(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関する。式Ｉの化合物は、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態の処置に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2020530479.tif 000188
（式中、
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり
Ｘは、
ａ）ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ及びＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基である）及び
ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される基である）から選択される）の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
ｍが、０及び１から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３及びＣＮから選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＮから選択される、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈから選択される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｓ−ＣＨ３及びＳＣＦ３から選択される、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣＨ３から選択される、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＯＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３及びＯＣＦ３から選択される、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｈから選択される、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、ＯＲ１１から選択される、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３及びイソプロピルから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘが、ＮＲ１２Ｒ１３から選択される、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、Ｈ及びＣ１〜６アルキル、例えばＨ及びＣＨ３から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される、請求項２５又は２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１３が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣＨ３及びプロペニルから選択される、請求項２５から２７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−メチル−３−［（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−［（４−アセトアミド−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−メチル−３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
メチル３−｛１−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−（メチルカルバモイル）エチル｝ベンゾアート、
４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
（−）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
（＋）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
から選択される、請求項１から２８までのいずれか一項に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項３０】
薬として使用するための、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１から３０までのいずれか一項に記載の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法であって、請求項１から２９までのいずれか一項に記載の、治療有効量の少なくとも１つの化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される、上記方法。
【請求項３６】
哺乳動物における前記心臓疾患、障害又は状態が、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、前記化合物の医薬としての使用、及び、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態を処置するための医薬を製造するための使用に関する。本発明は、前記新規な化合物を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
心臓は、１秒当たり１〜３回収縮することにより循環に血液を送り出す筋肉である。心臓の拍動は、個々の心筋の細胞（心筋細胞）が同時に収縮することによって引き起こされる。細胞収縮の同期は、心臓の電気的インパルス（心臓活動電位）により支配され、刺激は、洞房結節のペースメーカー細胞で生じ、特定の伝導系を介して心臓全体に急速に広がる。
【０００３】
インパルスの生成及びインパルスの伝導における乱れが、疾患、薬物処置又は電解質平衡異常の結果として発生し得る。インパルスにおけるそのような障害は、不整脈又は調律異常と呼ばれ、これらは、不安感、塞栓、卒倒又は急死を引き起こすおそれがある。その最も簡単な形態として、不整脈は、通常の心臓の洞調律と異なるものすべてをカバーする。乱れは、単なる動悸から、徐脈及び頻脈を含む重篤な心室細動まであらゆるものをカバーし得る。
【０００４】
分子レベルでは、イオンチャネルと呼ばれるタンパク質の一群は、細胞膜を通して電流を伝導できるので、心臓における電気的事象の根底をなす。したがって、様々なタイプのイオンチャネルが、心臓の活動電位の生成及び伝導、自律神経系による心拍の制御、並びに個々の心細胞における収縮プロセスに関与する。したがって、様々なタイプのイオンチャネルが、抗不整脈心臓薬の明白な標的であり、市場の多くの抗不整脈薬が、イオンチャネルとの相互反応により、やはり効果を発揮している。
【０００５】
抗不整脈薬は、通常、いわゆるＳｉｎｇｈ  Ｖａｕｇｈａｎ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ分類に従って主に４つの分類に分けられ、分類Ｉは、すべての化合物が、心臓の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害する。分類Ｉの化合物のいくつかは、心臓の活動電位に影響を及ぼす追加効果も有し、これは、３つの下位分類にさらに細分化される根拠となる。
分類ＩＡの化合物は、活動電位を延長するナトリウムチャネル阻害剤、例えばキニジン、プロカインアミド又はジソピラミドであり、
分類ＩＢの化合物は、活動電位を短縮するナトリウムチャネル阻害剤、例えばリドカイン、メキシレチン、トカイニド又はフェニトインであり、
分類ＩＣの化合物は、活動電位の持続時間を変化させないナトリウムチャネル阻害剤、例えばフレカイニド、モリシジン又はプロパフェノンである。
【０００６】
分類Ｉの化合物は、ナトリウムチャネルと、開口状態又は不活化状態中に相互作用し、チャネルから、閉鎖状態中（拡張期中）に解離する。解離の速度から、化合物は、頻度依存性チャネル阻害を示すか否かが判定される。分類Ｉ化合物のいくつかは、ナトリウムチャネルを阻害する効果に加え、チャネルを透過できるカリウム又はカルシウムの亜型も阻害する。
【０００７】
分類ＩＩの化合物は、β−アドレナリン受容体阻害剤であり、アテノロール、メトプロロール、チモロール又はプロプラノロールのような薬物を含む。β−アドレナリン受容体阻害剤は、心臓のβ１−受容体に選択的であり得、又は、β１−並びにβ２−受容体に親和性を有し得る。化合物のいくつかは、内因性β−刺激効果も有する。
【０００８】
分類ＩＩＩの化合物は、活動電位を延長するカリウムチャネル阻害剤、例えばアミオダロン、ドロネダロン、ソタロール、イブチリド及びドフェチリドである。
【０００９】
分類ＩＶの化合物は、Ｌ−型カルシウムチャネルの阻害剤、例えばベラパミルである。
【００１０】
小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルは、Ｃａ２＋活性化Ｋ＋チャネルのファミリーに属する。ＳＫチャネルの亜型３つ、ＳＫ１、ＳＫ２及びＳＫ３（ゲノム命名法を使用するとＫＣＮＮ１〜３に対応する）がクローン化されている。これらのチャネルの活性は、カルモジュリンを経由してチャネルに構造的に結合している細胞内遊離カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の濃度により判定される。ＳＫチャネルは、生理学的範囲において、［Ｃａ２＋］ｉにより厳密に調節され、およそ０．１μＭまでの［Ｃａ２＋］ｉで閉鎖されるが、１μＭの［Ｃａ２＋］ｉで完全に活性化される。カリウム、開口又は活性ＳＫチャネルに対して選択的であることは、細胞の膜電位に過分極性の影響を及ぼす。ＳＫチャネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び心臓を含む末梢組織において幅広く発現する。
【００１１】
活性ＳＫチャネルの過分極性作用は、興奮細胞の発火パターン及び興奮のコントロールにおいて重要な役割を果たす。ＳＫチャネル阻害剤、例えばアパミン及びＮ−メチルビククリンは、興奮を亢進させることが実証されている一方、ＳＫチャネル開口薬１−ＥＢＩＯは、電気活性を抑制することができる。非興奮細胞では、電位非依存性経路を経由したＣａ２＋流入量が、膜電位に高度に感受性である場合、ＳＫチャネルの活性化により駆動力が増加する一方、ＳＫチャネルの阻害剤は、脱分極効果を有するので、カルシウムに対する駆動力を減少させる。
【００１２】
ＳＫチャネル阻害剤は、Ｃａ２＋活性化小コンダクタンスＫ＋チャネルを通したカリウムイオン（Ｋ＋）の伝導を妨げる医薬品である。この妨げは、例えば、Ｃａ２＋結合の防止に対するイオン伝導の直接阻害、すなわちチャネル活性化に必須の要求から生じる電流の一定の減少、又はカルシウム感受性の低下により達成され得る。
【００１３】
ＳＫチャネル及びＳＫチャネルモジュレーターの概説は、Ｗｕｌｆｆ  Ｈ  ら：「小又は中間コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルのモジュレーター及びその治療指標（Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ−  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ−Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ｃｕｒｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００７年、１４、１４３７〜１４５７頁及びＬｉｅｇｅｏｉｓ  Ｊ−Ｆら：「小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルのモジュレーター：医薬品化学における新たな課題（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ（ＳＫ）ｃｈａｎｎｅｌｓ：ａ  ｎｅｗ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００３年、１０、６２５〜６４７頁で見出される。
【００１４】
［Ｃａ２＋］ｉ及び膜電位のつながりにおけるＳＫチャネルの重要な役割に基づいて、ＳＫチャネルは、新規な治療剤を開発するための興味深い標的であり、抗不整脈処置において使用するためのＳＫチャネル阻害剤の有望さが、最近立証されている、例えばＮａｔｔｅｌ  Ｓ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００９年、５８７、１３８５〜１３８６頁；Ｄｉｎｅｓｓ  ＪＧ、Ｓφｒｅｎｓｅｎ  ＵＳ、Ｎｉｓｓｅｎ  ＪＤ、Ａｌ−Ｓｈａｈｉｂ  Ｂ、Ｊｅｓｐｅｒｓｅｎ  Ｔ、Ｇｒｕｎｎｅｔ  Ｍ、Ｈａｎｓｅｎ  ＲＳ；Ｃｉｒｃ．Ａｒｒｈｙｔｈｍ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０年、３、３８０〜９０頁；及びＤｉｎｅｓｓら；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ２０１１年、５７、１１２９〜１１３５頁を参照されたい。
【００１５】
ＷＯ２００６／０１３２１０は、ある２−アミノベンゾイミダゾール誘導体、及び、小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャネルモジュレーターとしてのその使用について記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の化合物は、小コンダクタンスカルシウム活性化カリウム（ＳＫ）チャネルの阻害剤又はネガティブモジュレーターであり、本明細書に記載されている自動パッチクランプシステムで実証されているように１０００μＭ未満のＩＣ５０値を有し、有望な薬物候補と考えられる。これらの化合物のいくつかは、原薬に好適な物理化学的性質も有し、医薬製剤を作るのに重要である。さらに、これらの化合物のいくつかは、調合薬としての使用に好適になる薬物動態学的性質を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
広範な態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2020530479.tif 000002
（式中、
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり、
Ｘは、
ａ）ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ及びＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基である）及び
ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される基である）から選択される）の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
【００１８】
一実施形態では、ｍは０である。
【００１９】
別の実施形態では、ｎは１である。
【００２０】
さらなる実施形態では、ｎは０である。
【００２１】
別の実施形態では、ｎは２である。
【００２２】
なおさらなる実施形態では、ｍは１である。
【００２３】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される。
【００２４】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００２５】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３及びＣＮから選択される。
【００２６】
なおさらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＮから選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される。
【００２８】
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される。
【００３０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００３１】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される。
【００３２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３及びＳＣＦ３から選択される。
【００３４】
なおさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３５】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＣＨ３から選択される。
【００３６】
なおさらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＯＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３７】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００３８】
なおさらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｈから選択される。
【００３９】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｈから選択される。別の実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ３から選択される。
【００４０】
なおさらなる実施形態では、Ｘは、ＯＲ１１から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ３及びイソプロピルから選択される。
【００４１】
さらなる実施形態では、Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ＯＣＨ３及びプロペニルから選択される。
【００４２】
なおさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−メチル−３−［（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
メチル２−［（４−アセトアミド−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミド、
３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド、
３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−メチル−３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−［（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
メチル３−｛１−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−（メチルカルバモイル）エチル｝ベンゾアート
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
【００４３】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
（−）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
（＋）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド、
２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（＋）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
から選択される、又は医薬として許容できるその塩である。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、薬として使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
なおさらなる態様では、本発明は、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００４６】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に使用する、上で定義されている式（Ｉ）の化合物に関する。ある実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、疾患、障害又は状態が、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する心臓疾患、障害又は状態から選択される。別の実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される。
【００４７】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける心臓疾患、障害又は状態を処置するための方法に関し、治療有効量の少なくとも１つの上で定義されている式（Ｉ）の化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。ある実施形態では、哺乳動物における心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈、徐脈性不整脈、及び心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常からなる群から選択される。
【００４８】
なおさらなる態様では、本発明は、以下のステップを含む、式Ｉの化合物、又は医薬として許容できるその塩若しくは溶媒和物を調製するプロセスに関する。
【化２】
2020530479.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００４９】
広範な態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化３】
2020530479.tif 000004
（式中、
ｎは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり、
Ｒ１〜Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、及びＣ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、及びＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される基である）から選択される基であり、
Ｒ５〜Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦＨ２、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキルから選択される基であり、
Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜６アルキル、１から３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜４シクロアルキルから選択される基であり、
Ｘは、
ａ）ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ及びＣ１〜６アルキレン−ＣＦ３から選択される基である）及び、
ｂ）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される基であり、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される基である）から選択される）の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関する。
一実施形態では、ｎ及びｍは、０である。別の実施形態では、ｍは０であり、ｎは１である。
【００５０】
なおさらなる実施形態では、ｎは０であり、ｍは１である。
【００５１】
さらなる実施形態では、ｎは２であり、ｍは０である。さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈから選択される。
【００５２】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、例えばメチルから選択される。
【００５３】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００５４】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００５５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、例えばＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００５６】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００５７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、例えばＣｌから選択される。
【００５８】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈから選択される。
【００５９】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３及びＣＮから選択される。
【００６０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＨ３及びＣＮから選択される。
【００６１】
さらなる実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、例えばＦから選択される。
【００６２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ２は、ＯＣＦ３から選択される。
【００６３】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈから選択される。
【００６４】
さらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される。
【００６５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００６６】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈから選択される。
【００６７】
さらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及びＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）から選択される。
【００６８】
なおさらなる実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃｌ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及びＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００６９】
さらなる実施形態は、上に記載されているＲ１〜Ｒ４の任意の組合せに関わり、例えば、ある実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４は、すべてＨであり、又は別の実施形態では、Ｒ１〜Ｒ４のうち３つがＨであり、１つが、Ｈを除く、Ｒ１〜Ｒ４のいずれか１つについて上で定義されている基から選択されることは、理解されるべきである。例えば、Ｒ２〜Ｒ４は、すべてＨであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨである。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、すべてＨであり、Ｒ１は、ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｒｃは、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される）、例えばＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される基である。さらなる実施形態では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、すべてＨであり、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、例えばＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択される基である。さらなる実施形態では、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、すべてＨであり、Ｒ２は、ＯＣＦ３から選択される基である。
【００７０】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、Ｈから選択される。
【００７１】
なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＳＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００７２】
さらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３及びＳＣＦ３から選択される。
【００７３】
なおさらなる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びＣＦ３、例えばメチル、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びＣＦ３から選択される。
【００７４】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈから選択される。
【００７５】
なおさらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【００７６】
さらなる実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ及びＦから選択される。
【００７７】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈから選択される。
【００７８】
なおさらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｓ−Ｃ１〜３アルキル、ＯＣＦ３及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００７９】
さらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、Ｓ−ＣＨ３及びＯＣＦ３から選択される。
【００８０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ９は、Ｈから選択される。
【００８１】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００８２】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１０は、Ｈから選択される。
【００８３】
さらなる実施形態では、Ｒ１０は、ＣＨ３から選択される。
【００８４】
なおさらなる実施形態では、Ｘは、ＯＲ１１から選択される。ある実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１１は、ＣＨ３から選択される。
【００８５】
さらなる実施形態では、Ｘは、ＮＲ１２Ｒ１３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２は、Ｈから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１２は、ＣＨ３から選択される。ある実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ及びＣ２〜６アルケニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、Ｈから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、ＣＨ３から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、プロペニルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、ＯＣＨ３から選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、イソブチルから選択される。さらなる実施形態では、Ｒ１３は、シクロプロピルから選択される。
【００８６】
さらなる実施形態は、上に記載されているＲ５〜Ｒ９の任意の組合せに関わり、例えば、Ｒ５〜Ｒ９のうち４つがＨであり、１つが、Ｈを除く、Ｒ５〜Ｒ９のいずれか１つについて上で定義されている基から選択されることは理解されるべきである。例えば、Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ９は、すべてＨであり、Ｒ６は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びＣ１〜６アルキルから選択される基である。さらなる実施形態では、Ｒ５、Ｒ７〜Ｒ９は、すべてＨであり、Ｒ６は、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、ＳＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３及びＣＨ３から選択される基である。
【００８７】
心臓疾患
本発明に関して、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症を含むが、それらに限定されない、ある心臓疾患、障害又は状態である。
【００８８】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常、又は異型狭心症及び労作性狭心症に関連する、ある疾患、障害又は状態である。
【００８９】
より具体的な実施形態では、心臓疾患、障害又は状態は、心臓の調律異常に関連する、ある疾患、障害又は状態である。
【００９０】
より具体的な実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈、心房性不整脈、心室性不整脈、心房細動、心室細動、頻脈性不整脈、心房性頻脈性不整脈、心室性頻脈性不整脈及び徐脈性不整脈から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害又は状態は、心筋虚血、心筋梗塞、心臓肥大又は心筋症によって引き起こされる調律異常である。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の心臓疾患、障害又は状態は、心臓手術又は心臓アブレーション手順後に生じる調律異常である。
【００９３】
さらなる特定の実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、遺伝性疾患によって引き起こされる心不整脈である。
【００９４】
なおさらなる好ましい実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心不整脈である。
【００９５】
好ましい実施形態では、心臓の調律異常に関連する心臓疾患、障害又は状態は、心房細動である。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、正常洞調律への迅速な電気的除細動による心房細動の処置に有用である。
【００９７】
別の詳細な実施形態では、本発明の式（Ｉ）の化合物は、正常洞調律を維持すること、及び心房細動の新たなエピソードの発生を避ける、又は低下させることにより、心房細動の処置に有用である。
【００９８】
心房細動の薬理学的処置
本発明に関して、また、当業者により理解されるように、心房細動の処置は、迅速な電気的除細動、又は洞調律の維持、又はその両方である。迅速な変換は、心房細動を通常の心臓の洞調律に変換する能力を有する化合物の適用と定義される。正常洞調律は、標準１２誘導心電図で通常の規則的なｐ波を示す成人において、安静時に４０から１００回の間の拍動数で、規則的な安定した心臓拍動と定義される。洞調律の維持は、非処置対照と比較して、心房細動の再発なしで、通常の安定した洞調律を長期間にわたって保つ化合物の能力、又は、心房細動から正常洞調律までに、再発を有意に減少させる化合物の能力と定義される。
【００９９】
一般的なプロセスの説明
スキーム１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するために使用できる合成アプローチの１つを要約する。
【化４】
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【０１００】
多数のアルデヒド（１）が市販されている、又は、文献に記載されている多くの経路により容易に調製できる。アルデヒド（１）は、幅広い方法により、例えば、アンモニウム塩（例えばギ酸アンモニウム）の影響下で、（２）とマロン酸誘導体の反応、続いてその後加熱時の脱炭酸により、β−アミノ酸（２）に変換できる。さらに、多数のβ−アミノ酸（２）及び誘導体（例えばそのエステル及びアミド）も、商用供給源から入手できる。β−アミノ酸（２）は、強酸（例えば塩酸、硫酸）の影響下で、アルコール（例えばメタノール、エタノール）との反応により、又は、最初に試薬、そのような塩化チオニルでの酸塩化物への活性化、次いでアルコールとの反応により、そのエステル誘導体（３）に変換できる。酸を、文献に記載されているエステルに変換するための十分に確立された方法が他に多く存在する。β−アミノエステル（３）は、塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の影響下で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中のチオホスゲンとの反応により、イソチオシアナート誘導体（４）に変換できる。イソチオシアナート（４）は、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中の幅広いベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（８）と反応させて、チオ尿素生成物（５）を得ることができる。幅広いベンゼン−１，２−ジアミン誘導体（８）は、市販されている、又は、文献に記載されている十分に確立された方法により（例えば商用の置換ベンゼン出発材料のニトロ化及び後続の還元により）容易に調製できる。チオ尿素誘導体（５）は、好適な溶媒（例えばメタノール又はアセトニトリル）中のヨード酢酸の影響下及び加熱下で発生する環形成反応により、２−アミノベンゾイミダゾール誘導体（６）に変換できる。（６）を得るための（５）の環化は、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中において、加熱しながらの水銀塩（例えば酸化水銀）の影響下でも発生し得る。２−アミノベンゾイミダゾールエステル誘導体（６）は、幅広い商用のアミンと反応させて、アミド誘導体（７）を得ることができる。この反応は、好適な溶媒（例えばアセトニトリル）中の（６）及びアミンの混合物に、加熱（還流）を施すことにより、又は、マイクロ波で照射を施す（加熱しながら）ことにより、行うことができる。２−アミノベンゾイミダゾール誘導体（７）は、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーを含む様々な方法により２つのエナンチオマー（７ａ）及び（７ｂ）に分離できるラセミ混合物であり得る。これは、順相又は逆相クロマトグラフィーであり得、好適な溶媒混合物（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、メタノール、エタノール）を、場合により添加剤（例えばアンモニア、トリエチルアミン、トリフルオロ酢酸、酢酸）と共に、溶離液として使用する。
【０１０１】
上記のプロセスは、適切な開始アルデヒド（１）で開始することにより、一般式（１）の化合物（式中、ｍ＝０、１又は２である）を調製するのに適用可能である。多数のアルデヒド（１）（ｍ＝０、１又は２）が市販されている、又は文献に記載されている十分に確立された多くの方法により容易に調製できる。
【０１０２】
一般式（Ｉ）の化合物（式中、ｎ＝０である）は、α−アミノ酸（２）（ｎ＝０）で開始することで、上記の一般的なプロセスによっても作ることができる。多数のａ−アミノ酸が市販されている、又は、文献に記載されている十分に確立された多くの方法により容易に調製できる。
【０１０３】
このプロセスは、多彩なＲ１からＲ９基を保有する幅広い誘導体に好適である。いくつかのケースでは、Ｒ１からＲ９基は、化学的保護基（例えばＲ１からＲ９が置換基、例えば−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＲ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈを保有する場合）をもつ必要がある可能性がある。保護基は、好適な脱保護ステップにより除去できる。
【０１０４】
当業者は、上記のプロセスにおけるステップの順序を調整又は変化させることが必要になり得、そのような順序の変化は、反応スキームにおいて上に記載したプロセスの態様、及び、添付のプロセスステップの説明に包含されることを理解する。
【０１０５】
さらに、当業者は、上記、及び以下のプロセスの中間体化合物の官能基は、保護基により保護されることが必要になり得ると理解する。
【０１０６】
保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ及びカルボン酸を含む。ヒドロキシに好適な保護基は、任意選択で、置換及び／又は不飽和アルキル基（例えばメチル、アリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル）、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル）及びテトラヒドロピラニルを含む。カルボン酸に好適な保護基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル又はベンジルエステルを含む。アミノに好適な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチル又は２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）を含む。Ｓに好適な保護基は、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、ＴＩＰＳを含む。
【０１０７】
官能基の保護及び脱保護は、上で言及されているプロセスにおける、ある反応の前後で起こり得る。
【０１０８】
さらに当業者は、代替案で、また、場合によってより都合のよい手段で本発明の化合物を得るために、本明細書で以前に言及された個別のプロセスステップが異なる順番で行われ得、且つ／又は、個別の反応が経路全体において異なる段階で行われ得る（すなわち置換基が、特定の反応と共に、本明細書で以前に言及されたものと異なる中間体に添加され得る、及び／又は、化学変換が行われ得る）ことを認識する。これにより、保護基の必要性が取り消されることもあれば、又は必須になることもある。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有し、さらなる不斉中心を有し得、任意の光学的異性体（すなわちエナンチオマー又はジアステレオ異性体）は、分離された、純粋又は部分的に精製した光学的異性体、及び、ラセミ混合物、すなわち立体異性体の混合物を含む、それらのいずれかの混合物の形態で、本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に、式（Ｉ）の炭素原子では、４つの原子価結合が、Ｒ１０、ＮＨ、（Ｃ）ｎ及び（Ｃ）ｍに連結し、２つの光学的異性体、Ｒ形態及びＳ形態を生じさせる不斉中心である。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｓ形態を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ形態を有する。さらなる実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物である。
【０１１０】
本文脈では、エナンチオマー形態を特定する場合、その結果、化合物が、例えば本質的に純粋な単一のエナンチオマー形態でエナンチオマー過剰であることは理解される。したがって、本発明の一実施形態は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰を有する本発明の化合物に関する。
【０１１１】
ラセミ体は、公知の方法により、例えば、光学活性酸を用いた、そのジアステレオ異性体塩の分離により、及び、塩基を用いた処理による光学活性アミン化合物の遊離により、光学対掌体に分割できる。ラセミ化合物を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物は、ジアステレオ異性体誘導体の形成によっても分割できる。当業者に公知である、光学的異性体を分割するためのさらなる方法も使用してよい。そのような方法は、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｗｉｌｅｎ「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）により論じられているものを含む。光学活性化合物は、光学活性出発材料からも調製できる。
【０１１２】
さらに、二重結合、又は完全に、若しくは部分的に飽和した環系が、分子に存在する場合、幾何異性体が形成され得る。分離された、純粋な、又は部分的に精製された幾何異性体又はそれらの混合物のある幾何異性体が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。同じく、回転が制限された結合を有する分子も幾何異性体を形成し得る。これらも、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【０１１３】
さらに、本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性型として存在し得、化合物を形成できる任意の互変異性型が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【０１１４】
なおさらなる実施形態では、化合物Ｉは、遊離形態である。一実施形態では、遊離形態は、無水物である。別の実施形態では、遊離形態は、溶媒和物、例えば水和物である。
【０１１５】
さらなる実施形態では、化合物は、結晶形態である。当業者は、多形体を見出すためにテストを実行してよく、そのような多形体は、本明細書で使用されている「結晶形態」という用語に包含されることが意図されている。
【０１１６】
本明細書で開示されている化合物及び医薬組成物が、上の処置に使用される場合、治療有効量の少なくとも１つの化合物が、前記処置を必要とする哺乳動物に投与される。
【０１１７】
本明細書で使用されている「遊離形態」という用語は、遊離塩基又は遊離酸であり、場合によっては、いかなる塩形態でもない式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルキル」という用語は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５又はＣ１〜６、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキル、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルも含む。Ｃ１〜ｘアルキル、例えばＣ１〜６アルキルが、基、例えばハロゲン、例としてＦで置換されている場合、そのようなＦ、例えば３つのＦが、１個の炭素（ＣＦ３）又は２個の炭素（ＣＦ２−ＣＦ）又は３個の炭素（ＣＦ−ＣＦ−ＣＦ）にさえ結合することを意味する。
【０１１９】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルキレン」という用語は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキレン基、例えばＣ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５又はＣ１〜６、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレンを意味し、分岐Ｃ３〜６アルキレン、例えばイソプロピレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソペンチレン、３−メチルブチレン、２，２−ジメチルプロピレン、ｎ−ヘキシレン、２−メチルペンチレン、２，２−ジメチルブチレン、２，３−ジメチルブチレンも含む。
【０１２０】
本明細書で使用されている「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子、例えばＣ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５又はＣ２〜６、及び二重結合、例えば１個の二重結合を含有するアルケニル基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを意味し、分岐Ｃ３〜６アルケニル、例えばイソプロペニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、イソペンテニルも含む。
【０１２１】
本明細書で使用されている「Ｃ１〜ｘアルコキシ」又は「Ｏ−Ｃ１〜６アルキル」という用語（互換的に使用される）は、１からｘ個の炭素原子を含有するアルキル基、例えばＣ１〜５又はＣ１〜６に共有結合で連結する１個の酸素原子、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシを意味する。
【０１２２】
本明細書で使用されている「Ｃ３〜７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含有する環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及び１−メチルシクロプロピルを意味する。
【０１２３】
本明細書で使用されている「オキソ」という用語は、二重結合を有する酸素原子を意味し、＝Ｏとも指し示される。
【０１２４】
本明細書で使用されている「ＣＮ」という用語は、ニトリル（三重結合により連結するＣ及びＮ）を意味する。
【０１２５】
本明細書で使用されている「Ｃ（＝Ｏ）」という用語は、カルボニル基を意味する。
【０１２６】
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜６アルキレン」が、別の基又は原子に連結している場合、例えばＣ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキレン−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＣＮ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣ３〜７シクロアルキル、ＳＣ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキレン−フェニル、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲｃＲｄ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｇ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｈ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｒｊにおいて、そのような基又は原子１個は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルキレンの任意の炭素原子１個に共有結合し得ることを意味する。
【０１２７】
本明細書で使用されている「ハロゲン」という用語は、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ヨード（Ｉ）及びブロモ（Ｂｒ）から選択される原子を意味する。
【０１２８】
本明細書で使用されている「処置」及び「処置すること」という用語は、状態、例えば疾患又は障害に対処する目的での患者の管理及びケアを意味する。この用語は、患者が罹患した所定の状態に対するあらゆる処置、例えば、症状若しくは合併症を緩和する、疾患、障害若しくは状態の進展を遅延させる、症状及び合併症を緩和若しくは軽減する、並びに／又は疾患、障害若しくは状態を治癒する、若しくは取り除く、また、状態を防止するための活性化合物の投与を含むことを意図されており、防止は、疾患、状態又は障害に対処する目的での患者の管理及びケアと理解されるべきであり、症状又は合併症の発症を防止する活性化合物の投与を含む。処置は、短期的又は長期的手法で行われ得る。処置される患者は、好ましくは、哺乳動物、詳細にはヒトであるが、動物、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ及びブタも含み得る。
【０１２９】
本明細書で使用されている、「治療有効量」の本発明の式（Ｉ）の化合物という用語は、所定の疾患及びその合併症の臨床的発現を治癒する、緩和する又は部分的に停止させる十分な量を意味する。これを完遂するのに十分な量が、「治療有効量」と定義される。それぞれの目的のための有効量は、疾患又は怪我の重症度、並びに、対象の質量及び全身状態によって決まる。適切な投与量の判定は、値のマトリックスを構築すること、及び、マトリックスにおける異なる点をテストすることにより、日常の実験を使用して達成され得、これは、経験のある医師又は獣医師の通常の技術の範囲内であることが理解される。
【０１３０】
なおさらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び任意選択で、医薬として許容できる添加剤、例えば担体又は賦形剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１３１】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる添加剤」は、医薬組成物を作るために本発明の化合物を製剤化する場合、以下に限定されないが、当業者が使用を考慮する担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色料、芳香剤、防腐剤などを含むことが意図されている。
【０１３２】
本発明の組成物に使用できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体は、式（１）の化合物、及び医薬組成物の他の原料と適合し、それらの受容個体に有害ではないという意味で、医薬として許容できなければならない。組成物は、副作用、例えばアレルギー性反応を引き起こすおそれがあるいかなる材料も含有しないものとすることが好ましい。本発明の医薬組成物に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤及び担体は、当業者に周知である。
【０１３３】
上で言及されているように、本明細書で開示されている組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物に加えて、少なくとも１つの医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１から９９重量％の前記少なくとも１つの医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体、並びに、１から９９重量％の本明細書で開示されている化合物を含む。活性成分、並びに医薬として許容できるアジュバント、希釈剤、賦形剤及び／又は担体の合わせた量は、１００重量％を超えて組成物、特に医薬組成物を構成し得ない。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物の１つのみが、上で論じられている目的のために使用される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物の２つ以上が、上で論じられている目的のための組合せに使用される。
【０１３６】
本明細書で明記されている化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所、腹腔内、経鼻、バッカル、舌下若しくは皮下投与、又は、例えばエーロゾル若しくは空気懸濁微細粉末の形態で気道を経由する投与に適し得る。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、液剤、経皮パッチ剤また坐剤の形態であり得る。
【０１３７】
このプロセスのさらなる実施形態は、本明細書の実験セクションに記載されており、個別プロセスのそれぞれ、並びに出発材料のそれぞれは、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【０１３８】
上の実施形態は、実施形態が本発明のある態様（単数又は複数）に関すると特定されていない限り、本明細書に記載されている態様（例えば「処置するための方法」、「医薬組成物」、「医薬として使用するための化合物」、又は「方法に使用するための化合物」）のいずれか１つ、並びに、本明細書に記載されている実施形態のいずれか１つとみるべきである。
【０１３９】
本明細書で引用される公報、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、各参考文献が個々に、且つ具体的に、参照により組み込まれると指し示され、その全体が本明細書で明記されているのと同一の規模まで、参照により本明細書によって組み込まれる。
【０１４０】
すべての表題及び副題は、便宜上のために本明細書で使用されるにすぎず、決して本発明の限定として解釈されるべきではない。
【０１４１】
それらの考えられる変形すべてにおける、上に記載されている要素の任意の組合せは、本明細書で別段指示がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１４２】
「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語、並びに、本発明の説明に関連して使用されている類似した指示対象は、本明細書において別段指示がない限り、又は、文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。
【０１４３】
本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段指示がない限り、ある範囲内に該当する別々の各値を個々に指す略記法としての役割を果たすことしか意図されておらず、別々の各値は、本明細書で個々に引用されているように明細書に組み込まれる。特に規定のない限り、本明細書において示される正確な値はいずれも、対応する近似値の代表である（例えば、特定の要因又は測定に関して示される正確な例示的値のすべては、適切な場合は「約」により修飾されている、対応する近似測定値も示すと考えられ得る）。
【０１４４】
本明細書に記載されている方法はいずれも、本明細書において別段指示がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で行ってもよい。
【０１４５】
例のいずれか、及びすべての使用、又は本明細書で示されている例示的な言葉（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、本発明をさらに明瞭にし、別段指示がない限り、本発明の範囲に限定を課さないことが意図されているにすぎない。明細書におけるどの言葉も、明白に規定されていない限り、ある要素が、本発明の実践に不可欠であることを指し示すと解釈されるべきではない。
【０１４６】
本明細書における特許文書の引用及び組込みは、便宜上行われているにすぎず、そのような特許文書の有効性、特許性及び／又は実行可能性のいかなる観点も反映しない。
【０１４７】
要素（単数又は複数）への言及に関する用語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」を使用した、本発明のいずれかの態様又は実施形態の本明細書における説明は、特に規定のない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、その特定の要素（単数又は複数）「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」又は「を実質的に含む（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」本発明の類似した態様又は実施形態を裏付けることが意図されている（例えば、特定の要素を含むと本明細書に記載されている組成物は、特に規定のない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記載していると理解すべきである）。
【０１４８】
本発明は、適用法により認められる最大限まで、本明細書で提示されている態様又は特許請求の範囲で列挙されている主題の改変及び等価物すべてを含む。
【０１４９】
本発明は、以下の例によりさらに例証されるが、例は、保護の範囲を限定すると解釈されるべきではない。先述の説明及び以下の例で開示されている特徴は、いずれも別々に、また、それらの任意の組合せで、本発明をその多様な形態で実現するための材料であり得る。
【０１５０】
実験手順
自動パッチクランプ
自動全細胞パッチクランプの記録は、ヒトＳＫ３チャネル（ｈＫＣａ２．３）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して、ＱＰａｔｃｈ  １６  ＨＴシステム及びシングルホールＱｐｌａｔｅｓ（Ｂｉｏｌｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓｏｐｈｉｏｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を使用して行った。細胞を培養し、正常細胞培養手順を使用して、実験のために調製した。合計４〜５００万個の細胞を実験ごとに使用した。Ｑｐａｔｃｈは、ギガシール、ホールセル形成、化合物適用及び電流の記録を自動的に生成する。ｈＫＣａ２．３電流を、以下ｍＭ単位で：ＫＣｌ  １０８、ＫＯＨ／ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）３１．２５／１０、ＣａＣｌ２  ８．１、ＭｇＣｌ２  １．２、ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸）  １０、ＫＯＨ  １５、ｐＨをＨＣｌで、ｐＨ＝７．２に調整からなる細胞内溶液を用いて、対称Ｋ＋溶液中で記録した。遊離カルシウム濃度を４００ｎＭまで計算した。細胞外溶液は、以下ｍＭ単位で：ＫＣｌ  １５０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  ３、ＨＥＰＥＳ  １０、グルコース  １０、ＫＯＨでｐＨ＝７．４からなっていた。細胞は、０ｍＶで保持し、ｈＫＣａ２．３電流は、５秒ごとに印加される−８０ｍＶから＋８０ｍＶの線形電圧ランプ（持続時間２００ｍｓ）により誘導した。化合物適用プロトコールは、５０〜２００ｓ続く１２の記録期間からなっていた。１）細胞外溶液におけるベースライン記録、２）十分な効き目、速い結合及び解離速度により特徴付けられる陽性対照Ｎ−メチルビククリン（１００μＭ）の適用、３〜４）洗い出し、５〜９）ＩＣ５０値を確立するためのテスト化合物の濃度の上昇、１０〜１１）洗い出し、１２）化合物ＮＳ８５９３（Ｎ−［（１Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン）（１μＭ）を用いた陽性対照。データを、１０ｋＨｚ、４次ベッセルフィルター、カットオフ周波数３ｋＨｚでサンプリングした。電流は、減衰に備え補償した。効力は、ＳＫチャネル活性を半分阻害するのに必要とされる濃度として定量し、ＩＣ５０値として報告した。テストされた本発明の化合物の効果はすべて、Ｎ−メチルビククリンの観察された阻害効果に対して正規化した。
【０１５１】
結果
記載されている例は、ＳＫ３チャネルの有望な阻害剤であり、上記の自動パッチクランプアッセイにおいて、以下のＩＣ５０を示した。
例：１、１ａ、１ｂ、２、２ａ、２ｂ、３、４、５、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２４、２５、２５ａ、２５ｂ、２６、２６ａ、２６ｂは、いずれも１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
例：６、８は、いずれも１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５２】
材料及び方法
商用の試薬は、特に規定のない限り、さらなる精製なしで使用した。分析ＴＬＣは、蛍光及びＫＭｎＯ４溶液［ＫＭｎＯ４溶液の処方：１．５ｇ  ＫＭｎＯ４、１０ｇ  Ｋ２ＣＯ３及び１．２５ｍＬ  １０％ＮａＯＨを水２００ｍＬ中に溶解］中の浸漬、続いてチャーリングによる検出で、シリカゲル６０−Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で行った。化合物の精製は、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、Ｓｗａｍｂｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａ）上で、カラムクロマトグラフィーにより実行した。ＮＭＲスペクトル、例えば１Ｈ、１３Ｃ及び２Ｄ  ＣＯＳＹは、重水素化ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、又はＣＤ３ＯＤを、ＮＭＲの溶媒として使用することにより、周囲温度にて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ４００ＭＨｚ分光計（１Ｈで４００ＭＨｚ、１３Ｃで１００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、δ百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。ＥＳＩ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００シリーズＭＳ単一四重極６１３０質量分析計で記録した。
【０１５３】
実験セクションで使用される略語
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【０１５４】
Ｇｒａｃｅフラッシュクロマトグラフィーシステム
Ｇｒａｃｅ  ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｐｒｅｐ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、シリカをプレパックしたフラッシュカートリッジを使用し、フラッシュクロマトグラフィーによる試料精製を行った。
使用されるカラム：
高純度フラッシュカラムシリカ（順相）
１２ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
２４ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
４０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）、
８０ｇ、６０Ａ、最大圧力３５０ｐｓｉ（２４ｂａｒ）。
溶媒：ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＣＨＣｌ３及びＭｅＯＨ。
【実施例】
【０１５５】
（例１）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製。
【化５】
2020530479.tif 000006
【０１５６】
ステップ１  メチル２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸塩酸塩の合成。
【化６】
2020530479.tif 000007
メタノール（７０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、０℃にて塩化チオニル（４．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、１６ｈ還流させた。反応混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄して、メチル２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸塩酸塩を塩酸塩（７ｇ）として得た。
【数１】
2020530479.tif 000008
【０１５７】
ステップ２  メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタートの合成。
【化７】
2020530479.tif 000009
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート（ステップ１から）（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５．３ｇ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１４５℃にて３ｈ照射した。粗混合物を、シリカゲル（クロロホルム中３％メタノールで溶出される）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物をオフホワイト固体（１２ｇ）として得た。
【数２】
2020530479.tif 000010
【０１５８】
ステップ３  ２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製。
【化８】
2020530479.tif 000011
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルメチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（ステップ２から）（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアミン塩酸塩（４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃にて加熱した。４ｈ後、反応混合物を、水で希釈し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物（１ｇ）を褐色がかったガムとして得た。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）により精製して、２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２７０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３】
2020530479.tif 000012
【０１５９】
上の生成物（２７０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣにより、その２つの異性体に分割した。
方法の情報：カラム：Ｃｈｉｒａｌ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６）ｍｍ  ５ｕ、移動相「Ａ」：ヘキサン：エタノール（５０：５０）、流量：１．０ｍｌ／分。
【０１６０】
（例１ａ）（−）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
（−）エナンチオマー（７０ｍｇ）は、カラムから流出した最初のものであった。
【数４】
2020530479.tif 000013
【０１６１】
（例１ｂ）（＋）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド。
（＋）エナンチオマー（８０ｍｇ）は、カラムから流出した２番目のものであった。
【数５】
2020530479.tif 000014
【０１６２】
（例２）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化９】
2020530479.tif 000015
【０１６３】
ステップ１  メチル３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化１０】
2020530479.tif 000016
０℃にて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（６５ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（３５．４ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（６０ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数６】
2020530479.tif 000017
【０１６４】
ステップ２  メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化１１】
2020530479.tif 000018
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ１から）（６０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（２２．４３ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（８５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（５５ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数７】
2020530479.tif 000019
【０１６５】
ステップ３  メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化１２】
2020530479.tif 000020
メタノール（５５０ｍＬ）中のメチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ２から）（５５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（３２．１９ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（９０ｇ）を得、これを、クロロホルム中７％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（３７ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数８】
2020530479.tif 000021
【０１６６】
（例２）ステップ４  ３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化１３】
2020530479.tif 000022
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ３から）（２５ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてメチルアミン水溶液（水中４０％溶液、７５ｍＬ、６８８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（２０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数９】
2020530479.tif 000023
【０１６７】
上の生成物（２０ｇ）を、キラルＳＦＣにより、その２つの異性体に分割した。方法：カラム：ＹＭＣ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｃ、移動相「Ａ」：メタノール中２０ｍＭアンモニア、流量：１．０ｍｌ／分。
【０１６８】
（例２ａ）（−）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（−）エナンチオマー（８．５ｇ）は、カラムから流出した最初のものであった。
【数１０】
2020530479.tif 000024
【０１６９】
（例２ｂ）（＋）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
（＋）エナンチオマー（８ｇ）は、カラムから流出した２番目のものであった。
【数１１】
2020530479.tif 000025
【０１７０】
（例３）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化１４】
2020530479.tif 000026
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（例２、ステップ３から）（０．３０ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−エン−１−アミン（０．１１８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波条件下で１４０℃にて３ｈ照射した。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．１５０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１２】
2020530479.tif 000027
【０１７１】
（例４）３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化１５】
2020530479.tif 000028
例２、ステップ２から４に記載されている手順は、４−フルオロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて適用して、３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【数１３】
2020530479.tif 000029
【０１７２】
（例５）Ｎ−メチル−３−［（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化１６】
2020530479.tif 000030
例２、ステップ２から４に記載されている手順は、３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを用いて適用して、Ｎ−メチル−３−［（４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【数１４】
2020530479.tif 000031
【０１７３】
（例６）３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの合成。
【化１７】
2020530479.tif 000032
例２、ステップ２から４に記載されている手順は、２−（２，３−ジアミノフェニル）エタン−１−オールを用いて適用して、３−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドを得た。
【数１５】
2020530479.tif 000033
【０１７４】
（例７）メチル２−［（４−アセトアミド−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化１８】
2020530479.tif 000034
【０１７５】
ステップ１  ２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミンの調製
【化１９】
2020530479.tif 000035
濃塩酸（１００ｍＬ）及びＳｎＣｌ２（１８．２７ｇ、８１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて２−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４ｇ、２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度に温め、撹拌した。反応混合物を氷冷水中に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム中３０％メタノール混合物（７×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（３ｇ）を褐色がかった半固体として得た。
【数１６】
2020530479.tif 000036
【０１７６】
ステップ２  Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）アセトアミドの調製。
【化２０】
2020530479.tif 000037
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−アミン（ステップ１から）（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化アセチル（１．０３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３０分後、形成された固体を濾過し、乾燥させて、Ｎ−（２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）アセトアミド（１．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１７】
2020530479.tif 000038
【０１７７】
ステップ３  メチル２−［（４−アセトアミド−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化２１】
2020530479.tif 000039
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イル）アセトアミド（ステップ２から）（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びメチル２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（０．５６６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波オーブン中で１２０℃にて照射した。５ｈ後、反応混合物をそのまま蒸発させて、粗生成物（３５０ｍｇ）を褐色ガムとして得た。粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−［（４−アセトアミド−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．１４０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数１８】
2020530479.tif 000040
【０１７８】
（例８）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化２２】
2020530479.tif 000041
【０１７９】
ステップ１  メチル２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩の調製。
【化２３】
2020530479.tif 000042
メタノール（５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、０℃にて塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０ｈ還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２０×ｍＬ）で洗浄して、メチル２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート塩酸塩を白色固体（２．５ｇ）として得た。
【数１９】
2020530479.tif 000043
【０１８０】
ステップ２  メチル２−イソチオシアナート−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアートの調製
【化２４】
2020530479.tif 000044
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート塩酸塩（ステップ１から）（１．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてチオホスゲン（０．７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いて重炭酸ナトリウム水溶液（１０％、３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて１ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、メチル２−イソチオシアナート−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（１．５ｇ）を黄色ガムとして得た。
【数２０】
2020530479.tif 000045
【０１８１】
ステップ３  メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化２５】
2020530479.tif 000046
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル２−イソチオシアナート−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（ステップ２から）（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用し、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートを黄色ガム（１ｇ）として得た。
【数２１】
2020530479.tif 000047
【０１８２】
ステップ４  メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化２６】
2020530479.tif 000048
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ３から）（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させ、粗製物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、望ましい生成物（０．１５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２２】
2020530479.tif 000049
【０１８３】
（例８）ステップ５  ２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化２７】
2020530479.tif 000050
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ４から）（０．１ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてメチルアミン水溶液（水中４０％溶液、５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度に温め、１ｈ撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．０５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２３】
2020530479.tif 000051
【０１８４】
（例９）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製。
【化２８】
2020530479.tif 000052
【０１８５】
ステップ１  ３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸の調製
【化２９】
2020530479.tif 000053
エタノール（１０ｍＬ）中のマロン酸（１．０２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．２４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２４ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン（２×２５０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（１．１ｇ）を白色固体として得た。
【数２４】
2020530479.tif 000054
【０１８６】
ステップ２  メチル３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート塩酸塩の調製
【化３０】
2020530479.tif 000055
メタノール（５０ｍＬ）中の３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパン酸（ステップ１から）（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃にて塩化チオニル（０．７５ｍＬ、ｄ＝１．６４ｇ／ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１５ｍの期間にわたって滴下添加した。添加が完了した後で、反応混合物を８０℃にて加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、２．０ｇのメチル３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート塩酸塩を黄色がかったガムとして得た。これを、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート塩酸塩（１．８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２５】
2020530479.tif 000056
【０１８７】
ステップ３  メチル３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−イソチオシアナートプロパノアートの調製
【化３１】
2020530479.tif 000057
０℃にて冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート塩酸塩（ステップ２から）（１．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（１．０５ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ）、１４ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。２ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−イソチオシアナートプロパノアート（１．１ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数２６】
2020530479.tif 000058
【０１８８】
ステップ４  メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアートの調製
【化３２】
2020530479.tif 000059
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のメチル３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−３−イソチオシアナートプロパノアート（ステップ３から）（０．９８ｇ、４ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（０．４ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート（０．８ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数２７】
2020530479.tif 000060
【０１８９】
ステップ５  メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアートの調製。
【化３３】
2020530479.tif 000061
メタノール（２５ｍＬ）中の、得られたメチル３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート（ステップ４から）（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化水銀（ＩＩ）（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．００７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．３８ｇ）を得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート（０．１５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数２８】
2020530479.tif 000062
【０１９０】
（例９）ステップ６  ３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製。
【化３４】
2020530479.tif 000063
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）プロパノアート（ステップ５から）（０．０７５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２ｍＬ、４０％水溶液）の溶液を、周囲温度にて２ｈ撹拌した。反応物を濃縮し、クロロホルム中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−フルオロ−３，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（０．０４５ｇ）を、オフホワイト固体として得た。
【数２９】
2020530479.tif 000064
【０１９１】
（例１０）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド。
【化３５】
2020530479.tif 000065
４−クロロ−３−メチルベンズアルデヒドから開始する、例９、ステップ１から６に記載されている手順を適用して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数３０】
2020530479.tif 000066
【０１９２】
（例１１）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化３６】
2020530479.tif 000067
【０１９３】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマートの調製
【化３７】
2020530479.tif 000068
０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（０．６８ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ、ｄ＝０．７４ｇ／ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、続いてＮ−メトキシメタンアミン（０．１１ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を氷水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、２ｈ撹拌して、沈殿物を形成した。このように形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバマート（０．３５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３１】
2020530479.tif 000069
【０１９４】
ステップ２  ３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩の調製
【化３８】
2020530479.tif 000070
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）カルバマート（ステップ１から）（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．５Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、１６ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩（０．２８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３２】
2020530479.tif 000071
【０１９５】
ステップ３  ３−イソチオシアナート−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミドの調製
【化３９】
2020530479.tif 000072
０℃にて冷却したジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩（ステップ２から）（０．３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．２２ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、３−イソチオシアナート−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（０．３０ｇ）を赤色ガムとして得た。
【数３３】
2020530479.tif 000073
【０１９６】
ステップ４  ３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製
【化４０】
2020530479.tif 000074
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の３−イソチオシアナート−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（ステップ３から）（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び１，２−フェニレンジアミン（０．０８５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．３５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．１ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数３４】
2020530479.tif 000075
【０１９７】
（例１１）ステップ５  ３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化４１】
2020530479.tif 000076
メタノール（２５ｍＬ）中の３−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ステップ４から）（０．４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化水銀（ＩＩ）（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び硫黄（０．００６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．１２ｇ）を得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．０２ｇ）を褐色固体として得た。
【数３５】
2020530479.tif 000077
【０１９８】
（例１２）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化４２】
2020530479.tif 000078
【０１９９】
ステップ１  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミドの調製
【化４３】
2020530479.tif 000079
０℃にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（メチルチオ）安息香酸（２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．４５ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．１８ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２．７３ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．４０ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。１２ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミド（２．１ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３６】
2020530479.tif 000080
【０２００】
ステップ２  ３−（メチルチオ）ベンズアルデヒドの調製
【化４４】
2020530479.tif 000081
−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミド（ステップ１から）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４７ｍＬ、トルエン溶液１Ｍ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、次いで周囲温度にて撹拌した。１２ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、３−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（３．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数３７】
2020530479.tif 000082
【０２０１】
（例１２）ステップ３から８  ３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化４５】
2020530479.tif 000083
例９、ステップ１から６について記載されている手順におけるステップ２の生成物を使用して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（メチルスルファニル）フェニル］プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数３８】
2020530479.tif 000084
【０２０２】
（例１３）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミドの調製
【化４６】
2020530479.tif 000085
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドから開始する、例９、ステップ１から６に記載されている手順を適用して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数３９】
2020530479.tif 000086
【０２０３】
（例１４）３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化４７】
2020530479.tif 000087
【０２０４】
ステップ１  メチル３−｛［（６−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化４８】
2020530479.tif 000088
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中のメチル３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（例２、ステップ１から）（０．３５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（０．１７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．４５ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−｛［（６−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．３２ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数４０】
2020530479.tif 000089
【０２０５】
ステップ２  メチル３−［（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化４９】
2020530479.tif 000090
メタノール（４ｍＬ）中のメチル３−｛［（６−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ１から）（０．４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．１７３ｇ、０．０９３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（０．４ｇ）を得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．２５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４１】
2020530479.tif 000091
【０２０６】
（例１４）ステップ３  ３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化５０】
2020530479.tif 000092
アセトニトリル（４ｍＬ）中のメチル３−［（６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ２から）（０．１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、封管中のアンモニア水溶液（０．０８９ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて撹拌した。１２ｈ後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物（０．１ｇ）を得、これを、クロロホルム中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−［（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．０６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４２】
2020530479.tif 000093
【０２０７】
（例１５）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製。
【化５１】
2020530479.tif 000094
アセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（例１、ステップ２から）（３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びイソブチルアミン（２２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃にて３ｈ照射した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルプロピル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４３】
2020530479.tif 000095
【０２０８】
（例１６）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドの調製。
【化５２】
2020530479.tif 000096
アセトニトリル（３ｍＬ）中のメチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタート（例１、ステップ２から）（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（４９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃にて３ｈ照射した。粗生成物を、クロロホルム中４％メタノールで溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１３５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４４】
2020530479.tif 000097
【０２０９】
（例１７）３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド。
【化５３】
2020530479.tif 000098
例２、ステップ２から４に記載されている手順を、４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンで適用して、３−［（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数４５】
2020530479.tif 000099
【０２１０】
（例１８）Ｎ−メチル−３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸。
【化５４】
2020530479.tif 000100
【０２１１】
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルカルバモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマートの調製。
【化５５】
2020530479.tif 000101
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水（１５ｍＬ）中の４０％メチルアミンを添加し、次いで温め、周囲温度にて撹拌した。１６ｈ後、反応混合物を、クロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。粗製物を、クロロホルム中６％メタノールを溶離液として使用した「ＧＲＡＣＥ」により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルカルバモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（０．９５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４６】
2020530479.tif 000102
【０２１２】
ステップ２  ３−アミノ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化５６】
2020530479.tif 000103
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルカルバモイル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］カルバマート（０．９５ｇ、３ｍｍｏｌ）（ステップ１から）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて撹拌した。１６ｈ後、反応混合物を濃縮して、３−アミノ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（１．２ｇ）を赤みがかったガムとして得た。
【数４７】
2020530479.tif 000104
【０２１３】
ステップ３  ３−イソチオシアナート−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化５７】
2020530479.tif 000105
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）（ステップ２から）の撹拌した溶液に、チオホスゲン（０．９５７ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃にて重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度にゆっくり温めた。３ｈ後、上の反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水性層を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、３−イソチオシアナート−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．９５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４８】
2020530479.tif 000106
【０２１４】
ステップ４  ３−（｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化５８】
2020530479.tif 000107
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−イソチオシアナート−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）（ステップ３から）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて撹拌した。４ｈ後、反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．５０ｇ）を黄色ガムとして得た。これを、２３０〜４００シリカゲルを使用したフラッシュカラムにより精製し、ヘキサン中４０％酢酸エチルを使用し、生成物分画を溶出して、３−（｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．４ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数４９】
2020530479.tif 000108
【０２１５】
（例１８）ステップ５  Ｎ−メチル−３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸の調製。
【化５９】
2020530479.tif 000109
メタノール（１０ｍＬ）中の３−（｛［２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（ステップ４から）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．０９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃にて加熱した。４ｈ後、反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、粗生成物（０．１５ｇ）を黄色ガムとして得た。これを、分取ＨＰＬＣにより精製し、望ましい分画を濃縮して、Ｎ−メチル−３−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（３０．０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【数５０】
2020530479.tif 000110
【０２１６】
（例１９）３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化６０】
2020530479.tif 000111
【０２１７】
ステップ１  ４−（メトキシメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾールの調製
【化６１】
2020530479.tif 000112
テトラヒドロフラン中の４−（ブロモメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてメタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２．１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度にゆっくり温めた。１２ｈ後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の飽和水溶液で希釈した。水性層を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（メトキシメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（３．５ｇ）を黄色ガムとして得た。
【数５１】
2020530479.tif 000113
【０２１８】
ステップ２  ３−（メトキシメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
【化６２】
2020530479.tif 000114
メタノール（５０ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）（ステップ１から）の撹拌した溶液に、ラネーニッケル（１００％ｗ／ｗ、メタノールで５回洗浄した）を添加し、これを、周囲温度にて、水素ガスのバルーン圧力下で水素化した。反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、３−（メトキシメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．５ｇ）を青色ガムとして得た。
【数５２】
2020530479.tif 000115
【０２１９】
ステップ３  メチル３−（｛［２−アミノ−６−（メトキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製。
【化６３】
2020530479.tif 000116
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（メトキシメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）（ステップ２から）及びメチル３−イソチオシアナート−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）（例２、ステップ１から）の混合物を、周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（３．０ｇ）を褐色がかったガムとして得た。これを、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）により精製し、生成物分画を、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して溶出して、３−（｛［２−アミノ−６−（メトキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（２．５ｇ）を褐色がかったガムとして得た。
【数５３】
2020530479.tif 000117
【０２２０】
ステップ４  メチル３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化６４】
2020530479.tif 000118
メタノール（５０ｍＬ）中の３−（｛［２−アミノ−６−（メトキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（４ｇ、９ｍｍｏｌ）（ステップ３から）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃にて加熱した。１６ｈ後、反応混合物を濃縮して、粗生成物（２．５ｇ）を黄色がかったガムとして得た。これを、ヘキサン中８０％酢酸エチルを使用したｇｒａｃｅカラムにより精製して、望ましい生成物（２．２ｇ）を黄色固体として得た。０．２ｇの化合物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により精製した。固体をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、メチル３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．１ｇ）を白色固体として得た。
【数５４】
2020530479.tif 000119
【０２２１】
（例１９）ステップ５  ３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化６５】
2020530479.tif 000120
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）（ステップ４から）の撹拌した溶液に、４０％メチルアミン水溶液（２０ｍＬ）を添加し、周囲温度にて撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．１５ｇ）を無色ガムとして得た。これを、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を使用して塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物（０．１ｇ）を白色固体として得た。０．０９ｇの化合物を、分取ＴＬＣにより精製した。固体をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、３−｛［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（０．０８ｇ）を白色固体として得た。
【数５５】
2020530479.tif 000121
【０２２２】
（例２０）３−［（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドの調製。
【化６６】
2020530479.tif 000122
例２、ステップ２から４に記載されている手順を、３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミンで適用して、３−［（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数５６】
2020530479.tif 000123
【０２２３】
（例２１）３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミドの調製。
【化６７】
2020530479.tif 000124
【０２２４】
ステップ１  ３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸の調製
【化６８】
2020530479.tif 000125
エタノール（１０ｍＬ）中のマロン酸（１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び３−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアルデヒド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を１２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン（２×５０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸（１．３ｇ）を白色固体として得た。
【数５７】
2020530479.tif 000126
【０２２５】
ステップ２  メチル３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート塩酸塩の調製
【化６９】
2020530479.tif 000127
０℃に冷却したメタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパン酸（ステップ１から）（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．９ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、１２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発乾固させて、メチル３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート塩酸塩（１．３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数５８】
2020530479.tif 000128
【０２２６】
ステップ３  メチル３−イソチオシアナート−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアートの調製
【化７０】
2020530479.tif 000129
０℃にて冷却したジクロロメタン（１５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート塩酸塩（ステップ２から）（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（０．５ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、続いて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を次いで周囲温度にて撹拌した。１ｈ後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させて、メチル３−イソチオシアナート−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート（０．７ｇ）を黄色液体として得た。
【数５９】
2020530479.tif 000130
【０２２７】
ステップ４  ２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノールの調製
【化７１】
2020530479.tif 000131
ジオキサン：水  １：１混合物（６０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、還流させた。１６ｈ後、上の反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、望ましい生成物（３．０ｇ）を黄色液体として得た。これを、フラッシュカラム（２３０〜４００メッシュシリカゲル）により精製し、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用し、生成物分画を溶出して、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノール（２．５ｇ）を黄色固体として得た。
【数６０】
2020530479.tif 000132
【０２２８】
ステップ５  （２，３−ジアミノフェニル）メタノールの調製
【化７２】
2020530479.tif 000133
メタノール（１５０ｍＬ）中の２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イルメタノール（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）（ステップ４から）の撹拌した溶液に、ラネーニッケル（１００％ｗ／ｗ、メタノールで５回洗浄した）を添加し、これを、周囲温度にて、水素ガスのバルーン圧力下で水素化した。１６ｈ後、反応混合物は、セライトベッドを通して濾過し、残渣をメタノール（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（２，３−ジアミノフェニル）メタノール（１．６ｇ）を青色ガムとして得た。
【数６１】
2020530479.tif 000134
【０２２９】
ステップ６  メチル３−（｛［２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバモチオイル｝アミノ）−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアートの調製
【化７３】
2020530479.tif 000135
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のメチル３−イソチオシアナート−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート（ステップ３から）（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び（２，３−ジアミノフェニル）メタノール（ステップ５）（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１２ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．８ｇ）を褐色がかったガムとして得、これを、クロロホルム中７％メタノールで溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオウレイド）−３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）プロパノアート（１．３ｇ）を褐色がかった固体として得た。
【数６２】
2020530479.tif 000136
【０２３０】
ステップ７  メチル３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアートの調製
【化７４】
2020530479.tif 000137
メタノール（５０ｍＬ）中のメチル３−（３−（２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオウレイド）−３−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）プロパノアート（ステップ６から）（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨード酢酸（０．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、さらなる精製なしで、次のステップにおいて使用され、必要とされる生成物を得、メチル３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート（１．４ｇ）を褐色固体として得た。
【数６３】
2020530479.tif 000138
【０２３１】
（例２１）ステップ８  ３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミドの調製。
【化７５】
2020530479.tif 000139
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパノアート（ステップ７から）（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン水溶液（４０％、１０ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗生成物（１．２ｇ）を得た。粗生成物を、クロロホルム中５％メタノールを溶離液として使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい生成物３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］アミノ｝−Ｎ−メチル−３−｛３−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝プロパンアミド（０．３８ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数６４】
2020530479.tif 000140
【０２３２】
（例２２）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製。
【化７６】
2020530479.tif 000141
３，４−ジクロロベンズアルデヒドから開始する、例９、ステップ１から６に記載されている手順を適用して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数６５】
2020530479.tif 000142
【０２３３】
（例２３）３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【化７７】
2020530479.tif 000143
３−ホルミルベンゾニトリルから開始する、例９、ステップ１から６に記載されている手順を適用して、３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミドをオフホワイト固体として得た。
【数６６】
2020530479.tif 000144
【０２３４】
（例２４）メチル３−｛１−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−（メチルカルバモイル）エチル｝ベンゾアートの調製。
【化７８】
2020530479.tif 000145
メタノール中の３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−３−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例２３）（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＨＣｌガスを４５分間パージした、次いで反応混合物を周囲温度にゆっくり温めた。１６ｈ後、反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、残渣を１０％ＮａＯＨ（ｐＨ約８）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出して、メチル３−｛１−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−（メチルカルバモイル）エチル｝ベンゾアート（０．６３ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数６７】
2020530479.tif 000146
【０２３５】
（例２５）４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミドの調製
【化７９】
2020530479.tif 000147
【０２３６】
ステップ１  ３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化８０】
2020530479.tif 000148
エタノール（１０００ｍＬ）中のマロン酸（２９８．８２ｇ、２８７２ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（３６２．１４ｇ、５７４３ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（市販）（５００ｇ、２８７３ｍｍｏｌ）の混合物を１２ｈ還流させた。反応混合物を蒸発させて、エタノールを除去し、残渣をアセトン（２５００ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて、３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（２５５ｇ）を白色固体として得た。
【数６８】
2020530479.tif 000149
【０２３７】
ステップ２  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化８１】
2020530479.tif 000150
０℃に冷却したｔ−ＢｕＯＨ（２５００ｍＬ）中の３−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ１から）（５００ｇ、２１４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（１７１．５２ｇ、４２８８ｍｍｏｌ）溶液を水（１２５０ｍＬ）と添加した。この溶液を１０分間撹拌し、Ｂｏｃ無水物（５６１．５６ｇ、２５７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を次いで周囲温度に温め、１８ｈ撹拌した。反応を乾燥させ、水で希釈し、混合物のｐＨをクエン酸で６に調整し、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させて、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（５９５ｇ）を無色ガムとして得た。
【数６９】
2020530479.tif 000151
【０２３８】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化８２】
2020530479.tif 000152
【０２３９】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（ステップ２から）（５０ｇ、１５０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にてＴＥＡ（２４．６１ｍＬ、ｄ＝０．７２ｇ／ｍＬ、１８０．０１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸イソブチル（１９．５１ｍＬ、ｄ＝１．０５３ｇ／ｃｍ３、１５０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて４ｈ撹拌した。形成された固体を０℃にて濾別し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、水（１００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１４．１９ｇ、３７５．０２ｍｍｏｌ）の冷却した混合物に添加した。反応混合物をＲＴにゆっくり温め、３０ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色がかった液体（４１ｇ）を得、これを、石油エーテル中３５％酢酸エチルを溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヒドロキシ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）カルバマート（２８．０ｇ）を淡黄色液体として得た。
【数７０】
2020530479.tif 000153
【０２４０】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマートの調製
【化８３】
2020530479.tif 000154
ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ヒドロキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ３から）（１００ｇ、３１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＥＡ（１３２．０４ｍＬ、９３９．４９ｍｍｏｌ）、続いて塩化メシル（３１．５０ｍＬ、ｄ＝１．４８ｇ／ｍＬ、４０７．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴに到達させ、２ｈ撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（１１２ｇ）を褐色液体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数７１】
2020530479.tif 000155
【０２４１】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマートの調製
【化８４】
2020530479.tif 000156
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メタンスルホニルオキシ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］カルバマート（ステップ４から）（１１．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シアン化ナトリウム（１．１５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を７０℃にて１６ｈ加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物（７．７２ｇ）を黄色ガムとして得、これを、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離液として使用した、２３０〜４００メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（４ｇ）を無色ガムとして得た。
【数７２】
2020530479.tif 000157
【０２４２】
ステップ６  ４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル、トリフルオロ酢酸の調製
【化８５】
2020530479.tif 000158
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバマート（ステップ５から）（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、ｄ＝１．４９ｇ／ｃｍ３、９．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を、周囲温度にて６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル、トリフルオロ酢酸（０．９ｇ）を褐色ガム状物質として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数７３】
2020530479.tif 000159
【０２４３】
ステップ７  ４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリルの調製
【化８６】
2020530479.tif 000160
ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の４−アミノ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル、トリフルオロ酢酸（ステップ６から）（２．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、チオホスゲン（０．６２ｍＬ、ｄ＝１．５ｇ／ｃｍ３、１１．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０．０ｍＬ）を少しずつ添加し、混合物を、周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．６ｇ）を黄色液体として得、これを、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として使用した６０〜１２０メッシュシリカゲル越しの重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル（０．９ｇ）を黄色ガムとして得た。
【数７４】
2020530479.tif 000161
【０２４４】
ステップ８  １−（２−アミノフェニル）−３−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝チオ尿素の調製
【化８７】
2020530479.tif 000162
ジクロロメタン中のベンゼン−１，２−ジアミン（市販）（０．３６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−イソチオシアナート−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル（ステップ７から）（０．９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、周囲温度にて４ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（１．２６ｇ）を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中３％メタノールを溶離液として使用した、２３０〜４００メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−アミノフェニル）−３−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝チオ尿素（０．６ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７５】
2020530479.tif 000163
【０２４５】
ステップ９  ４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリルの調製
【化８８】
2020530479.tif 000164
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（２−アミノフェニル）−３−｛３−シアノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝チオ尿素（ステップ８から）（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．６６３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃にて３ｈ加熱した。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．５４６ｇ）を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用した、塩基性アルミナ越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル（０．３５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
【数７６】
2020530479.tif 000165
【０２４６】
ステップ１０  メチル４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアートの調製
【化８９】
2020530479.tif 000166
メタノール（１０．０ｍＬ）中の４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンニトリル（ステップ９から）（０．３ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌガスを０℃にて２０分間バブリングし、反応物を０℃にて２ｈ維持した。反応を濃縮し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で粉砕した。上澄み層をデカントし、固体を収集して、メチル４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアート（０．２ｇ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数７７】
2020530479.tif 000167
【０２４７】
（例２５）ステップ１１  ４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミドの調製
【化９０】
2020530479.tif 000168
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のメチル４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアート（ステップ１０から）（０．４８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてメチルアミン（０．４２ｍＬ、ｄ＝０．９ｇ／ｃｍ３、１２．７ｍｍｏｌ、４０％水溶液）を添加し、次いで反応混合物を周囲温度に４ｈゆっくり温めた。反応混合物を濃縮して、粗生成物（０．４８ｇ）を黄色ガムとして得、これを、クロロホルム中４％メタノールを溶離液として使用した、２３０〜４００メッシュシリカゲル越しのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノアート（０．２７０ｇ）を無色ガムとして得た。
【数７８】
2020530479.tif 000169
【０２４８】
上の生成物を、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺＨ、流量：３ｍＬ／分、共溶媒：３０％、共溶媒名：イソプロピルアルコール中０．５％ジエチルアミン、出口圧力：１００ｂａｒ、注入体積：１５．０μＬ、温度：３５℃、ＣＯ２を使用したキラルＳＦＣにより、その２つの異性体に分割した。
【０２４９】
（例２５ａ）（−）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した最初の異性体であった。
【数７９】
2020530479.tif 000170
【０２５０】
（例２５ｂ）（＋）−４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目の異性体であった。
【数８０】
2020530479.tif 000171
【０２５１】
（例２６）２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化９１】
2020530479.tif 000172
【０２５２】
ステップ１  ５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンの調製
【化９２】
2020530479.tif 000173
エタノール／水混合物（１：１、６００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルアセトフェノン（市販）（４５．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸アンモニウム（１１５ｇ、１２００ｍｍｏｌ）、続いてシアン化カリウム（１８．７ｇ、２８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を氷冷水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、これを３０分撹拌した。形成された固体を濾別し、乾燥させて、５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（５６．０ｇ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数８１】
2020530479.tif 000174
【０２５３】
ステップ２  ２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸の調製
【化９３】
2020530479.tif 000175
５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン（ステップ１から）（５０．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中で懸濁し、混合物を４８ｈ還流させた。反応混合物を６．０Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で中性化（ｐＨ＝７に調整）し、形成された固体を濾過し、乾燥させて、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（４０．０ｇ）を白色固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数８２】
2020530479.tif 000176
【０２５４】
ステップ３  メチル２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩の調製
【化９４】
2020530479.tif 000177
メタノール（５０．０ｍＬ）中の２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ステップ２から）（６．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて塩化チオニル（５．６ｍＬ、ｄ＝１．６４ｇ／ｃｍ３、７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後で、反応混合物を周囲温度に温め、次いで１６ｈ還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（７．３ｇ）をオフホワイト固体として得、これを、さらなる精製なしで、次のステップに使用した。
【数８３】
2020530479.tif 000178
【０２５５】
ステップ４  メチル２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化９５】
2020530479.tif 000179
ジクロロメタン（６０．０ｍＬ）中のメチル２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート塩酸塩（ステップ３から）（３．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて１０％重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、続いてチオホスゲン（４．０１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（３．３７ｇ）を黄色ガムとして得、これを、ヘキサン中５〜１０％酢酸エチルを溶離液として使用した、６０〜１２０メッシュシリカゲル越しの重力カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（１．８ｇ）を黄色がかった液体として得た。
【数８４】
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【０２５６】
ステップ５  メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化９６】
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ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中のメチル２−イソチオシアナート−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ４から）（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びベンゼン−１，２−ジアミン（市販）（０．３４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度にて１６ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（１．３７ｇ）を褐色ガムとして得、これを、更なる精製をせずに、次のステップに使用した。
【０２５７】
ステップ６  メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアートの調製
【化９７】
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メタノール（３０ｍＬ）中のメチル２−｛［（２−アミノフェニル）カルバモチオイル］アミノ｝−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ５から）（１．３７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨード酢酸（０．７７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃にて２ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（１．３ｇ）を褐色ガムとして得、これを、プレパック２４．０ｇカートリッジ上のＧＲＡＣＥ機器で精製し、クロロホルム中１〜２％メタノールを溶離液として使用し、生成物分画を溶出して、メチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（０．４３ｇ）を黄色固体として得た。
【数８５】
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【０２５８】
（例２６）ステップ７  ２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸の調製
【化９８】
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アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中のメチル２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノアート（ステップ６から）（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてメチルアミン水溶液（１．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、水中４０％）を添加し、反応混合物を、周囲温度にて５ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（０．６００ｇ）を褐色ガムとして得、これを、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製した。ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣから得られた望ましい生成物分画（ＴＦＡ法により精製した）を減圧下で濃縮して、２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド、トリフルオロ酢酸（０．５８０ｇ）を黄色がかったガムとして得た。
【数８６】
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【０２５９】
上の生成物を、カラム：Ｌｕｘ  Ａ１、流量：３．０ｍＬ／分、共溶媒：３０％、共溶媒名：メタノール中０．５％イソプロピルアミン、出口圧力：１００ｂａｒ、注入体積：３．０μＬ、温度：３５℃、ＣＯ２を使用したキラルＳＦＣにより、その２つの異性体に分割した。
【０２６０】
（例２６ａ）（＋）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
（＋）エナンチオマーは、カラムから流出した最初の異性体であった。
【数８７】
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【０２６１】
（例２６ｂ）（−）−２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
（−）エナンチオマーは、カラムから流出した２番目のものであった。
【数８８】
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【国際調査報告】
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