(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｌ１〜Ｌ３、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ａ、およびＢが、本説明で与えられる意味を有する、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびプロドラッグが提供され、該化合物は、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体の拮抗薬として、またはオレキシン−１受容体の選択的拮抗薬として、したがって、特に、とりわけ物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食症、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、およびアルツハイマー病の治療または予防において有用である。  【化１】2020531556.tif 000499
2020531556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2020531556.tif 000492
式中、
Ｌ１が、直接結合もしくは−［ＣＲ５Ｒ６］−を表し、
Ｘが、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ−を表し、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ１基で任意に置換されており、
Ｌ２が、直接結合もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２基で任意に置換されており、
Ｌ３が、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、もしくはＣ３〜１２シクロアルキル（後者の４つの基は、１つ以上のＥ１置換基によって任意に置換されている）を表すか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｒ１１、もしくは１つ以上のＥ２置換基によって任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の４つの基は、１つ以上のＥ３置換基によって任意に置換されている）を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、もしくは１つ以上のＥ４置換基によって任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、独立して、水素、もしくは１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒｘが、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の２つの基は、１つ以上のハロ原子によって任意に置換されている）を表し、
Ｑ１およびＱ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表し、
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４が、独立して、ハロゲン、もしくは１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ１２が、Ｃ１〜６アルキルもしくはフェニルを表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、または−ＣＨ２−を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−［ＣＲ３Ｒ４］−Ｌ１−Ｘ−リンカーが、以下の構造のうちの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【化２】
2020531556.tif 000493
【請求項４】
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ１基によって任意に置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２置換基によって任意に置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．  １］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（３−フルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（２−フルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−ブロモフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−（４−メチルフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メトキシ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
６−フルオロ−２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝−１，３  −ベンゾチアゾール、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノリン、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（｛７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノキサリン、
Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝イソキノリン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノリン−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
１−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
７−クロロ−２−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノキサリン、
３−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−６−フルオロ−２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）−１，３−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
トランス−３−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−２’−（３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル）−６’−メチル−２，３’−ビピリジンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−｛６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）イソキノリン−３−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キナゾリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−２−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−５−クロロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キナゾリン−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−５−クロロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−５−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−｛［２−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボニル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−（３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
シス−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
シス−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−４−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロキノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロキノキサリン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロキノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−｛［４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−５−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−３−｛４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−３−［４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−３−（３−｛［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）または（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）または（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−シクロプロピルピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、および
シス５−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物からなる群から選択されるＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒの拮抗薬である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して含む、薬学的製剤。
【請求項１１】
オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用が所望される、および／または必要とされる疾患または障害の治療または予防における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用が所望される、および／または必要とされる疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用が所望される、および／または必要とされる疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、そのような病態に罹患している、またはそのような病態になりやすい患者に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
前記疾患または障害が、物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食症、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物、請求項１２に記載の使用、または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患または障害が、過食症、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、またはコカイン嗜癖である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための化合物、使用、または方法。
【請求項１６】
組み合わせ製品であって、
（Ａ）請求項１〜８のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、
（Ｂ）請求項１１〜１５のいずれか一項に定義される疾患または障害の治療において有用である、別の治療薬と、を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
【請求項１７】
請求項１に定義される式Ｉの化合物の調製のためのプロセスであって、
（ｉ）Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの対応する化合物であって、
【化３】
2020531556.tif 000494
式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡが、請求項１に定義されるとおりである、式ＩＩの対応する化合物と、式ＩＩＩの化合物であって、
Ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ                                  ＩＩＩ
式中、Ｂが、請求項１に定義されるとおりであり、任意に、式ＩＩＩの前記化合物中の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基が、対応するハロゲン化アシルに最初に活性化される、式ＩＩＩの化合物、との反応、
（ｉｉ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶＡの対応する化合物であって、
【化４】
2020531556.tif 000495
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、請求項１に定義されるとおりである、式ＩＶＡの対応する化合物と、式Ｖの化合物であって、
Ａ−ＯＨ                                            Ｖ
式中、Ａが、請求項１に定義されるとおりである、式Ｖの化合物、との反応、
（ｉｉｉ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶＡの対応する化合物と、式ＶＩの化合物であって、
Ａ−Ｌｘ                                     ＶＩ
式中、Ａが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｌｘが、好適な脱離基を表す、式ＶＩの化合物、との反応、
（ｉｖ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩＩの対応する化合物であって、
【化５】
2020531556.tif 000496
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｌｙが、好適な脱離基を表す、式ＶＩＩの対応する化合物と、式Ｖの化合物との反応、
（ｖ）Ｘが−ＮＨ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩの対応する化合物であって、
【化６】
2020531556.tif 000497
式中、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＢが、請求項１に定義されるとおりである、式ＶＩＩＩの対応する化合物の、式ＩＸの化合物であって、
Ａ−ＮＨ２                             ＩＸ
式中、Ａが、請求項１に定義されるとおりである、式ＩＸの化合物、を使用した還元的アミノ化、または
（ｖｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶＢの対応する化合物であって、
【化７】
2020531556.tif 000498
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、請求項１に定義されるとおりである、式ＩＶＢの対応する化合物と、式ＶＩの化合物との反応を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の薬学的に有用な化合物に関し、この化合物は、オレキシン−１およびオレキシン−２受容体の拮抗薬として、またはオレキシン−１受容体の選択的拮抗薬として有用である。化合物は、過食症などの嗜癖性疾患、ならびに強迫性障害および衝動制御障害などの行動障害の治療に潜在的に有用である。本発明はまた、薬剤としてのそのような化合物の使用、それらを含有する薬学的組成物、およびそれらの製造のための合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
新規治療を必要とする重大な満たされていない医学的ニーズを表す多くの嗜癖性行動がある。これらには、過食症、アルコール摂取障害、およびニコチン嗜癖が含まれる。
【０００３】
過食は、ある人物が、空腹ではない場合でも、非常に短い期間での定期的な「ビンジング（binge）」または非常に大量の食物の消費によって、定期的に過食を強いられていると感じる摂食障害である。この状態は、若い成人で最初に発症する傾向があるが、多くの人は、３０代または４０代になるまで助けを求めない。ある人物が生涯のある時点で過食症を発症する可能性は、３０分の１〜５０分の１であり、極端な状況では、生命を脅かす可能性のある様々な健康問題につながる可能性がある。男性よりも多くの女性がこの病態に罹患しているが、過食は男性において特に珍しいことではなく、この障害のある男性に対して、女性の有病率は、およそ１．５倍である。
【０００４】
精神障害の診断および統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ−５、２０１３）の第５版にある３つの正式な摂食障害診断のうちの１つである過食症（ＢＥＤ）は、反復的な過食（すなわち、主観的なコントロールの喪失感を伴う、異常に大量の食品の摂食）、過食症に対する著しい苦痛、および神経性過食症を特徴付ける不適切な体重の代償的行動の欠如（例、パージ、下剤誤用、過度の運動、または極度の抑制）によって定義される。ＢＥＤは、一般的な臨床的問題であり、成人の推定生涯有病率は、約２．８％であり、男女両方において、および未成年群にわたって、一般的である。ＢＥＤは、肥満と強く関連しており、かつ医学的および精神医学的な併存疾患率の上昇と関連している。ＢＥＤは、抑うつおよび身体イメージの精神病理学の増加、ならびに心理社会的障害と頻繁に関連している。ＢＥＤは、他の摂食障害および肥満と多くの特徴を共有しているが、それらとは異なる。
【０００５】
ＢＥＤは、精神障害の診断および統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版で研究カテゴリーとして初めて導入されて以来、この摂食障害の治療に関する文献はかなり増加している。ＢＥＤは、臨床的課題であり、過食、体重減少、ならびに関連する摂食障害（例えば、身体イメージの懸念）および抑うつ精神病理に対処するために、効果的な治療が必要である。
【０００６】
米国では、臨床医は、青年および成人の両方のＢＥＤ患者のおよそ８０％を薬物療法で治療している（過去６か月のケースロードに関する医師の記憶に基づく）。残りの患者は、行動療法のみを受けた。Ｖｙｖａｎｓｅは、「大きな前進」とみなされているが、主にＶｙｖａｎｓｅの「大きな問題」である副作用プロファイルに主眼を置いた新しい治療法に対する要望がある（現在、唯一の薬物治療は、ＢＥＤ−興奮剤プロドラッグを管理するために規制当局によって最近承認された）。治療を求めている個人は、共存症の気分および／または不安障害、またはＶｙｖａｎｓｅの使用を妨げる物質乱用障害も有する可能性がある。
【０００７】
ニコチンおよびアルコール嗜癖は、精神活性物質（ニコチンまたはアルコール）を繰り返し使用することを伴い、使用者を強制的に酔わせて好みの物質を摂取させ、多くの場合、ほとんどあらゆる手段で物質を入手するという判断をさせる。常習者は、物質の使用を変更または停止することも困難である。彼らは、習慣性物質に対する耐性を構築し、時には同じ効果のためにますます多くを必要とし、使用が中断されると禁断症候群を発症する。
【０００８】
喫煙は、毎年５００万人を超える死をもたらす。利用可能な最も臨床的に有効な禁煙剤を使用する場合でも、禁煙しようとする喫煙者のおよそ８０％は１年以内に再発し、安全でありながら臨床的に有効な禁煙剤を開発する必要性を強調する。
【０００９】
世界保健機関（ＷＨＯ）の報告によると、タバコを介したニコチン嗜癖により、６秒ごとに１人、および長期喫煙者の５０％が早期に死亡し、タバコに起因する死は、２０３０年までに世界的に８００万件に上昇すると予測される。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）はまた、癌（主に肺癌）、脳卒中、心臓病、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む喫煙関連の原因で毎年約４８万人の米国人が死亡していることにも注目している。
【００１０】
過度のアルコール摂取（嗜癖または過飲によって引き起こされる）は、米国の２０歳〜６４歳の労働年齢の成人の死亡の１０％を引き起こし、２０１０年には米国だけで２，４９０億ドルの経済的費用が発生した。ＷＨＯはまた、世界的に有害なアルコールの使用が年間３３０万人の死亡を引き起こすと推定している。短期間の健康リスクは、大抵の場合、過飲の結果であり、事故、負傷、アルコール中毒、および危険な性行動が含まれる。長期にわたって、過度のアルコール摂取は、高血圧、癌、精神的健康、および社会問題を含む慢性疾患を引き起こす可能性がある。
【００１１】
違法薬物への依存は、２０１０年に世界中で３６０万年の人生が早死によって喪失されたことだけでなく、１６４０万年の人生が、主に心血管疾患および肝疾患、ＨＩＶ感染、Ｂ型およびＣ型肝炎、ならびに一連の他の病態によって引き起こされる障害を伴うことを説明した。２０１２年に報告された推定１８３，１００人の薬物乱用関連原因による死亡のうち、４４，６００人が北米で、そこでは薬物関連の死亡率が、１５〜６４歳の１００万人あたり１４２人であると推定された（ＵＮＯＤＣ  Ｗｏｒｌｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｒｔ  ２０１４（ｕｎｏｄｃ．ｏｒｇで入手可能））。２０１２年のデータによると、世界中に２億９，７００万人の薬物乱用者が存在し、そのうち１，７２４万人がコカインを乱用していると推定される。現在、コカイン嗜癖および依存症の治療のためのＦＤＡ承認薬はなく、有効で安全な治療法の開発は社会的優先事項である。
【００１２】
オレキシン系は、物質探索と渇望において重要な役割を果たすことが実証されている。条件付けられた動物がコカイン、モルヒネ、または食物のキューを受け取ると、外側視床下部の食欲促進ニューロンが活性化され、さらに、報酬探索行動が消滅すると、オレキシン作動薬の投与によって回復され、選択的オレキシン１受容体（ＯＸ１Ｒ）拮抗薬ツール化合物によってブロックされ得る。
【００１３】
オレキシン神経ペプチド（ＯｘＡおよびＯｘＢ）は、それぞれ一般的な前駆体であるプレプロオレキシンのタンパク質分解によって生成される、３３アミノ酸ペプチドおよび２８アミノ酸ペプチドである。生成は、睡眠覚醒状態、食物摂取の調節、パニック、不安、感情、報酬、および習慣性行動に関与する脳の領域に突出する視床下部のニューロンで行われる。報酬、摂食行動、および不安における役割は、オレキシン１受容体サブタイプに起因し、睡眠における役割は、オレキシン２受容体（ＯＸ２Ｒ）に起因していた。オレキシン１受容体は、脳、腸管神経系、および腸に見られる。
【００１４】
第一世代のＯＸ１Ｒ拮抗薬を使用した嗜癖性障害の動物モデルにおけるこの作用機序の広範な前臨床検証が行われている。
【００１５】
いくつかのＯＸ１Ｒ拮抗薬は、例えば、（ストレスの有無にかかわらず）非常においしい食物への予測できない断続的なアクセスによって、動物が過食をするように訓練される、ＢＥＤに関連する前臨床モデルで試験されている。選択的ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、過食行動の低減において非常に有効であることが示されている。
【００１６】
選択的ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、アルコール依存症および過飲の動物モデルでも非常に有効であることが示されている。自発的エタノール摂取のモデルでは、選択的ＯＸ１Ｒ拮抗薬で治療されたマウスは、エタノール消費量の有意な低減を示し、用量依存的に減少した（Ｌｏｐｅｚ  Ｍ．Ｆ．ら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，２０１６  Ａｐｒｉｌ  １，１６３６，７４−８０）。過飲のような飲酒をモデルとする、暗所パラダイムでの飲酒を利用した別の刊行物では、ＯＸ１Ｒ拮抗薬の中心点滴が、過飲の初期段階を鈍化した（ＯｌｎｅｙＪ．Ｊ．，ら，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２０１７，４１（３）：５５１−５６１；ＯｌｎｅｙＪ．Ｊ．ら，Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｅｓ．，２０１５；３９（１）：２１−２９）。
【００１７】
禁煙では、ニコチン探索行動のげっ歯類モデルで有効性が実証されており、ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、ストレス誘発性の回復とニコチン誘発性不安反応をブロックすることが示された（Ｐｌａｚａ−Ｚａｂａｌａ  Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，３８，１７２４−１７３６）。別の研究では、頭蓋内自己刺激閾値のニコチン誘発性低下の逆転によって測定されるように、ＯＸ１Ｒ拮抗作用がニコチン関連報酬をブロックすることが示された（ＨｏｌｌａｎｄｅｒＪ．Ａ．ら，ＰＮＡＳ，２００８，１０５（４９），１９４８０−１９４８５）。
【００１８】
ＯＸ１受容体を介した広範な嗜癖性障害の食欲促進性シグナル伝達の有望な治療薬としてのＯＸ１Ｒ拮抗作用の有望な有用性を支持することは、いくつかの他の嗜癖性障害において実装されており、ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、コカイン、ヘロイン、およびアンフェタミンを含む嗜癖のいくつかの動物モデルにおいて有効性を実証している（Ｓｍｉｔｈ  および  Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１２；３５（５）：７９８−８０４、Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ  Ｄ．Ｍ．ら，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２０１１，２２（２），１７３−１８１、Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００９；３０（３）：４９３−５０３）。
【００１９】
恐怖の調節におけるオレキシンの関与は、げっ歯類モデルで実証されている。ＯＸ１Ｒを欠くマウスは、手がかりおよび文脈恐怖条件付けパラダイムの外側扁桃体で、凍結反応の障害およびｚｉｆ２６８（ニューロン活性化のマーカーと考えられるＩＥＧ（即時初期遺伝子））の発現低下を示した。デュアルオレキシン拮抗薬アルモレキサントは、ラットの恐怖増強型驚き反応を低減させることが示されている。（Ｆｌｏｒｅｓ  Ａ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５，Ｖｏ．３８，Ｎｏ．９，５５０−５５９）オレキシンはまた、後天性嫌悪記憶の消滅を調節する。例えば、中枢活性ＯＸ１Ｒ拮抗薬ＳＢ３３４８６７によるＯＸ１Ｒ遮断は、文脈試験および手掛かり試験の両方で恐怖絶滅の強化を促進したが、オレキシンＡ注入は、この反応を障害した。
【００２０】
パニック障害におけるオレキシンの役割も確認されている。ＳＢ３３４８６７で全身的に前治療されたパニックを起こしやすいラットは、乳酸曝露によって誘発された不安様行動、運動、および心興奮性反応の減衰を示した。ＳＢ４０８１２４（別のＯＸ１Ｒ拮抗薬）は、ビヒクルと比較した場合に、パニックを起こしやすい別のグループのラットにおける自発運動および頻脈反応の乳酸ナトリウム誘発性増加も減衰させた（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐ．Ｌ．ら，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９８，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９，Ａ．Ｓｈｅｋｈａｒ  Ｅｄ．）。
【００２１】
クリニックではＯＸ１Ｒ拮抗薬の概念実証は達成されていないが、いくつかのデュアルオレキシン受容体拮抗薬（ＤＯＲＡ）化合物（ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒで一般に等効性）が、大規模な臨床治験で広範囲に試験されている。報告されている唯一の有害事象（睡眠および依存性に関連する）は、ＯＸ２Ｒ拮抗作用に起因している。これは、選択的ＯＸ１Ｒ拮抗薬の必要性を強調し、そのような化合物が安全であり、良好に耐容されることも示す。
【００２２】
ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの明確な役割の解明により、ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、嗜癖性障害および不安関連障害の治療について多くの注目を集めている。ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、報酬刺激がドーパミン放出を引き起こすことが知られており、ＯＸ１Ｒ拮抗作用がそれを正規化する間に、オレキシンがこのシグナル伝達を強化するという事実により、嗜癖性障害、特に過食障害（ＢＥＤ）、アルコール使用障害（ＡＵＤ）、および喫煙の治療に特に有用であると考えられている（Ｎａｒｉｔａ  Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００６，２６（２）：３９８−４０５）。
【００２３】
この反応の特異性をＯＸ１Ｒ駆動効果として確認すると、ＯＸ２Ｒ拮抗薬は、ＢＥＤに関連する前臨床モデルでは有効ではなく、デュアルオレキシン受容体拮抗薬（ＤＯＲＡ）は、有効性を有しながら、ＯＸ２Ｒ拮抗薬のような鎮静効果によって負荷をかけられた（Ｐｉｃｃｏｌｉ  Ｌ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，３７，１９９９−２０１１、Ｖｉｃｋｅｒｓ  Ｓ．Ｐ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，２９（１２）：１２９０−１３０７）。
【００２４】
ＯＸ１Ｒ拮抗薬は、通常の食物消費に影響を与えることなく過食をブロックすることも示されている。これは、オピオイド拮抗薬などの他の潜在的な機序が快感消失を引き起こしやすく、刺激薬が食欲に影響を与え、睡眠障害を引き起こす可能性があるため、ＢＥＤにおけるＯＸ１Ｒ拮抗薬の潜在的な高度差別化因子である。
【００２５】
多数のＯＸ１Ｒ拮抗薬を特定したが、その多くは他の標的よりもＯＸ１Ｒに対して高度に選択的であり、優れた薬物のような品質を有する。
【００２６】
本明細書内の明らかに以前に発行された文書の列挙または考察は、必ずしも、その文書が、先端技術の一部であるか、または一般共通の知識であると認識されるべきではない。
【発明の概要】
【００２７】
本発明によれば、式Ｉの化合物であって、
【化１】
2020531556.tif 000003
式中、
Ｌ１が、直接結合もしくは−［ＣＲ５Ｒ６］−を表し、
Ｘが、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ−を表し、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ１基で任意に置換されており、
Ｌ２が、直接結合もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｂが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２基で任意に置換されており、
Ｌ３が、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、もしくはＣ３〜１２シクロアルキル（後者の４つの基は、１つ以上のＥ１置換基によって任意に置換されている）を表すか、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｒ１１、もしくは１つ以上のＥ２置換基によって任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の４つの基は、１以上のＥ３置換基によって任意に置換されている）を表すか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ、もしくは１つ以上のＥ４置換基によって任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、独立して、水素、もしくは１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒｘが、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の２つの基は、１つ以上のハロ原子によって任意に置換されている）を表し、
Ｑ１およびＱ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨＣＯＲ１２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、アリール、もしくはヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチルから選択される１つ以上の置換基（例えば、トリフルオロメチル）によって任意に置換されている）を表し、
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４が、独立して、ハロゲン、もしくは１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキル基を表し、
Ｒ１２が、Ｃ１〜６アルキルもしくはフェニルを表す、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供され、
これらの化合物、塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、以下「本発明の化合物」と称される。
【００２８】
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意に溶媒中、または塩が不溶である媒体中で反応させ、続いて標準的な技法を使用して（例えば、真空下、凍結乾燥または濾過によって）、該溶媒または該媒体を除去することによって形成されてもよい。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
【００２９】
「その薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ」には、そのような塩の溶媒和物が含まれる。
【００３０】
本発明の目的のために、本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内に含まれる。プロドラッグには、例えば、本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミド（ならびにそれらの薬学的に許容されるエステルおよびアミドの塩または溶媒和物）が含まれ得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルおよびアミドは、適切なエステルまたはアミドに変換された適切な基、例えば酸基、アルコール基、またはアミン基を有し得る。例えば、言及され得る（カルボン酸またはアルコールの）薬学的に許容されるエステルには、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、および／またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル−エステルが含まれる。言及され得る（カルボン酸またはアミンの）薬学的に許容されるアミドには、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ１）Ｒｚ２または−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ４のものが含まれ、式中、Ｒｚ１、Ｒｚ２、Ｒｚ３、およびＲｚ４は、独立して、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキレン−を表す。好ましくは、そのような薬学的に許容されるエステルおよびアミドの文脈において言及され得るＣ１〜６アルキル基は、環状ではなく、例えば直鎖および／または分岐である。
【００３１】
言及され得る本発明のさらなるプロドラッグ化合物には、カルバメート、カルボキサミドまたはウレイド誘導体、例えば、既存のアミノ官能基のそのような誘導体が含まれる。
【００３２】
より広義には、本発明の関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口または非経口投与後、インビボで代謝され、実験的に検出可能な量で、所定の時間内に（例えば、６〜２４時間の投与間隔内で（すなわち、１日１〜４回））化合物を形成する、任意の化合物を含む。疑義を避けるためであるが、「非経口」投与という用語には、経口投与以外の全ての投与形態が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときにインビボで修飾が切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、通常、プロドラッグ置換基を持つ親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、本発明の化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している、本発明の化合物が含まれる。
【００３４】
プロドラッグの例には、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ−アシル誘導体、およびＮ−マンニッヒ塩基が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えばＢｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．″Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ″ｐｌ−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出され得る。
【００３５】
本発明の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。位置異性体もまた、本発明の化合物に包含され得る。そのような全ての異性体（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型が含まれる）ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる（例えば、単一の位置異性体および位置異性体の混合物が、本発明の範囲内に含まれ得る）。
【００３６】
本発明の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性型（または互変異性体）およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミンの異性化など、プロトンの移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体には、結合電子の一部の再編成による相互変換が含まれる。
【００３７】
本発明の化合物はまた、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣなどの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性をもつ出発物質の反応（すなわち、「キラルプール」法）によって、適切な出発物質とその後に好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）に続いて、クロマトグラフィーなどの慣用的手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって、全て当業者に既知の条件下で作製されてもよい。
【００３８】
全ての立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない）ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を表す実線のくさびまたは破線で指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定および定義される。
【００４０】
本発明の化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。
【００４１】
本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界で見出される（または自然界で最も豊富に存在するものの）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に記載されたものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが含まれる。本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出性のために有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の向上（例えば、インビボ半減期の増加または必要な投与量の低減）に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得、故に状況によっては好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、以下の実施例に開示される手順と類似の手順に従って調製できる。
【００４２】
特に明記しない限り、本明細書に定義されるＣ１〜ｑアルキルおよびＣ１〜ｑアルキレン基（ｑは範囲の上限である）という用語は、直鎖であり得るか、または十分な数の炭素原子がある場合、分岐鎖であり得る。同様に、特に明記しない限り、本明細書に定義されるＣ２〜ｑアルケニル、Ｃ２〜ｑアルケニレン、Ｃ２〜ｑアルキニル、およびＣ２〜ｑアルキニレン基（ｑは範囲の上限である）という用語は、直鎖であり得るか、または十分な数の炭素原子がある場合、分岐鎖であり得る。
【００４３】
言及され得るＣ３〜ｑシクロアルキル基（ｑは範囲の上限である）は、単環式または二環式アルキル基であり得、このシクロアルキル基は、さらに架橋され得る（そのため、例えば、３つの縮合シクロアルキル基などの縮合環系を形成する）。そのようなシクロアルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を含む飽和または不飽和であり得る（例えば、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル基を形成する）。置換基は、シクロアルキル基上の任意の点で結合されてもよい。さらに、十分な数（すなわち、最低４つ）がある場合、そのようなシクロアルキル基は、部分的に環状であってもよく、例えば、アルキル−シクロアルキル基を形成する。疑義を避けるためであるが、任意の置換基は、両方の環に共通の単一の炭素原子を介して結合され得、したがってスピロ環を形成する他の環式基であってもよい。
【００４４】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【００４５】
言及され得るヘテロシクロアルキル基には、環系内の原子の少なくとも１つ（例えば、１〜４つ）が炭素（すなわち、ヘテロ原子）以外であり、環系内の原子の総数が５〜１０である、非芳香族単環系および二環系ヘテロシクロアルキル基が含まれる。そのようなヘテロシクロアルキル基は、架橋されていてもよい。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、例えば、Ｃ２〜ｑヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）またはＣ７〜ｑヘテロシクロアルキニル基を形成する、１つ以上の二重および／または三重結合を含む飽和または不飽和であり得る。言及され得るＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基には、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］−オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ−［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在する可能性のある任意の縮合炭素環上の原子を含む、環系内の任意の原子を介してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ−またはＳ−酸化型であってもよい（すなわち、それらのヘテロ原子は、必要に応じて１つまたは２つの＝Ｏ置換基で置換されていてもよい）。本明細書に記載されるように、本明細書で言及されるヘテロシクロアルキル基の他の炭素原子もまた、１つ以上の＝Ｏ置換基によって置換され得る。疑義を避けるためであるが、任意の置換基は、両方の環に共通の単一の炭素原子を介して結合され得る（したがって、スピロ環を形成する）他の環式基であってもよい。
【００４６】
疑義を避けるためであるが、「二環式」という用語（例えば、ヘテロシクロアルキル基の文脈で用いられる場合）は、２つの環系の第２の環が、第１の環の２つの隣接原子間に形成される基を指す。「架橋された」という用語（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基の文脈で用いられる場合）は、（必要に応じて）２つの非隣接原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれかによって連結される単環式または二環式基を指す。
【００４７】
言及され得るアリール基には、Ｃ６〜１０アリール基が含まれる。そのような基は、単環式または二環式であってよく、少なくとも１つの環が芳香族である６〜１０個の環炭素原子を有する。Ｃ６〜１０アリール基には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどのフェニル、ナフチル等が含まれる。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介していてもよい。しかしながら、アリール基が二環式である場合、それらは芳香環を介して分子の残りの部分に結合する。疑義を避けるためであるが、任意の置換基には、本明細書に定義されるものが含まれ、多環式（例えば、二環式）アリール基の任意の非芳香族環に結合することができる＝Ｏ置換基も含まれる（しかしながら、実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。疑義を避けるためであるが、任意の置換基は、他の環式基であってもよく、これは、アリール基の非芳香族環に結合すると、両方の環に共通の単一の炭素原子を介して結合し得る（したがって、スピロ環を形成する）。
【００４８】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１〜４個のヘテロ原子）を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、５〜１０員を有し、環の少なくとも１つが芳香族であるという条件で、単環式または二環式であってもよい（したがって、例えば、単環式または二環式ヘテロ芳香族基を形成する）ものが含まれる。しかしながら、ヘテロアリール基が二環式である場合、それらは芳香環を介して残りの分子に結合する。言及され得るヘテロアリール基には、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソエピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチオクロマニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニル、または好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、および１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チオフェネチル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルを含む）等が含まれる。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系内の任意の原子上に位置してもよい。疑義を避けるためであるが、任意の置換基には、本明細書に定義されるものが含まれ、二環式ヘテロアリール基の任意の非芳香族環に結合し得る＝Ｏ置換基も含まれる（しかし、実施形態では、＝Ｏ置換基は含まれない）。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合）ヘテロ原子（窒素原子など）、または環系の一部として存在する可能性のある任意の縮合炭素環上の原子を含む、環系内の任意の原子を介してもよい。
【００４９】
ヘテロアリールが二環式であることが指定されている場合、それは、別の５、６、または７員環（例えば、単環式アリールまたはヘテロアリール環）と縮合した５、６、または７員単環式環（例えば、単環式ヘテロアリール環）からなり得る。
【００５０】
言及され得るヘテロ原子には、リン、ケイ素、ホウ素、および好ましくは酸素、窒素、および硫黄が含まれる。
【００５１】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物中の２個以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は決して相互に依存しない。例えば、複数のＱ２置換基が存在する状況では、それらのＱ２置換基は、同じでも異なっていてもよい。さらに、２つのＲ７置換基が存在する場合、一方のＲ７がＲ１の文脈に存在し、他方がＲ２の文脈に存在する場合、それらのＲ７基は、同じであってもなくてもよい。
【００５２】
疑義を避けるためであるが、環状置換基（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基）が基（アルキル基など）に存在する場合、それらの環状置換基は、同じ炭素原子に結合し、したがって、例えばスピロ環状基を形成する。
【００５３】
本明細書で言及される全ての個々の特徴（例えば、好ましい特徴）は、単独で、または本明細書で言及される任意の他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて採用されてもよい（したがって、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と併せて、またはそれらとは独立して採用されてもよい）。
【００５４】
当業者であれば、本発明の主題である本発明の化合物には安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物から有用な純度までの単離を切り抜けて存続するのに十分に頑強であるものを含む。
【００５５】
疑義を避けるためであるが、「Ｅ１〜Ｅ４」などの用語が本明細書で用いられるとき、これは、平均値Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、およびＥ４を包括的に意味することが当業者によって理解されるであろう。
【００５６】
「Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の任意の関連する対」などの句が使用される場合、これは、それらの基が同じ原子に結合しているそのような基の任意の対を指すことが当業者によって理解されるであろう。したがって、前述の句は、Ｒ３およびＲ４の対またはＲ５およびＲ６の対（または同時に両方の対）を指す。
【００５７】
本発明の実施形態では、上記に定義されるとおりであるが、Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−または−ＣＨ２−を表す（例えば、Ｘが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒｘ）−を表す）、本発明の化合物が提供される。これらおよび他の実施形態では、Ｒｘは、好ましくはＨである。別の実施形態では、上記に定義されるとおりであるが、Ｘが、−Ｎ（Ｒｘ）−を表さず、好ましくはＸが、−Ｏ−を表す、本発明の化合物が提供される。
【００５８】
本発明の実施形態では、上記に定義されるとおりであるが、Ｘが、−Ｎ（Ｒｘ）−（−ＮＨ−など）を表す、本発明の化合物が提供される。
【００５９】
言及され得る本発明の化合物には、−Ｌ１−Ｘ−が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−、−ＣＨ２−または−［ＣＲ５Ｒ６］−Ｏ−を表すものが含まれる。別の実施形態では、−Ｌ１−Ｘ−が一緒になって、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−または−［ＣＲ５Ｒ６］−Ｏ−（例えば、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−Ｏ−）を表す。
【００６０】
本発明の実施形態では、Ｒｘは、水素、メチル、プロピル、またはメチルシクロプロピル（例えば、−ＣＨ２−Ｃ３Ｈ５）を表す。
【００６１】
言及され得る本発明のさらなる化合物には、Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表すものが含まれる。
【００６２】
言及され得る本発明の好ましい化合物には、Ｌ３が、−ＣＨ２−を表すものが含まれる。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の２つの基は、１つ以上のＥ１置換基によって任意に置換されている）を表す、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成する。
【００６４】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、水素を表す。言及され得る本発明の他の特定の化合物には、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、水素を表さないものが含まれる。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表す。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、または１つ以上のハロ原子で任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表し、Ｒ２は、水素を表す。
【００６６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、メチル、またはフルオロを表す。特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、またはフルオロを表し、Ｒ２は、水素を表す。疑義を避けるためであるが、Ｒ１およびＲ２の一方が非水素基（例えば、メチル）を表す場合、該非水素基は、Ｌ１−ＸＡを含有する断片に対してシスまたはトランスのいずれかに位置してもよい。Ｒ１およびＲ２の一方が非水素基（例えば、メチル）を表し、Ｒ１／Ｒ２における該非水素基が、Ｌ１−Ｘ−Ａを含有する断片に対してシスに配向している化合物は、該基がトランス配置で配向している化合物と比較して、活性レベルが増加させることが見出された。この違いは、Ｘが、−Ｎ（Ｒｘ）−を表す化合物について特に顕著である。したがって、別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｌ１−ＸＡを含有する断片に対してシスに（例えば、Ｌ１−Ｎ（Ｒｘ）−Ａを含有する断片に対してシスに）配向されている非水素基（例えば、メチル）を表す。
【００６７】
言及され得る本発明の好ましい化合物には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６（存在する場合）が、独立して、水素、フルオロ、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者２つの基は、１つ以上のＥ３置換基で任意に置換されている）を表す、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。
【００６８】
さらに好ましい化合物には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が、独立して、水素、または任意に１つ以上のハロ原子によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表すものが含まれる。
【００６９】
特定の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して、水素またはメチルを表す。最も好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は（存在する場合）、全て水素を表す。
【００７０】
コア架橋環系とＡとの間のリンカー（すなわち、−［ＣＲ３Ｒ４］−Ｌ１−Ｘ−によって表されるリンカー）は、好ましくは以下の構造のうちの１つを有する。
【化２】
2020531556.tif 000004
【００７１】
より好ましくは、−［ＣＲ３Ｒ４］−Ｌ１−Ｘ−によって表されるリンカーは、以下の構造のうちの１つを有する。
【化３】
2020531556.tif 000005
【００７２】
これらのリンカーの中で最も好ましいのは、−ＣＨ２−Ｏ−である。別の好ましいリンカーは、−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００７３】
言及され得る本発明のより具体的な化合物には、式ＩＡの化合物であって、
【化４】
2020531556.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ａ、およびＢが、式Ｉの化合物に関して定義されたとおりであり、Ｘが、−Ｓ−、−ＣＨ２−または好ましくは−ＮＨ−もしくは−Ｏ−を表す、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグが含まれる。
【００７４】
言及され得る本発明の特定の化合物には、式ＩＢの化合物であって、
【化５】
2020531556.tif 000007
式中、Ｌ１、Ａ、およびＢが、式Ｉの化合物に関して定義されたとおりである、化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが含まれる。式ＩＢの化合物において、メチル基（Ｒ２位置における）および−ＣＨ２−Ｌ１−ＮＨ−Ａを含有する断片は、シス配向で２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンコアに結合されている。
【００７５】
言及され得る本発明の化合物には、Ｒ７〜Ｒ１１が、独立して、水素またはメチルを表すものが含まれる。
【００７６】
言及され得る本発明の他の化合物には、Ｅ１〜Ｅ４が、独立して、Ｃ１〜６アルキル基または好ましくはハロゲンを表すものが含まれる。
【００７７】
一実施形態では（例えば、式ＩまたはＩＡの化合物について）、Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基（特に、芳香族基（すなわち、アリールまたはヘテロアリール基））を表し、これらの各々が、少なくとも１つのＱ１基で置換されている。
【００７８】
別の実施形態では、Ａによって表されるヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、各々がＯ、Ｓから選択される１つまたは２つのヘテロ原子、最も好ましくはＮを含有する、単環式または二環式基である。該基は、上に示されるように、１つ以上のＱ１基で任意に置換されていてもよい。好ましくは、Ａは、少なくとも１つのＱ１基で置換された単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基、または１つ以上のＱ１基で任意に置換された二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを表す。
【００７９】
さらに別の実施形態では、Ａは、炭素環式基、すなわち、アリールまたはシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ１基で任意に置換されている。
【００８０】
好ましい実施形態では、Ａは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ１基によって任意に置換されている。これに関して言及され得る特定のアリールおよびヘテロアリール基には、ナフチル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、ピラニル、チアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，３，４−トリアゾリル）、最も好ましくはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、およびチアゾロピリジニルが含まれる。
【００８１】
一実施形態では（例えば、式ＩまたはＩＡの化合物について）、Ｂは、単環式基を表す。例えば、Ｂは、フェニル、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を表し得る。疑義を避けるためであるが、該単環式基は、上に示されるように１つ以上のＱ２基で任意に置換されていてもよい。
【００８２】
別の実施形態では、Ｂは、複素環式基、すなわちヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２基で任意に置換されている。
【００８３】
好ましい実施形態では、Ｂは、アリールまたはヘテロアリール基（例えば、単環式芳香族基）を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２置換基によって任意に置換されている。これに関して言及され得る特定のアリールおよびヘテロアリール基には、ナフチル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾリル、ピラニル、キナゾリニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルを含む）、最も好ましくはフェニル、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピラジニルが含まれる。
【００８４】
なおもさらに好ましい実施形態では（例えば、式ＩまたはＩＡの化合物について）、ＡおよびＢの両方が芳香族基である。すなわち、ＡおよびＢは、好ましくは独立して、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、必要に応じて１つ以上のＱ１またはＱ２基で任意に置換されている。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、Ａは、各々１つ以上のＱ１基で任意に置換された炭素環式基を表し、Ｂは、複素環式基を表し、これらの各々が、１つ以上のＱ２基で任意に置換されている。そのような実施形態の一実施例では、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、水素を表さない。例えば、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は、メチルまたはフルオロを表す。
【００８６】
本発明の好ましい化合物には、Ｑ１が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表すものが含まれる（後者の４つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）。例えば、Ｑ１は、ハロゲン、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表してもよい。なおもさらに好ましい化合物において、Ｑ１は、ハロゲン、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたメチル基を表す。
【００８７】
本発明の他の好ましい化合物には、Ｑ２が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表すものが含まれる（後者の５つの基は、ハロゲン、ＣＮ、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）。例えば、Ｑ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリールを表してよく（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）、該単環式ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する。さらに好ましい化合物において、Ｑ２は、ハロゲン、−ＣＮ、メチル、シクロプロピル、メトキシ、またはエトキシ（後者の４つの基は、１つ以上のハロ原子によって任意に置換されている）、または、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、またはトリアゾリルを表す（後者の８つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）。
【００８８】
本発明のさらに好ましい化合物には、Ｑ２が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、アリール、またはヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表すものが含まれる。例えば、Ｑ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表してよく、該単環式ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する。さらに好ましい化合物において、Ｑ２は、ハロゲン、メチル、シクロプロピル、またはメトキシ（後者の３つの基は、１つ以上のハロ原子によって任意に置換されている）、または、フェニル、フルオロフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、またはトリアゾリル（後者の８つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表す。
【００８９】
本発明の好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
Ｘが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒｘ）−または−ＣＨ２を表し、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｌ３が、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の２つの基は、１つ以上のＥ１置換基によって任意に置換されている）を表す、またはＲ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６が（存在する場合）、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ３〜６シクロアルキル（後者の２つの基は、１つ以上のＥ３置換基によって任意に置換されている）を表す、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の任意の関連する対が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ７〜Ｒ１１およびＲｘが（存在する場合）、独立して、水素またはメチルを表し、
Ｅ１〜Ｅ４が（存在する場合）、独立して、Ｃ１〜６アルキル基、または好ましくはハロゲンを表し、
Ａが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基（特にアリールまたはヘテロアリール基）を表し、これらの各々が、少なくとも１つのＱ１基で置換されており、
Ｂが、フェニル、またはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基を表し、この環式基が、少なくとも１つのＱ２基で任意に置換されており、
Ｑ１およびＱ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、アリール、またはヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）を表す。
【００９０】
より好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｌ３が、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＲ７、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
コア架橋環系とＡとの間のリンカー（すなわち、−［ＣＲ３Ｒ４］−Ｌ１−Ｘ−によって表されるリンカー）が、以下の構造のうちの１つを有し、
【化６】
2020531556.tif 000008
Ｒ７が、水素またはメチルを表し、
ＡおよびＢが、各々独立して、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらの各々が、必要に応じて１つ以上のＱ１またはＱ２基で任意に置換されており、
Ｑ１が、ハロゲン、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
Ｑ２が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリール（後者の５つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表し、さらに該単環式ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する。
【００９１】
さらにより好ましい化合物には、以下のものが含まれる。
Ｌ１が、直接結合またはＣＨ２を表し、
Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｌ３が、−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはメチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、水素を表し、
Ｘが、−Ｏ−または−ＮＨ−（好ましくは−Ｏ−）を表し、
Ａが、１つ以上のＱ１基で任意に置換された単環式または二環式芳香族基を表し、
Ｂが、１つ以上のＱ２基で任意に置換された単環式芳香族基を表し、
Ｑ１が、ハロゲン、または１つ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
Ｑ２が、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、フェニル、または単環式ヘテロアリール（後者の２つの基は、ハロゲン、メチル、およびハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）から選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている）を表し、さらに該単環式ヘテロアリール基が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３つのヘテロ原子を含有する。
【００９２】
本発明の特に好ましい化合物には、以下に記載する例の化合物が含まれる。
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−２−｛［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボニル｝−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ）−３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（３−フルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（２−フルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−ブロモフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−（４−メチルフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−（２−メトキシ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
６−フルオロ−２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝−１，３−ベンゾチアゾール、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノリン、
２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−３−［（｛７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル｝オキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノキサリン、
Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝イソキノリン−３−アミン、
Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノリン−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
１−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
７−クロロ−２−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝キノキサリン、
３−｛［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メトキシ｝イソキノリン、
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−６−フルオロ−２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）−１，３−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
トランス−３−［（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−２’−（３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル）−６’−メチル−２，３’−ビピリジンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−｛６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−クロロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）イソキノリン−３−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キナゾリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−２−［５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
トランス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−５−クロロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キナゾリン−２−アミンのラセミ混合物、
トランス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−５−クロロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−５−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［２−メチル−５−（ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−｛［２−（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボニル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
シス−３−（３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−｛［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
シス−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝キノキサリン−２−アミン、
シス−６，７−ジフルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−４−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−（｛（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−フルオロキノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロキノキサリン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−６−フルオロキノキサリン−２−アミン、
シス−Ｎ−｛［４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン、
シス−５−メチル−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンのラセミ混合物、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
６−フルオロ−Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−６−フルオロ−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）キノキサリン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−３−｛４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル｝−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−［（｛［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−３−［４−メチル−３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］アミノ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル］−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−３−（３−｛［（６−フルオロキノキサリン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリルのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）または（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
Ｎ−｛［（３Ｓ，４Ｒ）または（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
Ｎ−｛［（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−シクロプロピルピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス５−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛２−［５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−シクロプロピルピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、および
シス−５−シクロプロピル−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）ピリミジン−２−アミンのラセミ混合物、
【００９３】
言及され得る他の化合物には、以下が含まれる。
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
６−（｛２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）ピリジン−２−カルボニトリル、
３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−［５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾイル］−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−［５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのラセミ混合物、
トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−６−フルオロ−２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）−１，３−ベンゾチアゾールのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［２−メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−｛［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−［５−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾイル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンのラセミ混合物、
シス−４−フルオロ−Ｎ−｛［−４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メチル｝アニリンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンのラセミ混合物、
シス−Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンのラセミ混合物、および
シス−Ｎ−（｛２−［５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−のラセミ混合物３−イル｝メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−アミンのラセミ混合物。
【００９４】
特に好ましい化合物は、本明細書に定義される、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒの拮抗薬であるものである。
【００９５】
本明細書に開示される化合物のうちのいずれかの名前と構造との間に矛盾がある場合、提供される構造が優先すべきである。
【００９６】
本発明の化合物は、例えば以下に記載されるように、当業者に周知の技法に従って調製され得る。さらに、本明細書に記載される手順を利用することにより、当業者は、本明細書で請求される本発明の範囲内にある追加の化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示される化合物は、本発明として考えられる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製の詳細をさらに説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を使用して、これらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。
【００９７】
本発明の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、例えば本明細書で前述したものの形態で単離することができる。
【００９８】
本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスが提供され、このプロセスは、以下を含む。
（ｉ）Ｌ２が、−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＩの対応する化合物であって、
【化７】
2020531556.tif 000009
式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、およびＡが、上記に定義されるとおりである、式ＩＩの対応する化合物と、式ＩＩＩの化合物であって、
Ｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ                              ＩＩＩ
式中、Ｂが、好適なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）等）の存在下で、上記に定義されるとおりであるか、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を、当業者に知られている標準的な条件下（例えば、任意に不活性雰囲気で）、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物（好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンもしくはＤＭＥが用いられる）などの好適な溶媒中の、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、またはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）などの好適な塩基と一緒に、対応するハロゲン化アシル（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理による、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）に対して最初に活性化されてもよい、式ＩＩＩの化合物、との反応
（ｉｉ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶＡの対応する化合物であって、
【化８】
2020531556.tif 000010
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、上記に定義されるとおりである、式ＩＶＡの対応する化合物と、式Ｖの化合物であって、
Ａ−ＯＨ                                Ｖ
式中、Ａが、当業者に知られている標準的な条件下（例えば、任意に不活性雰囲気で）、適切なカップリング試薬（例えば、ジアルキルアゾジカルボキシレート（またはミツノブ反応に適切である別の同様の薬剤）およびトリフェニルホスフィン）の存在下、上記に定義されるとおりである、式Ｖの化合物、との反応、
（ｉｉｉ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、上記に定義される式ＩＶＡの対応する化合物と、式ＶＩの化合物であって、
Ａ−Ｌｘ                                    ＶＩ
式中、Ａが、上記に定義されるとおりであり、Ｌｘが、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物（好ましくは、極性非プロトン溶媒、例えばジオキサンまたはＤＭＥが用いられる）などの好適な溶媒中のＮａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、またはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）などの好適な塩基の存在下、ヨード、ブロモ、クロロ、またはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの好適な脱離基を表す（最も好ましくは、Ｌｘが、フルオロまたはクロロを表す）、式ＶＩの化合物、との反応、
（ｉｖ）Ｘが−Ｏ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩＩの対応する化合物であって、
【化９】
2020531556.tif 000011
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、上記に定義されるとおりであり、Ｌｙが、例えば、Ｌｘに関して上記に定義される好適な脱離基を表す、式ＶＩＩの対応する化合物と、上記に定義されるＶの化合物との、ステップ（ｉｉｉ）について上記に定義される条件下での反応、
（ｖ）Ｘが−ＮＨ−を表す式Ｉの化合物については、式ＶＩＩＩの対応する化合物であって、
【化１０】
2020531556.tif 000012
式中、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＢが、上記に定義されるとおりである、式ＶＩＩＩの対応する化合物と、式ＩＸの化合物であって、
Ａ−ＮＨ２                                  ＩＸ
式中、Ａが、適切な反応条件下、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の化学選択的還元剤などの適切な還元剤の存在下での「ワンポット」手順において、上記に定義されるとおりである、式ＩＸの化合物、との反応、代替として、そのような反応は、２つのステップ、例えば（オルトギ酸トリメチルもしくはＭｇＳＯ４などの脱水剤または分子篩等の存在下での）縮合ステップと、それに続く（例えば、上述の化学選択的なものまたはＮａＢＨ４、ＡＩＨ４等の還元剤の存在下での反応による）還元ステップで行われてもよく、あるいは
（ｖｉ）Ｘが−ＮＨ−を表す式Ｉの化合物については、式ＩＶＢの対応する化合物であって、
【化１１】
2020531556.tif 000013
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＢが、上記に定義されるとおりである、式ＩＶＢの対応する化合物と、ジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、またはそれらの混合物などの適切な溶媒（好ましくは、極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンもしくはＤＭＥが用いられる）中のＮａ２、ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ、Ｅｔ３Ｎ、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ｔ−ＢｕＯＮａ、またはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物）などの好適な塩基の存在下での、上記に定義される式ＶＩの化合物との反応。この反応は、例えば、好適な触媒系、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、またはＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（すなわち、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）などの金属（またはその塩もしくは複合体）、およびｔ−Ｂｕ３Ｐ、（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐ、Ｐｈ３Ｐ、ＡｓＰｈ３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２，２’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビ−ナフチル、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ−フェロセン）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、キサントホスなどのリガンド、またはそれらの混合物の存在下、例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応について、当業者に知られている好適な条件下で行われてもよい。
【００９９】
式ＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩの化合物は、例えば、以下の特定の変換のうちの１つ以上を使用して、本明細書に（特に、調製および実施例に）記載される反応に類似する反応によって調製することができる。
（ｉ）適切な還元条件（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（またはそのエステル）を使用した、例えば、カルボン酸（またはエステル）のアルデヒドまたはアルコールへの還元は、それぞれＤＩＢＡＬおよびＬｉＡｌＨ４（または同様の化学選択的還元剤）を使用して、Ｃ（Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２−ＯＨ基に変換されてもよい。
（ｉｉ）上記（ｉ）で述べたような適切な還元条件を使用した、アルデヒド（−Ｃ（Ｏ）Ｈ）基からアルコール基（−ＣＨ２ＯＨ）への還元、
（ｉｉｉ）例えば、好適な酸化剤、例えばＭｎＯ２またはｍｃｐｂａ等の存在下での、例えば、アルコール基を含有する部分（例えば、−ＣＨ２ＯＨ）からアルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）への酸化、または−Ｓ−部分から−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−部分への酸化（または逆還元反応）、
（ｉｖ）シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の化学選択的還元剤などの適切な還元剤の存在下での、例えば「ワンポット」手順など、適切な反応条件下でのアルデヒドおよびアミンの還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は、２ステップ、例えば（オルトギ酸トリメチルもしくはＭｇＳＯ４などの脱水剤、または分子篩等の存在下での）縮合ステップと、その後に続く（例えば、上述の化学選択的なものまたはＮａＢＨ４、ＡＩＨ４等のような還元剤の存在下での反応による）還元ステップによって、例えば、アセトン（Ｈ３Ｃ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）の存在下での縮合による−ＮＨ２から−Ｎ（Ｈ）−イソプロピルへの変換に続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元（すなわち、全体的に還元的アミノ化）によって行われてもよい。
（ｖ）例えば、塩化スルホニルとアミンとの反応またはアミドカップリング反応によるアミドまたはスルホンアミドの形成、すなわち、カルボン酸（もしくそのエステル）、例えば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（もしくはそのエステル）からのアミドの形成は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２基に変換することができ、この反応は、（例えば、−ＣＯＯＨの場合）好適なカップリング試薬（例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等）の存在下、またはエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）の場合、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下で行われ得るか、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基は、対応するハロゲン化アシル（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理による、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）に対して最初に活性化されてもよく、いずれの場合も、関連化合物は、当業者に知られている標準的な条件下で（例えば、任意に好適な溶媒、好適な塩基の存在下、および／または不活性雰囲気で）、式ＨＮＲ２の化合物と反応する。
（ｖｉ）例えば、脱水反応条件下、例えば、ＰＯＣｌ３等の存在下での、第一級アミドからニトリル官能基への変換、
（ｖｉｉ）任意の求核基が脱離基を置換する求核置換（例えば、芳香族求核置換）反応、例えば、アミンが−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３脱離基を置換する場合がある。
（ｖｉｉｉ）フッ化ホウ素−ジメチルスルフィド複合体またはＢＢｒ３などの適切な試薬の存在下（例えば、ジクロロメタンなどの好適な溶媒の存在下）での反応による、メトキシ基からヒドロキシ基への変換、
（ｉｘ）塩基および溶媒（前述のものなど）の存在下で行われ得る、アルキル化、アシル化、またはスルホニル化反応、
（ｘ）酸の存在下での反応によるＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護などの特定の脱保護ステップ、またはシリルエーテルとして保護されたヒドロキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル保護基）は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）試薬を用いることによって、フッ化物イオン源との反応によって脱保護され得る。
（ｘｉ）水素源および好適な触媒（パラジウム系触媒、例えばＰｄ／Ｃなど）の存在下での還元による不飽和系（例えば、炭素−炭素二重結合）の水素化、
（ｘｉｉ）任意に塩基と一緒に、アルコールを好適な脱離基に変換する試薬など、適切な試薬の存在下での反応によるヒドロキシアルカンのアルケンへの変換（脱水反応）。
【０１００】
２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンコアを含有する式Ｉの化合物は、従来の合成方法、例えば、限定されないが、２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルの形成について以下のスキーム１に概説された経路を含むものを使用して調製することができる。
【化１２】
2020531556.tif 000014
【０１０１】
ステップ１
式ＸＩの化合物は、還流下、トルエンなどの好適な溶媒中のトリエチルオルトアセテートとの反応などの標準的な文献条件下で、式Ｘの化合物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販）のエステル化によって得ることができる。
【０１０２】
ステップ２
式ＸＩＩの化合物は、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨのような還元剤の存在下で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ベンジルアミンによる化合物ＸＩの還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１０３】
ステップ３
式ＸＩＩＩの化合物は、還流下、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えばギ酸アンモニウムおよび炭素上のパラジウムを使用して、水素化分解によりベンジル基を除去することによって化合物ＸＩＩから得ることができる。
【０１０４】
ステップ４
式ＸＩＶの化合物は、約０℃の温度で、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＴＨＦ／水の混合物中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとの反応などの標準的な文献条件下での化合物ＸＩＩＩのＮ−保護によって得ることができる。
【０１０５】
ステップ５
式ＸＶの化合物は、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式ＸＩＶの化合物の加水分解によって得ることができる。
【０１０６】
ステップ６
式ＸＶＩの化合物は、ＤＭＡＰなどの好適な塩基の存在下で、式ＸＶ化合物と、メルドラム酸などのアセチルエステル誘導体との反応によって得ることができる。
【０１０７】
ステップ７
式ＸＶＩＩの化合物は、好適な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式ＸＶＩの化合物から出発するジアゾ転移反応を介して得ることができ、０℃〜室温の間の温度で反応を行う。
【０１０８】
ステップ８
式ＸＶＩＩＩの化合物（２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート）は、典型的に還流温度で、トルエンなどの好適な溶媒中のロジウムＩＩ触媒などの好適な触媒を使用し、式ＸＶＩＩの化合物の環化によって得ることができる。
【０１０９】
本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｒ１〜Ｒ６、Ａ、およびＢ（または例えば、Ｑ１もしくはＱ２によって定義される、その上の置換基）は、当業者に周知の方法によって上記のプロセス後またはプロセス中に１回以上修飾することができる。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、またはニトロ化が含まれる。そのような反応は、本発明の対称もしくは非対称最終化合物、または中間体の形成をもたらし得る。前駆体基は、反応順序の任意の時点で、このような異なる基または式Ｉにて定義される基に変化させることができる。例えば、−ＣＯ２Ｈが存在する場合、当業者は、合成中の任意の段階（例えば、最終段階）で、関連するエステル基が加水分解されてカルボン酸官能基を形成し得ることを理解するであろう。
【０１１０】
本発明の化合物は、従来の技法（例えば、再結晶化）を使用して、それらの反応混合物から単離することができる。
【０１１１】
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基で保護する必要があってもよいことは、当業者に理解されるであろう。
【０１１２】
官能基の保護および脱保護は、上記のスキームにおける反応の前または後に行われてもよい。
【０１１３】
保護基は、当業者に周知の技法および下記の技法に従って除去されてもよい。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を用いて、非保護の化合物へと化学的に変換されてもよい。
【０１１４】
関与する化学の型は、保護基の必要性および型、ならびに合成を達成するための順序に影響するであろう。
【０１１５】
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されている。
【０１１６】
医療および医薬品用途
本発明の化合物は、医薬品として示される。本発明のさらなる態様によれば、医薬品として使用するための本発明の化合物が提供される。
【０１１７】
疑義を避けるためであるが、本発明の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、本発明の化合物のある特定の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在し得るか、または調製されてもよく、これらはそのような活性を有しない場合があるが、非経口的または経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成することができる。したがって、このような化合物（ある薬理学的活性を有してもよいが、但し、そのような活性は、それらが代謝される活性化合物の活性よりも著しく低い）を本発明の化合物の「プロドラッグ」と記載してもよい。
【０１１８】
「本発明の化合物のプロドラッグ」は、上記に定義されるとおりであり、経口または非経口投与後の所定の時間（例えば、約１時間）内に実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１９】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体は薬理活性を全くまたは最小限しか有しないが、非経口的または経口的に投与され、その後体内で代謝されて、それ自体が薬理活性を有する本発明の化合物を形成し得る。そのような化合物（いくらかの薬理学的活性を有してもよいが、そのような活性は、それらが代謝される本発明の「活性」化合物の活性よりも著しく低い）は、「プロドラッグ」と記載してもよい。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するため、有用である。
【０１２１】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載される試験および／または当業者に知られている試験で示され得るように、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒの拮抗薬であり得る。したがって、本発明の化合物は、オレキシン−１ならびに／またはオレキシン−１およびオレキシン−２受容体の両方の拮抗作用が望まれる、および／または必要とされる個体におけるこれらの障害の治療に有用であり得る。該拮抗薬化合物は、本明細書において「活性」であると記載され得る。化合物は、例えば、本明細書に記載されるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）結合アッセイを使用して試験したときに、少なくとも６のｐＫｉを呈する場合、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒの拮抗薬として典型的に有効であると考えられる。同様に、化合物は、例えば、本明細書に記載される細胞内カルシウム測定法を使用して試験したときに、少なくとも６のｆｐＫｉを呈する場合、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒの拮抗薬として有効であると考えられ得る。
【０１２２】
「拮抗作用」という用語は、特定の受容体に結合することによる生物学的反応の測定可能な遮断または減衰を指し得る。生物学的反応の遮断または減衰は、当業者には明らかなように、本明細書に記載される結合アッセイ（特に、細胞内カルシウム測定アッセイ）によって測定することができる。測定可能な変化は、客観的（例えば、以下に記載されるようなインビトロまたはインビボアッセイもしくは試験における何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能であるか、そうでなければ当業者に知られている別の好適なアッセイもしくは試験）または主観的（例えば、対象が効果の兆候を示すか、もしくは効果を感じる）であり得る。
【０１２３】
本発明の化合物は、オレキシン−１受容体の選択的拮抗作用が望まれる、および／または必要とされる個体の障害の治療にも有用であり得る。ＯＸ１Ｒとの拮抗効果が第２受容体（例えば、ＯＸ２Ｒ）との拮抗効果よりも少なくとも５０倍（例えば、少なくとも１００倍）大きい場合、化合物は、ＯＸ１Ｒに選択的（例えば、ＯＸ２ＲよりもＯＸ１Ｒに選択的）であると考えられ得る。選択性は、検討中の受容体について本明細書に記載される結合アッセイ（特に、細胞内カルシウム測定アッセイ）を使用して同様に決定され得る。高度の選択性を示す化合物は、それらの使用が第２の受容体の拮抗作用に関連する生物学的効果を生じさせにくいため、臨床において追加の利点を有している可能性がある。ＯＸ２ＲよりもＯＸ１Ｒに対して選択的である化合物の場合、そのような化合物は、有利には、対象において鎮静を誘発する可能性が低く、これはＯＸ２Ｒ拮抗作用に関連する効果である。
【０１２４】
したがって、本発明の化合物は、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体が役割を果たすことが知られており、それらの受容体の全体的な活性の上昇を特徴とする、またはそれに関連する障害の治療または予防に有用であると期待される。本発明の化合物は、オレキシン−１受容体の選択的拮抗作用が望まれる、および／または必要とされる障害の治療または予防に特に有用であると期待される。そのような病態／障害には、物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、およびアルツハイマー病が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物は、物質依存および嗜癖の治療または予防において特に有効であると期待される。言及され得る特定の例には、過食、過飲、アルコール嗜癖、ニコチン嗜癖、ギャンブル嗜癖、およびコカイン嗜癖が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物を使用して治療または予防され得る不安障害には、全般性不安障害、特定恐怖症、パニック障害、広場恐怖症、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、状況不安、強迫性障害、および選択的無言が含まれる。
【０１２７】
本発明の化合物を使用して治療または予防され得る強迫性障害には、強迫性障害、ならびに強迫性身体形障害、妄想障害、摂食障害（神経性食欲不振症、神経性過食症、および過食障害を含む）、心気症、衝動制御障害全般、嗅覚参照症候群、性的倒錯、病的賭博、異食症、非性的倒錯的性嗜癖、トゥレット症候群、身体に焦点を当てた反復行動（抜毛癖など）、アスペルガー症候群（自閉症スペクトラム）、社会恐怖症、および強迫的ホーディングなどのＯＣＤスペクトル上の障害が含まれる。本発明の化合物は、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの運動障害に関連する強迫的および／または衝動的な行動の治療または予防にも有用であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物を用いて治療または予防できる衝動調節障害には、性的衝動（例えば、性嗜癖）、インターネット依存症、強迫的な買い物、放火癖、間欠的爆発性障害、盗癖（例えば、衝動性万引き）、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）が含まれる。
【０１２９】
本発明の化合物を使用して治療または予防され得る認知障害には、全体的な知能の欠損、認知能力の欠損（学習障害、失読症、計算力障害など）、または神経心理学的欠損（注意、作業記憶、もしくは実行機能など）が含まれる。
【０１３０】
言及され得る特定の患者群には、併存性の気分および／または不安障害、またはＶｙｖａｎｓｅなどの既存の治療法の使用を妨げる物質乱用障害を有する群が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、上述の病態の治療的処置および／または予防的処置の両方に適応される。
【０１３２】
本発明のさらなる態様によれば、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用（例えば、オレキシン−１受容体の選択的拮抗作用）が望まれる、および／または必要とされる、疾患または病態（例えば、物質依存または嗜癖）を治療または予防する方法が提供され、この方法は、そのような病態に罹患している、またはそのような病態にかかりやすい患者に、治療有効量の上記に定義される本発明の化合物の投与を含む。
【０１３３】
「患者」には、哺乳類（ヒトを含む）患者が含まれる。したがって、上記で議論された治療方法は、ヒトまたは動物の身体の治療を含み得る。
【０１３４】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を指す。この効果は、客観的（例えば、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（例えば、対象が効果の兆候を示すか、もしくは効果を感じる）であり得る。
【０１３５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される剤形で、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、真皮、鼻、気管、気管支、舌下、他の非経口経路によって、または吸入を介して投与することができる。
【０１３６】
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、好ましくは、経口投与用の錠剤、カプセル、またはエリキシル剤、直腸投与用の坐剤、非経口または筋肉内投与用の滅菌溶液または懸濁液等を含む、既知の薬学的製剤によって投与される。薬学的製剤の種類は、意図される投与経路および標準的な薬務を考慮して選択することができる。そのような薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり得、使用条件下で有害な副作用または毒性を有しない可能性がある。
【０１３７】
そのような製剤は、標準および／または許容された薬務に従って調製され得る。そうでなければ、好適な製剤の調製は、常用技法を使用して、および／または標準的かつ／または許容される薬務に従って、当業者により非発明的に達成され得る。
【０１３８】
したがって、本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と混合して、上記に定義される本発明の化合物を含む薬学的製剤が提供される。
【０１３９】
本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性に応じて、言及され得る薬学的製剤には、活性成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％、もしくは少なくとも５０重量％）で存在するものが含まれる。すなわち、薬学的組成物の他の成分（すなわち、アジュバント、希釈剤、および担体の添加）に対する活性成分の比は、重量で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、または少なくとも５０：５０）である。
【０１４０】
製剤中の本発明の化合物の量は、病態の重症度、および治療される患者、ならびに用いられる化合物（複数可）に依存するが、熟練者によって非発明的に決定されてもよい。
【０１４１】
本発明はさらに、上記に定義される薬学的製剤の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、上記に定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、あるいはプロドラッグを薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１４２】
本発明の化合物は、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗薬（例えば、オレキシン−１受容体の選択的拮抗作用）である、および／または物質依存、嗜癖、不安障害、パニック障害、過食、強迫性障害、衝動制御障害、認知障害、もしくはアルツハイマー病の治療もしくは予防に有用である他の治療薬と組み合わせてもよい。本発明の化合物は、他の治療法と組み合わせてもよい。
【０１４３】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）上記に定義される本発明の化合物と、
（Ｂ）オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用が望まれる、および／または必要とされる疾患または障害の治療において有用である、別の治療薬と、を含み、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
【０１４４】
そのような組み合わせ製品は、他の治療薬と併せて本発明の化合物の投与を提供し、したがって、そのような製剤の少なくとも１つが、本発明の化合物を含み、少なくとも１つが他の治療薬を含む、別個の製剤として提示され得るか、または組み合わせ製剤として提示（すなわち、製剤化）され得る（すなわち、本発明の化合物および他の治療薬を含む単一製剤として提示され得る）。
【０１４５】
したがって、
（１）上記に定義される本発明の化合物を含む薬学的製剤、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗が望まれる、および／または必要とされる疾患または障害の治療に有用である別の治療薬、ならびに薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体、
（２）以下の成分：
（ａ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、上記に定義される本発明の化合物を含む薬学的製剤、ならびに
（ｂ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗作用が望まれる、および／または必要とされる疾患または障害の治療に有用である別の治療薬含む薬学的製剤を含む薬学的製剤、
成分（ａ）および（ｂ）が各々、他方と併せて投与するのに好適な形態で提供される、パーツキットがさらに提供される。
【０１４６】
本発明は、上記に定義される組み合わせ製品の調製のためのプロセスをさらに提供し、このプロセスは、上記に定義される本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、オレキシン−１および／またはオレキシン−２受容体の拮抗が望まれる、および／または必要とされる疾患または障害の治療に有用である他の治療薬、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と会合させることを含む。
【０１４７】
「会合させる」とは、２つの成分を、互いに併せて投与するのに好適にすることを意味する。
【０１４８】
したがって、２つの成分を互いに「会合させる」ことによって、上記に定義されるパーツキットを調製するためのプロセスに関して、本発明者らは、パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供されてもよく、その後、併用療法において互いに併せて一緒に使用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併せて使用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され、提示されてもよいことを含める。
【０１４９】
治療される障害および患者、ならびに投与経路に応じて、本発明の化合物は、様々な治療有効用量でそれを必要とする患者に投与されてもよい。しかしながら、本発明の文脈における、哺乳動物、特にヒトに投与される用量は、妥当な時間枠にわたって哺乳動物において治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者であれば、正確な用量および組成物の選択ならびに最も適切な送達レジメンはまた、とりわけ、製剤の薬理学的特性、治療される状態の性質および重症度、ならびにレシピエントの身体的状態および精神的明瞭性、ならびに特定の化合物の効力、治療される患者の年齢、状態、体重、性別および応答、ならびに疾患の段階／重症度に影響されることを認識するであろう。
【０１５０】
投与は、連続的でも断続的でもよい（例えば、ボーラス注射による）。投与量は、投与のタイミングおよび頻度によって決定されてもよい。経口または非経口投与の場合、投与量は、本発明の化合物の１日あたり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇまで変化し得る。
【０１５１】
いずれにしても、医師または他の熟練者は、個々の患者に最も適した実際の投与量を日常的に決定することができるであろう。上記投薬量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投薬量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１５２】
本明細書に記載の化合物は、上述の症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／もしくはより低いクリアランス）を有し、ならびに／または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的特性を有し得るという利点を有してもよい。
【０１５３】
作用部位の非結合または遊離薬物濃度は、定常状態でのインビボでの薬理活性の原因であり、能動輸送がない場合、遊離薬物濃度はどの生体膜でも同じであるということも一般に受け入れられている（遊離薬物仮説）。
【０１５４】
中枢神経系（ＣＮＳ）で意図された作用を持つ薬物の場合、脳内の薬物の非結合画分の推定は、新しい中枢神経系薬物候補の薬物動態および薬力学の評価および解釈に不可欠になっている。
【０１５５】
上記の理由により、インビボ実験で測定された総脳濃度（Ｃ脳）は、インビトロ実験によって決定された薬物非結合画分に対して補正され、脳非結合濃度（Ｃｕ、脳）の推定値が得られる。本発明の化合物は、オレキシン拮抗薬としてのそれらの活性に加えて、実施例に示されるように、脳内の適切な遊離画分などのさらに有利な薬物動態特性を提供する。
【０１５６】
生物学的試験方法
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）結合アッセイ
ヒトオレキシン１型受容体（ＣＨＯ−ｈＯＸ１）で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞、またはヒトオレキシン２型受容体で一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３細胞（ＨＥＫ−ｈＯＸ２）を、５ｍＭ酪酸ナトリウムによる１６時間の誘導後に収集した。細胞ペレットを再懸濁し、１５ｍＭトリス／ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、プロテアーゼ阻害剤で均質化し、４０，０００ｇ（２０分、４℃）で遠心分離した。上記のような再懸濁、均質化、および遠心分離後、最終ペレットを７５ｍＭトリス／塩酸（ｐＨ＝７．５）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭスクロース、プロテアーゼ阻害剤に再懸濁し、アリコートに分割して、−８０℃で冷凍した。
【０１５７】
本発明の化合物を、未希釈のＤＭＳＯに１００倍濃度で連続希釈し（アッセイでは最終１％  ＤＭＳＯ）、２μＬ／ウェルを９６ウェルアイソプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に播種した。
【０１５８】
ＣＨＯ−ｈＯＸ１細胞膜（６μｇｍＬ−１）またはＨＥＫ−ｈＯＸ２膜（８μｇｍＬ−１）を、１．０ｍｇｍＬ−１の小麦胚芽凝集素でコーティングされたケイ酸イットリウム（ＹＳｉ−ＷＧＡ）ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）と、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、０．０２％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を含有する緩衝液中、室温で２．５〜３時間振とうさせることによって事前にカップリングした。
【０１５９】
結合は、最終容量２００μＬで行った。１００μＬのｈＯＸ１またはｈＯＸ２ビーズ膜懸濁液を、２μＬ／ウェルの試験される化合物を含有する９６ウェルアイソプレート中の１００μＬの［３Ｈ］ＳＢ−６７４０４２または［３Ｈ］ＥＭＰＡ溶液（アッセイにおける最終放射性リガンド濃度２ｎＭ）に添加した。非特異的結合を、１μＭアルモレキサントの存在下で測定した。次いで、アッセイプレートを室温で３時間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でカウントした。
【０１６０】
ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用し、非線形回帰分析によってデータを分析した。ｐＫｉは、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＩＣ５０から計算した：ｐＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／ＫＤ））。式中、［Ｌ］は、変位アッセイにおける放射性リガンド濃度であり、ＫＤは、漸増する放射性リガンド濃度を使用して競合結合実験と同様に行われた以前の飽和結合実験から計算された放射性リガンドの解離定数である。
【０１６１】
細胞内カルシウム測定
ＦＬＩＰＲ−３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって、細胞内カルシウムの増加を測定した。ＣＨＯ−ｈＯＸ１およびＣＨＯ−ｈＯＸ２細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎仔血清で補充されたＦ１２Ｋ培地に８，０００細胞／ウェルの密度で黒色壁の透明底３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養した。次いで、細胞を、２．５ｍＭプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、５．５ｍＭ  Ｄ−（＋）−グルコース、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および２ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）で洗浄し、２．５ｍＭプロベネシド、０．０１％（ｗ／ｖ）Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、および１μＭのカルシウム色素Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを含有するアッセイ緩衝液中、３７℃で６０分間インキュベートした。２．５ｍＭプロベネシドを含有するアッセイ緩衝液によるさらなる洗浄ステップの後、プレートをＦＬＩＰＲに入れて、細胞蛍光（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５１０〜５７０ｎｍ）を監視した。
【０１６２】
本発明の化合物を、未希釈のＤＭＳＯに２００倍濃度で連続希釈し（アッセイでは最終０．５％  ＤＭＳＯ）、３８４ウェルプレートに播種した後、０．０５％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７を含有するアッセイ緩衝液で希釈して、最終アッセイ濃度を４倍にした（４Ｘ、２％  ＤＭＳＯ）。
【０１６３】
デュアルリードアウトＦＬＩＰＲプロトコルを適用して、拮抗薬の特徴付けを可能にした。最初に、化合物溶液を添加し、作動薬標準オレキシン−Ａに関して細胞内カルシウムレベルを増加させる能力を監視した。１５分間の化合物インキュベーションの後、ＥＣ８０濃度のオレキシン−Ａを含有する２回目の添加（最大反応の８０％を生成する濃度）が続く。作動薬誘発シグナルの阻害は、化合物の拮抗薬活性を示し、化合物ＩＣ５０（作動薬効果の５０％阻害に必要な拮抗薬の濃度）の計算を可能にする。
【０１６４】
オレキシン−ＡのＣＲＣ（濃度反応曲線）を各実験で試験し、機能的なｐＫｉの計算に使用されるＥＣ５０（最大反応の５０％を生成するために必要な作動薬の濃度）値を推定し、ＥＣ８０（ＥＣ５０ｘ４）を計算した。
【０１６５】
オレキシン−Ａ  ＣＲＣを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアを使用することによって分析して、ＥＣ５０を推定したが、拮抗薬阻害曲線は、ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用することによって分析した。曲線近似およびＥＣ５０／ＩＣ５０推定は、４パラメータロジスティックモデルを使用して実行した。拮抗薬活性の場合には、機能的ｐＫｉ（−ｌｏｇ１０Ｋｉ）の推定は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＩＣ５０から計算することができる：機能的ｋｉ＝−ｌｏｇ（ＩＣ５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ５０））。式中、［Ａ］は、阻害アッセイにおけるオレキシン−Ａ濃度（ＥＣ８０）である。
【実施例】
【０１６６】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【０１６７】
以下の手順では、各出発物質の後に、番号による調製または実施例への参照が典型的に提供される。これは、単に熟練した化学者への支援のために提供される。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されていなくてもよい。
【０１６８】
当業者によって理解されるように、「類似のまたは相似のまたは同様の」手順の使用に言及する場合、そのような手順は、例えば反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、作業条件、またはクロマトグラフィー精製条件のわずかな変動を伴い得る。
【０１６９】
全ての温度は、℃を参照する。
【０１７０】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、典型的に、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録され得る。化学シフトは、百万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。化学シフトは、Ｍｅ４Ｓｉからｐｐｍダウンフィールド（δ）で報告され、内部標準として使用され、典型的に一重項（ｓ）、広幅一重項（ｂｒ．ｓ．）、二重項の二重項（ｄｄ）、二重項の二重項の二重項（ｄｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、三重項（ｔ）、二重項の三重項（ｔｄ）、四重項（ｑ）、または多重項（ｍ）として割り当てられる。
【０１７１】
ＬＣＭＳは、以下の条件下で記録され得る。
ＤＡＤクロマトグラフィーのトレース、質量クロマトグラム、および質量スペクトルは、正および／または負のＥＳイオン化モードで動作するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（商標）またはＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ単一四重極質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム上で取得することができる。使用したＱＣ法は２つあり、１つは低ｐＨ条件下で操作され、もう１つは高ｐＨ条件下で操作された。低ｐＨ条件下で操作された方法の詳細は以下の通りであった：カラム、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍまたはＡｘｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ。温度カラムは、４０℃であった。移動相溶媒Ａは、ｍｉｌｌｉＱ水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨであった。流量は、１ｍＬ／分であった。勾配表は、ｔ＝０分、９７％Ａ−３％Ｂ、ｔ＝１．５分、０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝１．９分、０．１％Ａ−９９．９％Ｂ、ｔ＝２分、９７％Ａ−３％Ｂであった。ＵＶ検出範囲は、２１０〜３５０ｎｍであり、ＥＳ＋／ＥＳ−範囲は、１００〜１０００ａｍｕであった。高ｐＨ条件下で操作されたこの方法の詳細は、以下を除いて低ｐＨ法について上に列挙したものと同じであった：カラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；移動相溶媒Ａは、アンモニアでｐＨ＝１０に調整されたＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液であり、移動相溶媒Ｂは、ＭｅＣＮであった。
【０１７２】
低ｐＨまたは高ｐＨのクロマトグラフィー条件下で操作されるＷａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）システムを使用して、セミ分取質量指向自動精製（ＭＤＡＰ）を実行した。使用した固定相は、ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ  Ｃ１８であった。カラムの長さは５、１０、または１５ｃｍであり、内径は、１９、２１、または３０ｍｍであった。固定相の粒径は、５または１０μｍであった。低ｐＨまたは高ｐＨのクロマトグラフィー条件を使用して、精製を実行した。移動相の溶媒組成は、ＱＣ分析で使用したものと同じであった。使用した固定相／移動相の組み合わせは、ＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、ＸＳｅｌｅｃｔ−低ｐＨ移動相、およびＸＴｅｒｒａ、ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＡＸＩＡ−高ｐＨ移動相であった。全ての精製は、カラムを室温に保った状態で実行した。使用した流量は、内径１９または２１ｍｍのカラムでは１７または２０ｍＬ／分、内径３０ｍｍのカラムでは４０または４３ｍＬ／分であった。標的種の収集のトリガーは、ＩＴＣ  ＭＳシグナルにおける標的ｍ／ｚ比の値の存在であった。勾配時間表は、標的種のＲｔ挙動に合わせてカスタマイズした。
【０１７３】
精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩｓｏｌｅｒａまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して実行することもでき、これらの機器は、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＮＨカートリッジ、またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−Ｃ１８カートリッジで動作する。
【０１７４】
キラル分離から得られる化合物の順序は、キラルカラムからの溶出順序に基づいて与えられる。これは、ラセミ化合物が単一の鏡像異性体に分解される場合、説明で報告される「鏡像異性体１」または「鏡像異性体２」という用語は、それぞれ「最初に溶出された」または「２番目に溶出された」ものを指すことを意味する。ジアステレオ異性体の混合物が、キラルＨＰＬＣを介して精製され、混合物の各ジアステレオ異性体の単一の鏡像異性体を分離する場合、溶出順序に基づいて順序が与えられる。この場合、相対立体化学の指標は、ＮＭＲ分析によって決定され、説明で報告される「鏡像異性体１」または「鏡像異性体２」という用語は、各ジアステレオマーについてそれぞれ「最初に溶出された」または「２番目に溶出された」ものを指す。
【０１７５】
相対立体化学「シス」は、結合の太字の強調表示を使用することによって表され、「トランス」相対立体化学は、結合の太字および点線の強調表示を使用することによって表される。
【０１７６】
特に明記されていない限り、全ての反応は、典型的に不活性雰囲気下（例えば、窒素下）で行われる。
テキストでは次の略語が使用される。
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ、ＥＡ＝酢酸エチル、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
Ｔｌｃ＝シリカプレート上の薄層クロマトグラフィー、およびｄｒｉｅｄは、無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液を指す、
ｒ．ｔ．（ＲＴ）＝室温、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
ＥｔＯＨ＝エタノール、
ＲＰ＝逆相
ＦＡ＝ギ酸
ＤＣＥ＝ジクロロエタン、
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン、
Ｃｙ、ｃＨｅｘ＝シクロヘキサン、
ＴＥＡ＝トリエチルアミン、
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシドヘキサフルオロホスフェート、
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、
ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン、
ＡｃＯＨ＝酢酸、
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、
Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、
ＳＣＸカートリッジ＝強カチオン交換カートリッジ
ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー
Ｏ／Ｎ＝一晩
ＴＢＴＵ＝Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＢＩＮＡＰ＝（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＤａｖｅＰｈｏｓ＝２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）
ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
【０１７７】
調製１：エチル  ３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート
【化１３】
2020531556.tif 000015
オルト酢酸トリエチル（９５ｍＬ、５１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（４００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタン−１−カルボン酸（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌの１Ｎ溶液（１００ｍＬｘ２）でクエンチし、層を分離した。有機相を、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）の飽和溶液で洗浄した。所望の生成物が完全に消失するまで、ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水相をＤＣＭで数回逆抽出した（ＴＬＣ、Ｃｙ／ＥｔＯＡＣ  ８／２、ニンヒドリンによって確認）。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル  ３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ１、２３．３ｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく粗製物として使用した。
【表１】
2020531556.tif 000016
【０１７８】
調製２：エチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート
【化１４】
2020531556.tif 000017
乾燥ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中のエチル  ３−オキソシクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ１、２３．３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、ジベンジルアミン（３５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１８．８ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを部分的に濃縮し（約１００ｍＬまで）、残渣をＡｃＯＥｔで希釈した。得られた溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。水相を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７〜８に塩基性化し、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、エチル  ３−（ジベンジルアミノ）シクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ２、５５ｇ）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表２】
2020531556.tif 000018
【０１７９】
調製３：エチル  ３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート
【化１５】
2020531556.tif 000019
エチル  ３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ２、５５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５４ｇ、８５０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（５．５ｇ）をＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を還流で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、エチル  ３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ３、２３．５ｇ）を白色の固体として得た。ギ酸アンモニウムの存在が検出されたが、材料をそのまま次のステップで使用した。
【表３】
2020531556.tif 000020
【０１８０】
調製４：エチル  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボキシレート
【化１６】
2020531556.tif 000021
ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４５ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のエチル  ３−アミノシクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ３、２３．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６８．５ｍＬ、４９２ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。次いで、有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ４、４５．５ｇ）を黄色の油として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【表４】
2020531556.tif 000022
【０１８１】
調製５：３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボン酸
【化１７】
2020531556.tif 000023
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のエチル  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボキシレート（ｐ４、４５．５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．８ｇ、３２８ｍｍｏｌ）と、水（３５０ｍＬ）との混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を５５℃に加熱し、その温度で２４時間撹拌した。依然として出発物質の存在が検出されたため、減圧下で揮発性物質を除去し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）を添加し、混合物を５５℃でさらに３時間撹拌した。有機相を蒸発させ、水相をＤＣＭで抽出し、ＤＣＭを廃棄した。水性混合物を、クエン酸の２Ｍ溶液でｐＨ３まで酸性化し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボン酸（ｐ５、３０．３ｇ）を得た。
【表５】
2020531556.tif 000024
【０１８２】
調製６：メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−３−オキソプロパノエート
【化１８】
2020531556.tif 000025
ＥＤＣ．ＨＣｌ（３７．８ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボン酸（ｐ５、３０．３ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．８ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ）、およびメルドラム酸（２２．４ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を、ＫＨＳＯ４の５％溶液でｐＨ約３までクエンチした。相を分離し、有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して暗褐色の固体を得た。粗製物をＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）で溶解し、還流（７０℃）で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−３−オキソプロパノエート（ｐ６、３９ｇ）を茶色の固体として得た。
【表６】
2020531556.tif 000026
【０１８３】
調製７：メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノエート
【化１９】
2020531556.tif 000027
メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−３−オキソプロパノエート（ｐ６、３９ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）に、窒素下０℃で溶解し、次いで４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルアジド（３７．２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＥＡ（５９ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）を滴加すると、溶液は１０分で懸濁液になった。得られた混合物を室温に到達させ、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ＭｅＣＮで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに懸濁し、濾過し、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ７：３を溶出液として使用するシリカのパッドによって濾液を精製した。生成物を真空下で濃縮して、メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノエート（ｐ７、３５．３ｇ）を黄色の固体として得た。
【表７】
2020531556.tif 000028
【０１８４】
調製８：２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化２０】
2020531556.tif 000029
メチル  ３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロブチル）−２−ジアゾ−３−オキソプロパノエート（ｐ７、３５．３ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥トルエン（４００ｍＬ）に溶解し、ロジウム（ＩＩ）酢酸二量体（６８１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を直ちに９０℃に予熱した浴槽中で撹拌した。混合物は、直ちにいくらか泡立ち、１０分後に停止した。したがって、それを室温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を蒸発させて緑色の油を得て、これをシリカのパッド（溶出液ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５）によって精製し、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ８、２１．５ｇ）を黄色の固体として得た。
【表８】
2020531556.tif 000030
【０１８５】
調製９：シス／トランス  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール
【化２１】
2020531556.tif 000031
ステップａ：
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ８、３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２５／５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（２．５ｇ、６６．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、揮発物を真空下で除去した。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を数回抽出した。有機溶媒を真空下で濃縮し、シス／トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（中間体ａ、２．７ｇ）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
ステップｂ：
Ｉｎｔ  ａ（２．３９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＳＣＸ上に充填し、ＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出して、シス／トランス  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール（ｐ９、１．４ｇ、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表９】
2020531556.tif 000032
【０１８６】
調製１０：シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化２２】
2020531556.tif 000033
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ８、５ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）の０℃での冷却溶液に、ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温で２時間撹拌し続け、０℃に冷却し、ＨＣｌ  １Ｎを添加した（５０ｍＬ）。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１０、４．６５ｇ、ｙ＝９２％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を無色の油として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表１０】
2020531556.tif 000034
【０１８７】
調製１１および１２：シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボチオイルオキシ］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１１）および２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１２）
【化２３】
2020531556.tif 000035
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のシス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１０、５．７ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（３．８５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１０．２９ｇ、５７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ  １００％〜ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して、シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボチオイルオキシ］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１１、４ｇ、ｙ＝５０％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）および２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１２、１．３ｇ、ｙ＝２５％）を黄色の固体として得た。
【表１１】
2020531556.tif 000036
【０１８８】
調製１３：２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化２４】
2020531556.tif 000037
方法Ａ：
乾燥トルエン（８０ｍＬ）中のシス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボチオイルオキシ］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１１、３．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリブチルスズ（４．１ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．３５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、混合物を真空下で濃縮し、溶出液としてＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ  ９５：５の溶液を使用するシリカのパッドによって残渣を精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１３、２．０７ｇ、ｙ＝８３％）を黄色の油として得た。
方法Ｂ：
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−エン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１２、１．３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．０ｇ）を添加し、反応物を６バールのＨ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１３、１．１０ｇ、ｙ＝８４％）を無色の油として得て、さらに精製することなく使用した。
【表１２】
2020531556.tif 000038
【０１８９】
調製１４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化２５】
2020531556.tif 000039
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１３、０．１００ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．３１４ｍＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム２Ｍを、−２０℃で滴加し、次いで混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応物を、Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏでクエンチした。混合物を濾過して固体を除去し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、９０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【表１３】
2020531556.tif 000040
【０１９０】
調製１５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化２６】
2020531556.tif 000041
ＤＭＦ乾燥（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で３時間撹拌し、次いでさらに２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。
【０１９１】
混合物を同様の調製からの粗物質と合わせ、合わせた粗物質をＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで数回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０〜６０：４０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１５、１００ｍｇ、合わせたバッチでの回収率３０％）を無色の油として得た。
【表１４】
2020531556.tif 000042
【０１９２】
調製１６：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化２７】
2020531556.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解した。ＰＰｈ３（１７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、続いて３−ヒドロキシイソキノリン（９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１０分後に氷浴を取り外し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを同様の調製からの粗製物と合わせた。合わせた粗物質をシリカゲル上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ２０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１６、７２ｍｇ、合わせたバッチでの回収率３０％）を無色の油として得た。
【表１５】
2020531556.tif 000044
【０１９３】
調製１７：３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタントリフルオロアセテート
【化２８】
2020531556.tif 000045
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１５、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．７５ｍＬ）の混合物を室温で１時間３０分撹拌し、次いで溶液を蒸発させて、３−（｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタントリフルオロアセテート（ｐ１７、１０４ｍｇ、回収率は定量的と想定）を淡黄色の油として得た。
【表１６】
2020531556.tif 000046
【０１９４】
調製１８：３−｛２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメトキシ｝イソキノリン
【化２９】
2020531556.tif 000047
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［（イソキノリン−３−イルオキシ）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１６、７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。それを真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、３−｛２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメトキシ｝イソキノリン（ｐ１８、４４ｍｇ、ｙ＝８３％）を淡黄色の油として得た。
【表１７】
2020531556.tif 000048
【０１９５】
調製１９：２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール
【化３０】
2020531556.tif 000049
ＤＣＭ（２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、４４０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、それを真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨでＳＣＸ洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出して、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール（ｐ１９、２４０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、ｙ＝９７％）淡黄色の油として得た。
【表１８】
2020531556.tif 000050
【０１９６】
調製２０：２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール塩酸塩
【化３１】
2020531556.tif 000051
ジオキサン（７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、２２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール塩酸塩（ｐ２０、１４４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【表１９】
2020531556.tif 000052
【０１９７】
調製２１：３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３２】
2020531556.tif 000053
ＮａＨ（鉱油中６０％、５３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール（ｐ１９、１５２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加し、次いで懸濁液を室温で４５分間撹拌した。２，５−ジフルオロピリジン（０．１４ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間、次いで６０℃で１時間３０分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔとブラインとに分配した。水相をさらにＡｃＯＥｔで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて粗黄色油を得て、これをＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００％〜９８：２）によって精製して、３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２１、９５ｍｇ、ｙ＝４７％）を黄色の油として得た。
【表２０】
2020531556.tif 000054
【０１９８】
調製２２：３−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３３】
2020531556.tif 000055
ＮａＨ（鉱油中６０％、８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール（ｐ１９、２１５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加し、次いで懸濁液を室温で４５分間撹拌した。５−クロロ−２−フルオロピリジン（０．１９５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔとブラインとに分配した。水相をさらにＡｃＯＥｔで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて粗黄色油を得て、これをＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜７０：３０）によって精製して、３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２２、２５４ｍｇ、ｙ＝６３％）を無色の油として得た。
【表２１】
2020531556.tif 000056
【０１９９】
調製２３：メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化３４】
2020531556.tif 000057
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ１３、１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで溶液を濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ、０．９ミリ当量／ｇ）（最初にＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、メチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ２３、８１６ｍｇ、ｙ＝８９％）を黄色の油として得た。
【表２２】
2020531556.tif 000058
【０２００】
調製２４：メチル  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化３５】
2020531556.tif 000059
乾燥アセトニトリル（３５ｍＬ）中のメチル  ２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ２３、８１６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．８５ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下５０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、濾液を蒸発させた。粗物質をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ、０．９ミリ当量／ｇ）（最初にＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、メチル  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ２４、１．２９ｇ、ｙ＝８９％）を黄色の油として得た。
【表２３】
2020531556.tif 000060
【０２０１】
調製２５：｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化３６】
2020531556.tif 000061
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ２４、１．２９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで固体の硫酸ナトリウム十水和物を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、温度を室温に到達させた。固体を濾別し、有機溶液を蒸発させて、｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ２５、１．１３ｇ、ｙ＝９７％）を無色の油として得た。
【表２４】
2020531556.tif 000062
【０２０２】
調製２６：３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３７】
2020531556.tif 000063
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ２５、１．１３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（６１３ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１．２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃で調製し、次いで乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．３５ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。混合物を室温に到達させ、室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ３水溶液とに分配し、次いで有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて黄色の油を得て、これをＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ９９：１〜９５：５）によって精製して、３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２６、１．０３ｇ、ｙ＝６６％）を得た。
【表２５】
2020531556.tif 000064
【０２０３】
調製２７：３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３８】
2020531556.tif 000065
乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ２５、２３３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（４０７ｕＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（３６９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下０℃で調製し、次いで乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（０．２７７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。混合物を室温に到達させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製し、次いでシリカゲル上のＦＣ（溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル１００：０〜８５：１５）によってさらに精製して、３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２７、１８５ｍｇ、ｙ＝５５％）を得た。
【表２６】
2020531556.tif 000066
【０２０４】
調製２８：３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化３９】
2020531556.tif 000067
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２６、４２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７７５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２２０重量％（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をＳＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２８、２８０ｍｇ、ｙ＝５０％）を黄色の油として得た。
【表２７】
2020531556.tif 000068
【０２０５】
調製２９：３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化４０】
2020531556.tif 000069
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２７、１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡＣＥ−Ｃｌ（１６ｕＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＭＷを照射した（Ｔ＝１２０℃、２５分）。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にＭＷを照射した（Ｔ＝９０℃、２０分）。溶媒を除去し、粗製物をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで溶出し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、３−（４−クロロフェノキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ２９、８６ｍｇ、ｙ＝８５％）を無色の油として得た。
【表２８】
2020531556.tif 000070
【０２０６】
調製３０：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４１】
2020531556.tif 000071
デス・マーチンペルヨージナン（１．０２６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１４、４６０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）中の５％チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。得られた二相混合物を１５分間激しく撹拌し、次いでＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上のＦＣ（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン９５：５〜７０：３０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３０、３５０ｍｇ、ｙ＝７７％）を無色の油として得た。
【表２９】
2020531556.tif 000072
【０２０７】
調製３１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−メトキシエテニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４２】
2020531556.tif 000073
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７８．３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却されたＴＨＦ（３ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９３５．８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。赤色溶液を室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３０、２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のＦＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜７：３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−メトキシエテニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３１、２５０ｍｇ、ｙ＝８０％）を、既に脱保護された同族化アルデヒドが２０％存在するため、純度８０％で得た。
【表３０】
2020531556.tif 000074
【０２０８】
調製３２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４３】
2020531556.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−メトキシエテニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３１、２５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水（１００ｕＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）中の０．４Ｍトリフルオロ酢酸を反応混合物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。この期間の後、反応は完了した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、次いで溶媒を蒸発させた。次いで、得られた水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３２、１９０ｍｇ、ｙ＝９１％）を無色の油として得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
【表３１】
2020531556.tif 000076
【０２０９】
調製３３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４４】
2020531556.tif 000077
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−オキソエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３２、１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（３２．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のＦＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜６０：４０）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３３、１４０ｍｇ、ｙ＝７３％）を得た。
【表３２】
2020531556.tif 000078
【０２１０】
調製３４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４５】
2020531556.tif 000079
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−ヒドロキシエチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３３、１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（９０．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１４７．６ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で約２時間撹拌した。透明な無色の溶液を真空で濃縮した。粗液体をシリカゲル上のＦＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜７：３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３４、１７０ｍｇ、ｙ＝８８％）を白色の粉末として得た。
【表３３】
2020531556.tif 000080
【０２１１】
調製３５：３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化４６】
2020531556.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３４、１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ３５、１２０ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表３４】
2020531556.tif 000082
【０２１２】
調製３６：２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチリデン−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化４７】
2020531556.tif 000083
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔ−ＢｕｔＯ−Ｋ＋（２．９ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却された懸濁液に、（メチル）トリフェニルホスホニウム臭化物（９．９ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物を室温に到達させ、その温度で４５分間撹拌した後、再び０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−オキソ−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ８、５．０ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を室温に到達させ、その温度で１時間撹拌した後、６０℃で加熱し、その温度でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ  ８５：１５）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチリデン−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ３６、２．０ｇ、ｙ＝４０％）を黄色の油として得た。
【表３５】
2020531556.tif 000084
【０２１３】
調製３７：シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート
【化４８】
2020531556.tif 000085
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチリデン−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ３６、１．７５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ［１０％］（１．０ｇ）を添加し、混合物を６ａｔｍで水素化した。４時間後、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．０ｇ）を添加し、反応物をＨ２雰囲気（６ａｔｍ）下で一晩撹拌した。翌日、さらにＰｄ／Ｃ  １０％（１．０ｇ）を添加し、反応物を６ａｔｍでさらに４時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾別し、反応物を真空下で濃縮して、シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ３７、１．６６ｇ、ｙ＝９５％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を茶色の油として得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
【表３６】
2020531556.tif 000086
【０２１４】
調製３８：シス／トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化４９】
2020531556.tif 000087
シス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ３７、０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）中２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を−２０°で４時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチし、室温に温めた。反応物を濾過し、真空下で濃縮して、シス／トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３８、０．２５ｇ、ｙ＝９３％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を黄色の固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表３７】
2020531556.tif 000088
【０２１５】
調製３９：シス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化５０】
2020531556.tif 000089
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のシス／トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３８、０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＳＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、０．１５ｇ、ｙ＝９９％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を無色の油として得た。
【表３８】
2020531556.tif 000090
【０２１６】
調製４０：シス／トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化５１】
2020531556.tif 000091
ＮａＨ（鉱油中６０％、８４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のシス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加し、次いで懸濁液を室温で４５分間撹拌した。２，５−ジフルオロピリジン（０．１２６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物をメタノールでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ４０、０．１１ｇ、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表３９】
2020531556.tif 000092
【０２１７】
調製４１：シス／トランス  １−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）イソキノリン
【化５２】
2020531556.tif 000093
ＮａＨ（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のシス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加し、次いで懸濁液を室温で４５分間撹拌した。１−クロロイソキノリン（０．８５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔとブラインとに分配した。水相を再びＡｃＯＥｔで抽出し、次いで合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。
【０２１８】
溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  １００：０〜９：１）によって精製して、シス／トランス  １−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）イソキノリン（ｐ４１、０．１ｇ、ｙ＝４２％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を黄色の油として得た。
【表４０】
2020531556.tif 000094
【０２１９】
調製４２：シス／トランス  ７−クロロ−２−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）キノキサリン
【化５３】
2020531556.tif 000095
ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のシス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、１１２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下０℃で添加し、次いで懸濁液を室温で４５分間撹拌した。２，７−ジクロロキノキサリン（１７３．２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間、次いで６０℃で１時間３０分撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＡｃＯＥｔとブラインとに分配した。水相をさらにＡｃＯＥｔで抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００％〜９８：２）によって精製して、シス／トランス  ７−クロロ−２−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メトキシ）キノキサリン（ｐ４２、１９４．４ｍｇ、ｙ＝８１％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【表４１】
2020531556.tif 000096
【０２２０】
調製４３：シス／トランス  メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化５４】
2020531556.tif 000097
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシス／トランス  ２−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，３−ジカルボキシレート（ｐ３７、５３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗混合物をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス  メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ４３、３０５ｍｇ、ｙ＝９１％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【表４２】
2020531556.tif 000098
【０２２１】
調製４４：シス／トランス  メチル  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート
【化５５】
2020531556.tif 000099
乾燥アセトニトリル（１１ｍＬ）中のシス／トランス  メチル  ４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ４３、３０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．２９２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、濾液を蒸発させた。
【０２２２】
粗物質をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス  メチル  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ４４、４５７ｍｇ、ｙ＝８７％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を無色の油として得た。
【表４３】
2020531556.tif 000100
【０２２３】
調製４５：シス／トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化５６】
2020531556.tif 000101
シス／トランス  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレート（ｐ４４、４５７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＡｌＨ４（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に滴加し、次いで混合物を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４＊１０Ｈ２Ｏを用いて０℃で反応物をクエンチし、室温で一晩撹拌した。次いで、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４５、４００ｍｇ、ｙ＝９７％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を無色の油として得た。
【表４４】
2020531556.tif 000102
【０２２４】
調製４６および調製４７：シス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４６）およびトランス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４７）
【化５７】
2020531556.tif 000103
シス／トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノールは、１９．７ｇスケールでのシス／トランス  ２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−カルボキシレートの調製４５と類似の手順に従って合成した。次いで、基本条件（溶出液：アンモニアでｐＨ１０に調整された１００％重炭酸アンモニウム水溶液〜ＣＨ３ＣＮ  １００％）を使用して、ＲＰ上のＦＣによって粗材料を精製して、シス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４６、１１ｇ、ｙ＝６２％）およびトランス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４７、２．６ｇ、ｙ＝１５％）を得た。
【表４５】
2020531556.tif 000104
【０２２５】
調製４８：シス／トランス  ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化５８】
2020531556.tif 000105
シス／トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４５、４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。次いで、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、続いて４−フルオロフェノール（２５７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（０．４５３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分後に氷浴を取り外し、混合物を室温で３０分間撹拌した後、それを５５℃まで１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ  ８：２）によって精製して、シス／トランス  ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ４８、４９２ｍｇ、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。次のステップで粗製物として使用される物質。
【表４６】
2020531556.tif 000106
【０２２６】
調製４９：シス／トランス  ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化５９】
2020531556.tif 000107
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のシス／トランス  ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ４８、４９２ｍｇ、粗物質：１．３８と想定）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１．８９ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２０％のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃で２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に修正し、次いで水溶液をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗製物をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス／トランス  ３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ４９、１８１ｍｇ、ｙ＝５６％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【表４７】
2020531556.tif 000108
【０２２７】
調製５０：シス−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化６０】
2020531556.tif 000109
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のシス−［４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４６、５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．２５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７５２．６７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（０．５７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温めた後、５５℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン（７５２．６７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．５７ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩放置した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳＣＸカートリッジに装填した（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニア溶液で溶出する）。得られた物質をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ：Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ  ７：３）によって精製して、シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５０、４００ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、ｙ＝５９％）を透明な油として得た。
【表４８】
2020531556.tif 000110
【０２２８】
調製５１：シス−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化６１】
2020531556.tif 000111
メタノール（２０ｍＬ）中のシス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５０、４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７０９．６４ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（８０．１５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間還流させ、次いで混合物を室温に冷却し、触媒を濾別した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物をＳＣＸカートリッジに装填して（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニア溶液で溶出する）、シス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５１、２６５ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表４９】
2020531556.tif 000112
【０２２９】
調製５２：トランス−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化６２】
2020531556.tif 000113
トランス−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４７、１６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２４６．８８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（１０５．５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（０．１９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温に温め、５分後に５５℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のＦＣによって精製し（溶出液：ｃＨｅｘ  １００％〜ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １：１）、次いでＳＣＸによってさらに精製して（ＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）、トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５２、１４０ｍｇ、ｙ＝６３％）を黄色の固体として得た。
【表５０】
2020531556.tif 000114
【０２３０】
調製５３：トランス−３−（４−フルオロフェノキシメチル）−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化６３】
2020531556.tif 000115
メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５２、１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２４８．３７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）および二水酸化パラジウム（２７．６６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を冷却した後、セライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、トランス−３−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ５３、９２ｍｇ、ｙ＝定量的）を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【表５１】
2020531556.tif 000116
【０２３１】
調製５４：シス−｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化６４】
2020531556.tif 000117
メタノール（８．５ｍＬ）中のシス−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４６、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（７２３．８３ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）および二水酸化パラジウム（８１．７６ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流させ、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、それを室温に冷却し、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。粗製物をＳＣＸカートリッジに装填して（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニア溶液で溶出する）、シス−（４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノール（ｐ５４、１５５ｍｇ、ｙ＝９５％）を得た。
【表５２】
2020531556.tif 000118
【０２３２】
調製５５：トランス−｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化６５】
2020531556.tif 000119
メタノール（５０ｍＬ）中のトランス−［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４７、６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（１４４７．６６ｍｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）および二水酸化パラジウム（１６１．１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（最初にＭｅＯＨで洗浄し、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、トランス−（４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノール（ｐ５５、３１１ｍｇ、ｙ＝９６％）を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【表５３】
2020531556.tif 000120
【０２３３】
調製５６：メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【化６６】
2020531556.tif 000121
３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（０．６ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。翌日、揮発物を真空下で除去し、残渣を水で溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整し、生成物をＤＣＭ（２回）で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ５６、１．３５ｇ、ｙ＝８４％）を黄色の油として得た。
【表５４】
2020531556.tif 000122
【０２３４】
調製５７：メチル  ６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート
【化６７】
2020531556.tif 000123
メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ５６、０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（０．７６ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに入れたジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。溶液を２分間脱気した後、１６０℃で１時間照射した。冷却後、溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜４０％ＡｃＯＥｔで溶出する）によって精製して、メチル  ６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（ｐ５７、１００ｍｇ、ｙ＝２０％）を得た。
【表５５】
2020531556.tif 000124
【０２３５】
調製５８：６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化６８】
2020531556.tif 000125
メチル  ６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（ｐ５７、１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（８６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、真空下でＥｔＯＨを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２／３まで酸性化した。揮発物を真空下で除去し、残渣をＣ１８カートリッジ上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜２０％  ＡｃＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によって精製して、６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ５８、８０ｍｇ、ｙ＝８７％）を白色の固体として得た。
【表５６】
2020531556.tif 000126
【０２３６】
調製５９：メチル  ５−メチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
【化６９】
2020531556.tif 000127
２−ＭｅＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル２−ヨード−５−メチルベンゾエートの溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．７ｍｏｌ）を添加し、溶液をＮ２で脱気した。パージを維持しながら、ピナコールボラン（１．５６ｍＬ、１０．８ｍｏｌ）を撹拌溶液にゆっくり（１５分かけて）添加した。溶液をさらに１０分間脱気し、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１１０ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）、続いてパラジウム（ＩＩ）アセテート（５０ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。これにより、反応物が直ちに黒くなり、１１℃から２５℃までゆっくり発熱した。この時点で、発熱の遅れが観察され、反応温度を（４５分かけて）６０℃に上げた。反応温度を７７℃に上げ、２時間熟成した。熱源を取り除き、反応物を１時間冷却した。２６ｗ／ｗ％の塩化アンモニウム溶液を非常にゆっくりと添加して、ガスの発生および発熱を制御し、黒い沈澱物を形成させた。上澄み液を、既に４３ｍＬの水が入っている抽出装置に移した。残った黒いスラリーを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶液を分液漏斗に移し、層を分離した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔｏＡｃ  ８／２）によって精製して、メチル  ５−メチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｐ５９、１．５１ｇ、ｙ＝７６％）を得た。
【表５７】
2020531556.tif 000128
【０２３７】
調製６０：メチル  ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート
【化７０】
2020531556.tif 000129
２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル  ５−メチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（ｐ５９、１．５１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリミジン（０．７５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。この撹拌懸濁液に水（４ｍＬ）を添加した。濃厚なスラリーを窒素で４０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度を７４℃に設定し、混合物を１６時間撹拌した。反応が完了したため、室温に冷却し、１０分間撹拌を維持しながら水（６ｍＬ）およびジエチルエーテル（１２ｍＬ）で処理した。この溶液を濾過し、さらにジエチルエーテル（１２ｍＬ）および水（８ｍＬ）、次いでさらに１２ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。層を分離し、有機層を乾燥させ、濃縮し、粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔｏＡｃ  ７／３）によって精製して、メチル  ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート（ｐ６０、２３１ｍｇ、ｙ＝１８％）を得た。
【表５８】
2020531556.tif 000130
【０２３８】
調製６１：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
【化７１】
2020531556.tif 000131
２−Ｍｅ−ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル  ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート（ｐ６０、２３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ）（１．２５ｍＬ）を添加した。
【０２３９】
反応物が赤色に変わり、混合物を７２℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。反応が完了したため、室温に冷却し、抽出装置に移して水およびジエチルエーテルで洗浄した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで２回逆抽出した。水層をＨＣｌ（１２Ｎ）で酸性化した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（ｐ６１、１４０ｍｇ、ｙ＝６５％）を白色の固体として得た。
【表５９】
2020531556.tif 000132
【０２４０】
調製６２：５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−安息香酸
【化７２】
2020531556.tif 000133
ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中のメチル  ２−ヨード−５−メチルベンゾエート（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５３０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃のマイクロ波照射で２０分間撹拌した後、さらに１０分間実行した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ  １Ｎを添加することによって水層を酸性化し、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５〜８５：１５で溶出する）によって精製して、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−安息香酸（ｐ６２  、４９５ｍｇ、ｙ＝５１％）を淡橙色の固体として得た。
【表６０】
2020531556.tif 000134
【０２４１】
調製６３：メチル  ３−アミノ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【化７３】
2020531556.tif 000135
ステップａ：
６−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸（５．５０ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１４．３ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素下１００℃で５時間加熱した。揮発物を真空下で除去して、２−メチル−５Ｈ，７Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（中間体ａ、４．９７ｇ）を得た。
【０２４２】
ステップｂ：
２−メチル−５Ｈ、７Ｈ−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（中間体ａ、４．９７ｇ、３０．４７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃で５分かけて少しずつＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温でさらに２．５時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣をトルエン（６０ｍＬ）から再結晶化した。再結晶化を３回繰り返して、２−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸および３−（メトキシカルボニル）−６−メチルピリジン−２−カルボン酸の混合物（中間体ｂ、２．７ｇ）を黄色の固体として得た。
【０２４３】
ステップｃ：
中間体ｂ（２．７ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでジフェニルアジドホスフェート（４．０５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を加熱して還流させ、その温度で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（５．８２ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを添加し、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。水相を合わせて、Ｅｔ２Ｏで逆抽出した。次いで、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）によって精製して、メチル  ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（中間体ｃ、２ｇ）を白色の固体として得た。
【０２４４】
ステップｄ：
中間体ｃ（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、メチル  ３−アミノ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（４ステップでｐ６３、１．２ｇ、ｙ＝２４％）を得た。
【表６１】
2020531556.tif 000136
【０２４５】
調製６４：メチル  ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【化７４】
2020531556.tif 000137
ＨＣｌ  ６Ｎ水溶液（３０．７５ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、メチル  ３−アミノ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ６３、１．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた淡黄色の混合物を水で希釈し（２×１０ｍＬ）、次いで０℃（内部温度）に冷却した。
【０２４６】
水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．７３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１分かけて混合物に滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）中のＫＩ（２．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて添加し、混合物を撹拌しながら１時間放置した（温度は０℃〜＋５℃）。ＡｃＯＥｔおよび水を添加し、相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで逆抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。前の抽出からの水溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を全てＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）によって精製して、メチル  ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ６４、１．２ｇ、ｙ＝６０％）を得た。
【表６２】
2020531556.tif 000138
【０２４７】
調製６５：６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化７５】
2020531556.tif 000139
ステップａ：
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル  ３−ヨード−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ６４、１．２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（１．５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５００ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で洗浄し、ＨＣｌ  １ＮでｐＨ約５〜６まで補正した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ７／３）によって精製して、メチル  ６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシレート（中間体ａ、０．６１ｇ）を得た。
【０２４８】
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体ａ（０．６１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１６４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で洗浄し、ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、６−メチル−３−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（２ステップでｐ６５、０．６ｇ、ｙ＝６３％）を白色の固体として得た。
【表６３】
2020531556.tif 000140
【０２４９】
調製６６：５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）安息香酸
【化７６】
2020531556.tif 000141
ステップａ：
２−（トリブチルスタンニル）−１，３−チアゾール（０．６２９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をマイクロ波チューブ内のジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、次いでメチル  ２−ヨード−５−エチルベンゾエート（０．５６８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（２３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。固体が溶解したら、混合物をマイクロ波反応器内で６０分間、１２０℃に加熱した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製物をＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ：ＡｃＯＥｔ  ７：３）によって精製して、メチル  ５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゾエート（中間体ａ、０．４６ｇ）を得た。
【０２５０】
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の中間体ａ（０．４６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．１２４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）で洗浄し、ＨＣｌ  １ＮでｐＨを５〜６に調整した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、５−メチル−２−（１，３−チアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ６６、０．４３ｇ、ｙ＝定量的）を白色の固体として得た。
【表６４】
2020531556.tif 000142
【０２５１】
調製６７：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化７７】
2020531556.tif 000143
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた３つ口丸底フラスコに、３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．２２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５．０８ｇ、４６．２８ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（２５ｍＬ）、次いで水（１ｍＬ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．７ｍＬ、４６．２８ｍｍｏｌ）、最後にトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．７３０ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。翌日、混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により除去して、標的化合物の最初の収穫物（１ｇ）を得た。母液を濃縮し、Ｃ１８カートリッジ上のＦＣによって精製した（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸〜Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ＋０．１％ギ酸９５：５）。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、前の収穫物と合わせて、６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、２．３ｇ、ｙ＝４９％）を得た。ＦＣからの混合画分を蒸発させて、標的化合物の純度の低いバッチ（１．２ｇ、純度９５％）を得た。
【表６５】
2020531556.tif 000144
【０２５２】
調製６８：エチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化７８】
2020531556.tif 000145
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６．２４ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して還流させ、同じ温度で２０時間撹拌した。次いで、室温に冷却した後、０℃に冷却した。飽和溶液ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。ＭｅＣＮを減圧下で除去し、ＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで数回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：１００：０〜７０：３０のＣｙ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、２．９５ｇ、ｙ＝６７％）を淡橙色の固体として得た。
【表６６】
2020531556.tif 000146
【０２５３】
調製６９：エチル  ２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化７９】
2020531556.tif 000147
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、２５０．１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（３０５．８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９．０５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、およびパラジウムトリフェニルホスフィン（１１５．５６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。トリブチル（２−ピリミジニル）スタンナン（０．３２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密封し、マイクロ波照射下１３０℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡＣで希釈し、１Ｍ  ＫＦ水溶液を添加した。二相を室温で１時間撹拌し、次いで分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜５０：５０）によって精製して、エチル  ２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６９、９２．５ｍｇ、ｙ＝３７％）を得た。
【表６７】
2020531556.tif 000148
【０２５４】
調製７０：２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８０】
2020531556.tif 000149
エタノール（２．５ｍＬ）中のエチル  ２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６９、９２．５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、その温度で３０分間撹拌した。反応物を室温に到達させ、次いで２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ４〜５まで添加した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−５−ピリミジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸を得た（ｐ７０、８１．６ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表６８】
2020531556.tif 000150
【０２５５】
調製７１：５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８１】
2020531556.tif 000151
ステップａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（４．２４ｍＬ、４０．２９ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジクロロアセテート（４．１７ｍＬ、４０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（４．５２ｇ、４０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下−６０℃で滴加した。得られた反応混合物を−６０℃で４時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のＦＣ（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０〜１／１で溶出する）によって精製して、生成物メチル３−クロロ−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエート（中間体ａ、７．５）を茶色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５６】
ステップｂ：
乾燥ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の中間体ａ（７．５ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（２．４４ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、メチル  ５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（中間体ｂ、９ｇ）を粗製物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２５７】
ステップｃ：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ／５０ｍＬ）中の中間体ｂ（８．１７ｇ、３２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．８ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。相を分離し、水相をＨＣｌ  １ＮでｐＨ＝３まで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム上のＦＣ（溶出液：１００％水＋０．１％  ＦＡ〜１００％  ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＦＡ）によって精製して、５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７１、５０４ｍｇ、ｙ＝６．５％）を得た。
【表６９】
2020531556.tif 000152
【０２５８】
調製７２：５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８２】
2020531556.tif 000153
ステップａ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンズアルデヒド（３．４６ｍＬ、３２．２５ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジクロロアセテート（３．６７ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗によってＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔ−ＢｕｔＯＫ（４．３４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に添加した（Ｔ＝−７８℃）。−７８℃で４時間後、混合物を室温に温め、次いでその温度で一晩撹拌した。次いで、揮発物を除去し、粗製物を水とＤＣＭとに分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して、メチル  ３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロパノエート（中間体ａ、７．６ｇ）を粗物質として得た。
【０２５９】
ステップｂ：
中間体ａ（７．６ｇ、粗製物は３２．２５ｍｍｏｌと推定される）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）に溶解し、次いでチオアセトアミド（２．４２ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）および分子篩（４μＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。分子篩を取り除き、溶媒を蒸発させた。残った黄色の油をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を還流で４時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、２ｍＬのＭｅＯＨ中約１．２５ＭのＨＣｌ溶液を添加し、混合物をさらに２時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を排除し、残渣を水とＤＣＭとに分配した。相を分離し、有機相を乾燥させ、濃縮して、メチル  ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（中間体ｂ、１ｇ）を得て、これを粗製物として次のステップで使用した。
【０２６０】
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体ｂ（０．６ｇ、粗製物は２．３８ｍｍｏｌと想定）の溶液に、水（５ｍＬ）および水酸化リチウム（０．１５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で排除し、水相を６Ｎ  ＨＣｌの添加によって酸性化した。水を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８カートリッジ上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜１００％  ＡＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によって精製して、５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７２、４３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【表７０】
2020531556.tif 000154
【０２６１】
調製７３：メチル  ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化８３】
2020531556.tif 000155
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（９．６ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ）およびメチル２，２−ジクロロアセテート（９．８ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１０．５７ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、−６０℃で滴加した。得られた反応混合物を−６０℃で４時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０２６２】
粗物質をシリカゲル上のＦＣによって部分的に精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０〜７８／２２で溶出する）、メチル  ３−クロロ−２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（中間体ａ、全体で５ｇ）を無色の油として得た。
【０２６３】
ステップｂ：
アセトン（６ｍＬ）中の中間体ａ（１．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（１０ｍＬ）中のチオ尿素（０．３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた反応混合物を５８℃（外部温度）で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル  ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２ステップでｐ７３、０．７０ｇ、ｙ＝１６％）を白色の固体として得た。
【表７１】
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【０２６４】
調製７４：メチル  ２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化８４】
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ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中のメチル  ２−アミノ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ７３、０．３５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温で窒素雰囲気下、ＣｕＣｌ２（２６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３−メチルブチル亜硝酸塩（０．３ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加し、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭおよび水で溶解し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のＦＣ（溶出液：１００／０〜８５／１５のＣｙ／アセトン）によって精製して、メチル  ２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ７４、１９５ｍｇ、ｙ＝５１％）を白色の固体として得た。
【表７２】
2020531556.tif 000158
【０２６５】
調製７５：２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８５】
2020531556.tif 000159
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（７／４ｍＬ）中のメチル２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ７４、３１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５１３ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよびＨＣｌの１Ｎ水溶液で約ｐＨ５〜６まで溶解した。混合物を相分離器カートリッジにかけ、溶液を真空下で濃縮して、２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７５、２４１ｍｇ、ｙ＝８２％）を白色の固体として得た。
【表７３】
2020531556.tif 000160
【０２６６】
調製７６：２−メトキシ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８６】
2020531556.tif 000161
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のメチル  ２−クロロ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ７５、３８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素雰囲気下、ＭｅＯＮａ（１６３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を５０℃で一晩、次いで室温で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭおよび水で溶解し（１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を混合物にｐＨ約６まで添加した）、有機相を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を最初にシリカゲル上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）、次いでＣ１８カートリッジ上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜１００％  ＡＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によって精製して、２−メトキシ−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７６、１００ｍｇ、ｙ＝２７％）を淡黄色の固体として得た。
【表７４】
2020531556.tif 000162
【０２６７】
調製７７：２−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化８７】
2020531556.tif 000163
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（９．６ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ）およびメチル  ２，２−ジクロロアセテート（９．８ｍＬ、９４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１０．５７ｇ、９４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下−６０℃で滴加した。得られた反応混合物を−６０℃で４時間撹拌した後、室温に到達させ、一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭおよび氷冷水を添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
【０２６８】
粗物質をシリカゲル上のＦＣによって部分的に精製して（Ｃｙ／ＥＡ  １００／０〜７８／２２で溶出する）、メチル  ３−クロロ−２−オキソ−３−フェニルプロパノエート（中間体ａ、全体で５ｇ）を無色の油として得た。
【０２６９】
ステップｂ：
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の中間体ａ（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液、シクロプロパンカルボチオアミド（１７１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、および分子篩（０．２ｇ）を添加し、反応混合物を室温で一晩振とうさせた。ＵＰＬＣ分析では反応は検出されなかった。混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（５ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で一晩振とうさせた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：１００／０〜８５／１５のＣｙ／ＥＡ）によって精製して、メチル  ２−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（中間体ｂ、１３５ｍｇ）を得た。
【０２７０】
ステップｃ：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ／１ｍＬ／０．５ｍＬ）中の中間体ｂ（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＨＣｌ  １Ｎ水溶液で溶解し、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、溶液を真空下で濃縮した。粗製物をＣ１８カートリッジ上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜７０％  ＡＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によって精製して、２−シクロプロピル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７７、５３ｍｇ）を白色の固体として得た。
【表７５】
2020531556.tif 000164
【０２７１】
調製７８：［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール
【化８８】
2020531556.tif 000165
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７０ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール（ｐ１９、１２３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＤＣＭで希釈し、二相を分離し、生成物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を相分離器上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  １００％）によって精製して、［２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ７８、１６０ｍｇ、ｙ＝５０％）を淡黄色の泡として得た。
【表７６】
2020531556.tif 000166
【０２７２】
調製７９：｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化８９】
2020531556.tif 000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ７２、７８．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール塩酸塩（ｐ２０、５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＦＣ  Ｃ１８カートリッジ（溶出液１００％Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＦＡ〜ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  １００％）によって精製して、｛２−［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ７９、０．０７６ｇ、ｙ＝７３％）を黄色の油として得た。
【表７７】
2020531556.tif 000168
【０２７３】
以下の表に報告されているように、２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメタノール塩酸塩（ｐ２０）を適切なカルボン酸（ＲＣＯＯＨ）と反応させる、調製７９と類似の手順を使用して以下の中間体を調製した。
【表７８】
2020531556.tif 000169
【０２７４】
調製８３：シス／トランス［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール
【化９０】
2020531556.tif 000170
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（４２６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８７５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中のシス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、２５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ８：２）、次いでＲＰ  Ｃ１８カートリッジ（０．１％のギ酸を含む水／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５〜０．１％のギ酸を含む水／ＣＨ３ＣＮ  ５：９５）によって精製して、シス／トランス［４−メチル−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ８３、３９０ｍｇ、ｙ＝６４％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【表７９】
2020531556.tif 000171
【０２７５】
調製８４：シス／トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化９１】
2020531556.tif 000172
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ５８、７０３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでそれをＤＭＦ（４ｍＬ）中のシス／トランス｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ３９、４１９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌの溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＣ１８カートリッジ上のＲＰ（溶出液：１００％  Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＦＡ〜ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  １００％）によって精製して、シス／トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ８４、２３０ｍｇ、ｙ＝２２％、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【表８０】
2020531556.tif 000173
【０２７６】
調製８５：シス−｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化９２】
2020531556.tif 000174
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、４７８．０５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８９０．１９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでそれをＤＭＦ（８ｍＬ）中のシス−｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ５４、２９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和溶液ＮａＨＣＯ３、飽和溶液ＮＨ４Ｃｌ、およびブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製物をＲＰ上のＦＣ（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ  ９５：５〜５０：５０）によって精製して、シス−｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ８５、３５３ｍｇ、ｙ＝５５％）を白色の固体として得た。
【表８１】
2020531556.tif 000175
【０２７７】
調製８６：トランス−｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化９３】
2020531556.tif 000176
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の６−メチル−３−（トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、５４０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（６ｍＬ）中のトランス−（２−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノール（ｐ５５、３１１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の事前冷却（０℃）溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３の飽和溶液溶液を添加し、反応物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（溶出液：ｃＨｅｘ  １００％〜ＡｃＯＥｔ  １００％）によって精製して、トランス−｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ８６、７００ｍｇ、ｙ＝９７％）を黄色の油として得た。
【表８２】
2020531556.tif 000177
【０２７８】
調製８７：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（イソキノリン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
【化９４】
2020531556.tif 000178
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３０、１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−３−アミン（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩ＰＬＳ装置内で振とうさせた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水を添加し、二相を分離した。有機物を濃縮し、粗製物を類似の調製からの粗製物と合わせ、次いでＮＨカラム上のＦＣ（溶出液：Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ３０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（イソキノリン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ８７、９４ｍｇ）を緑色のガムとして得た。
【表８３】
2020531556.tif 000179
【０２７９】
以下の表に報告されているように、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ホルミル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ３０）を適切なアミン（Ｒ−ＮＨ２）と反応させる、調製８７と類似の手順を使用して以下の中間体を調製した。
【表８４】
2020531556.tif 000180
【０２８０】
調製９０：Ｎ−｛２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメチル｝イソキノリン−３−アミン
【化９５】
2020531556.tif 000181
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−｛［（イソキノリン−３−イル）アミノ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ８７、９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、残渣をＳＣＸ（ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、Ｎ−｛２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イルメチル｝イソキノリン−３−アミン（ｐ９０、６１．７ｍｇ、ｙ＝８８％）を緑色のガムとして得た。
【表８５】
2020531556.tif 000182
【０２８１】
以下の表に報告されているように、適切な出発物質から、調製９０と類似の手順を使用して以下の中間体を調製した。
【表８６】
2020531556.tif 000183
【０２８２】
調製９３：６−メチル−３−ピラゾール−１−イルピリジン−２−カルボン酸
【化９６】
2020531556.tif 000184
１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１５７．５７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６５．８４ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流させた（１００℃）。冷却後、ＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく撹拌した後、層を分離し、底部の水層をＨＣｌ  ６ＮでｐＨ２に酸性化した。それをＥｔＯＡｃで数回抽出し、次いで合わせた有機物を乾燥させ、濃縮して６−メチル−３−ピラゾール−１−イルピリジン−２−カルボン酸（ｐ９３、３９３ｍｇ、ｙ＝８４％）を得た。
【表８７】
2020531556.tif 000185
【０２８３】
調製９４：６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化９７】
2020531556.tif 000186
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた２つ口丸底フラスコに、３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（３ｍＬ）、次いで水（０．１２ｍＬ）、次いで４−メチルピラゾール（０．３８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）、最後にトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７３ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１０５℃に６時間温めた。混合物を冷却し、次いでＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって除去した。母液を濃縮し、Ｃ１８カラム上のＲＰ（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸〜Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸７５：２５）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ９４、４５４ｍｇ、ｙ＝８８％）を白色の固体として得た。
【表８８】
2020531556.tif 000187
【０２８４】
調製９５および９６：６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ９５）および６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ９６）
【化９８】
2020531556.tif 000188
３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（４０８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．２００ｍＬ）の混合物に溶解し、次いで４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２３６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水およびＭＴＢＥを添加した。激しく撹拌した後、層を分離し、水性層をＨＣｌ  ６ＮでｐＨ２に酸性化した。酸性溶液を濃縮し、Ｃ１８カラム上のＲＰ［１００：０〜６０：４０のＨ２Ｏ（０．１％  ＨＣＯＯＨ）／ＣＨ３ＣＮで溶出する］によって精製して、６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ９５、２７４ｍｇ、ｙ＝６６％収率）および６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ９６、４０ｍｇ、ｙ＝１０％）を白色の固体として得た。
【表８９】
2020531556.tif 000189
【０２８５】
調製９７：メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート
【化９９】
2020531556.tif 000190
３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．４１ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を一晩還流させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨを７に調整した。生成物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を蒸発させて、メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ９７、８７９ｍｇ、ｙ＝８２％）を得た。
【表９０】
2020531556.tif 000191
【０２８６】
調製９８：メチル  ６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボキシレート
【化１００】
2020531556.tif 000192
メチル  ３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−カルボキシレート（ｐ９７、８７９ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリブチル（２−ピリジニル））スタンナン（１．２２ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）に混合した。溶液をＮ２で１０分間脱気し、次いでそれを１００℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ７０％）によって精製して、メチル  ６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボキシレート（ｐ９８、７００ｍｇ、ｙ＝８０％）を得た。
【表９１】
2020531556.tif 000193
【０２８７】
調製９９：６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸
【化１０１】
2020531556.tif 000194
ＴＨＦ（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中のメチル  ６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボキシレート（ｐ９８、７００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１９７．６７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水性残渣をＤＣＭで洗浄した。次いで、ＨＣＬ  ６ＮでｐＨ３に酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＣ１８カラム上のＲＰ（溶出液：水＋０．１％ギ酸〜ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸１０％）によって精製して、６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−カルボン酸（ｐ９９、４４９ｍｇ、ｙ＝６８％）を得た。
【表９２】
2020531556.tif 000195
【０２８８】
調製１００：３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル
【化１０２】
2020531556.tif 000196
ステップａ：
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．７２ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（６２ｍＬ）に溶解し、−３０℃で撹拌した。ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２１．３３ｍＬ、５３．３２ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。黄色の溶液を−３０℃で２０分間撹拌し、次いで−７８℃で冷却し、トリプロパン−２−イルホウ酸塩（１０．９４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。−７８℃で１０分後、内部温度を−７３℃以下に維持しながら、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（５０００ｍｇ、４２．３２ｍｍｏｌ）を（２０分かけて）滴加すると、混合物は暗褐色になった。混合物を−７３℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸（５．９４ｍＬ、１０３．７５ｍｍｏｌ）の滴下により−７３℃でクエンチした（温度は決して−６０℃を超えなかった）。冷却浴を取り外し、混合物を放置して室温に到達させた。この期間中、混合物は濃厚になり、より良い撹拌を得るために新しいＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加しなければならなかった。混合物を室温で１０分間撹拌した後、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（６０２２．５ｍｇ、５７．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、橙色の残渣をＤＣＭおよびＫ’Ｈ２Ｈ４の１０％水溶液で溶解した。相を分離し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、ＮａＯＨ  ０．０５Ｍ（５ｘ２５０ｍＬ、水相中のボロン酸エステル）で抽出した。水相を結合し、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ＝４〜ｐＨ＝５の間でｐＨを調整した。そのようにして得られた黄色の溶液を、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出した。結合した全ての有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（中間体ａ：３．８ｍｇ）を得て、これを精製することなく次のステップで使用した。
【０２８９】
ステップｂ：
１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）中の３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（１１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｓＦ（１９９．４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７．６７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１０分間脱気した後、密封し、ＰＬＳ装置内で６５℃で一晩振とうさせた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＳｉＯ２上のＦＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）によって精製し、３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１００、１０２ｍｇ、ｙ＝７３％収率）を黄色の固体として得た。
【表９３】
2020531556.tif 000197
【０２９０】
調製１０１：３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボン酸
【化１０３】
2020531556.tif 000198
３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１００、１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、水（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ  ６Ｍに溶解し、１００℃に加熱し、同じ温度で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８カラム上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、９５：５〜８５：１５）によって精製して、３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（ｐ１０１、７４ｍｇ、ｙ＝６７％）を淡黄色の固体として得た。
【表９４】
2020531556.tif 000199
【０２９１】
調製１０２：６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル
【化１０４】
2020531556.tif 000200
２−クロロ−５−メチルピリミジンを３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（調製１００の中間体ａ）と反応させる、調製１００と類似の手順を使用して、６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１０２、６３ｍｇ、ｙ＝４６％）を調製した。
【表９５】
2020531556.tif 000201
【０２９２】
調製１０３：６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸
【化１０５】
2020531556.tif 000202
６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１０２、６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水中のＨＣｌ  ６Ｍ（４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨ４〜５に到達させた。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８カラム上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、９５：５〜８５：１５）によって精製して、６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ１０３、８．５ｍｇ、ｙ＝１２％）を得た。
【表９６】
2020531556.tif 000203
【０２９３】
調製１０４：６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【化１０６】
2020531556.tif 000204
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−カルボニトリル（調製１００の中間体ａ）と反応させる、調製１００と類似の手順を使用して、６−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１０４、１１１ｍｇ、ｙ＝６４％）を調製した。
【表９７】
2020531556.tif 000205
【０２９４】
調製１０５：６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
【化１０７】
2020531556.tif 000206
６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（ｐ１０４、１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ  ６Ｍ（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）に部分的に溶解した。反応物を１００℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８カラム上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、９５：５〜７５：２５）によって精製して、６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（ｐ１０５、５８ｍｇ、ｙ＝４９％）を淡黄色の固体として得た。
【表９８】
2020531556.tif 000207
【０２９５】
調製１０６：エチル  ２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化１０８】
2020531556.tif 000208
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１．１１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６９．２９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４２０．４４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。トリブチル（２−ピリジニル）スタンナン（１．１８ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。
【０２９６】
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＫＦ水溶液を添加した。二相を室温で１時間撹拌し、次いで分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ５０％）によって精製して、エチル  ２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１０６、４００ｍｇ、ｙ＝４４％収率）を得た。
【表９９】
2020531556.tif 000209
【０２９７】
調製１０７：２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１０９】
2020531556.tif 000210
エタノール（１２．５ｍＬ）中のエチル  ２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１０６、４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（４．８２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱し、その温度で３０分間、次いで室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、２Ｍ  ＨＣｌをｐＨ４〜５まで滴加した。水を濃縮し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物に溶解した。得られた懸濁液を濾過し、固体を廃棄した。溶媒を濃縮し、残渣をＣ１８カラム上のＦＣ（溶出液：水＋０．１％ギ酸〜ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸１０％）によって精製して、２−メチル−５−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１０７、２６２ｍｇ、ｙ＝７４％）を白色の固体として得た。
【表１００】
2020531556.tif 000211
【０２９８】
調製１０８：エチル  ２−メチル−５−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化１１０】
2020531556.tif 000212
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（６９．２９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４２０．４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１．１１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。トリブチル（２−ピラジニル）スタンナン（１．１５ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。
【０２９９】
反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで１Ｍ  ＫＦ水溶液を添加した。二相を室温で１時間撹拌し続け、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をＤＣＭに溶解し、得られた懸濁液を相分離器で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ３０％）によって精製して、エチル  ２−メチル−５−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１０８、３６８ｍｇ、ｙ＝４１％）を黄色の固体として得た。
【表１０１】
2020531556.tif 000213
【０３００】
調製１０９：２−メチル−５−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１１】
2020531556.tif 000214
エタノール（１２ｍＬ）中のエチル  ２−メチル−５−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１０８、３６８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（３．９８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。
【０３０１】
エタノールを減圧下で除去し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ４〜５まで添加した。沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、所望の生成物の最初の収穫物を得た。母液をＣ１８カラム上のＲＰ（溶出液：水＋０．１％ギ酸〜ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸１７％）によって精製して、第２のバッチを提供し、これを以前のバッチと混合して、２−メチル−５−ピラジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１０９、３０３．６ｍｇ、ｙ＝９３％）を白色の固体として得た。
【表１０２】
2020531556.tif 000215
【０３０２】
調製１１０：５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１２】
2020531556.tif 000216
３．３ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、０．４１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（３．３ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ、２Ｍ）の水溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水性ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および１．３ｍＬのＨＣｌ  ６Ｎを混合物に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１０、３６７ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表１０３】
2020531556.tif 000217
【０３０３】
調製１１１：２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１３】
2020531556.tif 000218
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた２つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１０、０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２９５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（１．５ｍＬ）、次いで水（０．０６ｍＬ）、次いで１ｈ−１，２，４−トリアゾール（６１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、最後にトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に１８時間温めた。混合物を冷却した、次いでＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって除去した。母液を濃縮し、Ｃ１８カラム上のＲＰ（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸〜Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸  ７５：２５）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸および２メチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１１、１２５ｍｇ、ｙ＝５０％）の混合物を得た。
【表１０４】
2020531556.tif 000219
【０３０４】
調製１１２：エチル  ５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化１１４】
2020531556.tif 000220
Ｎ２下で脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（２１８．８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、エチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、および（５−クロロ−３−ピリジニル）ボロン酸（１２５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で再び脱気し、１００℃で３．５時間撹拌した。ＵＰＬＣチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．３６ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、および（５−クロロ−３−ピリジニル）ボロン酸（０．３６ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．３６ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）、および（５−クロロ−３−ピリジニル）ボロン酸（０．３６ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を１００℃でさらに４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除去し、次いでＤＣＭおよび水を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ５０％）によって精製して、エチル  ５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１２、１７６．５ｍｇ、ｙ＝８７％）を黄色の固体として得た。
【表１０５】
2020531556.tif 000221
【０３０５】
調製１１３：５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１５】
2020531556.tif 000222
エタノール（６ｍＬ）中のエチル５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１２、１７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（１．６８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ４〜５まで添加した。沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１３、１３４ｍｇ、ｙ＝８４）を得た。
【表１０６】
2020531556.tif 000223
【０３０６】
調製１１４：エチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化１１６】
2020531556.tif 000224
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１．１１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した。トリブチル−（６−メチル−２−ピリジニル）スタンナン（１．２３ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＫＦ水溶液を添加した。二相を室温で４時間撹拌し、次いで分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＤＣＭに溶解し、得られた懸濁液を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液Ｃｙ〜ＥｔＯＡｃ  ５０％）によって精製して、エチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１４、４０３ｍｇ、ｙ＝４２％）を橙色の油として得た。
【表１０７】
2020531556.tif 000225
【０３０７】
調製１１５：２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１７】
2020531556.tif 000226
エタノール（１２ｍＬ）中のエチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１４、４０３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム（４．１４ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ４〜５まで添加した。沈殿物の形成が観察された。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−メチル−５−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１５、２９１ｍｇ、ｙ＝８１％）を白色の固体として得た。
【表１０８】
2020531556.tif 000227
【０３０８】
調製１１６：エチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
【化１１８】
2020531556.tif 000228
Ｎ２下で脱気されたＤＭＦ（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（２７３．５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、エチル  ５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ６８、２５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）混合物に、（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（１３５．５１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で再び脱気し、１００℃で６時間撹拌した。ＵＰＬＣチェックによると、出発物質は依然として存在していた。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、および（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、および（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｍｍｏｌ、１６ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）、および（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（０．４５ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いでＤＣＭおよび水を添加し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物を相分離器上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＣ１８カラム上のＲＰ（水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ  １５％からの溶出液）によって精製して、エチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１６、５５ｍｇ、ｙ＝２３％）を黄色の固体として得た。
【表１０９】
2020531556.tif 000229
【０３０９】
調製１１７：２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１１９】
2020531556.tif 000230
エタノール（３ｍＬ）中のエチル  ２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（ｐ１１６、１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をｐＨ４〜５まで添加した。水を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８カラム上でＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、９５：５〜９３：７で溶出する）によって精製して、２−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１７、９６ｍｇ、ｙ＝定量的）を得た。
【表１１０】
2020531556.tif 000231
【０３１０】
調製１１８：２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
【化１２０】
2020531556.tif 000232
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた２つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１０、０．１００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．２９５ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（１．５ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）、次いで４−ピラゾール（６１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、最後にトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に１８時間温めた。混合物を冷却し、次いでＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水溶液を濃縮し、Ｃ１８カラム上のＲＰ（溶出液：Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ〜Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ＋０．１％  ＨＣＯＯＨ、７０：３０）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させて、２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ｐ１１８、８８ｍｇ、ｙ＝９３％）を得た。
【表１１１】
2020531556.tif 000233
【０３１１】
調製１１９：５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１２１】
2020531556.tif 000234
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．９８ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（７ｍＬ）、水（０．０３５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）、最後にトランス−１，２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１４５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に４時間温めた。次いで、混合物を冷却し、ＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５で溶出する）によって精製して、５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１１９、０．５２ｇ、ｙ＝５５％）を白色の固体として得た。
【表１１２】
2020531556.tif 000235
【０３１２】
調製１２０：５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１２２】
2020531556.tif 000236
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、５−クロロ−２−ヨード安息香酸（１．１５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（６ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．４７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）、最後にトランス−１，２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に４時間温めた。次いで、混合物を冷却し、ＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。油をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって除去して、所望の生成物の最初の収穫物（１００ｍｇ）を得た。母液を濃縮し、ＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：９０：１０で溶出する）によって精製して、所望の生成物の第２のバッチを得て、前者と混合して５−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１２０、６２０ｍｇ、ｙ＝６８％）を得た。
【表１１３】
2020531556.tif 000237
【０３１３】
調製１２１：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化１２３】
2020531556.tif 000238
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピリジン−３−オール（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（１．３８ｍＬ、１７．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．９２ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでジエチルエーテルと水とに分配した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（ｐ１２１、１．０５ｇ、６．３  ｙ＝４４％）を得た。
【表１１４】
2020531556.tif 000239
【０３１４】
調製１２２：３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸
【化１２４】
2020531556.tif 000240
水（５ｍＬ）中の（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（ｐ１２１、１．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化カリウム（０．３５３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ４（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ４に酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＣ１８カラム上のＲＰ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸  ９０／１０で溶出する）によって精製して、３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−カルボン酸（ｐ１２２、０．４１０ｇ、ｙ＝３６％）を得た。
【表１１５】
2020531556.tif 000241
【０３１５】
調製１２３：メチル  ５−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート
【化１２５】
2020531556.tif 000242
室温で窒素雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、油（１９９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）中のＮａＨ  ６０％分散液を少しずつ添加した。１０分後、メチル  ５−シアノ−２−フルオロベンゾエート（８９０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を８５℃で４時間撹拌した。室温で冷却した後、水およびＥＡを混合物に添加し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＳｉＯ２カラム上のＦＣ（１００／０〜７５／２５のＣｙ／ＥＡで溶出する）によって精製して、メチル  ５−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート（ｐ１２３、３６０ｍｇ、ｙ＝３５％収率）を白色の固体として得た。
【表１１６】
2020531556.tif 000243
【０３１６】
調製１２４：５−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１２６】
2020531556.tif 000244
メチル  ５−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート（ｐ１２３、４１２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いで水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗材料をＣ１８カラム上のＲＰ（０／１００〜２０／８０のＭｅＣＮ／水（両方とも０．１％ギ酸とともに添加される）によって精製して、５−シアノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１２４、２９７ｍｇ、ｙ＝定量的）を白色の固体として得た。
【表１１７】
2020531556.tif 000245
【０３１７】
調製１２５：メチル  ３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【化１２７】
2020531556.tif 000246
メチル  ３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＯＡｃ）３（０．２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびキサントフォス（０．７９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）および水（（１ｍＬ）の入った密閉容器に入れた。メチルボロン酸（０．７８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（３．４２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温に到達させ、次いでセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ  ９８：２〜８５：１５）で精製して、メチル  ３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（ｐ１２５、８７０ｍｇ、ｙ＝６０％収率）をベージュ色の固体として得た。
【表１１８】
2020531556.tif 000247
【０３１８】
調製１２６：メチル  ３−ブロモ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート
【化１２８】
2020531556.tif 000248
Ｂｒ２（０．３６ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を、メチル  ３−アミノ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（ｐ１２５、４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（２．８２ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で添加した。次いで、水（２．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（４１２．７５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および氷の混合物に少しずつ注ぎ、次いでＤＣＭで２回抽出した。有機層を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ２上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ  ９０：１０〜７０：３０）によって精製して、メチル  ３−ブロモ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（ｐ１２６、１５９ｍｇ、ｙ＝２９％）を黄色の油として得た。
【表１１９】
2020531556.tif 000249
【０３１９】
調製１２７：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【化１２９】
2020531556.tif 000250
１，４−ジオキサン（３．１５ｍＬ）および水（０．３１ｍＬ）中のメチル  ３−ブロモ−６−メチルピラジン−２−カルボキシレート（ｐ１２６、２８１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３４．６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７９２．５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を密閉容器に添加した。このようにして得られた青色の懸濁液を１００℃で一晩加熱し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をＣ１８上のＲＰ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮを１００：０〜８５：１５で溶出する）によって精製して、メチル  ６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（ｐ１２７、１０５ｍｇ、ｙ＝３１％）をオフホワイトの固体として得た。
【表１２０】
2020531556.tif 000251
【０３２０】
調製１２８：メチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３０】
2020531556.tif 000252
塩化チオニル（６．２８ｍＬ、８６．０７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．４ｇ、６６．２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、ＭｅＯＨを真空下で除去し、トルエンを添加し、再び乾燥させた。固体をペンタンに懸濁し、真空下で濾過して、メチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１２８、１１．１５ｇ、ｙ＝９８％）をクリーム状の固体として得た。
【表１２１】
2020531556.tif 000253
【０３２１】
調製１２９：メチル  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３１】
2020531556.tif 000254
ステップａ
油（３．１３ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）中のＮａＨ  ６０％分散液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１２８、１１．１５ｇ、６５．１６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に少しずつ添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（６．０９ｍＬ、９７．７４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＵＰＬＣは、主にメチルエステルの加水分解および対応するカルボン酸の存在が示された。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈したが、有機相には生成物が存在しなかったため、有機相を廃棄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで数回抽出したが、有機相では微量の生成物しか検出されなかった。次いで、水相を真空下で乾燥させ、橙色の残渣をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９／１で粉砕して、１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（Ｉｎｔ  Ａ、２０ｇ、１１６．８８ｍｍｏｌ）を、無機塩との混合物中の淡黄色の固体として得て、これをそのまま使用した。
【０３２２】
ステップｂ
１−メチル−４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（Ｉｎｔ  Ａ、２０ｇ、６４．２９ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、硫酸（２．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた懸濁液を一晩還流させた。翌日、それを冷却し、水で希釈し、次いでＭｅＯＨを真空下で除去した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣をペンタンで粉砕し、次いでエーテルで粉砕して、メチル  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１２９、８．１５ｇ、ｙ＝６８％）を黄橙色の固体として得た。
【表１２２】
2020531556.tif 000255
【０３２３】
調製１３０：メチル  ４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３２】
2020531556.tif 000256
１０％パラジウム／Ｃ（２．８７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）中のメチル  １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１２９、７．１５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、室温でＨ２雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で蒸発させて、メチル  ４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３０、６ｇ、ｙ＝定量的）を紫色の蝋として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表１２３】
2020531556.tif 000257
【０３２４】
調製１３１：メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３３】
2020531556.tif 000258
亜硝酸イソアミル（１．３ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のメチル  ４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３０、１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（１．４４ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＢｒ（９２４ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を真空下で蒸発させ、残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、メチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３１、５００ｍｇ、ｙ＝３５％）を茶色の固体として得た。
【表１２４】
2020531556.tif 000259
【０３２５】
調製１３２：メチル  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３４】
2020531556.tif 000260
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中のメチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３１、８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（５７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１５１．４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、次いでＰｄ（Ｐｈ３）４（４２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びＮ２で脱気し、１２０℃で３時間撹拌した。それを冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相を収集し、乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、メチル  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３２、５０ｍｇ、ｙ＝６３％）を得た。
【表１２５】
2020531556.tif 000261
【０３２６】
調製１３３：リチウム  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３５】
2020531556.tif 000262
メチル  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３２、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物（１１．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、揮発物を真空下で除去して、リチウム  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３３、５６ｍｇ、ｙ＝定量的）をオフホワイトの固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表１２６】
2020531556.tif 000263
【０３２７】
調製１３４：メチル  １−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３６】
2020531556.tif 000264
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のメチル  ４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３１、２７０．ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２３．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３）４（１４２．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２０分間脱気した後、トリブチル（２−ピリミジニル）スタナン（０．５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣおよび１Ｍ  ＫＦ水溶液で希釈した。相を室温で１時間撹拌し、次いで分離した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ＮＨカラム上のＦＣ（Ｃｙ〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、メチル  １−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３４、９０ｍｇ、ｙ＝３３％収率）を白色の固体として得た。
【表１２７】
2020531556.tif 000265
【０３２８】
調製１３５：リチウム  １−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
【化１３７】
2020531556.tif 000266
メチル  １−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３４、９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化リチウム水和物（２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、揮発物を真空下で除去して、リチウム  １−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ｐ１３５、９０ｍｇ、ｙ＝定量的）をオフホワイトの固体として得て、これをそのまま次のステップで使用した。
【表１２８】
2020531556.tif 000267
【０３２９】
調製１３６：１Ｈ，２Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオン
【化１３８】
2020531556.tif 000268
ＤＭＦ（０．６００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ピリジンアミン（７００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルキサントゲン酸カリウム（１．３ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で一晩加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、溶液をＨＣｌ  ６Ｎ（２ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、固体をメタノールに懸濁させ、減圧下で乾燥させて、１Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオン（ｐ１３６、６７４ｍｇ、ｙ＝９９％）をベージュ色の固体として得た。
【表１２９】
2020531556.tif 000269
【０３３０】
調製１３７：２−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
【化１３９】
2020531556.tif 000270
１Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオン（ｐ１３６、６７０．ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および塩化スルフリル（３．２３ｍＬ、３９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、それを氷上に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  １００〜５０：５０で溶出する）によって精製して、２−クロロ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ｐ１３７、２６７ｍｇ、ｙ＝３９％）を得た。
【表１３０】
2020531556.tif 000271
【０３３１】
調製１３８：６，７−ジフルオロキノキサリン−２−オール
【化１４０】
2020531556.tif 000272
エタノール（２０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）およびグリオキシル酸一水和物（３５１．３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。次いで、それを０℃で冷却し、濾過した。得られた固体をＤＣＭに懸濁させ、減圧下で乾燥させて、６，７−ジフルオロキノキサリン−２−オール（ｐ１３８、５６６ｍｇ、ｙ＝８９％）をベージュ色の固体として得た。
【表１３１】
2020531556.tif 000273
【０３３２】
調製１３９：２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン
【化１４１】
2020531556.tif 000274
オキシ塩化リン（０．８６ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を６，７−ジフルオロキノキサリン−２−オール（ｐ１３８、１６７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１．５時間還流させた。次いで、それを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、氷浴中で冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３の５％水溶液で中和した。相を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−６，７−ジフルオロキノキサリン（ｐ１３９，１６５ｍｇ、ｙ＝９０％）を得た。
【表１３２】
2020531556.tif 000275
【０３３３】
調製１４０：２−アミノ−５−フルオロフェノール
【化１４２】
2020531556.tif 000276
メタノール（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロフェノール（２ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４．０１ｇ、６３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（０．９１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２の添加直後、溶液の温度が上昇し、数分間強い泡立ちが観察された。１０分後、この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させて、２−アミノ−５−フルオロフェノール（ｐ１４０、１．７ｇ、ｙ＝定量的）を黄色の油として得た。
【表１３３】
2020531556.tif 000277
【０３３４】
調製１４１：６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール
【化１４３】
2020531556.tif 000278
ＤＭＦ（３０ｍＬ）の２−アミノ−５−フルオロフェノール（ｐ１４０、０．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（１５ｍＬ）中、エチルキサントゲン酸カリウム（５６７．４６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間還流させた。混合物を室温に冷却し、ＣＨ３ＯＨでｐＨ  ４に酸性化し、次いで減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＳｉＯ２カラム上のＦＣ（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０で溶出する）によって精製して、６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−チオール（ｐ１４１、５３７ｍｇ、ｙ＝９０％）をピンク色の固体として得た。
【表１３４】
2020531556.tif 000279
【０３３５】
調製１４２：２−クロロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
【化１４４】
2020531556.tif 000280
ステップａ
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−アミノピリジン−２−オール（１２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３１０．７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ  １Ｎ（水溶液）とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（ＩｎｔＡ、１４８ｍｇ、ｙ＝８４％）を得た。
【０３３６】
ステップｂ
トルエン（２．５ｍＬ）中の［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−チオール（ＩｎｔＡ、９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．１６ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの滴（０．０２ｍＬ）を添加した。反応物を１１０℃で２時間加熱した。揮発物を減圧下で注意深く（昇華が観察された）除去して、２−クロロ−［１，３］オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ｐ１４２、９５ｍｇ、ｙ＝定量化）を得た。
【表１３５】
2020531556.tif 000281
【０３３７】
調製１４３：トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１４５】
2020531556.tif 000282
ＤＭＦ（９ｍＬ）中の（トランス）［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４７、４３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジフルオロピリジン（０．２２ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、油（９８．７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）中のＮａＨ  ６０％分散液を添加した。反応物を室温に温め、５分後に６０℃に２４時間加熱した。水を添加し、反応物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜ＡｃＯＥｔの２０％）によって精製して、トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４３、０．４ｇ、ｙ＝６８％）を黄色の油として得た。
【表１３６】
2020531556.tif 000283
【０３３８】
調製１４４：トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１４６】
2020531556.tif 000284
メタノール（３０ｍＬ）中のトランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４３、４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（７０８ｍｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、濃縮乾固させた。残渣をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で洗浄する）によって精製して、トランス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４４、２４１ｍｇ、ｙ＝９１％）を無色の油として得た。
【表１３７】
2020531556.tif 000285
【０３３９】
調製１４５：トランス  ４−メチル−３−｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１４７】
2020531556.tif 000286
（トランス）（４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノール（ｐ５５、１３５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｈ−イミダゾール（２２８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ））およびｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニルシラン（０．２７ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を続いて添加し、得られた反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（１００／０〜５０／５０のＣｙ／ＥＡで溶出する）によって精製して、トランス  ４−メチル−３−｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４５、４８０ｍｇ、ｙ＝定量的）を黄色の油として得た。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【表１３８】
2020531556.tif 000287
【０３４０】
調製１４６：トランス  ４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３−｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１４８】
2020531556.tif 000288
６−メチル−３−ピリミジン−２−イルピリジン−２−カルボン酸（ｐ５８、７１．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のトランス  ４−メチル−３−｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４５、２４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（１１１．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を続いて添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をＮＨカラム上のＦＣ（１００／０〜７５／２５のＣｙ／ＥＡで溶出する）によって精製して、トランス  ４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４６、１５４ｍｇ、ｙ＝８４％）を得た。
【表１３９】
2020531556.tif 000289
【０３４１】
調製１４７：トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール
【化１４９】
2020531556.tif 000290
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトランス  ４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−３｛［（メチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４６、１４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ／ＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣ１８上のＲＰ（Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＦＡ〜ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＦＡ）によって精製して、トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ１４７、８５ｍｇ、ｙ＝９９％）を白色の泡として得た。
【表１４０】
2020531556.tif 000291
【０３４２】
調製１４８：シス３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１５０】
2020531556.tif 000292
中間体ｐ１４８は、シス［２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（ｐ４６）を反応させる、調製１４３と類似の手順を使用して調製した。
【表１４１】
2020531556.tif 000293
【０３４３】
調製１４９：シス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
【化１５１】
2020531556.tif 000294
中間体ｐ１４９は、シス  ３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１４８）を反応させる、調製１４４と類似の手順を使用して調製した。
【表１４２】
2020531556.tif 000295
【０３４４】
調製１５０：トランス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１５２】
2020531556.tif 000296
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４７、１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．５１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．８４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１３ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り外し、反応物を室温で５分間、５５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製して、トランス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５０、１．１９ｇ、ｙ＝７９％）を黄色の油として得た。
【表１４３】
2020531556.tif 000297
【０３４５】
調製１５１：トランス  ２−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１５３】
2020531556.tif 000298
メタノール（１０ｍＬ）中のトランス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５０、３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４８４ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。ＵＰＬＣ−ＭＳ分析により、ＳＭが依然として存在することが明らかになったため、反応物を室温に冷却し、０．２当量の２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２（１０８ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（４８４ｍｇ）を添加した。反応物を６５℃で２時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨで、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で洗浄する）によって精製して、２−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５１、１８４ｍｇ、ｙ＝８８％）を黄色の油として得た。
【表１４４】
2020531556.tif 000299
【０３４６】
調製１５２：トランス  ２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１５４】
2020531556.tif 000300
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、２４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５１、１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、反応物をＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  １：１）によって精製して、トランス  ２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール）−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５２、１６６ｍｇ、ｙ＝５５％）を黄色の油として得た。
【表１４５】
2020531556.tif 000301
【０３４７】
調製１５３：トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン
【化１５５】
2020531556.tif 000302
エタノール（３０ｍＬ）中のトランス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５０、９００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．７２ｍＬ、２３．０５ｍｍｏｌ）中のヒドラジン６４〜６５％を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。白色の固体が形成され、それを濾過した。透明な溶液を濃縮し、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、トランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５３、３４２ｍｇ、ｙ＝５７％）を淡黄色の油として得た。
【表１４６】
2020531556.tif 000303
【０３４８】
調製１５４：トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１５６】
2020531556.tif 000304
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトランス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５３、３４２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（３１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＳＣＸ（最初にＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で洗浄する）によって精製して、トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５４、４２２ｍｇ、ｙ＝８９％）を黄色の油として得た。
【表１４７】
2020531556.tif 000305
【０３４９】
調製１５５：トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１５７】
2020531556.tif 000306
メタノール（２０ｍＬ）中のトランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５４、４２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（５６８ｍｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発させて、トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５５、２１６ｍｇ、ｙ＝９９％）を灰色の油として得た。
【表１４８】
2020531556.tif 000307
【０３５０】
調製１５６：トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１５８】
2020531556.tif 000308
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、２８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、事前に調製した混合物を、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５５、２１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨＥｘ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜６０／４０で溶出する）によって精製して、トランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５６、３９６ｍｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得た。
【表１４９】
2020531556.tif 000309
【０３５１】
調製１５７：トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン
【化１５９】
2020531556.tif 000310
方法Ａ
エタノール（７ｍＬ）中のトランス  ２−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５２、１６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１１ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）中のヒドラジン６４〜６５％を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。白色の固体が形成され、それを真空下で濾過した。透明な溶液を濃縮し、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５７、１０６ｍｇ、ｙ＝８９％）を淡黄色の油として得た。
【０３５２】
方法Ｂ
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトランス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１５６、３８６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、トランス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５７、２７０ｍｇ、ｙ＝定量的）を淡黄色の油として得た。
【表１５０】
2020531556.tif 000311
【０３５３】
調製１５８：シス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
【化１６０】
2020531556.tif 000312
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中のシス−｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタノール（ｐ４６、１．９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（２．３７ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．８４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７８ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り外し、反応物を５５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０〜ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０）によって精製して、シス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５８、１．９５ｇ、ｙ＝８３％）を黄色の油として得た。
【表１５１】
2020531556.tif 000313
【０３５４】
調製１５９：シス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン
【化１６１】
2020531556.tif 000314
エタノール（５０ｍＬ）中のシス  ２−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（ｐ１５８、１．９５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）中の溶液に、水（２．９ｍＬ、６０．６８ｍｍｏｌ）中のヒドラジン６４〜６５％を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。白色の固体が形成され、それを濾過した。透明な溶液を濃縮し、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中の１Ｎ  ＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５９、９０４ｍｇ、ｙ＝８６％）を得た。
【表１５２】
2020531556.tif 000315
【０３５５】
調製１６０：シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１６２】
2020531556.tif 000316
乾燥ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のシス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５９  １．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜１０％  ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６０、１．５ｇ、ｙ＝８７％）を無色の油として得た。
【表１５３】
2020531556.tif 000317
【０３５６】
調製１６１：シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１６３】
2020531556.tif 000318
メタノール（４０ｍＬ）中のシス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６０、１．５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．８９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．５７ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１時間撹拌した。室温で冷却した後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、蒸発させて、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６１、９１５ｍｇ、ｙ＝９１％）を得た。
【表１５４】
2020531556.tif 000319
【０３５７】
調製１６２：シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１６４】
2020531556.tif 000320
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ６７、３７４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、事前に調製した混合物を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のシス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６１、３５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインおよび飽和溶液ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を、ＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨＥｘ／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０〜６０／４０で溶出する）によって精製して、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６２、５２５ｍｇ、ｙ＝定量的）を無色の油として得た。
【表１５５】
2020531556.tif 000321
【０３５８】
以下の表に報告されているように、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（ｐ１６１）を適切なカルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ）と反応させる、調製１６２と類似の手順を使用して以下の中間体を調製した。
【表１５６】
2020531556.tif 000322
【表１５７】
2020531556.tif 000323
【０３５９】
調製１７０：シス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン
【化１６５】
2020531556.tif 000324
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のシス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６２、５２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出する）によって精製して、シス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１７０、３２０ｍｇ、ｙ＝８０％）を橙色の油として得た。
【表１５８】
2020531556.tif 000325
【０３６０】
以下の表に報告されているように、適切な出発物質から、調製１７０と類似の手順を使用して以下の中間体を調製した。
【表１５９】
2020531556.tif 000326
【表１６０】
2020531556.tif 000327
【０３６１】
調製１７８：シス  ４−フルオロ−Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリン
【化１６６】
2020531556.tif 000328
シス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５９、１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２．０８ｍＬ）に溶解し、次いでナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．０６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下で脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。水を混合物に添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。粗物質を、ＮＨカラム上のＦＣ（１００％〜５０／５０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）によって精製して、シス  ４−フルオロ−Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリン（ｐ１７８、８５ｍｇ、ｙ＝４２％）を淡黄色の油として得た。
【表１６１】
2020531556.tif 000329
【０３６２】
調製１７９：シス  ４−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリン
【化１６７】
2020531556.tif 000330
シス  ４−フルオロ−Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリン（ｐ１７８、８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（４．３ｍＬ）に溶解し、次いでギ酸アンモニウム（１５１．２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、１．５時間加熱して還流させた。この後、混合物をセライトで濾過し、蒸発させた後、ＳＣＸ（ＭｅＯＨ、次いで１ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、シス  ４−フルオロ−Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）アニリン（ｐ１７９、ｙ＝６８％）を得た。
【表１６２】
2020531556.tif 000331
【０３６３】
調製１８０：シス  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
【化１６８】
2020531556.tif 000332
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のシス｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン（ｐ１５９、３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．２１ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に到達させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃとに分配し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜ＡｃＯＥｔ）によって精製して、シス  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（ｐ１８０、２１６ｍｇ、ｙ＝４６％）を黄色の油として得た。
【表１６３】
2020531556.tif 000333
【０３６４】
調製１８１：シス  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン
【化１６９】
2020531556.tif 000334
中間体ｐ１８１は、シス  Ｎ−（｛２−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン（ｐ１８０）を反応させる、調製１４４と類似の手順を使用して調製した。
【表１６４】
2020531556.tif 000335
【０３６５】
調製１８２：４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１７０】
2020531556.tif 000336
ＭＷチューブに、４−クロロ−２−ヨード安息香酸（２６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１１ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）、次いでＣｕＩ（８．７７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、最後にＣｓ２ＣＯ３（０．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に２．５時間温め、室温で一晩放置した。ＨＣｌ  ６ＮをｐＨ２まで添加し、次いで揮発物を真空下で除去し、粗物質をＣ１８カラム上のＲＰ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５＋０．１％のＦＡ〜Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ５：９５＋０．１％のＦＡ）によって精製して、４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１８２、１２０ｍｇ、ｙ＝５８％）を白色の固体として得た。
【表１６５】
2020531556.tif 000337
【０３６６】
調製１８３：シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート
【化１７１】
2020531556.tif 000338
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸（ｐ５８、１０３．６８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（１６０．３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中のシスシス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１６１、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和溶液ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、有機相を飽和溶液ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をＮＨカラム上のＦＣ（１００：０〜８０：２０のＣｙ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２）−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１８３、８４ｍｇ、ｙ＝４６％）を得た。
【表１６６】
2020531556.tif 000339
【０３６７】
調製１８４：シス｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メタンアミン
【化１７２】
2020531556.tif 000340
中間体ｐ１８４は、シス  ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（｛４−メチル−２−［６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル｝メチル）カルバメート（ｐ１８３）を反応させる、調製１７０と類似の手順を使用して調製した。
【表１６７】
2020531556.tif 000341
【０３６８】
調製１８５：４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１７３】
2020531556.tif 000342
ＭＷチューブに、４−フルオロ−２−ヨード安息香酸（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２２ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）、次いでＣｕＩ（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、最後にＣｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に２．５時間温め、室温で一晩放置した。ＨＣｌ  ６ＮをｐＨ２まで添加し、次いで揮発物を真空下で除去し、粗物質をＣ１８カラム上のＲＰ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ９５：５＋０．１％のＦＡ〜Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ  ５：９５＋０．１％のＦＡ）によって精製して、４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１８５、１２０ｍｇ、ｙ＝６４％）を白色の固体として得た。
【表１６８】
2020531556.tif 000343
【０３６９】
調製１８６：２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
【化１７４】
2020531556.tif 000344
オーバーヘッド磁気撹拌機、還流冷却器、および窒素注入口を備えた丸底フラスコに、２−フルオロ−６−ヨード安息香酸（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。これらの固体に、ジオキサン（１２．５ｍＬ）、水（０．０５ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０９ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、最後に（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１００℃に一晩温めた。翌日、混合物を冷却し、ＭＴＢＥおよび水を添加した。激しく混合した後、層を分離し、底部の水層を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。次いで、水相をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（溶出液：ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９０：１０）によって精製して、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（ｐ１８６、１．１ｇ、ｙ＝５６％）を得た。
【表１６９】
2020531556.tif 000345
【０３７０】
調製１８７：２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン
【化１７５】
2020531556.tif 000346
２，５−ジブロモピラジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．５１ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を、水（１．２ｍＬ）／トルエン（２２．８ｍＬ）混合物に懸濁した。窒素を泡立てることによって、懸濁液を脱気した。次いで、ＤＣＭ（８６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（４６９．４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を添加した。反応混合物を２時間還流させた後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を濾過し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（Ｃｙで溶出する）によって精製して、２−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン（ｐ１８７、１５６ｍｇ、ｙ＝１９％）を得た。
【表１７０】
2020531556.tif 000347
【０３７１】
調製１８８：２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン
【化１７６】
2020531556.tif 000348
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．７８ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を、水（１．５ｍＬ）／トルエン（２８ｍＬ）混合物に懸濁した。窒素を泡立てることによって、懸濁液を脱気した。次いで、ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（５７７．３ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体を添加した。反応混合物を２時間還流させた後、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を濾過し、水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をＳｉＯ２カラム上のＦＣ（１００：０〜８５：１５のＣｙ／ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、２−クロロ−５−シクロプロピルピリミジン（ｐ１８８、６３０ｍｇ、ｙ＝７９％）を白色の固体として得た。
【表１７１】
2020531556.tif 000349
（実施例）
【０３７２】
表に示すように、以下に報告されている一般手順のうちの１つに従って以下の実施例を合成した。
【０３７３】
一般手順Ａ：
乾燥ＤＭＦ（３３容量（vol））中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表で指定されていない場合は市販品；１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を、９０℃で４０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をＣ１８カートリッジ上のＦＣ（溶出液：水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によって精製し、次いで化合物を３〜５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。
【０３７４】
一般手順Ｂ：
乾燥ＤＭＦ（３３容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表で指定されていない場合は市販品；１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（４当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を、９０〜９５℃で２０〜４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのＦＣによって精製した。次いで、生成物をＥｔ２Ｏで粉砕して、標的化合物を得た。
【０３７５】
一般手順Ｃ：
乾燥ＤＭＦ（３３容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表で指定されていない場合は市販品；０．９当量）、ＤＩＰＥＡ（４当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を、９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔとＮａＯＨ溶液（０．５Ｎ）とに分配した。水相をＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲル上のＦＣによって精製した。次いで、生成物をＥｔ２Ｏで粉砕して、標的化合物を得た。
【０３７６】
一般手順Ｄ：
乾燥ＤＭＦ（１００容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表で指定されていない場合は市販品；１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）、およびＴ３Ｐ（１当量）の混合物を、８０℃で１８分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよび氷冷水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮し、粗混合物を、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するアミンシリカ上のＦＣによって精製した。次いで、生成物をＣ１８カートリッジ上のＦＣ（溶出液：水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によってさらに精製して、標的化合物を得た。
【０３７７】
一般手順Ｅ：
乾燥ＤＭＦ（１００容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表に指定されていない場合は市販品；１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、溶出混合物としてＣｙ  ／  ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲル上のＦＣによって精製した。次いで、生成物をＣ１８カートリッジ上のＦＣ（溶出液：水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によってさらに精製して、標的化合物を得た。
【０３７８】
一般手順Ｆ：
ＤＭＦ（４０容量）中のカルボン酸（ｐ５８、６１、６２、６５〜６７、７１、または表で指定されていない場合は市販品；１．１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（２．２当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（２０容量）およびＤＩＰＥＡ（１．１当量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ１７〜１８、ｐ２１〜２２、ｐ２８〜２９、ｐ３５；１当量）の溶液に滴加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、粗製物を適切な溶出液混合物を用いてＣ１８、ＮＨ、またはシリカカラムのいずれかでのＦＣによって精製し、表題化合物を得た。
【表１７２】
2020531556.tif 000350
【表１７３】
2020531556.tif 000351
【表１７４】
2020531556.tif 000352
【表１７５】
2020531556.tif 000353
【表１７６】
2020531556.tif 000354
【表１７７】
2020531556.tif 000355
【表１７８】
2020531556.tif 000356
【表１７９】
2020531556.tif 000357
【表１８０】
2020531556.tif 000358
【表１８１】
2020531556.tif 000359
【表１８２】
2020531556.tif 000360
【表１８３】
2020531556.tif 000361
【表１８４】
2020531556.tif 000362
【表１８５】
2020531556.tif 000363
【表１８６】
2020531556.tif 000364
【表１８７】
2020531556.tif 000365
【表１８８】
2020531556.tif 000366
【表１８９】
2020531556.tif 000367
【表１９０】
2020531556.tif 000368
【表１９１】
2020531556.tif 000369
【０３７９】
表に示すように、以下に報告されている一般手順のうちの１つに従って以下の実施例を合成した。
【０３８０】
一般手順Ｇ：
乾燥ＤＭＦ（約３０容量）中のＮａＨ  ６０％  ｗ／ｗ（１．３当量）の撹拌懸濁液に、所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ７８〜８２、１当量）を室温で添加した。３０分後、対応する塩化アリール（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加して反応物をクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出する）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）および／または分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。
【０３８１】
一般手順Ｈ：
所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ７８〜８２、１当量）をＴＨＦ（約４０容量）に溶解した。ＰＰｈ３（１．５当量）、続いて所望のフェノール（市販品、１．５当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．５当量）を滴加し、１０分後、氷浴を取り外し、混合物を室温に到達させ、その温度で１．５〜２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出する）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３８２】
一般手順Ｉ：
所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ７８〜８２、１当量）をＴＨＦ（約４０容量）に溶解した。ＰＰｈ３（１．５当量）、続いて所望のフェノール（市販品、１．５当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．５当量）を滴加し、１０分後、氷浴を取り外し、混合物を５５℃に加熱し、１．５〜２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出する）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３８３】
一般手順Ｌ：
乾燥ＤＭＦ（約３０容量）中のＮａＨ  ６０％  ｗ／ｗ（１．３当量）の撹拌懸濁液に、所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ７８〜８２、１当量）を室温で添加した。３０分後、対応するフッ化アリール（１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。氷水を添加して反応物をクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗製物を、シリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出する）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）および／または分取ＨＰＬＣによって精製して、表題の化合物を得た。
【表１９２】
2020531556.tif 000370
【表１９３】
2020531556.tif 000371
【表１９４】
2020531556.tif 000372
【表１９５】
2020531556.tif 000373
【表１９６】
2020531556.tif 000374
【表１９７】
2020531556.tif 000375
【表１９８】
2020531556.tif 000376
【表１９９】
2020531556.tif 000377
【０３８４】
表に示すように、以下に報告されている一般手順に従って以下の実施例を合成した。
【０３８５】
一般手順Ｍ：
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．１当量）をＤＭＦ（約２５容量）に溶解した後、ＨＡＴＵ（１．３当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（約２５容量）中の所望の中間体（表に報告されているｐ９０〜９２、１当量）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を氷冷ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＤＣＭで希釈し、二相を分離し、水相をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８カートリッジ上のＦＣ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸４０％からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【表２００】
2020531556.tif 000378
【表２０１】
2020531556.tif 000379
【０３８６】
実施例６２および６３：（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１  ３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｅ６２）および（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｅ６３）
【化１７７】
2020531556.tif 000380
ステップａ：
２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１．１８ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（２．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のシス／トランス  ３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール（ｐ９、７００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加して１時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液およびＤＣＭで希釈し、二相を分離し、生成物をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、シス−３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール（中間体ａ、９００ｍｇ）およびトランス−３−（ヒドロキシメチル）−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール（１００ｍｇ）を得た。
【０３８７】
ステップｂ：
中間体ａ（８５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６７０ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７４４ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を完了するまで室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ〜６０％  ＥｔＯＡｃで溶出する）によって精製して、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−４−オール（中間体ｂ、６００ｍｇ）を得た。
【０３８８】
ステップｃ：
中間体ｂ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＡＳＴ（０．１４４ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水で注意深くクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ  １．２５Ｍ（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、［４−フルオロ−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］メタノール（中間体ｃ、１２０ｍｇ）を、フッ素化ステップ中のカルボカチオン転位による標的中間体と副産物との混合物として得た。
【０３８９】
ステップｄ：
中間体ｃ（１２０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。鉱油（２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）中のＮａＨ  ６０％  ｗ／ｗ分散液を添加し、混合物を１０分間撹拌した後、２，５−ジフルオロピリジン（０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得て、これをシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨで溶出する）によって精製し、さらにキラル分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。
【表２０２】
2020531556.tif 000381
以下を得た：
（３Ｓ，４Ｒまたは３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｅ６２）：
鏡像異性体１、Ｒｔ＝２４．７分、１００％  ｅｅ
【表２０３】
2020531556.tif 000382
（３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（Ｅ６３）：
鏡像異性体２、Ｒｔ＝３２．７分、１００％  ｅｅ
【表２０４】
2020531556.tif 000383
【０３９０】
表に示すように、以下に報告されている一般手順のうちの１つに従って以下の実施例を合成した。
【０３９１】
一般手順Ｎ：
４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ４０〜４２、ｐ４９、５１、５３；１当量）をＤＭＦ（約５０容量）に溶解し、次いでカルボン酸（ｐ５８、ｐ６１〜６２、ｐ６５〜６７、ｐ７０、または表に指定されていない場合は市販品；１．２当量）、続いてＴ３Ｐ（２当量）およびＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。混合物を９０℃で加熱し、同じ温度で１〜１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのＦＣによって精製して、表題を得た。
【０３９２】
一般手順Ｏ：
乾燥ＤＭＦ（約３３容量）中の４−メチル−２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ４０〜４２、ｐ４９、５１、５３；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、ｐ６１〜６２、ｐ６５〜６７、ｐ７０、または表で指定されていない場合は市販品；１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（３当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を、９０℃で４０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲルまたはアミンシリカのいずれかでのＦＣによって精製して、表題化合物を得た。
【０３９３】
一般手順Ｐ：
乾燥ＤＭＦ（１００容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（報告されているｐ４０〜４２、ｐ４９、５１，５３；１当量）、カルボン酸（ｐ５８、ｐ６１〜６２、ｐ６５〜６７、ｐ７０、または表に指定されていない場合は市販品；１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、およびＴ３Ｐ（３当量）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、次いでＡｃＯＥｔで抽出し、抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、溶出混合物としてＣｙ／ＡｃＯＥｔを使用するシリカゲル上のＦＣによって精製した。次いで、生成物をＣ１８カートリッジ上のＦＣ（溶出液：水＋０．１％  ＨＣＯＯＨ／アセトニトリル＋０．１％  ＨＣＯＯＨ）によってさらに精製して、標的化合物を得た。
【０３９４】
一般手順Ｑ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のカルボン酸（１．２当量）およびＨＡＴＵ（１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応物を室温で３０分〜１時間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中のアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１当量）の溶液に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、反応物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留粗材料を、適切な溶出液を使用して、シリカゲルまたはアミンシリカまたはＣ１８カラムのいずれかでのＦＣによって精製した。
【０３９５】
一般手順Ｒ：
所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ８３〜８６、１当量）をＴＨＦ（約４０容量）に溶解した。ＰＰｈ３（１．５当量）、続いて所望のフェノール（市販品、１．５当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．５当量）を滴加し、１０分後、氷浴を取り外し、混合物を室温に到達させ、その温度で１．５〜２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔで溶出する）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３９６】
一般手順Ｓ：
ハロゲン化アリール（１．５当量）の溶液に、鉱油（１．５当量）中のＮａＨ  ６０％分散液と所望のアルコール中間体（表に報告されているｐ８３〜８６、１当量）を添加した。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カートリッジ（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【表２０５】
2020531556.tif 000384
【表２０６】
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【表２０７】
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【表２０８】
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【表２０９】
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【表２１０】
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【表２１１】
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【表２１２】
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【表２１３】
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【表２１４】
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【表２１５】
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【表２１６】
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【表２１７】
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【表２１８】
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【表２１９】
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【表２２０】
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【表２２１】
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【表２２２】
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【表２２３】
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【表２２４】
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【表２２５】
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【表２２６】
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【表２２７】
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【表２２８】
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【表２２９】
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【表２３０】
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【表２３１】
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【０３９７】
一般手順Ｔ：
ＤＭＳＯ（１５〜４０容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１５７、ｐ１７０〜１７５；１当量）の溶液に、適切なハロゲン化アリール（１〜１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２〜１０当量）を添加した。反応混合物を９０〜１００℃で１時間〜一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３９８】
一般手順Ｕ：
ＤＭＦ（１５〜２０容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１７６〜１７７；１当量）の溶液に、適切なハロゲン化アリール（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（１．４当量）を添加した。反応混合物を９０〜１００℃で１時間〜一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０３９９】
一般手順Ｖ：
ＤＭＦ（１５〜３０容量）中の適切なカルボン酸（例えば、ｐ１０５；１〜１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（１．６当量）の溶液に、ＴＢＴＵ（１．５当量）を添加した。混合物を室温で３０分から１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１５〜３０容量）に溶解した２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ５１；１当量）を滴加し、反応物を室温で１時間〜一晩撹拌した。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和溶液ＮａＨＣＯ３および飽和溶液ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機相を再結合し、相分離器を使用して乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４００】
一般手順Ｗ：
トルエン（約１５容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１７０；１当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、ＢＩＮＡＰ（０．１当量）、および適切なハロゲン化アリール（１．２当量）の懸濁液を、Ｎ２／真空サイクルで脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）を添加し、反応物を１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４０１】
一般手順Ｘ：
１，４ジオキサン（約６０容量）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１７０；１当量）および適切なハロゲン化アリール（１当量）の懸濁液に、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５当量）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４０２】
一般手順Ｚ：
所望のアルコール中間体（例えば、ｐ８６、１当量）をＴＨＦ（約４０容量）に溶解した。ＰＰｈ３（１．５当量）、続いて所望のフェノール（１．５当量）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（１．５  ｅｑ）を滴下し、混合物をＲＴに到達させた後、５５℃で１〜３時間加熱した。混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（溶出液水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸から）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４０３】
一般手順Ａ１：
ＤＣＭ（約２０容量）中のチオール中間体（ｐ１４１または表に指定されていない場合は市販品；１．３当量）および二塩化オキサリル（１．６当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（約１５用量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（ｐ１７０、１当量）およびトリエチルアミン（２当量）の溶液を滴下した。泡立ちが観察された。反応物を室温で５分間撹拌した後、８５℃で加熱し、５〜１２時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水および飽和溶液ＮａＨＣＯ３（水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗材料を、シリカゲル上のＦＣおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４０４】
一般手順Ｂ１：
ＤＭＦ（１０〜２０容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１７１、ｐ１７５、またはｐ１７７；１当量）の溶液に、適切なハロゲン化アリール（１−１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【表２３２】
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【表２３３】
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【表２３４】
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【表２３５】
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【表２３６】
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【表２３７】
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【表２３８】
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【表２３９】
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【表２４０】
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【表２４１】
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【表２４２】
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【表２４３】
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【表２４４】
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【表２４５】
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【表２４６】
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【表２４７】
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【表２４８】
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【表２４９】
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【表２５０】
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【表２５１】
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【表２５２】
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【表２５３】
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【表２５４】
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【表２５５】
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【表２５６】
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【表２５７】
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【表２５８】
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【表２５９】
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【表２６０】
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【表２６１】
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【表２６２】
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【表２６３】
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【表２６４】
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【表２６５】
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【表２６６】
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【表２６７】
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【表２６８】
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【表２６９】
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【表２７０】
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【表２７１】
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【表２７２】
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【表２７３】
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【表２７４】
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【表２７５】
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【表２７６】
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【表２７７】
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【表２７８】
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【表２７９】
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【表２８０】
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【表２８１】
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【表２８２】
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【表２８３】
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【表２８４】
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【表２８５】
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【表２８６】
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【表２８７】
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【表２８８】
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【表２８９】
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【表２９０】
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【表２９１】
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【表２９２】
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【表２９３】
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【表２９４】
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【表２９５】
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【表２９６】
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【表２９７】
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【０４０５】
一般手順Ｃ１：
１，４−ジオキサン（約１０容量）中の２−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（例えば、ｐ１７１およびｐ１７３、１当量）の溶液に、適切なハロゲン化アリール（例えば、ｐ１８７、１．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、ジシクロヘキシル−［２−［２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）フェニル］フェニル］ホスフィン（０．２当量）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量）を添加した。混合物を１１０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルおよび／またはＮＨカラム（溶出混合物Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ）および／またはＣ１８カラム（水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸からの溶出液）によって精製して、表題化合物を得た。
【表２９８】
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【表２９９】
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【表３００】
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【表３０１】
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【表３０２】
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【表３０３】
2020531556.tif 000482
【０４０６】
実施例２６１：
上記のシンチレーション近接アッセイおよび細胞内カルシウム測定法を使用して、実施例の化合物を、それらのオレキシン１型および２型受容体結合活性についてアッセイした。結果を表１に示す。
【表３０４】
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【表３０５】
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【表３０６】
2020531556.tif 000485
【０４０７】
実施例２６２：
上記のシンチレーション近接アッセイを使用して、実施例の化合物を、それらのオレキシン１型および２型受容体結合活性についてアッセイした。結果を表２に示す。
【表３０７】
2020531556.tif 000486
【表３０８】
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【表３０９】
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【表３１０】
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【０４０８】
実施例２６３−結合していない画分
結合していない脳画分の測定（平衡透析）
Ｋａｌｖａｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｅｒ，２００２に記載されているように、９６ウェル形式の平衡透析を使用して、結合していない脳画分を決定した。２ｍＬ／ｇ  ＣＳＦサロゲート（７．３０ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ、１８６．４ｍｇ／Ｌ  ＫＣｌ、２３９．９ｍｇ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１８５．２ｍｇ／Ｌ  ＣａＣｌ２、および５３６．０ｍｇ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、ｐＨ  ７．４）を使用して、脳ホモジネートを調製した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｒａｎｃｈｏ  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，ＣＡ）から得られた透析膜（１２〜１４−ｋＤａカットオフ）を、水（ＨＰＬＣグレード）中で６０分間、続いて２０％エタノール中で２０分間、ＣＡＦサロゲート中で１５分間馴化した（condition）。
【０４０９】
アッセイ化合物濃度は、５μＭであった。希釈した脳ホモジネートを目的の化合物でスパイクし、１５０μＬのアリコートを９６ウェル平衡透析装置に装填し、当量のＣＳＦサロゲートに対して透析した。平衡は、１２５ｒｐｍでオービタルシェーカーを使用して、温度制御されたインキュベーターにおいて３７℃で５時間、９６ウェル平衡透析装置をインキュベートすることによって達成された。インキュベーション期間の終わりに、５０μＬアリコートの脳ホモジネートおよび緩衝液を９６ウェルプレートに移し、各チューブの組成物を脳と緩衝液の体積が等しくなるように対照液で平衡させた。試料抽出は、内部標準（ロリプラム）を含有する４００μＬのアセトニトリルの添加によって実施した。次いで、試料をボルテックス混合して遠心分離し、１００μＬの上澄み液を９６ウェルプレートに移し、２００μＬの１６％アセトニトリル／水で希釈し、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。
【０４１０】
結合していない脳の画分（ＦＵ脳）は、等式（１）を使用して、緩衝液対脳ホモジネート試料中で決定された検体／内部標準ピーク領域比の比から計算され、これは結合していない画分の組織希釈の効果を説明する（Ｋａｌｖａｓｓ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｅｒ，２００２）：
【数１】
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ここで、Ｄは、脳ホモジネートの希釈係数であり、ｆｕ−希釈は、希釈した脳組織の測定された遊離画分である。
【０４１１】
結果
結合していない脳画分データを表３に報告する：
【表３１１】
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【０４１２】
これらの結果は、本発明の化合物が脳において適切な遊離画分を示すことを実証している。
【国際調査報告】
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