(57)【要約】  本発明は、ストレス関連ステロイドホルモンカスケードの均衡を回復させる組成物および方法である。本発明の化合物の共投与により、カスケードに均衡が回復し、主要な心理的ストレス要素を有する障害に罹患している患者に正常な機能が促進される、または回復する。組成物は、選択したイソフラボンの組合せ、アルファリポ酸およびＬドーパミンおよびその前駆体を含み、好ましくは、本明細書に開示される天然源から得られるものである。本発明の方法は、ＰＴＳＤ、線維筋痛症、子宮内膜症および共通の慢性ストレス要素を有するその他の障害に罹患している患者への投与を含む。【選択図】図２
2020522487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理学的に活性な量の
（１）アルファリポ酸のＲ（＋）鏡像異性体、
（２）ドーパミン前駆体を含有する天然の物質、および
（３）式：
【化１】
2020522487.tif 000007
を有するイソフラボンの組合せ、ならびに
それらの組合せを含む、組成物。
【請求項２】
前記イソフラボンの組合せがさらに、Ｒ１＝ＨとＲ２＝ＣＨ３およびＲ１＝ＯＨとＲ２＝ＣＨ３ならびにその組合せを有するイソフラボン化合物からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記イソフラボンの組合せがさらに、Ｒ１＝ＨとＲ２＝ＨおよびＲ１＝ＨとＲ２＝ＯＨならびにその組合せを有するイソフラボンからなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記イソフラボンの組合せがさらに、アカツメクサの天然の非イソフラボン構成成分からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記天然の物質がさらに、ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）に天然に存在する非ドーパミン構成成分からなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ドーパミン前駆体が、表１に記載される属からなる群より選択される植物種およびその組合せに存在するものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記アルファリポ酸、前記天然のドーパミン前駆体および前記イソフラボンの組合せがそれぞれ、少なくとも２ｍｇの有効成分の前記天然のドーパミン前駆体の濃度で単一剤形として組み合わさっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルファリポ酸、前記天然のドーパミン前駆体および前記イソフラボンの組合せがそれぞれ、前記天然のドーパミン前駆体の含有量が約２ｍｇ〜６ｍｇの有効成分５ｍｇ〜３０ｍｇの単一剤形として組み合わさっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルファリポ酸および前記天然のドーパミン前駆体がそれぞれ、前記イソフラボンの組合せの含有量が１００〜５００ｍｇの単一剤形として組み合わさっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アルファリポ酸、前記天然のドーパミン前駆体および前記イソフラボンの組合せがそれぞれ、ビオカニンＡとホルモノネチンとの組合せからなる総イソフラボン含有量が少なくとも２４０ミリグラムの単一剤形として組み合わさっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記アルファリポ酸、前記天然のドーパミン前駆体、および前記イソフラボンの組合せがそれぞれ、総イソフラボン含有量が少なくとも３００ミリグラムの単一剤形として組み合わさっている、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
アカツメクサ由来の天然の植物組織からさらになる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ドーパミン前駆体が、実質的にＬ型のドーパミンからなり、実質的にＤ型のドーパミンを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
末梢神経系デカルボキシラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
組成物Ｂ６をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記アルファリポ酸の用量が、前記（Ｒ）（＋）鏡像異性体が少なくとも８５％に濃縮されたものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記アルファリポ酸がそのナトリウム塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物の薬物としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
多数の疾患に罹患している人には、正常な代謝、ホルモンおよびステロイドの過程を乱す慢性的な心理的ストレスがみられる。代謝、ホルモンおよびステロイドのプロファイルの異常は、ストレスを抱えていない人およびその他の健康な人がたとえ重度のものであっても精神的および身体的ストレスに曝された場合のものとは特徴的に異なる。健康な人では、ストレスは複雑で相互に絡まり合ったヒトステロイドホルモンカスケードを介するものであり、これらのストレスに対する自然な応答は、カスケード全体のなかで特定のホルモンのレベルが一時的に上昇または低下する形で現れる。この一時的な上昇および低下は、カスケード全体の均衡を回復させる正常で健常な応答である。健康な人では、多くの場合「アップレギュレーション」および「ダウンレギュレーション」と呼ばれる特定のホルモンレベルの一時的な上昇および低下によって、ホルモンカスケードの均衡が上手く回復し、カスケードの正常で自然な回復が、精神的ストレスおよび身体的ストレスの両方に対する健常な応答の顕著な特徴となっている。
【０００２】
ストレスが極端なものであっても、健康な人であれば、通常数時間から数日の単位で測定される短期間のストレスが確実で適切なホルモンカスケード応答を誘発してストレスに対抗する。この正常で健常な応答は、慢性的な精神的ストレスのある人にみられる応答とは明らかに根本的に異なる。例えば、サバイバル訓練体制の下で飢餓および睡眠不足を含む非常に厳しいサバイバル訓練演習を受けた精鋭兵士には、ホルモンカスケードの上位にある抗炎症ホルモンの一時的な増加またはアップレギュレーションがみられる。テストステロンに加えてエストラジオールのダウンレギュレーションおよび免疫系の一時的な抑制が観察されるが、これも短期間ないし中程度の期間のうちに正常に戻る。
【０００３】
これとは対照的に、慢性的な心理的身体的ストレスのある者には、ホルモンカスケード全体が広範囲にわたって持続的に崩壊している者もみられ、このような崩壊は、特有のものであり、カスケードの「最上位」にあるホルモン、すなわち、ストレスおよび不安と関係があることが十分に認められているホルモンのアップレギュレーションが広範囲に及ぶことを特徴とする。カスケードの「最下位」にあり、細胞性免疫に極めて重要であることが知られ、感染症、炎症、アレルギーからの防御、心血管疾患からの保護、健常なバリア機能および細胞修復に必要とされるホルモンがカスケード全体にわたって大幅に減少する、またはダウンレギュレートされる。
【０００４】
さらに、カスケードの上位部分にある不安ホルモンと、カスケードの最下位にある免疫防御ホルモンとの間の特定のホルモン不均衡は、特徴的な慢性ストレス障害であり、身体事故、うつ病、高脂血症、免疫系の不全によるアテローム性動脈硬化症、自殺および平均余命の全体的な有意で明らかな短縮の傾向を含めた全範囲の共存症を引き起こす。これらの共存症は、ホルモンカスケードがストレスに対して自然で正常な応答を示す健常者にはみられない。
【０００５】
一例として、重度で短期間のストレスに応答した正常なコルチゾールのアップレギュレーションは、炎症を軽減することによって有用な機能を発揮する。一方、異常な慢性ストレス状態にある場合、慢性的な感情的ストレスまたは心理的ストレスに応答してコルチゾールがダウンレギュレートされる。健常なコルチゾールのアップレギュレーションが免疫系を有益に刺激するのに対し、異常なダウンレギュレーションは、高血圧症、コレステロールおよびトリグリセリドの増大、ウイルスおよびその他の病原体に対する感受性の増大、関節痛、胃腸障害、癌のリスクの増大、食物アレルギーおよびその他のアレルギーの亢進、Ｇ．Ｉ．疾患の亢進および自己免疫疾患のリスクの増大を含めた危険な共存症を引き起こす。
【０００６】
顕著なホルモン不均衡は、短期的な身体的および精神的ストレスとは対照的に、身体的ストレスも存在し得るが、心理学的要素が主体となるストレスに恒久的に常時曝露される状態で最も通常にみられる。これらの疾患の原因、進行、身体症状は大きく異なり得るが、共通の要素として、日常的な大きな心理的ストレスがホルモンカスケードの不均衡を引き起こし、それにより、抗炎症ホルモンが全範囲にわたって増加し、免疫防御要素が減少するというものがある。したがって、重度の精神疾患、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性疾患などの慢性ストレス疾患病態およびその他の慢性病態は、根本原因が多岐にわたり、異なる患者集団に大きな影響を及ぼすが、それぞれがヒトステロイドホルモンカスケードに識別可能なストレス応答を伴う。また、これらの患者集団では、特徴的なストレス応答が経時的に正常化する傾向はみられず、異常であり、広範囲にわたる他の病理および共存症を引き起こす、カスケード全体にわたるホルモン値の広範な変化がみられる。
【０００７】
重度の精神疾患（心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害を含む）には、全身痛、過覚醒、うつ病、不眠症ならびに認知異常および行動異常を含めた共存症が伴う。慢性ストレス下で重度の精神疾患に罹患している患者には、脳卒中および心臓発作のリスク増大、免疫障害、メタボリック症候群および全身性炎症のリスク増大、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、ウイルス感染および細菌感染を引き起こす異常な脂質プロファイルがみられる。
【０００８】
慢性的な未治療のストレス障害には、薬物および心理カウンセリングを含めた様々な治療選択肢があるが、既存の治療法のうち、特徴的で慢性的なステロイドホルモンカスケードの不均衡に対処するものはない。カスケードの個々の要素についてはこれまでの治療法で対処されてきたが、特に、カスケードの最上位にあるホルモンの産生の全体的アップレギュレーションおよびカスケードの最下位にあるホルモンの全体的ダウンレギュレーションを正常に戻すことによってホルモンカスケードの均衡を取り戻す、統合されているが多面的なアプローチが得られた試みはこれまで知られていない。
【０００９】
このため、ヒトステロイドホルモンカスケードの均衡回復を促進して、特定の選択したホルモンの異常なアップレギュレーションおよびその他のホルモンの異常なダウンレギュレーションに対抗する新規な製剤および医薬組成物ならびに疾患に特異的な治療方法が必要とされている。この不均衡に対抗することにより、ホルモンカスケードの慢性的な歪みによる有害作用が軽減され、健常なホルモン均衡を回復させることにより、関連する共存症を含む心理的および身体的なストレス関連障害の直接症状の軽減を含め、この不均衡を原因とする症状が改善される。
【発明の概要】
【００１０】
ホルモンの調節、合成および代謝に影響を及ぼし、ステロイドホルモンカスケード全体的均衡の回復を促進する化合物の組合せを投与することによって、ホルモンカスケードの異常に対抗する。異常なホルモン値を示す病態の範囲は様々であり、正常値と比較して異常なホルモン値の具体的な変化は異なるものであり得るが、本発明により、具体的な異常の定量的差とは関係なく、異常なホルモン値が正常化し、ホルモンカスケードのより正常な均衡が回復する。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、ホルモンカスケードに均衡を回復させる相乗効果が得られる成分を含む。この組成物を共投与することによって、既存のこれらの化合物の前駆体を代謝することにより、選択したステロイドホルモンの異常に低下した、またはダウンレギュレートされたレベルを上昇させることができる。また、ホルモンカスケードの下流にある化合物の生合成および濃度を増大させる前駆体を投与することによって、その他のホルモンおよび選択した前駆体ホルモンの異常な減少またはダウンレギュレーションが軽減される。例えば、前駆体ホルモン（例えば、ＤＨＥＡおよびプレグネナロン）の減少は、テストステロン、アジオール、エストラジオール、エストラジオール代謝産物およびコルチゾールの生合成増大を引き起こす。
【００１２】
第一の成分は、ステロイドカスケードをコルチコステロンから「アジオール」（アンドロステンジオール、アルドステロン、アンドロステントリオール、アンドロスタンジオール、エストラジオール、２−ＯＨ−エストラジオールおよび２−メトキシ−エストラジオール）およびテストステロンの方向に変化させる特別に選択したイソフラボンの組合せである。好ましくは、イソフラボンの組合せは、特定のイソフラボン種の間および中、具体的には４種類の個々のイソフラボンの間および中で好ましい相対濃度および絶対濃度が得られ、最も具体的には、協同的代謝効果を有し、ホルモン均衡を回復させるという目的が達成される２種の特定のイソフラボンの濃度が最小となる、特定の天然源から得られるものである。具体的には、天然源イソフラボンは、好ましくは、少なくともホルモノネチンとビオカニンＡとを含み、好ましくはゲニステインおよびダイゼインもさらに含む。
【００１３】
組成物のイソフラボン成分は、選択されるイソフラボンの供給源が天然由来であることを示す他の構成成分も含有し得る。これは、天然由来のイソフラボンに確認される他の化合物またはイソフラボン供給源に特徴的な植物性物質を含み得る。選択するイソフラボンの特に好ましい供給源には、一般にアカツメクサ（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ）として知られ、望ましい比および濃度の４種類の好ましいイソフラボン、すなわちホルモノネチン、ビオカニンＡ、ゲニステインおよびダイゼインと、その他の微量元素とからなる植物、例えば、アカツメクサ供給源と一致する植物などがある。これらのイソフラボンは抗炎症性も示し、カスケード内の抗炎症ホルモンと同じ受容体部位に結合し、それにより、内因性の生合成の必要量を減じ、ホルモン合成をこれらのホルモンからステロイドホルモンカスケードのさらに下位に向かって変化させる傾向がある。好ましいイソフラボンそれぞれの他の供給源は既知であり、本明細書に開示される化合物の化学合成が可能であるが、経済的理由および構成化合物の均衡の点から、天然のアカツメクサ供給源が好ましい。
【００１４】
第二の成分は、選択した形態で投与され、効力および生理学的利用能の高い医薬品等級のアルファリポ酸である。具体的には、好ましいアルファリポ酸の形態は、（Ｒ＋）鏡像異性体（ＲＬＡ）が高度に濃縮され、酵素複合体の補因子として作用するものである。好ましい製剤は、少なくとも（Ｌ）鏡像異性体を実質的に含まず、（Ｒ）鏡像異性体よりも（Ｌ）鏡像異性体の割合が少ないものである。特に好ましい供給源は、生物学的利用能が高く、不活性成分が少なく、Ｒ鏡像異性体が少なくとも８５〜９０％である、強化されたＲＬＡである。
【００１５】
第三の成分は、生物活性の点で特別に選択したＬドーパミンまたはＬドーパミンの前駆体（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）であり、好ましくは天然源に由来するものである。好ましくは、供給源は、Ｌドーパを含有するハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）抽出物に天然に由来するものである。本発明の組成物の他の構成成分の存在下では、Ｌドーパミンがヒトステロイドホルモンカスケードの均衡の回復に複数の有益な効果を示す。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）はＬドーパを異化し、エストラジオールを分解する。ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）からも生物学的利用能のあるＬドーパ前駆体が得られ、これが代謝されて、ｉｎ  ｖｉｖｏのエストラジオールの測定可能な濃度上昇またはエストラジオールの名目上正常な濃度の保持がもたらされる。エストラジオールは２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）の前駆体であり、血圧血圧を調節し、神経保護剤として作用する。
【００１６】
本発明の方法は、持続的なヒトステロイドホルモンカスケードの異常を特徴とする病態のグループの治療方法を含む。この方法は、本明細書に記載される組成物の共投与ならびに選択した成分、補因子、添加剤および前駆体を用いる本開示の組成物の製剤化を含む。この方法は、少なくともコレステロールとコルチコステロンのダウンレギュレーションまたはそのｉｎ  ｖｉｖｏ濃度の低下およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）の濃度もしくは活性の低下を含めた、ヒトステロイドホルモンカスケードを標的とする変化を含む。この方法は、少なくとも具体的には２−メトキシ−エストラジオール、アンドロステンジオール、アンドロステントリオールおよびアンドロスタンジオールを含めたアジオールとテストステロンのアップレギュレーションまたはそのｉｎ  ｖｉｖｏ濃度の上昇を含む。
【００１７】
この方法は、ホルモン前駆体のｉｎ  ｖｉｖｏ濃度に影響を及ぼして、異常なホルモンカスケードを変化させ、ホルモンカスケードを「正常な」状態に戻し、異常なホルモン変化の有害作用を軽減するために本発明の組成物を提供することも含む。この方法は、好ましくは丸剤、懸濁剤、カプセル剤、液剤、乳剤および分散液剤を含めた任意の経口投与する剤形として剤形を完成させることを含め、協定案をそれぞれその好ましく生物学的利用能および活性が最も高い形態にまとめることを含む、本発明の３成分組成物の製造方法を含む。この方法は、選択した用量範囲の本発明の３種類の成分を相乗的な組合せで、各要素の協同的吸収およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性が起こることが明らかな時間枠にわたって投与することを含む。
【００１８】
本発明の投与方法の対象となる病態は、主要な精神的要素を特徴とし、慢性ストレスによって誘発される病理を有する。本発明の方法は、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、線維筋痛症、高血圧症、子癇および子癇前症、炎症性腸症候群（ＩＢＳ）、産後うつ病を含めたうつ病ならびに不自然な細胞増殖をそれぞれ治療するために薬学的に活性な濃度の本明細書に記載される組成物を投与することを含む。この方法は、精神疾患、特にレビー小体型認知症を含めた認知症、パーキンソン病および依存症の離脱症状を含めた他の身体的および心理的障害を伴う急性の心理的ストレスを軽減することも含む。この方法は、本発明の組成物を、心理的ストレスまたは心理的ストレスを生む根本的な心理的もしくは身体的病態の治療のために投与する他の化合物とともに投与することを含む。例えば、高血圧症またはストレス障害の治療には、本発明の組成物と共投与する他の医薬組成物が含まれることが多い。この文脈では、共投与は、本発明の化合物と別の有益な治療用化合物の両方を、いずれかの一方の化合物の投与時間枠内で両方が同時に有益な効果を発揮するように送達することを意味する。
【００１９】
さらに、本発明の組成物にはストレスを軽減する効果があるため、別の組成物の使用を段階的に減らす、減じる、または中止することが望まれる場合に、その他方の組成物の使用を減じるレジメンの一環として、本明細書に記載される化合物を投与し得る。例えば乱用物質による依存作用の軽減には、本発明の化合物を漸減レジメンの一環として投与して、他方の化合物または乱用物質の投与を本明細書に記載される化合物の共投与とともに経時的に減じることができる。
【００２０】
本発明の化合物の個々の要素間の相乗作用により、投与する任意の個々の成分の濃度または用量を相対的に減じると同時に、なおも治療効果を得ることが可能である。例えば、これまでのイソフラボンの用量は、７００ｍｇ〜１５００ｍｇで全範囲にわたるストレス誘発性障害には有意な効果が得られないことが報告されている。イソフラボンとＬドーパおよびＬドーパ前駆体との組合せをＲ＋リポ酸とともに含む本発明による組成物は、効果を得るのに投与しなければならないイソフラボン化合物の濃度を減じるものである。
【００２１】
いずれかまたはすべての３成分組成物は、のちに記載する根本的な適応症に応じて吸収および代謝の薬理学的プロファイルを変化させる徐放形式で製剤化し得る。投与時間の選択は、投与する組成物の濃度または用量を濃度と用量の組合せが薬学的に活性となる曲線下面積（ＡＵＣ）、薬理学的モデルまたはピークＣｍａｘ濃度モデルに関して確認することを含む。
【００２２】
のちにさらに詳細に記載するように、本発明の医薬組成物の少なくとも３種類の個々の成分の供給源および組成を特別に選択することにより、生物学的利用能、効力、効果および耐容性に重要な便益が得られる。さらに、特別に選択した供給源および組成を用いることにより、ヒト患者に対して耐容性があり、通常の生活習慣および食事計画の一環として容易に投与できる用量が得られる。
【００２３】
のちにさらに詳細に開示するように、本発明の好ましい実施形態は、組合せ医薬の最低３種類の成分に関して選択した具体的な絶対濃度および相対濃度ならびに同成分間の比のほか、本発明の３種類の成分のうちの２種類および３種類の成分の間で選択した比を特徴とする。個々の成分の比および組成のバランスを調整することにより、本発明の組成物がステロイドホルモンカスケードをより正常な均衡に向かって回復させる能力が増強される。
【００２４】
個々の適応症は基礎疾患のストレス源によって異なり得るが、好ましい実施形態には、必要とする患者に投与したときに個々の成分の間で相乗効果がみられる諸成分の個々の濃度および比の範囲がある。ホルモンカスケードは、添付の図面に示すように、複雑で依存度の高い化学反応網であるため、本発明の個々の組成物の間で最小濃度および全体としての均衡のバランスを調整することにより、全身にさらに好ましい結果が得られる。
【００２５】
本発明の組成物は、耐容性に優れた剤形での経口投与に合わせて調製されるものであり、胃腸管の不快感をもたらすことも、ストレス障害およびその共存症の治療に使用する他の薬剤に干渉することもない。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１Ａ−図１Ｄ。ストレス誘発性病態に対する正常なアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションの進行を示すホルモンカスケードである。図１Ａは、カスケードの「最上位」に抗不安ホルモンを示し、カスケードの「最下位」に免疫および心臓保護ホルモンを示した基本的なホルモンカスケードを表したものである。図１Ｂは、十分な訓練を積んだマラソンランナーにみられるアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションの両方を示している。図１Ｃは、サバイバル訓練で極度の身体的ストレスおよび飢餓を経験した精鋭兵士にみられるアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションの両方を示している。図１Ｄは、重度の精神疾患にみられるアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションを示している。
【図２】本発明の組成物および方法が、具体的に選択したカスケードの様々な成分のアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションを示す同じヒトステロイドホルモンカスケードに対して影響を及ぼし、主として精神的要素のある慢性ストレス状態を改善することを示す図である。
【図３】本発明の組成物の好ましい実施形態の４種類の好ましいイソフラボン構成要素、すなわち、ホルモノネチン、ビオカニンＡ、ダイゼインおよびゲニステインならびに選択されたイソフラボン種を包含する一般的なイソフラボン化合物の化学構造である。
【図４】好ましいアルファリポ酸（ＲＬＡ）の鏡像異性体Ｒ（＋）の化学構造である。
【図５】天然に存在する形態のＬドーパミンまたはその前駆体が好ましいｌドーパミンの化学構造である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
定義：
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、特定された疾患もしくは病態を治療、改善もしくは予防するのに、またはヒトステロイドホルモンカスケードに異常を来たす慢性ストレス障害に罹患しているヒトに投与したとき、検出可能な治療効果、予防効果もしくは阻害効果がみられるのに、十分な化合物の濃度または用量を指す。
【００２８】
治療有効量の本発明の組成物の投与の効果は、図１に図示されるカスケードの成分のｖｉｖｏ濃度の測定によって検出することが可能なものであり、観察可能な生理学的パラメータ、例えば、特定された臨床状態の改善、症状の軽減もしくは不在、または共存症の軽減もしくは不在がこれに含まれる。ある対象に対する正確な有効量は、臨床状態、対象の体重、大きさおよび健康状態；病態の性状および程度；ならびに本発明の組成物との投与に選択される治療剤または治療剤の組合せによって決まる。
【００２９】
本明細書で使用される「ステロイドホルモン均衡療法を必要とする」患者とは、本発明の組成物の３種類の構成成分の投与により、慢性ストレスを特徴とする障害が軽減される便益が得られると思われる患者のことである。患者は、ホルモン均衡療法が治療的または生理学的に有益な応答の構成要素であり、特にストレス障害の軽減により症状または共存症が軽減または解消される、任意の疾患または病態に罹患している者であり得る。
【００３０】
「共投与」または「共投与する」という用語は、本発明の組成物の３種類の成分を、化合物が図１Ａ〜１Ｄの化合物の均衡、個々の段階の化合物もしくは代謝の相対比、またはホルモンカスケード全体に対してｉｎ  ｖｉｖｏで相乗的に作用する、好ましくは、本発明の組成物の共投与がステロイドカスケードのストレス応答要素の代謝を検出可能な程度に変化させるような濃度および用量ならびに時間枠で、ホルモン療法均衡療法を必要とする患者に投与することを意味する。
【００３１】
一般に、上記の病態のホルモンカスケードは、アルドステロンおよびコルチゾールなどの抗炎症ホルモンの増加ならびにカスケードの「最上位」にあるテストステロンおよびエストラジオールなどのホルモンの減少という形で現れる。したがって、好ましい治療効果は、ステロイドホルモンカスケードの「遮断」を「解除」し、ホルモンの流れを抗炎症ホルモンからアルジオール（ａｌｄｉｏｌ）（特にエストラジオール）およびテストステロンの方向に向けさせるものである。
【００３２】
主要な精神的要素のある慢性ストレスに対する生理応答は、上記のように、罹患者と健常者とで根本的に異なる。図１Ａ〜１Ｄを参照すると、十分な訓練を積んだマラソンランナー（図１Ｂ）、サバイバル条件下の精鋭兵士（図１Ｃ）、ＰＴＳＤ、統合失調症および双極性疾患などの重度の精神疾患（図１Ｄ）を含めた様々なストレス誘発性病態にみられる特徴的なステロイドホルモンカスケードには、正常状態（図１Ｂおよび１Ｃ）に特有のホルモンカスケードの変化がみられる。この差は、応答が正常な患者のコレステロールの一過性ダウンレギュレーションおよび慢性ストレス条件下でのアップレギュレーションを示している。慢性ストレス下では、副腎皮質ステロイドおよびコルチゾールが通常アップレギュレートされるのに対し、コルチゾールはダウンレギュレートされ得る。精鋭兵士（図１Ｃ）にはカスケードの「最上位」にあるＤＨＥＡ、コルチコステロンおよびアルドステロンの産生増大への変化がみられ、最終的にはこれが解消されて正常な状態になる。これらのホルモンはストレスおよび不安と関係があるものである。図１Ｄを参照すると、エストラジオールおよびテストステロンの前駆体ならびにその代謝産物が減少するため、カスケードの「最下位」にあり、免疫防御（感染症、炎症およびアレルギー）、心血管疾患からの保護、健常なバリア機能の促進および細胞修復に関与するこれらのホルモンが減少する。上記の極めて重要な機能の低下に加えて、罹患者には、重度の心理的障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、子癇前症、線維筋痛症およびその他の病態に及ぶ病態に罹患している患者の集団全体に検出可能な様々な他の病態および共存症を発現しやすい。
【００３３】
再び図１Ｄを参照すると、具体的にはＰＴＳＤおよび重度の精神疾患のある患者では、細胞性免疫および特定の免疫の機序の機能低下の減少により、ウイルス感染および細菌感染に対する感受性が増大するとともに、このような感染に対する免疫系の応答能が低下する。免疫応答が弱まると、関節痛、胃障害、不適切なアレルギー反応および広汎性痛覚を来たし得る。エストラジオール代謝産物である２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ）は、幹細胞を機能的細胞に形質転換させるのに何らかの役割を果たしており、子癇および子癇前症では２ＭＥの減少が観察されることから、エストラジオールが減少すると、エストラジオールが減少したときに認められる血圧上昇に加えて、細胞修復に対する有害作用が生じ得る。
【００３４】
本発明の組成物は、αリポ酸、可溶性アカツメクサ抽出物およびハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）抽出物を共投与する組合せであり、これらはいずれも天然のものであり、ＵＳＰで指定されており、提案されたレベルでの経腸投与の安全性プロファイルが確立されているものである。この組合せを投与することにより、抗ストレス、抗不安、抗うつ、睡眠改善、血圧降下および患者が報告する生活の質の全般的な向上を含めた行動上の効果がもたらされる。より一般的には、本発明の組成物は、慢性ストレス障害によって異常に影響を受けたステロイドホルモン代謝経路の緩和または調節を含めたストレス経路の歪みの軽減または緩和に治療効果を示す。
【００３５】
治療効果には、血糖障害、感染症、炎症を含めた共存症の軽減ならびに全体的な生活の質および平均余命が含まれる。したがって、本発明の方法は、主要な精神的要素を有する慢性ストレス障害に罹患している患者集団の治療奏効および良好転帰の割合を増大させることを含む。本発明で言及される製剤は、安全に経口送達され、天然成分からなるものであるため、本発明の組成物を従来の医療、医薬品療法と禁忌なく容易に組み合わせることができる。したがって、本発明の組成物は、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、その他の口頭抗うつ剤（ｖｅｒｂａｌ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）ならびに特に限定されないが、クロザピン、オランザピンおよびその他の第二世代抗精神病薬を含めた任意の精神科薬と共投与する場合、本明細書に記載される特定の製剤を含む。
【００３６】
組成物は、天然由来であり、本明細書で確認される特定の供給源から選択されるものであるのが好ましいが、本明細書に記載される化合物はいずれも、人工的に合成することができる。天然源が好ましいため、本発明の組成物は、天然源および副生成物、他の活性もしくは不活性成分、または有効成分の天然源を示す任意の他の化学的もしくは生物学的特徴から選択される有効成分の特徴的な組成物を含む。したがって、完全に合成型の本明細書に開示される組成物でも有効ではあると思われるが、天然産の原料が好ましく、本発明の特徴の１つは、少なくとも１種類の個々の成分の天然源を示す特徴的な化学的プロファイルである。
【００３７】
好ましくは天然源中に約４０％以上のイソフラボン構成成分化合物を含む可溶性アカツメクサ抽出物の推奨１日治療量のイソフラボン成分７５〜６００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２４０ｍｇ超および３００ｍｇ超。したがって、天然由来のイソフラボン含有アカツメクサ構成成分３００ｍｇのうち、約１２０〜１４０ｍｇが４種類の主要な好ましいイソフラボン構成成分の組合せとなり得る。
【００３８】
アルファリポ酸成分については、推奨１日量は３００〜６００ｍｇ、好ましくは２００〜２３５０ｍｇ、最も好ましくは約２２５〜２７５ｍｇのα−リポ酸である。のちに記載するように、好ましい製剤は、（Ｒ）（＋）鏡像異性体の少なくとも８０％〜９０％の濃縮を含み、ナトリウム塩として製剤化される。
【００３９】
植物種ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）由来のＬドーパミンはラセミ混合物として存在し、本明細書に記載されるように、天然産物の抽出物として得るのが好ましいが、（Ｌ）鏡像異性体の合成方法を容易に利用することができる。推奨１日量は、効力に応じて１日量の有効成分として２ｍｇ〜６ｍｇが得られる１５％のハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）抽出物によって得られるものとして、好ましくは２５〜１００ｍｇ、より好ましくは３０〜６０ｍｇ、最も好ましくは１５〜４０ｍｇである。
【００４０】
実施例１．イソフラボン構成成分−供給源、好ましい形態、用量。
上記のように、イソフラボン構成成分は、好ましくは天然由来であり、その天然のグリコシド型の糖から分離しているアグリコン型であり、のちに記載するイソフラボン構成成分のプロファイルが得られる発酵または任意の形態の抽出によって得られるものであり得る。ＵＳＰグレードのアカツメクサ抽出物が好ましい植物性供給源であるが、特に限定されないが、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｍａｘ  Ｌ）、サヤインゲン（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  Ｌ．）、アルファスプラウト（Ｍｅｉｃａｇｏ  ｓａｔｉｃａ  Ｌ．）、ヤエナリスプラウト（Ｖｉｇｎａ  ｒａｄｉａｔａ  Ｌ．）、ササゲ（Ｖｉｇｎａ  ｕｎｇｕｉｃｕｌａｔａ  Ｌ．）、クズ根（Ｐｕｅｒａｒｙａ  ｌｏｂａｔａ  Ｌ．）ならびに特にアカツメクサ花およびアカツメクサスプラウト（Ｔｒｉｆｏｌｒｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ  Ｌ．）またはソラマメを含めた多数の他の植物種がイソフラボンの供給源となり得る。
【００４１】
アカツメクサは、三つ葉と桃色から赤色の花を有する多年生植物である。この植物の名称は、芳香があり、白色から暗赤色までの色があるその花に一部由来する。アカツメクサはマメ科植物のメンバーであり、ウシ、ウマおよびヒツジの干し草の供給源として世界中で、また葉および若芽に含まれるタンパク質の供給源としてヒトによって利用されており、ヒトに使用される非特定医薬品として処方箋なしで入手することができ、少なくとも３００ｍｇ／日の１日量では毒性がないとされている。
【００４２】
アカツメクサ抽出物は、ヒトステロイドホルモンカスケードをコルチゾンおよびアルドステロンからアジオール、エストラジオールおよびテストステロンの方向への変化を促進するのに用いる極めて重要なイソフラボンそれぞれの供給源となり、本明細書に記載される通りに、以下の実施例に記載する残りの活性化合物とともに投与すると、ステロイド経路に著しい有益な効果を及ぼす。イソフラボンは、特定の構造的側面で重要なアジオールと化学的に類似している。効果に関するいかなる理論にも束縛されるものではないが、好ましいイソフラボンは身体全体のエストロゲン受容体と結合することができる（エストロゲン受容体βアゴニスト）。このような作用により、コルチゾンおよびその他の抗炎症ホルモンのレベルおよび活性が低下し、それによりアジオールおよびテストステロンなどの好ましいエストロゲンおよびアンドロゲン代謝産物が増加する。
【００４３】
イソフラボンについては、これまでにいくつかのストレス条件下で試験が実施されている（例えば、Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ）ｗｉｔｈ  ａ  Ｓｐｅｃｉａｌｌｙ  Ｆｅｒｍｅｎｔｅｄ  Ｓｏｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ（ＦＳＷＷ０８）：Ｃａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１３，２，８−２１を参照されたい）が、効果を最大限にするにはイソフラボンの組成および相対比を慎重に定めなければならない。好ましいアカツメクサイソフラボン供給源は、特定の重要なイソフラボン、ビオカニンＡおよびホルモノネチンの閾値濃度ならびにゲニステインおよびダイゼインを含めた２種類の他の重要なイソフラボンの有益な比が得られるものである。のちのデータの表に示すように、アカツメクサは、特に本発明の組成物中の主要な構成成分であるホルモノネチンおよびビオカニンＡが高いが、ほかにも、有益ではあるが低い濃度および用量で必要なゲニステインおよびダイゼインが微量に含まれている。したがって、本発明は、特に限定されないが、主要な構成成分であるホルモノネチンおよびビオカニンＡと、イソフラボンの組合せとを含む組成物を含む。個別には、これらの２種類の構成成分は、個別に、または両方で、イソフラボンの組合せ全体の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％を占め得る。また、ホルモノネチン：ビオカニンＡの相対比は、１：５からの範囲であり、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１および５：１を包含し、アカツメクサ供給源と、アグリコン型で上記の比が特徴的に得られないダイズ供給源またはその他の供給源とを区別する特定の値を含む。
【００４４】
本発明の組成物の製造に使用するイソフラボン構成成分の供給源については、個々の濃度および相対濃度ならびに好ましいイソフラボン種の比を慎重にモニターしなければならない。例えば、処方箋なしの市販の供給源を用いて、選択した個々のイソフラボンの寄与率をダイズとアカツメクサとの間で比較すれば、濃度の差が容易にわかる。
【００４５】
【表１】
2020522487.tif 000003
【００４６】
Ａｎｄｒｅｓら，Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｓｏｙ  ｏｒ  ｒｅｄ  ｃｌｏｖｅｒ．Ｆｏｏｄ  Ｆｕｎｃｔ，２０１５．６：２０１７−２０２５。したがって、総イソフラボン含有量がアカツメクサ天然源とほぼ同じであっても、好ましいイソフラボン構成成分の相対濃度および絶対濃度のミスマッチがあれば効果に重大な悪影響を及ぼし得る。さらに、アカツメクサの天然源は、４つの好ましい種の間でもイソフラボン濃度に大きなばらつきがあることが知られている。Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｆ  Ｒｅｄ  Ｃｌｏｖｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｆｆｅｃｔｓ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈａｎｉｎ  Ａ，Ｆｏｒｍｏｎｏｎｅｔｉｎ，Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ，ａｎｄ  Ｄａｉｄｚｅｉｎ，Ｊ．Ｊ．Ａｌｔ．Ｃｏｍｐｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌｕｍｅ  １４，Ｎｕｍｂｅｒ  ３，２００８，ｐｐ．２８７−２９７を参照されたい。
【００４７】
好ましい実施形態では、イソフラボンの供給源は、イソフラボンを１錠当たり４０〜５０ｍｇ含有するアカツメクサ抽出物であるが、１錠当たり１００〜２００ｍｇの範囲であってもよい。この抽出物は、４種類の主要なイソフラボンの好ましい供給源となり、これは、ビオカニンＡ  １９．４％、ホルモノネチン１９．４％、ゲニステイン０．６％およびダイゼイン０．３％からなる総イソフラボン率３９．７％を指定するＣＯＡの下で提供される。図３を参照すると、ホルモノネチン、ビオカニンＡ、ダイゼインおよびゲニステインの化学構造が、Ｒ１およびＲ２に４種類の好ましい種が生じる置換がある一般的なアグリコン型イソフラボン骨格とともに図示されている。本発明の好ましい製剤では、総イソフラボン構成成分は混合物全体の約４０％以上である。ビオカニンＡが１６〜２２％前後を占め、ホルモノネチンが１６〜２２％前後を占め、ゲニステインが約０．４〜０．８％を占め、ダイゼインが０．２〜０．４％を占め、材料の相当量の残りの物質がシャジクソウ属、特にアカツメクサ（Ｔｒｉｆｏｌｉｕｍ  ｐｒａｔｅｎｓｅ）に特徴的な不活性な植物原料からなる。原料は、植物原料を水および有機溶媒でマスカレードして少なくとも８％（ｗ／ｗ）のイソフラボン構成成分を選択することによりアカツメクサ植物原料からイソフラボンを抽出することによって作製される。
【００４８】
【表２】
2020522487.tif 000004
【００４９】
実施例２．αリポ酸Ｒ（＋）Ｃ８Ｈ１４Ｃ２（ＲＬＡ）
αリポ酸はストレス下にある個体のコレステロールを増大させることが知られており、このコレステロールは、次いでＤＨＥＡ、アジオールおよびテストステロンに変換される。アルファリポ酸はこれまでに、それがエネルギー代謝および活性酸素種（ＲＯＳ）による細胞内損傷からの保護に果たす役割について研究されてきた。これらの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ濃度のアップレギュレーションまたは維持によりヒトステロイドホルモンカスケードの正常化が促進される。アルファリポ酸は、上の実施例１に記載されている選択したイソフラボン濃度で相乗効果を示す。図４を参照すると、アルファリポ酸は、オクタン酸から誘導される有機硫黄化合物であり、通常、真核細胞中に存在し、好気性代謝に必要なものである。アルファリポ酸には、ジスルフィド結合によって結合した２個の硫黄原子（Ｃ６、Ｃ８）が含まれており、いずれの硫黄原子も、より高い酸化状態で存在することができる。Ｃ６炭素原子はキラルであり、アルファリポ酸の２つの鏡像異性体は（Ｒ）−（＋）および（Ｌ）（−）として存在する。本発明の目的には、（Ｒ）−（＋）鏡像異性体が高度に濃縮されたアルファリポ酸構成成分が好ましい。特に好ましい製剤では、（Ｒ）（＋）濃縮組成物のナトリウム塩が、選択した製剤パラメータによる生物学的利用能および溶解度を増大させる。好ましいリポ酸濃度は、（Ｒ）（＋）鏡像異性体が全体で少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％であり、不溶性ポリマーが比較的少ない（２．０％未満）。粗組成物には、Ｒ−リポ酸ナトリウム塩の９〜１０％のナトリウム、微量の炭酸塩および可溶性ポリマーが含まれている。ｉｎ  ｖｉｖｏ試験から、本明細書に記載される好ましいＲ−リポ酸の製剤が生物学的利用能および溶解度を増大させることがわかっている。好ましい組成物は、実質的に有機溶媒を含まず、比旋光度［アルファ］Ｄ２０＝＋６０〜＋８５であり、融点が２４０℃〜２５０℃であり、約２１０℃で分解が始まる。粒子径は４０メッシュ未満である。製剤加工の過程で、５０℃未満の熱を維持することにより、構成成分中の好ましい（Ｒ）（＋）鏡像異性体の比が保持される。
【００５０】
上記のように、Ｒ−アルファリポ酸の１日量は３００〜６００ｍｇ、好ましくは２００〜２５０ｍｇ、最も好ましくは約２２５〜２７５ｍｇのαリポ酸である。また、少なくとも８０％〜９０％の（Ｒ）（＋）鏡像異性体に濃縮し、ナトリウム塩として製剤化する。
【００５１】
実施例３．Ｌ−ＤＯＰＡ（ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ））
図５を参照すると、レボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）（Ｌ−３，４ジヒドロキシフェニルアラニン−（Ｓ）−アミノ）はこれまで、神経細胞の神経伝達物質ドーパミンの合成不全に対処するのに投与されてきた。しかし、ドーパミンとは対照的に、Ｌドーパは血液脳（脳）関門を通過して神経細胞内に入ることができ、そこでカルボキシル化されてドーパミンとなる。Ｌドーパは、自己酸化またはチロシネアーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅａｓｅ）（ポリフェノールオキシダーゼ）との反応により、メラニンを生じるロイコドーパクロムおよびドーパクロムに酸化され得る。
【００５２】
ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）抽出物にはＬドーパが含まれており、これがホルモンカスケードに対して２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ）を増加させＣＯＭＴを減少させることを含めたいくつかの直接作用を示す。ＣＯＭＴはＬドーパを異化し、エストラジオールを分解する。ムクナによりＬドーパがさらに得られるため、エストラジオールが維持され得る。エストラジオールは、血圧降下を含めたいくつかの重要な生理活性を有する２ＭＥの前駆体である。Ｌドーパは抗パーキンソン病薬として使用されており、このため、その神経保護剤としての役割がわかる。さらに、ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）の生物活性ペプチドには脂質低下活性および抗血栓活性があることが示されている。Ｌドーパは様々なムクナ種子から抽出され、Ｌドーパの収率は１．９％であることが報告されているが、単純な熱水抽出法では、ムクナ属の９種類の植物の種子から優れたＬドーパの回収率（３．１〜６．１％）が得られることが報告されている。一方、ムクナ属は好ましいＬドーパ供給源であるが、下の表１に記載するほかの様々な種もＬドーパの天然源となる。
【００５３】
【表３】
2020522487.tif 000005
2020522487.tif 000006
【００５４】
したがって、以前はムクナ属およびソラマメ属でのみ入手可能であると考えられていたＬドーパの存在をこの２属以外の多数の植物からも単離される。とはいえ、Ｌドーパの量が多いのはムクナ属の種のみであることが分かる。したがって、これらの植物を系統的にスクリーニングすれば、合成Ｌドーパの代替物が得られ、薬草の栽培および薬草療法への新たな道が開かれる可能性がある。ドーパミンがラセミ混合物として存在し得るが、実質的にＬ型が濃縮された形態で単離するのが好ましい。植物種ハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）由来のＬドーパミンはラセミ混合物として存在し、（Ｌ）鏡像異性体の合成方法を容易に用いることができるが、本明細書に記載されるように、天然産物の抽出物として入手するのが好ましい。推奨１日量は、効力に応じて１日量の有効成分として２ｍｇ〜６ｍｇが得られる１５％のハッショウマメ（Ｍｕｃｕｎａ  ｐｒｕｒｉｅｎｓ）抽出物によって得られるものとして、好ましくは２５〜１００ｍｇ、より好ましくは３０〜６０ｍｇ、最も好ましくは１５〜４０ｍｇである。
【００５５】
Ｌドーパをカルビドパなどの末梢デカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて投与して、ドーパミンからその代謝産物への変換を減少させることができる。ＬドーパをビタミンＢ６と共投与してもよい。
【００５６】
実施例４．３種類の要素の組合せおよび相乗効果
上記の３種類の活性成分の共投与により、ステロイドが好ましいカスケードに回復する。共投与は、本発明の３種類の成分を一定の時間内に少なくとも２種類の成分、好ましくは全３種類の成分の間の相乗効果が得られる濃度で同時に投与することと定義される。これには、アルドステロンおよびコルチゾンの減少ならびにエストラジオール、２−メトキシエストラジオール（２ＭＥ）、テストステロンおよび強力な免疫調節性アジオール（例えば、アンドロステンジオール）の増加が含まれる。これと同時に、エストラジオールおよびカテコールアミン（例えば、ドーパミン、エピネフリンおよびノルエピネフリン）を分解する酵素であるＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ）が減少する。
【００５７】
３種類の化合物の共投与により、ホルモンの均衡が促進され、それにより上記の病態の症状の緩和または軽減がもたらされるか、実際、病態そのものが消失し得る。上の図では、αリポ酸がコレステロールの合成に寄与し、このことはステロイドホルモン合成に必要とされる。抗炎症ホルモンと同じ受容体部位に結合するアカツメクサの抗炎症性イソフラボンの添加により、これらのホルモン（例えば、アルドステロンおよびコルチゾールなど）の必要量が少なくなり、このため、ホルモン合成がこれらのホルモンからカスケードのさらに下位にあるホルモンの方向に変化する。この変化により免疫系も「正常化」し、コレステロールの増加に伴って、ホルモンカスケードがアルジオール（ａｌｄｉｏｌ）、テストステロンおよびエストラジオールなどの好ましいホルモンを合成することができるようになる。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含み得る。希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムなどが挙げられ；結合剤の例としては、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられ；崩壊剤の例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ；滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステアリルフマラートなどが挙げられる。
【００５９】
好ましくは、組成物の総重量に基づき、希釈剤を２０〜８０重量％の範囲の量で使用し、結合剤を１〜１０重量％の範囲の量で使用し、崩壊剤を１〜３０重量％の範囲の量で使用し、滑沢剤を０．５〜５重量％の範囲の量で使用し得る。
【００６０】
本発明の医薬組成物は経口投与用に製剤化することができる。経口投与用の製剤の代表例としては、散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤またはシロップ剤、好ましくは錠剤またはカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本発明の医薬組成物をコーティング基質でコートして、組成物が使用者の手または皮膚と接触しないようにし得る。本発明に使用し得るコーティング基質としては、速放コーティング基質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトポリマー（Ｋｏｌｌｏｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ）など；腸溶コーティング基、例えば（メタ）アクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＥＶＯＮＩＫ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、酢酸フタル酸セルロースなど；および徐放コーティング基質、例えば酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタートなどが挙げられる。コーティング基質は、コートしていないコアに基づき１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％の範囲の量で使用し得る。
【００６２】
実施例５−子宮内膜症および関連病態
粘膜下筋腫または子宮癌などの器質性病理の不在下での子宮内膜症、続発性無月経および異常子宮出血はホルモンの不均衡に起因するものである。これらの病態は疼痛および子宮出血を特徴とする。現在の治療法としては、完全に効果的なものはないが、女性ホルモン、酢酸ノルエチンドロンおよびプロゲスチンの投与が挙げられる。本発明の方法は、必要とする患者の子宮内膜症の治療に本明細書に明記される組成物を投与することを含む。
【００６３】
実施例６−線維筋痛症
線維筋痛症は、疲労、睡眠、記憶力および気分の問題を伴い広範囲に及ぶ筋骨格痛を特徴とする障害である。研究者らは、線維筋痛症が、脳が疼痛シグナルを処理する経路に影響を及ぼすことによって痛覚を増幅すると考えている。身体的外傷、外科手術、感染症または大きな心理的ストレスの後に症状が始まることがある。他の場合には、引き金となる事象が一切みられずに症状が徐々に蓄積する。本発明の方法は、必要とする患者の線維筋痛症の治療に本明細書に明記される組成物を投与することを含む。
【００６４】
実施例７−重度の精神疾患および心的外傷後ストレス障害
ＰＴＳＤなどの重度の精神疾患および精神障害の身体的基礎については十分に理解されていないが、両病態とも急性もしくは軽度の外傷性脳損傷または反復脳振盪が原因であることがある。ＰＴＳＤは通常、対象、精神外傷をもたらす出来事および社会との関わりの間の相互作用であるとされており、この相互作用が身体的ストレス要素を精神的ストレス要素に起因する慢性病態として持続させる。ＰＴＳＤは免疫障害および炎症性障害に大きな影響を及ぼすことがこれまでに観察されており、免疫系機能不全を伴うＰＴＳＤおよびＳＭＤ関連ストレスの発症と、炎症要素を含む慢性疾患との間には強い相関がみられる。ＰＴＳＤ、ＳＭＤともにその共存症が認められているが、統一された治療は存在しない。したがって、本発明の方法は、必要とする患者に治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む。
【００６５】
戦闘経験、自動車事故または性的暴行などの精神外傷をもたらす出来事に曝された後にＰＴＳＤが発症し得る。ＰＴＳＤの症状としては、悪夢、侵入思考またはその他の再体験現象、精神外傷をもたらす出来事の人物を想起させる状況の回避、麻痺の感覚または家族および友人から社会的に切り離されている感覚ならびに過覚醒（例えば、怒り、短気および「いらいら」を感じること、または集中力が低下していること）が挙げられる。過覚醒または超覚醒には、脅威および感情的苦痛の兆候への執着を引き起こし得るストレス要因に対する迅速で顕著な反応が含まれる。ＰＴＳＤのある者は他の難題、例えば雇用、人間関係または他の健康状態（例えば、うつ病、アルコール乱用または薬物依存）の問題などを抱えていることがある。
【００６６】
実施例８−心機能および高血圧症
ステロイドホルモンカスケードの崩壊は、いくつかの異なる心血管系の共存症を引き起こす。慢性ストレスが、特に限定されないが、アテローム性動脈硬化症、高血圧、持続性高血圧、血管障害および血管剛性の増大を含めた急性および慢性疾患の一因となることがこれまでに観察されている。本発明の方法は、慢性の心理的ストレスに起因する心血管障害に治療的介入が必要な患者に本明細書に記載される組成物を投与することを含む。
【００６７】
実施例９−物質乱用および改善
慢性ストレスは物質乱用、離脱症状の原因でも結果でもあり、持続的なステロイドホルモンカスケードの歪みが物質乱用による長期的作用である可能性が考えられる。本発明の方法は、物質乱用者、離脱症状のある者または長期的な物質乱用による害を抑える漸減戦略を用いている者に治療有効量の本明細書に記載される組成物を送達することを含む。本発明の方法論では、本発明の組成物の直接的な治療投与を、依存性物質を自己投与する強迫行為を引き起こす慢性ストレスの軽減、依存性物質の離脱症状もしくは依存性物質使用の漸減によるストレスの軽減、または短期的および長期的物質乱用に起因するストレス誘発性共存症の直接的軽減にともに適用することができる。
【００６８】
実施例１０−ストレスを伴う認知症
包括的用語である認知症は、様々な生理学的特徴を有する複数の障害、例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症および長期認知低下を特徴とするその他の形態の病理を包含する。調査研究により、心理的ストレスなどの慢性ストレスは、それが中年期のものであっても、認知症と見なされる可能性のあるいずれかの障害を伴う精神機能低下の一因となり得ることが明らかにされている。本発明の組成物の投与は、認知低下を引き起こすストレス誘発性の生理学的事象の軽減ならびに罹患者による精神機能低下に起因するストレスに伴う共存症の軽減の両方に役立つ。
【００６９】
上に開示した例は、単に本発明の様々な用途を説明することを目的とするものである。上の教示を考慮すれば、本発明の多数の修正形態および変形形態が可能であり、したがって、添付の「特許請求の範囲」の範囲内において、具体的に開示されている以外の方法で本発明を実施し得ることが理解される。
【００７０】
特許および刊行物はいずれも、個々の各刊行物が具体的かつ個別に参照により組み込まれることが明記された場合と同様に、参照のため本明細書に組み込まれる。ここまで本発明を好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示される概念の修正および変形が当業者によって用いられ得るものであり、そのような修正および変形は本発明の範囲内に含まれるものと見なされることを理解するべきである。
【図１Ａ】
2020522487.tif 000008
【図１Ｂ】
2020522487.tif 000009
【図１Ｃ】
2020522487.tif 000010
【図１Ｄ】
2020522487.tif 000011
【図２】
2020522487.tif 000012
【図３】
2020522487.tif 000013
【図４】
2020522487.tif 000014
【図５】
2020522487.tif 000015
【国際調査報告】
2020522487.tif 000016