(57)【要約】  式（０）で示される化合物、並びにこれらの立体異性体及び薬学的に許容し得る塩、並びに、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ４）阻害剤として使用する方法が明細書中に記載される。
2020524663.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式０:
【化１】
2020524663.tif 000072
で示される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩：
（Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲｘＲｙ、又は場合によりＲｚで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−３〜１１員の複素環式基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は−（Ｃ０−３アルキル）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２であり、
任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＯＲｆ；Ｃ１−３ハロアルコキシ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−Ｓ−Ｃ１−３アルキル；又は場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ若しくは３〜８員の複素環式基で置換されているＣ１−３アルキル、で置換されており、
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｍで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化２】
2020524663.tif 000073
で示される、場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｆであるか、又はＲｃ及びＲｄは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｅは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｆは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；
Ｒｇ及びＲｈは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
各Ｒｍは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｖ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒｒ、及びＲＳは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖであるか、又はＲｒ及びＲｓは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｖ、−ＮＲｔＲｕ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｖは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｗ、又は−ＮＲｔＲｕで置換されており；そして、
Ｒｗは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｘ及びＲｙは、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、一緒になって、場合によりＲｚで置換されている６員複素環式基を形成し；
各Ｒｚは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ１が、−ＮＲｘＲｙである、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒｘ及びＲｙが、一緒になって、場合によりＲｚで置換されている６員複素環式基を形成する、請求項２記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒｘ及びＲｙが、一緒になって、場合によりＲｚで置換されているモルホリノ基を形成する、請求項２記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、場合によりＲｚで置換されている６員ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、場合によりＲｚで置換されているピリジルである、請求項１記載の化合物、又は塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化３】
2020524663.tif 000074
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化４】
2020524663.tif 000075
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化５】
2020524663.tif 000076
である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
環Ａが、
【化６】
2020524663.tif 000077
2020524663.tif 000078
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
環Ａが、
【化７】
2020524663.tif 000079
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒｍが、クロロ、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ＣＮ、メトキシ、ＯＨ、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、モルホリノ、２０メチルモルホリノ、及び１Ｈ−ピロール−３−イルオキシからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
【化８】
2020524663.tif 000080
2020524663.tif 000081
2020524663.tif 000082
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、処置又は重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
患者におけるガンを処置するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者における子宮内膜症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
治療における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２３】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
ループス又はアトピー性皮膚炎の処置における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２５】
ガンを処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
ガンの処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
子宮内膜症の処置における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２８】
子宮内膜症を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２９】
子宮内膜症の処置において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
患者における疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含み、該疾患又は病態が、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているピロリン酸カルシウム沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中）、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、方法。
【請求項３１】
エクスビボで細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を該細胞と接触させることを含む、方法。
【請求項３２】
治療を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
ＩＲＡＫ４を阻害するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３４】
ＩＲＡＫ４を阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項３５】
ＩＲＡＫ４の阻害において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月２１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８９３５９号に対する優先権の利益を主張し、これは、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の阻害に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）等のＴＩＲ−ドメイン（Ｔｏｌｌ−インターロイキン１受容体ドメイン）含有細胞表面受容体、並びにＩＬ−１及びＩＬ−１８の受容体は、自然免疫において重要な役割を果たしており、そして、自己免疫の発生機序に関与している。ＴＬＲは、例えば、病原性又は内因性のリガンドを認識し、そして、樹状細胞の成熟及びＴ細胞への抗原提示についての必須シグナルを提供する。同様に、これら受容体からのシグナル伝達を媒介するタンパク質が、自己免疫障害の発病機序において重要な役割を果たしていることも示されている。例えば、ＴＩＲドメインと直接相互作用するアダプタータンパク質であるＭｙＤ８８が欠損しているマウスは、細菌、真菌及び寄生虫の感染症に罹患しやすい。更に、ＭｙＤ８８欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗性である。
【０００４】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーは、４つのファミリーメンバー、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫ−Ｍとも呼ばれる）、及びＩＲＡＫ４で構成される。これらタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメイン及び中央に位置するキナーゼドメインを特徴とする。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４はキナーゼ活性を有するが、ＩＲＡＫ２及びＩＲＡＫ３は触媒的に不活性である。これらの上流の同種受容体を活性化すると、ＩＲＡＫ４がＩＲＡＫ１をリン酸化すると考えられ、その結果、ＩＲＡＫ１が活性化及び自己リン酸化し、次いで、下流の基質をリン酸化する。ＩＲＡＫ１の過剰リン酸化は、その受容体複合体からの解離並びにその結果生じるユビキチン化及びプロテアソーム分解を導く。Ｐｅｌｌｉｎｏ−２等の下流の基質のリン酸化により、最終的に、ｐ３８及びｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）等のＭＡＰＫ、並びにＮＦ−ｋＢが活性化され、続いて、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が生成される。
【０００５】
自然免疫及び自己免疫疾患の発病機序におけるＩＲＡＫ４の役割は、明らかになりつつある。例えば、非特許文献１及び２を参照。ＩＲＡＫ４における不安定化又はヌルの突然変異を有する患者は、ＴＬＲシグナル伝達と、ＩＬ−１及びＴＮＦ等の炎症促進性サイトカイン並びにＩＦＮα及びＩＦＮβ等の抗ウイルス性サイトカインの生成とにおいて欠陥を示す。これら患者は、グラム陽性細菌感染症に対する易感染性の増大を示すが、一般的に、グラム陰性細菌、ウイルス及び真菌の感染症に対しては抵抗性である。同様に、ＩＲＡＫ４欠損マウスは、ＴＬＲ及びＩＬ−１によって媒介されるサイトカイン生成に欠陥を有し、そして、感染症に対する易感染性の増大を示す。ＩＲＡＫ１欠損マウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＩＬ−１及びＩＬ−１８に対する応答性の喪失、並びにＴｈ１発生の障害を示す。これらマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎に対して抵抗性であり、ＣＮＳ炎症をほとんど又は全く示さなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase," PNAS 2002, 99(8), 5567-5572
【非特許文献２】Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling," Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＩＲＡＫ４の機能を調節する化合物は、炎症性、細胞増殖性及び免疫関連の病態の疾患、並びにＩＲＡＫによって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ループス、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶反応、ガン及び敗血症）等を処置するための治療剤の開発に対する魅力的なアプローチを提示する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明の一態様は、式０：
【化１】
2020524663.tif 000003
で示される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩：
（Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲｘＲｙ、又は場合によりＲｚで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−３〜１１員の複素環式基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は−（Ｃ０−３アルキル）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２であり、
任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＯＲｆ；Ｃ１−３ハロアルコキシ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−Ｓ−Ｃ１−３アルキル；又は場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ若しくは３〜８員の複素環式基で置換されているＣ１−３アルキル、で置換されており、
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｍで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化２】
2020524663.tif 000004
で示される、場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｆであるか、又はＲｃ及びＲｄは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｅは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｆは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；
Ｒｇ及びＲｈは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
各Ｒｍは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｖ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒｒ、及びＲＳは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖであるか、又はＲｒ及びＲｓは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｖ、−ＮＲｔＲｕ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｖは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｗ、又は−ＮＲｔＲｕで置換されており；そして、
Ｒｗは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｘ及びＲｙは、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、一緒になって、場合によりＲｚで置換されている６員複素環式基を形成し；
各Ｒｚは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルである）
を含む。
【０００９】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１０】
別の態様は、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、処置又は重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法を含む。
【００１１】
別の態様は、患者におけるガンを処置するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法を含む。
【００１２】
別の態様は、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法を含む。一態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
【００１３】
別の態様は、患者における子宮内膜症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法を含む。
【００１４】
別の態様は、治療（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、子宮内膜症又はガンの処置）における、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１５】
別の態様は、炎症性疾患の処置における本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１６】
別の態様は、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１７】
別の態様は、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１８】
別の態様は、ガンの処置における本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００１９】
別の態様は、ガンを処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２０】
別の態様は、ガンの処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２１】
別の態様は、子宮内膜症の処置における、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２２】
別の態様は、子宮内膜症を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２３】
別の態様は、子宮内膜症の処置において使用するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２４】
別の態様は、エクスビボで細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該細胞と接触させることを含む、方法を含む。
【００２５】
別の態様は、治療を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法を含む。
【００２６】
別の態様は、ＩＲＡＫ４を阻害するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２７】
別の態様は、ＩＲＡＫ４を阻害するための医薬を調製するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩の使用を含む。
【００２８】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害において使用するための、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む。
【００２９】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、本発明の化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩を含む第１の医薬組成物と使用説明書とを含み得る。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
【００３１】
定義
【００３２】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００３３】
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、及び１−オクチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３４】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。特定のアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニル等の本明細書中において指定される基（「場合により置換されている」の定義を参照）から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基（例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基）で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フ��ニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；或いは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。
【００３５】
用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式０で示される化合物及び表１の化合物を含み、これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグは除外され、又はこれらの任意の組み合わせ。
【００３６】
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、独立して、場合により、本明細書中に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、これらに限定されるものではないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含む。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、これらに限定されるものではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３７】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換可能に用いられ、そして、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式又はスピロの、飽和、部分飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル Ｎ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、及びベンゾイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、及びピリダ−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジン Ｎ−オキシド及びピリダジン Ｎ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環、複素環式基、又はシクロアルキルに縮合しており、該二環式基の任意の位置で分子の残部に結合している二環式基も定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」についての置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００３９】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。
【００４０】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎが結合している。一例として、窒素が結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００４１】
用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書中に定義されるとおりのアルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。「ハロアルコキシ」は、Ｒとしてハロアルキル基（本明細書中で定義されるとおり）を指す。
【００４２】
用語「アルカノイル」は、基（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキルは、本明細書中に定義されるとおりである）を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルは、式（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−で示される基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。
【００４３】
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、ある基が、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）で、置換されていなくても、置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、化学構造において結合と交差する波線
【化３】
2020524663.tif 000005
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクと一緒になっている矢印が波線と同様に用いられる。
【００４５】
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００４６】
語句「薬学的に許容し得る」とは、適宜、動物（例えばヒト等）に投与したときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００４７】
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってもよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましくなくない塩を指す。
【００４８】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００４９】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（isothionate）（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００５０】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。
【００５１】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体等を含む。
【００５２】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００５３】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高解像度分析手順（例えば、電気泳動及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー）下で分離することができる。
【００５４】
「エナンチオマー」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００５５】
本明細書中で使用される立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "tereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、即ち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。具体的な立体異性体をエナンチオマーと称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、エナンチオ混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００５６】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。
【００５７】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５８】
「代謝物」とは、具体的な化合物又はその塩の、体内における代謝を通して産生された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００５９】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物に又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法では見出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００６０】
「アミノ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物中の他の官能基で反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミンに加えて、所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。特定のアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００６１】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を得ることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及び複素環式基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物中の他の官能基で反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンゾヒドリル、４，４’−ジメトキシベンゾヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンゾヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等の複素環式基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００６２】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書中で使用する場合、化合物中の他の官能基で反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００６３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又はエナンチオマーを使用してもよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、１つ以上の特定のジアステレオマーを、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離することができるか又は濃縮することができる。同様に、エナンチオ混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってもよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【００６４】
本明細書中に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
【００６５】
別の態様は、生理学的条件下で放出（例えば、加水分解）されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００６６】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、より活性の高い親型に酵素的に又は加水分解的に活性化されるか又は変換すること可能な、薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、これらに限定されるものではないが、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含む。
【００６７】
プロドラッグの特定の分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン）等の存在下で実施してもよい。
【００６８】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミスクシナート、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基は、場合により、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含む基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置き換えを含む。
【００６９】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から置き換わる、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、これらに限定されるものではないが、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含む。スルホニルオキシ基の例は、これらに限定されるものではないが、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含む。
【００７０】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、これらに限定されるものではないが、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含む。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００７１】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性（例えば、ＩＲＡＫ４活性）が減少し得る。
【００７２】
幾つかの実施態様では、式０で示される化合物、例えば、表１の化合物は、ＩＲＡＫ１よりもＩＲＡＫ４の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、該化合物が、ＩＲＡＫ１活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、優れたＩＲＡＫ４活性の阻害剤であるか、或いはＩＲＡＫ１活性と比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れたＩＲＡＫ４活性の阻害剤であることを意味する。
【００７３】
「治療的に有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を処置若しくは予防するか、又は（ｉｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式０で示される化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、ループス）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書中に記載される化学実体の量である。ガンの場合、薬物の治療的に有効な量は、ガン細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、ガン細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又はガンに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存のガン細胞の成長を妨げ得るか又は死滅させ得る範囲において、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。ガン療法については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を求めることによって有効性を測定することができる。
【００７４】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の過程で実施してもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防すべきものを含む。
【００７５】
「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症応答が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００７６】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式０で示される化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００７７】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、移植された固形の組織及び器官（例えば、腎臓及び骨髄の移植片）の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００７８】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００７９】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
【００８０】
「アレルギー疾患」とは、本明細書中で使用する場合、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書中で使用する場合、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書中で使用する場合、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
【００８１】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（これらに限定されるものではないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（即ち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含む）における、増殖性細胞応答の刺激（これらに限定されるものではないが、サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含む）、可溶性メディエーター（これらに限定されるものではないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含む）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（これらに限定されるものではないが、主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００８２】
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、これらに限定されるものではないが、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、ループス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含む。
【００８３】
用語「ガン」及び「ガン性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のガン性細胞を含む。ガンの例は、ガン腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このようなガンのより特定の例は、扁平細胞ガン（例えば、扁平上皮細胞ガン）、並びに小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺ガン、及び肺の扁平上皮ガンを含む肺ガンを含む。他のガンは、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞ガン、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝ガン、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００８４】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、ガン又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号明細書に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００８５】
特に指定しない限り、本明細書中に記載される構造は、同位体的に濃縮された１つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等を含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（即ち、３Ｈ）及びカーボン−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減）を得ることができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃが濃縮された炭素によって置き換わっている。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書中のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
【００８６】
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を本発明の任意の方法で用いてもよく、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用してもよい。
【００８７】
構造とその名称との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。
【００８８】
用語「又は」の使用は、選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００８９】
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
【００９０】
本明細書中で使用する場合、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００９１】
本明細書中で使用する標題は、構造化する目的のみを意図する。
【００９２】
ＩＲＡＫ４阻害剤
【００９３】
本発明の一態様は、式０：
【化４】
2020524663.tif 000006
で示される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩：
（Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ、オキセタニル、−ＮＲｘＲｙ、又は場合によりＲｚで置換されている６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ０−３アルキル）−Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−３〜１１員の複素環式基、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）１−２Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄ、又は−（Ｃ０−３アルキル）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２であり、
任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＯＲｆ；Ｃ１−３ハロアルコキシ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−Ｓ−Ｃ１−３アルキル；又は場合によりＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、若しくは３〜８員の複素環式基で置換されているＣ１−３アルキル、で置換されており、
環Ａは、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、６員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも２個のヘテロ原子を含む９員二環式ヘテロアリールであり、環Ａは、場合によりＲｍで置換されているが；ただし、環Ａは、以下の式
【化５】
2020524663.tif 000007
で示される、場合により置換されている９員二環式ヘテロアリールではなく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｆであるか、又はＲｃ及びＲｄは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｆ、−ＮＲｇＲｈ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｅは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｆは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｅ、又は−ＮＲｇＲｈで置換されており；
Ｒｇ及びＲｈは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
各Ｒｍは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−ＯＲｖ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｎ、Ｒｐ、Ｒｒ、及びＲＳは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル基、−（Ｃ０−３アルキル）−フェニル、３〜１１員の飽和複素環式基、５〜６員の単環式ヘテロアリール環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｖ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｕ、若しくは−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖであるか、又はＲｒ及びＲｓは、一緒になって、５〜８員の複素環式基を形成し、
任意のアルキル、シクロアルキル基、フェニル、複素環式基、又はヘテロアリール環は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｖ、−ＮＲｔＲｕ、又は５〜６員の単環式ヘテロアリール環で置換されており；
Ｒｔ及びＲｕは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｖは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル基、又は３〜１１員の飽和複素環式基であり、任意のアルキル、シクロアルキル基、又は複素環式基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルコキシ、−ＯＲｗ、又は−ＮＲｔＲｕで置換されており；そして、
Ｒｗは、各出現時に独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、又はＣ３−６シクロアルキル基であり、
任意のアルキル又はシクロアルキル基は、独立して、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又はＣ１−３ハロアルコキシで置換されており；
Ｒｘ及びＲｙは、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲｘ及びＲｙは、一緒になって、場合によりＲｚで置換されている６員複素環式基を形成し；
各Ｒｚは、各出現時に独立して、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｖ；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＲｎＲｐ；−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）；−（Ｃ０−３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ；−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｎＲｐ；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＣ１−３アルキル）２；場合によりＯＨ又はハロゲンで置換されているＣ３−１０シクロアルキル基；場合によりオキソ又はＣ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和又は部分飽和の複素環式基；場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｎＲｐ、又は場合によりハロゲン若しくはＯＨで置換されているＣ１−４アルキル、で置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環；或いは、場合により、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−３アルキル、−ＮＲｎＲｐ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｐ、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、場合によりオキソ、Ｃ１−３アルキルで置換されている３〜１１員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基、又は場合によりオキソ、ハロゲン若しくはＣ１−３アルキルで置換されている５〜６員の単環式ヘテロアリール環、で置換されているＣ１−４アルキルである）
を含む。
【００９４】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−ＮＲｘＲｙである。
【００９５】
幾つかの実施態様では、Ｒｘ及びＲｙは、一緒になって、場合によりＲｚで置換されている６員複素環式基を形成する。
【００９６】
幾つかの実施態様では、Ｒｘ及びＲｙは、一緒になって、場合によりＲｚで置換されているモルホリノ基を形成する。
【００９７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、場合によりＲｚで置換されている６員ヘテロアリールである。
【００９８】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、場合によりＲｚで置換されているピリジルである。
【００９９】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、
【化６】
2020524663.tif 000008
からなる群から選択される。
【０１００】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、
【化７】
2020524663.tif 000009
である。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、
【化８】
2020524663.tif 000010
である。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、環Ａは、
【化９】
2020524663.tif 000011
2020524663.tif 000012
2020524663.tif 000013
からなる群から選択される。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、環Ａは、
【化１０】
2020524663.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、Ｒｍは、クロロ、オキソ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ＣＮ、メトキシ、ＯＨ、イソプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、１−ヒドロキシエチル、１−メトキシエチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、モルホリノ、２０メチルモルホリノ、及び１Ｈ−ピロール−３−イルオキシからなる群から選択される。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、該化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩は、
【化１１】
2020524663.tif 000015
2020524663.tif 000016
2020524663.tif 000017
2020524663.tif 000018
並びにこれらの立体異性体及び薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、該化合物、立体異性体又は薬学的に許容し得る塩は、以下の表１に示す化合物、並びにそれらの立体異性体及び薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０１０７】
【表１】
2020524663.tif 000019
2020524663.tif 000020
2020524663.tif 000021
2020524663.tif 000022
2020524663.tif 000023
【０１０８】
ＩＲＡＫ４阻害剤の合成
【０１０９】
本発明の化合物は、以下に図示及び記載する説明的な合成反応スキームに示す様々な方法によって製造することができる。これら化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40等の参照文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を説明するものであり、本願に含まれる開示を参照した当業者により、これら合成反応スキームの様々な改変がなされ得、そして、示唆される。
【０１１０】
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学反応を用いて、本開示を考慮して更に改変することができる。
【０１１１】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、これらに限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来の技術を用いて単離及び精製され得る。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
【０１１２】
そうではないと指定のない限り、本明細書中に記載される反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、そして、最も好ましく、かつ簡便には、およそ室温（又は周囲温度）、又は約２０℃の反応温度範囲で、周囲圧力にて、不活性雰囲気下で実施される。
【０１１３】
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を得るためにＲ基の性質を変更し得ることを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、代替的な条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１１４】
ＩＲＡＫ４阻害剤による処置方法及び使用
【０１１５】
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４阻害剤として有用である。したがって、一実施態様では、エクスビボ細胞等の細胞を本発明の化合物と接触させて、該細胞内のＩＲＡＫ４活性を阻害する方法が提供される。
【０１１６】
また、式０で示される化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。本発明の化合物（このような化合物を含む医薬組成物を含む）を、本明細書中に記載される方法において使用してもよい。
【０１１７】
更に、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、処置、又は重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法が提供される。
【０１１８】
また、患者におけるガンを処置するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法も提供される。
【０１１９】
更に、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置するための方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む、方法も提供される。幾つかの実施態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物を使用して処置され得るＩＲＡＫ４の阻害に応答する他の疾患及び病態は、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、及び神経変性を含む。
【０１２１】
更に、治療における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１２２】
幾つかの実施態様では、処置され得る疾患又は病態は、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているピロリン酸カルシウム沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中）、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【０１２３】
また、治療を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物を該患者に投与することを含む、方法も提供される。
【０１２４】
投与量及び投与
【０１２５】
本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式０で示される化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩は、周囲温度及び適切なｐＨで、生理学的に許容し得る担体（即ち、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式０で示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式０で示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
【０１２６】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、障害の重篤度、処置される特定の患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、ＩＲＡＫ４活性を阻害するのに必要な最低量である。典型的には、このような量は、正常細胞、又は患者の全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【０１２７】
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用物品は、適切な形態の医薬製剤が入った容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、そして、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダ等の材料を含む。また、容器は、パッケージの内容物に不用意にアクセスされるのを防ぐために改ざん防止アセンブラージュ（assemblage）を含んでもよい。更に、容器には、容器の内容物について説明するラベルが設けられている。また、ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
【０１２８】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の好適な例は、式０で示される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１２９】
ヒト患者を処置するための用量は、式０で示される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩 約０．１mg〜約１０００mgの範囲であってもよい。典型的な用量は、該化合物 約１mg〜約３００mgであり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的な特性に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより高頻度に投与されてもよい。更に、毒性係数が、投与量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、具体的な期間にわたって毎日又はより低頻度で服用されてもよい。レジメンは、多数の治療サイクルを繰り返してもよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内の投与を含む、任意の好適な手段によって投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下の投与が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してもよい。このような組成物は、医薬調製物で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してもよい。
【０１３２】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, H. C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, R. C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（即ち、本発明の化合物、又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（即ち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１３３】
経口投与の場合、様々な賦形剤（例えば、クエン酸）を含有する錠剤を、様々な崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩）、並びに結合剤（例えば、スクロース、ゼラチン、及びアカシア）と共に使用してもよい。更に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルク）は、多くの場合、錠剤化の目的に有用である。類似の種類の固体組成物を、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセルにおいて使用してもよい。したがって、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、含まれている活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ等の希釈剤と共に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料、及び必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤と合わせてもよい。
【０１３４】
好適な経口投与形態の例は、乳糖無水物 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してもよい。エアゾール製剤の例は、本発明の化合物（例えば、５〜４００mg）を好適な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、必要に応じて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム等の塩）を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
【０１３５】
一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１つの更なる抗増殖剤も含む。
【０１３６】
したがって、ある実施態様は、式０で示される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式０で示される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１３７】
したがって、本発明は、更に、獣医学用担体と共に、上に定義された少なくとも１つの活性成分を含む獣医学用組成物を提供する。獣医学用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして、他の点では獣医学の分野において不活性又は許容可能であり、かつ該活性成分と相溶性である固体状、液体状、又は気体状の物質であってもよい。これら獣医学用組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【０１３８】
併用療法
【０１３９】
式０で示される化合物は、単独で、又は本明細書中に記載される疾患若しくは障害を処置するための他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように式０で示される化合物に対して補完的な活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し得、そして、「相乗的である」、即ち、活性成分を共に使用したときに得られる効果が、別々に化合物を使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなることを証明し得る。
【０１４０】
併用療法は、同時レジメン又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組み合わせ物は２回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する同時投与、及びいずれかの順序の連続投与を含み、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０１４１】
したがって、本発明に係る併用療法は、式０の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも１つの他の処置方法の使用とを含む。式０で示される化合物及び他の薬学的活性剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【０１４２】
幾つかの実施態様では、併用療法において本明細書中に記載される化合物と共に使用され得る第２の剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤、例えば、低分子ＢＴＫ阻害剤であってもよい。幾つかの実施態様では、第２の剤は、プレドニゾンであってもよい。
【０１４３】
製品
【０１４４】
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の処置に有用な物質を含有する製品、即ち「キット」が提供される。一実施態様では、該キットは、式０で示される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む容器を含む。該キットは、更に、容器上に又は該容器に付随するラベル又は添付文書を含んでいてもよい。用語「添付文書」は、治療用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような治療用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成してもよい。該容器は、病態を処置するのに有効な式０で示される化合物、又はその製剤を保持し得、そして、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、該容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液用の袋又はバイアルであってもよい）。該組成物中の少なくとも１つの活性剤は、式０で示される化合物である。或いは又は更に、製品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の医薬希釈剤を含む第２の容器を更に含んでいてもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０１４５】
別の実施態様では、該キットは、式０で示される化合物の固体経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤を送達するのに好適である。このようなキットは、多数の単位剤形を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、そして、医薬単位投与形態を包装するために広く使用されている。
【実施例】
【０１４６】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価について説明する。これら実施例及びこれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして、実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単に、その説明及び代表である。
【０１４７】
中間体 （Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オンの調製
【化１２】
2020524663.tif 000024
【０１４８】
ａ．６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン
【化１３】
2020524663.tif 000025
メタノール（９０mL）中の２−（ブロモメチル）−５−クロロ−４−ニトロ−安息香酸メチル（国際公開第２０１３／０７９５０５号、４．５ｇ、１４．６mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアミン（２．９５ｇ、２９．２mmol）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（国際公開第２０１４／０７４６７５号、３．５ｇ、２９．２mmol）を加えた。混合物を窒素下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中 ４０〜６３％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（定量的収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.91 (d, J =2.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.58 (m, 2H), 4.47 (ddd, J =49.2, 9.4, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J =38.6, 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J =16.2, 14.9, 9.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 1.18 (dd, J =4.9, 1.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ｂ．２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−モルホリノ−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン
６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（１．３ｇ、４．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL、８．２mmol）のジメチルスルホキシド（２０mL）中溶液に、モルホリン（７１５mg、８．２１mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。有機物をブライン（１００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−モルホリノ−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（１．３ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
ｃ．（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オン
【化１４】
2020524663.tif 000026
エタノール（３０mL）及び水（６mL）中の２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−モルホリノ−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（１．６６ｇ、４．５２mmol）の撹拌した溶液に、鉄（１．２６ｇ、２３mmol）及び塩化アンモニウム（１．２１ｇ、２３mmol）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌し、その後、それを濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン中 ０〜５％メタノール）により精製して、（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オン（１．２３ｇ、収率８１％）を橙色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例１  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【化１５】
2020524663.tif 000027
窒素雰囲気下で、撹拌子を備えたフラスコに、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２７mg、０．１６mmol）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）を加え、混合物を０℃に冷却した。（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ−ホスホニウム へキサフルオロホスファート（８９mg、０．１６mmol）を加え、続いて２，４，６−トリメチルピリジン（０．０２２mL、０．１６mmol）を加えた。（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オン（５０mg、０．１５mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応物を室温で３時間撹拌するにまかせた。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Xbridge Prep C18 １０um OBD、１９＊２５０mm、Ａ：アセトニトリル ４５〜７５％及び０．０１％ＮＨ３； Ｂ：水中 １０mM重炭酸アンモニウム）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（９．３mg、１３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 9.01 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.45 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.9, 1.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.78- 3.63 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 4H), 1.24 - 1.13 (s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．２ ［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
実施例２．（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド
【化１６】
2020524663.tif 000028
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オン（１００mg、０．３０mmol）、１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（２２５mg、０．５９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４mL、２．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中溶液に、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（５６mg、０．４４mmol）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Xtimate C18 １５０＊２５mm＊５um、水（０．０５％水酸化アンモニア v/v）−アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−メチルオキサゾール−４−カルボキサミド（３０mg、２３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 2.96 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
下記の化合物を、実施例２に記載したものと類似の手順を用いて調製した。
【表２】
2020524663.tif 000029
2020524663.tif 000030
2020524663.tif 000031
2020524663.tif 000032
【０１５４】
実施例１７．（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化１７】
2020524663.tif 000033
【０１５５】
ａ．６−（トリフルオロメチル）ピコリノイルクロリド
【化１８】
2020524663.tif 000034
６−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２５０mg、１．３１mmol）の塩化チオニル（４．７５mL、６５．４mmol）中溶液を、７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物を、精製することなくそのまま用いた。
【０１５６】
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化１９】
2020524663.tif 000035
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノイソインドリン−１−オン（２１８mg、０．６５mmol）のピリジン（１．５mL）中溶液に、粗製の６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニルクロリド（８０mg、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を２６℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）中に溶解し、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中 １０％酢酸エチルで溶離する）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６３mg、３１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.00 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.98 (br s, 4H), 2.41 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
下記の化合物を、実施例１７に記載したものと類似の手順を用いて調製した。
【表３】
2020524663.tif 000036
2020524663.tif 000037
2020524663.tif 000038
2020524663.tif 000039
2020524663.tif 000040
2020524663.tif 000041
【０１５８】
中間体 ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸の調製
【化２０】
2020524663.tif 000042
【０１５９】
ａ．１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール
【化２１】
2020524663.tif 000043
６−ブロモ−２−ピリジンカルボアルデヒド（２．０ｇ、１０．８mmol）及びフッ化セシウム（２．４ｇ、１６．１mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．３ｇ、１６．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、それを水（１０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）により精製して、１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．５ｇ、５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
【０１６０】
ｂ．［１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］メタンスルホナート
【化２２】
2020524663.tif 000044
１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（５００mg、１．９５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０５mg、３．９１mmol）のジクロロメタン（２mL）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（４４７mg、３．９１mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、水（１０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜３０％酢酸エチル）により精製して、［１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］メタンスルホナート（６５０mg、９９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 5.91 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。
【０１６１】
ｃ．６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル
【化２３】
2020524663.tif 000045
［１−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］メタンスルホナート（６００mg、１．８０mmol）のトリエチルアミン（０．７５mL、５．４mmol）及びエタノール（２０mL）中溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１３１mg、０．１８mmol）を加えた。反応物を、一酸化炭素（５０psi）下、８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜１０％酢酸エチル）により精製して、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル（４００mg、９６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６２】
ｄ．６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸
【化２４】
2020524663.tif 000046
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸エチル（５０mg、０．２１mmol）の水（１mL）及びエタノール（１mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８mg、０．４３mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２Ｍ塩酸で混合物をｐＨ＝６に調整し、ジクロロメタン（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−カルボン酸（6-(2,2,2-trifluoroethyl）pyridine e-2-carboxylic acid）（４０mg、９１％）を白色の固体として得、これを精製することなく用いた。
【０１６３】
中間体 ５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸の調製
【０１６４】
ａ．４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド
【化２５】
2020524663.tif 000047
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（５．０ｇ、２６mmol）の塩化チオニル（４．７ｇ、３９mmol）中溶液を、１００℃で３時間撹拌し、濃縮して、粗製の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（５．０ｇ、９１％）を黄色の固体として得、これをそのまま用いた。
【０１６５】
ｂ．４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化２６】
2020524663.tif 000048
アミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール（２．７ｇ、２６mmol）のジクロロメタン（５０mL）中溶液に、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニルクロリド（５．０ｇ、２４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離  ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）により精製して、４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６．１ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.88 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 6H)。
【０１６６】
ｃ．３−ブロモ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
【化２７】
2020524663.tif 000049
４−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３．０ｇ、１１mmol）のジクロロメタン（１０mL）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７ｇ、１３mmol）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をポリリン酸（１０mL）中に溶解し、１４５℃で５時間撹拌した。０℃まで冷やしたら、ｐＨ＝７になるまで反応混合物を水酸化アンモニウム水溶液でクエンチし、水（１００mL）で希釈し、そしてジクロロメタン（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）により精製して、３−ブロモ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（８６０mg、３７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=6.0 Hz, 1H)。
【０１６７】
ｄ．３−ブロモ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン
【化２８】
2020524663.tif 000050
０℃で、３−ブロモ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（４００mg、１．８７mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）中溶液に、水素化ナトリウム（９０mg、２．２４mmol）を数回に分けて加え、０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．１７mL、２．８mmol）を滴加し、反応混合物を２５℃まで放温し、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）でクエンチし、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−ブロモ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（３５０mg、８２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H)。
【０１６８】
ｅ．５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル
【化２９】
2020524663.tif 000051
３−ブロモ−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オン（３００mg、１．３２mmol）のエタノール（２０mL）中溶液に、トリエチルアミン（０．１８mL、３．９５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９６．３mg、０．１３mmol）を加えた。反応物を、一酸化炭素（５０psi）下、８０℃で１６時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離勾配：ジクロロメタン中 ０〜１０％メタノール）により精製して、５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル（８０mg、２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６９】
ｆ．５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
【化３０】
2020524663.tif 000052
５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸エチル（６０mg、０．２７mmol）のエタノール（１mL）及び水（１mL）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。２Ｍ塩酸で反応物をｐＨ＝６に調整し、ジクロロメタン（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５−メチル−４−オキソ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸（４５．０mg、８６％）を白色の固体として得、これを精製することなく次の工程でそのまま用いた。
【０１７０】
中間体 ７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の調製
【化３１】
2020524663.tif 000053
【０１７１】
ａ．（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチルピリダジン−３−イル）ホルムイミドアミド
【化３２】
2020524663.tif 000054
５−メチルピリダジン−３−アミン（２．０ｇ、１８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（２．７mL、２０mmol）中溶液を、１１０℃で２時間撹拌し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチルピリダジン−３−イル）ホルムアミジン（３．０ｇ、定量的）を得、これを精製することなく用いた。
【０１７２】
ｂ．２−（ジメチルアミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル
【化３３】
2020524663.tif 000055
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチルピリダジン−３−イル）ホルムアミジン（３．０ｇ、１８mmol）のアセトニトリル（２０mL）中溶液に、ブロモ酢酸エチル（６．１mL、５５mmol）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を精製しなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
ｃ．７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル
【化３４】
2020524663.tif 000056
２−（ジメチルアミノ）−７−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（４．９ｇ、２０mmol）のアセトニトリル（２０mL）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０mL、６１mmol）を加えた。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、濃縮し、そしてシリカのクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 ０〜６０％酢酸エチル）により精製して、７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（５００mg、１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｄ．７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸
【化３５】
2020524663.tif 000057
７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸エチル（３００mg、１．４６mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）、水（３mL）及びメタノール（１．５mL）中溶液に、水酸化リチウム水和物（１２３mg、２．９２mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を加えてｐＨ＝８〜９に調整した。溶液を濃縮して、粗製の７−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
中間体 チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の調製
【化３６】
2020524663.tif 000058
【０１７６】
ａ．７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３７】
2020524663.tif 000059
４−クロロ−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５００mg、２．７１mmol）、トリエチルアミン（０．７５mL、５．４２mmol）の酢酸エチル（７．５mL）及び２−プロパノール（１．５mL）中懸濁液に、２０％水酸化パラジウム担持炭素（２５０mg、１．７８mmol）を加えた。反応混合物を、Ｈ２（１５psi）下、１５℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４００mg、９８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.25 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)。
【０１７７】
ｂ．７−（ジブロモメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３８】
2020524663.tif 000060
７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．３２ｇ、８．７９mmol）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（３．９ｇ、２２mmol）及び過酸化ベンゾイル（４２６mg、１．７６mmol）の四塩化炭素（８０mL）中混合物を、８０℃で２．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（溶離勾配：石油エーテル中 １０％酢酸エチル）により精製して、７−（ジブロモメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８９０mg、３３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.32 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)。
【０１７８】
ｃ．チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド
【化３９】
2020524663.tif 000061
７−（ジブロモメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７９０mg、２．５７mmol）の水（２０mL）及びピリジン（２mL）中混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を１５℃まで冷却し、酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（４２０mg、定量）を褐色の固体として得た。
【０１７９】
ｄ．チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
【化４０】
2020524663.tif 000062
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボアルデヒド（１００mg、０．６１mmol）のアセトン（１０mL）及び水（５mL）中混合物に、窒素下、０℃で、亜塩素酸ナトリウム（１６５mg、１．８３mmol）及びスルファミン酸（８９mg、０．９１mmol）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、濃縮した。残留物を水（２０mL）及び酢酸エチル（２０mL）で洗浄して、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５０mg、４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.02 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)。
【０１８０】
中間体 １−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
【化４１】
2020524663.tif 000063
水酸化カリウム（１．６ｇ、２９mmol）の水（３mL）中溶液に、１０℃で、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２．０ｇ、１４mmol）のメタノール（３０mL）中溶液を加えた。１０分後、ヨウ化エチル（２．５ｇ、１６mmol）を白色の混合物に加え、反応物を７０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、１Ｎ塩酸でｐＨを２〜３にした。混合物を酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４００mg、２．１mmol、収率１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.41 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
【化４２】
2020524663.tif 000064
【０１８２】
ａ．２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４３】
2020524663.tif 000065
硫酸（１．２mL、２２）を、１０℃で、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６ｇ、４３mmol）のエタノール（２００mL）中溶液に滴加し、混合物を加熱し、そして９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温にし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、酢酸エチル（３００mL×５）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜１０：１）により精製して、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３ｇ、１８mmol、収率４２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８３】
ｂ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４４】
2020524663.tif 000066
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ、６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１．７ｇ、１５mmol）を１０℃で加えた。２−ヨードプロパン（５．４mL、５４mmol）を白色の混合物に０℃で加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を、１Ｎ塩酸でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを得た（４００mg、１．９mmol、収率３２％）。
【０１８４】
ｃ．１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４５】
2020524663.tif 000067
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（４００mg、１．９mmol）のエタノール（２mL）中混合物に、１０℃で、水酸化ナトリウム（１５３mg、３．８２mmol）の水（５００uL）中混合物を加えた。反応混合物を１０℃で８時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。１Ｎ塩酸で水層をｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２００mg、収率５１％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.55 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 6.8, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０１８５】
中間体 １−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
【化４６】
2020524663.tif 000068
【０１８６】
ａ．１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【化４７】
2020524663.tif 000069
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、７．２mmol）のトルエン（２０mL）中混合物に、シクロプロピルボロン酸（１．２ｇ、１４mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（１．３ｇ、７．２mmol）、続いて酸素下でピリジン（２．９mL、３６mmol）及びナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、７．２mL）を加えた。混合物を、酸素雰囲気（１５psi）下、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３００mg、収率１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
ｂ．１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４８】
2020524663.tif 000070
１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３００mg、１．４５mmol）のエタノール（２mL）中混合物に、１２℃で、水酸化ナトリウム（１２０mg、２．９mmol）の水（５００uL）中混合物を加えた。混合物を１２℃で８時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。１Ｎ塩酸溶液で水層をｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（１０mL×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１５０mg、０．６７mmol、収率４６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
生物学的実施例
【０１８９】
昆虫細胞から生成された組み換え酵素を使用して、ヒトのＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１の触媒活性の阻害について化合物をアッセイした。Ｎ末端にＨｉｓ６−Ｔａｇを有する完全長ＩＲＡＫ４タンパク質は、Life Technologies（Carlsbad, CA, USA）から入手した。ＩＲＡＫ１コンストラクトは、社内で生成し、そして、ＮＨ２−末端のＨｉｓ６ ｔａｇ及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのコード配列の後にＩＲＡＫ１残基Ａｒｇ１９４〜Ｓｅｒ７１２を含んでいた。
【０１９０】
反応生成物であるＡＤＰの量を測定するTranscreener-Fluorecescence polarization platform（BelBrook Labs, Madison, WI, USA）を使用して、キナーゼ活性をアッセイした。９０分間のインキュベート時間を通じて線形反応速度を得るために、ＩＲＡＫ１由来ペプチド（配列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR）を使用してＩＲＡＫ４反応条件を最適化し、その結果、出発ＡＴＰのうちの１０％〜１２％がＡＤＰに変換された。最終的なＩＲＡＫ４アッセイ条件は、反応バッファ（２５mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４)；２mM ジチオスレイトール；０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５；及び０．５％ ジメチルスルホキシド）中 １．２５nM ＩＲＡＫ４；１２５μM ＡＴＰ；１０μM ＭｇＣｌ２；１２５μM ペプチドであった。ＩＲＡＫ１活性を同様に最適化して、反応バッファ中 １．５nM ＩＲＡＫ１；６２．５μM ＡＴＰ；５μM ＭｇＣｌ２、及び６２．５μM ＩＲＡＫ１ペプチド、６０分間、の最終アッセイ条件を得た。
【０１９１】
ジメチルスルホキシドで逐次希釈（LabCyte Echo 555液体分注器を用いて行われた）された阻害剤を使用して、キナーゼ阻害についての化合物のアッセイを実施した。化合物の入った３８４ウェルアッセイプレートに、反応バッファ中 ２×基質（ＡＴＰ＋ペプチド）ミックス ４μL、続いて、反応バッファで希釈された２×酵素 ４μLを添加した。ＥＤＴＡ（最終濃度４０nM）、ＡＤＰ結合抗体 ＡＤＰ２ ０．９５μg、ＡＤＰトレーサ（最終濃度３nM）、及び２５μM ＨＥＰＥＳを含有する検出バッファ ６μLを添加することによって、６０分（ＩＲＡＫ１）又は９０分（ＩＲＡＫ４）で反応を停止させた。１時間インキュベートした後、６７０／２０発光フィルタと組み合わせた６３５／２０励起フィルタを使用してTecan M1000プレートリーダーでＡＤＰ２−抗体：ＴＲＡＣＥＲ複合体の蛍光偏光を読み取った。Genedataソフトウェアを使用してデルタミリＰ値を分析して、用量応答曲線を当てはめ、そして、６４２μmのＡＴＰ Ｋｍ値を使用して化合物のＫｉ値を計算したところ、ＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１についてそれぞれ８３．２μMであった。表２は、本発明の代表的な化合物についてのＩＲＡＫ４ Ｋｉ値を与える。
【０１９２】
【表４】
2020524663.tif 000071
【０１９３】
その具体的な形態で、或いは開示されている機能を実行するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくはプロセスの観点で表されている、前述の明細書又は以下の特許請求の範囲に開示されている特徴は、適宜、別々に又はこのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用され得る。
【０１９４】
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例を通していくらか詳細に記載された。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記記載は、説明を意図するものであって、限定を意図するものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０１９５】
本明細書中において参照される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、そして、それぞれが具体的にかつ個々であるのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
【国際調査報告】
2020524663.tif 000083
2020524663.tif 000084
2020524663.tif 000085