(57)【要約】  本発明は、ＢＭＰシグナル伝達の小分子阻害剤並びにＢＭＰシグナル伝達を阻害するための組成物及び方法を提供する。これらの化合物及び組成物は、細胞の成長、分化、増殖及びアポトーシスを調節するために使用することができ、それゆえに、ＢＭＰシグナル伝達に関連する疾患又は状態（炎症、心臓血管疾患、血液学疾患、癌及び骨障害が挙げられる）の処置、並びに、細胞分化及び／又は細胞増殖の調節に、有用であることができる。これらの化合物及び組成物はまた、シェーグレン症候群又はびまん性内因性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置するために、用いることもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化１】
2020518566.tif 000308
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、カルボニル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4aはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、Ｏ−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化２】
2020518566.tif 000309
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ又はアミノであり；
Ｒ3はＨ又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ4aはアルキル、Ｏ−、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、アルキル及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【請求項３】
Ａ1がＮＲ4aである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1がＣＲ4bＲ5であり且つＲ5がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1がＣＲ4bＲ5であり且つＲ4bがヘテロシクリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂ1がＮである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ1がＣＲ2であり且つＲ2がＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ1がＣＲ3であり且つＲ3がＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1がＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化３】
2020518566.tif 000310
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ又はＳであり；
ＭはＮ又はＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及びアミドから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ1dはＨ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル及びアミノから選択され；そして
Ｒ1gはＨ又はハロである）
から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＨ、ピロリル、フェニル、ピリジニル及びイソキノリニルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が
【化４】
2020518566.tif 000311
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が
【化５】
2020518566.tif 000312
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＥがＮである、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１４】
ＥがＣＲ1dであり且つＲ1dがＨ、ＣＯＮＨ2及びＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧがＣＲ1eであり且つＲ1eがＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨＦ2、ＣＦ3及びＮＨ2から選択される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｋ1がＮである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｋ1がＣＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｋ2がＮＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｋ2がＳである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２０】
ＭがＮである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＭがＣＲ1aである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1aがＨ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ3及びＣＯＮＨ2から選択される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択される、請求項１１又は１２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1cがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＯＥｔ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2及びＮＨＣＯＭｅから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1gがＨ又はＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3がＨ又は−Ｏ−ジオキサニルである、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ4a及び／又はＲ4bがアルキルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ａ1がＮＲ4aであり且つＲ4aがＯ−である（例えば、Ｎ−オキシド）、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4bがＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、−ＣＨ2−Ｃ(Ｍｅ2)ＯＨ、ＣＭｅ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2及びＮ(Ｍｅ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2から選択される、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4bがヘテロシクリルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロシクリルがピロリジニル、ジアゾリル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジン−２−オニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−Ｍｅ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び４−Ｍｅ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4bがヘテロアリールである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ヘテロアリールがピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾロ及びピラゾロピリジニルから選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ヘテロシクリル又はヘテロアリールがハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アミノ、オキシド及びスルホキシドから選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項３０〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
ヘテロシクリルがＦ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ2、−Ｏ−（例えば、Ｎ−オキシド）及びＳＯ2から選択される１種以上の置換基で置換されている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ5がアルキルである、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5がＨ、Ｍｅ及びＣＨ2ＣＮから選択される、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル及びアザビシクロヘキサニル−６−アミンから選択される環を形成する、請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
前記環がＭｅ、ＮＨ2及びＮＭｅ2から選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
各Ｒ6が独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ及びオキソから選択される、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
ｎ及びｍがそれぞれ１である、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
ｎが０であり且つｍが１である、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
ｎ及びｍがそれぞれ０である、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
ｘが０又は１である、請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ4aがアルキル、Ｏ−、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bがアルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5がＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってヘテロシクリルを形成し；且つ
各Ｒ6が独立してＨ、ハロ及びアルキルから選択され；且つ
ｘが０又は１である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ1がＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化６】
2020518566.tif 000313
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ又はＳであり；
ＭはＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、アルキル及びアルコキシから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ1dはＨ、アルキル、ヒドロキシ、アミド及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル及びアミノから選択され；
Ｒ1fはＨであり；且つ
Ｒ1gはＨである）
から選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1が
【化７】
2020518566.tif 000314
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ1が
【化８】
2020518566.tif 000315
である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
ＥがＮである、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＥがＣＲ1dであり且つＲ1dＨ、ＣＯＮＨ2及びＳＯ2ＮＨ2から選択される、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５１】
ＧがＣＲ1eであり且つＲ1eがＨ、Ｍｅ及びＮＨ2から選択される、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｋ1がＮである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｋ1がＣＨである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｋ2がＮＨ又はＳである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
ＭがＣＲ1aである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ1aがＨ及びＣＯＮＨ2から選択される、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ1bがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ及びＯＭｅから選択される、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ1cがＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＯＥｔから選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ1gがＨである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ3がＨ又は−Ｏ−ジオキサニルである、請求項４５〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ4a及び／又はＲ4bがアルキルである、請求項４５〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ4bがＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、−ＣＨ2−Ｃ(Ｍｅ2)ＯＨ及びＣＭｅ2ＮＨ2から選択される、請求項４５〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ4bがヘテロシクリルである、請求項４５〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６４】
ヘテロシクリルがピロリジニル、ジアゾリル、ピペラジン−２−オニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−Ｍｅ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び４−Ｍｅ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択される、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ4bがヘテロアリールである、請求項４５〜５９のいずれかに記載の化合物。
【請求項６６】
ヘテロアリールがピリジニル、ピリミジニル及びピラゾロピリジニルから選択される、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ヘテロシクリル又はヘテロアリールがハロ、アルキル、カルボニル、アミド、アミノ、オキシド及びスルホキシドから選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項６３〜６６のいずれかに記載の化合物。
【請求項６８】
ヘテロシクリルがＦ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ2、−Ｏ−（例えば、Ｎ−オキシド）及びＳＯ2から選択される１種以上の置換基で置換されている、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ5がアルキルである、請求項４５〜６８のいずれかに記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ5がＨ、Ｍｅ及びＣＨ2ＣＮから選択される、請求項４５〜６８のいずれかに記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される環を形成する、請求項４５〜６８のいずれかに記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ6がＨ、Ｆ及びＭｅから選択される、請求項４５〜７１のいずれかに記載の化合物。
【請求項７３】
ｎ及びｍがそれぞれ１である、請求項４５〜７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７４】
ｎが０であり且つｍが１である、請求項４５〜７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７５】
ｎ及びｍがそれぞれ０である、請求項４５〜７２のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
ｘが０である、請求項４５〜７５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
以下のものから選択される化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化９】
2020518566.tif 000316
【化１０】
2020518566.tif 000317
【化１１】
2020518566.tif 000318
【化１２】
2020518566.tif 000319
【化１３】
2020518566.tif 000320
【化１４】
2020518566.tif 000321
【化１５】
2020518566.tif 000322
【化１６】
2020518566.tif 000323
【化１７】
2020518566.tif 000324
【化１８】
2020518566.tif 000325
【化１９】
2020518566.tif 000326
【化２０】
2020518566.tif 000327
【化２１】
2020518566.tif 000328
【化２２】
2020518566.tif 000329
【請求項７８】
以下のものから選択される、請求項７７に記載の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化２３】
2020518566.tif 000330
【請求項７９】
以下のものから選択される化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグ。
【化２４】
2020518566.tif 000331
【化２５】
2020518566.tif 000332
【化２６】
2020518566.tif 000333
【化２７】
2020518566.tif 000334
【化２８】
2020518566.tif 000335
【化２９】
2020518566.tif 000336
【化３０】
2020518566.tif 000337
【化３１】
2020518566.tif 000338
【化３２】
2020518566.tif 000339
【化３３】
2020518566.tif 000340
【請求項８０】
請求項１〜７９のいずれかに記載の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグと、１種以上の製薬上許容できる賦形剤とを含む、製薬組成物。
【請求項８１】
治療上有効量の請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物を対象に投与することを含む、対象の軟組織における異常骨形成を治療するための方法。
【請求項８２】
異常骨形成を有する対象又は異常骨形成を有するリスクがある対象を治療前に判別する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象が筋骨格外傷、脊髄損傷又は中枢神経系損傷を受けている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
異常骨形成が異所性骨化疾患に関連する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
前記異所性骨化疾患が後天性異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、強直性脊椎症、外傷性異所性骨化、火傷又は爆風傷害関連異所性骨化、及び関節置換手術関連異所性骨化から選択される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記軟組織が筋肉、腱、靭帯及び／又は筋膜を含む。請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
少なくとも１種の付加的薬剤を対象に投与することをさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤がコルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞安定化剤、抗ヒスタミン剤、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−２３遮断剤又はＩＬ−１シグナル伝達阻害剤を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤が抗炎症剤を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
前記抗炎症剤が、サブスタンスＰの活性の阻害剤；サブスタンスＰの分泌の阻害剤；サブスタンスＰの効果の阻害剤；ヒスタミンの活性の阻害剤；ヒスタミン分泌の阻害剤；ヒスタミンの効果の阻害剤；肥満細胞機能の阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の阻害剤；ＭｙＤ８８の阻害剤；ＴＲＩＦの阻害剤；アピラーゼ；及びＡＴＰの加水分解を触媒する薬剤の内の１種以上から選択される。、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤が抗増殖因子剤を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９２】
前記増殖長因子剤が、ＰＤＧＦリガンドの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＡＡの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＢＢの阻害剤；ＰＤＧＦＲ−α受容体機能の阻害剤；ＰＤＧＦＲ−β受容体機能の阻害剤；アクチビンＡに対する中和抗体；アクチビンＢに対する中和抗体；アクチビンＡリガンドに対する中和抗体；アクチビンＢリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＡによってコードされるインヒビンｂＡサブユニットを含むヘテロダイマーリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＢ遺伝子によってコードされるインヒビンｂＢサブユニットを含むヘテロダイマーリガンドに対する中和抗体；ＢＭＰリガンドのリガンドトラップ；アクチビンリガンドのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＡの可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＢの可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ２の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ３の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップ；及びＢＭＰ−Ｉ型受容体ＡＬＫ６の可溶性細胞外ドメインのリガンドトラップの内の１種以上から選択される、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記の少なくとも１種の付加的薬剤が抗骨形成シグナル伝達物質又は抗軟骨形成シグナル伝達物質を含む、請求項８７に記載の方法。
【請求項９４】
前記抗骨形成シグナル伝達物質又は抗軟骨形成シグナル伝達物質が、ＲＡＲ−γアゴニスト；非選択的ＲＡＲアゴニスト；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の活性の阻害剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の発現の阻害剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の分解を促進する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の活性の阻害剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の発現の阻害剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の分解の促進剤；ＨＩＦ−１α活性の阻害剤；及びＨＩＦ−１α発現の阻害剤の内の１種以上から選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
対象の軟組織の異常な骨を治療する方法であって、治療上有効量のＢＭＰ−Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤を対象に投与することを含み、前記のＢＭＰ−Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤が請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物である、前記方法。
【請求項９６】
対象のセリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する方法であって、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するのに有効な条件下でセリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤を対象に投与することを含み、前記のセリン−トレオニンキナーゼ受容体の阻害剤が請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物である、前記方法。
【請求項９７】
前記セリン−トレオニンキナーゼ受容体がＢＭＰ−Ｉ型受容体、ＢＭＰ−ＩＩ型受容体又はＴＧＦ−β−Ｉ型受容体である、請求項９６に記載の方法。９８．シェーグレン症候群を有する対象を治療する方法であって、治療上有効量のＢＭＰ６阻害剤を対象に投与し、それによりシェーグレン症候群を有する対象を治療することを含み、前記阻害剤が請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物である、前記方法。
【請求項９８】
前記唾液腺が口唇部小唾液腺、耳下腺又は顎下腺である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物を対象に投与することによってびまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を治療することを含む、前記方法。
【請求項１００】
腺癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫及び多発性骨髄腫から選択される癌に罹った対象を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項１〜７９のいずれかに記載の１種以上の化合物を対象に投与することによって癌に罹った対象を処置することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年４月２７日付け米国仮出願第６２／４９０７７２号の恩恵を主張するものであり、その開示すべてを参照用に取り入れる。
【０００２】
連邦によって後援された研究又は開発に関する表明
本発明は、米国国立衛生研究所により与えられた認可番号AR057374の下で、並びに米国国防総省により与えられたプロジェクト番号MR140072の下で、米国政府の支援により成された。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、ＢＭＰシグナル伝達経路を阻害する化合物、並びにＢＭＰシグナル伝達の阻害により利益を得ることになる被験体の疾患又は状態を処置又は予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーのリガンドが関与するシグナル伝達は、広範な細胞プロセス（例えば、細胞の成長、増殖、分化及びアポトーシス）の中核を成す。ＴＧＦ−βシグナル伝達は、Ｉ型受容体を漸増しかつリン酸化する、ＩＩ型受容体（セリン／トレオニンキナーゼ）へのＴＧＦ−βリガンドの結合が関与する。次いで、このＩ型受容体が、ＳＭＡＤ４に結合する受容体制御ＳＭＡＤ（Ｒ−ＳＭＡＤ；例えば、ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ５、ＳＭＡＤ８、又はＳＭＡＤ９）をリン酸化し、次いで、このＳＭＡＤ複合体が転写調節において役割を果たす核に入る。リガンドのＴＧＦスーパーファミリーは、２つの大きな分科を含み、ＴＧＦ−β／アクチビン／結節性及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）により特徴付けられる。
【０００５】
骨形成タンパク質（ＢＭＰ）リガンドにより媒介されるシグナルは、脊椎動物の一生にわたって多様な役割を果たす。胚形成の間に、背腹軸は、リガンド、受容体、補助受容体及び可溶性アンタゴニストの協調発現により形成されるＢＭＰシグナル伝達の勾配によって確立される。過剰なＢＭＰシグナル伝達は、腹側化（ventralization）（背側構造を犠牲にしての腹側の拡大）を引き起こすのに対し、減少したＢＭＰシグナル伝達は背側化（dorsalization）（腹側構造を犠牲にしての背側の拡大）を引き起こす。ＢＭＰは、原腸形成、中胚葉誘導、器官形成及び軟骨性骨形成の重要なレギューレータであり、多能性細胞集団の運命を制御する。ＢＭＰシグナルはまた、生理機能及び疾患において重大な役割を果たし、原発性肺高血圧症、遺伝性出血性毛細管拡張症候群、進行性骨化性線維異形成症及び若年性ポリポーシス症候群に関与する。
【０００６】
ＢＭＰシグナル伝達ファミリーは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの別種のサブセットである。２０種を超える公知のＢＭＰリガンドが、３種の異なるＩＩ型受容体（ＢＭＰＲＩＩ、ＡｃｔＲＩＩａ及びＡｃｔＲＩＩｂ）及び少なくとも４種のＩ型受容体（ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３及びＡＬＫ６）により認識される。二量体のリガンドは、受容体ヘテロマーの会合を促進し、構成要素的に活性な（constitutively-active）ＩＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼがＩ型受容体セリン／トレオニンキナーゼをリン酸化するのを可能にする。活性化されたＩ型受容体は、ＢＭＰ応答性（ＢＲ）ＳＭＡＤエフェクタ（ＳＭＡＤ１、ＳＭＡＤ５及びＳＭＡＤ８）をリン酸化し、ＳＭＡＤ４（ＴＧＦシグナル伝達もまた促進するｃｏ−ＳＭＡＤ）との複合体において核転座を促進する。加えて、ＢＭＰシグナルは、ＳＭＡＤ非依存性様式で細胞内エフェクタ（例えば、ＭＡＰＫｐ３８）を活性化させ得る。可溶性ＢＭＰアンタゴニスト（例えば、ノギン、コーディン、グレムリン及びフォリスタチン）は、リガンド隔離によりＢＭＰシグナル伝達を制限する。
【０００７】
ヘプシジン（hepcidin）（ペプチドホルモンであり、全身の鉄のバランスのレギュレータ）の発現を制御するときのＢＭＰシグナルにとっての役割もまた示唆されてきた。ヘプシジンは、結合し、フェロポーチン（ferroportin）（脊椎動物における唯一の鉄のエクスポータ）の分解を促進する。フェロポーチン活性の低下は、腸細胞、マクロファージ及び肝細胞中の細胞内貯蔵から血流への鉄の流動化を妨げる。ＢＭＰシグナル伝達と鉄代謝の間のつながりは、治療学の潜在的な対象を表す。
【０００８】
リガンド（現在、２５種を超える異なるリガンド）及び受容体（ＢＭＰを認識する４種のＩ型受容体及び３種のＩＩ型受容体）のレベルでのＢＭＰ及びＴＧＦ−βスーパーファミリーの途方もない構造的多様性、並びに結合している受容体のヘテロ四量体の様式を考慮すると、可溶性受容体、内在性阻害剤、又は中和抗体によってＢＭＰシグナルを阻害するための慣習的なアプローチは、実践的でも効果的でもない。内在性阻害剤（例えば、ノギン及びフォリスタチン）は、リガンドサブクラスに対する限定された特異性を有する。単一受容体は、リガンドに対する限定された親和性を有する一方で、受容体のヘテロ四量体は、むしろ、特定のリガンドに対する正確な特異性を示す。中和抗体は、特定のリガンド又は受容体に対して特異的であり、また、このシグナル伝達系の構造的多様性によって限定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、当技術分野には、ＢＭＰシグナル伝達経路に特異的に拮抗し、かつ、治療的又は実験的適用（例えば、上に列挙されたもの）においてこれらの経路を操るために使用され得る薬理学的薬剤に対する要望が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下の実施形態およびその局面は、組成物および方法に関連付けて説明および例示されているが、これらは例示や例証のためのものであり、範囲を限定するものではない。
【００１１】
ここに、次の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグが開示される。
【化１】
2020518566.tif 000002
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、カルボニル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4aはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、Ｏ−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し、
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【００１２】
また、式Ｉの次の化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグもここに開示される。
【化２】
2020518566.tif 000003
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ又はアミノであり；
Ｒ3はＨ又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ4aはアルキル、Ｏ−、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、アルキル及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【００１３】
式Ｉの化合物のある実施形態において、
Ｒ4aはアルキル、Ｏ−、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはアルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5はＡ1と一緒になってヘテロシクリルを形成し；且つ
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ及びアルキルから選択され；且つ
ｘは０又は１である。
【００１４】
様々な実施形態において、本発明は、次の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【化３】
2020518566.tif 000004
（ここで、Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ2は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；Ｒ138は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；Ｂ1はＣ又はＮであり；Ｙ1はＮ又はＣＲ139であり、ここで、Ｒ139は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｚ1はＮ又はＣＲ140であり、ここで、Ｒ140は水素又は随意に置換された置換基であり；Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；ｍは０、１、２又は３であり；ｎは０、１、２又は３であり；且つｐは０又は１であり；ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。）
【００１５】
ある実施形態において、前記の式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化４】
2020518566.tif 000005
（ここで、Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；Ｙ1はＣＨ又はＮであり；Ｚ1はＣＨ又はＮであり；Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；ｍは０、１、２又は３であり；ｎは０、１、２又は３であり；且つｐは０又は１であり；ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。）
【００１６】
式（Ｉ）若しくは式Ｉ−ａの化合物、又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグのある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。
【００１７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものから選択される。
【化５−１】
2020518566.tif 000006
【化５−２】
2020518566.tif 000007
【化５−３】
2020518566.tif 000008
【化５−４】
2020518566.tif 000009
【化５−５】
2020518566.tif 000010
【化５−６】
2020518566.tif 000011
【化５−７】
2020518566.tif 000012
【化５−８】
2020518566.tif 000013
【化５−９】
2020518566.tif 000014
【化５−１０】
2020518566.tif 000015
【化５−１１】
2020518566.tif 000016
【化５−１２】
2020518566.tif 000017
【化５−１３】
2020518566.tif 000018
【化５−１４】
2020518566.tif 000019
【００１８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものから選択される。
【化６】
2020518566.tif 000020
【００１９】
種々の実施形態において、本発明は、対象（被験体）に治療上有効な量の１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、処置前に異常な骨形成を有するまたは有するリスクがあることが判別される。いくつかの実施形態では、対象は、筋骨格外傷、脊髄損傷または中枢神経系損傷を受けている。いくつかの実施形態では、異常な骨の形成は、異所性骨化症に関連する。いくつかの実施形態では、異所性骨化症は、後天性異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、強直性脊椎症、外傷性異所性骨化、熱傷または爆傷関連異所性骨化、および関節置換術関連異所性骨化からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、軟組織は、筋肉、腱、靱帯および／または筋膜を含む。いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも１つの付加的薬剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞安定化薬、抗ヒスタミン薬、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−２３遮断薬、またはＩＬ−１シグナル伝達阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗炎症薬を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、サブスタンスＰ活性阻害剤；サブスタンスＰ分泌阻害剤；サブスタンスＰ効果阻害剤；ヒスタミン活性阻害剤；ヒスタミン分泌阻害剤；ヒスタミン効果阻害剤；肥満細胞機能阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達阻害剤；ＭｙＤ８８阻害剤；ＴＲＩＦ阻害剤；アピラーゼ；およびＡＴＰの加水分解を触媒する薬剤のうち１以上から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗増殖因子剤を含む。いくつかの実施形態では、抗増殖因子剤は、ＰＤＧＦリガンド阻害剤；ＰＤＧＦ−ＡＡ阻害剤；ＰＤＧＦ−ＢＢ阻害剤；ＰＤＧＦＲ−α受容体機能阻害剤；ＰＤＧＦＲ−β受容体機能阻害剤；アクチビンＡに対する中和抗体；アクチビンＢに対する中和抗体；アクチビンＡリガンドに対する中和抗体；アクチビンＢリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＡによりコードされるインヒビンｂＡサブユニットを含むヘテロ二量体リガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＢ遺伝子によりコードされるインヒビンｂＢサブユニットを含むヘテロ二量体リガンドに対する中和抗体；ＢＭＰリガンドのリガンドトラップ；アクチビンリガンドのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＡの可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＢの可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ２の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ３の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；およびＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ６の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップのうち１以上から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗骨形成シグナル伝達剤または抗軟骨形成シグナル伝達剤を含む。いくつかの実施形態で��、抗骨形成シグナル伝達剤または抗軟骨形成シグナル伝達剤は、ＲＡＲ−γアゴニスト；非選択的ＲＡＲアゴニスト；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の活性を阻害する薬剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の発現を阻害する薬剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の分解を促進する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の活性を阻害する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の発現を阻害する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の分解を促進する薬剤；ＨＩＦ−１α活性阻害剤；およびＨＩＦ−１α発現阻害剤のうち１以上から選択される。
【００２０】
種々の実施形態において、本発明は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３である。
【００２２】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、またはＴＧＦβＲ２である。
【００２３】
種々の実施形態において、本発明は、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するために有効な条件下で対象にセリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を投与することを含む、対象においてセリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する方法を提供し、そのセリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体、またはＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、またはＴＧＦβＲ２である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ５である。
【００２４】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）セリン−トレオニンキナーゼ受容体を含むサンプルを準備すること；ｂ）該サンプルを１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグと接触させること；およびｃ）セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する１以上の化合物を同定するためにアッセイを行うことを含み、そのアッセイはインビトロアッセイ、インビボアッセイ、またはエキソビボアッセイである、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するための１以上の化合物を同定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体、またはＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。
【００２５】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）対照に比べて対象の唾液腺でＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること；およびｂ）該対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与し、それにより、シェーグレン症候群を有する対象を処置することを含む、シェーグレン症候群を有する対象を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺、または顎下腺である。
【００２６】
種々の実施形態において、本発明は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を選択すること、および該対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを投与し、それにより、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置することを含む、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置する方法を提供する。
【００２７】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＴＧＦ−β  Ｉ型受容体セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＴＧＦ−β  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉもしくは式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学上許容される塩、エステルもしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ５である。
【００２８】
例示的実施形態を参照図面で説明する。本明細書に開示されている実施形態および図面は限定ではなく例示と見なされるべきことが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、本発明の種々の実施形態における、最適化されたＡＬＫキナーゼアッセイのシグナルと基底（Ｓ／Ｂ）比のアッセイウィンドウを表す。Ｓ／Ｂ比は２０倍を超え、ロバストな化合物スクリーニングアッセイを示す。
【図２】図２は、本発明の種々の実施形態における、６種類のＡＬＫ酵素において決定したＴＲＮＤ００２６２６３７−１３の濃度反応曲線を表す。この化合物は、６種類のＡＬＫに対して異なる活性を示す。
【図３】図３は、本発明の種々の実施形態における、ＡＬＫ１およびＡＬＫ２において１０、１００、または１，０００ｕＭ  ＡＴＰの存在下で決定したＴＲＮＤ００２６２６３７−１３の濃度反応曲線を表す。この化合物の活性は、高いＡＴＰ濃度（１００ｕＭまたは１ｍＭ）ほど低下し、ＡＴＰ結合競合キナーゼ阻害剤を示す。高いＡＴＰ濃度は、細胞系キナーゼアッセイ条件の場合を模倣する。
【図４】図４は、ビヒクルに比べた場合の、投与終了時に測定したＨＯ体積のパーセントを表す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
種々の実施形態において、本発明は、ＢＭＰシグナル伝達経路を阻害する化合物、ならびにＢＭＰシグナル伝達の阻害により利益を受けるであろう対象における疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。種々の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示されるような式Ｉの化合物およびそれらの塩（薬学上許容される塩を含む）を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００３１】
本明細書に引用される全ての参照文献はそれらの内容が完全に示されている場合と同様に参考として本明細書中で援用される。別段の記載がない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。分子生物学の一般用語の定義は、Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew et al. (編), The Encyclopedia of Molecular Biology, published by Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); およびRobert A. Meyers (編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, VCH Publishers, Inc.により出版, 1995 (ISBN 1-56081-569-8)に見出すことができる。Allen et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy 第22版, Pharmaceutical Press (2012年9月15日); Hornyak et al., Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton and Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 第3版, J. Wiley & Sonsによる改訂版 (New York, NY 2006); Smith, March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 第7版, J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 第3版, Wiley-Blackwell (November 28, 2012); およびGreen and Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 第4版, Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、当業者に本願に使用されている用語の多くの一般的指針を示す。抗体の作製法に関する参照としては、Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 第2版, Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler and Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen and Selick, Humanized immunoglobulins, 米国特許第５，５８５，０８９号（１９９６年１２月）;およびRiechmann et al., Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7を参照されたい。
【００３２】
当業者ならば、本発明の実施に使用可能な、本明細書に記載されるものと類似または等価な多くの方法および材料を認識するであろう。本発明のその他の特徴および利点は、添付図面とともに、本発明の実施形態の種々の特徴を例として示す以下の詳細な説明から明らかとなる。実際に、本発明は、記載される方法および材料に何ら限定されない。便宜のため、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語をここにまとめて示す。
【００３３】
別段の記載がない限り、または文脈から暗に示されない限り、次の用語および句は、以下に示される意味を含む。明示的に別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および句は、それが属する技術分野でその用語または句が獲得している意味を排除するものではない。別段の記載がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の熟練者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明は本明細書に記載される特定の方法、プロトコル、および試薬などに限定されず、それ自体異なり得ると理解されるべきである。本明細書で使用される定義および技術用語は、特定の実施形態を説明する助けとして示され、特許請求される発明を限定する意図は無く、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定される。
【００３４】
別段の記載がない限り、本願の１以上の実施形態を記載する文脈で（特に、特許請求の範囲の文脈で）使用される「１つの(a)」および「１つの(an)」および「その(the)」という用語および類似の言及は、単数および複数の両方を包含すると解釈できる。本明細書の値の範囲の列挙は、単に、その範囲内に入る各個の値を個々に示す省略法として用いることが意図されるに過ぎない。別段の記載がない限り、各個の値は、それが本明細書に個々に列挙されていた場合と同様に本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の方法は全て、別段の記載がない限り、または文脈によりそうではないことが明示されない限り、好適ないずれの順序で行うこともできる。本発明の特定の実施形態に関して示されるいずれかおよび全ての例、または例示的な言葉（例えば、「などの」）の使用は、単に本願をより良く説明することを意図するものに過ぎず、そうではなく特許請求される本願の範囲への限定を主張するものではない。省略形「e.g.（例えば）」は、ラテン語のexempli gratiaから来たものであり、本明細書では限定されない例を示すために使用される。よって、省略形「e.g.（例えば）」は、「for example（例えば）」という用語と同義である。本明細書の言葉はいずれも、本願の実施に不可欠な非クレーム要素を示すと解釈されるべきではない。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「軟組織」という用語は、身体の他の構造および器官をつなぐ、支持する、または取り巻く組織を指して使用される。「軟組織」という用語は、筋肉、靱帯、腱、筋膜、皮膚、線維組織、脂肪、滑膜、神経および／または血管を指し得る。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「異常な骨形成」という用語は、軟組織などの骨が通常存在しない領域における骨の生成を指す。
【００３７】
「患者」、「対象」および「個体」という用語は本明細書では互換的に使用され、予防的処置を含む処置が提供される動物、特に、ヒトを指す。「対象」という用語は、本明細書中で使用される場合、ヒトおよび非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」および「非ヒト哺乳動物」という用語は本明細書では互換的に使用され、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類（特に、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシなどの哺乳動物、およびニワトリ、両生類、爬虫類などの非哺乳動物を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、実験動物または疾患モデルとしての動物代用である。別の実施形態では、対象は、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ラット、モルモット、ハムスターなど）を含む飼育動物である。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「異常な骨形成を有するリスクがある」という用語は、対象の集団に異常な骨形成を引き起こすことが知られている条件に曝されていた対象を指す。このような条件に曝された全ての対象が異常な骨形成を持つに至るわけではないが、これらの条件に曝された全ての対象は「リスクがある」と見なされ得る。このような条件には一般に、外傷、例えば、筋骨格外傷、中枢神経系損傷または脊髄損傷が含まれる。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、障害または病態を「予防する」治療薬は、統計学的サンプルにおいて、非処置対照サンプルに比べて処置サンプルでその障害または病態の発生を低減する、または非処置対照サンプルに比べてその障害または病態の１以上の症状の発症を遅延させるまたはその重篤度を軽減する化合物を指す。
【００４０】
「処置」という用語は、予防的および／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、技術分野で認識され、宿主への対象組成物の１以上の投与を含む。望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患またはその他の望ましくない状態）の臨床発現の前に投与される場合には、その処置は予防的であり（すなわち、それは宿主を望ましくない病態の発症から保護する）、一方、望ましくない病態の発現後に投与される場合には、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない病態またはその副作用を軽減する、改善する、または安定化させることが意図される）。
【００４１】
「減少させる」、「低減された」、「低減」、または「阻害する」という用語もまた、特性、レベル、またはその他のパラメーターの、統計的に有意な量での減少または低下を意味して本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、「低減する」、「低減」または「減少させる」または「阻害する」は、一般に、参照レベル（例えば、所与の処置の不在）に比べて少なくとも１０％の減少を意味し、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはそれを超える減少を含み得る。本明細書中で使用される場合、「減少」または「阻害」は、参照レベルに比べての完全な阻害または減少を包含しない。「完全な阻害」は、参照レベルに比べて１００％の阻害である。減少は、好ましくは、所与の障害の無い個体にとって通常の範囲内と認められているレベルへの降下であり得る。
【００４２】
「増大された」、「増大させる」、または「活性化する」という用語は全て、特性、レベル、またはその他のパラメーターの統計学的に有意な量での増大を一般に意味して本明細書で使用され、誤解を避けるために、「増大された」、「増大させる」または「増強する」または「活性化する」という用語は、参照レベルに比べて少なくとも１０％の増大、例えば、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約３０％、もしくは少なくとも約４０％、もしくは少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％、もしくは少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％もしくは最大１００％の増大を含む増大、または参照レベルに比べて１０〜１００％のいずれかの増大、または参照レベルに比べて少なくとも約２倍、もしくは少なくとも約３倍、もしくは少なくとも約４倍、もしくは少なくとも約５倍、もしくは少なくとも約１０倍の増大、少なくとも約２０倍の増大、少なくとも約５０倍の増大、少なくとも約１００倍の増大、少なくとも約１０００倍の増大もしくはそれを超える増大を意味する。
【００４３】
「薬学上許容される」という用語は、過度な毒性なく対象（例えば、哺乳動物またはヒト）に投与することができる化合物および組成物を指し得る。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「薬学上許容される担体」という用語は、有効成分と合わせた際に、その成分に生物活性を保持させ、かつ、対象の免疫系と反応性のないいずれの材料または物質も含み得る。例としては、限定されるものではないが、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルションなどのエマルション、および種々のタイプの湿潤剤といった標準的な医薬担のいずれもが含まれる。「薬学上許容される担体」という用語は、組織培養培地を除外する。
【００４５】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明（例えば、１以上の式Ｉまたは式Ｉ−ａの化合物）の治療上有効な薬剤に変換される化合物を包含するものとする。プロドラッグを作製する一般法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を露出する１以上の選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステル）は、本発明のプロドラッグのいくつかの例である。本明細書に開示される種々の実施形態（例えば、種々の化合物、組成物、および方法）では、上記に表される式Ｉの化合物もしくはそれらの組合せのいくつかもしくは全て、または式Ｉの化合物の一部もしくはその組合せは、好適なプロドラッグに置き換えることができ、例えば、親化合物に存在するヒドロキシルまたはカルボン酸がエステルとして提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００４６】
種々の実施形態において、１以上の式Ｉの化合物は、ＢＭＰ阻害剤である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００４７】
「小分子」という用語は、約２５００ａｍｕ未満、約２０００ａｍｕ未満、約１５００ａｍｕ未満、約１０００ａｍｕ未満、または約７５０ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子を指す。いくつかの実施形態では、小分子は、１以上のヘテロ原子を含有する。
【００４８】
「ＡＬＫ２の活性」という句は、ＡＬＫ−２酵素活性（例えば、キナーゼ活性；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−２の能力など）および／またはＡＬＫ−２媒介性シグナル伝達（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によるＡＬＫ−２の活性化の後に下流シグナル伝達および転写活性を媒介するＡＬＫ−２の能力など）を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ２の活性」は、ＡＬＫ２媒介性ＢＭＰシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ２の活性」は、ＡＬＫ２媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ２シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。
【００４９】
「ＡＬＫ５の活性」という句は、ＡＬＫ−５酵素活性（例えば、キナーゼ活性；ＴＧＦ−β応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−５の能力；ＳＭＡＤ２またはＳＭＡＤ３をリン酸化するＡＬＫ−５の能力など）および／またはＡＬＫ−５媒介性シグナル伝達（例えば、ＴＧＦ−βリガンドの結合によるＡＬＫ−５の活性化の後に下流シグナル伝達および転写活性を媒介するＡＬＫ−５の能力など）を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ５の活性」は、ＡＬＫ５媒介性ＴＧＦ−βシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ５の活性」は、ＡＬＫ５媒介性ＴＧＦ−β応答性遺伝子転写（例えば、ＴＧＦβ／ＡＬＫ５シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。
【００５０】
「ＡＬＫ１の活性」という句は、ＡＬＫ−１酵素活性（例えば、キナーゼ活性；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−１の能力）および／またはＡＬＫ−１媒介性シグナル伝達（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によるＡＬＫ−１の活性化の後に下流シグナル伝達および転写活性を媒介するＡＬＫ−１の能力など）を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ１の活性」は、ＡＬＫ１媒介性ＢＭＰシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ１の活性」は、ＡＬＫ１媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ１シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。
【００５１】
「ＡＬＫ４の活性」という句は、ＡＬＫ−４酵素活性（例えば、キナーゼ活性；アクチビン応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−４の能力；ＳＭＡＤ２またはＳＭＡＤ３をリン酸化するＡＬＫ−４の能力など）および／またはＡＬＫ−４媒介性シグナル伝達（例えば、アクチビンリガンドの結合によるＡＬＫ−４の活性化の後に下流シグナル伝達および転写活性を媒介するＡＬＫ−４の能力など）を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ４の活性」は、ＡＬＫ４媒介性アクチビンシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ４の活性」は、ＡＬＫ４媒介性アクチビン応答性遺伝子転写（例えば、アクチビン／ＡＬＫ４シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。
【００５２】
「ＡＬＫ６の活性」という句は、ＡＬＫ−６酵素活性（例えば、キナーゼ活性；ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤタンパク質をリン酸化するＡＬＫ−６の能力）および／またはＡＬＫ−６媒介性シグナル伝達（例えば、ＢＭＰリガンドの結合によるＡＬＫ−６の活性化の後に下流シグナル伝達および転写活性を媒介するＡＬＫ−６の能力など）を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＢＭＰシグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＧＤＦ５シグナル伝達を意味する。いくつかの実施形態では、「ＡＬＫ６の活性」は、ＡＬＫ６媒介性ＢＭＰ応答性遺伝子転写（例えば、ＢＭＰ／ＡＬＫ６シグナル伝達により媒介される転写活性）を意味する。
【００５３】
ヒトＡＬＫ２は、５０９アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１０４５３７（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００１１１１０６７．２に有する）ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＱ０４７７１として公開されている。
【００５４】
ヒトＡＬＫ５は、５０３アミノ酸のタンパク質（アイソフォーム１）と４２６アミノ酸のタンパク質の、少なくとも２つのアイソフォームを有する。ヒトＡＬＫ５アイソフォーム１のタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４６０３．１（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００４６１２．２に有する）として公開されている。４２６アミノ酸のアイソフォームのタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１２４３８８．１  ９ｆ（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００１１３０９１６．１に有する）として公開されている。両アイソフォームに関する情報は、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９７としても公開されている。
【００５５】
ヒトＡＬＫ１は、５０３アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１０７０８６９．１（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００１０７７４０１．１に有する；転写変異体２）およびＮＰ＿００００１１．２（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００００２０．２に有する；転写変異体１）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３７０２３として公開されている。
【００５６】
ヒトＡＬＫ３は、５３２アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４３２０（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００４３２９．２に有する）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９４として公開されている。
【００５７】
ヒトＡＬＫ４は、少なくとも３つのアイソフォームを有する。アイソフォームａは、５０５アミノ酸のタンパク質である。このタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４２９３（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００４３０２に有する）、ＵｎｉＰｒｏｔエントリーＰ３６８９６として公開されている。
【００５８】
ヒトＡＬＫ６のアイソフォームａは５３２アミノ酸のタンパク質であり、アイソフォームｂは５０２アミノ酸のタンパク質である。ヒトＡＬＫ６アイソフォームａのタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１２４３７２２（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿００１２５６７９３．１に有する）として公開されている。ヒトＡＬＫ６アイソフォームｂのタンパク質配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１１９４（対応するヌクレオチド配列をＮＭ＿０１２０３．２に有する）として公開されている。
【００５９】
上述のタンパク質はそれぞれ、さらにシグナル配列の開裂によるなどのインビボ処理を行うと、成熟型が生じることに留意されたい。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「含む」という用語は、示されている定義された要素に加え、タンパク質の要素も存在し得ることを意味する。「含む」の使用は、限定ではなく包含を示す。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「から本質的になる」という用語は、所与の実施形態に必要とされる要素を指す。この用語は、本発明のその態様の基本的かつ新規なまたは機能的な特徴に実質的に影響を及ぼさない付加的要素の存在を許容する。
【００６２】
「からなる」という用語は、本明細書に記載の組成物、方法、およびそれらの各成分を指し、その実施形態の説明に列挙されていないいずれの要素も排除する。
【００６３】
「任意の」または「所望により」とは、続いて記載される状況が起こっても起こらなくてもよいこと、従って、その記載がその状況が起こる場合と起こらない場合を含むことを意味する。
【００６４】
薬剤：  いずれか１以上の式Ｉの化合物；タンパク質、核酸分子（化学修飾された核酸を含む）、化合物、小分子、有機化合物、無機化合物、または対象とするその他の分子。薬剤は、治療薬、診断薬または医薬を含み得る。治療薬または医薬は、単独でまたは付加的化合物とともに所望の応答を誘導する（例えば、対象に投与した際に治療効果または予防効果を誘導する）ものである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００６５】
唾液産生を促進する薬剤：  対象（例えば、シェーグレン症候群を有する対象）において産生される唾液の量を増大させるいずれもの化合物。いくつかの場合で、唾液産生を促進する薬剤は、ピロカルピン（サラジェン（商標））またはセビメリン（エボザック（商標））などの、医師により処方される治療薬である。いくつかの例では、唾液産生を促進する薬剤は、ＢＭＰ６発現または活性の阻害剤である。いくつかの例では、唾液産生を促進する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００６６】
発現の変更：  発現の変更は、対照（健常対象など）と比較した、生体サンプル（シェーグレン症候群を有する患者由来のサンプル、例えば、唾液腺生検など）中で検出可能な遺伝子転写産物（例えば、ｍＲＮＡ）または遺伝子産物（例えば、タンパク質）のレベルの変化を指す。発現の「変更」は、発現の増大（アップレギュレーション）または発現の減少（ダウンレギュレーション）を含む。
【００６７】
骨形成因子６（ＢＭＰ６）：  増殖因子のＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバー。ＢＭＰ６の発現は、平滑筋細胞、成長板軟骨細胞、気管支上皮、角膜、表皮、唾液腺および神経系の細胞を含む、いくつかの異なる哺乳動物組織および細胞種で検出されている(Blessing et al., J Cell Biol 135(1):227-239, 1996)。インビトロでは、ＢＭＰ６は、細胞分裂を阻害すること、末端の上皮分化を促進すること、ならびに軟骨性骨形成、骨芽細胞分化およびニューロン成熟を誘導することが示されている(Heikinheimo et al., Cancer Res 59:5815-5821, 1999)。ＢＭＰ６はまた、植物関連増殖因子（ＴＧＦＢ関連）、ＶＧＲ、ＶＧＲ１およびＶＧ−１関連タンパク質としても知られる。いくつかの異なる種に由来するＢＭＰ６のゲノムｍＲＮＡおよびタンパク質配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのＧｅｎＢａｎｋデータベースなどで公開されている。
【００６８】
対照：  「対照」とは、シェーグレン症候群を有する患者から得られた唾液腺サンプルなどの試験サンプルと比較するために使用されるサンプルまたは標準を指す。いくつかの実施形態では、対照は、健常なボランティアから得られたサンプル（本明細書では「正常」対照とも呼ぶ）である。いくつかの実施形態では、対照は、履歴的対照または標準値（すなわち、ベースラインまたは正常値に相当する従前に検査された対照サンプルまたはサンプル群）である。
【００６９】
診断：  その徴候、症状および／または種々の検査の結果によって疾患を同定するプロセス。このプロセスを経て到達した結論も「診断」と呼ぶ。一般に実施される検査の形式としては、身体検査、血液検査、医療イメージング、遺伝子分析、検尿、および生検である。
【００７０】
診断上有意な量：  いくつかの実施形態では、「診断上有意な量」は、ある患者集団を別の集団から（例えば、シェーグレン症候群患者集団を健常な個体群から）識別することを可能とするのに十分な、生体サンプル中のＢＭＰ６（または他のいずれかの遺伝子またはタンパク質）のレベルの増大または減少を指す。いくつかの例では、診断上有意な増大または減少は、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍または少なくとも４０倍である。どのようなＢＭＰ６発現がどのように検出可能かの一例として、本明細書では、ＲＴ−ＰＣＲを提供する。ＥＬＩＳＡなどのイムノアッセイは、ＢＭＰ６の発現を検出するための方法の別の例である。しかしながら、当業者は、遺伝子発現を測定するためには他の方法も存在し、使用される方法によって、検出される発現レベルに変動が生じる場合があることを認識するであろう。よって、診断上有意な量は、別の検出方法が使用される場合には異なり得る。他の実施形態において、「診断上有意な量」は、ある患者集団を別の集団から（例えば、シェーグレン症候群患者集団を健常対照群から）識別することを可能とするのに十分な、唾液腺電位の増大または減少を指す。いくつかの例では、診断上有意な増大または減少は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％である。
【００７１】
免疫抑制薬：  身体の免疫系応答を減少させる能力を有するいずれの薬剤または化合物も含む。いくつかの実施形態では、免疫抑制薬は、コルチコステロイドである。他の実施形態では、免疫抑制薬は、小分子（シクロスポリンなど）またはモノクローナル抗体（サイトカイン遮断薬など）である。
【００７２】
阻害剤：  遺伝子産物の活性を低減させ得る、または遺伝子の発現に干渉し得るいずれもの化学化合物、核酸分子、小分子、ペプチドまたはポリペプチド（抗体など）。いくつかの例では、阻害剤は、遺伝子によりコードされているタンパク質の活性を直接的または間接的に低減または阻害することができる。直接的阻害は、例えば、タンパク質の結合およびそれによるそのタンパク質の意図される標的、例えば受容体への結合の妨害によって達成され得る。間接的阻害は、タンパク質の意図される標的、例えば、受容体または結合相手への結合、それによるそのタンパク質の活性の遮断または低減によって達成され得る。いくつかの例では、本開示の阻害剤は、とりわけ、遺伝子発現（転写、プロセシング、翻訳、翻訳後修飾）に干渉することによる、例えば、遺伝子のｍＲＮＡに干渉し遺伝子産物の翻訳を遮断するかもしくは遺伝子産物の翻訳後修飾による、または細胞内局在に変化を生じさせることによる、遺伝子の発現の低減または阻害によって遺伝子を阻害し得る。本発明の種々の実施形態では、阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００７３】
阻害される発現または活性：  本明細書中で使用される場合、遺伝子（ＢＭＰ６など）の発現または活性を阻害する薬剤は、細胞もしくは組織中の遺伝子（ＢＭＰ６など）により発現されるｍＲＮＡもしくはタンパク質のレベルを低減するか、または遺伝子またはコードされるタンパク質（ＢＭＰ６など）の１以上の活性を低減する（消失を含む）薬剤である。同様に、ＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤は、下流標的のリン酸化、例えば、ＳＭＡＤ１／５／８のリン酸化などの、ＢＭＰシグナル伝達経路のシグナル伝達イベントを阻害、遮断または防止する任意の化合物である。
【００７４】
発現レベルの測定：  サンプル中に存在する遺伝子産物の量の定量。定量は、数値的または相対的のいずれかであり得る。遺伝子産物（ＢＭＰ６  ｍＲＮＡまたはタンパク質など）の発現の検出は、ＲＴ−ＰＣＲ、抗体結合（例えば、ＥＬＩＳＡ）、または免疫組織化学などの、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載されるいずれの方法を用いても達成可能である。いくつかの実施形態では、検出される変化は、対照と比較した発現の増大または減少である。いくつかの例では、検出される増大または減少は、対照に比べて少なくとも２倍、少なくとも３倍または少なくとも４倍の増大または減少である。これらの方法の他の実施形態では、増大または減少は、診断上有意な量のものであり、それは診断の統計学的確率を提供するのに十分な規模の変化を指す。
【００７５】
メチルＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）：  ＤＮＡのメチル化は、真核生物ゲノムの主要な修飾であり、哺乳動物の発生に不可欠な役割を果たす。ヒトタンパク質ＭＥＣＰ２、ＭＢＤ１、ＭＢＤ２、ＭＢＤ３、およびＭＢＤ４は、各メチルＣｐＧ結合ドメイン（ＭＢＤ）の存在によって関連付けられた核タンパク質ファミリーを含む。これらのタンパク質のそれぞれはＭＢＤ３を除き、メチル化ＤＮＡに特異的に結合し得る。ＭＥＣＰ２、ＭＢＤ１およびＭＢＤ２はまた、メチル化された遺伝子プロモーターからの転写も抑制し得る。他のＭＢＤファミリーメンバーとは対照的に、ＭＥＣＰ２はＸ連鎖型であり、Ｘ不活性化を受ける。ＭＥＣＰ２は、幹細胞には重要ではないが、胚発生に不可欠である。ＭＥＣＰ２遺伝子の突然変異は、進行性の神経発達障害であり、女性の精神遅滞の最も多い原因の１つであるレット症候群のほとんどの症例の原因である。ＭＥＣＰ２はまた、ＲＳ；ＲＴＳ；ＲＴＴ；ＰＰＭＸ；ＭＲＸ１６；ＭＲＸ７９；ＭＲＸＳＬ；ＡＵＴＳＸ３；ＭＲＸＳ１３；およびＤＫＦＺｐ６８６Ａ２４１６０としても知られる。ＭＥＣＰ２のゲノムｍＲＮＡおよびタンパク質配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのＧｅｎＢａｎｋデータベースなどで公開されている。
【００７６】
ノギン（ＮＯＧ）：  ＢＭＰ４およびＢＭＰ６などのトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）スーパーファミリーシグナル伝達タンパク質のメンバーと結合し、それを不活性化する分泌タンパク質。ＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーよりも効率的に細胞外マトリックスを拡散することにより、このタンパク質は、形態形成勾配の形成に主要な役割を持ち得る。このタンパク質は、発生の初期ならびに後期の両方に多面発現効果を有すると思われる。ノギンのヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベースなどで公開されている（ヒトノギンに関してはＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  ９２４１を参照）。
【００７７】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）：  プロスタグランジンの産生を阻害することによって働く抗炎症薬の一種。ＮＳＡＩＤは、抗炎症、鎮痛および解熱作用を発揮する。ＮＳＡＩＤの例としては、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、スリンダック、アスピリン、次サリチル酸コリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、サルサレート、トルメチンおよびサリチル酸マグネシウムが含まれる。
【００７８】
唾液流量の回復（または唾液流量の増大）：  シェーグレン症候群および／またはＢＭＰ６発現の増大から生じ得るような唾液流の低下を示す対象における唾液産生の増大のプロセス。唾液流の増大は、例えば、唾液流速の増大および／または唾液流容量の増大によって示すことができる。いくつかの実施形態では、唾液流の回復は、治療薬を投与することによって達成され得る。いくつかの例では、治療薬は、ピロカルピン（サラジェン（商標））またはセビメリン（エボザック（商標））などの薬剤である。他の例では、治療薬は、ＢＭＰ６発現または活性の阻害剤である。
【００７９】
涙液産生の回復：  シェーグレン症候群から生じ得るような涙液分泌の低下を示す対象における涙液産生の増大プロセス。いくつかの実施形態では、涙液産生の回復は、治療薬を投与することによって達成され得る。特定の例では、治療薬は、ＢＭＰ６発現または活性の阻害剤である。
【００８０】
唾液腺：  唾液を産生する外分泌腺。本明細書中で使用される場合、「唾液腺」としては、例えば、耳下腺、小唾液腺、顎下腺、舌下腺およびフォン・エブネル腺を含む、ヒト対象のいずれの唾液腺も含む。口腔に位置する小唾液腺は６００を超える。
【００８１】
シェーグレン症候群（ＳＳ）：  涙液および唾液を産生する腺を攻撃および破壊する免疫細胞を特徴とする自己免疫障害。シェーグレン症候群は、命を脅かすまたは命を縮めるものではないが、生活の質を著しく低下させ得る。この障害の特徴的な症状は、口渇およびドライアイである。シェーグレン症候群はまた、皮膚、鼻および膣の乾燥も生じることがあり、腎臓、血管、肺、肝臓、膵臓および脳を含む身体の他の器官にも影響を及ぼし得る。シェーグレン症候群は、米国で１００万から４００万人を侵し、女性のほうがこの疾患を発症する可能性が９倍高い。シェーグレン罹患者の大多数は、診断時に少なくとも４０歳である。
【００８２】
シェーグレン症候群を有する対象を同定するためにいくつかの異なる判定基準を使用することができ、次のうち１以上を含む：（ｉ）眼の症状（例えば、持続的なドライアイおよび／または再発性の眼に砂もしくは砂利が入った感覚）；（ｉｉ）口腔症状（例えば、日常的な口渇感、持続的な唾液腺の腫脹、および／または乾燥した食品を飲み込むために液体を飲用）；（ｉｉｉ）麻酔無しで実施されるシルマー試験の陽性判定（５分で≦５ｍｍ）および／またはローズベンガルスコアもしくは他の眼球表面染色スコア（ファン・ビスタベルドスコアリングにより≧４）として定義される眼球症状の客観的証拠；（ｉｖ）小唾液腺の組織病理学（フォーカススコアまたはタープリースコアの測定）；（ｖ）非刺激全唾液流量の陽性判定（１５分で≦１．５ｍｌ）、主要な管に閉塞の証拠なく、びまん性唾液分泌（点状、嚢胞状、または破壊パターン）の存在を示す耳下腺造影像、ならびに／または取り込みの遅延、濃度の低下および／もしくはトレーサーの排泄の遅延を示す唾液シンチグラフィーによる唾液腺障害の客観的証拠によって示される唾液腺症状；あるいは（ｖｉ）自己抗体（血清中の、Ｒｏ（ＳＳＡ）もしくはＬａ（ＳＳＢ）抗原、または両方に対する抗体の存在）。よって、いくつかの実施形態では、上記の徴候または症状のうち１以上を示す対象が、本明細書に開示される方法に従った処置のために選択される。
【００８３】
他の結合組織疾患が存在しない場合の乾燥症状の存在は、「原発性シェーグレン症候群」と呼ばれる。原発性シェーグレン症候群はまた、組織病理学（項目ｉｖ）もしくは血清学（項目ｖｉ）が陽性である限り、上記に挙げられた６つの判定基準のうちいずれか４つに関して陽性を示すか、または上記に挙げられた４つの客観的判定基準（すなわち、項目ｉｉｉ、ｉｖ、ｖ、ｖｉ）のうちいずれか３つの存在を示す対象においても特徴付けることができる。上記に挙げられた項目ｉまたは項目ｉｉと、項目ｉｉｉ、ｉｖ、およびｖからいずれか２つの判定基準が存在する場合に、自己免疫プロセス（例えば、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、硬皮症、または多発性筋炎）を有する患者は、「続発性シェーグレン症候群」を有すると特徴付けられる。
【００８４】
特異的結合剤：  タンパク質、酵素、多糖、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは小分子などの定義された標的とのみ実質的にまたは優先的に結合する薬剤。例えば、「特異的結合剤」としては、標的核酸分子と特異的にハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチド、特定のタンパク質に特異的な抗体、特定のタンパク質に実質的に結合するＲＮＡアプタマー、特定のタンパク質標識に優先的に結合する小分子、または可溶型結合分子（可溶型受容体など）が含まれる。タンパク質特異性結合剤は、実質的に規定のタンパク質にのみ、またはそのタンパク質の特定の領域にのみ結合する。例えば、「特異的結合剤」としては、特定のポリペプチドに実質的に結合する抗体およびその他の薬剤（アプタマーなど）が含まれる。抗体は、ポリペプチドに特異的なモノクローナルまたはポリクローナル抗体、ならびに免疫学的に有効なその一部（「フラグメント」）であり得る。特定の薬剤が実質的に特定のポリペプチドにのみ結合することの判定は、常法を使用するまたは適合させることによって容易に行うことができる。１つの好適なインビトロアッセイでは、ウエスタンブロット法を使用する（Harlow and Lane, Using Antibodies: A Laboratory Manual, CSHL, New York, 1999を含む多くの標準テキストに記載）。
【００８５】
治療薬：  対象に適切に投与された際に所望の治療または予防効果をもたらし得る化学化合物、小分子、または他の組成物、例えば、アンチセンス化合物、抗体、プロテアーゼ阻害剤、ホルモン、ケモカインまたはサイトカイン。いくつかの実施形態では、治療薬は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００８６】
治療上有効な量：  薬剤で処置される対象、または細胞において所望の効果を達成するのに十分な特定の医薬または治療薬の量。薬剤の有効量は、限定されるものではないが、処置される対象または細胞、および治療組成物の投与様式を含むいくつかの因子によって異なる。
【００８７】
Ｘ（不活性）特異的転写産物（非タンパク質コード）（ＸＩＳＴ）：  Ｘ不活性化は、Ｘ染色体対の一方を転写的にサイレンスとし、雄と雌の間の量的均等を提供する、哺乳動物の雌の初期発生プロセスである。このプロセスは、Ｘ不活性化中心（ＸＩＣ）と呼ばれるＸ染色体の領域を含むいくつかの因子によって調節される。ＸＩＳＴ遺伝子は、不活性なＸ染色体のＸＩＣからもっぱら発現される。転写産物はスプライシングされるが、タンパク質をコードしていない。転写産物は、それが不活性なＸ染色体を覆って核内に留まる。ＸＩＳＴはまた、ＸＣＥ、ＸＩＣおよびＳＸＩ１としても知られる。ＸＩＳＴのゲノム配列およびＲＮＡ配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのＧｅｎＢａｎｋデータベースなどで公開されている。
【００８８】
【表１】
2020518566.tif 000021
【００８９】
さらに、文脈がそうではないことを要さない限り、単数の用語は複数を含むものとし、複数の用語は単数を含むものとする。
【００９０】
本発明は本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、および試薬などに限定されず、それ自体、それから変更可能であると理解されるべきである。本明細書中で使用される技術用語は、特定の実施形態を記載することを目的とするにすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は唯一、特許請求の範囲によって定義される。
【００９１】
本明細書で提供される方法および組成物は、一部には、１以上の式Ｉの化合物は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体であるＡＬＫ２を介したシグナル伝達を阻害することによってＢＭＰ阻害剤として働くという知見に基づく。加えて、本発明では、１以上の式Ｉの化合物は、軟組織の異常な骨形成の治療および／または予防に有効であることが示される。よって、本明細書では、１以上の式Ｉの化合物による処置を含む軟組織の異常な骨形成の処置のための方法および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【００９２】
本発明の化合物
式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグが、本明細書に開示される。
【化７】
2020518566.tif 000022
（ここで、
Ａ1はＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1はＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1はシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル又はアミノであり；
Ｒ3はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、カルボニル、アミノ、アミド、スルホニル、スルホンアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4aはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボニル、Ｏ−、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アミド、カルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホニル、スルホンアミド、チオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール及びオキソから選択され；
ｎは０又は１であり；
ｍは０又は１であり；そして
ｘは０、１、２、３又は４である。）
【００９３】
また、式Ｉにおいて
Ａ1がＮＲ4a又はＣＲ4bＲ5であり；
Ｂ1がＮ又はＣＲ2であり；
Ｚ1がＮ又はＣＲ3であり；
Ｒ1がアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ2がＨ又はアミノであり；
Ｒ3がＨ又はヘテロシクリルオキシであり；
Ｒ4aがアルキル、Ｏ−、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bがアルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5がＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってシクロアルキル若しくはヘテロシクリルから選択される環を形成し；
各Ｒ6が独立してＨ、ハロ、アルキル及びオキソから選択され；
ｎが０又は１であり；
ｍが０又は１であり；そして
ｘが０、１、２、３又は４である
化合物又はその製薬上許容できる塩及び／若しくはプロドラッグも本明細書に開示される。
【００９４】
ある実施形態において、Ａ1はＮＲ4aである。別の実施形態において、Ａ1はＣＲ4bＲ5であり、Ｒ5はＨである。ある実施形態において、Ａ1はＣＲ4bＲ5であり、Ｒ4bはヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｂ1はＮである。ある実施形態において、Ｂ1はＣＲ2であり、Ｒ2はＨである。ある実施形態において、Ｚ1はＣＲ3であり、Ｒ3はＨである。
【００９５】
ある実施形態において、Ｒ1はＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化８】
2020518566.tif 000023
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ又はＳであり；
ＭはＮ又はＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びハロアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ及びアミドから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し、
Ｒ1dはＨ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アミド及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル及びアミノから選択され；そして
Ｒ1gはＨ又はハロである）
から選択される。
【００９６】
ある実施形態において、Ｒ1はＨ、ピロリル、フェニル、ピリジニル及びイソキノリニルから選択される。別の実施形態において、Ｒ1は
【化９】
2020518566.tif 000024
である。ある実施形態において、Ｒ1は
【化１０】
2020518566.tif 000025
である。
【００９７】
ある実施形態において、ＥはＮである。別の実施形態において、ＥはＣＲ1dであり且つＲ1dはＨ、ＣＯＮＨ2及びＳＯ2ＮＨ2から選択される。ある実施形態において、ＧはＣＲ1eであり且つＲ1eはＨ、Ｍｅ、ＣＮ、ＣＨＦ2、ＣＦ3及びＮＨ2から選択される。ある実施形態において、Ｋ1はＮである。別の実施形態において、Ｋ1はＣＨである。ある実施形態において、Ｋ2はＮＨである。別の実施形態において、Ｋ2はＳである。ある実施形態において、ＭはＮである。別の実施形態において、ＭはＣＲ1aである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｒ1aはＨ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ3及びＣＯＮＨ2から選択される。ある実施形態において、Ｒ1bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3及びＯＣＦ3から選択される。ある実施形態において、Ｒ1cはＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ3、ＯＥｔ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2及びＮＨＣＯＭｅから選択される。ある実施形態において、Ｒ1gはＨ又はＦである。
【００９９】
ある実施形態において、Ｒ3はＨ又は−Ｏ−ジオキサニルである。ある実施形態において、Ｒ4a及び／又はＲ4bはアルキルである。ある実施形態において、Ａ1はＮＲ4aであり且つＲ4aはＯ−（例えば、Ｎ−オキシド）である。別の実施形態において、Ｒ4bはＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、−ＣＨ2−Ｃ(Ｍｅ2)ＯＨ、ＣＭｅ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2及びＮ(Ｍｅ)ＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2から選択される。
【０１００】
ある実施形態において、Ｒ4bはヘテロシクリルである。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ジアゾリル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペラジン−２−オニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−Ｍｅ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び４−Ｍｅ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ4bはヘテロアリールである。ある実施形態において、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チアジアゾロ及びピラゾロピリジニルから選択される。
【０１０１】
ある実施形態において、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アミノ、オキシド及びスルホキシドから選択される１個以上の置換基で置換されている。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ2、−Ｏ−（例えば、Ｎ−オキシド）及びＳＯ2から選択される１種以上の置換基で置換されている。
【０１０２】
ある実施形態において、Ｒ5はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ5はＨ、Ｍｅ及びＣＨ2ＣＮから選択される。別の実施形態において、Ｒ4b及びＲ5はＡ1と一緒になってシクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニル及びアザビシクロヘキサニル−６−アミンから選択される環を形成する。ある実施形態において、前記環は、Ｍｅ、ＮＨ2及びＮＭｅ2から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０３】
ある実施形態において、各Ｒ6は独立してＨ、Ｆ、Ｍｅ及びオキソから選択される。ある実施形態において、ｎ及びｍはそれぞれ１である。別の実施形態において、ｎは０であり且つｍは１である。別の実施形態において、ｎ及びｍはそれぞれ０である。ある実施形態において、ｘは０又は１である。
【０１０４】
ある実施形態において、
Ｒ4aはアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ4bはアルキル、アルコキシ、アミノ、アミド、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ5はＨ及びアルキルから選択され、又は
Ｒ4b及びＲ5がＡ1と一緒になってヘテロシクリルを形成し；且つ
各Ｒ6は独立してＨ、ハロ及びアルキルから選択され；且つ
ｘは０又は１である。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｒ1はＨ、アリール、５〜６員ヘテロアリール、
【化１１】
2020518566.tif 000026
（ここで、
各Ｅは独立してＮ及びＣＲ1dから選択され；
各Ｇは独立してＮ及びＣＲ1eから選択され；
Ｋ1はＮ又はＣＨであり；
Ｋ2はＮＨ、Ｓ又はＣＲ1fであり；
ＭはＣＲ1aであり；
Ｒ1aはＨ及びアミドから選択され；
Ｒ1bはＨ、ハロ、アルキル及びアルコキシから選択され；
Ｒ1cはＨ、アルキル及びアルコキシから選択され、又は
Ｒ1b及びＲ1cがそれらが結合している炭素原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し；
Ｒ1dはＨ、アルキル、ヒドロキシ、アミド及びスルホンアミドから選択され；
Ｒ1eはＨ、アルキル及びアミノから選択され；
Ｒ1fはＨであり；且つ
Ｒ1gはＨである）
から選択される。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒ1は
【化１２】
2020518566.tif 000027
である。別の実施形態において、Ｒ1は
【化１３】
2020518566.tif 000028
である。
【０１０７】
ある実施形態において、ＥはＮである。別の実施形態において、ＥはＣＲ1dであり且つＲ1dはＨ、ＣＯＮＨ2及びＳＯ2ＮＨ2から選択される。ある実施形態において、ＧはＣＲ1eであり且つＲ1eはＨ、Ｍｅ及びＮＨ2から選択される。ある実施形態において、Ｋ1はＮである。別の実施形態において、Ｋ1はＣＨである。ある実施形態において、Ｋ2はＮＨ又はＳである。ある実施形態において、ＭはＣＲ1aである。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒ1aはＨ及びＣＯＮＨ2から選択される。別の実施形態において、Ｒ1bはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ及びＯＭｅから選択される。ある実施形態において、Ｒ1cはＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＯＥｔから選択される。ある実施形態において、Ｒ1gはＨである。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒ4bはＭｅ、ＮＨ2、ＮＭｅ2、−ＣＨ2−Ｃ(Ｍｅ2)ＯＨ及びＣＭｅ2ＮＨ2から選択される。ある実施形態において、Ｒ4bはヘテロシクリルである。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ジアゾリル、ピペラジン−２−オニル、ピペリジニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジアゼパニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−Ｍｅ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び４−Ｍｅ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ4bはヘテロアリールである。ある実施形態において、前記ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾロピリジニルから選択される。
【０１１０】
ある実施形態において、前記ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、ハロ、アルキル、カルボニル、アミド、アミノ、オキシド及びスルホキシドから選択される１種以上の置換基で置換されている。ある実施形態において、前記ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯＭｅ、ＣＯＮＨＭｅ、ＮＨ2、−Ｏ−（例えば、Ｎ−オキシド）及びＳＯ2から選択される１種以上の置換基で置換されている。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒ5はアルキルである。ある実施形態において、Ｒ5はＨ、Ｍｅ及びＣＨ2ＣＮから選択される。別の実施形態において、Ｒ4b及びＲ5はＡ1と一緒になってアゼチジニル、ピペリジニル及びピロリジニルから選択される環を形成する。ある実施形態において、Ｒ6はＨ、Ｆ及びＭｅから選択される。ある実施形態において、ｎ及びｍはそれぞれ１である。ある実施形態において、ｎは０であり且つｍは１である。ある実施形態において、ｎ及びｍはそれぞれ０である。ある実施形態において、ｘは０である。
【０１１２】
様々な実施形態において、本発明は、次の式Ｉの化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【化１４】
2020518566.tif 000029
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ138は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｂ1はＣ又はＮであり；
Ｙ1はＮ又はＣＲ139であり、ここで、Ｒ139は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ140であり、ここで、Ｒ140は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１３】
様々な実施形態において、本発明は、式Ｉの次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグを提供する。
【化１５】
2020518566.tif 000030
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ138は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｂ1はＣ又はＮであり；
Ｙ1はＮ又はＣＲ139であり、ここで、Ｒ139は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ140であり、ここで、Ｒ140は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり、
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；Ｂ1がＮである場合にはＲ2が随意に不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１４】
様々な実施形態において、本発明は、式Ｉの次の化合物を提供する。
【化１６】
2020518566.tif 000031
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ138は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｂ1はＣ又はＮであり；
Ｙ1はＮ又はＣＲ139であり、ここで、Ｒ139は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ140であり、ここで、Ｒ140は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり、
ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１５】
様々な実施形態において、本発明は、式Ｉの次の化合物を提供する。
【化１７】
2020518566.tif 000032
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ138は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｂ1はＣ又はＮであり；
Ｙ1はＮ又はＣＲ139であり、ここで、Ｒ139は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｚ1はＮ又はＣＲ140であり、ここで、Ｒ140は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり、
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；Ｂ1がＮである場合にはＲ2が随意に不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１６】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化１８】
2020518566.tif 000033
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＣＨ又はＮであり；
Ｚ1はＣＨ又はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１７】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化１９】
2020518566.tif 000034
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＣＨ又はＮであり；
Ｚ1はＣＨ又はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１８】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化２０】
2020518566.tif 000035
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＮであり；
Ｚ1はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ｒ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１１９】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化２１】
2020518566.tif 000036
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＮであり；
Ｚ1はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２０】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化２２】
2020518566.tif 000037
（ここで、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はアルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド及びスルホンアミドから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ及びカルボニルから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素、シクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＣＨ又はＮであり；
Ｚ1はＣＨ又はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２１】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物又はその製薬上許容できる塩、エステル若しくはプロドラッグである。
【化２３】
2020518566.tif 000038
（ここで、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はアルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド及びスルホンアミドから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ及びカルボニルから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素、シクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＮであり；
Ｚ1はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２２】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物である。
【化２４】
2020518566.tif 000039
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＣＨ又はＮであり；
Ｚ1はＣＨ又はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２３】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物である。
【化２５】
2020518566.tif 000040
（ここで、
Ｒ1は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ2は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ3は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＮであり；
Ｚ1はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２４】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物である。
【化２６】
2020518566.tif 000041
（ここで、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド及びスルホンアミドから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ及びカルボニルから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素、シクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＣＨ又はＮであり；
Ｚ1はＣＨ又はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２５】
ある実施形態において、提供される式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する次の化合物である。
【化２７】
2020518566.tif 000042
（ここで、
Ｒ1は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド及びスルホンアミドから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ3は水素、アルキル、置換アルキル又はヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ及びカルボニルから選択される置換基であり、ここで、各置換基は随意に置換されていてもよく；
Ｒ4は随意に不在であり、又は水素、シクリル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリールであり、ここで、シクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは随意に置換されていてもよく；
Ｒ5は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ6は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｙ1はＮであり；
Ｚ1はＮであり；
Ａ1はＣ、Ｎ、Ｏ、Ｃ(Ｏ)、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；且つ
ｐは０又は１であり；
ここで、Ａ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ4及びＲ5が不在であり；Ａ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ａ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；且つ／又はＲ4、Ｒ5又はＲ6の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる。ある実施形態において、Ｒ6は独立して１個以上の水素、オキソ又は随意に置換された置換基である。）
【０１２６】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ4は、
【化２８】
2020518566.tif 000043
（ここで、
Ｅ1はＣ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｇ1はＣ又はＮであり；
Ｒ7は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ8は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ9は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ10は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
ｐ’は０、１、２又は３であり；
ｑ’は０、１、２又は３であり；
ｒ’は０、１、２又は３であり；且つ
ｓ’は０又は１であり；
ここで、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる）
である。
【０１２７】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ4は、
【化２９】
2020518566.tif 000044
（ここで、
Ｅ1はＣ、Ｎ、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｇ1はＣ又はＮであり；
Ｒ7は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ8は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ9は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ10は独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基であり；
ｐ’は０、１、２又は３であり；
ｑ’は０、１、２又は３であり；
ｒ’は０、１、２又は３であり；且つ
ｓ’は０又は１であり；
ここで、Ｅ1がＯ、Ｃ(Ｏ)又はＳＯ2である場合にはＲ8及びＲ9が不在であり；Ｅ1がＳＯ又はＳである場合にはＲ8及びＲ9の内の一方又は両方が随意に不在であり；Ｅ1がＮである場合にはＲ4及びＲ5の内の一方が不在であり；Ｇ1がＮである場合にはＲ7が随意に不在であり；且つ／又はＲ7、Ｒ8、Ｒ9又はＲ10の内の任意の２個以上が随意に一緒になって１個以上の環を形成することもできる）
である。
【０１２８】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ4は、
【化３０】
2020518566.tif 000045
である。ここで、Ｒ11は水素又は随意に置換された置換基である。
【０１２９】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ4は、
【化３１】
2020518566.tif 000046
である。ここで、Ｒ12は水素又は随意に置換された置換基である。
【０１３０】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ4は、
【化３２】
2020518566.tif 000047
である。ここで、Ｒ13は水素又は随意に置換された置換基である。
【０１３１】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３３】
2020518566.tif 000048
である。ここで、
ＸａはＣ又はＮであり；
ＸｂはＣ又はＮであり；
ＸｃはＣＨ又はＮであり；
Ｒ14は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ15は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ16は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ17は随意に不在であり、又は水素若しくは随意に置換された置換基であり；
Ｒ18は水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ19は水素又は随意に置換された置換基であり；ここで、
ＸａがＮである場合にはＲ17が随意に不在であり、且つ／又はＸｂがＮである場合にはＲ16が随意に不在である。
【０１３２】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３４】
2020518566.tif 000049
である。ここで、
Ｘ1aはＯ、Ｓ又はＮＲ198であり、ここで、Ｒ198は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ176aは水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ176cは水素又は随意に置換された置換基であり；且つ
Ｒ176dは水素又は随意に置換された置換基である。
【０１３３】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３５】
2020518566.tif 000050
である。ここで、
Ｘ1bはＯ、Ｓ又はＮＲ199であり、ここで、Ｒ199は水素又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ177aは水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ177bは水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ177cは水素又は随意に置換された置換基であり；
Ｒ177dは水素又は随意に置換された置換基である。
【０１３４】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３６】
2020518566.tif 000051
である。ここで、Ｒ20は水素、アルキル又は置換アルキルである。
【０１３５】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３７】
2020518566.tif 000052
である。
【０１３６】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1は、
【化３８】
2020518566.tif 000053
である。
【０１３７】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物のある実施形態において、Ｒ1はＡｒ1であり、ここで、Ａｒ1は随意に置換されたアリール又は随意に置換されたヘテロアリールである。
【０１３８】
ある実施形態において、式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物の非限定的な例は、下記の化合物３〜４、７〜３４、３９〜４９、５１〜５８、６０〜６５又は７９〜８１又は１８５〜２２９である。
【化３９−１】
2020518566.tif 000054
【化３９−２】
2020518566.tif 000055
【化３９−３】
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【化３９−４】
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【化３９−５】
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【化３９−６】
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【化３９−７】
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【化３９−８】
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【化３９−９】
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【化３９−１０】
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【化３９−１１】
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【化３９−１２】
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【化３９−１３】
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【化３９−１４】
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【化３９−１５】
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【化３９−１６】
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【化３９−１７】
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【化３９−１８】
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【化３９−１９】
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【化３９−２０】
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【化３９−２１】
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【化３９−２２】
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【化３９−２３】
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【化３９−２４】
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【化３９−２５】
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【化３９−２６】
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【化３９−２７】
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【化３９−２８】
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【化３９−２９】
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【化３９−３０】
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【化３９−３１】
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【化３９−３２】
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【０１３９】
ある実施形態において、式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物の非限定的な例は、下記の化合物８、１５、４２、４９又は１８５である。
【化４０−１】
2020518566.tif 000086
【化４０−２】
2020518566.tif 000087
【０１４０】
本明細書において用いた時、用語「アルキル」とは、炭素原子の鎖を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族基を意味する。Ｃxアルキル及びＣx〜Ｃyアルキルにおいてｘ及びｙは一般的に鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルには、１〜６個の炭素原子を有する鎖を有するアルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）が含まれる。別の基と共に示されたアルキル（例えばアリールアルキルにおけるようなもの）は、示された原子数を有する直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和アルキル二価基、又は原子が示されていない時には結合を意味し、例えば（Ｃ6〜Ｃ10）アリール（Ｃ0〜Ｃ3）アルキルは、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等を含む。アルキルの主鎖中には、Ｎ、Ｏ又はＳ等の１個以上のヘテロ原子が随意に挿入されていてもよい。
【０１４１】
好ましい実施形態において、直鎖状アルキル又は分岐鎖状アルキルは、その主鎖中に３０個以下（例えば、直鎖ではＣ1〜Ｃ30、分岐鎖ではＣ3〜Ｃ30）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より一層好ましくは、前記環構造中に５、６又は７個の炭素を有する。本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通じて用いた時、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素の上の水素が１個以上の置換基で置換されたアルキル部分を意味する。
【０１４２】
炭素数が別段特定されていない限り、本明細書において「低級アルキル」とは、上で定義した通りであるがしかしその主鎖構造中に１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。本明細書を通じて、好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい実施形態において、本明細書においてアルキルとして示された置換基は、低級アルキルである。
【０１４３】
置換アルキルの置換基の非限定的な例には、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオール、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、−ＣＦ3、−ＣＮ等が含まれ得る。
【０１４４】
本明細書において用いた時、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状、分岐鎖状又は環状の不飽和炭化水素基を指す。Ｃxアルケニル及びＣx〜Ｃyアルケニルにおいてｘ及びｙは一般的に鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルには、２〜６個の炭素の鎖及び少なくとも１個の二重結合を有するアルケニル、例えばビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル等が含まれる。別の基と共に示されたアルケニル（例えばアリールアルケニルにおけるようなもの）は、示された原子数を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル二価基を意味する。アルケニルの主鎖中には、Ｎ、Ｏ又はＳ等の１個以上のヘテロ原子が随意に挿入されていてもよい。
【０１４５】
本明細書において用いた時、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。Ｃxアルキニル及びＣx〜Ｃyアルキニルにおいてｘ及びｙは一般的に鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルには、２〜６個の炭素の鎖及び少なくとも１個の二重結合を有するアルキニル、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、イソペンチニル、１，３−ヘキサジイニル、ｎ−ヘキシニル、３−ペンチニル、１−ヘキセン−３−イニル等が含まれる。別の基と共に示されたアルキニル（例えばアリールアルキニルにおけるようなもの）は、示された原子数を有する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキニル二価基を意味する。アルキニルの主鎖中には、Ｎ、Ｏ又はＳ等の１個以上のヘテロ原子が随意に挿入されていてもよい。
【０１４６】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、二価のアルキル、アルケニル及びアルキニル基を指す。接頭辞Ｃx及びＣx〜Ｃyにおいて、ｘ及びｙは一般的に鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンには、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）等が含まれる。
【０１４７】
本明細書において用いた時、用語「アルキリデン」とは、一般式＝ＣＲaＲbを有する直鎖状又は分岐鎖状の不飽和脂肪族二価基を意味する。Ｒa及びＲbの非限定的な例には、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル又は置換アルケニルがある。Ｃxアルキリデン及びＣx〜Ｃyアルキリデンにおいて、ｘ及びｙは一般的に鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ2〜Ｃ6アルキリデンには、メチリデン（＝ＣＨ2）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ3）、イソプロピリデン（＝Ｃ(ＣＨ3)2）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）等が含まれる。
【０１４８】
本明細書において用いた時、用語「ヘテロアルキル」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状又は環状の炭素含有基を意味する。好適なヘテロ原子には、限定するものではないが、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｐ、Ｓｅ、Ｂ及びＳが含まれ、ここで、リン及びイオウ原子は随意に酸素化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は随意に第四級化されていてもよい。ヘテロアルキルは、アルキル基について上記したように置換されていてもよい。
【０１４９】
本明細書において用いた時、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を意味する。用語「ハロゲン放射性同位元素」又は「ハロ同位元素」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子の放射性核種を指す。
【０１５０】
「ハロゲン置換部分」又は「ハロ置換部分」とは、より大きい基の単離された基又は部分として、上記のような脂肪族、環状脂肪族又は芳香族部分であって、本明細書において規定されたような１個以上の「ハロ」原子で置換されたものを意味する。例えば、ハロ置換アルキルには、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル等が含まれる（例えばハロ置換（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルには、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル等が含まれる）。
【０１５１】
用語「アリール」は、単環式、二環式又は三環式縮合芳香族環系を指す。Ｃxアリール及びＣx〜Ｃyアリールにおいて、ｘ及びｙは一般的に環系中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ6〜Ｃ12アリールには、環系中に６〜１２個の炭素原子を有するアリールが含まれる。例示的なアリール基には、限定するものではないが、以下のものが含まれる：ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３  ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル，ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル，ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、  ピロリル、  キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル及びキサンテニル等。ある実施形態において、各環中の１個、２個、３個又は４個の水素原子が置換基で置換されていてもよい。
【０１５２】
用語「ヘテロアリール」とは、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員縮合二環式、又は１１〜１４員縮合三環式の環系であって、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有するものを指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択される（例えば、炭素原子と、単環式の場合には１〜３個、二環式の場合には１〜６個、三環式の場合には１〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子とを有するもの）。Ｃxヘテロアリール及びＣx〜Ｃyヘテロアリールにおいて、ｘ及びｙは一般的に環系中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロアリールには、環系中に４〜９個の炭素原子を有するヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリールには、限定するものではないが、以下のものから誘導されるものが含まれる：ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２、３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３ｃｊピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ  ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ｌ，２−ジヒドロピロロ［３，２，ｌ−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、２（ｌＨ）−ピリジノン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニ��、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、オキシインドリル，ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、  ピリジル，ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、  ピロリル、  キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル及びキサンテニル。いくつかの例示的なヘテロアリール基には、限定するものではないが、ピリジル、フリル、フラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニル又はチエニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、ナフチリジニル、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。ある実施形態において、各環中の１個、２個、３個又は４個の水素原子が置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
用語「シクリル」又は「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素、例えば３〜８個の炭素、例えば３〜６個の炭素を有する、飽和環状炭化水素基及び部分不飽和環状炭化水素基を指す。Ｃxシクリル及びＣx〜Ｃyシクリルにおいて、ｘ及びｙは一般的に環系中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ3〜Ｃ8シクリルには、環系中に３〜８個の炭素原子を有するシクリルが含まれる。シクロアルキル基は追加的に置換基、例えば１個、２個、３個又は４個の置換基で随意に置換されていてもよい。Ｃ3〜Ｃ10シクリルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル等が含まれる。
【０１５４】
アリール及びヘテロアリールは、１つ以上の位置において、例えばハロゲン、アルキル、アラルキルアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド，エステル、ヘテロシクリル、芳香族又はヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等の１個以上の置換基で随意に置換されていてもよい。
【０１５５】
用語「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の４〜８員単環式、８〜１２員二環式又は１１〜１４員三環式の環系であって、単環式の場合には１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合には１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合には１〜９個のヘテロ原子を有するものを指し、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択される（例えば、炭素原子と、単環式の場合には１〜３個、二環式の場合には１〜６個、三環式の場合には１〜９個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子とを有するもの）。Ｃxヘテロシクリル及びＣx〜Ｃyヘテロシクリルにおいて、ｘ及びｙは一般的に環系中の炭素原子の数を示す。例えば、Ｃ4〜Ｃ9ヘテロシクリルには、環系中に４〜９個の炭素原子を有するヘテロシクリルが含まれる。ある実施形態において、各環中の１個、２個又は３個の水素原子が置換基で置換されていてもよい。例示的なヘテロシクリル基には、限定するものではないが、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が含まれる。
【０１５６】
用語「二環式」及び「三環式」とは、縮合し、架橋し又は単結合によって結合した多環式の環の集まりを指す。
【０１５７】
用語「シクリルアルキレン」とは、二価のアリール、ヘテロアリール、シクリル又はヘテロシクリルを指す。
【０１５８】
本明細書において用いた時、用語「縮合環」とは、環が別の環に結合して両方の環にとって共通の環原子群が互いに直接結合した二環式構造を有する化合物を指す。共通縮合環の非排他的な例には、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が含まれる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分飽和、シクリル、ヘテロシクリル、芳香族、ヘテロ芳香族等であることができる。
【０１５９】
単独で又は別の基との組合せにおいて用いられた時の用語「カルボシクリル」とは、３〜１４個の炭素原子から成る単環式、二環式又は三環式の環構造を意味する。ある実施形態において、カルボシクリルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。
【０１６０】
用語「カルボサイクル（炭素環）」とは、完全飽和環系及び飽和環系及び部分飽和環系及び芳香族環系及び非芳香族環系及び不飽和環系及び部分不飽和環系を指す。用語「カルボサイクル」には、単環式、二環式、多環式、スピロ環式、縮合環式、架橋式又は結合式の環系が含まれる。ある実施形態において、カルボサイクルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、カルボサイクルは随意に１個以上のヘテロ原子を含む。ある実施形態において、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ又はＰから選択される。
【０１６１】
用語「環式」、「環式基」及び「環（群）」とは、カルボサイクルであって、完全飽和、飽和、部分飽和、不飽和、部分不飽和、非芳香族又は芳香族であることができ、置換されていても置換されていなくてもよく、随意に１個以上のヘテロ原子を含むことができるものを意味する。ある実施形態において、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ又はＰから選択される。ある実施形態において、環の１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、環（群）は、単環式、二環式、多環式、スピロ環式、縮合、架橋式又は結合式であってよい。
【０１６２】
用語「スピロ−シクロアルキル」（スピロ）とは、スピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、アルキレン基によってカルボサイクルが形成されたものを意味する。用語「スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」（スピロ）とは、３〜８員のスピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、２〜７個の炭素原子を有するアルキレン基によって３〜８員のカルボサイクルが形成されたものを意味する。用語「スピロ−Ｃ5−シクロアルキル」（スピロ）とは、５員のスピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、４個の炭素原子を有するアルキレン基によって５員のカルボサイクルが形成されたものを意味する。
【０１６３】
用語「スピロ−シクロアルケニル」（スピロ）とは、スピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、アルケニレン基によってカルボサイクルが形成されたものを意味する。用語「スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル」（スピロ）とは、３〜８員のスピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、２〜７個の炭素原子を有するアルケニレン基よって３〜８員のカルボサイクルが形成されたものを意味する。用語「スピロ−Ｃ5−シクロアルケニル」（スピロ）とは、５員のスピロ環式環であって、環が１個の炭素原子を介して分子に結合し、４個の炭素原子を有するアルケニレン基によって５員のカルボサイクルが形成されたものを意味する。
【０１６４】
用語「スピロ−ヘテロシクリル」（スピロ）とは、飽和又は不飽和のスピロ環式環であって、１個以上のヘテロ原子を含有することができ、環が１個の炭素原子を介して又は窒素原子が存在する場合には随意に１個の窒素原子を介して分子に結合することができるものを意味する。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである。用語「スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクリル」（スピロ）とは、３〜８員の飽和又は不飽和のスピロ環式環であって、１個以上のヘテロ原子を含有することができ、環が１個の炭素原子を介して又は窒素原子が存在する場合には随意に１個の窒素原子を介して分子に結合することができるものを意味する。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである。用語「スピロ−Ｃ5−ヘテロシクリル」（スピロ）とは、５員の飽和又は不飽和のスピロ環式環であって、１個以上のヘテロ原子を含有することができ、環が１個の炭素原子を介して又は窒素原子が存在する場合には随意に１個の窒素原子を介して分子に結合することができるものを意味する。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ又はＰから選択される。ある実施形態において、ヘテロ原子はＯ、Ｓ又はＮである。
【０１６５】
ある実施形態において、スピロ環式環の１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−シクロアルキルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ5−シクロアルキルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−シクロアルケニルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ5−シクロアルケニルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−ヘテロシクリルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクリルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。ある実施形態において、スピロ−Ｃ5−ヘテロシクリルの１個以上の水素原子は、随意に置換基で置換されていてもよい。
【０１６６】
本明細書において用いた時、用語「カルボニル」は、基−Ｃ(Ｏ)を意味する。カルボニル基は、さらに様々な置換基で置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アミド、エステル、ケトン等を含む異なるカルボニル基を形成することができることに留意されたい。
【０１６７】
用語「カルボキシ」は、基−Ｃ(Ｏ)Ｏ−を意味する。本明細書に記載されたカルボキシ部分を含有する化合物には、その保護された誘導体、即ち酸素が保護基で置換されたものも含まれることに留意されたい。好適なカルボキシ部分用保護基には、ベンジル、ｔ−ブチル等が含まれる。用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【０１６８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【０１６９】
用語「ヘテロ原子」とは、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の特定的な例には、限定するものではないが、窒素、酸素、イオウ及びハロゲンが含まれる。「ヘテロ原子部分」には、その部分が結合した原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例には、−Ｎ＝、−ＮＲN−、−Ｎ+(Ｏ−)＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ(Ｏ)2−、−ＯＳ(Ｏ)2−及び−ＳＳ−が含まれる。ここで、ＲNはＨ又はさらなる置換基である。
【０１７０】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを意味する。
【０１７１】
用語「イミン誘導体」とは、部分−Ｃ(ＮＲ)−を含む誘導体を意味する。ここで、Ｒは水素又は窒素に対してα位の炭素原子を含む。
【０１７２】
用語「ニトロ」は、基ＮＯ2を意味する。
【０１７３】
「オキサ脂肪族」、「オキサ環状脂肪族」又は「オキサ芳香族」とは、上で定義した通りの脂肪族、環状脂肪族又は芳香族の炭素原子の間に１個以上の酸素原子（−Ｏ−）が配置されたものを意味する。
【０１７４】
「オキソ脂肪族」、「オキソ環状脂肪族」又は「オキソ芳香族」は、上で定義した脂肪族、環状脂肪族又は芳香族がカルボニル基で置換されたものを意味する。このカルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸ハロゲン化物であることができる。
【０１７５】
本明細書において用いた時、用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味する。
【０１７６】
本明細書において用いた時、用語「芳香族」とは、構成原子が不飽和環系を作り出す部分であって、該環系のすべての原子がｓｐ2混成軌道を有し、π電子の総数が４ｎ＋２であるものを意味する。芳香族環は、環原子が炭素原子のみであるようなもの（例えばアリール）であってもよく、炭素及び非炭素原子を含むこともできる（例えばヘテロアリール）。
【０１７７】
本明細書において用いた時、用語「置換（された）」とは、置換される部分の水素原子の１個以上（一般的に１個、２個、３個、４個又は５個）が「置換基」についての定義において下に列挙される置換基の群から独立して選択される置換基又は特定されたものによる独立した置き換えを指す。一般的に非水素置換基は、置換されるものと特定された所定の部分の原子に結合することができる任意の置換基であることができる。置換基の例には、限定するものではないが、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、環状脂肪族、脂肪族、アルカンスルホンアミド、アルカンスルホニル、アルカリール、アルケニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルアミノ、アルキルカルバノイル、アルキレン、アルキリデン、アルキルチオ、アルキニル、アミド（amide）、アミド（amido）、アミノ、アミジン、アミノアルキル、アラルキル、アラルキルスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アレーンスルホニル、芳香族、アリール、アリールアミノ、アリールカルバノイル、アリールオキシ、アジド、カルバモイル、カルボニル、カルボニル（ケトン、カルボキシ、カルボキシレートを含む）、ＣＦ3、シアノ（ＣＮ）、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、エーテル、ハロアルキル、ハロゲン、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、イミノ、イミノケトン、ケトン、メルカプト、ニトロ、オキサアルキル、オキソ、オキソアルキル、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、シリル基、スルホンアミド、スルホニル（サルフェート、スルファモイル及びスルホネートを含む）、チオール及びウレイド部分。これらはそれぞれ随意に置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。ある場合において、２個以上の置換基がそれらが結合している炭素と一緒になって１個以上の環を形成することもできる。
【０１７８】
置換基は、必要ならば保護されていてもよく、当技術分野において通常用いられる任意の保護基を用いることができる。保護基の非限定的な例は、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第44版, Wiley and Sons社, 2006年に見出すことができる。
【０１７９】
本明細書において用いた時、用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」とは、上で定義した通りのアルキル基に酸素基が結合したものを指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ等が含まれる。「エーテル」は、２個の炭化水素が酸素によって共有結合したものである。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか又はアルコキシルに似たものであり、例えば−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル及び−Ｏ−アルキニルの内の１つで表すことができる。アローキシは、−Ｏ−アリール又はＯ−ヘテロアリールで表すことができる（ここで、アリール及びヘテロアリールは上で定義した通りである）。アルコキシ及びアローキシは、アルキル基について上記したように置換されていてもよい。
【０１８０】
本明細書において用いた時、用語「アラルキル」は、アルキル基がアリール基（例えば芳香族又はヘテロ芳香族基）で置換されたものを指す。
【０１８１】
用語「アルキルチオ」とは、上で定義した通りのアルキル基にイオウ基が結合したものを指す。好ましい実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル及び−Ｓ−アルキニルの内の１つで表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれる。用語「アルキルチオ」はまた、シクロアルキル基、アルケン基及びシクロアルケン基並びにアルキン基をも含む。「アリールチオ」は、アリール及びヘテロアリール基を指す。
【０１８２】
用語「スルフィニル」は、基−ＳＯ−を意味する。スルフィニル基はさらに、様々な置換基で置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、スルホキシド等を含む別のスルフィニル基を形成することもできることに留意されたい。
【０１８３】
用語「スルホニル」は、基−ＳＯ2−を意味する。スルホニル基はさらに、様々な置換基で置換されて、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）、スルホンアミド、スルホネートエステル、スルホン等を含む別のスルホニル基を形成することもできることに留意されたい。
【０１８４】
用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−を意味する。チオカルボニル基はさらに、様々な置換基で置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、チオケトン等を含む別のチオカルボニル基を形成することもできることに留意されたい。
【０１８５】
本明細書において用いた時、用語「アミノ」は−ＮＨ2を意味する。用語「アルキルアミノ」は、窒素に少なくとも１個の直鎖状又は分岐鎖状の不飽和脂肪族、シクリル又はヘテロシクリル基が結合した窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基には、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ10アルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ10アルキル)2等が含まれる。用語「アルキルアミノ」には、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「シクリルアミノ」及び「ヘテロシクリルアミノ.」が含まれる。用語「アリールアミノ」とは、窒素に少なくとも１個のアリール基が結合したアリール部分を意味する。例えば、−ＮＨアリール及びＮ(アリール)2。用語「ヘテロアリールアミノ」とは、窒素に少なくとも１個のヘテロアリール基が結合した窒素部分を意味する。例えば−ＮＨヘテロアリール及び−Ｎ(ヘテロアリール)2。随意に２個の置換基が窒素と一緒になって環を形成することもできる。別段の記載がない限り、本明細書に記載されるアミノ部分含有化合物は、その保護された誘導体を含むことができる。好適なアミノ部分用保護基には、アセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。
【０１８６】
用語「アミノアルキル」は、上で定義した通りのアルキル、アルケニル及びアルキニルの炭素原子の間に１個以上の置換又は非置換窒素原子（−Ｎ−）が配置されたものを意味する。例えば、（Ｃ2−Ｃ6）アミノアルキルとは、２〜６個の炭素原子及び該炭素原子の間に配置された１個以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【０１８７】
用語「アルコキシアルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)−Ｏ−(アルキル)、例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3等を意味する。
【０１８８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(アルキル)、例えば−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ2ＣＨ3等を意味する。
【０１８９】
用語「アルコキシアルキル」とは、−(アルキル)−Ｏ−(アルキル)、例えば−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3等を意味する。
【０１９０】
用語「アリールオキシ」とは、−Ｏ−(アリール)、例えば−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリジニル等を意味する。
【０１９１】
用語「アリールアルキル」とは、−(アルキル)−(アリール)、例えばベンジル（即ち、−ＣＨ2フェニル)、−ＣＨ2−ピリジニル等を意味する。
【０１９２】
用語「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)−(アリール)、例えば−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−ＣＨ2−ピリジニル等を意味する。
【０１９３】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−(シクロアルキル)、例えば−Ｏ−シクロヘキシル等を意味する。
【０１９４】
用語「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)−(シクロアルキル)、例えば−ＯＣＨ2シクロヘキシル等を意味する。
【０１９５】
用語「アミノアルコキシ」とは、−Ｏ−(アルキル)−ＮＨ2、例えば−ＯＣＨ2ＮＨ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2等を意味する。
【０１９６】
用語「モノ−又はジ−アルキルアミノ」とは、それぞれ−ＮＨ(アルキル)又は−Ｎ(アルキル)(アルキル)、例えば−ＮＨＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2等を意味する。
【０１９７】
用語「モノ−又はジ−アルキルアミノアルコキシ」とは、それぞれ−Ｏ−(アルキル)−ＮＨ(アルキル)又は−Ｏ−(アルキル)−Ｎ(アルキル)(アルキル)、例えば−ＯＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2等を意味する。
【０１９８】
用語「アリールアミノ」とは、−ＮＨ(アリール)、例えば−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−ピリジニル等を意味する。
【０１９９】
用語「アリールアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−(アルキル)−(アリール)、例えば−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ2−ピリジニル等を意味する。
【０２００】
用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨ(アルキル)、例えば−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3等を意味する。
【０２０１】
用語「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−(シクロアルキル)、例えば−ＮＨ−シクロヘキシル等を意味する。
【０２０２】
用語「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、−ＮＨ−(アルキル)−(シクロアルキル)、例えば−ＮＨＣＨ2−シクロヘキシル等を意味する。
【０２０３】
いくつかの通常用いられる略語として、Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｈはフェニルであり、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルである。
【０２０４】
本明細書で与えられたすべての定義に関して、特定されたものを超えるさらなる置換基を含むことができるという意味で、拡張可能なものと解釈すべきであることに留意されたい。従って、Ｃ1アルキルとは、１個の炭素原子が存在することを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかは示していない。従って、Ｃ1アルキルは、メチル（即ち−ＣＨ3）、並びに−ＣＲaＲbＲc（ここで、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して、水素又は炭素に対してα位の原子がヘテロ原子若しくはシアノである他の任意の置換基であることができる）を含む。従って、ＣＦ3、ＣＨ2ＯＨ及びＣＨ2ＣＮはすべてＣ1アルキルである。窒素、酸素又はイオウ原子上の各置換基は、原子価及び安定性の点で許容されるものとして理解される。例えば、中性の炭素原子は他の原子との結合を４つ形成することができる。中性の酸素原子は他の原子との結合を２つ有する。中性の窒素原子は他の原子に対する結合を３つ有し、正に荷電したＮ+原子は他の原子に対する結合を４つ有する。原子価を満たすことに加えて、本明細書に開示された構造は、合理的に安定であると通常理解されるものを含み、例えばそれらは水溶液中で自然に分解することがないと理解される。
【０２０５】
ある実施形態において、本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子の内の１つ以上において、原子同位体を不自然な割合で含有することもできる。例えば、本発明はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、１つ以上の原子が、その原子について自然界において通常見られる主要な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられたという事実のために本発明の同位体標識変異体であるものも、含む。特定した任意の特定原子又は元素のすべての同位体は、本発明の化合物及びその使用の範囲内にあるものとする。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば2Ｈ（「Ｄ」）、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ及び125Ｉが含まれる。本発明の同位体標識化合物は一般的に、当業者によく知られた手順に従うことによって、例えば同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬に置き換えることによって、調製することができる。ある場合においては、その化合物が自然界において通常見られるものより高い比率で１種以上の同位体（例えば15Ｎや14Ｃ）と主要な中性原子（例えば14Ｎや12Ｃ）との混合物を有するように、化合物の同位体含有率を高めることができる。
【０２０６】
合成的調製
様々な実施形態において、本明細書に開示された本発明の化合物は、当業者が利用可能な任意の合成方法を用いて、合成することができる。様々な実施形態において、本明細書に開示された本発明の化合物（例えば式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物）は、有機合成の分野の当業者に周知の様々な方法、及び本明細書に記載された例示的化合物の合成の類型で、調製することができる。これらの化合物の調製に当たって用いられる出発原料は、商品として入手可能であるか、又は既知の方法によって調製することができる。化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴うことができる。保護及び脱保護の必要性、並びに好適な保護基の選択は、当業者が容易に決定できる。保護基の化学は、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第44版, Wiley and Sons社, 2006年に見出すことができる。その全体を参考用に本明細書に取り入れるものとする。本発明の化合物の様々な実施形態を調製するために用いられる合成方法の非限定的な例は、本明細書の実施例に項に開示されている。本明細書に記載された方法の反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、即ち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であることができる温度において、出発原料（反応成分）、中間体及び生成物に対して実質的に非反応性であることができるものである。所定の反応は、１種類の溶媒又は１種類より多くの溶媒の混合物中で、実施することができる。反応工程に応じて、特定反応工程にとって好適な溶媒を選択することができる。
【０２０７】
ポリマーと共に使用
様々な実施形態において、本明細書に開示された本発明の化合物（例えば式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物）は、例えば化合物の制御された送出のために、ポリマーマトリックスに結合させる（conjugated）ことができる。前記化合物は、共有結合又は非共有会合によって結合させることができる。化合物をポリマーマトリックスに共有結合させるある実施形態において、その結合は、生物学的条件下で開裂する部分（例えばエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、イミド等）を含むことができる。ある実施形態において、結合した化合物は、本明細書に開示された化合物の製薬上許容できる塩、エステル又はプロドラッグであることができる。本明細書に開示された化合物は、治療剤の送出用の当技術分野において周知の任意のタイプのポリマーマトリックスと結び付けることができる。
【０２０８】
本発明の方法
【０２０９】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、処置前に異常な骨形成を有するまたは有するリスクがあることが判別される。いくつかの実施形態では、対象は、筋骨格外傷、脊髄損傷または中枢神経系損傷を受けている。いくつかの実施形態では、異常な骨の形成は、異所性骨化症に関連する。いくつかの実施形態では、異所性骨化症は、後天性異所性骨化、進行性骨化性線維異形成症、強直性脊椎症、外傷性異所性骨化、熱傷または爆傷関連異所性骨化、および関節置換術関連異所性骨化からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、軟組織は、筋肉、腱、靱帯および／または筋膜を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤が対象に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの付加的薬剤は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞安定化薬、抗ヒスタミン薬、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−２３遮断薬、またはＩＬ−１シグナル伝達阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物は、５ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の用量を含む。いくつかの実施形態では、治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物は、全体重の２０％より大きい体重損失を生じない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１０】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１１】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ型セリン−トレオニン受容体は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、またはＴＧＦβＲ２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１２】
種々の実施形態において、本発明は、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するために有効な条件下でセリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象においてセリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する方法を提供し、そのセリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体、またはＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、またはＴＧＦβＲ２である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ５である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１３】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）セリン−トレオニンキナーゼ受容体を含むサンプルを準備すること；ｂ）該サンプルを式Ｉの化合物と接触させること；およびｃ）セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する１以上の化合物を同定するためにアッセイを行うことを含み、そのアッセイはインビトロアッセイ、インビボアッセイ、またはエキソビボアッセイである、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するための１以上の化合物を同定する方法を提供する。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体、またはＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１４】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）対照に比べて対象の唾液腺でＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること；およびｂ）該対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与し、それにより、シェーグレン症候群を有する対象を処置することを含む、シェーグレン症候群を有する対象を処置する方法を提供し、そのＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺、または顎下腺である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１５】
種々の実施形態において、本発明は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を選択すること、および該対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与し、それにより、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置することを含む、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１６】
種々の実施形態において、本発明は、治療上有効な量のＴＧＦ−β  Ｉ型受容体セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を処置する方法を提供し、そのＴＧＦ−β  Ｉ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤は、１以上の式Ｉａの化合物である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ５である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１７】
種々の実施形態において、本発明は、セリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害するために有効な条件下でセリン−トレオニンキナーゼ受容体阻害剤を対象に投与することを含む、対象においてセリン−トレオニンキナーゼ受容体を阻害する方法を提供し、そのセリン−トレオニンキナーゼ受容体は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体、またはＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、またはＡＬＫ６である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ２またはＡＬＫ３である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体は、ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２、またはＴＧＦβＲ２である。いくつかの実施形態では、セリン−トレオニンキナーゼ受容体は、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β  Ｉ型受容体は、ＡＬＫ５である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１８】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）対照に比べて対象の唾液腺でＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること；およびｂ）該対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与し、それにより、対象において唾液流を増大させることを含む、対象において唾液流を増大させる方法を提供し、そのＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物、または顎下腺である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２１９】
種々の実施形態において、本発明は、ａ）対照に比べて対象の唾液腺でＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること；およびｂ）該対象に治療上有効な量のＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤を投与し、それにより、対象において唾液流を増大させることを含む、対象において唾液流を増大させる方法を提供し、そのＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺、または顎下腺である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２２０】
異所性骨化症
「異所性骨化」という用語は、骨が一般に存在しない軟組織における骨の異常な形成を指す。後天的異所性骨化は、本質的に筋骨格外傷、脊髄損傷、中枢神経系損傷、頭部損傷、脳血管発作、鎌形赤血球貧血、血友病、破傷風、急性灰白髄炎、多発性硬化症、中毒性表皮壊死症および火傷のいずれでも生じ得る。筋骨格外傷の例としては、限定されるものではないが、股関節、膝、肩、または肘関節形成術；骨折；関節脱臼；または大腿四頭筋および上腕筋を伴う軟組織外傷が含まれる。後天的異所性骨化は、発熱、腫脹、および紅斑（例えば、皮膚の局部的な斑状発赤）にも関連し得る。１つの実施形態では、神経性異所性骨化は、局部的外傷に関連しない。
【０２２１】
遺伝病である進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）および進行性骨異形成（ＰＯＨ）は、異所性骨形成の最も重篤な病像である。ＦＯＰは、希にしか見られないが、骨形成因子Ｉ型受容体をコードするＡＣＶＲ１の突然変異の結果である。ＰＯＨ患者は、ＧＮＡＳ遺伝子の不活性化突然変異を有し、これはまた、これらの突然変異が母親から遺伝するとオルブライト遺伝性骨異栄養症（ＡＨＯ）を生じ得る。
【０２２２】
限局性骨化性筋炎は、線維芽細胞、新しい骨、および／または軟骨の筋肉内増殖を特徴とする。
【０２２３】
ＨＯは、一般に、損傷後３週間〜１２週間に起こる。異所性骨化は、コンピューター断層撮影法、骨シンチグラフィーおよび超音波検査によって確実に診断することができる。２〜６週間後に、異常な骨形成は、Ｘ線撮影によって検出可能なまでに進行している。骨成熟は一般に、６か月以内に起こる。
【０２２４】
異所性骨化の従来処置：  従来処置は通常、非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン、ロフェコキシブ）、またはビスホスホネート（エチドロネート、パミドロネート）、クマジン／ワーファリン、サリチレートを含み、および／または局所放射線照射も投与され得る。多くの場合、手術が唯一の治療選択肢となる。
【０２２５】
処置の転帰は、ＨＯの標準的な放射線評定法によって測定することができ、これには、倒角度検査により測定される罹患関節の可動域の変化、ＨＯ関連臨床症状または徴候の客観的改善までの平均期間、標準化された機能的または関節特異的尺度の変化に関連する測定値が含まれる。
【０２２６】
使用
ＢＭＰおよびＴＧＦ−βシグナル伝達経路は、正常な器官形成およびパターン形成、ならびに成熟組織の正常および病的リモデリングに不可欠である。ＢＭＰシグナル伝達経路の欠陥は、遺伝性出血性末梢血管拡張症候群、原発性肺高血圧症、若年性家族性ポリープ症、ならびに散発性腎細胞癌および前立腺癌を含むいくつかの先天性および後天性疾患仮定に関連している。欠陥のあるシグナル伝達成分に関連する特定の病態ではＢＭＰシグナル伝達の弱化が原因となり得ることが示唆されているが、他の知見は、いくつかの文脈で、過剰なＢＭＰシグナル伝達が病原となり得ることを示唆している(Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2005; Yu et. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2003)。ＢＭＰシグナル伝達を実験的に調節することができれば、試験的治療のための、およびこれらの状態の根本的原因の決定のための手段が得られる。１以上の式の化合物は、ＢＭＰ  １型受容体であるＡＬＫ２の阻害剤であり、ＢＭＰ経路を介するシグナル伝達を妨げるために使用することができる。
【０２２７】
Ａ．鉄欠乏症および慢性疾患の貧血を含む貧血の処置
総説としては、Weiss et al. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023, 2005を参照のこと。炎症性貧血（慢性疾患の貧血とも呼ばれる）は、慢性感染症、自己免疫疾患（全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、およびキャッスルマン病など）、炎症性腸疾患、癌（多発性骨髄腫を含む）、および腎不全を有する患者に見られ得る。炎症性貧血は、多くの場合、ペプチドホルモンであるヘプシジンの不適切な発現によって起こる。ヘプシジンは、マクロファージの細胞内貯蓄からおよび腸管上皮細胞からの鉄の輸送を可能とする重要なタンパク質であるフェロポーチンの分解を引き起こす。多くの腎不全患者は、エリスロポエチン欠乏症と過剰なヘプシジン発現の組合せを有する。ＢＭＰシグナル伝達はヘプシジンの発現を誘導し、ＢＭＰアンタゴニストによるヘプシジン発現の阻害は鉄レベル増大させる。本明細書に記載の化合物は、慢性疾患または炎症による貧血および関連の高ヘプシジン状態を処置するために使用可能である。
【０２２８】
種々の病因の炎症性貧血におけるＩＬ−６の上昇、インビボでの慢性的ＩＬ−６投与の影響、およびＩＬ−６欠損齧歯類における貧血からの保護(Weiss et al. N. Engl. J. Med. 352:1011-1023, 2005)に基づき、炎症性サイトカインＩＬ−６は、炎症性状態におけるヘプシジン発現上昇の本質的原因であると考えられている。ＩＬ−６による肝細胞癌細胞株の刺激はヘプシジン発現を誘導するが、ＢＭＰアンタゴニストによる処置は、ＩＬ−６誘導性のヘプシジン発現を阻害することが示されている(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。さらに、本発明者らは、従前に、ＢＭＰアンタゴニストは、インビボでの病原性細菌注入によるヘプシジン発現誘導を阻害し得ることを見出した。マウスおよびゼブラフィッシュにおける全身的鉄投与は、ＢＭＰ応答性ＳＭＡＤおよび肝臓でのヘプシジン発現を迅速に活性化すること、ならびにＢＭＰ拮抗作用はこれらの応答を効果的に遮断することもまた示されている(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。鉄調節におけるＢＭＰシグナル伝達の機能的重要性は、ＢＭＰアンタゴニストはヘプシジン発現を阻害し、かつインビボでの血清鉄レベルを上昇させ得るというこれまでの発明者らの知見（データは示していない）によって裏づけられる。総合すれば、これらのデータは、ヘプシジンおよび循環鉄レベルの鉄媒介性および炎症媒介性の調節は、ＢＭＰシグナル伝達を必要とすることを示している。よって、ＡＬＫ２を介してＢＭＰシグナル伝達を妨げる１以上の式Ｉの化合物は、治療利益を目的に様々な状況で鉄のアベイラビリティを変更するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２２９】
本明細書に記載の化合物および／または医薬組成物は、（ｉ）食餌の鉄または経口鉄補給（これは、鉄の静脈内投与よりも安全である）の効能を高め、血清鉄濃度を増大させるため；（ｉｉ）術前に血中のヘモグロビン蓄積を高めるか、または自分自身のために術前に血液提供を行うことを可能にするため；ならびに（ｉｉｉ）エリスロポエチンおよびその関連物の効能を高めるため、貧血状態において使用することができ、それにより、貧血のために投与されるエリスロポエチン用量の低減を可能にするとともに、エリスロポエチンの公知の毒性および副作用（すなわち、高血圧、心血管イベント、および腫瘍増殖）を最小限にすることができる。
【０２３０】
Ｂ．進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）の処置
種々の実施形態において、本開示は、対象の軟組織における異常な骨成長を含む疾患または障害の治療および／または予防に関する。異所性骨化（ＨＯ）は、細胞の骨形成細胞への不適当な分化を特徴とし得る望ましくない骨成長を含む。この状態は、通常は関節付近に骨形成をもたらし、そこで多くの場合、骨形成がその関節の可動性を制限する。ＨＯは、神経損傷および関節周囲の筋肉または結合組織などの軟組織に対する直接的損傷の後に起こることがあり、そこで後にＨＯが発症する。
【０２３１】
ＨＯには外傷性、神経性、および遺伝性の３つの病因が認識されている。外傷性ＨＯは一般に、骨折、脱臼、手術、および重度の火傷の後に起こる。最も一般的には、ＨＯは、骨折および観血的整復と内固定（ＯＲＩＦ）術または人工股関節全置換術（ＴＨＡ）の後に股関節に見られる。同様に、ＨＯは、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脊髄損傷（ＳＣｌ）、中枢神経系（ＣＮＳ）の感染症、腫瘍、脳卒中、破傷風、ポリオ、脊髄ろう、多発性硬化症、および選択的脊髄後根切断術などの病態に関連することが多い。特発性筋痙縮の存在もまた、ＨＯの発症に関連する。
【０２３２】
骨形成因子（ＢＭＰ）は、骨、軟骨、血管、心臓、腎臓、ニューロン、肝臓および肺を含む様々な組織で広範囲の生物活性を示す。ＢＭＰは、ＩＩ型およびＩ型セリン−トレオニンキナーゼ受容体に結合し、Ｓｍａｄおよび非Ｓｍａｄシグナル伝達経路を介してシグナルを伝達するトランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）ファミリーのメンバーである。進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）は、異所性骨化症の一種であり、１００万〜２００万人に１人が罹患する常染色体優性の希な疾患である。この疾患は、胚発生中の足の親指の奇形、および異所性骨の二次骨格の形成をもたらす出生直後の進行性異所性内軟骨性骨化（ＨＥＯ）を特徴とする。ＦＯＰの臨床特徴を有する個体は、ＢＭＰ  １型受容体であるＡＣＲＶ１（ＡＬＫ２としても知られる）をコードしている遺伝子における同一の異型接合性活性化突然変異（Ｒ２０６Ｈ）を有する。現在のところ、この希な破壊的疾患の有効な治療は存在しない。従って、異所性骨化ならびに異所性骨化症および障害を処置するための組成物および方法の必要がなお存在する。
【０２３３】
ＦＯＰは、罹患個体におけるＡＬＫ２の構成的に活性な突然変異形態の存在によって引き起こされる(Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006)。１以上の式Ｉの化合物などのＢＭＰシグナル伝達の特異的阻害剤は、外傷、筋骨格ストレスまたは炎症に応答した過剰な骨形成を防ぐために使用することができる。このような化合物はまた、病的な骨の退縮を助けるためにも使用可能である。１以上の式Ｉの化合物は、全身にまたは外傷もしくは炎症領域に効果を集中もしくは限定するために局所的に投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２３４】
１以上の式Ｉの化合物、ＡＬＫ２阻害剤は、感受性の高い個体において自発的骨形成を抑制するために慢性療法として使用することができる。１以上の式Ｉの化合物は、感受性の高い個体において自発的骨形成を抑制するために慢性療法として使用することができる。外傷事の前、最中、または後であっても投与により、外傷に関連して最も高頻度に骨腫または病的な骨を発生するＦＯＰ者において異常な骨形成を防ぐために一過性療法を使用することができる。本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）による一過性療法は、ＦＯＰを有する個体において必要なまたは緊急の医学的または外科的手法（ならびにさらには重要な免疫誘導および抜歯）の前、最中または直後に、病的な石灰化を防ぐために使用することができる。他の骨阻害薬、免疫調節薬または抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ステロイド、シクロスポリン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、リツキシマブ、エタネルセプト、または類似の薬物）による併用療法は、この障害における異所性骨形成の阻害におけるＢＭＰアンタゴニストの有効性を増大し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２３５】
本明細書では、軟組織における異常な骨形成の治療および／または予防のための方法および組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの方法および組成物は、軟組織の異常な骨形成を含む疾患または障害を治療および／または予防する。本明細書に記載の方法および組成物で処置可能な例示的疾患または障害としては、限定されるものではないが、進行性骨化性線維異形成症、強直性脊椎症、外傷性異所性骨化、熱傷または爆傷関連異所性骨化、および関節置換術関連異所性骨化などの異所性骨化症が含まれる。
【０２３６】
よって、本明細書では、１つの態様において、１以上の式Ｉの化合物を含む治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、対象の軟組織において異常な骨の形成を治療および／または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２３７】
Ｃ．癌の処置
ＢＭＰの過剰発現のために、または逆説的に、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体発現の低下の結果として生じ得る過剰なＢＭＰシグナル伝達は、乳癌、前立腺癌、骨、肺、および腎細胞癌を含む特定の固形腫瘍の発癌、成長または転移に寄与し得る(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008; Waite et al. Nat. Rev. Genet. 4:763-773, 2003; Alarmo et al. Genes, Chromosomes Cancer 45:411-419, 2006; Kim et al. Cancer Res. 60:2840-2844, 2000; Kim et al. Clin. Cancer Res. 9:6046-6051, 2003; Kim et al. Oncogene 23:7651-7659, 2004)。ＢＭＰ過剰発現またはＢＭＰ  ＩＩ型受容体欠損に関連する増大したＢＭＰ活性が疾患の病因に寄与するならば、本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰ  Ｉ型受容体（リガンドおよびＩＩ型受容体の両方の下流）のレベルでのＢＭＰシグナル伝達活性の阻害は、ＢＭＰシグナル伝達活性の正常化およびおそらくは腫瘍増殖または転移の阻害の有効な手段となり得る。
【０２３８】
１以上の式Ｉの化合物は、癌の処置における使用のために企図され、例えば、それらは、補助的または主要化学療法のいずれかとして臨床利益を目的にこのような腫瘍細胞（ならびに他の腫瘍構成細胞種）の増殖または転移を緩徐化または停止させるために使用することができる。また、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤は、特定の種類の癌（例えば、前立腺癌および乳癌などの腺癌）の骨転移特性に干渉させるために使用することができる。加えて、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、（補助的または主要化学療法として）骨を形成するまたは骨に由来する、骨肉腫などの腫瘍において骨芽細胞活性を阻害するために使用することができる。さらに、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、多発性骨髄腫および他の骨標的化腫瘍などの病態において病的に増大している破骨細胞活性（その標的遺伝子ＲＡＮＫＬの作用を介してＢＭＰによっても調節される）を阻害するために使用することができる。これらの病態におけるＢＭＰ阻害剤の適用は、骨溶解性病変および腫瘍関与による骨折の存在を軽減し得る。いくつかの実施形態では、癌は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２３９】
Ｄ．病的骨形成の処置
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む組成物は、強直性脊椎炎または他の「血清反応陰性」脊椎関節症などの炎症障害（このような障害では、自己免疫および炎症が骨形成を刺激すると思われる）病的な骨形成／骨癒合を治療または改善するために使用することができる。これらの化合物の１つの適用は、特に強直性脊椎炎または関節リウマチ患者における関節手術後に過剰な骨形成を予防することであろう。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む組成物はまた、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、または皮膚筋炎などの疾患において石灰沈着（ジストロフィー性の軟組織石灰化）を予防するために使用することもできる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４０】
筋肉への鈍的外傷は、特定の個体において筋肉内に異常な骨形成を引き起こし、外傷性骨化性筋炎と呼ばれる障害をもたらし得る(Cushner et al. Orthop. Rev. 21:1319-1326, 1992)。頭部外傷および火傷もまた、患者の社会復帰および回復を著しく損なう異所性骨形成を誘発し得る。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、所望により、このような病態に通常処方される抗炎症薬（例えば、インドメタシンまたはイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬）に加えて、素因のある個体において病的な骨の形成を予防する助け、または最近もしくは以前に罹患した個体において病変を小さくするまたは退縮させる助けとすることができる。極めて希に、心筋を含む他の筋肉で、損傷または外傷の存在下での骨化の進行が記載されているが、このような状況でも、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤による類似の処置は役立つ可能性がある。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４１】
Ｅ．異所性または不適応骨形成の処置
ＢＭＰシグナルおよびそれらの転写標的は、初期および中期血管リモデリングならびにメンケベルク血管石灰化疾患およびアテローム性血管疾患の石灰化に関連付けられている(Bostrom et al. J. Clin. Invest. 91:1800-1809, 1993; Tyson et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:489-494, 2003)。ＢＭＰおよびＢＭＰ誘導性の骨分化もまた心臓弁石灰化に関連付けられている。天然の心臓弁は、特にそれらが既に異常である場合に石灰化する可能性がある。古典的な例は、二尖大動脈弁であり、これらの弁は一般に石灰化を受けて狭窄をもたらす。石灰化大動脈弁狭窄を有する患者は、多くの場合、弁置換のための心臓手術を必要とする。異常な石灰化は、人工血管および心臓弁の機能に悪影響を及ぼし得る。例えば、人工心臓弁は石灰化して細くなり、しばしば漏出をもたらす。
【０２４２】
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、単独のまたはアテローム性疾患、腎疾患、腎性骨異栄養症もしくは副甲状腺疾患を合併した血管性または弁石灰化疾患を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４３】
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、単独のまたはアテローム性疾患、腎疾患、腎性骨異栄養症もしくは副甲状腺疾患を合併した血管性または弁石灰化疾患を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４４】
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、人工血管または弁材料の石灰化を阻害するために、全身もしくは局所投与、または人工材料もしくは他のインプラントへの直接的組み込み（例えば、インプラントまたは補綴の全てまたは一部を被覆するまたは構成するポリマーと混合して）により使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４５】
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、人工血管または弁材料の石灰化を阻害するために、全身もしくは局所投与、または人工材料もしくは他のインプラントへの直接的組み込み（例えば、インプラントまたは補綴の全てまたは一部を被覆するまたは構成するポリマーと混合して）により使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４６】
いくつかの場合、骨折後の骨折の治癒を遅延させること、または不適応骨形成による機能障害を防ぐために特定の場所で骨折治癒を意図的に阻害することが望まれる。例えば、骨折が起こり、医学的または実施上の理由のためにすぐに手術が実施できない場合には、最終的な手術または操作が実施できるまで、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物に使用により骨折治癒を一時的に「保留する」ことができる。これにより、例えば、骨断端の適正な付着を保証するために、その後の故意の再骨折の必要を防ぐことができる。処置の期間が比較的短ければ、１以上の式Ｉの化合物の投与を停止すると、通常の骨折治癒プロセスが後に続くと思われる。他の場合では、骨折が関節に直接影響を及ぼす場合など、量によらず新規な骨成長が機能を障害する可能性がある。これらの場合では、ＢＭＰ活性の全体的または局所的阻害（局所インプラントまたはマトリックスからの拡散を介した本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの全身または局所送達による）を、骨折治癒を阻害するたままたは重要な領域での骨折仮骨を防ぐために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４７】
Ｆ．ＢＭＰアンタゴニストによる免疫調節
ＢＭＰは、炎症応答または免疫応答を減弱することが報告されており(Choi et al. Nat. Immunol. 7:1057-1065, 2006; Kersten et al. BMC Immunol. 6:9, 2005)、これは感染（すなわち、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫、または結核）と闘う個体の能力を障害する可能性がある。ＡＬＫ２を介するＢＭＰシグナル伝達の阻害剤である１以上の式Ｉの化合物は、個体がより迅速に感染を排除することを可能とする炎症性応答または免疫応答を増強するために使用することができる。１以上の式Ｉの化合物は、個体がより迅速に感染を排除することを可能とする炎症性応答または免疫応答を増強するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２４８】
リンパ球および他の免疫細胞は、それらの細胞表面にＢＭＰ受容体を発現し、ＢＭＰは種々の体液性および細胞性免疫コンパートメントの発達および成熟を調節し、ならびに成熟した生物において体液性および細胞性免疫応答を調節するという証拠が増えている。免疫細胞に対するＢＭＰシグナルの効果は、免疫学的に重要な多数のサイトカインの効果について一般に知られているように、免疫細胞へのＢＭＰシグナルの効果は状況特異的である可能性があり、従って、ＢＭＰシグナルの効果が、特定のリンパ球集団の分化または機能を増強するかまたは低減するかは実験的に決定しなければならない。本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰ拮抗作用は、治療のために細胞性免疫、自然免疫、もしくは体液性免疫コンパートメントの発達を意図的に偏らせるための有効戦略、または成熟した免疫系における免疫応答を治療上逸脱させるための戦略となり得る。これらの戦略は、細胞性免疫、自然免疫、もしくは体液性免疫の先天的障害を標的とし得るか、または免疫応答が不適当に弱い障害を標的とし得るか（例えば、他の手段によっては免疫誘導が困難であるかもしくは有効でない場合に良好な抗原感作を促進するアジュバントとして）、または免疫応答が過剰であるかもしくは不適当である障害（例えば、自己免疫および自己感作）を標的とし得る。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストはまた、いくつかの状況では、免疫寛容の故意の誘導に有効である可能性がある（すなわち、異系移植または自己免疫）。
【０２４９】
Ｇ．皮膚疾患の処置
培養ケラチノサイトの拡大−インビトロにおいてＢＭＰはケラチノサイトの増殖を阻害し、分化を促進する（Botchkarev et al. Differentiation 72:512-526, 2004に総説）。皮膚移植を必要とする患者では（例えば、火傷の後）、皮膚移植片が培養ケラチノサイトから作製される。ケラチノサイトは、他の動物に由来してもよいが（異種移植片）、これらは一般に免疫系によって拒絶されるので一過性のものにすぎない。ケラチノサイトは、患者自身に由来することができ、実験室で増殖させて細胞のシートとすることができる（培養上皮自己移植片）。患者が自身の身体に由来するケラチノサイトを拒絶することはないと思われる。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストのケラチノサイト培養物への添加は、ケラチノサイト増殖を促進するために使用することができ、これにより患者はより早く移植片を受け取ることが可能になる。
【０２５０】
上皮形成の改善−ＢＭＰ６は皮膚損傷部に発現が高く、種々の病因の慢性的なヒト創傷には高レベルのＢＭＰ６が検出される(Kaiser et al. J. Invest. Dermatol. 111:1145-1152, 1998)。皮膚でＢＭＰ６を過剰発現しているマウスにおいて、再上皮形成および皮膚創傷の治癒は有意に遅延した(Kaiser et al. J. Invest. Dermatol. 111:1145-1152, 1998)。上皮形成の改善は、瘢痕形成を低減し得る。１以上の式Ｉの化合物の局所投与または全身投与は、本明細書では、例えば、圧迫潰瘍（とこずれ）または治癒していないかもしくは治癒が不十分である皮膚瘢痕（例えば、末梢血管疾患、糖尿病、静脈不全を有する患者における）の処置において、皮膚創傷の上皮形成を高めるために企図される。化合物はまた、瘢痕形成を低減するが予想される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５１】
体毛増殖の促進−頭皮の毛包増殖は３つの期：成長期（増殖期）、退行期（退縮期）、および休止期（静止期）を有するサイクルである。最近の証拠では、ＢＭＰシグナルは休止期から成長期への移行を遅延させていることが示されている(Plikus et al. Nature 451:340-344, 2008)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を用いたＢＭＰシグナル伝達の阻害は、休止期を短縮し、成長期にある毛包の数を増化させ得る。１以上の式Ｉの化合物は、毛包が不十分であるような状況または体毛が増殖するよりも高い頻度で失われる場合の治療に使用することができる。このような状況には、アンドロゲン性脱毛症（男性型脱毛症）、円形脱毛症、および休止期脱毛が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５２】
乾癬の処置−乾癬は、炎症性皮膚障害であり、しばしば皮膚外傷ならびにその後の修復および炎症後に生じ得る（Ｋｏｅｂｎｅｒ現象）。マウスの皮膚におけるＢＭＰ６の過剰発現は、乾癬患者で見られるものと類似した皮膚病変に至ることから(Blessing et al. J. Cell. Biol. 135:227-239, 1996)、ＢＭＰは、乾癬を引き起こす修復・炎症性機構に関与し得る。１以上の式Ｉの化合物は、確立した乾癬を治療するため、または皮膚損傷後に乾癬の発症を予防するために、局所または全身投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５３】
角膜瘢痕化の処置−ＢＭＰ６発現は、結膜の瘢痕化に関連する(Andreev et al. Exp. Eye Res. 83:1162-1170, 2006)。１以上の式Ｉの化合物は、角膜瘢痕化およびその結果としての失明を予防または治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５４】
Ｈ．全身性高血圧の処置
ＢＭＰ４の注入は、マウスに全身性高血圧を誘導する(Miriyala et al. Circulation 113:2818-2825, 2006)。血管平滑筋細胞は、種々のＢＭＰリガンドを発現する。ＢＭＰは、電位依存性カリウムチャネルの発現を増大させ、それにより血管平滑筋の収縮を増大させる(Fantozzi et al. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 291:L993-1004, 2006)。よって、１以上の式Ｉの化合物は、本明細書においてＢＭＰシグナル伝達を阻害することが企図され、血圧を低下させるために使用され得る。高血圧患者における血圧の持続的低下は、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳血管障害、および腎不全を予防すると予想される。本明細書に記載の処置は、局所的送達を介して（例えば、エアロゾルを介して）肺高血圧症などの、特定の血管床における高血圧を標的とするために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５５】
Ｉ．肺高血圧症の処置
ＢＭＰシグナル伝達は、肺高血圧症の病因に寄与する。例えば、ＢＭＰ４レベルが低下しているマウスは、肺高血圧症および長期間にわたって低酸素濃度で呼吸することにより誘導される肺性血管リモデリングから保護される(Frank et al. Circ. Res. 97:496-504, 2005)。さらに、ＩＩ型ＢＭＰ受容体（ＢＭＰＲＩＩ）をコードする遺伝子の突然変異が、散発性および家族性の肺動脈性肺高血圧を有する患者において頻繁に見られる。ＢＭＰシグナル伝達の低減は、肺高血圧症を引き起こし得ることが予想され得る。しかしながら、Ｙｕおよびその同僚(Yu et al. J. Biol. Chem. 280:24443-24450, 2008)は、ＢＭＰＲＩＩ欠損は、ＢＭＰリガンドのサブセットによるＢＭＰシグナル伝達を逆説的に増大させることを報告し、従って、ＢＭＰシグナル伝達の増大は、実際に肺高血圧症の発症に寄与し得る。
【０２５６】
１以上の式Ｉの化合物は、肺動脈性肺高血圧のリスクがある患者（例えば、ＢＭＰＲＩＩ変異を有する患者）においてこの疾患の発症を防ぐために、または特発性もしくは後天性肺動脈性肺高血圧を有する患者を治療するために使用することができる。本明細書に記載されるように処置された個体における肺高血圧の低下は、息切れ、右心室肥大、および右心室不全を軽減すると予想される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５７】
１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、肺動脈性肺高血圧のリスクがある患者（例えば、ＢＭＰＲＩＩ変異を有する患者）においてこの疾患の発症を防ぐために、または特発性もしくは後天性肺動脈性肺高血圧を有する患者を治療するために使用することができる。本明細書に記載されるように処置された個体における肺高血圧の低下は、息切れ、右心室肥大、および右心室不全を軽減すると予想される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５８】
Ｊ．心室肥大の処置
ＭＰ−１０レベルは、高血圧を有するラットの肥大した心室において増大し、このＢＭＰリガンドは、培養された新生仔ラット心室筋細胞において肥大を誘導する(Nakano et al. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 293:H3396-3403, 2007)。ＢＭＰ−１０シグナル伝達の阻害は、心室肥大を予防／治療するために使用することができる。心室肥大は、拡張機能障害によるうっ血性心不全に至り得る。１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、うっ血性心不全を予防／治療し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２５９】
Ｋ．神経障害の処置
脊髄損傷および神経障害の処置−ＢＭＰは、脊髄損傷後の成体脊髄における軸索再生の強力な阻害剤である(Matsuura et al. J. Neurochem. 2008)。ＢＭＰの発現は、脊髄挫傷後、損傷部位の周囲の乏起神経膠細胞および膠星状細胞において上昇することが報告されている。ＢＭＰ阻害剤であるノギンの鞘内投与は、脊髄挫傷後の、運動活性の増強および皮質脊髄路の有意な再増殖をもたらした。
【０２６０】
ＲＧＭａは脊髄損傷後の軸索増殖および回復ならびにシナプス再形成を阻害し、その効果はＲＧＭａに対する抗体によって遮断される(Hata et al. J. Cell. Biol. 173:47-58, 2006; Kyoto et al. Brain Res. 1186:74-86, 2007)。ＲＧＭａはＢＭＰシグナル伝達を増強し(Babitt et al. J. Biol. Chem. 280:29820-29827, 2005)、このことは、ＢＭＰシグナル伝達が、軸索増殖および回復の妨害の原因であり得ることを示唆する。
【０２６１】
この考察に基づき、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、脊髄損傷後の軸索増殖および回復を増強させると予想される。本明細書に記載の処置は、糖尿病を含む広範な障害に関連する神経障害を予防／治療すると予想される。加えて、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、神経障害に関連する疼痛および運動機能障害の両方を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２６２】
中枢神経系の炎症に関連する神経障害の処置−ＢＭＰ４および５は、多発性硬化症およびクロイツフェル−ヤコプ病の病変内で検出されている(Deininger et al. Acta Neuropathol. 90:76-79, 1995)。ＢＭＰはまた、多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫脳脊髄炎を有するマウスにおいても検出されている(Ara et al. J. Neurosci. Res. 86:125-135, 2008)。本明細書に記載の処置は、多発性硬化症を、ならびに中枢神経系の炎症に関連するかまたはＢＭＰシグナルによって媒介される不適応な損傷修復プロセスに関連する他の神経障害を予防または治療するために使用することができる。
【０２６３】
認知症の処置−ＢＭＰシグナル伝達の阻害剤は、マウスの神経前駆細胞における神経発生を促進し得る(Koike et al. J. Biol. Chem. 282: 15843-15850, 2007)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、脳血管障害およびアルツハイマー疾患、ならびに他の認知症を含む、ニューロンの加速度的損失を伴う種々の神経障害において神経発生を増強するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２６４】
記憶および学習の変化−ＢＭＰシグナル伝達は、記憶および認知行動に関与するニューロンの発生および維持において重要な役割を有している。例えば、ＢＭＰアンタゴニストであるコーディンが欠損しているマウスは、空間学習は向上するが、新規環境における探査行動は低下する(Sun et al. J. Neurosci. 27:7740-7750, 2007)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、記憶もしくは学習を変化させるもしくは妨げるため、例えば、麻酔に対する健忘を誘導するため、もしくは苦痛を引き起こす可能性のある他の状況において、または心的外傷後ストレス障害を防ぐために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２６５】
Ｌ．アテローム性動脈硬化症の処置
多くの証拠が、ＢＭＰリガンドは血管壁において炎症促進性およびアテローム促進性であることを示している(Chang et al. Circulation 116:1258-1266, 2007)。ＢＭＰ４発現のノックダウンは、炎症性シグナルを低下させ、一方、ＢＭＰアンタゴニスト（例えば、フォリスタチンまたはノギン）のノックダウンは、炎症性シグナルを増大させる。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の血管炎に関連する血管炎症を低減するために使用することができる。アテローム性動脈硬化症の低減から、本明細書に記載の処置は、急性冠症候群（狭心症および心臓発作）、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、および他の血管性虚血イベントを低減する。さらに、アテローム性動脈硬化症が動脈瘤形成の病因に寄与する限りにおいて、本明細書に記載の化合物は、動脈瘤形成の進行を遅くするために使用することができ、このことは、動脈瘤構造の頻度および血管手術の必要性を低減する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２６６】
マトリックスリモデリングに影響するＢＭＰおよび多くのＢＭＰ誘導性遺伝子産物は、初期アテローム硬化性病変において過剰発現されているため、ＢＭＰシグナルは、プラーク形成および進行を促進し得る(Bostrom et al. J Clin Invest. 91: 1800-1809. 1993; Dhore et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21: 1998-2003. 2001)。従って、アテローム性プラークにおけるＢＭＰシグナル伝達活性は、不適応な損傷修復の一形態を表す可能性があり、または炎症に寄与し得る。ＢＭＰシグナルはまた、徐々に、常在性血管細胞集団または新生血管細胞集団を骨芽細胞様細胞へと分化誘導することができ、このことは、血管の初期および中期石灰化をもたらす(Hruska et al. Circ Res. 97: 105-112. 2005)。石灰性血管疾患または動脈硬化症は、血管進展性の減少ならびに心血管イベントのリスクおよび死亡率の増大に関連し、潜在的アテローム硬化性疾患が付随する場合には特に問題である(Bostrom et al. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 10: 151-158. 2000)。しかしながら、アテローム硬化性病変および石灰性病変の進行に寄与するシグナルが遮断され得る場合、これらの病変はいずれも退縮し得る(Sano et al. Circulation. 103: 2955-2960. 2001)。特定の態様において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、インビボにおいてアテローム性プラークおよび血管石灰化の進行を制限するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２６７】
Ｍ．シェーグレン症候群の処置
シェーグレン症候群は、免疫細胞が涙液および唾液を産生する腺を攻撃および破壊する自己免疫障害である。シェーグレン症候群はリウマチ性障害と考えられ、この障害が関節、筋肉、皮膚および／または他の器官に炎症を引き起こすことを意味する。この障害の特徴的な症状は、口渇およびドライアイである。シェーグレン症候群はまた、皮膚、鼻および膣の乾燥も生じることがあり、腎臓、血管、肺、肝臓、膵臓および脳を含む身体の他の器官にも影響を及ぼし得る。シェーグレン症候群は、米国で１００万から４００万人を侵し、現在、米国で２番目に多い自己免疫性リウマチ疾患である。シェーグレン罹患者の大多数は、診断時に少なくとも４０歳であり、女性の方がこの疾患を発症する可能性が９倍高い。シェーグレン症候群は、原発性リウマチ病態としてまたは全身性紅斑性狼瘡（「狼瘡」）、硬皮症、胆汁性肝硬変または関節リウマチなどの他のリウマチ疾患に関連する続発性障害として発生し得る。
【０２６８】
シェーグレン症候群は、安定を維持し得るか、増悪し得るか、または寛解に至り得る症状を伴って、身体の生命維持に必要な器官を傷害する。一部の患者はドライアイおよびドライマウスの軽度症状のみを受けるが、他の患者は良好な健康サイクルを経た後に重度の疾患へ移行する。多くの患者は対症的に問題を処置することができるが、他の患者は視朦、不断の眼の不快感、再発性の口腔感染、耳下腺の腫脹、嗄声、ならびに嚥下および食事困難に苦しむ。衰弱性の疲労および関節痛は生活の質を著しく損ない得る。
【０２６９】
現在のところ、シェーグレン症候群も対する既知の治療はなく、腺分泌を回復させるための具体的な処置もない。処置は一般に対症的および支持的であり、眼および口腔の乾燥の症状を緩和する水分補充療法を含む。非ステロイド系抗炎症薬は、筋骨格症状を処置するために使用することができる。重度の合併症を有する個体には、多くの場合、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬が処方される。これらの薬物は、重度の副作用を持ち得る。さらに、疾患の診断は、現在、客観的乾燥および主観的乾燥、自己抗体、および単核浸潤物などの指標の組合せに基づいており、診断は、主として、シェーグレン症候群の診断に至るための他の既知の疾患の除外のプロセスである。従って、シェーグレン症候群を有する患者を正確に診断するだけでなく、疾患の処置のための実行可能な治療標的を特定する必要性が存在する。
【０２７０】
骨形成因子６（ＢＭＰ６）は、増殖因子のＴＧＦ−βスーパーファミリーのメンバーである。ＢＭＰ６の発現は、平滑筋細胞、成長板軟骨細胞、気管支上皮、角膜、表皮、唾液腺および神経系の細胞を含む、いくつかの異なる哺乳動物組織および細胞種で検出されている(Blessing et al., J Cell Biol 135(1):227-239, 1996)。インビトロでは、ＢＭＰ６は、細胞分裂を阻害すること、末端の上皮分化を促進すること、ならびに軟骨性骨形成、骨芽細胞分化およびニューロン成熟を誘導することが示されている(Heikinheimo et al., Cancer Res 59:5815-5821, 1999)。
【０２７１】
ＤＮＡのメチル化は、真核生物ゲノムの主要な修飾であり、哺乳動物の発生に不可欠な役割を果たす。ヒトタンパク質ＭＥＣＰ２、ＭＢＤ１、ＭＢＤ２、ＭＢＤ３、およびＭＢＤ４は、各メチルＣｐＧ結合ドメイン（ＭＢＤ）の存在によって関連付けられた核タンパク質ファミリーを含む。これらのタンパク質のそれぞれはＭＢＤ３を除き、メチル化ＤＮＡに特異的に結合し得る。ＭＥＣＰ２、ＭＢＤ１およびＭＢＤ２はまた、メチル化された遺伝子プロモーターからの転写も抑制し得る。他のＭＢＤファミリーメンバーとは対照的に、ＭＥＣＰ２はＸ連鎖型であり、Ｘ不活性化を受ける。
【０２７２】
Ｘ不活性化は、Ｘ染色体対の一方を転写的にサイレンスとし、雄と雌の間の量的均等を提供する、哺乳動物の雌の初期発生プロセスである。このプロセスは、Ｘ不活性化中心（ＸＩＣ）と呼ばれるＸ染色体の領域を含むいくつかの因子によって調節される。ＸＩＳＴ遺伝子（Ｘ（不活性）特異的転写産物（非タンパク質コード）(X (inactive)-specific transcript (non-protein coding))）は、不活性なＸ染色体のＸＩＣからもっぱら発現される。転写産物はスプライシングされるが、タンパク質をコードしていない。転写産物は、それが不活性なＸ染色体を覆って核内に留まる。
【０２７３】
また、本明細書では、ＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与することによって、シェーグレン症候群を有する対象を処置する方法も提供され、その薬剤は１以上の式Ｉの化合物である。また、本明細書では、対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与し、それにより、対象を処置することを含む、シェーグレン症候群を有する対象を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２７４】
男性のシェーグレン症候群患者は、男性では一般に発現されない非コードＲＮＡであるＸＩＳＴを発現する。また、男性のシェーグレン症候群患者はＭＥＣＰ２、ならびにＤＮＡメチル化に関与する他のタンパク質を下方調節するという知見も記載される。いくつかの実施形態では、生体サンプルは小唾液腺などの唾液腺である。
【０２７５】
男性のシェーグレン症候群患者の一部は、ＲＮＡプロセシングおよびウイルス複製を調節するリボゾームタンパク質、およびＤＮＡメチル化を調節するタンパク質の発現と同様に、Ｙ染色体遺伝子発現が下方調節されている。これらの知見は、シェーグレン症候群の診断および治療に利用できる付加的マーカーを提供する。
【０２７６】
さらに、ＸＩＳＴの発現が増大している男性対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量のＸＩＳＴの発現を阻害する薬剤を投与することによって、シェーグレン症候群を有する男性対象を処置する方法が提供される。また、ＸＩＳＴの発現が増大している男性対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与することによって、シェーグレン症候群を有する男性対象を処置する方法も提供される。また、ＭＥＣＰ２の発現が減少している男性対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与することによって、シェーグレン症候群を有する男性対象を処置する方法も提供される。また、男性対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与し、それにより、その男性対象を処置することを含む、シェーグレン症候群を有する男性対象を処置する方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２７７】
シェーグレン症候群患者は、健常対照としての対象に比べて唾液腺でのＢＭＰ６発現に統計的に有意な増大を示す。唾液腺でのＢＭＰ６の過剰発現は、唾液腺の電位を増大させる。本明細書では、ＢＭＰ６シグナル伝達の阻害剤の投与が唾液腺の唾液流を増大させるという知見が開示され、その阻害剤は１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２７８】
本明細書では、対象において唾液流を増大させる方法が提供される。いくつかの実施形態では、その方法は、対象にＢＭＰ６シグナル伝達の阻害剤を投与することを含み、その阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。他の実施形態では、その方法は、対照に比べて対象の唾液腺でＢＭＰ６発現が増大している対象を選択すること、およびその対象にＢＭＰ６シグナル伝達の阻害剤を投与することを含み、その阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの場合で、対象は、シェーグレン症候群を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ６の発現の増大を示す唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺または顎下腺である。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ６の阻害剤は唾液腺に局所投与され、その阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ６シグナル伝達の阻害剤は、ＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ２および／またはＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ３を阻害し、その阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、生体サンプルは、唾液腺組織（例えば、唾液腺の生検により得られる組織）などの組織サンプルである。いくつかの例では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺または顎下腺である。他の実施形態では、生体サンプルは、唾液、涙液、血液または血清サンプルなどの体液サンプルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、シェーグレン症候群を有すると診断された対象に適当な療法を提供することをさらに含む。いくつかの例では、適当な療法は、唾液産生を促進する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、コルチコステロイドを投与すること、免疫抑制薬を投与すること、非ステロイド系抗炎症薬を投与すること、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与すること、ＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８４】
また、唾液腺においてＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤投与することによって、対象において唾液流を増大させる方法も提供される。いくつかの例では、その薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺または顎下腺である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する、またはＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤が唾液腺に局所投与され、その薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。他の実施形態では、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する、またはＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤は全身投与され、その薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、その方法は、シェーグレン症候群を有すると診断された対象に適当な療法を提供することをさらに含む。いくつかの例では、適当な療法は、唾液産生を促進する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、コルチコステロイドを投与すること、免疫抑制薬を投与すること、非ステロイド系抗炎症薬を投与すること、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与すること、ＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、開示される方法は、シェーグレン症候群を有すると診断された男性対象に適当な療法を提供することをさらに含む。いくつかの例では、適当な療法は、唾液産生を促進する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、コルチコステロイドを投与すること、免疫抑制薬を投与すること、非ステロイド系抗炎症薬を投与すること、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤を投与すること、ＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）を投与すること、ＸＩＳＴの発現を阻害する薬剤を投与すること、ＭＥＣＰ２をコードする核酸分子を投与すること、またはそれらのいずれかの組合せを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２８９】
さらに、ＸＩＳＴの発現が増大し、かつ／またはＭＥＣＰ２の発現が減少している男性対象を選択すること、および（ｉ）その対象に治療上有効な量のＸＩＳＴの発現を阻害する薬剤を投与するか、または（ｉｉ）その対象に治療上有効な量のＭＥＣＰ２をコードする核酸分子を投与すること、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方によって、シェーグレン症候群を有する男性対象を処置する方法が提供される。
【０２９０】
また、ＸＩＳＴの発現が増大し、かつ／またはＭＥＣＰ２の発現が減少している対象を選択すること、およびその対象に（ｉ）治療上有効な量のＸＩＳＴの発現を阻害する薬剤、または（ｉｉ）治療上有効な量のＭＥＣＰ２をコードする核酸分子（例えば、ＭＥＣＰ２をコードするベクター）を投与すること、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方によって、男性対象において唾液流を増大させる方法も提供される。
【０２９１】
例示的ＸＩＳＴ阻害剤は、ＸＩＳＴ核酸分子と特異的にハイブリダイズする、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡ分子を含む。ＸＩＳＴ核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＮＲ＿００１５６４として寄託されているヒトＸＩＳＴ  ＲＮＡ配列など、公開されている。ＸＩＳＴを標的とする適当なアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはｓｉＲＮＡは、公開ＸＩＳＴ配列を用いて当業者により設計可能である。ＸＩＳＴアンチセンス転写産物Ｔｓｉｘは、開示されている方法とともに使用できるＸＩＳＴの既知の阻害剤である(Senner and Brockdorff, Curr Opin Genet Dev 19(2):122-126, 2009; Stavropoulos et al., Proc Natl Acad Sci USA 98(18):10232-10237, 2001)。
【０２９２】
本明細書に記載されるように、ＸＩＳＴ発現、ＭＥＣＰ２発現の減少およびＹ染色体遺伝子発現に見かけのサイレンシングを含む、性染色体遺伝子発現の有意な変更が男性ＳＳ患者で同定された。自己免疫性Ｘｉｓｔ  Ｙ染色体不活性化症候群（Autoimmune Xist Y-chromosome Inactivation Syndrome）（ＡＸＹＩＳ）と呼ばれるこの遺伝子発現パターンもまた、関節リウマチ、ＩＩ型糖尿病、全身性硬化症およびリンパ腫を含む、ｐＳＳに関連する自己免疫疾患を有すると診断された男性由来の罹患組織で同定された。
【０２９３】
特に、本明細書では、ＲＮＡプロセシングおよびウイルス複製を調節するリボゾームタンパク質（例えば、ＲＰＳ４Ｙ１、ＲＰＳ４Ｙ２およびＲＰＳ４Ｘ）、およびＤＮＡメチル化を調節するタンパク質（例えば、ＭＤＢ６およびＮＡＳＰ）の発現と同様に、男性シェーグレン症候群患者に一部において、Ｙ染色体遺伝子発現が下方調節されている（例えば、遺伝子ＲＰＳ４Ｙ１、ＲＰＳ４Ｙ２、ＪＡＲ１Ｄ１Ｄ、ＣＹＯＲＦ１５ＢおよびＣＹＯＲＦ１４の発現がダウンレギュレートされている）という知見が記載される。加えて、シェーグレン症候群を有する男性患者のオプシン（ＯＰＮ１ＬＷ、ＯＰＮ１ＭＷおよびＯＰＮ１ＭＷ２）およびＸ染色体のｔｅｘ２８領域に有意な数の倍加および／または欠失が同定された。これらの知見は、男性におけるシェーグレン症候群の診断および治療に使用可能な付加的なマーカーを提供する。
【０２９４】
本明細書において、対象にＢＭＰ６を阻害する薬剤、例えば、ＢＭＰ６の発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質発現）または少なくとも１つの生物活性を阻害する化合物を投与することによって、処置を必要とする対象（例えば、唾液腺においてＢＭＰ６の発現が増大している対象）においてシェーグレン症候群を処置する方法が提供され、その薬剤または化合物は、１以上の式Ｉの化合物である。この薬剤または化合物はまた、１以上の式Ｉの化合物などのＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤または化合物でもあり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２９５】
種々の実施形態において、本発明は、対照に比べて対象の唾液腺においてＢＭＰ６の発現が増大している対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量のＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤、またはＢＭＰシグナル伝達を阻害する薬剤を投与し、それにより、シェーグレン症候群を有する対象を処置する、または対象において唾液流を増大させることを含む、シェーグレン症候群を有する対象を処置する方法、または対象において唾液流を増大させる方法を提供し、その薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、唾液腺は、口唇部小唾液腺、耳下腺または顎下腺である。いくつかの実施形態では、ＢＭＰ６の発現または活性を阻害する薬剤は、１以上の式Ｉの化合物である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２９６】
Ｎ．びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）の処置
びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）（びまん性内在性橋神経膠腫としても知られる）は、脳幹の橋（中央）に位置する腫瘍である。脳幹は、大脳と脊髄を接続する脳の最深部である。びまん性内在性橋神経膠腫は、進行性骨化性線維異形成症と同じＡＣＶＲ１における機能獲得型突然変異に関連付けられている。
【０２９７】
種々の実施形態において、本発明は、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を選択すること、およびその対象に治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物を投与し、それにより、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置することを含む、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）を有する対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２９８】
Ｏ．インビトロおよびインビボにおける胚幹細胞および成体幹細胞を誘導する前駆細胞の増殖、移植および分化
ＢＭＰシグナルは、前駆体集団および幹細胞集団の分化および再生を調節するため、いくつかの状況および組織では、ある系列に向かう分化を妨げる（他の状況では、指示する）ために重要である。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、（ｉ）インビボまたはインビトロにおいて幹細胞集団または多能性細胞集団において多能性状態を維持するため；（ｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて幹細胞集団または多能性細胞集団を拡大増殖するため；（ｉｉｉ）インビボまたはインビトロにおいて幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を指示するため；（ｉｖ）インビボまたはインビトロにおいて、単独でまたは他の処置との組合せもしくは順列で、幹細胞集団または多能性細胞集団の分化を操作または指示するため；および（ｖ）分化した細胞集団の多能性集団または始原集団への脱分化を調節するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０２９９】
多くの幹細胞系列および前駆体系列は、それらが拡大増殖するか、特定の組織系列に向かって分化するか、特定の組織種に定着し統合されるか、またはプログラムされた細胞死を受けるかを決定するためにＢＭＰシグナルを必要とする。ＢＭＰシグナルは、増殖因子（ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＢＥＧＦ、ＰＩＧＦ、および他）、ソニック・ヘッジホッグ(Sonic Hedgehog)（ＳＨＨ）、ノッチ(notch)、およびＷｎｔシグナル伝達経路によりこれらの変化を果たすために提供されるシグナルと高頻度で相互作用する(Okita et al. Curr. Stem Cell Res. Ther. 1:103-111, 2006)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物による処置は、幹細胞（例えば、胚性幹細胞）または組織前駆細胞の、治療適用のための特定の系列への分化を指示するために使用することができる(Park et al. Development 131:2749-2762, 2004; Pashmforoush et al. Cell 117:373-386, 2004)。あるいは、特定の細胞集団に関して、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤は、臨床適用に有効とするのに十分な数の細胞を生産するために、分化の防止および拡大増殖の促進に有効であり得る。１以上の式Ｉの化合物と他のＢＭＰアンタゴニストまたは増殖因子またはシグナル伝達分子の正確な用量および／または組合せは、各細胞および組織種に高い特異性を有し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３００】
例えば、特定の胚性幹細胞系列は、分化を阻害し、特定の培養胚性幹細胞系統の多能性を維持するために白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor)（ＬＩＦ）との共培養を必要とする(Okita et al. Curr. Stein Cell Res. Ther. 1:103-111, 2006)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、ＬＩＦの不在下で多能性を維持するために使用し得る。他のＥＳ細胞株は、多能性を維持するために特定のフィーダー細胞層との共培養を必要とする。単独または他の薬剤と組み合わせた本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物の使用は、フィーダー細胞層の混入、またはそのＤＮＡまたはタンパク質成分がヒト療法のための細胞の使用を困難にするまたは妨げる場合に、多能性の維持に有効であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０１】
別の例では、いくつかの状況で、培養系でＬＩＦを中止する少し前にノギンなどのタンパク質でＢＭＰシグナルを打ち消すと、心筋細胞系列へ分化誘導することができる(Yuasa et al. Nat. Biotechnol. 23:607-611, 2005)。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物などの薬理学的ＢＭＰアンタゴニストの使用は、より有効でなくても同等の効果を達成し得る。このような分化細胞は、罹患心筋に治療的に導入することができる。あるいは、このような処置は、実査には、罹患心筋に既に定着した移植前駆細胞においてより有効であり得る。ノギンなどのＢＭＰのタンパク質アンタゴニストによる全身療法は極めて高価であり、込み入った投与を伴う。本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの全身または局所送達は、イン・サイチュでこのような前駆細胞の分化を機能的心筋細胞へ偏向することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０２】
Ｐ．哺乳動物における化合物の適用
本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、当業者により適当であると決定される用量および投与計画の使用によって対象（例えば、ヒト、飼育ペット、家畜、または他の動物）を処置するために使用することができ、これらのパラメーターは、例えば、処置される障害の種類および程度、対象の全体的な健康状態、化合物の治療係数、および投与経路によって異なり得る。本発明に記載の１以上の式Ｉの化合物を含む任意の特定の医薬組成物について、用量および投与頻度を最適化するために標準的臨床試験を使用することができる。使用され得る例示的投与経路としては、経口投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、局所投与、頭蓋内投与、眼窩内投与、眼投与、心室内投与、嚢内投与、脊椎内投与、槽内投与、腹腔内投与、鼻内投与、エアロゾルでの投与、または坐剤による投与が挙げられる。本発明に記載の方法および組成物と併用可能な処方物を作製するための方法は当技術分野において周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th edition, Ed., A. R. Gennaro), Lippincott Williams & Wilkins, 2000に見出すことができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０３】
Ｑ．昆虫におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害
１以上の式Ｉの化合物は、節足動物のＢＭＰ受容体に対し活性を有する可能性があり、おそらく、脊索動物のＢＭＰ受容体と比較して節足動物のＢＭＰ受容体への選択性も有し得る。節足動物の幼虫または卵におけるＢＭＰシグナル伝達の阻害は、深刻な発達異常を引き起こす可能性があり、例えば、ゼブラフィッシュおよびショウジョウバエにおいてこの経路が阻害された場合に観察されるものと同様の背側化を介して、おそらくそれらの繁殖能力に障害を生じさせる。ヒトＢＭＰ受容体と比較して節足動物ＢＭＰ受容体に非常に強い選択性を有するＢＭＰアンタゴニストは、現行の戦略よりも明らかに毒性が低いかまたは環境により良い殺虫薬または防虫剤として使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０４】
Ｒ．エキソビボ適用
これらの治療方法において患者に投与される他、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、患者（上記参照）に移植される細胞および組織、ならびに構造材料をエキソビボで処置するために使用することができる。例えば、１以上の式Ｉの化合物は、例えば、移植において使用可能な外植組織を処置するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０５】
Ｓ．高コレステロール血症または高リポタンパク質血症の処置
小分子もしくは組換えＢＭＰ阻害剤での処置は、低密度リポタンパク質受容体欠損マウス（ＬＤＬＲ-/-）における血管炎症（マクロファージ蓄積およびカテプシン活性を介する）、アテローム形成、および血管石灰化を低下させる。理論に拘束されることを望まないが、血管炎症に対する影響に関してあり得る説明として、酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）は、ＢＭＰ２発現を増大させ、ヒト大動脈内皮細胞における反応性酸素種（ＲＯＳ）の生成を誘導することを見出した。ｏｘＬＤＬによって誘導されるＲＯＳ生成は、小分子もしくは組換えＢＭＰ阻害剤による阻害に基づいて、ＢＭＰシグナル伝達を必要とすると思われる。小分子ＢＭＰ阻害剤での処置は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害することなく血漿低密度リポタンパク質レベルを低下させ、このことは、ＬＤＬコレステロール生合成の調節におけるＢＭＰシグナル伝達の役割を示唆する。小分子ＢＭＰ阻害剤はまた、高脂肪食を摂取させたＬＤＬＲ欠損マウスにおいて見られる肝臓脂肪症を阻害することが見出された。小分子もしくは組換えＢＭＰ阻害剤は、インビトロで肝癌細胞におけるＡｐｏＢ−１００の合成を阻害する。これらの知見は、血管石灰化およびアテローム形成におけるＢＭＰシグナル伝達を意味し、ＢＭＰシグナル伝達がアテローム性動脈硬化症の病因に寄与し得る少なくとも２つの新規の機構を提供する。これらの研究は、血管の酸化的ストレス、炎症および脂質代謝の調節におけるＢＭＰシグナル伝達のいくつかの新規な機能を同定すると同時に、アテローム性動脈硬化症の処置における治療標的としてのＢＭＰシグナル伝達経路を強調する。
【０３０６】
種々の実施形態において、本明細書に記載される１以上の式Ｉの化合物は、患者におけるＡｐｏＢ−１００の循環レベルの低下のために使用され得る。種々の実施形態において、本明細書に記載される１以上の式Ｉの化合物は、患者におけるＬＤＬの循環レベルの低下のために使用され得る。種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、先天性または後天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を含む、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症の処置のために使用され得る。いくつかの実施形態では、先天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遺伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポβリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座りがちなライフスタイル、肥満症、代謝症候群、内因性もしくは二次性の肝疾患、原発性胆汁性肝硬変もしくは他の胆汁鬱滞障害、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチン、またはグルココルチコイドの投与による医原性と関連する。種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、脂質吸収または代謝における欠損と関連する疾患、障害、または症候群、例えば、シトステロール血症、脳腱黄色腫症、または家族性低β−リポタンパク質血症の処置のために使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０８】
種々の実施形態では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、高脂血症によって引き起こされる疾患、障害、または症候群、例えば、冠動脈疾患およびその発現（例えば、心筋梗塞；狭心症；急性冠動脈症候群、例えば、不安定狭心症；心筋梗塞によって引き起こされる心機能不全、例えば、鬱血性心不全；または心筋虚血／心筋梗塞と関連する心臓不整脈）、脳の一部に供給する動脈の閉塞に起因する脳卒中、脳出血、末梢動脈疾患（例えば、腸間膜虚血；腎動脈狭窄；四肢虚血および跛行；鎖骨下動脈盗血症候群；腹部大動脈瘤；胸部大動脈瘤、偽動脈瘤、壁内血；または穿通性大動脈潰瘍、大動脈解離、大動脈狭窄、血管石灰化、黄色腫（例えば、腱に影響を及ぼす黄色腫もしくは強膜黄色腫および皮膚黄色腫）、眼瞼黄色板症、または肝臓脂肪症の処置のために使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３０９】
種々の実施形態では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物またはそれらの組合せは、循環脂質レベルにかかわらず、上記の疾患、障害、または症候群の処置ために、例えば、正常な循環脂質レベルまたは代謝を示す個体で使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３１０】
種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、冠動脈、脳血管、または末梢血管疾患から生じる続発性の心血管イベントの低減のために使用され得る。種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、脂質レベルにかかわらず、個体を処置するために使用され得、例えば、正常な循環コレステロールおよび脂質レベルを示す個体の処置において使用される。種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と共投与してよい。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３１１】
種々の実施形態では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、心血管疾患の予防のために、例えば、心血管リスクのマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質）の上昇、または例えば、フラミンガムリスクスコアの上昇を有する個体において使用され得る。種々の実施形態において、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、正常な循環コレステロールレベルおよび脂質レベルを示す個体において心血管疾患を予防するために使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３１２】
種々の実施形態では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、上記の疾患、障害、または症候群の治療または予防において使用され、処置される患者は、以下の病態のうちの１以上を有すると診断されておらず、かつ／または以下の病態のうちの１以上に罹患していない：アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の血管炎と関連する血管炎症；動脈硬化性疾患、アテロームプラーク、および／または血管石灰化；動脈瘤および／もしくは動脈瘤形成；急性冠動脈症候群（狭心症および心臓発作）、一過性虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、または他の血管虚血イベント。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３１３】
種々の実施形態では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、上記の疾患、障害、または症候群の治療または予防において（例えば、患者におけるＡｐｏＢ−１００および／もしくはＬＤＬの循環レベルの低下のために；先天性もしくは後天性の高コレステロール血症、高脂血症、もしくは高リポタンパク質血症を含む高コレステロール血症、高脂血症、もしくは高リポタンパク質血症の処置のために；脂質吸収もしくは代謝における欠陥と関連する疾患、障害、もしくは症候群の処置のために；高脂血症によって引き起こされる疾患、障害、もしくは症候群の処置のために；冠動脈疾患、脳血管疾患、もしくは末梢血管疾患から生じる続発性心血管イベントの低減のために；または冠動脈疾患、脳血管疾患、もしくは末梢血管疾患から生じる続発性心血管イベントの低減のために）使用され、処置される患者はまた、以下の病態のうちの１以上を有すると診断され、かつ／または以下の状態のうちの１以上に罹患している：アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、および他の血管炎と関連する血管炎症；動脈硬化性疾患、アテロームプラーク、および／または血管石灰化；動脈瘤および／もしくは動脈瘤形成；急性冠動脈症候群（狭心症および心臓発作）、一過性虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、または他の血管虚血イベント。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３１４】
Ｔ．軟骨欠損の処置
【０３１５】
特定のＢＭＰ受容体の選択的阻害は、間葉系幹細胞により生成される足場の石灰化および石化を防ぐことにより軟骨形成を可能とする(Hellingman et al. Tissue Eng Part A. 2011 Apr;17(7-8):1157-67. Epub 2011 Jan 17)。よって、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、軟骨損傷または欠損を有する患者において軟骨修復／再生を促進するために、ならびに間葉系幹細胞などの適当な細胞から、例えば移植用の軟組織はエキソビボまたはインビトロ生産において有用であり得る。
【０３１６】
Ｕ．様々な程度の選択性を有する化合物の適用：特定のＢＭＰ  Ｉ型受容体を介するＢＭＰシグナル伝達を阻害する化合物、またはＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、もしくはＶＥＧＦ受容体を介するシグナル伝達にも影響を及ぼす化合物
【０３１７】
種々の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物のいくつかは、特定のＢＭＰ  Ｉ型受容体に対して相対的により大きい選択性を有する。特定の疾患の病因は、ある特定の受容体の機能不全シグナル伝達に帰することができる。例えば、進行性骨化性線維異形成症は、異常な（構成的に活性な）ＡＬＫ２機能によって引き起こされる疾患である(Yu et al. Nat. Chem. Biol. 4:33-41, 2008)。このような場合、種々の実施形態では、ＢＭＰ  Ｉ型受容体のサブセットの機能に特異的に拮抗する本明細書に記載の本発明の化合物は、低い毒性もしくは副作用、またはより大きな有効性、または両方の利点を持ち得る。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＴＧＦ−β、アクチビン、ＡＭＰキナーゼ、およびＶＥＧＦ受容体シグナル伝達に比べてＢＭＰに高い程度の選択性を有し得る。他の化合物は、より低い特異性であり得、ＢＭＰシグナル伝達に加えて他の経路も標的にし得る。例えば、腫瘍の処置において、特定の患者の腫瘍の分子フェノタイピングが複数経路の調節障害を示す場合、ＢＭＰシグナル伝達と上記経路の１以上とを阻害する薬剤は、有益な効果（例えば、腫瘍の大きさの縮小）を有し得る。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、ＡＬＫ１またはＡＬＫ３またはＡＬＫ４またはＡＬＫ５またはＡＬＫ６に比べてＡＬＫ２に高い程度の選択性を有する。ＡＬＫ１またはＡＬＫ３またはＡＬＫ４またはＡＬＫ５またはＡＬＫ６に比べてのＡＬＫ２の選択的阻害は、望ましくない影響または毒性を最小化し得る。慢性的ＡＬＫ３阻害は、腸陰窩幹細胞のリサイクルにおいて知られている重要性、および若年性家族性ポリープ症におけるＡＬＫ３機能の関与のために正常な粘膜上皮のターンオーバーを障害し得る。ＡＬＫ１阻害は、正常な血管リモデリングを障害し、ヒト遺伝性毛細管拡張症候群２型（ＨＨＴ２）に類似の、漏出性の毛細血管、ＡＶ奇形、および出血などの合併症をもたらし得る。よって、ＡＬＫ３およびＡＬＫ１に比べてＡＬＫ２を選択的に阻害する化合物は、非選択的阻害剤の使用によって遭遇し得るこの種の毒性を避ける助けとなり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２０】
特定の実施形態では、本発明は、ヒトにヒトＡＬＫ１の活性に比べてヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトにおいてＡＬＫ２の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ１の活性の阻害に関するそのＩＣ50の約２分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ１の活性の阻害に関するそのＩＣ50の５分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ１の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１０分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ１の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１５または２０または３０または４０または５０または１００または２００または３００または４００または５００または６００または８００または１０００または１５００または２０００または５０００または１００００または１５，０００または２０，０００または４０，０００または５０，０００または６０，０００または７０，０００または８０，０００または９０，０００または１００，０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２１】
特定の実施形態では、本発明は、ヒトにヒトＡＬＫ３の活性に比べてヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトにおいてＡＬＫ２の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ３の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１５分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ３の活性の阻害に関するそのＩＣ50の２０分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ３の活性の阻害に関するそのＩＣ50の３０分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ３の活性の阻害に関するそのＩＣ50の５０または１００または２００または３００または４００または５００または６００または８００または１０００または１５００または２０００または５０００または１００００または１５，０００または２０，０００または４０，０００または６０，０００または７０，０００または８０，０００または９０，０００または１００，０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２２】
特定の実施形態では、本発明は、ヒトにヒトＡＬＫ４の活性に比べてヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトにおいてＡＬＫ２の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ４の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ４の活性の阻害に関するそのＩＣ50の２０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ４の活性の阻害に関するそのＩＣ50の３０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ４の活性の阻害に関するそのＩＣ50の４０００または５０００または６０００または７０００または８０００または９０００または１０，０００または１２，０００または１４，０００または１６，０００または１８，０００または２０，０００または２５，０００または３０，０００または４０，０００または５０，０００または６０，０００または７０，０００または８０，０００または９０，０００または１００，０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２３】
特定の実施形態では、本発明は、ヒトにヒトＡＬＫ６の活性に比べてヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトにおいてＡＬＫ２の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ６の活性の阻害に関するそのＩＣ50の２分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ６の活性の阻害に関するそのＩＣ50の５分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ６の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１０分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ６の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１５または２０または３０または４０または５０または１００または２００または３００または４００または５００または６００または８００または１０００または１５００または２０００または５０００または１００００または１５，０００または２０，０００または４０，０００または５０，０００または６０，０００または７０，０００または８０，０００または９０，０００または１００，０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２４】
１つの態様において、本発明は、ヒトにヒトＡＬＫ５の活性に比べてヒトＡＬＫ２の活性を選択的に阻害する１以上の式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトにおいてＡＬＫ２の活性を阻害する方法を提供する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ５の活性の阻害に関するそのＩＣ50の１０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ５の活性の阻害に関するそのＩＣ50の２０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ５の活性の阻害に関するそのＩＣ50の３０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかのこのような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、ヒトＡＬＫ５の活性の阻害に関するそのＩＣ50の４０００または５０００または６０００または７０００または８０００または９０００または１０，０００または１２，０００または１４，０００または１６，０００または１８，０００または２０，０００または２５，０００または３０，０００または４０，０００または５０，０００または６０，０００または７０，０００または８０，０００または９０，０００または１００，０００分の１のＩＣ50でヒトＡＬＫ２の活性を阻害する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２５】
本発明の医薬組成物
種々の実施形態において、本発明は、１以上の式Ｉの化合物および薬学上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２６】
１以上の式Ｉの化合物は、患者へ投与するために医薬組成物において、例えば、薬学上許容される担体と組み合わせて使用され得る。そのような組成物はまた、当技術分野で周知に希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および他の物質も含有し得る。「薬学上許容される」という用語は、有効成分の生物学的活性の効果に干渉しない非毒性物質を意味する。担体の特徴は、投与の経路によって異なる。そのような付加的因子および／もしくは薬剤は、医薬組成物中に含有することができ、本発明の化合物との相乗効果をもたらし得るか、または１以上の式Ｉの化合物により引き起こされる副作用を最小化し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２７】
本発明に記載の医薬組成物は、１以上の式Ｉの化合物が、他の薬学上許容される担体に加えて、両親媒性薬剤（例えば、水溶液中で、ミセル、不溶性単一層、液晶、またはラメラ層として凝集形態で存在する脂質）と組み合わされた、リポソームまたはミセルの形態であり得る。リポソーム処方物に適した脂質としては、限定されるものではないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、および胆汁酸などが含まれる。このようなリポソーム処方物の調製は、当業者の技術レベルの範囲内であり、従って、本明細書で詳細に記載しない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３２８】
「薬学上有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書中で使用される場合、意味のある患者の利益（例えば、生理的応答または状態（例えば、炎症性状態もしくは疼痛）の処置、治癒、予防、阻害、または改善、あるいは、そのような状態の処置、治癒、予防、阻害、または改善の速度の増加）を示すのに十分な医薬組成物または方法の各有効成分の総量を意味する。単独で投与される、個々の有効成分に適用される場合、この用語は、その成分単独を意味する。ある組み合わせに適用される場合、上記用語は、組み合わせて逐次投与されてもまたは同時に投与されても、治療効果をもたらす有効成分の合わせた量を指す。
【０３２９】
本明細書に記載される処置または使用の方法はそれぞれ、そのような処置または使用を必要とする哺乳動物に、薬学上または治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物またはその誘導体、薬学上許容される塩もしくはエステル形態を投与することを含む。本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、単独または他の療法と組み合わせて本明細書に記載の方法に従って投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３０】
医薬組成物の投与または本明細書に記載の方法の実施は、経口摂取、吸入、または皮膚注射、皮下注射、または静脈内注射、筋肉内注射、および腹腔内注射などの様々な常法で実行され得る。
【０３３１】
治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物または医薬組成物が経口投与される場合、このような化合物または組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤またはエリキシル剤の形態であり得る。錠剤形態で投与される場合、医薬組成物は、ゼラチンなどの固体担体またはアジュバントをさらに含有し得る。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５〜９５％の１以上の式Ｉの化合物、好ましくは約１０〜９０％の１以上の式Ｉの化合物またはその組成物を含有し得る。液体形態で投与される場合、液体担体例えば、水、石油、動物もしくは植物由来の油、例えば、落花生油、鉱油、リン脂質、ツィーン、中鎖トリグリセリドを含むトリグリセリド、大豆油、もしくはゴマ油、または、合成油が添加できる。医薬組成物の液体形態は、生理食塩水、デキストロース溶液もしくは他の糖類溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコールなどのグリコールをさらに含有し得る。液体形態で投与される場合、医薬組成物は、一般に、約０．５〜９０重量％の有効化合物（すなわち、１以上の式Ｉの化合物）、好ましくは約１〜５０％の有効化合物を含有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３２】
治療上有効な量の１以上の式Ｉの化合物またはその組成物は、静脈内注射、皮膚注射または皮下注射により投与される場合、この組成物は、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態であり得る。然るべきｐＨ、等張性、および安定性などを有する、そのような非経口的に許容される溶液の調製は、当技術分野の技術の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい医薬組成物（すなわち、１以上の式Ｉの化合物）に加えて、等張性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液、または当技術分野で公知の他のビヒクルを含有すべきである。医薬組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加剤も含有し得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３３】
医薬組成物中の有効化合物の量は、処置される病態の性質および重篤度、ならびに以前に患者が受けた処置の性質によって異なる。最終的には、医師が、各個の患者を処置するための化合物の量を決定する。最初に、医師は、低用量の化合物を投与して患者の応答を見ることができる。より高用量の化合物が、患者に対して最適な治療効果が得られるまで投与することができ、その時点で、用量はさらに増加させない。本明細書に記載の方法を実施するために使用される種々の医薬組成物は、体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２ｍｇ）の１以上の式Ｉの化合物または付加的生物活性化合物を含有することが企図される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３４】
医薬組成物を用いる静脈療法の期間は、処置される疾患の重篤度、ならびに各個の患者の状態および起こり得る特異体質性反応によって異なる。各投与の期間は、持続的静脈内投与において１２〜２４時間の範囲であると企図される。最終的には、医師は、本明細書に記載の医薬組成物を用いる静脈療法の適切な期間を決定する。
【０３３５】
併用療法
特定の例では、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物は、単独でＢＭＰを阻害する効果はそれ自体最適ではないと思われ、かつ／またはＢＭＰシグナル伝達と機能的に相互作用する異なる経路で、またはＢＭＰ経路自体で作用する療法と組み合わせた場合に相乗作用がある、またはより有効性が高くなり得ることから、他の現行または今後の薬物療法と併用することができる。特定の例では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）と付加的薬物療法との共投与は、単剤療法（例えば、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤の不在下）で使用した場合に治療効果を達成する量を下回るように、付加的薬物療法の用量を低減する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３６】
併用療法のいくつかの限定されない例としては以下を含み得る。
【０３３７】
エリスロポエチン（エポジェン）と本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニストの併用投与は、上記のように、特定の種類の炎症性貧血のために、特に、慢性炎症およびエリスロポエチンの欠乏がともに貧血を促進するように働く末期腎疾患などの疾患において特に有効であり得る。
【０３３８】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、限定されるものではないが、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、またはフェノフィブラート）、エゼチミブ、ナイアシン、コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、トルセトラピブ、アナセトラピブ、またはダルセトラピブ）、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、デキストロチロキシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、または上記の組合せを含む他の抗高脂質血症薬または抗脂質血症薬と共投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３３９】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、限定されるものではないが、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、またはグリメピリド）、肝臓により産生されるグルコースの量を低減する薬剤（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニドまたはナテグリニド）、腸からの炭水化物の吸収を低減する薬剤（例えば、アカルボースなどのαグルコシダーゼ阻害剤）、血糖制御を行う薬剤（例えば、プラムリンチドまたはエクセナチド）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン）、インスリン治療薬、チアゾリジノン（例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾン）、オキサジアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトールまたはアカルボース）、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、またはレパグリニド）、ナテグリニド、グルカゴン阻害剤、糖新生および／もしくはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、または上記の組合せを含む糖尿病治療薬と共投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４０】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、限定されるものではないが、オルリスタット、シブトラミン、ペンジメトラジン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、マジンドール、デキストロアンフェタミン、リモナバント、セチリスタット、ＧＴ３８９−２５５、ＡＰＤ３５６、プラムリンチド／ＡＣ１３７、ＰＹＹ３−３６、ＡＣ１６２３５２／ＰＹＹ３−３６、オキシントモジュリン、ＴＭ３０３３８、ＡＯＤ９６０４、オレオイル−エストロン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、シュードエフェドリン、薬学上許容される塩、または上記の組合せを含む肥満治療薬と共投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４１】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、限定されるものではないが、β遮断薬（例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール）、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル）、およびα−遮断薬（例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテトラゾシン）、または上記の組合せを含む抗高血圧薬と共投与され得る。特定の実施形態では、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤は、限定されるものではないが、赤血球生成刺激薬（例えば、エリスロポエチン）を含む血治療薬（例えば、腎不全および血液透析に関連する炎症性貧血）と共投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４２】
ＳＵ−５４１６などのチロシンキナーゼ受容体阻害剤、および本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の本発明の化合物）は、特に、腫瘍に対する抗血管新生療法のために、血管新生の阻害に相乗作用を有し得る。ＢＭＰシグナル（ＢＭＰ−４）は、幹細胞または前駆細胞の造血／内皮共通始原細胞への運命づけに重要であると考えられ、および血管新生に必要な成熟内皮細胞の増殖、生存、および遊走を促進し得る(Park et al. Development 131:2749-2762, 2004)。よって、本明細書に記載の化合物を用いたＢＭＰシグナルの拮抗作用は、内皮前駆体および内皮細胞のレベルで血管新生の付加的阻害を提供し得る。同様に、本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）とイマチニブ（グリベック）などの他のチロシンキナーゼ受容体阻害剤による併用処置は、特定の腫瘍の血管リモデリングおよび血管新生を阻害するために使用することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４３】
ソニック・ヘッジホッグアゴニストと本明細書に記載のＢＭＰ阻害剤（例えば、１以上の式Ｉの化合物）の組合せは、ＳＨＨ活性は休止期（静止期）からの毛包の遷移を刺激することが知られ(Paladini et al. J. Invest. Dermatol. 125:638-646, 2005)、一方、ＢＭＰ経路の阻害は休止期を短縮する(Plikus et al. Nature 451:340- 344, 2008)ので、毛髪の成長の促進に特に有用であり得る。両方の使用は、生長期または増殖期の時間を相対的に増大させると予想される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４４】
ノッチモジュレーター（例えば、γ−セクレターゼ阻害剤）と本明細書に記載のＢＭＰアンタゴニスト（例えば、１以上の式Ｉの化合物）の併用は、両経路が細胞分化を遂げるために協調して機能する(Kluppel et al. Bioessays 27:115-118, 2005)ことを示唆する証拠が増えつつあるので、骨分化を阻害するように設計された適用においていずれかの薬剤単独よりも有効であり得る。これらの療法は、一方または両方の経路が混乱している腫瘍の処置において相乗効果を示す(Katoh, Stem Cell Rev. 3:30-38, 2007)。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４５】
インディアン・ヘッジホッグ(Indian Hedgehog)（ＩＨＨ）アンタゴニストとＢＭＰアンタゴニスト（例えば、本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物）の併用は、病的な骨形成を阻害し得る。ＩＨＨは、骨前駆体の、軟骨細胞または軟骨形成細胞への運命づけを担う。軟骨形成は、軟骨形成（ＢＭＰシグナルおよびＩＨＨシグナルにより促進）と続いてのＢＭＰシグナルに誘導される石化プログラムによるそれらの石灰化の両方の協調した活性を含む(Seki et al. J. Biol. Chem. 279:18544-18549, 2004; Minina et al. Development 128:4523-4534, 2001)。従って、ＩＨＨアンタゴニストと本明細書に記載の１以上の式Ｉの化合物の併用投与は、亢進したＢＭＰシグナル伝達（ＦＯＰなど）による病的骨成長の阻害において、または上記の病的骨形成の炎症性または外傷性障害のいずれもにおいてより有効であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４６】
膠芽腫を処置するためのＳｍｏ拮抗作用およびＢＭＰ拮抗作用の両方の効果に関して強い実験的証拠が存在する。本明細書に記載の化合物（例えば、１以上の式Ｉの化合物）は、膠芽腫を処置するためにＳｍｏアンタゴニストと併用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、肥満細胞安定化薬、抗ヒスタミン薬、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害剤、ＩＬ−２３遮断薬、ＩＬ１−ＲＡ療法、細胞傷害療法、ビスホスホネート、抗リウマチ薬、ＣＴＡ４−Ｉｇ療法、抗増殖因子療法、およびインターロイキン−１シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される薬剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４８】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的コルチコステロイドとしては、限定されるものではないが、プレドニゾン、コルチゾール、およびヒドロコルチゾンが含まれる。１つの実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３４９】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的ＮＳＡＩＤとしては、限定されるものではないが、ナプロキセン、イブプロフェン、メロキシカム、ジクロフェナク、アスピリン、ピロキシカム、スリンダック、メクロフェナム酸、およびインドメタシンが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、メクロフェナム酸ナトリウムまたはジロートンなどのリポキシゲナーゼ阻害剤と併用投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５１】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的ロイコトリエン阻害剤としては、例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５２】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための肥満細胞安定化薬の限定されない例としては、限定されるものではないが、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸、ケトチフェン、オロパタジン、オマリズマブ、ペミロラスト、ケルセチン、テオフィリン、カフェイン、パラキサンチン、アミノフィリン、およびテオブロミンが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、抗ヒスタミン薬、例えば、とりわけ、ジフェンヒドラミン、セチリジン、ラニチジン、ファモチジン、クロルフェナミン、クロロジフェンヒドラミン、およびフェキソフェニジンと併用投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５４】
１以上の式Ｉの化合物との併用に企図される例示的抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）約としては、限定されるものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ブプロピオン、およびゴリムマブが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５５】
１以上の式Ｉの化合物との併用に企図されるインターロイキン−２３（ＩＬ−２３）シグナル伝達の例示的阻害剤としては、限定されるものではないが、ウステキヌマブおよびＢＩ−８５５０６６が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５６】
１以上の式Ｉの化合物との併用に企図されるインターロイキン−１（ＩＬ−１）シグナル伝達またはＩＬ−１ＲＡ療法の例示的阻害剤としては、限定されるものではないが、アナキンラ、カナキヌマブ、およびリロナセプトが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５７】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的細胞傷害療法としては、限定されるものではないが、とりわけ、メトトレキサート、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、プロカルバジン、プレドニゾロン、ダカルバジン、エトポシド、シスプラチン、オキサリプラチンが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５８】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的ビスホスホネートとしては、限定されるものではないが、アレンドロネート（FOSAMAX（商標））、イバンドロン酸（BONIVA（商標））、リセドロネート（ACTONEL（商標）、ATELVIA（商標））、およびゾレンドロン酸（RECLAST（商標））が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３５９】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的抗増殖因子療法としては、限定されるものではないが、抗ＰＤＧＦ、抗ＦＧＦ、および抗ＶＥＧＦ療法が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６０】
１以上の式Ｉの化合物と併用するための例示的疾患修飾性抗リウマチ薬としては、限定されるものではないが、とりわけ、アザチオプリン（イムラン（商標））、シクロホスファミド（サイトキサン（商標））、シクロスポリン（ネオラル（商標））、ヒドロキシクロロキン（プラクエニル（商標））、レフルノミド（アラバ（商標））、メトトレキサート（リウマトレックス（商標）、トレキサル（商標））、スルファサラジン（アザルフィジン（商標））、およびトファシチニブ（ゼルヤンツ（商標））が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６１】
さらなる実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、とりわけ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチルと併用投与することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、少なくとも１つの付加的薬剤と併用投与され、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗炎症薬を含む。例示的抗炎症薬としては、限定されるものではないが、サブスタンスＰの活性の阻害剤；サブスタンスＰの分泌の阻害剤；サブスタンスＰの効果の阻害剤；ヒスタミンの活性の阻害剤；ヒスタミンの分泌の阻害剤；ヒスタミンの効果の阻害剤；肥満細胞機能の阻害剤；Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の阻害剤；ＭｙＤ８８の阻害剤；ＴＲＩＦの阻害剤；アピラーゼ；およびＡＴＰの加水分解を触媒する薬剤が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は少なくとも１つの付加的薬剤と併用投与され、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗増殖因子剤を含む。例示的抗増殖因子剤としては、限定されるものではないが、ＰＤＧＦリガンドの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＡＡの阻害剤；ＰＤＧＦ−ＢＢの阻害剤；ＰＤＧＦＲ−α受容体機能の阻害剤；ＰＤＧＦＲ−β受容体機能の阻害剤；アクチビンＡに対する中和抗体；アクチビンＢに対する中和抗体；アクチビンＡリガンドに対する中和抗体；アクチビンＢリガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＡによりコードされるインヒビンｂＡサブユニットを含有するヘテロ二量体リガンドに対する中和抗体；ＩＮＨＢＢ遺伝子によりコードされるインヒビンｂＢサブユニットを含有するヘテロ二量体リガンドに対する中和抗体；ＢＭＰリガンドのリガンドトラップ；アクチビンリガンドのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＡの可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＩＩ型アクチビン受容体ＡｃｔＲＩＩＢの可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ２の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；ＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ３の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップ；およびＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ６の可溶型細胞外ドメインのリガンドトラップが含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、１以上の式Ｉの化合物は、少なくとも１つの付加的薬剤と併用投与され、少なくとも１つの付加的薬剤は、抗骨形成シグナル伝達剤または抗軟骨形成シグナル伝達剤を含む。例示的抗骨形成シグナル伝達剤または抗軟骨形成シグナル伝達剤としては、限定されるものではないが、ＲＡＲ−γアゴニスト；非選択的ＲＡＲアゴニスト；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の活性を阻害する薬剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の活性を阻害する薬剤；骨形成転写因子Ｒｕｎｘ２の分解を促進する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の活性を阻害する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の活性を阻害する薬剤；軟骨形成転写因子Ｓｏｘ９の分解を促進する薬剤；ＨＩＦ−１α活性の阻害剤；およびＨＩＦ−１α発現の阻害剤が含まれる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、または別種の治療薬と共投与してもよい。本明細書中で使用される場合、「共投与」という句は、従前に投与された治療化合物が身体でなお有効であるうちに第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物が対象内で同時に有効であり、これは２つの化合物の相乗作用を含み得る）ような２つ以上の異なる治療化合物のいずれの形態の投与も指す。例えば、これらの異なる治療化合物は、同じ処方物または別の処方物で並行して、または逐次に投与することができる。特定の実施形態では、これらの異なる治療化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。いくつかの実施形態では、さらなる治療化合物は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、または式ＩＩＩの化合物の投与前または投与後約５分〜約１６８時間以内に投与される。よって、このような処置を受ける対象は、異なる治療化合物の、合わせた効果から利益を得ることができる。
【０３６６】
特定の実施形態では、本発明の化合物と１以上の付加的治療薬（例えば、１以上の付加的化学療法薬）の共投与は、本発明の化合物または１以上の付加的治療薬の各個の投与に比べて改善された有効性を提供する。特定のこのような実施形態では、共投与は相加作用を提供し、ここで、相加作用は、本発明の化合物および１以上の付加的治療薬の個々の投与の各効果の総和を指す。
【０３６７】
併用される場合、１以上の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つの付加的薬剤とは別に、もしくは異なる処方物で投与することができ、または１以上の式Ｉの化合物と付加的薬剤を含む単一の処方物で投与することはできる。１以上の式Ｉの化合物は、少なくとも１つの付加的薬剤と同時投与または共投与することができる。１以上の式Ｉの化合物の投与は、同じまたは異なる投与様式（例えば、経口、静脈内、注射など）を用いて投与することができる。１以上の式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的薬剤の投与は、同時、１５分以内、３０分以内に行うことができ、または少なくとも１時間（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２またはより長い時間）離すことができる。当業者は、例えば、副作用を低減するため、薬剤の１つからの代謝干渉を回避するため、１以上の式Ｉの化合物の活性を増強するため、またはそうでなければ薬力学的因子もしくは薬物動態的因子を改善するために、１以上の式Ｉの化合物と少なくとも１つの付加的薬剤を含む併用処置に適当な投与計画を容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６８】
本明細書では、上記のような少なくとも１つの付加的薬剤と１以上の式Ｉの化合物の組合せは、単独で投与される各薬剤の効果の総和よりも大きい相乗作用をもたらし得ることが企図される。このような実施形態では、１以上の式Ｉの化合物が単独で投与される場合に治療効果に必要とされるものよりも低用量の１以上の式Ｉの化合物が第２の薬剤と併用投与されることが企図される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３６９】
用量および投与
「処置」という用語には、予防および治療が含まれる。予防または治療は、単一の時点または複数の時点での単回投与によって達成することができる。
【０３７０】
１つの態様において、本明細書に記載の方法は、対象において異常な骨形成を含む疾患または障害（例えば、異所性骨化症）を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、対象は哺乳動物であり得る。別の実施形態では、哺乳動物はヒトであり得るが、このアプローチはあらゆる哺乳動物に対して有効である。この方法は、対象に１以上の式Ｉの化合物を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３７１】
薬剤の用量範囲は効力によって異なり、所望の効果、例えば、異常な骨形成の少なくとも１つの症状の軽減をもたらすのに十分大きい量を含む。用量は許容されない有害副作用を生じるほど大きくするべきでない。一般に、用量は阻害剤の種類（例えば、抗体またはフラグメント、小分子、ｓｉＲＮＡなど）ならびに患者の年齢、状態、および性別によって異なる。用量は当業者ならば決定可能であり、合併症が見られる場合には個々の医師によって調節され得る。一般に、用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重の範囲である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ〜６００ｍｇ／ｋｇ、またはその間の任意の範囲である。
【０３７２】
特定の実施形態では、薬剤の用量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、他の実施形態では、薬剤の用量は、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１７５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５００ｍｇ／ｋｇ／日またはそれより多い容量である。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、ヒト対象における使用のための薬剤の用量範囲は、１０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、２０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、２５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、７５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、５０ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日、７５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、７５ｍｇ／日〜１７５ｍｇ日、７５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日、７５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日〜１２５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日〜１７５ｍｇ／日、１７５ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、またはその間の任意の範囲である。
【０３７４】
１つの実施形態では、軟組織の異常な骨形成の処置のためにヒトで使用される１以上の式Ｉの化合物の用量は、腫瘍性疾患および癌の処置において一般に使用される１以上の式Ｉの化合物の用量より少ない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３７５】
上記に列挙した用量の用量は、限定された期間で反復することができる。いくつかの実施形態では、用量は、１日１回、または１日複数回、例えば、限定されるものではないが、１日３回与えられる。別の実施形態では、上記に列挙した用量の用量は、数週間または数か月間毎日投与される。処置期間は、対象の臨床進行および療法に対する反応性によって異なる。初期の高い治療用量の後には、持続的な相対的に低い維持量が企図される。
【０３７６】
治療上有効な量は、癌の少なくとも１つの症状において統計的に有意な、測定可能な変化をもたらすのに十分な薬剤の量である（下記の「有効性の測定」を参照）。このような有効量は、所与の薬剤に関して臨床試験ならびに動物試験で測定することができる。
【０３７７】
本明細書に記載の方法および組成物に有用な薬剤は、全身投与することもできるし、または経口投与することもできる。また、これらの薬剤は静脈内（ボーラスもしくは持続的注入による）、吸入、鼻腔内、腹膜内、筋肉内、皮下、体腔内にも送達することができ、所望により蠕動的手段によって、または当業者に公知の他の手段によって送達することができることが企図される。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、有効化合物を投与するために使用される薬学上許容される処方物は、対象への有効化合物の「徐放」などの持続的送達を提供する。例えば、この処方物は、薬学上許容される処方物が対象に投与された後、少なくとも１週間、２週間、３週間、または４週間薬剤または組成物を送達することができる。好ましくは、本明細書に記載の方法に従って処置される対象は、少なくとも３０日間（反復投与によるかまたは持続的送達系によるかまたは両方による）有効組成物で処置される。
【０３７９】
本明細書中で使用される場合、「持続的送達」という用語は、インビボで投与後一定の期間、好ましくは、少なくとも数日、１週間、数週間、１か月またはそれより長い期間にわたる組成物の継続的送達を含むものとする。有効化合物の持続的送達は、例えば、経時的な組成物の治療効果の継続によって証明され得る（例えば、薬剤の持続的送達は対象の癌症状における改善の継続または改善の維持により証明され得る）。
【０３８０】
少なくとも１つの薬剤を含有する治療組成物は、単位用量で従来の投与を行うことができる。「単位用量」という用語は、治療組成物に関して使用される場合、対象に対して単一の用量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる生理学的に許容される希釈剤、すなわち、担体、またはビヒクルとともに所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効物質を含有する。
【０３８１】
組成物は、投与処方物に適合した様式で、かつ治療上有効な量で投与される。投与される量およびタイミングは、処置される対象、対象の有効成分利用系の能力、および望まれる治療効果の程度によって異なる。薬剤は、標的化部分、例えば、抗体または標的リポソーム技術によって標的化することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、例えば抗リガンド抗体（Ａｂ）と特異的な標的に対するＡｂの化学的連結によって作製される二重特異性抗体を使用することによって組織に標的化することができる。化学コンジュゲートの制限を避けるために、細胞表面分子において組換え二重特異性単鎖指向リガンドおよび／またはキメラ阻害剤を生産するために抗体の分子コンジュゲートを使用することができる。薬剤に対する抗体の付加は、薬剤を所望の標的部位（例えば、腫瘍部位）に蓄積させる。抗体系または非抗体系標的化部分は、リガンドまたは阻害剤を標的部位に送達するために使用することができる。好ましくは、調節不全のまたは疾患関連の抗原に対する天然結合剤がこの目的に使用される。
【０３８２】
投与する必要のある有効成分の厳密な量は医師の判断によって異なり、各個体に特定のものである。しかしながら、全身適用に好適な用量範囲は本明細書に開示され、投与経路によって異なる。好適な投与計画もまた可変であるが、初回投与とその後の後続の注射または他の投与による１以上の間隔での反復投与によって定型化される。あるいは、血液または骨格筋組織中の濃度をインビボ療法に対して特定の範囲に維持するのに十分な持続的静脈内注入が企図される。
【０３８３】
有効性の測定
本明細書に記載の異常な骨成長を含む障害に関する所与の処置の有効性は、熟練の臨床医ならば決定可能である。しかしながら、処置は、その用語が本明細書で使用される場合、１以上の式Ｉの化合物を含む薬剤で処置した後に、その疾患または障害の徴候または症状のいずれか１つまたは全てが有利なように変更されている（例えば、骨化の低減、異常な骨成長の退縮、疼痛の軽減、可動域の拡大など）、疾患の他の臨床上認知されている症状またはマーカーが改善されている、例えば少なくとも１０％の改善であっても、「有効な処置」と見なされる。有効性はまた、疾患もしくは障害の安定化、入院または医学的介入の必要により評価されるような個体の増悪の減退（すなわち、疾患の進行が停止しているか、または少なくとも緩徐化している）によって測定することができる。これらの指標を測定する方法は、当業者に公知であり、かつ／または本明細書に記載されている。処置は、個体または動物（いくつかの限定されない例としては、ヒト、または哺乳動物が含まれる）における疾患のいずれの処置も含み、（１）疾患の抑制、例えば、異常な骨成長の進行の停止、もしくは緩徐化；または（２）疾患の軽減、例えば、症状の退縮の誘導；および（３）疾患（例えば、外傷後骨化）の予防またはその発症確率の低減を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３８４】
疾患の処置に対する有効量は、その用語が本明細書で定義されるように、それを必要とする哺乳動物に投与した場合に、その疾患に対して有効な処置をもたらす量を意味する。薬剤の有効性は、異常な骨成長の物理的指標、例えば、異常な骨成長の大きさの縮小、異常な骨の堆積の緩徐化、骨成長の退縮、可動性の改善などを評価することによって決定することができる。
【０３８５】
本発明の非限定実施形態
種々の実施形態において、本発明は、遺伝子ＡＣＶＲ１によりコードされるＢＭＰ  Ｉ型受容体ＡＬＫ２の選択的かつ効力のある小分子阻害剤を提供し、その阻害剤は、１以上の式Ｉの化合物である。ＡＣＶＲ１の活性化突然変異は、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）と呼ばれる小児常染色体優性症候群をもたらす。罹患者は、生涯の早期に衰弱性の軟組織の骨化を発症し、重篤な機能欠損および平均余命の低下に至る。本明細書に記載のＡＬＫ２阻害剤は、ＦＯＰの異所性骨化を減弱するための治療の可能性を有する。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３８６】
種々の実施形態において、１以上の式Ｉの化合物は、強力な酵素活性および細胞活性を示し、選択的ＡＬＫ２阻害剤ならびに他のＢＭＰおよびＴＧＦβ  Ｉ型受容体の阻害剤であり、吸収、分布、代謝、および排泄（ＡＤＭＥ）特性の改善を伴った細胞活性（例えば、アルデヒドオキシダーゼ代謝に対する感受性の低減）を示した。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３８７】
本発明のいくつかの実施形態では、高選択性ＡＬＫ２およびＲＩＰＫ２キナーゼ阻害剤は、化合物７９から選択される化合物である。
【化４１】
2020518566.tif 000088
【０３８８】
種々の実施形態において、本発明は、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）または非遺伝形態の異所性骨化（ＨＯ）を有する対象を処置する療法を提供し、その療法は、１以上の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、療法は、予防的療法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３８９】
種々の実施形態において、本発明は、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ）または異所性骨化（ＨＯ）を有する患者に、異所性骨の意図的除去、または他の必要な外科的または医療行為の後に、再発または何らかの種類の軟組織損傷の後に通常起こる骨の形成を防ぐために与えられる術後または処置後予防を提供し、その予防は１以上の式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３９０】
種々の実施形態において、本発明は、ＦＯＰまたはＨＯを有する対象を自発的発赤時に、または計画外のもしくは予期されない軟組織損傷時の前後に処置する療法を提供し、その療法は、１以上の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、その療法は、急性療法である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３９１】
種々の実施形態において、１以上の式Ｉの化合物は、異所性骨化（ＨＯ）または異所性骨化（ＨＯ）疾患（例えば、進行性骨化性線維異形成症（ＦＯＰ））（限定されるものではないが、ＢＭＰシグナル伝達の変更に関連した疾患および障害を含む）を有する患者に、予防的療法、急性療法、または慢性療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−ａの構造を有する。
【０３９２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性のリン酸化を阻害する。
【０３９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される本発明の化合物と薬学上許容される賦形剤または溶媒を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示される化合物のプロドラッグを含み得る。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞を本明細書に開示される本発明の化合物と接触させることを含む、ＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性のリン酸化を阻害する方法を提供する。
【０３９５】
特定の実施形態では、この方法は、骨形成因子（ＢＭＰ）シグナル伝達の阻害により利益を受けるであろう対象の疾患または病態を治療または予防する。特定の実施形態では、疾患または病態は、肺高血圧症、遺伝性出血性末梢血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリープ症候群、副甲状腺疾患、癌（例えば、乳癌、びまん性内在性橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫）、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨異栄養症、炎症性障害（例えば、強直性脊椎炎）、ウイルス、細菌、真菌、結核、および寄生虫感染から選択される。いくつかの実施形態では、癌は、腺癌、前立腺癌、乳癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される。
【０３９６】
特定の実施形態では、その方法は、異常に高い、または疾患もしくは望ましくない医学的状態を発症する患者リスクを増大させるＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールレベルを有する対象において、ＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低減する。特定の実施形態では、対象においてＡｐｏＢ−１００および／またはＬＤＬおよび／または総コレステロールの循環レベルを低減する方法は、原発性または続発性の心血管イベントのリスクを低減する。特定の実施形態では、その方法は、骨形成因子（ＢＭＰ）シグナル伝達の阻害により利益を受けるであろう対象において、疾患または病態を治療または予防する。特定の実施形態では、疾患または病態は、肺高血圧症；遺伝性出血性末梢血管拡張症候群；心臓弁奇形；心臓構造奇形；進行性骨化性線維異形成症；若年性家族性ポリープ症候群；副甲状腺疾患；癌（例えば、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫）；貧血；血管石灰化；血管炎症；アテローム性動脈硬化症；後天性または先天性高コレステロール血症または高リポタンパク質血症；脂質吸収または代謝の欠陥に関連する疾患、障害、または症候群；高脂血症により引き起こされる疾患、障害、または症候群；弁石灰化；腎性骨異栄養症；炎症性障害（例えば、強直性脊椎炎）；ウイルス；細菌；真菌；結核；および寄生虫感染から選択される。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または脂肪肝を処置する方法を提供する。特定のこのような実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または脂肪肝は、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症または脂肪肝である。特定のこのような実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または脂肪肝は、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座りがちなライフスタイル、肥満症、代謝症候群、内因性もしくは二次性の肝疾患、胆汁性肝硬変もしくは他の胆汁鬱滞障害、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチン、またはグルココルチコイドの投与による医原性と関連する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において冠動脈疾患、脳血管疾患、または末梢血管疾患から生じる原発性および続発性の心血管イベントを軽減する方法を提供する。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脂肪肝誘発性肝臓損傷、線維症、硬変、または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、対象における肝不全を予防および治療する方法を提供する。
【０３９９】
いくつかの実施形態では、本発明は、細胞を本明細書に開示される本発明の化合物と接触させることを含む、細胞の拡大増殖または分化を誘導する方法を提供する。特定の実施形態では、細胞は、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される。特定の実施形態では、細胞は、インビトロにある。
【０４００】
特定の実施形態では、本発明の方法は、細胞を本明細書に開示される本発明の化合物のプロドラッグと接触させることを含み得る。
【０４０１】
種々の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書に開示される本発明の化合物と接触させることを含む、ＳＭＡＤ１／５／８を含むＳＭＡＤ１／５／８のＢＭＰ誘導性リン酸化を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、その方法は、骨形成因子（ＢＭＰ）シグナル伝達の阻害により利益を受けるであろう対象の疾患または病態を治療または予防する。いくつかの実施形態では、疾患または病態は、肺高血圧症、遺伝性出血性末梢血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリープ症候群、副甲状腺疾患、癌、貧血、血管石灰化、アテローム性動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨異栄養症、炎症性障害、ならびにウイルス、細菌、真菌、結核、および寄生虫感染から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または病態は、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫、および多発性骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または病態は、強直性脊椎炎などの炎症性障害である。
【０４０２】
種々の実施形態において、本発明は、細胞を本明細書に開示される本発明の化合物と接触させることを含む、細胞の拡大増殖または分化を誘導する方法を提供する。いくつかの実施形態では、細胞は、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される。いくつかの実施形態では、細胞はインビトロにある。
【０４０３】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象においてＡｐｏＢ−１００またはＬＤＬの循環レベルを低減する方法を提供する。
【０４０４】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、先天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症である。いくつかの実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、常染色体優性高コレステロール血症（ＡＤＨ）、家族性高コレステロール血症（ＦＨ）、多遺伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症（ＦＣＨＬ）、高アポβリポタンパク質血症、または低密度ＬＤＬ症候群（ＬＤＬ表現型Ｂ）である。いくつかの実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、後天性の高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症である。いくつかの実施形態では、高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症は、糖尿病、高脂肪食および／もしくは座りがちなライフスタイル、肥満症、代謝症候群、内因性もしくは二次性の肝疾患、原発性胆汁性肝硬変もしくは他の胆汁鬱滞障害、アルコール依存症、膵炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、β遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチン、またはグルココルチコイドの投与による医原性と関連する。いくつかの実施形態では、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において冠動脈疾患、脳血管疾患、または末梢血管疾患から生じる原発性および続発性の心血管イベントを軽減する方法を提供する。
【０４０５】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連する、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害、もしくは症候群を処置する方法を提供する。
【０４０６】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象において冠動脈疾患、脳血管疾患、または末梢血管疾患から生じる続発性心血管イベントを軽減する方法を提供する。
【０４０７】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、心血管リスクのマーカーが上昇している対象において心血管疾患を予防する方法を提供する。
【０４０８】
種々の実施形態において、本発明は、有効量の、本明細書に開示される本発明の化合物を投与することを含む、対象においてフィブリリン−２遺伝子の欠損に関連する疾患、障害、または症候群を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患、障害または症候群は、先天性筋ジストロフィーである。
【実施例】
【０４０９】
本発明は以下の実施例によりさらに説明されるが、これらの実施例は本発明を例示することを意図したものにすぎず、本発明を何ら限定するものとして解釈されるべきではない。以下の実施例は単に例示にすぎず、本明細書に記載される態様のいずれをも何ら限定するものではない。以下の実施例は、特許請求される本発明をより十分に説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及されているならば、それは単に例示の目的のためにすぎず、本発明を限定することは意図されていない。当業者は、発明の能力を行使することなく、かつ本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段または反応物を開発することができる。
【０４１０】
一般的方法
【０４１１】
全ての空気または水分の影響を受けやすい反応は、オーブン乾燥させたガラス製品を用いて陽圧の窒素下で実施した。化学試薬および無水溶媒は、商業的供給源から入手し、そのまま使用した。分取精製は、Ｗａｔｅｒｓセミ分取ＨＰＬＣ機器で実施した。使用したカラムは、４５ｍＬ／分の流速でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５μｍ、３０ｍｍ×７５ｍｍ）であった。移動相は、アセトニトリルおよび水（それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）で構成されていた。精製中、８分間かけて１０％〜５０％のアセトニトリル勾配を使用した。画分収集は、ＵＶ検出（２２０ｎｍ）によってトリガーした。あるいは、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ充填済カートリッジで指定溶媒系の強制流動（液体）を使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１自動クロマトグラフィーシステムを使用して実施した。
【０４１２】
純度についての解析的分析は、最終ＱＣ方法１、２、３、および４として示される４つの異なる方法で決定された。
【０４１３】
最終ＱＣ方法１．分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズのＨＰＬＣ機器において実施した。０．８ｍＬ／分の流速で４．５分の、３分の実行時間をかけて水中４％〜１００％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）に相当するＵＨＰＬＣロング勾配。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３ｍｍ×７５ｍｍ）を５０℃の温度で使用した。
【０４１４】
最終ＱＣ方法２．分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０において、１ｍＬ／分の流速で、８分の実行時間をかけて水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する）中４％〜１００％アセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含有する）の７分勾配で実施した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（３μｍ、３ｍｍ×７５ｍｍ）を５０℃の温度で使用した。
【０４１５】
最終ＱＣ方法３．分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０シリーズのＨＰＬＣ機器において、０．８ｍＬ／分の流速で７分の、６．５分の実行時間をかけて水中０％〜６０％アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸）の勾配で実施した。Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８カラム（３μｍ、２．１ｍｍ×３０ｍｍ）を５０℃の温度で使用した。
【０４１６】
最終ＱＣ方法４．分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０シリーズのＨＰＬＣ機器において、６分かけて水中０〜６０％アセトニトリル（０．０５％水酸化アンモニウム）の勾配で実施し、その後、０．８ｍＬ／分の流速を用いて６０％アセトニトリルで０．５分間維持した。Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  Ｃ１８カラム（５μＭ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を３０℃の温度で使用した。
【０４１７】
純度決定は、最終ＱＣ方法１、２、３および４のどちらについてもＡｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器を使用して実施した。質量決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０シリーズの質量分析計を使用し、ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化により実施した。アッセイ用の類似体は全て、２２０および２５４ｎｍ波長での曲線下面積（ＡＵＣ）の定量化による両方の分析方法に基づいて、９５％を超える純度を有する。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ分光計において記録した。化学シフトはｐｐｍで報告された。種々の重水素化溶媒の基準は以下である：ＤＭＳＯ−ｄ6基準（２．５０ｐｐｍ）、ＣＤ3ＯＤ（３．３１ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ3（７．２６ｐｐｍ）およびＤ2Ｏ（４．８０ｐｐｍ）。データは以下のように報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広、ｍ＝多重線）、結合定数、およびプロトンの数。高分解能質量分析の結果は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０タイム・オブ・フライト型（ＴＯＦ）ＬＣ−ＭＳシステムにおいて記録された。
【０４１８】
式Ｉ又は式Ｉ−ａの化合物の合成のための一般的手順（例１〜４）
【０４１９】
例１
【化４２】
2020518566.tif 000089
ジオキサン（２．５ｍｌ）中のｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモマロンアルデヒド（０．２７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．４７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温において２４時間撹拌した。この時間の後に、１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０６ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１００℃に１時間加熱した。室温まで冷ました後に、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）と１０％クエン酸水溶液との間で分配した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した後に、残渣をバイオタージ（Biotage）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１０／１００）を用いて精製して、ｔ−ブチル  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（０．１０２ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３７．６％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝３．０８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３０４．４。
【０４２０】
例２
【化４３】
2020518566.tif 000090
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔ−ブチル  ４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を室温において３０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。この反応混合物を次いで真空下で濃縮し、ＭｅＯＨと共に３回共沸させた。粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝１．８０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝２０４．２。
【０４２１】
例３
【化４４】
2020518566.tif 000091
ＤＣＥ（１．８ｍｌ）中のｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び６−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。次いで反応混合物にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温において３時間撹拌した。次いでこの反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍｌ）で中和し、水（２０ｍｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した後に、 残渣をバイオタージシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１０／１００）を用いて精製して、ｔ−ブチル  ４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．０６６ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、５２％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．５１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３８７．２。
【０４２２】
例４
【化４５】
2020518566.tif 000092
ＴＨＦ（２．８ｍｌ）中のｔ−ブチル  ４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この温度において、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させたＮＢＳ（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分で添加を完了させ、反応混合物をその温度においてさらに３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって確認して反応が完了した後に、ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）と飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）との間で分配し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．６３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６７．３。
【０４２３】
一般的手順１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンコアを形成させるための３成分縮合反応（例５）
【０４２４】
例５
【化４６】
2020518566.tif 000093
［ｍ＝０、１、２又は３；
ｎ＝０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
Ａ1＝Ｎ又はＣ；
Ｒ1＝水素又は随意に置換された置換基（例えばハロゲン、ヘテロアリール又は置換アリール）；
Ｒ4＝随意に不在、水素又は随意に置換された置換基（例えばヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換アリール）（ここで、Ｒ4又はＲ5の一方はＡ1がＮの時に随意に不在）；
Ｒ5＝随意に不在、水素又は随意に置換された置換基（ここで、Ｒ4又はＲ5の一方はＡ1がＮの時に随意に不在）；
Ｒ6＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基。］
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の２−ブロモマロンアルデヒド（０．３０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び適宜に置換された環状アミン（２．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（０．５ｍｌ、２．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１２時間撹拌した。この時間の後に、１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０６ｍｌ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波で１００℃に１時間加熱した。次いでこれを室温まで冷まし、濃縮し、バイオタージシリカゲルカラム（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１５／１００）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに直接付して、所望の物質を得た。
【０４２５】
一般的手順２：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンコアの臭素化（例６）
【０４２６】
例６
【化４７】
2020518566.tif 000094
［ｍ＝０、１、２又は３；
ｎ＝０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
Ａ1＝Ｎ又はＣ；
Ｒ1＝Ｂｒ又はＩ；
Ｒ4＝随意に不在、水素又は随意に置換された置換基（例えばヘテロシクリル、ヘテロアリール又は置換アリール）（ここで、Ｒ4又はＲ5の一方はＡ1がＮの時に随意に不在）；
Ｒ5＝随意に不在、水素又は随意に置換された置換基（ここで、Ｒ4又はＲ5の一方はＡ1がＮの時に随意に不在）；
Ｒ6＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基）。］
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のピペリジン−１−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（0.07ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に保ち、ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解させたＮＢＳ（０．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０℃において１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で急冷した（鎮めた）。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２×１０ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗製臭化物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４２７】
一般的手順３Ａ：触媒としてＰｄ(ＰＰｈ3)4を用いた鈴木カップリング（例７）
【０４２８】
例７
【化４８】
2020518566.tif 000095
［Ｅ1＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ（ここで、Ｒ＝随意に置換された置換基、例えばアルキル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ若しくはスルホンアミド）；
ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｒ1＝置換アリール又はヘテロアリール；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2／Ｒ3＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中のブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルピペラジン（０．１１ｍｍｏｌ）及びボロネートエステル（０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ2を５分間フラッシュした。２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．１６ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ(Ｐｈ3Ｐ)4（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物にＮ2を５分間さらにフラッシュした。次いで反応バイアルを封止し、１１０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷ました。ＤＣＭ（３ｍｌ）及びSiliaMetS（登録商標）ジメルカプトトリアジン（ＤＭＴ）を加え、反応混合物室温において３０分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をバイオタージシリカゲルカラム（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１５／１００）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣに付して、所望の化合物を得た。
【０４２９】
一般的手順３Ｂ：触媒としてＳｐｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌを用いた鈴木カップリング（例８〜１０）
【０４３０】
例８
【化４９】
2020518566.tif 000096
［Ｅ1＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ（ここで、Ｒ＝随意に置換された置換基、例えばアルキル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ若しくはスルホンアミド）；
ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｒ1＝置換アリール又はヘテロアリール；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2／Ｒ3＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中のブロモ−ピペラジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル（０．０７９ｍｍｏｌ）及びボロネートエステル（０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ2を５分間フラッシュし、その後にリン酸カリウム（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＳｐｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌ（２．４ｍｇ、３．９５μｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に再びＮ2を５分間フラッシュし、反応容器を封止し、１００℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷まし、ＤＣＭ（３ｍｌ）及びSiliaMetS（登録商標）ジメルカプトトリアジン（ＤＭＴ）を加え、室温において３０分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をバイオタージシリカゲルカラム（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１５／１００）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー又は逆相ＨＰＬＣに付して、所望の化合物を得た。
【０４３１】
例９
【化５０】
2020518566.tif 000097
化合物１を、代表的手順及び一般的手順３Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．５９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６。
【０４３２】
例１０
【化５１】
2020518566.tif 000098
化合物２を、代表的手順及び一般的手順３Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．５６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６。
【０４３３】
一般的手順４：Ｂｏｃ脱保護（例１１〜１５）
【０４３４】
例１１
【化５２】
2020518566.tif 000099
［ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｘａ／Ｘｂ＝独立してＣ又はＮ；
Ｒ3／Ｒ13／Ｒ14＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオエステル若しくはカルボニル）；
Ｒ17＝随意に不在、水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオエステル若しくはカルボニル）（ここで、Ｒ17はＸａがＮの時に随意に不在）；
Ｒ15＝水素又はカルバモイル；
Ｒ16＝随意に不在、水素又はカルバモイル（ここで、Ｒ16はＸｂがＮの時に随意に不在）；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−イル（ピペラジン−１−イル）ピペリジン（０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を室温において滴下した。３０分で反応が完了し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨと共に共沸した。これを次いで逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０４３５】
例１２
【化５３】
2020518566.tif 000100
化合物３を、代表的手順並びに一般的手順３Ａ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６。
【０４３６】
例１３
【化５４】
2020518566.tif 000101
化合物４を、代表的手順並びに一般的手順３Ａ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６。
【０４３７】
例１４
【化５５】
2020518566.tif 000102
化合物５を、一般的手順１に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝１．９３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３０１。
【０４３８】
例１５
【化５６】
2020518566.tif 000103
化合物６を、一般的手順１に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．１０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝２８８。
【０４３９】
一般的手順５：ワンポット−ツーステップ反応（現場でのボロネートエステル生成及び続いての鈴木カップリング）（例１６〜３１）
【０４４０】
例１６
【化５７】
2020518566.tif 000104
［Ｅ1＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ（ここで、Ｒ＝随意に置換された置換基、例えばアルキル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ若しくはスルホンアミド）；
ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｘａ／Ｘｂ＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｒ3／Ｒ14／Ｒ15／Ｒ18＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオエステル若しくはカルボニル）；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
オーブン乾燥させたマイクロ波バイアルに、Ｎ2下で、３−ブロモ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４．２２ｍｇ、４．６１μｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（４．４０ｍｇ、９．２３μｍｏｌ）を加え、次いで１，４−ジオキサン（０．９ｍｌ）を加えた。この反応混合物にＮ2を５分間フラッシュし、次いでＥｔ3Ｎ（０．０４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に再びＮ2を５分間フラッシュし、次いで反応容器を封止し、１１０℃に３０分間加熱した。この反応混合物冷まし、ＬＣ／ＭＳによって分析して、対応するボロン酸エステル／ボロン酸が生成して出発臭化物が消失したことが示された。同じ反応混合物に、リン酸カリウムの脱ガスした溶液（０．８Ｍ）（０．３４ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで対応する臭化物（０．１４ｍｍｏｌ）及びＳｐｈｏｓＰｄ（クロチル）Ｃｌ（４．５７μｍｏｌ）を加えた。次いでこれに再びＮ2を５分間フラッシュし、封止し、１００℃に１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる分析は、出発ボロネートエステルが消失して物質が生成したことを示した。次いで反応を室温まで冷まし、SiliaMetS（登録商標）ジメルカプトトリアジン（ＤＭＴ）と共に３０分間撹拌した。次いでこれを濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を得た
【０４４１】
例１７
【化５８】
2020518566.tif 000105
化合物７を、一般的手順１、２、３Ｂ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．０９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３４５。
【０４４２】
例１８
【化５９】
2020518566.tif 000106
化合物８を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (ddd, J＝8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J＝8.5, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J＝8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (ddd, J＝8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J＝12.2 Hz, 2H), 2.72 (td, J＝12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.51 (s, 5H), 2.30 (d, J＝8.7 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.91−1.82 (m, 2H), 1.56 (qd, J＝12.0, 3.9 Hz, 2H)。
【０４４３】
例１９
【化６０】
2020518566.tif 000107
化合物９を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.40−8.29 (m, 2H), 8.04−7.96 (m, 2H), 7.65 (d, J＝9.4 Hz, 2H), 7.53 (dddd, J＝32.2, 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 3H), 3.75 (d, J＝11.9 Hz, 3H), 3.10 (d, J＝136.6 Hz, 8H), 2.72 (q, J＝13.6, 12.8 Hz, 5H), 1.94 (s, 2H), 1.62 (d, J＝12.4 Hz, 2H)。
【０４４４】
例２０
【化６１】
2020518566.tif 000108
化合物１０を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７０。
【０４４５】
例２１
【化６２】
2020518566.tif 000109
化合物１１を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (ddd, J＝8.3, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J＝8.4, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J＝8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (ddd, J＝8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 3.62−3.47 (m, 4H), 3.32-3.25 (s, 4H), 2.73 (td, J＝12.1, 2.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.29 (tt, J＝11.0, 3.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J＝11.1 Hz, 2H), 1.56 (qd, J＝12.1, 3.9 Hz, 2H)。
【０４４６】
例２２
【化６３】
2020518566.tif 000110
化合物１２を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．３８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７。
【０４４７】
例２３
【化６４】
2020518566.tif 000111
化合物１３を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７。
【０４４８】
例２４
【化６５】
2020518566.tif 000112
化合物１４を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３６７。
【０４４９】
例２５
【化６６】
2020518566.tif 000113
化合物１５を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95−8.89 (m, 2H), 8.79 (d, J＝14.5 Hz, 2H), 8.00−7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.1-3.6 (m, 10H), 2.84−2.73 (m, 4H), 2.3-2.1 (m,3H), 1.9-1.7 (m,2H)。
【０４５０】
例２６
【化６７】
2020518566.tif 000114
化合物１６を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.88−8.74 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 7.84 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 7.76−7.65 (m, 2H), 4.01 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.65 (t, J＝12.2 Hz, 3H), 3.48 (d, J＝11.5 Hz, 2H), 3.12 (q, J＝10.9 Hz, 3H), 2.81−2.70 (m, 2H), 2.17 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 1.76 (td, J＝12.5, 8.6 Hz, 2H)。
【０４５１】
例２７
【化６８】
2020518566.tif 000115
化合物１７を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．３８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４８８。
【０４５２】
例２８
【化６９】
2020518566.tif 000116
化合物１８を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 3.78 (d, J＝12.1 Hz, 4H), 3.60-3.20 (m, 4H), 2.72 (q, J＝14.7, 13.5 Hz, 6H), 1.92 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
【０４５３】
例２９
【化７０】
2020518566.tif 000117
化合物１９を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (dd, J＝8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J＝8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J＝8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (ddd, J＝8.2, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 3.53 (t, J＝4.6 Hz, 3H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.16 (t, J＝4.9 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (t, J＝5.0 Hz, 3H), 2.45−2.40 (m, 6H), 2.38 (d, J＝4.6 Hz, 3H)。
【０４５４】
例３０
【化７１】
2020518566.tif 000118
化合物２０を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (d, J＝12.1 Hz, 1H), 2.75−2.65 (m, 2H), 2.54−2.47 (m, 8H), 2.29 (d, J＝11.2 Hz, 2H), 2.12 (d, J＝1.9 Hz, 3H), 1.90−1.82 (m, 2H), 1.56 (qd, J＝12.0, 3.8 Hz, 2H)。
【０４５５】
例３１
【化７２】
2020518566.tif 000119
化合物２１を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.94 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J＝9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (q, J＝6.9 Hz, 2H), 3.70 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.31 (m, 6H), 2.76−2.65 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.90−1.82 (m, 2H), 1.64−1.46 (m, 2H), 1.32 (t, J＝6.9 Hz, 3H)。
【０４５６】
一般的手順６Ａ：Ｎａ(ＯＡｃ)3ＢＨを用いた還元的アミノ化（例３２〜３３）
【０４５７】
例３２
【化７３】
2020518566.tif 000120
［Ｅ1＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ（ここで、Ｒ＝随意に置換された置換基、例えばアルキル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ若しくはスルホンアミド）；
ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｒ3／Ｒ14／Ｒ15／Ｒ18＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオエステル若しくはカルボニル）；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
ＤＣＥ（０．５ｍｌ）中のピペラジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０７ｍｍｏｌ）及び環状ケトン（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において撹拌した。２時間後に、ＬＣ／ＭＳによって出発原料の完全な消費が観察され、この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加えた。次いでＤＣＭで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０４５８】
例３３
【化７４】
2020518566.tif 000121
化合物２２を、一般的手順１、２、３Ｂ、４及び６Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.93 (d, J＝10.6 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.03−3.91 (m, 3H), 3.66 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 3.35−3.16 (m, 6H), 3.11 (t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 1.65 (tt, J＝13.2, 6.5 Hz, 2H)。
【０４５９】
一般的手順６Ｂ：ＺｎＣｌ2及びＮａＢＨ3ＣＮを用いた還元的アミノ化（例３４〜４６）
【０４６０】
例３４
【化７５】
2020518566.tif 000122
［Ｅ1＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ2−又はＮＲ（ここで、Ｒ＝随意に置換された置換基、例えばアルキル、カルバモイル、ウレイド、グアニジノ若しくはスルホンアミド）；
ｍ／ｎ＝独立して０、１、２又は３；
ｐ＝０又は１；
ｐ’／ｑ’＝独立して０、１、２又は３；
ｓ’＝０又は１；
Ｙ1／Ｚ1＝独立してＮ又はＣＨ；
Ｒ3／Ｒ14／Ｒ15／Ｒ18＝独立して水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、チオール、チオエステル若しくはカルボニル）；
Ｒ6／Ｒ10＝独立して１個以上の水素又は随意に置換された置換基；
Ｒ2＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ウレイド若しくはスルホンアミド）；
Ｒ7＝水素又は随意に置換された置換基（例えばアルキル、アミド、エステル、シアノ若しくはその他の置換基）。］
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中のピペラジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０７ｍｍｏｌ）及び環状ケトン（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化亜鉛（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。１０時間後に、シアノホウ水素化ナトリウム（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、再び室温において一晩撹拌する。この時間の後に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、反応混合物ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２×２０ｍｌ）。有機層を分離し、一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０４６１】
例３５
【化７６】
2020518566.tif 000123
化合物２３を、一般的手順１、２、３Ｂ、４及び６Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．３８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８。
【０４６２】
例３６
【化７７】
2020518566.tif 000124
化合物２４を、一般的手順１、２、３Ｂ、４及び６Ａに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.92 (d, J＝9.5 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 8.06 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.51 (d, J＝13.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J＝13.2 Hz, 3H), 3.62 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 3.07 (dt, J＝37.7, 12.4 Hz, 5H), 2.78 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.62 (t, J＝11.5 Hz, 2H), 1.46 (dt, J＝12.4, 6.4 Hz, 2H)。
【０４６３】
例３７
【化７８】
2020518566.tif 000125
化合物２５を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４４。
【０４６４】
例３８
【化７９】
2020518566.tif 000126
化合物２６を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．００分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.67 (dt, J＝7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, J＝0.6 Hz, 2H), 8.19 (dt, J＝9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J＝9.0, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (td, J＝6.8, 1.3 Hz, 1H), 3.74 (d, J＝11.9 Hz, 3H), 3.60-3.32 (m, 8H), 2.77−2.65 (m, 4H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H)。
【０４６５】
例３９
【化８０】
2020518566.tif 000127
化合物２７を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２２。
【０４６６】
例４０
【化８１】
2020518566.tif 000128
化合物２８を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83−8.74 (m, 2H), 8.63 (d, J＝15.2 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (d, J＝12.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 8H), 2.77−2.65 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)。
【０４６７】
例４１
【化８２】
2020518566.tif 000129
化合物２９を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.81 (t, J＝1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.3 (m, 8H), 2.70 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.34 (d, J＝1.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (q, J＝10.5, 9.7 Hz, 2H)。
【０４６８】
例４２
【化８３】
2020518566.tif 000130
化合物３０を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝9.1, 2.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.30 (m, 5H),  2.71 (t, J＝11.9 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。
【０４６９】
例４３
【化８４】
2020518566.tif 000131
化合物３１を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９。
【０４７０】
例４４
【化８５】
2020518566.tif 000132
化合物３２を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝445。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.29 (ddd, J＝7.9, 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68−7.47 (m, 4H), 3.66 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.31 (s, 5H), 2.73−2.62 (m, 2H), 2.34−2.17 (m, 2H), 1.96−1.78 (m, 2H), 1.53 (d, J＝12.1 Hz, 3H)。
【０４７１】
例４５
【化８６】
2020518566.tif 000133
化合物３３を、一般的手順１、２及び３Ｂに従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．４７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２。
【０４７２】
例４６
【化８７】
2020518566.tif 000134
化合物３４を、一般的手順１、２、３Ｂ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２８。
【０４７３】
化合物１５類似体（例４７〜５７、５９〜６４）
【０４７４】
例４７
【化８８】
2020518566.tif 000135
【化８９】
2020518566.tif 000136
実験手順：
工程１：ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の８−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを出発原料として用いて一般的手順１に従って調製）（２．００ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を０℃に冷却し、これにＮＩＳ（１．７３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。この反応混合物を、反応が完了したことがＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝３／１）によって示されるまで、０℃において５分間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、次いで分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、得られた残渣をバイオタージフラッシュカラムによりＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０％〜５０％）で溶出させて精製して、所望の物質である８−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＢ（２．８０ｇ、９４．４０％収率）を淡黄色固体として得た。
工程２：１，４−ジオキサン（２１．５ｍｌ）中の８−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＢ（１．５８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１．０３ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（１．１７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（４９７．２４ｍｇ、６８０．００ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び水（５．４ｍＬ）を加えた。この混合物を脱ガスし、次いでＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、Ｎ2下で１００℃に２時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／１）〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１、０．１％ＮＨ3・Ｈ2Ｏ）で溶出させて精製して、所望の物質の８−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンＣを淡黄色固体として得た。
工程３：アセトン（２０．００ｍＬ）中の８−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．４０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、４ＮのＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、５０℃において０．５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ８の塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３０ｍｌ×３）。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた茶色の固体を０．５時間でＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）によって粉状にした。濾過によって回収された淡黄色固体を真空下で乾燥させて、所望の物質である１−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］ピペリジン−４−オンＤを得た（９１０ｍｇ、３８％収率）。
工程４：１，２−ジクロロエタン（１．００ｍｌ）中の１−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］ピペリジン−４−オンＤ（５０．０ｍｇ、１２７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、ｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（４７．５９ｍｇ、２５５．５０ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物をＡｃＯＨでｐＨ約５に調節した。この反応混合物を室温（３０℃）において１５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（５４．１５ｍｇ、２５５．５０ｕｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この反応混合物を、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、室温（３０℃）においてさらに３時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．１ｍＬ）で急冷し、次いで真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００／１〜３０：１）で精製して、生成物のｔ−ブチル  ４−［１−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキシレートＥを黄色固体として得た（４０ｍｇ、７４％純度）。これを次の工程で直接用いた。
工程５：ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中のｔ−ブチル  ４−［１−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキシレートＥ（４０．０ｍｇ、７１．２ｕｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液に、４ＮのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。この反応混合物室温（３０℃）において０．５時間撹拌した。固体が沈殿した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示された。この混合物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、室温（３０℃）において１０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、黄色固体を高真空下で乾燥させて、所望の物質の７−フルオロ−６−メトキシ−４−［６−（４−ピペラジン−１−イル−１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］キノリン３９をオレンジ色の固体として得た（１０．７ｍｇ、２６％収率）。
【０４７５】
例４８
【化９０】
2020518566.tif 000137
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４０を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．８６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝2.4 Hz, 1H),  8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 2.80 - 2.82 (m, 2H), 2.41 - 2.77 (m, 11H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 1.77−1.80 (m, 2H), 1.09 (t, J＝6.8 Hz, 3H)。
【０４７６】
例４９
【化９１】
2020518566.tif 000138
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４１を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．５５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝490.2。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 - 3.66 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.33 - 2.46 (m, 3H), 2.06 - 2.12 (m, 4H), 1.77−1.80 (m, 2H), 1.08 (t, J＝6.0 Hz, 3H)。
【０４７７】
例５０
【化９２】
2020518566.tif 000139
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４２を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．８６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝490.2；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝2.4 Hz, 1H),  8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.60 - 3.66 (m, 2H), 2.80 - 2.82 (m, 2H), 2.41 - 2.77 (m, 11H), 2.04 - 2.07 (m, 2H), 1.77−1.80 (m, 2H), 1.09 (t, J＝6.8 Hz, 3H)。
【０４７８】
例５１
【化９３】
2020518566.tif 000140
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４３を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．６６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９２．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.69 (d, J＝11.3 Hz, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 5H), 3.06 (t, J＝11.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J＝11.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J＝11.2 Hz, 1H), 2.04 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 1.73 (q, J＝10.8 Hz, 2H)。
【０４７９】
例５２
【化９４】
2020518566.tif 000141
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４４を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, D2O) δ＝8.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 10H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 2.41 (d, J=11.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H)。
【０４８０】
例５３
【化９５】
2020518566.tif 000142
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４５を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．４６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.8 Hz, 1H),  8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 2.44-2.68 (m, 9H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H)。
【０４８１】
例５４
【化９６】
2020518566.tif 000143
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化によって、化合物４６を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝６．００分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５１１．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 - 3.69 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 8H), 2.71 - 2.83 (m, 3H), 1.96−1.99 (m, 2H), 1.80−1.84 (m, 2H)。
【０４８２】
例５５
【化９７】
2020518566.tif 000144
【化９８】
2020518566.tif 000145
トルエン（４．００ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ピペリジル）−４−メチル−ピペラジン（１６１．６５ｍｇ、５８９．５３ｕｍｏｌ、２．２０当量、２ＨＣｌ）、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン（１００．００ｍｇ、２６７．９７ｕｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６４．３８ｍｇ、６６９．９２ｕｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２４．５４ｍｇ、２６．８０ｕｍｏｌ、０．１０当量）及びＸＰｈｏｓ（５１．１０ｍｇ、１０７．１９ｕｍｏｌ、０．４０当量）の撹拌した混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いで、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）及びＬＣＭＳ分析によって出発原料が完全に消費されたことが示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１１０℃において１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、１％アンモニア）によって精製して、不純生成物（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．０３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９４．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.90 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J＝47.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.48-3.31 (m, 4H), 3.21-3.05 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H)。
【０４８３】
例５６
【化９９】
2020518566.tif 000146
対応するアミンを用い、化合物４７と類似の態様で、化合物４８を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．０７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６２．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 8H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H)。
【０４８４】
例５７
【化１００】
2020518566.tif 000147
対応するアミンを用い、化合物４７と類似の態様で、化合物４９を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 4.11 (t, J＝7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.61 (m, 8H), 2.38 (s, 3H)。
【０４８５】
例５９
【化１０１】
2020518566.tif 000148
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化及び続いてのＨＣｌ／ＭｅＯＨによるＢｏｃの脱保護によって、化合物５１を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．３２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.96-8.93 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 (d, J＝10.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.99 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 3.80-3.55 (m, 4H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 5H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.59 (s, 3H)。
【０４８６】
例６０
【化１０２】
2020518566.tif 000149
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化及び続いての脱Ｂｏｃ操作によって、化合物５２を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．２３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４８８．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93-8.91(m, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.69 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.91 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.64-3.48 (m, 4H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (t, J＝11.8 Hz, 2H), 2.40-2.38 (m, 2H), 2.24 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 2H)。
【０４８７】
例６１
【化１０３】
2020518566.tif 000150
化合物５２から、還元的アミノ化によって、化合物５３を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．４１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５０１．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 4H)。
【０４８８】
例６２
【化１０４】
2020518566.tif 000151
化合物３９と類似の態様で中間体Ｄを用いた還元的アミノ化及び続いての脱Ｂｏｃ操作によって、化合物５４を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７３．２；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.76 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.56 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝10.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.88 (m, 5H), 3.60-3.75 (m, 3H), 2.95, 2.99 (m, 2H), 2.32-2.48 (m, 4H), 1.94-1.98 (m, 2H)。
【０４８９】
例６３
【化１０５】
2020518566.tif 000152
化合物５３から、還元的アミノ化によって、化合物５４を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４８８．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.53-3.90 (m, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.99-3.03 (m, 2H), 2.88-2.89 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.73-1.93 (m, 13H)。
【０４９０】
例６４
【化１０６】
2020518566.tif 000153
化合物４７と類似の態様で、化合物５６を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７５．１；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.67 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.66 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J＝9.8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.96-3.50 (m, 14H), 3.07 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.91-2.85 (s, 1H), 2.41 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H)。
【０４９１】
例６５
【化１０７】
2020518566.tif 000154
４７と類似の態様で、バックワルド・ハートウィッグアミノ化によって、化合物５７を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝３．１９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.71 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.50-3.85 (m, 6H), 3.10-3.18 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 4 H), 1.57 (s, 3H)。
【０４９２】
例６６
【化１０８】
2020518566.tif 000155
【化１０９】
2020518566.tif 000156
ＤＣＥ（５００．００ｕＬ）中の中間体Ｄ及び１，３−ジメチルピペラジン（１１．６７ｍｇ、１０２．２０ｕｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液を、ＡｃＯＨでｐＨ５に調節した。この反応混合物を８０℃において１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（３２．４９ｍｇ、１５３．３０ｕｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応混合物３０℃においてさらに１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって出発原料の約９０％が残存していることが示された。この懸濁液を５０℃において１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって出発原料の約６０％が残存していることが示された。この懸濁液にＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（３２．４９ｍｇ、１５３．３ｕｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０℃においてさらに１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）はそれ以上の転化を示さなかった。この懸濁液を５０℃において１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、所望の物質２５％及びアルコール７４％が検出された。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を一緒にして真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、所望の物質を茶色の固体として得た。この所望の物質をさらにＨＣｌ系中での分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、所望の物質の４−［６−［４−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−７−フルオロ−６−メトキシ−キノリンを黄色固体として得た（合計２．６０ｍｇ、４．９％平均収率、９４％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．５８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.78 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J＝10.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.98 (m, 10H), 3.49−3.51 (m, 3H), 2.93−3.02 (m, 5H), 2.13 - 2.21 (m, 3H), 1.92−1.98 (m, 1H), 1.49 (t, J＝6.4 Hz, 3H)。
【０４９３】
例６８
【化１１０】
2020518566.tif 000157
【化１１１】
2020518566.tif 000158
工程１：ジオキサン（６．００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６６．００ｍｇ、１７４．００ｕｍｏｌ、１．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１７６．７５ｍｇ、６９６．００ｕｍｏｌ、４．００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２５．４６ｍｇ、３４．８０ｕｍｏｌ、０．２０当量）、ＫＯＡｃ（３７．５７ｍｇ、３８２．８０ｕｍｏｌ、２．２０当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでこの混合物を、ＬＣＭＳによって出発原料が完全に消費されたことが示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１２０℃において０．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷まし、ジオキサン中の茶褐色溶液としてのその粗生成物を次の工程において直接用いた。
工程２：ジオキサン／Ｈ2Ｏ（６．００ｍＬ／０．９ｍＬ）中の８−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（３１．８３ｍｇ、１６３．５６ｕｍｏｌ、２．００当量）、６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７４．１９ｍｇ、８１．７８ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１１．９７ｍｇ、１６．３６ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ2ＣＯ3（３３．９１ｍｇ、２４５．３４ｕｍｏｌ、３．００当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでこの混合物を、ＬＣＭＳによって出発原料が完全に消費されたことが示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１２０℃において１時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をバイオタージフラッシュ逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィーによりＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（水中１０％〜１００％のメタノールＭｅＯＨ）で溶出させて精製して、生成物の２−メトキシ−８−［６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−１，５−ナフチリジン（６０）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．２２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９．２；1H NMR (400 MHz, ＭｅOD) δ 9.50 (s, 1H), 8.88 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.82-2.40 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H)。
【０４９４】
例６９
【化１１２】
2020518566.tif 000159
４７と類似の態様で、バックワルド・ハートウィッグアミノ化によって、化合物６１を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．２８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．２；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.66 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.44-3.66 (m, 9H), 3.23-3.24 (m, 1H), 2.90-3.01 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.13-2.15 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H), 0.96 (d, J＝7.2 Hz, 3H)。
【０４９５】
例７０
【化１１３】
2020518566.tif 000160
４２と類似の態様で、化合物６２を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．６２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６．２；1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.59 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 8.42-8.40 (m, 2H), 8.19 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 6H), 3.72-3.558 (m, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 2H)。
【０４９６】
例７１
【化１１４】
2020518566.tif 000161
化合物１０と類似の態様で、化合物６３を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５５．１。
【０４９７】
例７２
【化１１５】
2020518566.tif 000162
化合物１０と類似の態様で、化合物６４を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５３．１。
【０４９８】
例７３
【化１１６】
2020518566.tif 000163
化合物１０と類似の態様で、化合物６５を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５０６．１。
【０４９９】
化合物１５の合成（例７８〜８２）
【化１１７】
2020518566.tif 000164
【０５００】
例７８
工程１：６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４ａ）
【化１１８】
2020518566.tif 000165
２−ブロモマロンアルデヒド（１ａ）（３６．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（５００ｍｌ）中に懸濁させ、次いでヒューニッヒ塩基（４６．２ｍｌ、２６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。反応を５分間撹拌し、次いで１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２ａ）（８８ｇ、４８１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応を室温において１６時間撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(３ａ）（２０ｇ、２４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、次いで酢酸（６８．８ｍｌ、１２０３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応を９５℃に４時間加熱した。反応を室温まで冷まし、濾過し、室温まで冷まし、濾過し、固体をジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して大部分の溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（約５００ｍＬ）によってｐＨ＝８の塩基性にした。得られた固体を濾過し、水（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液をＤＣＭ中１０％メタノールで抽出した（２００ｍＬ×５）。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、濾過した。得られた固体をＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）によって粉状にして、６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４ａ）を淡黄色固体として得た（２８ｇ、９３ｍｍｏｌ、３８．７％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 3.55 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 2.79−2.33 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.99 (d, J＝13.4 Hz, 2H), 1.84−1.60 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 146.89, 144.58, 143.31, 136.39, 120.28, 96.52, 77.31, 77.19, 76.99, 76.67, 60.94, 55.38, 50.40, 49.06, 45.98, 28.03. MS: m/z 301.2 (M+H+)。
【０５０１】
例７９
工程２：３−ブロモ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ａ）
【化１１９】
2020518566.tif 000166
６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４ａ）（２４．６ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨＣｌ3（３６０ｍｌ）及びＴＨＦ（９０ｍｌ）中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１４．５７ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ３５分で加え、３０分間撹拌して、ＬＣ−ＭＳによって９５％の転化率が示された。次いでさらにＮ−ブロモスクシンイミド（０．３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳによって反応が完了したことが示されるまで、反応を１時間撹拌した。反応を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し（２００ｍｌ×２）、水で洗浄し（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ×２）、乾燥させ、濃縮した。得られた固体をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）によって粉状にして、３−ブロモ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ａ）を黄色固体として得た（２７ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、８７％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.56 (d, J＝13.0 Hz, 2H), 2.79-2.46 (m, 9H), 2.40 (tt, J＝11.3, 3.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.63, 143.04, 141.35, 137.00, 120.37, 83.85, 77.30, 76.99, 76.67, 60.82, 55.22, 50.12, 48.75, 45.75, 27.91. MS: m/z 379.1, 381.1 (M+H+)。
【０５０２】
例８０
工程３：７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（７ａ）
【化１２０】
2020518566.tif 000167
４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシキノリン（６ａ）（１３．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をジオキサン（２５０ｍｌ）中に検索させ、次いで４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１８．６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応に窒素ガス流を１５分間通し、次いでＳｉＤＤＰ−Ｐｄ（１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。反応を９５℃に非ton板加熱し、室温まで冷まし、濾過し、ジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）によって粉状にした。固体をＭＴＢＥ（８００ｍＬ）中に溶解させ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（７ａ）を淡黄色固体として得た（１６．４４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、８６％収率）。
【０５０３】
例８１
工程４：７−フルオロ−６−メトキシ−４−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（１５）
【化１２１】
2020518566.tif 000168
３−ブロモ−６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ａ）（１９．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、次いで７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（７ａ）（２３．３８ｇ、７７ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３．０Ｍリン酸カリウム溶液（５１．４ｍｌ、１５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応に窒素ガス流を１５分間通し、ＰｄＣｌ2(ｄｐｐｆ)−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（２．９４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、０．０７当量）を加えた。反応を８２〜８３℃に一晩加熱した。反応を３０〜５０℃に冷却し、水性層を分離した。有機層を水（７０ｍＬ）で洗浄し、この有機層を容量１５０ｍＬまで濃縮し、濾過した。得られた固体をＴＨＦ−ＤＣＭ（１：１）中５％メタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、４０℃においてSilicaMetS DMT（０．６ｍｍｏｌ／ｇ）（３６ｇ）で４時間処理し、濾過し、ＤＣＭ中５％メタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで室温においてSilicaMetS Thiol（１．２８ｍｍｏｌ／ｇ）（１７ｇ）で二晩処理した。溶媒を濃縮によって除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）によって粉状にして、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（１５）を淡黄色固体として得た（１４．５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、５９．３％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J＝12.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J＝11.9 Hz, 2H), 2.70−2.36 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.78 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.71, 153.19, 148.65, 148.13, 148.00, 147.43, 145.10, 144.98, 143.24, 141.67, 137.31, 136.88, 124.25, 121.41, 120.21, 114.49, 114.32, 107.78, 105.79, 60.82, 56.07, 55.39, 50.05, 49.09, 46.00, 27.93. MS: m/z 476.2 (M+H+).
【０５０４】
例８２
工程５：７−フルオロ−６−メトキシ−４−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリントリクロリド（１５ＨＣｌ）
【化１２２】
2020518566.tif 000169
【０５０５】
７−フルオロ−６−メトキシ−４−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン（１５）（１４．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、次いでＥｔＯＡｃ中１Ｍ塩化水素（１４７ｍｌ、１４７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応を室温において２時間撹拌し、次いで濾過し、次いで濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中に懸濁させ、１時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃において２日間乾燥させて、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリントリクロリドをオレンジ色の固体として得た（１５ＨＣｌ）（１６．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、９６％収率）。
【０５０６】
1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 8.72 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.50−8.43 (m, 2H), 7.96 (dd, J＝6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝10.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93−3.54 (m, 11H), 3.05 (s, 3H), 3.04−2.93 (m, 2H), 2.41 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 2.07−1.92 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 155.24, 149.24, 149.11, 148.62, 147.00, 144.40, 141.04, 140.04, 136.98, 134.18, 134.06, 123.84, 121.86, 120.16, 108.01, 106.45, 106.23, 105.25, 63.02, 56.44, 50.35, 48.13, 46.01, 42.69, 25.69. MS: m/z 476.3 (M+H+). 
分析：Ｃ26Ｈ30ＦＮ7Ｏ・３ＨＣｌについての計算値：C, 53.39, H, 5.69, N, 16.76, Cl, 18.18。実測値：C, 53.31, H, 5.57, N,16.62, Cl, 18.55。
【０５０７】
例１８５
【化１２３】
2020518566.tif 000170
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１ｍｌ／０．２ｍｌ）中の化合物８０（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)3（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温において一晩撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機溶媒を除去した後に、残渣をバイオタージＳｉＯ2カラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１０／１００）によって精製して、Ｂｏｃ出保護された化合物７９を得た。これを一般的手順４に従う脱Ｂｏｃに付し、最終生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７９を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１３．９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.16 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 9.03 (dd, J＝23.8, 13.4 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.55 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 8.32 (dd, J＝18.2, 7.1 Hz, 2H), 8.09 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.87 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J＝13.1 Hz, 2H), 3.75-3.30 (m, 6H), 3.25 (d, J＝10.5 Hz, 3H), 2.89 (q, J＝12.0, 11.4 Hz, 2H), 2.35 (d, J＝12.9 Hz, 2H), 2.03 (qd, J＝12.9, 4.0 Hz, 2H)。
【０５０８】
例１８６
【化１２４】
2020518566.tif 000171
化合物８０を、一般的手順１、２及び３Ａに従い、次いで１ＮのＨＣｌを用いた脱Ｂｏｃによって、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．５２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３３１．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (br. s. 2H), 9.09 (d, J=4.4 Hz, 1H),  8.91 (dt, J＝14.3, 2.8 Hz, 2H), 8.74 (d, J＝5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.22 (dd, J＝8.7, 3.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.78 (q, J＝7.0 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.28 -3.19 (m, 4H)。
【０５０９】
例１８７
【化１２５】
2020518566.tif 000172
化合物８１を、化合物７８をＤＣＭ中のＡｃ2Ｏ／Ｅｔ3Ｎで処理し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５５．２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.17 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.76 -8.68 (m, 1H), 8.22 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J＝9.9, 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J＝13.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J＝13.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.89 (dd, J＝12.3, 9.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J＝11.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝13.0 Hz, 2H), 3.38 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 3.22−3.06 (m, 5H), 2.26 (d, J＝13.6 Hz, 2H), 2.02(s, 3H), 1.72−1.39 (m, 2H)。
【０５１０】
例１８８
【化１２６】
2020518566.tif 000173
化合物１８５を、一般的手順１、２及び５に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４２。
【０５１１】
例１８９
【化１２７】
2020518566.tif 000174
化合物１８６を、一般的手順１、２、３Ｂ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３９３。
【０５１２】
例１９０
【化１２８】
2020518566.tif 000175
化合物１８７を、一般的手順１、２、３Ｂ及び４に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３５９。
【０５１３】
例１９１
【化１２９】
2020518566.tif 000176
化合物１８８は、化合物１８６から、パラホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化の後に、調製された。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 8.87−8.79 (m, 2H), 8.76 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.85 (d, J＝12.1 Hz, 1H), 7.79−7.67 (m, 2H), 3.91-3.80 (ms, 5H), 3.33 (ddt, J＝11.9, 8.0, 3.8 Hz, 2H), 2.83-2.72 (m, 7H), 2.08 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 1.76 (qd, J＝12.2, 4.0 Hz, 2H)。
【０５１４】
例１９２
【化１３０】
2020518566.tif 000177
化合物１８９は、化合物８７から、パラホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化の後に、調製された。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３８７。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.91 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.08 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 3.90 (d, J＝12.7 Hz, 2H), 3.33 (ddt, J＝12.0, 8.1, 3.9 Hz, 2H), 2.79 (m, 10H), 2.09 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 1.76 (qd, J＝12.1, 4.0 Hz, 2H)。
【０５１５】
例１９３
【化１３１】
2020518566.tif 000178
化合物１９０を、化合物３９と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０。
【０５１６】
例１９４
【化１３２】
2020518566.tif 000179
化合物１９１を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３４。
【０５１７】
例１９５
【化１３３】
2020518566.tif 000180
化合物１９２を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．５９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３８０。
【０５１８】
例１９６
【化１３４】
2020518566.tif 000181
化合物１９３を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３５。
【０５１９】
例１９７
【化１３５】
2020518566.tif 000182
化合物１９４を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４０１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43−8.37 (m, 2H), 8.33 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.11−8.03 (m, 1H), 7.94 (ddd, J＝8.4, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J＝8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (ddd, J＝8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 4.07−3.98 (m, 2H), 3.75 (dd, J＝7.8, 5.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J＝4.6 Hz, 4H), 3.38−3.31 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 4H)。
【０５２０】
例１９８
【化１３６】
2020518566.tif 000183
化合物１９５を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３９３。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.88 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.83 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.84 (d, J＝12.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J＝9.3 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 5H), 3.55 (d, J＝12.2 Hz, 2H), 3.27−3.17 (m, 2H), 3.09 (q, J＝12.5, 11.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J＝3.0 Hz, 3H)。
【０５２１】
例１９９
【化１３７】
2020518566.tif 000184
化合物１９６を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３５９。
【０５２２】
例２００
【化１３８】
2020518566.tif 000185
化合物１９７を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．３８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３４６。
【０５２３】
例２０１
【化１３９】
2020518566.tif 000186
化合物１９８を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
【０５２４】
例２０２
【化１４０】
2020518566.tif 000187
化合物１９９を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８。
【０５２５】
例２０３
【化１４１】
2020518566.tif 000188
化合物２００を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５１。
【０５２６】
例２０４
【化１４２】
2020518566.tif 000189
化合物２０１を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．０９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４８７。
【０５２７】
例２０５
【化１４３】
2020518566.tif 000190
化合物２０２を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６。
【０５２８】
例２０６
【化１４４】
2020518566.tif 000191
化合物２０３を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．２２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１。
【０５２９】
例２０７
【化１４５】
2020518566.tif 000192
化合物２０４を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．７０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７７。
【０５３０】
例２０８
【化１４６】
2020518566.tif 000193
化合物２０５を、化合物６０と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．７５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９．０；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ9.54 (s, 1H), 9.08 (dd, J＝4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.97 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J＝8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J＝8.8, 4.4 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.85-2.41 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H)。
【０５３１】
例２０９
【化１４７】
2020518566.tif 000194
化合物２０６を、化合物３９と類似の態様で、ｔ−ブチル  ６，６−ジフルオロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキシレートを用いた還元的アミノ化及び続いての１ＮのＨＣｌを用いた脱Ｂｏｃによって、調製した。ホルムアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって、メチル化が達成された。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．４６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５２６．１；1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.83 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.64 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J＝14.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J＝14.4 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.78 (t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.70-2.67 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H)。
【０５３２】
例２１０
【化１４８】
2020518566.tif 000195
化合物２０７を、化合物７０と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝３．１０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９２．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 3.63 (d, J＝12.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J＝14.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J＝14.6 Hz, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.67 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.95 (d, J＝12.3 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H)。
【０５３３】
例２１１
【化１４９】
2020518566.tif 000196
化合物２０８を、化合物７０と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．８９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７２．１；1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.72-8.67 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 9H), 3.62-3.30 (m, 5H), 2.94-2.87 (m, 5H), 2.27-2.24 (m, 4H), 1.99-1.96 (m, 2H)。
【０５３４】
例２１２
【化１５０】
2020518566.tif 000197
化合物２０９を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２７。
【０５３５】
例２１３
【化１５１】
2020518566.tif 000198
化合物２１０を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３９３。
【０５３６】
例２１４
【化１５２】
2020518566.tif 000199
化合物２１１を、化合物４７と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３５。
【０５３７】
例２１５
【化１５３】
2020518566.tif 000200
化合物２１２を、化合物３９と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．０９分；ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３５８．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (br. s. 2H), 8.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 8.67 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J＝6.2, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J＝3.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J＝8 Hz, 1H), 3.66 (t, J＝5.1 Hz, 4H), 3.22−2.98 (m, 4H), 3.11 (s, 3H)。
【０５３８】
例２１６
【化１５４】
2020518566.tif 000201
【化１５５】
2020518566.tif 000202
【０５３９】
例２１７．ｔ−ブチル  ４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１５６】
2020518566.tif 000203
３ｍＬのＤＣＭ中の６−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ０．４５ｍＬを加えた。透明溶液が得られた。これにＮ−ＢＯＣピペリドン（０．１６ｇ、１．５当量）を加え、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３４ｇ、３当量）を加えた。得られた懸濁液を室温において一晩撹拌した。追加量のトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ、１．５当量）を加え、２．５時間撹拌した後に、出発原料はほとんど消費された。反応をＮａＨＣＯ3（飽和）で急冷し、ＤＣＭを用いて抽出した（２回）。有機層ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＤＣＭ中１−１０％ＭｅＯＨを用いたバイオタージ精製によって、所望の物質のｔ−ブチル  ４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが３４％の収率で得られた（７０  ｍｇ）。
【０５４０】
例２１８．ｔ−ブチル  ４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：
【化１５７】
2020518566.tif 000204
氷浴中で１．５ｍＬのＡｃＯＨ中のｔ−ブチル  ４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬのＡｃＯＨ中の臭素（０．０１ｍｌ、１．０５当量）を加えた。この混合物を室温において１５分間撹拌し、水で急冷した。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。濃縮により、所望の物質８０ｍｇが得られた（９５％収率）。
【０５４１】
例２１９．３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン三塩酸塩の合成：
【化１５８】
2020518566.tif 000205
ｔ−ブチル  ４−（４−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び３−ＳＯ2Ｍｅフェニルボロン酸（４８ｍｇ、１．５当量）から、４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）キノリン二塩酸塩と類似の態様で、次いでＨＣｌ加水分解により、３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン三塩酸塩（３０ｍｇ）を合成した。２工程にわたる収率４３％。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝０．７８分；ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４１．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.89 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.8 (br. s. 2H), 8.78 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 8.76−8.63 (m, 2H), 8.38 (dt, J＝7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dt, J＝7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J＝11.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J＝10.6 Hz, 2H), 3.43 (d, J＝12.9 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.30-3.12 (m, 4H), 2.88 (q, J＝12.0 Hz, 2H), 2.31 (d, J＝12.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J＝7.7 2Hz, 2H)。
【０５４２】
例２２０
【化１５９】
2020518566.tif 000206
【化１６０】
2020518566.tif 000207
工程１：ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（９００．００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃においてＮＩＳ（９５０．４９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下した。この反応混合物を０℃において５分間撹拌した。黄色固体が沈殿した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって反応が完了したことが示された。この懸濁液を濾過して（１０ｍＬのＤＣＭですすいで）、所望の物質の６−ブロモ−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンが黄色固体として得られた（８１０．００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、５６．６３％収率）。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗生成物（１．１ｇ）を０．５時間でＤＣＭ（２０ｍＬ）によって粉状にした。この懸濁液を濾過して（１０ｍＬのＤＣＭですすいで）、第２のバッチの生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.16 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.94 (s, 2H)。
工程２：ジオキサン（１６．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（４００．００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−ブロモ−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（６３９．７６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．４３当量）及びＫ2ＣＯ3（５４７．１１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2でパージした。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１９３．１０ｍｇ、２６４．００ｕｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでＮ2雰囲気下で１００℃に２時間加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって、所望の物質少量の出発原料が検出された。この混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ2フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１００〜１／５０）によって精製して、所望の物質の６−ブロモ−３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンを黄色固体として得た（３０５．００ｍｇ、５９．５％収率）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J＝12.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H).
工程３：ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミン（７０．００ｍｇ、１８０．３２ｕｍｏｌ、１．００当量）、１−メチル−４−（４−ピペリジル）ピペラジンの遊離アミン（６６．１０ｍｇ、３６０．６４ｕｍｏｌ、２．００当量）、Ｌ−プロリン（２０．７６ｍｇ、１８０．３２ｕｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ3ＰＯ4（９５．６９ｍｇ、４５０．８０ｕｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2でパージした。ＣｕＩ（１７．１７ｍｇ、９０．１６ｕｍｏｌ、０．５０当量）を素早く一度に加えた。得られた混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いで１００℃において１５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトのパッドを通して濾過し（１０ｍＬのＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨですすぎ）、濾液を水で洗浄した（１５ｍＬ×３）。水性層を一緒にしてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、得られた残渣（９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ系）によって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、所望の物質の３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）−６−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−ピペリジル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−アミンをオレンジ色の固体として得た（５．００ｍｇ、８．２５ｕｍｏｌ、４．５８％収率、９３％純度、２ＨＣｌ）。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝２．１０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９１．０。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.72 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.35 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J＝11.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝7.2 Hz, 1H), 3.86 (m, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 4H), 3.03 - 2.83 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 1.92 (m, 2H)。
【０５４３】
例２２１
【化１６１】
2020518566.tif 000208
化合物２１５は、化合物５５のエナンチオマーだった。合成及びスペクトルデータ（ＮＭＲ及びＬＣＭＳ）は上記した化合物５５のものと同じである。
【０５４４】
例２２２
【化１６２】
2020518566.tif 000209
【化１６３】
2020518566.tif 000210
化合物２１６を、化合物１５と類似の態様で、次いで脱Ｂｏｃ及び還元的アミノ化によるＮ−メチル化によって、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３．１。
【０５４５】
例２２３
【化１６４】
2020518566.tif 000211
化合物２１７を、化合物２１６と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．２８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６１．１。
【０５４６】
例２２４
【化１６５】
2020518566.tif 000212
【化１６６】
2020518566.tif 000213
工程１：トルエン（３ｍｌ）中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メトキシキノリン(７０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブチル  ｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（８．６ｍｇ、９．３８ｕｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１４．０ｍｇ、２３．０ｕｍｍｏｌ）及びＮａＯt-Ｂｕ（２７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１分間Ｎ2でパージし、１１０℃において３時間マイクロ波を照射した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をバイオタージフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１００〜１０／１００）によって精製して、ｔ−ブチル  ｃｉｓ−5-(３−（７−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た（２０ｍｇ、２１．１％収率）。
化合物２１８の合成は、脱Ｂｏｃ及びＮ−メチル化について化合物２１６と同じ手順に従って達成された。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１９．２。
【０５４７】
例２２５
【化１６７】
2020518566.tif 000214
【化１６８】
2020518566.tif 000215
化合物２１９を、化合物１５と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６３．３。
【０５４８】
例２２６
【化１６９】
2020518566.tif 000216
この類似体は、化合物１５と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．６６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９２．０。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.75-2.45 (m, 9H), 2.36 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H)。
【０５４９】
例２２７
【化１７０】
2020518566.tif 000217
化合物２２１を、化合物４９と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．３４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３０．０。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.97(s, J= 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 5H), 3.50-3.44 (m, 1H), 2.80-2.40 (m, 8H), 2.33 (s, 3H)。
【０５５０】
例２２８
【化１７１】
2020518566.tif 000218
化合物２２２を、化合物４９と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．３２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１４．１。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 4.15 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.32 (m, 8H), 2.31 (s, 3H)。
【０５５１】
例２２９
【化１７２】
2020518566.tif 000219
【化１７３】
2020518566.tif 000220
工程１：アセトニトリル（２．３４７ｍｌ）中の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（０．１００ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル  メタンスルホネート（０．１２７ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣｓ2ＣＯ3（０．４５９ｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に２時間加熱した。この時間の後に、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、層分離させた。有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製反応混合物をそのまま次の反応に用いた。
工程２：ジオキサン（２．３３９ｍｌ）中の6-ブロモ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１３９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（０．１７１ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の脱ガスした溶液に、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（０．０４３ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０２９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．１３５ｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を再び５分間脱ガスした。この時間の後に、反応混合物に蓋を被せ、マイクロ波中で１１０℃に２時間加熱した。こｎ反応混合物を次いで室温まで冷まし、ＤＣＭ（３ｍｌ）及びSiliaMetS（登録商標）ジメルカプトトリアジン（ＤＭＴ）を加え、室温において３０分間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をバイオタージシリカゲルカラムを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％ＮＨ3入りＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＝０／１００〜１５／１００）にかけて、６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを得た（０．０９５５ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、５１．１％収率）。
工程３：６−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリジン（０．０９５ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．１８９ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。次いでその温度においてＮＢＳ（０．０４２ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応を０℃において１５分間撹拌した。反応が完了した後に、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍｌ）を加え、次いでＥｔＯＡＣ（１０ｍｌ）を加え、層分離させた。有機層を水（５ｍｌ）及びブライン（５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製反応混合物をそのまま次の反応に用いた。
工程４：一般的手順３Ｂに従って化合物２２３を生成させた。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．３３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５４１。
【０５５２】
例２３０
【化１７４】
2020518566.tif 000221
化合物２２４を、化合物２２３と類似の態様で合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．４８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝５７５。
【０５５３】
例２３１
【化１７５】
2020518566.tif 000222
化合物２２５を、化合物２２３と類似の態様で合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．２９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４６６。
【０５５４】
例２３２
【化１７６】
2020518566.tif 000223
化合物２２６を、一般的手順１、２及び５を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．８８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８。
【０５５５】
例２３３
【化１７７】
2020518566.tif 000224
化合物２２７を、一般的手順１、２及び５を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３１。
【０５５６】
例２３４
【化１７８】
2020518566.tif 000225
化合物２２８を、一般的手順１、２及び５を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１７。
【０５５７】
例２３５
【化１７９】
2020518566.tif 000226
化合物２２９を、一般的手順１、２及び５を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｔR＝２．２２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４３。
【０５５８】
例２３６
【化１８０】
2020518566.tif 000227
【化１８１】
2020518566.tif 000228
化合物２３０を、次の手順に従って調製した：トルエン（１０．００ｍＬ）中の６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−メチル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン（６９７．７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０．９４当量、３ＨＣｌ塩)の溶液に、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（３４８．９ｍｇ、３８１．０ｕｍｏｌ、０．１５当量）、ＸＰｈｏｓ（５４４．９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．４５当量）及びＮａＯtＢｕ（６１０．２ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、窒素でパージに、次いで、出発原料がもう存在しないことがＬＣＭＳ分析によって示されるまで、窒素雰囲気下で１１０℃に７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、セライト上で濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を真空下で濃縮し、その後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１  石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、さらに分取ＴＬＣ（７：１  ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物２３１が茶黄色固体として得られた（９０．０ｍｇ、２７０．５ｕｍｏｌ、１１％収率、９０％純度）。
ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍＬ）中の化合物２３１（８８．０ｍｇ、２９３．９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＩＳ（６６．１ｍｇ、２９３．９ｕｍｏｌ、１．０当量）を０℃において加えた。この反応混合物を次いで２５℃において１０分間撹拌した。その後に出発原料がもう存在しないことがＬＣＭＳ分析によって示された。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を加え、有機相を集め、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物ピリジン２３２が黄色固体として得られた（３９．０ｍｇ、９０．８ｕｍｏｌ、３０．９％収率、９９％純度）。
容量比４：１のＨ2Ｏ：１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の化合物２３２（３９．０ｍｇ、９１．７ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（２７．８ｍｇ、９１．７ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１３．４２ｍｇ、１８．３ｕｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ2ＣＯ3（３１．７ｍｇ、２２９．３ｕｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、窒素でパージし、次いで、出発原料がもう存在しないことがＬＣＭＳ分析によって観察されるまで、窒素雰囲気下で１２０℃に３時間加熱した。この反応を室温まで冷まし、真空下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)によって精製して、２３０を茶色の固体として得た（２０．０ｍｇ、４０．５ｕｍｏｌ、４４％収率、９６％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．０７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７５．３。1H NMR (400 MHz, D2O) 8.58 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝10.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J＝5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝9.7 Hz, 1H), 7.23−7.14 (m, 2H), 3.89−3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 3H)。
【０５５９】
例２３７
【化１８２】
2020518566.tif 000229
【化１８３】
2020518566.tif 000230
化合物２３３を、化合物５及び６，７−ジメチルキノリン−４−ボロン酸ピナコールエステルから、一般的手順２及び３Ａを用いて、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６．３。
例２３７における２３３のものと類似の態様で、次の化合物を調製した。
【化１８４−１】
2020518566.tif 000231
【化１８４−２】
2020518566.tif 000232
【化１８４−３】
2020518566.tif 000233
【化１８４−４】
2020518566.tif 000234
【化１８４−５】
2020518566.tif 000235
【化１８４−６】
2020518566.tif 000236
【化１８４−７】
2020518566.tif 000237
【化１８４−８】
2020518566.tif 000238
【化１８４−９】
2020518566.tif 000239
【化１８４−１０】
2020518566.tif 000240
【化１８４−１１】
2020518566.tif 000241
【化１８４−１２】
2020518566.tif 000242
【０５６０】
例２８３
【化１８５】
2020518566.tif 000243
化合物２７９を、ＮａＢＨ3ＣＮ／パラホルムアルデヒドを用いた遊離アミンの還元及び続いての分取ＨＰＬＣ分離によって、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５７．３。
【０５６１】
例２８４
【化１８６】
2020518566.tif 000244
化合物２８０を、ＮａＢＨ3ＣＮ／パラホルムアルデヒドを用いた遊離アミンの還元及び続いての分取ＨＰＬＣ分離によって、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７１．３。
【０５６２】
例２８５
【化１８７】
2020518566.tif 000245
化合物２８１を、対応する遊離アミンのアセチル化によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．６４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４８５．３。
【０５６３】
例２８６
【化１８８】
2020518566.tif 000246
【化１８９】
2020518566.tif 000247
化合物２８２を、次の手順に従って合成した：ＷＯ２００９／１１４１８０号中の４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−キノリンの合成トルイジノ手順を用いて、４−（６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン２８３を合成した。
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔ−ブチル  ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（３７０．８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２当量、シュウ酸塩）及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（５１５．１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでＮ2雰囲気下で２０℃において１時間撹拌した。化合物２８３（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１９６．３ｍｇ、２１４．３７ｕｍｏｌ、０．２当量）及びＸＰｈｏｓ（２０４．４ｍｇ、４２８．８ｕｍｏｌ、０．４当量）を加え、この混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１１０℃℃において１時間撹拌した。この反応混合物を次いで真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物２８４を黄色固体として得た（２８５ｍｇ、５１１ｕｍｏｌ、４８％収率、８８％純度）。
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物２８４（２８５ｍｇ、５８１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４７当量）を加えた。この混合物を、出発原料が完全に消費されたことがＬＣ／ＭＳによって示されるまで、２０℃において１時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ＝８までＮＥｔ3（０．８ｍＬ）によって塩基性にし、真空下で濃縮し、得られた２８５の粗生成物を次の工程で直接使用した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２８５（２２６．８ｍｇ、５８１．０ｕｍｏｌ、１．０当量）の混合物にホルムアルデヒド（８６．５１ｕＬ、  １．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この反応混合物を酢酸によってｐＨ約５の酸性にし、室温（２０℃）において１時間撹拌し、その後にＮａＢＨ3ＣＮ（１０９．５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を、出発原料が完全に消費されたことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、室温（２０℃）において１５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）によって急冷し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、２８２を黄色固体として得た（８５ｍｇ、２０６ｕｍｏｌ、３６％収率、９８％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．２９分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４０５．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 4.10 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 4H), 2.41 (s, 3H)。
【０５６４】
例２８７
【化１９０】
2020518566.tif 000248
化合物２８６を、次の手順に従って調製した。
【化１９１】
2020518566.tif 000249
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−６−ビニル−キノリン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を−７８℃に冷却した。青色が持続するまで（約１５分間）反応をオゾン分解に付し、その後にオゾンをパージするために反応混合物に窒素を１５分間吹き込んた。この混合物をＮａＨＣＯ3（８８．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅ2Ｓ（２３２ｕＬ、３．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。次いでこれを１５℃まで温め、ＬＣ／ＭＳ分析によって反応が完了したことが示されるまでこの温度において３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、その後に残渣に水（２０ｍＬ）を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５０：１〜３０：１の勾配の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、所望の物質の４−クロロキノリン−６−カルボアルデヒド２８７を白色固体として得た（１００ｍｇ、５２２ｕｍｏｌ、５０％収率）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２８７（５０ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に０℃において、Ｎ2雰囲気下でDAST（５０．５ｍｇ、３１３ｕｍｏｌ、４４ｕＬ、１．２当量）を加えた。この反応混合物を２０℃まで温め、反応が完了したことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで１２時間撹拌した。この反応混合物を次いで水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×３）。有機相を一緒にして無類硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（３．５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の物質の４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）キノリン２８８を白色固体として得た（２０ｍｇ、９４ｕｍｏｌ、３６％収率）。
【化１９２】
2020518566.tif 000250
ジオキサン（５ｍＬ）中の例６８からの化合物Ｊ（８０ｍｇ、２１１ｕｍｏｌ、１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２１４ｍｇ、８４４ｕｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（４０．２ｍｇ、８４．３ｕｍｏｌ、０．４当量）及びＫ2ＣＯ3（７２．９ｍｇ、５２７ｕｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでPd(ｄｂａ)2（２４．３ｍｇ、４２．２ｕｍｏｌ、０．２当量）を素早く加えた。この混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１２０℃において０．５時間撹拌した。この混合物を次の工程で直接使用した。
【化１９３】
2020518566.tif 000251
６ｍＬのジオキサン／Ｈ2Ｏ（容量比５：１）中の４−クロロ−６−（ジフルオロメチル）キノリン２８８（４０ｍｇ、１８７ｕｍｏｌ、１．０当量）及び化合物２８９（１１９．８ｍｇ、２８０．９ｕｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した混合物に、Ｋ2ＣＯ3（６４．７ｍｇ、４６８．１ｕｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２７．４ｍｇ、３７．５ｕｍｏｌ、０．２当量）を素早く加えた。この反応混合物を、反応が完了したことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１２０℃において４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を周囲温度まで冷まし、水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２５ｍＬ×３）。有機相を一緒にして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）によって精製し、さらに分取ＴＬＣ（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製した。得られた粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、黄色の固体を沈殿させた。この固体を集めて真空下で乾燥させて、生成物の化合物２８６を黄色固体として得た（１２．１ｍｇ、２４．１ｕｍｏｌ、１３％収率、９５％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝２．１１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７８．２。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.28-8.21 (m, 2H), 7.86 (dd, J＝1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 6.94-6.60 (s, 1H), 3.65 (d, J＝12.0 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 4H), 2.58-2.38 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.05 (d, J＝12.4 Hz, 2H), 1.79 (dd, J＝2.8, 11.6 Hz, 2H)。
【０５６５】
例２８８
【化１９４】
2020518566.tif 000252
【化１９５】
2020518566.tif 000253
例２８６における化合物２８２についてのものと類似した手順を用いて、化合物２９０／９５５８を合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝2.43分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３．３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J＝4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝2.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.61−7.50 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (s, 4H), 3.10 (t, J＝5.6 Hz, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.06 (s, 4H)。
化合物２８２及び２９０についてのものと類似したバックワルドカップリング条件を用いて、次の化合物を合成した。
【化１９６−１】
2020518566.tif 000254
【化１９６−２】
2020518566.tif 000255
【化１９６−３】
2020518566.tif 000256
【０５６６】
例３０２
【化１９７】
2020518566.tif 000257
【化１９８】
2020518566.tif 000258
化合物３０５／７９０５を、次の手順に従って３工程で調製した：ジオキサン（３０．０ｍＬ）中の１−（３−アゼチジニル）−４−メチル−ピペリジン（３．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．５９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＸＰｈｏｓ（１．８４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１２．６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を２５℃において加えた。この混合物を脱ガスし、Ｎ2でパージし（３回）、その後にＰｄ2(ｄｂａ)3（１．７７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を脱ガスし、Ｎ2でパージした。この混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳによって検出されるまで、１００℃において３６時間撹拌した。この反応混合物を次いでＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）で希釈し、濾過し、その後に濾過ケークをＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にして減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（３０．０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中に再溶解させた。水性層を水で抽出した（３０ｍＬ×２）。すべての水性層を一緒にし、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで抽出した（５／１、５０．０ｍＬ×３）。有機相を一緒にしてブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン／メタノール、１００／１〜１／１の勾配）によって精製して、化合物３０６を黄色固体として得た（１．５０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、２８．５％収率）。
次いで一般的手順２及び３Ａを用いて化合物３０６を化合物３０５／７９０５に転化させた。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５６．３。
例３０２における化合物３０５／７０９５のものと類似の態様で、次の化合物を調製した。
【化１９９−１】
2020518566.tif 000259
【化１９９−２】
2020518566.tif 000260
【化１９９−３】
2020518566.tif 000261
【化１９９−４】
2020518566.tif 000262
【０５６７】
例３４６
【化２００】
2020518566.tif 000263
【化２０１】
2020518566.tif 000264
化合物３２０を、次の手順に従って３工程で調製した：Ｚｎ（６７７．６ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６．０当量）（１ＭのＨＣｌ水溶液で処理し、トルエンと共に高真空下で乾燥させたもの）、ＮｉＣｌ2（ｄｐｐｐ）（１８７．２ｍｇ、３４５．４ｕｍｏｌ、０．２当量）及びＮａＩ（７７６．７ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌した混合物を脱ガスし、窒素で３回パージし、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨード−キノリン（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。この反応混合物を脱ガスし、窒素で３回パージし、その後に窒素雰囲気下でＣＤ3Ｉ（１．０７ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ、１０当量）を注射器によって加えた。この反応混合物を次いでＮ2雰囲気下で２０℃において４時間撹拌した。茶色の懸濁液が緑色に変化した。粗製反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、１３％の所望の物質及び３２％の脱Ｉ副生成物が示された。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(１０：１、３０ｍＬ）によって粉状にし、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１〜４：１の勾配の石油エーテル／酢酸エチル）によって２回溶出させることによって精製して、所望の物質３２１を黄色オイルとして得た（３８ｍｇ、７．６％収率、８２％純度）（室温において放置した後に固化した）。
次いで化合物３２１を例２８６におけるものと類似の手順を用いてその対応するボロネートに転化させて化合物３２２を得た。次いで化合物２３３と類似の態様で化合物３２０を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝2.27分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４５．１。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.80 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 3.87 (m, 11H), 3.07-3.02 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H)。
【０５６８】
例３４７
【化２０２】
2020518566.tif 000265
【化２０３】
2020518566.tif 000266
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＥ（１０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン−２−オン（４０．８ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、１．４当量）及び例４７からの化合物Ｄ（０．１０ｇ、２５５．５ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液をＡｃＯＨによってｐＨ約５に調節し、１時間撹拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（６４．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、その後にこの混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、２５℃において１５時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液によって急冷してｐＨ８にし、次いでＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を一緒にしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（１５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって３回精製して、所望の物質の３２３を黄色固体として得た（２０ｍｇ、１５％収率、９５％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝3.16分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９０．１。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 - 8.70 (m, 2H), 8.49 - 8.43 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.42 (t, J＝5.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 5H), 2.83 (t, J＝11.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H)。
【０５６９】
例３４８
【化２０４】
2020518566.tif 000267
【化２０５】
2020518566.tif 000268
化合物３２４を次の手順に従って２工程で合成した：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（１．４４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、８５％純度、１．５当量）を加えた。この混合物を３０℃において４時間撹拌した。その間に白色固体が沈殿した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって、出発原料が完全に消費されたことが示された。この懸濁液を濾過し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を１０％Ｎａ2ＳＯ3水溶液（２０ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。有機層を分離し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ×２）濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物３２５がオレンジ色の固体として得られた（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ、９６％収率、９４％純度）。
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の粗製化合物２８９（３３７．２ｍｇ、７９０．８ｕｍｏｌ、０．９０当量）の混合物に、化合物３２５（２００ｍｇ、８７８ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＫ2ＣＯ3（１８２．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を脱ガスし、Ｎ2でパージした。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（１２８．６ｍｇ、１７６ｕｍｏｌ、０．２０当量）を素早く加え、この反応混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでＮ2雰囲気下で８０℃に２０分間加熱した。茶色の懸濁液が観察された。ＬＣ／ＭＳ分析により、２３％の所望の物質、１９％の脱酸素生成物及び２０％の塩化物が示された。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０：１のＤＣＭ／０．５％ＮＨ4ＯＨ入りＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質の３２４を黄色固体として得た（７９．５ｍｇ、１５３ｕｍｏｌ、１７％収率、９５％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．２６分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４９２．２。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.62 - 8.45 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.58 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 4H), 2.59 - 2.39 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H)。
【０５７０】
例３４９
【化２０６】
2020518566.tif 000269
【化２０７】
2020518566.tif 000270
化合物３２６を、次の手順を用いて調製した：１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物２８３（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシルジアミン（１７ｕｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ2でパージし、１０５℃において２時間マイクロ波を照射した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で有機溶媒を除去した後に、未精製残渣をバイオタージクロマトグラフィー（１：１００〜１：１０の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の中間体を得て、これをさらに標準的条件下でＢｏｃ基を脱保護するためにＴＦＡ／ＤＣＭで処理して、化合物３２６を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．５８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３９３．１。
【０５７１】
例３５０
【化２０８】
2020518566.tif 000271
化合物３２７を、例３４７における化合物３２３と類似の態様で還元的アミノ化によって調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．７７分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７８．３。
【０５７２】
例３５１
【化２０９】
2020518566.tif 000272
化合物３２８を、７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを出発原料として用いたことを除いて例３０２における化合物３０５／７０９５と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．１４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.94-3.80 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.75-2.45 (m, 8H), 2.38 (s, 3H)。
【０５７３】
例３５２
【化２１０】
2020518566.tif 000273
【化２１１】
2020518566.tif 000274
【化２１２】
2020518566.tif 000275
化合物３２９を、以下の手順に従って合成した：化合物Ａ（例４７から）をハロゲン化し、ＮＢＳの代わりにＮＩＳを用いたことを除いて例４７における関連手順に従って脱保護して、ケトン３３０を得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＥ（２ｍＬ）中の化合物３３０（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ−ブチル  Ｎ−（２−アミノエチル）−N-メチル−カルバメート（２１８ｕＬ、１．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液をＡｃＯＨによってｐＨ約５に調節した。その後、この懸濁液は透明になった。この反応混合物を室温（２５℃）において１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（１９１．６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応混合物を室温（２５℃）において１．５時間撹拌した。黄色溶液が観察された。ＴＬＣ分析（２０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、出発原料が完全に消費されたことが示された。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で急冷し、次いでＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を一緒にしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物３３１が淡黄色固体として得られた（５３０ｍｇ）。これを次の工程で直接用いた。
無水ＤＣＭ（8ｍＬ）中の化合物３３１（４１０ｍｇ、９０４ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（３７７ｕＬ、２．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を０℃に冷却し、その後に２−クロロアセチルクロリド（１４４ｕＬ、１．８１ｍｍｏｌ、１４４ｕＬ、２．０当量）を加えた。この反応混合物２５℃において１時間撹拌した。黄色溶液が観察された。ＴＬＣ分析（２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって、出発原料が完全に消費されたことが示された。この反応を次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で急冷した。相分離させ、有機層を水で洗浄し（５ｍＬ×２）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物３３２を茶色いガム状物として得た（合計７００ｍｇ）。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３３２（６５０ｍｇ、８５２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ、２３当量）を加えた。この反応混合物を２５℃において２時間撹拌した。黄色固体が沈殿した。この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、より多くの固体が沈殿した。この懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、所望の物質３３３を黄色固体として得た（６７％収率、１００％純度、２ＨＣｌ塩として単離）。
ＭｅＣＮ（２６ｍＬ）中の化合物３３３（２５８ｍｇ、５１３．３ｕｍｏｌ、１．０当量、２ＨＣｌ塩）及びＫ2ＣＯ3（３５４．７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）の懸濁液を９０℃において１時間撹拌した。黄色懸濁液が観察された。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したことが示された。その後に、これを真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）によって０．５時間で粉状にし、次いで濾過した。単離された固体をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物３３４をオフホワイト色の固体として得て、これを直接次の工程で使用した。
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の化合物３３４（８０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ、１．０当量）、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（７４．０ｍｇ、２４４．１ｕｍｏｌ、１．２当量）及びＫ2ＣＯ3（８４．４ｍｇ、６１０．３ｕｍｏｌ、３．００当量）の脱ガスした混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（４７．０ｍｇ、４０．７ｕｍｏｌ、０．２当量）を素早く加えた。この反応混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いでＮ2雰囲気下で１２０℃において２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、臭化物が完全に消費されたことが示された。この混合物を次いで真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質３２９を黄色固体として得た（６８ｍｇ、１２５ｕｍｏｌ、６１％収率、９０％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝3.29分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝490.1。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ＝8.83 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.61 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.91- 1.83 (m, 2H)。
【０５７４】
例３５３
【化２１３】
2020518566.tif 000276
【０５７５】
出発原料として７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いて、例３０２における化合物３０５／７０９５と類似の態様で、化合物３３５を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．１４分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４４８．０。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.95-3.73 (m, 5H), 3.48-3.28 (m, 1H), 2.75-2.40 (m, 8H), 2.38 (s, 3H)。
【０５７６】
例３５４
【化２１４】
2020518566.tif 000277
例２８６における３２３と類似の態様で還元的アミノ化によって化合物３３６を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３７１．２。
【０５７７】
例３５５
【化２１５】
2020518566.tif 000278
化合物２９８から還元的アミノ化によって化合物３３７を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．０５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３９９．２。
【０５７８】
例３５６
【化２１６】
2020518566.tif 000279
化合物２９９から還元的アミノ化によって化合物３３８を調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．２０分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４３３．２。
【０５７９】
例３５７
【化２１７】
2020518566.tif 000280
【化２１８】
2020518566.tif 000281
化合物３３９を、次の手順に従って調製した：一般的方法２を用いて化合物３０６から化合物３４０を合成した。マイクロ波容器に３−ブロモ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（ピペラジン−１−イル）メタノン（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びトルエン（３ｍｌ）を加えた。この容器を窒素で１分間パージし、封止し、マイクロ波を３時間照射した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、所望の物質３３９を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２５．４。
【０５８０】
例３５８
【化２１９】
2020518566.tif 000282
化合物３４１を、出発原料として化合物５の代わりに化合物６を用いたことを除いて、例２３６における化合物２３３と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法２）：ｔR＝３．１３分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４２９．１。
【０５８１】
例３５９
【化２２０】
2020518566.tif 000283
【化２２１】
2020518566.tif 000284
化合物３４２を、次の手順に従って調製した：ジオキサン（１５ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール（１４１．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．４当量）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２３１．８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３当量）及び化合物２８３（３００ｍｇ、８０３．９ｕｍｏｌ、１．０当量）を脱ガスし、Ｎ2で３回パージした。次いでＸＰｈｏｓ（１５３．２９ｍｇ、３２１．６ｕｍｏｌ、０．４当量）及びＰｄ2(ｄｂａ)3（１４７．２ｍｇ、１６０．８ｕｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いで出発原料がもう存在しないことがＬＣＭＳ分析によって示されるまで１１０℃において３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１００：１〜２０：１の勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質１−［３−（７−フルオロ−６−メトキシ−４−キノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］アゼチジン−３−オール３４３を 黄色固体として得た（１８％収率）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３４３（８０ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（８．８ｕＬ、１１０ｕｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７２ｕＬ、  ４３８ｕｍｏｌ、２．０当量）を０℃において加えた。この混合物を１５℃において１時間撹拌し、その後に追加当量のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネートを加えた。この混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、１５℃においてさらに１．５時間撹拌した。ＤＣＭ中の粗生成物３４４を次の工程で直接用いた。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３４４（１０８ｍｇ、２１７．１２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（５６５ｕＬ、４．３４ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。この混合物を１５℃において１時間撹拌し、次いで５０℃に１時間加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１０：１のＤＣＭ／１％ＮＨ4ＯＨ入りＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質３４２を黄色固体として得た（５．７ｍｇ、５％収率）ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．５５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４５０．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J＝12.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 4.13 (t, J＝6.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (t, J＝6.4 Hz, 2H), 3.56 (q, J＝6.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)。
【０５８２】
例３６０
【化２２２】
2020518566.tif 000285
化合物３４５を、化合物３４２と類似の態様で調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．３１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４１６．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.11 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 2.27 (s, 6H)。
【０５８３】
例３６１
【化２２３】
2020518566.tif 000286
【化２２４】
2020518566.tif 000287
化合物３４６を、次の手順に従って調製した：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−７−フルオロ−６−メトキシ−キノリン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＢｒ3（１．３７ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、１０当量）を０℃において滴下した。次いでこの混合物を室温まで温め、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって観察されるまで、この温度において１６時間撹拌した。この反応混合物を、氷水（１０ｍＬ）を０℃にお手滴下することによって急冷し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１００：１〜１０：１の勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物の、４−クロロ−７−フルオロ−キノリン−６−オール３４７を白色固体として得た（２００ｍｇ、８９０１ｕｍｏｌ、６３％収率、８８％純度）。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３４７（１００ｍｇ、４４６ｕｍｏｌ、１．０当量）及びＫ2ＣＯ3（１８４．７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、トリジューテリオ（ヨード）メタン（６４．６ｍｇ、４４５．７ｕｍｏｌ、２７．７ｕＬ、１．０当量）を加えた。この混合物を２０℃において２時間撹拌した。その後にこれは赤褐色の懸濁液に変化し、残っている出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示された。この粗製反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿を濾過した。濾過ケークを水（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の物質の３４８を茶色の固体として得た（１５０ｍｇ、６６４ｕｍｏｌ、７５％収率、９５％純度）。
次いで、化合物３４８を、ＴＨＦの代わりにジオキサンを用い、反応温度を１１０℃にしたことを除いて、例３５２における化合物３３３についてのものと類似の条件を用いて、対応するボロネート３４９に転化させた。
次いで、化合物３４９を、例２３７における化合物２３３についてのものと類似の鈴木カップリング条件を用いて、化合物５とカップリングさせた。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．１８分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７９．１。1H NMR (400MHz, D2O) δ 8.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 2H), 8.03 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.25 (m, 9H), 2.93 - 2.85 (m, 5H), 2.26 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J=9.6 Hz, 2H)。
【０５８４】
例３６２
【化２２５】
2020518566.tif 000288
化合物３５０／２２９７を、化合物２８２／７６７１及び２９０／９５５８についてのものと類似のバックワルドカップリング条件を用いて合成した。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．１８分。
【０５８５】
例３６３
【化２２６】
2020518566.tif 000289
【化２２７】
2020518566.tif 000290
化合物３５１／４９２３４０を、次の手順に従って調製した：ジオキサン（５．００ｍＬ）中の７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチル−４−（４−ピペリジル）ピペラジン（４４７．８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、２．４０当量）の溶液に、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（１８６．８ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ、０．２０当量）、ＸＰｈｏｓ（３８９．０ｍｇ、８１６ｕｍｏｌ、０．８０当量）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３９２．１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、窒素でパージし、次いで、残っている出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、窒素雰囲気下で１１０℃に３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物３５２を黄色オイルとして得た（１５０．０ｍｇ、４４１ｕｍｏｌ、４３％収率、８８％純度）。
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の化合物３５２の溶液に、０℃においてＮＢＳ（９８．１ｍｇ、５５２ｕｍｏｌ、１．１０当量）を加え、この反応混合物を、残っている出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、０℃において１０分間撹拌した。次いでこの反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（２：３のＤＣＭ／ＭｅＯＨ)によって精製して、化合物３５３を黄色オイルとして得た（２６％収率、９９％純度）。
１０ｍＬのジオキサン／Ｈ2Ｏ（容量比４：１）中の化合物３５３（７５．０ｍｇ、１９８ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（６０．１ｍｇ、１９８ｕｍｏ、１．００当量）及びＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２９．０ｍｇ、３９．７ｕｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ2ＣＯ3（６８．５ｍｇ、４９５ｕｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を脱ガスし、窒素でパージし、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、窒素雰囲気下で１２０℃に２時間加熱した。反応を室温まで冷まし、真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（８：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質３５１を黄色固体として得た（３２．０ｍｇ、６６．８ｕｍｏｌ、３４％収率、９９％純度）。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝５．３１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７５．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.93 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 3.86-3.84 (s, 5H), 2.90-2.87 (t, J＝11.5 Hz, 2H), 2.84-2.69 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (d, J＝12.5 Hz, 2H), 1.74-1.65 (m, 3H)。
【０５８６】
例３６４
【化２２８】
2020518566.tif 000291
化合物３５４／４９６９４１を、出発原料として７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用いて化合物３５１と類似の態様で、調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法４）：ｔR＝４．０１分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７６．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.12 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 3H), 2.53-2.50 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.64 (d, J＝12.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J＝12.8 Hz, 1H)。
【０５８７】
例３６５
【化２２９】
2020518566.tif 000292
【化２３０】
2020518566.tif 000293
化合物３５５／４９９３９６を、次の手順に従って調製した：ジオキサン（１６ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２８７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（２３８．５２ｍｇ、２６１ｕｍｏｌ、０．２０当量）、ＸＰｈｏｓ（２４８．４ｍｇ、５２０．９ｕｍｏｌ、０．４０当量）及びｔ−ＢｕＯＮａ（６２６ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いで残っている出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１１０℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を分取ＴＬＣ（５：１のＤＣＭ／１％アンモニア入りＭｅＯＨ）によって精製して、化合物３５６を黄色固体として得た（２２２ｍｇ、５３％収率）ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．６２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３０１．２；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.02 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 2.89-2.45 (m, 11H), 2.33 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H)。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３５６（２２２ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＢＳ（１３１ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、０℃において５時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬ×３）。有機層を一緒にしてブラインで洗浄し（３０ｍＬ×３）、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、得られた粗製残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ／１％アンモニア水酸化物入りＭｅＯＨ）によって精製して、化合物３５７を得た（１２２ｍｇ、４４％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝１．９２分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝３７９．１、３８１．１；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.03 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 2H), 2.93-2.46 (m, 11H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H)。
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（３ｍＬ／０．７５ｍＬ）中の化合物３５７（６０ｍｇ、１５９ｕｍｏｌ、１．０６当量）、７−フルオロ−６−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（４５．４ｍｇ、１５０ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（２１．９ｍｇ、２９．９ｕｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ2ＣＯ3（８２．７ｍｇ、５９９ｕｍｏｌ、４．０当量）の混合物を脱ガスし、Ｎ2で３回パージし、次いで、出発原料がもう存在しないことがＬＣ／ＭＳ分析によって示されるまで、Ｎ2雰囲気下で１０５℃において３時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ2フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（８：１のＤＣＭ／１％アンモニア入りＭｅＯＨ）によって精製して、所望の物質３５５を黄色固体として得た（５６．４ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、７９％収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法３）：ｔR＝２．１５分、ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+＝４７６．０；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J＝4.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J＝11.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J＝9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 9H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H)。
【０５８８】
例８３（ａ）、８３（ｂ）、８３（ｅ）及び８３（ｆ）；８４（ａ）、８４（ｂ）、８４（ｅ）及び８４（ｆ）；８５（ａ）〜８５（ｆ）、８５（ｌ）、８５（ｎ）〜８５（ｓ）、８５（ｕ）〜８５（ｘ）、８５（ａａ）〜８５（ａｂ）、８５（ａｄ）〜８５（ａｉ）及び８５（ａｋ）〜８５（ａｒ）。
【０５８９】
１５３６ウェルプレート形式での６つのＡＬＫキナーゼについての酵素アッセイ。
本発明者らは、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５およびＡＬＫ６に対する化合物の活性を決定するための６つのＡＬＫキナーゼ酵素アッセイを開発した。アッセイ開発のために、本発明者らは、６つのＡＬＫアッセイ全てで２０倍を超えるシグナル対基底（Ｓ／Ｂ）比を有する良好なアッセイウィンドウが得られる最終的な最適化されたアッセイプロトコルを導く複数の基質およびアッセイ条件を試験した（図１）。我々の知識では、これらのＡＬＫキナーゼアッセイは他で報告されていない。
【０５９０】
試薬およびバッファー
ＡＬＫ１およびＡＬＫ２〜ＡＬＫ６は、Life technology (Fredrick, MD)およびCARNA BIOSCIENCES社.（神戸市、日本）から入手した。Ｕｌｉｇｈｔ−ＤＮＡトポイソメラーゼ２α（Ｔｈｒ−１３４２）ペプチドおよびユウロピウム抗ホスホＤＮＡトポイソメラーゼ２α（Ｔｈｒ−１３４２）抗体は、Perkin Elmer社から入手した。キナーゼバッファーは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０および２ｍＭ  ＤＴＴから構成された。化合物プレートおよび白色ソリッドＭＢアッセイプレートは、Greiner Bio-one（米国ノースカロライナ州Monroe所在）から購入した。
【０５９１】
６つのＡＬＫについてのＴＲ−ＦＲＥＴ酵素アッセイ
ＡＬＫ酵素に使用される基質は、最初にスクリーニングされ、基質リストから同定され、Ｕｌｉｇｈｔ−Ｔｏｐｏ  ＩＩａ（Ｔｈｒ  １３４２）ペプチドは、６つのＡＬＫの全てによってリン酸化されることが見出された。リン酸化されたＵｌｉｇｈｔペプチド基質とのＥｕ−抗ホスホペプチド抗体の結合により、ＥｕドナーおよびＵｌｉｇｈｔアクセプター色素の両方が極めて接近する。３２０〜３４０ｎｍで励起すると、Ｅｕドナーからの発光エネルギーは、Ｕｌｉｇｈｔアクセプター色素に移行し６６５ｎｍの光が発生する。発光強度は、ＡＬＫによるペプチドリン酸化のレベルに比例する。アッセイを最適化し、１５３６プレートで実施した（第１表）。簡単に述べれば、ＡＬＫ酵素アッセイは、１Ｘキナーゼ反応バッファーで調製した１０ｎＭの終濃度で２．５ｕｌの酵素を分注することにより開始させた。次に、アッセイプレートに、ピンツールステーションを使用して化合物を添加し（ＤＭＳＯ溶液で２３ｎｌ／ウェルの化合物に希釈）、その後、室温で１０分間インキュベーションを行った。次に、２．５ｕｌ／ウェルの基質を添加し、その中で、５０ｎＭペプチド基質は１０ｕＭ、１００ｕＭまたは１ｍＭ  ＡＴＰと混合された（終濃度）。アッセイプレートを室温で６０分間インキュベートし、５ｕｌ／ウェルの４ｎＭ  Ｅｕ−抗ホスホペプチド抗体を、１Ｘ検出バッファーで調製した１２ｍＭ  ＥＤＴＡとともに添加することによりキナーゼ反応を停止させた。アッセイプレートは、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）によりＴＲ−ＦＲＥＴ検出モード（３４０ｎｍで励起および６６５ｎｍで発光）で測定した。以前に報告された化合物（ＴＲＮＤ００２６２６３７）は、６つのＡＬＫキナーゼ（図２）および異なるＡＴＰ濃度において活性差を示した（図３）。
【０５９２】
以前に報告された化合物（ＴＲＮＤ００２６２６３７；ＬＤＮ１８９としても知られる）は下記構造を有する：
【化２３１】
2020518566.tif 000294
【０５９３】
【表２】
2020518566.tif 000295
*ＡＬＫ１、ＡｌＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５、ＡＬＫ６（終濃度は１０ｎＭ）
【０５９４】
【表３】
2020518566.tif 000296
【０５９５】
【表４】
2020518566.tif 000297
【０５９６】
例８８
細胞および試薬
【０５９７】
全ての細胞株を、１０％ウシ胎仔血清および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを添加したＤＭＥＭ中で培養した。全ての培地試薬は、Ｇｉｂｃｏから入手した。ＢＭＰ６、ＢＭＰ９、およびＴＧＦβは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手した。Ｃ２Ｃ１２−ＢＲＥおよびＨＥＫ２９３Ｔ−ＳＢＥは、４００ｕｇ／ｍＬのＩｎｖｉｖｏｇｅｎ製Ｇ４１８を使用して選択された。
【０５９８】
ＡＬＫ２およびＴＧＦβ活性についてのルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイ
このリポーター遺伝子の細胞に基づくＡＬＫ２およびＴＧＦβアッセイでは、ＡＬＫ２活性の測定のためにＣ２Ｃ１２細胞株を採用し、ＢＲＥ−Ｌｕｃ  ＳＭＡＤ１／５／８リポーターと、アゴニストとしてＢＭＰ６を使用した。ＴＧＦβ活性を測定するために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株を採用し、ＳＢＥ−Ｌｕｃ  ＳＭＡＤ２／３リポーターと、アゴニストとしてＴＧＦβを使用した。ルシフェラーゼリポーターアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムを使用して読み取った。
【０５９９】
細胞を９６ウェル白色透明底アッセイプレートに、２％ＦＢＳ  １％Ｐ／Ｓを含有するＤＭＥＭ中、Ｃ２Ｃ１２−ＢＲＥについては１０ｋ細胞／ウェル、ＨＥＫ２９３−ＳＢＥについては１５ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞をインキュベーター内に３７℃／５％ＣＯ2で最短４時間おき、さらなる処理の前に付着させた。化合物をＤＭＳＯで１０点希釈曲線に希釈し、プレートに添加して、以下の終濃度に達した：ＨＥＫ２９３−ＳＢＥアッセイでは１００００、３０００、１０００、３００、１００、および３０ｎＭ、Ｃ２Ｃ１２−ＢＲＥアッセイでは１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３ｎＭ。陰性および陽性対照ウェルにはビヒクル処理として２μＬ  ＤＭＳＯを与えた。プレートをインキュベーターに４５分間戻し、次いで、ＢＭＰ６およびＴＧＦＢをそれぞれ、５０ｎｇ／ｍＬおよび５ｎｇ／ｍＬの終濃度に添加した。プレートをインキュベーターに戻し、一晩放置した。ＢＭＰ６／ＴＧＦβ添加の最短１８時間後、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステムを使用してプレートを読み取った。調製したｓｔｅａｄｙ−ｇｌｏおよびフェノール不含ＤＭＥＭの１：１混合物を調製し、軽く打ちつけて培地を除去したアッセイプレートに５０μＬ／ウェルを添加した。プレートは、ｓｔｅａｄｙ−ｇｌｏ添加後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５ｅマイクロプレートリーダーで発光が読み取られるまで、１０分おいた。陰性対照ウェルを平均し、それをプレート上の他の全てのウェルから差し引いた。阻害は、陽性対照ウェルの平均と比較したシグナル損失の割合として計算した。
【０６００】
ＨＴＲＦ細胞に基づくＡＬＫ１アッセイ
ＡＬＫ１活性の測定のためにＢＡＯＥＣ細胞株を採用し、アゴニストとしてＢＭＰ９を使用した。キナーゼ活性は、アゴニストによって引き起こされるＳＭＡＤ１リン酸化のレベルによって決定した。ＡＬＫ１活性の測定のためにＣｉｓｂｉｏ製ＨＴＲＦ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＭＡＤ１（Ｓ４６３／４６５）細胞アッセイキットを使用した。
【０６０１】
ＢＡＯＥＣ細胞を９６ウェル白色透明底アッセイプレートに、２％ＦＢＳ  １％Ｐ／Ｓを含有するＤＭＥＭ中、４０ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞をインキュベーター内に３７℃／５％ＣＯ2で最短４時間おき、さらなる処理の前に付着させた。１０点希釈曲線が得られるように化合物をＤＭＳＯに希釈し、プレートに添加して、以下の終濃度に達した：１００００、３０００、１０００、３００、１００、および３０ｎＭ。陰性および陽性対照ウェルにはビヒクル処理として２μＬ  ＤＭＳＯを与えた。プレートをインキュベーターに４５分間戻し、次いで、ＢＭＰ６をプレートに、１ｎｇ／ｍＬの終濃度に添加した。ＢＭＰ９で４５分処理した後、Ｃｉｓｂｉｏプロトコルに正確に従った。要約すれば、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有する供給されたバッファーで細胞を溶解させた。各ウェルからサンプル容量を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ低容量９６ウェルプレートに移した。供給された陽性および陰性対照溶液をウェルに追加した。ＨＴＲＦ検出抗体を添加し、プレートを室温で一晩インキュベートした。翌日、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５ｅマイクロプレートリーダーのＨＴＲＦ機能を使用して、プレートを６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでプレート読み取った。読み出した情報は、（シグナル６６５ｎｍ／シグナル６２０ｎｍ）×１０4として計算される。ＤＭＳＯ単独で処理した細胞はバックグラウンドとして機能し、その平均を他の全てのウェルから差し引いた。阻害は、陽性対照ウェルの平均と比較したシグナル損失の割合として計算した。
【０６０２】
【表５−１】
2020518566.tif 000298
【表５−２】
2020518566.tif 000299
【表５−３】
2020518566.tif 000300
【表５−４】
2020518566.tif 000301
【表５−５】
2020518566.tif 000302
【表５−６】
2020518566.tif 000303
【表５−７】
2020518566.tif 000304
【表５−８】
2020518566.tif 000305
【０６０３】
例８９（ａ）
アルデヒドオキシダーゼ（ＡＯ）酸化試験の試験手順（Ｆｒｏｎｔａｇｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ペンシルバニア７００  Ｄｒ、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ  １９３４１）
【０６０４】
ヒト肝臓サイトゾル（ＨＬＣ）における代謝安定性の決定および対応する代謝産物の同定は、ｐＨ７．４にて１００ｍＭリン酸カリウム中で、基質（代謝安定性に関しては終濃度１μＭまたは代謝産物同定に関しては終濃度１０μＭ）をＨＬＣ（終濃度２ｍｇ／ｍｌ）とともにインキュベートすることによって行った。プレインキュベートせずにＨＬＣを添加することにより、反応を開始させた。次に、この混合物を３７℃で１時間インキュベートし、分析のために０分、３０分および６０分にサンプルを採取した。アセトニトリル（ＡＣＮ）（３倍）を添加し、次いで１分間ボルテックスにかけた後に遠心分離することによって反応を終了させた。代謝安定性試験では、上清のアリコートを清浄な試験管に移し、そのままＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。代謝産物の同定では、上清のアリコートを清浄な試験管に移し、Ｎ2流下で乾燥させた。残渣を３０／７０（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水溶液で再構成し、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステムに注入した。
【０６０５】
代謝安定性のための機器および方法は次の通りである：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム：Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００質量分析計（ＥＳＩ）に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ；ＨＰＬＣカラム：ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＰＦＰ、５０×２．１ｍｍ、５μｍ。ＨＰＬＣカラム：ＡＣＥ  ３  Ｃ１８−ＰＦＰ、５０×２．１ｍｍ、５μｍ；全ての化合物のＬＣ／ＭＳ分析のためのＨＰＬＣ移動相勾配として、水中０．１％ギ酸（Ａ）およびＡＣＮ中０．１％ギ酸（Ｂ）を流速０．５ｍＬ／分：０〜１分、９５％Ａ；２〜３．６分、５％Ａ；３．６１〜５分、９５％Ａを使用。
【０６０６】
代謝産物同定およびプロファイリング試験のための機器および方法は次の通りである：ＭＲＭトランジション：ＬＣ／ＵＶ／ＭＳシステム：ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ）に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ（ポンプ、オートサンプラーおよびＰＤＡ）。ＨＰＬＣカラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、１５０×２．０ｍｍ、５μｍ；全ての化合物に関してＬＣ／ＭＳ分析および代謝産物プロファイリングのためのＨＰＬＣ移動相勾配。
【０６０７】
【表６】
2020518566.tif 000306
【０６０８】
例３６６（ａ）、３６６（ｃ）、３６６（ｄ）、および３６６（ｈ）．
【０６０９】
キナーゼプロファイリングＢＭＰ  ＩＩ型受容体試験手順（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バーノンロード５２２５、マディソン、ＷＩ  ５３７４４）．
Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにて、ＢＭＰ  ＩＩ型受容体（ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２およびＴＧＦｂＲ２）に対する各化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）の測定を、その１０点滴定（開始濃度：１０μＭ  ３倍連続希釈）ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）生化学キナーゼアッセイプロトコルを用いて行った。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイ条件の詳細な説明については、https://www.thermofisher.com/us/en/home/industrial/pharma-biopharma/drug-discovery-development/target-and-lead-identification-and-validation/kinasebiology/kinase-activity-assays/lanthascreentm-eu-kinase-binding-assay/lanthascreen-eu-kinase-binding-assay-validation-table.htmlを参照されたい。
【０６１０】
【表７】
2020518566.tif 000307
【０６１１】
例３６７
ＢＭＰ６媒介性異所性骨化の阻害
【０６１２】
Ｃ５７Ｂｌ／６  ＷＴマウスの前脛骨筋に骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ６  Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号５０７−ＢＰ−０２０）をＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ４０ｕＬ中２．５ｕｇ（６２．５ｕｇ／ｍｌ）で筋肉内注射した。筋肉損傷／修復を誘導し、異所性骨化（ＨＯ）の発生を加速化するために、ＢＭＰ６注射の７２時間前に同じ部位に心臓毒（ＰＢＳ中０．１％ＢＳＡ４０ｕＬ中１０ｕＭ）を投与する。放射線学的に検出可能なＨＯは一般にＢＭＰ６投与９日後に見られ、最大ＨＯ体積および密度はＢＭＰ６の１１〜１４日後に見られる。
【０６１３】
マウスに、心臓毒投与日（ＢＭＰ−６投与７２時間前）に始めて１〜５０ｍｇ／ｋｇの間で変動させた候補治療化合物を毎日投与する。ＢＭＰ−６投与１１日後に、Ｑｕａｎｔｕｍ  ＦＸ  Ｍｉｃｒｏ−ＣＴ機（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ホプキントン  ＭＡ）でマウスの画像を取得する。放射線学的に検出可能なＨＯは、ＡｎａｌｙｚｅＰｒｏ（ＡｎａｌｙｚｅＤｉｒｅｃｔ、オーバーランドパーク  ＫＳ）および／またはＡｃｃｕＣＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ホプキントン  ＭＡ）ソフトウエアパッケージを用いて体積的に定量する。データを、投与の終了時に測定されたＨＯ体積の、ビヒクルと比較したパーセントとして図４に示す。
【０６１４】
上記の種々の方法および技術はこの適用を実施するためのいくつかの手段を提供する。当然のことながら、記載される全ての目的または利点が本明細書に記載のいずれか１以上の実施形態に従って達成できるとは限らないと理解されるべきである。よって、例えば、当業者は、本明細書に教示される１つの利点または一連の利点を達成または最適化する方法で、本明細書に教示または示唆される他の目的または利点を必ずしも達成せずに実施できることを認識するであろう。いくつかの好ましい実施形態はある特徴、別の特徴、またはいくつかの特徴を具体的に含み、他の実施形態は、ある特徴、別の特徴、またはいくつかの特徴を具体的に含まず、さらに他の実施形態は、ある有利な特徴、別の有利な特徴、またはいくつかの有利な特徴の包含により特定の特徴を弱めると理解されるべきである。
【０６１５】
さらに、当業者は、異なる実施形態からの種々の特徴を適用できることを認識するであろう。同様に、上記に述べた種々の要素、特徴およびステップ、ならびにこのような各要素、特徴またはステップと等価であることが知られる他のものは、本明細書に記載の原理に従った方法を実施するために、当業者により種々の組合せで使用することができる。種々の要素、特徴、およびステップには、様々な実施形態に具体的に含まれる場合と具体的に含まれない場合がある。
【０６１６】
本願は特定の実施形態および例に関して開示されているが、当業者には、具体的に開示されている実施形態を超えて他の代替実施形態および／または使用ならびにその修飾および等価物に及ぶことが理解されるであろう。
【０６１７】
本願の好ましい実施形態は、本願を実施するために本発明者に既知の最良の実施態様を含めて本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態に対する変形形態は、以上の説明を読めば当業者には明らかとなる。当業者は適当であればこのような変形形態を使用することができ、本願は本明細書に具体的に記載されたもの以外にも実施可能であることが企図される。よって、本願の多くの実施形態は、適応法によって許容されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙されている対象の全ての修飾および等価物を含む。さらに、本明細書に別段の記載がない限りまたは文脈によりそうではないことが明示されない限り、その可能性のあるあらゆる変形形態において上記の要素のいずれの組合せも本願に包含される。
【０６１８】
全ての特許、特許出願、特許出願公報、ならびに論文、書籍、明細書、刊行物、文書、および／または事物などの他の素材は、それらに関連する経過履歴を除き（それらのいずれかは本文書と不一致もしくは矛盾があり、またはそれらのいずれかは本文書に現在もしくは後に関連するクレームの最も広い範囲について限定的な効果を有する場合がある）、あらゆる目的でそれらの全内容が参考として本明細書中で援用される。例として、万一、組み込まれている材料のいずれかに関連した、また、本文書に関連した用語の説明、定義、および／または使用の間に不一致または矛盾があれば、本文書の用語の説明、定義、および／または使用が優先するものとする。
【０６１９】
本明細書に開示される本願の実施形態は、本願の実施形態の原理の例示であると理解されるべきである。使用可能名他の改変も本願の範囲内にあり得る。よって、限定ではなく例として、本願の実施形態の別の構成も本明細書の教示に従って使用可能である。よって、本願の実施形態は、厳密に示され記載されているものに限定されない。
【０６２０】
本発明の種々の実施形態は、以上の詳細な説明に記載されている。これらの説明は上記の実施形態を直接説明するが、当業者は本明細書に示され記載されている特定の実施形態に対する修飾および／または変更に想到し得ると理解される。本明細書の範囲内に入るこのような修飾または変更はいずれも、同様にその中に含められることが意図される。具体的に示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中の用語および句は、当業者によって通常かつ慣例の意味を示すことが発明者らの意図するところである。
【０６２１】
本願の提出時において本出願者に既知であった本発明の種々の実施形態についての以上の説明が示され、例示および説明のためであることが意図される。本説明は本発明を網羅するものでも、開示された厳密な形態に本発明を限定するものでもなく、上記の教示に照らして多くの修飾および変形が可能である。記載の実施形態は、本発明の原理およびその実際の適用を説明し、および当業者が種々の実施形態において、企図される特定の使用に適するような様々な修正を加えて本発明を実施することを可能とするのに役立つ。よって、本発明は、本発明を実施するために開示されている特定の実施形態に限定されないことが意図される。
【０６２２】
本発明の特定の実施形態が示され、記載されているが、本明細書の教示に基づき、本発明およびそのより広い態様から逸脱せずに、変更および修飾をなし得ることは当業者に自明であり、従って、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨および範囲内にあるような、このようなあらゆる変更および修飾を本発明の範囲内に包含するものとする。
【図１】
2020518566.tif 000341
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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