(57)【要約】  本発明は、特に、n-ブチル(3-アミノ-3-シアノプロピル)メチルホスフィネート及び(3-アミノ-3-シアノプロピル)メチルホスフィン酸アンモニウム塩の混合物をもたらすための3-[n-ブトキシ(メチル)ホスホリル]-1-シアノプロピルアセテートとアンモニアとの反応による、グルホシネート及びグルホシネート塩の製造方法に関する。より一般に、本発明はまた、式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを、対応するリン含有シアノヒドリンエステル(II)から製造する方法、並びにグルホシネート及びグルホシネート塩を製造するための中間体としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物
【化１】
2020527157.tif 000008
を含む混合物を調製する方法であって、式(II)の化合物
【化２】
2020527157.tif 000009
を、使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.0〜3.5モル当量のNH3を使用して、NH3と反応させ、
それぞれの場合に:
R2は、(C1〜C12)-アルキル、(C1〜C12)-ハロアルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-ハロアリール、(C7〜C10)-アラルキル、(C7〜C10)-ハロアラルキル、(C4〜C10)-シクロアルキル又は(C4〜C10)-ハロシクロアルキルであり、
R5は、(C1〜C12)-アルキル、(C1〜C12)-ハロアルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-ハロアリール、(C7〜C10)-アラルキル、(C7〜C10)-ハロアラルキル、(C4〜C10)-シクロアルキル又は(C4〜C10)-ハロシクロアルキルである、方法。
【請求項２】
R2が、(C3〜C6)-アルキルであり、
R5が、(C1〜C4)-アルキル、(C6〜C8)-アリール又は(C5〜C8)-シクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
R2が、(C4〜C5)-アルキルであり、
R5が、メチル、エチル又はイソプロピルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、総量2.0〜3.0モル当量のNH3が使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、総量2.3〜2.8モル当量のNH3が使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
使用されるNH3が本質的に無水であり、使用されるNH3中の含水量が1重量%以下である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
反応が、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に定義される式(II)の1つ以上の化合物が液体形態で反応器中に最初に入れられ、NH3が添加される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
反応が、0〜70℃の範囲の温度、好ましくは10〜60℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応が、15〜50℃の範囲の温度、好ましくは20〜45℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
反応が、5bar以下の絶対圧力、好ましくは4bar以下の絶対圧力、さらに好ましくは970mbar〜3barの範囲の絶対圧力で行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
グルホシネート
【化３】
2020527157.tif 000010
又はグルホシネート塩を調製する方法であって、この方法では、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物
【化４】
2020527157.tif 000011
を含む混合物が使用され、
R2は、請求項１〜３のいずれか一項に与えられる定義を有し、及び
使用されるこの混合物は、請求項１〜１１に定義される方法によって調製される、方法。
【請求項１３】
グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムを調製する方法であって、以下の工程(a)及び(b):
(a)請求項１〜１１に定義される方法によって調製され、請求項１〜３のいずれか一項に定義される式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を調製する工程、
及び
(b)工程(a)で調製され、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムに変換する工程、
又は
(b)工程(a)で調製され、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムの調製のために使用する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
工程(b)において、式(Ia)の化合物におけるニトリル基及びホスフィン酸エステル基の酸加水分解、及び式(Ib)の化合物におけるニトリル基の酸加水分解が行われ、これらの加水分解は、好ましくは、鉱酸、次に好ましくはHCl(塩酸)水溶液を用いて行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１〜１１に定義される方法によって調製され、請求項１〜３のいずれか一項に定義される式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物の、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムの調製のための、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は主に、本明細書中以下に定義される式(Ia)及び(Ib)の特定のリン含有α-アミノニトリルを、対応するリン含有シアノヒドリンエステルから調製する方法、並びにグルホシネート若しくはグルホシネート塩の調製のためのその使用に関する。本発明はさらに、グルホシネート/グルホシネート塩を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン含有シアノヒドリンエステルは、様々な工業分野における、特に、医薬/農薬部門で用いることができる生物学的活性物質の調製のための、貴重な中間体である。
【０００３】
US 4,168,963は、様々なリン含有及び除草活性化合物の調製を記載し、その中で、特に、ホスフィノトリシン(2-アミノ-4-[ヒドロキシ(メチル)ホスフィノイル]ブタン酸; 一般名: グルホシネート、本明細書中以下、グルホシネートと称する)及びその塩は、農薬部門において商業的重要性を獲得している。
【０００４】
【化１】
2020527157.tif 000002
【０００５】
そのようなリン含有除草活性化合物、特に、グルホシネートの合成のための中間体の調製方法は、例えば、US 4,521,348、US 4,599,207及びUS 6,359,162 B1に記載される。刊行物WO 2015/173146、WO 2017/037033、WO 2017/037034、WO 2017/037009及びWO 2017/037012は、リン含有シアノヒドリン又はシアノヒドリンエステルの調製のためのさらに改善された変法を記載する。
【０００６】
CA1231103(EP 0 121 226に対応する)は、水素雰囲気中で水素化触媒の存在下において4-(ヒドロキシメチルホスフィニル)-2-オキソ酪酸をアンモニア又は第一級アミンで処理することによって、ホスフィノトリシンを調製する方法を記載する。
【０００７】
US 4,521,348(EP 0 011 245に対応する)は、主に、リン含有シアノヒドリン誘導体を調製する方法、及び公開された明細書DE 27 17 440(US 4,168,963に対応する)に関連して、イソブチル(3-シアノ-3-ヒドロキシプロピル)メチルホスフィネートとアンモニア及び水との概略的反応を記載する(WO 2015/173146における様式と同様に)。
【０００８】
US 4,692,541は、塩化アンモニウム(NH4Cl)及び濃縮アンモニア水溶液(約25%)を用いたストレッカー(Strecker)合成条件下でのアシラールとアルカリ金属シアン化物との反応によって、リン含有α-アミノニトリルを調製する方法を開示する。この文書はさらに、US 4,521,348(EP 0 011 245に対応する)に記載される方法によって、イソブチル(3-シアノ-3-アセトキシプロピル)メチルホスフィネートと、1.) NH3、次いで2.) KOH及び3.) H2SO4との反応後に、グルホシネートが約85%の収率で得られることを記載する。
【０００９】
CN102399240Aは、フリーラジカル形成剤の存在下でのアクロレインシアノヒドリンアセテートとエチルメチルホスフィネートとの反応、その後の、得られた粗生成物の、塩化アンモニウム(NH4Cl)及び25%アンモニア水溶液の混合物を用いたアミノリシス(α-アミノニトリルを得るため)を含む、グルホシネート-アンモニウムを調製するための改善された方法を記載する。
【００１０】
リン含有α-アミノニトリルの、対応するリン含有シアノヒドリンエステルからの調製のための先行技術の方法は、時には非常に良好な収率で、所望のリン含有α-アミノニトリルの調製を可能にするが、工業的製造規模での使用可能性に関して依然として不都合を有し、例えば、過度に低い空時収率、アンモニアなどの出発材料の高い化学量論的使用、共生成物若しくは副生成物の高すぎる割合(及び関連した処分、例えば、廃水処理)、並びにリン含有α-アミノニトリルの精製及び単離における過度に高い複雑さ(例えば、望ましくないほど高い塩負荷の結果として、及び結果として濾過に必要な複雑さ)がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明によって対処される課題は、先行技術の方法と比較して少なくとも匹敵する又はより良い化学収率におけるリン含有α-アミノニトリルをもたらし、且つ前述の不都合の1つ、2つ以上又は全てを改善する、とりわけ、改善された空時収率を可能にし、アンモニアなどの出発材料の低減した使用、共生成物若しくは副生成物のより低い割合、並びに好ましくは改善された反応レジーム(例えば、経済的、環境的に関連する、及び/又は品質に関連する側面に関して)を可能にする、リン含有α-アミノニトリルを、対応するリン含有シアノヒドリンエステルから調製する方法を見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この課題は、本明細書中以下に記載される本発明による方法によって解決される。
【００１３】
本発明は、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物
【００１４】
【化２】
2020527157.tif 000003
を含む混合物を調製する方法であって、式(II)の化合物
【００１５】
【化３】
2020527157.tif 000004
を、使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.0〜3.5モル当量のNH3を使用して、NH3と反応させ、
それぞれの場合に:
R2は、(C1〜C12)-アルキル、(C1〜C12)-ハロアルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-ハロアリール、(C7〜C10)-アラルキル、(C7〜C10)-ハロアラルキル、(C4〜C10)-シクロアルキル又は(C4〜C10)-ハロシクロアルキルであり、
R5は、(C1〜C12)-アルキル、(C1〜C12)-ハロアルキル、(C6〜C10)-アリール、(C6〜C10)-ハロアリール、(C7〜C10)-アラルキル、(C7〜C10)-ハロアラルキル、(C4〜C10)-シクロアルキル又は(C4〜C10)-ハロシクロアルキルである、方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明による方法(とりわけ、好ましい及び特に好ましいと記載される本発明による方法の構成の1つにおける)によって、式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物は、改善された空時収率、アンモニアなどの出発材料の低減した使用、改善されたプロセス経済(例えば、低減した濾過の複雑さによる反応の改善された後処理)、共生成物若しくは副生成物のより低い割合で、並びにしたがって改善された反応レジームで、調製される。
【００１７】
全体的に、グルホシネートの調製のための本明細書中以下に記載される本発明によるさらなる方法を含む、本発明による方法は、出発材料の低減した使用を用いて、より少ない望ましくない共生成物及び副生成物成分を生じ、そのため、本発明による方法は、より効率的で、より省エネルギーである。
【００１８】
基R2及びR5のそれぞれのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖(分岐)炭素骨格を有してもよい。
【００１９】
表現「(C1〜C4)-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基に対する簡潔な表記であり、すなわち、基メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチルプロピル又はtert-ブチルを包含する。より大きい指定された範囲の炭素原子を有する一般的アルキル基、例えば、「(C1〜C6)-アルキル」はまた、対応して、より大きい数の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基、すなわち、この例では5及び6個の炭素原子を有するアルキル基も包含する。
【００２０】
表現「(C4〜C5)-アルキル」は、4又は5個の炭素原子を有するアルキル基に対する簡潔な表記であり、すなわち、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル及びネオペンチル基を包含する。
【００２１】
「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群を指す。ハロアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル及びハロシクロアルキルは、それぞれ、好ましくは群フッ素、塩素及び臭素から、特に群フッ素及び塩素からの同一の又は異なるハロゲン原子によって部分的又は完全に置換されているアルキル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルを指す。したがって、ハロアルキルは、例えば、モノハロアルキル(=モノハロゲンアルキル)、ジハロアルキル(=ジハロゲンアルキル)、トリハロアルキル(=トリハロゲンアルキル)又はそうでなければペルハロアルキル、例えば、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Clを包含する。同じことが、他のハロゲン置換された基にも当てはまる。
【００２２】
式(II)のリン含有シアノヒドリンエステルの調製は、当業者に公知であり、文献(例えば、最初に引用した文書による)から公知の方法によって行うことができる。
【００２３】
本発明による方法に関連して式(Ia)及び(II)について、
R2が、(C3〜C6)-アルキルであり、及び
R5が、(C1〜C4)-アルキル、(C6〜C8)-アリール又は(C5〜C8)-シクロアルキルであることが好ましい。
【００２４】
本発明による方法に関連して式(Ia)及び(II)について、
R2が、(C4〜C5)-アルキルであり、及び
R5が、メチル、エチル又はイソプロピルであることがより好ましい。
【００２５】
本発明による方法に関連して式(Ia)及び(II)について、
R2が、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチル又はイソペンチルであり、及び
R5が、メチルであることがとりわけ好ましい。
【００２６】
本発明による方法に関連して式(Ia)及び(II)について、
R2が、n-ブチルであり、及び
R5が、メチルであることがとりわけ好ましい。
【００２７】
本発明による方法は、好ましくは、使用される式(II)の化合物の量に基づいて、総量2.0〜3.0モル当量のNH3が使用されるように実施される。
【００２８】
本発明による方法は、より好ましくは、使用される式(II)の化合物の量に基づいて、総量2.3〜2.8モル当量のNH3が使用されるように実施される。
【００２９】
本発明による方法は、とりわけ好ましくは、使用される式(II)の化合物の量に基づいて、総量2.4〜2.7モル当量のNH3が使用されるように実施される。
【００３０】
本発明による方法は、好ましくは、使用されるNH3が本質的に無水であるように実施される。とりわけ、改善された空時収率、アンモニアなどの出発材料の低減した使用、共生成物若しくは副生成物のより低い割合、並びに改善された反応レジームに関して、最初に言及された本発明による方法の利点を、特定の程度まで達成することができるためである。
【００３１】
本発明による方法に関連して、使用されるNH3は、好ましくは本質的に無水であり、つまり、使用されるNH3中の含水量は、1重量%以下であり、0.1〜0.5重量%の範囲であることが多い。
【００３２】
本発明による方法は、好ましくは、反応が、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われるように実施される。
【００３３】
社内実験により、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加が、本発明による方法に有利な影響を及ぼさず、その点で、なくても済むことが示されている。文献で公知の方法によるグルホシネート及びその塩のさらなる調製は、一般に、反応の過程で形成された塩の形態の副生成物又は共生成物を除去するための濾過工程を含むため、本発明による方法において塩化アンモニウムの添加を省くことは、特に後の濾過に関して、反応レジームのさらなる改善を意味する。
【００３４】
本発明による方法は、好ましくは、上に定義される式(II)の1つ以上の化合物、好ましくは好ましい又は特に好ましいと定義される式(II)の化合物の1つ以上が、液体形態で反応器中に最初に入れられ、NH3が添加されるように実施される。
【００３５】
好ましい構成では、添加は、NH3(プロセス条件下で一般に気体、液体、又は部分的に気体及び部分的に液体の形態である)が、式(II)の最初に入れた化合物(複数可)を含む液相の表面下に部分的又は完全に計量供給されるように行うことができる。
【００３６】
本発明による方法は、好ましくは、反応が、0〜70℃の範囲の温度、好ましくは10〜60℃の範囲の温度で行われるように実施される。
【００３７】
本発明による方法は、より好ましくは、反応が、15〜50℃の範囲の温度、より好ましくは20〜45℃の範囲の温度で行われるように実施される。
【００３８】
本発明に従って形成された式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物は、リン含有アミノ酸、例えば、グルホシネートの合成のための出発材料として使用することができる(そのような合成経路は、さらに下で詳細に記載される)。
【００３９】
さらに、本発明による方法を昇圧下又は減圧下で実施することが可能である。
【００４０】
本発明による方法は、好ましくは、反応が、5bar以下の絶対圧力(pabs)、好ましくは4bar以下の絶対圧力、さらに好ましくは970mbar〜3barの範囲の絶対圧力で行われるように実施される。
【００４１】
反応パラメーター(とりわけ、式(II)の化合物とNH3のモル比、反応中に存在する水の量、並びに関連した反応温度及び反応時間)の選択に応じて、本発明に従って調製された混合物は、式(Ia)及び式(Ib)の化合物の異なる割合を含有する。化合物(Ia)の割合は、10〜90mol%であることが多く、化合物(Ia)の割合は、通常20〜80mol%である(それぞれの場合に、式(Ia)及び(Ib)の化合物の総量に基づいて)。
【００４２】
現在の好ましい及び特に好ましい反応条件下では、化合物(Ia)の割合は、30〜80mol%であることが多く、化合物(Ia)の割合は、しばしば40〜80mol%であり、化合物(Ia)の割合は、通常50〜80mol%である(それぞれの場合に、式(Ia)及び(Ib)の化合物の総量に基づいて)。
【００４３】
反応手順、とりわけ、使用される反応時間及びNH3の量に応じて、化合物(Ia)の割合は、60mol%以上、又はそうでなければ70mol%以上であってよい(それぞれの場合に、式(Ia)及び(Ib)の化合物の総量に基づいて)。
【００４４】
式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物の調製のための本発明による方法は、好ましくは、式(Ia)及び(II)
[式中、
R2は、(C4〜C5)-アルキルであり、及び
R5は、メチル、エチル又はイソプロピルである]
に適用可能であり、
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.0〜3.5モル当量のNH3を使用し、
反応は、0〜70℃の範囲の温度、好ましくは10〜60℃の範囲の温度で行われ、
好ましくは、以下のパラメーターの1つ、2つ以上又は全てが、追加で適用可能であり:
反応は、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われ、
使用されるNH3は、本質的に無水であり、及び/又は
反応は、5bar以下の絶対圧力(pabs)で行われる。
【００４５】
式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物の調製のための本発明による方法は、好ましくは、式(Ia)及び(II)
[式中、
R2は、(C4〜C5)-アルキルであり、及び
R5は、メチル、エチル又はイソプロピルである]
に適用可能であり、
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.0〜3.0モル当量のNH3を使用し、
反応は、10℃〜60℃の範囲の温度で行われ、
反応は、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われ、
使用されるNH3は、本質的に無水であり、及び
反応は、5bar以下の絶対圧力(pabs)で行われる。
【００４６】
式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物の調製のための本発明による方法は、とりわけ好ましくは、式(Ia)及び(II)
[式中、
R2は、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチル又はイソペンチル(好ましくは次にn-ブチル)であり、及び
R5は、メチルである]
に適用可能であり、
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.3〜2.8モル当量のNH3を使用し、
反応は、15℃〜50℃の範囲の温度、より好ましくは20℃〜45℃の範囲の温度で行われ、
好ましくは、以下のパラメーターの1つ、2つ以上又は全てが、追加で適用可能であり:
反応は、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われ、
使用されるNH3は、本質的に無水であり、及び/又は
反応は、4bar以下の絶対圧力(pabs)で行われる。
【００４７】
式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物の調製のための本発明による方法は、とりわけ好ましくは、式(Ia)及び(II)
[式中、
R2は、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチル又はイソペンチル(好ましくは次にn-ブチル)であり、及び
R5は、メチルである]
に適用可能であり、
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.3〜2.8モル当量のNH3を使用し、
反応は、20℃〜45℃の範囲の温度で行われ、
反応は、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われ、
使用されるNH3は、本質的に無水であり、及び
反応は、4bar以下の絶対圧力(pabs)で行われる。
【００４８】
式(Ia)及び(Ib)のリン含有α-アミノニトリルを含む混合物の調製のための本発明による方法は、非常にとりわけ好ましくは、式(Ia)及び(II)
[式中、
R2は、n-ブチル、イソブチル、n-ペンチル又はイソペンチル(好ましくは次にn-ブチル)であり、及び
R5は、メチルである]
に適用可能であり、
使用される式(II)の化合物の量に基づいて、合計2.4〜2.7モル当量のNH3を使用し、
反応は、20℃〜45℃の範囲の温度で行われ、
反応は、塩化アンモニウム(NH4Cl)の添加なしで行われ、
使用されるNH3は、本質的に無水であり、及び
反応は、970mbar〜3barの範囲の絶対圧力(pabs)で行われる。
【００４９】
本発明による方法は、任意選択の希釈剤中で実施することができる。
【００５０】
使用可能な任意選択の希釈剤は、原則として、水、又は反応条件下で不活性な様々な有機溶媒である。好ましくは、本発明による方法は、空時収率(既に上述した)に関しても、そのような希釈剤の使用又は添加なしで実施される。
【００５１】
スキーム1における以下の概略図は、式(II)の化合物の、式(Ia)及び(Ib)の化合物(式中、R2及びR5はそれぞれ、上記の定義を有する)、及び共生成物(水及びアミドR5CONH2)及び二次成分(主にアルコールR2OH及びエステルR5COOR2)への変換を説明する。
【００５２】
スキーム1:
【００５３】
【化４】
2020527157.tif 000005
【００５４】
本発明による方法は、バッチ式プロセスレジーム(例えば、半バッチ式作動様式)又はそうでなければ連続的プロセスレジーム(例えば、連続的撹拌タンク)でのいずれでも実施することができる。
【００５５】
本発明の文脈において、連続的プロセスレジームは、化合物(すなわち、式(II)の化合物及びアンモニアなどの反応物)が反応器に導入されるが(投入/供給)、同時に、そこから空間的に分離され、化合物(すなわち、式(Ia)及び(Ib)の化合物などの生成物)が反応器から排出される(排出/流出)ことを意味することが理解されるものとする。
【００５６】
対照的に、バッチ式プロセスレジームでは、反応物(すなわち、式(II)の化合物及びアンモニア)の導入、変換(すなわち、反応物の反応)、及び反応器からの生成物(すなわち、式(Ia)及び(Ib)の化合物などの生成物)の排出の工程は、連続的に、又は個々の段階でのみ重複して行われる。
【００５７】
好ましい構成では、本発明による方法は、半バッチ式で実施され、NH3の導入は、本質的に、式(Ia)及び(Ib)の化合物を含む混合物を形成するように同時に進行する反応と共に行われる。
【００５８】
本発明の文脈におけるグルホシネート塩は、好ましくは、グルホシネートのアンモニウム塩、ホスホニウム塩、スルホニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、並びにグルホシネートとハロゲン化水素酸又は硫酸との塩である。
【００５９】
本発明の文脈においてとりわけ好ましいのは、グルホシネート、グルホシネートナトリウム及びグルホシネートアンモニウム、及びグルホシネート塩酸塩である。
【００６０】
さらなる態様では、本発明は、グルホシネート
【００６１】
【化５】
2020527157.tif 000006
又はグルホシネート塩の製造に関し、この方法では、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物
【００６２】
【化６】
2020527157.tif 000007
を含む混合物が使用され、R2は、上に本発明に従って定義される意味、好ましくは上に好ましいと定義される意味、より好ましくは上に特に好ましいと定義される意味を有し、及び
使用されるこの混合物は、本発明による方法(好ましくは、上に好ましい又は特に好ましいと記載される構成の1つによる)によって調製される。
【００６３】
本発明はさらに、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムを調製する方法であって、以下の工程(a)及び(b):
(a)本発明に従って上に定義される、好ましくは好ましいと上に定義される、より好ましくは特に好ましいと上に定義される式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を調製する工程であって、この混合物は、本発明による方法(好ましくは、上に好ましい又は特に好ましいと記載される構成の1つにおける)によって調製される、工程、
及び
(b)工程(a)で調製され、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムに変換する工程、
又は
(b)工程(a)で調製され、式(Ia)の少なくとも1つの化合物及び式(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む混合物を、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムの調製のために使用する工程
を含む、方法に関する。
【００６４】
本発明による方法(好ましくは、グルホシネート又はグルホシネート塩の調製のために好ましい又は特に好ましいと記載される構成の1つにおける)は、好ましくは、工程(b)において、式(Ia)の化合物におけるニトリル基及びホスフィン酸エステル基の酸加水分解、及び式(Ib)の化合物におけるニトリル基の酸加水分解が行われるように実施され、これらの加水分解は、好ましくは、鉱酸、次に好ましくはHCl(塩酸)水溶液を用いて行われる。
【００６５】
グルホシネート及び/又はグルホシネート塩の調製のための本発明による方法のこの後者のプロセス工程は、例えば、CN102399240Aに記載される公知の様式で行うことができる。
【００６６】
最後に、本発明はまた、それぞれの場合に上に定義される式(Ia)及び(Ib)の少なくとも1つの化合物を含む、本発明による方法(好ましくは、好ましい又は特に好ましいと記載される構成の1つにおける)によって調製される混合物の、グルホシネート又はグルホシネート塩、とりわけグルホシネート、グルホシネート-ナトリウム、グルホシネート塩酸塩又はグルホシネート-アンモニウムの調製のための、使用に関する。
【００６７】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【００６８】
全てのデータは、別段記載がない限り、重量に基づく。
【００６９】
使用される略語:
ACM: 3-[n-ブトキシ(メチル)ホスホリル]-1-シアノプロピルアセテート、式(II)の化合物
AMN: n-ブチル(3-アミノ-3-シアノプロピル)メチルホスフィネート、式(Ia)の化合物
装置: 内部温度計及びジャケット冷却、撹拌子、任意選択でHPLCポンプ及びIRプローブ(反応をモニターするため)を備えた500mlのオートクレーブ。
【００７０】
実施例1:
窒素ガスでパージした500mlのオートクレーブに、最初に、9.6gの水及び9.3gの塩化アンモニウム(使用されるACMの量に基づいて、0.45モル当量に相当する)を入れ、撹拌しながら(600rpm)、57.8gのアンモニア水溶液(水中33%、使用されるACMの量に基づいて、2.9モル当量に相当する)を添加した。その後、100.92gのACMを、HPLCポンプによってオートクレーブに注入し、その過程で、内部温度は最初の20℃から約22℃に上昇した。ACMの添加が終了した後、混合物をさらに20分間撹拌した; 反応混合物の組成におけるさらなる変化は、IRプローブによって記録されなかった。
【００７１】
31P NMRによれば、式(Ia)及び(Ib)の所望の化合物の割合は、90%であった(NMRによる式(Ia)及び(Ib)の化合物の量の比は、69:31であった)。
【００７２】
31P-NMR (162 MHz、D2O): δ (ppm) = 63,06/63,05 ppm (69%)及び42,91/42,84 ppm (31%)。
【００７３】
実施例2:
使用されたNH3の含水量は、0.2重量%〜0.25重量%であった。
【００７４】
NH3ガスでパージした500mlのオートクレーブに、最初に、252.9gのACM(ACM含有量: 92%)を入れ、20℃で撹拌しながら(800rpm)、42.3gのNH3ガス(使用されるACMの量に基づいて、2.6モル当量に相当する)を、22分以内にオートクレーブに通し、その過程で、内部温度は35℃に上昇し、ジャケット冷却によって35℃に保たれた。73分後、反応は終了した; 反応混合物の組成におけるさらなる変化は、IRプローブによって記録されなかった。
【００７５】
オートクレーブからの反応混合物を400mlの32%塩酸中に排出し、得られた混合物を110℃で7時間撹拌し、その過程で、揮発性成分、例えば、水、酢酸、n-ブチルクロリド、n-ブタノール及びn-ブチルアセテートを、部分的に留去した。これに続いて、アンモニア水溶液で中和した。得られた溶液中のグルホシネート-アンモニウムの含有量は15.9%であり、使用されたACMの量に基づく理論の91.5%の収率に相当した。
【００７６】
グルホシネート-アンモニウムの含有量の決定は、外部標準としてグルホシネート-アンモニウム及び溶離液として0.1モルKH2PO4水溶液を用いたHPLCによって水酸化アンモニウム溶液で中和したサンプルから実施した。
【００７７】
実施例3:
使用されたNH3の含水量は、0.2重量%〜0.25重量%であった。
【００７８】
ジャケット冷却を備えた0.5lのオートクレーブに、最初に、252.8gのACM(ACM含有量90.7%)を入れ、オートクレーブを窒素でパージした。22℃の内部温度で、冷却せず、撹拌しながら(900rpm)、約8gの気体NH3を溶液に注入した。35℃への温度上昇がここで生じた。その後、内部温度を、33〜35℃のジャケット温度を介した閉ループ制御によって制御し(クライオスタットによる冷却)、38分以内に、約34.4gのNH3を気体として添加した(合計42.4g、2.6当量に相当する)。最大内圧は3.5bar絶対圧力であった(2.5barゲージに相当する)。内部温度34℃で、撹拌をさらに96分間続け、この反応混合物を507gの塩酸(水中32%、4.6当量に相当する)(水浴により冷却)中に排出した。次いで、この混合物を還流下で7時間撹拌し、約200mlの蒸留液を留去した。次いで、反応混合物を22℃に冷却し、アンモニア溶液(水中25%)でpH6.5にし、水で希釈した(溶液の総重量1026.2g; グルホシネート-アンモニウムの含有量(HPLC): 16.5%、使用されたACMの量に基づく理論の97%に相当する)。
【００７９】
グルホシネート-アンモニウムの単離については、溶液を用いて従った手順は、CN102399240Aに実施例7に記載された手順と同様であった: この目的のために、溶液を濃縮し、メタノールを添加し、沈殿した塩化アンモニウムを濾別し、母液を減圧下で濃縮し、再度メタノールと共に撹拌し、冷却した。結晶化した生成物を濾別し、メタノールで洗浄した。乾燥後、192.8gの固体が得られた(グルホシネート-アンモニウムの含有量(HPLC): 81.4%、使用されたACMの量に基づく理論の90.3%に相当する)。グルホシネート-アンモニウムの含有量を確認するために、これらの固体を使用して、水を用いて50重量%の溶液を調製した(グルホシネート-アンモニウムの含有量(HPLC): 40.9%、理論の90.6%に相当する)。
【００８０】
31P-NMR (162 MHz、D2O): δ (ppm) = 56 ppm。
【国際調査報告】
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