(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）で表されるキノキサリン誘導体、ならびに哺乳動物、とくにヒトにおける過剰増殖性または感染性の疾患および障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。
2020531526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2020531526.tif 000099
式中
Ｑ、Ｙは、相互に独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈａｌ、または１〜１０個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
Ｒ２は、１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
Ｒ３は、１〜６個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルまたはＯ−アルキル、あるいは３〜６個のＣ原子を有する環状アルキルであって、これらアルキルは、非置換であるか、あるいはＨ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、３〜６個のＣ原子を有する環状アルキル、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、もしくはＮＯ２によって単置換、二置換、または三置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ５、＝Ｓ、＝ＮＲ５、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、または１〜１０個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ２Ｒ４−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して、Ｈ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、および１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルからなる群から選択されるが、前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、
で表される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項２】
式中
Ｒ１が、１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または以下の構造体：
【化２】
2020531526.tif 000100
の１つによって置き換えられていてもよいが、前記構造体は、非置換であるか、またはＲ４で単置換、二置換、もしくは三置換されており、
かつ式中Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
請求項１に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項３】
式中
Ｑが、ＣＨまたはＮであり、
Ｙが、ＣＨであり、
かつ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
請求項１または２に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項４】
式中Ｒ２が、以下の構造体：
【化３】
2020531526.tif 000101
【化４】
2020531526.tif 000102
の１つであるが、前記構造体は、非置換であるか、またはＲ５で単置換、二置換、もしくは三置換されており、
かつ式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項５】
式中Ｒ３が、以下の構造体
【化５】
2020531526.tif 000103
の１つであり、
かつＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項６】
式中Ｒ３が、ＯＭｅであり、
かつＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項７】
以下：
【表１】
2020531526.tif 000104
【表２】
2020531526.tif 000105
【表３】
2020531526.tif 000106
【表４】
2020531526.tif 000107
【表５】
2020531526.tif 000108
【表６】
2020531526.tif 000109
【表７】
2020531526.tif 000110
【表８】
2020531526.tif 000111
【表９】
2020531526.tif 000112
【表１０】
2020531526.tif 000113
【表１１】
2020531526.tif 000114
【表１２】
2020531526.tif 000115
【表１３】
2020531526.tif 000116
【表１４】
2020531526.tif 000117
【表１５】
2020531526.tif 000118
からなる群から選択される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項８】
【化６】
2020531526.tif 000119
ａ）式ＩＩで表される化合物が、ニトロ化反応、これに続く還元を経ることで、式ＩＶで表される化合物が与えられ、式ＩＶで表される化合物が、環化させられることで、式Ｖで表される化合物が与えられ、式Ｖで表される化合物が、塩素で処理され、銅触媒によるアミノ化がこれに続くことで、式ＶＩＩで表される化合物が与えられ、式ＶＩＩで表される化合物が、触媒および塩基の使用を採用し、鈴木型反応において反応させられることで、式ＶＩＩＩで表される化合物になり、式ＶＩＩＩで表される化合物が、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件により式Ｉで表される化合物（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）へ変換させられること、
【化７】
2020531526.tif 000120
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物が、鈴木型反応条件下、ボロン酸エステルもしくはボロン酸と反応させられることで、式ＩＸで表される化合物が与えられるか、または上昇した温度下、求核置換反応においてアミンと反応させられることで、式ＩＸで表される化合物が形成され、式ＩＸで表される化合物が、還元させられることで、式Ｘで表される化合物になり、かつ環化させられることで、式ＸＩで表される化合物になり、式ＸＩで表される化合物が、塩素で処理され、銅触媒によるアミノ化がこれに続くことで、式ＶＩＩＩで表される化合物が与えられ、および最後に化合物ＶＩＩＩが、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で反応させられて、式Ｉ（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）で表される化合物になること、
【化８】
2020531526.tif 000121
ｃ）式ＸＩＩＩで表される化合物が、鈴木型反応条件下、ボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させられることで、式ＸＩＶで表される化合物が与えられ、式ＸＩＶで表される化合物が、還元させられることで、式Ｘで表される化合物になり、かつ環化させられることで、式ＸＩで表される化合物になり、式ＸＩで表される化合物が、トシル化され、金属触媒によるアミノ化がこれに続くことで、化合物ＶＩＩＩが与えられ、および最後に化合物ＶＩＩＩが、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で反応させられて、式Ｉ（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）で表される化合物になること、
ｄ）式Ｉで表される化合物の塩基が、酸での処置によって変換されて、その塩の１つになること、あるいは
ｅ）式Ｉで表される化合物の酸が、塩基での処置によって変換されて、その塩の１つになること
を特徴とする、式Ｉで表される化合物の調製のためのプロセス。
【請求項９】
アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体インヒビターとしての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、医薬調製物。
【請求項１１】
賦形剤および／またはアジュバントをさらに含む、請求項１０に記載の医薬調製物。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、および少なくとも１つのさらなる医薬活性化合物とを含む、医薬調製物。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体、もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に好適な剤形にさせられることを特徴とする、医薬調製物の調製のためのプロセス。
【請求項１４】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防法における使用のための医薬。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む、過剰増殖性および感染性の疾患および障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防法における使用のための医薬。
【請求項１６】
過剰増殖性の疾患または障害が、がんである、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
がんが、急性および慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質がん、膀胱がん、脳がん、乳房がん、子宮頸がん、子宮頸部過形成、子宮頸がん、絨毛がん、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、大腸がん、子宮内膜がん、食道がん、本態性血小板増加症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド癌、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリノーマ、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉種、骨髄性およびリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項１６に記載の医薬。
【請求項１８】
過剰増殖性の疾患または障害が、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症に関する障害、増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、器官または組織の移植に関連する免疫過剰増殖、および免疫増殖性の疾患または障害（炎症性腸疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素状態に続発する血管過剰増殖、および血管炎からなる群から選択される）からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１９】
感染性の疾患または障害が、
ａ）レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされるウイルス誘導性の感染性疾患、ここでレトロウイルスが、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＥＩＡＶからなる群から選択され、ならびにオンコレトロウイルスが、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、およびＢＬＶからなる群から選択され、ヘパドナウイルスが、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ、およびＷＨＶからなる群から選択され、ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ８からなる群から選択され、ならびにフラビウイルス科が、ＨＣＶ、西ナイル、および黄熱病からなる群から選択され、
ｂ）グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陽性細菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を包含する）、糖ペプチド低感受性Staphylococcus aureus（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sanguis、ならびにＣ群連鎖球菌（ＧＣＳ）、Ｇ群連鎖球菌（ＧＧＳ）、およびビリダンス連鎖球菌を包含する）、腸球菌（Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumなどのバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、Clostridium difficile、Iisteria monocytogenes、Corynebacterium jeikeium、Chlamydia spp（C. pneumoniaeを包含する）、ならびにMycobacterium tuberculosisからなる群から選択され、
ｃ）グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陰性細菌が、Escherichia spp.（Escherichia coliを包含する）を包含する腸内細菌属、Klebsiella spp.、Enterobacter spp.、Citrobacter spp.、Serratia spp.、Proteus spp.、Providencia spp.、Salmonella spp.、Shigella spp.、シュードモナス属（P. aeruginosaを包含する）、Moraxella spp.（M. catarrhalisを包含する）、Haemophilus spp.、およびNeisseria spp.からなる群から選択され、
ｄ）phylum Apicomplexa、またはSarcomastigophora（Trypanosoma、Plasmodia、Leishmania、Babesia、もしくはTheileriaを包含する）、Cryptosporidia、Sacrocystida、Amoebia、Coccidia、およびTrichomonadiaからなる群から選択される、細胞内のアクティブな寄生体によって誘導される感染性疾患
からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項２０】
ａ）有効量の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物、ならびに
ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ、
【化１】
2020531526.tif 000003
で表されるキノキサリン誘導体、ならびに哺乳動物、とくにヒトにおける過剰増殖性または感染性の疾患および障害の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用、ならびにかかる化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
アデノシンは、無数の生理学的活性がある、具体的には心臓血管系、神経系、および免疫系内の普遍的なモジュレーターである。アデノシンは、生物活性ヌクレオチドであるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に構造的にも代謝的にも、生化学的メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に、ならびに補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤ、および補酵素Ａに構造的に、ならびにＲＮＡに、関する。
【０００３】
細胞表面受容体を介して、アデノシンは、鎮痛状態の誘導、血管拡張、心拍数および心筋収縮能(cardiac rate and contractillity)の抑制、血小板凝集の阻害、糖新生への刺激、ならびに脂肪分解の阻害を包含する多様な生理学的機能をモジュレートする。アデノシンは、アデニル酸シクラーゼを活性化させること、カリウムチャネルを開かせること、カルシウムチャネルを通る流れを低減させること、および受容体媒介機構を通してホスホイノシチド代謝回転を阻害または刺激することができることが研究によって示されている（Muller C. E. and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996；Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997）。
【０００４】
アデノシン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。アデノシン受容体の４つの主要なサブタイプは、薬理学的な、構造的に、および機能的に特徴付けられており（Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994）、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３と称される。同じアデノシン受容体が異なるＧタンパク質とカップリングし得るとはいえ、アデノシンＡ１およびＡ３受容体は大抵、ＧｉおよびＧ０と称される阻害性Ｇタンパク質（これらは、アデニル酸シクラーゼを阻害し、および細胞ｃＡＭＰレベルを下方調節する）とカップリングする。対照的に、アデノシンＡ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体は、ＧＳと称される刺激性Ｇタンパク質（アデニル酸シクラーゼを活性化して、ｃＡＭＰの細胞内レベルを増大させる）とカップリングする（Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001）。
【０００５】
本発明に従う、「アデノシン受容体に選択的なリガンド(adenosine-receptor-selective ligands)」は、アデノシン受容体の１以上のサブタイプへ選択的に結合し、よってアデノシンの作用を模倣するか（アデノシンアゴニスト）またはその作用をブロッキングするか（アデノシンアンタゴニスト）のいずれかをする物質である。それらの受容体選択性に従って、アデノシン受容体に選択的なリガンドは、異なるカテゴリー、例えばＡ１またはＡ２受容体へ選択的に結合するリガンドに分類され得、後者のケースにおいてはまた、例えば、Ａ２ＡまたはＡ２Ｂ受容体へ選択的に結合するものにも分類され得る。また、アデノシン受容体の多数のサブタイプへ選択的に結合するアデノシン受容体リガンド、例えばＡ１およびＡ２には選択的に結合するがＡ３受容体には結合しないリガンドもあり得る。上述した受容体選択性は、対応するｃＤＮＡでの安定したトランスフェクション後に問題になっている受容体サブタイプを発現する細胞株に対するその物質の効果によって決定され得る（Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992）。かかる細胞株に対するその物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定によってモニタリングされ得る（Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998）。
【０００６】
Ａ１受容体系が、ホスホリパーゼＣの活性化、およびカリウムとカルシウムとの両イオンチャネルのモジュレーションを包含することは知られている。Ａ３サブタイプはまた、アデニル酸シクラーゼとのその結び付きに加えて、ホスホリパーゼＣをも刺激し、そうしてカルシウムイオンチャネルを活性化する。
【０００７】
Ａ１受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、哺乳動物の種の間で９０〜９５％の配列同一性をもつ様々な種（イヌ(canine)、ヒト、ラット、犬(dog)、ニワトリ、ウシ、モルモット）からクローニングされた。Ａ２Ａ受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ、ラット、ヒト、モルモット、およびマウスからクローニングされた。Ａ２Ｂ受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト、およびマウス（ヒトＡ１およびＡ２Ａ受容体と４５％の相同性をもつヒトＡ２Ｂをもつ）からクローニングされた。Ａ３受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、犬、ウサギ、およびヒツジからクローニングされた。
【０００８】
Ａ１およびＡ２Ａ受容体サブタイプは、エネルギー供給というアデノシンの調節において相補的役割を果たすという提案がなされている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは細胞から拡散し、アデノシン受容体を活性化するよう局部的に作用することで、酸素要求量を減少させるか（Ａ１およびＡ３）、または酸素供給量を増大させ（Ａ２Ａ）、そのようにして組織内のエネルギー供給量／要求量の均衡を元に戻す。両サブタイプの作用は、組織への入手可能な酸素量を増大させること、および短期的な酸素の不均衡によって引き起こされる損傷に対して細胞を保護することである。内在性アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血、低血圧、および発作活性などの外傷を受け続けている間(during traumas)の損傷を防止することである。さらにまた、ラットＡ３受容体を発現する肥満細胞へのアデノシン受容体アゴニストの結合が、増大したイノシトール三リン酸および細胞内カルシウム濃度をもたらし、これによって炎症性メディエーターの抗原誘導性分泌が強化されることも知られている。したがって、Ａ３受容体は、喘息の発作および他のアレルギー反応を媒介することにおいて役割を果たしている。
【０００９】
これらのアデノシン受容体は、別個の遺伝子によってコードされており、アデノシン類似体およびメチルキサンチンアンタゴニストに対するそれらの親和性に従って分類される（Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002）。
【００１０】
神経系についてのアデノシンの役割に関し、すべての向精神薬のうち最も広く使用されたカフェインの効果について、最初の所見がなされた。実際に、カフェインは、哺乳動物の覚醒および学習能力を増強することができる周知のアデノシン受容体アンタゴニストである。アデノシンＡ２Ａ受容体経路は、これらの効果に関与しており（Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999；Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005）、アデノシンＡ２Ａ受容体シグナリング経路に対するカフェインの効果は、高度に特異的かつ強力なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストの研究を促した。
【００１１】
哺乳動物において、アデノシンＡ２Ａ受容体は、脳における分布が限定されており、線条体、嗅結節、および側坐核から見出される（Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996）。高レベルおよび中間レベルの発現が、免疫細胞、心臓、肺、および血管において観察され得る。末梢系において、Ｇ３は、アデノシンＡ２Ａ受容体と結び付く主要なＧタンパク質であるようだが、しかし線条体においては、線条体のアデノシンＡ２Ａ受容体は、それらの効果を、Ｇoifと称されるＧタンパク質の活性化を通じて仲介することが示されている（KuIl et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000）。前記Ｇoifは、Ｇ３と同様であり、またアデニル酸シクラーゼともカップリングする。
【００１２】
今日までの遺伝子組み換え(genetically modified)マウスに関する研究および薬理学的な分析は、Ａ２Ａ受容体が、パーキンソン病、ハンチントン病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、脳卒中（虚血性脳傷害）、およびアルツハイマー病などの中枢神経系（ＣＮＳ）の障害および疾患の処置のための有望な治療標的であるのみならず（Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005；Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007；DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007；Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006；Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006；Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007；Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003；Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010；J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010；J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009；Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010；J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009；Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008）、器質因性である様々な精神病の処置のための有望な治療標的でもある（Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003）ことを示唆する。
【００１３】
アデノシンＡ２Ａ受容体ノックアウトマウスの使用によって、アデノシンＡ２Ａ受容体の不活性化は、虚血によって誘導される神経細胞死から（Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 および Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998）、およびミトコンドリア毒素3-NPから（Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003）保護することが示された。これらの結果は、アデノシンＡ２Ａアンタゴニストで虚血およびハンチントン病を処置するための根拠を提供した。アデノシンＡ２Ａ受容体の遮断はまた、抗鬱効果も有する（El Yacoubi et al., Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001）。最終的にこの遮断は、記憶機能障害を防ぎ（Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008；Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008）、これが、アルツハイマー病の処置および／または予防のための有望な治療ルートになり得る。
【００１４】
Ａ２Ａアデノシン受容体に関する総括については、例としてMoreauら（Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999）およびSvenningssonら（Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999）を参照。
【００１５】
今日まで、数種のアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストは、パーキンソン病を処置する可能性が見込まれることが示された。例として、KW-6002（イストラデフィリン(Istradefylline)）はUSAにおいて、疾患の兆候の緩和におけるその有効性を実証した研究の後、第三相臨床試験を完了した（Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 および Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003）。SCH420814（プレラデナント(Preladenant)）は、今USAにおいて第二相臨床試験にあり、パーキンソン病の動物モデルにおいて（Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001）、またヒト患者においても（Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf）、運動機能における改善をもたらす。
【００１６】
神経変性疾患を処置するというＡ２Ａ受容体アンタゴニストの有難い実用性の他に、これらの化合物は、相補的な対症的適応(complementary symptomatic indications)が考慮されている。これらは、Ａ２Ａ受容体の活性化が、うつ病、日中の過剰な眠気、下肢静止不能症候群、注意欠陥多動障害、および認知疲労(cognitive fatigue)などの広範な神経精神障害および機能障害の病態生理学に寄与し得るという証拠に基づく（Neurology, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009；CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007）。
【００１７】
数名の著者らは、糖尿病の処置へのＡ２Ａアンタゴニストの適用を示唆する（WO1999035147；WO2001002400）。他の研究も、創傷治癒または心房細動におけるＡ２Ａアデノシン受容体の関与を示唆する（Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007；Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006）。
【００１８】
製薬会社によって過去に発見された強力なアデノシンＡ２Ａアンタゴニストのいくつかは臨床試験へ進み、肯定的な結果を示し、かつこの化合物クラスが、パーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病等の神経変性障害のみならず、うつ病、下肢静止不能症候群、睡眠障害、および不安障害等の他のＣＮＳ関連疾患もまた処置する見込みがあることを実証している（Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010：J. Neurosci., 30 (48), 2010, 16284-16292；Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010；Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010；Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480 ,2010およびこれらに引用された参考文献；Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010）。
【００１９】
知られているＡ２Ａインヒビターは、イストラデフィリン（KW-6002）、プレラデナント（SCH420814）、SCH58261、CGS15943、トザデナント(Tozadenant)、ビパデナント(Vipadenant)（V-2006）、V-81444、CPI-444、HTL-1071、PBF-509、Medi-9447、PNQ-370、ZM-241385、ASO-5854、ST-1535、ST-4206、DT1133、およびDT-0926であり、これらは大抵のケースにおいて、パーキンソン病のために開発されたものである。
【００２０】
アデノシンＡ２Ｂ受容体は、ほとんどのＧタンパク質共役受容体の保存領域を認識するよう設計された縮重オリゴヌクレオチドプライマーとともに標準的なポリメラーゼ連鎖反応技法を採用して、ラット視床下部（Rivkees and Reppert, 1992）、ヒト海馬（Pierce et al., 1992）、およびマウス肥満細胞（Marquardt et al., 1994）からクローニングされた。ヒトＡ２Ｂ受容体は、ラットおよびマウスＡ２Ｂ受容体と８６〜８７％のアミノ酸配列相同性（Rivkees and Reppert, 1992；Pierce et al., 1992；Marquardt et al., 1994）を、ヒトＡ１およびＡ２Ａ受容体と４５％のアミノ酸配列相同性を共有する。近縁種では予想されるとおり、ラットおよびマウスのＡ２Ｂ受容体は、９６％のアミノ酸配列相同性を共有する。比較すると、様々な種からのＡ１受容体の間の全般的なアミノ酸同一性は、８７％である（Palmer and Stiles, 1995）。Ａ２Ａ受容体は、種間で９０％の相同性を共有しているが（Ongini and Fredholm, 1996）、最も多い差は、第２細胞外ループおよび長いＣ末ドメインにある（Palmer and Stiles, 1995）。種間で最も低い同一性（７２％）はＡ３受容体配列に見られる（Palmer and Stiles, 1995）。
【００２１】
アデノシン類似体NECAは依然として、最も強力なＡ２Ｂアゴニストであるが（Bruns, 1981；Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997；Brackett and Daly, 1994）、アデニル酸シクラーゼの刺激に対して半数効果(half-maximal effect)を産生する濃度（ＥＣ５０）は、およそ２μＭである。しかしながら、それは非選択的であって、いっそう高い親和性で、低ナノモラー（Ａ１およびＡ２Ａ）または高ナノモラー（Ａ３）範囲にあるＥＣ５０で、他のアデノシン受容体を活性化する。したがって、Ａ２Ｂ受容体の特徴付けは、しばしば、他の受容体タイプの強力かつ選択的アゴニストである化合物の有効性の欠如に依存する。Ａ２Ｂ受容体は、除外方法によって、すなわち他の受容体に特異的なアゴニストの有効性の欠如によって、特徴付けられる。Ａ２Ａ選択的アゴニストであるCGS-21680（Webb et al., 1992）は、例えば、Ａ２ＡとＡ２Ｂとのアデノシン受容体間を差別化するのに有用である（Hide et al., 1992；Chern et al., 1993；Feoktistov and Biaggioni, 1995；van der Ploeg et al., 1996）。
【００２２】
両受容体は、アデニル酸シクラーゼと正にカップリングされ、かつ非選択的アゴニストNECAによって活性化される。CGS-21680は、Ａ２Ｂ受容体に対して実質上無効であるが、Ａ２Ａ受容体の活性化においてはNECAと同程度に強力であり、両アゴニストのＥＣ５０は低ナノモラー範囲にある（Jarvis et al., 1989；Nakane and Chiba, 1990；Webb et al., 1992；Hide et al., 1992；Feoktistov and Biaggioni, 1993；Alexander et al., 1996）。Ａ２Ｂ受容体はまた、Ａ１選択的アゴニストR-PIA（Feoktistov and Biaggioni, 1993;Brackett and Daly, 1994）に対しても、Ａ３選択的アゴニストＮ６−（３−ヨードベンジル）−Ｎ−メチル−５’−カルバモイルアデノシン（IB-MECA）に対しても、極めて低い親和性を有する（Feoktistov and Biaggioni, 1997）。アゴニストプロファイルNECA＞R-PIA＝IB-MECA＞CGS-21680が、Ａ２Ｂ媒介ｃＡＭＰ蓄積に関し、ヒト赤白血病（ＨＥＬ）細胞において決定された。NECAとその他のアゴニストとのＥＣ５０の差は、およそ２桁である。したがって、NECAによって低マイクロモラー範囲にある濃度（１〜１０μＭ）にて引き出される応答はＡ２Ｂ受容体に特徴的であるが、R-PIA、IB-MECA、CGS-21680のいずれによっても応答は引き出されない。
【００２３】
Ａ２Ｂ受容体は一般に、他の受容体サブタイプと比較して、アゴニストに対しより低い親和性を有するものの、これは、アンタゴニストには当てはまらない。Ａ２Ｂ受容体上のアデノシンアンタゴニストの構造活性相関(structure activity relationship)は完全に特徴付けられているが、少なくともいくつかのキサンチンは、Ａ２Ｂ受容体サブタイプのアンタゴニストであって、他のサブタイプのアンタゴニストと同程度かまたはそれより強力なアンタゴニストである。とりわけ、DPSPX（１，３−ジプロピル−８−スルホフェニルキサンチン）、DPCPX（１，３−ジプロピル−８−シクロペンチルキサンチン）、DPX（１，３ ジエチルフェニルキサンチン）、抗喘息薬であるエンプロフィリン（３−ｎ−プロピルキサンチン）、および非キサンチン化合物である２，４−ジオキソベンゾプテリジン（アロキサジン）は、中〜高ｎＭ範囲にある親和性を有する。
【００２４】
他の知られているＡ２Ｂインヒビターは、ATL801、PSB-605、PSB-1115、ISAM-140、GS6201、MRS1706、およびMRS1754である。
アデノシン受容体は、生理学的「STOP」（終止機構）（これは免疫応答を限定し得、これによって種々の疾患の発症の間の過剰な免疫損傷から正常な組織を保護する）として作用することにより、in vivoでの炎症の下方調節において必須的役割(non-redundant role)を果たすことが本明細書に開示されている。
【００２５】
Ａ２Ａ受容体アンタゴニストは、抗原刺激へのＴ細胞媒介寛容(tolerance)を低減すること、記憶Ｔ細胞の誘導を増強すること、ならびにがんおよび感染性疾患の処置のための受動的抗体(passive antibody)投与の有効性を増強することによって、免疫応答の長期増強を提供する一方、Ａ２Ａ受容体アゴニストは、抗原刺激へのＴ細胞媒介寛容を増強させることによって、とりわけ、ある条件において免疫抑制剤の使用を低減するために、免疫応答の長期低減を提供する。
【００２６】
免疫モジュレーションは、数多の疾患および障害の処置の重大な側面である。Ｔ細胞は具体的に、感染と闘うのに決定的な役割を果たし、がん細胞を認識して破壊する能力を有する。Ｔ細胞媒介応答を増強することは、治療剤への応答を増強するのに不可欠な構成要素である。しかしながら、免疫応答のいずれの増強も、自己免疫ならびに慢性炎症を予防する必要性と相殺されることが、免疫モジュレーションにおいて重大である。Ｔ細胞による慢性炎症および自己認識は、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデスなどの全身性障害の発症の主要な原因である。さらにまた、長期免疫抑制は、移植器官または移植片の拒絶を防止するのに要される。
【００２７】
腫瘍に誘導される免疫抑制は、現行のがん治療の有効性に対する主要なハードルである。より広範ながんに対するそれらの顕著な臨床的有効性のため、抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１／ＰＤＬ１などの免疫チェックポイント遮断インヒビターでの近年の成功は、がん処置に大改革をもたらしている。
【００２８】
アデノシンは、前臨床研究において明らかにされた新しい有望な免疫抑制標的の１つである。この代謝体は、宿主サプレッサー細胞および腫瘍細胞上に発現された外酵素−ＣＤ７３によって産生される。ＣＤ７３の増大した発現は、大腸(colorectal)がん（Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012）、胃部のがん（Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013）、胆嚢がん（Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014）を包含する数多のがんをもつ患者らにおける予後不良と相関する。前臨床研究は、ＣＤ７３の腫瘍促進(protumor)効果が、アデノシン媒介免疫抑制によって（少なくとも一部は）推進され得ることを実証した。上に開示されたとおり、アデノシンは、知られている４つの受容体Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３へ結合し、多くの免疫細胞のエフェクター機能を抑制することが知られているＡ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体が活性化される、すなわちＡ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体は、ｃＡＭＰのアデニル酸シクラーゼ依存性蓄積を誘導することで免疫抑制に繋がる。Ａ１およびＡ３をアンタゴナイズすることが、所望される効果を打ち消すこと、ならびにＡ１およびＡ３アゴニストが、潜在的な心臓保護剤として役立つことから、Ａ１およびＡ３に対する選択性は、獲得される必要がある（Antonioli et al., Nat. rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes and Infection, 2003）。
【００２９】
腫瘍の微小環境において、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ両受容体の活性化は、抗腫瘍免疫を抑制してＣＤ７３腫瘍の広がりを増大させることが実証された。加えて、小分子アンタゴニストでのＡ２ＡまたはＡ２Ｂのいずれかの遮断は、腫瘍転移(tumor metastasis)を低減させ得る。Ａ２Ａ受容体のブロッキングは、腫瘍細胞によって引き起こされるアネルギーおよび制御性Ｔ細胞誘導の両方を包含する腫瘍回避機構を克服して、処置に対する腫瘍の長期感受性を引き起こし得ることが見出された。Ohtaらは、正常なマウスにおいて拒絶がないのと比較し、Ａ２Ａ受容体欠損マウスにおいて確立されたＣＬ８−１黒色腫の腫瘍のうちおよそ６０％が拒絶されたことを実証した（Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006）。前記研究者らはまた、同意の下、Ａ２Ａ受容体アンタゴニストでの処置後の抗腫瘍Ｔ細胞による、改善された腫瘍成長の阻害、転移がんの破壊、および新血管新生の防止も示した。
【００３０】
腫瘍は、Ｂ７−ＣＤ２８およびＴＮＦファミリーの共刺激因子(co-stimulatory factors)の阻害を通してＴ細胞活性化を妨げることによって、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞応答を阻害する制御性Ｔ細胞を集めることによって、免疫破壊から逃れることが示された（Wang, Cancer. Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007）。Ａ２Ａ受容体の発現が、リンパ球において増大され、その後に活性化されるところ、抗ＣＴＬＡ−４および抗ＰＤ−１などのリンパ球エフェクター応答を生じさせる治療はまた、Ａ２Ａ媒介免疫抑制の効果も増大し得る。Ａ２Ａまたは二重Ａ２Ａ／２Ｂアンタゴニストを併用する免疫チェックポイント遮断は、腫瘍および転移がんに対する免疫応答の大きさを増大させる。結果的に、Ａ２Ａ阻害と抗ＰＤ−１治療との組み合わせは、ＭＣ３８腫瘍細胞との共培養におけるＴ細胞によるＩＦＮ−γ産生を増強させ、４Ｔ１乳がん(mammary tumor)モデルにおいてマウスの生存率を改善し、およびAT-3ovadim CD73+腫瘍において腫瘍成長を減少させる（Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014）。
【００３１】
さらにまた、前臨床研究によって、Ａ２Ｂ阻害が、ルイス肺癌、ＭＢ４９膀胱癌、オルト４Ｔ１乳癌(mammary carcinoma)モデルにおいて、減少した腫瘍成長かつ延長されたマウス生存率に繋がること（Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012）、およびＡ２Ｂ阻害と抗ＰＤ−１治療との組み合わせが、Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫の腫瘍の肺転移がんを低減させ、かつ４Ｔ１乳がんモデルにおいてマウス生存率を改善させることが実証された。
【００３２】
WO 03/050241は、抗原に対する免疫応答を増大させる方法を記載するが、前記方法は、ワクチンの有効性を増大させるか、あるいは腫瘍抗原に対する免疫応答を、または細胞外アデノシンを阻害するかもしくはアデノシン受容体を阻害する剤を投与することによって免疫細胞媒介腫瘍破壊を、増大させる。
【００３３】
WO 2004/089942、WO 2005/000842、およびWO 2006/008041は、パーキンソン病の処置のためのＡ２Ａインヒビターとしての、トザデナントを包含するベンゾチアゾール誘導体を開示する。WO 2004/092171およびWO 2005/028484は、同様のチアゾロピリジンおよびピラゾロピリミジン誘導体を、またパーキンソン病の処置のためのＡ２Ａインヒビターとしても開示する。しかしながら、これらの化合物は、有意なＡ２Ｂ阻害活性を示さず、かつマウスのがん動物モデルにおいてではなく、ラットのパーキンソン病動物モデルにおいてしか、良好な薬物動態特性を示さない。さらにまた、化合物は、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができることは示していない。
【００３４】
よって、具体的には過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および予防のため、特定の抗原に対する免疫応答の長期増強を提供する治療に対し、依然としてその必要性があり、よって、本発明の目的は、簡素化された処置プロトコルを許容させ、かつある抗原に対する免疫応答を増強する処置の方法を提供することであった。宿主における過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害を予防または処置する改善された方法を提供すること、とくに、かかる疾患の処置および予防に有効なＡ２Ａまたは二重Ａ２Ａ／２Ｂアンタゴニストを提供することが、本発明の特定の目的であった。
【発明の概要】
【００３５】
本発明の概要
驚くべきことに、本発明に従うキノキサリン誘導体は、Ａ２Ａアデノシン受容体またはＡ２ＡおよびＡ２Ｂ両アデノシン受容体の有効性の高いインヒビターであり、同時にＡ１およびＡ３アデノシン受容体に対して高選択性を有し、よって本発明の化合物は、がんならびに感染性の疾患および障害などの、過剰増殖性の疾患および障害の処置のために使用され得ることが見出された。
【００３６】
具体的に、知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、驚くべきことに、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましいＡ２Ａ／Ａ２Ｂ二重活性を示し、あるいは本発明の化合物は、少なくとも高Ａ２Ａ阻害活性を、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防における高い有効性に繋がる本明細書に開示の他の驚くべき利点と一緒に示す。
【００３７】
加えて、知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体と比較して、本発明の化合物は、驚くべきことに、がんに関係がある動物モデルとしてのマウスにおいて、より良好な薬物動態特性を示すが、前記特性は、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。
【００３８】
さらにまた、上に論じられたとおり、腫瘍微小環境中のアデノシンは、Ａ２Ａ受容体を通したシグナリングによってＴ細胞活性を阻害し得、かつＴ細胞によるサイトカイン分泌を抑制し得る。CGS-21680等のＡ２Ａ特異的アゴニストは、アデノシンと同様、Ｔ細胞サイトカイン分泌をin vitroおよびin vivoで阻害する。対照的に、潜在的なＡ２ＡアンタゴニストまたはＡ２Ａ／Ａ２Ｂ二重アンタゴニストは、この阻害からＴ細胞をレスキューし(rescue)得る。知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントとは対照的に、本発明の化合物は、阻害からＴ細胞をレスキューすることができ、かつアデノシンまたはCGS-2168等のＡ２Ａ特異的アゴニストによって誘導されるサイトカイン分泌の抑制を防止することができることを示すが、これらは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞によって誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。
【００３９】
本発明は、一般式Ｉ、
【化２】
2020531526.tif 000004
式中
Ｑ、Ｙは、相互に独立して、ＣＨまたはＮであり、
【００４０】
Ｒ１は、Ｈａｌ、または１〜１０個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
【００４１】
Ｒ２は、１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
【００４２】
Ｒ３は、１〜６個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルまたはＯ−アルキル、あるいは３〜６個のＣ原子を有する環状アルキルであって、これらアルキルは、非置換であるか、あるいはＨ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、３〜６個のＣ原子を有する環状アルキル、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、もしくはＮＯ２によって単置換、二置換、または三置換されており、
【００４３】
Ｒ４は、Ｈ、Ｒ５、＝Ｓ、＝ＮＲ５、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、または１〜１０個のＣ原子を有する直線状もしくは分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜７個のＣ原子を有する単環式もしくは二環式の環状アルキルによって置き換えられていてもよく、前記環状アルキルは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ前記環状アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＳＯ２Ｒ４−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または３〜１４個の炭素原子と０〜４個のヘテロ原子（独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される）とを含有する単環式もしくは二環式のヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、または環状アルキルアリール（これらは、非置換であるか、またはＲ５によって単置換、二置換、もしくは三置換されている）によって置き換えられていてもよく、
【００４４】
Ｒ５、Ｒ６は、相互に独立して、Ｈ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｈａｌ、ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＯ２、および１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルからなる群から選択されるが、前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよいし、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
で表されるキノキサリン誘導体、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００４５】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中
Ｒ１は、Ｈａｌ、または１〜１０個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルキルであって、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４によって単置換、二置換、もしくは三置換されており、かつ、前記アルキル中、１〜４個のＣ原子は、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＣＨ３、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＣＨ３ＣＯ−、−ＣＯＮＣＨ３−、−Ｃ≡Ｃ−基、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、および／または、加えて、１〜１０個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌ、または以下の構造体：
【化３】
2020531526.tif 000005
の１つによって置き換えられていてもよく、前記構造体は、非置換であるか、またはＲ４で単置換、二置換、もしくは三置換されており、
かつ式中Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物に関する。
【００４６】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中
Ｑは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＣＨであり、
かつ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【００４７】
本発明は、具体的に好ましくは、式Ｉ、式中Ｒ２は、以下の構造体：
【化４】
2020531526.tif 000006
の１つであり、前記構造体は、非置換であるか、またはＲ５で単置換、二置換、もしくは三置換されており、
かつ式中Ｑ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物に関する。
【００４８】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中
Ｒ３は、以下の構造体
【化５】
2020531526.tif 000007
の１つであり、
かつＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物に関する。
【００４９】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中
Ｒ３は、非置換であるか、またはＦで単置換、二置換、もしくは三置換されている、１〜６個のＣ原子を有するＯ−アルキルであり、
かつＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物に関する。
【００５０】
本発明は、好ましくは、式Ｉ、式中
Ｒ３は、ＯＭｅであり、
かつＱ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上に開示されたとおりの意味を有する、
で表される化合物に関する。
【００５１】
本発明は、具体的に好ましくは、以下：
【表１】
2020531526.tif 000008
【００５２】
【表２】
2020531526.tif 000009
【００５３】
【表３】
2020531526.tif 000010
【００５４】
【表４】
2020531526.tif 000011
【００５５】
【表５】
2020531526.tif 000012
【００５６】
【表６】
2020531526.tif 000013
【００５７】
【表７】
2020531526.tif 000014
【００５８】
【表８】
2020531526.tif 000015
【００５９】
【表９】
2020531526.tif 000016
【００６０】
【表１０】
2020531526.tif 000017
【００６１】
【表１１】
2020531526.tif 000018
【００６２】
【表１２】
2020531526.tif 000019
【００６３】
【表１３】
2020531526.tif 000020
【００６４】
【表１４】
2020531526.tif 000021
【００６５】
【表１５】
2020531526.tif 000022
からなる群から選択される化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
式Ｉで表される化合物の上のラジカルの、上述されたすべての好ましい、具体的に好ましい、および極めて具体的に好ましい意味は、これらの好ましい、具体的に好ましい、および極めて具体的に好ましい意味または態様が、式Ｉで表される化合物を与えるあらゆる可能な組み合わせで相互に組み合わせられ得るように、かつ、式Ｉで表される好ましい、具体的に好ましい、および極めて具体的に好ましいこのタイプの化合物も同様に、ここに明示的に開示されるように、理解されるはずである。
【００６７】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、とりわけフッ素、臭素、または塩素を示す。
−（Ｃ＝Ｏ）−または＝Ｏは、カルボニル酸素を示し、
【化６】
2020531526.tif 000023
または二重結合により炭素原子へ結合された酸素原子を表す。
【００６８】
アルキルは、飽和の、非分枝状（直鎖状）または分枝状の炭化水素鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する。アルキルは、好ましくは、アルケニルメチル、さらにまた、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを示し、さらにまた、ペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、直鎖状もしくは分枝状のヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルもまた示し、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
【００６９】
環状アルキルまたはシクロアルキルは、飽和の環状炭化水素鎖であり、３〜１０個、好ましくは３〜７個のＣ原子を有し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを示す。シクロアルキルはまた、例えばシクロヘキセニルまたはシクロヘキシニルなどの、部分的に不飽和の環状アルキルをも示す。
【００７０】
アルケニルは、不飽和の、非分枝状（直線状）または分枝状の炭化水素鎖を示し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子を有する。
Ｏ−アルキルまたはＯＡは、１〜６個のＣ原子を有する直線状または分枝状のアルコキシルを示し、好ましくはメトキシルであり、さらにまた、例としてエトキシル、ｎ−プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ−ブトキシル、イソブトキシル、ｓｅｃ−ブトキシル、またはｔｅｒｔ−ブトキシルでもある。
【００７１】
アルキルオキシカルボニルは、本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝の鎖エステル、すなわちメチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニルを指す。
アルキルカルボニルは、直鎖または分枝の鎖アルキルおよびカルボン酸基を指す。
【００７２】
アリール、Ａｒ、または芳香環は、単環式もしくは多環式の芳香族の、または完全に不飽和の環状炭化水素鎖、例えば非置換のフェニル、ナフチル、またはビフェニル、さらに好ましくは、フェニル、ナフチル、またはビフェニルを示し、それらの各々は、例えば、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルによって、単置換、二置換、または三置換されている。
【００７３】
ヘテロシクル(Heterocycle)およびヘテロシクリル(heterocyclyl)は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、さらに硫黄の酸化型、つまりＳＯおよびＳＯ２を包含する、飽和もしくは不飽和の非芳香族の環または環系を指す。ヘテロシクルの例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等を包含する。
【００７４】
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、芳香族または部分的に芳香族のヘテロシクルを意味する。ヘテロアリールは、よって、芳香族ではないアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクルなどの、他の種類の環へ縮合されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例は、以下：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンズダイオキシニル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、チオフェニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等を包含する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基には、３〜１５原子を含有する環および環系が包含されており、これは１〜３環を形成する。
【００７５】
単環式もしくは二環式の、飽和、不飽和、または芳香族ヘテロシクルは、好ましくは、非置換の、または単置換、二置換、もしくは三置換の、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにより好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソｌ−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、あるいは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００７６】
複素環式(heterocyclic)ラジカルはまた、部分的に、または完全に水素化されていてもよく、前記ラジカルはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルも示し、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルも、さらにより好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルもまた示す。
【００７７】
ヘテロシクルはさらにまた、例えば、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、３−オキソモルホリン−４−イル、４−オキソ−１Ｈ−ピリジン−１−イル、２，６−ジオキソピペリジン１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２，６−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル、３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−２−イル、２−カプロラクタム−１−イル（＝ ２−オキソアゼパン−１−イル）、２−ヒドロキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、２−メトキシ−６−オキソピペラジン−１−イル、または２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン−２−イルを示す。
【００７８】
ヘテロシクロアルキルはここで、完全に水素化されているか、または飽和のヘテロシクルを示し、ヘテロシクロアルケニル（１以上の二重結合）またはヘテロシクロアルキニル（１以上の三重結合）は、部分的にもしくは不完全に水素化されているか、または不飽和のヘテロシクルを示し、ヘテロアリールは、芳香族の、または完全に不飽和のヘテロシクルを示す。
【００７９】
環状アルキルアリール基は、本発明に関連して、１または２個の芳香環Ａｒが、非置換または単置換もしくは二置換の環状アルキル上へ縮合されたものを意味し、前記環状アルキル中１もしくは２個のＣＨ２基、および／または、加えて、１〜１１個のＨ原子が、例えば下に描かれるラジカル：
【化７】
2020531526.tif 000024
などにおいて置き換えられていてもよい。
【００８０】
さらにまた、下の略語は以下の意味を有する：
Ｂｏｃ            ｔｅｒ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ            ベンズイルオキシカルボニル
ＤＮＰ            ２，４−ジニトロフェニル
ＦＭＯＣ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｉｍｉ−ＤＮＰ    イミダゾール環の１位における２，４−ジニトロフェニル
ＯＭｅ            メチルエステル
ＰＯＡ            フェノキシアセチル
ＤＣＣＩ          ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００８１】
したがって、本発明は、本発明に従う化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬調製物に関する。
【００８２】
本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む、本発明に従うこのタイプの医薬調製物にも関する。
加えて、本発明は、少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を含む、本発明に従う上の医薬調製物に関する。
【００８３】
薬学的または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も、意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基（下のアミノ保護基およびヒドロキシル保護基もまた参照）、糖類(sugars)、またはオリゴペプチドを用いて修飾され、かつ生体内で迅速に切断されるかまたは遊離されることで、有効な分子が形成される、本発明の化合物の誘導体を意味するものと解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されるとおり、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００８４】
本発明の化合物は、その最終的な非塩形態で使用され得る。他方、本発明はまた、ペプスタチンのその薬学的に許容し得る塩の形態での使用をも網羅するが、前記塩は、当該技術分野において知られている手順によって、様々な有機塩基および無機塩基から導かれ得る。ペプスタチンの薬学的に許容し得る塩の形態は、その大部分が、従来の方法によって調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含有する場合、その好適な塩の１つは、本発明の化合物を好適な塩基と反応させることで、対応する塩基付加塩が与えられることによって、形成され得る。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。ペプスタチンのアルミニウム塩も同様に、包含されている。
【００８５】
さらにまた、本発明の化合物の塩基性塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩を包含するが、これが制限に相当するとは意図していない。
【００８６】
上述の塩のうち好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から導かれる本発明の化合物の塩は、一級、二級、および三級アミン、また天然に存在する置換アミンも包含する置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）、の塩を包含するが、これが制限に相当するとは意図していない。
【００８７】
言及されたとおり、ペプスタチンの薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンとともに形成されている。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。
【００８８】
本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を充分な量の所望の塩基に接触させ、従来のやり方で塩の生成を引き起こすことによって調製される。遊離酸は、従来のやり方でその塩形態を酸と接触させて、遊離酸を単離することによって、再生され得る。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある物理的特性に関し、その対応する塩形態とはある点で異なる；しかしながら、本発明の目的上、塩は、他の点では、夫々の遊離酸形態に対応するものである。
【００８９】
上に述べられた点に鑑み、本文脈における用語「薬学的に許容し得る塩」が、本発明の化合物をその塩の１つの形態で含む活性化合物を意味するものと解釈されることは明らかであり、とりわけ、この塩形態が、活性化合物の遊離形態または前に使用された活性化合物の他のいずれの塩形態とも比較して改善された薬物動態特性を活性化合物に付与する場合、そのように解釈されることは明らかである。活性化合物の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性化合物が前には有していなかった所望の薬物動態特性をも、この活性化合物に初めて付与し得、この活性化合物の薬力学に対し、身体におけるその治療的有効性に関する正の影響さえも有し得る。
【００９０】
本発明の化合物の溶媒和物は、不活性溶媒分子ペプスタチンの付加体を意味するものと解釈されるが、前記付加体はそれら相互の引力のせいで形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールもしくはエタノールなどとの付加化合物である。
【００９１】
これら化合物のすべての生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物もまた、本発明に従う。
一般式Ｉで表される化合物は、一般式Ｉで表される化合物のすべての立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー等々もまた、本発明においてクレームされるように、１以上のキラル中心を含有していてもよい。
【００９２】
本発明はまた、これら化合物の光学活性の形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物にも関する。
【００９３】
本発明に従う式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のせいでキラルであり得、結果的に様々な鏡像異性の形態で存在し得る。したがって、それらは、ラセミ体であっても、または光学活性の形態であってもよい。本発明に従う化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的有効性が異なり得るところ、鏡像異性体の使用が望ましいこともある。これらのケースにおいて、最終産物だけでなく中間体でさえも、当業者に知られているかもしくは合成自体に既に採用されている化学的または物理的手段によって、鏡像異性体の化合物へ分離され得る。
【００９４】
薬学的または生理学的に許容し得る誘導体は、例えば、本発明に従う化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も、意味するものと解釈される。プロドラッグ化合物は、例えば、アルキル基もしくはアシル基（下のアミノ保護基およびヒドロキシル保護基もまた参照）、糖類、またはオリゴペプチドで修飾され、かつ生体内で迅速に切断されるかまたは遊離されることで、本発明に従う有効な化合物が形成される、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67に記載されるとおり、本発明に従う化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。
【００９５】
好適な酸付加塩は、すべての生理学的もしくは薬理学的に許容し得る酸の無機塩または有機塩、例えばハロゲン化物、とりわけ塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００９６】
極めて具体的に好ましくは、本発明に従う化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、またはビストリフルオロ酢酸塩である。
【００９７】
式Ｉで表される化合物の溶媒和物は、式Ｉで表される化合物上への不活性溶媒分子の付加体を意味するものと解釈されるが、前記付加体はそれら相互の引力により形成される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物などの水和物、またはアルコラート、すなわちアルコールとの、例えばメタノールもしくはエタノールなどとの付加化合物である。
【００９８】
式Ｉで表される化合物が、その同位体標識された形態を包含することも、さらにまた意図される。式Ｉで表される化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子（単数）または原子（複数）によって置き換えられているという事実は別として、本化合物と同一である。商業的に容易に入手可能であって、かつ周知の方法によって式Ｉで表される化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば夫々、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６ＣＩを包含する。式Ｉで表される化合物、そのプロドラッグ、または上述の同位体および／または他の原子の他の同位体の１以上を含有するそのいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。
【００９９】
同位体標識された式Ｉで表される化合物は、多数の有益な方法(beneficial ways)において使用され得る。例えば、同位体標識された式Ｉで表される化合物は、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体がその中へ組み込まれているが、医薬および／または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわち三重水素（３Ｈ）および炭素１４（１４Ｃ）は、簡易な調製および優れた検出能のため、とりわけ好ましい。より重い同位体、例えば重水素（２Ｈ）を式Ｉで表される化合物中へ組み込むことは、同位体標識された本化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、増大されたin vivoでの半減期またはより小さい投薬量へ直接変えるが、これらは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい態様を表す。同位体標識された式Ｉで表される化合物は、本文中の例の部においておよび調製の部において、合成スキームおよび関連記載に開示の手順を実行すること、同位体非標識の反応物を容易に入手可能な同位体標識された反応物によって置き換えることによって通常調製され得る。
【０１００】
重水素（２Ｈ）はまた、一次動的同位体効果(the primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るためという目的において、式Ｉで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次動的同位体効果は、同位体核(isotopic nuclei)の交換に起因する化学反応の速度変化であるが、これは順に、この同位体交換後の共有結合形成に要する基底エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は通常、化学結合の基底エネルギーの低下をもたらし、よって律速の結合切断の速度低下を引き起こす。結合切断が、鞍点領域においてまたはその付近において、多重生成(multi-product)反応と同調して(along the coordinate of)生じる場合、生成物の分布比率は実質的に変更され得る。説明のため：重水素が、炭素原子へ交換不可能な位置にて結合した場合、ｋＭ／ｋＤ＝２〜７の速度の差異は典型的である。この速度の差異が、酸化を受けやすい式Ｉで表される化合物へ首尾よく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロファイルは、それによって劇的に修正され得、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
【０１０１】
治療剤を発見および開発したとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロファイルが劣る多くの化合物が、酸化的代謝を受けやすいと推測することは合理的である。目下入手可能なin vitro肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝に対する耐性(resistance)を通して安定性が改善された式Ｉで表される重水素化化合物の合理的設計が可能になる。式Ｉで表される化合物の薬物動態プロファイルの有意な改善は、それによって得られ、in vivoでの半減期（Ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦにおける増大の観点；および低減されたクリアランス、用量および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
【０１０２】
以下は、上を説明することを意図する：酸化的代謝攻撃の潜在的複数部位（例えば、ベンジル水素原子および窒素原子へ結合した水素原子）を有する式Ｉで表される化合物は、水素原子の様々な組み合わせが（これら水素原子のいくつか、ほとんどまたはすべてが、重水素原子によって置き換えられるように）重水素原子によって置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性の改善が改善されている程度の、好ましくかつ正しい決定を可能にする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素−水素交換の結果として最大１００％まで延長され得ることが決定される。
【０１０３】
式Ｉで表される化合物における重水素による水素の置き換えはまた、望ましくない毒性代謝産物を減らすかまたは除くために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、毒性代謝産物が、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を通して生じる場合、重水素化類似体は、特定の酸化が律速ステップではないとしても、望ましくない代謝産物の生成を大いに減らすかまたは除くであろうことが合理的に推測され得る。重水素−水素交換に関する技術水準についてのさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990、Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987、Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985、Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994、およびJarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993において与えられている。
【０１０４】
本発明はまた、本発明に従う式Ｉで表される化合物の混合物、例えば比率１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００における、例えば２種のジアステレオマーの混合物にも関する。これらは、具体的に好ましくは、２種の立体異性体化合物の混合物である。しかしながら、式Ｉで表される２種以上の化合物の混合物もまた好ましい。
【０１０５】
加えて、本発明は、
【化８】
2020531526.tif 000025
【０１０６】
ａ）式ＩＩで表される化合物は、ニトロ化反応、これに続く還元を経ることで、式ＩＶで表される化合物が与えられ、式ＩＶで表される化合物は、環化させられることで、式Ｖで表される化合物が与えられ、式Ｖで表される化合物は、塩素で処理され(chlorinated)、銅触媒によるアミノ化がこれに続くことで、式ＶＩＩで表される化合物が与えられ、式ＶＩＩで表される化合物は、触媒および塩基の使用を採用し、鈴木(Suzuki)型反応において反応させられることで、式ＶＩＩＩで表される化合物になり、式ＶＩＩＩで表される化合物は、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件により式Ｉで表される化合物（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）へ変換させられること、
【０１０７】
【化９】
2020531526.tif 000026
【０１０８】
ｂ）式ＩＩＩで表される化合物は、鈴木型反応条件下、ボロン酸エステルもしくはボロン酸と反応させられることで、式ＩＸで表される化合物が与えられるか、または上昇した温度下、求核置換反応においてアミンと反応させられることで、式ＩＸで表される化合物が形成され、式ＩＸで表される化合物は、還元させられることで、式Ｘで表される化合物になり、かつ環化させられることで、式ＸＩで表される化合物になり、式ＸＩで表される化合物は、塩素で処理され、銅触媒によるアミノ化がこれに続くことで、式ＶＩＩＩで表される化合物が与えられ、および最後に化合物ＶＩＩＩは、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で反応させられて、式Ｉ（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）で表される化合物になること、
【０１０９】
【化１０】
2020531526.tif 000027
【０１１０】
ｃ）式ＸＩＩＩで表される化合物は、鈴木型反応条件下、ボロン酸エステルまたはボロン酸と反応させられることで、式ＸＩＶで表される化合物が与えられ、式ＸＩＶで表される化合物は、還元させられることで、式Ｘで表される化合物になり、かつ環化させられることで、式ＸＩで表される化合物になり、式ＸＩで表される化合物は、トシル化され、金属触媒によるアミノ化がこれに続くことで、化合物ＶＩＩＩが与えられ、および最後に化合物ＶＩＩＩは、標準的なアミド化またはカルバミド形成条件下で反応させられて、式Ｉ（式中Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、上に開示されたとおりの意味を有する）で表される化合物になること、
【０１１１】
ｄ）式Ｉで表される化合物の塩基は、酸での処置によって変換されて、その塩の１つになること、または
ｅ）式Ｉで表される化合物の酸は、塩基での処置によって変換されて、その塩の１つになること
を特徴とする、式Ｉで表される化合物の調製のためのプロセスに関する。
【０１１２】
各ケースにおける反応を段階的に実行すること、および保護基概念を適応させて構成単位(building block)の連結反応の順序を改変することもまた、可能である。
出発材料または出発化合物は、一般に知られている。それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製され得る。
【０１１３】
所望の場合、出発材料はまた、反応混合物からそれらを単離せずに、代わりにそれらをさらに式Ｉで表される化合物へ即座に変換することによって、in situでも形成され得る。
【０１１４】
式Ｉで表される化合物は、好ましくは、加溶媒分解によって、とりわけ加水分解によって、または水素化分解によって、それらを、それらの官能性誘導体から遊離することによって得られる。加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１以上の遊離アミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基を含有するもの、好ましくはＮ原子へ接続されたＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持するもの、である。さらにまた好ましくは、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料である。好ましいのはまた、遊離カルボキシル基の代わりに保護カルボキシル基を担持する出発材料である。同一のもしくは異なる保護されるアミノ基、カルボキシル基、および／またはヒドロキシル基の多数が、出発材料の分子中に存在することもまたあり得る。存在する保護基が相互に異なる場合、それらは、多くのケースにおいて、選択的に切断除去され得る。
【０１１５】
用語「アミノ保護基」は、一般に知られており、化学反応からアミノ基を保護する（ブロッキングする）のに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、とりわけ、非置換もしくは置換アシル基、さらにまた非置換もしくは置換アリール基（例えば２，４−ジニトロフェニル）、またはアラルキル基（例えばベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は所望の反応または反応順序後に除去されるため、それらのタイプおよびサイズは、さらに重要なものではなくなるが、好ましいのは、１〜２０個、とりわけ１〜８個のＣ原子を有するものである。用語「アシル基」は、本プロセスに関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族の、芳香脂肪族の、芳香族の、もしくは複素環式のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基、とりわけアルコシキカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、とくにアラルコキシカルボニル基を網羅する。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなどのアラルカノイル、ベンゾイルまたはトルイルなどのアロイル、フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢＺ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルまたはＦＭＯＣなどのアラルコシキカルボニルである。好ましいアシル基は、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジル、およびアセチルである。
【０１１６】
用語「酸保護基」または「カルボキシル保護基」も同様に、一般に知られており、化学反応から−ＣＯＯＨ基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去され得る基に関する。遊離酸の代わりに、エステルを、例えば、置換および非置換のアルキルエステル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびそれらの置換誘導体など）を、置換および非置換のベンジルエステルまたはシリルエステルを使用することが典型的である。酸保護基のタイプおよびサイズは重大ではないが、好ましいのは、１〜２０個、とりわけ１〜１０個のＣ原子を有するものである。
【０１１７】
用語「ヒドロキシル保護基」も同様に、一般に知られており、化学反応からヒドロキシル基を保護するのに好適であるが、所望の化学反応が分子中の他で実行された後に容易に除去され得る基に関する。かかる基の典型は、上述の非置換もしくは置換のアリール基、アラルキル基、またはアシル基、さらにまたアルキル基でもある。ヒドロキシル保護基のタイプおよびサイズは重大ではないが、好ましいのは１〜２０個の、とりわけ１〜１０個のＣ原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例は、なかでも、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、およびアセチルであり、ここでベンジルおよびアセチルが好ましい。
【０１１８】
アミノ保護基、酸保護基、およびヒドロキシル保護基のさらなる典型例は、例えば“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2007から見出される。
出発材料として使用されるべき式Ｉで表される化合物の官能性誘導体は、例えば当該標準的な著作物および特許出願に記載されるとおり、アミノ酸およびペプチド合成の知られている方法によって調製され得る。
【０１１９】
式Ｉで表される化合物は、使用される保護基に応じて、例えば強酸などの助けを借りて、有利にはトリフルオロ酢酸もしくは過塩素酸を使用するのみらず、塩酸もしくは硫酸などの他の強無機酸、ｐ−トリクロロ酢酸などの強有機酸、またはベンゾイル−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸もまた使用して、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒および／または触媒を存在させることも可能ではあるが、常に必要とするものではない。
【０１２０】
夫々の合成ルートに応じて、出発材料は、不活性溶媒の存在下で任意に反応させられ得る。
【０１２１】
好適な不活性溶媒は、例えば、へプタン、ヘキサン、石油エーテル、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、もしくはジクロロメタン；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、もしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（好ましくはインドール窒素上での置換のための）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；酢酸エチルなどのエステル、例えば酢酸もしくは無水酢酸などのカルボン酸または酸無水物、ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物、また任意に該溶媒の相互の混合物、または水との混合物もである。
【０１２２】
溶媒の量は重大ではない；反応させられるべき式Ｉで表される化合物のｇあたり、１０ｇ〜５００ｇの溶媒が、好ましくは加えられ得る。
【０１２３】
酸結合剤、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩、あるいは他の弱酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、またはカルシウム塩を加えるか、あるいは、例えば、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリミジン、もしくはキノリン上などの有機塩基、または過剰のアミン構成要素を加えることが有利であり得る。
【０１２４】
結果として得られた本発明に従う化合物は、それらが調製された対応する溶液から分離され得（例えば遠心分離および洗浄によって）、分離後に他の組成物中に保管され得るか、またはそれらは調製溶液中に直接残存させ得る。結果として得られた本発明に従う化合物はまた、具体的な使用のために、所望の溶媒中に吸収されることもできる。
【０１２５】
反応時間(reaction duration)は、選択された反応条件に応じる。一般に、反応時間は、０．５時間〜１０日間、好ましくは１〜２４時間である。マイクロ波の使用の際、反応時間は、１〜６０分という数値まで低減され得る。
【０１２６】
式Ｉで表される化合物は、それらの調製のための出発材料もまた、加えて、例えば、該反応に好適であって知られている反応条件下で、（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物における）文献に記載されるとおり、知られている方法によって調製される。ここではより詳細に記載されていないが、それ自体知られている変形の使用もまた、ここになされ得る。
【０１２７】
例えば反応混合物および抽出物への水の添加などの、従来のワークアップ(work-up)のステップは、溶媒の除去後に化合物が得られることを可能にする。生成物のさらなる精製のため、蒸留もしくは結晶化がこれに続くか、またはクロマトグラフィ精製を実行することは有利であり得る。
【０１２８】
式Ｉで表される酸は、例えば、蒸発も含め、エタノールなどの不活性溶媒中での等量の酸および塩基の反応によって、塩基を使用し、関連付加塩へ変換され得る。この反応に好適な塩基は、とりわけ生理学的に許容し得る塩を与える。よって、式Ｉで表される酸は、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、もしくは炭酸カリウムなど）を使用して、対応する金属塩、とりわけアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩へ、または対応するアンモニウム塩へ、変換され得る。例えばエタノールアミンなどの生理学的に許容し得る塩を与える有機塩基もまた、この反応に好適である。
【０１２９】
他方、式Ｉで表される塩基は、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中、等量の塩基および酸の反応、これに続く蒸発によって、酸を使用し、関連する酸付加塩へ変換され得る。この反応に好適な酸は、とりわけ、生理学的に許容し得る塩を与えるものである。よって、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸（塩酸もしくは臭化水素酸など）、リン酸（オルトリン酸など）、スルファミン酸、さらにまた有機酸、とりわけ、脂肪族の、脂環式の、芳香脂肪族の、芳香族のもしくは複素環式の、一塩基性もしくは多塩基性のカルボン酸、スルホン酸もしくは硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびジスルホン酸、またはラウリル硫酸を使用することが可能である。例えばピクリン酸塩などの生理学的に許容し得ない酸をもつ塩は、式Ｉで表される化合物の単離および／または精製のために使用され得る。
【０１３０】
式Ｉで表される化合物が良好な忍容性を示し、価値ある薬理学的特性を有することが見出された。
Ａ２ＡおよびＡ２Ｂなどのアデノシン受容体が、炎症の間に免疫応答を下方調節し、かつ免疫損傷から組織を保護することが示されたところ、アデノシン受容体を通したシグナリングの阻害は、免疫応答を強めかつ延ばすために使用され得る。
【０１３１】
免疫応答を増大する方法が本明細書に提供される。一例において、方法は、所望のかつ標的にされた組織への損傷（腫瘍、例えばがんへの損傷など）を増大させる。本明細書に開示されるのは、細胞外アデノシンの産生およびアデノシン受容体を通したアデノシン誘発シグナリングに繋がる１以上のプロセスを阻害する方法である。例えば、免疫応答、局部組織の炎症、および標的にされた組織の破壊の増強は、以下：アデノシンを産生する局部組織の低酸素状態を阻害もしくは低減させることによって；蓄積された細胞外アデノシンを分解すること（もしくは不活性化させること）によって；免疫細胞上のアデノシン受容体の発現を防止もしくは減少させることによって；および／またはアデノシン受容体を通したアデノシンリガンドによるシグナリングを阻害／アンタゴナイズすることによって、達成される。本明細書に開示の結果は、様々な疾患（例として、がんおよび敗血症）を患う対象において「低酸素状態→アデノシン蓄積→免疫細胞への免疫抑制性アデノシン受容体シグナリング」経路を妨害する剤のin vivo投与が、腫瘍のin vivo処置または改善された免疫付与をもたらし得ることを実証する。
【０１３２】
一例において、方法は、細胞外アデノシンの１以上のインヒビター、および／またはアデノシン受容体アンタゴニストなどのアデノシン受容体インヒビターを投与することを包含する。ワクチンの有効性を増大させるため、１以上のアデノシン受容体インヒビター、および／または細胞外アデノシンのインヒビターが、ワクチンと併せて投与され得る。一例において、１以上のアデノシン受容体インヒビター、または細胞外アデノシンのインヒビターは、免疫応答／炎症を増大させるために投与される。別の例において、方法は、腫瘍の破壊などのために、標的にされた組織の損傷を実現するために提供される。
【０１３３】
したがって、本発明はさらにまた、アデノシンあるいは他のＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体アゴニストによって、、引き起こされ、促進され、および／または、伝播される疾患の処置および／または予防法のための医薬の調製のための、本発明に従う化合物の使用に関する。
【０１３４】
よって、本発明はまた、とりわけ、生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１つ、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬にも関する。
【０１３５】
具体的に好ましいのは、とりわけ、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体に関連する生理学的および／または病態生理学的な状態である。
【０１３６】
生理学的および／または病態生理学的な状態は、例えば、疾患もしくは病気、および医学的障害、愁訴、兆候、もしくは合併症等の医学的に関係のある生理学的および／または病態生理学的な状態、とりわけ疾患を意味するものと解釈される。
【０１３７】
本発明はさらにまた、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。
【０１３８】
本発明はさらに、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害（ここで過剰増殖性の疾患または障害は、がんである）からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関する。
【０１３９】
よって、本発明は、具体的に好ましくは、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここでがんは、急性および慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、副腎皮質がん、膀胱がん、脳がん、乳房がん(breast cancer)、子宮頸がん、子宮頸部過形成、子宮頸がん、絨毛がん、慢性顆粒球性白血病、慢性リンパ球性白血病、大腸(colon)がん、子宮内膜がん、食道がん、本態性血小板増加症、泌尿生殖器癌、神経膠腫、膠芽腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、カポジ肉腫、肺癌、リンパ腫、悪性カルチノイド癌、悪性高カルシウム血症、悪性黒色腫、悪性膵臓インスリノーマ、甲状腺髄様癌、黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉種、骨髄性およびリンパ球性白血病、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、真性赤血球増加症、原発性脳腫瘍、原発性マクログロブリン血症、前立腺がん、腎細胞がん、横紋筋肉腫、皮膚がん、小細胞肺がん、軟部組織の肉腫、扁平上皮細胞がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１４０】
本発明は、さらに好ましくは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここで過剰増殖性の疾患または障害は、加齢性黄斑変性症、クローン病、肝硬変、慢性炎症に関する障害(chronic inflammatory-related disorders)、増殖性糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症、未熟児網膜症、肉芽腫症、器官または組織の移植に関連する免疫過剰増殖、および免疫増殖性の疾患または障害（炎症性腸疾患、乾癬、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、網膜低酸素状態(retinal hypoxia)に続発する血管過剰増殖、および血管炎からなる群から選択される）からなる群から選択される。
【０１４１】
本発明は、さらに好ましくは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における使用のための、本発明に従う少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬に関し、ここで感染性の疾患または障害は、以下からなる群から選択される。
【０１４２】
ａ）レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス科、および／またはアデノウイルスによって引き起こされるウイルス誘導性の感染性疾患(infectious diseases)、ここでレトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここでレンチウイルスは、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＦＩＶ、ＢＩＶ、ＳＩＶｓ、ＳＨＩＶ、ＣＡＥＶ、ＶＭＶ、およびＥＩＡＶからなる群から選択され、ならびにオンコレトロウイルスは、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、およびＢＬＶからなる群から選択され、ヘパドナウイルスは、ＨＢＶ、ＧＳＨＶ、およびＷＨＶからなる群から選択され、ヘルペスウイルスは、ＨＳＶ Ｉ、ＨＳＶ ＩＩ、ＥＢＶ、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、またはＨＨＶ８からなる群から選択され、ならびにフラビウイルス科は、ＨＣＶ、西ナイル、および黄熱病からなる群から選択され、
【０１４３】
ｂ）グラム陽性細菌によって引き起こされる細菌感染症(bacterial infectious diseases)、ここでグラム陽性細菌が、メチシリン感受性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、Staphylococcus saprophyticus、およびコアグラーゼ陰性ブドウ球菌を包含する）、糖ペプチド低感受性(glycopeptides-intermediate susceptible)Staphylococcus aureus（ＧＩＳＡ）、ペニシリン感受性およびペニシリン耐性連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcus avium、Streptococcus bovis、Streptococcus lactis、Streptococcus sanguis、ならびにＣ群連鎖球菌（ＧＣＳ）、Ｇ群連鎖球菌（ＧＧＳ）、およびビリダンス連鎖球菌を包含する）、腸球菌（Enterococcus faecalisおよびEnterococcus faeciumなどのバンコマイシン感受性およびバンコマイシン耐性株）、Clostridium difficile、Iisteria monocytogenes、Corynebacterium jeikeium、Chlamydia spp（C. pneumoniaeを包含する）、ならびにMycobacterium tuberculosisからなる群から選択され、
【０１４４】
ｃ）グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症、ここでグラム陰性細菌が、Escherichia spp.（Escherichia coliを包含する）を包含する腸内細菌属、Klebsiella spp.、Enterobacter spp.、Citrobacter spp.、Serratia spp.、Proteus spp.、Providencia spp.、Salmonella spp.、Shigella spp.、シュードモナス属（P. aeruginosaを包含する）、Moraxella spp.（M. catarrhalisを包含する）、Haemophilus spp.、およびNeisseria spp.からなる群から選択され、
【０１４５】
ｄ）phylum Apicomplexa、またはSarcomastigophora（Trypanosoma、Plasmodia、Leishmania、Babesia、もしくはTheileriaを包含する）、Cryptosporidia、Sacrocystida、Amoebia、Coccidia、およびTrichomonadiaからなる群から選択される、細胞内のアクティブな寄生体(intracellular active parasites)によって誘導される感染性疾患。
【０１４６】
上に開示された医薬は、生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法のための医薬の調製のための、本発明に従う化合物の対応する使用を包含することが意図される。
【０１４７】
加えて、上に開示された医薬は、上の生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法のための対応する方法を包含ことが意図されるが、前記方法において、本発明に従う少なくとも１種の化合物が、かかる処置を必要とする患者へ投与される。
【０１４８】
本発明に従う化合物は、好ましくは、例に記載されるとおり、酵素アッセイおよび動物実験において容易に実証され得る、有利な生物学的活性を呈する。かかる酵素ベースアッセイにおいて、本発明に従う化合物は、好ましくは、好適な範囲にある、好ましくはマイクロモラー範囲にある、より好ましくはナノモラー範囲にあるＩＣ５０値によって大抵は立証される阻害効果を呈し、かつ引き起こす。
【０１４９】
本発明に従う化合物は、ヒトまたは動物、サル、犬、ネコ、ラット、またはマウスなどの、とりわけ哺乳動物へ投与され得、ヒトまたは動物の体の治療的処置において、かつ上述の疾患と対抗して、使用され得る。それらはさらにまた、診断薬として、または試薬として使用され得る。
【０１５０】
さらにまた、本発明に従う化合物は、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体の単離、ならびにその活性あるいはその発現の調査のために使用され得る。加えて、それらは、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体の妨げられた活性に関係する疾患のための診断方法における使用に、具体的に好適である。したがって、本発明はさらにまた、アデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体の単離ならびにその活性またはその発現の調査のための、あるいはアデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体のバインダーならびにインヒビターとしての、本発明に従う化合物の使用に関する。
【０１５１】
診断する目的上、本発明に従う化合物は、例えば、放射活性物質で(radioactively)標識され得る。放射性標識(radioactive labels)の例は、３Ｈ、１４Ｃ、２３１Ｉ、および１２５Ｉである。好ましい標識方法は、ヨードゲン(iodogen)方法である（Fraker et al., 1978）。加えて、本発明に従う化合物は、酵素、蛍光体(fluorophores)、およびケモフォア(chemophores)によって標識され得る。酵素の例は、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼであり、蛍光体の例は、フルオレセインであり、ケモフォアの例は、ルミノールであり、例えば蛍光呈色のための自動検出系は、例えば、US 4,125,828およびUS 4,207,554に記載されている。
【０１５２】
本発明はさらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物、ならびにアデノシンＡ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体の部分的あるいは全体的な不活性化が有益であり得る疾患および障害の処置および／または予防法ためのそれらの使用に関する。
【０１５３】
式Ｉで表される化合物は、とりわけ非化学的な方法による、医薬調製物の調製のために使用され得る。このケースにおいて、それらは、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体の賦形剤あるいはアジュバントと一緒に、任意に１以上のさらなる活性化合物（単数または複数）と組み合わせて、好適な剤形にさせられる。
【０１５４】
したがって、本発明はさらにまた、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬調製物に関する。とりわけ、本発明はまた、さらなる賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬調製物にも関し、また少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物にも関する。
【０１５５】
とりわけ、本発明はまた、式Ｉで表される化合物、および／またはその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体の１種、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物が、固体、液体、もしくは半液体の賦形剤またはアジュバントと、任意にさらなる活性化合物と一緒に、好適な剤形にさせられることを特徴とする、医薬調製物の調製のためのプロセスにも関する。
【０１５６】
本発明に従う医薬調製物は、ヒトの医薬または獣医薬として使用され得る。患者または宿主は、いずれの哺乳動物種、例えば、霊長目の動物種、具体的にヒト；マウス、ラット、およびハムスターを包含する齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、犬、ネコ等々に属し得る。動物モデルは実験調査を目的とするものであり、それらは、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【０１５７】
好適な担体物質は、経腸（例えば経口）、非経口または局所の投与に好適であって、新規化合物とは反応しない有機物質または無機物質であり、例えば水、植物油（ひまわり油またはタラ肝油など）、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物（ラクトースもしくはデンプンなど）、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、またはワセリンである。当業者は、その専門知識のおかげで、どのアジュバントが所望の医薬製剤に好適であるか精通している。溶媒、例えば水、生理食塩溶液(physiological saline solution)、またはアルコール（エタノール、プロパノール、もしくはグリセロールなど）、糖溶液（グルコース溶液もしくはマンニトール溶液）、または該溶媒の混合物、ゲル形成剤、錠剤補助剤、および他の活性成分担体の他に、例えば、潤滑剤、安定化剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、抗酸化剤、分散剤、消泡剤、緩衝物質、フレーバーおよび／またはアロマまたはフレーバー矯正剤、防腐剤、可溶化剤、または染料を使用することもまた可能である。所望の場合、本発明に従う調製物または医薬は、１以上のさらなる活性化合物、例えば１以上のビタミンを含んでいてもよい。
【０１５８】
所望の場合、本発明に従う調製物または医薬は、１以上のさらなる活性化合物および／または１以上の作用増強剤(action enhancers)（アジュバント）を含んでいてもよい。
用語「医薬製剤」および「医薬調製物」は、本発明の目的上、同義語として使用される。
【０１５９】
ここに使用されるとき、「薬学的に忍容性が示される(pharmaceutically tolerated)」は、医薬、沈殿試薬、賦形剤、アジュバント、安定剤、溶媒、および他の剤であって、吐き気、めまい、消化の問題などの望まれない生理学的な副作用または同種のものなく、それらから得られた医薬調製物の哺乳動物への投与を容易にする前記剤に関する。
【０１６０】
非経口投与のための医薬調製物において、製剤、採用されたアジュバント、および一次包装には、等張性、体水分正常状態および忍容性(tolerability)、ならびに安全性（低毒性）が要求される。驚くべきことに、本発明に従う化合物は、好ましくは、直接使用が可能であるこ、よって、例えば高濃度の有機溶媒などの毒物学的に許容し得ない剤または他の毒物学的に許容し得ないアジュバントの除去のためのさらなる精製ステップが、本発明に従う化合物の医薬製剤における使用前に不要であること、という利点を有する。
【０１６１】
本発明はまた、具体的に好ましくは、沈殿した非結晶の形態、沈殿した結晶の形態、または溶解した形態もしくは懸濁した形態での本発明に従う少なくとも１種の化合物と、任意に賦形剤および／またはアジュバントおよび／またはさらなる医薬活性化合物とを含む医薬調製物にも関する。
【０１６２】
本発明に従う化合物は、好ましくは、本発明に従う化合物の好ましくなく、望ましくない凝集が発生せずに、高度に濃縮された製剤の調製を可能にする。よって、活性成分を高含有量で有する使用準備済み(ready-to-use)の溶液は、水性溶媒とともに、または水性媒体中で、本発明に従う化合物を使って調製され得る。
【０１６３】
化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物はまた、凍結乾燥もされ得、その結果得られた凍結乾燥体は、例えば注射調製物の調製のために使用され得る。
【０１６４】
水性調製物は、本発明に従う化合物を水性溶液中に溶解または懸濁させることと、任意にアジュバントを加えることとによって調製され得る。この目的に向けて、該さらなるアジュバントを規定濃度で含む規定容量のストック溶液は、規定濃度の本発明に従う化合物を有する溶液または懸濁液へ有利に加えられ、混合物は任意に、予め計算された濃度まで水で希釈される。代わりに、アジュバントは、固体の形態で加えられ得る。各ケースにおいて必要とされる量のストック溶液および／または水が、続いて、得られた水性溶液または懸濁液へ加えられ得る。本発明に従う化合物はまた、有利には、すべてのさらなるアジュバントを含む溶液に直接溶解または懸濁させることもできる。
【０１６５】
本発明に従う化合物を含み、かつ４〜１０のｐＨ、好ましくは５〜９のｐＨを有し、かつ２５０〜３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇのオスモル濃度を有する溶液または懸濁液が、有利に調製され得る。よって、医薬調製物は、静脈内、動脈内、関節内、皮下、または経皮で、実質的に疼痛がなく、直接投与され得る。加えて、調製物はまた、例えばグルコース溶液、等張生理食塩溶液、またはリンガー溶液などの輸液へも加えられてよく、前記輸液はまた、さらなる活性化合物をも含有してよく、よって相対的に多量の活性化合物が投与されることもまた可能にさせる。
【０１６６】
本発明に従う医薬調製物はまた、本発明に従う化合物の多数種の混合物をも含んでいてよい。
【０１６７】
本発明に従う調製物は、生理学的に十分な忍容性が示され、調製が平易であり、正確に分配され得るものであって、好ましくは、保管および輸送の間中、ならびに複数回の凍結および解凍の過程の間、アッセイ、分解産物、および凝集体に関して、安定である。それらは、好ましくは、冷蔵庫内温度（２〜８℃）にて、および室温（２３〜２７℃）かつ６０％の相対大気湿度（Ｒ．Ｈ．）にて、少なくとも３カ月〜２年間の期間にわたり、安定したやり方で保管され得る。
【０１６８】
例えば、本発明に従う化合物は、乾燥による安定したやり方で保管され得、必要なときに、溶解または懸濁によって使用準備済みの医薬調製物へ変換され得る。可能な乾燥方法は、例えば、これらの例に制限されずに、窒素ガス乾燥、真空オーブン乾燥、凍結乾燥、有機溶媒による洗浄と続く空気乾燥、液体層(liquid-bed)乾燥、流動層(fluidised-bed)乾燥、噴霧乾燥、ローラー乾燥、層乾燥(layer drying)、室温での空気乾燥、およびさらなる方法である。
【０１６９】
用語「有効量」は、組織、系、動物、またはヒトにおいて、例えば研究者または医師に求められるかもしくは所望される生物学的または医学的な応答を引き起こす、医薬または医薬活性化合物の量を示す。
【０１７０】
加えて、用語「治療的に有効な量」は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の因果関係：疾患、症候群、病状、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防、もしくは排除を、または副作用の予防を、または疾患、愁訴、もしくは障害の進行の軽減もまた、与える量を示す。用語「治療的に有効な量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量をも網羅する。
【０１７１】
本発明に従う調製物または医薬の使用の際、本発明に従う化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物は、一般に、使用単位(use unit)あたり、好ましくは０．１ｍｇと５００ｍｇとの間、とりわけ５ｍｇと３００ｍｇとの間の投薬量において、知られている市販の調製物または調製物に類似して使用される。１日用量は、好ましくは０．００１と２５０ｍｇ／ｋｇ体重との間、とりわけ０．０１と１００ｍｇ／ｋｇ体重との間である。調製物は、１日あたり１回以上、例えば１日あたり２回、３回、または４回、投与され得る。しかしながら、患者に対する個々の用量は、個々の多数の因子に、例えば、使用される具体的な化合物の有効性に、年齢、体重、一般の健康状態、性別、栄養吸収に、投与の時間および方法に、排出率に、他の医薬との組み合わせに、ならびに具体的な疾患の重症度および期間に、応じる。
【０１７２】
生体内への医薬活性化合物の一定の取込みは、そのバイオアベイラビリティである。医薬活性化合物が、静脈内に注射溶液の形態で生体へ送達される場合、その絶対バイオアベイラビリティ、すなわち、そのままの形態で(in unchanged form)全身の血液すなわち主要な循環(major circulation)に達する薬剤の割合は１００％である。治療活性化合物の経口投与のケースにおいて、活性化合物は、一般に、製剤中、固体の形態である。したがって、進入障壁、例えば胃腸管、口腔粘膜、鼻の膜もしくは皮膚、とりわけ角質層を克服することができるように、または体に吸収され得るように、最初に溶解されなければならない。薬物動態、すなわちバイオアベイラビリティに関するデータは、J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318の方法に類似して得られ得る。
【０１７３】
さらにまた、このタイプの医薬は、薬学の技術分野において一般に知られているプロセスのうち１つを用いて調製され得る。
【０１７４】
医薬は、所望されるいずれの好適なルートを介する、例えば経口（口腔内もしくは舌下を包含する）、直腸内、経肺、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下、もしくは経皮的を包含する）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、とりわけ関節内を包含する）ルートによる、投与のために適合され得る。このタイプの医薬は、薬学分野において知られているすべてのプロセスを用いて、例えば活性化合物を賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）と組み合わせることによって、調製され得る。
【０１７５】
非経口投与は、好ましくは、本発明に従う医薬の投与に好適である。非経口投与のケースにおいて、関節内投与が、具体的に好ましい。
【０１７６】
よって、本発明はまた、好ましくは、骨関節炎、外傷性の軟骨損傷、関節炎、疼痛、異痛症、または痛覚過敏からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的な状態の処置および／または予防法における関節内投与のための本発明に従う医薬調製物の使用にも関する。
【０１７７】
関節内投与は、本発明に従う化合物が、関節軟骨の近くの滑液中へ直接投与され得、またそこから軟骨組織中へ拡散することもできるという利点を有する。よって、本発明に従う医薬調製物はまた、関節間隙へ直接注射されることもでき、ひいては、意図するように作用部位にて直接それらの作用を発現させ得る。本発明に従う化合物はまた、活性化合物のゆっくりとした、持続した、および／または制御された放出を有する、非経口的に投与されるべき医薬の調製にも好適である。よって、それらはまた、投与が相対的に長い時間間隔で行われても足りることから、患者にとっては有利である遅延放出製剤の調製にも好適である。
【０１７８】
非経口投与に適合された医薬は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含む水性および非水性の滅菌注射溶液（これを用いて、製剤は、処置されるべきレシピエントの血液または滑液と等浸透圧にさせられる）；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液を包含する。単回用量または複数回用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアル中の製剤が送達され得る。また製剤は、使用の直前には滅菌担体液体、例えば注射用水の添加しか要しないように、フリーズドライされた(freeze-dried)（凍結乾燥された(lyophilised)）状態で保管され得る。製剤化に従って調製された注射溶液および懸濁液は、滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から調製され得る。
【０１７９】
本発明に従う化合物はまた、例えば単層小ベシクル、単層大ベシクル、および多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与され得る。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１８０】
本発明に従う化合物はまた、標的にされた医薬の賦形剤としての可溶性ポリマーにカップリングされることもできる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリジンを網羅し得る。本発明に従う化合物はさらにまた、医薬の徐放を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、例えばデキストランとメタクリレートとのコンジュゲートなどのポリマー、ポリホスホエステル、様々な多糖類(polysaccharides)、およびポリアミン、およびポリ−ε−カプロラクトン、アルブミン、キトサン、コラーゲンまたは変性ゼラチン、ならびに架橋または両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマーなどとカップリングされ得る。
【０１８１】
腸内投与（経口または経直腸）に好適なものは、とりわけ、錠剤、糖衣錠、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ、または坐薬であり、局所使用に好適なものは、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡、エアロゾル、溶液（例えば、エタノールもしくはイソプロパノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１，２−プロパンジオールなどのアルコール中の溶液、あるいはそれら相互の混合物および／または水とそれらとの混合物中の溶液）、または粉末である。また局所使用に具体的に好適なものには、リポソーム調製物もある。
【０１８２】
軟膏を与える製剤のケースにおいて、活性化合物は、パラフィン系クリーム基剤または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに採用され得る。代わりに、活性化合物は、水中油のクリーム基剤または油中水の基剤とともにクリームへ製剤化され得る。
【０１８３】
経皮投与に適応される医薬製剤は、レシピエントの表皮と広範かつ密接に接触させるための、独立した膏薬として、送達され得る。よって、例えば、活性化合物は、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるとおり、イオン泳動により膏薬から供給され得る。
【０１８４】
具体的に上に言及された構成成分の他に、本発明に従う医薬はまた、医薬製剤の具体的なタイプに関し当該技術分野における通常の他の剤をも含んでいてもよいことは、言うまでもない。
【０１８５】
本発明はまた、
ａ）有効量の、式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に使用可能な塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、
ｂ）有効量のさらなる医薬活性化合物と
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１８６】
セットは、箱または蝋引き容器(cartons)、個々の瓶、袋、またはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、個別のアンプルを含んでいてもよく、その各々は、有効量の式Ｉで表される化合物、および／またはその薬学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物と、有効量のさらなる医薬活性化合物とを、溶解または凍結乾燥された形態で含有する。
【０１８７】
さらにまた、本発明に従う医薬は、ある知られた治療において、相加効果もしくは相乗効果を提供するために使用され得るか、および／またはある既存の治療の有効性を取り戻すために使用され得る。
【０１８８】
本発明に従う化合物の他に、本発明に従う医薬調製物はまた、さらなる医薬活性化合物、例えばがんの処置における使用のための前記さらなる医薬活性化合物、他の抗腫瘍医薬をも含んでいてよい。言及された他の疾患の処置のため、本発明に従う医薬調製物はまた、本発明に従う化合物の他に、それらの処置において当業者に知られているさらなる医薬活性化合物をも含んでいてよい。
【０１８９】
主たる一態様において、免疫応答の増強を、これを必要とする宿主においてするための方法が提供される。免疫応答は、宿主において、ＩＦＮ−γ放出を増大させること、制御性Ｔ細胞の産生もしくは活性化を減少させること、または抗原特異的記憶Ｔ細胞の産生を増大させることをはじめ、Ｔ細胞寛容を低減することによって、増強され得る。一態様において、方法は、抗体と併用して、または抗体の代わりに、本発明の化合物を宿主へ投与することを含む。具体的な副態様(subembodiments)において、抗体は、治療用抗体である。具体的な一態様において、１以上の受動的抗体と併用して、または前記受動的抗体の代わりに、本発明の化合物を投与することを含む、受動的抗体治療の有効性を増強させる方法が提供される。この方法は、がんなどの正常でない細胞増殖性の障害の処置のための抗体治療の有効性を増強し得るか、または感染性疾患の処置もしくは予防における治療の有効性を増強し得る。本発明の化合物は、例えばリツキシマブ、ハーセプチン、もしくはアービタックスなどの抗体と併用して、または前記抗体の代わりに、投与され得る。
【０１９０】
主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防をする方法が提供されるが、前記方法は、これを必要とする宿主において、別の抗がん剤が実質的にない下で本発明の化合物を投与することを含む。
【０１９１】
主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防を、これを必要とする宿主においてする方法が提供されるが、前記方法は、本発明の第１化合物を実質的に第１抗がん剤と併用して宿主へ投与すること、ならびに続いて、Ａ２Ａおよび／またはＡ２Ｂ受容体の第２アンタゴニストを投与することを含む。一副態様において、第２アンタゴニストは、別の抗がん剤が実質的にない下で投与される。主たる別の態様において、正常でない細胞増殖の処置または予防を、これを必要とする宿主においてする方法が提供されるが、前記方法は、本発明の化合物を実質的に第１抗がん剤と併用して宿主へ投与すること、および続いて、アンタゴニストの不在下で第２抗がん剤を投与することを含む。
【０１９２】
よって、ここに開示されたがん処置は、本発明の化合物での治療、または手術、放射線治療、もしくは化学治療と併用する前記治療として実行され得る。このタイプの化学治療は、以下のカテゴリーの抗腫瘍活性化合物のうち１以上の活性化合物の使用を包含し得る：
【０１９３】
（ｉ）アルキル化活性化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗薬、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、およびゲムシタビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；抗有糸分裂活性化合物（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド）；トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、およびカンプトテシン）、ならびに細胞分化活性化合物（例えばオールトランスレチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、およびフェンレチニド）などの、内科的腫瘍学において使用されるとおりの抗増殖／抗新生物／ＤＮＡ損傷活性化合物およびそれらの組み合わせ；
【０１９４】
（ii）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、エストロゲン受容体調節因子（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲステロン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、およびエキセメスタン）、ならびに例えばフィナステリドなどの５αレダクターゼのインヒビターなどの、細胞増殖抑制(cytostatic)活性化合物；
【０１９５】
（iii）例えば、マリマスタット等のメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビターを包含する、がん浸潤を阻害する活性化合物；
【０１９６】
（iv）成長因子機能のインヒビター、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Herceptin（商標）］および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン／トレオニンキナーゼインヒビター、例えば上皮成長因子ファミリーのインヒビター（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、AZD1839）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、OSI-774）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（CI 1033）などの、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼインヒビター）、例えば血小板由来成長因子ファミリーのインヒビター、ならびに例えば肝細胞成長因子ファミリーのインヒビター；
【０１９７】
（ｖ）ベバシズマブ、アンギオスタチン、エンドスタチン、リノミド、バチマスタット、カプトプリル、軟骨由来インヒビター、ゲニステイン、インターロイキン１２、ラベンダスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、組み換えヒト血小板因子４、テコガラン(tecogalan)、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、可溶性ＶＥＧＦ受容体キメラタンパク質、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＰＤＧＦ受容体、インテグリンのインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、抗ＶＥＧＦアプタマー、色素上皮由来因子、ならびに国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856、およびWO 98/13354に公開された化合物などの、抗血管新生活性化合物；
【０１９８】
（vi）コンブレタスタチンＡ４、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434、およびWO 02/08213に公開された化合物などの、血管破壊(vessel-destroying)剤；
（vii）アンチセンス治療、例えばISIS 2503、抗Ｒａｓアンチセンスなどの、上に言及された標的に向けられたもの；
【０１９９】
（viii）例えば、正常でないｐ５３または正常でないＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの正常でない修飾遺伝子の置き換えのためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのＧＤＥＰＴアプローチ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）、および多剤耐性遺伝子治療などの化学治療または放射線治療に対する患者の忍容性を増大させるためのアプローチを包含する、遺伝子治療アプローチ；ならびに
【０２００】
（ix）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインがトランスフェクトされた腫瘍細胞系の使用のためのアプローチ、および抗イディオタイプ抗体の使用のためのアプローチを包含する、免疫治療アプローチ；
【０２０１】
（ｘ）例えば、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌(live)、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチン アルファ、ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチン アルファ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、およびゲムシタビンを包含する、化学治療剤。
【０２０２】
表１からの医薬は、好ましくは、しかし排他的ではなく、式Ｉで表される化合物と組み合わせられ得る。
【表１６】
2020531526.tif 000028
【０２０３】
【表１７】
2020531526.tif 000029
【０２０４】
【表１８】
2020531526.tif 000030
【０２０５】
【表１９】
2020531526.tif 000031
【０２０６】
【表２０】
2020531526.tif 000032
【０２０７】
【表２１】
2020531526.tif 000033
【０２０８】
さらなる態様がなくとも、当業者は、上の記載を最も広い範囲において使用することができるものと考えられる。したがって、好ましい態様は、絶対的にいかようにも限定的ではない記述的開示として単に見なされるべきものである。
【０２０９】
よって、以下の例は、本発明を限定せずに説明することが意図される。別段の指示がない限り、パーセントデータは、重量パーセントを示す。すべての温度は、セルシウス度で示される。「従来のワークアップ」：必要な場合に水を加え、必要な場合にｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終産物の組成に応じるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ濾過し蒸発させ、産物をシリカゲル上のクロマトグラフィによって、および／または結晶化によって精製する。
【０２１０】
シリカゲル上のＲｆ値；質量分析：ＥＩ（電子衝突電離）：Ｍ＋、ＦＡＢ（高速原子衝突）：（Ｍ＋Ｈ）＋、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）
【０２１１】
略語のリスト
ＡＵＣ              血漿薬物濃度−時間曲線下免疫
Ｃmax                最大血漿濃度
ＣＬ                クリアランス
ＣＶ                変動係数
ＣＹＰ              シトクロムＰ４５０
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
Ｆ                  バイオアベイラビリティ
ｆa                 吸収率
ｉｖ                静脈内
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ    液体クロマトグラフィータンデム質量分析
ＬＬＯＱ            定量下限
ＮＣ                計算されていない
ＮＤ                決定されていない
ＰＥＧ              ポリエチレングリコール
Ｐｇｐ              透過性(Permeability)糖タンパク質
ＰＫ                薬物動態の（または薬物動態）
ｐｏ                Per os（経口の）
ｔ1/2                半減期
ｔmax                薬物の最大血漿濃度に達した時間
ＵＰＬＣ            超高性能液体クロマトグラフィー
Ｖss                 分布容積（定常状態での）
ｖ／ｖ              体積に対する体積
【０２１２】
例１：本発明の化合物の例
本発明はとくに、表2の化合物、ならびにその生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、および立体異性体、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物に関する。
【０２１３】
表２−本発明の化合物の例
【表２２】
2020531526.tif 000034
【０２１４】
【表２３】
2020531526.tif 000035
【０２１５】
【表２４】
2020531526.tif 000036
【０２１６】
【表２５】
2020531526.tif 000037
【０２１７】
【表２６】
2020531526.tif 000038
【０２１８】
【表２７】
2020531526.tif 000039
【０２１９】
【表２８】
2020531526.tif 000040
【０２２０】
【表２９】
2020531526.tif 000041
【０２２１】
【表３０】
2020531526.tif 000042
【０２２２】
【表３１】
2020531526.tif 000043
【０２２３】
【表３２】
2020531526.tif 000044
【０２２４】
【表３３】
2020531526.tif 000045
【０２２５】
【表３４】
2020531526.tif 000046
【０２２６】
【表３５】
2020531526.tif 000047
【０２２７】
【表３６】
2020531526.tif 000048
【０２２８】
【表３７】
2020531526.tif 000049
【０２２９】
【表３８】
2020531526.tif 000050
【０２３０】
【表３９】
2020531526.tif 000051
【０２３１】
【表４０】
2020531526.tif 000052
【０２３２】
【表４１】
2020531526.tif 000053
【０２３３】
【表４２】
2020531526.tif 000054
【０２３４】
【表４３】
2020531526.tif 000055
【０２３５】
【表４４】
2020531526.tif 000056
【０２３６】
【表４５】
2020531526.tif 000057
【０２３７】
【表４６】
2020531526.tif 000058
【０２３８】
【表４７】
2020531526.tif 000059
【０２３９】
【表４８】
2020531526.tif 000060
【０２４０】
【表４９】
2020531526.tif 000061
【０２４１】
【表５０】
2020531526.tif 000062
【０２４２】
【表５１】
2020531526.tif 000063
【０２４３】
【表５２】
2020531526.tif 000064
【０２４４】
【表５３】
2020531526.tif 000065
【０２４５】
【表５４】
2020531526.tif 000066
【０２４６】
【表５５】
2020531526.tif 000067
【０２４７】
【表５６】
2020531526.tif 000068
【０２４８】
【表５７】
2020531526.tif 000069
【０２４９】
【表５８】
2020531526.tif 000070
【０２５０】
【表５９】
2020531526.tif 000071
【０２５１】
【表６０】
2020531526.tif 000072
【０２５２】
【表６１】
2020531526.tif 000073
【０２５３】
【表６２】
2020531526.tif 000074
【０２５４】
【表６３】
2020531526.tif 000075
【０２５５】
【表６４】
2020531526.tif 000076
【０２５６】
【表６５】
2020531526.tif 000077
【０２５７】
【表６６】
2020531526.tif 000078
【０２５８】
【表６７】
2020531526.tif 000079
【０２５９】
表３−本発明の化合物のNMRプロファイル
ここに列挙された番号は、表２に開示された化合物に付された番号に対応する。
【表６８】
2020531526.tif 000080
【０２６０】
【表６９】
2020531526.tif 000081
【０２６１】
【表７０】
2020531526.tif 000082
【０２６２】
【表７１】
2020531526.tif 000083
【０２６３】
【表７２】
2020531526.tif 000084
【０２６４】
【表７３】
2020531526.tif 000085
【０２６５】
【表７４】
2020531526.tif 000086
【０２６６】
【表７５】
2020531526.tif 000087
【０２６７】
【表７６】
2020531526.tif 000088
【０２６８】
【表７７】
2020531526.tif 000089
【０２６９】
【表７８】
2020531526.tif 000090
【０２７０】
【表７９】
2020531526.tif 000091
【０２７１】
【表８０】
2020531526.tif 000092
【０２７２】
例２：本発明の化合物の調製および分析方法
使用されたすべての溶媒は市販されており、さらなる精製はせずに使用した。反応は典型的には、窒素の不活性雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは一般に、Silica gel 60（０．０３５〜０．０７０ｍｍ粒子サイズ）を使用して実行した。
【０２７３】
すべてのNMR実験は、プロトンNMRについて４００ＭＨｚでのBruker 400 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 400 NMR Spectrometer上、またはプロトンNMRについて３００ＭＨｚでのBruker 300 BBFOプローブを備えるBruker Mercury Plus 300 NMR Spectrometer上のいずれかで記録した。すべての重水素化溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％ ｖ／ｖ テトラメチルシランを含有していたが、これを参照シグナル（1Hおよび13Cともにδ＝０．００に設定）として使用した。
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳ分析は、UFLC 20-AD系およびLCMS 2020 MS検出器か、またはAgilent Technologies 1200シリーズからなる、SHIMADZU LC-MS機器上で実施した。使用されたカラムおよび条件は、種々のＨＰＬＣ方法において記載されている。カラム温度は、４０℃にて、述べられている流速であった。Diode Array検出器は、２００〜４００ｎｍでスキャンした。質量分析計は、ポジティブまたはネガティブモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。質量分析計は、ｍ／ｚ９０〜９００の間で、０．６ｓのスキャン時間でスキャンした。
【０２７５】
１．  Ｎ−［８−メトキシ−５−（オキサン−４−イル）キノリン−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
ａ．  １−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジニトロ−ベンゼン
２５０ｍＬ三ツ口丸底フラスコ中へ、硫酸（１００ｍｌ）中１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（５０．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を入れた。硝酸（２４ｍｌ、５３０ｍｍｏｌ）を０℃にて撹拌しながら滴加した。溶液を室温にて１ｈ撹拌し、１０００ｍｌの氷水でクエンチした。溶液を１０００ｍｌの酢酸エチルで２度抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮乾固させた。粗材料を酢酸エチル／ヘキサン（２：３）から再結晶させることで、２０．０ｇ（３２％）の１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジニトロベンゼンが黄色固体としてもたらされた。融点：１５０〜１５３℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8.19 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ９１％。Ｒｔ １．７３ｍｉｎ（方法Ａ）。[M+H]+ 276.8、278.9。
【０２７６】
鈴木反応のための一般手順
ｂ．  ４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
アルゴンの不活性雰囲気でパージかつ維持された３５０ｍＬ圧力タンク反応器中へ、１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジニトロベンゼン、９１％（１５．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、９５％（１３．７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体、９５％（４．４２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．５３ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、水（１２ｍｌ）に溶解されている）、エタノール（３１．６ｍｌ）、およびトルエン（３１６ｍｌ）を入れた。混合物を１００℃にて１ｈ撹拌し、室温まで冷却して、真空下で濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル：１／１）によって精製することで、１３．０ｇ（８６％）の４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランがオレンジ色固体として生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ９５％。Ｒｔ １．１７ｍｉｎ（方法Ｂ）。[M+あH]+ 281.2。
【０２７７】
ｃ．  ３−メトキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
２５０ｍｌ丸底フラスコ中へ、パラジウム／炭素、１０％（４．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍｌ）、および４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、９５％（１０．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を水素雰囲気下３５℃にて１５ｈ撹拌した。固体を濾別して捨てた。濾過物を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、７０／３０）によって精製することで、４．５１ｇ（５８％）の３−メトキシ−６−（オキサン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンが黄色固体として生産された。融点：１１６〜１１７℃。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 -4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.65 -3.53 (m, 2H), 3.46(s, 4H), 2.82 -2.64 (m, 1H), 1.93 -1.73 (m, 4H)。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ９７％。Ｒｔ １．０１ｍｉｎ（方法Ｃ）。[M+H]+ 223.1。
【０２７８】
キノキサリン環への環化のための一般手順
ｄ．  ８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メトキシ−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン、９７％（３．４１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、グリオキシル酸エチル、トルエン中５０％溶液（９．６４ｍｌ、９４．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を８０℃にて２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、粗材料を酢酸エチルで粉砕した。形成された固体を濾別してフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、勾配）によって精製することで、１．６２ｇ（３１％）の無色固体が生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ８０％。Ｒｔ １．７９ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 261.1。
【０２７９】
塩素を導入するための一般手順
ｅ．  ２−クロロ−８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノキサリン
８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、８０％（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を室温にて塩化ホスホリル（２７．１ｇ、１７７ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１０５℃にて３ｈ撹拌した。室温まで冷却後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンとの間で分配して、ＲＴにてもう１ｈ撹拌した。有機層を分離し、水性相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濾過し、濾過物を蒸発乾固させることで、１．７４ｇ（１００％）の標題化合物が黄色固体として与えられた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ８０％。Ｒｔ ２．３６ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 279.1。
【０２８０】
アミノ−キノキサリンを合成する一般手順
ｆ．  ８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２−イルアミン
高圧チューブ(high-pressure tube)中、２−クロロ−８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノキサリン、８０％（１．７４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物へ、水中アンモニア溶液、３２％（６０ｍｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、管(vessel)に封をして、混合物を１４０℃にて４ｈ撹拌した（ｍａｘ．２１ｂａｒ圧）。室温まで冷却後、混合物を蒸発乾固させてフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、勾配）によって精製することで、１．００ｇ（６０％）の無色固体が生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ７９％。Ｒｔ １．７１ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 260.1。
【０２８１】
アミド形成のための一般手順
ｇ．  Ｎ−［８−メトキシ−５−（オキサン−４−イル）キノリン−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
８−メトキシ−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−キノリン−２−イルアミン、７９％（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５．９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３．５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、混合物を室温にて３日間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリル／水でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、事前精製された画分をジクロロメタン／水でのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製することで、６．００ｍｇ（５％）の標題化合物がライトベージュ色固として生産された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11.20 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.58 - 8.57 (m, 1H), 8.24 - 8.23 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.72 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.56 (td, J = 11.5, 2.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 4H)。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） １００％。Ｒｔ ２．２６ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 272.1
【０２８２】
２．  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［８−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ｈ．  ４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロ−フェニル）ピリジン
アルゴンの不活性雰囲気でパージかつ維持された３５０ｍＬ圧力タンク反応器中へ、１−ブロモ−４−メトキシ−２，３−ジニトロベンゼン、９５％（５．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、９５％（４．４４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体、９０％（１．５６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、水（２ｍｌ）に溶解されている）、エタノール（１０ｍｌ）、およびトルエン（１００ｍｌ）を入れた。混合物を１００℃にて１５ｈ撹拌し、冷却後に蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、８０／２０）によって精製することで、４．０１ｇ（８１％）の４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロフェニル）ピリジンが黄色固体として生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ９５％。Ｒｔ ０．９０ｍｉｎ（方法Ｅ）。［M+H]+ 276.1。
【０２８３】
ニトロ基還元のための一般手順
ｉ．  ３−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン
２５０ｍｌ丸底フラスコ中へ、パラジウム／炭素、１０％（２．１３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、および４−（４−メトキシ−２，３−ジニトロフェニル）ピリジン、９５％（４．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を水素雰囲気下ＲＴにて１５ｈ撹拌した。固体を濾別して捨てた。濾過物を蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＭｅＯＨ、９５／５）によって精製することで、２．０ｇ（５２％）の３−メトキシ−６−（ピリジン−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンが黄色固体として生産された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 3.78 (s, 3H)。融点：１６５〜１６６℃。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ９１％。Ｒｔ ０．６４ｍｉｎ（方法Ａ）。[M+H]+ 216.0。
【０２８４】
ｊ．  ８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン
３−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン、９１％（１．７７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、および３−メトキシ−６−ピリジン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン、９３％（２．００ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解させ、次いでグリオキシル酸エチル、トルエン中５０％溶液（９．８５ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、反応混合物を８０℃にて３ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで粉砕することで沈殿物が与えられ、これを濾過後、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール、勾配）によってさらに精製することで、１．８０ｇ（４４％）の標題化合物が無色固体として生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） １００％。Ｒｔ １．４３ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 254.1。
【０２８５】
ｋ．  ２−クロロ−８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−キノキサリン
８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−キノリン−２−オン（１，８００ｇ、７，１０７ｍｍｏｌ）を室温にて塩化ホスホリル（３２．７ｇ、２１３ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を１０５℃にて３ｈ撹拌した。室温まで冷却後、混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とジクロロメタンとの間で分配し、ＲＴにてもう１ｈ撹拌した。沈殿物を濾別することで、８７０ｍｇ（３４％）の標題化合物が黄色固体として与えられた。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） ７５％。Ｒｔ １．８９ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 254.1。
【０２８６】
ｌ．  ８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−キノリン−２−イルアミン
高圧チューブ中、２−クロロ−８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−キノキサリン、７５％（８７０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この混合物へ、水中アンモニア溶液、３２％（５０ｍｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（２２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、管に封をし、混合物を１４０℃にて５ｈ撹拌した（ｍａｘ．２１ｂａｒ圧）。室温まで冷却後、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン、勾配）によって精製することで、１４０ｍｇ（２３％）の無色固体が生産された。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） １００％。Ｒｔ １．３３ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 253.1。
【０２８７】
尿素形成のための一般手順
ｍ．  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［８−メトキシ−５−（ピリジン−４−イル）キノリン−２−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
８−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−キノリン−２−イルアミン（１４０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルｄｉイミダゾール（１１７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に懸濁し、７０℃にて２０ｈ撹拌した。次いで４−メチルピペリジン−４−オール（８３．１ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を７０℃に手加え、混合物を７０℃にてもう３ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（水／アセトニトリル、勾配）によって直接精製した。数滴の１Ｎ ＨＣｌ溶液を、生成物を含有するウェルへ加えることで、蒸発乾固後の２１．０ｍｇ（９％）の塩酸塩の塩の標題化合物が黄色固体として生産された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10.14 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.97 - 8.94 (m, 2H), 8.42 - 8.39 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.82 (dt, J = 13.4, 4.3 Hz, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 4H), 1.16 (s, 3H)。ＨＰＬＣ／ＭＳ（純度） １００％。Ｒｔ １．７６ｍｉｎ（方法Ｄ）。[M+H]+ 394.2。
【０２８８】
３．  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ｎ．  ５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミン
発煙硝酸（１０９ｍｌ）と濃硫酸（１６０ｍＬ）との混合物を、０℃にて撹拌しながら、５−ブロモ−２−メトキシピリジン−４−アミン（３６．００ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコへ滴加した。混合物を室温にて１２ｈ撹拌し、氷水（４００ｍｌ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（４回、各５００ｍｌで）。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配）によって精製することで、５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミンが黄色固体（５．５４ｇ、１３％）として生産された。MS: m/z = 249.8 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
【０２８９】
ｏ．  ２−メトキシ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−４−アミン
ジオキサン（１７４ｍｌ）中５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン−４−アミン（４．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、フェニルボロン酸（２．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、および水（３７ｍｌ）を室温にて加えた。窒素を混合物中へ５分間通気させた後、混合物を８０℃にて１６ｈ撹拌した。固体を濾別した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配）によって精製することで、２−メトキシ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−４−アミンが黄色固体（３．９６ｇ、８１％）として生産された。MS: m/z = 246.3 [M+H]+。
【０２９０】
ｐ．  ２−メトキシ−５−フェニルピリジン−３，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（１３８ｍｌ）中２−メトキシ−３−ニトロ−５−フェニルピリジン−４−アミン（３．９６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、パラジウム／炭素、１０％（５１５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＨ２雰囲気下で室温にて１６ｈ撹拌した。反応が終わったとき、固体を濾別した。濾過物を真空下で濃縮することで、２−メトキシ−５−フェニルピリジン−３，４−ジアミンが黄色固体（３．３７ｇ、９７％）として生産された。MS: m/z = 216.3 [M+H]+。
【０２９１】
ｑ．  ５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オール
メタノール（１８１ｍｌ）中２−メトキシ−５−フェニルピリジン−３，４−ジアミン（３．３７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−オキソ酢酸エチル（１０．８６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌した。室温まで冷却後それを減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配）によって精製した。２つの位置異性体を回収し、第１画分を黄色固体としての５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オール（７５０ｍｇ、１９％）として同定した。MS: m/z = 254.0 [M+H]+。
【０２９２】
ｒ.  ５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル４−メチルベンゼン−１−スルホナート
ジクロロメタン（２４ｍｌ）中５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−オール（７５０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−メチルベンゼン−１−スルホニル塩化物（６１６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４１４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。溶液を室温にて２ｈ撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出し（１５０ｍｌで３回）、有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配）によって精製することで、５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル４−メチルベンゼン−１−スルホナートが緑色固体（８０６ｍｇ、６７％）として生産された。MS: m/z = 408.2 [M+H]+。
【０２９３】
ｓ．  ５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン
ジオキサン（８５ｍｌ）中５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル４−メチルベンゼン−１−スルホナート（８０６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９６６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を混合物中へ５分間通気させた後、混合物を１００℃にて１６ｈ撹拌した。反応が終わったとき、固体を濾別した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、勾配）によって精製することで、５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミンが黒色固体（１８５ｍｇ、３７％）として生産された。MS: m/z = 253.3 [M+H]+。
【０２９４】
ｔ．  フェニルＮ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（７４４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１８８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を５０℃にて６ｈ撹拌した。反応が終わったとき、固体を濾別した。濾過物を減圧下で濃縮することで、フェニルＮ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］カルバマートが白色固体（３００ｍｇ、粗）として生産された。MS: m/z = 373.2 [M+H]+。
【０２９５】
ｕ．  ４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中フェニルＮ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］カルバマート（１００ｍｇ、粗）の溶液へ、４−メチルピペリジン−４−オール（３１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３４．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。溶液を６０℃にて１２ｈ撹拌した。室温まで冷却後、反応を水（２０ｍｌ）の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍｌで３回）。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣を以下：カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、19 x 150mm 5um；８ｍｉｎまでに水中ＭｅＣＮ（１０ｍｍｏｌ／ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏをもつ）、３０％〜５０％勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍの条件下、分取ＨＰＬＣによって精製することで、４−ヒドロキシ−Ｎ−［５−メトキシ−８−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル］−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミドが黄色固体（３０．０ｍｇ、２ステップで４７％）として生産された。ＨＰＬＣ：９９．３％純度、室温＝４．１４ｍｉｎ。MS: m/z = 394.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.54-7.38 (m, 3 H), 4.37 (s, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.87-3.76 (m, 2 H), 3.34-3.24 (m, 2 H), 1.56-1.42 (m, 4 H), 1.16 (s, 3 H)。
【０２９６】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
Shimadzu LCMS-2020；カラム：Poroshell HPH-C18、3.0x50 mm、2.7 μm；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．２分までに１０％ Ｂ〜９５％ Ｂ、１．０分保つ；波長：２５４ｎｍ
【０２９７】
方法Ｂ：
Shimadzu LCMS-2020；カラム：Poroshell HPH-C18、3.0x50 mm、2.7 μm；移動相Ａ：水／５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１．３ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．１分までに１０％ Ｂ〜９５％ Ｂ、０．６分保つ；波長：２５４ｎｍ
【０２９８】
方法Ｃ：
Shimadzu LCMS-2020；カラム：Shim-pack XR-ODS、3.0x50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．２分までに５％ Ｂ〜１００％ Ｂ、１．０分保つ；波長：２５４ｎｍ
【０２９９】
方法Ｄ：
Agilent Technologies 1200シリーズ；カラム：Chromolith Performance RP18e；100 x 3 mm；移動相ＡＡ：水／０．１％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡ；勾配：０．２分間１％ Ｂ、３．８分までに１％ Ｂ〜１００％ Ｂ、０．４分保つ；流速：２ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２２０ｎｍ
【０３００】
方法Ｅ：
Shimadzu LCMS-2020；カラム：Shim-pack XR-ODS、3.0x50 mm、2.2 μm；移動相Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡ；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２．０分までに５％ Ｂ〜１００％ Ｂ、０．５分保つ；波長２５４ｎｍ
【０３０１】
例３：組み換え細胞中のヒトアデノシン受容体に対する阻害活性に関して本発明の化合物を試験する。
ヒトＡ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ１、およびＡ３受容体の機能活性を、アデノシン受容体の第２メッセンジャーであるｃＡＭＰの定量化によって決定した。
この目的のために、ヒトＡ２ＡまたはＡ２Ｂ受容体（ともにＧｓ共役）のいずれかを発現する組み換えＨＥＫ２９３細胞を３９４ウェルマイクロタイタープレート中へ播種し、試験化合物およびアゴニスト（NECA）を加えた。１５ｍｉｎのインキュベーション後、ＨＴＲＦ試薬（cAMP dynamic 2、Cis Bio）を加え、細胞ｃＡＭＰレベルを、ENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。
【０３０２】
ヒトＡ１およびＡ３受容体に対し、Ａ１またはＡ３受容体のいずれかを発現する組み換えＣＨＯ細胞を使用した。Ｇｉタンパク質と共役する両受容体として、以下のアッセイプロトコルを適応させた：
細胞を３８４ウェルプレート中へ播種し、フォルスコリン、試験化合物、およびアゴニスト（Ａ１受容体にはCPA、Ａ３受容体にはIB-MECA）を加えた。３０ｍｉｎのインキュベーション後、ＨＴＲＦ試薬（cAMP dynamic 2、Cis Bio）を加え、細胞ｃＡＭＰレベルをENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。
得られた生データをインヒビター対照および中性対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化し、正規化データを、GeneDataソフトウェアを使用してフィッティングした。
【０３０３】
本発明の化合物は、アデノシンＡ１およびＡ３受容体よりアデノシンＡ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体に対して高選択性を示す（例として表４中の本発明の化合物の例のいくつかのデータを参照）。
【０３０４】
具体的に、知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、驚くべきことに、Ａ２Ａ／Ａ２Ｂ二重活性を示すが（表４を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。あるいは本発明の化合物は、本明細書に開示の他の驚くべき利点と一緒に、少なくとも高Ａ２Ａ阻害活性を示すが、これは、過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防において高い有効性に繋がる。
【０３０５】
表４
【表８１】
2020531526.tif 000093
【０３０６】
【表８２】
2020531526.tif 000094
【０３０７】
【表８３】
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ＡはＩＣ５０値が＜１０ｎＭを意味し、ＢはＩＣ５０値が＜１００ｎＭを意味し、ＣはＩＣ５０値が＜１μＭを意味し、ＤはＩＣ５０値が＞１μＭを意味する。
【０３０８】
例４：内在性のヒトＡ２Ａ受容体に対する本発明の化合物の効果を試験する
内在性のＧｓ共役ヒトＡ２Ａ受容体の機能的活性を、この受容体が高度に発現されているＴ細胞において測定した。受容体活性の決定を、アデノシン受容体の第２メッセンジャーであるｃＡＭＰの定量化によって行った。
【０３０９】
要するに、ヒト汎Ｔ細胞を、新鮮な全血に由来するヒトＰＢＭＣから単離した（MACS Pan T Cell Isolation Kit、Miltenyi Biotec）。Ｔ細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレートに播種して試験化合物で処置した。室温にて１０ｍｉｎのインキュベーション後、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストであるCGS-21680を加え、プレートをもう４５ｍｉｎインキュベートした。最後に、ＨＴＲＦ試薬（cAMP Femto Kit、CisBio）をウェルへ加え、１ｈ後細胞ｃＡＭＰレベルを、ENVISION（Perkin Elmer）プレートリーダーを使用して決定した。
【０３１０】
得られた生データをインヒビター対照および中性対照（ＤＭＳＯ）に対して正規化し、正規化データを、Genedata Screenerソフトウェアを使用してフィッティングした。
【０３１１】
本発明の化合物はまた、Ａ２Ａアデノシン受容体アゴニストであるCGS-21680とともにインキュベートされたヒトＴ細胞に発現されたＡ２Ａ受容体も阻害することを示すが（ｃＡＭＰの定量化によって測定されたとおり）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。
【０３１２】
例５：ラットおよびマウスにおける本発明の化合物の薬物動態特性を試験する
本研究の目的は、本発明の化合物の単回の静脈内および経口投与後のメスのウィスター系ラット／マウスにおける薬物動態特性に関する情報を得ることであった。
【０３１３】
材料および方法：
動物実験（生存相(In-life phase)）
メスのウィスター系ラット／マウス（ｎ＝６）には、試験化合物の単回の静脈内（ボーラス）注射または経口投与（強制飼養による）のいずれかを受けさせた。０．２および１０ｍｇ／ｋｇ（化合物あたり）の用量を夫々、静脈内および経口(per os)で、ｉｖ投与にはＤＭＳＯ（０．２％）／PEG 200（４０％）／水の溶液として、経口投薬には水中Methocel（０．５％）／Tween 20（０．２５％）の懸濁液として、与えた。連続的な血液試料を、０．１（ｉｖのみ）、０．２５（ｐｏのみ）、０．５、１、２、４、６、および２４ｈ後、投与ルートあたり３匹の動物の舌下からイソフルレン吸入下で採取し、さらに処理することで血漿が得られた。また、投与ルートあたり３匹のラットの尿および糞試料も０〜２４ｈの時間間隔にわたり収集し、分析のためにプールした。
【０３１４】
生物分析(Bioanalytics)：
血漿、糞中の化合物濃度を、「Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics」にて先に開発されたタンデム質量分析検出（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）とともにＵＰＬＣ方法を使用して定量化した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系は、AB Sciex質量分析計API 5500 Q-trapと連動されたWaters Acquity UPLCからなった。ＵＰＬＣ分離を、溶離液として０．１％ ギ酸およびアセトニトリルをもつ移動相の勾配を使用する逆相カラム（HSS T3、１．８μＭ、２．１×５０ｍｍ）上で実行した。化合物の検出を、陽イオン化モードにおける複数の反応モニタリングを使用して実施した。血漿試料を内部標準（２０μｌ）でスパイクし(spiked)、アナライトを、三級ブチルメチルエーテル（ｔＢＭＥ）を使用してマトリックスから抽出した。有機相を窒素流の下で蒸発乾固させた。残渣をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のためにアセトニトリル／０．１％ ギ酸に溶解させた。糞試料をその４倍体積のエタノール／水混合物（４：１、ｖ／ｖ）でホモジナイズした。水性エタノール抽出物のアリコートを内部標準でスパイクし、アセトニトリル／水（１：１、ｖ／ｖ）で希釈し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ系中へ直接注入した。
【０３１５】
薬物動態評価：
薬物動態パラメータＣmaxおよびｔmaxを得られたデータから取得した。曲線下面積（ＡＵＣ）、クリアランス（ＣＬ）、体積（Ｖ）、半減期（ｔ1/2）、Ｆ、およびすべての用量−正規化値を、特注のソフトウェア「DDS-TOX」を使用して算出した。「DDS-TOX」値を数種の化合物について評価し、確証がある(validated)ソフトウェアWinNonLinによって与えられた値と匹敵することが示された。ＡＵＣ値を、線形アップ／対数ダウン(linear up/log down)方法を使用する非コンパートメント分析によって算出した。平均血漿濃度および誘導された薬物動態パラメータの数値データを、提示用に有効数字３桁に丸めた。経口バイオアベイラビリティおよび排出データ−用量の％として表現される−は、有効数字２桁を使用して表示する。
【０３１６】
知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントおよび同様のベンゾチアゾール誘導体とは対照的に、本発明の化合物は、驚くべきことに、がんに関係のある動物モデルとしてのマウスにおいてより良好な薬物動態特性を示すが（表６を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。
【０３１７】
表６−マウスにおけるＰＫデータ
【表８４】
2020531526.tif 000096
【０３１８】
【表８５】
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【０３１９】
例６：マウスＴ細胞に対する本発明の化合物の効果を試験する
背景：
腫瘍微小環境中のアデノシン（Ａｄｏ）は、Ａ２Ａ受容体を通したシグナリングによってＴ細胞活性を阻害し得、かつＴ細胞によるサイトカイン分泌を抑制し得る。CGS-21680等のＡ２Ａ特異的アゴニストも、Ｔ細胞サイトカイン分泌のin vitroおよびin vivoでの阻害という同じような働きをする。強力な潜在的Ａ２ＡアンタゴニストまたはＡ２Ａ／Ａ２Ｂ二重アンタゴニストは、この阻害からＴ細胞をレスキューし得る。本明細書中、我々は、マウス脾臓からの汎Ｔ細胞を使用して潜在的なＡ２ＡアンタゴニストまたはＡ２Ａ／Ａ２Ｂ二重アンタゴニストをこれらの活性に関しスクリーニングするという我々が確立したin vitro系を記載する。記載された方法は、Ｔ細胞サイトカイン産生の増強作用を評価するために、潜在的なＡ２ＡまたはＡ２Ａ／Ａ２Ｂ二重アンタゴニストと共にＡ２Ａアゴニストを添加することと組み合わせて、マウス脾細胞から精製された汎Ｔ細胞を刺激する、ＣＤ３／ＣＤ２８が予めコーティングされたビーズの使用を伴う。
【０３２０】
アッセイの記載：
簡潔には、マウス汎Ｔ細胞を、製造業者のプロトコルに従い汎Ｔ細胞単離キットMouse II（MACS Miltenyi biotech Cat# Order no. 130-095-130）を使用して、ＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓から精製する。精製されたＴ細胞を、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清をもつＲＰＭＩ培地中、Nunc（商標）９６ウェルポリスチレン丸底マイクロウェルプレートに播種する。細胞を、ＣＤ３／ＣＤ２８で予めコーティングされたビーズ（Dynabeads（商標）Mouse T-Activator CD3/CD28；Cat# 11456D）で活性化する前に３７℃にて１ｈ休ませる。３０ｍｉｎ後、細胞を、試験アンタゴニスト（単数または複数）の用量を変動させて処置する。細胞を、Ａ２ＡアゴニストであるCGS-21680（１μＭ）または中性対照（ＤＭＳＯ）で処置する前に、３７℃にて３０ｍｉｎ追加してインキュベートする。２４ｈインキュベーション後に上清中のＩＬ−２レベルを、４８ｈインキュベーション後に上清中のＩＦＮ−γレベルを、製造業者のプロトコルに従いＥＬＩＳＡ（R&D systems Cat# DY402 (IL-2)；DY485 (IFN-γ)）によって測定する。濃度を算出したら、ＤＭＳＯ対照とアゴニスト単独対照とのサイトカイン濃度の差を算出し（Δと呼ぶ）、各濃度のアンタゴニストによるレスキューのパーセンテージを、Microsoft Excelを使用することによって算出する。アンタゴニストの用量依存的なサイトカインレスキューのこれらパーセンテージをGraphPad PrismソフトウェアでプロットしてＩＣ５０を算出する。
【０３２１】
知られているアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるトザデナントとは対照的に、本発明の化合物は、阻害からＴ細胞をレスキューすることができ、またアデノシンまたはCGS-2168等のＡ２Ａ特異的アゴニストによって誘導されるとおりのサイトカイン分泌の抑制を防止することもできるが（表７を参照）、これは、上に開示されたとおりの過剰増殖性および感染性の疾患ならびに障害の処置および／または予防にとって好ましい。したがって、本発明の化合物は、驚くべきことに、免疫抑制を防止することができ、ひいては、抗腫瘍Ｔ細胞に誘導される腫瘍成長の阻害、転移がんの低減または破壊、および新血管新生の防止をサポートすることができる。
【０３２２】
表７
【表８６】
2020531526.tif 000098
【０３２３】
例７：注射バイアル
２回蒸留(bidistilled)した水中１００ｇの本発明の化合物および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎ 塩酸を使用してｐＨ６．５へ調整し、滅菌条件下で濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【０３２４】
例８：溶液
溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留した水中１ｇの本発明の化合物、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製する。ｐＨを６．８へ調整し、溶液を最大１ｌにし、放射線によって滅菌する。
【０３２５】
例９：アンプル
６０ｌの２回蒸留した水中１ｋｇの本発明の化合物の溶液を、滅菌条件下で濾過し、アンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させて、滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【国際調査報告】
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