(57)【要約】【課題】ＤＵＢ阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類を提供する。【解決手段】本発明は、がんやミトコンドリアの機能不全を伴う疾患などの多様な治療分野で有用な、脱ユビキチン化酵素（特にユビキチンＣ末端加水分解酵素３０またはユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）の阻害剤としての活性をもつ式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）の置換シアノピロリジン類に関する（式（Ｉａ）：2020524166.tif 000043【選択図】なし
2020524166.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩：
【化１】
2020524166.tif 000041
（式中、ｍは０〜５であり；
ｎは０〜５であり；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択され；
Ｒ1aおよびＲ1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される；
あるいはＲ1b+はＲ2と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択された１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ3とＲ4は、水素、シアノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共に３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から選択され；かつ
各Ｒ6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から独立に選択される）。
【請求項２】
ｍは０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2は水素およびメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1bはＲ2と共に、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成し、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は水素およびメチルから選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4は水素、シアノ、およびメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０、１、または２であり；かつ各Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から独立に選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ6はクロロおよびシアノから独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩：
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な作用をもたらすと知られているか有益な作用を示す可能性のある哺乳動物の障害または疾患の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な作用をもたらすと知られているか有益な作用を示す可能性のある哺乳動物の障害または疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項に定義されている化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１７】
ＵＳＰ３０の阻害が有益な作用をもたらすと知られているか有益な作用を示す可能性のある障害または疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか一項に定義されている化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
前記障害または疾患はミトコンドリアの機能不全を伴う疾患およびがんから選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物、請求項１６に記載の方法、または請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
ミトコンドリアの機能不全を伴う前記障害または疾患は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害；神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；がん（乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がんまたは他の組織器官のがん、および血液細胞のがん（リンパ腫、白血病など）、多発性骨髄腫、大腸がん、非小細胞肺がんなど）；神経障害；運動失調；網膜色素変性症；母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神病；統合失調症；多種スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコ脂質症ＩＩ型（ＭＬ−ＩＩ）；ムコ脂質症ＩＩＩ型（ＭＬ−ＩＩＩ）；ムコ脂質症ＩＶ型（ＭＬ−ＩＶ）；ＧＭ１ガングリオシド蓄積症（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン沈着症（ＮＣＬ１）；アルパース病；バース症候群；β酸化異常；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠乏症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；チトクロムｃ酸化酵素（ＣＯＸ）欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）Ｉ欠損症；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病または症候群；乳児致死性心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型；中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ欠乏症候群；ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy）；ピアソン症候群；ピルビン酸脱水酵素欠損症；ピルビン酸カルボキシ基転移酵素欠損症；ＰＯＬＧ変異；中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素（ＶＬＣＡＤ）欠損症；ならびに加齢に伴う認知機能や筋力の低下から選択される、請求項１８に記載の使用のための化合物、方法、または使用。
【請求項２０】
前記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症；ならびにαシヌクレイン、パーキン、およびＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）の変異に関連するパーキンソン病、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）から選択される、請求項１９に記載の化合物、方法、または使用。
【請求項２１】
前記がんは、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がん、組織器官のがん、血液細胞のがん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸がん、非小細胞肺がん；アポトーシス経路が調節不全であるがん；ならびにＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異、過剰発現または低発現しているがんから選択される、請求項１８に記載の化合物、方法、または使用。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項２３】
式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩＩｃ）から選択される化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の塩：
【化２】
2020524166.tif 000042
（式中、ＰＧは保護基であり、好ましくはＢＯＣまたはＣＢＺであり、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は請求項１〜１６のいずれか一項に定義されたとおりである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱ユビキチン化酵素、特にユビキチンＣ末端加水分解酵素３０またはユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）、の阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類、その使用、その調製方法、および前記阻害剤を含む組成物に関する。これらの阻害剤は、がんやミトコンドリアの機能不全を伴う疾患などの多様な治療分野で有用である。
【発明の背景】
【０００２】
ユビキチンは、７６個のアミノ酸からなり、細胞内のタンパク質機能の制御にとって重要な小さなタンパク質である。ユビキチン化と脱ユビキチン化は酵素によって媒介され、ユビキチンが標的タンパク質に共有結合されるか、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される過程である。ヒト細胞には約９５種類のＤＵＢが存在するが、これらは配列相同性に基づきサブファミリーに分けられる。ＵＳＰファミリーは、ＤＵＢ活性に重要なＣｙｓ残基およびＨｉｓ残基を含む共通のＣｙｓボックスおよびＨｉｓボックスを特徴とする。ユビキチン化および脱ユビキチン化の過程は、細胞周期進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写およびＤＮＡ修復の制御などの多くの細胞機能の制御と関連付けられてきた。したがって、ユビキチンシステムは、炎症、ウイルス感染症、代謝機能不全、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、腫瘍形成などの多くの病状の病態形成と関連付けられてきた。
【０００３】
ユビキチンは、ミトコンドリア動態の主要制御因子である。ミトコンドリアは動的な細胞小器官であり、その新生、融合、分裂事象はマイトフュージンなどの多くの重要な因子のユビキチン化により翻訳後の制御によって制御されている。パーキンなどのユビキチン連結酵素は多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで脱ユビキチン化酵素についてはよくわかっていなかった。ＵＳＰ３０は５１７個のアミノ酸からなるタンパク質でありミトコンドリア外膜に見られる（Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008）。これはミトコンドリア行きシグナルをもつ唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することがわかっている。ＵＳＰ３０はパーキンが関与するマイトファジーに拮抗することや、ＵＳＰ３０活性を低下させるとパーキンが関与するマイトファジー異常を回復する可能性があることが実証されている。
【０００４】
ミトコンドリアの機能不全はミトコンドリア含量（マイトファジーまたはミトコンドリアの新生）の減少、ミトコンドリア活性および酸化的リン酸化の低下と定義できるが、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成の変化とも定義できる。したがって、ミトコンドリアの機能不全は非常に多くの老化過程および症状に関与している。症状の例としては、神経変性疾患（たとえば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症）、がん、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神病（たとえば統合失調症）、および骨関節炎などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【０００５】
たとえば、パーキンソン病は世界で約１千万人の患者がおり（Parkinson's Disease Foundation）、黒質のドーパミン作動性神経の減少を特徴とする。ＰＤの根底にある正確な機構は不明であるが、ミトコンドリアの機能不全はドーパミン作動性ニューロンのＰＤ感受性の重要な決定因子として理解が深まっており、家族性疾患と孤発性疾患の両方の特徴であり、毒素に誘導されるパーキンソン症においても同様である。パーキンは早期発症型ＰＤと関連付けられてきた多くのタンパク質のうちの一種である。ほとんどのＰＤ症例はαシヌクレインの異常と関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特異的な遺伝的異常と関連しており、その一つはユビキチンＥ３連結酵素パーキンにおける遺伝的異常である。パーキンとタンパク質キナーゼＰＴＥＮ誘導推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は協働して、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化し、それによってマイトファジーが起こる。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスを増加させるが、それがＰＤの特徴として述べられてきた。したがって、ＵＳＰ３０の阻害はＰＤの治療の有望な戦略となる可能性がある。たとえば、活性低下を起こすパーキン変異をもつＰＤ患者はＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償される可能性がある。
【０００６】
ＵＳＰ３０が不足するとミトコンドリアのマイトファジーによる排除が増強し、さらにパーキンに誘導される細胞死が増強することが報告されている。また、ＵＳＰ３０はパーキンの過剰発現とは独立にＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを制御することがわかっている。ＵＳＰ３０が不足すると、パーキンを過剰発現させなくてもがん細胞はＢＨ−３模倣体（ＡＢＴ−７３７など）に対して感作される。このように、ＵＳＰ３０の抗アポトーシスの役割が実証されており、したがってＵＳＰ３０は有望な抗がん治療の標的である。
【０００７】
ユビキチン−プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））が承認されてから、がん治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる治療の延長は、関連する毒性や薬物耐性により制限されている。しかし、ユビキチン−プロテアソーム経路のプロテアソーム上流の特異的な側面（ＤＵＢなど）を標的とする治療戦略はより許容されると予測される（Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011）。
【０００８】
したがって、ＵＳＰ３０の阻害の必要性が示されている症状の治療のためにＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要である。
【０００９】
一連のシアノ置換複素環の誘導体が脱ユビキチン化酵素阻害剤として以下のＰＣＴ出願に開示されている：ＷＯ２０１６／０４６５３０、ＷＯ２０１６／１５６８１６、ＷＯ２０１７／００９６５０、ＷＯ２０１７／０９３７１８、ＷＯ２０１７／１０３６１４、ＷＯ２０１７／１４９３１３、ＷＯ２０１７／１０９４８８、ＷＯ２０１７／１４１０３６、ＷＯ２０１７／１６３０７８、ＷＯ２０１７／１５８３８１、ＷＯ２０１７／１５８３８８、ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５２９７１、ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５２９４９、ＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５２８８０、およびＰＣＴ／ＧＢ２０１７／０５２８８２。Falgueyret et al., J.Med.Chem. 2001, 44, 94-104およびＰＣＴ出願ＷＯ０１／７７０７３には、骨粗鬆症や他の骨吸収に関連する疾患の治療に潜在的有用性のあるカテプシンＫおよびＬ阻害剤としてシアノピロリジン類が記載されている。ＰＣＴ出願ＷＯ２０１５／１７９１９０は、潰瘍性結腸炎およびクローン病の治療に潜在的有用性のあるＮ−アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ阻害剤が記載されている。ＰＣＴ出願ＷＯ２０１３／０３０２１８には、がん、神経変性疾患、炎症性疾患およびウイルス感染症の治療に潜在的有用性のあるユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ７など）阻害剤としてキナゾリン−４−オン化合物が記載されている。ＰＣＴ出願ＷＯ２０１５／０１７５０２およびＷＯ２０１６／０１９２３７には、自己免疫疾患、炎症性疾患およびがんなどの疾患の治療に潜在的有用性のあるブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤が記載されている。ＰＣＴ出願ＷＯ２００９／０２６１９７、ＷＯ２００９／１２９３６５、ＷＯ２００９／１２９３７０、およびＷＯ２００９／１２９３７１には、ＣＯＰＤの治療に潜在的有用性のあるカテプシンＣ阻害剤としてシアノピロリジン類が記載されている。米国特許出願ＵＳ２００８／０３００２６８には、チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲの阻害剤として多環芳香族化合物が記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
第一の側面によれば、本発明は（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）から選択される、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2020524166.tif 000003
式中、ｍは０〜５であり；
ｎは０〜５であり；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから独立に選択され；
Ｒ1aおよびＲ1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから選択される；
あるいはＲ1bはＲ2と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり、前記複素環は必要に応じて、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択された１〜４個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ3とＲ4は水素、シアノ、および（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共に３〜６員のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から選択され；かつ
各Ｒ6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）2から独立に選択される。
【００１１】
他に特に示されない限り、アルキルおよびアルコキシ基（対応する二価の基を含む）は、直鎖状でも分岐鎖状でもよく、１〜６個の炭素原子、典型的には１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルなどが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロオキシ、およびｎ−ブトキシなどが挙げられる。シクロアルキルとしては、たとえばシクロプロピルが挙げられる。
【００１２】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、特にフルオロまたはクロロを意味する。ハロアルキルおよびハロアルコキシ基は１個以上のハロ置換基を含んでいてもよい。例としてはトリフルオロメチルおよびトリフロオロメトキシが挙げられる。複素環は飽和していても部分飽和していてもよい。
【００１３】
他に特に示されない限り、「置換された」という用語は、定義された１個以上の基で置換されていることを示す。基が２個以上の選択肢から選択されてもよい場合、その選択された基は同じであっても異なっていてもよい。「独立に」という用語は、２個以上の置換基が可能性のある２個以上の置換基から選択される場合にそれらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【００１４】
本発明に使用する式（Ｉ）の化合物の好ましい態様を以下に定義する。
好ましくは、ｍは０、１、２、３、および４から選択される。
より好ましくは、ｍは０、１、または２である。
さらに好ましくは、ｍは０または１である。
最も好ましくは、ｍは０である。
好ましくは、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。
より好ましくは、ｎは０、１、または２である。
最も好ましくは、ｎは１または２である。
【００１５】
好ましくは、各Ｒ1はハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立に選択される。
より好ましくは、各Ｒ1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから独立に選択される。
最も好ましくは、Ｒ1はメチルである。
【００１６】
好ましくは、Ｒ1aは水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ1aは水素およびフルオロから選択される。
最も好ましくは、Ｒ1aは水素である。
【００１７】
Ｒ1bとＲ2が独立である好ましい一態様では、
好ましくは、Ｒ1bは水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ1bは水素およびメチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ1bは水素である。
【００１８】
好ましくは、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択される。
より好ましくは、Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびメトキシエチルから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ2は水素、メチル、およびエチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ2は水素およびメチルから選択される。
【００１９】
別の好ましい態様では、Ｒ1bはＲ2と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成し、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ1bはＲ2と共に１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環を形成し；
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよい。最も好ましくは、前記複素環は必要に応じて、フルオロ、オキソ、およびメチルから独立に選択された１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００２１】
好ましくは、Ｒ3とＲ4は水素、シアノ、メチル、エチル、およびプロピルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共にシクロプロピル環を形成する。
より好ましくは、Ｒ3は水素およびメチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ3は水素である。
より好ましくは、Ｒ4は水素、シアノ、およびメチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ4は水素である。
【００２２】
好ましくは、Ｒ5は水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2から選択される。
より好ましくは、Ｒ5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択される。
最も好ましくは、Ｒ5は水素およびメチルから選択される。
【００２３】
好ましくは、各Ｒ6は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｎ（（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、およびＳＯ2Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル）2から独立に選択される。
より好ましくは、各6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、およびハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから独立に選択される。
さらに好ましくは、各Ｒ6はクロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から独立に選択される。
最も好ましくは、各Ｒ6はクロロおよびシアノから独立に選択される。
【００２４】
本発明の第一の側面の特に好ましい一態様によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【化２】
2020524166.tif 000004
式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は本発明の第一の側面およびその好適な態様に関して定義されたとおりである。
【００２５】
本発明の第一の側面の好ましい態様の一例によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
式中、ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；
各Ｒ1は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから独立に選択され；
Ｒ1aは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択され；
Ｒ1bは、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択され；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、および（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルから選択される；
あるいはＲ1bはＲ2と共に、Ｎ、Ｏ、Ｓから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環を形成してもよく、前記ヘテロ原子のうち少なくとも１個はＮであり；
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された１〜４個、好ましくは１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ3とＲ4は水素、シアノ、メチル、エチル、およびプロピルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ5は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから選択され；かつ
各Ｒ6は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシから独立に選択される。
【００２６】
本発明の第一の側面のより好ましい態様の別の例によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
式中、ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ1はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、およびメトキシから選択され；
Ｒ1aは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択され；
Ｒ1bは水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、およびメトキシメチルから選択され、
Ｒ2は水素、メチル、エチル、プロピル、およびメトキシエチルから選択される；
あるいはＲ1bはＲ2と共に、１個の窒素原子を含む５〜６員の複素環を形成してもよく、
前記複素環は必要に応じて、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、メチル、およびメトキシから独立に選択された１〜２個の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ3とＲ4は水素、シアノ、メチル、エチル、およびプロピルから各々独立に選択されるか、Ｒ3とＲ4は共にシクロプロピル環を形成し；
Ｒ5は、水素、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、およびメトキシメチルから選択され；かつ
各Ｒ6は、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、ＣＦ3、およびＯＣＦ3から独立に選択される。
本発明の第一の側面のさらに好ましい態様の別の例によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
式中、ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
Ｒ1はメチルであり；
Ｒ1aは水素およびフルオロから選択され；
Ｒ1bは水素およびメチルから選択され；
Ｒ2は水素およびメチルから選択され；
Ｒ3は水素およびメチルから選択され；
Ｒ4は水素、シアノ、およびメチルから選択され；
Ｒ5は水素およびメチルから選択され；かつ
各Ｒ6はクロロおよびシアノから独立に選択される。
【００２７】
本発明の第一の側面の別の特に好ましい態様によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である。
【化３】
2020524166.tif 000005
式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は本発明の第一の側面およびその好適な態様に関して定義されたとおりである。
【００２８】
式（Ｉｂ）の化合物の好ましい態様の例は、式（Ｉａ）の化合物の好ましい態様の上記例に対応する。
【００２９】
本発明の第一の側面の別の特に好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩である：
【化４】
2020524166.tif 000006
式中、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は本発明の第一の側面およびその好適な態様に関して定義されたとおりである。
【００３０】
式（Ｉｃ）の化合物の好ましい態様の例は、式（Ｉａ）の化合物の好ましい態様の上記例に対応する。
本発明に用いる好ましい式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例４）；
Ｎ−（（（２Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；および
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【００３１】
本発明に用いる最も好ましい式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例１）；
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例２）；
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例３）；
Ｎ−（（（２Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例４）；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例４のジアステレオ異性体）；
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例４のジアステレオ異性体）；
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例５）；
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例６）；
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（実施例７）；および
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（実施例８）；
その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、それらの酸付加塩および塩基性塩（ジ塩など）が挙げられる。
【００３３】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、水素リン酸塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パーム脂肪酸塩、リン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
【００３４】
好適な塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【００３５】
好適な塩の概説についてはStahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002)を参照のこと。
【００３６】
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基を混合することによって容易に調製してもよい。塩を溶液に沈殿・濾過して回収するか、溶媒を蒸発させて回収してもよい。
【００３７】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては水和物および溶媒和物が挙げられ、結晶化の溶媒は同位体置換されていてもよい（たとえば、Ｄ2Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【００３８】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体（drug-host inclusion complex）も本発明の範囲に含まれる。ここで、上記の溶媒和物とは異なり、薬物とホストは非化学量論的な量で存在する。このような複合体の概説については、HaleblianによるJ.Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照のこと。
【００３９】
以下、式（Ｉ）の化合物と記載する場合、すべてその塩と、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および包接化合物とその塩に関する記載を包含する。
【００４０】
本発明は、先に定義した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を包含する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲に含まれる。したがって、式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体でそれ自体は薬理活性をもたないかほとんどもたない誘導体が、体に投与されると代謝されて所望の活性をもつ式（Ｉ）の化合物を生じる可能性がある。このような誘導体を「プロドラッグ」という。
【００４２】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、特定の「前駆部分」として当業者に公知の部分（たとえばH Bundgaardの"Design of Prodrugs"(Elsevier, 1985)に記載のもの）で置換することによって製造できる。
【００４３】
最後に、式（Ｉ）の特定の化合物は、それ自体が式（Ｉ）のその他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。
【００４４】
窒素原子を含む式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、対応するＮ−オキシドを形成してもよく、このような化合物も本発明の範囲に含まれる。
【００４５】
１個以上の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の光学異性体として存在する可能性がある。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場合、幾何異性体シス／トランス（またはＺ／Ｅ）体の可能性があり、化合物がたとえばケト基またはオキシム基を含む場合、互変異性が生じる可能性がある。したがって、一つの化合物は２種以上の異性化を示してもよい。
【００４６】
本発明の範囲には、式の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態（２種以上の異性化を示す化合物、およびその１種以上の混合物を含む）が包含される。
【００４７】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技術（たとえば分別結晶とクロマトグラフィ）により分離されてもよい。
【００４８】
個々のエナンチオマーを調製／分離するための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からキラル合成するか、ラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）をたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分割することが挙げられる。あるいは、そのラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を適切な光学活性化合物（たとえばアルコール）と反応させるか、式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合、塩基または酸（たとえば１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸）と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離でき、一方または両方のジアステレオ異性体を当業者に周知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換できる。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、炭化水素（典型的にはヘプタンまたはヘキサン）からなり０〜５０容量％（典型的には２％〜２０％）のイソプロパノールと０〜５容量％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む移動相を用いて不斉樹脂でクロマトグラフィー（典型的にはＨＰＬＣ）を行うことにより、エナンチオマーを富化させた形態で得られてもよい。溶出液を濃縮して富化混合物を得ることができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての結晶形態（ラセミ化合物やラセミ混合物（集合体）を含む）を包含する。立体異性体の集合体は当業者に公知の従来技術で分離できる。たとえば、E. L. ElielとS. H. WilenによるStereochemistry of Organic Compounds (Wiley, New York, 1994)を参照のこと。
【００４９】
特に、式（Ｉ）の化合物はＲ1aで置換されたピロリジン環の炭素原子にキラル中心を含み、したがって前記立体中心は（Ｒ）配置で存在してもよいし（Ｓ）の配置で存在してもよい。ＩＵＰＡＣ命名法による立体異性体の絶対立体配置（Ｒ）および（Ｓ）の命名は、置換基の性質と順位付け規則の方法の適用に依存する。したがって、式（Ｉ）の化合物は以下のエナンチオマー立体配置のいずれで存在してもよい：
【化５】
2020524166.tif 000007
【００５０】
好ましい側面では、式（Ｉ）の化合物は以下の絶対立体化学配置をもつ：
【化６】
2020524166.tif 000008
【００５１】
別の好ましい側面では、式（Ｉ）の化合物は以下の絶対立体化学配置をもつ：
【化７】
2020524166.tif 000009
【００５２】
式（Ｉ）の化合物のこれらの（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の個々の形態（すなわち式（Ｉ）（ｉ）、式（Ｉ）（ｉｉ）、またはそれらの混合物）の各々が本発明の範囲に包含される。式（Ｉ）の化合物を単一の立体異性体として分離する場合、その化合物は少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％（たとえば９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）のエナンチオマー過剰率で存在してもよい。
【００５３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物のすべての薬学的に許容される同位体標識化合物（isotopic variations）を包含する。同位体標識化合物は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号ではあるが自然界で通常みられるものとは異なる原子質量をもつ原子で置換されている化合物と定義される。
【００５４】
本発明の化合物に包含される好適な同位体の例としては、2Ｈや3Ｈなどの水素同位体、13Ｃや14Ｃなどの炭素同位体、15Ｎなどの窒素同位体、17Ｏや18Ｏなどの酸素同位体、32Ｐなどのリン同位体、35Ｓなどの硫黄同位体、18Ｆなどのフッ素同位体、および36Ｃｌなどの塩素同位体が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物を重水素などの同位体で置換すると、代謝安定性が上がることによる特定の治療上の利点（たとえば生体内半減期の延長または必要用量の減少）を得られる可能性があるため、状況によっては好ましい可能性がある。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の特定の同位体標識化合物（たとえば放射性同位体を導入したもの）は、薬物および／または基質組織の分布の研究に有用である。放射性同位体トリチウムおよび14Ｃは導入が容易であることや即時の手段で検出できることから、この目的に特に有用である。
【００５７】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来技術または添付の実施例および調製の項に記載されているのと類似の方法により、好適な試薬の適切な同位体標識化合物を用いて調製できる。
式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。
【００５８】
さらなる側面によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。
【００５９】
さらなる側面によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が有益な作用をもたらすと知られているか有益な作用を示す可能性のある哺乳動物の障害または疾患を治療する方法を提供する。この方法は、前記哺乳動物に治療に有効な量の本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６０】
さらなる側面によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が有益な作用をもたらすと知られているか有益な作用を示す可能性のある障害または疾患を治療するための医薬の調製における、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６１】
ＵＳＰ３０の活性から利益を受ける障害または疾患は、ミトコンドリアの機能不全を伴う疾患およびがんから選択される。
【００６２】
本発明のすべての側面の好ましい一態様において、ＵＳＰ３０の活性から利益を受ける障害または疾患は、ミトコンドリアの機能不全を伴う疾患である。
【００６３】
ミトコンドリアの機能不全は、体内の赤血球以外のすべての細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの異常によって起こる。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが次第に減少し、結果として細胞傷害または細胞死すら起こる。この過程が全身で繰り返された場合、これが起こっている患者の生命は著しく損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、非常にエネルギーを要する器官（脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓、内分泌系および呼吸器系など）に最もよく現れる。
【００６４】
ミトコンドリアの機能不全を伴う疾患は、マイトファジー異常を伴う疾患、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う疾患、ミトコンドリアの酸化ストレスを伴う疾患、ミトコンドリアの膜電位、ミトコンドリアの新生の異常を伴う疾患、ミトコンドリアの形状または形態の異常を伴う疾患、およびリソソーム蓄積異常を伴う疾患から選択されてもよい。
【００６５】
具体的には、ミトコンドリアの機能不全を伴う疾患は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様（ＭＥＬＡＳ）症候群；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；がん（たとえば、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がんまたは他の組織器官のがん、および血液細胞のがん（リンパ腫、白血病など）、多発性骨髄腫、大腸がん、非小細胞肺がんなど）；神経障害；運動失調；網膜色素変性症；母性遺伝性リー症候群（ＮＡＲＰ−ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神病（たとえば、統合失調症）；多種スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコ脂質症ＩＩ型（ＭＬ−ＩＩ）；ムコ脂質症ＩＩＩ型（ＭＬ−ＩＩＩ）；ムコ脂質症ＩＶ型（ＭＬ−ＩＶ）；ＧＭ１ガングリオシド蓄積症（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン沈着症（ＮＣＬ１）；アルパース病；バース症候群； β酸化異常；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠乏症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；チトクロムｃ酸化酵素（ＣＯＸ）欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）Ｉ欠損症；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病または症候群；乳児致死性心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型；中鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素欠損症（ＭＣＡＤ）；赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）症候群；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ欠乏症候群；ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症（myoneurogastointestinal disorder and encephalopathy）；ピアソン症候群；ピルビン酸脱水酵素欠損症；ピルビン酸カルボキシ基転移酵素欠損症；ＰＯＬＧ変異；中鎖／短鎖３−ヒドロキシアシルＣｏＡ脱水素酵素（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；極長鎖アシルＣｏＡ脱水素酵素（ＶＬＣＡＤ）欠損症；ならびに加齢に伴う認知機能や筋力の低下から選択されてもよい。
【００６６】
ミトコンドリアの機能不全を伴う疾患は、ＣＮＳ障害、たとえば神経変性疾患であってもよい。
【００６７】
神経変性疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６８】
特に、本発明の化合物はパーキンソン病の治療に有用となり得る。パーキンソン病としては、αシヌクレイン、パーキン、およびＰＩＮＫ１の変異に関連するＰＤ、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ−ＪＰ）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本明細書に記載されている本発明の化合物またはその医薬組成物をミトコンドリアの機能不全を伴う疾患の治療に用いる場合、１種以上の添加剤と組み合わせてもよい。化合物は、レボドパ、ドーパミン作用薬、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）Ｂ阻害薬、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬、抗コリン薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬、および抗けいれん薬から選択される１種以上の添加剤と組み合わせられてもよい。
【００７０】
本発明のすべての側面の別の好ましい態様では、ＵＳＰ３０の活性から利益を受ける障害または疾患は、がんである。がんはミトコンドリアの機能不全と関連する可能性がある。好ましいがんとしては、たとえば乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頚部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がん、または他の組織器官のがん、血液細胞のがん（リンパ腫、白血病など）、多発性骨髄腫、大腸がん、および非小細胞肺がんが挙げられる。
【００７１】
特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全であるがんや、より詳細にはＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異、過剰発現または低発現しているがんの治療に有用となる可能性がある。
【００７２】
「治療」という記載は根治、対症、および予防治療を包含し、寛解、症状の緩和、一時的または持続的基準での症状の原因の除去、あるいは指定された障害または疾患の症状の出現の予防または遅延のための手段を包含する。本発明の化合物は、ヒトおよびその他の哺乳動物の治療に有用である。
【００７３】
さらなる側面によれば、本発明は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、あるいは前記化合物または互変異性体の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明の医薬組成物には、任意の薬学的に許容される担体、補助剤、または溶媒と組み合わせられた本発明の化合物のいずれも包含される。薬学的に許容される担体の例は当業者に公知であり、投与方法や剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤類、坐剤、シロップ剤、および液剤（懸濁剤および溶液剤など）の形態であってもよい。本発明に関して、「医薬組成物」という用語は、活性薬剤に加えて１種以上の薬学的に許容される担体を含有する組成物を意味する。この組成物は、投与方法や剤形の性質に応じて、たとえば、希釈剤、補助剤、賦形剤、溶媒、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤から選択される成分をさらに含んでいてもよい。
【００７５】
本明細書に記載の本発明の化合物またはその医薬組成物は、単独で用いられてもよいし１種以上の付加的な医薬品と併用されてもよい。化合物は付加的な抗腫瘍治療薬（たとえば化学療法薬）または他の調節タンパク質の阻害剤と併用されてもよい。一態様では、付加的な抗腫瘍治療薬はＢＨ−３模倣体である。さらなる態様では、ＢＨ−３模倣体はＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−２６３、およびオバトクラキスのうちの１種以上から選択されてもよいが、これらに限定されるものではない。さらなる態様では、付加的な抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５−フルオロピリミジン、ゲムシタビン、およびドキソルビシンから選択されてもよいが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、吸入投与、鼻腔内投与、直腸投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与など、好適な有効性の任意の方法で投与されてもよい。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびその調製方法は当業者に容易に明らかになる。このような組成物およびその調製方法は、たとえば"Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)に見られる。
（経口投与）
【００７７】
本発明の化合物は経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るための嚥下を含んでもよく、あるいは化合物が口から血液へ直接入る口腔投与または舌下投与を採用してもよい。
【００７８】
経口投与に適した製剤としては、錠剤などの固形剤、微粒子、液体、または粉体を含有するカプセル剤、トローチ剤類（液体を充填したものを含む）、咀嚼剤、多粒子および微粒子剤、ゲル剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、卵形状製剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤、ならびに液剤が挙げられる。
【００７９】
液剤としては、懸濁液、溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は軟カプセル剤または硬カプセル剤の充填剤として用いられてもよく、典型的には担体（たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油）と、１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。たとえば小袋から固体を再構成することによって液剤を調製してもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、Liang, ChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents（治療特許に関する専門家の意見）,11 (6), 981-986 (2001)に記載されているような速溶解性・速崩壊性の剤形で用いられてもよい。
【００８１】
典型的な錠剤は、製剤化学者に公知の標準的な方法、たとえば直接圧縮、造粒（乾式、湿式、または溶融）、溶融凝固、または押出によって調製できる。錠剤は１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【００８２】
経口投与に適した賦形剤の例としては、担体（たとえば、セルロース、炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、マンニトール、およびクエン酸ナトリウム）、造粒結合剤（たとえば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびゼラチン）、崩壊剤（たとえば、グリコール酸ナトリウムでんぷん、およびケイ酸塩類）、滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸）、湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）、保存剤、酸化防止剤、着香剤、ならびに着色剤が挙げられる。
【００８３】
経口投与用の固形剤は、即時放出および／または放出調節されるように製剤されてもよい。放出調節製剤としては、放出遅延製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、二段階徐放性製剤、標的放出製剤、およびプログラム放出製剤が挙げられる。好適な放出調節技術（高エネルギー分散、浸透圧および被覆粒子など）の詳細についてはVerma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001)に記載されている。他の放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
（非経口投与）
【００８４】
本発明の化合物は、血液、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。好適な非経口投与手段としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、および皮下投与が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針（マイクロニードルを含む）式注射器、無針注射器、および輸液法が挙げられる。
【００８５】
非経口製剤は一般に、塩類、糖類および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、用途によっては、滅菌した非水性溶液、あるいは好適な溶媒（発熱物質を含まない滅菌水など）と共に使用される乾燥形態として、より好適に製剤されてもよい。
【００８６】
滅菌条件での、たとえば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を用いて容易に達成できる。
【００８７】
非経口溶液剤の調製に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度を、たとえば高エネルギー噴霧乾燥させた分散系の使用（ＷＯ０１／４７４９５を参照のこと）などの好適な処理、および／または溶解促進剤の使用などの適切な製剤技術を用いて向上させてもよい。
【００８８】
非経口投与用の製剤は、即時放出および／または放出調節されるように製剤されてもよい。放出調節製剤としては、放出遅延製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、二段階徐放性製剤、標的放出製剤、およびプログラム放出製剤が挙げられる。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、血液脳関門をバイパスするための当技術分野で公知の組成物および方法も含み、すなわち脳に直接注入できる。注入に適した領域としては、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄および脳室組織、ならびに頸動脈小体および副腎髄質などの末梢神経系（ＰＮＳ）の領域が挙げられる。
（用量）
【００９０】
化合物の有効投与量の程度は、当然ながら、治療される疾患の重症度や投与経路の性質によって変動する。適切な用量の選択は医師に従う。一日の投与量の範囲は、ヒトおよびヒト以外の動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜約１００ｍｇであり、一般に一回の投与につき体重１ｋｇあたり約１０μｇ〜３０ｍｇであってもよい。上記の投与量を一日に１〜３回投与してもよい。
【００９１】
たとえば、経口投与は体重１ｋｇあたり５ｍｇ〜１０００ｍｇ（たとえば５〜５００ｍｇ）の一日の総投与量を必要としてもよく、静脈投与は体重１ｋｇあたりわずか０．０１〜３０ｍｇ（たとえば０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ）を必要としてもよい。一日の総投与量は一回で投与されてもよいし分割投与されてもよい。
【００９２】
当業者は、特定の疾患の治療では本発明の化合物を「要求事項」に応じて（すなわち必要に応じて）単回投与として与えてもよいことも理解している。
（合成方法）
【００９３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的な反応スキームおよび代表例に記載の方法で調製されてもよい。適切な場合、スキーム内の個々の変換を別の順序で行ってもよい。
【００９４】
さらなる側面では、本発明は、本明細書に［（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）］と定義される式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、適切な式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）の化合物（式中、ＸはＯＨである）を式（Ｖ）のアミン（式中、ＰＧはＢＯＣまたはＣＢＺなどの保護基である）と反応させて式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）のアミドを得ることを含む方法を提供する（スキーム１）。このアミドカップリング反応は、標準的な方法、たとえば、カップリング試薬（ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣなど）を用いる反応、または混合無水物を介して実施できる。あるいは、酸（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）（式中、ＸはＯＨ）をＳＯＣｌ2、ＰＣｌ3、またはＰＣｌ5を用いて酸塩化物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）（式中、ＸはＣｌ）に変換した後、好ましくは好適な溶媒中、好適な塩基の存在下でアミン（Ｖ）と反応させてもよい。あるいは、化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｃ）（式中、Ｘはエステルを形成する）をアミン（Ｖ）と、好ましくは好適な溶媒中で、直接反応させてもよい。
【００９５】
また、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の１つの化合物を、たとえばブロモ−アリールまたはブロモ−ヘテロアリール基の鈴木カップリングによって式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の別の化合物に変換してもよい。式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、または（ＩＩＩｃ）の化合物を標準的な方法で脱保護してアミン（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、または（ＩＩｃ）を得て、次いでこれを臭化シアンと反応させ対応する式（Ｉ）の化合物を得てもよい。スキーム１は、式（Ｉａ）の化合物にあてはめた場合に使用できる、式（ＩＶａ）の化合物を用いた１つの方法を示す。この方法は、対応する適切な式（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）の化合物を用いた式（Ｉｂ）および式（Ｉｃ）の化合物の調製にも同等にあてはまる。
【化８】
2020524166.tif 000010
【００９６】
さらなる側面では、本発明は、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩＩｃ）から選択される化合物、その互変異性体、あるいは前記化合物または互変異性体の塩を提供する：
【化９】
2020524166.tif 000011
（式中、ＰＧは保護基であり、好ましくはＢＯＣまたはＣＢＺであり、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は請求項１〜１６のいずれか一項に定義されたとおりである）。
【００９７】
さらなる好ましい側面では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、および（ＩＩＩｃ）から選択される、式（Ｉ）の化合物に対応する絶対立体化学配置の化合物とその好ましい態様を提供する。
【００９８】
さらなる代表的な化合物およびその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、およびエナンチオマーを、一般的なスキームに従い調製された中間体、ならびに当業者に公知のその他の材料、化合物、および試薬を用いて調製されてもよい。エナンチオマーは、たとえばカラムCHIRALART SA 250 x 4.6 mm, 5 μmを用いたキラルＨＰＬＣなどの標準的な方法で分離されてもよい。
【００９９】
本発明を以下の非限定的な実施例によって説明する。以下の略語および定義を使用する。
（略語）
ＡＣＮ：アセトニトリル
ｄ：二重項（ＮＭＲ信号） 
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ：硫化ジメチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳ：電気スプレー
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ：多重項（ＮＭＲ信号）
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｒｔ：室温
ｓ：一重項（ＮＭＲ信号）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＤ：１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（分析方法）
ＬＣＭＳ方法：
【表１】
2020524166.tif 000012
【表２】
2020524166.tif 000013
【表３】
2020524166.tif 000014
【表４】
2020524166.tif 000015
【表５】
2020524166.tif 000016
長時間ＬＣＭＳ方法
【表６】
2020524166.tif 000017
【表７】
2020524166.tif 000018
【表８】
2020524166.tif 000019
【実施例】
【０１００】
（実施例１）
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化１０】
2020524166.tif 000020
【０１０１】
工程ａ：３−ヨードベンゾニトリル（０．５００ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（ＣＡＳ番号４９２８−８８−５；０．２７７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｌ−プロリン（０．０５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．０８３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｋ2ＣＯ3（０．６０２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで４回）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物を３５％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液で溶離）で精製して１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（０．１０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１．５１７分、ＭＳ：ＥＳ＋２２９．１９。
【０１０２】
工程ｂ：１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシル酸メチル（０．１００ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３；０．１０６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＣＡＳ番号５８０７−１４−７；０．０９２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物を５％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液で溶離）で精製して（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１．７８９分、ＭＳ：ＥＳ＋［Ｍ−１００］２９７．２６。
【０１０３】
工程ｃ：（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３７ｍＬ）を０℃で添加し、１．５時間撹拌した。揮発性物質を減圧で留去し、残留物をＤＣＭで共沸蒸留し（５０ｍＬで３回）、高真空で乾燥して（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１１０ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１．３３１分、ＭＳ：ＥＳ＋２９７．２６。
【０１０４】
工程ｄ：（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．１００ｇ、前の工程で得た粗体）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．１００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１５分間撹拌した後、臭化シアン（０．０２６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌を続けた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物を９５％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液で溶離）で精製して（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、２．７６７分、ＭＳ：ＥＳ−３２０．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.49 (s, 1 H), 8.93 - 8.96 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.23 - 8.25 (m, 1 H), 7.93 - 7.95 (d, J= 7.6 Hz 1 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 3 H), 3.14 - 3.29 (m, 4 H), 1.89 - 1.94 (m, 1 H), 1.63 - 1.68 (m, 1 H)。
（実施例２）
【０１０５】
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化１１】
2020524166.tif 000021
【０１０６】
工程ａ：（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１の工程ａおよびｂに記載；０．１００ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱油溶液；０．００８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液で溶離）で精製して（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１．７５５分、ＭＳ：ＥＳ＋４１１．４。
【０１０７】
工程ｂ：（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（０．４５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで共沸蒸留（５０ｍＬで３回）し、高真空で乾燥して（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのＴＦＡ塩（０．１１０ｇ、粗体）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、１．３２５分、ＭＳ：ＥＳ＋３１１．２８。
【０１０８】
工程ｃ：（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１００ｇ、前工程の粗生成物）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．０９７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、臭化シアン（０．０２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌を続けた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（化合物を２％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液で溶離）によって精製して（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０２８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、２．７２３分、ＭＳ：ＥＳ＋３３６．１５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.48 (s, 1 H), 8.42 - 8.43 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.23 (m, 1H), 7.92 - 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.77 - 7.81 (t, J= 8 Hz 1 H), 3.44 - 3.58 (m, 3 H), 3.36 - 3.41 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 2.99 - 3.10 (m, 4 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 1.86 - 1.89 (m, 1 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H)。
（実施例３）
【０１０９】
Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化１２】
2020524166.tif 000022
本明細書に記載されているのと類似の手順で調製した。
（実施例４）
【０１１０】
Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドとＮ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化１３】
2020524166.tif 000023
【０１１１】
工程ａ：アセト酢酸メチル（２００ｇ、１７２４．１３ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（１７９．２ｍＬ、２０６８．９５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０００ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（３５６．８ｇ、２５８６．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、アセトンで洗浄した（１００ｍＬで２回）。濾液を減圧で濃縮して油状の粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して１−アセチルシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（１００ｇ、７０４．２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋１４３．１４。
【０１１２】
工程ｂ：１−アセチルシクロプロパン−１−カルボン酸メチル（８２．０ｇ、５７７．４６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（６９．８７ｇ、５７７．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（８２０ｍＬ）溶液をディーン・スタークガラス装置に入れた。反応混合物を１３０℃に２４時間加熱した（放出された水をディーン・スターク装置で集めた）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（１．５％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液で溶離）で精製して（Ｒ）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（５１．０ｇ、２０８．１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４０９分、ＭＳ：ＥＳ＋２４６．４０。
【０１１３】
工程ｃ：ＮａＢＨ4（３５．５ｇ、９３６．７３ｍｍｏｌ）に酢酸（７６５ｍＬ、１５倍容量）を０℃で慎重に滴加し、０℃で４５分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−２−メチル−１−（１−フェニルエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（５１．０ｇ、２０８．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７６５ｍＬ）溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水で蒸留し（４０００ｍＬ）、固体Ｎａ2ＣＯ3でアルカリ性にした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０００ｍＬで２回）。合わせた有機相を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。得られた残留物をヘキサンに溶解し、不溶性の固体を濾過により除去した。濾液を減圧で蒸発させ、ジアステレオマーの混合物（５１．０ｇ、２０８．１６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ−ＮＨ3、２８．９６分（９２％、主要なジアステレオマー）および２９．１１４分（７％、少ないほうのジアステレオマー）、ＭＳ：ＥＳ＋２４８．２。ジアステレオマー混合物をｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）に溶解して透明な溶液を得た。これを−７８℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により除去し、冷ヘキサンで洗浄して（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２８ｇ、１１３．３６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ−ＮＨ3、２８．８１９分、方法Ｄ−ＦＡ：１２．０９８分、ＭＳ：ＥＳ＋２４８．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.29 - 7.35 (m, 4 H), 7.22 - 7.24 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.55 - 3.58 (m, 1 H), 3.34-3.37 (m, 1H) 3.06 - 3.09 (m, 1 H), 2.58 - 2.61 (m, 1 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 1.80 - 1.83 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.71 (d, J=6.40 Hz, 3 H)。
工程ｄ：
【化１４】
2020524166.tif 000024
【０１１４】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（２６．０ｇ、１０５．２６３ｍｍｏｌ）をＤＢＵ（４７．９９ｇ、３１５．７２３ｍｍｏｌ）に溶解し、封管中で１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（７００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル・ヘキサン溶液で溶離）で精製して（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルと（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルの混合物（２２ｇ、８９．０６８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ−ＦＡ、１１．９４分（２１．７２％）および１２．６８分（７７．０１％）、ＭＳ：ＥＳ＋２４８．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.25-7.40 (m, 5H), 3.85-3.87 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.00-3.30 (m, 1H), 2.56-2.81 (m, 3H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.04 (dd, J=6.4 Hz, 3H)。
工程ｅ：
【化１５】
2020524166.tif 000025
【０１１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルと（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、４０．４８５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、１ｇ（１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、含水率５０％）を添加した。反応混合物を水素（４０ｂａｒ）下、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧で濃縮して（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルと（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルの混合物（５．３ｇ、３７．０６２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、０．３１分、ＭＳ：ＥＳ＋１４４．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.74 (s, 3H), 3.40-3.43 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.37 (dd, J=6.4 Hz, 3H)。
工程ｆ：
【化１６】
2020524166.tif 000026
【０１１６】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチルと（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸メチル（５．３ｇ、３７．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．５３ｇ、０．１ｗ／ｗ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．６９ｇ、４４．４４９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2流中で添加した。反応混合物が室温に温まるまで放置し、さらに１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル・ヘキサン溶液で溶離）で精製して（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルと（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（８．０ｇ、３２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６６５分、ＭＳ：ＥＳ＋（−５６）１８８；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.00-4.30 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.71-2.72 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.32 (dd, J=5.6 Hz, 3H)。
工程ｇ：
【化１７】
2020524166.tif 000027
【０１１７】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチルと（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（８．０ｇ、３２．９２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（５：１）（１２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（２．０７ｇ、４９．３８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した（３００ｍＬで３回）。水層を１ＭのＨＣｌ溶液（約２００ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸と（２Ｒ，３Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸の混合物（６．５ｇ、２８．３８４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｄ−ＡＡ、８．７７０分（１８．６３ｍｍｏｌ）および９．１０５分（８１．３７分）、ＭＳ：ＥＳ＋（−５６）１５６．２５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.47 (s, 1H), 3.8 - 4.1 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 2H), 2.60-2.75(m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (dd, J=5.6 Hz, 3H)。
工程ｈ：
【化１８】
2020524166.tif 000028
【０１１８】
（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸と（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−３−カルボン酸（５．５ｇ、２４．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（５．５０ｇ、２８．７９５ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．６７ｇ、２３．９８６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2流中で添加した。トリエチルアミン（１６．１６ｍＬ、１２０．０８７ｍｍｏｌ）とＮＨ4Ｃｌ（６．４２ｇ、１２０．０００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液）で精製して（２Ｒ，３Ｒ）−３−カルバモイル−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、２１．０５６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３８０分、ＭＳ：ＥＳ＋（−５６）１７３．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.57 (br, 2H), 3.95-4.12 (m, 1H), 3.42-3.63 (m, 2H), 2.42-2.61(m, 1H), 2.09-2.11 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (dd, J=5.6 Hz, 3H)。
工程ｉ：
【化１９】
2020524166.tif 000029
【０１１９】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−カルバモイル−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｓ）−３−カルバモイル−２−メチルピロリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ、２１．０５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＢＨ3・ＤＭＳ（２ＭのＴＨＦ溶液）（１５．７８ｍＬ、３１．５７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2流中で滴加した。反応混合物を室温に温まるまで放置し、７０℃で１６時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、メタノ−ル（５０ｍＬ）を添加した。混合物をさらに８０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（２４０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（４００ｍＬで３回）。水層を重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し（３００ｍＬで３回）、減圧で濃縮して（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３７ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３２２分、ＭＳ：ＥＳ−５６＋１５９．３１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.28-3.48 (m, 3H), 3.15-3.26 (m, 1H), 2.41-2.44 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 2H), 1.41-1.60 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.95 (dd, J=6.4 Hz, 3H)。
工程ｊ：
【化２０】
2020524166.tif 000030
【０１２０】
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸メチル（１．６６ｇ、１３．１００４ｍｍｏｌ）と３−ヨードベンゾニトリル（２ｇ、８．７３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（３．６ｇ、２６．２００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分かけてＮ2置換した。Ｌ−プロリン（０．２ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．３３ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８５℃に１６時間加熱した。次いで混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。水層を１ＭのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで４回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．５２２ｇ、６３．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２９分、ＭＳ：ＥＳ＋２１５．２３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.8 (br, 1H), 7.35 (t, J=8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77-6.80 (dd, J=8.4Hz, 2H)。
工程ｋ：
【化２１】
2020524166.tif 000031
【０１２１】
１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．１５６ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．３１９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２３２ｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2流中で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（アミノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｓ）−３−（アミノメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２０ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は透明な黄色の溶液になり、これを室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて粗生成物を得た。これをコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）クロマトグラフィー（０．２％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液で溶離）で精製して（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２７分、ＭＳ：ＥＳ＋（−１００）３１１．４８。
工程ｌ：
【化２２】
2020524166.tif 000032
【０１２２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）メチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０３ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．５１２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ2雰囲気中で添加した。反応混合物を室温に温まるまで放置し、２時間撹拌した後に減圧で濃縮して１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩と１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．１４０ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２８６分、ＭＳ：ＥＳ＋３１１．５。
工程ｍ：
【化２３】
2020524166.tif 000033
【０１２３】
１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩と１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．１３９ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（０．０９０ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＣＮＢｒ（０．０３４ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（０．４％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液で溶離）で精製してＮ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０５２ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を得た。これを分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ・ＤＣＭ溶液）、次いで分取ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（０．１％アンモニアを使用））でさらに精製し、ｎ−ペンテンを加えて研和（３ｍＬで２回）してＮ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドとＮ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−シアノ−２−メチルピロリジン−３−イル）メチル）−１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．００２８ｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｍ、１７．８２（２５．３４％）、１８．２９分（６８．８８％）、ＭＳ：ＥＳ＋３３６；ＭＳ：ＥＳ＋３３６．２。
このジアステレオ異性体を標準的な方法で分離してもよい。
（実施例５）
【０１２４】
（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２４】
2020524166.tif 000034
【０１２５】
工程ａ：アジ化ナトリウム（０．４２４ｇ、６．５３５ ｍｍｏｌ）とＣｕＳＯ4（０．０８６ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸（０．８ｇ、５．４４５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１５０２５５−９６−２、Combi-Blocksより市販）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。プロピオン酸エチル（０．５８７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）と、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．５３９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、さらに１時間、室温で撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、水で洗浄し（５ｍＬで３回）、固体を減圧で乾燥して１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２５ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５７９分；ＭＳ：ＥＳ＋２４３．４。
【０１２６】
工程ｂ：１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３、Synthonixより市販）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．２３ｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。粗体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６９％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６５９分；ＭＳ：ＥＳ＋３９７．４８。
【０１２７】
工程ｃ：（Ｒ）−３−（（１−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ、１０倍容量）を０℃で滴加し、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を、ＤＣＭを加えてさらに濃縮して（５ｍＬで３回）（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．１４ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２４９分；ＭＳ：ＥＳ＋２９７．４３。
【０１２８】
工程ｄ：（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．１３ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．１３１ｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０４ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加し室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。粗体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７２％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して（Ｒ）−１−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．９７分、ＭＳ：ＥＳ−３２０．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.61 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.86 - 7.75 (m, 2 H), 7.41 - 7.36 (m, 1 H), 3.65 - 3.47 (m, 4 H), 3.31 - 3.27 (m, 1 H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1 H), 1.87 -1.78 (m, 1 H)。キラルＨＰＬＣ：純度１００％、保持時間：５．６７分。
（本発明の化合物に関するキラルＳＦＣ分析方法）
【０１２９】
キラル化合物をWatersのSFC InvestigatorとＰＤＡ（光ダイオードアレイ）検出器で分析した。カラムは、Chiralcel OX-H 250*4.6 mm（５ミクロン）を用いた。カラムの流速を４．０ｍＬ／分、ＡＢＰＲ（自動背圧調節器）を１００ｂａｒに設定した。移動相は（Ａ）液体二酸化炭素（Ｌｉｑ．ＣＯ2）および（Ｂ）０．１％ジエチルアミン・（プロパン−２−オール：アセトニトリル）（５０：５０）溶液を用いた。
ＵＶスペクトルを２４６ｎｍの吸収極大で記録した。濃度勾配比は以下のとおりであった。
【表９】
2020524166.tif 000035
（実施例６）
【０１３０】
（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２５】
2020524166.tif 000036
【０１３１】
工程ａ：１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号９４４９０１−５８−０、Synthonixより市販）と（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３、Astatechより市販）のピリジン（５ｍＬ）撹拌溶液にＰＯＣｌ3（０．３０７ｇ、０．１９ｍＬ、２．０１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、０℃で４０分間撹拌した。得られた反応混合物を冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して（Ｒ）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７３４分、ＭＳ：ＥＳ＋４０６．４９。
【０１３２】
工程ｂ：（Ｒ）−３−（（１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（２．３ｍＬ、１０倍容量）を０℃で滴加し、室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、粗体を、ＤＣＭを加えてさらに濃縮（５ｍＬで３回）して（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．３５ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３４１分、ＭＳ：ＥＳ＋３０６．３６。
【０１３３】
工程ｃ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．３４ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）撹拌溶液にＫ2ＣＯ3（０．３３５ｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で１０分間撹拌した。臭化シアン（０．１０３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）−メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ、３．５９分；ＭＳ：ＥＳ＋３３１．１０；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.38 (s, 1 H), 8.97 - 8.94 (m, 1H), 8.14(s, 1H), 8.01 - 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.69 - 7.61 (m, 2 H), 3.48 - 3.19 (m, 7 H), 2.00 - 1.92 (m, 1 H), 1.75 - 1.66 (m, 1 H)。キラルＨＰＬＣ（先に示した方法）：純度１００％、保持時間：４．４２分。
（実施例７）
【０１３４】
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２６】
2020524166.tif 000037
【０１３５】
工程ａ：２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号９０８３９−６９−３、Enamineより市販）と（Ｒ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３４ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号１９９１７４−２９−３、Astatechより市販）のピリジン（３ｍＬ）撹拌溶液にＰＯＣｌ3（０．３０７ｇ、０．１９ｍＬ、２．０１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。粗体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４２％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）で精製して（Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０１４分；ＭＳ：ＥＳ＋３５０．３８（Ｍ−５６）。
【０１３６】
工程ｂ：（Ｒ）−３−（（２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）−メチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（０．４７８ｇ、０．３ｍＬ、４．１９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧で濃縮し、粗体を、ＤＣＭを加えてさらに濃縮（５ｍＬで３回）して（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．３３９ｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３７４分；ＭＳ：ＥＳ＋３０６．３１。
【０１３７】
工程ｃ：（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドのトリフルオロ酢酸塩（０．３３５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（０．２２ｇ、１．５９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間０℃で撹拌した。臭化シアン（０．１０２ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ添加し、室温で４５分間撹拌した。得られた反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧で濾過・濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ・ヘキサン溶液）を行いｎ−ヘキサンを加えて研和（１５ｍＬで２回）で精製して（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）−メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０９４ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｊ、３．９９分、ＭＳ：ＥＳ＋３３１．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.31 (s, 1 H), 8.17 (s, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2 H), 7.08 - 6.99 (m, 1 H), 3.65 - 3.47 (m, 5 H), 3.32 - 3.27 (m, 1 H), 2.73 - 2.66 (m, 1 H), 2.20 - 2.13 (m, 1 H), 1.88 - 1.79 (m, 1 H)。キラルＨＰＬＣ：純度１００％、保持時間：１４．０５分。キラル化合物をAgillent 1200シリーズのＨＰＬＣおよびＰＤＡ検出器で分析した。カラムは、Chiralcel OJ-H 250*4.6 mm（５ミクロン）を用いた。カラムの流速は１．０ｍＬ／分であった。移動相は（Ａ）０．１％ジエチルアミン・ヘキサン溶液、および（Ｂ）０．１％ジエチルアミン・（プロパン−２−オール：メタノール）（５０：５０）溶液を用いた。ＵＶスペクトルを２７２ｎｍの吸収極大で記録した。濃度勾配の比率は以下のとおりであった。
【表１０】
2020524166.tif 000038
（実施例８）
【０１３８】
（Ｒ）−Ｎ−（（１−シアノピロリジン−３−イル）メチル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【化２７】
2020524166.tif 000039
本明細書に記載されているのと類似の方法で調製できる。
（本発明の化合物の生物活性）
略語：
ＴＡＭＲＡ：カルボキシテトラメチルローダミン
ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
トリス：２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
ＮＰ−４０：ノニデットＰ−４０、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール 
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＰＮＳ：末梢神経系
ＢＨ３：Ｂｃｌ−２相同領域３
ＰＴＥＮ：ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
（ＵＳＰ３０の生物化学的ＩＣ５０試験）
【０１３９】
ポリプロピレン製Ｖ字底９６ウェルプレート（Greiner、＃６５１２０１）で、５０％ＤＭＳＯで終濃度の２１倍（終濃度１００μＭに対し２１００μＭ）で希釈プレートを調製した。典型的な８点希釈系列は１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３（最終）μＭである。黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）で、最終反応容量２１μｌで反応を２回実施した。５０％ＤＭＳＯまたは希釈された化合物の１μｌをプレートに添加した。ＵＳＰ３０を反応緩衝剤（４０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５、０．００５％のＴｗｅｅｎ２０、０．５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５ｍＭのβメルカプトエタノール）で希釈し０．０５μｌ／ウェル相当にし、１０μｌの希釈ＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素と化合物を室温で３０分間保温した。イソ−ペプチド結合でユビキチンと連結されたＴＡＭＲＡ標識付きペプチド（５０ｎＭ）を蛍光偏光基質として添加して反応を開始した。基質を添加して室温で２時間保温した後、すぐに反応物を測定した。Pherastar Plus （BMG Labtech）で測定を行った。励起波長λ：５４０ｎｍ；発光波長λ：５９０ｎｍ。
（ＵＳＰ３０生化学的ＩＣ５０試験における化合物例の活性）
範囲：
Ａ＊＜０．０１μＭ；
０．０１＜Ａ＜０．１μＭ；
０．１＜Ｂ＜１μＭ；
１＜Ｃ＜１０μＭ；
Ｄ＞１０μＭ
【表１１】
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【国際調査報告】
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