(57)【要約】  本発明の下式化合物Ｉは塩酸及び炭素カチオン吸収剤の作用下で保護基を取り除かれることにより、式ＩＩで表されるラタモキセフ酸を得て、Ｒがヒドロキシル基の保護基であるラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法を提供する。塩酸でトリフルオロ酢酸または三塩化アルミニウム、四塩化スズを取り替え、塩酸及びフェノールまたはｍ−クレゾールを併用して用量が少なく、取り除くことが簡単となる。トリフルオロ酢酸又はアルミニウムイオン、スズイオンが最終の製品に残留して最終製品の品質の不適格を避けられる。残留された少しの塩酸は後処理のプロセスで微量の塩化ナトリウムを生成したが、人体に無害である。塩酸を酸触媒として、反応条件が穏やか、反応速度が速く、コスト及び生産設備に対しての要求が削減される。高効率、環境保護、経済性などの利点があり、工業的な大規模生産に適用する。【化１】2020524713.tif 000005【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式で表される化合物Ｉは、塩酸及び炭素カチオン吸収剤の作用下で、保護基を取り除かれることにより式ＩＩで表されるラタモキセフ酸を得て、
【化１】
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Ｒがヒドロキシル基の保護基であることを特徴とするラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項２】
前記のヒドロキシル基の保護基がテトラヒドロピラニル、Ｐ−メトキシベンジル、シリル基または水素原子であることを特徴とする請求項１に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項３】
前記の塩酸と化合物Ｉとの間の使用量のモル比が０．０１：１から１：１であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項４】
前記の塩酸と化合物Ｉとの間の使用量のモル比が０．０５：１から０．１５：１であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項５】
前記の炭素カチオン吸収剤はフェノールまたはｍ−クレゾールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項６】
前記の炭素カチオン吸収剤はフェノールであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項７】
使用された炭素カチオン吸収剤を反応溶剤とすることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項８】
前記の炭素カチオン吸収剤と化合物Ｉとの使用量の比率は、１から２０ｍＬ／ｇであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【請求項９】
前記の炭素カチオン吸収剤と化合物Ｉとの使用量の比率は、４から８ｍＬ／ｇであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法に属する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ラタモキセフの製造において、最後の工程におけるカルボキシル基の保護基を取り除く方法は、主にトリフルオロ酢酸−アニソール方法、三塩化アルミニウム−アニソール方法及び四塩化スズ−アニソール方法に分ける（文献Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  １−ｏｘａｃｅｐｈｅｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，  Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，  ＶＯＬ．ＸＸＸＶ  Ｎｏ．４，  ４６３−４８２、中国出願  ＣＮ２０１５１０４８２６１３．８、ＣＮ２０１２１００９９３５６．６などを参照する）。これらの方法は下記の欠点がある：トリフルオロ酢酸の使用量が大きく、トリフルオロ酢酸を蒸留回収する場合に大量の不純物を生成し、過剰なトリフルオロ酢酸がその後のナトリウム塩形成プロセスではトリフルオロ酢酸ナトリウムになってラタモキセフナトリウムに残留し、製品の品質に影響する。トリフルオロ酢酸を取り除くために、炭酸水素ナトリウムと塩になり、酸化後、樹脂で精製してより純粋な製品を得る必要があるが、樹脂で精製する場合、原料濃度がわずか１％以下であるため、その後の濃度増加及び凍結乾燥が困難になり、操作時間が長くなると、新しい不純物を生成する。また、トリフルオロ酢酸は強力な腐食性化学原料であるため、装置を重度に腐食することがあり、装置に対しての要求が高く、リサイクルも困難である。三塩化アルミニウム及び四塩化スズ方法を使用する場合、先ずラタモキセフ酸の三塩化アルミニウムアニソール錯体組成物又は四塩化スズアニソール錯体組成物を製造し、さらに、それを水解してラタモキセフ酸を得る。この方法の水解条件が厳しく、後処理では、有機溶媒で製品を抽出するために水を加える必要があるが、製品は水溶性が高いため、完全に抽出することは困難であり、そして、アルミニウムイオンまたはスズイオンは、水にさらされるとコロイドを形成しやすく、抽出中に層化することは困難であり、複雑な後処理プロセスは不純物を増加させ、最終的には収率が高くない。
【０００３】
また、製品中のアルミニウムまたはスズの残留も避けられない問題がある。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、前記の欠点を克服するために、ラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く新規な方法を提供することにより、当該方法で便利に及び効率的にラタモキセフの認定製品を得ることを目的とする。
前記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を提供する。
【０００５】
塩酸及び炭素カチオン吸収剤の作用下で下式で表される化合物Ｉが保護基を取り除くことにより式ＩＩで表されるラタモキセフ酸を得る、ラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
Ｒはヒドロキシル基の保護基である。
【０００８】
前記のヒドロキシル基の保護基は、ラタモキセフの製造においてこのヒドロキシル基を保護することができる基であってもよい。例えば、テトラヒドロピラニル、Ｐ−メトキシベンジル、シリル基または水素原子などが挙げられる。
【０００９】
さらに、使用された塩酸と化合物Ｉとの間のモル比が０．０１：１−１：１であり、さらに０．０５：１から０．１５：１が好ましい。
【００１０】
さらに、使用されたの炭素カチオン吸収剤はフェノール、ｍ−クレゾールであり、フェノールが好ましい。
【００１１】
さらに、使用された炭素カチオン吸収剤を反応溶剤としてもよく、その使用量は体積として化合物Ｉの重量使用量の１−２０倍であり、即ち、炭素カチオン吸収剤と化合物Ｉとの使用量の比率は、１−２０ｍＬ／ｇであり、４−８ｍＬ／ｇが好ましい。
【００１２】
本発明において、ラタモキセフのカルボキシル基及びヒドロキシル基の保護基を取り除く方法は、反応温度に対して特に限られなく、０℃−５０℃の一般的な温度でも反応が行うことができ、好ましい反応温度は２５℃−３５℃である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のラタモキセフのカルボキシル基の保護基を取り除く新規な方法では、塩酸でトリフルオロ酢酸または三塩化アルミニウム、四塩化スズを取り替え、塩酸及びフェノールまたはｍ−クレゾールを併用して用量が少なく、取り除くことが簡単となり、そして、トリフルオロ酢酸又はアルミニウムイオン、スズイオンが水に残留して最終製品の品質を不適格する問題が避けられた。残留された塩酸は後処理の塩形成プロセスで微量の塩化ナトリウムを生成したが、人体に無害である。塩酸を酸触媒として、反応条件が穏やか、反応速度が速く、コスト及び生産設備に対しての要求が削減され、及び高効率、環境保護、経済性などの利点があり、工業的な大規模生産に適用する。
【００１４】
また、実験によると、本発明の方法は、セファロスポリンＣ２位のカルボキシル基の保護基だけではなく、化合物Ｉにおける７−位側鎖カルボキシル基の保護基及びヒドロキシル基の保護基を取り除くこともでき、最終製品の側鎖の脱カルボキシル基不純物及び１−メチル−５−メルカプトテトラゾール不純物の含有量が大幅に削減され、製品の純度が大幅に向上した。
【００１５】
従って、本発明のラタモキセフのカルボキシル基の保護基を取り除く新規な方法では、合格的なラタモキセフ製品を便利に効率的に得ることができ、工業的な大規模生産に適用する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明に使用された材料および器具は、すべて市販品である。
【００１７】
実施例１
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｈ原子，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（４０ｍＬ）に溶解し、２５℃−３５℃で塩酸（１０３ｕＬ，０．１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターし、反応液を室温まで冷却させ、さらにイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（６．０ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９３％であり、純度は９８．５％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．３５％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．４４％である。
【００１８】
実施例２
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｈ原子，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をｍ−クレゾール（４０ｍＬ）に溶解し、４０℃−５０℃まで昇温させ、塩酸（２０６ｕＬ，０．２ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後３時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。反応液を室温まで冷却させ、さらにイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．８ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９０％であり、純度は９７．７％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．７３％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．４１％である。
【００１９】
実施例３
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｈ原子，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させ、塩酸（１．０３ｍＬ，１．０ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後０℃を維持して５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。さらにイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（６．１ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９４．６％であり、純度は９８．１％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．２９％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．５５％である。
【００２０】
実施例４
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｈ原子，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（２００ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（１０．３ｕＬ，０．０１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後４５℃−５０℃まで昇温させ、１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１Ｌ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．１ｇ）を得て、白い固体であり、収率は７６．４％であり、純度は９９．３％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．１５％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．２％である。
【００２１】
実施例５
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝テトラヒドロピラニル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（４０ｍＬ）に溶解し、２５℃−３５℃まで昇温させ、塩酸（９３．６ｕＬ，０．１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。反応液を室温まで冷却させ、さらにイソプロピルエーテ（２００ｍＬ）ルを滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．３２ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９１％であり、純度は９７．５％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．６６％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．５８％である。
【００２２】
実施例６
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝テトラヒドロピラニル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をｍ−クレゾール（４０ｍＬ）に溶解し、３５℃−４５℃まで昇温させ、塩酸（９３．６ｕＬ，０．１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後２時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。反応液を室温まで冷却させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．１６ｇ）を得て、白い固体であり、収率は８８％であり、純度は９９．１であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．２４％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．１７％である。
【００２３】
実施例７
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝テトラヒドロピラニル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却させ、塩酸（９３６ｕＬ，１．０ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後０℃を維持して５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。さらにイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．６ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９５．８％であり、純度は９７．２％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．５２％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．６９％である。
【００２４】
実施例８
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝テトラヒドロピラニル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（９．３６ｕＬ，０．０１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後５０℃まで昇温させ、１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターし、さらにイソプロピルエーテル（１Ｌ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．２ｇ）を得て、白い固体であり、収率は８９％であり、純度は９８．９％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．２７％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．３６％である。
【００２５】
実施例９
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｐ−メトキシベンジル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をにフェノール（４０ｍＬ）溶解し、２５℃−３５℃まで昇温させ、塩酸（９０ｕＬ，０．１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターし、反応液を室温まで冷却させ、さらにイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．３ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９４．５％であり、純度は９８％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．３６％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．２３％である。
【００２６】
実施例１０
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝Ｐ−メトキシベンジル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をｍ−クレゾール（４０ｍＬ）に溶解し、３５℃−４５℃まで昇温させ、塩酸（９０ｕＬ，０．１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後２時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターし、反応液を室温まで冷却させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）を滴下し、固体が析出した後、至−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．０５ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９０％であり、純度は９７．７％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．５５％であり、５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．７１％である。
【００２７】
実施例１１
窒素の下で、化合物Ｉ（Ｒ１＝トリメチルシリル，１０．０ｇ，１．０ｅｑ）をフェノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で塩酸（９．５ｕＬ，０．０１ｅｑ）を滴下し、滴下の終了後５０℃まで昇温させ、１．５時間攪拌反応し、完全に反応するまで原料及び中間反応をＬＣによりモニターした。さらにイソプロピルエーテル（１Ｌ）を滴下し、固体が析出した後、−１０℃まで冷却させて３時間攪拌し、濾過し、イソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で固体を洗浄し、さらにそれを乾燥してラタモキセフ酸の粗製品（５．４８ｇ）を得て、白い固体であり、収率は９２．５％であり、純度は９８．３％であり、その中に７−位側鎖のカルボキシル基が取り除かれたラタモキセフが０．２４％であり、メルカプト５−メルカプト−１−メチルテトラゾールが０．４１％である。
【国際調査報告】
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2020524713.tif 000009
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