(57)【要約】  メロキシカムを含有する注射用医薬組成物、およびその製造方法。医薬組成物は、メロキシカムナノ粒子、表面安定剤、および沈殿抑制剤を含有する。この医薬組成物は、安定性がよく、沈殿が生じにくく、工業的な大規模生産に応用可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカムナノ粒子および表面安定剤を含有する注射用医薬組成物であって、医薬組成物が沈殿抑制剤をさらに含有し、沈殿抑制剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される１つ以上であり、好ましくは、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルデンプンのうちの１つ以上、より好ましくはグリセロール、であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
メロキシカムと沈殿抑制剤との重量比が、１：０．１〜１：１００であり、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：２０、最も好ましくは１：０．５〜１：１０であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
表面安定剤が、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン８０、ポロキサマー、ヒドロキシステアリン酸−ポリエチレングリコール１５、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウムおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
メロキシカムと表面安定剤との重量比が、１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０５〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：１であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
表面安定剤がグリセロールを含まないことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
表面安定剤が第１の表面安定剤および第２の表面安定剤を含み、第１の表面安定剤は、非イオン性表面安定剤および両イオン性表面安定剤からなる群から選択され、好ましくはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン８０、ポロキサマー、ヒドロキシステアリン酸−ポリエチレングリコール１５またはレシチン、より好ましくはポリビニルピロリドン、ポロキサマーまたはツイーン８０から選択され；第２の表面安定剤は、アニオン性表面安定剤であり、好ましくはデオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウムまたはドデシル硫酸ナトリウム、より好ましくはデオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
メロキシカムと第１の表面安定剤との重量比が、１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０５〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：１であり；メロキシカムと第２の表面安定剤との重量比が、１：０．０１〜１：１００であり、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０１〜１：５、最も好ましくは１：０．０１〜１：１であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
メロキシカムナノ粒子の平均粒径が、２０００ｎｍ未満であり、好ましくは１０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、最も好ましくは２００ｎｍ未満であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物が、水、生理食塩水、ベニバナ種子油、エタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサンおよびエチレングリコールからなる群から選択される液体媒質、好ましくは水、をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
メロキシカムが、医薬組成物に対する有効成分の重量／体積の比に基づいて、１０〜１００ｍｇ／ｍＬで、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５〜３５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２５ｍｇ／ｍＬの量で存在することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（１）メロキシカムナノ粒子、（２）ポリビニルピロリドン、（３）デオキシコール酸ナトリウム、（４）沈殿抑制剤、および（５）水、を含み、
沈殿抑制剤が、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはグリセロールであり；メロキシカムナノ粒子の平均粒径が５００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満である、注射用医薬組成物。
【請求項１２】
メロキシカムと沈殿抑制剤との重量比が１：０．５〜１：２０、好ましくは１：０．５〜１：１０であり；メロキシカムとポリビニルピロリドンとの重量比が１：０．０５〜１：５、好ましくは１：０．１〜１：１であり；メロキシカムとデオキシコール酸ナトリウムとの重量比が１：０．０５〜１：５、好ましくは１：０．１〜１：１であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１）表面安定剤、メロキシカム、および任意で沈殿抑制剤を混合する工程、
２）前記混合物を粉砕して分散物を製造する工程、および任意に
３）沈殿抑制剤を前記分散物と混合する工程、
を含む、請求項１〜１２に記載の注射用医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野、具体的には、メロキシカムを含有する注射用医薬組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メロキシカムは、関節リウマチ、変形性関節症および術後疼痛の治療に非常に効果的な非ステロイド性抗炎症薬である。メロキシカムは、ＣＯＸ−２アイソエンザイムを選択的に阻害し、強力な抗炎症および鎮痛効果を有し、かつ消化管への反応が弱い。現在、商業的に入手可能な製品としては、メロキシカム錠剤およびメロキシカムカプセルなどの経口剤形、および筋肉内注射用のメロキシカム注射剤などがある。経口剤形の欠点は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の湿潤性が乏しく溶解性が低いため（溶解度はｐＨ１．２および４．０でわずか０．６μｇ／ｍＬである）、吸収が遅いことであり、それゆえ、経口剤形は、急性のリウマチ、関節炎、および痛みには使用できない。筋肉内注射は薬物の吸収を向上するものの、吸収率は依然としてＡＰＩの溶解性によって制限されており、局所組織の痛みを引き起こす可能性がある。したがって、溶解性の向上は、メロキシカムのインビボの薬物動態パラメータを向上するのに重要である。
【０００３】
ナノ結晶、ミセル、包接複合体、リポソームなどの、メロキシカムの溶解性を向上する多くの方法がある。その中でも、メロキシカムナノ結晶は明らかに臨床的に有利であり、担体物質を必要とせず、少量の表面安定剤を必要とするだけであるため、賦形剤に起因する毒性の問題（例えば、溶血、アレルギー反応など）を避け、カプセル化率および薬物負荷能力によって制限されずに、高用量および高濃度の製剤のニーズを満たすことができる。従来のメロキシカム製剤と比較して、ナノ結晶の利点はまた、以下の側面にも表れている。
【０００４】
１）ナノ結晶は急速に効果を発揮し、急性疼痛の治療に使用できる。薬物の急速な効果のための鍵は、ナノサイズの薬物粒子は溶解性が高く、溶解速度が速く、ピークまでの時間が短い（わずか数十分）のに対し、従来の製剤のＴｍａｘは最大５〜１０時間であり得ることである。
２）ナノ結晶技術は、メロキシカムの生物学的利用能を著しく向上し、ＡＵＣおよびＣｍａｘは、それぞれ、同等の用量の錠剤のものの１．２倍および１．３倍である。
３）ナノ結晶はメロキシカムの適応を拡大する。従来の剤形は、主に関節リウマチ、痛みを伴う変形性関節症、強直性脊椎炎などの治療に使用される一方、メロキシカム静脈内注射は、術後の急性疼痛の治療に使用することができる。
４）ナノ結晶は、急性疼痛に使用できない従来の製剤の制限を克服するだけでなく、従来の製剤の長期効果の利点も維持する。従来の製剤の平均半減期は２０時間である。ナノ結晶薬の半減期は１２時間であるものの、１５ｍｇと６０ｍｇのナノ結晶薬の静脈注射後、２４時間、効能を維持することができる。
５）オピオイド鎮痛薬と比較して、メロキシカムの静脈内注射は、呼吸抑制、悪心および嘔吐、過度の鎮静、精神的依存などの、深刻な副作用を避けることができる。それと同時に、メロキシカムは、ＣＯＸ−２選択的阻害剤として、他の非ステロイド性抗炎症薬よりも副作用が少ない。
６）ナノ結晶は、消化性潰瘍などの副作用を軽減する。さらに、経口製剤は、発生率約１．９％〜７．８％で、深刻な消化管反応を引き起こす可能性がある。ナノ結晶薬は、注射後にマクロファージに吸収され、肝臓、脾臓および肺の組織に蓄積されて、消化管や血小板などの正常組織でのＣＯＸ受容体への遊離薬の結合を回避するため、従来の製剤の副作用を軽減する。
【０００５】
ナノ結晶は、固体粒子がナノメートルレベルとなった懸濁液である。それは熱力学的に不安定な系であり、沈殿しやすく、結果、注射剤に使用できない。ＣＮ１０１１７５４８１Ａは、少なくとも１つの表面安定剤を添加することで、組成物が生物学的に適切な媒質に分散されたときに、ナノ粒子のサイズが基本的に維持され、凝集がほとんど起こらない、注射用タクロリムスナノ粒子製剤を開示している。
【０００６】
ＵＳ９３４５６６５は、ナノ粒子注射剤で生じる沈殿を減少できる、ナノスケールのメロキシカム粒子、表面安定剤、および糖または緩衝液などを含む、メロキシカムナノ粒子注射剤を開示している。しかしながら、注射剤を１〜３か月間置いた後、不溶性粒子が依然としてあり、それが注射剤の安定性に影響する。
【０００７】
したがって、安定した品質で臨床的に使用するためにメロキシカムナノ粒子注射剤を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、本発明は、安定なメロキシカムナノ粒子注射剤を提供する。具体的には、本発明は、メロキシカムナノ粒子および表面安定剤を含有し、さらに沈殿抑制剤を含有する注射用医薬組成物を提供する。
【０００９】
ここで、沈殿抑制剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００）、アルブミン、ヒドロキシエチルデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのうちの１つ以上、好ましくはグリセロール、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルデンプンのうちの１つ以上、より好ましくはグリセロールなどの、ポリオールおよび高分子ポリマーからなる群から選択され得る。沈殿抑制剤を使用すると主に、保管中の系の安定性が向上し、メロキシカム粒子の凝集と沈殿を防げる。
【００１０】
メロキシカムと沈殿抑制剤との重量比は、１：０．１〜１：１００であり、好ましくは１：０．１〜１：５０、より好ましくは１：０．５〜１：２０、最も好ましくは１：０．５〜１：１０である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、表面安定剤は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ツイーン８０、ポロキサマー、ヒドロキシステアリン酸−ポリエチレングリコール１５、レシチン、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムのうちの１つ以上などの、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両イオン性の化合物または界面活性剤であり得る。
【００１２】
有用な非イオン性表面安定剤としては、これに限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポロキサマー、ツイーン−８０、ヒドロキシステアリン酸−ポリエチレングリコール１５が挙げられる。
【００１３】
有用なアニオン性表面安定剤としては、これに限定されるものではないが、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）、ドデシルスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ドクサートナトリウム、コール酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムが挙げられる。
【００１４】
有用なカチオン性表面安定剤としては、これに限定されるものではないが、ポリマー、バイオポリマー、ポリ−Ｎ−メチルピリジニウム、塩化ピリジニウム硫酸塩、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド（ＰＭＭＴＭＡＢｒ）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＤＭＡＢ）およびポリビニルピロリドン−２−ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートが挙げられる。
【００１５】
有用な両イオン性表面安定剤としては、これに限定されるものではないが、ホスファチジルコリン、レシチン、ゼラチンなどの、タンパク質、リン脂質、両イオン性ポリマーおよび両イオン性界面活性分子が挙げられる。
【００１６】
表面安定剤はグリセロールを含まない。
【００１７】
ここで、メロキシカムと表面安定剤との重量比は、１：０．０１〜１：１００であり得、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０５〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：１であり得る。
【００１８】
いくつかの好ましい実施形態では、表面安定剤は第１の表面安定剤および第２の表面安定剤を含み、第１の表面安定剤は非イオン性または両イオン性の表面安定剤であり得、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ツイーン８０、ポロキサマー、ヒドロキシステアリン酸−ポリエチレングリコール１５、レシチンなどからなる群から、好ましくはポリビニルピロリドン、ポロキサマーまたはツイーン８０から選択され得；第２の表面安定剤は、アニオン性表面安定剤であり得、デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウムおよびドデシル硫酸ナトリウムからなる群から、好ましくはデオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムから選択され得る。
【００１９】
ここで、メロキシカムと第１の表面安定剤との重量比は、１：０．０１〜１：１００であり得、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０５〜１：５、最も好ましくは１：０．１〜１：１であり得る。
【００２０】
ここで、メロキシカムと第２の表面安定剤との重量比は、１：０．０１〜１：１００であり得、好ましくは１：０．０１〜１：５０、より好ましくは１：０．０１〜１：５、最も好ましくは１：０．０１〜１：１であり得る。
【００２１】
いくつかの好ましい実施形態では、好ましい組み合わせは、ポリビニルピロリドンである第１の表面安定剤、デオキシコール酸ナトリウムである第２の表面安定剤、および、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルデンプンからなる群（好ましくはグリセロール）から選択される１つ以上である沈殿抑制剤を含む。
【００２２】
本発明のメロキシカムナノ粒子の平均粒径は、２０００ｎｍ未満であり、例えば１５００ｎｍ未満、好ましくは１０００ｎｍ未満、より好ましくは５００ｎｍ未満、最も好ましくは２００ｎｍ未満である。
【００２３】
本発明の注射用医薬組成物はまた、水、生理食塩水、植物油（ベニバナ種子油など）および有機溶媒（エタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサンおよびエチレングリコールなど）などからなる群から選択される液体媒質（好ましくは水）を含んでもよい。
【００２４】
医薬組成物において、メロキシカムは、１０〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５〜３５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００２５】
医薬組成物において、沈殿抑制剤の量は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍＬである。
【００２６】
医薬組成物において、第１の表面安定剤の量は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１〜２０ｍｇ／ｍＬであり；第２の表面安定剤の量は、０．１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍＬである。
【００２７】
別の態様では、本発明はまた、（１）メロキシカムナノ粒子、（２）ポリビニルピロリドン、（３）デオキシコール酸ナトリウム、（４）沈殿抑制剤、および（５）水を含む注射用医薬組成物を提供し、
ここで、沈殿抑制剤は、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される１つ以上、好ましくはグリセロールであり；メロキシカムナノ粒子の平均粒径は５００ｎｍ未満、好ましくは２００ｎｍ未満であり；メロキシカムと沈殿抑制剤との重量比は１：０．５〜１：２０、好ましくは１：０．５〜１：１０であり；メロキシカムとポリビニルピロリドンとの重量比は１：０．０５〜１：５、好ましくは１：０．１〜１：１であり；メロキシカムとデオキシコール酸ナトリウムとの重量比は１：０．０５〜１：５、好ましくは１：０．１〜１：１である。
【００２８】
別の態様では、本発明はまた、
１）表面安定剤、メロキシカム、および任意で沈殿抑制剤を混合する工程、
２）前記混合物を粉砕して分散物を製造する工程、および任意に
３）沈殿抑制剤を前記分散物と混合する工程、
を含む、注射用メロキシカム医薬組成物の製造方法を提供する。
【００２９】
本発明に適した粉砕装置としては、分散ミル（ボールミル、摩擦ミルおよび振動ミルなど）および媒体ミル（サンドミルおよびビーズミルなど）が挙げられる。これらの分散ミルは、当技術分野で周知である。
【００３０】
メロキシカムナノ粒子注射組成物への表面安定剤の添加は、製造工程の間、メロキシカムナノ粒子の分散性を向上することができるが、ナノ粒子製剤は、熱力学的に不安定な系である懸濁液であり、長期保管中にオストワルド熟成現象によって凝集および沈殿が発生し、これが、ナノ粒子製剤の臨床応用を妨げる。本発明では、組成物へのグリセロールなどの沈殿抑制剤の添加が、溶液の密度または粘度を増加させて、メロキシカム粒子の沈殿を抑制することができ、それにより、長期保管中のメロキシカムナノ粒子の安定性を向上して、その臨床応用を促進することができる。
【００３１】
本願の明細書および特許請求の範囲において、特に断りのない限り、本明細書で用いられる科学用語および技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。しかしながら、本発明をより理解するために、いくつかの関連用語の定義および説明を以下に提供する。
【００３２】
本発明における、例えば「平均粒径２０００ｎｍ未満」との表現は、活性物質粒子の少なくとも５０重量％の平均粒径の値が約２０００ｎｍ未満であることを意味する。
【００３３】
本発明の粒子の平均粒径は、当業者に周知の従来の粒径測定技術によって測定することができる。そのような技術としては、例えば、沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法などが挙げられる。
【００３４】
本発明における「重量／体積の比」との用語は、１００ｍＬの液体系あたりの成分の重量（ｇ）、すなわちｇ／１００ｍＬ、を意味する。
【００３５】
本発明における「Ｄ１０」との用語は、サンプルの粒度分布の累積パーセンテージが１０％に達したときの、対応する粒径を意味する。「Ｄ５０」との用語は、サンプルの粒度分布の累積パーセンテージが５０％に達したときの、対応する粒径を意味する。「Ｄ９０」との用語は、サンプルの粒度分布の累積パーセンテージが９０％に達したときの、対応する粒径を意味する。
【００３６】
「任意の」または「任意に」とは、続けて説明する事情または状況が、必要ではないが、発生する可能性があることを意味し、そのような説明には、事情または状況が発生する状態と発生しない状態とが含まれる。例えば、「任意に沈殿抑制剤を含む（含むこと）」は、沈殿抑制剤が存在し得るが、必ずしも必要ではないことを意味し、そのような説明には、沈殿抑制剤が存在する状態と沈殿抑制剤が存在しない状態とが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下の実施例および実験例により、本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例および実験例は、例としての目的に過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００３８】
以下の例では、ナノ粒子注射剤中の不溶性粒子は、米国薬局方（ＵＳＰ）＜７８８＞の一般規則に基づく顕微鏡法を参照して測定された。各試験サンプル容器の粒子の含量は、粒径１０μｍ以上の粒子が３，０００個以下、粒径２５μｍ以上の粒子が３００個以下であった。
【００３９】
ナノ粒子注射剤の不純物量は、ＨＰＬＣにより測定した。検出条件：ＯＤＳ−２カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）、移動相：メタノール／水、検出波長：２６０ｎｍおよび３５０ｎｍ。
【実施例】
【００４０】
実施例１
ポリビニルピロリドンを第１の表面安定剤として使用し、デオキシコール酸ナトリウムを第２の表面安定剤として使用し、グリセロールを沈殿抑制剤として使用して、ナノ粒子注射剤を製造した。具体的な処方成分とその用量は下記のとおりである。
【００４１】
表１  処方成分と用量
【表１】
2020531424.tif 000002
【００４２】
製造方法：
１）処方量のＰＶＰ−Ｋ１７とデオキシコール酸ナトリウムを、総重量の水の５０％に溶解した。
２）上記の系に、ＡＰＩメロキシカムを加え、よく混合した。
３）上記の混合系を、粉砕ビーズを充填したミルの内部に加え、６時間粉砕した。
４）上記の粉砕溶液に沈殿抑制剤を加え、目的の重量にした。
【００４３】
上記のナノ粒子注射剤の、粒径、ｐＨ、浸透圧、不溶性粒子および関連物質などの指標を測定した。試験結果は、下記のとおりである。
【００４４】
表２  粒径、ｐＨ、浸透圧および不溶性粒子の結果
【表２】
2020531424.tif 000003
【００４５】
表３  関連物質の結果
【表３】
2020531424.tif 000004
【００４６】
結果、沈殿抑制剤としてグリセロール２．５％で製造した注射剤は、適切な浸透圧を有し、注射剤を一定期間４０℃の加速条件下に置いた後において、ｐＨ、粒径、不溶性粒子および関連物質に有意な変化がなく、サンプルの安定性が良好であることを示した。
【００４７】
実施例２
ＰＶＰ−Ｋ１７を第１の表面安定剤として使用し、コール酸ナトリウムを第２の表面安定剤として使用し、グリセロールを沈殿抑制剤として使用して、ナノ粒子注射剤を製造した。具体的な処方成分とその用量は下記のとおりである。
【００４８】
表４  処方成分と用量
【表４】
2020531424.tif 000005
【００４９】
製造方法：
１）処方量のＰＶＰ−Ｋ１７とコール酸ナトリウムを、総重量の水の５０％に溶解した。
２）上記の系に、ＡＰＩメロキシカムを加え、よく混合した。
３）上記の混合系を、粉砕ビーズを充填したミルの内部に加え、８時間粉砕した。
４）上記の粉砕溶液に沈殿抑制剤を加え、目的の重量にした。
【００５０】
上記のナノ粒子注射剤の、粒径、ｐＨ、浸透圧、不溶性粒子および関連物質などの指標を測定した。試験結果は、下記のとおりである。
【００５１】
表５  粒径、ｐＨ、浸透圧および不溶性粒子の結果
【表５】
2020531424.tif 000006
【００５２】
表６  関連物質の結果
【表６】
2020531424.tif 000007
【００５３】
結果、沈殿抑制剤としてグリセロール５％で製造した注射剤は、適切な浸透圧を有し、注射剤を一定期間４０℃の加速条件下に置いた後において、ｐＨ、粒径、不溶性粒子および関連物質に有意な変化がなく、サンプルの安定性が良好であることを示した。
【００５４】
実施例３
ナノ粒子組成物の沈殿を抑制する様々な沈殿抑制剤の性能は、外観観察により判断された。試験したナノ粒子組成物は、重量／体積の比で、メロキシカム２．５％、ＰＶＰ−Ｋ１７  ０．５％、デオキシコール酸ナトリウム０．２５％、および異なる種類および用量の沈殿抑制剤（表７参照）を含むものであった。ナノ粒子注射剤は、実施例１と同じ製造方法によって製造された。試験結果を下記の表７に示す。
【００５５】
表７  様々な沈殿抑制剤による沈殿の抑制
【表７】
2020531424.tif 000008
【００５６】
結果、温度が生成物の安定性に一定の影響を与えることが示された。温度が高いほど、系はより不安定になった。さらに、グリセロールは、他の沈殿抑制剤よりも沈殿に対する抑制効果が優れていた。
【００５７】
実施例４
様々な種類の沈殿抑制剤の効果を、サンプル中の不溶性粒子を検出することにより判断した。試験したナノ粒子組成物は、重量／体積の比で、メロキシカム２．５％、ＰＶＰ−Ｋ１７  ０．５％、デオキシコール酸ナトリウム０．２５％、および異なる種類および用量の沈殿抑制剤（表８参照）を含むものであった。サンプルを４０℃で１５ｄおよび１Ｍ放置した後の不溶性粒子の試験結果を、下記の表８に示す。
【００５８】
表８  生成物の不溶性粒子に対する様々な沈殿抑制剤の効果
【表８】
2020531424.tif 000009
【００５９】
結果、スクロース、デキストラン４０またはリン酸緩衝液を沈殿抑制剤として使用した場合、１か月の加速条件下で放置した後に、生成物は不溶性粒子および沈殿が増加することが示された。グリセロールを沈殿抑制剤として使用した場合、不溶性粒子の数は少なく、ナノ粒子系は安定性がよかった。
【００６０】
実施例５
生成物の安定性に対する様々な沈殿抑制剤の効果を判断した。試験したナノ粒子組成物は、重量／体積の比で、メロキシカム２．５％、ＰＶＰ−Ｋ１７  ０．５％、デオキシコール酸ナトリウム０．２５％、および異なる種類および用量の沈殿抑制剤（表９参照）を含むものであった。サンプルを４０℃または６０℃で１０ｄ放置した後の、ｐＨ、粒径および不溶性粒子の試験結果を、下記の表９に示す。サンプルを室温（２５℃）で１Ｍ放置した後の外観の結果を、表１０に示す。
【００６１】
表９  ｐＨ、粒径、不溶性粒子の結果
【表９】
2020531424.tif 000010
【００６２】
表１０  室温で１Ｍ放置した後の様々な沈殿抑制剤を含むサンプルの外観
【表１０】
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【００６３】
結果、１）グリセロール５％、グリセロール２．５％またはマンニトール２．５％を沈殿抑制剤として使用した場合、サンプルを４０℃または６０℃で１０ｄ放置した後のｐＨについては、ほとんど変化がなかった；２）グリセロール５％、グリセロール２．５％またはマンニトール２．５％を含むサンプルでは、サンプルを４０℃で１０ｄ放置した後の不溶性粒子については、ほとんど変化がなかった；グリセロール５％またはマンニトール２．５％を含むサンプルでは、サンプルを６０℃で１０ｄ放置した後、不溶性粒子がわずかに増加したが、グリセロール２．５％を含むサンプルでは、有意な変化はなかった；および、３）サンプルを室温で１Ｍ放置した後では、沈殿抑制剤としてマンニトール２．５％を用いたサンプルでは、底部に薄片状の結晶があったが、沈殿抑制剤としてグリセロールを用いたサンプルでは、外観は良好であった。沈殿抑制剤としてグリセロールを用いた生成物は、沈殿抑制剤としてマンニトールを２．５％用いた生成物よりも安定性が優れている。
【００６４】
実施例６
実施例１で得たナノ粒子注射剤を（２５℃±２℃、ＲＨ６０±５％）および（２〜８℃）でそれぞれ６ヶ月間放置して、その安定性を判断した。結果を表１１および表１２に示す。
【００６５】
表１１  加速試験の結果
【表１１】
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【００６６】
表１２  長期試験の結果
【表１２】
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【００６７】
結果、各条件下での長期放置後のサンプルの、性状、ｐＨ、粒径および不純物量に有意な変化はなく、サンプルの安定性が良好であることが示された。
【国際調査報告】
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