(57)【要約】  ポリマーマトリックス中に分散された予め反応させた粒子状ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）を含む歯科用組成物であって、その組成物中のＭＴＡ含有量はその組成物の総重量に対して２０〜５０重量％の範囲である歯科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーマトリックス中に分散された予め反応させた粒子状ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）を含む歯科用組成物であって、前記組成物中のＭＴＡ含有量は前記組成物の総重量に対して２０〜５０重量％の範囲である歯科用組成物。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスは化学的に架橋されたポリマーまたは結晶性ポリマーを含む、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスはシリコーンおよび／または少なくとも１種の炭化水素ポリマーを含む、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項４】
前記予め反応させた粒子状ＭＴＡは０．１〜１００μｍの平均粒径を有する、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックスは前記組成物の総重量に対して１０〜９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項６】
歯の歯内療法に使用するための請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項７】
前記歯内療法は、逆根管充填、アペキシフィケーションのための根尖プラグ、歯根穿孔の修復、内部吸収、間接覆髄法、直接覆髄法、充填および根管封鎖からなる群から選択される、請求項６に記載の使用のための歯科用組成物
【請求項９】
（ｉ）セメント質に対して生体誘導性である、
（ｉｉ）血液供給が存在する場所を覆う硬組織（根尖孔、健康な歯髄との界面）を刺激し、それにより必要に応じてバイオロジカルシールを作り出すセメント質を再生させる、
（ｉｉｉ）炎症プロセスを促進しない、
（ｉｖ）組織再生を支持する、
（ｖ）歯髄および歯根周囲組織と生体適合性である、および／または
（ｖｉ）硬化もしくは未硬化状態において細胞毒性ではない
ことを特徴とする、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項１０】
前記歯科用組成物はｐＨの増加により抗菌性および／または抗細菌性である、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項１１】
前記歯科用組成物は血液または疑似体液のいずれかに曝露された場合にヒドロキシアパタイトを生成する、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項１２】
（ｉ）ＭＴＡ組成物を硬化させる工程と、
（ｉｉ）粒子状の硬化させたＭＴＡを得るために前記硬化させたＭＴＡを０．１〜１００μｍの平均粒径まで粉砕する工程と、
（ｉｉｉ）複合組成物を形成するために前記粒子状の硬化させたＭＴＡをヒドロゲルマトリックスの中に分散させる工程と
を含む、請求項１に記載の歯科用組成物の調製のためのプロセス。
【請求項１３】
（ｉ）セメント質に対して生体誘導性である、
（ｉｉ）血液供給が存在する場所を覆う硬組織（根尖孔、健康な歯髄との界面）を刺激し、それにより必要に応じてバイオロジカルシールを作り出すセメント質を再生させる、
（ｉｉｉ）炎症プロセスを促進しない、
（ｉｖ）組織再生を支持する、
（ｖ）歯髄および歯根周囲組織と生体適合性である、および／または
（ｖｉ）硬化もしくは未硬化状態において細胞毒性ではない
ことを特徴とする、請求項１２に記載の歯科用組成物。
【請求項１４】
前記歯科用組成物はｐＨの増加により抗菌性および／または抗細菌性である、請求項１２に記載の歯科用組成物。
【請求項１５】
前記歯科用組成物は血液または疑似体液のいずれかに曝露された場合にヒドロキシアパタイトを生成する、請求項１２に記載の歯科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、２０１７年６月６日に出願された米国仮出願第６２／５１５，９０６号の利益および優先権を主張するものであり、その内容は全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は歯内療法学の分野に関し、より詳細には歯内療法学のための充填材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は歯内療法用充填材料に関する。Ｄｅｎｔｓｐｌｙ  Ｓｉｒｏｎａ社専売のＰｒｏＲｏｏｔ充填材料などの一般的な充填材料は先行技術から公知である。ＰｒｏＲｏｏｔは反応性ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ：ｍｉｎｅｒａｌ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ  ａｇｇｒｅｇａｔｅ）組成物を主成分とすることができ、これは、とりわけ歯組織の再生を促進する未反応のＭＴＡの能力により過去において長年にわたって市場での販売に成功した。
【０００４】
但し、反応性ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）組成物は一般に、根管内への施用前に液体との混合による活性化を必要とする。時間のかかる混合工程を回避することができないため、この材料の取り扱いは常に反応性ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）組成物の主要な問題となっている。さらに、最適混合条件を観察することが歯内療法の成功のために必須であり得るため、実施者側での誤差またはばらつきは充填の品質にとって有害となり得る。
【０００５】
従って、著しく改良された取り扱い特性を有しながらも歯組織の再生を促進する能力を含む反応性ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）組成物のあらゆる利点を同時に維持する、改良された歯科用充填材料を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示は、既存の歯内療法用反応性ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）組成物の取り扱い特性を改善するための組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様では、本発明は、ポリマーマトリックスの中に分散された予め反応させた粒子状のミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）を含む歯科用組成物であって、本組成物中のＭＴＡ含有量は本組成物の総重量に対して２０〜５０重量％の範囲である歯科用組成物を提供することができる。
【０００８】
別の態様では、本発明は、（ｉ）ＭＴＡ組成物を硬化させる工程と、（ｉｉ）粒子状の硬化させたＭＴＡを得るために硬化させたＭＴＡを０．１〜１００μｍの平均粒径まで粉砕する工程と、（ｉｉｉ）複合組成物を形成するために粒子状の硬化させたＭＴＡをヒドロゲルマトリックス中に分散させる工程とを含む、歯科用組成物の調製のためのプロセスを提供することができる。
【０００９】
さらに別の態様では、本発明の態様のいずれかは、「ポリマーマトリックスは化学的に架橋されたポリマーまたは結晶性ポリマーを含む」、「ポリマーマトリックスはシリコーンおよび／または少なくとも１種の炭化水素ポリマーを含む」、「予め反応させた粒子状ＭＴＡは０．１〜１００μｍの平均粒径を有する」、「ポリマーマトリックスは本組成物の総重量に対して１０〜９０重量％の量で存在する」、「歯の歯内療法に使用するための歯科用組成物である」、「歯内療法は逆根管充填、アペキシフィケーションのためのアピカルプラグ、歯根穿孔の修復、内部吸収、間接覆髄法、直接覆髄法、充填および根管封鎖からなる群から選択される」、「本歯科用組成物はセメント質に対して生体誘導性（ｂｉｏ  ｉｎｄｕｃｔｉｖｅ）である」、「本歯科用組成物は血液供給が存在する場所を覆う硬組織（根尖孔、健康な歯髄との界面）を刺激し、それにより必要に応じてバイオロジカルシールを作り出すことができるセメント質を再生させる」、「本歯科用組成物は炎症プロセスを促進しない」、「本歯科用組成物は組織再生を支持する」、「本歯科用組成物は歯髄および歯根周囲組織と生体適合性である」、「本歯科用組成物は硬化もしくは未硬化状態において細胞毒性ではない」、「本歯科用組成物はｐＨの増加により抗菌性および／または抗細菌性である」、「本歯科用組成物は血液または疑似体液のいずれかに曝露された場合にヒドロキシアパタイトを生成する」という特徴の１つまたは任意の組み合わせによってさらに特徴づけることができる。
【００１０】
当然のことながら、図に示され、かつ本明細書に記載されているように本発明に関してそれ以外が存在するため、上に参照されている態様および例は非限定的なものである。例えば、本明細書に記載されているか図面に実証されているかそれ以外の方法で本発明の上に言及されている態様または特徴のいずれかを組み合わせて他の独自の構成を形成してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）（例えば、ＰｒｏＲｏｏｔ（登録商標）ＭＴＡ）などの歯科用セメントが当該材料の表面のカルシウムイオンの存在に基づいて歯組織の再生を促進する能力を備え得るという認識に着目している。さらに本発明は、予め反応させたＭＴＡを、歯組織の再生を促進する能力が維持され得る量でカルシウムイオンがＭＴＡの表面に存在する歯科用組成物として提供することができるというさらなる認識を提供する。従って本発明は、成分Ａおよび成分Ｂの両方が硬化させた歯科用セメント粒子を含み得る流動性の二成分歯科用組成物（成分Ａおよび成分Ｂ）を提供する。
【００１２】
１つの具体例では、硬化させたミネラル三酸化物集合体（ＭＴＡ）および／または硬化させた歯科用セメント粒子を本発明において提供することができる。有用なＭＴＡおよび／または硬化させた歯科用セメントは米国特許第５，４１５，５４７号、米国特許第５，７６９，６３８号、米国特許第７，８９２，３４２号および米国特許第８，６５８，７１２号に開示されており、これらの内容は全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。一般に、セメント（ポルトランドセメント、オールボーセメントおよび／またはそれ以外）と、任意に放射線不透過剤（例えば、酸化ビスマス、硫酸カルシウム、ＺｒＯ２、タングステン酸カルシウムおよび／またはそれ以外）と、任意にヒドロキシアパタイトとを含む粒子状材料を、液体（例えば、水、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プラスドンＫ９０（ＰＬＡＳＤＯＮＥ  Ｋ９０）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二ナトリウムおよびそれ以外およびそれらの混合物）と混合して歯科用セメント組成物を形成することができる。
【００１３】
歯科用セメント組成物が硬化したら（例えば、１分から５時間、好ましくは１分から２時間、より好ましくは１分から３０分）、次いで硬化させた歯科用セメントを粒子まで小さくして、０．１〜１００μｍの範囲の硬化させた歯科用セメント粒子を形成してもよい。
【００１４】
本発明は、少なくとも１種の重合性材料を含んでいてもよい。望ましくは、本粉末フィラー組成物は液体ポリイソプレン（例えばメタクリル化ポリイソプレン）を含んでいてもよい。第１の重合性材料は典型的には、本粉末フィラー組成物中に少なくとも約１ｗｔ％、好ましくは少なくとも約５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも約１０ｗｔ％の量で存在してもよい。さらに、第１の重合性材料は典型的には、粉末フィラー／根管充填材料組成物全体に対して約９９ｗｔ％未満、好ましくは約７５ｗｔ％未満、好ましくは約５０ｗｔ％未満の量で存在してもよいものと理解される。例えば、第１の重合性材料は典型的には、本組成物全体に対して約１ｗｔ％〜約９９ｗｔ％、好ましくは約５ｗｔ％〜約７５ｗｔ％、より好ましくは約１０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。
【００１５】
本発明の組成物に使用することができる重合性化合物の例（例えば、液体ポリイソプレンコポリマー）としては、限定されるものではないが、エポキシ修飾液体ポリイソプレン化合物（例えば、二官能性および多官能性エポキシシリコーン）などの開環反応を起こすことができる環式化合物ならびにアミン修飾液体ポリイソプレン化合物（例えば、アミノアルキル官能性液体ポリイソプレン）などの開環求核試薬が挙げられる。最も好ましい修飾液体ポリイソプレンは新規なものである。メタクリル化ポリイソプレンはＫｕｒａｒａｙ社から購入することができる。
【００１６】
本発明は少なくとも１種の開始成分をさらに含んでもよい。１つの具体例では、必須ではないがアミンおよび過酸化物の使用により架橋反応が生じ得ることが企図されている。任意に硬化剤は反応促進剤をさらに含んでいてもよい。１つの好ましいアルコールは過酸化物またはペンタノールであってもよい。過酸化物は過酸化水素、ＢＰＯ（ルペロックス（Ｌｕｐｅｒｏｘ）（登録商標）Ａ９８、過酸化ベンゾイル）を含んでもよい。他の実行可能な過酸化物が企図されている。
【００１７】
１つの好ましいアミンとしては、ｍ−フェニレンジアミン（ＭＰＤ）、ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）およびｐ−フェニレンジアミン（ＰＤＰ）などの芳香族ジアミンが挙げられるが、他のアミンおよび／またはジアミンを利用してもよい。任意に、熱、光（ＵＶおよび／またはＩＲ）あるいはそれ以外などのエネルギー源をアミン成分の代わりに利用して、過酸化物による架橋を達成してもよい。
【００１８】
「反応促進剤」は硬化させた表面を乾燥させ、かつ酸素阻害を克服するものと考えられている。１つの好ましい反応促進剤としてはＨＥＭＡ（２−ヒドロキシエチルメタクリルレート）が挙げられるが、メタクリル酸グリシジル（２，３−エポキシプロピルメタクリルレート）またはメタクリル酸ラウリル（メタクリル酸ドデシル）も反応促進剤のための実行可能な代替物であり得る。
【００１９】
本組成物は１種以上のフィラーを含んでいてもよい。本発明に係る有用な放射線不透過性を有するフィラーとしては、限定されるものではないが、Ａｇ、ＴｉＯ２、Ｌａ２Ｏ３、ＺｒＯ２、ＢａＳＯ４、ＣａＷＯ４、ＢａＷＯ４、Ｆｅ２Ｏ３およびＢｉ２Ｏ３、ＣｅＯ２、ＭｇＯ、ＺｎＯ、Ｗ、ＷＯ３、ランタニド塩、ポリマー顆粒、バリウムもしくはストロンチウム含有ガラスなどの無機フィラーが挙げられる。当該ガラスはインビボでのフッ化物放出のためのフッ化物を含有していてもよい。放射線不透過剤はそれが含まれている場合、本組成物全体の少なくとも約２０ｗｔ％、好ましくは少なくとも約３０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも約４０ｗｔ％の量で存在してもよい。さらに放射線不透過剤は、本粉末フィラー組成物全体の約８０ｗｔ％未満、好ましくは約７０ｗｔ％未満、好ましくは約６０ｗｔ％未満の量で存在してもよい。例えば放射線不透過剤は、本組成物全体の約２０ｗｔ％〜約８０ｗｔ％、好ましくは約３０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、より好ましくは約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。放射線不透過剤はそれが含まれている場合、少なくとも３種類の放射線不透過剤材料を含んでいてもよい。１つの具体例では、少なくとも３種類の放射線不透過剤は、約２０〜約７０％のＣａＷＯ４、約３０〜約５０％のＣａＷＯ４および約３５〜約４５％のＣａＷＯ４を含む。
【００２０】
用いることができる他のフィラーとしては、限定されるものではないが、シリカ、アルミナ、マグネシア、チタニア、無機塩、金属酸化物、（例えば、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、水酸化カルシウムまたはそれ以外）、バイオガラス、ミネラル三酸化物集合体およびガラスが挙げられるが、必須ではない。他のフィラー材料は、本粉末フィラー組成物全体の少なくとも約０．１ｗｔ％、好ましくは少なくとも約１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも約５ｗｔ％の量で存在してもよい。さらに他のフィラー材料は、本粉末フィラー組成物全体の約２５ｗｔ％未満、好ましくは約２０ｗｔ％未満、より好ましくは約１５ｗｔ％未満の量で存在してもよい。例えば他のフィラー材料は、本組成物全体の約０．１ｗｔ％〜約２５ｗｔ％、好ましくは約０．５ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、より好ましくは約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の範囲の量で存在してもよい。
【表１】
2020522536.tif 000002
【００２１】
ＰｒｏＲｏｏｔ  ＭＴＡは、硬化させたＭＴＡ粒子の他の製剤のためのプレースホルダーであってもよい。１つの具体的な製剤では、ＰｒｏＲｏｏｔ  ＭＴＡは、３：１の粉末：液体比で水と混合されたオールボーセメントであってもよい。このシナリオでの液体は脱イオン水である。脱イオン水は好ましい精製水であってもよい。脱イオン水は、「ナトリウム、カルシウム、鉄および銅のようなカチオンおよび塩素イオンおよび硫酸イオンなどのアニオンなどのその鉱質イオンのほぼ全てが除去されている」。ＰｒｏＲｏｏｔ  ＭＴＡ（上に記載されている）を当該化合物の中に混合することができたら、その表面のイオンが脱イオン水の中に移動する。ＰｒｏＲｏｏｔ  ＭＴＡによって生成される治癒および再生の重要な成分はこれらのイオンであってもよい。
【００２２】
二酸化ケイ素のグレードは、最小限の疎水性を有するように選択してもよい。二酸化ケイ素の好ましいグレードはＡｅｒｏｓｉｌ  ２００  Ｐｈａｒｍａフュームドシリカであってもよい。
【００２３】
当該製剤は、公知の抗炎症特性を有する水不溶性の粘性液体であってもよいトコフェロールも含んでいてもよい。
【００２４】
ＭＴＡそれ自体は再治療可能であることが知られていないかもしれない。しかし、ＭＴＡが粉砕された粒子の形態でポリマーマトリックス中に存在し得る場合、それはあらゆる他のフィラーと同様に反応する。ガッタパーチャは再治療可能であることが広く知られているかもしれないが、その中にＭＴＡ粒子を有するガッタパーチャはそれを変化させない。これは、ＲＯＩにおいて言及されているように、シリコーンポリマーマトリックスにも当て嵌まる。
【００２５】
約１００ｎｍ〜約５００μｍの範囲の様々な粒径を有する硬化した（硬化させたか部分的に硬化させた）ＭＴＡ粒子を提供してもよい。典型的には、約２５ミクロン超、好ましくは約４０ミクロン超の様々な粒径を有する硬化したＭＴＡ粒子を提供してもよい。さらに、約２２５ミクロン未満、好ましくは約２００ミクロン未満の様々な粒径を有する硬化したＭＴＡ粒子を提供してもよい。例えば、約２５ミクロン〜約２００ミクロン、好ましくは約４０ミクロン〜約２００ミクロンの範囲の様々な粒径を有する硬化したＭＴＡ粒子を提供してもよい。
【００２６】
また、これらの硬化したＭＴＡ粒子は異なる形態（球状、血小板状、線形状、粒状）であってもよい。これらの異なる粒子は各種粉砕作業（ボルテックス、凍結、ボールミル、衝撃、高圧粉砕ロール、遊星リングローラーミル）を使用して得ることができる。これらの異なる形態および粉砕手順は本歯科用化合物に異なる特性を与える。硬化したＭＴＡ粒子は本歯科用化合物の１〜５０％を構成する。
【００２７】
必須ではないが２種類以上の異なる硬化したＭＴＡ粒子を提供し得るものと理解される。１つの具体例では、約２５ミクロン〜約７５ミクロンの範囲の様々な粒径を有する第１の硬化させたＭＴＡ材料および約１５０ミクロン〜約２２５ミクロンの範囲の様々な粒径を有する第２の硬化させたＭＴＡ材料（第１の硬化させたＭＴＡ材料とは異なる）を有する歯科用組成物を提供してもよい。
【００２８】
本発明は、本歯科用組成物の調製のためのプロセスを提供してもよい。本プロセスは、ＭＴＡ組成物を用意する工程と、このＭＴＡ組成物を少なくとも部分的に硬化させる工程と、粒子状の硬化したＭＴＡを得るためにこの少なくとも部分的に硬化させたＭＴＡ組成物を０．１〜５００μｍの平均粒径まで粉砕する工程と、歯科用化合物を形成するためにこの粒子状の硬化したＭＴＡを非水性マトリックスの中に分散させる工程とを含んでもよい。好ましくは、必須ではないがこのＭＴＡ組成物を粉砕工程の前に完全に硬化させる。
【００２９】
これらの化合物のためのマトリックスはシリコーンポリマー、樹脂および／またはガッタパーチャであってもよい。これらの化合物は、他の添加剤（放射線不透過剤、増粘剤、低粘稠化剤、着色剤）を含んでいてもよい。これらの歯科用化合物は歯の歯内療法に使用するためのものであってもよい。より具体的には、それは逆根管充填、アペキシフィケーションのための根尖プラグ、歯根穿孔の修復、内部吸収、間接覆髄法、直接覆髄法、充填、根管封鎖である。
【００３０】
当業者であれば、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく例示されている実施形態および本明細書中の記載に対して様々な修正を行うことができることを理解しているであろう。本発明の趣旨および範囲内の全てのそのような修正は添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。「約」という用語は、指定の値の±５％、好ましくは指定の値の±３％、より好ましくは指定の値の±１％を意味する。
【国際調査報告】
2020522536.tif 000003
2020522536.tif 000004
2020522536.tif 000005