(57)【要約】  開示される技術は、増加した安定性、より高い薬物充填能力、および好適な薬物溶解特性を提供する改善された薬物組成物、ならびにその作製方法を提供する。当該組成物は、（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分とを含み、その薬物成分は、組成物の少なくとも５０重量％を占める。【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、前記組成物は、
（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、
（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、
（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分とを含み、
前記薬物成分が、前記組成物の少なくとも５０重量％を占める、組成物。
【請求項２】
前記薬物成分の前記薬物が、加水分解を受けやすい、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬物成分の前記薬物が、（ｉ）エステル官能基、（ｉｉ）ラクトン官能基、（ｉｉｉ）アミドまたはアミド関連官能基、（ｉｖ）反応性窒素官能基、または（ｖ）これらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記薬物成分の前記薬物が、
（ｉ）メチルフェニデート、アスピリン、プロカイン、ベンゾカイン、フィゾスチグミン、テトラカイン、Ｎ−メチルドパ、スコポラミン、メペリジン、ステロイドエステル、例えば、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、およびメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、塩化スクシニルコリン、カルバミン酸クロルフェネシン、カルメチゾール、シクロジソン、エストラムスチン、カルゼレシン、リン酸ヒドロコルチゾン二ナトリウム、ヨウ化エコチオフェート、ニトログリセリン、ニコランジル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、または任意の関連化合物；
（ｉｉ）ロバスタチン、シンバスタチン、ダプトマイシン、ピロカルピン、ダルバスタチン、ワルファリン、およびカンプトテシン、または任意の関連化合物；
（ｉｉｉ）アセトアミド、クロラムフェニコール、インドメタシン、リドカイン、プラゾシン、ドキサゾシン、ジブカイン、アセトアミノフェン、リンコマイシン、スルファセタミド、モリシジン、アモキシシリン、アンピシリン、ラタモキセフ、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、フェネチシリン、メチシリン、セフェム、例えば、セファロチン、セファドロキシル、セフラジン、およびセフォタキシム、セフェピム、セファクロル、または他のペニシリン、およびセファロスポリン、これらの任意の組み合わせ；ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質、レベチラセタム中のアミド関連官能基、バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、メタビタール、アラントイン、オビドキシム、ドキソルビシン、トブラマイシン、または任意の関連化合物；
（ｉｖ）ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、オキサゼパム、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、トリアゾラム、オキサゾラム、フルタゾラム、ハロキサゾラム、クロキサゾラム、またはこれらの任意の組み合わせ；ビグアニニド、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはこれらの任意の組み合わせ；メトプロロール、プロプラノロール、ビソプロロール、ソタロール、アテノロール、スルピリン、フロセミド、チアミンヒドロクロリド、ジエチルプロピオン、マイトマイシンＣ、ジロートン、シフェンリン、ニトロフラントイン、リファンピシン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、５−アザシチジン、シタラビン、または任意の関連化合物；
（ｖ）これらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記薬物成分の前記薬物が、メトホルミン、レベチラセタム、メトプロロール、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記持続放出性成分が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦ、またはこれらの任意の組み合わせ、を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記緩衝成分のマグネシウム含有緩衝剤が、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはこれらの任意の組み合わせ、を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記薬物成分が、前記組成物の５０重量％〜８５重量％を占める、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
（ａ）前記薬物成分が、前記薬物組成物の５０重量％〜８５重量％を占め、
（ｂ）前記持続放出性成分が、前記薬物組成物の３重量％〜４０重量％を占め、
（ｃ）前記緩衝成分が、前記薬物組成物の１重量％〜２０重量％を占め、
前記組成物が、１つまたはそれより多くの追加の添加剤を必要に応じてさらに含み得る、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、強制分解試験条件への曝露後の前記組成物におけるより低い不純物レベルによって示されるように、改善された安定性を有し、
前記強制分解試験条件が、前記組成物を、錠剤の形態で、６０〜８０℃および７５％の相対湿度に５または１２日間曝露することを含み、
前記より低い不純物レベルが、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定され、同じ組成物が前記緩衝成分を用いずに試験されるときに見出される不純物レベルと比較される、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、経口、直腸、経鼻、局所、経膣、もしくは非経口投与用に設計された形態であるか、または吸入もしくは吹入による投与に好適な形態である、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、４〜１０のｐＨレベルを有し、
前記ｐＨレベルが、ｐＨメーターを使用して前記錠剤の水性分散液を作製することによって測定され、
前記組成物が、強制分解後に１重量％以下の不純物を示し、
強制分解が、前記組成物を、錠剤の形態において、６０〜８０℃および７５％の相対湿度に、５または１２日間曝露することを含み、前記不純物レベルが、高速液体クロマトグラフィー分析によって測定される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、錠剤、カプセル、顆粒、ビーズ、または水性分散液の形態である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
放出調節錠剤を作製する方法であって、前記方法は、
Ｉ．
（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、
（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、
（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分とを組み合わせるステップであって、
前記薬物成分が、前記組成物の少なくとも５０重量％を占める、ステップと、
ＩＩ．直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、前記組成物を錠剤に形成するステップとを含む、方法。
【請求項１５】
治療有効量の薬物を患者に投与する方法であって、前記方法は、
Ｉ．
（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、
（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、
（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分とを組み合わせるステップであって、
前記薬物成分が、前記組成物の少なくとも５０重量％を占める、ステップと、
ＩＩ．直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、前記組成物を錠剤に形成するステップと、
ＩＩＩ．前記錠剤を前記患者に投与するステップとを含む、方法。
【請求項１６】
前記緩衝成分が、前記薬物組成物の１重量％〜２０重量％を占める、請求項１４または１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、増加した安定性、より高い薬物充填能力、および好適な薬物溶解特性を提供する改善された薬物組成物、ならびにその作製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性な化合物、すなわち薬物は、多数の経路による投与用に製剤化し得る。典型的には、好適な経路は、治療される疾患、薬学的に活性な物質の化学的および物理的特性、ならびに治療される対象に応じて決まる。好適な薬学的製剤としては、経口、直腸、経鼻、局所、経膣、もしくは非経口投与用に設計されたもの、または吸入もしくは吹入による投与に適した形態のものが挙げられる。
【０００３】
錠剤、特に経口投与用の錠剤は、製造業者および患者の両方にいくつかの利点を提供する。錠剤は経済的に製造することができ、簡便に出荷、保管、および調剤される。患者は、正確な投与量で製造することができ、かつ投与および携帯が容易である、剤形を利用することができる。
【０００４】
より高い濃度の薬学的に活性な物質を有しつつ患者に効果的に薬物を送達する改善された錠剤組成物に対するニーズが存在する。より高い濃度は、同じ投与量を依然として提供する、より小さい錠剤サイズを可能にする。それにより、ピルが飲みやすくなり、慢性疾患の治療における患者のコンプライアンスおよび投与計画の管理を改善する。しかしながら、薬学的に活性な物質の濃度を増加させると、しばしば、組成物の安定性が低減し、かつ／または溶解特性が低下する。したがって、より高い濃度の薬学的に活性な物質を有しつつ、患者に効果的に薬物を送達し、かつ錠剤組成物が、許容可能な安定性および溶解特性を依然として有する、改善された錠剤組成物に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００５】
開示される技術は、増加した安定性、より高い薬物充填能力、および好適な薬物溶解特性を提供する改善された薬物組成物、ならびにその作製方法を提供する。
【０００６】
開示される技術は、（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を含み、その薬物成分が、組成物の少なくとも５０重量％を占める、組成物を提供する。
【０００７】
開示される技術は、薬物成分の薬物が加水分解を受けやすい、記載の組成物をさらに提供する。
【０００８】
開示される技術はさらに、当該薬物成分の薬物が、（ｉ）エステル官能基、（ｉｉ）ラクトン官能基、（ｉｉｉ）アミドもしくはアミド関連官能基、（ｉｖ）反応性窒素官能基、または（ｖ）これらの任意の組み合わせを含む、記載の組成物を提供する。
【０００９】
開示される技術はさらに、当該薬物成分の薬物として、（ｉ）メチルフェニデート、アスピリン、プロカイン、ベンゾカイン、フィゾスチグミン、テトラカイン、Ｎ−メチルドパ、スコポラミン、メペリジン、ステロイドエステル、例えば、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、塩化スクシニルコリン、カルバミン酸クロルフェネシン、カルメチゾール、シクロジソン、エストラムスチン、カルゼレシン、ヒドロコルチゾンリン酸二ナトリウム、ヨウ化エコチオフェート、ニトログリセリン、ニコランジル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、または任意の関連化合物；（ｉｉ）ロバスタチン、シンバスタチン、ダプトマイシン、ピロカルピン、ダルバスタチン、ワルファリン、およびカンプトテシン、または任意の関連化合物；（ｉｉｉ）アセトアミド、クロラムフェニコール、インドメタシン、リドカイン、プラゾシン、ドキサゾシン、ジブカイン、アセトアミノフェン、リンコマイシン、スルファセタミド、モリシジン、アモキシシリン、アンピシリン、ラタモキセフ、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、フェネチシリン、メチシリン、セフェム、例えば、セファロチン、セファドロキシル、セフラジン、およびセフォタキシム、セフェピム、セファクロル、または他のペニシリン、およびセファロスポリン任意の関連化合物；ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、レベチラセタム中のアミド関連官能基、バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、メタビタール、アラントイン、オビドキシム、ドキソルビシン、トブラマイシン、または任意の関連化合物；（ｉｖ）ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、オキサゼパム、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、トリアゾラム、オキサゾラム、フルタゾラム、ハロキサゾラム、クロキサゾラム、またはこれらの任意の組み合わせ；メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはこれらの任意の組み合わせ；メトプロロール、プロプラノロール、ビソプロロール、ソタロール、アテノロール、スルピリン、フロセミド、チアミンヒドロクロリド、ジエチルプロピオン、マイトマイシンＣ、ジロートン、シフェンリン、ニトロフラントイン、リファンピシン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、５−アザシチジン、シタラビン、または任意の関連化合物；または（ｖ）これらの任意の組み合わせを含む、記載の組成物を提供する。
【００１０】
開示される技術はさらに、薬物または当該薬物成分がメトホルミンを含む、記載の組成物を提供する。
【００１１】
開示される技術はさらに、持続放出性成分が、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む、記載の組成物を提供する。いくつかの実施形態では、これらの持続放出性成分は、カルボマー（すなわち、架橋ポリアクリル酸ポリマー）およびその疎水性改質誘導体と称されることがあり、登録商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）で、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ、Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ５９８４  ＥＰ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８１ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０ＮＦポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２１ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  ２０ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ  ２０２０ＮＦポリマー、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ１ＮＦ、Ｐｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ２  ＮＦなどが  Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【００１２】
開示される技術はさらに、当該緩衝成分のマグネシウム含有緩衝剤が、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む、記載の組成物を提供する。
【００１３】
開示される技術はさらに、薬物成分が組成物の５０〜８５重量パーセントを占める、記載の組成物を提供する。開示される技術はさらに、薬物組成物の５０〜８５、５５〜８５、６５〜８５、７０〜８５、７５〜８５、もしくは８０〜８５重量パーセントを占める、または薬物組成物の約６３、６７、もしくは８０重量パーセントを占める薬物成分を提供する。
【００１４】
開示される技術はさらに、（ａ）薬物成分が、薬物組成物の５０〜８５重量パーセント、またはさらに５０〜８５、５５〜８５、６０〜８５、６５〜８５、もしくは７０〜８５重量パーセントを占め、（ｂ）持続放出性成分が、薬物組成物の３〜４０重量パーセント、または３〜４０、４〜２５、または５〜２０重量パーセントを占め、（ｃ）緩衝成分が、薬物組成物の１〜２０重量パーセント、または１〜２０、２〜１０、３〜７、もしくは４〜５重量パーセントを占める、記載の組成物を提供し、またさらに、当該組成物は、必要に応じて、１つまたはそれより多くの追加の添加剤を含んでもよい。
【００１５】
開示される技術はさらに、以下に記載の組成物を提供し、その組成物は、強制分解試験条件への曝露後の組成物において不純物レベルがより低いことで示されるように、改善された安定性を有し、その強制分解試験条件は、その組成物を、錠剤の形態において、５または１２日間、６０〜８０℃および相対湿度７５％に曝露することを含み、当該より低レベルの不純物は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定され、同じ組成物が当該緩衝成分を用いずに試験されるときに見出される不純物のレベルと比較される。
【００１６】
開示される技術はさらに、組成物が、錠剤（単層、二層、もしくは多層の被覆された、または被覆されていない）、カプセル、顆粒、ビーズ、または水性分散液の剤形である、記載の組成物を提供する。
【００１７】
開示される技術はさらに、組成物が、４〜１０、またはさらに４〜１０、５〜１０、４〜９、５〜９、４〜８、またはさらに５〜８のｐＨレベルを有し、そのｐＨレベルは、ｐＨメーターを使用して錠剤の水性分散液を試験することによって測定され、その組成物は、強制分解後に１重量パーセント以下の不純物を示し、またはさらに０〜１、０．０１〜１、もしくは０〜０．５、もしくは０．０１〜０．５、もしくは０〜０．４、もしくは０．０１〜０．４重量パーセントの不純物を示し、強制分解は、組成物を、錠剤の形態において、５〜１２日間、６０〜８０℃および相対湿度７５％に曝露することを含み、不純物のレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定される、記載の組成物を提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、メトホルミンＡＰＩに関する本明細書に記載の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ  ＶＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、完了する。移動相は、９０体積の緩衝液（ｐＨ３．８５）と１０体積のアセトニトリルとの混合物である。これらの実施形態のいくつかでは、クロマトグラフィー条件は、以下の表に示すように説明することができる。
【表１１】
2020518614.tif 000002
【００１９】
使用する標準溶液は次のように調製することができる：１００ｍＬメスフラスコに約２５ｍｇのメトホルミンＨＣｌ  ＡＰＩを正確に量り、６０ｍＬの希釈剤を加え、完全に溶解するまで超音波処理する。冷却し、希釈液で体積を補う。（標準原液２５０ｐｐｍ）。次いで、２ｍＬの標準原液を希釈液で２０ｍＬに希釈する。（標準溶液（ａ）２５ｐｐｍ）。１ｍＬの標準溶液（ａ）を希釈液で１００ｍＬに希釈する（標準溶液０．２５ｐｐｍ）。
【００２０】
試験溶液は次のように調製することができる：５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌに相当する約６２５ｍｇの粉末錠剤の量を正確に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、６０ｍＬの希釈剤を加え、３０分間断続的にかきまぜながら超音波処理し、室温まで冷却し、希釈液で体積を補い、３５００ＲＰＭで１５分間遠心する。５ｍＬの上清を希釈剤で１００ｍＬに希釈し、その溶液を、０．４５μｍのＰＶＤＦ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ膜シリンジフィルターでろ過する（２５０ｐｐｍ）。
【００２１】
いくつかの実施形態では、メトホルミンＡＰＩに関して、本明細書に記載の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ  ＶＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、完了する。水１リットル中１．４ｇの無水二塩基性リン酸ナトリウム。オルトリン酸でｐＨ３．５に調整した。０．４５ｕｍナイロン膜ろ紙を有するフィルターバッファー。９５体積の緩衝溶液と５体積のアセトニトリルとの混合物。その混合物の各１リットルに、１−ヘキサンスルホン酸ナトリウム一水和物１ｇを加える。これらの実施形態のいくつかでは、クロマトグラフィー条件は、以下の表に示すように説明することができる。
【表１２】
2020518614.tif 000003
【００２２】
使用する標準溶液は次のように調製することができる：１００ｍＬメスフラスコに約２５０ｍｇのレベチラセタムＡＰＩを正確に量り、７０ｍＬの水を加え、完全に溶解するまで超音波処理する。冷却し、水で体積を補う。（標準原液２５００ｐｐｍ）。次に、５ｍＬの標準溶液（ａ）を水で５０ｍＬに希釈し（標準溶液（ａ）２５０ｐｐｍ）、さらに５ｍＬの標準溶液（ａ）を水で１００ｍＬに希釈する（標準溶液１２．５ｐｐｍ）。
【００２３】
試験溶液は次のように調製することができる：５００ｍｇのレベチラセタムに相当する量のサンプルを正確に量り、１００ｍＬメスフラスコに移し、３０ｍＬのアセトニトリルを加え、１０分間断続的にかきまぜながら超音波処理し、１０分間振盪し、そこに３０ｍＬの水を加え、メカニカルシェーカーを使用して１５分間振盪する。室温まで冷却し、２５ｍＬのアセトニトリルをメスフラスコに加え、水で体積を補い、３５００ＲＰＭで１５分間、遠心分離機し、その溶液を、０．４５μｍのＰＶＤＦ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ膜シリンジフィルターでろ過する。ろ液の最初の５ｍＬは廃棄する。５ｍＬのろ液を水で１０ｍＬに希釈する（２５００ｐｐｍ）。
【００２４】
錠剤のｐＨは、記載した薬物組成物の１つの錠剤を粉砕し、７０ｍＬの脱イオン水を加えることによって、測定し得る。その分散液を１５分間超音波処理し、次いで脱イオン水で体積を１００ｍＬとする。得られた分散液のｐＨは、室温で、Ｌａｂ  Ｉｎｄｉａ製Ｍｏｄｅｌ：ＰＩＣＯというｐＨ計を使用して測定する。
【００２５】
開示される技術はさらに、組成物は錠剤の形態であり、それは、単層または多層であってよく、錠剤は５００〜１０００ｍｇの量で当該薬物の投与量を含有する、記載の組成物を提供する。
【００２６】
開示される技術はさらに、記載の組成物を作製する方法と、記載の組成物から作製された放出調節錠剤を提供し、当該方法は、（Ｉ）（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を組み合わせるステップであって、その薬物成分が、組成物の少なくとも５０重量％を占める、ステップと、（ＩＩ）直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、組成物を錠剤に形成するステップと、を含む。
【００２７】
開示される技術はさらに、治療有効量の薬物を患者に投与する方法を提供し、当該方法は、（Ｉ）（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を組み合わせるステップであって、その薬物成分が、組成物の少なくとも５０重量％を占める、ステップと、（ＩＩ）直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、組成物を錠剤に形成するステップと、（ＩＩＩ）当該錠剤を当該患者に投与するステップと、を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
様々な好ましい特徴および実施形態が、非限定的な例示として以下に説明される。
【００２９】
開示される技術は、増加した安定性、より高い薬物充填能力、および好適な薬物溶解特性を提供する改善された薬物組成物、ならびにその作製方法を提供する。
【００３０】
薬物組成物
本明細書に開示されている薬物組成物は、（ａ）少なくとも１つの治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である少なくとも１つの架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を含む。その組成物はまた、薬物成分が組成物の少なくとも５０重量％を占めるように処方される。他の実施形態では、薬物成分中の薬学的に活性な化合物とも称され得る薬物は、組成物の少なくとも５０重量％を占める。さらに他の実施形態では、薬物成分は、少なくとも２つの薬物を含有し、組成物中に存在するすべての薬物の合計量は、組成物の少なくとも５０重量％を占める。
【００３１】
さらに他の実施形態では、薬物成分（または薬物もしくは複数の薬物それら自体）は、組成物の５０重量％〜８５重量％を占める。
【００３２】
いくつかの実施形態では、成分（ａ）、薬物成分は、薬物組成物の５０重量％〜８５重量％を占めてもよい。成分（ｂ）、持続放出性成分は、薬物組成物の３重量％〜４０重量％を占めてもよい。成分（ｃ）、緩衝成分は、薬物組成物の１重量％〜２０重量％を占めてもよい。これらの実施形態のいずれにおいても、組成物はさらに、１つまたはそれより多くの追加の添加剤を含んでもよい。
【００３３】
組成物は様々な形態で使用され得る。しかしながら、いくつかの実施形態では、組成物は錠剤の形態である。なおさらなる実施形態では、組成物は経口投与用に設計された錠剤の形態である。
【００３４】
開示される技術の目的は、改善された薬物組成物を提供することであり、薬物組成物は、組成物の安定性、組成物の活性成分充填、および組成物の溶解特性を含む１つまたはそれより多くの特性の許容可能なバランスを有する。いくつかの実施形態では、開示される技術は、改善された活性成分充填、すなわち、より高い濃度の活性医薬品または薬物を有する薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、開示される技術は、改善された安定性を有する薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、開示される技術は、改善された溶解特性を有する薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、開示される技術は、上記の領域の１つまたはそれより多くにおいて改善を有し、他の領域に害を及ぼさない薬物組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、開示された技術は、組成物の安定性への害および組成物の溶解特性への害のない改善された活性成分充填を有する薬物組成物を提供する。またさらなる実施形態では、開示されている組成物は、これらの特性の３つすべてに関して商業的に有用なバランスを提供する。有用で効果的な薬物組成物を製造する方法でこれらの要素のバランスを取ることは非常に難しい。高活性成分充填は、しばしば、組成物の安定性および／または組成物の溶解特性に悪影響を及ぼし、逆も同様である。これらの特性のすべてに関してより良いバランスを提供する薬物組成物を開発すると、非常に有用な組成物が得られる。それこそが、開示される技術の目標である。
【００３５】
薬物組成物の安定性に関して、いくつかの実施形態では、これは、経時的に薬物組成物において形成する不純物のレベルを測定することによって評価され、不純物レベルが低いほど安定性が高いことを示す。加えて、いくつかの実施形態では、薬物組成物は、本明細書において強制分解試験条件と称される薬物組成物の分解を加速および／または強制するように設計された保存条件に曝露される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、強制分解試験条件は、組成物を、錠剤の形態において、６０〜８０℃および７５％の相対湿度に５または１２日間曝露することを含む。次いで、不純物のレベルを高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定し、他の組成物において、例えば、緩衝成分などの１つまたはそれより多くの成分がないことを除いて同一である組成物において見出された不純物のレベルと比較する。ＨＰＬＣによって測定された不純物のレベルが低いほど、組成物の安定性はより良好である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、開示される技術は、特定のｐＨレベルを有する薬物組成物を含む。ｐＨレベルは、錠剤の水性分散液を作製し、次いでｐＨメーターを使用して、得られた溶液のｐＨを測定することによって、測定することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、開示される技術は、（ｉ）４〜１０、もしくは５〜１０、４〜９、５〜９、４〜８、または５〜８のｐＨレベル、（ｉｉ）組成物が強制分解試験条件（上記のとおり）に曝露された後に、ＨＰＬＣで測定した場合（上記のとおり）、１重量％以下の不純物、または０％もしくは０．１重量％の不純物、最大１％、０．５％、０．４重量％の不純物を有する薬物組成物を含む。
【００３９】
開示される技術はまた、組成物が錠剤の形態である、本明細書に記載の薬物組成物のいずれかを提供する。いくつかの実施形態では、錠剤は、５００〜１０００ｍｇの量で１つまたは複数の薬物の投与量を含有する。
【００４０】
本明細書に開示されている薬物組成物は、徐放性放出薬物送達システムとして使用してよく、任意の好適な剤形に形成することができる。そのような剤形としては、単層もしくは多層の錠剤、ピル、カプセル、ゲルタブ、顆粒、ビーズ、またはこれらの１つもしくはそれより多くの水性分散液が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬物組成物の所望の剤形に応じて、様々な製造方法を使用することができる。そのような方法としては、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、ホットメルト造粒、流動床造粒などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の薬物組成物は錠剤の形態である。
【００４１】
開示される技術は、（ａ）薬物成分が、薬物組成物の５０〜８５重量パーセント、またはさらに５０〜８５、５５〜８５、６０〜８５、６５〜８５、もしくは７０〜８５重量パーセント、または約６３、６７、もしくは８０重量パーセントを占め、（ｂ）持続放出性成分が、薬物組成物の３〜４０重量パーセント、または３〜４０、４〜２５、もしくは５〜２０重量パーセントを占め、（ｃ）緩衝成分が、薬物組成物の１〜２０重量パーセント、または１〜２０、２〜１０、３〜７、もしくは４〜５重量パーセントを占める、記載の薬物組成物を提供し、またさらに、当該組成物は、必要に応じて、１つまたはそれより多くの追加の添加剤を含んでもよい。
【００４２】
薬物成分
成分（ａ）、薬物成分は、治療有効量の薬物を含む。いくつかの実施形態では、薬物成分は、薬物で構成され、他の材料または成分を少しも含まない。他の実施形態では、薬物成分は、２つまたはそれより多くの薬物（および時にはちょうど２つの薬物）で構成され、他の材料または成分を少しも含まない。他の実施形態では、薬物成分は３つまたはそれより多くの薬物（および時にはちょうど３つの薬物）で構成され、他の材料または成分を少しも含まない。
【００４３】
本明細書に記載の組成物において有用な薬物は過度に限定されない。患者に投与できる治療上有用な任意の化合物は、本明細書に記載の組成物での使用に好適であり得る。
【００４４】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、薬物成分中に存在する少なくとも１つの薬物は加水分解を受けやすい。他の実施形態では、薬物成分中に存在する薬物のすべてが加水分解を受けやすい。さらに他の実施形態では、薬物成分中に存在する少なくとも１つの薬物は加水分解を受けやすく、薬物成分中に存在する少なくとも１つの薬物は加水分解を受けやすくはない。
【００４５】
いくつかの実施形態では、薬物成分中に存在する薬物または複数の薬物は、（ｉ）エステル官能基、（ｉｉ）ラクトン官能基、（ｉｉｉ）アミドもしくはアミド関連官能基、（ｉｖ）反応性窒素官能基、または（ｖ）これらの任意の組み合わせ、を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、当該薬物成分の薬物は、次のうちの１つまたはそれより多くを含む：（ｉ）メチルフェニデート、アスピリン、プロカイン、ベンゾカイン、フィゾスチグミン、テトラカイン、Ｎ−メチルドパ、スコポラミン、メペリジン、ステロイドエステル、例えば、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、およびメチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、塩化スクシニルコリン、カルバミン酸クロルフェネシン、カルメチゾール、シクロジソン、エストラムスチン、カルゼレシン、リン酸ヒドロコルチゾン二ナトリウム、ヨウ化エコチオフェート、ニトログリセリン、ニコランジル、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、または任意の関連化合物。
【００４７】
いくつかの実施形態では、当該薬物成分の薬物は、次のうちの１つまたはそれより多くを含む：（ｉｉ）ロバスタチン、シンバスタチン、ダプトマイシン、ピロカルピン、ダルバスタチン、ワルファリン、およびカンプトテシン、または任意の関連化合物。
【００４８】
いくつかの実施形態では、当該薬物成分の薬物は、次のうちの１つまたはそれより多くを含む：（ｉｉｉ）アセトアミド、クロラムフェニコール、インドメタシン、リドカイン、プラゾシン、ドキサゾシン、ジブカイン、アセトアミノフェン、リンコマイシン、スルファセタミド、モリシジン、アモキシシリン、アンピシリン、ラタモキセフ、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、フェネチシリン、メチシリン、セフェム、例えば、セファロチン、セファドロキシル、セフラジン、およびセフォタキシム、セフェピム、セファクロル、または他のペニシリン、およびセファロスポリンこれらの任意の組み合わせ；ペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質、レベチラセタム中のアミド関連官能基、バルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、メタビタール、アラントイン、オビドキシム、ドキソルビシン、トブラマイシン、または任意の他の関連化合物。
【００４９】
いくつかの実施形態では、当該薬物成分の薬物は、次のうちの１つまたはそれより多くを含む：（ｉｖ）ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、オキサゼパム、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド、トリアゾラム、オキサゾラム、フルタゾラム、ハロキサゾラム、クロキサゾラム、またはこれらの任意の組み合わせ；ビグアニニド、例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、またはこれらの任意の組み合わせ；メトプロロール、プロプラノロール、ビソプロロール、ソタロール、アテノロール、スルピリン、フロセミド、チアミンヒドロクロリド、ジエチルプロピオン、マイトマイシンＣ、ジロートン、シフェンリン、ニトロフラントイン、リファンピシン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、５−アザシチジン、シタラビン、または任意の他の関連化合物。
【００５０】
上に挙げた薬物の任意の組み合わせを本発明で使用し得る。いくつかの実施形態では、薬物成分はメトホルミンを含む。なおさらなる実施形態では、薬物成分中の唯一の薬物はメトホルミンである。さらに別の実施形態では、薬物成分はメトホルミンのみで構成される。
【００５１】
他の実施形態では、薬物成分はレベチラセタムを含む。なおさらなる実施形態では、薬物成分中の唯一の薬物はレベチラセタムである。なおさらなる実施形態では、薬物成分はレベチラセタムのみから構成される。
【００５２】
さらに他の実施形態では、薬物成分はメトプロロールを含む。さらなる実施形態では、薬物成分中の唯一の薬物はメトプロロールである。なおさらなる実施形態では、薬物成分はメトプロロールのみから構成される。
【００５３】
持続放出性成分
本明細書に開示される薬物組成物は、持続放出性成分を含む。持続放出性成分は、カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む。
【００５４】
持続放出性成分は、１つもしくはそれより多くのカルボマー、１つもしくはそれより多くのポリカルボフィル、アクリル酸とアクリル酸アルキルとの１つもしくはそれより多くのコポリマー、またはこれらの２つもしくはそれより多くの組み合わせから選択される架橋ポリアクリル酸を含み得る。
【００５５】
本明細書で使用されるポリアクリル酸またはアクリル酸ポリマーという用語は、ペンダントカルボン酸基またはポリカルボン酸の無水物を有する重合性モノマーの高い割合を中に含む様々なポリマーを包含するために使用される。これらの化合物は、米国特許２，７９８，０５３号、同第３，９１５，９２１号、同第４，２６７，１０３号、同第５，２８８，８１４号、および同第５，３４９，０３０号に詳細に記載されており、これらはすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ポリアクリル酸という用語はまた、繰り返し単位の少なくとも５０または７５モルパーセントがペンダントカルボン酸基またはジカルボン酸基の無水物を有する様々なホモポリマー、コポリマー、およびインターポリマーを含むように使用される。アクリル酸はポリアクリル酸を形成するために使用される最も一般的な主要なモノマーであるが、用語はそれに限定されず、米国特許第５，３４９，０３０号に記載されているように、一般にカルボン酸ペンダント基またはジカルボン酸の無水物を有するすべてのアルファ−ベータ不飽和モノマーを含む。
【００５６】
適切な架橋ポリアクリル酸には、ポリカルボフィル、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌホモポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌコポリマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌインターポリマー、アクリル酸とアルキルアクリレートとのコポリマー、またはこれらの２つもしくはそれより多くの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。Ｕ．Ｓ．Ｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３０  ＮＦ  ２５のカルボマーモノグラフに記載されている、医薬品用途に承認されたポリアクリル酸は、ポリアルケニルエーテルで架橋されたポリアクリル酸である。
【００５７】
いくつかの実施形態では、持続放出性成分は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦ、またはこれらの任意の組み合わせを含む。これらのカルボマーは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｏｈｉｏから市販されている。
【００５８】
緩衝成分
本明細書に開示されている薬物組成物は、緩衝成分を含む。緩衝成分は、マグネシウム含有緩衝剤を含む。他の緩衝剤もまた、いくつかの実施形態では存在し得るが、開示される技術ではマグネシウム含有緩衝剤の存在が必要である。いくつかの実施形態では、マグネシウム含有緩衝剤は組成物中に存在する唯一の緩衝剤である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、当該緩衝成分のマグネシウム含有緩衝剤は、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００６０】
理論に拘束されることを望まないが、上で提供した薬物を含むマグネシウム含有緩衝剤は、他の緩衝剤を使用し、かつ／または、いくつかの他の仕方で本明細書に記載されている薬物組成物とは異なる薬物組成物において見出される特性に加えて、本明細書に記載されている利点を薬物組成物に提供することが見出された。
【００６１】
追加の成分
本明細書に開示されている薬物組成物は、上記の成分に加えて、１つまたはそれより多くの薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００６２】
有用な薬学的に許容される添加剤としては、希釈剤、バインダー、潤滑剤、流動促進剤、コーティング、防腐剤、安定剤、界面活性剤、着色剤、崩壊剤、可塑剤、放出調節剤、徐放性放出剤などが挙げられる。
【００６３】
有用な添加剤のより特定の例としては、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから市販されているＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍなどのヒプロメロース速度制御ポリマー、Ａｓｈｌａｎｄから市販されているＢｌａｎｏｓｅ（商標）７ＨＦＰＨなどのカルボキシメチルセルロースナトリウム、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから市販されているＡｖｉｃｅｌ  ｐＨ１０１などの微結晶セルロース、Ａｓｈｌａｎｄから市販されているＰＶＰ  Ｋ−９０などの吸湿性アモルファスポリマー、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されているＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などの親水性ヒュームドシリカ、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている薬物組成物は、少なくとも１つの腸溶性ポリマーを含む。
【００６５】
好適な腸溶性ポリマーとしては、メタクリル酸コポリマー、ＵＳＰ／ＮＦ、タイプＡ、ＢまたはＣ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧからＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）のブランド名で入手可能である）などのポリアクリレートコポリマー；セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；酢酸フタル酸ポリビニル；シェラック；またはこれらの２つもしくはそれより多くの好適な組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
別の実施形態では、有用な腸溶性ポリマーとしては、セルロース、ビニル、およびアクリルポリマー誘導体の薬学的に許容される形態が挙げられるが、これらに限定されない。これらのポリマーは胃液に対して耐性を示すが、腸液中では容易に溶解または浸透する。腸溶性ポリマー材料は、酸性官能基を含有する主に弱酸であり、高いｐＨ（約５を超えるｐＨ）でイオン化可能である。胃のｐＨが低い場合、腸溶性ポリマーはイオン化されないため、不溶性のままである。腸管内のｐＨが上昇すると、腸溶性ポリマーに存在する官能基がイオン化し、ポリマーは腸液に可溶性となる。
【００６７】
方法
開示される技術は、本明細書に記載の薬物組成物のいずれかを作製する方法を含む。そのような方法は、（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を組み合わせるステップ（Ｉ）を含む。上記のように、本明細書に記載の薬物組成物は、薬物成分が組成物の少なくとも５０重量％を占めるように処方される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、組成物は、経口、直腸、経鼻、局所、経膣、もしくは非経口投与用に設計された形態であるか、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態である。いくつかの実施形態では、薬物組成物は錠剤の形態である。開示される技術は、本明細書に記載の薬物組成物のいずれかから作製された、そのような形態に、例えば、錠剤に、組成物を作製する方法を含む。そのような方法は、（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を組み合わせるステップ（Ｉ）と、直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、組成物を錠剤に形成するステップ（ＩＩ）と、を含む。いくつかの実施形態では、その方法は直接圧縮を使用する。上記のように、本明細書に記載の薬物組成物は、薬物成分が組成物の少なくとも５０重量％を占めるように処方される。
【００６９】
開示される技術はまた、本明細書に記載の薬物組成物のいずれかによって、治療有効量の薬物を患者に投与する方法を含む。そのような方法は、（ａ）治療有効量の薬物を含む薬物成分と、（ｂ）カルボマーホモポリマー、カルボマーコポリマー、カルボマーインターポリマー、ポリカルボフィル、またはこれらの混合物である架橋ポリアクリル酸ポリマーを含む持続放出性成分と、（ｃ）マグネシウム含有緩衝剤を含む緩衝成分と、を組み合わせるステップ（Ｉ）と、直接圧縮、造粒、またはこれらの組み合わせを使用して、組成物を錠剤に形成するステップ（ＩＩ）と、を含む。いくつかの実施形態では、その方法は直接圧縮と、当該錠剤を当該患者に投与するステップ（ＩＩＩ）と、を使用する。上記のように、本明細書に記載の薬物組成物は、薬物成分が組成物の少なくとも５０重量％を占めるように処方される。
【００７０】
記載されている各化学成分の量は、特に断りのない限り、市販の材料に通常存在する可能性のある溶媒を除いて、つまり活性化学ベースで示されている。ただし、特に明記しない限り、本明細書で言及する各化学物質または組成物は、異性体、副生成物、誘導体、および商業グレードに存在すると通常理解される他のそのような材料を含む可能性がある商業グレードの材料であると解釈されるべきである。
【００７１】
上記の材料のいくつかは最終的な配合組成で相互作用する可能性があり、その結果、最終的な配合組成の成分は最初に添加されるものと異なる場合があることが知られている。例えば、金属イオンは他の分子の他の酸性またはアニオン性部位に移動する可能性がある。本明細書に記載の技術の組成物をその意図された用途に使用する際に形成される生成物を含む、それにより形成される生成物は、簡単に説明できない場合がある。それにもかかわらず、すべてのそのような改変および反応生成物は、本明細書に記載の技術の範囲内に含まれる。本明細書に記載の技術は、上記の成分を混合することにより調製された組成物を包含する。
【実施例】
【００７２】
本明細書で説明される技術は、以下の非限定的な例を参照することにより、よりよく理解され得る。
【００７３】
材料
開示される技術の利点を実証するために、様々な薬物組成物を調製した。
【００７４】
各実施例を調製するために使用したプロセスは次のとおりである：メトホルミンＨＣｌ、ＨＰＭＣ、および緩衝剤を、４０メッシュでスクリーニングし、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦポリマーの２％ｗ／ｗ水性分散液とブレンドし造粒する。その顆粒を、６００Ｃで乾燥し、２０メッシュのふるいにかけ、顆粒外成分（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦおよび／またはＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦポリマー、緩衝剤、コロイダル二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム）とブレンドし、錠剤に圧縮する。
【００７５】
緩衝剤として炭酸マグネシウムを使用して、一群の実施例を作製する。これらの実施例の配合を以下に要約する。すべての量は重量パーセントである。
【表１】
2020518614.tif 000004
【００７６】
緩衝剤として水酸化マグネシウムを使用して、実施例の別の群を作製する。これらの実施例の配合を以下に要約する。すべての量は重量パーセントである。
【表２ａ】
2020518614.tif 000005
【表２ｂ】
2020518614.tif 000006
【００７７】
緩衝剤として酸化マグネシウムを使用して、実施例の別の群を作製する。これらの実施例の配合を以下に要約するが、すべての量は重量パーセントである。
【表３】
2020518614.tif 000007
【００７８】
実施例の別の群を、マグネシウムを含有していない緩衝剤を使用して作製する。これらの実施例の配合を以下に要約するが、すべての量は重量パーセントである。
【表４ａ】
2020518614.tif 000008
【表４ｂ】
2020518614.tif 000009
【００７９】
本明細書のすべての実施例において：ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＭおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているヒプロメロース速度制御ポリマーであり、Ｂｌａｎｏｓｅ（商標）７ＨＦＰＨは、Ａｓｈｌａｎｄから市販されているカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ  ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ  ＮＦは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｉｎｃ．から市販されている架橋ポリアクリル酸ポリマーであり、Ａｖｉｃｅｌ  ｐＨ  １０１は、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒから市販されている微結晶セルロースであり、ＰＶＰ  Ｋ−９０は、Ａｓｈｌａｎｄから市販されている吸湿性のアモルファスポリマーであり、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００は、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されている親水性ヒュームドシリカであり、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）ＵＦＬ２は、Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されているメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【００８０】
この実施例の群を、強制分解試験条件に曝露する。各実施例は錠剤に成形し、６０〜８０℃および相対湿度７５％において５〜１２日間保管した。５日または１２日の終わりに、各錠剤のｐＨレベルおよび不純物の割合について試験する。各サンプルを、５日間または１２日間、８０℃および７５％ＲＨ条件に制御されている湿度室（Ｅｓｐｅｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｊａｐａｎ，Ｍｏｄｅｌ  ＬＨＵ−１１３）内の開放ペトリ皿において曝露する。以下の表５の添加モードは、実施例の錠剤の調製中に緩衝剤を添加する仕方を示した。
【００８１】
この試験の結果を、以下の表に示す。
【表５】
2020518614.tif 000010
【００８２】
その結果は、開示される技術の組成物が、薬物組成物に重要な特性のより良好なバランス（低不純物および良好な物理的安定性）を提供することを示している。
【００８３】
異なる活性剤であるレベチラセタムを使用した追加の実施例も準備する。これらの実施例の配合を以下に要約する。すべての量は重量パーセントである。実施例２９および３０の配合成分を錠剤化し、実施例３１、３２、および３３の配合成分は粉末ブレンドとした。
【００８４】
錠剤は次のように調製した。レベチラセタム、ＨＰＭＣ、および水酸化マグネシウムを、４０メッシュのふるいでふるい分け、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦポリマーの２％ｗ／ｗ水性分散液とブレンドし造粒する。その顆粒を、６０℃で乾燥させ、２０メッシュのふるいで分粒し、顆粒外成分（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７１Ｐ  ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ  ＮＦポリマー、コロイドダル二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム）とブレンドした。実施例２９および３０の得られたブレンドを錠剤に圧縮した。
【表６】
2020518614.tif 000011
【００８５】
これらの実施例は、１２日間にわたって前述の強制分解条件に曝露されることを除いて、上記のように調製および試験する。これらの実施例の結果を以下の表に示す。
【表７】
2020518614.tif 000012
【００８６】
レベチラセタム（ＡＰＩ）のブレンドを、表８に記載した成分から、様々なブレンド比率で（周囲室温および相対湿度において）調製した。そのブレンドを、強制分解試験にかけ、各ブレンドのサンプルを、６０℃および相対湿度（ＲＨ）７５％で１２日間（１２日間曝露）、そして４０℃およびＲＨ７５％で３０日間（３０日間曝露）保管した。保管期間の終わりに、各サンプルを、レベチラセタム酸（レベチラセタムの分解生成物）および総不純物について分析した。強制分解試験の開始時に、各サンプルの初期分析を行って、保管安定性試験の前に各ブレンド中に存在するレベチラセタム酸と総不純物とのベースライン量を測定した。レベチラセタム酸および総不純物の量の量は、本明細書で前述したようにＨＰＬＣで測定した。
【００８７】
実施例３４〜３７は、開示される技術の必要な成分の１つまたはそれより多くを欠く様々なブレンドを表している。
【表８】
2020518614.tif 000013
【００８８】
レベチラセタム（ＡＰＩ）のブレンドを、表９に記載した成分から、様々なブレンド比率で（周囲室温およびＲＨにおいて）調製した。各ブレンドのサンプルを、４０℃および７５％ＲＨにおいて、１か月間、加速分解試験にかけた。保存期間の終わりに、上記の方法論を使用して、レベチラセタム酸および総不純物についてサンプルを分析した。
【表９】
2020518614.tif 000014
【表１０】
2020518614.tif 000015
【００８９】
レベチラセタム（ＡＰＩ）のブレンドを、上記の表１０に記載した成分から、様々なブレンド比率で（周囲室温およびＲＨにおいて）調製した。各ブレンドを錠剤化し、その錠剤を、４０℃および７５％ＲＨにおいて、１か月間、加速分解試験にかけた。保存期間の終わりに、上記の方法論を使用して、レベチラセタム酸および総不純物について錠剤サンプルを分析した。
【００９０】
上記で言及された文書のそれぞれは、優先権が主張される上記に具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、いずれかの先行出願を含んで参照により本明細書に組み込まれる。いずれかの文書の言及は、そのような文書が先行技術としての資格を有すること、またはあらゆる管轄の当業者の一般知識を構成することの承認ではない。実施例を除き、または明示的に示されている場合を除き、材料の量、反応条件、分子量、炭素原子の数などを指定するこの説明のすべての数値は、「約」という単語によって修正されるものと理解される。本明細書に記載の量、範囲、および比率の上限および下限は、独立して組み合わせることができることを理解されたい。同様に、本明細書に記載の技術の各要素の範囲および量は、他の要素のいずれかの範囲または量とともに使用することができる。
【００９１】
本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ）」と同義の移行性用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的または無制限であり、追加の、列挙されていない要素または方法ステップを除外しない。しかし、本明細書の「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の各列挙において、用語は、代替実施形態として、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という語句も包含することを意図しており、「からなる」は、指定されていない要素またはステップを除外し、「から本質的になる」は、考慮されている組成物または方法の基本的および新規の特性に実質的に影響を与えない追加の引用されていない要素またはステップを含めることを可能にする。すなわち「から本質的になる」は、検討中の組成物の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えない物質を含めることを可能にする。
【００９２】
本明細書に記載の主題技術を説明する目的で特定の代表的な実施形態および詳細を示したが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。これに関して、本明細書に記載される技術の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるものとする。
【国際調査報告】
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