(57)【要約】本発明は、癌、およびその他のセリン−スレオニンキナーゼ媒介性疾患を治療するのに有用なｃ−Ｋｉｔ阻害剤に関し、以下の式を有する：2020503299.tif 000047式中、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは本明細書に記載されている。本発明は、ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患または障害の治療に有用なチロシンタンパク質キナーゼＫｉｔ（ｃ−Ｋｉｔ）の阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する化合物および組成物、ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患または障害を治療するための方法、およびこれらの化合物の合成方法に関する。【選択図】なし
2020503299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１８】
2020503299.tif 000040
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体であって、
式中、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、前記アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ４で任意選択的に置換され、
Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノであり、
Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、前記ヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記アルキルは、一つまたは複数のＲ７で任意選択的に置換され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ９で任意選択的に置換され、
各Ｒ３は、各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＯＨであり、
各Ｒ４は各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、
−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、前記ヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および
（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、
各Ｒ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
各Ｒ９は各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、前記ヘテロシクロアルキルが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され、および前記アルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択され、
各ｎ、ｐ、およびｑは、独立して０、１または２である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体。
【請求項２】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がメチルまたはＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換される（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換される６員のヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換されるフェニルまたはピリジニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、一つのＲ４で置換されるフェニルまたはピリジニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、二つのＲ４で置換されるフェニルまたはピリジニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、一つのＲ４で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ４がＣＦ３またはシクロプロピルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、二つのＲ４で置換されるフェニルまたはピリジニルであり、少なくとも一つのＲ４がＣＦ３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）のうちの一つで表され、
【化１９】
2020503299.tif 000041
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、もしくは（Ｉｆ）のうちの一つで表され、
【化２０】
2020503299.tif 000042
【化２１】
2020503299.tif 000043
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の式（Ｉｇ）もしくは（Ｉｈ）のうちの一つで表され、
【化２２】
2020503299.tif 000044
【化２３】
2020503299.tif 000045
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５は水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが１であり、Ｒ３がメチルである、請求項２０または２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１は水素である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
一つのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、他のＲ４は、ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＨ２）−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
一つのＲ４がＣＦ３であり、他のＲ４が、
ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＨ２）−ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
一つのＲ４がＣＦ３であり、他のＲ４が、
ＣＮ、−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペラジニル、−（ＣＨ２）−ピペラジニル、−（ＣＨ２）−モルホリニル、または
−（ＣＨ２）−ピロリジニルであり、前記ピペラジニル、モルホリノ、またはピロリジニルは、一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
一つのＲ２が（１Ｃ〜Ｃ６）アルキル、または
−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、５員または６員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換される、請求項２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
一つのＲ２はＣＨ３、または
ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、５員または６員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、と、１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換される、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
一つのＲ２が、ＣＨ３または１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されたピラゾリルである、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）のうちの一つを有し、
【化２４】
2020503299.tif 000046
またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５は水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルである、請求項３０または３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４はＣＦ３である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ１が水素であり、およびＲ２が水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、
−（ＣＨ２）２モルホリニル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、メチルで置換されたピペリジニル、４−メチルピペラジンで任意選択的に置換されたフェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、シクロプロピル、メチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはＮ−メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１であり、かつＲ３がメチルであり、Ｒ１はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、またはメチルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈで任意選択的に置換されたピペリジニルである、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ｎが０または１であり、かつＲ３がＦであり、Ｒ１はメチルで任意選択的に置換されるピラゾリルである、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｎが１であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はＮＨ２であり、Ｒ２は水素である、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
４−メチル−３−（（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（１−（１−ホルミルピペリジン−４−ｙｌ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（（１−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−フルオロ−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、および
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドからなる群から選択される、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項４０】
ｃ−Ｋｉｔ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害が、細胞増殖性障害、線維性障害、および代謝障害から選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記細胞増殖性障害が癌である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、中枢神経系の癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉性起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するＳｃｈｗａｎｎ細胞腫瘍からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸癌、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、および胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害が多発性硬化症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害が喘息である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害がアレルギー反応である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４８】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害が炎症性関節炎である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記ｃＫｉｔ媒介性疾患または障害が肥満細胞症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
ｃ−Ｋｉｔを調節する方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項５１】
ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法であって、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、方法。
【請求項５２】
ｃ−Ｋｉｔが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、その必要のある対象に、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／４３４，８３９号に対する優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患または障害の治療に有用なチロシンタンパク質キナーゼＫｉｔ（ｃ−Ｋｉｔ）の阻害剤を対象とする。具体的には、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する化合物および組成物、ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患または障害を治療するための方法、およびこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）イマチニブがＫｉｔを阻害するという発見、および治療としてのその導入は、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の臨床管理を変革した（Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１、１１：８６５〜７８）。それにもかかわらず、ほとんどのイマチニブ治療を受けた患者は、二次的な、薬剤耐性のＫＩＴ変異を持つクローンの増殖により、最終的に再発する（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６、２４：４７６４〜７４）。二次変異は、典型的には、エクソン１３および１４によってコードされるＡＴＰ結合ポケット、ならびにエクソン１７および１８によってコードされる活性化ループ（Ａ−ループ）で出現する。イマチニブ耐性ＧＩＳＴの治療の課題は、患者が異なる腫瘍病変、または同じ病変の異なる領域内でさえも、複数の異なる二次変異を抱えることがあるため、変異の不均一性によって複雑になる（Ｗａｒｄｅｌｍａｎｎ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、１２：１７４３〜９）。
【０００４】
イマチニブ耐性腫瘍を有するＧＩＳＴ患者は、スニチニブで治療され、これは強力にＫＩＴ  ＡＴＰ−ポケット変異体を阻害する（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８；２６：５３５２〜９）。しかしながら、スニチニブはＡループ変異体に対して効果がなく、Ａループ変異体はイマチニブ耐性変異の５０％を占める。このことは、奏功率（ＯＲＲ）が低く（７％）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の中央値が短い理由を説明し得る（６．２ヶ月、Ｄｅｍｅｔｒｉ、Ｇ．Ｄ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ２００６；３６８：１３２９〜３８）。レゴラフェニブは最近第三選択治療として承認されたが、４，５％のＯＲＲおよび４．８ヶ月のＰＦＳ中央値を伴う、中程度の活性のみを示す（Ｄｅｍｅｔｒｉ、Ｇ．Ｄ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ２０１３；３８１：２９５−３０２）。レゴラフェニブのＫｉｔ阻害性特性はまだよく分析されていないが、臨床および初期の前臨床データの両方が、限定的な感受性ＫＩＴ変異体の範囲を示唆している（Ｇｅｏｒｇｅ、Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０：２４０１〜７；Ｓｅｒｒａｎｏ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２０１３；３１（１５＿ｓｕｐｐｌ）：１０５１０）。したがって、特にＡループにおける、ＫＩＴの耐性変異体を克服するために追加的な薬剤が必要とされる。
Ｋｉｔ阻害剤イマチニブ、スニチニブ、およびレゴラフェニブは、効果的なＧＩＳＴ療法であるが、多くの患者はポリクローナル二次Ｋｉｔ変異体の体細胞獲得によるこれらの薬物に対する耐性を発揮する。潜在的なＡＴＰ結合ポケットおよびＡループ二次変異体の完全なセットに対する任意の単一剤の有効性の欠如は、後期段階患者における長期の完全な疾患制御の達成を困難にする。この満たされていない医療ニーズに対処するために、Ａループ内のものを含む、広範囲の一次的、および二次的なＫｉｔ変異体を標的とする化合物が本明細書に提示される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｏｒｌｅｓｓ、Ｃ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１１、１１：８６５〜７８
【非特許文献２】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６、２４：４７６４〜７４
【非特許文献３】Ｗａｒｄｅｌｍａｎｎ  Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、１２：１７４３〜９
【非特許文献４】Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｍ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００８；２６：５３５２〜９
【非特許文献５】Ｄｅｍｅｔｒｉ、Ｇ．Ｄ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ２００６；３６８：１３２９〜３８
【非特許文献６】Ｄｅｍｅｔｒｉ、Ｇ．Ｄ．、ｅｔ  ａｌ．、Ｌａｎｃｅｔ  ２０１３；３８１：２９５−３０２
【非特許文献７】Ｇｅｏｒｇｅ、Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１２、３０：２４０１〜７
【非特許文献８】Ｓｅｒｒａｎｏ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＣＯ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ２０１３；３１（１５＿ｓｕｐｐｌ）：１０５１０
【発明の概要】
【０００６】
本開示は、効果的ｃ−Ｋｉｔ阻害剤としての新規ベンズイミダゾール化合物および薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020503299.tif 000003
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体に関連し、
式中、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−または−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、ここでアリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ４で任意選択的に置換され、
Ｒ１は水素であり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノであり、
Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、一つまたは複数のＲ７で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ９で任意選択的に置換され、
各Ｒ３は、各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＯＨであり、
各Ｒ４は各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、
−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、
−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、各置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および
（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノから独立して選択され、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
各Ｒ６ａおよびＲ６ｂは独立して水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２であり、
各Ｒ８は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、
各Ｒ９は各出現において独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択され、およびここでアルキルは、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択され、
各ｎ、ｐ、およびｑは、独立して０、１または２である、化合物。
【０００８】
本発明の第二の態様は、ｃ−Ｋｉｔ媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔ媒介性疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【００１１】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、癌治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の有効量を投与することを含む。
【００１４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【００１５】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患を予防するための薬剤の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関連する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患の予防における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の使用に関する。
【００１９】
本発明はさらに、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、および代謝障害を含むｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害を治療または予防する方法をさらに提供し、これらの疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に対し、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を投与することを含む。
【００２０】
本発明は、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、および代謝障害などの疾患の治療における治療剤であるｃ−Ｋｉｔ阻害剤を提供する。
【００２１】
本開示は、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、肥満細胞症、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、自己免疫性病因、および代謝障害を含むさまざまな種類の疾患の治療における、ｃ−Ｋｉｔ酵素に対する新規な機構の作用を伴う薬剤を提供する。最終的に本発明は、医学界に、ｃ−Ｋｉｔに関連する疾患および障害の治療のための新規の薬理学的戦略を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、ｃ−Ｋｉｔの活性を阻害することができる化合物および組成物に関する。本発明は、式（Ｉ）化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体の治療有効量を、その必要のある患者に投与することによって、ｃ−Ｋｉｔが役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、ｃ−Ｋｉｔ酵素の活性を阻害することにより、さまざまなｃ−Ｋｉｔ依存性疾患および障害の治療に使用することができる。ｃ−Ｋｉｔの阻害は、癌および転移を含むがこれに限定されない疾患の治療、予防、または改善に対する新規なアプローチを提供する。
【００２３】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020503299.tif 000004
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体が記載され、式中Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは本明細書の上記で説明した通りである。
【００２４】
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載の方法および材料と類似または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、例示的な方法および材料をこれから記述する。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数も含む。本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、他に定義されない限り、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許および出版物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２５】
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数（すなわち、少なくとも一つ）を指すために使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
【００２６】
「および／または」という用語は、本開示では、別段の指示がない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
【００２７】
「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）を結合できる（しかし、必要ではない）ことを意味することが理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。別の方法として、任意選択的に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してもよい。例えば、それは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意選択的に置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性があるが、必ずしもそれ以上の官能基を持つことはないことを意味する。記載された群の任意の置換に使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、
（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。本明細書で使用される場合、「任意選択的に置換される」は、その意味が以下に記載される置換または非置換も指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、特定の基または部分が、一つまたは複数の適切な置換基を持つことを意味し、ここで置換基は一つまたは複数の位置で特定の基または部分に連結し得る。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが結合で、またはアリールで融合して二つ以上の共通原子を共有することによって、アリールの一つの原子に連結することを示し得る。
【００２９】
別途具体的に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式基または二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状の芳香族炭化水素基を指す。二つの芳香環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、単一ポイント（例えば、ビフェニル）、または融合（例えば、ナフチル）で結合されてもよい。アリール基は、任意の結合点で、例えば、１〜５個の置換基などの一つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換されてもよい。例示的置換基には、−水素、−ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は任意選択的に置換できる。さらに、二つの縮合環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環または完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらのアリール基の例示的な環構造には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
別途具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは５〜２４個の環状原子の一価の単環式芳香族ラジカル、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたは複数の環状ヘテロ原子を含む多環式芳香族ラジカルを意味し、残る環状原子はＣである。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載の一つまた複数の置換基と独立して任意選択的に置換されている。例には、フリル、チエニル、プロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダソリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｘａｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロ  ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル（ｂｅｎｚｏｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダ��［２，１−ｂ］［１，３，４］チアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、およびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、二つの縮合環を含む場合、本明細書において定義されるアリール基は、不飽和環または完全飽和環と融合した部分飽和環を有してもよい。これらヘテロアリール基の例示的な環状構造には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、およびジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
【００３１】
ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３２】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびイソヘキシルが含まれる。
【００３３】
「アルコキシ」は、鎖内に末端「Ｏ」を含む１〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素、すなわち、−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられる。
【００３４】
「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖内の少なくとも一つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、コンジュゲートされないか、または別の不飽和基にコンジュゲートされ得る。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。アルケニル基は非置換または置換されうる。本明細書に定義されるアルケニルは、直線または分岐であってもよい。
【００３５】
「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖内の少なくとも一つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。アルキニル基は非置換または置換されうる。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含む単環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。
【００３７】
酸素、窒素、または硫黄から取られた炭素およびヘテロ原子を含む「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」単環式環であって、およびここで環状炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環状構造は、一つまたは複数の置換基で置換されてもよい。置換基は任意選択的に置換できる。ヘテロシクリル環の例には、限定されないが、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル  Ｓ−オキシド、チオモルホリニル  Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、およびホモロトロパニルが挙げられる。
【００３８】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が一つまたは複数の−ＯＨ基で置換されている上記で定義されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−およびＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるように、一つまたは複数のハロゲンを置換するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるように、一つまたは複数のハロゲンを置換するアルコキシ基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「アミン」という用語は、一級（Ｒ−ＮＨ２、Ｒ≠Ｈ）、二級（Ｒ２−ＮＨ、Ｒ２≠Ｈ）、および三級（Ｒ３−Ｎ、Ｒ≠Ｈ）  アミン類を指す。置換アミンは、水素原子の少なくとも一つが置換基によって置換されているアミンを意味することを意図する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、少なくとも一つの窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、−Ｎ（アルキル）２  またはジアルキルアミノ、アミド−、カルバミド−、尿素、およびスルファミド置換基が、「アミノ」という用語に含まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、ヒドロゲンのうちの一つが上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基またはＮＨ２基、すなわち、−ＮＨ（アルキル）を指す。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ（すなわち、−ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、などが挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、ヒドロゲンの両方が上記で定義されるアルキル基と置換されているアミノ基またはＮＨ２基、すなわち、−Ｎ（アルキル）２を指す。アミノ基上のアルキル基は、同一または異なるアルキル基とすることができる。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、ジメチルアミノ（すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが挙げられる。
【００４５】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」基を指す。
【００４６】
「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物活性を妨げない場合がある。適切な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨが含まれるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には水和物と呼ばれる。水和物には、化学量論量の水を含む組成物、ならびに可変量の水を含む組成物が含まれる。
【００４７】
「異性体」という用語は、同じ組成物および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構造（幾何異性体）、または偏光（立体異性体）の平面を回転させる能力であってもよい。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、一つまたは複数の不斉炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして出現してもよい。
【００４８】
本開示は、開示された化合物の有効量および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も含む。代表的に、「薬学的に許容可能な塩」には、例えば酢酸塩、アムソネート（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゾネート、重炭酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩（ｆｕｍｅｒａｔｅ）、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコールリラルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロりん酸塩、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｏａｔｅ）、ヨウ化物、イソチオネート（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート、オレイン酸、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート，エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩などの例えば水溶性および非水溶性塩が含まれる。
【００４９】
「患者」または「対象」は哺乳類であり、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、またはサル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。
【００５０】
化合物に関連して使用される場合、「有効量」は、本明細書に記載される対象の疾患の治療または予防に有効な量である。
【００５１】
「担体」という用語は、本開示で使用される場合、担体、賦形剤、および希釈剤を包含し、一つの器官または体の一部分から、別の器官または対象の体の一部に、医薬剤を運搬または輸送することに関する、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「治療している」または「治療する」とは、疾患、状態、もしくは障害を、逆転させ、阻害し、または闘う目的のための患者の管理および介護を説明し、疾患、状態、もしくは障害を逆転するため、または疾患、状態、もしくは障害を除去するため、または疾患、状態、もしくは障害のプロセスを阻害するために、本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体または溶媒和物）の投与を含む。
【００５３】
本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、または溶媒和物）は、このような疾患、状態、もしくは障害、またはこのような疾患、状態、もしくは障害の一つまたは複数の症状を予防するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「予防している」または「予防する」は、疾患、状態、または障害の症状または合併症の発症を減少または除去することを記述する。
【００５４】
「障害」という用語は、本開示で使用され、別段の指示がない限り、疾患、状態、または疾病を意味し、互換的に使用される。
【００５５】
本開示で使用される「投与する」、「投与している」、または「投与」という用語は、開示された化合物または組成物の開示された化合物または薬学的に許容可能な塩を対象に直接投与すること、または対象の体内で活性化合物の同等量を形成し得る、化合物または組成物の化合物または薬学的に許容可能な塩のプロドラッグ誘導体またはアナログを対象に投与することのいずれかを指す。
【００５６】
本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解により）によって、インビボで、開示された化合物に変換できる化合物を意味する。
【００５７】
本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することができる、化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関し、ｃ−Ｋｉｔ酵素の調節に関連する疾患および障害の治療に有用である。本発明はさらに、ｃ−Ｋｉｔの阻害に有用な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
【００５８】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）の構造：
【化３】
2020503299.tif 000005
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）の構造：
【化４】
2020503299.tif 000006
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）の構造：
【化５】
2020503299.tif 000007
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）の構造：
【化６】
2020503299.tif 000008
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）の構造：
【化７】
2020503299.tif 000009
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）の構造：
【化８】
2020503299.tif 000010
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）の構造：
【化９】
2020503299.tif 000011
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｈ）の構造：
【化１０】
2020503299.tif 000012
およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、および互変異性体を有する。
【００６６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ＡはＣ６〜１０アリールである。別の実施形態では、Ａは５員または６員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ａは６員のアリールである。別の実施形態では、Ａは６員のヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。さらなる実施形態では、Ａはピリジニルである。
【００６７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００６８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００６９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ２）ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ２）ジアルキルアミノである。別の実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００７０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、１〜４個のＲ７で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜４個のＲ９で任意選択的に置換される。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、一つまたは複数のＲ７で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ９で任意選択的に置換される。別の実施形態では、Ｒ２は水素、または一つまたは複数のＲ７で任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は水素、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ（Ｒ６ａ）２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ９で任意選択的に置換される。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、一つまたは複数のＲ７で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、一つまたは複数のＲ９で任意選択的に置換される。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクロアルキルであって、ここでヘテロシクロアルキルは、４〜７員の環およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールは、５員または６員の環、およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでアルキルは、１〜４個のＲ７で任意選択的に置換され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールは、１〜４個のＲ９で任意選択的に置換される。
【００７３】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立してハロゲン、またはＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロゲン、またはＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、またはＯＨである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、またはハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ３は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルまたはハロゲンである。
【００７４】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、一つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立し選択される。
【００７５】
別の実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される。
【００７６】
別の実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２，−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される。
【００７７】
別の実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ＮＨ２，−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルが、４〜７員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールを含み、ここでヘテロアリールが、５員または６員の環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、ここでヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノからそれぞれ独立して選択される。
【００７８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００７９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ａは水素、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ａは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ａは、水素である。
【００８０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂは水素、または（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６ｂは、水素である。
【００８１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。別の実施形態では、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ジアルキルアミノ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。
【００８２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、水素、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ８は、メチル、またはエチルである。別の実施形態では、Ｒ８は水素である。別の実施形態では、Ｒ８は、水素、メチル、またはエチルである。
【００８３】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここでアルキルは、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノから選択される。
【００８４】
別の実施形態では、各Ｒ９は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここでアルキルは、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキアミノから選択される。別の実施形態では、各Ｒ９は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここでアルキルは、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキアミノから選択される。
【００８５】
別の実施形態では、各Ｒ９は、各出現において独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環であり、ここでヘテロシクロアルキルが、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここでアルキルは、１〜４個の置換基で任意選択的に置換され、置換基は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＯＨ、または（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノから選択される。
【００８６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは０、１または２である。別の実施形態では、ｎは０または１である。別の実施形態では、ｎは１または２である。さらに別の実施形態では、ｎは０である。さらに別の実施形態では、ｎは１である。別の実施形態では、ｎは２である。
【００８７】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｐは０、１、または２である。別の実施形態では、ｐは０または１である。別の実施形態では、ｐは１または２である。さらに別の実施形態では、ｐは０である。別の実施形態では、ｐは１である。別の実施形態では、ｐは２である。
【００８８】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｑは０、１、または２である。別の実施形態では、ｑは０または１である。別の実施形態では、ｑは１または２である。さらに別の実施形態では、ｑは０である。別の実施形態では、ｑは１である。別の実施形態では、ｑは２である。
【００８９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である。
【００９０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−である。
【００９１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンである。
【００９２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルまたはＦである。
【００９３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００９４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【００９５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
【００９６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換された６員のヘテロアリールである。
【００９７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは一つまたは二つのＲ４で任意選択的に置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【００９８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは一つのＲ４で置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【００９９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは二つのＲ４で置換されたフェニルまたはピリジニルである。
【０１００】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１０１】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは０である。
【０１０２】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは１である。
【０１０３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは一つのＲ４で置換されたフェニルまたはピリジニルであり、Ｒ４はＣＦ３またはシクロプロピルである。
【０１０４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ａは二つのＲ４で置換されたフェニルまたはピリジニルであり、少なくとも一つのＲ４はＣＦ３である。
【０１０５】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はメチルである。
【０１０６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は水素である。
【０１０７】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、他のＲ４は、ＣＮ、−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＨ２）−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の環を含み、ここでヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される。
【０１０８】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ４は、ＣＦ３であり、他のＲ４は、ＣＮ、
−（ＣＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミノ、−ヘテロシクロアルキル、または−（ＣＨ２）−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員の環を含み、ここでヘテロシクロアルキルは一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される。
【０１０９】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ４は、ＣＦ３であり、他のＲ４  は、ＣＮ、−（ＣＨ２）−Ｎ（ＣＨ３）２、ピペラジニル、−（ＣＨ２）−ピペラジニル、−（ＣＨ２）−モルホリニル、または−（ＣＨ２）−ピロリジニルであり、ここでピペラジニル、モルホリノ、またはピロリジニルは、一つまたは複数の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで任意選択的に置換される。
【０１１０】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または−（Ｃ（Ｒ６ｂ）２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の環を含み、１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）  アルキルで置換される。
【０１１１】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ２は、ＣＨ３またはヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員または６員の環を含み、１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換される。
【０１１２】
上記の式のいくつかの実施形態では、一つのＲ２は、ＣＨ３、または１〜２個の（Ｃ１〜Ｃ６）  アルキルで置換されたピラゾリルである。
【０１１３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルである。
【０１１４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＦ３である。
【０１１５】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１は水素であり、およびＲ２は水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）２モルホリニル、
−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、メチルで置換されたピペリジニル、４−メチルピペラジンで任意選択的に置換されたフェニル、−ＣＨ２−ピリジニル、シクロプロピル、メチルで置換されたトリアゾリル、またはメチルもしくはＮ−メチルピペリジニルで置換されたイミダゾリルである。
【０１１６】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はメチルで任意選択的に置換されたピラゾリル、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリニル、またはメチルもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｈで任意選択的に置換されたピペリジニルである。
【０１１７】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは０または１であり、Ｒ３はＦであり、Ｒ１はメチルで任意選択的に置換されたピラゾリルである。
【０１１８】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは１であり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ１はＮＨ２であり、およびＲ２は水素である。
【０１１９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、およびＲ１は水素である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、およびｎは１である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３  は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、ｎは１であり、およびＲ５は水素である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、およびｎは０である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、およびＲ５は水素である。
【０１２０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、およびＲ１は水素である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）  アルキルまたはハロゲンであり、およびｎは１である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、ｎは１であり、およびＲ５は水素である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、およびｎは０である。別の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、およびＲ５は水素である。
【０１２１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、およびＲ１は水素である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素である。Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、およびｎは１である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素である。Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、ｎは１であり、およびＲ５は水素である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、およびｎは０である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、およびＲ５は水素である。
【０１２２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、およびＲ１は水素である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、およびＲ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンである。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンであり、およびｎは１である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、またはハロゲンであり、ｎは１であり、およびＲ５は水素である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、およびｎは０である。別の実施形態では、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは１〜４個のＲ４で任意選択的に置換された５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１は水素であり、ｎは０であり、およびＲ５は水素である。
【０１２３】
本発明の非限定的な例示的化合物には、以下が含まれる：
４−メチル−３−（（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１）、
３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２）、
３−（（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３）、
３−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−４）、
４−メチル−３−（（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−５）、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−６）、
３−（（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−７）、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−８）、
３−（（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１０）、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１１）、
４−メチル−３−（（１−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１２）、
３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１３）、
４−メチル−３−（（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１４）、
４−メチル−３−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１５）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１７）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−１８）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１９）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２０）、
４−メチル−３−（（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２１）、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２２）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２３）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２４）、
３−（（１−（１−（１−ホルミルピペリジン−４−ｙｌ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２５）、
４−メチル−３−（（１−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２６）、
４−メチル−３−（（１−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−２７）、
Ｎ−（３−シクロプロピルフェニル）−４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ−２８）、
４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−２９）、
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｉ−３０）、
３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３１）、
３−（（１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３２）、
４−メチル−３−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３３）、
４−メチル−３−（（１−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３４）、
３−（（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−３５）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−３６）、
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）ベンズアミド（Ｉ−３７）、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−３８）、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−３９）、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４０）、
Ｎ−（３−（（１−（１（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４１）、
Ｎ−（３−（（１−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４２）、
Ｎ−（３−（（１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４３）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４４）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４５）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４６）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４７）、
Ｎ−（４−メチル−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（モルホリノメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｉ−４８）、
Ｎ−（３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−４９）、
３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−５０）、
４−フルオロ−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド）（Ｉ−５１）、および
Ｎ−（４−フルオロ−３−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ−５２）。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーであってもよい。
【０１２５】
当然のことながら、すべての異性体形態は、それらの混合物を含む本発明の中に含まれる。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ構成にあってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス構成またはトランス構成を有してもよい。また、すべての互変異性形態が含まれることが意図されている。
【０１２６】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）に存在してもよい。このような互変異性形態はすべて、本発明の一部として本明細書で企図されている。
【０１２７】
本発明の化合物は、非対称またはキラルの中心を含んでもよく、したがって異なる立体異性形態に存在してもよい。本発明の化合物のすべての立体異性形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方だけでなく、混合物も本発明の範囲内に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般的構造に適合するすべてのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミまたはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ形態、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態のために収集されたデータを反映し得る。
【０１２８】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶など、当業者によく知られている方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個別のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物と反応して、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することにより分離することができ（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー試薬塩化物などのキラル補助）、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、、加水分解）。また、本発明の化合物の一部はアトロプ異性体であってもよく（例えば、、置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１２９】
本発明の化合物は異なる互変異性形態で存在してもよく、かかるすべての形態が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１３０】
エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しなくても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態、およびジアステレオマー形態を含む、さまざまな置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内と考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シスおよびトランス形態の両方、ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミンーエナミン形態も、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないか、または例えば、ラセミ体として、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により定義されるＳまたはＲ構成を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。別段の指示がない限り、本明細書の式の化合物の参照は、その塩への参照を含むと理解される。
【０１３２】
本発明は、ｃ−Ｋｉｔの調節因子である化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物はｃ−Ｋｉｔの阻害剤である。
【０１３３】
本発明は、本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、および本明細書に記載される一つ以上の化合物を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、立体異性体、または互変異性体を対象とする。
【０１３４】
化合物を合成する方法
本発明の化合物は、標準化学的なものを含むさまざまな方法によって作製され得る。以下に示すスキームに適切な合成経路を示す。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に記載される有機合成の当技術分野で公知の方法によって調製されてもよい。下記のスキームでは、感受性基または反応性基の保護基は、一般的原理または化学にしたがって必要に応じて使用されることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）にしたがって操作される。これらの基は、当業者にとって容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス、ならびにそれらの実施の反応条件および順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するものとする。
【０１３６】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体（合成に指定されていない限り）を両方含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によってまたは最終産物または任意の好都合な中間体の分解によって得ることができる。最終産物、中間体、または開始材料の分解は、当該技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受けることがある。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）による”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”を参照のこと。
【０１３７】
本明細書に記載の化合物は、市販の開始材料から作製されてもよく、または公知の有機、無機、および／または酵素法を使用して合成されてもよい。
【０１３８】
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者によく知られている多数の方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、合成有機化学技術分野で知られている合成方法、または当業者によって理解されるようなそのバリエーションと共に、下記の方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるがこれらに限定されない。開始材料は、市販されているか、または報告された文献においてもしくは説明されたような公知の手順によって作製される。本発明の化合物は、中間体２ａ〜２ｊおよび３ａ〜２ｃの組立を含む一般スキーム１および２に概説した工程にしたがって合成することができる。開始材料は、市販されているか、または報告された文献においてもしくは説明されたような公知の手順によって作製される。
一般スキーム１
【化１１】
2020503299.tif 000013
式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ５およびｎは、式（Ｉ）にあるように定義される。
【０１３９】
式（Ｉ）の標的化合物を調製する一般的な方法であって、
Ｌは、中間体２ａ−２ｊを用いることによる−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−であり、一般スキーム１に上記に概説する。塩基（すなわち、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）または炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３））の存在下および溶媒（すなわち、アセトニトリル（ＡＣＮ））中で高温でアミン２ｂを２ａに求核付加すると、中間体２ｃが得られる。金属（すなわち、亜鉛）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、および溶媒（すなわち、アセトン／水）の存在下で、場合により高温で中間体２ｃを還元すると、中間体２ｄが得られる。場合により高温で、溶媒（すなわち、イソプロパノール）中で、２ｅ２で中間体２ｄを環化すると、中間体２ｆが得られる。あるいは、中間体２ｆは、高温で金属（すなわち、鉄）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、および溶媒（すなわち、イソプロパノール）を用いて中間体２ｃおよび２ｅ１から一工程で得ることができる。中間体２ｉは、中間体２ｇを場合により溶媒の存在下で塩化チオニルで処理して酸塩化物を形成し、続いて場合により溶媒（すなわち、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２））中で塩基（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ））および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して形成された酸塩化物でアミン２ｈをアシル化することにより得らる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ヨウ化銅、塩基（すなわち、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ））の存在下、任意に溶媒（すなわち、ＡＣＮ）中で、任意に高温でのアルキン２ｊとブロミド２ｆとの結合は、式（Ｉ）の所望の化合物を提供し、式中、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である。
一般スキーム２
【化１２】
2020503299.tif 000014
式中、Ａ、Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ５およびｎは、式（Ｉ）にあるように定義される。
【０１４０】
式（Ｉ）の標的化合物を調製する一般的な方法であって、
Ｌは、中間体２ｅおよび３ａ〜３ｄを用いることによる−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−であり、一般スキーム２に上記に概説する。中間体３ｃは、中間体３ｂを場合により溶媒の存在下で塩化チオニルで処理して酸塩化物を形成し、続いて場合により溶媒（すなわち、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２））中で塩基（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ））および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して形成された酸塩化物でアミン３ａをアシル化することにより得らる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ヨウ化銅、塩基（すなわち、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ））の存在下、任意に溶媒（すなわち、ＡＣＮ）中で、任意に高温でのアルキン３ｄとブロミド２ｆとの結合は、式（Ｉ）の所望の化合物を提供し、式中、Ｌは−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマー立体異性体として存在することができる。式（Ｉ）のエナンチオマー的に純粋な化合物は、エナンチオマー的に純粋なキラルビルディングブロックを使用して調製できる。別の方法として、最終化合物のラセミ混合物または高度中間体のラセミ混合物は、本明細書の以下に記載されるようにキラル精製に供して、望ましいエナンチオマー的に純粋な中間体または最終化合物を送達することができる。高度な中間体がその個々ののエナンチオマーに精製される場合、個々ののエナンチオマーは別個に実施され、式（Ｉ）の最終的な最終的なエナンチオマー的に純粋な化合物を送達できる。
【０１４２】
上記の説明および式では、さまざまな塩基Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７〜Ｒ９、Ｌ、Ａ、ｎ、ｐ、およびｑ、および他の変数は、別段の指示がない限り、上記のように定義されることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキーム１および２の化合物は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物の一般的合成方法論を説明するために選択されたラジカルを用いた単に代表的なものにすぎない。
【０１４３】
開示された化合物を使用する方法
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４４】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４５】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔ媒介性疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４６】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔ媒介性疾患または障害を予防する方法に関する。方法は、ｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の組成物および化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４７】
本発明の別の態様では、ｃ−Ｋｉｔを阻害する方法を対象とする。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１４８】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔの阻害と関連する患者における疾患または障害を治療する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。一実施形態では、疾患または障害は、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、肥満細胞症、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、および代謝障害からなる群から選択される。
【０１４９】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔの阻害と関連する患者における疾患または障害を予防する方法に関し、方法はそれを必要とする患者に対し、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１５０】
本発明はｃ−Ｋｉｔによって媒介される疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される薬剤の調製のためのｃ−Ｋｉｔの阻害剤の使用にも関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１５１】
別の態様では、本発明は、ｃ−Ｋｉｔによって媒介される疾患または障害を治療、予防、阻害、または除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで薬剤は式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１５２】
本発明の別の態様は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患または障害を治療するための薬剤の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１５３】
別の態様では、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患または障害の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５４】
別の態様では、本発明は、ｃ−Ｋｉｔを阻害することに関連する疾患または障害の予防における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１５５】
上記の方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、癌、転移、炎症および自己免疫性病因からなる群から選択される。
【０１５６】
上記の方法のいくつかの実施形態では、疾患または障害は、細胞増殖性障害、線維性障害、および代謝障害からなる群から選択される。
【０１５７】
上記の方法の一実施形態では、疾患または障害は多発性硬化症である。
【０１５８】
上記の方法の一実施形態では、疾患または障害は喘息である。上記の方法の別の実施形態では、疾患または障害は肥満細胞症である。
【０１５９】
上記の方法の一実施形態では、疾患または障害はアレルギー反応である。
【０１６０】
上記の方法の一実施形態では、疾患または障害は炎症性関節炎である。
【０１６１】
本発明の別の態様は、癌治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、癌は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、グリア芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌、膣癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、癌は、白血病、肥満細胞腫、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、中枢神経系の癌、女性生殖管の癌、神経外胚葉性起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するＳｃｈｗａｎｎ細胞腫瘍から選択される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、癌は、小細胞肺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、胸腺癌、類腱腫、神経芽細胞腫、悪性黒色腫、結腸直腸癌、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、および胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
【０１６５】
本発明の別の態様は、細胞周期阻止、腫瘍細胞におけるアポトーシス、および／または強化された腫瘍特異的Ｔ細胞免疫性を誘導する方法に関する。方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物の有効量と接触させることを含む。
【０１６６】
一実施形態では、本発明は、癌および転移と関連付けられた疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される薬剤の調製のためのｃ−Ｋｉｔの阻害剤の使用に関する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物を含む医薬組成物および薬学的に許容可能な担体の投与は、細胞周期または細胞生存率の変化を誘導する。
【０１６８】
本発明の別の態様は、炎症を治療する方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１６９】
本発明の別の態様は、自己免疫性病因の治療方法に関する。方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【０１７０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０１７１】
一実施形態では、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、および代謝障害を含むｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１７２】
一実施形態では、癌および転移を含むｃ−Ｋｉｔの調節に関連する疾患または障害を治療する方法を提供し、この疾患または障害のうちの少なくとも一つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【０１７３】
ｃ−Ｋｉｔを阻害する本発明の化合物または組成物の一つの治療用途は、癌および細胞増殖性障害、多発性硬化症、喘息、炎症性障害、アレルギー反応、線維性障害、および代謝障害に罹患する患者または対象に治療を提供することである。
【０１７４】
ｃ−Ｋｉｔを阻害する本発明の化合物または組成物の別の治療用途は、癌および転移に罹患している患者または対象に対する治療を提供することである。
【０１７５】
本発明の開示された化合物は、障害を治療または予防するために、および／または対象においてその発生を予防するために、有効量で投与することができる。
【０１７６】
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、鼻腔、非経口、経皮、皮下、膣腔、頬部、直腸または局所投与方法などの全身投与または局所投与が含まれる。
【０１７７】
投与の意図された方法に応じて、開示された組成物は、時には単位用量でおよび従来の薬務と一致して、例えば、注射剤、錠剤、坐薬剤、ピル剤、タイムリリースカプセル、エリキシル剤、チンキ、エマルション、シロップ、散剤、液剤、懸濁剤などの固形剤形、半固形剤形または液体剤形であってもよい。同様に、それらは静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態で投与することもでき、すべての使用する形態は医薬品当業者によく知られている。
【０１７８】
例示的な医薬組成物は、ａ）例えば、精製水、水素化または部分水素化植物油、またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡまたはＤＨＡなどのフィッシュオイル、またはそのエステルまたはトリグリセリドまたはその混合物、オメガ−３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシンなどのトリグリセリド油などの希釈剤；ｂ）例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコールなどの潤滑剤、錠剤用も；ｃ）所望であれば、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤、ｄ）例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物などの崩壊剤；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、および甘味剤、ｆ）例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ、または他の許容可能な乳化剤または分散剤；および／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収性を強化する薬剤などの本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１７９】
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示された化合物は、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒に溶解されるか、またはそれと混合され、それによって注射可能な等張液または懸濁液が形成される。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶化することができる。
【０１８０】
開示された化合物はまた、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製されうる坐薬としても製剤化され得る。
【０１８１】
開示された化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する、さまざまなリン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態では、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムは、薬剤の水溶液を用いて水和され、油層被包薬剤を形成し、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【０１８２】
開示された化合物は、開示された化合物が結合される個別の担体としてモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合することができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられる。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリエピシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生物分解性ポリマーのクラスに結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートなどのポリマーに共有結合されていない。
【０１８３】
非経口注射投与は、一般的に皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入に使用される。注射は、液体溶液または懸濁液または注射前に液体中で溶解するのに適した固体形態のいずれかの従来形態で調製することができる。
【０１８４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容可能な担体はさらに、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を含み得る。
【０１８５】
組成物はそれぞれ、従来的混合方法、顆粒化方法またはコーティング方法にしたがって調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積によって本開示の化合物の約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％を含有することができる。
【０１８６】
開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および病状を含むさまざまな因子、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎臓または肝機能、および使用される特定の開示された化合物に従い選択される。当技術分野の医師または獣医師であれば、状態の進行を予防、対抗、または阻止するために必要な薬剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０１８７】
開示された化合物の効果的な投与量は、示された効果のために使用される時、状態を治療するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、または５０００ｍｇ、または用量リストにある量から別の量までの範囲で、開示された化合物を含有することができる。一実施形態では、組成物は刻み目をつけることができる錠剤の形態である。
【実施例】
【０１８８】
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに説明されるが、それらは本開示の範囲または精神を本明細書に記載の特定の手順に限定すると解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されており、それによって本開示の範囲に対する限定が意図されていないことを理解されたい。当業者には自明のことであろうが、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、さまざまな他の実施形態、変更、およびそれらの等価物に頼ることができることをさらに理解されたい。
【０１８９】
分析方法、材料、および計器
特に記載がない限り、試薬および溶媒は商業的供給者から受け取ったまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ブルーカーの分光計４００ＭＨｚで得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数ＪはＨｅｒｔｚで報告されている。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱシングルクワッド質量分析計（イオントラップエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して質量スペクトルを収集した。純度および低分解能質量スペクトルデータを、Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏ  ダイオードアレイ検出器、Ａｃｑｕｉｔｙ  蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ｉ−ｃｌａｓｓ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システムを使用して測定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアおよびＵＶ波長２２０ｎｍ、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）およびエレクトロスプレー陽イオン（ＥＳＩ）によって特徴付けられる純度を用いてデータを取得した。（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ；流量０．６ｍＬ／分；溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭ  ギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）、溶剤Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）；勾配：０〜２分まで５〜１００％のＢ、２．２分まで１００％のＢを保持し、２．２１分で５％のＢにする。
【０１９０】
以下の実施例および本明細書のその他の場所で使用される略語は以下のとおりである。
ＡＣＮ  アセトニトリル
ｂｒ  広い
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＩ  電子イオン化
ＥＳＩ  エレクロトスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＧＣＭＳ  ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ  多重線
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ  百万分率
ＰＳＩ  ポンド／平方インチ
ｓ  一重線
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ｖ  体積
ｗｔ  重量
式（Ｉ）の化合物合成のための一般的な方法Ａ
【化１３】
2020503299.tif 000015
実施例１：２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（中間体１−５）
【化１４】
2020503299.tif 000016
【０１９１】
工程１  ２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１−３）
４３ｍＬのＭｅＣＮ中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン溶液（１−１、１．１０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）に、２−アミノ−Ｎ−メチルアセトアミド（１−２、５００ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１６時間攪拌した。結果として得られた沈殿物をブーフナー漏斗に収集し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で、次いでＥＴ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすぎ、化合物２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド２−３を明るいオレンジ色の綿毛状の粉末として得た。
【０１９２】
工程２  ２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１−４）
２−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１〜３、９３２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および亜鉛（０）（１．６８ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン中でおよそ１分間攪拌した後、水中のＮＨ４Ｃｌ（２．５７ｇ、４８．４５ｍｍｏｌ）の予め混合された溶液を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌して、無色の溶液を得た後、真空中で濃縮した。粗残留物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、そして真空中で濃縮し、化合物２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド１〜４を得た。
【０１９３】
工程３  ２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１−５）
２−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１〜４、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびオルソギ酸メチルエステル（１２ｍＬ）を混合し、アルゴン雰囲気下で２４時間、８０℃で攪拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、褐色の固形物を得た。固形物を、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、化合物２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド１〜５を褐色の粉末として得た。
実施例２：５−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体２−２）
【化１５】
2020503299.tif 000017
【０１９４】
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２−１、６．８５ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）を、鉄（Ｆｅ）（１２．９ｇ、２３１．１４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２．９ｇ、２３１．１４ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのギ酸（ＨＣＯＯＨ）および２０ｍＬのイソプロパノールと混合した。混合物を９０ｏＣで１６時間攪拌した。固形物をセライトを通して濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。粗残留物を０〜１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して５．１ｇの５−ブロモ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール２−２を灰色の固形物として得た。
実施例３：４−メチル−３−（（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１）
【化１６】
2020503299.tif 000018
工程１  ４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（３−２）
【０１９５】
シュレンクフラスコ中で、３−ヨード−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３−１、５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ））およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と混合した。フラスコを排気することにより不活性雰囲気下に置き、シュレンクフラスコをＮ２で充填した。次いで、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および２５ｍＬのＭｅｃＮを加えた。その後、得られた混合物を８５ｏＣで３時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、０〜１０％のＥｔｏＡｃ／ヘプタンを用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して４．４７ｇの４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド３−２を褐色の固形物として得た。
工程２  ４−メチル−３−（（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）エチニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（Ｉ−１）
【０１９６】
４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアミド（３−２１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中の２ｍＬのＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．４２ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に加え、得られた褐色溶液を室温で１０分間攪拌した。反応混合物を窒素流を用いて濃縮して、油を得た。２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１〜５、７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ）３）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、１ｍＬのｉＰｒ２ＮＨ、および４ｍＬのＤＭＦを次いでバイアルに加え、混合物を１分間攪拌した。Ｃｕｉ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴンでパージして、マイクロ波オーブンで４５分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し（０％〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔｏＡｃで溶出）、表題化合物を褐色の粉末として得た（Ｉ−１）。収率７１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．３０（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９７】
表１における以下の化合物を、実施例３に類似した様式で調製した。臭化物中間体４ｃを商業的源から購入したか、または実施例１または２に記載されるように合成した。中間体４ｄまたはその逆アミド類似体を、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、５２、４７４３およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０年、５３、４７０１に記載されるような標準アミド形成方法により作製した。化合物Ｉ−２６の場合、使用される開始アニリンは、本明細書の以下に示す、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートＡであった。化合物Ｉ−３５および化合物Ｉ−４３の場合、使用した開始アニリンは、本明細書の以下に示す、１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンＢであった。
表１：
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【化１７】
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【０１９８】
生化学的アッセイ
実施例２：ｃ−Ｋｉｔアッセイ
Ｂａ／Ｆ３  ＫＩＴ変異操作細胞株の生成
ＫＩＴｃＤＮＡをＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって合成し、ｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏ  ベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にクローニングした。ＫＩＴ変異遺伝子を含むｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ−ｐｕｒｏベクターを、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ  ＯＲＦ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてＨＥＫ２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクトすることによって、ウイルス粒子を作製した。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有上清を採取し、１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下で、親Ｂａ／Ｆ３細胞（ＤＳＭＺ）と共に、さらに４８〜７２時間インキュベートした。次いで、形質導入されたＢａ／Ｆ３細胞を、ＩＬ−３回収およびピューロマイシン（０．５〜１μｇ／ｍＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により選択した。
【０１９９】
生存率アッセイ
細胞株（すなわち、ＥＸ１１ＤＥＬ、ＥＸ１１ＤＥＬ／Ｄ８１６Ｈ、ＥＸ１１ＤＥＬ／Ｔ６７０Ｉ、およびＥＸ１１ＤＥＬ／Ｖ６５４Ａ）は、線形成長を引き起こす密度で、１０％のＦＢＳを補充したＲＰＭＩ  １６４０を用いて３８４ウェルプレートにプレーティングし、３７°Ｃで５％（ｖ／ｖ）のＣＯ２中でインキュベートした。細胞を、４倍希釈（１０μＭ〜０．６１ｎＭ）にわたる八つの濃度の化合物で処理し、７２時間後にＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して生存率を評価した。データを、ビヒクルで処理した細胞に対する生存率としてプロットした。用量反応曲線が生成され、ＩＣ５０値を計算するために使用された。
【０２００】
表２：ｃ−Ｋｉｔアッセイにおける本発明の化合物のｃ−Ｋｉｔ活性。＋＋＋＋は、約１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、＋＋＋は、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭのＩＣ５０を示し、＋＋は、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭのＩＣ５０を示し、＋は、約１００ｎＭ超、および約１０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
表２：ｃＫｉｔアッセイ。
【表２−１】
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【表２−２】
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【０２０１】
等価物
当業者は、日常的な実験手法を越えない手法を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する数多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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