(57)【要約】本明細書において、非炎症性病変およびその症状の処置方法であって、該処置を必要とする対象体に、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法が提供される。ある種の実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−(ジメチルアミノ)−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ− ナフタセン−２−カルボン酸アミドの結晶性一塩酸塩、結晶性一メシル酸塩または結晶性一硫酸塩が投与される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）非炎症性病変および／またはその症状の処置、または（ｉｉ）非炎症性病変および／またはその症状の処置用医薬の調製に用いるための(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
薬学的に許容される塩が、結晶性一塩酸塩、結晶性一メシル酸塩および結晶性一硫酸塩からなる群から選択され、好ましくは結晶性一塩酸塩である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩が、治療有効量で毎日投与される、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項４】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩が、治療有効量で、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、または少なくとも１２週間投与される、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項５】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩が、約１.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１.８ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１.５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
治療有効量が、経口剤形として投与される、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
非炎症性病変が、尋常性ざ瘡であり、該尋常性ざ瘡が、顔面尋常性ざ瘡である、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
非炎症性病変が、開放性面皰である、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
非炎症性病変が、閉鎖性面皰である、上記請求項のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、非炎症性病変および／またはその症状の処置に用いるための医薬。
【請求項１１】
薬学的に許容される塩が、結晶性一塩酸塩、結晶性一メシル酸塩および結晶性一硫酸塩からなる群から選択され、好ましくは結晶性一塩酸塩である、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
治療有効量が、毎日投与される、上記請求項のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１３】
治療有効量が、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、または少なくとも１２週間投与される、上記請求項のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１４】
治療有効量が、約１.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１.８ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１.５ｍｇ／ｋｇ／日である、上記請求項のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１５】
治療有効量が、経口剤形として投与される、上記請求項のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１６】
非炎症性病変が、尋常性ざ瘡であり、該尋常性ざ瘡が、顔面尋常性ざ瘡である、上記請求項のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１７】
非炎症性病変が、開放性面皰である、請求項１０〜１６いずれか１項記載の医薬。
【請求項１８】
非炎症性病変が、閉鎖性面皰である、請求項１０〜１７いずれか１項記載の医薬。
【請求項１９】
非炎症性病変および／またはその症状の処置方法であって、該処置を必要とする対象体に、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
薬学的に許容される塩が、結晶性一塩酸塩、結晶性一メシル酸塩および結晶性一硫酸塩からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容される塩が、結晶性一塩酸塩である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
治療有効量が、毎日投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
治療有効量が、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、または少なくとも１２週間投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
治療有効量が、約１.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１.８ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
治療有効量が、約１.５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
治療有効量が、経口剤形として投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
非炎症性病変が、尋常性ざ瘡である、請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
尋常性ざ瘡が、顔面尋常性ざ瘡である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
非炎症性病変が、開放性面皰である、請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
非炎症性病変が、閉鎖性面皰である、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年７月２１日に出願した米国仮特許出願第６２／５３５,５７２号の利益を主張する（その記載全体を出典明示により本明細書の一部とする）。
【０００２】
本開示は、非炎症性病変の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
尋常性ざ瘡は、ざ瘡とも称され、典型的には、丘疹および膿疱などの炎症性病変を伴う炎症性皮膚障害である。ざ瘡は、また、開放性および閉鎖性面皰（comedone）としても知られている非炎症性病変を伴うこともある。ざ瘡は、皮脂腺に影響を及ぼすホルモンに起因する障害であり、毛穴の詰まり（plugged pore）および病変の激増、または面皰（pimple）の原因となる。ざ瘡は、米国で最も一般的な皮膚疾患であり、ほぼ１７００万人が罹患している。重度のざ瘡は、外観を損なう（lead to disfiguration）可能性および永久的な瘢痕を引き起こす可能性がある。
【０００４】
ざ瘡は、毛嚢脂腺ユニット（ＰＳＵ）の障害として説明されている。身体のほとんどでみられるＰＳＵは、濾胞（follicle）の開口部（毛穴とも称される）から皮膚表面に通常は排出される油状物質を生成する皮脂腺で構成されている。濾胞が詰まると、油と細胞の混合物によって、通常は皮膚上に生息している細菌が、詰まった濾胞において増殖することができるようになる。濾胞に浸透できる酸素の量に応じて、細菌は、化学物質と酵素を産生することができ、炎症を引き起こす白血球を引き寄せることができる。詰まった濾胞が壊れ、皮脂、脱落した皮膚細胞、および細菌が近くの組織に広まり、病変（すなわち、炎症性病変）または面皰に至る。炎症性病変は、丘疹、膿疱および小結節（嚢胞）の存在によって特徴付けられ、丘疹膿疱性および／または結節性に分類される。病変数の概算に基づく重症度は、軽度、中等度または重度と割当てられる（Dermet Skin disease Atlas）。炎症性病変とは異なり、非炎症性病変は、開放性および閉鎖性面皰から構成され、通常、炎症性病変の前に現れる。閉鎖性面皰または稗粒腫（whitehead）は、白色小嚢胞として現れる。濾胞開口部（follicle opening）は、ほとんど知覚できない。開放性面皰または黒色面皰（blackhead）は、表面が黒ずんでいる角栓（plug）が入っている拡張した濾胞開口部（dilated follicular orifice）を有する。開口部は、小さい場合も非常に大きい場合もある。
【０００５】
テトラサイクリン系化合物またはテトラサイクリン類は、公知の「広域」抗生物質であり、治療目的で広く使用されている。テトラサイクリン類は、静菌剤であり、細菌のリボソームの３０Ｓサブユニットと可逆的に結合することにより作用する。これは、成長しているペプチドへのアミノ酸の付加を阻害し、その結果、タンパク質合成を阻害する。テトラサイクリン類はまた、抗生物質の活性に関係しない抗炎症特性および抗コラーゲン分解特性も示す（Cutis, 75(4 Suppl): 6-11, Apr. 2005）。
【０００６】
例えば、テトラサイクリン類は、鼠径リンパ肉芽腫症、封入体結膜炎、およびオウム病を包含する、リケッチアならびに数種類のグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して薬理学的に非常に有効であることが見出されている。薬学的に活性なテトラサイクリンアナログ組成物の例は、米国特許第２,９８０,５８４号；第２,９９０,３３１号；第３,０６２,７１７号；第３,１６５,５３１号；第３,４５４,６９７号；第３,５５７,２８０号；第３,６７４,８５９号；第３,９５７,９８０号；第４,０１８,８８９号；第４,０２４,２７２号；および第４,１２６,６８０号に見出すことができる。いくつかのテトラサイクリン類は、また、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、ざ瘡および酒さを包含する炎症性皮膚障害の治療に用いることもできる。
【０００７】
重度および軽度の両方の疾病および疾患にテトラサイクリン類が広く使用されためにこれらの抗生物質に対する耐性が生じた後、細菌感染症、炎症、新生物および他の状態を処置するために置換テトラサイクリン系化合物が開発された。これらのテトラサイクリン系化合物の例としては、クロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ケロカルジン、ロリテトラサイクリン、リメサイクリン、アピサイクリン、クロモサイクリン、グアメサイクリン（guamecycline）、メグルサイクリン、メピルサイクリン（mepylcycline）、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン（pipacycline）、エタモサイクリン（etamocycline）およびペニモサイクリン（penimocycline）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、置換テトラサイクリン系化合物は、国際公開第２００８／０７９３３９号および国際公開第２００８／０７９３６３に記載されている。
【０００８】
依然として、尋常性ざ瘡の処置、特に非炎症性病変およびその症状の処置が必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の一の態様は、非炎症性病変の処置方法に関する。具体的には、この態様において、該処置は、該処置を必要とする対象体に、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはそのその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一のこのような塩は、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−(ジメチルアミノ)−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶性塩であり得る。この結晶性塩は、例えば、一塩酸塩、一メシル酸塩または一硫酸塩であり得る。具体的には、結晶性塩は、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−(ジメチルアミノ)−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボキサミド・塩酸塩であり得る。
【００１０】
本発明の別の態様は、非炎症性病変の処置に用いるための、または非炎症性病変の処置用医薬の調製に用いるための、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを記載する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲の限定を目的とするものではなく、例示的な実施態様の記載として提供されることを認識すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１に記載されるベースラインで３０以上の非炎症性病変を有する対象体の非炎症性病変の平均絶対減少を示す。
【００１３】
【図２】図２は、実施例１に記載されるベースラインで３０以上の非炎症性病変を有する対象体の非炎症性病変の平均減少率を示す。
【００１４】
【図３】図３は、実施例２に記載されるベースラインで３０以上の非炎症性病変を有する対象体の非炎症性病変の平均絶対減少を示す。
【００１５】
【図４】図４は、実施例１に記載されるベースラインで３０以上の非炎症性病変を有する対象体の非炎症性病変の平均減少率を示す。
【００１６】
【図５】図５は、参考例に記載されるベースラインから最終来院（１２週目）までの非炎症性病変の平均絶対減少および変化率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
この度、非炎症性病変および／またはその症状、特に尋常性ざ瘡または顔面尋常性ざ瘡に関連するものが、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（サレサイクリン）またはその薬学的に許容される塩を用いて処置され得ることが見出された。また、非炎症性病変および／またはその症状の予防的処置が、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミド（サレサイクリン）またはその薬学的に許容される塩を用いて行うことができることも見出された。
【００１８】
非炎症性病変は、開放性面皰および閉鎖性面皰を含む。開放性面皰は、一般的に黒色面皰と称され、口が拡張しているかまたは開いている非感染の詰まった毛包（non-infected plugged hair follicle）である。閉鎖性面皰は、一般的に稗粒腫と称され、皮膚の表面が黒ずんでいる角栓が入っている拡張した濾胞口を有する非感染の詰まった毛包である。
【００１９】
非炎症性病変の症状または徴候は、対象体の状態の重篤度によって異なり、皮膚の表面で茶色または黒色に見えることがある肉様色のおよび／または黒ずんだ斑点を有し得る皮膚の表面に現れる小さな表皮嚢胞様腫瘤に関連している可能性がある。
【００２０】
一の態様において、本発明は、非炎症性病変および／またはその症状の処置方法であって、該処置を必要とする対象体に、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、処置方法を提供する。別の態様において、本発明は、非炎症性病変および／またはその症状の予防的処置方法であって、該予防的処置を必要とする対象体に、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、予防的処置方法を提供する。該対象体に該薬物の治療有効量または該薬物の安全な臨床有効量を投与するのが好ましく、好ましくは、このような投与は、非炎症性病変の数、サイズおよび／または発生を減少させるのに十分な期間行われる。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、所望の生物学的または医学的応答を引き出すのに有効であり得る量をいい、状態を処置するために対象体に投与されたときに該状態の処置に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を包含する。該有効量は、状態およびその重症度、ならびに対象体の年齢、体重および健康状態、ならびに処置期間などによって異なる。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「安全な臨床有効量」は、処置すべき症状および／または状態を著しく積極的に修正するのに十分に高いが健全な医学的判断の範囲内で（妥当なリスク／ベネフィット比で）重大副作用を回避するのに十分に低い化合物または組成物の量をいう。本発明の方法で用いるための有効成分の安全な臨床有効量は、処置される特定の状態、処置される患者の年齢および健康状態、状態の重症度、処置期間、併用療法の性質、使用される特定の有効成分、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤、および主治医の知識と専門知識内の同様の要因によって異なる。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「対象体」は、本発明に従って処置されるものをいう。非炎症性病変またはその症状を有するかおよび／または呈する対象体を処置することができる。非炎症性病変またはその症状を発症しやすい対象体を処置することができる。ある種の実施態様において、対象体は少なくとも１０の非炎症性病変、少なくとも２０の非炎症性病変、少なくとも３０の非炎症性病変、少なくとも４０の非炎症性病変、少なくとも５０の非炎症性病変、少なくとも６０の非炎症性病変、少なくとも７０の非炎症性病変、少なくとも８０の非炎症性病変、少なくとも９０の非炎症性病変、少なくとも１００の非炎症性病変、または少なくとも１１０の非炎症性病変を有し得る。いくつかの実施態様において、対象体は１０未満の非炎症性病変を有し得る。
【００２４】
特定の一態様において、本発明による対象体はヒトである。別の態様において、対象体は非ヒト哺乳動物である。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「処置」または「処置すること」は、本明細書に記載される治療的および／または予防的処置を包含する。非炎症性病変の処置に関し、このような処置は、皮膚上のこれらの非炎症性病変の出現（appearance）、サイズもしくは数を減少させること、および／または非炎症性病変に関連する症状の少なくとも１つを緩和することを包含する。
【００２６】
本明細書で用いられる用語「予防的処置」は、処置しなければ発生する皮膚上の非炎症性病変のサイズおよび／または数の増加を減少させる処置を包含する。好ましくは、予防的処置は、非炎症性病変の数の増加を阻止することができる対象体の阻止的処置（preventative treatment）である。予防的処置を必要とする対象体は、非炎症性病変を持っていない場合も、または上記のようにいくつでも持っている場合もある。例えば、予防的処置は、非炎症性病変を発症しやすいが処置時に非炎症性病変を呈していないかもしれない対象体に適している場合がある。
【００２７】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、プロトン移動を受けることができる２つ以上の化学種間の付加物をいう。したがって、用語「薬学的に許容される塩」は、完全なプロトン移動が生じている付加物、部分的なプロトン移動が生じている（例えば、荷電種と非荷電種との平衡混合物が形成されている）付加物、および／または、プロトン移動は生じていないが該化学種が例えば水素結合によって会合している付加物を包含する。用語「薬学的に許容される塩」は、また、近いイオン対が存在する付加物も包含すると解される。用語「薬学的に許容される塩」は、完全なプロトン移動が生じて離散イオンを形成する付加物および／または２つの種が会合しているがプロトン移動が生じていないか部分的にしか生じていない付加物の間の付加物の連続体を包含するとも解される。例えば、Childs et al. Mol. Pharmaceutics, 2007, 4 (3), pp 323-338を参照。所定の薬学的に許容される塩は、この連続体に１つまたは複数の付加物を含有することができる。
【００２８】
薬学的に許容される塩としては、酸性または塩基性の基の塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩（saccharate）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩)）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩基塩としては、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
いくつかの実施態様において、薬学的に許容される塩は、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドの結晶性塩であり得る。このような結晶性塩は、一塩酸塩、一メシル酸塩および一硫酸塩からなる群から選択され得る。これらの結晶性塩は米国特許第９,２５５,０６８号に記載されており、この特許の記載内容は全体として出典明示により本明細書の一部とする。
【００３０】
一の実施態様において、処置を必要とする対象体に、下記式Ｉによって示される構造を有する(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−(ジメチルアミノ)−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボキサミド・塩酸塩を投与することができる：
2020527607.tif 000003
【００３１】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、典型的には、約０.７５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３.０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。この量は、約０.７５ｍｇ／ｋｇおよび約１.１ｍｇ／ｋｇの各々から約１.５ｍｇ／ｋｇ／日および約１.８ｍｇ／ｋｇ／日の各々までであり得る。例えば、該量は、約３.０ｍｇ／ｋｇ／日または約１.５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。
【００３２】
一の実施態様において、使用される(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇである。この量は、例えば、約６０ｍｇおよび約６５ｍｇの各々から約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇおよび約１６０ｍｇの各々までであり得る。(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩の個々の用量は、（１つまたは複数の投与剤形を介して）約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇおよび約１６０ｍｇの投与量で投与され得る。
【００３３】
ある種の実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩を、好ましくはその治療有効量で、少なくとも週１回、週２回（bi-weekly）、または毎日投与する。ある種の実施態様において、このような投与は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも８週間、少なくとも９週間、少なくとも１０週間、少なくとも１１週間、または少なくとも１２週間行われる。
【００３４】
(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩は、必要とする対象体に、毎日ほぼ同じ時間に投与し得る。例えば、投与は夕方に行われ得る。投与は、夕食などの食事の少なくとも１時間前または２時間後に行われ得る。
【００３５】
好ましくは、本開示を通して議論される(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたはその薬学的に許容される塩は、経口剤形を介して対象体に経口投与される。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「経口投与量（oral dose）」または「経口剤形」は、対象体の口を介して該対象体の胃腸管に投与することを意図した医薬組成物をいい、本開示の目的のため、投与および／または送達される経口剤形は、液体状、固体状、半固体状、ゼラチン状などであり得る。
【００３７】
例えば、固体経口剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などであり得る。このような経口剤形は、ポリビニルピロリドン、シュークロース、ゼラチンおよびアカシアのような造粒結合剤と一緒に、デンプン（好ましくはコーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、アルギン酸およびある種の複合シリケートのような種々の崩壊剤とともに、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の賦形剤を含有し得る。ある種の実施態様において、経口剤形は、フィルムコーティングされていてもよい。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤を使用することができる。他の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを包含する経口剤形における充填剤として使用することができる。
【００３８】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、それらは、種々の甘味料または香味料、着色物質または色素、ならびに、必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの種々の同様の組合せと一緒に、含むことができる。
【００３９】
一の実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することにより、非炎症性病変の平均減少率が約２％〜約７５％となり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率が約４％〜約５３％となり得る。さらに別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率が約１４％〜約４３％となり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率が約１６％〜約４１％にとなることができる。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率が約１７％〜約３９％となることができる。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率が約２０％〜約３９％となることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約１０％〜約２５％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約１６％〜約２３％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約２０％〜約３５％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約２５％〜約３１％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約３０％〜約４５％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約３２％〜約３８％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約３５％〜約５０％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率は、約３６％〜約４１％の範囲であり得る。
【００４０】
プラセボと比較した、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量の投与を受けた対象体の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約４０％の範囲であり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率の差が約１％〜約２１％となり得る。さらに別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率の差が約１％〜約１９％となり得る。さらに別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均減少率の差が約１％〜約１６％となることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１４％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１０％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約８％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１７％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１２％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)��メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約７％〜約１１％の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１９％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１３％の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約６％〜約１０％の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約２０％の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約１％〜約１５％の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均減少率の差は、約５％〜約１１％の範囲であることができる。
【００４１】
一の実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することにより、非炎症性病変の平均絶対減少が約１の病変〜約４０の病変となり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均絶対減少が約１の病変〜約２９の病変となり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均絶対減少が約５の病変〜約２３の病変となり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均絶対減少が約９の病変〜約２０の病変となることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１の病変〜約２０の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約８の病変〜約１２の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約９の病変〜約１１の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、４の病変〜約２４の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１２の病変〜約１５の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１３の病変〜約１４の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約６の病変〜約２９の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１５の病変〜約２０の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１６の病変〜約１８の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約８の病変〜約２９の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１７の病変〜約２１の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少は、約１８の病変〜約２０の病変の範囲であることができる。
【００４２】
プラセボと比較した、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量の投与を受けた対象体の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約１５の病変の範囲であり得る。別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均絶対減少の差が約１の病変〜約１０の病変となり得る。さらに別の実施態様において、このような投与により、非炎症性病変の平均絶対減少の差が約１の病変〜約８の病変となり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約７の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約４の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約３週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約２の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約９の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約５の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約６週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約２の病変〜約３の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約２の病変〜約１１の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約７の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約９週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約３の病変〜約５の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約１２の病変の範囲であり得る。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約１の病変〜約８の病変の範囲であることができる。いくつかの実施態様において、(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドまたは薬学的に許容される塩の治療有効量による約１２週間の処置後の非炎症性病変の平均絶対減少の差は、約３の病変〜約６の病変の範囲であることができる。
【００４３】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料も、記載された発明の実施または試験に使用することができるが、ここで好ましい方法および材料を記載する。本明細書に記載の全ての刊行物は、引用される該刊行物に関連する方法および／または材料を開示および記載するために出典明示により本明細書の一部とする。
【００４４】
値の範囲が提供される場合、文脈からそうではないことが明確に示されていない限り下限の単位の１０分の１までの（to the tenth of the unit of the lower limit）、その範囲の上限値と下限値の間に介在する各値、およびその記載された範囲内の他の記載された値または介在する値は、本発明に含まれると解される。より小さい範囲に独立して含まれ得るこれらのより小さい範囲の上限および下限もまた、記載された範囲内の具体的に除外された限度を条件に、本発明に包含される。記載された範囲が限度の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限度のいずれか両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００４５】
また、本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「and」および「the」は、文脈からそうではないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は同じ意味を持っています。
【００４６】
本明細書で議論される刊行物は、その全体として出典明示により本明細書の一部とし、本願の出願日前のそれらの開示のみのために提供される。本明細書内のいかなるものも、記載された発明が先行発明の理由でそのような刊行物に先行する権利がないと認めることと解釈されるべきではない。また、提供される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、個別に確認する必要がある場合がある。
【００４７】
記載した発明はその特定の実施態様を参照して記載されているが、当業者は、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、均等物を置換することができることを理解すべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスのステップを、記載された発明の客観的な精神および範囲に合わせるために、多くの修正が行われてもよい。このような修正は全て、特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は、本願に開示される実施態様の理解をさらに助けるために提供され、実施例が関係する当業者に周知の従来の方法の理解を前提とする。以下に記載される特定の材料および条件は、本明細書に記載される実施態様の特定の態様を例示することが意図されており、その合理的な範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００４９】
実施例１
４８３人の対象体に約１.５ｍｇ／ｋｇ／日の(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドの一塩酸塩結晶性塩（すなわち、式Ｉ）を投与し、４８５人の対象体にプラセボを投与した。この研究の対象体は、中等度〜重度の顔面尋常性ざ瘡を有するがテトラサイクリンクラス抗生物質の使用を排除する障害を有しない９歳〜４５歳の男性および女性を含んでいた。対象体は、合計１２週間試験され、評価するために処置の３週間目、６週間目、９週間目および１２週間目にクリニックへ戻された。対象体を、病変数および医師による包括的評価（Investigator’s Global Assessment）（「ＩＧＡ」）スコアによって評価した。
【００５０】
該研究には、２０〜５０の炎症性病変（丘疹、膿疱および小結節）、最大１００の非炎症性病変（開放性面皰および閉鎖性面皰）、２以下の小結節、ならびに中等度（３）または重度（４）のＩＧＡスコアを有する、顔面尋常性ざ瘡を有する対象体が含まれた。
【００５１】
尋常性ざ瘡を評価するために使用されるＩＧＡスケールは以下のとおりである：
【表１】
2020527607.tif 000004
【００５２】
３０以上の非炎症性病変を有する対象体のサブセットについてデータを解析した。そのような対象体について、プラセボと比較して式Ｉの効果を評価した。３６０人の対象体に１.５ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉを投与し、３７６人の対象体に１日量のプラセボを投与した。各対象体に、食事の少なくとも１時間前または２時間後に毎日同じ時間に該１日量を服用するように指示した。図１は、プラセボと比較した、１日量の式Ｉの投与を受けたベースラインで顔に３０以上の非炎症性病変がある参加者の非炎症性病変の平均絶対減少を示している。図２は、ベースラインで顔に３０以上の非炎症性病変がある対象体のベースラインからの平均減少率を示している。これらの図に示される結果は、調査部位およびベースライン値の潜在的影響を調整した後、式Ｉおよびプラセボの平均処置効果を推定するために使用される統計（共分散分析）に基づいた。さらに、プラセボと比較した式Ｉの統計的優位性が試験され、来院（study visit）ごとにｐ値が提供される。
【００５３】
実施例２
５１９人の対象体に約１.５ｍｇ／ｋｇ／日の(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドの一塩酸塩結晶性塩（すなわち、式Ｉ）を投与し、５１５人の対象体にプラセボを投与した。この研究の対象体は、中等度〜重度の顔面尋常性ざ瘡を有するがテトラサイクリンクラス抗生物質の使用を排除する障害を有しない９歳〜４５歳の男性および女性を含んでいた。対象体は、合計１２週間試験され、評価するために処置の３週間目、６週間目、９週間目および１２週間目にクリニックへ戻された。対象体を、（実施例１に記載したように）病変数および医師による包括的評価（「ＩＧＡ」）スコアによって評価した。
【００５４】
該研究には、２０〜５０の炎症性病変（丘疹、膿疱および小結節）、最大１００の非炎症性病変（開放性面皰および閉鎖性面皰）、２以下の小結節、ならびに中等度（３）または重度（４）のＩＧＡスコアを有する、顔面尋常性ざ瘡を有する対象体が含まれた。
【００５５】
３０以上の非炎症性病変を有する対象体のサブセットについてデータを解析した。そのような対象体について、プラセボと比較して式Ｉの効果を評価した。４１４人の対象体に１.５ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉを投与し、４１６人の対象体に１日量のプラセボを投与した。各対象体に、毎日同じ時間に該１日量を服用するように指示した。図３は、プラセボと比較した、１日量の式Ｉの投与を受けたベースラインで顔に３０以上の非炎症性病変がある参加者の非炎症性病変の平均絶対減少を示している。図４は、ベースラインで顔に３０以上の非炎症性病変がある対象体のベースラインからの平均減少率を示している。これらの図に示される結果は、調査部位およびベースライン値の潜在的影響を調整した後、式Ｉおよびプラセボの平均処置効果を推定するために使用される統計（共分散分析）に基づいた。さらに、プラセボと比較した式Ｉの統計的優位性が試験され、来院（study visit）ごとにｐ値が提供される。
【００５６】
参考例
プラセボと比較して、約３.０ｍｇ／ｋｇ／日、約１.５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０.７５ｍｇ／ｋｇ／日の(４Ｓ,４ａＳ,５ａＲ,１２ａＳ)−４−ジメチルアミノ−３,１０,１２,１２ａ−テトラヒドロキシ−７−[(メトキシ(メチル)アミノ)−メチル]−１,１１−ジオキソ−１,４,４ａ,５,５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ−ナフタセン−２−カルボン酸アミドの一塩酸塩結晶性塩（すなわち、式Ｉ）を、中等度〜重度の顔面尋常性ざ瘡を有する１２歳〜４５歳の男性および女性の対象体約２８０人に投与した。対象体は、上記４つの処置クループのいずれかに１：１：１：１の比率でランダムに割り当てられた。対象体は、合計１２週間試験され、処置の１週間目、２週間目、４週間目、８週目および１２週間目に評価するためにクリニックへ戻された。対象体を、病変数および医師による包括的評価（「ＩＧＡ」）スコアによって評価した。
【００５７】
該研究には、２０〜５０の炎症性病変、３０〜１００の非炎症性病変、２以下の顔面小結節を有し、ベースライン来院時の医師による包括的評価（ＩＧＡ）が「中等度」または「重度」の、顔面尋常性ざ瘡を有する対象体が含まれた。
【００５８】
プラセボと比較して式Ｉの効果を評価した。この研究において、７２人の対象体にプラセボを投与し、７６人の対象体に０.７５ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉを投与し、７０人の対象体に１.５ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉを投与し、６６人の対象体に３.０ｍｇ／ｋｇ／日の式Ｉを投与した。各対象体に、毎日同じ時間に該１日量を服用するように指示した。図５は、ベースライン来院から最終来院（final visit）までの平均絶対変化および変化率を示します。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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