(57)【要約】  本開示は、式Ｉの化合物を対象とする。    【化１】2020530496.tif 000087式Ｉの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの使用および調製の方法もまた記載される。【選択図】なし
2020530496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020530496.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
〔ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6’が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する〕。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（インドール−６−イル）チオ）メチルまたは（（インダゾール−６−イル）チオ）メチルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（インドール−６−イル）アミノ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）アミノ）メチルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
前記−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールが、２−（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノキノリン−７−イル）エチル、（インドール−６−イル）エチル、または（インダゾール−６−イル）エチルである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣH2−Ｓ−ＣH3である、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2ＨがＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈである、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣH2−Ｏ-ＣＨ3である、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ-アリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールが−ＣＨ2−Ｏ−フェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジフルオロフェニル、−ＣH2−Ｏ−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−（アミノメチル）フェニル、または−ＣＨ2−Ｏ−３−(尿素）フェニルである、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
前記−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルが−ＣＨ2−Ｃlである、請求項１８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（F）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが−ＣＨ（ＯＨ）−３，４−ジクロロフェニルである、請求項２１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
前記−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールが３−（アミノメチル）フェニル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−である、請求項２３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ3である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ3がＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4がＨである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4がクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、Ｒ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が−ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ5がＨである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＯＨである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４７】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を有効量の請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む方法。
【請求項４８】
請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
【請求項４９】
前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が１または複数の他の剤と併用して投与される、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願に対する相互参照〕
本出願は、2017年８月９日出願の米国仮特許出願第62/543,141号、2018年２月14日出願の米国仮特許出願第62/630,581号、および2018年４月30日出願の米国仮特許出願第62/664,442号に対する優先権を主張する。それらの各出願の全内容が参考として本明細書中に援用される。
〔技術分野〕
【０００２】
本開示はPRMT5阻害剤およびそれらの使用方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
〔発明の背景〕
タンパク質アルギニンメチル化は、遺伝子転写、mRNAスプライシング、DNA修復、タンパク質細胞内局在化、細胞運命の決定およびシグナル伝達を含む、多数の細胞過程を制御する一般的な翻訳後修飾である。メチルアルギニン種には３つのタイプが存在する：ω（オメガ）NGモノメチルアルギニン（MMA）、ωNG,NG非対称性ジメチルアルギニン（ADMA）、およびωNG,N'G非対称性ジメチルアルギニン（SDMA）。メチル化アルギニンの形成は、メチルトランスフェラーゼのタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMT）酵素ファミリーにより触媒される。現在のところ、ヒトゲノムには９つのPRMTが割り付けられている。それらの酵素の大部分は、メチル供与体としてS-アデノシルメチオニン（SAM）を用いてアルギニンをモノ-および非対称性ジメチル化することのできるタイプＩ酵素（PRMT1、-2、-3、-4、-6、-8）である。PRMT-5、-7および-9は、アルギニンの対称性ジメチル化を触媒するタイプII酵素であると考えられている。各PRMT種は、７つのβ鎖メチルトランスフェラーゼの特徴的モチーフ（Katz他、2003）に加えて、PRMTサブファミリーに特徴的な追加の「二重E」および「THW」配列モチーフを有する。
【０００４】
PRMT5は、多数の転写因子とリプレッサー複合体（BRG1とhBRM、Blimp1およびSnailを含む）と協働して機能する総合的な転写リプレッサーである。この酵素は、プロモーターにリクルートされると、H3R8とH4R3を対称的にジメチル化する。重要な点は、H4R3がPRMT1メチル化の主標的（ADMA）であり、一般に転写活性化の指標と考えられることである。よって、H4R3me2s（抑制性；me2sはSDMA修飾を表す）とH4R3me2a（活性；me2aはADMA修飾を表す）の両指標がin vivoで産生される。H3R8とH4R3に対するPRMT5の特異性は、COPR5との相互作用により改変され得るので、おそらくこれがPRMT5コリプレッサー状態を決定する上での重要な役割を果たすと思われる。
癌におけるPRMTの役割
【０００５】
ヒトの癌においてPRMTの異常発現が同定されており、PRMTが治療標的であると考えられる。前立腺癌でのヒストン修飾の網羅的解析により、ヒストンH4R3のジメチル化が癌の重症度の増加と正の相関性があり、それらの変化が臨床転帰の予測因子であることが示されている。
【０００６】
PRMT5レベルは、リンパ性癌細胞系のパネル並びにマントル細胞リンパ腫臨床サンプルにおいて上昇することが示されている。PRMT5は、RNAプロセシング、シグナル伝達および転写調節といった多岐にわたる細胞機構に関与している多数の基質と相互作用する。PRMT5はヒストンH3とH4を直接修飾し、遺伝子発現の抑制を引き起こす。PRMT5過剰発現は、細胞増殖を刺激し、かつ腫瘍抑制遺伝子を直接抑制することによって形質転換を誘導する。Pal他、Mol. Cell. Biol. 2003, 7475; Pal他、Mol. Cell. Biol. 2004, 9630; Wang他、Mol. Cell. Biol. 2008, 6262; Chung他、J Biol Chem 2013, 5534。転写と翻訳におけるその十分に証明された発癌性機能に加えて、転写因子MYCは、リンパ腫発生における重要な段階として適切なプレメッセンジャーRNAスプライシングも保護する。Koh他、Nature 2015, 523 7558; Hsu他、Nature 2015 525, 384。
【０００７】
癌細胞依存性の発生は、治療方策を知らせたり、推定上の薬物標的を同定したりする可能性を有する。癌細胞系の包括的ゲノムプロファイリングからおよび癌細胞依存性の機能的特徴付けからのデータを統合することにより、メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（MTAP）酵素の欠失がタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（PRMT5）およびそれの結合相手WDR77に対する選択的依存性を付与することが最近発見された。MTAPは、共通に欠失する腫瘍抑制因子CDKN2Aにそれが近接しているために、しばしば欠失する。MTAP欠失を有する細胞は、メチルチオアデノシン（MTA；MTAPにより開裂された代謝産物）の細胞内濃度が増加する。更に、MTAは特異的にPRMT5酵素活性を阻害する。MTAか小分子PRMT5阻害剤のいずれかの投与は、同系のMTAP発現相当物に比較して、MTAP-null癌細胞系の細胞生存力の優先的機能障害を示す。それらの知見は、まとめると、多数の癌系統に渡る潜在的脆弱性として、PRMT5が一般的な「パッセンジャー」ゲノム変異により増大されることを明らかにした。
異常ヘモグロビン症におけるPRMT5の役割
【０００８】
出生時に始まる胎児から成人へのヒトグロビン遺伝子サブタイプの発達スイッチは、異常ヘモグロビン症、β-サラセミアおよび鎌状赤血球病（SCD）の発症を知らせる。成人グロビン遺伝子発現の増加（遺伝性高胎児ヘモグロビン血症[HPFH]の家系において）がサラセミアやSCDの臨床的重症度を有意に軽減するという知見は、γ-グロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療方策の探索を促進させた。γ-遺伝子をサイレンシングする中核となるのはDNAメチル化であり、これは成人骨髄赤血球系細胞中の遺伝子転写開始部位に隣接する重要なCpGジヌクレオチドを標識する。それらの標識は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼPRMT5による、DNAメチルトランスフェラーゼDNMT3Aのγプロモーターへのリクルート（動員）の結果として樹立されることが示されている。Zhao他、Nat Struct Mol Biol. 2009 16, 304。ヒストンH4R3のPRMT5媒介メチル化は、遺伝子サイレンシングにおけるヒストンおよびDNAメチル化と協働してDNMT3Aを動員する。
【０００９】
PRMT5は抑制性ヒストン標識H4R3me2sを誘導し、それはDNMT3Aの直接結合とその後のDNAメチル化のための鋳型として働く。PRMT5結合またはそれの酵素活性の欠失は、CpGジヌクレオチドの脱メチル化と遺伝子活性化を誘導する。H4R3me2s標識とDNAメチル化に加えて、γ-プロモーターへのPRMT5の結合とそれの酵素活性が、γ-プロモーター上での多タンパク質複合体の会合に必要であり、それが一定範囲の協調的抑制性のエピジェネティック標識を誘導する。この複合体の破壊はγ-遺伝子発現の再活性化をもたらす。これらの研究は、サラセミアとSCDのターゲット療法としてPRMT5阻害剤を開発するための基礎を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は式Ｉの化合物：
【化１】
2020530496.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に向けられ；
ここで
R1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C1〜C6アルカ-NH-アリール、-C1〜C6アルカ-S-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリール、または-C(O)NH-アリールであり；
R2は-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-C2〜C6アルケニル、または-C2〜C6アルキニルであり；
R3はH、ハロ、NH2、または-C1〜C6アルキルであり；
R4はH、ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-NR6RR6’、-NHC(O)NR6R6’、-NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6、または-NH-NR6R6’であり；
R5はH、ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、または-C1〜C6アルカ-OHであり；そして
R6 およびR6’は各々独立にH、-C1〜C6アルキル、または-C1〜C6アルカ-OC1〜C6アルキルであり；
またはR6 とR6’は、それらが付着している原子と一緒になって、C3〜C6ヘテロシクロアルキル環を形成する。
式Ｉの化合物の立体異性体、並びにそれの薬学的に許容される塩および溶媒和物も記載される。式Ｉの化合物の使用方法、並びに式Ｉの化合物を含む医薬組成物も記載される。
【００１１】
式Ｉの化合物の立体異性体、並びにそれの薬学的に許容される塩および溶媒和物も記載される。式Ｉの化合物の使用方法、並びに式Ｉの化合物を含む医薬組成物も記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本開示は、下記の定義と実施例を含む、以下の記載を参照にすることにより更に十分に理解されるだろう。個々の観点に関連して記載される、本開示の組成物と方法の一定の特徴もまた、１つの観点に組み合わせて提供される。あるいは、１つの観点に関連して簡潔に記載される本開示の組成物と方法の様々な特徴は、別々にまたは任意の部分的組み合わせにおいて提供される。
【００１３】
用語「アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、基の中に１〜12個の炭素原子（「C1〜C12」）、好ましくは１〜６個の炭素原子（「C1〜C6」）を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Me、C1アルキル)、エチル(Et、C2アルキル)、n-プロピル(C3アルキル)、イソプロピル(C3アルキル)、ブチル(C4アルキル)、イソブチル(C4アルキル)、sec-ブチル(C4アルキル)、tert-ブチル(C4アルキル)、ペンチル(C5アルキル)、イソペンチル(C5アルキル)、tert-ペンチル(C5アルキル)、ヘキシル(C6アルキル)、イソヘキシル(C6アルキル)等が挙げられる。
【００１４】
用語「ハロ」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、１または複数の炭素原子が１または複数のハロゲン原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を包含する。ハロアルキル基の例としては、例えばトリフルオロメチル（−CF3）、クロロメチル（−CH2Cl2）等が挙げられる。
【００１６】
用語「シクロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、３〜10個の炭素原子（「C3〜C10」)、好ましくは３〜６個の炭素原子（「C3〜C6」）を有する環含有非芳香族炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル（C3)、シクロブチル(C4)、シクロプロピルメチル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6)、1-メチルシクロプロピル(C4)、2-メチルシクロペンチル(C4)、アダマンチル(C10)等を指す。
【００１７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、O、NおよびSから成る群より選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意の３員から10員の単環式または二環式の飽和環構造を指す。ヘテロシクロアルキル基は、結果安定構造となるような環の任意のヘテロ原子または炭素原子の位置に結合することができる。適当なヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル等が挙げられる。
【００１８】
用語「アルケニル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、基の中に２〜12個の炭素原子(「C2〜C12」)、好ましくは2〜4個の炭素原子(「C2〜C4」)を有する直鎖または分枝鎖基を指し、ここで前記基は少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む。アルケニル基の例としては、ビニル(-CH=CH2；C2アルケニル)、アリル(-CH2-CH=CH2；C3アルケニル)、プロペニル(-CH=CHCH3；C3アルケニル)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2；C3アルケニル)、ブテニル(-CH=CHCH2CH3；C4アルケニル)、sec-ブテニル(-C(CH3)=CHCH3；C4アルケニル)、イソブテニル(-CH=C(CH3)2；C4アルケニル)、2-ブテニル(-CH2CH=CHCH3；C4アルケニル)、ペンテニル(-CH=CHCH2CH2CH3；C5アルケニル)等が挙げられる。
【００１９】
用語「アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、基の中に１〜12個の炭素原子(「C1〜C12」)、好ましくは１〜４個の炭素原子(「C2〜C4」)を有する直鎖または分枝鎖基を指し、ここで前記基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基の例としては、エチニル(-C≡CH；C2アルキニル)、プロパルギル(-CH2-C≡CH；C3アルキニル)、プロピニル(-C≡CCH3；C3アルキニル)、ブチニル(-C≡CCH2CH3；C4アルキニル)、ペンチニル(-C≡CCH2CH2CH3；C5アルキニル)等が挙げられる。
【００２０】
用語「アリール」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、環の中に６または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指し、ここで前記環中の１以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換C1〜C3アルキル基、-C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)または置換アミノ基で置換されることがある。用語「アリール」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、環の中に６または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造を指し、ここで前記環中の１以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アルキルアミノ置換-C1〜C3アルキル基、ヒドロキシ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、-O-C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基で置換されることがある。ハロゲン原子には、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が含まれる。アミノ置換-C1〜C3アルキル基としては、-CH2-NH2、-CH2CH2-NH2等が挙げられる。アルキルアミノ置換-C1〜C3アルキル基としては-CH2-NHCH3 等がある。C1〜C3ハロアルキル基としては、例えば、-CF3、-CH2CF3等がある。置換アミノ基としては、例えば、-NH-C(O)-NH2がある。ヒドロキシ置換-C1〜C3アルキル基には、-CH2-OH等がある。用語「アリール」は、環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造も含み、ここで前記環中の２個の隣接炭素原子は、場合により、前記２個の隣接炭素原子とそれらの各々の置換基が一緒にヘテロ環を形成するように置換されてよい。よって、アリール基としては、例えば、2,3-ジヒドロベンゾフランおよび1,3-ベンゾジオキソールが挙げられる。アリール基（置換または非置換）の例としては、フェニル、アミノメチルフェニル、3-(アミノメチル)フェニル、フェニル尿素、メチルクロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、フルオロクロロフェニル、3-フルオロ-4-クロロフェニル、ナフチル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、フルオロ-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル、4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニル、フルオロナフチル、ジフルオロナフチル、クロロナフチル、ブロモナフチル、ヨードナフチル、メチルフェニル、エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル等が挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、炭素原子に加えて窒素、酸素および硫黄から選択された４個までのヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香族環構造を指す。ヘテロアリール環は合計5、6、9または10個の環原子を含むことができる。ヘテロアリール成分は非置換であってよく、または環中の１以上の炭素原子がハロゲン原子；アミノ基；置換アミノ基であって-C1〜C6シクロアルキル基、-O-C1〜C3アルキル基もしくは-C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基；または-C1〜C3アルキル基、で置換されてもよい。ハロゲン原子としては塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロリル、フリル、チオフェニル（チエニル）、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、インドール-6-イル、イソインドリニル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、キノリン-7-イル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル、2-アミノキノリン-7-イル、イソキノリニル、、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、置換イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書中、ある一定範囲の炭素原子、例えばC1〜C6が用いられる場合、炭素原子の全範囲並びに個々の数字が包含される。例えば、「C1〜C3」は、C1〜C3、C1〜C2、C2〜C3、C1、C2およびC3を包含する。
【００２３】
用語「C1〜C6アルカ」は、単独でまたは置換基の一部として用いられる時、1, 2, 3, 4, 5または6個の炭素原子を有する脂肪族リンカーを指し、そして例えば、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、および-C(CH3)2-を包含する。用語「-C0アルカ-」は結合を指す。ある態様では、C1〜C6アルカは、１以上の-OH、-NH2またはハロ(例えば-F, -Cl, -Brであり、-Fが好ましい)置換基により置換されうる。
【００２４】
「薬学的に許容される」とは、連邦もしくは州政府の規制機関または米国以外の各国の対応する機関により承認されたまたは承認可能であること、あるいは米国薬局方にまたは動物（例えばヒト）での使用についての他の一般的に承認された薬局方の中に列挙されていることを意味する。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容されかつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する本開示の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は非毒性であり、無機または有機酸付加塩および塩基付加塩であってよい。具体的には、そのような塩としては、(1) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と共に形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3ー(4ーヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1，2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4ークロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファ―スルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコへプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等と共に形成される酸付加塩；または(2) 親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換された時に形成される塩；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等と配位する時に形成される塩が挙げられる。塩は更に、単に例示として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩等；および化合物が塩基性官能基を有する時には、非毒性の有機または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を包含する。
【００２６】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、非毒性であり、生物学的に許容され、そして他の形で対象への投与にとって生物学的に適当である物質であり、例えば、薬理学的組成物に添加されるかまたはそうでなければ薬物の投与を容易にしかつ該薬物と適合性である賦形剤、担体もしくは希釈剤として用いられる、不活性物質を言う。
【００２７】
「溶媒和物」は、式Ｉの化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を指す。
【００２８】
「対象」はヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は本明細書中で互換的に用いられる。
【００２９】
「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの物理的パラメータを軽減することを指し、それは対照により認識できないかもしれない。更に別の態様では、「治療する」または「治療」は、物理的に（例えば認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば物理的パラメータの安定化）またはその両方で疾病または疾患をモジュレートすることを言う。更に別の態様では、「治療する」または「治療」は、疾病または疾患の開始を遅らせることを指す。
【００３０】
「本開示の化合物」および同等の表現は、本明細書中に記載のような式Ｉの化合物、並びにそれらの亜属を包含することを意図し、その表現は、状況が許す場合には、式Ｉの化合物の立体異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー）および構造異性体（例えば互変異性体）並びに薬学的に許容される塩を包含する。
【００３１】
本明細書中で用いる場合、用語「同位体変異体」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上の位置において、天然存在度よりも高い比率の同位体を含む化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変異体」は、放射性標識されることができ、すなわち、１以上の放射性同位体を含み、あるいは例えば重水素（2HまたはD）、炭素-13（13C）、窒素-15（15N）等のような非放射性同位体により標識されることができる。そのような同位体置換が行われる化合物では、存在する場合には次の原子が、例えば任意の水素が2H/Dであり、任意の炭素が13Cであり、または任意の窒素が15Nであるというように変更することができ、そのような原子の存在と置換は当業者により決定することができることは理解されよう。
【００３２】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列の点でまたは空間中でのそれらの原子の配置の点で異なる化合物は「異性体」と呼称される。空間中でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」、例えばジアステレオマー、エナンチオマーおよびアトロプ異性体と呼ばれる。本開示の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあり、そのような化合物は従って、各不斉中心が個々の（R）-または（S)-立体異性体としてまたはそれらの混合物として製造することができる。特に断らない限り、明細書および特許請求の範囲中での特定化合物の記載または命名は、立体異性体および混合物、ラセミ体または他のものを全て包含するつもりである。１つのキラル中心が構造中に存在するが、その中心に何も特定の立体化学が指定されない場合には、両方のエナンチオマーが個別にまたはエナンチオマー混合物としてその構造に含まれる。複数のキラル中心が存在するが、その中心に何も特定の立体化学が指定されない場合には、全てのエナンチオマーとジアステレオマーが個別にまたは混合物としてその構造に含まれる。立体化学の決定および立体異性体の分離は当業界で周知の技術である。
【００３３】
本開示は式Ｉの化合物に向けられる：
【化２】
2020530496.tif 000004
【００３４】
本開示によれば、式Ｉ中のR1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C1〜C6アルカ-NH-アリール、-C1〜C6アルカ-S-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールである。幾つかの態様では、R1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C1〜C6アルカ-NH-アリール、-C1〜C6アルカ-S-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリール、または-C(O)NH-アリールである。
【００３５】
幾つかの態様では、R1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、例えば-C0アルカ-C1アルキル、-C1アルカ-C1アルキル、-C2アルカ-C1アルキル、-C3アルカ-C1アルキル、-C4アルカ-C1アルキル、-C5アルカ-C1アルキル、-C6アルカ-C1アルキル、-C0アルカ-C2アルキル、-C1アルカ-C2アルキル、-C2アルカ-C2アルキル、-C3アルカ-C2アルキル、-C4アルカ-C2アルキル、-C5アルカ-C2アルキル、-C6アルカ-C2アルキル、-C0アルカ-C3アルキル、-C1アルカ-C3アルキル、-C2アルカ-C3アルキル、-C3アルカ-C3アルキル、-C4アルカ-C3アルキル、-C5アルカ-C3アルキル、-C6アルカ-C3アルキル、-C0アルカ-C4アルキル、-C1アルカ-C4アルキル、-C2アルカ-C4アルキル、-C3アルカ-C4アルキル、-C4アルカ-C4アルキル、-C5アルカ-C4アルキル、-C6アルカ-C4アルキル、-C0アルカ-C5アルキル、-C1アルカ-C5アルキル、-C2アルカ-C5アルキル、-C3アルカ-C5アルキル、-C4アルカ-C5アルキル、-C5アルカ-C5アルキル、-C6アルカ-C5アルキル、-C0アルカ-C6アルキル、-C1アルカ-C6アルキル、-C2アルカ-C6アルキル、-C3アルカ-C6アルキル、-C4アルカ-C6アルキル、-C5アルカ-C6アルキル、-C6アルカ-C6アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、-CH(OH)-C1〜C6アルキル（例えば、-CH(OH)-メチル、-CH(OH)-エチル、-CH(OH)-プロピル、-CH(OH)-イソプロピル、-CH(OH)-ペンチル、-CH(OH)-ブチル等）-CH(F)-C1〜C6アルキル、-CH(NH2)-C1〜C6アルキル、-CH(Me)-C1〜C6アルキル、-C(Me)(OH)-C1〜C6アルキル等である。
【００３６】
幾つかの態様では、R1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、例えば、-C0アルカ-C1ハロアルキル、-C1アルカ-C1ハロアルキル、-C2アルカ-C1ハロアルキル、-C3アルカ-C1ハロアルキル、-C4アルカ-C1ハロアルキル、-C5アルカ-C1ハロアルキル、-C6アルカ-C1ハロアルキル、-C0アルカ-C2ハロアルキル、-C1アルカ-C2ハロアルキル、-C2アルカ-C2ハロアルキル、-C3アルカ-C2ハロアルキル、-C4アルカ-C2ハロアルキル、-C5アルカ-C2ハロアルキル、-C6アルカ-C2ハロアルキル、-C0アルカ-C3ハロアルキル、-C1アルカ-C3ハロアルキル、-C2アルカ-C3ハロアルキル、-C3アルカ-C3ハロアルキル、-C4アルカ-C3ハロアルキル、-C5アルカ-C3ハロアルキル、-C6アルカ-C3ハロアルキル、-C0アルカ-C4ハロアルキル、-C1アルカ-C4ハロアルキル、-C2アルカ-C4ハロアルキル、-C3アルカ-C4ハロアルキル、-C4アルカ-C4ハロアルキル、-C5アルカ-C4ハロアルキル、-C6アルカ-C4ハロアルキル、-C0アルカ-C5ハロアルキル、-C1アルカ-C5ハロアルキル、-C2アルカ-C5ハロアルキル、-C3アルカ-C5ハロアルキル、-C4アルカ-C5ハロアルキル、-C5アルカ-C5ハロアルキル、-C6アルカ-C5ハロアルキル、-C0アルカ-C6ハロアルキル、-C1アルカ-C6ハロアルキル、-C2アルカ-C6ハロアルキル、-C3アルカ-C6ハロアルキル、-C4アルカ-C6ハロアルキル、-C5アルカ-C6ハロアルキル、-C6アルカ-C6ハロアルキル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、フルオロブチル、フルオロペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロペンチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ブロモブチル、ブロモペンチル、ヨードメチル、ヨードエチル、ヨードプロピル、ヨードブチル、ヨードペンチル、-CH(OH)-C1-C6ハロアルキル(例えば-CH(OH)-フルオロメチル、-CH(OH)-フルオロエチル、-CH(OH)-フルオロプロピル、-CH(OH)-フルオロイソプロピル、-CH(OH)-フルオロペンチル、-CH(OH)-フルオロブチル)、-CH(F)-C1〜C6ハロアルキル、-CH(NH2)-C1〜C6ハロアルキル、-CH(Me)-C1-C6ハロアルキル、-C(Me)(OH)-C1〜C6ハロアルキル等である。よって、幾つかの態様では、R1はクロロメチル(すなわち-CH2-Cl)である。
【００３７】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、例えば、-C1アルカ-O-C1アルキル、-C2アルカ-O-C1アルキル、-C3アルカ-O-C1アルキル、-C4アルカ-O-C1アルキル、-C5アルカ-O-C1アルキル、-C6アルカ-O-C1アルキル、-C1アルカ-O-C2アルキル、-C2アルカ-O-C2アルキル、-C3アルカ-O-C2アルキル、-C4アルカ-O-C2アルキル、-C5アルカ-O-C2アルキル、-C6アルカ-O-C2アルキル、-C1アルカ-O-C3アルキル、-C2アルカ-O-C3アルキル、-C3アルカ-O-C3アルキル、-C4アルカ-O-C3アルキル、-C5アルカ-O-C3アルキル、-C6アルカ-O-C3アルキル、-C1アルカ-O-C4アルキル、-C2アルカ-O-C4アルキル、-C3アルカ-O-C4アルキル、-C4アルカ-O-C4アルキル、-C5アルカ-O-C4アルキル、-C6アルカ-O-C4アルキル、-C1アルカ-O-C5アルキル、-C2アルカ-O-C5アルキル、-C3アルカ-O-C5アルキル、-C4アルカ-O-C5アルキル、-C5アルカ-O-C5アルキル、-C6アルカ-O-C5アルキル、-C1アルカ-O-C6アルキル、-C2アルカ-O-C6アルキル、-C3アルカ-O-C6アルキル、-C4アルカ-O-C6アルキル、-C5アルカ-O-C6アルキル、または-C6アルカ-O-C6アルキルである。幾つかの態様では、R1は-CH2-O-CH3である。
【００３８】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、例えば、-C1アルカ-S-C1アルキル、-C2アルカ-S-C1アルキル、-C3アルカ-S-C1アルキル、-C4アルカ-S-C1アルキル、-C5アルカ-S-C1アルキル、-C6アルカ-S-C1アルキル、-C1アルカ-S-C2アルキル、-C2アルカ-S-C2アルキル、-C3アルカ-S-C2アルキル、-C4アルカ-S-C2アルキル、-C5アルカ-S-C2アルキル、-C6アルカ-S-C2アルキル、-C1アルカ-S-C3アルキル、-C2アルカ-S-C3アルキル、-C3アルカ-S-C3アルキル、-C4アルカ-S-C3アルキル、-C5アルカ-S-C3アルキル、-C6アルカ-S-C3アルキル、-C1アルカ-S-C4アルキル、-C2アルカ-S-C4アルキル、-C3アルカ-S-C4アルキル、-C4アルカ-S-C4アルキル、-C5アルカ-S-C4アルキル、-C6アルカ-S-C4アルキル、-C1アルカ-S-C5アルキル、-C2アルカ-S-C5アルキル、-C3アルカ-S-C5アルキル、-C4アルカ-S-C5アルキル、-C5アルカ-S-C5アルキル、-C6アルカ-S-C5アルキル、-C1アルカ-S-C6アルキル、-C2アルカ-S-C6アルキル、-C3アルカ-S-C6アルキル、-C4アルカ-S-C6アルキル、-C5アルカ-S-C6アルキルまたは-C6アルカ-S-C6アルキルである。幾つかの実施形態では、R1は-CH2-S-CH3である。
【００３９】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、例えば、-C1アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C2アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C3アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C4アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C5アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C1アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C2アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C3アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C4アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C5アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカ-S-C6アルカ-CO2H等である。幾つかの実施形態では、R1は-CH2-S-CH2CH2CH(NH2)-CO2Hである。
【００４０】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカリール、例えば-C1アルカリール、-C2アルカリール、-C3アルカリール、-C4アルカリール、-C5アルカリール、-C6アルカリール、-CH2アリール、-CH(OH)-アリール、-CH(F)-アリール、-CH(NH2)-アリール、-CH(Me)-アリール、-C(Me)(OH)-アリール等である。
【００４１】
R1が-C1〜C6アルカリールである幾つかの実施形態では、-アリールは、環中に６または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで環中の１つ以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがある。
【００４２】
R1が-C1〜C6アルカリールである別の実施形態では、-アリールは環中に６または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで環中の１つ以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換C1〜C3アルキル基、アルキルアミノ置換C1〜C3アルキル基、ヒドロキシ置換C1〜C3 アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、-O-C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがある。
【００４３】
R1が-C1〜C6アルカリールである幾つかの実施形態では、-アリールは4-クロロフェニル、4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、4-イソプロピルフェニル、または-3-クロロ-4-フルオロフェニルである。よって幾つかの実施形態では、R1は-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、-CH2-(4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)、-CH2-(4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル)、-CH2-(4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-ジクロロフェニル、-CH2-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH2-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イルメチル、-CH2-4-イソプロピルフェニル、-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(OH)-4-イソプロピルフェニル、-CH(F)-4-クロロフェニル、-CH(F)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(F)-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH(F)-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-CH(F)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(F)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(F)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(F)-4-イソプロピルフェニル、-CH(NH2)-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(NH2)-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH(NH2)-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-CH(NH2)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(NH2)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(NH2)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(NH2)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(NH2)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(NH2)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(NH2)-4-イソプロピルフェニル、-CH(Me)-4-クロロフェニル、-CH(Me)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(Me)-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH(Me)-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-CH(Me)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(Me)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(Me)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(Me)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(Me)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(Me)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(Me)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(Me)-4-イソプロピルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-イソプロピルフェニル、または-C(Me)(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イルである。
【００４４】
R1が-C1〜C6アルカリールである幾つかの実施形態では、-アリール基は-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、または-3-クロロ-4-フルオロフェニルである。幾つかの実施形態では、R1 は-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-ジクロロフェニル、-CH2-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イルメチル、-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(F)-4-クロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(F)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(NH2)-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(NH2)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(NH2)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(NH2)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-CH(Me)-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(Me)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(Me)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(Me)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-C(Me)(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール-5-イルである。
【００４５】
R1が-C1〜C6アルカリールである別の実施形態では、アリール基は-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-3-クロロ-4-フルオロフェニルである。幾つかの実施形態では、R1は-CH2-ジフルオロフェニル、-CH2-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-4-クロロフェニル、-CH2-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-ジクロロフェニル、-CH2-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-4-クロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(F)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(NH2)-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(NH2)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(NH2)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(NH2)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(Me)-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(Me)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(Me)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(Me)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、または-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルである。
【００４６】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-O-アリール、例えば、-C1アルカ-O-アリール、-C2アルカ-O-アリール、-C3アルカ-O-アリール、-C4アルカ-O-アリール、-C5アルカ-O-アリール、-C6アルカ-O-アリール、-CH2-O-アリール等である。R1が-C1〜C6アルカ-O-アリールである幾つかの実施形態では、-アリール基は-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-フェニル、-3-(アミノメチル)フェニル、3-(尿素)フェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、4-クロロフェニル、ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、またはクロロフルオロフェニルである。よって幾つかの実施形態では、R1は-CH2-O-フェニル、-CH2-O-ジフルオロフェニル、-CH2-O-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-O-4-クロロフェニル、-CH2-O-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-O-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-O-ジクロロフェニル、-CH2-O-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-O-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-O-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-O-3-(アミノメチル)フェニル、-CH2-O-3-(尿素)フェニルである。R1 が-C1〜C6アルカ-O-アリールである幾つかの実施形態では、-アリール基は-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、または-4-イソプロピルフェニルである。
【００４７】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-NH-アリール、例えば、-C1アルカ-NH-アリール、-C2アルカ-NH-アリール、-C3アルカ-NH-アリール、-C4アルカ-NH-アリール、-C5アルカ-NH-アリール、-C6アルカ-NH-アリール、-CH2-NH-アリール等である。R1が-C1〜C6アルカ-NH-アリールである幾つかの実施形態では、アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-フェニル、-3-(アミノメチル)フェニル、3-(尿素)フェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、4-クロロフェニル、ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニルである。よって幾つかの実施形態では、R1は-CH2-NH-ジフルオロフェニル、-CH2-NH-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-NH-4-クロロフェニル、-CH2-NH-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-NH-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-NH-ジクロロフェニル、-CH2-NH-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-NH-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-NH-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-NH-3-(アミノメチル)フェニル、-CH2-NH-3-(尿素)フェニルである。R1が-C1〜C6アルカ-NH-アリールである幾つかの実施形態では、アリールが4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-4-イソプロピルフェニルである。
【００４８】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-S-アリール、例えば、-C1アルカ-S-アリール、-C2アルカ-S-アリール、-C3アルカ-S-アリール、-C4アルカ-S-アリール、-C5アルカ-S-アリール、-C6アルカ-S-アリール、-CH2-S-アリール等である。R1が-C1〜C6アルカ-S-アリールである実施形態では、-アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-フェニル、-3-(アミノメチル)フェニル、-3-(尿素)フェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、4-クロロフェニル、ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニルである。幾つかの実施形態では、R1は-CH2-S-ジフルオロフェニル、-CH2-S-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-S-4-クロロフェニル、-CH2-S-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-S-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-S-ジクロロフェニル、-CH2-S-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-S-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-S-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-S-3-(アミノメチル)フェニル、-CH2-S-3-(尿素)フェニルである。R1が-C1〜C6アルカ-S-アリールである幾つかの実施形態では、-アリールが-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、または-4-イソプロピルフェニルである。
【００４９】
幾つかの態様では、R1は-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、例えば-C0アルカ-ヘテロアリール、-C1アルカ-ヘテロアリール、-C2アルカ-ヘテロアリール、-C3アルカ-ヘテロアリール、-C4アルカ-ヘテロアリール、-C5アルカ-ヘテロアリール、および-C6アルカ-ヘテロアリールである。R1が-C0〜C6アルカ-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1 は2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル〔すなわち、-CH2CH2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル、2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル、2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル、2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル、2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル、(インドール-6-イル)エチル、または(インダゾール-6-イル)エチルである。R1が-C0〜C6アルカ-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールが3-メチルイミダゾ [1,2-a]ピリジン-7-イルであり、そしてR1 が(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチルである。
【００５０】
幾つかの態様では、R1は-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、例えば、-C1アルカ-O-ヘテロアリール、-C2アルカ-O-ヘテロアリール、-C3アルカ-O-ヘテロアリール、-C4アルカ-O-ヘテロアリール、-C5アルカ-O-ヘテロアリール、および-C6アルカ-O-ヘテロアリールである。R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、キノリン-7-イル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル、3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1は((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、(2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インダゾール-6-イル)オキシ)メチル、または((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチルである。
【００５１】
R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、キノリン-7-イル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1は((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((キノリン-7-イル)オキシ)メチルまたは((インダゾール-6-イル)オキシ)メチルである。
【００５２】
R1が-C1-C6アルカ-O-ヘテロアリールである別の実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1は((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、または((インダゾール-6-イル)オキシ)メチルである。
【００５３】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、例えば-C1アルカ-S-ヘテロアリール、-C2アルカ-S-ヘテロアリール、-C3アルカ-S-ヘテロアリール、-C4アルカ-S-ヘテロアリール、-C5アルカ-S-ヘテロアリール、および-C6アルカ-S-ヘテロアリールである。R1が-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1が((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)チオ)メチル〔すなわち、-CH2-S-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)チオ)メチル、((2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)チオ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)チオ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル、((インドール-6-イル)チオ)メチル、または((インダゾール-6-イル)チオ)メチルである。R1が-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールが3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルであり、そしてR1が((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)チオ)メチルである。
【００５４】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリール、例えば、-C1アルカ-NH-ヘテロアリール、-C2アルカ-NH-ヘテロアリール、-C3アルカ-NH-ヘテロアリール、-C4アルカ-NH-ヘテロアリール、-C5アルカ-NH-ヘテロアリール、および-C6アルカ-NH-ヘテロアリールである。R1が-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1が((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)アミノ)メチル〔すなわち、-CH2-NH-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)アミノ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)アミノ)メチル、((2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)アミノ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)アミノ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル、((インドール-6-イル)アミノ)メチル、または((インダゾール-6-イル)アミノ)メチルである。R1が-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールである幾つかの実施形態では、ヘテロアリールが3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルである。よって、幾つかの実施形態では、R1 が((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)アミノ)メチルである。
【００５５】
幾つかの態様では、R1は-C(O)-NH-アリールである。R1が-C(O)-NH-アリールである幾つかの実施形態では、-アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-フェニル、-3-(アミノメチル)フェニル、3-(尿素)フェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル、4-クロロフェニル、ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、クロロフルオロフェニル、またはベンゾ[d][1,3]ジオキサゾールである。R1が-C(O)-NH-アリールである幾つかの実施形態では、-アリールが-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル、-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-4-イソプロピルフェニル、または-4-(トリフルオロメトキシ)フェニルである。
【００５６】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-S(O)アリール、例えば、-C1アルカ-S(O)アリール、-C2アルカ-S(O)アリール、-C3アルカ-S(O)アリール、-C4アルカ-S(O)アリール、-C5アルカ-S(O)アリール、および-C6アルカ-S(O)アリールであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロナフチル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、メチルフェニル等である。
【００５７】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-S(O)2アリール、例えば、-C1アルカ-S(O)2アリール、-C2アルカ-S(O)2アリール、-C3アルカ-S(O)2アリール、-C4アルカ-S(O)2アリール、-C5アルカ-S(O)2アリール、および-C6アルカ-S(O)2アリールであり、ここで前記アリールはフェニル、ナフチル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロナフチル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、メチルフェニル等である。
【００５８】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-S(O)ヘテロアリール、例えば、-C1アルカ-S(O)ヘテロアリール、-C2アルカ-S(O)ヘテロアリール、-C3アルカ-S(O)ヘテロアリール、-C4アルカ-S(O)ヘテロアリール、-C5アルカ-S(O)ヘテロアリール、および-C6アルカ-S(O)ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールがインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。
【００５９】
幾つかの態様では、R1が-C1〜C6アルカ-S(O)2ヘテロアリール、例えば、-C1アルカ-S(O)2ヘテロアリール、-C2アルカ-S(O)2ヘテロアリール、-C3アルカ-S(O)2ヘテロアリール、-C4アルカ-S(O)2ヘテロアリール、-C5アルカ-S(O)2ヘテロアリール、および-C6アルカ-S(O)2ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはインドリル、インドール-6-イル、インダゾリル、インダゾール-6-イル、キノリニル、アミノキノリニル、アミノハロキノリニル、2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル、2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル、2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル、2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル、2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル、または2-アミノキノリン-7-イルである。
【００６０】
本開示の化合物では、R2は-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-C2〜C6アルケニル、または-C2〜C6アルキニルである。
【００６１】
幾つかの実施形態では、R2が-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、または-C2〜C6アルキニルである。
【００６２】
幾つかの実施形態では、R2が-C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル等である。幾つかの実施形態では、R2がメチルである。
【００６３】
別の態様では、R2は-C1〜C6ハロアルキル、例えば-CF3または-CHF2である。幾つかの実施形態では、R2が-CF3である。
【００６４】
幾つかの実施形態では、R2は-C2〜C6アルケニル、好ましくは-C2〜C4アルケニル、例えばビニル、アリル等である。
【００６５】
別の態様では、R2は-C2〜C6アルキニル、好ましくは-C2〜C4アルキニル、例えばエチニル、プロパルギル等である。
【００６６】
本開示の化合物では、R3はH、ハロ、-C1〜C6アルキル、またはNH2である。幾つかの実施態様では、R3がHである。別の実施形態では、R3 がハロ、例えばF、Cl、Br、またはIである。別の実施形態では、R3が-C1〜C6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル等である。幾つかの実施形態では、R3がメチル(Me)である。更に別の実施形態では、R3がNH2である。最も好ましい実施形態では、R3がHである。
【００６７】
本開示の化合物では、R4はH、ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-NR6R6'、-NHCONR6R6'、NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6、または-NH-NR6R6'である。幾つかの実施形態では、R4がハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-NR6R6'、-NHCONR6R6'、NHC(S)NR6R6'、-NH-O-R6、または-NH-NR6R6'である。
【００６８】
幾つかの態様では、R4がHである。
【００６９】
幾つかの態様では、R4がハロ、例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである。幾つかの実施形態では、R4がクロロである。
【００７０】
幾つかの態様では、R4が-C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル等である。幾つかの実施形態では、R4がメチルである。
【００７１】
幾つかの態様では、R4が-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、例えば、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C5アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C4アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C3アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C2アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C5アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C4アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C3アルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C2アルキル、または-C1〜C6アルカ-O-C1アルキルである。幾つかの実施形態では、R4が-CH2CH2-O-CH3である。
【００７２】
幾つかの態様では、R4が-NR6R6'である。よって、R6 とR6'が共にHである実施形態では、R4は-NH2である。R6 とR6'が共にメチルである実施形態では、R4は-N(CH3)2である。R6がHでありそしてR6'がメチルである実施形態では、R4は-NH(CH3)である。
【００７３】
幾つかの態様では、R4が-NHCONR6R6'である。よって、R6 とR6'が共にHである実施形態では、R4は-NHCONH2である。R6 とR6'が共にメチルである実施形態では、R4は-NHCON(CH3)2である。R6 がHでありそしてR6'がメチルである実施形態では、R4は-NHCONHCH3である。
【００７４】
幾つかの態様では、R4がNHC(S)NR6R6'である。R6とR6'が共にHである実施形態では、R4は-NHC(S)NH2である。R6 とR6'が共にメチルである実施形態では、R4は-NHC(S)N(CH3)2である。R6 がHでありそしてR6'がメチルである実施形態では、R4が-NHC(S)NHCH3である。
【００７５】
幾つかの態様では、R4が-NH-O-R6である。R6がC1〜C6アルキル、例えばメチルである実施形態では、R4は-NH-OCH3である。R6がエチルである実施形態では、R4は-NH-OCH2CH3である。R6 がHである実施形態では、R4は-NH-OHである。
【００７６】
幾つかの態様では、R4が-NH-NR6R6'である。R6 とR6'が共にHである実施形態では、R4は-NH-NH2である。R6 とR6'が共にC1〜C6アルキル、例えばメチルである実施形態では、R4は-NH-N(CH3)2である。R6 がHでありそしてR6'がC1〜C6アルキル、例えばメチルである実施形態では、R4は-NH-NHCH3である。
【００７７】
R4が-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'である時、式Ｉの化合物は、環外炭素-窒素二重結合の所が（Ｅ）-または（Ｚ）-幾何学を有する互変異性体として存在しうることは明白であろう。本明細書中に記載されクレームされる式Ｉの化合物は、そのような互変異性体と幾何異性体の全てを包含することが意図される。特定の互変異性体または幾何異性体の描写は限定を意図しない。例えば、R4が-NH-O-R6である場合、式Ｉの化合物は次の等価構造のいずれかにより表すことができる：
【化３】
2020530496.tif 000005
【００７８】
同様に、R4が-NH-NR6R6'である場合、式Ｉの化合物は次の等価構造のいずれかにより表すことができる：
【化４】
2020530496.tif 000006
【００７９】
本開示の化合物では、R5はH、ハロ、-C1〜C6アルキル、-C1〜C6ハロアルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、または-C1〜C6アルカ-OHである。幾つかの態様では、R5はHである。
【００８０】
別の態様では、R5がハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。幾つかの実施形態では、R5がフルオロである。
【００８１】
幾つかの態様では、R5が-C1〜C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル等である。別の態様では、R5が-C2〜C6アルケニル、好ましくは-C2〜C4アルケニル、例えば、ビニル、アリル等である。更に別の態様では、R5が-C2〜C6アルキニル、好ましくは-C2〜C4アルキニル、例えばエチニル、プロパルギル等である。
【００８２】
別の態様では、R5が-C1〜C6ハロアルキル、例えば、-CF3または-CHF2である。幾つかの実施形態では、R5が-CF3である。
【００８３】
幾つかの態様では、R5が-C1〜C6アルカ-OH、例えば、-C1〜C6アルカ-OH、-C1〜C5アルカ-OH、-C1〜C4アルカ-OH、-C1〜C3アルカ-OH、-C1〜C2アルカ-OH、または-C1アルカ-OHである。幾つかの実施形態では、R5が-CH2OHである。
【００８４】
本開示の化合物では、R6 とR6'が各々独立に、H、C1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル等)、または-C1〜C6アルカ-OC1〜C6アルキル（例えば、C1〜C6アルカ-OC1〜C6アルキル、C1〜C5アルカ-OC1〜C6アルキル、C1〜C4アルカ-OC1〜C6アルキル、C1〜C3アルカ-OC1〜C6アルキル、C1〜C2アルカ-OC1〜C6アルキル、C1アルカ-OC1〜C6アルキル、C1〜C6アルカ-OC1〜C5アルキル、C1〜C6アルカ-OC1〜C4アルキル、C1〜C6アルカ-OC1〜C3アルキル、C1〜C6アルカ-OC1〜C2アルキル、またはC1〜C6アルカ-OC1アルキル)である。
【００８５】
幾つかの実施形態では、R6はHまたはC1〜C6アルキルである。幾つかの実施形態では、R6'がHまたはC1〜C6アルキルである。
【００８６】
幾つかの実施形態では、R6とR6' が各々Hである。
【００８７】
別の実施形態では、R6 とR6' が各々独立にC1〜C6アルキルである。幾つかの実施形態では、R6がメチルでありそしてR6'がメチルである。
【００８８】
幾つかの態様では、R6がC1〜C6アルキルでありそしてR6'がHである。幾つかの実施形態では、R6がメチルでありそしてR6'がHである。
【００８９】
別の態様では、R6とR6'が各々独立に、-C1〜C6アルカ-OC1〜C6アルキルである。
【００９０】
別の態様では、R6が-C1〜C6アルカ-OC1〜C6アルキルでありそしてR6'がHである。
【００９１】
本開示の幾つかの実施形態では、R6 とR6'が、それらが付着した原子と一緒になって、C2〜C6ヘテロシクロアルキル環、例えば、アゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、ピペラジニル等を形成する。幾つかの好ましい実施形態では、R6 とR6'が、それらが付着した原子と一緒になって、C3〜C6ヘテロシクロアルキル環、例えば、アゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゼパニル、ピペラジニル等を形成する。
【００９２】
好ましい実施形態は、R1が-CH2-O-CH3、-CH2-S-CH3、-CH2-S-CH2CH2CH(NH2)-CO2H、-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(F)-4-クロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(F)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(F)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(F)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-O-フェニル、-CH2-O-ジフルオロフェニル、-CH2-O-3,4-ジフルオロフェニル、-CH2-O-4-クロロフェニル、-CH2-O-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH2-O-4-クロロ-3-フルオロフェニル、-CH2-O-ジクロロフェニル、-CH2-O-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-O-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH2-O-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-O-3-(アミノメチル)フェニル、-CH2-O-3-(尿素)フェニル、((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、((インダゾール-6-イル)オキシ)メチル、2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル、((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチルである。別の好ましい実施形態は、R1が((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)、-CH(OH)-4-イソプロピルフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH2-(4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)、-CH2-(4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル)、または-CH2-(4-クロロ-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)であるものである。
【００９３】
好ましい実施形態は、R2がメチルであるものである。
【００９４】
幾つかの態様では、本開示は式I-Aの化合物に向けられる：
【化５】
2020530496.tif 000007
ここでR1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R2はメチル、トリフルオロメチル、エチニル、またはビニルであり；R4はハロ、C1〜C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6およびR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。
【００９５】
幾つかの実施形態では、式I-Aの化合物は、R1が-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルカ-CO2H、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R2がメチル、エチニル、またはビニルであり；R4がハロ、C1〜C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【００９６】
幾つかの実施形態では、式I-Aの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールまたは-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；R2がメチル、エチニル、またはビニルであり；R4がハロ、C1〜C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【００９７】
幾つかの実施形態では、式I-Aの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；R2がメチル、エチニル、またはビニルであり；R4がハロ、C1-C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【００９８】
幾つかの実施形態では、式I-Aの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり；R2がメチル、エチニル、またはビニルであり；R4がハロ、C1〜C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【００９９】
幾つかの実施形態では、式I-Aの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであって、前記アリールは環中に６または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)または置換アミノ基により置換されることがあり；R2はメチル、エチニル、またはビニルであり；R4はハロ、C1〜C6アルキル、-NHC(O)NR6R6'、-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１００】
幾つかの態様では、本開示は、式I-Bの化合物に向けられる：
【化６】
2020530496.tif 000008
ここでR1は-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R4は-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6 とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１０１】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル))、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、((インダゾール-6-イル)オキシ)メチル、2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル、((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル、または((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである化合物である。
【０１０２】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が((キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)〕、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、((インダゾール-6-イル)オキシ)メチル、2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル、((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル、((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル、または((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチルであり；R4が-NH2、-NH-OH、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである化合物である。
【０１０３】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が((キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル〔すなわち、-CH2-O-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)〕、((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル、((2-アミノキノリン-7-イル)オキシ)メチル、((インドール-6-イル)オキシ)メチル、((インダゾール-6-イル)オキシ)メチル、2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル、((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル、((3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)オキシ)メチル、または((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチルであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立に、Hまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１０４】
幾つかの観点では、本開示は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6 とR6'が各々独立に、Hまたは-C1〜C6アルキルである化合物に向けられる。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであって、前記アリールが環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがあり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立に、Hまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１０６】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1アルカリールであり、そしてR4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6 とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1アルカリールであり、R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである化合物である。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、-CH(OH)-4-イソプロピルフェニル、または-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニルであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである化合物である。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、-CH(OH)-4-イソプロピルフェニル、または-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである化合物である。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH2-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH2-(4-クロロ-2-(メチルアミノ）メチル)フェニル、-CH2-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾールであり；R4がH、-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立に、Hまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH2-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH2-4-クロロ-2-(アミノメチル)フェニル、-CH2-(4-クロロ-2-(メチルアミノ)メチル)フェニル、-CH2-3,4-ジクロロフェニル、-CH2-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾールであり；R4がH、-NH2、-NH-OH、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、または-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１１３】
更に別の好ましい実施形態では、式I-B の化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、または-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１１４】
更に別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、または-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。更に別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、または-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニルであり；R4が-NH2、-NH-OH、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１１５】
幾つかの態様では、本開示は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、R4が-C1〜C6アルキルであり；そしてR5がHまたはFである式I-Bの化合物に向けられる。幾つかの好ましい実施形態は、R1が-C1アルカリールであり、そしてR4が-CH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１１６】
幾つかの態様では、本開示は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、ここで前記アリールは環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがあり；R4が-C1〜C6アルキルであり；そしてR5がHまたはFである式I-Bの化合物に向けられる。
【０１１７】
好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、-CH(OH)-4-イソプロピルフェニル、または-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニルであり；R4が-CH3であり；そしてR5がHであるものである。
【０１１８】
更に別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、または-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニルであり；R4が-CH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１１９】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1 が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-C(Me)(OH)-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-C(Me)(OH)-3,4-ジフルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-C(Me)(OH)-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-C(Me)(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、または-C(Me)(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-CH3であり；そしてR5がHであるものである。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1 が-CH(OH)-4-クロロフェニル、-CH(OH)-3,4-ジクロロフェニル、-CH(OH)-3-メチル-4-クロロフェニル、-CH(OH)-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-CH(OH)-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニルであり；R4が-CH3であり；そしてR5がHであるものである。
【０１２１】
幾つかの好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-アリールであり、そしてR4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6' が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-アリールであり、R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、式I-Bの化合物は、R1が-CH2-O-3-(アミノメチル)フェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１２４】
ある態様では、本開示は、R1が-C1〜C6アルカ-S-C1-C6アルキルであり、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1-C6アルキルである式I-Bの化合物に向けられる。
【０１２５】
ある態様では、本開示は、R1が-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキルであり、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；そしてR6とR6' が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Bの化合物に向けられる。
【０１２６】
幾つかの好ましい実施形態では、本開示は、式I-Cの化合物に向けられる：
【化７】
2020530496.tif 000009
ここでR4は-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。別の好ましい態様は、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；R6 とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり、そしてヘテロアリールがキノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、または置換インダゾリルである。
【０１２７】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Cの化合物である。
【０１２８】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NH-OH、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；R5がHまたはFであり；R6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；そしてヘテロアリールがキノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、または置換イミダゾ[1,2-a]ピリジニルである式I-Cの化合物である。
【０１２９】
別の好ましい実施形態は、ヘテロアリールが(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)、(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)、(2-アミノキノリン-7-イル)、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル、(インドール-6-イル)、(インダゾール-6-イル)であり；そしてR4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Cの化合物である。
【０１３０】
別の好ましい実施形態は、ヘテロアリールが(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)、(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)、(2-アミノキノリン-7-イル)、(インドール-6-イル)、(インダゾール-6-イル)であり；そしてR4が-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Cの化合物である。
【０１３１】
別の好ましい実施形態は、ヘテロアリールがキノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、または置換イミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；R4が-NR6R6’、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり;そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Cの化合物である。
【０１３２】
別の好ましい実施形態は、ヘテロアリールがキノリン-7-イル、(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)、(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)、(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)、(2-アミノキノリン-7-イル)、2-(メトキシアミノ)キノリン-7-イル、(インドール-6-イル)、(インダゾール-6-イル)、または(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)であり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Cの化合物である。
【０１３３】
幾つかの好ましい実施形態では、本開示は式I-Dの化合物：
【化８】
2020530496.tif 000010
ここでR4は-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。別の好ましい実施形態は、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；R6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；そしてアリールがフェニルまたは置換フェニルである、式I-Dの化合物に向けられる。
【０１３４】
式I-Dの化合物の幾つかの実施形態は、R4が-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；R6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；そしてアリールが環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)または置換アミノ基により置換されることがあるものである。
【０１３５】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NH-O-CH3または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Dの化合物である。
【０１３６】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NH-OH、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFであり；R6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；そしてアリールがフェニルまたは置換フェニルである、式I-Dの化合物である。
【０１３７】
別の好ましい実施形態は、アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Dの化合物である。
【０１３８】
別の好ましい実施形態は、アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである式I-Dの化合物である。
【０１３９】
更に別の好ましい実施形態は、アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、または-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Dの化合物である。
【０１４０】
別の好ましい実施形態は、アリールが-4-クロロフェニル、-4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-トリフルオロメチルフェニル、-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、-ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、-4-イソプロピルフェニル、または-3-クロロ-4-フルオロフェニルであり；R4が-NH2、-NH-O-CH3 または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Dの化合物である。
【０１４１】
幾つかの好ましい実施形態では、本開示は式I-Eの化合物
【化９】
2020530496.tif 000011
（ここでR4は-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである）に向けられる。
【０１４２】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NHCH3、-NH-O-CH3または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Eの化合物である。
【０１４３】
幾つかの好ましい実施形態では、本開示は式I-Fの化合物に向けられる：
【化１０】
2020530496.tif 000012
ここでR4は-NR6R6'、-NH-O-R6 または-NH-NR6R6'であり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。
【０１４４】
別の好ましい実施形態は、R4が-NH2、-NHCH3、-NH-O-CH3または-NH-NHCH3であり；そしてR5がHまたはFである式I-Fの化合物である。
【０１４５】
幾つかの好ましい実施形態では、本開示は式I-Gの化合物に向けられる：
【化１１】
2020530496.tif 000013
ここでR1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；そしてR5がHまたはFである。
【０１４６】
幾つかの実施形態では、式I-Gの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールまたは-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１４７】
幾つかの実施形態では、式I-Gの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールでありそしてR5がHまたはFであるものである。幾つかの実施形態では、式I-Gの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、ここで該アリールは環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)または置換アミノ基により置換されることがあり；そしてR5がHまたはFであるものである。
【０１４８】
幾つかの実施形態では、式I-Gの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールでありそしてR5がHまたはFであるものである。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本開示は式I-Hの化合物に向けられる：
【化１２】
2020530496.tif 000014
ここでR1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R5はHまたはFであり；そしてR6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルである。
【０１５０】
幾つかの好ましい実施形態は、R1が-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり； R5がHまたはFであり；R6がHでありそしてR6'がメチルである式I-Hの化合物である。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、式I-Hの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールまたは-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり;そしてR5がHまたはFであり；そしてR6 とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５２】
幾つかの実施形態では、式I-Hの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。幾つかの実施形態では、式I-Hの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、該アリールが環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがあり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、式I-Hの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本開示は式I-Jの化合物に向けられる：
【化１３】
2020530496.tif 000015
ここでR1は-C0〜C6アルカ-C1〜C6アルキル、-C0〜C6アルカ-C1〜C6ハロアルキル、-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカリール、-C1〜C6アルカ-O-アリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6がHまたは-C1〜C6アルキルである。
【０１５５】
幾つかの好ましい実施形態は、R1が-C1〜C6アルカ-O-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカ-S-C1〜C6アルキル、-C1〜C6アルカリール、-C0〜C6アルカ-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリール、-C1〜C6アルカ-S-ヘテロアリール、または-C1〜C6アルカ-NH-ヘテロアリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6がメチルである式I-Jの化合物である。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、式I-Jの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールまたは-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；そしてR5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、式I-Jの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6' が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。幾つかの実施形態では、式I-Jの化合物は、R1が-C1〜C6アルカリールであり、ここで該アリールは環中に６個または10個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素環構造であり、ここで前記環中の１個以上の炭素原子が場合によりハロゲン原子、-C1〜C3アルキル基、アミノ置換-C1〜C3アルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、アミノ基(すなわち-NH2)、または置換アミノ基により置換されることがあり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、式I-Jの化合物は、R1が-C1〜C6アルカ-O-ヘテロアリールであり；R5がHまたはFであり；そしてR6とR6'が各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであるものである。
【０１５９】
本明細書中での式Ｉへの参照は、式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-HおよびI-Jも指す。
【０１６０】
式Ｉの化合物の立体異性体も本開示に包含される。よって、本開示は、全てのエナンチオマーとジアステレオマーを含む、本明細書中に開示または請求項に記載される任意化合物の全ての立体異性体と構造異性体を包含する。
【０１６１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物もまた、本開示の範囲に入る。
【０１６２】
式Ｉの化合物の同位体変異体も本開示に包含される。
医薬組成物および投与方法
【０１６３】
主題の医薬組成物は、典型的には、活性成分として本開示の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体の治療有効量を提供するように製剤化される。所望であれば、医薬組成物は、薬学的に許容される塩および／またはそれの配位複合体、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば不活性固形希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば無菌水溶液および様々な有機溶剤、浸透促進剤、可溶化剤および補助剤を含有する。
【０１６４】
主題の医薬組成物は、単独で投与することができ、または１種以上の別の薬剤と組み合わせて投与することができ、それらは典型的には医薬組成物の形で投与される。所望であれば、本発明の１種以上の化合物と他の剤を１つの製剤中に混合することができ、あるいは両成分を別々の製剤中に製剤化してもよく、それらを組み合わせて別々にまたは同時に投与してもよい。
【０１６５】
幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物中に提供される１以上の化合物の濃度は、100％, 90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19％, 18％, 17％, 16％, 15％, 14％, 13％, 12％, 11％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.9％, 0.8％, 0.7％, 0.6％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％または0.0001％（または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の数字）w/w、w/vまたはv/v未満である。
【０１６６】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の濃度は、90％, 80％, 70％, 60％, 50％, 40％, 30％, 20％, 19.75％, 19.50％, 19.25％, 19％, 18.75％, 18.50％, 18.25％ 18％, 17.75％, 17.50％, 17.25％ 17％, 16.75％, 16.50％, 16.25％, 16％, 15.75％, 15.50％, 15.25％ 15％, 14.75％, 14.50％, 14.25％ 14％, 13.75％, 13.50％, 13.25％, 13％, 12.75％, 12.50％, 12.25％, 12％, 11.75％, 11.50％, 11.25％ 11％, 10.75％, 10.50％, 10.25％ 10％, 9.75％, 9.50％, 9.25％, 9％, 8.75％, 8.50％, 8.25％ 8％, 7.75％, 7.50％, 7.25％, 7％, 6.75％, 6.50％, 6.25％, 6％, 5.75％, 5.50％, 5.25％, 5％, 4.75％, 4.50％, 4.25％, 4％, 3.75％, 3.50％, 3.25％, 3％, 2.75％, 2.50％, 2.25％, 2％, 1.75％, 1.50％, 1.25％ , 1％, 0.9％, 0.8％, 0.7％, 0.6％, 0.5％, 0.4％, 0.3％, 0.2％, 0.1％, 0.09％, 0.08％, 0.07％, 0.06％, 0.05％, 0.04％, 0.03％, 0.02％, 0.01％, 0.009％, 0.008％, 0.007％, 0.006％, 0.005％, 0.004％, 0.003％, 0.002％, 0.001％, 0.0009％, 0.0008％, 0.0007％, 0.0006％, 0.0005％, 0.0004％, 0.0003％, 0.0002％または0.0001％（または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の数字）w/w, w/vまたはv/v超である。
【０１６７】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の濃度は、約0.0001％〜約50％、約0.001％〜約40％、約0.01％〜約30％、約0.02％〜約29％、約0.03％〜約28％、約0.04％〜約27％、約0.05％〜約26％、約0.06％〜約25％、約0.07％〜約24％、約0.08％〜約23％、約0.09％〜約22％、約0.1％〜約21％、約0.2％〜約20％、約0.3％〜約19％、約0.4％〜約18％、約0.5％〜約17％、約0.6％〜約16％、約0.7％〜約15％、約0.8％〜約14％、約0.9％〜約12％、約1％〜約10％w/w, w/vまたはv/vである。
【０１６８】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の濃度は、約0.001％〜約10％、約0.01％〜約5％、約0.02％〜約4.5％、約0.03％〜約4％、約0.04％〜約3.5％、約0.05％〜約3％、約0.06％〜約2.5％、約0.07％〜約2％、約0.08％〜約1.5％、約0.09％〜約1％、約0.1％〜約0.9％w/w, w/vまたはv/vの範囲内である。
【０１６９】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の量は、10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, または0.0001 g（または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の数字）以下である。
【０１７０】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の量は、0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3 g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, または10 g (または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の数字）超である。
【０１７１】
幾つかの実施形態では、本発明の１以上の化合物の量は、0.0001〜10 g、0.0005〜9 g、0.001〜8 g、0.005〜7 g、0.01〜6 g、0.05〜5 g、0.1〜4 g、0.5〜4 g、または1〜3 gの範囲である。
【０１７２】
本発明の化合物は、広い用量域に渡って有効である。例えば、成人の治療の場合、１日あたり0.01〜1000 mg、0.5〜100 mg、1〜50 mg、および5〜40 mgが使用できる用量の例である。典型的な投与量は１日あたり10〜30 mgである。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療すべき対象、治療すべき対象の体重、並びに処方医の選好と経験に依存するだろう。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、典型的には本発明の活性成分（すなわち本開示の化合物）またはそれの薬学的に許容される塩および／または配位複合体、並びに１以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、例えば限定されないが不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤、無菌水溶液および様々な有機溶媒、浸透促進剤、安定化剤および補助剤を含有する。
【０１７４】
下記に典型的な医薬組成物とその調製方法を記載する。
経口投与用医薬組成物
【０１７５】
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と経口投与に適当な医薬賦形剤とを含有する経口投与用医薬組成物を提供する。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、本発明は、(i) 有効量の本発明の化合物；任意に(ii) 有効量の第二の剤；および(iii) 経口投与に適当な医薬賦形剤、を含有する固形の医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、該組成物は更に(iv) 有効量の第三の剤を含有する。
【０１７７】
幾つかの実施形態では、医薬組成物は経口摂取に適当な液状の医薬組成物である。経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、予め決められた量の活性成分を、粉剤としてまたは粒剤、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤、水中油型（O/W型）エマルションまたは油中水型（O/W型）エマルションとして、個別の剤形、例えばカプセル剤、カシェー、錠剤、または液剤もしくはエアゾールスプレー剤として提供することができる。そのような剤形は、任意の製薬方法により調製することができるが、いずれの方法も、活性成分を、１以上の必要な成分を構成する担体と組み合わせるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体とまたは微分散固形担体とまたはその両方と均一にかつ密接に混合し、次いで必要であれば、その生成物を所望の製剤に造形する。例えば、錠剤は、随意に１以上の補助成分と共に、圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒のような自由流動性形態の活性成分を、任意に賦形剤、例えば限定されないが結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤もしくは分散剤と混合して、適当な機械の中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適当な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。
【０１７８】
本発明は更に、水は一部の化合物の分解を促進する恐れがあるので、活性成分を含有する無水の医薬組成物および剤形を包含する。例えば、貯蔵寿命または製剤の経時的安定性といった特性を決定するために、長期保存をシュミレートする手段として製薬業界では水を添加する（例えば５％）方法を用いることがある。本発明の無水の医薬組成物と剤形は、無水もしくは低水分含有成分または低湿度条件を使用して調製することができる。ラクトースを含む本発明の医薬組成物と剤形は、製造、梱包および／または貯蔵の間に水分および／または湿気との実質的接触が予想される場合には、無水にすることができる。無水の医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調整し保管することができる。従って、無水組成物は、適当な製剤キット中に含めることができるように、水への暴露を防ぐことが知られている材料を使って梱包することができる。適当な梱包材の例としては、限定されないが、密封性ホイル、プラスチック等、１回量容器、ブリスター包装、およびストリップ包装が挙げられる。
【０１７９】
活性成分は、常用の製剤配合技術に従って医薬担体との緊密な混合物に配合することができる。担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口投与用に組成物を調製する場合、任意の常用の医薬基剤を担体として使用でき、経口液体製剤（例えば懸濁液剤、液剤およびエリキシル剤）またはエアゾール剤の場合、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等のような担体を使用することができ；経口固形製剤の場合、ラクトースを使用しない幾つかの実施形態の場合、デンプン、砂糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および分散剤のような担体を使用することができる。例えば、適当な担体としては、固形経口製剤の場合は、粉剤、カプセル剤および錠剤を含む。所望であれば、標準的な含水または非含水技術によりコーティングすることができる。
【０１８０】
医薬組成物および剤形での使用に適切な結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、ポテトスターチ、または他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルキン酸塩、粉末状トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予備ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８１】
本明細書に開示の医薬組成物および剤形での使用に適当な充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予備ゼラチン化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１８２】
水性環境に暴露されると崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物において崩壊剤が使用されてもよい。崩壊剤が多すぎると、ボトルの中で崩壊してしまう錠剤を生じ得る。少量すぎると、崩壊が起こるのに不十分であり、そのため剤形からの活性成分の放出の速度と程度が変わってしまうことがある。過度に少なすぎたり多すぎたりしない崩壊剤の十分量を使用して、本開示の化合物の投与形態を成形することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類と投与形式に基づいて異なることができ、そして当業者に容易に認識できる。約0.5〜約15重量％の崩壊剤、または約１〜約５重量％の崩壊剤を医薬組成物に使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形を製剤するのに使用できる崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、予備ゼラチン化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８３】
本発明の医薬組成物および剤形を成形するのに使用できる滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が挙げられる。追加の滑沢剤としては、例えば、柱晶シリカゲル、合成シリカの凝固エアゾール、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
【０１８４】
水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性成分は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、並びに所望であれば、乳化剤および／または懸濁剤と共に、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれの様々な配合物などの希釈剤と一緒に組み合わせることができる。
【０１８５】
錠剤は、消化管での分解と吸収を遅らせ、それにより長期間にわたり持続作用を提供するために、既知技術によりコーティングされてもされなくてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用できる。経口用製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟質カプセル剤として提供することもできる。
【０１８６】
本発明の医薬組成物と剤形を成形するために使用できる界面活性剤には、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してよく、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を使用してよい。
【０１８７】
適当な親水性界面活性剤は一般に少なくとも10のHLB値を有することができ、一方で適当な親油性界面活性剤は一般に約10以下のHLB値を有することができる。非イオン性両性化合物の相対的親水性と疎水性を特徴づけるために用いられる実験的パラメータは、親水性・疎水性バランス（「HLB」値）である。低いHLB値を有する界面活性剤は親油性または疎水性が高く、そしてより大きい油中溶解度を有するのに対し、高いHLB値を有する界面活性剤は親水性が高く、より大きい水溶液中溶解度を有する。
【０１８８】
親水性界面活性剤は、一般に約10より大きいHLB値を有する化合物、並びにHLBスケールが通常許容できないアニオン性、カチオン性または両イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、約10に等しいかそれ未満のHLB値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のHLB値は単に、工業用、製薬用および化粧用エマルションの製剤化を可能にするために用いられる大まかな指針である。
【０１８９】
親水性界面活性剤はイオン性でも非イオン性でもよい。適当なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体、レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が挙げられる。
【０１９０】
上述した群の中で、イオン性界面活性剤には、例示的に：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノおよびジグリセリド；モノおよびジグリセリドのクエン酸エステル；並びにそれらの混合物が含まれる。
【０１９１】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル-2-ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレナート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テルアセチルスルフェート、ドキュセート、ラウリルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩および混合物のイオン化形であることができる。
【０１９２】
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールから成る群の少なくとも１員との親水性トランスエステル化生成物；ポリオキシエチレンステロール、それの誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれの誘導体；ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびそれの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、およびポリオールとトリグリセリド、植物油および水素化植物油から成る群の少なくとも１員との親水性トランスエステル化生成物が挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカリドであってもよい。
【０１９３】
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、PEG-10ラウレート、PEG-12ラウレート、PEG-20ラウレート、PEG-32ラウレート、PEG-32ジラウレート、PEG-12オレエート、PEG-15オレエート、PEG-20オレエート、PEG-20ジオレエート、PEG-32オレエート、PEG-200オレエート、PEG-400オレエート、PEG-15ステアレート、PEG-32ジステアレート、PEG-40ステアレート、PEG-100ステアレート、PEG-20ジラウレート、PEG-25グリセリルトリオレエート、PEG-32ジオレエート、PEG-20グリセリルラウレート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-20グリセリルステアレート、PEG-20グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルオレエート、PEG-30グリセリルラウレート、PEG-40グリセリルラウレート、PEG-40 パーム核油、PEG-50水素化ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水素化ヒマシ油、PEG-60水素化ヒマシ油、PEG-60コーン油、PEG-6カプレート/カプリレートグリセリド、PEG-8カプレート/カプリレートグリセリド、ポリグリセリル-10ラウレート、PEG-30コレステロール、PEG-25植物ステロール、PEG-30大豆ステロール、PEG-20トリオレエート、PEG-40ソルビタンオレエート、PEG-80ソルビタンラウレート、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、トコフェリルPEG-100スクシネート、PEG-24コレステロール、ポリグリセリル-lOオレエート、Tween 40、Tween 60、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、PEG 10-100ノニルフェノール系、PEG 15-100オクチルフェノール系、およびポロキサマーが挙げられる。
【０１９４】
適当な親油性界面活性剤には、単なる例示として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールから成る群の少なくとも１員との疎水性トランスエステル化生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにそれらの混合物が含まれる。この群の中で、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよびそれの混合物、またはポリオールと、植物油、水素化植物油およびトリグリセリドから成る群の少なくとも１員との疎水性トランスエステル化生成物が挙げられる。
【０１９５】
１つの実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にするため、および本発明の化合物の沈澱を最小限に抑えるため、可溶化剤を含んでいてもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤は、親水性薬物および／または界面活性剤のような他の成分の溶解性を高めるために、あるいは組成物を安定なまたは均質な溶液もしくは分散液として維持するために、添加することもできる。
【０１９６】
適切な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：アルコールおよびポリオール類、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（Transcutol；商標）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約200〜約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル（グリコフロール）またはメトキシPEG；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε-カプロラクトンおよびその異性体、δ-バレロラクトンおよびその異性体、β-ブチロラクトンおよびその異性体;並びに当業界で既知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。
【０１９７】
可溶化剤の混合物も使用できる。例としては、限定されないが、トリアセチン、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスクトール、ピロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤はソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール、およびプロピレングリコールを含む。
【０１９８】
含めることができる可溶化剤の使用量は特に限定されない。所定の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定され、それは当業者により容易に決定できる。ある状況下では、例えば薬物の濃度を最大にするために、生物学的許容量よりはるかに過剰の可溶化剤の量を含めることが有利かもしれない。例えば、常用の技術、例えば蒸留または蒸発を使って対象（被験者）に組成物を提供する前に余分な可溶化剤が除去される。よって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤との組み合わせ重量に基づいて、10重量％、25重量％、50重量％、100重量％、または約200重量％＞までの重量比で存在することができる。必要に応じて、5％＞、２％＞、１％＞またはさらにそれ未満など、非常に少量の可溶化剤を使用することもできる。典型的には、可溶化剤は約１重量％＞から約100重量％までの量、より典型的には約５重量％＞から約25重量％＞までの量で存在することができる。
【０１９９】
組成物はさらに１つ以上の薬学的に許容される添加剤および賦形剤を含むことができる。このような添加剤および賦形剤としては、限定されないが、粘着性除去剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤、等張化剤、着香剤、着色剤、付臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２００】
加えて、加工を容易にするため、安定性を高めるため、またはその他の理由のため、酸または塩基を組成物に含めることができる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（TRIS）等が挙げられる。同じく適当なのは、薬学的に許容される酸、例えば酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の塩である塩基である。ポリプロトン酸、例えばリン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどの塩も使用できる。塩基が塩である場合、カチオンは任意の便利な薬学的に許容されるカチオン、例えばアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等のカチオンであることができる。その例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられる。
【０２０１】
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
注射用医薬組成物
【０２０２】
幾つかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と注射に適した医薬賦形剤とを含む、注射用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分と量は、本明細書に記載の通りである。
【０２０３】
注射による投与のために本発明の新規組成物を含めることができる形態としては、ゴマ油、コーン油、綿実油または落花生油、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは無菌水溶液、並びに類似の医薬賦形剤を含む、水性または油性懸濁液剤または乳剤（エマルション）が挙げられる。
【０２０４】
生理食塩水中の水溶液もまた、注射用に従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（およびそれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、植物油類もまた使用できる。分散液の場合には、必要な粒径を維持するために、例えばレシチンのようなコーティングを施すことにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成することができる。
【０２０５】
無菌注射剤は、上記に列挙したような様々な他の成分と共に、適切な溶媒中に必要量で本発明の化合物を組み込み、必要に応じてろ過滅菌することによって調製される。一般に、分散液剤は、基本的な分散媒および上記に列挙したものから必要な成分を含む無菌賦形剤中に様々な滅菌済活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射剤の調製用の無菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥技術と凍結乾燥技術であり、これらは予めろ過滅菌したその溶液から活性成分と任意の追加の所望成分の粉末を生成する技術である。
局所（例えば経皮）送達用医薬組成物
【０２０６】
幾つかの実施形態において、本発明は、本発明の化合物と経皮送達に適した医薬賦形剤とを含有する経皮送達用の医薬組成物を提供する。
【０２０７】
本発明の組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、オイル、ペースト、坐剤、スプレー剤、乳剤（エマルション）、生理食塩溶液、ジメチルスルホキシド（DMSO）ベースの溶液などの局所または局部投与に適した、固体、半固体、または液体形態の製剤に製剤化することができる。一般に、高密度を有する担体は、活性成分に長期暴露される一定領域を提供することができる。それに対して、液剤は、選択された領域への活性成分の即時的な暴露を提供することができる。
【０２０８】
医薬組成物は、皮膚の角質層透過障壁を通過する治療用分子の透過を増加させるかまたはその送達を補助する化合物である、適当な固相またはゲル相担体を含んでもよい。局所製剤の分野の技術者に知られているそれらの浸透促進分子が多数存在する。
【０２０９】
そのような担体と賦形剤の例としては、限定されないが、湿潤剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤(例えばミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセリルモノラウレート、スルホキシド、テルペン類（例えばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
【０２１０】
本発明の方法に用いられる別の代表的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。そのような経皮パッチは、別の剤と共にまたは伴わずに、制御された量で本発明の化合物の連続または不連続注入を提供するために用いることができる。
【０２１１】
薬剤の送達のための経皮パッチの構成と使用は、当業界で周知である。例えば、米国特許第5,023,252号、同第4,992,445号および同第5,001,139号を参照のこと。そのようなパッチは、薬剤の連続送達、拍動性送達または要望に応じた（オンデマンドの）送達用に作製することができる。
吸入用医薬組成物
【０２１２】
吸入または吹送用の組成物には、薬学的許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁液剤、並びに粉剤がある。液状または固形組成物は、上述したような適当な薬学的に許容される賦形剤を含んでよい。好ましくは、該組成物は、局所または全身作用のために経口または鼻呼吸経路により投与される。薬学的に許容される溶媒中の組成物は、好ましくは不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧用溶液は、噴霧装置から直接吸入されるか、または噴霧装置をフェイスマスクのテントに、または間欠性の陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口的にまたは経鼻的に、該製剤を適当な方法で送達する装置から投与することができる。
【０２１３】
他の医薬組成物 
医薬組成物は、本明細書に記載の組成物と、舌下、頬、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜内または髄腔内投与に適した１または複数の薬学的に許容される賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は、当業界で周知である。例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G.編、Handbook of Clinical Drug Data, 第10版, McGraw-Hill, 2002; Pratt & Taylorh編, Principles of Drug Action, 第3版, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung編, Basic and Clinical Pharmacology, 第9版, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman & Gilman編, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版, McGraw Hill, 2001 ; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第20版, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第32版 (The Pharmaceutical Press, London, 1999)を参照されたい。これらの全ての全内容が参考により本明細書中に組み込まれる。
【０２１４】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行うことができる。それらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内または点滴を含む）、局所（例えば経皮投与）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達により、または吸入を介したものが挙げられる。化合物は脂肪組織内にまたは髄腔内に投与することもできる。
【０２１５】
投与される化合物の量は、処置すべき対象、疾患または状態の重症度、投与の速度、化合物の体内動態（disposition）および処方医の裁量に依存するだろう。しかしながら、有効投与量は、１回量または分割量で、約0.001 〜約100 mg/kg体重/日の範囲内であり、好ましくは約1〜約35 mg/kg/日の範囲である。体重70 kgのヒトの場合、これは約0.05〜7 g/日、好ましくは約0.05〜約2.5 g/日の量であろう。ある場合には、上述した範囲の下方限界よりも低い投与レベルが十分であり、また別の場合には、例えばより多くの用量を数個の分割量に分割することにより、有害な副作用を引き起こすことなくより多くの用量を使用できる。
【０２１６】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は単回投与で投与される。
【０２１７】
典型的には、そのような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射により、例えば静脈注射により行われるだろう。しかしながら、他の経路が適当であれば使用してよい。本発明の化合物の単回投与は、急性状態の治療にも使用できる。
【０２１８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、複数回投与で投与される。投与は、１日あたり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であることができる。投与は１か月に１回、２週間に１回、１週間に１回、または隔日に１回でありうる。別の実施形態では、本発明の化合物と別の剤が、１日あたりほぼ１回から１日あたりほぼ６回一緒に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物と薬剤の投与が約７日未満の間持続する。更に別の実施形態では、投与が約６、10、14、28日、２か月、６か月、または１年より長く持続する。ある場合には、連続投与は、必要とされる限り長く実施され維持される。
【０２１９】
本発明の化合物の投与は、必要とされる限り長く続けられ得る。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14または28日間より長く投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2または1日間より短期間投与される。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば慢性状態の治療のために、長期継続的に慢性投与される。
【０２２０】
本発明の化合物の有効量は、同様な効用を有する剤の許容される任意の投与形式により、例えば直腸、舌下、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的にまたは吸入として、のいずれかによって単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。
【０２２１】
本発明の化合物は、ステントのような埋没型または被覆型デバイス、例えば動脈に挿入される円筒形ポリマー、を介して投与することもできる。そのような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術のような術後の再狭窄の予防または軽減に役立つ。理論にこだわることなく、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁中の平滑筋細胞の移行と増殖を遅延または抑制することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントの支柱から、ステント移植片から、移植片から、またはステントのカバーもしくはシースからの局所送達により、投与することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物はマトリックスと混合される。そのようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、化合物をステントに付着させる働きをする。そのような使用に適当なポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトンベースのポリエステルまたはコポリエステル、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリサッカリド、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばPEO-PLLA)；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレンビニルアセテート）、アクリレートベースのポリマーまたはコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、フッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルが挙げられる。適当なマトリックスは、非分解性であるか、または時間と共に分解し、（１または複数の）化合物を放出してもよい。本発明の化合物は、様々な方法により、例えば浸漬／回転コーティング、噴霧コーティング、浸漬コーティング、および／または刷毛塗コーティングにより、ステントの表面に適用することができる。本発明の化合物は溶剤中で適用してよく、そして該溶剤を蒸発させ、その結果、ステント上に化合物の層を形成させることができる。あるいは、化合物をステントまたは移植片の本体の中に、例えばマイクロチャネルまたはマイクロポア中に配置してもよい。移植すると、化合物がステントの本体の外に拡散して、動脈壁と接触するようになる。そのようなステントは、適当な溶剤中の本発明の化合物の溶液中に、そのようなマイクロポアまたはマイクロチャネルを含むように製造されたステントを浸漬し、続いて該溶剤を蒸発させることにより製造することができる。ステントの表面上の余分な薬剤は、追加の簡単な溶剤洗浄によって除去することができる。更に別の実施形態では、本発明の化合物は、ステントまたは移植片に共有結合的に取り付けることができる。その際、生体内で分解して本発明の化合物の放出をもたらす共有結合リンカーを使用することができる。そのような目的には、エステル、アミドまたは無水物結合といった任意の体内不安定性（bio-labile）結合を使用することができる。本発明の化合物は、その上更に、血管形成術の際に使用されるバルーンから静脈内投与されてもよい。再狭窄を減少させるために、本発明の製剤の心膜または外膜適用を介した化合物の脈管外投与も実施できる。
【０２２２】
記載のように使用できる多様なステント装置が、例えば次の参考文献中に開示されており、その全てが参考により本明細書中に援用される：米国特許第5451233号；米国特許第5040548号；米国特許第5061273号；米国特許第5496346号；米国特許第5292331号；米国特許第5674278号；米国特許第3657744号；米国特許第4739762号；米国特許第5195984号；米国特許第5292331号；米国特許第5674278号；米国特許第5879382号；米国特許第6344053号明細書。
【０２２３】
本発明の化合物は、剤形で投与することができる。化合物の薬物動態における被験者間変動により、最適治療には投与レジュメの個別化が必要であることは当業界で知られている。本発明の化合物の投与法は、本開示を考慮に入れた日常的実験により見出せるであろう。
【０２２４】
本発明の化合物を１以上の剤を含む組成物において投与しそして該剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有する場合には、前記剤と本発明の化合物の単位投与形態は適宜調節することができる。
【０２２５】
目的の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤のような経口投与に適した形態、無菌液剤、懸濁液剤または乳剤のような非経口注射用に適した形態、軟膏またはクリームのような局所投与用に適した形態、坐剤のような直腸投与に適した形態であることができる。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態であってもよい。医薬組成物は、常用の医薬担体または賦形剤と有効成分としての本発明の化合物とを含有するだろう。その上、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント等を含んでもよい。
【０２２６】
典型的な非経口投与形としては、無菌水溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁液剤が挙げられる。
使用方法
【０２２７】
当該方法は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。目的の化合物の組み合わせの治療有効量は、目的とする用途（生体外または生体内）、または処置すべき対象および病気状態、例えば対象の体重と年齢、病気状態の重症度、投与の形式などに応じて異なり得るが、その量は当業者により容易に決定することができる。この用語は、標的細胞における特定の応答、例えば増殖の減少または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導するだろう。特定の用量は、選択される特定化合物、追跡される投与レジュメ、それが別の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的送達システムによって、異なるだろう。
【０２２８】
本明細書中で用いる時、用語「IC50」は、生物学的または生化学的機能を阻害する上での阻害剤の半（50％）最大阻害濃度を言う。この定量的尺度は、どれ位多くの量の特定阻害剤が特定の生物学的過程（または一過程の成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を50％阻害するのに必要とされるかを示す。言い換えれば、それは１物質の半最大（50％）阻害濃度（50％ICまたはIC50)である。EC50は、生体内での最大効果の50％＞を達成するのに必要とされる血漿濃度を指す。
【０２２９】
幾つかの実施形態では、本法は、in vitroアッセイにおいて確定されるような、前もって決められた値とほぼ同じまたはそれより小さいIC50値を有するPRMT5阻害剤を使用する。幾つかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、約1 nM以下、2 nM以下、5 nM以下、7 nM以下、10 nM以下、20 nM以下、30 nM以下、40 nM以下、50 nM以下、60 nM 以下、70 nM以下、80 nM以下、90 nM以下、100 nM以下、120 nM以下、140 nM以下、150 nM以下、160 nM以下、170 nM 以下、180 nM以下、190 nM以下、200 nM以下、225 nM以下、250 nM以下、275 nM以下、300 nM以下、325 nM以下、350 nM以下、375 nM以下、400 nM以下、425 nM以下、450 nM以下、475 nM以下、500 nM以下、550 nM以下、600 nM以下、650 nM以下、700 nM以下、750 nM以下、800 nM以下、850 nM以下、900 nM以下、950 nM以下、1 μM以下、1.1 μM以下、1.2μM以下、1.3μM以下、1.4μM以下、1.5 μM以下、1.6 μM以下、1.7 μM以下、1.8 μM以下、1.9 μM以下、2 μM以下、5 μM以下、10 μM以下、15 μM以下、20 μM以下、25 μM以下、30 μM以下、40 μM以下、50 μM、 60 μM、70 μM、80 μM、90 μM、100 μM、200 μM、300 μM、400 μM、500 μM（または上記のいずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の１つの数）未満のIC50値を有するPRMT5aを阻害する。
【０２３０】
幾つかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、別の１、２または３つPRMTに対するそれのIC50値よりも、少なくとも2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100,または1000倍小さい（または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数値を含む）内の１つの数の）IC50値を有するPRMT5aを選択的に阻害する。
【０２３１】
幾つかの実施形態では、PRMT5阻害剤は、約1 nM, 2 nM, 5 nM, 7 nM, 10 nM, 20 nM, 30 nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 70 nM, 80 nM, 90 nM, 100 nM, 120 nM, 140 nM, 150 nM, 160 nM, 170 nM, 180 nM, 190 nM, 200 nM, 225 nM, 250 nM, 275 nM, 300 nM, 325 nM, 350 nM, 375 nM, 400 nM, 425 nM, 450 nM, 475 nM, 500 nM, 550 nM, 600 nM, 650 nM, 700 nM, 750 nM, 800 nM, 850 nM, 900 nM, 950 nM, 1 μM, 1.1 μM, 1.2 μM, 1.3 μM, 1.4 μM, 1.5 μM, 1.6 μM, 1.7 μM, 1.8 μM, 1.9 μM, 2 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM, 20 μM, 25 μM, 30 μM, 40 μM, 50 μM, 60 μM, 70 μM, 80 μM, 90 μM, 100 μM, 200 μM, 300 μM, 400 μM, または500 μM (または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の１つの数）未満であるIC50値を有するPRMT5aを選択的に阻害し、そして前記IC50値は、他の１つ、２つまたは３つのPRMTに対するそれのIC50値よりも、少なくとも2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100または1000（または前記いずれか２つの数字により限定される範囲（その２つの数字を含む）内の１つの数字）倍小さい。
【０２３２】
本法は、PRMT5に関連した種々の疾病を治療するのに有用である。PRMT5の異常活性または発現レベルに直接または間接的に起因する任意の病気状態は、意図する病気状態であり得る。
【０２３３】
PRMT5に関連した様々な病気状態が報告されている。PRMT5は、例えば、多岐にわたるヒトの癌と多数の異常ヘモグロビン症に関連付けられている。
【０２３４】
そのような状態の非限定例としては、限定されないが、棘細胞腫、腺房細胞ガン、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、化膿を伴う急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍、基底細胞癌、基底様癌、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞上皮癌、褐色腫、バーキットリンパ腫、原発部位不明の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、原発部位不明の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢癌、乳頭腫、慢性リンパ性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、ドゴー病、隆起性皮膚線維肉腫、類皮嚢腫瘍、線維形成性小円形細胞腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎児性癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、類内膜腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣腫、類表皮癌、類表皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、ユーイングファミリー肉腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外パジェット病、卵管癌、胎児内胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢がん、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛性腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳神経膠腫、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽腫、顆粒膜細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部がん、心臓癌、異常ヘモグロビン症、例えばb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)、血管芽腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳癌・卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部神経膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫（メラノーマ）、膵島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジの肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、咽頭癌、咽頭がん、悪性黒子性黒色腫、白血病、口唇および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨の悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪��中皮腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性ラブドイド腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、肥満細胞症、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、髄様甲状腺癌、髄芽腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、悪性黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明の転移性扁平頸部癌、転移性尿路上皮癌、混合ミューラー腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液腫、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉症、骨髄異形成症、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌腫、新生物、神経鞘腫、神経芽腫、神経芽腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼腫瘍、乏突起星状細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔がん、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣がん、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、胸部のパジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓がん、乳頭甲状腺癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体線腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、肺芽球腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝癌、原発性腹膜癌、原発性神経外胚葉性腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子が関与する呼吸器癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リクター変換、仙尾骨奇形腫、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、皮脂腺癌、二次腫瘍、セミノーマ、漿液性腫瘍、セルトーリ・ライディヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青円形細胞腫瘍、小細胞癌、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、ばい煙性いぼ、脊髄腫瘍、脊椎腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上未分化神経外胚葉腫瘍、表面上皮間質腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ芽球性白血病、T細胞大顆粒球リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、終末リンパ管癌、精巣癌、莢膜腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナー・モリソン症候群、いぼ状癌、視覚路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、腺リンパ腫、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意組み合わせ。
【０２３５】
幾つかの実施形態では、前記方法は、腫瘍の血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚病、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌から成る群より選択された疾病を治療するための方法である。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、前記方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、または異常ヘモグロビン血症、例えばb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)から選択された疾病を治療するための方法である。
【０２３７】
別の実施形態では、前記方法は、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌または子宮頸癌から選択された疾病を治療するためである。
【０２３８】
別の実施形態では、前記方法は、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、または異常ヘモグロビン血症、例えばb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)から選択された疾病を治療するためである。
【０２３９】
更に別の実施形態では、前記方法は、CDKN2A欠失癌；9P欠失癌；MTAP欠失癌；グリア芽腫、NSCLC、頭頸部癌、膀胱癌、または肝細胞癌から選択された疾病を治療するためである。
【０２４０】
本開示の化合物、並びにそれを含有する医薬組成物は、単独でまたは薬物療法と併用して、上記記載の任意疾病を治療するために投与することができる。薬物療法としては、例えば、手術および放射線療法（例えばガンマ線照射、中性子線療法、電子線療法、プロトン療法、近接照射療法、全身放射性同位体照射）が挙げられる。
【０２４１】
別の態様では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、単独でまたは１以上の別の剤と組み合わせて、前記記載の任意疾病を治療するために投与することができる。
【０２４２】
別の方法では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、核受容体薬のアゴニスト（作用薬）と併用して投与することができる。
【０２４３】
別の方法では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、核受容体薬のアンタゴニスト（拮抗薬）と併用して投与することができる。
【０２４４】
別の方法では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、抗増殖剤と併用して投与することができる。
【０２４５】
別の態様では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、単独でまたは１以上の他の化学療法剤と併用して、記載の疾患のいずれかを治療するために投与することができる。別の化学療法剤の例としては、例えば、アバレリックス、アルデシロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、オールトランスレチノイン酸、アルトレタミン、アナストロゾール、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミビ、ボルテゾミブ、静注用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα2a、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオン酸塩、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パノビノスタット、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルクソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、タリドミド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリンスタット、およびゾレドロネート、並びにそれらの任意組み合わせが挙げられる。
【０２４６】
他の態様では、別の剤は、エピジェネティック調節因子を標的とする治療薬である。エピジェネティック調節因子の例としては、例えば、ブロモドメイン阻害剤、ヒストン・リシンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン・アルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱メチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチル化酵素、およびDNAメチルトランスフェラーゼ、並びにそれらの任意組み合わせが挙げられる。ある態様では、ヒストン脱アセチル化阻害剤が好ましく、例えばボリノスタットを含む。
【０２４７】
治療すべき疾病が癌または他の増殖性疾患であるような他の方法では、本開示の化合物、並びにそれらを含む医薬組成物は、ターゲット療法剤と併用して投与することができる。ターゲット療法剤としては、例えば、JAKキナーゼ阻害剤（例えばルクソリチニブ）、PI3キナーゼ阻害剤(PI3K-Δ選択性および広域スペクトルPI3K阻害剤)、MEK阻害剤、シクリン依存性キナーゼ阻害剤(例えばCDK4/6阻害剤)、BRAF阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアゾーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）、HDAC-阻害剤（例えばパノビノスタット、ボリノスタット）、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、デキサメタゾン、ブロモおよびエクストラターミナルファミリーメンバー、BTK阻害剤（例えばイブリツモニブ、アカラブルチニブ）、BCL2阻害剤（例えばベネトクラックス）、MCL1阻害剤、PARP阻害剤、FLT3阻害剤、およびLSD1阻害剤、並びにそれらの任意組み合わせが挙げられる。
【０２４８】
治療すべき疾病が癌または他の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物並びにそれを含有する医薬組成物は、免疫チェックポイント阻害剤と併用して投与することができる。免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、PD-1の阻害剤、例えば抗-PD-1モノクローナル抗体が挙げられる。抗-PD-1モノクローナル抗体の例は、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（MK-3475としても知られる）、ピジリズマブ、SHR-1210、PDR001、およびAMP-224、並びにそれらの組み合わせを含む。幾つかの態様では、抗-PD1抗体がニボルマブである。幾つかの態様では、抗-PD1抗体がペムブロリズマブである。幾つかの態様では、免疫チェックポイント阻害剤がPD-L1の阻害剤、例えば抗-PD-L1モノクローナル抗体である。幾つかの態様では、抗-PD-L1モノクローナル抗体がBMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446としても知られる)もしくはMSB0010718C、またはそれらの任意組み合わせである。別の態様では、抗-PD-L1モノクローナル抗体がMPDL3280AまたはMEDI4736である。別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤がCTLA-4の阻害剤、例えば抗-CTLA-4抗体である。幾つかの態様では、抗-CTLA-4抗体がイピリムマブである。
【０２４９】
治療すべき疾病が癌または他の増殖性疾患である他の方法では、本開示の化合物並びにそれを含有する医薬組成物は、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド(CY)、メルファラン(MEL)およびベンダムスチン）、プロテアソーム阻害剤（例えばカルフィルゾミブ）、コルチコステロイド剤（例えばデキサメタゾン(DEX)）、または免疫調節剤（例えばレナリドミド(LEN)またはポマリドミド(POM))、またはそれらの任意組み合わせと併用して投与することができる。
【０２５０】
幾つかの実施形態では、治療すべき疾病が自己免疫状態または炎症性状態である。それらの態様では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、コルチコステロイド剤、例えばトリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、もしくはフルメトロン、またはそれらの任意組み合わせと併用して投与することができる。
【０２５１】
治療すべき疾病が自己免疫状態または炎症性状態である別の方法では、本開示の化合物並びにそれを含む医薬組成物は、免疫抑制剤、例えばフルオシノロンアセトニド（RETISERTTM(商標)）、リメキソロン(AL-2178, VEXOLTM(商標), ALCOTM(商標))、またはシクロスポリン(RESTASISTM（商標))、またはそれらの任意組み合わせと併用して投与することができる。
【０２５２】
幾つかの実施形態では、治療すべき疾病がβ−サラセミアまたは鎌状赤血球症である。それらの態様では、本開示の化合物並びにそれらを含有する医薬組成物は、例えば、HYDREATM (ヒドロキシウレア)のような１つ以上の剤と併用して投与することができる。
【０２５３】
下記に提供する実施例と調製は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法を説明し例証する。本発明の範囲が下記の実施例と調製法の範囲によって決して限定されないことを理解すべきである。次の実施例において、単一の不斉中心を有する分子は、特に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。２以上の不斉中心を有するそれらの分子は、特に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは当業者に周知の方法により得ることができる。
【０２５４】
本開示の化合物は、例えば次のスキームを参照することにより調製することができる：
【化１４】
2020530496.tif 000016
【化１５】
2020530496.tif 000017
【０２５５】
幾つかの態様では、本開示の化合物は、本開示の別の化合物の調製に有用である合成中間体を包含する。この点で、本開示の化合物は、例えば、式SI-1、式SI-2、式SI-3および式SI-4の化合物を包含する：
【化１６】
2020530496.tif 000018
【化１７】
2020530496.tif 000019
上式中、
アリールは置換または非置換フェニルであり；
Ｘはフッ素、塩素または臭素から選択されたハロゲンであり；そして
PG1はヒドロキシル保護基であり；
PG2はヒドロキシル保護基であり；またはPG1とPG2は、それらが付着している原子と一緒になって、環状１，２−ジヒドロキシル保護基を形成する。
【０２５６】
式SI-1、SI-2、SI-3およびSI-4の化合物の幾つかの実施形態では、アリールが-4-クロロフェニル、4-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、3-メチル-4-クロロフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキサゾール、4-イソプロピルフェニル、または-3-クロロ-4-フルオロフェニルである。
【０２５７】
式SI-1およびSI-2の化合物の幾つかの実施形態では、Xが塩素である。別の実施形態では、Xがフッ素である。更に別の実施形態では、Xが臭素である。
【０２５８】
式SI-1, SI-2, SI-3およびSI-4の化合物の幾つかの実施形態では、PG1およびPG2が各々ヒドロキシル保護基であるか、あるいはPG1とPG2が、それらが付着している原子と一緒になって、環状1,2-ジヒドロキシル保護基を形成する。
【０２５９】
式SI-1, SI-2, SI-3およびSI-4の化合物の幾つかの実施形態では、PG1およびPG2が各々ヒドロキシル保護基である。別の実施形態では、PG1とPG2が、それらが付着している原子と一緒になって、環状1,2-ジヒドロキシル保護基を形成する。適当な保護基は当業者に周知である。例えば、Wuts, Peter GM, & Theodora W. Greene. "Greene's protective groups in organic synthesis". John Wiley & Sons, 2006を参照されたい。幾つかの実施形態では、PG1 とPG2が一緒にケタールを形成する。別の実施形態では、PG1とPG2が一緒にジアルキルアセタールを形成する。幾つかの実施形態では、PG1とPG2が一緒にアセトニド保護基を形成し、そして化合物が下式SI-1a, SI-2a, SI-3a,およびSI-4aを有する：
【化１８】
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【化１９】
2020530496.tif 000021
【０２６０】
式SI-1、SI-2、SI-3およびSI-4の化合物の特定実施形態は、下記に示す実験手順の項目に記載される。
【０２６１】
本開示の化合物は、例えば表Ａ（表１〜表１４）に特定された化合物を含む。
【表１】
2020530496.tif 000022
【表２】
2020530496.tif 000023
【表３】
2020530496.tif 000024
【表４】
2020530496.tif 000025
【表５】
2020530496.tif 000026
【表６】
2020530496.tif 000027
【表７】
2020530496.tif 000028
【表８】
2020530496.tif 000029
【表９】
2020530496.tif 000030
【表１０】
2020530496.tif 000031
【表１１】
2020530496.tif 000032
【表１２】
2020530496.tif 000033
【表１３】
2020530496.tif 000034
【表１４】
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【実施例】
【０２６２】
実験手順
中間体の合成
Int-1の合成
【化２０】
2020530496.tif 000036
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエートの合成（Int-1-2）
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の化合物Int-1-1（４０．００ｇ、２１０．３１ミリモル）の混合物にＴＥＡ（６３．８４ｇ、６３０．９４ミリモル、８７．８２ｍＬ、３当量）をＮ2下で０℃にて滴下添加した。この混合物をＮ2下で０℃にて１時間攪拌した。この混合物を１０ｇのInt-1-1を用いたもう１つの反応混合物と合わせた。合わせた混合物を水（６００ｍＬ）でクエンチングした。有機層を分離した。水層をＤＣＭ(３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２／１）により精製して、化合物２（６７．００ｇ、２２７．６６ミリモル、収率８６．６０％）を黄色固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ＝8.12 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 5.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 2.2, 4.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)。
ステップ２。（（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエートの合成（Int-1）
【０２６３】
２つのバッチを並行して実施：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Int-1-2（１０．００ｇ、３３．９８ミリモル、１当量）の混合物に、ＤＭＰ(４３．２４ｇ、１０１．９４ミリモル、３１．５６ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ）で希釈し、混合物を濾過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜３／１）により精製して、白色固体としてInt-1（１７．００ｇ、５８．１６ミリモル、収率８５．５９％）を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d)δ＝8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 6.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
２−クロロキノリン−７−オール（Int-2）の合成
【化２１】
2020530496.tif 000037
【０２６４】
ＤＭＦ(５０ｍＬ）中のキノリン-２，７-ジオール（Int-2-1、５．００ｇ、３１．０３ミリモル、１当量）の混合物に、０℃で塩化チオニル（１４．７６ｇ、１２４．１０ミリモル、９．００ｍＬ、４当量）を滴下添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）で希釈した。その混合物をＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜３／１）により精製して、化合物Int-2（５．３０ｇ、２９．５１ミリモル、収率９５．１１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H)。
Int-3の合成
【化２２】
2020530496.tif 000038
【０２６５】
ＴＨＦ(６ｍＬ）中の化合物Int-3-1（２００ｍｇ、１．６２ミリモル、１当量）の混合物に、２５℃でＢｏｃ2Ｏ（４２５．３２ｍｇ、１．９５ミリモル、４４７．７１ μＬ、１．２当量）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Int-3-1が消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製して、化合物Int-3（１８０ｍｇ、７８９．３６μモル、収率４８．６１％、ＬＣＭＳ純度９７．９１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.69 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.28 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
Int-4の合成
【化２３】
2020530496.tif 000039
【０２６６】
化合物Int-4-1（１４．５ｇ、９４．４２ミリモル、１当量）およびセレクトフルオル（Selectfluor(商標)）（５０．１７ｇ、１４１．６３ミリモル、１．５当量）の混合物にＡＣＮ(７２５ｍＬ）、ＡｃＯＨ(１５２．２５ｇ、２．５４モル、１４５ｍＬ、２６．８５当量）を添加し、脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで、混合物をＮ2雰囲気下で７０℃にて１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物Int-4-1が残存していないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣＭＳ上に示され、約４５％の所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して溶媒を２回除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜８／１）により精製して、化合物Int-4（１０ｇ、５４．４６ミリモル、収率５７．６８％、ＬＣＭＳ純度９３．４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (br s, 1 H) 8.55 - 8.67 (m, 1 H) 7.71 (t, J = 2.63 Hz, 1 H); LCMS: (M+H+): 171.9。
Int-5の合成
【化２４】
2020530496.tif 000040
ステップ１。７−ブロモキノリン−２−アミン（int-5-2）の調製
【０２６７】
化合物Int-5-1（６ｇ、２４．７４ミリモル、１当量）のＮＨ3・Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）およびジオキサン（８０ｍＬ）溶液を、１２０℃で６時間撹拌した（５０ｐｓｉ）。ＴＬＣは化合物Int-1-1が残存し、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応液は、ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝５：１、Ｒf＝０．０８）によると清浄であった。その反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５０：１〜１：１）により精製した。化合物Int-5-2（３．２５ｇ、１４．２９ミリモル、収率５７．７７％、純度９８．１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：２２３．０; ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）Ｒf＝０．０８。
ステップ２。７−ブロモ−Ｎ−トリチルキノリン−２−アミン（Int-5-3）の調製
【０２６８】
化合物Int-5-2（０．２ｇ、８９６．５８μモル、１当量）のＡＣＮ(１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ(１８１．４５ｍｇ、１．７９ミリモル、２４９．５９μＬ、２当量）およびＴｒｔＣｌ(２９９．９３ｍｇ、１．０８ミリモル、１．２当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは化合物Int-5-2が残存し、１つの新しいスポットが形成されたことを示した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒf＝０．６８）。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ １５ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜５：１）により精製し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒf＝０．６８）に基づくと、化合物Int-5-3（２ｇ、３．４５ミリモル、収率７６．９０％、純度８０．２２％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝０．６８；ＬＣＭＳ(M+H+）：４６７．０。ＬＣＭＳ純度８０．２２％；％; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ＝7.69 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 9.04 Hz, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 15 H), 6.46 (s, 1 H), 6.15 (d, J = 9.04 Hz, 1 H).
ステップ３。２−（トリチルアミノ）キノリン−７−オール（Int-5）の調製
【０２６９】
化合物Int-5-3（０．６ｇ、１．２９ミリモル、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）溶液に、２５℃でＮ2下、ＫＯＨ(２８９．３６ｍｇ、５．１６ミリモル、４当量）、Ｘ-ＰＰＨＯＳ（９５．４８ｍｇ、１９３．３９μモル、０．１５当量）およびＰｄ2(ｄｂａ)3（１１８．０６ｍｇ、１２８．９３μモル、０．１当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物Int-5-3が残存していないことを示した。１つの主要なピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ １０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ(１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、５％ＴＥＡ)により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、Ｒf＝０．２１、５％ＴＥＡ)に基づくと、化合物Int-5（０．２３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、５％ＴＥＡ）Ｒf＝ ０．２１; ＬＣＭＳ:(M+H+）：４０３．１。
Int-6の合成
【化２５】
2020530496.tif 000041
【０２７０】
Ｍｇ（９７９．０９ｍｇ、４０．２８ミリモル、１．３当量）の溶液に、化合物Int-6-1（７ｇ、３０．９９ミリモル、１ 当量）をＴＨＦ(２６ｍＬ）中、４０℃でＮ2下で添加した。混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。Ｍｇが消費された。ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物Int-6（７．７５ｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色液体として次の工程に使用した。
Int-7の合成
【化２６】
2020530496.tif 000042
【０２７１】
Ｍg（３６２．７３ｍｇ、１４．９２ミリモル、１．５当量）とＩ2（２５２．５２ｍｇ、９９４．９４μモル、２００．４２μＬ、０．１当量）との混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Int-7-1（２ｇ、９．９５ミリモル、１．１９ｍＬ、１当量）を２５℃でＮ2下で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。Ｍｇが消費された。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Int-7（２．２４ｇ、粗製）を褐色油として得、これを次の工程に使用した。
Int-8の合成
【化２７】
2020530496.tif 000043
【０２７２】
Ｍｇ（３４．０１ｍｇ、１．４２ミリモル）を含有する隔壁を有する５０ｍＬのＲＢＦを、ヒートガンを用いて高真空下で乾燥させ、Ａｒ下で冷却した。フラスコにＴＨＦ(０．４０ｍＬ）、２／５部の４-ブロモ-１-クロロ-２-メチルベンゼン（０．１９ｍＬ、１．３４ミリモル）、および１滴のＤＩＢＡＬ(１Ｍ、トルエン）を装填した。反応物を室温で撹拌したが、発熱は観察されず、これはマグネシウムが反応開始しなかったことを示すのかもしれない。もう１滴のＤＩＢＡＬを添加すると、今度はいくらかの発熱が起こった。１０分間撹拌した後、残りの４-ブロモ-１-クロロ-２-メチルベンゼンおよび別のＴＨＦ(０．３０ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間続けた。全てのマグネシウムが溶解したので、グリニャール試薬Int-8をそのまま使用した。
Int-9の合成
【化２８】
2020530496.tif 000044
【０２７３】
クロロホルム（７０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−キノリン（Int-9-1、ＷＯ２０１７／０３２８４０ Ａ１）（６４０．ｍｇ、２．３５ミリモル）の溶液に、三臭化ホウ素（４．４ｍＬ、４６．９７ミリモル）を０℃で加え、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ(PE：EA＝１：１、Ｒf＝０．５）およびＬＣＭＳは、１２％のＳＭが残っていることを示した。０℃にてＭｅＯＨにより反応液をゆっくりクエンチングし、ＥＡを添加し、ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ ８に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を真空下に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１→ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、白色固体として３−ブロモ−２−クロロキノリン−７−オール（Int-9）（３３９ｍｇ、１．２８５２ミリモル、収率５４．７２７％）を得た。ＬＣＭＳ（M+H+）：２５８／２６０．１／２６２。
実施例１．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (1)
【化２９】
2020530496.tif 000045
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（1a）の調製
【０２７４】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のInt-1（１７．００ｇ、５８．１６ミリモル、１当量）の混液に、ＭｅＭｇＢｒ(３Ｍ、５８．１６ｍＬ、３当量）を-７８℃でＮ2下で滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間Ｎ2下で撹拌した。合わせた混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１〜５／１）により精製して、化合物1aを白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ＝8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 5.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 3.1, 11.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 11.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
ステップ２。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２，６−トリメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（1b）の調製
【０２７５】
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ）中の化合物1a（２．３０ｇ、７．４６ミリモル、１当量）およびＭｅＯＮａ(８０６．００ｍｇ、１４．９２ミリモル、２当量）の混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を固体ＮＨ4Ｃｌ（４ｇ）でクエンチングし、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／３）により精製して、化合物1b（１．３０ｇ、６．３７ミリモル、収率８５．３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ＝5.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=3.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
ステップ３。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−２，２，６−トリメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（1c）の調製
【０２７６】
ＰＰｈ3（３．５０ｇ、１３．３５ミリモル、３当量）とＤＥＡＤ(１．５５ｇ、８．９０ミリモル、１．６２ｍＬ、２当量）のＴＨＦ(１５ｍＬ）中混合物を、２０℃で３０分間Ｎ2下で攪拌した。２−クロロキノリン−７−オール（Int-2、７９９．５１ｍｇ、４．４５ミリモル、１当量）を混合物に加え、続いて化合物1b（１．００ｇ、４．９０ミリモル、１．１当量）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３：１）により精製して、化合物1c（１．４ｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：３６６．１。
ステップ４。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（1d）の調製
【０２７７】
ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の化合物1c（９００ｍｇ、２．４６ミリモル、１当量）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍＬ）を混合物に加え、有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜０／１）により精製して、化合物1d（２８０ｍｇ、８４５．６７μモル、収率３４．３７％、純度９８．３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4)δ＝8.26 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 3.4, 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.07 (m, 3H), 3.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 17.5 Hz, 3H)。
ステップ５。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−クロロキノリン７−イル）オキシ）エチル）−３−エチルテトラフロン−３，４−ジオール(1e）の調製
【０２７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４-クロロ-７Ｈ-ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン（１２７．２９ｍｇ、８２８．８７μモル、１当量）の混合物に、ピリジン（６５．５６ｍｇ、８２８．８７μモル、６６．９０μＬ、１当量）を２５℃で添加した。ＤＩＡＤ（３３５．２１ｍｇ、１．６６ミリモル、３２２．３２μＬ、２当量）に続いてトリブチルホスファン（３３５．３９ｍｇ、１．６６ミリモル、４０９．０１μＬ、２当量）を２５℃でＮ2下で添加した。化合物1dをＮ2下で２５℃にて添加した。混合物を２５℃で１２時間Ｎ2下で攪拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ）に溶解した。水（１００ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して、化合物1e（１３０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：(Ｍ+Ｈ+）：４６２．９。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−ｙｌ）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−エチルテトラフラン−３，４−ジオール (1）の調製
【０２７９】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物1e（８０ｍｇ、１７３．４２μモル、１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３６．４０ｇ、２５９．６６ミリモル、４０．００ｍＬ、１４９７．２７当量）の混合物を１４５℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ([水（１０mM NH4HCO3)-ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％）によって精製して、化合物１（９．１３ｍｇ、２１．３３μモル、収率１２．３０％、純度９８．７１％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 3H), 6.87 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.42 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 3H), 1.30 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.07 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 2H), 6.67 - 6.57 (m, 2H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 3H), 1.30 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 423.1。
実施例２．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（2）
【化３０】
2020530496.tif 000046
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（2a）の調製
【０２８０】
ＴＨＦ(４０ｍＬ）中の化合物Int-1（４．００ｇ、１３．６９ミリモル、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで混合物を０℃に冷却し、次いで混合物にＴＭＳＣＦ3（４．０９ｇ、２８．７４ミリモル、２．１当量）、ＴＢＡＦ(１Ｍ、１３．６９ｍＬ、１当量）を添加し、次いで混合物をＮ2雰囲気中で０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Int-1が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。反応液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×２）で抽出し、次いで有機相を真空中で濃縮した。化合物2a（４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．２９。
ステップ２。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（2b）の調製
【０２８１】
ＭｅＯＨ (２０ｍＬ）中の化合物2a（４．００ｇ、１１．０４ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ(１．１９ｇ、２２．０８ミリモル、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物2aが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。反応物をＮＨ4Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜０：１）により精製した。化合物2b（２．６ｇ、粗製）を白色固体として得た。石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝０．０７。
ステップ３。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（2c）の調製
【０２８２】
ＴＨＦ(２０ｍＬ）中のＰＰｈ3（５．２８ｇ、２０．１４ミリモル、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで混合物を０℃に冷却し、次いで混合物を０℃で３０分間撹拌しながらＤＥＡＤ(３．５１ｇ、２０．１４ミリモル、３．６６ｍＬ、２当量）を添加し、次いで化合物2b（２．６ｇ、１０．０７ミリモル、１当量）および２-クロロキノリン-７-オール（２．１７ｇ、１２．０８ミリモル、１．２当量）を０℃で添加し、混合物をＮ2雰囲気下で２５℃にて１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物2bが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。ＴＬＣは、化合物2bが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１：１）により精製した。化合物2c（１．５ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４２０．０; ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．３６。
ステップ４。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（2d）の調製
【０２８３】
化合物2c（１．５０ｇ、３．５７ミリモル、１当量）にＴＦＡ(４５２．７１ｍｇ、３．５７ミリモル、２９３．９７ ｕＬ、９０％純度、１当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物2cが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣに従って清浄であった。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）によりクエンチングし、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製化合物2d（１ｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色油として次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝ ０．２４。
ステップ５。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（2e）の調製
【０２８４】
ＴＨＦ (１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン（１６１．７７ｍｇ、１．０５ミリモル、１当量）の溶液に、ピリジン（８３．３３ｍｇ、１．０５ミリモル、８５．０３μＬ、１当量）、ＤＩＡＤ(４２６．０２ｍｇ、２．１１ミリモル、４０９．６４μＬ、２当量）、トリブチルホスファン（４２６．２６ｍｇ、２．１１ミリモル、５１９．８３μＬ、２当量）、化合物2d（４００ｍｇ、１．０５ミリモル、１当量）を全て一度に添加し、混合物をＮ2下で２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、化合物2dが完全に消費されたことを示し、所望の質量を有する１つの主ピークが検出された。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４：１）により精製した。化合物2e（３００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝ ０．５８。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）テトラフロフラン−３，４−ジオール (2）の調製
【０２８５】
化合物2e（３００ｍｇ、５８２．２２μモル、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１９．９８ｇ、１４２．５０ミリモル、２１．９５ｍＬ、純度２５％、２４４．７５当量）を加え、混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物2eが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出された。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件、ＨＰＬＣ：カラム: Waters Xbridge Prep OBD C18 150×30 10μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O）-ACN]; B％:１０％-４０％、１０分）によって精製した。化合物3（１５．７３ｍｇ、３２．５８ μモル、収率５．６０％、およびＬＣＭＳ純度９８．６７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ = 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.05 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 477.1; HPLC 純度: 100.0％。
実施例３．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (3）
【化３１】
2020530496.tif 000047
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（3a）の調製
【０２８６】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物Int-1（４．００ｇ、１３．６９ミリモル、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで混合物を０℃に冷却し、次いで混合物にブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５Ｍ、４１．０６ｍＬ、１．５当量）を添加し、次いで混合物をＮ2雰囲気中で０℃にて３時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物Int-1が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。反応を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（４ｍＬ）によりクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を真空中で濃縮した。化合物3a（４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）Ｒf＝ ０．４３。
ステップ２。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（3b）の調製
【０２８７】
ＭｅＯＨ(３０ｍＬ）中の化合物3a（４．００ｇ、１２．５７ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ(１．３６ｇ、２５．１３ミリモル、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物3aが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣに従って清浄であった。反応物をＮＨ4Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチし、次いで濾過し、濾液を２５℃で真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜１：１）により精製した。化合物3b（２．６ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝ ０．２４。
ステップ３。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−６−エチニル−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（3c）の調製
【０２８８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰＰｈ3（６．３７ｇ、２４．２７ミリモル、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで混合物を０℃に冷却し、次いで混合物をＤＥＡＤ(４．２３ｇ、２４．２７ミリモル、４．４１ｍＬ、２当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで混合物を２−クロロキノリン−７−オール（２．６２ｇ、１４．５６ミリモル、１．２当量）を添加し、次いで混合物を０℃で化合物3b（２．６０ｇ、１２．１４ミリモル、１当量）を添加し、次いで混合物をＮ2雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物3bが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。反応物を２５℃で真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜４：１）により精製した。化合物3c（２．４ｇ、粗製）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．６２。
ステップ４。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−４−エチニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（3d）の調製
【０２８９】
化合物3c（２．４０ｇ、６．３９ミリモル、１当量）の溶液に、ＴＦＡ(８０９．０８ｍｇ、６．３９ミリモル、５２５．３８μＬ、純度９０％、１当量）を加え、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物3cが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣに従って清浄であった。反応液を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）によりクエンチングし、次いで、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物化合物3d（１．９ｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色油状物として次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝０．２４。
ステップ５。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−クロロキノリン７−イル）オキシ）エチル）−３−エチルテトラフラン−３，４−ジオール (3e)の調製
【０２９０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン（１８２．９６ｍｇ、１．１９ミリモル、１当量）の溶液に、ピリジン（９４．２４ｍｇ、１．１９ミリモル、９６．１６μＬ、１当量）、ＤＩＡＤ(４８１．８３ｍｇ、２．３８ミリモル、４６３．２９μＬ、２当量）、トリブチルホスファン（４８２．０９ｍｇ、２．３８ミリモル、５８７．９１μＬ、２当量）、化合物3d（４００ｍｇ、１．１９ミリモル、１当量）を一度に加え、混合物をＮ2下２５℃で１２時間撹拌したところ、化合物3dが完全に消費されたことが示され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出された。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４：１）により精製した。化合物3e（３００ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）Ｒf＝０．１２; LCMS:(M+H+）：４７３．０。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−エチニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (3)の調製
【０２９１】
化合物3e（３００ｍｇ、６３６．５５μモル、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・H2O（５．４６ｇ、１５５．８０ミリモル、６ｍＬ、２４４．７５当量）を加えた。混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物3eが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＨＣｌ条件、カラム: Luna C18 １００×３０ ５μm；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）-ACN]; B％:１％〜２０％、１０分］によって精製した。化合物3（３．３２ｍｇ、６．３０μモル、収率０．９９％、LCMS純度９５．９６％、２ＨＣｌ）を白色ガムとして得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 3.61 (s, 1H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.37 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 433.0; HPLC純度: 100.0％。
実施例４．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（4)
【化３２】
2020530496.tif 000048
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ビニルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（4a）の調製
【０２９２】
THF (２０ｍＬ）中の化合物Int-1（３．００ｇ、１０．２６ミリモル、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次いで混合物を-７８℃に冷却し、次いで混合物にブロモ（ビニル）マグネシウム（１Ｍ、２０．５３ｍＬ、２当量）を添加し、次いで混合物を-７８℃で３時間、Ｎ2雰囲気下で撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物Int-1が完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応液を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）によりクエンチングし、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を真空中で濃縮した。精製なし。化合物4a（３．２９ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+)：３１９．１。
ステップ２。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−６−ビニルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（4b)の調製
【０２９３】
MeOH (３０ｍＬ）中の化合物4a（３．２９ｇ、１０．２７ミリモル、１当量）の溶液に、ＮａＯＭｅ(１．１１ｇ、２０．５４ミリモル、２当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物4aが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣによると清浄であった。反応物をＮＨ4Ｃｌ（２０ｇ）でクエンチングし、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝５／１〜１：１）により精製した。化合物4b（１．９ｇ、粗製）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 5.85 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.81 - 5.71 (m, 1H), 5.53 (dd, J = 1.2, 17.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 1.1, 11.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H)。
ステップ３。（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチル−６−ビニルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（4c）の調製
【０２９４】
ＰＰｈ3（４．６５ｇ、１７．７４ミリモル、２当量）のＴＨＦ(２０ｍＬ）中の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージした後、混合物を０℃に冷却し、ＤＥＡＤ(３．０９ｇ、１７．７４ミリモル、３．２２ｍＬ、２当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に混合物に２−クロロキノリン−７−オール（１．９１ｇ、１０．６４ミリモル、１．２ 当量）を添加し、次に混合物に化合物4b（１．９２ｇ、８．８７ミリモル、１ 当量）を０℃で添加し、次に混合物をＮ2雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物4bが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を２５℃で真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１〜４：１）により精製した。化合物4c（１．２ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.76 (m, 1H), 5.70 - 5.58 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 1.4, 10.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 1.9, 10.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.40 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 378.1。
ステップ４。（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−４−ビニルテトラヒドロフラン−２，３，４−トリオール（4d）の調製
【０２９５】
TFA (１２０．７２ｍｇ、１．０６ミリモル、７８．３９μＬ、１当量）中の化合物4c（４００ｍｇ、１．０６ミリモル、１当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物4cが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮し、次いでトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで真空中で濃縮し、これを３回繰り返した。粗生成物化合物4d（４００ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油として、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：３３８．２。
ステップ５。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−クロロキノリン７−イル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (4e）の調製
【０２９６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３６．４０ｍｇ、８８８．２２μモル、１当量）の溶液に、ピリジン（７０．２６ｍｇ、８８８．２２μモル、７１．６９μＬ、１当量）、ＤＩＡＤ(３５９．２１ｍｇ、１．７８ミリモル、３４５．３９μＬ、２当量）、トリブチルホスファン（３５９．４０ｍｇ、１．７８ミリモル、４３８．３０ ｕＬ、２ 当量）、化合物4d（３００ｍｇ、８８８．２２ μモル、１ 当量）の溶液を一度に加え、Ｎ2下で２５℃で１２時間撹拌したところ、化合物4dが完全に消費され、所望のＭＳを有する主ピークが１つ検出された。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。化合物4e（４００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ (石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．３７; LCMS:(M+H+）：４７３．０。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−ビニルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (4)の調製
【０２９７】
化合物4e（２０ｍｇ、４２．２６μモル、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（５．４６ｇ、３８．９５ミリモル、６ｍＬ、２５％、９２１．７４当量）を加えた。混合物を１４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物4eが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件；カラム: YMC-Actus Triart C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１５％〜３５％、１２分］によって精製した。化合物4は、バッチ１（２．７ｍｇ、９８．９３％）およびバッチ２（９．２９ｍｇ、９５％）において白色固体として得た。（バッチ１）1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.34 (br s, 2H), 6.25 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (br dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 5.61 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.70 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 3H); (バッチ1) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.63 - 6.58 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.9, 17.1 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H); (バッチ1) LCMS: (M+H+): 435.1; (バッチ1) HPLC純度: 100.0％。 (バッチ2）1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.01 (br s, 2H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 10.7, 17.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.46 (m, 2H), 5.28 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 3H), 4.13 - 4.08 (m, 1H); (バッチ2) 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.64 - 6.56 (m, 2H), 6.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 10.8, 17.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.28 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.03 (m, 3H); (バッチ2) LCMS: (M+H+): 435.1; (バッチ2) HPLC純度: 100.0％。
実施例６．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（6）
【化３３】
2020530496.tif 000049
ステップ１。（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチルベンゾエート（6a）の調製
【０２９８】
THF (４ｍＬ）中の化合物Int-4（９４．８０ｍｇ、５５２．５８ μモル、１．２当量）の混合物に、ピリジン（３６．４２ｍｇ、４６０．４８μモル、３７．１７μＬ、１当量）を２５℃で添加した。ＤＩＡＤ（１８６．２３ｍｇ、９２０．９７μモル、１７９．０７μＬ、２当量）に続いてトリブチルホスファン（１８６．３３ｍｇ、９２０．９７μモル、２２７．２３μＬ、２当量）をＮ2下で２５℃で添加した。化合物1d（１５０．００ｍｇ、４６０．４８μモル、１当量）をＮ2下で２５℃で添加した。混合物を２５℃にて１２時間Ｎ2下で攪拌した。ＬＣＭＳは化合物1dが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ）に溶解した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。有機層を分離した。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）によって精製して、化合物6a（１００ｍｇ、１４０．９９μモル、３０．６２％収率、ＬＣＭＳ純度６７．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４７９．０。
ステップ２。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ)−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（6）の調製
【０２９９】
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物6a（５０ｍｇ、１０４．３２μモル、１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３．６４ｇ、２５．９７ミリモル、４ｍＬ、２４８．９１当量）の混液を１４５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物6aが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残留物は、分取用ＨＰＬＣ(カラム:UniSil １２０×３０mm×１０μm；移動相：［水（０．０５％HCl)-ACN]; B％:１％−２０％，１１分）により精製した。化合物6（７．２４ｍｇ、１５．２７μモル、収率１４．６４％、ＬＣＭＳ純度９２．８８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.95 (br s, 1H), 8.49 - 8.17 (m, 4H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 4.44 - 4.11 (m, 5H), 1.31 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 1.8, 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 1.30 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 441.2。
実施例１０．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチル−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（10）
【化３４】
2020530496.tif 000050
ステップ１。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（10a）の調製
【０３００】
化合物19a（１５０ｍｇ、４４１．４７μモル、１当量）のＨ2Ｏ（０．３ｍＬ）およびジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（４３１．５２ｍｇ、１．３２ミリモル、３当量）および２，４，６-トリメチル-１，３，５，２，４，６-トリオキサトリボリナン（２．６９ｇ、１０．７３ミリモル、３．００ｍＬ、２４．３１当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２．３０ｍｇ、４４．１５μモル、０．１当量）をＮ2下で加えた。Ｎ2下で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物19aが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、約５８％の所望の化合物10aが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水３０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ(３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）によって精製した。化合物10a（７０ｍｇ、２１９．１９μモル、収率４９．６５％）を黄色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.69 (s, 1 H), 7.21 - 7.15 (m, 3 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 6.52 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.13 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 3.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.92 - 3.81 (m, 1 H), 3.79 - 3.69 (m, 1 H), 3.47 (br s, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.28 (s, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H); ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル=0:1): Rf = 0.45; LCMS: (M+H+): 320.1。
ステップ２。７−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−トリチルキノリン−２−アミン（10b）の調製
【０３０１】
トルエン（３ｍＬ）中の化合物10a（１２０ｍｇ、３７５．７６μモル、１当量）および化合物Int-5（１９６．６１ｍｇ、４８８．４８μモル、１．３当量）の混合物に、２-（トリブチルホスファニリデン）アセトニトリル（１８１．３８ｍｇ、７５１．５２μモル、２当量）を２５℃でＮ2下で一度に加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物10aが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、５５％の所望の化合物10bが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ２０ｍＬ(１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製した。化合物10b（１００ｍｇ、１３３．５６μモル、収率３５．５４％、純度９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.80 (s, 1 H), 7.39 - 7.34 (m, 7 H), 7.30 - 7.22 (m, 10 H), 6.98 (s, 1 H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 6.44 (br s, 1 H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.87 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 3.5, 7.0 Hz, 1 H), 4.34 - 4.27 (m, 1 H), 4.23 - 4.16 (m, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 1.66 (d, J =1 1.0 Hz, 6 H), 1.44 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 704.5; TLC (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 5/1): Rf = 0.75。
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチル−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（10）の調製
【０３０２】
化合物10b（０．１ｇ、１４２．０８μモル、１当量）の溶液に、ＴＦＡ(１．５４ｇ、１２．１６ミリモル、１ｍＬ、純度９０％、８５．５５当量）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物10bが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ−ＭＳ上に示され、所望の化合物10が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣にＮＨ3・Ｈ2Ｏを加えて、約８にｐＨを調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件：カラム: Waters Xbridge １５０×２５ ５μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:５％〜３５％，１０分］によって精製した。化合物10（２７．２８ｍｇ、６４．５４μモル、収率４５．４２％、純度９９．７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 6.30 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 5.46 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 4.48 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.27 - 4.16 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.64 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 - 6.86 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.24 - 4.17 (m, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 1.30 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 422.2; LCMS 純度99.69％; HPLC純度: 100.00％。
実施例１２．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（12）
【化３５】
2020530496.tif 000051
ステップ１。７−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモ−２−クロロ−キノリン（12a）の調製
【０３０３】
［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（19a)(１３７．５ｍｇ，０．４０ミリモル）および３−ブロモ−２−クロロキノリン−７−オール（Int-9）（９５．０ｍｇ，０．３７ミリモル）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン（０．１４ｍＬ，０．５５ミリモル）を室温で加えた。Ｎ2下で１００℃で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ(５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA : PE = ２ ： １）によって精製して、７-［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル-６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ[３，４−ｄ][１，３]ジオキソール−４−イル]メトキシ]−３−ブロモ−２−クロロ−キノリン（12a）を得た。LCMS [M+H]: ５７９．０。
ステップ２。化合物12bの調製
【０３０４】
７−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモ−２−クロロキノリン（12a)(３８．０ｍｇ，０．０７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ，３９．６９ミリモル）溶液をオートクレーブ中１４０℃で６８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が行われたことを示し、１６．０％のＳＭが残った。混合物を真空中で濃縮して粗生成物12b（３７．０ｍｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。LCMS [M+H]: ５４１．１。
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２（（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (12）の調製
【０３０５】
７−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモキノリン−２−アミン（12b)(３７．０ｍｇ、０．０７ミリモル）の水（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ(１．５ｍＬ、２０．１９ミリモル）溶液を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物をＨ2Ｏ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）中の１０．０％〜９５．０％ＭｅＣＮを用いて溶離する分取ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−アミノ−３−ブロモ−７−キノリル）オキシメチル］−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例12）（３．１ｍｇ、０．００６１ミリモル、収率８．９％）を白色固形物として得た。LCMS [M+H]: ５０１．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.93-6.99 (m, 4 H), 6.55-6.60 (m, 3 H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.11-5.33 (m, 2 H), 4.41 (d, J = 7.6 Hz,1 H), 4.17-4.25 (m, 3 H), 1.30 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 8.30 (s, 1 H), 8.07 (s,1 H), 7.62 (d, J = 8.4Hz 1 H), 7.39 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.42 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.19-4.25 (m, 3 H), 1.30 (s, 3H)。
実施例１７．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（17）
【化３６】
2020530496.tif 000052
ステップ１。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチルベンゾエート（17a）の調製
【０３０６】
化合物1a（１ｇ、２．４８ミリモル、１当量）の２，２−ジメトキシプロパン（１２．７５ｇ、１２２．４２ミリモル、１５ｍＬ、４９．４４当量）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１４１．３１ｍｇ、７４２．９１μモル、０．３当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物1aが残存していることを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物1aが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣに従って清浄であった。NaHCO3（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜４：１）により精製した。化合物17a（７３０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝ ０．７９。
ステップ２。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（17b）の調製
【０３０７】
化合物17a（２００ｍｇ、４５０．５７μモル、１当量）のＴＨＦ(２ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（７．２８ｇ、５１．９３ミリモル、８．００ｍＬ、純度２５％、１１５．２６当量）を加えた。混合物を、封管中で１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物17aが完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣに従って清浄であった。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製した。化合物17b（１４０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）Ｒf＝ ０．１４。
ステップ３。Ｓ−（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）エタンチオエート（17c）の調製
【０３０８】
ＰＰｈ3（２２９．２６ｍｇ、８７４．０６μモル、２当量）のＴＨＦ(４ｍＬ）溶液にＤＩＡＤ(１７６．７４ｍｇ、８７４．０６μモル、１６９．９５μＬ、２当量）を０℃で１０分間加えた後、エタンチオールＳ酸（６６．５３ｍｇ、８７４．０６μモル、６２．１８ｕＬ、２当量）を加え、０℃で１０分間攪拌した後、化合物17b（１４０ｍｇ、４３７．０３μモル、１当量）を加え、２５℃で１時間攪拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物17bが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。化合物17c（１６５ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）Ｒf＝ ０．０５。
ステップ４。Ｓ−（（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−（Ｎ、Ｎ−ジ（tert−ブトキシカルボニル））アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）エタンチオエート（17d）の調製
【０３０９】
化合物17c（１６５ｍｇ、４３５．９９μモル、１当量）のＤＣＭ(５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ(３５２．９５ｍｇ、３．４９ミリモル、４８５．４８μＬ、８当量）およびＢｏｃ2 Ｏ（３８０．６２ｍｇ、１．７４ミリモル、４００．６６μＬ、４当量）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）によって反応を停止させ、次いでＴＢＭＥ(５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を真空中で濃縮した。粗生成物化合物17d（２５２ｍｇ、粗）を、さらに精製することなく、黄色油として次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：５７９．２。
ステップ５。tert−ブチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート（17e）の調製
【０３１０】
化合物17d（２５２ｍｇ、４３５．４８μモル、１当量）のＭｅＯＨ(２ｍＬ）およびＴＨＦ(２ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１２０．３７ｍｇ、８７０．９５μモル、２当量）およびＭｅＩ(３０９．０６ｍｇ、２．１８ミリモル、１３５．５５μＬ、５当量）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは化合物17dが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出された。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。粗製化合物17e（１００ｍｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色油として次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．２４。
ステップ６。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (17）の調製
【０３１１】
化合物17e（１００ｍｇ、２２１．９５μモル、１当量）のＴＦＡ(３．０８ｇ、２４．３１ミリモル、２ｍＬ、純度９０％、１０９．５３当量）溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物17eが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を２５℃で真空濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物17（４６．９６ｍｇ、１３５．４０μモル、収率６１．００％、純度１００％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.41 (br s, 1H), 8.80 - 8.48 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ；1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.38 (s, 1H), 7.73 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ；LCMS: (M+H+): 311.1。
実施例１９．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（メトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (19）
【化３７】
2020530496.tif 000053
ステップ１。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（19a）の調製
【０３１２】
MeOH中のNH3 (７Ｍ、１０ｍＬ、５１．７９当量）と化合物17a（６００ｍｇ、１．３５ミリモル、１当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜３：１）により精製した。化合物19a（４５０ｍｇ、１．３２ミリモル、収率９７．９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.60 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.17 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.5, 5.6 Hz, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 340.1。
ステップ２。４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（メトキシメチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（19b）の調製
【０３１３】
THF (１ｍＬ）中の化合物19a（１５０ｍｇ、４４１．４７μモル、１当量）およびＭｅＩ(４．５６ｇ、３２．１３ミリモル、２ｍＬ、７２．７７当量）の混合物に、ＮａＨ(２６．４９ｍｇ、６６２．２１μモル、６０％純度、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物19aが消費され、新しい主要スポットが形成されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製し、化合物19b（１４０ｍｇ、３９５．７０μモル、収率８９．６３％）を白色固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.67 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 4.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=4.0, 7.1 Hz, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.42 - 3.37 (m, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.42 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 354.0; ＴＬＣ (石油エーテル/酢酸エチル= 2:1) Rf = 0.50。
ステップ３。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（メトキシメチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（19c）の調製
【０３１４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物19b（１１９．１０ｍｇ、３３６．６４μモル、１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（４７．１９ｍｇ、３３６．６４μモル、５１．８６μＬ、２５％純度、１当量）の混液を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物19bが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。それ以上精製しない。化合物19c（１２０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これを次の精製工程に使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (s, 1H), 7.08 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.16 (dd, J=4.3, 7.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 335.1。
ステップ４。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（メトキシメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（19）の調製
【０３１５】
化合物19c（１２０ｍｇ、３５８．８８μモル、１当量）およびＨＣｌ/ＭｅＯＨ(７Ｍ、１ｍＬ、１９．５０当量）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物19cが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＨＣｌ条件）により精製した。化合物19（５０．１１ｍｇ、１５０．５４μモル、４１．９５％収率、純度９９．３７％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.66 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J=3.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); (1H NMR 400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=3.4 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.23 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 295.2。
実施例２０．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−７−イル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（20）
【化３８】
2020530496.tif 000054
ステップ１。４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（フェノキシメチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（20a）の調製
【０３１６】
トルエン（１ｍＬ）中の化合物19a（２００ｍｇ、５８８．６３μモル、１当量）およびフェノール（６０．９４ｍｇ、６４７．４９μモル、５６．９５μＬ、１．１当量）の混合物を、２５℃でＮ2下でＣＭＢＰ(２１３．１０ｍｇ、８８２．９４μモル、１．５当量）に加えた。８０℃で１２時間Ｎ2下で攪拌した。ＬＣＭＳは化合物19aが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ(３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物20a（１３０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）： ４１６．２； 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.70 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.7, 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.47 (s, 3H)。
ステップ２。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（フェノキシメチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（20b）の調製
【０３１７】
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物20a（１３０ｍｇ、３１２．６０μモル、１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ミリモル、３ｍＬ、６２．３０当量）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物20aが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物20b（１２３ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：３９７．２。
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（フェノキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (20)の調製
【０３１８】
HCl/MeOH (４Ｍ、４ｍＬ、５１．５７当量）中の化合物20b（１２３ｍｇ、３１０．２６μモル、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物20bが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残留物は、分取ＨＰＬＣ(カラム: UniSil １２０×３０mm×１０μm；移動相：［水（０．０５％HCl)-ACN]; B％:５％−３５％，１１分）により精製した。化合物20（４．４９ｍｇ、１１．２６μモル、収率３．６３％、LCMS純度９８．５１８％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 7.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 4H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.04 (m, 3H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.38 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.08 - 6.90 (m, 4H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 357.1; LCMS純度98.52％; HPLC純度: 100.00％。
実施例２１．
１−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）尿素塩酸塩（21）
【化３９】
2020530496.tif 000055
ステップ１。４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（（３−ニトロフェノキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（21a)の調製
【０３１９】
トルエン（３ｍＬ）中の化合物19a（３００ｍｇ、８８２．９４μモル、１当量）および３−ニトロフェノール（１２２．８２ｍｇ、８８２．９４μモル、１７５．４６μＬ、１当量）の混合物を、Ｎ2下で２５℃でＣＭＢＰ(４２６．２０ｍｇ、１．７７ミリモル、２当量）に加えた。８０℃で１２時間Ｎ2下で攪拌した。ＴＬＣは、化合物19aが消費され、主要な新しいスポットが観察されたことを示した。反応溶液を濃縮した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物21a（４１０ｍｇ、粗製）を褐色油として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．６。
ステップ２。３−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）アニリン (21b)の調製
【０３２０】
EtOH (５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の化合物21a（４１０ｍｇ、８８９．６３μモル、１当量）、Ｆｅ(２４８．４１ｍｇ、４．４５ミリモル、５当量）およびＮＨ4Ｃｌ（４７５．８８ｍｇ、８．９０ミリモル、３１１．０３μＬ、１０当量）の混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物21aが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）によって精製した。化合物21b（１００ｍｇ、１６８．９１μモル、２６．０９％収率）を褐色油として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 2.4, 5.0, 7.5 Hz, 2H), 6.24 - 6.20 (m, 1H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 3.9, 6.5 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 1.66 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 431.1; ＴＬＣ(石油エーテル:酢酸エチル= 1:3) Rf = 0.8。
ステップ３。１−（３−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素 (21c）の調製
【０３２１】
AcOH (１．６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物21b（１００ｍｇ、２３２．０８μモル、１当量）の混合物に、Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）中のシアン酸カリウム（２８．２４ｍｇ、３４８．１２μモル、１３．７１μＬ、１．５当量）の混合物を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物1cが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。飽和NaHCO3溶液でpH =８〜９にクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）によって精製した。化合物21c（８０ｍｇ、１６８．８１μモル、収率７２．７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.70 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 6.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.53 - 4.46 (m, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 474.2; ＴＬＣ (石油エーテル: 酢酸エチル= 1:3) Rf = 0.5。
ステップ４。１−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）フェニル）尿素（21d）の調製
【０３２２】
ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（９１０．００ｍｇ、６．４９ミリモル、１ｍＬ、２５％純度、４１．０２当量）およびジオキサン（１ｍＬ）中の化合物21c（７５ｍｇ、１５８．２６μモル、１当量）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物21cが残っていることを示し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物21cが消費されたことを示した。粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。化合物21d（７０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４５５．２; ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）Ｒf＝ ０．４。
ステップ５。（１−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル)メトキシ）フェニル）尿素 (21）の調製
【０３２３】
HCl/MeOH (４Ｍ、２ｍＬ、５１．９４当量）中の化合物21d（７０ｍｇ、１５４．０２ μモル、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物21dが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣は、分取ＨＰＬＣ(カラム: UniSil １２０×３０mm×１０μm；移動相：［水（０．０５％HCl)-ACN]; B％:１％〜３０％，１１分）により精製した。化合物21（３３．５４ｍｇ、７４．３９μモル、収率４８．３０％、ＬＣＭＳ純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.61 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.86 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 4.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.39 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 1.27 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 415.1; LCMS純度100.00％; HPLC純度: 100.00％。
実施例２２．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（３−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (22)
【化４０】
2020530496.tif 000056
ステップ１。ｔ−ブチル３−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（22a）の調製
【０３２４】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物19a（８０ｍｇ、２３５．４５μモル、１当量）および化合物Int-3（５７．８３ｍｇ、２５９．００μモル、１．１当量）の混合物に、ＣＭＢＰ(８５．２４ｍｇ、３５３．１８μモル、１．５当量）を２５℃でＮ2下で添加した。ＬＣＭＳは、化合物19aが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。８０℃で１２時間Ｎ2下で撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、化合物22a（９０ｍｇ、１６５．１３μモル、収率７０．１３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 4H), 6.66 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 3.6, 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.48 - 1.46 (m, 12H); LCMS: (M+H+): 545.1。
ステップ２。ｔ−ブチル３−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）ベンジルカルバメート（22b)の調製
【０３２５】
ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物22a（９０ｍｇ、１６５．１３μモル、１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ミリモル、３ｍＬ、１１７．９４当量）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物22aが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮して化合物22b（８６ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+)：５２６．２。
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（３−（アミノメチル）フェノキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (22）の調製
【０３２６】
HCl/MeOH (４Ｍ、４ｍＬ、１０５．１２当量）中の化合物22b（８０ｍｇ、１５２．２１μモル、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物22bが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（一部をカラム: UniSil １２０×３０×１０μｍ；移動相：［水（0.05％ HCl)-ACN]; B％:１％〜１５％、１１分）により精製してＨＣｌ塩を得、そして他の部分をカラム: Agela Durashell C18 １５０×２５×５μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O）-ACN]; B％:５％〜３５％、１０分］により精製して、遊離塩基を得た。
【０３２７】
化合物22（ＨＣｌ塩）（７．８５ｍｇ、１８．６１μモル、収率１２．２２％、ＨＣｌ塩、ＬＣＭＳ純度１００．０％）を灰色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.39 (s, 1H), 8.33 (br s, 3H), 7.69 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 4.02 (br d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.38 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 1.29 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 386.2。
【０３２８】
化合物22（遊離塩基）（２１．６７ｍｇ、５５．７４μモル、収率３６．６２％、ＬＣＭＳ純度９９．１３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.06 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (br s, 3H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 4.38 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.05 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.1, 7.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.26 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 386.3。
実施例２６．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（26）
【化４１】
2020530496.tif 000057
ステップ１。（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸（26a）の調製
【０３２９】
MeCN (２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の化合物19a（５００ｍｇ、１．４７ミリモル、１当量）、ジアセトキシヨードベンゼン(ＤＡＩＢ)(１．０４ｇ、３．２４ミリモル、２．２当量）の混合物に、ＴＥＭＰＯ(４６．２８ｍｇ、２９４．３１μモル、０．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物19aが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物26a（５２０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得た。ＴＬＣ (ＳｉＯ2、酢酸エチル／エタノール＝１／１）：Ｒf＝０．５。
ステップ２。（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，２，２，３ａ−テトラメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド（26b）の調製
【０３３０】
EtOAc (５ｍＬ）中の化合物26a（５２０ｍｇ、１．４７ミリモル、１当量）、Ｎ-メトキシメタンアミン（２１５．０７ｍｇ、２．２０ミリモル、１．５当量、ＨＣｌ）、ピリジン（３４８．８２ｍｇ、４．４１ミリモル、３５５．９３μＬ、３当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１．８７ｇ、２．９４ミリモル、１．７５ｍＬ、５０％純度、２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物26aが消費されたことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。化合物26b（４５０ｍｇ、１．１３ミリモル、収率７７．１５％）を無色油状物として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.67 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.46 (d, J = 3.5 Hz, 6H); LCMS: (M+H+): 397.2; ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 1/1): Rf = 0.6。
ステップ３。（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（26c)の調製
【０３３１】
THF (２ｍＬ）中の化合物26b（２００ｍｇ、５０４．００μモル、１当量）の混合物に、ブロモ-（４-クロロフェニル）マグネシウム（１Ｍ、１．０１ｍＬ、２当量）を-１０℃でＮ2下で添加した。混合物をＮ2下で０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物26bが消費されたことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物26c（２００ｍｇ、４４６．１３μモル、収率８８．５２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４４８．１; ＴＬＣ(SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）：Ｒf＝０．６。
ステップ４。（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（26d）の調製
【０３３２】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物26c（２００ｍｇ、４４６．１３μモル、１当量）に、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（１Ｍ、８９２．２６μＬ、２当量）を-７０℃でＮ2下で添加した。-７０℃で０．５時間Ｎ2下で撹拌した。ＴＬＣは、化合物26cが消費されたことを示した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％NaOH溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）でクエンチングし、混合物を１０分間撹拌した。それをＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物26d（１９０ｍｇ、４２１．９３μモル、収率９４．５７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.68 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.64 (br d, J = 0.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.43 (s, 3H); ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル=1/1): Rf = 0.4。
ステップ５。（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（４−クロロフェニル）メタノール（26e）の調製
【０３３３】
ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１．５９ｇ、１１．３６ミリモル、１．７５ｍＬ、純度２５％、３６．５４当量）およびジオキサン（２ｍＬ）中の化合物26d（１４０ｍｇ、３１０．８９μモル、１当量）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物26dが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物26e（１３３ｍｇ、粗製）を淡黄色油として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４３１．１。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (26）の調製
【０３３４】
HCl/MeOH (４Ｍ、１．７７ｍＬ、２２．９８当量）中の化合物26e（１３３ｍｇ、３０８．６７μモル、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物26eが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: Waters Xbridge １５０×２５、５μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3）-ACN]; B％:１０％〜４０％、１０分］によって精製した。化合物26（５６．９６ｍｇ、１４５．２４μモル、収率４７．０５％、ＬＣＭＳ純度９９．６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (br s, 2H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.43 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.13 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 391.0; LCMS純度99.65％; HPLC 純度: 100.00％。
実施例３２．
７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（32）
【化４２】
2020530496.tif 000058
ステップ１：７−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−Ｎ−トリチルキノリン−２−アミン(32a)の調製
【０３３５】
化合物19a（１５０ｍｇ、４４１．４７μモル、１当量）および化合物Int-5（２３０ｍｇ、５７１．４５μモル、１．２９当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、２５℃でＮ2下で２-（トリブチルホスファニリデン）アセトニトリル（２１３．１０ｍｇ、８８２．９４μモル、２当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物19ａが残存していることを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物32ａが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、Ｒf＝０．３７）に基づくと、化合物32a（０．１３ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝ ０．３７; LCMS:(M+H+）：７２４．２。
ステップ２。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（（（２−（トリチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（32b）の調製
【０３３６】
ｔ-ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の化合物32a（１２０ｍｇ、１６５．６９μモル、１当量）の溶液に、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１０．７０ｍｇ、１．３３ミリモル、１００．６４μＬ、８当量）をＮ2下で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物32aがほとんど消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物32bが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣に水性NaHCO3を添加し、ＤＣＭ(５ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×２）で抽出し、有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝２：３、Ｒf ＝ ０．５７）により精製し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：３ Ｒf ＝ ０．５７）に基づいて精製した。化合物32b（０．１ｇ、１３４．６７μモル、収率８１．２８％、純度９８．９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ１：（Ｍ＋Ｈ+）：７３５．２; ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝２：３）Ｒf＝ ０．５７; ＬＣＭＳ２：（Ｍ＋Ｈ+）：７３５．５。ＬＣＭＳ純度９８．９６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ＝7.35 - 7.44 (m, 6.6 H), 7.28 - 7.33 (m, 3.6 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 7.01 (br s, 0.7 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 6.66 (br d, J = 3.67 Hz, 0.4 H), 6.39 - 6.52 (m, 1.5 H), 6.25 (s, 0.4 H), 6.04 (d, J = 8.93 Hz, 0.7 H), 4.81 (s, 0.4 H), 4.66 (s, 0.4 H), 4.42 - 4.58 (m, 0.9 H), 4.18 - 4.39 (m, 1.8 H), 3.88 (d, J = 5.62 Hz, 2.4 H), 1.52 - 1.73 (m, 4.7 H), 1.44 (br d, J = 5.75 Hz, 3 H), 0.80 - 0.93 (m, 1 H)。
ステップ３。７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（32）の調製
【０３３７】
化合物32ｂ（０．１ｇ、１３６．０８μモル、１当量）の溶液に、ＴＦＡ(１．５４ｇ、１２．１６ミリモル、１ｍＬ、純度９０％、８９．３２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物32ｂが完全に消費され、所望の生成物である化合物32を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。ｐＨを８付近に調整したＮＨ3・Ｈ2Ｏを加え、減圧濃縮して溶剤を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件カラム: Waters Xbridge １５０×２５ ５μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O＋10mM NH4HCO3)-ACN]; B％:５％-３５％、１０分］によって精製した。化合物32（８．５９ｍｇ、１８．２５μモル、収率１３．４１％、LCMS純度９６．１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ=7.79 (d, J = 8.77 Hz, 0.6 H), 7.54 (d, J = 9.21 Hz, 0.7 H), 7.48 (s, 0.4 H), 7.21 (d, J = 3.51 Hz, 0.4 H), 6.92 (br d, J = 7.45 Hz, 0.6 H), 6.81 - 6.89 (m, 0.6 H), 6.56 - 6.62 (m, 0.9 H), 6.33 (s, 1.5 H), 6.25 (d, J = 3.07 Hz, 0.6 H), 6.00 (d, J = 8.33 Hz, 0.4 H), 5.41 (br d, J = 6.58 Hz, 0.6 H), 4.99 - 5.06 (m, 0.5 H), 4.33 (t, J = 7.89 Hz, 0.4 H), 4.10 - 4.24 (m, 2.2 H), 3.71 (s, 2.2 H), 3.32 (br s, 1.1 H), 1.23 - 1.34 (m, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ= 7.82 (s, 0.3 H), 7.80 (s, 0.3 H), 7.56 (d, J = 9.21 Hz, 0.7 H), 7.51 (s, 0.4 H), 7.19 (d, J = 3.07 Hz, 0.4 H), 6.90 - 6.94 (m, 0.7 H), 6.84 - 6.90 (m, 0.7 H), 6.62 (s, 0.3 H), 6.57 - 6.60 (m, 0.6 H), 6.27 (d, J = 3.07 Hz, 0.5 H), 5.99 (d, J = 7.89 Hz, 0.4 H), 4.33 (d, J = 7.89 Hz, 0.5 H), 4.18 (br s, 0.8 H), 4.14 (br s, 1.1 H), 4.09 - 4.13 (m, 0.5 H), 1.24 - 1.30 (m, 3 H); LCMS1: (M+H+): 453.2; LCMS: (M+H+): 453.3; LCMS純度96.15％; HPLC純度: 100.00％。
実施例３７．
７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（37）
【化４３】
2020530496.tif 000059
ステップ１。（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（37ａ）の調製
【０３３８】
化合物26ｂ（１ｇ、２．５２ミリモル、１当量）のＴＨＦ(１５ｍＬ）溶液に、化合物Int-6（１Ｍ、１０．０８ｍＬ、４当量）を-１０℃でＮ2下で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物26ｂが完全に消費され、多くの新しいスポットが形成されたことを示した。ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１；Ｒf＝０．４８）によると反応液は清浄であった。その溶液に飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１５ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ(１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１５／１）により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１；Ｒf＝０．４８）に基づくと、化合物37ａ（６６０ｍｇ、１．２７ミリモル、収率５０．４２％、ＬＣＭＳ純度９２．９４％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 8.28 (d, J = 2.19 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.33, 2.19 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 4.70 (d, J = 1.32 Hz, 1 H), 1.83 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 483.9, LCMS純度92.94％; ＴＬＣ (石油エーテル:酢酸エチル＝3: 1) Rf = 0.48。
ステップ２。（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（37ｂ）の調製
【０３３９】
化合物37a（６６０ｍｇ、１．３７ミリモル、１当量）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、-７０℃でＮ2下でＤＩＢＡＬ-Ｈ（１Ｍ、２．７３ｍＬ、２当量）を加えた。混合物を-７０℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは、化合物37ａが完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物はＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１；Ｒf＝０．３０）によると清浄であった。反応液に水性飽和セニエット塩（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ(２０ｍＬ）を添加し、２５℃で０．５時間攪拌し、ＭＴＢＥ(１０ｍＬ×４）で抽出し、ブライン（１０ミリリットル×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜１／１）により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１Ｒf＝０．３０）で確認した。化合物37b（３１０ｍｇ、５１３．０６μモル、収率３７．５３％、ＬＣＭＳ純度８０．２３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.67 (s, 1 H), 7.52 (d, J=1.75 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.33, 1.75 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.63 Hz, 1 H), 4.83 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 4.76 (d, J = 2.63 Hz, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 2.94 (br s, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.43 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 484.3. LCMS純度80.23％; ＴＬＣ（石油エーテル:酢酸エチル= 3: 1）Rf = 0.30。
ステップ３。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（37ｃ）の調製
【０３４０】
ｔ-ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の化合物37ｂ（０．１ｇ、２０６．２９μモル、１当量）の溶液に、Ｎ2下で２５℃でＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７．８３ｍｇ、１．６５ミリモル、１２５．３０μＬ、８当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物37ｂが残存していないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物37ｃ（１００ｍｇ、粗製）を、ピンク色固体としてさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４９５．４。
ステップ４。７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（３７）の調製
【０３４１】
化合物37ｃ（１００．００ｍｇ、２０１．８８μモル、１当量）の溶液に、０℃でＨＣｌ/ＭｅＯＨ(４Ｍ、５ｍＬ、９９．０７当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物1ｂが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２５℃で溶媒を除去した。残渣にＮＨ3・Ｈ2Ｏを加えて、ｐＨを８付近に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件、カラム: Waters Xbridge １５０×２５、5μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O＋10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１０％-４０％、１０分］によって精製した。化合物37（１８．０３ｍｇ、３９．００μモル、収率１９．３２％、LCMS純度９８．４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.93 (br s, 0.6 H), 10.64 (br s, 0.4 H), 7.43 - 7.63 (m, 3 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 (br s, 0.6 H), 6.57 (br s, 0.3 H), 6.24 (br s, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.78 (br d, J = 8.33 Hz, 0.6 H), 5.30 (br s, 1 H), 4.78 - 4.88 (m, 1.3 H), 4.74 (br s, 0.6 H), 4.40 (br s, 0.4 H), 4.27 (br s, 0.6 H), 3.97 (br d, J = 6.58 Hz, 0.3 H), 3.89 (br d, J = 7.02 Hz, 0.5 H), 3.65 - 3.79 (m, 3 H), 1.24 (br s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 7.51 (br d, J = 19.73 Hz, 2.5 H), 7.28 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (br s, 0.6 H), 6.57 (br s, 0.3 H), 6.26 (br s, 0.5 H), 5.92 (br s, 0.2 H), 5.75 (br d, J = 8.33 Hz, 0.5 H), 4.67 - 4.81 (m, 0.8 H), 4.39 (br s, 0.3 H), 4.25 - 4.26 (m, 0.5 H), 3.96 (br s, 0.5 H), 3.89 (br d, J = 7.45 Hz, 0.8 H), 1.22 (br s, 3 H); LCMS: (M+H+): 455.1. LCMS 純度98.48％; HPLC純度: 98.50％。
実施例４０．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (40)
【化４４】
2020530496.tif 000060
ステップ１。tert−ブチルメチル（７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２，６ａ−トリメチル−６−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート（40ａ）の調製
【０３４２】
MeOH (１ｍＬ）およびＴＨＦ(１ｍＬ）中の化合物17dの溶液に、Ｋ2ＣＯ3（９５．５３ｍｇ、６９１．２３μモル、２当量）およびＭｅＩ(２４５．２８ｍｇ、１．７３ミリモル、１０７．５８μＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは化合物17ｄが完全に消費されたことを示し、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出された。反応物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製した。粗生成物の化合物40ａ（６０ｍｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色油として次の工程に使用した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝０．２４。
ステップ２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（メチルチオ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (40）の調製
【０３４３】
化合物40ａ（１０３．１１ｍｇ、２２１．９５μモル、１当量）のＴＦＡ(３．０８ｇ、２４．３１ミリモル、２．００ｍＬ、純度９０％、１０９．５３当量）溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物40ａが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応物を２５℃で真空濃縮した。残留物は分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物40（６．７８ｍｇ、１９．７７μモル、収率８．９１％、純度９４．５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.02 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.32 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.30 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.93 (br s, 1H), 2.95 (br s, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.22 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.13 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 325.1。
実施例４１
１−（３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル尿素（41）
【化４５】
2020530496.tif 000061
【０３４４】
ＴＦＡ (１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物21ｃ（５０ｍｇ、１０５．５１μモル、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物21ｃが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: Waters Xbridge １５０×２５、５μm；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウム v/v）-ACN]; B％:５％-３０％、１１分］によって精製した。化合物41（１１．８１ｍｇ、２７．２２μモル、収率２５．８０％、ＬＣＭＳ純度１００％、遊離塩基）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.54 (br s, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.45 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.29 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 1.27 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 434.2; LCMS純度100.00％; HPLC純度: 100.00％。
実施例４２．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（42）
【化４６】
2020530496.tif 000062
ステップ１。tert−ブチル３−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフラン［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボキサミド）ベンジルカルバメート（42ａ）の調製
【０３４５】
EtOAc (３ｍＬ）中の化合物26ａ（３００ｍｇ、８４８．０４μモル、１当量）、化合物Int-3（２８２．７６ｍｇ、１．２７ミリモル、１．５当量）およびピリジン（２０１．２４ｍｇ、２．５４ミリモル、２０５．３５μＬ、３当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２．１６ｇ、３．３９ミリモル、２．０２ｍＬ、純度５０％、４当量）を０℃でＮ2下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物26ａが消費されたことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。化合物42ａ（３６０ｍｇ、６４５．１３μモル、７６．０７％収率）を褐色固体として得た。ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１): Rf＝０．６；1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.70 (s, 1H), 8.50 - 8.37 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.07 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.88 (br d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.29 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 12H)。
ステップ２。（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（42）の調製
【０３４６】
TFA (２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２ｍＬ）中の化合物42ａ（１００ｍｇ、１７９．２０μモル、１当量）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物42ａが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。飽和NaHCO3溶液でpH =８〜９にクエンチングした。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: Waters Xbridge １５０×２５ 5μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O）-ACN]; B％:１％-３０％、１０分］によって精製した。化合物42（２２．０４ｍｇ、５８．５６μモル、収率３２．６８％、ＬＣＭＳ純度９７．８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 1H), 8.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.73 - 5.44 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.40 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.24 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.66 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 418.0; LCMS純度: 97.87％; HPLC純度: 99.08％。
実施例４３．
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（３−（アミノメチル）フェニル）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（43）
【化４７】
2020530496.tif 000063
【０３４７】
飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍＬ）およびジオキサン（２ｍＬ）中の化合物42（８９ｍｇ、２１３．００μモル、１当量）に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１．８２ｇ、１２．９８ミリモル、２ｍＬ、純度２５％、６０．９５当量）を２５℃で加えた。混合物を６７℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物42が消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣をＭｅＣＮ(１０ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮した。残留物は、分取用ＨＰＬＣ(カラム: UniSil １２０×３０mm×１０μm；移動相：［水（0.05％HCl)-ACN]; B％:１％−１５％，１１分）により精製した。化合物43（１２．６１ｍｇ、２６．２１μモル、収率１２．３１％、ＬＣＭＳ純度９７．９８％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 5H), 8.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.92 - 5.28 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (s, 1H), 1.23 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 10.65 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.23 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 399.1; LCMS純度97.98％; HPLC純度:98.57％。
実施例４４．
７−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（44）
【化４８】
2020530496.tif 000064
ステップ１。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（44ａ）の調製
【０３４８】
ｔ-ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の化合物26ｄ（１３０ｍｇ、２８８．６９μモル、１当量）およびＯ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９２．８８ｍｇ、２．３１ミリモル、１７５．３５μＬ、８当量）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物6ｄが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。化合物44ａ（１３３ｍｇ、２８８．５６μモル、収率９９．９６％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+)：４６１．１。
ステップ２。７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（44）の調製
【０３４９】
HCl/MeOH (４Ｍ、２．００ｍＬ、２７．７２当量）中の化合物44ａ（１３３．００ｍｇ、２８８．５６μモル、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物44ａが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: Waters Xbridge １５０×２５ 5μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mMNH4HCO3)-ACN]; B％:１０％-４０％、１０分］によって精製した。化合物44（２８．４４ｍｇ、６５．９８μモル、収率２２．８７％、ＬＣＭＳ純度９７．６％）をオフホワイト色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.13 - 10.34 (m, 1H), 8.12 (br s, 0.2H), 7.59 - 7.20 (m, 5H), 6.58 (br d, J = 3.1 Hz, 0.3H), 6.31 - 6.10 (m, 0.8H), 6.03 - 5.70 (m, 1H), 5.34 - 5.17 (m, 1H), 4.85 - 4.70 (m, 2H), 4.39 (br s, 0.3H), 4.26 (br t, J = 7.5 Hz, 0.5H), 4.02 (br d, J = 6.4 Hz, 0.4H), 3.95 (br d, J = 6.8 Hz, 0.6H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.08 (br s, 0.2H), 7.54 - 7.12 (m, 5H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 0.3H), 6.27 (d, J = 3.4 Hz, 0.5H), 5.91 (br d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 5.74 (d, J = 8.2 Hz, 0.5H), 4.81 - 4.63 (m, 1H), 4.35 (br d, J = 8.3 Hz, 0.3H), 4.23 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 4.03 (br d, J = 6.2 Hz, 0.3H), 3.96 (d, J = 7.0 Hz, 0.5H), 3.77 - 3.64 (m, 3H), 1.19 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 421.1; LCMS純度97.64％; HPLC純度: 98.24％。
実施例４５．
７−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（メトキシイミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム (45）
【化４９】
2020530496.tif 000065
ステップ１。２−クロロ−７−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）キノリン（45ａ）の調製
【０３５０】
化合物19ａ（０．２ｇ、５８８．６３μモル、１当量）および化合物Int-2（１５８．５８ｍｇ、８８２．９４μモル、１．５当量）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、２-（トリブチルホスファニリデン）アセトニトリル（２８４．１３ｍｇ、１．１８ミリモル、２当量）を２５℃でＮ2下で加えた。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物19ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製し、ＴＬＣ(プレート１：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１；Ｒf＝０．２１）上で確認した。化合物45ａ（２２０ｍｇ、粗生成物）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：５０１．１; ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝０．２１。
ステップ２。７−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（４−（メトキシイミノ）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キノリン−２（１Ｈ）−オンＯ−メチルオキシム（45）の調製
【０３５１】
ｔ-ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の化合物45ａ（０．２２ｇ、４３８．８１μモル、１当量）の溶液に、２５℃でＮ2下で、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２９３．１８ｍｇ、３．５１ミリモル、２６６．５３μＬ、８当量）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物1ｃが完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣に飽和水性NaHCO3を添加し、ＤＣＭ(５ｍＬ×２）およびＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件カラム: YMC-Actus Triart C18 １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：水（0.04％NH3・H2O＋10 mM NH4HCO3)-ACN B％:２０％〜４０％、１２分）により精製した。化合物45（５７．４１ｍｇ、１１４．８７μモル、収率２６．１８％、ＬＣＭＳ純度９６．５４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.91 (br s, 0.6 H), 10.55 (s, 0.3 H), 9.84 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 3.51 Hz, 0.7 H), 7.16 - 7.26 (m, 0.8 H), 7.13 (d, J = 3.51 Hz, 0.5 H), 6.93 - 7.05 (m, 1.8 H), 6.48 - 6.62 (m, 1.1 H), 6.23 (d, J = 3.51 Hz, 0.7 H), 5.90 - 6.11 (m, 1.3 H), 5.31 - 5.46 (m, 1 H), 4.92 - 5.07 (m, 1 H), 4.22 - 4.43 (m, 1 H), 3.96 - 4.16 (m, 2.6 H), 3.70 (d, J = 10.09 Hz, 5.5 H), 3.28 (br s, 1 H), 1.17 - 1.30 (m, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 7.51 (s, 0.5 H), 7.23 - 7.25 (m, 0.4 H), 7.20 - 7.23 (m, 0.6 H), 7.13 (d, J = 3.51 Hz, 0.6 H), 7.06 (s, 0.4 H), 7.04 (s, 0.5 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1.2 H), 6.28 (d, J = 3.51 Hz, 0.5 H), 6.09 (s, 0.4 H), 6.07 (s, 0.4 H), 5.96 (d, J = 7.89 Hz, 0.5 H), 4.27 (d, J = 7.89 Hz, 0.6 H), 3.99 - 4.17 (m, 2.7 H), 3.75 (s, 1.6 H), 3.69 - 3.72 (m, 4 H), 3.68 (s, 2 H), 1.19 - 1.29 (m, 3 H); LCMS: (M+H+): 483.3. LCMS純度96.54％; HPLC純度: 100.00％。
実施例４６．
７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンオキシム塩酸塩（46）
【化５０】
2020530496.tif 000066
ステップ１。（Ｚ）−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンオキシム（46ａ）の調製
【０３５２】
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物26ｄ（８０ｍｇ、１７７．６５μモル、１当量）およびヒドロキシルアミン（１１．７４ｍｇ、１７７．６５μモル、２ｍＬ、純度５０％、１当量）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物26ｄが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。化合物46ａ（７９ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４４７．１。
ステップ２。（Ｚ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンオキシム塩酸塩（46）の調製
【０３５３】
HCl/MeOH (４Ｍ、２ｍＬ、４５．２５当量）中の化合物46ａ（７９．００ｍｇ、１７６．７８μモル、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物１ｆが消費され、所望のＭＳが観察されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: UniSil １２０×３０mm×１０μm；移動相：［水（0.05％HCl)-ACN]; B％:５％−３０％，１１分）により精製した。化合物46（１７．１２ｍｇ、３８．０８μモル、収率２１．５４％、ＬＣＭＳ純度９８．５８７％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.99 (br s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 +D2O) δ = 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 3H); LCMS: (M+H+): 407.1; LCMS純度98.59％; HPLC純度: 99.35％。
実施例４７．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (47）
【化５１】
2020530496.tif 000067
ステップ１。（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（47ａ）の調製
【０３５４】
化合物37ｂ（９０ｍｇ、１８５．６６μモル、１当量）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２６．０３ｍｇ、１８５．６６μモル、２８．６０μＬ、純度２５％、１当量）を２５℃で添加した。混合物を密封し、１００℃で１２時間（３０ｐｓｉ）撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物37ｂが完全に消費され、所望の生成物を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物47ａ（８０ｍｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。
ステップ２。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (47)の調製
【０３５５】
化合物47ａの溶液（８０ｍｇ、１７１．９２μモル、１当量）に、ＨＣｌ/ＭｅＯＨ(４Ｍ、４．２６ｍＬ、９９．０７当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物47ａが残存していないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣にＮＨ3・Ｈ2Ｏを加えて、ｐＨを約８に調整した。残渣を分取ＨＰＬＣ(塩基性条件カラム: Waters Xbridge １５０×２５、 5μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１５％〜４５％、１０分］によって精製した。化合物47（２９．８３ｍｇ、６９．４８μモル、収率４０．４１％、ＬＣＭＳ純度９９．０５％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 1.75 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.77 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.33, 1.75 Hz, 1 H), 7.07 (br s, 2 H), 6.55 - 6.64 (m, 2 H), 5.85 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 5.27 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 4.78 - 4.86 (m, 2 H), 4.43 (t, J = 7.89 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.14 Hz, 1 H), 1.18 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 1.54 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 5.84 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 6.39 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 8.16 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.39 Hz, 1 H), 1.18 (s, 3 H); LCMS: (M+H+): 425.1。LCMS純度99.05％; HPLC純度: 100.00％。
実施例４８．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、重硫酸塩（48）
【０３５６】
IPA(５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−［（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドロキシメチル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１００．ｍｇ、０．２４ミリモル）を５０℃で超音波処理して透明な溶液を得、次いで硫酸（２．１４ｍＬ、０．２４ミリモル）を添加し、再び５０℃で５分間超音波処理した。混合物をゆっくりと冷却させ、得られた固体を遠心分離し、最小量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、針状結晶９５ｍｇ（融点２１６〜２１９℃）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 5.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H)。
実施例４９．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４-ジオール (49)
【化５２】
2020530496.tif 000068
ステップ１。ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノン（49ａ）の調製
【０３５７】
THF (１０ｍＬ）中の化合物26ｂ（１ｇ、２．５２ミリモル、１当量）の混液に、化合物Int-7（０．５Ｍ、１５．１２ｍＬ、３当量）を２５℃でＮ2下で添加した。その混合物を２５℃で０．５時間Ｎ2下で攪拌した。ＴＬＣは、化合物26ｂが消費されたことを示した。飽和NaHCO3溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝ １００／１〜３０／１）により精製した。化合物49ａ（９００ｍｇ、１．９７ミリモル、収率７８．００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.69 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル＝2/1): Rf = 0.7。
ステップ２。（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（49ｂ）の調製
【０３５８】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物49ａ（２００ｍｇ、４３６．８１μモル、１当量）の混液に、-７０℃でＮ2下でＤＩＢＡＬ-Ｈ（１Ｍ、８７３．６２μＬ、２当量）を加えた。-７０℃で０．５時間Ｎ2下で攪拌した。ＴＬＣは、化合物49ａが消費されたことを示した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％NaOH溶液（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）でクエンチングし、混合物を１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。化合物49ｂ（１９０ｍｇ、４１３．１５μモル、収率９４．５８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.67 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.73 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 1/1): Rf = 0.4。
ステップ３。Ｏ−（（Ｒ）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３‐ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４‐ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メチル）Ｓ−メチルカルボノジチオエート（49ｃ）の調製
【０３５９】
THF (３ｍＬ）中の化合物49ｂ（１５０ｍｇ、３２６．１７μモル、１当量）、ＣＳ2（１．７４ｇ、２２．８３ミリモル、１．３８ｍＬ、７０当量）およびＭｅＩ(３．２４ｇ、２２．８３ミリモル、１．４２ｍＬ、７０当量）の混液を、Ｎ2下で０℃にて０．５時間撹拌した。NaH (２７．４０ｍｇ、６８４．９６μモル、純度６０％、２．１当量）をＮ2下で０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物49ｂが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製した。化合物49ｃ（１６０ｍｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.69 (s, 1H), 7.30 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.51 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.30 - 6.18 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.45 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 550.1; ＴＬＣ (SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 5/1): Rf = 0.5。
ステップ４。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（49ｄ）および７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（49ｅ）の調製
【０３６０】
トルエン（２ｍＬ）中の化合物49ｃ（１５０ｍｇ、２７２．７０μモル、１ 当量）、Ｂｕ3ＳｎＨ（３９６．８７ｍｇ、１．３６ミリモル、３６０．７９μＬ、５当量）およびＡＩＢＮ（１３４．３４ｍｇ、８１８．１１μモル、３当量）の混液を１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは化合物49ｃが消費されたことを示し、所望のＭＳが観察された。混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物49ｄ（４５ｍｇ、１０１．３８μモル、収率３７．１８％）を白色固体として得た。化合物１ｆ（２０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。化合物49ｄのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）：４４４．０；化合物49ｅのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）：４１０．０; ＴＬＣ(SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）：Ｒf（化合物１ｅ)＝０．４およびＲf（化合物１ｆ)＝０．３。
ステップ５。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（49ｆ）の調製
【０３６１】
ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（１．８２ｇ、１２．９８ミリモル、２ｍＬ、純度２５％、１２８．０６当量）およびジオキサン（２ｍＬ）中の化合物49ｄ（４５ｍｇ、１０１．３８μモル、１当量）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、化合物49ｄが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。化合物49ｆ（４３ｍｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４２５．１; ＴＬＣ(SiO2、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）：Ｒf＝０．０。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (49）の調製
【０３６２】
HCl/MeOH (４Ｍ、２ｍＬ、８４．８９当量）中の化合物49ｆ（４０ｍｇ、９４．２４μモル、１当量）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物49ｆが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ(カラム: Waters Xbridge １５０×２５mm ５μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:５％-２５％、１０分］によって精製した。化合物49（２．４３ｍｇ、６．２６μモル、収率６．６５％、ＬＣＭＳ純度９９．０６３％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (br s, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 3.4, 10.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 1.25 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.02 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.57 (m, 4H), 5.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 1.25 (s, 3H); LCMS: (M+H+): 385.0; LCMS純度99.063％; HPLC純度: 100.00％。
実施例５０．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (50)
【化５３】
2020530496.tif 000069
ステップ１。Ｏ−（（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メチル)Ｓ−メチルカルボノジチオエート（50ａ）の調製
【０３６３】
化合物37ｂ（１５０ｍｇ、３０９．４３μモル、１当量）のＴＨＦ(３ｍＬ）溶液に、ＣＳ2（１．６５ｇ、２１．６６ミリモル、１．３１ｍＬ、７０当量）およびＭｅＩ(３．０７ｇ、２１．６６ミリモル、１．３５ｍＬ、７０当量）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物にＮａＨ(２５．９９ｍｇ、６４９．８１μモル、純度６０％、２．１当量）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物37ｂが消費されたことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物が検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、Ｒf ＝０．６１）上で確認した。化合物50ａ（１５０ｍｇ、２４０．７９μモル、収率７７．８２％、純度９２．２９％）を白色固体として得た。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）Ｒf＝０．６１; LCMS１：（Ｍ＋Ｈ+）：５７５．７; LCMS２：（Ｍ＋Ｈ+）：５７５．８、ＬＣＭＳ純度９２．２９％。
ステップ２。４−クロロ−７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（３，４−ジクロロベンジル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（50ｂ）および７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（３，４−ジクロロベンジル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（50ｃ）の調製
【０３６４】
化合物50ａ（７０ｍｇ、１２１．７５μモル、１当量）のトルエン（１ｍＬ）溶液に、２５℃でＮ2下で、ＡＩＢＮ(６．００ｍｇ、３６．５３μモル、０．３当量）およびＢｕ3ＳｎＨ(２２０．００ｍｇ、７５５．８６μモル、２００．００μＬ、６．２１当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物50ａが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ-ＭＳ上に示され、所望の化合物50ｂおよび50ｃが検出された。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ(ＳｉＯ2、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、ＴＬＣ(石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒf（化合物50ｂ)＝０．５４、Ｒf（化合物50ｃ)＝０．２１）に基づいた。化合物50ｂ（４０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。化合物50ｃ（１０ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。化合物50ｂのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）：４７０．１；化合物50ｃのＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ+）：４３４．０、ＬＣＭＳ純度７９．３３％。
ステップ３。７−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（３，４−ジクロロベンジル）−２，２，６ａ−トリメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（50ｄ）の調製
【０３６５】
化合物50ｂ（４０ｍｇ、８５．３３μモル、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、ＮＨ3・Ｈ2Ｏ（２．７３ｇ、１９．４７ミリモル、３ｍＬ、２５％純度、２２８．１９当量）を２５℃で添加した。混合物を密封し、１００℃で１０時間（３０ｐｓｉ）撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物50ｂが完全に消費され、所望の質量を有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。化合物50ｄ（４０ｍｇ、粗製）を、さらに精製することなく、黄色固体として次の工程に使用した。ＬＣＭＳ:(Ｍ+Ｈ+）：４４９．３。
ステップ４。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (50）の調製
【０３６６】
化合物50ｄ（８０ｍｇ、１７８．０４μモル、１当量）の溶液に、ＨＣｌ/ＭｅＯＨ(４Ｍ、４．６４ｍＬ、１０４．２４当量）を加え、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物50ｄが残っていないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ−ＭＳ上に示され、所望の化合物50が検出された。ｐＨを約８に調整したＮＨ3・Ｈ2Ｏを加え、減圧濃縮して２５℃で溶剤を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム: Waters Xbridge １５０×２５ ５ｕm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O＋10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１０％-４０％、１０分）によって精製した。化合物50（２０．０４ｍｇ、４８．８４μモル、収率２７．４３％、純度９９．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ１:(Ｍ+Ｈ+）： ４０９．３；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.05 (s, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 8.38, 1.98 Hz, 1 H), 7.00 (s, 2 H), 6.63 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 7.72 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.42 (t, J = 7.39 Hz, 1 H), 4.00 (dd, J = 11.25, 3.09 Hz, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 2.84 - 2.91 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8.03 (s, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 3 H), 7.16 (dd, J = 8.27, 1.87 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 4.39 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 3.99 (dd, J = 10.80, 3.53 Hz, 1 H), 2.78 - 3.00 (m, 2 H), 1.27 (s, 3 H); LCMS2: (M+H+): 409.0, LCMS純度99.75％; HPLC純度: 100.00％。
実施例５１．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (51）
【化５４】
2020530496.tif 000070
【０３６７】
化合物50ｃ（２０ｍｇ、４６．０５μモル、１当量）の溶液に、ＨＣｌ/ＭｅＯＨ(４Ｍ、１．２０ｍＬ、１０４．２４当量）を加え、２５℃で５分間撹拌した。ＬＣ-ＭＳは、化合物50ｃが残存していないことを示した。いくつかの新しいピークがＬＣ−ＭＳ上に示され、所望の化合物51が検出された。ｐＨを約８に調整したＮＨ3・Ｈ2Ｏを加え、減圧濃縮して２５℃で溶剤を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム: Waters Xbridge １５０×２５、5μm；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１５％-４５％、１０分）によって精製した。化合物51（２．３１ｍｇ、５．４４μモル、収率１１．８２％、LCMS純度９２．８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ１:(Ｍ+Ｈ+）： ３９４．３； 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.38, 1.98 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 3.75 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 5.48 (d, J = 6.84 Hz, 1 H), 4.98 (s, 1 H), 4.50 (t, J = 7.28 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 11.14, 3.20 Hz, 1 H), 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 1.30 (s, 3 H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6+D2O) δ = 8.99 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 3.95 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.51 Hz, 1 H), 6.12 (d, J = 8.33 Hz, 1 H), 4.47 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 1 H), 2.88 - 2.95 (m, 1 H), 1.29 (s, 3 H); LCMS2: (M+H+): 394.0, LCMS 純度92.89％; HPLC純度: 95.16％。
実施例５２．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (52）
【化５５】
2020530496.tif 000071
【０３６８】
HCl/MeOH (４Ｍ、２ｍＬ、１６３．７７当量）中の49ｅ（２０ｍｇ、４８．８５μモル、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物49ｅが消費されたことを示した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム: Waters Xbridge １５０×２５ ５μm ；移動相：［水（0.04％NH3・H2O + 10 mM NH4HCO3)-ACN]; B％:１０％-４０％、１０分）によって精製した。化合物52（５．２５ｍｇ、１４．０８ μモル、２８．８３％収率、ＬＣＭＳ純度９９．０７８％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.43 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 3.2, 10.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 1.28 (s, 3H); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6 + D2O) δ = 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.74 (m, 1H), 6.71 - 6.58 (m, 3H), 6.11 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 5.82 (br d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 2.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 1.27 (br s, 3H); LCMS: (M+H+): 370.1; LCMS純度99.078％; HPLC純度: 100.00％。
実施例５３．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（53）
【化５６】
2020530496.tif 000072
ステップ１。［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル＝４−メチルベンゼンスルホネート（53ａ）の調製
【０３６９】
TEA (０．１２ｍＬ、０．８８ミリモル）および塩化トシル（１１２．２ｍｇ、０．５９ミリモル）のＤＣＭ(１５．０ｍＬ）溶液に、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（19ａ)(１００．０ｍｇ、０．２９ミリモル）およびＤＭＡＰ(３５．９ｍｇ、０．２９ミリモル）を加えた。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ(５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM : MeOH = ５０ ： １）で精製し、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル４−メチルベンゼンスルホネート（53ａ）を得た（１５０．０ｍｇ、０．２９ミリモル、収率９９．１％）。LCMS [M+H]: ４９４．１。
ステップ２。７−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ)−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］キノリン（53ｂ)の調製
【０３７０】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６a−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル＝４−メチルベンゼンスルホネート（53ａ)(１５０．０ｍｇ、０．３０ミリモル）のＤＭＦ(１０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（２９６．８ｍｇ、０．９１ミリモル）およびキノリン−７−オール(４４．１ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ2下で８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１０．０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（MeOH : DCM = １ ： １５）によって精製して、７-［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］キノリン（53ｂ)(３０．０ｍｇ、０．０６ミリモル、収率１９．９％）を得た。LCMS [M+H]: ４６６．９)。
ステップ３。７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−４−（７−キノリルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（53c）の調製
【０３７１】
７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６a −ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］キノリン（３０．０ｍｇ，０．０６ミリモル）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（５．０ｍＬ，１２９．８１ミリモル）溶液を、密閉チューブ中で１２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ (PE : EA = １ ： １、Ｒf ＝ ０．１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−４−（７−キノリルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（53ｃ)(２９．９ｍｇ、０．０７ミリモル）に減圧濃縮し、それをそのまま次の工程に使用した。
ステップ４。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（53）の調製
【０３７２】
７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−４−（７−キノリルオキシメチル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ−［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２９．９ｍｇ、０．０７ミリモル）、水（３．０ｍＬ）およびＴＦＡ(０．２ｍＬ、２．７３ミリモル）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ2Ｏ（０．１％ NH3・Ｈ2Ｏ）中の１０．０％から９５．０％までのＭｅＣＮを用いて溶出した分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例53）（３．０ｍｇ，０．００７ミリモル，収率１１．０％）を白色固形物として得た。LCMS [M+H]: ４０８．２)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 8.29 (s,1 H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4Hz, 1H),  5.22-5.55 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 3 H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.66 (s, 1 H), 8.30 (s,1 H), 7.77 (d, J = 3.2Hz 1 H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.97-6.99 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
実施例５４．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（54）
【化５７】
2020530496.tif 000073
ステップ１。７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］キノリン（54ａ）の調製
【０３７３】
７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］キノリン（53ｂ)(８０．０ｍｇ、０．１７ミリモル）のＴＨＦ(５．０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．８ｍｇ、０．０２ミリモル）、ジメチル亜鉛（１．７１ｍＬ、１．７１ミリモル）を加えた。８０℃で４時間Ｎ2下で攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ(３０．０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA = １０ ： １）によって精製して、７-［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）-２，２，３ａ-トリメチル-６-（４-メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）-６，６ａ-ジヒドロ-４Ｈ-フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール-４-イル］メトキシ］キノリン（54ａ)(７２．０ｍｇ、０．１５ミリモル、収率８８．５％）を固形物として得た。LCMS [M+H]: ４４７．２。
ステップ２。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（54）の調製
【０３７４】
７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６a −ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ]キノリン（54ａ)(７２．０ｍｇ、０．１５ミリモル）、水（０．６０ｍＬ）およびＴＦＡ(０．３８ｍＬ）の混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ2Ｏ（０．１％ NH3・Ｈ2Ｏ）中の１０．０％から９５．０％までのＭｅＣＮを用いて溶離した分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（７−キノリルオキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例54）（２６．０ｍｇ，０．０６ミリモル，収率４２．１％）を白色固形物として得た。LCMS [M+H]: ４０７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.84 (d, J = 2.4 Hz,1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 4Hz, 1 H ), 7.49 (s, 1 H), 7.34-7.41 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.6Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 8.4Hz,1 H), 6.06 (d, J = 6Hz, 2 H ), 4.51-4.53 (m, 1 H ), 4.34-4.36 (m, 2 H), 4.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.2 Hz, 3 H), 1.34 (s, 3 H).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.83 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.30-8.32 (m, 1 H ), 7.93-7.96 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1 H ), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.30-6.33 (m, 1 H), 4.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.32-4.38 (m, 2 H), 4.28 (s, 1 H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (s, 3 H). 
実施例５５．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−アミノ−３−ブロモ−７−キノリル）オキシメチル］−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（55）
【化５８】
2020530496.tif 000074
ステップ１。 [(３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル＝４−メチルベンゼンスルホネート(55ａ）
【０３７５】
TEA (０．４６ｍＬ、３．２９ミリモル）と塩化トシル（４１７．８８ｍｇ、２．１９ミリモル）のＤＣＭ(７．０ｍＬ）溶液に、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（10ａ)(３５０．０ｍｇ、１．１０ミリモル）及びＤＭＡＰ(６６．９ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ (EA : PE = １ ：１、Ｒf＝ ０．５）は、反応が完了したことを示した。混合物をＤＣＭ(５０．０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０．０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA : PE = １ ： ２）によって精製して、［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）-２，２，３ａ-トリメチル-６-（４-メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）-６，６ａ-ジヒドロ-４Ｈ-フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール-４-イル］メチル＝４-メチルベンゼンスルホネート（55ａ)(４７６．０ｍｇ、０．９８ミリモル、収率８９．４％）を白色固体として得た。LCMS [M+H]: ４７４．１。
ステップ２。７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモ−２−クロロ−キノリン（55ｂ）
【０３７６】
［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル＝４−メチルベンゼンスルホネート（55ａ)(１７５．０ｍｇ，０．３７ミリモル）のＤＭＦ(２．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（３６１．２ｍｇ，１．１１ミリモル）および２−ブロモ−３−クロロキノリン−７−オール（Int-9）（９５．５ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。Ｎ2下で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１０．０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０．０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA : PE = １ ： １）によって精製して、７-［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）-２，２，３ａ-トリメチル-６-（４-メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）-６，６ａ-ジヒドロ-４Ｈ-フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール-４-イル］メトキシ］-３-ブロモ-２-クロロ-キノリン（55ｂ)(７５．０ｍｇ、０．１０ミリモル、収率２７．２％）を白色固体として得た。LCMS [M+H]: ５５９．１。
ステップ３。７−[［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ)−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモキノリン−２−アミン（55ｃ）の調製
【０３７７】
７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモ−２−クロロ−キノリン（55ｂ)(９５．０ｍｇ、０．１７ミリモル）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（２．８ｍＬ、７３．２６ミリモル）溶液を、封管中で１４０℃で６８時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が行われたことを示し、２６．０％のＳＭが残った。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物７-［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモキノリン−２−アミン（55ｃ)(１１０．０ｍｇ）を黄色固体として得、これを次の工程に直接使用した。LCMS [M+H]: ５４０．１。
ステップ４。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−アミノ−３−ブロモ−７−キノリル）オキシメチル］−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（55）の調製
【０３７８】
７−［[（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６a −ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メトキシ］−３−ブロモキノリン−２−アミン（１１０．０ｍｇ、０．２０ミリモル）の水（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ(１．５ｍＬ、２０．１９ミリモル）溶液を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。Ｈ2Ｏ（０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）中の１０．０％から９５．０％までのＭｅＣＮを用いて溶離した分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（２−アミノ−３−ブロモ−７−キノリル）オキシメチル］−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（実施例55）（１１．１ｍｇ，０．０２ミリモル，収率１０．８％）を白色固形物として得た。LCMS [M+H]: ５００．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1 H), 8.29 (s,1 H), 7.79 (d, J = 3.6Hz 1 H), 7.60 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 6.94-6.98 (m, 2 H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.29 (d, J = 8.4Hz, 1H),  5.22-5.55 (m, 2 H), 4.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 3 H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ8.66 (s, 1 H), 8.30 (s,1 H), 7.77 (d, J = 3.2 Hz 1 H), 7.63 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.97-6.99 (m, 2 H), 6.78 (d, J = 3.2Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 4.49 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.14-4.27 (m, 3 H), 2.65 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 
実施例５６．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−２−((Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（56）
【０３７９】
実施例５６のオフホワイト色固体は、ステップ３で４−クロロベンゼンマグネシウムブロミドをInt-8に置き換えることを除いて、実施例２６と類似の合成を用いて調製した。 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). LCMS (M+H+): 404.96/406.9。
実施例５７．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチル−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール (57）
【化５９】
2020530496.tif 000075
ステップ１。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール（57ｂ）の調製
【０３８０】
（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール（57ａ)(６４．ｍｇ、０．１４ミリモル）およびパラジウム；トリフェニルホスファン（８．０２ｍｇ、０．０１ミリモル）を入れた隔壁を有する４ｍＬバイアルにＮ2下でＴＨＦ(１ｍＬ）を充填し、窒素で１０分間パージした。次に、バイアルにジメチル亜鉛（０．３ｍＬ、０．６１ミリモル）を入れ、７０℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳにより完了した。反応混合物を激しく攪拌しながら窒素下で飽和NaHCO3溶液の滴下によりクエンチングした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン/EtOAc（０→８５％、ＤＣＭ中で湿式負荷）を使用する１２ｇシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）-［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）-２，２，３ａ-トリメチル-６-（４-メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）-６，６ａ-ジヒドロ-４Ｈ-フロ［３，４-ｄ］［１，３］ジオキソール-４-イル］-（４-クロロ-３-メチルフェニル）メタノール（57ｂ)(２７ｍｇ、０．０６０８ミリモル、収率４４．１％）を白色固体として得た。LCMS M+H+ 実測値: 443.69 / 444.01,  1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d3) δ 8.81 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
ステップ２。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチル−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（57）の調製
【０３８１】
メタノール（１ｍＬ）中の（Ｒ）−[(３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−（４−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール (57ｂ)(２７．ｍｇ、０．０６ ミリモル)に数滴の濃ＨＣｌを０℃で添加した。反応液を室温で攪拌した。ＬＣＭＳは残留出発物質を示さず、反応物を減圧濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で慎重に中和した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2／CH2Cl2 : MeOH : NH3（０〜６０％の溶剤Ｂ）を使用する１２ｇシリカゲルカラムで精製して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）-２-［（Ｒ）-（４-クロロ-３-メチルフェニル）ヒドロキシメチル］-３-メチル-５-（４-メチルピロロ［２，３-ｄ］ピリミジン-７-イル）テトラヒドロフラン-３，４-ジオール（１３．８ｍｇ、０．０３４１７ミリモル、収率５７％）をオフホワイトの固形物として得た。LCMS M+H+: 403.76/404.01. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.85 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (dd, J = 4.7, 7.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
実施例５８．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチル−５−（４−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（58）
【０３８２】
実施例５８の白色固体は、ステップ１において化合物57aを３37bに置き換えること以外は実施例５７の方法と同様に調製した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。
実施例６４．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（64）
【化６０】
2020530496.tif 000076
ステップ１。［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−［２−[[tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロフェニル］メタノン（64a）の調製
【０３８３】
（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メトキシ−tert−ブチル−ジメチルシラン（８．４６ｇ、２５．２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ(２０８ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ-ＢｕＬｉ(１２．６ｍＬ、２０．２ミリモル）を加え、Ｎ2下で５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ）中の26b（４．０ｇ、１０．１ミリモル）を添加し、-７８℃で５分間撹拌した。ＴＬＣ (PE : EA = ３ ： １、Ｒf＝ ０．５）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水性ＮＨ4Ｃｌに注入し、ＥＡ(３００ｍＬ×３）で抽出し、溶剤を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA = ５ ： １）で精製し、白固体として64a（３．０９ｇ、５．１１ミリモル、収率５０．７％）を得た。LCMS [M+H]: ５９２．２。
ステップ２。（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フルオロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−［２−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロフェニル］メタノール（64ｂ）の調製
【０３８４】
トルエン（３０ｍＬ）中の64a（３．０ｇ、５．１ミリモル）の液体に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（９．５ｍＬ、１５．２ミリモル）を−７８℃で添加し、Ｎ2下で１ｈ攪拌した。ＴＬＣ (PE : EA = ５ ： １、Ｒf＝ ０．４）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ(３００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA = ５ ： １）によって精製して、64b（２．５０ｇ、４．１２ミリモル、収率８１．３９％）を白色固体として得た。LCMS [M+H]: ５９４．２。
ステップ３。Ｏ−［（Ｒ）−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−［２−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−クロロフェニル］メチル]メチルスルファニルメタンチオエート（64ｃ）の調製
【０３８５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の64b（４００ｍｇ、０．６７ミリモル）の溶液に、ＮａＨ(４８．４ｍｇ、１．２１ミリモル）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。ＣＳ2（１５３．７ｍｇ、２．０ミリモル）を添加し、０℃で０．５時間撹拌し、次いでＣＨ3Ｉ（１９１ｍｇ、１．３５ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（PE : EA = ３ ： １、Rf = ０．７）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ(５０ ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA = ２０ ： １）によって精製して、64c（２６７ｍｇ、０．３８ミリモル、収率５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.52-7.65 (m, 3 H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.43-6.47 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 5.15 (d, J= 14.8 Hz, 1 H), 4.59-4.65 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 0.95 (s, 9 H), 0.00 (s, 3 H), -0.10 (s, 3 H)。
ステップ４。［２−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル］−５−クロロフェニル］メトキシ−tert−ブチル−ジメチルシラン（64d）の調製
【０３８６】
トルエン（２０ｍＬ）中の64c（４３０ｍｇ、０．６３ミリモル）及びＡＩＢＮ(１０３ｍｇ、０．６３ミリモル）の溶液に、Ｎ2下でトリブチルスズ（１８３ｍｇ、０．６３ミリモル）を添加し、Ｎ2下で１８時間１１５℃で反応混合物を混合した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA = ２０ ： １）によって精製して、64d（２６０ｍｇ、０．４４ミリモル、収率７０％）を固体として得た。LCMS [M+H]: ５７６．２。
ステップ５。［２−［［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル］−５−クロロ−フェニル］メトキシ−tert−ブチル−ジメチルシラン（64e）の調製
【０３８７】
THF (１０ｍＬ）中の64d（１５０ｍｇ、０．２６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０３ミリモル）の溶液に、ジメチル亜鉛（２．６ｍＬ、２．５９ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）水溶液に注ぎ、ＥＡ(５０ ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相コンビフラッシュ（中性条件）によって精製して、64e（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル、収率７４．５％）を白色固体として得た。LCMS [M+H]: ５５８．２。
ステップ６。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−３−メチル−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（64）の調製
【０３８８】
水（３ｍＬ）およびＴＦＡ(２ｍＬ、２７ミリモル）中の64e（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶剤を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ(０．１％NH3・H2O）により精製し、Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮで９０：１０〜５：９５で溶出し、化合物64（４１ｍｇ、０．１０ミリモル、収率５１％）を白色固形物として得た。LCMS [M+H]: ４０４．１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1 H), 7.90 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.10 (d, J =1.2 Hz, 2 H), 6.80 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 6.10 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 5.40 (d, J =6.8 Hz, 1 H), 5.21 (t, J =5.6 Hz, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 4.44-4.57 (m, 3 H), 4.01-4.05 (m, 1 H), 2.89-2.91 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.64 (s, 1 H), 7.87 (d, J =3.6 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.11 (d, J =1.6 Hz, 2 H), 6.81 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H ), 4.45-4.56 (m, 3 H), 4.04 (d, J =6.4 Hz, 1 H), 2.89 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H)。
実施例６６．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール（66）
【化６１】
2020530496.tif 000077
ステップ１。［（Ｓ）−［（３ａＲ，６Ｒ）−６−（４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メチル］４−ニトロベンゾエート（66a）の調製
【０３８９】
37b（１８ｍｇ、０．０４ミリモル）を、トリフェニルホスフィン（２３．８９ｍｇ、０．０９ミリモル）、ジイソプロピルアゾジカルホン酸エステル（０．０１ｍＬ、０．０７ミリモル）および４-ニトロ安息香酸（９．３ｍｇ、０．０６ミリモル）のＴＨＦ(１ｍＬ）溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃に２０時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ EtOAc)によって精製して、66a（２０ｍｇ、０．０３２ミリモル、収率８５％）を得た。LCMS [M+H]: ６３３．９。
ステップ２。（Ｒ）−［（３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２，３ａ−トリメチル−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］−（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（66b）の調製
【０３９０】
密封可能なチューブに66a（２２ｍｇ、０．０３ミリモル）および水酸化アンモニウム（０．２６ｍＬ、６．８５ミリモル）および１，４-ジオキサン（１ｍＬ）を入れた。反応液を１２０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗製66b（１９ｍｇ、０．０４１ミリモル、収率１１９％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS [M+H]: ４６４．９。
ステップ３。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール (66）の調製
【０３９１】
バイアル中にＴＨＦ(１ｍＬ）中の66b（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）を入れ、続いて４N HCl(０．１１ｍＬ、０．４４ミリモル）を入れ、反応物を一晩撹拌した。追加の４N HCl(０．１１ｍＬ、０．４４ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示す。飽和NaHCO3水溶液を、溶液がわずかに塩基性になるまで添加した。DCM (３ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ EtOAc/ヘキサン）によって精製して、66（７．２ｍｇ、０．０１７ミリモル、収率４０％）を得た。LCMS [M+H]: ４２４．９。LCMS [M+H]: 424.9.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H)。
実施例６７．
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−２−［（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシメチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（67）
【化６２】
2020530496.tif 000078
ステップ１。［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メタノール（67a）の調製
【０３９２】
19ａ（３５０ｍｇ、１．０３ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（１１９ｍｇ、０．１０ミリモル）のＴＨＦ(１０ｍＬ）混液に、ジメチル亜鉛（９８３．２ｍｇ、１０．３０ミリモル）をＮ2雰囲気中で滴下した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ (PE : EA = １０ ： １）は、反応が完了したことを示した。混合物をＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ(３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE : EA =５０：１〜５：１）により精製して、67a（３００ｍｇ、０．８１ミリモル、収率７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ:[Ｍ+Ｈ]: ３２０．２。
ステップ２。 [(３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−２，２，３ａ−トリメチル−６−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル］メチル＝４−メチルベンゼンスルホネート (67b）の調製
【０３９３】
DCM (２０ｍＬ）中の67a（３００ｍｇ、０．９４ミリモル）、ＴＥＡ(０．３９ｍＬ、２．８２ミリモル）およびＤＭＡＰ(５７．４ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、塩化トシル（３５８ｍｇ、１．８８ミリモル）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（PE : EA = １ ： １、Rf = ０．４）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ2Ｏ／ＤＣＭに注ぎ、Ｈ2Ｏとブラインで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE : EA =１０：１〜２：１）で精製して、化合物（67b)(２２０ｍｇ、０．４４ミリモル、収率４６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ:[Ｍ+Ｈ]: ４７４．１。
ステップ３。４−メチル−７−［（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−２，２，３ａ−トリメチル−４−［（３−メチルイミダゾ [１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシメチル］−６，６ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−イル］ピロロ［２，３−ｄ]ピリミジン (67d）の調製
【０３９４】
67b（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）のＤＭＦ(２ｍＬ）溶液に、67c（国際公開第２０１８／０６５３６５号パンフレットに従って調製；１８．８ｍｇ、０．１３ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（１２４ｍｇ、０．３８ミリモル）を添加し、反応混合物をＮ2雰囲気中で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２×１０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、粗製（67d)(６０ｍｇ、０．１１ミリモル、収率８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ:[Ｍ+Ｈ]: ４５０．４。
ステップ４。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−２−［（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシメチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（67）の調製
【０３９５】
水（３ｍＬ）中の67d（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、２，２，２-トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）(３．４３ｍＬ、４４．５ミリモル）を加え、混合物を２５℃で９０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。残渣をＨ2Ｏ（０．１％ NH4OH）中の５％から９５％までのＣＨ3ＣＮを用いて溶離して、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−２−［（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）オキシメチル］−５−（４−メチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２７ｍｇ，０．０６ミリモル，収率３７％）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ:[Ｍ+Ｈ]: ４１０．２。
【０３９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8.66 (s, 1 H), 8.25-8.27 (m, 1 H), 7.77-7.78 (m, 1 H), 7.33-7.34 (m, 1 H), 7.08-7.09 (m, 1 H), 6.89-6.91 (m, 1 H), 6.77-6.78 (m, 1 H), 6.27-6.29 (m, 1 H), 4.48-4.50 (m, 1 H), 4.27-4.29 (m, 2 H), 4.22-4.24 (m, 1 H), 2.65 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.32 (s, 3 H)。
【０３９７】
以下に列挙される例は、上記に記載されるものと類似の方法を使用して調製されたか、または調製できるかのいずれかである。
【表１５】
2020530496.tif 000079
【表１６】
2020530496.tif 000080
生化学的アッセイプロトコル
【０３９８】
化合物を可溶化し、１００％ DMSOで３倍希釈した。これらの希釈化合物を、所望のアッセイ濃度より１０倍高い濃度で、１０用量ＩＣ50測定様式のためにアッセイ緩衝液（５０mM Tris-ＨＣｌ、ｐＨ ８．５、５０mM NaCl、５mM MgCl2、０．０１％ Brij35、１mM DTT、１％ DMSO)中にさらに希釈した。標準反応は、基質としてヒストンＨ２Ａ（最終濃度５μＭ）を用いて、アッセイ緩衝液中で総容量５０μＬで行った。これに、５ ｎＭの最終アッセイ濃度を提供するように希釈したＰＲＭＴ５／ＭＥＰ５０複合体を添加し、化合物を室温で１５〜２０分間プレインキュベートした。Ｓ-［3Ｈ-メチル］アデノシル-Ｌ-メチオニン（PerkinElmer製）を最終濃度１μＭまで添加することによって反応を開始した。３０℃で６０分間インキュベートした後、１００μＬの２０％ＴＣＡを添加することによって反応を停止させた。各反応物をフィルタープレート(MultiScreen FB Filter Plate、Millipore製）上にスポットし、ＰＢＳ緩衝液で５回洗浄し、シンチレーション液をフィルタープレートに添加し、シンチレーションカウンターで読み取った。GraphPad Prismソフトウエアを用いて、Hill Slopeを用いて標準４パラメーターにデータを適合させることにより、ＩＣ50値を決定した。
細胞アッセイプロトコル
対称ジメチルアルギニン（ｓＤＭＡ）およびヒストンＨ３Ｒ８ジメチル対称（Ｈ３Ｒ８ｍｅ２ｓ）標識を検出するための細胞処理およびウェスタンブロット
【０３９９】
Ａ５４９細胞における最初の化合物スクリーニング：化合物をDMSOに溶解して１０ｍＭ原液を作製し、さらに０．１および１ｍＭに希釈した。Ａ５４９細胞を、１０％ v/v ＦＢＳ(GE Healthcare製、カタログ番号: SH３０９１０．０３）を補充したＰＲＭＩ １６４０(Corning Cellgro製、カタログ番号: １０−０４０−ＣＶ）培地中で維持した。実験の１日前に、１．２５×１０5個の細胞を３ｍＬ培地の入った６ウェルプレートに播種し、一晩インキュベートした。翌日、培地を交換し、３μＬの化合物溶液を添加し（１：１，０００希釈、０．１および１μＭ最終濃度; DMSO濃度：０．１％）、３日間インキュベートした。DMSOと共にインキュベートした細胞を賦形剤対照として使用した。一度ＰＢＳで細胞を洗浄し、１５０μＬの０．２５％トリプシン（Corning製、カタログ番号：２５−０５３−ＣＩ）でトリプシン処理し、１ｍＬの完全培地で中和し、超遠心管に移し、採取した。次いで、細胞ペレットを１５μＬのＰＢＳに再懸濁し、４％ SDS中で溶解し、ホモジナイザーカラム(Omega Biotek、カタログ番号: HCR００３）に通すことによってホモジナイズした。総タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号: ２３２２５）によって決定した。溶解物を５×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液と混合し、５分間煮沸した。４０μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ-ＰＡＧＥゲル（Ｂｉｏ-Ｒａｄ製、カタログ番号４５６８０８３、４５６８０４３）上で分離し、ＰＶＤＦ膜に移し、０．１％ v/v Tween 20を含むＴＢＳ（TBST）中の５％粉乳（Ｂｉｏ-Ｒａｄ製、カタログ番号１７０６４０４）と一緒に室温（ＲＴ）で１時間ブロックし、そして一次抗体（sDMA: Cell signaling製、カタログ番号13222、１：３，０００; H3R8me2s: Epigentek製、カタログ番号Ａ-３７０６-１００、１：２，０００；β-Actin: Abcam製、カタログ番号ａｂ８２２７、１：１０，０００）と共にTBST中の５％粉乳中で４℃で一晩インキュベートした。翌日、膜をTBSTで５回×５分間洗い、ＨＲＰ結合二次抗体（GE Healthecare製；カタログ番号: NA９３４-１ＭＬ； １：５，０００）と共にＲＴで２時間、次いでTBSTで５回×５分間洗い、そしてＥＣＬ基質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ製、カタログ＃１７０５６１，１７０５０６２）と共にインキュベートした。化学発光シグナルをFluochem HD２イメージャー（Ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｍｐｌｅ）で捕捉し、ＩｍａｇｅＪで解析した。
【０４００】
ウエスタンブロット分析を用いて酵素阻害ＩＣ50値を決定するために、グランタ細胞を３ｍＬ培地(ＰＲＭＩ ＋１０％ v/v FBS)中に５×１０6細胞／ｍＬの濃度で播種した。化合物の９点３倍連続希釈液を細胞に添加し（３μＬ、１：１，０００希釈、DMSO濃度は０．１％；化合物の効力に応じて最終最高濃度は１０μＭまたは１μＭであった）、３日間インキュベートした。DMSOと共にインキュベートした細胞を賦形剤対照として使用した。細胞を回収し、上記のようにウェスタンブロット分析に供した。ＳｍＤ３ｍｅ２ｓおよびＨ３Ｒ８ｍｅ２ｓバンドをＩｍａｇｅＪによって定量した。シグナルをβ-アクチンおよびDMSO対照に対して正規化した。ＩＣ50値は、グラフパッドプリズム（Graphpad Prism）を使用して計算した。
Ｇｒａｎｔａ−５１９細胞に対するＩＣ50を測定するための細胞増殖試験
【０４０１】
Ｇｒａｎｔａ-５１９細胞を、１０％ v/v FBS(GE Healthcare製、カタログ番号: SH３０９１０．０３）を補充したＰＲＭＩ １６４０(Corning Cellgro製、カタログ番号：１０-０４０-ＣＶ）培地中で維持した。化合物をDMSOに溶解して１０ｍＭ原液を作製し、-２０℃で保存した。９点の３倍連続希釈は、１ｍＭの最高濃度を有するDMSO（試験原液）を用いて行った。
【０４０２】
試験日に、化合物試験原液を、９６ウェルプレート中の新鮮な培地で１：５０にさらに希釈し、そして１０μＬの希釈した薬物を、増殖アッセイのために新しい９６ウェルプレートに添加した。指数増殖期で増殖している細胞を１５００ｒｐｍで４分間スピンダウンし、新鮮な培地に再懸濁して、０．５×１０6細胞／ｍＬの密度に到達させた。２００μＬの細胞を、希釈薬物を含む９６ウェルプレートに添加し、そして３日間インキュベートした。DMSOを賦形剤対照として使用した。
【０４０３】
３日目に、１０μＬのCell Counting Kit-８（ＣＣＫ-８、Ｊｏｊｉｎｄｏ、ＣＫ０４-１３）溶液を新しい９６ウェルプレートに添加した。薬物と共に３日間インキュベートした細胞を上下にピペッティングすることによって再懸濁し、１００μＬの細胞をＣＣＫ-８試薬を含有する９６ウェルプレートに移し、生存細胞を測定した。プレートをＣＯ2インキュベーター中で２時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ｉＭａｒｋマイクロプレートリーダー、Ｂｉｏ−Ｒａｄ製）を用いてＯＤ450値を測定した。
【０４０４】
再播種のために、化合物試験原液を新鮮な培地で１：５０に希釈し、１０μＬの希釈薬物を新しい９６ウェルプレートに添加した。３日目のプレートからの細胞（50μＬ）を、新鮮な薬物を含む９６ウェルプレートに添加し、そしてさらに１５０μＬの新鮮な培地を添加して、２００μＬの体積にした。プレートをＣＯ2インキュベーターに戻し、さらに３日間インキュベートした。６日目に生存細胞測定および再播種を繰り返し、１０日目に最終の生存細胞測定を行った。
【０４０５】
DMSO賦形剤対照に対する生存細胞の割合を計算し、グラフパッドプリズム（［阻害剤］対正規化応答-可変勾配）にプロットして、１０日目の増殖ＩＣ50値を決定した。
【０４０６】
表Ａ（上記）中の例は、ＰＲＭＴ５アッセイにおいて２００μＭ未満のＩＣ50を有する。本開示の例示的化合物の生物活性を下表Ｃに報告する。
表Ｃ：生化学および細胞力価（Granta-519細胞株）
【表１７】
2020530496.tif 000081
【表１８】
2020530496.tif 000082
実施例４８のＦａＳＳＩＦ溶解度
【０４０７】
化合物を新しく調製したＦａＳＳＩＦ（http://biorelevant.com/site_media/upload/documents/How_to_make_FaSSIF_FeSSIF_and_FaSSGF.pdf）緩衝液中にそれぞれ１ｍｇ／ｍＬに分散させ、標準試料はDMSO中に試験化合物１ｍｇ／ｍＬを調製して作成した。次に、化合物をボルテックスミキサーで３０秒間十分に混合し、サーモミキサーで３００ｒｐｍを用いて４時間２５℃で撹拌した。インキュベーション後、調製したサンプルを１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、溶解していない固体を除去し、得られた上清をＨＰＬＣに供した。化合物の実濃度はピーク面積を測定することによって評価し、化合物の溶解度（Ｓ）は、以下の式に従って計算した：
Ｓ＝Ｃsmp＝Ｃstd×（Ａsmp／Ａstd）×（Ｖstd／Ｖsmp）
ここで、Ｃはμｇ／ｍＬでのサンプル濃度であり、Ａはピーク面積であり、Ｖは注入体積である。
ワルファリン（Warfarin）（１０〜２５μｇ／ｍＬ）、アトバクオン（Atovaquone）（＜２μｇ／ｍＬ）およびニメスリド（Nimesulide）（１００〜２００μｇ／ｍＬ）は、この実験における陽性対照である。
実施例４８は、２０６μｇ／ｍＬのＦａＳＳＩＦ溶解度を有すると測定された。
実施例４７の生体内(in vivo)薬物動態特性
【０４０８】
ラット（ＳＤ、雄、非絶食）非クロスオーバーＰＫ試験では、実施例４７を１ｍｇ/ｋｇ(ＤＭＡ: ２０％ＨＰＢＣＤ＝５：９５、溶液）で静脈内（i.v.）投与（Ｎ＝３）し、１ｍｇ/ｋｇ(０．５％ Na CMC＋０．５％Ｔｗｅｅｎ８０、溶液）で経口ゲージ(ｐ.ｏ.)投与（Ｎ＝３）した。静脈内投与群では４．１時間の平均Ｔ1/2、Ｖｓｓ３．１Ｌ／ｋｇ、血液クリアランス８．８ｍＬ／分／ｋｇを示した。経口投与群では平均用量で正規化したＡＵＣ＝３２４６ｎｇ×ｈ×ｋｇ／ｍＬ／ｍｇおよび経口バイオアベイラビリティ＞１００％を示した。
Granta-591マウス異種移植モデルにおける実施例４７の生体内（in vivo）薬力学的効果および腫瘍増殖阻害
【０４０９】
Granta-519細胞を、１０％ウシ胎仔血清および２mM L-グルタミンを補充したＤＭＥＭ培地中、３７℃で、大気中５％CO2の雰囲気中に維持した。指数増殖期の細胞を採取し、Ｍａｔｒｉｇｅｌ(１：１）を含む０．１ｍＬのＰＢＳ中の１×１０7細胞を、腫瘍発生のために各マウスの右下側腹部領域に皮下注射した。平均腫瘍サイズが約３００〜４００ｍｍ3に達した時点で治療を開始した。マウスを、StudyDirectorTM（商標）ソフトウェア(Studylog Systems,Inc.、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて群に割り当て、腫瘍体積の群間変動が最小であることを示す１つの最適な無作為化デザイン(Matched distributionまたはStratified methodのいずれかによって作成）を群割り当てのために選択した。実施例４７または賦形剤（０．５％ Na CMC＋０．５％Tween 80、懸濁液）を、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの用量で１９日および１６日間経口投与した（実施例４７についてはＱＤ（１日１回）、賦形剤についてはＱＤ）。無作為化後３〜４日毎に体重および腫瘍サイズを測定した。動物を最後の投薬の１２時間後に安楽死させ、血液および腫瘍サンプルを分析のために収集した。
【０４１０】
腫瘍サンプル中のｓＤＭＡレベルを測定するために、各マウスからの腫瘍の重さを量り、プロテアーゼ阻害剤（ｃＯｍｐｌｅｔｅTM（商標）、EDTA-free Protease Inhibitor Cocktail、Ｒｏｃｈｅ製）を補足したＲＩＰＡ緩衝液中でホモジナイズした。溶解物を、１４，０００ｒｐｍで３０分間、４℃で遠心分離して、破片を除去した。溶解物の総タンパク質濃度は、ＢＣＡアッセイ(ThermoFisher Scientific、カタログ番号: ２３２２５）によって決定した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で各腫瘍からの同量の総タンパク質を分離し、ｓＤＭＡレベルを前述の通りＷＢにより決定した。
【０４１１】
このプロトコールに従って、実施例４７は３０ｍｇ／ｋｇで平均４６％(Ｎ＝５）の腫瘍増殖阻害を示し、体重減少は１％であり；５０ｍｇ／ｋｇで平均７９％の腫瘍増殖阻害を示し、体重減少は８％であった。それはまた、３０ｍｇ／ｋｇでｓＤＭＡの＞９０％阻害を示し、５０ｍｇ／ｋｇでは検出可能なｓＤＭＡを示さなかった。
【０４１２】
さらに、本開示は、以下の態様に向けられる：
１．式Ｉの化合物：
【化６３】
2020530496.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6’が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する
化合物。
２．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、態様１に記載の化合物。
３．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、態様２に記載の化合物。
４．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールである、態様１に記載の化合物。
５．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（インドール−６−イル）チオ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）チオ）メチルである、態様４に記載の化合物。
６．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールである、態様１に記載の化合物。
７．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（インドール−６−イル）アミノ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）アミノ）メチルである、態様６に記載の化合物。
８．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリールである、態様１に記載の化合物。
９．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールが、２−（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノキノリン−７−イル）エチル、（インドール−６−イル）エチル、または（インダゾール−６−イル）エチルである、態様８に記載の化合物。
１０．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１に記載の化合物。
１１．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣH2-Ｓ−ＣH3である、態様１０に記載の化合物。
１２．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈである、態様１に記載の化合物。
１３．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2ＨがＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈである、態様１２に記載の化合物。
１４．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１に記載の化合物。
１５．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣH2-Ｏ-ＣＨ3である、態様１４に記載の化合物。
１６．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリールである、態様１に記載の化合物。
１７．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールが−ＣＨ2−Ｏ−フェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジフルオロフェニル、−ＣH2−Ｏ−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−（アミノメチル）フェニル、または−ＣＨ2-Ｏ−３−(尿素）フェニルである、態様１６に記載の化合物。
１８．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様１に記載の化合物。
１９．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルが−ＣＨ2-Ｃlである、態様１８に記載の化合物。
２０．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、態様１に記載の化合物。
２１．−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（F）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様２０に記載の化合物。
２２．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、態様１〜２１のいずれか１に記載の化合物。
２３．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ3である、態様１〜２１のいずれか１に記載の化合物。
２４．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様１〜２１のいずれか１に記載の化合物。
２５．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様１〜２１のいずれか１に記載の化合物。
２６．Ｒ3がＨである、態様１〜２５のいずれか１に記載の化合物。
２７．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
２８．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
２９．Ｒ4がクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３０．Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、Ｒ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３１．Ｒ4が-ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３２．Ｒ4が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'である、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３３．Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３４．Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物。
３５．Ｒ5がＨである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
３６．Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
３７．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
３８．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
３９．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
４０．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
４１．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨである、態様１〜３４のいずれか１に記載の化合物。
４２．態様１〜４１のいずれか１に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
４３．タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を有効量の態様１〜４１のいずれか１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
４４．態様１〜４１のいずれか１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
４５．前記異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、類表皮癌、またはｂ−サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、態様４４に記載の方法。
４５．式Ｉの化合物：
【化６４】
2020530496.tif 000084
またはそれの薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、
ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリール、または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-アリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6 およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6'が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する
化合物。
４７．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、態様４６に記載の化合物。
４８．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシメチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、２−（メトキシアミノ）キノリン−７−イル）オキシメチル、（（キノリン−７−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、態様４７に記載の化合物。
４９．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールである、態様４６に記載の化合物。
５０．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（インドール−６−イル）チオ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）チオ）メチルである、態様４９に記載の化合物。
５１．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールである、態様４６に記載の化合物。
５２．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）アミノ）メチル）、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（インドール−６−イル）アミノ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）アミノ）メチルである、態様５０に記載の化合物。
５３．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールである、態様４６に記載の化合物。
５４．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールが、２−（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノキノリン−７−イル）エチル、（インドール−６−イル）エチル、または（インダゾール−６−イル）エチルである、態様５３に記載の化合物。
５５．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６に記載の化合物。
５６．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣＨ2-Ｓ−ＣＨ3である、態様５５に記載の化合物。
５７．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈである、態様４６に記載の化合物。
５８．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈが−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈである、態様５７に記載の化合物。
５９．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６に記載の化合物。
６０．−Ｃ1−Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である、態様５９に記載の化合物。
６１．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールである、態様４６に記載の化合物。
６２．Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールが、−ＣＨ2−Ｏ−フェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2 −Ｏ−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−（アミノメチル）フェニル、または−ＣＨ2−Ｏ−３−（尿素）フェニルである、態様６１に記載の化合物。
６３．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様４６に記載の化合物。
６４．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルが−ＣＨ2−Clである、態様６３に記載の化合物。
６５．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、態様４６記載の化合物。
６６．−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イルメチル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（Ｆ）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(Ｆ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(NH2)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(Me)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様６５に記載の化合物。
６７．−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニルである、態様６６に記載の化合物。
６８．Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールである、態様４６に記載の化合物。
６９．−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールが３−（アミノメチル）フェニル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−である、態様４６に記載の化合物。
７０．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、態様４６〜６９のいずれか１に記載の化合物。
７１．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ3である、態様４６〜６９のいずれか１に記載の化合物。
７２．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様４６〜６９のいずれか１に記載の化合物。
７３．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様４６〜６９のいずれか１に記載の化合物。
７４．Ｒ3がＨである、態様４６〜７３のいずれか１に記載の化合物。
７５．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
７６．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
７７．Ｒ4がクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
７８．Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
７９．Ｒ4が-ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
８０．Ｒ4が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'である、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
８１．Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
８２．Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルでありそしてＲ6'が好ましくはＨである、態様４６〜７４のいずれか１に記載の化合物。
８３．Ｒ5がＨである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８４．Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８５．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８６．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８７．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８８．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
８９．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＯＨである、態様４６〜８２のいずれか１に記載の化合物。
９０．態様４６〜８９のいずれか１に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
９１．タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を有効量の態様４６〜８９のいずれか１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
９２．態様４６〜８９のいずれか１に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
９３．異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、表皮癌、またはｂ-サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、態様９２に記載の方法。
９４．式Ｉの化合物：
【化６５】
2020530496.tif 000085
またはそれの薬学的に許容される塩または溶媒和物であって、
ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリール、または-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-アリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6 およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6'が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する
化合物。
９５．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、態様９４に記載の化合物。
９６．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、２−（メトキシアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（キノリン−７−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、態様９５に記載の化合物。
９７．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールである、態様９４に記載の化合物。
９８．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）チオ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）チオ）メチル、（（インドール−６−イル）チオ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）チオ）メチルである、態様９７に記載の化合物。
９９．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールである、態様９４に記載の化合物。
100．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＮＨ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）アミノ）メチル、（（インドール−６−イル）アミノ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）アミノ）メチルである、態様９９に記載の化合物。
101．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールである、態様９４に記載の化合物。
102．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−ヘテロアリールが、２−（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）エチル、２−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）エチル、２−（２−アミノキノリン−７−イル）エチル、（インドール−６−イル）エチル、または（インダゾール−６−イル）エチルである、態様101に記載の化合物。
103．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４に記載の化合物。
104．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣＨ2-Ｓ−ＣＨ3である、態様103に記載の化合物。
105．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈである、態様９４に記載の化合物。
106．−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＣＯ2Ｈが−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈである、態様105に記載の化合物。
107．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４に記載の化合物。
108．−Ｃ1−Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルが−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3である、態様107に記載の化合物。
109．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールである、態様９４に記載の化合物。
110．Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−アリールが、−ＣＨ2−Ｏ−フェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2 −Ｏ−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ2−Ｏ−３−（アミノメチル）フェニル、または−ＣＨ2−Ｏ−３−（尿素）フェニルである、態様109に記載の化合物。
111．Ｒ1が−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様９４に記載の化合物。
112．−Ｃ0〜Ｃ6アルカ−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルが−ＣＨ2−Clである、態様111に記載の化合物。
113．Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、態様９４記載の化合物。
114．−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イルメチル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（Ｆ）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(Ｆ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(NH2)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(Me)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−ベンゾ[ｄ][１，３]ジオキサゾール−５−イル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様113に記載の化合物。
115．−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニルである、態様114に記載の化合物。
116．Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールである、態様９４に記載の化合物。
117．−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−アリールが３−（アミノメチル）フェニル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−である、態様９４に記載の化合物。
118．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、態様９４〜117のいずれか１に記載の化合物。
119．Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ3である、態様９４〜117のいずれか１に記載の化合物。
120．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様９４〜117のいずれか１に記載の化合物。
121．Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様９４〜117のいずれか１に記載の化合物。
122．Ｒ3がＨである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
123．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
124．Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
125．Ｒ4がクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
126．Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
127．Ｒ4が-ＮＨＣＯＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6およびＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
128．Ｒ4が−ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'である、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
129．Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
130．Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであるか、またはＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルでありそしてＲ6'が好ましくはＨである、態様９４〜122のいずれか１に記載の化合物。
131．Ｒ5がＨである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
132．Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
133．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
134．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
135．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、好ましくはビニルである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
136．Ｒ5が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、好ましくはエチニルである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
137．Ｒ5が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−ＯＨである、態様９４〜130のいずれか１に記載の化合物。
138．態様９４〜137のいずれか１に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
139．タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）酵素を阻害する方法であって、ＰＲＭＴ５酵素を有効量の態様９４〜137のいずれか１の化合物と接触させることを含む方法。
140．態様９４〜137のいずれか１の化合物を対象に投与することを含む、対象における異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害を治療する方法。
141．異常なＰＲＭＴ５活性に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、表皮癌、またはｂ-サラセミアおよび鎌状赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症である、態様140に記載の方法。
142．前記化合物が１または複数の別の剤と併用して投与される、態様140または態様141に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月8日(2020.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2020530496.tif 000088
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体変異体
〔ここで
Ｒ1は-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＣＯ2Ｈ、-Ｃ1〜Ｃ6アルカリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-アリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-アリール、-Ｃ0〜Ｃ6アルカ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-ヘテロアリール、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｓ-ヘテロアリール、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＮＨ-ヘテロアリールであり；
Ｒ2は-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、または-Ｃ2〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ3はＨ、ハロ、ＮＨ2、または-Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4はハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-Ｏ-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨＣ(Ｓ)ＮＲ6Ｒ6'、-ＮＨ-Ｏ-Ｒ6、または-ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり；
Ｒ5はＨ、ハロ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、-Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＨであり；そして
Ｒ6およびＲ6'は各々独立にＨ、-Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または-Ｃ1〜Ｃ6アルカ-ＯＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
またはＲ6とＲ6’が、それらが付着している原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル環を形成する〕。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカ−Ｏ−ヘテロアリールが、（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル、（（インドール−６−イル）オキシ）メチル、または（（インダゾール−６−イル）オキシ）メチルである、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
前記−Ｃ1〜Ｃ6アルカリールが、−ＣＨ2−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ2−４−クロロ−３−フルオロフェニル、−ＣＨ2−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ2−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ2−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（F）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Ｆ）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（NH2）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（NH2）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−ＣＨ（Me）−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジクロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３，４−ジフルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−メチル−４−クロロフェニル、−ＣＨ（Me）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジクロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３，４−ジフルオロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−クロロフェニル、−Ｃ(Me)(ＯＨ)−３−クロロ−４−フルオロフェニル、−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−メチル−４−クロロフェニル、または−ＣＨ(Me)(ＯＨ)−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−ＮＲ6Ｒ6'であり、Ｒ6およびＲ6'が好ましくは共にＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が−ＮＨ−Ｏ−Ｒ6であり、ここでＲ6が好ましくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−ＮＨ-ＮＲ6Ｒ6'であり、ここでＲ6とＲ6'が好ましくは共に−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がＨである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がハロ、好ましくはフルオロである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式Ｉ−Ｃ又は式Ｉ−Ｄ：
【化２】
2020530496.tif 000089
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは同位体変異体である、請求項１に記載の化合物
〔ここで
R4は-NR6R6'、-NH-O-R6または-NH-NR6R6'であり；
R5はHまたはFであり；
R6とR6'は各々独立にHまたは-C1〜C6アルキルであり；
ヘテロアリールは、キノリニル、置換キノリニル、インドリル、置換インドリル、インダゾリル、置換インダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、または置換イミダゾ[1,2-a]ピリジニルであり；そして
アリールは、フェニル又は置換フェニルである］。
【請求項１６】
R4が-NH2、-NH-OＨ、-NH-O-CH3または-NH-NHCH3である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
アリールが-4-クロロフェニル、-3,4-ジクロロフェニル、-3,4-ジフルオロフェニル、-3-フルオロ-4-クロロフェニル、-3-クロロ-4-フルオロフェニル、-3-メチル-4-クロロフェニル、-3-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、または-4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルである、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
ヘテロアリールが、キノリン−７−イル、（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）、（２−アミノ−３−クロロキノリン−７−イル）、（２−アミノ−３−フルオロキノリン−７−イル）、（２−（メチルアミノ）キノリン−７−イル）、（２−アミノキノリン−７−イル）、２−（メトキシアミノ）キノリン−７−イル、（インドル−６−イル）、または（３−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−７イル）である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１９】
前記化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（２−アミノキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（（（２−アミノ−３−ブロモキノリン−７−イル）オキシ）メチル）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（キノリン−７−イルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−２−（（（３−メチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−７−イル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
（Ｚ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オンオキシム；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−２−((Ｒ）−（４−クロロ−３−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；または
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−２−((Ｒ）−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
である、請求項１５に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオールである、請求項１９に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその医薬として許容される塩である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（PRMT5）酵素を阻害する方法であって：PRMT5酵素を有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩と接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
対象におけるPRMT5活性の異常に関連する疾患または障害を治療する方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記PRMT5活性の異常に関連する疾患または障害が、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、白血病、例えば急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)、骨髄異形成症候群(MDS)、類表皮癌、または異常ヘモグロビン血症、例えばb-サラセミアおよび鎌状赤血球症(SCD)である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物またはその医薬として許容される塩が、１つ以上の他の剤と組み合わせて投与される、請求項２４または２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルテトラヒドロフラン−３，４−ジオール、またはその医薬として許容される塩である、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【国際調査報告】
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