(57)【要約】  本発明は、高収率で高純度でのイオシメノールの効果的な製造方法および／または精製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の反応式：
【化１】
2020518602.tif 000045
に示されるイオシメノールの製造方法。
【請求項２】
工程１の粗生成物Ｃ−IIIがメタノールおよび／またはメタノールと水の混合液（メタノール：１〜９９重量％）を含む溶媒中２０〜１００℃で結晶化により精製される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程２の化合物Ｃ−IIIが、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または不存在下、酢酸エチルおよび／またはトルエンを含む溶媒中還流して、塩化チオニルでクロル化される、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程２の粗生成物Ｃ−IVが陰イオン交換樹脂を用いて精製されて、有機不純物が除去され、ここで該樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
工程３の化合物Ｃ−IVが、三塩化リンの存在下、マロン酸とカップリングする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
工程３の化合物Ｃ−IVが、活性化されたマロン酸とカップリングする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
使用される活性化されたマロン酸が、その反応性エステルまたは混合酸無水物（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／またはジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシコハク酸イミドおよび／または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または１−プロパンホスホン酸環状無水物の添加によりｉｎ ｓｉｔｕで調製される）であり得る、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
反応が蒸留直後のテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン中行われる、請求項５〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
粗生成物Ｃ−Ｖを、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはそれらの混合物を含む溶媒中攪拌して精製する、請求項５〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
化合物Ｃ−Ｖを乾燥せず、直接次工程（工程４）に用いる、請求項５〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程４の化合物Ｃ−Ｖを、塩基の存在下、有機溶媒中、２〜２５℃で、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと反応させる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、トリエチルアミンの存在下行う、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｃ−VIの反応混合物を、水性メタノール中懸濁させた陰イオン交換樹脂と共に攪拌して、有機不純物を除く、請求項１１または１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
陰イオン交換樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
化合物Ｃ−VIを、ｐＨ ５〜７の下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の添加によって、反応混合物から直接沈殿させて分離、精製する、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
沈殿する化合物Ｃ−VIが、水、アセトンおよび酢酸からなる混合溶媒から結晶化される、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１７】
化合物Ｃ−VIが工程５において、２−メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、請求項１７または１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２１】
反応温度が１０〜６０℃である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２２】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２３】
無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２４】
イオシメノールを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２５】
金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
以下の反応式：
【化２】
2020518602.tif 000046
［式中、粗生成物Ｃ−IIIは、メタノールまたはメタノールと水の混合液（メタノール：１〜９９重量％）を含む溶媒中２０〜１００℃で結晶化により精製される］で表される化合物Ｃ−IIIの製造方法。
【請求項２７】
約２９３Ｋの温度での測定において、約１２.２°、１２.８°、１５.０°、２１.１°、２１.４°、２２.７°、２４.６°、２５.３°、２７.２°、３１.０°、３１.２°、３３.４°、および３３.９°から選択される４つ以上の２θ±０．２ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、以下の式：
【化３】
2020518602.tif 000047
で表される化合物Ｃ−IIIのメタノール溶媒和物の結晶。
【請求項２８】
Ｔ＝２９３Ｋにおいて実質的に以下の値の単位格子パラメーターを特徴とする、以下の式：
【化４】
2020518602.tif 000048
で表される化合物Ｃ−IIIのメタノール溶媒和物の結晶：
ａ＝１７.０００（１）Å、
ｂ＝１３.８９６（１）Å、
ｃ＝１２.５９７（１）Å、
単位格子体積Ｖ＝２９７５.９Å３、および
斜方晶（空間群Ｐｂｃａ）。
【請求項２９】
以下の反応式：
【化５】
2020518602.tif 000049
［式中、化合物Ｃ−IIIは、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または不存在下、酢酸エチルおよび／またはトルエンを含む溶媒中還流して、塩化チオニルでクロル化される］で表される化合物Ｃ−IVの製造方法。
【請求項３０】
粗生成物Ｃ−IVが陰イオン交換樹脂を用いて精製されて、有機不純物が除去され、ここで該樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、請求項２９の製造方法。
【請求項３１】
以下の反応式：
【化６】
2020518602.tif 000050
［式中、化合物Ｃ−IVは、三塩化リンの存在下マロン酸または活性化されたマロン酸とカップリングする］で表される化合物Ｃ−Ｖの製造方法。
【請求項３２】
化合物Ｃ−IVが活性化されたマロン酸とカップリングする、請求項３１の製造方法。
【請求項３３】
使用される活性化されたマロン酸が、その反応性エステルまたは混合酸無水物（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／またはジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシコハク酸イミドおよび／または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または１−プロパンホスホン酸環状無水物の添加によりｉｎ ｓｉｔｕで調製される）であり得る、請求項３２の製造方法。
【請求項３４】
反応が蒸留直後のテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン中行われる、請求項３１〜３３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３５】
粗生成物Ｃ−Ｖを、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはそれらの混合物を含む溶媒中攪拌して精製する、請求項３１〜３４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３６】
化合物Ｃ−Ｖを乾燥せず、直接次工程に用いる、請求項３１〜３５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３７】
以下の反応式：
【化７】
2020518602.tif 000051
［式中、化合物Ｃ−Ｖを、塩基の存在下、有機溶媒中、２〜２５℃で、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと反応させる］で表される化合物Ｃ−VIの製造方法。
【請求項３８】
有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、トリエチルアミンの存在下行う、請求項３７の製造方法。
【請求項３９】
Ｃ−VIの反応混合物を、水性メタノール中懸濁させた陰イオン交換樹脂と共に攪拌して、有機不純物を除く、請求項３７または３８の製造方法。
【請求項４０】
陰イオン交換樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、請求項３９の製造方法。
【請求項４１】
化合物Ｃ−VIを、ｐＨ ５〜７の下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の添加によって、反応混合物から直接沈殿させて分離、精製する、請求項３７〜４０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４２】
沈殿する化合物Ｃ−VIが、水、アセトンおよび酢酸からなる混合溶媒から結晶化される、請求項３７〜４１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４３】
以下の反応式：
【化８】
2020518602.tif 000052
［式中、化合物Ｃ−VIが、２−メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する］で表されるイオシメノールの製造方法。
【請求項４４】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項４３の製造方法。
【請求項４５】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、請求項４３または４４の製造方法。
【請求項４６】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、請求項４３〜４５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４７】
反応温度が１０〜６０℃である、請求項４３〜４６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４８】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、請求項４３〜４７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項４９】
無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項４３〜４８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５０】
イオシメノールを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、請求項４３〜４９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５１】
金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、請求項５０の製造方法。
【請求項５２】
以下の反応式：
【化９】
2020518602.tif 000053
で表されるイオシメノールの製造方法。
【請求項５３】
化合物Ｃ−VIが、酸性触媒存在下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２，２−ジメトキシプロパンで保護される、請求項５２の製造方法。
【請求項５４】
Ｃ−VIジアセトニドが水を加えることによって反応混合物から結晶化される、請求項５２または５３の製造方法。
【請求項５５】
Ｃ−VIジアセトニドの結晶が、高純度で高収率で得られる、請求項５２〜５４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５６】
化合物Ｃ−VIジアセトニドが、メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する、請求項５２〜５５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５７】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項５２〜５６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５８】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、請求項５２〜５７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５９】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、請求項５２〜５８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６０】
反応温度が１０〜６０℃である、請求項５２〜５９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６１】
無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、請求項５２〜６０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６２】
無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項５２〜６１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６３】
イオシメノールジアセトニドを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、請求項５２〜６２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６４】
金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、請求項６３の製造方法。
【請求項６５】
イオシメノールジアセトニドが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒から結晶化して得られる、請求項５２〜６４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６６】
イオシメノールが、強酸の存在下、水性またはメタノール性またはエタノール性溶媒中、またはメタノール−水またはエタノール−水中、イオシメノールジアセトニドを脱保護して得られる、請求項５２〜６５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６７】
粗生成物のイオシメノールを水の存在下、
（i）２−メトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、およびアルコール類（アルコール類はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、および／または２−ブタノールから選択される）から選択される２成分または３成分の混合溶媒、
（ii）ジエチレングリコールおよび／またはトリエチレングリコール、または
（iii）２−エトキシエタノールおよび／または１−メトキシ−２−プロパノール
の溶媒中結晶化することで精製する、イオシメノールの精製方法。
【請求項６８】
飽和または過飽和のイオシメノール溶液から行うイオシメノールの精製方法であって、以下の工程を含む精製方法：
工程１：有機溶媒および水の１つ以上を含む混合溶媒中、脱イオン化したイオシメノールを懸濁させ、
工程２：該混合物を加熱および／または超音波処理して、完全に溶解させ、
工程３：該溶液を同じまたは異なる加熱および／または超音波処理して、結晶を析出させ、
工程４：溶媒または混合溶媒の継続的な添加、または溶媒または混合溶媒を結晶化工程の間個々の部分で添加し、
工程５：得られた結晶をろ取する。
【請求項６９】
工程２および／または工程３および／または工程４の加熱がマイクロ波で行う、請求項６８の製造方法。
【請求項７０】
工程１および工程４における有機溶媒が、１以上のＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール類またはアルコキシアルカノール類、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エーテル類、Ｃ４〜Ｃ６環状エーテル類、および／またはグリコールを含む、請求項６８または６９の製造方法。
【請求項７１】
工程１および工程４における有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール類（例えば、イソアミルアルコール）、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−イソプロポキシエタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、およびトリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項６８〜７０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７２】
工程１および工程４における混合溶媒が２０％以下の水を含む、請求項６８〜７１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７３】
工程３における結晶化工程が、温度が上昇中または上昇後、イオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、請求項６８〜７２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７４】
結晶化工程の間ｐＨを緩衝化するためにトロメタモールを使用する、請求項６８〜７３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７５】
７０℃〜１４０℃で、および０〜１０バールの圧力で実施する、請求項６８〜７４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７６】
工程１および工程４で出発物質としてのイオシメノールの濃度が１０w／v％〜６０w／v％である、請求項６８〜７５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイオシメノールの製造方法およびその各工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ，Ｎ’−ビス［３−カルバモイル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−マロンアミドであるイオシメノールは、以下に示す構造を有し、1995年にMilos Sovak博士によって有用な非イオン性Ｘ線造影剤として提唱されている（特許文献１）。
【化１】
2020518602.tif 000002
【０００３】
イオシメノールをＸ線造影剤として商業的使用に適応させるには、イオシメノールを高収率で製造し、効果的に生成物を精製する必要がある。更に、Ｘ線造影剤は一般的に高用量で人体に投与されるので、Ｘ線造影剤としてのイオシメノールは高純度であることを特に要求される。しかしながら、イオシメノールはキラル中心や架橋や不斉軸の擬不斉炭素があるため、そのように大量のイオシメノールを効果的に精製することは困難であった。
【０００４】
例えば、特許文献２はいくつかのイオシメノールの合成方法を開示している。特許文献２（実施例９）では、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（以下、「Ｃ−VI」と称す）を３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールと水中反応させることで、イオシメノールを製造しているが、その収率は低く、生成物の純度も低かった。更に、粗生成物のイオシメノールは以下の工程で精製されている：脱イオン、イオン交換樹脂吸着、活性炭処理、逆相ＬＣクロマトグラフィによる最終精製（特許文献２の実施例１０）。８５％の脱イオン粗イオシメノールから始めることで、約９５％の平均ＨＰＬＣ純度が達成された。
【化２】
2020518602.tif 000003
【０００５】
また、特許文献１では、以下に示すようなイオシメノールの製造方法も開示している。その製造方法では、化合物Ｃ−VIはあらかじめイソプロピリデンで保護され、保護された化合物Ｃ−VI（Ｃ−VIジアセトニド）は、メタノール中３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールと反応している。本発明者らはこの製造方法を実際検証したが、収率も純度も低かった。
【化３】
2020518602.tif 000004
【０００６】
上記のとおり、商業目的からイオシメノールを高純度で製造することは重要で、そのためイオシメノールの粗生成物を何らかの方法で精製することは必要である。しかしながら工業製造の点からは、ＨＰＬＣを用いたイオシメノールの精製には現実的にいくつかの制限があった。ＨＰＬＣ法が要求される純度を満たすために強力で効果的な方法であることは明らかであるが、一方で、ＨＰＬＣ法は多くの不利な点を有する。例えば、低収率、有機溶媒を含有する極端に大量の水性廃液（精製物１ｋｇに対し、１，０００ｋｇ）、極端に高い費用など。これらすべての不利な点を併せると、非常に高い生産コストを構成することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＵＳ５，６９８，７３９Ｂ
【特許文献２】ＷＯ２００９／０９１７５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の主な目的は、高収率で高純度でのイオシメノールの効果的な製造方法および／または精製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、高収率高純度で化合物Ｃ−IIからイオシメノールを製造する方法の特定の条件、並びに精製方法の特定の条件を見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
本発明は、以下の項１〜項１０に示す、イオシメノールの製造方法および各工程を提供する。
【００１１】
（項１）下記の反応式：
【化４】
2020518602.tif 000005
に示されるイオシメノールの製造方法。
【００１２】
（項２）工程１の粗生成物Ｃ−IIIがメタノールおよび／またはメタノールと水の混合液（メタノール：１〜９９重量％）を含む溶媒中２０〜１００℃で結晶化により精製される、項１に記載の製造方法。
【００１３】
（項３）工程２の化合物Ｃ−IIIが、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または不存在下、酢酸エチルおよび／またはトルエンを含む溶媒中還流して、塩化チオニルでクロル化される、項１または２に記載の製造方法。
【００１４】
（項４）工程２の粗生成物Ｃ−IVが陰イオン交換樹脂を用いて精製されて、有機不純物が除去され、ここで該樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１５】
（項５）工程３の化合物Ｃ−IVが、三塩化リンの存在下、マロン酸とカップリングする、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１６】
（項６）工程３の化合物Ｃ−IVが、活性化されたマロン酸とカップリングする、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１７】
（項７）使用される活性化されたマロン酸が、その反応性エステルまたは混合酸無水物（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／またはジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシコハク酸イミドおよび／または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または１−プロパンホスホン酸環状無水物の添加によりｉｎ ｓｉｔｕで調製される）であり得る、項６に記載の製造方法。
【００１８】
（項８）反応が蒸留直後のテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン中行われる、項５〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１９】
（項９）粗生成物Ｃ−Ｖを、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはそれらの混合物を含む溶媒中攪拌して精製する、項５〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２０】
（項１０）化合物Ｃ−Ｖを乾燥せず、直接次工程（工程４）に用いる、項５〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２１】
（項１１）工程４の化合物Ｃ−Ｖを、塩基の存在下、有機溶媒中、２〜２５℃で、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと反応させる、項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２２】
（項１２）有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、トリエチルアミンの存在下行う、項１１に記載の製造方法。
【００２３】
（項１３）Ｃ−VIの反応混合物を、水性メタノール中懸濁させた陰イオン交換樹脂と共に攪拌して、有機不純物を除く、項１１または１２に記載の製造方法。
【００２４】
（項１４）陰イオン交換樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、項１３に記載の製造方法。
【００２５】
（項１５）化合物Ｃ−VIを、ｐＨ ５〜７の下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の添加によって、反応混合物から直接沈殿させて分離、精製する、項１１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２６】
（項１６）沈殿する化合物Ｃ−VIが、水、アセトンおよび酢酸からなる混合溶媒から結晶化される、項１１〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２７】
（項１７）化合物Ｃ−VIが工程５において、２−メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する、項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２８】
（項１８）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、項１７に記載の製造方法。
【００２９】
（項１９）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、項１７または１８に記載の製造方法。
【００３０】
（項２０）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、項１７〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３１】
（項２１）反応温度が１０〜６０℃である、項１７〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３２】
（項２２）無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、項１７〜２１のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３３】
（項２３）無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、項１７〜２２のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３４】
（項２４）イオシメノールを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、項１７〜２３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００３５】
（項２５）金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、項２４に記載の製造方法。
【００３６】
（項２６）以下の反応式：
【化５】
2020518602.tif 000006
［式中、粗生成物Ｃ−IIIは、メタノールまたはメタノールと水の混合液（メタノール：１〜９９重量％）を含む溶媒中２０〜１００℃で結晶化により精製される］で表される化合物Ｃ−IIIの製造方法。
【００３７】
（項２７）約２９３Ｋの温度での測定において、約１２.２°、１２.８°、１５.０°、２１.１°、２１.４°、２２.７°、２４.６°、２５.３°、２７.２°、３１.０°、３１.２°、３３.４°、および３３.９°から選択される４つ以上の２θ±０．２ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、以下の式：
【化６】
2020518602.tif 000007
で表される化合物Ｃ−IIIのメタノール溶媒和物の結晶。
【００３８】
（項２８）Ｔ＝２９３Ｋにおいて実質的に以下の値の単位格子パラメーターを特徴とする、以下の式：
【化７】
2020518602.tif 000008
で表される化合物Ｃ−IIIのメタノール溶媒和物の結晶：
ａ＝１７.０００（１）Å、
ｂ＝１３.８９６（１）Å、
ｃ＝１２.５９７（１）Å、
単位格子体積Ｖ＝２９７５.９Å３、および
斜方晶（空間群Ｐｂｃａ）。
【００３９】
（項２９）以下の反応式：
【化８】
2020518602.tif 000009
［式中、化合物Ｃ−IIIは、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下または不存在下、酢酸エチルおよび／またはトルエンを含む溶媒中還流して、塩化チオニルでクロル化される］で表される化合物Ｃ−IVの製造方法。
【００４０】
（項３０）粗生成物Ｃ−IVが陰イオン交換樹脂を用いて精製されて、有機不純物が除去され、ここで該樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、項２９の製造方法。
【００４１】
（項３１）以下の反応式：
【化９】
2020518602.tif 000010
［式中、化合物Ｃ−IVは、三塩化リンの存在下マロン酸または活性化されたマロン酸とカップリングする］で表される化合物Ｃ−Ｖの製造方法。
【００４２】
（項３２）化合物Ｃ−IVが活性化されたマロン酸とカップリングする、項３１の製造方法。
【００４３】
（項３３）使用される活性化されたマロン酸が、その反応性エステルまたは混合酸無水物（好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／またはジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシコハク酸イミドおよび／または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または１−プロパンホスホン酸環状無水物の添加によりｉｎ ｓｉｔｕで調製される）であり得る、項３２の製造方法。
【００４４】
（項３４）反応が蒸留直後のテトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフラン中行われる、項３１〜３３のいずれかに記載の製造方法。
【００４５】
（項３５）粗生成物Ｃ−Ｖを、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはそれらの混合物を含む溶媒中攪拌して精製する、項３１〜３４のいずれかに記載の製造方法。
【００４６】
（項３６）化合物Ｃ−Ｖを乾燥せず、直接次工程に用いる、項３１〜３５のいずれかに記載の製造方法。
【００４７】
（項３７）以下の反応式：
【化１０】
2020518602.tif 000011
［式中、化合物Ｃ−Ｖを、塩基の存在下、有機溶媒中、２〜２５℃で、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと反応させる］で表される化合物Ｃ−VIの製造方法。
【００４８】
（項３８）有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、トリエチルアミンの存在下行う、項３７の製造方法。
【００４９】
（項３９）Ｃ−VIの反応混合物を、水性メタノール中懸濁させた陰イオン交換樹脂と共に攪拌して、有機不純物を除く、項３７または３８の製造方法。
【００５０】
（項４０）陰イオン交換樹脂がポリスチレン系樹脂、ポリアクリレート系樹脂、好ましくはベンゼンエチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂（スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー系樹脂）である、項３９の製造方法。
【００５１】
（項４１）化合物Ｃ−VIを、ｐＨ ５〜７の下、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒の添加によって、反応混合物から直接沈殿させて分離、精製する、項３７〜４０のいずれかに記載の製造方法。
【００５２】
（項４２）沈殿する化合物Ｃ−VIが、水、アセトンおよび酢酸からなる混合溶媒から結晶化される、項３７〜４１のいずれかに記載の製造方法。
【００５３】
（項４３）以下の反応式：
【化１１】
2020518602.tif 000012
［式中、化合物Ｃ−VIが、２−メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する］で表されるイオシメノールの製造方法。
【００５４】
（項４４）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、項４３の製造方法。
【００５５】
（項４５）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、項４３または４４の製造方法。
【００５６】
（項４６）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、項４３〜４５のいずれかに記載の製造方法。
【００５７】
（項４７）反応温度が１０〜６０℃である、項４３〜４６のいずれかに記載の製造方法。
【００５８】
（項４８）無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、項４３〜４７のいずれかに記載の製造方法。
【００５９】
（項４９）無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、項４３〜４８のいずれかに記載の製造方法。
【００６０】
（項５０）イオシメノールを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、項４３〜４９のいずれかに記載の製造方法。
【００６１】
（項５１）金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、項５０の製造方法。
【００６２】
（項５２）以下の反応式：
【化１２】
2020518602.tif 000013
で表されるイオシメノールの製造方法。
【００６３】
（項５３）化合物Ｃ−VIが、酸性触媒存在下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中２，２−ジメトキシプロパンで保護される、項５２の製造方法。
【００６４】
（項５４）Ｃ−VIジアセトニドが水を加えることによって反応混合物から結晶化される、項５２または５３の製造方法。
【００６５】
（項５５）Ｃ−VIジアセトニドの結晶が、高純度（＋９８％）で高収率（＋９２％）で得られる、項５２〜５４のいずれかに記載の製造方法。
【００６６】
（項５６）化合物Ｃ−VIジアセトニドが、メトキシエタノール（０〜９９％）の存在下の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、メタノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒中、無機塩基の存在下、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応する、項５２〜５５のいずれかに記載の製造方法。
【００６７】
（項５７）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、項５２〜５６のいずれかに記載の製造方法。
【００６８】
（項５８）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−プロパン−１，２−ジオールである、項５２〜５７のいずれかに記載の製造方法。
【００６９】
（項５９）２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤を、反応時間中１回または何回かに分けて攪拌反応混合物に加える、項５２〜５８のいずれかに記載の製造方法。
【００７０】
（項６０）反応温度が１０〜６０℃である、項５２〜５９のいずれかに記載の製造方法。
【００７１】
（項６１）無機塩基が、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される、項５２〜６０のいずれかに記載の製造方法。
【００７２】
（項６２）無機塩基が、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、項５２〜６１のいずれかに記載の製造方法。
【００７３】
（項６３）イオシメノールジアセトニドを調製する反応が、無機塩基以外に金属ハライドの存在下行う、項５２〜６２のいずれかに記載の製造方法。
【００７４】
（項６４）金属ハライドが、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＣａＢｒ２、ＺｎＢｒ２およびＭｇＢｒ２からなる群から選択される、項６３の製造方法。
【００７５】
（項６５）イオシメノールジアセトニドが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、またはそれらの混合物から選択される有機溶媒から結晶化して得られる、項５２〜６４のいずれかに記載の製造方法。
【００７６】
（項６６）イオシメノールが、強酸の存在下、水性またはメタノール性またはエタノール性溶媒中、またはメタノール−水またはエタノール−水中、イオシメノールジアセトニドを脱保護して得られる、項５２〜６５のいずれかに記載の製造方法。
【００７７】
（項６７）粗生成物のイオシメノールを水の存在下、
（i）２−メトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、およびアルコール類（アルコール類はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、および／または２−ブタノールから選択される）から選択される２成分または３成分の混合溶媒、
（ii）ジエチレングリコールおよび／またはトリエチレングリコール、または
（iii）２−エトキシエタノールおよび／または１−メトキシ−２−プロパノール
の溶媒中結晶化することで精製する、イオシメノールの精製方法。
【００７８】
（項６８）飽和または過飽和のイオシメノール溶液から行うイオシメノールの精製方法であって、以下の工程を含む精製方法：
工程１：有機溶媒および水の１つ以上を含む混合溶媒中、脱イオン化したイオシメノールを懸濁させ、
工程２：該混合物を加熱および／または超音波処理して、完全に溶解させ、
工程３：該溶液を同じまたは異なる加熱および／または超音波処理して、結晶を析出させ、
工程４：溶媒または混合溶媒の継続的な添加、または溶媒または混合溶媒を結晶化工程の間個々の部分で添加し（収率を４０〜５０％から７０〜８５％増加させた）、
工程５：得られた結晶をろ取する。
【００７９】
（項６９）工程２および／または工程３および／または工程４の加熱がマイクロ波で行う、項６８の製造方法。
【００８０】
（項７０）工程１および工程４における有機溶媒が、１以上のＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール類またはアルコキシアルカノール類、Ｃ２〜Ｃ８脂肪族エーテル類、Ｃ４〜Ｃ６環状エーテル類、および／またはグリコールを含む、項６８または６９の製造方法。
【００８１】
（項７１）工程１および工程４における有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール類（例えば、イソアミルアルコール）、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、２−イソプロポキシエタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、およびトリエチレングリコールからなる群から選択される、項６８〜７０のいずれかに記載の製造方法。
【００８２】
（項７２）工程１および工程４における混合溶媒が２０％以下の水を含む、項６８〜７１のいずれかに記載の製造方法。
【００８３】
（項７３）工程３における結晶化工程が、温度が上昇中または上昇後、イオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、項６８〜７２のいずれかに記載の製造方法。
【００８４】
（項７４）結晶化工程の間ｐＨを緩衝化するためにトロメタモールを使用する、項６８〜７３のいずれかに記載の製造方法。
【００８５】
（項７５）７０℃〜１４０℃で、および０〜１０バールの圧力で実施する、項６８〜７４のいずれかに記載の製造方法。
【００８６】
（項７６）工程１および工程４で出発物質としてのイオシメノールの濃度が１０w／v％〜６０w／v％である、項６８〜７５のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００８７】
本発明は、イオシメノールおよび本発明における各中間体を高収率で製造する効果的な方法を提供する。そして、本発明は、イオシメノールおよび各中間体を高純度で精製する効果的な方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は実施例３におけるＣ−IIIメタノール溶媒和物の熱重量分析の概要グラフを示す。
【図２】図２は実施例３におけるＣ−IIIメタノール溶媒和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は実施例３におけるＣ−IIIメタノール溶媒和物の質量スペクトルを示す。
【図４】図４は実施例３におけるＣ−IIIメタノール溶媒和物の赤外スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
工程１
【化１３】
2020518602.tif 000014
粗生成物の中間体Ｃ−IIIの現行の精製方法は不純物を除去するのに十分な効果はなく、これはイオシメノールの合成の最終工程で大量のペンタヨード不純物が形成するためであり、したがって、我々はＣ−IIIメタノール溶媒和物の形成を経由する、メタノール中のＣ−IIIの結晶化を開発した。
上記の反応式は中間体Ｃ−IIIへの合成過程を示す。５−アミノ−イソフタル酸モノ一級アミドのアンモニウム塩の水溶液を、７５〜８０℃で、ヨウ化二塩化ナトリウムの溶液で水中ヨード化する。生成物を集めて洗浄し、Ｃ−IIIのナトリウム塩への変換、続くＣ−IIIへの沈殿化により精製する。得られたＣ−IIIを乾燥する。
【００９０】
Ｃ−IIIをメタノール中、追加の精製方法により精製する。ゴールは９９.０％より高いＨＰＬＣ純度でＣ−IIIを得ることである。Ｃ−IIIの高純度はイオシメノールＡＰＩへ導かれる全合成工程における不純物を最小限にするのに重要であり、主には低ヨード化不純物（モノおよびジヨード化）とクロロ不純物を減少させることである。本発明者らはメタノール中での精製が効果的であることを見出した。精製および乾燥したＣ−IIIの分析中、我々は乾燥したＣ−IIIがいつも１〜２％の残留溶媒を含有していることを発見した。我々は、精製中大過剰のメタノールの使用のため、メタノールがＣ−IIIとの溶媒和物の一部としてＣ−III分子中存在すると仮定した。この仮説は下記に示す実施例で示されるように正しいことが確認された。
【００９１】
記載のメタノールからＣ−IIIの再結晶化はＣ−IIIメタノール溶媒和物を産生する。これは真新しい分子であり、知り得る限りでは（ReaxysおよびSciFinderデータベース）、科学雑誌や特許文献のどこにも報告も公表も未だされておらず、我々は最初にそれを特許にするであろう。Ｃ−IIIのメタノールに対するモル比は、下記の実施例中のＮＭＲ分析からわかるように、約１:０.９４である。Ｃ−IIIメタノール溶媒和物を生成することは、有意に高純度のＣ−IIIを産生することであり、したがってイオシメノールの製造での次工程における分離問題を引き起こす不純物を最小限にする。Ｃ−IIIメタノール溶媒和物は、下記の実施例中のＸＲＤで確認されているように、粗生成物のＣ−IIIより結晶性が高い。正確な構造や更なる特性は、数多くの分析方法（融点、密度、ＴＧＡ、ＭＳ、ＦＴＩＲ）で更にバックアップされている。下記の実施例参照。
【００９２】
工程２
【化１４】
2020518602.tif 000015
Ｃ−IV調製の工程での不純物は、生成物の低収率、次工程の中間体の不純物プロファイルへの悪影響となる不純物の高い含量ばかりでなく、次工程の中間体のろ過性にも悪影響を及ぼす原因となる。一般的に高純度高収率で中間体を製造するベストな方法は、純度の高い出発原料を用いることである。３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−IV）の調製は、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸 Ｃ−IIIを塩化チオニルで処理することでできる（U.S．Pat. No. 5,698,739、カルボキサミド 非イオン性造影剤、またはU.S. Pat. No. 8,680,334、イオシメノールの製造方法）。どちらの方法も、下記に記載されており、中間体Ｃ−IVは低純度（約９２％）である。我々は高いクロマトグラフィー的純度（９６〜９９面積％）で中間体Ｃ−IVの調製を開発した。上記の方法（２つの特許）と異なり、我々の戦略はＣ−IVの有意に高い純度の成果に基づくもので、続く工程への不純物を移していくことを減らしている。一般的に、出発原料の高い純度はイオシメノール調製の後の工程で収率への良い効果ももたらす。
【００９３】
工程３
【化１５】
2020518602.tif 000016
３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］−（Ｃ−Ｖ）は、特許 US 5,698,739（カルボキサミド 非イオン性造影剤）または特許 US 8,680,334（イオシメノールの製造方法）に記載のように、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−IV）を塩化マロニルで処理することで調製できる。これらの特許された合成方法はどちらも中間体Ｃ−Ｖの高い純度をもたらさない。また、両特許に用いられる化学的な環境負荷を膨大である。我々は中間体Ｃ−Ｖの２つの新たな方法を開発した。
１）三塩化リンの使用に基づく方法で、粗生成物を集中的に洗浄する際、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で行う。
２）活性化されたマロン酸に使用に基づく方法で、その使用は高い純度と収率を保証する。また環境負荷を有意に減少させる。活性化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド／ヒドロキシコハク酸イミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または１−プロパンホスホン酸環状無水物である。
【００９４】
上記１）の方法に関して、５−アミノ−２，４，６−トリヨード−３−クロロカルボニルベンズアミド（Ｃ−IV）を、４５〜５０℃で蒸留直後のＴＨＦ中マロン酸と三塩化リン（ＰＣｌ３）でカップリングする。生成物３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−Ｖ）をろ過し、蒸留直後のテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥した。
【００９５】
上記２）の方法に関して、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−IV）を、カップリング剤１−プロパンホスホン酸環状無水物の存在下、マロン酸でカップリングする。
【００９６】
工程４
【化１６】
2020518602.tif 000017
中間体Ｃ−VI（３，３'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］）への改良製造方法は、２〜２５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｃ−Ｖを３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールでアミド化することに基づいている。反応混合物はイオン交換樹脂で精製し、イソプロパノール−水の混合液中沈殿し、結晶化する。生成物はろ過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。
【００９７】
工程５
【化１７】
2020518602.tif 000018
粗生成物のイオシメノールは、無水塩化カルシウムおよび水酸化リチウムの存在下、非水性有機溶媒を用い、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールでＣ−VIをアルキル化することで調製できる。これは、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールを反応混合物に徐々に加え、反応温度を下げることで達成した。
粗生成物のイオシメノールの製造は、２−メトキシエタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、エチレングリコール、またはプロピレングリコールのような様々な溶媒の使用で行うことができる。水酸化リチウム、水酸化リチウム水和物、水酸化カルシウムまたは水酸化カルシウムを塩基として用いた。グリセロール無水を、Ｃ−VIの溶解性を改善するのに用いた。塩化カルシウムを用いて、過剰のアルキル化反応を減らした。アルキル化剤３−クロロ−１，２−プロパンジオールを徐々に何回かに分けて加えた。
【００９８】
工程６〜８
【化１８】
2020518602.tif 000019
我々は、保護剤として２，２−ジメトキシプロパンを用いる、保護されたＣ−VI（以下「Ｃ−VIジアセトニド」と称す）の製造方法を開発した。その方法はUS 5,698,739に記載の方法とは異なる。Ｃ−VIジアセトニド（５，５’−（マロニルビス（アザンジイル））ビス（Ｎ−（（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド）を、１０〜６０℃で、水酸化リチウム一水和物、無水塩化カルシウム、およびグリセリンの存在下、メタノール中、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールと反応させる。
別法として、Ｃ−VIジアセトニドの合成は、ワンポットとしてＣ−Ｖから出発し、Ｃ−VIは単離せず、反応を続けて直接Ｃ−VIジアセトニドを得る。
【００９９】
イオシメノールの精製方法
粗生成物のイオシメノールを精製するために、結晶化は有用で、結晶化の好ましい溶媒は、収率を上げるためには、２−メトキシエタノールを含んだ溶媒である。より好ましくは、結晶化の溶媒は、２−メトキシエタノール、メトキシ−２−プロパノール、およびアルコール類（アルコール類はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、および／または２−ブタノールから選択される）から選択される２成分または３成分の混合溶媒である。
結晶化のための他の好ましい溶媒には、ジエチレングリコールおよびトリエチレングリコールのようなグリコール類が挙げられる。２−エトキシエタノールまたは１−メトキシ−２−プロパノールも結晶化用の溶媒として有用である。
また、結晶化溶媒中の水の存在は、結晶化にとって非常に重要である。水の量は好ましくは１ v／v ％〜１０ v／v ％である。
更に、結晶化には、トロメタモールを含有することが好ましい。トロメタモールの量は、好ましくは０.１ w／v ％〜０.５ w／v ％である。
【実施例】
【０１００】
以下、本発明を下記の実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものでなく、本発明の範囲を超えない限り各条件は変更可能である。
【０１０１】
実施例１．Ｃ−III（３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸）の製造
【化１９】
2020518602.tif 000020
２５００Ｌのグラスライニング反応器に、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）安息香酸（２０２０ｋｇ、５１２.２モル）アンモニウム塩の５重量％水溶液と３５重量％塩酸（９９ｋｇ）を投入した。反応混合物を６０〜７０℃に加熱し、濃度が０.４９ｋｇ／Ｌ（５３４Ｌ、１６１１モル）のヨウ化二塩化ナトリウム水溶液を７０〜９０分間かけて加えた。反応混合物を７５〜８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を次いで１０〜１５℃に冷却し、固形生成物を得た。固形生成物を、０.０１％ ＨＣｌ溶液（１０００Ｌ）、次いでピロ亜硫酸ナトリウム（１.５ｋｇ）を含有する溶液（１０００Ｌ）、そして最後にもう一度０.０１％ ＨＣｌ溶液（１０００Ｌ）で洗浄した。固形生成物に水酸化ナトリウム（１８.１ｋｇ）の水溶液（９４０Ｌ）を加えて溶解し、炭酸ナトリウム（２.３ｋｇ）を加えて、ｐＨを１０〜１１に調整した。得られた溶液を４５〜５０℃に加温し、活性炭（８ｋｇ）を加えた。活性炭をろ過して除き、無水エタノール（１７５Ｌ）を加えた。生成物を１５％ ＨＣｌ（１１２Ｌ）を加えてｐＨを１.４〜１.７にして、沈殿させた。粗生成物の３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸をろ取し、脱塩水（２００Ｌ）で洗浄した。Ｃ−IIIの乾燥粗生成物（２２６ｋｇ、理論収率は７９％）、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸（バッチ：00103004）は９８.７面積％のクロマトグラフィー純度であった。
【０１０２】
実施例２．Ｃ−IIIメタノール溶媒和物（３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸 メタノール溶媒和物）の製造
【化２０】
2020518602.tif 000021
マグネチックスターラーを備えた６０００ｍＬの三頚丸底フラスコに、予め精製した中間体Ｃ−III（バッチ：00103004、５００ｇ）およびメタノール（２０００ｍＬ）を投入した。攪拌した懸濁液を還流温度まで加熱し、２〜３時間維持した。次いで、懸濁液を冷却し、５〜１０℃で２時間攪拌した。Ｃ−IIIの沈殿物をろ過して、乾燥することなく次工程へと続けた。
第二工程では、すべてのＣ−IIIのウェット沈殿物を、マグネチックスターラーを備えた６０００ｍＬの三頚丸底フラスコ中、２０００ｍＬのメタノール中懸濁させた。攪拌した懸濁液を加熱し、２〜３時間加熱還流下攪拌した。次いで、懸濁液を５〜１０℃に冷却し、固形のＣ−IIIをろ過し、５８〜６０℃で４８時間真空乾燥し、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸メタノール溶媒和物（Ｃ−IIIメタノール溶媒和物）を白色粉末として得た（４６６.５グラム、精製収率９３.３％（出発原料の粗生成物Ｃ−IIIに基づく計算の収率）、ＨＰＬＣ純度：９９.５９面積％、ロット番号：JM120716A）。上記と同様の方法でいくつかの実施例を調製し、その結果を表１に示す。
【表１】
2020518602.tif 000022
【０１０３】
実施例３．Ｃ−IIIメタノール溶媒和物（３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸 メタノール溶媒和物）の精製
試験のために、表題化合物３−アミノ−５−カルバモイル−２，４，６−トリヨード安息香酸メタノール溶媒和物（Ｃ−IIIメタノール溶媒和物）を、以下の方法で精製した。
予め精製したＣ−III（１０ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中懸濁する。８〜２０時間還流して攪拌する。反応混合物を冷却し、Ｓ４フリットでろ過する。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、冷蔵庫で終夜放置する。灰白色の固形物を収集し、６０℃で終夜乾燥する。固形物を集めて（少なくとも６２％の収率）、メタノール（１５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で再度再結晶する。集めた固形物を６０℃で終夜乾燥する。
【０１０４】
（分析）
密度の測定
表題化合物について、実験による密度は５０ｍｌの比重瓶中液体としてｎ−ヘプタンを用い、１０回の測定の平均として評価し、２．６６６±０．０３１ｇ／ｃｍ３の値であった。計算による密度は２．６４１ｇ／ｃｍ３である。実験値からの偏差は１％以下で、標準誤差の範囲内である。
【０１０５】
融点の測定
キャピラリー融点測定器Electrothermal IA9200を融点評価に用いた。試料を室温から２５０℃に１０℃／分の速度、次いで０.２℃／分の速度で加熱した。キャピラリー装置中、ヨウ素蒸気の放出が２３０℃で生じ、標本が融点の前に分解することが観察され得る。３００℃で固体の粒子は観察されなかった。
【０１０６】
熱重量分析
前述の融点測定の間の結果を更に、MS Omnistar（Pfiffer）と結合したSetsys Evolution 1750（Seratam）にてＴＧＡによって確認した。Ｃ−III試料（２８，１４３ｍｇ）を３０℃の白金るつぼに入れ、セルをヘリウムで流した（６０ｍｌ／分で２時間）。加熱傾斜を１０℃／分にセットした。加熱により放出される気体のＭＳ評価は、１２０℃で、主には２１７℃でサンプルから放出されるメタノールを示した。しかし、これには水を伴っており、試料をかなり吸湿性にした。２３０℃で、分解分子による放出されるヨウ素蒸気のため、ＴＧＡをやめた。質量ロスはメタノールおよび水を含め、わずかに０．３１３ ％であった。この方法は適用するのに必要なより高い暖かさに基づく様々な試料の特性の測定、すなわち、Ｃ−III：ＭｅＯＨ比の計算（ここではＮＭＲで計算した）には不向きである。。Ｃ−IIIメタノール溶媒和物の熱重量分析の全体グラフは図１に示される。
【０１０７】
ＸＲＤ測定
試料をメノー乳鉢中注意深くすりつぶして作成し、標本ホルダーに前面挿入した。表題化合物の回折パターンをＸ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ θ−θ粉末回折計を用いて、室温でＣｕ Ｋα放射（λ＝１.５４１８Å、Ｎｉフィルター、発生器の設定：４０ｋＶ、３０ｍＡ）を使ってＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーをパラフォーカスしながら、収集した。超高速ＰＩＸＣＥＬ検出器を用いて、０.０１３° ２θのステップサイズ、１１８.３２ｓ／ステップのカウント時間で、５〜８０° ２θの角度の範囲にわたってＸＲＤデータを収集した。
ソフトウェアパッケージHighScore Plus V 3.0e（PANalytical、オランダ、アルメロー）を用いて、データを平滑化し、バックグランドを処理し、Ｋα２成分を除去し、平滑化したピークのトップを、ピーク位置と回折ピークの強度を決定するのに用いた（表１）。ｄ値をＣｕ Ｋα１放射（λ＝１.５４０６ Å）を用いて計算した。
実験の粉末回折パターンを図２に示す。DICVOL04を用いて得られた結果の自動索引作成は、表題化合物Ｃ９Ｈ９Ｉ３Ｎ２Ｏ４が空間群Ｐｂｃａの斜方晶系で、以下の単位格子パラメーターを有することを示す：a＝１７.０００（１）Å、b＝１３.８９６（１）Å、c＝１２.５９７（１）Å、単位格子体積Ｖ＝２９７５.９Å３、Ｍ＝５８９.８９ｇ／ｍｏｌ、Ｔm.p.（融点）＝３００（１）℃、ｒｃ＝２.６４１ｇ・ｃｍ−３、ｒｍ＝２.６６（３）ｇ・ｃｍ−３、およびＺ＝８。性能指数はＦ２０＝７０.５（０.００５３，５３）およびＭ２０＝２８.７である。測定されたすべての線図はインデックスされ、Ｐｂｃａ空間群と一致した。不純物は検出されなかった。詳細なデータは図２に示す。
Ｃ９Ｈ９Ｉ３Ｎ２Ｏ４のＸ線粉末回折データをインデックスした。１以上のＩｒｅｌを有するピークだけを表示する［ａ＝１７.０００（１）Å、ｂ＝１３.８９６（１）Å、ｃ＝１２.５９７（１）Å、単位格子体積Ｖ＝２９７５.９Å３、Ｚ＝８、空間群Ｐｂｃａ］。
すべての線図をインデックスし、それらはＰｂｃａ空間群と一致した。ｄ値はＣｕ Ｋα１放射（λ＝１.５４０６Å）を用いて計算した。
【表２−１】
2020518602.tif 000023
【表２−２】
2020518602.tif 000024
【表２−３】
2020518602.tif 000025
【表２−４】
2020518602.tif 000026
【表２−５】
2020518602.tif 000027
【０１０８】
質量分析
【表３】
2020518602.tif 000028
【０１０９】
（試料調製）
試料（１ｍｇ）を水（１ｍＬ）に溶かした。結果を図３に示す。
Ｃ−IIIの質量スペクトルはLTQ Orbitrap Velos分光計でＥＳＩ＋およびＥＳＩ−イオン化によりフローインジェクション分析から得た。Ｃ−IIIは、示されている構造の［Ｍ−Ｈ］−イオンに対応する負イオン化モードでのＥＳＩスペクトルm／z＝５５６.７０７６ Ｄａ、示されている構造の［Ｍ−ＣＯＯ］−イオンに対応する負イオン化モードでのＥＳＩスペクトルm／z＝５１２.７９８９ Ｄａ、および示されている構造の［Ｍ−ＣＯＯ−ＣＯＮＨ］−イオンに対応する負イオン化モードでのＥＳＩスペクトルm／z＝４６９.８５４６ Ｄａに、分子ピークを有する。そのスペクトルにおいて最後のピークは、示されている構造のダブルチャージの分子イオンm／z＝１１１４.４８５１ Ｄａである。
【０１１０】
核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルは、３０℃でＤＭＳＯ−ｄ６中Bruker Avance III 600（１Ｈで600.23 MHz、１３Ｃで150.93 MHz、１５Ｎで60.82 MHz）により測定した。スペクトルは標準的な製造業者のソフトウェアTopspin 3.5 （Bruker BioSpin GmbH、ドイツ、ラインシュテッテン）を用いて記録した。
以下の実験を行った：１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、ＣＯＳＹ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＳＱＣ、１Ｈ−１３Ｃ ＨＭＢＣ、１Ｈ−１５Ｎ ＨＳＱＣ。
【表４】
2020518602.tif 000029
試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、13.659 ppmに１つの１プロトンシングレットと、5.485 ppmに１つの２プロトンシングレットを含み、共通の窒素に結合する弱いカップリングプロトンのＡＢスピンシステムを含む。更に、１Ｈ ＮＭＲスペクトルでヘテロ原子に結合する水素の幅広いシングレットに弱くカップリングする、一つのメトキシ基のメチルシングレットが検出された。
１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは８つの四級炭素シグナルを含む。３つのアップフィールド共鳴炭素（７９.５４、７７.３５、７１.５０ ppm）がベンゼン環のヨウ素置換に一致する。更に、１４９.７４、１４７.９８、１４７.５０ ppmで３つの芳香族炭素と、１７１.２３および１６９.８９ ppmで２つのカルボキシルを検出した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは４８.５０ ppmにメトキシも含んでいる。
ＮＭＲデータは示されているＣ−IIIの構造に一致し、メタノールも試料中含まれている。Ｃ−IIIとメタノールのモル比は約１：０.９４である。
【０１１１】
赤外分光
連続体（Ｔ、Ｒ）顕微鏡を備えたＦＴＩＲ分光計 Nicolet 6700を、Ｃ−IIIの赤外データを測定するのに用いた。データは 7500〜350 cm−１の範囲で取得し、反射測定のためのＡＴＲサプリメントを用いてＤＴＧＳ／ＭＣＴ−Ａにより検出した。帯および官能基は、オンラインで入手可能なＵＣＴ物質を用いて割り当てた。結果を図４に示す。
表題化合物のアミド官能基は、ピーク３４２１、３２０２および１６１４（以下、すべてｃｍ−１）で表される。波数１４２０〜１４００および１２３６〜１１５０の近郊でショルダーピークを形成することもアミドの特徴である。
アミンＦＧは３４２１と３３２８で２つの主要なシグナルを示す。これは更に１６１４、１００３、９０２および６５１を伴う。もしアミンが芳香族環上にあれば、この振動のピークは波数１３７７〜１２３６の範囲のどこかにある。
カルボキシルＦＧはＣＯ振動およびＯＨ振動によって表される。前者の振動は主に１７４０に存在し、弱い程度で２８３０に存在する。ヒドロキシは２５３１に存在すべきである。すべてはモノマーＣＯＯＨに適用し、１３７７で確認される。長いショルダー１２３６〜１００３もカルボキシルの特徴である。
芳香族環上すべてに置換基が存在するとき、２０００〜１８００にピークは存在しない。多重の帯は１６４５、１６１４、１５８４および１５１９に存在し、特徴的であるが強度は変化に富む。指紋領域では、１０００以下、７２５のクリアなピークが芳香族環をサポートしている。
ヨウ素原子は、そのシグナルが芳香族環上対称に相互に脱離しない場合だけ、指紋領域にのみ存在する。
ブランクのメタノールは１９００〜１８００に強いピークを有する。Ｃ−III分子と水素結合を形成する酸素を有する場合、これはシグナルを遠く３１００に移動させる。これはキレートするＯＨ結合に典型的である。下部（３５００〜２８００）に形成されるピークの束もメタノールの存在が確認されており、３３２８〜３２０２にショルダーを形成する。小さなピークは１１１０〜１００３に占められている。
【０１１２】
実施例４．Ｃ−IV ３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドの製造
【化２１】
2020518602.tif 000030
マグネチックスターラーを備えた２５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、高純度の脱水中間体３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香酸、Ｃ−III（ロット番号：AK-CIV-223-250516、３３８グラム、０.６０５８９ｍｏｌ）と酢酸エチル（１８１３ｍＬ）、塩化チオニル（１０４ｍＬ、１.４４２ｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（１.８ｍＬ）を投入した。混合物を６時間加熱還流し、次いで４０〜４５℃に冷却した。溶媒を減圧蒸留で除去した（１１８９ｍＬ）。混合物を２５〜３０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５５３ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を、炭酸水素ナトリウムを含む塩化ナトリウム飽和溶液（１６３グラムの塩化ナトリウム、９１.４グラムの重炭酸ナトリウム、および８１３ｍＬの脱塩水）で抽出した。
有機相の第２、第３抽出は塩化ナトリウムの飽和溶液（２６９グラムおよび９３８ｍＬの脱塩水）で行った。抽出後、溶媒を混合物から留去する（１５２０ｍＬ）。酢酸エチル（８７６ｍＬ）を加えた後、溶媒を留去し（７７０ｍＬ）、混合物を０〜５℃に冷却した。沈殿した固形物をＮｕｔｓｃｈろ過フィルターにろ取し、続いて酢酸エチル（９０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られたウェットケーキをガラス製乾燥トレーに移し、該固形物をろ過した窒素雰囲気下、５５〜６０℃に設定した真空オーブンで乾燥して、３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（３９９.２グラム、ロット番号：AK-CIV-223-250516）の中間体Ｃ−IVを白黄色粉末として得た。クロマトグラフィー純度は９７.９８面積％である。収率は８５.８７％である。上記と同様の方法でいくつかの実施例を調製し、その結果を表４に示す。
【表５】
2020518602.tif 000031
【０１１３】
実施例５．Ｃ−IVの精製（１）
１ｇの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、Ｃ−IV（batch：AK-CIV-238-290616、不純物Ｃ−IIIを０.３８％含む）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、陰イオン樹脂（Purolite A-400、２グラム）と共に、２０〜３０℃で０.５時間攪拌した。混合物を樹脂と共にろ過し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮した。クロマトグラフィーによる純度は面積百分率９８.８２％である。収量は、不純物Ｃ−IIIを含まず、０.９グラムの３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドである。結果は表５参照。
【表６】
2020518602.tif 000032
【０１１４】
実施例６．Ｃ−IVの精製（２）
３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、Ｃ−IV（４グラム）及び溶媒（Ｃ−VIと溶媒との配合比は表６に記載）の混合物を加熱し（５０〜８０℃）、溶解させた。Ｃ−IVの溶液を減圧下（４００〜２２０ mbar）濃縮した。貧溶媒を２０〜３０分間かけて加えた。結晶化混合物を２０〜２５℃に冷却した（４５〜１２０分間）。３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−IV）の結晶をろ取し、溶媒で洗浄し、５０〜６０℃の温度で乾燥した。試験結果を表６にまとめる。
【表７】
2020518602.tif 000033
【０１１５】
実施例７．Ｃ−Ｖの製造（１）
【化２２】
2020518602.tif 000034
メカニカルスターラーを備えた２５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、Ｃ−IV（ロット番号：AK-CIV-244-250716、２００グラム、０.３４７ｍｏｌ）および蒸留直後のテトラヒドロフラン（１１９７ｍＬ）、マロン酸（１８.３６グラム、０.１７６ｍｏｌ）を投入した。攪拌した混合物を加熱して４５〜５０℃の温度にし、三塩化リン（２６.３グラム、０.１９２ｍｏｌ）と蒸留直後のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液を３時間継続して反応混合物に加えた。反応混合物を１７時間４５〜５０℃に加熱した。混合物を５〜１０℃に冷却した。沈殿した固形物をＮｕｔｓｃｈろ過フィルターにろ取し、続いて蒸留直後のテトラヒドロフラン（４×１６０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られたウェットケーキをガラス製乾燥トレーに移し、該固形物をろ過した窒素雰囲気下、４５〜５０℃に設定した真空オーブンで乾燥して、１９５.７４ｇの３，３'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（バッチ番号：AK-6-031016）を得た。それのクロマトグラフィー純度は９８.９９面積％であった。収率は９２.４％である。上記と同様の方法でいくつかの実施例を調製し、その結果を表７に示す。
【表８】
2020518602.tif 000035
【０１１６】
実施例８．Ｃ−Ｖの製造（２）
メカニカルスターラーを備えた２５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体３−アミノ−５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド（Ｃ−IV）（ロット番号：AK-CIV-242-180716、２００グラム、０.３４７ｍｏｌ）、蒸留直後のテトラヒドロフラン（１１５０ｍＬ）およびマロン酸（１８.４グラム、０.１７６ｍｏｌ）を投入した。攪拌した混合物を４８〜５０℃に加熱して、５０重量％の１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル（２８７.３グラム、０.４５５ｍｏｌ）溶液を１時間継続して反応混合物に加えた。反応混合物を１７時間５０℃に加熱した。反応混合物を２５℃に冷却した。沈殿した固形物をろ過フィルターにろ取し、続いて蒸留直後のテトラヒドロフラン（２×２００ｍＬ）を用いて洗浄した。得られたウェットケーキをガラス製乾燥トレーに移し、該固形物を（３７６グラム）窒素雰囲気下４８〜５０℃にて真空オーブンで乾燥した。１９４.３ g（収率９２.１％）の３，３'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］（Ｃ−Ｖ）（バッチ番号：AK-10-181016）を、クロマトグラフィー純度９７.１６面積％で得た。
【０１１７】
実施例９．Ｃ−VIの製造
【化２３】
2020518602.tif 000036
マグネチックスターラーを備えた２５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−Ｖ（３，３'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］）（ロット番号：AK-9-131016、ウェットの化合物として３８７.１グラム、乾燥の化合物として１９８.２グラム、０.１６２ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３９６ｍＬ）およびトリエチルアミン（３９.５９グラム）を投入した。混合物を２〜１０℃に冷却した。次いで、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（３５.３５グラム、０.３８８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７７.７ｍＬ）溶液を、２〜８℃で内温を維持して、約９０分かけて滴下して加えた。反応混合物を５〜２５℃で２３時間攪拌した。反応混合物を珪藻土（２グラム）でろ過し、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を陰イオン樹脂（Purolite A-400、１５３グラム）およびメタノール（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）と共に、２０〜３０℃で半時間攪拌した。混合物を樹脂と共にろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を再度陰イオン樹脂（Purolite A-400、６８グラム）と共に２０〜３０℃で１時間攪拌した。次いで、混合物を樹脂と共にろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を沈殿化した。
マグネチックスターラーを備えた６０００ｍＬの三頚丸底フラスコにＣ−VIの溶液を投入した。溶液を攪拌し、６０〜６５℃に加熱した。次いで、イソプロパノール（１３５０ｍＬ）および酢酸のイソプロパノール溶液（酢酸 １６６ｍＬおよびイソプロパノール２４９ｍＬ、ｐＨを確認して５〜７である）を、６０〜６５℃で内温を維持して、約９０分かけて滴下して加えた。混合物を１０℃の温度にゆっくり冷却し、更に２時間攪拌した。混合物を５〜１０℃に冷却し、ろ過した（冷却時間は１時間）。生じた固形物をろ過フィルターで吸引ろ過して集め、生成物ケーキを２０〜２５℃で半時間にわたって攪拌しながらアセトン（１２００ｍＬ）中再懸濁した。固形物をろ過フィルターで吸引ろ過して集め、生成物ケーキをアセトン（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、得られたウェットケーキをガラス製乾燥トレーに移し、該固形物をろ過した窒素雰囲気下、５５〜６０℃に設定した真空オーブンで乾燥して、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］、Ｃ−VIを灰白色粉末として得た（１７３.１グラム、収率８３ ％、純度９８.０％、バッチ番号 JM-071216）。
【０１１８】
実施例１０．Ｃ−VIジアセトニドの製造（１）
【化２４】
2020518602.tif 000037
アルゴン雰囲気下（大気中の湿気が除去されれば十分）、1インチのたまご型攪拌子を備えた２Ｌの丸底フラスコで、Ｃ−VI（５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）（４０グラム 、０.０３０１ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中懸濁させた。攪拌した懸濁液に、２，２−ジメトキシプロパン（４０ｍＬ、０.３２５ ｍｏｌ、１０.８ eq.）およびｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３グラム、０.０１６６ ｍｏｌ、０.５５ eq.）を加えた。濁った溶液が得られるまで３０〜４０℃に１５〜２０分間加熱した後、混合物を室温で１６時間攪拌した。生じた淡黄色の少し濁った溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ、０.０２１５ｍｏｌ、０.７ eq.、ｐＨチェックで７以上にする）を加えた。
反応混合物からＣ−VIジアセトニドの結晶化：
最初の濁りが出現するまで、水（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた（約４分、温度は自発的に約３０℃に上昇した）。追加の水（１３０ｍＬ）を１時間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を１時間攪拌した。追加の水（３２０ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を３時間攪拌した。追加の水（６００ｍＬ、トータル １２００ｍＬ）を２時間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を３時間攪拌した。
単離：
固形の生成物をろ取し、水（３００ｍＬ）と２−プロパノール（４０ｍＬ）で徐々に洗浄した。２日間自然乾燥した後、３９.０グラムのＣ−VIジアセトニドを無色の微結晶生成物として得た。収率は９２％で、クロマトグラフィー純度は９８.６面積％であった。
【０１１９】
実施例１１．Ｃ−VIジアセトニドの製造（２）
マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体３，３’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［５−（アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド］、Ｃ−Ｖ（乾燥化合物として３６.７１グラム、３０.０７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６.３６グラム、６２.８５ｍｍｏｌ）を投入した。混合物を２〜１０℃に冷却した。次いで、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（５.６７グラム、６２.２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）溶液を、２〜８℃で内温を維持して、約９０分かけて滴下して加えた。反応混合物を５〜２５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、トリエチルアミン塩酸塩のフィルターケーキをジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液をマグネチックスターラーを備えた５００ｍＬの三頚丸底フラスコに投入し、塩化水素のジエチルエーテル溶液（２６ wt％）で、２００〜２５℃にてｐＨ＝２.０まで酸性にした。次いで、２，２−ジメトキシプロパン（４０ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３グラム、１６.６ｍｍｏｌ）を加えた。濁った溶液が得られるまで３０〜４０℃で１５〜２０分間加温した後、混合物を室温で１６時間攪拌した。生じた淡黄色で少し濁った溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ、０.０２１５ ｍｏｌ、ｐＨチェックで７以上にする）を加えた。
反応混合物からＣ−VIジアセトニドの結晶化：
最初の濁りが出現するまで、水（１５０ｍＬ）をゆっくり加えた（約４分、温度は自発的に約３０℃に上昇した）。追加の水（１３０ｍＬ）を１時間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を１時間攪拌した。追加の水（３２０ｍＬ）を１５分間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を３時間攪拌した。追加の水（６００ｍＬ、トータル１２００ｍＬ）を２時間かけて滴下して加えた。結晶化混合物を３時間攪拌した。
単離：
固形の生成物をろ取し、水（３００ｍＬ）と２−プロパノール（４０ｍＬ）で徐々に洗浄した。自然乾燥した後、３３.０グラムのＣ−VIジアセトニドを無色の微結晶生成物として得た。収率は７８％で、クロマトグラフィー純度は８９.７１面積％であった。
【０１２０】
実施例１２．（２−メトキシエタノールを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
【化２５】
2020518602.tif 000038
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：AK-11-201216A、１０.０グラム（０.００７５２ｍｏｌ））、２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）、水酸化リチウム（０.７１９グラム、０.０３０７ｍｏｌ）、グリセリン（２.５グラム）および無水塩化カルシウム（３.１８グラム、０.０２８４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、５０重量％の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールの２−メトキシエタノール溶液（３.１５グラムの３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール、０.０２８６ｍｏｌ）を、３６〜３８℃で内温を維持して、７時間徐々に加えた。反応混合物を３６〜３８℃で２１時間加熱した。この時間経過後、反応が終了していると考えられ、反応混合物は５５〜６０℃にてエタノール（６０ｍＬ）で沈殿化した。懸濁液を（２０〜２５℃で）冷却し、ろ過して、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。塩を含む粗生成物は、１０.２グラムのイオシメノール（理論収率９２％）を含んでいた。次いで、得られた固形物をガラス製乾燥トレーに移し、該固形物をろ過した窒素雰囲気下、５５〜６０℃に設定した真空オーブンで乾燥して、（５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを灰白色粉末として得た（１５.８５グラム、理論収率９２％）。ＨＰＬＣ純度：９４.１１面積％。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（２.５１面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.２８面積％）および不純物ＩＭＰ４（０.４７面積％）（バッチ番号：JM-291116Aの結果でサポート）。
【０１２１】
実施例１３．（大スケールで、２−メトキシエタノールを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
メカニカルスターラーを備えた１Ｌの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：AK-124-171017K、１００.０グラム（０.０７５２ｍｏｌ））、２−メトキシエタノール（３００ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１２.６２グラム、０.３００７ｍｏｌ）、グリセロール無水（２５グラム）および無水塩化カルシウム（３１.８グラム、０.２８６５ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、５０重量％の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールの２−メトキシエタノール溶液（３１.６グラムの３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール、０.２８６５ｍｏｌ）を、４０〜４５℃で内温を維持して、４．５時間徐々に加えた。反応混合物を４０〜４５℃で１７時間攪拌した。次いで、第２部としての５０重量％の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールの２−メトキシエタノール溶液（７.９グラムの３−クロロプロパン−１，２−ジオール、０.０７１５ｍｏｌ）を（３０分間徐々に）加えた。反応混合物を４０〜４５℃で更に５時間攪拌し、反応の過程をＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を４０〜４５℃で３０分以内にエタノール（６００ｍＬ）で沈殿化させた。懸濁液を冷却し、２０〜２５℃でろ過して、フィルターケーキをエタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、メタノール（６００ｍＬ）でスラリー化し、２０〜２５℃で１５分間攪拌して、懸濁液を再度ろ過した。得られた固形物をエタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥して、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを灰白色粉末として塩と共に得た（９９.９９グラムのイオシメノールを含む１０８グラム、理論収率９０％）。ＨＰＬＣ純度：９２.９５面積％。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（２.５１面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.２７面積％）および不純物ＩＭＰ４（０.６０面積％）（バッチ番号：AK-126-301017の結果でサポート）。
【０１２２】
実施例１４．（ジメチルスルホキシドを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：JM-060612、５.０グラム（０.００３７５ｍｏｌ））、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３１グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）、グリセロール無水（１.７５グラム）および無水塩化カルシウム（１.６９グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオールの２−メトキシエタノール（１.６６グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）溶液を、３３〜３７℃に反応温度を維持して加えた。反応混合物を３３〜３７℃で６０時間攪拌した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（２.９１グラム、０.０２６３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３３〜３７℃で更に１７８時間攪拌した。反応混合物はＨＰＬＣでモニターした。この時間経過後、反応が終了していると考えられ、反応混合物は３３〜３７℃にてエタノール（１２０ｍＬ）で３０分間沈殿化した。懸濁液を冷却し、２０〜２５℃でろ過して、得られた固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥して、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを黄色の粉末として得た（２.２８グラムのＨＰＬＣ純度：９０.３２面積％のイオシメノールを含む）。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（２.３４面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.１１面積％）および不純物ＩＭＰ４（１.２５面積％）（バッチ番号：JM-060317Gの結果でサポート）。収率：理論量の４１％。
【０１２３】
実施例１５．（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：JM-060612、５．０グラム（０.００３７５ｍｏｌ））、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３１グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）、グリセロール無水（１.７５グラム）および無水塩化カルシウム（１.６９グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（１.６６グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を、温度を３３〜３７℃に維持して加えた。反応混合物を３３〜３７℃で６７時間攪拌した。次いで、追加の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（０.８３グラム、０.００７５２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３３〜３７℃で更に２７時間攪拌した。反応の過程をＨＰＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を３３〜３７℃にて３０分間エタノール（１２０ｍＬ）で沈殿化させた。懸濁液を冷却し、２０〜２５℃でろ過して、得られた固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥して、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを黄色の粉末として得た（３.３０グラムのＨＰＬＣ純度：９０.６０面積％のイオシメノールを含む）。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（１.４１面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.１０面積％）および不純物ＩＭＰ４（０.８６面積％）（バッチ番号：JM-060317Hの結果でサポート）。収率：理論量の５９.５％。
【０１２４】
実施例１６．（Ｎ−メチル−２−ピロリドンを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：AK-51-240317K、５，０グラム（０.００３７５ｍｏｌ））、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３１グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）、グリセロール無水（１.７５グラム）および無水塩化カルシウム（１.６９グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（２.５０グラム、０.０２２６ｍｏｌ）を、３３〜３７℃に反応温度を維持して加えた。反応混合物を３３〜３７℃で６０時間攪拌した。次いで、追加の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（０.８３グラム、０.００７５２ｍｏｌ）を反応液に投入した。反応混合物を３３〜３７℃で更に３６時間攪拌した。反応の過程をＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を３３〜３７℃にて３０分間エタノール（１２０ｍＬ）で沈殿化させた。得られた懸濁液を２０〜２５℃でろ過し、得られた固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥し、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを黄色の粉末として得た（４.１７グラムのＨＰＬＣ純度：９２.３４面積％のイオシメノールを含む）。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（２.２１面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.２０面積％）および不純物ＩＭＰ４（１.０４面積％）（バッチ番号：JM-310317AKRの結果でサポート）。収率：理論量の７５％。
【０１２５】
実施例１７．（エチレングリコールを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：JM-060612、５．０グラム（０.００３７５ｍｏｌ））、エチレングリコール（２０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３１グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）、グリセロール無水（１.７５グラム）および無水塩化カルシウム（１.６９グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（１.６６グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を、３３〜３７℃に温度を維持して加えた。反応混合物を３３〜３７℃で６０時間攪拌した。次いで、追加の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（０.８３グラム、０.００７５２ｍｏｌ）を反応混合物に投入し、３３〜３７℃で更に２７時間攪拌した。反応の過程をＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を３３〜３７℃にて３０分間エタノール（１２０ｍＬ）で沈殿化させた。得られた懸濁液を２０〜２５℃でろ過し、得られた固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥し、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを黄色の粉末として得た（２.７６グラムのＨＰＬＣ純度：８５.５２面積％のイオシメノールを含む）。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（３.４７面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.３５面積％）および不純物ＩＭＰ４（３.０４面積％）（バッチ番号：JM-060317Fの結果でサポート）。収率：理論量の４９.７２％。
【０１２６】
実施例１８．（プロピレングリコールを反応溶媒として用いた）Ｃ−VIからのイオシメノールの製造
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、中間体Ｃ−VI、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ロット番号：JM-060612、５．０グラム（０.００３７５ｍｏｌ））、プロピレングリコール（２０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３１グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）、グリセロール無水（１.７５グラム）および無水塩化カルシウム（１.６９グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に加熱した。次いで、３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（１.６６グラム、０.０１５０４ｍｏｌ）を、３３〜３７℃に温度を維持して加えた。反応混合物を３３〜３７℃で６０時間攪拌した。次いで、追加の３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（０.８３グラム、０.００７５２ｍｏｌ）を反応混合物に投入し、３３〜３７℃で更に２７時間攪拌した。反応の過程をＨＰＬＣでモニターした。反応混合物を３３〜３７℃にて３０分間エタノール（１２０ｍＬ）で沈殿化させた。得られた懸濁液を２０〜２５℃でろ過し、得られた固形物をエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ガラス製乾燥トレーに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空乾燥し、（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）の粗生成物のイオシメノールを黄色の粉末として得た（３.４２グラムのＨＰＬＣ純度：８８.１８面積％のイオシメノールを含む）。過アルキル：不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（１.９５面積％）、不純物ＩＭＰ３（０.２４面積％）および不純物ＩＭＰ４（０.９６面積％）（バッチ番号：JM-060317Eの結果でサポート）。収率：理論量の６１.６％。
【０１２７】
実施例１９．Ｃ−VIジアセトニドからのイオシメノールの製造
【化２６】
2020518602.tif 000039
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三頚丸底フラスコに、Ｃ−VIジアセトニド、（５，５’−（マロニルビス（アザンジイル））ビス（Ｎ−（（２，２−ジメチル１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド）、ロット番号：MM-21112016-224、１０.０グラム（０.００７０９ｍｏｌ）、メタノール（２４ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１.２２グラム、０.０２９１ｍｏｌ）、グリセリン（１.５グラム）および無水塩化カルシウム（３.１３グラム、０.０２８２ｍｏｌ）および３−クロロ−プロパン−１，２−ジオール（３.１３グラム、０.０２８３ｍｏｌ）を投入した。混合物を４０〜４５℃に２４時間加熱した。この時間後、反応混合物の試料（０.２ｍＬ）を５％塩酸（０.２ｍＬ）と共に１分間加熱還流し、５％アンモニアで中和し、ＨＰＬＣで分析した。イオシメノール：９１.９３面積％、Ｃ−VI：０.２１面積％、モノアルキル不純物：０.２７面積％、不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２：１.９３面積％。反応混合物を３５℃で蒸発させて粘着泡性の半固形物にし、それに２−プロパノール（２６ｍＬ）を加えた。室温で６時間攪拌して得られたスラリーを、１６時間冷蔵庫で冷やし、ろ過して、２−プロパノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。１０.４６グラムの塩を含んだ淡黄色生成物（収率９４ ％）。イオシメノールのＨＰＬＣ分析（イオシメノール−ジアセトニドの脱保護後）：イオシメノール（（５，５’−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］））、９４.０面積％、Ｃ−VI（０.１２面積％）、不純物モノアルキル（０.０８面積％）、不純物ＩＭＰ１＋ＩＭＰ２（１.６２面積％）（バッチ番号：MM-21122016-278の結果でサポート）。
【０１２８】
実施例２０．イオシメノールの精製（１）
脱イオンしたイオシメノール（４０グラム、純度ＨＰＬＣ面積百分率９７.７９％）を、コンデンサーを備えた２５０ｍＬの三頚フラスコで、２−メトキシエタノール（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）およびトロメタモール（０.０５グラム）を含む混合溶媒中、懸濁させた。懸濁液を攪拌し、澄明な溶液が得られるまで９０℃以下に加熱し、次いで還流するまで加熱し、イオシメノール結晶（０.２５グラム）の種晶を加えた。混合物を還流で維持した。１２〜１６時間後最初の結晶が現れた。貧溶媒（１−メトキシ−２−プロパノール、３０ｍＬ）を２回に分けて加えた（１回に１５ｍＬの１−メトキシ−２−プロパノール、添加時間は各約９０分）。１回目は結晶化の２日目に加えた。結晶化の過程は液体相の試料に溶解しているイオシメノールが残っているかモニターしてチェックし、残っているイオシメノールが２つの連続する試験で変化がなかった場合、懸濁液を８０〜９０℃でろ過した。得られた固形物質を６０〜７０℃にてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。イオシメノール結晶のＨＰＬＣ純度は９８.５％で、結晶化収率は８５％であった。結晶化の全時間は６８時間であった。上記と同様の方法でいくつかの実施例を調製し、その結果を表８に示す。
【表９】
2020518602.tif 000040
【０１２９】
実施例２１．イオシメノールの精製（２）
脱イオンしたイオシメノール（４０グラム、純度ＨＰＬＣ面積百分率９７.６７％）を、コンデンサーを備えた２５０ｍＬの三頚フラスコで、グリコール類（ジエチレングリコールまたはトリエチレングリコール、７０ｍＬ）および水（５ｍＬ）およびトロメタモール（０.２５グラム）を含む混合溶媒中、懸濁させた。懸濁液を攪拌し、澄明な溶液が得られるまで９０℃以下に加熱し、次いで還流するまで加熱し、イオシメノール結晶（０.２５グラム）の種晶を加えた。混合物を還流で維持した。１２〜２４時間後最初の結晶が現れた。貧溶媒（イソプロパノール、７５ｍＬ）を６回に分けて加えた（１回に１２．５ｍＬのイソプロパノール、添加時間は各約３０分）。１回目は結晶化の２日目に加えた。結晶化の過程は液体相の試料に溶解しているイオシメノールが残っているかモニターしてチェックし、残っているイオシメノールが２つの連続する試験で変化がなかった場合、懸濁液を８０〜９０℃でろ過した。得られた固形物質を６０〜７０℃にてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。イオシメノール結晶のＨＰＬＣ純度は９４.８および９８.５％で、結晶化収率は４８.０および３９.１％であった。結晶化の全時間は１９２時間（８日間）であった。
【表１０】
2020518602.tif 000041
【０１３０】
実施例２２．イオシメノールの精製（３）
脱イオンしたイオシメノール（８０グラム、純度ＨＰＬＣ面積百分率９７.６７％）を、コンデンサーを備えた２５０ｍＬの三頚フラスコで、アルコキシアルコール類（１−メトキシ−２−プロパノール、１３４ｍＬ）および水（３０ｍＬ）およびトロメタモール（０.２５グラム）を含む混合溶媒中、懸濁させた。懸濁液を攪拌し、澄明な溶液が得られるまで９０℃以下に加熱し、次いで還流するまで加熱し、イオシメノール結晶（０.２５グラム）の種晶を加えた。混合物を還流で維持した。１６時間後最初の結晶が現れた。結晶化の過程は液体相の試料に溶解しているイオシメノールが残っているかモニターしてチェックし、残っているイオシメノールが２つの連続する試験で変化がなかった場合、懸濁液を８０〜９０℃でろ過した。得られた固形物質を６０〜７０℃にてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。イオシメノール結晶（バッチ：JM-310117C）のＨＰＬＣ純度は９８.９３％で、結晶化収率は４６.９％であった。結晶化の全時間は１４４時間（６日）であった。上記と同様の方法で別の実施例を調製し、その結果を表１０に示す。
【表１１】
2020518602.tif 000042
【０１３１】
実施例２３．イオシメノールの精製（４）
脱イオンした（５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）イミノ］］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］）、イオシメノール（１０グラム、純度ＨＰＬＣ面積百分率９７.６７％）を、メタノールの添加グラジエントのためのＨＰＬＣポンプを備えた３００ｍＬのビュッヒ製ガラス圧オートクレーブで、メタノール（４０ｍＬ）および水（３ｍＬ）およびトロメタモール（０.１グラム）を含む混合溶媒中、懸濁させた。懸濁液を攪拌し、澄明な溶液が得られるまで９０℃以下に加熱し、次いで１０２〜１１０℃に加熱した。混合物を高圧下（２.７５〜３.７５バール）維持した。貧溶媒（メタノール、７５ｍＬ）をＨＰＬＣポンプ（流速：０.０１ｍＬ／分）で９０時間掛けて加えた。６〜８時間後最初の結晶が現れた。結晶化の過程は目視でチェックした。結晶化混合物を１０２〜１１０℃で混合して１０時間後、懸濁液を６５℃の温度に冷却した。懸濁液を冷却している間、結晶の一部の溶解が観察された（結晶容積の約３０〜４０％）。オートクレーブを開けて、懸濁液を６０〜６５℃でろ過した。得られた固形物質を６０〜７０℃にてエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。イオシメノール結晶（バッチ：JM-220917）のＨＰＬＣ純度は９９.１９ ％で、結晶化収率は４５％であった。結晶化の全時間は１１１時間であった。
【表１２】
2020518602.tif 000043
【０１３２】
実施例２４．イオシメノールの精製（５）
メカニカルスターラーを備えた第１の２５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、イオシメノール（ロット番号：00407004、１４.７８グラム、０.０１０ｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（８０ｍＬ）を投入した。攪拌した混合物を８０〜８５℃の温度に加熱した。メカニカルスターラーを備えた第２の２５０ｍＬの三頚丸底フラスコに、無水塩化カルシウム（１.２８グラム、０.０１１ｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（８０ｍＬ）を投入した。攪拌した混合物を８０〜８５℃の温度に加熱し、冒頭で調製したイオシメノールの２−メトキシエタノール溶液を反応混合物に５分間絶え間なく加えた。反応混合物を９０〜９５℃で半時間加熱した。混合物を８０〜９０℃の温度でろ過した。固形物をろ過フィルターにろ取し、続いて温（８０〜９０℃）２−メトキシエタノール（２×２０ｍＬ）を用いて洗浄した。得られたウェットケーキをガラス製乾燥トレーに移し、該固形物（１３.４５グラム）をロータリー真空エバポレーター（Ｐ＝１５mbar、Ｔ＝７０℃）で乾燥し、１２.１ｇ（収率は７６.１％）のイオシメノール カルシウム複合体（バッチ番号：JM-04001116/FKR）を得た。上記と同様の方法でいくつかの実施例を調製し、その結果を表１２に示す。
【表１３】
2020518602.tif 000044
【産業上の利用可能性】
【０１３３】
本発明は、イオシメノールおよび本発明における各中間体を高収率で製造する効果的な方法を提供する。そして、本発明は、イオシメノールおよび各中間体を高純度で精製する効果的な方法も提供する。
【図１】
2020518602.tif 000054
【図２】
2020518602.tif 000055
【図３】
2020518602.tif 000056
【図４】
2020518602.tif 000057
【国際調査報告】
2020518602.tif 000058
2020518602.tif 000059
2020518602.tif 000060
2020518602.tif 000061
2020518602.tif 000062