(57)【要約】【課題】患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成する。【解決手段】この方法は、仕様データおよび参照モデル・データを記憶することを含む。参照モデルは、ブール回路に接続されると共に遺伝子を表す遺伝子ノードと、２値入力値を受信するための複数の入力とを備える。前記参照モデル内の各遺伝子ノードは、マルチプレクサを備える。前記マルチプレクサは、第１の入力および出力と２値変異値を受信するための第２の入力と２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有する。前記方法は、モデル・チェッカを使用して前記仕様が前記参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定することをさらに含む。前記仕様が到達可能である場合には、前記方法は、前記仕様に到達する前記経路内における第２の入力が出力に接続された各マルチプレクサを特定して前記患者についての変異データを取得することと、個別化ブーリアン・モデルを生成することと、パーソナル・モデル・データを出力することとをさらに含む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成するコンピュータにより実施される方法であって、
前記患者についての遺伝子発現データから取得される２値測定値の仕様を定義する仕様データを記憶することと、
前記疾患についての遺伝子相互作用をモデル化する参照モデルを定義する参照モデル・データを記憶することであって、前記参照モデルは、ブール回路に接続されると共に遺伝子を表す複数の遺伝子ノードと、前記モデルについての入力刺激を表す２値入力値を受信するための複数の入力とを含み、前記遺伝子ノードのセット内の各遺伝子ノードは、前記遺伝子ノードを前記モデルに接続する第１の入力および出力と、２値変異値を受信するための第２の入力と、前記出力への前記第１の入力および第２の入力の一方の選択的接続を制御する２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有するマルチプレクサを備え、前記遺伝子ノードの出力と入力との間の前記モデルにおける任意のフィードバック・ループはラッチを含む、前記参照モデル・データを記憶することと、
モデル・チェッカを使用して前記仕様データおよび前記参照モデル・データを処理し、経路内の任意のマルチプレクサについての前記セレクタ値が前記第２の入力を前記マルチプレクサの前記出力に恒久的に接続するように選択可能である前記経路を介して前記仕様が前記参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定することと、
前記仕様が到達可能である場合、前記仕様に到達する前記経路内の前記出力に接続された前記第２の入力を有する各マルチプレクサを特定して前記患者についての変異データを取得し、前記変異データおよび前記参照モデルに基づいて前記患者のための個別化ブーリアン・モデルを生成することと、
前記個別化ブーリアン・モデルを定義するパーソナル・モデル・データを出力することとを含む方法。
【請求項２】
前記患者についての複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを受信することと、
それぞれの前記非２値測定値を離散化して前記２値測定値を作り出すことによって前記仕様データを生成することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子相互作用をモデル化するとともに前記複数の遺伝子ノード、前記ブール回路、および前記複数の入力を備えるブーリアン・モデルを定義するブーリアン・モデル・データを受信することと、
各前記マルチプレクサおよび各前記ラッチを前記ブーリアン・モデルに挿入することによって、前記参照モデルが前記ブーリアン・モデルから適合されるように、前記ブーリアン・モデル・データから前記参照モデル・データを生成することと
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記マルチプレクサについて前記モデル・チェッカによって使用するために前記２値変異値を特定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記モデル・チェッカによって選択可能であるように前記マルチプレクサについての前記２値変異値を定めることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記変異データは、前記仕様に到達する際に前記出力に接続された第２の入力を有する前記マルチプレクサごとに前記モデル・チェッカによって選択される前記２値変異値を示す、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記参照モデル・データを生成する予備動作は、
予備モデルを定義する予備モデル・データを記憶することであって、前記予備モデルは、前記モデルにおける全ての前記遺伝子ノードに前記マルチプレクサを有する前記参照モデルに対応する、前記予備モデル・データを記憶することと、
前記２値測定値の前記仕様の論理否定として逆仕様を定義する逆仕様データを前記仕様データから生成することと、
補間ベースのモデル・チェッカを用いて前記逆仕様データおよび前記予備モデル・データを処理することにより、各マルチプレクサの前記第１の入力が前記出力に接続された前記予備モデルにおける前記逆仕様の到達可能性の証明を生成することであって、前記証明は、前記逆仕様が到達可能である各前記マルチプレクサを示す、前記証明を生成することと、
前記参照モデルにおける前記遺伝子ノードのセットが、前記逆仕様が到達可能である各前記マルチプレクサに対応する前記遺伝子ノードを備えるように、前記予備モデル・データから前記参照モデル・データを生成することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記遺伝子相互作用をモデル化するとともに前記複数の遺伝子ノード、前記ブール回路、および前記複数の入力を備えるブーリアン・モデルを定義するブーリアン・モデル・データを受信することと、
各前記マルチプレクサおよび各前記ラッチの前記ブーリアン・モデルに挿入することによって前記予備モデルが前記ブーリアン・モデルから適合するように、前記ブーリアン・モデル・データから前記予備モデル・データを生成することと
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者についての複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを受信することと、
それぞれの非２値測定値を離散化して前記２値測定値を作り出すことによって前記仕様データを生成することと、
１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記モデル・チェッカによって選択可能であるようにそのマルチプレクサについての前記２値変異値を定めること
をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記モデル・チェッカが使用するための前記２値入力値のうちの１つまたは複数を特定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記モデル・チェッカによって選択可能であるように前記２値入力値のうちの１つまたは複数を定めることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者についての遺伝子発現測定を行って複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを取得することと、
前記遺伝子発現データを使用して前記患者についての前記個別化ブーリアン・モデルを定める前記パーソナル・モデル・データを取得することと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記患者についての遺伝子発現測定を行って複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを取得すること、
前記遺伝子発現データを使用して前記患者についての前記個別化ブーリアン・モデルを定める前記パーソナル・モデル・データを取得することと、
前記個別化ブーリアン・モデルに応じて前記患者を治療することと
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成するコンピュータ・プログラム製品であって、前記コンピュータ・プログラム製品は、プログラム命令を内部に組み込んだコンピュータ可読記憶媒体を備え、前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムにより実行可能であり、前記コンピュータ・システムに、
前記患者についての遺伝子発現データから取得される２値測定値の仕様を定義する仕様データを記憶することと、
前記疾患についての遺伝子相互作用をモデル化する参照モデルを定義する参照モデル・データを記憶することであって、前記参照モデルは、ブール回路に接続されると共に遺伝子を表す複数の遺伝子ノードと、前記モデルについての入力刺激を表す２値入力値を受信するための複数の入力とを含み、前記遺伝子ノードのセット内の各遺伝子ノードは、前記遺伝子ノードを前記モデルに接続する第１の入力および出力と、２値変異値を受信するための第２の入力と、前記出力への前記第１の入力および第２の入力の一方の選択的接続を制御する２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有するマルチプレクサを備え、前記遺伝子ノードの出力と入力との間の前記モデルにおける任意のフィードバック・ループはラッチを含む、前記参照モデル・データを記憶することと、
モデル・チェッカを使用して前記仕様データおよび前記参照モデル・データを処理し、任意のマルチプレクサについての前記セレクタ値が前記第２の入力を前記マルチプレクサの前記出力に恒久的に接続するように選択可能である経路を介して前記仕様が前記参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定することと、
前記仕様が到達可能である場合、前記仕様に到達する前記経路内の前記出力に接続された前記第２の入力を有する各マルチプレクサを特定して前記患者についての変異データを取得し、前記変異データおよび前記参照モデルに基づいて前記患者のための個別化ブーリアン・モデルを生成することと、
前記個別化ブーリアン・モデルを定義するパーソナル・モデル・データを出力することと、
を実行させる、コンピュータ・プログラム製品。
【請求項１５】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに前記モデル・チェッカを実施することをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項１６】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、前記患者についての複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データの受信に応答して、それぞれの前記非２値測定値を離散化して前記２値測定値を作り出すことによって前記仕様データを生成することをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項１７】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、前記遺伝子相互作用をモデル化するとともに前記複数の遺伝子ノード、前記ブール回路、および前記複数の入力を備えるブーリアン・モデルを定めるブーリアン・モデル・データを受信することに応答して、各前記マルチプレクサおよび各前記ラッチを前記ブーリアン・モデルに挿入することによって、前記参照モデルが前記ブーリアン・モデルから適合されるように前記ブーリアン・モデル・データから前記参照モデル・データを生成することをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項１８】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記マルチプレクサについて前記モデル・チェッカによって使用するために前記２値変異値を特定することをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項１９】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記モデル・チェッカによって選択可能であるように前記マルチプレクサについての前記２値変異値を定めることをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２０】
前記プログラム命令は、前記変異データは、前記仕様に到達する際に前記出力に接続された第２の入力を有する前記マルチプレクサごとに前記モデル・チェッカによって選択される前記２値変異値を示すようにさらに実行可能である、請求項１９に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２１】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、前記参照モデル・データを生成する予備動作において、
予備モデルを定義する予備モデル・データを記憶することであって、前記予備モデルは、前記モデルにおける全ての前記遺伝子ノードに前記マルチプレクサを有する前記参照モデルに対応する、前記予備モデル・データを記憶することと、
前記２値測定値の前記仕様の論理否定として逆仕様を定義する逆仕様データを前記仕様データから生成することと、
補間ベースのモデル・チェッカを用いて前記逆仕様データおよび前記予備モデル・データを処理して前記予備モデルにおける前記逆仕様の到達可能性の証明を生成することであって、各マルチプレクサの前記第１の入力が前記出力に接続され、前記証明は、前記逆仕様が到達可能である各前記マルチプレクサを示す、前記証明を生成することと、
前記参照モデルにおける前記遺伝子ノードのセットが、前記逆仕様が到達可能である各前記マルチプレクサに対応する前記遺伝子ノードを備えるように、前記予備モデル・データから前記参照モデル・データを生成することと
をさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２２】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに前記補間ベースのモデル・チェッカを実施することをさらに実行させる、請求項２１に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２３】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、
前記患者についての複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを受信することに応答して、それぞれの前記非２値測定値を離散化して前記２値測定値を作り出すことによって前記仕様データを生成することと、
前記遺伝子相互作用をモデル化するとともに前記複数の遺伝子ノード、前記ブール回路、および前記複数の入力を備えるブーリアン・モデルを定めるブーリアン・モデル・データを受信することに応答して、各前記マルチプレクサおよび各前記ラッチを前記ブーリアン・モデルに挿入することによって、前記参照モデルが前記ブーリアン・モデルから適合されるように前記ブーリアン・モデル・データから前記参照モデル・データを生成することと、
１つ以上の前記マルチプレクサの各々について、前記モデル・チェッカによって選択可能であるように前記マルチプレクサについての前記２値変異値を定めることと
をさらに実行させる、請求項２１に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２４】
前記プログラム命令は、前記コンピュータ・システムに、前記２値入力値のうちの１つまたは複数を前記モデル・チェッカによって選択可能であるように定めることをさらに実行させる、請求項１４に記載のコンピュータ・プログラム製品。
【請求項２５】
患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成するコンピュータ・システムであって、
前記患者についての遺伝子発現データから取得される２値測定値の仕様を定める仕様データと、前記疾患についての遺伝子相互作用をモデル化する参照モデルを定義する参照モデル・データとを記憶するメモリであって、前記参照モデルは、ブール回路に接続されると共に遺伝子を表す複数の遺伝子ノードと、前記モデルについての入力刺激を表す２値入力値を受信するための複数の入力とを含み、前記遺伝子ノードのセット内の各遺伝子ノードは、前記遺伝子ノードを前記モデルに接続する第１の入力および出力と、２値変異値を受信するための第２の入力と、前記出力への前記第１の入力および第２の入力の一方の選択的接続を制御する２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有するマルチプレクサを備え、前記遺伝子ノードの出力と入力との間の前記モデルにおける任意のフィードバック・ループは、ラッチを含む、前記メモリと、
前記仕様データおよび前記参照モデル・データを処理して、経路内の任意のマルチプレクサについての前記セレクタ値が、前記第２の入力を前記マルチプレクサの前記出力に恒久的に接続するように選択可能である前記経路を介して前記仕様が前記参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定するようになされたモデル・チェッカ論理と、
前記仕様が到達可能である場合、前記仕様に到達する前記経路内の前記出力に接続された前記第２の入力を有する各マルチプレクサを特定して前記患者についての変異データを取得し、前記変異データおよび前記参照モデルに基づいて前記患者のための個別化ブーリアン・モデルを生成し、前記個別化ブーリアン・モデルを定義するパーソナル・モデル・データを出力するようになされたさらなる論理と
を備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、遺伝子疾患のモデリングに関し、より詳細には、個々の患者の遺伝子疾患についての個人に即した個別化ブーリアン・モデルの生成に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌などの遺伝子疾患は、細胞に機能・増殖の正常な規則・コントロールを破らせ、正常な組織を攻撃させ、最終的に転移させる、複雑な細胞ネットワーク内の複数の変異によって引き起こされ得る。診断および治療は、分子経路から生じる疾患の体系的な理解を必要とする。
【０００３】
ブーリアン・モデルは、生理学的プロセスをモデル化するために長年にわたって使用されており、遺伝子疾患の原因および挙動に洞察を加える遺伝子相互作用のモデル化にうまく適用されてきた（例えば、「Metabolic stability and epigenesis in randomly connected nets,」Kauffman, Journal of Theoretical Biology, pp. 437-467, 1969、「A logical model provides insights into t cell receptor signaling」, Saez-Rodriguez et al., PLoS Comput Biol, vol. 3, no. 8, pp. 1-11,08 2007、および「Network modelling reveals the mechanism underlying colitis-associated colon cancer and identifies novel combinatorial anti-cancer targets,」Lu et al., Scientific Reports,vol. 5, pp. 14 739 EP-, Oct 2015を参照）。癌に関与する主シグナル伝達経路を統合するブーリアン・モデルは、「Boolean network model for cancer pathways: Predicting carcinogenesis and targeted therapy outcomes,」Fumia and Martins, PLoS ONE, vol. 8, no. 7, pp. 1-11, 07 2013に説明されている。そのようなブーリアン・モデルは、詳細な定量的情報を抽象化し、ブール状態のシークエンスとして生理学的プロセスの時間的進展を表すことを可能にする。
【０００４】
「Symbolic Model Checking of Signaling Pathways in Pancreatic Cancer」, Gong et al.,BICoB-2011, http://www.cs.cmu.edu/~qinsiw/papers/pcc01.pdfでは、著者らは、膵癌におけるシグナル伝達経路のブーリアン・ネットワーク・モデリング・クロストークの時相論理特性を検証するためにモデル・チェックを適用する。モデル・チェッカは、仕様に対してシステムのモデルを検証するためのよく知られているソフトウェア・ツールである。モデル・チェッカは、システムが特定の挙動を有するかどうか、または、言い換えれば、システムが特定の特性を満足するかどうかをチェックするために、システムの状態空間を記号を使って探る。モデル・チェッカは、所与のシステム・モデルの可能な状態によって経路を自動的にチェックして、モデルが特定の仕様を満たすかどうか、すなわち、その仕様が、モデルの連続状態を通じて可能な経路を介して最終的に到達可能であるか決定する。
【０００５】
典型的には、遺伝子疾患は、１つの疾患ではなく、むしろ関連した疾患の集合である。例えば、癌は、単一の疾患ではなく、むしろ体細胞突然変異の大きいカタログによってマップされるとともに極めて大きい分子不均一性によって特徴付けられる、サブタイプの増大し続ける集合である。単一種類の癌、例えば、前立腺癌に苦しんでいる各患者は、異なる変異を有している可能性があり、異なる療法を必要とする可能性がある。異なる遺伝子変異によって引き起こされる異なるサブタイプを示す他の多因性の遺伝子疾患には、心血管疾患およびアルツハイマー病が含まれる。そのような疾患の診断および治療の第１のステップは、患者についての遺伝子発現データを取得することを含む。ある種の癌に苦しんでいることが疑われる患者については、例えば、遺伝子発現データを取得するために、一般に、腫瘍生検が行われる。このデータは、患者の特定の疾患について、遺伝子転写、メチル化、リン酸化反応、タンパク質の測定値等などの測定値をもたらす。最終的に、このデータは、診断、および治療方針の決定に使用される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「Metabolic stability and epigenesis in randomly connected nets,」Kauffman, Journal of Theoretical Biology, pp. 437-467, 1969
【非特許文献２】「A logical model provides insights into t cell receptor signaling」, Saez-Rodriguez et al.,PLoS Comput Biol, vol. 3, no. 8, pp. 1-11, 08 2007
【非特許文献３】「Network modelling reveals themechanism underlying colitis-associated colon cancer and identifies novel combinatorial anti-cancer targets,」Lu et al.,Scientific Reports, vol. 5, pp. 14 739 EP-, Oct 2015
【非特許文献４】「Boolean network model for cancer pathways: Predicting carcinogenesis and targeted therapy outcomes,」Fumia and Martins, PLoS ONE, vol. 8, no. 7, pp. 1-11, 07 2013
【非特許文献５】「Symbolic Model Checking of Signaling Pathways in Pancreatic Cancer」, Gong et al.,BICoB-2011, http://www.cs.cmu.edu/~qinsiw/papers/pcc01.pdf
【非特許文献６】ＴＣＧＡ調査ネットワーク（http://cancergenome.nih.gov/）
【非特許文献７】「Comparative study of discretization methods of microarray data for inferring transcriptional regulatory networks」, Li et al, BMC Bioinformatics,vol. 11, p. 520, 2010
【非特許文献８】「Discretization of time series data」, Dimitrova et al., Journal of Computational Biology, vol. 17, no.6, pp. 853-868, 2010
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
遺伝子疾患の診断および治療に用いるための技法の改善が非常に望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の少なくとも１つの実施形態によれば、患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成するコンピュータにより実施される方法が提供される。この方法は、仕様データおよび参照モデル・データを記憶することを含む。仕様データは、患者についての遺伝子発現データから取得される２値測定値の仕様を定義する。参照モデル・データは、疾患についての遺伝子相互作用をモデル化する参照モデルを定義する。参照モデルは、ブール回路に接続されると共に遺伝子を表す複数の遺伝子ノードと、モデルについての入力刺激を表す２値入力値を受信するための複数の入力とを備える。参照モデルにおける遺伝子ノードのセット内の各遺伝子ノードは、マルチプレクサを備える。マルチプレクサは、遺伝子ノードをモデルに接続する第１の入力および出力と、２値変異値を受信するための第２の入力と、第１の入力および第２の入力の一方と出力の選択的接続を制御する２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有する。さらに、遺伝子ノードの出力とその入力との間のモデルにおける任意のフィードバック・ループは、ラッチを含む。方法は、モデル・チェッカを使用して仕様データおよび参照モデル・データを処理し、それによって経路内の任意のマルチプレクサについてのセレクタ値が、第２の入力をそのマルチプレクサの出力に恒久的に接続するように選択可能である経路を介して仕様が参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定することをさらに含む。したがって、仕様が到達可能である場合、この方法は、仕様に到達する経路内のその出力に接続された第２の入力を有する各マルチプレクサを特定して患者についての変異データを取得することと、変異データおよび参照モデルに応じてその患者のための個別化ブーリアン・モデルを生成することと、個別化ブーリアン・モデルを定めるパーソナル・モデル・データを出力することとを含む。
【０００９】
本発明を具体化する方法は、各患者が示す変異のタイプに従って区別される個別化ブーリアン・モデルの生成を可能にする。また、個別化モデルは、非常に効率的なやり方で生成される。候補（潜在的）変異を１つずつ導入し、各導入後にモデル・シミュレーションによって患者の遺伝子発現データが到達可能であるかチェックするのに代えて、全ての候補変異は、モデル・チェック動作において「オープン」セレクタ値を用いて、マルチプレクサの使用によって一度に導入することができる。オープン・セレクタ値は、変更可能であり、したがって、以下に説明される制約を受ける参照モデルの解析のときに、モデル・チェッカによって自由に選択することができる。これは、個々の患者モデルを高速かつ効率的に生成するエレガントな方法を提供する。そのようなモデルは、特定の患者の疾患に横たわる変異を特定するとともにこれに対処し、個々の診断および目標の治療を助けることができる。
【００１０】
仕様データは、患者についての測定された遺伝子発現データから自動的に生成することができる。したがって、実施形態は、患者についての複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを受信するステップと、それぞれの非２値測定値を離散化して仕様データの２値測定値を作り出すことによって仕様データを生成するステップとを含むことができる。
【００１１】
参照モデル・データは、予め定められたブーリアン・モデル、例えば、特定のタイプの癌について国立がん研究所が作り出したモデルから参照モデルを作り出すことによって生成することができる。したがって、本発明を具体化する方法は、遺伝子相互作用をモデル化するとともに複数の遺伝子ノード、ブール回路、および複数の入力を備えるブーリアン・モデルを定義するブーリアン・モデル・データを受信するステップと、各マルチプレクサおよび各ラッチをブーリアン・モデルに挿入することによって参照モデルがブーリアン・モデルから適合されるように、ブーリアン・モデル・データから参照モデル・データを生成するステップとを含むことができる。これは、調査源からの予め定められたブーリアン・モデルをモデル・チェック動作のために参照モデルの生成に使用することを可能にする。
【００１２】
以下さらに説明されるように、特定のマルチプレクサについての２値変異値、および特定のモデル入力についての２値入力値は、所与の場合に対して、必要に応じて、モデル・チェック動作のために、特定されているか、またはオープンのままにされ得る。
【００１３】
概して、参照モデルにおけるマルチプレクサによって表される遺伝子ノードのセットは、モデル内の遺伝子ノードの全部またはサブセットを含むことができる。マルチプレクサは、所与の場合において候補変異に用いることができ、すなわち、その遺伝子変異は、潜在的に患者の疾患を起こす。候補変異は、いくつかの場合において知られ得る。他において、候補変異のセットは知られていない。後者の場合は、全ての遺伝子ノードを潜在的な候補として検討する必要がある。しかしながら、特に好ましい実施形態は、潜在的な候補を自動的に特定する非常に有利な技法を提供する。これらの実施形態では、方法は、参照モデル・データを生成する予備動作を含む。この動作は、予備モデルを定義する予備モデル・データを記憶することを含む。予備モデルは、モデルにおいて全ての遺伝子ノードにマルチプレクサを有する参照モデルに対応する。動作は、仕様データから逆仕様データを生成することも含む。逆仕様データは、２値測定値の仕様の論理否定として逆仕様を定義する。この動作は、補間ベースのモデル・チェッカを用いて逆仕様データおよび予備モデル・データを処理し、それによって予備モデルにおける逆仕様の到達可能性の証明を生成することをさらに含み、各マルチプレクサの第１の入力は、モデルにおけるその出力に接続されている。そのような証明は、逆仕様が到達可能である各マルチプレクサを示す。次いで、参照モデルにおけるマルチプレクサによって表される遺伝子ノードのセットが逆仕様が到達可能である各マルチプレクサに対応する遺伝子ノードを含むように、参照モデル・データは、予備モデル・データから生成される。
【００１４】
したがって、予備動作は、患者についての候補変異のセットを特定する働きをし、参照モデルにおけるマルチプレクサのセットをこの候補のセットに限定することを可能にする。この技法は、動作を関連したセットの候補遺伝子ノードに限定することによって主モデル・チェック動作の複雑さをかなり大きく低減させることができる。これは、格段の効率をもたらし、時間や処理リソースにおいてかなりの節約を伴う。予備モデル・データは、先に述べたように、予め定められたブーリアン・モデルから予備モデルを作り出すことによって生成することができる。
【００１５】
本発明の少なくとも１つの追加の実施形態は、コンピュータ・システムに上述したような個別化ブーリアン・モデルを生成する方法を実施させるようにコンピュータ・システムによって実行可能なプログラム命令を具体化するコンピュータ可読記憶媒体を備えるコンピュータ・プログラム製品を提供する。
【００１６】
本発明の少なくとも１つのさらなる実施形態は、上述したような個別化ブーリアン・モデルを生成する方法を実施するようになされているコンピュータ・システムを提供する。
【００１７】
本発明の少なくとも１つのさらなる実施形態は、患者の遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを取得する方法を提供する。方法は、患者についての遺伝子発現測定を行って複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを取得することと、遺伝子発現データを用いて上述したコンピュータにより実施される方法を実行して患者についての個別化ブーリアン・モデルを定めるパーソナル・モデル・データを取得することとを含む。
【００１８】
本発明の少なくとも１つのさらなる実施形態は、遺伝子疾患を有する患者を治療する方法を提供する。この方法は、患者についての遺伝子発現測定を行って複数の非２値測定値を含む遺伝子発現データを取得することと、遺伝子発現データを用いて上述したようなコンピュータにより実施される方法を実行して患者についての個別化ブーリアン・モデルを定めるパーソナル・モデル・データを取得することと、個別化ブーリアン・モデルに応じて患者を治療することとを含む。
【００１９】
以下、本発明の実施形態を、添付図面を参照して例示および限定でない例によってより詳細に説明する。
【００２０】
本発明のこれらのおよび他の目的、特徴、および利点は、添付図面と共に読まれることになる本発明の例示的な実施形態の下記詳細な説明から明らかになろう。当業者が詳細な説明と関連して本発明を理解するのを助けるのに際して、例示が明確なものとなるように、図面の様々な特徴は原寸に比例していない。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明を具体化する個別化ブーリアン・モデル生成方法を実施するコンピュータの概略図である。
【図２】ブーリアン・モデルの一例を示す図である。
【図３】論理ブール式の観点におけるブーリアン・モデルの説明を示す図である。
【図４】患者についての遺伝子発現データの一例を示す図である。
【図５】本発明を具体化する第１のモデル生成方法のステップを示す図である。
【図６】図５の方法を実施するコンピュータ・システムの構成要素モジュールの概略図である。
【図７】図４のデータに対応する離散化した遺伝子発現測定値を示す図である。
【図８】図７の離散化した測定値に対応するモデル・チェック仕様を示す。
【図９】図２のブーリアン・モデルに対応する参照モデルを示す図である。
【図１０】図９の参照モデルを用いて取得される個別化ブーリアン・モデルの一例を示す図である。
【図１１】本発明を具体化する第２のモデル生成方法のステップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
クレームされた構造および方法の詳細な実施形態が、本明細書中に開示されているが、開示された実施形態は、様々な形態で具体化できるクレームされた構造および方法の例示にすぎないと理解することができる。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化することができ、本明細書中に記載された例示的な実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの例示的な実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、本発明の範囲を当業者に十分伝えるように与えられる。本説明において、よく知られている特徴および技法の詳細は、提示された実施形態を不必要にあいまいにするのを防ぐために省略され得る。
【００２３】
本発明は、任意の可能な技術的な統合の詳細レベルにおけるシステム、方法、またはコンピュータ・プログラム製品、あるいはその組合せであり得る。コンピュータ・プログラム製品は、プロセッサに本発明の態様を実施させるためのコンピュータ可読プログラム命令をそこに有するコンピュータ可読記憶媒体（またはメディア）を含み得る。
【００２４】
コンピュータ可読記憶媒体は、命令実行デバイスによって使用するために命令を保持および記憶することができる有形のデバイスであり得る。コンピュータ可読記憶媒体は、例えば、限定されるものではないが、電子記憶装置、磁気記憶装置、光学記憶装置、電磁記憶装置、半導体記憶装置、または前述したものの任意の適切な組合せであり得る。コンピュータ可読記憶媒体のより具体的な例の網羅的でないリストには、以下のもの、すなわち、ポータブル・コンピュータ・ディスケット、ハード・ディスク、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、リード・オンリ・メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブル・リード・オンリ・メモリ（ＥＰＲＯＭまたはフラッシュ・メモリ）、スタティック・ランダム・アクセス・メモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブル・コンパクト・ディスク・リード・オンリ・メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）、デジタル・バーサタイル・ディスク（ＤＶＤ）、メモリ・スティック、フロッピー・ディスク、溝内に命令をそこに記録したパンチ・カードまたは隆起構造などの機械的にエンコードされたデバイス、および前述したものの任意の適切な組合せが含まれる。コンピュータ可読記憶媒体は、本明細書中に使用されるとき、電波もしくは他の自由に伝搬する電磁波、導波管もしくは他の伝送媒体を通じて伝搬する電磁波（例えば、光ファイバ・ケーブルを通過する光パルス）、または電線を通じて送信される電気信号などの一時的な信号それ自体と解釈されるべきではない。
【００２５】
本明細書中に記載されたコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ可読記憶媒体からそれぞれのコンピューティング／処理装置へ、あるいはネットワーク、例えば、インターネット、ローカル・エリア・ネットワーク、広域ネットワーク、もしくは無線ネットワーク、またはその組合せを介して外部コンピュータもしくは外部記憶装置へダウンロードすることができる。ネットワークには、銅伝送ケーブル、光伝導ファイバ、無線伝送、ルータ、ファイアウォール、スイッチ、ゲートウェイ・コンピュータ、またはエッジ・サーバ、あるいはその組合せが含まれる。各コンピューティング／処理装置におけるネットワーク・アダプタ・カードまたはネットワーク・インタフェースは、ネットワークからコンピュータ可読プログラム命令を受信し、それぞれのコンピューティング／処理装置内のコンピュータ可読記憶媒体内に保管のためにコンピュータ可読プログラム命令を送る。
【００２６】
本発明の動作を実行するためのコンピュータ可読プログラム命令は、アセンブラ命令、命令セット・アーキテクチャ（ＩＳＡ）命令、機械命令、機械依存命令、マイクロコード、ファームウェア命令、状態設定データ、集積回路のためのコンフィグレーション・データ、あるいはスモールトーク、Ｃ＋＋等などのオブジェクト指向プログラミング言語、および「Ｃ」プログラミング言語もしくは同様のプログラミング言語などの手続き型プログラミング言語を含む１つまたは複数のプログラミング言語の任意の組合せで記述されたソース・コードもしくはオブジェクト・コードであり得る。コンピュータ可読プログラム命令は、ユーザのコンピュータ上で完全に実行されてもよく、ユーザのコンピュータ上でスタンド・アロン・ソフトウェア・パッケージとして部分的に実施されてもよく、ユーザのコンピュータ上で部分的におよび遠隔コンピュータ上で部分的に実施されてもよく、あるいは遠隔コンピュータまたはサーバ上で完全に実施されてもよい。後者のシナリオでは、遠隔コンピュータは、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）などの任意のタイプのネットワークを通じてユーザのコンピュータに接続されてもよく、または接続は、（例えば、インターネット・サービス・プロバイダを用いてインターネットを通じて）外部コンピュータへ行われてもよい。いくつかの実施形態では、例えば、プログラマブル論理回路、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、またはプログラマブル論理アレイ（ＰＬＡ）などの電子回路は、本発明の態様を実行するために電子回路を個別化するようにコンピュータ可読プログラム命令の状態情報を利用することによってコンピュータ可読プログラム命令を実施することができる。
【００２７】
本発明の態様は、本発明の実施形態による方法、装置（システム）、およびコンピュータ・プログラム製品のフローチャート図またはブロック図あるいはその両方を参照して本明細書中に記載されている。フローチャート図またはブロック図あるいはその両方の各ブロック、およびフローチャート図またはブロック図あるいはその両方におけるブロックの組合せは、コンピュータ可読プログラム命令によって実施できることを理解されよう。
【００２８】
これらのコンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラマブル・データ処理装置のプロセッサによって実行する命令が、フローチャートまたはブロック図の１つまたは複数のブロックあるいはその両方において特定される機能／作用を実施する手段を作り出すように、マシンを生成するために汎用コンピュータ、専用コンピュータ、または他のプログラマブル・データ処理装置のプロセッサへ与えられ得る。コンピュータ、プログラマブル・データ処理装置、または他の装置、あるいはその組合せに特定のやり方で機能するように指示することができるこれらのコンピュータ可読プログラム命令は、そこに記憶された命令を有するコンピュータ可読記憶媒体が、フローチャートまたはブロック図の１つまたは複数のブロックあるいはその両方において特定される機能／作用の態様を実施する命令を含む製品を含むように、コンピュータ可読記憶媒体内に記憶することもできる。
【００２９】
コンピュータ可読プログラム命令は、コンピュータ、他のプログラマブル装置、または他の装置上で実行する命令が、フローチャートまたはブロック図の１つまたは複数のブロックあるいはその両方において特定される機能／作用を実施するように、コンピュータ、他のプログラマブル・データ処理装置、または一連の演算ステップをコンピュータ、他のプログラマブル装置、もしくはコンピュータにより実施されるプロセスをもたらす他の装置上で実施させる他の装置上へ読み込むこともできる。
【００３０】
図中のフローチャートおよびブロック図は、本発明の様々な実施形態によるシステム、方法、およびコンピュータ・プログラム製品の可能な実施のアーキテクチャ、機能、および動作を示す。この点について、フローチャートまたはブロック図中の各ブロックは、特定の論理関数を実施するための１つまたは複数の実行可能命令を含むモジュール、セグメント、または命令の一部を表し得る。いくつかの代替の実施では、ブロックに示された機能は、図に示された順序以外で行われてもよい。例えば、連続して示される２つのブロックは、実際には、ほぼ同時に実行されてもよく、またはブロックは、場合によっては、含まれる機能次第で逆の順序で実行されてもよい。ブロック図またはフローチャート図あるいはその両方の各ブロック、およびブロック図またはフローチャート図あるいはその両方のブロックの組合せは、特定の機能または行為を実行する、あるいは専用ハードウェアおよびコンピュータ命令の組合せを実施する専用ハードウェアによるシステムによって実施され得ることも示される。
【００３１】
説明される実施形態は、遺伝子疾患についての個別化ブーリアン・モデルを生成するためのコンピュータにより実施される方法として実行され得る。この方法は、１つまたは複数の汎用コンピュータまたは専用コンピュータを含むコンピュータ・システムによって実施することができ、その各々は、本明細書中に記載された動作を実施するための機能を提供する１つまたは複数の（現実または仮想の）マシンを含むことができる。コンピュータ・システムの個別化ブーリアン・モデル生成論理は、コンピュータ・システムによって実行されるプログラム・モジュールなどのコンピュータ・システム実行可能命令の一般的文脈で説明され得る。一般に、プログラム・モジュールは、特定のタスクを実行するまたは特定の抽象データ型を実施するルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、論理、データ構造などを含むことができる。コンピュータ・システムは、タスクが通信ネットワークを通じてリンクされる遠隔処理装置によって実行されるクラウド・コンピューティング環境などの分散コンピューティング環境で実施されてもよい。分散コンピューティング環境では、プログラム・モジュールは、メモリ記憶装置を含むローカル・コンピュータ・システム記憶媒体と遠隔コンピュータ・システム記憶媒体の両方に位置し得る。
【００３２】
図１は、本発明を具体化する個別化ブーリアン・モデル生成方法を実施するための例示的なコンピューティング装置のブロック図である。コンピューティング装置は、汎用コンピュータ１の形態で示されている。コンピュータ１の構成要素は、処理ユニット２によって表される１つまたは複数のプロセッサなどの処理装置と、システム・メモリ３と、システム・メモリ３などの様々なシステム構成要素を処理ユニット２に結合するバス４と、を含むことができる。
【００３３】
バス４は、種々のバス・アーキテクチャのいずれかを用いるメモリ・バスまたはメモリ・コントローラ、周辺バス、アクセラレーテッド・グラフィックス・ポート、およびプロセッサまたはローカル・バスを含むいくつかのタイプのバス構造のいずれかのうちの１つまたは複数を表す。例として、そして限定ではなく、そのようなアーキテクチャには、インダストリ・スタンダード・アーキテクチャ（ＩＳＡ）バス、マイクロ・チャンネル・アーキテクチャ（ＭＣＡ）バス、エンハンスドＩＳＡ（ＥＩＳＡ）バス、ビデオ・エレクトロニクス・スタンダーズ・アソシエーション（ＶＥＳＡ）ローカル・バス、およびペリフェラル・コンポーネント・インターコネクト（ＰＣＩ）バスが含まれる。
【００３４】
典型的には、コンピュータ１は、種々のコンピュータ可読媒体を含む。そのような媒体は、揮発性および不揮発性媒体、ならびにリムーバブル媒体および非リムーバブル媒体を含むコンピュータ１によってアクセス可能である任意の利用可能な媒体であり得る。例えば、システム・メモリ３は、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）５またはキャッシュ・メモリ６あるいはその両方などの揮発性メモリの形態でコンピュータ可読媒体を備えることができる。コンピュータ１は、他のリムーバブル／非リムーバブル、揮発性／不揮発性コンピュータ・システム記憶媒体をさらに備えてもよい。一例として、記憶システム７は、非リムーバブルな不揮発性磁気媒体（「ハード・ドライブ」と一般に呼ばれる）からの読み出しおよびそこへの書き込みのために設けられ得る。図示されていないが、リムーバブル不揮発性磁気ディスク（例えば、「フロッピー・ディスク」）からの読み出しおよびそこへの書き込みのための磁気ディスク・ドライブ、およびＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、または他の光学媒体などのリムーバブル不揮発性光ディスクからの読み出しおよびそこへの書き込みのための光ディスク・ドライブも設けられ得る。そのような例では、各々は、１つまたは複数のデータ媒体インタフェースによってバス４に接続され得る。
【００３５】
メモリ３は、本発明の実施形態の機能を実行するように構成されている１つまたは複数のプログラム・モジュールを有する少なくとも１つのプログラム製品を含むことができる。一例として、プログラム・モジュール９のセット（少なくとも１つ）を有するプログラム／ユーティリティ８は、オペレーティング・システム、１つまたは複数のアプリケーション・プログラム、他のプログラム・モジュール、およびプログラム・データと同様に、メモリ３に記憶することができる。オペレーティング・システム、１つまたは複数のアプリケーション・プログラム、他のプログラム・モジュール、およびプログラム・データ、またはそれらのいくつかの組合せの各々は、ネットワーキング環境の実施を含み得る。プログラム・モジュール９は、一般に、本明細書中に記載されたような本発明の実施形態の機能または方法論あるいはその両方を実行する。
【００３６】
コンピュータ１は、キーボード、ポインティング・デバイス、ディスプレイ１１等などの１つまたは複数の外部装置１０、ユーザがコンピュータ１と交信することを可能にする１つまたは複数の装置、および／またはコンピュータ１が１つまたは複数の他のコンピューティング装置と通信することを可能にする任意の装置（例えば、ネットワーク・カード、モデムなど）と通信することもできる。そのような通信は、入出力（Ｉ／Ｏ）インタフェース１２を介して行われ得る。また、コンピュータ１は、ネットワーク・アダプタ１３を介して、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、一般的な広域ネットワーク（ＷＡＮ）、および／または公衆ネットワーク（例えば、インターネット）などの１つまたは複数のネットワークと通信することができる。図示のように、ネットワーク・アダプタ１３は、バス４を介してコンピュータ１の他の構成要素と通信する。図示されていないが、他のハードウェアまたはソフトウェア・コンポーネント、あるいはその両方は、コンピュータ１と共に使用することができることを理解されたい。例には、マイクロコード、デバイス・ドライバ、冗長処理ユニット、外部ディスク・ドライブ・アレイ、ＲＡＩＤシステム、テープ・ドライバ、およびデータ・アーカイバル・ストレージ・システム等が含まれるが、これに限定されない。
【００３７】
以下、図２から図１１を参照して、本発明を具体化する第１の方法を説明する。この方法は、患者についての遺伝子発現データと、患者によって示される遺伝子疾患のタイプについての予め定められたブーリアン・モデルとを使用する。疾患に関わる主要なシグナル伝達経路を組み込むそのようなブーリアン・モデルは、種々の研究ソースから取得され得る。本実施形態は、癌に悩んでいる患者について説明され、癌ゲノム・アトラス（The Cancer Genome Atlas、ＴＣＧＡ）によって提供されるデータの例を使用する。ＴＣＧＡは、卵巣癌および多形膠芽腫の遺伝子特性および分子特性を包括的に特徴付けるための試験的プロジェクトとして、２００６年に国立がん研究所（ＮＣＩ）および国立ヒトゲノム研究所（ＮＨＧＲＩ）によって開始された。このプログラムは、３３種類の腫瘍にわたって１１，０００人の患者からの試料を含むまで成長し、主要な遺伝子および分子特性について解析されるこれまでで最大の腫瘍コレクションを表す。１３個の癌タイプについての発見は、すでに発表されており、２０１４年末までに、ＴＣＧＡの科学者は、大部分の腫瘍タイプについてのタンパク質コード領域（エクソーム）の配列決定をほぼ完了し、１，０００個の腫瘍試料についての全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）を完了した。後者は、ゲノムの完全なＤＮＡ塩基配列を特徴付ける。現在までのＴＣＧＡ解析の結果は、研究ジャーナルにおける２，７００件を超える論文をもたらした。本明細書中に使用された例は、全体または一部においてＴＣＧＡ・リサーチ・ネットワーク（http://cancergenome.nih.gov/）によって生成されるデータに基づいている。
【００３８】
図２は、遺伝子相互作用をモデル化するブーリアン・モデルの単純な例２０を示す。ブーリアン・モデルは、（特定の遺伝子を表す）遺伝子ノードとゲート・ノードである２つのタイプのノードを有する有向グラフである。ゲート・ノードは、論理ＡＮＤゲート・ノード、ＯＲゲート・ノード、またはＮＯＴゲート・ノードであり得る。ノードは、「０」または「１」のどちらかの値を演算する。ノードは、遺伝子またはゲートのどちらかによって駆動され得る。図示の例では、ノードＧ１、Ｇ２、およびＧ３は、遺伝子ノードである。遺伝子ノードは、ゲート・ノードを備えるブール回路に接続されている。個々の遺伝子ノードを駆動する全てのゲート・ノードは、矩形のボックス２１、２２、および２３に囲まれて図示されている。モデルは、モデルについての入力刺激、すなわち、モデルによって表現される論理を駆動する入力信号を表す２値入力値を受信する複数の入力を有する。特定の入力が、問題のモデルについて定められている。遺伝子ノードは、モデルの出力を与える。詳細には、出力信号は、図中のｇ１、ｇ２、およびｇ３によって示される２値遺伝子ノード値である。モデルは、遺伝子ノードＧ１、Ｇ２、またはＧ３の出力とその入力との間のいくつかのフィードバック接続を含む。フィードバック接続は、図において符号２４で示されている。したがって、モデルの出力ｇ１、ｇ２、およびｇ３は、フィードバック値または入力値あるいはその両方がモデルにおいて変わるときに更新される。
【００３９】
ブーリアン・モデルは、各出力ノードを駆動する論理を定めるブール式の観点で表すこともできる。図３は、論理ブール式として説明されるモデルの例示的な例を与える。この例では、出力遺伝ノードに対応する遺伝子名は、左側列に示されている。右側列は、論理演算子¬（ＮＯＴ）、∧（ＡＮＤ）、∨（ＯＲ）、および遺伝子ノードとこのノードを駆動する入力刺激の名称の観点で各遺伝子ノードについての駆動論理を示す。この文脈において遺伝子ノードを更新することは、遺伝子ノードを駆動するブール式の値を求めることを単純に含む。ここで、更新スキームは、（全部の遺伝子ノードが同時に更新される）同時性であってもよく、または（たった１つのランダムに選択された遺伝子ノードが任意の時間に更新される）非同時性であってもよい。
【００４０】
所与のブーリアン・モデルについての入力刺激は、モデルの特定の性質および広がりに依存する。例えば、入力刺激は、疾患に関連した環境因子または生物学的因子あるいはその両方（例えば、発癌性物質、成長因子、アンドロゲンに関連した特性、タンパク質、メチル化、リン酸化反応等などの環境／生物学的トリガまたは他のインジケータ／関連因子）を表すことができる。２値入力値は、関連した刺激の有無、または刺激についての高状態または低状態、例えば、高濃度または低濃度、高値または低値など、あるいはその両方・組合せを表すことができる。入力刺激は、外部ノード（例えば、現在のモデルが一部を形成するより大きいモデルなどの別の相互に関係のあるモデルの遺伝子ノード）の出力を表すこともできる。詳細には、ブーリアン・モデルは、疾患についてのより広範な相互作用を表すより大きいより複雑なモデルの一部であり得る。したがって、そのようなモデルへの入力は、より大きいモデルの別の複合部分からの接続（例えば、遺伝子ノード出力）に対応し得る。概して、入力は、問題の特定の疾患およびモデルに関連した任意の量を表すことができ、特定の入力が、問題のモデルに適したものとして定義されている。
【００４１】
図２は、単純なモデルを示すが、遺伝子疾患を表すブーリアン・モデルは、多数のより多くの遺伝子ノード（例えば、数百の遺伝子ノード）を含むより複雑なモデルであってもよく、量の間の相互作用が適切にモデル化されているような他の量（例えば、タンパク質、メチル化またはリン酸化反応の値など）に対応するノードを含んでもよい。しかしながら、本発明を具体化する方法の動作は、本明細書中の原理の説明から完全に理解することができ、図２のモデルを参照して以下に例示される。
【００４２】
図４は、一連の患者についての（「転写」とも呼ばれる）遺伝子発現の測定の一例を示す。患者は、左側列の数字によって特定される。残りの列は、列ヘッダ内の名称、例えば、ＰＴＥＮ、ＰＳＡ、ＡＣＫ１によって特定されるそれぞれの遺伝子に対応する遺伝子発現測定を示す。表の各列は、特定の患者についての一連の（非２値）測定値を含む遺伝子発現データを与える。遺伝子値は、ここで例に示されているが、概して、遺伝子発現データは、患者の疾患に関連して、他の測定値、例えば、タンパク質、メチル化、リン酸化反応などに関連した測定値を含むことができる。
【００４３】
図５の流れ図は、個別化ブーリアン・モデルを生成する第１の方法のステップを示す。この方法は、患者の癌タイプに関わる主シグナル伝達経路を統合する予め定められた「健全な」ブーリアン・ネットワーク・モデルと、患者についての遺伝子発現データと、に基づいている。（概して、流れ図のステップは、示されたものとは異なる順序で実行されてもよく、いくつかのステップは、必要に応じて同時に実行されてもよいことに留意されたい）。ステップ２５は、予め定められたブーリアン・モデルを定めるデータのコンピュータ・システムによる受信を表す。ステップ２６において、コンピュータ・システムは、このブーリアン・モデル・データを使用して参照モデル・データを生成する。参照モデル・データは、続く動作についての参照モデルを定義する。この参照モデルは、マルチプレクサのセットおよび１つ以上のラッチを必要に応じてブーリアン・モデルに挿入することによって、元のブーリアン・モデルから適合される。詳細には、本実施形態では、参照モデルにおける各遺伝子ノードは、マルチプレクサを備える。各マルチプレクサは、遺伝子ノードをモデルの中に接続する第１の入力および出力と、２値変異値を受信するための第２の入力と、マルチプレクサの出力への第１の入力および第２の入力の一方の選択的接続を制御する２値セレクタ値を受信するための制御入力とを有する。加えて、遺伝子ノードの出力とその入力との間のモデル内の任意のフィードバック・ループは、ラッチを含む。参照モデル生成動作が、以下さらに説明される。ステップ２７において、結果として得られる参照モデル・データが、コンピュータ・システムのメモリに記憶される。
【００４４】
ステップ２８は、患者についての遺伝子発現データのコンピュータ・システムによる受領を表す。前に述べたように、このデータは、一連の非２値測定値を含む。ステップ２９では、コンピュータ・システムは、ステップ２８において入力された遺伝子発現データを用いて２値測定値の仕様を定義する仕様（スペック）データを生成する。この仕様データは、以下にさらに詳述されるように、対応する２値測定値を生成するためにそれぞれの遺伝子発現データ中の非２値測定値を離間化することによって生成される。ステップ３０において、結果として得られる仕様データは、コンピュータ・システムのメモリに記憶される。
【００４５】
ステップ３１において、コンピュータ・システムは、モデル・チェッカを使用して仕様データおよび参照モデル・データを処理し、それによって、経路内の任意のマルチプレクサについてのセレクタ値をその第２の入力がその出力に恒久的に接続するように選択可能である経路を介して患者についての２値測定値の仕様が参照モデルにおいて到達可能であるかどうか判定する。したがって、マルチプレクサについてのセレクタ値は、オープンのままであり、すなわち、モデル・チェッカによって自由に選択され得るが、セレクタ値が第２の入力すなわち２値変異値をマルチプレクサ出力に接続するように一旦設定されると、仕様に到達する経路内で恒久的にそのままとならなければならない（かつ、変異値自体は不変のままである）という制約を受ける。したがって、この仕様は、モデル・チェッカについての必要要件の記述、すなわち「到達可能性特性」を定義する。モデル・チェッカは、経路内のセレクタ値に関する前述の制約を受けて、この仕様が参照モデルによって満足できるかどうか、すなわちその仕様が到達され得るような参照モデルの状態を通じた可能な経路が存在するか判定する。参照モデルについての特定の入力値、および特定のマルチプレクサについての２値変異値は、以下さらに説明されるように、オープンのままであってもよく、またはモデル・チェック動作で特定されてもよい。
【００４６】
仕様が到達可能でない（判断ブロック３２における「いいえ」によって示される）場合には、これは、モデル・チェッカによって示される。動作は次にステップ３３に進み、ここでコンピュータ・システムは、例えばメッセージを表示することによって、操作者へこの事実を単純に示す。そのような事象は、任意の正確なモデルにはありそうもなく、システム・パラメータの再評価、例えば、入力値または２値変異値に関する何らかの制約の修正、（以下に述べられる）離散化閾値の再評価、モデルの可能な調整などを必要とする。しかしながら、任意のそのような行為は、仕様は到達可能であると原則として仮定している本明細書中に記載された主動作に関連しない。このことは、モデル・チェッカによって再び示され、判断３２においてポジティブな判断（「はい」）という結果になる。詳細には、モデル・チェッカは、仕様に到達した経路を示す出力すなわち「トレース」を与える。以下さらに説明されるように、このトレースは、仕様に到達する経路内のマルチプレクサについて選択されたセレクタ値を示す。ステップ３４において、コンピュータ・システムは、患者についての変異データを取得するために、仕様に到達する経路内でその出力に第２の入力が接続されている各マルチプレクサをトレースから特定する。ステップ３５において、次いで、コンピュータ・システムは、変異データおよび参照モデルに応じて患者のための個別化ブーリアン・モデル（PBM）を生成する。ステップ３４および３５は、以下により詳細に説明される。ステップ３６において、コンピュータ・システムは、個別化ブーリアン・モデルを定義するパーソナル・モデル・データを出力し、動作が完了する。
【００４７】
図６は、構成要素モジュール、例えば、図５の方法を実行するための例示的なコンピュータ・システムにおけるプログラム・モジュールを含む論理の概略図である。システム４０は、参照モデル・ジェネレータ・モジュール４１を備え、この参照モデル・ジェネレータ・モジュール４１は、ステップ２５においてブーリアン・モデル・データ（ＢＭデータ）の入力を受信し、ステップ２６において参照モデル・データ（ＲＭデータ）を生成する。仕様モジュール４２は、ステップ２８において遺伝子発現データ（ＧＥデータ）の入力を受信し、ステップ２９を実行して仕様データを生成する。システム４０は、本実施形態において、固有のモデル・チェッカ・ツール４３を備える。モデル・チェッカ４３は、参照モデル・データおよび仕様データをそれぞれモジュール４１および４２から受信し、上記のモデル・チェック動作を実行する。セットアップ・データが、任意の追加の動作パラメータ、例えば、以下に説明されるように、動作の制約および／または定められた入力や変異値を指定するために、モデル・チェッカへ与えられ得る。代替として、そのようなセットアップ・データは、参照モデル・データに含まれていてもよい。変異データ・モジュール４４は、モデル・チェッカ４３から出力トレースを受信し、ステップ３４を実行して変異データを生成する。これは、ブーリアン・モデル・ジェネレータ４５へ供給され、ブーリアン・モデル・ジェネレータ４５は、ステップ３５および３６を実行し、個別化ブーリアン・モデルを生成する。個別化モデルは、モデル・チェッカ４３によって使用される参照モデルに（直接または間接的に）依存する。詳細には、個別化モデルは、モジュール４１からの参照モデル・データに基づいて参照モデルそれ自体から生成されてもよいし、ステップ２５において受信されたブーリアン・モデル・データに基づいて参照モデルが得られた元のブーリアン・モデルから生成されてもよい。次いで、ブーリアン・モデル・ジェネレータ４５は、個別化ブーリアン・モデルを定義するパーソナル・モデル・データを出力する。
【００４８】
図６における１つまたは複数のモジュールの機能は、組み合わされてもよいことに留意されたい。例えば、モデル・ジェネレータ・モジュールは、モジュール４１および４５の各機能を組み合わせてもよい。機能は、コンピュータ・システムの構成要素モジュール間で様々に分散することもでき、１つまたは複数のモジュールの機能は、コンピュータ・システムから独立して実施されてもよい。例えば、仕様データは、例えば操作者によって独立して生成され、コンピュータ・システムへ入力として供給されてもよい。参照モデル・ジェネレータ４１は、独立して実装されてもよく、その場合には、図５の動作は、ステップ２７における参照モデル・データの入力および記憶から開始する。１人の患者について生成された参照モデルは、別の患者に対して適用可能であってもよく、以前に生成された参照モデルのライブラリは、コンピュータ・システムによって使用するために記憶され得る。また、システム４０はローカル・モデル・チェッカ、例えば、プラグイン・モデル・チェッカ・ツールを用いてモデル・チェック動作をここで実施するが、実施形態は、コンピュータ・システムが、例えば、クラウド内のサービスとして提供される遠隔モデル・チェッカを用いて、モデル・チェック動作を実行することが予見され得る。
【００４９】
次いで、システム４０のモジュールの動作を、より詳細に説明する。仕様モジュール４２は、遺伝子発現データ中の非２値測定値を離散化させることと、モデル・チェッカについての到達可能性の特性を定める論理式として仕様を式で表すこととによって、遺伝子発現データから仕様データを生成する。遺伝子発現測定値の離散化は、値を２値へ変換することを必要とする。図７は、図４のデータについての離散化の単純な例示を与える。ここで、図４の測定値ｖは、問題の遺伝子についての予め定められた閾値を用いて図７の２値の値ｂへ変換される。ＰＴＥＮについては、例えば、ｖ≧１の場合、ｂ＝１であり、その他の場合にはｂ＝０である。図７の値ｂ＝０は、遺伝子がオフになっていることを示す。値ｂ＝１は、遺伝子がオンになっていることを示す。したがって、患者＃１は、全ての遺伝子がオフになっている。患者＃２は、ＰＴＥＮおよびＰＳＡがオンになっており、ＡＣＫ１，・・・，ＭＡＰＫ，ＡＫＴ，ＡＲがオフになっている。異なるタイプの測定値を離散化するための閾値は、異なっていてもよく、所与のタイプについて、例えば、値の通常の範囲および分布に基づいて、必要に応じて、選択されてもよい。クラスタリングなどの様々な技法が、アナログデータを離散化することが知られており、任意の所望の技法が本発明で使用されてもよい。特定の例が、「Comparative study of discretization methods of microarray data for inferring transcriptional regulatory networks」, Li etal, BMC Bioinformatics, vol. 11, p. 520, 2010、および「Discretizationof time series data」, Dimitrova et al., Journal of Computational Biology, vol. 17, no. 6, pp. 853-868, 2010に述べられている。
【００５０】
離散化された遺伝子発現値は、各患者にとって特有であり、その患者の疾患状態を表す。遺伝子発現値を離散化した後、仕様モジュール４２は、仕様を定義する論理式を作り出す。図８は、図７の各列が論理演算子¬（ＮＯＴ）および∧（ＡＮＤ）を用いてどのようにブール式へ変換できるのかを示す。各遺伝子は、式中の変数である。遺伝子Ｇが値「０」を有す場合、それは、式中に負のリテラル（¬Ｇ）として現れる。遺伝子が値「１」を有する場合、それは、式中に正のリテラル（Ｇ）として現れる。最終的な式は、全ての遺伝子のリテラルの結合であり、患者の癌状態を説明する。仕様データは、ここで、ＣＴＬ（Computation Tree Logic、計算木論理）演算子ＥＦを付することによって、モデル・チェッカについての到達可能性特性として仕様を定義する。到達可能性特性ＥＦ（Ｇ１∧Ｇ２）は、最終的にＧ１＝１およびＧ２＝１を満足する状態に到達するモデルのための経路が存在することを述べている。
【００５１】
参照モデル・ジェネレータ・モジュール４１は、ブーリアン・モデルを、上述したようにマルチプレクサおよびラッチが挿入されているＨＤＬ（ハードウェア記述言語）モデルへ変換することによって、ここで、入力ブーリアン・モデルから参照モデルを生成する。図９は、図２のブーリアン・モデルから作り出された参照モデル５０の一例を示す。本実施形態では、マルチプレクサ（ＭＵＸ）が、各遺伝子ノードＧ１、Ｇ２、およびＧ３に挿入されている。拡大部分に示されるように、各マルチプレクサは、遺伝子ノードをモデルに接続する第１の入力（＃０）および出力と、第２の入力（＃１）とを有する。したがって、第１の入力＃０は、遺伝子ノードＧｉについての元の遺伝子発現値ｇｉを受信する。第２の入力＃１は、２値変異値ｆｉを受信する。各マルチプレクサは、２つの入力の一方と出力の選択的接続を調整する２値セレクタ値ｓｉを受信するための制御入力も有する。加えて、ラッチＬは、遺伝子ノードの出力と遺伝子ノードの入力の間でモデル内の任意のフィードバック・ループに挿入される。したがって、ラッチＬは、図９に示されるように、図２のモデルのフィードバック経路２４に挿入される。ラッチは、クロック信号ｃｋによってクロック制御され、したがって、元のブーリアン・モデル内のループを破り、一連の状態を通じてモデルのクロック制御を可能にする。状態ごとの遺伝子出力は、図中でｇｉ’によって示される。
【００５２】
参照モデルにおいてセレクタ値ｓｉが「０」に設定されるとき、第１の入力＃０は、マルチプレクサ出力に接続される。さもなければ、第２の入力＃１が、この出力に接続される。遺伝子Ｇｉについて、ｓｉが「０」である場合、未変異の遺伝子値ｇｉは、マルチプレクサの出力へ接続され、残りのノードは、Ｇｉを未変異（ｇｉ’＝ｇｉ）として見る。ｓｉが「１」である場合、変異値ｆｉは、出力に出現し、残りのノードは、Ｇｉを変異（ｇｉ’＝ｆｉ）として見る。概して、２種類の変異、すなわち、恒久的にオンにされた遺伝子またはオフにされた遺伝子がある。これらの２つの変異は、それぞれｆｉ＝１およびｆｉ＝０に対応する。任意の特定の遺伝子変異（すなわち、遺伝子オン／オフ）の性質が知られている場合、変異値ｆｉは、参照モデルにおいて予め定められ得る。さもなければ、変異値ｆｉは、オープンのままであり得る。
【００５３】
患者についての仕様データに説明される発現値に遺伝子が到達するモデルは、この患者について個別化されていると言われる。したがって、患者についての個別化モデルは、シミュレートされるとき、仕様中の離散化した遺伝子発現値によって説明される状態に到達しなければならない。これを離散的な癌状態Φと呼ぶことにする。モデルがこの状態に到達するかチェックする直接的なやり方は、１．候補変異を導入する、２．癌状態が到達可能であるかどうかチェックするためにモデルをシミュレートする、３．その場合、モデルを出力する、４．そうでない場合、次の変異のためにステップ１から３を繰り返すことになる。ここで、ステップは、全ての候補変異について繰り返されなければならず、アプローチは、全ての状態がチェックされたかどうか知らないという点で不完全である。対照的に、上述したような参照モデルにおけるマルチプレクサの使用は、全ての変異がすぐに導入されることを可能にし、モデル・チェッカが全ての可能な状態をチェックすることを可能にする。
【００５４】
モデル・チェッカ４３は、到達可能性特性ＥＦΦによって定義される仕様が上述したようなセレクタ値ｓｉに関する制約を受ける参照モデルにおいて到達可能であるか判定するように一般に知られているやり方で動作する。詳細には、マルチプレクサのセレクタは、モデル・チェッカ４３がｓｉの値を自由に選択するように、オープンが維持される（「０」または「１」のどちらかに駆動されない）。セレクタ値がオープンであるので、それらは、意図していない経路上で複数回変更できるランダムな値を仮定する。リセット論理は、モデルの開始状態のために最初のセレクタ値を設定するために適用される。リセットがアクティブであるとき、セレクタ値は、「１」または「０」へランダムに設定される。しかしながら、変異がアクティブにされると、変異は、経路全体にわたってアクティブのままでなければならない。したがって、モデル・チェッカ４３において所与のセレクタ値ｓｉが「１」に設定されると、セレクタ値ｓｉは、経路にわたって恒久的に「１」のままでなければならない。この制約の場合、したがって、モデル・チェッカ４３は、患者に対する到達可能性特性ＥＦΦ特性が最終的に到達可能であるかどうか判定するために、参照モデルの状態を通じて可能な経路をチェックする。変異値ｆｉが、遺伝子ノードについて特定されていないモデル・チェッカによる選択のためにオープンのままであり得るとともに、リセット中にランダムに割り当てられ得る。特定の変異値ｆｉが選択されると、値は、経路全体にわたって同じままである。参照モデル入力についての２値入力値は、特定の入力値（例えば、健全因子の有無）が既知である場合、参照モデル・データにおいて特定されていてもよい。さもなければ、入力値は、オープンのままとされていてもよい。
【００５５】
ＥＦΦを到達可能にさせる変異の組合せがある場合、モデル・チェッカ４３は、ＥＦΦに到達するトレースを返す。そのようなトレースは、一般に知られている形態であり、仕様に到達した経路内でモデルの連続状態において定められる変数についての（モデル・チェッカによって選択された値を含む）値を示す。したがって、このトレースは、仕様に到達する経路においてマルチプレクサについて選ばれたセレクタ値を示す。このトレース上で値「１」を有するセレクタ変数ｓｉは、どの変異がトリガされたかを示し、したがって患者の癌状態Φという結果になった特定の変異を特定する。変異データ・モジュール４４はトレースにおいてｓｉ＝１を有する遺伝子ノードを特定する。対応する変異値ｆｉがオープンのままであった場合、Φへの経路内で選択されるｆｉの値は、参照モデルについてオープンのままでありモデル・チェッカによって選択される任意の入力値と共に、トレースからやはり取り出される。結果として得られるデータは、患者についての個別化モデルを生成するために、モジュール４４によって出力されるとともにモデル・ジェネレータ４５によって使用される変異データを構成する。モデル・ジェネレータ４５は、変異データに従って図５のステップ２５において入力される元の予め定められた健全モデルを適合することによって個別化ブーリアン・モデルを生成することができる。変異が値ｆｉへトリガされた任意の遺伝子ノードＧｉは、元のモデルにおいてこの値に置き換えることができ、対応する駆動論理は、モデルから取り除かれ得る。図１０は、一例でこのプロセスを示す。ここで、個別化ブーリアン・モデル（ＰＢＭ）６０は、値ｆｉ＝１への遺伝子Ｇｉの変異（すなわち、Ｇｉはオンに切り換えられる）がトレースに示された場合について、図２のモデルから生成される。このプロセスは、患者の癌状態に到達した際にトリガされる全ての変異に対して元のブーリアン・モデルを適合させるために使用することができる。次いで、結果として得られる個別化モデルを定めるパーソナル・モデル・データは、モデル・ジェネレータ４５によって出力される。出力データは、例えば、必要に応じて、図１０のような図表示またはブール式として、ここで任意の便利なやり方で個別化モデルを定めることができる。
【００５６】
上記の方法は、特定のタイプの疾患に関わる経路の参照ブーリアン・モデルおよび１セットの候補変異が与えられる個別化された疾患モデルの正式の計算のために体系的かつ効率的技法を提供することが理解できる。全ての候補変異は、モデル・チェッカが癌状態をもたらす変異を特定するために活用できるように健全ブーリアン・モデルに導入される。
【００５７】
上記の実施形態の変形例において、参照モデルにおけるマルチプレクサによって表される遺伝子ノードのセットは、患者についての候補変異の知られているセットに対応するモデルにおける遺伝子ノードのサブセットであり得る。本発明を具体化する第２の方法は、このセットに含まれる関連した候補変異を特定するための非常に効率的な技法を提供する。この実施形態は、関連した候補を特定するとともにそれに応じた参照モデル・データを生成する予備動作を含む。図１１は、予備動作のステップを示す。ステップ７０は、予め定められたブーリアン・モデルを定義するデータがコンピュータ・システムによって受信される図５のステップ２５に対応する。ステップ７１において、コンピュータ・システムは、予備モデルを定義する予備モデル・データを生成する。この予備モデルは、モデル内の全ての遺伝子ノードにマルチプレクサを有する、図５について説明されるような参照モデルに対応する。この予備モデルを定義する予備モデル・データは、ステップ７２において記憶される。ステップ７３から７５は、それぞれ図５のステップ２８から３０に対応する。ステップ７６において、システムは、ステップ７５において記憶された仕様データにおける２値測定値の仕様の論理否定として逆仕様を定義する逆仕様データを生成する。仕様Φについては、逆仕様は、¬Φとして定義される。したがって、逆仕様は、到達可能性特性の否定、例えば、到達可能性特性ＥＦ（Ｇ１∧Ｇ２）についての¬ＥＦ（Ｇ１∧Ｇ２）に対応する。
【００５８】
ステップ７７において、コンピュータ・システムは、補間ベースのモデル・チェッカを使用して逆仕様データおよび予備モデル・データを処理し、それによって各マルチプレクサの第１の入力がモデルにおけるその出力に接続されている予備モデルにおける逆仕様の到達可能性の証明を生成する。したがって、全てのマルチプレクサについてのセレクタ値は、モデル・チェック動作についてｓｉ＝０に設定される。この構成では、参照モデルは、元の健全ブーリアン・モデルに対応する。この構成をモデルＲＭ０と呼ぶ。患者の癌状態Φは、正常／健全ブーリアン・モデルが癌状態に到達しないので、ＲＭ０において非到達可能である。しかしながら、定義により、
【数１】
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であり、すなわち、逆仕様は、ＲＭ０において確かに到達可能であることが分かっている。したがって、ステップ７７において、モデル・チェッカは、ＲＭ０に関する¬Φについての解決証明Πを生成する。補間ベースのモデル・チェッカによってもたらされるそのような解決証明は、一般に知られた形態にあり、一連の解決ステップを示し、これによって要求された状態（ここでは¬Φ）は、到達可能であると証明される。したがって、証明Πは、各マルチプレクサを示し、これによって逆仕様¬Φは、証明において対応するセレクタ変数ｓｉ＝０を特定することによって到達可能である。証明にない全てのセレクタ変数ｓｉ（およびしたがってマルチプレクサ）は、ＲＭ０による¬Φの満足に貢献しない。したがって、変異するとき、対応する遺伝子Ｇｉは、Φが変異モデルにおいて満足させられるという結果にはならず、無視されるべきである。
【００５９】
ステップ７８において、次いで、参照モデルにおけるマルチプレクサによって表される遺伝子ノードのセットが、関連するものとして証明によって特定される遺伝子ノード、すなわち、逆仕様¬ΦがＲＭ０において到達可能であるそれらのマルチプレクサに対応する遺伝子ノードを含むように、システムは、予備モデル・データから参照モデル・データを生成する。「非候補」遺伝子に対応する他のマルチプレクサは、モデルから除かれる。これは、これらのマルチプレクサを予備モデルから取り除くことによって、または単純にこれらのマルチプレクサについて、参照モデルにおいて全てのセレクタ値をｓｉ＝０に試みることによって実現され得る。次いで、参照モデル・データは、ステップ７９において記憶される。
【００６０】
予備動作の後、本実施形態の続く動作は、図５のステップ３１から３６に対応しており、それによってステップ３１の主モデル・チェック動作は、候補変異の関連したセットに限定される。これは、個別化モデル生成プロセスにおける格段の効率をもたらす。
【００６１】
図６のシステムのモジュール４１から４５は、上記の予備動作に必要な追加の機能を実施するようになすことができ、または追加のモジュールは、これらの機能のために設けられ得る。したがって、ステップ７７の補間ベースのモデル・チェック動作は、ステップ３１の主モデル・チェック動作を実行するモデル・チェッカ４３によって実行することができる。代替実施形態は、必要に応じて、２つの動作について異なるモデル・チェッカを使用することができる。
【００６２】
前述の方法によって生成される個別化ブーリアン・モデルは、体系的診断および前述の方法によって生成される療法に使用することができるとともに、疾患を治すための有効な治療を特定するのをさらに助けることができる。正式な記号解析を与えることによって、本発明を具体化する方法は、遺伝子変異を特定／分類するとともにそれらを薬剤または他の潜在的な治療とマッチングすることを助けることができる。モデルは、薬剤摂動に対するグローバルな細胞応答に基づいて疾患ネットワーク全体をシミュレートするとともに最適な薬剤を予測することに向けられた努力を助けることもできる。
【００６３】
本発明を具体化する方法は、医療関係者による患者の診断および治療のためのプロセスに組み込まれてもよい。そのようなプロセスは、患者についての遺伝子発現測定を行って遺伝子発現データを取得することと、この遺伝子発現データを用いて上述したようなコンピュータにより実施される方法を実行して患者についての個別化ブーリアン・モデルを取得することとを含むことができる。次いで、このプロセスは、個別化ブーリアン・モデルに応じて患者を治療することを含んでもよい。例えば、特定の変異／変異セットの特定は、個人の疾患についての特定の原因、効果、または寄与因子を対象とする適切な薬剤を選択するために、またはさもなければ、個別化された治療プランについての特定の療法または治療の組合せを決定するために使用され得る。
【００６４】
もちろん、説明した例示的な実施形態に様々な変更および修正がなされてもよい。例えば、個別化モデル生成プロセスは、より大きいより複雑なモデルを作り上げるいくつかの相互接続された構成要素モデルに基づいて複合的なやり方で実行されてもよい。次いで、最終的な個別化モデルは、個々の構成要素について照合結果から構築され得る。
【００６５】
本発明を具体化する方法は、もちろん、癌以外の遺伝子疾患に適用されてもよく、仕様データに使用される測定値は、問題のモデルによって含まれる任意の追加の値を含むことができる。
【００６６】
概して、特徴は、本発明を具体化する方法を参照して本明細書中に記載されているが、対応する特徴は、本発明を具体化するコンピュータ・システムにおいて与えられてもよく、その逆も同じである。
【００６７】
本発明の様々な実施形態の説明は、例示のために示されてきたが、網羅的であること、または開示された実施形態に限定されることは意図されていない。多くの修正および変更は、記載された実施形態の範囲から逸脱することなく当業者に明らかであろう。本明細書中に使用される術語は、実施形態の原理、実際の応用、または市場に見出される技術を越える技術的改善を最もよく説明するために、または当業者が本明細書中に開示された実施形態を理解することを可能にするために、選ばれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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