(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の特定の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造方法に、式（ＩＫ）の当該２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体のカリウム塩の特定の結晶形に、当該式（Ｉ）の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の特定の結晶形に、そして、（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン等の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。【化１】2020518573.tif 000033【選択図】    なし
2020518573.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＫ）の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の結晶性カリウム塩の合成方法であって：
【化１】
2020518573.tif 000026
（式中、
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表すか；又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表す。）；
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2020518573.tif 000027
と［１，２，３］トリアゾール：
【化３】
2020518573.tif 000028
をカップリングする工程を有し；
当該工程は、
−  ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）；
−  無機カリウム塩基；及び
−  溶媒又は溶媒混合物であって、
−−  水混和性エーテル溶媒；若しくは、
−−  極性非プロトン性溶媒；
又はこれらの任意の混合物；
である溶媒又は溶媒混合物；
の存在下で行われ；
当該溶媒又は溶媒混合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して約５〜１００ｖｏｌの量で存在し；
式（ＩＩ）の化合物と［１，２，３］トリアゾールの当該カップリングは、約６０℃より高い温度にて行われ；
当該式（ＩＫ）の結晶性化合物は固液分離により反応混合物から単離される；
方法。
【請求項２】
ヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行われ；ヨウ化銅（Ｉ）が、式（ＩＩ）の化合物に対して約０．０１ｅｑ．〜０．５ｅｑ．の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
当該無機カリウム塩基がＫ２ＣＯ３であり；Ｋ２ＣＯ３が、式（ＩＩ）の化合物に対して約１ｅｑ．〜１０ｅｑ．の量で存在する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールが、式（ＩＩ）の化合物に対して約１ｅｑ．〜１０ｅｑ．の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
−  式（ＩＩ）の化合物に対して約５〜１００ｖｏｌの量で存在する、水混和性エーテル溶媒である溶媒；及び
−  式（ＩＩ）の化合物に対して約０．０５〜２ｖｏｌの量の水；
の存在下で行われ；
水に対する水混和性エーテル溶媒の比率が、約１０：１（ｖ／ｖ）より大きい；
、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
反応混合物からの固液分離による式（ＩＫ）の結晶性化合物の単離の前に、当該反応混合物を約５０℃未満の温度に冷却し；上記反応混合物の当該冷却を、約２時間又はそれより短い時間内に行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
当該単離した式（ＩＫ）の結晶性化合物：
【化４】
2020518573.tif 000029
（式中、
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表すか；又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表す。）；
を、式（Ｉ）のそれぞれの結晶性２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体：
【化５】
2020518573.tif 000030
にさらに変換し；
酸性水性媒体からの結晶化工程を有する；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸性水性媒体からの当該結晶化工程を約３０℃〜６０℃の温度で行い；当該式（Ｉ）の結晶性化合物を固液分離により単離し；当該固液分離を、約１０℃〜５０℃の温度で行う；請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸性水性媒体からの前記結晶化工程において、当該酸性水溶液が約４未満のｐＨを有する；請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＫ）の化合物の結晶形であって；
【化６】
2020518573.tif 000031
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表し；
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、７．４°、１５．４°、２３．３°、２７．０°におけるピークの存在；若しくは、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．８°、１５．１°、２５．０°、２５．９°、２７．１°におけるピークの存在；
により特徴づけられるか；又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表し；
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．４°、１０．７°、１６．１°、２１．６°、２７．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられ；
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である；
式（ＩＫ）の化合物の結晶形。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形であって；
【化７】
2020518573.tif 000032
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表し；
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１７．２°、２１．３°、２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられ；若しくは、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．４°、１２．３°、１５．５°、２１．３°、２３．６°におけるピークの存在により特徴づけられるか；
又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表し；
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、１２．５°、１５．１°、１８．８°、２５．２°におけるピークの存在により特徴づけられ；
当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である；
式（Ｉ）の化合物の結晶形。
【請求項１２】
Ｒ１がメトキシを表し、かつ、Ｒ２が水素を表し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１６．０°、１７．２°、１８．９°、１９．７°、２１．３°、２３．７°、２５．０°、２７．９°におけるピークの存在により特徴づけられ；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である；請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形。
【請求項１３】
示差走査熱量測定により測定される約８０℃の融点を有する；請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形。
【請求項１４】
Ｒ１が水素を表し、かつ、Ｒ２がメチルを表し；粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、１１．３°、１２．５°、１３．３°、１５．１°、１７．０°、１７．８°、１８．８°、２２．６°、２５．２°におけるピークの存在により特徴づけられ；当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムが、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いて得られ；上記２θ値の精度が２θ＋／−０．２°の範囲内である；請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形。
【請求項１５】
示差走査熱量測定により測定される約１２５℃の融点を有する；請求項１４に記載の式（
Ｉ）の化合物の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の特定の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造方法に、式（ＩＫ）の当該２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体のカリウム塩の特定の結晶形に、当該式（Ｉ）の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の特定の結晶形に、そして、医薬、特に（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン等の特定のオレキシン受容体アンタゴニストの製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸部分を含むオレキシン受容体アンタゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０２０４０５；ＷＯ２００８／０３８２５１；ＷＯ２００８／０８１３９９；ＷＯ２００８／１３９４１６、ＷＯ２００８／１５０３６４、ＷＯ２０１１／０５０２００、ＷＯ２０１２／１４８５５３、ＷＯ２０１３／０６８９３５、ＷＯ２０１３／１６９６１０、ＷＯ２０１３／１８２９７２、ＷＯ２０１４／０５７４３５、ＷＯ２１０４／１４１０６５、ＷＯ２０１５／０８３０７１、ＷＯ２０１５／０８３０７０、ＷＯ２０１５／０８３０９４、ＷＯ２０１６／０２０４０３、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３、５３２０-５３３２、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、１１、６９６−７２５から知られている。
【０００３】
２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造の通常の条件は、高温／マイクロ波条件下において、高沸点溶媒（ＤＭＦ）中で、Ｃｓ２ＣＯ３及びヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の存在下、対応する２−ヨード−安息香酸誘導体の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールとのカップリング反応を行う工程を有する。精製法は、一般的に、ｉ）  酸性化した反応混合物からの位置異性体の混合物の抽出、及び、ｉｉ）  ＥｔＯＡｃ中におけるスラリー化若しくはＥｔＯＡｃからの結晶化による、及び／又は、フラッシュクロマトグラフィー／分取用ＨＰＬＣによる、望ましくない位置異性体の除去のシークエンス、すなわち、大規模な工業的生産には一般的には適さない条件を使用する。
【０００４】
例えば、ＷＯ２０１５／０８３０７１、ＷＯ２０１５／０８３０７０及びＷＯ２０１５／０８３０９４は、５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸：
【０００５】
【化１】
2020518573.tif 000003
が、フラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを用いることなく得られることを開示するが、６％のトリアゾールＮ１−位置異性体を不純物として含んでいる。
【０００６】
ＷＯ２０１１／０５０２００は、位置異性化合物である４−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体４９）の合成に対するアプローチを開示しており：
【０００７】
【化２】
2020518573.tif 000004
上記アプローチによれば、対応する２−ブロモ−安息香酸誘導体：２−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸を出発物質として、ジオキサン中１００℃にて、Ｃｓ２ＣＯ３／ＣｕＩ／（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを用いる。精製は前記の通常の条件と同様であった。ＷＯ２０１１／０５０２００は、位置異性化合物である５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体６１）及び化合物、５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体５９）も開示しており、これらは対応するヨード−安息香酸から、上記の通常の条件を用いて製造された。
【０００８】
ＷＯ２０１３／０６８９３５は、化合物、４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−安息香酸（中間体Ｅ−４）：
【０００９】
【化３】
2020518573.tif 000005
を含む数種の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の、対応するヨード−安息香酸誘導体を出発物質とする合成を開示する。
【００１０】
上記の参照文献の幾つかに開示されるメディシナルケミストリー的製法に加え、大規模な工業的生産に適する特定の製法が開示されている。例えば、ＷＯ２０１３／１６９６１０及びＣ．Ａ．Ｂａｘｔｅｒら（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０１１、１５、３６７−３７５）は、スボレキサント（ｓｕｖｏｒｅｘａｎｔ）（ＭＫ−４３０５）の大規模な製法を開示する。２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体５は、対応するヨウ化物１９を出発物質として製造される。
【００１１】
【化４】
2020518573.tif 000006
ＴＨＦ／ＤＭＦ中６５℃にて、ＣｕＩ／Ｋ２ＣＯ３を用いた最適化条件下において、位置異性体５／２０が８１：１９の比率で生成した。Ｂａｘｔｅｒらは、「本化合物は５に比べて溶解性が低いことから、結晶化により位置異性体２０を排除する試みは多くの条件下において成功しなかった。そのため、塩の形成を介する精製を探求した。セシウム及びカリウム塩については顕著な改良は得られなかった；しかしながら、溶媒の体積を調整してＴＨＦ中でナトリウム塩を形成することにより、望ましくない異性体が排除されたが、約１５％の所望の異性体が代償となった。」と述べている。
【００１２】
詳細な精製方法は、ｉ）  酸性化した反応混合物からの位置異性体の混合物の抽出、ｉｉ）  ナトリウムｔｅｒｔ．−ブトキシドを用いたＴＨＦ中におけるナトリウム塩の形成、結晶化及びろ過、ｉｉｉ）  塩解離（ｓａｌｔ  ｂｒｅａｋｉｎｇ）及び結晶化、並びにｉｖ）  再結晶化して、１７４−１７６℃の融点（ＷＯ２０１３／１６９６１０では１６７．５℃）を有する５を６０％の収率で得る（Ｂａｘｔｅｒら）、というシークエンスを使用する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、対応するヨード−誘導体よりも一般的に低コストで、従って入手が容易な各ブロモ−安息香酸前駆体からの式（Ｉ）の特定の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の新規な製造方法を提供する。本方法は、例えば式（ＩＫ）の各２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩を反応混合物から沈殿させることによる直接固液分離を使用するため、位置異性体が富化された結晶性の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩を得る短縮化された方法となる。結晶性カリウム塩は新規であり、塩解離（ｓａｌｔ  ｂｒｅａｋ）の後、式（Ｉ）の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の新規な結晶形となり、これは位置異性体として本質的に純粋であり、特定のオレキシン受容体アンタゴニストの合成における重要な中間体となり得る。従って、本方法は、結晶性の及び位置異性体として本質的に純粋な結晶性の式（Ｉ）の２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体を得るために必要な工程数を減らし、薬学的に活性な化合物の効率的な大規模合成に適するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例１．１の化合物である結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：６．７°（１００％）、７．４°（２４％）、８．７°（１０％）、１５．４°（４３％）、１６．４°（１６％）、２０．２°（１０％）、２１．７°（１０％）、２３．３°（１８％）、２４．４°（９％）、２７．０°（８７％）、２８．１°（１５％）、３１．４°（８５％）。
【図２】図２は、実施例１．２から得られるような結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定した粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：５．７°（６６％）、１１．５°（６６％）、１６．０°（２４％）、１６．１°（２０％）、１６．３°（１９％）、１７．２°（１００％）、１８．９°（２９％）、１９．７°（２５％）、２１．３°（３７％）、２３．７°（１９％）、２５．０°（７５％）、２７．０°（１２％）、２７．９°（１４％）。
【図３】図３は、実施例１．３の化合物である結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：６．７°（１５％）、８．４°（１９％）、１０．８°（１００％）、１２．３°（１５％）、１５．１°（３３％）、１６．４°（１１％）、１７．５°（１２％）、２０．６°（１０％）、２１．８°（２４％）、２４．７°（１４％）、２５．０°（２５％）、２５．９°（３５％）、２７．１°（６３％）、２７．９°（１２％）、２８．８°（２９％）。図３はさらに、１２．１°（６％）、２４．１°（５％）、３０．１°（３６％）、３１．３°（５２％）、３１．８°（１１％）、３４．１°（２３％）において、ＫＨＣＯ３不純物に起因する可能性があるピークを示す。
【図４】図４は、実施例２．１の化合物である結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：５．４°（１００％）、８．８°（１％）、１０．７°（５６％）、１２．０°（１％）、１６．１°（６０％）、２１．６°（５％）、２３．３°（４％）、２４．２°（３％）、２７．０°（２１％）、３２．６°（８％）。
【図５】図５は、実施例２．２から得られるような結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定した粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：６．２°（１１％）、１１．３°（２％）、１２．５°（１００％）、１３．３°（２％）、１５．１°（７％）、１７．０°（４％）、１７．８°（３％）、１８．８°（１５％）、２２．６°（４％）、２５．２°（８％）。
【図６】図６は、参照実施例３．１の化合物である結晶性５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定した粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：６．５°（１００％）、７．７°（９１％）、１１．９°（１８％）、１２．９°（５％）、１３．９°（３％）、１５．３°（４７％）、１７．５°（２０％）、１８．６°（６％）、１９．０°（１３％）、１９．２°（９％）、２０．１°（２８％）、２１．７°（７％）、２３．２°（２４％）、２３．６°（３８％）、２４．５°（５％）、２５．６°（１７％）。
【図７】図７は、参照実施例３．２の化合物である結晶性５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定した粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：１０．４°（３％）、１１．８°（１０％）、１３．０°（１００％）、１３．９°（４４％）、１５．８°（８％）、１６．６°（７４％）、１７．５°（５％）、１８．１°（１３％）、２１．１°（４１％）、２１．３°（１０％）、２１．６°（１２％）、２１．９°（５８％）、２３．３°（６２％）、２３．８°（３７％）、２４．１°（１６％）、２４．６°（１％）、２５．６°（６％）、２６．６°（７１％）、２８．０°（３２％）、２９．４°（３％）、３０．０°（２％）、３０．５°（１１％）。
【図８】図８は、参照実施例１から得られるような結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示す。方法２により測定した粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３−４０°の範囲の２シータからの選択したピークを報告する。）：１１．４°（２８％）、１２．３°（４４％）、１４．６°（２１％）、１４．７°（１０％）、１５．５°（１５％）、１８．７°（１１％）、２０．８°（１４％），２１．３°（７６％）、２３．１°（１０％）、２３．６°（１００％）、２４．８°（１６％）、２５．６°（１６％）、２９．９°（１１％）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、上記の図に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の各化合物／化合物の塩を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【００１６】
Ｘ線回折ダイアグラムにおいては、屈折角２シータ（２θ）を横軸に、数値を縦軸にプロットする。
【００１７】
本発明の詳細な記述
１）  本発明の第１の側面は、式（ＩＫ）の結晶性化合物である２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の結晶性カリウム塩の合成方法に関し：
【００１８】
【化５】
2020518573.tif 000007
（式中、
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表すか；又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表す。）；
当該方法は、式（ＩＩ）の化合物：
【００１９】
【化６】
2020518573.tif 000008
と［１，２，３］トリアゾール：
【００２０】
【化７】
2020518573.tif 000009
をカップリングする工程を有し；
当該工程は、
−  ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）；
−  無機カリウム塩基（特にＫ２ＣＯ３）；及び
−  溶媒又は溶媒混合物であって、
−−  水混和性エーテル溶媒（特に、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン）；若しくは、
−−  極性非プロトン性溶媒（特に、ＤＭＦ、ジメチルアセタミド、ＮＭＰ）；
又は、これらの任意の混合物；
である溶媒又は溶媒混合物；
の存在下で行われ；
当該溶媒又は溶媒混合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して約５〜１００ｖｏｌ（特に約１０〜５０ｖｏｌ、とりわけ約２０〜４０ｖｏｌ）の量で存在し；
式（ＩＩ）の化合物と［１，２，３］トリアゾールの当該カップリングは、約６０℃より高い温度（特に約６０℃〜１２０℃、とりわけ約８０℃〜１２０℃、さらには約９０℃〜１１０℃）にて行われ；
当該式（ＩＫ）の結晶性化合物は固液分離により反応混合物から単離される。
【００２１】
［１，２，３］トリアゾールはその互変異性型１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール及び２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの形態で存在し得ることはよく理解されており、［１，２，３］トリアゾールの名称は両互変異性型を包含する。
【００２２】
態様１）に従う方法に使用される溶媒又は溶媒混合物は、特に、
−  水混和性エーテル溶媒、とりわけ１，４−ジオキサン；又は、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）若しくは４−メチルテトラヒドロピラン（４−Ｍｅ−ＴＨＰ）等の、特に少なくとも６０℃の沸点を有する水混和性エーテル溶媒；又は、
−  極性非プロトン性溶媒、とりわけジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；又は、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）若しくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の、特に極性非プロトン性アミド含有溶媒；又は、
−  １種を超える水混和性エーテル溶媒の混合物；又は、
−  １種又は２種以上の水混和性エーテル溶媒の１種又は２種以上の極性非プロトン性溶媒との混合物；
から本質的になるものと定義してもよく；
当該溶媒又は溶媒混合物は、式（ＩＩ）の化合物に対して約５〜１００ｖｏｌ（特に約１０〜５０ｖｏｌ、とりわけ約２０〜４０ｖｏｌ）の量で存在する。
【００２３】
そのような溶媒又は溶媒混合物の好ましい例は、水混和性エーテル溶媒である１，４−ジオキサン（ジオキサン）である。
【００２４】
「エーテル溶媒」という用語は、飽和直鎖若しくは分岐非環式炭化水素基、又は、１個の直鎖若しくは分岐非環式炭化水素基で任意に置換された飽和環式炭化水素基であって、２箇所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ  ｂｏｕｎｄ）少なくとも１個の酸素原子を有する、当該非環式炭化水素基又は当該環式炭化水素基からなる溶媒を意味する。「水混和性エーテル溶媒」という用語は、部分的に水混和性であるエーテル溶媒を包含する。部分的に水混和性のエーテル溶媒は、各エーテル溶媒中に溶解した水の少なくとも１％ｗｔ／ｗｔと混和性であるエーテル溶媒と定義してもよい（そのような溶媒が部分的に混和性である場合、その溶媒はいかなる比率においても水と完全には混和性ではないものとする。）。好ましい水混和性エーテル溶媒は少なくとも６０℃の沸点を有する。そのようなエーテル溶媒の例は、水混和性エーテル溶媒である１，４−ジオキサン及び１，２−ジメトキシエタン、並びに部分的に混和性のエーテル溶媒であるテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）及び４−メチルテトラヒドロピラン（４−Ｍｅ−ＴＨＰ）である。
【００２５】
「極性非プロトン性溶媒」という用語は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド及びＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）等の極性非プロトン性アミド含有溶媒を特に意味する。「１種又は２種以上の水混和性エーテル溶媒の１種又は２種以上の極性非プロトン性溶媒との混合物」の例は、例えば約４：１〜１０：１のｖ／ｖ比率の、特に約５：１のｖ／ｖ比率の、ＴＨＦとＤＭＦの混合物である。すべての溶媒は、さらに乾燥を行うことなく、購入した状態で使用することができる。
【００２６】
態様１）の方法のカップリング反応は、前記各溶媒に加えて、式（ＩＩ）の化合物に対して一定量、例えば約０．０５〜２ｖｏｌ（特に約０．１〜１ｖｏｌ）の水を含有する反応混合物中で行うことが好ましい。前記各溶媒が水混和性エーテル溶媒である場合には、水混和性エーテル溶媒の水に対する比率（ｖ／ｖ）は、１０：１（ｖ／ｖ）より大きく、特に約２０：１〜１００：１（ｖ／ｖ）であり、とりわけ約３０：１〜８０：１（ｖ／ｖ）である。いかなる疑義をも避けるために、反応混合物に存在するそのようなさらなる水は、本明細書の前記部分で定義したように、「溶媒」又は「溶媒混合物」の部分とは考えないものとする。
【００２７】
態様１）の当該方法は、無機カリウム塩基の存在下で行われる。例は、特にＫ２ＣＯ３、並びにＫ３ＰＯ４及びＫＨＣＯ３である。
【００２８】
態様１）の当該方法はリガンドの存在下で行ってもよい。例は、８−ヒドロキシキノリン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−エチレン−ジアミンである。極性非プロトン性溶媒（特に、とりわけジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の極性非プロトン性アミド含有溶媒）又はそのような溶媒を含有する混合物を使用する場合には、態様１）の当該方法は、好ましくは、前記リガンドの存在下で行われる。
【００２９】
態様１）の当該方法により、単離前の反応混合物中で測定した場合、位置異性体が富化された形態の式（Ｉ）の化合物が形成される（特に、７０：３０より大きな位置異性体比率）。態様１）に従う、反応混合物からの式（ＩＫ）の結晶性化合物の固液分離による単離により、（特に、約８０：２０より大きい（とりわけ約８５：１５より大きい、さらには約９０：１０より大きい）位置異性体比率の）、位置異性体がさらに富化された形態の結晶性カリウム塩が得られ、位置異性体として本質的に純粋な形態の結晶性カリウム塩が得られるかもしれない。
【００３０】
２）  従って、別の態様は、当該固液分離から得られる式（ＩＫ）の結晶性化合物の位置異性体比率；すなわち、［式（ＩＫ）の化合物］：［式（ＩＲ−Ｋ）の化合物］の比率：
【００３１】
【化８】
2020518573.tif 000010
が、約８０：２０より大きい（とりわけ約８５：１５より大きい、さらには約９０：１０より大きい）態様１）に従う方法に関する。
【００３２】
３）  別の態様は、当該方法がヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の存在下で行われ；ヨウ化銅（Ｉ）が、式（ＩＩ）の化合物に対して約０．０１ｅｑ．〜０．５ｅｑ．（特に約０．０
１ｅｑ．〜０．１ｅｑ．；とりわけ約０．０５ｅｑ．）の量で存在する、態様１）又は２）に従う方法に関する。
【００３３】
４）  別の態様は、当該無機カリウム塩基がＫ２ＣＯ３であり；Ｋ２ＣＯ３が、式（ＩＩ）の化合物に対して約１ｅｑ．〜１０ｅｑ．（特に約１．５ｅｑ．〜５ｅｑ．；とりわけ約２ｅｑ．〜２．５ｅｑ．）の量で存在する、態様１）〜３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３４】
５）  別の態様は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールが、式（ＩＩ）の化合物に対して約１ｅｑ．〜１０ｅｑ．（特に約１．５ｅｑ．〜５ｅｑ．；とりわけ約２ｅｑ．）の量で存在する、態様１）〜４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３５】
６）  別の態様は、当該方法が、８−ヒドロキシキノリン、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−エチレン−ジアミンから選択されるリガンドの存在下で行われ；当該リガンドが、式（ＩＩ）の化合物に対して約０．０１ｅｑ．〜０．５ｅｑ．（特に約０．０５ｅｑ．〜０．２ｅｑ．；とりわけ約０．１ｅｑ．）の量で存在する、態様１）〜５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３６】
７）  別の態様は、当該方法がリガンドの非存在下で行われる、態様１）〜５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３７】
８）  別の態様は、当該方法が、
−  式（ＩＩ）の化合物に対して約５〜１００ｖｏｌ（特に約１０〜５０ｖｏｌ、とりわけ約２０〜４０ｖｏｌ）の量で存在する、水混和性エーテル溶媒である溶媒（特にジオキサン）；及び
−  式（ＩＩ）の化合物に対して特に約０．０５〜２ｖｏｌ（とりわけ約０．１〜１ｖｏｌ）の量の水；
の存在下で行われ；
好ましくは、水混和性エーテル溶媒の水に対する比率が、約１０：１（ｖ／ｖ）より大きく；特に約１０：１〜２００：１（ｖ／ｖ）であり；とりわけ約２０：１〜１００：１（ｖ／ｖ）であり；さらには約３０：１〜８０：１（ｖ／ｖ）である；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００３８】
９）  別の態様は、反応混合物からの固液分離による式（ＩＫ）の結晶性化合物の単離の前に、反応混合物中の水の量を減少させ；特に、反応混合物の総体積を、（例えば、減圧下における蒸発により、又は、大気圧下における蒸留により）元の体積の約５０％〜８０％（特に約８０％〜９０％）の体積に減少させる、態様８）に従う方法に関する。
【００３９】
１０）  別の態様は、反応混合物からの固液分離による式（ＩＫ）の結晶性化合物の単離の前に、かつ、態様９）の工程に続いて、さらなる水混和性エーテル溶媒を反応混合物に添加する（特に、反応混合物の前記蒸発体積をほぼ同体積の当該水混和性エーテル溶媒で置き換える）、態様９）に従う方法に関する。
【００４０】
１１）  別の態様は、反応混合物からの固液分離による式（ＩＫ）の結晶性化合物の単離の前に、反応混合物を約５０℃未満の温度に、特に約２０℃〜４０℃に冷却する、態様１）〜１０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００４１】
１２）  別の態様は、反応混合物の当該冷却を、約２時間又はそれより短い時間内に、特に約１時間又はそれより短い時間内に行う、態様１１）に従う方法に関する。
【００４２】
態様１）の方法の範囲には包含されないが、態様１）〜１２）の方法は、同様に、そして無機カリウム塩基の代わりに無機ナトリウム塩基（特にＮａ２ＣＯ３）を用いることにより、結晶性かつ位置異性体として本質的に純粋な５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩の製造にも適用することができる。
【００４３】
１３）  本発明の第２の側面は、式（ＩＫ）の化合物の結晶形であって；
【００４４】
【化９】
2020518573.tif 000011
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表し（すなわち、そのような式（ＩＫ）の化合物は結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩である。）；
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、７．４°、１５．４°、２３．３°、２７．０°におけるピークの存在；若しくは、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．８°、１５．１°、２５．０°、２５．９°、２７．１°におけるピークの存在；
により特徴づけられるか：又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表し（すなわち、そのような式（ＩＫ）の化合物は、結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩である。）；
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．４°、１０．７°、１６．１°、２１．６°、２７．０°におけるピークの存在；
により特徴づけられる：
式（ＩＫ）の化合物の結晶形に関する。
【００４５】
態様１３）に従う結晶形は、それぞれの２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の結晶性カリウム塩、すなわちそれぞれの式（ＩＫ）の結晶性化合物を包含するものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有するかもしれない。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。態様１３）に従う結晶形は、特に配位水を含有しないが、非配位水を含有してもよい。
【００４６】
１４）  別の態様は、
ａ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．７°、７．４°、８．
７°、１５．４°、１６．４°、２０．２°、２３．３°、２４．４°、２７．０°、２８．１°におけるピークの存在；又は、
ｂ．  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．４°、１０．８°、１２．３°、１５．１°、１７．５°、２５．０°、２５．９°、２７．１°、２７．９°、２８．８°におけるピークの存在；により特徴づけられる：
態様１３）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩に関する。
【００４７】
１５）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．８°、１５．１°、２５．０°、２５．９°、２７．１°における（特に、８．４°、１０．８°、１２．３°、１５．１°、１７．５°、２５．０°、２５．９°、２７．１°、２７．９°、２８．８°における）ピークの存在；により特徴づけられ；約２８０℃の融点を有し、溶融が、（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される発熱分解（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）と同時に起こる；
態様１３）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩に関する。
【００４８】
１６）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．４°、８．８°、１０．７°、１２．０°、１６．１°、２１．６°、２３．３°、２４．２°、２７．０°、３２．６°におけるピークの存在；により特徴づけられる；態様１３）に従う結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩に関する。
【００４９】
１７）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．４°、１０．７°、１６．１°、２１．６°、２７．０°における（特に、５．４°、８．８°、１０．７°、１２．０°、１６．１°、２１．６°、２３．３°、２４．２°、２７．０°、３２．６°における）ピークの存在；により特徴づけられ；約２７７℃の融点を有し、溶融が、（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される発熱分解と同時に起こる；態様１６）に従う結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸カリウム塩に関する。
【００５０】
さらに、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．５°、７．７°、１１．９°、１５．３°、１７．５°、１９．０°、２０．１°、２１．７°、２３．６°、２５．６°におけるピークの存在；により特徴づけられる；５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩の結晶形が開示される。
【００５１】
１８）  本発明の第３の側面は、当該単離した式（ＩＫ）の結晶性化合物：
【００５２】
【化１０】
2020518573.tif 000012
（式中、
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表すか；又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表す。）；
を、それぞれの結晶性２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体である式（Ｉ）の化合物：
【００５３】
【化１１】
2020518573.tif 000013
［式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＫ）の化合物について前記部分で定義した通りであるものとする。］にさらに変換する、態様１）〜１２）のいずれか１つに従う方法に関し、
当該方法は酸性水性媒体からの結晶化工程を有する。
【００５４】
１９）  別の態様は、下記の工程：
（ｉ）  特に当該単離した式（ＩＫ）の結晶性化合物を水性媒体中に溶解することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する塩基性水溶液を調製する工程［そのような水性媒体は、水又は（アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩の水溶液等の）塩基性水性媒体であってよいものとする。］；
（ｉｉ）  当該式（Ｉ）の化合物を含有する塩基性水溶液を酸性化することにより当該式（Ｉ）の化合物を結晶化する工程；及び
（ｉｉｉ）  当該式（Ｉ）の結晶性化合物を固液分離により単離する工程；
を有する；態様１８）に従う方法に関する。
【００５５】
従って、態様１８）及び１９）の当該方法は水性媒体中における塩解離を伴い、（特に、９８：２より大きい位置異性体比率の、とりわけ位置異性体として純粋な形態の）位置異性体として本質的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物の結晶化工程を有する。
【００５６】
２０）  従って、別の態様は、単離した式（Ｉ）の結晶性化合物の位置異性体比率；すなわち、［式（Ｉ）の化合物］：［式（ＩＲ）の化合物］の比率：
【００５７】
【化１２】
2020518573.tif 000014
が、少なくとも約９８：２であり；特に式（Ｉ）の結晶性化合物が位置異性体として純粋な形態で得られる、態様１８）又は１９）に従う方法に関する。
【００５８】
２１）  別の態様は、［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］当該結晶化工程を、約３０℃〜６０℃の温度で；好ましくは、約４０℃〜５５℃の温度で；特に約４０℃〜５０℃で行う；態様１８）〜２０）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００５９】
２２）  別の態様は、当該式（Ｉ）の結晶性化合物を［態様１９）の工程（ｉｉｉ）に対応する］固液分離により単離し；当該固液分離を、約１０℃〜５０℃の温度で；好ましくは、約２０℃〜４５℃の温度で、特に約３０℃〜４０℃の温度で行う；態様１８）〜２１）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６０】
２３）  別の態様は、［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程の前に、［例えば、態様１９）の工程（ｉ）に従って、当該式（ＩＫ）の化合物を水性媒体中に溶解することにより得られる］当該式（Ｉ）の化合物の水溶液を：
ａ）  （例えば、標準的なろ過技術；又は、標準的なろ過技術及び活性炭を通したさらなるろ過を用いる）ろ過工程；及び／又は
ｂ）  式（Ｉ）の化合物をまず有機性非水混和性溶媒中に抽出し；次いで、当該有機性非水混和性溶媒から塩基性水溶液中に抽出する少なくとも２種の液−液分離のシークエンスを有する洗浄工程であって；次いで、当該塩基性水溶液を、態様１８）〜２１）のいずれか１つに従う方法の［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程に使用する、洗浄工程；
に付す、態様１８）〜２２）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６１】
態様２３）の変形ｂ）に従う液−液分離のシークエンスを有するそのような洗浄工程は、例えば下記の工程を意味する：
（ｂ１）  例えば、態様１９）の工程（ｉ）に従って得られる式（Ｉ）の化合物を含有する塩基性水溶液を酸性化し；式（Ｉ）の化合物を（特にｔｅｒｔ．−ブチル−メチルエーテル（ＴＢＭＥ）等の）有機性非水混和性溶媒中へ抽出する工程；
（ｂ２）  工程（ｂ１）において得られた有機相を（無機酸水溶液、特に硫酸又は塩酸水溶液等の）酸性水溶液で洗浄する任意の工程；及び
（ｂ３）  工程（ｂ１）又は（ｂ２）において得られた有機相から、式（Ｉ）の化合物を（アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩溶液、特に水酸化ナトリウム又は水酸カリウム水溶液
等の）塩基性水性媒体中に抽出する工程であって；次いで、当該塩基性水溶液を、態様１８）〜２１）のいずれか１つに従う［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程に使用する、工程。
【００６２】
２４）  別の態様は、［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程において、無機酸水溶液を用いて当該塩基性水溶液［そのような無機酸水溶液は、特に、硫酸水溶液（とりわけ約１０％〜３０％の硫酸水溶液；さらには約２０％の硫酸水溶液）；又は塩酸水溶液（特に、約１０％〜３２％の塩酸水溶液；さらには約３２％の塩酸水溶液）である。］を酸性化する、態様１８）〜２３）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６３】
２５）  別の態様は、［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程において、当該酸性水溶液が、約４未満、特に約３未満、さらには約１〜３の間のｐＨを有する、態様１８）〜２４）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６４】
２６）  別の態様は、［態様１９）の工程（ｉｉ）に対応する］結晶化工程の間に、シードクリスタルを水性混合物に添加し；当該シードクリスタルを添加する時に、当該混合物のｐＨが約６又はそれ未満、特に約４〜３である、態様１８）〜２５）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００６５】
態様１８）の方法の範囲には包含されないが、態様１８）〜２６）の方法は、同様に、そして式（ＩＫ）の化合物よりもむしろ結晶性かつ位置異性体として本質的に純粋な５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸ナトリウム塩を出発物質として用いることにより、結晶性かつ位置異性体として本質的に純粋な５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の製造にも適用することができる。
【００６６】
２７）  本発明の第４の側面は、式（Ｉ）の化合物の結晶形であって；
【００６７】
【化１３】
2020518573.tif 000015
−  Ｒ１はメトキシを表し、かつ、Ｒ２は水素を表し（すなわち、そのような式（Ｉ）の化合物は結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸である。）；
ａ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１７．２°、２１．３°、２５．０°におけるピークの存在により特徴づけられ；若しくは、
ｂ）  粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．４°、１２．３°、１５．５°、２１．３°、２３．６°におけるピークの存在により特徴づけられるか；
又は、
−  Ｒ１は水素を表し、かつ、Ｒ２はメチルを表し（すなわち、そのような式（Ｉ）の化合物は、結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸である。）；
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、１２．５°、１５．１°、１８．８°、２５．２°におけるピークの存在により特徴づけられる；
式（Ｉ）の化合物の結晶形に関する。
【００６８】
態様２７）に従う結晶形は、それぞれの結晶性２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体、すなわちそれぞれの式（Ｉ）の結晶性化合物を包含するものとする。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有するかもしれない。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理補足溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。態様２７）に従う結晶形は、特に配位水を含有しないが、例えば非配位水を含有してもよい。
【００６９】
２８）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１６．０°、１７．２°、１８．９°、１９．７°、２１．３°、２３．７°、２５．０°、２７．９°におけるピークの存在；により特徴づけられる；態様２７）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７０】
２９）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１７．２°、２１．３°、２５．０°における（特に、５．７°、１１．５°、１６．０°、１７．２°、１８．９°、１９．７°、２１．３°、２３．７°、２５．０°、２７．９°における）ピークの存在；により特徴づけられ；（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される約８０℃の融点を有する；態様２７）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７１】
３０）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．４°、１２．３°、１４．６°、１５．５°、２１．３°、２３．１°、２３．６°、２４．８°、２５．６°、２９．９°におけるピークの存在；により特徴づけられる；態様２７）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７２】
３１）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．７°、１１．５°、１７．２°、２１．３°、２５．０°における（特に、１１．４°、１２．３°、１４．６°、１５．５°、２１．３°、２３．１°、２３．６°、２４．８°、２５．６°、２９．９°における）ピークの存在；により特徴づけられ；（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される約１３０〜１３１℃の融点を有する；態様２７）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７３】
３２）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、１１．３°、１２．５°、１３．３°、１５．１°、１７．０°、１７．８°、１８．８°、２２．６°、２５．２°におけるピークの存在；により特徴づけられる；態様２７
）に従う結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７４】
３３）  別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：６．２°、１２．５°、１５．１°、１８．８°、２５．２°における（特に、６．２°、１１．３°、１２．５°、１３．３°、１５．１°、１７．０°、１７．８°、１８．８°、２２．６°、２５．２°における）ピークの存在；により特徴づけられ；（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される約１２５℃の融点を有する；態様２７）に従う結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸に関する。
【００７５】
さらに、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１１．８°、１３．０°、１３．９°、１６．６°、２１．１°、２１．９°、２３．３°、２３．８°、２６．６°、２８．０°におけるピークの存在；により特徴づけられる；５−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の結晶形が開示される。当該結晶形は、（例えば、本明細書に記載の方法を用いることにより）示差走査熱量測定により測定される約１７３℃の融点を有する。
【００７６】
３４）  本発明のさらなる側面は、本特定の場合において、結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸；特に態様２８）又は２９）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸である式（Ｉ）の結晶性化合物；が、化合物、（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン；又はその薬学的に許容される塩にさらに変換される、態様１８）〜２６）のいずれか１つに従う方法に関する。同様に、本発明は、（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの；又はその薬学的に許容される塩の製造における、結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の；特に態様２８）又は２９）に従う結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸の使用に関する。
【００７７】
態様３４）に従うそのような変換は、特にＷＯ２０１３／１８２９７２、ＷＯ２０１５／０８３０７１、ＷＯ２０１５／０８３０７０及びＷＯ２０１５／０８３０９４中に記載されており、これらの参照文献はその全体が本明細書に取り込まれる：特に、当該結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸は、（例えば、標準的なアミドカップリング条件下で）（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールとカップリングし、オレキシン受容体アンタゴニストである（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンを生成する。
【００７８】
あるいは、そのような多工程変換は、５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を、標準的アミドカップリング条件下でメチル  （Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩とカップリングして、メチル  （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートを生成し、それを、実験の項に開示する方法と同様に、（Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン又はその塩酸塩にさらに変換する工程を有してもよい（当該さらなる変換は、加水分解、カルボン酸の４−クロロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩とのカップリング及び環化のシークエンスを有する。）。
【００７９】
いかなる疑義をも避けるために、ベンゾイミダゾール基の置換基は、橋頭原子に対してオルト位に（すなわち、４及び／又は７位に結合）及び／又は橋頭原子に対してメタ位に（すなわち、５及び／又は６位に結合）結合してもよい。２つのオルト位及び、それぞれ２つのメタ位は等価であると考えるものとする。例えば、基、５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルは、６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルと同じ基を表すものとし、その互変異性型である５−クロロ−４−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル／６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルを包含する。
【００８０】
３５）  本発明のさらなる側面は、本特定の場合において、結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸；特に態様３２）又は３３）に従う結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸である式（Ｉ）の結晶性化合物；が、化合物、（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルホリン−４−イル］−メタノンにさらに変換される、態様１８）〜２６）のいずれか１つに従う方法に関する。
【００８１】
態様３５）に従うそのような多工程変換は、特にＷＯ２０１３／０６８９３５中に記載されており、これらの参照文献はその全体が本明細書に取り込まれる：
特に、当該結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸は、（例えば、標準的なアミドカップリング条件下で）（Ｒ）−３−（３−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−２−イル）ベンジル）モルホリン（ＷＯ２０１３／０６８９３５の中間体Ａ１５）とカップリングし、オレキシン受容体アンタゴニストである（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｒ）−３−（３−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンジル）−モルホリン−４−イル］−メタノンを生成する。
【００８２】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００８３】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｃｕ  Ｋα１  ａｎｄ  Ｋα２  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られ；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／−０．１〜０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値−０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／−０．２°）の間；そして好ましくは当該値−０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／−０．１°）の間と理解されるべきである。
【００８４】
ここに記載される定義は、式（Ｉ）及び（ＩＫ）の化合物並びに態様１）〜３５）のいずれか１つに定義される方法に対して一律に適用されることが意図されており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか
又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００８５】
「固液分離」という用語は、当業者に周知のルーティンの固液分離技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９７を見よ。）。特に、この用語は、ろ過、遠心分離及び重力沈降；特に、ろ過等の技術を含む。
【００８６】
「液−液抽出」という用語は、当業者に周知のルーティンの液−液抽出又は洗浄技術を意味する（例えば、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｐｅｒｒｙ、Ｒ．Ｈ．；Ｇｒｅｅｎ、Ｄ．Ｗ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  １９９７を見よ。）。特に、この用語は、セトラー、サイクロン、遠心分離機、ミキサーセトラー、あらゆる種類の連続接触装置（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ
ｃｏｎｔａｃｔ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）；蒸留：バッチ及び連続蒸留；並びに超臨界流体分離技術を用いた洗浄又は抽出技術を含む。
【００８７】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ−Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す（当然ながら、０％未満の値及び１００％より大きな値は適用されない。）。約という用語を範囲の前に置く場合は、それぞれの間隔を、上記範囲の両数値に適用するものとする。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間を表し；そして好ましくは、温度が少なくとも３０℃の場合には、Ｙ−５℃からＹ＋５℃の間を表し；又は、温度が３０℃未満の場合には、Ｙ−２℃からＹ＋２℃の間を表す。
【００８８】
「の間」又は「から（〜）」の語が数値範囲を記載するために用いられる場合は常に、示される範囲の末端の値が、明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。例えば、温度の範囲が４０oＣと８０oＣの間（又は４０oＣから（〜）８０oＣ）であると記載されている場合には、末端の値である４０oＣ及び８０oＣがその範囲に含まれることを意味し、又は、可変的数値が１と４の間（又は１から（〜）４）の整数と定義されている場合には、その可変的数値が１、２、３又は４の整数であることを意味する。
【００８９】
％ｗ／ｗという表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量百分率を意味する。明示的に示されていない場合、％値は％ｗ／ｗであるものとする。比率に関する表現（ｗｔ／ｗｔ）は、考慮している２種の成分の重量比を意味する。同様に、ｖ／ｖという表現は、考慮している２種の成分の体積比を意味する。同様に、％ａ／ａという表現は、好ましくはＵＶ吸収を測定するクロマトグラムにおける、曲線下の面積（すなわち積分）に関連する純度を意味する。「ｖｏｌ」という表現は、（例えば反応物のｋｇで表した）重量当たりの（例えば溶媒のＬで表した）体積を意味する。例えば、１０ｖｏｌは、（反応物の）ｋｇ当たりの１０リットル（の溶媒）を意味する。
【００９０】
「富化された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、例えば、位置異性体／エナンチオマー又はジアステレオ異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの位置異性体／エナンチオマー／ジアステレオ異性体が、それぞれ他の位置異性体／エナンチオマー／ジアステレオ異性体に対して、明示的に特定した比率（純度に準用）で；通常、少なくとも７０：３０、特に、少なくとも８０：２０、とりわけ少なくとも９０：１０の比率（７０％／８０％／９０％の純度に準用）で存在することを意味するものと理解される。好ましくは、この用語は、本質的に純粋な位置異性体／エナンチオマー／ジアステレオ異性体をそれぞれ意味する。
【００９１】
「本質的に」という用語は、例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては特に、それぞれの立体異性体／組成物／化合物等の少なくとも９０、特に、少なくとも９５、そしてとりわけ少なくとも９８重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な位置異性体／立体異性体／組成物／化合物等であることを意味するものと理解される。「純粋な」という用語は、特定の位置異性体／エナンチオマー又はジアステレオ異性体について使用される場合、本発明に関しては、それぞれ他の位置異性体／エナンチオマー／ジアステレオ異性体が、特にＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳ（この場合、％はＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳにより測定されるａ／ａ％を意味するものと理解される。）等の通常の分析手段による測定において１％未満である（特に、検出不可能である）ことを意味するものと理解される。
【００９２】
「から本質的になる」という用語は、本発明に関しては特に、それぞれの組成物が、各態様に明示的に記載される量のそれぞれの組成物の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセント、とりわけ少なくとも９８重量パーセントの量で、そして好ましくは１００重量パーセントの量で（すなわち、「からなる」の意味で）存在することを意味するものと理解される。
【００９３】
本発明によれば、式（Ｉ）及び（ＩＫ）の化合物は、前記態様１）〜１２）及び１８）〜２６）又は下記の実験の項に記載した方法によって、又は類似の方法によって製造してもよい。下記の実施例は本発明をさらに説明するために提供される。これらの実施例は、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【００９４】
実験の項
市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。記載された温度はすべて内部温度であり、℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒に対するｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数はＨｚで示してある。）；定量ＮＭＲの内部標準は１，４−ジメトキシベンゼンであった；又はＬＣ−ＭＳによって特徴を明らかにしてもよい。ｔＲは分で表す。
【００９５】
【表１】
2020518573.tif 000016
【００９６】
【表２】
2020518573.tif 000017
【００９７】
粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）においてＣｕＫα−照射で作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｘ−線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３〜５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に０．３に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ  Ｋα１及びＫα２照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／−０．１〜０．２°の範囲内である。
【００９８】
示差走査熱量測定
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲ  ソフトウェア  ｖｅｒｓｉｏｎ  １３）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。測定の間、サンプル上で窒素パージを２０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。
【００９９】
塩については、典型的には、１−５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔されるＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ４０マイクロリットルアルミニウムパン内に秤量し、炉内に置いた。２０℃〜５００℃の範囲において４℃／ｍｉｎの加熱速度を適用した。
【０１００】
酸については、典型的には、１−５ｍｇのサンプルを、密封されたＴｕｅｖ  Ｓｕｅｄ（スイス）Ｍ２０高圧パン内に秤量し、炉内に置いた。２０℃〜４００℃の範囲において４℃／ｍｉｎの加熱速度を適用した。
【０１０１】
融点はピーク温度として報告する。
【０１０２】
（この項において、又は明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
ａｑ．              水溶液
ａｔｍ              雰囲気
ｅｑ．              当量
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｘ．              実施例
Ｆｉｇ              図
ＧＣ−ＭＳ          ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＣ              インプロセス制御
ｉＰｒＭｇＣｌ      イソプロピルマグネシウムクロリド
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                （ＬＣ−ＭＳに対して使用するような）精密質量
ｍｉｎ              分
ＭＨｚ              メガヘルツ
ｍｉｎ              分
ＭＰ                融点
ＭＳ                質量分析
Ｎ                  規定度
ＮＭＲ              核磁気共鳴
１Ｈ−ＮＭＲ        プロトン核磁気共鳴
ｏｒｇ．            有機
ＲＴ                室温
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｔＲ                保持時間
ｓａｔ．            飽和
ｓｏｌｎ．          溶液
ＵＶ                紫外線
％ａ／ａ            面積％（面積％による純度）
【０１０３】
実施例
参照実施例１
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
４，５−ジブロモ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−フルオロ−３−ニトロアニソール（３．４４ｇ、１ｅｑ．）、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４．５６ｇ、１ｅｑ．）１、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、１ｅｑ．）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を、１１０℃に３２ｈ加熱する。反応混合物を２２℃に冷却し、水（７０ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水（１５ｍＬ）で洗浄する。生成物をイソプロパノール（４０ｍＬ）中でスラリー化し、ろ過し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得る。収量：６．４２ｇ、８４％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
１  Ｘ．Ｗａｎｇ、Ｌ．Ｚｈａｎｇ、Ｄ．Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、Ｃ．Ｈ．Ｓｅｎａｎａｙａｋｅ、Ｐ．Ｗｉｐｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０  １２（２
０）、４６３２−４６３５。
【０１０５】
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
４，５−ジブロモ−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２ｇ、１ｅｑ．）、酢酸ナトリウム（１．３ｇ、３ｅｑ．）及び１０％Ｐｄ／Ｃ  ５０％含水（０．３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に懸濁する。混合物を５０℃に加熱し、変換が完結するまで水素下に置く。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過する。ろ液を、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮して、オイルを得る。収量：０．９５ｇ、９４％。純度：９６％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０１０６】
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン一硫酸塩５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（４５５ｇ、１ｅｑ）をイソプロパノール（３Ｌ）中に溶解する。この溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（２３５ｇ、１ｅｑ．）を４０℃未満で添加する。懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。ケークをイソプロパノール（７００ｍＬ）及びＴＢＭＥ（１．５Ｌ）で洗浄する。生成物を乾燥して、白色の固体を得る。収量：６２７ｇ、９１％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。
【０１０７】
２−（２−ヨード−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン一硫酸塩（２００ｇ、１ｅｑ．）を２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（１．４Ｌ）中に溶解し、−５℃に冷却する。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（６２ｇ、１．３ｅｑ．）を水（６００ｍＬ）に溶解した溶液を−５〜０℃にて添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＫＩ（１６１ｇ、１．４ｅｑ．）を水（７００ｍＬ）中に混合した予熱した混合物に６５℃にて添加する。得られた溶液を６０℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、２０℃に冷却し、スルファミン酸（２７ｇ、０．４ｅｑ．）を水（１２０ｍＬ）中に溶解した溶液で処理する。混合物を酢酸イソプロピル（２Ｌ）で抽出する。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）と４０％  ＮａＨＳＯ３溶液（１００ｍＬ）の混合物及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の混合物で洗浄する。有機層を濃縮乾固する。残渣をイソプロパノール（７００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。得られた懸濁液をろ過する。固体を減圧下で乾燥する。収量：１６４ｇ、７９％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０１０８】
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
２−（２−ヨード−４−メトキシフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｇ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（２Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。２Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ中の溶液（３５０ｍＬ、１．０５ｅｑ．）を０℃にて添加する。混合物を−２０℃に冷却し、ＣＯ２（気体）を、発熱が止むまで３０ｍｉｎにわたって溶液に通気する。混合物に、２Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）を８℃にて添加し、減圧下で濃縮して、２．４Ｌの溶媒を除去する。残渣をＴＢＭＥ（１．６Ｌ）で抽出する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨ（６００ｍＬ及び２００ｍＬ）で抽出する。水層をチャコール（１５ｇ）上でろ過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、３２％ＨＣｌ（１６０ｍＬ）で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水（２００ｍＬ）で洗浄する。収量：１２７ｇ、８７％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）；ＭＰ：１３０℃（ＤＳＣ、ゴール
ドパン）。得られた生成物をトルエン（ＭＰ：１３０．９℃）又は水（ＭＰ：１３０℃）から再結晶化してもよい。
【０１０９】
【表３】
2020518573.tif 000018
【０１１０】
参照実施例２
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
４，５−ジブロモ−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
３−フルオロ−４−ニトロトルエン（１３６７ｇ、１ｅｑ．）、４，５−ジブロモ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９９９ｇ、１ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（１３４０ｇ、１．１ｅｑ．）及びＤＭＦ（１１Ｌ）を、７５℃に１５ｈ加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、水（１８Ｌ）で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水（４Ｌ）で洗浄する。生成物をイソプロパノール（５Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体を得る。収量：２８１１ｇ、８８％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ１＝０．９Ｈｚ、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。
【０１１１】
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン
４，５−ジブロモ−２−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２０５ｇ、１ｅｑ．）、酢酸ナトリウム（１４９ｇ、３．２ｅｑ．）及び５％Ｐｄ／Ｃ  ５０％含水（３７．８ｇ）をＥｔＯＡｃ（０．８Ｌ）中に懸濁する。混合物を４０−５０℃に加熱し、変換が完結するまで水素下（２ｂａｒ）に置く。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過する。ろ液を、水（３００ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ＋２５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮して、黄色のオイルを得る。収量：１３２ｇ、９０％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０９（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ１＝１．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
【０１１２】
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン一硫酸塩
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（１９９ｇ、１ｅｑ）をイソプロパノール（１．７Ｌ）中に溶解する。この溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１１８ｇ、１．０５ｅｑ．）を４０℃未満で添加する。懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。ケークをイソプロパノール（５００ｍＬ）で洗浄する。生成物を乾燥して、白色の固体を得る。収量：２７８ｇ、８９％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１１３】
２−（２−ヨード−５−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン一硫酸塩（１５５３ｇ、１ｅｑ．）を１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４水溶液（１１Ｌ）中に溶解し、−５℃に冷却す
る。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（４３３ｇ、１．１ｅｑ．）を水（４Ｌ）中に溶解した溶液を−５〜０℃にて添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ヨウ化カリウム（１３２５ｇ、１．４ｅｑ．）を水（４Ｌ）中に混合した予熱した混合物に５５−７０℃にて添加する。得られた溶液を６０℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、２０℃に冷却し、スルファミン酸（２２０ｇ、０．４ｅｑ．）を水（９００ｍＬ）中に溶解した溶液で処理する。混合物を酢酸イソプロピル（１３Ｌ）で抽出する。有機層を、２Ｎ  ＮａＯＨ（３．５Ｌ）と４０％ＮａＨＳＯ３溶液（３３０ｇ）の混合物及び１Ｎ  ＨＣｌ（２８０ｍＬ）と水（３．５Ｌ）の混合物で洗浄する。有機層を濃縮乾固する。収量：１５８０ｇ、９７％。純度：９１％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１４】
粗生成物を、第２バッチ（１４１１ｇ）と共に、１２０℃のジャケット温度（ｊａｃｋｅｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）、フィードタンク（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔａｎｋ）（７０℃）、冷却フィンガー（ｃｏｏｌｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）（２０℃）及び０．００４ｍｂａｒの圧にて、短工程蒸留装置（ｓｈｏｒｔ  ｐａｔｈ  ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ）での蒸留により精製する。収量：２５４４ｇ（７８％）、純度：１００％ａ／ａ（）ＬＣ−ＭＳ法２）。
【０１１５】
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
２−（２−ヨード−５−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２５０ｇ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（１３Ｌ）中に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ中の２Ｍ  ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（２．２Ｌ、１ｅｑ．）を０℃にて添加する。混合物を−２５℃に冷却し、ＣＯ２（気体）を、発熱が止むまで６０ｍｉｎにわたって溶液に通気する。混合物に、２Ｎ  ＨＣｌ（５Ｌ）を４℃にて添加し、減圧下で濃縮して、１４．５Ｌの溶媒を除去する。残渣をＴＢＭＥ（１０Ｌ）で抽出する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（６Ｌ及び３Ｌ）で抽出する。水層をチャコール（１５ｇ）上でろ過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、３２％ＨＣｌ（１．２３Ｌ）で処理する。得られた懸濁液をろ過し、水（５Ｌ）で洗浄する。収量：７９６ｇ、８９％。純度：１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ法２）；ＭＰ：１２５℃（ＤＳＣ、ゴールドパン）。
【０１１６】
下記の実施例により本発明を説明する。
【０１１７】
実施例１：
実施例１．１：  結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩（カリウム  ５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート）
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２１．５ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８６ｇ、０．０５ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３粉末（３２．２ｇ、２．５ｅｑ．）を、ジオキサン（６００ｍＬ）及び水（８．４ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０．８ｍＬ、２ｅｑ．）及びトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．３２ｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下３．５ｈ加熱した。ＩＰＣは完全な変換を示した。位置異性体であるＮ（１）異性体に対する所望のＮ（２）の比率は８４：１６であった。混合物を４０℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、５０．６ｇの青色の固体を得た。Ｎ（１）異性体に対するＮ（２）の比率は９８．６：１．４であった。
【０１１８】
【表４】
2020518573.tif 000019
【０１１９】
実施例１．２：  結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
実施例１．１の固体を水（３００ｍＬ）中に溶解した。ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）及び３２％  ａｑ．ＨＣｌ（３５ｍＬ）を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）と３２％  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。水層を４５℃に加熱し、微量のＴＢＭＥを減圧下で除去した。水層に、４５℃にて、３２％  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨ６にて、任意でシードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を４０℃にてろ過した。ケークを水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃及び５ｍｂａｒで乾燥した。収量：１２．４ｇ、６１％。純度：１００％ａ／ａ、ｔＲ  ０．６３ｍｉｎ。シードクリスタルは、上記の手順に従って注意深く結晶化することによって得てもよい。ＭＰ：８０℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、１３．０１−１３．２２（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１２０】
【表５】
2020518573.tif 000020
【０１２１】
実施例１．３：  結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩
例えば参照実施例１の手順に従って得られた５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）とＫＨＣＯ３（１．６１ｇ、０．７ｅｑ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流下で４０ｍｉｎ加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。収量：２．５６ｇ、４４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）。ＭＰ：２７９．５℃（さらに、ＤＳＣは、約１５３℃〜２０３℃において、吸熱的脱溶媒和によると思われる広域の吸熱イベントを示す；溶融後速やかに発熱分解が起こる。）。
【０１２２】
【表６】
2020518573.tif 000021
【０１２３】
実施例１．４：  結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩
代替の製法において、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（２０ｇ、０．０８６ｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８２４ｇ、０．０５ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３粉末（２６．９ｇ、２．２５ｅｑ．）を、ジオキサン（４９４ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２ｇ、２ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で１ｈ加熱した。混合物に、水（１２．５ｇ、８ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で２ｈ加熱した。溶媒（１００ｍＬ）を蒸留により除いた。残渣を８ｍｉｎで４５℃に冷却し、ろ過し、ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。ＸＲＰＤは結晶形１に対応する（図１参照、実施例１．１）。
【０１２４】
実施例１．５：  結晶性５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
実施例１．４の固体を水（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物を５０℃に加熱し、２０％
ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）を添加して、ｐＨを５に調整した。混合物をＣｅｌｉｔｅ上でろ過した。ろ液を４５℃にて２０％  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）で処理した。ｐＨ３で、（例えば、参照実施例１の手順を用いて得られた）シードを添加した。懸濁液を４５℃にて撹拌し、ろ過した。生成物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、６０℃及び１０ｍｂａｒで乾燥して、白色の固体を得た。収量：１０．８ｇ、５７％。純度：１００％ａ／ａ、ｔＲ  ０．６３ｍｉｎ。
【０１２５】
実施例１．５に従って得られた５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の定性分析：
ＸＲＰＤは結晶形１に対応する（図２参照、実施例１．２）。
【０１２６】
実施例２：
実施例２．１：  結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩（カリウム  ４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート）
２−ブロモ−４−メチル安息香酸（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８６ｇ、０．０５ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３粉末（３２．２ｇ、２．５ｅｑ．）を、ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１０．１ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０．８ｍＬ、２ｅｑ．）とトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．３２ｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で４ｈ加熱した。ＩＰＣは９８．５％の変換を示した。位置異性体であるＮ（１）異性体に対する所望のＮ（２）の比率は７５：２５であった。混合物を常圧及び１３０℃の外部温度で濃縮した。溶媒（１００ｍＬ）を除いた。残渣にジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、４８．８ｇの青色の固体を得た。Ｎ（１）異性体に対するＮ（２）の比率は９８．７：１．３であった。
【０１２７】
【表７】
2020518573.tif 000022
【０１２８】
実施例２．２：  結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
実施例２．１の固体を水（３００ｍＬ）中に溶解し、ろ過した。ろ液に、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）と３２％  ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）と３２％  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。水層を４５℃に加熱し、微量のＴＢＭＥを減圧下で除去した。水層に、４５℃にて、３２％  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨ６にて、（例えば、参照実施例２の手順を用いて得られた）シードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を４０℃でろ過した。ケークを水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃及び５ｍｂａｒで乾燥した。収量：１１．７ｇ、６２％。純度：１００％ａ／ａ。ｔＲ  ０．６６ｍｉｎ。ＭＰ：１２５℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：２．４４（ｓ、３Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）、１２．５３−１３．２６（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１２９】
【表８】
2020518573.tif 000023
【０１３０】
実施例２．３：  結晶性４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩
４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）とＫＨＣＯ３（１．７４ｇ、０．７ｅｑ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流下で４０ｍｉｎ加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。収量：２．４７ｇ、４２％。ＭＰ：２７７℃（ＤＳＣ、アルパン（Ａｌｕｐａｎ））  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：２．３２（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】
ＭＰ：２７６．８℃（さらに、ＤＳＣは、約１４０℃〜２０８℃において、吸熱的脱溶媒和によると思われる広域の吸熱イベントを示す；溶融後速やかに発熱分解が起こる。）。
【０１３２】
ＸＲＰＤは結晶形１に対応する（図４参照、実施例２．１）。
【０１３３】
参照実施例３：
参照実施例３．１：  結晶性５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸ナトリウム塩（ナトリウム  ５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾエート）
２−ブロモ−５−メチル安息香酸（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８６ｇ、０．０５ｅｑ．）、Ｎａ２ＣＯ３粉末（２４．６ｇ、２．５ｅｑ．）を、ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１０．１ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０．８ｍＬ、２ｅｑ．）と８−ヒドロキシキノリン（１．３５ｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で５ｈ加熱した。ＩＰＣは＞９９％の変換を示した。位置異性体であるＮ（１）異性体に対する所望のＮ（２）の比率は７８：２２であった。混合物を常圧及び１３５℃の外部温度で濃縮した。溶媒（１００ｍＬ）を除いた。残渣に、ジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を４５℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン（８０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥して、３６．２ｇの黄色の固体を得た。Ｎ（１）異性体に対するＮ（２）の比率は９９：１であった。
【０１３４】
【表９】
2020518573.tif 000024
【０１３５】
参照実施例３．２：  結晶性５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸
参照実施例３．１で得られた固体を水（３００ｍＬ）中に溶解し、ろ過した。ろ液に、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）と３２％  ａｑ．ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、廃棄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で抽出した。水層を４５℃に加熱し、微量のＴＢＭＥを減圧下で除去した。水層に、４５℃にて、３２％  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。ｐＨ６にて、（例えば、参照実施例２の手順を用いて得られた）シードクリスタルを添加した。得られた懸濁液を４０℃にてろ過した。ケークを水（３０ｍＬ）で洗浄した。生成物を６０℃及び５ｍｂａｒで乾燥した。収量：１２．１ｇ、６４％。純度：１００％ａ／ａ。ｔＲ  ０．６７ｍｉｎ。ＭＰ：１７３℃（ＤＳＣ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：２．４２（ｓ、３Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、２Ｈ）、１３．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
【表１０】
2020518573.tif 000025
【０１３７】
参照実施例３．３：  結晶性５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２
−イル）安息香酸ナトリウム塩
５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（５ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（１．０５ｇ、０．４ｅｑ）を、ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流下で４０ｍｉｎ加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ろ過した。収量：２．７９ｇ、５０％。ＭＰ：３４１℃（ＤＳＣ、アルパン）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）  δ：２．３２（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）。
【０１３８】
ＸＲＰＤは結晶形１に対応する（図６参照、参照実施例３．１）。
【０１３９】
参照実施例３．４：  ５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸カリウム塩
２−ブロモ−５−メチル安息香酸（２０ｇ、０．０９３ｍｏｌ、１ｅｑ．）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８６ｇ、０．０５ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３粉末（３２．１ｇ、２．５ｅｑ．）を、ジオキサン（６００ｍＬ）中に懸濁した。混合物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０．８ｍＬ、２ｅｑ．）と８−ヒドロキシキノリン（１．３５ｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。混合物を還流下で４ｈ加熱した。ＩＰＣは＞９４％の変換を示した。位置異性体であるＮ（１）異性体に対する所望のＮ（２）の比率は７８：２２であった。混合物を３５℃に冷却し、ろ過した。ケークをジオキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物を水中に溶解し、ＬＣ−ＭＳを記録した。Ｎ（１）異性体に対するＮ（２）の比率は８３：１７であった。
【０１４０】
参照実施例４．１：  メチル  （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）  ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート
５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１００ｇ、０．４６ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６５０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中に２０℃にて溶解した。この懸濁液に、塩化オキサリル（５１ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたって添加した。ＬＣ−ＭＳは、酸塩化物中間体への６０％の変換を示した。塩化オキサリル（１７．６ｍＬ、０．４５ｅｑ．）を滴下した。ＬＣ−ＭＳは、酸塩化物中間体への完全な変換を示した。
【０１４１】
メチル  （Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（８４ｇ、０．４７ｍｏｌ）を、第２のフラスコ内で、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を１０℃に冷却した。トリエチルアミン（２００ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を１５ｍｉｎにわたって添加した。酸塩化物溶液を、反応混合物に、１０−２０℃にて少なくとも１５ｍｉｎにわたって添加した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固して、明黄色の固体を生成物として得た。収量：１５７ｇ、１００％、９９％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ）、Ｍ＋１＝３４５。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０６（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝２．９Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０１４３】
参照実施例４．２：  （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）  ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸
メチル  （Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イ
ル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（１５７ｇ、０．４６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５０ｍＬ）中に２０℃にて添加した。この溶液に、１６％ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、６０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で溜去した（８５０ｍＬ）。残渣を２０℃にてＤＣＭ（１５００ｍＬ）及び水（４５０ｍＬ）中に取った。３２％ＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層を水（４５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、減圧下で最小撹拌体積に濃縮した。トルエン（７５０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空下でさらに蒸留した（１５０ｍＬを蒸留した）。混合物を２０℃に冷却し、１５ｍｉｎ撹拌した。懸濁液を２０℃にてろ過した。ケークをトルエン（１５０ｍＬ）でリンスし、次いで減圧下で５０℃にて乾燥して、白色の固体を生成物として得た。収量：１２８ｇ、８５％、９４％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ）、Ｍ＋１＝３３１。融点：１７８℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）。δ：１２．３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ１＝２．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０１４４】
参照実施例４．３：  （Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）  ベンゾイル）−２  メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（Ｓ）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１２８ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８５０ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）中に２０℃にて懸濁した。この懸濁液に、塩化オキサリル（３９ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたって添加した。４−クロロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン塩酸塩（７５ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、第２のフラスコ内で、ＤＣＭ（１３００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を１０℃に冷却した。トリエチルアミン（１８０ｍＬ、１．２７ｍｏｌ）を添加した。酸塩化物溶液を、反応混合物に、１０−２０℃にて少なくとも１５ｍｉｎにわたって添加した。反応混合物に水（６５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した（１９００ｍＬを溜去した。）。ＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下でさらに蒸留した（４００ｍＬを蒸留した）。最後に混合物を２０℃に冷却し、１５ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液を２０℃にてろ過した。ケークをＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）でリンスし、次いで５０℃にて減圧下で乾燥して、白色の固体を生成物として得た。収量：１４５ｇ、８０％、９７％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ）、Ｍ＋１＝４６９。融点：１８５℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：９．１０−９．１４（ｍ、１Ｈ）、７．８８−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８１−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．６１（ｍ、３Ｈ）。
【０１４５】
参照実施例４．４：  （Ｓ）−（２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−イル）  （５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−（５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）  ベンゾイル）−２  メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１４５ｇ、０．３１ｍｏｌ）をイソプロパノール（８７０ｍＬ）中に２０℃にて溶解した。この溶液に、ＨＣｌの５−６Ｎイソプロパノール溶液（２６０ｍＬ）を１０ｍｉｎにわたって注意深く添加した。次いで、反応混合物を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。水（２８ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した
。反応混合物を２０℃に冷却した。明茶色の懸濁液が得られ、それをろ過した。ケークをイソプロパノール（２２０ｍＬ）でリンスした。最後に固体を減圧下６０℃で乾燥して、ベージュ色の固体を得た。収量：１３３ｇ、８８％、１００％ａ／ａ（ＬＣ−ＭＳ）、Ｍ＋１＝４５１。融点：２７７℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：８．０６（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ１＝２．７Ｈｚ、Ｊ２＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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