(57)【要約】【解決手段】本発明は、患者の血糖値を調節するための自動システムに関する。自動システムは、血糖値センサ(101) と、インスリン注射デバイス(103) と、生理学的モデルから予測時間に亘る患者の血糖値の今後の展開を予測し、予測結果を考慮してインスリン注射デバイス(103) を制御することができる処理・制御ユニット(105) とを備えている。処理・制御ユニット(105) は、a)血糖値センサ(101) によって過去の観察時間に亘って測定される血糖値を考慮して生理学的モデルを較正する、b)較正後、生理学的モデルから推定される血糖値と血糖値センサによって実際に測定される血糖値との誤差を表す指標を計算する、c)指標の値を考慮して予測時間を調節するようになしてある。
2020527085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の血糖値を調節する自動システムであって、
血糖センサ(101) 、
インスリン注射デバイス(103) 、及び
処理・制御ユニット(105) 
を備えており、
前記処理・制御ユニット(105) は、
a)  前記血糖センサ(101) によって過去の観察時間中に測定される血糖値を考慮して、患者の血糖値の展開を予測することができる生理学的モデルを自動的に較正する較正ステップを実行する、
b)  前記較正ステップの後、前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差を表す少なくとも１つの数値指標を計算する、
c)  前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差が大きくなるにつれて次の予測時間の継続時間が短くなり、逆の場合も同様であるように、前記少なくとも１つの数的指標の値を考慮して、次の予測時間の継続時間を選択して決定する、
d)  前記生理学的モデルから、次の予測時間に亘る患者の血糖値の今後の展開を予測し、予測結果を考慮して前記インスリン注射デバイス(103) を制御する
ことが可能であることを特徴とする自動システム。
【請求項２】
前記少なくとも１つの数的指標は、前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサ(101) によって過去の観察時間中に測定される実際の血糖値との標準偏差を有することを特徴とする請求項１に記載の自動システム。
【請求項３】
前記少なくとも１つの数的指標は、前記血糖センサ(101) によって測定される実際の血糖値と、前記生理学的モデルによって所与の時点に推定される血糖値との差を有することを特徴とする請求項１又は２に記載の自動システム。
【請求項４】
前記少なくとも１つの数値指標は、前記血糖センサ(101) によって測定される実際の血糖値の導関数と前記生理学的モデルにより所与の時点に推定される血糖値の導関数との差を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項５】
前記処理・制御ユニット(105) は、c)のステップで、前記少なくとも１つの数的指標の値を第１の閾値と比較し、比較結果に応じて次の予測時間の継続時間を複数の所定の継続時間から選択するように構成されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項６】
前記処理・制御ユニット(105) は、b)のステップの後、前記少なくとも１つの数的指標の値に基づき、前記生理学的モデルが前記インスリン注射デバイスを制御するための根拠として使用するのに十分信頼できるかを決定することが更に可能であり、前記生理学的モデルが十分信頼できない場合、前記生理学的モデルによる予測の結果を考慮せず、代わりの方法に従って前記インスリン注射デバイス(103) を制御することが更に可能であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項７】
前記処理・制御ユニット(105) は、前記生理学的モデルが十分信頼できるかを決定するために、前記少なくとも１つの数的指標の値を第２の閾値と比較するように構成されていることを特徴とする請求項６に記載の自動システム。
【請求項８】
前記処理・制御ユニット(105) は、前記インスリン注射デバイス(103) を少なくとも一定割合の時間、前記生理学的モデルによる予測の結果に基づき制御するように、患者で測定された過去のデータから前記第２の閾値を決定して自動的に調節することが可能であることを特徴とする請求項７に記載の自動システム。
【請求項９】
前記代わりの方法は、簡略化された生理学的モデルに基づく予測制御法であることを特徴とする請求項６〜８のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項１０】
前記代わりの方法では、患者に処方される基準基礎比率に対応する予めプログラムされた量のインスリンを供給すべく、前記インスリン注射デバイス(103) を制御することを特徴とする請求項６〜８のいずれか１つに記載の自動システム。
【請求項１１】
前記代わりの方法では、前記血糖センサ(101) によって測定される現在の血糖値及び／又は前記血糖センサ(101) によって測定される血糖値の変化の速度に応じて、前記処理・制御ユニット(105) によって決定される量のインスリンを供給すべく前記インスリン注射デバイス(103) を制御することを特徴とする請求項６〜８のいずれか１つに記載の自動システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、人工膵臓とも称される自動血糖調節システムの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工膵臓は、糖尿病患者の血糖履歴、食事履歴及びインスリン注射履歴に基づき糖尿病患者のインスリン摂取を自動的に調節することを可能にするシステムである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
供給するインスリン量を調節する際に、患者の身体によるインスリンの同化作用及び患者の血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルから得られた患者の血糖値の今後の展開予測を考慮するMPC 型調節システム又はモデルベースの予測制御システムが、本明細書ではより具体的に検討されている。
【０００４】
モデルベースの予測制御式人工膵臓の性能を向上させ得ることが望ましく、より具体的には、患者の今後の血糖値予測の質を高めることができ、より適切なインスリン摂取で制御することができ、患者を高血糖状態又は低血糖状態に置く危険性を制限することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、実施形態は、患者の血糖値を調節する自動システムであって、
血糖センサ、
インスリン注射デバイス、及び
処理・制御ユニット
を備えており、
前記処理・制御ユニットは、
a)  前記血糖センサによって過去の観察時間中に測定される血糖値を考慮して、患者の血糖値の展開を予測することができる生理学的モデルを自動的に較正する較正ステップを実行する、
b)  前記較正ステップの後、前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差を表す少なくとも１つの数値指標を計算する、
c)  前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差が大きくなるにつれて次の予測時間の継続時間が短くなり、逆の場合も同様であるように、前記少なくとも１つの数的指標の値を考慮して、次の予測時間の継続時間を選択して決定する、
d)  前記生理学的モデルに基づき、次の予測時間に亘る患者の血糖値の今後の展開を予測し、予測結果を考慮して前記インスリン注射デバイスを制御する
ことが可能であることを特徴とする自動システムを提供する。
【０００６】
実施形態によれば、前記数的指標は、前記生理学的モデルから推定される血糖値と前記血糖センサによって過去の観察時間中に測定される実際の血糖値との標準偏差を有する。
【０００７】
実施形態によれば、前記数的指標は、前記血糖センサによって測定される実際の血糖値と、前記生理学的モデルによって所与の時点に推定される血糖値との差を有する。
【０００８】
実施形態によれば、前記数値指標は、前記血糖センサによって測定される実際の血糖値の導関数と前記生理学的モデルにより所与の時点に推定される血糖値の導関数との差を有する。
【０００９】
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、c)のステップで、前記数的指標の値を第１の閾値と比較し、比較結果に応じて次の予測時間の継続時間を複数の所定の継続時間から選択するように構成されている。
【００１０】
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、b)のステップの後、前記数的指標の値から、前記生理学的モデルが前記インスリン注射デバイスを制御するための根拠として使用するのに十分信頼できるかを決定することが更に可能であり、前記生理学的モデルが十分信頼できない場合、前記生理学的モデルによる予測の結果を考慮せず、代わりの方法に従って前記インスリン注射デバイスを制御することが更に可能である。
【００１１】
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、前記生理学的モデルが十分信頼できるかを決定するために、前記数的指標の値を第２の閾値と比較する。
【００１２】
実施形態によれば、前記処理・制御ユニットは、前記インスリン注射デバイスを少なくとも一定割合の時間、前記生理学的モデルによる予測の結果に基づき制御するように、患者で測定された過去のデータから前記第２の閾値を決定して自動的に調節することが可能である。
【００１３】
実施形態によれば、前記代わりの方法は、簡略化された生理学的モデルに基づく予測制御法である。
【００１４】
実施形態によれば、前記代わりの方法では、患者に処方される基準基礎比率に対応する予めプログラムされた量のインスリンを供給すべく、前記インスリン注射デバイスを制御する。
【００１５】
実施形態によれば、前記代わりの方法では、前記血糖センサによって測定される現在の血糖値及び／又は前記血糖センサによって測定される血糖値の変化の速度に応じて、前記処理・制御ユニットによって決定される量のインスリンを供給すべく前記インスリン注射デバイスを制御する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
前述及び他の特徴及び利点を、添付図面を参照して本発明を限定するものではない具体的な実施形態について以下に詳細に説明する。
【００１７】
【図１】患者の血糖値を調節するための自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。
【図２】患者の血糖値の今後の展開を予測するために図１の自動システムで使用される生理学的モデルを示す簡略図である。
【図３】図１の自動システムによって実行され得る自動インスリン調節法の例を示す図である。
【図４】図１の自動システムによって実行される自動血糖調節法の実施形態を更に詳細に示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
同一の要素は異なる図面で同一の参照番号で示されている。明瞭化のために、記載された実施形態の理解に有用な要素のみが示され詳述されている。特に、記載された調節システムの血糖値測定デバイス及びインスリン注射デバイスは詳述されておらず、記載された実施形態は、公知の血糖値測定デバイス及びインスリン注射デバイスの全て又は一部と適合する。更に、記載された調節システムの処理・制御ユニットのハードウェア実装は詳述されておらず、このような処理・制御ユニットの形成は、本開示の機能的な表示に基づく当業者の能力の範囲内である。
【００１９】
図１は、患者の血糖値を調節する自動システムの実施形態を概略的に示すブロック図である。
【００２０】
図１の自動システムは、患者の血糖値を測定することができるセンサ101 (CG)を備えている。通常動作では、センサ101 は、患者の身体の上に又は身体の内部に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。センサ101 は、例えばCGM （持続血糖モニタリング）型センサ、すなわち、患者の血糖値を連続的に（例えば少なくとも５分に一回）測定することができるセンサである。センサ101 は、例えば皮下血糖センサである。
【００２１】
図１の自動システムは、インスリン注射デバイス103 (PMP) 、例えば皮下注射デバイスを更に備えている。インスリン注射デバイス103 は、例えば患者の皮膚の下に埋め込まれた注射針に連結されたインスリン槽を有するインスリンポンプ型の自動注射デバイスであり、ポンプは、決められた量のインスリンを決められた時間に自動的に注射すべく電気的に制御されてもよい。通常動作では、インスリン注射デバイス103 は、患者の身体の内部に又は身体の上に、例えば患者の腹部のレベルに常時置かれてもよい。
【００２２】
図１の自動システムは、一方では血糖センサ101 に、例えばワイヤリンク又は無線リンクによって接続されて、他方ではインスリン注射デバイス103 に、例えばワイヤ又は無線リンクによって接続された処理・制御ユニット105 (CTRL)を更に備えている。処理・制御ユニット105 は、動作中、センサ101 によって測定される患者の血糖値に関するデータを受けて、決められた量のインスリンを決められた時間に患者に注射すべくインスリン注射デバイス103 を電気的に制御することができる。この例では、処理・制御ユニット105 は、患者によって摂取されたグルコースの量の時間変化を表すデータcho(t)を、詳述されていないユーザインターフェースを介して受けることが更にできる。ユーザインターフェースは更に、血糖値の調節を容易にすることができる更なる情報、例えば、患者の身体活動若しくは患者のストレスに関する情報、又は患者の代謝若しくは患者によって摂取された食物のタイプ（例えば脂肪であるか否か）に関するあらゆる他の情報を入力することができるように設けられてもよい。
【００２３】
処理・制御ユニット105 は、特にセンサ101 によって測定された血糖値の履歴、インスリン注射デバイス103 によって注射されたインスリンの履歴、及び患者によるグルコース摂取の履歴を考慮して、患者に注射するインスリンの量を決定することができる。このために、処理・制御ユニット105 は、例えばマイクロプロセッサを有する（詳述されない）デジタル計算回路を有している。処理・制御ユニット105 は、例えば患者によって一日中及び／又は一晩中携帯される携帯機器であり、例えば以下に記載されるタイプの調節法を実行するように構成されたスマートフォン型機器である。
【００２４】
図１の実施形態では、処理・制御ユニット105 は、患者の血糖値の経時的な今後の展開予測を考慮して、患者に供給するインスリンの量を決定することができる。より具体的には、処理・制御ユニット105 は、注射されたインスリンの履歴及び摂取された血糖の履歴（並びに場合によっては上記の更なる情報）と、患者の身体によるインスリンの同化作用及び血糖に与えるこの影響について記述する生理学的モデルとに基づき、次の時間、例えば１〜10時間の患者の血糖値の予測される経時的な展開を表す曲線を決定することができる。処理・制御ユニット105 は、この曲線を考慮して、次の予測時間中に患者に注射すべきインスリンの量を決定するため、（生理学的モデルに基づき推定される血糖値とは対照的に）患者の実際の血糖値が、特に高血糖又は低血糖の危険性を制限すべく許容限界の範囲内のままである。以下に更に詳細に説明されるこのような動作モードでは、センサ101 によって測定される実際の血糖値に関するデータを、生理学的モデルの較正のために主に使用する。
【００２５】
図２は、患者の血糖値の今後の展開を予測するために図１の自動システムで使用されるMPC 生理学的モデルを示す簡略図である。図２では、MPC 生理学的モデルは、
患者に注射されるインスリンの量の、時間ｔに亘る展開を表す信号i(t)が与えられる入力e1、
患者によって摂取されるグルコースの量の、時間ｔに亘る展開を表す信号cho(t)が与えられる入力e2、及び
患者の血糖値の、時間ｔに亘る展開を表す信号G(t)を送る出力ｓ
を有する処理ブロックの形態で示されている。
【００２６】
MPC 生理学的モデルは、例えば入力変数i(t)、入力変数cho(t)及び出力変数G(t)に加えて、経時的に変わる患者の生理学的変数に相当する複数の状態変数を有するコンパートメントモデルである。状態変数及び出力変数G(t)の時間変化は、MPC ブロックの入力p1に与えられるベクトル[PARAM] によって図２に示されている複数のパラメータを有する微分方程式系により規定されている。生理学的モデルの応答は、MPC ブロックの入力p2に与えられるベクトル[INIT]によって図２に示されている状態変数に割り当てられる初期状態又は初期値により更に調整される。
【００２７】
例として、図１の自動システムで使用されるMPC 生理学的モデルは、Hovorka モデルと称されるモデルであり、このモデルは、Roman Hovorka 等著の「Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes」という題名の論文（Physiol Meas. 2004; 25:905-920）、及びRoman Hovorka 等著の「Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT」という題名の論文（Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E992-E1007, 2002）に記載されている。より一般には、患者の身体によるインスリンの同化作用及び患者の血糖に与えるこの影響について記述するあらゆる他の生理学的モデルを使用してもよく、例えばChiara Dalla Man等著の「A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data」という題名の論文（IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL. 53, No. 12, DECEMBER 2006）に記載されているCobelli のモデルと称されるモデルを使用してもよい。
【００２８】
ベクトル[PARAM] のパラメータの内、一部のパラメータは、所与の患者では一定とみなされてもよい。しかしながら、以下時間依存性パラメータと称される他のパラメータは経時的に変わり得る。微分方程式系のあるパラメータのこの変動性のため、使用されるモデルの予測が確実に適切なままであるように、使用されるモデルを、例えば１〜20分毎、例えば５分毎に定期的に再較正することが実際には必要である。モデルパーソナライゼーションと称されるモデルのこのような更新は、図１の自動システムによって自動的に実行され得るべきであり、つまり、微分方程式系の時間依存性パラメータを患者で物理的に測定して、その後、処理・制御ユニット105 に送信する必要なく実行され得るべきである。
【００２９】
図３は、図１の自動システムによって実行され得る自動グルコース調節法の例を示す図である。
【００３０】
この方法はモデルを再較正又は更新するステップ301 を有する。ステップ301 を、例えば規則的な間隔で、例えば１〜20分毎に繰り返してもよい。このステップ301 中、処理・制御ユニット105 は、インスリン注射デバイス103 によって有効に注射されたインスリンに関するデータと、継続時間△Ｔの過去の観察時間、例えば較正ステップ前の１〜10時間、センサ101 によって測定された実際の血糖値に関するデータとを考慮して、モデルの時間依存性パラメータを再推定する方法を実行する。より具体的には、較正ステップ中、処理・制御ユニット105 は、（過去の観察時間中に起こり得るグルコース摂取及びインスリン注射を考慮して）生理学的モデルに基づきこの観察時間に亘る患者の行動をシミュレートし、生理学的モデルによって推定される血糖値の曲線を、この同一の観察時間中にセンサによって測定される実際の血糖値の曲線と比較する。その後、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との誤差を表す量の最小化をもたらす一組の値を、モデルの時間依存性パラメータに関して検索する。例として、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線とセンサによって観察時間中に測定される実際の血糖値の曲線との間の面積を表す指標ｍの最小化をもたらす一組のパラメータを検索する。指標ｍは、例えば以下のように定められる、推定されるグルコースと実際のグルコースとの標準偏差とも称される。
【００３１】
【数１】
2020527085.tif 000003
【００３２】
ここで、ｔは離散化された時間変数であり、t0−△Ｔは、過去の観察段階の開始時点に相当し、t0は、（例えば、モデル較正ステップの開始時点に相当する）過去の観察段階の終了時点に相当し、ｇは、時間 [t0−△Ｔ, t0] 中にセンサ101 によって測定される実際の血糖値の時間変化の曲線であり、
2020527085.tif 000004
は、時間 [t0−△Ｔ, t0] 中にモデルに基づき推定される血糖値の曲線である。変形例として、標準偏差を計算するために、変数△Ｔを、過去の観察時間中に行われる測定の回数と取り替えてもよい。このステップ中に使用される最適なパラメータ検索アルゴリズムは、本願では詳述されておらず、記載された実施形態は、費用関数の最小化によってパラメータ最適化の問題を解決すべく、様々な分野で使用される通常のアルゴリズムと適合する。
【００３３】
ステップ301 中、モデルの時間依存性パラメータに加えて、処理・制御ユニット105 は、モデルから患者の行動をシミュレートし得るためにモデルの状態変数の初期状態（時点t0−△Ｔでの状態）のベクトル[INIT]を定める。モデルの状態変数の初期状態を定めるために、第１の可能性として、モデル較正の基となる観察時間 [t0−△Ｔ, t0] 前の時間に、患者は、注射されるインスリンの流量が一定であり、グルコースの食事摂取無しで静止状態であったと仮定する。この仮定の下では、微分方程式系の導関数を全て開始時点t0−△Ｔでゼロとみなしてもよい。そのため、微分方程式系の状態変数の開始時点t0−△Ｔでの値を分析的に計算してもよい。初期設定を改善するために、別の可能性として、前述した仮定と同様に仮定するが、開始時点t0−△Ｔで推定される血糖値がセンサによって測定される実際の血糖値と等しいように制約を加える。初期設定を更に改善するために、別の可能性として、モデルの状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータと同じように確率変数とみなす。そのため、状態変数の初期状態をモデルの時間依存性パラメータと同一の方法で決定する。すなわち、処理・制御ユニット105 は、モデルによって推定される血糖値の曲線と過去の観察時間中の実際の血糖値の曲線との誤差を表す量の最小化をもたらす一組の初期状態の値[INIT]を検索する。
【００３４】
図３の方法は、ステップ301 の後、患者に注射されたインスリンの履歴及び患者によって摂取されたグルコースの履歴を考慮して、ステップ301 で更新された生理学的モデルに基づき、継続時間Tpred の次の予測時間 [t0, t0＋Tpred]に亘る、例えば１〜10時間の範囲内での患者の血糖値の時間変化を、処理・制御ユニット105 によって予測するステップ303 を更に有する。
【００３５】
図３の方法は、ステップ303 の後、ステップ303 で予測された今後の血糖値の曲線を考慮して、次の予測時間 [t0, t0＋Tpred]、患者に注射されるインスリンの量を処理・制御ユニット105 によって決定するステップ305 を更に有する。このステップ305 の後、処理・制御ユニット105 は、予測時間 [t0, t0＋Tpred]、決定された量のインスリンを供給すべくインスリン注射デバイス103 をプログラムしてもよい。
【００３６】
血糖値を予測するステップ303 及び供給するインスリンの今後の量を決定するステップ305 を、例えば、生理学的モデルの更新毎（つまり、ステップ301 の各反復後）、患者によって通知されるグルコースの新たな摂取毎、及び／又はインスリン注射デバイス103 によるインスリン投与量のインスリンの新たな投与毎に繰り返してもよい。
【００３７】
上記の方法では、患者の血糖値の今後の展開予測時間の継続時間Tpred は、調節システムの性能を調整する重要なパラメータである。調節が必要な調節システムの比較的遅い動態を考慮すると、患者のインスリンの必要性を最適に予測して推定し得るために、予測時間Tpred が比較的長く、例えば４時間程度又は４時間以上であることが望ましい。しかしながら、実際には、使用されるモデルの不完全さのため、検討対象の予測範囲を制限せざるを得ない。
【００３８】
実施形態の態様によれば、処理・制御ユニット105 は、（ステップ301 での）生理学的モデルの各更新後、更新モデルの信頼性を表す一又は複数の数的指標を計算して、数的指標に応じて予測継続時間Tpred を調節することができる。より具体的には、更新モデルが信頼できるとみなされる場合、比較的長い予測継続時間Tpred を選択し、モデルがほとんど信頼できないとみなされる場合、比較的短い予測継続時間Tpred を選択する。予測継続時間Tpred が一定であるシステムと比較すると、このような動作モードの利点は、患者の今後の血糖値を予測する質を高めて、ひいてはインスリン摂取をより適切に制御することが可能になるということである。
【００３９】
図４は、図１の自動システムによって実行される自動血糖調節法の例を更に詳細に示す図であり、この方法では、予測継続時間Tpred を生理学的モデルの信頼性の推定に従って調節する。
【００４０】
この方法は、図３の例と同一のステップ301 、ステップ303 及びステップ305 を有する。しかしながら、図４の方法は、生理学的モデルを更新する各ステップ301 の後であって、患者の今後の血糖値を予測する次のステップ303 及び血糖値の予測結果に基づきインスリン供給を制御するステップ305 を実行する前に、更新モデルの信頼性の一又は複数の数的指標を計算するステップ411 、及びステップ411 で計算された信頼性数的指標に応じて予測継続時間Tpred を調節するステップ413 を更に有する。
【００４１】
ステップ411 中、処理・制御ユニット105 は、ステップ301 で更新されたモデルの信頼性を表す一又は複数の数値指標を計算する。例として、処理・制御ユニット105 は３つの信頼性数的指標MM, GD, SDを計算する。信頼性数的指標MMは、更新モデルから推定される血糖値と、過去の観察時間中、例えば時点t0前の１〜10時間、例えば時間 [t0−△Ｔ, t0] 中にセンサ101 によって測定される実際の血糖値の曲線との標準偏差に相当する。信頼性数的指標GDは、センサ101 によって測定される実際の血糖値と所与の時点、例えば時点t0で更新モデルによって推定される血糖値との差に相当し、信頼性数的指標SDは、センサ101 によって測定される実際の血糖値の傾き又は導関数と所与の時点、例えば時点t0で更新モデルによって推定される血糖値の傾き又は導関数との差に相当する。
【００４２】
ステップ413 中、処理・制御ユニット105 は、ステップ411 で計算された一又は複数の信頼性数的指標に基づき、ステップ303 を実行するために使用される予測継続時間Tpred を決定する。例として、予測継続時間Tpred を、ステップ411 で計算された信頼性数的指標の値に応じてｎ個の減少する所定値D1, ..., Dn （ｎは２以上の整数である）から選択する。例として、ステップ411 で計算されたｍ個の信頼性数的指標Ij（ｊは１〜ｍの範囲内の整数であり、ｍは１以上の整数である）毎に、信頼性数的指標の値を、値が増加する一組のｎ個の所定の閾値SIj1, ..., SIjn と比較する。その後、処理・制御ユニット105 は、ステップ411 で計算されたｍ個の信頼性数的指標Ij毎に、信頼性数的指標Ijの値が閾値SIjkより小さいように最小の閾値インデックスｋを検索する。その後、継続時間Dkと等しい予測範囲Tpredを選択する。そのため、次の予測時間の継続時間Tpred は、モデルから推定される血糖値とセンサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差が大きくなるにつれて短くなるように選択され、逆の場合も同様に選択される。言い換えれば、次の予測時間の継続時間Tpred は、モデルから推定される血糖値とセンサによって過去の観察時間に亘って測定される実際の血糖値との誤差の減少関数であり、ここで、減少関数は、連続的に又は段階的に減少してもよい関数を意味すると理解される。より一般的には、所望の目的に応じて、ステップ411 で計算された信頼性数的指標に基づき予測継続時間Tpred を決定することを可能にする他の関数及び／又は決定則を実施してもよい。
【００４３】
ステップ413 の後、ステップ303 及びステップ305 を、前述したステップ303 及びステップ305 と同様に実行してもよい。
【００４４】
場合によっては、ステップ301 で更新された生理学的モデルの信頼性が非常に低いので、患者の血糖値を調節するためにモデルの使用を停止することが望ましいことに留意すべきである。
【００４５】
図４の例では、調節システムの処理・制御ユニット105 は、（ステップ301 での）生理学的モデルの各更新又は各再較正の後、ステップ411 で計算された信頼性指標に基づき、更新モデルが患者の血糖値を調節すべく使用するのに十分信頼できるかを決定することが更に可能である。
【００４６】
より具体的には、図４の方法は、ステップ411 とステップ413 との間にステップ301 で更新されたモデルの信頼性を検証するステップ451 を有する。例として、ステップ411 で計算された信頼性指標の値が所定の閾値より小さいとき、モデルの信頼性は処理・制御ユニット105 により十分とみなされてもよく、逆の場合、モデルの信頼性は処理・制御ユニット105 により不十分とみなされてもよい。例として、上記に定められた表記を使用すると、ステップ411 で計算されたｍ個の信頼性指標Ij毎に信頼性指標の値が対応する閾値SIjnより小さいとき、モデルの信頼性は処理・制御ユニット105 により十分とみなされてもよく、信頼性指標Ijの少なくとも１つに関して信頼性指標の値が対応する閾値SIjnより大きいとき、モデルの信頼性は処理・制御ユニット105 により不十分とみなされてもよい。より一般的には、ステップ301 で再較正された生理学的モデルが十分信頼できるかを決定するために、あらゆる他の質基準又はあらゆる他の質基準の組み合わせをステップ451 で使用してもよい。
【００４７】
ステップ451 で生理学的モデルが十分信頼できるとみなされた場合（ステップ451 (Y) ）、ステップ413 、ステップ303 及びステップ305 を、前述したステップ413 、ステップ303 及びステップ305 と同様に実行することができ、すなわち、処理・制御ユニット105 は、モデルの信頼性の程度に応じて予測範囲Tpred を調節することにより、生理学的モデルによる予測の結果に従って患者へのインスリンの投与を調節し続ける。
【００４８】
ステップ451 で生理学的モデルが十分信頼できないとみなされた場合（ステップ451 (N) ）、処理・制御ユニット105 は、患者へのインスリンの供給を調節するためにこの生理学的モデルを使用することを停止して、ステップ453 で代わりの調節法を実行する。
【００４９】
例として、ステップ453 で、処理・制御ユニット105 は、患者の血糖値の展開を予測して、ひいてはインスリン注射を調節するために、簡略化された生理学的モデル、例えば、最初のモデルと比較して少数の状態変数及び少数のパラメータを有するコンパートメントモデルを使用する。
【００５０】
変形例として、ステップ453 で、処理・制御ユニット105 は予測制御の実行を停止する。すなわち、処理・制御ユニット105 は患者の今後の血糖値を予測し、ひいてはインスリン注射を調節するために生理学的モデルを使用することを停止する。この場合、処理・制御ユニット105 は、例えば患者に処方される基準基礎比率に対応する予めプログラムされた量のインスリンを供給すべく、例えばインスリン注射デバイス103 を制御する。変形例として、処理・制御ユニット105 は、決定行列タイプのアルゴリズムを使用して、センサ101 によって測定される現在の血糖値又は過去の一定期間に亘る血糖値の変化の速度（若しくは傾き）のような観察される様々なパラメータに応じて患者に供給するインスリンの量を決定する。
【００５１】
このような代わりの方法を、例えば所定の時間中に使用してもよい。この時間の後、主な生理学的モデルを較正するステップ301 、主な生理学的モデルの一又は複数の信頼性指標を計算するステップ411 及び主な生理学的モデルの質を推定するステップ451 を繰り返し、主な生理学的モデルの質が十分とみなされた場合、患者へのインスリンの供給を調節するためにこの生理学的モデルの使用を再開してもよい。
【００５２】
例として、主な生理学的モデルが使用されるのに十分信頼できるかを決定するためにステップ451 で使用される閾値は、調節システムが主な生理学的モデルに基づき、少なくとも一定割合Ｐの時間、例えば少なくとも70％の時間、作動する可能性を最大化すべく選択されている。
【００５３】
ステップ451 及びステップ413 で使用される閾値は、例えば複数の患者のサンプルに関して測定された過去のデータの分析結果に基づき決定されている。例として、調節アルゴリズムをテストベンチの複数の患者について再現してもよく、患者毎、生理学的モデルの更新毎、予測継続時間Tpred のｎ個の可能な値D1, ..., Dn 毎、更新モデルから推定される血糖値とセンサ101 によって測定される実際の血糖値の曲線との予測時間Tpred に亘る標準偏差を計算してもよい。モデルの更新毎に、更新モデルのｍ個の信頼性指標I1, ..., Im を更に計算する。従って、モデルの更新毎に、上記に定められているようなモデルの信頼性指標に対応する一組のｍ個の値、及び検討対象のｎ個の予測継続時間D1, ..., Dn に関するモデルの信頼性の有効な測定結果に対応する一組のｎ個の値が利用可能である。モデルの信頼性指標と有効な信頼性測定結果との相関に関する検討により、モデルの各更新後に予測時間の継続時間を選択するためにステップ413 で使用する閾値、及び／又は代わりの調節法に切り替えるのに適切であるか否かを決定するためにステップ451 で使用する閾値を決定することが可能になる。信頼性指標の上記の値及び有効な信頼性測定結果の上記の値に基づく閾値の決定を完全に又は部分的に自動化してもよい。
【００５４】
変形例として、ステップ451 及びステップ413 で使用される閾値は、上述した閾値と同様に決定されるが、調節システムを使用して患者で測定された過去のデータのみに基づき決定されるので、調節システムの動作をパーソナライズすることが可能になる。この場合、処理・制御ユニット105 は、閾値の最後の更新以降の患者で測定された新しいデータを考慮して、ステップ413 及び／又はステップ451 で使用される閾値を定期的に再計算するように構成されてもよい。
【００５５】
本特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれる仏国特許出願第17／56960 号明細書の優先権を主張している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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