(57)【要約】  本発明は、カルボン酸サイドアームを有し、コア金属としてのマンガンと錯体形成しているポリアザ大員環を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。本錯体は、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）における造影剤としての使用に好適である。【化１】2020503310.tif 000073
2020503310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020503310.tif 000062
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４、Ｓ−Ｌ−Ｒ４またはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−Ｒ５、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｒ５、スルホニル、５〜６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、スルホンアミドまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５〜６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１〜３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２〜５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各ｎは０〜１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨである場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）ではなく、ＱはＮであるとする）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４ではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ１〜１２ヒドロキシアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ３〜６ヒドロキシアルキルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各−Ｌ−Ｒ４が、
【化２】
2020503310.tif 000063
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４が、
【化３】
2020503310.tif 000064
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ４が、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ハロが、ヨードである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記Ｃ３〜６アリールが、フェニルである、請求項１３または請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ４が、三ヨウ素化フェニルである、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ４が、
【化４】
2020503310.tif 000065
（式中、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ４が、同じである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ３が、メチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒ３が、水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒ３が、同じである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
各ｎが、１〜６の整数である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
各ｎが、２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが、３である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１から２６のいずれか一項に記載のとおりである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、０個の置換基を表す、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記ヒドロキシル基がピリジル環のメタ位にある、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
４〜１５個のヒドロキシ基を含む、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
５〜１０個のヒドロキシ基を含む、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記Ｍｎが、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５−１】
2020503310.tif 000066
【化５−２】
2020503310.tif 000067
【化５−３】
2020503310.tif 000068
【化５−４】
2020503310.tif 000069
【化５−５】
2020503310.tif 000070
【化５−６】
2020503310.tif 000071
【化５−７】
2020503310.tif 000072
【請求項３８】
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、請求項１から３７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３９】
請求項１から３８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
【請求項４０】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
（ｉ）請求項１から３８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または請求項３９から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法において使用するための、請求項１から３８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キレート化合物、および磁気共鳴手順における造影剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は、身体領域を、選択された原子核、特に水素原子核を介して可視化する医療用イメージング技術である。ＭＲＩシグナルは、可視化された原子核周囲の環境およびそれらの縦緩和時間および横緩和時間であるＴ１およびＴ２に依存する。したがって、可視化された原子核がプロトンである場合には、ＭＲＩシグナル強度は、プロトン密度およびプロトン化学環境などの因子に依存することになる。造影剤は、イメージング造影を改善するためにＭＲＩにおいて使用することができる。これらは、Ｔ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間に作用することによって機能し、その結果、イメージングにおける造影に影響を与える。
【０００３】
Ｔ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間は、構造修飾することによってキレート常磁性造影剤用に最適化できることは知られている。特に重要な点は、常磁性イオンへ結合した水分子の存在および滞留時間、ならびに造影剤の回転相関時間である。常磁性イオンへ結合した水分子の存在および滞留時間は、常磁性イオンおよびキレート部分を選択することで調節することができる。回転相関時間は、造影剤のサイズを変更することで調節することができる。
【０００４】
常磁性イオンは、生物学的経路に干渉し、毒性を誘導する場合があることも知られており、したがって常磁性イオンは、可能な限りキレート内で保持されることが必要とされる。常磁性イオンを保持するためのキレートの能力は、以降、安定性として示すが、ケランド（cheland）部分の構造設計によって調節することができる特性でもある。特に興味深いものは、解離半減期として測定される動態安定性であり、これは変化した化学的環境（すなわち内因性イオン）に対する慣性の程度を示す。
【０００５】
いくつかのタイプの造影剤がＭＲＩにおける使用で知られている。血液プールＭＲ造影剤、例えば超常磁性酸化鉄粒子は血管内に長時間保持される。これらは例えば肝臓における造影を強化するだけではなく、腫瘍血管新生の結果である、腫瘍における「漏出」毛細血管壁などの毛細血管透過性異常を検出するのに極めて有用であることが立証されている。
【０００６】
これらは比較的高用量で患者に投与されるため、これらをＭＲＩ用造影剤として使用する場合に、常磁性キレートの水中での溶解度も重要な因子である。高水溶性の常磁性キレートは、少ない注射容量を必要とし、したがって、患者へ投与することが容易であり、不快感を低下させる。水溶性常磁性キレート、すなわちキレート剤および常磁性金属イオンの錯体、例えば市販のガドリニウムキレートＯｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、Ｄｏｔａｒｅｍ（商標）（Ｇｕｅｒｂｅｔ）、Ｇａｄａｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）（Ｂａｙｅｒ）は周知である。それらは低分子量であるため、血管へ投与すると、細胞外空間（すなわち血液および間隙）中へ急速に分布する。これらはまた、身体から比較的急速に消失する。
【０００７】
米国特許第８５４０９６６号明細書では、以下の一般構造：
【０００８】
【化１】
2020503310.tif 000003
が教示されており、式中、Ｌはリンカーであり、Ｒは、ＨまたはＣ２〜７０アミノポリオール部分である。米国特許第８５４０９６６号明細書の実験例では、本発明のガドリニウムキレートと特定の市販のガドリニウムキレートを比較し、薬物動態プロファイルは市販のガドリニウムキレートと類似しているが、緩和能が高いことを実証している。米国特許第８５４０９６６号明細書では、金属交換反応の不活性に対するアミノポリオール部分の影響を一切記載していない。
【０００９】
欧州特許第１９３１６７３号明細書では、以下の一般構造：
【００１０】
【化２】
2020503310.tif 000004
が教示されており、上記構造における各Ｒは、欧州特許第１９３１６７３号明細書において配位配位子として定義され、各Ｘは、少なくとも１つのＣ１〜６ヒドロキシアルキル基を含む。欧州特許第１９３１６７３号明細書では、明細書において教示する化合物の緩和能特性を重要視している。欧州特許第１９３１６７３号明細書の教示では、上記化合物は、Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋およびＦｅ３＋から選択される常磁性金属イオンとの錯体を形成していてもよいことを示しているが、実際には、Ｇｄ３＋の安定な錯体形成に好適であるキレート構造、例えば以下のガドリニウム含有錯体に焦点を当てている。
【００１１】
【化３】
2020503310.tif 000005
【００１２】
例示した錯体は全て、４個の窒素および３個のカルボン酸基が錯体形成金属イオンへ配位しているために七座配位である。七座配位マンガンキレートの負の影響は、国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載されている。欧州特許第１９３１６７３号明細書では、金属交換反応の不活性に対するヒドロキシアルキル部分の影響を一切記載していない。
【００１３】
市販の薬剤および先行技術の焦点からわかるように、ガドリニウムは、ＭＲＩキレート用に最も広範に使用される常磁性金属イオンである。
【００１４】
マンガン（ＩＩ）イオンは、高いスピン数および長い電子緩和時間を有する常磁性種であり、マンガン（ＩＩ）系高緩和能造影剤の可能性が文献で報告されている（Toth, E; Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61(09), 63-129）。しかし、マンガン（ＩＩ）キレートは、相当するガドリニウムキレートと比較してかなり安定性が低いことが証明されている。例えば、ＤＯＴＡのマンガンキレート（ＭｎＤＯＴＡ）は、対応するガドリニウム錯体（ＧｄＤＯＴＡ）と比較して安定性が数百倍低い（Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986）。
【００１５】
したがって、解決するための重要な課題は、高い安定性を示し、同時に有効な緩和特性を維持する新規なマンガンキレートを得ることである。
【００１６】
特定の安定なマンガンキレートは、国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載されている。その明細書に記載された分子設計は、高キレート安定性および高緩和能が有利である点が実証されている。この点より、これらの化合物がＭＲＩ造影剤として使用するのに非常に好適となる。国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットの例示的化合物は以下の構造を有する。
【００１７】
【化４】
2020503310.tif 000006
【００１８】
しかし、安定性および緩和能の観点から依然として更に改善する余地がある。
【発明の概要】
【００１９】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化５】
2020503310.tif 000007
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４、Ｓ−Ｌ−Ｒ４またはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−Ｒ５、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｒ５、スルホニル、５〜６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、スルホンアミドまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５〜６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１〜３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２〜５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各ｎは０〜１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨである場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）ではなく、ＱはＮであるとする）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物に関する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、
（ｉ）本発明の式Ｉの化合物または本発明の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法に関する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、本発明の方法において使用するための本発明の式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
本発明のマンガン（ＩＩ）系キレートは、動態的に安定であり、有利な水交換反応速度を示し、ＭＲＩ造影剤として使用することができる。
【００２５】
国際公開第２０１１０７３３７１号パンフレットに記載の化合物は、非常に安定である（すなわち金属交換反応に対する不活性レベルが高い）と特徴付けられているが、本発明者らは驚くことに、更に優れた安定性が付与されたマンガンキレートを得ることに成功した。金属交換反応に対するこの驚くべき不活性は、マンガンキレートを親水性遮蔽体内に埋め込むことによって得られる。親水性遮蔽体は、親水性アームをキレートカルボキシル官能基へグラフトすることによって構築される。緩和特性に関するポリヒドロキシル化キレートの有利な効果は、先行技術より既知であるが、本発明によって実証される解離速度に対する驚くべき効果はまだ記載されていない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特許請求する発明の主題をより明らかにかつ簡潔に記載および指示するために、定義および例示的な実施形態を、本明細書および特許請求の範囲にわたって使用される特定の用語に関して以下で提供する。本明細書における特定の用語のいずれの例示も、非限定的な例として考えられたい。
【００２７】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、本出願を通してそれらの従来の意味を有し、薬剤または組成物が列挙された必須の特徴または構成成分を有していなければならないが、他のものも更に存在していてもよいことを示唆する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「から実質的になる」を好ましいサブセットとして含み、これは、組成物が、存在する他の特徴または構成成分以外の列挙された構成成分を有することを意味する。
【００２８】
本発明による「塩」は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸由来のもの、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、およびパラトルエンスルホン酸由来のものなどの生理学的に許容される酸付加塩を含む。
【００２９】
本発明による好適な「溶媒和物」は、エタノール、水、生理食塩水、生理学的緩衝液およびグリコールから選択される。
【００３０】
「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せて、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する直鎖または分岐状鎖アルキルラジカルを意味する。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルがある。
【００３１】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、上記で定義されたヒドロキシル置換基を含む、上記で定義されたアルキル基を指す。
【００３３】
「アリール」という用語は、芳香環、通常は芳香族炭水化物由来の官能基または置換基を指し、その例としては、フェニルおよびピリジルがある。１つの実施形態において、本発明のアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０から３個の間のヘテロ原子を有する芳香族６員環である。
【００３４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される置換基を意味する。
【００３５】
「炭水化物部分」という用語は、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体を指し、これらとしては、モノサッカライド、ジサッカライドおよびオリゴサッカライド残基がある。非限定的な例としては、フルクトース、グルコースおよびスクロース残基がある。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、二価の基−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは１〜６の整数である）を指す。「ヒドロキシアルキレン」という用語は、１つまたは複数のヒドロキシ置換基を含むアルキレンを指す。
【００３７】
ＰＥＧリンカー
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３８】
「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２基を指す。
【００３９】
「アミノ酸部分」という用語は、１から３個の間のアミノ酸を指す。
【００４０】
「キレート部分」という用語は、金属キレートである置換基を指し、「金属キレート」という用語は、配位錯体を指し、金属イオンは、ケランドに含まれる分子または陰イオンの周囲配列へ結合している。「ケランド」は、２つ以上のドナー原子を介して常磁性金属イオンと配位結合を形成することができる有機化合物として本明細書で定義される。本発明の２〜６、好ましくは２〜４に好適な典型的なケランドにおいて、金属ドナー原子は、（炭素原子か非配位ヘテロ原子かのいずれかの非配位骨格を有し、金属ドナー原子へ結合することによって）５または６員環が生じるように配列する。金属イオンが常磁性金属イオンである好適なドナー原子タイプの例としては、アミン、チオール、アミド、オキシム、およびホスフィンがある。１つの実施形態において、金属イオンはマンガンである。
【００４１】
「アミノ」という用語は、−ＮＲ’Ｒ”基を指し、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルである。
【００４２】
「アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’およびＲ’’は、アミノの用語で定義されるとおりである）を指す。
【００４３】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
【００４４】
「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２−ＮＨ２基を指す。
【００４５】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである。
【００４６】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである。
【００４７】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４ではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである。
【００４８】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである。
【００４９】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである。
【００５０】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＯであるか、ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである。
【００５１】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各−Ｌ−Ｒ４はＣ１〜１２ヒドロキシアルキルである。
【００５２】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各−Ｌ−Ｒ４はＣ３〜６ヒドロキシアルキルである。
【００５３】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各−Ｌ−Ｒ４はＣ６ヒドロキシアルキルである。
【００５４】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各−Ｌ−Ｒ４は、
【００５５】
【化６】
2020503310.tif 000008
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される。
【００５６】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は、
【００５７】
【化７】
2020503310.tif 000009
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される。
【００５８】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４はＣ３〜６アリール−Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される。
【００５９】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記ハロはヨードである。
【００６０】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記Ｃ３〜６アリールはフェニルである。
【００６１】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は三ヨウ素化フェニルである。
【００６２】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は、
【００６３】
【化８】
2020503310.tif 000010
（式中、アスタリスクは、式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
である。
【００６４】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ４は同じである。
【００６５】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される。
【００６６】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３はＣ１〜３アルキルである。
【００６７】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３はメチルである。
【００６８】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は水素である。
【００６９】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各Ｒ３は同じである。
【００７０】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各ｎは１〜６の整数である。
【００７１】
本発明の化合物の１つの実施形態において、各ｎは２である。
【００７２】
本発明の化合物の１つの実施形態において、ｍは３である。
【００７３】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜３アルキルである。
【００７４】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１はメチル基である。
【００７５】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、本明細書で定義されるとおりである。
【００７６】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は０個の置換基を表す。
【００７７】
本発明の化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は２個のヒドロキシ基を表す。本発明の化合物の１つの実施形態において、前記ヒドロキシル基は、ピリジル環のメタ位にある。
【００７８】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも４個のヒドロキシ基を含む。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、４〜１５個のヒドロキシ基を含む。
【００８０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、５〜１０個のヒドロキシ基を含む。
【００８１】
本発明の化合物の１つの実施形態において、前記Ｍｎは、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である。
【００８２】
本発明の式Ｉの特定の化合物の非限定的な例としては、以下の化合物がある。
【００８３】
【化９−１】
2020503310.tif 000011
【００８４】
【化９−２】
2020503310.tif 000012
【００８５】
【化９−３】
2020503310.tif 000013
【００８６】
【化９−４】
2020503310.tif 000014
【００８７】
【化９−５】
2020503310.tif 000015
【００８８】
【化９−６】
2020503310.tif 000016
【００８９】
【化９−７】
2020503310.tif 000017
【００９０】
式Ｉの化合物において、カルボキシレートアームへ結合した炭素は、立体中心である。本発明の式Ｉの化合物は、ラセミ混合物としてまたは鏡像異性体的に富化された混合物として提供されていてもよく、またはラセミ混合物は、周知の技術を使用して分離してもよく、個々の鏡像異性体は単独で使用してもよい。１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである。
【００９１】
本発明の化合物の親水性誘導体化は、アミド、尿素、チオ尿素、カルバメート、チオカルバメートまたはジチオカルバメートから選択される非配位結合基を介して達成される。非配位結合基は、マンガン配位に大きく関与するには、マンガンイオンからあまりにも距離があり、したがってマンガンが水と直接配位し、その後、造影を観察することを可能にする。式Ｉの非配位リンカーの長さは非常に重要であり、あまりにも短い場合（例えば式Ｉにおいてｍ＝１の場合）、それがマンガンイオンに配位することになり、したがって水分子の接近をブロックし、錯体の全体的な緩和能を著しく減少させるリスクがある。カルボキシメチルアーム（配位基）へ結合した非配位リンカーの長さは、同じ「アーム」が、２つの基が配位することを促進できないため（配位角度があまりにも歪むことになる）、短くてもよい（すなわち式Ｉにおいてｎ＝０）。
【００９２】
式Ｉの化合物は、当業者に既知のいくつかの合成経路によって市販の出発材料から合成することができる。本発明の化合物を作製するときに、キレート取込み用マンガンの好適な原料としては、炭酸塩（ＭｎＣＯ３）、酸化物塩（ＭｎＯ）、酢酸塩（Ｍｎ（ＯＡｃ）２）、塩化物塩（ＭｎＣｌ２）、水酸化物塩（Ｍｎ（ＯＨ）２）、シュウ酸塩（ＭｎＣ２Ｏ４）、ギ酸塩（Ｍｎ（ＨＣＯ２）２）および硝酸塩（Ｍｎ（ＮＯ３）２がある。
【００９３】
以下の一般的な手順を使用し、および／または直ちに適用し、式Ｉ
【００９４】
【化１０】
2020503310.tif 000018
の化合物を得てもよく、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書において他の箇所で定義されるとおりである。Ｘ１はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨを表す。Ｙｎは、以下のステップＨでさまざまに定義されるとおりである。
【００９５】
要約すると：
Ａ：アミノエタノールをトシル化すると、アジリジンが得られる（Carrillo, Arkivoc, 2007）。
Ｂ：アミノブタン酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５６−１２−２）をアジリジン化する。１つの実施形態において、メチルアミンのアジリジン化は純粋アセトニトリル中で進行させる。このアミノ酸に関する１つの実施形態において、いくつかの塩基を使用し、アミンを活性化させる。任意選択で、酸官能性をエステルとして保護してもよい。
Ｃ：２，６−ビス（クロロメチル）−ピリジン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３０９９−２８−３）を用いて環化する。１つの実施形態において、このステップは、塩基として炭酸カリウムと共に、アセトニトリル中で行われる。
Ｄ：１つの実施形態において、脱トシル化は濃硫酸を使用して行う。１つの実施形態において、このステップは定量的に進行させる。
Ｅ：文献（Henig, J., Toth, E., Engelmann, J., Gottschalk, S., & Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38）に記載の方法に基づいて臭素化する。
Ｆ：ポリアミンをアルキル化し／金属を導入し、エステルを加水分解する。１つの実施形態において、このステップは水溶液中で行う。実施形態において、第二級ハロゲン化物が緩慢に反応する場合、ビス−エステル（Ｅ）を合成し、有機溶媒に切り替え、アルキル化率を改善することが可能である。アルキル化の後に、エステルを、塩基を用いて加水分解することができ、次いでｐＨを中和した後に、Ｍｎ（ＩＩ）イオンに、ＭｎＣｌ２を加えることができ、過剰なＭｎを、塩基を使用して沈殿させることができる。
Ｇ：カルボキシレートを活性化させ、Ｙｎ（式中、ｎは、本明細書において式Ｉに関して定義されるさまざまなＹ基Ｙ１〜５を表す）とする。
Ｈ：さまざまな活性種を、求核剤および求電子剤とカップリングさせる：
・カルボキシレートは、ジフェニルホスホリルアジドを使用してイソシアネートへ活性化し（Gilman, J. W. and Otonari, Y. A (1993) Synthetic Communications 23(3) 335-341）、活性中間体Ｙ１を得ることができ、これはアミン（[a] Ranjan, A.; et.al. (2014) Organic Letters, 16(21), 5788-5791、[b]. Petersen, T. P. et. al. (2013) 19(28), 9343-9350）、アルコール（[a] Amamoto, Y. et. al. (2007) Journal of the American Chemical Society, 129(43), 13298、[b] Kim, I. et. al. (2004) Journal of Medicinal Chemistry 47(8), 2110-2122.）またはチオール（[a] Peters, K. (2001) Journal of Enzyme Inhibition, 16(4), 339-350、[b] Safavi-Sohi, R. (2016) ACS Applied Materials & Interfaces 8(35) 22808-22818）とＨにおいて更に反応させ、尿素、カルバメート、およびＳ−チオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、イソシアネートＹ１を分解し、塩基と処理することによってアミンＹ２を生成することができる（Chavboun, I. et. al. (2015) Journal of Natural Products、78(5)、1026-1036）。
・アミン誘導体Ｙ２は、さまざまなカルボン酸、イソシアネート、イソチオシアネート、およびクロロホルメートと反応させ、アミド、尿素、チオ尿素、およびカルバメートをそれぞれ生成することができる。
・あるいは、アミンＹ２は、ＤＭＦ中でチオニルジイミダゾールを用いて処理することを含むがこれらに限定されないさまざまな条件下で処理することによって活性チオイソシアネートＹ３へ変換することができる。その後、活性チオイソシアネート求電子剤は、アミン、アルコール、またはチオールとカップリングさせ、チオ尿素、Ｏ−チオカルバメート、およびジチオカルバメートをそれぞれ得ることができる。
・更に、Ｙｎをアルコールとして活性化させ（ジオール３６の合成を参照のこと）、アルコール（Ｙ４）を得ることができる場合、そのアルコールを、イソシアネート、イソチオシアネートと反応させ、カルバメートおよびＯ−チオカルバメートをそれぞれ生成することができるいくつかの場合がある。
【００９６】
更にＹｎを、ジチオール４０の合成において図示するように、求核チオール（Ｙ５）として活性化することができる場合がある。その後のチオールのイソシアネートまたはイソチオシアネートとの反応によって、Ｓ−チオカルバメートおよびジチオカルバメートがそれぞれ形成されることになる。
【００９７】
ステップＨにおいて、以下の式の化合物を使用して、複素環を付加することができる。
【００９８】
【化１１】
2020503310.tif 000019
【００９９】
【表１】
2020503310.tif 000020
【０１００】
得られた式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造：
【０１０１】
【化１２】
2020503310.tif 000021
を有し、式Ｉの化合物が、三ヨウ化フェニルなどの置換アリールをＲ４に含む場合、化合物は、以下の反応スキームを使用してまたは適応して得てもよい（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびｎは本明細書で定義されるとおりであり、Ｙ２およびＺ２は、共役反応を発生させるのに好適な官能基を表す。
【０１０２】
【化１３】
2020503310.tif 000022
【０１０３】
以下の実験例において、特定の化合物の合成を、上述のものなどの反応スキームによるか、代替の反応スキームによるかのいずれかで提供する。これらの代替の反応スキームも、当業者であれば容易に適応し、式Ｉの他の化合物を得るであろう。
【０１０４】
本発明のＭｎキレート化合物の逆アミド化学構造によって、その化合物は、類似する従来のＭｎキレート化合物と区別される。本発明の化合物は、Ｍｎ保持に関してならびにｉｎ  ｖｉｖｏ代謝に対して高い安定性を有すると考えられる。
【０１０５】
キレート安定性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性評価に好適な方法は、文献（Idee, J.-M. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249-58およびBaranyai, Z. Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789-4799）において見出すことができる。他の好適な方法としては、金属交換反応不活性をモニタリングするための生理学的媒体（すなわちヒト血清または血漿）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究がある。金属交換反応不活性を評価する他の好適な方法は、キレート金属を注射した後に、ｉｎ  ｖｉｖｏでの金属イオンの保持を測定することであろう。完全なままのキレートは、非常に急速なクリアランス動態に通常従うことは既知である。
【０１０６】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物は、医薬組成物として提供される。「医薬組成物」は、本発明の化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む組成物である。「生体適合性担体」は、式Ｉの化合物を懸濁しまたは溶解し、得られた組成物を生理学的に耐容可能に、すなわち哺乳動物身体への毒性または過度の不快感を伴わずに投与できるようにする（これは、「哺乳動物への投与に好適な」という用語の定義であると理解することができる）流体、特に液体である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト動物身体の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）における磁気共鳴（ＭＲ）造影媒体としての使用に好適である。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。これらは当然のことながら、最終組成物の製造、貯蔵または使用を妨げることはない。
【０１０９】
好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランドおよび生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体がある。これらのおよび他の好適な賦形剤は、当業者であれば周知であり、例えば国際公開第１９９０００３８０４号パンフレット、欧州特許出願公開第０４６３６４４号明細書、欧州特許出願公開第０２５８６１６号明細書および米国特許第５８７６６９５号明細書において更に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。１つの実施形態における本発明の医薬組成物は、非経口投与、例えば注射に好適な形態である。したがって、本発明による医薬組成物は、生理学的に許容される賦形剤を使用した、当技術分野の完全な範囲内である方法での投与用に配合されていてもよい。例えば、式Ｉの化合物は、任意選択で、薬学的に許容される賦形剤を追加し、水性媒体中に懸濁または溶解し、次いで得られた溶液または懸濁液を滅菌してもよい。
【０１１０】
好適な緩衝剤の非限定的な例はトロメタミン塩酸塩である。
【０１１１】
「過剰ケランド」という用語は、欧州特許出願公開第２９８８７５６号明細書において記載されているように、遊離常磁性イオン（マンガン）を捕捉することができるが、本発明の錯体内に保持された常磁性体イオン（マンガン）は捕捉することができない任意の化合物として定義される。少量であればヒトの健康にとって必須であるが、遊離マンガンイオンに過剰に曝露されると、パーキンソン疾患と類似する症状を伴う、「マンガン中毒」として知られる神経変性障害が生じることがある。しかし、造影剤としてのＭｎならびに他の金属に関する基本的な問題は、それらのキレート化安定性である。キレート化安定性は、重要な特性であり、遊離金属イオンのｉｎ  ｖｉｖｏでの潜在的な放出を反映する。常磁性体キレート配合剤における過剰ケランドの量と動物モデルに堆積した常磁性金属の量との間に相関があることは知られている（Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62）。したがって、別の実施形態において、Ｍｎスカベンジャーとして作用することができる過剰ケランドの量が選択され、その結果、注射後に配合剤からＭｎが放出されることが減少するまたは阻止される。最適な量の遊離ケランドによって、好適な物理化学的特性（すなわち粘度、溶解度および浸透圧）を有する医薬組成物が得られることになり、遊離ケランドが過剰である場合に亜鉛枯渇などの毒性学的影響が回避される。米国特許第５８７６６９５号明細書では、特に過剰直鎖状キレート、特に遊離ＤＴＰＡが記載されており、これは本発明の医薬組成物における使用に好適な過剰ケランドの非限定的な例である。この配合戦略は、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）、Ｖａｓｏｖｉｓｔ（商標）またはＰｒｉｍｏｖｉｓｔ（商標）などの製品に使用される。国際公開第２００９１０３７４４号パンフレットでは、正確な量の遊離キレートを添加し、極めて少量の過剰前記キレートおよびゼロ濃度の遊離ランタニドを有するようにすることに基づいた類似の配合戦略が記載されている。
【０１１２】
１つの実施形態において、生理学的に耐容可能なイオンは、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなどのカルシウムまたはナトリウム塩を含む生理学的に耐容可能なイオンから選択してもよい。
【０１１３】
非経口で投与可能な形態は、滅菌され、生理学的に許容されない薬剤を含まないべきであり、投与時の刺激または他の有害効果が最小限となるよう低浸透圧を有するべきであり、したがって、医薬組成物は等張またはわずかに高張でなくてはならない。好適なビヒクルの非限定的な例としては、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射、乳酸加リンゲル注射などの非経口溶液、ならびにRemington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Edition (2006 Lippincott Williams & Wilkins)およびThe National Formulary (https://books.google.com/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E)において記載されているような他の溶液を投与するために習慣的に使用される水性ビヒクルがある。
【０１１４】
非経口で、すなわち注射で投与するための本発明の医薬組成物に関しては、その製剤は更に有機溶媒を除去し、生体適合性緩衝液および賦形剤または緩衝液などのいずれかの任意選択の追加の成分を添加することを含むステップを含む。非経口投与するために、医薬組成物が滅菌性および非発熱性であることを確実にするようなステップも取り入れることが必要である。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、ＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルの作成において、本明細書で定義される式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
本発明の文脈において好適であると想定される投与方法および対象は、医薬組成物に関連して上記で述べている。式Ｉの化合物の投与は、好ましくは非経口で、最も好ましくは静脈内で行う。静脈内経路は、対象の身体の至る所へ化合物を送達する最も効率的な方法の典型である。更に、静脈内投与は、実質的な物理的介入または実質的な健康リスクを示すものではない。本発明の式Ｉの化合物は、上記で定義された本発明の医薬組成物として好ましくは投与される。本発明の方法は、本発明の化合物が予め投与された対象に行われるステップ（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）を含むと理解することもできる。１つの実施形態において、医薬組成物は、ＭＲ撮像法（ＭＲＩ）方法において造影を強化するのに好適な量で投与される。ＭＲＩ方法に関して更に詳述するために、例えばChapter 27 “Contrast Agents and Magnetic Resonance Imaging” in “Magnetic Resonance Imaging: Physical and Biological Principles”(4th Edition 2015 Elsevier, Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke, Eds.)においてまたは“Contrast Agents I: Magnetic Resonance Imaging” (2002 Springer-Verlang, Werner Krause, Ed.)において教示されるような当技術分野において周知の一般的な知識を参照されたい。
【０１１７】
本発明の方法を使用し、生物学的マーカー、あるいは健常対象あるいは生物学的マーカーの異常発現と関連する病理学的状態を有することが既知のまたは疑われる対象における方法を研究してもよい。本方法が、病理学的状態を有することが既知のまたは疑われる対象をイメージングするために使用される場合、それは前記状態を診断するための方法において有用である。
【０１１８】
本発明の方法の「検出」ステップは、前記シグナルに対して感受性がある検出器を用い、式Ｉの化合物によって放出されたシグナルを検出することを含む。この検出ステップはシグナルデータの取得と理解することもできる。
【０１１９】
本発明の方法の「作成」ステップはコンピューターで行われ、このコンピューターが、取得されたシグナルデータへ再構成アルゴリズムを適用し、データセットが得られる。次いでこのデータセットを操作し、１つもしくは複数の画像、ならびに／またはシグナル位置および／もしくは量を示す１つもしくは複数のスペクトルを生成する。
【０１２０】
本発明の「対象」は、任意のヒトまたは動物対象とすることができる。１つの実施形態において、本発明の対象は哺乳動物である。１つの実施形態において、前記対象は、ｉｎ  ｖｉｖｏで完全なままの哺乳動物身体である。別の実施形態において、本発明の対象はヒトである。
【０１２１】
この書面による説明は実施例を使用して、最良の形態を含む本発明を開示し、また当業者が、任意のデバイスまたはシステムを作製および使用し、任意の組み込まれた方法を行うことを含めて本発明を実施することを可能にする。本発明の特許を受けることができる範囲は、特許請求の範囲によって定められ、当業者であれば通常思いつく他の実施例を含んでいてもよい。このような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異なることのない構造要素を有する場合、またはそれらが特許請求の範囲の文言と実質的ではない差があるが等価の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることを意図する。本文で述べた全ての特許および特許出願は、それらが個々に組み込まれたかのように、その全体が参照によってここに組み込まれるものとする。
【０１２２】
実施例の簡単な説明
以下の実施例は、本発明の化合物の非限定的な選択が得られ得る方法を記載する。化合物３〜５、８〜１０、１４〜１７、１９〜２２、２４〜２６、２８、３０、３２、３４、３７、３８、４１、４２および５１は、本発明の化合物の実施例を表す。予測的である任意の実施例に関しては、調整には、試薬溶解度および反応性における変動を考慮する必要があり得、代替の溶媒、さまざまな反応時間、温度、もしくは濃度、または代替ではあるが等価な試薬系の使用が含まれる。いずれのそのような調整も、当業者にとって通常作業とみなされる。
【０１２３】
ビスイソシアネート２の合成
【０１２４】
【化１４】
2020503310.tif 000023
出発材料１を、脱気したジメチルホルムアミド中に懸濁する。トリエチルアミン（２等量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（２等量）を添加する。分析用クロマトグラフィーが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を５０℃で加熱しながら撹拌する。追加の等量のトリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドを使用することが、反応を完了させるために必要な場合がある。一度完了したら、イソシアネート２を、その後の反応においてＤＭＦ中の溶液として直接使用する。
【０１２５】
共役体３の合成
【０１２６】
【化１５】
2020503310.tif 000024
水（２等量）中のＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート２へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰なＮ−メチル−Ｄ−グルカミンを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。生成物３を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１２７】
共役体４の合成
【０１２８】
【化１６】
2020503310.tif 000025
ＤＭＦ（２等量）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアセテートの溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート２の溶液へ添加する。触媒量のジラウリン酸ジブチルスズを反応混合物へ添加し、混合物を７０℃に加熱し、反応を完了させ、分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液中に懸濁する。反応を、アセテート保護基の加水分解が完了したことが観察されるまで進行させる。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１２９】
共役体５の合成
【０１３０】
【化１７】
2020503310.tif 000026
脱気したＤＭＦ中の、２−（ジエチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（２等量）およびトリエチルアミン（２等量）の溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート２の溶液へ添加する。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１３１】
トリスイソシアネート７の合成
【０１３２】
【化１８】
2020503310.tif 000027
出発材料６を、脱気したジメチルホルムアミド中に懸濁する。トリエチルアミン（３等量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（３等量）を添加する。分析用クロマトグラフィーが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を５０℃で加熱しながら撹拌する。追加の等量のトリエチルアミンおよびジフェニルホスホリルアジドを使用することが、反応を完了させるために必要な場合がある。一度完了したら、イソシアネート７を、その後の反応においてＤＭＦ中の溶液として直接使用する。
【０１３３】
共役体８の合成
【０１３４】
【化１９】
2020503310.tif 000028
ＤＭＦ（２等量）中の、５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドの溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート７へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミドを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。生成物８を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１３５】
共役体９の合成
【０１３６】
【化２０】
2020503310.tif 000029
共役体９の合成−ＤＭＦ（３等量）中の、β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４テトラアセテートの溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート７の溶液へ添加する。触媒量のジラウリン酸ジブチルスズを反応混合物へ添加し、混合物を７０℃に加熱し、反応を完了させ、分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。追加のβ−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４テトラアセテートが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液中に懸濁する。反応を、アセテート保護基の加水分解が完了したことが観察されるまで進行させる。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１３７】
共役体１０の合成
【０１３８】
【化２１】
2020503310.tif 000030
脱気したＤＭＦ中のＮ−トリフルオロアセチル−Ｌ−システインメチルエステル（３等量）の溶液を、ＤＭＦ中のイソシアネート７の溶液へ添加する。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、水中の水酸化ナトリウムで処理し、メチルエステルおよびトリフルオロアセトアミド保護基を除去する。反応混合物のｐＨを、水性ＨＣｌを添加することによって７まで調整し、反応物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して直接精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１３９】
アミン官能化キレート１１の合成
【０１４０】
【化２２】
2020503310.tif 000031
ビスイソシアネート２を、室温で無水メタノール中に溶解する。その後、メタノール中のＮａＯＨ溶液を添加し、得られたビスメチルカルバメートを加水分解し、所望のアミン１１とする。反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、反応物のｐＨを７へ調整し、溶媒を減圧下で除去する。必要であれば、単離した残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、純粋な１１を得ることができる。
【０１４１】
アミン官能化キレート１１の代替合成
【０１４２】
【化２３】
2020503310.tif 000032
ピラミン１２およびメチル２−ブロモ−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ブタノエート（２等量）をアセトニトリル中に溶解し、トリエチルアミン（２．２等量）を添加する。反応を、室温で継続して撹拌し、１３への反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、１３を得る。化合物１３を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に懸濁し、１００℃へ撹拌しながら２４時間加熱する。この後、反応混合物をろ過し、不溶性固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、５０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液を使用して７．４へ調整する。反応混合物のｐＨが７．４で安定したら、ＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（約２．４等量）を反応混合物へと添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物１１を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１４３】
共役体１４の合成
【０１４４】
【化２４】
2020503310.tif 000033
アミノピラミン１３を水中に溶解し、Ｎ−アセチルノイラミン酸（２．１ｅｑ）およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（２．１ｅｑ）を添加する。ｐＨを、ＨＣｌを用いて６．５へ調整し、次いでＨＯＢｔ（０．４ｅｑ）を添加する。得られた溶液のｐＨを、１６時間撹拌しながらおよそ６で維持する。次いで追加のＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１．１ｅｑ）を添加し、反応物のｐＨをおよそｐＨ６で維持し、更に１６時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、所望の化合物１４を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１４５】
共役体１５の合成
【０１４６】
[化２５]
ＤＭＦ（２等量）中の（Ｓ）−４−（イソチオシアナトメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの溶液を、ＤＭＦ中のジアミン１１へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な（Ｓ）−４−（イソチオシアナトメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を９：１ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中に入れ、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ樹脂を添加する。不均一な混合物を室温で撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーで評価する。完了すると同時に、樹脂をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に入れ、混合物のｐＨを７．４へ調整する。追加のＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物１５を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１４７】
共役体１６の合成
【０１４８】
【化２６】
2020503310.tif 000034
脱気したＤＭＦ中の１１の溶液を、ＤＭＦ中の３−（イソシアナトメチル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２等量）へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な３−（イソシアナトメチル）ジヒドロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。生成物１６を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１４９】
共役体１７の合成
【０１５０】
【化２７】
2020503310.tif 000035
ＤＭＦ（２等量）中の２−（メチルスルホニル）エチルカルボノクロリデートの溶液を、ＤＭＦ中の１１およびトリエチルアミン（２．５等量）の溶液へ０℃で添加する。溶液を室温で一晩加温する。分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。２−（メチルスルホニル）エチルカルボノクロリデートの追加分が、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物１７を得る。
【０１５１】
アミン官能化キレート１８の合成
【０１５２】
【化２８】
2020503310.tif 000036
トリスイソシアネート７を、室温で無水メタノール中に溶解する。その後、メタノール中のＮａＯＨ溶液を添加し、得られたトリスメチルカルバメートを加水分解する。反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、反応物のｐＨを７へ調整し、溶媒を減圧下で除去する。必要であれば、単離した残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、純粋な１８を得ることができる。
【０１５３】
共役体１９の合成
【０１５４】
【化２９】
2020503310.tif 000037
アミノピラミン１８を水中に溶解し、Ｄ−ガラクツロン酸ナトリウム塩（３．１ｅｑ）およびＥＤＣＩ−ＨＣｌ（３．１ｅｑ）を添加する。ｐＨを、ＨＣｌを用いて６．５へ調整し、次いでＨＯＢｔ（０．６ｅｑ）を添加する。得られた溶液のｐＨを、１６時間撹拌しながらおよそ６で維持する。次いで追加のＥＤＣＩ−ＨＣｌ（１．６ｅｑ）を添加し、反応物のｐＨをおよそ６で維持し、更に１６時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、所望の化合物１９を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１５５】
共役体２０の合成
【０１５６】
【化３０】
2020503310.tif 000038
脱気したＤＭＦ（３．１等量）中の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−アラビノピラノシルイソチオシアネートの溶液を、ＤＭＦ中のトリアミン１８へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰なイソチオシアネートを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液中に入れる。反応を、アセテート保護基の加水分解が完了したことが観察されるまで進行させる。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１５７】
共役体２１の合成
【０１５８】
【化３１】
2020503310.tif 000039
脱気したＤＭＦ中の１８の溶液を、ＤＭＦ中の３−（イソシアナトメチル）テトラヒドロチオフェン１，１−二酸化物（３等量）へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な３−（イソシアナトメチル）テトラヒドロチオフェン１，１−二酸化物を添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。生成物２１を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１５９】
共役体２２の合成
【０１６０】
【化３２】
2020503310.tif 000040
ＤＭＦ（３等量）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルカルボノクロリデートの溶液を、ＤＭＦ中の１８およびトリエチルアミン（３．５等量）の溶液へ０℃で添加する。溶液を１６時間にわたって室温へ加温する。分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルカルボノクロリデートの追加分が、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を９：１ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中に入れ、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ樹脂を添加する。不均一な混合物を室温で撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーで評価する。完了すると同時に、樹脂をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に入れ、混合物のｐＨを７．４へ調整する。追加のＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物２２を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１６１】
ビスイソチオシアネート２３の合成
【０１６２】
【化３３】
2020503310.tif 000041
出発材料１１を脱気したジメチルホルムアミド中に懸濁する。トリエチルアミン（２等量）、続いてチオニルジイミダゾール（２等量）を添加する。分析用クロマトグラフィーが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を８０℃で加熱しながら撹拌する。追加の等量のトリエチルアミンおよびチオニルジイミダゾールを使用することが、反応を完了させるために必要な場合がある。一度完了したら、ビスチオイソシアネート２３を、その後の反応においてＤＭＦ中の溶液として直接使用する。
【０１６３】
ビスチオ尿素２４の合成
【０１６４】
【化３４】
2020503310.tif 000042
ＤＭＦ中の２３の室温の溶液へ、２，２’−アザネジイルジエタノール（２．１等量）を添加する。反応混合物を室温で継続して撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。過剰な２，２’−アザネジイルジエタノールを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物２４を得る。
【０１６５】
共役体２５の合成
【０１６６】
【化３５】
2020503310.tif 000043
オリゴポリエチレングリコールモノメチルエーテル（式中、ｎは０から１５０の間であり、個別の化学物質か、さまざまな「ｎ」値からなる化学物質の混合物かのいずれかとすることができる）をＤＭＦ中に０℃で溶解し、化学量論量を下回るＮａＨで処理する。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦ中の２３の溶液を混合物へ添加する。混合物を継続して撹拌し、数時間にわたって室温へ徐々に加温する。反応の進行を分析用クロマトグラフィーで追跡する。完了時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物２５を得る。
【０１６７】
共役体２６の合成
【０１６８】
【化３６】
2020503310.tif 000044
ＤＭＦ中の２３の溶液を、水中のホモシステインＨＣｌの溶液へ添加する。溶液のｐＨを、６．５へ調整し、混合物を反応させ、その進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、反応混合物を濃縮し、粗製残留物を得、それをＣ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物２６を得る。
【０１６９】
トリスイソチオシアネート２７の合成
【０１７０】
【化３７】
2020503310.tif 000045
出発材料１８を脱気したジメチルホルムアミド中に懸濁する。トリエチルアミン（３等量）、続いてチオニルジイミダゾール（３等量）を添加する。分析用クロマトグラフィーが、出発材料が消費されたことを示すまで、反応混合物を８０℃で加熱しながら撹拌する。追加の等量のトリエチルアミンおよびチオニルジイミダゾールを使用することが、反応を完了させるために必要な場合がある。一度完了したら、トリスチオイソシアネート２３を、その後の反応においてＤＭＦ中の溶液として直接使用する。
【０１７１】
共役体２８の合成
【０１７２】
【化３８】
2020503310.tif 000046
ＤＭＦ中の室温の２７の溶液へ１−アミノイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．１等量）を添加する。反応混合物を室温で継続して撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。過剰な１−アミノイミダゾリジン−２，４−ジオンを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物２８を得る。
【０１７３】
カップリング対３２の合成
【０１７４】
【化３９】
2020503310.tif 000047
出発材料２９をＤＭＦ中に溶解し、トリエチルアミン（３等量）、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロアセテートを添加する。
【０１７５】
共役体３０の合成
【０１７６】
【化４０】
2020503310.tif 000048
ＤＭＦ中の室温の２７の溶液へ、２９（３．１等量）を添加する。反応混合物を室温で継続して撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。過剰な２９を添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物３０を得る。
【０１７７】
共役体３２の合成
【０１７８】
【化４１】
2020503310.tif 000049
ＤＭＦ（３等量）中の３１の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｅｑ）およびジラウリン酸ジブチルスズ（０．０３ｅｑ）を含むＤＭＦ中のイソチオシアネート２７の溶液へ添加する。混合物を、７０℃に加熱し、反応を完了させ、分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。３１の追加分が、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、触媒量のナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液中に懸濁する。反応を、アセテート保護基の加水分解が完了したことが観察されるまで進行させる。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１７９】
共役体３４の合成
【０１８０】
【化４２】
2020503310.tif 000050
ＤＭＦ中の２７の溶液を、水中の３３の溶液へ添加する。溶液のｐＨを、６．５へ調整し、混合物を反応させ、その進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、反応混合物を濃縮し、粗製残留物を得、それを、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物３４を得る。
【０１８１】
ジオール３６の合成
【０１８２】
【化４３】
2020503310.tif 000051
ピラミン１２およびメチル２−ブロモ−３−ヒドロキシプロパノエート（２等量）を、アセトニトリル中に溶解し、トリエチルアミン（２．２等量）を添加する。反応物を室温で継続して撹拌し、３５への反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、３５を得る。化合物３５を水中に溶解し、固体ＮａＯＨ（４等量）を添加する。反応物を室温で撹拌し、その進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、ｐＨプローブを反応混合物へ添加し、反応物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液を用いて７．４へ調整する。所望のｐＨに達成すると同時に、ＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（約１．１等量）を反応混合物へ添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物３６を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１８３】
共役体３７の合成
【０１８４】
【化４４】
2020503310.tif 000052
ＤＭＦ中の３６の溶液を、ＤＭＦ中の４−（イソシアナトメチル）モルホリン（２．１等量）の溶液へ添加する。触媒量のジラウリン酸ジブチルスズを反応混合物へ添加し、混合物を、７０℃に加熱し、反応を完了させ、分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。必要であれば、追加の４−（イソシアナトメチル）モルホリンを反応混合物へ添加する。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、３７を得る。
【０１８５】
共役体３８の合成
【０１８６】
【化４５】
2020503310.tif 000053
ＤＭＦ（２．１等量）中の４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミドの溶液を、４−ジメチルアミノピリジン（０．３ｅｑ）およびジラウリン酸ジブチルスズ（０．０３ｅｑ）を含むＤＭＦ中の３６の溶液へ添加する。混合物を、７０℃に加熱し、反応を完了させ、分析用クロマトグラフィー手順を使用し、反応の進行を確認する。４−イソチオシアナトベンゼンスルホンアミドの追加分が、反応を完了させるために必要な場合がある。一度完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１８７】
ジチオール４０の合成
【０１８８】
【化４６】
2020503310.tif 000054
ピラミン１２およびメチル２−（トシルオキシ）−４−（トリチルチオ）ブタノエート（２等量）を、アセトニトリル中に溶解し、トリエチルアミン（２．２等量）を添加する。反応物を室温で継続して撹拌し、３９への反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、３９を得る。保護された化合物３９を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液中に溶解し、それを窒素下で慎重に脱気してから使用する。反応物を、不活性雰囲気下で加熱し、メチルエステルの加水分解およびトリチルチオエーテルの開裂を促進する。この反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応混合物のｐＨを、脱気した２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望のｐＨに達成すると同時に、ＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（約１．０等量）を反応混合物へ添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、脱気したＨＣｌの水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物４０を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１８９】
共役体４１の合成
【０１９０】
【化４７】
2020503310.tif 000055
脱気したＤＭＦ中の、２−（イソシアナトメトキシ）酢酸（２等量）およびトリエチルアミン（２等量）の溶液を、脱気したＤＭＦ中の４０の溶液へ添加する。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。完了すると同時に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１９１】
共役体４２の合成
【０１９２】
【化４８】
2020503310.tif 000056
４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリン（２．１等量）を、水中の４０の溶液へ添加する。溶液のｐＨを７．２へ調整し、混合物を反応させ、その進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了すると同時に、反応混合物を濃縮し、粗製残留物を得、それを、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物４２を得る。
【０１９３】
４１の代替合成
【０１９４】
【化４９】
2020503310.tif 000057
中間体３９をジクロロメタン中に溶解し、トリフルオロ酢酸、トリイソプロピルシラン、および水（９５：２．５：２．５ｖ／ｖ／ｖ）の溶液へ添加する。反応混合物を室温で反応させ、反応の進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了時に、反応混合物を濃縮し、粗製残留物を得、それを、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出し、表題化合物４３を得る。脱気したＤＭＦ中の２−（イソシアナトメトキシ）酢酸（２等量）およびトリエチルアミン（２等量）の溶液を、脱気したＤＭＦ中の４３の溶液へ添加する。反応混合物を室温で撹拌し、反応の進行を、分析用クロマトグラフィーを使用してモニタリングする。一度完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中の１Ｍ  ＮａＯＨで処理する。分析用クロマトグラフィーを使用し、メチルエステルの加水分解をモニタリングする。完了時に、反応混合物のｐＨを、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整し、ＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（約１．０等量）を反応混合物へ添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、脱気したＨＣｌの水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物４１を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１９５】
４２の代替合成
【０１９６】
【化５０】
2020503310.tif 000058
４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリン（２．１等量）を、水中の４３の溶液へ添加する。溶液のｐＨを７．２へ調整し、混合物を反応させ、その進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。完了時に、反応混合物のｐＨを、２．０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１３．５へ上昇させる。メチルエステルのけん化を分析用クロマトグラフィーでモニタリングする。一度完了したら、反応混合物のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加することによって７．４へ低下させ、ＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（約１．０等量）を反応混合物へ添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、脱気したＨＣｌの水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物４１を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【０１９７】
５１の合成
【０１９８】
【化５１】
2020503310.tif 000059
２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ヘキサン酸（４４）：Ｎ−ε−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リジン（２５ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（３７．２ｇ、３６１．２ｍｍｏｌ）を、内部熱電対、機械撹拌機、および粉末漏斗を取り付けた５００ｍＬの三つ首ジャケット付反応容器へ添加した。その後固形物を、水６９ｍＬおよびＨＢｒ水溶液（２０．９ｍＬ、８．９Ｍ）中へ溶解した。粉末漏斗を除去し、水１６．５ｍＬ中へ予め溶解した亜硝酸ナトリウム（１２．８ｇ、１８５．８ｍｍｏｌ）が充填され、窒素入口が取り付けられた添加漏斗を反応容器へ付加した。反応排気ガスを亜硫酸ナトリウム溶液に通してからドラフト中に排出した。反応混合物の内部温度を０℃未満に冷却し、次いで亜硝酸ナトリウム溶液を、内部反応温度が３℃を超えないような速度で反応混合物へ徐々に添加した。亜硝酸ナトリウムの添加が完了すると、反応混合物はほぼ無色であった。亜硝酸ナトリウム溶液を含んでいた添加漏斗を除去し、濃硫酸（５．５ｍＬ）を予め充填した第２の添加漏斗を反応容器へ付加した。硫酸を、内部反応温度が５℃を超えないような速度で反応混合物へ添加した。反応混合物が茶色へ変化し、この添加の間に臭素が発生した。硫酸を添加した後に、硫酸を含んでいた添加漏斗を、活性Ｎ２パージで置き換え、発生した臭素を反応混合物およびヘッドスペースから除去した。室温で２０分間曝気した後、反応混合物はかなり軽くなった。活性Ｎ２パージを中止し、反応混合物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）８０ｍＬに対して分割した。混合物を５分間急速に撹拌し、次いで相を分離した。黄色−茶色の有機層を収集し、水性層を追加分のＭＴＢＥ７０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を、ほぼ無色になるまでＮａ２ＳＯ３溶液の数回に分けた部分で洗浄し、次いでその後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物を得た。単離した材料を高真空下で一晩乾燥し、その後サンプルに分析特性評価を行った（ＵＰＬＣ−ＭＳによって８０％超が４４（ｍ／ｚ３０６）へ変換されたことが実証された）。単離した材料２８．１ｇを秤量し、その後残留物を、追加の精製を行わずに次のステップで使用した。
【０１９９】
メチル２−ブロモ−６−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ヘキサノエート（４５）：化合物４４（２８．１ｇ）をメタノール（３５０ｍＬ）中へ溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、６５℃で一晩加熱した。この後、加熱を中止し、反応混合物を室温へ冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得、その後それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇカラム、２００ｍＬ／分、ヘキサン中の酢酸エチルの混合物を用いて溶出）で精製した。勾配プログラムは以下のとおりであった：初期条件はヘキサン中の５％酢酸エチルであり、１カラム容積の間、ヘキサン中の５％酢酸エチルを保持し、次いで１２カラム容積にわたって、ヘキサン中の５０％酢酸エチルまで直線勾配を達成し、最後に更に２カラム体積の間、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを保持する。カラム溶出液を、２３０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶでならびに気化光散乱でモニタリングした。所望の生成物をカラムより６．４から９カラム体積の間で溶出した。単離した生成物は無色油状物２０．３ｇ、６３ｍｍｏｌ）であった。
【０２００】
【数１】
2020503310.tif 000060
【０２０１】
、ＥＳＩ−ＭＳ３２２、３２０ｍ／ｚ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５９９．７９ＭＨｚ）δ７．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、δ４．３５（ｔ．，１Ｈ）、δ３．７３（ｓ．，３Ｈ）、δ３．２５（ｄｄ．，２Ｈ）、δ２．０８−２．０２（ｍ．，１Ｈ）、δ１．９９−１．９３（ｍ．，１Ｈ）、δ１．６１−１．５３（ｍ．，２Ｈ）、δ１．５１−１．４４（ｍ．，１Ｈ）、δ１．４０−１．３３（ｍ．，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、１５０．８３ＭＨｚ）δ１７１．１８、１５７．８３（ｑ．，Ｊ＝３７．０Ｈｚ）、１１７．１７（ｑ．，Ｊ＝２８６．７Ｈｚ）、５３．５７、４６．９４、４０．０３、３５．０９、２８．５９、および２５．０１；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ、５６４．３２ＭＨｚ）δ−７６．６７。
【０２０２】
【化５２】
2020503310.tif 000061
【０２０３】
化合物（４７）  メチルピラミン４６（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコへ、無水ＭｅＣＮ４５ｍＬ、続いてジイソプロピルエチルアミン９．３ｍＬ（５２．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、４５（１５．３ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加した。反応容器を油浴に入れ、６５℃を１８時間維持した。この後、追加のジイソプロピルエチルアミン１．９ｍＬ（１０．８ｍｍｏｌ）および４５  ３ｇ（９．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ添加した。反応物を６５℃の油浴で更に２４時間継続して撹拌した。割り当てられた時間の後に、反応混合物を室温へ冷却し、その後反応混合物を減圧下で濃縮し、赤色油状残留物を得た。単離した残留物を酢酸エチルと水との間で分割し、相を分離した。有機層を追加分の水で２回洗浄し、次いで合わせた水性洗浄物を、追加分の酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、赤色油状物を得、それを真空下で発砲させた。単離した油状物を、４０ｍＬのジエチルエーテルで１０分間、室温で２回摩砕し、次いでエーテル層をデカントし、廃棄した。残留物を（６０℃の水浴中で１０分間加熱した）水５０ｍＬで洗浄した。水懸濁液を３５℃未満へ冷却し、次いで混合物をジエチルエーテルの１５ｍＬの部分で２回抽出した。エーテル抽出物を廃棄した。水性層を等量のブラインで希釈し、酢酸エチルで完全に抽出した（抽出は、ＨＰＬＣによって水性層中の残留生成物がわずかになるまで、または全く無くなるまで継続した）（５×３０ｍＬ）。合わせた酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、ほぼ無色の泡状物１４．３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ６９９．７０（ｍ／ｚ）。
【０２０４】
化合物（４８）  磁気撹拌子を取り付けた５０ｍＬの丸底フラスコへ、４７（２．０１８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）を添加した。ＫＯＨ（１．３０２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析によって、反応が完了したことが示される（ＥＳＩ−ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ））。反応溶液のｐＨを、濃ＨＣｌを用いて１０．１へ調整し、更に精製せずに使用した。
【０２０５】
化合物（４９）  ＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ（０．６３８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、化合物５の合成で記載したｐＨ１０．１の溶液へ添加し、ｐＨを５．８へ低下させ、３．４Ｍ  ＫＯＨ水溶液を用いて７．０へ調整した。次いで得られた溶液を９０℃で３時間加熱してから、室温へ冷却した。次いでｐＨを、ＫＯＨを用いて１０．０へ高め、得られた混濁茶色溶液を室温で１４．５時間撹拌した。０．４５μｍＰＴＦＥフィルターに通してろ過し、わずかに混濁したろ液を得、それを真空中で濃縮乾固した。得られた茶色残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で摩砕し、透明茶色溶液中の白色固形物を得た。固形物を０．４５μｍＰＴＦＥフィルターに通してろ過することによって除去し、透明茶色ろ液を真空中で濃縮乾固した。得られた茶色残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中へ溶解し、Ｃ１８シリカ（水中の５％ＡｃＮ〜水中の１０％ＡｃＮ）で精製し、所望の生成物１．４１ｇ（９２％）を淡黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５３２（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ）。
【０２０６】
化合物（５１）  ５０の２０ｗｔ％水溶液（１．６５１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子およびｐＨプローブを取り付けた２５ｍＬの二つ首フラスコへ添加した。グリセリン酸溶液のｐＨを３．４Ｍ  ＫＯＨを用いて２．２〜７．２へ調整した。４９（０．７０１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．６３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて６Ｍ  ＨＣｌおよび／または３．４Ｍ  ＫＯＨを追加し、同時に室温で４．５時間攪拌しながら６から７の間で維持した。ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で更に１５．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、ゴールデンイエロー色油状物を得、それをＣ１８シリカ（水中の２％ＡｃＮ〜水中の２０％ＡｃＮ）で精製し、所望の生成物０．３１ｇ（３２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：７０８（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ）。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月1日(2019.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020503310.tif 000074
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４、Ｓ−Ｌ−Ｒ４またはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−Ｒ５、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｒ５、スルホニル、５〜６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、スルホンアミドまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５〜６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１〜３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２〜５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各ｎは０〜１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨである場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）ではなく、ＱはＮであるとする）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４ではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ１〜１２ヒドロキシアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各−Ｌ−Ｒ４が、
【化２】
2020503310.tif 000075
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ４が、同じである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ３が、同じである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
各ｎが、１〜６の整数である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが、３である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、請求項１から１６のいずれか一項に記載のとおりである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、０個の置換基を表す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ヒドロキシル基がピリジル環のメタ位にある、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化５−１】
2020503310.tif 000076
【化５−２】
2020503310.tif 000077
【化５−３】
2020503310.tif 000078
【化５−４】
2020503310.tif 000079
【化５−５】
2020503310.tif 000080
【化５−６】
2020503310.tif 000081
【化５−７】
2020503310.tif 000082
【請求項２４】
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
【請求項２６】
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ｉ）請求項２５から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法に使用するためのものである、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
【化２５】
2020503310.tif 000083
ＤＭＦ（２等量）中の（Ｓ）−４−（イソチオシアナトメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの溶液を、ＤＭＦ中のジアミン１１へ添加する。反応混合物を室温で数時間撹拌し、その進行を、分析用クロマトグラフィー技術を使用してモニタリングする。過剰な（Ｓ）−４−（イソチオシアナトメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを添加することが、反応を完了させるために必要な場合がある。完了すると同時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を９：１ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ中に入れ、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗ−８Ｘ樹脂を添加する。不均一な混合物を室温で撹拌し、反応の進行を分析用クロマトグラフィーで評価する。完了すると同時に、樹脂をろ過除去し、ろ液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に入れ、混合物のｐＨを７．４へ調整する。追加のＭｎＣｌ２ｘＨ２Ｏ（１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌する。追加のＮａＯＨ溶液を反応混合物へ添加し、反応混合物のｐＨを７．０から７．４の間で維持する。マンガン取込みの進行を分析用クロマトグラフィーでモニタリングし、完了すると同時に、反応物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液を添加することによって１２へ調整する。反応混合物を室温で１時間継続して撹拌し、次いで反応混合物をろ過し、固形物を除去し、ろ液を収集し、そのｐＨを、ＨＣｌ水溶液を添加することによって７．４へ調整する。所望の化合物１５を、Ｃ−１８官能化シリカゲル逆相クロマトグラフィーを使用して更に精製し、水−アセトニトリルまたは水−メタノール混合物で溶出する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
化合物（５１）  ５０の２０ｗｔ％水溶液（１．６５１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子およびｐＨプローブを取り付けた２５ｍＬの二つ首フラスコへ添加した。グリセリン酸溶液のｐＨを３．４Ｍ  ＫＯＨを用いて２．２〜７．２へ調整した。４９（０．７０１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．６３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０２８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて６Ｍ  ＨＣｌおよび／または３．４Ｍ  ＫＯＨを追加し、同時に室温で４．５時間攪拌しながら６から７の間で維持した。ＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．５３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で更に１５．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空中で除去し、ゴールデンイエロー色油状物を得、それをＣ１８シリカ（水中の２％ＡｃＮ〜水中の２０％ＡｃＮ）で精製し、所望の生成物０．３１ｇ（３２％）をオフホワイト色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ：７０８（Ｍ＋Ｈ＋）（ｍ／ｚ）。
本発明は下記の態様も含む。
［１］
式Ｉ：
【化１０１】
2020503310.tif 000084
（式中：
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮまたはＣＨであり、Ｒ３はＣ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
ＺはＯ−Ｌ−Ｒ４、Ｓ−Ｌ−Ｒ４またはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱおよびＲ３は、Ｙに関して定義されるとおりであり、ＬはＣ１〜６アルキレン、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキレンおよびＰＥＧリンカーを含む群から選択される任意選択のリンカーであり、Ｒ４はＣ１〜６アルキル−Ｒ５、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル−Ｒ５、スルホニル、５〜６員複素環、炭水化物部分、キレート部分、アミノ酸部分を含む群から選択され、Ｒ５はヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、スルホンアミドまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の任意選択の置換基を表し；またはＺ自体が、炭水化物部分または５〜６員複素環の一部を形成し；
Ｒ１はＣ１〜３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ１−Ｃ（＝Ｘ１）−Ｚ１であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１は、Ｘ、ＹおよびＺに関して定義されるとおりであり、ｍは２〜５の整数であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロ、アミノ、アミド、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される０〜３個の置換基を表し；
各ｎは０〜１５の整数であり；
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのヒドロキシ基を含み；
ただし、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨである場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）ではなく、ＱはＮであるとする）
の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
［２］
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、［１］に記載の化合物。
［３］
ＸがＳであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、［１］に記載の化合物。
［４］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４ではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、［１］に記載の化合物。
［５］
ＸがＳであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＮである、［１］に記載の化合物。
［６］
ＸがＯであり、ＹがＱ−Ｒ３であり、ＱはＮであり、ＺがＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、［１］に記載の化合物。
［７］
ＸがＯであり、ＹがＯであるか、ＺがＯ−Ｌ−Ｒ４であるかのいずれかであり、ＹがＯではない場合、ＹはＱ−Ｒ３であり、ＱはＣＨであり、ＺがＯではない場合、ＺはＱ−Ｒ３−（Ｌ−Ｒ４）であり、ＱはＣＨである、［１］に記載の化合物。
［８］
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ１〜１２ヒドロキシアルキルである、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ３〜６ヒドロキシアルキルである、［１］から［８］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
各−Ｌ−Ｒ４が、Ｃ６ヒドロキシアルキルである、［１］から［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
各−Ｌ−Ｒ４が、
【化１０２】
2020503310.tif 000085
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
各Ｒ４が、
【化１０３】
2020503310.tif 000086
（式中、いずれの場合も、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
を含む群から独立して選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
各Ｒ４が、Ｃ３〜６アリール−Ｒ５であり、Ｒ５はハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される、［１］から［７］のいずれかに記載の化合物。
［１４］
前記ハロが、ヨードである、［１３］に記載の化合物。
［１５］
前記Ｃ３〜６アリールが、フェニルである、［１３］または［１４］に記載の化合物。
［１６］
各Ｒ４が、三ヨウ素化フェニルである、［１３］から［１５］のいずれかに記載の化合物。
［１７］
各Ｒ４が、
【化１０４】
2020503310.tif 000087
（式中、アスタリスクは、前記式Ｉの化合物の残りの部分への結合点を示す）
である、［１３］から［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
各Ｒ４が、同じである、［１］から［１７］のいずれかに記載の化合物。
［１９］
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルまたは水素を含む群から独立して選択される、［１］から［１８］のいずれかに記載の化合物。
［２０］
各Ｒ３が、Ｃ１〜３アルキルである、［１９］に記載の化合物。
［２１］
各Ｒ３が、メチルである、［２０］に記載の化合物。
［２２］
各Ｒ３が、水素である、［１９］に記載の化合物。
［２３］
各Ｒ３が、同じである、［１］から［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］
各ｎが、１〜６の整数である、［１］から［２３］のいずれかに記載の化合物。
［２５］
各ｎが、２である、［２２］に記載の化合物。
［２６］
ｍが、３である、［１］から［２５］のいずれかに記載の化合物。
［２７］
Ｒ１が、Ｃ１〜３アルキルである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］
Ｒ１が、メチル基である、［１］から［２７］のいずれかに記載の化合物。
［２９］
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−Ｃ（＝Ｘ）−Ｚであり、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｍは、［１から２６のいずれかに記載のとおりである、［１］から［２６］のいずれかに記載の化合物。
［３０］
Ｒ２が、０個の置換基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３１］
Ｒ２が、２個のヒドロキシ基を表す、［１］から［２９］のいずれかに記載の化合物。
［３２］
前記ヒドロキシル基がピリジル環のメタ位にある、［３１］に記載の化合物。
［３３］
少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、［１］から［３２］のいずれかに記載の化合物。
［３４］
４〜１５個のヒドロキシ基を含む、［３３］に記載の化合物。
［３５］
５〜１０個のヒドロキシ基を含む、［３４］に記載の化合物。
［３６］
前記Ｍｎが、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である、［１］から［３４］のいずれかに記載の化合物。
［３７］
以下の化合物から選択される、［１］に記載の化合物。
【化１０５−１】
2020503310.tif 000088
【化１０５−２】
2020503310.tif 000089
【化１０５−３】
2020503310.tif 000090
【化１０５−４】
2020503310.tif 000091
【化１０５−５】
2020503310.tif 000092
【化１０５−６】
2020503310.tif 000093
【化１０５−７】
2020503310.tif 000094
［３８］
ラセミ混合物か、ジアステレオ純粋かのいずれかである、［１］から［３７］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
［３９］
［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物を、生体適合性担体とともに、哺乳動物への投与に好適な形態で含む医薬組成物。
［４０］
１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、［３９］に記載の医薬組成物。
［４１］
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定化剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、過剰ケランド、および生理学的に耐容可能なイオンの弱い錯体から選択される、［４０］に記載の医薬組成物。
［４２］
（ｉ）［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物または［３９］から［４１］のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与すること；
（ｉｉ）前記化合物が分布した前記対象または前記対象の一部から磁気共鳴（ＭＲ）シグナルを検出すること；
（ｉｉｉ）前記検出されたシグナルからＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを作成すること
を含む方法。
［４３］
［４２］に記載の方法において使用するための、［１］から［３８］のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【国際調査報告】
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