(57)【要約】  人工心臓弁は、第１の上側フレーム部分と、少なくとも２つのステント・フレーム延長部によって第１の上側フレーム部分に連結されたステント・フレームとを備える。ステント・フレームは、基部と、基部から第１の上側フレーム部分に向かって上方へ延出する少なくとも２つのステント・ポストとを備える。第１の上側フレーム部分、基部、及び少なくとも２つのステント・ポストはそれぞれ、内面及び外面を有する。人工心臓弁は、ステント・フレームを取り囲み、第１の上側フレーム部分と基部との間でステント・フレームを縫うように通すよう構成された弁尖材料の少なくとも１枚のシートも備える。
2020530316.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の上側フレーム部分、基部、及び前記基部から上方へ延出する少なくとも２つのステント・ポストを具備するステント・フレームと、
前記ステント・フレームを外面から内面へ、前記ステント・フレームの前記第１の上側フレーム部分及び前記基部の間を縫うように通すよう構成される、少なくとも１枚の弁尖材料のシートと
を備え、前記基部は、前記少なくとも２つのステント・ポストで前記第１の上側フレーム部分に連結され、前記第１の上側フレーム部分、前記基部、及び前記少なくとも２つのステント・ポストはそれぞれ、前記内面及び前記外面を有する、人工心臓弁。
【請求項２】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、前記基部及び前記少なくとも２つのステント・ポストの前記外面に配置され、前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートの少なくとも一部は、前記第１の上側フレーム部分の下に、前記第１の上側フレーム部分と前記基部との間に挟み込まれ、前記上側フレーム部分の前記内面に配置される、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項３】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、前記基部及び前記少なくとも２つのステント・ポストの前記内面に配置され、前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートの少なくとも一部は、前記第１の上側フレーム部分の下に、前記第１の上側フレーム部分と前記基部との間に挟み込まれる、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項４】
前記第１の上側フレーム部分は、前記基部の上縁とほぼ同様の形状を有する、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項５】
前記第１の上側フレーム部分に連結された第２の上側フレーム部分を備え、前記第２の上側フレーム部分は、前記第１の上側フレーム部分の上縁とほぼ同様の形状を有する、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項６】
前記第２の上側フレーム部分に連結された第３の上側フレーム部分を備え、前記第３の上側フレーム部分は、前記第２の上側フレーム部分の上縁とほぼ同様の形状を有する、請求項５に記載の人工心臓弁。
【請求項７】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、前記第１の上側フレーム部分と前記第２の上側フレーム部分との間、及び／又は前記第２の上側フレーム部分と前記第３の上側フレーム部分との間を、前記ステント・フレームを縫うように通る、請求項６に記載の人工心臓弁。
【請求項８】
前記基部は、前記第１の上側フレーム部分の下縁とほぼ同様の下縁を有する、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項９】
前記少なくとも２つのステント・ポストは、互いに相異なる少なくとも２種類の高さを有する、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項１０】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、弁尖材料の連続シートである、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項１１】
前記弁尖材料の連続シートは、そこから上方へ延在する少なくとも２つのアーチを有する上側部分を備える、請求項１０に記載の人工心臓弁。
【請求項１２】
前記弁尖材料の連続シートは、前記上側部分に１つ又は複数の間隙を有し、前記１つ又は複数の間隙のそれぞれは、前記少なくとも２つのアーチのうちの２つの間に配置される、請求項１１に記載の人工心臓弁。
【請求項１３】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、ポリマー材料を含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項１４】
ポリマー材料は、直鎖状低密度ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルメタクリレート、ポリオキシメチレン、熱可塑性ポリウレタン、及びその組合せを含む、請求項１３に記載の人工心臓弁。
【請求項１５】
前記ポリマー材料は、直鎖状低密度ポリエチレンである、請求項１４に記載の人工心臓弁。
【請求項１６】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、ヒアルロン酸をさらに含む、請求項１３に記載の人工心臓弁。
【請求項１７】
前記ステント・フレームは、高さ及び内径を有し、直径に対する高さの比は約０．５から約０．９である、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項１８】
少なくとも２つのアーチは、高さを有し、前記少なくとも２つのアーチの前記高さの前記ステント・フレームの前記内径に対する比は、約０．０５から約０．１２である、請求項１７に記載の人工心臓弁。
【請求項１９】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、生体プロテーゼ材料を含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
【請求項２０】
前記弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、３次元の湾曲を有し、前記弁尖材料は２次元である、請求項１に記載の人工心臓弁。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，６３２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、ヒトの心臓内で使用する人工弁の製造及び使用法に関する。より詳細には、本発明は、生来の３つの弁尖の心臓弁を置換するために、患者の心臓内に外科的に埋め込まれ得る弁の製造及び使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
心臓弁の置換は、米国で実施される２番目に一般的な心臓手術である。現在、毎年、世界中で４００万人以上が心臓弁障害と診断されている。さらに、心臓病は米国全体の人口の約２．５％、米国の高齢者人口の１０．４％で広まっている。
【０００４】
通常、大動脈弁及び僧帽弁の置換手技で使用される人工心臓弁は、機械式又は生体プロテーゼである。しかし、こうした弁は、患者が生涯にわたる抗凝固療法を受ける必要がある血栓塞栓症の重大なリスクをもたらすか、又は患者が再手術を必要とする弁変性及び組織不全を起こしがちになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第１４／３８１，３３２号、名称「Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ−Ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｒｙａｎ  Ａ．Ｇａｒｎｅｒ著「Ａ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｅｇａｌ  Ｕｓａｇｅ」６２４頁（第２版、１９９５年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
抗凝固療法を必要とせず、耐久性のある人工心臓弁を製造することは有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
人工心臓弁は、第１の上側フレーム部分と、少なくとも２つのステント・フレーム延長部によって第１の上側フレーム部分に連結されたステント・フレームとを備える。ステント・フレームは、基部と、基部から第１の上側フレーム部分に向かって上方へ延出する少なくとも２つのステント・ポストとを備える。第１の上側フレーム部分、基部、及び少なくとも２つのステント・ポストはそれぞれ、内面及び外面を有する。人工心臓弁は、第１の上側フレーム部分と基部との間を、ステント・フレームを縫うように通すよう構成された、弁尖材料の少なくとも１枚のシートも備える。
【０００９】
人工心臓弁は、第１の上側フレーム部分、基部、及び基部から上方へ延出する少なくとも２つのステント・ポストを具備したステント・フレームを備え、ここで基部は、少なくとも２つのステント・ポストで第１の上部フレーム部分に連結され、ここで第１の上側フレーム部分、基部、及び少なくとも２つのステント・ポストはそれぞれ、内面及び外面を有し、且つ弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、ステント・フレームを外面から内面へ、ステント・フレームの第１の上側フレーム部分と基部との間を縫うように通すよう構成される。
【００１０】
別の実施例では、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、基部及び少なくとも２つのステント・ポストの外面に配置され、弁尖材料の少なくとも１枚のシートの少なくとも一部は、第１の上側フレーム部分の下に、第１の上側フレーム部分と基部との間に挟み込まれ、上側フレーム部分の内面に配置される。
【００１１】
別の実施例では、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、基部及び少なくとも２つのステント・ポストの内面に配置され、弁尖材料の少なくとも１枚のシートの少なくとも一部は、第１の上側フレーム部分の下に、第１の上側フレーム部分と基部との間に挟み込まれる。
【００１２】
別の実施例では、第１の上側フレーム部分は、基部の上縁とほぼ同様の形状を有する。
【００１３】
別の実施例では、ステント・フレームは、第１の上側フレーム部分に連結された第２の上側フレーム部分をさらに備え、ここで第２の上側フレーム部分は、第１の上側フレーム部分の上縁とほぼ同様の形状を有する。ステント・フレームは、第２の上側フレーム部分に連結された第３の上側フレーム部分も備えることができ、ここで第３の上側フレーム部分は、第２の上側フレーム部分の上縁とほぼ同様の形状を有する。さらに、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、第１の上側フレーム部分と第２の上側フレーム部分との間、並びに／又は第２の上側フレーム部分と第３の上側フレーム部分との間を、ステント・フレームを縫うように通る。
【００１４】
基部はさらに、第１の上側フレーム部分の下縁と実質的に類似する下縁を有することができる。また、少なくとも２つのステント・ポストは、互いに相異なる少なくとも２種類の高さを有する。
【００１５】
一実施例では、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、弁尖材料の連続シートである。別の実施例では、弁尖材料の連続シートは、そこから上方へ延在する少なくとも２つのアーチを有する上側部分を備える。別の実施例では、弁尖材料の連続シートは、上側部分に１つ又は複数の間隙を有し、ここで１つ又は複数の間隙のそれぞれは、少なくとも２つのアーチのうちの２つの間に配置される。さらに、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、直鎖状低密度ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレン、低密度ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカプロラクトン、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルメタクリレート、ポリオキシメチレン、熱可塑性ポリウレタン、及びその組合せであってもよいポリマー材料を含む。弁尖材料には、ヒアルロン酸も含まれてもよい。また、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、生体プロテーゼ材料を含んでもよい。
【００１６】
一実施例では、ステント・フレームはある高さ及び内径を有し、ここで直径に対する高さの比は、約０．５から約０．９である。少なくとも２つのアーチはある高さを有することができ、ここで少なくとも２つのアーチの高さの、ステント・フレームの内径に対する比は、約０．０５から約０．１２である。
【００１７】
最後に、弁尖材料の少なくとも１枚のシートは、３次元の湾曲を有し、ここで弁尖材料は、丸みを帯びた弁尖を形成するために加熱されるときには２次元である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】開位置にある人工心臓弁の、一実施例の正面図である。
【図２】図１の人工心臓弁の斜視図である。
【図３】人工心臓弁で使用するステント・フレームの、一実施例の正面図である。
【図４】弁尖材料の長方形の断片の、ステント・フレームに取り付けられる前の平面図である。
【図５】アーチ状の上縁を有する弁尖材料の断片の平面図である。
【図６】人工心臓弁で使用するクリップの、一実施例の正面図である。
【図７】人工心臓弁で使用するクリップの頂部の、一実施例の拡大背面斜視図である。
【図８】人工心臓弁で使用するステント・クリップ及びステント・フレームの、別の実施例の正面図である。
【図９】人工心臓弁の、別の実施例の正面図である。
【図１０】図８の人工心臓弁の斜視弁である。
【図１１】人工心臓弁で使用するステント・フレームの、別の実施例の正面図である。
【図１２】図１１のステント・フレームの斜視図である。
【図１３】人工心臓弁で使用するステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図１４】図１３のステント・フレームの平面図である。
【図１５】弁尖が閉位置の状態での、図１３の人工心臓弁の上面図である。
【図１６】弁尖材料の断片の、図１３のステント・フレームに取り付けられる前の平面図である。
【図１７】ステント・フレーム及び外側カバーの、代替実施例の分解図である。
【図１８】ステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図１９】ステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図２０】図１９のステント・フレームの斜視図である。
【図２１】ステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図２２】図２１のステント・フレーム弁の斜視図である。
【図２３】ステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図２４】図２３のステント・フレームの斜視図である。
【図２５】ステント・フレームの、代替実施例の正面図である。
【図２６】図２５のステント・フレームの斜視図である。
【図２７】人工心臓弁の３Ｄ印刷モデルの、一実施例の分解斜視図である。
【図２８】人工心臓弁の３Ｄ印刷モデルの、一実施例の平面図である。
【図２９】中プロファイルで短アーチを有する人工心臓弁の実例５の、圧力及び流量の経時的なグラフである。
【図３０】人工心臓弁の実例１〜６の、正規化された流量の経時的なグラフである。
【図３１】実例１〜６の閉鎖率及び逆流率に関する、逆流の割合のグラフである。
【図３２】実例１〜６の閉鎖率及び逆流率に関する、逆流の割合のグラフである。
【図３３】典型的な心周期全体を通して４つの時点で取得された、実例１〜６の高速カメラ画像の図である。
【図３４】典型的な心周期全体を通して４つの時点で取得された、実例１〜６の高速カメラ画像の図である。
【図３５】実例１〜６について、心周期全体を通して２つの時点で渦度輪郭（ｖｏｒｔｉｃｉｔｙ  ｃｏｎｔｏｕｒ）及び正規化されたレイノルズせん断応力の輪郭を重ね合わせた、平均速度ベクトルのグラフである。
【図３６】実例１〜６について、心周期全体を通して２つの時点で渦度輪郭及び正規化されたレイノルズせん断応力の輪郭を重ね合わせた、平均速度ベクトルのグラフである。
【図３７】アーチがなく、プロファイルを変えた、人工心臓弁の血行動態のグラフである。
【図３８】アーチ高さを変えた、人工心臓弁の血行動態のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
ステント・フレーム及び弁尖材料を備え、患者の機能不全又は損傷した生来の大動脈弁又は僧帽弁を置換するために使用する、３つの弁尖の設計を有する、人工心臓弁（ＰＨＶ：ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｖａｌｖｅ）を提供する。３つの弁尖の設計について言及するが、本明細書で説明するＰＨＶを使用して、いくつの弁尖でも作成され得ることは、当業者には明らかなはずである。一実施例において、このＰＨＶは、市販されている他の人工弁と比較して、より大きい有効開口部を備えた人工弁を実現するであろう。このＰＨＶは、ステント・フレームと弁尖との両方の幾何学的設計により、改善されたフロー特性も実現するであろう。
【００２０】
一実施例では、弁尖の設計と組み合わせたステント・フレームの設計により、他の市販の人工弁よりも改善された性能が可能になる。たとえば、弁尖の設計及び／又は弁尖がステント・フレーム上に配置される手法は、ＰＨＶの耐久性を向上させ、ＰＨＶを組み立てるのに必要な縫合糸の数を減らし、且つ／又は弁尖の接合を改善することができる。
【００２１】
図１及び図２は、ＰＨＶ１０の第１の実施例を示す。この実施例では、ＰＨＶ１０は、縫合リング１２と、ステント・フレーム１４と、複数のステント・クリップ１６と、少なくとも２つの弁尖１８を形成するためにステント・フレーム１４及びステント・クリップ１６の間に配置され得る弁尖材料３２のシートとを備える。
【００２２】
一実施例では、ステント・フレーム１４は、単一の材料片から形成されてもよいが、複数のステント材料片を使用して単一のステント・フレーム１４を作成してもよいことを認識されたい。ここで図３を参照すると、ステント・フレーム１４は、円筒管又は円筒パイプからレーザ切断されてもよい。別法として、ステント・フレーム１４は、材料の平坦な断片からレーザ切断され、所望の形状に丸められ、自由端（図示せず）のどちらか一方で形状を保持するよう固定されてもよい。別の実施例では、ステント・フレームは、当業者に知られている付加製造技法を使用して、「印刷」又は成形されてもよい。
【００２３】
ステント・フレーム１４は、概ね、ＰＨＶ１０の弁開口部を画定するほぼ円形の基部２０と、基部２０から上方へ延在する少なくとも２つ、一実施例では３つのステント・ポスト２２とを備える。ステント・フレーム１４は、（図１に示すように）弁尖材料３２へのステント・フレーム１４の取付けを容易にするために、複数の縫合用開口２４も備えることができる。
【００２４】
ステント・フレーム１４は、ステンレス鋼、ニチノール、コバルトクロム又は他の好適な材料で作ることができる。フレーム１４の基部２０は、本質的にほぼ円形であってもよく、又は楕円形、卵形、若しくは患者の弁輪の湾曲に適した他の形状であってもよいことを理解されたい。別法として図１１及び図１２に示すように、基部２０は、患者の血管の解剖学的湾曲によりよく適合するように、直線ではなく波形の形状を有してもよい。ステント・フレーム１４の基部２０から延在するステント・ポスト２２は、ステント・フレーム１４の周囲に等距離に配置されてもよく、又は患者の生来の弁の自然の形状をより厳密に模倣するために、不規則な間隔で配置されてもよいことも理解されたい。ステント・フレーム１４は、患者の心臓のサイズに応じて、様々なサイズで生産することができる。たとえば、ステント・フレーム１４の基部２０は、１７、１９、２１、２３、２５、２７、２９、又は３１ミリメートル（ｍｍ）の直径であってもよい。ステント・フレーム１４の基部は、（図１及び図２に示すように）縫合リング１２へのフレーム１４の取付けを容易にすることを意図した、複数のさらなる縫合用開口２６も備えることができる。
【００２５】
ステント・ポスト２２は、概ね、ステント基部２０から上方に延在する。一実施例では、ステント・ポスト２２は、湾曲した三角形状を有し、頂部突端３０（ａ）と頂部突端３０（ｂ）との間、頂部突端３０（ｂ）と頂部突端３０（ｃ）との間、並びに頂部突端３０（ｃ）と頂部突端３０（ａ）との間に延在する、弁帆状の縁部２８を作り出す。ステント・ポスト２２は、図１に示すように、弁尖材料３２で巻き付けられると、ＰＨＶ１０の弁尖１８（又は尖）を画定する。
【００２６】
ここで図１、図４、及び図５を参照すると、ＰＨＶ１０の弁尖１８は、ポリマー又は生体プロテーゼ（ブタ又はウシの心膜など）材料３２の単一の断片を使用して作成してもよい。弁尖１８はまた、ステント・ポスト２２の各セット間に固定される、弁尖材料の別個の断片を使用して作成してもよいこともまた理解されよう。
【００２７】
図４に示すように、一実施例では、弁尖材料３２の連続シートは、上縁部分３４を備え、形状はほぼ長方形であってもよく、又は図５に示すように、そこから上方に延出する少なくとも１つのアーチ３６を有する上縁部分３４を備えてもよい。
【００２８】
弁尖材料３２は、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ：ｌｉｎｅａｒ  ｌｏｗ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ：ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ：ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ：ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）、ポリプロピレン（ＰＰ：ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ）、ポリウレタン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ：ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ：ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ：ｐｏｌｙｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ：ｐｏｌｙｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ：ｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ  ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）、及びその組合せなどのポリマー材料で作られてもよい。
【００２９】
一実施例では、弁尖材料３２は、凝血及び血栓形成を防止するために、ヒアルロン酸を含むＬＬＤＰＥなどのポリマー材料で作られてもよい。この材料の実例は、米国特許出願第１４／３８１，３３２号、名称「Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  Ｂｌｏｏｄ−Ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００３０】
図１に示すように、弁尖材料３２は、ステント・フレーム１４の外周に巻き付けられ、ステント・ポスト２２の複数の縫合用開口２４を通して縫合され、通常開位置にある３つの弁尖の大動脈弁に似た、３つの弁尖１８を形成することができる。２つの弁尖の僧帽弁を模倣する２つの弁尖を備えるＰＨＶも作製できることを理解されたい。
【００３１】
ステント・フレーム１４の周りに装着される弁尖材料の単一の連続片を使用することにより、弁尖１８を組み立てるのに必要な縫合糸の数が削減される。ただし、弁尖材料３２の複数の断片がステント・フレーム１４の外周に装着されてもよいことを理解されたい。
【００３２】
一実施例では、縫合リング１２は、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）などの好適な材料に覆われ、弁尖材料３２の上に配置され、縫合糸又は好適な接着剤を使用するなどの他の手段を使って、ステント・フレーム１４に固定され得る。縫合リング１２だけをＤａｃｒｏｎ（登録商標）で覆うことにより、ＰＨＶの外径及び内径が小さくなり、弁面積をより大きくすることが、したがって、有効開口部面積をより大きくすることが可能となる。
【００３３】
再び図１を参照して、弁尖材料３２がステント・フレーム１４に固定されると、弁尖材料３２がステント・ポスト間に配置されるように、縫合用開口を通して又は接着剤を使って、ステント・クリップ１６がステント・ポスト２２のそれぞれに固定される。ステント・クリップ１６は、ステンレス鋼、ニチノール、又は他の好適な材料で形成することができる。
【００３４】
特に図６及び図７を参照すると、一実施例では、ステント・クリップ１６は、ステント・ポスト２２の外面の形状を模倣するようにレーザ切断され得る、表側面（ｆａｃｉａｌ  ｓｕｒｆａｃｅ）３８及び縫合用開口４０を備える。図７を参照すると、ステント・クリップ１６は、ステント・クリップ１６の表側面３８からステント・フレーム１４の内面（図示せず）に向かって延出する左フランジ４２と、右フランジ４４と、頂部フランジ４６とを具備する、頂部突端部分５６も備えることができる。
【００３５】
別の実施例では、ステント・クリップ１６の外面は、ステント・ポスト２２と血管壁との間に滑らかな接触をもたらすために、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）又は他の好適な材料（図示せず）で覆うことができる。
【００３６】
図６及び図７に示すように、一実施例では、ステント・クリップ１６は、ステント・フレーム１４とは別個に形成された別の部品であってもよい。別の実施例では、図８に示すように、ステント・クリップ１６は、ステント・フレーム１４と一体に形成されてもよい。この実施例では、各ステント・クリップ１６の頂部突端部分５６は、それぞれのステント・ポスト２２の頂部突端部分３０に連結することができる。この実施例では、ステント・クリップ１６は、ステント・クリップ１６の表側面３８がステント・ポスト２２の外面に面するように、連結箇所５８で折り畳むことができる。次いで上記の通り、それぞれの縫合用開口を通して又は接着剤を使って、弁尖材料３２をその間に挟んで、ステント・クリップ１６がステント・ポスト２２に固定される。
【００３７】
図２に示すように、ステント・クリップのフランジ（４２、４４、４６）は、ステント・ポスト２２で弁尖材料３２を引き寄せ、弁尖１８が生来の大動脈心臓弁尖の機能を模倣することを可能にし、ＰＨＶ１０を通る血流にしたがって開閉するよう設計されている。具体的には、ステント・クリップ１６は、ステント・ポストに隣接する合わせ目の接合を改善し、弁尖を閉じる原動力を増大させる。
【００３８】
図５、図９、及び図１０を参照すると、別の実施例では、弁尖材料３２は、複数のアーチ３６を有する上縁部分３４を備えることができる。アーチ３６は、弁尖材料３２の単一シートと一体に形成されてもよく、又は材料が形成された後に上縁部分３４に取り付けられてもよいことを理解されたい。上縁部分３４のアーチ３６は、ステント・フレーム１４の周りに巻き付けられたときに、アーチ状の弁尖４８（図９に示す）を実現する。アーチ状の弁尖４８を使用することにより、流れの再付着が促進され、血栓形成に直接関係する再循環領域が減少することを発見した。さらに、アーチ状の弁尖４８を使用することにより、弁尖の接合が改善される。
【００３９】
別の実施例では、弁尖材料３２のシートがステント・フレーム１４に装備されると、以前は平坦な弁尖１８に熱及び圧力の組合せを加えることにより、弁尖１８をより一層形成することができる。この処理を使用して、弁尖１８の形状をさらに３次元形状に変化させる（生来の弁尖の場合と同様に）ことができる。一実施例では、形成されたＰＨＶ１０の、ＰＨＶの上流側に真空圧を加えて弁尖１８を強制的に閉じ、次いで、（熱可塑性である）ポリマーを真空によって加えられる力の下で弛緩させて引き延ばすために、下流側から熱を加える。その結果得られる弁尖１８の形状は、患者の生来の弁尖形状により厳密に類似し得る。
【００４０】
実施例の他のセットでは、ステント・フレーム１４は、他の様々な設計を有してもよく、弁尖材料３２は、上記とほぼ同じ又は類似の手法でステント・フレーム１４にしっかり留められてもよい。一実施例では、図１１及び図１２に示すように、ステント・フレーム１４の基部２０は、患者の血管の解剖学的湾曲によりよく適合するように、直線ではなく波形の形状を有してもよい。
【００４１】
別の実施例では、図１７に示すように、外側キャップ１６６を使用して、弁尖材料をステント・フレーム１１４にしっかり留めることができる。この実施例では、外側キャップ１６６は、ステント・フレーム１１４の外面上に適合するよう配置され、フレーム１１４とキャップ１６６との間に弁尖材料を挟むことができる。
【００４２】
別の組の実施例では、図１３〜図１６、及び図１８〜図２４に示すように、ＰＨＶ１０は、上部フレーム部分と、基部と、少なくとも２つのステント・ポスト（たとえば、２つのステント・ポスト、３つのステント・ポストなど）とを具備するステント・フレームを備えることができる。たとえば、図１３を参照すると、ステント・フレーム１１４は、上側フレーム部分、すなわち第１の上側フレーム部分１６０と、基部１２０と、ステント・ポスト１２２（たとえば、少なくとも２つのステント・ポスト１２２）とを備える。上側フレーム部分１６０は、概ね、ステント・ポスト１２２の上縁１６２、及びステント・ポスト間の上縁の形状を模倣する形状を有する。上側フレーム部分１６０は、それぞれステント・フレーム延長部１６４（ａ）〜（ｃ）によって、それぞれの頂部突端１３０（ａ）〜（ｃ）だけでステント・ポスト１２２と連結する。
【００４３】
この実施例では、弁尖材料は、上記のように、ステント・クリップを使用してステント・フレーム１１４に取り付けられてもよい。しかし、代替実施例では、図１３、図１４、及び図１５に示すように、弁尖材料は、弁尖材料１３２の単一の断片を、ステント・フレーム１１４と上部フレーム部分１６０との間を縫うように進めることでステント・フレーム１１４に取り付けられ、それにより弁尖材料の底部（図４及び図５に示す）はステント・フレーム１１４の内面に接して配置され、且つ弁尖材料の上側部分は上側フレーム部分１６０の外面に接して配置されるか、又は弁尖材料の底部はステント・フレーム１１４の外面に接して配置され、且つ上側部分は上側フレーム部分１６０の内面に接して配置される。次いで、弁尖材料はさらに、上記のように、縫合糸又は接着剤を使用してステント・フレーム１１４にしっかり留められ得る。
【００４４】
弁尖材料をフレーム１１４にしっかり留めるのに必要な縫合糸の数を減らす一方で、この実施例はまた、形成された弁尖（図示せず）を、上側フレーム部分１６０の頂部の上で膨張及び収縮する際に起こり得る断裂から保護する。さらに、図１３及び図１５に示すように、弁尖材料１３２を、ステント・フレーム１１４を縫うように通す実施例では、上側フレーム部分１６０が弁尖材料１３２を引き寄せ、弁尖１１８が、ＰＨＶ１０を通る血流にしたがって開閉する、生来の大動脈心臓弁尖の機能を模倣することを可能にする。したがって、ステント・クリップはなくてもよい。弁尖材料１３２は、最小の量の縫合糸を使用することで、ステント・フレーム１１４の外側により一層接着することができる。
【００４５】
弁尖材料の別の実施例では、図１６に示すように、弁尖材料１３２の連続シートは、上縁部分１３４に１つ又は複数の間隙又は刻み目１３７を有することができる。弁尖材料のこの実施例は、図１３〜図１５に示し説明するステント・フレームで特に有用である。たとえば、１つ又は複数の間隙又は刻み目１３７のそれぞれは、直接隣接する、あらゆる２つのアーチ１３６間にある。１つ又は複数の間隙１３７は、ステント・フレーム延長部１６４の周りに巻き付けられたときの弁尖１１８の接合を改善することができる。たとえば、１つ又は複数の間隙１３７は、弁尖１１８の開閉運動を適応させるのに役立つことができ、それにより合わせ目１１９は、図１５に示すように、弁尖１１８が閉じたときに、より良好な接合を実現させ、血液の逆流を確実に最小限にするように、より良好な整合を達成する。
【００４６】
図１８〜図２０に示すように、ステント・フレーム１１４は、複数の上側フレーム部分（図１３で論じたように）を備えることができる。たとえば、図１８に示すように、ステント・フレーム１１４は、第１、第２、及び第３の上側フレーム部分１６０、１６８、及び１７０を備えることができる。上記の縫うように進める技法を使用して、弁尖材料の単一又は複数の断片をステント・フレーム１１４にあてがうことができる。たとえば、一実施例では、弁尖材料の３つの別個の断片は、弁尖材料本体から延出する弁尖の延長部を備えることでステント・フレーム１１４にあてがうことができ、弁尖材料をフレーム１１４にしっかり留めるために、様々な上側フレーム部分１６０、１６８、及び１７０を縫うように通すことができる。この技法により、材料をフレームにしっかり留めるために必要な縫合糸の数を減らすことができる。
【００４７】
図２１〜図２６に示すように、さらに他の実施例では、ステント・フレーム２１４は、最小の量のステント材料しか必要とされないように作製することができる。この実施例では、弁尖材料は、上記のようにステント・フレーム２１４及び上側フレーム部分２６０を縫うように通すことができるが、弁尖材料の複数の断片が使用される場合、弁尖の延長部は、ステント・フレーム２１４を貫通して形成されたスロット２７２を通して配置することができる。
【００４８】
ここで図２５及び図２６を参照すると、上記のステント・フレーム２１４と同様に、ステント・フレーム３１４は最小の量の材料で作られる。ただしこの実施例では、ステント・フレーム３１４は、ステント・ポスト３２２の高さ及びステント基部３２０の深さを変えることにより、個々の患者に適合するようカスタマイズすることができる。
【００４９】
ＰＨＶは、知られた外科的技法を使用して患者に埋め込むことができる。しかし、知られた経カテーテルの方法を使用した埋込みを可能にするために、ＰＨＶに修正を加えることができることを理解されたい。
【００５０】
実例
上行大動脈内でのＰＨＶの合わせ目の接合及び流体の動態を評価するために、ＰＨＶの性能を模倣するステント及び対応する弁尖の、６つの３Ｄ印刷モデルを作成した。図２７及び図２８に示すように、モデルは、ステント基部５０、ステント・クリップ部分５２、及びステント基部５０の周りに巻き付けられ、基部５０とステント・クリップ部分５２との間に配置されたＬＬＤＰＥ弁尖材料５４のシートを備えた。図２８に示すように、ステントの高さと直径との間のアスペクト比（Ｈ／Ｄ）を、３つの相異なるＰＨＶで、以下の表１に列挙された比率で変化させた。
【表１】
2020530316.tif 000003
【００５１】
また、ここでｈ／Ｄと称する、アーチ高さ対直径のアスペクト比は、以下の表２に示すように変化させた。
【表２】
2020530316.tif 000004
【００５２】
低プロファイル／アーチなし（ＬＰＮＡ：ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｎｏ  ａｒｃｈ）、低プロファイル／短アーチ（ＬＰＳＡ：ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｓｈｏｒｔ  ａｒｃｈ）、低プロファイル／長アーチ（ＬＰＬＡ：ｌｏｗ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｌｏｎｇ  ａｒｃｈ）、中プロファイル／アーチなし（ＭＰＮＡ：ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｎｏ  ａｒｃｈ）、中プロファイル／短アーチ（ＭＰＳＡ：ｍｅｄｉｕｍ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｓｈｏｒｔ  ａｒｃｈ）、及び高プロファイル／アーチなし（ＨＰＮＡ：ｈｉｇｈ  ｐｒｏｆｉｌｅ／ｎｏ  ａｒｃｈ）のモデルを含む、完全な合わせ目の接合を可能にする形状を有するそうした実例について、さらに研究した。
【００５３】
実例１〜６は、直径が約２１．５ｍｍであった。ステント基部５０は、弁尖を適所に保持するよう機能する円筒形の端部と、弁の３つの尖を形成する３つのステント・ポストを備えていた。ＬＬＤＰＥ５４の長方形の断片を切断し、ステント基部５０の周りに巻き付けて、シリンダーを作成した。ＬＬＤＰＥ５４は、３つのステント・ポストに固定され、弁尖の閉位置で対称的な幾何形状を確保した。固定は、ステント基部５０を空気真空に接続して、３つの尖を合わせることでＬＬＤＰＥ５４を固定することにより行った。
【００５４】
ＰＨＶ１０を模倣するために、ステント・クリップ部分５２は、通常閉位置にある３つの弁尖のＰＨＶに似た３つの尖を形成するように、ＬＬＤＰＥ５４の頂部に配置した。ステント基部５０及びステント・クリップ部分５２は、３つの歯列矯正ゴムバンドを使用して一体にしっかり留めた。図２６は、実例１〜６のそれぞれの組立プロセスを示す。
【００５５】
流れループの設定
各実例の弁を、大動脈の外壁を模倣するよう機械加工された透明なアクリルの大動脈チャンバ内に挿入した。次いでチャンバを、社内のＬａｂ  ＶＩＥＷプログラムで制御される左心臓シミュレータの大動脈の位置に配置した。左心臓シミュレータのパラメータを調整して、生体外での設定で、大動脈弁の生理学的な流量及び圧力条件をシミュレーションし、ここでは、超音波流量探触子（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．，、ニューヨーク州イサカ）を使用して測定を行い、弁の上流及び下流の圧力を、Ｖａｌｉｄｙｎｅ圧力トランスデューサ（Ｖａｌｉｄｙｎｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，、カリフォルニア州ノースリッジ）を用いて測定した。
【００５６】
流れ曲線のアンサンブル平均（ｅｎｓｅｍｂｌｅ  ａｖｅｒａｇｅ）は、前述のＬａｂ  ＶＩＥＷプログラムを使用して、平均静止状態（心拍数（ＨＲ：Ｈｅａｒｔ  Ｒａｔｅ）＝６０ｂｐｍ、平均大動脈圧（ＭＡＰ：Ｍｅａｎ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）＝１００ｍｍＨｇ、心拍出量（ＣＯ：Ｃａｒｄｉａｃ  Ｏｕｔｐｕｔ）＝５Ｌ／分）での２０サイクルに対して取得した。流れループの作動流体は、３８％グリセリン濃度の水／グリセリンの混合物で、同様の動粘度及び密度（ｖ＝３．５ｃＳｔ、ｐ＝１０８０ｋｇ／ｍ３）のニュートン血液類似体を生成した。
【００５７】
高速撮像
実例の弁の動的モデルは、高速撮像及び粒子画像流速測定（ＰＩＶ：ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｉｍａｇｅ  ｖｅｌｏｃｉｍｅｔｒｙ）を使用して評価した。これらは両方とも同じ大動脈チャンバを使用して行い、正面の観察窓及び側面からデータを取得した。高速ビデオを取り込み、設計されたＰＨＶの全体的な性能を分析し、弁尖が閉じるのを評価した。これを行うために、大動脈チャンバの下流にアクリル製の、くの字に曲がったチャンバを追加し、高速ＣＭＯＳカメラ（ＦＡＳＴＣＡＭ  ＳＡ３、６０ｋｆｐｓ、１０２４×１０２４画素、Ｐｈｏｔｒｏｎ、東京、日本）をくの字に曲がった窓の前に配置した。画像は、１０００ｆｐｓで取得した。
【００５８】
粒子画像流速測定
ＰＩＶプロセス中の粒子の動きを視覚化するために、流れに、１〜２０μｍの範囲の粒子サイズを有するＰＭＭＡ−Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｂ播種粒子（ｍｉｃｒｏＰａｒｔｉｃｌｅｓ  ＧｍｂＨ、ベルリン、ドイツ）を播種した。１つの弁尖の中心面をレーザ・シートで切断し、粒子を照らした。レーザ・シートは、外部球面レンズ、円筒形レンズ、及びオレンジ色フィルタと結合された、Ｎｄ：ＹＬＦシングルキャビティのダイオード励起固体、高繰返し率レーザ（Ｐｈｏｔｏｎｉｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ニューヨーク州ボヘミア）を使用して作成した。高速カメラを大動脈チャンバの側面に配置し、レーザ・シートを調べた。各時点で２５０のダブルフレーム画像を取得する状態で、測定を位相ロックした。データの取得及び処理用に、市販のＰＩＶソフトウェアであるＤａＶｉｓ（ＬａＶｉｓｉｏｎ、ドイツ）を使用した。
【００５９】
速度ベクトルは、最初は６４×６４画素の検査窓で徐々に８×８画素の検査窓パスに減少する、５０％重複マルチパス手法を用いる、高度なＰＩＶ相互相関法を使用して計算した。前処理は行わなかったが、隣接ベクトルの２つの標準偏差外のベクトルを除く中央値フィルタを使用する後処理を実行した。有効な空間解像度は２７μｍ／画素で、時間解像度は１０００Ｈｚであった。粒子の播種密度は１画素あたり約０．０２粒子で、粒子の移動は１フレームあたり約０〜１０画素（平均５画素）であった。検査窓あたりの粒子数は、平均すると、高品質のＰＩＶで許容可能な２０．５であった。速度ベクトル及び渦度輪郭は、５回の試行で平均化されたアンサンブルであった。
【００６０】
計算されるパラメータの定義
以下のパラメータを、上行大動脈のモデルとして使用する弁及び流れチャンバの、流体の動態を特徴づけるために使用する。
【００６１】
逆流率：各実例の弁で発生する逆流率間を比較するために、流れループに割り当てたＬａｂ  Ｖｉｅｗプログラムから取得した流れ図を分析した。逆流率は、弁が閉じている時間の逆流量とループ内の全流量との間の比率である。漏れの割合は、弁の閉じる間（閉鎖率）及び弁の閉鎖継続時間の両方で発生する逆流量の合計と、ループ内の総流量との間の比率（逆流率）として定義される。
【００６２】
有効開口部面積（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｏｒｉｆｉｃｅ  Ａｒｅａ）：有効開口部面積（ＥＯＡ）は、弁の血行力学的性能を評価するためのもう１つのパラメータである。ＥＯＡは、Ｇｏｒｌｉｎの式を使用して計算した。この方程式でＥＯＡは、流量と弁口圧勾配との両方の関数である。
【数１】
2020530316.tif 000005
【００６３】
計算は、１０回の心周期にわたって取得し、次いで平均した。表３に、代表値を提示する。
【表３】
2020530316.tif 000006
【００６４】
様々なパラメータを計算するために使用する座標系は、Ｘ方向が心臓弁の中心面に沿っており、Ｚ方向が検査窓に垂直であるように定義する。Ｕ及びＶは、それぞれＸ方向及びＹ方向に沿った速度成分で、ｕ’及びｖ’は各方向の速度変動である。
【００６５】
渦度（ωζ）：渦度の高い領域は、流体要素が１つの軸に沿って旋回及び回転する傾向が高いことを示す。大動脈の流れ場は３次元であるが、ｚ方向に沿った渦度が支配的である。Ｘ−Ｙ平面に沿った２Ｄ  ＰＩＶの結果、以下に定義されるＺ軸に沿った渦度場が得られる。
ωζ＝（δＶ／δｘ）−（δＵ／δｙ）  （２）
【００６６】
最も重要なレイノルズせん断応力（ＲＳＳ：Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｓｈｅａｒ  Ｓｔｒｅｓｓ）：高いせん断応力は、赤血球の破壊（溶血）を引き起こすことが知られている。設計されたＰＨＶの性能を評価する１つの方法は、ＲＳＳを計算して、最小限の血液損傷のための最適な設計を得ることである。ＲＳＳは、ナビエ−ストークス方程式のレイノルズ分解から計算される総せん断応力の成分である。ＲＳＳは、以下のように定義される。
【数２】
2020530316.tif 000007
【００６７】
乱流運動エネルギー（ＴＫＥ：Ｔｕｒｂｕｌｅｎｔ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ）：このパラメータは、乱流の渦の単位質量当たりの運動エネルギーを表す。高ＴＫＥの生理学的作用は、細胞が高いせん断応力に長時間さらされることであり、結果として細胞膜の破裂、血小板の活性化、及び血栓症を引き起こすことになる。２Ｄ  ＰＩＶの場合、ＴＫＥは以下のように表される。
【数３】
2020530316.tif 000008
【００６８】
結果
血行動態の結果
Ｌａｂ  ＶＩＥＷから、６つの実例すべてについて、圧力及び流量のデータを取得した。図２９に示すように、ＭＰＳＡ  ＰＨＶに関する圧力及び流量の曲線をプロットした（シリーズ４０１は大動脈圧曲線に対応し、シリーズ４０２は心室圧曲線に対応し、シリーズ４０３は流量曲線に対応する）。流れループは生理学的条件と一致するよう調整し、ＬＰＮＡを除く４つの弁に関する圧力曲線は、同じ一般的な形状を持つことがわかった。
【００６９】
しかし、ＬＰＮＡ弁は、所望の１２０／８０ｍｍＨｇの圧力を維持することに失敗した。流れを、弁モデルごとの最大流量で正規化した。６つの弁すべての正規化された流量曲線を、図３０に示す。弁ごとに取得された流量曲線間の比較は、プロファイルの高さが増加するか、又は弁尖のアーチが追加されたときの、逆方向の流れの減少に基づいて、合わせ目の接合の改善を示している。逆流率は、Ｈ／Ｄとｈ／Ｄとの両方のアスペクト比に対してさらに定量化される。図３１及び図３２は、Ｈ／Ｄ及びｈ／Ｄそれぞれの増加に伴う逆流率の減少を示す。図３１及び図３２の誤差バーは、値ごとに計算された標準偏差を表す。
【００７０】
弁尖の運動学的態様（ｋｉｎｅｍａｔｉｃｓ）
流れループ内の各弁の高速カメラ画像を使用して、接合の運動学的態様をさらに研究した。心周期全体を通して４つの時点、つまり早期収縮期（ＥＳ：Ｅａｒｌｙ  Ｓｙｓｔｏｌｅ）、ピーク収縮期（ＰＳ：Ｐｅａｋ  Ｓｙｓｔｏｌｅ）、後期収縮期（ＬＳ：Ｌａｔｅ  Ｓｙｓｔｏｌｅ）、及び拡張期に画像を取得した。実験の最初のセットは、アーチのない３つの弁モデルの実例を使用して実行し、Ｈ／Ｄの効果を評価した（図３３）。２番目のセットは、その弁尖に短いアーチ及び長いアーチを追加した中プロファイル及び短プロファイルの弁に関して、ｈ／Ｄの効果を調べることができた（図３４）。図３３及び図３４に見られるように、ＬＰＮＡ弁の合わせ目の中心にある大きな隙間は、ステントのプロファイル又はアーチの長さが増加するにつれて縮小する。この観察結果は、アスペクト比及びアーチの高さが増加するにつれて、合わせ目の接触が増加することを示している。
【００７１】
図３４のＬＰＬＡ弁は、拡張期における合わせ目の反り及びＰＳにおける少量の非対称性を示している。図３３は、弁尖にアーチが追加されていない場合、対称的な弁尖の開口を得るのは、より簡単であることも示している。ＭＰＳＡは、１つの弁尖が完全に開くまでの遅延時間がある、非対称の弁尖の開口を有し、早期心収縮段階の間に望ましからざる流体の動きが発生する可能性がある。
【００７２】
定量的な流れの結果
高解像度ＰＩＶを使用して、大動脈弁及び上行大動脈を通過する乱流特性を取り込んだ。ステントの高さ及び弁尖のアーチそれぞれの効果を示すために、心周期全体を通じて２つの時点（ＥＳ及びＰＳ）での、図３５及び図３６の左側パネルのＰＨＳごとの、渦度輪郭を重ね合わせたアンサンブル平均速度ベクトルを示す。図示するように、６つの実例のＰＨＶの平均速度ベクトルは、秒の逆数（ｓ−１）の単位で渦度を表すスケール・バーに基づいてプロットされている。早期収縮期（ＥＳ）で、アーチを有する実例は、チャンバの中心線に沿って上部に向かって歪んだ非対称の速度プロファイルをもたらす。実例ごとの速度の値に、大きな違いは見られなかった。ＥＳの際の最大速度は、ＭＰＮＡの１．３ｍ／秒からＬＰＬＡの１．８ｍ／秒の範囲であった。ＬＰＬＡ及びＭＰＳＡの流線は湾曲しており、流れチャンバの下側部分に向かって下方への動きを示し、次いで、測定面の残りの部分を通るまっすぐな流線を得るように上方への動きを示した。
【００７３】
短プロファイルの弁の中央開口部の噴流は、ＥＳ中、完全に対称的に始まったが、ＰＳ中、ＬＰＮＡの中央噴流は弁尖の後縁部で上方への動きを示し、チャンバの下側部分により大きな分離領域をもたらした。ＬＰＳＡを除く他のＰＨＶは、自由な弁尖の縁部とは対照的に、ステント・ポストを伴う弁の側面に相当する、流れチャンバの下側部分にしか分離ゾーンを生成しなかった。測定面で、ＨＰＮＡ  ＰＨＶの再付着箇所は見られなかった。一方、残りのＰＨＶは、図３７及び図３８に見られるように、弁輪の下流側１〜２直径の位置において再付着箇所を示した（たとえば、弁輪から再付着箇所までの距離は、それぞれの弁のサイズの直径の１から２倍の間である）。ＬＰＮＡがＰＳ中の最大速度を示し、３．１ｍ／秒と測定された。
【００７４】
他のＰＨＶの最大ピーク速度は、１．８ｍ／秒から２．２ｍ／秒の範囲であった。拡張期の間の弁尖の後縁部の下流の速度は、それぞれ０．３５ｍ／秒及び０．１７ｍ／秒と測定されたＬＰＮＡ及びＭＰＮＡを除くすべての実例で、概ね０．１ｍ／秒未満であった。これら２つのＰＨＶの拡張期の速度がより速い理由は、合わせ目領域の中央に漏れ噴流が存在するためである。この漏れ噴流の速度は、ＬＰＮＡモデル及びＭＰＮＡモデルでそれぞれ、０．７ｍ／秒及び０．２ｍ／秒であった。
【００７５】
ＲＳＳ及びＴＫＥの分布
レイノルズせん断応力（ＲＳＳ）は、心臓弁の血液損傷と石灰化を予測する重要なパラメータである。６つの実例それぞれの血球損傷の傾向を調べるため、ステントのプロファイル及びアーチの長さの変化に対する、ＰＨＶの弁尖近傍及び上行大動脈内部の正規化されたＲＳＳの輪郭を、図３５及び図３６の右側パネルに示している。正規化された値は、実例ごとのピーク速度の違いを考慮して計算した。図示のように、６つのＰＨＶの正規化されたＲＳＳは、ＲＳＳを表すスケールバー（たとえば、単位のない数字）に基づいてプロットされている。ＲＳＳの最大値は、ＰＳ中のＬＰＮＡに見られ、１９４０ダイン／ｃｍ２であり、正規化されたＲＳＳ値は０．１４±０．００８である。弁尖のアーチの追加及びアスペクト比の増加により、ＲＳＳは１桁減少した。ただしＭＰＮＡは、他の４つの弁と比較して、より高い正規化ＲＳＳ値を示し、０．０４±０．００４と測定された。ＬＰＬＡ弁の形状で、正規化されたＲＳＳは、最小の値の０．０１６±０．００１４となった。正規化されたＲＳＳの測定値を、上記の表３に示す。概して、ＲＳＳの高い領域が、開口部噴流の中央部と弁尖の後縁部との間のせん断層領域内に見られた。図３５及び図３６に示すように、アーチが弁尖に追加されると、ＲＳＳ値の高い領域が減少した。
【００７６】
ＴＫＥの輪郭は、図３５及び図３６に示すＲＳＳプロットと類似している。ＬＰＮＡのＴＫＥの大きさは最大であり、乱流渦の運動エネルギーのレベルがより高いことに相当する。ＲＳＳと同様に、ＴＫＥも弁尖のアーチの追加及びアスペクト比の増加により減少した。
【００７７】
議論
心臓弁のプロファイルの影響
弁尖の血行動態及び運動学的態様
房室の血行動態を考慮に入れる必要がある１つの主要なパラメータは、心臓の働きを最小限にし、血小板活性化及び溶血を誘発し得る高いせん断応力の噴流を回避するために、拡張期中の逆流率を確実に無視できることである。正しいアスペクト比又は修正された弁尖の設計により、弁尖の適切な密閉が得られる。概して、冠状動脈口及び大動脈洞の閉塞を減らすことによりデッド・スペースが減少するため、短いプロファイルの心臓弁がより望ましい。より高いプロファイルのＰＨＶで生み出されたデッド・スペースは、凝固を助け、血栓塞栓性合併症のリスクを高めることになる。
【００７８】
図３３に示す高速カメラのスナップ・ショットは、ＬＰＮＡ及びＭＰＮＡモデルのアスペクト比が中央の隙間を覆うのに十分な大きさではなく、それが拡張期全体にわたる逆流をもたらすことを示している。この２つの弁モデルの逆流は、心周期の拡張期の段階に検出できる。
【００７９】
設計されたすべてのモデルは、収縮期の段階にＰＨＶ全体でより大きい圧力降下を示したＬＰＮＡモデルを除き、生理学的な流れ及び圧力条件に耐えることができた。これは、逆流を補う平均流量を維持するための、ピーク流量の増加によるものである。
【００８０】
表３で示したＥＯＡ値に基づいて、ＥＯＡの最大値はＭＰＮＡ弁が実現した。ＨＰＮＡ弁にＥＯＡの減少が見られた。これは、弁尖がより大きくなると、完全に開くのに一層時間がかかるという事実による可能性が高い。ＬＰＮＡ弁のＥＯＡは、比較的大きいことを示し、これは、ＬＰＮＡ弁の形状が、８０〜１２０ｍｍＨｇの通常の圧力勾配に耐えることができなかったという事実による可能性が高い。
【００８１】
速度及び渦度の結果
中央開口部の噴流で見られる速度及び渦度パターンは、ＰＨＶの形状への大きな依存性を示す。ＬＰＮＡ及びＭＰＮＡモデルは、上行大動脈全体にわたり収縮期のピーク速度がより高い噴流を生み出した。これらのモデルに存在する、より速い下流速度は、拡張期の間の逆流を補い、平均流量を所望の値である５Ｌ／秒に維持することができる。ＨＰＮＡモデルの下側部分には、視野平面では、再付着箇所は見られなかった。再付着が遅れる理由は、より長いステント・ポストの存在がバリアとして機能し、再付着を遅延させるより大きな乱流せん断ゾーンを生み出すためと思われる（図３７）。これは、弁尖の接合が、必ずしも最適なＰＨＶの幾何形状と相関するとは限らないことを意味する。
【００８２】
３つすべての実例の全体としての比較では、弁尖の後縁部のＩＤの下流側（ＩＤ  ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）に再付着箇所を生み出すことにより、ＭＰＮＡ弁モデルの中央開口部の噴流が、他の２つのモデルよりも早く一方向の流れを実現させたことを示している。
【００８３】
ＲＳＳ及びＴＫＥの影響
ＲＳＳの高い値は、溶血及び血液損傷と強く相関している。ＲＳＳ値は、弁尖の接合が強化された結果、劇的に減少した。ＲＳＳ及びＴＫＥの高い値は、ＬＰＮＡ及びＭＰＮＡ弁モデルでより顕著に見られたが、これは血液損傷のリスクを増加させる漏れ噴流が寄与していることを示している。ＨＰＮＡモデルでは、上行大動脈全体にわたりＲＳＳ及びＴＫＥの値もより大きくなった。こうした実例で測定されたＲＳＳの値は、以前に判明した結果をかなり下回っているが、以前の研究で示唆された、溶血及び血小板の活性化を引き起こす可能性がある、ＲＳＳ閾値（〜４００ダイン／ｃｍ２）の報告値を依然として上回っている。
【００８４】
弁尖のアーチの影響
弁尖の運動学的態様
結果は、弁尖のアーチが合わせ目の接合を劇的に改善することを示している。漏れ流量の割合は、ＬＰＮＡモデルの１５０％からＬＰＬＡの形状では５．６％に減少した。その結果、ＰＳでの最大下流速度は、ＬＰＮＡにおける最大下流速度の値の５８％に低下し、ＬＰＳＡ弁モデルでは１．８ｍ／秒となった。さらに、最大ＲＳＳ値はＬＰＮＡモデルからＬＰＬＡモデルで、４０％減少した。弁尖のアーチの長さが増加すると、拡張期の間に弁尖の先端に反りが生じ、疲労の可能性が高まり得る。ＬＰＬＡで反りが見られ、ＭＰＳＡでより顕著になり、やはりその結果ＥＯＡが減少した。ＭＰＳＡの実例（図３４）で見られる非対称の弁尖の開閉は、弁尖の閉じた位置での反りに伴うものである。長い弁尖のアーチにより、１つの弁尖が他の２つの下に押し込まれ、これは、ＭＰＳＡの実例の非対称的な開閉が生じるもう１つの理由である。
【００８５】
さらに、ＭＰＳＡのＥＯＡ値はＬＰＳＡ及びＬＰＬＡよりも小さく、これは、他の２つと比較して弁尖のサイズがより大きいこと、及び開く時間の遅れが原因である可能性がある。
【００８６】
速度及び渦度の結果
図３７は、様々なステントプロファイル（たとえば、低プロファイル、中プロファイル、高プロファイル）のＰＨＶを通る流体の噴流を示し、図３８は、異なる弁尖のアーチ（たとえば、アーチなし、アーチあり）のＰＨＶを通る流体の噴流を示す。図３７では、青、赤、及び緑のプロファイルは、それぞれＬＰＮＡ、ＭＰＮＡ、及びＨＰＮＡモデルの流体の噴流に対応している。図３８では、青及び赤のプロファイルは、それぞれＬＰＮＡ及びＬＰＳＡモデルの流体の噴流に対応している。両方の図で、黒い矢印は、それぞれの弁の設計で大動脈壁への再付着箇所が発生する位置を示す。ＬＰＬＡ及びＭＰＮＡモデルでは、上行大動脈の上部と底部との両方の部分で、より早い再付着箇所が見られた。柔軟なアーチは、ＰＨＶを通って出る流体の噴流のための、より広い開口部を作り出すことができる。図３７の模式図に示すように、コアンダ効果により、流体の噴流はアーチ表面に付着したままであり、この付着により、流れを洞エリアのより高い箇所に導く直線経路から、流れが外れる。さらに、開始時の流れが広がるにつれて出口直径が大きくなると、静的なノズルの場合と比べて対称軸からより遠くに位置するピークの渦度を伴う、より高いエネルギーの渦輪構造が生じる。柔軟なアーチは、より大きな体積の流体への撃力の伝達を円滑にし、且つ乱流の混合を増進し、流れを遅くするのに役立つ。これは、弁尖のアーチが速度変動の減衰に果たす重要な役割を明らかにし、より早い再付着を開始させる。したがって、再循環ゾーンでの滞留時間を短縮し、血小板の活性化及び血液損傷の可能性を減らす。
【００８７】
アーチが上行大動脈へのより早い再付着をもたらすとしても、追加されたアーチは弁尖面積を増加させ、弁尖を完全に開くためにより大きな圧力を必要とする。初期収縮期中にフラップが遅れて開くと、流体がチャンバの中心に向かって押し出され、弁尖の後縁部に渦輪が生じる（図３６）。粘性せん断応力（ＶＳＳ）のデータは、６つの弁モデルすべての値が機械的心臓弁と比較してはるかに低いことを表し、血液損傷の可能性がはるかに低いことを示している。
【００８８】
ＲＳＳ及びＴＫＥの影響
接合に伴う漏れが減少した結果、ピーク流量が減少し、平均心拍出量が維持されるので、ＲＳＳ値は劇的に減少した。さらに、弁尖先端のアーチの存在は、開口部噴流のための直径が可変である出口を実現することで減衰の仕組みとして機能し、ＲＳＳ及びＴＫＥ値を減らすことができる。
【００８９】
複合効果及び相互作用
ＭＰＮＡ及びＬＰＳＡでの接合の比較は、弁尖のアーチの追加によってより容易に合わせ目の接触が達成されることを示している。ＭＰＳＡ設計で見られた弁尖のアーチとプロファイルの高さの増加との組合せにより、全体的な血行力学的性能がより向上した。これは、より長いアーチが反りによる非対称な弁尖の開口を増やすという事実によるものであり、したがって、短いアーチが好適である。
【００９０】
全体として、弁尖のアーチ及びより高い心臓弁のプロファイルが、以下のようないくつかの利点をもたらすことが実証された。１）ＲＳＳの劇的な減少をもたらすこと、２）弁尖のよりよい接合をもたらすこと、３）逆流の割合を最小化すること。ただし、ステントのプロファイルが高いと、大動脈内の流れの再付着が遅れ、ＲＳＳがわずかに増加する。この増加により、溶血及び血液の損傷が拡大する可能性がある。弁尖のアーチは、心臓弁の低プロファイル設計を最適化することにより、弁尖の運動学的態様及びＰＨＶの血行動態を大幅に向上させる。
【００９１】
用語「ｉｎｃｌｕｄｅ」又は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」が明細書又は特許請求の範囲で使用される限りにおいて、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」が、請求項の中で転換語として使用されるときに解釈されるのと同様の形で、包括的であることを意図している。さらに、「又は」という用語が使用される（たとえば、Ａ又はＢ）限りにおいて、「Ａ、Ｂ、又は両方」を意味することを意図している。出願人が「両方ではなくＡ又はＢのみ」を示すことを意図する場合、用語「両方ではなくＡ又はＢのみ」を使用することとする。したがって、本明細書における用語「又は」の使用は包括的であり、排他的な使用法ではない。Ｂｒｙａｎ  Ａ．Ｇａｒｎｅｒ著「Ａ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｅｇａｌ  Ｕｓａｇｅ」６２４頁（第２版、１９９５年）を参照されたい。また、用語「ｉｎ」又は「ｉｎｔｏ」が明細書又は特許請求の範囲で使用される限りにおいて、さらに「ｏｎ」又は「ｏｎｔｏ」を意味することを意図する。用語「実質的に」が明細書又は特許請求の範囲で使用される限りにおいて、製造において利用可能な又は経済的な精度の程度を考慮することを意図する。用語「動作可能に接続された」が明細書又は特許請求の範囲で使用される限りにおいて、特定された構成部品が指定された機能を実行するやり方で接続されることを、意味することを意図する。明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数形を含む。最後に、用語「約」が数字と組み合わせて使用される場合、数字の±１０％を含めることを意図する。つまり、「約１０」は９〜１１を意味する場合がある。
【００９２】
上記のように、本出願は、実施例をかなり詳細に説明しながら、その実施例の説明によって例示してきたが、出願人は、添付の特許請求の範囲を、かかる詳細まで限定する、又はいかなる形であれ制限することを意図しない。本出願の利益を有する、さらなる利点及び修正は、当業者には容易に明らかになるであろう。したがって、そのより広い態様における適用は、特定の詳細、示した例示的な実例、又は言及されたどんな装置にも制限されるものではない。一般的な発明の概念の精神又は範囲から逸脱することなく、かかる詳細、実例、及び装置から始めることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７−２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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