(57)【要約】  本発明は、オベチコール酸およびその誘導体を製造するための方法であって、（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、式（ＩＩＩａ）の化合物および／または（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、並びに、（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程を含む、方法に関する。  【化１】2020527148.tif 000087  【化２】2020527148.tif 000088  【化３】2020527148.tif 000089  【化４】2020527148.tif 000090【選択図】なし
2020527148.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、
【化１】
2020527148.tif 000062
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化２】
2020527148.tif 000063
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）
式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化３】
2020527148.tif 000064
【化４】
2020527148.tif 000065
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の還元によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
（ｂ）以下を含む方法によって、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の酸化によって、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化５】
2020527148.tif 000066
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通りである）
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のエピマー化によって、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化６】
2020527148.tif 000067
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通りである）、および
式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を還元する工程、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２、および塩基、好ましくはピリジン系塩基の存在下で実施される、請求項１または請求項２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ａ）が、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で実施される、請求項１または請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）の後および／または工程（ｂ）の後に、Ｒ１を異なるＲ１基に変換する工程をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、化合物（ＶＩ）またはその塩もしくは溶媒和物のエポキシ化を含む方法によって得られる、
【化７】
2020527148.tif 000068
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通りである）
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、化合物（ＶＩＩ）またはその塩もしくは溶媒和物の異性化を含む方法によって得られる、
【化８】
2020527148.tif 000069
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通りである）
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、
式（Ｘ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、
【化９】
2020527148.tif 000070
（Ｒ１は請求項１で定義された通りである）
式（ＩＸ）またはその塩もしくは溶媒和物のエノールエーテルに変換する工程、
【化１０】
2020527148.tif 000071
（式中、Ｒ１は請求項１で定義された通りであり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、およびＳｉＲ’３から選択され、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される）
式（ＩＸ）またはその塩もしくは溶媒和物の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む方法によって得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が、
Ａ．式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のホルミル化によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得て、
【化１１】
2020527148.tif 000072
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項９で定義された通りである）
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をメチル化後に脱水することにより、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程；または
Ｂ．式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をマンニッヒ反応させた後に、生じたアミンを除去することにより、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
のいずれかを含む方法によって、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物がオベチコール酸、ＩＮＴ−７６７、およびＥＣＤＣＯＨ、またはその塩もしくは溶媒和物から選択される、
【化１２】
2020527148.tif 000073
【化１３】
2020527148.tif 000074
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化１４】
2020527148.tif 000075
（式中、Ｒ１’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）
式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１５】
2020527148.tif 000076
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）、並びに
（ｂ）以下のいずれかを含む方法によって、式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程：
Ａ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＯＯＲであり、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合：
Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＯＯＲである場合、エステル基の加水分解により、Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＯＯＨである化合物を得る工程、および
ケトン基の還元工程、
（ケト基の還元は、エステル基の加水分解前、またはエステル基の加水分解後に実施できる）；または
Ｂ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２または−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２であり、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合、
Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である場合はエステル基の加水分解によって、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である化合物を得る工程、
脱炭酸反応工程、および
ケトン基の還元工程、
（ケト基の還元は、エステル基の加水分解前、または脱炭酸反応前、または脱炭酸反応後に実施できる）、または
Ｃ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒから選択され、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合、
Ｒ１’が−ＯＨである場合、Ｒ１’が、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒから選択される化合物（ここで、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）に変換する工程、
式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物（ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）と反応させることで、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である化合物を得る工程、
エステル基の加水分解工程、
脱炭酸反応工程、並びに
ケトン基の還元工程、
（ケト基の還元は、−ＯＨのハロゲン、−ＯＣＯＲ、もしくは−ＯＳＯ２Ｒへの変換前、または式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物との反応前、またはエステル基の加水分解前、または脱炭酸反応前、または脱炭酸反応後に実施できる）、
を含む、方法。
【請求項１３】
オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化１６】
2020527148.tif 000077
（式中、Ｒ１’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）
式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１７】
2020527148.tif 000078
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）
（ｂ）以下を含む方法によって、式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程：
ケトン基の還元工程、
Ｒがそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物と反応させることで、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である化合物を得る工程、
エステル基の加水分解工程、並びに
脱炭酸反応工程、
を含む、方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化１８】
2020527148.tif 000079
式中、
Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され；ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＩＩａ）、式（ＶＩ）、もしくは式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化１９】
2020527148.tif 000080
【化２０】
2020527148.tif 000081
【化２１】
2020527148.tif 000082
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、
ただし、式（ＩＩＩａ）の化合物において、Ｒ１は−ＣＯＯＨおよび−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅではない、式（ＩＩＩａ）、式（ＶＩ）、もしくは式（ＶＩＩ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
請求項１４または請求項１５に記載の化合物であって、
【化２２】
2020527148.tif 000083
、
【化２３】
2020527148.tif 000084
、
【化２４】
2020527148.tif 000085
および、
【化２５】
2020527148.tif 000086
からなる群から選択され、
式中、
Ｒ１’’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１’’’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ’はＨおよびＣ２−６アルキルから選択される、化合物、
またはその塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オベチコール酸およびその誘導体の製造法、並びにこれらの化合物の合成において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、非常に強力なＦＸＲ作用薬として潜在的な医薬的価値があるオベチコール酸およびその誘導体の製造法に関する。これらの化合物は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、門脈圧亢進症などの、肝臓および消化器系の疾患の治療に用いることができる。
【化１】
2020527148.tif 000003
【０００３】
現在のところ、オベチコール酸およびその誘導体は主にケノデオキシコール酸を出発物質とする多段階合成から得られている。
【０００４】
オベチコール酸の製造は欧州特許第１３９２７１４号で初めて開示されたが、その開示でのケノデオキシコール酸からの全収率はたったの３．１％であった。
【化２】
2020527148.tif 000004
【０００５】
オベチコール酸を得るための別のアプローチが欧州特許第１８８８６１４号で開示された。この開示では、この化合物は９つの合成工程を経て全収率２５％で得られた。
【化３】
2020527148.tif 000005
【０００６】
同様のオベチコール酸合成アプローチがカナダ特許第１０５３９９７９３号でも開示された。この開示では、共通の中間体である３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸に対し、まず７−ケト基の還元を行い、その後６位のエチレン基の還元を行った。
【化４】
2020527148.tif 000006
【０００７】
これら全ての方法でケノデオキシコール酸が出発物質になっている。しかし、この化合物は欧州特許第０４２４２３２号に開示されているようなコール酸から５段階合成で得られるため、高価である。加えて、コール酸は屠殺された動物の内臓から得られるため、その入手性は産業用屠殺場から入手可能な出発物質の量に制限される。肝疾患の発生率は増加し続けており、必要な薬剤を製造するための十分な原材料の供給が問題となる可能性があった。
【０００８】
さらに、動物由来の胆汁酸を使用するということは、プリオン、ウイルス、および他の毒素などの内臓に存在する感染体で材料が汚染される恐れがあることを意味している。これらの感染体はオベチコール酸を強力に汚染する可能性があるため、ウシおよび屠殺場の管理、並びに合成の管理をより厳重に行う必要がある。
【０００９】
これらの理由から、また、既知の方法では入手がより難しい新規の胆汁酸誘導体（ＩＮＴ−７６７やＥＣＤＣＯＨなど）が存在するという理由から、ケノデオキシコール酸とは異なる他の出発物質、好ましくは植物由来の出発物質が必要とされている。これらの出発物質は、オベチコール酸や、それだけではなくＩＮＴ−７６７やＥＣＤＣＯＨなどの他の強力な治療用誘導体の製造を可能とする、改良されたより用途の広い合成を提供するはずである。
【化５】
2020527148.tif 000007
【化６】
2020527148.tif 000008
【００１０】
公開されている方法の大部分はケノデオキシコール酸から出発しているが、近年、植物由来のエルゴステロールもしくはスチグマステロール、または動物由来のデオキシコール酸などの天然源からのオベチコール酸の合成に関した一連の特許が公開された（国際公開第２０１６／０７９５１７号、同第２０１６／０７９５１８号、同第２０１６／０７９５１９号、および同第２０１６／０７９５２０号）。特に、以下の方法がこれらの特許出願で開示されている。
【化７】
2020527148.tif 000009
【００１１】
エルゴステロールおよびスチグマステロールは、植物油中に存在するそれ以外の植物ステロールから分離する方法を前もって必要とするため、高価な出発物質である。この初期コストに加え、上記の合成はオベチコール酸を得るために多くの工程を必要とする。エポキシ環の開環により６β，７α−異性体が生じるので、オベチコール酸を得るために６位の炭素をエピマー化する追加の工程が必要となる。
【００１２】
したがって、先行技術に属する既知の方法に付随する問題の全てまたは一部を克服する、オベチコール酸およびその誘導体を得るための新規方法、並びにこれらの化合物の合成において鍵となる中間体の開発が求められている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、出発物質として、ケノデオキシコール酸、または他の動物源由来化合物の使用を必要としない、オベチコール酸およびその誘導体の新規製造法を提供するという課題に取り組んでいる。特に、本発明者らは、式（ＩＩ）の化合物を、オベチコール酸および関連化合物の合成における中間体として、効率よく使用できることを見出した。これらの化合物は３−ケト−ビスノルコレノールから得ることができる。
【化８】
2020527148.tif 000010
【００１４】
３−ケト−ビスノルコレノールは、オベチコール酸および他の胆汁酸誘導体を得るのに非常に適した野菜由来の原材料であり、特に、ＩＮＴ−７６７やＥＣＤＣＯＨなどの、側鎖に修飾を有する誘導体を得るのに適している。
【００１５】
３−ケト−ビスノルコレノールは脱臭植物油から得られた植物ステロールを直接発酵することにより得られるが、この発酵工程の前に精製は必要とされないため、３−ケト−ビスノルコレノールは非常に安価な原材料である。
【００１６】
すなわち、本発明の第１の態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化９】
2020527148.tif 000011
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物、およびその塩または溶媒和物は、オベチコール酸などの、本明細書中に規定される式（Ｉ）の化合物の合成における中間体である。
【００１８】
したがって、別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、
【化１０】
2020527148.tif 000012
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化１１】
2020527148.tif 000013
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）
式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１２】
2020527148.tif 000014
【化１３】
2020527148.tif 000015
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む方法を対象とする。
【００１９】
別の態様では、本発明は、上述した式（ＩＩＩａ）の化合物、その塩または溶媒和物、並びに、式（ＩＩ）の化合物の合成において有用な中間体である、本明細書の以下に開示される式（ＶＩ）の化合物および（ＶＩＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造法のスキーム。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素を指す。
【００２２】
用語「アルキル」は、１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）の炭素原子を含有し、単結合により分子の残部に結合する、直鎖状または分岐鎖状のアルカン誘導体を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられ、好ましくはメチルまたはエチルである。
【００２３】
用語「ハロアルキル」は、１〜６個（「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）、好ましくは１〜３個（「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」）の炭素原子を含有する、上記で規定された通りのアルキル基において、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているものを指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、ハロアルキルは−ＣＦ３を指す。
【００２４】
用語「アリール」は、６〜１０個、好ましくは６個または１０個の炭素原子を有し、１個または互いに縮合した２個の芳香核を含む芳香族基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、フェナントリルなどが挙げられ、好ましくはフェニルである。
【００２５】
用語「（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、上記で規定されたアルキル基が、上記で規定されたアリール基で置換されたものを指す。そのような基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ナフチルメチルなどが挙げられ、好ましくはベンジルである。
【００２６】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜６個（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）の炭素原子を含有するシクロアルカンから誘導されたラジカルを指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２７】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または複数の、具体的には１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、３〜１０個、好ましくは５〜７個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の単環系または二環系を指す。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１または複数の、具体的には１個、２個、３個、または４個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、３〜１０個、好ましくは５〜７個の環原子を含有する芳香族の単環系または二環系を指す。
【００２９】
当該技術分野において理解されるように、上記のラジカルには、ある程度の置換がなされていてもよい。したがって、本発明のいずれの基にも置換があってよい。上記の基は、１または複数の利用可能な位置において、１または複数の置換基で置換することができる。これらの置換基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、３〜１０員のヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＯＲｃ、−ＳＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉが挙げられるが、これらに限定はされず、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３〜１０員のヘテロシクリル、３〜１０員のヘテロアリール、およびトリフルオロメチルから独立して選択される。
【００３０】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の「塩」も提供する。例として、これらの塩は、塩基付加塩または金属塩とすることができ、当該技術分野において公知の従来の化学的方法によって、酸部分を含有する親化合物から合成することができる。これらの塩は、例えば、水中または有機溶剤中またはその２つの混合物中で、前記化合物の遊離酸形態を化学量論量の好適な塩基と反応させることにより、通常は製造される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、アセトン、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水系媒体が通常好ましい。塩基付加塩の例としては、例えばアンモニウム塩などの無機塩基塩、並びに、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミン、アミノ酸塩基塩などの有機塩基塩が挙げられる。金属塩の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、およびリチウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、前記塩は金属塩であり、例えばナトリウム塩である。
【００３１】
本発明に係る「溶媒和物」という用語は、非共有結合で別の分子（多くの場合、極性溶剤）に結合している、あらゆる形態の化合物を意味していると理解されるべきである。溶媒和物の例としては、水和物およびアルコラート（例えばメタノラート）が挙げられる。
【００３２】
用語「有機溶剤」は、例えば、環式エーテルおよび非環式エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素系溶剤（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、ハロゲン化溶剤（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族系溶剤（例えば、トルエン、キシレン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ）、およびこれらの混合物を包含する。
【００３３】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法（本発明の方法）であって、
【化１４】
2020527148.tif 000016
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化１５】
2020527148.tif 000017
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）
式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１６】
2020527148.tif 000018
【化１７】
2020527148.tif 000019
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物および／または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、
を含む、方法を対象とする。
【００３４】
所望により、この方法は、工程（ａ）の後および／または工程（ｂ）の後に、Ｒ１を異なるＲ１基に変換する工程をさらに含むことができる。
【００３５】
１つの実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒからなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２および３から選択され、Ｒはそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。好ましくは、ｎは０、１および２から選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、ハロゲン、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＭｅ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＥｔ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔからなる群から選択される。
【００３７】
１つの実施形態において、前記式（Ｉ）の化合物は、オベチコール酸、ＩＮＴ−７６７もしくはＥＣＤＣＯＨ、またはその塩もしくは溶媒和物である。好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、オベチコール酸、またはその塩もしくは溶媒和物である。
【００３８】
重要なこととして、式（ＩＩ）の化合物は、オベチコール酸およびその誘導体の合成のための非常に用途の広い中間体である。工程（ａ）の反応条件に基づいて、６位の炭素原子の立体化学特性を制御できる。結果的に、式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物から直接的に得ることができるため、エピマー化反応の必要がない、オベチコール酸および関連化合物の非常に直接的な合成が提供される。あるいは、必要に応じて、式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＩＩｂ）の化合物を選択的に得ることもできる。これらの化合物は、オベチコール酸および関連化合物に変換することもできるし、あるいは、対応する６位エピマーの合成における中間体として用いることもできる。
【００３９】
工程（ａ）では、式（ＩＩ）の化合物が、水素付加系の反応などにより、式（ＩＩＩａ）もしくは式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその混合物に変換される。１つの実施形態において、この反応は触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、ＰｔＯ２、およびＲａ−Ｎｉが挙げられる。前記触媒は、式（ＩＩ）の化合物の量に対して、２〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１０ｗｔ％の量で存在し得る。前記反応は、例えば、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの混合物などの有機溶剤の存在下で実施されてもよい。所望により、前記反応は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、もしくはブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、もしくはジブチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、もしくはトリブチルアミンなどの一級アミン、二級アミン、および三級アミンを含むアミン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，３，５−トリメチルピリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチル−４−メチルピリジン、キナルジン、２，４−ジメチルキノリン、並びにこれらの混合物などの塩基の存在下で、且つ／または、ＰＰｈ３もしくはトリ（Ｃ１−６）アルキルホスフィンなどのホスフィンの存在下で、実施されてもよい。
【００４０】
この反応は、Ｈ２の存在下、好ましくは１〜５ａｔｍまたは１〜３ａｔｍの圧力で、より好ましくは約１ａｔｍの圧力で実施される。１つの実施形態において、前記反応は、−５０℃〜１００℃の温度、好ましくは−２０℃〜９０℃の温度、より好ましくは−１０℃〜９０℃の温度で実施される。水素の供給源としては、Ｈ２、ギ酸またはその塩、およびシクロヘキセンが挙げられる。
【００４１】
特定の実施形態では、前記水素化反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｔ／Ａｌ２Ｏ３、ＰｔＯ２、またはＲａ−Ｎｉなどの触媒と、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）またはこれらの混合物などの有機溶剤との存在下で、−５０℃〜１００℃の温度、好ましくは−２０℃〜９０℃の温度、より好ましくは−１０℃〜９０℃の温度で、実施される。
【００４２】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物および式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物の混合物が得られるが、この混合物は、この工程において、または任意のさらなる合成工程において、分離される。
【００４３】
工程（ａ）で使用された前記反応条件に基づいて、式（ＩＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩｂ）の化合物を選択的に得ることができる。本発明に係る式（ＩＩＩａ）の化合物または式（ＩＩＩｂ）の化合物の入手と関連した「選択的」という用語は、他の異性体に対する目的の異性体の比が、少なくとも８０：２０、好ましくは少なくとも９０：１０、より好ましくは少なくとも９２：８、さらにより好ましくは少なくとも９４：６となることを意味する。
【００４４】
１つの実施形態では、工程（ａ）の後に、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が選択的に得られる。その場合、本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の還元によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、を含む。
【００４５】
本発明者らは、工程（ａ）で、前記反応が触媒としてＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２、および塩基を用いて実施された場合に、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を選択的に得ることができることを見出した。好適な塩基としては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，４−ジメチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、２，３，５−トリメチルピリジン、２，６−ジｔｅｒｔブチル−４−メチルピリジン、キナルジン、２，４−ジメチルキノリン、およびこれらの混合物などのピリジン系塩基が挙げられる。好ましくは、前記塩基はピリジンおよびＤＭＡＰから選択され；より好ましくは、前記塩基はＤＭＡＰである。
【００４６】
１つの実施形態において、前記反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２、有機溶剤、および塩基の存在下で実施される。１つの実施形態において、前記有機溶剤は、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン）、エステル（例えば、ＥｔＯＡｃ）、アミド（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、またはこれらの混合物から選択され；好ましくは、エーテル、アルコール、およびこれらの混合物から選択される。この反応は、１〜５ａｔｍまたは１〜３ａｔｍの水素圧で、より好ましくは約１ａｔｍの水素圧で、実施され得る。１つの実施形態において、前記反応は−２０℃〜８０℃の温度で、好ましくは０℃〜６０℃の温度で実施される。
【００４７】
好ましい実施形態では、前記反応は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２と、ＤＭＡＰまたはピリジンと、有機溶剤との存在下で実施される。より好ましくは、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、またはＰｔＯ２と、ＤＭＡＰまたはピリジンと、エーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、メチルテトラヒドロフラン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、またはこれらの混合物などの有機溶剤との存在下で、０℃〜６０℃の温度で実施される。
【００４８】
式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、製造後に、３−ケト基の還元によって式（Ｉ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物にさらに変換できる（工程（ｂ））。
【００４９】
前記３−ケト基のヒドロキシル基への還元反応は当業者に知られている従来の手段により実施できる（例えば、M.B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5th ed., pp. 1197-1203）。１つの実施形態において、前記ケト基は、金属水素化物、またはナトリウムおよびアルコール、またはボラン、またはシランおよび塩基の存在下で還元される。好ましくは、前記還元は、金属水素化物（例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＢＨ４、ＬｉＢＨＥｔ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３、セレクトリド（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、Ｃａ（ＢＨ４）２）の存在下で、または、Ｎａおよびアルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ｓＢｕＯＨ、またはｔＢｕＯＨなどのＣ１−Ｃ６脂肪族アルコール）の存在下で実施される。特定の実施形態では、前記還元は、金属水素化物、好ましくはＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３、またはＬｉＢＨ４と、所望により塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ）と、の存在下で実施される。
【００５０】
前記反応は、水、有機溶剤、またはその混合物の存在下で実施できる。好ましくは、前記反応は０℃から前記溶剤の還流温度までの温度で、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で実施される。
【００５１】
前記還元はＮａＢＨ４の存在下で実施されることが好ましい。１つの実施形態では、前記還元はＮａＢＨ４、ＮａＯＨ、および水の存在下で実施される。別の実施形態では、前記還元は、ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３、およびＴＨＦなどの有機溶剤の存在下で実施される。
【００５２】
別の実施形態では、工程（ａ）の後に、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物が選択的に得られる。その場合、本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、並びに
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程、を含む。
【００５３】
本発明者らは、工程（ａ）で、前記反応が触媒としてＰｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて実施される場合に、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を選択的に得ることができることを見出した。１つの実施形態において、前記反応は、ＰＰｈ３またはトリ（Ｃ１−６）アルキルホスフィンなどのホスフィンの存在下で実施される。前記反応が、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、またはＰｄ／Ｃの存在下で実施される場合、塩基の非存在下で実施されることが好ましい。前記反応が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で実施される場合、ＰＰｈ３またはトリ（Ｃ１−６）アルキルホスフィンなどのホスフィンと、三級アミン（例えば、Ｍｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ）または無機塩基（例えば、Ａｌ２Ｏ３）などの塩基との存在下で実施されることが好ましい。１つの実施形態において、前記反応は、Ｐｄ／ＣａＣＯ３、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ／ＢａＣＯ３、またはＰｄ／Ｃと、有機溶剤との存在下で実施される。別の実施形態では、前記反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＰＰｈ３）４と、ホスフィン、好ましくはＰＰｈ３と、塩基、好ましくはＭｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡとの存在下で実施される。前記反応は、Ｐｄ／ＣａＣＯ３と、有機溶剤、好ましくはＤＭＦとの存在下で実施されることが好ましい。この反応は、１〜５ａｔｍまたは１〜３ａｔｍの水素圧で、より好ましくは約１ａｔｍの水素圧で、実施され得、前記反応は−２０℃〜１００℃の温度で、好ましくは０℃〜１００℃の温度で実施される。
【００５４】
１つの実施形態において、式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換は、
式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の酸化によって、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１８】
2020527148.tif 000020
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）、
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のエピマー化によって、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化１９】
2020527148.tif 000021
（式中、Ｒ１は上記の定義の通りである）、並びに
式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の還元によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、を含む。
【００５５】
式（ＩＩＩｂ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の、式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への酸化は、国際公開第２０１６／０７９５１７号に記載の通りに、または当業者に知られているあらゆる従来の手段によって（例えば、M.B. Smith, J. March, March’s Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 5th ed., pp. 1514-1517）、実施できる。１つの実施形態において、前記反応は酸化剤の存在下で実施される。好適な酸化剤としては、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ＣｒＯ３、ＲｕＯ４、ＮａＣｌＯ、クロロクロム酸ピリジニウム、重クロム酸ピリジニウム、ＴＥＭＰＯ、デス・マーチン試薬、ジョーンズ試薬、コリンズ試薬などが挙げられる。前記反応は、水、有機溶剤、またはその混合物の存在下で実施でき、０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは０℃〜４０℃の温度で実施されることが好ましい。
【００５６】
式（ＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のエピマー化により、式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程は、欧州特許第１８８８６１４号、国際公開第２０１６／０７９５１７号に記載の通りに、または当業者に知られているあらゆる他の従来の手段によって実施できる。１つの実施形態において、エピマー化は、加熱処理によって、または塩基による処理によって実施される。前記反応は水、有機溶剤、またはその混合物の存在下で実施できる。好ましくは、前記反応は有機溶剤の存在下で実施される。
【００５７】
特定の実施形態では、エピマー化は、好ましくは５０〜１２０℃の温度、より好ましくは８０〜１１０℃の温度の加熱処理によって実施される。
【００５８】
別の実施形態では、エピマー化は塩基の存在下で実施される。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ）、およびアルカリ金属アルコラート（例えば、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＮａＯｉＰｒ、ＮａＯｎＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯＭｅ、ＫＯＥｔ、ＫＯｉＰｒ、ＫＯｎＢｕ、ＫＯｔＢｕ）が挙げられる。前記反応は、アルコール、好ましくはＣ１−Ｃ６脂肪族アルコールの存在下で実施されることが好ましい。前記反応は、０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは０℃〜４０℃の温度で実施できる。
【００５９】
式（Ｖ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への前記還元に好適な反応条件は、式（ＩＩＩａ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への前記還元に関し上記で定義された通りである。
【００６０】
化合物（ＶＩ）、またはその塩もしくは溶媒和物のエポキシ化を含む方法により、式（ＩＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよく、
【化２０】
2020527148.tif 000022
式中、Ｒ１は上記の定義の通りである。
【００６１】
１つの実施形態において、エポキシ化反応は、過カルボン酸、過酸化水素、またはオキソンの存在下で、好ましくはｍＣＰＢＡ、安息香酸、モノ過フタル酸、またはＭＭＰＰなどの過カルボン酸の存在下で実施される。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、−４０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは−２０℃〜４０℃の温度で実施できる。１つの実施形態において、前記反応は、ｍＣＰＢＡと、クロロホルムまたはジクロロメタンなどのハロゲン化溶剤との存在下で実施される。
【００６２】
化合物（ＶＩＩ）、またはその塩もしくは溶媒和物の異性化を含む方法により、式（ＶＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよく、
【化２１】
2020527148.tif 000023
式中、Ｒ１は上記の定義の通りである。
【００６３】
１つの実施形態において、異性化は、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｒｈ、またはＲｕなどの遷移金属触媒の存在下で、好ましくはＰｄ系触媒の存在下で実施される。好適な触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ（アリル）２Ｃｌ２、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２、Ｒｈ／Ｃ、ＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）３、［Ｎｉ（アリル）Ｂｒ］２が挙げられる。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施されことが好ましく、−２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、より好ましくは２０℃〜１００℃の温度で実施されることが好ましい。１つの実施形態において、前記反応は、Ｐｄ／Ｃと、メタノール、エタノール、プロパノール、またはイソプロパノールなどのアルコールとの存在下で実施され、好ましくはＰｄ／Ｃ、ＡｃＯＮａ、シクロヘキセン、およびエタノールの存在下で実施される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物から、式（ＶＩＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよく、
【化２２】
2020527148.tif 000024
式中、Ｒ１は上記の定義の通りであり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、ＣＯＲ’およびＳｉＲ’３から選択され、ここで、Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ１−６アルコキシから選択される。
【００６５】
以下の工程を含む方法によって、式（ＶＩＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよい：
式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のホルミル化によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する工程、
【化２３】
2020527148.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義された通りである）、並びに
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のメチル化からの脱水によって、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する工程。
【００６６】
ホルミル化反応は、ＤＭＦまたはＮ−メチルホルムアニリドなどのＮ，Ｎ−二置換ホルムアミドと、ＰＯＣｌ３、ホスゲン、または塩化シアヌルなどのクロリド試薬との存在下のビルスマイヤー反応を用いて実施できる。好ましくは、前記反応は、Ｎ，Ｎ−二置換ホルムアミドおよびクロリド試薬の存在下で、より好ましくはＤＭＦおよびＰＯＣｌ３の存在下で、実施される。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、また−４０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは−２０℃〜３０℃の温度で実施してもよい。
【００６７】
式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のメチル化は、ＭｅＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ、またはＭｅＬｉとの反応によって、好ましくはエーテル（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）などの有機溶剤の存在下で、実施してもよい。前記反応は、−４０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは−２０℃〜３０℃の温度で実施してもよい。１つの実施形態では、前記反応は、ＭｅＭｇＣｌおよびエーテルの存在下で、−２０℃〜３０℃の温度で実施される。
【００６８】
メチル化反応後の、得られた化合物の脱水は、酸または塩基での処理により実施してもよい。好適な酸としては、有機酸、無機酸、ルイス酸、およびこれらの混合物が挙げられる。好適な酸の例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、およびＢＦ３が挙げられる。好適な塩基としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物などが挙げられ、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムなどがある。好ましくは、前記反応は、ＨＣｌなどの酸の存在下で実施される。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、−４０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは−２０℃〜６０℃の温度で実施できる。
【００６９】
また、式（ＩＸ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をマンニッヒ型反応させた後に、生じたアミンを除去することにより、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供することにより、式（ＶＩＩ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよい。
【００７０】
マンニッヒ反応は、アセトアルデヒドと、フェニルアミン、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、またはブチルアミン、ジフェニルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、またはジブチルアミン、メチルフェニルアミンまたはエチルフェニルアミンなどの一級アミンまたは二級アミンとの存在下で実施してもよい。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、また−２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度で実施してもよい。
【００７１】
マンニッヒ反応後の、生じたアミンの除去は、酸での処理により実施してもよい。好適な酸としては、有機酸、無機酸、ルイス酸、およびこれらの混合物が挙げられ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、およびＢＦ３などである。
【００７２】
化合物（Ｘ）またはその塩もしくは溶媒和物から、式（ＩＸ）の化合物、その塩または溶媒和物を製造してもよく、
【化２４】
2020527148.tif 000026
式中、Ｒ１は上記の定義の通りである。
【００７３】
この反応は、エノールエーテルまたはエノールエステルを合成するための周知の方法の手段により実施できる。１つの実施形態では、酸の存在下で式（Ｘ）の化合物をオルトギ酸トリアルキルと反応させることにより、Ｒ２がＣ１−６アルキルである式（ＩＸ）の化合物が得られる。好適な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３、およびＢＦ３が挙げられる。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、また−２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは１０℃〜９０℃の温度で実施してもよい。１つの実施形態において、前記反応は、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルと、ｐＴｓＯＨと、有機溶剤、好ましくはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどのアルコールとの存在下で実施される。
【００７４】
別の実施形態では、塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物を、式Ｒ’３ＳｉＺの化合物（式中、Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ１−６アルコキシから選択され、Ｚはハロゲンまたはトリフレートである）と反応させることにより、Ｒ２がＳｉＲ’３である式（ＩＸ）の化合物が得られる。好適な塩基としては、リチウム塩基が挙げられ、例えばＢｕＬｉ、ＬＤＡ、およびＨＭＤＳＬｉなどである。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、また−２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度で実施してもよい。
【００７５】
別の実施形態では、酸または塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物を、酢酸イソプロペニル、すなわち無水酢酸、またはハロゲン化アセチルと反応させることにより、Ｒ２がＡｃである式（ＩＸ）の化合物が得られる。好適な酸としては、硫酸、過塩素酸、ｐＴｓＯＨ、およびスルホン酸が挙げられる。好適な塩基としては、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｍｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ、およびＤＩＰＥＡが挙げられる。前記反応は、有機溶剤の存在下で実施してもよく、また２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度、好ましくは４０℃〜１２０℃の温度で実施してもよい。
【００７６】
１つの実施形態において、本発明の方法は、前記合成の任意の工程においてＲ１基を異なるＲ１基に変換することを含む。本発明に係るＲ１基を異なるＲ１基に変換するための方法は当業者によく知られている。
【００７７】
例えば、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである場合、周知の方法によって−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ基、または−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ基、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３基に変換できる。各々、例えば、ハロゲン源との反応、ハロゲン化エステルもしくはハロゲン化アシルとの反応、無水物との反応、ハロスルホン酸との反応、またはクロロ硫酸もしくはクロロ硫酸エステルとの反応、またはハロシランとの反応によって変換できる。
【００７８】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである場合、酸化と、所望によりエステル化とによって、対応する酸性基またはエステル基に変換できる。
【００７９】
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３である場合、式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物との反応により、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２基に変換できる。この反応は、アルカリ金属水素化物、好ましくはＮａＨ、などの塩基と、有機溶剤、好ましくは、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはメチルテトラヒドロフランなどのエーテルとの存在下で実施できる。前記反応は、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは２０℃〜１００℃の温度で、より好ましくは４０℃〜８０℃の温度で実施してもよい。
【００８０】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である場合、必要であればエステル基の加水分解（すなわちＲがＨでない場合）により−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２基を得て、脱炭酸を行うことにより、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ基に変換できる。エステル基の加水分解は水および酸または塩基の存在下で実施してもよい。好適な酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、およびコハク酸が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、および硫酸が好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ金属水酸化物が挙げられ、例えばＮａＯＥｔ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯＥｔ、ＫＯＭｅ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨなどであり、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびＮａＯＭｅが好ましく、ＮａＯＨがより好ましい。前記反応は、２０℃から前記溶剤の還流温度までの温度で、好ましくは４０℃〜１００℃の温度で、より好ましくは８０℃〜１００℃の温度で、実施してもよい。脱炭酸反応は、好ましくは６０℃〜１５０℃の温度の加熱処理下で実施してもよい。１つの実施形態において、前記脱炭酸反応は、キシレン、トルエン、ピリジン、または水の中で実施される。特定の実施形態では、前記脱炭酸反応は、６０℃〜１５０℃の温度で、特には還流させながら、キシレンまたはトルエン中で、実施される。別の実施形態では、前記脱炭酸反応は、６０℃〜１５０℃の温度で、特には還流させながら、ピリジンまたは水の中で、実施される。
【００８１】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨである場合、それぞれ、還元によって、またはエステル化によって、またはアミン処理によって、対応するアルコール、エステル、またはアミドに変換できる。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化２５】
2020527148.tif 000027
（式中、Ｒ１’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）
式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化２６】
2020527148.tif 000028
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）
（ｂ）以下のいずれかを含む方法によって、式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程：
Ａ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＯＯＲであり、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合：
Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＯＯＲである場合、エステル基の加水分解により、Ｒ１’が−ＣＨ２−ＣＯＯＨである化合物を得る工程、および
ケトン基の還元工程、
（ケト基の還元は、エステル基の加水分解前、またはエステル基の加水分解後に実施できる）；または
Ｂ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２または−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２であり、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合、
Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である場合はエステル基の加水分解によって、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２である化合物を得る工程、
脱炭酸反応工程、並びに
ケトン基の還元工程、
（ケト基の還元は、エステル基の加水分解前、または脱炭酸反応前、または脱炭酸反応後に実施できる）、または
Ｃ．式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のＲ１’が−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒから選択され、ここで、ＲがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される場合、
Ｒ１’が−ＯＨである場合、Ｒ１’がハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒから選択される化合物（ここで、ＲはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）に変換する工程、
式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物（ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）と反応させることで、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である化合物を得る工程、
エステル基の加水分解工程、
脱炭酸反応工程、並びに
ケトン基の還元工程
（ケト基の還元は、−ＯＨの、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、もしくは−ＯＳＯ２Ｒへの変換前、または式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物との反応前、またはエステル基の加水分解前、または脱炭酸反応前、または脱炭酸反応後に実施できる）、
を含む、方法を対象とする。
【００８３】
特定の実施形態では、本発明は、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の二重結合の水素化およびエポキシドの還元的開環によって、
【化２７】
2020527148.tif 000029
（式中、Ｒ１’は−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＯＲ、および−ＯＳＯ２Ｒからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）
式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化２８】
2020527148.tif 000030
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）、並びに
（ｂ）以下を含む方法により、式（ＩＩＩａ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物に変換する工程：
ケトン基の還元工程、 
式ＣＨ２（ＣＯＯＲ）２の化合物（ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される）と反応させることで、Ｒ１’が−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２である化合物を得る工程、
エステル基の加水分解工程、並びに
脱炭酸反応工程、
を含む、方法を対象とする。
【００８４】
１つの実施形態において、前記オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法は、化合物（ＶＩ’）またはその塩もしくは溶媒和物のエポキシ化によって、
【化２９】
2020527148.tif 000031
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）
式（ＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程をさらに含む。
【００８５】
１つの実施形態において、前記オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法は、化合物（ＶＩ’）またはその塩もしくは溶媒和物の異性化によって、
【化３０】
2020527148.tif 000032
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）
式（ＶＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程をさらに含む。
【００８６】
１つの実施形態において、前記オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造するための方法は、化合物（ＩＸ’）またはその塩もしくは溶媒和物のホルミル化によって、
【化３１】
2020527148.tif 000033
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである）
式（ＶＩＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程、
【化３２】
2020527148.tif 000034
（式中、Ｒ１’は上記の定義の通りであり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキル、およびＳｉＲ’３から選択され、Ｒ’はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、およびＣ１−６アルコキシから選択される）；並びに、
式（ＶＩＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物のメチル化からの脱水によって、式（ＶＩＩ’）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得る工程をさらに含む。
【００８７】
１つの実施形態において、前記オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法は、化合物（Ｘ’）またはその塩もしくは溶媒和物のエノールエーテル形成をさらに含み、
【化３３】
2020527148.tif 000035
式中、Ｒ１’は上記の定義の通りである。
【００８８】
特定の実施形態では、前記式（Ｘ’）の化合物は３−ケト−ビスノルコレノールである。
【００８９】
オベチコール酸またはその塩もしくは溶媒和物を製造する方法の各工程に好適な反応条件は、本発明の方法に関して上記で定義された通りである。
【００９０】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化３４】
2020527148.tif 000036
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（ＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００９１】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。
【００９２】
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、ハロゲン、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【００９３】
さらにより好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、
【化３５】
2020527148.tif 000037
【化３６】
2020527148.tif 000038
【化３７】
2020527148.tif 000039
および
【化３８】
2020527148.tif 000040
またはその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００９４】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化３９】
2020527148.tif 000041
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、
ただし、Ｒ１は−ＣＯＯＨや−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅではない、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００９５】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択され、ただし、Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＯＯＭｅではない。
【００９６】
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、ハロゲン、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲ’からなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択され、Ｒ’はＨおよびＣ２−６アルキルから選択される。
【００９７】
さらにより好ましくは、前記式（ＩＩＩａ）の化合物は、
【化４０】
2020527148.tif 000042
【化４１】
2020527148.tif 000043
【化４２】
2020527148.tif 000044
および
【化４３】
2020527148.tif 000045
またはその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００９８】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化４４】
2020527148.tif 000046
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（ＶＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００９９】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。
【０１００】
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、ハロゲン、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【０１０１】
さらにより好ましくは、前記式（ＶＩ）の化合物は、
【化４５】
2020527148.tif 000047
【化４６】
2020527148.tif 000048
【化４７】
2020527148.tif 000049
および
【化４８】
2020527148.tif 000050
またはその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０２】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、
【化４９】
2020527148.tif 000051
式中、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎ−ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＯＲ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ２Ｒ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳＯ３Ｒ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＯＳｉＲ３からなる群から選択され、ここで、ｎは０、１、２、３および４から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ１はハロゲン、−ＯＣＯＲ、−ＯＳＯ２Ｒ、−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。より好ましくは、Ｒはそれぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−６）アルキルから選択される。
【０１０４】
より好ましくは、Ｒ１は−ＯＨ、−ＯＴｓ、−ＯＴｆ、−ＯＭｓ、−ＯＡｃ、ハロゲン、−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２、および−ＣＨ２−ＣＯＯＲからなる群から選択され、ここで、Ｒはそれぞれ独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
【０１０５】
さらにより好ましくは、前記式（ＶＩＩ）の化合物は、
【化５０】
2020527148.tif 000052
【化５１】
2020527148.tif 000053
【化５２】
2020527148.tif 000054
および
【化５３】
2020527148.tif 000055
またはその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０６】
本明細書で開示される実施形態の全ての可能な組み合わせが本開示の範囲に包含されることは、理解されるべきである。
【実施例】
【０１０７】
実施例１：３−ケト−ビスノルコレノールからのオベチコール酸の合成
【化５４】
2020527148.tif 000056
【０１０８】
化合物１の製造
３−ケト−ビスノルコレノール（１００ｇ、０．３０２ｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＣＭ溶液に添加し、作製された溶液を０〜５℃で冷却し；次いで、無水Ｅｔ３Ｎ（２８０ｍｌ、２ｍｏｌ、６．６６当量）を、触媒量のＤＭＡＰ（当該ステロイドに対して１０〜１３％の重量）およびＡｃ２Ｏ（６６．７ｍｌ、１Ｍｏｌ、３．３３当量）と共に、この反応混合物に添加し、５〜１０℃で３時間撹拌した。過剰のＡｃ２Ｏを除去するため、得られた反応生成物を２００ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。得られた有機相を１００ｍｌの１ＭのＨＣｌ水溶液で少なくとも４回洗浄することで、残存の可能性があったＥｔ３Ｎ／ＤＭＡＰを除去した。最終的な有機相を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコールで再結晶化することで、９０〜９３ｇの最終産物を得た。
1H-RMN: 5.72 (s, 1H, H C4); 4.06 (dd, 10.6Hz, 3.4 Hz, 1H, HC22); 3.76 (dd,1H, 10.6 Hz, 7.3 Hz, HC22); 2.45-2.24 (m, 4H); 2,05 (s, 3H, -COCH3), 2.04-1.99 (m, 2H); 1.87-1.79 (m, 2H); 1.76-1.59 (m, 4H); 1,56-1,30 (m, 4H); 1.18 (s, 3H, CH3); 1.23-1.89 (m, 5H); 1.01 (d, 6.6 Hz, 3H, H3C21); 0.73 (s, 3H, CH3)。
【０１０９】
化合物２の製造
無水溶媒／試薬および不活性雰囲気を用いた。化合物１（４７．５４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）を室温で１９０ｍｌのＴＨＦに溶解し、この溶液に、ＥｔＯＨ（３５ｍｌ）、ｐ−ＴＳＡ（１ｇ、触媒量）、およびオルトギ酸トリエチル（６３．７４ｍｌ、３当量）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で約６時間加熱した。反応が完了した後、得られた反応混合物を２００ｍｌのＡｃＯＥｔで希釈し、２００ｍｌの２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄した。次いで、得られた有機溶液を乾燥させた後、溶媒を除去し、固体の残渣を得た（黄色固体、以下の反応にそのまま使用）。
1H-RMN: 5.20 (m, 1H, H C6); 5.11 (s, HC4); 4.06 (dd, 10.6Hz, 3.4 Hz, 1H, HC22); 3.82-3.70 (m, 3, HC22, O-CH2CH3); 2.05 (s, 3H, -COCH3); 2.37-0.93 (m, 19H); 1.30 (t, 3H, -OCH2CH3); 0.97 (s, 3H, CH3); 1.01 (d, 6.6 Hz, 3H, H3C21); 0.73 (s, 3H, CH3)。
【０１１０】
化合物３の製造
上記の実施例で得られた残渣および２５０ｍｌの無水ＤＭＦにより作製した冷懸濁液（０〜５℃）に、前もって作製した８０ｍｌのＤＭＦ中の１６．２ｍｌのＰＯＣｌ３の溶液を一度に添加した（化合物２から、０．１７３Ｍｏｌ、１．０５当量）。この反応混合物を一晩撹拌した後、２００ｍｌの２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液および２００ｍｌのＡｃＯＥｔで処理した。その有機相を１００ｍｌの２ＭのＫ２ＣＯ３溶液および１００ｍｌの水で再度洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを次の工程にそのまま用いた。
1H-RMN: 10.25 (s, 1H, COH); 6.29 (s, 1H, HC4); 4.07 (m, 1H, HC22), 3.78(m, 1H, HC22); 2,05 (s, 3H, -COCH3); 2.55-0.78 (m, 20H); 1.08 (s, 3H, CH3); 1.02 (d, 6.6 Hz, 3H, H3C21); 0.73 (s, 3H, CH3)。
【０１１１】
化合物４の製造
無水溶媒／試薬および不活性雰囲気を用いた。上記の実施例で得られた残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶解し、０〜５℃に冷却し、３ＭのＭｅＭｇＣｌ溶液（２２５ｍｌ、０．７６５Ｍｏｌ、６当量）をゆっくりと添加し、その反応混合物を室温で１２時間、撹拌下に維持した。得られた反応生成物を氷／水浴で冷却し、ゆっくりと添加した４００ｍｌの２ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。得られた２相反応混合物を３時間撹拌し続けた後、ＤＣＭで希釈し、きれいな２相分離が得られるまでＮａＨＣＯ３で中和した。その有機相を分離し、水で洗浄し、溶媒を蒸発させる前に乾燥させて、４８ｇの固体残渣を得た。
1H-RMN: 5.82 (s, 1H, H C4); 5.66 (m, 1H, -C=CH-CH3); 3.65 (m, 1H, HC22); 3.39 (m, 1H, HC22); 2.72-2.67 (m, 1H); 2.48-2.30 (m, 2H); 2.08-1.98 (m, 2H); 1.94-1.81 (m, 1H); 1.69 (d, 7 Hz, -C=CH-CH3); 1.77-1.07 (m, 14H); 1.08-1.03 (m, 6H, CH3, H3C21); 0.73 (s, 3H, CH3)。
【０１１２】
化合物５の製造
化合物４（５．１９ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（２．５７ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ１０％（含水）（０．６５５ｇ）、およびシクロヘキセン（１１８μＬ、触媒量）のＥｔＯＨ（８５ｍｌ）懸濁液を作製し、加熱還流した。反応後にＴＬＣを行い、４時間後にシクロヘキセン（１１８μＬ）を追加し、反応を完了させた。反応が完了した後、溶媒を蒸発させて、残渣をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。溶媒を除去して、生成物を分離した。収率：約９０％。
1H-RMN: 5.96 (s, 1H, HC4); 5.91 (s, 1H, HC7); 3.65 (m, 1H, HC22); 3.39 (m, 1H, HC22); 1.24 (t, CH2-CH3); 2.62-0.99 (m, 26H); 0.78 (s, 3H, CH3).
【０１１３】
化合物６の製造
化合物５（８．２９ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を室温で１００ｍｌのＤＣＭに溶解させ、この溶液にトシルクロリド（６．６７ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．８７ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が消費されるまでこの反応混合物を室温で撹拌した。反応完了後、有機相を１ＭのＨＣｌ（１００ｍｌ）で２回、ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）で１回洗浄し、溶媒を蒸発させて残渣を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィカラムで精製した。収率９０％。
1H-RMN: 7.81-7.75 (m, 2H, OTs); 7.37-7.31 (m, 2H, OTs); 5.93-5.88 (m, 2H, HC4, HC7); 4-3.93 (m, 1H, HC22); 3.83-3.76 (m, 1H, HC22); 2.45 (s, 3H, CH3-OTs); 2.62-0.95 (m, 31H); 0.72 (s, 3H, CH3)。
【０１１４】
化合物７の製造
化合物６を０／５℃のメタクロロ過安息香酸（１．８当量）およびＣＨＣｌ３（１０ｖｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をこの温度で１６時間撹拌した。得られた反応生成物を２０％亜硫酸ナトリウム（５ｖｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｖｏｌ）で処理した。得られた有機相を飽和重炭酸ナトリウム、ＮａＣｌ水溶液、最後に、水で抽出した。最終的な有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９８．４７％。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.99 (dd, J=9.3, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=9.3, 6.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.62-2.38 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (dd, J=14.0, 7.4 Hz, 1H), 1.95-1.10 (m, 17H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.70 (s, 3H)。
【０１１５】
化合物８の製造
化合物７をジオキサン／エタノール混合物に溶解させ、その後ＤＭＡＰ（１３当量）およびＰｄ／Ｃ（５％）（１ｇ／ｇ）を添加した。この反応媒体を不活性化（inerted）し、大気圧でＨ２チャージを行った。この反応混合物を２０／２５℃で２５時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液をＤＣＭおよび２ＭのＨＣｌで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、得られた油をＤＭＦに懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２チャージを大気圧で１２時間行った。得られた反応混合物を濃縮し、得られたクルード（油）をカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９５％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.97 (dd, J=9.2, 3.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9,2, 6.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.03 (t, J=12 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2.40-0.7 (m, 22H), 2.43 (s, 3H), 0.98 (d, J=9.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H)。
【０１１６】
化合物９の製造
ＮａＨをＴＨＦに懸濁させ、マロン酸ジエチルを添加した。得られた溶液を２０／２５℃に加熱し、化合物８を加え、その混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、その混合物を水およびＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機相を減圧下で濃縮して油状残渣を得た。この油状残渣の精製は行わなかった。定量された収率：８１％。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.59-4.08 (m, 4H), 3.77 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J=15.3, 13.4 Hz, 1H), 2.40 (td, J=14.3, 5.1 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.19-1.89 (m, 6H), 1.74-1.10 (m, 18H), 1,26 (dd, J=14.7, 7.2 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.68 (s, 3H)。
【０１１７】
化合物１０の製造
化合物９を水に懸濁し、ＮａＯＨ（５０％）（１．２５ｖｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に加熱し、水（２．５ｖｏｌ）およびＮａＯＨ（５０％）（１．２５ｖｏｌ）中のＮａＢＨ４（２．２当量）の溶液を調製し、この熱した反応物に加えた。この反応混合物を還流させながら２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を２０／２５℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ溶液（１０ｖｏｌ）を加え、ｐＨが酸性であることを確認した後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を減圧下で濃縮して油状物質を得て、これの精製は行わなかった。定量された収率：６７％。
【０１１８】
オベチコール酸の製造
上記の反応で得られた前記油状物質をキシレンに懸濁し、１２０／１４０℃に加熱した。反応完了後、反応生成物を減圧下で濃縮して油状物質を得て、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製した。収率：８８％。ＵＰＬＣ純度（９０％）。
【０１１９】
実施例２：α−エチル異性体の合成
【化５５】
2020527148.tif 000057
別の方法として、以下の方法で選択的に化合物８を得た。化合物７をＥｔＯＨに溶解した後、ＤＭＡＰ（９当量）およびＰｔ／Ｃ（含水）（５％）を加えた。この反応媒体を不活性化（ｉｎｅｒｔｅｄ）し、大気圧でＨ２チャージを行った。この反応混合物を４０℃で２１時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液をＤＣＭおよび２ＭのＨＣｌで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、得られた油をＤＭＦに懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（５％）を加え、Ｈ２チャージを大気圧で１２時間行った。得られた反応混合物を濃縮し、得られたクルード（油）をカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９５％。
【０１２０】
実施例３：β−エチル異性体の合成
【化５６】
2020527148.tif 000058
化合物７をＤＭＦに溶解し、Ｐｄ／ＣａＣＯ３（５％）（４ｇ／ｇ）を加えた。反応媒体を不活性化し、大気圧でＨ２チャージを行った。反応混合物を２０／２５℃で３時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液を減圧下で濃縮することで油状残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９８％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.98 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.66 (s, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2,40-0.80 (m, 22H), 1.02 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.67 (s, 3H)。
【０１２１】
別の方法として、以下の方法で選択的に化合物１１を得た。化合物７をアセトニトリルに溶解し、Ｐｄ／ＢａＳＯ４（５％）（１ｇ／ｇ）を加えた。反応媒体を不活性化し、大気圧でＨ２チャージを行った。反応混合物を２０／２５℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液を減圧下で濃縮することで油状残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９８％。
【０１２２】
化合物７をアセトニトリルに溶解し、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（５％）（１ｇ／ｇ）を加えた。反応媒体を不活性化し、大気圧でＨ２チャージを行った。反応混合物を２０／２５℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液を減圧下で濃縮することで油状残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９８％。
【０１２３】
化合物７をジオキサン／ＥｔＯＨ混合物（１：１）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（含水）（１０％）（０．１ｇ／ｇ）を加えた。反応媒体を不活性化し、大気圧でＨ２チャージを行った。反応混合物を４０℃で２１時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液を減圧下で濃縮することで油状残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９８％。
【０１２４】
ギ酸（７当量）およびトリエチルアミン（２．９当量）をＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）およびＰＰｈ３（０．０３当量）のジオキサン懸濁液に添加した。次に、ジオキサン中の化合物７を添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られたクルード（油）をカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９５％。
【０１２５】
実施例４：化合物９の別の合成
【化５７】
2020527148.tif 000059
【０１２６】
化合物１２の製造
不活性雰囲気下、６０％ＮａＨ（７当量）の無水ＴＨＦ（１０ｖｏｌ）懸濁液を準備し、その温度を０／５℃まで下げ、マロン酸ジエチル（７当量）を添加した。反応混合物を２０／２５℃で３０分間加熱し、化合物６を加え、この混合物を還流させながら４時間加熱した（ＴＬＣで確認）。反応完了後、水および酢酸エチルを加えた。得られた有機相を減圧下で蒸留し、得られた油状物質をカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製した。ＵＰＬＣ純度：９８％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.94 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.25-4.11 (m, 4H), 3.41 (dd, J=11.1, 2.5 Hz, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.39 (dd, J=17.5, 4.6 Hz, 1H), 2.27-0.8 (m, 19H), 1.24 (ddd, J=14.8, 7.4, 1.3 Hz, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (dt, J=7.4, 1.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J=5.4 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。
【０１２７】
化合物１３の製造
化合物１２を２０ｖｏｌのジクロロメタンに溶解し、メタクロロ過安息香酸（１．８当量）を少しずつ加えた。反応完了後、反応混合物を５％炭酸ナトリウム溶液（１０ｖｏｌ）に加えた。有機相を乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ／ヘプタン）で精製した。収率：８０％（ＮＭＲ）。βエポキシド：５〜６％。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.23 (s, 1H), 4.37-4.06 (m, 4H), 3.56-3.35 (m, 1H), 3.43 (dd, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.30 (dd, J=14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.92 (ddd, J=13.3, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 1.84 (dt, J=16.8, 6.9 Hz, 2H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.54-1.12 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H)。
【０１２８】
化合物９の製造
化合物１３をジオキサン／ＥｔＯＨ混合物に溶解させ、その後ＤＭＡＰ（１３当量）およびＰｄ／Ｃ（５％）（１ｇ／ｇ）を添加した。反応媒体を不活性化し、大気圧でＨ２チャージを行った。反応混合物を２０／２５℃で７２時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトろ過にかけ、得られたろ過液をＤＣＭおよび２ＭのＨＣｌ水溶液（１２ｖｏｌ）で抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、得られた油をＤＭＦに懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）を加え、Ｈ２チャージを大気圧で１２時間行った。得られた反応混合物を濃縮し、得られたクルード（油）をカラムクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン  １：２）で精製して白色固体を得た。ＵＰＬＣ純度：９５％。
【０１２９】
実施例５：化合物８からの化合物１０の合成
化合物１４の製造
【化５８】
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化合物８をＴＨＦに懸濁し、（ｔＢｕＯ）３ＬｉＡｌＨ（２ｍｏｌ／ｍｏｌ）を０／５℃で添加し、反応混合物をこの温度に２時間維持した。反応完了後、２ＮのＨＣｌ溶液（１０ｖｏｌ）を加え、ｐＨが酸性であることを確認した後、ＡｃＯＥｔを加えた。得られた有機相を減圧下で濃縮して油状物質を得て、これの精製は行わなかった。定量された収率：１００％。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.99 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.91-1.18 (m, 18H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.91-0.87 (m, 7H), 0.62 (s, 3H)。
【０１３０】
化合物１０の製造
【化５９】
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ＥｔＯＮａをＥｔＯＨに懸濁し、マロン酸ジエチルを加えた。得られた溶液を２０／２５℃で撹拌し、化合物１４を加え、その混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、ＮａＯＨ（４Ｍ）水溶液（２Ｌ／Ｋｇ）を加え、その反応混合物を４０／５０℃で２時間加熱した。反応完了後、エタノールを除去し、反応混合物を２０／２５℃に冷却した。２ＮのＨ２ＳＯ４溶液（１０Ｌ／Ｋｇ）およびＡｃＯＥｔ（１０Ｌ／Ｋｇ）を加えた。得られた有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０Ｌ／Ｋｇ）で抽出し、次に水（１０Ｌ／Ｋｇ）で抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮して、化合物１０である固体残渣を得て、精製は行わなかった。定量された収率：７０％。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.65 (s, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.03-1.20 (m, 23H), 0.98 (d, J=7.2 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 7H), 0.68 (s, 3H)。
【図１】
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【国際調査報告】
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