(57)【要約】  本発明は、大うつ病性障害を含むうつ病性障害の処置に有用な、ＮＫ１アンタゴニストとプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との組合せを記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において大うつ病性障害を含むうつ病性障害を処置する方法であって、前記処置を必要とする前記患者に、有効１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、有効１日用量のＮＫ１アンタゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストの有効１日用量が１μｇ〜６００ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組合せにおけるプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記有効１日用量が、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストが、アプレピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストが、ロラピタントまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストがアプレピタントであり、前記組合せにおける前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物がプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストが、１０ｍｇ〜２５０ｍｇの有効１日用量のアプレピタントであり、前記組合せにおける前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、６．５ｍｇ〜４５ｍｇ、１０ｍｇより多く４５ｍｇまで、または１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲内の有効１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストおよび前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のそれぞれが、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合された前記ＮＫ１アンタゴニストおよび前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれぞれ含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記組合せにおける前記ＮＫ１アンタゴニストおよび前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のそれぞれが、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合された、
単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量の前記ＮＫ１アンタゴニストと、
単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
をそれぞれ含む投与単位形態の医薬組成物に製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＮＫ１アンタゴニストおよびプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩が、医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量の前記ＮＫ１アンタゴニストと、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量の前記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物とを含む投与単位形態の医薬組成物として共製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
大うつ病性障害を含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における前記処置のために、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて使用するための、ＮＫ１アンタゴニスト。
【請求項１２】
有効１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて、大うつ病性障害を含むうつ病性障害の処置を必要とする患者において前記処置を行うための医薬を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用。
【請求項１３】
（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合されたＮＫ１アンタゴニストと、（ｂ）医薬担体と混合されたプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む組合せであって、プラミペキソールが、パーキンソン病の症状の処置のためのプラミペキソールの最大推奨用量の最大１０倍の用量である、組合せ。
【請求項１４】
ＮＫ１アンタゴニストおよびプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、プラミペキソールが、パーキンソン病の症状の処置のためのプラミペキソールの最大推奨用量の最大１０倍の用量である、医薬組成物。
【請求項１５】
プラミペキソールが、パーキンソン病の症状の処置のためのプラミペキソールの最大推奨用量の最大４．７倍の用量である、請求項１３に記載の組合せまたは請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
プラミペキソールが、パーキンソン病の症状の処置のためのプラミペキソールの最大推奨用量の１．１〜１０倍の用量である、請求項１３に記載の組合せまたは請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合されたＮＫ１アンタゴニストと、（ｂ）医薬担体と混合されたプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む組合せであって、プラミペキソールが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐用量の１．１倍〜１０倍の用量である、組合せ。
【請求項１８】
ＮＫ１アンタゴニストおよびプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、プラミペキソールが、単独投与の場合のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐用量の１．１倍〜１０倍の用量である、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／５２７，２１５号の優先権を主張するものであり、上記開示の内容全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
技術分野
本発明は、うつ病の処置の分野に関連する。
【０００３】
発明の目的
本発明は、（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物と、ニューロキニン受容体サブタイプ−１のアンタゴニスト（「ＮＫ１アンタゴニスト」）とを含む、固定用量配合剤（ｆｉｘｅｄ−ｄｏｓｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）を含めた組合せ医薬（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）、および大うつ病性障害の処置のためのそれらの使用を含む。
【０００４】
本発明はまた、パーキンソン病の運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソールの最大１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍のプラミペキソールの１日用量と組合せて、ニューロキニン受容体サブタイプ−１のアンタゴニスト（以下、「ＮＫ１アンタゴニスト」と称する）を投与することによって、うつ病性障害を処置する方法も含む。本発明はまた、パーキンソン病の運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソールの最大１日用量より最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍多いプラミペキソールの１日用量と組合せた、うつ病性障害の処置のためのＮＫ１アンタゴニストの使用も含む。本発明はまた、活性成分としての高用量の（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンまたはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物をＮＫ１アンタゴニストと組合せて含む医薬組成物も含む。
【０００５】
定義
「ＣＧＩ」：臨床全般印象
「ＣＮＳ」：中枢神経系
「ＩＲ」：組成物からの活性成分の即時放出
「ＥＲ」：組成物からの活性成分の持続放出
「ＧＩ」：胃腸の
「ＡＥ」：有害作用
「ＤＳＭ−５」：精神障害の診断・統計マニュアル、第５版
「ＨＡＭＤ」：ハミルトンうつ病評価尺度
「ＭＡＤＲＳ」：モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度
「ＭＤＤ」：大うつ病性障害
「ＭＡＯＩ」：モノアミン酸化酵素阻害剤
「ＮＩＭＨ」：国立精神衛生研究所
「ＰＤ」：パーキンソン病
「持続性うつ病性障害」：気分変調症とも称される。
「ＰＭＤＤ」：月経前不快気分障害
【０００６】
−  「ＮＫ１アンタゴニスト」：ニューロキニン受容体サブタイプ−１のアンタゴニストであり、文献中、ＮＫ１受容体アンタゴニストまたはＮＫ１受容体阻害剤とも称される。
【０００７】
−  「ＮＫ１アンタゴニストの有効１日用量」：本明細書で使用するとき、上記ＮＫ１アンタゴニストの１日用量の１μｇ〜６００ｍｇを指す。
【０００８】
−  「プラミペキソール」：有効成分としての（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンであり、これには、特に明記しない限り、遊離塩基ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。
【０００９】
−  「プラミペキソールの有効１日用量」または「プラミペキソールの治療有効用量」：ＰＤの処置について承認されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日用量に少なくとも相当するプラミペキソールの１日用量であり、この有効１日用量には、用量設定期間中に使用される低１日用量が含まれる。
【００１０】
−  プラミペキソールに関する「有効用量／単位形態」または「単位形態当たりの有効用量」：ＰＤの処置について承認されている単位形態当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の量に少なくとも相当する単位形態当たりのプラミペキソールの量であり、この量には、用量設定期間中に使用される単位形態当たりの低量が含まれる。
【００１１】
−  ＮＫ１アンタゴニストまたはプラミペキソールに関する「その塩または溶媒和物」または「その塩および溶媒和物」：この表現は、上記プラミペキソールまたは上記ＮＫ１アンタゴニストの任意の塩が、溶媒（通常は水）に溶媒和していてもよいことを示す。
【００１２】
−  「ＳＳＲＩ」：選択的セロトニン再取り込み阻害剤
−  「ＮＤＲＩ」：ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤
−  「ＴＣＡ」：三環系抗うつ薬
−  「ＴＴＳ」：経皮吸収治療システム
【００１３】
−  「うつ病性障害」：大うつ病性障害（ＭＤＤ）、持続性うつ病性障害（気分変調症）、双極性うつ病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、精神病性うつ病、月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、周産期（産後）うつ病、適応障害、および非定型うつ病を含むが、これらに限定されない。これらのうつ病性障害の共通点は、悲しい気分、空虚な気分、またはイライラする気分が存在し、個人が機能する能力に著しく影響するような身体的および認知的変化を伴うことである。これらの障害間の違いは、持続期間、タイミング、または推定される病因による。Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（精神障害の診断・統計マニュアル第５版）、ｄｓｍ．ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙｏｎｌｉｎｅ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／１０．１１７６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２５５９６．ｄｓｍ０４を参照。
【００１４】
−  「最大耐用量」、「最大耐量」、または「ＭＴＤ」とは、許容できない副作用を引き起こさないような薬物または処置の最高用量を指し、またそのように定義される。例えば、最大耐用量は、臨床治験において、さまざまな人々の群で、副作用が許容可能な最高用量が見つかるまで漸増用量をテストすることによって決定される。プラミペキソールの用量は、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐用量より多くてもよい。具体的には、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より１．１〜１０倍多く、これには、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より１．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より２．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より３〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より４〜１０倍多い用量、および単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より６〜１０倍多い用量が含まれる。
【背景技術】
【００１５】
大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、うつ病または臨床的うつ病とも称される、一般的ではあるが著しい負担を伴う深刻な気分障害であり、米国での生涯有病率は人口のおよそ１６％である（ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、２０１５に概説されている）。うつ病は、米国で最も一般的な精神障害の１つである。最近の研究では、うつ病が、遺伝的要因、生物学的要因、環境的要因、および心理学的要因が組み合わさって引き起こされることが示されている。
【００１６】
ＭＤＤの推定費用は、労働日数の喪失を含めた多くの心理学的要因により、年間約８３０億米ドルとなっている（ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、２０１５に概説されている）。推定では、うつ病の人は、平均して、１年につき２７．２日の労働日数を喪失している（ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、２０１５に概説されている）。この負担のかなりの部分は、処置の不成功と一致している。うつ症状の寛解は、最初に抗うつ薬を試した後、ＭＤＤ患者のわずか３分の１でしか達成されず（ｄｅ  Ｓｏｕｚａら、２０１５に概説されている）、処置の不成功は、ＭＤＤの観察される苦痛および社会的費用に大きく関与している。
【００１７】
うつ病の徴候および症状には、典型的には、持続的な悲しい気分、不安な気分、または「空虚」な気分；絶望感または悲観主義；いらいら；罪悪感、無価値観、または無力感；趣味や活動における興味または喜びの喪失；活力の減退または疲労；動きや話し方が遅くなる；焦燥感またはじっと座っていられない；集中、記憶、または決断することが困難；睡眠困難、早期覚醒、または過眠；食欲および／または体重の変化；死もしくは自殺について考える、または自殺企図；明らかな身体的原因が存在しない、および／または処置を受けても軽減しない、うずきもしくは疼痛、頭痛、痙攣、または消化障害が含まれる（ＮＩＭＨ、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＮＩＭＨウェブサイトに掲載）。うつ病の人が全員、全ての症状を経験するわけではない。わずかな症状しか経験しない人もいれば、多くの症状を経験する人もいる。うつ病を診断するためには、少なくとも２週間にわたり、ほとんど毎日、ほぼ１日中、徴候および症状が存在しなければならない（ＤＳＭ−５）。
【００１８】
うつ病は、年齢に関わらず発生し得るが（ＮＩＭＨ、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＮＩＭＨウェブサイトに掲載）、成人期に開始することが多い。うつ病は、現在では、小児や青年にも発症すると認識されているが、その場合、抑うつ気分よりもいらいらがより顕著に示されることがある。うつ病は、特に中年期以降の成人では、他の深刻な医学的疾患、例えば、糖尿病、がん、心疾患、およびパーキンソン病と同時に発症する場合がある。リスク因子には、うつ病の既往歴または家族歴；重大な生活変化、外傷、またはストレス；ある種の身体的疾患および薬物療法が含まれる。
【００１９】
下記のような一部の形態のうつ病は、若干異なっているか、または特有の状況で発症する（ＮＩＭＨ、Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、ＮＩＭＨウェブサイトに掲載）、例えば：
持続性うつ病性障害（気分変調症とも称される）は、早発性または遅発性があり、また非定型の特徴を有する場合と有さない場合がある、少なくとも２年間継続する抑うつ気分である。持続性うつ病性障害と診断される者は、比較的軽度の症状の期間とともに、大うつ病のエピソードがある場合があるが、持続性うつ病性障害とみなすには、症状が２年間継続しなければならない。
周産期うつ病は、「ベビーブルー」（比較的軽度なうつおよび不安症状であり、典型的には、出産後２週間以内に解消する）よりもずっと深刻であり、出産後に多くの女性が経験する。周産期うつ病の女性は、妊娠中または出産後（産後うつ病）に本格的な大うつ病を経験する。周産期うつ病に伴う極度の悲しみ感、不安感、および疲労感により、新しく母親になった女性は、自分自身および／またはその赤ん坊の日常的管理行動を遂行するのが難しくなる。
精神病性うつ病は、深刻なうつ病に加え、何らかの形態の精神病を有する場合、例えば、誤った確固たる信念を有する場合（妄想）、または他の人が聞いたり見たりすることができない、動揺させるような物事を聞いたり見たりする場合（幻覚）に生じる。精神病の症状は、典型的には、罪、貧困、または病気の妄想など、抑うつ的な「テーマ」を伴う。
季節性感情障害は、自然光が少ない冬季にうつ病が発症することを特徴とする。このうつ病は、一般に、春および夏には解消する。冬季うつ病は、典型的には、引きこもり、睡眠の増加、および体重増加を伴い、毎年予想できる形で、季節性感情障害として再発する。
気分調節症（小児および青年において診断される、ＤＳＭ−５）。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ、ＤＳＭ−５）。
双極性障害は、うつ病とは異なるが、双極性障害の患者は、大うつ病の基準を満たすような極端な抑うつ気分（「双極性うつ病」と称される）のエピソードを経験するため、本リストに加える。双極性障害は、推定生涯有病率が２．０％を超える、持続性、エピソード性、かつ衰弱性の状態であり、Ｉ型（躁病を伴う）およびＩＩ型（軽躁病を伴う）が含まれる（Ｐｏｏｎら、２０１５に概説されている）。双極性障害は、躁病、軽躁病、混合躁鬱状態、または精神病の反復するエピソードに加え、顕著な大うつ病および気分変調症、さらには、一般的に見られる不安症状にも関連し、これらすべては、利用可能な薬理的および心理社会的処置を使用したとしても、深刻となり得る機能障害、薬物乱用、高い自殺率、事故、および同時に発症している医学的疾患による死亡率の増加の高いリスクにつながる（Ｐｏｏｎら、２０１５）。この障害のうつ病要素は、これまで処置に成功することが特に困難であり、これらの要素は、臨床的に重大な残存する病的状態を含め、数週間の処置を伴う経過観察の４分の３に相当する（Ｐｏｏｎら、２０１５に概説されている）。
【００２０】
「うつ病」という用語に包含されるその他の気分障害には、抑うつ気分を伴うアルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体病、およびその他の認知症における抑うつ気分、脳卒中後うつ病、統合失調感情障害、抑うつ気分を伴う適応障害、ならびに薬物およびアルコール誘発性抑うつ気分が含まれる。
【００２１】
うつ病は、通常、はじめに、薬物療法および心理療法により処置される。それらの処置により症状が軽減しなかった場合、電気痙攣療法およびその他の脳刺激療法が有効な場合がある。薬物療法には、下記のものが含まれる（メイヨー・クリニック）：
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｐｅｘｅｖａ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、およびエスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ）。
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ベンラファクシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲ）、デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ、Ｋｈｅｄｅｚｌａ）、およびレボミルナシプラン（Ｆｅｔｚｉｍａ）。
ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）。ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ、Ａｐｌｅｎｚｉｎ、Ｆｏｒｆｉｖｏ  ＸＬ）は、このカテゴリーに分類される。
非定型抗うつ薬、例えば、トラゾドンおよびミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、ボルチオキセチン（Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ）、およびビラゾドン（Ｖｉｉｂｒｙｄ）。
三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、例えば、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ）、アミトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、およびプロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）は、極めて有効となり得るが、より新規の抗うつ薬よりも深刻な副作用を引き起こす傾向がある。したがって、三環系は、通常は、第二選択療法とみなされている。
モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、例えば、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ）、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ）、およびイソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ）は、典型的には、他の薬物療法が効かなかった場合に処方されることがある。しかしながら、ＭＡＯＩは、特定の食品、ならびに経口避妊薬、鬱血除去薬、および特定のハーブサプリメントを含む一部の薬物療法と重大な相互作用を有し得ることから、通常は第一選択抗うつ療法ではない。より新規のＭＡＯＩであるセレギリンＴＴＳ（Ｅｍｓａｍ）による副作用は、他のＭＡＯＩよりも少ない可能性がある。
【００２２】
上記すべての抗うつ薬療法の１つの欠点は、これらが、抗うつ効果を表し始めるまでに、典型的には２〜４週間かかるということである。
【００２３】
（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（プラミペキソール）は、合成アミノチアゾール誘導体であり、ＵＳ４，８８６，８１２に記載されており、その内容は参照により本明細書に援用される。これは、０．３７５ｍｇ／日〜４．５ｍｇ／日の範囲の用量で、均等に分割した３用量（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）、処方情報２０１８年５月）または１日１回１用量（Ｍｉｒａｐｅｘ  ＥＲ（登録商標）処方情報２０１６年７月）で投与される、パーキンソン病（ＰＤ）の症状の処置用に承認されたドーパミン自己受容体アゴニスト（ＳｃｈｎｅｉｄｅｒおよびＭｉｅｒａｕ、１９８７）である。プラミペキソールは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、および１．５ｍｇを含有する即時放出用の錠剤として、ならびにプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、および４．５ｍｇを含有する持続放出用の錠剤として提供されている。これは、麦角由来薬（例えば、ブロモクリプチンおよびペルゴリド）とは構造的に異なる。プラミペキソールは、完全アゴニストであり、Ｄ２受容体サブファミリーのドーパミンＤ３受容体サブタイプに対する受容体選択性を有するという点で薬理学的にも独特な、ドーパミンＤ２受容体アゴニストである。これらの特性は、現在利用可能なドーパミンアゴニストと比較して、効能（より高い治療効果の可能性がある完全アゴニスト）および安全性（受容体選択性は、望ましくない副作用を軽減し得る）の双方について利点となりうる（Ｐｉｅｒｃｅｙ、１９９８）。
【００２４】
文献によると、効果量は小さいながら、プラミペキソールがＰＤ患者におけるうつ症状の処置にも有効であることが判明したと報告されている。ＰＤ患者２９６名において、プラミペキソール（０．１２５〜１．０ｍｇを１日３回投与）を用いた１２週間の二重盲検プラセボ対照試験が実施された。主要評価項目は、ベック抑うつ評価尺度（ＢＤＩ）である。結果は、ＢＤＩスコアが、プラミペキソール群では補正後５．９（ＳＥ０．５）減少し、プラセボ群では４．０（ＳＥ０．５）減少したことを示した。効果量の大きさは小さかったが、２つの処置群間の差は有意であった（ｐ＝０．０１；Ｂａｒｏｎｅら、２０１０）。さらに、抗うつ薬処置にプラミペキソールを付加した（増強）、他の小規模試験（多くの場合非盲検）もまた、治療抵抗性うつ病を有する非ＰＤ患者（ＨｏｒｉおよびＫｕｎｉｇｉ、２０１２；Ｐａｅら、２０１３；Ｆａｗｃｅｔｔら、２０１６）を含めた、大うつ病性障害を有する非ＰＤ患者において（ＭＤＤ；Ｃｕｓｉｎら、２０１３；Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、２００４）、または双極性障害に関連するうつ病を有する患者において（Ｓｉｅｎａｅｒｔら、２０１３に概説されている；Ｄｅｌｌ’ＯｓｓｏおよびＫｅｔｔｅｒ、２０１３；Ｔｏｎｄｏら、２０１４）、プラミペキソールを支持する控えめではあるが有意な効能を示している。しかしながら、Ｋｌｅｅｂａｔｔら（２０１７）は、その概説において、プラミペキソールについて抗うつ効能の明白な証拠が得られていないと評価し、これをエビデンスレベルが低く、被験者数が少なく、または結果が一致しないためだとした。これらすべての報告では、出版物のタイトルでは「高用量」のプラミペキソールとされている（Ｆａｗｃｅｔｔら、２０１６）場合でさえ、プラミペキソールの用量は、ＰＤの運動症状の処置について承認されている範囲内にとどめられている。
これらの研究のほとんどにおいて効能が控えめであると見られることから、無作為化、前向き、二重盲検、プラセボ対照、固定用量試験において、より高用量のプラミペキソールがテストされた（Ｃｏｒｒｉｇａｎら、２０００）。大うつ病のＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ診断を有する適格患者（単一エピソードまたは反復性エピソードであり、メランコリアの有無にかかわらず、精神病性特徴を伴わない）合計１７４名は、５つの処置群のうちの１つ、すなわち、プラセボ群、フルオキセチン群（２０ｍｇ／日）、または３つのプラミペキソール群（０．３７５ｍｇ／日、１ｍｇ／、５ｍｇ／日）のうちの１つに割り当てられた。患者に対し、１週間のプラセボ導入期間、８週間の処置、および１週間の試験後追跡評価（９週目）が実施された。効能は、主に、ＨＡＭ−Ｄ（１７項目版）総スコア、ＭＡＤＲＳ総スコア、およびＣＧＩ−病気の重症度（ＳＩ：Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｌｌｎｅｓｓ）スコアのベースラインからの変化によって測定された。結果は、プラミペキソール５．０ｍｇ群（４２．４％）を除き、各処置群の患者の過半数（６６〜８６％）が試験を完了したことを示した。プラミペキソール５．０ｍｇ群では、患者の５７．６％が主に有害事象（ＡＥ）を理由に早期に処置を中止し、患者の７６％は悪心を報告し、３９％は嘔吐を報告している。終了時（８週目）、プラミペキソール１．０ｍｇ群およびフルオキセチン群は、ＨＡＭＤ（ｐ＝０．００７６）およびＭＡＤＲＳにおいて、プラセボ群と比較して、ベースラインからの有意に良好な改善を示した。プラミペキソール５．０ｍｇ群の８週目の改善は最も良好であったが（−１５．００）、この試験のプラセボに対するｐ値は、脱落率が高かったため得られなかった。
【００２５】
まとめると、Ｃｏｒｒｉｇａｎら（２０００）が報告した結果は、より高用量のプラミペキソールがより有効となり得ることを示唆したが、承認されている用量を超える用量は、用量制限有害事象（ＡＥ）（悪心および嘔吐が顕著であるが、発汗、もうろう状態、および頭痛などの非Ｇ．Ｉ．有害作用も含む）の発生率が高いため、使用することができない。また、動物実験も、高用量のプラミペキソールがうつ病の処置により有効であるというこの示唆を支持している。例えば、高用量のプラミペキソールは、Ｗｉｌｌｎｅｒのアンヘドニア試験（Ｗｉｌｌｎｅｒら、１９９４）、一定間隔試験（Ｆｉｘｅｄ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ  Ｔｅｓｔ）、強制水泳試験、およびレム睡眠阻害試験（ＲＥＭ  Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）を含む、うつ病の症状をシミュレートした動物行動の多様な試験において、有効であることが証明されている。
【００２６】
しかしながら、プラミペキソールのＡＥを理由として、プラミペキソールを用いて、うつ病を患っている患者の安全かつ有効な長期的な処置を提供するという課題は、依然として解決されていない。
【発明の概要】
【００２７】
本発明は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のためのプラミペキソールの治療濃度域を増加させ、その十分な抗うつ効能を安全に利用できるようにすることに関する。具体的には、本発明は、上記プラミペキソールの治療濃度域を増加させるための、ＮＫ１アンタゴニストとプラミペキソールとの組合せに関する。
【００２８】
ＮＫ１アンタゴニストは、高用量のプラミペキソールの副作用を軽減または排除することにより、プラミペキソールの潜在的抗うつ能力を十分に利用できるようにするということが見いだされた。
【００２９】
したがって、パーキンソン病の症状（運動症状など）の緩和のために推奨される最大１日用量よりも多くの、さらにはそれよりはるかに多くのプラミペキソール用量を安全に投与することは、うつ病性障害を患っている患者の著しい改善をもたらす。
【００３０】
あるいは、パーキンソン病の症状（運動症状など）の緩和のための最大耐用量よりも多くの、さらにはそれよりはるかに多くのプラミペキソール用量を安全に投与することは、うつ病性障害を患っている患者の著しい改善をもたらす。
【００３１】
より具体的には、プラミペキソール二塩酸塩一水和物の場合、これを上記ＮＫ１アンタゴニストと組合せることにより、ＰＤの症状の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大推奨用量（４．５ｍｇ／日）を著しく上回る治療有効用量の上記プラミペキソール二塩酸塩一水和物を投与できるようになり、それにより、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者の処置において、その効能が向上することが見いだされた。
【００３２】
より具体的には、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とＮＫ１アンタゴニストとの組合せは、前述のＰＤの症状の処置のために推奨されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当し得る治療有効用量の投与を可能にすることが見いだされた。
【００３３】
ＮＫ１アンタゴニストとプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との組合せは、上記ＮＫ１アンタゴニストと組合せて高用量のプラミペキソールを使用できることにより、プラミペキソールの十分な抗うつ効能を利用できるようにすることで作用する。
【００３４】
また、うつ病性障害を患っている患者において、４．５ｍｇ／日より多く４５ｍｇ／日まで、１５ｍｇ／日〜４５ｍｇ／日までの範囲の１日用量のプラミペキソール（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）が、通常は術後悪心・嘔吐または化学療法誘発悪心・嘔吐の予防に用いられるＮＫ１アンタゴニストとの組合せで、著しい効能および速やかな作用の発現をもたらすことも見いだされた。
【００３５】
より具体的には、うつ病性障害を患っている患者の処置において、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇ／日より多く２１ｍｇ／日まで、さらにはさらには６ｍｇより多く２１ｍｇまで、または１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せたＮＫ１アンタゴニストの使用も、著しい効能および速やかな作用の発現をもたらすことが見いだされた。
【００３６】
また、ＮＫ１受容体阻害剤または単にＮＫ１アンタゴニストとも称される上記ＮＫ１受容体アンタゴニストをプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて使用することによって、有害作用を最低限に抑えながら、有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を維持することにより、うつ病を患っている患者を処置することが可能であることも見いだされた。
【００３７】
したがって、本発明は、
（ａ）ＮＫ１アンタゴニスト；および
（ｂ）プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む組合せ医薬を提供する。
【００３８】
具体的には、本発明は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、
（ａ）ＮＫ１アンタゴニスト；および
（ｂ）ＰＤの運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量よりも多い１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む組合せ医薬を提供する。
【００３９】
上記組合せにおける上記プラミペキソールの１日用量は、ＰＤの運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量よりも最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍多い。
【００４０】
本発明は、ＭＤＤの処置においてプラミペキソールの抗うつ効能を十分に利用できるようにするための、ＮＫ１アンタゴニストの使用をさらに提供する。
【００４１】
さらに、本発明は、うつ病性障害を患っている患者を処置する方法であって、ＮＫ１アンタゴニストをプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて用いて、上記患者を処置することを含む方法を提供する。
【００４２】
さらに、本発明は、うつ病性障害を患っている患者を処置する方法であって、運動症状などのパーキンソン病の症状の緩和のために推奨される最大１日用量（４．５ｍｇ／日）の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、ＮＫ１アンタゴニストで上記患者を処置することを含む方法を提供する。
【００４３】
ＮＫ１アンタゴニストの１日用量は、１μｇ〜６００ｍｇであり、プラミペキソールの１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）は、病気の重症度ならびに患者の年齢および状態に応じて、また用量設定期間中に使用される低用量を含め、０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇの範囲、通常は０．３７５ｍｇ〜２１ｍｇである。うつ病を処置するためには、上記１日用量は、好ましくは、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、特に、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇである。
【００４４】
一実施形態によれば、上記使用または上記方法において、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜６００ｍｇの量の上記ＮＫ１アンタゴニスト、および０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、または６ｍｇより多く２１ｍｇまでに相当する量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はそれぞれ、医薬担体またはビヒクルとそれぞれ混合された医薬組成物に製剤化され、上記組合せによる処置を必要とする患者、特に、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に、別々に、逐次投与または同時投与される。
【００４５】
別の実施形態によれば、上記ＮＫ１アンタゴニストと上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは、混合されて、医薬担体と混合された医薬組成物（固定用量配合剤）に製剤化され、上記処置を必要とする患者に投与される。
【００４６】
本実施形態によれば、１μｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜６００ｍｇの量の上記ＮＫ１アンタゴニストと、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、または６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは、混合されて、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物（固定用量配合剤）に製剤化され、上記処置を必要とする患者に投与される。
【００４７】
本発明によれば、上記ＮＫ１アンタゴニストはまた、パーキンソン病の運動症状の緩和のために現在推奨されている最大用量（４．５ｍｇ／日）よりも患者によっては多い、またははるかに多い場合もあるプラミペキソールの１日用量の有害作用の予防または治療に使用するための、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニストを単位形態当たり１μ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜６００ｍｇの量で含む医薬組成物に製剤化することもできる。
【００４８】
プラミペキソールは、ＮＫ１アンタゴニストと組合せて、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のために使用する場合、ＩＲ形態またはＥＲ形態当たり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、有利には、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量（用量設定期間中に使用される低用量を含む）の上記プラミペキソールを含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００４９】
具体的には、ＮＫ１アンタゴニストと組合せた上記使用では、プラミペキソールは、ＩＲ形態当たり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、有利には、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、３ｍｇより多く２２．５ｍｇまで、５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、または７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇに相当する量（用量設定期間中に使用される低用量を含む）の上記プラミペキソールを含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００５０】
ＮＫ１アンタゴニストと組合せた上記使用では、プラミペキソールは、ＥＲ形態当たり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量（用量設定期間中に使用される低用量を含む）の上記プラミペキソールを含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００５１】
一実施形態によれば、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、ＩＲ単位形態またはＥＲ単位形態当たり、０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇ、有利には、１．６ｍｇ〜２１ｍｇ、１．８ｍｇ〜２１ｍｇ、２．４ｍｇ〜２１ｍｇ、３ｍｇ〜２１ｍｇ、より有利には、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、好ましくは、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇの範囲である。
【００５２】
好ましくは、本実施形態によれば、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための、徐放性組成物および経皮パッチなどの経皮吸収治療システムを含めたＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの用量は、忍容性（上記ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、特に、４．８ｍｇ〜２１ｍｇまたは６ｍｇより多く２１ｍｇまでに相当する量である。
【００５３】
上記の用量／単位形態での前述のプラミペキソールとの組合せでは、
−  ＮＫ１アンタゴニストがアプレピタントである場合、用量／単位形態は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲となり、
−  ＮＫ１アンタゴニストがロラピタントである場合、用量／単位形態は、３０ｍｇ〜２７０ｍｇとなる。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本発明は、パーキンソン病の運動症状の処置について承認されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、有害事象抑制剤としてのＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）に関する。固定用量配合剤を含む上記組合せは、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に有用である。固定用量配合剤を含む上記組合せはまた、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための使用を目的とする。
【００５５】
本発明はまた、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の１．１〜１０倍に相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、有害事象抑制剤としてのＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）にも関する。そのような１日用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．１〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも２．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも３〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より４〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より６〜１０倍多い用量が含まれる。
【００５６】
具体的には、本発明は、その態様によれば、以下に関する：
−  プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の有効な１日用量と組合せて、ＮＫ１アンタゴニストを患者に投与することにより、ＭＤＤを含むうつ病性障害を処置する方法；
−  成分（ｂ）としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量と組合せて、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）；
−  有効１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて（固定用量配合剤を含む）、患者においてＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための医薬を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用；
−  ＭＤＤを含むうつ病性障害を処置するための医薬であって、活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストと、別の活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩とを含む投与単位形態の医薬組成物からなる上記医薬を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用；
−  ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置におけるプラミペキソールの有害作用の抑制剤としてのＮＫ１アンタゴニストの方法（または使用）。
【００５７】
本発明はまた、薬学的に許容される担体またはビヒクルと混合された投与単位形態の医薬組成物中に、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）と、上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）とを含む、固定用量配合剤（ａ／ｂ）にも関する。この固定用量配合剤は、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に有用であり、上記処置のための使用を目的とする。
【００５８】
ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）
文献に開示されるいずれのＮＫ１アンタゴニストも有用なプラミペキソールの有害作用抑制剤であり、ＰＤの運動症状の緩和のために推奨されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せて、成分（ａ）として安全に使用することができる。
【００５９】
文献に開示されるいずれのＮＫ１アンタゴニストも有用なプラミペキソールの有害作用抑制剤であり、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の１．１〜１０倍に相当する用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せて、成分（ａ）として安全に使用することができる。そのような用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．１〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも２．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも３〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より４〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より６〜１０倍多い用量が含まれる。
【００６０】
有利には、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）は、以下からなる群より選択される、
−  ５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（アプレピタント）。ＵＳ５，７１９，１４７に記載され、経口液体製剤としてはＵＳ２０１７／００３５７７４に記載され、エマルジョン（Ｃｉｎｖａｎｔｉ（登録商標））１８ｍｌ中にアプレピタント１３０ｍｇを含有する静脈内使用のための単回用量バイアルの形態の注射用エマルジョンとしてはＵＳ９，８０８，４６５に記載されており、それぞれの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  ［３−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］−３−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］メチル｝−５−オキソ−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］ホスホン酸（ホスアプレピタント）。例えば、メグルミン塩としてＵＳ５，６９１，３３６に、ジ（シクロヘキシルアミン）塩としてＵＳ２０１６／３５５５３３に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド（カソピタント）。ＵＳ７，２９４，６３０に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン（ＩＮＮ：ダピタント）；
−  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−アミン（マロピタント）。ＵＳ５，８０７，８６７、ＷＯ２００５／０８２４１６、およびＥＰ３１７３０７１に開示されており、それぞれの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （２Ｓ，３Ｓ）−２−ジフェニルメチル−３−［（５−イソプロピル−２−メトキシベンジル）アミノ］キヌクリジン（エジオピタント（ｅｚｉｏｐｉｔａｎｔ））。Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ  Ｓ（２００１）．「Ｅｚｉｏｐｉｔａｎｔ．Ｐｆｉｚｅｒ」；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ：２（１０）：１４４１〜１４４３頁に開示され、Ｄｒｕｇｓ：ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ６（８）：７５８〜７７２頁に概説されている；
−  （２Ｓ）−Ｎ−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド（ＩＮＮ：フィゴピタント）；
−  Ｎ−［（２Ｒ）−１−［アセチル−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−（４−ピペリジン−１−イルピペリジン−１−イル）アセトアミド（ラネピタント）；
−  ２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−［４−（２−メチルフェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］プロパンアミド（ネツピタント）。ＵＳ６，２９７，３７５、ＵＳ６，７１９，９９６、およびＵＳ６，５９３，４７２に記載され、本明細書では以下「ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５」と称する、ネツピタント３００ｍｇとパロノセトロン塩基０．５ｍｇに相当する量のパロノセトロン塩酸塩とを含む経口組成物としては、ＵＳ８，９５１，９６９に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  ｛４−［５−｛２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド｝−４−（２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチルピペラジン−１−イウム−１−イル｝メチルリン酸水素（ＩＮＮ：ホスネツピタント）。ＷＯ２０１３／０８２１０２に記載され、本明細書では以下「ネツピタント−２３５パロノセトロン−０．２５」と称する、ホスネツピタント２３５ｍｇとパロノセトロン塩基０．２５ｍｇに相当する量のパロノセトロン塩酸塩を含む注射用組成物（注射用Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））として入手可能な純結晶形態としては、ＵＳ２０１７／００９６４４２に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （２Ｒ，４Ｓ）−４−［（８ａＳ）−６−オキソ−１，３，４，７，８，８ａ−ヘキサヒトロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミドマレエート（オルブピタント）。ＵＳ７，６５２，０１２およびＵＳ８，３０９，５５３に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （５Ｓ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ロラピタント）。ＵＳ７，０４９，３２０に記載され、その注射用形態についてはＵＳ９，１０１，６１５に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  ３−（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｓ，７ａＳ）−５−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ］−４−（４−フルオロフェニル）−１，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロイソインドール−２−イルシクロペンタ−２−エン−１−オン（セルロピタント）。ＵＳ７，５４４，８１５およびＵＳ７，２１７，７３１に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  ２−（Ｓ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸［−１（Ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（ベスチピタント）、ＷＯ２００１／２５２１９に記載され、溶血を引き起こす傾向がより低い静脈内製剤としてはＷＯ２０１２／１７５４３４に記載されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
−  （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシ−５−［５−（トリフルオロメチル）テトラゾール−１−イル］フェニルメチル］−２−フェニルピペリジン−３−アミン（ＧＲ２０１５１７１、ボホピタント）、ＵＳ５，７０３，２４０に記載され（また、ＵＳ８，０９３，２６８を参照されたい）、Ｇａｒｄｎｅｒ  ＣＪら．ＲｅｇｕｌＰｅｐｔ．１９９６年８月２７日；６５（１）：４５〜５３頁にも開示されており、これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する；
及び、その上記ＮＫ１アンタゴニストそれぞれの薬学的に許容される塩。
【００６１】
塩基性の有利なＮＫ１アンタゴニストの薬学的に許容される塩の例示的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、リン酸などとの酸付加塩、および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの酸付加塩が挙げられる。
【００６２】
ホスアプレピタントなどの酸性ＮＫ１アンタゴニストの薬学的に許容される塩の例示的な例としては、ＵＳ５，６９１，３３６（その開示の内容全体を参照により本明細書に援用する）に記載のような、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）塩、ならびにアミノ酸との塩が挙げられる。
【００６３】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと組合せて使用するのに有利なＮＫ１アンタゴニストは、以下からなる群から選択される、
−  アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  カソピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  マロピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  エジオピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ラネピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  オルベピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  セルロピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ベスチピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ボホピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
−  ネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５。
【００６４】
アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、ホスアプレピタントジ（シクロヘキシルアミン）、ロラピタント、ロラピタント塩酸塩、およびネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５は、特に有利なＮＫ１アンタゴニストである。
【００６５】
術後悪心・嘔吐の予防もしくは処置用、または化学療法誘発悪心・嘔吐の予防用に承認されているＮＫ１受容体アンタゴニストは、本発明により、特に有用である。具体的には、アプレピタントは、アプレピタントを４０ｍｇ、８０ｍｇ、もしくは１２５ｍｇ含有するカプセル剤（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））として、またはホスアプレピタントを１１５ｍｇもしくは１５０ｍｇ含有するバイアルの形態のホスアプレピタントジメグルミン（Ｅｍｅｎｄ（登録商標）注射剤）として市販されており、ロラピタントは、９０ｍｇ錠剤（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標））として入手でき、ネツピタントは、本明細書では以下「ネツピタント３００ｍｇ／パロノセトロン０．５ｍｇ」と称する、ネツピタント３００ｍｇと５ＨＴ３−アンタゴニストのパロノセトロン（塩酸塩として）０．５ｍｇとを含有するカプセル剤の形態の固定用量配合剤（Ａｋｙｎｚｅｏ（登録商標））として入手できる。これらの調製物はそれぞれ、本発明によるプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和成分（ｂ）との組合せにおいて特に有利なＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）である。
【００６６】
前述の方法、使用、および固定用量配合剤を含む組合せでは、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇの量で含まれ、この１日用量で投与される。
【００６７】
より具体的には、上記組合せにおいて、上記ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する１日用量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；アプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する１日用量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ロラピタント１５ｍｇ〜２７０ｍｇに相当する１日用量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ネツピタント３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する１日用量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５からなる群から選択される。
【００６８】
好ましくは、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置における上記使用では、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）は、１日経口用量１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント；１日経口用量３０ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント、または１日１回経口投与されるネツピタント３００ｍｇ／パロノセトロン０．５ｍｇであり、それぞれ、パーキンソン病の運動障害の処置のために推奨される最大用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩成分（ｂ）と組合せられる。
【００６９】
好ましくは、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置における上記使用では、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）は、１日経口用量１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント；１日経口用量３０ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタント、または１日１回経口投与されるネツピタント３００ｍｇ／パロノセトロン０．５ｍｇであり、それぞれ、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量の１．１〜１０倍に相当する１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩成分（ｂ）と組合せられる。そのような１日用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．１〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも１．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも２．５〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量よりも３〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より４〜１０倍多い用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソールの最大耐量より６〜１０倍多い用量が含まれる。
【００７０】
上記ＮＫ１アンタゴニストのそれぞれは、プラミペキソールと組合せて、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に投与するために、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストを含む投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００７１】
具体的には、上記医薬組成物の上記ＮＫ１アンタゴニスト活性成分は、単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりロラピタント１５ｍｇ〜２７０ｍｇ相当する量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりネツピタント３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５からなる群から選択される。
【００７２】
有利には、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たり１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントメグルミン；または単位形態当たり１５ｍｇ〜２７０ｍｇもしくは３０ｍｇ〜２７０ｍｇの量のロラピタントである。
【００７３】
上述のように、ＮＫ１アンタゴニストをプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて使用することによって、有害作用を最低限に抑えながら、有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を維持することにより、ＭＤＤを患っている患者を処置することが可能となる。
【００７４】
したがって、上記ＮＫ１アンタゴニストと上記プラミペキソールの確実で安全な同時投与を確保するために、本発明は、医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり有効用量の上記ＮＫ１アンタゴニストと単位形態当たり有効用量のプラミペキソールとを含有する投与単位形態の医薬組成物からなる固定用量配合剤を提供する。
【００７５】
これらのＮＫ１アンタゴニスト／プラミペキソール固定用量配合剤については、下記の「本発明の第４の態様」の項に記載する。
【００７６】
プラミペキソール成分（ｂ）
「定義」において示したように、「プラミペキソール」という用語は、一般に、遊離塩基としての（Ｓ）−６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（プラミペキソール）、またはプラミペキソール二塩酸塩一水和物を含めた、その薬学的に許容される塩および溶媒和物を表し、単位形態当たりのそれらの用量およびそれらの１日用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物に相当するものとして示される。
【００７７】
プラミペキソールの薬学的に許容される塩または溶媒和物もまた、本発明に含まれる。
【００７８】
上記プラミペキソールの薬学的に許容される塩の例示的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの酸付加塩が挙げられる。溶媒和剤は、通常は、水である。
【００７９】
プラミペキソールおよびその薬学的に許容される塩または溶媒和物のうち、市販されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物は好適であるが、プラミペキソール塩基は、一部の状況で、例えば経皮吸収治療システムにおいて、好ましく使用することができる。ＷＯ２０１２／０１４０６０４およびＷＯ２００８／１２２６３８（これらの開示の内容全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む安定な医薬組成物、ならびにＵＳ８，３９９，０１６（その開示の内容全体を参照により本明細書に援用する）に開示されている、プラミペキソール二塩酸塩一水和物を含む持続放出組成物は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のためのＮＫ１アンタゴニストと組合せた使用に有用となり得る。
【００８０】
「定義」に示したように、プラミペキソールの有効１日用量は、ＰＤの処置について承認されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の１日用量に少なくとも相当する用量である。上記の承認されている１日用量は、０．３７５ｍｇ〜４．５ｍｇである。しかしながら、本発明によれば、ＮＫ１アンタゴニストを上記プラミペキソールと組合せることによって、有害作用を伴わずに、パーキンソン病の処置について承認されている１日用量と同等の１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を投与することが可能となり、かつ上記の承認されている用量よりも多くの、さらにはそれよりはるかに多くの１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物を投与することも可能になることを本明細書により明記する。例えば、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の用量は、パーキンソン病の症状（運動症状など）の処置ために推奨されている最大用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する１日用量であってもよい。
【００８１】
プラミペキソールの有効１日用量はまた、ＰＤの症状（運動症状など）の処置のために使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に少なくとも相当する用量であってもよい。例えば、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩の有効１日用量は、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量に少なくとも相当する用量の１．１〜１０倍に相当する１日用量であってもよい。そのような有効１日用量には、限定するものではないが、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の１．１〜１０倍の用量に相当する用量、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量より１．５〜１０倍多い用量、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の２．５〜１０倍の用量に相当する用量、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の３〜１０倍の用量に相当する用量、単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の４〜１０倍の用量に相当する用量、および単独投与時にうつ病の処置に使用されるプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大耐量の６〜１０倍の用量に相当する用量が含まれる。
【００８２】
プラミペキソールは、上記の「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載のようなＮＫ１アンタゴニストと組合せた、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のために、医薬担体またはビヒクルと混合された上記プラミペキソールをプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量で含む医薬組成物に製剤化される。上記組成物は、１日用量０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇで、１日用量１μｇ〜６００ｍｇ、通常は１ｍｇ〜６００ｍｇのＮＫ１アンタゴニストと組合せて、上記処置を必要とする患者に投与される。
【００８３】
具体的には、上記のＮＫ１アンタゴニストとの組合せにおいて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物は、忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇ、通常は、０．３７５ｍｇ〜２１ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する１日用量で、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている小児患者を含む患者に投与することができる。
【００８４】
６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンは、上記の「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載のようなＮＫ１アンタゴニストと組合せて、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に投与するために、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としての上記６−プロピルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを含む投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００８５】
本発明によれば、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、投与単位形態の医薬組成物の形態である。
【００８６】
プラミペキソールは、ＮＫ１アンタゴニストと組合せて、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用する場合、ＩＲ形態またはＥＲ形態当たり、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、有利には、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量（用量設定期間中に使用される低用量を含む）の上記プラミペキソールを含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【００８７】
具体的には、上記医薬組成物成分（ｂ）は、活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を、ＩＲ製剤中、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、通常は、１．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、３ｍｇより多く２２．５ｍｇまで、５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、もしくは７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇに相当する量で、またはＥＲ製剤中、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、もしくは１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量で含む。上記単位形態当たりの量には、用量設定期間中に上記単位形態を使用する際の低用量も含まれる。
【００８８】
好適な実施形態では、本発明は、高用量のプラミペキソールを用いたＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を提供するために、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物１５ｍｇ〜４５ｍｇ、１５ｍｇ〜３０ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量で含む、投与単位形態の医薬組成物を提供する。
【００８９】
上述のように、ＮＫ１アンタゴニストは、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、有害作用を最低限に抑えながら、治療上有効なプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量を維持することにより、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者を処置するために使用することができる。
【００９０】
上記ＮＫ１アンタゴニストと上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物との同時投与を提供するために、本発明はまた、医薬担体またはビヒクルと混合された、活性成分としてのＮＫ１アンタゴニストと、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物とを含む、投与単位形態の医薬組成物を含む固定用量配合剤も提供する。
【００９１】
ＮＫ１アンタゴニスト・プラミペキソール固定用量配合剤については、下記の「医薬組成物」の項に記載する。
【００９２】
本発明の第１の態様
第１の態様によれば、本発明は、うつ病性障害を患っている患者において、上記患者にＮＫ１アンタゴニストを同時投与することにより、プラミペキソールでＭＤＤを含むうつ病性障害を安全に処置する方法を含む。
【００９３】
より具体的には、本発明は、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者を処置する方法であって、上記処置を必要とする患者に、有効用量の上記ＮＫ１アンタゴニストを有効１日用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩と組合せて投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
好適な実施形態によれば、
上記ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびにネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５からなる群から選択され、それぞれの１日用量は、１日１回または２〜４日に１回投与されるネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５を除き、「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載の１日用量であり、
上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記の「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載の１日用量で投与される。
【００９５】
有利な実施形態によれば、本発明の方法において、ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタント、ホスアプレピタントメグルミン、またはロラピタントであり、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物であり、それぞれの１日用量は、それぞれの項に記載のとおりである。
【００９６】
本発明の方法を実施する際、これらのＮＫ１アンタゴニストの１日用量は、外科手術またはがん化学療法を受ける患者における悪心および嘔吐の処置または予防のための、現在の上記処置または予防のプロトコルによる１日用量と少なくとも同等である。上記１日用量は、１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇである。
【００９７】
プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日用量は、用量設定期間中に使用する１日用量を含め、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する。
【００９８】
アプレピタントおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびにロラピタントおよびその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択されるＮＫ１アンタゴニストは、特に有利なＮＫ１アンタゴニストである。
【００９９】
好ましくは、上記組合せにおいて、上記ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタントであり、上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
【０１００】
具体的には、上記組合せ中の上記ＮＫ１アンタゴニストは、有効１日用量１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタントであり、上記組合せ中の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲の有効１日用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物である。
【０１０１】
本発明の方法（または使用）を実施する際、上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のそれぞれは、それぞれ医薬担体またはビヒクルと混合された、上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれぞれ含む、投与単位形態の医薬組成物に製剤化される。
【０１０２】
上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり有効用量の上記ＮＫ１アンタゴニストと、単位形態当たり有効用量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩および溶媒和物とを含む投与単位形態の医薬組成物として一緒に製剤化された、固定用量配合剤の形態であってもよい。この固定用量配合剤については、本明細書において下記の本発明の第４の態様に記載する。
【０１０３】
上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールの単位形態当たりの用量については、それぞれ、上記の「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項および「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載されている。
【０１０４】
具体的には、上記ＮＫ１アンタゴニストは、上記組成物中に、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜６００ｍｇの量で含まれる。
【０１０５】
上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、上記組成物中に、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇまたは０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量で含まれる。
【０１０６】
具体的には、上記医薬組成物の上記ＮＫ１アンタゴニスト活性成分は、単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりロラピタントに１５ｍｇ〜２７０ｍｇ相当する量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たり３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５からなる群から選択される。有利には、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たり１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントメグルミン；または単位形態当たり１５ｍｇ〜２７０ｍｇもしくは３０ｍｇ〜２７０ｍｇの量のロラピタントである。
【０１０７】
上記プラミペキソールの単位形態当たりの用量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、および１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲に相当する単位形態当たりの量からなる、または上記量を含む。
【０１０８】
一実施形態によれば、本発明の方法において、ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタントまたはロラピタントであり、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＰＤの症状（運動症状など）の緩和について承認されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の推奨最大用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する１日用量で投与される。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明の方法において、ＮＫ１アンタゴニストは、アプレピタントまたはロラピタントであり、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１倍〜１０倍の用量に相当する１日用量で投与される。そのような１日用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．５〜１０倍の用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の２．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の３〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与の場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の４〜１０倍の用量に相当する１日用量、および単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の６〜１０倍の用量に相当する１日用量が含まれる。
【０１１０】
本実施形態によれば、上記方法（または使用）において、前述の有効１日用量の上記ＮＫ１アンタゴニストは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、通常は、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する１日用量で上記患者に投与されるプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、上記患者に投与される。
【０１１１】
好ましくは、本実施形態によれば、本発明による成人患者においてＭＤＤを含むうつ病性障害を処置する方法において、上記ＮＫ１アンタゴニストは、１日経口用量１０ｍｇ〜２５０ｍｇのアプレピタント、または１日経口用量３０ｍｇ〜２７０ｍｇのロラピタントであり、これは、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、通常は、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する有効１日経口用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せられる。
【０１１２】
本発明の第２の態様
第２の態様によれば、本発明は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者において、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、上記処置に使用するためのＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【０１１３】
具体的には、本発明の本の第２の態様は、
患者においてＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、
（ｂ）パーキンソン病の症状（運動症状など）の緩和のために推奨されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍の用量レベル（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）の、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、と組合せた
（ａ）ＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【０１１４】
「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載のいずれのＮＫ１アンタゴニストも、通常は本発明の本第２の態様による投与単位形態として、使用することができる。
【０１１５】
具体的には、本発明の本第２の態様は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置のために、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する１日用量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（用量設定期間中に使用される低用量を含む）と組合せて使用するための、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇの量のＮＫ１アンタゴニストを提供する。
【０１１６】
本発明の本第２の態様による使用において、上記ＮＫ１アンタゴニストの１日用量は、外科手術またはがん化学療法を受ける患者における悪心および嘔吐の予防または処置のための、現在の上記処置または予防のプロトコルによる１日用量と少なくとも同等である。上記１日用量は、１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲内である。
【０１１７】
ＮＫ１アンタゴニストは、本発明によるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用する場合、「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載される前述の有効１日用量で、「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載される前述の有効１日用量のプラミペキソールと組合せて、上記処置を必要とする患者に投与される。
【０１１８】
通常、本発明は、本第２の態様によって使用する場合、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）を、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニストを活性成分として含む医薬組成物として、パーキンソン病の運動症状（運動症状など）の緩和のために推奨されているプラミペキソール二塩酸塩一水和物の最大１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍に相当する１日用量で上記患者に投与される、同様に医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せて提供する。
【０１１９】
本第２の態様による別の使用として、本発明は、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）を、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニストを活性成分として含む医薬組成物として、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１倍〜１０倍の用量に相当する１日用量で上記患者に投与される、同様に医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せて提供する。そのような１日用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の２．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の３〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与の場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の４〜１０倍の用量に相当する１日用量、および単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の６〜１０倍の用量に相当する１日用量が含まれる。
【０１２０】
上記投与単位形態の医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）を１μｇ〜６００ｍｇの量で含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、ＰＤの症状（運動症状など）の緩和について承認されている１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍の用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための使用を目的とする。
【０１２１】
上記投与単位形態の医薬組成物は、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）を１μｇ〜６００ｍｇの量で含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１倍〜１０倍の用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための使用を目的とする。そのような用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の２．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の３〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与の場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の４〜１０倍の用量に相当する１日用量、および単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の６〜１０倍の用量に相当する１日用量が含まれる。
【０１２２】
一実施形態によれば、単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量の上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量のプラミペキソールを含み、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する１日用量で患者に投与される、同様に投与単位形態の医薬組成物としての上記プラミペキソールと組合せた、上記患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置における使用を目的とする。
【０１２３】
具体的には、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０に相当する量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０に相当する量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たりロラピタントに１５ｍｇ〜２７０ｍｇ相当する量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；単位形態当たり３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；ならびにネツピタント−３００／パロノセトロン−０．５からなる群から選択される。
【０１２４】
有利には、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たり１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントメグルミン；または単位形態当たり１５ｍｇ〜２７０ｍｇもしくは３０ｍｇ〜２７０ｍｇの量のロラピタントである。
【０１２５】
プラミペキソールは、上記組合せにおいて、「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載の単位形態当たりの量で、ＩＲ形態またはＥＲ形態の医薬組成物に製剤化して、ＮＫ１アンタゴニストと組合せて、前述の１日用量で、ＩＲ製剤として１日２〜３回またはＥＲ製剤として１日１回投与してもよい。
【０１２６】
本発明の第３の態様
本第３の態様によれば、本発明は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せた、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置のための医薬を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用を提供する。
【０１２７】
本発明の本第３の態様は、ＰＤの症状（運動症状など）の緩和について承認されている１日用量の最大１０倍、最大４．７倍、または１．１倍〜１０倍の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストを１μｇ〜６００ｍｇの量で含む医薬組成物からなる医薬を製造するための、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）の使用を提供する。
【０１２８】
本発明の本第３の態様はまた、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１倍〜１０倍の１日用量（プラミペキソール二塩酸塩一水和物として）のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物成分（ｂ）と組合せた、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストを１μｇ〜６００ｍｇの量で含む医薬組成物からなる医薬を製造するための、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）の使用も提供する。そのような１日用量には、限定するものではないが、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．１〜１０倍の用量に相当する１日用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の１．５〜１０倍の用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の２．５〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の３〜１０倍の用量に相当する１日用量、単独投与の場合のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の４〜１０倍の用量に相当する１日用量、および単独投与時のうつ病の処置のためのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量の最大耐量の６〜１０倍の用量に相当する１日用量が含まれる。
【０１２９】
この使用では、上記ＮＫ１アンタゴニストは、投与単位形態の医薬組成物からなる医薬、または上記投与単位形態の医薬組成物を含む医薬に製剤化され、同様に投与単位形態の医薬組成物としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組合せて、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に投与される。
【０１３０】
患者においてＭＭＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための医薬組成物の組合せからなる、または上記医薬組成物の組合せを含む上述の医薬は、通常は、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤としての投与単位形態であり、上記組成物のぞれぞれは、
（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合された、上記ＮＫ１アンタゴニスト、および／もしくは
（ｂ）医薬担体またはビヒクルと混合された、上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または
（ａ／ｂ）医薬担体またはビヒクルと混合された、上記ＮＫ１アンタゴニストと上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む固定用量配合剤としての、上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の双方
を含んでもよい。
【０１３１】
それぞれの医薬組成物が成分（ａ）および／もしくは成分（ｂ）、または（ａ／ｂ）の固定用量配合剤を含む医薬組成物の組合せからなる、または上記医薬組成物の組合せを含むこれらの医薬は、患者におけるＭＭＤを含むうつ病性障害の処置に有用であり、上記処置のための使用を目的とする。
【０１３２】
したがって、本発明の本第３の態様は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する１日用量で患者に投与されるように、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量で、プラミペキソールと組合せた、また医薬担体またはビヒクルと混合されたプラミペキソールを含む投与単位形態での医薬組成物での、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置のための（上記処置に使用するための）、医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストを単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量で含む投与単位形態の医薬組成物を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用を提供する。
【０１３３】
上述のように、上記のプラミペキソール用量範囲（１日当たり、および単位形態当たり）には、用量設定期間中に使用される低用量が含まれる。
【０１３４】
具体的には、上記組合せ医薬において、
（ａ）上記ＮＫ１アンタゴニストは、上記組成物中に単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量で含まれて、１日用量１ｍｇ〜６００ｍｇで投与され；および
（ｂ）上記プラミペキソール成分（ｂ）は、上記組成物中に単位形態当たり０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量で含まれて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、好ましくは、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する１日用量で投与される。
【０１３５】
本第３の態様の一実施形態によれば、本発明は、成分として、
成分（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としてのＮＫ１アンタゴニストを単位形態当たり１ｍｇ〜６００ｍｇの量で含む、投与単位形態の医薬組成物としての上記ＮＫ１アンタゴニストと、
成分（ｂ）医薬担体またはビヒクルと混合された活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量で含む、投与単位形態の医薬組成物としての上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と
を含む組合せ医薬からなる、または上記組合せ医薬を含む医薬を提供する。
【０１３６】
本発明の本第３の態様による組合せ医薬は、それぞれの患者において、上記ＭＤＤを含むうつ病性障害の症状のこれまで達成されなかった処置または緩和のために、当該技術分野で使用または認識されているよりも高い治療効果を有する安全かつ有効なプラミペキソールの１日用量を確認および採用する目的で、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に投与してもよい。通常は、成分（ａ）および成分（ｂ）は、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている上記患者に、同時投与または逐次投与される。
【０１３７】
前述のＮＫ１アンタゴニストはいずれも、本発明の本第３の態様による組合せの医薬組成物成分（ａ）の活性成分として使用することができる。好ましくは、上記ＮＫ１アンタゴニストは、単位形態当たり１０ｍｇ〜２５０ｍｇの量のアプレピタント；単位形態当たり１０ｍｇ〜１５０ｍｇの量のホスアプレピタントジメグルミン、単位形態当たり３０ｍｇ〜２７０ｍｇの量のロラピタント、および単位形態当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇの量のネツピタントからなる群から選択される。上記ＮＫ１アンタゴニストが、単位形態当たり１００ｍｇ〜６００ｍｇのネツピタントである場合、上記の医薬組成物成分（ａ）はまた、第２の活性成分として、パロノセトロンまたはその薬学的に許容される塩を単位形態当たりパロノセトロン塩基０．１ｍｇ〜０．５ｍｇに相当する量で含んでもよい。
【０１３８】
医薬組成物成分（ｂ）中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、特に、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量である。
【０１３９】
具体的には、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のためのＩＲ単位形態当たりのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．５〜２２．５ｍｇ、３ｍｇより多く２２．５ｍｇまで、５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、または１０ｍｇ〜２２．５ｍｇに相当する量の範囲内である。
【０１４０】
ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための、徐放性組成物および経皮パッチなどの経皮吸収治療システムを含めたＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの用量は、忍容性（上記ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜４５ｍｇ、５ｍｇ〜４５ｍｇ、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量の範囲内である。
【０１４１】
一実施形態によれば、医薬組成物成分（ｂ）中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇ、特に、０．１２５ｍｇ〜１．６ｍｇ未満、１．６ｍｇ〜２１ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、または６ｍｇより多く２１ｍｇまでに相当する量である。
【０１４２】
具体的には、本実施形態によれば、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のためのＩＲ単位形態当たりのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．６ｍｇ〜１０．５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１０．５ｍｇ、２．４ｍｇ〜１０．５ｍｇ、または３ｍｇ〜１０．５ｍｇに相当する量の範囲内である。
【０１４３】
ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための、徐放性組成物および経皮パッチなどの経皮吸収治療システムを含めたＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの用量は、本実施形態によれば、忍容性（上記ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、特に、４．８ｍｇ〜２１ｍｇまたは６ｍｇより多く２１ｍｇまでに相当する量の範囲内である。
【０１４４】
単位形態当たり有効用量の上記ＮＫ１アンタゴニストと単位形態当たり有効用量の上記プラミペキソールを別々に（同時または逐次）投与する場合、これらはそれぞれ、容器に入った、医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニストと、もう１つの別の容器に入った、医薬担体またはビヒクルと混合された上記プラミペキソールとを含むキットにまとめられていてもよい。
【０１４５】
プラミペキソールと組合せてＭＤＤを含むうつ病性障害の処置で使用する場合、ＮＫ１アンタゴニストは医薬組成物に製剤化されるが、このとき、上記ＮＫ１アンタゴニストは医薬担体またはビヒクルと混合される。
【０１４６】
上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールは、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のために同時投与する場合、医薬担体またはビヒクルと共に、医薬組成物（固定用量配合剤）に一緒に製剤化してもよい。
【０１４７】
本発明の第４の態様
本発明の第４の態様は、以下を提供する
−  医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり有効用量の活性成分としてのＮＫ１アンタゴニストと、単位形態当たり有効用量の別の活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩とを含む投与単位形態の医薬組成物からなる、または上記投与単位形態の医薬組成物を含む固定用量配合剤として、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための医薬を製造するための、上記ＮＫ１アンタゴニストの使用；
−  医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり有効用量の活性成分としての上記ＮＫ１アンタゴニストを含む投与単位形態の医薬組成物と、医薬担体またはビヒクルと混合された、単位形態当たり有効用量の活性成分としてのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩を含む投与単位形態の医薬組成物とを含む投与単位形態の医薬組成物からなる、またはこれらから本質的になる固定用量配合剤として、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための医薬を製造するための、ＮＫ１アンタゴニストの使用；
−  ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、固定用量配合剤としての上記医薬；および
−  ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置の方法であって、上記患者に、固定用量配合剤としての上記医薬を投与することを含む方法。
【０１４８】
この方法（または使用）のために、本発明は、
ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置に使用するための、医薬担体またはビヒクルと混合された、
（ａ）単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量のＮＫ１アンタゴニスト；および
（ｂ）プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩
を含む投与単位形態の医薬組成物からなる、または上記投与単位形態の医薬組成物を含む固定用量配合剤としての医薬を提供する。
【０１４９】
本発明の第４の態様の本実施形態によれば、「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載のいずれのＮＫ１アンタゴニストも、上記項に記載される単位形態当たりの量で、上記医薬組成物のＮＫ１アンタゴニストの成分（ａ）として、医薬担体またはビヒクルと混合された、上記「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載される単位形態当たりの量のプラミペキソール成分（ｂ）との固定用量配合剤に使用することができる。
【０１５０】
この方法（または使用）のために、本発明は、
ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置を必要とする患者における上記処置に使用するための、
（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合されたＮＫ１アンタゴニストを単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量で含む投与単位形態の医薬組成物；および
（ｂ）医薬担体またはビヒクルと混合されたプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩をプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇに相当する量で含む投与単位形態の医薬組成物、
からなる、またはこれらを含む固定用量配合剤としての医薬を提供する。
【０１５１】
本実施形態によれば、「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載のいずれのＮＫ１アンタゴニストも、上記項に記載される単位形態当たりの量で、医薬組成物（ａ）中に使用することができ、上記の「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載されるプラミペキソールは、上記項に記載される単位形態当たりの量で、医薬組成物（ｂ）中に使用することができる。
【０１５２】
一実施形態によれば、上記ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）または医薬組成物（ａ）中のＮＫ−１アンタゴニストは、単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、単位形態当たりアプレピタント１０ｍｇ〜２５０ｍｇに相当する量のホスアプレピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、単位形態当たりロラピタント１５ｍｇ〜２７０ｍｇに相当する量のロラピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物、および単位形態当たり３００ｍｇ〜６００ｍｇに相当する量のネツピタントならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物からなる群から選択され、上記プラミペキソール成分（ｂ）または医薬組成物（ｂ）中のプラミペキソールの単位形態当たりの量は、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、および１５ｍｇ〜４５ｍｇからなる群から選択される範囲に相当する。
【０１５３】
本明細書に記載の医薬組成物において、ＮＫ１アンタゴニストは、通常は、ＩＲ単位形態であり、上記プラミペキソールは、ＩＲ単位形態であってもよく、または好ましくは、ＥＲ単位形態であってもよい。上記単位形態については、下記の「製剤」の項に記載する。
【０１５４】
一実施形態によれば、上記固定用量配合剤は、医薬担体またはビヒクルと混合された、
（ａ）単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量の上記ＮＫ１アンタゴニスト；および、
（ｂ）単位形態当たり０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む医薬組成物を含み、または上記医薬組成物からなり、患者におけるＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための使用を目的とする。
【０１５５】
一実施形態によれば、上記固定用量配合剤は、
患者においてＭＤＤを含むうつ病性障害の処置に使用するための、
（ａ）医薬担体またはビヒクルと混合された上記ＮＫ１アンタゴニストを単位形態当たり１μｇ〜６００ｍｇの量で含む医薬組成物；および、
（ｂ）医薬担体またはビヒクルと混合されたプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単位形態当たり０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量で含む医薬組成物
を含む、またはこれらからなる。
【０１５６】
本実施形態によれば、上記使用および方法では、固定用量配合剤において、１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇの量の上記ＮＫ１アンタゴニストと、単位形態当たりプラミペキソール二塩酸塩一水和物０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇ、特に、０．１２５ｍｇ〜１．６ｍｇ未満、１．６ｍｇ〜２１ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、または６ｍｇより多く２１ｍｇまでに相当する量の上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは、混合されて、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物に製剤化され、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に投与される。
【０１５７】
製剤
ＮＫ１アンタゴニストは、上記ＮＫ１アンタゴニストが医薬担体またはビヒクルと混合された、医薬組成物に製剤化することができる。プラミペキソールもまた、上記プラミペキソールが医薬担体またはビヒクルと混合された、医薬組成物に製剤化することができる。
【０１５８】
固定用量配合剤を含む、本発明の上記の組合せにおいて、ＩＲ製剤またはＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のプラミペキソール二塩酸塩一水和物としての単位形態当たりの用量は、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇである。通常は、すなわち、上記組合せによる処置を受ける、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者のほとんどでは、上記用量は、０．１２５ｍｇ〜２１ｍｇ、特に、０．１２５ｍｇ〜１．６ｍｇ未満、有利には、１．６ｍｇ〜２１ｍｇ、１．８ｍｇ〜２１ｍｇ、２．４ｍｇ〜２１ｍｇ、３ｍｇ〜２１ｍｇ、より有利には、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、好ましくは、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｍｇ〜２１ｍｇの範囲である。
【０１５９】
本明細書により、単位形態当たりのプラミペキソール二塩酸塩一水和物用量０．１２５ｍｇ〜１．６ｍｇ未満、特に、０．１２５ｍｇ〜１．５ｍｇに相当するＩＲ単位形態当たりの用量のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、成人患者または小児患者の処置の初期に用量設定時用量として使用できる可能性があること、またＩＲ単位形態当たりの最大承認用量の１．５ｍｇを少なくとも上回る（１．０８倍〜７倍多い）ＩＲ単位形態当たりの用量が、成人患者のうつ病を処置するために必要であることが特定される。したがって、１日用量４．５ｍｇ超／日〜２１ｍｇ／日、有利には、５ｍｇ／日〜２１ｍｇ／日、好ましくは、６ｍｇ超／日〜２１ｍｇ／日、または１５ｍｇ〜２１ｍｇのプラミペキソールをＮＫ１アンタゴニストと組合せて投与できるようにするために、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者を処置するための新規ＩＲ製剤が必要とされる。
【０１６０】
具体的には、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のための本明細書によりプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＩＲ単位形態当たりの用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物１．６ｍｇ〜１０．５ｍｇ、１．８〜１０．５ｍｇ、２．４ｍｇ〜１０．５ｍｇ、３ｍｇより多く１０．５ｍｇまで、最大で７．５ｍｇ〜１０．５ｍｇに相当する量の範囲内である。
【０１６１】
ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のためのプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＥＲ単位形態当たりの用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、ラミプペキソール二塩酸塩一水和物４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、有利には、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、最大で１５ｍｇ〜２１ｍｇに相当する量の範囲内である。
【０１６２】
ＮＫ１アンタゴニストがアプレピタントである場合、用量／単位形態は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。
【０１６３】
ＮＫ１アンタゴニストがロラピタントである場合、上記の用量／単位形態のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩との組合せにおける用量／単位形態は、３０ｍｇ〜２７０ｍｇの範囲である。
【０１６４】
単位形態当たりのプラミペキソールの用量２１ｍｇより多く４５ｍｇまで、またはそれ以上に忍容性を示す患者は、用量設定期をおおむね乗り越えたことになり、定期的に担当医師による経過観察を受ける。
【０１６５】
ＮＫ１アンタゴニストおよびプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＭＤＤを含むうつ病性障害の処置のために投与する場合、それぞれ、医薬担体またはビヒクルと混合された医薬組成物に製剤化してもよい。
【０１６６】
経口、皮下、静脈内、経皮、または局所投与のための本発明の医薬組成物では、活性成分は、好ましくは、上述のように、古典的な医薬担体またはビヒクルと混合された投与単位の形態で投与される。
【０１６７】
上記のように得られた医薬組成物は、ＭＤＤを含むうつ病性障害を患っている患者に、同時投与または逐次投与される。
【０１６８】
また、上記ＮＫ１アンタゴニストおよび上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和は、医薬担体またはビヒクルと混合された上記プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および上記ＮＫ１アンタゴニストを含む医薬組成物からなる固定用量配合剤に一緒に製剤化してもよい。
【０１６９】
患者に投与される投薬量、すなわち、単回用量中の活性成分の量（単位形態当たりの量）は、患者の年齢、体重、および健康状態により大きく異なり得る。
【０１７０】
この投薬量には、上記ＮＫ１アンタゴニストの力価および患者の年齢により、ＮＫ１アンタゴニスト用量１μｇ〜６００ｍｇ、通常は、１ｍｇ〜６００ｍｇまたは１ｍｇ〜３００ｍｇの投与が含まれる。
【０１７１】
一般に、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＩＲ単位形態当たりの用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じ、また用量設定期間中に使用されるＩＲ単位形態当たりの用量を含めて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、０．１２５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、１．５ｍｇより多く２２．５ｍｇまで、３ｍｇ〜２２．５ｍｇ、５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜２２．５ｍｇ、または７．５ｍｇ〜２２．５ｍｇの量である。
【０１７２】
一般に、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＥＲ単位形態当たりの用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、０．１２５ｍｇ〜４５ｍｇ、４．５ｍｇより多く４５ｍｇまで、６ｍｇより多く４５ｍｇまで、１０ｍｇ〜４５ｍｇ、１３ｍｇ〜４５ｍｇ、または１５ｍｇ〜４５ｍｇの範囲の量である。
【０１７３】
通常は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のＩＲ単位形態の用量は、安全性および忍容性（ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物として、０．１２５ｍｇ〜１０．５ｍｇ、１．６ｍｇ〜１０．５ｍｇ、３ｍｇ〜１０．５ｍｇ、５ｍｇ〜１０．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜１０．５ｍｇ、または７．５ｍｇ〜１０．５ｍｇの範囲の量である。
【０１７４】
徐放性組成物および経皮パッチなどの経皮吸収治療システムを含めたＥＲ製剤中のプラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単位形態当たりの用量は、通常は、忍容性（上記ＮＫ１アンタゴニストとの組合せでの）に応じて、プラミペキソール二塩酸塩一水和物０．３７５ｍｇ〜２１ｍｇ、４．５ｍｇより多く２１ｍｇまで、６ｍｇより多く２１ｍｇまで、１０ｍｇ〜２１ｍｇ、１３ｍｇ〜２１ｍｇ、または１５ｇ〜２１ｍｇに相当する範囲内である。
【０１７５】
上述のように、プラミペキソールの用量／単位形態には、特にプラミペキソールの１日用量の用量設定を行う場合、またはより頻度は低いが、小児うつ病患者の処置に使用する場合に利用することができる低用量が含まれる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、上述のように、さまざまな投与方法に適した古典的な賦形剤と共に製剤化された単位形態である。上記単位形態は、例えば、ＩＲ形態のＮＫ１アンタゴニストとＥＲ形態のプラミペキソール二塩酸塩一水和物とを同一の単位形態として製剤化することを可能にするような、従来の技術により製造される。特に有利なのは、錠剤、割線入り錠剤、多層錠剤、コーティング錠剤、口腔内崩壊錠剤、持続放出性錠剤、硬または軟カプセル剤、マルチコンパートメントカプセル剤、持続放出性カプセル剤、経皮投与用パッチ、既定の単位形態の液状経口溶液剤、シロップ剤、または懸濁剤、および静脈内または皮下投与用のバイアルの形態の製剤である。
【０１７７】
医薬組成物は、プラミペキソールまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはＮＫ１アンタゴニスト、または両活性成分が担体またはビヒクルと混合されている経口単位形態、例えば錠剤またはゼラチンカプセルに製剤化してもよく、この担体またはビヒクルには、希釈剤、例えば、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、またはショ糖；滑沢剤、例えば、酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、またはタルク；および必要であれば、バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンが含まれる。
【０１７８】
上記経口形態は、ショ糖もしくはさまざまなポリマーでコーティングされた錠剤であってもよく、または代替的に、担体、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシプロピルエチルセルロースなどのセルロース誘導体、もしくはその他の適当な物質を用いて錠剤を製造して、既定の量のプラミペキソール（またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはＮＫ１アンタゴニスト、または両活性成分を徐々に放出することによって、作用を持続または遅延させてもよい。経口製剤はまた、プラミペキソール（またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、またはＮＫ１アンタゴニスト、または両活性成分の持続放出を可能にするカプセル剤の形態であってもよい。
【０１７９】
上述のように、上記経口単位形態はまた、一方の活性成分がＩＲ製剤の形態であり、他方の活性成分がＥＲ製剤の形態である、錠剤またはカプセル剤であってもよい。例えば、上記単位形態は、ＩＲ製剤の形態のアプレピタントまたはロラピタントとＥＲ製剤の形態のプラミペキソール二塩酸塩一水和物とを、それぞれ上記に記載される単位形態当たりの量で含む。
【０１８０】
医薬組成物はまた、パッチ製剤などのＴＴＳに製剤化してもよく、このとき、活性成分または活性成分の混合物は、アジュバント、例えば、Ｄ−ソルビトール、ゼラチン、カオリン、メチルパラベン、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、プロピルパラベン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、酒石酸、二酸化チタン、および精製水を含んでもよい。パッチ製剤はまた、皮膚浸透性向上剤、例えば、乳酸のエステル（例えば、乳酸ラウリル）、トリアセチン、またはジエチレングリコールモノエチルエーテルも含んでよい。
【０１８１】
したがって、例えば、プラミペキソールは、好ましくは遊離塩基として、「プラミペキソール成分（ｂ）」の項に記載されるプラミペキソール有効用量を通常は１日にわたって経皮的に送達するＴＴＳに製剤化してもよく、好ましくは、下記に記載するＮＫ１アンタゴニストと製剤化してもよい。
−  アプレピタントは、経口ＩＲ形態として製剤化してもよく、
−  ホスアプレピタントメグルミンは、注射用バイアルとして製剤化してもよく、
−  ロラピタントは、経口ＩＲ単位形態して製剤化してもよく、
これらは、それぞれ、「ＮＫ１アンタゴニスト成分（ａ）」の項に記載される単位形態当たりの用量とする。
【０１８２】
小児または肥満の患者の場合、ＮＫ１アンタゴニストの１日用量は、体重に基づいて決定してもよい。したがって、例えば、アプレピタントは、１日用量０．６７〜２ｍｇ／ｋｇで投与してもよい。
【実施例１】
【０１８３】
単回経口用量のプラミペキソール二塩酸塩一水和物（「プラミペキソール」）を単回経口用量のアプレピタントと併用して、または併用せずに被験者に投与する、第Ｉ相試験を実施した。この試験は、単一施設、単盲検試験とした。
【０１８４】
この試験は、アプレピタントが、パーキンソン病の処置において承認されている用量、または臨床治験においてうつ病の処置における有効性が示されている用量に相当する、またはそれらの用量を超える用量で投与されたプラミペキソールによる胃腸の副作用を安全に軽減できることを立証することを目的とした。
【０１８５】
以下の選択／除外主要基準を満たす参加者を登録した。
主要選択基準
１．２０歳以上４５歳以下の男性および女性被験者。
２．妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング期間から試験の最終来院の１４日後までの間、性交を行わないか、または医療上許容される形態の避妊法である、殺精子ゼリーを含むコンドーム、殺精子ゼリーを含むペッサリーもしくは子宮頸管キャップ、または子宮内避妊具（ＩＵＤ）のうちのいずれか２つを使用することに同意しなければならない。男性パートナーが精管切除術を受けている女性は、医療上許容される形態の避妊法を１つ追加して使用することに同意しなければならない。被験者は、安全対策として、最終来院後１４日間は上記の出生抑制方法を実施することに同意しなければならない。
３．外科的に生殖不能（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管結紮術の施術後の状態）または閉経後少なくとも１２か月と定義される、妊娠の可能性がない女性は、試験中に避妊の必要はない。この根拠は、原文書の形で書類提出しなければならない。
４．女性パートナーに妊娠の可能性がある男性は、スクリーニング期間から試験の最終来院の１４日後までの間、効果が高く、医療上許容される形態の避妊法を使用することに同意しなければならない。女性パートナーに妊娠の可能性がある男性は、自分自身が外科的に生殖不能（精管切除術を受けた状態）である場合、同じ期間にわたり、殺精子剤を含むコンドームを使用することに同意しなければならない。男性被験者は、安全対策として、最終来院後１４日間は上記の出生抑制方法を実施することに同意しなければならない。
５．被験者は、本人および家族の精神医学的既往歴を含めたその病歴、ならびに身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、および臨床検査の結果により判断される、良好な健康状態でなければならない。医学的異常を有する被験者は、治験責任医師または指名された者が、その異常が被験者の健康に重大な付加的リスクを与えたり、または試験の目的を妨げたりすることがないとみなした場合に限り、選択することができる。
６．被験者は、自分の健康状態の変化について、明確かつ確実に伝えることができなければならない。
７．ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１９．０以上３２．０ｋｇ／ｍ２以下の被験者。
８．被験者は、複数の丸薬またはカプセル剤を同時に飲み込むことができなければならない。
９．被験者は、試験の目的および試験に必要な手順を理解しており、かつ試験に参加し、試験の手順および制約に従う意思があることを示す、同意説明文書に署名していなければならない。
【０１８６】
主要除外基準
被験者を試験への登録から除外する基準は、以下のとおりである。
１．治験中に被験者の安全を妨げ、被験者を過度の危険にさらし、または試験の目的を妨げる可能性がある、臨床的に関連のあるすべての急性または慢性疾患。
２．胃腸疾患、肝疾患、もしくは腎疾患、または治験薬の吸収、分布、代謝、もしくは排泄を妨げることが知られているその他の状態の既往歴または存在。
３．薬物乱用歴、既知の薬物依存、または依存性薬物もしくはアルコールについての陽性試験結果。
４．薬物アレルギーその他の重大なアレルギー歴。
５．プラミペキソール、またはオンダンセトロンもしくは同様のセロトニン受容体アンタゴニスト、またはアプレピタントもしくは同様のサブスタンスＰ／ＮＫ１受容体アンタゴニストに対する既知の過敏症。
５．過去および／または現在のＱＴ間隔延長、先天性ＱＴ延長症候群、スクリーニング時、１日目、もしくは投与前における、ＱＴ延長もしくは１度房室ブロックを引き起こす、電解質異常（例えば、低カリウム血症または低マグネシウム血症）、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、または他の医薬品、ＱＴｃＦが４５０以上の男性およびＱＴｃＦが４７０以上の女性。
７．試験登録前１か月以内の中枢作用性薬物または制吐薬による処置。
８．タバコおよびニコチン使用者（試験登録の１年以上前にタバコまたはニコチンの使用をやめた被験者を除く）。
９．キサンチン含有飲料の過剰な１日摂取量（すなわち、５００ｍｇ／日を超えるカフェイン）。
１０．試験実施中（スクリーニング来院から治験薬の最終投与まで）に、長時間の強度の運動を控える意思のない被験者。
１１．Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体の陽性試験結果。
１２．ＨＩＶ−１または２の血清学的試験の陽性結果。
１３．試験期間中に医療処置または歯科処置が必要となる可能性。
１４．１日目の入院前１４日以内の処方薬または市販薬の使用。さらに、入院（１日目）前、中枢効果を有するいかなる薬物も、その薬物の半減期の５倍に相当する期間が１４日を超える場合、その期間にわたり禁止する。
１５．治験責任医師の意見で、試験中協力する可能性が低い、および／または順守が疑わしい被験者。
１６．緊急時に連絡を取ることができない被験者。
１７．試験登録前３０日以内の治験薬の摂取。
１８．スクリーニング時のＣ−ＳＳＲＳ（コロンビア自殺重症度評価尺度、Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｓｕｉｃｉｄｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）による評価で、過去６か月以内の自殺念慮の徴候を示す。
【０１８７】
試験登録後、参加者に、毎朝１回、単回漸増経口用量のプラミペキソールを投与した（試験の第１期）。プラミペキソールの開始用量は０．５ｍｇとし、この用量は、０．５ｍｇの増加量で毎日増加した。被験者がそれぞれの最初の忍容不能用量（ＦＩＤ−１）に達した時点で、それ以上の用量増加を中止した。最初の忍容不能用量（ＦＩＤ）は、以下のように定義した。
−  嘔吐のエピソード１回、または
−  吐き気のエピソード２回、または
−  １時間を超えて継続する重度の悪心（グレード３、日常生活活動を妨げる悪心、またはカロリーもしくは水分の不十分な経口摂取と定義され、経管栄養、完全非経口栄養もしくは入院を必要とする）のエピソード１回、または
−  ４時間ごとの評価時に３回連続する中等度の悪心（グレード２、自覚症状はあるが、日常生活活動を妨げないと定義される）のエピソード、または
−  中等度の下痢（グレード２、ベースラインよりも４〜６回排便が多いと定義される）のエピソード１回。
【０１８８】
被験者がプラミペキソール単独でＦＩＤ−１に達した場合、その被験者は、少なくとも５日間休薬してから、試験の第２期を開始し、この第２期の間、被験者は、上記に定義した忍容不能用量に再び達するまで、単回１日経口用量のプラミペキソールを０．５ｍｇから開始し０．５ｍｇの増加量で用量を漸増して、経口アプレピタント（８０ｍｇ）と一緒に投与される。経口プラミペキソールおよび経口アプレピタントの投与時のＦＩＤをＦＩＤ−２とした。
【０１８９】
被験者が第２期においてＦＩＤ−１以下の用量でＦＩＤ−２に達した場合で、治験責任医師が安全性の問題がないと判断し、かつ被験者が同意している場合、翌日、その被験者に、ＦＩＤ−２用量と同じ用量のプラミペキソールをより高用量の経口アプレピタント（１２０ｍｇ）と一緒に投与し、プロトコルに、上記被験者が、忍容不能用量（ＦＩＤ２＋）に達するまで、より高用量の経口アプレピタント（１２０ｍｇ）で残りの用量設定を継続することを明記した。プロトコルのその他全ての規定は、そのまま変更していない。評価は、その用量増加日に予定されていたとおりとした。
【０１９０】
各試験日に、薬物投与後最大８時間にわたり、ＡＥ、バイタルサイン、ＥＣＧについて、被験者の経過観察を実施した。さらに、スクリーニング時および試験終了時に一連の臨床試験を行った。
【０１９１】
４名の被験者が試験に登録された。下記の表１に、被験者の人口統計学的特性をまとめる。
【０１９２】
【表１】
2020526494.tif 000002
【０１９３】
すべての被験者は、試験中にＦＩＤ−１（プラミペキソール単独）に達した。用量制限毒性は、被験者４名全員において、胃腸の有害事象であった。試験の第２期において、被験者４名全員は、プロトコルにより認められているプラミペキソールの最大用量６ｍｇに忍容性を示したため、いずれの被験者もＦＩＤ−２（プラミペキソールとアプレピタントの併用）に達しなかった。言い換えると、アプレピタントとプラミペキソールとを併用投与することで、高用量のプラミペキソールに関連する用量制限的な胃腸有害事象が予防された。表２に、各被験者について、ＦＩＤ−１（プラミペキソールの単独投与時）およびＦＩＤ−２（プラミペキソール＋アプレピタントの投与時）の値を記載する。
【０１９４】
【表２】
2020526494.tif 000003
【０１９５】
下記の表３に示すように、被験者全員において、第２期における最大耐用量（ＭＴＤ）は、第１期におけるＭＴＤよりも高く、被験者３名では、ＭＴＤ−２は、３倍を超えて増加した。
【０１９６】
【表３】
2020526494.tif 000004
【０１９７】
まとめると、結果は、アプレピタントとプラミペキソールを同時投与することにより、プラミペキソール単独の場合に報告された用量制限的な胃腸有害作用が軽減されることを示し、したがって、ＮＫ１アンタゴニストにより、プラミペキソールを単独投与した場合には本来忍容不能であった用量で、ヒトにプラミペキソールを投与することが可能になることが示された。
【０１９８】
結論として、アプレピタントとプラミペキソールとの同時投与は、プラミペキソールの単独投与に関連する胃腸ＡＥの発生を抑制し、これにより、プラミペキソールの用量を安全かつ忍容可能な形で２倍を超えて増加できるようになり、それによって、この薬物のはるかに高い効能が可能になる。具体的には、これらの結果は、ＮＫ１アンタゴニストの保護作用により、プラミペキソールの承認されている用量範囲内だけでなく、その最大推奨用量よりも高用量の、また単独投与時のプラミペキソールの最大耐量よりも高用量のプラミペキソールでも、ヒトを安全に処置することが可能になることを示している。
【０１９９】
参考文献
- Barone et al. 2010: Barone P, Poewe W, Albrecht S, Debieuvre C, Massey D, Rascol O, Tolosa E, Weintraub D. "Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. "Lancet Neurol. 2010 Jun;9(6):573-80. doi: 10.1016/S 1474-4422(10)70106-X. Epub 2010 May 7. 
- Corrigan et al. 2000: Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL; Corrigan MH, DenahanAQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans D; "Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression"; Depress Anxiety. 2000;11(2):58-65. 
- Cusin et al. 2013: Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M, Rush AJ, Perlis RH. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder.J Clin Psychiatry. 2013 Jul;74 (7). 
- Dell'Osso et al 2013: Dell'Osso B, Ketter TA. Assessing efficacy/effectiveness and safety/tolerability profiles of adjunctive pramipexole in bipolar depression: acute versus long-term data.IntClinPsychopharmacol. 2013 Nov;28(6):297-304. 
- de Souza et al 2013:de Sousa RT, Zanetti MV, Brunoni AR, Machado-Vieira R. Challenging Treatment-Resistant Major Depressive Disorder: A Roadmap for Improved Therapeutics. Current Neuropharmacology, 2015, 13, 616-635. 
- Fawcett et al 2016: Fawcett J, Rush AJ, Vukelich J, Diaz SH, DuNKllee L, Romo P, Yarns BC, Escalona R. Clinical Experience With High-Dosage Pramipexole in Patients With Treatment-Resistant Depressive Episodes in Unipolar and Bipolar Depression. Am J Psychiatry. 2016 Feb 1; 173(2): 107-11. 
- Goldberg et al 2004: Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression. Am J Psychiatry. 2004 Mar;161(3):564-6. 
- Hori et al. 2012: Hori H, Kunugi H. The efficacy of pramipexole, a dopamine receptor agonist, as an adjunctive treatment in treatment-resistant depression: an open-label trial. ScientificWorldJournal. 2012;2012:372474. 
- Kleeblatt et al 207: Kleeblatt J, Betzler F, Kilarski LL, Bschor T, KohlerS. Efficacy of off-label augmentation in unipolar depression: A systematic review of the evidence. EurNeuropsychopharmacol. 2017 Mar 16. pii: S0924-977X(17)30185-2.
- Piercey 1998: Piercey MF. Pharmacology of pramipexole, a dopamine D3-preferring agonist, useful in treating Parkinson's disease. ClinNeuropharmacol 1998; 21:141-151. 
- Poon et al. 2013: Poon S, Sim K, BaldessariniRJ. Pharmacological Approaches for Treatment-resistant Bipolar Disorder. CurrNeuropharmacol. 2015;13(5):592 604.
- Schneider CS and Mierau J, 1987: Schneider CS, Mierau J "Dopamine autoreceptor agonists: resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine". J. Med Chem. 1987 Mar;30(3):494-8. 
- Sienaert et al 2013: Sienaert P, Lambrichts L, Dols A, De Fruyt J. Evidence-based treatment strategies for treatment-resistant bipolar depression: a systematic review. Bipolar Disord. 2013 Feb;15(1):61-9. 
- Tondo et al 2014: Tondo L, Vazquez GH, Baldessarini RJ. Options for pharmacological treatment of refractory bipolar depression. Curr Psychiatry Rep. 2014 Feb; 16(2):431. 
- Willner et al. 1994: Willner P, Lappas S, Cheeta S, Muscat R. Reversal of stress induced anhedonia by the dopamine agonist, pramipexole.. Psychopharmacol 1994; 115:454-462. 
【国際調査報告】
2020526494.tif 000005