(57)【要約】本発明は、置換複素環式化合物及びその薬学的に許容される塩を使用して急性骨髄性白血病などの血液疾患を処置する方法を提供する。該化合物は、ＩＲＡＫ４及びＦＬＴ−３キナーゼを阻害する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式Ｉの化合物：
【化１】
2020512343.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法；
［式中、
環Ｚ１は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
環Ｚ２は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、前記置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２であり；
Ｒ２は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、前記置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、１または２である］。
【請求項２】
Ｚ１が、５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｚ１が、任意選択で置換されているヘテロアリールであり、ここで、前記任意選択の置換基が、アルキルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｚ１が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｚ１が、ピリジル及びオキサゾリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＩＡ）
【化２】
2020512343.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の方法；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３，「ｍ」及び「ｎ」は、請求項１において定義したのと同じである］。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＩＢ）
【化３】
2020512343.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の方法；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」及び「ｎ」は、請求項１において定義したのと同じである］。
【請求項８】
前記化合物が、式（ＩＣ）
【化４】
2020512343.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項１に記載の方法；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」及び「ｎ」は、請求項１において定義したのと同じである］。
【請求項９】
Ｚ２が、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
Ｚ２が、ヘテロシクロアルキルまたは直接結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｚ２が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｚ２が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、または直接結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｚ２が、直接結合である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ｍが、１であり、ｎが、１または２である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
ｍ及びｎがそれぞれ、１である、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、アリール、及びヘテロシクリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、シアノ、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１が、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、及びモルホリニルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはアミノである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、任意選択で置換されているピペリジニルまたはモルホリニルである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルであり；ここで、前記置換基が、ハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１が、シアノまたはシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ１が、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、−ＮＲａＲｂであり；Ｒａが、水素であり；Ｒｂが、任意選択で置換されているシクロアルキルであり；ここで、前記置換基が、ヒドロキシルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルであり、前記置換基が、アルコキシである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａ及びＲｂが、請求項１において定義されたとおりである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びヒドロキシルから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３が、水素、アルキル及び−ＮＲａＲｂから選択される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ３が、Ｈである、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
式（Ｉ）の化合物が、下記から選択される、請求項１に記載の方法：
【表１】
2020512343.tif 000060
2020512343.tif 000061
2020512343.tif 000062
2020512343.tif 000063
2020512343.tif 000064
2020512343.tif 000065
2020512343.tif 000066
2020512343.tif 000067
2020512343.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３３】
前記化合物が、下記から選択される、請求項１に記載の方法：
Ｎ−（２−シクロペンチル−６−モルホリノ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２−シクロペンチル−６−シクロプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
前記化合物が、下記から選択される、請求項１に記載の方法：
Ｎ−（６−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（６−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式ＩＩの化合物：
【化５】
2020512343.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法；
［式中、
Ｘ１及びＸ３は独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであるが；ただしＸ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１個及び１個以下がＮであることを条件とし；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり;ここで、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、０、１または２であり；
「ｐ」は、０または１である］。
【請求項３６】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｚが、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；
「ｍ」が、０であり；
「ｎ」が、１である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｚが、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され；
「ｍ」及び「ｎ」が独立に、０、１または２であり；
「ｐ」が、０または１である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記基
【化６】
2020512343.tif 000070
が、
【化７】
2020512343.tif 000071
であり；ここで、Ｒ２が、請求項３５において定義されたとおりである、請求項３５に記載の方法、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｚが、アリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリルである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｚが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル及びアザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択される、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；それらのそれぞれが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂで任意選択で置換されており；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキルまたはアシルである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
式（ＩＩＡ）：
【化８】
2020512343.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項３５に記載の方法；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」、「ｐ」及び「ｎ」は、請求項３５において定義したのと同じである］。
【請求項４２】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；
「ｍ」が、０であり；
「ｎ」が、１である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され；
「ｍ」及び「ｎ」が独立に、０、１または２である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
（ＩＩＢ）：
【化９】
2020512343.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項３５に記載の方法；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及び「ｎ」は、請求項３５において定義したのと同じである］。
【請求項４５】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；
「ｎ」が、１である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ａが、ＯまたはＳであり；
Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；
Ｒ１が、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり、ここで、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され；
「ｍ」及び「ｎ」が独立に、０、１または２である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
式（ＩＩＣ）の化合物
【化１０】
2020512343.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の式（Ｉ）の方法；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及び「ｎ」は、請求項１において定義したのと同じである］。
【請求項４８】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはアシルである、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはアシルである、請求項３６〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；前記置換基が、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；前記置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ１が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ１が、任意選択で置換されているピラゾリルであり、ここで、前記置換基が、アルキル、ヒドロキシルまたは−ＮＲａＲｂである、請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ１が、ハロである、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂである、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり、前記置換基が、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ２が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニルまたはアザビシクロ［３．２．１］オクタニルから選択される、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、前記置換基が、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ２が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ２が、水素である、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ２が、シクロアルキルである、請求項３５〜５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ３が、アルキルである、請求項３５〜６１に記載の方法。
【請求項６３】
ｍが、０であり、ｐが、１である、請求項３５〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
ｍが、０または２であり、ｐが、０または１である、請求項３５〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記式（ＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項３５に記載の方法：
【表２】
2020512343.tif 000075
2020512343.tif 000076
2020512343.tif 000077
2020512343.tif 000078
2020512343.tif 000079
2020512343.tif 000080
2020512343.tif 000081
2020512343.tif 000082
2020512343.tif 000083
2020512343.tif 000084
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６６】
式（ＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項３５に記載の方法：
６’−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジ（ピペリジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミドヒドロクロリド；及び
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
式（ＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項３５に記載の方法：
Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−モルホリノチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−メチルピリジン−４−イル）フラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（アゼパン−１−イル）−２−モルホリノチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−モルホリノオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２，５−ジ（ピペリジン−１−イル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリンアミド．
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１１】
2020512343.tif 000085
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法；
［式中、
Ｚ１は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか、または存在せず；
Ｚ２は、任意選択で置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、出現するごとに、水素、ハロゲン、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロゲン、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、出現するごとに、０、１または２であり；
ｎは、出現するごとに、０、１、または２である］。
【請求項６９】
Ｚ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
Ｚ１が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニル及びピラゾロピリミジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項６８または７０に記載の方法。
【請求項７１】
式（ＩＩＩＡ）
【化１２】
2020512343.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の方法；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、及びｎは、請求項６８に定義されたとおりである］。
【請求項７２】
式（ＩＩＩＢ）
【化１３】
2020512343.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩によって表される、請求項６８〜７０のいずれか１項に記載の方法；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、及びｎは、請求項６８に定義されたとおりである］。
【請求項７３】
Ｚ２が、ヘテロシクリルである、請求項６８〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｚ２が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロピリジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項６８〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｚ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロピリジルである、請求項６８〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｚ２が、ピロリジニルまたはピリジニルである、請求項６８〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項６８〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意選択で置換されているヘテロシクリルである、請求項６８〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ１が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、請求項６８〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ１が、ピペリジニルである、請求項６８〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルである、請求項６８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒ２が、ヘテロシクリルで任意選択で置換されているアルキルである、請求項６８〜８１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｒ２が、水素である、請求項６８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ２が、シクロプロピルである、請求項６８〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
Ｒ３が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲａＲｂ、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａ及びＲｂが、請求項１１３において定義されたとおりである、請求項６８〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｒ３が、メチル、ヒドロキシル、またはアミノである、請求項６８〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｒ３が、ヒドロキシルまたはアミノである、請求項６８〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
Ｚ１が、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｚ２が、任意選択で置換されているシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、アミノ、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂが、出現するごとに独立に、水素、アルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
ｍが、１であり；
ｎが、１である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８９】
Ｚ１が、ヘテロシクリルであり；
Ｚ２が、ヘテロシクリルであり；
Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、アルキルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシ、アルキル、またはアミノであり；
ｍが、１であり；
ｎが、１である、請求項６８に記載の方法。
【請求項９０】
式（ＩＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項６８に記載の方法：
【表３】
2020512343.tif 000088
2020512343.tif 000089
2020512343.tif 000090
2020512343.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９１】
式（ＩＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項６８に記載の方法：
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロリド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロリド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９２】
式（ＩＩＩ）の化合物が、下記から選択される、請求項６８に記載の方法：
（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロリド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロリド；
Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドヒドロクロリド；及び
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド；
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９３】
前記対象が、ＦＬＴ−３キナーゼに変異を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
前記変異が、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記変異が、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｙ、Ｋ６６３Ｑ、Ｎ８４１Ｉ、ＩＴＤ、ＩＴＤ及びＤ８３５Ｖ、及びＩＴＤ及びＦ６９１Ｌから選択される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記ＡＭＬが、ＦＬＴ−３阻害薬に対して抵抗性を有する、先行請求項のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体で参照により本明細書に援用される２０１７年３月３１日出願のインド特許仮出願第２０１７４１０１１７８５号の優先権の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
急性骨髄性白血病（本明細書において下記では「ＡＭＬ」とも称される）は、成人で起こることが多い予後不良の血液悪性病変であり、その５年生存率は２０％と予測されている。現在、ＡＭＬ処置によって、ＡＭＬ細胞の数を、検出限界未満のレベルに一時的に減少させることが可能である。この状態は、「完全寛解」と称される。しかしながら、ＡＭＬは多くの場合に、完全寛解の達成後に再発し、多くの患者で、再発ＡＭＬは死をもたらす。特に、再発の場合の非常に低い生存率は、重大な関心事項となっている。したがって、ＡＭＬのための新たな処置が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020512343.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
環Ｚ１は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
環Ｚ２は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２であり；
Ｒ２は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、１または２である］。
【０００４】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020512343.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
Ｘ１及びＸ３は独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであるが；ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１個及び１個以下がＮであり；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
環Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、該置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、０、１または２であり；
「ｐ」は、０または１である］。
【０００５】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2020512343.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
Ｚ１は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルであるか、または存在せず；
Ｚ２は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、出現するごとに、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、出現するごとに、０、１または２であり；
「ｎ」は、出現するごとに、０、１、または２である］。
【０００６】
一部の実施形態では、ＡＭＬを処置及び予防するための、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用を本明細書に開示する。
【０００７】
一部の実施形態では、ＡＭＬを処置するための医薬品としての、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）の使用を本明細書に開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＦＬＴ−３野生型及びその変異型を含む様々なキナーゼに対する化合物Ａの結合Ｋｄが示されている。
【図２】Ａには、化合物Ａによる、ＭＶ４−１１細胞の増殖の阻害％が示されている。Ｂには、化合物Ｂによる、ＭＶ４−１１細胞の増殖の阻害％が示されている。
【図３】１２．５、２５、及び５０ｍｐｋの化合物Ａの漸増用量での、腫瘍増殖阻害の増大が示されている。
【図４】ＭＶ４−１１  ｉｎ  ｖｉｖｏ異種移植片モデルにおける動物の静的体重が示されている。
【図５】Ａには、皮下ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ腫瘍を有するマウスにおける腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）が示されている。Ｂには、ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ腫瘍を有するマウスにおける腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）が示されている。Ｃには、ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ腫瘍を有するマウスにおける腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）が示されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
別段に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門及び科学用語は、本明細書の発明の主題が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているとおり、反対の指定がない限り、次の用語は、本発明の理解を促進するように示されている意味を有する。
【００１０】
単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が別段に明示していない限り、複数の言及を包含する。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択の」または「任意選択で」は、後に記載されている事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、及びその記載が、その事象または状況が起こっている事例、さらには、起こっていない事例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアルキル」は、置換されていてもよいアルキル、さらには、置換されていないアルキルを指す。
【００１２】
通常の技能の当業者であれば、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを、化学的に安定な化合物が生じるように選択することができ、その化合物は、当技術分野で知られている技法、さらには、以下に説明する方法によって、容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができることが理解される。置換基がそれ自体、１個よりも多い基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素上に、または異なる炭素上にあってよいことが理解される。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「任意選択で置換されている」は、所与の構造中の１〜６個の水素ラジカルが、これに限定されないが：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｏ（アシル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）（アシル）、シアノ、ホスフィナート、ホスファート、ホスホナート、スルホナート、スルホンアミド、スルファート、ハロアルキルまたはハロアルコキシを含む指定の置換基のラジカルで置き換えられていることを指す。好ましくは、「任意選択で置換されている」は、所与の構造中の１〜４個の水素ラジカルが上述の置換基で置き換えられていることを指す。より好ましくは、１〜３個の水素ラジカルが、上述の置換基によって置き換えられている。これらの置換基がさらに置換されていてもよいことが理解される。
【００１４】
用語「置換（置換されている）」は、骨格の１個または複数の炭素上の水素に置き換わっている置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換されている」は、そのような置換が、置換されている原子及び置換基の許容原子価に従っている、ならびに置換が安定した、例えば、再編成、環化、脱離などによって自発的に変換を起こさない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことは理解されるであろう。本明細書で使用する場合、用語「置換（置換されている）」は、有機化合物のあらゆる許容される置換基を含むことが企図されている。広い態様では、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基が含まれる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について、１個または複数、及び同じ、または異なってよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容可能な置換基を有してよい。置換基には、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセタート、またはチオホルマートなど）、アルコキシル、ホスホリル、ホスファート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルファート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。適切な場合には、置換基自体が置換されていてもよいことは当業者には理解されるであろう。「非置換（非置換の）」と具体的に述べていないかぎり、本明細書の化学部分に対する言及は、置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分についての言及は、置換及び非置換バリアントの両方を潜在的に含む。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、これに限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１０直鎖アルキル基またはＣ１〜Ｃ１０分枝鎖アルキル基を含む飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基またはＣ１〜Ｃ６分枝鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル基またはＣ１〜Ｃ４分枝鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例には、これに限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルまたは４−オクチルなどが含まれる。「アルキル」基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アシル」は、基Ｒ−ＣＯ−（式中、Ｒは、上記で定義した任意選択で置換されているアルキル基である）を指す。「アシル」基の例は、これに限定されないが、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−または（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ−である。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、核構造に結合している酸素原子に結合している直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素ラジカルを指す。好ましくは、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシなどが含まれる。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲンで置換されているアルキル基（上記で定義したとおり）を指す。例えば、モノハロアルキルラジカルは、１個の塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２個以上のそれぞれ同じ、または異なるハロゲン原子を有し得る。ハロアルキルの例には、これに限定されないが、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどが含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの１個または複数が１個または複数のハロゲンで置換されているラジカルを指す。「ハロアルコキシ」基の代表的な例には、これに限定されないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）またはトリフルオロエトキシ（−ＯＣＨ２ＣＦ３）が含まれる。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、１つまたは２つの環を含有し、そのような環が縮合していてもよい６〜１０員炭素環式芳香族系を意味する。用語「縮合（している）」は、第２の環が、第１の環と共有の２個の隣接原子を有することによって結合または形成されていることを意味する。用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、用語「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」と均等である。アリール基の例には、これに限定されないが、フェニル、ナフチルまたはインダニルが含まれる。別段に指定されていない限り、本明細書に記載のすべてのアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【００２１】
用語「アミン」及び「アミノ」は、当技術分野で承認されており、非置換及び置換アミンの両方ならびにその塩、例えば、
【化４】
2020512343.tif 000005
によって表され得る部分を指す
［式中、各Ｒ１０は独立に、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ１０は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させている。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」は、１または２個の水素原子がアルキル基で置換されている、上記で定義したとおりのアミノ基を指す。
【００２３】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「アルキルアミノ」及び「シクロアルキルアミノ」は、その基の窒素原子が、それぞれアルキルまたはシクロアルキルに結合している−Ｎ−基を指す。「アルキルアミノ」及び「シクロアルキルアミノ」基の代表的な例には、これに限定されないが、−ＮＨＣＨ３及び−ＮＨ−シクロプロピルが含まれる。アミノ基は、１個または複数の好適な基で任意選択で置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、Ｃ３〜Ｃ１０飽和環式炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には３〜７個の炭素環原子を含有する単一の環である。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは、別法では、多環式であってよいか、または１個よりも多い環を含有し得る。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合、及びスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１個または複数のヒドロキシル基で置換されており、そのアルキル基が上記で定義したとおりであるアルキルを意味する。「ヒドロキシアルキル」の例には、これに限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、プロパン−２−オールなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」は、「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロアリール」の定義を含む。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有し、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、及び硫黄から独立に選択される、３〜１５員の非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または多環式環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」の例には、これに限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニル及びそのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、１個または複数の好適な基で、１個または複数の上記の基によって任意選択で置換されていてよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル及びそのＮ−オキシドから選択される５〜６員環を指す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」には、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペリジニルが含まれる。すべてのヘテロシクロアルキルは、１個または複数の上記の基によって任意選択で置換されている。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜２０個の環原子、適切には５〜１０個の環原子を含有し、単一の環（単環式）または一緒に縮合しているか、もしくは共有結合している多数の環（二環式、三環式または多環式）であってよい芳香族複素環式環系を指す。好ましくは、「ヘテロアリール」は、５〜６員環である。この環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してよく、その際、そのＮまたはＳ原子は、任意選択で酸化しているか、またはＮ原子は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の好適な環位置が、規定の化学構造に共有結合していてよい。
【００３３】
ヘテロアリールの例には、これに限定されないが：フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどが含まれる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される５〜６員環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル及びフラニル。すべてのヘテロアリールは、１個または複数の上述の基によって任意選択で置換されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「化合物（複数可）」は、本発明に開示の化合物を含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「含む」または「含むこと」は一般に、包含する、すなわち、１つまたは複数の特徴または構成成分の存在を許容するという意味で使用されている。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「または」は、別段に述べられていないかぎり、「及び／または」を意味する。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「を包含すること」、さらには、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「包含される（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式は、限定的ではない。
【００３８】
語句「薬学的に許容される」は、生理学的に許容され、かつ典型的には、哺乳類に投与した場合に、これに限定されないが、急性胃蠕動または眩暈を含むアレルギー性または同様の不適当な反応をもたらさない化合物または組成物を指す。
【００３９】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物を好適な酸または塩基と反応させることによって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、Ｚｎ及びＭｎ塩などの好適な無機塩基から得られるものが含まれ；薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸と共に形成されるアミノ基の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。ある種の本発明の化合物は、さまざまな有機塩基、例えば、リシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンと共に、薬学的に許容される塩を形成し得る。好適な塩基塩には、これに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛塩が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向においてのみ異なる、式（Ｉ）の化合物の個々の化合物のすべての異性体について使用される用語である。立体異性体との用語は、本発明の化合物の鏡像異性体（エナンチオマー）、本発明の化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、本発明の化合物の幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体及び相互の鏡像ではない、１つよりも多いキラル中心を有する本発明の化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。
【００４１】
特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１個または複数に、天然にはない割合の原子同位体を含有し得る。例えば、本発明はまた、本明細書で挙げられているものと同一であるが、化合物の１個または複数の原子が、その原子で天然に通常は見い出される優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実がある、本発明の同位体標識バリアントを包含する。指定されているとおりの任意の特定の原子または元素のすべての同位体が、本発明の化合物、及びそれらの使用の範囲内と企図されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。本発明の同位体標識化合物は一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いるなど、当技術分野でよく知られている手順に従うことによって調製することができる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水型または水／油型エマルジョンなど）、及び様々な種類の湿潤剤などの標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤及び防腐剤を含んでよい。担体、安定剤及び補助剤の例は、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］などの文献において述べられている。
【００４３】
用語「処置」／「処置すること」は、（ａ）疾患の阻害、すなわち、臨床症状の進展の減速または停止；及び／または（ｂ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の退縮の惹起及び／または（ｃ）疾患及び／またはその付随症状の緩和または排除を含む、哺乳類における疾患のあらゆる処置を意味する。
【００４４】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、疾患及び／またはその随伴症状の発症を予防する、または対象が疾患を得ることを遮断する方法を指す。本明細書で使用する場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」はまた、疾患及び／またはその随伴症状の発症を遅延させること、及び対象が疾患を得るリスクを低下させることを含む。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトを指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、ＡＭＬに罹患している特定の患者において所望の治療反応をもたらすのに有効な、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体；または本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を指す。詳細には、用語「治療有効量」は、投与された場合に、処置すべき疾患もしくは障害にプラスの改変を誘導するか、または対象において処置される疾患もしくは障害の症状のうちの１つもしくは複数の発生を予防する、もしくはある程度緩和するために十分である、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。化合物の治療量については、対象の処置で使用される化合物の量は、不適当または重大な副作用を回避するために十分に低く、適正な医学的判断の範囲内で検討され得る。化合物または組成物の治療有効量は、処置される特定の状態、処置または予防される状態の重症度、処置期間、同時治療の性質、最終使用者の年齢及び身体的状態、使用される特定の化合物または組成物、利用される特定の薬学的に許容される担体で変化することとなる。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明の化合物を、単独で使用するか、または別の種類の治療薬と共同して投与することができる。本明細書で使用する場合、語句「共同投与」は、先に投与した治療用化合物が身体においてまだ有効である間に、第２の化合物を投与するような、２種以上の異なる治療用化合物の任意の形態の投与を指す（例えば、２種の化合物が対象において同時に有効であり、これは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤中で、または別々の製剤中で同時に、もしくは連続して投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物を、相互に１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。一部の実施形態では、追加の治療用化合物を、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、または式ＩＩＩの化合物の投与前または投与後の約５分以内から約１６８時間以内までに投与する。したがって、そのような処置を受ける対象は、種々の治療用化合物の併用効果から利益を得ることができる。
【００４８】
特定の実施形態では、本発明の化合物と１種または複数の追加の治療薬（複数可）（例えば、１種または複数の追加の化学療法薬（複数可））との共同投与は、本発明の化合物または１種もしくは複数の追加の治療薬（複数可）をそれぞれ個別に投与することに比較して、有効性の改善を提供する。ある種のこのような実施形態では、共同投与は、相加効果を提供し、その際、相加効果は、本発明の化合物または１種もしくは複数の追加の治療薬（複数可）の個別投与の効果のそれぞれの合計を指す。
【００４９】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020512343.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
環Ｚ１は、任意選択で置換されているヘテロアリールであり；
環Ｚ２は、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは直接結合であり；
Ｒ１は、アルキル、シアノ、−ＮＲａＲｂ、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２であり；
Ｒ２は、出現するごとに独立に、アルキルまたはシクロアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり；ここで、該置換基は、出現するごとに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、出現するごとに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒａは、水素またはアルキルであり；
Ｒｂは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、１または２である］。
【００５０】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、任意選択で置換されている５または６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５１】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、任意選択で置換されているヘテロアリールであり；ここで、任意選択の置換基が、アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５２】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラゾリルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、ピリジル、オキサゾリル及びフラニルから選択され；ここで、該ピリジル基が、アルキルで任意選択で置換されており；特に、アルキルが、メチルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５４】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルまたはピラゾリルから選択される５または６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５５】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたは１，４−ジオキサニルから選択される５または６員ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、ピリジル、ピラゾリルまたはピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、直接結合である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００５８】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＡ）の化合物
【化６】
2020512343.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物を含む；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されたのと同じである］。
【００５９】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＢ）の化合物
【化７】
2020512343.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物を含む；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されたのと同じである］。
【００６０】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＣ）の化合物
【化８】
2020512343.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物を含む；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されたのと同じである］。
【００６１】
一部の実施形態では、本方法は、
【化９】
2020512343.tif 000010
が、
【化１０】
2020512343.tif 000011
である式（Ｉ）の化合物を含む；
［式中、Ｒ１、Ｒ２及び「ｍ」は、式（Ｉ）の化合物において定義されたのと同じである］。
【００６２】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、ピリジルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６３】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、ピラゾリルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６４】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ２が、ピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６６】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルであり；ここで、該置換基が、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−ＯＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−アルキル、−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２または−ＣＨ２−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているピペリジニルであり；ここで、該置換基が、ヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているフェニルであり；ここで、該置換基が、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、−ＮＲａＲｂであり；Ｒａが、水素であり；かつＲｂが、任意選択で置換されているシクロアルキルであり；ここで、該置換基が、ヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、シアノである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルであり；ここで、置換基が、アルコキシである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＳＯ２−アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、任意選択で置換されているピリジルであり；環Ｚ２が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたは直接結合であり；Ｒ１が、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される任意選択で置換されている基であり；Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素またはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚ１が、オキサゾリルであり；環Ｚ２が、ピリジル、ピラゾリルまたはピロリジニルであり；Ｒ１が、シアノ、−ＮＲａＲｂ、またはシクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピロリジニルから選択される任意選択で置換されている基であり；Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ３が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３が、−ＮＲａＲｂであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルであり；ここで、該任意選択の置換基が、ヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００７９】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、１である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８１】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、１である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８２】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８３】
一部の実施形態では、本方法は、下記から選択される式（Ｉ）の化合物：
【表１】
2020512343.tif 000012
2020512343.tif 000013
2020512343.tif 000014
2020512343.tif 000015
2020512343.tif 000016
2020512343.tif 000017
2020512343.tif 000018
2020512343.tif 000019
2020512343.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
【００８４】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（ＩＩ）の化合物：
【化１１】
2020512343.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
Ｘ１及びＸ３は独立に、ＣＨまたはＮであり；Ｘ２は、ＣＲ２またはＮであるが；ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１個及び１個以下がＮであり；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、−ＣＨ２−またはＯであり；
環Ｚは、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、出現するごとに独立に、ハロまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、該置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、該置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、アルキルまたはヒドロキシルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり；
「ｍ」及び「ｎ」は独立に、０、１または２であり；
「ｐ」は、０または１である］。
【００８５】
一部の実施形態では、本方法は、基：
【化１２】
2020512343.tif 000022
が、
【化１３】
2020512343.tif 000023
であり、ここで、Ｒ２が、式（ＩＩ）の化合物において定義されたとおりである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８６】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚが、アリールまたは５もしくは６員ヘテロシクリルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８７】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚが、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル，１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルまたはジヒドロピラニルであり；それらのそれぞれが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂで任意選択で置換されており；Ｒａ及びＲｂが、独立に、水素、アルキルまたはアシルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８８】
一部の実施形態では、本方法は、環Ｚが、フェニル、オキサゾリル、フラニル、チエニルまたはピリジルであり；それらのそれぞれが、１個または複数のＲ１で任意選択で置換されている、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００８９】
一部の実施形態では、本方法は、
【化１４】
2020512343.tif 000024
が、
【化１５】
2020512343.tif 000025
であり；ここで、Ｒ３及び「ｍ」が、式（ＩＩ）の化合物において定義されたとおりである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９０】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩＡ）の化合物：
【化１６】
2020512343.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩である、式（ＩＩ）の化合物を含む；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」、「ｐ」及び「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物において定義したのと同じである］。
【００９１】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩＢ）の化合物：
【化１７】
2020512343.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩である、式（ＩＩ）の化合物を含む；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２及び「ｎ」は、式（ＩＩ）の化合物において定義したのと同じである］。
【００９２】
一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩＣ）の化合物：
【化１８】
2020512343.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩である、式（ＩＩ）の化合物を含む；
［式中、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び「ｎ」は、式（Ｉ）の化合物において定義したのと同じである］。
【００９３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｙが、ＯまたはＣＨ２である、式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、もしくは（ＩＩＣ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、該置換基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキルまたはアシルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；それらのそれぞれが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂで任意選択で置換されており；Ｒａ及びＲｂが、独立に、水素またはアシルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９６】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、水素である、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、シクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているヘテロシクリルであり；ここで、該置換基が、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、アゼパニルまたはアザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり；ここで、該置換基が、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているアリールであり；ここで、該置換基が、ハロである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているフェニルであり；ここで、該置換基が、フルオロである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはヘテロシクリルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはピロリジニルである、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０５】
一部の実施形態では、本方法は、Ａが、ＯまたはＳであり；Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；Ｒ１が、ハロ、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり、そのそれぞれが、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂで任意選択で置換されており；Ｒ２が、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、該置換基が、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素またはアルキルである、式（ＩＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０６】
一部の実施形態では、本方法は、Ａが、ＯまたはＳであり；Ｙが、−ＣＨ２−またはＯであり；Ｒ１が、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルであり；そのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＮＲａＲｂで任意選択で置換されており；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素であり；Ｒ２が、水素、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、該置換基が、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり；Ｒａ及びＲｂが独立に、水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルである、式（ＩＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０７】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、０、１または２である、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）もしくは（ＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、本方法は、「ｐ」が、０または１である、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、０または２である、式（ＩＩＡ）もしくは（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、本方法は、下記から選択される式（ＩＩ）の化合物：
【表２】
2020512343.tif 000029
2020512343.tif 000030
2020512343.tif 000031
2020512343.tif 000032
2020512343.tif 000033
2020512343.tif 000034
2020512343.tif 000035
2020512343.tif 000036
2020512343.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む。
【０１１１】
本明細書では、対象において急性骨髄性白血病を処置または予防する方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2020512343.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、該方法を提供する；
［式中、
Ｚ１は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリルを表すか、または存在せず；
Ｚ２は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルを表し；
Ｒ１は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、出現するごとに、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａ及びＲｂは、出現するごとに独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、出現するごとに、０、１または２であり；
ｎは、出現するごとに、０、１、または２である］。
【０１１２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、任意選択で置換されているヘテロシクリルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、出現するごとに独立に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、またはＮＲａＲｂから選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを表す、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、任意選択で置換されているヘテロアリールであり；ここで、任意選択の置換基が、アルキルまたはシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニル及びピラゾロピリミジルであり；それらのそれぞれが、任意選択で置換されている、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルまたはピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、ピリジルまたはオキサゾリルであり；ここで、該オキサゾリル基が、アルキルで任意選択で置換されており；特に、アルキルが、メチルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が存在しない、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、−ＮＲａＲｂ、またはシクロアルコキシから選択される１個または複数の置換基によって任意選択で置換されているシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを表す、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ヘテロシクリルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロピリジルまたはピラゾロピリミジルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ピリジル、ピペラジニル、ピリミジル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピラゾロピリミジルまたはピロロピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２４】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＡ）の化合物
【化２０】
2020512343.tif 000039
またはその薬学的に許容される塩である；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」、及び「ｎ」は、式（ＩＩＩ）の化合物において定義されたとおりである］。
【０１２５】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩＢ）の化合物
【化２１】
2020512343.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩である；
［式中、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、「ｍ」、及び「ｎ」は、式（ＩＩＩ）の化合物において定義したとおりである］。
【０１２６】
一部の実施形態では、本方法は、基
【化２２】
2020512343.tif 000041
が、
【化２３】
2020512343.tif 000042
であり；ここで、Ｒ１、Ｒ２及び「ｍ」が、式（ＩＩＩ）の化合物において定義したのと同じである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ピロリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ピリミジルまたはピラゾロピリジルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、水素、任意選択で置換されているアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、出現するごとに独立に、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシアルキルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意選択で置換されているヘテロシクリルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３３】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、任意選択で置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３４】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、ヒドロキシルで任意選択で置換されているピペリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３５】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ１が、ヒドロキシルで任意選択で置換されているピロリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３６】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、出現するごとに、アミノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、任意選択で置換されているアリールアルキルまたは任意選択で置換されているヘテロシクリルアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３７】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、出現するごとに独立に、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩を含む。
【０１３８】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキル、好ましくは、メチルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１３９】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ２が、任意選択で置換されているシクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４０】
一部の実施形態では、本方法は、Ｒ３が、出現するごとに、ヒドロキシ、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているシクロアルキルまたは−ＮＲａＲｂであり；ここで、Ｒａが、水素または任意選択で置換されているアルキルであり；かつＲｂが、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＳＯ２−アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４１】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、任意選択で置換されているピリジルであり；Ｚ２が、ピロリジニルであり；Ｒ１が、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される任意選択で置換されている基であり；Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルであり；Ｒ３が、ハロゲン、アルキル、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素またはヒドロキシアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、本方法は、Ｚ１が、オキサゾリルであり；Ｚ２が、ピリジル、ピリミジルまたはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロロピリジルであり；Ｒ１が、ピペリジニルまたはピロリジニルから選択される任意選択で置換されている基であり；Ｒ２が、任意選択で置換されているアルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ３が、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、任意選択で置換されているシクロプロピルであり；Ｒａが、水素またはアルキルであり；かつＲｂが、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ２−アルキルまたは任意選択で置換されているシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４３】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、０である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４４】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、１である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４５】
一部の実施形態では、本方法は、「ｍ」が、２である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４６】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、０である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４７】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、１である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４８】
一部の実施形態では、本方法は、「ｎ」が、２である、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１４９】
一部の実施形態では、本方法は、下記から選択される式（ＩＩＩ）の化合物：
【表３】
2020512343.tif 000043
2020512343.tif 000044
2020512343.tif 000045
2020512343.tif 000046
を含む。
【０１５０】
医薬組成物
特定の実施形態では、本方法は、本明細書に開示のとおりの化合物を、任意選択で薬学的に許容される担体または希釈剤と混合されて含む医薬組成物を含む。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、指定量の指定成分、さらには、指定量の指定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む製品を包含することが意図されている。
【０１５２】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量；及び従来の薬学的に許容される担体を含有する組成物（複数可）を指す。
【０１５３】
本発明の医薬組成物（複数可）を、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤またはエリキシル剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与をまた、直腸で、例えば、坐剤の形態で、または非経口で、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下で、注射用滅菌液剤もしくは懸濁剤の形態で、または局所で、例えば、軟膏剤もしくはクリーム剤の形態で、または経皮で、貼付剤の形態で、または他の方法で、例えば、エアロゾル剤もしくは経鼻噴霧剤の形態で実施することができる。
【０１５４】
医薬組成物（複数可）は通常、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩約１重量％〜９９重量％、例えば、約５重量％〜７５重量％、または約１０重量％〜約３０重量％を含有する。医薬組成物（複数可）中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇのより広い範囲内に該当する、または上述の範囲よりも高い、もしくは低い任意の範囲であってよい。
【０１５５】
本発明はまた、医薬投与に関して開示の化合物を製剤化するための方法を提供する。
【０１５６】
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする個体を処置するために利用することができる。特定の実施形態では、個体は、ヒト、または非ヒト哺乳類などの哺乳類である。ヒトなどの動物に投与する場合、組成物または化合物を好ましくは、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与する。薬学的に許容される担体は、当技術分野でよく知られており、それには、例えば、水もしくは生理食塩水などの水溶液またはグリコール、グリセロールなどの他の溶媒もしくはビヒクル、オリーブ油などの油、または注射用有機エステルが含まれる。
【０１５７】
好ましい一実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与用である場合、詳細には、侵襲性投与経路（すなわち、上皮性関門を通る輸送または拡散を回避する注射または移植などの経路）では、水溶液は、発熱物質不含であるか、または実質的に発熱物質不含である。例えば、薬剤の遅延放出が生じるように、または１つもしくは複数の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的化するように、添加剤を選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥物、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの投薬単位形態であってよい。組成物はまた、経皮的送達システム、例えば、皮膚貼付剤中に存在することもできる。組成物はまた、点眼剤などの局所投与に好適な溶液中に存在することもできる。
【０１５８】
薬学的に許容される担体は、本発明の化合物などの化合物を、例えば、安定化させる、その溶解度を増加させる、またはその吸収を増加させるように作用する、生理学的に許容される薬剤を含有することができる。このような生理学的に許容される薬剤には、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは添加剤が含まれる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の製剤は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムであってよい。医薬組成物（製剤）はまた、リポソームであっても他のポリマーマトリクスであってもよく、これらの中に、例えば、本発明の化合物を組み込むことができる。リポソーム、例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な、非毒性で、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【０１５９】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書中で用いられて、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題も、合併症もなしに、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１６０】
語句「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用する場合、薬学的に許容される材料、組成物もしくはビヒクル、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、添加剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と相容性であり、患者に対し有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料の一部の例には、以下が含まれる：（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末状トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）添加剤、例えば、カカオバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質不含水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の非毒性の相溶性物質。
【０１６１】
医薬組成物（製剤）を、対象に、例えば、経口的に（例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤などの中の飲薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下）；肛門で、直腸でまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤として）；非経口的に（筋肉内、静脈内、皮下または髄腔内を含む、例えば、滅菌の液剤または懸濁剤として）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用される貼付剤として）；及び局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレー剤、または点眼剤として）を含む、多くの投与経路のいずれかによって投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は単に滅菌水中に溶解または懸濁させるだけでよい。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、さらには、これらの中に引用された特許において見出すことができる。
【０１６２】
製剤を好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野でよく知られている任意の方法により調製することができる。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、処置を受けている宿主、特定の投与様式に応じて変化する。担体物質と組み合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲である。
【０１６３】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体及び、任意選択で、１つまたは複数の副成分と結合させるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉の固体担体、またはこれらの両方と均一かつ密に結合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１６４】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味づけたベース、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガントを使用）、凍結乾燥物、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはパステル剤として（ゼラチン及びグリセリンなどの不活性ベース、またはスクロース及びアラビアゴムを使用）及び／または口内洗剤としてであってよく、これらはそれぞれ、活性成分として本発明の化合物の所定量を含有する。組成物または化合物をまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
【０１６５】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、及び顆粒剤など）を調製するために、活性成分を、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、及び／または以下のうちのいずれかと混合する：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなど；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物；（１０）錯生成剤、例えば、修飾及び未修飾のシクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの添加剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。
【０１６６】
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の副成分と共に、圧縮または成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機器の中で成型することによって作製することができる。
【０１６７】
医薬組成物の錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤及びゼラチンカプセル剤を含む）、丸剤及び顆粒剤は、任意選択で割線を入れるか、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術においてよく知られている他のコーティングなどを用いて調製してもよい。これらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の持続性放出または制御性放出を提供するために製剤化してもよい。これらは、例えば、細菌保留フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌された固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してもよい。これらの組成物はまた、任意選択で不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）を、消化管の特定の部分のみにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上記の添加剤の１種または複数を用いて、マイクロカプセル化形態であってよい。
【０１６８】
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。
【０１６９】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、防腐剤を含むことができる。
【０１７０】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤を、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、ならびにこれらの混合物として含有してもよい。
【０１７１】
直腸、膣、または尿道への投与のための医薬組成物の製剤を坐剤として提供することもでき、この坐剤は、１種または複数の活性化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチラートなどを含む、１種または複数の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解して、活性化合物を放出する。
【０１７２】
口への投与のための医薬組成物の製剤を、洗口剤、または経口スプレー剤、または経口軟膏剤として提供することもできる。
【０１７３】
別法では、または加えて、組成物を、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化することができる。このようなデバイスを介した送達は、特に膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達に対して有用であり得る。
【０１７４】
経膣投与に好適な製剤はまた、当技術分野で適当であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤を含む。
【０１７５】
局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合することができる。
【０１７６】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物性及び植物性の脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有してもよい。
【０１７７】
散剤及びスプレー剤は、活性化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。加えて、スプレー剤は、従来の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素、及び揮発性の非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有することができる。
【０１７８】
経皮的貼付剤は、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤を使用して、皮膚を通過する化合物のフラックスを増加させることもできる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲル内で分散させることのいずれかによって制御することができる。
【０１７９】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、及び液剤なども、本発明の範囲内にあると企図されている。例示的眼用製剤は、その内容が参照によって本明細書に援用される米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号及び米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。所望の場合には、液体眼用製剤は、涙液、房水または硝子体液の特性と同様の特性を有するか、またはこのような流体と相容性である。好ましい投与経路は、局部への投与（例えば、局所投与、例えば点眼剤、またはインプラントを介した投与）である。
【０１８０】
語句「非経口投与」及び「非経口的に投与された」は、本明細書で使用する場合、腸内及び局所投与以外の投与モード、通常は注射によるものを意味し、それには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内及び胸骨内注射及び注入が含まれる。
【０１８１】
非経口投与に好適な医薬組成物は、１種または複数の活性化合物を、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水性もしくは非水性液剤、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射液剤もしくは分散液に再構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図されているレシピエントの血液と製剤とを等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは粘稠化剤を含有することができる。
【０１８２】
本発明の医薬組成物で用いられ得る好適な水性及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及び好適なこれらの混合物、植物油、例えば、オリーブ油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適正な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合、必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【０１８３】
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤なども含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸などの包含によって確実にすることができる。等張化剤、例えば、糖及び塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることも望ましい。加えて、注射用医薬品形態の長期吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの包含によって引き起こすことができる。
【０１８４】
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性が不十分な結晶質材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。そこで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで、その速度は、結晶サイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口的に投与される薬物形態の遅延型吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１８５】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、体組織と相容性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって調製される。
【０１８６】
本発明の方法における使用について、活性化合物をそれ自体で、または例えば、約０．１〜約９９．５％（より好ましくは、約０．５〜約９０％）の活性成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１８７】
導入の方法を、再充填可能なデバイスまたは生分解性のデバイスによって提供することもできる。近年では、タンパク質性生物製剤を含む薬物の制御送達のために、様々な持続放出ポリマーデバイスが開発され、インビボで試験されてきた。生分解性ポリマー及び非分解性ポリマーの両方を含む、様々な生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位での化合物の持続性放出のためのインプラントを形成することができる。
【０１８８】
医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルを変化させて、ある特定の患者に対して有毒であることなく、特定の患者、組成物、及び投与モードについて所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得ることができる。
【０１８９】
選択される投薬量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組合せ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物（複数可）の排出速度、処置の持続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または物質、処置を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康及び以前の病歴、ならびに医学的技術分野においてよく知られている同種の因子を含む様々な因子に依存することとなる。
【０１９０】
当技術分野で通常の技能を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に判定及び処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、医薬組成物または化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に従って変わると一般的に理解されている。有効量に影響を及ぼす他の因子には、これらに限定されないが、患者の状態の重症度、処置を受けている障害、化合物の安定性、及び、所望の場合には、本発明の化合物と共に投与されている別のタイプの治療薬が含まれ得る。より多い総用量を、該薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性及び投薬量を判定する方法は、当業者に知られている（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．,１８１４−１８８２）。
【０１９１】
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である、化合物の量となる。このような有効用量は一般に、上記の因子に依存する。
【０１９２】
所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、任意選択で単位剤形で、１日を通して適当な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、もしくは６個または６個超の分割用量として投与してもよい。本発明のある種の実施形態では、活性化合物を、１日２回または３回投与してよい。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１９３】
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、及び他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなど；ならびに家禽類及びペット全般を含む、必要とする任意の動物である。
【０１９４】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、さらには着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤ならびに抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
【０１９５】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、以下が含まれる：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びアルファ−トコフェロールなど；ならびに（３）金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【０１９６】
本発明の化合物は、（１）本発明の化合物の予防及び／または治療薬物作用の予防及び／または治療効力を補足及び／または増強するために、（２）薬力学をモジュレートする、吸収を改善する、または本発明の予防用及び／または治療用化合物の投薬量を減少させるために、及び／または（３）本発明の予防用及び／または治療用化合物の副作用を減少または改善するために、１種または複数の他の薬物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用する場合、語句「共同投与」は、先に投与された治療用化合物が身体においてまだ有効である間に、第２の化合物を投与するような、２種以上の異なる治療用化合物の任意の形態の投与を指す（例えば、２種の化合物は、対象において同時に有効であり、これは、２種の化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤中で、または別々の製剤中で同時に、もしくは連続して投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物を、相互に１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、そのような処置を受ける個体は、種々の治療用化合物の併用効果から利益を得ることができる。それぞれの化合物を、同じ、または異なる経路及び同じ、または異なる方法によって投与することができる。
【０１９７】
本発明の化合物及び他の薬物を含む併用薬を、両方の構成成分が単一の製剤に含まれている組み合わせ製剤として投与することができるか、または別々の製剤として投与することができる。別々の製剤による投与は、同時投与及びまたは多少の時間間隔を空けた製剤の投与を含む。多少の時間間隔を伴う投与の場合、共同治療中の期間の少なくとも一部で、患者において２種の化合物が同時に活性である限り、本発明の化合物を初めに、続いて、別の薬物を投与することができるか、または別の薬物を初めに、続いて、本発明の化合物を投与することができる。それぞれの薬物の投与方法を、同じ、または異なる経路及び同じ、または異なる方法によって投与することができる。
【０１９８】
他の薬物の投薬量は、臨床的に使用されている投薬量に基づき適正に選択することができるか、または本発明の化合物と組み合わせて投与された場合に有効である減少させた投薬量であってよい。本発明の化合物及び他の薬物の配合比は、投与される対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、処置される障害、症状ならびにそれらの組み合わせに従って適正に選択することができる。例えば、他の薬物を、本発明の化合物の１質量部に基づいて、約０．０１〜約１００質量部の量で使用することができる。他の薬物は、適正な割合での２種以上の任意の薬物の組み合わせであってよい。本発明の化合物の予防及び／または治療効力を補足及び／または増強する他の薬物には、上記の機構に基づき、すでに発見されている薬物だけではなく、将来発見されるであろう薬物も含まれる。
【０１９９】
特定の実施形態では、本発明の化合物を、がん処置の非化学的方法と共に共同投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物を、放射線療法と共に共同投与することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物を、外科手術と共に、温熱切除と共に、焦点式超音波療法と共に、冷凍療法と共に、またはこれらの任意の組み合わせと共に共同投与することができる。
【０２００】
処置方法
急性骨髄性白血病は、血液細胞の骨髄系のがんであり、骨髄において形成し、かつ正常な血液細胞の産生を妨害する異常な白血球の急速な増殖によって特徴づけられる。ＡＭＬは、成人が罹患する最も一般的な急性白血病であり、その発病率は、年齢と共に上昇する。ＡＭＬは比較的まれな疾患であるが、これは、米国におけるがんによる死のおよそ１．２％を占めている。
【０２０１】
ＡＭＬの症状は、正常な骨髄が白血病細胞に置き換えられることに起因し、それにより、赤血球、血小板、及び正常な白血球が急減する。いくつかの危険因子及び染色体異常が特定されているが、特異的な原因は不明である。急性白血病として、ＡＭＬは急速に進行し、典型的には、未処置のまま放置すれば、数週間または数か月以内に致命的となる。細胞分化が同じではないので、ＡＭＬは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）とは異なる。ＡＭＬは、より多い芽細胞（骨髄芽球、単芽球、巨核芽球）を含めて、より高いパーセンテージの脱分化及び未分化細胞を伴う。
【０２０２】
ＡＭＬの診断は多くの場合に、全血球計算値における異常な結果から始まる。過剰な異常な白血球（白血球増加症）が一般的な所見であり、かつ時には白血病芽細胞が観察されるが、ＡＭＬはまた、血小板、赤血球の単独の低下を、またはさらには白血球数の低下（白血球減少症）を示し得る。循環白血病芽細胞が存在する場合、ＡＭＬの予測診断は、末梢血塗抹の検査によって行われ得るが、確定診断は通常、適切な骨髄穿刺及び生検を必要とする。
【０２０３】
遺伝的研究も、疾患の結果に影響を及ぼし得るＦＬＴ−３などの遺伝子またはＦＬＴ−３発現を調節する遺伝子の特異的変異を探すために行われることがある。実際に、ＦＬＴ−３を阻害する本明細書に開示の多くの化合物の能力が、ＦＬＴ−３阻害に対して高い感受性を有することが知られているＡＭＬに対する、それらの著しい有効性に寄与していると考えられる。一部の患者は、ＦＬＴ−３遺伝子において生じる変異によって、ＦＬＴ−３阻害薬での処置に対して抵抗性を発生させることがある。そのようなＦＬＴ−３変異には、これに限定されないが、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｙ、Ｋ６６３Ｑ、Ｎ８４１Ｉ、遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）、ＩＴＤ及びＤ８３５Ｖ、ならびにＩＴＤ及びＦ６９１Ｌが含まれる。しかしながら、本明細書に開示のとおりの化合物は、ＦＬＴ−３阻害薬での処置に対して抵抗性が生じているＡＭＬに対して、有効性を実証している。したがって、一部の実施形態では、開示の化合物は、ＦＬＴ−３阻害薬に対して抵抗性を有するＡＭＬ、例えば、これらの変異のうちの１種または複数を有する細胞によって特徴づけられるＡＭＬの処置において有効である。
【０２０４】
ＡＭＬの悪性細胞は、骨髄芽球である。正常な造血では、骨髄芽球は、骨髄性白血球の未熟前駆細胞であり；正常な骨髄芽球は徐々に、成熟白血球に成熟する。しかし、ＡＭＬでは、単一の骨髄芽球が、細胞をその未熟な状態で「フリーズ」させて分化を阻止する遺伝子変化を蓄積する。そのような変異だけでは、白血病をもたらさないが；しかしながら、そのような「分化停止」が、増殖を制御する遺伝子を破壊する他の変異と組み合わされると、その結果は、ＭＬの臨床的存在につながる、細胞の未熟クローンの無制御の増殖である。
【０２０５】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、骨髄内の未熟血液細胞が成熟せず、健康な血液細胞にならないがんの群である。一部の型は、急性骨髄性白血病へと進展し得る。血液細胞の形成に伴う問題は、低赤血球、低血小板、及び低白血球のいくつかの組み合わせをもたらす。一部の型は、骨髄または血液において、芽細胞と呼ばれる未熟血液細胞の増加を有する。ＭＤＳの複数の型は、血液細胞及び骨髄の特異的な変化に基づく。
【０２０６】
ＭＤＳは、多能性骨髄幹細胞の変異から生じると考えられるが、これらの疾患の原因である特異的な欠陥についての理解は、いまだ不十分である。血液前駆細胞の分化に障害が生じており、骨髄細胞におけるアポトーシス細胞死が著しく上昇する。異常な細胞のクローン増殖は、分化する能力を失っている細胞の産生をもたらす。骨髄芽球の全パーセンテージが２０〜３０％などの特定のカットオフを超えて上昇したら、急性骨髄性白血病への変換が起こっていると言われる。ＭＤＳからＡＭＬへの進行は、どのようにして一連の変異が最初は正常な細胞で生じ得、それをがん細胞に変換し得るかを示している。
【０２０７】
ＩＲＡＫ−１は、ＡＭＬ及びＭＤＳで過剰発現することが知られており、ＩＲＡＫ−１の阻害は、ＭＤＳ細胞株においてアポトーシスをもたらすことが実証されている。例えば、Ｒｈｙａｓｅｎ，Ｇ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２０１３  ２４：９０−１０４；Ｒｈｙａｓｅｎ，Ｇ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４  ｐｐ．１−６を参照されたい。ＭＶ４−１１及びＭＯＬＭ−１３などのＡＭＬ細胞株に影響を及ぼす際の、開示の化合物（ＩＲＡＫ−１の強力な阻害薬ではない化合物を含む）の強力な活性は、ＩＲＡＫ−４が、それ自体で、ＡＭＬ及びＭＤＳのための魅力的かつ有効な標的であることを示している。
【０２０８】
急性骨髄性白血病を処置または予防するための方法を、本明細書に開示する。これらの方法は、骨髄異形成症候群を処置または予防するために同等に適用可能であり得る。同様に、これらの方法は、多発性骨髄腫を処置または予防するために同等に適用可能であり得る。特定の実施形態では、本発明は、ＡＭＬ及び／またはＭＤＳを処置または予防するための本明細書に開示のとおりの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、ＡＭＬ及び／またはＭＤＳを処置または予防するための医薬品を調製するための、本明細書に開示のとおりの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０２０９】
本明細書に開示の組成物及び方法に好適な化合物は、それぞれその全体で、特に、ＩＲＡＫ４阻害薬としてそこに開示されている化合物について参照によって本明細書に援用されるＷＯ２０１５／１０４６６２、ＷＯ２０１５／１０４６８８、及びＷＯ２０１５／１９３８４６の開示において見い出すことができる。
【実施例】
【０２１０】
【化２４】
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実施例１：化合物ＡによるＦＬＴ−３阻害
該化合物によるＦＬＴ−３野生型の阻害を、基質ペプチドＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを使用して試験した。Ｆｌｔ３（ｈ）（１４−５００、ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿００４１１９）を、８ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウム及び［ガンマ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（必要に応じた特異的活性及び濃度）と共にインキュベートした。反応を、Ｍｇ／ＡＴＰミックスを添加することによって開始した。４０分間にわたって室温でインキュベートした後に、反応を、リン酸を０．５％の濃度まで添加することによって停止した。次いで、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上にスポットし、４回、４分間にわたって０．４２５％リン酸で、及び１回、メタノール中で洗浄し、その後、乾燥させ、シンチレーション測定をした。
【０２１１】
化合物Ａを、Ｆｌｔ−３に対して、上述のとおりのＥｕｒｏｆｉｎｓ標準ＫｉｎａｓｅＰｒｏｆｉｌｅｒアッセイを使用して試験した。化合物Ａをまた、ＩＲＡＫ１及びＦｌｔ−３（Ｄ８３５Ｙ）に対して、それぞれ基質のミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）及びＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫを用いる同じプロトコルを使用して試験した。プロテインキナーゼ（ＡＴＭ（ｈ）及びＤＮＡ−ＰＫ（ｈ）を除く）は、放射測定形式でアッセイした一方で、脂質キナーゼ、ＡＴＭ（ｈ）、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ（ｈ）及びＤＮＡ−ＰＫ（ｈ）は、ＨＴＲＦ（登録商標）形式を使用してアッセイした。
【０２１２】
化合物Ａを試験化合物の５０倍ストックに調製し、アッセイウェルに添加し、その後、酵素及び基質を含有する反応ミックスを添加した。反応を、選択濃度でＡＴＰを添加することによって開始した。ＡＴＰ添加の前に、酵素／基質ミックスと共に該化合物をプレインキュベートすることはなかった。１００％ＤＭＳＯ中の５０倍最終アッセイ濃度の作業ストック。
【０２１３】
結果を、残存キナーゼ活性として、ＤＭＳＯ対照のパーセンテージとして表す。これを、下式を使用して計算する：
サンプルのカウントの平均−ブランクのカウントの平均／対照のカウントの平均
【０２１４】
ＩＣ５０の決定では、データを、ＸＬＦｉｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して解析した。非線形回帰分析を使用して、各試験濃度での平均結果に基づき、Ｓ字状用量反応（可変勾配）曲線をフィットさせる。曲線のトップ及び／またはボトムが、それぞれ１００及び０と＞１０％外れている場合、これらの限度のいずれかまたは両方を１００及び０に抑えてもよいが、ただし、Ｒ２でのＱＣ基準を満たしていることを条件とする。表１に、化合物Ａによる代表的なキナーゼ阻害についてのＩＣ５０データを提供する。
【表４】
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【０２１５】
化合物Ａをまた、選択されたキナーゼのそれぞれに対して、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ標準ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ及びＫｄＥＬＥＣＴアッセイを使用し、かつ関連標準操作手順に従って試験した。例えば、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１１，２９（１１）：１０４６−５１を参照されたい。ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ及びＫｄＥＬＥＣＴは、固定化された活性−部位特異的リガンドと競合する化合物の能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づく。このアッセイを、３つの構成成分：ＤＮＡタグ付きキナーゼ；固定化リガンド；及び試験化合物を組み合わせることによって行う。固定化リガンドと競合する試験化合物の能力を、ＤＮＡタグの定量的ＰＣＲによって測定する。結合定数（Ｋｄ）を、標準用量反応曲線を用いて計算した。
【０２１６】
図１には、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４及びＦＬＴ−３の多数のバリアントに対する化合物Ａの活性が示されており、これは、二重ＩＲＡＫ／ＦＬＴ−３阻害薬としてのその効力を示している。構造的に類似の化合物は、この二重活性を同程度まで持つと予測される。
【０２１７】
例えば、化合物Ａは、Ｄ８３５Ｙなどの、ＩＴＤ変異及び活性化ループの変異を有するＦＬＴ−３に対して、非常に優れた結合を示す。これらの変異は、すべての治療未経験のＡＭＬ患者のうちの１／３で起こる。活性化ループ変異したＦＬＴ−３の既知の阻害薬は、等効力ではない。例えば、Ｎｇｕｙｅｎ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ２０１７  ｐｇｓ．１−１４；Ｎａｇｏｙａ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２０１５  ７７：７−１７を参照されたい。対照的に、化合物Ａは、２．５ｎＭでＤ８３５Ｙ変異ＦＬＴ−３に、及び７．８ｎＭでＩＴＤ変異ＦＬＴ−３に結合する。
【０２１８】
実施例２：ＡＭＬモデルＭＶ４−１１のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ細胞生存率アッセイは、代謝的に活性な細胞においてＡＴＰレベルの定量に基づき培養物中の生細胞の数を決定するための高感度同種アッセイである。ＣＴＧ試薬を添加すると、細胞溶解と、存在するＡＴＰの量に比例する発光シグナルの発生とが生じる。ＡＴＰの量は、存在する細胞の個数に比例する。ルミネセンスの測定を可能にするマルチラベルリーダーを使用して、ルミネセンスを測定する。細胞数の増加または減少は、ルミネセンスレベルの同時変化をもたらし、細胞増殖に対する試験物質の効果を示す。
【０２１９】
溶液／試薬の調製
ＣＴＧ試薬の調製：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏバッファーを解凍し、室温と平衡させた。凍結乾燥したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質を室温にした。ＣＴＧ試薬は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏバッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ＃  Ｇ７５７２）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ基質を含有する遮光瓶に混合して、凍結乾燥酵素／基質混合物を再構成することによって調製する。バッファー及び凍結乾燥基質は両方とも、キットと共に供給される。
【０２２０】
培地の調製：
１％ペニシリンストレプトマイシン及び１０％ＦＢＳを、市販の液体ＩＭＤＭ（イスコフ改変ダルベッコ培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  １２４４００４６）に添加する。
【０２２１】
１倍ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）の調製：
１パウチのＰＢＳ粉末（Ｓｉｇｍａ：Ｃａｔ＃Ｐ３８１３）を１ＬのＭｉｌｉＱ水に溶解した。ＤＭＳＯを、試験項目を溶解するためのビヒクルとして使用する。
【０２２２】
手順（ＩＣ５０の決定）
１．  ＭＶ４−１１細胞をカウントし、完全ＩＭＤＭ培地中に０．１×１０６細胞／ｍｌの密度まで再懸濁させた。この細胞懸濁液９５μＬを９６ウェルプレート（透明底を備えた黒色プレート）のウェルごとに添加して、１ウェルあたり約０．１×１０５細胞を播種した。プレートを３７℃で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で、約２時間にわたってインキュベートし、その後、化合物を添加した。
２．  試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させて、２／６／１０／２０ｍＭストック溶液を生成した。必要な最終濃度の２００倍濃度をＤＭＳＯ中で調製した。次いで、各濃度（２００倍）１０μＬを血清非含有ＩＭＤＭ９０μＬ中で希釈して、培地中で２０倍の中間濃度を調製した。このステップでのＤＭＳＯ濃度は１０％（中間希釈物）であった。次いで、各中間希釈物５μＬを、９６ウェルプレートに前もって播種しておいた細胞に３連で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は、実験ウェルで０．５％であった。０．５％ＤＭＳＯで処置した細胞は陽性対照として役立った。完全ＩＭＤＭ培地１００μＬは、データ分析のための培地ブランクとして役立った。１倍ＰＢＳ２００μＬを、アッセイプレートのコーナーのウェルすべてに添加して、実験ウェル中の培地の蒸発を回避した。次いで、プレートを７２時間にわたってインキュベーター内で、５％ＣＯ２と共に３７℃でインキュベートした。
３．  アッセイを決定するために、ＣＴＧ試薬５０μＬを各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間にわたってシェーカー上でインキュベートした。プレートを、ルミネセンスモードを使用して、ルミネセンスを測定することができるマルチラベルリーダーで読み取った。ルミネセンス値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して試験項目のそれぞれの濃度に対してプロットして、試験項目でのＩＣ５０値を計算した。
【０２２３】
阻害パーセントは、次のとおり計算する：
下式を使用してＤＭＳＯ対照値を０％阻害に対して正規化することによって、阻害パーセント（％）を計算した：
阻害％＝１００−（Ｌ試験化合物−ブランク）／（Ｌ陽性対照−ブランク）×１００
［式中、Ｌは、ルミネセンスである］
実験ウェルは、細胞、試験化合物、ＩＭＤＭ培地及び０．５％ＤＭＳＯを含有した。陽性対照ウェルは、細胞、ＩＭＤＭ培地及び０．５％ＤＭＳＯを含有した。ブランク対照ウェルは、ＩＭＤＭ培地のみを含有した。
【０２２４】
次の化合物でのＩＣ５０値（μＭ）を表２に示す。Ａは、＜０．０５μＭであり、Ｂは、０．０５〜０．５μＭであり、Ｃは、＞０．５μＭである。
【表５】
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【０２２５】
実施例３：ＭＶ４−１１異種移植片モデルにおける細胞増殖阻害
実施例２の手順を使用して、化合物Ａ及びＢを評価し、ＭＶ４−１１細胞における増殖の阻害％を決定した。化合物ＡのＩＣ５０は、０．０３１μＭ（図２Ａ）であり、化合物Ｂは、６．１ｅ−００５μＭ（図２Ｂ）であった。
【０２２６】
実施例４：ＡＭＬ異種移植片モデルＭＶ４−１１におけるｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍増殖阻害
ＡＭＬ異種移植片モデルＭＶ４−１１プロトコルを使用して、化合物Ａを１２．５、２５、及び５０ｍｐｋ用量で評価した。１００ｍｐｋのＮＤ−２１５８を対照として使用した。
【０２２７】
化合物Ａの抗腫瘍活性を雄の無胸腺ヌードマウスにおいて評価した。ＭＶ４−１１細胞を、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリンストレプトマイシンを補充したイスコフ改変ダルベッコ培地中で増殖させた。腫瘍を樹立するために、１５×１０６のＭＶ４−１１細胞を１：１のＨＢＳＳ及びＥＣＭゲル２００μｌ中で、無胸腺ヌードマウスの右側腹部に皮下注射した。動物を腫瘍体積に基づき無作為化した。２１日間にわたって、化合物Ａを１日１回経口投与し、ＮＤ−２１５８を１日１回、腹腔内経路によって投与した。平均腫瘍体積サイズが３３３ｍｍ３になったときに、処置を開始した。腫瘍体積を週に３回測定し、体重を毎日モニターした。１２．５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａならびに１００ｍｇ／ｋｇのＮＤ−２１５８での処置は、忍容性が良好であり、いずれの処置関連臨床徴候及び肉眼病理変化も伴わなかった。
【０２２８】
図３は、化合物Ａの用量の漸増に伴う、腫瘍増殖阻害の増大を示している。腫瘍増殖の静止は１２．５ｍｐｋで達成され、腫瘍退縮は、２１日間の処置後に、２５及び５０ｍｐｋで見られた。１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでの処置は、９２％の腫瘍増殖阻害をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ及び５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａでの処置は、部分的な腫瘍退縮をもたらした。１００ｍｇ／ｋｇのＮＤ−２１５８での処置は、６８％の腫瘍増殖阻害をもたらした。図４に示されているとおり、体重減少は観察されなかった。
【０２２９】
実施例５：ＡＭＬ異種移植片モデルＭＶ４−１１及びＭＯＬＭ−１３における抗増殖活性
ＭＶ４−１１細胞及びＭＯＬＭ−１３細胞の両方で、同じ手順を使用した。各細胞株は、ＦＬＴ−３キナーゼにＩＴＤ変異を有する。
【０２３０】
細胞を集密度約８０％まで増殖させ、半分に分け、終夜増殖させた。細胞を５，０００細胞／ウェルの密度で、１５０μＬの体積で、９６ウェル黒色プレートに、列１及び１２ならびに行Ａ及びＨを除くすべてのウェルで播種した。これらを終夜、１０％血清中でインキュベートし、ＨＢＳＳをウェルに、周囲部で添加した。深型９６ウェルプレートで、１０％ＦＢＳ１０００μＬをＢ２及びＤ２のウェルに添加した。１ウェルあたり１０％ＦＢＳ、１％ＤＭＳＯ培地７５０μＬを、ウェルＢ２を除く行Ｂに添加した。２０ｍＭ化合物５μＬをウェルＢ２に添加した。２５０μＬを列２から列３に移し、混合した。このプロセスを列Ｇまで繰り返して、１：４希釈を得た。化合物混合物１５μＬを細胞プレート（容積１３５μＬ）の各ウェルに添加した。実施例２に記載のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイを使用して、各細胞株における化合物ＡのＩＣ５０値を決定した。化合物Ａは、ＭＶ４−１１細胞株では０．０７μＭ及びＭＯＬＭ−１３細胞株では０．１９μＭのＩＣ５０を有した。
【０２３１】
実施例６：ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／ＫＤ（キナーゼドメイン）マウス異種移植片腫瘍モデルにおける化合物Ａのｉｎ  ｖｉｖｏ有効性
皮下ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ、またはＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウスにおいて、化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与した。化合物Ａ有効性を、ビヒクルを投与されたマウスと比較した。図５Ａ、５Ｂ、及び５Ｃに示されているとおり、腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ％）は、投与の１２または１４日後にそれぞれ、９０、７３及び９８％であった。
【０２３２】
実施例７：細胞生存率アッセイ
親ＭＯＬＭ−１４細胞株は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含んだ。キザルチニブ抵抗性ＭＯＬＭ−１４誘導細胞株ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ及びＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌは、二重ＦＬＴ３変異（元々のＩＴＤ変異及びキナーゼドメイン内の二次変異）を含んだ。
【０２３３】
すべての細胞株を、１倍のＰｅｎ−Ｓｔｒｅｐ及び１０％ＦＢＳを補充されたＲＰＭＩ  １６４０＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（本明細書において下記では培地と称される）中で培養した。細胞を７５ｃｍ２または２２５ｃｍ２組織培養フラスコ中で、５％ＣＯ２を含む３７℃加湿組織培養インキュベーター内で培養した。細胞密度を０．５〜２．０×１０６細胞／ｍＬに維持した。
【０２３４】
プレーティング及び投与
化合物処置の２日前に、細胞をペレット化し、新鮮な培地に再懸濁させた。投与日に、細胞をカウントし、トリパンブルーで染色して、細胞生存率を決定した。５，０００の生細胞を１ウェルあたり９０μＬまたは１３５μＬの体積で、９６ウェル組織培養プレートのすべてのウェルに移し、組織培養インキュベーターに戻した。一般に、プレートごとに、アッセイすべき各細胞株を２行、添加した（すなわち、プレートあたり最大３種の細胞株）。このアッセイの使用では、細胞の生存率の下限は８０％であった；大部分の細胞株が＞９０％の生存率を示した。
【０２３５】
使用前に、１００％ＤＭＳＯ中で調製した化合物ストック溶液を−８０℃フリーザーから取り出し、室温で解凍した。使い残しの化合物は廃棄した。化合物希釈列を、９６ウェルプレートを使用して作製した。化合物ストック溶液４０μＬをウェルＢ２に移した。ＤＭＳＯ３０μＬをウェルＢ３〜Ｂ１１に添加した。ウェルＢ２から、１０μＬをウェルＢ３に移し、ピペットに６回吸い上げては吐き出すことによって混合して、４つの希釈の１つを得た。代替の体積または希釈比を使用してもよい。希釈ステップの間にピペットチップを変えて、ウェルＢ１０まで希釈列を続けた。ウェルＢ１１は、ＤＭＳＯ処置対照サンプルである。
【０２３６】
培地１９８μＬを、新たな９６ウェルプレートの行Ｂ〜Ｇ及び列２〜１１の各ウェルに移した。化合物Ａ  ＤＭＳＯ希釈列プレートから、２μＬを培地１９８μＬを含有する各行の対応するウェルに移し、６回ピペッティングすることによって混合して、１０倍化合物Ａ希釈列投与プレートを作製した。
【０２３７】
１０倍化合物Ａ希釈列投与プレートから、希釈化合物１０μＬまたは１５μＬを、それぞれ細胞９０μＬまたは１３５μＬを含有する９６ウェル組織培養プレートに添加した。次いで、プレートを、プレートミキサーを使用して１５０ｒｐｍで２分間にわたって簡単に混合した。プレートを組織培養インキュベーターに戻し、３７℃で７２時間にわたってインキュベートした。細胞に添加されたＤＭＳＯの最終濃度は０．１％であった。
【０２３８】
各細胞株を１プレートあたり２連で試験し、別の日に少なくとも３回繰り返した。
【０２３９】
生存率
７２時間のインキュベーションの後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（２．０）を供給業者の指示に従って使用して、細胞生存率を評価した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を添加した後に（１：１の体積）、プレートを透明プレートシーラーでカバーし、続いて、プレートシェーカー上で１５０ｒｐｍで暗所で、１０分間にわたって室温で混合した。ルミネセンス示度を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ３８４機器を使用して測定した。
【０２４０】
ＥＣ５０の計算
化合物で処置されたサンプルの阻害パーセントを、ＤＭＳＯ処置された細胞対照サンプルに対して決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ７ソフトウェアを使用して、阻害パーセント値を使用してＥＣ５０値を計算した。曲線フィッティングがＥＣ５０値を決定することができなかったアッセイでは、直線外挿法によって５０％阻害をもたらす濃度をＥＣ５０値として使用した。別の日に行った少なくとも３つの独立した生存率アッセイから、平均ＥＣ５０値を決定した。
ＭＯＬＭ−１４  ＥＣ５０＝５８ｎＭ
ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｄ８３５Ｙ、ＥＣ５０＝１０８ｎＭ
ＭＯＬＭ−１４  ＦＬＴ３−ＩＴＤ／Ｆ６９１Ｌ、ＥＣ５０＝２４８８ｎＭ
【０２４１】
参照文献の援用
それぞれ個々の刊行物または特許文献が具体的かつ個別に参照によって援用されると示されている場合と同様に、本明細書に記載の刊行物及び特許文献はすべて、その全体で参照によって本明細書に援用される。矛盾がある場合には、本明細書のいずれの定義も含めて、本出願が優先されることとする。
【０２４２】
均等物
本発明の具体的な実施形態を論述してきたが、上記の明細書は、実例であって、制限的ではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討することで、本発明の多くの変形形態が、当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、かつ本明細書をそのような変形形態と共に参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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