(57)【要約】  本発明は、ヒト患者における腫瘍を処置する方法であって、(ｉ)患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そして(ii)患者にＰＤ−１経路阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ、ＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤の組み合わせまたは抗ＣＴＬＡ４抗体を投与することを含む、方法を提供する。ある実施態様において、方法は、患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。本発明の方法は、ＰＤ−１経路阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせまたはＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤の組み合わせでの処置に対する応答を改善し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫療法についてヒト患者における悪性腫瘍を選択する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法のために選択する
ことを含む、方法。
【請求項２】
免疫療法に適格であるとして、ヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に適格として同定する
ことを含む、方法。
【請求項３】
免疫療法に応答性である可能性のあるヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を処置に応答性の可能性があるとして同定する
ことを含む、方法。
【請求項４】
免疫療法に応答性である可能性があるとしてヒト患者における悪性腫瘍を分類する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に応答性である可能性があるとして分類する
ことを含む、方法。
【請求項５】
腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定をさらに含む、請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
免疫療法が腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
免疫療法が腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項８】
免疫療法が腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項９】
免疫療法が腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
免疫療法が腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１１】
腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１２】
腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１３】
腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１４】
腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１５】
腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１６】
患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１７】
患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１８】
患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項１９】
患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項２０】
患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項１〜５の何れかに記載の方法。
【請求項２１】
免疫療法に応答する可能性のある悪性腫瘍を有する患者を同定する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者を処置に応答する可能性があるとして同定する
ことを含む、方法。
【請求項２２】
免疫療法について悪性腫瘍を有する患者を選択する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、免疫療法について患者を選択する
ことを含む、方法。
【請求項２３】
腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定をさらに含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、請求項２１〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２５】
患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、請求項２１〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２６】
患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、請求項２１〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２７】
患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、請求項２１〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２８】
患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与するを含む、請求項２１〜２３の何れかに記載の方法。
【請求項２９】
患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法。
【請求項３０】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＬＡＧ−３阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法。
【請求項３１】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＰＤ−１経路阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法。
【請求項３２】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、該患者が患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、抗ＣＴＬＡ−４抗体での処置に応答すると予測されているものである、方法。
【請求項３３】
ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法。
【請求項３４】
患者が患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現に基づき、処置に応答すると予測されているものである、請求項２９〜３３の何れかに記載の方法。
【請求項３５】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項３６】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項３７】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項３８】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与する
ことを含む、方法。
【請求項３９】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして
(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項４０】
腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定をさらに含む、請求項３５〜３９の何れかに記載の方法。
【請求項４１】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項４２】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項４３】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項４４】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項４５】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項４６】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項４１〜４５の何れかに記載の方法。
【請求項４７】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項４１〜４５の何れかに記載の方法。
【請求項４８】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項４９】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項５０】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項５１】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与する
ことを含む、方法。
【請求項５２】
処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項５３】
患者をＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項４８〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５４】
患者をＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項４８〜５２の何れかに記載の方法。
【請求項５５】
悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項５６】
悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項５７】
悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法患者にＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項５８】
悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者に抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項５９】
悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項６０】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項５５〜５９の何れかに記載の方法。
【請求項６１】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項５５〜５９の何れかに記載の方法。
【請求項６２】
患者の無進行生存が投与後約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長される、請求項５５〜６１の何れかに記載の方法。
【請求項６３】
患者の無進行生存が１４か月を超えて延長される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法。
【請求項６５】
悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法。
【請求項６６】
悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法。
【請求項６７】
悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法。
【請求項６８】
悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法。
【請求項６９】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項６４〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７０】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項６４〜６８の何れかに記載の方法。
【請求項７１】
患者を投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項５５〜７０の何れかに記載の方法。
【請求項７２】
患者を投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項５５〜７１の何れかに記載の方法。
【請求項７３】
患者を投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項５５〜７１の何れかに記載の方法。
【請求項７４】
患者が(ｉ)１２か月を超える延長した無進行生存、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少または(iii)両者を経験する、請求項５５〜７３の何れかに記載の方法。
【請求項７５】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項７６】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項７７】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項７８】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項７９】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８０】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８１】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８２】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８３】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８４】
各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が約５５％、約６０％、約６５％、約７０％または約７５％より高いものである、方法。
【請求項８５】
各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項７５〜８４の何れかに記載の方法。
【請求項８６】
各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている、請求項７５〜８４の何れかに記載の方法。
【請求項８７】
応答の中央期間が≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である、請求項７５〜８６の何れかに記載の方法。
【請求項８８】
投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項７５〜８７の何れかに記載の方法。
【請求項８９】
投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項７５〜８８の何れかに記載の方法。
【請求項９０】
投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項７５〜８８の何れかに記載の方法。
【請求項９１】
患者集団の各患者が、さらに、(ｉ)１２か月を超える延長した無進行生存、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少または(iii)両者により特徴づけられる、請求項７５〜９０の何れかに記載の方法。
【請求項９２】
患者集団がＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有する少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００患者を含む、請求項７５〜９１の何れかに記載の方法。
【請求項９３】
組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)医療従事者に患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを指示する
ことを含む、方法。
【請求項９４】
組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)医療従事者に患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを指示する
ことを含む、方法。
【請求項９５】
組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)医療従事者に患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを指示する
ことを含む、方法。
【請求項９６】
組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)医療従事者に患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを指示する
ことを含む、方法。
【請求項９７】
組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして
(ｂ)医療従事者に患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを指示する
ことを含む、方法。
【請求項９８】
患者をＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項９３〜９７の何れかに記載の方法。
【請求項９９】
患者をＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項９３〜９７の何れかに記載の方法。
【請求項１００】
投与が悪性腫瘍を処置する、請求項９３〜９９の何れかに記載の方法。
【請求項１０１】
患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することが悪性腫瘍におけるＬＡＧ−３発現の決定を含む、請求項９３〜１００の何れかに記載の方法。
【請求項１０２】
患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することが悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の決定を含む、請求項９３〜１０１の何れかに記載の方法。
【請求項１０３】
患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することが悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の決定を含む、請求項９３〜１０１の何れかに記載の方法。
【請求項１０４】
ＬＡＧ−３発現がＬＡＧ−３発現を決定できるアッセイの結果の審査により決定する、請求項９３〜１０３の何れかに記載の方法。
【請求項１０５】
ＬＡＧ−３発現がＬＡＧ−３発現の検出ができる免疫組織化学アッセイの結果の審査により決定する、請求項９３〜１０３の何れかに記載の方法。
【請求項１０６】
ＰＤ−Ｌ１発現がＰＤ−Ｌ１発現を決定できるアッセイの結果の審査により決定する、請求項９３〜１０５の何れかに記載の方法。
【請求項１０７】
ＰＤ−Ｌ１発現がＰＤ−Ｌ１発現の検出ができる免疫組織化学アッセイの結果の審査により決定する、請求項９３〜１０５の何れかに記載の方法。
【請求項１０８】
ＬＡＧ−３陽性腫瘍が少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％ＬＡＧ−３発現細胞を含む、請求項１〜１０７の何れかに記載の方法。
【請求項１０９】
ＬＡＧ−３陽性腫瘍が少なくとも約１％ＬＡＧ−３発現細胞を含む、請求項１〜１０７の何れかに記載の方法。
【請求項１１０】
ＬＡＧ−３陽性腫瘍が少なくとも約５％ＬＡＧ−３発現細胞を含む、請求項１〜１０７の何れかに記載の方法。
【請求項１１１】
ＬＡＧ−３発現細胞が腫瘍浸潤リンパ球を含む、請求項１０８〜１１０の何れかに記載の方法。
【請求項１１２】
ＬＡＧ−３発現細胞が細胞の総数である、請求項１０９〜１１０の何れかに記載の方法。
【請求項１１３】
細胞が細胞表面にＬＡＧ−３を発現する、請求項１０９〜１１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１１４】
悪性腫瘍が肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頚部癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１１５】
悪性腫瘍が黒色腫、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍および胃腺癌から選択される、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１１６】
悪性腫瘍が非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、ウイルス関連癌関連腫瘍または胃腺癌である、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１１７】
悪性腫瘍が黒色腫、胃癌、胃食道接合部癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌または腎細胞癌である、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１１８】
悪性腫瘍が肺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、胃癌または肝細胞癌である、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１１９】
ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍が約１％以上ＬＡＧ−３発現細胞を含む黒色腫腫瘍である、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１２０】
ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍が約１％以上ＬＡＧ−３発現細胞を含む胃癌腫瘍である、請求項１〜１１３の何れかに記載の方法。
【請求項１２１】
悪性腫瘍が免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である、請求項１〜１２０の何れかに記載の方法。
【請求項１２２】
悪性腫瘍が抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性である、請求項１〜１２１の何れかに記載の方法。
【請求項１２３】
悪性腫瘍が抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である、請求項１〜１２２の何れかに記載の方法。
【請求項１２４】
ヒト患者における黒色腫を処置する方法であって、
(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定し；そして
(ｂ)患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与する
ことを含む、方法。
【請求項１２５】
患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定することが黒色腫腫瘍におけるＬＡＧ−３発現の決定を含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
ＬＡＧ−３発現がＬＡＧ−３発現を決定できるアッセイの結果の審査により決定される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
ＬＡＧ−３発現がＬＡＧ−３発現を検出できる免疫組織化学アッセイにより決定される、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項１２４〜１２７の何れかに記載の方法。
【請求項１２９】
患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む、請求項１２４〜１２７の何れかに記載の方法。
【請求項１３０】
処置を必要とするヒト患者における黒色腫を処置する方法が患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されているものである、方法。
【請求項１３１】
黒色腫を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法。
【請求項１３２】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有するとして同定されている、請求項１３０または請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性黒色腫を有するとして同定されている、請求項１３０または請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３４】
各々が黒色腫を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を１５％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が１５％より高いものである、方法。
【請求項１３５】
各々が黒色腫を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を７０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されており、客観的奏効率が７０％より高いものである、方法。
【請求項１３６】
投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定することをさらに含む、請求項１３４または請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
応答の中央期間が≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である、請求項１３４〜１３６の何れかに記載の方法。
【請求項１３８】
各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有するとして同定されている、請求項１３４〜１３７の何れかに記載の方法。
【請求項１３９】
各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性、ＰＤ−Ｌ１陰性黒色腫を有するとして同定されている、請求項１３４〜１３７の何れかに記載の方法。
【請求項１４０】
黒色腫が免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である、請求項１２４〜１３９の何れかに記載の方法。
【請求項１４１】
黒色腫が抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性であるまたは抗ＰＤ−Ｌ１抗体、請求項１２４〜１４０の何れかに記載の方法。
【請求項１４２】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定が患者から得た試験組織サンプルを提供することを含み、試験組織サンプルが腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞を含む、請求項１〜１４１の何れかに記載の方法。
【請求項１４３】
試験組織サンプルが腫瘍生検である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
試験組織サンプルがホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)サンプルである、請求項１４２または請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４５】
決定が試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質またはＲＮＡ発現検出を含む、請求項１〜１４４の何れかに記載の方法。
【請求項１４６】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現がそれぞれ、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルの検出ができるアッセイにより検出する、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現を免疫組織化学アッセイにより検出する、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４８】
免疫組織化学アッセイがモノプレックスアッセイである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１４９】
免疫組織化学アッセイがマルチプレックスアッセイである、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
免疫組織化学アッセイが腫瘍サンプルと１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２(２)抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体とを接触させることを含む、請求項１４７〜１４９の何れかに記載の方法。
【請求項１５１】
免疫組織化学アッセイが腫瘍サンプルと、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ−３抗体とを接触させることを含む、請求項１４７〜１４９の何れかに記載の方法。
【請求項１５２】
免疫組織化学アッセイが黒色または褐色色原体を使用する、請求項１４５〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５３】
免疫組織化学アッセイが赤色色原体を使用する、請求項１４５〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５４】
免疫組織化学アッセイが青色色原体を使用する、請求項１４５〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５５】
免疫組織化学アッセイが緑色色原体を使用する、請求項１４５〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５６】
免疫組織化学アッセイが紫色色原体を使用する、請求項１４５〜１５１の何れかに記載の方法。
【請求項１５７】
免疫組織化学アッセイを低倍率でスコア化する、請求項１４５〜１５６の何れかに記載の方法。
【請求項１５８】
低倍率が約２０倍である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１５９】
免疫組織化学アッセイを高倍率でスコア化する、請求項１４５〜１５６の何れかに記載の方法。
【請求項１６０】
高倍率が約４０倍である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
免疫組織化学アッセイが画像解析ソフトウエアによりスコア化される、請求項１４５〜１６０の何れかに記載の方法。
【請求項１６２】
免疫組織化学アッセイが病理担当者目視免疫スコアによりスコア化される、請求項１４５〜１６０の何れかに記載の方法。
【請求項１６３】
免疫組織化学アッセイが手動でスコア化される、請求項１４５〜１６０の何れかに記載の方法。
【請求項１６４】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６５】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する腫瘍細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６６】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する免疫細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する免疫細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６７】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＴ細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６８】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１６９】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１７０】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１６３の何れかに記載の方法。
【請求項１７１】
部分的膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される、請求項１４５〜１７０の何れかに記載の方法。
【請求項１７２】
ドット様ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される、請求項１４５〜１７０の何れかに記載の方法。
【請求項１７３】
完全膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される、請求項１４５〜１７０の何れかに記載の方法。
【請求項１７４】
任意のＬＡＧ−３局在化パターンを有する細胞がＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される、請求項１４５〜１７０の何れかに記載の方法。
【請求項１７５】
免疫組織化学アッセイが腫瘍細胞によるＭＨＣクラスII発現の検出をさらに含むマルチプレックスアッセイである、請求項１４５〜１７４の何れかに記載の方法。
【請求項１７６】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１７５の何れかに記載の方法。
【請求項１７７】
免疫組織化学アッセイのスコア化が試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する非免疫細胞の比率の評価を含む、請求項１４５〜１７５の何れかに記載の方法。
【請求項１７８】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質発現がフローサイトメトリーにより検出される、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１７９】
患者から得た試験組織サンプルが腫瘍浸潤免疫細胞を含む、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
悪性腫瘍が造血器腫瘍であり、組織サンプルが循環リンパ球を含む、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
フローサイトメトリーがマルチプレックスアッセイである、請求項１７８〜１８０の何れかに記載の方法。
【請求項１８２】
フローサイトメトリーがＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３およびこれらの任意の組み合わせを含むマーカーの発現の検出を含む、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
フローサイトメトリーのスコア付けが試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価を含む、請求項１８２に記載の方法を含む。
【請求項１８４】
フローサイトメトリーのスコア付けが試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１８２に記載の方法を含む。
【請求項１８５】
フローサイトメトリーのスコア付けが試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８６】
フローサイトメトリーのスコア付けが試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８７】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現が腫瘍サンプルにおける、それぞれＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１のＲＮＡのレベルの検出ができるアッセイにより検出される、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１８８】
ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現がＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイにより検出される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイのスコア付けが所定レベルに対する試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡ発現レベルの評価を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１９０】
ＬＡＧ−３阻害剤が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１８９の何れかに記載の方法。
【請求項１９１】
抗ＬＡＧ−３抗体が二特異性抗体である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１９０または１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１９０〜１９２の何れかに記載の方法。
【請求項１９４】
抗ＬＡＧ−３抗体がＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３７７８１、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５)、ＩＭＰ３２１、ＦＳ−１１８、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＦＳ１１８またはＧＳＫ２８３１７８１である、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９５】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１９４の何れかに記載の方法。
【請求項１９６】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１９６に記載の方法。
【請求項１９８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)またはニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)である、請求項１９５に記載の方法。
【請求項２００】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１９４の何れかに記載の方法。
【請求項２０１】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブ(テセントリクまたはＲＧ７４４６)、デュルバルマブ(イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６)、アベルマブ(バベンチオ)またはＢＭＳ−９３６５５９である、請求項２００に記載の方法。
【請求項２０２】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１９４の何れかに記載の方法。
【請求項２０３】
抗ＣＴＬＡ−４抗体がイピリムマブまたはその抗原結合フラグメントである、請求項１〜１９４の何れかに記載の方法。
【請求項２０４】
免疫チェックポイント阻害剤がＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである、請求項１〜１９４の何れかに記載の方法。
【請求項２０５】
少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルが８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与する、請求項１９０〜２０４の何れかに記載の方法。
【請求項２０６】
少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルが８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＰＤ−１抗体を４回、８０mgまたは２４０mgの用量で投与する、請求項１９０〜２０５の何れかに記載の方法。
【請求項２０７】
少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルが８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与する、請求項１９０〜２０５の何れかに記載の方法。
【請求項２０８】
少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルが８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＣＴＬＡ−４抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与する、請求項１９０〜２０７の何れかに記載の方法。
【請求項２０９】
方法が少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルが８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与し、そして抗ＰＤ−１抗体を４回、８０mgまたは２４０mgの用量で投与する、請求項１９０〜２０８の何れかに記載の方法。
【請求項２１０】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、次の用量で投与する：(ａ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および８０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｂ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｃ)２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｄ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｅ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｆ)１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体または(ｇ)２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、請求項１９０〜２０９の何れかに記載の方法。
【請求項２１１】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１２】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１３】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する、請求項２１０に記載の方法。
【請求項２１４】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが静脈内投与用に製剤される、請求項１９０〜２１３の何れかに記載の方法。
【請求項２１５】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが共に製剤される、請求項１９０〜２１４の何れかに記載の方法。
【請求項２１６】
抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが別々に製剤される、請求項１９０〜２１４の何れかに記載の方法。
【請求項２１７】
処置が最大１２サイクルからなる、請求項２０５〜２１６の何れかに記載の方法。
【請求項２１８】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される、請求項２０５〜２１７の何れかに記載の方法。
【請求項２１９】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される、請求項２０５〜２１７の何れかに記載の方法。
【請求項２２０】
抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合フラグメントが各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される、請求項２０５〜２１７の何れかに記載の方法。
【請求項２２１】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前に投与される、請求項２０５〜２１７の何れかに記載の方法。
【請求項２２２】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前３０分以内に投与される、請求項１９０〜２２１の何れかに記載の方法。
【請求項２２３】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に投与される、請求項１９０〜２２２の何れかに記載の方法。
【請求項２２４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前に投与される、請求項１９０〜２２２の何れかに記載の方法。
【請求項２２５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントが抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと同時に投与される、請求項１９０〜２２２の何れかに記載の方法。
【請求項２２６】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤が第一選択処置として投与される、請求項１９０〜２２５の何れかに記載の方法。
【請求項２２７】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤が第二選択処置として投与される、請求項１９０〜２２５の何れかに記載の方法。
【請求項２２８】
少なくとも一つの付加的治療剤の投与をさらに含む、請求項１９０〜２２７の何れかに記載の方法。
【請求項２２９】
少なくとも一つの付加的治療剤が化学療法剤である、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
少なくとも一つの付加的治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２２９に記載の方法。
【請求項２３１】
方法が腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数の減少、完全応答、部分応答および疾患安定から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる、請求項１〜２３０の何れかに記載の方法。
【請求項２３２】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与が患者のＴ細胞を活性化する、請求項１〜２３１の何れかに記載の方法。
【請求項２３３】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与が患者のＴ細胞による発現活性化マーカーを誘発する、請求項１〜２３２の何れかに記載の方法。
【請求項２３４】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与が患者のＴ細胞のＬＡＧ−３受容体の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％占拠をもたらす、請求項１〜２３３の何れかに記載の方法。
【請求項２３５】
Ｔ細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
Ｔ細胞が腫瘍浸潤Ｔ細胞である、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３７】
ＰＤ−１経路阻害剤が抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項２１９〜２２４の何れかに記載の方法。
【請求項２３８】
悪性腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、
(ａ)約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；
(ｂ)約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；および
(ｃ)請求項１〜２３７の何れかに記載の方法における抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示
を含む、キット。
【請求項２３９】
悪性腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、
(ａ)約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体の一用量；
(ｂ)免疫チェックポイント阻害剤の一用量；および
(ｃ)請求項１〜２３７の何れかに記載の方法における抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび免疫チェックポイント阻害剤の使用の指示
を含む、キット。
【請求項２４０】
悪性腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、
(ａ)約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；および
(ｂ)請求項１〜２３７の何れかに記載の方法における抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示
を含む、キット。
【請求項２４１】
悪性腫瘍を有する患者を処置するためのキットであって、
(ａ)０.１〜１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；および
(ｂ)請求項１〜２３７の何れかに記載の方法における抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示
を含む、キット。
【請求項２４２】
ＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性である患者を同定する方法であって、ＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＰＤ−１アンタゴニスト治療に難治性であることを示す、方法。
【請求項２４３】
ＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性となるリスクにある患者を同定する方法であって、ＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性となるリスクにあることを示す、方法。
【請求項２４４】
ＬＡＧ−３治療に応答する可能性のある患者を同定する方法であって、患者におけるＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＬＡＧ−３治療に応答する可能性があることを示す、方法。
【請求項２４５】
ＬＡＧ−３治療での処置について患者を選択する方法であって、患者におけるＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＬＡＧ−３治療に応答する可能性があることを示す、方法。
【請求項２４６】
ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−１阻害剤である、請求項２４２〜２４５の何れかに記載の方法。
【請求項２４７】
ＰＤ−１アンタゴニストがＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２４２〜２４５の何れかに記載の方法。
【請求項２４８】
ＬＡＧ−３治療がＬＡＧ−３阻害剤である、請求項２４４〜２４５の何れかに記載の方法。
【請求項２４９】
ＬＡＧ−３治療が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項２４４、２４５または２４８の何れかに記載の方法。
【請求項２５０】
ＬＡＧ−３治療が組み合わせ治療である、請求項２４４または２４５の何れかに記載の方法。
【請求項２５１】
ＬＡＧ−３組み合わせ治療が抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせである、請求項２５０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月３０日出願の米国仮出願６２／５１２,６４８；２０１７年６月１日出願の米国仮出願６２／５１３,８１３；２０１７年９月７日出願の米国仮出願６２／５５５,１７６；および２０１７年１１月６日出願の米国仮出願６２／５８２,１７８に基づく優先権を主張し、これらを引用により全体として本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
ここに開示する発明は、ＰＤ−１経路阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせ、ＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤の組み合わせまたは抗ＣＴＬＡ−４抗体で、ヒト患者におけるＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
リンパ球活性化遺伝子−３(ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３)は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびにＮＫおよび樹状細胞のサブセットの細胞表面に発現するＩ型膜貫通タンパク質である(Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91)。ＬＡＧ−３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連する。両分子とも、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、機能的活性のために、そのリガンド、主要組織適合遺伝子複合体(ＭＨＣ)クラスIIへの結合が必要である。ＣＤ４と対照的に、ＬＡＧ−３は活性化Ｔ細胞の細胞表面でのみ発現され、細胞表面からのその開裂はＬＡＧ−３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ−３はまた可溶性タンパク質としても発見されているが、ＭＨＣクラスIIに結合せず、可溶性ＬＡＧ−３の機能は未知である。
【０００４】
ＬＡＧ−３は制御Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)活性の促進ならびにＴ細胞活性化および増殖の負の制御に重要な役割を有することが報告されている(Workman C J, et al., J. Immunol. 2005; 174:688-695)。天然および誘導型両者のＴｒｅｇが増加したＬＡＧ−３を発現し、これは、その最大抑制機能のために必要である(Camisaschi C, et al., J. Immunol. 2010; 184:6545-6551 and Huang C T, et al., Immunity. 2004; 21:503-513)。さらに、ＬＡＧ−３のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞での異所発現が、その増殖能を減少させ、第三者Ｔ細胞に対する制御能をそれらに与える(Huang C T, et al., Immunity. 2004; 21:503-513)。疲弊リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(ＬＣＭＶ)特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞での高ＬＡＧ−３発現がその不応答状態に関与し、ＣＤ８＋Ｔ細胞抗腫瘍応答を制限することを示す、最近の研究もある(Blackburn S D, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37およびGrosso J F, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392)。事実、ＬＡＧ−３は、２つのマウスモデルでＣＤ８＋Ｔ細胞への直接的作用により自己および腫瘍抗原への耐容性を維持する(Grosso J F, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392)。
【０００５】
しかしながら、腫瘍発生および腫瘍再発の状況で観察される免疫耐容性は、単にＬＡＧ−３からではなく、種々のＴ細胞負調節受容体の共発現が介在すると考えられる。慢性ウイルス感染モデル(Blackburn S D, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37、Grosso J F, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392およびLyford-Pike S, et al., Cancer Res. 2013; 73(6):1733-41)、ノックアウトマウス(Woo S R, et al., Cancer Res. 2012; 72:917-927; Okazaki T, et al., J. Exp Med. 2011; 208:395-407, and Bettini M. et al., J. Immunol. 2011; 187:3493-3498)、腫瘍再発モデル(Goding S R, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909)および程度はより限定的であるが、ヒト癌患者(Goding S R, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909, Matsuzaki J, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 2010; 107:7875-7880, and Gandhi M K, et al., Blood. 2006; 108:2280-2289)からのデータは、抗原に連続的に曝されたＴ細胞が、「疲弊」と称される過程により徐々に不活性化するモデルを支持する。疲弊Ｔ細胞は、Ｔ細胞負調節受容体、主に細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)、プログラム細胞死１(ＰＤ−１)およびＬＡＧ−３の発現により特徴づけられ、その作用は、増殖し、サイトカインを産生し、標的細胞を致死させおよび／またはＴｒｅｇ活性を増加させる細胞の能力の制限である。しかしながら、これらの分子の腫瘍発生および再発における発現の時期および順番は十分に解明されていない。
【０００６】
ＰＤ−１は、Ｔ細胞活性化および耐容性の制御に重要な役割を有する細胞表面シグナル伝達受容体である(Keir M E, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704)。それはＩ型膜貫通タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８と共にＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを構成する。ＰＤ−１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄細胞で発現される(Dong H, et al., Nat Med. 1999;5:1365-1369)。それはまたナチュラルキラー(ＮＫ)細胞でも発現される(Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399)。ＰＤ−１がそのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２に結合されると、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害性ドメインにおけるチロシン残基のリン酸化が生じ、続いてホスファターゼＳＨＰ−２が動員され、最終的にＴ細胞活性化の下方制御に至る。ＰＤ−１の一つの重要な役割は、感染への炎症性応答のときに末梢組織におけるＴ細胞活性を制限し、そうして、自己免疫の発生を限定することである(Pardoll D M., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264)。この負の調節の役割の証拠は、ＰＤ−１欠損マウスが、心筋症と共に関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫性疾患を発症するとの発見に由来する(Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151; およびNishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322)。腫瘍の状況において、微小環境内の免疫耐性の発生が結果となる。ＰＤ−１は腫瘍浸潤リンパ球で高度に発現され、そのリガンドは種々の腫瘍の細胞表面で上方制御されている(Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800)。複数のマウス癌モデルは、リガンドのＰＤ−１への結合が免疫回避をもたらすことを示している。さらに、この相互作用の遮断が抗腫瘍活性をもたらす(Topalian S L, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144)。さらに、前臨床モデルでＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害が強力な抗腫瘍活性に介在することが示されている(米国特許８,００８,４４９および７,９４３,７４３)。
【０００７】
最近、いくつかの免疫チェックポイント経路阻害剤が癌処置の新規免疫療法的アプローチを提供し始めており、進行型黒色腫を有する患者の処置のための細胞毒性Ｔリンパ球抗原−４(ＣＴＬＡ−４)に結合し、阻害する抗体(Ａｂ)であるイピリムマブ(ヤーボイ(登録商標))の開発、プログラム死−１(ＰＤ−１)受容体に特異的に結合し、阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路を遮断するニボルマブおよびペムブロリズマブ(以前はランブロリズマブ；USAN Council Statement, (2013)、ペムブロリズマブ：Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council(ＺＺ−１６５)、２０１３年１１月２７日)などの抗体の開発およびＬＡＧ−３に特異的に結合し、免疫応答を刺激できる抗体であるＢＭＳ−９８６０１６(米国特許９,５０５,８３９に記載)の開発を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
新興分野の個別化医療の見込みは、薬理ゲノミクスの進歩が、有効性を増強し、有害作用を最小化するために、規定された下位集団および最終的に、個々の患者のために治療剤を仕立てるために使用されることが増えることである。最近の成功は、例えば、イマチニブメシレート(グリベック(登録商標))、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)のためのｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；変異体未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)遺伝子を発現する後期非小細胞肺癌の患者の５％を処置するためのクリゾチニブ(ザーコリ(登録商標))；および黒色腫腫瘍の約半数で発現される変異Ｂ−ＲＡＦタンパク質(Ｖ６００Ｅ−ＢＲＡＦ)の阻害剤であるベムラフェニブ(ゼルボラフ(登録商標))である。しかしながら、選択癌集団で見られる個々の活性化変異を標的とする小分子剤の臨床開発と異なり、癌免疫療法における特定の障害は、患者選択を可能とし、処置中管理を導く予測的バイオマーカーの同定である。従って、腫瘍を処置する改善された方法を提供するのが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要約
ここに開示する発明のある態様は、ＰＤ−１経路阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、ＰＤ１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせまたはＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤の組み合わせで処置するためのヒト患者における悪性腫瘍を選択する方法に関する。ある実施態様において、方法は、腫瘍におけるＬＡＧ−３発現の検出を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍におけるＬＡＧ−３発現およびＰＤ−Ｌ１発現の検出を含む。またここに開示されるのは、ＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、ヒト患者におけるＬＡＧ−３陽性腫瘍を処置する方法である。
【００１０】
ここに開示する発明のある態様は、免疫療法についてヒト患者における悪性腫瘍を選択する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法のために選択することを含む、方法である。ここに開示する発明の他の態様は、免疫療法に適格であるとして、ヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に適格として同定することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、免疫療法に応答性である可能性のあるヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を処置に応答性の可能性があるとして同定することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、免疫療法に応答性である可能性があるとしてヒト患者における悪性腫瘍を分類する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に応答性である可能性があるとして分類することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の接触を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。
【００１１】
ここに開示する発明の他の態様は、免疫療法に応答する可能性のある悪性腫瘍を有する患者を同定する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者を処置に応答する可能性があるとして同定することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、免疫療法について悪性腫瘍を有する患者を選択する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、免疫療法について患者を選択することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定を含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。
【００１２】
ここに開示する発明の他の態様は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＬＡＧ−３阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＰＤ−１経路阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づき、ＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤での処置に応答すると予測されているものである、方法に関する。ある実施態様において、患者は、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現に基づき、処置に応答すると予測されている。
【００１３】
ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルを決定し、そして腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定を含む。
【００１４】
ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法に関する。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。
【００１５】
ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し、そして患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し、そして患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し、そして患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し、そして患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。
【００１６】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、かつ患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、かつ患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、かつ患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、かつ患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法に関する。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、患者の無進行生存は、投与後約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長される。ある実施態様において、患者の無進行生存は１４か月を超えて延長される。
【００１７】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が、投与前の腫瘍サイズと比較して、腫瘍サイズを少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法に関する。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、投与前に患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに投与前に患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに投与前に患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、患者は、(ｉ)１２か月を超える延長した無進行生存、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少または(iii)両者を経験する。
【００１８】
ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。
【００１９】
ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が悪性腫瘍を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を５０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法に関する。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。
【００２０】
ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、患者集団の各患者は、さらに、(ｉ)１２か月を超える延長した無進行生存、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少または(iii)両者により特徴づけられる。ある実施態様において、患者集団は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有する少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００患者を含む。
【００２１】
ここに開示する発明の他の態様は、組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして医療従事者に患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを指示することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして医療従事者に患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを指示することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして医療従事者に患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを指示することを含む、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして医療従事者に患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを指示することを含む、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、投与は悪性腫瘍を処置する。
【００２２】
ある実施態様において、患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定することは、悪性腫瘍におけるＬＡＧ−３発現の決定を含む。ある実施態様において、患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することは、悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の決定を含む。ある実施態様において、患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することは、悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の決定を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現を決定できるアッセイの結果の検討により決定する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現の検出ができる免疫組織化学アッセイの結果の審査により決定する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−Ｌ１発現を決定できるアッセイの結果の審査により決定する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−Ｌ１発現の検出ができる免疫組織化学アッセイの結果の審査により決定する。
【００２３】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍は、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％ＬＡＧ−３発現細胞を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍は少なくとも約１％ＬＡＧ−３発現細胞を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍は少なくとも約５％ＬＡＧ−３発現細胞を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現細胞は腫瘍浸潤リンパ球を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現細胞は、細胞の総数である。他の実施態様において、細胞は、細胞表面にＬＡＧ−３を発現する。
【００２４】
ある実施態様において、悪性腫瘍は肝臓癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頚部癌、乳癌、小細胞および非小細胞肺癌を含む肺癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍およびこれらの何らかの組み合わせからなる群から選択される。
【００２５】
ある実施態様において、悪性腫瘍は黒色腫、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍および胃腺癌から選択される。
【００２６】
ある実施態様において、悪性腫瘍はＮＳＣＬＣ、ウイルス関連癌関連腫瘍または胃腺癌である。
【００２７】
ある実施態様において、悪性腫瘍は、黒色腫、胃癌、胃食道接合部癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頚部扁平上皮細胞癌または腎細胞癌である。
【００２８】
ある実施態様において、悪性腫瘍は肺癌、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌、腎臓癌、胃癌または肝細胞癌である。
【００２９】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍は約１％以上ＬＡＧ−３発現細胞を含む黒色腫腫瘍である。
【００３０】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍は約１％以上ＬＡＧ−３発現細胞を含む胃癌腫瘍である。
【００３１】
ある実施態様において、悪性腫瘍は、免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である。ある実施態様において、悪性腫瘍は、抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性である。ある実施態様において、悪性腫瘍は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である。
【００３２】
ここに開示する発明の他の態様は、ヒト患者における黒色腫を処置する方法であって、患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定し；そして患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、方法に関する。ある実施態様において、患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定することは、黒色腫腫瘍におけるＬＡＧ−３発現の決定を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現を決定できるアッセイの結果の検討により決定する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現を検出できる免疫組織化学アッセイにより決定する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに患者をＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。
【００３３】
ここに開示する発明の他の態様は、処置を必要とするヒト患者における黒色腫を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されているものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、黒色腫を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、患者にＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法に関する。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有するとして同定されている。ある実施態様において、患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性黒色腫を有するとして同定されている。
【００３４】
ここに開示する発明の他の態様は、各々が黒色腫を有するヒト患者集団において、癌処置に対する客観的奏効率を１５％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が１５％より高いものである、方法に関する。ここに開示する発明の他の態様は、各々が黒色腫を有するヒト患者集団において、癌処置に対する疾患制御率を７０％より高くまで上げる方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該各患者が投与前にＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定されており、客観的奏効率が７０％より高いものである、方法に関する。ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに、投与前に患者集団の各患者をＬＡＧ−３陽性黒色腫を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫を有するとして同定されている。ある実施態様において、各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性黒色腫を有するとして同定されている。
【００３５】
ある実施態様において、黒色腫は、免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である。ある実施態様において、黒色腫は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である。
【００３６】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現レベルの決定は、患者から得た試験組織サンプルを提供することを含み、試験組織サンプルは腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある実施態様において、試験組織サンプル腫瘍生検サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)サンプルである。
【００３７】
ある実施態様において、決定は、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質またはＲＮＡ発現検出を含む。
【００３８】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現は、それぞれ、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質レベルの検出ができるアッセイにより検出する。
【００３９】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現は免疫組織化学アッセイにより検出される。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイ(単一検体、例えば、抗原／抗体対の存在を検出／測定するために設計されたアッセイ)である。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、マルチプレックスアッセイ(同時または連続的に、複数検体の存在を検出／測定するために設計されたアッセイ)である。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルと１７Ｂ４、ＳＰ３４６、１１Ｅ３、８７４５０１またはＥＰＲ４３９２(２)抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体とを接触させることを含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルと、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ−３抗体とを接触させることを含む。
【００４０】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、黒色または褐色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、赤色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、青色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、緑色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、紫色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、黄色色原体を使用する。
【００４１】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを低倍率でスコア化する(例えば、４倍または１０倍)。ある実施態様において、低倍率は約２０倍である。
【００４２】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを高倍率でスコア化する。ある実施態様において、高倍率は約４０倍以上である(６０倍、１００倍)。
【００４３】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを画像解析ソフトウエアによりスコア化する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは病理担当者により手動でスコア化される。
【００４４】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する腫瘍細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する免疫細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現する免疫細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＴ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価および／または試験組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。
【００４５】
ある実施態様において、部分的膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞は、ＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される。ある実施態様において、ドット様ＬＡＧ−３局在化を有する細胞は、ＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される。ある実施態様において、完全膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞は、ＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される。ある実施態様において、任意のＬＡＧ−３局在化パターンを有する細胞は、ＬＡＧ−３発現細胞としてスコア化される。
【００４６】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍細胞によるＭＨＣクラスII発現の検出をさらに含むマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する非免疫細胞の比率の評価を含む。
【００４７】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１タンパク質発現はフローサイトメトリーにより検出する。ある実施態様において、患者から得た試験組織サンプルは腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある実施態様において、悪性腫瘍は造血器腫瘍であり、組織サンプルは循環リンパ球を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーはマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、フローサイトメトリーは、ＬＡＧ−３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＭＨＣクラスIIおよびこれらの任意の組み合わせを含むマーカーの発現の検出を含む。
【００４８】
ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。
【００４９】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍サンプルにおける、それぞれＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１のＲＮＡのレベルの検出ができるアッセイにより検出される。ある実施態様において、ＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１発現はＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイにより検出される。ある実施態様において、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイのスコア付けは、予め決定したレベルに対する、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３および／またはＰＤ−Ｌ１  ＲＮＡ発現のレベルの評価を含む
【００５０】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は二特異性抗体である。
【００５１】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【００５２】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【００５３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３７７８１、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５)、ＩＭＰ３２１、ＦＳ−１１８、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＦＳ１１８またはＧＳＫ２８３１７８１である。
【００５４】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【００５５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。
【００５６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【００５７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)またはニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)である。
【００５８】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリクまたはＲＧ７４４６)、デュルバルマブ(イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６)、アベルマブ(バベンチオ)またはＢＭＳ−９３６５５９である。
【００５９】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ２抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【００６０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである。
【００６１】
ある実施態様において、方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与する。
【００６２】
ある実施態様において、方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＰＤ−１抗体を４回、８０mgまたは２４０mgの用量で投与する。
【００６３】
ある実施態様において、方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与する。
【００６４】
ある実施態様において、方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、３mg、２０mg、８０mg、１６０mgまたは２４０mgの用量で投与し、そして抗ＰＤ−１抗体を４回、８０mgまたは２４０mgの用量で投与する。
【００６５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、次の用量で投与する：(ａ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および８０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｂ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｃ)２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｄ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｅ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；(ｆ)１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体または(ｇ)２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体。
【００６６】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する。
【００６７】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する。
【００６８】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を、１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与する。
【００６９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは静脈内投与用に製剤される。
【００７０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは共に製剤される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは別々に製剤される。
【００７１】
ある実施態様において、処置は最大１２サイクルからなる。
【００７２】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。
【００７３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。
【００７４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前に投与される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前３０分以内に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与後に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与前に投与される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと同時に投与される。
【００７５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤は第一選択処置として投与される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤は第二選択処置として投与される。
【００７６】
ある実施態様において、ここに開示する方法は、さらに少なくとも一つの付加的治療剤の投与を含む。ある実施態様において、少なくとも一つの付加的治療剤は化学療法剤である。ある実施態様において、少なくとも一つの付加的治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
【００７７】
ある実施態様において、方法は、腫瘍サイズ減少、経時的な転移病変数の減少、完全応答、部分応答および疾患安定から選択される少なくとも一つの治療効果を生じる。
【００７８】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与は患者のＴ細胞を活性化する。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与は患者のＴ細胞による発現活性化マーカーを誘発する。
【００７９】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、患者のＴ細胞のＬＡＧ−３受容体の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％占拠をもたらす。ある実施態様において、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。ある実施態様において、Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。
【００８０】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【００８１】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有する患者の処置用キットに関し、該キットは、約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；およびここに開示する方法のいずれかにおける抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示を含む。
【００８２】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有する患者の処置用キットに関し、該キットは、約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；一用量の免疫チェックポイント阻害剤；およびここに開示する方法のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび免疫チェックポイント阻害剤の使用の指示を含む。
【００８３】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有する患者の処置用キットに関し、該キットは、約０.１〜約１０mg／kg体重範囲の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの一用量；およびここに開示する方法のいずれかにおける抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示を含む。
【００８４】
ここに開示する発明の他の態様は、悪性腫瘍を有する患者の処置用キットに関し、該キットは、０.１〜１０mg／kg体重範囲の抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメントの一用量；およびここに開示する方法のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの使用の指示を含む。
【００８５】
本発明のある態様は、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性の患者を同定する方法に関し、該方法は、ＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＰＤ−１アンタゴニスト治療に難治性であることを示す。他の本発明のある態様は、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性となるリスクにある患者を同定する方法に関し、該方法は、ＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＰＤ−１アンタゴニストでの処置に難治性となるリスクにあることを示す。本発明のある態様は、ＬＡＧ−３治療に応答する可能性のある患者を同定する方法に関し、該方法は、患者におけるＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＬＡＧ−３治療に応答する可能性があることを示す。本発明のある態様は、ＬＡＧ−３治療での処置について患者を選択する方法に関し、該方法は、患者におけるＬＡＧ−３発現レベルの決定を含み、ここで、ＰＤ−１アンタゴニストでの処置前のＬＡＧ−３発現レベルに対するＰＤ−１アンタゴニストでの処置後のＬＡＧ−３発現レベルの増加は、患者がＬＡＧ−３治療に応答する可能性があることを示す。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１阻害剤である。ある実施態様において、ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３治療はＬＡＧ−３阻害剤である。特定の実施態様において、ＬＡＧ−３治療剤は抗ＬＡＧ−３抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３治療は組み合わせ治療である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３組み合わせ治療は抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】図１はモノプレックスＬＡＧ−３免疫組織化学(ＩＨＣ)サンプルで観察される染色パターンである。
【００８７】
【図２】図２はモノプレックスＬＡＧ−３  ＩＨＣで分析したサンプルの総腫瘍細胞の比としてのＬＡＧ−３＋細胞の度数分布である。
【００８８】
【図３】図３Ａ〜Ｂは(図３Ａ)試験デザインおよびエンドポイントである。(図３Ｂ)ＩＯ拡張コホート前の黒色腫における患者についての鍵となる適格規準である。
【００８９】
【図４】図４はベースライン治験対象の構成および疾患概要である。
【００９０】
【図５】図５は先行治療である。
【００９１】
【図６】図６は最初の４０  ＩＯ経験済黒色腫のＬＡＧ−３発現状態である。
【００９２】
【図７】図７は先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療で進行した黒色腫を有する患者の治験医評価による応答である。
【００９３】
【図８】図８はＬＡＧ−３発現と応答富化。
【００９４】
【図９】図９はＬＡＧ−３発現による応答の深さおよび期間である。
【００９５】
【図１０】図１０は無進行生存の期間である。
【００９６】
【図１１】図１１はベースライン特徴による応答(治験医評価)である。
【００９７】
【図１２】図１２は胃腫瘍サンプルのＬＡＧ−３発現状態である。サンプルの４８％(１０／２１)は、モノプレックスＩＨＣアッセイで１％カットオフを使用してＬＡＧ−３陽性としてスコア化された。
【００９８】
【図１３】図１３は抗ＬＡＧ−３と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせでの処置に応答した胃癌患者における標的病変サイズ変化である。ＬＡＧ−３陽性腫瘍は、処置に応答性の患者で富んでいた。腫瘍応答をＲＥＣＩＳＴに従い決定した。この治験における患者は、先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置に暴露されていなかった。
【００９９】
【図１４】図１４はモノプレックスＩＨＣアッセイにより決定した頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)、腎臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)およびＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルのＬＡＧ−３発現状態である。
【０１００】
【図１５】図１５Ａは着色黒色腫切片である。核を、脱色してまたはせずにヘマトキシリンで対比染色した。図１５Ｂは先に脱色したまたはしていない着色黒色腫ＬＡＧ−３  ＩＨＣである。核をヘマトキシリンで対比染色した。
【０１０１】
【図１６】図１６はアップデートした試験デザインおよびエンドポイントである。
【０１０２】
【図１７】図１７はアップデートしたベースライン治験対象の構成および疾患概要である。
【０１０３】
【図１８】図１８はアップデートした先行治療である。
【０１０４】
【図１９】図１９はアップデートしたＢＭＳ−９８６０１６とニボルマブの組み合わせ治療の抗腫瘍活性である。
【０１０５】
【図２０】図２０はアップデートしたベースライン概要およびＬＡＧ−３発現による応答である。
【０１０６】
【図２１】図２１はアップデートしたＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現による標的病変サイズの最良変化である。
【０１０７】
【図２２】図２２はアップデートしたＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現による応答の深さおよび期間である。
【０１０８】
【図２３】図２３はアップデートした進行中の臨床フォローアップである。
【０１０９】
【図２４】図２４はＴ細胞疲弊におけるＬＡＧ−３およびＰＤ−１の役割およびニボルマブとの組み合わせの提案される臨床的有用性である。
【０１１０】
【図２５】図２５は黒色腫腫瘍検体における総有核細胞のＩＨＣ染色による発現のＬＡＧ−３パターンである。
【０１１１】
【図２６】図２６Ａ〜ＦはＬＡＧ−３と免疫および炎症性バイオマーカーの相関である：(Ａ)ＬＡＧ−３対ＣＤ８、(Ｂ)ＬＡＧ−３対ＦＯＸＰ３、(Ｃ)ＬＡＧ−３対ＣＤ１６３、(Ｄ)ＬＡＧ−３対ＣＤ６８、(Ｅ)ＬＡＧ−３対ＰＤ−Ｌ１、(Ｆ)ＬＡＧ−３対ＭＨＣ  II。
【０１１２】
【図２７】図２７は＜１％または≦１％ＭＨＣ  II陽性腫瘍細胞を含む腫瘍におけるＬＡＧ−３陽性腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)の比率である。
【０１１３】
【図２８】図２８〜Ｃは(Ａ)尿路上皮癌、(Ｂ)ＮＳＣＬＣおよび(Ｃ)全腫瘍タイプにおける炎症クラスターとバイオマーカー発現の相関である。
【０１１４】
【図２９】図２９Ａ〜Ｃは異種性ＭＨＣ  II腫瘍細胞発現およびＬＡＧ−３＋ＴＩＬである。(Ａ)尿路上皮癌におけるＭＨＣ  II高およびＭＨＣ  II低腫瘍細胞領域のＬＡＧ−３＋ＴＩＬ数。(Ｂ−Ｃ)尿路上皮および胃癌サンプルにおけるＭＨＣ  II高およびＭＨＣ  II低腫瘍細胞領域のＬＡＧ−３＋ＴＩＬ細胞の比率。
【０１１５】
【図３０】図３０ＡおよびＢはスクリーニング時およびニボルマブ単剤療法２〜４週目のＬＡＧ−３  ｍＲＮＡレベルである。
【発明を実施するための形態】
【０１１６】
発明の詳細な記載
ある態様において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍の改善された処置方法に関する。特に、本発明は、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせの投与が、ＬＡＧ−３陽性およびＬＡＧ−３陰性腫瘍を有する患者を含む集団と比較して、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を有する患者集団で驚くほど改善された処置アウトカムを達成することを示す。従って、ある態様において、ここに記載する発明は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍、例えば、黒色腫を有する患者を同定する方法に関する。他の態様において、ここに記載する発明は、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)とＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の組み合わせの投与によるＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【０１１７】
他の態様において、ここに記載する発明は、ＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)またはＰＤ−１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与による、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【０１１８】
他の態様において、ここに記載する発明は、抗ＣＴＬＡ４抗体の投与による、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍を処置する方法に関する。
【０１１９】
１. 定義
本発明がより容易に理解されるように、ある用語をまず定義する。本明細書で使用される際、ここで他のことが明示的に提供されない限り、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書をとおして示される。
【０１２０】
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖と２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は一つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有しても有しなくてもよい。ここで特に断らない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ付番方式を使用して番号付けし、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを使用して番号付けする。
【０１２１】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために、組み換え方法によりヒト化され得る。明示せず、かつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、単一特異性、二特異性または多特異性抗体および一本鎖抗体を含む。ある実施態様において、抗体は二特異性抗体である。他の実施態様において、抗体は単一特異性抗体である。
【０１２２】
ここで使用する「ＩｇＧ抗体」は天然に存在するＩｇＧ抗体の構造を有し、すなわち、同じサブクラスの天然に存在するＩｇＧ抗体と同数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＩＣＯＳ  ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２個の重鎖(ＨＣ)および２個の軽鎖(ＬＣ)からなり、ここで、該２個の重鎖および軽鎖が、それぞれ天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体にあるのと同じ数および位置のジスルフィド架橋により連結される(抗体がジスルフィド結合が修飾されるような変異がされていない限り)
【０１２３】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいい(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)、しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質が実質的になくてよい。
【０１２４】
抗体は、改変されている抗体であり得る(例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによる)。例えば、抗体は、該抗体の性質(例えば、機能的性質)を変化させる、１以上のバリアントアミノ酸(天然に存在する抗体と比較して)を含み得る。例えば、例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答などに影響する、多数のこのような変化が同分野で知られる。用語抗体はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む、人工ポリペプチド構築物も含む。
【０１２５】
用語「モノクローナル抗体」(「ｍＡｂ」)は、単一分子組成の天然に存在しない抗体分子の調製物一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す抗体分子をいう。ｍＡｂは単離抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【０１２６】
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義的に使用される。
【０１２７】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置換されており、一方ＣＤＲドメイン内のアミノ酸の一部、大部分または全ては不変である。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を抑止しない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類する抗原特異性を保持する。
【０１２８】
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
【０１２９】
「抗抗原」抗体は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ−３に特異的に結合する。
【０１３０】
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体による抗体に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、フラグメントまたは完全長抗体の一部により実施され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語の範囲内に含まれる結合フラグメントの例、例えば、ここに記載する抗ＬＡＧ−３抗体は：
(１)ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント(パパイン切断によるフラグメント)または類似単価フラグメント；
(２)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含むＦ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン切断によるフラグメント)または類似二価フラグメント；
(３)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(４)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、
(５)ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46)；
(６)ヒンジにより連結された２つのＶＨドメインからなる、二単一ドメイン抗体(デュアル親和性リターゲティング抗体(ＤＡＲＴ))；
(７)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン；
(８)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)；および
(９)所望により合成リンカーにより接続され得る、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ
を含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２ドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が単価分子を形成するように対形成する単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは当業者に知られる慣用技法を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方式で、有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技法またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により製造し得る。
【０１３１】
用語「ＬＡＧ−３」、「ＬＡＧ３」または「リンパ球活性化遺伝子−３」は、リンパ球活性化遺伝子−３をいう。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、ヒトＬＡＧ−３(ｈＬＡＧ−３)、ｈＬＡＧ−３のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログおよびｈＬＡＧ−３と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ある場合、ヒト以外の種からのＬＡＧ−３タンパク質と交差反応し得る。他の実施態様において、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ−３タンパク質と完全に特異的であってよく、種もしくは他のタイプの交差反応性を示さなくてよくまたは全ての他の種ではなく、ある他の種からのＬＡＧ−３と交差反応し得る(例えば、サルＬＡＧ−３と交差反応するが、マウスＬＡＧ−３とはしない)。用語「ヒトＬＡＧ−３」は、GenBank Accession No. NP_002277(配列番号１３)を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などのヒト配列ＬＡＧ−３をいう。用語「マウスＬＡＧ−３」は、Genbank Accession No. NP_032505を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などのマウス配列ＬＡＧ−３をいう。ＬＡＧ−３は、例えば、ＣＤ２２３としても当分野で知られる。ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と、例えば、保存変異または非保存領域における変異を有することにより異なってよく、ＬＡＧ−３はGenbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＬＡＧ−３の細胞外ドメインに本発明の抗体により特異的に結合されるエピトープを有することであるかまたはヒトＬＡＧ−３の生物学的機能はＭＨＣクラスII分子への結合である。
【０１３２】
特定のヒトＬＡＧ−３配列は一般にGenbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であり、他の種(例えば、マウス)のＬＡＧ−３アミノ酸配列と比較したとき、アミノ酸配列をヒトのものと特定させるアミノ酸残基を含む。ある場合、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列と１０を超えないアミノ酸差異を示す。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列と５を超えないまたは４、３、２または１を超えないアミノ酸差異を示し得る。パーセント同一性は、本明細書に記載するとおりに決定し得る。
【０１３３】
ここで使用する用語「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」および「ｈＰＤ−Ｉ」は相互交換可能に使用し、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログおよびＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ＰＤ−１配列はGenBank Accession No. U64863(配列番号２９)で取得できる。
【０１３４】
タンパク質プログラム死１(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ−１は活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞で発現される(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8)。本ファミリーの初期メンバー、ＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体添加後のＴ細胞増殖増強の機能的効果により発見された(Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260)。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞における示差的発現のスクリーニングを介して発見された(Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95)。本ファミリーの他のメンバー、ＣＴＬＡ−４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞毒性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における示差的発現のスクリーニングを介して発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は、全て、ホモ二量体化を可能とする不対システイン残基を有する。対照的に、ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠き、単量体として存在することが示唆される。
【０１３５】
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５kDa  Ｉ型膜貫通タンパク質である(Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72)。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害性モチーフ(ＩＴＩＭ)および膜遠位チロシンベースのスイッチモチーフ(ＩＴＳＭ)を含む(Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91)。ＰＤ−１は、ＣＴＬＡ−４と構造は類似するが、Ｂ７−１およびＢ７−２結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフ(配列番号３２)を欠く。ＰＤ−１に対する２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が同定されており、これらはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43)。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両者はＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在増殖の減少および癌細胞による免疫回避をもたらす(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の局所相互作用の阻害により逆転でき、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２の相互作用を同様に遮断したとき、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
【０１３６】
ＰＤ−１がＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーであることと一致して、ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む、種々の自己免疫性表現型を発症する(Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22)。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)、Ｉ型糖尿病および関節リウマチに役割を有することも発見されている(Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510)。マウスＢ細胞腫瘍株において、ＰＤ−１のＩＴＳＭは、ＢＣＲ介在Ｃａ２＋流および下流エフェクター分子のチロシンリン酸化の遮断に必須であることが示された(Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71)。
【０１３７】
「プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)」は、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一つであり(他方はＰＤ−Ｌ２)、これはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有する５つのアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7により取得できる。
【０１３８】
ここで使用する用語「プログラム死リガンド−２」および「ＰＤ−Ｌ２」は、ヒトＰＤ−Ｌ２(ｈＰＤ−Ｌ２)、ｈＰＤ−Ｌ２のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ２と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ２配列は、GenBank Accession No. Q9BQ51により取得できる。
【０１３９】
ここで使用する「患者」は、癌(例えば、黒色腫)を有するあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
【０１４０】
「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。ここに開示する製剤の投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、製剤は非経腸ではない経路、ある実施態様において、経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたっても実施し得る。
【０１４１】
対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症もしくは状態の発症、進行、進展、重症化もしくは再発または疾患と関連する生化学的兆候の回復、軽減、改善、阻止、減速または予防を目的とする、対象に行われる、あらゆるタイプの介入もしくは手順または活性剤の投与をいう。
【０１４２】
ここで使用する「有効処置」は、有益効果、例えば、疾患または障害の少なくとも一つの症状の改善を生じる処置をいう。有益効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、本方法による治療開始前に行った測定または観察を超える改善の形をとり得る。有益効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形もとり得る。有効処置は、固形腫瘍の少なくとも一つの症状の軽減をいい得る。このような有効処置は、例えば、患者の疼痛軽減、病変のサイズおよび／または数の低減をし得て、腫瘍転移を減少または阻止し得るおよび／または腫瘍増殖を減速させ得る。
【０１４３】
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果を提供する、薬剤の量をいう。結果は、疾患の徴候、症状もしくは原因の低減、改善、緩和、減少、遅延および／または軽減または生物システムの何らかの他の望ましい改変であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍成長速度を低減させる(例えば腫瘍成長抑制)または他の望まれない細胞増殖を阻止または遅延させるのに十分な量を含む。ある実施態様において、有効量は、腫瘍進展遅延に十分な量である。ある実施態様において、有効量は、腫瘍再発阻止または遅延に十分な量である、有効量を、１回以上で投与し得る。有効量の薬物または組成物は、(ｉ)癌細胞数を減少させる；(ii)腫瘍サイズを縮小させる；(iii)末梢臓器への癌細胞浸潤をある程度阻止、遅延、減速、停止させる；(iv)腫瘍転移を阻止する(すなわち、ある程度減速し、停止させる)；(ｖ)腫瘍成長を阻止する；(vi)腫瘍発生および／または再発を予防または遅延させる；および／または(vii)癌に関連する症状の１以上をある程度緩和することができる。一例において、「有効量」は、癌の顕著な減少または進行型固形腫瘍などの癌の進行遅延に影響することが臨床的に証明されている、組み合わされた抗ＬＡＧ−３抗体の量および抗ＰＤ−１抗体の量である。ここで使用する用語「一定用量」、「一律用量」および「一律−一定用量」は相互交換可能に使用し、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)に関わりなく、患者に投与される用量をいう。一定または一律用量は、それ故に、mg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)の絶対用量として提供される。
【０１４４】
ここで使用する用語「無進行生存」は、ＰＦＳと略すことができ、患者が疾患を有するが、悪化せずに生存する、固形腫瘍(すなわち、黒色腫)の処置中および処置後の期間をいう
【０１４５】
ここで使用する「投与間隔」は、対象に複数回ここに開示する製剤が投与される間に経過する時間をいう。投与間隔は、それゆえに、時間幅として示され得る。
【０１４６】
ここで使用する用語「投与頻度」は、ここに開示する製剤の一定時間に投与する投与頻度をいう。投与頻度は、一定時間における回数、例えば、週１回または２週に１回として示され得る。
【０１４７】
本発明の組成物に関する用語「一定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体が、組成物に互いに特定の(固定)比率で存在することを意味する。ある実施態様において、一定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、一定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比率は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１  第一抗体mg対第二抗体mgである。例えば、第一抗体対第二抗体の３：１比は、バイアルが約２４０mgの第一抗体と８０mgの第二抗体または約３mg／mlの第一抗体と１mg／mlの第二抗体を含み得ることを意味し得る。
【０１４８】
本発明の組成物に関する用語「一律用量」の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に、患者に投与される用量を意味する。一律用量は、それ故に、mg／kg用量ではなく、薬剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体)の絶対用量として提供される。例えば、６０kgの人と１００kgの人が、同用量の組成物を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体と８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体の両者を含む、単一固定用量製剤バイアルでの２４０mgの抗ＰＤ−１抗体および８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体(または１２０mgの抗ＰＤ−１抗体および４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体を含む２つの固定用量製剤バイアルなど))。
【０１４９】
ここでいう用語「体重基準用量」は、患者に投与される用量が、患者体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体と３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体の組み合わせを必要とするとき、抗ＬＡＧ３抗体および抗ＰＤ−１抗体の１：１比固定投与製剤から、直ちに適切な量の抗ＬＡＧ−３抗体(すなわち、１８０mg)と抗ＰＤ−１抗体(すなわち、１８０mg)を導くことができる。
【０１５０】
ここで使用する用語「約週１回」、「約１週間に１回」、「約２週間に１回」またはあらゆる他の類似投与期間およその数を意味し、「約週１回」または「約１週間に１回」は７日±２日毎、すなわち、５日毎〜９日毎を含み得る。それゆえに、「週１回」の投与頻度は５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。「約２週間に１回」は１４日±３日毎、すなわち、１１日毎〜１７日毎を含み得る。類似する近似は、例えば、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回および約１２週に１回に適用され得る。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の任意の曜日に投与してよく、次いで、次の用量をそれぞれ第６週または第１２週の任意の曜日に投与してよいことを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を第一週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次の用量をそれぞれ第６週または第１２週の同じ曜日(すなわち、月曜日)に投与することを意味する。
【０１５１】
「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる多様な疾患の一群をいう。制御されない細胞分裂および増殖は、近隣組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の遠位部位に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」または「癌組織」は腫瘍を含み得る。
【０１５２】
ここで使用する用語「腫瘍」は、前癌病変を含む、良性(非癌性)または悪性(癌性)の、過度の細胞成長または増殖に起因する何らかの組織塊をいう。
【０１５３】
ＬＡＧ−３発現に関する用語「ＬＡＧ−３陽性」または「ＬＡＧ−３発現陽性」は、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルにおける細胞と、組織サンプルがＬＡＧ−３発現としてスコア化されるものとの比率で決定する。ある実施態様において、免疫組織化学(ＩＨＣ)によりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。他の実施態様において、免疫組織化学(ＩＨＣ)またはフローサイトメトリーによりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％ｏがＬＡＧ−３を発現することを意味する。ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、ここではＬＡＧ−３を発現する細胞としても表現され得る。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍総細胞数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約２０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約２０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍総細胞数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約１０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約１０％がＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約１％が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋��細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約１％が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。他の実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約５％が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。他の実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約５％が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある特定の実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約１％または１〜５％の範囲が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある特定の実施態様において、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の少なくとも約１％または１〜５％の範囲が、細胞表面にＬＡＧ−３を発現することを意味する。
【０１５４】
「ＬＡＧ−３陰性」または「ＬＡＧ−３発現陰性」は、検出可能な量のＬＡＧ−３発現がないことをいう。ある実施態様において、ＩＨＣによりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陰性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、総細胞数の０.０１％未満が検出可能なレベルのＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＩＨＣまたはフローサイトメトリーによりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陰性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の０.０１％未満が検出可能なレベルのＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＩＨＣによりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陰性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、総細胞数の１％未満が検出可能なレベルのＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＩＨＣまたはフローサイトメトリーによりアッセイされるＬＡＧ−３発現について、ＬＡＧ−３陰性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、総腫瘍浸潤炎症性細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞)数の１％未満が検出可能なレベルのＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陰性腫瘍またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、ゼロ(０)細胞が検出可能なレベルのＬＡＧ−３を発現することを意味する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陰性またはＬＡＧ−３発現陰性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性またはＬＡＧ−３発現陽性腫瘍以外のあらゆる腫瘍である。
【０１５５】
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関する用語「ＰＤ−Ｌ１陽性」または「ＰＤ−Ｌ１発現陽性」は、組織サンプルを細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現としてスコア化されるものを超える、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルにおける細胞の比率をいう。例えば、ｍＡｂ  ２８−８を用いて、免疫組織化学(ＩＨＣ)によりアッセイされる細胞表面発現アッセイについて、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、ここではＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍としても表現され得る。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約２０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約０.１％〜少なくとも約１０％がＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約１％が細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。他の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約５％が細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。ある特定の実施態様において、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性腫瘍は、総細胞数の少なくとも約１％または１〜５％の範囲が細胞表面にＰＤ−Ｌ１を発現することを意味する。
【０１５６】
細胞表面ＰＤ−Ｌ１発現に関する用語「ＰＤ−Ｌ１陰性」または「ＰＤ−Ｌ１発現陰性」は、ＰＤ−Ｌ１陽性またはＰＤ−Ｌ１発現陽性ではない腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルにおける細胞の比率で決定する。
【０１５７】
「免疫応答」は、侵入病原体、病原体が感染した細胞または組織、癌または他の異常細胞、または、自己免疫または病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の選択ターゲティング、結合、損傷、破壊よび／または脊椎動物身体からの排除をもたらす、免疫系の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞および好中球)およびこれらの細胞の何れかまたは肝臓で産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用をいう。
【０１５８】
「腫瘍浸潤炎症性細胞」は、一般に対象における炎症性応答に参加し、腫瘍組織に浸潤する、あらゆるタイプの細胞をいう。このような細胞は、腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞を含む。
【０１５９】
用語「および／または」は、ここで使用されるとき、２つの各々の特定される性質または成分の、他方を伴うまたは伴わない具体的開示と解釈される。それ故に、ここで、「Ａおよび／またはＢ」などの用語において使用されるような用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」(単独)および「Ｂ」(単独)を含む。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの用語において使用される用語「および／または」は、次の態様の各々を包含することが意図される：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【０１６０】
態様が、「含む」なる用語を使用してここで記載されているとき、用語「からなる」および／または「本質的にからなる」で記載される以外同等の態様も提供されることは理解される。
【０１６１】
用語「約」または「本質的にからなる」は、当業者により決定される、特定の値または組成について許容される誤差範囲内の値または組成をいい、これは、一部、値または組成がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界による。例えば、「約」または「本質的にからなる」は、当分野での慣例にしたがった１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的にからなる」は、最大１０％または２０％の範囲(すなわち、±１０％または±２０％)を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)の任意の数値を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、最大一桁または値の最大５倍を意味し得る。明細書および特許請求の範囲において特定の値または組成が提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的にからなる」の意味を、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内と想定すべきである。
【０１６２】
ここで使用するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、引用範囲内のあらゆる整数の値、および、適切であるならば、その分数(例えば整数の１／１０および１／１００)を含むと理解される。
【０１６３】
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本明細書で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。
【０１６４】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)が認めた形で記す。数値範囲は、該範囲を規定する数値を含む。ここで提供する表題は、明細書を全体として参照することによりもたらされ得る開示の種々の態様を限定しない。従って、すぐ下に定義する用語は、本明細書全体を参照して、より完全に定義される。
【０１６５】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【０１６６】
２. 本発明の方法
ある態様において、本発明は、処置を必要とする対象における、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)を処置する方法に関する。ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)およびＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の組み合わせ治療は、ＬＡＧ−３陰性悪性腫瘍およびＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍の混合を有する一般的患者集団より、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)を有する患者集団で良好な治療アウトカム(例えば、客観的奏効率および疾患制御率)をもたらす。悪性腫瘍処置を改善するために、ある態様において、本発明は、患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そしてＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)およびＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の免疫療法を提供する。
【０１６７】
他の態様において、本発明は、患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そしてＬＡＧ−３陽性腫瘍をＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)またはＰＤ−１経路阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの投与により処置することに関する。ある実施態様において、本発明は、患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そしてＬＡＧ−３陽性腫瘍を抗ＰＤ−１抗体の投与により処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そしてＬＡＧ−３陽性腫瘍を抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与により処置する方法を含む。
【０１６８】
他の態様において、本発明は、患者をＬＡＧ−３陽性腫瘍を有するとして同定し、そしてＬＡＧ−３陽性腫瘍を抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与により処置することに関する。
【０１６９】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法のために選択することを含む、免疫療法についてヒト患者における悪性腫瘍を選択する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に適格として同定することを含む、免疫療法に適格であるとして、ヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性のあるヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法を含み、該方法は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を処置に応答する可能性があるとして同定することを含む。ある実施態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性のあるヒト患者における悪性腫瘍を同定する方法を含み、該方法は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を処置に応答する可能性があるとして同定することを含む。ある実施態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性があるとしてヒト患者における悪性腫瘍を分類する方法を含み、該方法は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、該腫瘍を免疫療法に応答する可能性があるとして分類することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−１抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−１抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様���おいて、方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、本方法の何れも、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現の決定をさらに含む。
【０１７０】
ある実施態様において、本発明は、免疫療法に応答する可能性のある悪性腫瘍を有する患者を同定する方法を含み、該方法は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、患者を処置に応答する可能性があるとして同定することを含む。ある実施態様において、本発明は、免疫療法について悪性腫瘍を有する患者を選択する方法を含み、該方法は、(ａ)腫瘍サンプルにおいてＬＡＧ−３発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍であるならば、免疫療法について患者を選択することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−１抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫療法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−１抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体との接触を含む。ある実施態様において、方法は、腫瘍と治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤との接触を含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。ある実施態様において、方法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、本方法の何れも、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現の決定をさらに含む。
【０１７１】
ある実施態様において、本発明は、ヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含み、ここで、患者は、患者の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現に基づきまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現に基づきＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤での処置に応答すると予測される、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【０１７２】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体である。
【０１７３】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。
【０１７４】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。
【０１７５】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【０１７６】
ある実施態様において、本発明は、(ａ)腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベルまたはＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現レベルを決定し；そして(ｂ)腫瘍がＬＡＧ−３陽性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍であるならば、患者に治療有効量のＰＤ１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)患者に治療有効量のＰＤ１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法を含む。ある実施態様において、本発明は、患者に治療有効量のＰＤ１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法に関する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【０１７７】
他の実施態様において、本発明は、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者における悪性腫瘍を処置する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。
【０１７８】
ある実施態様において、本発明は、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、悪性腫瘍を有するヒト患者において無進行生存期間を１２か月を超えて延長する方法であって、ここで、該患者は投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有すると同定されており、患者が１２か月を超える無進行生存を示すものである、方法を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、患者の無進行生存は、投与後、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年を超えて延長され得る。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１７９】
さらに他の実施態様において、本発明は、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、悪性腫瘍を有するヒト患者において腫瘍サイズを少なくとも１０％減少させる方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、該投与が腫瘍サイズを投与前の腫瘍サイズと比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または１００％減少させるものである、方法を含む。ある実施態様において、方法は、投与前に患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８０】
本発明はまた、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、患者における再発を予防するおよび／または寛解を誘導する方法であって、ここで、該患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されているものである、方法を含む。ある実施態様において、本発明の方法は、(ｉ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；(ii)患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８１】
ある実施態様において、本発明は、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、患者集団の各患者が悪性腫瘍を有する患者集団において、癌処置における客観的奏効率を５５％より高くまで上げる方法であって、ここで、該各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、客観的奏効率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法を含む。ある実施態様において、方法は、投与前に患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤および抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８２】
ある実施態様において、本発明は、患者にここに開示する免疫療法を投与することを含む、患者集団の各患者が悪性腫瘍を有する患者集団において、癌処置における疾患制御率を５５％より高くまで上げる方法であって、ここで、該各患者は、投与前にＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されており、疾患制御率が５５％、６０％、６５％、７０％または７５％より高いものである、方法を含む。ある実施態様において、方法は、投与前に患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することを含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８３】
他の実施態様において、方法における各患者は、(ｉ)１２か月を超える延長した無進行生存、(ii)投与前の腫瘍サイズと比較して腫瘍サイズの少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少または(iii)両者を経験する。ある実施態様において、患者集団は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍(例えば、黒色腫)またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する少なくとも１００患者であり得る。ある実施態様において、患者集団は、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有する少なくとも２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００患者であり得る。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。
【０１８４】
さらなる実施態様において、本発明は、(ａ)患者をＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍またはＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定し；そして(ｂ)医療従事者に該患者にここに開示する免疫療法を投与することを指示することを含む、組み合わせ治療に適するヒト患者を選択する方法を提供する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍である。方法は、ここに開示する免疫療法を投与することをさらに含み得る。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、投与は悪性腫瘍を処置する。
【０１８５】
本発明の方法は、ここに開示する免疫療法の投与の結果として、悪性腫瘍を処置する、腫瘍サイズを減少する、腫瘍増殖を阻止する、患者から腫瘍を排除する、腫瘍の再発を予防する、患者における寛解を誘発するまたはこれらの任意の組み合わせを行うことができる。ある実施態様において、ここに開示する免疫療法の投与は、完全応答を誘発する。他の実施態様において、ここに開示する免疫療法の投与は、部分応答を誘発する。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体であり、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１８６】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性腫瘍は、ＬＡＧ−３発現細胞を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現細胞は腫瘍浸潤リンパ球を含む。
【０１８７】
ある実施態様において、同定は、悪性腫瘍におけるＬＡＧ−３発現決定を含む。
【０１８８】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、ＬＡＧ−３発現の決定ができるアッセイの結果の検討により決定する。
【０１８９】
ある実施態様において、本方法の何れも、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現の決定をさらに含む。
【０１９０】
ある実施態様において、本方法の何れも投与前に患者をＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む。ある実施態様において、本方法の何れも投与前に患者をＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定することをさらに含む。
【０１９１】
ある実施態様において、本方法の何れも悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現の決定をさらに含む。
【０１９２】
本方法の何れかのある実施態様において、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定されている。本方法の何れかのある実施態様において、患者は、投与前にＰＤ−Ｌ１陰性悪性腫瘍を有するとして同定されている。
【０１９３】
腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現を決定する方法、患者をＰＤ−Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして同定する方法および悪性腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１発現を決定する方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２９８７８に開示されている。
【０１９４】
ある実施態様において、本発明の方法は、ＰＤ−１経路阻害剤とＬＡＧ−３阻害剤の組み合わせで、処置を必要する切除不能または転移黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、ここで、該患者が先に抗ＰＤ−１阻害剤および／または抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤で処置されていたものである、方法を含む。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。ある実施態様において、黒色腫はＬＡＧ−３発現腫瘍である。特定の実施態様において、黒色腫はＬＡＧ−３発現が≧１％であるＬＡＧ−３発現腫瘍である。
【０１９５】
ＬＡＧ−３発現の測定
ある実施態様において、本発明方法のためのＬＡＧ−３阻害剤／ＰＤ−１経路阻害剤組み合わせ治療、ＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)治療または抗ＣＴＬＡ−４抗体治療に適する患者の同定は、サンプル、例えば、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症性細胞を含む悪性腫瘍試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３発現の測定または評価を含む。用語「ＬＡＧ−３を発現する腫瘍」、「ＬＡＧ−３発現腫瘍」、「ＬＡＧ−３陽性腫瘍」および「ＬＡＧ−３発現陽性腫瘍」は、ここでは相互交換可能に使用し、ＬＡＧ−３発現腫瘍浸潤リンパ球を含む腫瘍を包含する。本用語の意味は、本明細書の他の箇所に提供される。ＬＡＧ−３発現を測定または評価する方法は、任意の適用可能な方法により達成され得る。
【０１９６】
ＬＡＧ−３発現を評価するために、ある実施態様において、試験組織サンプルを治療を必要とする患者から得る。ある実施態様において、試験組織サンプルは、腫瘍生検、コア生検組織サンプル、穿刺吸引または体液サンプル、例えば血液、血漿、血清、リンパ、腹水液、嚢胞液もしくは尿などのあらゆる臨床的に適切な組織サンプルを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、試験組織サンプルは原発腫瘍からである。ある実施態様において、試験組織サンプルは転移からである。ある実施態様において、試験組織サンプルを、対象から複数時点で、例えば、処置前、処置中および／または処置後に採る。ある実施態様において、試験組織サンプルは、対象における種々の位置から採り、例えば、原発腫瘍からのサンプルおよび遠位の転移からのサンプルである。
【０１９７】
ある実施態様において、試験組織サンプルはパラフィン包埋固定組織サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルは新鮮組織(例えば、腫瘍)サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルは凍結組織サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルは新鮮凍結(ＦＦ)組織(例えば、腫瘍)サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルは体液から単離された細胞である。ある実施態様において、試験組織サンプルは循環腫瘍細胞(ＣＴＣ)を含む。ある実施態様において、試験組織サンプルは腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)を含む。ある実施態様において、試験組織サンプルは腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)を含む。ある実施態様において、試験組織サンプルは循環リンパ球を含む。ある実施態様において、試験組織サンプルは保管資料の組織サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルは診断、処置および／またはアウトカム歴が知られた保管資料の組織サンプルである。ある実施態様において、サンプルは組織の塊である。ある実施態様において、試験組織サンプルは分散細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１×１０６細胞以上である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１×１０５細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１０,０００細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１,０００細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１００細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは約１細胞〜約１０細胞である。ある実施態様において、サンプルサイズは単一細胞である。
【０１９８】
他の実施態様において、ＬＡＧ−３発現の評価は、試験組織サンプルを得ずとも実施できる。ある実施態様において、適当な患者の選択は、(ｉ)所望により組織の癌を有する患者の腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤炎症性細胞を含む試験組織サンプルから得た試験組織サンプルを提供し；そして(ii)試験組織サンプル中の細胞表面にＬＡＧ−３を発現する細胞の比率は、所定閾値レベルより高いとの評価に基づき、試験組織サンプル中の細胞表面にＬＡＧ−３を発現する細胞の比率を評価することを含む。
【０１９９】
しかしながら、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３発現の測定を含む方法のいずれにおいても、患者から得た試験組織サンプルの提供を含む段階は任意段階であることは理解されるべきである。すなわち、ある実施態様において、本方法はこの段階を含み、他の実施態様において、この段階は方法に含まれない。ある実施態様において、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ−３を発現する細胞の数または比率を同定または決定するための「測定」または「評価」段階は、ＬＡＧ−３発現をアッセイする変革法、例えば逆転写酵素−ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)アッセイまたはＩＨＣアッセイなどの実施により行うことも理解されるべきである。ある他の実施態様において、変革法段階は含まれず、ＬＡＧ−３発現は、例えば、研究室の試験結果報告の検討により、評価する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現は、研究室の免疫組織化学アッセイ結果の検討により評価する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現評価までのおよびそれを含む方法の段階は中間結果を提供し、それはＬＡＧ−３阻害剤とＰＤ−１経路阻害剤の組み合わせ治療のための適当な候補の選択に使用するために医師または他の医療従事者に提供され得る。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現評価までのおよびそれを含む方法の段階は中間結果を提供し、それはＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)治療の適当な候補の選択に使用するために医師または他の医療従事者に提供され得る。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現評価までのおよびそれを含む方法の段階は中間結果を提供し、それは抗ＣＴＬＡ−４抗体治療の適当な候補の選択に使用するために医師または他の医療従事者に提供され得る。ある実施態様において、中間結果を提供する段階は医師または医師の指導の下に就業する者により実施される。他の実施態様において、これらの段階は、独立した研究機関でまたは独立した人、例えば検査技師により実施される。
【０２００】
本方法の何れかのある実施態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の比率は、ＬＡＧ−３  ＲＮＡの存在を検出するアッセイの実施により評価する。さらなる実施態様において、ＬＡＧ−３  ＲＮＡの存在はＲＴ−ＰＣＲ、インサイツハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅ保護により検出する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３  ＲＮＡの存在はＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイにより検出する。ある実施態様において、ＲＴ−ＰＣＲベースのアッセイのスコア付けは、所定レベルに対する試験組織サンプル中のＬＡＧ−３  ＲＮＡ発現レベルの評価を含む。
【０２０１】
他の実施態様において、ＬＡＧ−３を発現する細胞の比率は、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイの実施により評価する。さらなる実施態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在はＩＨＣ、酵素結合免疫吸着検定法(ＥＬＩＳＡ)、インビボ造影またはフローサイトメトリーにより検出する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３発現はＩＨＣによりアッセイする。これらの方法全ての他の実施態様において、ＬＡＧ−３の細胞表面発現は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ造影を使用してアッセイする。
【０２０２】
ある実施態様において、測定するバイオマーカーはＬＡＧ−３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ１６３  ＣＤ６８およびこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、バイオマーカーを、ここに開示する任意の検出方法を使用して測定する。他の実施態様において、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率をフローサイトメトリーにより評価する。ある実施態様において、フローサイトメトリーによりアッセイされた試験組織サンプルは腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある実施態様において、悪性腫瘍は造血器腫瘍であり、フローサイトメトリーによりアッセイされた組織サンプルは末梢血液細胞を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーはマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ−３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３およびこれらの任意の組み合わせを含むマーカーの発現の検出を含む。ある実施態様において、ＬＡＧ−３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＦＯＸＰ３は単一マーカーとして検出される。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＣＤ１６３および／またはＣＤ６８を含むマーカーの発現の検出を含む。ある実施態様において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプル中のＣＤ１６３および／またはＣＤ６８を発現する細胞の比率の評価を含む。
【０２０３】
本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率を、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を検出するアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を免疫組織化学アッセイにより検出する。ある実施態様において、試験組織サンプル腫瘍生検サンプルである。ある実施態様において、試験組織サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)サンプルである。
【０２０４】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイである。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイはマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、マルチプレックス免疫組織化学アッセイはＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ１６３、ＣＤ６８またはこれらの任意の組み合わせの存在の検出が可能である。
【０２０５】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルと１７Ｂ４マウス抗ヒトＬＡＧ−３  ＩｇＧ１モノクローナル抗体との接触を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは腫瘍サンプルとそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ−３抗体の接触を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルとＳＰ３４６ウサギ抗ヒトＬＡＧ−３  ＩｇＧモノクローナル抗体の接触を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルと１１Ｅ３(Novusbio)、８７４５０１(Novusbio)またはＥＰＲ４３９２(２)(Abcam)抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体の接触を含む。
【０２０６】
例えば、黒色腫腫瘍サンプルにおけるメラニンは、組織学的特徴を不明瞭にし、免疫組織化学(ＩＨＣ)中の染色を妨害するおよび／またはマスキングすることにより、組織学的分析を妨害し得る。メラニンをサンプルの漂白により除去できる。例えば、Shen & Wu, Appl Immunohistochem Mol Morphol, 23(4): 303-307 (2015); Orchard & Calonje, Am J Dermatopathol, 20(4): 357-61 (1998)参照。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、サンプルと抗ＬＡＧ−３抗体との接触前のメラニン漂白を含む。例えば、図１５参照。ある実施態様において、メラニン漂白は、サンプルと、希過酸化水素(０.１〜３０％ｖ／ｖ)、トリクロロイソシアヌル酸(ＴＣＣＡ)、過マンガン酸カリウム／シュウ酸または組織サンプル脱色(すなわち、メラニン除去)のための他の伝統的酸化方法との接触を含む。
【０２０７】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、黒色または褐色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、赤色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、青色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、緑色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、紫色色原体を使用する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、黄色色原体を使用する。
【０２０８】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを低倍率でスコア化する。ある実施態様において、低倍率は約２０倍である。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを高倍率でスコア化する。ある実施態様において、高倍率は約４０倍である。
【０２０９】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイを画像解析ソフトウエアによりスコア化する。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、病理担当者目視免疫スコアによりスコア化される。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは手動でスコア化される。
【０２１０】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する免疫細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＴ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ８＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＣＤ４＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現するＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞の比率の評価を含む。
【０２１１】
ＬＡＧ−３ポリペプチド局在化は部分的膜／細胞質局在化、ドット様局在化、核周囲および完全膜／細胞質局在化を含む。ある実施態様において、部分的膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がスコア化される。ある実施態様において、ドット様ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がスコア化される。ある実施態様において、完全膜／細胞質ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がスコア化される。ある実施態様において、核周囲ＬＡＧ−３局在化を有する細胞がスコア化される。ある実施態様において、任意のＬＡＧ−３局在化パターンを有する細胞がスコア化される。
【０２１２】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍細胞によるＭＨＣクラスII発現の検出をさらに含むマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＭＨＣクラスIIを発現する非免疫細胞の比率の評価を含む。ある実施態様において、ＭＨＣ  II発現細胞の分布は腫瘍サンプルで不均一である。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、高密度のＭＨＣクラスII発現細胞を含む腫瘍サンプルの領域におけるＭＨＣクラスIIを発現する細胞の比率の評価を含む。
【０２１３】
ある実施態様において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)によるＣＤ１６３および／またはＣＤ６８の発現の検出をさらに含むマルチプレックスアッセイである。ある実施態様において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプル中のＣＤ１６３および／またはＣＤ６８を発現するＴＩＬの比率の評価を含む。
【０２１４】
造影技法は、癌研究および処置における重要なツールを提供している。陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)、蛍光反射造影(ＦＲＩ)、蛍光分子トモグラフィー(ＦＭＴ)、生物発光造影(ＢＬＩ)、レーザー走査型共焦点顕微鏡(ＬＳＣＭ)および多光子顕微鏡(ＭＰＭ)を含む分子イメージングシステムにおける最近の発展は、これらの技法の癌研究におけるさらに多くの使用を予告する可能性が高い。これらの分子イメージングシステムの一部は、医師が体のどこに腫瘍が位置するかを見るだけでなく、腫瘍挙動および／または治療剤への応答性に影響する特異的分子、細胞および生物学的過程の発現および活性の可視化も可能とする(Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010))。ＰＥＴの感受性および分解能と結びついた抗体特異性は、免疫ＰＥＴ造影を、組織サンプルにおける抗原発現のモニタリングおよびアッセイに特に魅力的とする(McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010))。本方法の何れかのある実施態様において、ＬＡＧ−３発現を免疫ＰＥＴ造影によりアッセイする。ある実施態様において、免疫ＰＥＴをジルコニウム−８９放射標識抗ＬＡＧ−３抗体を使用して、実施する。本方法の何れかのある実施態様において、試験組織サンプル中のＬＡＧ−３を発現する細胞の比率を、試験組織サンプルの細胞表面のＬＡＧ−３ポリペプチドの存在を決定するアッセイの実施により評価する。ある実施態様において、試験組織サンプルはＦＦＰＥ組織サンプルである。他の実施態様において、ＬＡＧ−３ポリペプチドの存在をＩＨＣアッセイにより決定する。さらなる実施態様において、ＩＨＣアッセイを自動化法を使用して、実施する。ある実施態様において、ＩＨＣアッセイを、ＬＡＧ−３ポリペプチドに結合する抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂを使用して実施する。
【０２１５】
自動化ＩＨＣによるＬＡＧ−３発現アッセイ
本発明方法のある実施態様において、自動化ＩＨＣ方法を、ＦＦＰＥ組織検体におけるＬＡＧ−３発現のアッセイに使用する。本発明は、試験組織サンプルにおけるヒトＬＡＧ−３抗原の存在を検出するまたはサンプルにおけるヒトＬＡＧ−３抗原のレベルまたは該抗原を発現する細胞の比率の定量のための方法を検出し、該方法は、抗体またはその一部とヒトＬＡＧ−３が複合体の形成を可能とする条件下、試験サンプルおよび陰性対照サンプルと、ヒトＬＡＧ−３に特異的に結合するｍＡｂとを接触させることを含む。ある実施態様において、試験および対照組織サンプルはＦＦＰＥサンプルである。次いで、複合体の形成を検出し、ここで、試験サンプルと陰性対照サンプルの複合体形成の差異は、サンプル中のヒトＬＡＧ−３抗原の存在の指標である。種々の方法がＬＡＧ−３発現定量のために使用される。
【０２１６】
特定の実施態様において、自動化ＩＨＣ方法は、(ａ)オートステイナーでマウントした組織切片を脱パラフィンおよび再水和し；(ｂ)オートステイナーで抗原を回収し；(ｃ)オートステイナーで試薬を設定し；そして(ｄ)組織検体の内因性ペルオキシダーゼ中和；スライド上の非特異的タンパク質結合部位遮断；スライドと一次Ａｂのインキュベート；一次後遮断剤とのインキュベート；検出酵素とコンジュゲートしてもしなくてもよい他の抗体などの一次後抗体検出剤とのインキュベート；ポリマー−酵素検出剤とのインキュベート；色原体基質添加および展開；およびヘマトキシリンでの対比染色の工程を含むようにオートステイナーを実行することを含む。ある実施態様において、抗原回収は、任意の加熱ベースの抗原回収デバイスの使用を含む。
【０２１７】
ある実施態様において、腫瘍組織サンプルにおけるＬＡＧ−３発現評価のために、病理担当者は顕微鏡下の各視野でＬＡＧ−３＋腫瘍細胞の数を試験し、陽性である細胞のパーセンテージを胸算用し、次いでそれらを平均化して、最終パーセンテージを導く。種々の染色強度は０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中および３＋／強と定義される。一般に、パーセンテージ値をまず０および３＋バケットに割り当て、次いで中間１＋および２＋強度を検討する。高度に不均一な組織について、検体をゾーンに分け、各ゾーンを別々にスコア化し、次いで単一セットのパーセンテージ値に組み合わせる。陰性および種々の染色強度についての陽性細胞のパーセンテーを各領域から決定し、中央値を各ゾーンに与える。最終パーセンテージ値を、各染色強度カテゴリー、陰性、１＋、２＋および３＋の組織について与える。全染色強度の合計は１００％となる必要がある。
【０２１８】
ある実施態様において、染色はまたマクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤炎症性細胞でも評価する。マクロファージおよびリンパ球をＬＡＧ−３染色について評価し、全サンプルを各細胞カテゴリーについて陽性または陰性とのみ記録する。染色を、外側／内側腫瘍免疫細胞指定によっても特徴づけする。「内側」は、免疫細胞が、腫瘍細胞間に物理的に介入することなく腫瘍組織内にあるおよび／または腫瘍領域の境界上にあることを意味する。「外側」は、腫瘍と物理的関係がないことを意味し、免疫細胞は、結合組織または何らかの関連する隣接組織に関連する末梢に見られる。
【０２１９】
これらのスコア付け方法のある実施態様において、サンプルは、独立して活動する２名以上の病理担当者によりスコア化され、スコアがその後強化される。ある他の実施態様において、陽性および陰性細胞の同定は適切なソフトウエアを使用してスコア化される。
【０２２０】
ヒストスコア(Ｈ−スコア)を、ＩＨＣデータのより定量的指標として使用する。ヒストスコアを次のとおり計算する：
ヒストスコア＝[(％腫瘍×１(低強度))＋(％腫瘍×２(中強度))＋(％腫瘍×３(高強度)]
【０２２１】
ヒストスコアの決定のために、病理担当者は、検体内の各強度カテゴリーの染色細胞のパーセンテージを推定する。大部分のバイオマーカーの発現が不均一であるため、ヒストスコアは全体的発現の真の意味での表示である。最終ヒストスコア範囲は０(最小スコア、発現無)〜３００(最大スコア、強く、包括的発現)。
【０２２２】
３. ＬＡＧ−３阻害剤
ある態様において、本発明は、悪性腫瘍処置においてＬＡＧ−３阻害剤を使用する方法に関する。ここで使用するＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ−３結合剤および可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。ＬＡＧ−３結合剤は、ＬＡＧ−３に特異的に結合する抗体を含む。
【０２２３】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ−３結合剤、例えば抗ＬＡＧ−３抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は可溶性ＬＡＧ−３ポリペプチド、例えば、ＭＨＣクラスIIと結合できるＬＡＧ−３−Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【０２２４】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＬＡＧ−３抗体(またはそれ由来のＶＨ／ＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体が使用され得る。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３二特異性抗体を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ−３およびＰＤ−１に結合する。
【０２２５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９のそれぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９８６０１６またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントである。
【０２２６】
他の実施態様において、抗体はＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号３に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよびそれぞれ配列番号１０、１１および１２に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む。他の実施態様において、抗体は、上記抗体と結合について競合するおよび／またはＬＡＧ−３の同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、アミノ酸配列PGHPLAPG(配列番号１４)を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、アミノ酸配列HPAAPSSW(配列番号１５)またはPAAPSSWG(配列番号１６)を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。
【０２２７】
他の実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)。
【０２２８】
ある実施態様において、当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体は、本発明の治療方法において使用され得る。例えば、ＵＳ２０１１／０１５０８９２Ａ１に記載され、モノクローナル抗体２５Ｆ７と称される抗ヒトＬＡＧ−３抗体(「２５Ｆ７」および「ＬＡＧ−３.１」としても知られる)が使用され得る。使用できる、他の当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体は、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載するＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＷＯ２０１６０２８６７２に記載するＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、Journal for ImmunoTherapy of Cancer, (2016) Vol. 4, Supp. Supplement 1 Abstract Number: P195に記載のＲＥＧＮ３７６７、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５)、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、ＡＶＡ−０１７およびＧＳＫ２８３１７８１を含む。本発明において有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば：ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７およびＷＯ２０１４／１４０１８０に見ることができる。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＩＭＰ３２１(Eftilagimod Alpha)である。これらの引用文献の各々の内容を、全体として引用により本明細書に包含させる。
【０２２９】
ＬＡＧ−３への結合について、上記当分野で認められている対照抗体の何れかと競合する抗体も使用され得る。
【０２３０】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を使用してＬＡＧ−３発現を決定する。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織検体中のＬＡＧ−３と結合する能力について選択する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は凍結組織中のＬＡＧ−３と結合可能である。さらなる実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＬＡＧ−３の膜結合、細胞質および／または可溶性形態の区別が可能である。
【０２３１】
ある実施態様において、ここに記載する方法によりＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するのに有用な抗ＬＡＧ−３抗体は１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)参照。
【０２３２】
４. ＰＤ−１経路阻害剤
ある態様において、本発明は、悪性腫瘍処置においてＰＤ−１阻害剤を使用する方法に関する。ここで使用する「ＰＤ−１経路阻害剤」は、ＰＤ−１結合剤、ＰＤ−Ｌ１結合剤およびＰＤ−Ｌ２結合剤を含むが、これらに限定されない。ＰＤ−１結合剤はＰＤ−１と特異的に結合する抗体を含む。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２結合剤は、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２と特異的に結合する抗体ならびにＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２と結合する可溶性ＰＤ−１ポリペプチドを含む。
【０２３３】
ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤はＰＤ−１結合剤、例えば抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤はＰＤ−Ｌ１結合剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−１経路阻害剤はＰＤ−Ｌ２結合剤、例えば抗ＰＤ−Ｌ２抗体である。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ１結合剤は可溶性ＰＤ−１ポリペプチド、例えば、ＰＤ−Ｌ１と結合できるＰＤ−１−Ｆｃ融合ポリペプチドである。さらなる実施態様において、ＰＤ−Ｌ２結合剤は可溶性ＰＤ−１ポリペプチド、例えば、ＰＤ−Ｌ２と結合できるＰＤ−１−Ｆｃ融合ポリペプチドである。
【０２３４】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＰＤ−１抗体が使用され得る。例えば、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載のモノクローナル抗体５Ｃ４(ここではニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８と称する)、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４が使用され得る。他の既知ＰＤ−１抗体はＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ(ＭＫ−３４７５)およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４を含む。さらに既知ＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤は、例えば、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９に記載のものを含み、これらは引用により本明細書に包含させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。他の既知抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。
【０２３５】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「オプジーボ(登録商標)」としても知られる；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., Cancer Immunol Res. 2(9):846-56 (2014))。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【０２３６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントを含む。
【０２３７】
他の実施態様において、抗体はニボルマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号１９に示す配列を有するニボルマブのＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１に示す配列を有するニボルマブのＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号２３、２４および２５に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよびそれぞれ配列番号２６、２７および２８に示すＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号１９および／または配列番号２１に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号２０および／または配列番号２２に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む。他の実施態様において、抗体は、上記抗体とＰＤ−１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、配列番号１９または配列番号２１と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)。
【０２３８】
ＰＤ−１と高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体(ＨｕＭＡｂ)は、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載されており、これは引用により本明細書に包含させる。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、次の１以上の特徴を示すことが示される：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳと実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つを示すｍＡｂを含む。これらの特徴の１以上を示す抗ＰＤ−１抗体は米国特許８,００８,４４９、８,７７９,１０５、６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されており、これらを引用により本明細書に包含させる。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載され、これらを引用により本明細書に包含させる。
【０２３９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはペムブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「キイトルーダ(登録商標)」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される；http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789もまた参照(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置についてＦＤＡにより承認されている。
【０２４０】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９Ｂ２またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１４年１２月１４日)に記載される。
【０２４１】
ある実施態様において、第一抗体は抗ＰＤ−１アンタゴニストである。抗ＰＤ−１アンタゴニストの一例はＡＭＰ−２２４であり、これはＢ７−ＤＣ  Ｆｃ融合タンパク質である。ＡＭＰ−２２４は米国公開２０１３／００１７１９９またはhttp://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(最終アクセス：２０１５年７月８日)に記載されている。
【０２４２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０２４３】
ある実施態様において、抗体はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)であり、これは、先にはＰＤ−１に結合すると報告されていたが、異なる標的に結合すると考えらえる抗体である。ピディリズマブは米国特許８,６８６,１１９Ｂ２またはＷＯ２０１３／０１４６６８Ａ１に記載される。
【０２４４】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０２４５】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、ＵＳ公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、この各々を全体として引用により本明細書に包含させる。
【０２４６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. HematoＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)l. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ−０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ−０００１(Armo)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)およびＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)からなる群から選択される。
【０２４７】
本発明の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。用語抗体の「抗原結合部分」内に入る結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【０２４８】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−１抗体はまた、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてここに開示する任意の抗ＰＤ−１抗体、例えば、ニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はここに記載する抗ＰＤ−１抗体の何れか、例えば、ニボルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらのモノクローナル抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０２４９】
ここで開示する方法に使用するのに適する抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１と高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤ−Ｌ２の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１「抗体」は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０２５０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域のセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を維持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防ぐ(Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはＢＧＢ−Ａ３１７である。
【０２５１】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は二特異性抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３両者に結合する二特異性抗体である。
【０２５２】
５. 抗ＰＤ−Ｌ１抗体
ある実施態様において本出願は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−１経路阻害剤としての使用を包含する。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＰＤ−Ｌ１受容体への、すなわち、ＰＤ−１のそのリガンドＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する。
【０２５３】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。例えば、米国特許７,９４３,７４３に開示されるヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。このような抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３Ｇ１０、１２Ａ４(ＢＭＳ−９３６５５９とも称する)、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４を含む。[0110]ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリクまたはＲＧ７４４６)(例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000. Abtract；米国特許８,２１７,１４９)、デュルバルマブ(イミフィンジまたはＭＥＤＩ４７３６)(Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)、アベルマブ(バベンチオ)である。使用できる他の当分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、米国特許７,６３５,７５７および８,２１７,１４９、米国公開２００９／０３１７３６８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示のものを含み、これらは、引用により本明細書に包含させる。これらの当分野で認められている抗体の何れかと競合する抗体またはＰＤ−Ｌ１への結合の阻害剤も使用され得る。本発明の方法で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、米国特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含む。米国特許９,５８０,５０７に開示の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−Ｌ１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｃ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｅ)抗体応答を刺激し；そして(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の影響を逆転させる。本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
【０２５４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブとしても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも呼ばれる；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。ある実施態様において、上記対照ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってよくまたはヒト化またはヒト抗体であってよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても知られる；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ−４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ−０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)およびＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abtract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。
【０２５５】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５６】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブはヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５７】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２５８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０２５９】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合し、ここに開示する任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合する単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の何れか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおけるアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０２６０】
ある実施態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０２６１】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。
【０２６２】
開示する方法または組成物への使用に適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、受容体結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【０２６３】
本発明で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ここに開示するＶＨおよび／またはＶＬ配列の１以上を有する抗体から出発して操作した抗体を含み、この改変抗体は、出発抗体から改変された性質を有し得る。抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本発明の修飾抗ＰＤ−１抗体の操作のために上記した多様な修飾により操作され得る。
【０２６４】
６. 抗ＣＴＬＡ−４抗体
ある実施態様において、本出願は抗ＣＴＬＡ−４抗体の使用を包含する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４に結合し、阻害する。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ；ＣＰ−６７５,２０６)、ＡＧＥＮ−１８８４またはＡＴＯＲ−１０１５である。
【０２６５】
７. 免疫チェックポイント阻害剤
ある態様において、本発明は、悪性腫瘍の処置においてＰＤ−１阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせを使用する方法に関する。あらゆる当分野で認められている免疫チェックポイント阻害剤が使用され得る。
【０２６６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである。
【０２６７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、イピリムマブ(ヤーボイ)、トレメリムマブ(チシリムマブ；ＣＰ−６７５,２０６)、ＡＧＥＮ−１８８４またはＡＴＯＲ−１０１５である。
【０２６８】
ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＣＴＬＡ−４ポリペプチドはアバタセプト(オレンシア)、ベラタセプト(Nulojix)、ＲＧ２０７７またはＲＧ−１０４６である。他の実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは細胞ベースの治療である。ある実施態様において、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ  ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンまたは抗ＣＴＬＡ−４  ｍＡｂ  ＲＮＡトランスフェクト自己樹状細胞ワクチンである。
【０２６９】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＫＩＲアンタゴニストである。ある実施態様において、ＫＩＲアンタゴニストは抗ＫＩＲ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ(１−７Ｆ９、ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ  ２１０１)またはＩＰＨ４１０２である。
【０２７０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＧＩＴアンタゴニストである。ある実施態様において、ＴＩＧＩＴアンタゴニストは抗ＴＩＧＩＴ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ−９８６２０７、ＡＢ  １５４、ＣＯＭ９０２(ＣＧＥＮ−１５１３７)またはＯＭＰ−３１３Ｍ３２である。
【０２７１】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴｉｍ−３アンタゴニストである。ある実施態様において、Ｔｉｍ−３アンタゴニストは抗Ｔｉｍ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗Ｔｉｍ−３抗体はＴＳＲ−０２２またはＬＹ３３２１３６７である。
【０２７２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１アンタゴニストである。他の実施態様において、ＩＤＯ１アンタゴニストは、インドキシモド(ＮＬＧ８１８９；１−メチル−Ｄ−ＴＲＰ)、エパカドスタット(ＩＮＣＢ−０２４３６０、ＩＮＣＢ−２４３６０)、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ−０６８４０００３、ナボキシモド(ＲＧ６０７８、ＧＤＣ−０９１９、ＮＬＧ９１９)、ＢＭＳ−９８６２０５(Ｆ００１２８７)またはピロリジン−２,５−ジオン誘導体である。
【０２７３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＳＴＩＮＧアンタゴニストである。ある実施態様において、ＳＴＩＮＧアンタゴニストは、２’または３’−モノ−フルオロ置換環状−ジ−ヌクレオチド；２’３’−ジ−フルオロ置換混合結合２’,５’−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’−フルオロ置換、ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；２’,２’’−ジＦ−Ｒｐ,Ｒｐ,ビス−３’,５’環状−ジ−ヌクレオチド；またはフッ素化環状−ジ−ヌクレオチドである。
【０２７４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ２０アンタゴニストは抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ(リツキサン；ＩＤＥＣ−１０２；ＩＤＥＣ−Ｃ２Ｂ８)、ＡＢＰ  ７９８、オファツムマブまたはオビヌツズマブである。
【０２７５】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ８０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ８０アンタゴニストは抗ＣＤ８０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ８０抗体はガリキシマブまたはＡＶ  １１４２７４２である。
【０２７６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＧＡＲＰアンタゴニストである。ある実施態様において、ＧＡＲＰアンタゴニストは抗ＧＡＲＰ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＧＡＲＰ抗体はＡＲＧＸ−１１５である。
【０２７７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４０アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４０アンタゴニストは抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ−５６、ルカツムマブ(ＨＣＤ１２２およびＣＨＩＲ−１２.１２)、ＣＨＩＲ−５.９またはダセツズマブ(ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ  ６４５５３、ＲＧ  ３６３６、ＳＧＮ  １４、ＳＧＮ−４０)である。他の実施態様において、ＣＤ４０アンタゴニストは可溶性ＣＤ４０リガンド(ＣＤ４０−Ｌ)である。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドは融合ポリペプチドである。ある実施態様において、可溶性ＣＤ４０リガンドはＣＤ４０−Ｌ／ＦＣ２または単量体ＣＤ４０−Ｌである。
【０２７８】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＡ２ａＲアンタゴニストである。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは小分子である。ある実施態様において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＣＰＩ−４４４、ＰＢＦ−５０９、イストラデフィリン(ＫＷ−６００２)、プレラデナント(ＳＣＨ４２０８１４)、トザデナント(ＳＹＮ１１５)、ビパデナント(ＢIIＢ０１４)、ＨＴＬ−１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５またはＡＺＤ４６３５である。
【０２７９】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＥＡＣＡＭ１アンタゴニストは抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体はＣＭ−２４(ＭＫ−６０１８)である。
【０２８０】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡアンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＥＡアンタゴニストは抗ＣＥＡ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブアムナロイキン(ＲＧ７８１３、ＲＯ−６８９５８８２)またはＲＧ７８０２(ＲＯ６９５８６８８)である。
【０２８１】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７アンタゴニストである。ある実施態様において、ＣＤ４７アンタゴニストは抗ＣＤ４７抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９−Ｇ４、ＣＣ−９０００２、ＴＴＩ−６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＳＲＦ２３１またはＥｆｆｉ−ＤＥＭである。
【０２８２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧアンタゴニストである。ある実施態様において、ＰＶＲＩＧアンタゴニストは抗ＰＶＲＩＧ抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、抗ＰＶＲＩＧ抗体はＣＯＭ７０１(ＣＧＥＮ−１５０２９)である。
【０２８３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＴＤＯアンタゴニストである。ある実施態様において、ＴＤＯアンタゴニストは、４−(インドール−３−イル)−ピラゾール誘導体、３−インドール置換誘導体または３−(インドール−３−イル)−ピリジン誘導体である。他の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はデュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストである。ある実施態様において、デュアルＩＤＯおよびＴＤＯアンタゴニストは小分子である。
【０２８４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡアンタゴニストである。ある実施態様において、ＶＩＳＴＡアンタゴニストはＣＡ−１７０またはＪＮＪ−６１６１０５８８である。
【０２８５】
８. 医薬組成物
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、一般に、例えば、液体担体中、非経腸投与用にまたは静脈内投与用の溶液または懸濁液で再構成するのに適するように製剤される。
【０２８６】
概して、このような組成物は一般に薬学的に許容される担体を含む。ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、動物、特にヒトでの使用のために、政府規制当局により承認されるかまたは米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に挙げられていることを意味する。用語「担体」は、本化合物を共に投与する希釈剤、アジュバント、添加物または媒体をいう。このような医薬担体は、水および油(例えば、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレアートなどの石油、動物、植物または合成起源のものを含む)などの無菌液体であり得る。水または食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に注射溶液のために、担体として用い得る(例えば、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体を含む)。非経腸投与用液体組成物は、注射または連続点滴による投与のために製剤され得る。注射または点滴のための投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下を含む。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体を、静脈内投与する(例えば、別々の製剤でまたは一製剤で(同じ製剤または別々の製剤で))。
【０２８７】
９. 患者集団
ここに提供されるのは、ここに開示する免疫療法、例えば、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)、ＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)、抗ＣＴＬＡ−４抗体またはＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)およびＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の組み合わせを使用する、ヒト患者における悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍および血液系腫瘍)を処置するための治療方法である。
本発明の方法で処置し得る癌および／または悪性腫瘍の例は、肝臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、頭頚部癌、乳癌、肺癌、小細胞肺癌、ＮＳＣＬＣ、皮膚または眼内悪性黒色腫、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄リンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ系白血病、濾胞性リンパ腫、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫を含む血液系腫瘍および該癌の何らかの組み合わせを含む。本発明は、転移癌の処置にも適用可能である。ある実施態様において、癌は腎細胞癌(ＲＣＣ)、胃／食道胃接合部癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)、肝細胞癌または尿路上皮癌である。
【０２８８】
ある実施態様において、黒色腫は切除不能または転移黒色腫である。ある実施態様において、患者は抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体で先に処置されていたた。ある実施態様において、腫瘍はＬＡＧ−３発現腫瘍である。特定の実施態様において、腫瘍はＬＡＧ−３発現が≧１％であるＬＡＧ−３発現腫瘍である。
【０２８９】
ある実施態様において、ヒト患者は切除不能転移黒色腫を有し、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１転移阻害剤で先に処置されていた。特定の実施態様において、ヒト患者は切除不能転移黒色腫を有し、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１転移阻害剤で先に処置されており、腫瘍はＬＡＧ−３発現腫瘍である。ある実施態様において、ヒト患者は切除不能転移黒色腫を有し、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１転移阻害剤で先に処置されており、腫瘍はＬＡＧ−３発現腫瘍である。ある実施態様において、ヒト患者は切除不能転移黒色腫を有し、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１転移阻害剤で先に処置されており、腫瘍はＬＡＧ−３発現が≧１％であるＬＡＧ−３発現腫瘍である。
【０２９０】
ある実施態様において、ヒト患者は、免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性である悪性腫瘍を有する。他の実施態様において、患者は、ＰＤ−１阻害剤での処置に難治性である悪性腫瘍を有する。他の実施態様において、患者は、抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性である悪性腫瘍を有する。他の実施態様において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である悪性腫瘍を有する。ある実施態様において、悪性腫瘍は胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣである。
【０２９１】
ある実施態様において、ヒト患者は黒色腫を有する。他の実施態様において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤での処置に難治性の黒色腫を有する。他の実施態様において、患者は、ＰＤ−１阻害剤での処置に難治性の黒色腫を有する。他の実施態様において、患者は、抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性の黒色腫を有する。他の実施態様において、患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性の黒色腫を有する。
【０２９２】
ある実施態様において、ヒト患者は黒色腫、胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣを有する。ある実施態様において、ヒト患者は黒色腫を有する。
【０２９３】
ある実施態様において、ヒト患者はＮＳＣＬＣまたはウイルス関連癌(例えば、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍)または胃腺癌を有する。特定の実施態様において、ＨＰＶ関連腫瘍はＨＰＶ＋頭頸部癌(ＨＮＣ)である。他の特定の実施態様において、胃腺癌はエプスタイン・バールウイルス(ＥＢＶ)感染と関係する。
【０２９４】
処置前、処置中または処置後に、上記臨床的特性の１以上について患者を試験でき、または選択し得る。
【０２９５】
ここに記載する方法により、悪性腫瘍を試験して、ＬＡＧ−３発現を決定し得る。ある実施態様において、ここに開示する方法により処置する悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性腫瘍である。ある実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性黒色腫である。他の実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣである。
【０２９６】
ある実施態様において、ＬＡＧ−３陽性黒色腫腫瘍における総細胞数の少なくとも約０.５％、少なくとも約０.７５％、少なくとも約１％、少なくとも約１.２５％、少なくとも約１.５％、少なくとも約１.７５％、少なくとも約２％、少なくとも約３％細胞はＬＡＧ−３を発現する。
【０２９７】
ある実施態様において、悪性腫瘍の総細胞数の少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％はＬＡＧ−３を発現する。ある実施態様において、悪性腫瘍は黒色腫、胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣである。
【０２９８】
ここに記載する方法により、悪性腫瘍を試験して、ＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現を決定し得る。ある実施態様において、ここに開示する方法により処置する悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である。ある実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫である。他の実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陽性胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣである。
【０２９９】
ある実施態様において、ここに開示する方法により処置する悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。ある実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性黒色腫である。他の実施態様において、悪性腫瘍はＬＡＧ−３陽性ＰＤ−Ｌ１陰性胃癌、腎臓癌、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮまたはＮＳＣＬＣである。
【０３００】
１０. 免疫療法
ある態様において、ここに提供する免疫療法は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍または血液系腫瘍)を有する対象を処置するための、ＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)および阻害性免疫受容体(例えば、天然リガンドへの結合により、細胞毒性活性などの活性を阻害／中和する受容体)を遮断する他の抗体、特に抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。他の態様において、ここに提供する免疫療法は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍または血液系腫瘍)を有する対象を処置するための、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与を含む。他の態様において、ここに提供する免疫療法は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍または血液系腫瘍)を有する対象を処置するための、抗ＣＴＬＡ−４抗体の投与を含む。
【０３０１】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画と組み合わせた抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＭＳ−９３６５５８である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０２】
他の実施態様において、本発明は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画と組み合わせた抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０３】
他の態様において、本発明は悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画による抗ＬＡＧ−３抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０４】
他の態様において、本発明は悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画による抗ＰＤ−１抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＭＳ−９３６５５８である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０５】
他の態様において、本発明は悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画による抗ＰＤ−Ｌ１抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０６】
他の態様において、本発明は悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置するための、所定の臨床投与計画による抗ＣＴＬＡ−４抗体を提供する。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体イピリムマブ(ヤーボイ)である。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ４抗体トレメリムマブ(チシリムマブ；ＣＰ−６７５,２０６)、ＡＧＥＮ−１８８４またはＡＴＯＲ−１０１５である。他の実施態様において、投与計画を、最適な所望の応答(例えば、有効な応答)を提供するように調節する。
【０３０７】
他の態様において、ここに提供する免疫療法は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍または血液系腫瘍)を有する対象を処置するための、抗ＰＤ−１抗体および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＢＭＳ−９３６５５８である。ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである。
【０３０８】
他の態様において、ここに提供する免疫療法は、悪性腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍または血液系腫瘍)を有する対象を処置するための、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および免疫チェックポイント阻害剤の投与を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体ＢＭＳ−９３６５５９である。ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＤ８０アンタゴニスト、ＣＤ８６アンタゴニスト、Ｔｉｍ−３アンタゴニスト、ＴＩＧＩＴアンタゴニスト、ＣＤ２０アンタゴニスト、ＣＤ９６アンタゴニスト、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＳＴＩＮＧアンタゴニスト、ＧＡＲＰアンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニスト、Ａ２ａＲアンタゴニスト、ＣＥＡＣＡＭ１(ＣＤ６６ａ)アンタゴニスト、ＣＥＡアンタゴニスト、ＣＤ４７アンタゴニスト、ＰＶＲＩＧアンタゴニスト、ＴＤＯアンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニストまたはＫＩＲアンタゴニストである。
【０３０９】
ここで使用する補助的または組み合わせ投与(共投与)は、同一または異なる剤形での複数化合物の同時の投与または複数化合物の別々の投与(例えば、逐次投与)を含む。それ故に、例えば、抗ＬＡＧ−３および抗ＰＤ−１抗体は、単一製剤で同時に投与され得る。あるいは、抗ＬＡＧ−３および抗ＰＤ−１抗体は別々の投与のために製剤でき、同時にまたは逐次的に投与される(例えば、一方の抗体を第二抗体の投与前約３０分以内に投与)。
【０３１０】
例えば、抗ＰＤ−１抗体をまず投与し、続いて(例えば、直後に)抗ＬＡＧ−３抗体を投与し、または逆でよい。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与前に投与される。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与後に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を同時に投与する。このような同時または逐次投与は、好ましくは、両抗体の処置患者への同時の存在をもたらす。
【０３１１】
１１. 処置プロトコール
ある態様において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、患者に有効量のＬＡＧ３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)を投与することを含む。
【０３１２】
ある実施態様において、ヒト患者における悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、患者に有効量の配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体を投与することを含み、
ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を少なくとも４回、約１mg、３mg、１０mg、２０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１６mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で投与する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、０.０１mg／kg、０.０３mg／kg、０.２５mg／kg、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kgまたは３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与する。
【０３１３】
ある態様において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、患者に有効量のＰＤ１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)を投与することを含む。。
ある実施態様において、ヒト患者における悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、患者に有効量の配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＰＤ−１抗体を投与することを含み、ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＰＤ−１抗体を少なくとも４回、約５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で投与する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体を４回、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与する。
【０３１４】
ある態様において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、患者に有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。
【０３１５】
ある実施態様において、ヒト患者における悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、患者に有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含み、ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＣＴＬＡ−４抗体を少なくとも４回、約５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で投与する。他の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体を４回、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与する
【０３１６】
ある態様において、ヒト患者の悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、患者に、有効量のＬＡＧ３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)およびＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体)の各々を投与することを含む。
【０３１７】
ある実施態様において、ヒト患者における悪性腫瘍を処置するための適当な処置プロトコールは、例えば、患者に有効量の：
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体、
(ｂ)配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＰＤ−１抗体
の各々を投与することを含み、
ここで、該方法は少なくとも一つの投与サイクルを含み、該サイクルは８週間の期間であり、少なくとも一つのサイクルの各々について、抗ＬＡＧ−３抗体を少なくとも４回、約１mg、３mg、１０mg、２０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１６０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で投与し、抗ＰＤ−１抗体を少なくとも４回、約５０mg、８０mg、１００mg、１３０mg、１５０mg、１８０mg、２００mg、２４０mgまたは２８０mgの一律用量で投与する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を４回、０.０１mg／kg、０.０３mg／kg、０.２５mg／kg、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kgまたは３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与し、抗ＰＤ−１抗体を４回、０.１mg／kg、０.３mg／kg、１mg／kg、３mg／kg、５mg／kg、８mg／kgまたは１０mg／kg体重の用量で投与する。
【０３１８】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、次の用量で投与される：
(ａ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および８０mgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｂ)３mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｃ)２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｄ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および１６０mgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｅ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｆ)１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体；または
(ｇ)２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体。
【０３１９】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および８０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与される。ある実施態様において、腫瘍は肺癌である。
【０３２０】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与される。
【０３２１】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与される。ある実施態様において、腫瘍は黒色腫(例えば、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体経験済黒色腫または第一選択黒色腫処置)、ＲＣＣ(例えば、ＩＯナイーブＲＣＣ)、ＮＳＣＬＣ(例えば、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体経験済ＮＳＣＬＣ)、胃癌(例えば、ＩＯナイーブ胃癌)、ＨＣＣ(例えば、ＩＯナイーブＨＣＣ)、ＮＳＣＬＣ(例えば、ＮＳＣＬＣの第一選択処置)またはＳＣＣＨＮ(例えば、ＩＯナイーブＳＣＣＨＮ)である。
【０３２２】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与される。
【０３２３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０mgの抗ＰＤ−１抗体の用量で投与される。ある実施態様において、腫瘍は黒色腫(例えば、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体経験済黒色腫または第一選択黒色腫処置)、ＲＣＣ(例えば、ＩＯナイーブＲＣＣ)、ＮＳＣＬＣ(例えば、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体経験済ＮＳＣＬＣ)、胃癌(例えば、ＩＯナイーブ胃癌)、ＨＣＣ(例えば、ＩＯナイーブＨＣＣ)、ＮＳＣＬＣ(例えば、ＮＳＣＬＣの第一選択処置)またはＳＣＣＨＮ(例えば、ＩＯナイーブＳＣＣＨＮ)である。他の実施態様において、腫瘍はホジキンリンパ腫(例えば、先にＩＯ処置したホジキンリンパ腫)；ＤＬＢＣＬ、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ナイーブホジキンリンパ腫またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１進行／難治性ホジキンリンパ腫である。
【０３２４】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、次の用量で投与される：
(ａ)０.３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体および１mg／kgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｂ)０.３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体および３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｃ)０.２５mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体および３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体；
(ｄ)１mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体および３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体；または
(ｅ)３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体および３mg／kgの抗ＰＤ−１抗体。
【０３２５】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、体重あたり計算され、例えば、mg／kg体重である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は一律−一定用量である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は時間と共に変わる。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を最初に高用量で投与してよく、時間と共に減らしてよい。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を最初に低用量で投与し、時間と共に増やす。
【０３２６】
他の実施態様において、投与する抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体の量は、各投与で一定である。他の実施態様において、投与する抗体の量は、各投与で変わる。例えば、抗体の維持(または継続)用量は、最初の投与である負荷投与量より高いか同じでよい。他の実施態様において、抗体の維持用量は負荷投与量より低いか同じでよい
【０３２７】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与用に製剤される。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、各サイクルの１日目、１５日目、２９日目および４３日目に投与される。
【０３２８】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３および／または抗ＰＤ−１抗体は、約週１回、約２週または３週に１回、約月１回または臨床的利益が観察される限り、または完全応答、確実な疾患進行または管理不能な毒性まで投与される。
【０３２９】
他の実施態様において、投与サイクルは８週間であり、必要に応じて繰り返し得る。他の実施態様において、処置は最大１２サイクルからなる。
【０３３０】
他の実施態様において、４回の抗ＰＤ−１抗体を８週間サイクルあたり投与する。他の実施態様において、４回の抗ＬＡＧ−３抗体を８週間サイクルあたり投与する。
【０３３１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体は第一選択処置として投与される(例えば、初めてのまたは最初の処置)。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体は第二選択処置として投与される(例えば、再発後および／または初めての処置が失敗したときを含む、初めてのまたは最初の処置の後)。
【０３３２】
ある実施態様において、本発明は、切除不能または転移黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者はＰＤ−１阻害剤で先に処置されている、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、切除不能または転移黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者はＰＤ−Ｌ１阻害剤で先に処置されている、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、切除不能または転移黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者はＰＤ−１阻害剤で先に処置されており、黒色腫はＬＡＧ−３を発現する、方法に関する。ある実施態様において、本発明は、切除不能または転移黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者はＰＤ−Ｌ１阻害剤で先に処置されており、黒色腫はＬＡＧ−３を発現する。ある実施態様において、本発明は、ＰＤ−１経路阻害剤またはＰＤ−Ｌ１経路阻害剤での処置中または後に進行した黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は抗ＰＤ−１阻害剤で先に処置されている、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、ＰＤ−１経路阻害剤またはＰＤ−Ｌ１経路阻害剤での処置中または後に進行した黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤で先に処置されている、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、ＰＤ−１経路阻害剤またはＰＤ−Ｌ１経路阻害剤での処置中または後に進行した黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は抗ＰＤ−１阻害剤で先に処置されており、黒色腫はＬＡＧ−３を発現する、方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、ＰＤ−１経路阻害剤またはＰＤ−Ｌ１経路阻害剤での処置中または後に進行した黒色腫を有するヒト患者を処置する方法であって、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤およびＰＤ−１経路阻害剤を投与することを含み、ここで、該患者は抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤で先に処置されており、黒色腫はＬＡＧ−３を発現する、方法を提供する。ある実施態様において、黒色腫のＬＡＧ−３発現は≧１％である。特定の実施態様において、投与するＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−１抗体である。ある実施態様において、ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、ＬＡＧ−３阻害剤はＬＡＧ−３抗体である。ある実施態様において、ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。ある実施態様において、投与するＰＤ−１経路阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０３３３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５(国際公開ＷＯ２０１５／１３８９２０)であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。
【０３３４】
他の態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体が抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体に置き換わったまたは組み合わせられた前記実施態様の何れかに関する。
【０３３５】
他の態様において、本発明は、前記実施態様の何れかに関し、ここで、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与(例えば、抗ＰＤ−１抗体)は患者のＴ細胞を活性化する。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１経路阻害剤の投与(例えば、抗ＰＤ−１抗体)は、患者のＴ細胞による活性化マーカーの発現を誘発する。患者のＴ細胞による活性化マーカーの発現は、フローサイトメトリーを使用する、患者サンプル、例えば、末梢リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球の分析により検出され得る。
【０３３６】
他の態様において、本発明は、前記実施態様の何れかに関し、ここで、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの投与は、患者のＴ細胞のＬＡＧ−３受容体の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または約１００％占拠をもたらす。ある実施態様において、Ｔ細胞はＣＤ８＋Ｔ細胞である。ある実施態様において、Ｔ細胞は腫瘍浸潤Ｔ細胞である。
【０３３７】
他の態様において、本発明は、前記実施態様の何れかに関し、ここで、処置プロトコールは、さらに少なくとも一つの付加的治療剤の投与を含む。ある実施態様において、少なくとも一つの付加的治療剤は化学療法剤である。ある実施態様において、少なくとも一つの付加的治療剤は免疫チェックポイント阻害剤である。
【０３３８】
１２. アウトカム
標的病変に関して、治療への応答は次のものを含み得る。
【表１】
2020522691.tif 000002
【０３３９】
非標的病変に関して、治療への応答は次のものを含み得る。
【表２】
2020522691.tif 000003
【０３４０】
本明細書に開示する方法で処置された患者は、好ましくは癌の少なくとも一つの徴候の改善を経験する。ある実施態様において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少により測定される。他の実施態様において、病変は、胸部ｘ線またはＣＴまたはＭＲＩフィルムで測定され得る。他の実施態様において、細胞診断または組織診断を使用して、治療に対する応答性を評価できる。
【０３４１】
ある実施態様において、処置患者は、完全応答(ＣＲ)、部分応答(ＰＲ)、疾患安定(ＳＤ)、免疫関連完全疾患(ｉｒＣＲ)、免疫関連部分応答(ｉｒＰＲ)または免疫関連疾患安定(ｉｒＳＤ)を示す。他の実施態様において、処置患者は、腫瘍縮小および／または成長速度低下、すなわち、腫瘍成長抑制を経験する。他の実施態様において、望まれない細胞増殖は減少または阻止される。さらに他の実施態様において、次の１以上が生じ得る：癌細胞数が減少する；腫瘍サイズが減少する；末梢臓器への癌細胞浸潤が阻止、遅延、減速または停止される；腫瘍転移が減速または阻止される；腫瘍成長が阻止される；腫瘍再発が防止または遅延される；癌と関連する症状の１以上がある程度軽減する。
【０３４２】
他の実施態様において、ここに提供する方法のいずれかによる抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせまたは抗ＰＤ−１抗体と免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせの有効量の投与は、腫瘍サイズ減少、時間と共に出現する転移病変数の減少、完全寛解、部分寛解または疾患安定からなる群から選択される、少なくとも一つの治療効果を生じる。
【０３４３】
さらに他の実施態様において、本処置方法は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない、処置方法により達成されるより良好な臨床的有効割合(ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６か月)を生じる。他の実施態様において、臨床的有効割合の改善は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない処置方法と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上である。
【０３４４】
さらに他の実施態様において、本処置方法は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の客観的奏効率(ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ)を生じる。ある実施態様において、本処置方法は少なくとも約１５％の客観的奏効率を生じ、ここで、悪性腫瘍は抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に抵抗性であるＬＡＧ−３陽性黒色腫である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧６か月である。ある実施態様において、患者が≧６か月の応答期間になる頻度は少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％である。
【０３４５】
さらに他の実施態様において、本処置方法は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない処置方法により達成されるより良好な客観的奏効率(ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ)を生じる。他の実施態様において、客観的奏効率の改善は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない処置方法と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧６か月である。
【０３４６】
さらに他の実施態様において、本処置方法は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の疾患制御率(ＤＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ)を生じる。ある実施態様において、本処置方法は少なくとも約７０％の疾患制御率を生じ、ここで、悪性腫瘍は抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に抵抗性であるＬＡＧ−３陽性黒色腫である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧６か月である。ある実施態様において、患者が≧６か月の応答期間になる頻度は少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または１００％である。
【０３４７】
さらに他の実施態様において、本処置方法は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない処置方法で達成されるより良好な疾患制御率(ＤＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ)を生じる。他の実施態様において、疾患制御率の改善は、(ｉ)処置前の腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ−３発現レベル決定、(ii)処置のためのＬＡＧ−３陽性腫瘍の選択、(iii)処置前にＬＡＧ−３陽性として同定されている腫瘍の処置または(iv)これらの任意の組み合わせの段階を含まない処置方法と比較して、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧３か月、≧６か月、≧１２か月または≧１８か月である。ある実施態様において、応答の中央期間は≧６か月である。
【０３４８】
１３. キットおよび単位投与形態
また本発明の範囲内にあるのは、免疫療法についての患者スクリーニングのためのまたは免疫療法の有効性の予測のためのバイオマーカーとしてのＬＡＧ−３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ−３抗体を含む、診断キットである。キットは、一般に、キットの中身の意図される用途および使用指示を示す、ラベルを含む。用語「ラベル」は、キット上にキットと共にまたは他の方法でキットに付随する、あらゆる書面または記録媒体を含む。診断キットのある実施態様において、ＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第一抗ＬＡＧ−３抗体を、ＬＡＧ−３陽性腫瘍処置のための少なくとも一つの治療抗体(例えば、第二抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ−４抗体)と共包装する。ある実施態様において、キットは、さらに、免疫療法の有効性の予測のためのバイオマーカーとしてのＰＤ−Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)およびＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量のＬＡＧ−３阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体)を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＰＤ−１抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量の抗ＣＴＬＡ−４抗体を投与することを含む。ある実施態様において、免疫療法は、患者に治療有効量のＰＤ−１経路阻害剤(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体)および免疫チェックポイント阻害剤を投与することを含む。
【０３４９】
ある実施態様において、診断キットは、ＬＡＧ−３発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ヒトＬＡＧ−３モノクローナル抗体を含む。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)参照。
【０３５０】
またここに提供されるのは、先の方法における使用に適合した治療有効量で、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体およびニボルマブなどの抗ＰＤ−１抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を含む、治療キットである。治療キットのある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体を、単位投与形態で抗ＰＤ−１抗体と共包装する。キットは、所望により、例えば、投与スケジュールを含む指示も含んでよく、実施者(例えば、医師、看護師または患者)がその中に含まれる組成物を、癌(例えば、固形腫瘍)を有する患者に投与することを可能とし得る。キットはシリンジも含んでよい。
【０３５１】
所望により、診断および／または治療キットは、上に提供した方法に従い単回投与するための各々有効量の抗ＬＡＧ−３または抗ＰＤ−１抗体を含む、一回量医薬組成物の複数パッケージを含む。医薬組成物の投与に必要な装置またはデバイスもキットに含まれ得る。例えば、キットは、有効量の抗ＬＡＧ−３または抗ＰＤ−１抗体を含む、１以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。
【０３５２】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体の一用量；
(ｂ)配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＰＤ−１抗体の一用量；および
(ｃ)ここに記載する方法で抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む。
【０３５３】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体の一用量；および
(ｂ)ここに記載する方法で抗ＬＡＧ−３抗体を使用するための指示
を含む。
【０３５４】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＰＤ−１抗体の一用量；および
(ｂ)ここに記載する方法で抗ＰＤ−１抗体を使用するための指示
を含む。
【０３５５】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)ＢＭＳ−９３６５５９などの抗ＰＤ−Ｌ１抗体の一用量；および
(ｂ)ここに記載する方法で抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用するための指示
を含む。
【０３５６】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)イピリムマブ(ヤーボイ)などの抗ＣＴＬＡ−４抗体の一用量；および
(ｂ)ここに記載する方法で抗ＣＴＬＡ−４抗体を使用するための指示
を含む。
【０３５７】
ある実施態様において、本発明は、悪性腫瘍を有する患者の処置のためのキットを提供し、該キットは、例えば、
(ａ)配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含むような抗ＬＡＧ−３抗体の一用量；
(ｂ)免疫チェックポイント阻害剤の一用量；および
(ｃ)ここに記載する方法で抗ＰＤ−１抗体および免疫チェックポイント阻害剤を使用するための指示
を含む。
【０３５８】
ある実施態様において、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性腫瘍である。ある実施態様において、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３／ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍である。ある実施態様において、悪性腫瘍は、ＬＡＧ−３陽性／ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍である。
【０３５９】
ある実施態様において、悪性腫瘍は黒色腫である。
【０３６０】
本発明を次の実施例によりさらに説明し、これはさらなる限定と解釈してはならない。
【実施例】
【０３６１】
実施例１
ＤＡＢ色原体での単一染色免疫組織化学によるＬＡＧ３(マウスクローン１７Ｂ４)の自動化検出についてのアッセイの最適化および検証およびホルマリン固定、パラフィン包埋ヒト組織における画像解析による評価
本試験の目的は、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)ヒト組織において使用するための、LS Biosciencesからの市販の抗体(マウスクローン１７Ｂ４)を使用するリンパ球活性化遺伝子−３(ＬＡＧ３)のための免疫組織化学的アッセイの検証であった。
【０３６２】
免疫組織化学(ＩＨＣ)は、組織切片の細胞におけるタンパク質または他の分子を局在化させる方法をいう。免疫組織化学的染色は癌の診断に広く使用されており、最近、患者がある標的化化学療法剤に応答する可能性があるか否かの予測の補助として使用されている。ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡなどの多くの他の分析的技法とは逆に、ＩＨＣは組織検体内のタンパク質発現の空間的局在化を維持する。この技法は、細胞状況内で標的と特異的に結合する抗体(一次抗体)の使用、次いで標的の領域に色素を沈着させるための結合抗体の使用を含む。
【０３６３】
試験系. ＦＦＰＥ検証を、レムナント、非特定化または匿名扱いのヒトサンプルで実施した。感受性試験および分析に使用する組織は、４０の膀胱尿路上皮癌、４１の胃／ＧＥＪ癌、４１のＨＮＳＣＣ、４１の黒色腫、４１のＮＳＣＬＣおよび４３のＲＣＣを含んだ。ＬＡＧ３  ＩＨＣのために選択した陽性および陰性対照は扁桃組織であった。扁桃組織は、ＬＡＧ３について陽性および陰性である細胞特性を含む。
【０３６４】
試験品. ＬＡＧ３マウスクローン１７Ｂ４抗体をLS Biosciences(Seattle, WA)から購入し、−２０℃で保管した。マウスＩｇＧアイソタイプ対照抗体をBD Pharmingen(San Jose, CA)から購入し、２〜８℃で保管した。
【０３６５】
免疫組織化学. 免疫組織化学を、標準的実験室手法により実施した。
【０３６６】
前処理. ＬＡＧ３(マウスクローン１７Ｂ４)のＩＨＣ分析のための手順を、商業的に入手可能な試薬を使用して、室温(ＲＴ)でLeica Bond Rx(Leica Biosystems, Buffalo Grove, IL)での自動化検出を使用して実施した。検体を、オフラインで４ミクロン厚に切断し、正荷電スライドガラスにマウントし、乾燥させ、焼き、脱パラフィンおよび再水和した。次いで、組織をオートステイナーに乗せ、２０分間、１００℃でEpitope Retrieval Solution 1(Catalog# AR9961, Leica)を使用して前処理し、次いで、ＲＴでBond Wash Buffer(Catalog # AR9590, Leica)で濯いだ。
【０３６７】
ＤＡＢ色原体アッセイ組織をPeroxide Block(Catalog# DS9800, Leica)と５分間インキュベートし、続いてBond Wash Bufferで３回濯いだ。組織をProtein Block, Serum Free(Catalog# X0909, Dako, Carpinteria, CA)と５分間インキュベートし、続いてBond Primary Antibody Diluent(Catalog# AR9352, Leica)で希釈した一次抗体またはアイソタイプ陰性対照試薬と３０分間インキュベートし、Bond Wash Bufferで３回濯いだ。組織をPost Primary(Bond Polymer Refine Detection Kit, Catalog# DS9800, Leica)と８分間インキュベートし、続いて、Bond Wash Bufferで３回、各２分で濯いだ。組織をPolymer(Bond Polymer Refine Detection Kit)と８分間インキュベートし、続いて、Bond Wash Bufferで３回、各２分で濯ぎ、蒸留水で２回濯いだ。組織をＤＡＢ(Bond Polymer Refine Detection Kit)と１０分間インキュベートし、続いて蒸留水で４回濯いだ
【０３６８】
次いで、赤色色原体アッセイ組織を３％過酸化水素と５分間インキュベートし、続いてBond Wash Bufferで３回濯いだ。組織をProtein Block, Serum Freeと５分間インキュベートし、続いてBond Primary Antibody Diluentで希釈した一次抗体またはアイソタイプ陰性対照試薬と３０分間インキュベートし、Bond Wash Bufferで３回濯いだ。組織をPost Primary AP(Catalog# DS9390, Bond Polymer Refine Red Detection Kit, Leica)と２０分間インキュベートし、続いて、Bond Wash Bufferで３回、各２分で濯いだ。組織をPolymer AP(Bond Polymer Refine Red Detection Kit)と３０分間インキュベートし、続いて、Bond Wash Bufferで３回、各２分で濯ぎ、蒸留水で２回濯いだ。組織をRed Refine(Bond Polymer Refine Red Detection Kit)と１０分間インキュベートし、続いて蒸留水で４回濯いだ
【０３６９】
処理後組織をヘマトキシリン(Bond Polymer Refine Detection Kit)と５分間インキュベートし、続いて蒸留水で１回濯ぎ、Bond Wash Bufferで１回濯いだ。標準法に従い、カバーガラス装着をカバーガラス全自動封入装置(Leica)を使用して、オフラインで行った。
【０３７０】
Aperio Turbo AT system(Aperio, Vista, CA)を使用してスライドを走査し、全スライド画像を得た。各染色の２０倍JPEG画像をこの報告で提供する。
【０３７１】
ＤＡＢ色原体または赤色色原体を使用してＬＡＧ３(マウスクローン１７Ｂ４)で染色した画像解析組織を、AperioからのNuclear v9アルゴリズムを用いて画像解析により評価した。ＲＯＩは、介在間質を伴う腫瘍組織の領域を含む。分析から除外される領域は、正常組織、大きな間質領域、壊死性組織、タール(可能であれば)および染色アーチファクトを含む。
【０３７２】
免疫細胞などの小細胞における激しい細胞質染色が、しばしば核のヘマトキシリンを不明瞭にするため、核アルゴリズムを選択した。細胞質および膜アルゴリズムは、細胞の定量のために核のヘマトキシリンの可視化を必要とした。核アルゴリズムは、ヘマトキシリンが存在すれば、リンパ球の中央部分を埋め、それを１細胞として記録する「穴埋め」と呼ばれる特性を有する。
【０３７３】
ダイナミックレンジ内のサンプルの病理担当者目視免疫スコアＡサブセットも、画像解析のＱＣ中、病理担当者によりスコア化された。病理担当者目視免疫スコアの目的は、画像解析スコアが、委員会認定病理担当者により正確な結果が出ないと考えられる際にはバックアップ結果を提供するためである。画像解析失敗の理由は、１)弱い対比染色；２)組織粉砕；３)ＮＳＣＬＣ組織におけるタールの存在；４)ヘモジデリンの染色；または５)評価を妨げるメラニンの存在を含み得るが、これらに限定されない。病理担当者目視免疫スコアは、アノテートされた領域内の陽性免疫細胞のパーセンテージである(アルゴリズム模倣のため)。
【０３７４】
ＬＡＧ３  ＩＨＣアッセイ検証  −  感受性Ａ感受性分析を、２４７のＦＦＰＥヒト組織(４０の膀胱尿路上皮癌、４１の胃／ＧＥＪ癌、４１のＨＮＳＣＣ、４１の黒色腫、４１のＮＳＣＬＣ、４３のＲＣＣ)組織での最適化ＬＡＧ３(マウスクローン１７Ｂ４)ＩＨＣアッセイを使用して実施し、６適応症内のアッセイのダイナミックレンジを示した。全検体を、１  ＲＯＩ(腫瘍＋介在間質)の画像解析で評価し、組織のサブセット(６適応症内の各１０)も病理担当者目視免疫スコアにより評価した。
【０３７５】
平均で、ＬＡＧ−３(マウスクローン１７Ｂ４)発現は黒色腫(３.５４％)で最高であり、膀胱尿路上皮癌(２.５８％)、ＮＳＣＬＣ(１.６８％)、ＨＮＳＣＣ(１.４７％)、胃／ＧＥＪ癌(１.２７％)およびＲＣＣ(１.２４％)が続いた。陽性は０.０１％〜２５.５７％の範囲であり、平均１.９５％および中央０.８４％であった。２％の閾値を使用して、１９２陰性および５５陽性組織(１２の膀胱尿路上皮、６の胃／ＧＥＪ癌、７のＨＮＳＣＣ、１８の黒色腫、８のＮＳＣＬＣおよび４のＲＣＣ)を示した。
【０３７６】
図１は、モノプレックスＩＨＣを使用して腫瘍サンプルで観察された抗ＬＡＧ−３染色パターンを示す。観察された染色パターンは、部分的膜／細胞質局在化、ドット様局在化および完全膜／細胞質局在化を含んだ。
【０３７７】
図２は、モノプレックスＬＡＧ−３  ＩＨＣにより検出された、種々の腫瘍にまたはる総腫瘍細胞の比としてのＬＡＧ−３陽性細胞の度数分布を示す。
【０３７８】
実施例２
先に抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療で処置された黒色腫の患者における、抗リンパ球活性化遺伝子−３(抗ＬＡＧ−３；ＢＭＳ−９８６０１６)とニボルマブの組み合わせの初期有効性
負のＴ細胞制御因子ＬＡＧ−３およびＰＤ−１の同時遮断は、Ｔ細胞活性化を回復させ、抗腫瘍免疫を増強するために、相乗的に機能し得る。ＢＭＳ−９８６０１６(ＬＡＧ−３を標的とする完全ヒトＩｇＧ４  ｍＡｂ)±ニボルマブ(ＰＤ−１を標的とする完全ヒトＩｇＧ４  ｍＡｂ)のフェーズ１／２ａ治験は、先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療に難治性であったまたはその間に再発した黒色腫患者においてこの組み合わせが耐容性良好であり、有望な抗腫瘍活性を示したことを示した(NCT01968109; Ascierto et al. J Clin Oncol. 2017;35(suppl) [abstract 9520])。次は、先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で進行した進行型黒色腫の患者における有効性データである。
【０３７９】
これは、進行型固形腫瘍の患者に単独でまたはニボルマブと組み合わせて投与したＢＭＳ−９８６０１６の安全性、耐容性および有効性を評価する、フェーズＩ／IIａ、オープンラベル、用量漸増およびコホート拡大試験であった。患者は、最大１２回の８週処置サイクルで、２週に１回治験治療剤を静脈内投与された。拡大のための組み合わせ用量はＢＭＳ−９８６０１６  ８０mg＋ニボルマブ  ２４０mgであった。
【０３８０】
試験デザインおよびエンドポイントを図３および１７に示す。
【０３８１】
ＩＯ拡張コホート前の黒色腫における患者の重要な適格規準を図３に示す。
【０３８２】
結果. ２０１７年４月７日データカットオフ時点で、２１２名の患者を処置し、先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療で進行した黒色腫の５５名の患者(mel prior IO)を含む。２１２名の患者のうち、６１％はデータカットオフ時になお処置中であった。処置を中断した８３名の患者のうち、主な理由は疾患進行(８６％)であった。mel prior IOコホートで、患者の６７％は脳転移がないＭ１Ｃ疾患を有し、１５％は、正常上限(ＵＬＮ)の≧２×の乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)を有し、２０％は肝転移を有した。図４。
【０３８３】
mel prior IOコホートの患者は、しっかりと前に処置されていた。図５。５５名の患者のうち、７６％は≧２の先の治療を受けていた；患者の４０％は、先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療の最良応答として疾患進行(ＰＤ)であった。
【０３８４】
図６は、最初の４０のＩＯ経験済黒色腫サンプルのＬＡＧ−３発現状態を示す。サンプルの４０％(１６／４０)が、モノプレックスＩＨＣアッセイで≧１％カットオフを使用してＬＡＧ−３陽性としてスコア化された。
【０３８５】
先のＩＯコホートの黒色腫における有効性。全有効性評価可能患者の中央フォローアップ期間(ｎ＝４８；先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療で全員進行)は１４週間(範囲、４.１〜４１週間)であった。治験医評価による応答を図７に示す。全奏効率(ＯＲＲ)は１３％であり、６名の患者がＰＲを有した(そのうち２名は先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療の最良応答としてＰＤであった)。１５名の患者は腫瘍負荷がベースラインから減少していた；減少＞３０％が７名の患者で見られた(図８)。図８に示すとおり、ＬＡＧ−３発現は応答を富化した。図９は、ＬＥＧ−３≧１％、ＬＡＧ−３＜１％およびＬＡＧ−３未知患者の応答の深さおよび期間を示す。
【０３８６】
図１０は無進行生存の期間を示す。４８名の評価可能患者のうち、患者の４６％(２２／４８)が、データカットオフ時に進行なく処置中のままであった。
【０３８７】
図１１に示すとおり、ＬＡＧ−３発現≧１％(２０％)対ＬＡＧ−３発現＜１％(７.１％)の患者で、ＯＲＲの約３倍の増加があった。ＰＤ−Ｌ１発現は、応答を富化するようには見えなかった。
【０３８８】
臨床試験からのアップデートした結果を図１６〜２３に示す。２０１７年８月時点で、２６２名の患者を処置し、先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療で進行した黒色腫の６８名の患者(mel prior IO)を含んだ。アップデートしたベースライン人口動態および疾患特徴を、図１７に示す。mel prior IOコホートで、患者の６８％は脳転移がないＭ１Ｃ疾患を有し、１３％は正常上限(ＵＬＮ)の≧２×の乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)を有し、２５％は肝転移を有した。
【０３８９】
図１８は、mel prior IOコホートのアップデートした先の処置歴を示す。６８名の患者のうち、７７％は≧２の先の治療を受けていた；患者の４６％は、先の抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１治療の最良応答として疾患進行(ＰＤ)であった。大部分の患者(５７％)は、先の抗ＣＴＬＡ−４治療も受けていた。患者の４６％は、先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１治療の最良応答としてＰＤであった。
【０３９０】
図１９は、mel prior IOコホートのアップデートした有効性データを示す。ＯＲＲは１１.５％であり、ＤＣＲは４９％であった。ＬＡＧ−３発現(≧１％)は、応答を富化するように見えた。応答の中央期間は到達しなかった(範囲、０.１＋〜３９.３＋)。
【０３９１】
図２０は、mel prior IOコホートで観察されるベースライン特徴およびＬＡＧ−３発現による応答を示す。ＬＡＧ−３発現(≧１％)は、ＰＤ−Ｌ１発現と無関係に応答を富化する。
【０３９２】
図２１および２２は、それぞれmel prior IOコホートで示されるＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現による標的病変サイズの最良変化ならびにＬＡＧ−３およびＰＤ−Ｌ１発現による応答の深さおよび期間を示す。応答は、ＬＡＧ−３発現≧１％の患者でより可能性があった。ＰＤ−Ｌ１発現は、応答を富化するようには見えなかった。
【０３９３】
図２３は無進行生存の期間を示す。６１名の評価可能患者のうち、患者の３４％(２１／６１)はデータカットオフ時に進行していなかった。３３名の評価可能ＬＡＧ−３≧１％患者のうち、患者の５５％(１８／３３)はデータカットオフ時に進行していなかった。２０名の評価可能ＬＡＧ−３＜１％患者のうち、患者の５％(１／２０)はデータカットオフ時に進行していなかった。
【０３９４】
実施例３
抗ＬＡＧ−３と抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の組み合わせのフェーズ１／２ａ治験における数進行型固形腫瘍にわたる予備的有効性およびバイオマーカー富化
ＬＡＧ−３は、Ｔ細胞活性化を負に制御する膜貫通受容体である。ＬＡＧ−３およびプログラム死−１(ＰＤ−１)を含む他のＴ細胞阻害性受容体を介するシグナル伝達はＴ細胞疲弊に至り得て、腫瘍免疫回避の機構である。ＬＡＧ−３およびＰＤ−１の同時遮断は、Ｔ細胞活性化を回復させ、抗腫瘍免疫を増強するために、相乗的に機能し得る。フェーズ１／２ａ治験において、ＢＭＳ−９８６０１６(ＬＡＧ−３を標的とするＩｇＧ４  ｍＡｂ)±ニボルマブ(ＰＤ−１を標的とするＩｇＧ４  ｍＡｂ)は、耐容性、末梢Ｔ細胞活性化および予備的臨床的活性を示した(NCT01968109; Lipson et al. J Immunother Cancer. 2016;4(suppl):173 [abstract P232])。数進行型固形腫瘍拡張コホートにまたがるＢＭＳ−９８６０１６＋ニボルマブの有効性全体集団およびバイオマーカー富化集団の両者で評価した。
【０３９５】
全患者(２０１７年４月７日時点でｎ＝２０４)を、ＢＭＳ−９８６０１６  ８０mg＋ニボルマブ  ２４０mg  Ｑ２Ｗで５６日サイクルで、疾患進行、確認完全応答、１２サイクル完了または毒性不許可まで処置した。大部分のコホートは、少なくとも１つの他の先の治療中／後に進行した癌免疫療法未処置患者に焦点を絞り、進行型胃／胃食道接合部癌、頭頚部扁平上皮細胞癌、肝細胞癌、腎細胞癌およびＮＳＣＬＣの患者を含んだ。一つの他のコホートは、直近の治療として先の抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１中／後に進行したＮＳＣＬＣ患者を含んだ。バイオマーカー規定患者サブセットを、腫瘍生検におけるＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３免疫組織化学的スコア付けに基づき表した。
【０３９６】
図１２は、癌免疫療法未処置胃腫瘍サンプルのＬＡＧ−３発現状態を示す。サンプルの４８％(１０／２１)は、モノプレックスＩＨＣアッセイで≧１％カットオフを使用してＬＡＧ−３陽性とスコア化された。
【０３９７】
図１３は、抗ＬＡＧ−３と抗ＰＤ−１抗体の組み合わせでの処置に応答した癌免疫療法未処置胃癌患者における標的病変サイズ変化を示す。ＬＡＧ−３陽性腫瘍は、処置に応答性の患者で富んでいた。腫瘍応答をＲＥＣＩＳＴに従い決定した。示す患者群は、先に抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１処置に暴露されていなかった。
【０３９８】
図１４は、モノプレックスＩＨＣアッセイで決定した癌免疫療法未処置ＳＣＣＨＮ、腎臓癌、ＨＣＣおよびＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルのＬＡＧ−３発現状態を示す。
【０３９９】
実施例４
ＬＡＧ−３の多腫瘍プロファイリングおよび免疫細胞表現型との相関
ＬＡＧ−３はＴ細胞活性化を負に制御する。Sierro S et al. Expert Opin Ther Targets. 15:91-101 (2011); Grosso JF et al. J Clin Invest. 117:3383-3392 (2007)。ＬＡＧ−３およびプログラム死−１(ＰＤ−１)受容体は、腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)で過剰発現され、共発現する。Goding SR et al. J Immunol. 190:4899-4909 (2013)。ＬＡＧ−３およびＰＤ−１過発現は抗ＰＤ−１治療への処置応答を制限し、腫瘍進行に至り得る。Ascierto P et al. Poster 9520 presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2017; Chicago, IL; Wherry,  Nat Immunol. 12(6):492-9 (2011); Woo SR et al. Cancer Res. 72:917-927 (2012); Huang CT et al. Immunity. 21:503-513 (2004)。ＢＭＳ−９８６０１６はＬＡＧ−３を標的とし、そのリガンド、主要組織適合遺伝子複合体クラスII(ＭＨＣ  II)への結合を遮断する完全ヒトＩｇＧ４抗体である(図２４)。Huard B et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 94:5744-5749 (1997)。ＢＭＳ−９８６０１６とニボルマブ(抗ＰＤ−１)の組み合わせは、抗ＰＤ−１単剤療法で疾患が進行した患者のＴ細胞活性化および腫瘍応答を回復させ得る。Ascierto P et al. Poster 9520 presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2017; Chicago, IL。このデュアル阻害は、先に抗ＰＤ−１治療で処置されなかった患者の応答の持続性も増強し得る。それぞれＢＭＳ−９８６０１６およびニボルマブによるＬＡＧ−３およびＰＤ−１の同時遮断は、進行型固形腫瘍の患者で末梢Ｔ細胞活性化を生じ、臨床的活性および管理可能な安全性を示した。Ascierto P et al. Poster 9520 presented at the 53rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 2-6, 2017; Chicago, IL; Lipson E et al. J Immunother Cancer. 4(suppl 1):173 (2016)。腫瘍でのＬＡＧ−３と耐性のマーカーの関係をさらに理解するため、炎症性バイオマーカーの観点からＬＡＧ−３およびＭＨＣ  IIの発現を調査し、特徴づけするために市販腫瘍検体の包括的なプロファイリングを実施している。
【０４００】
方法
定量的免疫組織化学(ＩＨＣ). 固形腫瘍検体を、腎細胞癌(ＲＣＣ)、胃癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、黒色腫、頭頚部扁平上皮細胞癌(ＳＣＣＨＮ)および尿路上皮癌の患者からプロファイルした。スライド切片を、Leica Bond RxまたはDako Link 48プラットフォームを使用して、ＬＡＧ−３、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ６８、ＣＤ１６３、ＰＤ−Ｌ１およびＭＨＣ  IIに対するＩＨＣにより染色した。免疫細胞マーカー(ＬＡＧ−３、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ６８、ＣＤ１６３)について、パーセント陽性を、Aperio画像解析ソフトウエアを使用して、腫瘍微小環境でバイオマーカーを発現する総有核細胞の比を規定することにより決定した。腫瘍細胞でのＩＨＣによるＭＨＣ  IIおよびＰＤ−Ｌ１発現を手動でスコア化した。教師なしクラスタリング(ウォード法)をＩＨＣデータで実施して、ＬＡＧ−３と他の免疫バイオマーカーの相関を同定した。ＭＨＣ  II＋およびＬＡＧ−３＋共局在化を決定するために、ＭＨＣ  II−高(＞７０％ＭＨＣ  II＋)またはＭＨＣ  II−低(＜１０％ＭＨＣ  II＋)腫瘍細胞領域を、ＬＡＧ−３染色細胞数について評価した(陽性および陰性領域について各々平均３個の２０倍視野)。
【０４０１】
ｍＲＮＡ分析. ＲＣＣおよび黒色腫の患者で、ＬＡＧ−３  ｍＲＮＡレベルの変化を、スクリーニング時および免疫療法開始２〜４週間後に集めた腫瘍生検サンプルからのAffymetrix(ＲＣＣ)またはＲＮＡシークエンシング(黒色腫)データの示差的遺伝子発現分析により決定した。
【０４０２】
統計分析. ＬＡＧ−３発現と他の免疫バイオマーカーの相関を、スピアマンの相関、ｒにより評価した。マン・ホイットニー検定を実施して、統計的有意差を評価した。示差的遺伝子発現分析を、因子として処置群および時間を含む一般化線形モデルを使用して実施した。
【０４０３】
結果
腫瘍におけるＬＡＧ−３発現。６種の異なる固形腫瘍にわたり分析した腫瘍検体について(ｎ＝２４５：ＲＣＣ、４３；胃、４１；ＮＳＣＬＣ、４１；黒色腫、４０；ＳＣＣＨＮ、４０；尿路上皮、４０)、低〜高範囲のＬＡＧ−３発現が観察された(総有核細胞の０.０１％〜３３％)。ＬＡＧ−３発現は、ＩＨＣ染色により示されるとおり、リンパ球の核周囲、膜または細胞質領域に局在化され得る(図２５)。
【０４０４】
ＬＡＧ−３と免疫および炎症性バイオマーカーの相関. ＬＡＧ−３発現とＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ１６３およびＣＤ６８(ｎ＝２３７：ＲＣＣ、４３；胃、３９；ＮＳＣＬＣ、３９；黒色腫、３９；ＳＣＣＨＮ、４０；尿路上皮、３７)の中程度の相関が観察された(図２６Ａ〜Ｄ、ｒ＝０.４９〜０.６５)；ＬＡＧ−３とＰＤ−Ｌ１およびＭＨＣ  II腫瘍発現の相関は観察されなかった(図２６Ｅおよび２６Ｆ、ｒ＝０.２８〜０.３０)。腫瘍細胞におけるＭＨＣ  II発現(≧１％)はしばしば観察され、低い５５％(黒色腫)から、高い８２％(胃癌)の範囲であった。
【０４０５】
≧１％腫瘍細胞におけるＭＨＣ  II発現を有した腫瘍は、ＬＡＧ−３＋ＴＩＬの頻度の有意な増加を示した(図２７、ｎ＝２４１：ＲＣＣ、４３；胃、４０；ＮＳＣＬＣ、４０；黒色腫、３８；ＳＣＣＨＮ、４０；尿路上皮、４０)。
【０４０６】
腫瘍タイプによるサンプルの教師なしクラスタリングは、分析した６腫瘍タイプで低〜高の範囲の炎症を有する腫瘍のクラスターを明らかにした(図２８Ａにおける例、尿路上皮癌、ｎ＝３７；および２８Ｂ、胃癌、ｎ＝３９)。
【０４０７】
ＭＨＣ  II腫瘍発現増加が、しばしば炎症高腫瘍で観察されたが、低レベルの炎症の腫瘍でも観察された(図２８Ａにおける例、尿路上皮癌)。腫瘍細胞ＭＨＣ  II発現で染色が陽性であったこれらの検体のうち、ＭＨＣ  II発現レベルは、一部腫瘍タイプでＬＡＧ−３＋ＴＩＬレベルと相関した(図２８Ａおよび２９８における例、尿路上皮および胃癌)。高ＭＨＣ  II発現を有する腫瘍の大部分は、ＰＤ−Ｌ１発現が低かった(図２８Ｃ、ｎ＝２２９：ＲＣＣ、４３；胃、３９；ＮＳＣＬＣ、３８；黒色腫、３３；ＳＣＣＨＮ、３９；尿路上皮、３７)。
【０４０８】
異種性ＭＨＣ  II腫瘍細胞発現およびＬＡＧ−３＋ＴＩＬ. 試験した腫瘍検体のサブセットで(ｎ＝６)、低(＜１０％)〜高(＞７０％)の範囲の、異種性ＭＨＣ  II腫瘍細胞発現が観察された(図２９Ａ、尿路上皮癌、ｎ＝４；胃癌、ｎ＝２)。このサブセットで、高ＭＨＣ  II発現の腫瘍領域で、低ＭＨＣ  II発現に対してＬＡＧ−３＋ＴＩＬ数の有意な増加が観察された(図２９Ａ〜Ｃ)。
【０４０９】
抗ＰＤ−１単剤療法中のＬＡＧ−３  ｍＲＮＡレベル変化。転移黒色腫(NCT01621490/CheckMate 038)または転移ＲＣＣ(NCT01358721/CheckMate 009)を有する患者からの組織サンプルの分析において、スクリーニングとニボルマブ処置２〜４週目で、ＬＡＧ−３  ｍＲＮＡレベルの有意な増加が観察された(図３０)。
【０４１０】
ＩＨＣにより示されるとおり、ＬＡＧ−３発現は腫瘍微小環境の細胞性炎症と相関した。ＭＨＣ  II腫瘍細胞発現は、しばしば分析した６腫瘍タイプにわたり観察された；免疫細胞におけるＬＡＧ−３発現は、腫瘍細胞におけるＭＨＣ  IIの発現を有する腫瘍で富化された。個々の腫瘍検体内のＭＨＣ  II低／陰性腫瘍領域に対して、ＭＨＣ  II高／陽性腫瘍領域で高頻度のＬＡＧ−３＋ＴＩＬが観察され、腫瘍細胞におけるＬＡＧ−３およびＭＨＣ  II発現の共局在化がある種の腫瘍におけるＬＡＧ−３チェックポイント活性化の機構である可能性を高めた。ニボルマブがＬＡＧ−３発現を誘発し得るとのこれらの知見および観察は、抗ＰＤ−１治療での処置後に疾患が進行する患者のＢＭＳ−９８６０１６治療についての予測的バイオマーカーとしてのＬＡＧ−３の使用を支持する。
【０４１１】
配列
配列番号１  重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
【０４１２】
配列番号２  軽鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０４１３】
配列番号３  重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
【０４１４】
配列番号４  重鎖可変領域(ＶＨ)ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
【０４１５】
配列番号５  軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
【０４１６】
配列番号６  軽鎖可変領域(ＶＬ)ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
【０４１７】
配列番号７  重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
DYYWN
【０４１８】
配列番号８  重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
EINHRGSTNSNPSLKS
【０４１９】
配列番号９  重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
GYSDYEYNWFDP
【０４２０】
配列番号１０  軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
RASQSISSYLA
【０４２１】
配列番号１１  軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
DASNRAT
【０４２２】
配列番号１２  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
QQRSNWPLT
【０４２３】
配列番号１３ヒトＬＡＧ−３アミノ酸配列
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLTLGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
【０４２４】
配列番号１４  ＬＡＧ−３エピトープ
PGHPLAPG
【０４２５】
配列番号１５  ＬＡＧ−３エピトープ
HPAAPSSW
【０４２６】
配列番号１６  ＬＡＧ−３エピトープ
PAAPSSWG
【０４２７】
配列番号１７  重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
【０４２８】
配列番号１８  軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０４２９】
配列番号１９  重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
【０４３０】
配列番号２０  重鎖可変領域(ＶＨ)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
【０４３１】
配列番号２１  軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
【０４３２】
配列番号２２  軽鎖可変領域(ＶＬ)ヌクレオチド配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
【０４３３】
配列番号２３  重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
NSGMH
【０４３４】
配列番号２４  重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
VIWYDGSKRYYADSVKG
【０４３５】
配列番号２５  重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
NDDY
【０４３６】
配列番号２６  軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
RASQSVSSYLA
【０４３７】
配列番号２７  軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
DASNRAT
【０４３８】
配列番号２８  軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ−１  ｍＡｂ(ＢＭＳ９３６５５８)
QQSSNWPRT
【０４３９】
配列番号２９  完全ホモ・サピエンスＰＤ−１配列
agtttcccttccgctcacctccgcctgagcagtggagaaggcggcactctggtggggctgctccaggcatgcagatcccacaggcgccctggccagtcgtctgggcggtgctacaactgggctggcggccaggatggttcttagactccccagacaggccctggaacccccccaccttcttcccagccctgctcgtggtgaccgaaggggacaacgccaccttcacctgcagcttctccaacacatcggagagcttcgtgctaaactggtaccgcatgagccccagcaaccagacggacaagctggccgccttccccgaggaccgcagccagcccggccaggactgccgcttccgtgtcacacaactgcccaacgggcgtgacttccacatgagcgtggtcagggcccggcgcaatgacagcggcacctacctctgtggggccatctccctggcccccaaggcgcagatcaaagagagcctgcgggcagagctcagggtgacagagagaagggcagaagtgcccacagcccaccccagcccctcacccaggccagccggccagttccaaaccctggtggttggtgtcgtgggcggcctgctgggcagcctggtgctgctagtctgggtcctggccgtcatctgctcccgggccgcacgagggacaataggagccaggcgcaccggccagcccctgaaggaggacccctcagccgtgcctgtgttctctgtggactatggggagctggatttccagtggcgagagaagaccccggagccccccgtgccctgtgtccctgagcagacggagtatgccaccattgtctttcctagcggaatgggcacctcatcccccgcccgcaggggctcagccgacggccctcggagtgcccagccactgaggcctgaggatggacactgctcttggcccctctgaccggcttccttggccaccagtgttctgcagaccctccaccatgagcccgggtcagcgcatttcctcaggagaagcaggcagggtgcaggccattgcaggccgtccaggggctgagctgcctgggggcgaccggggctccagcctgcacctgcaccaggcacagccccaccacaggactcatgtctcaatgcccacagtgagcccaggcagcaggtgtcaccgtcccctacagggagggccagatgcagtcactgcttcaggtcctgccagcacagagctgcctgcgtccagctccctgaatctctgctgctgctgctgctgctgctgctgctgcctgcggcccggggctgaaggcgccgtggccctgcctgacgccccggagcctcctgcctgaacttgggggctggttggagatggccttggagcagccaaggtgcccctggcagtggcatcccgaaacgccctggacgcagggcccaagactgggcacaggagtgggaggtacatggggctggggactccccaggagttatctgctccctgcaggcctagagaagtttcagggaaggtcagaagagctcctggctgtggtgggcagggcaggaaacccctcccacctttacacatgcccaggcagcacctcaggccctttgtggggcagggaagctgaggcagtaagcgggcaggcagagctggaggcctttcaggccagccagcactctggcctcctgccgccgcattccaccccagcccctcacaccactcgggagagggacatcctacggtcccaaggtcaggagggcagggctggggttgactcaggcccctcccagctgtggccacctgggtgttgggagggcagaagtgcaggcacctagggccccccatgtgcccaccctgggagctctccttggaacccattcctgaaattatttaaaggggttggccgggctcccaccagggcctgggtgggaaggtacaggcgttcccccggggcctagtacccccgcgtggcctatccactcctcacatccacacactgcacccccactcctggggcagggccaccagcatccaggcggccagcaggcacctgagtggctgggacaagggatcccccttccctgtggttctattatattataattataattaaatatgagagcatgct
【０４４０】
配列番号３０  重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
【０４４１】
配列番号３１  軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ−３  ｍＡｂ(ＢＭＳ−９８６０１６)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
【０４４２】
配列番号３２  モチーフ
MYPPPY
【図１】
2020522691.tif 000004
【図２】
2020522691.tif 000005
【図３】
2020522691.tif 000006
【図４】
2020522691.tif 000007
【図５】
2020522691.tif 000008
【図６】
2020522691.tif 000009
【図７】
2020522691.tif 000010
【図８】
2020522691.tif 000011
【図９】
2020522691.tif 000012
【図１０】
2020522691.tif 000013
【図１１】
2020522691.tif 000014
【図１２】
2020522691.tif 000015
【図１３】
2020522691.tif 000016
【図１４】
2020522691.tif 000017
【図１５Ａ】
2020522691.tif 000018
【図１５Ｂ】
2020522691.tif 000019
【図１６】
2020522691.tif 000020
【図１７】
2020522691.tif 000021
【図１８】
2020522691.tif 000022
【図１９】
2020522691.tif 000023
【図２０】
2020522691.tif 000024
【図２１】
2020522691.tif 000025
【図２２】
2020522691.tif 000026
【図２３】
2020522691.tif 000027
【図２４】
2020522691.tif 000028
【図２５】
2020522691.tif 000029
【図２６】
2020522691.tif 000030
【図２７】
2020522691.tif 000031
【図２８−１】
2020522691.tif 000032
【図２８−２】
2020522691.tif 000033
【図２９】
2020522691.tif 000034
【図３０Ａ】
2020522691.tif 000035
【図３０Ｂ】
2020522691.tif 000036
【配列表】
2020522691000001.app
【国際調査報告】
2020522691.tif 000037
2020522691.tif 000038
2020522691.tif 000039
2020522691.tif 000040
2020522691.tif 000041
2020522691.tif 000042