(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。本化合物は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節し、それによってがん及び微生物感染症などの疾患を処置するために使用され得る。2020524717.tif 000267（Ｉ）
2020524717.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020524717.tif 000241
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
前記または各Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニル、
【化２】
2020524717.tif 000242
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化３】
2020524717.tif 000243
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
前記化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＲ１であり、Ｘ２が、ＣＲ２であり、Ｘ３が、ＣＲ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの１つまたは２つが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれＨである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、またはＣＲ９Ｒ１０である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＳまたはＣＲ９Ｒ１０である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９及びＲ１０の両方が、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、１である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つが、Ｈである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１及びＲ１２の両方が、Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つが、Ｈであり、他方が、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＣＲ４Ｒ５である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、Ｃ＝Ｏである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｍｅ）Ｈ、ＣＦ２、またはＣ（Ｈ）Ｆである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているチアゾール、または場合により置換されているイソキサゾールである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、単環式もしくは二環式のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アリールまたはヘテロアリールが、１〜５つの置換基で置換されており、前記または各置換基が、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、アジド、ＣＯＮＲ１Ｒ２、及び−ＯＨからなるリストから選択される、請求項１７または請求項２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
前記アリールが、フェニルまたはナフチルである、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
フェニルまたは前記ナフチルが、１つまたは２つのハロゲンで置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨである場合、Ｒ６は、非置換のフェニルを含まない、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、好ましくはＨ、または場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｆ）−、及び−ＣＦ２−である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ８が、１〜５つの置換基で置換された単環式もしくは二環式のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５〜１０員ヘテロアリールであり、前記または各置換基が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、及びアジドからなるリストから選択される、請求項２６または請求項２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘが、Ｓ、Ｏ、またはＣＲ９Ｒ１０であり、
Ｘ２が、ＣＲ２であり、
ｎが、１であり、
Ｑが、Ｃ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルであり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択される、
前記化合物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の化合物であって、
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである、
前記化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｘが、ＳまたはＣＲ９Ｒ１０であり、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、
ｎが、１であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｙが、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールであり、
Ｒ７が、Ｈであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択される、
前記化合物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の化合物であって、
Ｌが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−であり、
Ｒ６が、少なくとも１つの塩素及び／またはフッ素で置換されたフェニル環であり、
Ｒ８が、少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニル環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される、
前記化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、
４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（２−（インドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−（（２−アミノピリミジン−５−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，３−ジメチルベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，６−ジメチルベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，４−ビス（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イル）エチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）−アダマンタン−１−イルメチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（２，３−ジメチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（シクロペンチルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
３−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（３−シアノ−２−フェニルプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンズヒドリル−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−シクロヘキシル−２−フェニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）メチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（（１−フェニルピペリジン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−３−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）−４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，４−ジベンジル−Ｎ−（シアノメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（オキサゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（チオフェン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（５−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（１−（フラン−２−イル）エチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（４−シアノベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（４−イソプロピルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２−シクロヘキシルエチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３−カルバモイルベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロフェネチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３−クロロフェネチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェネチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，６−ジクロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−シアノベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−４−（２−（フェニルスルホニル）エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（（４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシル（フェニル）メチル）−４−（２−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（３−オキソ−６−（（２，４，６−トリフルオロベンジル）カルバモイル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−イル）−２−フェニル酢酸、
４−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，４−ジベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ，４−ビス（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−（３−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−フェネチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−Ｎ−２，４，６−トリフルオロベンジル−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−エトキシ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（４−（２−フルオロベンジル）−６−（（フラン−２−イルメチル）カルバモイル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−２−イル）酢酸、
４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−アリル−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−オキソ−２−プロピル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（クロロメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−３−オキソ−４−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−４−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−４−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３−カルバモイルベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（シアノメチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−フルオロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェネチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェネチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−（４−（２−フルオロベンジル）−６−（（フラン−２−イルメチル）カルバモイル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−２−イル）酢酸、
２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−ベンジル−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（３−カルバモイルベンジル）−２−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−８−シアノ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
８−シアノ−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
８−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロベンジル）−８−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−フルオロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
８−（アミノメチル）−４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド塩酸塩、
４−（４−フルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ６−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６，８−ジカルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
８−シクロプロピル−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
７−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
７−シクロプロピル−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
（Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド１−オキシド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−４−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１−オキシド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド、
４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド、
４−ベンゾイル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
２−メチル−４−（２−フェニルアセチル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−イソニコチノイル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド、
４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−４，４−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド、
５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロベンジル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−２−イルメチル）−８−（３，５−ジフルオロベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−（４−フルオロベンジル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
（３，５−ジフルオロベンジル）−７−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキサミド、
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド−２，２−ジオキシド、または
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシドである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の組成物を作製するためのプロセスであって、治療有効量の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、及び薬学的に許容されるビヒクルを接触させることを含む、前記プロセス。
【請求項３６】
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、あるいは請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記化合物または組成物が、前記ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化またはアゴナイズするのに使用するためのものである、請求項３８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項３８】
がん、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止するのに使用するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、あるいは請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記疾患が、がんである、請求項３８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４０】
前記がんが、結腸直腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳癌、肝癌、胃癌、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、または腎癌からなる群から選択される、請求項３９に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、第２の治療剤と共に使用するためのものであり、場合により、前記第２の治療剤が、抗ウイルス剤、抗炎症剤、従来の化学療法薬、抗がんワクチン及び／またはホルモン療法薬を含む、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４２】
前記第２の治療剤が、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（例えばイピリムマブ及びトレミリムマブ）、ＩＤＯ阻害剤もしくはＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤（例えばエパカドスタット及びＧＤＣ−０９１９）、ＰＤ−１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、及びＭＤＸ−１１０６）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えばデュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブ）、ＯＸ−４０リガンド、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＤ４０リガンド、４１ＢＢ／ＣＤ１３７リガンド、ＣＤ２７リガンド、Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全もしくは不完全アジュバント、ＴＬＲアゴニスト（例えばＰｏｌｙＩ：Ｃ、ＭＰＬ、ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミキモド、レシキモド、ロキソリビン及びＣｐＧジヌクレオチド）及び／または無毒化エンドトキシンを含む、請求項４１に記載の使用のための化合物または医薬組成物。
【請求項４３】
式（Ｉ）の化合物
【化４】
2020524717.tif 000244
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
前記または各Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、及び場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５】
2020524717.tif 000245
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化６】
2020524717.tif 000246
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニル、非置換のチオフェニル、非置換のピリジニル、非置換のフラニル、非置換のテトラヒドロフラニル、
【化７】
2020524717.tif 000247
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化８】
2020524717.tif 000248
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化９】
2020524717.tif 000249
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１０】
2020524717.tif 000250
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニルである場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、非置換のフェニル、
【化１１】
2020524717.tif 000251
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１２】
2020524717.tif 000252
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１３】
2020524717.tif 000253
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１４】
2020524717.tif 000254
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、
【化１５】
2020524717.tif 000255
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１６】
2020524717.tif 000256
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルまたは
【化１７】
2020524717.tif 000257
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化１８】
2020524717.tif 000258
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１９】
2020524717.tif 000259
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
前記化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型。
【請求項４４】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化２０】
2020524717.tif 000260
式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、Ｚ、Ｑ、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、請求項１〜３５のいずれか１項に定義された通りであり、
Ｒが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、前記化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型。
【請求項４５】
以下から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【化２１】
2020524717.tif 000261
【化２２】
2020524717.tif 000262
【化２３】
2020524717.tif 000263
【化２４】
2020524717.tif 000264
【化２５】
2020524717.tif 000265
【請求項４６】
式（ＩＶ）のコンジュゲートであって、
【化２６】
2020524717.tif 000266
式中、Ｃが、請求項１〜３３のいずれか１項によって定義される化合物であり、
Ｌ１が、リンカーであり、
Ｔが、標的化部分であり、
ａが、１〜１０の整数である、
前記コンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための小分子に関する。したがって、この小分子は、がん及び微生物感染症などの疾患の処置において使用するためのものであり得る。本発明は、化合物そのもの、医薬組成物、化合物を作製する方法、及びＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法にまで及ぶ。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの免疫系は、一般的に、「先天免疫系」及び「適応免疫系」と呼ばれる２つのアームに分けられ得る。先天性アームは主に、いくつかの因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、及び補体因子による初期炎症応答の原因である。これらの因子は、マスト細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞を含め、いくつかの異なる細胞型に対して作用する。適応性アームには、免疫記憶のために重要なＣＤ８＋及びＣＤ４＋  Ｔ細胞応答と併せた抗体産生による、負荷に対する遅発性かつより長く持続する応答が関わる。
【０００３】
免疫系がどのように悪性腫瘍を認識し排除し得るのかに関する調査が長年にわたって行なわれてきた（Ｐａｒｉｓｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，２００３，８１，１０６−１１３）。この分野における先駆者の１人は、あるがん患者のがんが細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓの急性感染後に完全寛解したことを１８００年代後半に記したＷｉｌｌｉａｍ  Ｃｏｌｅｙである。がん免疫療法のためのＣｏｌｅｙの毒素及びＣａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）を用いた後続研究は、いくらかの臨床的成果をもたらしたが、決して腫瘍処置の万能薬を提示したわけではなかった（Ｃｏｌｅｙ，Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．，１８９３，１０５，４８７−５１１）。１９００年代を通して、先天免疫系が免疫の重要な媒介因子として浮上すると共に（Ｌａｎｉｅｒ，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００１，７，１１７８−１１８０、及びＭａｙａｒｄｏｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１９９５，１，１２９７−１３０２、及びＭｅｄｚｈｉｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０００，８，４５２−４５６、及びＡｋｉｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２，６７５−６８０）、獲得免疫寛容（Ｂｕｒｎｅｔ，，Ｌａｎｃｅｔ，１９６７，１，１１７１−１１７４、及びＭａｔｚｉｎｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，９９１−１０４５、及びＳｍｙｔｈ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２，２９３−２９９）及び腫瘍関連抗原（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１０，２８１−２８７）の理論が支持を得るようになり、免疫療法の利益についての意見は変動した。核酸などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の検出は、現在、先天免疫系が微生物及び腫瘍関連抗原を感知して、次いで保護的応答を開始するための中心的戦略として認識されている（Ｂａｒｂａｌａｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｕｎｏｌ．，２０１１，２９，１８５−２１４）。
【０００４】
上述のように、先天免疫は、ＰＡＭＰまたは損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）が、ＴＬＲ、ＮＯＤ様受容体、及びＲＩＧ−Ｉ様受容体を含むパターン認識受容体によって検出されると開始される。これらのパターン認識受容体は、１型インターフェロン及びサイトカインを上方制御することにより、ＤＡＭＰ及びＰＡＭＰに応答する。サイトゾルの核酸は、公知のＰＡＭＰ／ＤＡＭＰであり、ＳＴＩＮＧタンパク質を動員して先天免疫系を刺激し、抗腫瘍応答を促進する。環状ＧＭＰ−ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）シンターゼ（ｃＧＡＳ）によるｄｓＤＮＡの結合は、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）の形成を誘発する。ＣＤＮは、多様な細菌によって産生される二次メッセンジャーシグナル伝達分子であり、環状構造をなすようにホスホジエステル結合によって接続されている２つのリボヌクレオチドからなる。ＣＤＮのシクロジ（ＧＭＰ）、シクロジ（ＡＭＰ）、及びハイブリッドのシクロ（ＡＭＰ／ＧＭＰ）誘導体は全てＳＴＩＮＧに結合し、その後、インターフェロン経路が活性化される（Ｇａｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，１０９４−１１０７、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，５１，２２６−２３５）。標準的な５’−３’ホスホジエステル結合は、様々な他の結合異性体（とりわけ５’−２’結合、例えばｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）と併せて認識され、これらは全て、様々な親和性でＳＴＩＮＧに結合する（Ｓｈｉ  ｅｔ．ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１５，１１２，１９４７−８９５２）。これらの観察は、ヒト及びマウスのＳＴＩＮＧタンパク質に結合したＣＤＮの様々な結合異性体の構造研究（Ｇａｏ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５４，７４８−７６２）によって実証されている。
【０００５】
ミョウバンなどの従来型のワクチンアジュバントが免疫応答を増強させる１つの可能性のある機構は、ＤＡＭＰの放出によるものである。ミョウバンなどのアジュバントは、宿主細胞ＤＮＡの放出を誘発し、これにより、Ｔｈ２応答が促進され、Ｔ細胞応答ならびにＩｇＧ１及びＩｇＥの産生が誘導され得る。理想的には、アジュバントは、分子的に定義され、かつ、細胞内病原体からの保護を提供する抗原に対する特異的な免疫応答の規模及び時間枠を向上させること、及び／または腫瘍量を低減させることができるべきである。
【０００６】
ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化は、アジュバントによってもたらされるものと同様に、免疫系の活性化または予備刺激をもたらし得る。これは、細胞内病原体または腫瘍による負荷または再負荷に際し、細胞内病原体または腫瘍の成長または増殖を阻害する保護的または予防的な状態をもたらし得る。
【０００７】
また、腫瘍／病原体が存在する系に、ＳＴＩＮＧ活性化因子が治療的に投与される場合、これが、異なるが関連する２つの方法において有益に作用し得ることは理解され得る。第１には、上述のように、腫瘍／病原体に対して直接的に作用するような、Ｉ型インターフェロン及びサイトカインの上方制御による直接的な腫瘍の収縮／病原体の根絶による。第２に、ＳＴＩＮＧ活性化因子はまた、病原体または腫瘍の再負荷または再接種が、免疫系の全体的活性化と、該病原体または腫瘍に対する潜在的な抗原特異的応答との両方によって抵抗されるような、持続的な免疫応答を誘導する。
【０００８】
腫瘍免疫監視は、例えば、免疫排除を逃れるように免疫選択された成長中の腫瘍で起こり、実際、先天免疫系が腫瘍クリアランスにおいて果たす重要な役割は、Ｃｏｌｅｙの最初の所見を新しい観点から見るものである。現在、環状ヌクレオチドの断片、オリゴヌクレオチド、及び二本鎖モチーフの全てが、ｔｏｌｌ様受容体（Ｈｏｒｓｃｒｏｆｔ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｔｈｅｒ．，２０１２，６７（４），７８９−８０１、及びＤｉｅｂｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３，１５２９−１５３１）、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（Ｐｉｃｈｌｍａｉｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４，９９７−１００１）、及びＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＩＦＮ  ｇｅｎｅｓ）アダプタータンパク質（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，１４（１），１９−２６）を介して、先天免疫系を活性化させ得ることが明らかになっている。
【０００９】
この発展中の知識は、これらの標的クラスのうちのいくつかによる免疫調節の治療的適用の可能性に関する多くの調査を促してきた。
【００１０】
ＳＴＩＮＧは、より近年になって、サイトゾルの核酸分子に対する先天的応答における重要なシグナル伝達分子として浮上している（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｖａｎｃｅ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１４，１９−２６）。ＳＴＩＮＧは、サイトゾル内の核酸に応答したＩ型インターフェロン及び同時制御される遺伝子の転写誘導において、ある役割を果たす。ＳＴＩＮＧ欠損マウスにおける研究では、環状ジヌクレオチド構造に基づく、サイトゾルの核酸リガンド、特に二本鎖ＤＮＡ及び細菌核酸に対する先天的応答におけるＳＴＩＮＧの役割が確認されている（Ｉｓｈｉｋａｗａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６１，７８８−７９２）。ＳＴＩＮＧは、多くの細菌性、ウイルス性、及び真核性の病原体に対する先天的応答において重要な役割を有する（Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０，８０３−８１５、ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ．ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ２３１３５、Ｈｏｌｍ  ｅｔ．ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１３，７３７−７４３、Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２０１２，８６，４５２７−４５３７、Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１１，３５，１９４−２０７）。
【００１１】
ＳＴＩＮＧは、免疫細胞及び非免疫細胞の両方、例えば脾臓、心臓、胸腺、胎盤、肺、及び末梢白血球の細胞において全身で広く発現され、ＰＡＭＰ／ＤＡＭＰに応答して先天免疫系を誘発することにおける役割を示している（Ｓｕｎ  ｅｔ．ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００９，１０６，８６５３−８６５８）。その免疫細胞における発現は、初期免疫シグナルの急速な増幅及びＡＰＣの成熟をもたらす。ＳＴＩＮＧは、ＨＥＫ２９３ヒト胎児由来腎臓細胞，Ａ５４９腺癌性ヒト肺胞基底上皮細胞、ＴＨＰ−１単核球細胞、及びＵ９３７白血病単球性リンパ腫細胞を含む、いくつかの形質転換細胞株において発現される。
【００１２】
ＳＴＩＮＧはまた、自己ＤＮＡの不適切な認識によって開始される、ある特定の自己免疫障害において中心的な役割を有し（Ｇａｌｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，３６，１２０−１３１）、核酸の感知とは無関係の様式において、ウイルス侵入に関連する膜融合事象を感知することが提唱されている（Ｈｏｌｍ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１３，７３７−７４３）。
【００１３】
ＳＴＩＮＧは、Ｎ末端膜貫通ドメイン、中央の球状ドメイン、及びＣ末端テールから構成されている。このタンパク質は、環状ジヌクレオチドが二量体界面結合ポケットにおいて結合している、リガンド結合状態にある対称的な二量体を形成する。ＣＤＮがＳＴＩＮＧに結合すると一連の事象が活性化され、タンパク質がＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）及びＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）を動員し活性化させ、これらは、そのリン酸化の後、それぞれ核転写因子（ＮＦκＢ）及びインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）を活性化させる。これらの活性化されたタンパク質は、核に移行して、細胞間の免疫系防御を促進するためにＩ型インターフェロン及びサイトカインをコードする遺伝子の転写を誘導する。ヒトとマウスのＳＴＩＮＧタンパク質間で、またヒト集団内のＳＴＩＮＧタンパク質間で、配列多様性が知られている。いくつかの天然に存在する変異型対立遺伝子が特定されている。
【００１４】
ＣＤＮクラスの誘導体が、腫瘍内注射の際の抗腫瘍剤として現在開発されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，２０１５，１９，１０１８−１０３０）。キサンテンベースの小分子である５，６−ジメチル−キサンテノン酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、初め、マウス異種移植モデルにおいてサイトカインの誘導及び腫瘍血管新生の撹乱によって免疫調節活性を呈する小分子として特定された（Ｂａｇｕｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｈｉｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５４，１５０３−１５１１）。この有望な有効性は、その非小細胞肺癌に対する第ＩＩ相臨床試験における精査のきっかけとなったが、その後、そのエンドポイントは満たされなかった。マウスの腫瘍に対するＤＭＸＡＡの活性の機構は、最終的には、マウスＳＴＩＮＧ活性化因子としてのその活性によるものだとされた。ヒト臨床試験における失敗は、ＤＭＸＡＡがマウスＳＴＩＮＧのみを活性化させることができ、ヒトＳＴＩＮＧは活性化させることができないという事実に起因した（Ｌａｒａ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，２９６５−２９７１、Ｃｏｎｌｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，１９０，５２１６−５２２５）。このヒト活性の欠如は、この薬剤を腫瘍療法として開発する更なる試みの全てを妨げてきた。近年、関連する小分子である１０−カルボキシメチル−９−アクリダノン（ＣＭＡ）（Ｃａｖｌａｒ  ｅｔ．ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０１３，３２，１４４０−１４５０）も、マウスＳＴＩＮＧには結合するが、ヒトＳＴＩＮＧには結合しないことが見出されている。ＤＭＸＡＡ及びＣＭＡはいずれも、二量体界面に近い領域において、ＳＴＩＮＧ二量体に対する各リガンドの２つの分子に結合することが示されている。
【００１５】
したがって、当技術分野には、従来型の治療手法に対して不応性であり得るがんなどの疾患を処置するための改善された療法に対する必要性が残っている。免疫学的戦略は、がんの処置に関する有望性を示しており、この分野において改善された組成物及び方法を開発する必要性がある。特に、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質を調節する化合物のほか、かかる調節が有効であり得る疾患を処置するための方法も必要とされている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質調節因子を特定しようとする試みにおける本発明者らの研究から生じた。
【００１７】
したがって、本発明の第１の態様では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020524717.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、及び場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニル、
【化２】
2020524717.tif 000004
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化３】
2020524717.tif 000005
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
【００１８】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員ヘテロアリールではない。場合により、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員または６員ヘテロアリールではない。
【００１９】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニル、
【化４】
2020524717.tif 000006
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではない。
【００２０】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではない。
【００２１】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに有用であることも見出した。
【００２２】
したがって、第２の態様では、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
【００２３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化またはアゴナイズするのに使用するためのものである。
【００２４】
好都合には、本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質の主要な多形を調節する。多くのＳＴＩＮＧ多形が報告されているが、以下に列記する５つの多形は、全ヒト集団の９９％を構成する主要なものである。したがって、ＳＴＩＮＧタンパク質は、野生型多形（ＷＴ／Ｒ２３２）、ＨＡＱ多形、ＲＥＦ多形（Ｈ２３２）、ＡＱ多形、またはＱ多形であり得る。図１に示すように、野生型多形は、７１位、２３２位、及び２９３位にアルギニン、そして２３０位にグリシンを有し、ＨＡＱ多形は、７１位にヒスチジン、２３０位にアラニン、２３２位にアルギニン、そして２９３位にグルタミンを有し、ＲＥＦ多形は、７１位及び２９３位にアルギニン、２３０位にグリシン、そして２３２位にヒスチジンを有し、ＡＱ多形は、７１位及び２３２位にアルギニン、２３０位にアラニン、そして２９３位にグルタミンを有し、Ｑ多形は、７１位及び２３２位にアルギニン、２３０位にグリシン、そして２９３位にグルタミンを有する。
【００２５】
ＳＴＩＮＧタンパク質を調節することにより、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患を処置、寛解、または防止することが可能である。
【００２６】
したがって、第３の態様では、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
【００２７】
好ましくは、疾患は、がんである。
【００２８】
第４の態様では、対象のＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型を投与することを含む、方法が提供される。
【００２９】
好ましくは、本方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化させることを含む。
【００３０】
ＳＴＩＮＧタンパク質は、野生型多形、ＨＡＱ多形、ＲＥＦ多形、ＡＱ多形、またはＱ多形であり得る。
【００３１】
第５の態様では、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型を投与することを含む、方法が提供される。
【００３２】
好ましくは、疾患は、がんである。
【００３３】
「防止すること」という用語は、「〜の可能性を低減させること」を意味し得ることが理解され得る。
【００３４】
神経変性疾患は、アルツハイマー病または認知症であり得る。ウイルス性疾患は、肝炎であり得る。寄生虫感染症は、マラリアであり得る。気分障害は、鬱であり得る。睡眠障害は、不眠症であり得る。
【００３５】
好ましい一実施形態において、疾患は、がんである。がんは、結腸直腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳癌、肝癌、胃癌、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、または腎癌からなる群から選択され得る。
【００３６】
代替的な好ましい実施形態では、疾患は、ウイルス感染症である。ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症であり得る。
【００３７】
本発明者らは、式（Ｉ）の範囲内に含まれるいくつかの化合物が本質的に新規かつ発明的であると考える。
【００３８】
したがって、第６の態様では、式（Ｉ）の化合物
【化５】
2020524717.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化６】
2020524717.tif 000008
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化７】
2020524717.tif 000009
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニル、非置換のチオフェニル、非置換のピリジニル、非置換のフラニル、非置換のテトラヒドロフラニル、
【化８】
2020524717.tif 000010
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化９】
2020524717.tif 000011
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化１０】
2020524717.tif 000012
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１１】
2020524717.tif 000013
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニルである場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、非置換のフェニル、
【化１２】
2020524717.tif 000014
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１３】
2020524717.tif 000015
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１４】
2020524717.tif 000016
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１５】
2020524717.tif 000017
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、
【化１６】
2020524717.tif 000018
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化１７】
2020524717.tif 000019
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルまたは
【化１８】
2020524717.tif 000020
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化１９】
2020524717.tif 000021
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化２０】
2020524717.tif 000022
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
【００３９】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリールまたはテトラヒドロフラニルではない。
【００４０】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化２１】
2020524717.tif 000023
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルまたは非置換のシクロヘキサンではない。
【００４１】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール、場合により置換されているフェニル、またはテトラヒドロフラニルではない。
【００４２】
文脈に別段の記載がない限り、以下の定義が本発明の化合物に関連して使用される。
【００４３】
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という文言及びその文言の他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「〜を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味し、例えば、他の付加物、構成要素、整数、またはステップを除外することを意図しない。
【００４４】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈に明確な別段の記載がない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含む。
【００４５】
「任意選択の」または「場合により」とは、後に記載される事象、工程、または状況が発生する場合と発生しない場合があり、その説明には当該事象、工程、または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
【００４６】
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、別段の規定がない限り、飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指す。ある特定の実施形態において、アルキル基は、一級、二級、または三級の炭化水素である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキルである。Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル（１−プロピル）及びイソプロピル（２−プロピル、１−メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ならびにイソヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｐ）Ｏ（ＯＨ）２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び３〜８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。したがって、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、すなわち、少なくとも１つのハロゲンで置換され、場合により、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び３〜８員複素環のうちの１つ以上で更に置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり得ることが理解されよう。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００４７】
「ハロ」という用語には、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、及びヨード（−Ｉ）が含まれる。
【００４８】
「ポリフルオロアルキル」という用語は、２個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味し得る。この用語には、ペルフルオロアルキル基、すなわち、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１〜Ｃ３アルキル基が含まれ得る。したがって、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルという用語は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、及び２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「アルコキシ」とは、Ｒ１３−Ｏ−基を指し、ここで、Ｒ１３は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。例示的なＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ（１−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｐ）Ｏ（ＯＨ）２、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５０】
「チオアルキル」とは、Ｒ１３−Ｓ−基を指し、ここで、Ｒ１３は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基である。チオアルキル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｐ）Ｏ（ＯＨ）２、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５１】
「アリール」とは、芳香族の５〜１０員炭化水素基を指す。Ｃ５〜Ｃ１０アリール基の例は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｐ）Ｏ（ＯＨ）２、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリール、３〜８員複素環、ＳＯ２Ｒ１、及びＮＨＣＯＲ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５２】
「二環」または「二環式」という用語は、本明細書において使用される場合、２つの縮合環を特徴とし、その環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである分子を指す。一実施形態において、これらの環は、２個の原子間の結合をはさんで縮合している。そこから形成された二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態では、二環式部分は、橋頭を形成するような、ひと続きになった環の原子をはさんだ２つの環の縮合によって形成される。同様に、「橋」は、多環式化合物において２つの橋頭を接続する１個以上の原子の非分枝状鎖である。別の実施形態では、二環式分子は、「スピロ」または「スピロ環式」部分である。スピロ環基は、スピロ環式部分の単一の炭素原子を介して、炭素環式または複素環式部分の単一の炭素原子に結合している、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり得る。一実施形態において、スピロ環基はシクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合している。別の実施形態では、スピロ環基はシクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合している。更なる実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合している。更に別の実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合している。スピロ環基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、及びＮＨＣＯＲ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５３】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指し、ここで、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルコキシカルボニル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルのうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５４】
「アリールオキシ」とは、Ａｒ−Ｏ−基を指し、ここで、Ａｒは、上記に定義された通りの、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール基である。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の、飽和した、部分的に飽和した、単環式の、二環式の、または多環式の炭化水素３〜６員環系を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ＳＯ２Ｒ１、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルのうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族５〜１０員環系を指す。該または各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され得る。５〜１０員ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。二環式５〜１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン環が、５員または６員の単環式ヘテロアリール環に縮合しているものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、アジド、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯ２Ｒ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｏ（Ｐ）Ｏ（ＯＨ）２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１、及びＳＯ２Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５７】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族５〜１０員環系を指す。該または各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され得る。５〜１０員ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。二環式５〜１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン環が、５員または６員の単環式ヘテロアリール環に縮合しているものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、アジド、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１、及びＳＯ２Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５８】
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、３〜８員の単環式分子、二環式分子、または架橋された分子を指す。該または各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され得る。複素環は、飽和していても部分的に飽和していてもよい。例示的な３〜８員ヘテロシクリル基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジンを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、及びＳＯ２Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００５９】
「アルケニル」とは、非分枝状であっても分枝状であってもよいオレフィン性不飽和の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素を有し、すなわちＣ２〜Ｃ６アルケニルである。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよいし、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３〜８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００６０】
「アルキニル」とは、非分枝状であっても分枝状であってもよいアセチレン性不飽和の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、２〜６個の炭素を有し、すなわちＣ２〜Ｃ６アルキニルである。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルとしては、例えば、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよいし、または、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３〜８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
【００６１】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−ＳＯ２−基を指し、ここで、アルキルは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、上記に定義された通りである。
【００６２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を指し、ここで、ヘテロアリールは、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールであり、上記に定義された通りである。
【００６３】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、複素環−Ｏ−基を指し、ここで、複素環は、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、上記に定義された通りである。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の複合体は、薬物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体であるように理解され得る。複合体は、塩または溶媒和物以外のものであり得る。この種類の複合体には、包接体（薬物−ホスト包含複合体）及び共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有相互作用によってひとつに結合している中性分子構成成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって、調製され得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９−１８９６，ｂｙ  Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の概説については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８，ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００６５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において提供される化合物の任意の塩で、その生物学的特性を保持し、毒性でもなく、または薬学的使用のために別様に望ましくないこともないものを指すものと理解され得る。かかる塩は、当技術分野において周知である種々の有機対イオン及び無機対イオンに由来してよい。かかる塩は、（１）有機酸もしくは無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、アジピン酸（ａｄｅｐｉｃ）、アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸と形成される酸付加塩；あるいは、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウム、アンモニアによって置き換えられているか、または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族、脂環式、または芳香族の有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどと配位する場合に形成される塩基付加塩を含むが、これらに限定されない。
【００６６】
薬学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、また化合物が塩基性官能基を含有する場合は、無毒性の有機酸もしくは無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、炭酸塩または炭酸水素塩、硫酸塩または硫酸水素塩、ホウ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート塩、ステアリン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、安息香酸塩、イセチオン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩（ｍｕｃｏｎａｔｅ）、キシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）などが含まれ得る。
【００６７】
酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩も形成され得る。
【００６８】
前述の塩には、対イオンが光学活性のあるもの、例えばＤ−乳酸塩、またはラセミのもの、例えばＤＬ−酒石酸塩が含まれることは、当業者には理解されよう。
【００６９】
好適な塩に関する総説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、次の３つの方法のうちの１つ以上によって調製され得る：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによるもの、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から、酸不安定もしくは塩基不安定な保護基を除去することによるもの、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを用いることによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別のものに変換することによるもの。
【００７１】
３種の反応は全て、典型的には、溶液中で行なわれる。結果として生じる塩は、沈殿し、濾過によって収集され得るか、または溶媒の蒸発によって回収され得る。結果として生じる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されているものから、ほぼイオン化されていないものまで、様々であり得る。
【００７２】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において提供される化合物またはその塩で、非共有結合分子間力によって結合した溶媒を化学量論的または非化学量論的な量で更に含むものを指すよう理解され得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、及びｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
【００７３】
現在受け入れられている有機水和物の分類システムは、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いに直接接触しないように隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにおいて他の水分子の隣に存在する。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
【００７４】
溶媒または水が密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論性を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合は、水／溶媒含有量は、湿度及び脱水条件に依存する。そのような場合、非化学量論性が標準となる。
【００７５】
本発明の化合物は、完全に無定形から完全に結晶性まで及ぶ、当該結晶性物質の多形を含む一連の固体として存在し得る。「無定形」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって固体または液体の物理特性を呈し得る状態を指す。典型的には、かかる物質は、特有のＸ線回折パターンをもたらさず、固体の特性を呈するものの、より公式には液体として表現される。加熱すると、状態変化、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明らかなピークのある特有のＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。かかる物質は、十分に加熱すると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相転移、典型的には一次の相転移（「融点」）によって特徴付けられる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、好適な条件に供した場合、中間状態（中間相または液晶）において存在し得る。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融解または溶解のいずれか）との中間である。温度の変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と表現され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加に起因するものは「リオトロピック」と表現される。リオトロピックな中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と表現され、イオン性（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭部基を有する分子からなる。更なる情報については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ  ｂｙ  Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，１９７０）を参照されたい。
【００７７】
一実施形態において、ｎは、１である。したがって、本化合物は、式（ＩＡ）を有し得る。
【化２２】
2020524717.tif 000024
【００７８】
代替的な実施形態では、ｎは、２である。したがって、本化合物は、式（ＩＢ）を有し得る。
【化２３】
2020524717.tif 000025
【００７９】
Ｘは、ＣＲ９Ｒ１０であり得る。Ｘは、Ｓであってもよい。Ｘは、Ｏであってもよい。Ｘは、ＳＯ２であってもよい。Ｘは、Ｓ＝Ｏであってもよい。
【００８０】
したがって、本発明の化合物は、以下の構造（ＩＡ−Ｉ）〜（ＩＡ−Ｖ）によっても表され得る。
【化２４】
2020524717.tif 000026
【００８１】
（ＩＢ）の類似構造も本発明の範囲内にあり、また本明細書に組み込まれることは理解されよう。
【００８２】
Ｌは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ２であり得る。したがって、本発明の化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｉ）〜（Ｉ−ＩＩＩ）によっても表され得る。
【化２５】
2020524717.tif 000027
【００８３】
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、またはＣ＝Ｓであり得る。したがって、（ＩＡ−Ｉ）を例として使用すると、本発明の化合物は、以下の構造（ＩＡ−Ｉ−Ｉ）〜（ＩＡ−Ｉ−Ｖ）によっても表され得る。
【化２６】
2020524717.tif 000028
【００８４】
（ＩＡ−ＩＩ）〜（ＩＡ−ＶＩ）及び（ＩＢ）の類似構造も本発明の範囲内にあり、また本明細書に組み込まれることは理解されよう。
【００８５】
一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、Ｈである。
【００８６】
代替的な実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの１つまたは２つは、Ｎである。したがって、Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、Ｎであり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、または、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得る。
【００８７】
したがって、本発明の化合物は、以下の構造（ＩＡ−Ｉ−Ｉ−Ｉ）〜（ＩＡ−Ｉ−Ｉ−ＩＩＩ）によっても表され得る。
【化２７】
2020524717.tif 000029
【００８８】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＲ２である。したがって、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり得、Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり得る。Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、または、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得るか、または、Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得る。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ２はそれぞれ、Ｈである。
【００８９】
好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、Ｈである。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでよく、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの光学異性体として存在してもよい。かかる異性体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００９１】
好ましい一実施形態において、Ｘは、ＣＲ９Ｒ１０である。したがって、本化合物は、式（Ｉ）−ｅｎｔ  １または（Ｉ）−ｅｎｔ  ２の化合物であり得る。
【化２８】
2020524717.tif 000030
【００９２】
代替的な実施形態では、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５である。したがって、本化合物は、式（Ｉ）−ｅｎｔ  ３または（Ｉ）−ｅｎｔ  ４の化合物であり得る。
【化２９】
2020524717.tif 000031
【００９３】
上述のように、Ｚは、ＣＲ１１Ｒ１２であり、本化合物は、この位置にキラル中心を有し得る。したがって、本化合物は、式（Ｉ）−ｅｎｔ  ５または（Ｉ）−ｅｎｔ  ６の化合物であり得る。
【化３０】
2020524717.tif 000032
【００９４】
更に別の実施形態では、ＸがＣＲ９Ｒ１０であり、ｎが１である場合、本化合物は、２つのキラル中心を有し得、式（ＩＡ−Ｉ）−ｅｎｔ  １、式（ＩＡ−Ｉ）−ｅｎｔ  ２、式（ＩＡ−Ｉ）−ｅｎｔ  ３、または式（ＩＡ−Ｉ）−ｅｎｔ  ４の化合物であり得る。
【化３１】
2020524717.tif 000033
【００９５】
ある実施形態では、ＱがＣＲ４Ｒ５であり、ＸがＣＲ９Ｒ１０であり、ｎが２である場合、本化合物は、４つのキラル中心を有し得、可能性のある１６種のエナンチオマーのうちのいずれか１つであり得る。
【００９６】
上記の化合物がエナンチオマー及びジアステレオ異性体対として存在し得ることは理解されよう。これらの異性体も、本発明の更なる実施形態を表す。
【００９７】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００９８】
代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性のある化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含有する場合は、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィ及び／または分別結晶化によって分離させ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換してよい。
【００９９】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０〜５０体積％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノールと、０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂上でのクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーが濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来技術によって分離され得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【０１００】
好ましい一実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＣＲ９Ｒ１０である。より好ましくは、Ｘは、ＳまたはＣＲ９Ｒ１０である。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、更により好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｈ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の両方は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＨである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の両方は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、更により好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピルであり、最も好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の両方は、メチルである。最も好ましい一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の両方は、Ｈである。
【０１０２】
好ましくは、ｎは、１である。
【０１０３】
好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｈである。一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２の両方は、Ｈである。
【０１０４】
好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、更により好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの少なくとも１つは、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つは、Ｈであり、他方は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである。より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つは、Ｈであり、他方は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ２〜Ｃ３アルケニルである。更により好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つは、Ｈであり、他方は、メチル、エチル、プロピル、またはＣＨ＝ＣＨＣＨ２−である。最も好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２のうちの１つは、Ｈであり、他方は、メチルである。
【０１０６】
好ましい一実施形態において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＣＲ４Ｒ５である。好ましくは、Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５である。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成する。したがって、Ｒ４及びＲ５はいずれもＨであり得る。代替的に、Ｒ４及びＲ５はいずれもＭｅであり得るか、または、Ｒ４はＭｅであり得、Ｒ５はＨであり得る。
【０１０７】
最も好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。
【０１０８】
Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり得る。しかしながら、好ましい一実施形態において、Ｌは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＣＯＮＨ−である。好ましくは、Ｌは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、より好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ（Ｍｅ）Ｈ、ＣＦ２、またはＣ（Ｈ）Ｆ、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ６は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである。より好ましくは、Ｒ６は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ６は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールである。
【０１１０】
Ｒ６は、１〜５つの置換基を含み得る。該または各置換基は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、アジド、ＣＯＮＲ１Ｒ２、及び−ＯＨからなるリストから選択され得る。好ましくは、該または各置換基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、アジド、ＣＯＮＨ２、及び−ＯＨからなるリストから選択される。
【０１１１】
好ましくは、Ｒ６は、場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールであり、Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、フェニルまたはナフチルである。最も好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、フェニルである。好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、メチル、エチル、プロピル、アジド、またはハロゲンで置換されている。より好ましくは、Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。したがって、Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、１つまたは２つのハロゲンで置換されていてよい。好ましくは、該または各ハロゲンは、フッ素または塩素である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３がＣＨである場合、Ｒ６は、非置換のフェニルではない場合がある。
【０１１３】
代替的に、Ｒ６は、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているピラゾール、場合により置換されているチアゾール、または場合により置換されているイソキサゾールを含んでもよい。
【０１１４】
Ｒ７は、好ましくはＨまたは場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。好ましくは、Ｙは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、更により好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【０１１５】
好ましくは、Ｙは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、更により好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｆ）−、及び−ＣＦ２−、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【０１１６】
好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである。Ｒ８は、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環を含み得る。Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールで置換されていてよい。好ましくは、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、より好ましくは、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、フェニルまたは−ＣＨ２−フェニルで置換されている。
【０１１８】
好ましくは、Ｒ８は、場合により置換されているシクロヘキサン、場合により置換されているピペリジン、または場合により置換されているピペラジンである。より好ましくは、Ｒ８は、置換されたピペリジンである。
【０１１９】
したがって、Ｒ８は、
【化３２】
2020524717.tif 000034
であり得、
式中、ｐは、０または１である。
【０１２０】
しかしながら、好ましい一実施形態において、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。Ｒ８は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールであり得る。単環式もしくは二環式のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５〜１０員ヘテロアリールは、１〜５つの置換基で置換されていてよい。該または各置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、及びアジドからなるリストから選択され得る。好ましくは、該または各置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、及びアジドからなるリストから選択される。より好ましくは、単環式もしくは二環式のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５〜１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲン、更により好ましくは少なくとも１つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲン、最も好ましくは少なくとも１つのメチルまたはフッ素で置換されていてよい。
【０１２１】
好ましい一実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているベンゾフラニルである。好ましくは、Ｒ８は、非置換のベンゾフラニルである。
【０１２２】
代替的な好ましい実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているフラニルである。フラニルは、非置換のフラニルであり得る。代替的に、フラニルは、置換されていてもよい。好ましくは、フラニルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンのうちの少なくとも１つ、より好ましくはメチルまたはフッ素のうちの少なくとも１つ、最も好ましくは１つのメチル基で置換されている。
【０１２３】
代替的な好ましい実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているフェニルである。フェニルは、非置換であってもよい。代替的に、フェニルは、置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはハロゲンのうちの少なくとも１つ、より好ましくはメチルまたはフッ素のうちの少なくとも１つ、最も好ましくは１つ、２つ、または３つのフッ素で置換されている。
【０１２４】
好ましい一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、ｎは、１であり、Ｑは、ＣＯであり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２５】
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、Ｎであり、ｎは、１であり、Ｑは、ＣＯであり、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２６】
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、ｎは、１であり、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２７】
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、ｎは、１であり、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５であり、Ｌは、ＳＯ２であり、Ｙは、−ＣＨ２−であり、Ｒ７は、Ｈである。
【０１２８】
更に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＲ９Ｒ１０である。好ましくは、Ｘ２は、ＣＲ２である。好ましくは、ｎは、１である。好ましくは、Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５である。好ましくは、Ｌは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキルである。Ｌは、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。好ましくは、Ｙは、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６は、単環式もしくは二環式の置換されたＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。
【０１２９】
より好ましい一実施形態では、Ｘは、ＳまたはＣＲ９Ｒ１０である。好ましくは、Ｘ１は、ＣＨまたはＮである。好ましくは、Ｘ２は、ＣＨである。好ましくは、Ｘ３は、ＣＨまたはＮである。好ましくは、ｎは、１である。好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。より好ましくは、Ｌは、−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。より好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−である。好ましくは、Ｒ６は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、より好ましくは、場合により置換されているフェニル環である。好ましくは、Ｒ６は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。最も好ましくは、Ｒ６は、１つまたは２つのハロゲンで置換されている。該または各ハロゲンは、好ましくは、独立して、塩素またはフッ素である。好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ８は、置換されたフェニル環である。好ましくは、Ｒ８は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。好ましくは、Ｒ８は、１つ、２つ、または３つのハロゲン、より好ましくは２つまたは３つのハロゲンで置換されている。好ましくは、該または各ハロゲンは、フッ素である。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。
【０１３０】
「アゴニスト」、「エフェクター」、または活性化因子は、リガンド及びＳＴＩＮＧに関する場合、ＳＴＩＮＧを刺激する分子、分子の組み合わせ、または複合体を含むことは理解されよう。反対に、「アンタゴニスト」は、リガンド及びＳＴＩＮＧに関する場合、ＳＴＩＮＧを阻害する、反作用する、下方制御する、及び／または脱感作する、分子、分子の組み合わせ、または複合体を含む。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの構成的活性を阻害するあらゆる試薬を包含する。構成的活性とは、リガンド／ＳＴＩＮＧ相互作用の非存在下で明らかであるものである。「アンタゴニスト」はまた、ＳＴＩＮＧの活性の刺激（または制御）を阻害または防止するあらゆる試薬を包含する。
【０１３１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化因子である。
【０１３２】
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するため、及び／または疾患を処置、寛解、もしくは防止するために、単独療法（すなわち、本化合物単独の使用）において使用され得る医薬中に使用され得ることは理解されよう。
【０１３３】
代替的に、本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するため、及び／または疾患を処置、寛解、もしくは防止するために、公知の療法の補助剤として、または公知の療法と組み合わせて使用されてもよい。
【０１３４】
したがって、一態様において、第２の治療剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤の前、後、及び／またはそれと一緒に投与されてよい。第２の治療剤は、抗ウイルス剤、抗炎症剤、従来の化学療法薬、抗がんワクチン及び／またはホルモン療法薬を含み得る。代替的に、または更に、第２の治療剤は、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン−２、インターフェロン−ｇ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト（例えばイピリムマブ及びトレミリムマブ）、ＩＤＯ阻害剤もしくはＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤（例えばエパカドスタット及びＧＤＣ−０９１９）、ＰＤ−１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ−２２４、及びＭＤＸ−１１０６）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えばデュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブ）、ＯＸ−４０リガンド、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＤ４０リガンド、４１ＢＢ／ＣＤ１３７リガンド、ＣＤ２７リガンド、Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全もしくは不完全アジュバント、ＴＬＲアゴニスト（例えばＰｏｌｙＩ：Ｃ、ＭＰＬ、ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミキモド、レシキモド、ロキソリビン及びＣｐＧジヌクレオチド）及び／または無毒化エンドトキシンを含み得る。
【０１３５】
更なる治療剤との共投与のための方法は、当技術分野において周知である（Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ  ｅｄ．，２００１，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｐｏｏｌｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ、Ｃｈａｂｎｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。
【０１３６】
一態様において、疾患は、がんであり、化学療法剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与され得る。化学療法剤は、更に、がんワクチン、標的化薬物、標的化抗体、抗体断片、代謝拮抗薬、抗悪性腫瘍薬、葉酸代謝拮抗薬、毒素、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖切断剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節薬、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法薬、Ｂ細胞枯渇療法などの細胞枯渇療法、及びホルモン療法薬からなる群から選択され得る。代替的に、または更に、化学療法剤は、アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドセタキソール、ドキセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、タモキシフェン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び／またはビンデシンを含み得る。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物は、特に、組成物が使用される様式に応じて、いくつかの異なる形態を有する組成物中で組み合わされ得る。したがって、例えば、本組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形態、または処置を必要とする個人もしくは動物に投与され得る任意の他の好適な形態であり得る。本発明に係る医薬のビヒクルが、それが与えられる対象が良好な耐容性を示すものであるべきことは理解されよう。
【０１３８】
本明細書に記載の化合物を含む医薬は、いくつかの方法で使用され得る。好適な投与形態としては、経口、腫瘍内、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／腟内、及び眼／耳投与が挙げられる。
【０１３９】
前述の投与形態に好適な製剤は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化され得る。改変放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出、及びプログラム放出を含む。
【０１４０】
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合もあれば、または、化合物が口から直接的に血流に入る頬側投与もしくは舌下投与が用いられる場合もある。経口投与に好適な製剤としては、固体製剤、例えば錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填型を含む）、チュー、多成分微粒子及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー、液体製剤、ならびに頬側パッチ／粘膜付着性パッチが挙げられる。
【０１４１】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル内の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１種以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体の再構成によって調製されてもよい。
【０１４２】
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，ｂｙ  Ｌｉａｎｇ  ａｎｄ  Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されているものなどの、高速溶解性、高速崩壊性の剤形において使用されてもよい。
【０１４３】
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
【０１４４】
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１４５】
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１４６】
錠剤はまた、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色料、香味剤、保存剤、及び矯味剤が挙げられる。
【０１４７】
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤ブレンドを直接、またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、代替的に、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出され得る。最終的な製剤は、１つ以上の層を含んでよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよく、更にはカプセル封入されてもよい。錠剤の製剤化については、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ”，Ｖｏｌ．１，ｂｙ  Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８０）において詳解されている。
【０１４８】
本発明の目的における好適な改変放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散物ならびに浸透圧性及びコーティングされた粒子といった他の好適な放出技術の詳細は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ”，２５（２），１−１４，ｂｙ  Ｖｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌ（２００１）に見出される。徐放を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１４９】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
【０１５０】
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤などの賦形剤を（好ましくは、３〜９のｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、または無菌のパイロジェンフリー水などの好適なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
【０１５１】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術を使用して容易に達成され得る。
【０１５２】
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組み込みといった適切な製剤技術の使用によって増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化され得る。改変放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出、及びプログラム放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の改変放出をもたらす植込み型デポーとして投与するための、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化され得る。かかる製剤の例としては、薬物でコーティングされたステント、及びポリ（ｄｌ−乳酸−グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。
【０１５３】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）局所投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、及びマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透向上剤を組み込んでもよい。例えば、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８，ｂｙ  Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１５４】
他の局所投与の手段としては、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、及びマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）での注射による送達が挙げられる。
【０１５５】
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中の混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器から、または高圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、細かい霧をもたらすために電気流体力学を使用するアトマイザ）、もしくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴霧剤の使用の有無を問わず、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１５６】
高圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザには、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは放出延長のための好適な代替的薬剤、溶媒としての噴霧剤（複数可）、及び任意選択の界面活性物質、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液が含まれる。
【０１５７】
乾燥粉末または懸濁製剤における使用の前に、薬品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成され得る。
【０１５８】
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されたもの）、ブリスター、及び吸入器または注入器において使用するためのカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、及びＬ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤の粉末ミックスを含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
【０１５９】
細かい霧をもたらすために電気流体力学を使用するアトマイザにおいて使用するための好適な溶液製剤は、作動１回当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、作動量は、１μｌから１００μｌまで様々であり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６０】
こうした吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントール及びレボメントールなどの好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤が添加されてよい。
【０１６１】
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブを用いることによって決定される。本発明に係る単位は、典型的には、計量された用量または１μｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する「パフ」を投与するように準備される。全体的な一日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲内であり、これは、単回用量で投与されてもよいし、またはより通常には、１日を通して分割された用量で投与されてもよい。
【０１６２】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、消毒薬、膣リング、または浣腸の形態において、直腸性または経腟的に投与されてもよい。カカオバターは従来型の坐薬基剤であるが、適切であれば様々な代替物を使用してよい。
【０１６３】
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌食塩水における微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されてもよい。眼及び耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、生分解性インプラント（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性インプラント（例えばシリコーン）、ウエハ、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込んでもよい。かかる製剤は、イオン泳動によっても送達され得る。
【０１６４】
本発明の化合物は、活性原薬を含有する溶液または懸濁液の注射によって目的の部位に直接投与されてもよい。目的の部位は、腫瘍であり得、本化合物は、腫瘍内注射によって投与されてよい。典型的な注射液は、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムから構成されている。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１６５】
本発明の化合物は、前述の投与形態のいずれかにおいて使用するための、それらの溶解性、分解速度、矯味性、生物学的利用率、及び／または安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物と組み合わされ得る。
【０１６６】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路で概して有用であることが見出されている。包含複合体及び非包含複合体の両方が使用され得る。薬物との直接的な複合体形成の代替として、シクロデキストリンが補助的な添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、及びガンマ−シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、及び同第ＷＯ９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１６７】
必要とされる化合物の量が、その生物学的活性及び生物学的利用率によって決定され、これが投与形態、化合物の生理化学的特性、及びそれが単独療法として使用されるかまたは併用療法において使用されるかに依存することは理解されよう。投与の頻度はまた、処置されている対象体内の化合物の半減期に影響される。投与される最適な投与量は、当業者によって決定されてよく、使用される特定の化合物、医薬組成物の強度、投与形態、及び疾患の進行によって異なる。対象の年齢、体重、性別、食事、及び投与の時間を含め、処置されている特定の対象に依存する更なる要素は、投与量を調整する必要性をもたらす。
【０１６８】
概して、ヒトへの投与の場合、本発明の化合物の合計一日用量は、典型的には、１００μｇ〜１０ｇ、例えば１ｍｇ〜１ｇ、例えば１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は、２５ｍｇ〜２５０ｍｇの合計一日用量を必要とし得る。合計一日用量は、単回用量または分割用量で投与されてよく、医師の裁量にて、本明細書に示す典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師には、乳児及び高齢者など、体重がこの範囲外にある対象に対する用量を容易に決定することができよう。
【０１６９】
しかしながら、免疫系を調節する薬剤に関しては、投与の用量及び頻度の両方が、より従来型の療法のものとは異なり得ることは、当業者には理解される。特に、例えばＳＴＩＮＧの調節によって免疫系を刺激する薬剤に関しては、少ない用量において、かつかなり低頻度で、例えば週２回、週１回、または月１回投与されてよい。皮膚の小さな領域に局所投与される場合、より少ない用量も有効であり得る。
【０１７０】
本化合物は、処置される疾患の発症の前、その間、または後に投与され得る。
【０１７１】
製薬産業により従来用いられているもの（例えばインビボ実験、臨床試験など）といった公知の手順を使用して、本発明に係る化合物を含む特定の製剤及び正確な治療管理体制（例えば化合物の一日用量及び投与の頻度）を形成することができる。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づいた疾患を処置するための医薬組成物について説明するのは本発明者らが初めてであると考える。
【０１７２】
したがって、本発明の第７の態様では、第１の態様に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。
【０１７３】
本発明はまた、第８の態様において、第７の態様に係る組成物を作製するためのプロセスであって、治療有効量の、第１の態様の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、及び薬学的に許容されるビヒクルを接触させることを含む、プロセスを提供する。
【０１７４】
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、または飼育動物であり得る。したがって、本発明に係る化合物、組成物、及び医薬は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えばウマ）、ペットを処置するために使用されてもよいし、または他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかしながら、最も好ましくは、対象はヒトである。
【０１７５】
化合物の「治療有効量」とは、対象に投与されたとき、標的疾患を処置するため、または所望の効果をもたらす、すなわちＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために必要とされる薬物の量である、任意の量である。
【０１７６】
例えば、使用される化合物の治療有効量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであり得る。化合物の量は、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量であることが好ましく、最も好ましくは、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。
【０１７７】
本明細書でいう「薬学的に許容されるビヒクル」とは、医薬組成物を製剤化する際に有用であることが当業者に知られている、あらゆる公知の化合物または公知の化合物の組み合わせである。
【０１７８】
一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは固体であり得、組成物は粉末または錠剤の形態であり得る。固体の薬学的に許容されるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、色素、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、色素、コーティング、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質を含んでよい。ビヒクルは、カプセル封入材料であってもよい。粉末において、ビヒクルは、本発明に係る微細化された活性剤（すなわち、第１、第２、及び第３の態様に係る化合物）と混和している微細化された固体である。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに固められ得る。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含有する。好適な固体ビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。別の実施形態では、薬学的ビヒクルはゲルであり得、組成物はクリームなどの形態であり得る。
【０１７９】
しかしながら、薬学的ビヒクルは液体であってもよく、医薬組成物は溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤、及び加圧組成物を調製する際に使用される。本発明に係る化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪など、薬学的に許容される液体ビヒクル中に溶解または懸濁することができる。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性制御剤、安定化剤、または浸透圧制御剤といった他の好適な薬学的添加剤を含有し得る。経口及び非経口投与のための液体ビヒクルの好適な例としては、水（上記の添加物、例えばセルロース誘導体を部分的に含有するもの、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分画ヤシ油及びラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体ビヒクルは、非経口投与のための無菌液体形態の組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
【０１８０】
無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、及び特に皮下の注射によって用いられ得る。本化合物は、無菌水、食塩水、または他の適切な無菌の注射可能媒体を使用して、投与時に溶解または懸濁することができる無菌の固体組成物として調製され得る。
【０１８１】
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質または懸濁化剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な食塩水またはグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）などを含有する無菌の溶液または懸濁液の形態で投与され得る。本発明によって使用される化合物は、液体または固体のいずれかの組成物形態で経口投与することもできる。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、無菌溶液、エマルション、及び懸濁液が挙げられる。
【０１８２】
活性薬成分は、体内で活性原薬に変換される代謝的に不安定な誘導体であるプロドラッグに変換され得ることが、当業者には分かるであろう。本発明の範囲には、インビボで式（Ｉ）の活性薬に変換される代謝的または加水分解的に不安定な部分を含有する式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグも含まれる。プロドラッグが活性原薬に変換されるプロセスは、Ｂｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．，２００３，４，４６１−４８５、及びＨｕｔｔｅｎｅｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．，２０１１，６３，７５０−７７１に記載されているように、エステル加水分解、リン酸エステル加水分解、Ｓ−酸化、Ｎ−酸化、脱アルキル、及び代謝的酸化を含むが、これらに限定されない。かかるプロドラッグ誘導体は、親原薬と比較して改善された溶解性、安定性、もしくは透過性をもたらし得るか、または、原薬が代替的な投与経路によって、例えば静脈内溶液としてより良好に投与されることを可能にし得る。
【０１８３】
本発明の範囲には、インビボで不活性誘導体に変換される代謝的または加水分解的に不安定な部分を含有する式（Ｉ）の化合物であるソフトドラッグまたはアンテドラッグも含まれる。活性原薬が不活性誘導体に変換されるプロセスは、例えばＰｅａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，２００６，３４，１０３５−１０４０、及びＢ．Ｔｅｓｔａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｓｏｆｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，Ｖｏｌｕｍｅ  ５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００７，ｐｐ．１００９−１０４１、及びＢｏｄｏｒ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１９８４，１４，２８−３８に記載されているように、エステル加水分解、Ｓ−酸化、Ｎ−酸化、脱アルキル、及び代謝的酸化を含むが、これらに限定されない。
【０１８４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のコンジュゲートにまで及ぶ。
【０１８５】
したがって、本発明の更なる態様では、式（ＩＶ）のコンジュゲートが提供され、
【化３３】
2020524717.tif 000035
式中、Ｃは、式（Ｉ）の化合物であり、
Ｌ１は、リンカーであり、
Ｔは、標的化部分であり、
ａは、１〜１０の整数である。
【０１８６】
かかるコンジュゲートは、標的化部分を介して、ある特定の細胞型または腫瘍型を特異的に標的とするように設計され得る。標的化部分は、式（Ｉ）の化合物を当該細胞または腫瘍だけに誘導し、ＳＴＩＮＧ活性化因子を細胞特異的な様式で送達する。この標的を定めた送達の原理は、例えばＰｏｌａｋｉｓ，Ｐ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．，２０１６，６８，３−１９に記載されている、ＡＤＣ（抗体−薬物コンジュゲート）技術と密接に関係していることが、当業者には分かるであろう。リンカーは、次いで切断するように設計され、活性化合物は次いで、細胞内に拡散し、ＳＴＩＮＧタンパク質に接触することになる。
【０１８７】
Ｔは、抗体、抗体断片、核酸ベースの分子、炭水化物、ペプチド、または改変されたペプチドを含み得る。
【０１８８】
一実施形態において、Ｔは、抗体または抗体断片を含む。抗体または抗体断片は、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、プラスミノーゲン活性化因子、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）、例えばＣＴＬＡ−４、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経栄養因子、例えばＢＤＮＦ、神経成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、ＥｐＣＡＭ、ＦＬＴ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＳＴＥＡＰ、ＣＥＡ、葉酸受容体、ＣＤ３３／ＣＤ３０／ＣＤ７９／ＣＤ２２受容体、ＳＬＣ３４Ａ２遺伝子産物、メソテリンタンパク質、ＥｐｈＡ２チロシンキナーゼ、Ｍｕｃ１／Ｍｕｃ１６細胞表面抗原、ＡＬＫ、ＡＦＰ、ｂｒｃ−ａｂｌ、カスパーゼ−８、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ１２３、ＣＤＫ４、ｃ−ｋｉｔ、ｃＭＥＴ、ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２、ＥｒｂＢ３／Ｈｅｒ３、ＥｒｂＢ４／Ｈｅｒ４、Ｈｅｒ２、ＯＸ４０、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、Ｒａｓ、Ｒｈｏ、または当業者に公知の任意の他の腫瘍抗原を標的とするように設計され得る。
【０１８９】
本発明は、完全抗体のみならず、対応する全長抗体の抗原結合性断片または領域にまで及ぶ。
【０１９０】
抗体またはその抗原結合性断片は、一価、二価、または多価であり得る。一価抗体は、軽鎖（Ｌ）とジスルフィド架橋によって結合した重鎖（Ｈ）を含む二量体（ＨＬ）である。二価抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋によって結合した２つの二量体を含む四量体（Ｈ２Ｌ２）である。例えば複数の二量体を結合させることにより、多価抗体を産生してもよい。抗体分子の基本構造は、非共有結合性に結合し、ジスルフィド結合によって結合し得る、２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖とからなる。各重鎖及び軽鎖は、約１１０アミノ酸のアミノ末端可変領域を含有し、鎖の残部には定常配列を含有する。可変領域は、抗体分子の抗原結合性部位を形成し、かつ抗原またはその変異体もしくは断片（例えばエピトープ）に対するその特異性を決定する、いくつかの超可変領域、または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。重鎖及び軽鎖のＣＤＲの両側には、ＣＤＲを固定し方向付けるアミノ酸の比較的保存された配列である、フレームワーク領域がある。抗体断片は、二特異性抗体（ＢｓＡｂ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み得る。
【０１９１】
定常領域は、５つの重鎖配列（μ、γ、ζ、α、またはε）のうちの１つと、２つの軽鎖配列（κまたはλ）のうちの１つとからなる。重鎖定常領域配列は、抗体のアイソタイプ及び分子のエフェクター機能を決定する。
【０１９２】
好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、単離または精製される。
【０１９３】
好ましい一実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、ポリクローナル抗体、またはその抗原結合性断片を含む。抗体またはその抗原結合性断片は、ウサギ、マウス、またはラットにおいて生成され得る。
【０１９４】
別の好ましい実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む。好ましくは、抗体は、ヒト抗体である。本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、免疫特異性を呈する特定のヒト抗体において見出されるものと実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体などの抗体を意味し得る。重鎖または軽鎖ＣＤＲと実質的に同じアミノ酸配列は、参照配列と比較すると相当量の配列同一性を呈する。かかる同一性は、明らかに公知であるか、または特定のヒト抗体のアミノ酸配列を現すものとして認識可能である。実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列は、例えば、アミノ酸のわずかな改変または保存的置換を有し得る。
【０１９５】
「ヒトモノクローナル抗体」という用語には、例えば、ファージライブラリ、リンパ球、もしくはハイブリドーマ細胞による産生などの組換え方法によって産生された、実質的または全体的にヒトのＣＤＲアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体が含まれ得る。
【０１９６】
「ヒト化抗体」という用語は、タンパク質配列が、ヒトにおいて天然に産生される抗体との類似性を増加させるように改変されている、非ヒト種（例えばマウスまたはウサギ）由来の抗体を意味し得る。
【０１９７】
抗体は、組換え型抗体であり得る。「組換え型ヒト抗体」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して産生されたヒト抗体を含み得る。
【０１９８】
「抗原結合性領域」という用語は、抗体のうち、その標的抗原またはその変異体もしくは断片に対する特異的結合親和性を有する領域を意味し得る。好ましくは、断片はエピトープである。結合性領域は、超可変ＣＤＲまたはその機能的部分であり得る。ＣＤＲの「機能的部分」という用語は、標的抗原に対する特異的親和性を示すＣＤＲ内の配列を意味し得る。ＣＤＲの機能的部分は、標的抗原またはその断片に特異的に結合するリガンドを含み得る。
【０１９９】
「ＣＤＲ」という用語は、可変重鎖及び軽鎖中の超可変領域を意味し得る。抗体の重鎖及び軽鎖のそれぞれには、１つ、２つ、３つ以上のＣＤＲが存在し得る。通常は、少なくとも３つのＣＤＲが各鎖に存在し、これらが一緒に構成されると、抗原結合性部位、すなわち、抗原が結合するかまたは特異的に反応する三次元結合部位を形成する。しかしながら、いくつかの抗体の重鎖には４つのＣＤＲが存在し得ると推論されている。
【０２００】
ＣＤＲの定義には、互いに対して比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットも含まれる。特定のＣＤＲまたはその機能的部分を包含する正確な残基番号は、ＣＤＲの配列及びサイズによって異なる。当業者であれば、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、どの残基が特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。
【０２０１】
抗体の「機能的断片」という用語は、機能的活性を保持する抗体の一部分を意味し得る。機能的活性は、例えば、抗原結合活性または特異性であり得る。機能的活性はまた、例えば、抗体の定常領域によってもたらされるエフェクター機能であり得る。「機能的断片」という用語は、例えば、プロテアーゼ消化またはヒトモノクローナル抗体の還元によって、そして当業者に公知の組換えＤＮＡ法によって産生された断片を含むことも意図する。ヒトモノクローナル抗体の機能的断片としては、例えば、ＶＬ、ＶＨ、及びＦｄなどの個々の重鎖または軽鎖及びそれらの断片、Ｆｖ、Ｆａｂ、及びＦａｂ’などの一価断片、Ｆ（ａｂ’）２などの二価断片、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ならびにＦｃ断片が挙げられる。
【０２０２】
「ＶＬ断片」という用語は、ＣＤＲを含む軽鎖可変領域の全てまたは一部を含むヒトモノクローナル抗体の軽鎖の断片を意味し得る。ＶＬ断片は、軽鎖定常領域配列を更に含んでよい。
【０２０３】
「ＶＨ断片」という用語は、ＣＤＲを含む重鎖可変領域の全てまたは一部を含むヒトモノクローナル抗体の重鎖の断片を意味し得る。
【０２０４】
「Ｆｄ断片」という用語は、第１の重鎖定常領域に結合した重鎖可変領域、すなわちＶＨ及びＣＨ−１を意味し得る。「Ｆｄ断片」は、軽鎖、または重鎖の第２及び第３の定常領域を含まない。
【０２０５】
「Ｆｖ断片」という用語は、重鎖及び軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み、重鎖及び軽鎖の定常領域が存在しない、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。重鎖及び軽鎖の可変領域は、例えば、ＣＤＲを含む。例えば、Ｆｖ断片は、重鎖及び軽鎖の両方の約１１０アミノ酸からなるアミノ末端可変領域の全てまたは一部を含む。
【０２０６】
「Ｆａｂ断片」という用語は、Ｆｖ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ断片は、可変領域、ならびに重鎖及び軽鎖の第１の定常ドメインの全てまたは一部を含む。したがって、Ｆａｂ断片は、例えば、重鎖及び軽鎖の約１１０〜約２２０のアミノ酸残基を更に含む。
【０２０７】
「Ｆａｂ’断片」という用語は、Ｆａｂ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ’断片は、軽鎖の全て、重鎖の可変領域の全て、ならびに重鎖の第１及び第２の定常ドメインの全てまたは一部を含む。例えば、Ｆａｂ’断片は、重鎖のアミノ酸残基２２０〜３３０の一部または全てを更に含み得る。
【０２０８】
「Ｆ（ａｂ’）２断片」という用語は、ヒトモノクローナル抗体の二価抗原結合性断片を意味し得る。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、２つの重鎖及び２つの軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み、２つの重鎖及び２つの軽鎖の第１の定常ドメインの全てまたは一部を更に含み得る。
【０２０９】
「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」という用語は、短いリンカーペプチドで接続された重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）の融合物を意味し得る。
【０２１０】
「二特異性抗体（ＢｓＡｂ）」という用語は、より短い結合ペプチドによって互いに結合した２つのｓｃＦｖを含む二特異性抗体を意味し得る。
【０２１１】
当業者には、抗体の断片の正確な境界は、断片が機能的活性を維持する限り重要でないことが公知である。周知の組換え方法を使用すれば、当業者は、特定の用途に所望される任意のエンドポイントを用いて、機能的断片を発現するようにポリヌクレオチド配列を工学操作することができる。抗体の機能的断片は、ヒト抗体と実質的に同じ重鎖及び軽鎖可変領域を有する断片を含むか、またはそれからなってよい。
【０２１２】
その抗原結合性断片は、ＶＨ、ＶＬ、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｃ断片からなる群から選択される断片のうちのいずれかを含むか、またはそれからなってよい。
【０２１３】
その抗原結合性断片は、ヒト抗体のＶＬの抗原結合性領域配列のうちのいずれか１つ、ＶＨの抗原結合性領域配列のうちのいずれか１つ、またはＶＬ及びＶＨの抗原結合性領域の組み合わせを含むか、またはそれからなってよい。ＶＨ及びＶＬの抗原結合性領域配列の適切な数及び組み合わせは、所望の親和性及び特異性ならびに抗原結合性断片の意図される用途に応じて、当業者によって決定され得る。抗体の機能的断片または抗原結合性断片は、当業者に周知の方法を使用して容易に産生及び単離され得る。かかる方法としては、例えば、タンパク質分解方法、組換え方法、及び化学合成が挙げられる。機能的断片の単離のためのタンパク質分解方法は、出発物質としてヒト抗体を使用することを含む。ヒト免疫グロブリンのタンパク質分解に好適な酵素は、例えば、パパイン及びペプシンを含み得る。適切な酵素は、例えば、一価断片または二価断片のいずれが必要とされるかに応じて、当業者によって容易に選択され得る。例えば、パパイン切断は、抗原に結合する２つの一価Ｆａｂ’断片、及びＦｃ断片をもたらす。ペプシン切断は、例えば、二価Ｆ（ａｂ’）断片をもたらす。本発明のＦ（ａｂ’）２断片は、２つの一価Ｆａｂ’断片を産生するように、例えば、ＤＴＴまたは２−メルカプトエタノールを使用して、更に還元され得る。
【０２１４】
タンパク質分解によって産生された抗体の機能的断片または抗原結合性断片は、親和性クロマトグラフィ及びカラムクロマトグラフィの手順によって精製され得る。例えば、未消化の抗体及びＦｃ断片は、プロテインＡへの結合によって除去され得る。更に、機能的断片は、例えば、イオン交換及びゲル濾過クロマトグラフィを使用して、それらの電荷及びサイズによって精製され得る。かかる方法は、当業者に周知である。
【０２１５】
抗体またはその抗原結合性断片は、組換え方法論によって産生されてもよい。好ましくは、抗体の重鎖及び軽鎖のうち所望の領域をコードするポリヌクレオチドを最初に単離する。かかる領域は、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み得る。好ましくは、かかる領域は特に、重鎖及び軽鎖の抗原結合性領域、好ましくは抗原結合性部位、最も好ましくはＣＤＲを含み得る。
【０２１６】
本発明に係る抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドは、当業者に公知の方法を使用して産生され得る。抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で公知のオリゴヌクレオチド合成方法によって直接合成されてもよい。代替的に、より小さな断片を合成し、当技術分野で公知の組換え方法を使用して連結させて、より大きな機能的断片を形成してもよい。
【０２１７】
本明細書において使用される場合、「免疫特異性」という用語は、結合性領域が、標的抗原またはその変異体もしくは断片と特異的に結合することにより、それと免疫反応を起こすことができることを意味し得る。抗体またはその抗原結合性断片は、およそ１０−５〜１０−１３Ｍ−１、好ましくは１０−６〜１０−９Ｍ−１、更により好ましくは１０−１０〜１０−１２Ｍ−１の親和性定数で、抗原と選択的に相互作用することができる。
【０２１８】
「免疫反応を起こす」という用語は、結合性領域が、配列番号３またはそのエピトープと結合すると免疫応答を誘発することができることを意味し得る。
【０２１９】
「エピトープ」という用語は、抗原のうち、抗体またはその抗原結合性断片の結合性領域を誘発し、それと組み合わさる能力を有する、任意の領域を意味し得る。
【０２２０】
一実施形態において、Ｔは、核酸ベースの分子を含む。核酸塩基分子は、アプタマーであり得る。核酸ベースの分子は、ＣＤ３３／ＣＤ３４もしくはＰＳＭＡ腫瘍抗原、または、例えば、Ｏｒａｖａ，Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１０，１７９８，２１９０−２２００に記載されているような、当業者に公知の任意の他の腫瘍抗原を標的とし得る。
【０２２１】
アプタマーとは、特異的な配列依存性形状をとり、アプタマーとリガンドとの間の鍵と鍵穴の嵌合（ｌｏｃｋ−ａｎｄ−ｋｅｙ  ｆｉｔ）に基づいて特異的な標的リガンドに結合する、核酸またはペプチド分子である。典型的には、アプタマーは、一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡ分子（ｓｓＤＮＡまたはｄｓＤＮＡ）、または一本鎖ＲＮＡ分子（ｓｓＲＮＡ）のいずれかを含み得る。ペプチドアプタマーは、両末端においてタンパク質の足場に結合した短い可変ペプチドドメインからなる。アプタマーは、核酸標的及び非核酸標的の両方に結合するように使用され得る。
【０２２２】
好適なアプタマーは、ランダム配列プールから選択することができ、ここから、選択された抗原に高い親和性で結合する特異的なアプタマーが特定され得る。所望の特異性を有するアプタマーの産生及び選択のための方法は、当業者に周知であり、ＳＥＬＥＸ（試験管内進化法）プロセスを含む。簡潔に述べると、オリゴヌクレオチドの大きなライブラリを生成し、インビトロ選択と、後続のポリメラーゼ連鎖反応による増幅との反復性プロセスにより、大量の機能的核酸の単離を可能にする。アプタマーを産生するための好ましい方法論としては、ＷＯ２００４／０４２０８３に開示されているものが挙げられる。
【０２２３】
代替的な実施形態では、Ｔは、ペプチドまたは改変されたペプチドを含む。ペプチドまたは改変されたペプチドは、Ｍｏｕｓａｖｉｚａｄｅｈ，Ａ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ．，２０１７，１５８，５０７−５１７に記載されているような、ＲＧＤ配列モチーフを含み得る。
【０２２４】
Ｌ１は、カーボネート、カルバメート、エステル、アミド、尿素、及び／またはラクタム官能基を含み得る（Ｂｅｃｋ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，２０１７，１６，３１５−３３７）。当該リンカーは、細胞及び体循環における分解に対して抵抗性のある「安定な」リンカーか、あるいは、ｐＨの変化またはエステル加水分解もしくはアミド加水分解などの代謝プロセスであり得る定義された誘発事象の後に細胞及び／または体循環において分解するように設計されている、「条件的に不安定な」リンカーのいずれかとして、当業者に知られるであろう。ジペプチド、例えば、臨床的な先例のあるＡＤＣブレンツキシマブベドチンに含有されるバリン−シトルリンジペプチド部分のペプチダーゼ切断、またはゲムツズマブオゾガマイシン中の不安定なヒドラゾン部分の加水分解など、特定の加水分解プロセスが説明されている。切断不可能なリンカーとしては、臨床的な先例のあるＡＤＣトラスツズマブエムタンシンに含有されるものが挙げられる。
【０２２５】
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。
【０２２６】
Ｌ１は、炭素原子またはヘテロ原子の長く伸びた鎖、例えば、直鎖状もしくは分枝状のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、場合により置換されているアミノ酸の天然もしくは非天然配列、または直鎖状もしくは分枝状の場合により置換されているアルキル鎖を含み得る。リンカーは、場合により置換されている骨格、ならびに炭素原子及び／またはヘテロ原子の骨格を含むものと見なされ得る。骨格は、２〜１００個の原子、より好ましくは１０〜８０個の原子、または２０〜６０個の原子からなり得る。骨格原子は、骨格内の１つ以上の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び／または場合により置換されている３〜８員複素環を定義し得る。骨格原子は、炭素原子、窒素原子、及び／または酸素原子からなり得る。骨格原子は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、及び／または場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。Ｌ１は、ＳＴＩＮＧ調節因子が共有結合を介して標的化部分と化学的に組み合わさることを可能にする官能基ハンドルを含有してもよい。例えばチオール基、またはシステイン残基が、マレイミド基を介してリンカーまたはスペーサー基に結合してもよい。代替的なコンジュゲーション化学としては、サクシニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、β−ラクタムアミド、イソシアネート、及びイソチオシアネートなどのリジン反応基、アルキン及び歪みアルキンなどのアジド反応基、マレイミド、α−ハロアセトアミド、ピリジルジスルフィド、及びビニルスルホキシドなどのシステイン反応基、ならびにヒドロキシルアミン、ヒドラジン、及びアシルヒドラジドなどのケトン反応基が挙げられる。
【０２２７】
リンカーは、Ｃ原子、Ｏ原子、Ｎ原子、またはＳ原子を介して式（Ｉ）の化合物に結合していてよく、以下のものを含むがこれらに限定されない基で官能化され得る。
【化３４】
2020524717.tif 000036
【０２２８】
リンカーは、切断可能、切断不可能、親水性、または疎水性であり得る。切断可能なリンカーは、酵素に対して感受性があってよく、プロテアーゼなどの酵素によって切断され得る。例えば、切断可能なリンカーは、バリン−シトルリンリンカーまたはバリン−アラニンリンカーであり得る。例えば、次のものである。
【化３５】
2020524717.tif 000037
【０２２９】
切断不可能なリンカーは、プロテアーゼ非感受性であり得る。
【０２３０】
Ｌ１は、アルキル鎖（例えばｎ−ヘキシル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル）、ヘテロ原子含有鎖（例えばエチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシオキシ、エチレンジオキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、アミノ酸（グリシニル（ｇｙｃｉｎｙｌ）、アラニル、アミノプロパン酸、アミノブタン酸、アミノペンタン酸、アミノヘキサン酸）、及びペプチド単位を含み得る。
【０２３１】
本発明者らは、本発明の化合物が、コンジュゲート分子をもたらすように、種々のリンカー及びスペーサーによって、様々な位置で官能化され得ることを見出した。当該リンカーは、加水分解性事象の際に、例えば、アミド加水分解、ペプチド加水分解、またはカルバメート加水分解後に、親ＳＴＩＮＧ調節因子を放出するように設計されている、自己犠牲基（例えばｐ−アミノベンジルエーテルもしくはアミン及び／またはバリン−シトルリン単位）を含み得る。本発明の範囲はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子によって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で優位を占める原子質量または質量数とは異なる、薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物の全てを含む。
【０２３２】
本発明の化合物に包含するのに好適な同位体の例としては、水素同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リン同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。
【０２３３】
ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の低減をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０２３４】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または、前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、付随する実施例及び調製物に記載されるものに類似したプロセスによって調製され得る。
【０２３５】
本発明の更なる態様によれば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化３６】
2020524717.tif 000038
式中、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ｎ、Ｚ、Ｑ、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が、第１の態様に定義された通りであり、
Ｒが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
【０２３６】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物を合成するために使用されることは理解されよう。
【０２３７】
好ましくは、Ｘは、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、またはＳである。
【０２３８】
ＸがＣＲ９Ｒ１０である場合、Ｒ９及びＲ１０は、好ましくは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣＮである。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣＮである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、メチルである。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つは、メチルであり、他方は、水素またはメチルである。好ましい一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、水素であり、好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の両方が、水素である。
【０２３９】
好ましくは、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２４０】
好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＣＲ４Ｒ５である。より好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。
【０２４１】
好ましくは、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【０２４２】
好ましくは、Ｒ６は、場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールである。より好ましくは、Ｒ６は、置換されたフェニルである。更により好ましくは、Ｒ６は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ６は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルである。好ましくは、該または各ハロゲンは、塩素またはフッ素である。
【０２４３】
好ましくは、Ｒは、Ｈまたはメチル、エチル、ベンジル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくは、Ｒは、Ｈまたはメチルである。
【０２４４】
式（ＩＩ）の化合物は、以下から選択され得る。
【化３７】
2020524717.tif 000039
【化３８】
2020524717.tif 000040
【０２４５】
好ましくは、Ｙは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキル、最も好ましくは−ＣＨ２−である。
【０２４６】
好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。
【０２４７】
好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ８は、１〜５つの置換基で置換された単環式もしくは二環式のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５〜１０員ヘテロアリールであり、該または各置換基は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、及びアジドからなるリストから選択される。より好ましくは、Ｒ８は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールであり得る。
【０２４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下から選択され得る。
【化３９】
2020524717.tif 000041
【化４０】
2020524717.tif 000042
【化４１】
2020524717.tif 000043
【０２４９】
本開示は、式（Ｖ）の化合物
【化４２】
2020524717.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニル、
【化４３】
2020524717.tif 000045
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化４４】
2020524717.tif 000046
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型についても記載する。
【０２５０】
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員ヘテロアリールではない。場合により、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリールではない。
【０２５１】
本開示は、式（ＶＩ）の化合物
【化４５】
2020524717.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＣＯＮＨ−であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３〜８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５〜Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５〜１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化４６】
2020524717.tif 000048
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化４７】
2020524717.tif 000049
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニル、非置換のチオフェニル、非置換のピリジニル、非置換のフラニル、非置換のテトラヒドロフラニル、
【化４８】
2020524717.tif 000050
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化４９】
2020524717.tif 000051
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化５０】
2020524717.tif 000052
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５１】
2020524717.tif 000053
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニルである場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、非置換のフェニル、
【化５２】
2020524717.tif 000054
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５３】
2020524717.tif 000055
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５４】
2020524717.tif 000056
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５５】
2020524717.tif 000057
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、
【化５６】
2020524717.tif 000058
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化５７】
2020524717.tif 000059
である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルまたは
【化５８】
2020524717.tif 000060
ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが−ＣＨ２−であり、Ｙが
【化５９】
2020524717.tif 000061
であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
【化６０】
2020524717.tif 000062
である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型についても記載する。
【０２５２】
本明細書（あらゆる添付の特許請求の範囲及び要約を含む）に記載される全ての特徴、及び／または開示されるあらゆる方法もしくはプロセスのステップの全ては、かかる特徴及び／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで、上記態様のいずれかと組み合わされてよい。
【０２５３】
本発明の理解を助けるため、かつその実施形態が実施され得ることを示すために、例として、ここで添付の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【０２５４】
【図１】１０００  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｐｒｏｊｅｃｔデータベースに由来するヒトＳＴＩＮＧの主要な多型の対立遺伝子頻度を示す図である。
【図２】本発明の化合物またはビヒクル対照（ＶＣ）と組み合わせ、リン酸化されたＳＴＩＮＧ（ｐＳＴＩＮＧ）、リン酸化されたＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）、アクチン、全ＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＮＧ）、及びＩＲＦ３に対して特異的な抗体と共にインキュベートした、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質のウェスタンブロットである。
【図３】無刺激対照（無刺激）と比較した、本発明の化合物で刺激したヒトＰＢＭＣのＥＬＩＳＡアッセイによって測定された、サイトカインの結果を示す図である。
【図４】本発明の化合物またはＶＣを腫瘍内に投薬したマウスにおける、時間（日数）に対する腫瘍成長を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０２５５】
一般的スキーム
一般的スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、以下に示すように、アミド結合形成反応を使用し、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【化６１】
2020524717.tif 000063
【０２５６】
典型的な条件は、好適な有機塩基及び好適なカップリング剤を使用した、式（ＩＩ）の化合物のカルボン酸の活性化を用いる。好ましいカップリング剤は、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＢＯＰのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な有機溶媒中のＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのいずれかを含む。反応物は、室温で振盪または撹拌され得る。
【０２５７】
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、または当業者によって合成されてもよい。特に、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法は、一般的スキーム２〜４（以下）に記載されている。
【０２５８】
一般的スキーム２
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のエステル（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、加水分解反応によって合成され得る。
【化６２】
2020524717.tif 000064
【０２５９】
式（ＩＶ）の化合物を好適なアルカリまたは塩基と反応させると、これに加水分解を起こさせ、式（ＩＩ）の化合物をもたらすことができる。好適なアルカリまたは塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫ２ＣＯ３であり得、この反応は、水溶液中で行なってよい。
【０２６０】
一般的スキーム３
代替的に、式（ＩＩ）の化合物は、以下の一般的スキームに示すように、式（Ｖ）のハライドから得ることができる。
【化６３】
2020524717.tif 000065
【０２６１】
まず、式（Ｖ）の化合物にシアノ化反応を起こさせて、式（ＶＩ）の化合物をもたらす。これは、好適な触媒を含む高温の極性溶媒中のＣｕＣＮまたはＺｎＣＮ２を使用して行なってよい。極性溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮであり得、触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）であり得る。
【０２６２】
次いで、式（ＶＩ）の化合物に加水分解を起こさせると、式（ＩＩ）の化合物がもたらされ得る。特に、式（ＩＩ）の化合物は、高温にて、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨなどのアルカリと、ＨＣｌなどの酸との水溶液を使用することで、加水分解し得る。
【０２６３】
一般的スキーム４
更なる代替的なプロセスでは、以下に示すように、式（Ｖ）の化合物に直接カルボニル化反応を起こさせて、式（ＩＩ）の化合物を生成してもよい。
【化６４】
2020524717.tif 000066
【０２６４】
この反応は、適切な極性溶媒中の好適な触媒の存在下でＣＯガスを使用して行なってよい。触媒は、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｉｒ、またはＦｅ触媒であり得、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮであり得、この反応は、水またはアルコールなどの好適な求核剤の存在下で行なわれる（対応するエステルを調製するため）。
【０２６５】
一般的スキーム５
式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｇは、場合により置換されているアルキルアリール（ｈｅｔ）、アルキル、アリール（ｈｅｔ）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルハライド、トリフレート、またはトシレートなどの脱離基である）とのアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を介して、当業者によって合成され得る。
【化６５】
2020524717.tif 000067
【０２６６】
一般的スキーム６
代替的に、式（ＩＸ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、５ステップのプロセスにおいて調製され得る。
【化６６】
2020524717.tif 000068
【０２６７】
まず、式（ＸＩＶ）の化合物に、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）との求核置換反応を起こさせて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。核形成置換反応は、ＤＢＵ、ＮａＨ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫＨＣＯ３などの穏和な塩基の存在下で行なってよい。使用される溶媒は、１，４−ジオキサン、アセトン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、またはＤＭＦであり得る。
【０２６８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物のニトロ基は、次いで、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはＴＨＦなどの好適な溶媒中で、Ｆｅ／ＡｃＯＨ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＮＨ４Ｃｌ、Ｚｎ／ＨＣＯＯＮＨ４、ＳｎＣｌ２／ＨＣｌまたはＰｄ／Ｃ／Ｈ２などの還元剤を使用することにより、アミノ基に還元され得る。結果として得られるアミノ化合物にインサイツ環化を起こさせると、式（ＸＩＩ）の化合物の形成がもたらされる。
【０２６９】
次いで、式（ＸＩＩ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＩ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（Ｘ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＩＸ）の化合物がもたらされ得る。
【０２７０】
式（ＩＸ）の化合物は、ＱがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２７１】
一般的スキーム７
代替的に、式（ＸＶ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、５ステップのプロセスにおいて調製され得る。
【化６７】
2020524717.tif 000069
【０２７２】
まず、式（ＸＩＩ）の化合物のカルボニル基を還元して、対応するメチレン基にすると、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。これは、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で、ボラン−ＴＨＦまたはボラン−ＤＭＳＯなどの好適な還元剤を使用することにより達成することができる。
【０２７３】
次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＶＩＩ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（ＸＶＩ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＶ）の化合物がもたらされ得る。
【０２７４】
式（ＩＸ）の化合物は、ＱがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２７５】
一般的スキーム８
式（ＸＩＸ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、６ステップのプロセスにおいて調製され得る。
【化６８】
2020524717.tif 000070
【０２７６】
まず、Ｈｅｃｋアルケニル化反応を介して、式（ＸＸＶ）の化合物を活性オレフィン含有化合物と反応させると、式（ＸＸＩＶ）の化合物がもたらされ得る。この反応は、好適な溶媒中の好適な遷移金属触媒及び好適な塩基を使用して、高温において、封管内で行なわれる。遷移金属触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）またはアタフォース（Ａｔａｐｈｏｓｅ）などのパラジウム触媒であり得、塩基は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡであり得、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮであり得る。
【０２７７】
次いで、水素ガスを用いた水素化反応及び好適な溶媒中の好適な触媒を使用して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を還元させると、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。触媒は、パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｓｅｄ  ｃｈａｒｃｏａｌ）であり得、溶媒は、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨであり得る。
【０２７８】
次いで、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に環化反応を起こさせると、式（ＸＸＩＩ）の化合物がもたらされ得る。この反応は、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な溶媒中で、高温において、酸性媒体中で行なってよい。
【０２７９】
次いで、式（ＸＸＩＩ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＸＩ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（ＸＸ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＩＸ）の化合物がもたらされ得る。
【０２８０】
ｍが０である場合、式（ＸＩＸ）の化合物は、ＸがＣＨ２であり、ＺがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物であり、ｍが１である場合、式（ＸＩＸ）の化合物は、ＸがＣＨ２であり、１つのＺがＣＨ２であり、他方が請求項１において定義される基のうちのいずれか１つであり得る、式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２８１】
一般的スキーム９
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、５ステップのプロセスにおいて調製され得る。
【化６９】
2020524717.tif 000071
【０２８２】
まず、式（ＸＸＸＩ）の化合物にアミド形成を起こさせると、式（ＸＸＸ）の化合物がもたらされ得る。使用される条件は、一般的スキーム５において説明したものと同様であり得る。
【０２８３】
次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を環化させると、式（ＸＸＩＸ）の化合物がもたらされ得る。例えば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ環化反応が使用され得る。この反応は、好適なルイス酸試薬を、高温かつ好適な溶媒中で使用する。ルイス酸試薬は、ＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３であり得、溶媒は、ＭｅＣＮ、トルエン、ＥＤＣ、またはＭｅＯＡｃであり得る。代替的に、ＴｆＯＨなどのブレンステッド酸を使用して、式（ＸＸＸ）の化合物を環化させることもできる。
【０２８４】
次いで、式（ＸＸＩＸ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＶＩ）の化合物がもたらされ得る。
【０２８５】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、ＸがＲ９Ｒ１０であり、ＱがＣ＝Ｏであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２８６】
一般的スキーム１０
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ−ブチルである）から、４ステップまたは５ステップのプロセスにおいて調製され得る。
【化７０】
2020524717.tif 000072
【０２８７】
式（ＸＸＸＶ）の化合物を好適な塩基及び好適な求電子剤と反応させると、アルキル化反応が起こり、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物がもたらされる。塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＫＨＣＯ３などの穏和な塩基であっても、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳなどのより強い塩基であってもよい。求電子剤は、Ｒ９−Ｇ及び／またはＲ１０−Ｇであり得、ここでＧは、好適な脱離基である。このプロセスは、上に示したステップ（ｘｉ）及び（ｘｉｉ）に類似した連続的アルキル化反応、またはステップ（ｘｉｉ）に類似した二重アルキル化を含み得る。
【０２８８】
次いで、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせ、次いで、結果として生じる化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物がもたらされ得る。
【０２８９】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、ＱがＣ＝Ｏであり、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２９０】
一般的スキーム１１
式（ＸＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、またはＥＤＣなどの溶媒中の、ｍＣＰＢＡ、過酸化水素、または酸素などの好適な酸化剤を用いた、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物のＳ−酸化によって合成され得る。
【化７１】
2020524717.tif 000073
【０２９１】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＸがＳＯである式（Ｉ）の化合物であり、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、ＸがＳＯ２である式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
【０２９２】
一般合成手順
一般的手順１
【化７２】
2020524717.tif 000074
ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な溶媒（１０ｍＬ）にカルボン酸（ＩＩ）（１．２７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、アミン（ＩＩＩ）（１．２当量）と、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、またはＨＢＴＵなどのカップリング試薬（１．５当量）とを添加し、その後、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（２．０当量）を溶液に滴加し、この混合物を室温で２〜３時間撹拌させた。ＵＰＬＣまたはＴＬＣが反応の完了を示したとき、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて希ＨＣｌ水溶液、そして最後にブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、式（Ｉ）の化合物（７０〜８０％収率）を淡黄色固体として得た。式（Ｉ）のアミドは全て、同様の手順に従って合成することができる。
【０２９３】
以下の方法のうちの１つに従い、ライブラリまたはアレイ技術を使用して、式（Ｉ）の化合物も並行して調製した。
【０２９４】
ライブラリの一般的手順１
方法１
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）にカルボン酸（０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を含む撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴ３Ｐ（０．２５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、５分間撹拌した。対応するアミン（１．５当量）を添加し、全体を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２９５】
方法２
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）にカルボン酸（０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０９ｍｍｏｌ、２．５当量）及び対応するアミン（１．５当量）、続いてＨＡＴＵ（０．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２９６】
方法３
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）にカルボン酸（０．０８４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０９ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＨＯＢＴ（０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１６７ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて対応するアミン（１．５当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２９７】
一般的な精製及び分析の方法
最終化合物は全て、Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈまたは分取ＨＰＬＣのいずれかの精製によって精製し、以下の条件のうちの１つによるＵＰＬＣまたはＬＣＭＳによって、純度及び生成物の同一性を分析した。
【０２９８】
分取ＨＰＬＣ
ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）のいずれかを使用し、１６．０〜５０．０ｍＬ／分の流量を用い、周囲温度から５０℃の間で操作した、Ｗａｔｅｒｓの自動精製機器において、分取ＨＰＬＣを行なった。
【０２９９】
移動相１：Ａ＝２０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相の初期組成は８０％のＡ及び２０％のＢ、次いで３分後に６０％のＡ及び４０％のＢ、次いで２０分後に３０％のＡ及び７０％のＢ、次いで２１分後に５％のＡ及び９５％のＢにし、カラム洗浄のために１分間この組成に保ち、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
【０３００】
移動相２：Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相の初期組成は９０％のＡ及び１０％のＢ、次いで２分後に７０％のＡ及び３０％のＢ、次いで２０分後に２０％のＡ及び８０％のＢ、次いで２１分後に５％のＡ及び９５％のＢにし、カラム洗浄のために１分間この組成に保ち、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
【０３０１】
ＬＣＭＳ方法
一般的な５分間の方法：周囲温度及び１．２ｍＬ／分の流量で操作したＺｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：１．５分間で９０％のＡ及び１０％のＢから７０％のＡ及び３０のＢ、次いで３．０分間で１０％のＡ及び９０％のＢにし、１．０分間この組成に保ち、最後に２．０分間にわたって初期組成に戻す。
【０３０２】
ＵＰＬＣ方法
周囲温度及び１．５ｍｌ／分の流量で、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用し、Ｗａｔｅｒｓの自動精製機器においてＵＰＬＣを行なった。移動相１：Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む９０：１０アセトニトリル／水；勾配プロファイルは、２分間で９５％のＡ及び５％のＢから６５％のＡ及び３５％のＢ、次いで３．０分間で１０％のＡ及び９０％のＢにし、４．０分間この組成に保ち、最後に５．０分間にわたって初期組成に戻す。
【０３０３】
移動相２：Ａ＝０．０５％のギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイルは、１分間にわたって９８％のＡ及び２％のＢ、次いで１分間にわたって９０％のＡ及び１０％のＢ、次いで２分間にわたって２％のＡ及び９８％のＢにし、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
【０３０４】
一般的手順２
【化７３】
2020524717.tif 000075
ＭｅＯＨまたはＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物にエステル（ＩＶ）（１．４９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ（２．０当量）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で２〜１６時間撹拌した。ＴＬＣがエステル（ＩＶ）の完全な消費を示し次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣をエーテルで洗浄した。この残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜４に酸性化すると、沈殿物の形成がもたらされ、これを濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下にて５０〜６０℃で乾燥させて、所望の式（ＩＩ）のカルボン酸（７０〜８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
【０３０５】
一般的手順３
【化７４】
2020524717.tif 000076
選択肢１
ＤＭＦまたはＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、またはＮａＨ（２．０当量）を添加した。ＮａＯＨを使用した場合は、相間移動触媒としてＴＢＡＢ（０．１当量）も添加し、続いて式（ＶＩＩ）の化合物（１．５当量）を添加し、混合物を室温で０．５〜１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＩＶ）の化合物（８０〜９０％収率）を無色油状物として得た。
【０３０６】
選択肢２
代替的に、ＤＣＭまたはＭｅＣＮまたはＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（２．７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加し、続いて、式（ＶＩＩ）の化合物（１．５当量）を添加し、全体を室温で０．５〜１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＩＶ）の化合物（８０〜９０％収率）を無色油状物として得た。
【０３０７】
以下の方法のうちの１つに従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物の対応するアミドバージョンから出発するライブラリまたはアレイ技術を使用する、一般的手順３の改変形態を使用して、式（Ｉ）の化合物を並行して調製した。
【０３０８】
ライブラリの一般的手順２
方法１
ＥＤＣ（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）にラクタム（０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌懸濁液に、ＮａＯＨ（２．０当量、１．５ｍＬの水に溶解させたもの）及びＴＢＡＢ（５ｍｇ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、対応するアリールハライド（１．５当量）をこれに添加した。反応混合物を室温で３〜４時間にわたって更に撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３０９】
方法２
ＤＭＦ（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）にラクタム（０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）を室温で添加した。１０〜１５分間の撹拌の後、対応するアリールハライド（１．５当量）を添加し、全体を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３１０】
一般的手順４
【化７５】
2020524717.tif 000077
１，４−ジオキサン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、またはＴＨＦなどの好適な溶媒（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＩＶ）の化合物（５０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び適切な求核剤（ＸＩ）（１．２５当量）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ、ＤＢＵ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基（１．５当量）を氷浴で冷却しながら滴加または少量に分けて添加し、０〜２５℃で１〜１６時間撹拌させた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応が完了したら、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。式（ＸＩＩＩ）の粗化合物（６０〜９５％収率）が黄色固体として得られ、これは、更に精製せずに次のステップで直接使用するのに十分に純粋であった。
【０３１１】
一般的手順５
【化７６】
2020524717.tif 000078
ＡｃＯＨまたはＨＣｌ水溶液などの好適な酸（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＩＩＩ）の化合物（４６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、鉄粉または亜鉛粉（４．０当量）を室温で添加した。この反応混合物を７５〜８５℃で２〜５時間撹拌した。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって反応を監視し、反応が完了したら室温に冷まし、１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、次いで１〜２時間撹拌した。白色沈殿物を濾過して除き、過剰量の水で洗浄した。得られた残渣を、５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ中に再溶解させ、セライト床で濾過した。この濾液を減圧下で蒸発させて、式（ＸＩＩ）の化合物（８０〜９５％収率）を白色固体として得た。これは、次のステップに進めるのに十分に純粋であった。
【０３１２】
一般的手順６
【化７７】
2020524717.tif 000079
ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒にエステル（ＸＩＩ）（２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ボラン−ＴＨＦまたはボラン−ＤＭＳＯ（５．０当量；１Ｍ溶液）を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温で１２〜１６時間撹拌させた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了次第、氷冷しながら適切な量のＭｅＯＨを滴加することにより、反応物をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、粗生成物（ＸＶＩＩＩ）（８５〜９６％収率）がもたらされ、これを更に精製せずに使用した。
【０３１３】
一般的手順７
【化７８】
2020524717.tif 000080
ＤＭＦ、ＮＭＰ、またはＤＭＡなどの好適な無水溶媒（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＶ）の化合物（８．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、室温において、封管反応容器内で、オレフィン誘導体（３．８当量）及びＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの塩基を添加し、結果として生じた反応混合物を、５〜１０分間この溶液にＮ２ガスを通気することによって脱気した。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの金属触媒（０．０３当量）を添加し、この溶液を５〜１０分間にわたって更に脱気した。次いで管を密封し、１３０〜１４０℃で１０〜１６時間にわたって加熱した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣにより監視した）、反応混合物を小さなセライトパッドで濾過し、次いでＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。この濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、式（ＸＸＩＶ）の化合物（２０〜５０％収率）を得た。
【０３１４】
一般的手順８
【化７９】
2020524717.tif 000081
好適な溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＡｃ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＶ）の化合物（２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、適切な量のＰｄ−Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を、Ｎ２ガス雰囲気下で０〜２５℃において添加した。結果として生じた反応混合物を、Ｈ２ガスバルーン圧下で２〜４時間にわたって室温で撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣにより監視した）、反応混合物をＮ２ガス雰囲気下にてセライト床で濾過した。この濾液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、還元されたアルカン誘導体（ＸＸＩＩＩ）（８０〜８５％収率）を得た。
【０３１５】
一般的手順９
【化８０】
2020524717.tif 000082
トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ギ酸（１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を１〜１２時間にわたって加熱還流した（１００〜１１５℃）。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮させて残渣を得て、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、環化した式（ＸＸＩＩ）の化合物を６０〜７０％収率で得た。
【０３１６】
一般的手順１０
【化８１】
2020524717.tif 000083
不活性雰囲気下で、ＥＤＣまたはＭｅＣＮなどの好適な溶媒に式（ＸＸＸ）の化合物（０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、無水ＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３（４．０当量）を少量に分けて添加し、全体を還流温度で１〜２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ／ＬＣＭＳ）、反応混合物をＥＤＣで希釈し、希ＨＣｌ、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の式（ＸＸＩＸ）の化合物（５０〜５５％収率）を褐色固体として得た。
【０３１７】
一般的手順１１
【化８２】
2020524717.tif 000084
−６５〜−７８℃のＤＭＦまたはＴＨＦ（１５０ｍＬ）に式（ＸＸＸＶ）の化合物（２６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、またはＮａＨなどの好適な塩基（１．０当量）を滴加し、この混合物を１５〜３０分間撹拌させた。好適なアルキ（ａｌｋｙ）／アリール（ｈｅｔ）ハライド（Ｒ９−Ｌ−Ｇ）（１．０当量）を同じ温度で添加した。全体を０〜−１０℃で０．５〜１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応の完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物を減圧下で蒸発させて粗残渣を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（２５〜３０％収率）を淡橙色から薄桃色の固体として得た。
【０３１８】
一般的手順１２
【化８３】
2020524717.tif 000085
−６５〜−７８℃のＤＭＦまたはＴＨＦ（１５０ｍＬ）に（ＸＸＸＩＶ）（２６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、またはＮａＨなどの好適な塩基（１．０当量）を滴加し、全体を１５〜３０分間撹拌させ、次いで、好適なアルキ／アリール（ｈｅｔ）ハライド（Ｒ１０−Ｌ−Ｇ）（１．０当量）を同じ温度で添加した。全体を０〜−１０℃で０．５〜１時間撹拌させた。反応の完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥した有機物を減圧下で蒸発させて粗残渣を得て、これを、３５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物（６５〜７０％収率）を淡橙色から薄桃色の固体として得た。
【０３１９】
一般的手順１３
【化８４】
2020524717.tif 000086
ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、またはＥＤＣなどの好適な溶媒（２ｍＬ）に式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（１．０当量）を含む撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．０〜３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で２〜１６時間にわたって更に撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を更なる溶媒で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、スルホキシド（ＸＸＸＶＩＩ）及びスルホン（ＸＸＸＶＩ）をオフホワイトの固体として得た。
【実施例】
【０３２０】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提唱される構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）を使用し、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲの場合）及びトリクロロ−フルオロ−メタンから高磁場（１９Ｆ  ＮＭＲの場合）を百万分率（ｐｐｍ）で示す。一般的な溶媒については、以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）、ｄ６−ＤＭＳＯ（ジュウテロジメチルスルホキシド）、及びＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）。
【０３２１】
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して記録した。関連性があり、別段の記述がなければ、提示されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ、及び１２７Ｉについてのものである。
【０３２２】
全ての化学物質、試薬、及び溶媒は、商業的供給源から購入し、更に精製せずに使用した。反応は全て、別段の記載がない限り、窒素雰囲気下で行なった。
【０３２３】
フラッシュカラムクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して、Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈプラットフォームにおいて行なった。分取ＨＰＬＣ精製は、上述の一般的な精製及び分析の方法に従って行なった。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行なった。最終化合物は全て、別段の記述がない限り、上記の一般的な精製及び分析の方法に記載したＬＣＭＳまたはＵＰＬＣの分析方法により判断して、純度９５％超であった。
【０３２４】
実施例１：４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化８５】
2020524717.tif 000087
一般的手順１〜３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例１を調製した。
【０３２５】
調製物１：メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
【化８６】
2020524717.tif 000088
【０３２６】
ステップ１：メチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−３−ニトロベンゾエート
【化８７】
2020524717.tif 000089
メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．０Ｌ）に取り、これにＴＥＡ（７．６１ｇ、７５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、チオグリコール酸エチル（７．２５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を氷冷温度で３０分間撹拌した。次いで、これをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、メチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（１４．０ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ、９３％収率）が黄色固体としてもたらされ、これは、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３００．０６ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２７】
ステップ２：メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化８８】
2020524717.tif 000090
酢酸（５０ｍＬ）にメチル４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−３−ニトロベンゾエート（ステップ１）（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、鉄粉（３．７３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら（ＴＬＣにより監視した）、これを室温に冷まし、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）上に注ぎ、次いで１時間撹拌した。白色沈殿物を濾過して除き、水で洗浄した。得られた残渣を、５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ（５０ｍＬ）中に再溶解させ、セライト床で濾過した。この濾液を蒸発乾固させて、メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（３．５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、９１％収率）を金白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２２．０５ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３２８】
調製物４：メチル４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６カルボキシレート
【化８９】
2020524717.tif 000091
ＥＤＣ（５ｍＬ）にメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物１）（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、室温にて、ＮａＯＨ溶液（５ｍＬのＨ２Ｏ中０．１０７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、続いてＴＢＡＢ（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。全体を室温で３０分間撹拌し、次いで２−クロロ−ベンジルブロミド（０．２０９ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６９％収率）がもたらされ、これを調製物５において直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．１９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２９】
調製物５：４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸
【化９０】
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ＭｅＯＨ、水、及びＴＨＦの混合物（１：１：２；１２ｍＬ）にメチル４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物４）（０．３２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で２時間撹拌させた。反応の完了次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで約ｐＨ５に酸性化した。酸性化した水溶液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７２％収率）が白色固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３２．１２ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３３０】
調製物６：４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化９１】
2020524717.tif 000093
ＤＭＦ（５ｍＬ）に４−（２−クロロベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸（調製物５）（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１０４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１−（フラン−２−イル）−メタンアミン（０．０２６ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２時間続けた。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例１）（０．０４ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３２％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１３．１８ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７−６．３８ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ １．８５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５−７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３３１】
実施例２〜４９
適切なアミン及び酸を使用し、一般的手順１〜３に記載したように、実施例１を作製するために使用した上記の方法に従って、実施例２〜４９を調製した。精製は、前述の方法において記述した通りであった。
【表１−１】
2020524717.tif 000094
【表１−２】
2020524717.tif 000095
【表１−３】
2020524717.tif 000096
【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
2020524717.tif 000099
【表１−７】
2020524717.tif 000100
【表１−８】
2020524717.tif 000101
【表１−９】
2020524717.tif 000102
【表１−１０】
2020524717.tif 000103
【表１−１１】
2020524717.tif 000104
【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【０３３２】
実施例５０〜１０５
以下の表に示すように、ライブラリの一般的手順１または２を使用して、実施例５０〜１０５を調製した。
【表２−１】
2020524717.tif 000112
【表２−２】
2020524717.tif 000113
【表２−３】
2020524717.tif 000114
【表２−４】
2020524717.tif 000115
【表２−５】
2020524717.tif 000116
【表２−６】
2020524717.tif 000117
【表２−７】
2020524717.tif 000118
【表２−８】
2020524717.tif 000119
【表２−９】
2020524717.tif 000120
【表２−１０】
2020524717.tif 000121
【０３３３】
実施例１０６〜１２１
適切なアミン及び酸を使用し、一般的手順１〜３に記載したように、実施例１を作製するために使用した上記の方法に従って、実施例１０６〜１１５を調製した。精製は、前述の方法において記述した通りであった。
【０３３４】
以下の表に示すように、ライブラリの一般的手順１または２を使用して、実施例１１６〜１２１を調製した。
【表３−１】
2020524717.tif 000122
【表３−２】
2020524717.tif 000123
【表３−３】
2020524717.tif 000124
【表４】
2020524717.tif 000125
【０３３５】
実施例１２２〜１３１
式（Ｉ）のある特定の類似した（実施例１２２〜１３１）誘導体化合物は、商業的供給元からも得ることができ、これらも本明細書に組み込まれる。
【表５−１】
2020524717.tif 000126
【表５−２】
2020524717.tif 000127
【０３３６】
実施例１３２：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化９２】
2020524717.tif 000128
調製物７：メチルベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化９３】
2020524717.tif 000129
ＥＤＣ（２０ｍＬ）にメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物１）（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、室温にて、ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬのＨ２Ｏ中０．３５８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、続いてＴＢＡＢ（０．１０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。全体を室温で３０分間撹拌し、次いでベンジルブロミド（０．６４３ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２．５時間にわたって更に撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、粗物質がもたらされ、これを、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、メチルベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（０．７５ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ、５４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１４．０９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３７】
調製物８：メチル４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
【化９４】
2020524717.tif 000130
−７８℃のＴＨＦ（２ｍＬ）にメチルベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物７）（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（０．５２ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．０３２ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加し、全体を同じ温度で更に３０分間撹拌させ、次いで、この反応混合物をゆっくりと室温に戻し、３時間にわたって更に撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、８０％収率）を粘性油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４２．２９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３８】
調製物９：４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸
【化９５】
2020524717.tif 000131
ＭｅＯＨ、水、及びＴＨＦの混合物（１：１：２；１．７ｍＬ）にメチル４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（調製物８）（０．１３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０３２ｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で３時間撹拌させた。反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで希ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化し、結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．０７５ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、６０％収率）が無色固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２６．１３ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３３９】
調製物１０：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化９６】
2020524717.tif 000132
ＤＭＦ（２ｍＬ）に４−ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボン酸（調製物９）（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０９８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、１−（フラン−２−イル）−メタンアミン（０．０２１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、全体を室温で３時間にわたって更に撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水及びブラインで洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例１３２）（０．０１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０７．２５ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．４３ （ｓ， ６Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３４０】
実施例１３３〜１７６
調製物２：メチル２−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化９７】
2020524717.tif 000133
ＣＣｌ４にメチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（調製物１）（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．７９７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０３５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を氷冷温度で添加した。この反応物を室温に戻し、次いで７０℃で３時間にわたって還流した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷まし、得られた固体を濾過して除いた。これを水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、純粋なメチル２−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（０．８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、６０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：ＭｅＣＮ中２３８．０５ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３４１】
調製物３：メチル２−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化９８】
2020524717.tif 000134
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）にメチル２−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物２）（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ジメチルアミン．ＨＣｌ（０．２０２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．７ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル２−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、９０％収率）を粗製の粘着性残渣として得て、これを更に精製せずにそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４２】
適切な試薬を使用し、一般的手順１１に記載したように、実施例１３２及び調製物３を作製するために使用した上記の方法に従って、実施例１３３〜１７６を調製した。精製は、前述の方法において記述した通りであった。
【表６−１】
2020524717.tif 000135
【表６−２】
2020524717.tif 000136
【表６−３】
2020524717.tif 000137
【表６−４】
2020524717.tif 000138
【表６−５】
2020524717.tif 000139
【表６−６】
2020524717.tif 000140
【表６−７】
2020524717.tif 000141
【表６−８】
2020524717.tif 000142
【表６−９】
2020524717.tif 000143
【表７−１】
2020524717.tif 000144
【表７−２】
2020524717.tif 000145
【表７−３】
2020524717.tif 000146
【０３４３】
実施例１７７：１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド
【化９９】
2020524717.tif 000147
調製物１１：メチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロニコチネート
【化１００】
2020524717.tif 000148
アセトニトリル（１０ｍＬ）にメチル−６−クロロ−５−ニトロニコチネート（０．８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、室温にて、ＴＥＡ（１．０３ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）、続いてチオグリコール酸エチル（０．５０ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、メチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロニコチネート（１．１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、９９％収率）が、黄色がかった固体としてもたらされ、これは、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０１．０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４４】
調製物１２：メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシレート
【化１０１】
2020524717.tif 000149
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）にメチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロニコチネート（調製物１１）（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、鉄粉（０．８１９ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を９０℃で２．５時間撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、９９％収率）が褐色固体としてもたらされ、これは、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２５．０３ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４５】
調製物１３：１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド
【化１０２】
2020524717.tif 000150
調製物４、調製物５、及び調製物６において記載した方法を使用し、２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルクロリド及び１−（フラン−２−イル）−メタンアミンを使用して、メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−カルボキシレート（調製物１２）から、１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ−１，４］チアジン−７−カルボキサミド（実施例１７７）を作製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３４６】
実施例１７８〜２１８
適切なピリジンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミドを使用して、一般的手順４及び５ならびに１〜３において記載したように、実施例１７７の合成に関して記載した方法に従って、実施例１７８〜２１８を調製した。
【表８−１】
2020524717.tif 000151
【表８−２】
2020524717.tif 000152
【表８−３】
2020524717.tif 000153
【表８−４】
2020524717.tif 000154
【表８−５】
2020524717.tif 000155
【表８−６】
2020524717.tif 000156
【表８−７】
2020524717.tif 000157
【表８−８】
2020524717.tif 000158
【表９−１】
2020524717.tif 000159
【表９−２】
2020524717.tif 000160
【表９−３】
2020524717.tif 000161
【０３４７】
実施例２１９：４−ベンジル−８−シアノ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１０３】
2020524717.tif 000162
調製物１４：メチル３−ブロモ−４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロベンゾエート
【化１０４】
2020524717.tif 000163
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に市販のメチル３−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（０．２５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、チオグリコール酸エチル（０．１１８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、同じ温度で１０分間にわたって更に撹拌した。ＴＬＣによって反応の性能を監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させて、メチル３−ブロモ−４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロベンゾエート（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、８９％収率）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７８．０９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４８】
調製物１５：メチル８−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
【化１０５】
2020524717.tif 000164
調製物１に関して記載した方法を使用して、メチル３−ブロモ−４−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオ）−５−ニトロベンゾエート（調製物１４）から、メチル８−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレートを作製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３００．０１ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３４９】
調製物１６：８−ブロモ−４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１０６】
2020524717.tif 000165
調製物４、調製物５、及び調製物６において記載した方法を使用し、ベンジルクロリド及び１−（フラン−２−イル）−メタンアミンを使用して、メチル８−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（調製物１５）から、８−ブロモ−４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミドを作製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９−６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３５０】
調製物１７：４−ベンジル−８−シアノ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１０７】
2020524717.tif 000166
ＮＭＰ（２０ｍＬ）に４−ベンジル−８−ブロモ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（調製物１６）（０．０９５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液を、Ａｒで十分に脱気した。この混合物に、Ａｒ雰囲気下でＣｕＣＮ（０．０９３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を１４５〜１５０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視した）、反応塊を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＦｅＣｌ３水溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、４−ベンジル−８−シアノ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２１９）（０．０２ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４０２．２８ ［Ｍ−Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３５１】
実施例２２０〜２２５
適切なニトロアレンから出発し、適切なベンジルアミン、及び１−（フラン−２−イル）−メタンアミンまたは２，４，６−トリフルオロベンジル−アミンのいずれかを使用して、一般的手順４、５及び１〜３において記載したように、調製物１５及び１６において記載した方法を使用して、実施例２１９に全体的に類似した様式で、実施例２２０〜２２５を調製した。
【表１０−１】
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【表１０−２】
2020524717.tif 000168
【０３５２】
実施例２２６：４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１０８】
2020524717.tif 000169
調製物１８
１，４−ジオキサン及び水の混合物（１０：１；９ｍＬ）に８−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２２１）（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、室温において、封管内で、トリメチルボロキシン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物をＡｒで１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を室温で添加した。最後に、この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２２６）（０．０２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、２５％収率）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１１．０１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．９７ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３５３】
実施例２２７
実施例２２１から出発し、実施例２２６及び２１９（以下）に全体的に類似した様式で、実施例２２７を調製した。
【表１１】
2020524717.tif 000170
【０３５４】
実施例２２８：７−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１０９】
2020524717.tif 000171
調製物１９：メチル２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
【化１１０】
2020524717.tif 000172
メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、次いで亜硝酸カリウム（０．４３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、砕いた氷に反応塊を注ぎ、３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル２−ブロモ−４−フルオロベンゾエート（０．８６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た。これは、次のステップで使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７６．０７ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３５５】
調製物２０：メチル７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１１１】
2020524717.tif 000173
調製物１において記載した方法を使用し、メチル２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（調製物１９）から、メチル７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレートを作製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３００．０３ ［Ｍ−Ｈ］。
【０３５６】
調製物２１：７−ブロモ−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１１２】
2020524717.tif 000174
２−フルオロベンジルクロリド及び１−（フラン−２−イル）−メタンアミンを使用し、一般的手順１〜３に従って、調製物４〜６において記載した方法を使用して、メチル−７−ブロモ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物２０）から、４−ベンジル−８−ブロモ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２２８）を作製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７４．８５ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｄ， Ｊ ＝２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３５７】
実施例２２９
調製物２２：７−シクロプロピル−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１１３】
2020524717.tif 000175
１，４−ジオキサン及び水の混合物（１０：１；１１ｍＬ）に４−ベンジル−８−ブロモ−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２２８／調製物２１）（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、室温において、封管内で、シクロプロピルボロン酸（０．０７６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物をＡｒで１５分間脱気し、次いで、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１６ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を室温で添加した。最後に、この反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ／ＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、７−シクロプロピル−４−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２２９）（０．０１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８％収率）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３７．３６ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３５８】
実施例２３０：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
実施例２２９に全体的に類似した様式で、実施例２２８から実施例２３０を調製した。
【表１２】
2020524717.tif 000176
【０３５９】
実施例２３１：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］オキサジン−６−カルボキサミド
チオールの代わりに適切なアルコールから出発して、一般的手順１〜６に記載したように、実施例１に全体的に類似した様式で、実施例２３１を調製した。
【表１３】
2020524717.tif 000177
【０３６０】
調製物２３：メチル４−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンゾエート
【化１１４】
2020524717.tif 000178
メチル−４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシメチルプロピオネート（０．３５６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。結果として生じた反応混合物に、氷浴で冷却しながら、ＮａＨ（０．０７２６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ；６０％油中懸濁液）を少量に分けて添加し、室温で１６時間撹拌させた。反応が完了したら、これをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、メチル４−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−３−ニトロベンゾエート（０．６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、８１％収率）を無色油状物として得て、これを更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２９８．１６ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６１】
調製物２４：メチル２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキシレート
【化１１５】
2020524717.tif 000179
調製物１において記載した方法を使用して、調製物２３から、メチル２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２２．０６ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６２】
実施例２３２
調製物２５：２−メチル−４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボキサミド
【化１１６】
2020524717.tif 000180
３，５−ジフルオロベンジルクロリド及び１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−メタンアミンを使用し、調製物４〜６において記載した方法を使用して、調製物２４から実施例２３２を作製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２−５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３６３】
実施例２３３〜２３５
適切なニトロアレン及びアルコールから出発し、調製物２３〜２５において記載した方法に従って、実施例２３２に類似した様式で、実施例２３３〜２３５を調製した。
【表１４】
2020524717.tif 000181
【０３６４】
実施例２３６〜２４３
チオールの代わりに適切なアルコールから出発して、一般的手順１〜５に記載したように、実施例２３３〜２３５に全体的に類似した様式で、実施例２３６〜２４３を調製した。
【表１５−１】
2020524717.tif 000182
【表１５−２】
2020524717.tif 000183
【表１５−３】
2020524717.tif 000184
【０３６５】
実施例２４５
調製物２６：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサミド１−オキシド
【化１１７】
2020524717.tif 000185
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例１３１）（０．０３ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．０１２ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−［ｂ−１，４チアジン−６−カルボキサミド−１−オキシド（実施例２４５）（０．００８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４４７．０９ ［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭｓＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３６６】
実施例２４６：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１１８】
2020524717.tif 000186
調製物２７：メチル−４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１１９】
2020524717.tif 000187
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）にメチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物７）（０．２５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含む撹拌懸濁液に、ボラン−ＴＨＦ溶液（５．６ｍＬ、０．９ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液）を０〜５℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を０〜５℃で滴加することにより、反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られたメチル４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレートの粗生成物（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３００．１９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６７】
調製物２８：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１２０】
2020524717.tif 000188
調製物５及び６について記載したものと同一の手順を使用し、メチル４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（調製物２７）から、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２４６）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６５．２２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３６８】
実施例２４７〜２４９
適切なラクタムから出発して、一般的手順６に記載したように、実施例２４６に類似した様式で、実施例２４７〜２４９を調製した。
【表１６】
2020524717.tif 000189
【０３６９】
実施例２５０：４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１２１】
2020524717.tif 000190
４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２５０）を商業的供給元から購入した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９９．２４ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７０】
実施例２５１
調製物２９：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド−１−オキシド
【化１２２】
2020524717.tif 000191
調製物２６において記載したもの、及び一般的手順１６において記載したものと同一の手順を使用し、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２４６）から、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１−オキシド（実施例２５１）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８１．２９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．９３−２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８−４．８８ （ｑ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．３４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３７１】
実施例２５２
調製物３０：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド
【化１２３】
2020524717.tif 000192
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２４６）（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下で０〜５℃において、ｍＣＰＢＡ（０．１４２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を３等量に分けて、分量毎に６時間の間隔をおいて添加した。次いで、結果として生じた反応混合物を室温で２０時間撹拌した。これを飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド（実施例２５２）（０．０３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２８％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９７．２１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．６５−３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７−３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３７２】
実施例２５３：４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１２４】
2020524717.tif 000193
調製物３１：メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１２５】
2020524717.tif 000194
調製物２７について記載したものと同一の手順を使用し、メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］−チアジン−６−カルボキシレート（調製物１、ステップ２）から、メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２１０．０８ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７３】
調製物３２：メチル４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１２６】
2020524717.tif 000195
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）にメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物３１）（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで２−フルオロベンゾイルクロリド（０．２２７、１．４４ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、これをＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られたメチル４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレートの粗生成物（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、７９％収率）を、更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
調製物３３：４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
【化１２７】
2020524717.tif 000196
ＭｅＯＨ、水、及びＴＨＦの混合物（１：１：２；２０ｍＬ）にメチル４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物３２）（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０６４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌させた。反応の完了次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで希ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。酸性化した水溶液を、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させると、４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８４％収率）がオフホワイトの固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
調製物３４：４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１２８】
2020524717.tif 000197
実施例１について記載した方法に従い、４−（２−フルオロベンゾイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］−チアジン−６−カルボン酸（調製物３３）から、４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２５３）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９７．２３ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．３２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３７６】
実施例２５４
調製物３５：４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド
【化１２９】
2020524717.tif 000198
調製物３０／実施例２４９について記載した方法に従い、４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２５３）から、４−（２−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド１，１−ジオキシド（実施例２５４）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４２９．２３ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｂｓ， ４Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４−７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３７７】
実施例２５５〜２５８
調製物３１から出発し、適切なアシルハライド及びアミンを使用して、実施例２５３について記載したものに類似した様式で、実施例２５５〜２５８を調製した。
【表１７−１】
2020524717.tif 000199
【表１７−２】
2020524717.tif 000200
【０３７８】
実施例２６１：４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１３０】
2020524717.tif 000201
調製物３６：メチル−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１３１】
2020524717.tif 000202
無水ピリジン（６ｍＬ）にメチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物３１）（０．１５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（０．１４２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を氷冷しながら滴加し、次いでこの反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。この後、反応混合物を３ＮのＨＣｌで酸性化し、結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られたメチル−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレートの粗生成物（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、８０％収率）を更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５０．１６ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７９】
調製物３７：４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１３２】
2020524717.tif 000203
一般的手順１〜３を使用し、調製物３６及び実施例１において記載した方法を使用して、４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２６１）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７９．２７ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１−７．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２−８．９４ （ｍ， １Ｈ）。
【０３８０】
実施例２６２：４−（（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
３，５−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド及び２，４，６−トリフルオロベンジルアミンを使用し、実施例２６１に類似した様式で、実施例２６２を調製した。
【表１８】
2020524717.tif 000204
【０３８１】
実施例２６３〜２６５
適切なラクタムから出発し、適切なアシルハライド、アルキルハライド、及びアミンを使用して、一般的手順１〜３及び６に記載したように、実施例２５３に全体的に類似した様式で、実施例２６３〜２６５を調製した。
【表１９】
2020524717.tif 000205
【０３８２】
実施例２６６：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１３３】
2020524717.tif 000206
調製物３８：メチル−４−ベンジル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート
【化１３４】
2020524717.tif 000207
キシレン（８ｍＬ）にメチル４−ベンジル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物７）（０．２４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．２５８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を１１５〜１２０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、いくらかの出発物質を伴う生成物の形成を示した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル４−ベンジル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８３】
調製物３９：４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド
【化１３５】
2020524717.tif 000208
調製物５及び６において記載したものと同一の方法を使用し、メチル４−ベンジル−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキシレート（調製物３８）から、４−ベンジル−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−３−チオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ−１，４］チアジン−６−カルボキサミド（実施例２６６）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９３．０ ［Ｍ−Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６−０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３８４】
実施例２６７：１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド
【化１３６】
2020524717.tif 000209
【０３８５】
調製物４０：メチル−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート
【化１３７】
2020524717.tif 000210
調製物４において記載したものと同一の方法を使用し、市販のメチル２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート及び２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルクロリドから、メチル−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレートを調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４８．１４ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８６】
調製物４１：メチル−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート
【化１３８】
2020524717.tif 000211
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）にメチル１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（調製物４０）（０．６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、−７８℃で１５分間撹拌させ、続いて、ＭｅＩ（０．１６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に３０分間維持した。反応の完了後（ＴＬＣ及び／またはＬＣＭＳによって監視した）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発させて粗生物を得て、これを、Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ（４．０ｇカラム）によって精製し、３２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、メチル１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２．２１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８７】
調製物４２：１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド
【化１３９】
2020524717.tif 000212
調製物５及び６において記載したものと同一の方法を使用し、メチル−１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキシレート（調製物４１）から、１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド（実施例２６７）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９１．２７ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５６−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１−７．４３ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ７．７ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ ０．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０３８８】
実施例２６８〜２７５
適切なニトロアレンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順７〜１０について記載したように、実施例２６７について記載したものと同一の様式で、実施例２６８〜２７５を調製した。
【表２０−１】
2020524717.tif 000213
【表２０−２】
2020524717.tif 000214
【表２０−３】
2020524717.tif 000215
【０３８９】
実施例２７６：５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2020524717.tif 000216
調製物４３：（Ｅ）−メチル−５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ニコチネート
【化１４１】
2020524717.tif 000217
封管に、市販の５−アミノ−６−ブロモ−ニコチン酸メチルエステル（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、アクリル酸エチル（２．１６ｍＬ、２０．３０ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（２．１９ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を投入し、全体をＮ２ガスで１５分間脱気した。次いで、ＡＴＡＰＨＯＳ（０．３０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５０ｍｏｌ％）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を１４０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、（Ｅ）−メチル５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ニコチネート（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５１．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９０】
調製物４４：メチル−５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ニコチネート
【化１４２】
2020524717.tif 000218
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に（Ｅ）−メチル−５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）ニコチネート（調製物４３）（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｎ２ガス雰囲気下で室温においてＰｄ／Ｃ（０．５５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加した。結果として生じた反応混合物を、Ｈ２ガスバルーン圧下で２時間にわたって０〜５℃で撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、完了後、全体をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮させると、メチル５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ニコチネート（０．４５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、８９％収率）が粗固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５２．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９１】
調製物４５：メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化１４３】
2020524717.tif 000219
トルエン（５ｍＬ）にメチル−５−アミノ−６−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ニコチネート（調製物４４）（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ギ酸（３．０ｍＬ）を室温で添加した。結果として生じた混合物を１時間にわたって加熱還流した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させて黄色残渣を得て、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（０．２５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、７６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９２】
調製物４６：５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
2020524717.tif 000220
調製物５及び６において記載したものと同一の方法を使用し、メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシレート（調製物４５）から、５−（３，５−ジフルオロベンジル）−６−オキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例２７６）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９−７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｂｓ， １Ｈ）。
【０３９３】
実施例２７７〜２８３
適切なピリジンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順７〜１０について記載したように、実施例２７３に類似した様式で、実施例２７４〜２８０を調製した。
【表２１−１】
2020524717.tif 000221
【表２１−２】
2020524717.tif 000222
【表２１−３】
2020524717.tif 000223
【０３９４】
実施例２８４：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド−２，２−ジオキシド
【化１４５】
2020524717.tif 000224
一般的手順１〜３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例２８４を調製した。
【０３９５】
調製物４７：メチル−３−アミノ−４−ホルミルベンゾエート
【化１４６】
2020524717.tif 000225
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に市販のメチル４−ホルミル−３−ニトロベンゾエート（２．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｆｅ粉末（１．６０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）、続いて０．１５ＭのＨＣｌ（８１６ｍＬ）を添加し、結果として生じた反応混合物を２時間還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（１．７ｇ、９９％収率及び純度＞９７％）が褐色油性液体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１８０．０８ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９６】
調製物４８：メチル４−ホルミル−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート
【化１４７】
2020524717.tif 000226
ピリジン（３１ｍＬ）にメチル３−アミノ−４−ホルミルベンゾエート（調製物４７）（１．５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１．５４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．７１３ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、全体を室温で４８時間撹拌させた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎの塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和ブライン溶液で連続的に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、４ｇのシリカカラムを使用し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．６ｇ、４０％収率及び純度９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５８．０４ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９７】
調製物４９：メチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化１４８】
2020524717.tif 000227
ＤＭＦ（５ｍＬ）にメチル４−ホルミル−３−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（調製物４８）（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、続いて３，５−ジフルオロベンジルブロミド（０．１５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加し、全体を５０℃で１２時間にわたって還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗残渣がもたらされ、これを、２５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにおけるカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．１ｇ、８４％収率及び純度＞９８％）が黄色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９８】
調製物５０：メチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化１４９】
2020524717.tif 000228
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）にメチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド（調製物４９）（０．１ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ、水中５０％ｗ／ｗ）をＮ２ガス雰囲気下で添加した。結果として生じた反応混合物を、次いで、Ｈ２ガスバルーン圧下で１時間にわたって室温で撹拌した。反応の完了後、混合物をセライト床で注意深く濾過した。この濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．１ｇ、９５％収率及び純度９９％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６８．０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９９】
実施例２８４：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシド
【化１５０】
2020524717.tif 000229
調製物５及び６において記載したものと同一の方法を使用し、メチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド（調製物５０）から、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシド（実施例２８４）を調製した。白色固体；収率５６％；純度９８％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９７．５６ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１９−７．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０４００】
実施例２８５：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシド
【化１５１】
2020524717.tif 000230
調製物５１：メチル３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化１５２】
2020524717.tif 000231
ＤＣＭ（１０ｍＬ）にメチル３−アミノ−４−ホルミルベンゾエート（調製物４７）（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．２ｍＬ、２２．３４ｍｍｏｌ）、続いてエタンスルホニルクロリド（０．０６４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加し、室温で４８時間撹拌させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．２ｇ、４８％収率及び純度＞９６％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５４．０４ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０１】
調製物５２：メチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド
【化１５３】
2020524717.tif 000232
ＤＭＦ（５ｍＬ）にメチル３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド（調製物５１）（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下で０〜５℃において、ＮａＨ（２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いて３，５−ジフルオロベンジルブロミド（０．０５６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１５分間撹拌させた。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷冷水及びブラインで洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．１ｇ、６７％収率及び純度＞９７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８０．０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０４０２】
実施例２８５：１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシド
【化１５４】
2020524717.tif 000233
調製物５０、５、及び６において記載したものと同一の方法を使用し、メチル１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキシレート２，２−ジオキシド（調製物５２）から、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］チアジン−７−カルボキサミド２，２−ジオキシド（実施例２８５）を調製した。白色固体；収率６０％；純度９９％；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２０−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）。
【０４０３】
生物学的アッセイ
安定な細胞株の生成
ａ）安定なＳＴＩＮＧ発現細胞。ｈＥＦ１−ＨＴＬＶプロモーター下にありブラストサイジン選択カセットを含有するｐＵＮＯ−１ベクターにクローニングされたＳＴＩＮＧ  ｃＤＮＡを含有する、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡから購入したプラスミドを使用して、安定なＨＥＫ２９３Ｔ  ＳＴＩＮＧ発現細胞株を生成した。プラスミドｈＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２）、ｈＳＴＩＮＧ（Ｈ２３２）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）はＩｎｖｉｖｏｇｅｎから直接入手し、一方でｈＳＴＩＮＧ（ＡＱ）及びｈＳＴＩＮＧ（Ｑ）は、ＰＣＲに基づく部位特異的突然変異誘発法を使用することにより、それぞれｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）及びｈＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２）プラスミドから誘導した。リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、これらのベクターを個々にＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、ブラストサイジン選択下でトランスフェクト細胞を選択した。上述のヒトＳＴＩＮＧ変異体のそれぞれがトランスフェクトされたＨＥＫ細胞のクローン的に純粋な集団を得るために、限界希釈法を使用して、これらのトランスフェクト細胞を更にクローン選択に供した。ＳＴＩＮＧのリガンド非依存性活性化が最小限であったクローンのみを選択した。
ｂ）安定なルシフェラーゼレポーター遺伝子発現細胞。ＩＲＦ誘導性プロモーター下のｐＣＤＮＡ４プラスミドを使用して、安定なＨＥＫ２９３Ｔルシフェラーゼレポーター遺伝子発現細胞株を生成した。このプロモーターは、ＩＳＧ５４最小プロモーターに融合した５つのタンデムのインターフェロン刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）から構成されている。リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、このベクターをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、ゼオシン選択下でトランスフェクト細胞を選択した。ルシフェラーゼレポーター構築物がトランスフェクトされたＨＥＫ細胞のクローン的に純粋な集団を得るために、限界希釈法を使用して、これらのトランスフェクト細胞を更にクローン選択に供した。ルシフェラーゼのリガンド非依存性誘導が最小限であったクローンのみを選択した。
【０４０４】
ルシフェラーゼアッセイ
５×１０５個のクローン選択されたＨＥＫ２９３Ｔ−ｈＳＴＩＮＧ−ルシフェラーゼ細胞を、３８４ウェルプレート内の成長培地中に播種し、新規の化合物で刺激した。２０時間の刺激後、上清を取り出し、Ｑｕａｎｔｉ−Ｌｕｃ検出システム（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を使用し、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｉ３Ｘルミノメーターで分泌型レポーター遺伝子活性を測定した。
【０４０５】
以下の表では、例示的な化合物に関するＥＣ５０値の範囲が提示される。ＥＣ５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超かつ１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」として示される。
【０４０６】
全化合物をまず、ＷＴ／Ｒ２３２  ＳＴＩＮＧタンパク質を使用した一次スクリーンにおいて試験して、タンパク質活性のベースラインレベルに対する「誘導倍率」を得た。誘導倍率が１超であった化合物のみが表に含まれており、これらは全て「活性」とみなされる。次いで、これらの活性化合物を更に精査して、ＥＣ５０値を得た。
Ｒ２３２の活性
【表２２−１】
2020524717.tif 000234
【表２２−２】
2020524717.tif 000235
【表２２−３】
2020524717.tif 000236
【０４０７】
ＳＴＩＮＧ多型
ＳＴＩＮＧタンパク質の活性を調節する化合物の機能的効力に影響を及ぼし得る、ヒトＳＴＩＮＧの一塩基多型については説明されている（Ｙｉ  ｅｔ．ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２０１３，８（１０），ｅ７７８４６を参照されたい）。ヒトＳＴＩＮＧの５つの主要な多型が図１に示され、それらのヒト集団における保有率が示されている。
【０４０８】
以下の表は、最も一般的な多型に対する、選択された本発明の化合物の効力を示す。
Ｈ２３２の活性
【表２３】
2020524717.tif 000237
ＨＡＱの活性
【表２４】
2020524717.tif 000238
【０４０９】
ＴＨＰ−１細胞におけるＩＲＦ＆ＮＦｋＢ軸に関するレポーター遺伝子発現アッセイ
ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、２つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ−１単球細胞株から誘導された。結果として、ＴＨＰ１−Ｄｕａｌ（商標）細胞は、分泌型ＳＥＡＰの活性を監視することによるＮＦ−κＢ経路の研究と、分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）の活性を評価することによるＩＲＦ経路の研究とを、同時に行なうことを可能にする。５×１０５個のＴＨＰ１−Ｄｕａｌ（商標）細胞を、３８４ウェルプレート内の成長培地中に播種し、新規の化合物で刺激した。２０時間の刺激後、上清を取り出した。レポータータンパク質は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ｉ３Ｘルミノメーターで、ＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）、ＳＥＡＰ検出試薬、及びルシフェラーゼ検出試薬であるＱＵＡＮＴＩ−Ｌｕｃ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を使用することで、細胞培養上清中で容易に測定された。例示的な化合物に関するＥＣ５０値の範囲を提示する。ＥＣ５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超かつ１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」として示される。
ＩＲＦ／ＮＦκＢの活性
【表２５−１】
2020524717.tif 000239
【表２５−２】
2020524717.tif 000240
【０４１０】
ウェスタンブロットアッセイ
５×１０５個のクローン選択されたＨＥＫ２９３Ｔ−ｈＳＴＩＮＧ−ルシフェラーゼ細胞を、２４ウェルプレート内の５００μｌの成長培地中に播種し、新規の化合物、またはビヒクル対照（ＶＣ）、すなわち化合物を含まない溶媒で刺激した。２時間の刺激後、細胞を遠心分離によって採取し、１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル３（Ｓｉｇｍａ）及び１倍プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭのトリス−Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ４０、０．０５％のＳＤＳ）中に細胞ペレットを溶解させて、タンパク質の可溶性画分を抽出した。抽出された１０μｇのタンパク質を１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル中で電気泳動させ、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−Ｐ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。リン酸化されたＳＴＩＮＧ（Ｓｅｒ３６６）、リン酸化されたＩＲＦ３（Ｓｅｒ３９６）、全ＳＴＩＮＧ、アクチン（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、及びＩＲＦ３（Ａｂｃａｍ）に対して特異的な抗体と共に、ブロットをインキュベートした。ＢｉｏＲａｄ  ＸＲＳ  ｐｌｕｓイメージャを用いたバンドの可視化のために、抗ウサギＨＲＰ標識二次抗体（Ａｂｃａｍ）及びＣｌａｒｉｔｙ  Ｍａｘ（商標）ウェスタンＥＣＬ基質（Ｂｉｏｒａｄ）を使用した。ウェスタンブロットアッセイは、図２に示される。
【０４１１】
ＥＬＩＳＡによるサイトカインの分析
Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用して様々な健康なドナーから新鮮に単離した２×１０５個のヒトＰＢＭＣを、２００μｌの成長培地中で６時間にわたり、新規の化合物（１０μＭ）で刺激した。処理後の上清培地を採取し、分泌型サイトカイン分析のために、様々なアリコートにおいて、−８０℃で保管した。それぞれの製造元の推奨を使用して、ＩＦＮβ、ＩＦＮα、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１０、及びＴＮＦαのような主要なサイトカインを測定した。ＩＦＮβ、ＩＦＮαは、ＰＢＬ  Ａｓｓａｙ  ｓｃｉｅｎｃｅから購入し、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１０は、Ａｂｃａｍから入手し、ＴＮＦαは、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。結果を図３に示す。
【０４１２】
インビボ腫瘍実験
Ｒ２３２．ｈＳＴＩＮＧを安定して発現する１×１０６個のＣＴ２６腫瘍細胞を、１００μｌのＲＰＭＩにおいて、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの側腹部の右側に皮下注射した。腫瘍移植後、平均腫瘍サイズが約５０ｍｍ３〜７０ｍｍ３のとき、マウスを異なる群にランダム化した。１群当たりの動物の総数は、約５〜８である。この腫瘍モデルにおいて試験された新しい化学物質は、１００％  ＰＥＧ４００において製剤化された。処置群に対しては、化合物を週に３回、腫瘍内に投薬した。対照動物には、同じ化合物投薬スケジュールに従い、同じ経路によってビヒクルを注射した。これらは、ビヒクル対照（ＶＣ）として識別される。研究過程中、腫瘍の成長を定期的に測定した。
【０４１３】
結論
本発明者らは、一般式（Ｉ）に含まれる多数の化合物を合成した。本発明者らは、これらの化合物がＳＴＩＮＧタンパク質を活性化し、したがって、がんを含むいくつかの疾患を処置するために使用され得ることを示した。
【図１】
2020524717.tif 000268
【図２ａ】
2020524717.tif 000269
【図２ｂ】
2020524717.tif 000270
【図２ｃ】
2020524717.tif 000271
【図３】
2020524717.tif 000272
【図４】
2020524717.tif 000273
【国際調査報告】
2020524717.tif 000274
2020524717.tif 000275
2020524717.tif 000276
2020524717.tif 000277
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