(57)【要約】  本発明は、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）酵素を阻害する、式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、それらの合成及び特に癌における医薬としてのそれらの使用を開示する。    【化１】2020531456.tif 000030【選択図】    なし
2020531456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020531456.tif 000026
（式中、
Ａは、直接結合（すなわち、Ｒ２は、ＯＨ基を担持する炭素原子に直接結合する）、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ２−３−アルケニレン又はＣ２−３−アルキニレンを表し；
Ｒ１は：
−  Ｃ２−３−アルケニル；
−  Ｃ１−４−アルキル；
−  Ｃ１−３−フルオロアルキル；
−  ハロゲン；
−  Ｃ３−６−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル及びフッ素から独立に選択される、Ｃ３−６−シクロアルキル；
−  フェニルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルキル及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される、フェニル；
−  窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであって、当該５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキルにより置換される、ヘテロアリール；
−  Ｃ１−３−アルコキシ−メチル；又は、
−  ベンジル；
を表し；
Ｒ２は：
−  アリール又は５〜６員のヘテロアリールであって、当該アリール又は５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ及び−ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）から独立に選択される、アリール又は５〜６員のヘテロアリール；
−  ５〜６員のヘテロシクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換される、５〜６員のヘテロシクロアルキル；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−３−アルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）；及びフェニル−（ＣＨ２）０−１−（上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される。）から独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  飽和した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が、独立に、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換され；当該環系が、１個の炭素−炭素二重結合を任意で有し；又は、当該環系において、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される；飽和した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系；
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって、当該Ｃ５−６−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル；又は、
−  分岐Ｃ３−６−アルキル；
を表す。）。
【請求項２】
Ｒ２が：
−  フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリルであって、当該フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、シクロペンチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル、４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
−  ビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル又はビシクロ［４．４．０］デカ−３−イル；
−  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；又は、
−  スピロ［４．５］デカ−８−イル；
を表す；
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が群Ｉ）又は群ＩＩ）から選択されるいずれか１つの化学基を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化２】
2020531456.tif 000027
【化３】
2020531456.tif 000028
【請求項４】
Ａが直接結合を表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが−ＣＨ２−を表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル、クロロ、ブロモ、Ｃ１−フルオロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＣ２−３−アルケニルを表す；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
フラグメントＲ２−Ａ−が結合する不斉炭素原子が、式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する；請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化４】
2020531456.tif 000029
【請求項８】
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘプチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロペンチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロプロピル−メタノール；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
１−（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロブチル）−エタノール；
２−シクロブチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
シクロブチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−シクロヘキシル）−メタノール；
シクロペンチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｐ−トリル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｍ−トリル−メタノール；
２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノール；
２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−フェニル−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ｏ−トリル−エタノール；
２−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
３−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；
２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ナフタレン−１−イル−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｓｐｉｒｏ［４．５］デカ−８−イル−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール；  ｔｒａｎｓ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（３−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソブチル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−プロパン−１−オール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フェニル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−３−フェニル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール；
（２−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（３−フェニル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−メチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−（２−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，４，４−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール；
２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（３−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−エチル−シクロペンチル）−メタノール；
シクロヘキシル−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−（２−ｐ−トリル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール；
シクロペンチル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−メタノール；
２−（４−シクロペンチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソプロピル−３−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
（１−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−ジフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，３，３−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（４−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｏ−トリル−メタノール；
（３−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−プロピル−シクロヘキシル）−エタノール；
４−［（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロヘキサノール；
４−［２−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキサノール；
シクロヘキシル−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−ベンジル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノール；
シクロヘキシル−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−（２−メトキシメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチルアミノ−シクロヘキシル）−エタノール；
（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（２−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘプチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノール；
（Ｓ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール；
（Ｒ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノール；
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
［２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロペンチル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；及び
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物であって、当該化合物又は医薬組成物が、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される；化合物又は医薬組成物。
【請求項１３】
癌の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩及び医薬の活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はさらに、当該化合物の製造方法、当該化合物を１又は２種以上有する医薬組成物及び、単独での又は他の活性化合物若しくは治療と組み合わせた、インドールアミン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン  ２，３−ジオキシゲナーゼ（ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）（ＴＤＯ）酵素の調節剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素、ＩＤＯ及びＴＤＯはキヌレニン（ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ）経路の第１及び律速段階を触媒し、必須アミノ酸であるトリプトファン（ＴＲＰ）のこの経路による分解は９５％を超える。多くの種類の癌において、ＴＲＰの異化は、免疫抑制微小環境を維持する中心経路である。キヌレニン経路は、行動、睡眠、体温調節及び妊娠等の生理学的機能にも関与している。
【０００３】
腫瘍微小環境又は流入領域リンパ節（ｄｒａｉｎｉｎｇ  ｌｙｍｐｈ  ｎｏｄｅｓ）内の腫瘍細胞又は骨髄細胞は高レベルのＩＤＯを発現しており、これが局所的微小環境におけるＴＲＰの枯渇及びＴＲＰ代謝産物の蓄積を引き起こし、続いてＴ細胞応答の阻害を起こすというのが古典的に提唱されている概念である。このＩＤＯ−中心概念は、腫瘍免疫、自己免疫、感染及びアレルギーのモデルでの多くの前臨床試験により支持されている。より最近の前臨床試験は、酵素ＴＤＯを介する、腫瘍におけるＴＲＰ分解の別の経路を提唱している。ＴＤＯを標的とすることによりＩＤＯ阻害が補完され得ることが示唆されている。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害は癌の予防及び／又は治療に使用できる可能性がある。さらに、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯを標的とすることにより、広いスペクトルのさらなる疾患及び／又は障害、特に神経学的疾患、感染性及び他の疾患を予防及び／又は治療できる可能性がある。
【０００４】
数種のＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤がＷＯ２０１０００５９５８、ＷＯ２０１２１４２２３７、ＷＯ２０１５１７３７６４、ＷＯ２０１６０７３７７０に記載されており、いくつかについては、単独で又は他の化合物／治療と組み合わせて、抗癌剤として臨床試験が行われている。ＷＯ２０１６１６１９６０、ＷＯ２０１７１３４５５５、ＷＯ２０１８０３６４１４、ＷＯ２０１７００７７００、ＷＯ２０１７１８９３８６、ＷＯ２０１７１３３２５８、ＣＮ１０７５５６２４４、ＷＯ２０１８０５７９７３、ＷＯ２０１８１３６８８７及びＷＯ２０１８０５４３６５は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害に使用し得る特定のヘテロ環誘導体を開示する。シクロペンチル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールの化学構造がＣＡＳ  ＲＥＧＩＳＴＲＹデータベースに記載されているようである（ＲＮ：２１６９２０３−７４−９）。
【０００５】
ＴＤＯ２遺伝子の発現についてのヒト腫瘍サンプルの研究により、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）の４１％、メラノーマの５０％及び肝細胞癌の１００％において有意な発現が見られた（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７−５０２）。さらに、ＴＤＯはヒト神経膠芽腫で恒常的に発現している。抗腫瘍免疫応答の抑制に加えて、ＴＤＯ由来キヌレニン（ＫＹＮ）は、神経膠芽腫において腫瘍細胞の自律的効果を有することが示されており、自己分泌的に（ｉｎ  ａｎ  ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ｆａｓｈｉｏｎ）、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）を介して腫瘍細胞の生存及び運動（ｍｏｔｉｌｉｔｙ）を促進する。ヒト脳腫瘍のＴＤＯ−ＡＨＲ経路は、悪性化の進行及び生存率の低さと関連することが見いだされた。ＴＤＯの高発現は、トリプルネガティブ乳癌（Ｔｒｉｐｌｅ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＴＮＢＣ）の臨床検体においても観察され、疾患グレードの増大、エストロゲン受容体陰性及び全生存率の低下と関連している。ＴＮＢＣ細胞におけるＴＤＯを介するＫＹＮ産生は、ＡｈＲ促進アノイキス抵抗性、遊走及び浸潤を活性化するのに十分であった（Ｄ’Ａｍａｔｏら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５、７５（２１）：４６５１−６４）。
【０００６】
ＴＤＯの発現は、例えば、腎細胞癌、中皮腫、神経芽腫、白血病、肺癌（ＮＳＣＬＣ）、頭頚部癌、結腸直腸癌、肉腫、星状細胞腫、骨髄腫及び膵癌等の他の癌においても検出されている（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７−５０２）。
【０００７】
患者腫瘍検体中のＩＤＯ発現レベルは、別のスプライスバリアント及び／又は翻訳後修飾の可能性による異なる抗体の使用によりわずかに変動する。概して、ＩＤＯ発現は、腫瘍細胞、内皮細胞及び間質細胞を含むヒト腫瘍の大部分（＞５０％）で見られ、その割合は腫瘍の種類によって変動した（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００３、９（１０）：１２６９−７４）。ＩＤＯ免疫標識検体を最も高い割合で示す腫瘍は、子宮内膜及び子宮頚部の癌であり、次いで腎臓、肺及び結腸であった。ＩＤＯ発現のこの順位は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓデータベースから集めた遺伝子発現データにより確認された（Ｔｈｅａｔｅら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ．２０１５、３（２）：１６１−７２）。ほとんどの試験において、腫瘍又は流入領域リンパ節におけるＩＤＯの高い発現は、有害な予後因子である。このカテゴリーの腫瘍には、メラノーマ、結腸癌、脳腫瘍、卵巣癌、急性骨髄性白血病、子宮体癌、高悪性度の骨肉腫及び多くの他の腫瘍が含まれる（Ｍｕｎｎ  ａｎｄ  Ｍｅｌｌｏｒ；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６、３７（３）：１９３−２０７）。少数の腫瘍種においては、ＩＤＯ発現は、誘導されるか又は「応答的（ｒｅａｃｔｉｖｅ）」であると思われ、すなわちＴ細胞浸潤及び炎症の増大と関連する。この状況において、ＩＤＯの上方制御はより強力な自発的抗腫瘍免疫応答を代替することができ、より良好な予後と関連するかもしれない。しかしながら、これらの免疫応答性の患者においても、ＩＤＯ自体は有益ではなく、ＩＤＯを遮断すれば、患者にとってより有益であろう。
【０００８】
異なる抗体を用いた場合に患者の検体のＩＤＯ発現レベルについて観察された相違のため、血清中のＫＹＮ及びＴＲＰの濃度の測定によりＩＤＯ活性を測定することがより有意義であろう。事実、健常ボランティアと比較して、癌患者の血清ではＫＹＮ／ＴＲＰ比の増大が検出されている（Ｌｉｕら；Ｂｌｏｏｄ．２０１０、１１５（１７）：３５２０−３０）。近年、ＫＹＮ／ＴＲＰ比は子宮頚部癌患者における予後予測手段として認められ、低ＴＲＰレベルは、腫瘍サイズが４ｃｍを超え、転移がリンパ節に広がっていることを示した（Ｆｅｒｎｓら；Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１５、４（２）：ｅ９８１４５７）。従って、患者血清中のＫＹＮ／ＴＲＰ比が高いことは、リンパ節転移、ＦＩＧＯ段階、腫瘍サイズ、子宮傍組織浸潤及び低い疾患特異的生存率と関連し、さらに、ＴＲＰ異化特性に基づいてＩＤＯを標的とすることの妥当性を示唆する。さらに、血清ＫＹＮ／ＴＲＰ比は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫の患者における有意に独立した有害予後因子であった（Ｚｈａｉら；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１５、２１（２４）：５４２７−３３）。
【０００９】
前臨床モデルにおいて、免疫原性腫瘍細胞を組み換えＩＤＯでトランスフェクトすると、マウスにおいてそれらの拒絶が防がれた（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００３、９（１０）：１２６９−７４）。一方、ＩＤＯ発現の除去は、７，１２−ジメチルベンズ［ａ］アントラセン誘発前癌性皮膚乳頭腫の発生及び増殖を減少させた（Ｍｕｌｌｅｒら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００８、１０５（４４）：１７０７３−８）。
【００１０】
ＩＤＯ及び４Ｔ１乳癌を過剰発現するＢ１６メラノーマの前臨床モデルにおいて、腫瘍細胞によるＩＤＯ発現は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の動員及び活性化並びに抗−ＣＴＬＡ−４及び抗−ＰＤ−１を用いたチェックポイント阻害剤に対する抵抗性を介して腫瘍の増殖を促進した。同じ試験において、ヒトメラノーマ腫瘍におけるＩＤＯ発現が、ＭＤＳＣ浸潤と強い相関があることも見いだされた（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１５、１３（２）：４１２−２４）。
【００１１】
消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の治療に使用され、ＫＩＴ（ＣＤ１１７）を標的とする低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）は、ＫＹＮ経路を修飾することが示された。ＧＩＳＴのマウスモデルにおいて、イマチニブ治療は、腫瘍細胞のＩＤＯ発現を減少させることにより、多くの免疫応答を生じさせた。イマチニブの免疫効果が、それによるＩＤＯ発現の減少により部分的に介在されるという仮説を検証するために、ＧＩＳＴマウスを、ＫＹＮ経路の代謝産物−ＫＹＮ、３−ヒドロキシアントラニル酸（３−ＨＡＡ）及び３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）の混合物で処理して、十分なＩＤＯ活性を有する系をシミュレートした。ＴＲＰ代謝産物混合物の同時投与により、イマチニブの抗腫瘍効果は減少した。しかしながら、イマチニブの抗腫瘍効果は、ＩＤＯ阻害剤である１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）の同時投与により増大せず、両薬剤が同じ経路に影響を与えているという仮説と一致した（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１、１７（９）：１０９４−１００）。
【００１２】
腫瘍によるＴＤＯ発現が、免疫付与マウスによる腫瘍の拒絶を防ぎ、ＴＤＯ阻害剤による全身処理により、マウスがＴＤＯ発現腫瘍を拒絶する能力が回復することが示されている（Ｐｉｌｏｔｔｅら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１２、１０９（７）：２４９７−５０２）。神経膠腫の移植モデルにおいては、腫瘍細胞におけるＴＤＯ発現は腫瘍増殖を促進する一方、ＴＤＯのノックダウンは腫瘍の発生を減少させた（Ｏｐｉｔｚら；Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１、４７８（７３６８）：１９７−２０３）。
【００１３】
ＩＤＯ阻害剤が、大腸癌（Ｌｉｎら；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（１）：４１９−３０；Ｋｏｂｌｉｓｈら；Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０、９（２）：４８９−９８；Ｋｒａｕｓら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４８６３；Ｗｉｓｅら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃５１１５；Ｌｉｕら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４８７７）、膵臓癌（Ｋｏｂｌｉｓｈら；Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２０１０、９（２）：４８９−９８）、メラノーマ（Ｙｕｅら；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００９、５２（２３）：７３６４−７）、肺（Ｙａｎｇら；Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１３、５６（２１）：８３２１−３１）、乳癌（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１５、１３（２）：４１２−２４）、神経膠腫（Ｈａｎｉｈａｒａら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２０１６、１２４（６）：１５９４−６０１）の実験モデルにおいて、イン  ヴィヴォで、腫瘍及び血液中のＴＲＰ代謝を抑制し、それに伴い腫瘍成長が減速することが見いだされた。
【００１４】
１−メチル−トリプトファン（１−ＭＴ）は、可移植性メラノーマ（Ｂ１６）並びに可移植性及び自己由来乳癌（４Ｔ１）のマウスモデルにおいて、化学療法の効果を増大させた（Ｈｏｕら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００７、６７（２）：７９２−８０１）。さらに、１−ＭＴは、化学−放射線療法を増強し、脳神経膠芽腫腫瘍（ＧＬ−２６１）を有するマウスの生存を延長させた。これに関連して、ＩＤＯの阻害は、化学−放射線照射に、腫瘍増殖部位における広範な補体沈着を引き起こさせた。ＩＤＯ−遮断は、腫瘍微小環境内で血管内皮上のＶＣＡＭ−１の上方制御を引き起こした。遺伝的に補体成分Ｃ３を欠損するマウスは、化学−放射線照射誘発生存に対するＩＤＯ−遮断の全相乗効果を喪失した（Ｌｉら；Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、２：２１）。ＩＤＯ発現は、ＧＶＡＸ（放射線照射、ＧＭ−ＣＳＦ分泌、アロジェネイック（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ）ＰＤＡＣ）ワクチン接種後に、有意な数の膵臓癌患者の腫瘍上皮で誘発される。ＧＶＡＸワクチン接種をＩＤＯ阻害と併用すると、膵臓癌の前臨床モデルにおいて生存率が上昇し、シクロホスファミド、ＧＶＡＸワクチン、ＩＤＯ阻害及びＰＤ−Ｌ１遮断の併用により、全マウスが生存した（Ｚｈｅｎｇ、Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；ＩＴＯＣ３  ２０１６）。これに関連し、ワクチン接種を抗ＯＸ４０の用量の増大と併用することによっても、ＴＣ１腫瘍モデルにおいてＩＤＯが誘発されることが示され、１−ＭＴによるＩＤＯの阻害は、同じモデルにおいて、抗ＯＸ４０とワクチン接種との相乗効果を示した（Ｋｈｌｅｉｆ、Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ；ＩＴＯＣ３  ２０１６）。さらに、ＩＤＯ阻害剤であるｅｐａｃａｄｏｓｔａｔは、前臨床モデルにおいて、抗ＯＸ４０及び抗ＧＩＴＲの効果を増強することが示された（Ｋｏｂｌｉｓｈら；ＡＡＣＲ  ２０１７：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃２６１８）。
【００１５】
Ｂ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおいて、ＩＤＯ／ＴＤＯデュアル阻害剤であるＮＬＧ９１９は、コグネート（ｃｏｇｎａｔｅ）ヒトｇｐ１００ペプチドによるワクチン接種に対する、ナイーブ、休止養子免疫移入ｐｍｅｌ−１細胞の抗腫瘍応答を増強した。効果は化学療法と相加的であり、化学療法をインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）／抗ＰＤ−１と併用するとより明確であった（Ｍａｕｔｉｎｏら；ＡＡＣＲ  ２０１４：ａｂｓｔｒａｃｔ  ５０２３）。加えて、ＥＭＴ−６マウスモデルにおいて、腫瘍増殖阻害の程度及び期間は、ＮＬＧ−９１９を抗ＰＤ−Ｌ１と併用した場合により良好であった（Ｓｐａｈｎら；ＳＩＴＣ  ２０１５）。
【００１６】
ＩＤＯ−選択的阻害剤は、ＣＴ２６及びＰａｎ０２腫瘍マウスモデルにおいて、化学療法を増強することが示されている：Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔは、ＣＴ２６腫瘍マウスモデルにおいて、化学療法（ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ））を増強する（Ｋｏｂｌｉｓｈ；ＳＩＴＣ  ２０１５）。ＩＯＭｅｔ  ＰｈａｒｍａのＩＤＯ選択的阻害剤は、ＰＡＮ０２モデルにおいて、化学療法（ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）及びアブラキサン（ａｂｒａｘａｎｅ））を増強する（Ｗｉｓｅら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃５１１５）。
【００１７】
血漿及び腫瘍組織において、抗ＰＤ−Ｌ１及び抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害剤はＩＤＯ活性を誘発し、一方、ＣＴ−２６同系マウス結腸腫瘍モデルにおいて、ＩＤＯ−選択的阻害剤（ＰＦ−０６８４０００３）と抗ＰＤ−Ｌ１治療の併用は、腫瘍増殖を有意に阻害した（Ｋｒａｕｓら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃４８６３）。別の試験では、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−Ｌ１及び／又はＩＤＯ阻害剤を用いた二剤治療（ｄｏｕｂｌｅｔ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）は、Ｂ１６（ＳＩＹ）メラノーママウスモデルにおいて、腫瘍成長の相乗的遅延を示した（Ｓｐｒａｎｇｅｒら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１４、２：３）。この効果の改善に関する主要な生物学的説明は、腫瘍浸潤ＣＤ８Ｔ細胞のＩＬ−２産生及び増殖の回復であった。機能的回復に新しいＴ細胞の腫瘍への遊走は不要であった。なお別の試験では、１−ＭＴによるＩＤＯの阻害を、ＣＴＬ−４、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１及びＧＩＴＲ等の免疫チェックポイントを標的とする治療と併用すると、腫瘍成長が相乗的に制御され、Ｂ１６−Ｆ１０及び４Ｔ１腫瘍マウスモデルにおいて全生存率が上昇した（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１３，２１０（７）：１３８９−４０２）。同所性（ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ）神経膠腫モデルにおいて、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−Ｌ１及び１−ＭＴを用いた三剤治療（ｔｒｉｐｌｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）並びにＥｐａｃａｄｏｓｔａｔと抗ＰＤ−１の併用により、非常に効果的な持続的生存有益性が得られた（Ｗａｉｎｗｒｉｇｈｔら；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４、２０（２０）：５２９０−３０１；Ｒｅａｒｄｏｎら；ＡＡＣＲ  ２０１７：ａｂｓｔｒａｃｔ  ５７２）。チェックポイント阻害剤と併用してＩＤＯを標的とするという概念については、現在、いくつかの臨床試験において研究が行われている（ＮＣＴ０２７５２０７４、ＮＣＴ０２６５８８９０、ＮＣＴ０２３２７０７８、ＮＣＴ０２３１８２７７、ＮＣＴ０２１７８７２２、ＮＣＴ０２４７１８４６、ＮＣＴ０２２９８１５３）。
【００１８】
ＴＬＲ９アゴニストによる腫瘍内治療は、被治療及び遠隔腫瘍においてＩＤＯ発現を誘発することが示され、ＩＤＯ阻害剤と上記ＴＬＲ９アゴニストの併用は、ＣＴ−２６同系マウス結腸腫瘍モデルにおいて、相加的抗腫瘍効果を示した（Ｗａｎｇら；ＡＡＣＲ  ２０１６：ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃３８４７）。
【００１９】
高ＩＤＯ発現は、いくつかのマウスモデルにおいて、免疫抑制ＭＤＳＣの腫瘍への動員を誘発する。ＣＳＦ−１ＲがＭＤＳＣ上で発現しており、ＣＳＦ−１Ｒ遮断が腫瘍内ＭＤＳＣを阻害することが見いだされた。従って、Ｄ−１−ＭＴによるＩＤＯの阻害は、ＩＤＯを過剰発現するＢ１６モデルにおいて、ＣＳＦ−１Ｒ遮断と相乗的に作用することが示された（Ｈｏｌｍｇａａｒｄら；ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１６、６：５０−８）。
【００２０】
Ｂ細胞リンパ腫において、ＩＤＯ阻害により、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法に対する治療応答も改善するという実験的証拠がある。Ｂ細胞リンパ腫のマウスモデルにおいては、腫瘍細胞内のＩＤＯ発現が、ＴＲＰ代謝産物の作用を介して、ＣＤ１９  ＣＡＲ  Ｔ細胞療法を抑制する。このモデルにおいては、ＩＤＯ阻害剤である１−ＭＴによる処理により、ＣＡＲ  Ｔ細胞による腫瘍制御が回復した（Ｎｉｎｏｍｉｙａら；Ｂｌｏｏｄ、２０１５、１２５（２５）：３９０５−１６）。
【００２１】
ＤＮＡナノ粒子は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）、サイトゾルＤＮＡのセンサーに依存する経路を介してＩＤＯを誘発することができる。従って、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＩＤＯを誘発し、免疫寛容性応答を促進することができる。低抗原性及び高抗原性を有する腫瘍を用いて、前臨床モデルにおいてこのシナリオが試験された。低抗原性を示す腫瘍においては、ＳＴＩＮＧによるＩＤＯ活性化が優勢であり、ＳＴＩＮＧ／ＩＦＮ免疫原性応答を凌駕する一方、高抗原性を有する腫瘍においては、ＳＴＩＮＧ／ＩＦＮシグナル伝達はむしろ免疫原性応答を増強し、ＩＤＯを誘発しない。概して、これらのデータは、ＩＤＯ阻害が、特に低抗原性を有する腫瘍において、ＳＴＩＮＧアゴニストに対する抗腫瘍応答を増強することができることを示唆している（Ｌｅｍｏｓら；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１６、７６（８）：２０７６−８１）。
【００２２】
インターフェロン−γ−誘発ＩＤＯ発現の介在におけるＪＡＫ−ＳＴＡＴ（シグナル伝達及び転写活性化因子）シグナル伝達系の役割を考慮すると、ＩＤＯ阻害剤のＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤との併用は明らかである。この治療概念に対する臨床試験が現在行われている（ＮＣＴ０２５５９４９２）。
【００２３】
中枢神経系においては、ＫＹＮの前駆体として作用するＴＲＰ及びセロトニン双方の帰結が、興味の対象となる重要な経路である。ＫＹＮ経路により産生される代謝産物は、ハンチントン病等の神経炎症及び神経変性障害の病理機序において役割を担っていると思われる。ＫＹＮ経路の最初の安定な中間体はＫＹＮである。次いで、いくつかの神経刺激性中間体が生じる。これらには、キヌレン酸（ＫＹＮＡ）、３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）及びキノリン酸（ＱＵＩＮ）が含まれる。３−ＨＫ及びＱＵＩＮは別個の機序により神経毒性を有し；３−ＨＫは強力なフリーラジカル発生剤であり（Ｔｈｅｖａｎｄａｖａｋｋａｍら；ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１０、９（６）：７９１−８００；Ｉｓｈｉｉら；Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９２、２９４（２）：６１６−６２２；Ｈｉｒａｋｕら；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．１９９５、１６（２）：３４９−５６）、一方、ＱＵＩＮは興奮毒性のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アゴニストである（Ｓｔｏｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｒｋｉｎｓ；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１、７２（４）：４１１−２；Ｓｃｈｗａｒｃｚら；Ｓｃｉｅｎｃｅ。１９８３、２１９（４５８２）：３１６−８）。他方、ＫＹＮＡは、その抗酸化特性並びにα７ニコチン性アセチルコリン受容体及びＮＭＤＡ受容体のグリシンコアゴニスト部位双方への拮抗作用を介して神経保護的に作用する（Ｖｅｃｓｅｉ及びＢｅａｌ；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ．１９９０、２５（４）：６２３−７；Ｆｏｓｔｅｒら；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．１９８４、４８（３）：２７３−８；Ｃａｒｐｅｎｅｄｏら；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、１３（１１）：２１４１−７；Ｇｏｄａら；Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９９９、４６７：３９７−４０２）。ＴＲＰ異化産物の濃度レベルの変化により、平衡が病的状態にシフトし得る。代謝をＫＹＮ経路の神経保護的方向へ、すなわちＫＹＮＡ合成へ導く能力は、神経変性疾患の予防に有用である可能性がある。
【００２４】
ＣＮＳにおいて、ＫＹＮ経路はほとんどの細胞種に存在するが、その程度は異なり、浸潤マクロファージ、活性化ミクログリア及びニューロンはＫＹＮ経路酵素の完全なレパートリーを有する。他方、神経保護性アストロサイト及びオリゴデンドロサイトは、それぞれ酵素、ＫＹＮ  ３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）及びＩＤＯ−１を欠いており、興奮毒であるＱＵＩＮを合成することができない（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｒｅｄｏｘ  Ｒｅｐ  ２０００、５（２−３）：１０８−１１；Ｌｉｍら；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  Ｓｅｒｉｅｓ．２００７、１３０４：２１３−７）。脳においては少量のＴＤＯが発現しており、ＴＲＰ又はコルチコステロイドにより誘導される（Ｓａｌｔｅｒ及びＰｏｇｓｏｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．１９８５、２２９（２）：４９９−５０４；Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２００４、１５（３）：６１８−２９）。統合失調症等のいくつかのＣＮＳ障害の病因におけるＴＤＯ及びＩＤＯの役割並びに全身ＴＲＰレベルの制御におけるＴＤＯの役割を考慮すると、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、広範なＣＮＳ疾患及び神経変性を有する患者の予後を改善するために使用できる可能性がある。
【００２５】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（又は、ルー・ゲーリッグ病（Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ））の治療に有用である可能性がある。ＡＬＳは、運動皮質、脳幹及び脊髄における運動ニューロンへの選択的攻撃及び破壊を引き起こす。ＡＬＳには多数のメカニズムが寄与していると考えられるが、神経炎症において活性化されるＫＹＮ経路は明らかに寄与因子である。初期炎症は、感受性遺伝子型（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を有する個体の運動ニューロンに非致死性の損傷を加え、次いで、ミクログリアを活性化して神経毒性ＫＹＮ代謝産物を産生させる進行性炎症プロセスを引き起こし、この神経毒性ＫＹＮ代謝産物が運動ニューロンをさらに破壊すると考えられる。ＡＬＳ患者の脳及び脊髄においては、大量の活性化ミクログリア、反応性アストロサイト、Ｔ細胞及び浸潤マクロファージが観察される（Ｇｒａｖｅｓら；Ａｍｙｏｔｒｏｐｈ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｕｒｏｎ  Ｄｉｓｏｒｄ．２００４、５（４）：２１３−９；Ｈｅｎｋｅｌら；Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００４、５５（２）：２２１−３５）。これらの細胞は炎症性及び神経毒性メディエーター、特にＩＤＯの最も強力なインデューサーであるＩＦＮ−γを放出する（ＭｃＧｅｅｒ及びＭｃＧｅｅｒ；Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．２００２；２６（４）：４５９−７０）。ＡＬＳ運動皮質及び脊髄では、ニューロン及びミクログリアにおけるＩＤＯの発現が増大している（Ｃｈｅｎら；Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．２０１０、１８（２）：１３２−４２）。免疫活性化因子の放出がＫＹＮ経路の律速酵素であるＩＤＯを活性化し、それが神経毒であるＱＵＩＮ等の代謝産物を生じさせることが提唱されている。従って、ＩＤＯの阻害は、ＡＬＳの病因との関連が明白な神経毒性ＱＵＩＮの合成を減少させるかもしれない。
【００２６】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はハンチントン病（ＨＤ）の治療に有用である可能性がある。ＨＤは、ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ（ｈｔｔ）遺伝子におけるＣＡＧ反復（ＣＡＧ  ｒｅｐｅａｔｓ）の増大により引き起こされる遺伝性常染色体優性神経変性障害である。ＨＤの患者は、異常な随意及び不随意運動（舞踏病アテトーゼ（ｃｈｏｒｅｏａｔｈｅｔｏｓｉｓ））を特徴とする進行性運動機能障害並びに精神及び認知障害を示す。ＫＹＮ経路内代謝産物の存命中モニタリング（Ｉｎ−ｌｉｆｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）により、ＣＡＧ反復数に関連し、従って障害の重篤度に関連する数種のバイオマーカーの１つが得られる（Ｆｏｒｒｅｓｔら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２０１０、１１２（１）：１１２−２２）。実際、ＨＤ患者及びＨＤモデルマウスにおいて、３−ＨＫ及びＱＵＩＮレベルが新線条体及び皮質で上昇する。さらに、ＨＤ患者の線条体ではＫＹＮＡレベルが減少する。げっ歯類にＱＵＩＮの線条体注入を行うと、ＨＤの行動的及び病理学的特徴が再現される（Ｓａｐｋｏら；Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００６  １９７（１）：３１−４０）。重要なことは、ＨＤのＤｒｏｓｏｐｈｉｌａモデルにおいてＴＤＯを除去すると、神経変性が改善されることである（Ｃａｍｐｅｓａｎら；Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．２０１１；２１（１１）：９６１−６）。
【００２７】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）の治療に有用である可能性がある。ＡＤは、ニューロン欠損及び認知症を特徴とする加齢性の神経変性障害である。この疾患の病理組織学は、細胞内β−アミロイド（Αβ）の蓄積及びその後の老人班の形成並びに学習及び記憶に関連する特定の脳領域における神経原繊維タングルの存在により表される。この疾患の病態メカニズムは未だ議論の対象であるが、ＡＤの発症及び進行にＫＹＮ経路代謝産物が関連していることを示す証拠が増えている。Αβ（１−４２）が初代培養ミクログリアを活性化し、ＩＤＯ発現を誘発できることが示された（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｒｅｄｏｘ  Ｒｅｐ．２００２、７（４）：１９９−２０６；Ｗａｌｋｅｒら；Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２００６、７９：５９６−６１０）。さらに、ＡＤ患者の脳内のアミロイド班と関連するミクログリア内で、ＩＤＯの過剰発現及びＱＵＩＮ産生の増大が観察された（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５、３１（４）：３９５−４０４）。ＱＵＩＮが、ヒト皮質ニューロンにおいてタウの過剰リン酸化を引き起こすことが示された（Ｒａｈｍａｎら；ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ．２００９、４（７）：ｅ６３４４）。従って、ミクログリアにおけるＩＤＯの過剰発現及びＫＹＮ経路の過剰活性化は、ＡＤの病因と関連している。さらに、アルツハイマー病におけるＴＤＯの関与の証拠がある。ＴＤＯは、患者及びＡＤマウスモデルの脳において上方制御される。さらに、ＴＤＯは、ＡＤ患者の海馬内で、キノリン酸、神経原繊維タングル−タウ及びアミロイド沈着と共に局在化する（Ｗｕら；ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ．２０１３、８（４）：ｅ５９７４９）。ＡＤにおける神経炎症の効果を相殺するためにＫＭＯ、ＴＤＯ、ＩＤＯ及び３ＨＡＯ阻害剤を使用できることが、前臨床における証拠により支持されている。さらに、ＡＤ患者の血清中でＫＹＮ／ＴＲＰの比が増大することが他の所見により示された（Ｗｉｄｎｅｒら；Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ（Ｖｉｅｎｎａ）．２０００、１０７（３）：３４３−５３）。ＡＤのハエモデルでは、ＴＤＯの遺伝的及び薬理学的阻害の双方が強力な神経保護をもたらす（Ｂｒｅｄａら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１６、１１３（１９）：５４３５−４０）。従って、ＫＹＮ経路は、ＡＤにおいてＴＤＯ及びＩＤＯの両方により過剰活性化されており、神経原繊維タングル形成に関与し、老人班形成と関連している可能性がある。
【００２８】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はパーキンソン病（ＰＤ）の治療に有用である可能性がある。ＰＤは、ドーパミン作動性ニューロンの損失及び局在的神経炎症を特徴とする一般的な神経変性障害である。パーキンソン病はミクログリアの慢性的な活性化と関連する（Ｇａｏ及びＨｏｎｇ；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、２９（８）：３５７−６５）。ミクログリアの活性化は、活性酸素種（ＲＯＳ）及び、ＩＤＯ発現の誘発を介するＫＹＮ経路の強力な活性化剤であるＩＮＦ−γ等の炎症促進性サイトカインを含む神経毒性物質放出する（Ｂｌｏｃｋら；Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７；８（１）：５７−６９）。活性化ミクログリア中のＫＹＮ経路は、３ＨＫ及びＱＵＩＮの上方制御を引き起こす。３ＨＫは、ＲＯＳへの変換の結果として、主として毒性である（Ｏｋｕｄａら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９８；７０（１）：２９９−３０７）。ＲＯＳ及び、ＱＵＩＮによるＮＭＤＡ受容体介在興奮毒性の効果は、相まってニューロンの機能障害及びその死に寄与する（Ｓｔｏｎｅ及びＰｅｒｋｉｎｓ；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８１、７２（４）：４１１−２；Ｂｒａｉｄｙら；Ｎｅｕｒｏｔｏｘ  Ｒｅｓ．２００９、１６（１）：７７−８６）。しかしながら、ニューロンにおいてＫＹＮ経路活性化を介して産生されるピコリン酸（ＰＩＣ）は、ＮＭＤＡアゴニストであるＱＵＩＮ誘発神経毒性からニューロンを保護する能力を有する（Ｊｈａｍａｎｄａｓら；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９０、５２９（１−２）：１８５−９１）。ミクログリアは、炎症促進性メディエーター及び死にかかっているニューロンからの刺激により過剰活性化され、さらなるミクログリア活性化ミクログリオーシスの永続的なサイクルを引き起こし得る。過剰なミクログリオーシスは近傍ニューロンに対する神経毒性を引き起こし、ニューロン死を招き、パーキンソン病の進行に寄与する。従って、ＰＤは、脳内ＫＹＮ経路の２つの主要な支流間の不均衡に関連している。アストロサイトによるＫＹＮＡ合成が減少し、同時にミクログリアによるＱＵＩＮ産生が増大する。重要なことは、ＰＤのハエモデルにおいて、ＴＤＯの遺伝的及び薬理学的阻害の双方が強力な神経保護をもたらしたことである（Ｂｒｅｄａら；Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．２０１６、１１３（１９）：５４３５−４０）。
【００２９】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療に有用である可能性がある。ＭＳは、ミエリン鞘に対する特異的免疫応答により炎症及び軸索損失を引き起こす、神経系の白質における炎症性病変を特徴とする自己免疫疾患である（Ｔｒａｐｐら；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９、１２：２９５−３０２；Ｏｗｅｎｓ；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．２００３、１６：２５９−２６５）。免疫系の活性化によって引き起こされる神経毒性ＫＹＮ代謝産物の蓄積は、ＭＳの病因に関連付けられる。ＭＳの自己免疫動物モデルであるＥＡＥを有するラットの脊髄において、ＱＵＩＮが選択的に上昇していることが見いだされた（Ｆｌａｎａｇａｎら；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９５、６４：１１９２−６）。ＥＡＥにおけるＱＵＩＮ上昇の原因はマクロファージであることが示唆されている。ＱＵＩＮは脂質過酸化の開始因子であり、ミエリン近傍のＱＵＩＮレベルが局所的に高くなると、ＥＡＥにおける脱髄、そしておそらくはＭＳに寄与する可能性がある。インターフェロン−β  ｌｂ（ＩＦＮ−ｐｉｂ）は、ＩＦＮ−β治療を受けた患者の血清中で観察される濃度に匹敵する濃度で、マクロファージにおいてＫＹＮ経路代謝を誘発し、それがＭＳの治療におけるその効果の限定因子かもしれない（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎら；Ｊ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．２００１、２１：１０９７−１１０１）。ＩＦＮ−β投与後、ＩＦＮ−βによるＩＤＯの誘導を示す健常対象と比較して、ＩＦＮ−β注射を受けたＭＳ患者の血漿において、ＫＹＮレベル及びＫＹＮ／ＴＲＰ比の上昇が見られた（Ａｍｉｒｋｈａｎｉら；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００５、１２、６２５−３１）。ＩＦＮ−ｐｉｂは、ニューロン樹状突起が入力信号を統合し、オリゴデンドロサイトを殺す能力を阻害するのに十分な濃度で、ＱＵＩＮの産生を引き起こす（Ｃａｍｍｅｒら；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１、８９６：１５７−１６０）。ＩＦＮ−ｐｉｂ−治療患者において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤でＫＹＮ経路を同時遮断すれば、ＩＦＮ−ｐｉｂのそのような効果が改善される可能性がある。
【００３０】
ほとんどのＴＲＰはＫＹＮ経路を介してプロセシングされる。少量のＴＲＰは、５−ＨＴ、従ってメラトニンにプロセシングされ、いずれもＩＤＯの基質でもある。他の効果の中でも特に、ＴＲＰの急性枯渇がうつ病エピソードを引き起こすことができ、健常個体においてでさえも気分の大きな変化を生じさせることが長い間知られていた。これらの知見は、気分を増強し、ニューロン新生を刺激するというセロトニン作動性薬剤の臨床的有益性のいずれにもよく結びつく。
【００３１】
近年、統合失調症の病態生理の概観（すなわち、ドーパミン［ＤＡ］神経伝達の阻害）が、脳のグルタミン酸作動性機能障害とも関連があるものと拡張された。例えば、臨床的所見は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、フェンシクリジン（ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅ）［ＰＣＰ］及びケタミン）の全身投与が、健常個体に統合失調症様症状を惹起し、統合失調症の患者に症状を引き起こすことを示している（Ｈｏｌｔｚｅら；Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３７（１）：５３−７）。さらに、グルタミン酸欠乏理論が遺伝学的知見からいくらかの支持を得ている。脳の低グルタミン酸作動性状態（ｈｙｐｏｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｓｔａｔｅ）は、内因性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＫＹＮＡの上昇によっても起こりえる。実際、ＫＹＮＡ及びＫＹＮＡ産生酵素の脳内レベルの変化が、統合失調症患者の死後脳で見られる（Ｂａｒｒｙら；Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９、２３（３）：２８７−９４）。特に、ＫＹＮ及びＫＹＮＡレベルの上昇が前頭皮質で見られ、ＫＹＮ経路の第１段階の上方制御が、統合失調症個体の前帯状皮質で観察される（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００６，１０７３−１０７４：２５−３７）。しかしながら、他の研究者は、統合失調症において、ＫＹＮＡが減少し、３−ＨＡＡが増大することを見出した（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．２００８、５２（６）：１２９７−３０３）。統合失調症におけるＫＹＮ代謝産物上昇のメカニズムは完全には解明されていない。メカニズムには、ＫＭＯの多型性及びＴＤＯ上方制御が含まれる（Ｍｉｌｌｅｒら；Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ．２００４、１５（３）：６１８−２９）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、統合失調症の治療に有用である可能性がある。
【００３２】
加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、疼痛及びうつ病の治療に有用である可能性がある。疼痛及びうつ病は高頻度の共存疾患である。ＩＤＯがこの共存性に重要な役割を有することが示されている。最近の研究により、ＩＤＯ活性が、（ａ）  セロトニン含量の減少とうつ病（Ｄａｎｔｚｅｒら；Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００８、９（１）：４６−５６；Ｓｕｌｌｉｖａｎら；Ｐａｉｎ．１９９２、５０（１）：５−１３）及び（ｂ）  ＫＹＮ含量の上昇及びキノリン酸等のその誘導体のグルタミン酸受容体への効果を介する神経可塑性変化（ｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ）と結びついていることが示された（Ｈｅｙｅｓら；Ｂｒａｉｎ．１９９２、１１５（Ｐｔ５）：１２４９−７３）。
【００３３】
ラットにおいて、慢性疼痛はうつ的行動及び両側の海馬におけるＩＤＯの上方制御を誘発する。ＩＤＯの上方制御は、両側の海馬におけるＫＹＮ／ＴＲＰ比の上昇及びセロトニン／ＴＲＰ比の減少を引き起こす。さらに、ＩＤＯ遺伝子のノックアウト又は海馬ＩＤＯ活性の薬理学的阻害は、侵害（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ）及びうつ的行動の両方を緩和する（Ｋｉｍら；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、１２２（８）：２９４０−５４）。
【００３４】
炎症促進性サイトカインは、疼痛及びうつ病両方の病態生理に関係しているため、炎症促進性サイトカインによる脳ＩＤＯの制御は、ＴＲＰ代謝の制御を介して、疼痛とうつ病の間の共存関係における重要な機構的リンクとして働く。
【００３５】
さらに、ＫＹＮ経路は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）と関連している。ＴＢＩがＱＵＩＮの持続的な上昇を伴うＫＹＮ経路の著しい活性化を誘発することが示された（Ｙａｎら；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ２０１５、１２（１１０）：１−１７）。脳損傷領域におけるＩＤＯ１活性化及びｍＲＮＡ発現の増大を伴うＱＵＩＮの過度の産生は、ＴＢＩが選択的にＫＹＮ経路の神経毒性方向への強い刺激を誘発することを示唆する。ＱＵＩＮの有害な役割は、ＴＢＩ後の早期予後因子となり得る有害事象とＱＵＩＮが関連性を有することにより支持されている。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はさらにＴＢＩの予防／治療に有用である可能性がある。
【００３６】
細菌、寄生虫又はウイルスによる感染は、強いＩＦＮ−ｙ−依存性炎症性反応を引き起こす。ＩＤＯは保護宿主免疫を弱めることができ、従って、間接的に病原体による負荷を増大させる。例えば、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）に感染したマウスにおいて、ＩＤＯの発現が上昇していることが見いだされ、ＩＤＯの除去がウイルス増殖の制御を強め、生存率を上昇させた（Ｈｏｓｈｉら；Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０、１８５（６）：３３０５−３３１２）。インフルエンザ感染のモデルでは、ＩＤＯの免疫抑制効果が、肺を二次細菌感染が起こりやすい状態にした（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｓｌｕｉｊｓら；Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００６、１９３（２）：２１４−２２）。従って、市中感染性肺炎（ＣＡＰ）においてＩＤＯ活性は増大しており、この活性がこの疾患の重篤度及び帰結と関係している。これらの結果は、ＩＤＯ活性によりＣＡＰの予後を予見できることを示唆する（Ｓｕｚｕｋｉら；Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ．２０１１  Ｓｅｐ；６３（３）：２１５−２２）。
【００３７】
クルーズトリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）寄生虫により引き起こされるシャーガス病（Ｃｈａｇａｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）では、ＫＹＮが患者内で増大しており、疾患の重篤度と相関する（Ｍａｒａｎｏｎら；Ｐａｒａｓｉｔｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３、３５（５−６）：１８０−７）。クラミジア・トラコマチス（ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）による感染は、大量のＩＦＮ−γ産生を誘導し、次いでそれはＩＤＯ誘導を引き起こす。ＩＤＯにより介在されるＴＲＰプールの枯渇が、不利な環境下での生存によく適合した持続形態へのクラミジアの変換を引き起こすことが、試験により示された（Ｂａｒｔｈ  ａｎｄ  Ｒａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０−８）。慢性皮膚リーシュマニア症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ）の患者では、高レベルのＩＤＯｍＲＮＡ発現が感染病変で検出されており、病巣内Ｔレグ細胞（Ｔｒｅｇ  ｃｅｌｌｓ）の蓄積と関連していた。マウスでは、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ感染が局所的皮膚病変及び流入領域リンパ節においてＩＤＯ発現を誘発する。ＩＤＯを遺伝子的及び薬理学的に除去すると、Ｌ．ｍａｊｏｒの制御が改善された。脳マラリアは、ヒトにおいて、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症の致死的な症状となり得る。マウス脳では脳マラリアの過程でＩＤＯ活性が増大しており、マラリアのマウスモデルにおいてＩＤＯを阻害すると、抗マラリアＴ細胞の機能が亢進し、寄生虫量がわずかに減少した（Ｂａｒｔｈ及びＲａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０−８）。
【００３８】
肺結核患者のＫＹＮ及びＴＲＰの血清濃度の測定並びにＩＤＯ活性の検査により、対照と比較した、Ｋｙｎ濃度及びＩＤＯ活性の有意な増大並びにＴｒｐ濃度の有意な減少が示された。興味深いことに、肺結核患者の中でも、生存者に比べて、非生存者ではＫｙｎ濃度が有意に高く、Ｔｒｐ濃度が有意に低く、そのためＩＤＯ活性が有意に増大していた。最も重要なことは、ＩＤＯ活性が肺結核における死亡の重要な独立予測因子であることが多変量解析により示されたことである（Ｓｕｚｕｋｉら；Ｃｌｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２、１９（３）：４３６−４４２）。
【００３９】
従って、ＩＤＯ阻害剤は、広範な感染性疾患及び炎症性症状を有する患者の治療効果を改善するために使用できる可能性がある。全身ＴＲＰレベルを制御するＴＤＯの役割を考慮すると、ＴＤＯ阻害剤は、広範な感染性疾患及び炎症性症状を有する患者の治療効果を改善するために使用できる可能性がある。
【００４０】
ＨＩＶに感染した患者では、血漿ＴＲＰレベルが慢性的に減少し、ＫＹＮレベルが増大し、ＩＤＯ発現が増大する（Ｍｕｒｒａｙ；Ｌａｎｃｅｔ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００３、３（１０）：６４４−５２）。ＨＩＶ患者では、ＩＤＯの上方制御は、ＨＩＶ抗原に対する免疫応答を抑制するように作用し、ウイルスの免疫回避に寄与する。進行したＨＩＶ感染症の特徴は、消化管及び血液の両方からのＴｈ１７細胞の優先的な枯渇である。興味深いことに、ＨＩＶ感染症におけるＴｈ１７細胞の損失は、誘導Ｔレグ細胞の頻度の同時的な上昇を伴い、ＩＤＯ活性と直接的に相関する。Ｔレグ細胞は効果的なＨＩＶ特異的細胞免疫応答を弱める一方、Ｔｈ１７細胞の枯渇の進行は、粘膜感染に対する感受性を増大させる可能性がある。従って、持続的なＩＤＯ活性化はＨＩＶ生存に有利な環境を確立し、病気が進行したＨＩＶ感染個体に見られる免疫不全に寄与する可能性がある（Ｂａｒｔｈ及びＲａｇｈｕｒａｍａｎ；Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１４、４０（４）：３６０−８）。ＨＩＶ患者、特にＨＩＶ連動認知症（ＨＩＶ−ｌｉｎｋｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）の患者（Ｋａｎｄａｎｅａｒａｔｃｈｉ及びＢｒｅｗ；ＦＥＢＳ  Ｊ．２０１２、２７９（８）：１３６６−７４）においては、ＣＳＦ中のＫＹＮレベルが有意に上昇することが多い。これらのレベルは、認知障害（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ）（ＨＩＶ関連認知症（ＨＡＮＤ））の進行と直接関連し、重篤な精神病症状の存在とも直接関連していることが多い（Ｓｔｏｎｅ及びＤａｒｌｉｎｇｔｏｎ；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２０１３、３４（２）：１３６−４３）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤はさらにＨＩＶ（悪液質、認知症及び下痢等のその症状を含むＡＩＤＳ）の治療に有用である可能性がある。
【００４１】
ＨＩＶ感染症の場合と同様に、ＨＣＶに慢性的に感染した患者は、既往ＨＣＶ感染症（ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ＨＣＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）の患者及び健常個体と比べて、血液中のＴＲＰに対するＫＹＮ比の上昇を示す（Ｌａｒｒｅａら；Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．２００７、８１（７）：３６６２−６）。さらに、ＩＤＯの発現は疾患の発病と相関関係があり、ＨＣＶ感染患者の進行的な硬変を起こした肝臓におけるＩＤＯの高い発現は、肝細胞癌の発生に寄与する可能性があることが示唆された（Ａｓｇｈａｒら；Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  Ｍｅｄ．２０１５、９（３）：９０１−４）。従って、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ阻害剤は、ＨＣＶに慢性的に感染した患者の治療に有用である可能性がある。
【００４２】
ＩＤＯは、腸内菌叢（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）に対する粘膜免疫を制御する役割を有する。ＩＤＯは腸における共生誘発抗体産生を制御することが示された；ＩＤＯ欠損マウスでは、血清中の免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）及び免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）のベースラインレベルが上昇し、腸内分泌物中のＩｇＡが増大していた。抗体産生の上昇により、ＩＤＯ欠損マウスは、グラム陰性腸内病原菌であるＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍの腸内定着に対して、ＷＴマウスよりも抵抗性であった。ＩＤＯ欠損マウスはまた、Ｃ．ｒｏｄｅｎｔｉｕｍの感染により引き起こされる大腸炎に対して増強した抵抗性を示した（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら；Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、７６（７）：３０４５−５３）。
【００４３】
従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ活性を薬理学的標的とすることは、腸管免疫を操作し、腸内病原菌により引き起こされる大腸炎を含む病態を制御する新しいアプローチを提示する可能性がある（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら；Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８、７６（７）：３０４５−５３）。
【００４４】
最近の文献は代謝障害におけるＩＤＯの役割を強調している（Ｌａｕｒａｎｓら；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００６０−４（２０１８）；Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１８、２８：１−１３）。高脂肪食を与えられたＩｄｏ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比べて、体重増加が少なく、体脂肪量が少なく、ブドウ糖及びインスリン耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）がより良好であり、脂肪組織へのマクロファージの浸潤がより少ないことが見いだされた。高脂肪食と同時にＩＤＯ阻害剤であるＬ−１−ＭＴによる処理を行うと、インスリン及びブドウ糖耐性に対して、ノックアウトにおける場合と同様の効果が得られた。抗生物質処置が、高脂肪食によるＩｄｏ１ノックアウトマウスの体重増加を防ぎ、Ｉｄｏ１ノックアウトとｗｔマウスのコハウジング（ｃｏ−ｈｏｕｓｉｎｇ）が、Ｉｄｏ１ノックアウトマウスと同様の代謝測定を示す事実は、Ｉｄｏ１ノックアウトマウスからの菌叢が保護的であることを示唆する。これらの仮説と合致して、Ｉｄｏ−１ノックアウトマウスは異なる腸内菌叢組成を有していた。ＴＲＰは、ＩＤＯにより代謝されてＫＹＮを産生するか、又は、腸内菌叢（ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ）により代謝されてＡｈＲのリガンドであるインドール−３−酢酸等のインドール誘導体を産生することができる。ＩＤＯの枯渇は糞便中のインドール−３−酢酸のレベルを上昇させた。腸管免疫細胞におけるＡｈＲのインドール−３−酢酸誘導活性化は、ＩＬ−１７及びＩＬ−２２の産生を増大させる。ＩＬ−２２レベルの減少は腸バリア（ｇｕｔ  ｂａｒｒｉｅｒ）の機能障害を伴った。これらのデータは、ＫＹＮとインドール−３−酢酸−活性化ＡｈＲの平衡の制御におけるＩＤＯの重要性を支持する。肥満又はＩＩ型糖尿病の人々は、血漿及び糞便中のＫＹＮレベルが高く、糞便中のインドール−３−酢酸レベルが低く、マウスにおける観察と合致している（Ｌａｕｒａｎｓら；Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５９１−０１８−００６０−４（２０１８）。別の研究でも、健常対象と比較したＫＹＮレベルの上昇は、メタボリック症候群を有する個体の糞便試料において見いだされた（Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１８、２８：１−１３）。腸内菌叢によるＡｈＲアゴニスト産生の変化が、メタボリック症候群の発病における主要事象であるか否かは不明である。しかしながら、ＡｈＲアゴニストの適用によりこの欠陥を修正できるという治療効果は、その病因への関与を示すものである（Ｎａｔｉｖｉｄａｄら；Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２０１８、２８：１−１３）。従って、ＩＤＯ阻害剤は、ＴＲＰ由来ＡｈＲアゴニスト平衡のバランスを変化させることにより、肥満、ＩＩ型糖尿病及び／又は脂肪酸肝疾患（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）等の代謝障害の制御において有用である可能性がある。
【００４５】
白内障は、視力の低下を招く眼内水晶体のにごりである。最近の研究は、ＫＹＮがヒト水晶体のタンパク構造を化学的に変化させ、それが白内障の形成を引き起こすことを示唆している。ヒト水晶体において、ＩＤＯ活性は主に角膜上皮内に存在する（Ｔａｋｉｋａｗａら；Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．１９９９、４６７：２４１−５）。ＫＹＮ、３−ＨＫ及び３−ヒドロキシキヌレニングルコシド（３−ＨＫ−Ｇ）等の数種のＫＹＮが水晶体中で検出されており；それらはＵＶ光を吸収することにより網膜を保護すると考えられ、従って通常はＵＶフィルターと呼ばれる。しかしながら、最近のいくつかの研究は、ＫＹＮが脱アミノ化及び酸化傾向を有し、水晶体タンパクと化学的に反応し、修飾するα，β−不飽和ケトンを形成することを示している（Ｔａｙｌｏｒら；Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００２；７５（２）：１６５−７５）。ＫＹＮ介在修飾は、加齢及び白内障形成の過程で水晶体タンパク質の変性に寄与する可能性がある。それらは、水晶体の透明性の維持に必要なａ−クリスタリンのシャペロン機能を低下させる可能性もある。
【００４６】
水晶体内でヒトＩＤＯを過剰発現するトランスジェニックマウスラインは、生後３か月以内に両側白内障を発症した。ＫＹＮのＩＤＯ介在産生は、繊維細胞分化及びそれらのアポトーシスにおける異常を引き起こすことが示された（Ｍａｉｌａｎｋｏｔら；Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００９；８９（５）：４９８−５１２）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯの阻害は白内障形成の進行を遅らせる可能性がある。
【００４７】
子宮内膜症は、子宮内腔の外側の子宮内膜に生じ、腹部痛、性交疼痛症及び不妊症を引き起こす一般的な婦人科疾患である。マイクロアレイ分析により、子宮内膜症の女性の正所子宮内膜でＩＤＯ発現が高いことが見いだされた（Ｂｕｒｎｅｙら；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００７；１４８（８）：３８１４−２６；Ａｇｈａｊａｎｏｖａら；Ｒｅｐｒｏｄ  Ｓｃｉ．２０１１、１８（３）：２２９−２５１）。さらに、ＩＤＯは子宮内膜間質細胞の生存及び侵襲性を増強することが示された（Ｍｅｉら；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ．２０１３；６（３）：４３１−４４）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は子宮内膜症の治療に使用できる可能性がある。
【００４８】
胚の着床過程には同種移植片拒絶を防ぐメカニズムが必要であり；胎児移植片（ｆｅｔａｌ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ）に対する寛容性は妊娠の維持にとって重要なメカニズムである。ＩＤＯ発現細胞は、胎児−母体接点において、母体免疫応答による致死的な拒絶からアロジェニックな胎児（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ  ｆｏｅｔｕｓ）を保護する。妊娠マウスを１−メチル−トリプトファンに暴露することによりＩＤＯを阻害すると、アロジェニックな受胎産物のＴ細胞介在拒絶が誘発されるのに対し、同系受胎産物（ｓｙｎｇｅｎｅｉｃ  ｃｏｎｃｅｐｔｉ）は影響を受けず；このことは、ＩＤＯ発現が、胎児−母体接点において、胎児移植片の拒絶を防ぐのに必要であることを示唆する（Ｍｕｎｎら；Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８、２８１（５３８０）：１１９１−３：）。胎児−母体接点におけるＩＤＯ産生及び正常機能が、妊娠寛容において大きな役割を有するという証拠が蓄積している（Ｄｕｅｒｒ及びＫｉｎｄｌｅｒ；Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ．２０１３、９３（５）：６８１−７００）。従って、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は避妊又は堕胎剤として使用できる可能性がある。
【００４９】
実験的慢性腎不全において、ＩＤＯの活性化はＫＹＮの血液レベルを上昇させ（Ｔａｎｋｉｅｗｉｃｚら；Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．２００３、５２７：４０９−１４）、尿毒症患者の尿中にはＫＹＮ修飾タンパク質が存在する（Ｓａｌａら；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００４、２７９（４９）：５１０３３−４１）。さらに、腎ＩＤＯ発現は、尿細管細胞損傷を増大させるため、炎症の過程において有害である可能性がある。
【００５０】
冠動脈心疾患において、炎症及び免疫活性化がＫＹＮの血液レベルの上昇と関連しており（Ｗｉｒｌｅｉｔｎｅｒら；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００３、３３（７）：５５０−４）、これはおそらくＩＤＯのインターフェロン−ｙ−介在活性化を介するものである。
【００５１】
対外循環を伴う心臓手術は認知機能障害を引き起こすことがある。手術自体が炎症の兆候と関係しており、炎症促進性メディエーターはトリプトファン酸化を活性化して神経刺激性のキヌレニンとし、それはＮＭＤＡ受容体機能及び酸化ストレスを調節する。麻酔後の認知機能障害はこれらの続発症と関連していることが多い。近年、これらの欠陥が、サイトカインではなく、心臓手術後及び脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）患者の回復中のＫＹＮ経路マーカーの変化と関連していることが示された（Ｆｏｒｒｅｓｔら；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１，１１９（１）：１３６−５２）。
【００５２】
概して、脳卒中においてＴＲＰ異化が変化することが報告されている。ＫＹＮ経路の阻害は脳卒中の動物モデルにおいて脳損傷を減少させるため、脳卒中の急性期におけるＫＹＮ経路の活性化は、特に興奮毒性及び酸化ストレスを含む直接的なメカニズムにより虚血性損傷に関与する可能性がある。脳卒中後に免疫系とＫＹＮ経路の間に相互作用が存在する可能性があるが、異なる炎症非依存性メカニズムが、ＴＲＰ異化の律速酵素を調節することにより、この経路の制御における役割に介在する可能性もある。興味深いことに、脳虚血後にＫＹＮ経路がこの病理の慢性期の過程で役割を有する可能性もあり、脳卒中の生存者は認知症及びうつ病等の能力障害を高頻度で示し、又は、脳卒中の転帰及び死亡に対する危険因子にさえもなる。要約すると、ＫＹＮ及びＴＲＰ異化は脳虚血後に重要な役割を有している可能性があり、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤は、脳卒中の急性及び慢性期の両方において新しい薬理学的手段を提供するかもしれない（Ｃｕａｒｔｅｒｏら；Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．２０１６；２２（８）：１０６０−１０７３）。
【発明の概要】
【００５３】
１）  本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００５４】
【化１】
2020531456.tif 000003
【００５５】
（式中、
Ａは、直接結合（すなわち、Ｒ２は、ＯＨ基を担持する炭素原子に直接結合する）、Ｃ１−３−アルキレン、Ｃ２−３−アルケニレン又はＣ２−３−アルキニレンを表し；
Ｒ１は：
−  Ｃ２−３−アルケニル；
−  Ｃ１−４−アルキル；
−  Ｃ１−３−フルオロアルキル；
−  ハロゲン；
−  Ｃ３−６−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキル及びフッ素から独立に選択される、Ｃ３−６−シクロアルキル；
−  フェニルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルキル及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される、フェニル；
−  窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリールであって、当該５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキルにより置換される、ヘテロアリール；
−  Ｃ１−３−アルコキシ−メチル；又は、
−  ベンジル；
を表し；
Ｒ２は：
−  アリール又は５〜６員のヘテロアリールであって、当該アリール又は５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ及び−ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）から独立に選択される、アリール又は５〜６員のヘテロアリール；
−  ５〜６員のヘテロシクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換される、５〜６員のヘテロシクロアルキル；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−３−アルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）；及びフェニル−（ＣＨ２）０−１−（上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される。）から独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  飽和した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が、独立に、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換され；当該環系が、１個の炭素−炭素二重結合を任意で有し；又は、当該環系において、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される；飽和した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系；
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって、当該Ｃ５−６−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル；又は、
−  分岐Ｃ３−６−アルキル；
を表す。）。
【００５６】
２）  本発明の別の態様は、
Ａが、直接結合（すなわち、Ｒ２は、ＯＨ基を担持する炭素原子に直接結合する）又はＣ１−３−アルキレンを表し；
Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ２−３−アルケニル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル又はＣ３−６−シクロアルキルを表し；かつ、
Ｒ２が：
−  アリール又は５〜６員のヘテロアリールであって、当該アリール又は５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ及び−ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）から独立に選択される、アリール又は５〜６員のヘテロアリール；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；及びフェニル−（ＣＨ２）０−１−（上記フェニルは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される。）から独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  飽和した７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が１個の炭素−炭素二重結合を任意で有し、又は、当該環系において、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される；飽和した７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系；
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって；当該Ｃ５−６−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル；又は、
−  分岐Ｃ３−６−アルキル；
を表す；態様１）の化合物に関する。
【００５７】
３）  本発明の別の態様は、
Ａが、直接結合（すなわち、Ｒ２は、ＯＨ基を担持する炭素原子に直接結合する）、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ≡Ｃ−を表し；
Ｒ１が：
−  ビニル；
−  Ｃ１−４−アルキル；
−  トリフルオロメチル；
−  塩素又は臭素；
−  Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）であって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、エチル又はフッ素から独立に選択される、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）；
−  フェニルであって、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、フッ素又はメトキシから独立に選択される、フェニル；
−  １又は２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル又はピラゾリル）であって、当該５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のメチルにより置換される、５〜６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル又はピラゾリル）；又は、
−  未置換であるか又は１個のメチルにより置換されるチオフェニル；
を表し；
Ｒ２が：
−  未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニルであって、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、メトキシ、ジメチルアミノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、フェニル；
−  ナフチル；
−  チオフェニル；
−  ２又は３個の環窒素原子を有する５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル又はトリアゾリル）であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル又はイソプロピル）及びＣ３−７−シクロアルキル（特に、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）から独立に選択される、５員のヘテロアリール（特に、ピラゾリル又はトリアゾリル）；
−  １個のフェニルにより置換されたピペリジニル；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロブチル又はシクロペンチル）、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル及び７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル又は３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル；
−  ビシクロ［３．３．０］オクチル又はビシクロ［４．４．０］デシル；
−  スピロ［４．５］デシル；又は、
−  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
を表す；態様１）に従う化合物に関する。
【００５８】
４）  本発明の別の態様は、
Ｒ２が：
−  アリール又は５員のヘテロアリール（特に、チオフェニル、ピラゾリル又はトリアゾリル）であって、当該アリール又は５員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ及び−ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）から独立に選択される、アリール又は５員のヘテロアリール（特に、チオフェニル、ピラゾリル又はトリアゾリル）；
−  ６員のヘテロシクロアルキルであって、１個の炭素原子が、窒素及び酸素から選択される環ヘテロ原子により置換され（特に、ピペリジニル）、独立に、未置換であるか又は１個のフェニルにより置換される、６員のヘテロシクロアルキル；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され）、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−３−アルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルコキシ；Ｃ１−３−フルオロアルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；ＮＲＮ３ＲＮ４（ＲＮ３及びＲＮ４は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキル（特に、水素、メチル又はエチル）を表す。）；及びフェニル−（ＣＨ２）０−１−（フェニルは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換のフェニル−（ＣＨ２）０−１−である。）、上記置換基は、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ及びＣ１−３−フルオロアルコキシから独立に選択される。）から独立に選択される；Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルであって、炭素原子の総数が５〜８の整数であり、整数「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きく；当該ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルが未置換であるか又は１個のフェニルにより置換され；当該ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルが１個の炭素−炭素二重結合を任意で有し、又は、当該ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルにおいて、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される；ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル（特に、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル及び７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）；
−  ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル（特に、ビシクロ［３．３．０］オクチル及びビシクロ［４．４．０］デシル）；
−  スピロ［ｘ．ｙ］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、スピロ［ｘ．ｙ］アルキル（特に、スピロ［４．５］デシル）；又は、
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって；当該Ｃ５−６−シクロアルキルが未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が未置換である；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル（特に、未置換の１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）；
を表す；
態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５９】
５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２が：
−  アリール又は５員のヘテロアリール（特にチオフェニル）であって；当該アリール又は５員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ及び−ＮＲＮ１ＲＮ２（ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、水素又はＣ１−４−アルキルを表す。）から独立に選択される、アリール又は５員のヘテロアリール；
−  Ｃ４−７−シクロアルキルであって；当該Ｃ４−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−フルオロアルキル及びフェニルから独立に選択される、Ｃ４−７−シクロアルキル；
−  ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルであって、炭素原子の総数が７〜１１の整数であり、整数「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きく；当該ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルは１個の炭素−炭素二重結合を任意で有し、又は、当該ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルにおいて、１個の環炭素原子は環酸素原子により任意に置換される；ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル；
−  ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル；
−  スピロ［ｘ．ｙ］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、スピロ［ｘ．ｙ］アルキル；
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって、当該Ｃ５−６−シクロアルキルが未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が未置換である；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル；又は、
−  分岐Ｃ３−６−アルキル；
を表す；態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６０】
６）  本発明の別の態様は、
Ｒ２が：
−  フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル（特に、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル又はピラゾール−４−イル）であって、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル又はイソプロピル）、シクロペンチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、チオフェニル、トリアゾリル又はピラゾリル（特に、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル又はピラゾール−４−イル）；
−  Ｃ３−７−シクロアルキルであって、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロブチル又はシクロペンチル）、ヒドロキシ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エチルアミノ、フェニル及びベンジルから独立に選択される、Ｃ３−７−シクロアルキル；
−  ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル、４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル又は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
−  ビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イル又はビシクロ［４．４．０］デカ−３−イル；
−  １，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル；又は、
−  スピロ［４．５］デカ−８−イル；
を表す；態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６１】
７）  本発明の別の態様は、
Ｒ２が：
−  フェニル、ナフチル又はチオフェニルであって、これらの基が、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）、上記置換基が、メチル、エチル、クロロ、メトキシ及びジメチルアミノから独立に選択される、フェニル、ナフチル又はチオフェニル；
−  Ｃ４−７−シクロアルキルであって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びフッ素から独立に選択される、Ｃ４−７−シクロアルキル；又は、
−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル；
を表す；態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６２】
８）  本発明の別の態様は、Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキルを表し、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−フルオロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ及びフェニルから独立に選択される、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６３】
９）  本発明の別の態様は、Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキルを表し、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基が、メチル、メトキシ及びフェニルから独立に選択される、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６４】
１０）  本発明の別の態様は、Ｒ２が：
−  ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル；
−  スピロ［ｘ．ｙ］アルキルであって、炭素原子の総数が整数の７〜１１である、スピロ［ｘ．ｙ］アルキル；又は、
−  フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキルであって；当該Ｃ５−６−シクロアルキルが、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキルから独立に選択され；かつ、当該縮合フェニル環が未置換である；フェニル環に縮合したＣ５−６−シクロアルキル；
を表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６５】
１１）  本発明の別の態様は、Ｒ２が、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル及び７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル、３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、スピロ［４．５］デシル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００６６】
１２）  本発明の別の態様は、Ｒ２が群Ｉ）又は群ＩＩ）から選択されるいずれか１つの化学基を表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【００６７】
【化２】
2020531456.tif 000004
【００６８】
【化３】
2020531456.tif 000005
【００６９】
１３）  本発明の別の態様は、Ｒ２が群ＩＩＩ）又は群ＩＶ）から選択されるいずれか１つの化学基を表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【００７０】
【化４】
2020531456.tif 000006
【００７１】
【化５】
2020531456.tif 000007
【００７２】
１４）  本発明の別の態様は、フラグメントＲ２−Ａ−が群Ｖ）又は群ＶＩ）から選択されるいずれか１つの化学基を表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【００７３】
【化６】
2020531456.tif 000008
【００７４】
【化７】
2020531456.tif 000009
【００７５】
１５）  本発明の別の態様は、フラグメントＲ２−Ａ−が群ＶＩＩ）又は群ＶＩＩＩ）から選択されるいずれか１つの化学基を表す、態様１）〜２）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【００７６】
【化８】
2020531456.tif 000010
【００７７】
【化９】
2020531456.tif 000011
【００７８】
１６）  本発明の別の態様は、Ａが直接結合を表す（すなわち、Ｒ２は、ＯＨ基を担持する炭素原子に直接結合する）、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００７９】
１７）  本発明の別の態様は、ＡがＣ１−３−アルキレン（特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）を表す、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８０】
１８）  本発明の別の態様は、Ａが−ＣＨ２−を表す、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８１】
１９）  本発明の別の態様は、
Ｒ１が：
−  Ｃ２−３−アルケニル（特にビニル）；
−  Ｃ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）；
−  Ｃ１−３−フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
−  ハロゲン（特に、塩素又は臭素）；
−  Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）であって、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、上記置換基がＣ１−４−アルキル（特にメチル）又はフッ素から独立に選択される、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）；
−  フェニルであって、独立に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン又はＣ１−３−アルコキシ（特に、メチル、フルオロ又はメトキシ）から独立に選択される、フェニル；
−  １又は２個の環窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル又はピラゾリル）であって、当該５〜６員のヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル（特にメチル）により置換される、５〜６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル又はピラゾリル）；又は、
−  チオフェニルであって、未置換であるか又は１個のＣ１−４−アルキル（特にメチル）により置換される、チオフェニル；
を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８２】
２０）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、クロロ、ブロモ、Ｃ１−フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）又はＣ２−３−アルケニル（特にビニル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８３】
２１）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル）、クロロ、ブロモ、Ｃ１−フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、Ｃ３−５−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）又はＣ２−３−アルケニル（特にビニル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８４】
２２）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−４−アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル；とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８５】
２３）  本発明の別の態様は、Ｒ１が塩素又は臭素を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８６】
２４）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル（特にシクロプロピル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８７】
２５）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、Ｃ１−フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）又はＣ３−５−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８８】
２６）  本発明の別の態様は、Ｒ１が、クロロ、ブロモ、Ｃ１−フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）又はＣ２−３−アルケニル（特にビニル）を表す、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００８９】
２７）  本発明の別の態様は、フラグメントＲ２−Ａ−が結合する不斉炭素原子が式（ＩＩ）に示す絶対配置を有する、態様１）〜２６）のいずれか１つに従う化合物に関する：
【００９０】
【化１０】
2020531456.tif 000012
【００９１】
２８）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレン（特に結合）を表し；Ｒ１が、ビニル、メチル、エチル、シクロプロピル又はシクロブチル（特に、メチル、エチル又はシクロプロピル）を表し；かつ、Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキル（特に、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を表し、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、上記置換基が、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル（特に、シクロブチル又はシクロペンチル）、ヒドロキシ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びフェニルから独立に選択される、態様１）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９２】
２９）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレンを表し；Ｒ１がメチルを表し；かつ、Ｒ２がシクロヘキシルを表す、態様１）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９３】
３０）  本発明の別の態様は、Ａが結合を表し；Ｒ１がシクロプロピルを表し；かつ、Ｒ２が、３，３−ジメチル−シクロブチル、シクロペンチル、１−メチル−シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す、態様１）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９４】
３１）  本発明の別の態様は、Ａが結合を表し；Ｒ１が、エチル、ビニル又はシクロプロピル（特にシクロプロピル）を表し；かつ、Ｒ２が、３，３−ジメチル−シクロブチル、シクロペンチル、１−メチル−シクロペンチル、３，３−ジメチル−シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す、態様１）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９５】
３２）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレンを表し；Ｒ１が、ビニル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルを表し、当該シクロプロピルが、未置換であるか又は１個のフッ素により置換され；かつ、Ｒ２がＣ３−７−シクロアルキル（特に、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）を表し、当該Ｃ３−７−シクロアルキルが、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、上記置換基が、メチル、ヒドロキシ、メトキシ及びフェニル（特に、メチル又はフェニル）から独立に選択される、態様１）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００９６】
３３）  本発明の別の態様は、Ａがメチレンを表し；Ｒ１がシクロプロピルを表し；かつ、Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを表す、態様２７）に従う化合物に関する。
【００９７】
３４）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレンを表し；Ｒ１がイソプロピルを表し；かつ、Ｒ２がシクロヘキシルを表す、態様２７）に従う化合物に関する。
【００９８】
３５）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレンを表し；Ｒ１がシクロプロピルを表し；Ｒ２が、１個のＣ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルコキシにより任意に置換されたフェニルを表す、態様１）又は２７）に従う化合物に関する。
【００９９】
３６）  本発明の別の態様は、Ａが、結合又はメチレンを表し；Ｒ１がトリフルオロメチルを表し；かつ、Ｒ２がシクロヘキシルを表す、態様１）又は２７）に従う化合物に関する。
【０１００】
３７）  本発明の別の態様は、態様１）〜３６）のいずれか１つに従う化合物に関するが、ただし、シクロペンチル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを除く。
【０１０１】
３８）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）の化合物に関する：
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘプチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロペンチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロプロピル−メタノール；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
１−（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロブチル）−エタノール；
２−シクロブチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
シクロブチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−シクロヘキシル）−メタノール；
シクロペンチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｐ−トリル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｍ−トリル−メタノール；
２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノール；
２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−フェニル−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ｏ−トリル−エタノール；
２−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
３−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；
２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ナフタレン−１−イル−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−スピロ［４．５］デカ−８−イル−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール；ｔｒａｎｓ
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（３−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソブチル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−プロパン−１−オール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フェニル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−３−フェニル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール；
（２−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（３−フェニル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール；
（４−メチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
２−（２−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，４，４−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール；
２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（３−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−エチル−シクロペンチル）−メタノール；
シクロヘキシル−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−（２−ｐ−トリル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール；
シクロペンチル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−メタノール；
２−（４−シクロペンチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソプロピル−３−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
（１−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−ジフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，３，３−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（４−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｏ−トリル−メタノール；
（３−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−プロピル−シクロヘキシル）−エタノール；
４−［（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロヘキサノール；
４−［２−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキサノール；
シクロヘキシル−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−ベンジル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノール；
２−シクロヘキシル−１−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノール；
シクロヘキシル−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−（２−メトキシメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチルアミノ−シクロヘキシル）−エタノール；
（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール；
（２−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘプチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノール；
（Ｓ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール；
（Ｒ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール；
（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノール；
（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
シクロヘキシル−［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
［２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
シクロヘキシル−［２−（ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロヘキシル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
シクロペンチル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；及び
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール。
【０１０２】
３９）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される、態様１）の化合物に関する：
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；及び
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール。
【０１０３】
４０）  本発明の別の態様は、下記の化合物からなる群より選択される態様１）の化合物に関する：
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
（Ｓ）−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（Ｓ）−１−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール；
（Ｓ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（Ｓ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール；
（Ｓ）−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
１−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘプチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロペンチル−メタノール；
（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロプロピル−メタノール；
（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタノール；
（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール；
１−（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール；
２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロブチル）−エタノール；
２−シクロブチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノール；
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール；
シクロブチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メチル−シクロヘキシル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−シクロヘキシル）−メタノール；
シクロペンチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール；
（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−メタノール；及び
１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノール。
【０１０４】
従って、上記部分で開示した種々の態様１）〜３７）の従属関係に基づいて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、４＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１２＋１、１２＋２＋１、１３＋１、１３＋２＋１、１４＋１、１４＋２＋１、１５＋１、１５＋２＋１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋４＋２＋１、１６＋５＋１、１６＋５＋２＋１、１６＋６＋１、１６＋６＋２＋１、１６＋７＋１、１６＋７＋２＋１、１６＋８＋１、１６＋８＋２＋１、１６＋９＋１、１６＋９＋２＋１、１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋２＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋２＋１、１６＋１３＋１、１６＋１３＋２＋１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋４＋２＋１、１７＋５＋１、１７＋５＋２＋１、１７＋６＋１、１７＋６＋２＋１、１７＋７＋１、１７＋７＋２＋１、１７＋８＋１、１７＋８＋２＋１、１７＋９＋１、１７＋９＋２＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋２＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋２＋１、１７＋１３＋１、１７＋１３＋２＋１、１８＋１、１８＋２＋１、１８＋３＋１、１８＋４＋１、１８＋４＋２＋１、１８＋５＋１、１８＋５＋２＋１、１８＋６＋１、１８＋６＋２＋１、１８＋７＋１、１８＋７＋２＋１、１８＋８＋１、１８＋８＋２＋１、１８＋９＋１、１８＋９＋２＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋２＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋２＋１、１８＋１２＋１、１８＋１２＋２＋１、１８＋１３＋１、１８＋１３＋２＋１、１９＋１、１９＋２＋１、１９＋３＋１、１９＋４＋１、１９＋４＋２＋１、１９＋５＋１、１９＋５＋２＋１、１９＋６＋１、１９＋６＋２＋１、１９＋７＋１、１９＋７＋２＋１、１９＋８＋１、１９＋８＋２＋１、１９＋９＋１、１９＋９＋２＋１、１９＋１０＋１、１９＋１０＋２＋１、１９＋１１＋１、１９＋１１＋２＋１、１９＋１２＋１、１９＋１２＋２＋１、１９＋１３＋１、１９＋１３＋２＋１、１９＋１４＋１、１９＋１４＋２＋１、１９＋１５＋１、１９＋１５＋２＋１、１９＋１６＋１、１９＋１６＋２＋１、１９＋１６＋３＋１、１９＋１６＋４＋１、１９＋１６＋４＋２＋１、１９＋１６＋５＋１、１９＋１６＋５＋２＋１、１９＋１６＋６＋１、１９＋１６＋６＋２＋１、１９＋１６＋７＋１、１９＋１６＋７＋２＋１、１９＋１６＋８＋１、１９＋１６＋８＋２＋１、１９＋１６＋９＋１、１９＋１６＋９＋２＋１、１９＋１６＋１０＋１、１９＋１６＋１０＋２＋１、１９＋１６＋１１＋１、１９＋１６＋１１＋２＋１、１９＋１６＋１２＋１、１９＋１６＋１２＋２＋１、１９＋１６＋１３＋１、１９＋１６＋１３＋２＋１、１９＋１７＋１、１９＋１７＋２＋１、１９＋１７＋３＋１、１９＋１７＋４＋１、１９＋１７＋４＋２＋１、１９＋１７＋５＋１、１９＋１７＋５＋２＋１、１９＋１７＋６＋１、１９＋１７＋６＋２＋１、１９＋１７＋７＋１、１９＋１７＋７＋２＋１、１９＋１７＋８＋１、１９＋１７＋８＋２＋１、１９＋１７＋９＋１、１９＋１７＋９＋２＋１、１９＋１７＋１０＋１、１９＋１７＋１０＋２＋１、１９＋１７＋１１＋１、１９＋１７＋１１＋２＋１、１９＋１７＋１２＋１、１９＋１７＋１２＋２＋１、１９＋１７＋１３＋１、１９＋１７＋１３＋２＋１、１９＋１８＋１、１９＋１８＋２＋１、１９＋１８＋３＋１、１９＋１８＋４＋１、１９＋１８＋４＋２＋１、１９＋１８＋５＋１、１９＋１８＋５＋２＋１、１９＋１８＋６＋１、１９＋１８＋６＋２＋１、１９＋１８＋７＋１、１９＋１８＋７＋２＋１、１９＋１８＋８＋１、１９＋１８＋８＋２＋１、１９＋１８＋９＋１、１９＋１８＋９＋２＋１、１９＋１８＋１０＋１、１９＋１８＋１０＋２＋１、１９＋１８＋１１＋１、１９＋１８＋１１＋２＋１、１９＋１８＋１２＋１、１９＋１８＋１２＋２＋１、１９＋１８＋１３＋１、１９＋１８＋１３＋２＋１、
２０＋１、２０＋２＋１、２０＋３＋１、２０＋４＋１、２０＋４＋２＋１、２０＋５＋１、２０＋５＋２＋１、２０＋６＋１、２０＋６＋２＋１、２０＋７＋１、２０＋７＋２＋１、２０＋８＋１、２０＋８＋２＋１、２０＋９＋１、２０＋９＋２＋１、２０＋１０＋１、２０＋１０＋２＋１、２０＋１１＋１、２０＋１１＋２＋１、２０＋１２＋１、２０＋１２＋２＋１、２０＋１３＋１、２０＋１３＋２＋１、２０＋１４＋１、２０＋１４＋２＋１、２０＋１５＋１、２０＋１５＋２＋１、２０＋１６＋１、２０＋１６＋２＋１、２０＋１６＋３＋１、２０＋１６＋４＋１、２０＋１６＋４＋２＋１、２０＋１６＋５＋１、２０＋１６＋５＋２＋１、２０＋１６＋６＋１、２０＋１６＋６＋２＋１、２０＋１６＋７＋１、２０＋１６＋７＋２＋１、２０＋１６＋８＋１、２０＋１６＋８＋２＋１、２０＋１６＋９＋１、２０＋１６＋９＋２＋１、２０＋１６＋１０＋１、２０＋１６＋１０＋２＋１、２０＋１６＋１１＋１、２０＋１６＋１１＋２＋１、２０＋１６＋１２＋１、２０＋１６＋１２＋２＋１、２０＋１６＋１３＋１、２０＋１６＋１３＋２＋１、２０＋１７＋１、２０＋１７＋２＋１、２０＋１７＋３＋１、２０＋１７＋４＋１、２０＋１７＋４＋２＋１、２０＋１７＋５＋１、２０＋１７＋５＋２＋１、２０＋１７＋６＋１、２０＋１７＋６＋２＋１、２０＋１７＋７＋１、２０＋１７＋７＋２＋１、２０＋１７＋８＋１、２０＋１７＋８＋２＋１、２０＋１７＋９＋１、２０＋１７＋９＋２＋１、２０＋１７＋１０＋１、２０＋１７＋１０＋２＋１、２０＋１７＋１１＋１、２０＋１７＋１１＋２＋１、２０＋１７＋１２＋１、２０＋１７＋１２＋２＋１、２０＋１７＋１３＋１、２０＋１７＋１３＋２＋１、２０＋１８＋１、２０＋１８＋２＋１、２０＋１８＋３＋１、２０＋１８＋４＋１、２０＋１８＋４＋２＋１、２０＋１８＋５＋１、２０＋１８＋５＋２＋１、２０＋１８＋６＋１、２０＋１８＋６＋２＋１、２０＋１８＋７＋１、２０＋１８＋７＋２＋１、２０＋１８＋８＋１、２０＋１８＋８＋２＋１、２０＋１８＋９＋１、２０＋１８＋９＋２＋１、２０＋１８＋１０＋１、２０＋１８＋１０＋２＋１、２０＋１８＋１１＋１、２０＋１８＋１１＋２＋１、２０＋１８＋１２＋１、２０＋１８＋１２＋２＋１、２０＋１８＋１３＋１、２０＋１８＋１３＋２＋１、２１＋１、２１＋２＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋１、２１＋４＋２＋１、２１＋５＋１、２１＋５＋２＋１、２１＋６＋１、２１＋６＋２＋１、２１＋７＋１、２１＋７＋２＋１、２１＋８＋１、２１＋８＋２＋１、２１＋９＋１、２１＋９＋２＋１、２１＋１０＋１、２１＋１０＋２＋１、２１＋１１＋１、２１＋１１＋２＋１、２１＋１２＋１、２１＋１２＋２＋１、２１＋１３＋１、２１＋１３＋２＋１、２１＋１４＋１、２１＋１４＋２＋１、２１＋１５＋１、２１＋１５＋２＋１、２１＋１６＋１、２１＋１６＋２＋１、２１＋１６＋３＋１、２１＋１６＋４＋１、２１＋１６＋４＋２＋１、２１＋１６＋５＋１、２１＋１６＋５＋２＋１、２１＋１６＋６＋１、２１＋１６＋６＋２＋１、２１＋１６＋７＋１、２１＋１６＋７＋２＋１、２１＋１６＋８＋１、２１＋１６＋８＋２＋１、２１＋１６＋９＋１、２１＋１６＋９＋２＋１、２１＋１６＋１０＋１、２１＋１６＋１０＋２＋１、２１＋１６＋１１＋１、２１＋１６＋１１＋２＋１、２１＋１６＋１２＋１、２１＋１６＋１２＋２＋１、２１＋１６＋１３＋１、２１＋１６＋１３＋２＋１、２１＋１７＋１、２１＋１７＋２＋１、２１＋１７＋３＋１、２１＋１７＋４＋１、２１＋１７＋４＋２＋１、２１＋１７＋５＋１、２１＋１７＋５＋２＋１、２１＋１７＋６＋１、２１＋１７＋６＋２＋１、２１＋１７＋７＋１、２１＋１７＋７＋２＋１、２１＋１７＋８＋１、２１＋１７＋８＋２＋１、２１＋１７＋９＋１、２１＋１７＋９＋２＋１、２１＋１７＋１０＋１、２１＋１７＋１０＋２＋１、２１＋１７＋１１＋１、２１＋１７＋１１＋２＋１、２１＋１７＋１２＋１、２１＋１７＋１２＋２＋１、２１＋１７＋１３＋１、２１＋１７＋１３＋２＋１、２１＋１８＋１、２１＋１８＋２＋１、２１＋１８＋３＋１、２１＋１８＋４＋１、２１＋１８＋４＋２＋１、２１＋１８＋５＋１、２１＋１８＋５＋２＋１、２１＋１８＋６＋１、２１＋１８＋６＋２＋１、２１＋１８＋７＋１、２１＋１８＋７＋２＋１、２１＋１８＋８＋１、２１＋１８＋８＋２＋１、２１＋１８＋９＋１、２１＋１８＋９＋２＋１、２１＋１８＋１０＋１、２１＋１８＋１０＋２＋１、２１＋１８＋１１＋１、２１＋１８＋１１＋２＋１、２１＋１８＋１２＋１、２１＋１８＋１２＋２＋１、２１＋１８＋１３＋１、２１＋１８＋１３＋２＋１、
２２＋１、２２＋２＋１、２２＋３＋１、２２＋４＋１、２２＋４＋２＋１、２２＋５＋１、２２＋５＋２＋１、２２＋６＋１、２２＋６＋２＋１、２２＋７＋１、２２＋７＋２＋１、２２＋８＋１、２２＋８＋２＋１、２２＋９＋１、２２＋９＋２＋１、２２＋１０＋１、２２＋１０＋２＋１、２２＋１１＋１、２２＋１１＋２＋１、２２＋１２＋１、２２＋１２＋２＋１、２２＋１３＋１、２２＋１３＋２＋１、２２＋１４＋１、２２＋１４＋２＋１、２２＋１５＋１、２２＋１５＋２＋１、２２＋１６＋１、２２＋１６＋２＋１、２２＋１６＋３＋１、２２＋１６＋４＋１、２２＋１６＋４＋２＋１、２２＋１６＋５＋１、２２＋１６＋５＋２＋１、２２＋１６＋６＋１、２２＋１６＋６＋２＋１、２２＋１６＋７＋１、２２＋１６＋７＋２＋１、２２＋１６＋８＋１、２２＋１６＋８＋２＋１、２２＋１６＋９＋１、２２＋１６＋９＋２＋１、２２＋１６＋１０＋１、２２＋１６＋１０＋２＋１、２２＋１６＋１１＋１、２２＋１６＋１１＋２＋１、２２＋１６＋１２＋１、２２＋１６＋１２＋２＋１、２２＋１６＋１３＋１、２２＋１６＋１３＋２＋１、２２＋１７＋１、２２＋１７＋２＋１、２２＋１７＋３＋１、２２＋１７＋４＋１、２２＋１７＋４＋２＋１、２２＋１７＋５＋１、２２＋１７＋５＋２＋１、２２＋１７＋６＋１、２２＋１７＋６＋２＋１、２２＋１７＋７＋１、２２＋１７＋７＋２＋１、２２＋１７＋８＋１、２２＋１７＋８＋２＋１、２２＋１７＋９＋１、２２＋１７＋９＋２＋１、２２＋１７＋１０＋１、２２＋１７＋１０＋２＋１、２２＋１７＋１１＋１、２２＋１７＋１１＋２＋１、２２＋１７＋１２＋１、２２＋１７＋１２＋２＋１、２２＋１７＋１３＋１、２２＋１７＋１３＋２＋１、２２＋１８＋１、２２＋１８＋２＋１、２２＋１８＋３＋１、２２＋１８＋４＋１、２２＋１８＋４＋２＋１、２２＋１８＋５＋１、２２＋１８＋５＋２＋１、２２＋１８＋６＋１、２２＋１８＋６＋２＋１、２２＋１８＋７＋１、２２＋１８＋７＋２＋１、２２＋１８＋８＋１、２２＋１８＋８＋２＋１、２２＋１８＋９＋１、２２＋１８＋９＋２＋１、２２＋１８＋１０＋１、２２＋１８＋１０＋２＋１、２２＋１８＋１１＋１、２２＋１８＋１１＋２＋１、２２＋１８＋１２＋１、２２＋１８＋１２＋２＋１、２２＋１８＋１３＋１、２２＋１８＋１３＋２＋１、２３＋１、２３＋２＋１、２３＋３＋１、２３＋４＋１、２３＋４＋２＋１、２３＋５＋１、２３＋５＋２＋１、２３＋６＋１、２３＋６＋２＋１、２３＋７＋１、２３＋７＋２＋１、２３＋８＋１、２３＋８＋２＋１、２３＋９＋１、２３＋９＋２＋１、２３＋１０＋１、２３＋１０＋２＋１、２３＋１１＋１、２３＋１１＋２＋１、２３＋１２＋１、２３＋１２＋２＋１、２３＋１３＋１、２３＋１３＋２＋１、２３＋１４＋１、２３＋１４＋２＋１、２３＋１５＋１、２３＋１５＋２＋１、２３＋１６＋１、２３＋１６＋２＋１、２３＋１６＋３＋１、２３＋１６＋４＋１、２３＋１６＋４＋２＋１、２３＋１６＋５＋１、２３＋１６＋５＋２＋１、２３＋１６＋６＋１、２３＋１６＋６＋２＋１、２３＋１６＋７＋１、２３＋１６＋７＋２＋１、２３＋１６＋８＋１、２３＋１６＋８＋２＋１、２３＋１６＋９＋１、２３＋１６＋９＋２＋１、２３＋１６＋１０＋１、２３＋１６＋１０＋２＋１、２３＋１６＋１１＋１、２３＋１６＋１１＋２＋１、２３＋１６＋１２＋１、２３＋１６＋１２＋２＋１、２３＋１６＋１３＋１、２３＋１６＋１３＋２＋１、
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２５＋１、２５＋２＋１、２５＋３＋１、２５＋４＋１、２５＋４＋２＋１、２５＋５＋１、２５＋５＋２＋１、２５＋６＋１、２５＋６＋２＋１、２５＋７＋１、２５＋７＋２＋１、２５＋８＋１、２５＋８＋２＋１、２５＋９＋１、２５＋９＋２＋１、２５＋１０＋１、２５＋１０＋２＋１、２５＋１１＋１、２５＋１１＋２＋１、２５＋１２＋１、２５＋１２＋２＋１、２５＋１３＋１、２５＋１３＋２＋１、２５＋１４＋１、２５＋１４＋２＋１、２５＋１５＋１、２５＋１５＋２＋１、２５＋１６＋１、２５＋１６＋２＋１、２５＋１６＋３＋１、２５＋１６＋４＋１、２５＋１６＋４＋２＋１、２５＋１６＋５＋１、２５＋１６＋５＋２＋１、２５＋１６＋６＋１、２５＋１６＋６＋２＋１、２５＋１６＋７＋１、２５＋１６＋７＋２＋１、２５＋１６＋８＋１、２５＋１６＋８＋２＋１、２５＋１６＋９＋１、２５＋１６＋９＋２＋１、２５＋１６＋１０＋１、２５＋１６＋１０＋２＋１、２５＋１６＋１１＋１、２５＋１６＋１１＋２＋１、２５＋１６＋１２＋１、２５＋１６＋１２＋２＋１、２５＋１６＋１３＋１、２５＋１６＋１３＋２＋１、２５＋１７＋１、２５＋１７＋２＋１、２５＋１７＋３＋１、２５＋１７＋４＋１、２５＋１７＋４＋２＋１、２５＋１７＋５＋１、２５＋１７＋５＋２＋１、２５＋１７＋６＋１、２５＋１７＋６＋２＋１、２５＋１７＋７＋１、２５＋１７＋７＋２＋１、２５＋１７＋８＋１、２５＋１７＋８＋２＋１、２５＋１７＋９＋１、２５＋１７＋９＋２＋１、２５＋１７＋１０＋１、２５＋１７＋１０＋２＋１、２５＋１７＋１１＋１、２５＋１７＋１１＋２＋１、２５＋１７＋１２＋１、２５＋１７＋１２＋２＋１、２５＋１７＋１３＋１、２５＋１７＋１３＋２＋１、２５＋１８＋１、２５＋１８＋２＋１、２５＋１８＋３＋１、２５＋１８＋４＋１、２５＋１８＋４＋２＋１、２５＋１８＋５＋１、２５＋１８＋５＋２＋１、２５＋１８＋６＋１、２５＋１８＋６＋２＋１、２５＋１８＋７＋１、２５＋１８＋７＋２＋１、２５＋１８＋８＋１、２５＋１８＋８＋２＋１、２５＋１８＋９＋１、２５＋１８＋９＋２＋１、２５＋１８＋１０＋１、２５＋１８＋１０＋２＋１、２５＋１８＋１１＋１、２５＋１８＋１１＋２＋１、２５＋１８＋１２＋１、２５＋１８＋１２＋２＋１、２５＋１８＋１３＋１、２５＋１８＋１３＋２＋１、
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３７＋２７＋１、３７＋２７＋２＋１、３７＋２７＋３＋１、３７＋２７＋４＋１、３７＋２７＋４＋２＋１、３７＋２７＋５＋１、３７＋２７＋５＋２＋１、３７＋２７＋６＋１、３７＋２７＋６＋２＋１、３７＋２７＋７＋１、３７＋２７＋７＋２＋１、３７＋２７＋８＋１、３７＋２７＋８＋２＋１、３７＋２７＋９＋１、３７＋２７＋９＋２＋１、３７＋２７＋１０＋１、３７＋２７＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１１＋１、３７＋２７＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１２＋１、３７＋２７＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１３＋１、３７＋２７＋１３＋２＋１、３７＋２７＋１４＋１、３７＋２７＋１４＋２＋１、３７＋２７＋１５＋１、３７＋２７＋１５＋２＋１、３７＋２７＋１６＋１、３７＋２７＋１６＋２＋１、３７＋２７＋１６＋３＋１、３７＋２７＋１６＋４＋１、３７＋２７＋１６＋４＋２＋１、３７＋２７＋１６＋５＋１、３７＋２７＋１６＋５＋２＋１、３７＋２７＋１６＋６＋１、３７＋２７＋１６＋６＋２＋１、３７＋２７＋１６＋７＋１、３７＋２７＋１６＋７＋２＋１、３７＋２７＋１６＋８＋１、３７＋２７＋１６＋８＋２＋１、３７＋２７＋１６＋９＋１、３７＋２７＋１６＋９＋２＋１、３７＋２７＋１６＋１０＋１、３７＋２７＋１６＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１６＋１１＋１、３７＋２７＋１６＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１６＋１２＋１、３７＋２７＋１６＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１６＋１３＋１、３７＋２７＋１６＋１３＋２＋１、３７＋２７＋１８＋１、３７＋２７＋１８＋２＋１、３７＋２７＋１８＋３＋１、３７＋２７＋１８＋４＋１、３７＋２７＋１８＋４＋２＋１、３７＋２７＋１８＋５＋１、３７＋２７＋１８＋５＋２＋１、３７＋２７＋１８＋６＋１、３７＋２７＋１８＋６＋２＋１、３７＋２７＋１８＋７＋１、３７＋２７＋１８＋７＋２＋１、３７＋２７＋１８＋８＋１、３７＋２７＋１８＋８＋２＋１、３７＋２７＋１８＋９＋１、３７＋２７＋１８＋９＋２＋１、３７＋２７＋１８＋１０＋１、３７＋２７＋１８＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１８＋１１＋１、３７＋２７＋１８＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１８＋１２＋１、３７＋２７＋１８＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１８＋１３＋１、３７＋２７＋１８＋１３＋２＋１、
３７＋２７＋１９＋１、３７＋２７＋１９＋２＋１、３７＋２７＋１９＋３＋１、３７＋２７＋１９＋４＋１、３７＋２７＋１９＋４＋２＋１、３７＋２７＋１９＋５＋１、３７＋２７＋１９＋５＋２＋１、３７＋２７＋１９＋６＋１、３７＋２７＋１９＋６＋２＋１、３７＋２７＋１９＋７＋１、３７＋２７＋１９＋７＋２＋１、３７＋２７＋１９＋８＋１、３７＋２７＋１９＋８＋２＋１、３７＋２７＋１９＋９＋１、３７＋２７＋１９＋９＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１０＋１、３７＋２７＋１９＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１１＋１、３７＋２７＋１９＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１２＋１、３７＋２７＋１９＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１３＋１、３７＋２７＋１９＋１３＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１４＋１、３７＋２７＋１９＋１４＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１５＋１、３７＋２７＋１９＋１５＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋３＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋４＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋４＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋５＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋５＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋６＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋６＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋７＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋７＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋８＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋８＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋９＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋９＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１０＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１１＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１３＋１、３７＋２７＋１９＋１６＋１３＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋３＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋４＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋４＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋５＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋５＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋６＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋６＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋７＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋７＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋８＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋８＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋９＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋９＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１０＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１１＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１３＋１、３７＋２７＋１９＋１７＋１３＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋３＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋４＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋４＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋５＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋５＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋６＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋６＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋７＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋７＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋８＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋８＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋９＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋９＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１０＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１０＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１１＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１１＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１２＋２＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１３＋１、３７＋２７＋１９＋１８＋１３＋２＋１、
３７＋２７＋２４＋１、３７＋２７＋２４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋３＋１、３７＋２７＋２４＋４＋１、３７＋２７＋２４＋４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋５＋１、３７＋２７＋２４＋５＋２＋１、３７＋２７＋２４＋６＋１、３７＋２７＋２４＋６＋２＋１、３７＋２７＋２４＋７＋１、３７＋２７＋２４＋７＋２＋１、３７＋２７＋２４＋８＋１、３７＋２７＋２４＋８＋２＋１、３７＋２７＋２４＋９＋１、３７＋２７＋２４＋９＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１０＋１、３７＋２７＋２４＋１０＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１１＋１、３７＋２７＋２４＋１１＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１２＋１、３７＋２７＋２４＋１２＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１３＋１、３７＋２７＋２４＋１３＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１４＋１、３７＋２７＋２４＋１４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１５＋１、３７＋２７＋２４＋１５＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋３＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋４＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋５＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋５＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋６＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋６＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋７＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋７＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋８＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋８＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋９＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋９＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１０＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１０＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１１＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１１＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１２＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１３＋１、３７＋２７＋２４＋１６＋１３＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋３＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋４＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋５＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋５＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋６＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋６＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋７＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋７＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋８＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋８＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋９＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋９＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１０＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１０＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１１＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１１＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１２＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１３＋１、３７＋２７＋２４＋１７＋１３＋２＋１、
３７＋２７＋２４＋１８＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋３＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋４＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋４＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋５＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋５＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋６＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋６＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋７＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋７＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋８＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋８＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋９＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋９＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１０＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１０＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１１＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１１＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１２＋２＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１３＋１、３７＋２７＋２４＋１８＋１３＋２＋１、３７＋２８、３７＋２９、３７＋３０、３７＋３１、３７＋３２、３７＋３３、３７＋３４、３７＋３５又は３７＋３６。
【０１０５】
上記のリスト中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様からの従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「４＋２＋１」は、態様１）に従属する態様２）に従属する態様４）を意味し、すなわち、態様「４＋２＋１」は、態様２）及び４）の特徴によりさらに特徴づけられた態様１）に相当する。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上の不斉中心を有する化合物を包含してもよく、それらは（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在してもよい。式（Ｉ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、それらは、Ｚ並びにＥ配置で存在してもよく、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、それらは相互に相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは立体異性体が富化された形態で、特に本質的に純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０１０７】
特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）−又は（Ｓ）−エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。
【０１０８】
「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。
【０１０９】
「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。
【０１１０】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、代謝の変化がもたらされるため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。
【０１１１】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基
【０１１２】
【化１１】
2020531456.tif 000013
【０１１３】
は、シクロヘキシル基である。
【０１１４】
式（ＩＩ）中に示す不斉炭素原子に加えて、当該式の化合物はさらなる不斉炭素原子を有してもよい。従って、式（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０１１５】
化合物、塩、医薬組成物、疾患について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、組成物及び疾患をも意味することが意図されている。
【０１１６】
（態様１）〜４０）のいずれか１つに従う化合物に対するいかなる言及を含む）式（Ｉ）の化合物に対するいかなる上記又は下記のいかなる言及も、状況に応じて、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと解される。
【０１１７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【０１１８】
ここに記載される定義は、態様１）〜３７）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。各態様又は請求項中に明示的に別段の定義がない限り、本明細書中に定義する基は未置換である。
【０１１９】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個（特に１〜４個）の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した飽和炭化水素鎖を意味する。従って、Ｃ１−４−アルキル基という用語は、単独で使用される場合も、他の基と組み合わせて使用される場合も、１〜４個の炭素原子を有する、分枝した又は直鎖の飽和基を意味する。Ｃ１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びイソブチルである。Ｃ１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。好ましいアルキル基はメチルである。置換基Ｒ１に対して、Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルであり；最も好ましい例は、メチル及びエチルである。基Ｒ１に担持される置換基に対して、Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例はメチルである。Ｃ３−７−シクロアルキルを表すＲ２に担持される置換基に対して、Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例はメチルである。「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」という用語又はビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルにおいて使用される「アルキル」という用語は、炭素原子の総数を表し、すなわち、「ヘプチル」は７個の炭素原子を意味し、「オクチル」は８個の炭素原子を意味するなどである。置換基Ｒ２に対して使用される、分岐したＣ３−６−アルキル基の例は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチル−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル及び３，３−ジメチル−ブチルであり；好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２０】
「Ｃｘ−ｙ−アルキレン」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する２価の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、２個の水素原子を除くことにより、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルカンに由来するものとみなされる。従って、Ｃ１−３−アルキレンという用語は、単独で使用される場合も、又は他の基と組み合わせて使用される場合も、１〜３個の炭素原子を有する分枝した又は直鎖の飽和２価基を意味する。Ｃ１−３−アルキレンの例は、基、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；特に、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。置換基Ａに対して、好ましい例は基−ＣＨ２−である。
【０１２１】
「Ｃｘ−ｙ−アルケニレン」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖の又は分岐した２価の不飽和炭化水素鎖を意味する。従って、Ｃ２−３−アルケニレンという用語は、単独で使用される場合も、又は他の基と組み合わせて使用される場合も、２〜３個の炭素原子を有し、１個の炭素−炭素二重結合を含む、分岐した又は直鎖の不飽和の２価基を意味する。そのような基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり；特に−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１２２】
「Ｃｘ−ｙ−アルキニレン」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有し、１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖の又は分岐した２価の不飽和炭化水素鎖を意味する。従って、Ｃ２−３−アルキニレンという用語は、単独で使用される場合も、又は他の基と組み合わせて使用される場合も、２〜３個の炭素原子を有し、１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖の不飽和の２価基を意味する。そのような基の例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−であり；特に−Ｃ≡Ｃ−である。
【０１２３】
「Ｃｘ−ｙ−アルケニル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝した炭化水素鎖を意味し、当該鎖は１個の二重結合を有する。従って、Ｃ２−３−アルケニルという用語は、単独で使用される場合も、又は他の基と組み合わせて使用される場合も、２〜３個の炭素原子及び１個の二重結合を有する、分岐した又は直鎖の基を意味する。Ｃ２−３−アルケニル基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり；特に−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１２４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；特に、フッ素、塩素又は臭素を意味する。置換基Ｒ１に対して、好ましい例は臭素又は塩素である。「ハロゲン」が飽和炭素原子に対する置換基である場合には、好ましくはフッ素である。例えば、Ｒ１が、１又は２個の置換基により置換されたＣ３−６−シクロアルキルを表す場合には、好ましいハロゲン置換基はフッ素である。基Ｒ２（例えば、Ｒ２は、ハロゲンにより置換されたフェニルを表す。）により担持される置換基に対して、好ましい例は、フッ素又は塩素である。
【０１２５】
「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルキル基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３−フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル等のＣ１−フルオロアルキル基であり；最も好ましくはトリフルオロメチルである。
【０１２６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜７個の炭素原子（好ましくは３〜６個の炭素原子）を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「Ｃｘ−ｙ−シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、単環式の飽和炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−７−シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する。置換基Ｒ１に対して使用されるＣ３−６−シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；好ましい例は、シクロプロピル及びシクロブチルであり；最も好ましい例はシクロプロピルである。基Ｒ２（例えば、Ｒ２は、Ｃ３−６−シクロアルキルにより置換されたフェニルを表す。）により担持されるＣ３−６−シクロアルキル置換基に対して、好ましい例は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。置換基Ｒ２に対して使用されるＣ３−７−シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロブチルであり；好ましい例は、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであり；最も好ましい例は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｃ５−６−シクロアルキル基の例は、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。Ｃ４−７−シクロアルキル基の例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。上記の基のすべては、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【０１２７】
「５〜６員のヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、５又は６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味し、１又は２個の炭素原子が、互いに独立に、それぞれが窒素、酸素又は硫黄から独立に選択されるヘテロ原子により置換される。そのようなヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，２−オキサチオラニル、１，３−オキサチオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、チアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル及びチオモルホリニルである。置換基Ｒ２に対して、好ましい例はピペリジニルであり；より好ましくはピペリジン−４−イルであり、最も好ましくは、ピペリジン窒素原子において１個の置換基により置換されたピペリジン−４−イルである。上記の基のすべては、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【０１２８】
「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル（好ましくはフェニル）を意味する。アリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。
【０１２９】
「５〜６員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までの環ヘテロ原子（好ましくは、１個から最大で３個までの環ヘテロ原子）を有する、５〜６員の単環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の５員のヘテロアリール基；及び、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール基である。Ｒ１を定義するために使用される場合、「５員のヘテロアリール」という用語は、特にピラゾリル又はチオフェニル；とりわけチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、ピラゾール−３−イル及びピラゾール−４−イル（特に、ピラゾール−４−イル及びチオフェン−３−イル）等の５員のヘテロアリール基を意味する。Ｒ１を定義するために使用される場合、「６員のヘテロアリール」という用語は、特にピリジニル（とりわけピリジン−３−イル）等の６員のヘテロアリール基を意味する。Ｒ２を定義するために使用される場合、５〜６員のヘテロアリールの好ましい態様の１つは、５員のヘテロアリールである。Ｒ２を定義するために使用される場合、「５員のヘテロアリール」という用語は、特に、ピラゾリル、トリアゾリル又はチオフェニル等の５員のヘテロアリール基を意味し；好ましい基は、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル及びピラゾール−４−イル（特に、１，２，３−トリアゾール−４−イル、ピラゾール−４−イル、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル）である。上記の基のすべては、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【０１３０】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が先に定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は、「Ｃ１−４−アルキル」という用語が前記の意味を有する、式Ｃ１−４−アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ１−３−アルコキシ基は、「Ｃ１−３−アルキル」という用語が前記の意味を有する、式Ｃ１−３−アルキル−Ｏ−の基を意味する。Ｃ１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。Ｃ１−３−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシであり；特にメトキシである。
【０１３１】
「Ｃ１−３−アルコキシ−メチル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、当該Ｃ１−３−アルコキシ基がメチレン基に直接結合した、先に定義したＣ１−３−アルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−３−アルコキシ−メチルは、基、メトキシ−メチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ−メチル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ５）、ｎ−プロポキシ−メチル（−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ３Ｈ７）、イソプロポキシ−メチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２）であり；好ましくはメトキシ−メチル（−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）である。
【０１３２】
「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を有する、先に定義したアルコキシ基を意味する。「Ｃｘ−ｙ−フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する、先に定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１−３−フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を有し、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等のＣ１−フルオロアルコキシ基並びにＣ２−フルオロアルコキシ基−２，２，２−トリフルオロエトキシである。
【０１３３】
「フェニル−（ＣＨ２）０−１−」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、直接結合を介して又はメチレン基を介して分子の残りの部分に結合したフェニル環を意味し、すなわち、「フェニル−（ＣＨ２）０−１−」はフェニル又はベンジル基を意味する。特に、そのようなフェニル−（ＣＨ２）０−１−は分子の残りの部分に直接結合し、すなわち、好ましくはフェニル基である。フェニル−（ＣＨ２）０−１−のフェニル環部分は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【０１３４】
「飽和した７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、少なくとも１個の炭素原子を共有し、両環の炭素原子の総数が整数の７〜１１である、２個の炭化水素環を意味する。より具体的には、
−  飽和した７〜１１員の架橋二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」であって、炭素原子の総数が７〜１１の整数であり、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きい、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」［すなわち、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」の合計が５〜９であり；かつ、整数、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」は、独立に、２個の第３級炭素原子に結合する３つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順（ｘ＞ｙ＞ｚ）に示す。］という用語により記述される化合物を意味する。そのような７〜１１員の架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［５．２．１］デシル、ビシクロ［５．２．２］ウンデシル、ビシクロ［５．３．１］ウンデシル及びビシクロ［６．２．１］ウンデシルであり；特にビシクロ［２．２．１］ヘプチルである；
−  飽和した７〜１１員の縮合二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル」であって、炭素原子の総数が７〜１１の整数である、「ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル」；［整数、「ｘ」及び「ｙ」は、互いに独立に、２個の第３級炭素原子に結合する２つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順（ｘ＞ｙ＞０）に示すものとする。］という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ［ｘ，ｙ，０］が可能である：［３．１．０］、［４．１．０］、［５．１．０］、［３．２．０］、［４．２．０］、［５．２．０］、［６．２．０］、［７．２．０］、［３．３．０］、［４．３．０］、［５．３．０］、［６．３．０］、［４．４．０］及び［５．４．０］。そのような７〜１１員の縮合炭化水素環系の例は、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル及びビシクロ［５．４．０］ウンデシルである；そして、
−  飽和した７〜１１員のスピロ二環式炭化水素環系という用語は、「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」であって、炭素原子の総数が７〜１１の整数である、「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」；［整数、「ｘ」及び「ｙ」は、１個の第４級炭素原子に結合する２個の炭素環のそれぞれの炭素原子数を表すものとする。］という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ［ｘ．ｙ］が可能である：［３．３］、［３．４］、［３．５］、［３．６］、［３．７］、［４．２］、［４．４］、［４．５］、［４．６］、［５．２］及び［５．５］。そのような７〜１１員のスピロ二環式炭化水素環系の例は、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル及びスピロ［４．５］デシルである。
【０１３５】
「７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が１個の炭素−炭素二重結合を含む、７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、１個の飽和炭素−炭素が炭素−炭素二重結合により置換された、先に定義した７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系を意味する。そのような基の例はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−メチルである。
【０１３６】
「７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系において、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される、７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、１個の環炭素原子が酸素環原子により置換された、先に定義した７〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系を意味する。そのような基の例は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メチルである。
【０１３７】
「飽和した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、少なくとも１個の炭素原子を共有し、両環の炭素原子の総数が整数の５〜１１である、２個の炭化水素環を意味する。より具体的には、
−  飽和した５〜１１員の架橋二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」であって、炭素原子の総数が５〜１１の整数であり、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」のそれぞれが０より大きい、「ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル」［すなわち、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」の合計が３〜９であり；かつ、整数、「ｘ」、「ｙ」及び「ｚ」は、独立に、２個の共有された第３級炭素原子に結合する３つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順（ｘ?ｙ?ｚ）に示す。］という用語により記述される化合物を意味する。そのような５〜１１員の架橋二環式炭化水素環系の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［５．２．１］デシル、ビシクロ［５．２．２］ウンデシル、ビシクロ［５．３．１］ウンデシル及びビシクロ［６．２．１］ウンデシルであり；特に、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル及びビシクロ［２．２．１］ヘプチルである；
−  飽和した５〜１１員の縮合二環式炭化水素環系という用語は、「ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル」であって、炭素原子の総数が５〜１１の整数である、「ビシクロ［ｘ．ｙ．０］アルキル」；［整数、「ｘ」及び「ｙ」は、互いに独立に、２個の共有された第３級炭素原子に結合する２つの架橋のそれぞれの炭素原子数を降順（ｘ?ｙ＞０）に示すものとする。］という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ［ｘ，ｙ，０］が可能である：［２．１．０］、［２．２．０］、［３．１．０］、［４．１．０］、［５．１．０］、［３．２．０］、［４．２．０］、［５．２．０］、［６．２．０］、［７．２．０］、［３．３．０］、［４．３．０］、［５．３．０］、［６．３．０］、［４．４．０］及び［５．４．０］。そのような５〜１１員の縮合炭化水素環系の例は、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル及びビシクロ［５．４．０］ウンデシルであり；特に、ビシクロ［３．３．０］オクチル及びビシクロ［４．４．０］デシルである；そして、
−  飽和した５〜１１員のスピロ二環式炭化水素環系という用語は、「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」であって、炭素原子の総数が５〜１１の整数である、「スピロ［ｘ．ｙ］アルキル」；［整数、「ｘ」及び「ｙ」は、１個の共有された第４級炭素原子に結合する２個の架橋のそれぞれの炭素原子数を表すものとする。］という用語により記述される化合物を意味する。例えば、下記の組み合わせ［ｘ．ｙ］が可能である：［３．３］、［３．４］、［３．５］、［３．６］、［３．７］、［２．４］、［４．４］、［４．５］、［４．６］、［２．５］及び［５．５］。そのような５〜１１員のスピロ二環式炭化水素環系の例は：スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［３．６］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［４．４］ノニル及びスピロ［４．５］デシルであり；特にスピロ［４．５］デシルである。
【０１３８】
「５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系が１個の炭素−炭素二重結合を含む、５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、１個の飽和炭素−炭素結合が炭素−炭素二重結合により置換された、先に定義した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系を意味する。そのような基の例はビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルである。
【０１３９】
「５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系であって、当該環系において、１個の環炭素原子が環酸素原子により任意に置換される、５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系」という用語は、１個の環炭素原子（すなわちＣＨ２−基）が酸素環原子により置換された、先に定義した５〜１１員の架橋、縮合又はスピロ二環式炭化水素環系を意味する。そのような基の例は７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルである。
【０１４０】
「フェニル環に縮合した「Ｃ５−６−シクロアルキル」」という用語は、２個の炭素原子をフェニル環と共有する、先に定義したＣ５−６−シクロアルキルを有する環系を意味し、上記Ｃ５−６−シクロアルキル又は当該フェニルのいずれかがＡに結合し；特に上記Ｃ５−６−シクロアルキル環がＡに結合する。そのような環系の例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンであり；特に、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルであり；とりわけ、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イルである。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の阻害並びに、特にヒト等の哺乳類における（特に癌等の）ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に適切である。
【０１４３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１４４】
本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、より好ましくは２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。
【０１４５】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１４６】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「付近」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【０１４７】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【０１４８】
本発明はまた、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、単独で又は他の薬理学的に有効な化合物及び／又は治療と組み合わせて、対象に投与することを有する、上記及び／又は下記の疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１４９】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語の意味は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」と理解してもよいものとする。
【０１５０】
１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物を、特に癌等の、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用してよい。
【０１５１】
癌は、メラノーマを含む皮膚癌；転移性メラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；尿路上皮癌；腎細胞癌を含む腎癌；転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌；大腸癌を含む消化器癌；転移性大腸癌；家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）；食道癌；胃癌；胆嚢癌；胆管癌；肝細胞癌；及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫、神経芽細胞種、星状細胞種を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；中皮腫；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫を含む肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；を含むものと定義してもよい。
【０１５２】
癌は、特に、皮膚癌、特に進行性黒色腫及びメルケル細胞癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；腎細胞癌；ホジキンリンパ腫；子宮頚部癌；子宮体癌；乳癌；結腸癌；消化管間質腫瘍；膵臓癌；前立腺癌；急性骨髄性白血病を含む白血病；リンパ腫；胃癌；卵巣癌；食道癌；肝臓癌；及び脳腫瘍、特に膠芽腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、とりわけ高悪性度骨肉腫、星状細胞種、骨髄腫を含むものと定義してもよい。
【０１５３】
癌は、とりわけ、皮膚癌、特に進行性黒色腫及びメルケル細胞癌；肺癌（特に、非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ））；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；腎細胞癌；及びホジキンリンパ腫を含むものと定義してもよい。
【０１５４】
１又は２種以上の式（Ｉ）の化合物は、単独で又はさらなる薬理学的に有効な化合物及び／又は治療と組み合わせて、いかなる癌、特に上記の癌の予防及び／又は治療に使用してよい。
【０１５５】
癌、特に上記の癌に加えて、ＩＤＯ及び／又はＴＤＯ酵素の関連するさらなる疾患又は障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症等の神経変性障害；精神障害等の中枢神経系（ＣＮＳ）障害（統合失調症、うつ病）；疼痛；脳卒中；てんかん；ＨＩＶ（悪液質、認知症及び下痢等のその症状を含むＡＩＤＳ）及びＨＣＶ等の慢性感染性疾患；（クラミジア系統（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｔｒａｉｎｓ）及び腸病原性系統等の）種々の細菌、（トリパノソーマ、リーシュマニア、プラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）等の）寄生虫又は（インフルエンザ、ヒトパピローマウイルス（ｈｕｍａｎ  ｐａｐｉｌｌｏｍａ  ｖｉｒｕｓ）、サイトメガロウイルス（ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ）、エプスタイン−バーウイルス（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ  ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ）、水痘帯状疱疹ウイルス及びコクサッキーウイルス（ｃｏｘｓａｃｋｉｅ  ｖｉｒｕｓ）等の）ウイルスを原因とする感染症及び炎症；肥満、ＩＩ型糖尿病及び／又は脂肪酸肝疾患等の代謝障害；白内障；子宮内膜症；避妊及び堕胎；を含むものと定義してもよい。
【０１５６】
「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
【０１５７】
「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｆｅｉｇ  Ｃら、ＰＮＡＳ  ２０１３）である。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、以下の薬剤等を意味する：ａ）  上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；ｂ）  ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；ｃ）  ヤーヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ）（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（Ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（Ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ））；ｄ）  アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；ｅ）  血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；ｆ）  免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ−３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ−０１１）、ＡＭＰ−５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＰＦ−０６８０１５９１、ＭＧＡ−０１２、ＴＳＲ０４２、ＪＳ−００１、ＢＣＤ１００、ＩＢＩ−３０８、ＢＩ−７５４０９１等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ−２２４等の、ＰＤ−１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｅｌｉ���ｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ−４抗体；ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ−４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ  ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球−活性化遺伝子３（ＬＡＧ−３）抗体；ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ−０２２等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン  ムチン−３（ＴＩＭ−３）抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｉｇ  ａｎｄ  ＩＴＩＭ  ｄｏｍａｉｎｓ  （ＴＩＧＩＴ）  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；抗キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、例えばリリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５）；ｇ）  ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ−Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；ｈ）  顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ−関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様受容体増強ＧＭ−ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；ｉ）  キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）改変Ｔ−細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；ｊ）  サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；ｋ）  Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；ｌ）  サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；ｍ）  Ｔ細胞共刺激受容体の活性化剤（例えば、ＢＭＳ−６６３５１３（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、ウトミルマブ（Ｕｔｏｍｉｌｕｍａｂ）（ＰＦ−０５０８２５６６）等の抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体；抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の）（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０−リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ−４１６６、ＢＭＳ−９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ−４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ−８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ−１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ−ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０−リガンド抗体；Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の抗ＣＤ２７抗体；抗ＣＤ２８抗体；抗ＩＣＯＳ抗体；ｎ）  二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ−細胞表面マーカーに結合する分子又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｍｉｍｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ  ａｎｋｙｒｉｎ  ｒｅｐｅａｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；ｏ）  コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ−００８）、ＰＬＸ３３９７）；ｐ）  キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；ｑ）  アデノシン受容体又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（例えば、ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ−５０９；ＣＰＩ−４４４（アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト）。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｆ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死受容体１（ＰＤ−１受容体）又はそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とするものが好ましい。
【０１６０】
「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
【０１６１】
本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：  
【０１６２】
１）  アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、テモゾロミド；２）  プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；３）  代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル（５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；４）  抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン−Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；５）  有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；又は、６）  トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。１）  化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。２）  集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。３）  導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。４）  強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。５）  強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。６）  併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。７）  術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。８）  補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。９）  維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。１０）  救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１６５】
下記の反応スキームにおいて、包括的な基Ａ、Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。場合によっては、包括的な基Ａ、Ｒ１、Ｒ２は、スキームに図示した製法に適合しないかもしれず、又は、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるであろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１６６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的合成スキーム（スキーム１）に従って製造することができる。
【０１６７】
合成は、ＴＨＦ等の溶媒中、例えば−７８℃等の低温で、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基でエチル  Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（１）を脱プロトン化することから始まる。次いで、この反応中間体を、例えば−７８℃等の低温で、ＴＨＦ等の溶媒中の塩化カルボニル２の溶液に添加し、標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後、アミノ−エステル誘導体３を得る。（標準的な方法により形成された）対応するオキサゾールを酸性媒体中で開環する等、化合物３を製造する他の方法を使用することができる（スキーム２）。次いで、化合物３をＢｏｃ保護グリシン４と反応させる。この工程で、クロロギ酸ｉ−ブチルとの混成無水物の形成により、ＮＭＭ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、−２０℃等の低温で、酸性官能基が活性化される。４の活性化中間体に、誘導体３を低温（例えば−２０℃）で添加する。反応の終了後、標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製により化合物５を単離する。前駆体５を、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中で、還流下、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と数時間反応させることにより、三置換チアゾール誘導体６に変換する。標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製の後に、チアゾール誘導体６が得られる。例えばジクロロメタン等の不活性塩素化溶媒中に６を溶解することにより、Ｂｏｃ保護基を開裂し、トリフルオロ酢酸を混合物に注意深く添加する。反応は通常速く進み、反応時間の約１時間後に溶媒を蒸発させることにより、非保護アミンが得られる。非保護アミンを、例えばジクロロメタン等の溶媒に溶解し、ｐＨを炭酸塩塩基水溶液で８に調整することにより、７へのホルミル化を行うことができる。この混合物に、ギ酸と無水酢酸の混合物（モル比１／１；６に対し３当量）を、例えば５０℃等の高温で添加する。６０分後、標準的な水性後処理により化合物７が得られ、さらに精製することなく次の工程で使用する。７の８への脱水環化（縮合）は、７をジクロロメタン等の不活性塩素化溶媒に溶解し、例えばオキシ塩化リン（Ｖ）等の脱水剤を添加し、次いで反応混合物を高温（例えば、ジクロロメタンの還流）で数時間撹拌することにより行われる。次いで、炭酸塩塩基水溶液を注意深く添加することにより、反応混合物をクエンチすることができ、標準的な水性後処理、次いでクロマトグラフィーによる精製により、生成物８が得られる。エステル８をＴＨＦ／水＝２／１混合物中に溶解し、過剰の（例えば、２−３当量）の水酸化リチウム一水和物を添加することによって、エチルエステルを加水分解することから開始する２工程の手順において、エステル８からワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）９が得られる。この反応はＲＴにて数時間にわたって起こる。混合物を蒸発乾固することにより生成物が単離される。下記のアミドカップリングは、得られた残渣を、例えばＤＭＦ／ジクロロメタン（比＝１／１（体積））等の溶媒混合物中に溶解することにより行われる。例えばＤＩＰＥＡ等の塩基及び例えばＨＡＴＵ及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等のカップリング試薬を酸に添加する。反応はＲＴにて数時間（例え���一晩）にわたって起こる。生成物９は、標準的な水性後処理、次いでクロマトグラフィーによる精製により単離することができる。次いで、ワインレブアミド９を、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃からＲＴの間の温度にて、Ｒ２−Ａ−ＭｇＢｒの組成を有する市販のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と数時間反応させる。生成物１０は、標準的な水性後処理及びクロマトグラフィーによる精製により単離することができる。ケトン１０のラセミ体アルコール１１への還元は、１０をエタノール等の溶媒に溶解し、ＮａＢＨ４等の還元剤をＲＴにて反応溶液に添加することにより行われる。３０分から１時間後に、生成物を標準的な水性後処理、次いで分取用ＨＰＬＣによる精製により単離することができる。ラセミ体１１は、キラル固定相を有する分取用ＨＰＬＣ又はキラル固定相を有する分取用ＳＦＣにより、エナンチオマー１２及び１３に分離することができる。ＩＤＯ１阻害活性については、通常、一方のエナンチオマーがより良好な活性を有し、他方のエナンチオマーの活性はそれより劣る。活性の強い方のエナンチオマーの絶対キラリティーは、標的タンパク質に結合した阻害剤のＸ線構造を決定することにより特定することができる。さらに、当該絶対キラリティーは、当技術分野において周知の他の方法、例えばモッシャーエステル分析（Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｓｔｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ）により決定することができる。
【０１６８】
【化１２】
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【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の製造の一般的アプローチ；ｉ）  ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ、−７８℃；ｉｉ）  ＮＭＭ、クロロギ酸ｉ−ブチル、−２０℃、ＴＨＦ；ｉｉｉ）  ローソン試薬、ＴＨＦ、ｒｆｌｘ；ｉｖ）、ａ）  ＤＣＭ、ＴＦＡ、次いでｂ）  ＤＣＭ、ｐＨ＝８（ａｑ  ＮａＨＣＯ３）、ギ酸／ギ酸無水物＝１／１；ｖ）  ＤＣＭ、ＰＯＣｌ３、４０℃；ｖｉ）、ａ）  ＴＨＦ／水＝２／１、ＬｉＯＨ、次いでｂ）  ＤＭＦ／ＤＣＭ＝１／１、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンｘＨＣｌ；ｖｉｉ）  ＴＨＦ、０℃、Ｒ２−Ａ−ＭｇＢｒ；ｖｉｉｉ）  ＥｔＯＨ中ＮａＢＨ４；ｉｘ）  ＨＰＬＣによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
【０１７０】
【化１３】
2020531456.tif 000015
【０１７１】
化合物３の合成の別法：ｉ）  ＤＢＵ、ＤＭＦ、８０℃；ｉｉ）  ＨＣｌ  ６Ｎ、ＭｅＯＨ、５０℃。
【０１７２】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物の合成のバリエーションを示す。ワインレブアミド９を、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃にて、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ溶液）等の還元剤を添加することにより、アルデヒド１４に変換する。標準的な水性後処理の後にアルデヒドが得られ、それを上記の条件下で（ＴＨＦ又はエーテル等の溶媒中、０℃等の低温で、市販の又は先に調製したＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を添加することにより）Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応中で使用して、ラセミ体アルコール１１を得、次いで、それをキラル固定相を用いたＨＰＬＣ法によりエンチオマー１２及び１３に分離する。
【０１７３】
【化１４】
2020531456.tif 000016
【０１７４】
一般式（Ｉ）の化合物の製造の一般的アプローチ；ｉ）  ＴＨＦ、０℃、トルエン中のＤＩＢＡＬＨ；ｉｉ）  ＴＨＦ、０℃、Ｒ２−Ａ−ＭｇＢｒ又はＲ２−Ａ−ＭｇＣｌ；ｉｉｉ）  ＨＰＬＣによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
【０１７５】
アルデヒド１４は、下記の別の経路を介して得ることもできる（スキーム４）。メチル  ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート１５を出発物質として、トリフルオロトルエン等の溶媒中、８５℃から１００℃の範囲の温度にて、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、及びＡＩＢＮ等のラジカル開始剤を用いた臭素化により、ジブロモ化合物１６を得る。ベンジル性ブロミドは、例えば、ＤＭＦ等の溶媒中、２０℃付近の温度にて、ジホルミルアミドナトリウムと反応させることにより、対応するホルムアミドに変換することができる。次いで、ニート又はトルエン若しくはＣＨ２Ｃｌ２等の溶媒中のＰＯＣｌ３等の脱水剤を用いて、ＲＴから１００℃の範囲の温度にて、ホルムアミド１７を環化することができ、イミダゾチアゾール１８を与える。次いで、ＥｔＯＨ等の溶媒中、０℃からＲＴの範囲の温度にて、ＮａＢＨ４等の還元剤を用いて、エステル官能基を対応するアルコールに変換することができる。１級アルコールの保護は、イミダゾール等の塩基の存在下、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の溶媒中、ＲＴ等の温度で、標準的な保護基化学を用いて、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いるシリル系保護基を用いて行うことができる。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ系触媒及びＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ジオキサンと水の混合物等の溶媒中、ＲＴから１００℃の範囲の温度にて、例えばボロン酸又はエステルを用いて、金属触媒カップリング反応により、Ｒ１置換基を導入することができる。例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ付近の温度で、ＴＢＡＦ等のフッ素源を用いてシリル系保護基を除去することにより、対応するアルコールが得られ、次いでそれは、ＤＣＭ等の溶媒中、０℃からＲＴの範囲の温度にて、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等の酸化剤を用いてアルデヒドに酸化することができる。
【０１７６】
【化１５】
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【０１７７】
金属触媒カップリング反応を介したＲ１置換基の導入；ｉ）  ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、トリフルオロトルエン、８５℃；ｉｉ）  ジホルミルアミドナトリウム、ＤＭＦ；ｉｉｉ）  ＰＯＣｌ３、ＲＴ−９０℃；ｉｖ）、ａ）  ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ、次いで、ｂ）  ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ；ｖ）  Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン；ｖｉ）、ａ）  ＴＢＡＦ、ＴＨＦ；ｂ）  Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＤＣＭ。
【０１７８】
あるいは、エステル１８は、エステルのけん化、次いで、例えばＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びＨＡＴＵ等のカップリング試薬を用いたアミドカップリングを介して、対応するワインレブアミド２１に変換することができる（スキーム５）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のＰｄ系触媒及びＮａ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ジオキサンと水の混合物等の溶媒中、ＲＴから１００℃の範囲の温度にて、例えばボロン酸又はエステルを用いて、金属触媒カップリング反応により、Ｒ１置換基を導入することができる。次いで、ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃からＲＴの範囲の温度にて、例えばＤＩＢＡＬ−Ｈを還元剤として用いた還元を介して、ワインレブアミド２２をアルデヒド１４に変換する。
【０１７９】
【化１６】
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【０１８０】
金属触媒カップリング反応を介したＲ１置換基の導入；ｉ）、ａ）  ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ；ｂ）  Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＤＩＰＥＡ、ＨＡＴＵ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ；ｉｉ）  Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ジオキサン；ｉｉｉ）  ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ。
【０１８１】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ブロミド２６をｎ−ＢｕＬｉと反応させ、次いでアルデヒドを添加することにより製造することができる（スキーム６）。ブロミド２６は、（市販されているか、又は、対応する２−ブロモ−チアゾールの臭素化により製造される）ジブロモチアゾール２３を出発物質とする３工程により製造することができる。リチウムハロゲン交換は、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃付近の温度にて、ｎ−ＢｕＬｉを使用し、次いで、−７８℃からＲＴの範囲の温度にて、リチウム化物をＤＭＦ等の求電子試薬と反応させることにより行うことができる。次いで、カルバルデヒド２４は、標準的な官能基変換法によりホルムアミド２５に変換することができる。ホルミル官能基を対応するアミンに変換する方法の１つは、アルデヒドを対応するオキシムに変換し、次いで、酸性条件下で、例えば亜鉛を還元剤として用いてオキシムをアミンに還元し、上記の類似の条件を用いてホルミル化することである。別の方法は、対応するクロリドを介して、アルデヒドをホルムアミドに変換することである。まず、アルデヒドのアルコールへの還元は、ＥｔＯＨ等の溶媒中、０℃からＲＴの範囲の温度にて、ＮａＢＨ４を還元剤として用いて行うことができ、次いで、例えば、ＤＣＭ等の溶媒中、２０℃付近の温度で、塩化チオニルを用いて、得られたアルコール官能基を対応するクロリドに変換し、最後にジホルミルアミドナトリウムによりクロリドの置換（次いで、２つのホルミル基の１つの除去）を行う。ニート又はＤＣＭ等の溶媒中のＰＯＣｌ３等の脱水剤を用いて、０℃から９０℃の範囲の温度にて、ホルミル化アミン２５を環化する。次いで、ブロミド２６を、まず、ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃付近の温度で、ｎ−ＢｕＬｉと反応させ、次に、（市販されているか、又は、対応するカルボン酸若しくはエステルから還元により製造される）アルデヒド  Ｒ２−Ａ−ＣＨＯと反応させて、アルコール１１を得る。次いで、ラセミ体化合物は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール１２及び１３を与える。
【０１８２】
【化１７】
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【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の製造の一般的アプローチ；ｉ）、ａ）  ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；次いで、ｂ）  ＤＭＦ；ｉｉ）、ａ）  ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ；ｂ）  ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ；ｃ）  ジホルミルアミドナトリウム、ＤＭＦ；ｉｉｉ）  ＰＯＣｌ３、ＲＴ−９０℃；ｉｖ）、ａ）  ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；次いで、ｂ）  アルデヒド  Ｒ２−Ａ−ＣＨＯ；ｖ）  ＨＰＬＣによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
【０１８４】
あるいは、保護／配向基戦略を式（Ｉ）の化合物の製造に使用することができる（スキーム７）。（市販されているか、又は、標準的方法を用いて合成される）１級アミン２７を、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、チオホスゲンを用いて環化し、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、ヨウ化エチルを用いてチオール基にてアルキル化して、イミダゾチアゾール２８を得る。ＴＨＦ等の溶媒中、−７８℃付近の温度で、ｎ−ＢｕＬｉ等の塩基を用いて脱プロトン化し、次いで、（市販されているか、又は、対応するカルボン酸若しくはエステルから還元により製造される）アルデヒドを添加することにより、アルコール２９を得る。チオエーテル官能基の除去は、エタノールと水の混合物等の溶媒中、ＲＴから９０℃の範囲の温度にて、ラネー・ニッケル等の触媒を用いて行われ、化合物１１を与える。次いで、ラセミ体化合物は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール１２及び１３を与える。
【０１８５】
【化１８】
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【０１８６】
式（Ｉ）の化合物の製造のための配向基アプローチ；ｉ）、ａ）  チオホスゲン、Ｋ２ＣＯ３、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ、ＲＴ；次いでｂ）  ＥｔＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；ｉｉ）、ａ）  ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；次いでｂ）  アルデヒド  Ｒ２−Ａ−ＣＨＯ；ｉｉｉ）  ラネー・ニッケル、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＲＴ−９０℃；ｉｖ）  ＨＰＬＣによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
【０１８７】
あるいは、基Ｒ２−Ａ−が１，２，３−トリアゾール−４−イルであり、１位でＲにより置換され、Ｒが、例えば、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ３−７−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物（スキーム８参照。）は、プロパルギルアルコール３０を用いて、クリックケミストリーアプローチにより製造することができる。ラセミ体アルコール３０は、ＴＨＦ又はエーテル等の溶媒中、０℃等の低温で、市販のエチニルマグネシウムブロミドとの反応により、アルデヒド１４から製造することができる。次いで、アルコール３０は、銅の存在下、市販されているか、又は、先に製造したアジドと反応させることができ、１，２，３−トリアゾール３１が得られる。アジドは標準的方法を用いて、（例えば、ハライド又はボロン酸から）製造することができる。次いで、ラセミ体化合物は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール３２及び３３を与える。あるいは、プロパルギルアルコール３０は、キラル分取用ＨＰＬＣを用いて分離することができ、アルコール３４及び３５を与え、次にこれをクリックケミストリー反応に供して、エナンチオマーとして純粋な対応するアルコール３２を得ることができる。
【０１８８】
【化１９】
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【０１８９】
トリアゾールの合成；ｉ）  ＴＨＦ、０℃、エチニル−ＭｇＢｒ；ｉｉ）  Ｒ−Ｎ３（又は、Ｒが水素の場合はＮａＮ３）、ＣｕＳＯ４、アスコルビン酸ナトリウム塩、ＤＭＦ又はＤＭＦ／Ｈ２Ｏ；ｉｉｉ）  ＨＰＬＣによるキラル固定相上でのエナンチオマーの分離。
【０１９０】
さらに、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＥ若しくはＩＦ（５μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下におけるＥｔＯＨ）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【０１９１】
下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。
【０１９２】
実験の項
化学
温度はすべて℃で示す。
【０１９３】
分取用ＨＰＬＣ条件：
分取用ＨＰＬＣ精製の条件は、精製する化合物の特性に応じて下記の可能性から選択した。課題ごとに複数の選択肢を用いることで良好な結果が得られる。機器：ＨＰＬＣポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４又は同等のＡｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ：（Ｇｉｌｓｏｎ  ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＨ２１５又は同等のＤｅｇａｓｓｅｒ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＳＲＤ−３２０又は同等のメイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＳＯ−３１００Ａ又は同等のＤＡＤ検出器：Ｄｉｏｎｅｘ  ＤＡＤ−３０００又は同等のＭＳ検出器：シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｐｌｕｓ又は同等のＭＲＡスプリッター：ＭＲＡ１００−０００フロースプリッター又は同等のＥＬＳ検出器：Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＬ−ＥＬＳ１０００又は同等のもの。方法：カラム：可変、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  ３０ｘ７５ｍｍ  １０?ｍ（酸性条件のみ）；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ  １０?ｍ（酸性／塩基性条件）；Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｘ１５０ｍｍ  １０?ｍ（酸性／塩基性条件）；流速：可変、（３０ｘ７５ｍｍの寸法のカラムについて）７５ｍＬ／ｍｉｎ、（５０ｘ１５０ｍｍの寸法のカラムについて）１５０ｍｌ／ｍｉｎ。移動相：勾配モード  Ａ：水＋０．５％ギ酸（酸性条件）  Ａ：水＋０．５％水酸化アンモニウム溶液（２５％）（塩基性条件）  Ｂ：アセトニトリル  勾配：可変、７５ｍＬ／ｍｉｎについてのみ記載（１５０ｍＬ／ｍｉｎについては過多）；「極めて極性」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  １００  ０  ７５；１．０００  １００  ０  ７５；３．５００  ８０  ２０  ７５；４．０００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  １００  ０  ７５；６．６００  １００  ０  ７５。「非常に極性」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  ９５  ５  ７５；０．１００  ９５  ５  ７５；３．０００  ５０  ５０  ７５；４．０００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  ９５  ５  ７５；６．６００  ９５  ５  ７５；「極性」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  ９０  １０  ７５；０．０１０  ９０  １０  ７５；４．０００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  ９０  １０  ７５；６．６００  ９０  １０  ７５；「普通」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  ８０  ２０  ７５；０．０１０  ８０  ２０  ７５；４．０００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  ８０  ２０  ７５；６．６００  ８０  ２０  ７５；「脂溶性」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  ７０  ３０  ７５；０．０１０  ７０  ３０  ７５；３．５００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  ７０  ３０  ７５；６．６００  ７０  ３０  ７５；「非常に脂溶性」：ｔ［ｍｉｎ］  ％Ａ  ％Ｂ  流速  ｍＬ／ｍｉｎ：０．０００  ５０  ５０  ７５；０．０１０  ５０  ５０  ７５；３．０００  ５  ９５  ７５；６．０００  ５  ９５  ７５；６．２００  ５０  ５０  ７５；６．６００  ５０  ５０  ７５。注入量：１００−２５���０?Ｌ。採取：利用可能であればＵＶ／ＭＳ／ＥＬＳＤ、及び可能なすべての組み合わせ；メイクアップ流速：０．５０ｍＬ／ｍｉｎ。メイクアップ溶出液  ＭＳ：アセトニトリル／水／ＴＦＡ  ７０：３０：０．０２５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）；ＭＳイオン化モード：ＥＳＩ＋。
【０１９４】
ＬＣ−ＭＳ条件：
塩基性条件：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ／０１５９３６３５６１６７１０；温度：４０℃；注入体積：３０μｌ；溶出液Ａ：ｃ（ＮＨ３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌを含む水／ＮＨ３；溶出液Ｂ：アセトニトリル；イオン化：ＥＳＩ＋；勾配：０．０ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、０．０１ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、１．２０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、２．００ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ；流速＝１．６ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１９５】
酸性条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＲＲＨＤ  ＳＢ−Ａｑ、３．０ｘ５０ｍｍ、１．８μｍ／ＵＳＥＡＪ０１０９２；温度：４０℃；注入体積：３０μｌ；溶出液Ａ：水  ０．０４％ＴＦＡ；溶出液Ｂ：アセトニトリル；イオン化：ＥＳＩ＋；勾配：０．０ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、０．０１ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ、１．２０ｍｉｎにおいて＝９５％Ｂ、２．００ｍｉｎにおいて＝５％Ｂ；流速＝１．６ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１９６】
ＱＣ条件：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ；温度：６０℃；注入体積：０．２５μｌ、部分ループ（ｐａｒｔｉａｌ  ｌｏｏｐ）  ２μｌ；溶出液Ａ１：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ｖ／ｖ  ギ酸；溶出液Ｂ１：アセトニトリル＋０．０４５％ｖ／ｖ  ギ酸；イオン化：ＥＳＩ＋；勾配：０．０ｍｉｎにおいて＝２％Ｂ１、１．４ｍｉｎにおいて＝５％Ａ１、１．９０ｍｉｎにおいて＝２％Ａ１、２．００ｍｉｎにおいて＝２％Ｂ１；流速＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１９７】
（上記又は下記の部分において使用される）略語：
ａｑ．                      水溶液
ＡＩＢＮ                    アゾビスイソブチロニトリル
ＢＲＰ                      背圧レギュレータ
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＥＡ                      ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ                水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）
ＤＭＦ                      ジメチルホルムアミド
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
ＦＣ                        フラッシュクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ                  （１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート）
ＨＶ                        高真空
ＬＡＨ                      水素化リチウムアルミニウム
ＬｉＨＭＤＳ                リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＮＢＳ                      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＭ                      Ｎ−メチル−モルホリン
ｏｒｇ．                    有機
ｐｒｅｐＨＰＬＣ            分取用ＨＰＬＣ
ＲＴ                        室温
ｒｆｌｘ                    還流
ｓａｔ．                    飽和
ＳＦＣ                      超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ                    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ｔＲ                        分で表したＨＰＬＣ保持時間
【０１９８】
実施例の合成
実施例１：  ｒａｃ−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール
工程１：  エチル  ２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート塩酸塩の製造
第１反応容器内で、エチル  Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（１０６９ｍｇ；４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中の１Ｍ溶液（４ｍｌ；４ｍｍｏｌ）を滴下する。撹拌を−７８℃にて１ｈ続ける。第２反応容器内で、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．３８９ｍｌ；４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却する。次いで、第１容器内の得られた反応混合物を第２容器の内容物にゆっくりと添加する。得られた反応混合物をＲＴに３ｈにわたって温め、次いで、２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（４ｍｌ）を注意深く添加することによりクエンチする。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残った水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水相を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨで処理し、ろ過し、ろ液を再び減圧下で濃縮し、ＨＶ下で一晩乾燥する。８９０ｍｇのエチル  ２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０１。
【０１９９】
工程２：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートの製造
第１容器内で、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（７７９ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次いで、ＮＭＭ（０．４９４ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（０．５８２ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を−２０℃にて３０分間続ける。第２容器内で、工程１の生成物、エチル  ２−アミノ−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート塩酸塩（８３１ｍｇ；４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解する。この溶液を、容器１内の先に調製した混成無水物の溶液に注意深く添加し、次いでＮＭＭ（０．４９４ｍｌ；４．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をＲＴに温め、撹拌を６０分間続ける。反応を水の添加によりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ２５ｍｌ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、５３１．２ｍｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエートをわずかに黄色の濃厚なオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１７。
【０２００】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレートの製造（一般的手順についてはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、９５７−９６７も参照。）
工程２の生成物、エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（５３１ｍｇ；１．６２ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（１０１１ｍｇ；２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁し、４時間加熱還流する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／１）により精製して、４０３ｍｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１２。
【０２０１】
工程４：  エチル  ５−シクロプロピル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程４．１：Ｂｏｃ開裂：工程３の生成物、エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−シクロプロピルチアゾール−４−カルボキシレート（４０３ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を注意深く添加し、撹拌を３０分間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０２０２】
工程４．２：工程４．１の残渣をＤＣＭ（７ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨが８になるまで添加する。５０℃にて激しく撹拌しながら、ギ酸（０．３１９ｍｌ；８．２ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．３１９ｍｌ；３．３４ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、撹拌を１時間続ける。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した（２ｘ７ｍｌ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、３９０ｍｇのエチル  ５−シクロプロピル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく工程５で使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．１３。
【０２０３】
工程５：  エチル  ２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
工程４．２の生成物、エチル  ５−シクロプロピル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（３１３ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（０．２３２ｍｌ；２．４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６５℃にゆっくりと加熱し、この温度で５時間維持する。次いで、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残渣をＤＣＭ中にとり、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ＝８）を注意深く添加する。有機層を分離し、水層をＤＣＭで洗浄する（２ｘ１０ｍｌ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、２１６ｍｇのエチル  ２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１１。
【０２０４】
工程６：  ２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
工程６．１：エステル加水分解：工程５の生成物、エチル  ２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（２１６ｍｇ；０．９１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）と水（１ｍｌ）中に溶解し、次いでＬｉＯＨ一水和物（４６ｍｇ；１．１．ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにて１時間続ける。水酸化リチウム一水和物（４６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、反応混合物をもう１時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０２０５】
工程６．２：工程６．１の残渣をＤＭＦ／ＤＣＭの１／１混合物（合わせて６ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．４６９ｍｌ；２．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１７ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０９ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、２９４ｍｇの２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１４。
【０２０６】
工程７：  シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノンの製造
工程６．２の生成物、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いでシクロヘキシルマグネシウムクロリドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；０．７０４ｍｌ；０．７０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴに温め、撹拌を６０分間続ける。反応を塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５ｍｌ）、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、１９ｍｇのシクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノンを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．２２。
【０２０７】
工程８：  シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（実施例１）の製造
工程７の生成物、シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノン（１９ｍｇ；０．０６９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、次いでＮａＢＨ４（１．３１ｍｇ；０．０３４６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
【０２０８】
実施例１ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール
エナンチオマーを、キラル固定相を用いてＨＰＬＣにより分離し、９．３ｍｇのエナンチオマー、（Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（実施例１ａ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２２。
【０２０９】
実施例２：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール
工程１：  ２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オンの製造
工程６．２の生成物（実施例１の製造）、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（５９ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ溶液（０．７８ｍｌ；０．７０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴに温め、撹拌を６０分間続ける。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ５ｍｌ）、有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、２４．４ｍｇの２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オンを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２０。
【０２１０】
工程２：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オールの製造
工程１の生成物（実施例２の製造）、２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オン（２４．４ｍｇ；０．０８４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、次いでＮａＢＨ４（１．３１ｍｇ；０．０３４６ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌をＲＴにて３０分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残渣をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１ｍｌ）で再抽出する。有機層を合わせたものをＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。
【０２１１】
実施例２ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール
エナンチオマーを、キラル固定相を用いてＨＰＬＣにより分離し、９．６ｍｇの（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール（実施例２ａ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２３。
【０２１２】
実施例３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  エチル  ２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩の製造
エチル  Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシネート（５０００ｍｇ；１８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍｌ）中に溶解し、−７８℃に冷却し、次いで、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドをＴＨＦ中に溶解した１．０Ｍ溶液（１８．３ｍｌ；１８．３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を−７８℃にて６０ｍｉｎ続ける。得られた混合物を、塩化イソブチル（２．０７ｍｌ；１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）中に溶解したものに、−７８℃にて滴下により添加する。得られた反応混合物をゆっくりとＲＴに温め、撹拌を一晩続ける。反応を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１８ｍｌ）の添加によりクエンチする。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残った水相をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ１８ｍｌ）。次いで、水相を減圧下で蒸発乾固する。残渣をＥｔＯＨで処理し、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＨＶ下で一晩乾燥して、５．９ｇのエチル  ２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．２２。
【０２１３】
工程２：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソペンタノエートの製造
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．５９ｇ；１４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次いで４−メチルモルホリン（１．６４ｍｌ；１４．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１．９４ｍｌ；１４．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０℃にて３０分間撹拌し、次いで、エチル  ２−アミノ−４−メチル−３−オキソペンタノエート塩酸塩（実施例３、工程１で得られた５．９ｇ；理論的には１８．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解したものを、ゆっくりと添加する。次いで、反応混合物への４−メチルモルホリン（１．６４ｍｌ；１４．６ｍｍｏｌ）の２回目の添加をゆっくりと行い、反応混合物をＲＴに温め、撹拌を６０分間続け、次いで水（５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加する。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製して、４．４９６ｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソペンタノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２４。
【０２１４】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソペンタノエート（４．４９６ｇ；１３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解し、次いでローソン試薬（８．１５ｇ；２０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２時間加熱還流する。次いでＴＨＦを減圧下で除き、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により精製して、３．４１６ｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２０。
【０２１５】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレート
工程４．１；Ｂｏｃ開裂：エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレート（３．４１６ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ；１２９ｍｍｏｌ）中に溶解し、撹拌を１時間続け、次いで、減圧下で液体を蒸発させる。
【０２１６】
工程４．２：工程４．１の残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に溶解し、固体ＮａＨＣＯ３粉末を注意深く添加することにより、ｐＨを８に調整する。ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、混合物を激しく撹拌し、次いで、無水酢酸（２．７５ｍｌ；２８．８ｍｍｏｌ）とギ酸（２．７５ｍｌ；７１．４ｍｍｏｌ）の混合物を（激しく撹拌しながら）添加する。反応混合物を６０℃のオイルバス中に３０分間置く。次いで、有機相を水相から分離する。水相をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、３．１１１ｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１８。
【０２１７】
工程５：  エチル  ２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート
エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシレート（２．６７ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中に溶解し、オキシ塩化リン（Ｖ）（１．９６ｍｌ；２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃にて２ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を注意深く水中に溶解する。固体ＮａＨＣＯ３粉末の添加により、水相のｐＨを８に調整する。得られた混合物をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル；ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）により精製して、１．８４８ｇのエチル  ２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１７。
【０２１８】
工程６：  ２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド
工程６．１：加水分解：エチル  ２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１．８４８ｇ；７．７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、次いで水酸化リチウム一水和物（３９４ｍｇ；９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０分間続ける。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０２１９】
工程６．２；アミドカップリング：上記工程６．１で得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物中に懸濁し、次いで、ＤＩＰＥＡ（３．９８ｍｌ；２３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５３８ｍｇ；９．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９８％；９２６ｍｇ；９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、次いで水を添加する。生成物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ジクロロメタンからジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝９５／５へ）により精製して、１．８０８ｇの２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１８。
【０２２０】
工程７：  ２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド
２−イソプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（１．８０８ｇ；７．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いで、水素化ジイソブチルアルミニウムをトルエン中に溶解した１．０Ｍ溶液（７．１４ｍｌ；７．１４ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、トルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（７．１４ｍｌ；７．１４ｍｍｏｌ）の２回目の添加を行い、さらに３０分後、水素化ジイソブチルアルミニウム（７．１４ｍｌ；７．１４ｍｍｏｌ）の３回目の添加を行い、撹拌を３０分間続け、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を添加する。混合物から生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．０ｇの２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．２０。
【０２２１】
工程８：  ｒａｃ−シクロヘキシル（２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール
２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（９７．１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、シクロヘキシルマグネシウムブロミドをＴＨＦ中に溶解したもの（１８％；約１Ｍ；１．５ｍｌ；１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を０℃にて３０分間続ける。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物から生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して、１３．３ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル（２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２１。
【０２２２】
実施例３ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７１ｎＭ；溶出液：７０％ＣＯ２及び３０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
【０２２３】
１３．３ｍｇのラセミ体を上記の方法で分離して：
６．４ｍｇのＳ−エナンチオマーである実施例３ａ及び６．２ｍｇのＲ−エナンチオマーを得た。
【０２２４】
実施例４：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
工程１：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノールの製造
実施例３の製造についての記載に従って、実施例４の製造に使用する前駆体である２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを製造する。
【０２２５】
２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（９７．１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中の溶液（０．４−０．６Ｍ；３．０ｍｌ；約１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を０℃にて３０分間続ける。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物から生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して、１６．４ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル（２−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２７。
【０２２６】
実施例４ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−イソプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７１ｎＭ；溶出液：７０％ＣＯ２及び３０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
【０２２７】
１２．１ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
５．３ｍｇのＳ−エナンチオマーである実施例４ａ及び５．５ｍｇのＲ−エナンチオマーを得る。
【０２２８】
実施例５：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
工程１：  エチル  ２−アミノ−３−オキソブタノエート塩酸塩の製造
塩化アセチルを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程１の製造について記載した手順に従って、４．８４ｇのエチル  ２−アミノ−３−オキソブタノエート塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．１５。
【０２２９】
工程２：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソブタノエートの製造
エチル  ２−アミノ−３−オキソブタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、２．７７ｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソブタノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
【０２３０】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、２．２８ｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１５。
【０２３１】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程４の製造について記載した手順に従って、１．７２７ｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．１３。
【０２３２】
工程５：  エチル  ２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、１．０４４ｇのエチル  ２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．１５。
【０２３３】
工程６：  Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
エチル  ２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程６の製造について記載した手順に従って、０．８９５ｇのＮ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．１４。
【０２３４】
工程７：  ２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程７の製造について記載した手順に従って、１．０ｇの２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．９９。
【０２３５】
工程８：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オールの製造
２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、１６．４ｍｇのｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２３。
【０２３６】
実施例５ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７１ｎＭ；溶出液：８０％ＣＯ２及び２０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
【０２３７】
１６．４ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
６．５ｍｇのＳ−エナンチオマーである実施例５ａ及び７．３ｍｇのＲ−エナンチオマーを得る。
【０２３８】
実施例６：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  ｒａｃ−シクロヘキシル（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを、実施例５／工程７に記載の手順に従って製造する。実施例５／工程８の製造について記載した手順に従って、１１．６ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１９。
【０２３９】
実施例６ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７１ｎＭ；溶出液：８０％ＣＯ２及び２０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
【０２４０】
１１．６ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して：
４．３ｍｇのＳ−エナンチオマーである実施例６ａ及び４．１ｍｇのＲ−エナンチオマーを得る。
【０２４１】
実施例７〜１２を、それぞれ異なる出発物質を用いて、実施例１〜６ａの製造について記載した方法に従って製造する。
【０２４２】
実施例７：  ｒａｃ−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１８。
【０２４３】
実施例７ａ：  （Ｓ）−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．０９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１８。
【０２４４】
実施例８：  ｒａｃ−１−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１６。
【０２４５】
実施例８ａ：  （Ｓ）−１−（２−シクロブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１６。
【０２４６】
実施例９：  ｒａｃ−シクロヘキシル（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１５。
【０２４７】
実施例９ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１５。
【０２４８】
実施例１０：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１７。
【０２４９】
実施例１０ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−シクロペンチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）エタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１７。
【０２５０】
実施例１１：  ｒａｃ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．３０。
【０２５１】
実施例１２：  ｒａｃ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシルエタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２３。
【０２５２】
実施例１３：  ｒａｃ−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：  エチル  ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
トリクロロイソシアヌル酸（３１６５ｍｇ；１３．６ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（２１２０ｍｇ；１２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中に溶解したものに添加する。反応混合物をＲＴにて７２時間撹拌し、次いで、氷冷１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に注ぐ。生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、８４３ｍｇのエチル  ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを油性の液体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．２０。
【０２５３】
工程２：  エチル  ２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレートの製造
ＮＢＳ（１４５９ｍｇ；８．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（６７３ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）を、エチル  ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（８４３ｍｇ；４．１ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（３０ｍｌ）中の溶液に順番に添加する。反応混合物を１１０℃にて６時間撹拌する。次いで、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（ＢｉｏｔａｇｅのＨＭ−Ｎ−Ｒ）を反応混合物に直接添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により単離して、８５３ｍｇのエチル  ２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレートを白色のフォームとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．０８。
【０２５４】
工程３：  エチル  ５−クロロ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ジホルミルアミドナトリウム（２９４ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−（ブロモメチル）−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（９２３ｍｇ；２．８２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて９０分間続ける。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上に注ぎ、撹拌を３０分間続け、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、６５５ｍｇのエチル  ５−クロロ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１１。
【０２５５】
工程４：  エチル  ２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）（０．４３７ｍｌ；４．６９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、エチル  ５−クロロ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（６５５ｍｇ；２．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中に溶解したものに添加し、次いで、反応混合物を６０℃にて６０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、４３８ｍｇのエチル  ２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．１９。
【０２５６】
工程５：  （２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
ＮａＢＨ４（８５．３ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．８６７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて３時間続け、次いで、ＮａＢＨ４（８５．３ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。ＲＴにて１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（８５．３ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ）の３回目の添加を行い、撹拌を４時間続ける。この反応混合物に過剰のアセトンを添加し、撹拌を３０分間続ける。得られた混合物を塩水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１２５ｍｇの（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化せず。
【０２５７】
工程６：  ２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３４４ｍｇ；０．８１１ｍｍｏｌ）を、（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（１２０ｍｇ；０．５４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて１６時間続け、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加する。生成物をジクロロメタンで抽出する（２ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、８９ｍｇの２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドをフォーム状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２２。
【０２５８】
工程７：  ｒａｃ−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（８９ｍｇ；０．３８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解したものを、０℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルマグネシウムブロミドをＴＨＦ中に溶解した１Ｍ溶液（０．５７９ｍｌ；０．５７９ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を０℃にて６０分間続ける。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、混合物から生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製して、１３．４ｍｇのｒａｃ−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１５。
【０２５９】
実施例１３ａ：  （Ｓ）−（２−クロロイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
ラセミ体混合物（９．７ｍｇ）を、キラル固定相上でＨＰＬＣによりエナンチオマーに分離して（上記の方法）、５．６ｍｇの（Ｓ）−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノール（実施例１３ａ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１５。
【０２６０】
実施例１４：  ｒａｃ−（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
工程１：  エチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ＮＢＳ（３０１６ｍｇ；１６．９ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１３９１ｍｇ；８．４７ｍｍｏｌ）を、メチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０００ｍｇ；８．４７ｍｍｏｌ）の（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０ｍｌ）中の溶液に添加し、撹拌を１１０℃にて３時間続ける。次いで、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）（ＢｉｏｔａｇｅのＨＭ−Ｎ−Ｒ）を反応混合物に直接添加し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により単離して、１．４４２ｇのエチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを白色のフォームとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．９９。
【０２６１】
工程２：  エチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ジホルミルアミドナトリウム（１６６ｍｇ；１．７５ｍｍｏｌ）を、エチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ；１．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて３時間続ける。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液上に注ぎ、撹拌を３０分間続け、次いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２９４ｍｇのエチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１２。
【０２６２】
工程３：  エチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）（０．１９４ｍｌ；２．０８ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、エチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２９０ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）中に溶解したものに添加し、次いで、反応混合物を６０℃にて６０分間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、２５４ｍｇのエチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．０９。
【０２６３】
工程４：  （２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
ＮａＢＨ４（７０．１ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）を、エチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．７１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて３時間続け、次いでＮａＢＨ４（７０．１ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。ＲＴにて１６時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（７０．１ｍｇ；１．８５ｍｍｏｌ）の３回目の添加を行い、撹拌を４時間続ける。この反応混合物に過剰のアセトンを添加し、撹拌を３０分間続ける。得られた混合物を塩水上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１３８ｍｇの（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．０８。
【０２６４】
工程５：  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３７７ｍｇ；０．８８８ｍｍｏｌ）を、（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（１３８ｍｇ；０．５９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて１時間続け、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加する。生成物をジクロロメタンで抽出する（２ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１４０ｍｇの２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドをフォーム状物として得、さらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．０１。
【０２６５】
工程６：  ｒａｃ−（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノールの製造
２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（８９ｍｇ；０．３８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いで、シクロヘキシルマグネシウムブロミドの溶液（０．５７９ｍｌ；０．５７９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）をゆっくりと添加する。撹拌を０℃にて６０分間続ける。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）の添加によりクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ１０ｍｌ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製して、５．５ｍｇのｒａｃ−（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（シクロヘキシル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１９。
【０２６６】
実施例１５〜１９を、実施例１３の製造についての記載と同様に製造する：
実施例１５：  ｒａｃ−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．９１。
【０２６７】
実施例１６：  ｒａｃ−１−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０１。
【０２６８】
実施例１６ａ：  （Ｓ）−１−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０１。
【０２６９】
実施例１７：  ｒａｃ−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘプチル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．０１。
【０２７０】
実施例１８：  ｒａｃ−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロペンチル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．８３。
【０２７１】
実施例１９：  ｒａｃ−（２−クロロ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロプロピル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．０１。
【０２７２】
実施例２０〜実施例６５を、実施例１及び実施例３の製造についての記載と同様に製造する：
実施例２０：  ｒａｃ−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，４Ｓ＊）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．３１。
【０２７３】
実施例２１：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１。
【０２７４】
実施例２２：  ｒａｃ−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．１。
【０２７５】
実施例２３：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２７６】
実施例２４：  ｒａｃ−２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０２７７】
実施例２４ａ：  （Ｓ）−２−シクロペンチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０２７８】
実施例２５：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１。
【０２７９】
実施例２６：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２８０】
実施例２７：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０２８１】
実施例２８：  ｒａｃ−２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０２８２】
実施例２８ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘプチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０２８３】
実施例２９：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２８４】
実施例３０：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０２８５】
実施例３１：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−メチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２８６】
実施例３２：  ｒａｃ−（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．０。
【０２８７】
実施例３３：  ｒａｃ−１−（２−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．１。
【０２８８】
実施例３４：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２８９】
実施例３４ａ：  （Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２９０】
実施例３５：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。
【０２９１】
実施例３６：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０２９２】
実施例３６ａ：  （Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０２９３】
実施例３７：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．４。
【０２９４】
実施例３８：  ２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２。
【０２９５】
実施例３９：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（１−メチル−シクロブチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０２９６】
実施例４０：  ｒａｃ−２−シクロブチル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０２９７】
実施例４１：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０２９８】
実施例４２：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
【０２９９】
実施例４３：  ｒａｃ−シクロブチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
【０３００】
実施例４４：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
【０３０１】
実施例４５：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３０２】
実施例４６：  ｒａｃ−シクロペンチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０３０３】
実施例４７：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
【０３０４】
実施例４８：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−メチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０３０５】
実施例４９：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３０６】
実施例５０：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２。
【０３０７】
実施例５１：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｐ−トリル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
【０３０８】
実施例５２：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｍ−トリル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１。
【０３０９】
実施例５３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−エチル−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
【０３１０】
実施例５４：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
【０３１１】
実施例５５：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．９。
【０３１２】
実施例５６：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１。
【０３１３】
実施例５７：  ｒａｃ−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１。
【０３１４】
実施例５８：  ｒａｃ−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．５。
【０３１５】
実施例５９：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−フェニル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．３。
【０３１６】
実施例６０：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３。
【０３１７】
実施例６１：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ｏ−トリル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
【０３１８】
実施例６２：  ｒａｃ−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．３。
【０３１９】
実施例６３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３２０】
実施例６４：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．３。
【０３２１】
実施例６５：  ３−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．３。
【０３２２】
実施例４７ａ／４７ｂ：  （Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール及び（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール
キラル固定相上でのジアステレオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＧ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２１２ｎＭ；溶出液：７５％ＣＯ２及び２５％（ＭｅＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：２０００μｌ。
【０３２３】
ジアステレオマーの混合物２０ｍｇを下記の方法により分離する。ｔＲ＝２．４５及び２．８５における２つの溶出ピークを集め、３〜４ｍｇの下記の各異性体を得る：（Ｓ）−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（（Ｒ）−３，３−ジメチルシクロペンチル）−メタノール及び（Ｓ）−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）（（Ｓ）−３，３−ジメチルシクロペンチル）−メタノール（ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７３４及び０．７４０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２）。
【０３２４】
実施例４８ａ：  （Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＺ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７５ｎＭ；溶出液：７０％ＣＯ２及び３０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：２０００μｌ。
【０３２５】
２０．４ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、６．５ｍｇの（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール及び６．３ｍｇのそのエナンチオマーを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０３２６】
実施例５０ａ：  （Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２１０ｎＭ；溶出液：７５％ＣＯ２及び２５％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１９００μｌ。
【０３２７】
１９．８ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、８．７ｍｇの（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール及び８．８ｍｇのそのエナンチオマーを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１。
【０３２８】
実施例６３ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２１０ｎＭ；溶出液：８０％ＣＯ２及び２０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１２００μｌ。
【０３２９】
１３．７ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、５ｍｇの（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール及び５ｍｇのそのエナンチオマーを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０７６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３３０】
実施例６６：  ２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール
工程１：  ２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
実施例１、工程６．２の生成物、２−シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（２．８７５ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬＨの溶液（トルエン中１Ｍ、１０．９ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１Ｍ、１０．９ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）でさらに処理し、０℃にて３０ｍｉｎさらに撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いでロッシェル塩の１．２Ｍ水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．６５７ｇの２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。粗生成物はさらに精製することなく使用できる。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により純粋な生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．０３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、１．３０−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）。
【０３３１】
工程２：  ２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ブタン−１−オール（実施例６６）の製造
２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを出発物質として使用することを除いては、実施例３、工程８に記載の手順に従って製造。逆相分取用ＨＰＬＣによる精製により、２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）ブタン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．３。
【０３３２】
実施例６７、６９−９１、１０１−１０６、１１４、１２０、１２３、１３１、１３３−１３６、１３８−１３９、１４２−１５２、１５９−１６０、１６３−１６６、１７１及び１７３を、実施例６６の製造についての記載と同様に製造する：
実施例６７：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ナフタレン−１−イル−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７３３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
【０３３３】
実施例６９：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７９６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３３４】
実施例７０：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−スピロ［４．５］デカ−８−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０３３５】
実施例７１：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０３３６】
実施例７２：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８８５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０３３７】
実施例７３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８５２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。
【０３３８】
実施例７３ａ：  （Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（トランス−４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＧ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２１０ｎＭ；溶出液：５５％ＣＯ２及び４５％ＭｅＯＨ；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１０００μｌ。
【０３３９】
ジアステレオマーの混合物１９ｍｇを上記の方法により分離して、６ｍｇの（Ｓ）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（トランス−４−フェニル−シクロヘキシル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８５２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。
【０３４０】
実施例７４：  ｒａｃ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．００１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３。
【０３４１】
実施例７５：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９０６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．３。
【０３４２】
実施例７６：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２，２−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８４０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０３４３】
実施例７７：  （３−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３。
【０３４４】
実施例７８：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソブチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．３。
【０３４５】
実施例７９：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５５９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２。
【０３４６】
実施例８０：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７４１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。
【０３４７】
実施例８１：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
【０３４８】
実施例８２：  ２−シクロヘキシル−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−プロパン−１−オール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８２０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３４９】
実施例８３：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フェニル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
【０３５０】
実施例８４：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，２−ジメチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
【０３５１】
実施例８５：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９４５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０３５２】
実施例８６：  ｒａｃ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９３０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．３。
【０３５３】
実施例８７：  ｒａｃ−２−（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．００２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
【０３５４】
実施例８８：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−メチル−３−フェニル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２。
【０３５５】
実施例８９：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−１−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９５２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
【０３５６】
実施例９０：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８８５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．３。
【０３５７】
実施例９１：  （２−ベンジル−シクロペンチル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３。
【０３５８】
実施例１０１：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
【０３５９】
実施例１０２：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８０５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２。
【０３６０】
実施例１０３：  ｒａｃ−（４−シクロブチル−シクロヘキシル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９２５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０３６１】
実施例１０４：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７３４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２。
【０３６２】
実施例１０５：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．９。
【０３６３】
実施例１０６：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３，３−ジメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０３６４】
実施例１１４：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．３。
【０３６５】
実施例１２０：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２，４，４−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８０４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３６６】
実施例１２３：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−エチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７５５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０３６７】
実施例１３１：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５９０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．２。
【０３６８】
実施例１３３：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（オクタヒドロ−ペンタレン−２−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
【０３６９】
実施例１３４：  ｒａｃ−２−（４−シクロペンチル−シクロヘキシル）−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０６３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３。
【０３７０】
実施例１３５：  １−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（２−フェニル−シクロペンチル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８１０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３。
【０３７１】
実施例１３６：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−イソプロピル−３−メチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０３７２】
実施例１３８：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−ジフルオロメチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
【０３７３】
実施例１３９：  （２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１，３，３−トリメチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７９３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０３７４】
実施例１４２：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９０１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０３７５】
実施例１４３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２。
【０３７６】
実施例１４４：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５８８、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．１。
【０３７７】
実施例１４５：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５８９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。
【０３７８】
実施例１４６：  ｒａｃ−（４−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６６６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０３７９】
実施例１４７：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５８１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．２。
【０３８０】
実施例１４８：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ｏ−トリル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６１０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
【０３８１】
実施例１４９：  ｒａｃ−（３−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６５７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．９。
【０３８２】
実施例１５０：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−プロピル−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９７７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．３。
【０３８３】
実施例１５１：  ｒａｃ−４−［（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−シクロヘキサノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３９９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０。
【０３８４】
実施例１５２：  ｒａｃ−４−［２−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−シクロヘキサノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４５２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２。
【０３８５】
実施例１５９：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７３４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１。
【０３８６】
実施例１６０：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（４−エチルアミノ−シクロヘキシル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３１４、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２。
【０３８７】
実施例１６３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５８６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２。
【０３８８】
実施例１６４：  ｒａｃ−（２−クロロ−フェニル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６３６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０３８９】
実施例１６５：  ｒａｃ−シクロヘプチル−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７３５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
【０３９０】
実施例１６６：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘプチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７８６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．３。
【０３９１】
実施例１７１：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５３７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０３９２】
実施例１７３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−チオフェン−３−イル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５２５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１。
【０３９３】
実施例１８８：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
工程１：  ２，４−ジブロモ−５−シクロプロピルチアゾールの製造
４−ブロモ−５−シクロプロピル−チアゾール（６．１０ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２００ｍｌ）中に溶解したものに、ＨＢｒ（１０．３ｍｌ；９１．３ｍｍｏｌ）及び臭素（４．６９ｍｌ；９１．３ｍｍｏｌ）を添加する。得られたオレンジ色の溶液を９５℃にて７ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、２．９１ｇの２，４−ジブロモ−５−シクロプロピルチアゾールを明黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）。
【０３９４】
工程２：  ４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−カルバルデヒドの製造
工程１の生成物、２，４−ジブロモ−５−シクロプロピルチアゾール（２．９１ｇ；１０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；４．２８ｍｌ、１０．７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加する。混合物をこの温度にて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＤＭＦ（２．０５ｍｌ；２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１ｈ続ける。混合物をＲＴまで温まるようにし、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、２．４８ｇの４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−カルバルデヒドを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．９１。
【０３９５】
工程３：  （４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メタノールの製造
４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−カルバルデヒド（３．５０ｇ；１２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（１０００ｍｇ；２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メタノール（３．０６ｇ）を琥珀色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９１。
【０３９６】
工程４：  ４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピルチアゾールの製造
（４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メタノール（３．０６ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解したものに、塩化チオニル（２．４６ｇ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、水相をＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピルチアゾール（２９２９ｍｇ）を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．８４。
【０３９７】
工程５：  Ｎ−（（４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミドの製造
４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−シクロプロピルチアゾール（２．９３ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム（１．５４ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の溶液をＲＴにて４ｈ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＲＴにて１ｈ撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（（４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミド（３．０１ｇ）を茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．８９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．１０−１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．６３−０．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０３９８】
工程６：  ３−ブロモ−２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの製造
Ｎ−（（４−ブロモ−５−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミド（３０１０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）中に溶解したものに、ＰＯＣｌ３（１７４０ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃にて１ｈ撹拌する。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上にゆっくりと添加し、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、１９８０ｍｇの３−ブロモ−２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを茶色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０３９９】
工程７：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（実施例１８８）の製造
３−ブロモ−２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；２３ｍｌ；０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。３０ｍｉｎ後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、ゆっくりとＲＴに温めながら、混合物を１ｈ撹拌する。水とｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、１７ｍｇのｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４８５、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．２。
【０４００】
実施例１８９：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１８９を実施例１８８の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５７６、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２。
【０４０１】
実施例１９０：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（４−フェニル−ビシクロ［２．１．１］ヘキサ−１−イル）−メタノール
実施例１９０を、４−フェニルビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルバルデヒド（４−フェニルビシクロ［２．１．１］ヘキサン−１−カルボン酸から、Ｅｔ２Ｏ中におけるＬＡＨによる還元、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた酸化を介して製造）を用いて、実施例１８８の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８０９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．１。
【０４０２】
実施例１９１：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（３−フェニル−ビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）−メタノール
実施例１９１を、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸から、Ｅｔ２Ｏ中におけるＬＡＨによる還元、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中におけるＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いた酸化を介して製造）を用いて、実施例１８８の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７７４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２。
【０４０３】
実施例９６：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  エチル  ２−アミノ−３−オキソペンタノエート塩酸塩の製造
イソシアノ酢酸エチル（２．８ｍｌ、２５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解したものに、ＤＢＵ（５．７５ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）、次いで無水プロピオン酸（４．３ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた暗茶色の溶液を８０℃にて４ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３．７６７ｇのエチル  ５−エチルオキサゾール−４−カルボキシレートを薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．７７（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。エチル  ５−エチルオキサゾール−４−カルボキシレート（１．９６０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３３．６ｍｌ）中に溶解したものに、６Ｎ  ＨＣｌ（５．８ｍｌ）を添加し、反応混合物を、反応が完了するまで５０℃にて撹拌する。ＭｅＯＨを減圧下で除く。残渣に水（１１．６ｍｌ）を添加し、酸性溶液をＥｔ２Ｏ（１１．６ｍｌ）で洗浄する。水層を活性炭で処理し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ中に再溶解し、混合物を減圧下で濃縮し、このプロセスを５回繰り返して、２．５００ｇのエチル  ２−アミノ−３−オキソペンタノエート塩酸塩を薄黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６０．１２。
【０４０４】
工程２：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソペンタノエートの製造
エチル  ２−アミノ−３−オキソペンタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、２．７１ｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソペンタノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．１３。
【０４０５】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソペンタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、２．６０ｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．１１。
【０４０６】
工程４：  エチル  ５−エチル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−エチルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程４の製造について記載した手順に従って、２．０６０ｇのエチル  ５−エチル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０４。
【０４０７】
工程５：  エチル  ２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ５−エチル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、１．１４０ｇのエチル  ２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０１。
【０４０８】
工程６：  ２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
工程６．１：エステル加水分解：工程５の生成物、エチル  ２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１．１１４ｇ；５．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１．１ｍｌ）及び水（５．５ｍｌ）中に溶解する。ＬｉＯＨ一水和物（２５９ｍｇ；６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１時間撹拌する。混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０４０９】
工程６．２：工程６．１の残渣をＤＭＦ（１６．５ｍｌ）中に溶解する。ＤＩＰＥＡ（２．６１ｍｌ；１５．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．３１９ｇ；６．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６０７ｍｇ；６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、９６９ｍｇの２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０８。
【０４１０】
工程７：  ２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
工程６．２の生成物、２−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（４０７ｍｇ；１．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、ＤＩＢＡＬＨの溶液（トルエン中１Ｍ、１．７ｍｌ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌し、ＤＩＢＡＬＨ（トルエン中１Ｍ、０．８５ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）でさらに処理し、０℃にて１ｈさらに撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３００ｍｇの２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１９。
【０４１１】
工程８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例９６）の製造
工程７の生成物、２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３０ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６４０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４１２】
実施例９６ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７３ｎＭ；溶出液：６５％ＣＯ２及び３５％ＥｔＯＨ；流速：１６０ｍｌ／ｍｉｎ、ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１５００μｌ。２４ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、９．１ｍｇの（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール及び８．５ｍｇの（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６４０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４１３】
実施例１００：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例１００を実施例９６の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。
【０４１４】
実施例１００ａ：  （Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２１１ｎＭ；溶出液：８０％ＣＯ２及び２０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０ｍｌ／ｍｉｎ、ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：２０００μｌ。３０ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、１１ｍｇの（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。
【０４１５】
実施例１００ｂ：  （Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
上記の方法（実施例１００ａ）に従って、１３ｍｇの（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。
【０４１６】
実施例１７２、１７５−１７６、１７８−１８０を、実施例９６の製造についての記載と同様に製造する：
実施例１７２：  ｒａｃ−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロペンチル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６３１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４１７】
実施例１７５：  ｒａｃ−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−シクロヘキシル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６９７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。
【０４１８】
実施例１７６：  ｒａｃ−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５２９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
【０４１９】
実施例１７８：  ｒａｃ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８５１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３。
【０４２０】
実施例１７９：  ｒａｃ−２−シクロペンチル−１−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６５５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４２１】
実施例１８０：  ｒａｃ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４２２】
実施例１０７：  １−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−２−（３−フェニル−シクロペンチル）−エタノール
実施例１０７を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０４２３】
実施例１０９：  ｒａｃ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１０９を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。
【０４２４】
実施例１１３：  ｒａｃ−シクロペンチル−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１１３を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４９３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１。
【０４２５】
実施例１４０：  ｒａｃ−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１４０を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１。
【０４２６】
実施例１４０ａ：  （Ｓ）−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２７３ｎＭ；溶出液：７５％ＣＯ２及び２５％ＥｔＯＨ；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：３０００μｌ。
【０４２７】
１９ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、８ｍｇの（Ｓ）−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール及び７ｍｇのそのエナンチオマーを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５５８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．２。
【０４２８】
実施例１４１：  （３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１４１を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６３６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０。
【０４２９】
実施例１５８：  ｒａｃ−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール
フェニルアセチレン（６２．５ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解したものに、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２Ｍ；０．２５ｍｌ；０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をこの温度にて４５ｍｉｎ撹拌する。次いで、実施例５／工程７の生成物、２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（８３．１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に懸濁したものを添加し、混合物を徐々にＲＴ付近まで温め、反応が完了するまで撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＰｒｅｐＨＰＬＣで精製して、６２ｍｇのｒａｃ−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−３−フェニル−プロパ−２−イン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１。
【０４３０】
実施例１６２：  ｒａｃ−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−フェニル−メタノール
実施例１６２を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．１。
【０４３１】
実施例１６７及び１６８：  ｒａｃ−（Ｓ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール及びｒａｃ−（Ｒ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール
工程１：  （４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メタノールの製造
４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（７．７４ｇ；３６．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（１．００ｇ；２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。水を添加し、得られた水相をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（７．０６ｇ）を黄色のオイルとして得、それを精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．９２。
【０４３２】
工程２：  ４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−メチルチアゾールの製造
（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（７．０６ｇ；２６．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解したものに、塩化チオニル（６．３８ｇ；５３．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、水相をＤＣＭで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６８５０ｍｇの４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−メチルチアゾールを茶色のオイルとして得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．８７。
【０４３３】
工程３：  Ｎ−（（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミドの製造
４−ブロモ−２−（クロロメチル）−５−メチルチアゾール（６８５０ｍｇ；２５．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム（２．６２ｇ；２７．６ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の溶液をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、ＲＴにて０．５ｈ撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６．０５ｇのＮ−（（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミドを茶色の固体として得、それを精製することなく次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．８１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３４】
工程４：  ３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの製造
Ｎ−（（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ホルムアミド（６．０５ｇ；２２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍｌ）中に溶解したものに、ＰＯＣｌ３（３．７３ｇ；１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃にて３ｈ撹拌する。冷却後、混合物をゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕して、３．６８ｇの３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを明茶色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．９２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３５】
工程５：  ｒａｃ−（Ｓ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール及びｒａｃ−（Ｒ＊）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−フェニル−シクロプロピル）−メタノール（実施例１６７及び１６８）の製造
３−ブロモ−２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解したものに、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．７１９ｍｌ；１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。３０ｍｉｎ後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中の２−フェニルシクロプロパン−１−カルバルデヒド（１６８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々にＲＴまで温めながら、混合物を１ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をｐｒｅｐＨＰＬＣにより精製して、９．８ｍｇ及び１ｍｇの各ジアステレオマーを得る。
【０４３６】
実施例１６７：  ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５７４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
【０４３７】
実施例１６８：  ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．２。
【０４３８】
実施例１６９：  ｒａｃ−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−フェニル−ピペリジン−４−イル）−メタノール
実施例１６９を実施例１６７の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３９８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０。
【０４３９】
実施例１７４：  ｒａｃ−（１−メチル−シクロヘキシル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１７４を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６２０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．２。
【０４４０】
実施例１７７：  ｒａｃ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例１７７を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７８５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
【０４４１】
実施例１８３：  ｒａｃ−２−シクロペンチル−１−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例１８３を実施例５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１。
【０４４２】
実施例１２９：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
工程１：  エチル−２−アミノ−３−オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
酪酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程１の製造について記載した手順に従って、３．７３ｇのエチル−２−アミノ−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．２。
【０４４３】
工程２：  エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソヘキサノエートの製造
エチル−２−アミノ−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、５．６３ｇのエチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソヘキサノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．５０−８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．６６（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｍ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）。
【０４４４】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、４．５９ｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：４．３１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ、９Ｈ）、１．２６−１．３１（ｍ、３Ｈ）、０．９０−０．９７（ｍ、３Ｈ）。
【０４４５】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程４の製造について記載した手順に従って、３．０６ｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．９０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．３１（ｍ、３Ｈ）、０．８５−１．００（ｍ、３Ｈ）。
【０４４６】
工程５：  エチル  ２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−プロピルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、１．２９ｇのエチル  ２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．０９。
【０４４７】
工程６：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
エチル  ２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程６．１及び６．２の製造について記載した手順に従って、６５４ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．１１。
【０４４８】
工程７：  ２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程７の製造について記載した手順に従って、４５３ｍｇの２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．１３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４９】
工程８：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール（実施例１２９）の製造
工程７の生成物、２−プロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及び（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２９ｍｇのｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
【０４５０】
実施例１３０：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−プロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１３０を実施例１２９の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７２１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２。
【０４５１】
実施例１８１：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  メチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
メチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９．９７ｇ；８４．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロトルエン（４００ｍｌ）中に溶解したものに、ｒｔにて、アルゴン下、ＮＢＳ（７．５２９ｇ；４２．３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４．１６８ｇ；２５．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８５℃にて３ｈ撹拌する。変換が完了するまで、ＮＢＳ及びＡＩＢＮをさらに添加する。混合物をＲＴに冷却し、ろ過し、トルエンで洗浄し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、６．７８ｇのメチル  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．８７。
【０４５２】
工程２：  メチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程１の生成物、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（６．７８ｇ；２１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶解したものに、ジホルミルアミドナトリウム（２．２５ｇ；２３．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応混合物に添加し、ｒｔにて一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、５．７４ｇのメチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．８４。
【０４５３】
工程３：  メチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
工程２の生成物、メチル  ５−ブロモ−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５．７４ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．９４ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を６０℃にて１ｈ撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ８になるまで反応混合物に添加する。次いで、混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、１．７７９ｇのメチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．７７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．４８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４５４】
工程４：  （２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
工程３の生成物、メチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１．７７９ｇ；６．８１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）中に溶解したものに、ｒｔにて、アルゴン下、ＮａＢＨ４（１ｇ；２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで注意深くクエンチする。ガスの発生が止んだら、混合物をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、８９６ｍｇの（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．８５。
【０４５５】
工程５：  ２−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの製造
工程４の生成物、（２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（８９６ｍｇ；３．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した、冷却した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（０．７９８ｍｌ；４．６１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３１４ｍｇ；４．６１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、３８０ｍｇの２−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、０．０８（ｓ、６Ｈ）。
【０４５６】
工程６：  ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの製造
工程５の生成物、２−ブロモ−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１５０ｍｇ；０．４３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解したものに、ａｑ．１．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍｌ）、３−フルオロベンゼンボロン酸（１２５ｍｇ；０．８６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ；３．５ｍｏｌ％）を添加する。反応混合物を９０℃にて２ｈ撹拌する。混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、１４６ｍｇの３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、−０．０２（ｓ、６Ｈ）。
【０４５７】
工程７：  （２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
工程５の生成物、３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール（１４６ｍｇ；０．４０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に溶解したものに、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６０４ｍｌ、０．６０４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、９１ｍｇの（２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９７。
【０４５８】
工程８：  ２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
工程７の生成物、（２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（４５ｍｇ；０．１８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１９ｍｇ；０．２８１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて２時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、次いでｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍｌ）を添加し、混合物を２０ｍｉｎ撹拌する。次いで、混合物をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０４５９】
工程９：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１８１）の製造
工程８の生成物、２−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、１１ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０４６０】
実施例１２８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸の製造
実施例１８１／工程３の生成物、メチル  ２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（４．０９ｇ；１５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解したものに、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１８．６ｍｌ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をＲＴにて２時間撹拌する。混合物を、ＨＣｌの１Ｍ水溶液でｐＨ４になるまで酸性化し、蒸発させ、高真空下で乾燥して、４．９ｇの２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．８０。
【０４６１】
工程２：  ２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
工程１の生成物、２−ブロモイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボン酸（４．９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ＨＡＴＵ（７．７２４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．４８ｍｌ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７３４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて２時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、５．２５ｇの２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．８１。
【０４６２】
工程３：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
工程２の生成物、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（２２５ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を１．６Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．５ｍｌ）及びジオキサン（７．５ｍｌ）中に溶解した、脱気した溶液に、アルゴン下、（５−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸（１６５ｍｇ、１．１６ｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（２３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて１時間撹拌し、次いでＲＴに冷却し、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、９３ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．８７。
【０４６３】
工程４：  ２−（４−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
工程３の生成物、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解したものに、０℃にて、トルエン中の１Ｍ  水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（０．５５６ｍｌ、０．５５６ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴまで温まるようにし、１時間撹拌する。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４１ｍｇの２−（４−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９３。
【０４６４】
工程５：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１２８）の製造
工程４の生成物、２−（４−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０４６５】
実施例６８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、６７５ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．３０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ１＝１０．９Ｈｚ、Ｊ２＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０４６６】
工程２：  ２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、１２６ｍｇの２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．０５。
【０４６７】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例６８）の製造
工程２の生成物、２−ビニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６８７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０４６８】
実施例６８ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２５５ｎＭ；溶出液：６０％ＣＯ２及び４０％（ＥｔＯＨ、０．１％ＤＥＡ）；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１８００μｌ。
【０４６９】
１６．２ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、３．８ｍｇの（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール及び４．１ｍｇの（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６８８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０４７０】
実施例９７：  ２−シクロヘキシル−１−（２−ビニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例９７を実施例６８の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７８８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０。
【０４７１】
実施例９２：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
フェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、２２２ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０３。
【０４７２】
工程２：  ２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、１５８ｍｇの２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．００。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）。
【０４７３】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例９２）の製造
工程２の生成物、２−フェニルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、１２ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８２２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２。
【０４７４】
実施例９３：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例９３を実施例９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０４７５】
実施例９２ａ：  （Ｓ）−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
キラル固定相上でのエナンチオマーの分離：
方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ  ３０ｘ２５０ｍｍ、５μＭ；検出器の設定：ＵＶ−Ｖｉｓ−１；２３５ｎＭ；溶出液：６０％ＣＯ２及び４０％ＥｔＯＨ；流速：１６０．００ｍｌ／ｍｉｎ；ＢＰＲ：１００ｂａｒ；温度：４０℃。注入体積：１５００μｌ。
【０４７６】
８．３ｍｇのラセミ体を上記の方法により分離して、３．４ｍｇの（Ｒ）−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール及び３．８ｍｇの（Ｓ）−シクロヘキシル−（２−フェニル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８２１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．３。
【０４７７】
実施例９８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  エチル  ２−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
イソ吉草酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程１の製造について記載した手順に従って、２．０８ｇのエチル  ２−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．２２。
【０４７８】
工程２：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートの製造
エチル  ２−アミノ−５−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、９１０ｍｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．１３。
【０４７９】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−５−メチル−３−オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、７９７ｍｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１１。
【０４８０】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程４の製造について記載した手順に従って、７６８ｍｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．１０。
【０４８１】
工程５：  エチル  ２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−イソブチルチアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、４４７ｍｇのエチル  ２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．０９。
【０４８２】
工程６：  ２−イソブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
エチル  ２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程６．１及び６．２の製造について記載した手順に従って、２０１ｍｇの２−イソブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８３】
工程７：  ２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
２−イソブチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程７の製造について記載した手順に従って、１５６ｍｇの２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８４】
工程８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例９８）の製造
工程７の生成物、２−イソブチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３６ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７８６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
【０４８５】
実施例９９：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−イソブチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例９９を実施例９８の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１。
【０４８６】
実施例１５７：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−メトキシメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  メチル  ２−ジアゾ−４−メトキシ−３−オキソブタノエートの製造
４−メトキシアセト酢酸メチル（０．７０９ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１０ｍｌ）中に溶解した後、トリエチルアミン（０．７９５ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加する。アルゴン雰囲気下、ｐ−トルエンスルフォニルアジドのトルエン（７．５ｍｌ）中の１１−１５％溶液を、０℃にて混合物に滴下する。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ９：１を混合物に添加し、塩を沈殿させる。次いで、それをろ過し、ヘプタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗製物をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、６０７ｍｇのメチル  ２−ジアゾ−４−メトキシ−３−オキソブタノエートを無色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．９５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０４８７】
工程２：  メチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メトキシ−３−オキソブタノエートの製造
工程１の生成物、メチル  ２−ジアゾ−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（６００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ−ＮＨ２（６６４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍｌ）中に溶解したものに、ジロジウム四酢酸（１６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を、アルゴン雰囲気下で４０℃にて２４ｈ撹拌する。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、３７６ｍｇのメチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メトキシ−３−オキソブタノエートを紫色の粘着性のガムとして得る。
【０４８８】
工程３：  メチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（メトキシメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程２の生成物、メチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メトキシ−３−オキソブタノエート（３７６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したものに、アルゴン雰囲気下でローソン試薬（５６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、反応が完了するまで５０℃にて撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣をギ酸エチル（１５ｍｌ）中に溶解し、２４ｈ還流する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。粗製残渣を水及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈する。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残渣をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１４２ｍｇのメチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（メトキシメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５３、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．８６−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、３Ｈ）。
【０４８９】
工程４：  メチル  ２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
工程３の生成物、メチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（メトキシメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中に溶解したものを、−２０℃に冷却した後、ＰＯＣｌ３（０．１０９ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで混合物を６ｈ還流する。混合物を水及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈する。二層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１６２ｍｇのメチル  ２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを茶色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４９、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．９７。
【０４９０】
工程５：  Ｎ−メトキシ−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
工程４の生成物、メチル  ２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解したものに、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（１ｍｌ）を添加する。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９３．１ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５４ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。混合物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物をＦＣ（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、７２ｍｇのＮ−メトキシ−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを黄色の粘着性のガムとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４７、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．９４。
【０４９１】
工程６：  シクロヘキシル（２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノンの製造
工程５の生成物、Ｎ−メトキシ−２−（メトキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン雰囲気下で、シクロヘキシルマグネシウムブロミド（１．１ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、６８ｍｇのシクロヘキシル（２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノンを黄色の粘着性のガムとして得る。
【０４９２】
工程７：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−メトキシメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１５７）の製造
工程６の生成物、シクロヘキシル（２−（メトキシメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノン（６８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン雰囲気下で、ＮａＢＨ４（１８．５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物を水の添加により注意深くクエンチする。ガスの発生が終わったら、それを減圧下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、８．５ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−メトキシメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．４。
【０４９３】
実施例１７０：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  エチル  ２−ジアゾ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
反応容器内で、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１８９０ｍｇ；１７．９ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３９３８ｍｇ；２４．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解したものを、ＲＴにて４時間撹拌する（溶液Ａ）。第２反応容器内で、マロン酸エチルカリウム（８０９３ｍｇ；４６．６ｍｍｏｌ）、無水塩化マグネシウム（５２４１ｍｇ；５３．９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１９ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍｌ）とアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物中に溶解したものを、ＲＴにて６時間撹拌する（溶液Ｂ）。２つの溶液を０℃に冷却し、溶液ＡをＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ；７１．７ｍｍｏｌ）と共に溶液Ｂに添加する。次いで、反応混合物をＲＴにて１８時間撹拌する。反応完了後、溶媒を減圧下で除き、残渣を水中に懸濁し、ＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、エチル  ３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得、それを精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．０５。
【０４９４】
エチル  ３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートをアセトニトリル（１００ｍｌ）中に再溶解し、４−アセタミドベンゼンスルフォニルアジド（５５４４ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．１２ｍｌ；２２．４ｍｍｏｌ）で順番に処理する。反応混合物をＲＴにて１８時間撹拌する。ヘプタン／ＤＣＭ（９５：５）の混合物を添加して塩を沈殿させ、混合物をろ過する。フィルターケークをヘプタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。ヘプタン／ＤＣＭ（９５：５）の混合物を再び添加し、混合物をろ過する。フィルターケークをヘプタンで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗製オイルをＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル  ２−ジアゾ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］＋  １９７．０７。
【０４９５】
工程２：  ｒａｃ−エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
エチル  ２−ジアゾ−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（２５６０ｍｇ；１３．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノ−２−オキソエチル）カーバメート（２４８６ｍｇ；１３．７ｍｍｏｌ）、次いでジロジウム四酢酸（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４５℃にて３日間撹拌する。水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものを硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、３６５４ｍｇのｒａｃ−エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートをピンク色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．９９。
【０４９６】
工程３：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程２の生成物、ｒａｃ−エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−メチルシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（３６５４ｍｇ；１０．７ｍｍｏｌ）及びローソン試薬（５０００ｍｇ；１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に懸濁し、２４時間加熱還流する。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残渣をＦＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４６０１ｍｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．９８。
【０４９７】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程４．１：Ｂｏｃ開裂：工程３の生成物、エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（４６０１ｍｇ；１３．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解し、次いでジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ；４０．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。混合物をＲＴにて１５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０４９８】
工程４．２：工程４．１の残渣をギ酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（４．４８ｍｌ；３２．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で４時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３６９１ｍｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを得、それをさらに精製することなく工程５で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．００。
【０４９９】
工程５：  エチル  ２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
工程４．２の生成物、エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−メチルシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（３６９１ｍｇ；１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却し、次いでオキシ塩化リン（２．６ｍｌ；２７．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４８ｈ撹拌する。オキシ塩化リン（１ｍｌ；１０．６ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を還流下で６時間撹拌する。水、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３０６６ｍｇのエチル  ２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートをベージュ色のフォームとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０１。
【０５００】
工程６：  （２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
工程５の生成物、エチル  ２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（３０６２ｍｇ；１２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０００ｍｇ；２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて４時間撹拌する。混合物を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に再溶解し、水、次いでｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌを注意深く添加する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する（２ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２０５９ｍｇの（２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．１５。
【０５０１】
工程７：  ２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
工程６の生成物、（２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（２０５９ｍｇ；９．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６１２ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物を３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、白色の沈殿をろ過し、ろ液をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（シリカゲル；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）、１．１６−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０５０２】
工程８：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１７０）の製造
工程７の生成物、２−（１−メチルシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、６ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７４８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０５０３】
実施例１８５：  ［２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール
工程１：  エチル  （４Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩の製造
（Ｓ）−（＋）−２−メチル酪酸無水物を出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程１の製造について記載した手順に従って、３９１ｍｇのエチル  エチル  （４Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．２４。
【０５０４】
工程２：  エチル  （４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソヘキサノエートの製造
エチル  （４Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−３−オキソヘキサノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、６４１ｍｇのエチル  （４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソヘキサノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２８。
【０５０５】
工程３：  エチル  （Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（ｓｅｃ−ブチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  （４Ｓ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４−メチル−３−オキソヘキサノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、１４１ｍｇのエチル  （Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（ｓｅｃ−ブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２７。
【０５０６】
工程４：  エチル  （Ｓ）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  （Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（ｓｅｃ−ブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程４の製造について記載した手順に従って、１１０ｍｇのエチル  （Ｓ）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１７。
【０５０７】
工程５：  エチル  （Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  （Ｓ）−５−（ｓｅｃ−ブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、１０８ｍｇのエチル  （Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．１３。
【０５０８】
工程６：  （Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
エチル  （Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程６．１及び６．２の製造について記載した手順に従って、１００ｍｇの（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．２１。
【０５０９】
工程７：  （Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程７の製造について記載した手順に従って、５５ｍｇの（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．９４。
【０５１０】
工程８：  ［２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例１８５）の製造
工程７の生成物、（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムクロリドを出発物質としてを使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、７ｍｇの［２−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７７６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．２。
【０５１１】
実施例１８６：  シクロヘキシル−［２−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  ｒａｃ−エチル  ２−ジアゾ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロパノエートの製造
ｒａｃ−エチル  ３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（２０００ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程１の製造について記載した手順に従って、２４００ｍｇのｒａｃ−エチル−２−ジアゾ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロパノエートを黄色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０１。
【０５１２】
工程２：  ｃｉｓ−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
ｒａｃ−エチル  ２−ジアゾ−３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸（２４００ｍｇ；１２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程２の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を４５℃にて２日間撹拌し、４０７５ｍｇのｃｉｓ−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０４。
【０５１３】
工程３：  ｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ｃｉｓ−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（４０７５ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程３の製造について記載した手順に従って、５３２６ｍｇのｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを、ＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）の後、白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．９９。
【０５１４】
工程４：  ｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（５３２６ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程４の製造について記載した手順に従って、１９６５ｍｇのｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、ＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）の後、白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９９。
【０５１５】
工程５：  ｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
ｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１９６５ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程５の製造について記載した手順に従って、１８１０ｍｇのｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートをオレンジ色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．２８。
【０５１６】
工程６：  ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
ｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１８１０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程６の製造について記載した手順に従って、９４０ｍｇのｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを白色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．００。
【０５１７】
工程７：  ｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（９４０ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程７の製造について記載した手順に従って、１６５５ｍｇのｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを黄色のガムとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９５−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄｔｄ、Ｊ１＝３．２Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、Ｊ３＝２３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５１８】
工程８：  シクロヘキシル−［２−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１８６）の製造
工程７の生成物、ｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、４ｍｇのシクロヘキシル−［２−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６２０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２。
【０５１９】
実施例１８７：  シクロヘキシル−［２−（トランス−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  ｒａｃ−エチル  ２−ジアゾ−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロパノエートの製造
ｒａｃ−エチル−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（２０００ｍｇ；１０．９ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程１の製造について記載した手順に従って、２１９０ｍｇのｒａｃ−エチル−２−ジアゾ−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロパノエートを黄色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝観察せず。
【０５２０】
工程２：  トランス−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
ｒａｃ−エチル  ２−ジアゾ−３−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−３−オキソ−プロピオン酸（２１９５ｍｇ；１１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程２の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を４５℃にて２日間撹拌し、３８１６ｍｇのトランス−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０５。
【０５２１】
工程３：  ｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
トランス−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（２−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（３８１６ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程３の製造について記載した手順に従って、３９５６ｍｇのｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを茶色の粘着性のオイルとして得、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０７。
【０５２２】
工程４：  ｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（３９５６ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程４の製造について記載した手順に従って、１２１０ｍｇのｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）の後、茶色の粘着性のガムとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０４。
【０５２３】
工程５：  ｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
ｒａｃ−エチル  ５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１２１０ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程５の製造について記載した手順に従って、９５０ｍｇのｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．９８。
【０５２４】
工程６：  ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
ｒａｃ−エチル  ２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（９５０ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程６の製造について記載した手順に従って、８１０ｍｇのｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．０２。
【０５２５】
工程７：  ｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
ｒａｃ−（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（８１０ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程７の製造について記載した手順に従って、１２１０ｍｇのｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、５．１１−５．２９（ｍ）、３．４３−３．４４（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ１＝６．８Ｈｚ、Ｊ２＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５２６】
工程８：  シクロヘキシル（２−（トランス−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（実施例１８７）の製造
工程７の生成物、ｒａｃ−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２０ｍｇのシクロヘキシル−［２−（トランス−２−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２。
【０５２７】
実施例１８４：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  エチル  ２−ジアゾ−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（２０１４ｍｇ；１８．８ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程１の製造について記載した手順に従って、３０９２ｍｇのエチル  ３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝観察せず。次いで、エチル  ２−ジアゾ−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを茶色のオイルとして得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０３。
【０５２８】
工程２：  ｒａｃ−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートの製造
エチル  ２−ジアゾ−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（２１２４ｍｇ；１０．６ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程２の製造について記載した手順に従う。この場合、反応混合物を４５℃にて５日間撹拌し、３２２３ｍｇのｒａｃ−エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエートを茶色の固体として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０１。
【０５２９】
工程３：  ｒａｃ−エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
ｒａｃ−エチル−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（１−フルオロシクロプロピル）−３−オキソプロパノエート（３２２３ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程３の製造について記載した手順に従って、２７２７ｍｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（１−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを明黄色の粘着性のオイルとして得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．９９。
【０５３０】
工程４：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（１−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（２７２７ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程４の製造について記載した手順に従って、２１２９ｍｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレートを赤味がかったオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９９。
【０５３１】
工程５：  エチル  ２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
２−（ホルムアミドメチル）−５−（１−フルオロシクロプロピル）チアゾール−４−カルボキシレート（２１２９ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程５の製造について記載した手順に従って、１７９０ｍｇのエチル  ２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．００。
【０５３２】
工程６：  （２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
エチル  ２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１５８２ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程６の製造について記載した手順に従って、７８２ｍｇの（２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを黄色の粉末として得、精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．４５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．０４。
【０５３３】
工程７：  ２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
（２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（７８２ｍｇ）を出発物質として使用し、実施例１７０／工程７の製造について記載した手順に従って、６８７ｍｇの２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを黄色の粉末として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．００。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）。
【０５３４】
ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１８４）
工程７の生成物、２−（１−フルオロシクロプロピル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、１８ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−フルオロ−シクロプロピル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．２。
【０５３５】
実施例９４：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
３−チオフェンボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、１３７ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０５３６】
工程２：  ２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、１００ｍｇの２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０５３７】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例９４）の製造
工程２の生成物、２−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３２ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７９２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１。
【０５３８】
実施例９５：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−（２−チオフェン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
実施例９５を実施例９４の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８６８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５３９】
実施例１５３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
（５−メチルチオフェン−３−イル）ボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、９３ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．８７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４０】
工程２：  ２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、４１ｍｇの２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５４１】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１５３）の製造
工程２の生成物、２−（５−メチルチオフェン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２７ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８７２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５４２】
実施例１５５：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノール
工程１：  メチル  ２−ジアゾ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートの製造
メチル  ３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエート（２．６７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び４−アセタミドベンゼンスルフォニルアジド（４．１２３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中に溶解したものを、アルゴン雰囲気下で撹拌し、氷水のバスで０℃に冷却する。次いで、トリエチルアミンを混合物に滴下し、それを、０℃にて２ｈ、そしてＲＴにて一晩撹拌する。ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２  ９：１を混合物に添加して塩を沈殿させる。次いで、それをろ過し、ヘプタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮する。粗製物をＦＣ（シリカゲル、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２．７５ｇのメチル  ２−ジアゾ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートを黄色のオイルとして得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．８７−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．９８（ｍ、４Ｈ）。
【０５４３】
工程２：  メチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートの製造
メチル  ２−ジアゾ−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１５７／工程２の製造の手順に従い、４．１０ｇのメチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：５．３０−５．４２（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．８５（ｍ、４Ｈ）、１．２９−１．４４（ｍ、９Ｈ）。
【０５４４】
工程３：  メチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
メチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−オキソプロパノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１７０／工程３の製造の手順に従い、４．９０ｇのメチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．９２。
【０５４５】
工程４：  メチル  ５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
メチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１７０／工程４の製造の手順に従い、２．５５ｇのメチル  ５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．７８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．８８−８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．０９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７６（ｍ、２Ｈ）。
【０５４６】
工程５：  メチル  ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
メチル  ５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１７０／工程５の製造の手順に従い、２．３３ｇのメチル  ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．９９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．０６−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８９（ｍ、２Ｈ）。
【０５４７】
工程６：  （２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
メチル  ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１７０／工程６の製造の手順に従い、８７９ｍｇの（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｑｕｉｎｔ  ｄ、Ｊ１＝２．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０５４８】
工程７：  ２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
（２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを出発物質として使用することを除いては、実施例１７０／工程７の製造の手順に従い、３６２ｍｇの２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．７９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ、２Ｈ）。
【０５４９】
工程８：  ｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノール（実施例１５５）の製造
工程７の生成物、２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及び（シクロヘキシルメチル）マグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、６ｍｇのｒａｃ−２−シクロヘキシル−１−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−エタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８３８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２。
【０５５０】
実施例１５６：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
実施例１５６を実施例１５５の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．７５４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０５５１】
実施例１２４：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、２０ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．６８−８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０５５２】
工程２：  ２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、１５ｍｇの２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．９５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ１＝１．５Ｈｚ、Ｊ２＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）。
【０５５３】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１２４）の製造
工程２の生成物、２−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ピリジン−３−イル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．６１５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．０。
【０５５４】
実施例１２５：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
１−メチルピラゾール−４−ボロン酸  ピナコールエステルを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、７１ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０５５５】
工程２：  ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、４５ｍｇの２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．９６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０５５６】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１２５）の製造
工程２の生成物、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３９ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５８２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．２。
【０５５７】
実施例１８２：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールの製造
２−フルオロフェニルボランジオールを出発物質として使用することを除いては、実施例１８１／工程６の製造について記載した手順に従って、１７．５ｍｇの３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．９８。
【０５５８】
工程２：  （２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾールを出発物質として使用することを除いては、実施例１８１／工程７の製造について記載した手順に従って、１１．４ｍｇの（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．９９。
【０５５９】
工程３：  ２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを出発物質として使用することを除いては、実施例１８１／工程８の製造について記載した手順に従って、９．１ｍｇの２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．９５。
【０５６０】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１８２）の製造
工程３の生成物、２−（２−フルオロフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２３ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（２−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８３５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０５６１】
実施例１５４：  ｒａｃ−（２−ベンジル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノール
工程１：  ２−フェニル酢酸無水物の製造
フェニル酢酸（３．８６ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）中に溶解したものに、ＤＣＣ（６．２５２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。得られた懸濁液をＲＴにて２ｍｉｎ撹拌し、次いで、ろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、７．３２ｇの２−フェニル酢酸無水物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量非検出。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．３２−７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．２３−７．２７（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、４Ｈ）。
【０５６２】
工程２：  エチル  ２−アミノ−３−オキソ−４−フェニルブタノエート塩酸塩の製造
工程１の生成物、２−フェニル無水酢酸を出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程１の製造について記載した手順に従って、２７６ｍｇのエチル  ２−アミノ−３−オキソ−４−フェニルブタノエート塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．９２（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６３】
工程３：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソ−４−フェニルブタノエートの製造
エチル  ２−アミノ−３−オキソ−４−フェニルブタノエート塩酸塩を出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程２の製造について記載した手順に従って、４２６ｍｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソ−４−フェニルブタノエートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．１６。
【０５６４】
工程４：  エチル  ５−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−３−オキソ−４−フェニルブタノエートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程３の製造について記載した手順に従って、２５５ｍｇのエチル  ５−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１０。
【０５６５】
工程５：  エチル  ５−ベンジル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程４の生成物、エチル  ５−ベンジル−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍｌ）中に溶解したものに、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．６５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて２４ｈ撹拌する。４Ｎ  ＨＣｌ（０．６５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応が完了するまで、混合物をＲＴにて撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣にギ酸エチル（１．６３ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５５ｍｌ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃にて３ｈ撹拌する。ギ酸エチル（０．５４５ｍｌ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２２７ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、７０℃にて１ｈ撹拌する。次いで、混合物を減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、１７０ｍｇのエチル  ５−ベンジル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートをベージュ色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０３。
【０５６６】
工程６：  エチル  ２−ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ５−ベンジル−２−（ホルムアミドメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例１／工程５の製造について記載した手順に従って、１１３ｍｇのエチル  ２−ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．４２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５６７】
工程７：  ２−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
エチル  ２ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程６．１及び６．２の製造について記載した手順に従って、１１７ｍｇの２−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０９。
【０５６８】
工程８：  ２−ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
２−ベンジル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例９６／工程７の製造について記載した手順に従って、６８ｍｇの２−ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０１。
【０５６９】
工程９：  ｒａｃ−（２−ベンジル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノール（実施例１５４）の製造
工程８の生成物、２−ベンジルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムクロリドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、１１ｍｇのｒａｃ−（２−ベンジル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−シクロヘキシル−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８１１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０。
【０５７０】
実施例１２６：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ｐ−トリル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
４−メチルフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、１４１ｍｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．９１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ、３Ｈ）、３．２１（ｓ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
【０５７１】
工程２：  ２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、７１ｍｇの２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．８５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【０５７２】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ｐ−トリル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１２６）の製造
工程２の生成物、２−（ｐ−トリル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、２８ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−（２−ｐ−トリル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８９２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．０。
【０５７３】
実施例１２７：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール
工程１：  Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドの製造
４−メトキシフェニルボロン酸を出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程３の製造について記載した手順に従って、１０４ｍｇのＮ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．９４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２０（ｍ、３Ｈ）。
【０５７４】
工程２：  ２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｎ−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキサミドを出発物質として使用することを除いては、実施例１２８／工程４の製造について記載した手順に従って、８２ｍｇの２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．８３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０５７５】
工程３：  ｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノール（実施例１２７）の製造
工程２の生成物、２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及びシクロヘキシルマグネシウムブロミドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従って、３９ｍｇのｒａｃ−シクロヘキシル−［２−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル］−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．８１８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２。
【０５７６】
実施例１０８：  （３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  エチル  ４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタノエートの製造
亜硝酸ナトリウムの水溶液（４０ｍｌ；３１２ｍｍｏｌ）に、温度を０−５℃に維持しながら、エチル  ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５０．０ｇ；２７２ｍｍｏｌ）を氷酢酸（９０ｍｌ）中に溶解したものを添加する。反応混合物を、氷水のバス中で３０ｍｉｎ、そしてＲＴにてさらに５ｈ撹拌する。溶液を減圧下で濃縮し、５４ｇのエチル  ４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタノエートを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４０−９．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７７】
工程２：  エチル  ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート塩酸塩の製造
エチル  ４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタノエート（５４．０ｇ；２５３ｍｍｏｌ）及び活性炭上のパラジウムを、エタノール（１５０ｍｌ）と４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）の混合物中に懸濁したものを、０．３−０．５ＭＰａの水素下で、ＲＴにて２．５ｈ撹拌する。次いで、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、４２．０ｇのエチル  ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート塩酸塩を黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．４０−９．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５７８】
工程３：  エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートの製造
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２４．９８ｇ；１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解し、−２０℃に冷却する。Ｅｔ３Ｎ（１９．８ｍｌ；１４３ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸イソブチル（１９．４８ｇ；１４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を−２０℃にて３０分間撹拌し、次いでエチル  ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート塩酸塩（４２．０ｇ；１７８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解したものをゆっくりと添加する。次いで、さらにＥｔ３Ｎ（１９．８ｍｌ；１４３ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、反応混合物をＲＴに温め、撹拌を２ｈ続ける。水とＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４６．５ｇのエチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートを黄色の濃厚なオイル（ケト−及びエノール互変異性体の混合物）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．０５−７．４７（ｍ、１．５Ｈ）、４．９２−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、０．５Ｈ）、３．７７−３．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２５−１．３３（ｍ、３Ｈ）。
【０５７９】
工程４：  エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセタミド）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４６．５ｇ；１３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍｌ）中に溶解し、次いでローソン試薬（７９．０ｇ；１９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流下で８時間撹拌する。次いで、ＴＨＦを減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２４．８ｇのエチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。
【０５８０】
工程５：  エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートの製造
工程５．１：Ｂｏｃ開裂：工程４の生成物、エチル  ２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２４．８ｇ；７０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（９６ｇ；８４０ｍｍｏｌ）中に溶解する。混合物をＲＴにて１ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。
【０５８１】
工程５．２：工程５．１の残渣をギ酸エチル（１５０ｍｌ）中に溶解し、混合物を還流下で５ｈ撹拌する。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、１４．１ｇのエチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２−８．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．４４（ｍ、３Ｈ）。
【０５８２】
工程６：  エチル  ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートの製造
エチル  ２−（ホルムアミドメチル）−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１４．１ｇ；５０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中に溶解したものに、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）（７ｍｌ；７４．９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて添加する。反応混合物を還流下で２ｈ撹拌する。トルエン及びＰＯＣｌ３を減圧下で除き、水を残渣に添加し、固体ＮａＨＣＯ３を添加することにより、ｐＨを８に調整する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、１０．５ｇのエチル  ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレートを黄色の固体として得る。
【０５８３】
工程７：  （２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールの製造
エチル  ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルボキシレート（１０．５ｇ；３９．７ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解したものに、ＮａＢＨ４（４．７６ｇ；１１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃にて５ｈ続ける。溶媒を減圧下で除き、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（５ｘ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、７．０ｇの（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノールを黄色の固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）。
【０５８４】
工程８：  ２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドの製造
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４．７ｇ；３４．７ｍｍｏｌ）を、（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）メタノール（７．０ｇ；０．５４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）中に溶解したものに添加し、撹拌をＲＴにて２時間続ける。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３．０ｇの２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒドを得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０５８５】
工程９：  （３，３−ジメチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１０８）の製造
工程８の生成物、２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド及び（３，３−ジメチルシクロペンチル）マグネシウムクロリドを出発物質として使用することを除いては、実施例３／工程８の製造について記載した手順に従う。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．１４２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０５８６】
実施例１１０−１１２、１１５−１１９、１２１−１２２、１３２、１３７及び１６１を、実施例１０８の製造についての記載と同様に製造する。
【０５８７】
実施例１１０：  ｒａｃ−（３，３−ジメチル−シクロブチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０７８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０５８８】
実施例１１１：  ｒａｃ−２−シクロペンチル−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．１００；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．３。
【０５８９】
実施例１１２：  ２−（３−フェニル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．４。
【０５９０】
実施例１１５：  ｒａｃ−（４−メチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．１７４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２。
【０５９１】
実施例１１６：  （３−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０８２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０５９２】
実施例１１７：  ２−（２−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２４６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５９３】
実施例１１８：  ｒａｃ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．３２４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２。
【０５９４】
実施例１１９：  （２−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０８０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２。
【０５９５】
実施例１２１：  ２−（３，３−ジメチル−シクロペンチル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２４９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５９６】
実施例１２２：  ２−（３−メチル−シクロヘキシル）−１−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−エタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２５６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５９７】
実施例１３２：  ｒａｃ−シクロペンチル−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．９８５；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．１。
【０５９８】
実施例１３７：  ｒａｃ−（１−メチル−シクロペンチル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．０６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．２．
実施例１６１：  ｒａｃ−（４，４−ジメチル−シクロヘキシル）−（２−トリフルオロメチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝１．２２３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２。
【０５９９】
実施例１９２：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
工程１：  ｒａｃ−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールの製造
実施例６６／工程１の生成物、２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（１０００ｍｇ；５．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３１．２ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌する。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（塩基性条件）により精製して、６８９ｍｇのｒａｃ−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．０１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１４（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄｄ、Ｊ１＝２．３Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．７４（ｍ、２Ｈ）。
【０６００】
工程２：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール（実施例１９２）の製造
バイアル内で、アルゴン下、工程１の生成物、ｒａｃ−１−（２−シクロプロピルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）、（ヨードメタン（２８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１３．１ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．６ｍｌ）中で反応させ、次いでろ過することにより製造した）アジドメタン、硫酸銅（ＩＩ）（１．２５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて１６ｈ撹拌する。混合物をＷｈａｔｍａｎ  ０．４５μＭグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、２０ｍｇのｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３１４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．１。
【０６０１】
実施例１９３：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
実施例１９３を実施例１９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３６４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．１。
【０６０２】
実施例１９４：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
実施例１９４を実施例１９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１。
【０６０３】
実施例１９５：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１９５を実施例１９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．５０９；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
【０６０４】
実施例１９６：  ｒａｃ−（１−シクロブチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１９６を実施例１９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４６３；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２。
【０６０５】
実施例１９７：  ｒａｃ−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
実施例１９７を実施例１９２の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．５６７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２。
【０６０６】
実施例２００：  ｒａｃ−（２−シクロプロピル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メタノール
実施例２００を実施例１９２（工程２のアジド源としてアジ化ナトリウムを用いる。）の製造についての記載と同様に製造する。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．３１４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．２。
【０６０７】
実施例１９８：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  ｒａｃ−１−（２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールの製造
実施例９６／工程７の生成物、２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（３２４ｍｇ；１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．２ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０．８ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応混合物を０℃にて１ｈ撹拌する。反応を塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３７５ｍｇのｒａｃ−１−（２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４７；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．２６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ１＝２．３Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）。
【０６０８】
工程２：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１９８）の製造
バイアル内で、アルゴン下、工程１の生成物、ｒａｃ−１−（２−エチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（３０．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、（ブロモシクロペンタン（３４．２ｍｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１４．７ｍｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．６ｍｌ）中で反応させ、次いでろ過することにより製造した）アジドシクロペンタン、硫酸銅（ＩＩ）（１．８７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）及びｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて１６ｈ撹拌する。混合物をＷｈａｔｍａｎ  ０．４５μＭグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、２７ｍｇのｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−エチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４８６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。
【０６０９】
実施例１９９：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール
工程１：  ｒａｃ−１−（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールの製造
実施例５／工程７の生成物、２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−カルバルデヒド（２４９ｍｇ；１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解した氷冷溶液に、エチニルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、９．０ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。反応混合物を０℃にて１．５ｈ撹拌する。反応を、塩化アンモニウム水溶液を注意深く添加することによりクエンチする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２０ｍｌ）、有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏで粉砕し、ろ過し、２３３ｍｇのｒａｃ−１−（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オールを得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４１；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３．１６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝０．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ１＝２．３Ｈｚ、Ｊ２＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０６１０】
工程２：  ｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノール（実施例１９９）の製造
バイアル内で、アルゴン下、工程１の生成物、ｒａｃ−１−（２−メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２８．８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、（ブロモシクロペンタン（３４．２ｍｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）をアジ化ナトリウム（１４．７ｍｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．６ｍｌ）中で反応させ、次いでろ過することにより製造した）アジドシクロペンタン、硫酸銅（ＩＩ）（１．８７ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）及びｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて１６ｈ撹拌する。混合物を、Ｗｈａｔｍａｎ  ０．４５μＭグラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐＨＰＬＣ（塩基性条件）で精製して、２４ｍｇのｒａｃ−（１−シクロペンチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−（２−メチル−イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾール−３−イル）−メタノールを得る。ＬＣ−ＭＳ（ＱＣ）：ｔＲ＝０．４１４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１。
【０６１１】
実施例９ａの化合物の絶対キラリティー及び結合形態を、下記の実験方法を用いて、対応する化合物−酵素共結晶のＸ線回折分析により決定した：
１．  タンパク質の精製及び共結晶化：
ＩＤＯ１タンパクを文献に記載の方法に従って発現させ、精製した（Ｂｉｏｃｈｅｍ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １８１４（２０１１）１９４７−１９５４）。ＩＤＯ１タンパクを、１０ｍＭのＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）  ｐＨ６．５０、１００ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩）を含むバッファー中で、２９ｍｇ／ｍｌに濃縮した。タンパク質溶液を、２ｍＭの最終濃度で、２７７Ｋにて、実施例９ａの化合物と３時間インキュベートした。次いで、溶液を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ５４２４Ｒベンチトップ遠心分離器（ｂｅｎｃｈｔｏｐ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）を用いて、１５，０００ｒｐｍで、２７７Ｋにて、５分間遠心した。遠心した溶液を、１００ｍＭのアルギニン塩酸塩、１００ｍＭのトレオニン、１００ｍＭのヒスチジン塩酸塩・一水和物、１００ｍＭの５−ヒドロキシリシン塩酸塩、１００ｍＭのトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、１００ｍＭのＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）タウリン）−トリエタノールアミン  ｐＨ７．５、２％（ｗ／ｖ）の３−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）プロパンスルホネート、１０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ  ８０００及び２０％（ｗ／ｖ）の１，５−ペンタンジオールを含む保存溶液と混合した。最後に、スィッティングドロップ（ｓｉｔｔｉｎｇ  ｄｒｏｐｓ）からの蒸気拡散により、２９３Ｋにて、ＩＤＯ１と実施例９ａの化合物の共結晶を得た。
【０６１２】
２．  Ｘ線データ収集及び構造決定：
上記の共結晶をナイロンループを用いて採取し、液体窒素中に直接置く。シンクロトロンデータを、Ｐａｕｌ  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｖｉｌｌｉｇｅｎ、スイス連邦）において、Ｐｉｌａｔｕｓ  ２Ｍ−Ｆ検出器を用いて、Ｓｗｉｓｓ  Ｌｉｇｈｔ  ＳｏｕｒｃｅのビームラインＸ０６ＤＡで収集した。回折像を、プログラムＸＤＳ（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２０１０）Ｄ６６、１２５−１３２）を用いて処理した。プログラムＰｈａｓｅｒ（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００７）４０、６５８−６７４）を用いて初期構造（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を解いた。プログラムＲｅｆｍａｃ５（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００４）Ｄ６０、２２８４−２２９５）及びＣｏｏｔ（Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２０１０）Ｄ６６、４８６−５０１）をそれぞれ用いて、構造の精密化及び再構築を行った。観察された反射のデータ全体より５％をランダムに選択してＲ−ｆｒｅｅを算出した。電子密度の測定に基づいて、実施例９ａの化合物が（Ｓ）−エナンチオマーであることが明確に示された。
【０６１３】
【表１】
2020531456.tif 000022
【０６１４】
より活性の強いエナンチオマーの結合態様は実施例９ａの化合物のものと同じであるという仮定に基づいて、実施例１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、１０ａ、１３ａ、１６ａ、２４ａ、２８ａ、３４ａ、３６ａ、４７ａ、４７ｂ、４８ａ、５０ａ、６３ａ、６８ａ、７３ａ、９２ａ、９６ａ、１００ａ、１４０ａの化合物は（Ｓ）−配置であるとされる。
【０６１５】
生物学的試験
１）  ＩＤＯ１酵素アッセイによる化合物のＩＤＯ阻害活性試験：
Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、均質に精製した（ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｔｏ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）Ｎ−末端ヘキサヒスチジンタグを有する組み換え全長ヒトＩＤＯ１を、１０ｍＭのＬ−アスコルビン酸ナトリウム、０．４５μＭのメチレンブルー、５０Ｕ／ｍｌのカタラーゼ、０．０１％のＢＳＡ及び０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０を添加した３７．５ｍＭのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、ｐＨ６．５にて、２ｎＭの最終濃度でインキュベートする（Ｓｅｅｇｅｒｓら、ＪＢＳ  ２０１４の改変プロトコル）。実施例化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、１０μＭから０．５ｎＭの範囲の最終濃度で酵素に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％である。ＲＴにて３０分間プレインキュベーションした後、Ｌ−トリプトファンを、アッセイバッファー中に５μＭの最終濃度で添加することにより反応を開始する。ＲＴにて３０分間インキュベーションした後、３μＬの反応混合物を、２５μＬの脱イオン水を含む深底３８４ウェルプレートに移す。１００％冷メタノール中の２００ｎＭのＬ−トリプトファン−（インドール−ｄ５）を１００μｌ添加し、次いで、４℃にて４’０００ｒｐｍで１０分間遠心する。次に、７５μＬの脱イオン水をさらに添加し、次いで、４℃にて４’０００ｒｐｍで１０分間遠心する。反応生成物であるＮ’−ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）をＬＣＭＳにより定量し、Ｌ−トリプトファン−（インドール−ｄ５）シグナルに対して正規化する。０．６％のＤＭＳＯ（０％の効果）及びＴＤＯ／ＩＤＯ阻害剤（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について繰り返して測定を行う。）。ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する（４パラメーターロジスティック曲線モデル）。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
【０６１６】
２）  ＴＤＯ２酵素アッセイによる化合物のＴＤＯ阻害活性試験：
Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、均質に精製した、Ｎ−末端ヘキサヒスチジンタグを有するアミノ酸１９−４０７を有する組み換えヒトＴＤＯを、１００μＭのアスコルビン酸、５０Ｕ／ｍｌのカタラーゼ、０．０１％のＢＳＡ及び０．０１％のＴｗｅｅｎ  ２０を添加した７５ｍＭのリン酸バッファーからなるアッセイバッファー中で、ｐＨ７にて、１５ｎＭの最終濃度でインキュベートする（Ｓｅｅｇｅｒｓら、ＪＢＳ  ２０１４の改変プロトコル）。実施例化合物をＤＭＳＯで段階希釈し、さらにリン酸バッファーで希釈し、１０μＭから０．５ｎＭの範囲の最終濃度で反応混合物に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．６％である。ＲＴにて３０分間プレインキュベーションした後、Ｌ−トリプトファンを、アッセイバッファー中に２００μＭの最終濃度で添加することにより反応を開始する。ＲＴにて３０分間インキュベーションした後、３μＬの反応混合物を、２５μＬの脱イオン水を含む深底３８４ウェルプレートに移す。１００％冷メタノール中の２００ｎＭのＬ−トリプトファン−（インドール−ｄ５）を１００μｌ添加し、次いで、４℃にて４’０００ｒｐｍで１０分間遠心する。次に、７５μＬの脱イオン水をさらに添加し、次いで、４℃にて４’０００ｒｐｍで１０分間遠心する。反応生成物であるＮ’−ホルミルキヌレニン（ＮＦＫ）をＬＣＭＳにより定量し、Ｌ−トリプトファン−（インドール−ｄ５）シグナルに対して正規化する。０．６％のＤＭＳＯ（０％の効果）及びＴＤＯ／ＩＤＯ阻害剤（１００％の効果）を含む試料を対照試料として使用して、各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の決定に必要な非線形回帰のパラメーターを設定する。各化合物濃度について、０％及び１００％の効果と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶとして算出する（各濃度について繰り返して測定を行う。）。ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｏｎｅ  Ｓｉｔｅモデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する（４パラメーターロジスティック曲線モデル）。化合物を複数回測定した場合は、平均値を記載する。
【０６１７】
実施例１〜２００の化合物について得られた生物学的試験１及び２の結果を下記の表１に要約する：
【０６１８】
【表２】
2020531456.tif 000023
【０６１９】
【表３】
2020531456.tif 000024
【０６２０】
【表４】
2020531456.tif 000025
【国際調査報告】
2020531456.tif 000031
2020531456.tif 000032