(57)【要約】  本発明は、遷移金属触媒の存在下にＤ２との反応による、酢酸、アセテート、又はアミドからの重水素化エタノールの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の重水素化エタノールの調製方法であって、
【化Ｉ】
2020518577.tif 000018
式（ＩＩＩ）の触媒の存在下に、化合物（ＩＩ）をＤ２と反応させることを含み：
【化ＩＩＩ】
2020518577.tif 000019
上記の式中：
Ｒ１−Ｒ５は、独立してＨ又はＤであり、ただし、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量は少なくとも７０％であり；
化合物（ＩＩ）は、酢酸、アセテート、及びアミドから選択され：
Ｍは遷移金属であり；
Ｌはリガンドであり；
Ｘは対イオンであり；
ａは、１〜５から選択される整数であり；そして、
ｂは、０〜５から選択される整数である、前記の方法。
【請求項２】
Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５０％である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記の方法が、少なくとも９０％の化合物（Ｉ）への転化を有する、請求項１の方法。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が、下記のものから選択されるアセテートである、請求項１の方法：メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテルアセテート、フェニルアセテート、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテート、及びグリセリルトリアセテート。
【請求項５】
化合物（ＩＩ）が、式ＣＨ３ＣＯＯＲ６によって表わされるアセテートであって、しかも、Ｒ６ＯＨによって表わされるＲ６から製造されるアルコールが、第１級又は第２級アルコールである、請求項１の方法。
【請求項６】
化合物（ＩＩ）がメチルアセテートである、請求項１の方法。
【請求項７】
触媒が、式（ＩＶ）のルテニウム錯体である、請求項１の方法：
【化ＩＶ】
2020518577.tif 000020
上記の式中：
各々のＲ１５は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、置換Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基，及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のＡｒは、Ｃ６−１８芳香族環基及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のｎは、１又は２の整数から独立して選択される。
【請求項８】
触媒が、式（Ｖ）及び（ＶＩ）の触媒から選択される、請求項１の方法。
【化Ｖ−ＶＩ】
2020518577.tif 000021
【請求項９】
触媒が式（Ｖ）のものである、請求項８の方法。
【請求項１０】
化合物（ＩＩ）が、メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、及びグリセリルトリアセテートから選択され、そして、触媒が、式ＩＶのものである、請求項９の方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＩ）がメチルアセテートである、請求項９の方法。
【請求項１２】
反応が塩基の存在下に実施される、請求項９の方法。
【請求項１３】
塩基がＮａＢＨ４である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
化合物（ＩＩ）が、メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、及びグリセリルトリアセテートから選択され、そして、触媒が、式ＩＶのものである、請求項１３の方法。
【請求項１５】
化合物（ＩＩ）がメチルアセテートである、請求項１３の方法。
【請求項１６】
触媒が式（ＶＩ）のものである、請求項８の方法。
【請求項１７】
化合物（ＩＩ）が、メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、及びグリセリルトリアセテートから選択され、そして、触媒が、式ＩＶのものである、請求項１６の方法。
【請求項１８】
化合物（ＩＩ）がメチルアセテートである、請求項１６の方法。
【請求項１９】
反応が、溶媒の使用なしでそのままの条件下で実施される、請求項１の方法。
【請求項２０】
反応が、ＴＨＦ、メタノール、ｄ８−ＴＨＦ，及びｄ４−メタノールから選択される溶媒の存在下に実施される、請求項１の方法。
【請求項２１】
反応が、２５〜１２５℃の温度及び０．１〜２０ＭＰａのＤ２圧力で実施される、請求項１の方法。
【請求項２２】
反応が７０〜９０℃の温度で実施される、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｄ２からの重水素化エタノールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
重水素（Ｄ又は２Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位体である。重水素化エタノールなどの重水素濃縮有機化合物は公知である。米国特許第８，６５８，２３６は、エタノールの少なくとも５モルパーセントが重水素化エタノールであるエタノール及び水のアルコール飲料を記載する。このアルコール飲料は、エタノールの消費に関連する負の副作用を減らすと考えられる。
【０００３】
重水素化エタノール含有アルコール飲料の製造は、効率的に安全で費用効果があるやり方での重水素化エタノールの調製を要求する。重水素化アルコール（例えば、重水素化エタノール）の公知の調製方法は、非重水素化アルコールとＤ２Ｏとの間のＨ／Ｄ交換反応を含む。プロセスに依存して、その結果得られる重水素化アルコールは、異なる位置に重水素を含みことがある。そのようなプロセスの例は、下記に見出すことができる：Chemistry Letters 34, No.2 (2005), p.192-193 “Ruthenium catalyzed deuterium labelling of α-carbon in primary alcohol and primary/secondary amine in D2O”; Adv. Synth. Catal. 2008, 350, p. 2215 - 2218 “A method for the regioselective deuteration of alcohols”; Org. Lett. 2015, 17, p. 4794-4797 “Ruthenium Catalyzed Selective α- and α,β-Deuteration of Alcohols Using D2O” and Catalysis Communications 84 (2016) p. 67-70 “Efficient deuterium labelling of alcohols in deuterated water catalyzed by ruthenium pincer complexes”。
【０００４】
重水素化アルコールを製造する他のルートは、高価な及び／又は有害な物質を要求するいくつかの連続反応を含む。これらの変換の各々では、中間体の精製及び単離が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に鑑みて、効率的に安全で費用効果があるやり方で重水素化エタノールを合成するのが可能であることが望ましい。実質的に所望の位置にのみ重水素化される重水素化エタノールを合成することが、更に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
ある側面では、本発明は、エタノール、Ｄ２、及び触媒からの重水素化エタノールの調製方法を提供する。
【０００７】
下記の詳細な記載の中で明らかなになるであろうこれらの及び他の側面は、重水素化エタノールを製造する新しいプロセスを発明者が発見したことによって、達成された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な記述
こうして、ある側面では、本発明は、下記の新規の方法（プロセス）を提供する：
式（Ｉ）の重水素化エタノールの調製方法であって、
【化Ｉ】
2020518577.tif 000002
式（ＩＩＩ）の触媒の存在下に、化合物（ＩＩ）をＤ２と反応させることを含み：
【化ＩＩＩ】
2020518577.tif 000003
上記の式中：
Ｒ１−Ｒ５は、独立してＨ又はＤであり、ただし、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量は少なくとも７０％であり；
化合物（ＩＩ）は、酢酸、アセテート、及びアミドから選択され；
Ｍは遷移金属であり；
Ｌはリガンドであり；
Ｘは対イオンであり；
ａは、１〜５から選択される整数であり；そして、
ｂは、０〜５から選択される整数である。
【０００９】
Ｒ１、Ｒ２，及びＲ３（ＣＨ３位置）におけるＤの存在量及びＲ４及びＲ５（ＣＨ２位置）におけるＤの存在量は、１Ｈ  ＮＭＲによって測定できる。Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量７０％は、（０．０１％という天然存在量とは対照的に）存在する全てのＲ４及びＲ５の７０％がＤであることを、意味する。
【００１０】
本発明の方法は、無毒のガスである重水素源としてＤ２を使用する。当該方法のために要求される触媒（ＩＩＩ）の量は、非常に少なく、プロセス費用を効果的にする。しかも、触媒（ＩＩＩ）は、所望の生成物から容易に分離できる。
【００１１】
他の側面では、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも８０％である。Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量の追加の例は、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、及び９９．５％を含む。
【００１２】
他の側面では、Ｄの組込みは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４及びＲ５において優先して起こる。他の側面では、Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５０％である。Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量の追加の例は、多くて４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、及び１％を含む。
【００１３】
他の側面では、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも９０％であり、Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５％である。追加の例は、（ａ）少なくとも９５％及び多くて１％、及び（ｂ）少なくとも９９％及び多くて１％、を含む。
【００１４】
本プロセスにおける重水素化エタノールへのエタノールの転化は、１Ｈ  ＮＭＲによって決定できる。転化率は、形成された重水素化エタノールを出発エタノール（非濃縮エタノール）の初期量で割り算したモル比である。ある側面では、転化パーセンテージ（モル比×１００）は、少なくとも９０％である。転化パーセンテージの追加の例は、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％を、含む。
【００１５】
上記のように、化合物（ＩＩ）は、酢酸、アセテート、及びアミドから選択される。
【００１６】
他の側面では、化合物（ＩＩ）は酢酸であり、それは、式ＣＨ３ＣＯＯＨ（又はＣＨ３ＣＯ２Ｈ）を有する化合物である。
【００１７】
他の側面では、化合物（ＩＩ）は、式（ＩＩＡ）のアセテートである。
【化ＩＩＡ】
2020518577.tif 000004
上記の式中：
Ｒ６は、Ｃ１又はＣ３−１０アルキル基、Ｃ１−１０置換アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基、Ｃ６−１８置換芳香族環基、及びグリコールエーテル基から選択され；
あるいは、Ｒ６は、−Ｒ７−ＯＣＯＣＨ３及び−ＣＨ−（Ｒ８ＯＣＯＣＨ３）（Ｒ９ＯＣＯＣＨ３）から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−１０アルキレン基、置換Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ６−１８芳香族環基、Ｃ６−１８置換芳香族環基、及びグリコールエーテル基から選択され；そして、
Ｒ８及びＲ９は、Ｃ１−１０アルキレン基、置換Ｃ１−１０アルキレン基、Ｃ６−１８芳香族環基、Ｃ６−１８置換芳香族環基、及びグリコールエーテル基から独立して選択される。
【００１８】
他の側面では、式ＣＨ３ＣＯＯＲ６によって表わされるアセテートにおいて、Ｒ６は、Ｒ６ＯＨによって表わされるＲ６から製造されるアルコールが第１級又は第２級アルコールであるような構造を有する。つまり、Ｒ６は、少なくとも１つのＨを有する炭素原子（例えば、−ＣＨ−、ＣＨ２−、又は−ＣＨ３部位）によって、ＣＨ３ＣＯＯ−に結合している。
【００１９】
式ＣＨ３ＣＯ２Ｒ６によって表わされるアセテートの例は、下記のものを含む：メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテルアセテート、及びフェニルアセテート。
【００２０】
式ＣＨ３ＣＯ２Ｒ７ＯＣＯＣＨ３によって表わされるアセテートの例は、エチレングリコールジアセテート（Ｒ７はエチレン）及びプロピレングリコールジアセテート（Ｒ７はｉ−プロピレン）を含む。
【００２１】
式ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ（Ｒ８ＯＣＯＣＨ３）（Ｒ９ＯＣＯＣＨ３）によって表わされるアセテートの例は、グリセリルトリアセテート（Ｒ８及びＲ９＝ＣＨ２）である。
【００２２】
他の側面では、化合物（ＩＩ）は、下記のものから選択されるアセテートである：メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、ジ（プロピレングリコール）メチルエーテルアセテート、フェニルアセテート、エチレングリコールジアセテート、プロピレングリコールジアセテート、及びグリセリルトリアセテート。
【００２３】
他の側面では、化合物（ＩＩ）は、式（ＩＩＢ）のアミドである。
【化ＩＩＢ】
2020518577.tif 000005
上記の式中：
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０置換アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基、及びＣ６−１８置換芳香族環基から独立して選択され；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、お互いに結合して、チッ素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を場合により含有する５〜６員環を形成する。
【００２４】
アミドの例は、ＣＨ３ＣＯＮＨ−フェニル（Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝フェニル）、ＣＨ３ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３（Ｒ１０＝Ｈ、Ｒ１１＝エチル）を含む。環状であるＮＲ１０Ｒ１１の例は、モルホリン及びピペリジンを含む。
【００２５】
他の側面では、Ｒ６、Ｒ７、又はＲ８のグリコールエーテル基は、式（ＩＩＣ）及び（ＩＩＤ）の化合物から選択される。
【化ＩＩＣ】
2020518577.tif 000006
【化ＩＩＤ】
2020518577.tif 000007
上記の式中：
Ｒ１２及びＲ１３は、Ｃ１−１０アルキル基から独立して選択され；そして、
Ｒ１４は、Ｃ１−１０アルキレン基である。
【００２６】
他の側面では、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｃ１−６アルキル基から独立して選択され、そして、Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキレン基である。
【００２７】
他の側面では、Ｒ１２＝ＣＨ３、Ｒ１３＝ＣＨ３、そして、Ｒ１４＝−ＣＨ２−である。
【００２８】
式（ＩＩＩ）の触媒は、エステル又はアミドを、対応するアルコール又はアミンに還元するのに適している。
【００２９】
他の側面では、遷移金属“Ｍ”は、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｎ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｏｓ及びＩｒから選択される。
【００３０】
他の側面では、遷移金属は、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ及びＩｒから選択される。
【００３１】
他の側面では、遷移金属はＲｕである。
【００３２】
リガンド“Ｌ”は、エステル又はアミドの還元に適したいかなるリガンドである。他の側面では、リガンドは、単座リガンド及び多座リガンドから選択される。単座リガンドの例は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、一酸化炭素、オレフィン、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドを含む。多座リガンドの例は、オレフィン（例えば、シクロオクタジエン）、アミノホスフィン（例えば、２−（ジフェニルホスファニル）エタン−１−アミン及びビス（２−（ジフェニルホスファニル）エチル）アミン）、ビピリジン（例えば、４，４’−ジメトキシ−２，２’−ビピリジン）を含む。
【００３３】
“ａ”が２〜５の時、各々のリガンドは、同じでも異なっていてもよい。
【００３４】
他の側面では、リガンドＬは一酸化炭素（ＣＯ）である。
【００３５】
他の側面では、対イオン“Ｘ”は、ペンタメチルシクロペンタジエニル、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドリド、トリフラート、及びＢＨ４から選択される。
【００３６】
“ｂ”が２〜５の時、各々の対イオンは、同じでも異なっていてもよい。
【００３７】
他の側面では、対イオンＸの１つはヒドリドである。
【００３８】
他の側面では、Ｍ、Ｌ、及びＸは、下記の通りである：
ＭはＲｕ；
Ｌは、ホスフィン、一酸化炭素、オレフィン、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アミノホスフィン、及びビピリジンから選択される；及び、
Ｘは、ペンタメチルシクロペンタジエニル、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドリド、トリフラート、及びＢＨ４から選択される。
【００３９】
他の側面では、触媒は、一般式（ＩＶ）のルテニウム錯体である。
【化ＩＶ】
2020518577.tif 000008
上記の式中：
各々のＲ１５は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、置換Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基，及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のＡｒは、Ｃ６−１８芳香族環基及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のｎは、１又は２の整数から独立して選択される。
【００４０】
式（ＩＶ）のルテニウム触媒は、公知である（ＵＳ８，００３，８３８、ＵＳ２０１３／０３０３７７４及びＵＳ２０１６／００３９８５３を参考とされたい、それらは参照によりここに組込まれる）。
【００４１】
他の側面では、リガンドＬは、単座リガンド（単座配位子）である。
【００４２】
他の側面では、Ｌは、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、一酸化炭素、オレフィン、水、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドから選択される。
【００４３】
他の側面では、Ｌは一酸化炭素である。
【００４４】
他の側面では、Ｘは、下記のものから選択される：ペンタメチルシクロペンタジエニル、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドリド、トリフラート、及びＢＨ４。
【００４５】
他の側面では、Ｘの１つはヒドリドである。
【００４６】
他の側面では、式（ＩＶ）において、２つの隣接するＲ１５（水素原子を除く）は、チッ素原子、酸素原子、又は硫黄原子を通して又はそれらの原子なしで、炭素原子の共有結合によって環状構造を形成できる。
【００４７】
他の側面では、式（ＩＶ）において、各々のＡｒはフェニルである。
【００４８】
他の側面では、ｎは１である（各々のＰは、２炭素リンカーを介してＲｕ錯体中でＮに結合している）。
【００４９】
他の側面では、ｎは２である（各々のＰは、３炭素リンカーを介してＲｕ錯体中でＮに結合している）。
【００５０】
他の側面では、ｎ＝１及び全てのＲ１２＝水素である。
【００５１】
他の側面では、Ｌは一酸化炭素で、Ｘの１つはヒドリドである。
【００５２】
他の側面では、触媒は、式（Ｖ）のＲｕ錯体である（それは、Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）として市販されている）（｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］アミン｝カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ））：
【化Ｖ】
2020518577.tif 000009
上記の式中、Ｐｈ＝フェニルである。
【００５３】
他の側面では、触媒は、（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨとして市販の）式（ＶＩ）のＲｕ錯体（カルボニルヒドリド（テトラヒドロボラト）［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）アミノ］ルテニウム（ＩＩ））である。
【化ＶＩ】
2020518577.tif 000010
上記式中、Ｐｈ＝フェニルである。
【００５４】
他の側面では、触媒は、式（ＶＩＩ）のＲｕ錯体（Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7473-7476に記載されるようなＲｕ−Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）である。
【化ＶＩＩ】
2020518577.tif 000011
上記式中、Ｐｈ＝フェニルである。
【００５５】
他の側面では、触媒は、式（ＶＩＩＩ）のＲｕ錯体（JACS, 2013, 135, 16022に記載されるようなＣｐ３Ｉｒ（ＢｉＰｙ）（ＯＴｆ）２）である。
【化ＶＩＩＩ】
2020518577.tif 000012
上記式中、Ｃｐ＝シクロペンタジエニル、ＢｉＰｙ＝ビピリジン、及びＯＴｆ＝トリフラートである。
【００５６】
他の側面では、触媒が式（ＶＩ）の化合物であり、そして、反応が塩基の不存在下に実施される。これは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４−Ｒ５におけるＤの組込みの高選択性という結果になる。
【００５７】
他の側面では、触媒が式（ＶＩ）の化合物の時、化合物（ＩＩ）は、メチルアセテート、ｎ−プロピルアセテート、ｉ−プロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、ｉ−ブチルアセテート、及びグリセリルトリアセテートから選択される。
【００５８】
他の側面では、反応は、塩基の不存在下に実施される。
【００５９】
他の側面では、反応は、塩基の存在下に実施される。
【００６０】
塩基の例は、下記のものを含む：
ａ．アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、ＬｉＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、及びＫＨＣＯ３）；アルカリ金属炭酸塩（例えば、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３）；
ｂ．アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨ）；
ｃ．テトラアルキルアンモニウム水酸化物（例えば、Ｎ（ＣＨ３）４ＯＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）４ＯＨ、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４ＯＨ、及びＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）４ＯＨ，）；
ｄ．アルカリ金属アルコキシド（例えば、ＬｉＯＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、ＫＯＣＨ３、ＬｉＯＣＨ２ＣＨ３、ＮａＯＣＨ２ＣＨ３、ＫＯＣＨ２ＣＨ３、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＮａＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＫＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＬｉＯＣ（ＣＨ３）４、ＮａＯＣ（ＣＨ３）４、ＫＯＣ（ＣＨ３）４；
ｅ．有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン）；
ｆ．アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（例えば、リチウムビス（トリアルキルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリアルキルシリル）アミド、及びカリウムビス（トリアルキルシリル）アミド）；及び
ｇ．アルカリ金属ボロヒドリド（例えば、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、及びＫＢＨ４）。
【００６１】
他の側面では、反応は、アルカリ金属アルコキシドの存在下に実施される。アルカリ金属アルコキシドの例は、ＬｉＯＣＨ３、ＮａＯＣＨ３、及びＫＯＣＨ３を含む。
【００６２】
他の側面では、反応は、アルカリ金属ボロヒドリドの存在下に実施される。アルカリ金属ボロヒドリドの例は、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４、及びＫＢＨ４を含む。
【００６３】
他の側面では、塩基の量は、化合物（ＩＩ）に関して０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、から１０ｍｏｌ％である。
【００６４】
他の側面では、触媒は化合物（Ｖ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標））であり、そして、反応は塩基の存在下に実施される。塩基の例は、ＮａＢＨ４及びＫＯＣＨ３を含む。他の例では、塩基はＮａＢＨ４である。Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）及びＮａＢＨ４の組合せは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４−Ｒ５におけるＤの組込みの高選択性という結果になる。
【００６５】
他の側面では、触媒は化合物（ＶＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨ）であり、そして、反応は塩基の存在下に実施される。
【００６６】
他の側面では、触媒は化合物（ＶＩ）（Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨ）であり、そして、反応は塩基の不存在下に実施される。これは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４−Ｒ５におけるＤの組込みの高選択性という結果になる。
【００６７】
他の側面では、触媒は化合物（ＶＩＩ）（Ｒｕ−Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ）であり、そして、反応は塩基の存在下に実施される。塩基の例は、ＫＯＣＨ３及びＮａＢＨ４を含む。ＫＯＣＨ３の使用は、より高い転化率だが低い選択性という結果になる。ＮａＢＨ４の使用は、より低い転化率だが高選択性という結果になる。
【００６８】
他の側面では、触媒は化合物（ＶＩＩＩ）（Ｃｐ３Ｉｒ（ＢｉＰｙ）（ＯＴｆ）２）であり、そして、反応は塩基の存在下に実施される。
【００６９】
他の側面では、触媒は化合物（ＶＩＩＩ）（Ｃｐ３Ｉｒ（ＢｉＰｙ）（ＯＴｆ）２）であり、そして、反応は塩基の不存在下に実施される。
【００７０】
他の側面では、反応は、溶媒の使用なしでそのままの（ｎｅａｔ）条件下で実施される。
【００７１】
他の側面では、反応は有機溶媒の存在下に実施される。
【００７２】
有機溶媒の例は、下記のものを含む：
ａ．脂肪族炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン及びｎ−ヘプタン）；
ｂ．芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン及びキシレン）；
ｃ．ハロゲン化溶媒（例えば、メチレンクロライド及び１，２−ジクロロエタン）；
ｄ．エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、及びアニソール）；
ｅ．アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、及びシクロヘキサノール）；
ｆ．アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び１，３−ジメチル２−イミダゾリジノン）；
ｇ．ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル）；及び
ｈ．ジメチルスルホキシド。
【００７３】
有機溶媒は、単独で又はそれらの２つ以上の組合せで、使用できる。
【００７４】
他の側面では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、及び１，４−ジオキサンから選択される。
【００７５】
有機溶媒は、重水素化有機溶媒、すなわち、少なくとも１つのＨがＤに交換されている上記にリストされた有機溶媒であることもできる。その例は、ＣＤ３ＯＤ（過重水素化−メタノール）及びｄ８−テトラヒドロフラン（ｄ８−ＴＨＦ）（過重水素化−ＴＨＦ）を含む。
【００７６】
他の側面では、溶媒の量は、化合物（ＩＩ）のモル当り、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、から１０Ｌである。
【００７７】
他の側面では、反応は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、から２０ＭＰａのＤ２圧力で実施される。圧力の例は、１、２、３、４、から５ＭＰａのＤ２を含む。
【００７８】
他の側面では、反応温度は、高くて２００℃である。反応温度の例は、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、から１２５℃までを含む。更なる例は、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、から１００℃までを含む。他の例は、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、から９０℃（例えば、７０〜９０℃）を含む。
【００７９】
他の側面では、反応は、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、から１００時間までの時間、実施される。反応が実施される時間の例は、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、から７２時間までの時間を含む。
【００８０】
他の側面では、化合物（Ｉ）は、有機合成用のいかなる普通の後処理操作によって、反応生成物から分離できる。更に、粗生成物は、必要に応じ、活性炭処理、分留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィーを含む標準の方法によって、高純度に精製できる。完了した反応溶液を蒸留回収操作に直接付することは、好都合であり得る。
【００８１】
塩基の存在下に反応が実施される場合は、比較的高い酸性度の目的化合物は、使用される塩基との錯体又は塩を形成して、蒸留回収操作の間に蒸留残査中に残る傾向がある。そのような場合には、目的化合物は、あらかじめ有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸）又は無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４）で反応完了溶液を中和することによって、そして、その後、中和された反応完了溶液を蒸留回収操作（ジイソプロピルエーテルなどの有機溶媒で蒸留残査を洗浄することによって回収することを含む）に付することによって、高い収率で得ることができる。
【００８２】
本発明は、ここに記載された特徴の全ての可能な組合せに関するということに、注目される。その結果、本発明による組成物に関する特徴の全ての組合せ；本発明による方法（プロセス）に関する特徴の全ての組合せ、及び、本発明による組成物に関する特徴及び本発明による方法（プロセス）に関する特徴の全ての組合せがここに記載されていることが、理解されるであろう。
【００８３】
特定の成分を含む生成物／組成物に関する記載は、これらの成分から成る生成物／組成物をも開示することが、理解されるべきである。これらの成分から成る生成物／組成物は、それが、生成物／組成物のより簡単でより経済的な調製方法を提供するという点で、有利であることができる。同様に、特定の工程を含む方法（プロセス）に関する記載は、これらの工程から成る方法（プロセス）をも開示することが、理解されるべきである。これらの工程から成る方法（プロセス）は、それが、より簡単でより経済的なプロセスを提供するという点で、有利であることができる。
【００８４】
定義
【００８５】
本出願中に存在する定義で提供される例は、特に明記しない限り、非包括的である。それらは、引用された例を含むが、それらに限定されない。
【００８６】
パラメーターの下限及び上限についての値が述べられる時、上限の値及び下限の値の組合せによって作られる範囲が開示されているべきであることも、理解される。
【００８７】
「アルキル」は、線状、分枝、及び環状（アルキル基が３個以上の炭素を有する時）の形態の特定の数の炭素原子を含む。アルキルは、低級アルキル基（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６又は１〜６個の炭素原子）を含む。アルキルは、より高級のアルキル基（＞Ｃ６又は７以上の炭素原子）をも含む。
【００８８】
「エン」（“ｅｎｅ”）で基が終了する時、それは、当該基が、２つの他の基に付いていることを、示す。例えば、メチレンは、−ＣＨ２−部位のことを言う。
【００８９】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなどの、鎖に沿っていかなる安定な点で起こり得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を持つ直鎖又は分枝形態のいずれかの特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含む。
【００９０】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなどの、鎖に沿っていかなる安定な点で起こり得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を持つ直鎖又は分枝形態のいずれかの特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含む。
【００９１】
「置換アルキル」は、１つ以上の水素原子が他の化学基（置換基）に交換されたアルキル基である。置換基は、下記のものを含む：ハロ、ＯＨ、ＯＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１２芳香族環基、置換Ｃ６−１２芳香族環基、５〜１２員環芳香族複素環基、及び置換５〜１２員環芳香族複素環基。
【００９２】
芳香族環基の例は、フェニル、ナフチル及びアントリルによって代表されるような芳香族炭化水素基である。
【００９３】
芳香族複素環基の例は、ピロリル（チッ素保護形態を含む）、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル（チッ素保護形態を含む）、キノリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルによって代表されるような、チッ素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子を含有する芳香族炭化水素基である。
【００９４】
「置換芳香族環基」又は「置換芳香族複素環基」は、１つ以上の水素原子が他の化学基に交換された芳香族環基／芳香族複素環基のことを言う。そのような他の化学基の例は、下記のものを含む：ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＮ、低級アルキル、アリール、及びヘテロアリール。
【００９５】
「ハロ」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩのことを言う。
【００９６】
本発明の他の特徴は、本発明の例証として提示されるがそれらに限定する意図ではない例示の形態の下記の記載の中で、明らかになるであろう。
【００９７】
例
【００９８】
試験された化合物（ＩＩ）の構造は、下記の通りである。
【化ＩＸ】
2020518577.tif 000013
【００９９】
使用される触媒の構造は、下記に示されるものである。
【化Ｘ】
2020518577.tif 000014
【０１００】
実験セット１
【０１０１】
グローブボックス中で、Ｎ２雰囲気下、５ｍＬガラスびんの内部に触媒（及び、要求される時は塩基）が、Ｎ２雰囲気下に置かれた。使用する時に溶媒が添加され、その後に基材（化合物（ＩＩ））が添加された。ガラスびんは、オートクレーブの内部に置かれ、Ｄ２でパージされた。Ｄ２の圧力を５０ｂａｒに増大させ、そして、電磁撹拌機で５００ｒｐｍで撹拌しながら、温度を７０℃に上昇させた。１６ｈ後、反応混合物は冷却された。Ｎ２でのパージング後、オートクレーブが開放されて、そして、Ｄの組込み及び転化率を決定するために１Ｈ  ＮＭＲによって反応混合物が分析された。
【０１０２】
反応条件は、次のとおりであった：５０ｂａｒ  Ｄ２、基材＝１５−２０ｗｔ％、基材／触媒の比率＝１０００、存在する時基材に関して塩基＝５ｍｏｌ％、７０℃、１６ｈ。
【０１０３】
実験は、様々な触媒でメチルアセテートを使用して実施された。結果は、表１に示される。
【０１０４】
【表１】
2020518577.tif 000015
実験４及び５では、ＫＯＭｅ（カリウムメトキシド）が添加された（５０ｅｑ／Ｒｕ）。
【０１０５】
アセテートとＤ２との反応は、重水素化エタノール及び更なる（副産物）アルコールという結果になる。当該更なるアルコールのタイプは、アセテートのタイプに依存する。例えば、アセテートがメチルアセテートの時、更なるアルコールはメタノールである。ＣＨ２位置及びＣＨ３位置におけるＤの存在量は、その結果得られる混合物を１Ｈ  ＮＭＲに付することによって、決定された。ＣＨ２位置におけるＤの存在量は、ＣＨ２位置における残留Ｈの量によって、決定された。「ＣＨ２位置における残留Ｈ」は、製造されたエタノール中のＣＨ２シグナルの面積を更なるアルコールのシグナルの面積によって割り算した標準比によって、決定された。この量の１００に対する補数が、ＣＨ２位置におけるＤの存在量と同じである。ＣＨ３位置におけるＤの存在量は、同様のやり方で決定された。
【０１０６】
実験１では、Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ−ＢＨは、ＣＨ３位置における重水素の顕著な組込みなしで、ＣＨ２位置における９９％を超える重水素の組込みで、メチルアセテートの重水素化エタノールへの完全な転化を与える。反応は、いかなる溶媒なしで実施された。反応が溶媒としてＴＨＦ又はＭｅＯＨ中でなされる時（実験２及び３）、同様の結果が得られた。
【０１０７】
Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（実験４）又はＲｕ−Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ（実験５）は、ＫＯＭｅなどの強塩基によって活性化される必要がある。この場合には、Ｍｅアセテートの良好な転化が観察されたが、ＣＨ３におけるＤの顕著な組込みも観察された。
【０１０８】
圧力が５０ｂａｒ  Ｄ２の代わりに５ｂａｒ  Ｄ２であったことを除いて、実験１が繰り返された。転化率は８７％で、ＣＨ２位置におけるＤの組込みは９９％であった。
【０１０９】
実験セット２
【０１１０】
Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ−ＢＨと共に様々な基材を使用して、実験セット１と同じやり方で、実験が実施された。ただし、実験１１はＲｕ−ＭＡＣＨＯを使用した。結果は、表２に示される。
【０１１１】
【表２】
2020518577.tif 000016
【０１１２】
触媒としてＲｕ−Ｍａｃｈｏ−ＢＨが使用された時、メチルアセテートは、ＣＨ２でのＤの組込みで最も高い選択性になった。他のアセテートも、いかなる溶媒なしで、Ｒｕ−Ｍａｃｈｏ−ＢＨを使用して試験された（実験６〜１０）。全ての場合で、良好な転化率が得られた。しかし、メチルアセテート（実験１）に比べてＣＨ２位置でのより低いＤの組込みが、他のアセテートによって得られた。これは、形成されたアルコール間でのＨ／Ｄ交換に起因し得る。このＨ／Ｄ交換は、アセテートがメチルアセテートである時に製造されたＭｅＯＨの場合には、起こらないことがある。
【０１１３】
更に、触媒としてＲｕ−Ｍａｃｈｏを使用してｔＢｕアセテートから、より低い転化率（実験１１）ではあるが、重水素化エタノールが得られた。
【０１１４】
実験セット３
【０１１５】
様々な触媒と共にメチルアセテートを使用して、実験セット１と同じやり方で、実験が実施された。結果は、表３に示される。
【０１１６】
反応条件は、次のとおりであった：溶媒の使用なしでそのまま（ｎｅａｔ）、Ｐ（Ｄ２）＝５０ｂａｒ、Ｔ＝９０℃、時間＝１６ｈ。
【０１１７】
【表３】
2020518577.tif 000017
【０１１８】
実験１３では、ＮａＢＨ４でのＲｕ−Ｍａｃｈｏのその場での活性化も、良好なＤの組込みに導く活性な触媒を与える。ＣＨ２位置におけるＤの組込みに関する選択性は、塩基としてＫＯＭｅが使用される時よりも高い。ＮａＢＨ４でその場で活性化されたＦｉｒｍｅｎｉｃｈ触媒は、ＣＨ２位置におけるＤの優れた組込みと共に、ＣＨ３位置におけるＤのいくらかの組込みも、導いた。転化率は、塩基としてＫＯＭｅが使用される時よりも低い。実験１５では、Ｒｕの代わりにＩｒに基づく触媒も、所望の重水素化エタノールを製造するのに成功した。
【０１１９】
上記の教示を考慮すると、本発明の非常に多くの改良及び変更が可能である。その結果、本発明は、ここに具体的に記載されているように、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることが、理解されるべきである。
【国際調査報告】
2020518577.tif 000022