(57)【要約】式（Ｉ）2020503330.tif 000035に示す、（ＲＳ）−７−（３−クロロ−６−メチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イルアミノ）へプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド（チアネプチン）のシュウ酸塩／共結晶（チアネプチンシュウ酸塩）が明細書において開示される。一態様では、本開示はまた、コルチコステロイド誘発性の心理学的副作用の処置のための第１世代の治療法として開発されるべき、チアネプチンシュウ酸塩の製剤を提供する。
2020503330.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３】
2020503330.tif 000034
に示す、（ＲＳ）−７−（３−クロロ−６−メチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イルアミノ）へプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド（チアネプチン）のシュウ酸塩／共結晶（チアネプチンシュウ酸塩）。
【請求項２】
前記チアネプチンシュウ酸塩が結晶性である、請求項１に記載の塩／共結晶。
【請求項３】
前記塩が、結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの塩およびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂ、またはそれらの組合せである、請求項２に記載の塩／共結晶。
【請求項４】
前記塩が、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂまたはそれらの組合せである、請求項２に記載の塩／共結晶。
【請求項５】
チアネプチンシュウ酸塩の前記塩／共結晶を、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項６】
前記塩／共結晶が、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、一シュウ酸塩形態Ａまたはそれらの組合せである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結晶形態が、約８．２、８．６、９．１および９．５度２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す、請求項４に記載の無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ。
【請求項８】
前記チアネプチンヘミシュウ酸塩結晶形態Ａが、約４．５、８．２、８．６、９．１、９．５、１１．５、１４．２、１５．２、１５．８、１６．４、１９．２、２２．１、２３．９、２６．９および２７．４度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記結晶形態Ａが、図２と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、請求項４に記載の無水チアネプチンヘミシュウ酸塩結晶形態Ａ。
【請求項１０】
以下の少なくとも１つ：
（ａ）図２において示されるピークのうちの少なくとも４つを示すＸＰＲＤパターン、
（ｂ）図５と実質的に同じＦＴ−ＩＲスペクトル、および
（ｃ）図６と実質的に同じＮＭＲスペクトル
によって特徴付けられる、請求項４に記載の無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ。
【請求項１１】
前記結晶形態が、約１０．２および１０．５度２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す、請求項４に記載の無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩。
【請求項１２】
前記結晶形態が、約７．５、８．３、１０．２、１０．５、１１．９、１４．７、１６．２、１６．３、１７．９、１８．７、２１．０、２１．７および２２．１度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記結晶形態が、図１０と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、請求項４に記載の無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ。
【請求項１４】
図１０において示されるピークのうちの少なくとも４つを示すＸＰＲＤパターンによって特徴付けられる、請求項４に記載の無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ。
【請求項１５】
前記結晶形態が、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａである、請求項４に記載の無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態。
【請求項１６】
前記結晶形態が、約１０．２および１０．５度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１５に記載の無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態。
【請求項１７】
前記結晶形態が、約７．５、８．３、１０．２、１０．５、１１．９、１４．７、１６．２、１６．３、１７．９、１８．７、２１．０、２１．７および２２．１度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記結晶形態が、図９と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、請求項１５に記載の無水結晶性チアネプチンシュウ酸塩形態。
【請求項１９】
前記結晶形態が、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂである、請求項４に記載の無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態。
【請求項２０】
前記結晶形態が、図１４と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す、請求項１９に記載の無水結晶性チアネプチンシュウ酸塩形態。
【請求項２１】
前記組成物が、固体形態、液状形態、懸濁液形態、持続放出形態、遅延放出形態または徐放形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記共結晶が、結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの塩およびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂ、またはそれらの組合せである、請求項３に記載の共結晶。
【請求項２３】
前記共結晶が、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂまたはそれらの組合せである、請求項４に記載の共結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、チアネプチンシュウ酸塩の多形形態を含むチアネプチンの塩／共結晶の分野にあり、塩および多形形態を作製する方法ならびにそれらを含む医薬組成物も記載されている。
【０００２】
関連出願
本出願は、その内容および開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１６年１２月２８日出願の、米国仮特許出願第６２／４３９，５３３号の利益および同出願からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
開示の背景
チアネプチン、すなわち７−［（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキソ−１１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［２，１］ベンゾチアゼピン−１１−イル）アミノ］へプタン酸は、認知回復効果を有する抗うつ剤である。研究者は、チアネプチンが、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するために使用できることを報告している（Ｏｎｄｅｒ  Ｅ．ら（２００５年）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２１巻：１７４〜１７９頁）。
【０００４】
チアネプチンは、古典的な三環系抗うつ剤に類似した構造を共有しているが、その薬理学的挙動は特有である。より一般には市販名Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標）、Ｃｏａｘｉｌ、Ｔａｔｉｎｏｌ、ＴｉａｎｅｕｒａｘおよびＳａｌｙｍｂｒａにより公知であるチアネプチンは、うつ病の治療のために、欧州、アジアおよびラテンアメリカで現在、入手可能である。チアネプチンは、グルタミン酸作動系をモジュレートし、ストレスおよびステロイドの使用期間の間に観察される、阻害性神経可塑性を反転させる。グルタミン酸作動系をモジュレートする際に、チアネプチンは、海馬、扁桃および前頭前皮質中のグルタミン酸レベルを正常化する。ゲノムおよび非ゲノム機構によって、グルタミン酸のモジュレートは、可塑性を回復し、長期増強の阻害を軽減し、コルチコステロイドへの慢性曝露により誘発される構造的変化を反転させる。
【０００５】
チアネプチンの抗不安特性、および神経内分泌ストレス応答をモジュレートする報告されているその能力は、チアネプチンが、ＰＴＳＤの処置に使用することができることを示唆する。実際に、いくつかの検討により、チアネプチンは、その状態の特徴的な症状の多くを改善することが報告されているので、ＰＴＳＤを有する患者に対して有効な治療法となることが示されている（Ｃｒｏｃｑ  ＬおよびＧｏｕｊｏｎ  Ｃ：  Ｔｈｅ  Ａｎｘｉｏ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｓｙｃｈｏｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｍｅｄ、１９９４年；２６巻（２号）：１９２〜２１４頁；Ｒｕｍｙａｎｔｓｅｖａ  ＧＭおよびＳｔｅｐａｎｏｖ  ＡＬ：  Ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ  （ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｅｈａｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００８年；３８巻：５５〜６１頁；およびＦｒａｎｃｉｓｋｏｖｉｃ，  Ｔａｎｊａら、「Ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂａｔ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．」Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉａ  Ｄａｎｕｂｉｎａ  ２３巻（３号）（２０１１年）：２５７〜２６３頁）。
【０００６】
ステロイド曝露により引き起こされるその構造的変化および長期増強（ＬＴＰ）の阻害を反転させるチアネプチンの能力を含むその神経保護作用に加え、チアネプチンは、コルチコステロイドにより処置された患者における神経認知機能異常および類似の副作用を処置するのに潜在的に有用であることが報告されている。チアネプチンが認知機能を回復する能力は、一部の動物モデルでもやはり観察されている。
【０００７】
コルチコステロイドは、その抗炎症特性のため、喘息、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、腎炎症候群、がん、臓器移植、自己免疫性肝炎、過敏性反応、心原性ショックおよび敗血症性ショック、グルココルチコイド欠損症（アディソン病および汎下垂体機能低下症）および多発性硬化症を含む、多数の疾患および状態の処置に使用される。身体がストレスを受けると、副腎は、コルチゾールなどのコルチコステロイドを放出する。合成コルチコステロイドは、副腎によって天然に産生されるステロイドホルモンを疑似することにより働く。これらのホルモンは、身体の循環系に放出されると、炎症および身体の免疫応答を調節する一助となる。一般的な合成コルチコステロイドには、プレドニゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンおよびメチルプレドニゾンが含まれる。合成コルチコステロイドで身体の正常なホルモンレベルを補うと、炎症を低減するゲノムカスケードを誘発して、免疫応答を抑制する。このゲノムカスケードは、細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に、ステロイドを結合させることにより開始する（Ｄａｔｓｏｎ，  ＮＡら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｕｓｉｎｇ  ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  ２００１年；１４巻（４号）：６７５〜６８９頁）。
【０００８】
合成コルチコステロイドの幅広い使用および治療的利益があるにも関わらず、これは、多数の悪影響を及ぼす心理学的、代謝的および身体的副作用を引き起こすことが多い（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＴＰ、Ｂｏｓｔｗｉｃｋ  ＪＭ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  ２００６年；８１巻（１０号））。このような身体的副作用の例を表１に示す。心理学的副作用には、気分および不安障害、行動障害、認知障害および精神障害が含まれる。
【表１】
2020503330.tif 000003
【０００９】
認知障害、不安症および気分障害は、コルチコステロイドの使用の最も一般的な心理学的副作用である。とりわけ、長期ステロイド処置を必要とする患者の場合、これらの作用は、クオリティオブライフを低下させる。例えば、コルチコステロイドを服用している個体の３３％（約１３００万人）は、作業記憶および短期記憶、宣言的記憶、集中力持続時間および集中力（知的能力および作業能力）、ならびに実行機能の欠損を示すことが報告されている（Ｓｔｏｕｄｅｍｉｒｅ  Ａ、Ａｎｆｉｎｓｏｎ  Ｔ、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｊ．  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌｉｒｉｕｍ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ．  Ｇｅｎ  Ｈｏｓｐ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  １９８４年；１４１巻：３６９〜３７２頁）。極端な場合、ステロイドは、せん妄および認知症（持続的記憶障害）および躁病さえ誘発し得る（Ｖａｒｎｅｙ  ＮＲ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｂ、ＭａｃＩｎｄｏｅ  ＪＨ．  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  １９８４年；１４１巻：３６９〜３７２頁）。
現在、コルチコステロイドの使用に関連する、不安症および気分障害などの認知障害および類似の神経病理学的障害の処置のために指定されている、ＦＤＡ承認薬はない。三環系抗うつ剤は、ステロイドによって引き起こされた精神病理学的副作用をモジュレートする有用な治療剤となることは明白ではなく、実際にはこれらの症状を悪化させることがある（Ｌｅｗｉｓ  ＤＡ、Ｓｍｉｔｈ  ＲＥ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  １４  Ｃａｓｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  １９８３年；５巻：３１９〜３３２頁）。さらに、炎症性障害を処置するためのコルチコステロイドの代替物は存在せず、すなわち、コルチコステロイドを使用しなければならない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｏｎｄｅｒ  Ｅ．ら（２００５年）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２１巻：１７４〜１７９頁
【非特許文献２】Ｃｒｏｃｑ  ＬおよびＧｏｕｊｏｎ  Ｃ：  Ｔｈｅ  Ａｎｘｉｏ−Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｓｙｃｈｏｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｂｙ  ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ．  Ｐｓｙｃｈｏｌ  Ｍｅｄ、１９９４年；２６巻（２号）：１９２〜２１４頁
【非特許文献３】Ｒｕｍｙａｎｔｓｅｖａ  ＧＭおよびＳｔｅｐａｎｏｖ  ＡＬ：  Ｐｏｓｔ−ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｓｔｒｅｓｓ  （ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｅｈａｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００８年；３８巻：５５〜６１頁
【非特許文献４】Ｆｒａｎｃｉｓｋｏｖｉｃ，  Ｔａｎｊａら、「Ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂａｔ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．」Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉａ  Ｄａｎｕｂｉｎａ  ２３巻（３号）（２０１１年）：２５７〜２６３頁
【非特許文献５】Ｄａｔｓｏｎ，  ＮＡら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ｕｓｉｎｇ  ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  ２００１年；１４巻（４号）：６７５〜６８９頁
【非特許文献６】Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＴＰ、Ｂｏｓｔｗｉｃｋ  ＪＭ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｄｖｅｒｓｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ．  ２００６年；８１巻（１０号）
【非特許文献７】Ｓｔｏｕｄｅｍｉｒｅ  Ａ、Ａｎｆｉｎｓｏｎ  Ｔ、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｊ．  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｌｉｒｉｕｍ  ａｎｄ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ．  Ｇｅｎ  Ｈｏｓｐ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  １９８４年；１４１巻：３６９〜３７２頁
【非特許文献８】Ｖａｒｎｅｙ  ＮＲ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｂ、ＭａｃＩｎｄｏｅ  ＪＨ．  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．  １９８４年；１４１巻：３６９〜３７２頁
【非特許文献９】Ｌｅｗｉｓ  ＤＡ、Ｓｍｉｔｈ  ＲＥ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：  Ａ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  １４  Ｃａｓｅｓ  ａｎｄ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  １９８３年；５巻：３１９〜３３２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、本明細書において、コルチコステロイド処置により誘発される、神経認知機能異常および関連する精神病理学的障害の処置において使用するための、チアネプチンの一層安定な化学製剤、結晶性塩およびその多形に関する。これらの障害には、ＰＴＳＤおよび急性ストレス障害を含む外傷およびストレス要因関連障害、大うつ障害、持続性抑うつ障害、双極性障害および月経前不快気分障害を含む抑うつ障害、アルツハイマー病および多発脳梗塞性認知症などの神経変性疾患、ならびに注意欠陥多動性障害を含む神経発達障害が含まれる。本開示はまた、喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置において使用することができる。
【００１２】
発明の要旨
一部の態様では、本開示は、本明細書において、結晶形態および多形形態を含む、式Ｉに示す（ＲＳ）−７−（３−クロロ−６−メチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イルアミノ）へプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシド（チアネプチン）のシュウ酸塩／共結晶（チアネプチンシュウ酸塩）を含む。
【化１】
2020503330.tif 000004
【００１３】
チアネプチンヘミシュウ酸塩は、式（ＩＩ）として示される。
【化２】
2020503330.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン遊離塩基およびシュウ酸の重ね合わせたＸＲＰＤパターン。
【００１５】
【図２】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターン。
【００１６】
【図３】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＤＳＣプロファイル。
【００１７】
【図４】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＴＧＡプロファイル。
【００１８】
【図５】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＦＴＩＲスペクトル。
【００１９】
【図６】チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６中）。
【００２０】
【図７】チアネプチンヘミシュウ酸塩（ジアニオン）の、楕円形を用いた非対称単位のＯｒｔｅｐ図。
【００２１】
【図８】シュウ塩（中央）と４分子のチアネプチンとの間の水素結合。
【００２２】
【図９】チアネプチン遊離塩基、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ＋チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの間のＸＲＰＤ比較。
【００２３】
【図１０】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターン。
【００２４】
【図１１】チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａに関するＦＴ−ＩＲスペクトル。
【００２５】
【図１２】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＡのＤＳＣプロファイル。
【００２６】
【図１３】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＡのＴＧＡプロファイル。
【００２７】
【図１４】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＢのＸＲＰＤパターン。
【００２８】
【図１５】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトル。
【００２９】
【図１６】チアネプチン一シュウ酸塩形態ＢのＤＳＣプロファイル。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施形態の詳細な説明
本開示は、チアネプチンシュウ酸塩、より詳細にはチアネプチンヘミシュウ酸塩および／またはチアネプチン一シュウ酸塩の塩／共結晶形態に関する。チアネプチンの塩／共結晶の特性は、チアネプチン遊離塩基またはチアネプチンナトリウム（現在の、チアネプチンの入手可能な形態）などのチアネプチンの１つまたは複数の公知の形態に比べて改善されている。塩／共結晶は、以下に限定されないが、水和物および溶媒和物を含むがこれら限定されないいくつかの形態、ならびにチアネプチンのシュウ酸に対する様々な化学量論比をとることができる。本開示はまた、以下に限定されないが、多形およびアモルファス形態を含む、チアネプチンシュウ酸塩の他の形態を含む。本開示はまた、チアネプチンシュウ酸塩の塩／共結晶を含む医薬組成物、それらの塩／共結晶を作製する方法、および関連する処置方法を提供する。
【００３１】
本開示の一実施形態は、シュウ酸塩／共結晶（チアネプチンシュウ酸塩）である。
【００３２】
一部の実施形態では、チアネプチンシュウ酸塩は結晶性である。
【００３３】
一部の実施形態では、塩／共結晶は、結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂまたはそれらの混合物である。
【００３４】
一部の実施形態では、塩／共結晶は、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂ、またはそれらの組合せである。
【００３５】
チアネプチンシュウ酸塩の塩／共結晶、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【００３６】
一部の実施形態では、医薬組成物の塩／共結晶は、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ、一シュウ酸塩形態Ａまたはそれらの組合せである。
【００３７】
一部の実施形態では、医薬組成物の塩／共結晶は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａである。
【００３８】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、約８．２、８．６、９．１および９．５度２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３９】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、約８．２、８．６、９．１および９．５度２θに、関連する許容値が０．３度２θで、少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００４０】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、約４．５、８．２、８．６、９．１、９．５、１１．５、１４．２、１５．２、１５．８、１６．４、１９．２、２２．１、２３．９、２６．９および２７．４度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００４１】
一部の実施形態では、無水チアネプチンヘミシュウ酸塩結晶形態Ａは、図２と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００４２】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、ａ）図２に示すピークのうちの少なくとも４つを示すＸＲＰＤパターン、ｂ）図５と実質的に同じＦＴ−ＩＲスペクトル、およびｃ）図６と実質的に同じＮＭＲスペクトルのうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。
【００４３】
一部の実施形態では、結晶形態は、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａである。
【００４４】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、約１０．２および１０．５度２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００４５】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、約１０．２および１０．５度２θに、関連する許容値が０．３度２θで、少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００４６】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、約７．５、８．３、１０．２、１０．５、１１．９、１４．７、１６．２、１６．３、１７．９、１８．７、２１．０、２１．７および２２．１度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００４７】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、図１０と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００４８】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、ａ）図１０に示すピークのうちの少なくとも４つを示すＸＲＰＤパターン、およびｂ）図１１と実質的に同じＦＴ−ＩＲスペクトルのうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。
【００４９】
一部の実施形態では、結晶形態は、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂである。
【００５０】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂは、約１０．４および１０．８度２θに少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００５１】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂは、約１０．４および１０．８度２θに、関連する許容値が０．３度２θで、少なくとも１つのピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【００５２】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂは、約７．４、７．８、１０．４、１０．８、１３．７、１４．８、１５．６、１６、１７．５、１９．９、２１．０、２０．２、２０．４、２０．９、２１．３、２１．６および２１．９度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００５３】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂは、図１４と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００５４】
一部の実施形態では、無水結晶性チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂは、ａ）図１４に示すピークのうちの少なくとも４つを示すＸＲＰＤパターン、およびｂ）図１５と実質的に同じＦＴ−ＩＲスペクトルのうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。
【００５５】
一部の実施形態では、本医薬組成物は、固体形態、液状形態、懸濁液形態、持続放出形態、遅延放出形態または徐放形態にある。
【００５６】
一部の実施形態では、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物を含み、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、約１０．２および１０．５度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００５８】
一部の実施形態では、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物を含み、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、約１０．２および１０．５度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを、関連する許容値が０．３度２θで示す。
【００５９】
一部の実施形態では、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物を含み、結晶形態が、約７．５、８．３、１０．２、１０．５、１１．９、１４．７、１６．２、１６．３、１７．９、１８．７、２１．０、２１．７および２２．１度２θからなる群から選択される少なくとも１つのピークをさらに含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００６０】
一部の実施形態では、無水チアネプチンシュウ酸塩結晶形態は、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａおよびチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの混合物を含み、結晶形態は、図９と実質的に同じＸＲＰＤパターンを示す。
【００６１】
この開示の様々な実施形態の塩／共結晶形態は、医薬組成物を含め、チアネプチンナトリウムと比べて、安定性、生体利用率の改善、吸湿性がより低いこと、一層一定となるｐＫ、ならびに一層容易な加工および製造を実現する。
【００６２】
一態様では、本開示はまた、コルチコステロイド誘発性の心理学的副作用の処置のための第１世代の治療法として開発されるべき、チアネプチンシュウ酸塩の製剤を提供する。
【００６３】
本開示の様々な実施形態の塩／共結晶形態におけるチアネプチンシュウ酸塩は、うつ病の治療に現在使用されているチアネプチンの製剤（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））よりも高い融点を有しており、結晶安定性がより高く、したがって、錠剤形態での製品性能が改善することを示唆する。そのため、チアネプチンシュウ酸塩は、Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標）と比べて、錠剤形成がより容易であり、有害事象および重大な有害事象がより少ないなど、耐容性が改善されている。
【００６４】
本開示の一部の実施形態では、チアネプチンヘミシュウ酸塩（形態Ａ）および／または一シュウ酸塩（形態Ａおよび／または形態Ｂ）の塩は、医薬組成物に組み込むことができる。一部の実施形態では、本組成物は、以下の形態：持続放出、制御放出、遅延放出または徐放のうちのいずれか１つにある。一部の実施形態では、チアネプチンヘミシュウ酸塩および／または一シュウ酸塩混合物は、ポリマーを含む親水性マトリックス系に組み込むことができる。チアネプチンヘミシュウ酸塩および／または一シュウ酸塩混合物は、ポリマーが水性媒体と接触して膨潤し、系の表面上にゲル層を形成した際に、親水性マトリックスから、溶出、拡散、および／または浸食によって、放出される。
【００６５】
別の実施形態では、チアネプチンヘミシュウ酸塩（形態Ａ）ならびに／あるいは一シュウ酸塩（形態Ａおよび／または形態Ｂ）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで１つの層が実質的に放出される前に別の層が実質的に放出されるように、チアネプチンヘミシュウ酸塩および／またはシュウ酸塩からなる２つまたはそれより多い層を含む医薬組成物に組み込むことができる。別の実施形態では、チアネプチンのヘミシュウ酸塩および／またはシュウ酸塩は、ペレットを含む医薬組成物に組み込むことができ、ここで、ペレットは、現在入手可能なチアネプチン（例えば、ＳＴＡＢＬＯＮ（登録商標）、ＣｏａｘｉｌまたはＴａｔｉｎｏｌ）の放出よりも実質的に長い期間にわたりチアネプチンを放出することができるよう、様々な程度または組成のコーティングを有する。
【００６６】
別の実施形態では、チアネプチンのヘミシュウ酸塩（形態Ａ）ならびに／あるいは一シュウ酸塩（形態Ａおよび／または形態Ｂ）の塩は、経口投与に好適な、浸透圧的に活性な医薬組成物に組み込むことができる。経口投与に好適な、浸透圧的に活性な医薬組成物、浸透圧ポンプ、浸透圧薬物送達および他の浸透圧技法は、以下に限定されないが、ＯＲＯＳ（登録商標）プッシュプルおよびＯＲＯＳ（登録商標）三層医薬組成物を含むことができる。別の実施形態では、チアネプチンのチアネプチンヘミシュウ酸塩（形態Ａ）ならびに／あるいはチアネプチン一シュウ酸塩（形態Ａおよび／または形態Ｂ）の塩は、ＯＲＯＳ（登録商標）薬物送達系に組み込むことができる。経口投与に好適な浸透圧的に活性な医薬組成物などのチアネプチンのシュウ酸塩を含む、このような制御放出医薬組成物は、現在販売されている形態のチアネプチンナトリウム塩よりも持続性の長い治療作用をもたらすことができる。
【００６７】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、カプセル剤、錠剤、ドラジェ剤、丸剤、ロゼンジ剤、散剤および粒剤などの固形剤形にあることができる。適切な場合、これらの剤形は、腸溶コーティングなどのコーティング剤により調製されてもよく、あるいはそれらは、当分野で周知の方法により、持続放出または延長放出などの、１種または複数種の有効成分の制御放出を実現するよう製剤化されてもよい。ある種の実施形態では、本組成物は、ゆっくりとした放出、制御放出または徐放の形態にある。用語「徐放」は、医薬品科学の分野において広く認識されており、本明細書では、長期間（例えば１時間に等しいかまたはそれより長時間）かけて（最初から最後まで、またはその期間）、環境に剤形から活性化合物または薬剤を制御放出することを指すよう使用される。徐放剤形は、長期間にわたり実質的に一定の速度で薬物を放出するか、または薬物の実質的に一定量が、長期間にわたり、徐々に放出される。本明細書において使用される用語「徐放」には、これらの用語が、医薬品科学において使用されている通り、用語「制御放出」、「延長放出」、「持続放出」または「遅延放出」が含まれる。本組成物はまた、溶液剤、エマルション剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む、液状剤形にあってもよい。本組成物は、１日１回の投与のために製剤化され得る。
機器技法
機器技法
【００６８】
本発明によって得られた結晶形態の同定は、以下に限定されないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当分野で公知の方法によって行うことができる。さらに、操作者、機器および他の関連する変化により、塩／共結晶の分析上の物性評価に関して、ある程度の誤差範囲がもたらされ得ることを理解すべきである。
示差走査熱量測定：
【００６９】
分析は、ＤＳＣ  Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１を使用して、未処理試料に関して行った。試料は、アルミニウムの蓋で気密密封したアルミニウム製パン中で秤量した。分析は、１０Ｋ／分で２５℃から３５０℃まで試料を加熱することにより行った。
【表２】
2020503330.tif 000006
熱重量分析：
【００７０】
ＴＧ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１を使用して、未処理試料に関して行った。試料は、アルミニウムの穴あき蓋で気密密封したアルミニウム製パン中で秤量した。分析は、１０Ｋ／分で２５℃から４５０℃まで試料を加熱することにより行った。
【表３】
2020503330.tif 000007
【表４】
2020503330.tif 000008
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
【００７１】
Ｘ線粉末回折パターンは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ線回折計を使用して得た。
【００７２】
Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ線回折計に、銅源（Ｃｕ／Ｋα１．５４０６Å）を装備した。ディフラクトグラムは、１度／秒で３６０度にわたり回転しながら、反射モードで、４０ｍＡで４０ｋＶの出力設定で、周囲条件下、制御ソフトウェア（Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒバージョン２．２ｄ）を使用して取得した。
【表５】
2020503330.tif 000009
【表６−１】
2020503330.tif 000010
【表６−２】
2020503330.tif 000011
【表７】
2020503330.tif 000012
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）：
【００７３】
Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ５０（Ｓｍａｒｔ  Ｐｅｒｆｏｒｍｅｒ  Ｄｉａｍｏｎｄ、ＤＴＧＳ  ＫＢｒ検出器、ＩＲ源およびＫＢｒビームスピリッターを装備したＡＴＲモジュール分光計）を使用して、未処理試料に対する分析を行った。以下の表８に記載したパラメータを使用して、試料を測定した。
【表８】
2020503330.tif 000013
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：
【００７４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計で周囲温度で取得した。ＮＭＲ分光分析のため、ＤＭＳＯ−ｄ６中、約５〜５０ｍｇ溶液として試料を調製した。各試料について、ｔ１＝１秒の遅延で１６回のトランジエントを２５℃で採集した。
結晶構造データ：
【００７５】
結晶データはすべて、室温でＭｏ  Ｋα照射（λ＝０．７１０７３Å）およびグラファイトモノクロメータを使用して、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｘｃａｌｉｂｕｒ  Ｓ機器で採集した。構造解明および精密化にＳＨＥＬＸ９７を使用し、ＳＨＥＬＸ９７はＦ２に基づいた。非水素原子を異方的に精密化した。炭素原子および窒素原子に結合した水素原子は、計算した位置に加えた。ヒドロキシル水素原子は、フーリエマップを使用して位置を決定し、そしてその位置を精密化した。ｍｅｒｃｕｒｙプログラムを、単結晶データに基づいて、Ｘ線粉末パターンの図および算出に使用した。
定義
【００７６】
本明細書および添付の特許請求の範囲の目的のために、特に示さない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される、数量、百分率または比率を表すすべての数、および他の数値は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されているものとして理解すべきである。本明細書で使用する場合、用語「約」の意味は、それが使用される文脈に依存する。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン上のピークの位置に関して使用する場合、用語「約」は、±０．３度２θの関連する許容値内のピークを含む。例えば、本明細書で使用する場合、「約１０．０度２θ」のＸＲＰＤピークは、記載したピークが、９．７〜１０．３度２θに発生することを意味する。固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル上のピークの位置に関して使用する場合、用語「約」は、記載した位置の±０．２ｐｐｍ以内のピークを含む。例えば、本明細書で使用する場合、「約１００．０ｐｐｍ」の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルピークは、記載したピークが９９．８〜１００．２ｐｐｍに発生することを意味する。したがって、特に反対の記載がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、得ようとする所望の特性に応じて様々となり得る概数である。
【００７７】
本明細書で使用する場合、ＸＲＰＤパターンに関連する用語「実質的に」は、参照パターンに共通の、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のピーク（恐らくは、振幅が異なる）を有するスペクトル、または参照ピーク内の±０．３度２θの許容値を有するパターンを指す。ＮＭＲパターンに関すると、「実質的に」とは、参照パターンに共通の、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のピーク（恐らくは、振幅が異なる）を有するスペクトル、または参照ピーク内の±０．２ｐｐｍの許容値を有するパターンを指す。ＦＴ−ＩＲパターンに関すると、「実質的に」とは、参照パターンに共通の、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のピーク（恐らくは、振幅が異なる）を有するスペクトル、または参照ピーク内の±０．５ｃｍ−１の許容値を有するパターンを指す。
【００７８】
本明細書で使用する場合、用語「共結晶」は、室温でその各々が固体である、２つの分子の分子付加物を指す。チアネプチンシュウ酸塩共結晶は、チアネプチンと、およびシュウ酸塩、ヘミシュウ酸塩および一シュウ酸塩のいずれか１つとの分子付加物である。付加物の２つの分子は、両分子間で水素の移動なしに、水素結合を形成する。
【００７９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、１つの指示対象に明示的および明確に限定されない限り、複数の参照物を含む。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびその文法上の変化形は、非限定的であることが意図されており、こうして、リスト中の項目の列挙は、列挙した項目に置き換えることができる、または追加することができる他の類似の項目を除外しない。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その用語の後に特定されている要素または工程を含むことを意味するが、このような要素または工程のいずれも、包括的ではなく、実施形態は、他の要素または工程を含むことができる。
【００８２】
当業者によって理解される通り、任意のすべての目的で、特に、記載されている説明を提示するという点に関して、本明細書において開示されているすべての範囲はまた、任意およびすべての可能な部分範囲および部分範囲の組合せも包含する。列挙されているいずれの範囲も、十分に説明したものとして、および同じ範囲を少なくとも均等の半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分けることができるものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書において議論されている各範囲は、下から３分の１、真ん中の３分の１および上から３分の１などに容易に分けることができる。当業者によってやはり理解される通り、「まで」、「少なくとも」、「より大きい」、「未満」などの言い回しはすべて、記載されている数字を含み、次に上記で議論されているような部分範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解される通り、範囲は、個々のメンバーのそれぞれを含む。
【実施例】
【００８３】
（実施例１）
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａ
出発原料（ＳＭ）である１００〜１０００ｍｇの（ＲＳ）−７−（３−クロロ−６−メチル−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−イルアミノ）へプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび２０〜２００ｍｇのシュウ酸（１当量）をアセトン（２〜２０ｍＬ）中で混合し、この溶液をすべてが溶解するまで、４０〜６０℃で加熱した。この濁りのない溶液を室温で冷却し、１２〜２４時間、撹拌した。白色沈殿物を真空下で回収し、アセトンで洗浄して、４０〜６０℃で１２〜２４時間、乾燥した。
【表９】
2020503330.tif 000014
ＤＳＣ／ＴＧＡ
【００８４】
図３に例示されているチアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＤＳＣプロファイルは、試料の分解の直前に起こる吸熱事象によって特徴付けられた。２０５℃（開始は２０４．４３℃）のピークは、試料の融解によるものであり、幅広いショルダーは、分解に関連するものであった。
【００８５】
図４に例示されている、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＴＧＡプロファイルは、無水化合物に典型的である。試料の分解は、８．１３％ｗ／ｗとなる第１の重量減少によって特徴付けられ、０．５当量のシュウ酸に相当した。チアネプチン：シュウ酸との間に１：０．５の化学量論が示唆された。シュウ酸塩は、２００℃を超える非常に高い融点を示し、このときに、融解と分解が同時に発生した。
ＸＲＰＤ
【００８６】
図１および２は、チアネプチンヘミシュウ酸塩のＸＲＰＤパターンを例示する。
【表１０−１】
2020503330.tif 000015
【表１０−２】
2020503330.tif 000016
【００８７】
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルおよびピークは、図５および表１１に例示されている。出発原料との比較により、３３００ｃｍ−１におけるＮＨ伸縮の喪失、およびシュウ酸塩の存在に起因する、Ｃ＝Ｏ伸縮に帰属する１６１５ｃｍ−１における幅広いバンドの出現を含む、多数の差異があることが示された。
【表１１−１】
2020503330.tif 000017
【表１１−２】
2020503330.tif 000018
ＮＭＲ
【００８８】
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの１Ｈ−ＮＭＲ（図６を参照されたい）により、アミン部分近傍のプロトンのシグナルが、出発原料と比べて、低磁場にシフトすることが示された。このことは、コフォーマーの塩基性窒素とカルボキシル部分との間に相互作用がある可能性があることを示唆する。コフォーマーの存在および試料の化学量論のどちらも、１Ｈ−ＮＭＲ分析によって確認することができなかった。
【００８９】
1H-NMR  (400  MHz,  dmso-d6)  δ  (ppm):  1.10-1.32  (m,  4H),  1.38-1.54  (m,  4H),  2.16  (t,  J  =  7.5  Hz,  2H),  2.40-2.58  (広幅バンド,  2H  +  DMSO-d6),  3.37  (s,  3H),  5.34  (s,  1H),  7.33-7.60  (m,  4H),  7.76  (br  s,  2H),  7.82  (br  s,  1H).
【００９０】
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、三斜晶系Ｐ−１として結晶化し、ａ＝９．５４７７（７）Å、ｂ＝１１．４５１４（１０）Å、ｃ＝１１．８９１８（１２）Å、α＝１１３．０７１（９）、β＝９４．３５１（７）°およびγ＝１００．１６４（７）°であった。非対称ユニットは、１個のプロトン化チアネプチン分子および半分子のシュウ酸から作製されている（図７を参照されたい）。この塩の化学量論は、チアネプチン対シュウ酸塩が２：１であり、シュウ酸塩がジアニオンであることを意味する。
【００９１】
シュウ酸ジアニオンは、４つの別のチアネプチン分子と水素結合を形成する（表１２および図８を参照されたい）。図８に示す通り、チアネプチンのカルボキシル基は、カルボキシレート基と相互作用し、アミノ基は、シュウ酸の２個の酸素原子と二股に分かれた水素結合を形成する。
【表１２】
2020503330.tif 000019
【表１３】
2020503330.tif 000020
Ｕ（ｅｑ）は、直交したＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義する。
【表１４−１】
2020503330.tif 000021
【表１４−２】
2020503330.tif 000022
【表１４−３】
2020503330.tif 000023
溶解度
【００９２】
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの溶解度を、以下の表１５に示す通り、標準緩衝液を使用して、様々なｐＨでチアネプチンナトリウム塩の溶解度と比較した。
【表１５】
2020503330.tif 000024
吸湿性
【００９３】
チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの吸湿性を、チアネプチンナトリウム塩の吸湿性と比較した。チアネプチン試料の結晶は、以下の表１６〜１７に示す通り、様々な温度および相対湿度（ＲＨ）パラメータの下、開放空気中または密閉条件（クリンプしたガラス製バイアル）中で観察した。吸湿性は、１日目、３日目および７日目に、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ（ＫＦ）法を使用して、試料中の水を百分率（％）として測定した。チアネプチンナトリウムは、非常に吸湿性（表１７）であるが、チアネプチンヘミシュウ酸塩の水分含量は、開放空気中でもクリンプしたガラス製バイアル中でも、７日後に、実質的に変化がなかった（表１６）。
【表１６】
2020503330.tif 000025
【表１７】
2020503330.tif 000026
Ｐ＝１日目の、かなり吸湿性の試料の目視可能な分解のため、実施しなかった。
（実施例２）
チアネプチンヘミシュウ酸塩および一シュウ酸塩形態Ａの混合物
【００９４】
上記の反応を、より小規模で繰り返し、新規化学種の形成を確認した。１０〜１００ｇのチアネプチン遊離塩基を２００〜２０００ｍＬのアセトンに溶解し、この溶液を加熱還流した。２〜２０ｇ（１当量）のシュウ酸をこの濁りのない溶液に加え、得られた混合物を４０〜６０℃で３０〜６０分間、撹拌した。コフォーマーは直ちに溶解し、濁りのない溶液が観察された。数分後、白色沈殿物の形成が観察された。次に、この混合物を室温で冷却し、１２〜２４時間、撹拌した。この白色沈殿物を真空下で回収し、アセトンで洗浄して、４０〜６０℃で１２〜２４時間、乾燥した。
【００９５】
上記の反応を繰り返して、ヘミシュウ酸塩形態Ａとの混合物中でのチアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの存在を確認した。このような混合物は、独立して調製した２つの化学種を混合することにより得ることもできた。
【００９６】
混合物のＤＳＣ分析は、２つの別個の吸熱ピークを示した。１７６℃で第１の吸熱ピーク（１７４．６４℃で開始）が、および２００℃（開始は１９５．４５℃）で第２の吸熱ピークが検出され、これは、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの融解および分解に起因するものであった。ＴＧ分析により、試料は乾燥していること、および分解は１７℃未満において、およそ１２％および９％の重量が減少する２つの区別される事象で起こることが確認された。
【００９７】
この混合物の融点分析は、ＤＳＣ分析中に観察された第１の事象は、その分解（１６６、１７８および１８８℃で目視可能なような）なしに、試料の融解に起因したことを強調した。第２の吸熱事象が、試料の融解と共に始まり、その後、分解した。
相互変換スラリー試験
【００９８】
混合物にスラリー実験を施し、２種の塩の間で変換が起こる可能性を評価した。１００ｍｇを２ｍＬの単一溶媒に懸濁し、室温で３日間および７日間、ならびに５０℃で３日間、およそ２００ｒｐｍでの磁気撹拌下に置いた。この後、これらの試料をＸＲＰＤ分析により確認し、得られたディフラクトグラムを出発原料のＸＲＰＤパターンおよびチアネプチンヘミシュウ酸塩形態ＡのＸＲＰＤパターンと比較した。スラリー実験の結果を、表１８に示す。
【表１８】
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チアネプチンヘミシュウ酸塩の安定性
【００９９】
これらの分析により、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、そのより高い融点およびスラリー実験中の安定性により、最も熱力学的に安定な形態であることが確認された。チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの相安定性を評価するため、いくつかのスラリー実験を異なる溶媒中または溶媒混合物中、および異なる温度条件で行った。ＸＲＰＤパターンの重要な改変は、試験後に観察されなかった。さらに、安定性試験を、様々な温度（２５〜６０℃）および相対湿度（０〜７５％Ｃ）の条件で行った。すべての試験条件において、結晶形態は、なかった。磨砕および水混錬実験を同様に行い、それらは、相シフトを誘発しなかった。実施したスラリー実験および安定性試験に基づくと、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａは、熱力学的に安定な形態であると考えることができる。
【０１００】
チアネプチンとシュウ酸との間の反応比が２：１である場合、チアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａの形成が好ましい一方、この比が、ある低極性溶媒中で１：１である場合、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの形成が有利となった。
（実施例３）
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａ
【０１０１】
以下の合成方法論を使用して、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａを調製した。４０〜６０℃で、磁気撹拌下、２００〜２０００ｍＬの酢酸エチル中に２〜２０ｇのチアネプチンを溶解した。１５〜３０分間後、濁りのない温溶液を室温まで冷却し、撹拌下、９０〜１８０分間放置したが、溶液は濁りのないままであった。１〜１０ｇのシュウ酸を２０〜２００ｍＬの酢酸エチルに室温で溶解し、濁りのない溶液（濃度＝５０ｍｇ／ｍＬ）を得た。次に、８〜８０ｍＬのシュウ酸溶液（１当量）を、上記の室温で磁気撹拌下のチアネプチン溶液に迅速に加えた。白色粉末が、直ちに沈殿した。６０〜９０分後、懸濁液を真空下で回収し、酢酸エチルで洗浄して、真空下（１０−２ａｔｍ）、室温で一晩、乾燥した。
【０１０２】
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａに関するＸＲＰＤ回折パターンおよびそのピークリストを、図１０および表１９にそれぞれ示す。チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａに関するＦＴ−ＩＲスペクトルを図１１に報告し、そのピークリストは表２０に報告する。
【表１９−１】
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【表１９−２】
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【表２０−１】
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【表２０−２】
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【０１０３】
図１２において報告されたＤＳＣプロファイルは、１７５℃（開始は１７４．８℃）で鋭い吸熱ピークを示し、これは、試料の融解に関連している。それはまた、試料の再結晶化に関連する１７９℃での発熱ピークを示した。２つの吸熱事象も１９６℃で観察された。これらのピークは、チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａの融解に関係している一方、幅広いピークは、シュウ酸の分解によるものであった。
【０１０４】
図１３において報告されたＴＧＡプロファイルは、ＤＳＣプロファイルにおいて観察された熱的事象中に、試料が分解することだけしか示さなかった。ＣＯ２へのシュウ酸の分解により引き起こされた重量減少は、１６．４％であった。
【０１０５】
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ａは、無水で、わずかに吸湿性であり、高湿度下（７５％ＲＨ）、および水混錬により、４０〜６０℃でチアネプチンヘミシュウ酸塩形態Ａに転換し始めた。それは、水なしでミル粉砕した場合、およびより温和な条件（２５℃および６０〜７５％ＲＨ）中、または湿度なし（ＲＨ≒０％）で高温（４０〜６０℃）に保管した場合、安定であると思われた。
【０１０６】
２種の形態間で、室温での水溶解度の有意な差異は目視で観察されなかった（１ｍｇ／ｍＬ未満）。
（実施例４）
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂ
【０１０７】
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂを調製するために、５０ｍｇのチアネプチン遊離塩基を６．０ｍＬのニトロメタンに溶解した。１０ｍｇ（１当量）のシュウ酸を０．５ｍＬのニトロメタンに溶解し、得られた溶液をチアネプチンの溶液に加えた。添加の直後に、この反応混合物を氷浴中で冷却した。およそ７分後、白色沈殿物を真空下で回収し、ＸＲＰＤによって分析した。
【０１０８】
チアネプチン一シュウ酸塩形態Ｂのディフラクトグラムおよび対応するピークリストを、図１４および表２１に報告する。チアネプチン一シュウ酸塩形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルを図１５に報告し、そのピークリストを表２２に報告する。
【表２１】
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【表２２】
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【０１０９】
ＤＳＣプロファイル（図１６）は、１７８℃（開始は１７７．３℃）で鋭い吸熱ピークを示し、これは、試料の融解に関連した。これは、１９７℃で起こる２つの吸熱事象をも示した。これらの事象は、チアネプチン一シュウ酸塩の融解に関係している可能性が高い一方、幅広いピークは、シュウ酸の分解によるものであった。
【０１１０】
ある種の実施形態を例示して説明したが、以下の特許請求の範囲において規定されるようなより幅広い態様での技術から逸脱することなく、当該分野の通常の知識に従って、本明細書において変更および修正をすることができることを理解すべきである。
【０１１１】
本開示は、この出願において記載されている特定の実施形態に関するものに限定されない。多くの修正および変形が、当業者に明白である通り、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本開示の範囲内にある、機能的に等価な方法およびデバイスは、本明細書において列挙されているものに加えて、上述の説明から当業者には明白となろう。このような修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に収まることが意図されている。本開示は、こうした特許請求の範囲に与えられる等価物の全範囲を伴って、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定される。本開示が、当然ながら様々になり得る、特定の方法またはデバイスに限定されないことを理解されたい。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するために過ぎず、制限することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【０１１２】
本明細書において参照されているすべての公報、特許出願、交付特許、および他の文献は、あたかも個々の公報、特許出願、交付特許または他の文献の各々が、具体的かつ個々に示されて参照によりそれらの全体が参照により組み込まれていると示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれている本文中に含まれる定義は、本開示における任意の定義に矛盾する範囲で除外される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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