(57)【要約】  好適な実施形態において、本発明は、ドライアイを処置するための眼用組成物、そのような組成物を作製する方法、及び各々規定された組成物を有する複数の異なる眼用組成物を含むセットを目指す。好適な例において、本発明は、少なくとも１種の天然油を含む組成物であって、前記組成物のセットの第１のメンバーが、特定のセットの症状を有する第１の患者におけるドライアイを処置することに有効であり、前記組成物のセットの異なる第２のメンバーが、異なるセットの症状を有する第２の患者におけるドライアイを処置することに有効である、組成物を目指す。本発明は、前記組成物を作製及び使用する方法、ならびに上及び下の眼瞼などの眼の周囲で使用するための、少なくとも１種の天然油を含む、潤滑性、非刺激性のベース組成物を有する皮膚保護組成物も目指す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ症候群を診断及び処置する方法において、
患者がドライアイ症候群を有するかどうかを決定するために、患者の涙液を試験して、そうであれば、前記患者の一方の眼又は両方の眼に存在するドライアイ症候群の特性を決定する工程と、
前記患者の一方の眼又は両方の眼におけるドライアイ症候群の処置で使用されるべき薬物療法の選択に影響すると思われる、前記患者が有する感受性の度合いがどのくらいであるか、前記患者を問診する工程と、
前記試験及び問診に基づいて、前記患者のドライアイ症候群を処置するために、前記患者の眼で使用するための処置組成物を提供する工程であり、前記処置組成物が、水、ならびにアボカド油、ホホバ油、ティーツリー油、ココナツ油、アルガン、オレウロペイン（ｏｌｅｕｒｏｌｅｕｐｅｉｎ）、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油；これらの油の１種又は複数の眼科的に許容される誘導体、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される天然油構成要素を含む一連の異なる組成物から選択される、工程と
を備える、方法。
【請求項２】
前記材料油がアボカド油である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
さらにヒマシ油を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン；界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体（例えばポリソルベート（登録商標）８０）、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油など、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を備える、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記試験が、医療専門家（例えば、医師、医師により訓練された人又はそのような試験を実施する他の医療専門家）により実施される、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記試験が、前記患者の一方の眼又は両方の眼における涙液の量及び品質の両方を決定して；その後で前記患者の一方の眼又は両方の眼の全般にわたる状態を、そのような状態は前記ドライアイ症候群を有する患者に関係するので、決定する試験を含む、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記試験が、前記患者の眼中における涙液の量、前記涙液の張性、前記涙液のｐＨ、前記涙液の粘度、前記涙液中における疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比、前記涙液中におけるタンパク質の量、前記涙液中における脂質の量、前記涙液の屈折率、涙液膜破壊時間、前記涙液の比重、及び前記患者の眼の外見の１つ又は複数を決定するために実施される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
組成物のシリーズが約５種又はそれより少ない異なる組成物を含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記シリーズの組成物の異なる組成物が、各々、前記患者の涙液の組成又は前記患者が有する眼の感受性の度合いに基づいて、構成要素の異なる組み合わせを有する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記処置組成物が実質的にステロイドを含まない、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記シリーズの組成物のうち少なくとも１種の組成物が有効量のステロイドを含む、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記シリーズの組成物のうち少なくとも１種の組成物が、ドライアイ症候群を処置することに少なくとも役立つ有効量で、薬物構成要素を含む、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記シリーズの組成物のうち少なくとも１種の組成物が、シクロスポリンを実質的に含まない、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記シリーズの組成物のうち少なくとも１種の組成物が、ホホバ油、ホホバ油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるホホバ油構成要素を、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記シリーズの組成物中の少なくとも１種の組成物が、アボカド油、アボカド油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるアボカド油構成要素を、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記シリーズの組成物中の少なくとも１種の組成物が、ティーツリー油、ティーツリー油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるティーツリー油構成要素を、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記シリーズの組成物中の少なくとも１種の組成物が、アルガン油、アルガン油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルガン油構成要素を、約０．０１％（ｗ／ｖ）から約２％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記シリーズの組成物中の少なくとも１種の組成物が、オレウロペイン、オレウロペインの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン構成要素を、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記処置組成物が、前記処置組成物が提供される患者に利益を提供するために有効な一定量の少なくとも１種の追加の構成要素を含む、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種の追加の構成要素が、綿実油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ダイズ油、オリーブ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ヒマワリ油、前記患者の眼に入れられたときに抗菌効果を有する１種又は複数の他の天然油及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記シリーズの異なる組成物からの各処置組成物が、溶液、エマルション及びマイクロエマルションからなる群から選択される形態を備える、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
提供する工程の後で前記患者が前記患者のドライアイ症候群のために有効な及び満足な処置を提供されていない事象で、組成物の前記シリーズの異なる組成物が提供される工程が繰り返される、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
ヒトの眼を処置するための組成物において、
水と、
アボカド油、ホホバ油、ティーツリー油、ココナツ油、アルガン、オレウロペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油、これらの誘導体、及び任意の２種以上の混合物のうちの少なくとも１つからなる群から選択される疎水性構成要素であり、ドライアイ症候群で悩まされるヒトの眼に入れられたときに、ドライアイ症候群を有利に処置するために有効な量で存在する疎水性構成要素とを含有する、組成物。
【請求項２４】
メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
シクロスポリン構成要素を実質的に含まない、請求項２３又は請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
溶液、エマルション又はマイクロエマルションを含む、請求項２３乃至２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
エマルションを実質的に含まない、請求項２３乃至２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疎水性構成要素が前記組成物の約０．２５重量％を超える量で存在する、請求項２３乃至２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
有効量の乳化剤構成要素をさらに含む、請求項２３乃至２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
有効量の界面活性剤をさらに含む、請求項２３乃至２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
有効量の張性構成要素をさらに含む、請求項２３乃至３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記張性構成要素が有機張性構成要素を含む、請求項２３乃至３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物を安定化させるのに有効な量で、高分子電解質構成要素をさらに含む、請求項２３乃至３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
約７．０から約８．０のｐＨを有する、請求項２３乃至３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３５】
約７．２から約７．６のｐＨを有する、請求項２３乃至３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３６】
殺生物活性を有する天然油を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項３７】
前記天然油が、菜種油、ホホバ油、ティーツリー油、アボカド油、アルガン油、オレウロペイン、ココナツ油、オリーブ油、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記天然油が第１の保存剤と組み合わされている、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
アボカド油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４０】
ホホバ油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４１】
ペパーミント油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４２】
ユーカリ油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４３】
ベルガモット油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
フェンネル油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４５】
ゴマ油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４６】
メントール油ならびにメチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項２３乃至３５又は３９いずれか１項に記載の組成物。
【請求項４７】
ドライアイ症候群に罹患したヒトの眼を処置するための複数の異なる組成物において、
水と、
ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ココナツ油、アルガン、オレウロペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油、これらの誘導体、及び任意の２種以上の混合物のうちの少なくとも１つからなる群から選択される疎水性構成要素であって、ドライアイ症候群に罹患したヒトの眼に入れられたときに、ドライアイ症候群を有利に処置するのに有効な量で存在する、疎水性構成要素と
を含有する、組成物。
【請求項４８】
３〜１０種の異なる組成物を含む、請求項４７に記載の複数の組成物。
【請求項４９】
異なる組成物の各々が、
水、及び
異なる疎水性構成要素の少なくとも１種及び異なる量の疎水性構成要素
を含有する、請求項４７又は４８に記載の複数の組成物。
【請求項５０】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、実質的にシクロスポリンを含まない、請求項４７乃至４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、実質的にステロイドを含まない、請求項４７乃至５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、溶液、エマルション又はマイクロエマルションを含む、請求項４７乃至５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、エマルション又はマイクロエマルションを実質的に含まない、請求項４７乃至５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、前記疎水性構成要素を、前記組成物の約０．５重量％を超える量で含む、請求項４７乃至５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
前記異なる組成物の少なくとも１種において、シクロスポリン構成要素が前記組成物中に存在する疎水性構成要素中に溶解されている、請求項４７乃至５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、有効量の乳化剤構成要素をさらに含む、請求項４７乃至５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、有効量の張性構成要素をさらに含む、請求項４７乃至５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、有効量の有機張性構成要素をさらに含む、請求項４７乃至５７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、高分子電解質構成要素を、前記組成物を安定化させるのに有効な量で含む、請求項４７乃至５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、約７．０から約８．０のｐＨを有する、請求項４７乃至５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、約７．２から約７．６のｐＨを有する、請求項４７乃至６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記異なる組成物の少なくとも１種が、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される構成要素を含む、請求項４７乃至６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６３】
ヒトの眼を処置するための組成物において、
水、
アボカド油を含んでなる第１の疎水性構成要素、及び
ホホバ油、ティーツリー油、ココナツ油、オレウロペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油、これらの誘導体、及び任意の２種以上の混合物のうちの少なくとも１つからなる群から選択される第２の疎水性構成要素
を含有する、組成物。
【請求項６４】
前記第２の疎水性構成要素がヒマシ油である、請求項６３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトの眼におけるドライアイ症候群（ＤＥＳ）を診断及び処置する方法、及び診断されたドライアイ症候群を処置するために設計された組成物に関する。より詳細には、本発明は、ヒト患者がドライアイ症候群を有するかどうかを決定して、そうであれば、患者の一方の眼又は両方の眼におけるドライアイ症候群の程度又は重症度を決定するために試験する工程と；眼における薬物療法を用いるドライアイ症候群の処置に影響し得る、どのくらいの感受性及び／又は他の問題を患者が有するかについて患者を問診する工程と；試験及び問診に基づいて、患者のドライアイ症候群を処置するための処置組成物を提供する工程とを含む方法に関する。「処置組成物」により、ドライアイ症候群の症状及び／又は原因を軽減することに役立つ処置として開発された局所眼科製剤が意味される。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群（ドライアイ疾患ともいわれる）又は単にドライアイは、ヒトにおける比較的普通の苦痛であり、人が眼に潤滑及び栄養を与えるために十分な品質の涙液を有しない状態である。涙液は、眼の前の表面の健康を維持するために、及び明確な視力を提供するために必要である。眼瞼の各瞬目で、涙液は、角膜に全体にわたって広がる。涙液は、潤滑を提供し、眼の感染のリスクを低下させ、眼中の外来物を洗い去って、眼の表面を平滑及び透明に保つ。眼中の過剰な涙液は、眼瞼の内隅にある小さい排液管（涙管）に流入して、鼻の後部に流れ出る。
【０００３】
ドライアイを罹患している人は、涙液の産生が少なすぎることもあり及び／又は彼らの涙液が正常な組成を有しないこともあり、すなわち、例えば、涙液の品質（ｐＨ、粘度、張性又はタンパク質もしくは脂質含有率）が、正常範囲の値から変化していることもある。これらの変化は、年齢、手術、種々の病態の結果に基づいて、又は薬物療法の副作用として起こることもある。
【０００４】
ドライアイは、涙液の産生及び排液が均衡しない場合に起こり得る；しかしながら十分な涙液量を欠くことが、ドライアイ疾患の唯一の原因である。過少の涙液は、風及び乾燥気候などの環境の条件への露出によって引き起こされる蒸発にも基づき得て、涙液中における十分な脂質の欠如により悪化し得る。眼の表面の炎症又は他の刺激は、慢性ドライアイから生じ得るか又はドライアイ疾患をもたらし、抗炎症性薬物及び抗炎症活性を有する薬剤もドライアイを処置するために使用することができる。
【０００５】
涙液は、外側の油層、中部の水層、及び内側のムチン、涙液タンパク質を含有するタンパク質層の３層で作られている。油層は、水層の蒸発の防止を助け、及び内部粘液層上のムチンは、涙液が角膜上に均一に広がることを助ける。これらの層のいずれの欠損も、涙液があまりに速やかに蒸発するか又は角膜全体にわたって均一に広がりそこなう原因になり得る。ドライアイの最も普通の形態は、水層が不適切な場合に生じ得て；この状態は角結膜炎乾燥症と呼ばれる。
【０００６】
ドライアイは、特に高齢の成人に普通の、及びしばしば慢性の問題であり、比較的広い範囲の眼の問題を生じ得る。処置しないで放置するならば、例えば、眼における比較的小さい眼の刺激、砂のような、引っかかるか又は焼けるような感じ、過剰な出涙（刺激に対する応答で）、ぼやけた視力、及び、角膜に対する永久的損傷が起こり得る。
【０００７】
ドライアイに対する処置は、眼中における涙液の正常量を回復させるか又は維持して、乾燥及び関係する不快感感を最少化して眼の健康を維持することを一般的に目指す。
特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４には、眼科組成物が記載されている。非特許文献１には、涙液中における表面張力が記載されている。
【０００８】
眼の不快感は、比較的普通のことであり、ドライアイ症候群（ＤＥＳ；ときにはＤＥＤ（ドライアイ疾患）と呼ばれる）以外の状態からも生じ得るので、不快感の原因及び不快感を引き起こす状態の程度（又は重症度）を決定するために、患者の涙液の量及び品質の評価を含む試験が行われることは重要である。多くの場合に、このタイプの試験は行われない。しばしば、眼の不快感に悩む人は、悩まされる眼（単数又は複数）に汎用の人工涙液点眼剤を点眼することにより自己処置する。たとえ、人工涙液がドライアイを処置するために有用であると確認されていても、そのような汎用の人工涙液は、特定の患者を処置するために有効でないこともあり、及び／又は刺激的で、不快であり、及び／又は特定の患者により必要とされる涙液の必要な品質を適切に目指すことに成功しないこともある。
【０００９】
眼科医学の社会で広く奉じられているドグマは、徴候及び症状に基づく患者の涙液の測定可能なパラメーターは、ドライアイ症候群の重症度又は治療に対するその応答を示さないということである。結果として、「試行錯誤」手法を使用してドライアイ疾患を処置することが、一般的に慣行であり、処置医学的な専門的処方又は人工涙液製剤又は眼瞼バルム剤などの処置組成物を薦めて、それから後日結果を査定して、同じ処置組成物を続けて薦めるか、又は有益な結果が観察されるか又は患者により報告されるまで、異なる処置組成物を試みるかのいずれかである。例えば、患者のドライアイ疾患が重症であれば重症であるほど、処置組成物はより粘稠であるべきであると、一般的に考えられてきた。それ故、個々の患者を基準にしたドライアイの処置のための系統的及び論理的方法は、利用可能でなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許出願第３２６６４４６号公報
【特許文献２】米国特許公開第２０１６／０１４３９７７号公報
【特許文献３】米国特許第９，３１４，５２８号明細書
【特許文献４】米国特許第８，９５７，０４８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ティファニー（Ｔｉｆｆａｎｙ），Ｊ．Ｍ．，Ａｒｃｈ．Ｓｏｃ．ＥＳＰ  Ｏｆｔａｌｍｏｌ，２００６；８１：３６３−３６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本出願人らは、この問題を本願明細書に記載されるように解決して、この見解が誤りであること、及びドライアイ疾患は、個々の患者の症状及び涙液の品質、及び、限定されないが：屈折率、表面張力、比重、粘度、涙液膜破壊時間、等張性及びｐＨのような患者の涙液の測定可能パラメーターの査定に、少なくとも部分的に基づいて処置することができることを、ここで示す。本発明は、そのようなパラメーターの予測の集合の査定に部分的に引かれる発明であり、これらのパラメーターを含む患者のデータに基づく、個々の患者における特定化されるドライアイ症候群を有効に処置することができる組成物の製剤である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本出願においては、特に断りのない限り、特許請求の範囲を含む本願明細書に明記される各々及びあらゆる範囲の値（濃度、粘度等）は、終点（単数又は複数）だけでなく範囲全体を特に含むことを意図されている。例えば、０から１０であると明記された範囲は、０と１０の間の全部の数、例えば、１、２、３、４、その他、０と１０の間の３桁の有効数字までの全ての分数、例えば１．５、２．３、４．５７、その他、及び終点０及び１０を開示することを意図される。化学的置換基と関連する範囲、例えば、「Ｃ１からＣ５の炭化水素」なども、特定してＣ１及びＣ５の炭化水素ならびにＣ２、Ｃ３、及びＣ４炭化水素を含み及び開示することを意図されている。
【００１４】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を診断及び／又は処置する新しい方法、及びドライアイ症候群により悩まされるヒトの眼を処置するための人工涙液組成物が発見された。そのような方法及び組成物は、適当なセットの増大した処置の選択肢を提供することで、実質的に総合的な効力を提供して、より望ましい処置的効果を生じた。それに加えて、現行の方法及び組成物を利用する他の重要な利益が得られる。例えば、患者の安全性及び快適性が増強される。
【００１５】
特に、本発明の方法は、本発明の方法を使用して、副作用及び／又はアレルギー反応の低下したリスクを提供する。処方する医師などの医療提供者は、人工涙液処置組成物を、それらの涙液品質が異なる一連の別様に製剤化された選択肢から有利に選択することができて、したがって、特定の、異なる患者及び患者亜集団を処置することにおいて有用な人工涙液組成物を処方又は提供することにおける増大した柔軟性を提供される。本発明の方法は容易に実行することができる。
【００１６】
それに加えて、本発明の組成物は、異なる人工涙液製剤の選択肢のセットとして便利に提供されることが可能で、処方者がこれらの最も適当な、例えば、処置される特定の患者による使用のために最も有効な及び適合性の組成物の中から選択することを可能にする。
【００１７】
さらに、ドライアイ症候群は、眼瞼炎、眼瞼の内側のスケール形成（ｓｃａｌｉｎｇ）、刺激又は感染などの眼瞼の状態から生じ得る。したがってある例では、本発明は、処方者が、これらの中から最も適当な、例えば、患者の視力及びＤＥＳの症状の査定に基づいて、処置される特定の患者による使用のために、最も有効な及び適合性の組成物を選択することを可能にする、異なるドライアイ処置製剤の選択肢のセットを目指す。この場合に、ドライアイ処置製剤の選択肢は、「人工涙液」に限定されなくてもよく、バルム剤、眼及びファンデーションのメイキャップ、乳剤、及び典型的な人工涙液よりも大きい粘度を有する他の局所製剤を含むこともできる。したがって、幾つかの例では、より粘稠な眼のバルム剤、ローション剤、又は同様な組成物が、直接眼瞼に適用されてもよい。本出願人らは、本発明の組成物のある粘度増強構成要素が、そのような構成要素の眼の局所投与について普通の快適性又は寛容限界よりかなり下の十分ゆとりのある粘度を提供することができることを発見した。それに加えて、高粘度バルム剤、ローション剤等が、好適には、可能ならば、それらが眼瞼から眼表面に広がったときに、ぼやけを低下させるか又はなくすような程度の透明度及び屈折率を有するように製剤化される。好適には、高粘度の組成物は、患者の涙液による希釈により、又は（温度感受性の粘度増強ポリマー構成要素を有する組成物で）眼瞼の上又は下のそれらの設置位置と比較した温度における変化により、眼表面における粘度を低下させることができる。
【００１８】
カルボポール（登録商標）タイプポリマー、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）タイプポリマー、及びＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）タイプポリマーなどの幾つかの粘度増強構成要素は、それらが皮膚表面に対してよく付着することも可能にする負電荷を有する。本出願人らは、これらの化合物が、多くの他の粘度増強構成要素より約５倍低い水中油もしくは油中水の濃度で又は約１０倍低い油中水の濃度で、及び１％（ｗ／ｖ）未満、又は０．５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．２５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．２％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．１５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．１％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．０５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．０２％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．０１％（ｗ／ｖ）未満の濃度で油を有するエマルションで使用され得ることを見出した。
【００１９】
一般的に、人工涙液は、好適には、約２ミリパスカル・秒（ｍＰａ・ｓ）（２センチポアズ（ｃＰ））から約８ｍＰａ・ｓ（８ｃＰ）の範囲内に粘度を有するが、エマルションは、典型的には、約１．２ｍＰａ・ｓ（１．２ｃＰ）から約２５０ｍＰａ・ｓ（２５０ｃＰ）、又は約４ｍＰａ・ｓ（４ｃＰ）から約１００ｍＰａ・ｓ（１００ｃＰ）の範囲内に粘度を有する。ゲル及び軟膏（例えば、眼瞼の炎症、スケール形成、眼瞼炎の処置のための眼瞼調合剤、又は眼瞼上又はその付近で適用されるメイキャップ調合剤で使用され得るものなど）は、約１００ｍＰａ・ｓ（１００ｃＰ）から約２０００ｍＰａ・ｓ（２０００ｃＰ）又はそれを超える範囲に粘度を有することもできる。
【００２０】
簡単に説明すると、現行の方法及び組成物は、関与するヒト患者の特定の必要及び懸念を確認することにおける実質的に全般にわたる有効度を提供して；各患者のために申し分なく適した組成物を提供することにより、必要性及び懸念に取り組む。
【００２１】
本発明の一態様において、現行の方法は、ヒト患者におけるドライアイ症候群を診断及び処置することを包含する。そのような方法は、徴候及び症状を査定することを含む。「症状」は、疾患に冒された個体により自覚的に経験される現象であるが、「徴候」は、疾患により冒された個体以外の誰かにより他覚的に検出され得る現象である。
【００２２】
したがって、例えば、患者の涙液を試験して、涙液量及び品質及び特定の患者がドライアイ症候群を有するかどうかを決定することが、徴候の査定である。患者に、感受性、例えば、不快感、アレルギー疾患、その他の存在、度合い、又は程度、及び／又は患者がドライアイ症候群の処置に関して有する１種又は複数の他の問題、例えば、点眼剤、例えば、患者の眼中に点眼される薬が添加された点眼剤を有することについて問診することが、症状の査定を構成する。
【００２３】
ドライアイ症候群を検出するための診断方法を標準化することについて、種々の方法が議論されてきた。したがって、ｔｈｅ  Ｔｅａｒ  Ｆｉｌｍ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （ＴＦＯＳ）  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ（「ＤＥＷＳΠ」）の報告（ジェイ．エス．ウォルフゾーンら（Ｊ．Ｓ．Ｗｏｌｆｆｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．），Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  ｘｘｘ５４４−５７９（２０１７）を参照されたい）は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）の診断は多くの因子からなり、「ゴールドスタンタード」と考えられる単一の試験はないことを示す。本出願人らは、ドライアイ疾患の臨床的診断が症状及び徴候の両方の査定を含むことを提起する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
症状
「症状」は、眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ（著作権））などの患者質問事項を使用して査定することができる；シッフマン、アール．エム．ら（Ｓｃｈｉｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．）、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１１８：６１５−６２１（２０００）を参照されたい。ＯＳＤＩ（著作権）（著作権、１９９５  アラガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ社））が、現在最も広く使用されている質問事項である。ドライアイ質問事項（質問事項（ＤＥＱ）（バーグレイ，シー．ジー．ら（Ｂｅｇｌｅｙ  Ｃ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．）、Ｃｏｒｎｅａ，２１：６６４−６７０（２００２）及びＩＤＥＥＬ（アベツ  エルら（Ａｂｅｔｚ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．），Ｈｅａｌｔｈ  Ｑｕａｌ．Ｌｉｆｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ，９：１１１（２０１１）を参照されたい）などの他の調査も、乾燥、ざらつき、異物感、羞明、その他などの個々の症状についての視覚的アナログスケールと一緒に使用することができる。大部分の調査は、数種のこれらの個々の症状に対するスコアを合計して、総合的スコアを得る。視覚的障害及び視覚的機能（それはより定量的であり得る）についての試験も使用される。
【００２５】
ＯＳＤＩなどの質問事項が、患者の症状を推定するために普通に使用されるが、「１から１０のスケールで、あなたの眼の不快感はどのくらい重症ですか？」などの質問を一般的に有するような質問事項は、異なる人々による異なる解釈を許す。例えば、ドライアイ疾患は、普通に夕方に最も重症であり午前にはそれほど重症ではない。それ故、質問が午前に尋ねられるだけであれば、症状は、低目に報告され得る。重要なこととして、不快感は、幾人かの患者では散発的に起こり得るが、それに対して、それは他の人々では、持続し得る。毎日、終日にわたって起こる中程度の不快感は、数ヶ月に１回２〜３秒続く重症の疼痛よりも問題であり得る。質問の変化する解釈についてのこの傾向は、ドライアイ疾患の存在及び重症度についての症状の質問事項に基づく決定の低い対応の一因となり得る。
【００２６】
その結果、本出願人らは、ドライアイ疾患の存在又は重症度を診断するために、対象者から症状を集める目的のために使用される調査及び質問事項は、報告された結果が何時起こるかを決定するために、時間の経過順の構成要素を有することが重要であると考える。
【００２７】
したがって、理想的な質問事項は、「あなたの眼はどのように多くの時間、ひりひりするか又は煩わしいですか？」のような時間経過の質問を含有することができるか、又は臨床医又は医療専門家は、「過去４時間にわたって、あなたの眼はどのようにひりひりしたか又は煩わしかったですか？」などの質問を尋ねることにより、一定期間にわたる症状を推定することができる。
【００２８】
刺す、焼ける、光感受性、ざらつきなどの特定の症状が質問され得る。しかしながら、症状は、患者によって及び時間によって変化するので、「あなたの眼はどのようにひりひりするか又は煩わしいか」などのより一般的な症状の質問の方が、疾患の重症度を予測し得る。
【００２９】
時間経過の症状のデータは、非一時的な症状データと組み合わされるべきである。例えば、総合的非一時的症状データの合計に、総合的時間経過の症状データの合計を掛けて、総合的スコアを得ることができる。あるいは、本発明では、好適には、非一時的症状データのスコアの合計を一時的症状データのスコアの合計に加えて、総合的スコアを得ることもできる。
徴候
徴候は、ＤＥＳの重症度の存在に関係のある種々のパラメーターから選択することができる。
【００３０】
涙液膜安定性は、涙液破壊時間（ＴＢＵＴ）及び涙液膜蒸発速度により測定することができる。ＴＢＵＴは、例えば、マイクロピペット又はフルオレセインが含侵された細長い紙片を使用してフルオレセイン色素を注入することにより、視覚で決定することができる。細長い紙片で注入される体積を制御することは困難なこともあるので、狭い（１ｍｍ）細長い紙片の使用及び乾燥滅菌アプリケーターの使用が提案されている。涙液膜安定性は、反射されるパターンの歪みを測定することにより、又は分布図及びＯｃｕｌｕｓ（商標）デバイスなどの進歩した外撮像を測定することができる自動化されたデバイスを使用することにより決定することもできる。
【００３１】
蒸発は、それを直接又は間接的に決定するための少数の非常に簡単なデバイスが利用可能であるにも拘らず、臨床診療でルーチン的に測定されてはいない。例えば、涙液膜の蒸発は、眼表面の冷却を生じさせて、赤外サーモグラフィーが眼表面の温度を、非侵襲的様式で測定することができて、他覚的定量的出力を提供する。
【００３２】
涙液の体積は、光干渉トポグラフィー（ＯＣＴ）を使用するメニスコメトリー、フェノールレッド糸試験、又は種々のバージョンのシルマー試験で査定することができる。
涙液膜組成物は：
ａ）疾患重症度と共に一般的に上昇する涙液膜の容量オスモル濃度の決定。
【００３３】
ｂ）ガラスの顕微鏡スライド上で乾燥された涙液が、健常眼ではコンパクトで密であるが、見えないか又は断片化していれば疾患の眼である、特徴的な「シダ様」結晶パターンを形成する涙液シダ化試験。
【００３４】
ｃ）炎症のマーカー（ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）、ラクトフェリン、サイトカイン及びケモカイン、ＨＬＡ−ＤＲ（ヒト白血球抗原−抗原Ｄが関係する））を推定する種々の分析方法。
を使用して査定することができる。
【００３５】
眼表面の損傷は、多くの異なる生体染色の染料（フルオレセイン、ローズベンガル、リサミングリーン）、及びスコアリング方法（例えばＤＥＷＳ  ＩＩは５通りの異なる染色スコアリング方法をリストにしている）を使用して査定することができる。
【００３６】
眼瞼：マイボーム腺は、機能について査定され、種々の方法により撮像され得る。マイボーム腺の機能不全は、ドライアイ疾患の一部である；正常では、マイボーム腺は、マイバムという涙液蒸発を防止する油性物質を分泌する。
【００３７】
ＤＥＳを診断して特徴づける追加の革新的な方法は、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｉｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙの２０１８年のミーティング（「ＡＲＶＯ２０１８」）で進歩した。例えば、モリーナら（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．）は健常患者及びＤＥＤを有する患者の眼の表面におけるマイクロバイオームのメタゲノムの分析を実施して論じた。結果は、健常対象者をこれらのＤＥＳを患う患者と識別する微生物フローラにおける分類学的差異を決定することができた。モリーナら（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、「ＤＥＤの眼の表面における微生物の種（ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）のメタゲノムの分析（Ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ  （ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ  ｉｎ  ＤＥＤ）」、ポスターボードＢ００７８、抄録Ｎｏ．９００−Ｂ００７８  ＡＲＶＯ  ２０１８ミーティング、ハワイ州ホノルル（２０１８年４月２９日）。
【００３８】
フォーティンベリーら（Ｆｏｒｔｉｎｂｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．）は、ドライアイ疾患と関連する眼表面炎症を制御する可能性を有する、対象者の涙液中の細胞外小胞からのマイクロＲＮＡの単離及び配列決定について報告している。フォーティンベリーら（Ｆｏｒｔｉｎｂｅｒｒｙｅｔ  ａｌ．），「眼の炎症性状態に関連する、眼表面から放出された小胞からのＲＮＡ分析（ＲＮＡ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｖｅｓｉｃｌｅｓ  ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｏｃｕｌａｒ  ｓｕｒｆａｃｅ−ｒｅｌａｔｉｎｇ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ）」、ポスターボードＢ００８８、抄録、Ｎｏ．９１０−Ｂ００８８ＡＲＶＯ  ２０１８  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ハワイ州ホノルル（２０１８年４月２９日）。
【００３９】
バーグら（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ）は、引き出された抄録「チップ上のラボ」で、蛍光免疫測定及び約１００ｎｌの試料体積を使用して、８段階の試料レベル（０、２５、４０９、１００、２５０、５００、及び１０００ｎｇ／ｍｌ）にわたるドライアイ患者集団におけるＤＥＳのためのバイオマーカーとして、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の分析性能を評価する免疫測定を記載した。バーグら（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．），Ｎａｎｏｌｉｔｅｒ  Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍにおける定量的ＭＭＰ−９涙液分析の分析性能（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｏｆ  ａ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＭＭＰ−９  Ｔｅａｒ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｎ  ａ  Ｎａｎｏｌｉｔｅｒ  Ｌａｂ−ｏｎ−ａ−Ｃｈｉｐ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）、ポスターボードＢ０１１７、抄録、Ｎｏ．９３９−Ｂ０１１７  ＡＲＶＯ２０１８  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ハワイ州ホノルル（２０１８年４月２９日）。
【００４０】
フアンら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）は、ＤＥＳの存在の表示としての涙液膜中のリンホトキシンα（ＬＴＡ）のレベルを測定する方法を記載している。フアンら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．），ＤＥＤにおいて低下した涙液膜中のリンホトキシンα（ＬＴＡ）の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ  ａｌｐｈａ  （ＬＴＡ）  ｉｎ  ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  −  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ＤＥＤ）、ポスターボードＢ０１３３、抄録Ｎｏ．９５５−Ｂ０１３３  ＡＲＶＯ  ２０１８  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ハワイ州ホノルル（２０１８年４月２９日）。
【００４１】
フルクス，ゲイリー  エヌ．（Ｆｏｕｌｋｓ、Ｇａｒｙ  Ｎ．）及びプフグフェルダー，ステファン  シー．（Ｐｆｕｇｆｅｌｄｅｒ、Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｃ）（Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１５７：６  １１２２−１１２９（Ｊｕｎｅ  ２０１４））は、以下の表で報告した、ＤＥＳと相関するバイオマーカーを確認する新しい手法及び処置に対する応答を概説している：
【００４２】
【表１】
2020531462.tif 000002
典型的マトリックス
粘度は、患者の許容性と反比例する涙液（人工涙液製剤を含む）の物理的性質である。粘度が高いほど視力がぼやける傾向があり、高度に粘稠な人工涙液製剤は、「べたべたして」不快に感ずる傾向がある。これらの品質は両方とも、特許承諾を低くする傾向があり、そのことは、製剤がどのように良く治療的に機能し得るかと関係なく逆効果であり；そうでなければ有効な治療剤の治療的価値は、患者がそれを使用しようとしないならば不適切である。
【００４３】
本出願人らは、人工涙液の患者の許容性は、その透明性（すなわち、５８０ｎｍにおける光の透過率、パーセント）と直接比例することも発見した。天然屈折率に近い透明に見える人工涙液製剤は、ぼやけた視力及び視覚的障害と関連する傾向がある、曇った透過率の低いエマルションよりも、患者に許容される。
【００４４】
さらに、治療的治癒効果は、粘度に比例して、及び表面張力に反比例する。この理由は、粘度がより高い人工涙液は、眼表面に、より有効に付着する傾向があり、したがって眼表面を乾燥効果から保護して、それにより治癒を促進するからである。より低い表面張力は、涙液調合剤がより有効に広がることを可能にする。脂質含有率における増大（ある油の添加によるなど）は、表面張力を低下させ得て、それにより涙液の広がりやすさを増強する。油、油の混合物、又は他の涙液構成要素が抗炎症性効果を有する場合に、この増強された広がりやすさは、それにより増強された抗炎症性効果を提供することができる。
【００４５】
典型的な方法で、フルオレセイン、ローズベンガル、リサミングリーン及び／又は他の染料を用いる眼表面染色は、ブロンら（Ｂｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，）の、他のドライアイ試験の情況における角膜及び結膜染色の等級付け（Ｇｒａｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｅａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｅｘｔ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｔｅｓｔｓ）  Ｃｏｒｎｅａ  ２２（７）６４０−＝５０（２００３））（そこで１〜５のスケールが提案されている）により記載された、診断試験及び枠組みなどの（又はそれに基づく）標準的スケールを使用して測定され得る。
【００４６】
又は一般に、眼表面染色を使用することもある。
症状
０〜１０のスケールで
あなたの眼は、どれほどひりひりするか又は煩わしいのですか？
０＝全くひりひりしないし煩わしくない
１０＝ひどくひりひりするし煩わしい
０〜１０のスケールで
日中及び夜間中にどれだけ、あなたの眼はひりひりするか又は煩わしいですか？
０＝全くない
１０＝何時も一定で
症状のスコア＝０〜１００の結果のスコアで重症度×時間
注：論じられたように、眼表面及び涙液に対する疾患マーカーの遺伝的試験又は査定が、徴候の重症度を定量するために使用され得る。
【００４７】
本出願人らは、患者の症状及び疾患の重症度の徴候を査定することにより、患者の許容性が治癒の可能性と均衡するマトリックスを、独特の方法で現在活用している。患者の徴候の査定（角膜染色又は疾患重症度の他の他覚的尺度；それはマトリックスのＹ軸に沿って位置付けることができる）のまとめた結論は、低徴候重症度又は高徴候重症度のいずれかとして特徴づけられるが、それに対して、患者の症状の査定（それはマトリックスのＸ軸に沿って位置付けることができる）のまとめた結論も、低症状重症度又は高症状重症度のいずれかとして特徴づけられる。「まとめられた結論」により、複数の症状及び／又は徴候が査定されて疾患重症度の表示として等級付けられることが意味される。したがって、生じたマトリックスは；例えば、以下のように現れることができる：
【００４８】
【表２】
2020531462.tif 000003
したがって、４種の異なる人工涙液製剤が、このマトリックスに拠って作製され得る：
ａ）製剤Ａは、低粘度、標準量の油、及び正常の表面張力を有して、快適性及び潤滑の両方を提供する。低い角膜染色を有する患者は、比較的正常な、完全な涙液膜を有して、それは、涙液膜の表面張力が比較的低いことを示す。ティファニーら（Ｔｉｆｆａｎｙ  ｅｔ  ａｌ．）、ＣＵＲ．ＥＹＥ  ＲＥＳ．，８（５）：５０７−１５（Ｍａｙ  １９９８）で、表面張力と非侵襲的涙液破壊時間（ＮＩＢＵＴ）の間でドライアイ及び正常眼の両方について負の相関が見出された。この研究で、報告された平均の（＋／−標準偏差）表面張力の値は、正常眼からの涙液については４３．６＋／−２．７ミリニュートン（Ｎ）／ｍ、及びドライアイからの涙液については４９．６＋／−２．２ｍＮ／ｍであった。ドライアイからの涙液についての全てのＮＩＢＵＴ値は、２０秒未満（８．９＋／−５．１秒、平均＋／−ＳＤ、ｎ＝３５）であったが、それに対して、正常値の５３％が３０秒以上であった。
【００４９】
ｂ）製剤Ｂは、高い症状重症度及び低い徴候重症度に応答する人工涙液製剤である。低い徴候重症度は、涙液膜が比較的完全のままであることを示す。この製剤は、高めの粘度（それは、涙液膜が眼表面に付着することを助けることにより、ＮＩＢＵＴを増大させて増強された潤滑を提供することができる）、標準量の油、及び正常の表面張力を有する。
【００５０】
ｃ）製剤Ｃは、低い症状重症度及び高い徴候重症度に応答する人工涙液製剤である。この情況で、患者は、高度の眼の不快感又は視力機能障害を経験することはないが、他覚的な徴候は、患者がＤＥＳを患うことを示す。製剤は低粘度を有するが、高まった量の油（涙液膜の蒸発を防止するために）、及び正常の表面張力を有する。
【００５１】
ｄ）製剤Ｄは、高い症状重症度及び高い徴候重症度の両方に応答する人工涙液製剤であり、高粘度、高めの量の油及び正常より低い表面張力を有する人工涙液である。
ｅ）それに加えて、ａ）測定涙液が３４０ｍＯｓｍｓ／Ｌを超える超容量オスモル濃度、又はｂ）臨床医により査定された約４秒以下の減少した涙液破壊時間のいずれかを有する患者のために、「製剤Ｅ」を、製剤Ｄの改変として利用可能にすることができる。製剤Ｅは、低容量オスモル濃度であり、高油濃度、高粘度及び低表面張力を有する。それに加えて、製剤Ｅは、表面保護剤を含有することもできる。
【００５２】
透明性（５８０ｎｍにおける透過率のパーセント）／Ｎが患者の許容性の尺度であり、Ｎ／ＳＴが治療効力の尺度である、そのような処置的組成物のセットの一例として、治療製剤の表示されたセットが作製されてもよい。
【００５３】
【表３】
2020531462.tif 000004
重要なこととして、同じベース製剤Ａ〜Ｅは、眼瞼乾燥及び眼瞼炎の処置のための局所「眼瞼涙液」製剤として使用するために、より粘稠に作製され得る。この目的のために、例えば、粘度増強剤（例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩、例えばヒアルロン酸ナトリウムなど、及びポリビニルピロリドンなど、ただし、これらに限定されない）を製剤に添加して、製剤の粘度を増大させることもできる。
【００５４】
これらの製剤は、眼表面に眼瞼潤滑剤として、及び投与されたときに、又は、眼瞼が薄いため、眼瞼の外部表面への適用を通して、眼瞼中に吸収される活性成分として適用されることもできて、この適用は、製剤が眼瞼に浸透して眼表面を内から処置することを可能にする。
【００５５】
それに加えて、製剤Ａ〜Ｅ（及びそれらのより粘稠なバージョン）は、メイキャップのファンデーション、アイシャドー、アイライナー、マスカラなどの、ただしこれらに限定されない化粧品の部分として組み込まれ得る。治療的に有益な組成物は、皮膚（例えば、眼瞼、眼の周囲の皮膚、結膜、その他）に吸収されてＤＥＳの系及び徴候を緩和することに役立つであろう。そのようなメイキャップ組成物は、眼瞼の外部表面に適用されて（アイシャドー又はファンデーションのメイキャップなどで）、眼瞼に浸透することが可能にされて、この様式で眼表面を潤滑にすることができる。それに加えて、眼及び皮膚のメイキャップは、しばしば不注意で眼に入り、眼に刺激を起こさせ得るので、本発明は、ドライアイ疾患の処置のための治療用組成物を含有するメイキャップ組成物を提供して、それはこの刺激の幾つかを軽減するであろう。
【００５６】
それ故、本発明の方法を使用して、患者の徴候及び症状のこの典型的マトリックス査定を使用することがわかる。この処置に基づいて、次に、患者の特定のドライアイ症候群を処置するために、及び粘稠な眼の薬物−例えば、異物感その他に対する寛容のために、本発明の組成物が、患者の眼で使用するために提供される。
【００５７】
患者に提供される処置組成物は、一連の異なる組成物から選択される。異なる組成物は、各々、水及び疎水性構成要素、非常に好適には少なくとも１種の天然の油構成要素を含有する構成要素を含み、それは、ヒトの眼に入れられたときに、殺生物（抗真菌、抗寄生生物性抗ウイルス及び／又は抗菌）活性を有することができて有利である。
【００５８】
一実施形態において、疎水性構成要素は、ホホバ油、それらの疎水性誘導体、アボカド油及びそれらの疎水性誘導体、オリーブ油及びそれらの疎水性誘導体、オレウロペイン及びそれらの疎水性誘導体、ティーツリー油及びそれらの疎水性誘導体、綿実油及びそれらの疎水性誘導体、ヒマワリ油及びそれらの疎水性誘導体、トウモロコシ油及びそれらの疎水性誘導体、アマニ油及びそれらの疎水性誘導体、菜種油及びそれらの疎水性誘導体、アルガン油及びそれらの疎水性誘導体、ヒマシ油及びそれらの疎水性誘導体、ダイズ油及びそれらの疎水性誘導体、キャラウェイ油及びそれらの疎水性誘導体、ローズマリー油及びそれらの疎水性誘導体、ペパーミント油及びそれらの疎水性誘導体、ヒマワリ油及びそれらの疎水性誘導体、ユーカリ油及びそれらの疎水性誘導体、ベルガモット油及びそれらの疎水性誘導体、フェンネル油及びそれらの疎水性誘導体、ゴマ油及びそれらの疎水性誘導体、ヤクヨウニンジン油及びそれらの疎水性誘導体、ナツメ油及びそれらの疎水性誘導体、オクラ油及びそれらの疎水性誘導体、ベルガモット油及びそれらの疎水性誘導体、メントール油及びそれらの疎水性誘導体、１種又は複数の他の天然油、１種又は複数の他の天然油の疎水性誘導体及び任意のこれらの油の混合物から選択される。
【００５９】
「誘導体」により、組成物の化学的化合物が意味され、それは、言及された化合物と構造的に同様な部分であり、又はそれを含有する。したがって、この定義による「誘導体」は、ある情況で、言及された化合物に対する合成前駆体ならびにそれから誘導された化合物を含むことができる。
【００６０】
好適には、本発明の治療用組成物は、アボカド油又はその誘導体を、単独又は別の天然油との組み合わせのいずれかで含む。さらにより好適な治療用組成物は、アボカド油とヒマシ油の組み合わせを含む。
【００６１】
別の実施形態において治療用組成物は、ヒマシ油及び少なくとも１種の追加の油、例えば、ミネラル油又は植物に基づく油などを含む。
ある例では、疎水性構成要素は、抗炎症性及び他の有益な効果、例えば、
Ａ）炎症性薬剤により誘発された浮腫の低下、好中球浸潤の低下、クロトン油により誘発された病理学的変化の低下又は改善、一酸化窒素（ＮＯ）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）放出の低下。例えば、種々の研究により、ホホバ液体ワックスの抗炎症活性が示されている。ハバシーら（Ｈａｂａｓｈｙ  ｅｔ  ａｌ．），Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．５１（２）：９５−１０５（Ｆｅｂ．２００５）。
【００６２】
Ｂ）インターロイキン−ｌベータ（ＩＬ−１Ｂ）、ＴＮＦ−α、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の減少した遺伝子発現、減少したプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成、及びアボカド／ダイズの不鹸化物及びエピガロカテキンガレート（ＥＣＧＣ）とのインキュベーション後のウマの手根骨接合部からの関節の軟骨細胞における核因子カッパベータ（ＮＦ−ｋＢ）の転座の阻害及びそれに続くＴＮＦ−アルファ及びＩＬ−ｌベータによる活性化により示される変形性関節症モデルにおける抗炎症活性、オウンビーら（Ｏｗｎｂｙ  ｅｔ  ａｌ．），Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．２８（１１）：８（Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１４）；
Ｃ）ウィスターラットで報告された切開及び摘出後の皮膚の創傷モデルにおける、アボカド油の向上した創傷治癒及び抗炎症活性。ド・オリベイラら（Ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．），証拠に基づく補体（Ｅｖｉｄ．  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）．Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｍｅｄ．，２０１３：４７２３８２（２０１３）；
Ｄ）マイボーム腺機能不全及びドライアイ疾患に対して眼瞼に湿布で適用されたオメガ３−脂肪酸の抗炎症活性。トーデら（Ｔｈｏｄｅ，ｅｔ  ａｌ．）、Ｄｒｕｇｓ  ７５（１１）：１７７−８５（Ｊｕｌｙ  ２０１５）；
Ｅ）走鳥類（ダチョウ、アメリカダチョウ及びエミュー）の油及びティーツリー油が血液単核細胞の生存能力を低下させて、ＩＦＮγを阻害すると報告され、角化細胞の成長及び細胞増殖を低下させて、創傷の治癒を促進するように思われる。ベネットら（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．），Ｐｏｕｔ．Ｓｃｉ．９４（９）：２２８８−９６（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１５）；
Ｆ）オレウロペインの酸化抑制、抗炎症、抗菌及び抗ウイルス活性。シエド  ハリス  オマール（Ｓｙｅｄ  Ｈａｒｉｓ  Ｏｍａｒ）、Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．７８（２）：１３３−１５４（Ａｐｒｉｌ−Ｊｕｎｅ  ２０１０）
なども有することができて有利である。
【００６３】
試験（又は査定）は、好適には、医療専門家、例えば医師、オプトメトリスト、眼科技術者、看護師、臨床看護師、医師の補助者又は他の医療専門家又は同等の訓練を受けた人により、又はその監督の下に実施される。
【００６４】
試験は、患者がドライアイ症候群を有するか、検査下の患者に存在するドライアイ症候群の特性、及び、患者においてどのくらい重症の又は深刻な症候群であるかを決定する１種又は複数の試験を含むことが有利である。そのような処置は、検査下の患者を処置するために適当と思われる１種又は複数の処置組成物、例えば、バルム剤、乳剤又は人工涙液製剤を確認することもできる。
【００６５】
試験は、患者の片方の眼又は両方の眼における涙液の量及び／又は品質ならびに患者の眼におけるこれらの涙液の効果に関する、少なくとも１つの決定、好適には複数の決定を含むことができる。例えば、試験は、患者の眼中における涙液の粘度、ｐＨ、張性及び／又は容量オスモル濃度、タンパク質（例えば、ムチン）含有率、屈折率、表面張力、比重、及び１つ又は複数の他の性質の１つ以上、又は２つ以上、又は３つ以上を決定するために実施され得る。そのような試験は、角膜染色、涙液破壊時間の決定、結膜の赤さの度合いの決定、及びシルマーの試験、及び患者の涙液の量及び性質を決定するために役立つ１種又は複数の他の試験を含むこともある。それに加えて、試験は、好適には、患者の眼におけるドライアイ症候群の程度又は重症度（重症度）の定性的評価を行うための、患者の眼の視覚的評価を含む。
【００６６】
患者を、例えば、面接及び／又はＤＥＳの症状、例えば、存在する場合には、感受性及び／もしくは他の状態の度合いはどうかなど、ならびに／又は患者のドライアイ症候群の処置のコースに影響することがある、患者が有する問題、ならびに患者により過去に使用された任意の人工涙液製品の適合性もしくはそれらの不使用などに関して、患者により満たされたチェックリストの使用を通して、問診すること。例えば、及び限定されないが、患者は、アレルギー疾患の存在、患者の眼に点眼剤を入れたときのこれまでの感受性、有害な薬物反応、例えば、患者のＤＥＳを処置することに使用するために考えられている組成物又は複数の組成物の１種又は複数の構成要素に対する任意の有害な反応について、尋ねられることもある。
【００６７】
試験及び問診の結果は、医療専門家により処置計画の部分として考慮されることが好適な。試験及び問診に基づいて、処置組成物は、患者のＤＥＳを処置するために、患者の眼で使用するために提供される。
【００６８】
この処置組成物は、屈折率、透明性、表面張力、比重、ｐＨ、張性及び／又は容量オスモル濃度、タンパク質（例えば、ムチン）含有率及び任意の他の性質又は患者の眼中の涙液の性質に基づいて、一連の又は複数の異なる局所眼科組成物から選択される。換言すれば、患者のドライアイ症候群の状態及び個々の又は特定の感受性、状態及び／又は患者の眼の処置に影響し得る患者の他の問題、例えば、患者の眼におけるある点眼剤又は薬物療法に対する感受性が考慮されて、患者のＤＥＳを処置するための複数の処置組成物の中から特定の処置組成物を提供するための根拠の少なくとも重要な部分又はさらに実質的に全部を形成する。
【００６９】
本発明の一例で、ヒトの眼を処置するための処置組成物は、水及びホホバ油、ホホバ油の誘導体、アボカド油、アボカド油の誘導体、オリーブ油、及びそれらの混合物及びヒマシ油、及びそれらの誘導体からなる群から選択される１種又は複数の疎水性構成要素、ドライアイ症候群で悩まされるヒトの眼に入れられたときに、ドライアイ症候群を有利に処置するために有効な量で存在する疎水性構成要素を含む。
【００７０】
そのような組成物は、ドライアイ症候群を処置することにおいて高度に有効である。重要なこととして、一連の比較的少数のそのような組成物が、広く変化する重症度でＤＥＳを有するヒト患者及び広い範囲の他の問題、例えば、快適性に関する問題、したがってドライアイ症候群の処置に影響し得る、処置投与計画に対する患者の投与順守などの問題を有する広い範囲のヒト患者を処置するために有効であることが見出された。
【００７１】
換言すれば、セット１組の又は一連の約４又は約５種、又は約６種、又は約７種、又は約８種、又は約９種、又は約１０種の異なる局所眼科人工涙液処置組成物が、本発明に従って製剤化されることが可能であり、その少なくとも１種が、ドライアイ症候群を患う患者の約９０％又は約９５％又は約９８％を有効に及び快適に処置するであろうということが見出された。
【００７２】
高分子量のポリアクリル酸ポリマー（本願明細書では、商品名カルボポール（登録商標）Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）及びＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）と称されて、この商品名で販売されているが；これらの名称により（特に断りのない限り）他の商品名で販売されている汎用の乳化安定剤と同じか又は同様な化合物も意味する）を含むある製剤で、約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％の天然油を含有するドライアイ処置製剤の作製で必要とするＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）は、他の方法における点眼剤、眼又は眼蓋乳剤などの眼乳剤などのドライアイ処置製剤で予想されるより約１０倍少ないことが、思いがけなく見出された。
【００７３】
該シリーズの組成物の異なる組成物の各々は、構成要素の異なる組み合わせ、例えば、組成物により異なる構成要素及び／又は同じ構成要素の異なる濃度を有する。例えば、点眼剤を有する患者に関して、組成物中に存在する構成要素の異なる組み合わせが、患者のドライアイ症候群の重症度及び感受性及び／又は不快感の存在及び／又は患者の眼における患者が有する１種又は複数の他の問題に応じて提供される。
【００７４】
該シリーズの処置組成物の１種又は複数又は全ては、実質的にステロイドを含まなくてもよい。「実質的にステロイドを含まない」により、ステロイドを含まないか、又はドライアイ疾患に対して識別可能な処置的効果を有しない一定量のステロイドを有することが意味される。別の例では、１種又は複数の又は全ての組成物が、有用な又は有効量のステロイドを含んでもよい。幾つかの例では、処置組成物は、任意の追加の処置的構成要素（米国食品医薬品局により規制される任意の薬物）を含まないこともある。他の例では、本発明の処置組成物は、１種又は複数の治療用組成物を含むことができる。
【００７５】
一例では、該シリーズの組成物１種又は複数の又は全てが、シクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡを、組成物が投与される患者におけるドライアイ症候群を処置することに少なくとも役立つ有効量で含むことができる。一連の組成物中の１種又は複数の又は全ての組成物は、シクロスポリンを実質的に含まないこともある。「実質的にシクロスポリンを含まない」により、シクロスポリンを含まないか、又はドライアイ疾患に対する識別可能な処置的効果を有しない一定量のシクロスポリンを有することが意味される。存在する場合には、少なくとも１種の本発明の組成物中に存在するシクロスポリン、例えば、シクロスポリンＡの量は、ある例では、重量により、約０．０５％から約２．０％、又は約０．０５％から約１．５％、又は約０．１％から約１．０％、又は約０．２％から約１％の範囲内にあることもできる。
【００７６】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、一定量のホホバ油構成要素を含むことができて、ホホバ油（液体ホホバワックス）、ホホバ油誘導体、例えば、疎水性ホホバ油誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する。ホホバ油構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、ホホバ油構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化するか又は同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物は、ホホバ油構成要素を含まないこともある。
【００７７】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、一定量のアボカド油構成要素を含むことができて、アボカド油、アボカド油誘導体、例えば、疎水性アボカド油誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する。アボカド油構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、アボカド油構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化することも同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物はアボカド油構成要素を含まないこともある。
【００７８】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、ティーツリー油、ティーツリー油誘導体、例えば、疎水性ティーツリー油誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する、一定量のティーツリー油構成要素を含むことができる。ティーツリー油構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、ティーツリー油構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化することも同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物は、ティーツリー油構成要素を含まないこともある。
【００７９】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、アルガン油、アルガン油誘導体、例えば、疎水性アルガン油誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する、一定量のアルガン油構成要素を含むことができる。アルガン油構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、アルガン油構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化することも同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物は、アルガン油構成要素を含まないこともある。
【００８０】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、オレウロペイン、オレウロペイン誘導体、例えば、疎水性オレウロペイン誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する、一定量のオレウロペイン構成要素を含むことができる。オレウロペイン構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、オレウロペイン構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化することも同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物は、オレウロペイン構成要素を含まないこともある。
【００８１】
上で触れたように、１種又は複数の組成物は、ヒマシ油誘導体、例えば、疎水性ヒマシ油誘導体、及びそれらの２種以上の混合物を含むことを意味する、一定量のヒマシ油を含むことができる。ヒマシ油構成要素は、単独の油として、又は１種又は複数の追加の油との組み合わせのいずれかで、該シリーズの組成物の１種又は複数又は全ての中で、約０．０５％（ｗ／ｖ）から約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．７５％（ｗ／ｖ）又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在することができる。存在する場合には、ヒマシ油構成要素の濃度は、該シリーズの組成物の各組成物で変化することも同じであることもある。１種又は複数のこれらの組成物は、ヒマシ油構成要素を含まないこともある。
【００８２】
一般的にいえば、天然涙液は約７．４のｐＨを有するが、僅かに酸性のｐＨ値に耐えることはできる。張性と容量オスモル濃度とはしばしば混同されるが、張性は２つの溶液間の浸透圧の勾配の尺度であり、したがって半透膜を越えることができない溶質によってのみ影響され、その理由は、これらだけが、平衡における浸透圧勾配に影響する溶質であるからである。天然涙液の容量オスモル濃度は、約２９０ｍＯｓｍである（約０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液に対応する；外部角膜は、約０．５％から約１．８％の塩化ナトリウム（ｗ／ｖ）の範囲と等価の溶液に耐えることができる）。ドライアイ症候群の幾つかの場合に、涙液流体は高張であることができて、低張涙液の高モル濃度が存在して、容量オスモル濃度が約３４０ｍＯｓｍ／１以上である場合に、矯正が必要になり得る。低浸透圧の処置組成物（例えば、約３００ｍＯｓｍｏｌ／Ｌ未満）が、この状態を打ち消すために使用され得る。
【００８３】
人工涙液組成物は、好適な実施形態では、タンパク質を含有しないので、正常ではムチンにより提供される粘度が必要な場合には、粘度増強構成要素を添加することができる。添加される粘度増強構成要素の利点は、人工涙液処置組成物が、角膜の表面に、粘度増強構成要素がないときより長くとどまることができることである。処置組成物の粘度は、約１．０から約１００ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）；好適には、１ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）を超えて約６０ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）まで；より好適には約１．１ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）から約５５ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）；より好適には約１．２ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）から約５０ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の範囲であることができる。ある例では、処置組成物は、約１ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）と約３ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の間の粘度を有する点眼剤又は人工涙液を含むことができる。低粘度は、約１５ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）未満であり、それに対して、高粘度は、約１５ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）以上である。正常な表面張力は、約４×１０−４ニュートン／ｃｍ（４０ダイン／ｃｍ）を超える。低表面張力は、約４×１０−４ニュートン／ｃｍ（４０ダイン／ｃｍ）以下である。
【００８４】
処置組成物は、処置組成物が提供される患者に利益を提供するために有効な一定量の少なくとも１種の追加の構成要素を含むことができる。そのような例では、任意の眼科的に許容される構成要素が、組成物（単数又は複数）及び／又は患者に、所望の利益を提供する１種又は複数の本発明の組成物中に含まれ得る。
【００８５】
例えば、処置組成物は、１種又は複数の有機又は無機溶質を、等張剤として（塩化ナトリウム又はカリウム、ヒアルロン酸塩、アクリル酸塩、グリセリン等など）；ｐＨを生理学的に許容される範囲内で維持するために、緩衝剤としてホウ酸又はリン酸の金属塩など；粘度増強剤（限定されないが、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸塩、及びポリビニルピロリドンなど）；界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体（例えばポリソルベート（登録商標）８０）、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物などを含むことができる。これらの薬剤の幾つかは、本出願の処置組成物中で２種以上の機能を有することができて；例えば、全ての溶質は、液体の合計等張性に寄与して、ＣＭＣ、ＨＰＭＣ、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）及びカルボポール（登録商標）などの薬剤は、粘度増強剤であるが、乳化安定剤としても機能することができる。
【００８６】
ある例で、本発明の処置組成物は、保存剤として殺生物剤、例えば、塩化ベンズアルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム、又は別の第四級アンモニウム保存剤、メチル及びエチルパラベン、フェニル水銀塩、例えば、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀など、過ホウ酸ナトリウム、クロロブタノール、ヘキセチジン、安定化されたオキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、及び安定化されたチメロサールなどを含有することができる。しかしながら、他の例では、本発明の処置組成物は、例えば、滅菌状態を可能な限り維持する様に設計されたアプリケーターを用いて、滅菌単位用量又は滅菌多回用量製剤として利用可能な保存剤を含まない製剤であることもできる。
【００８７】
研究により、伝統的に使用される低濃度でさえ、殺生物剤は、繰り返し使用で角膜細胞に対して細胞傷害性であり得ることが示された。したがって、眼科調合剤の中で最も普通に使用される殺生物剤であるＢＡＫは、使用される濃度で（約０．００４％から約０．０２％（ｗ／ｖ）の範囲）、角膜上皮の分離をもたらし得る。幾種類かのウイルス、カビ及び原生動物に対して有効であるが、それは、全ての可能性のある汚染物質、最も注目すべき緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の株に対して有効でない。ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）などのキレート剤を、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｅｎｏｓａ）の耐性を克服するために添加することはできるが、ＥＤＴＡはそれ自体が角膜組織に対して有害である。Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）又は過塩素酸塩などの他の殺生物剤は、眼の組織に対する害は遥かに少ないが、有効な殺生物活性がより低いこともある。
【００８８】
それ故、本発明の幾つかの例では、１種又は複数の天然油又は同様な物質（その全てを、本願明細書では「油」と呼ぶことにする）、例えば、（限定されないが）ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ココナツ油、アルガン、オレウロペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、メントール油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油；殺生物又は抗菌活性を有する第２の殺生物剤としてテルペノイド、又はオリーブ油を含有する眼科使用のために適当な油（上で挙げられたもの以外の）を含む疎水性構成要素を添加することが望ましい。そのような薬剤は、第１の殺生物剤及び／又はキレート剤（ＢＡＫとＥＤＴＡの組み合わせなど）の濃度の低下を可能にすることができる。
【００８９】
他の例では、本発明の処置組成物は、滅菌単位剤形で、保存剤を含まない組成物として提供されることもある。
本発明のさらなる他の例では、本出願で開示された処置組成物は、眼に対して局所送達するための活性な治療剤を包含するための担体又はビヒクル製剤を提供することができる。例えば、好適な油又は液体ワックスと薬物部分との独特な相互作用、これらの製剤の新規な眼の快適性特性、及び該製剤により提供される有利な薬物送達プラットホームを含む１種又は複数の多くの特性に基づいて、本発明の製剤で製剤化される場合に、新規な効果を有することができる多くの薬物がある。
【００９０】
そのような薬物は、特に、そのような製剤が（例えば、それら自体が抗炎症活性を有する油及び／又はワックスを含む）、抗炎症性効果を増強ならびに／又は薬物の送達及び許容性を改善できる場合に、抗炎症性薬物を含むことができるが、限定はされない。有益な抗炎症剤：メトトレキセート；リフテグラスト；非ステロイド抗炎症性薬物、例えば、ジクロフェナックナトリウム、フルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｎｉｍｎｅ）、ブロムフェナック、及びアプラフェナックなど；抗アレルギー薬、例えば、ケトチフェン、アザラスチン、エピナスチン、オロパタジン、及びアルカフチジン；コルチコステロイド様ジフルプレドネート、酢酸プレドニゾロン、ロテプレドノール、フルオロメタノン、及びデキサメタゾンなど；カルシニューリン阻害剤、例えば、タクロリムス及びシクロスポリンなど；及びメトトレキセート及びラパマイシンのような他の抗炎症性薬物。
【００９１】
本発明の製剤は、油エマルションがタンパク質安定化を改善できた高分子タンパク質生物薬剤を製剤化することにも有用であることができる。このことは、油が、凝集すなわちタンパク質の不安定性の原因となり得ることを考えれば、特に新規であろう。本発明者らが使用している油は、眼のために独特であり、先行する製剤より低い濃度で有用である。油は、他の成分と一緒になって、驚くべきことに安定化に強い影響を有する。これは、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ベバシズマブ、ラナビズマブ、及びアフリベルセプトなどのタンパク質の吸収及び送達を改善するために使用することができる。
【００９２】
それに加えて、本発明の製剤の無痛化する性質は、幾種かの眼の局所治療剤の性質であるとして報告された刺激を打ち消すために有利に活用することができる。例えば、保存剤を含むか又は含まないそのような製剤は、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ピロカルピン、トラバプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ポビドンヨウ素、及び硝酸銀などの薬物の製剤化において使用されることが可能である。
【００９３】
本発明の処置組成物中で単独で、又は他の油との組み合わせで使用され得る油の他の特定の例は、アボカド油、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、ダイズ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、フェンネル油、ゴマ油、ヤクヨウニンジン油、ナツメ油、オクラ油及び／又は１種又は複数の他の油、例えば、患者の眼に入れられたときに抗菌効果を有する天然の油を含む。
【００９４】
処置組成物は、任意の適当な形態、例えば、溶液、混合物、エマルション又はマイクロエマルションの形態で提供され得る。
一例では、本発明は、ＤＥＳの徴候及び症状の存在について、患者の涙液を試験すること、患者を面接することなどを通して、患者を試験すること、適当な人工涙液処置組成物を、例えば、４から７種の異なる処置組成物のセットの中から選択すること、ならびに試験及び査定の結果の少なくとも部分で選択された適当な人工涙液、バルム剤又は乳剤処置組成物を患者に提供することを目指す。
【００９５】
試験可能な涙液の性質は、屈折率（ＲＩ）、表面張力（ＳＴ）、比重（ＳＧ）、粘度、タンパク質含有率、脂質濃度、容量オスモル濃度、涙液破壊時間及び等張性を含む。ＤＥＳは、角膜染色、結膜の充血、結膜の染色、涙液産生、涙液破壊時を含む臨床的徴候及び患者症状、ならびに疼痛、不快感、視力のぼやけ、及び眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ）を含む症状重症度を測定することによって患者を検査することにより査定することもできる。それに加えて、眼瞼炎症を査定してスコア付けることもできる。これらのパラメーターを、正常値と比較して、本発明の処置組成物の調製に使用することができる。
【００９６】
ＤＥＳの重症度及び特徴には患者間の実質的変動がある。個々の患者は、異なる処置及び涙液置き換え療法から利益を得ることができる。重要なことでは、本発明者らは、透明性（「Ｃ」；５８０ｎｍにおけるパーセントによる透過率）及びＳＧが、局所眼科製剤の組成物を、治療の可能性から特徴づけるために活用され得ることを見出した。人工涙液の屈折率は、正常涙液膜の屈折率と、好適には同様：例えば、約１．３３７であるべきである。涙液置き換え療法の眼表面への長期の処置的効果に加えて、涙液製剤の視力に対する有害な効果も考慮しなければならない。分光光度計、屈折計及び比重瓶を使用して決定されたこれらの値が、そのような製剤の眼表面の治癒効果及び視覚的朦朧の可能性の両方を特徴づける新規な方法に寄与したが、それは、それらが、油含有調合剤を含む全成分からの寄与を捉えて、ＲＩが調合剤の光学透明性を明確にすることに役立ち得るからである。光学透明性を得るための多相調合剤の屈折率合わせ又はマイクロエマルションの調製などの技法を使用することにより、この手法は、処置組成物の導入時における視覚のぼやけを最小化すること及び／又は患者にそれらの最適な「光学的に特注された」製品を提供することに役立つことができる。
【００９７】
涙液製剤の増大した粘度は、その治癒の可能性を増大させることができるが、同時に、そのような増大した粘度は、組成物に耐える患者の能力を減少させ得ることが理解されるであろう。
【００９８】
この関係を理解することは、本発明者らが、各製剤の視力に対する影響を最少化しながら、個々の患者の疾患の基準に合わせた異なる性質を有する製剤の範囲を選択することを可能にする。
【００９９】
幾つかの場合に、提供した後で、処置組成物が有効でないこと及び／又は患者のドライアイ症候群のための処置として不満足なことが判明した場合には、提供する工程は、患者特定のパラメーターを再査定すること、及び提供される異なる処置組成物のセット又はシリーズの異なるものを使用することにより改良され得る。これが、必要であれば、患者のドライアイ症候群のための治療用組成物のセットの中から利用可能な最も有効な及び満足な人工涙液処置組成物である組成物が、患者に提供されるまで、繰り返され得る。
【０１００】
本発明の方法の一実施形態において、２種以上の組成物を、患者のドライアイ症候群に向けて順次使用することができる。例えば、日中のある時間の間、患者の眼が、過酷な条件に露出されることがあり、それにより引き起こされた患者の眼における比較的重症ドライアイ症候群を有効に制御するように、これらの過酷な条件を緩和するためにドライアイ処置組成物を使用することが必要とされる。ストレスの比較的少ない時間中に、例えば、夕方及び／又は睡眠のための準備中に、ドライアイ症候群は重症度が低下し得る。これらの時間に患者により経験されるドライアイ症候群は、実質的により軽くなり得る。これらの時間に、患者が使用してより快適である間、より緩和な人工涙液処置組成物が患者のドライアイ症候群を緩和するために利用されてもよく、その結果、ドライアイ症候群が治癒され得る。
【０１０１】
それをより広げて、片眼又は両眼が異なる条件に晒されるときに約４から約１０種の人工涙液処置組成物のセットから選択される異なった人工涙液処置組成物が利用され得る。２種以上の処置組成物を使用することができる柔軟性は、例えば、眼が露出される環境に依存して、彼又は彼女が経験しているドライアイ症候群を、眼が露出され得る変化する条件及び患者の眼におけるドライアイ症候群の重症度にかかわらず、患者が有効に制御することを可能にする。
【０１０２】
好適には、疎水性構成要素は、１種又は複数の天然植物に基づく油、それらの疎水性誘導体等を含む。有用な油材料の例は、植物に基づく油、動物油、ミネラル油、合成油等及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。疎水性構成要素は、１種又は複数の高級脂肪酸グリセリドを含むことができる。非常に好適には、少なくとも１種の油が、植物に基づく油から選択される。疎水性構成要素が、ホホバ油、ホホバ油の疎水性誘導体、ヒマシ油、ヒマシ油の疎水性誘導体、アボカド油、アボカド油の疎水性誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択される場合に、優れた結果が得られる。本発明の非常に好適な実施形態は、アボカド油を含む。他の好適な実施形態はヒマシ油及び少なくとも１種の追加の油を含み−最適には追加の油は野菜由来のものである。
【０１０３】
構成要素は、本発明の処置組成物中で利用され得て、それは、本発明の有用な組成物で２種以上の機能を実施するために有効である。例えば、上で示されたように、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＨＰＭＣ、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）及びカルボポール（登録商標）は粘度増強剤であるが、乳化安定剤としても機能し得る。例えば、乳化剤及び界面活性剤の両方として有効な構成要素が利用され得て、及び／又はポリ電解質構成要素及び粘度誘発構成要素の両方として有効な構成要素が利用され得る。本発明における、所与の患者の処置で使用するために選ばれる特定の処置組成物は、差し迫った特定の適用に存在する種々の因子、例えば、達成されるべき患者のドライアイ症候群の所望の処置、利用される組成物の所望の性質を考慮に入れて、例えば、組成物が投与されることになっている患者の感受性等の因子を考慮に入れて、有利に選択される。
【０１０４】
ある例では、本発明の処置的組成物は、それ自体により、又は眼の近くで使用するための加湿剤もしくは化粧品などの皮膚処置のためのベースとしてのいずれかで有用であり得る。普通のアイシャドー又はアイライナーなどの化粧品と異なって、本発明の組成物は、眼、及びしたがって皮膚処置に対して潤滑性であり、そのような組成物を使用して作製された化粧品は、化粧品が不注意で眼に入った事態で生じる眼の刺激を低下させる。これは、患者が共存するドライアイ疾患を有する場合に、特別の利益であり得て、その理由は、眼瞼に適用される成分は、眼瞼に浸透して眼に達し得るからである。
【０１０５】
それに加えて、本発明の組成物は、他の製品と異なって、細孔又は腺を詰まらせない加湿皮膚助剤として、眼瞼外側の処置のために有用であり得る。そのような組成物は、眼瞼炎などの感染を処置又は防止するための抗菌性構成要素も含有することができる。
【０１０６】
本発明で有用な組成物は、有利に眼科的に許容される。本発明で有用な組成物中の構成要素又は材料の各々は、好適には、現在有用な組成物中で使用されている濃度で、眼科的に許容される。組成物、構成要素又は材料は、それが眼の組織と適合性である場合に、眼科的に許容される、すなわち、それは、眼の組織との接触にもたらされた場合に、重大な又は過度の有害な効果を引き起こさない。
【０１０７】
そのような組成物は、約６から約１０の範囲内、好適には約７．０から約８．０の範囲内及びより好適には約７．２から約７．６の範囲内、又は約７．４、又はそのようなｐＨを有する。
【０１０８】
本発明の方法は、本発明の有用な組成物の１種を、眼の角膜表面又はヒト患者の眼に局所的に投与することを含む投与する工程を好適には提供する。投与は、点眼から綿スワブ又は指の使用に及ぶことができる。
【０１０９】
本願明細書に記載される各及びあらゆる特徴、ならびに２つ以上のそのような特徴の各及びあらゆる組み合わせは、そのような組み合わせに含まれる特徴が互いに相反しないという条件で、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１０】
本発明で有用な組成物は、１種又は複数の他の構成要素を、本発明の方法及び／又は本発明で有用な組成物の有用性及び有効性を助長することに有効な量で含むことができる。そのような１種又は複数の他の構成要素の例は、乳化剤構成要素、界面活性剤構成要素、張性構成要素、ポリ電解質構成要素、乳化安定性構成要素、粘度を誘発する構成要素、保護薬構成要素、抗酸化性物質構成要素、組成物のｐＨを調節するための酸及び／又は塩基、緩衝剤構成要素、保存剤構成要素等を含むが、これらに限定されない。眼科不活性成分のリストは、米国食品医薬品局のウェブサイトの医薬品評価研究センターの不活性成分データベース（ｃｄｅｒ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  ｄａｔａｂａｓｅ）から見出すことができる。この不活性成分のリストは、本願明細書に援用する。
【０１１１】
一実施形態において、本発明で有用な組成物は、実質的に保存剤を含まない。したがって、本発明で有用な組成物は、滅菌されて使用前には滅菌状態で維持されており、例えば、封じられたパッケージ又は他の方法で実質的に滅菌状態で維持されて提供されることが可能である。
【０１１２】
任意の適当な乳化剤構成要素が、本発明で有用な組成物で利用され得るが、ただし、そのような乳化剤構成要素は、エマルション又はマイクロエマルションを形成及び／又は維持することに有効であり、一方、貯蔵又は使用中に、組成物に対して重大な又は過度の有害な効果を有してはならない。
【０１１３】
それに加えて、本発明で有用な組成物、ならびに本発明の組成物の構成要素の各々は、組成物中に存在する濃度で、有利に眼科的に許容される。
有用な乳化剤構成要素は、従来使用されていて当技術分野において周知のそのような構成要素から選択され得る。そのような乳化剤構成要素の例は、性質はアニオン、カチオン、非イオン性又は両性であってもよい表面活性構成要素又は界面活性剤構成要素を含むが、これらに限定されない。一般的に、乳化剤構成要素は、疎水性構成要素及び親水性構成要素を含む。有利には、乳化剤構成要素は、本発明の有用な組成物で水溶性である。好適には、乳化剤構成要素は非イオン性である。適当な乳化剤構成要素の特定の例は、ポリソルベート（登録商標）８０、ポリアルキレンアルキレンエーテル、アルキルアルコールのポリアルキレンオキシドエーテル、アルキルフェノールのポリアルキレンオキシドエーテル、眼科組成物等で有用な他の乳化剤／界面活性剤、好適には非イオン性乳化剤／界面活性剤、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
乳化剤構成要素は、エマルションを形成することに及び／又は疎水性構成要素を水又は水性構成要素でエマルションに維持するのに有効な量で存在する。１つの好適な実施形態で、乳化剤構成要素は、本発明で有用な組成物の重量に対して約０．０１％から約５％、より好適には約０．０２％から約２％及びさらにより好適には約０．０５％から約１．５％重量パーセンテージの範囲内で存在する。好適には、界面活性剤構成要素（単数又は複数）は、存在する場合には、非イオン性であり、親水性相と疎水性相とを乳化するために十分な濃度でのみ存在する。
【０１１５】
ポリ電解質又はエマルションを安定化させる構成要素は、本発明で有用な組成物に含まれ得る。そのような構成要素は、本発明で有用なエマルション中で電解質バランスを維持して、それによりエマルションを安定化させること及び使用前にエマルションが破壊されることを防止することに有効であり得る。一実施形態において、本発明で有用な組成物は、エマルション安定化構成要素として有効なポリアニオン性の構成要素を含む。本発明で有用な組成物中で有用な適当なポリアニオン性構成要素の例は、アニオン性セルロース誘導体、アニオン性アクリル酸含有ポリマー、アニオン性メタクリル酸含有ポリマー、アニオン性アミノ酸含有ポリマー等及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１６】
ポリアニオン性構成要素の１つの有用なクラスは、複数のアニオン電荷を有する１種又は複数のポリマー材料を含む。例は：
金属カルボキシメチルセルロース
金属カルボキシアルキルメチルセルロース
金属カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース
金属カルボキシメチルデンプン
金属カルボキシメチルヒドロキシエチルデンプン
加水分解されたポリアクリルアミド及びポリアクリロニトリルヘパリン
グルコアミノグリカン
ヒアルロン酸
コンドロイチン硫酸塩
デルマタン硫酸塩
ペプチド及びポリペプチド
アルギン酸
金属アルギン酸塩
アクリル酸及びメタクリル酸
金属アクリレート及びメタクリレート
ビニルスルホン酸
金属ビニルスルホン酸塩
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸
アミノ酸の金属塩
ｐ−スチレンスルホン酸
ｐ−スチレンスルホン酸の金属塩
２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸
２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸の金属塩
３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸
金属３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸の金属塩
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸の金属塩
アリルスルホン酸
アリルスルホン酸の金属塩等
のホモポリマー及び１種又は複数のコポリマー
を含むが、これらに限定されない。
【０１１７】
１種の特に有用なエマルション安定化構成要素は、カルボマー及びＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）材料などの架橋したポリアクリレートを含む。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）は、ポリマー乳化剤のためのＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈの登録商標である。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）材料は、アクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレートの架橋ポリマー、又はペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋されたアクリル酸と長鎖アルキルメタクリレートの高分子量コポリマーを含む。カルボマーは、種々の分子量のポリアクリレートポリマーを含む。
【０１１８】
本発明で有用なポリアニオン性構成要素は、本発明で有用な組成物に対して適当な粘度を提供するためにも使用することができる。したがって、ポリアニオン性構成要素は、本発明で有用なエマルションを安定化させることに、及び本発明で有用な組成物に適当な度合いの粘度を提供することに有用であり得る。
【０１１９】
ポリ電解質又はエマルション安定化構成要素は、組成物をエマルションの形態で安定化させることに少なくとも役立つために有効な量で有利に存在することができる。例えば、ポリ電解質／エマルションの安定化構成要素は、組成物の約０．０１重量％以下から約１重量％以上、好適には約０．０２重量％から約０．５重量％の範囲内の量で存在することができる。本出願人らは、あるエマルションで、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）などの安定化構成要素が、驚くべきことに、０．２％（ｗ）未満又は０．１重量％未満などの低濃度で治療用組成物に適当に高粘度を提供するために使用され得ることを見出した。
【０１２０】
一般市販薬の局所眼科使用のために適当な可溶化界面活性剤は、ポリソルベート（登録商標）８０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０（ＰＥＧ６０水素化ヒマシ油としても知られている）、チロキサポール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ならびにＰＥＧ４０水素化ヒマシ油、及びアクリレート／Ｃ１０〜３０アルキルアクリレート架橋ポリマー（例えば、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標））を含むことができる。
【０１２１】
任意の適当な張性構成要素は、本発明に従って利用することができる。有機又は無機張性構成要素を利用することができる。有用な有機張性構成要素又は有機張性剤は、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。有用な無機張性構成要素は、塩アニオンのアルカリ金属塩、例えば、クエン酸塩、塩素酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、及びヒアルロン酸塩などを含むことができる。本発明で有用な組成物、例えば、エマルション又はマイクロエマルションは、好適には、等張であることからプラス又はマイナス約２０％又は約１０％の範囲内であることができるが；しかしながら他の例では、処置組成物のセットの１種又は複数は、患者の高張又は低張涙液を本質的に等張状態にインサイチューで回復させるために、それぞれ、低張又は高張であることができる。
【０１２２】
したがって、複数の組成物中で１種又は複数の組成物の張性は、特定の群又はクラスの特許にとって１種又は複数の組成物が有用であることを容易にするように、変化させることができる。
【０１２３】
眼科の保護薬構成要素は、本発明で有用な組成物中に含まれることがある。例えば、カルボキシメチルセルロース、他のセルロースポリマー、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）、ポリソルベート（登録商標）８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドン等及びそれらの混合物などの眼科保護薬構成要素が、ドライアイを処置するために有用な本発明の眼科組成物で使用され得る。
【０１２４】
保護薬構成要素は、好適には、治療用組成物、例えば、人工涙液組成物中に、本発明で有用な組成物の潤滑性を増強するのに有効な量で存在する。本発明の組成物中における保護薬構成要素の量は、特定の保護薬（又は保護薬構成要素の組み合わせ）に部分的に依存して、組成物の重量に対して少なくとも約０．０１％又は約０．０２％から約０．５％又は約１．０％の範囲内であることができる。
【０１２５】
本発明で有用なポリ電解質／エマルション安定化構成要素の多くは、保護薬構成要素としても有効であり得て、逆も真である。乳化剤／界面活性剤構成要素は、保護薬構成要素としても有効であり得て、逆も真である。
【０１２６】
本発明で有用な組成物は、有効量の保存剤構成要素を含むことができる。任意の適当な保存剤又は保存剤の組み合わせが利用され得る。適当な保存剤の例は、塩化ベンズアルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム、又は別の第四級アンモニウム保存剤、メチル及びエチルパラベン、フェニル水銀塩、例えば、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀など、過ホウ酸塩、クロロブタノール、ヘキセチジン、過塩素酸塩、安定化されたオキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標））、安定化されたチメロサール等及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物中に含まれる保存剤構成要素の量は、組成物を保存するために有効であり、利用される特定の保存剤構成要素、関与する特定の組成物、関与する特定の適用及び同様な因子に基づいて変化することができる。保存剤濃度は、組成物の約０．００００１％から約０．０５％又は約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲内であることが多いが、ある保存剤の他の濃度も利用され得る。一般的に必要な保存剤効力を提供することができる最低の濃度の保存剤（又は保存剤の混合物）を活用することが望ましく、その理由は、多くの保存剤は、高めの濃度で細胞傷害性であり得るからである。塩素及びホウ素に基づく保存剤は、ＢＡＫ及び他の第四級アンモニウム塩よりも細胞傷害性が小さいことが可能である。
【０１２７】
本発明における保存剤構成要素の非常に有用な例は、亜塩素酸塩構成要素を含むが、これらに限定されない。本発明による保存剤として有用な亜塩素酸塩構成要素の特定の例は、安定化された二酸化塩素（ＳＣＤ）、金属の亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の亜塩素酸塩など及びそれらの混合物を含む。技術的規格（又はＵＳＰ規格）の亜塩素酸ナトリウムは、非常に有用な保存剤構成要素である。多くの亜塩素酸塩構成要素、例えば、ＳＣＤの厳密な化学組成は、完全には理解されていない。ある亜塩素酸塩構成要素の製造又は生産が、本願明細書に全体として援用する米国特許第３，２７８，４４７号明細書でマックニコラス（ＭｃＮｉｃｈｏｌａｓ）により記載されている。有用なＳＣＤ製品の特定の例は、商標Ｄｕｒａ  Ｋｌｏｒ（登録商標）でＲｉｏ  Ｌｉｎｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社により販売されているもの、及び商標Ａｎｔｈｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ（登録商標）でＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｏｘｉｄｅ社により販売されているものを含む。特に有用なＳＣＤは、商標ＢＩＯ−Ｃｉｄｅ（登録商標）でＢＩＯ−Ｃｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社により販売されている製品、ならびにＡｌｌｅｒｇａｎ社により商標Ｐｕｒｉｔｅ（登録商標）により確認される製品である。
【０１２８】
他の有用な保存剤は、抗菌性のペプチドを含む。利用され得る抗菌性のペプチドの中で、ディフェンシン、ディフェンシンと関係するペプチド、セクロピン、セクロピンと関係するペプチド、マガイニン及びマガイニンと関係するペプチド及び抗菌性、抗真菌及び／又は抗ウイルス活性を有する他のアミノ酸ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。他の保存剤と抗菌性のペプチドとの混合物又は抗菌性のペプチドの混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【０１２９】
抗菌活性（複数を含む）は、本組成物の１種又は複数の油、ワックス又は他の疎水性構成要素の生物学的活性としても固有であり得るか、又は特にこの目的のために含まれる薬物に含まれ得る。そのような場合に、疎水性構成要素を第２の保存剤又は抗菌剤として考慮すること、及びそれ故、第１の抗菌剤又は保存剤の濃度（及び有害な細胞傷害性効果の可能性）を低下させることは可能であり得る。
【０１３０】
それに加えて又はあるいは、幾つかの例では、本発明の組成物中に、抗炎症活性を有する構成要素を含むことは非常に望ましい。そのような抗炎症活性（複数可）は、本組成物の１種又は複数の油、ワックス又は他の疎水性構成要素の生物学的活性として固有であることもあり、又は特にこの目的のために含まれる薬物中に含まれることもある。
【０１３１】
本発明の組成物は、幾つかの例では、保存剤を含まない組成物として、例えば、滅菌されて、単回使用の容器で提供されることが可能である。他の例では、存在するならば、保存剤のタイプ及び／又は量は、該シリーズの組成物で異なることもある。該シリーズの組成物の構成におけるそのような柔軟性は、個々の患者のために間違いのない又は最良の処置組成物を選択する上で有用であり得る。
【０１３２】
本発明の組成物は、粘度改変剤又は構成要素、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを含むセルロースポリマー；カルボマー（例えばカルボポール（登録商標）等）；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；アルギン酸塩；カラギーナン；及びグアール、カラヤ、アガロース、イナゴマメ、トラガカント及びキサンタンガムなどを含むことができる。そのような粘度改変構成要素が、あったとして、本発明の組成物に所望の粘度を提供するために有効な量で利用される。そのような粘度変更因子の濃度は、典型的には組成物の合計の約０．０１％から約５％ｗ／ｖの間で変化するが、ある粘度改変構成要素の他の濃度も使用されることがある。
【０１３３】
本発明で有用な組成物は、眼科製品、例えば、溶液剤、水中油エマルション剤等の生産で有用な従来の及び周知の方法を使用して生産することができる。
一例では、エマルションの油性相は、油性材料相中の任意の他の疎水性構成要素と組み合わせることができる。油性相と水は、別々に適当な温度で加熱され得る。この温度は、両方の場合に同じであってもよく、固体又は半固体の油性相の場合に、油性相中の乳化剤構成要素として、一般的に、最高の融点を有する成分（単数又は複数）の溶融温度を約１０℃から２ないし３度超える。油性相が室温で液体である場合に、組成物の調製のために適当な温度は、油性相と別にした成分の融点が決定されるルーチン実験法により決定することができる。油性相又は水相のいずれも全ての構成要素が室温で可溶である場合には、加熱が必要でないこともある。水溶性の乳化されない薬剤は、水中に溶解されて、界面活性剤構成要素を含む油溶性構成要素は油性相中に溶解される。
【０１３４】
一例では、水中油エマルションは以下のようにして創られる：最終の油相を、中間体相、好適には脱イオン水、又は最終の水性相のいずれかの中に穏やかに混合して適当な分散液を創り、生成物を攪拌して又は攪拌せずに放冷する。最終の油相が最初穏やかに中間体水相中に混合された場合には、生じたエマルション濃縮物をその後最終の水性相と適当な比で混合する。そのような場合に、エマルション濃縮物及び最終の水性相は同じ温度でなくてもよく、又はエマルションがすでにこの点で形成されていることもあるので、室温より高くで加熱する。
【０１３５】
安定なエマルションが形成されて、不混和性の流体の混合物にエネルギーを適用することにより分散される。「安定な」エマルションとは、疎水性相と親水性相とが３０日、より好適には６０日、より好適には９０日、より好適には６カ月、より好適には１年以上のような長時間内に実質的に分離しないエマルションを指すことが意味される。
【０１３６】
上で記載されたような穏やかな混合は、適用が必要とされるエネルギー量が比較的低い。このことは、比較的高分子量（ＭＷ）を有する材料を使用する場合に有利であり得て、それは、穏やかな混合で、比較的小さい及び比較的弱い剪断力を生じて、これらの大きいＭＷの分子に裂け目を生じさせるからである。
【０１３７】
エマルション及び形成されたときに生じたエマルションの構成要素の粘度、ならびにこれらの構成要素の化学的及び物理的特性（粘度に加えて：分子量、極性、電荷、疎水性／親水性／両親媒性、その他を含む）を含む多くの因子に依存して、比較的大量のエネルギーが、全ての構成要素が安定なエマルションで均一に分散したままである安定なエマルションを形成するために必要とされ得る。
【０１３８】
高エネルギーの方法は、高エネルギー、高剪断の混合（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎミキサーを使用する）、微小流動化（高剪断力を発生させるための高圧を適用する）及び超音波処理方法を含む。これらの方法は、エマルション中の球状サイズ（すなわち、水中油エマルション中における油液滴サイズ）を低下させ、及びエマルション中における成分の均一分散を確実にするために使用することができる。高剪断力は、高分子及びＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）及び幾つかのセルロース及びセルロース誘導体などの高分子量ポリマーの剪断を引き起こして、それによりそれらの粘度を減少させることもできる。
【０１３９】
本発明の水中油エマルションは、調製後に熱、例えば、オートクレーブスチーム滅菌を使用して滅菌することができ、又は、例えば、０．２２ミクロンの滅菌フィルターを使用して滅菌濾過することができる。滅菌フィルターを利用する滅菌は、エマルション液滴（又は小球又は粒子）のサイズ及び特性がこれを可能にする場合に使用することができる。エマルションの液滴サイズ分布は、完全に０．２２ミクロンの滅菌濾過膜の粒子サイズカットオフ未満で滅菌濾過可能である必要はない。エマルションの液滴サイズ分布が０．２２ミクロンの滅菌濾過膜の粒子サイズカットオフを超える場合には、エマルションは、濾過膜を通過する間変形又は変化して、次に通過後に形を回復することができる必要がある。この性質は、濾過前後の組成物におけるエマルション液滴サイズ分布及び合計油のパーセントのルーチン試験により容易に決定される。あるいは、小量の大きい液滴サイズの材料の損失は許容され得る。
【０１４０】
水中油エマルションは、好適には、熱力学的に安定である。幾つかの例で、エマルションは、マイクロエマルション又は屈折率が一致したエマルションなどの等方性の透明な組成物でないこともある。他の現在好まれる例では、エマルションは、透明又は半透明である。本発明のエマルションは、有利なことに、室温で、３０日を超える、より好適には６０日、より好適には９０日、より好適には６カ月、より好適には１年以上の貯蔵寿命を有する。
【０１４１】
他の例では、本発明の組成物は、マイクロエマルションであることもある。マイクロエマルションは、相間の界面における表面張力を低下させる様式で、界面活性剤及び共界面活性剤の存在下で水性及び非水性相の分散液である。これらのエマルションは、高い安定性、小さい液滴サイズ（例えば、直径が約１００ｎｍ以下）及び透明な外見を有することができる。通常のエマルションと対照的に、マイクロエマルションは、構成要素の簡単な混合で形成されることが可能で、通常のエマルションの形成で一般的に使用される高い剪断条件を必要としない。３通りの基本的なタイプのマイクロエマルションは、直接相（ｄｉｒｅｃｔ）（水中に分散された油、ｏ／ｗ）、逆相（油中に分散された水、ｗ／ｏ）及び両連続相である。水性相は塩を含有することができるが、一方、疎水性相は２種以上の油を含むことができる。
【０１４２】
例えば、油は、１種又は複数の天然に生ずるワックス又は油を含むことができる。特に好適な例で、エマルション又はマイクロエマルションの疎水性相は、実際には長鎖ワックスエステルで構成される液体ワックスであるホホバ「油」、又はアボカド油を含む。これらの油のいずれも、治療用組成物中の唯一の油として存在することができるか、又は１種又は複数の追加の（好適には植物系）油と組み合わされることも可能である。
【０１４３】
ホホバワックスのエステルの構成要素は、合計で３８から４４個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸とエステル化された長鎖アルコールを含む。典型的長鎖脂肪酸は、ガドレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸、乳酸、デカテ酸、酢酸及びミリスチン脂肪酸を含む。脂肪酸は、典型的には種々の飽和又は不飽和度を有するか又は有しないＣ１２からＣ３０の炭素鎖を有する。ワックスのエステルのアルコール構成要素は、種々の飽和又は不飽和度を有するか又は有しないＣ１６とＣ３２の間の炭素鎖を含有する。アルコール構成要素は、エイコサ−１１−エノール、ドコサ−１３−エノール、テトラコサ−１５−エノール、ミリスチルアルコール、オクチルドデシルステアロイルアルコール又はセチルアルコールであることができる。ホホバ油は、マッコウクジラ油と化学的に同様であって、エンベロープウイルス、糸状菌、真菌及び細菌に対する抗菌活性を有すると確認された。例えば、各々本明細書に援用する米国特許第４，５８５，６５６号明細書及び第６，５５９，１８２号明細書を参照されたい。
【０１４４】
アボカド油は、約７１％（ｗ）がモノ飽和脂肪酸、約１３％がポリ不飽和脂肪酸、及び約１６％が飽和脂肪酸であり、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール及びリノレン脂肪酸及び小量のカンペステロール、ベータ−シトステロール及びスチグマステロールならびにテルペノイド、グルタチオン、カロテノイド、フェノール、タンニン、レシチン、ステロリン、Ｄ−マノヘプツロース及びペルセノンＡ及びＢを含むバイオ活性な植物性化学物質を含有する。これらのパーセンテージは、使用されるアボカドの種類、使用されるアボカド油の薬学的規格、及び抽出の方法を含み得る因子に基づいて若干異なり得ることは理解されるであろう。臨床研究は、高コレステロール血症の患者で、アボカドに富む食事が、高炭水化物の食事又はアボカドを含まない他の食事と比較して、ＬＤＬ−コレステロール及びトリグリセリドを低下させて、ＨＤＬ−コレステロールを増大させることを示した。
【０１４５】
マイクロエマルションを作製する方法は、当技術分野において周知であり；幾つかの方法が以下の出版で開示されている。ゲルバシア及びロサーノ（Ｇｅｒｂａｃｉａ  ａｎｄ  Ｒｏｓａｎｏ），  Ｊ．Ｃｏｌｌ．＆  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．（４４），２４２−２４８；ロサーノ（Ｒｏｓａｎｏ），米国特許第４，１４６，４９９明細書；エヴィット（Ｅｖｉｔｔｓ）、欧州特許公開ＥＰ０４８０６９０Ａｌ号公報、及びカワシマら（Ｋａｗａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．），米国特許第６，５８２，７１８号明細書、これらの各々は本願明細書に援用する。
【０１４６】
以下の例が本発明のある態様を例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【０１４７】
一連の異なる人工涙液処置組成物を調製する。本発明による処置組成物の各々は、ヒトにおけるドライアイ症候群の処置で使用するために適当である。
【０１４８】
【表４】
2020531462.tif 000005
上で見ることができたように、実例で示された組成物のあるもの（例えば、組成物Ｇ、Ｈ及びＬ）では、単一種の油が使用されているが、それに対して、他の組成物（組成物Ｋ、Ｍ及びＮ）では２種以上の油が使用されており、さらに他の例（組成物Ｉ及びＪ）では油が使用されていない。したがって、種々のドライアイ治療用の組成物を作製することができて、各々患者症状及び涙液性質の異なるセットに適する。ここで実例で示された全ての組成物は、抗菌剤（ＢＡＫ又は亜塩素酸ナトリウム）を含有するが、これらの保存剤を含まない（例えば、滅菌）バージョン又は他の組成物も作製され得ることは理解されるであろう。粘度を誘発する構成要素（この場合に、カルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、ＨＰＭＣ及びＰＥＧなどの化合物）の濃度は、必要に応じて変化させることができる。
【０１４９】
本発明の組成物はこれらに限定されないが、好適な例で、治療用組成物のシリーズの粘度の範囲は、約３、５、７、１０、１５及び２０ミリパスカル・秒（ｍＰａ・ｓ）（センチポイズ（ｃＰ））であり、組成物の各々の比重は、約０．７と約１．１の間であり；組成物の各々の屈折率は、約１．２０から約１．８の間であり、最適範囲は約１．３３−約１．５７である。
【実施例２】
【０１５０】
彼／彼女が各々幾らかの度合いの眼の不快感を経験していることを示す患者の群が、ドライアイ症候群の存在又は非存在を決定する試験のために選択されて集められた。
試験は、患者の眼（単数又は複数）におけるドライアイ症候群の存在及び重症度を認識することに経験のある資格のある医療関係者によって実施される。涙液が捕集され、涙液の量が決定され、涙液の品質が、ｐＨ、容量オスモル濃度、タンパク質含有率、疎水性／親水性バランス、及び粘度について分析されて、ドライアイ症候群により冒されていない対象者についての平均値と比較される。
【０１５１】
この試験の結果として、幾人かの人々はドライアイ症候群を有せず、他の人々はドライアイ症候群をまさに有することが決定される。特に、ドライアイ症候群を有すると確認された人々の中でサブグループを確認することができる。
【０１５２】
サブグループＡの患者は、正常未満の量の涙液を有するが、タンパク質のレベルは正常で、涙液のムコイド（粘稠）層は完全であり、容量オスモル濃度は正常範囲にあり、涙液中における親水性に対する構成要素の疎水性の比は正常で、ｐＨは約７．４であることを示す。これらの所見に基づいて、天然涙液に近似のｐＨ、容量オスモル濃度、疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比、及び粘度を有する人工涙液処置組成物が、有効な処置及び患者の快適性の両方の観点から、可能性として最適であると仮に結論される。
【０１５３】
サブグループＢの患者は、正常未満の量の涙液を有し、涙液のタンパク質、及び粘度も正常未満である。涙液の容量オスモル濃度は正常範囲にあり、涙液中における疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比は正常であり、ｐＨは約７．４である。患者は、眼中における砂のような感じを報告する。これらの所見に基づいて、天然涙液に近似のｐＨ、容量オスモル濃度、疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比、及び正常涙液と比較して増大した粘度（したがって涙液が角膜全体にわたってより均一に広がることを可能にする）を有する人工涙液処置組成物が、有効な処置及び患者の快適性の両方の観点から、可能性として最適であると仮に結論される。
【０１５４】
サブグループＣの患者は、正常未満の量の涙液を有する。涙液のタンパク質及び粘度も正常である。涙液の容量オスモル濃度は、約１．８％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム（高張）と等価である。涙液中における疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比は正常である；しかしながら涙液のｐＨは約６．２である。患者は、眼中における刺す感覚を報告する。これらの所見に基づいて、生理学的ｐＨ（約７．４）に合わせて緩衝されて、天然涙液の疎水性構成要素の親水性構成要素に対する近似比を有し、正常涙液と比較して僅かに低張（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと等価）の人工涙液処置組成物が、有効な処置及び患者の快適性の両方の観点から、可能性として最適であると仮に結論される。
【０１５５】
サブグループＤの患者は、正常量の涙液を有する。涙液のタンパク質及び粘度も正常である。涙液の容量オスモル濃度は、約０．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと等価である（低張）。涙液中における疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比は正常より高く；涙液のｐＨは約７．４である。患者は眼中における刺す感覚を報告する。これらの所見に基づいて、疎水性構成要素の親水性構成要素に対する天然涙液の正常比を有し、正常涙液と比較して僅かに高張（例えば、約１．８％塩化ナトリウムと等価）の人工涙液処置組成物が、有効な処置及び患者の快適性の両方の観点から、可能性として最適であると仮に結論される。
【０１５６】
サブグループＥの患者は、正常量の涙液を有する。涙液のタンパク質及び粘度は、最適未満である。涙液の容量オスモル濃度は、約０．５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムと等価である（低張）。涙液中における疎水性構成要素の親水性構成要素に対する比は正常より高く；涙液のｐＨは約７．４である。患者は眼中における刺す、焼ける感覚を報告する。これらの所見に基づいて、正常より僅かに高い粘度、及び疎水性構成要素の親水性構成要素に対する天然涙液の正常比を有し、正常涙液と比較して僅かに高張である（例えば、約１．８％塩化ナトリウムと等価）人工涙液処置組成物は、有効な処置及び患者の快適性の両方の観点から、可能性として最適であると仮に結論される。
【０１５７】
ドライアイ症候群陽性の患者の群の各メンバーは、彼らの眼に関して、特に、それらの眼が薬物療法及び眼に入れられた点眼剤を含む何かに対して感受性であるどうかについて、ドライアイ症候群を扱う処置の手法に影響し得る何らかのアレルギー及び／又は他の感受性を知っているかどうかについて面接される。
【０１５８】
これらの問診は、人のドライアイ症候群の処置の間に生じるか又は明らかになり得る任意の特定の問題を確認するために十分詳細に行われる。この様式で人々を問診した結果として、人々の各々は：（ａ）眼に点眼剤を有して、快適性の問題はたいしてないか全くない人；
（ｂ）眼に点眼剤を有することで重要な快適性の問題を有する人として確認される。
【０１５９】
上で記した試験及び問診の結果として、上で記したように試験され及び問診された各人は、試験及び問診の結果に基づいて、組成物Ａ〜Ｅの１種を提供される。
そのような試験／問診手法の使用は、異なる処置組成物、例えば、ドライアイ症候群を処置するための組成物Ａ〜Ｅとの組み合わせで、処置される人の快適性及び安全性の懸念を同時に考慮に入れながら、ドライアイシステムを処置するために個別に選択される方法で、ドライアイ症候群を処置するための高度に有効な手法を提供する。
【実施例３】
【０１６０】
下表で提示された眼の皮膚保護の異なるベース組成物ＯからＹまでのセットを調製する。眼の皮膚保護のベース組成物の各々は、皮膚の条件付け及び加湿のために単独で使用されることが可能であり、又はあるいはアイシャドーもしくはアイライナーの顔料及び他の成分などの化粧添加剤を添加するための基礎として、ドライアイ症候群を患う患者で使用するために、又は眼に対する刺激を防止するために適当である。
【０１６１】
【表５】
2020531462.tif 000006
この例では、Ｓｉｍｕｌｇｅｌ（登録商標）（アクリレートポリマーのファミリー）調合剤は、ポリソルベート（登録商標）８０を含有する。Ｓｉｍｕｌｇｅｌ（登録商標）が使用される場合、追加のポリソルベート（登録商標）８０は、０．２５％（ｗ／ｖ）の最終濃度に達するならば、及びそれが必要なときにのみ添加されるべきである。それに加えて、これらの例では、増粘剤Ｓｉｍｕｌｇｅｌ（登録商標）又はカルボポール（登録商標）、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）は、所望の粘度に達するために、ここで与えられた相互のそれぞれの比率で調節されるべきである。
【実施例４】
【０１６２】
適当な製剤パラメーターを決定するために、以下の最終組成を有する３種の局所眼製剤を作製した：
【０１６３】
【表６】
2020531462.tif 000007
製剤は以下のように作製した：８０ｇの水に対して、１．００ｇのグリセリンを室温で添加して、ビーカー中でマグネチックスターラーのバーを用いて混合した。混合し続けながら、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を添加した（製剤Ａ及びＤ：１００ｍｇ；製剤Ｂ及びＥ：２００ｍｇ；製剤Ｃ及びＦ：３００ｍｇ）。
【０１６４】
１５分間加熱しつつ混合し続けながら、ポリソルベート（登録商標）８０を添加して（製剤Ａ及びＤ：５０ｍｇ；製剤Ｂ及びＥ：７５ｍｇ；製剤Ｃ及びＦ：１００ｍｇ）、次に冷却した。混合し続けながら、アボカド油を製剤Ａ（１００ｍｇ）、Ｂ（３００ｍｇ）及びＣ（５００ｍｇ）に添加して、ホホバ油を製剤Ｄ（１００ｍｇ）、Ｅ（３００ｍｇ）及びＦ（５００ｍｇ）に添加した。
【０１６５】
２０μｌの５０％（ｗ／ｖ）ＢＡＫ溶液を添加して混合し、続いて混合し続けながら、１００ｍｇのＥＤＴＡ二ナトリウムを添加した。０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加して製剤のｐＨを７．４±０．３にした。次に最後に、水を加えて合計体積を１００ｍｌに合わせた。
【０１６６】
製剤Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦは、非常に粘稠で、内部に気泡が捕捉された流れないゲル又はペーストを形成することが見出された。製剤Ａ及びＤは薄いグレイの不透明で粘稠な液体であった。
【実施例５】
【０１６７】
実施例４の製剤Ａ〜Ｆの高粘度は、特に低いＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）濃度を考慮すれば驚異的であり；比較的低量のＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を含有し、構成要素の添加の順序を変えた製剤の新しいセットが作製される。それに加えて、混合は、マグネチックスターラーのプレート及びバーを使用するよりむしろＩＫＡの高架式ミキサーを使用して行われる。
【０１６８】
３種の製剤（Ｇ、Ｇｌ及びＨ）は、出発点として前の製剤Ａ及びＤを使用して作製される。製剤Ｇ及びＧｌはアボカド油及び他の成分を同一の量で含有するが、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）の添加順序が異なる。製剤Ｈはホホバ油を含有する。
【０１６９】
【表７】
2020531462.tif 000008
全ての製剤化は、ビーカー中で８００ｇの水を用いて開始する。ＩＫＡミキサーのシャフト及び回転翼を試料中に挿入して、混合速度を３７５ｒｐｍ（混合物中に引き込まれる空気の量を最小化しながら跳ね散らさないで、表面より下の材料を引き上げて浮かせるために十分な）に調節する。
【０１７０】
製剤Ｇのために、成分の順序は：グリセリン、ポリソルベート（登録商標）８０、アボカド油、ホウ酸、ＢＡＫ、ＥＤＴＡ及びｐＨを７．４にするための１Ｎ  ＮａＯＨであり；全ての成分を加えて混合する。次にＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を添加する（水中で１ｍｇ／ｍｌ溶液の１０ｍｌ）。次に水を加えて１０００ｍｌの最終体積にする。
【０１７１】
製剤Ｇｌは、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）がＥＤＴＡの添加後に添加されることを除いて、製剤Ｇと同じ様式で調製され；次に混合物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．２に調節して、水で体積（１０００ｍｌ）を合わせる。
【０１７２】
製剤Ｈは、ホホバ油がアボカド油の代りに置換されることを除いて、製剤Ｇと同じ様式で調製される。
混合されると直ちに、製剤Ｇｌは最も均一に分散しているように見えて、製剤Ｇ及びＨの両方で見られた観察され得る溶解されなかった粒子又は固体はない。製剤Ｇｌは、１．１ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）の粘度、３１×１０−５ニュートン／ｃｍ（３１ダイン／ｃｍ）の表面張力及び４．４パーセントの５８０ｎｍにおける透過率を有する。
【０１７３】
試料をアリコートに分割して、２５℃及び４０℃で２週間インキュベートして、時間０、１週間及び２週間観察する。ｐＨ、容量オスモル濃度及び粘度は、全ての試料で両方の温度で変化しないままである。
【実施例６】
【０１７４】
製剤Ｇｌは、外見及び粘度に関して、実施例５における優秀な候補の人工涙液製剤として査定される。２種のさらなる製剤、Ｇ２及びＩは、実施例５の結果に基づいて作製され；これらの製剤は、実施例５との実験の厳密及び調和を保つためにアボカド油を使用して作製される；しかしながら、本出願人らは、同様な結果を、他の油を使用して、ほとんど追加のないか又は全くない実験法で得ることができると考える。実施例５におけるように、混合は、マグネチックスターラーのプレート及びバーを使用するよりむしろＩＫＡの高架式ミキサーを使用して行われる。
【０１７５】
製剤Ｇ２は、１リットルのビーカー（「水性相」のビーカーＡ）で作製して；７００ｇの水を添加する。ホウ酸及びＥＤＴＡを３４８ｒｐｍで混合して添加する；次に混合物のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調節する。
【０１７６】
別のビーカー（「油相」のビーカーＢ）中で、５００ｍｇのポリソルベート８０を１００ｇの水に添加して溶解されるまで混合する。１０ｍｇのＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を３４８ｒｐｍで混合しながら添加する；Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）が溶解されたときに、水中５０％（ｗ）の２００μｌのＢＡＫ溶液を、混合しながら添加し、続いて１０ｇのグリセリン及び１ｇのアボカド油を添加する。
【０１７７】
ビーカーＢの内容物をビーカーＡに、３８０ｒｐｍで混合しながら添加して、混合を終夜室温で続ける。ｐＨを測定して１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを７．３７に調節し、次に混合物をメスフラスコに移して、水を添加して１リットルにする。
【０１７８】
製剤Ｉは、以下のようにして作製する：
１ｍｇ／ｇＰｅｍｕｌｅｎ溶液を水中で作製する。約８０ｇの水をビーカーに加えて、１００ｍｇのＰｅｍｕｌｅｎを添加し、マグネチックスターラーのバーを使用して、溶解されるまで混合し、次に水で１００ｇにする。
【０１７９】
別のビーカー中で、約２５ｇの水に５００ｍｇのポリソルベート（登録商標）８０を加えて空気を溶液中に混入させないように、攪拌棒で混合する。
１０ｇのＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）溶液を小さいビーカーに攪拌棒を用いて移し、２５０μｌ（２５０ｍｇ）の１８％ＮａＯＨを加えながら溶液を攪拌する。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を、この段階で、油相中に取り込む前に溶液の粘度を若干低下させる目的で、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）の幾らかの限定された加水分解を生じさせる試みで、ＮａＯＨに加える。混合なしでは、均一な混合物はこの段階で得られなかった。次に溶液を混合して９０分間加熱した。溶液を約４０℃に維持した。１ｇのアボカド油を、ゆっくりと約３０℃に温め、次にＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）溶液に添加して混合する。混合は、平滑な均一溶液が形成されるまで続ける。温度は２５℃〜３０℃に維持する。
【０１８０】
ホウ酸緩衝液は、８００ｇの水を１リットルのビーカーに加え、次に以下の成分を順に加えることにより調製する：１ｇのグリセリン、６ｇのホウ酸、１ｇのＥＤＴＡ、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．３９に調節した。次にポリソルベート（登録商標）溶液の全内容物を添加して混合する。次に温かいＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）／油混合物を該緩衝溶液に、中程度の攪拌下で加えて、ビーカーを緩衝溶液ですすぐ。最後に、１００ｍｇのＢＡＫを５０％ＢＡＫの貯蔵溶液から加えて、最終のｐＨを７．５９であるように決定する。成分の最終の濃度は、表５に示すように設定する。
【０１８１】
【表８】
2020531462.tif 000009
製剤Ｇ２及びＩの外見は同様である。両方とも溶解されない白色粒子を有する薄いグレイの曇った溶液である。２種の製剤のうち、製剤Ｉは、より小さい粒子を含有し、一方、製剤Ｇ２は、大きい粒子及び小さい粒子の両方を含有する。
【実施例７】
【０１８２】
製剤Ｇ２及びＩで得られた結果は、ＢＡＫ濃度の低下は可能であることもあり、製剤安定性を助けることができることもあることを示すと査定される。構成要素の添加順序も、ホウ酸塩緩衝液中でＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）の貯蔵溶液を作製して、他の成分に加えることにより改変され、構成要素は、エマルションスクリーンを備えたＳｉｌｖｅｒｓｏｎ高速ミキサーを使用して混合され、乳化プロセスに役立つであろう。
【０１８３】
６リットルの０．６％（ｗ）ホウ酸塩緩衝液は、以下のように作製される。４．８リットルの水に３６ｇのホウ酸を攪拌しながら添加して、１Ｎ  ＮａＯＨを使用して、ｐＨを約７．３に調節する。次に緩衝液に水を追加して６リットルにする。
製剤Ｊの調製
４リットルのビーカーに１．６ｇの０．６％（ｗ）ホウ酸塩緩衝液を入れて、マグネチックスターラーのバーを使用して２０ｇグリセリンと混合する。１ｇのポリソルベート（登録商標）８０を添加して混合し続ける。２ｇの二ナトリウムＥＤＴＡ二水和物を添加して混合する。全ての構成要素が視覚的に溶解されたときに、マグネチックスターラーを取り外してＳｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーのエマルション混合スクリーンを溶液中に挿入する。Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎミキサーの速度を、跳ね散らさないで、及び水中に引き込まれる空気を最少にして、表面より下の材料を引き上げて浮かせるように調節する。
【０１８４】
次に２ｇのアボカド油を添加して混合する。Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）溶液（０．０２ｇ／ｇ）は、４００ｇの０．６％（ｗ）ホウ酸塩緩衝液を使用して１０ｇのＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）を溶解し、次に０．６％（ｗ）のホウ酸塩緩衝液を使用して溶液を５００ｇにして作製する。１０ｇの０．０２％（Ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）溶液を他の成分の混合物に添加して混合する。
【０１８５】
０．２ｍｌの５０％（ｗ）ＢＡＫ溶液を上記混合物に添加して、０．００５％（ｗ）の最終のＢＡＫ濃度にする。該混合物を次に０．６％（ｗ）のホウ酸塩緩衝液を使用して２リットルにする。
製剤Ｋの調製
３０ｇの０．０２％（ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ホウ酸塩緩衝溶液を、水、グリセリン、ＥＤＴＡ、ポリソルベート（登録商標）８０及びアボカド油の混合物に添加することを除いて、製剤Ｋを製剤Ｊと同じ様式で調製し、製剤Ｊに関して記載されたように混合する。０．２ｍｌの５０％（ｗ）ＢＡＫ溶液をこの混合物に添加して、０．００５％（ｗ）の最終のＢＡＫ濃度を得る。次に、０．６％（ｗ）のホウ酸塩緩衝液を使用して、該混合物を、２リットルにする。
製剤Ｌの調製
５０ｇの０．０２％（ｗ）Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ホウ酸塩緩衝溶液を、水、グリセリン、ＥＤＴＡ、ポリソルベート（登録商標）８０及びアボカド油の混合物に添加することを除いて、製剤Ｌを、試料Ｊと同じ様式で調製し、製剤Ｊに関して記載されたように混合する。次に、０．２ｍｌの５０％（ｗ／ｖ）のＢＡＫ溶液をこの混合物に加えて、０．００５％（ｗ）の最終のＢＡＫ濃度を得る。０．６％（ｗ）のホウ酸塩緩衝液を使用して、該混合物を２リットルにする。
【０１８６】
成分の最終の濃度を表６に示す。
【０１８７】
【表９】
2020531462.tif 000010
次にこれらの製剤を、２５℃及び４０℃における時間０及び１週間及び２週間後の安定性について試験する。
【実施例８】
【０１８８】
下の表７にリストとして挙げた典型的製剤は、実質的に実施例７で説明したように作製して混合する。
【０１８９】
【表１０】
2020531462.tif 000011
【実施例９】
【０１９０】
０．０４ｍｇ／ｍｌのＰｅｍｕｌｅｎ（商標）の貯蔵溶液及び８ｍｇ／ｍｌのヒプロメロース（商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を、該ポリマーを熱ＤＩに混入することにより調製する。貯蔵溶液は次に５℃で終夜貯蔵する。
【０１９１】
製剤Ｔ及び製剤Ｕの油相を、油と熱ポリソルベート８０とを５５℃から６５℃で混合することにより調製する。次に油相を、４０ｍｇ／ｍｌのグリセリンの水溶液と、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高剪断ミキサーを使用して約１時間５５℃から６５℃で乳化して、均一なエマルションを得る。残存する水性構成要素及びＰｅｍｕｌｅｎ（商標）及びヒプロメロース（商標）を、均一なエマルション中に混合することにより加えて製剤Ｔ及び製剤Ｕを形成する。アボカド油を単独の油として含有する製剤Ｔは、上の表面に白色泡沫を有する均一な不透明なエマルションである。アボカド油及びヒマシ油を含有する製剤Ｕは、表面の泡沫を示さない均一な半透明のエマルションである。
【０１９２】
【表１１】
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これらの製剤を、ｐＨ、容量オスモル濃度、表面張力及び％透過率（透明性）について試験して、結果を下でまとめる。
【０１９３】
【表１２】
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したがって、そうでなければ同一の製剤Ｕで、０．１％のアボカド油が、０．０５％のアボカド油及び０．０５％のヒマシ油で置き換えられた場合に、製剤Ｕの透明性が製剤Ｔと比較して大きく増大しているだけでなく、粘度における僅かの減少がある。それ以外では、試験された２種の製剤の物理化学的特性は同様である。
【０１９４】
それに加えて、ヒマシ油の存在（例えば、製剤Ｏ）は、単独油の製剤Ｍ、Ｑ及びＲと比較して表面張力における減少を提供する。興味あることに、ヒマシ油を第２の油構成要素として添加すると（すなわち、ホホバ油も含有した製剤Ｎ）同様に表面張力が低下する。注目に値することとして、製剤Ｏ（ヒマシ油のみ）及びＮ（ヒマシ油とホホバ油）についての表面張力データは、等価の表面張力の低下を実現して、ヒマシ油の添加は、単独で使用されるか、又は他の油、例えばアボカド油及びホホバ油などの植物に基づく油との組み合わせで使用されるかに関わらず、表面張力に対して主要素をなす、支配的効果を有し得ることを示唆している。
【実施例１０】
【０１９５】
本発明の方法で使用される治療用組成物の予想されるセットのモデルとして、選択されて試験された治療用組成物Ｇ−１、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ，Ｔ及びＵを使用して得られた結果を、これらの組成物について決定された、粘度（Ｎ）、表面張力（ＳＴ）及び透明性（５８０ｎｍにおける透過率、パーセント）パラメーターに加えて表にした。上で詳細に説明したように、患者の許容性は、透明性／Ｎに比例すると決定されたが、治療の治癒効果は、Ｎ／ＳＴに比例すると決定された。
【０１９６】
【表１３】
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したがって、これらの製剤のなかで、全てが低粘度（約１５ｍＰａ・ｓ（ｃＰ）未満）であり、粘度のみに基づいてそれらの全てを製剤Ａ又は製剤Ｃのいずれかにする。
【０１９７】
製剤Ｇ−１、Ｎ、Ｏ、及びＰは、全て、低表面張力のものである。したがって、これらの製剤は、低表面張力及び低粘度に基づいたマトリックス製剤Ｃに入る。製剤Ｍは、低表面張力に対する正常の縁にある。
【０１９８】
製剤Ｑ、Ｒ、Ｔ及びＵは、全て正常より高い表面張力を有し、正常な表面張力及び低粘度に基づくマトリックス製剤Ａ内に入る傾向があるであろう。
これらの製剤（Ｇ−１、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ及びＵ）は、症状及び徴候がそれらの最適の治療製剤をマトリックス四半分のＢ又はＤの内に入れる患者を処置するために、粘度を増大させること及び／又は表面張力を減少させる（例えば、製剤の油濃度を増大させることにより）ことにより、さらに変化させることができる。涙液の減少した表面張力は、液滴の眼表面上にわたる広がりやすさを助け、涙液膜破壊時間を増大させる。
【０１９９】
前述の例は、単に、本願明細書で開示された要素を組み込む種々の例の例示の目的のためのものである。多くの発明が本願明細書で開示され得る程度に、どのようなそのような発明も、本願において、単独で、本願で開示された他の特徴又は発明との組み合わせで、又は本発明のために必須と明示的に開示されていない任意の特徴又は特徴を欠いて開示されたと理解されるべきである。例えば、本願明細書に記載された発明は、本願明細書に記載された他の任意の特徴、要素、方法もしくは構造内で、又はそれらとの組み合わせで実行することができる。それに加えて、本願明細書中で特定の例で存在すると例示されている特徴は、本発明の他の例では、本発明から明示的に欠けているか、又はこの特許出願における他の箇所で記載されている特徴と、本特許出願では他に例示されていないか又はその特定の例で存在する様式で組み合わせることができることが意図されている。本発明の範囲は、特許請求の範囲の言語によってのみ決定されるべきである。
【０２００】
したがって、本願明細書で提供された本発明の種々の記載は、本発明の現在好適な例を例示する。しかしながら、本発明は、特に断りのない限り、提供された例、又は特定の形態、形状、及び要素の関係に限定されないと理解されるべきである。本発明の開示に基づいて、当業者は、本発明の開示が、そのような代替の各々の完全に書かれた記載を、各々が特定されて記載されたかのように提供すると理解されるように、与えられた特定の例の他の選択肢を直ちに着想するであろう。
【０２０１】
特許請求の範囲の用語は、本願明細書における特定の定義によるだけでなく、本発明の開示に照らして当業者により理解される図も参照して固有に定義されるであろう。
本願明細書で引用したあらゆる出版物及び特許文献は、あたかも各々が個々に記されたかのように、同じ程度に全ての目的のために、個々に本願明細書に援用する。
【国際調査報告】
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