(57)【要約】  電気生理信号検出電極（１４）および経頭蓋磁気刺激デバイス（１０）とともに用いられる装置ならびに方法が記載される。コンピュータープロセッサー（１６）が経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用する。１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で、コンピュータープロセッサーは、電気生理信号検出電極（１４）を用いて被験体の電気生理信号を検出する。そのことに少なくとも部分的に応答して、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測し、かつ、予測された結果に応答して出力デバイス（１８）上に出力を生成する。その他の応用例もまた、記載される。【選択図】図１
2020503084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気生理信号検出電極および経頭蓋磁気刺激デバイスとともに用いるための装置であって、当該装置は：
出力デバイスと；
コンピュータープロセッサーとを有し、該コンピュータープロセッサーは：
前記経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用するように構成されており；
前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する所定の期間内で、前記電気生理信号検出電極を用いて前記被験体の電気生理信号を検出するように構成されており；
そのことに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての前記被験体の治療の結果を予測するように構成されており；かつ、
予測された結果に応答して出力デバイス上に出力を生成するように構成されている、前記装置。
【請求項２】
前記コンピュータープロセッサーが、経頭蓋磁気刺激を用いたうつ病についての前記被験体の治療の結果を予測することによって、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記コンピュータープロセッサーが、経頭蓋磁気刺激を用いた大うつ病性障害についての前記被験体の治療の結果を予測することによって、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記コンピュータープロセッサーが、経頭蓋磁気刺激を用いたＡＤＨＤについての前記被験体の治療の結果を予測することによって、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する前記の所定の期間内で前記被験体の脳波記録信号を検出することによって、前記被験体の前記電気生理信号を検出するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の所定の治療法で治療されることに対する前記被験体の応答時間を予測することによって、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の所定の治療法で治療されることに応答する、前記被験体の神経精神疾患における改善の割合を予測することによって、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、前記被験体が課題を実行している間に前記被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号を検出するように構成されており、かつ、
前記コンピュータープロセッサーが、前記被験体の前記電気生理信号と、前記被験体が前記課題を実行している間に検出された前記被験体の前記ＥＥＧ信号の成分とに基づいて
、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、
請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記コンピュータープロセッサーが、前記経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりを前記被験体に適用することによって、前記経頭蓋刺激デバイスを駆動して、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを前記被験体に適用するように構成されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりのうちの１つが前記被験体に適用されている間に前記被験体の前記電気生理信号を検出することによって、前記被験体の前記電気生理信号を検出するように構成されている、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記コンピュータープロセッサーが、前記被験体に適用されている経頭蓋磁気刺激のつながりの間に前記被験体の前記電気生理信号を検出することによって、前記被験体の前記電気生理信号を検出するように構成されている、請求項９に記載の装置。
【請求項１２】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、前記電気生理信号に基づいて脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されており、かつ、前記コンピュータープロセッサーが、前記脳ネットワーク活動パターンに基づいて前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、前記脳ネットワーク活動パターンを、被験体のグループから獲得される電気生理信号に基づくグループの脳活動ネットワークパターンと比較することによって脳ネットワーク活動パターン類似性スコアを計算するように構成されており、かつ、前記コンピュータープロセッサーが、前記脳ネットワーク活動パターン類似性スコアに基づいて前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記コンピュータープロセッサーが、脳ネットワーク活動パターンであって：
複数のノードを含み、各ノードは、参照神経精神データの特徴および参照神経精神データの特徴の間の関係に対する前記電気生理信号における特徴の比較および前記電気生理信号における特徴の間の関係の比較を表しており；かつ、
ノードの各ペアに割り当てられた連結重みを含む、
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、前記脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている、
請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記コンピュータープロセッサーが、被験体のグループから獲得される電気生理信号を前記参照神経精神データとして用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、前記脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記コンピュータープロセッサーが、前記参照神経精神データとして、被験体のグループから獲得される電気生理信号であって各電気生理信号が最初の経頭蓋磁気刺激のパルスとともに適用される前記電気生理信号を用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、前記脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記コンピュータープロセッサーが、脳ネットワーク活動パターンであって、各ノードがデータ特性のベクトルのクラスターを表し、かつ、それぞれのノードのうちのそれぞれ１つの前記連結重みが、前記のそれぞれのノードの対によって表されるクラスターの対を説明する少なくとも１つのクラスター特性を表す前記脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、前記脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の少なくとも１つのクラスター特性が前記のクラスターの対を分離するレイテンシーの差を有する脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、前記脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている、請求項１７に記載の装置。 
【請求項１９】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、検出された電気生理信号内の所定の周波数帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、前記コンピュータープロセッサーが、前記の所定の周波数帯の前記パワーに少なくとも部分的に応答して前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、前記の検出された電気生理信号内の１つ以上の追加の周波数帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、
前記コンピュータープロセッサーが、前記の所定の周波数帯の前記パワーと前記の１つ以上の追加の周波数帯の前記パワーとの組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、
請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の所定の周波数帯の前記パワーと前記の１つ以上の追加の周波数帯のうちの１つの前記パワーとの比に基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する前記の所定の期間内で、前記被験体の脳波記録信号を検出することによって、前記被験体の前記電気生理信号を検出するように構成されている、請求項１９に記載の装置。
【請求項２３】
前記コンピュータープロセッサーが、検出された脳波記録信号内の低いガンマ帯のパワーを計算することによって、前記の検出された電気生理信号内の前記の所定の周波数帯の前記パワーを計算するように構成されている、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
前記コンピュータープロセッサーがさらに、前記の検出された脳波記録信号内のアルファ帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、
前記コンピュータープロセッサーが、前記の検出された脳波記録信号内の前記の低いガンマ帯の前記パワーと前記の検出された脳波記録信号内の前記アルファ帯の前記パワーとの組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、
請求項２３に記載の装置。
【請求項２５】
前記コンピュータープロセッサーが、前記の検出された脳波記録信号内の前記の低いガ
ンマ帯の前記パワーと前記の検出された脳波記録信号内の前記アルファ帯の前記パワーとの比に基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測するように構成されている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
出力デバイス、電気生理信号検出電極および経頭蓋磁気刺激デバイスとともに用いるためのコンピューターソフトウェア製品であって、当該コンピューターソフトウェア製品は、非一時的であるコンピューターで読み取り可能な媒体を含んでおり、該媒体の中にはコンピューター命令が格納されており、該命令は、コンピューターによって読み取られた時に該コンピューターが下記のステップを実行することを引き起こし、該ステップは： 
前記経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用するステップ；
前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する所定の期間内で、前記電気生理信号検出電極を用いて、前記被験体の電気生理信号を検出するステップ；
そのことに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての前記被験体の治療の結果を予測するステップ；および、
予測された結果に応答して前記出力デバイス上に出力を生成するステップである、
前記コンピューターソフトウェア製品。 
【請求項２７】
方法であって、当該方法は：
１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用することを有し；
前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する所定の期間内で、前記被験体の電気生理信号を検出することを有し；
検出された電気生理信号に少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての前記被験体の治療の結果を予測することを有する、
前記方法。
【請求項２８】
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、経頭蓋磁気刺激を用いたうつ病についての前記被験体の治療の結果を予測することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、経頭蓋磁気刺激を用いた大うつ病性障害についての前記被験体の治療の結果を予測することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、経頭蓋磁気刺激を用いたＡＤＨＤについての前記被験体の治療の結果を予測することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記被験体の前記電気生理信号を検出することが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する前記の所定の期間内で前記被験体の脳波記録信号を検出することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の所定の治療法で治療されることに対する前記被験体の応答時間を予測することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の所定の治療法で治療されることに応答する、前記被験体の神経精神疾患における改善の割合を予測することを有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記被験体が課題を実行している間に前記被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号を検出することをさらに有し、
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記被験体の前記電気生理信号と、前記被験体が前記課題を実行している間に検出された前記被験体の前記ＥＥＧ信号の成分とに基づいて、前記所の定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、
請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを前記被験体に適用することが、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりを前記被験体に適用することを有する、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体の前記電気生理信号を検出することが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりのうちの１つが前記被験体に適用されている間に前記被験体の電気生理信号を検出することを有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体の前記電気生理信号を検出することが、前記被験体に適用されている経頭蓋磁気刺激のつながりの間に前記被験体の電気生理信号を検出することを有する、請求項３５に記載の方法。 
【請求項３８】
前記電気生理信号に基づいて脳ネットワーク活動パターンを構築することをさらに有し、前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記脳ネットワーク活動パターンに基づいて前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記脳ネットワーク活動パターンを、被験体のグループから獲得される電気生理信号に基づくグループの脳活動ネットワークパターンと比較することによって脳ネットワーク活動パターン類似性スコアを計算することをさらに有し、前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記脳ネットワーク活動パターン類似性スコアに基づいて前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することが、脳ネットワーク活動パターンであって、
複数のノードを含み、各ノードは、参照神経精神データの特徴および参照神経精神データの特徴の間の関係に対する前記電気生理信号における特徴の比較および前記電気生理信号における特徴の間の関係の比較を表しており；かつ、
ノードの各対に割り当てられた連結重みを含む、
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することを有する、
請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することが、被験体のグループから獲得される電気生理信号を参照神経精神データとして用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することが、前記参照神経精神データとして、被験体のグループから獲得される電気生理信号であって各電気生理信号が最初の経頭蓋磁気刺激のパルスとともに適用される前記電気生理信号を用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することが、脳ネットワーク活動パターンであって、各ノードがデータ特性のベクトルのクラスターを表し、かつ、それぞれのノードのうちのそれぞれ１つの前記連結重みが、前記のそれぞれのノードの対によって表されるクラスターの対を説明する少なくとも１つのクラスター特性を表す前記脳ネットワーク活動パターンを構築することを有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記脳ネットワーク活動パターンを構築することが、前記の少なくとも１つのクラスター特性が前記のクラスターの対を分離するレイテンシーの差を有する脳ネットワーク活動パターンを構築することを有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
検出された電気生理信号内の所定の周波数帯のパワーを計算することをさらに有し、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の所定の周波数帯の前記パワーに少なくとも部分的に応答して前記の所定の治療法を用いた神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、請求項２７〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記の検出された電気生理信号内の１つ以上の追加の周波数帯のパワーを計算することをさらに有し、
前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の所定の周波数帯の前記パワーと前記の１つ以上の追加の周波数帯の前記パワーとの組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記の所定の周波数帯の前記パワーと前記の１つ以上の追加の周波数帯の前記パワーとの前記組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の所定の周波数帯の前記パワーと前記の１つ以上の追加の周波数帯のうちの１つの前記パワーとの比に基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記被験体の前記電気生理信号を検出することが、前記の１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを前記被験体に適用する前記の所定の期間内で、前記被験体の脳波記録信号を検出することを有する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記の検出された電気生理信号内の前記の所定の周波数帯の前記パワーを計算することが、検出された脳波記録信号内の低いガンマ帯のパワーを計算することを有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記の検出された脳波記録信号内のアルファ帯のパワーを計算することをさらに有し、  前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の検出された脳波記録信号内の前記の低いガンマ帯の前記パワーと前記の検出された脳波記録信号内の前記アルファ帯の前記パワーとの組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、
請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記の検出された脳波記録信号内の前記の低いガンマ帯の前記パワーと前記の検出され
た脳波記録信号内の前記アルファ帯の前記パワーとの前記組み合わせに基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することが、前記の検出された脳波記録信号内の前記の低いガンマ帯の前記パワーと前記の検出された脳波記録信号内の前記アルファ帯の前記パワーとの比に基づいて、前記の所定の治療法を用いた前記神経精神疾患についての前記被験体の治療の前記結果を予測することを有する、請求項５０に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、「治療結果の予測（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｕｔｃｏｍｅ）」と題する、２０１６年１０月２５日付け出願の、Ａｌｙａｇｏｎへの米国仮特許出願第６２／４１２，５９８号（参照によって本明細書に組み込まれる）からの優先権を主張する。
【０００２】
発明の実施形態の分野
本発明のいくつかの応用例は、経頭蓋磁気刺激とともに用いるための装置および方法に関し、いっそう具体的には、経頭蓋磁気刺激を用いて疾患の治療の結果を予測するための装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）は、ヒトの脳の態様を研究するための研究ツールとして広く用いられており、かつ、近年では治療的神経精神医学におけるツールとして用いられてきた。組織に隣接して配置された導電性材料に電流を通すことによって生成された磁場を用いて、生物学的組織が刺激を受ける。磁場は、脳細胞における電気伝導を引き起こし、結果として活動電位の生成を引き起こす。
【０００４】
磁気刺激は、患者の頭皮上に配置されたコイルによって送達または生成され、脳内で神経刺激を誘導する。深部経頭蓋磁気刺激は、うつ病およびその他の神経精神障害（自閉症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、嗜癖行為（喫煙、摂食障害および薬物中毒を含む）、精神分裂病、パーキンソン病などのような）の治療に用いられるものとして記載される。例えば、国際公開第０２／３２５０４号パンフレット（参照によって本明細書に組み込まれる）には、深部経頭蓋磁気刺激を実行するためのデバイスが記載されている。そこに記載されたデバイスは基部と延長部とを有し、該基部は電流フローの個別の経路のための個別の巻線を有し、かつ、該延長部は脳のその他の領域の不要な刺激を最少化するように設計されている。
【０００５】
減少した右前頭前皮質の興奮性は、注意欠陥多動傷害（ＡＤＨＤ）に関係があるとされている。その高い有病率にも関わらず、ＡＤＨＤについて利用可能な治療は、多くの患者にとって耐え得るものではない。
【発明の概要】
【０００６】
実施形態の概要
本発明のいくつかの応用例によれば、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルス（例えば、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながり）が被験体に適用される。例えば、被験体は、ＡＤＨＤに苦しむ被験体であってもよい。１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定期間内で、被験体の電気生理信号（典型的には、脳波記録（ＥＥＧ）信号）が検出される。それに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果が、典型的にはコンピュータープロセッサーを利用して予測される。
【０００７】
本発明のいくつかの応用例については、被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号が検出される。検出されたＥＥＧ信号内の所定の周波数帯のパワーが計算される。例えば、低いガンマ周波数帯（例えば、約３０Ｈｚ〜約４０Ｈｚの帯）のパワーが計算されてもよい。いくつ
かの応用例については、低いガンマ周波数帯は、アルファ周波数帯（例えば、約８Ｈｚ〜約１５Ｈｚの帯）のような異なる周波数帯のパワーによって分割されることによって標準化される。所定の周波数帯のパワーに少なくとも部分的に基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果が予測される。
【０００８】
いくつかの応用例については、ＥＥＧ信号において活動に関連する特徴が識別され、かつ、かかる特徴に基づいて脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンが構築される。脳ネットワーク活動パターンは、典型的には、複数のノード（各ノードは活動に関連する特徴のうちのある特徴を表す）と、それぞれのノードの対に割り当てられた連結重み（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｅｉｇｈｔ；接合性の重み）とを含んでいる。
【０００９】
いくつかの応用例については、経頭蓋磁気刺激のパルスは、ＥＥＧシステムへと（または、ＥＥＧ信号を受け取り、かつ、処理するプロセッサーへと）伝えられ、かつ、脳における誘発応答を識別するのに用いられる。いくつかの応用例については、誘発応答は、活動に関連する特徴を識別し、かつ、脳ネットワーク活動パターンを構築するのに用いられる。
【００１０】
いくつかの応用例について、脳ネットワーク活動パターンのノードは、データ特性のベクトルのクラスターを表す。本発明のいくつかの応用例によれば、各クラスターのデータ特性の各ベクトルは、異なる被験体から取得されたデータに対応する。代替的には、データ特性のすべてのベクトルは、同一の被験体からであるが、別個の経頭蓋磁気刺激の刺激に応答して取得されたデータに対応する。
【００１１】
本発明のいくつかの応用例によれば、連結重みは、（ｉ）対応するクラスターの対におけるベクトルの数；（ｉｉ）対応するクラスターの対における多数のベクトルの間の可変性；（ｉｉｉ）対応するクラスターの対の各クラスターと関連付けられた時間ウィンドウの幅；（ｉｖ）対応するクラスターの対を分離するレイテンシーの差（レイテンシーは、経頭蓋磁気刺激パルスが適用された時間に関連する）；（ｖ）対応するクラスターの対と関連付けられた信号の振幅；（ｖｉ）対応するクラスターの対と関連付けられた信号の周波数；および（ｖｉｉ）クラスターを定める空間ウィンドウの幅からなる群より選択される少なくとも１つのクラスター特性に基づいて計算される重み指数を有する。
【００１２】
したがって、本発明のいくつかの応用例によれば、電気生理信号検出電極および経頭蓋磁気刺激デバイスとともに用いるための装置が提供され、当該装置は：
出力デバイスと； 
コンピュータープロセッサーとを含んでおり、該コンピュータープロセッサーは：
経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用するように構成されており；
１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で、電気生理信号検出電極を用いて、被験体の電気生理信号を検出するように構成されており；
それに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されており；かつ、
予測された結果に応答して出力デバイス上に出力を生成するように構成されている。
【００１３】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、経頭蓋磁気刺激を用いたうつ病についての被験体の治療の結果を予測することによって、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００１４】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、経頭蓋磁気刺激を用いた大う
つ病性障害についての被験体の治療の結果を予測することによって、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００１５】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、経頭蓋磁気刺激を用いたＡＤＨＤについての被験体の治療の結果を予測することによって、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００１６】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で被験体の脳波記録信号を検出することによって、被験体の電気生理信号を検出するように構成されている。
【００１７】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いて治療されることに対する被験体の応答時間を予測することによって、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００１８】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いて治療されることに応答して、被験体の神経精神疾患の改善率を予測することによって、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００１９】
いくつかの応用例では：
コンピュータープロセッサーはさらに、被験体が課題（ｔａｓｋ；タスク・作業）を実行する間に被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号を検出するように構成されており、かつ、
コンピュータープロセッサーは、被験体の電気生理信号と、被験体が課題を実行している間に検出された被験体のＥＥＧ信号の成分とに基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００２０】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりを被験体に適用することによって、経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用するように構成されている。
【００２１】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながりのうちの１つが被験体に適用されている間に被験体の電気生理信号を検出することによって被験体の電気生理信号を検出するように構成されている。
【００２２】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、被験体に適用されている経頭蓋磁気刺激のつながりの間に被験体の電気生理信号を検出することによって、被験体の電気生理信号を検出するように構成されている。
【００２３】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーはさらに、電気生理信号に基づいて、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されており、かつ、コンピュータープロセッサーは、脳ネットワーク活動パターンに基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００２４】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーはさらに、脳ネットワーク活動パターンを、被験体のグループから獲得された電気生理信号に基づくグループ脳ネットワーク活動パターンと比較することによって、脳ネットワーク活動パターン類似性スコアを計算するように構成されており、かつ、コンピュータープロセッサーは、脳ネットワーク活動パターン類似性スコアに基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験
体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００２５】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、脳ネットワーク活動パターンであって：
複数のノード（各ノードは、電気生理信号における特徴および特徴間の関係の、参照神経精神データの特徴および特徴間の関係との比較を表す）を含んでおり；かつ、
それぞれのノードの対に割り当てられた連結重みを含んでいる前記脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている。
【００２６】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、被験体のグループから獲得された電気生理信号を参照神経精神データとして用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている。
【００２７】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、被験体のグループから獲得された電気生理信号（それぞれ、経頭蓋磁気刺激の初期パルスともに適用される）を参照神経精神データとして用いて脳ネットワーク活動パターンを構築することによって、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている。
【００２８】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、脳ネットワーク活動パターン（各ノードは、データ特性のベクトルのクラスターを表し、かつ、各ノードのそれぞれの連結重みは、前記のそれぞれのノードの対によって表されたクラスターの対を説明する少なくとも１つのクラスター特性を表す）を構築することによって、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている。
【００２９】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、脳ネットワーク活動パターン（少なくとも１つのクラスター特性が、クラスターの対を分離するレイテンシーの差を含んでいる）を構築することによって、脳ネットワーク活動パターンを構築するように構成されている。
【００３０】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーはさらに、検出された電気生理信号内の所定の周波数帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、コンピュータープロセッサーは、所定の周波数帯のパワーに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００３１】
いくつかの応用例では：
コンピュータープロセッサーはさらに、検出された電気生理信号内の１つ以上の追加の周波数帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、
コンピュータープロセッサーは、所定の周波数帯のパワーと１つ以上の追加の周波数帯のパワーとの組み合わせに基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００３２】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、所定の周波数帯のパワーと１つ以上の追加の周波数帯のうちの１つのパワーとの割合に基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００３３】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内に被験体の脳波記録信号を検出することによって、被験体の電気生理信号を検出するように構成されている。
【００３４】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、検出された脳波記録信号内の低いガンマ帯のパワーを計算することによって、検出された電気生理信号内の所定の周波数帯のパワーを計算するように構成されている。
【００３５】
いくつかの応用例では：
コンピュータープロセッサーはさらに、検出された脳波記録信号内のアルファ帯のパワーを計算するように構成されており、かつ、
コンピュータープロセッサーは、検出された脳波記録信号内の低いガンマ帯のパワーと検出された脳波記録信号内のアルファ帯のパワーとの組み合わせに基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００３６】
いくつかの応用例では、コンピュータープロセッサーは、検出された脳波記録信号内の低いガンマ帯のパワーおよび検出された脳波記録信号内のアルファ帯のパワーの割合に基づいて、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するように構成されている。
【００３７】
本発明のいくつかの応用例によれば、出力デバイス、電気生理信号検出電極および経頭蓋磁気刺激デバイスとともに用いるためのコンピューターソフトウェア製品がさらに提供され、当該コンピューターソフトウェア製品は、非一時的であるコンピューターで読み取り可能な媒体を含んでおり、該媒体の中にはプログラム命令が格納されており、該命令は、コンピューターによって読み取られた時にコンピューターが下記のステップを実行することを引き起こし、該ステップは：
経頭蓋刺激デバイスを駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用するステップ；
１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で、電気生理信号検出電極を用いて、被験体の電気生理信号を検出するステップ；
それに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測するステップ；および、
予測された結果に応答して出力デバイス上に出力を生成するステップである。
【００３８】
本発明のいくつかの応用例によれば、方法が提供され、当該方法は：
１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスを被験体に適用すること；
１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で、被験体の電気生理信号を検出すること；
検出された電気生理信号に少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測することを含んでいる。
【００３９】
本発明は、図面とともに考慮される、その実施形態の以下の詳細な説明からいっそう完全に理解されるであろう：
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）デバイスであって、被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号のような被験体の電気生理信号が電極を用いて検出される間にＴＭＳを被験体に適用する前記経頭蓋磁気刺激デバイスの概略図である。
【図２】図２は、本発明のいくつかの応用例にしたがい実行される、各タイプの経頭蓋磁気刺激コイルを用いた右前頭前皮質の刺激に対するＡＤＨＤ患者の応答を示す棒グラフである。
【図３】図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃは、本発明のいくつかの応用例にしたがって計算された、各指標に対するＡＤＨＤ患者の偏差値と健康な被験体の偏差値との間の相関関係を示すグラフである。
【図４】図４は、本発明のいくつかの応用例にしたがう被験体の治療内ＥＥＧ記録を示しており、そこから２秒のセグメントがサンプリングされている。
【図５】図５は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、深部経頭蓋磁気刺激が適用されたＡＤＨＤ患者についての、（ａ）患者の偏差値に対する改善と（ｂ）初回治療セッションにおいて記録された２秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーとの間の相関関係の程度を示すグラフである。
【図６】図６Ａ、図６Ｂおよび図６Ｃは、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図６Ａ）、８の字コイル（図６Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図６Ｃ）を用いて治療された患者について治療の初日に記録された治療内ＥＥＧのアルファ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【図７】図７Ａ、図７Ｂおよび図７Ｃは、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図７Ａ）、８の字コイル（図７Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図７Ｃ）を用いて治療された患者について治療の初日に記録された治療内ＥＥＧのベータ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【図８】図８Ａ、図８Ｂおよび図８Ｃは、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図８Ａ）、８の字コイル（図８Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図８Ｃ）を用いて治療された患者について治療の初日に記録された治療内ＥＥＧの低いガンマ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【図９】図９Ａ、図９Ｂおよび図９Ｃは、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図９Ａ）、８の字コイル（図９Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図９Ｃ）を用いて治療された患者について治療の初日に記録された治療内ＥＥＧの低いガンマ周波数帯のパワーの、ＥＥＧ記録のアルファ周波数帯のパワーに対する割合との間の関係を示すグラフである。
【図１０Ａ】図１０Ａは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ＥＥＧデータから抽出され得る脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンの代表的な例を示す概略図である。
【図１０Ｂ−Ｅ】図１０Ｂは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、各被験体のＥＥＧ信号内の各単一事象が起きる時間の描写を示している。図１０Ｃ、図１０Ｄおよび図１０Ｅは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ノードの対と、対応する脳ネットワーク活動パターンの縁部とのそれぞれの例を示している。
【図１１】図１１Ａは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ｄＴＭＳ治療の４週間後の大うつ病性障害患者の患者のハミルトンうつ病評価尺度（「ＨＤＲＳ」）に対する改善と、（ｂ）治療の初日において治療の開始前に記録された対における単発のパルスと第２のパルスとの間の差に対応する長期皮質性抑制ＴＭＳ誘発電位（ＬＩＣＩ−ＴＥＰ）偏向値との間の相関関係の程度を示すグラフである。図１１Ｂは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ｄＴＭＳ治療の４週間後の患者のＨＤＲＳに対する改善と、（ｂ）治療の初日において治療の開始前に記録された単発のパルスによって生成されたＬＩＣＩ−ＴＥＰ偏向値との間の相関関係の程度を示すグラフである。
【図１２】図１２Ａおよび図１２Ｂは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ＴＭＳ治療の４週間後の患者のＨＤＲＳ測定値に対する改善と、（ｂ）初回治療セッションにおいて治療の開始前に示されたＥＥＧ電極において記録された１３秒間隔のＥＥＧサンプルの周波数成分のパワーと間の相関関係の程度を示すグラフであり、図１２Ａは電極位置Ｆ７における高周波（２０〜４０Ｈｚ）に対応し、かつ、図１２Ｂは電極位置Ｆ７における低いガンマ波（３０〜４０Ｈｚ）に対応する。
【図１３】図１３Ａは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）治療の３週間後の大うつ病性障害患者のＨＤＲＳに対する改善率と、（ｂ）治療の開始前に記録され、かつ、健康な被験体の脳ネットワーク活動と比較された単発のパルスＴＥＰによって生成された患者の脳ネットワーク活動類似性スコアとの間の関係を示すグラフである。図１３Ｂは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）大うつ病性障害患者の脳ネットワーク活動と比較された、単発のパルスＴＥＰによって生成された大うつ病性障害患者の脳ネットワーク活動の類似性スコアと、（ｂ）患者のＨＤＲＳと間の関係を示すグラフである。
【図１４】図１４Ａおよび図１４Ｂは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）大うつ病性障害患者のｄＴＭＳ治療の開始後、患者のＨＤＲＳにおける治療前基準線から各改善率までの時間と、（ｂ）治療開始前に各ＥＥＧ電極において記録された１３秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【図１５】図１５Ａ、図１５Ｂおよび図１５Ｃは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、コンピュータープロセッサーによって実行されるステップを示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
実施形態の詳細な説明
ここで図１を参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）デバイス１０であって、ＴＭＳを被験体１２に適用する前記経頭蓋磁気刺激デバイス１０の概略図であり、前記適用は、被験体の電気生理信号（例えば、被験体の脳波記録（ＥＥＧ）信号）が電極１４を用いて検出される間に行われる。典型的には、ＴＭＳデバイスと電極とは、１つ以上のコンピュータープロセッサー１６に作動可能に連結される。さらに典型的には、ユーザーは、１つ以上のユーザーインターフェースデバイスを介してコンピュータープロセッサーにデータを入力し、かつ／または、コンピュータープロセッサーからデータを受け取る。例えば、図１に示されているように、コンピュータープロセッサーは、モニター１８のような出力デバイスを介してユーザーに対する出力を生成してもよい。
【００４２】
本発明のいくつかの応用例によれば、被験体に１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルス（例えば、複数のパルスを含むパルスのつながり）が適用される。例えば、被験体は、注意欠陥多動傷害（ＡＤＨＤ）に苦しむ被験体であってもよい。１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つが被験体に適用された所定の期間内に、被験体の電気生理信号（典型的には、脳波記録（ＥＥＧ）信号）が検出される。それに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果が予測される。
【００４３】
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）パルスは、本技術分野で知られている任意のプロトコルにしたがって適用されてもよく、該プロトコルは、反復ＴＭＳ、長期皮質性抑制（ＬＩＣＩ）、短期皮質性抑制（ＳＩＣＩ）、対側皮質性サイレントピリオド（ＣＳＰ）、２連発ＴＭＳおよび反復２連発ＴＭＳとして公知であるプロトコルの１つ以上を含むが、それらに限定されない。本技術分野で知られている任意の市販のＴＭＳデバイスが利用されてもよい。
【００４４】
本発明のいくつかの応用例については、患者のＥＥＧ信号が検出される。検出されたＥＥＧ信号内の所定の周波数帯のパワーが計算される。例えば、低いガンマ周波数帯（例えば、約３０Ｈｚ（例えば、３０Ｈｚ±５Ｈｚ）〜約４０Ｈｚ（例えば、４０Ｈｚ±５Ｈｚ）の帯）が計算されてもよい。いくつかの応用例については、低いガンマ周波数帯は、アルファ周波数帯（例えば、約８Ｈｚ（例えば、８Ｈｚ±２Ｈｚ）〜約１５Ｈｚ（例えば、１５Ｈｚ±３Ｈｚ）の帯）のような異なる周波数帯のパワーによって分割されることによって標準化される。所定の周波数帯のパワーに少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果が予測される。
【００４５】
ＴＭＳのパルスは、ＥＥＧシステムへと（または、ＥＥＧ信号を受け取り、かつ、処理するコンピュータープロセッサー（例えば、コンピュータープロセッサー１６）へと）伝
えられ得る。いくつかのかかる応用例については、ＥＥＧ信号は、事象関連電位（ＥＲＰｓ）または事象関連磁場（ＥＲＦｓ）のような事象関連測定値を抽出するために分析される。これら測定値は、脳における誘発応答を定め得、かつ、誘発応答は、活動に関連する特徴を識別し、かつ、脳ネットワーク活動パターンを構築するのに用いられ得る。いくつかの応用例については、ＥＥＧ信号におけるタイムスタンプがＴＭＳパルスによって提供される刺激と同期されて、応答のタイムラインを確立し、かつ、このタイムラインに応答性よくデータの特徴を抽出する。典型的には、ＥＥＧ信号の収集が進行中であり、信号がＴＭＳ刺激の前、最中および／または後で継続的に収集されるようになっているが、必ずしもそうである必要はない。
【００４６】
いくつかの応用例については、ＥＥＧ信号は獲得直後に分析され（「オンライン分析」）、かつ／または、それは記録および格納され、その後で分析される（「オフライン分析」）。
【００４７】
ここで図２を参照すると、該図は、それぞれ（ａ）深部経頭蓋磁気刺激（ｄＴＭＳ）コイル、（ｂ）８の字経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）コイルおよび（ｃ）シャムＴＭＳコイルを用いた右前頭前皮質の刺激に対するＡＤＨＤ患者の応答を示す棒グラフである。ＡＤＨＤ患者は、コナーズの成人ＡＤＨＤ評価尺度のような標準試験を用いて、ＡＤＨＤに苦しんでいると識別された。
【００４８】
図２の棒グラフの最も左の棒は、ｄＴＭＳコイルを用いた１５名のＡＤＨＤ患者のグループの治療の結果を示している。患者は、例えば、Ｚａｎｇｅｎへの米国特許第７，４０７，４７８号明細書、Ｚａｎｇｅｎへの米国特許第８，６０８，６３４号明細書および／またはＺａｎｇｅｎへの米国特許公開第２０１４／０２３５９２８号明細書（これら文献はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のｄＴＭＳを適用するように構成されたコイルを用いて刺激を与えられた。３週間にわたって、１５日の治療セッションが各患者に適用され、治療は各週５日のセッションにわたって適用された。各患者に適用された１日の治療のそれぞれにおいて、右前頭前皮質に４０の刺激のつながりが適用された。つながりのそれぞれは２秒の期間を有し、かつ、各つながりの間には２０秒のつながりの間の間隔が存在した。刺激は、１８Ｈｚの周波数において適用された。
【００４９】
図示されているように、平均して、ｄＴＭＳ刺激は、患者の偏差値（偏差値は、コナーズの成人ＡＤＨＤ評価尺度にしたがって測定された）に対して８の改善をもたらした。上記の結果は、０．０５より小さいｐ値を有した。
【００５０】
図２の棒グラフの中央の棒は、８の字刺激コイルを用いた１１名のＡＤＨＤ患者のグループの治療の結果を示している。患者は、上記のプロトコルと概して同様である治療プロトコルを用いて治療された。図示されているように、８の字コイルを用いた刺激は、ｄＴＭＳコイルを用いて刺激を与えられた患者について測定されたものよりも低い患者の偏差値に対する平均的な改善をもたらした。
【００５１】
図２の棒グラフの最も右の棒は、シャムＴＭＳコイルを用いた１２名のＡＤＨＤ患者のグループの治療の結果を示している。患者は、上記のプロトコルと概して同様である治療プロトコルを用いて治療された。図示されているように、シャムコイルを用いた刺激は、ｄＴＭＳコイルを用いて刺激を与えられた患者について測定されたものよりも低い患者の偏差値に対する平均的な改善をもたらした。
【００５２】
図２に示されている結果は、ｄＴＭＳを右前頭前皮質に適用することが、少なくとも何名かのＡＤＨＤ患者にとって適切な治療であるだろうことを示している。
【００５３】
上記の治療とともに、ＥＥＧ記録が、治療の初日および最終日の前、最中ならびに後で患者から取られた。さらに、ＥＥＧ記録は、（ａ）ストップシグナル課題（ＳＳＴ）の最中、および、（ｂ）８の字コイルを用いて右前頭前皮質に適用された単発のＴＭＳパルスに続いて、取られた。
【００５４】
ここで図３Ａ〜図３Ｃを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ＡＤＨＤ患者の偏差値および健康な患者の偏差値ならびに各指標の間の相関関係を示すグラフである。
【００５５】
基準線において（すなわち、反復ＴＭＳが適用される前）、ＡＤＨＤ患者の事象関連電位が、ストップシグナル課題の最中に記録された。対照として、健康な被験体の事象関連電位もまた、同様のストップシグナル課題の最中に記録された。成功したストップおよび失敗したストップの両方について、健康な被験体のものと比較したＡＤＨＤ患者の事象関連電位の成分の振幅の間に差が存在することが見出された。例えば、ストップシグナル課題の最中に記録されたＮ２００およびＰ３００成分の実質的にいっそう低い振幅が、健康な被験体と比較してＡＤＨＤ患者において明らかであった。
【００５６】
ここで図３Ａを参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者および健康な被験体の両方の偏差値と、患者／被験体によって実行された失敗したストップシグナル課題の最中に記録されたＰ３００振幅との間の関係を示すグラフである。Ｐ３００振幅は、前頭中央および頭頂電極を用いて記録された。図示されているように、偏差値とＰ３００振幅との間には相関関係が存在し、相関係数は−０．５１である。
【００５７】
上記に加えて、８の字コイルを用いてＡＤＨＤ患者および健康な被験体の右前頭前皮質にＴＭＳの単発のパルスが適用され、その後で患者／被験体のＥＥＧ信号が記録された。ＡＤＨＤ患者のＴＭＳ誘発電位は、健康な被験体のものより低いことが見出された。
【００５８】
ここで図３Ｂを参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者および健康な被験体の両方の偏差値と、ＴＭＳ誘発電位（「ＴＥＰ」）との関係を示すグラフである。図示されているように、偏差値とＴＭＳ誘発電位との間には相関関係が存在し、相関係数は−０．３９である。（図３Ｂでは、ＡＤＨＤ患者および健康な被験体の両方の偏差値とＴＭＳ誘発電位との相関関係が正であるように見えるが、これはなぜなら、ＴＭＳ誘発電位が負であり、かつ、ＴＭＳ誘発電位を測定するのに対数目盛が用いられたからであることが注目される。）
【００５９】
ここで図３Ｃを参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者および健康な被験体の両方の偏差値と、予測されたＡＤＨＤ症状スコアとの間の相関関係を示すグラフであり、予測されたスコアは、多重回帰モデルにおける、（ａ）患者／被験体によって実行された失敗したストップシグナル課題の最中に記録されたＰ３００振幅（図３Ａに示されている）および（ｂ）患者／被験体のＴＭＳ誘発電位（図３Ｂに示されている）に基づいている。図示されているように、偏差値とＡＤＨＤ指標との間には実質的な相関関係が存在し、相関係数は０．６１である。
【００６０】
図３Ａ〜図３Ｃに示されている結果を考慮すると、本発明のいくつかの応用例については、ＡＤＨＤに苦しんでいることが疑われる被験体にＴＭＳが適用される。典型的には、ＴＭＳは、少なくとも患者の右前頭前皮質に適用される。ＴＭＳ刺激の後に続く所定の時間の間隔において、患者のＥＥＧが検出される。ＴＭＳ誘発ＥＥＧ信号の特性に少なくとも部分的に応答して、被験体がＡＤＨＤに苦しんでいるか否かが判定され、かつ／または、被験体のＡＤＨＤスコアが計算される。いくつかの応用例については、ＴＭＳ誘発電位に加えて、被験体によって実行されるストップシグナル課題の最中に事象関連電位が測定される。（ａ）ＴＭＳ誘発ＥＥＧ信号の特性および（ｂ）ストップシグナル課題の最中に
測定された事象関連電位の成分に少なくとも部分的に応答して、被験体がＡＤＨＤに苦しんでいるか否かが判定され、かつ／または、被験体のＡＤＨＤスコアが計算される。
【００６１】
ここで図４を参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう被験体の治療内ＥＥＧ記録を示している。記録は、ＡＤＨＤを有する被験体由来であり、かつ、図２を参照して上記で説明された刺激プロトコルにしたがって被験体がｄＴＭＳを受け取っている間に記録された。上記のように、１日の治療のそれぞれにおいて、被験体の右前頭前皮質に４０の刺激のつながりが適用された。つながりのそれぞれは２秒の期間を有し、かつ、つながりのそれぞれの間に２０秒のつながりの間の間隔が存在した。上記治療の最中、被験体からのＥＥＧ測定値が記録された。
【００６２】
つながりの間の間隔からのＥＥＧ記録は、２秒のセグメントにわたってサンプリングされた。２秒のセグメントは、ＥＥＧ信号に対するｄＴＭＳ刺激の直接的アーチファクトの効果を減少させるために、先のＴＭＳのつながりの終了から少なくとも１秒が経過した後でサンプリングされた。図４はかかるサンプリングの例を示しており、２秒のセグメントが、先のＴＭＳのつながりの終了後約１秒でサンプリングされるものとして示されている。（図４に示されている２秒の間隔は先のｄＴＭＳのつながりの終了後１秒で開始するものとして示されているが、下記で説明されるＥＥＧサンプルの特性もまた、つながりの間の間隔内ではあるが、先のｄＴＭＳのつながりの終了からいっそう多くの時間が経過した後でサンプリングされたサンプルによって示された。）
【００６３】
図２を参照して上記されたように、１５日間、ＡＤＨＤ患者にＴＭＳが適用された（ｄＴＭＳコイル、８の字コイルまたはシャムコイルを用いて）。患者の治療内ＥＥＧ信号は、ＴＭＳが適用された日のうちの初日、８日目および１５日目に記録された。図４に示されているように、治療中ＥＥＧ信号の２秒間隔のセクションがサンプリングされ、かつ、サンプルがスペクトル的に分析され、サンプル内の各周波数成分のパワーが計算されるようになっていた。治療の終了時、ＴＭＳ治療に対する患者の応答性を測定するために、患者の偏差値が測定された。治療に対する患者の応答性は、その後、最初の治療セッションにおいて記録された（すなわち、治療の初日に適用されたＴＭＳの最中に記録された）２秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーと比較された。
【００６４】
ここで図５を参照すると、該図は、ｄＴＭＳが適用されたＡＤＨＤ患者についての、（ａ）患者の偏差値に対する改善と、（ｂ）最初の治療セッションにおいてＦＣ４  ＥＥＧ電極において記録された２秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーとの間の相関関係の程度を示すグラフである。図示されているように、最初の治療セッションにおいて記録された２秒間隔のＥＥＧサンプルの多くの周波数成分と患者の偏差値に対する改善との間には相関関係が存在する。ＥＥＧ信号（そこからサンプルが採られ、かつ、スペクトル的に分析された）は３週間の治療の過程の最初のセッションにおいて記録されたが、図５に示されているグラフは、サンプルの特定の周波数成分と、３週間の治療の過程後に測定された治療に対する患者の応答性との間に相関関係が存在することを示していることが注目される。
【００６５】
図５に示されているグラフは、被験体へのＴＭＳの適用後、所定の期間内に記録された被験体の電気生理信号が、所定の治療法を用いて所定の神経精神疾患について被験体を治療することに対する被験体の応答性の指標として役立つであろうことを示している。したがって、本発明のいくつかの応用例については、コンピュータープロセッサー１６（図１）は、経頭蓋磁気刺激デバイス１０を駆動して、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルス（例えば、１つ以上の経頭蓋磁気刺激のつながり）を被験体に適用する。１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを被験体に適用する所定の期間内で、コンピュータープロセッサーは、電気生理信号検出電極１４を用いて、被験体の電気生理信号を検出する。その
ことに少なくとも部分的に応答して、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測する。いくつかの応用例については、コンピュータープロセッサーは、予測された結果に応答して、出力デバイス（モニター１８のような）上に出力を生成する。例えば、ＡＤＨＤに苦しむ患者のＥＥＧ信号が、ＴＭＳもしくはｄＴＭＳのつながりの被験体への適用後、または、ＴＭＳもしくはｄＴＭＳのつながりの被験体への適用の最中に所定期間、記録されてもよい。そのことに応答して、ＴＭＳまたはｄＴＭＳを用いてＡＤＨＤについて患者を治療することに対する患者の応答性が予測される。
【００６６】
ＥＥＧスペクトル分析では、ほぼ８Ｈｚ（例えば、８Ｈｚ±２Ｈｚ）〜ほぼ１５Ｈｚ（例えば、１５Ｈｚ±３Ｈｚ）の周波数範囲は、アルファ帯として記載され、ほぼ１５Ｈｚ（例えば、１５±３Ｈｚ）〜ほぼ３０Ｈｚ（例えば、３０Ｈｚ±５Ｈｚ）の範囲は、ベータ帯として記載され、かつ、ほぼ３０Ｈｚ（例えば、３０±５Ｈｚ）〜ほぼ１００Ｈｚ（例えば、１００Ｈｚ±１０Ｈｚ）の周波数範囲は、ガンマ帯として記載される。これらカテゴリー分類は、図５に示されているグラフ上に示されている。本願の文脈内では、ほぼ３０Ｈｚ（例えば、３０±５Ｈｚ）〜ほぼ４０Ｈｚ（例えば、４０Ｈｚ±５Ｈｚ）の周波数範囲は、低いガンマ帯としてさらにカテゴリー分類される。
【００６７】
ここで図６Ａ〜図６Ｃを参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図６Ａ）、８の字コイル（図６Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図６Ｃ）を用いて治療された患者についての、上記のようにサンプリングされた、治療の初日にＦＣ４  ＥＥＧ電極において記録された治療内ＥＥＧのアルファ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【００６８】
ここで図７Ａ〜図７Ｃも参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図７Ａ）、８の字コイル（図７Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図７Ｃ）を用いて治療された患者についての、上記のようにサンプリングされた、治療の初日にＦＣ４  ＥＥＧ電極において記録された治療内ＥＥＧのベータ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【００６９】
追加的に図８Ａ〜図８Ｃを参照すると、該図は、ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、それぞれシャムコイル（図８Ａ）、８の字コイル（図８Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図８Ｃ）を用いて治療された患者についての、上記のようにサンプリングされた、治療の初日にＦＣ４  ＥＥＧ電極において記録された治療内ＥＥＧの低いガンマ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【００７０】
さらに図９Ａ〜図９Ｃを参照すると、該図は、（ａ）ＡＤＨＤ患者の偏差値に対する改善と、（ｂ）それぞれシャムコイル（図９Ａ）、８の字コイル（図９Ｂ）およびｄＴＭＳコイル（図９Ｃ）を用いて治療された患者についての、治療の初日にＦＣ４  ＥＥＧ電極において記録され、上記のようにサンプリングされ、かつ、デシベルスケールを用いてアルファ周波数帯のパワーによって標準化された治療内ＥＥＧの低いガンマ周波数帯のパワーとの間の関係を示すグラフである。
【００７１】
患者がｄＴＭＳコイルを用いて治療される時（図６Ｃ、図７Ｃおよび図８Ｃに示されているグラフに対応する）、各周波数帯において、治療の初日における周波数帯のパワーと、治療から生じる患者の偏差値に対する改善との間にある程度の相関関係が存在することが観察されるであろう。対照的に、患者がシャムＴＭＳコイルまたは８の字ＴＭＳコイルを用いて治療される時（図７Ａ〜図７Ｂ、図７Ａ〜図７Ｂおよび図８Ａ〜図８Ｂに示されているグラフに対応する）、各周波数帯において、治療の初日における周波数帯のパワーと、治療から生じる患者の偏差値に対する改善との間に実質的な相関関係は存在しない。
【００７２】
さらに、図９Ｃを図６Ｃ、図７Ｃおよび図８Ｃと比較することによって、ｄＴＭＳコイルを用いて刺激を与えられる場合、（ａ）低いアルファ帯のパワーによって標準化された低いガンマ帯のパワーによって示された偏差値に対する改善の相関関係は、（ｂ）アルファ帯（図６Ｃ）、ベータ帯（図７Ｃ）および低いガンマ帯（図８Ｃ）のものと比べて比較的強いことが観察されるであろう。
【００７３】
上記の実験の最中、シャムコイルの効果を控除することによって標準化される時、概して、ｄＴＭＳコイルを用いた刺激が、刺激の後に続くＥＥＧ記録が、前頭前皮質領域においてアルファパワーに対して高い割合の低いガンマパワー（例えば、４ｄＢまで）を有することを引き起こすことが観察された。８の字コイルを用いた刺激もまた、脳の特定の領域においてアルファパワーに対して高い割合の低いガンマパワーが存在することを引き起こしたが、効果は、ｄＴＭＳを用いて刺激を与えられた患者によって示されたものより低かった。
【００７４】
上記の実験結果に基づき、本発明のいくつかの応用例については、コンピュータープロセッサー１６は、ＥＥＧ電極を用いて被験体のＥＥＧ信号を検出する。コンピュータープロセッサーは、検出されたＥＥＧ信号内の所定の周波数帯のパワーを計算する。所定の周波数帯のパワーに少なくとも部分的に応答して、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測する。いくつかの応用例については、コンピュータープロセッサーは、予測された結果に応答して、出力デバイス（モニター１８のような）上に出力を生成する。例えば、ＡＤＨＤに苦しむ患者のＥＥＧ信号が記録されてもよい（例えば、ｄＴＭＳを被験体に適用した後で）。所定の周波数帯（例えば、アルファ帯または低いガンマ帯）のパワーが計算され、かつ、それに応答して、ｄＴＭＳを用いてＡＤＨＤについて患者を治療することに対する患者の応答性が予測される。いくつかの応用例では、数学的演算を用いて、２つ以上の周波数帯のパワーが組み合され、かつ／または、操作される。いくつかの応用例については、所定の周波数帯のパワーが、所定の周波数帯のパワーを異なる周波数帯のものによって分割することによって標準化される。例えば、低いガンマ周波数帯が、アルファ周波数帯のような異なる周波数帯のパワーによって分割されることによって標準化されてもよい。代替的または追加的には、異なる数学的演算を用いて、２つ以上の周波数帯のパワーが組み合され、かつ／または、操作されてもよい。
【００７５】
図６Ａ〜図６Ｃ、図７Ａ〜図７Ｃ、図８Ａ〜図８Ｃおよび図９Ａ〜図９Ｃを参照して記載された結果は、ｄＴＭＳを用いた治療に対するＡＤＨＤ患者の応答性が、治療の初日におけるＥＥＧ記録のＦＣ４電極からの記録に基づいて予測されるであろうことを示すことが注目される。しかしながら、上記実験の過程の最中、ＦＣ４電極位置以外のＥＥＧ電極の位置においても、治療に対する患者の応答性と、治療の初日におけるＥＥＧ信号の周波数帯のパワーとの間に相関関係があるように見えることが観察された。さらに、この効果は、ｄＴＭＳコイルを用いるだけでなく８の字コイルを用いた治療の最中に観察された。したがって、本発明の範囲は、必要な変更を加えて、任意の位置にて、任意のタイプの経頭蓋磁気刺激パラメーターと、ＥＥＧ感知を含む任意のタイプの電気生理感知とを用いて、本明細書に記載の装置および技術を用いることを含む。
【００７６】
本発明のいくつかの応用例については、コンピュータープロセッサー１６は、電極１４を用いて被験体の電気生理信号（典型的には、脳波記録（ＲＲＧ）信号）を検出する。いくつかの応用例については、ＥＥＧ信号において活動に関連する特徴が識別され、かつ、これら特徴に基づいて、脳ネットワーク活動（ＢＮＡ）パターンが構築される。脳活動ネットワークに少なくとも部分的に応答して、コンピュータープロセッサーは、所定の治療法を用いた神経精神疾患についての被験体の治療の結果を予測する。いくつかの応用例に
ついては、コンピュータープロセッサーは、予測された結果に応答して出力デバイス（ディスプレイのような）上に出力を生成する。
【００７７】
図１０Ａを参照して、脳ネットワーク活動パターンの概念が、いっそう良好に理解され得、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ＴＭＳ誘発ＥＥＧ信号から抽出されてもよい脳ネットワーク活動パターン２０の代表例である。脳ネットワーク活動パターン２０は複数のノード２２を有し、各ノードは活動に関連する特徴を表す。例えば、あるノードが、特定の位置における、かつ、特定の時間ウィンドウまたはレイテンシーの範囲内の、必要に応じて特定の範囲の振幅を有する特定の周波数帯（必要に応じて、２つ以上の特定の周波数帯）を表し得る。
【００７８】
ノード２２のうちのいくつかが縁部２４によって接続され、各縁部は、各縁部の端部におけるノードの間の因果関係を表す。したがって、脳ネットワーク活動パターンは、ノードと縁部とを有するグラフとして表される。本発明のいくつかの応用例では、脳ネットワーク活動パターンは、複数の別個のノードを有し、データの特徴に関する情報はノードによってのみ表され、かつ、特徴の間の関係に関する情報は、縁部によってのみ表される。
【００７９】
図１０Ａは、頭皮のテンプレート２６内の脳ネットワーク活動パターン２０を示し、ノードと脳葉（前頭葉２８、中心葉３０、頭頂葉３２、後頭葉３４および側頭葉３６）との間の位置の関係を示している。脳ネットワーク活動パターンにおけるノードは、それらの種々の特性によってラベル付けされ得る。所望されれば、色符号化または形状符号化による視覚化技術もまた採用され得る。例えば、特定の周波数帯に対応するノードが１つの色または形状を用いて表示され得、かつ、別の周波数帯に対応するノードが別の色または形状を用いて表示され得る。例えば、赤いノードがデルタ波に対応するように用いられてもよく、かつ、緑のノードがシータ波に対応するように用いられてもよい。図１０Ａに示されているように、「赤い」ノードが実線の黒い円で示されており、かつ、「緑の」ノードが外円によって取り囲まれた実線の黒い円で示されている（そのうち、図１０には３つが存在する）。
【００８０】
脳ネットワーク活動パターン２０は、単一の被験体または被験体のグループもしくは下位グループの脳活動を記載し得る。単一の被験体の脳活動を記載した脳ネットワーク活動パターンは、本明細書では被験体特有の脳ネットワーク活動パターンと呼ばれ、かつ、被験体のグループまたは下位グループの脳活動を記載した脳ネットワーク活動パターンは、本明細書ではグループの脳ネットワーク活動パターンと呼ばれる。
【００８１】
脳ネットワーク活動パターン２０が被験体特有の脳ネットワーク活動パターンである時、所定の被験体のデータから抽出されたベクトルのみが、かかる被験体についての脳ネットワーク活動パターンを構築するのに用いられる。したがって、各ノードは多次元空間における点に対応し、したがって、脳における活動事象を表す。脳ネットワーク活動パターン２０がグループの脳ネットワーク活動パターンである時、いくつかのノードは多次元空間における点のクラスターに対応し得、したがって、パターンは被験体のグループまたは下位グループにおいて一般的である活動事象を表す。グループの脳ネットワーク活動パターンの統計学的性質に起因して、グループの脳ネットワーク活動パターンにおけるノードの数（本明細書では「オーダー」と呼ばれる）および／または縁部の数（本明細書では「サイズ」と呼ばれる）は、典型的には、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンのオーダーおよび／またはサイズより大きいが、必ずしもそうである必要はない。
【００８２】
グループの脳ネットワーク活動パターンを構築するための例として、図１０Ｂに示されている簡略化されたシナリオが考慮され、「セグメント」が被験体のグループまたは下位グループにおける異なる被験体に対応する。グループのＥＥＧ信号は、この例では、位置
Ａおよび位置Ｂと関連付けられた２つの単一事象を含む。これら事象はそれぞれ、多次元空間においてクラスターを形成する。本発明のいくつかの応用例では、各クラスター（本明細書では、クラスターＡおよびクラスターＢと呼ばれる）は、グループの脳ネットワーク活動パターンにおけるノードによって表される。２つのクラスターＡおよびクラスターＢは、活動に関連する特徴として識別される。なぜなら、これらクラスター内にかかる関係についての基準に合格するいくつかの個別の点が存在するからである（以下でより詳細に説明されるように、この例では、被験体番号４および被験体番号５の対）。したがって、本発明のいくつかの応用例については、クラスターＡおよびクラスターＢに対応するノードは、縁部によって接続される。図１０Ｃには、結果として生じるグループの脳ネットワーク活動パターンの簡略化された図が示されている。
【００８３】
被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが、典型的には、被験体から収集されたＥＥＧ信号の特徴および被験体から収集されたＥＥＧ信号の特徴の間の関係を、参照データ（いくつかの応用例については、グループのＥＥＧ信号に対応する）の特徴および参照データの特徴の間の関係と比較することによって構築される。かかる応用例については、被験体の信号と関連付けられた点および被験体の信号と関連付けられた点の間の関係が、グループのデータと関連付けられたクラスターおよびグループのデータと関連付けられたクラスターの間の関係と比較される。例えば、図１０Ｂに示されている簡略化されたシナリオ（「セグメント」が被験体のグループまたは下位グループにおける異なる被験体に対応する）を考慮されたい。クラスターＡは被験体番号３からの貢献を含まず、かつ、クラスターＢは被験体番号６からの貢献を含まない。なぜなら、これら被験体について、各点が時間ウィンドウ基準に合格していないからである。したがって、いくつかの応用例については、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが被験体番号３について構築される時、それは位置Ａに対応するノードを含まず、かつ、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが被験体番号６について構築される時、それは位置Ｂに対応するノードを含まない。他方、位置Ａおよび位置Ｂの両方が、被験体番号１、被験体番号２、被験体番号４および被験体番号５のうちのいずれかについて構築された被験体特有の脳ネットワーク活動パターンにおけるノードとして表される。各点が活動に関連する特徴の対として受け入れられたかかる被験体については（例えば、この例では、被験体番号４および被験体番号５に対応する、互いからの所定の時間間隔内で起こる事象に起因して）、対応するノードは縁部によって接続される。図１０Ｄには、かかる場合についての被験体特有の脳ネットワーク活動パターンの簡略化された図が示されている。
【００８４】
ノードが２つのみであるこの簡略化された例について、図１０Ｄの被験体特有の脳ネットワーク活動パターンは、図１０Ｃのグループの脳ネットワーク活動パターンに類似することに注目されたい。ノードのいっそう大きい数については、グループの脳ネットワーク活動パターンのオーダーおよび／またはサイズは、言及されたように、典型的には、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンのオーダーおよび／またはサイズより大きい。被験体特有の脳ネットワーク活動パターンとグループの脳ネットワーク活動パターンとの間のさらなる相違点が、下記でさらに詳述されるように、縁部によって表された活動に関連する特徴の間の関係の程度によって示され得る。
【００８５】
点が活動に関連する特徴の対として見られることが拒絶された被験体（この例では、被験体番号１および被験体番号２）については、対応するノードは、縁部によって接続されていない。図１０Ｅには、かかる場合についての被験体特有の脳ネットワーク活動パターンの簡略化された図が示されている。
【００８６】
しかしながら、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するための上記技術は、特定の被験体の信号と被験体のグループのデータとの間の関係の点から記載されているが、いくつかの応用例については、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが単一の被
験体から取得されたＥＥＧ信号からのみ構築され得るので、このことは必ずしも必要ではないことが理解されるべきである。かかる応用例については、波形特性のベクトルが、時間的に離れたＴＭＳ刺激について別々に抽出されて、点のクラスターを定め、クラスター内の各点は、上記でさらに詳述されたように、異なる時間に適用された刺激に対する応答に対応する。かかる応用例における被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するための手順は、典型的には、上記のグループの脳ネットワーク活動パターンを構築するための手順に概して類似する。しかしながら、すべての信号が単一の被験体から収集されるので、脳ネットワーク活動パターンは被験体特有である。
【００８７】
したがって、いくつかの応用例によれば、２つのタイプのうちの１つである被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが生成される：特定の被験体についてのグループの脳ネットワーク活動パターンの表明である、被験体のグループまたは下位グループに対する特定の被験体の関連付けを記載した第１タイプと、特定の被験体のデータを、被験体を被験体のグループまたは下位グループに関連付けることなく記載した第２タイプ。前者のタイプの脳ネットワーク活動パターンは、本明細書では関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンと呼ばれ、かつ、後者のタイプの脳ネットワーク活動パターンは、本明細書では関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターンと呼ばれる。
【００８８】
関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターンについては、典型的には、誘発応答のセットに対して分析が実行される。典型的には、データはその後で平均化され、かつ、データの単一のベクトルが生成される。他方、グループの脳ネットワーク活動パターンについては、グループの各被験体のデータは、典型的には平均化され、その後でデータのベクトルへと変えられる。
【００８９】
関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが、典型的には、特定の被験体について固有である（被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが構築される時に）一方で、被験体が異なるグループに対して異なる関連付けを有していてもよいので、同一の被験体が１つより多い関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンによって特徴付けられてもよいことが注目される。例えば、健康な被験体のグループと、全員が同一の脳障害に苦しむ健康でない被験体のグループとを考慮されたい。さらに、それらグループの１つに属していてもよく、属していなくてもよい被験体Ｙを考慮されたい。本発明の各応用例にしたがい、被験体Ｙについてのいくつかの被験体特有の脳ネットワーク活動パターンのうちの１つ以上が生成されてもよい。
【００９０】
第１の脳ネットワーク活動パターンが、関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターン（言及されたように、概して、この被験体について固有である）である。なぜなら、それは、被験体Ｙからのみのデータから構築されるからである。第２の脳ネットワーク活動パターンが、被験体Ｙのデータと健康なグループのデータとの間の関係という点で構築された、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンである。第３の脳ネットワーク活動パターンが、被験体Ｙのデータと健康でないグループのデータとの間の関係という点で構築された、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンである。これら脳ネットワーク活動パターンはそれぞれ、被験体Ｙの症状を評価するのに有用である。第１の脳ネットワーク活動パターンは、例えば、経時的に被験体の脳機能における変化をモニタリングする（例えば、脳の可塑性などをモニタリングする）のに有用であり得る。なぜなら、それは、脳ネットワーク活動パターンと、先行して構築された、関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターンとの比較を可能にするからである。第２および第３の脳ネットワーク活動パターンは、被験体Ｙと各グループとの間の関連付けのレベルを判定し、そのことによって被験体についての脳障害の可能性を判定するのに有用であり得る。
【００９１】
いくつかのさらなる応用例については、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するのに用いられる参照データは、同一の被験体から先行して獲得された履歴データに対応する。かかる応用例は、脳ネットワーク活動パターンが被験体のグループと関連付けられるのではなく同一の被験体の履歴と関連付けられることを除いて、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンの生成に関して上記された応用例に概して類似する方式で実行される。
【００９２】
いくつかの応用例については、いくぶん後の時点で同一の被験体から獲得されるデータに対応する参照データが用いられる。かかる応用例は、早い時点で獲得されるデータが後の時点で獲得されるデータへと進展するか否かを調査することを可能にする。具体的かつ非限定的な例が、同一の被験体についてのいくつかの治療セッション（例えば、Ｎ回のセッション）の場合である。最初のいくつかの治療セッション（例えば、セッション１〜セッションｋ１＜Ｎ）において獲得されるデータが、中間セッション（例えば、セッションｋ２＞ｋ１〜ｋ３＞ｋ２）に対応する第１の関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するための参照データとして用いられ得、かつ、最後のいくつかの治療セッション（例えば、セッションｋ４〜セッションＮ）において獲得されるデータが、上記中間セッションに対応する第２の関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するための参照データとして用いられ得る（ここで、１＜ｋ１＜ｋ２＜ｋ３＜ｋ４）。同一の被験体についての２つのかかる関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが、治療の前期から治療の後期へのデータ進展を判定するのに用いられ得る。
【００９３】
いくつかの応用例については、複数セッションの治療期間にわたって被験体のグループのそれぞれにＴＭＳパルスが適用される。いくつかのかかる応用例については、最初のセッション（例えば、各セッションが異なる日に起きる時は初日）においてグループの被験体から取得されるＥＥＧ信号から、参照となるグループの脳ネットワーク活動パターンが構築され、かつ、典型的には、単発のパルスＴＥＰに基づいている。本願の発明者らは、最初のセッションの最中の単発のパルスＴＥＰが脳に対する限界効果を有し、かかるパルス後に取得されるＥＥＧ信号が、治療されていない被験体に対応するものとして考慮され得るようになっていることを見出した。参照となるグループの脳ネットワーク活動パターンは、グループにおける被験体のうちの１名以上についての、グループに対する特定の被験体の関連付けまたは関連付けの欠如を記載した、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンを構築するための基準として用いられ得る。かかる関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンは、１つ以上の後に続くセッションにおいても特定の被験体について構築され得、そのことによって、最初のセッションの最中の単発のパルスＴＥＰの効果に対する治療の効果を示す。
【００９４】
典型的には、脳ネットワーク活動パターンにおけるノードの各対に（または、同等に、脳ネットワーク活動パターンにおける各縁部に）連結重みが割り当てられ、そのことによって、重み付きの脳ネットワーク活動パターンが提供される。連結重みは、２つのノードを接続する縁部の厚さによって、図１０Ａ、図１０Ｃおよび図１０Ｄに表されている。例えば、いっそう厚い縁部がいっそう高い重みに対応し得、かつ、いっそう薄い縁部がいっそう低い重みに対応し得る。
【００９５】
いくつかの応用例については、連結重みは、次のクラスター特性のうちの少なくとも１つに基づいて計算される重み指数を含んでおり、該クラスター特性は、（ｉ）対応するクラスターの対に参加している被験体の数（被験体のいっそう大きい数について、いっそう大きい重みが割り当てられる）；（ｉｉ）対の各クラスターにおける被験体の数の間の差（対の「区別レベル」と呼ばれる）（いっそう低い区別レベルについて、いっそう大きい重みが割り当てられる）；（ｉｉｉ）対応するクラスターのそれぞれと関連付けられた時
間ウィンドウの幅（例えば、図１０Ｂにおける△ｔＡおよび△ｔＢを参照）（いっそう幅の狭いウィンドウについて、いっそう大きい重みが割り当てられる）；（ｉｖ）２つのクラスターの間のレイテンシーの差（例えば、図１０Ａにおける△ｔＡＢを参照）（いっそう幅の狭いウィンドウについて、いっそう大きい重みが割り当てられる）；（ｖ）対応するクラスターと関連付けられた信号の振幅；（ｖｉ）対応するクラスターと関連付けられた信号の周波数；および（ｖｉｉ）クラスターを定める空間ウィンドウの幅（座標系が連続的である応用例について）である。特性（ｉ）および特性（ｉｉ）を除くクラスター特性のいずれかについて、平均値、中央値、上限値、下限値およびクラスター全体にわたる分散を含むがそれらに限定されない、１つ以上の特性の統計学的観測量が典型的には用いられる。
【００９６】
グループの脳ネットワーク活動パターンまたは関連付けられていない被験体特有の脳ネットワーク活動パターンについては、連結重みは、典型的には、クラスター特性に基づいて計算される重み指数に等しい。
【００９７】
関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンについては、ノードの対の連結重みは、好ましくは、重み指数（ＷＩで示されている）ならびに１つ以上の被験体特有および対特有の量（ＳＩで示されている）に基づいて割り当てられる。かかる量の代表的な例が、以下で提供される。
【００９８】
本発明のいくつかの実施形態では、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンのノードの対が、ＷＩをＳＩと組み合わせることによって計算される連結重みを割り当てられる。例えば、関連付けられた被験体特有の脳ネットワーク活動パターンにおける対の連結重みは、ＷＩ・ＳＩによって与えられ得る。いくつかの応用例については、ノードの所定の対について複数の量（例えば、Ｎ個の量）が計算される時、対は、１つより多い連結重みを割り当てられ得る（例えば、ＷＩ・ＳＩ１、ＷＩ・ＳＩ２、・・・、ＷＩ・ＳＩＮであり、ここで、ＳＩ１、ＳＩ２、・・・、ＳＩＮはＮ回計算された量である）。代替的または追加的には、所定の対のすべての連結重みが、例えば、平均化すること、掛けることなどによって組み合わされる。
【００９９】
量ＳＩは、例えば、被験体特有の対と対応するクラスターとの間の関係を特徴付ける統計学的スコアであり得る。統計学的スコアは任意のタイプであり得、平均からの偏差、絶対偏差、標準スコアなどを含むが、それらに限定されない。統計学的スコアが計算される関係は、レイテンシー、レイテンシーの差、振幅、周波数などを含むがそれらに限定されない、重み指数を計算するのに用いられる１つ以上の特性に関し得る。 
【０１００】
レイテンシーまたはレイテンシーの差に関する統計学的スコアは、本明細書では同期スコアと呼ばれ、かつ、ＳＩｓで示される。したがって、（ｉ）対応するクラスターのグループ平均レイテンシーに対する、被験体について取得された点のレイテンシー（例えば、上記の例ではｔ（ｉ）Ａおよびｔ（ｉ）Ｂ）、および／または、（ｉｉ）２つの対応するクラスターの間のグループ平均レイテンシーに対する、被験体について取得された２つの点の間のレイテンシーの差（例えば、△ｔ（ｉ）ＡＢ）についての統計学的スコアを計算することによって、本発明のいくつかの応用例にしたがう同期スコアが取得される。
【０１０１】
振幅に関する統計学的スコアは、本明細書では振幅スコアと呼ばれ、かつ、ＳＩａで示される。したがって、対応するクラスターのグループ平均振幅に対する、被験体について取得された振幅についての統計学的スコアを計算することによって、本発明のいくつかの応用例にしたがう振幅スコアが取得される。
【０１０２】
周波数に関する統計学的スコアは、本明細書では周波数スコアと呼ばれ、かつ、ＳＩｆ
で示される。したがって、対応するクラスターのグループ平均周波数に対する、被験体について取得された周波数についての統計学的スコアを計算することによって、本発明のいくつかの応用例にしたがう周波数スコアが取得される。
【０１０３】
位置に関する統計学的スコアは、本明細書では位置スコアと呼ばれ、かつ、ＳＩｌで示される。かかるスコアを用いることは、典型的には、上記で詳述されたような連続的な座標系が採用される応用例のために有用である。したがって、対応するクラスターのグループ平均位置に対する、被験体について取得された位置についての統計学的スコアを計算することによって、本発明のいくつかの応用例にしたがう位置スコアが取得される。
【０１０４】
その他の特性に関する統計学的スコアの計算は、本発明の範囲から排除されない。
【０１０５】
以下は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、量ＳＩを計算するための技術の説明である。
【０１０６】
ＳＩが同期スコア（ＳＩｓ）である時、計算は、典型的には、そのようなものが存在すれば電極対によって設定された時空的制約と一致する別個の時点（Ｔｉｍｅｓｕｂｊ）に基づく。これら応用例では、これら点の時間は、各領域について、グループパターンに参加している別個の点の時間（Ｔｉｍｅｐａｔ）の平均および標準偏差と比較されて、領域的同期スコアＳＩｓｒが提供される。同期スコアＳＩｓは、その時、例えば対における２つの領域の領域的同期スコアを平均化することによって計算され得る。正式には、この手順は、次のように書き表せられ得る：
【０１０７】
【数１】
2020503084.tif 000003
【０１０８】
振幅スコアＳＩａは、典型的には、同様の方式で計算される。まず、個別の被験体の別個の点の振幅（Ａｍｐｓｕｂｊ）が、各領域について、グループパターンに参加している別個の点の振幅（Ａｍｐｐａｔ）の平均および標準偏差と比較されて、領域的振幅スコアＳＩａｒが提供される。振幅スコアは、その時、例えば、対における２つの領域の領域的振幅スコアを平均化することによって計算され得る：
【０１０９】
【数２】
2020503084.tif 000004
【０１１０】
１つ以上の脳ネットワーク活動パターン類似性Ｓが、その時、次のように、脳ネットワーク活動パターンのノード全体にわたる重み付きの平均として計算され得る：
【０１１１】
【数３】
2020503084.tif 000005
【０１１２】
正式には、追加の類似性Ｓｃが、次のように計算され得る：
【０１１３】
【数４】
2020503084.tif 000006
【０１１４】
式中、ＳＩｃｉは２値の量であり、被験体のデータ中に対ｉが存在すれば１に等しく、そうでなければ０に等しい。
【０１１５】
本発明のいくつかの応用例では、量ＳＩは、記録された活動の間の相関値を含む。いくつかの応用例については、相関値は、対と関連付けられた２つの位置において特定の被験体について記録された活動の間の相関関係を説明し、かつ、いくつかの応用例については、相関値は、対と関連付けられた位置のいずれかにおいて特定の被験体について記録された活動と、同一の位置において記録されたグループ活動との間の相関関係を説明する。いくつかの応用例については、相関値は、活動の間の因果関係を説明する。
【０１１６】
いくつかの応用例については、本技術分野で知られている因果関係のような相関値を計算するための手順が用いられる。いくつかの応用例については、グレンジャー理論が採用される（例えば、Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｃ  Ｗ  Ｊ，  １９６９，  “Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  Ｃａｕｓａｌ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  Ｂｙ  Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ａｎｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，”  Ｅｃｏｎｏｍｅｔｒｉｃａ，  ３７（３）：２４２（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載のもののような）。かかる応用例に適したその他の技術が、Ｄｕｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  “Ｔｉｍｅ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｅｖｅｎｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ  ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ，”  Ｍｅｄｉｃａｌ
＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＆  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ，  ３９：３１５；  Ｓｍｉｔｈ  Ｂａｓｓｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  “Ｓｍａｌｌ−Ｗｏｒｌｄ  Ｂｒａｉｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ，  １２：５１２；  Ｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  “Ｓｍａｌｌ−Ｗｏｒｌｄ  Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｖｅａｌｅｄ  ｂｙ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｆｒｏｍ  ＭＲＩ，”  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｃｏｒｔｅｘ  １７：２４０７；およびＤｅ  Ｖｉｃｏ  Ｆａｌｌａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｅｘｔｒａｃｔｉｎｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＥＥＧ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ：  Ａ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｇｒａｐｈ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，”  Ｂｒａｉｎ  Ｔｏｐｏｇｒ
１９：１２５に記載されており；それらすべての文献の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
各応用例によれば、脳ネットワーク活動パターン全体にわたって割り当てられた連結重みは、連続変数（例えば、連続範囲を有する関数を用いて）として、または、離散変数（例えば、離散的な範囲を有する関数を用いて、もしくは、早見表を用いて）として計算される。典型的には、連結重みは、２つより多い考え得る値を有し得る。したがって、本発明のいくつかの応用例によれば、重み付きの脳ネットワーク活動パターンは、少なくとも３つ、または少なくとも４つ、または少なくとも５つ、または少なくとも６つの縁部を有し、各縁部は、異なる連結重みが割り当てられる。 
【０１１８】
典型的には、一旦脳ネットワーク活動パターンが構築されると、それはモニター１８のような表示デバイスまたはプリンター（図示せず）に送信される。代替的または追加的には、脳ネットワーク活動パターンは、コンピューターで読み取り可能な媒体へと送信される。
【０１１９】
いくつかの応用例については、特定の被験体の被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが、先行して構築された脳ネットワーク活動パターン（例えば、単発のパルスＴＭＳ誘発電位（ＴＥＰ）に基づいて最初のセッションにおいてグループの被験体から取得されたＥＥＧ信号から構築された参照となるグループの脳ネットワーク活動パターン）と比較される。必要に応じて、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンにスコアが割り当てられ
る。かかるスコアは、例えば、脳ネットワーク活動パターン類似性スコアＳであり得る。被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが参照となるグループの脳ネットワーク活動パターンに基づいて構築される時（すなわち、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが、特定の被験体についての、参照となるグループの脳ネットワーク活動パターンの表明である時）、２つの脳ネットワーク活動パターンの間の脳ネットワーク活動パターン類似性スコアＳは、典型的には、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンの連結重みの値に基づいて計算される。例えば、脳ネットワーク活動パターン類似性は、被験体特有の脳ネットワーク活動パターン全体にわたって連結重みを平均化することによって取得されてもよい。
【０１２０】
被験体特有の脳ネットワーク活動パターンにおけるノードの各対について１つより多いタイプの連結重みが割り当てられる時、平均化は、典型的には、各タイプの連結重みについて別々に脳ネットワーク活動パターン全体にわたって実行される。典型的には、平均値のうちの１つ以上が組み合されて（例えば、足されて、掛けられて、平均化されて、など）、組み合された脳ネットワーク活動パターン類似性が提供される。代替的には、平均値の代表（例えば、最も大きいもの）が、脳ネットワーク活動パターン類似性として定められる。
【０１２１】
いくつかの応用例については、脳ネットワーク活動パターン類似性は、グループに対する被験体の会員レベルを定量的に説明するスコアとして用いられる。かかるスコアは、脳ネットワーク活動スコアと呼ばれる。単発のパルスＴＥＰに基づいて最初のセッションにおいて取得されたＥＥＧ信号から構築されたグループの脳ネットワーク活動パターンの上記の例では、それは、概して治療されていない被験体のグループとして考慮されるグループに対する被験体の会員レベル（または会員の地位の欠如）を説明する。かかる応用例は、典型的には、被験体についてのセッション全体にわたるＴＭＳの進展した効果を判定するのに有用である。 
【０１２２】
いくつかの応用例については、脳ネットワーク活動スコアは、連続変数または離散変数として表現される。典型的には、類似性は、２値ではない数字である。換言すれば、２つの脳ネットワーク活動パターンが類似であるか非類似であるかを判定するのではなく、典型的には、２つの脳ネットワーク活動パターンが類似であるか非類似であるかの程度が計算される。例えば、類似性は、百分率、０と１との間の整数ではない数字（例えば、０が完全な非類似性に対応し、１が脳ネットワーク活動パターンとそれ自体のと間の比較に対応する）などとして表現され得る。
【０１２３】
したがって、本発明のいくつかの応用例については、少なくとも１つの脳ネットワーク活動パターン類似性が計算され、該類似性は、脳ネットワーク活動パターンと先行して注記された脳ネットワーク活動パターンとの間の類似性を説明する。
【実施例】
【０１２４】
ここで、次の実施例を参照すると、該実施例は、上記の説明とともに、本発明のいくつかの応用例を非限定的な様式で示している。
【０１２５】
本発明のいくつかの応用例にしたがって実行された実験では、４週間にわたって２０回の刺激セッションにおいて、ｄＴＭＳ治療が施された。刺激は、１０Ｈｚにて左前頭前皮質全体にわたって実行され、かつ、１Ｈｚにて右前頭前皮質全体にわたって実行された。１０Ｈｚの刺激は、２０パルスの２秒のつながり（つながりの間の間隔は１５秒）を用いて送達され、その最中に１Ｈｚの刺激が適用された。ＥＥＧは、治療の開始前、その後５セッション毎（すなわち、セッション１、セッション６およびセッション１１）、その後最後のセッションの後の週の日のうちの１日に記録された。各ｄＴＭＳ治療は、デュアル
チャネルｄＴＭＳ治療の２５．５分の刺激を含んでいた。
【０１２６】
この実施例に記載された結果は、３０名の健康な被験体および２４名の大うつ病性障害患者から取得された。
【０１２７】
ここで図１１Ａを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ＴＭＳ治療の４週間後の患者のハミルトンうつ病評価尺度（「ＨＤＲＳ」）に対する改善と、（ｂ）治療の初日において治療の開始前に記録された対における単発のパルスと第２のパルスとの間の差に対応する長期皮質性抑制ＴＭＳ誘発電位（ＬＩＣＩ−ＴＥＰ）偏向値との間の相関関係の程度を示すグラフである。図１１Ａのｘ軸上にプロットされた偏向値は、最初のセッションにおいて治療の開始前に、電極Ｆ３におけるＴＭＳパルス後６０〜１４０記録された対における単発のパルスＴＥＰと第２のパルスのＴＥＰの間の差分波形（ＤＩＦＦ）の陰性偏向値である。図１１Ａに示されているデータについては、２１項目の質問票（ＨＤＲＳ−２１）が用いられた。相関係数は０．４７３であり、対応する確率は０．０３である。
【０１２８】
図１１Ａにおける相関関係によれば、ｄＴＭＳ治療の開始前に記録されたいっそう小さい差分波形を有する大うつ病性障害患者は、ｄＴＭＳ治療に応答するいっそう良好な可能性を有する。類似の関係が、陽性偏向値についても取得され得る。
【０１２９】
ここで図１１Ｂを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ｄＴＭＳ治療の４週間後の患者のＨＤＲＳに対する改善と、（ｂ）治療の初日において治療の開始前に記録された単発のパルスによって生成されたＬＩＣＩ−ＴＥＰ偏向値との間の相関関係の程度を示すグラフである。図１１Ｂのｘ軸上にプロットされた偏向値は、最初のセッションにおいて治療の開始前に、電極ＦＣ６におけるＴＭＳパルス後１４０〜３００ｍｓ記録された単発のパルスＴＥＰ偏向値（領域）である。図１１Ｂに示されているデータについては、２１項目の質問票（ＨＤＲＳ−２１）が用いられた。相関係数は０．４０２であり、対応する確率は０．０７である。
【０１３０】
図１１Ｂにおける相関関係によれば、ｄＴＭＳ治療の開始前に記録されたいっそう大きいＴＥＰを有する大うつ病性障害患者は、ｄＴＭＳ治療に応答するいっそう良好な可能性を有する。
【０１３１】
治療中ＥＥＧ信号の１３秒間隔のセクションがサンプリングされ、かつ、サンプルがスペクトル的に分析され、サンプル内の各周波数成分のパワーが計算されるようになっていた。治療の終了時、ｄＴＭＳ治療に対する患者の応答性を測定するために、患者のＨＤＲＳが測定された。治療に対する患者の応答性は、その後、最初の治療セッションにおいて治療の開始前に記録された１３秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分と比較された。
【０１３２】
ここで図１２Ａおよび図１２Ｂを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、ｄＴＭＳが適用された大うつ病性障害患者についての、（ａ）ＴＭＳ治療の４週間後の患者のＨＤＲＳに対する改善と、（ｂ）最初の治療セッションにおいて治療の開始前に電極位置Ｆ７において記録された、１３秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーとの間の相関関係の程度を示すグラフであり、図１２Ａは電極位置Ｆ７における高周波（２０〜４０Ｈｚ）に対応し、かつ、図１２Ｂは、電極位置Ｆ７における低いガンマ波（３０〜４０Ｈｚ）に対応する。図示されているように、最初の治療セッションにおいて記録された１３秒間隔のＥＥＧサンプルの周波数成分の両方と、患者のＨＤＲＳに対する改善との間には相関関係が存在する。相関関係は、電極Ｆ７における高周波数領域（２０〜４０Ｈｚ）において負であり（相関係数は−０．６５）、このことは、ＴＭＳ治療の開
始時においていっそう低い左前頭骨の高周波パワーを有する患者が、治療に対するいっそう大きい応答性を示したことを意味する。相関関係は、電極Ｆ７における低いガンマ領域（３０〜４０Ｈｚ）においても負であり（相関係数は−０．６４）、このことは、ＴＭＳ治療の開始時においていっそう低い左前頭骨のガンマパワーを有する患者が、治療に対するいっそう大きい応答性を示したことを意味する。両方の相関関係が、統計学的に有意であった（図１２Ａおよび図１２Ｂについて示されたデータについての可能性は０．００１より小さい）。
【０１３３】
ＥＥＧ信号（それからサンプルが採られ、かつ、スペクトル的に分析された）は、４週間の治療の過程の最初の治療セッションにおいて記録されたが、図１２Ａ〜図１２Ｂに示されているグラフは、サンプルの特定の周波数成分のパワーと、４週間の治療の過程後に測定された治療に対する患者の応答性との間に相関関係が存在することを示していることが注目される。
【０１３４】
それぞれのグループの脳ネットワーク活動パターンが、健康な被験体および大うつ病性障害患者の両方にＴＭＳパルス（単発、対の）が適用された後で獲得されたＥＥＧ信号から構築された。さらに、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンが構築され、かつ、被験体特有の脳ネットワーク活動パターンの脳ネットワーク活動類似性スコアが計算された。
【０１３５】
図１３Ａは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）３週間の治療後の大うつ病性障害患者のＨＤＲＳに対する改善率と、（ｂ）治療の開始前に記録され、かつ、健康な被験体の脳ネットワーク活動と比較された単発のパルスＴＥＰによって生成された患者の脳ネットワーク活動類似性スコアとの間の関係を示すグラフである。相関係数は０．７７５２６８であり、対応する可能性は０．００５１であり、かつ、被験体の数は１１である。図１３Ａに示されているデータについては、２１項目の質問票（ＨＤＲＳ−２１）が用いられた。グラフは、健康な被験体に対して高い脳ネットワーク活動類似性スコアを取得した患者がｄＴＭＳ治療から最も大きい利益を示したこと、および、脳ネットワーク活動スコアがｄＴＭＳ治療に対する大うつ病性障害患者の応答性を成功裡に予測することを示している。類似の相関関係が、対のパルスＴＭＳ刺激における第２のパルスの後に取得されたＥＥＧ信号から構築された参照となるグループの脳ネットワーク活動パターンを用いて取得され、このことは、脳ネットワーク活動に基づいてＴＭＳ治療応答性を予測することが１つのタイプのＴＭＳパルスのみに限定されないことを示している。
【０１３６】
図１３Ｂも参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）大うつ病性障害患者の脳ネットワーク活動と比較した、単一のパルスＴＥＰによって生成された大うつ病性障害患者の脳ネットワーク活動の類似性スコアと、（ｂ）患者のＨＤＲＳとの間の関係を示すグラフである。図１３Ｂに示されたデータの相関係数は０．８５３５５４であり、対応する可能性は０．００１７である。図１３Ｂに示されているデータについては、１７項目の質問票（ＨＤＲＳ−１７）が用いられた。
【０１３７】
類似性スコアは、３週間の治療後に生成された患者の脳ネットワーク活動パターンに基づいて生成され、かつ、患者のＨＤＲＳもまた、同一の時点で測定された。図１３Ｂに示された関係によって示されているように、時間における所定の瞬間において、大うつ病性障害患者の脳ネットワーク活動と比較した、患者の脳ネットワーク活動の類似性スコアと、患者のＨＤＲＳとの間に相関関係が存在する。図１３Ｂに示されているデータは、所定の神経精神疾患に苦しむ患者の脳ネットワーク活動が、標準モデルを用いて等級分けされた彼らの症状の代替物として、または、それに加えて、彼らの症状の重篤度を測定するのに用いられ得ることを示している。例えば、図１３Ｂに示されているデータに基づいて、ＨＤＲＳ質問票を用いて大うつ病性障害患者を等級分けすること（典型的には、時間のか
かる手順である）の代替物として、または、それに加えて、患者の脳ネットワーク活動が測定され得、かつ、患者が彼らの脳ネットワーク活動に基づいて等級分けされ得る（例えば、彼らの脳ネットワーク活動を、健康な被験体のグループのもの、または、健康でない被験体のグループのものと比較することによって）。
【０１３８】
ここで図１４Ａおよび図１４Ｂを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、（ａ）大うつ病性障害患者のｄＴＭＳ治療の開始後、患者のＨＤＲＳにおける治療前基準線から各改善率までの時間と、（ｂ）治療開始前に各ＥＥＧ電極で記録された１３秒間隔のＥＥＧサンプルの各周波数成分のパワーとの間の関係を示すグラフである。具体的には、図１４Ａは、患者が、治療の初日に治療の開始前に適用されたＴＭＳパルスに応答して電極ＦＴ８において記録された低いガンマパワー（３０〜４０Ｈｚ）に対して、彼らの治療前ＨＤＲＳに対して彼らのＨＤＲＳにおける４０パーセントの改善に到達するまで、ＥＥＧ訪問数をプロットする。４０パーセントのＨＤＲＳ改善までにかかる時間と、低いガンマパワーとの間の相関関係は負であり、相関値は−０．６３であり、このことは、ＴＭＳ治療前にいっそう低い右前側頭骨の低いガンマパワーを有する患者が、治療に対していっそうゆっくりとした応答を示したことを示している。
【０１３９】
図１４Ｂは、患者が、治療の初日において治療の開始前に適用されたＴＭＳパルスに応答して電極Ｔ８において記録されたデルタ（１〜４Ｈｚ）：ベータ（１２〜３０Ｈｚ）のパワー比に対して、彼らの治療前ＨＤＲＳに対して彼らのＨＤＲＳにおける５０パーセントの改善に到達するまで、ＥＥＧの数をプロットする。５０パーセントのＨＤＲＳ改善までにかかる時間と、デルタ：ベータのパワー比との間の相関関係は正であり、相関値は０．８３であり、このことは、ＴＭＳ治療前においていっそう低い右側頭骨のデルタ：ベータのパワー比を有する患者が、治療に対していっそう速い応答を示したことを示している。図１４Ａおよび図１４Ｂの両方において示された相関関係は、統計学的に有意である（ｐ＜０．００１）。
【０１４０】
図１４Ａおよび図１４Ｂに示されている結果によれば、治療開始前に取得されたＥＥＧパワースペクトル密度関数は、ＨＤＲＳを用いて測定されたように、治療に対する応答までの時間と高度に相関がある。したがって、本発明のいくつかの応用例によれば、たとえ被験体の治療の開始前であっても、被験体に１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスが適用される。被験体に１つ以上の経頭蓋磁気刺激のパルスのうちの１つを適用する所定の期間内で、被験体の電気生理信号（例えば、被験体のＥＥＧ）が検出される。検出された電気生理信号に少なくとも部分的に応答して、所定の治療法を用いて神経精神疾患について被験体を治療（または少なくとも部分的に治療）するのにかかる時間が予測される。代替的または追加的には、治療に応答する被験体の疾患における改善の割合が予測される。いくつかの応用例については、特定の周波数帯のパワー密度が測定され、かつ、予測はそれに応答性よく行われる。代替的または追加的には、２つ以上の周波数帯のパワー密度の間の関係（例えば、比）が検出され、かつ、予測はそれに応答性よく行われる。
【０１４１】
ここで図１５Ａ、図１５Ｂおよび図１５Ｃを参照すると、該図は、本発明のいくつかの応用例にしたがう、コンピュータープロセッサーによって実行されるステップを示すフローチャートである。
【０１４２】
図１５Ａに示されているように、かつ、上記の説明によれば、いくつかの応用例については、ステップ４０において、コンピュータープロセッサーは、ＴＭＳデバイス１０（図１）を駆動して、所定の神経精神疾患に苦しむ被験体に１つ以上のＴＭＳパルスを適用する。ステップ４２では、コンピュータープロセッサーは、１つ以上のパルスが適用された後に続く被験体信号の電気生理信号を検出する。例えば、被験体のＥＥＧは、電極１４（図１に示されている）を用いて検出されてもよい。いくつかの応用例については、１つ以
上の所定の電極において記録されたＥＥＧが検出される。ステップ４４では、コンピュータープロセッサーは、検出された電気生理信号に応答性よく、所定の治療を用いた被験体の治療の結果を予測する。図１４Ａおよび図１４Ｂに示されているデータによれば、いくつかの応用例については、ステップ４４の一部として、コンピュータープロセッサーは、被験体に適用されている所定の治療に応答して、被験体の疾患が所定の量だけ改善するまでにかかる時間および／または患者の疾患における改善の割合を予測する。
【０１４３】
図１５Ｂに示されているフローチャートは、概して、図１５Ａのものに類似する。しかしながら、１５Ｂに示されているフローチャートは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、追加ステップ４６および４８を含んでいる。いくつかの応用例については、ステップ４６に示されているように、検出された電気生理信号内の１つ以上の所定の周波数帯のパワー密度が測定される。ステップ４８（破線の四角形で示されているように、任意選択的である）では、２つ以上の周波数帯のパワー密度が組み合される。典型的には、２つ以上の周波数帯のパワー密度の間の関係（例えば、比）が計算される。いくつかの応用例については、ステップ４６および／またはステップ４８に応答して、ステップ４４（所定の治療法を用いた治療に対する患者の応答が予測される）が実行される。
【０１４４】
図１５Ｃに示されているフローチャートは、概して、図１５Ａのものに類似する。しかしながら、１５Ｂに示されているフローチャートは、本発明のいくつかの応用例にしたがう、追加ステップ５０および５２を含んでいる。いくつかの応用例について、ステップ５０では、例えば本明細書で上記した技術を用いて、検出された電気生理信号に基づいて被験体の脳ネットワーク活動パターンが構築される。いくつかの応用例について、ステップ５２（破線の四角形で示されているように、任意選択的である）では、例えば被験体の脳ネットワーク活動パターンを、健康な被験体のグループのパターンまたは所定の神経精神疾患に苦しむグループのパターンのようなグループのパターンと比較することによって、被験体の脳ネットワーク活動パターンについて類似性スコアが計算される。いくつかの応用例については、ステップ５０および／またはステップ５２に応答して、ステップ４４（所定の治療法を用いた治療に対する患者の応答が予測される）が実行される。
【０１４５】
ＴＭＳのパルスのつながりが被験体に適用されるいくつかの応用例が本明細書に記載されてきたが、本発明の範囲は、必要な変更を加えて、本明細書に記載された一般的技術にしたがって、治療に対する被験体の応答を予測するために、ＴＭＳの単発のパルスに対する電気生理的応答を用いることを含んでいる。ＴＭＳパルスのつながりが適用された後の所定の時間において被験体のＥＥＧ信号が測定されるいくつかの応用例が本明細書に記載されてきたが、本発明の範囲は、必要な変更を加えて、本明細書に記載された一般的技術にしたがって、治療に対する被験体の応答を予測するために、所定の経頭蓋磁気刺激パルスに続く種々の時点において測定された電気生理的応答を用いることを含んでいる。例えば、所定のつながりのセットおよびつながりの間の間隔を用いてＴＭＳプロトコルが適用される時、ＥＥＧ記録（またはその他の電気生理的記録）が、次の時のいずれかにおいて測定されてもよい：
１．ＴＭＳパルスのうちの１つの後の所定の期間（例えば、パルスの適用後、１ｍｓより長く、かつ／もしくは、１０ｍｓより短い（例えば、１ｍｓと１０ｍｓとの間の）期間またはパルスの適用後、１０ｍｓより長く、かつ／もしくは、１００ｍｓより短い（例えば、１０ｍｓと１００ｍｓとの間の）期間またはパルスの適用後、１００ｍｓより長く、かつ／もしくは、１秒より短い（例えば、１００ｍｓと１秒との間の）期間）。
２．所定のつながり内の、連続するＴＭＳパルスの間。
３．つながりの間の間隔の最中（例えば、つながりの適用後、１秒より長く、かつ／または、２０秒より短い（例えば、１秒と２０秒との間））。
【０１４６】
いくつかの応用例については、必要な変更を加えて、本明細書に記載された一般的技術
にしたがって、ＴＭＳの適用に対してそれぞれの時間に記録された複数の電気生理的測定値が、数分にわたって、もしくは、全ＴＭＳセッションにわたって平均化され（または、そうでなければ組み合され）、かつ、治療に対する被験体の応答がそれに応答性よく予測される。
【０１４７】
概して、本発明の範囲は、任意の形態のＴＭＳ構成（例えば、ｄＴＭＳコイルを用いて、または、８の字コイルを用いたＴＭＳ）ならびに任意の形態の刺激プロトコル（例えば、単発のパルス、対のパルス、単発のつながり、および、多数のつながりを含む）を用いること、ならびに、患者にＴＭＳが適用されている最中またはその後で記録された患者の電気生理信号（例えば、患者のＥＥＧ）の成分に基づいて、様々な種類の治療（ＴＭＳ治療、ｄＴＭＳ治療、薬理学的治療、行動もしくは心理治療、深部脳刺激（ＤＢＳ）治療、電気痙攣療法（ＥＣＴ）治療およびその他の治療を含む）に対する患者の応答性を予測することを含んでいる。
【０１４８】
さらに、いくつかの応用例については、ＴＭＳパルス（またはパルスのつながり（単数）もしくはつながり（複数））の適用の後に続いて記録された患者の電気生理信号の成分の分析は、特定の課題の最中の患者の電気生理信号と組み合され、かつ、組み合されたニューロマーカー（例えば、比またはその他の任意の数学的組み合わせ）は、治療に対する応答について予測するものとして用いられる。治療に対する応答の予測のための電気生理的記録の使用に加えて、本発明に記載された電気生理的記録は、診断、疾患解析、疾患重篤度の評価および／または健康な被験体と神経精神疾患に苦しむ被験体との間の区別に用いられてもよい。
【０１４９】
本願の発明者らは、ＡＤＨＤ患者および大うつ病性障害患者について観察された上記の効果に類似する効果が、うつ病およびその他の神経精神障害（双極性障害、自閉症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、嗜癖行為（喫煙、過食および薬物中毒を含む）、精神分裂病、パーキンソン病、アルツハイマー病、強迫性障害（ＯＣＤ）、てんかんなどのような）のようなその他の疾患に苦しむ患者について顕著に見られると仮定する。したがって、本発明の範囲は、必要な変更を加えて、上記疾患のいずれか１つに苦しむ患者に本明細書に記載の装置および方法を適用することを含んでいる。
【０１５０】
用語「患者」および「被験体」は、本願において交換可能に用いられることが注目される。
【０１５１】
本明細書に記載された発明の応用例は、コンピューターもしくは任意の命令実行システムによって、もしくは、それに関連して用いられるプログラムコードを提供するコンピューターが使用可能な媒体またはコンピューターで読み取り可能な媒体（例えば、非一時的であるコンピューターで読み取り可能な媒体）からアクセス可能であるコンピュータープログラム製品の形態をとり得る。この説明の目的のために、コンピューターが使用可能な媒体またはコンピューターで読み取り可能な媒体が、命令実行システム、装置もしくはデバイスによって、もしくは、それに関連して用いられるプログラムを有し、格納し、通信し、伝播し、または、輸送し得る任意の装置であり得る。媒体は、電子的、磁気的、光学的、電磁気的、赤外線もしくは半導体システム（もしくは装置もしくはデバイス）または伝播媒体である。典型的には、コンピューターが使用可能な媒体またはコンピューターで読み取り可能な媒体は、非一時的であるコンピューターが使用可能な媒体またはコンピューターで読み取り可能な媒体である。
【０１５２】
コンピューターで読み取り可能な媒体の例としては、半導体または固体メモリー、磁気テープ、リムーバブルコンピューターディスケット、ランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、リードオンリーメモリー（ＲＯＭ）、固い磁気ディスクおよび光ディスクが挙げられ
る。光ディスクの現行の例としては、コンパクトディスク読み取り専用メモリー（ＣＤ−ＲＯＭ）、コンパクトディスク読み取り／書き込み（ＣＤ−Ｒ／Ｗ）およびＤＶＤが挙げられる。いくつかの応用例については、クラウド格納が用いられる。
【０１５３】
プログラムコードの格納および／または実行に適したデータ処理システムは、システムバスを通してメモリー素子に直接的または間接的に連結された少なくとも１つのプロセッサーを含むであろう。メモリー素子は、プログラムコードの実行の最中に採用されるローカルメモリーと、バルクストレージと、キャッシュメモリー（実行中にバルクストレージからコードが引き出されなければならない回数を減らすために少なくともいくつかのプログラムコードの一時的格納を提供する）とを含み得る。システムは、プログラム格納デバイス上で革新的な命令を読み取り、かつ、これら命令にしたがって本発明の実施形態の方法論を実行し得る。
【０１５４】
プライベートまたはパブリックネットワークを介在させることを通してプロセッサーがその他のプロセッサーまたはリモートプリンターまたは格納デバイスに連結されるようになることを可能にするために、プロセッサーにネットワークアダプターが連結されてもよい。モデム、ケーブルモデムおよびイーサネットカードは、現在利用可能なタイプのネットワークアダプターのうちの少数に過ぎない。
【０１５５】
本発明の作動を実行するためのコンピュータープログラムコードは、オブジェクト指向プログラム言語（Ｊａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋などのような）および従来の手続的プログラム言語（Ｃプログラム言語または類似のプログラム言語）を含む、１つ以上のプログラム言語の任意の組み合わせで書かれていてもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の技術は、コンピュータープログラム命令によって実装され得ることが理解されるであろう。これらコンピュータープログラム命令は、機械を製造するために、汎用コンピューター、専用コンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサーに提供されてもよく、コンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置を介して実行される該命令が、本願に記載されたフローチャートおよび／またはアルゴリズムにおいて特定される機能／行動を実装するための手段を作り出すようになっている。これらコンピュータープログラム命令はまた、特定の方式で機能するようにコンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置に命令し得る、コンピューターで読み取り可能な媒体（例えば、非一時的であるコンピューターで読み取り可能な媒体）に格納されていてもよく、コンピューターで読み取り可能な媒体に格納された命令が、本明細書に記載のアルゴリズムを実装する命令手段を含む製品を生産するようになっている。コンピュータープログラム命令はまた、コンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置上にローディングされて、一連の作動ステップがコンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置上で実行されてコンピューターが実装された工程を作り出してもよく、コンピューターまたはその他のプログラム可能なデータ処理装置上で実行される命令が、本願に記載されたアルゴリズムにおいて特定される機能／行動を実装するための工程を提供するようになっている。
【０１５７】
本明細書に記載のコンピュータープロセッサーは、典型的には、専用コンピューターを生産するようにというコンピュータープログラム命令でプログラミングされたハードウェアデバイスである。例えば、本明細書に記載のアルゴリズムを実行するようにプログラミングされる時、コンピュータープロセッサーは、典型的には、専用の治療結果予測コンピュータープロセッサーとして作用する。典型的には、コンピュータープロセッサーによって実行される本明細書に記載の作動は、現実の物理的物品であるメモリーの物理状態を変化させて、用いられるメモリーの技術に基づいて、異なる磁気極性、電荷などを有するようにする。
【０１５８】
本発明のいくつかの実施形態の範囲は、次の特許出願のいずれか１つに記載された方法および装置を、本願に記載されたものと組み合わせることを含む：
Ｚａｎｇｅｎへの国際公開第１４／１２８６３１号パンフレット；
Ｚａｎｇｅｎへの国際公開第１４／１２８６３２号パンフレット；
Ｚａｎｇｅｎへの国際公開第１４／１２８６３０号パンフレット；
Ｐｅｌｌへの国際公開第１３／１２１３５９号パンフレット；
Ｚａｎｇｅｎへの国際公開第０６／１３４５９８号パンフレット；
Ｚａｎｇｅｎへの米国特許出願公開第２０１４／０２４９３５２号明細書；
Ｚａｎｇｅｎへの米国特許出願公開第２０１４／０２３５９２８号明細書；
Ｚａｎｇｅｎへの米国特許出願公開第２０１４／０２３５９２７号明細書；
Ｚａｎｇｅｎへの米国特許出願公開第２０１４／０２３５９２６号明細書；
Ｚａｎｇｅｎへの米国特許出願公開第２０１３／０１７８６９２号明細書；および
Ｓｈａｈａｆへの国際公開第２０１１／０８６５６３号パンフレット。
【０１５９】
上記出願はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１６０】
本発明は上記で具体的に示され、かつ、記載されたものに限定されないことが当業者によって把握されるであろう。むしろ、本発明の範囲は、上記に記載された種々の特徴の組み合わせおよび下位の組み合わせの両方、ならびに、上記の説明を読んだ当業者が想起する先行技術にはないその変形および修正を含んでいる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ−Ｅ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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