(57)【要約】本開示は、ミトコンドリアピルビン酸担体を阻害し、発毛を促進することができる化合物に関する。本開示はさらに、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛に影響を与える病態もしくは障害を治療する方法に関する。【選択図】図７Ａ
2020526484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩの化合物であって、
【化１】
2020526484.tif 000128
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【化２】
2020526484.tif 000129
であり、
Ｚが、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、ＣＨまたはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物であって、
【化３】
2020526484.tif 000130
式中、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【化４】
2020526484.tif 000131
であり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、Ｈまたはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、
【化５】
2020526484.tif 000132
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１０が、アルキル（例えば、エチル）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、エステルまたはアミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１が、アルキル（例えば、メチル）である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物であって、
【化６】
2020526484.tif 000133
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ１及びＲ６もしくはＲ１及びＲ２のいずれかが、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
ｎが、０〜４である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つのＡが、Ｎである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
厳密に１つのＡが、Ｎである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの化合物であって、
【化７】
2020526484.tif 000134
式中、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２が、ＣＮもしくはカルボキシルであるか、またはＲ１及びＲ２が、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、またはベンジルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、
ｎが、０〜４である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、ＮＨである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、Ｏである、請求項８〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、低級アルキルである、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１及びＲ６が、それらを分離する原子と一緒になって、複素環（例えば、モルホリニル）を完成させる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、水素である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ＣＮである、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、カルボキシルである、請求項９〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１及びＲ２が、それらを分離する原子と一緒になって、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリデンまたは２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イリデンから選択されるヘテロシクリルを完成させる、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、式Ｖａの化合物である、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、式ＶＩａの化合物である、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、フェニルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３が、フェニルであり、かつ１つ以上のＲ５によって置換されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、１つのＲ５によって置換されており、Ｒ５が、アルコキシである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、アラルキルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）である、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が、ベンジルである、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、ベンジルであり、かつ１つ以上のＲ５によって置換されている、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）であり、かつ（好ましくは前記フェニル環上で）１つ以上のＲ５によって置換されている、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）であり、かつ（好ましくは前記フェニル環上で）１つ以上のＲ５によって置換されている、請求項２６または２７に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、１つまたは２つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５が独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択される、請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、２つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５が、トリフルオロメチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式Ｖｂによって表される、請求項９〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
【化８】
2020526484.tif 000135
【請求項３８】
ｎが、０である、請求項１２〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、式Ｖｃによって表される、請求項３８に記載の化合物。
【化９】
2020526484.tif 000136
【請求項４０】
ｎが、１である、請求項１２〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、式Ｖｄによって表される、請求項４０に記載の化合物。
【化１０】
2020526484.tif 000137
【請求項４２】
前記化合物が、式Ｖｅによって表される、請求項４０に記載の化合物。
【化１１】
2020526484.tif 000138
【請求項４３】
Ｒ４が、ハロまたはハロアルキルから選択される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、式ＶＩの化合物である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式ＶＩａの化合物である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ｎが、０である、請求項４５または４６に記載の化合物。
【請求項４８】
ｎが、２であり、Ｒ４が、ハロまたはハロアルキルから選択される、請求項４５または４６に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式ＶＩＩの化合物である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、式ＶＩＩａの化合物である、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ７が、水素、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ７が、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
【化１２】
2020526484.tif 000139
2020526484.tif 000140
2020526484.tif 000141
2020526484.tif 000142
2020526484.tif 000143
2020526484.tif 000144
2020526484.tif 000145
から選択される、化合物。
【請求項５４】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５５】
前記薬学的組成物が、局所投与用に製剤化される、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、前記細胞を、ＭＰＣ阻害剤などのＭＰＯ阻害剤と接触させることを含む、方法。
【請求項５７】
細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、前記細胞を、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物と接触させることを含む、方法。
【請求項５８】
前記細胞が、毛包幹細胞である、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
発毛を促進する方法であって、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６０】
発毛に影響を与える病態または障害を治療する方法であって、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項６１】
前記病態または障害が、禿頭症または脱毛症である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
発毛を促進する方法であって、ＭＰＣ阻害剤を患者に（例えば、局所）投与することを含む、方法。
【請求項６３】
発毛に影響を与える病態または障害を治療する方法であって、ＭＰＣ阻害剤を患者に（例えば、局所）投与することを含む、方法。
【請求項６４】
前記病態または障害が、禿頭症または脱毛症である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＭＰＣ阻害剤が、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、請求項６２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
発毛を促進する方法であって、ＭＰＯ阻害剤を患者に（例えば、局所）投与することを含む、方法。
【請求項６７】
発毛に影響を与える病態または障害を治療する方法であって、ＭＰＯ阻害剤を患者に（例えば、局所）投与することを含む、方法。
【請求項６８】
前記病態または障害が、禿頭症または脱毛症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＭＰＣ阻害剤が、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物である、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，７７５号、及び２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６５４，０９５号の利益を主張する。これらの出願の各々の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
毛包幹細胞（ＨＦＳＣ）は、毛周期の開始と相関する短期間の増殖によって中断される、静止状態（休止期）の連続的な繰り返し（休止期−成長期移行）を受ける。ＨＦＳＣの増殖または活性化は、毛周期の進行の前提条件であることが周知である。治療選択肢の進歩にも関わらず、禿頭症及び脱毛症は、依然として全ての個体において治療を成功させることができない病態である。既存の治療のいくつかは、ユーザにとって不便であり、他のものは、外科的処置または他の侵襲的手順を必要とする。追加の療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
特定の態様では、本開示は、式ＩまたはＩＩの化合物であって、
【０００４】
【化１】
2020526484.tif 000003
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【０００５】
【化２】
2020526484.tif 000004
であり、
Ｚが、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物であって、
【０００７】
【化３】
2020526484.tif 000005
式中、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【０００８】
【化４】
2020526484.tif 000006
であり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物であって、
【００１０】
【化５】
2020526484.tif 000007
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ１及びＲ６もしくはＲ１及びＲ２のいずれかが、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの化合物であって、
【００１２】
【化６】
2020526484.tif 000008
式中、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２が、ＣＮもしくはカルボキシルであるか、またはＲ１及びＲ２が、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、またはベンジルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択される、化合物、
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
特定の態様では、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１４】
特定の態様では、本開示は、細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、細胞を、本開示の化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００１５】
特定の態様では、本開示は、細胞内のミトコンドリアピルビン酸酸化を阻害する方法であって、細胞を、本開示の化合物などのミトコンドリアピルビン酸酸化（ＭＰＯ）阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＯ阻害剤は、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の実施形態では、細胞内でのミトコンドリアピルビン酸酸化の阻害は、本明細書に記載のように、細胞内の乳酸生成を増強及び／または細胞内のＬＤＨの活性を増強し、発毛を促進する効果を有する。
【００１６】
特定の態様では、本開示は、細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、細胞を、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＯ阻害剤は、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤である。
【００１７】
特定の態様では、本開示は、細胞内のＬＤＨの活性を増強する方法であって、細胞を、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＯ阻害剤は、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤である。
【００１８】
特定の態様では、本開示は、細胞内の乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の活性を増強する方法であって、細胞を、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＯ阻害剤は、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤である。特定の態様では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、本明細書に開示される化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１９】
特定の態様では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、本開示の化合物などのＭＰＯ阻害剤を患者に（例えば、局所投与用に製剤化された薬学的組成物の場合のように、局所）投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、本開示の化合物などのＭＰＣ阻害剤を患者に（例えば、局所投与用に製剤化された薬学的組成物の場合のように、局所）投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、細胞内でのミトコンドリアピルビン酸酸化またはミトコンドリアピルビン酸担体の阻害は、本明細書に記載のように、細胞内の乳酸生成を増強及び／またはＬＤＨの活性を増強し、発毛を促進する効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１Ａ】図１Ａは、乳酸脱水素酵素活性がＨＦＳＣ内で富化されることを示す。図１Ａ：毛周期にわたるＬｄｈａ発現のＩＨＣ染色は、括弧によって示される、ＨＦＳＣ微小環境バルジ内に限局したＬｄｈａタンパク質を示す。連続切片上のＳｏｘ９のＩＨＣ染色は、ＨＦＳＣ集団の境界を画定する。スケールバーは、２０マイクロメートルを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、乳酸脱水素酵素活性がＨＦＳＣ内で富化されることを示す。図１Ｂ：ＦＡＣＳ単離ＨＦＳＣ集団（α６低／Ｃｄ３４＋及びα６高Ｃｄ３４＋）対全表皮（Ｅｐｉ）の免疫ブロットは、幹細胞微小環境内のＬｄｈａの差次的発現を示す。Ｓｏｘ９は、ＨＦＳＣのマーカーであり、β−アクチンは、ローディング対照である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、乳酸脱水素酵素活性がＨＦＳＣ内で富化されることを示す。図１Ｃ：表皮内のＬｄｈ酵素活性の比色アッセイは、バルジ（括弧）内及び表皮下筋肉層（括弧）内での最も高い活性を示す。この活性は、毛周期の異なる段階にわたってバルジ内で富化される。活性は、紫色によって示され、ピンク色は、核対比染色である。色素沈着したマウスにおける毛幹の発色は、ここで観察されるメラニンの強度の堆積を示し、毛幹は、Ｌｄｈ活性を示すいかなる紫色の染色も示さなかったことにもまた留意されたい。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。
【図１Ｄ】図１Ｄは、乳酸脱水素酵素活性がＨＦＳＣ内で富化されることを示す。図１Ｄ：プレートリーダーに基づくアッセイを使用して測定される、選別した細胞集団内のＬｄｈ活性もまた、表皮細胞（Ｅｐｉ）及び線維芽細胞（ＦＢ）と比較して、２つの別個のＨＦＳＣ集団（α６高／Ｃｄ３４及びα６低／Ｃｄ３４）内で最も高いＬｄｈ活性を示す。各バーは、各細胞型の平均シグナルを表し、３つの独立した実験からプールしたｎ＝９匹のマウスである。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、各細胞型対表皮細胞についてｐ＜０．０５を示した。
【図１Ｅ】図１Ｅは、乳酸脱水素酵素活性がＨＦＳＣ内で富化されることを示す。図１Ｅ：休止期中（５０日目）にＦＡＣＳによってＨＦＳＣ及び表皮細胞を単離し、ＬＣ−ＭＳによって代謝物を抽出及び分析した。ヒートマップは、独立した実験において異なるマウスから単離した細胞（各実験において３匹の動物に由来する細胞）に由来する、解糖サイクル代謝物及びＴＣＡサイクル代謝物の相対レベルを示す。アステリスクは、表皮細胞とＨＦＳＣとの間の代謝物レベルの有意差を示す。ｅについて、対応のあるｔ検定を実行した。＊は、ｐ＜０．０５を表し、＊＊は、ｐ＜０．０１を表し、＊＊＊は、ｐ＜０．００１を表し、ｎｓは、ｐ＞０．０５を表し、３つの独立した実験からプールしたｎ＝９匹のマウスである。
【図２Ａ】図２Ａは、重要な試薬及びアッセイの検証を示す。図２Ａ：Ｌｄｈａを特異的に認識する抗体（図１Ａで使用したものと同じ）によるＩＨＣ。下、Ｌｄｈタンパク質の複数のアイソフォームを認識する抗体によるＩＨＣ。スケールバーは、２０マイクロメートルを示す。
【図２Ｂ】図２Ｂは、重要な試薬及びアッセイの検証を示す。図２Ｂ：バルジから２つの細胞集団を単離するために用いられる選別戦略。この特定の選別を使用して、図１Ｂにウェスタンブロットによって示されるタンパク質試料を単離した。
【図２Ｃ】図２Ｃは、重要な試薬及びアッセイの検証を示す。図２Ｃ：比色Ｌｄｈ酵素活性アッセイの検証。最も高いＬｄｈ酵素活性は、ＨＦＳＣバルジ内及び筋肉内で観察された。活性は、紫色の染色によって示され、ピンク色は、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ対比染色である。基質乳酸の不在下では、検出可能な活性（紫色の染色）は存在しなかった。右、比色Ｌｄｈ酵素活性アッセイの追加の検証。基質乳酸を有する染色溶液の添加前に皮膚をＨＣｌで処理することによって、酵素活性を阻害した。Ｌｄｈ活性（紫色の染色）は、検出されなかった。塩酸（ＨＣｌ）によって酵素活性が阻害されていない皮膚は、ＨＦＳＣバルジ内及び筋肉内で最も高いＬｄｈ酵素活性を示す。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加することを示す。図３Ａ：ＨＦＳＣ対全表皮からのＲＮＡ−ｓｅｑトランスクリプトームデータのＧＳＥＡは、ＨＦＳＣ内での解糖関連遺伝子の富化（ＮＥＳ＝１．７２）を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加することを示す。図３Ｂ：ＨＦＳＣ対全表皮からのマイクロアレイトランスクリプトームデータのＧＳＥＡは、ＨＦＳＣ内での解糖関連遺伝子の富化（ＮＥＳ＝１．４５）を示す。結果は、各病態の３匹のマウスから生成した。
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加することを示す。図３Ｃ：休止期中または休止期−成長期移行中に選別したＨＦＳＣからのＲＮＡ−ｓｅｑデータは、Ｌｄｈａ２１の誘導を示す。データは、各時点での３匹の別個の動物の平均を表す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加することを示す。図３Ｄ：プレートリーダーに基づくアッセイを使用して測定される、選別した幹細胞集団内のＬｄｈ活性は、幹細胞が休止期から成長期への移行（Ｔｅｌ−Ａｎａ）中に活性化されるにつれて、Ｌｄｈ活性の上昇を示す。各バーは、各病態の平均シグナルを表し、３つの独立した実験からプールしたｎ＝９匹のマウスである。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図３Ｅ】図３Ｅは、ＨＦＳＣ活性化中にＬｄｈ活性が増加することを示す。図３Ｅ：静止状態（休止期、５０日目）、活性化状態（休止期−成長期、７０日目）、及び静止状態に戻ったＨＦＳＣ（成長期、９０日目）から抽出した、解糖サイクル代謝物及びＴＣＡサイクル代謝物の相対レベルを示すヒートマップ。示されるデータは、３つの独立した実験において１つの時点当たりｎ＝３匹の動物から生成した。
【図４Ａ】図４Ａは、毛周期段階測定の検証を示す。図４Ａ：休止期−成長期移行中のＨＦＳＣが実際にそのような移行をしていたことを検証するための、ＲＮＡ−ｓｅｑデータの分析。休止期−成長期移行は、Ｓｈｈ（Ｇｌｉ因子が標的である）及びＷｎｔ（Ｌｅｆ１、Ａｘｉｎ、Ｃｃｎｄ１が標的である）シグナリングによって推進され、増殖の増加（Ｋｉ６７及びＰｃｎａ）と相関することが既知である。加えて、Ｓｏｘ４は以前に、休止期−成長期移行の制御因子として特定された。１つの時点当たりｎ＝３匹のマウス。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図４Ｂ】４Ｂは、毛周期段階測定の検証を示す。図４Ｂ：Ｋｉ−６７の染色は、毛周期の様々な段階中の分裂細胞を標識する。括弧は、ＨＦＳＣ微小環境を示す。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ａ：Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ動物は、８．５週目に成長期サイクルに入るのと一致して、色素沈着及び発毛を示す一方で、Ｍｐｃ１＋／＋動物は、これほど早くは背部の色素沈着及び発毛を示さない。示される動物は、各遺伝子型の少なくとも１２匹の動物を代表するものである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｂ：Ｍｐｃ１＋／＋マウス対Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌマウスにおけるＨＦＳＣバルジ集団のＦＡＣＳ単離、及びその後のウェスタンブロットは、幹細胞微小環境内でのＭｐｃ１タンパク質の欠失の成功を示す。β−アクチンは、ローディング対照である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｃ：選別したＨＦＳＣ集団のＬｄｈ活性のプレートリーダーアッセイは、Ｍｐｃ１＋／＋ＨＦＳＣと比較して、Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ  ＨＦＳＣ内での活性の上昇を示す。各バーは、各遺伝子型の平均シグナルを表し、３つの独立した実験からプールしたｎ＝９匹のマウスである。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図５Ｄ】図５Ｄは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｄ：野生型対Ｍｐｃ１欠失皮膚の組織学は、Ｍｐｃ１の不在下での成長期の誘導を示す。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。右の表現型の定量化は、Ｍｐｃ１＋／＋マウス対Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌマウス（１つの遺伝子型当たり３匹のマウス由来のｎ＝２５０個の毛包）における、休止期中、休止期から成長期の移行中、及び成長期中の背部の毛包のパーセンテージを示す。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図５Ｅ】図５Ｅは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｅ：新たな毛周期の開始時にのみＨＦＳＣ内で活性である増殖のマーカーであるＫｉ−６７の免疫組織化学染色は、それらが新たな毛周期に加速度的に入るのと一致して、８．５週目のＭｐｃ１ｆｌ／ｆｌ  ＨＦＳＣ内にのみ存在する。新たな毛周期の開始時にのみＨＦＳＣ内で活性である別のマーカーであるＰｈｏｓｐｏ−Ｓ６は、Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ  ＨＦＳＣ内にのみ存在する。Ｓｏｘ９の染色は、ＨＦＳＣがＭｐｃ１欠失微小環境内に存在することを示す。画像は、６０倍の拡大率で撮影した。
【図５Ｆ】図５Ｆは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｆ：Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲ対立遺伝子を担持するマウスにおけるＭｐｃ１の欠失は、毛周期の強度の誘導を示す。赤い四角は、新たな発毛の領域を示すことに留意されたい。結果は、１つの遺伝子型当たり少なくとも９匹の動物を代表するものである。
【図５Ｇ】図５Ｇは、Ｍｐｃ１の欠失が、乳酸生成及びＨＦＳＣの活性化を増加させることを示す。図５Ｇ：３つの独立した同腹仔（１つの遺伝子型当たりｎ＝５匹のマウス）にわたる、示される遺伝子型における色素沈着の定量化。
【図６Ａ】図６Ａは、ＨＦＳＣ内でのＭｐｃ１の長期的な欠失の影響を示す。図６Ａ：ＨＦＳＣ（Ｋ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ）内でのＭｐｃ１の欠失開始の６ヶ月後、Ｍｐｃ１を欠如するマウスは、毛周期（左）、病理（中間、Ｈ及びＥ）、またはＨＦＳＣの染色（右、Ｓｏｘ９）によって測定される有害な影響を示さない。スケールバーは、中間パネルでは１００マイクロメートルを、右パネルでは５０マイクロメートルを示す。画像は、１つの遺伝子型当たり少なくとも１２匹の動物を代表するものである。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＨＦＳＣ内でのＭｐｃ１の長期的な欠失の影響を示す。図６Ｂ：Ｍｐｃ１の欠失が特異的にＨＦＳＣ内での増殖を促進することを実証するために、我々は、ｌｏｘ−ｓｔｏｐ−ｌｏｘ−Ｔｏｍａｔｏ対立遺伝子を担持するＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｌｄｈａｆｌ／ｆｌマウスを使用して、Ｋ１５＋ＨＦＳＣならびにＭｐｃ１欠失あり及びなし（左）での増殖を検証した。加えて、我々は、Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲ対立遺伝子内のｉｒｅｓ−ＧＦＰを利用して、Ｋｉ−６７及びＧＦＰを染色し、Ｍｐｃ１欠失あり及びなし（右）での共局在を探した。白色の括弧は、バルジ領域を表す。スケールバーは、２０マイクロメートルを表す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ＨＦＳＣ内でのＭｐｃ１の長期的な欠失の影響を示す。図６Ｃ：Ｌｇｒ６ＣｒｅＥＲ対立遺伝子を担持するマウスにおけるＭｐｃ１の欠失は、毛周期の早期誘導を示さない。
【図６Ｄ】図６Ｄは、ＨＦＳＣ内でのＭｐｃ１の長期的な欠失の影響を示す。図６Ｄ：対照マウスまたはＬｇｒ６ＣｒｅＥＲ媒介Ｍｐｃ１欠失マウスのいずれかに由来する選別したＨＦＳＣのＬｄｈ活性アッセイは、Ｍｐｃ１を欠如する細胞内での活性の増加を示した。２つの独立した実験からプールした、１つの遺伝子型当たりｎ＝６匹のマウス。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図７Ａ】図７Ａは、Ｍｐｃ１の薬理学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。図７Ａ：ＵＫ−５０９９（２０μＭ）で局所治療した動物は、治療の８日後に、成長期に入ったことを示す色素沈着及び発毛を示す。完全な被毛によって示される完全な成長期は、治療の１４日後に達成される。ビヒクル対照で局所治療したマウスは、治療の１２日後ですら、色素沈着も発毛も示さない。右、皮膚病理は、ＵＫ−５０９９動物が８週目に成長期（毛包の下方成長及び皮下組織の肥厚によって典型的に表される）に加速度的に入ることを示す一方で、ビヒクル対照で治療した動物はいずれも示さず、休止期に留まった。示される画像は、７つの独立した実験からの少なくとも１４匹のマウスを代表するものである。スケールバーは、１００マイクロメートルを示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、Ｍｐｃ１の薬理学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。図７Ｂ：ビヒクルで治療したマウス対ＵＫ−５０９９で治療したマウスにおいて、表現型が観察されるまでの時間を示すグラフ。１つの病態当たりｎ＝６匹のマウス。平均±ＳＥＭとして示される。
【図７Ｃ】図７Ｃは、Ｍｐｃ１の薬理学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。図７Ｃ：表皮内でのＬｄｈ酵素活性アッセイは、ビヒクル対照で治療した動物及びＵＫ−５０９９で治療した動物のＨＦＳＣ内で強度の活性を示す。Ｌｄｈ酵素活性はまた、ＵＫ−５０９９で治療した動物の毛包間表皮内でも見られる。Ｌｄｈ活性は、紫色の染色によって示され、ピンク色は、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｓｔ  Ｒｅｄ対比染色である。スケールバーは、５０マイクロメートルを示す。
【図７Ｄ】図７Ｄは、Ｍｐｃ１の薬理学的阻害がＨＦＳＣ活性化を促進することを示す。図７Ｄ：ＵＫ−５０９９で４８時間治療した皮膚から単離したＨＦＳＣ上の乳酸のメタボローム分析；各バーは、各病態の平均シグナルを表し、３つの独立した実験からプールしたｎ＝９匹のマウスである。平均±ＳＥＭとして示される。対応のあるｔ検定を実行し、ｐ＜０．０５であった。
【図８】本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が乳酸生成に与える影響を示す。
【図９】本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が乳酸生成に与える影響を示す。
【図１０】ＵＫ５０９９及びＪＸＬ０２０のＥＣ５０計算を示す。
【図１１】本発明のＭｐｃ１阻害剤が発毛を誘導することを示す。
【図１２】本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が乳酸生成に与える影響を示す。
【図１３】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が総細胞数に与える影響を示す。
【図１４】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が細胞乳酸生成に与える影響を示す。
【図１５】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が総細胞数に与える影響を示す。
【図１６】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が細胞乳酸生成に与える影響を示す。
【図１７】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が総細胞数に与える影響を示す。
【図１８】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が細胞乳酸生成に与える影響を示す。
【図１９】ＤＭＳＯ治療に対して正規化した、本明細書に記載の特定のＭｐｃ１阻害剤が総細胞数に与える影響を示す。
【図２０】ピルビン酸をアセチル補酵素Ａに酸化させる上での、ＭＰＣの役割を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特定の態様では、本開示は、式ＩまたはＩＩの化合物であって、
【００２２】
【化７】
2020526484.tif 000009
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【００２３】
【化８】
2020526484.tif 000010
であり、
Ｚが、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物である。
【００２５】
式ＩまたはＩＩの特定の実施形態では、Ｚは、ＣＨまたはＮである。
【００２６】
特定の実施形態では、本開示は、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物であって、
【００２７】
【化９】
2020526484.tif 000011
式中、
Ｙが、カルボキシル、エステル、アミド、または
【００２８】
【化１０】
2020526484.tif 000012
であり、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、エステル、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシであり、
Ｒ１０が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１が、水素またはアルキルであり、
ｎが、０〜４である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２９】
特定の実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
【００３０】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの特定の実施形態では、Ｙは、Ｙは、
【００３１】
【化１１】
2020526484.tif 000013
である。特定の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ１０は、アルキル（例えば、エチル）である。特定の実施形態では、Ｙは、エステルまたはアミドである。
【００３２】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１１は、アルキル（例えば、メチル）である。
【００３３】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物であって、
【００３４】
【化１２】
2020526484.tif 000014
式中、
各Ａが独立して、ＣＨ、ＣＲ４、またはＮであり、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈもしくは低級アルキルであるか、またはＲ１及びＲ６もしくはＲ１及びＲ２のいずれかが、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ２が、ＣＮまたはカルボキシルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アリール、アラルキル、またはアラルキルアシルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、及びハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルに由来し、
Ｒ７が、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアシルオキシである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩの化合物である。
【００３６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの特定の実施形態では、少なくとも１つのＡが、Ｎであり、好ましくは２つを超えないＡの出現が、Ｎである。特定の好ましい実施形態では、厳密に１つのＡが、Ｎであり、好ましくはＡ、は、ＮＲ３と同じ炭素に結合している。
【００３７】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの化合物であって、
【００３８】
【化１３】
2020526484.tif 000015
式中、
Ｘが、ＮＲ６またはＯであり、
Ｒ１が、Ｈまたは低級アルキルであり、
Ｒ２が、ＣＮもしくはカルボキシルであるか、またはＲ１及びＲ２が、それらを分離する原子と一緒になって、複素環を完成させ、
Ｒ３が、Ｈ、フェニル、またはベンジルであり、かつ１つ以上のＲ５によって任意に置換されており、各Ｒ５が独立して、アルキル、アルコキシ、またはハロから選択され、
Ｒ４の各例が独立して、アルキル、カルボキシル、ハロ、ヒドロキシ、またはＣＮであり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルから選択される、化合物、
及びその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
特定の実施形態では、化合物は、式Ｖａの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩａの化合物である。特定の実施形態では、化合物は、式ＶＩＩａの化合物である。
【００４０】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００４１】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ１は、低級アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ６は、それらを分離する原子と一緒になって、複素環（例えば、モルホリニル）を完成させる。
【００４２】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００４３】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ２は、カルボキシルである。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらを分離する原子と一緒になって、チアゾリジン−２，４−ジオン−５−イリデンまたは２−イミノチアゾリジン−４−オン−５−イリデンから選択されるヘテロシクリルを完成させる。
【００４４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、フェニルであり、かつ１つ以上のＲ５によって置換されている。特定の実施形態では、Ｒ３は、１つのＲ５によって置換されており、Ｒ５は、アルコキシである。特定の実施形態では、Ｒ３は、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）である。特定の実施形態では、Ｒ３は、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）である。特定の実施形態では、Ｒ３は、ベンジルである。特定の実施形態では、Ｒ３は、ベンジルであり、かつ１つ以上のＲ５によって置換されている。特定の実施形態では、Ｒ３は、アラルキル（例えば、ベンジルまたはフェネチル）であり、かつ（好ましくはフェニル環上で）１つ以上のＲ５によって置換されている。特定の実施形態では、Ｒ３は、アラルキルアシル（例えば、フェニルアセチル）であり、かつ（好ましくはフェニル環上で）１つ以上のＲ５によって置換されている。特定の実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５は独立して、フルオロアルキルまたはフルオロから選択される。特定の実施形態では、Ｒ３は、２つのＲ５によって置換されており、各Ｒ５は、トリフルオロメチルである。
【００４５】
式Ｖａ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、ｎは、０である。
【００４６】
特定の好ましい実施形態では、本開示は、式Ｖｂの化合物を提供する。
【００４７】
【化１４】
2020526484.tif 000016
【００４８】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖｃの化合物を提供する。
【００４９】
【化１５】
2020526484.tif 000017
【００５０】
式Ｖａ、ＶＩａ、ＶＩＩａ、またはＶｂの特定の実施形態では、ｎは、１である。
【００５１】
特定の好ましい実施形態では、本開示は、式Ｖｄの化合物を提供する。
【００５２】
【化１６】
2020526484.tif 000018
【００５３】
特定の実施形態では、本開示は、式Ｖｅの化合物を提供する。
【００５４】
【化１７】
2020526484.tif 000019
【００５５】
式Ｖｂ、Ｖｄ、またはＶｅの特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロまたはハロアルキルから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ４は、ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）である。他の好ましい実施形態では、Ｒ４は、カルボキシルまたはエステルである。
【００５６】
式ＶＩまたはＶＩａの特定の実施形態では、ｎは、０である。特定の実施形態では、ｎは、２であり、Ｒ４は、ハロまたはハロアルキルから選択される。
【００５７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である。特定の実施形態では、Ｒ７は、ヒドロキシル、ハロ（例えば、クロロ）、またはアシルオキシ（例えば、アセチルオキシ）である。
【００５８】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、ＶＩａ、またはＶＩＩａの特定の実施形態では、化合物は、ＪＸＬ００１ではない。
【００５９】
特定の態様では、本開示の化合物は、表１の化合物である。
表１：本発明の例示的な化合物
【００６０】
【化１８】
2020526484.tif 000020
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【００６１】
特定の態様では、本開示は、本開示の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、本薬学的組成物は、局所投与用に製剤化される。
【００６２】
特定の態様では、本開示は、細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、細胞を、本開示の化合物または組成物と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、細胞は、毛包幹細胞である。
【００６３】
特定の態様では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、本明細書に開示される化合物または組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６４】
特定の態様では、本開示は、細胞内の乳酸生成を増強する方法であって、細胞を、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＣは、ＭＰＣ１である。
【００６５】
特定の態様では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、ミトコンドリアピルビン酸担体（ＭＰＣ）阻害剤を患者に（例えば、局所投与用に製剤化された薬学的組成物の場合のように、局所）投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、ＭＰＣは、ＭＰＣ１である。
【００６６】
特定の態様では、本開示は、細胞内のミトコンドリアピルビン酸酸化を阻害する方法であって、細胞を、ミトコンドリア酸化（ＭＰＯ）阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。
【００６７】
特定の態様では、本開示は、発毛を促進する方法、または禿頭症もしくは脱毛症などの発毛病態もしくは障害を治療する方法であって、ミトコンドリア酸化（ＭＰＯ）阻害剤を患者に（例えば、局所投与用に製剤化された薬学的組成物の場合のように、局所）投与することを含む、方法を提供する。
【００６８】
特定の実施形態では、ＭＰＣまたはＭＰＯ阻害剤は、本開示の化合物である。
【００６９】
考察
多数の研究が、他の毛包細胞または毛包間表皮の細胞に対して、毛包幹細胞（ＨＦＳＣ）に特有な遺伝子発現特性を明らかにしている。これらの特性の多くは、ＨＦＳＣの恒常性において重要な役割を果たすことが後に示される転写因子によって制御される。
【００７０】
乳酸脱水素酵素は、哺乳動物では、Ｌｄｈａ及びＬｄｈｂ遺伝子によって最も一般的にコードされ、これらのタンパク質生成物は、ホモ四量体またはヘテロ四量体を形成して、ピルビン酸の乳酸へのＮＡＤＨ依存性還元、及び乳酸のピルビン酸へのＮＡＤ＋依存性酸化を触媒する。免疫染色によって、Ｌｄｈａは、インサイチュで静止状態（休止期）にあるＨＦＳＣ内で富化されることが発見されており（図１Ａ）、Ｌｄｈａ及びＬｄｈｂの両方を認識する抗体を用いた免疫組織化学染色（ＩＨＣ）の実行は、ＬｄｈａのみがＨＦＳＣ微小環境内に局在するようであることを示した（図２Ａ）。
【００７１】
ＩＨＣ分析はまた、Ｌｄｈａ発現が、毛周期の３つの段階においてＨＦＳＣ（Ｓｏｘ９＋）内で富化されたことも示した（図１Ａ）。結果として、選別した細胞からの溶解液の免疫ブロットは、全表皮と比較して、基底ＨＦＳＣ（α６高ＣＤ３４＋）内及び基底上（α６低ＣＤ３４＋）ＨＦＳＣ集団内でのＬｄｈａの強度の発現を示した（図１Ｂ）（選別戦略の概要は、図２Ｂで述べる）。
【００７２】
Ｌｄｈａ発現パターンがＬｄｈ酵素の活性と相関するかどうかを決定するために、比色に基づく酵素アッセイを使用して、インサイチュでのＬｄｈ活性能力を評価した。Ｌｄｈ活性アッセイは、典型的にはプレートリーダーを用いてタンパク質溶解液またはアリコートに対して実行されるが、インサイチュで凍結組織切片に対して機能するように適応させた。インサイチュ及びインビトロＬｄｈ活性アッセイの両方は、過剰量の基質（乳酸）の使用を用いるため、これらのアッセイからの結果は、定常状態での活性ではなく、Ｌｄｈ活性の能力を反映するものであることに留意されたい。
【００７３】
このアッセイを皮膚試料に適用することにより、Ｌｄｈａの発現パターンと一致して、Ｌｄｈ活性の能力はＨＦＳＣ内で著しくより高いことが実証された（図１Ｃ）。さらに、Ｌｄｈ活性は、毛周期にわたってＨＦＳＣ内で富化された（図１Ｃ）。対照として、酵素基質（乳酸）なしまたは酸処理した組織で実行したアッセイがもたらした活性は、ゼロであった（図２Ｃ）。これらの結果をさらに検証するために、我々は、表皮集団を選別し、選別した細胞上に細胞溶解液を生成し、選別した細胞の溶解液に対して類似した比色に基づく酵素アッセイを実行し、これもまた、ＨＦＳＣ内でのＬｄｈ活性の増加を示した（図１Ｄ）。ＨＦＳＣの代謝をより良好に特性評価するために、我々は、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって、マウスの皮膚に由来する選別した集団に対してメタボローム分析を実行した（図１ｅ）。グルコース／フルクトース−６−リン酸、フルクトース−二リン酸、ジヒドロキシアセトンリン酸、３−ホスホグリセリン酸、及び乳酸を含むいくつかの解糖代謝物は、３つの独立した実験（異なる日に異なるマウスから単離）にわたって、全表皮と比較して、ＨＦＳＣ内で常により高かった。逆に、ほとんどのＴＣＡサイクル代謝物は、表皮とＨＦＳＣとの間で一貫して異なることはなかった（図１Ｅ）。まとめると、これらの結果は、表皮内の全ての細胞が、ＴＣＡサイクルを広範に使用して、エネルギーを生成する一方で、ＨＦＳＣは、Ｌｄｈａ発現、Ｌｄｈ活性、及び解糖代謝の増加もまた有することを示唆している。
【００７４】
したがって、毛周期にわたる代謝の測定は、活性化または静止状態と相関する、ＨＦＳＣ内で生じるいかなる動的な変化も捕らえるだろう。休止期中または休止期−成長期移行中のいずれかに単離したＨＦＳＣからのＲＮＡ−ｓｅｑデータの分析は、ＬｄｈａがＨＦＳＣ内で発現される支配的なＬｄｈアイソフォームであること（図３）だけでなく、それが休止期−成長期移行中に誘導されること（図３Ａ及び３Ｂ）も実証した（ＮＩＨＧＥＯＧＳＥ６７４０４及びＧＳＥ５１６３５）。ＲＮＡ−ｓｅｑによって分析される細胞が、実際に休止期または休止期−成長期移行のいずれかにあることを確認するために、Ｓｈｈ経路及びＷｎｔ経路を含むこの移行の重要なマーカー（Ｇｌｉ１、２、３；Ｌｅｆ１、Ａｘｉｎ１、Ａｘｉｎ２、Ｃｃｎｄ１）、ならびに増殖マーカー（Ｋｉ−６７、Ｐｃｎａ、及びＳｏｘ４）を評価した（図４Ａ）。
【００７５】
選別したＨＦＳＣからの溶解液に対するインビトロＬｄｈ活性アッセイは、休止期−成長期移行と相関する、Ｌｄｈ活性の中程度の誘導を明らかにした（図３Ｄ）。Ｋｉ−６７免疫染色によって毛周期の段階分けを検証して、ＨＦＳＣ活性化を決定した（図４Ｂ）。加えて、選別したＨＦＳＣから抽出した定常状態での代謝物の測定は、ＨＦＳＣが休止期から休止期−成長期移行へと移行するにつれて、ＨＦＳＣ内での乳酸が増加すること、その後、ＨＦＳＣが静止状態に戻るにつれて、再び成長期に低下することを示した（図３Ｅ）。
【００７６】
乳酸生成の誘導がＨＦＳＣ活性化または毛周期に影響を与え得るかどうかを決定するために、我々は、Ｋ１５ＣｒｅＰＲ動物を、ミトコンドリアピルビン酸担体１（Ｍｐｃ１）についてｌｏｘＰが導入された動物に交配させた（Ｋ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ）。Ｍｐｃ２とのヘテロ二量体としてのＭｐｃ１は、ピルビン酸がミトコンドリアに進入するのに必要とされるミトコンドリア内膜上の輸送体である、ミトコンドリアピルビン酸担体ＭＰＣを形成する。Ｍｐｃ１の機能の喪失により、Ｌｄｈによるピルビン酸の乳酸への変換の増強を通して乳酸生成が推進されることが示されている。さらに、ＭＰＣの阻害は、アセチル補酵素Ａへのミトコンドリアピルビン酸酸化（ＭＰＯ）の低下をもたらす（図２０）。
【００７７】
ＨＦＳＣ内にＭｐｃ１欠失を有する動物では、我々は、休止期−成長期移行の全ての典型的な特徴とともに、腹部及び背部毛周期の強度の加速を観察した（図５Ａ）（ｎ＝１２匹の同腹仔対）。ミフェプリストンで治療したＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ動物は、背部の成長期のいかなる兆候も７０日目までに示すに過ぎなかった。選別したＨＦＳＣのウェスタンブロットは、Ｍｐｃ１タンパク質の喪失を検証した（図５Ｂ）。重要なことに、Ｍｐｃ１を欠如する精製したＨＦＳＣは、Ｌｄｈ活性の強度の誘導を示した（図５Ｃ）。３対の同腹仔にわたる背部の毛周期の定量化は、Ｍｐｃ１を欠如する背部の皮膚内で成長期の強度の誘導を示し（図５Ｄ、右）、組織学は、典型的な皮下組織拡大をもって、成長期の誘導による外見が正常であることを示した（図５Ｄ）。免疫染色は、Ｍｐｃ１欠損ＨＦＳＣ内で、Ｋｉ−６７及びｐＳ６などの毛周期活性化の様々なマーカーの誘導を実証した一方で、Ｓｏｘ９発現には影響がなかった（図５Ｅ）。Ｍｐｃ１の長期的な欠失は、病理及びＳｏｘ９の染色によって判断される、異常な毛包またはＨＦＳＣの消耗をもたらさなかった（図６Ａ）。さらに、Ｌｇｒ５ＣｒｅＥＲによるＭｐｃ１の欠失は、Ｋ１５ＣｒｅＰＲによる欠失と非常に類似した表現型を示し（図５Ｆ及び５Ｇ）、これは、ＨＦＳＣ内でのこのタンパク質の欠失がそれらの活性化をもたらすという事実を検証した（ｎ＝１２対の同腹仔）。最後に、Ｋｉ−６７とともにＬｇｒ５ＣｒｅＥＲ導入遺伝子のＩｒｅｓ−ＧＦＰの免疫蛍光、及びＫ１５ＣｒｅＰＲ；Ｍｐｃ１ｆｌ／ｆｌ；ｌｓｌ−Ｔｏｍａｔｏマウスによる系列追跡もまた、タモキシフェン及びミフェプリストンによるＭｐｃ１欠失の誘導後に、ＨＦＳＣが実際に増殖することを実証した（図６Ｂ）。
【００７８】
ＵＫ−５０９９（本明細書ではＪＸＬ００１とも呼ばれる）は、ミトコンドリアピルビン酸担体の確立した薬理学的阻害剤であり、様々な設定の結果として乳酸生成を促進することが既知である。ＵＫ−５０９９は、以下の構造を有する。
【００７９】
【化１９】
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【００８０】
ＵＫ−５０９９による休止期（５０日目）にある動物の局所治療は、毛周期の堅固な加速、及び毛包間表皮のわずかな過剰増殖をもたらした（図７Ａ）。少なくとも６対の動物（ビヒクル対ＵＫ−５０９９）にわたる毛周期の定量化は、６〜９日ほどで毛周期の強度の加速を示した（図７Ｂ）。Ｍｐｃ１の遺伝子欠失に類似して、休止期中に、ミトコンドリアピルビン酸担体をＵＫ−５０９９で４８時間薬理学的に遮断することにより、乳酸生成の能力の増加と一致して、ＨＦＳＣ内及び毛包間表皮内でのＬｄｈ活性の増加が促進された（図７Ｃ）。最後に、メタボローム分析は、ＵＫ−５０９９の局所適用が選別したＨＦＳＣ内で乳酸の総レベルを増加させることを実証した（図７Ｄ）。
【００８１】
乳酸レベルの増加を局所的に促進し、したがって毛周期を推進することができる化合物を合成した。
【００８２】
この化合物は一般に、４０％のＬ−プロリン水溶液の存在下で、対応するアルデヒド（例えば、ＪＸＬ００１の場合、１−フェニルインドール−３−カルボキシアルデヒド）をシアノ酢酸エチルと反応させて、エチル２−シアノ−３−（１−フェニルインドール−３イル）プロペン酸（例えば、ＪＸＬ００４）のＥ−異性体を排他的に生じさせることによって調製した。穏やかな水酸化リチウムによるエステルの加水分解により、その酸（例えば、ＪＸＬ００１）のＥ−異性体がもたらされた。他の化合物の全ては、特異的なアルデヒドを使用して、類似した方法によって調製した。２つの複素環化合物、ＪＸＬ０２３及びＪＸＬ０２４は、１−フェニル−インドール−３−カルボキシアルデヒドをチアゾリジン−２，４−ジオン及び２−イミノチアゾリジン−４−オンとともに縮合することにより調製した。通常の有機化学方法、特に高磁場プロトン、炭素、及びフッ素ＮＭＲスペクトルを使用して、化合物の全ての構造を決定した。具体的には、３ＪＣ−Ｈ結合測定は、化合物が全て、重要な炭素−炭素二重結合についてＥ−立体化学を有することを実証した。
【００８３】
これらの化合物が細胞乳酸生成を促進することができるかどうかを決定するために、我々は、培養した上皮細胞を化合物で治療し、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＢｉｏＰｒｏｆｉｌｅ  Ｂａｓｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して培養培地内の乳酸レベルを測定した。簡潔には、培養した上皮細胞を、ＤＭＳＯ、ＵＫ−５０９９（ＪＸＬ００１とも呼ばれる）、または本明細書に開示される例示的な化合物のいくらかで２４〜３０時間治療し、培地の乳酸レベルを測定し、細胞数及び実験の持続時間に対して正規化して、細胞乳酸生成速度（ｎｍｏｌの乳酸、１００万個の細胞、時間）を得た。結果を図８及び９に示す。
【００８４】
治療した細胞の乳酸生成速度を図８に示す。予想どおり、それらはＵＫ−５０９９類似体であるため、アッセイした新規の化合物のほとんどが乳酸生成を増加させた。別個のアッセイを実行して、図１０に示される化合物のいくつかのＥＣ５０を計算した。
【００８５】
毛周期に対する化合物の有効性を決定するために、マウスを生後５０日目に剪毛し、本明細書に開示される化合物（ローション中に懸濁させたもの）で、３週間にわたって１日おきに局所治療した。図１１に見られるように、インビトロアッセイで乳酸生成を促進する能力を示した全ての類似体はまた、２週間にわたって発毛を刺激することもできた。
【００８６】
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法を利用して、治療を必要とする個体を治療することができる。特定の実施形態では、個体は、ヒトなどの哺乳動物または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、それらには、例えば、水もしくは生理学的緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、油（オリーブ油など）、もしくは注射可能な有機エステルなどの他の溶媒もしくはビヒクルが含まれる。好ましい実施形態では、そのような薬学的組成物がヒト投与用、特に侵襲的投与経路用（すなわち、上皮障壁を通した輸送または拡散を回避する注射または留置などの経路）である場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、または発熱物質を実質的に含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、または１つ以上の細胞、組織、もしくは器官を選択的に標的とするように選択することができる。本薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成用の凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、または注射液などの単位剤形であり得る。本組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。本組成物はまた、ローション、クリーム、または軟膏などの局所投与に好適な溶液中にも存在し得る。
【００８７】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化するか、その溶解度を増加させるか、またはその吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容される薬剤には、例えば、炭水化物（グルコース、スクロース、もしくはデキストランなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸もしくはグルタチオンなど）、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。本調製物または薬学的組成物は、自己乳化薬物送達系または自己マイクロ乳化薬物送達系であり得る。本薬学的組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他の高分子マトリックスであってもよく、これらの中には、例えば、本発明の化合物が組み込まれてもよい。例えば、リン脂質または他の脂質を含み得るリポソームは、作製及び投与が比較的単純である、無毒性の生理学的に許容され代謝可能な担体である。
【００８８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すものとする。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合するという意味で「許容され」なければならず、かつ患者に有害であってはならない。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類、（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）薬学製剤中で用いられる他の非毒性の適合する物質が含まれる。
【００９０】
薬学的組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液中にあるものなどの水薬、または懸濁液、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下）；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、またはスプレーとして）を含む、いくつかの投与経路のいずれかによって、対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。特定の実施形態では、化合物は、単に滅菌水中に溶解または懸濁される。適切な投与経路及びそれに好適な組成物についての詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらの中に引用される特許に見出すことができる。
【００９１】
製剤は、好都合に単位剤形で提示することができ、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変動するだろう。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲の活性成分である。
【００９２】
これらの製剤及び組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体及び任意に１つ以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微粉化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【００９３】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸剤、錠剤、（風味付けされた基剤、通常スクロース及びアカシアもしくはトラガカントを使用する）ロゼンジ、凍結乾燥体、粉末、顆粒の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、または（ゼラチン及びグリセリンもしくはスクロース及びアカシアなどの不活性基剤を使用する）トローチ剤として、及び／または洗口液などとしてであってもよく、これらは各々、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても投与することができる。
【００９４】
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、ならびに顆粒など）を調製するために、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／または以下、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの滑沢剤、（１０）修飾及び非修飾シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤のいずれかと混合される。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、本薬学的組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【００９５】
錠剤は、圧縮または成形によって、任意に１つ以上の補助成分とともに作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械内で成形することによって作製され得る。
【００９６】
錠剤ならびに薬学的組成物の他の固体剤形（糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤、及び顆粒剤など）は、任意に、薬学的製剤分野において周知である腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて刻み目付けまたは調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための異なる割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／または微粒子を使用して、その中の活性成分の持続放出または徐放を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持濾過器に通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくはいくらかの他の注射可能な滅菌培地内に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の無菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含有してもよく、それらが、任意に遅延様式で、活性成分（複数可）を胃腸管の特定の部分のみにまたはその部分に優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００９７】
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、再構成用の凍結乾燥体、マイクロ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（水または他の溶媒など）、シクロデキストリン及びそれらの誘導体、可溶化剤及び乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなど）、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【００９８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤などのアジュバントも含み得る。
【００９９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステルなど）、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
【０１００】
局所または経皮投与用の剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤と混合され得る。
【０１０１】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１０２】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。加えて、スプレーは、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素（ブタン及びなどプロパン）などの通例の噴霧剤を含有し得る。
【０１０３】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御された送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な培地内に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、通常は注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入を非限定に含む。非経口投与に好適な薬学的組成物は、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳剤、または使用直前に注射可能な滅菌溶液もしくは分散液へと再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて、１つ以上の活性化合物を含む。
【０１０５】
本発明の薬学的組成物において用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持され得る。
【０１０６】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。糖及び塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることもまた、望ましくあり得る。加えて、注射可能な薬学的形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
【０１０７】
場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、不良な水溶性を有する結晶または非結晶材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そのため、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは転じて結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１０８】
注射可能なデポー形態は、主題の化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスをポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロ乳剤中に薬物を封入することによっても調製される。
【０１０９】
本発明の方法における使用のために、活性化合物は、それ自体で、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて、０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含有する薬学的組成物としてもたらされ得る。
【０１１０】
導入方法はまた、再充電可能または生分解性デバイスによっても提供され得る。近年、タンパク質性生物学的製剤を含む、薬物の制御された送達のための様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されている。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位で化合物を徐放するための留置剤を形成することができる。
【０１１１】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性にはならずに、特定の患者、組成物、及び投与様式に対する所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変動させることができる。
【０１１２】
投薬レベルの選択は、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物（複数可）の排出速度、治療期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、一般的な健康、及び以前の病歴、ならびに医学の当該技術分野において周知である同様の因子を含む、様々な因子に依存するだろう。
【０１１３】
当業者である医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」は、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の量を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって変動することが一般に理解される。有効量に影響する他の因子には、患者の病態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望される場合、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬剤の複数回投与によって、より大きな総用量を送達してもよい。有効性及び投薬量を決定するための方法は、当業者に既知である（参照により本明細書に組み込まれる、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【０１１４】
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は一般に、上述の因子に依存するだろう。
【０１１５】
所望される場合、有効な１日用量の活性化合物は、１日を通して適切な間隔で、任意に単位剤形で、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上のサブ用量として投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与されるだろう。
【０１１６】
この治療を受ける患者は、治療を必要とする任意の動物であり、それらには、霊長類（具体的には、ヒト）、及び他の哺乳動物（ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、及びイヌなど）、家禽、ならびに一般的なペットが含まれる。
【０１１７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用されても、別の種類の治療剤との併用で投与されてもよい。
【０１１８】
本開示は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラ−アルキルアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｌ−アルギニン、ベネンタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リジン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、または他の金属塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の企図される塩には、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサルチル酸、酢酸、アジピン酸、１−アスコルビン酸、１−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−樟脳酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、ｄ−グルコヘプトン酸、ｄ−グルコン酸、ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、１−リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロプリオン酸、１−ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、１−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸の酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
薬学的に許容される酸付加塩はまた、例えば、水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物としても存在し得る。そのような溶媒和物の混合物もまた、調製され得る。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来しても、調製もしくは結晶化の溶媒中に内在しても、そのような溶媒に偶発的に存在してもよい。
【０１２０】
湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤もまた、組成物中に存在し得る。
【０１２１】
薬剤的に許容される酸化防止剤の例には、（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロシキトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びアルファ−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸などの金属−キレート剤が含まれる。
【０１２２】
定義
別段本明細書で定義されない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の、化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞生物学及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質化学及び核酸化学に関連して使用される命名法及びその技術は、当該技術分野において周知であり、かつ一般的に使用されているものである。
【０１２３】
別段示されない限り、本開示の方法及び技術は一般に、当該技術分野において周知である従来の方法に従って、かつ本明細書全体を通して引用及び考察される様々な一般的な及びより具体的な参考文献に記載のように実行される。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ”，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）、Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）、Ｌｏｄｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．”，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ＆Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）、及びＧｉｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．”，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照されたい。
【０１２４】
別段本明細書で定義されない限り、本明細書で使用される化学用語は、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ”，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）によって例証される、当該技術分野における従来の使用法に従って使用される。
【０１２５】
上記の全て、ならびに本出願で参照される任意の他の刊行物、特許、及び公開特許出願は、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。矛盾する場合には、その特定の定義を含む本明細書が優先するものとする。
【０１２６】
「薬剤」という用語は、本明細書では、化学化合物（有機もしくは無機化合物、化学化合物の混合物など）、生物学的巨大分子（核酸、抗体（その一部だけでなく、ヒト化、キメラ、及びヒト抗体ならびにモノクローナル抗体なども含む）、タンパク質もしくはその一部分（例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料（細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳動物）細胞もしくは組織など）から作製された抽出物を表すために使用される。薬剤には、例えば、その構造が既知である薬剤及びその構造が既知ではない薬剤が含まれる。そのような薬剤がＡＲを阻害またはＡＲ分解を促進する能力により、それらは、本開示の方法及び組成物で「治療剤」として好適となり得る。
【０１２７】
「患者」、「対象」、または「個体」は、互換的に使用され、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜（ウシ、ブタなどを含む）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、ならびに齧歯類（例えば、マウス及びラット）などの哺乳動物を含む。
【０１２８】
病態または患者を「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのステップを講じることを指す。本明細書で使用される場合、かつ当該技術分野で十分に理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、１つ以上の症状または病態の軽減または緩和、疾患の程度の減弱、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患の拡散の予防、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の緩和または緩解、及び（部分的であるか完全であるかに関わらず）寛解が含まれ得るが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【０１２９】
「予防すること」という用語は、当該技術分野において認識されており、局所再発（例えば、疼痛）、がんなどの疾患、心不全などの複合性症候群、または他の任意の医学的病態などの病態に関連して使用される場合、当該技術分野において十分に理解されており、組成物を受けない対象と比較して、対象における医学的病態の症状の頻度を低減させるか、またはその発症を遅延させる組成物の投与を含む。したがって、がんの予防は、例えば、統計学的及び／または臨床的に有意な量だけ、未治療の対照集団と比較して、予防治療を受けている患者集団における検出可能ながん性増殖の数を低減すること、及び／または、未治療の対照集団に対して、治療集団における検出可能ながん性増殖の出現を遅延させることを含む。
【０１３０】
ある物質、化合物、または薬剤を対象に「投与すること」またはその「投与」は、当業者に既知である様々な方法のうちの１つを使用して実行され得る。例えば、化合物または薬剤は、静脈内、動脈、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、眼、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、及び経皮（例えば、皮膚の管を通した吸収による）投与され得る。化合物または薬剤はまた、化合物または薬剤の延長放出、持続放出、または徐放を提供する、再充電可能もしくは生分解性ポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチ及びポンプ）、または製剤によっても適切に導入され得る。投与また、例えば、１回、複数回、及び／または１つ以上の長期間にわたっても実行され得る。
【０１３１】
ある物質、化合物、または薬剤を対象に投与する適切な方法はまた、例えば、対象の年齢及び／または身体的病態、ならびに化合物または薬剤の化学的及び生物学的特性（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用率、安定性、及び毒性）にも依存するだろう。いくつかの実施形態では、化合物または薬剤は、例えば、対象に経口摂取によって経口投与される。いくつかの実施形態では、経口投与される化合物または薬剤は、延長放出もしくは持続放出製剤にあるか、またはそのような持続放出もしくは延長放出用のデバイスを使用して投与される。
【０１３２】
本明細書で使用される場合、「併用投与」という語句は、以前に投与された治療剤が依然として体内で有効である間に第２の薬剤が投与される（例えば、２つの薬剤が患者内で同時に有効である（２つの薬剤の相乗効果を含み得る））ような、２つ以上の異なる治療剤の任意の形態の投与を指す。例えば、異なる治療化合物が、同時にまたは連続的に、同じ製剤中で投与されても、別個の製剤中で投与されてもよい。したがって、そのような治療を受ける個体は、異なる治療剤の併用効果の利益を得ることができる。
【０１３３】
「治療有効量」または「治療有効用量」の薬物または薬剤は、対象への投与時に意図される治療効果を有する薬物または薬剤の量である。完全な治療効果は、１回用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、治療有効量は、１回以上の投与によって投与され得る。ある対象に必要とされる正確な有効量は、例えば、対象のサイズ、健康、及び年齢、ならびに治療される病態（がんまたはＭＤＳなど）の性質及び程度に依存するだろう。当業者であれば、通例の実験方法によって、所与の状況の有効量を容易に決定することができる。
【０１３４】
「アシル」という用語は、当該技術分野において認識されており、一般式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【０１３５】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表すことができる。
【０１３６】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野において認識されており、一般式、ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【０１３７】
「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素を有するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【０１３８】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式、アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる。
【０１３９】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。好ましい実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格内に３０個以下（例えば、直鎖の場合Ｃ１−３０、分岐鎖の場合Ｃ３−３０）、及びより好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。
【０１４０】
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体を通して使用される場合、「アルキル」という用語は、非置換アルキル基及び置換アルキル基の両方を含むことが意図され、後者は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。
【０１４１】
「Ｃｘ−ｙ」または「Ｃｘ−Ｃｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用される場合、鎖内にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。Ｃ０アルキルは、その基が末端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。Ｃ１−６アルキル基は、例えば、鎖内に１〜６個の炭素原子を含有する。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式、アルキルＳ−によって表すことができる。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、基、
【０１４５】
【化２０】
2020526484.tif 000027
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１４６】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにそれらの塩、例えば、
【０１４７】
【化２１】
2020526484.tif 000028
によって表すことができる部分を指し、式中、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１０’が各々独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、その環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５員〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも一方は、芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、及びアニリンなどが含まれる。
【０１５１】
「カルバミン酸塩」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、
【０１５２】
【化２２】
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を指し、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビル基を表す。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「炭素環」、「カルボシクリル」、及び「炭素環式」という用語は、その環の各原子が炭素である、非芳香族飽和または不飽和環を指す。好ましくは、炭素環は、３〜１０個の原子、より好ましくは５〜７個の原子を含有する。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１５６】
「炭酸塩」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、−ＯＣＯ２−を指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「カルボキシ」という用語は、式、−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９を指し、式中、Ｒ９が、ヒドロカルビル基を表す。
【０１５９】
本明細書で使用される場合、「エーテル」という用語は、酸素を通して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれであってもよい。エーテルの例には、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環が含まれるが、これらに限定されない。エーテルは、一般式、アルキル−Ｏ−アルキルによって表すことができる「アルコキシアルキル」基を含む。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６２】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、好ましくは５員〜７員環、より好ましくは５員〜６員環の置換または非置換芳香族単環構造を含み、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも一方は、ヘテロ芳香族であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが含まれる。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６５】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、好ましくは３員〜１０員環、より好ましくは３員〜７員環の置換または非置換非芳香族環構造を指し、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも一方は、複素環式であり、例えば、他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、及びラクタムなどを含む。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を通して結合され、典型的に少なくとも１つの炭素−水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含み得る基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルなどの基さえも、本出願の目的ではヒドロカルビルであると見なされるが、（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）アセチル及び（炭素ではなく酸素を通して結合されている）エトキシなどの置換基は、ヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基には、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１６８】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併用される場合、「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の原子が存在する基を含むことを意味する。例えば「低級アルキル」は、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基はそれぞれ、それらが単独で現れるか、またはヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を数える時に、アリール基中の原子は数えない）におけるように、他の置換基と組み合わせて現れるかに関わらず、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１６９】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通している、例えば、それらの環が「融合環」である、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環の各々は、置換であっても非置換であってもよい。特定の実施形態では、多環の各環は、環内に３個〜１０個、好ましくは５個〜７個の原子を含有する。
【０１７０】
「硫酸塩」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、−ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１７１】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野において認識されており、一般式、
【０１７２】
【化２３】
2020526484.tif 000030
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
【０１７３】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【０１７４】
「スルホン酸塩」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【０１７５】
「スルホン」という用語は、当該技術分野において認識されており、基、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１７６】
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換原子及び置換基の許容された原子価に従うという暗示的条件、ならびにその置換が、例えば、再配置、環化、排除などによる変換を自然に受けない安定した化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されるだろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、かつ同じであっても異なってもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩など）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるだろう。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、「チオエステル」という用語は、基、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ９または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ９を指し、
式中、Ｒ９は、ヒドロカルビルを表す。
【０１７９】
本明細書で使用される場合、「チオエーテル」という用語は、エーテルに相当し、式中、酸素は、硫黄で置換される。
【０１８０】
「尿素」という用語は、当該技術分野において認識されており、一般式、
【０１８１】
【化２４】
2020526484.tif 000031
によって表すことができ、式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはヒドロカルビルを表す。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「調節する」という用語は、機能または活性（細胞増殖など）の阻害または抑制だけでなく、機能または活性の増強も含む。
【０１８３】
「薬学的に許容される」という語句は、当該技術分野において認識されている。特定の実施形態では、この用語は、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な組成物、賦形剤、アジュバント、ポリマー、ならびに他の材料及び／または剤形を含む。
【０１８４】
「薬学的に許容される塩」または「塩」は、本明細書では、患者の治療に好適であるか、またはそれに適合する、酸付加塩または塩基付加塩を指すために使用される。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される酸付加塩」は、式ＩまたはＩＩによって表される任意の塩基化合物の非毒性の有機塩または無機塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、ならびに金属塩（オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムなど）が含まれる。好適な塩を形成する例示的な有機酸には、モノカルボン酸、ジカルボン酸、及びトリカルボン酸（グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、及びサリチル酸など）、ならびにスルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸など）が含まれる。モノ酸塩またはジ酸塩のいずれかが形成されてもよく、そのような塩は、水和形態、溶媒和形態、または実質的な無水形態で存在することができる。一般に、式ＩまたはＩＩの化合物の酸付加塩は、水及び様々な親水性有機溶媒により可溶性であり、それらの遊離塩基形態と比較して、一般により高い融点を実証する。適切な塩の選択は、当業者に既知である。例えば、実験室で使用するため、または後続して薬学的に許容される酸付加塩に変換するための、式ＩまたはＩＩの化合物の単離では、他の薬学的に許容されない塩、例えば、シュウ酸が使用されてもよい。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩基付加塩」は、式ＩもしくはＩＩによって表される任意の酸化合物、またはそれらの中間体のいずれかの任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する例示的な無機塩基には、水酸化リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、またはバリウムが含まれる。好適な塩を形成する例示的な有機塩基には、脂肪族、脂環式、もしくは芳香族有機アミン（メチルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン）、またはアンモニアが含まれる。適切な塩の選択は、当業者に既知である。
【０１８７】
本開示の方法及び組成物で有用な化合物の多くは、それらの構造内に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ構成で存在することができ、該Ｒ及びＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載の規則に対応して使用される。本開示は、化合物、塩、プロドラッグ、またはそれらの混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）の鏡像異性体形態及びジアステレオ異性体形態などの全ての立体異性体形態を企図する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照されたい。
【０１８８】
さらに、アルケニル基を含有する特定の化合物は、Ｚ（シス）またはＥ（トランス）異性体として存在し得る。各例では、本開示は、混合物及び別個で個々の異性体の両方を含む。
【０１８９】
化合物のいくつかは、互変異性形態でも存在し得る。本明細書に記載の式中に明示的には示されないが、そのような形態は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
【０１９０】
「プロドラッグ」または「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、投与後に宿主内で代謝、例えば、加水分解または酸化されて、本開示の化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的不安定基または切断可能基（保護基）を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、または脱リン酸化されて、活性化合物を生成することができる化合物が含まれる。生物学的不安定基または切断可能基（保護基）としてエステルまたはホスホロアミド酸を使用するプロドラッグの例は、米国特許第６，８７５，７５１号、同第７，５８５，８５１号、及び同第７，９６４，５８０号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示のプロドラッグは、代謝されて、式ＩまたはＩＩの化合物を生成する。本開示は、その範囲内に、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを含む。好適なプロドラッグの選別及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１９１】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という語句は、医薬用途または治療用途の薬物の製剤化に有用な液体もしくは固体濾過器、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「溶解度の対数」、「ＬｏｇＳ」、または「ｌｏｇＳ」という用語は、当該技術分野において、化合物の水溶性を定量化するために使用される。化合物の水溶性は、その吸収及び分布特徴に著しい影響を与える。低い溶解度には、多くの場合、不良な吸収が伴う。ＬｏｇＳ値は、モル／リットルで測定される溶解度の単位透過対数（ｕｎｉｔ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｌｏｇａｒｉｔｈｍ）（ベース１０）である。
【実施例】
【０１９３】
ここで本発明を一般的に説明したところで、本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これらの実施例は、単に本発明の特定の態様及び実施形態を例示する目的で含まれ、本発明の制限は意図されない。
【０１９４】
実施例１：例示的な化合物の調製
【化２５】
2020526484.tif 000032
インドール−３−カルボキシアルデヒド（２．８ｍｍｏｌ、４１１ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、Ｃｕ２Ｏ（０．３当量、０．８４ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量、５．６ｍｍｏｌ、７７４ｍｇ）、及びヨードベンゼン（２．０当量、５．６ｍｍｏｌ、６２４μＬ）を連続的に添加した。反応物を２４時間撹拌及び還流し、この時点で、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。それを２１℃まで冷却した後、酢酸エチルで溶出するＣｅｌｉｔｅパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、所望の生成物を得た。収率：８９％、５５０．７ｍｇ。
【０１９５】
１−フェニル−インドール−３−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ、２２１ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、エチル２−シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ−プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応完了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応バイアルに添加した。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：９５％、３００ｍｇ。
【０１９６】
（Ｅ）−エチル２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（０．３２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、０．５ＮのＬｉＯＨ溶液（３当量、０．６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、ＴＨＦを蒸発させた。濃縮ＨＣｌを滴加して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸化させ、その間に黄色固体が沈殿した。氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空によって乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶媒混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって５〜１０回洗浄し、非極性不純物が消失するまでＴＬＣによって監視した（非極性化合物は、濾液から回収され得る逆アルドール縮合生成物であった）。最後に、生成物の純度をＮＭＲによって確認した。収率：６５％、６０ｍｇ。
【０１９７】
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ００１／ＵＫ５０９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１４５．６，１３７．７，１３６．３，１３３．６，１３０．５，１２８．９，１２８．０，１２５．０，１２４．９，１２３．３，１１９．９，１１８．４，１１１．９，９６．７．
【０１９８】
【化２６】
2020526484.tif 000033
【０１９９】
ＪＸＬ００１について記載の経路に類似した経路によって、以下の化合物、ＪＸＬ００２、ＪＸＬ００３、ＪＸＬ００４、ＪＸＬ００５、ＪＸＬ００６、ＪＸＬ００７、ＪＸＬ０１２、ＪＸＬ０１３、ＪＸＬ０１４、ＪＸＬ０２１、ＪＸＬ０２５、ＪＸＬ０２６、ＪＸＬ０２７、ＪＸＬ０２８、ＪＸＬ０２９、ＪＸＬ０３５、ＪＸＬ０９３を合成した。
【０２００】
【化２７】
2020526484.tif 000034
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ００２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１４６．５，１３６．５，１３２．４，１２７．３，１２３．９，１２２．４，１１８．９，１１８．８，１１３．２，１１０．２，９４．０．
【０２０１】
【化２８】
2020526484.tif 000035
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．６，１４７．０，１３６．６，１３３．０，１２７．３，１２４．０，１２２．５，１１８．９，１１８．４，１１３．３，１１０．３，９２．６，６１．８，１４．５．
【０２０２】
【化２９】
2020526484.tif 000036
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ００４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，６Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．６，１４５．６，１３７．８，１３６．４，１３３．２，１２９．９，１２８．５，１２４．８，１２４．４，１２３．０，１１８．５，１１７．９，１１１．６，１１１．５，９５．４，６２．０，１４．３．
【０２０３】
【化３０】
2020526484.tif 000037
エチル（Ｅ）−３−（６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ００５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．４，１４５．１，１３７．３，１３６．８，１３３．５，１３０．５，１３０．０，１２８．８，１２６．８，１２４．８，１２３．６，１１９．５，１１７．５，１１１．６，１１１．４，９６．４，６２．１，１４．２．
【０２０４】
【化３１】
2020526484.tif 000038
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ００６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８，１５４．２，１４６．０，１３７．２，１３５．２，１３０．３，１２７．８，１２６．０，１２４．０，１２２．６，１２０．８，１１８．２，１１８．０，１１２．３，１１１．８，１１１．０，９４．７，６１．８，５５．７，１４．３．
【０２０５】
【化３２】
2020526484.tif 000039
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ００７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８，１５９．５，１４５．６，１３６．８，１３３．５，１３０．６，１２８．３，１２６．２，１２４．２，１２２．９，１１８．４，１１８．０，１１５．０，１１１．５，１１１．１，９４．９，６１．９，５５．６，１４．２．
【０２０６】
【化３３】
2020526484.tif 000040
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１６０．５，１３６．７，１３３．９，１３０．５，１２７．８，１２６．６，１２４．８，１２３．２，１２０．０，１１９．５，１１８．６，１１５．６，１１５．４，１１１．９，１１０．９，５５．９．
【０２０７】
【化３４】
2020526484.tif 000041
（Ｅ）−３−（６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０１３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．３，１４５．４，１３７．３，１３６．７，１３４．４，１３０．６，１２９．６，１２９．１，１２６．７，１２５．１，１２３．５，１２１．５，１１８．２，１１１．６，１１１．３，９７．９．
【０２０８】
【化３５】
2020526484.tif 000042
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６，１５４．２，１４５．８，１３７．３，１３５．１，１３１．１，１２８．２，１２７．３，１２５．７，１２４．６，１２３．０，１２１．５，１１９．３，１１８．５，１１３．６，１１２．２，１１０．８，９６．１，５６．２．
【０２０９】
【化３６】
2020526484.tif 000043
２−（（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）マロノニトリル（ＪＸＬ０２１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．８，１３７．３，１３６．５，１３３．６，１３０．１，１２８．９，１２７．７，１２４．９，１２４．８，１２３．７，１１８．２，１１５．１，１１５．０，１１１．９，１１１．８，７３．７．
【０２１０】
【化３７】
2020526484.tif 000044
２−（エトキシカルボニル）−３−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（Ｅ異性体とＺ異性体との混合物、１：１の比率）（ＪＸＬ０２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．９，１６７．８，１６６．１，１６４．９，１３８．３，１３６．１，１３２．９，１３２．１，１３１．１，１３０．９，１３０．８，１２８．５，１２４．９，１２４．４，１２２．６，１２２．２，１１９．５，１１１．６，１１１．０，６１．７，６１．３，１４．７，１４．４．
【０２１１】
【化３８】
2020526484.tif 000045
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１５６．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４５．６Ｈｚ），１４６．４，１３８．７，１３７．６，１３３．４，１３０．７，１２９．５，１２５．９，１２５．４，１１８．２，１１６．３，１１６．２，１０９．５（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝３４．５Ｈｚ），１０９．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３．２Ｈｚ），９８．０．
【０２１２】
【化３９】
2020526484.tif 000046
（Ｅ）−２−シアノ−３−（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６，１６０．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４０．０Ｈｚ），１４５．７，１３７．６，１３６．６，１３４．４，１３０．８，１２９．１，１２５．０，１２４．７，１２１．６，１１８．４，１１１．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４．２Ｈｚ），１１１．５，９８．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．２Ｈｚ），９７．７．
【０２１３】
【化４０】
2020526484.tif 000047
（Ｅ）−２−シアノ−３−（７−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１４９．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４７．５Ｈｚ），１４５．５，１３９．０，１３５．５，１３１．９，１２９．９，１２９．３，１２６．２，１２４．３，１２４．０，１１８．３，１１５．９，１１１．８，１１０．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．４Ｈｚ），９８．１．
【０２１４】
【化４１】
2020526484.tif 000048
（Ｅ）−２−シアノ−３−（５−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０２９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６，１５９．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３７．８Ｈｚ），１４５．８，１３７．７，１３５．１，１３３．１，１３０．７，１２９．２，１２９．１，１２５．２，１１８．５，１１３．７，１１３．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．５Ｈｚ），１１１．４，１０５．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４．２Ｈｚ），９７．２．
【０２１５】
【化４２】
2020526484.tif 000049
（Ｅ）−３−（４−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０３５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１４６．４，１３８．０，１３７．４，１３４．５，１３０．７，１３０．５，１２９．５，１２５．７，１２５．３，１２４．９，１２３．７，１１８．４，１１１．７，１１０．９，９７．５．
【０２１６】
【化４３】
2020526484.tif 000050
エチル（Ｅ）−３−（４−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０９３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．６，１４７．６，１３８．１，１３７．４，１３４．２，１３０．１，１２９．０，１２６．９，１２５．３，１２４．６，１２４．５，１２４．３，１１８．０，１１１．８，１１０．６，９６．０，６２．１，１４．３．
【０２１７】
ＪＸＬ０２０の合成の実験の詳細
【化４４】
2020526484.tif 000051
インドール−３−カルボキシアルデヒド（３ｍｍｏｌ、４３５ｍｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（６ｍＬ）に、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２当量、３．６ｍｍｏｌ、６６０μＬ）及びＫＯＨ（１．２当量、３．６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を０℃で添加した。反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、水（６ｍＬ）を反応バイアルに添加した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）によって精製して、所望の生成物を得た。収率：９０％、１００１．７ｍｇ。
【０２１８】
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１ｍｍｏｌ、３７１ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、エチル２−シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ−プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応完了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応バイアルに添加した。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：９３％、４３３ｍｇ。
【０２１９】
（Ｅ）−エチル３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（０．２１ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、０．５ＮのＬｉＯＨ溶液（３当量、０．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、ＴＨＦを蒸発させた。濃縮ＨＣｌを滴加して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸化させ、その間に黄色固体が沈殿した。氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空によって乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶媒混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって５〜１０回洗浄し、非極性不純物が消失するまでＴＬＣによって監視した（非極性化合物は、濾液から回収され得る逆アルドール縮合生成物であった）。最後に、生成物の純度をＮＭＲによって確認した。収率：５５％、５２ｍｇ。
【０２２０】
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０２０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４５．７，１４０．３，１３６．３，１３４．８，１３１．１，１３０．８（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１２８．９，１２８．７，１２７．９，１２４．８，１２４．３，１２２．９（ｑ，Ｊ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．２，１１９．３，１１８．３，９５．６，４９．２．
【０２２１】
ＪＸＬ０２０について記載の経路に類似した経路によって、以下の化合物、ＪＸＬ００８、ＪＸＬ００９、ＪＸＬ０１０、ＪＸＬ０１１、ＪＸＬ０１５、ＪＸＬ０１６、ＪＸＬ０１７、ＪＸＬ０１８、ＪＸＬ０１９、ＪＸＬ０３６、ＪＸＬ０３７、ＪＸＬ０３８、ＪＸＬ０３９、ＪＸＬ０４０、ＪＸＬ０４１、ＪＸＬ０５０、ＪＸＬ０５１、ＪＸＬ０５２、ＪＸＬ０５３、ＪＸＬ０５４、ＪＸＬ０５５、ＪＸＬ５６、ＪＸＬ０５７、ＪＸＬ０５８、ＪＸＬ０５９、ＪＸＬ０６０、ＪＸＬ０６１、ＪＸＬ０６２、ＪＸＬ０６３、ＪＸＬ０６４、ＪＸＬ０６５、ＪＸＬ０６６、ＪＸＬ０６８、ＪＸＬ０６９、ＪＸＬ０７２、ＪＸＬ０７３、ＪＸＬ０７６、ＪＸＬ０７７、ＪＸＬ０７８、ＪＸＬ０８１、ＪＸＬ０８２、ＪＸＬ０８７、ＪＸＬ０８８、ＪＸＬ０８９、ＪＸＬ０９０、ＪＸＬ０９１を合成した。
【０２２２】
【化４５】
2020526484.tif 000052
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ００８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ａｐｐ．ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ａｐｐ．ｔ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．７，１６２．５（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１４５．７，１３６．１，１３３．８，１３０．９，１２８．６，１２８．５，１２４．０，１２２．７，１１８．６，１１８．０，１１６．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１０．９，１１０．４，９４．６，６１．９，５０．７，１４．２．
【０２２３】
【化４６】
2020526484.tif 000053
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ００９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．７，１５０．７（ｄｄ，Ｊ＝２５１．２，１３．２Ｈｚ），１５０．２（ｄｄ，Ｊ＝２５０．４，１２．６Ｈｚ），１４５．７，１３６．１，１３３．７，１３２．３，１２８．６，１２４．３，１２２．９，１２２．７，１２０．０，１１８．８，１１８．０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），１１５．９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），１１０．８，１１０．６，９５．２，６２．１，５０．４，１４．４．
【０２２４】
【化４７】
2020526484.tif 000054
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（ＪＸＬ０１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．６，１６３．３（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５１．０，１２．５Ｈｚ），１４５．５，１３９．２，１３６．０，１３３．６，１２８．４，１２４．３，１２２．９，１１８．７，１１８．０，１１０．７，１１０．６，１０９．５（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝１９．９，６．４Ｈｚ），１０３．８（ｔ，Ｊｃ−ｆ＝２５．２Ｈｚ），９５．３，６２．０，５０．４，１４．２．
【０２２５】
【化４８】
2020526484.tif 000055
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０１１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．６，１４５．６，１３８．１，１３６．０，１３３．４，１３２．７（ｑ，Ｊ＝３３．８Ｈｚ），１２８．６，１２６．８，１２４．７，１２３．２，１２２．９（ｑ，Ｊ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．６，１１９．０，１１８．０，１１１．２，１１０．４，９５．９，６２．１，５０．５，１４．３．
【０２２６】
【化４９】
2020526484.tif 000056
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１６２．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４４．３Ｈｚ），１４５．６，１３６．４，１３４．６，１３３．１，１３０．０，１２８．０，１２４．１，１２２．８，１１９．２，１１８．５，１１６．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２１．７Ｈｚ），１１２．０，１０９．８，９５．０，４９．６．
【０２２７】
【化５０】
2020526484.tif 000057
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１４９．７（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５３．３，１３．６Ｈｚ），１４９．４（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４６．３，１１．６Ｈｚ），１４５．７，１３６．４，１３４．７，１３４．５，１２８．０，１２４．７（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝５．９，３．０Ｈｚ），１２４．２，１２２．８，１１９．２，１１８．４，１１８．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．０Ｈｚ），１１７．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．６Ｈｚ），１１２．０，１０９．９，９５．０，４９．３．
【０２２８】
【化５１】
2020526484.tif 000058
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０１７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１６２．９（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４７．０，１２．８Ｈｚ），１４５．６，１４１．４，１３６．４，１３４．８，１２８．０，１２４．２，１２２．９，１１９．３，１１８．４，１１１．９，１１１．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．１Ｈｚ），１１０．８，１０３．８（ｔ，Ｊｃ−ｆ＝２６．５Ｈｚ），９５．５，４９．５．
【０２２９】
【化５２】
2020526484.tif 000059
エチル（Ｅ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０１８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．８，１４５．７，１３６．２，１３５．１，１３４．０，１２９．０，１２８．５，１２８．２，１２６．８，１２４．０，１２２．６，１１８．５，１１８．１，１１１．０，１１０．３，９４．３，６１．８，５１．４，１４．２．
【０２３０】
【化５３】
2020526484.tif 000060
（Ｅ）−３−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０１９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１４５．７，１３６．８，１３６．５，１３４．７，１２９．１，１２８．２，１２７．６，１２４．０，１２２．７，１２０．０，１１９．２，１１８．５，１１２．１，１０９．７，９４．７，５０．４．
【０２３１】
【化５４】
2020526484.tif 000061
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．９，１５９．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３７．３Ｈｚ），１４９．８（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４７．１，１２．７Ｈｚ），１４９．５（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４６．６，１２．３Ｈｚ），１４６．０，１３６．１，１３４．５，１３３．１，１２９．１，１２５．０，１１８．５，１１８．４，１１７．４，１１３．６，１１２．５（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．２Ｈｚ），１１０．１，１０５．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５．１Ｈｚ），９５．５，４９．７．
【０２３２】
【化５５】
2020526484.tif 000062
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．００（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．９，１６３．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４７．７Ｈｚ），１５９．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３７．６Ｈｚ），１４５．９，１４１．４，１３６．３，１３３．２，１２９．１，１１８．５，１１３．６，１１２．６（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．３Ｈｚ），１１１．３，１１０．２，１０５．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４．９Ｈｚ），１０４．０（ｔ，Ｊｃ−ｆ＝２５．２Ｈｚ），９５．９，４９．８．
【０２３３】
【化５６】
2020526484.tif 000063
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０３８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１５９．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３７．５Ｈｚ），１４５．９，１４０．３，１３６．２，１３３．１，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．１Ｈｚ），１２９．１，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７２．２Ｈｚ），１１８．４，１１３．５，１１２．７，１１２．５，１１０．４，１０５．５，１０５．３，９６．１，４９．６．
【０２３４】
【化５７】
2020526484.tif 000064
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０３９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１６０．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３９．３Ｈｚ），１４９．８（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３９．３，２５．２Ｈｚ），１４９．６（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４６．３，２５．２Ｈｚ），１４５．８，１３６．８，１３５．３，１３４．５，１２５．１，１２５．０，１２４．６，１２１．１，１１８．５，１１７．５，１１１．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３．９Ｈｚ），１１０．２，９８．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．５Ｈｚ），９６．２，４９．４．
【０２３５】
【化５８】
2020526484.tif 000065
（Ｅ）−２−シアノ−３−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸（ＪＸＬ０４０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１６３．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３９．４Ｈｚ），１６２．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４８．６Ｈｚ），１６０．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３９．４Ｈｚ），１４５．５，１４１．３，１３６．８，１３５．２，１２４．６，１２１．１，１１８．４，１１１．３，１１１．１，１１０．３，１０４．０（ｔ，Ｊｃ−ｆ＝２５．２Ｈｚ），９８．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６．５Ｈｚ），９６．９，４９．６．
【０２３６】
【化５９】
2020526484.tif 000066
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ａｐｐ．ｓ，３Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１５９．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６４．６Ｈｚ），１４５．８，１４０．２，１３６．８，１３５．３，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．３Ｈｚ），１２９．１，１２４．５，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２２．５，１２１．２，１１８．４，１１１．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５．２Ｈｚ），１１０．４，９８．６（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２７．２Ｈｚ），９６．７，４９．４．
【０２３７】
【化６０】
2020526484.tif 000067
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４６．７，１４０．０，１３８．０，１３５．６，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．１Ｈｚ），１２９．１，１２５．６，１２５．１，１２４．７，１２４．５，１２３．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２２．５，１１１．６，１０９．９，９６．７，４９．６．
【０２３８】
【化６１】
2020526484.tif 000068
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ａｐｐ．ｓ，３Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４６．３，１４０．０，１３８．０，１３５．８，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．１Ｈｚ），１２９．１，１２７．９，１２５．４，１２４．９，１２３．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．２Ｈｚ），１２２．５，１１８．２，１１３．６，１２２．１，１１０．２，９６．６，４９．５．
【０２３９】
【化６２】
2020526484.tif 000069
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ａｐｐ．ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１５５．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３９．４Ｈｚ），１４６．５，１４０．１，１３８．８，１３４．５，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．０Ｈｚ），１２９．０，１２５．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝７．６Ｈｚ），１２４．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．５Ｈｚ），１２２．５，１１８．１，１１６．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．５Ｈｚ），１０８．８，１０８．５，９７．２，４９．７．
【０２４０】
【化６３】
2020526484.tif 000070
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．６，１５９．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４５．７Ｈｚ），１４５．６，１４１．０，１３６．２，１３２．１，１３０．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．０Ｈｚ），１２８．４，１２３．９，１２３．８，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．３Ｈｚ），１２２．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ），１１８．１，１１５．８，１１０．６，１１０．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ），９７．３，５２．０．
【０２４１】
【化６４】
2020526484.tif 000071
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４５．７，１４０．２，１３５．９，１３５．１，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．０Ｈｚ），１２９．３，１２９．０，１２７．９，１２４．４，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．５，１１９．５，１１８．４，１１３．６，１０９．９，９６．９，４９．５．
【０２４２】
【化６５】
2020526484.tif 000072
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１４４．４，１３９．９，１３６．７，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．０Ｈｚ），１２９．７，１２９．２，１２６．６，１２４．３，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２２．７，１１８．６，１１７．９，１１７．８，１０９．３，１０１．７，９８．１，４９．５．
【０２４３】
【化６６】
2020526484.tif 000073
（Ｅ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−カルボキシ−２−シアノビニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（ＪＸＬ０５６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０５（ａｐｐ．ｓ，３Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６９．３，１６５．０，１５０．６，１４０．２，１３７．７，１３６．０，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．０Ｈｚ），１２９．０，１２５．９，１２５．２，１２４．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２３．５，１２２．５，１１８．３，１１６．１，１１０．１，９６．４，４９．３．
【０２４４】
【化６７】
2020526484.tif 000074
（Ｅ）−３−（４−（ベンジルオキシ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．３７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１５３．７，１４８．６，１４０．５，１３７．９，１３３．４，１３１．２（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２８．９，１２８．８，１２８．１，１２７．５，１２５．４，１２４．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２２．３，１１８．５，１１７．０，１１０．５，１０５．６，１０５．２，９５．５，７０．０，４９．５．
【０２４５】
【化６８】
2020526484.tif 000075
（Ｅ）−３−（６−（ベンジルオキシ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１５６．７，１４６．１，１４０．５，１３７．５，１３７．３，１３４．３，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２８．９，１２８．８，１２８．３，１２８．２，１２６．９，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．４，１２１．９，１１８．５，１１３．３，１１０．５，９６．８，９５．６，７０．２，４９．２．
【０２４６】
【化６９】
2020526484.tif 000076
（Ｅ）−３−（７−（ベンジルオキシ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０５９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．８，１４６．６，１４５．７，１４２．３，１３６．６，１３５．４，１３０．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１３０．５，１２８．８，１２８．４，１２８．０，１２７．５，１２５．７，１２４．１，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２１．８，１１８．３，１１１．８，１１０．３，１０７．１，９６．２，７０．３，５２．４．
【０２４７】
【化７０】
2020526484.tif 000077
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．２４（ａｐｐ．ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．０，１５４．８，１４８．６，１４０．５，１３７．８，１３３．３，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２８．９，１２５．４，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．７Ｈｚ），１２２．５，１１８．５，１１６．８，１１０．５，１０５．０，１０４．３，９５．３，５６．２，４９．５．
【０２４８】
【化７１】
2020526484.tif 000078
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４５．３，１４０．３，１３５．５，１３５．３，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．８，１２８．９，１２７．０，１２４．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．５，１２２．３，１１８．５，１１３．９，１０９．９，９７．７，４９．５．
【０２４９】
【化７２】
2020526484.tif 000079
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４５．６，１４０．２，１３７．４，１３５．３，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．１，１２７．０，１２５．９，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．５，１２１．５，１１８．２，１１７．２，１１４．８，１１０．３，９６．９，４９．３．
【０２５０】
【化７３】
2020526484.tif 000080
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．７，１４５．６，１４０．２，１３７．０，１３５．４，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．２，１２９．０，１２６．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２３．３，１２２．５，１２１．２，１１８．２，１１１．９，１１０．３，９７．０，４９．３．
【０２５１】
【化７４】
2020526484.tif 000081
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１４５．１，１４２．１，１３６．９，１３１．５，１３１．２（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２７．６，１２６．１，１２４．１，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．５，１２２．０，１１８．８，１１８．０，１１６．９，１１０．３，９７．９，５１．８．
【０２５２】
【化７５】
2020526484.tif 000082
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０６５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．４，１４６．９，１３７．６，１３７．４，１３４．３，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．９Ｈｚ），１２８．２，１２６．７，１２５．６，１２５．１，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．７，１１８．０，１１４．９，１１１．８，１０９．９，９６．３，６２．２，５０．６，１４．３．
【０２５３】
【化７６】
2020526484.tif 000083
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０６６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．１，１５７．４（ｄ，Ｊ＝２４３．９Ｈｚ），１４７．４，１３８．２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），１３７．８，１３３．２，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．９Ｈｚ），１２６．７，１２５．３，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．７，１１７．９，１１６．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．６Ｈｚ），１１０．０，１０９．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１９．５Ｈｚ），１０６．６，９７．１，６２．２，５０．７，１４．３．
【０２５４】
【化７７】
2020526484.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０６８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．４，１４４．７，１３８．２，１３５．９，１３３．０，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２８．６，１２６．７，１２４．５，１２３．０，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７７．２Ｈｚ），１２２．６，１１９．０，１１８．２，１１１．１，１１０．４，９７．７，８２．９，５０．４，２８．１．
【０２５５】
【化７８】
2020526484.tif 000085
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０６９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８５．９，１６４．６，１４７．８，１４６．１，１４５．５，１４１．０，１３５．２，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．４，１２６．９，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．３，１２０．１，１１９．１，１１８．２，９７．１，４７．８．
【０２５６】
【化７９】
2020526484.tif 000086
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１４５．９，１４４．２，１４０．１，１３５．９，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．６，１２９．２，１２４．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．５，１２０．０，１１９．５，１１７．９，１１０．１，９７．２，４９．８．
【０２５７】
【化８０】
2020526484.tif 000087
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１１（ａｐｐ．ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．５，１４５．５，１４０．７，１３９．９，１３８．１，１３４．５，１３３．６，１３１．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．４，１２７．２，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．７，１１８．０，１１４．６，１０９．７，９７．９，４９．８．
【０２５８】
【化８１】
2020526484.tif 000088
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１４８．７，１４５．８，１４５．７，１４０．２，１３６．１，１３５．３，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．５，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．４，１２０．４，１１７．７，１１６．８，１０８．２，９８．１，４８．２．
【０２５９】
【化８２】
2020526484.tif 000089
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．４，１４８．２，１４５．５，１４５．３，１４０．２，１３５．４，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．６，１２４．９，１２３．７，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．４，１１８．４，１１７．７，１０８．６，９７．９，４８．２．
【０２６０】
【化８３】
2020526484.tif 000090
メチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０７８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．５，１４５．８，１３８．１，１３６．０，１３３．５，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２８．６，１２６．８，１２４．７，１２３．９，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２３．２，１１９．１，１１８．０，１１１．２，１１０．５，９５．４，５３．０，５０．５．
【０２６１】
【化８４】
2020526484.tif 000091
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）アクリロニトリル（ＪＸＬ０８１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．５６（ａｐｐ．ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ，８Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．０，１４５．２，１３８．４，１３５．８，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３４．０Ｈｚ），１３１．８，１２８．４，１２６．８，１２５．０，１２４．５，１２３．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．３Ｈｚ），１２２．８，１２１．８，１１９．０，１１８．６，１１１．４，１１０．３，９８．１，６６．７，５０．３，５０．０．
【０２６２】
【化８５】
2020526484.tif 000092
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．３，１４７．６，１４５．７，１４５．０，１３８．５，１３２．７，１３２．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．６Ｈｚ），１２７．９，１２７．７，１２３．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．３Ｈｚ），１２２．５，１２０．３，１１９．０，１１７．６，１０９．４，９７．０，６２．３，４８．３，１４．３．
【０２６３】
【化８６】
2020526484.tif 000093
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．０，１４８．５，１４６．２，１４５．４，１３８．１，１３７．４，１３３．１，１３２．４（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２８．０，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．６，１２１．８，１１７．６，１１７．２，１０９．７，９７．８，６２．４，４８．６，１４．３．
【０２６４】
【化８７】
2020526484.tif 000094
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．１，１４８．１，１４５．７，１４５．１，１３８．１，１３７．４，１３３．４，１３２．４（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２３．７，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．６，１１９．７，１１７．６，１１０．０，１０１．４，９７．４，６２．４，４８．６，１４．３．
【０２６５】
【化８８】
2020526484.tif 000095
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．２，１４４．８，１３７．７，１３４．３，１３４．１，１３２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２９．７，１２９．３，１２６．７，１２５．１，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．７，１１８．９，１１７．７，１１１．６，１１０．６，９６．９，６２．３，５０．６，１４．３．
【０２６６】
【化８９】
2020526484.tif 000096
エチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０９０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６２．６，１４４．３，１３７．３，１３６．２，１３５．１，１３２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２９．４，１２７．３，１２６．７，１２４．１，１２３．０，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１１７．９，１１７．５，１１５．４，１１０．７，１０３．５，９８．６，６２．４，５０．６，１４．３．
【０２６７】
【化９０】
2020526484.tif 000097
メチル（Ｅ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（２−シアノ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（ＪＸＬ０９１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．８，１６３．５，１５０．１，１３７．８，１３７．２，１３４．９，１３２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２６．７，１２５．８，１２５．１，１２３．６，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．７，１２１．７，１１８．０，１１４．６，１１１．３，９６．４，６２．１，５２．６，５０．５，１４．３．
【０２６８】
ＪＸＬ０２４の合成の実験の詳細
【化９１】
2020526484.tif 000098
１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．４ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）のＡｃＯＨ溶液（３ｍＬ）に、チアゾリジン−２，４−ジオン（１当量、０．４ｍｍｏｌ、４６．８ｍｇ）及びＮａＯＡｃ（３当量、９８ｍｇ）を添加した。反応混合物を還流で２４時間撹拌した。それを２１℃まで冷却した後、反応混合物を真空濾過によって濾過し、ＡｃＯＨ（３ｍＬ×３）及び水（５ｍＬ×３）によって洗浄した。真空によって乾燥させた後、所望の生成物が生成された。収率：３４％、４４ｍｇ。
【０２６９】
（Ｚ）−５−（（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＪＸＬ０２４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７２．５，１６９．５，１３８．４，１３６．２，１３０．５，１２９．９，１２８．３，１２８．２，１２５．０，１２４．６，１２２．４，１２１．５，１２１．４，１１９．６，１１３．０，１１１．５．
【０２７０】
ＪＸＬ０２４について記載の経路に類似した経路によって、以下の化合物、ＪＸＬ０６７、ＪＸＬ０７０、ＪＸＬ０７２、ＪＸＬ０７４、ＪＸＬ０７５を合成した。
【０２７１】
【化９２】
2020526484.tif 000099
（Ｚ）−２−イミノ−５−（（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）チアゾリジン−４−オン（ＪＸＬ０２３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１０Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８０．９，１７４．８，１７２．５，１３８．６，１３６．２，１３０．５，１２９．３，１２８．１，１２６．３，１２４．８，１２４．５，１２２．２，１２０．３，１１９．７，１１３．５，１１１．５．
【０２７２】
【化９３】
2020526484.tif 000100
（Ｚ）−５−（（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）−２−イミノチアゾリジン−４−オン（ＪＸＬ０６７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８０．０，１７４．９，１４１．４，１３６．５，１３１．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１３０．４，１２８．５，１２７．９，１２５．１，１２３．８，１２３．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．０Ｈｚ），１２２．１，１２１．７，１２０．８，１１９．３，１１１．８，１１１．３，４８．９．
【０２７３】
【化９４】
2020526484.tif 000101
（Ｚ）−５−（（４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＪＸＬ０７０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１６７．７，１５６．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４５．７Ｈｚ），１３８．７（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１０．１Ｈｚ），１３７．９，１３０．８，１３０．５，１２８．８，１２５．５，１２５．４，１２４．３，１２０．０，１１６．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ），１１０．７，１０８．５，１０８．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ）．
【０２７４】
【化９５】
2020526484.tif 000102
（Ｚ）−５−（（６−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＪＸＬ０７１）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ａｐｐ．ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．０，１６７．７，１６０．６（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４５．７Ｈｚ），１３８．０，１３６．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１２．６Ｈｚ），１３１．０，１３０．６，１２８．５，１２５．０，１２４．８，１２３．５，１２１．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１０．０Ｈｚ），１２０．０，１１２．６，１１１．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ），９８．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１８．９Ｈｚ）．
【０２７５】
【化９６】
2020526484.tif 000103
（Ｚ）−５−ベンジリデンチアゾリジン−２，４−ジオン（ＪＸＬ０７４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ａｐｐ．ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．４，１６７．８，１３３．５，１３２．３，１３０．９，１３０．５，１２９．８，１２４．０．
【０２７６】
【化９７】
2020526484.tif 000104
（Ｚ）−５−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（ＪＸＬ０７５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２８（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６８．２，１６７．８，１３６．７，１２９．１，１２７．３，１２５．０，１２３．５，１２１．５，１１８．８，１１６．７，１１２．９，１１０．９．
【０２７７】
ＪＸＬ０２２の合成の実験の詳細
【化９８】
2020526484.tif 000105
４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に、エチル２−シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１４０μＬ）及びＬ−プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応完了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応バイアルに添加した。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物、エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）アクリレートを得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２７８】
（Ｅ）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）アクリレート（０．２１ｍｍｏｌ、４２．４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に、０．５ＮのＬｉＯＨ溶液（３当量、０．４ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、ＴＨＦを蒸発させた。濃縮ＨＣｌを滴加して、ｐＨが１未満になるまで反応混合物を酸化させ、その間に黄色固体が沈殿した。氷冷水（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。真空によって乾燥させた後、固体を２ｍＬの溶媒混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって５〜１０回洗浄し、非極性不純物が消失するまでＴＬＣによって監視した。最後に、生成物の純度をＮＭＲによって確認した。収率：６４％、２３．４ｍｇ。
【０２７９】
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）アクリレート（ＪＸＬ０２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．２，１５２．０，１５１．０，１３７．９，１２３．２，１１４．２，１０８．２，６３．２，１４．０．
【０２８０】
ＪＸＬ０２２について記載の経路に類似した経路によって、以下の化合物、ＪＸＬ０３０、ＪＸＬ０３１、ＪＸＬ０３２、ＪＸＬ０３３、ＪＸＬ０３４、ＪＸＬ０４２、ＪＸＬ４３、ＪＸＬ０４４、ＪＸＬ０４５、ＪＸＬ０４６、ＪＸＬ０４７、ＪＸＬ０４８、ＪＸＬ０４９を合成した。
【０２８１】
【化９９】
2020526484.tif 000106
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．９，１６１．５（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５６．２Ｈｚ），１４５．４（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝７．８Ｈｚ），１３５．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝９．２Ｈｚ），１２８．７，１２４．７，１１９．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１０．９Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２１．９Ｈｚ），１１４．９，１０５．９．
【０２８２】
【化１００】
2020526484.tif 000107
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．２（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５５．２Ｈｚ），１６３．５，１５３．１，１３３．３（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝９．３Ｈｚ），１２８．３，１１６．０（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２２．４Ｈｚ），１１５．３，１０３．２．
【０２８３】
【化１０１】
2020526484.tif 000108
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８４】
【化１０２】
2020526484.tif 000109
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．８，１５２．６，１３５．４，１３３．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．９Ｈｚ），１３１．０，１２５．７，１２３．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７２．２Ｈｚ），１１４．８，１０６．７．
【０２８５】
【化１０３】
2020526484.tif 000110
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４２）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．６，１６０．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４４．６Ｈｚ），１５３．５，１３３．０，１３１．６（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝７．５Ｈｚ），１３０．８（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．６Ｈｚ），１２７．２，１１７．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２３．９Ｈｚ），１１６．４，１０４．５，１５．０．
【０２８６】
【化１０４】
2020526484.tif 000111
（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４３）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．３，１５２．３，１５２．２（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５５．４，１２．６Ｈｚ），１４９．９（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２４８．２，１２．６Ｈｚ），１２９．８，１２８．８，１２０．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．６Ｈｚ），１１９．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１７．６Ｈｚ），１１６．３，１０５．８．
【０２８７】
【化１０５】
2020526484.tif 000112
（Ｅ）−２−シアノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．５（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２５５．８，１２．６Ｈｚ），１６３．１，１６１．９（ｄｄ，Ｊｃ−ｆ＝２７０．５，１２．６Ｈｚ），１４５．１，１３１．１，１１７．０，１１５．９，１１３．５（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２２．７Ｈｚ），１０６．８，１０５．６（ｔ，Ｊｃ−ｆ＝２６．５Ｈｚ）．
【０２８８】
【化１０６】
2020526484.tif 000113
（Ｅ）−３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
【０２８９】
【化１０７】
2020526484.tif 000114
（Ｅ）−３−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６２．６，１５０．５，１３４．４，１３３．５，１３２．１，１３１．２，１２８．９，１２８．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３０．２Ｈｚ），１２３．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７４．１Ｈｚ）１１５．１，１１１．１．
【０２９０】
【化１０８】
2020526484.tif 000115
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４７）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．３，１６１．１（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２６２．１Ｈｚ），１５２．２，１３７．６（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝１０．１Ｈｚ），１３０．５，１２９．３，１２２．６（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７２．８Ｈｚ），１１８．９（ｄ，Ｊｃ−ｆ＝２１．２Ｈｚ），１１８．２（ｑｄ，Ｊｃ−ｆ＝３２．９，１２．６Ｈｚ），１１６．２，１０６．３．
【０２９１】
【化１０９】
2020526484.tif 000116
（Ｅ）−２−シアノ−３−フェニルアクリル酸（ＪＸＬ０４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６３．７，１５４．９，１３３．６，１３２．０，１３１．１，１２９．８，１１６．５，１０４．３．
【０２９２】
【化１１０】
2020526484.tif 000117
（Ｅ）−２−シアノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（ＪＸＬ０４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．２，１６３．０，１５３．７，１３３．６，１２２．８，１１７．２，１１６．３，９９．２．
【０２９３】
ＪＸＬ０７９の合成の実験の詳細
【化１１１】
2020526484.tif 000118
Ｍｇ粉末（１０ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）及び撹拌棒を含有するフラスコを密封し、真空にし、アルゴンを３回再充填した。無水ジエチルエーテル（３２ｍＬ）及びビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を反応フラスコに添加した。反応混合物を３０分間撹拌及び還流し、その後、粉砕ドライアイス粉末（５ｇ）を反応フラスコに添加した。１時間後、ＴＬＣによって示されるように、反応が完了した。余分なＭｇ粉末を濾過して取り除き、溶媒を真空下で蒸発させた。１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を残渣に添加し、沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望のカルボン酸を得た。
【０２９４】
撹拌棒を含有するフラスコを密封し、真空にし、アルゴンを３回再充填した。無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、６ｍｍｏｌ、６ｍＬ）をフラスコに添加した。乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させた粗カルボン酸（２ｍｍｏｌ、５４４ｍｇ）を反応フラスコに−７８℃で添加した。２時間後、ＴＬＣによって示されるように、反応が完了し、その後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加することによって、その反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発装置で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（収率：９０％、４６４ｍｇ）を得た。
【０２９５】
２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−オール（０．２ｍｍｏｌ、５１．６ｍｇ）のジクロロ−メタン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（０．２２ｍｍｏｌ、３１μＬ）及び塩化メシル（ＭｓＣｌ，０．２ｍｍｏｌ、１７μＬ）を０℃で添加した。１時間撹拌した後、ＴＬＣによって示されるように、反応が完了した。開いたフラスコに空気を流すことによって、溶媒を除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネート（収率：８２％、５５．１ｍｇ）を得た。
【０２９６】
ＮａＨ（６０％、０．２２ｍｍｏｌ、８．８ｍｇ）及び撹拌棒を含有するフラスコを密封し、真空にし、アルゴンを３回再充填した。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）、及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（０．２ｍｍｏｌ、５３．６ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を反応フラスコに添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、２ｍＬのＴＨＦ中、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチルメタンスルホネート（０．１６４ｍｍｏｌ、５５．１ｍｇ）を添加した。反応物を２４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によって反応を停止させた。得られた混合物をジクロロメタン（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、回転蒸発装置で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノ−アクリレート（収率：６８％、６９ｍｇ）を得た。
【０２９７】
メチルｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（０．１ｍｍｏｌ、５０．８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３当量、０．３ｍｍｏｌ、３４μＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で３０分間撹拌し、黄色固体が沈殿した。ＴＬＣによって示されるように、反応が完了した後、開いたフラスコに空気を流すことによって、反応溶媒を蒸発させた。固体を２ｍＬの溶媒混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって５〜１０回洗浄し、全ての非極性不純物が消失するまでＴＬＣによって監視した。最後に、生成物の純度をＮＭＲによって確認した。収率：８７％、３９ｍｇ。
【０２９８】
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェネチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０７９）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６５．３，１４５．３，１４１．１，１３６．１，１３３．６，１３１．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３２．８Ｈｚ），１２９．３，１２８．３，１２３．７，１２３．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７２．５Ｈｚ），１２２．３，１２０．３，１１８．１，１１７．６，１１０．６，１０９．６，９４．１，４７．８，３５．０．
【０２９９】
ＪＸＬ０８０の合成の実験の詳細
【化１１２】
2020526484.tif 000119
エチル（Ｅ）−２−シアノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリレート（０．５ｍｍｏｌ、１１２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．５５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（触媒量、６ｍｇ）、及びＤＣＣ（０．５ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を０℃で添加した。混合物を２１℃に到達させ、一晩撹拌した。白色沈殿物を濾過し、得られた溶液を真空で濃縮した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（収率：７８％、１９２．６ｍｇ）を得た。
【０３００】
エチル（Ｅ）−３−（１−（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８０）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．０，１６２．２，１４４．２，１３５．６，１３４．４，１３２．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．６Ｈｚ），１３０．１，１２９．８，１２８．８，１２７．８，１２７．３，１２５．５，１２３．１（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．３Ｈｚ），１１８．３，１１７．１，１１７．０，１１５．９，１０１．８，６２．８，４１．９，１４．３．
【０３０１】
ＪＸＬ０８３の合成の実験の詳細
【化１１３】
2020526484.tif 000120
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１０ｍｍｏｌ、３．７１ｇ）のアセトン溶液（６０ｍＬ）に、６ｍＬの水中、２−メチル−２−ブテン（９ｍＬ）、ＮａＨ２ＰＯ４（３当量、４．４ｇ）、及びＮａＣｌＯ２（６．６ｍｍｏｌ、６ｇ）を添加した。反応混合物を２１℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるように、反応が完了した後、反応溶媒を回転蒸発装置で蒸発させた。粗材料を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置で蒸発させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物、１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（収率：８９％、３．４４ｇ）を得た。
【０３０２】
以前のステップからのカルボン酸（５ｍｍｏｌ、１９３５ｍｇ）を含有する、撹拌棒を有する１００ｍＬの丸底フラスコを密封し、真空にし、アルゴンを３回再充填した。このフラスコに、５０ｍＬのジクロロメタン及び塩化オキサリル（２５ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を２１℃で１．５時間撹拌した。反応溶媒を真空によって蒸発させ、得られた化合物を次のステップに使用した。
【０３０３】
撹拌棒を有する１００ｍＬの丸底フラスコを密封し、真空にし、アルゴンを３回再充填した。ジイソプロピルアミン（５．５ｍｍｏｌ、７６５μＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに添加し、それを−７８℃まで冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５ｍｍｏｌ、２ｍＬ）をフラスコに緩徐に添加した。混合物を３０分間撹拌した後、エチル２−シアノアセテート（５ｍｍｏｌ、５９０μＬ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をフラスコに緩徐に添加した。混合物を１時間撹拌した後、塩化アシル（以前のステップから５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応混合物に緩徐に添加した。１時間後、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することによって反応を停止させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置によって蒸発させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、エチル（Ｚ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノ−３−ヒドロキシアクリレート（ＪＸＬ０８３）（収率：８０％、１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．６１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０  １．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７９．１，１７２．２，１３８．１，１３６．０，１３５．７，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．６Ｈｚ），１２６．９，１２４．５，１２３．７，１２３．６，１２２．６，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２１．８，１１８．３，１１０．１，１０９．６，７３．１，６２．３，５０．４，１４．３．
【０３０４】
ＪＸＬ０８４の合成の実験の詳細
【化１１４】
2020526484.tif 000121
ＪＸＬ０８３（０．５ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、ピリジン（０．５ｍｍｏｌ、４０μＬ）及び塩化アセチル（１．０ｍｍｏｌ、８４μＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。開いたフラスコに空気を流すことによって、反応溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、エチル（Ｚ）−３−アセトキシ−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロ−メチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８４）（収率：８６％、２２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６６．９，１６１．４，１３７．７，１３６．２，１３５．５，１３２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．９Ｈｚ），１２７．０，１２６．７，１２４．６，１２３．６，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．７，１２１．８，１１７．７，１１０．７，１０９．８，８９．３，６１．８，５０．５，２９．７，２１．３，１４．２．
【０３０５】
ＪＸＬ０８５の合成の実験の詳細
【化１１５】
2020526484.tif 000122
ＪＸＬ０８３（０．５ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ、１３９．５μＬ）及び塩化ホスホリル（０．５５ｍｍｏｌ、５２０μＬ）を添加した。反応混合物を還流で１時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。開いたフラスコに空気を流すことによって、反応溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物、エチル（Ｚ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−クロロ−２−シアノアクリレート（ＪＸＬ０８５）（収率：８４％、２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．０，１５５．６，１３８．１，１３６．２，１３５．４，１３３．４，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２７．１，１２６．６，１２４．５，１２４．３，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２１．５，１１５．８，１２２．１，１１０．４，１０２．５，６２．４，５０．０，１３．９．
【０３０６】
ＪＸＬ０８６の合成の実験の詳細
【化１１６】
2020526484.tif 000123
ジエチル（Ｅ）−（２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−シアノビニル）ホスホネート（ＪＸＬ０８６）
１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシアルデヒド（１ｍｍｏｌ、３７１ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、２０４μＬ）及びＬ−プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を５０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、開いたフラスコに空気を流すことによって、反応溶媒を蒸発させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物、ＪＸＬ０８６（収率：９０％、４７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．８，１３８．３，１３５．８，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１３２．６，１２８．２，１２６．８，１２４．５，１２３．０，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．５，１１９．０，１１７．８（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝１１．３Ｈｚ），１１２．２（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝１８．９Ｈｚ），１１０．３，９１．６（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝２０７．９Ｈｚ），６３．２，５０．４，１６．３．
【０３０７】
ＪＸＬ０８６と類似した経路によって、ＪＸＬ０９５を合成した。
【化１１７】
2020526484.tif 000124
ジエチル（Ｅ）−（２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−シアノビニル）スルホネート（ＪＸＬ０９５）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ  １Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４９．２（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝８．２Ｈｚ），１４７．４，１４５．６，１３８．６，１３２．４（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１３２．０，１２７．９，１２７．８，１２３．０（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．４，１１９．９，１１８．９，１１７．４（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝１１．３Ｈｚ），１１０．５（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝１９．５Ｈｚ），９２．８（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝２０５．１Ｈｚ），６３．４，４８．３，１６．３．
【０３０８】
ＪＸＬ０９６の合成の実験の詳細
【化１１８】
2020526484.tif 000125
（Ｅ）−（２−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−シアノビニル）ホスホン酸（ＪＸＬ０９６）
ＪＸＬ０８６（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を０℃まで冷却し、ブロモトリメチルシラン（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で滴加した。混合物を２１℃まで温め、１２時間撹拌した。溶媒を真空によって蒸発させ、その後、得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物を２１℃で２時間撹拌した。真空下での全ての揮発物の蒸発により、リン酸、ＪＸＬ０９６（収率：９２％、２５ｍｇ）がもたらされた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１４６．７（Ｊｃ−ｐ＝７．２Ｈｚ），１４０．２，１３６．１，１３２．１，１３１．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２８．０，１２７．２，１２３．８，１２２．３，１２３．２（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２１．４，１１８．２，１１７．４（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝１１．３Ｈｚ），１１１．５（Ｊｃ−ｐ＝１８．４Ｈｚ），１１０．５，９４．６（ｄ，Ｊｃ−ｐ＝２０１．２Ｈｚ），４９．１．
【０３０９】
ＪＸＬ０９２の合成の実験の詳細
【化１１９】
2020526484.tif 000126
メチル１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１ｍｍｏｌ、４２９ｍｇ）のエタノール溶液（３ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート（１．３当量、１．３ｍｍｏｌ、１８３μＬ）及びＬ−プロリン（４０ｍｏｌ％、０．４ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）を添加した。反応物を２１℃で１２時間撹拌し、黄色固体が徐々に沈殿した。反応完了後、氷冷水（２ｍＬ）を反応物に添加した。固体をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗濾過によって分離し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。収率：９５％、５２４ｍｇ。
【０３１０】
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸（ＪＸＬ０９２）
メチル（Ｅ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−シアノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ、２７６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（３当量、１．５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２１℃で３０分間撹拌し、黄色固体が沈殿した。ＴＬＣによって示されるように、反応が完了した後、開いたフラスコに空気を流すことによって、反応溶媒を蒸発させた。固体を２ｍＬの溶媒混合物（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって５〜１０回洗浄し、全ての非極性不純物が消失するまでＴＬＣによって監視した。最後に、生成物の純度をＮＭＲによって確認した。収率：９０％、２２３ｍｇ。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．８，１６５．１，１４９．５，１３８．２，１３７．２，１３４．８，１３２．３（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１２６．８，１２６．２，１２５．５，１２４．８，１２３．３，１２２．８（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．３  １１８．２，１１４．７，１１０．９，９７．２，５２．４，５０．２．
【０３１１】
ＪＸＬ０９４の合成の実験の詳細
【化１２０】
2020526484.tif 000127
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリルアミド（ＪＸＬ０９４）
（Ｅ）−３−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シアノアクリル酸、ＪＸＬ００１（０．１ｍｍｏｌ、４３．８ｍｇ）と、塩化チオニル（０．５ｍｌ）との混合物を１時間還流した。真空下での濃縮後、得られた塩化アシルを１ｍｌのベンゼン中に溶解させ、水中３０％のアンモニア（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２１℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応完了後、反応溶媒を真空下で蒸発させた。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して、所望の生成物、ＪＸＬ０９４（収率：８５％、３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６３．０，１４４．８，１３８．１，１３６．０，１３２．７（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝３３．７Ｈｚ），１３２．５，１２８．６，１２６．８，１２６．１，１２４．６，１２３．１，１２２．９（ｑ，Ｊｃ−ｆ＝２７３．４Ｈｚ），１２２．６，１１９．３，１１１．３，１１０．３，９６．１，５０．４．
【０３１２】
上述の方法に類似した方法によって、本発明の追加の例示的な化合物を調製することができる。
【０３１３】
実施例２：例示的な化合物を用いた上皮細胞の治療
これらの化合物が細胞乳酸生成を促進することができるかどうかを決定するために、我々は、培養した上皮細胞を化合物で治療し、Ｎｏｖａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ＢｉｏＰｒｏｆｉｌｅ  Ｂａｓｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して培養培地内の乳酸レベルを測定した。簡潔には、培養した上皮細胞を、ＤＭＳＯ、ＵＫ−５０９９（ＪＸＬ００１とも呼ばれる）、または本明細書に開示される例示的な化合物のいくらかで２４〜３０時間治療し、培地の乳酸レベルを測定し、細胞数及び実験の持続時間に対して正規化して、細胞乳酸生成速度（ｎｍｏｌの乳酸、１００万個の細胞、時間）を得た。
【０３１４】
治療した細胞の乳酸生成速度を図８、９、及び１２に示す。本開示に基づく予想どおり、それらはＵＫ−５０９９類似体であるため、アッセイした新規の化合物のほとんどが乳酸生成を増加させた。さらに、ＵＫ−５０９９類似体を用いた治療後の総細胞数を図１３に示す。化合物のほとんどに対して、細胞は耐容性を示した。別個のアッセイを実行して、図１０に示される化合物のいくつかのＥＣ５０を計算した。
【０３１５】
実施例３：例示的な化合物のインビボ試験
毛周期に対する化合物の有効性を決定するために、マウスを生後５０日目に剃毛し、１日おきに、本明細書に開示される化合物（ローション中に懸濁させたもの）で、２週間にわたって１日おきに局所治療し、写真を撮影した。図１１に見られるように、インビトロアッセイで乳酸生成を促進する能力を示した全ての類似体はまた、２週間にわたって発毛も刺激することができた。
【０３１６】
参照による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許の全体が、個々の各刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書の任意の定義を含む本出願が優先するものとする。
【０３１７】
等価物
主題の発明の特定の実施形態が考察されている一方で、上記の明細書は、例証的であり、制限的ではない。本発明の多くの変形は、本明細書及び以下の特許請求の範囲を考慮すれば、当業者に明らかとなるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの等価物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変形とともに参照することによって、決定されるべきである。
【図１Ａ】
2020526484.tif 000146
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2020526484.tif 000148
【図１Ｄ】
2020526484.tif 000149
【図１Ｅ】
2020526484.tif 000150
【図２Ａ】
2020526484.tif 000151
【図２Ｂ】
2020526484.tif 000152
【図２Ｃ】
2020526484.tif 000153
【図３Ａ】
2020526484.tif 000154
【図３Ｂ】
2020526484.tif 000155
【図３Ｃ】
2020526484.tif 000156
【図３Ｄ】
2020526484.tif 000157
【図３Ｅ】
2020526484.tif 000158
【図４Ａ】
2020526484.tif 000159
【図４Ｂ】
2020526484.tif 000160
【図５Ａ】
2020526484.tif 000161
【図５Ｂ】
2020526484.tif 000162
【図５Ｃ】
2020526484.tif 000163
【図５Ｄ】
2020526484.tif 000164
【図５Ｅ】
2020526484.tif 000165
【図５Ｆ】
2020526484.tif 000166
【図５Ｇ】
2020526484.tif 000167
【図６Ａ】
2020526484.tif 000168
【図６Ｂ】
2020526484.tif 000169
【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
2020526484.tif 000171
【図７Ａ】
2020526484.tif 000172
【図７Ｂ】
2020526484.tif 000173
【図７Ｃ】
2020526484.tif 000174
【図７Ｄ】
2020526484.tif 000175
【図８】
2020526484.tif 000176
【図９】
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【図１０】
2020526484.tif 000178
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2020526484.tif 000182
【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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