(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ’）：【化１】2020531498.tif 000197（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｘ１、ｎ、ｎ１及びｑは、本明細書に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、作製方法、及びＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患若しくは障害を改善することができる場合の使用を提供する。
2020531498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）：
【化１】
2020531498.tif 000190
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
【化２】
2020531498.tif 000191
は、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と共に、５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ４で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１つ以上のＲ５で置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｈであるか、又はＲ３は、
【化３】
2020531498.tif 000192
が二重結合である場合、不存在であり、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１つ以上のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ１１で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択されるか、又は
２つのＲ１０は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり、及び
ｑは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2020531498.tif 000193
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
【化５】
2020531498.tif 000194
は、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ４で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ３は、Ｈであるか、又はＲ３は、
【化６】
2020531498.tif 000195
が二重結合である場合、不存在であり、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１つ以上のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択され、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
ｎは、１又は２であり、及び
ｑは、０、１、２、３又は４である）
を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３】
ｎは、１である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは、２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｑは、０、１又は２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１は、ＣＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘは、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）：
【化７】
2020531498.tif 000196
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
３−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−プロピルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−クロロチアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ジブロモベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
３−（５−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
３−（５−（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
３−（５−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
５−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フラン−２−カルボン酸メチル；
３−（５−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（ナフタレン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（フルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
３−（５−（１−（４−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
３−（５−（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−プロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−シクロブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−イソブチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
Ｎ−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド；
３−（５−（１−（（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ペンチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−シクロヘキシルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
３−（５−（１−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−シクロプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−イソプロポキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（チオフェン−３−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−シクロペンチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（キノリン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピロール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−アミノピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（６−アミノピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
３−（１−オキソ−５−（１−（（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（２Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（アゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（Ｒ）−アゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（Ｓ）−アゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル；
３−（１−オキソ−５−（１−フェニルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル；
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート；
２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸；
３−（１−オキソ−５−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド；
３−（５−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート；
３−（５−（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジル−２−オキソピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−ヒドロキシ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトニトリル；
３−（５−（１−（（７−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（キノリン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
６−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ピコリノニトリル；
２−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェノキシ）アセトニトリル；
３−（５−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（７−メチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
３−（１−オキソ−５−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イソキノリン−１−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（イソプロピルチオ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸；
３−（５−（１−（（７−フルオロキノリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド；
３−（５−（１−（３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
３−（１−オキソ−５−（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（キノキサリン−６−イルメチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（メトキシメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
２−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル；
３−（１−オキソ−５−（１−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｒ）−３−（５−（（Ｒ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｓ）−３−（５−（（Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−アセチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｒ）−３−（５−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｒ）−３−（５−（（Ｓ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（（Ｒ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−アセチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｓ）−３−（５−（（Ｒ）−１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
（Ｓ）−３−（５−（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（４−エトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（イソチアゾール−５−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（１−オキソ−５−（１−（（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
５−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（５−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
３−（５−（１−（（１−エチル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
トランス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
シス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；
トランス−３−（５−（１−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；及び
３−（５−（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１６又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２０】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２１】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２２】
細胞の増殖を低下させる方法であって、前記細胞を、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
【請求項２３】
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
対象におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２９】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項３０】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３１】
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
【請求項３３】
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１７年８月２３日に出願された米国仮出願第６２／５４９，２２５号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、その全内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン化合物及び組成物並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患若しくは障害を改善することができる場合のそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）（Ｈｅｌｉｏｓとしても知られる）は、哺乳類に見られる転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーの１つである。ＩＫＺＦ２には、ＤＮＡ結合に関与するＮ末端付近の４つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するＣ末端の２つのジンクフィンガードメインとが含まれる。ＩＫＺＦ２は、Ｉｋａｒｏｓファミリーメンバー、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第５のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーと異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に造血細胞で発現する一方、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、様々な組織で発現する。（Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２−１２７８；Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８３４７−３８３５４）。
【０００４】
ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞集団によりｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇのインビトロでＴ細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞系統を定義する転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
【０００５】
マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内のＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化されたＴｒｅｇが阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、生後６〜８ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞及び胚中心Ｂ細胞の数が増加する。ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄を与えられていないＲａｇ２−／−マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞機能に影響するという直接的な根拠は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３−ＹＦＰ−Ｃｒｅ  Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）のみにおいてＩＫＺＦ２が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のＩＫＺＦ２ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、ＣＨＩＰ−ＳＥＱ実験の経路分析は、ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５／ＩＬ−２Ｒα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。ＩＫＺＦ２欠損のこの効果は、免疫チャレンジ（ウイルス感染又は羊血液の注射）後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２ネガティブ制御性Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞の特徴を帯び始めることが認められた。（Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５−１６００；Ｂｉｎ  Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７−９６；Ｋｉｍ，Ｈ−Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３５０：３３４−３３９；Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８−６２５３）。
【０００６】
ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすＩＫＺＦ２遺伝子の変異が成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するＩｋａｒｏｓファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している（Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．１０４：１０９７−１１０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ  １０９：２１９０−２１９７；Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４７：１３０４−１３１５）。
【０００７】
現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍内のＴｒｅｇを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすると、Ｔエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせで処置された患者の最大３／４は、グレード３以上の有害事象を報告している。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のＴｒｅｇを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
【０００８】
ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
【００１０】
本開示の第１の態様は、式（Ｉ’）
【化１】
2020531498.tif 000003
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
【化２】
2020531498.tif 000004
は、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と共に、５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１つ以上のＲ５で置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ３は、Ｈであるか、又はＲ３は、
【化３】
2020531498.tif 000005
が二重結合である場合、不存在であり、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１つ以上のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ１１で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択されるか、又は
２つのＲ１０は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり、及び
ｑは、０、１、２、３又は４である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体に関する。
【００１１】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
【化４】
2020531498.tif 000006
（式中、
Ｘ１は、ＣＲ３であり、
【化５】
2020531498.tif 000007
は、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル若しくはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１つ以上のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１つ以上のＲ５で置換されており、
Ｒ３は、Ｈであるか、又はＲ３は、
【化６】
2020531498.tif 000008
が二重結合である場合、不存在であり、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１つ以上のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択され、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
ｎは、１又は２であり、及び
ｑは、０、１、２、３又は４である）
の構造を有する式（Ｉ’）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体に関する。
【００１２】
本開示の一態様では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物中の水素は、通常の同位体存在度で存在する。本開示の好ましい態様では、水素は、重水素（Ｄ）で同位体濃縮されており、本発明の特に好ましい態様では、以下で同位体及び同位体濃縮に関してより詳細に議論されるように、位置Ｒｘの水素は、Ｄで濃縮されている。
【００１３】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１５】
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
【００１７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００１９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２１】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む。
【００２２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
【００２３】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。さらに別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。別の実施形態では、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００２４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬剤の製造における薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物の使用に関する。
【００２６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００２７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００２８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００２９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
【００３３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００３６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００３９】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００４０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００４１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００４２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００４５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００４６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００４８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００４９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００５０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５２】
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００５３】
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００５４】
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５５】
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５６】
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００５７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００５８】
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００５９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００６０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００６３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００６４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００６６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００６９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００７０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００７１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００７２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００７３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００７４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。
【００７５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
【００７６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００７７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００７８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００７９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８５】
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【００８６】
本開示の別の態様は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【００８７】
別の態様では、本開示は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【００８８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００８９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【００９９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１００】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１０６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１０７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１０８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１０９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１１０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１１１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１１２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１１８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１１９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１２０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１２１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１２２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１２３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１２４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１２５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１２６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１２７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１２８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１２９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０１３０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１３１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１３２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１３３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１３４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１３５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１３６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１３７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１３８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１３９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
【０１４０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
【０１４１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
【０１４２】
本開示の別の態様では、本開示による化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の、本開示による化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に製剤化される。
【０１４３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０１４４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
【０１４５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０１４６】
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる。
【０１４７】
本開示は、癌及び転移などの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置及びＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における治療薬であるＩＫＺＦ２の分解剤を提供する。
【０１４８】
一実施形態では、本開示の化合物によって処置され得る疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
【０１４９】
本開示は、癌及び転移を含む様々なタイプの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置並びにＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置において、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の処置のための新規の薬理学的戦略を医学界に提供する。
【０１５０】
本開示は、癌及び転移を含む様々なタイプの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置並びにＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置において、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の処置のための新規の薬理学的戦略を医学界に提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１５１】
【図１】ＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−５７で処置した場合の、精製初代ヒトＴｒｅｇ細胞の細胞増殖に対する効果を示す棒グラフである。図１の結果は、化合物Ｉ−５７で処置した場合、対照と比較して精製Ｔｒｅｇ細胞の増殖が損なわれることを示す。
【図２】ＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−５７で処置した場合の、精製初代ヒトＴｒｅｇ細胞のＩＬ２レベルに対する効果を示す箱ひげ図である。各処置について、各点は、５人のドナーの１人を表す。図２の結果は、化合物Ｉ−５７で処置したＴｒｅｇ細胞において、対照と比較してＩＬ２の産生が増強されることを示す。
【図３】ＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−５７の存在下で増殖した場合の、精製初代ヒトＴｒｅｇ細胞におけるＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖のインビトロ抑制に対する効果を示す箱ひげ図である。各処置について、各点は、５人のドナーの１人を表す。図３の結果は、化合物Ｉ−５７で処置した場合、対照と比較してＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖のインビトロ抑制がヒトＴｒｅｇ細胞で損なわれることを示す。
【図４】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−４３で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図４の結果は、化合物Ｉ−４３で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図５】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−５７で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図５の結果は、化合物Ｉ−５７で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図６】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−６８で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図６の結果は、化合物Ｉ−６８で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図７】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−６９で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図７の結果は、化合物Ｉ−６９で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図８】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−１３６で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図８の結果は、化合物Ｉ−１３６で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図９】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−１４７で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図９の結果は、化合物Ｉ−１４７で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図１０】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−２１９で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図１０の結果は、化合物Ｉ−２１９で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【図１１】Ｐｒｏｌａｂｅｌアッセイを使用してＤＭＳＯ（対照）又は化合物Ｉ−２３６で処置した場合の、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルのパーセント変化を示す棒グラフである。図１１の結果は、化合物Ｉ−２３６で処置した場合、対照と比較してＩＫＺＦ２のレベルが減少することを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物及び組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することにより、ＩＫＺＦ２が役割を果たす疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、様々なＩＫＺＦ２依存性の疾患及び障害の処置に使用することができる。分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、癌及び転移並びに他のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を含むが、これらに限定されない疾患の処置、予防又は改善に対する新規のアプローチを提供する。
【０１５３】
一態様では、本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
【０１５４】
本開示の第１の態様では、式（Ｉ’）：
【化７】
2020531498.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｘ１、ｎ、ｎ１及びｑは、上記の通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載される。
【０１５５】
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
【０１５７】
Ａ．化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル−アリール−の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール−アルキル−の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を意味する。例として、「要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
【０１５８】
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
【０１５９】
「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合できることを意味する（ただし、必須ではない）。例えば、任意選択により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代わりに、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。本明細書で使用される「任意選択により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
【０１６０】
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が１つ以上の適した置換基を有し、置換基が１つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが１つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、２つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
【０１６１】
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
【０１６２】
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、任意選択により単一の点で結合（例えば、ビフェニル）又は融合（例えば、ナフチル）される。アリール基は、任意の付着点で１つ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で任意選択により置換されている。例示的な置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換される。さらに、２つの縮合環を含有する場合、アリール基は、任意選択により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６３】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、５〜２４環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、任意選択により本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１Δ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル及びそれらの誘導体が含まれる���、これらに限定されるものではない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
【０１６４】
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【０１６５】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
【０１６７】
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
【０１６８】
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
【０１６９】
「アルキレン」又は「アルキレニル」は、二価のアルキルラジカルを意味する。上記の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第二の水素原子の引き抜きによるアルキレンであり得る。本明細書で定義されるように、アルキレンは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンでもあり得る。アルキレンは、さらに、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ−などを含むが、これに限定されるものではない。
【０１７０】
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例えば、デカリン）又は架橋（例えば、ノルボマン）することができる。
【０１７１】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４−ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７２】
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−及びＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
【０１７３】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、Ｃ≡Ｎである。
【０１７６】
「アミノ」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
【０１７７】
「アルキルアミノ」は、水素の１つがアルキル基、例えば−ＮＨ（アルキル）で置換されるアミノ又はＮＨ２基を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ（例えば、−ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７８】
「ジアルキルアミノ」は、両方の水素がアルキル基、例えば−Ｎ（アルキル）２で置換されるアミノ又はＮＨ２基を意味する。アミノ基上のアルキル基は、同じ又は異なるアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミノ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合しているカルボゲン二環系を意味する。リングのサイズと性質は、異なり得、サイズ及び性質が同一でもあり得る。例には、スピロペンタン、スプリオヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが含まれる。スピロ環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に縮合することができる。（Ｃ３〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含むスピロ環である。
【０１８０】
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が複素環であるスピロ環を意味し、１つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換され得る（例えば、１つ以上の炭素原子は、少なくとも１つの環においてヘテロ原子で置換され得る）。スピロ複素環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に融合することができる。
【０１８１】
「ポマリドミド」又は４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの構造は、次の通りである。
【化８】
2020531498.tif 000010
【０１８２】
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解度の増加）及び／又は副作用（毒性など）の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばＡ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１の特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５、特にｐｐ．３０９−３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５、特にＶｏｌ．１及びｐｐ．１７２−１７８及びｐｐ．９４９−９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
【０１８４】
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
【０１８５】
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８６】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
【０１８７】
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０１８８】
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
【０１８９】
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【０１９０】
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特に薬学的に許容されるそれらの形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
【０１９１】
Ｃ．異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
【０１９２】
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など）を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
【０１９３】
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
【０１９４】
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
【０１９５】
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
【０１９６】
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
【０１９７】
「幾何異性体」とは、二重結合（例えば、シス−２−ブテン及びトランス−２−ブテン）又は環状構造（例えば、シス−１，３−ジクロロシクロブタン及びトランス−１，３−ジクロロシクロブタン）により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素−炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来の方法又はＥ若しくはＺ方式を使用して示される。用語「Ｅ」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の綿密な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体混合物を表している。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶構造解析、１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲなどの分析方法によって行うことができる。
【０１９８】
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
【０１９９】
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
【０２００】
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ−異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（ただし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は、不活性であるが、それは、インビボでＳ−異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なＳ−異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ−ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
【０２０１】
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
【０２０２】
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割又は（ｂ）当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ  Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ及びＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ  Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００で明らかにされる。さらに、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ又はＮＭＲなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びＣＤ  ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析又はＮＭＲなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
【０２０３】
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
【０２０４】
Ｄ．医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
【０２０５】
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、本開示の化合物の量を意味する。（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は１つ以上の症状を除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる。
【０２０６】
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与された場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態又は障害の処置効果のために十分な本開示による化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医が求めている組織、体系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本開示による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置する疾患状態又は障害の種類及びその重症度、本開示の化合物との組み合わせ又は同時に使用される薬物及び年齢、体重、全身状態、性別及び患者の食事などの要因に応じて変化する。そのような治療有効量は、自らの知識、従来技術及び本開示を考慮して当業者によって日常的に決定することができる。
【０２０７】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体を示す。
【０２０８】
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
【０２０９】
そのような対象が生物学的、医学的又はそのような処置（好ましくはヒト）からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
【０２１０】
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を減速させるか又は停止させる）か；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
【０２１２】
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
【０２１３】
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ／若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
【０２１４】
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
【０２１５】
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物、又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを意味する。
【０２１６】
「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解による）インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
【０２１７】
「本開示の化合物」、「式（Ｉ’）の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現（特に明記しない限り）は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載の通り、その文脈が許す限り、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分構造（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字通り包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
【０２１８】
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
【０２１９】
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。
【０２２０】
本明細書に記載の各反応の収率は、理論的収率の割合として表される。「癌」とは、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫など同様の悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのリンパ腫、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、喉頭及び鼻咽頭）、食道癌、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）及び肝臓癌などが含まれる。対象化合物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２１】
本明細書に記載の化合物が予防、処置及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、よく知られている腺腫性ポリポーシス癌及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌又は黒色腫である。さらに、癌には、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄及び乳頭甲状腺癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、尿癌、黒色腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍などの脳腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０２２２】
「ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
【０２２３】
「ＩＫＺＦ４依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
【０２２４】
Ｄ．式（Ｉ’）の化合物を試験するための特定の実施形態及び方法
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用である、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体に関する。本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させるのに有用な化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体にさらに関する。
【０２２５】
一実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）：
【化９】
2020531498.tif 000011
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
【０２２６】
一実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2020531498.tif 000012
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
【０２２７】
一実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１１】
2020531498.tif 000013
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
【０２２８】
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
【化１２】
2020531498.tif 000014
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
【０２２９】
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
【化１３】
2020531498.tif 000015
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
【０２３０】
上記の式（すなわち式（Ｉ’）、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）及び／又は式（Ｉｄ））のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アダマンチル、、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ１１で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２３１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されており、
各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ３である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
【０２３３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｒ３は、不存在であり、
【化１４】
2020531498.tif 000016
は、二重結合である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ３であり、
【化１５】
2020531498.tif 000017
は、単結合である。
【０２３４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈである。別の実施形態では、Ｒｘは、Ｄである。
【０２３５】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、メチル、エチル又はｎ−プロピル、イソプロピルである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、メチル又はエチルである。別の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、メチルである。
【０２３６】
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と共に、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１は、それらが結合されている炭素原子と共に、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３７】
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、フェニル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、フェニル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２３８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されている。
【０２３９】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール及びヘテロアリールは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ４で置換されている。
【０２４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜３個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。
【０２４１】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により１〜３個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又は任意選択により１〜４個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又は１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１〜４個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜４個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１〜３個のＲ４で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。
【０２４２】
別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、フェニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【０２４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２４４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２４５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ３は、
【化１６】
2020531498.tif 000018
が二重結合である場合、不存在である。
【０２４６】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２又はＣＮから選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン又は−ＯＨから選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されている。
【０２４７】
別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’及び−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’から選択される。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜４個のＲ７で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２４８】
別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２４９】
別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２５０】
別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、任意選択により１〜３個のＲ７で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。
【０２５１】
別の実施形態では、各Ｒ４は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２５２】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
【０２５３】
別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
【０２５４】
別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。別の実施形態では、各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ及びＣＮから選択される。
【０２５５】
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５６】
別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５７】
別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
【０２５８】
別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜３個のＲ１０で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２５９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【０２６０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈである。
【０２６１】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ１１で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ１１で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２６２】
別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の５〜１０員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により１〜４個のＲ１１で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２６３】
別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−ＮＨ２、ＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜３（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ（ＣＨ２）０〜３−５員又は６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む二環式の９員又は１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０２６４】
別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。
【０２６５】
別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシから選択される。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される。
【０２６６】
別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。
【０２６７】
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２６８】
別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２６９】
別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により１〜４個のＲ１０で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２７０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
【０２７１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
【０２７２】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル及びハロゲンから選択される。別の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ及びハロゲンから選択される。別の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル及びハロゲンから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びハロゲンから選択される。
【０２７３】
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１０は、それらが結合されている炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成する。
【０２７４】
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択され、ここで、アリールは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０２７５】
別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシから選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２７６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。
【０２７７】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｐは、０又は１である。別の実施形態では、ｐは、１又は２である。さらに別の実施形態では、ｐは、０又は２である。別の実施形態では、ｐは、０である。さらに別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。
【０２７８】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。別の実施形態では、ｎは、１又は２である。さらに別の実施形態では、ｎは、０又は２である。別の実施形態では、ｎは、０である。さらに別の実施形態では、ｎは、１である。別の実施形態では、ｎは、２である。
【０２７９】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ＋ｎ１≦３である。
【０２８０】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は、１である。別の実施形態では、ｎ１は、２である。
【０２８１】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは、０であり、ｎ１は、１である。別の実施形態では、ｎは、１であり、ｎ１は、２である。別の実施形態では、ｎは、２であり、ｎ１は、１である。別の実施形態では、ｎは、１であり、ｎ１は、１である。
【０２８２】
上記の式のいくつかの実施形態では、ｑは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、１、２、３又は４である。さらに別の実施形態では、ｑは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、１、２又は３である。さらに別の実施形態では、ｑは、２、３又は４である。別の実施形態では、ｑは、０又は１である。さらに別の実施形態では、ｑは、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、２又は３である。さらに別の実施形態では、ｑは、３又は４である。別の実施形態では、ｑは、０である。さらに別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。さらに別の実施形態では、ｑは、３である。別の実施形態では、ｑは、４である。
【０２８３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０である。
【０２８４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２８５】
別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２８６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２８７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２８８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２８９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２９０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０２９４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２９５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２９６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２９７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２９８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０２９９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３００】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３０９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３１５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されたフェニルである。
【０３１６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されたフェニルである。
【０３１７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されたフェニルである。
【０３１８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、１であり、ｎ１は、１であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されたフェニルである。
【０３１９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１である。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３２０】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３２１】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０３２２】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３２３】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３２４】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３２５】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１〜３個のＲ４で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により１〜３個のＲ７で置換されている。
【０３２６】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０３２７】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０３２８】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０３２９】
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０であり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、ｎは、２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、任意選択により１〜３個のＲ５で置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキルである。
【０３３０】
上記の式のいくつかの実施形態では、
【化１７】
2020531498.tif 000019
は、
【化１８】
2020531498.tif 000020
である。
【０３３１】
上記の式のいくつかの実施形態では、
【化１９】
2020531498.tif 000021
は、
【化２０】
2020531498.tif 000022
である。
【０３３２】
上記の式のいくつかの実施形態では、
【化２１】
2020531498.tif 000023
は、
【化２２】
2020531498.tif 000024
である。
【０３３３】
本開示の非限定的な例示的化合物には、以下が含まれる。
【０３３４】
【表１】
2020531498.tif 000025
【０３３５】
【表２】
2020531498.tif 000026
【０３３６】
【表３】
2020531498.tif 000027
【０３３７】
【表４】
2020531498.tif 000028
【０３３８】
【表５】
2020531498.tif 000029
【０３３９】
【表６】
2020531498.tif 000030
【０３４０】
【表７】
2020531498.tif 000031
【０３４１】
【表８】
2020531498.tif 000032
【０３４２】
【表９】
2020531498.tif 000033
【０３４３】
【表１０】
2020531498.tif 000034
【０３４４】
【表１１】
2020531498.tif 000035
【０３４５】
【表１２】
2020531498.tif 000036
【０３４６】
【表１３】
2020531498.tif 000037
【０３４７】
【表１４】
2020531498.tif 000038
【０３４８】
【表１５】
2020531498.tif 000039
【０３４９】
【表１６】
2020531498.tif 000040
【０３５０】
【表１７】
2020531498.tif 000041
【０３５１】
【表１８】
2020531498.tif 000042
【０３５２】
【表１９】
2020531498.tif 000043
【０３５３】
【表２０】
2020531498.tif 000044
【０３５４】
【表２１】
2020531498.tif 000045
【０３５５】
【表２２】
2020531498.tif 000046
【０３５６】
【表２３】
2020531498.tif 000047
【０３５７】
【表２４】
2020531498.tif 000048
【０３５８】
【表２５】
2020531498.tif 000049
【０３５９】
【表２６】
2020531498.tif 000050
【０３６０】
【表２７】
2020531498.tif 000051
【０３６１】
【表２８】
2020531498.tif 000052
【０３６２】
【表２９】
2020531498.tif 000053
【０３６３】
【表３０】
2020531498.tif 000054
【０３６４】
【表３１】
2020531498.tif 000055
【０３６５】
【表３２】
2020531498.tif 000056
【０３６６】
【表３３】
2020531498.tif 000057
【０３６７】
【表３４】
2020531498.tif 000058
【０３６８】
【表３５】
2020531498.tif 000059
【０３６９】
【表３６】
2020531498.tif 000060
【０３７０】
【表３７】
2020531498.tif 000061
【０３７１】
【表３８】
2020531498.tif 000062
【０３７２】
【表３９】
2020531498.tif 000063
【０３７３】
【表４０】
2020531498.tif 000064
【０３７４】
【表４１】
2020531498.tif 000065
【０３７５】
【表４２】
2020531498.tif 000066
【０３７６】
【表４３】
2020531498.tif 000067
【０３７７】
【表４４】
2020531498.tif 000068
【０３７８】
【表４５】
2020531498.tif 000069
【０３７９】
【表４６】
2020531498.tif 000070
【０３８０】
【表４７】
2020531498.tif 000071
【０３８１】
【表４８】
2020531498.tif 000072
【０３８２】
【表４９】
2020531498.tif 000073
【０３８３】
【表５０】
2020531498.tif 000074
【０３８４】
【表５１】
2020531498.tif 000075
【０３８５】
【表５２】
2020531498.tif 000076
【０３８６】
【表５３】
2020531498.tif 000077
【０３８７】
【表５４】
2020531498.tif 000078
【０３８８】
【表５５】
2020531498.tif 000079
【０３８９】
【表５６】
2020531498.tif 000080
【０３９０】
【表５７】
2020531498.tif 000081
【０３９１】
【表５８】
2020531498.tif 000082
【０３９２】
【表５９】
2020531498.tif 000083
【０３９３】
【表６０】
2020531498.tif 000084
【０３９４】
【表６１】
2020531498.tif 000085
【０３９５】
【表６２】
2020531498.tif 000086
【０３９６】
【表６３】
2020531498.tif 000087
【０３９７】
【表６４】
2020531498.tif 000088
【０３９８】
【表６５】
2020531498.tif 000089
【０３９９】
【表６６】
2020531498.tif 000090
【０４００】
【表６７】
2020531498.tif 000091
【０４０１】
【表６８】
2020531498.tif 000092
【０４０２】
【表６９】
2020531498.tif 000093
【０４０３】
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）又は（−）エナンチオマーであり得る。
【０４０４】
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
【０４０５】
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテル）存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
【０４０６】
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
【０４０７】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解など）することで分離できる。また、一部の本開示の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０４０８】
本開示の化合物が異なる互変異性体形態で存在する可能性もあり、そのような形態は、全て本開示及び化学構造及び名称の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。
【０４０９】
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性があるものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体は、（例えば、幾何異性体、光学異性体など同類のもの）、位置異性体であると同様に（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）、本開示の範囲内であると意図される。（例えば、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型との両方及び混合物が本開示の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。）本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、或いは例えばラセミ体として又は他の全て若しくは他の選択された立体異性体と混合される。
【０４１０】
本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４勧告により定義されたように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−の形態で存在する。
【０４１１】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
【０４１２】
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
【０４１３】
化合物及び中間体は、単離され、化合物自体として使用され得る。本明細書で与えられる式は、いずれも化合物の同位体標識形態と同様に非標識形態を示すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に示された式で描かれた構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及びそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐなどの同位体が含まれる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織内分布アッセイを含むか、又は患者の放射線処置において、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（２Ｈ又は３Ｈを使用）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技術に役立つ。特に、１８Ｆ、１１Ｃ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい可能性がある。
【０４１４】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）での置換は、代謝の安定性が向上するため、特定の治療上の利点が得られる可能性がある。例えば、インビボにおいて半減期の延長、必要な投与量の削減、ＣＹＰ４５０阻害の低減（競合又は時間依存）又は治療指数の改善である。例えば、重水素による置換は、競合ＣＹＰ４５０阻害、時間依存ＣＹＰ４５０不活性化など、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用を調節し得る。これに関連して、重水素は、本開示の化合物における置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と自然存在度との比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子に対して少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
【０４１５】
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は下記の非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、スキーム又は実施例及び調整の開示された手順を実施することにより調製することができる。
【０４１６】
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０４１７】
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
【０４１８】
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより特定することができる。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からの任意のタンパク質（転写因子）よりも効果的にＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はＩＫＺＦ２タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
【０４２１】
「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、化合物の、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル並びにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０を測定することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、化合物の、ＩＫＺＦ２を分解する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
【０４２２】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示すＩＫＺＦ２分解剤である。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２３】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２４】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２５】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２６】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２７】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２８】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４２９】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４３０】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４３１】
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
【０４３２】
いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２の分解は、ＥＣ５０によって測定される。
【０４３３】
効力は、ＥＣ５０値によって決定することができる。実質的に同様の分解条件下で決定される場合、より低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比較してより強力な分解剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質又はそのいずれかの断片を発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。
【０４３４】
本開示は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びに本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象とする。
【０４３５】
Ｅ．式（Ｉ’）の化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路は、以下に与えられるスキームに示されている。
【０４３６】
本開示の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるように、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。以下のスキームでは、一般的な原則又は化学に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ’）の化合物の調製と一致しているものとする。
【０４３７】
当業者は、本開示の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成により又は最終生成物若しくは任意の都合の良い中間体の分割により得られ得る。最終生成物、中間体又は出発物質の分離は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０４３８】
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、又は公知の有機、無機及び／又は酵素プロセスを使用して合成され得る。
【０４３９】
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に説明する方法を含むが、これらに限定されるものではない。
【０４４０】
本開示の化合物は、中間体Ｉ−ａ〜Ｉ−ｐの組み立ての異なる順序を含む一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに概説されるステップに従うことにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献の公知の手順によって若しくは図示されているように作製される。
【０４４１】
一般スキームＩ
【化２３】
2020531498.tif 000094
（式中、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｎ、ｎ１及びｑは、式（Ｉ’）で定義された通りである。）
【０４４２】
中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ及びＩ−ｇを使用して、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ２が置換アルキル（任意選択により１つ以上のＲ４で置換されている）である式（Ｉ’）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＩに概説される。溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中の触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ）及び塩基（例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３））を使用したＩ−ａとボロン酸エステルＩ−ｂとの高温でのカップリングにより、ｌ−ｃが得られる。溶媒（例えば、ＤＭＦ）中及び水素ガス雰囲気下、適切な触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ２）の存在下でのＩ−ｄの水素化により、Ｉ−ｄが得られる。Ｐがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））の場合、中間体Ｉ−ｄは、任意選択により高温で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン又はジクロロメタン（ＤＣＭ））中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）などの強酸を使用して脱保護されて、Ｉ−ｅを提供する。アルデヒド又はケトンＩ−ｇによるＩ−ｅの還元的アミノ化により、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ２が置換アルキルである式（Ｉ’）の化合物が得られる。代わりに、Ｘ１がＣＨであり、Ｒ２が置換アルキルである式（Ｉ’）の化合物は、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中、塩基（例えば、ＮＥｔ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、任意選択により高温においてハロゲン化アルキル（Ｉ−ｆ）でＩ−ｅをアルキル化することにより得ることができる。
【０４４３】
一般スキームＩＩ
【化２４】
2020531498.tif 000095
（式中、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｎ、ｎ１及びｑは、式（Ｉ’）で定義された通りである。）
【０４４４】
中間体Ｉ−ｈを使用して、式（Ｉ’）（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、Ｒ２である）及び中間体Ｉ−ｄ（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、保護基である）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＩＩに概説される。高温で溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の触媒（例えば、ＸｐｈｏｓＰｄ  Ｇ２）を使用してＩ−ａとジンケートＩ−ｈをカップリングすると、式（Ｉ’）の化合物又は中間体Ｉ−ｄが得られる。Ｐがアミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ））の場合、中間体Ｉ−ｄは、任意選択により高温で溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタン（ＤＣＭ））中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）などの強酸を使用して脱保護されて、Ｉ−ｅを提供し、これは、一般スキームＩに記載のようにさらに官能化することができる。Ｐが所望の置換基である場合、生成物は、式（Ｉ’）の化合物に相当する。
【０４４５】
一般スキームＩＩＩ
【化２５】
2020531498.tif 000096
（式中、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｎ、ｎ１及びｑは、式（Ｉ’）で定義された通りである。）
【０４４６】
中間体Ｉ−ｉを使用して、式（Ｉ’）（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、Ｒ２である）及び中間体Ｉ−ｄ（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、保護基である）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＩＩＩに概説される。溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中、触媒（例えば、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ）を含むＮｉＢｒ２・ＤＭＥ及びマンガン粉末（Ｍｎ））をヨウ化カリウム（ＫＩ）及び塩基（例えば、４−エチル−ピリジン）と共に高温で使用したＩ−ａとトシレートＩ−ｉとのカップリングにより、式（Ｉ’）の化合物又は中間体Ｉ−ｄが得られる。
【０４４７】
一般スキームＩＶ
【化２６】
2020531498.tif 000097
（式中、Ｘ１は、ＣＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｎ、ｎ１及びｑは、式（Ｉ’）で定義された通りである。）
【０４４８】
中間体Ｉ−ｊを使用して、式（Ｉ’）（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、Ｒ２である）及び中間体Ｉ−ｄ（Ｘ１は、ＣＨであり、Ｐは、保護基である）の化合物を調製する一般的な方法は、一般スキームＩＶに概説される。溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中、触媒（例えば、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ）を含むＮｉＩ２、塩化マグネシウム及びマンガン粉末（Ｍｎ））を塩基（例えば、４−エチル−ピリジン）と共に高温で使用したＩ−ａと臭化物Ｉ−ｊとのカップリングにより、式（Ｉ’）の化合物又は中間体Ｉ−ｄが得られる。
【０４４９】
一般スキームＶ
【化２７】
2020531498.tif 000098
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、ｑ、ｎ及びｎ１は式（Ｉ’）で定義された通りである。）
【０４５０】
Ｘ１がＣＨであり、
【化２８】
2020531498.tif 000099
が単結合である式（Ｉ’）の化合物及び中間体Ｉ−ｐを、中間体Ｉ−ｋ、Ｉ−１、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ及びＩ−ｏを使用して調製する一般的な方法は、一般スキームＶに概説される。溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））中、触媒（例えば、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ）又は２−アミジノピリジンを含むＮｉＢｒ２・ＤＭＥ）、マンガン粉末（Ｍｎ））及びヨウ化カリウム（ＫＩ）を任意選択により高温で使用したＩ−ｋとＩ−ｌとのカップリングにより、中間体Ｉ−ｍが得られる。次いで、中間体Ｉ−ｍは、溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中の塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を使用して、任意選択により高温において、対応するハロエステルＩ−ｎに変換することができる。溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）を使用して、任意選択により高温において３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＩ−ｏ又はそのＨＣｌ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩で環化すると、式（Ｉ’）又は中間体Ｉ−ｐが得られる。
【０４５１】
上記のプロセスで得られたエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩法、順相、逆相又はキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによって単一成分に分離できる。
【０４５２】
本開示の化合物又は中間体から得られるラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸又は塩基化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶化により、本開示の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために塩基性部分構造を使用することができる。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
【０４５３】
得られた立体異性体の混合物は、いずれも成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【０４５４】
上記の説明及び式において、様々な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｘ、ｎ、ｎ１及びｑ並びに他の変数は、特に明記しない限り、上記で定義した通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ’）の化合物の一般的な合成方法論を説明するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
【０４５５】
Ｆ．式（Ｉ’）の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４５６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４５７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４５８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４５９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０４６０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０４６１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０４６２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０４６３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０４６４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４６５】
本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２の分解剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０４６６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０４６７】
別の態様では、本開示は、媒介されるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０４６８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０４６９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０４７０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
【０４７１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０４７２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０４７３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０４７４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０４７５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０４７６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
【０４７７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４７８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４７９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０４８６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４８７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０４８８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０４８９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するか、低下させるか又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０４９０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０４９１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０４９２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
【０４９３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４９４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０４９５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０４９６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０４９７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０４９８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０４９９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
【０５００】
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
【０５０１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５０２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５０３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５０４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５０５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０５０６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
【０５０７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
【０５０８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５０９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５１０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５１１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５１２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５１３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
【０５１４】
本開示の別の態様は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５１５】
別の態様では、本開示は、癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５１６】
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５１７】
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５１８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５１９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５２０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５２１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５２２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５２３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５２４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５２５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５２６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５２７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５２８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５２９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５３０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５３１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５３２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５３３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５３４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５３５】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５３６】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解に使用するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５３７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５３８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５３９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４４】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４５】
別の態様では、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５４９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５５０】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
【０５５４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５５５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５５６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５５７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５５８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５５９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５６０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６１】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６２】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６３】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５６９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７０】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７１】
別の態様では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性又はＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
【０５７６】
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることと、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５７７】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５７８】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５７９】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
【０５８０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
【０５８１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５８２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
【０５８３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５８４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
【０５８５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５８６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５８７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５８８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５８９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５９０】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５９１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
【０５９２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関する。
【０５９３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
【０５９４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５９５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０５９６】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０５９７】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０５９８】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０５９９】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６００】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６０１】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
【０６０２】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６０３】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６０４】
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６０５】
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
【０６０６】
本開示の化合物は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用することができる。癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌及びユーイング肉腫から選択される。
【０６０７】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌及びユーイング肉腫から選択される。一実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される疾患又は障害である。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される疾患又は障害である。
【０６０８】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌及びユーイング肉腫から選択される。一実施形態では、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される疾患又は障害である。
【０６０９】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の癌並びにＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される癌である。癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌及びユーイング肉腫から選択される。一実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の癌並びにＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される癌である。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の癌並びにＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される癌である。
【０６１０】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により減少する。
【０６１１】
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により減少する。
【０６１２】
ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する本開示の化合物又は組成物の１つの治療用途は、癌及び転移に罹患している患者又は対象に処置を提供することである。
【０６１３】
本開示の開示された化合物は、対象における障害を処置又は予防するため、且つ／又はその発症を予防するために有効量で投与することができる。
【０６１４】
本願の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬の組み合わせ）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗増殖、抗癌、免疫調節又は抗炎症物質と相乗効果が生じ得る。本願の化合物が他の治療と組み合わせて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、当然のことながら、使用される共薬物の種類、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変動する。
【０６１５】
併用療法には、対象化合物を他の生物活性成分（限定されないが、第２の異なる抗腫瘍薬又はＨｅｌｉｏｓ若しくは別の癌標的を標的とする第２の薬剤など）及び非薬物療法（限定されないが、手術又は放射線処置など）とさらに組み合わせて投与することが含まれる。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本願の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用することができる。本願の化合物は、他の薬物療法又は処置様式と同時に（単一の製剤又は別個の製剤として）又は連続して投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又は過程中に２つ以上の薬剤の投与を想定している。
【０６１６】
Ｇ．式（Ｉ’）の化合物の投与、医薬組成物及び投与
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
【０６１７】
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液又は同様のもの、ときに単位用量で従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体の剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
【０６１８】
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油又はその混合物、コムオイル（ｃｏｍ  ｏｉｌ）、オリーブオイル、ひまわり油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡなどの魚油又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガー３脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール（錠剤用にも）、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカンスなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）、ｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサラタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料、ｆ）乳化剤又は分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ  ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ，ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ  ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ  ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
【０６１９】
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶性にする。
【０６２０】
開示された化合物は、担体として例えばプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用し、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
【０６２１】
開示された化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
【０６２２】
いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記述されているように、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２３】
開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により、開示された化合物は、送達され得る。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロック共重合体など、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合できる。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。
【０６２４】
非経口注射投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
【０６２５】
本開示の別の態様は、式（Ｉ’）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤又は界面活性剤をさらに含む可能性がある。
【０６２６】
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による本開示された化合物の約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％又は約１％〜約２０％を含み得る。
【０６２７】
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つが本開示の化合物を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
【０６２８】
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
【０６２９】
開示された化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、処置される状態の重症度；投与経路、患者の腎又は肝機能及び使用される特定の開示化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を迅速に決定及び処方することができる。
【０６３０】
開示された化合物の有効投薬量は、示された効果のために使用される場合、状態を処置するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボ又はインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物の約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００又は５０００ｍｇを含有し得るか、又は投与量リストのある量から別の量までの範囲である。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることのできる錠剤の形態である。
【実施例】
【０６３１】
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に依存し得ることを理解すべきである。
【０６３２】
本開示の化合物は、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。全ての方法において、化学の一般的な原則に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。
【０６３３】
分析方法、材料及び器具類
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から受け取り使用された。特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ  ４００  ＭＨｚ分光計のいずれかから入手した。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用された。化学シフトは、ＮＭＲスペクトルデータに示されているように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又は他の溶媒に比較してｐｐｍで報告される。少量の乾燥サンプル（２ー５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。化学名は、ケンブリッジソフト（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２を使用して生成された。
【０６３４】
ウォータースシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ−１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０四重極）を使用して、質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）を収集した。報告されている全ての質量は、他に記録がない限り、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。サンプルをＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの適切な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用しカラムに直接注入した。分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ、流量；１ｍＬ／ｍｉｎ、５５°Ｃ（カラム温度）、溶媒Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．０４％ギ酸；勾配０〜０．１０分で９５％溶媒Ａ、０．１０〜０．５０分で９５％溶媒Ａ〜２０％溶媒Ａ、０．５０〜０．６０分で２０％溶媒Ａ〜５％溶媒Ａ、０．６〜０．８分で５％溶媒Ａを保持、０．８０〜０．９０分で５％溶媒Ａ〜９５％溶媒Ａ及び０．９０〜１．１５分で９５％溶媒Ａを保持で実行される。
【０６３５】
以下の例及び本明細書の他の場所で使用される略語は、以下の通りである。
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ  ベンジル
ｂｒ  ブロード
Ｂｕ４ＮＩ  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ｄ  ダブレット
ｄｄ  ダブレットのダブレット
ｄｄｄ  ダブレットのダブレットのダブレット
ｄｄｑ  カルテットのダブレットのダブレット
ｄｄｔ  トリプレットのダブレットのダブレット
ｄｑ  カルテットのダブレット
ｄｔ  トリプレットのダブレット
ｄｔｄ  ダブレットのトリプレットのダブレット
ＣＣｌ４  四塩化炭素
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
Ｃｕ（ＯＡｃ）２  酢酸銅（ＩＩ）
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ジ−ｔＢｕ−ｂｉｐｙ  ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ  デス・マーチン・ペルヨージナン又は１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０  半数効果濃度
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
４−Ｅｔ−Ｐｙ  ４−エチルピリジン
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩化水素
ｈｅｐｔ  ヘプテット
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ  時間
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ｇ  グラム
ＩＣ５０  半数阻害濃度
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＩ  ヨウ化カリウム
Ｋ３ＰＯ４  リン酸三カリウム
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ  マルチプレット
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｇ  ミリグラム
ＭｇＣｌ２  塩化マグネシウム
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
Ｍ  モル
ＭＳ  質量分析
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３  トリエチルアミン
ＮＨ４ＯＡｃ  酢酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
ＮｉＢｒ２（ＤＭＥ）  臭化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
ＮｉＢｒ２（ｇｌｙｍｅ）  臭化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
ＮｉＩ２  ヨウ化ニッケル（ＩＩ）
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体／Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｔＯ２  酸化白金（ＩＶ）
ｑ  カルテット
ｑｄ  ダブレットのカルテット
ｑｕｉｎｔ  クインテット
ｑｕｉｎｔｄ  ダブレットのクインテット
ｒｔ  室温
Ｒｔ  保持時間
ｓ  シングレット
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ  トリプレット
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ｔｄ  ダブレットのトリプレット
ｔｄｄ  ダブレットのダブレットのトリプレット
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４  チタンイソプロポキシド
ＴｆＯＨ  トリフリン酸
Ｔｓ  トシル
ＴｓＣｌ  ４−トルエンスルホニルクロライド
ｔｔ  トリプレットのトリプレット
ｔｔｄ  ダブレットのトリプレットのトリプレット
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ  超高性能液体クロマトグラフィー
Ｘｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２  クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ  マイクロ波
【０６３６】
実施例１：３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５５）
【化２９】
2020531498.tif 000100
中間体１ａは、米国特許出願第２００９／０１４２２９７号明細書に報告されているように調製された。
【０６３７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１ａ、１５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン−ＨＣｌ（１ｂ、６．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０．２ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで乾燥するまで濃縮させた。得られた残留物に水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、エーテル及び酢酸エチルで洗浄した。固体を真空濾過下で乾燥させて、１ｃ（１０．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０６３８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸（１ｅ）
密閉チューブ内のＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩｃ（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間パージした後、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ボロン酸ピナコールエステル（１ｄ、２．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再びアルゴンで５分間パージし、その後、９０℃で１６時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、次いでそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の７０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１ｅを明褐色の固体として得た（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３．
【０６３９】
ステップ３．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｆ）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１ｅ（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーン）において室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤のベッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１ｆをオフホワイトの固体として得た（０．８５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ］＋＝３７２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０６４０】
ステップ４．３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１５５）：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１ｆ（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（５．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮して、所望の化合物Ｉ−１５５のＨＣｌ塩をオフホワイトの固体として得た（０．６５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率９０％、塩酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．７９（ｍ，５Ｈ）．
【０６４１】
１ｃから１ｆへの変換も、次の製法を使用して、根岸カップリングを介した単一ステップで達成された。
【化３０】
2020531498.tif 000101
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨウ化物（１ｇ）は、Ｃｏｒｌｅｙ，Ｅ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，５１２０．に報告されているように調製された。
【０６４２】
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１ｇ、０．１４２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７ｍＬ）溶液の添加前にＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１ｃ（４１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ  ＰｄサイクルＧ２（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。得られた混合物を５０℃に１時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、ブラインで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を相分離器に通し、濃縮した。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１ｆを白色固体として得た（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５６％）。
【０６４３】
代わりに、１ｃから１ｆへの変換は、次の還元的クロスカップリング製法を介して単一ステップで達成された。
【化３１】
2020531498.tif 000102
【０６４４】
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の１ｃ（９３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、４−ブロモピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｈ、１５３０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ２（９０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（７８ｍｇ、０．２８９ｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（２７５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（３１７ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の混合物に４−エチルピリジン（０．３３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０°Ｃで１８時間激しく撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。次に、得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１ｆ（２８５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色の固体として得た。
【０６４５】
１ｃから１ｆへの変換は、代替の還元的クロスカップリング手順を介した単一のステップでも達成された。
【化３２】
2020531498.tif 000103
【０６４６】
粗１ｃ（純度８４％、３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｉ、３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２・ＤＭＥ（２．７ｍｇ、８．８μｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（２．４ｍｇ、８．８μｍｏｌ）、ＫＩ（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５０ｍＬ）溶液に４−エチルピリジン（１０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で５時間激しく撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、ＭｅＣＮで溶出した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１ｆ（２１．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。
【０６４７】
同様の方法において、中間体１ｆは、中間体２９ｄから取得することができた（２９ｄの合成経路は、実施例２９に概説されている）。
【化３３】
2020531498.tif 000104
【０６４８】
２９ｄ（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｉ、５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２・ＤＭＥ（４．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（３．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（１４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．６７ｍＬ）溶液に４−エチルピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間激しく撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、ＭｅＣＮで溶出した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１ｆ（３３．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。
【０６４９】
実施例２：３−（１−オキソ−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７１）
【化３４】
2020531498.tif 000105
ステップ１：３−（１−オキソ−５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２ｂ）
密閉チューブ内のＤＭＦ（５ｍＬ）中の１ｃ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした後、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピペリジン（２ａ、１８５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を再びアルゴンで５分間パージした。次いで、反応混合物を９０℃で５時間加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）で精製して、２ｂを褐色固体として得た（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３．
【０６５０】
ステップ２．３−（１−オキソ−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（１−オキソ−５−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２ｂ、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）において室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤パッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮乾固して、Ｉ−１７１をオフホワイトの固体として得た（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．０（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０６５１】
実施例３：３−（５−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９０）及び（Ｉ−２７３）のジアステレオマー
【化３５】
2020531498.tif 000106
ステップ１：３−（１−オキソ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（３ｂ）
密閉チューブ内のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１ｃ（３．０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（３ａ、２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンで５分間パージし、密閉し、次いで１００℃で１６時間加熱した。水を反応混合物に加え、室温で１５分間撹拌した。固体を沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させて、３ｂを褐色の固体として得た（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、収率６６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０．
【０６５２】
ステップ２：５−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｄ）
５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３ｃは、国際公開第２００７／１１１９０４号パンフレットに報告されているように調製した。
【０６５３】
密閉チューブ内のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３ｂ（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｃ、１．１９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．８５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで５分間パージした後、密閉し、１００℃で３時間加熱した。この後、反応物を冷却し、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（６０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して、３ｄを褐色の固体として得た（３５０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、収率２９％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．０．
【０６５４】
ステップ３：４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｅ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３ｄ（０．３５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｔＯ２（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下で５時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）濾過助剤の層で濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、３ｅをジアステレオマーの混合物からなる白色固体として得た（０．３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０．
【０６５５】
ステップ４ａ：４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｅ）のキラル分離
Ｋｉｎｅｔｅｘ（１５０ｍｍ×２１ｍｍ）、５．０μカラム、移動相Ａ＝水中０．０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ＝アセトニトリルからなる溶離液を使用して、２５℃で２０ｍＬ／分の流量、２０〜７０％の移動相Ｂ：移動相Ａで２０分間にわたり３ｅ（３５０ｍｇ）のキラル分離を行った。これらの条件下で２つの化合物、３ｅ（ピーク１）Ｒｔ＝１１．６４分及び３ｅ（ピーク２）Ｒｔ＝１７．４１分が分離された。ピーク１及びピーク２に対応する画分を収集し、減圧下で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、ピーク１（５０ｍｇ）及びピーク２（４５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．０．
【０６５６】
ステップ４ｂ：３−（５−（アゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６６及びＩ−１６７）
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の３ｅ（ピーク１）（５０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液にジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。次いで、反応物を撹拌し、２時間かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーＡを白色固体として得た（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、９４％、塩酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０６５７】
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の３ｅ（ピーク２）（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液にジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。次いで、反応物を撹拌し、２時間かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーＢを白色固体として得た（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率８７％、塩酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４５（ｄ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．
【０６５８】
ステップ５．３−（５−（１−ベンジルアゼパン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのジアステレオマー（Ｉ−１９０及びＩ−２７３）
化合物Ｉ−１９０は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１６６（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。出発物質を完全に消費した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた固体をエーテル（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．１ｍＬ）で洗浄し、Ｉ−１９０をオフホワイトの固体として得た（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）。絶対立体化学は、知られておらず、任意に割り当てられた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ）：δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．９８−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【０６５９】
化合物Ｉ−２７３は、Ｉ−１９０について上記したのと同様の方法でＩ−１６７（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から調製した。Ｉ−２７３をオフホワイトの固体として単離した（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）。絶対立体化学は、知られておらず、任意に割り当てられた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０（１Ｈ，ｓ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．
【０６６０】
実施例４：３−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６３）
【化３６】
2020531498.tif 000107
密閉チューブ内のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１ｃ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした後、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４ａ、５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物をアルゴンで５分間パージし、次いで９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−１６３をオフホワイトの固体として得た（９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３４０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０６６１】
実施例５：２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル（Ｉ−１６９）
【化３７】
2020531498.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＥｔ３（０．０９５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた溶液を１０分間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸メチル（５ａ、５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉ−１６９を白色固体として得た（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ）２．９５−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０６６２】
実施例６：３−（１−オキソ−５−（１−フェニルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７０）
【化３８】
2020531498.tif 000109
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（１−オキソ−５−（ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＩ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にピリジン（０．６３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した後、フェニルボロン酸（６ａ、２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（１３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮乾固して、表題化合物Ｉ−１７０をオフホワイトの固体として得た（３ｍｇ、収率５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０６６３】
実施例７：３−（５−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１）
【化３９】
2020531498.tif 000110
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＩ−１５５（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルバルデヒド７ａ（０．０２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｍ）及びＭｅＣＮで希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、Ｉ−１１のギ酸塩（１５．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率５９％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７２．９１，１７１．１１，１６８．０４，１５０．７１，１４２．４７，１２９．７４，１２６．９２，１２２．９２，１２１．７１，６５．１８，５４．２１，５１．５３，４７．１０，４２．３５，３４．６２，３３．１２，３１．３７，３１．２３，２６．４２，２５．６０，２２．５２．
【０６６４】
実施例８：３−（５−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５７）
【化４０】
2020531498.tif 000111
実施例８は、２つの異なる方法で調製された。
【０６６５】
方法１  −  還元的アミノ化手順経由：
ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びベンズアルデヒド（１５７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物中のＩ−１５５（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。次いで、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１０％ＮＥｔ３／ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｉ−５７を白色固体として得た（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
【０６６６】
方法２  −  アルキル化反応経由：
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のＩ−１５５（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（０．０３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いでデカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、Ｉ−５７をオフホワイトの固体として得た（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５４％）。
【０６６７】
Ｉ−５７の調製も、以下の手順を使用して、中間体２９ｄから単一のステップで達成された（２９ｄの調製は、実施例２９に概説されている）：
【化４１】
2020531498.tif 000112
ＤＭＡ（０．６７ｍＬ）中の２９ｄ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ベンジルピペリジン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート（８ｃ、６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２・ＤＭＥ（４．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２．４ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に４−エチルピリジン（１５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４．５時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中のＮＥｔ３（０〜１０％）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５７（２４．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４３．４％）を白色固体として得た。
【０６６８】
表１の以下の化合物は、実施例８（方法１）に記載された還元的アミノ化手順に従い、中間体Ｉ−１５５及び対応するアルデヒドから調製された。
【０６６９】
【表７０】
2020531498.tif 000113
【０６７０】
【表７１】
2020531498.tif 000114
【０６７１】
【表７２】
2020531498.tif 000115
【０６７２】
表２の以下の化合物は、実施例８（方法２）に記載されたアルキル化手順に従い、中間体Ｉ−１５５及び対応するハロゲン化物から調製された。
【０６７３】
【表７３】
2020531498.tif 000116
【０６７４】
【表７４】
2020531498.tif 000117
【０６７５】
【表７５】
2020531498.tif 000118
【０６７６】
【表７６】
2020531498.tif 000119
【０６７７】
【表７７】
2020531498.tif 000120
【０６７８】
実施例９：３−（５−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７２）
【化４２】
2020531498.tif 000121
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液を室温でＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１ｅ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をエーテルで洗浄し、デカントし、次いで高真空下で乾燥させた。粗物質をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、次いでＮＥｔ３（０．４６ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で１０分間冷却した後、臭化ベンジル（８ｂ、０．０８ｍＬ、０．６６３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、濃縮乾固して、Ｉ−１７２をオフホワイトの固体として得た（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率１０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
【０６７９】
実施例１０：３−（５−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ（Ｉ−１１２）
【化４３】
2020531498.tif 000122
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンズアルデヒド（１０ａ、０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｍ）及びＭｅＣＮで希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮し、生成物を凍結乾燥して、Ｉ−１１２のギ酸塩（４１．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５７％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １７２．９１，１７１．１０，１６８．０４，１６１．２２（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１５０．６３，１４２．４７，１３４．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１３０．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２９．７６，１２６．９３，１２２．９２，１２１．７３，１１４．８５（ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ），６１．４４，５３．４０，５１．５３，４７．１０，４２．１７，３３．０５，３１．２３，２２．５２．
【０６８０】
実施例１１：３−（５−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９７）
【化４４】
2020531498.tif 000123
化合物Ｉ−９７は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンズアルデヒド（１１ａ、８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。溶媒の濃縮により、Ｉ−９７のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１９％、ギ酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，６Ｈ），５．２３−５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０６８１】
実施例１２：３−（５−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５８）
【化４５】
2020531498.tif 000124
化合物Ｉ−１５８は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンズアルデヒド（１２ａ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、Ｉ−１５８をオフホワイトの固体として得た（２５．３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
【０６８２】
実施例１３：３−（５−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７３）
【化４６】
2020531498.tif 000125
化合物Ｉ−１７３は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３−メチルベンズアルデヒド（１３ａ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．０５ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。画分を収集し、濃縮乾固して、Ｉ−１７３のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た（１８．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２７％、ギ酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０６８３】
実施例１４：３−（５−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５７）
【化４７】
2020531498.tif 000126
化合物Ｉ−１５７は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−メチルベンズアルデヒド（１４ａ、２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、Ｉ−１５７を淡褐色固体として得た（２３．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．１５（ｍ，７Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１９−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
【０６８４】
実施例１５：３−（５−（１−（２，６−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７４）
【化４８】
2020531498.tif 000127
化合物Ｉ−１７４は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルベンズアルデヒド（１５ａ、７７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、粗物質をＥｔ２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、次いでヘプタンで粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、Ｉ−１７４を灰色固体として得た（１７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０６８５】
実施例１６：３−（５−（１−（３，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５９）
【化４９】
2020531498.tif 000128
化合物Ｉ−１５９は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１６ａ、１１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、Ｉ−１５９を褐色固体として得た（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０６８６】
実施例１７：３−（５−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３９）
【化５０】
2020531498.tif 000129
化合物Ｉ−３９は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びｐ−アニスアルデヒド（１７ａ、４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。溶媒の除去により、Ｉ−３９のギ酸塩を黄色の油として得た（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３２％、ギ酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，４Ｈ）．
【０６８７】
実施例１８：３−（５−（１−（４−ニトリルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３１）
【化５１】
2020531498.tif 000130
化合物Ｉ−３１は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルベンゾニトリル（１８ａ、９７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、Ｉ−３１を灰色固体として得た（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １０．９９（１Ｈ，ｓ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０６８８】
実施例１９：３−（５−（１−（４−エチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６６）
【化５２】
2020531498.tif 000131
化合物Ｉ−６６は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４−エチルベンズアルデヒド（１９ａ、１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、Ｉ−６６をオフホワイトの固体として得た（１１ｍｇ、０．０２５ｍｏｌ、収率３５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６８９】
実施例２０：３−（５−（１−（４−イソプロピルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４５）
【化５３】
2020531498.tif 000132
化合物Ｉ−４５は、実施例８の方法２に記載のアルキル化手順と同様に、Ｉ−１５５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−イソプロピルベンゼン（２０ａ、５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）から調製した。後処理で粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮乾固して、Ｉ−４５のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率１３％、ギ酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
【０６９０】
実施例２１：３−（５−（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８４）
【化５４】
2020531498.tif 000133
化合物Ｉ−８４は、実施例８の方法２に記載のアルキル化手順と同様に、Ｉ−１５５（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼン（２１ａ、４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から調製した。粗物質をＥｔ２Ｏで粉砕した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮乾固して、Ｉ−８４のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２５％、ギ酸塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
【０６９１】
実施例２２：３−（５−（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９０）
【化５５】
2020531498.tif 000134
化合物Ｉ−９０は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（２２ａ、１３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）から調製した。後処理後、粗物質をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、Ｉ−９０をオフホワイトの固体として得た（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．３５（ｍ，６Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０６９２】
実施例２３：３−（５−（１−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５６）
【化５６】
2020531498.tif 000135
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の化合物Ｉ−１５５（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３ａ、２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１２時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｍ）及びＭｅＣＮで希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により直接精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、Ｉ−１５６のギ酸塩（１２．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５７％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，４Ｈ）．
【０６９３】
実施例２４：３−（５−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１８）
【化５７】
2020531498.tif 000136
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のＩ−１５５（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（２４ａ、１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で１２時間激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｍ）及びＭｅＣＮで希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、Ｉ−１１８のギ酸塩（９．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５２％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．８１（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０６９４】
実施例２５：３−（１−オキソ−５−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６４）
【化５８】
2020531498.tif 000137
化合物Ｉ−１６４は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド（２５ａ、７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０２％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の画分を濃縮乾固して、Ｉ−１６４を褐色固体として得た（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ  ７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２０（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ），２．８０−２．８３（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８０（ｍ，９Ｈ）．
【０６９５】
実施例２６：３−（１−オキソ−５−（１−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６８）
【化５９】
2020531498.tif 000138
化合物Ｉ  Ｉ−１６８は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルバルデヒド（２６ａ、７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の画分を濃縮乾固して、Ｉ−１６８を褐色固体として得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７７（ｍ，７Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
【０６９６】
実施例２７：３−（１−オキソ−５−（１−（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７５）
【化６０】
2020531498.tif 000139
化合物Ｉ−１７５は、実施例８に記載の還元的アミノ化により、Ｉ−１５５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（２７ａ、４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をＥｔ２Ｏで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０２％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の画分の濃縮乾固により、Ｉ−１７５をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，７Ｈ）．
【０６９７】
実施例２８：中間体２９ｆの調製：２−メチル−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｆ）
【化６１】
2020531498.tif 000140
ステップ１．（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ａ、１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（２１３ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで急冷し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、２８ｂ（９５７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率９５％、１：０．６ジアステレオマー混合物）を得た。この化合物は、さらに精製することなく次のステップで使用するのに十分な純度であった。主生成物ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２８（ｑｕｉｎｔｄ，Ｊ＝６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１１．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．２６（ｍ，１Ｈ）．副生成物ジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．３，５．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝３．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０６９８】
ステップ２．２−メチル−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９ｆ）
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２８ｂ（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にＴｓＣｌ（５３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、２９ｆ（５９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率７０％、ジアステレオ異性体の１：０．７混合物）をわずかに黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋＝３１４．２及び［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３９２．３．ジアステレオ異性体の１：０．７混合物の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７−７．７２（ｍ，３．４Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３．４Ｈ），４．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｈｅｐｔ，０．７Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，０．７Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝１３．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，２．８Ｈｚ，０．７Ｈ），２．４５（ｓ，５．１Ｈ），１．９１（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．０，４．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．６９（ｍ，４．５Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，０．６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０６９９】
実施例２９：３−（５−（（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６０）
【化６２】
2020531498.tif 000141
ステップ１．３−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２９ｂ）
ＭｅＣＮ（１Ｌ）中のメチル４−ヨード−２−メチルベンゾエート（２９ａ、１７０ｇ、６１５．７８ｍｍｏｌ）にＡＩＢＮ（１０．１ｇ、６１．５１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１３１．５６ｇ、７３９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル（０〜１０％）を含むシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を真空下で濃縮して、２９ｂ（５０ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０７００】
ステップ２．３−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２９ｄ）
２９ｂ（５０ｇ、１４０．８６ｍｍｏｌ）に３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩（２９ｃ、３４．１８ｇ、１４１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）及びＴＥＡ（４２．４ｇ、４１９．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水／氷を加えて急冷した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。得られた固体を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、２９ｄ（１３ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率２５％）を灰色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
【０７０１】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸（２９ｇ）：
窒素雰囲気下の２９ｄ（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、２９ｆ（２４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２・ＤＭＥ（１．７ｍｇ、５．４μｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（１．５ｍｇ、５．４μｍｏｌ）、ＫＩ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（０．２７ｍＬ）、続いて４−エチルピリジン（６．２μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０°Ｃで一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮで溶出するセライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、２９ｇ（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ−５６＋Ｈ］＋＝３８６．４及び［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄｑ，Ｊ＝１４．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０７０２】
ステップ４．３−（５−（（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２９ｈ）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２９ｇ（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。白色沈殿物の形成が観察された。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過した。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて、２９ｈの塩酸塩（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率９７％、塩酸塩）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７０３】
ステップ５．３−（５−（（２Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２９ｈ（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃でさらに８時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｍ）及びＭｅＣＮで希釈した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により直接精製した。得られた２つの画分を別々に濃縮乾固した。最初の画分から、Ｉ−１６０（１．９ｍｇ、４．０μｍｏｌ、収率１７％、ジアステレオ異性体の１０：１混合物、ギ酸塩）を含有するジアステレオマー混合物を白色固体として得た。２番目の画分からＩ−１６０（１．２ｍｇ、２．５μｍｏｌ、収率１０％、単一ジアステレオマー、ギ酸塩）を白色固体として得た。全収率：収率２７％。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３。主生成物のジアステレオマー１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）：δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．物質が不十分であったため、副生成物のジアステレオマーの１Ｈ  ＮＭＲは得られなかった。
【０７０４】
実施例３０：３−（５−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４）
【化６３】
2020531498.tif 000142
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化イソブチル（０．０６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてＩ−４を得た（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率３８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．６７（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７０５】
実施例３１：３−（５−（１−（シクロブチルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５）
【化６４】
2020531498.tif 000143
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ブロモメチル）シクロブタン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてＩ−５を得た（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．６２（ｍ，７Ｈ）．
【０７０６】
実施例３２：３−（５−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３）
【化６５】
2020531498.tif 000144
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０°Ｃで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてＩ−３を得た（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８３−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３６  ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０７０７】
実施例３３：３−（１−オキソ−５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３）
【化６６】
2020531498.tif 000145
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１３をオフホワイトの固体として得た（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．１８−１．５８（ｍ，２Ｈ）．
【０７０８】
実施例３４：３−（１−オキソ−５−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４）
【化６７】
2020531498.tif 000146
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０８ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１４をオフホワイトの固体として得た（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１１％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０７０９】
実施例３５：３−（１−オキソ−５−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５１）
【化６８】
2020531498.tif 000147
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−５１をオフホワイトの固体として得た（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，４Ｈ）．
【０７１０】
実施例３６：３−（１−オキソ−５−（１−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５４）
【化６９】
2020531498.tif 000148
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−５４をオフホワイトの固体として得た（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０７１１】
実施例３７：３−（５−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２６）
【化７０】
2020531498.tif 000149
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（０．０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ））を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−２６をオフホワイトの固体として得た（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，４Ｈ）．
【０７１２】
実施例３８：３−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１）
【化７１】
2020531498.tif 000150
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化エチル（０．０４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１をオフホワイトの固体として得た（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７１３】
実施例３９：シス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２７６）。
【化７２】
2020531498.tif 000151
ステップ１．シス−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（３９ｂ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３９ａ（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４（４００ｍｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で急冷し、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、３９ｂを粘稠な油として得た（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率５４％）。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７１４】
ステップ２．シス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（３９ｃ）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３９ｂ（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＭＰ（２．３３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３９ｃを淡黄色の粘稠な油として得た（１８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７０（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，３Ｈ）．
【０７１５】
ステップ３．シス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２７６）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−１５５（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び３９ｃ（１６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２７６をオフホワイトの固体として得た（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０７１６】
実施例４０：２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（Ｉ−１７６）
【化７３】
2020531498.tif 000152
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にエチル２−ブロモアセテート（０．０６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−１７６をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．９４−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７１７】
実施例４１：３−（５−（１−（（１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３７）
【化７４】
2020531498.tif 000153
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−１５５（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６−（ブロモメチル）−１Ｈ−インダゾールＨＢｒ塩（０．５４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１５，２１，５−８に従って調製］を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１３７をオフホワイトの固体として得た（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９５（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０７１８】
実施例４２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（Ｉ−１７７）
【化７５】
2020531498.tif 000154
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモアセテート（０．１８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１７７をオフホワイトの固体として得た（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０７１９】
実施例４３：２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸塩酸塩（Ｉ−１７８）
【化７６】
2020531498.tif 000155
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ−１７７（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、溶媒を蒸発させ、粗物質を減圧下で乾燥させた。得られた固体をヘキサン、続いてジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１７８をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，４Ｈ）．
【０７２０】
実施例４４：３−（１−オキソ−５−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７９）
【化７７】
2020531498.tif 000156
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−１７９をオフホワイトの固体として得た（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
【０７２１】
実施例４５：２−（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（Ｉ−１８０）
【化７８】
2020531498.tif 000157
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．１９ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）［ＪＭＣ，２０１６，５９，６７０９−６７２８に従って調製］を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１８０をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２１％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ）．
【０７２２】
実施例４６：３−（５−（１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８１）
【化７９】
2020531498.tif 000158
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−フルオロ−３−ヨードプロパン（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、Ｉ−１８１をオフホワイトの固体として得た（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，４Ｈ）．
【０７２３】
実施例４７：４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（Ｉ−７２）
【化８０】
2020531498.tif 000159
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルベンゾアート（４７ｂ）
塩化チオニル（１５ｍＬ）中の４−メチル安息香酸４７ａ（５ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に３時間加熱した。出発物質が完全に消費されたら、塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた物質（３ｇ、粗製）をｔ−ブタノール（１５ｍＬ）中に取り、ピリジン（３．５ｍＬ、３５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、化合物４７ｂを淡褐色の液体として得た（３．３ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）．
【０７２４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ベンゾアート（４７ｃ）
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４７ｂ（３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（２．７７ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）、続いてＡＩＢＮ（２６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で８時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、淡褐色の油として４７ｃを得た（２．２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．
【０７２５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（Ｉ−１８２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−１５５（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２ｍＬ）中の４７ｃ（４１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、乾燥させて、Ｉ−１８２を淡褐色固体として得た（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．
【０７２６】
ステップ４．４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸ＨＣｌ塩（Ｉ−７２）
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のＩ−１８２（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で滴下し、得られた混合物を室温で３０時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、Ｉ−７２をオフホワイトの固体として得た（２７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９４％、ＨＣｌ塩）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．８５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １３．２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４２−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．７２３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，４Ｈ）．
【０７２７】
実施例４８：４−（（４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（Ｉ−７１）
【化８１】
2020531498.tif 000160
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−７２（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−７１をオフホワイトの固体として得た（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率４７％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
【０７２８】
実施例４９：３−（５−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８３）
【化８２】
2020531498.tif 000161
ステップ１．２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｂ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４９ａ（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ（１１．３ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．６８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、温度を徐々に室温まで上げ、得られた混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ（４０℃未満）、得られた残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に取った。次に、有機抽出物を０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の油として得た（２．４ｇ、粗製）。この粗物質（２．４ｇ）をジオキサン（２４ｍＬ）中に取り、ビス（ピナコラート）ジボラン（９７０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、続いてＫＯＡｃ（６２５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次いで水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて４９ｂ（１．８５ｇ）を得た。物質をさらに精製することなく次に使用した。
【０７２９】
ステップ２．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｃ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ｃ（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び４９ｂ（１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６８５ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間脱気し、マイクロ波中、１２０℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、４９ｃを褐色固体として得た（６２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２．
【０７３０】
ステップ３．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９ｄ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４９ｃ（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）、室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト（登録商標）濾過助剤のパッドに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４９ｄをオフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＭＳ［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋Ｈ］＋＝３８６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７３１】
ステップ４．３−（５−（２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４９ｄ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを０℃で加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を蒸発させ、得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１８３の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７３２】
実施例５０：トランス−３−（５−（１−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３０３）
【化８３】
2020531498.tif 000162
ステップ１．４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸トランス−エチル（５０ｂ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５０ａ（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（７００ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．４５ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５０ｂを無色の油として得た（５７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、収率２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１０（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７３３】
ステップ２．トランス−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（５０ｃ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５０ｂ（５７０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、３．６７ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、得られた混合物を−７８℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液で急冷した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体（４−メトキシシクロヘキシル）メタノール（２９０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、ＰＣＣ（８５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製５０ｃ（１５０ｍｇ）を淡褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７３４】
ステップ３．トランス−３−（５−（１−（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３０３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１５５（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び５０ｃ（１９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３０３をオフホワイトの固体として得た（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９−０．８１（ｍ，２Ｈ）．
【０７３５】
実施例５１：３−（５−（１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６２）
【化８４】
2020531498.tif 000163
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のＩ−１８３（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に臭化ベンジル（０．０３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｉ−１６２をオフホワイトの固体として得た（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７３６】
実施例５２：３−（５−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８４）
【化８５】
2020531498.tif 000164
ステップ１．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｂ）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３ｂ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び５２ａ（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、［実施例４９の手順に従って３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製］）の溶液にＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間脱気し、次いでマイクロ波中、１３０℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５２ｂを赤色の油（１２０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１．
【０７３７】
ステップ２．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｃ）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の５２ｂ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）、室温で４８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルの短いパッドに通した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物５２ｃを淡褐色ゴム状固体として得た（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１．
【０７３８】
ステップ３．３−（５−（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８４）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物５２ｃ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍジオキサン（１ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕して、Ｉ−１８４の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
【０７３９】
実施例５３：３−（５−（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８５）
【化８６】
2020531498.tif 000165
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１８４（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（０．０３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｉ−１８５をオフホワイトの固体として得た（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０７４０】
実施例５４：３−（５−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８６）
【化８７】
2020531498.tif 000166
ステップ１．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｂ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３ｂ（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び５４ａ（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、［実施例４９の手順に従って３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製］）の溶液にＫ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間脱気し、次いでマイクロ波中、１３０℃に１時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物５４ｂを赤色の液体（２１０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７４１】
ステップ２．４−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４ｃ）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５４ｂ（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）、室温で４８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルの短いパッドに通して、５４ｃをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋Ｈ］＋＝３８６．０．
【０７４２】
ステップ３：３−（５−（３−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８６）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５４ｃ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−１８６の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７４３】
実施例５５：３−（５−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８７）
【化８８】
2020531498.tif 000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１８６（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１８７をオフホワイトの固体として得た（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０７４４】
実施例５６：３−（５−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２６５）
【化８９】
2020531498.tif 000168
ステップ１．３−（トシルオキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｂ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸（５６ａ、５７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｓＣｌ（５７４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５６ｂ（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０７４５】
ステップ２．３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｃ）
窒素雰囲気下のＤＭＡ（０．７ｍＬ）中の２９ｄ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５６ｂ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（ＤＭＥ）（４．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（４．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−エチルピリジン（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で４時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、ＭｅＣＮで溶出するセライト（登録商標）濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液をヘプタンとの共沸により濃縮乾固した。粗物質を、ＤＣＭ中の０％〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５６ｃ（３８．４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｑ，Ｊ＝８．０，６．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０７４６】
ステップ３．３−（５−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１８８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５６ｃ（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。白色沈殿物の形成が観察された。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過した。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させて、Ｉ−１８８の塩酸塩（３１．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔｔ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８９−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０７４７】
ステップ４．３−（５−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２６５）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−１８８（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０１６ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、１滴のＨＣＯＯＨを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−２６５のギ酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０７４８】
実施例５７：３−（５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２６０）
【化９０】
2020531498.tif 000169
トシレート５７ａは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１５，２６，６３８に従って調製した。
【０７４９】
窒素雰囲気下のＤＭＡ（１．６ｍＬ）中の１ｃ（１５０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、５７ａ（１５４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（ＤＭＥ）（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（５１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−エチルピリジン（０．０５３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で４時間激しく撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、ヘプタンとの共沸により濃縮乾固した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ中の０％〜１０％のＥｔ３Ｎで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−２６０のギ酸塩（３５．２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｑ，Ｊ＝９．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
【０７５０】
実施例５８：ラセミ３−（１−オキソ−５−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６２）、３−（１−オキソ−５−（１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２４７）及び３−（１−オキソ−５−（１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２３０）
【化９１】
2020531498.tif 000170
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０９６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（１−ブロモエチル）ベンゼン（５８ａ、０．０５３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ中の０％〜１０％のＥｔ３Ｎで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてＩ−６２（ラセミ体、４４．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ  ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，３Ｈ）．立体異性体をキラルＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ；ＣＯ２共溶媒：１０ｍＭのＮＨ３を含む３５％ＩＰＡ；流速：８０ｇ／分）を使用して分離して、立体異性体１（最初のピーク、Ｒｔ＝３．３５分、７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及び立体異性体２（２番目のピーク、Ｒｔ＝７．０２分、１０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を得た。２つの生成物ピークに対応する２つの立体異性体の絶対立体化学は、不明であり、任意に割り当てられた。
【０７５１】
実施例５９：３−（５−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９１）
【化９２】
2020531498.tif 000171
ステップ１：３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｂ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１ｃ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び５９ａ（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１０／２０４２６５号明細書に従って３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を脱気し、次いでマイクロ波中、１２０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、５９ｂを褐色の油として得た（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．０．
【０７５２】
ステップ２．３−（５−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（５９ｃ）
ジオキサン（１ｍＬ）中の化合物５９ｂ（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、塩酸塩５９ｃをオフホワイトの固体（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９０％）として得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０．
【０７５３】
ステップ３：３−（５−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９１）
ＤＭＦ：ＤＣＭ（４ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中の５９ｃ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＤＣＭを蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、Ｉ−１９１をオフホワイトの固体として得た（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０７５４】
実施例６０：３−（５−（１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９２）
【化９３】
2020531498.tif 000172
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３ｂ（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、６０ａ（４２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３の撹拌懸濁液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物にアルゴンを１０分間注入して撹拌し、次いで１３０℃で９０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１９２をオフホワイトの固体として得た（２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）．
【０７５５】
実施例６１：３−（５−（１−ベンジル−２−オキソピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９３）
【化９４】
2020531498.tif 000173
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１９２（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（７０ｐｓｉ、ｐａｒｒ装置内）、室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドに通し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗物質を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１９３をオフホワイトの固体として得た（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，３Ｈ）．
【０７５６】
実施例６２：３−（１−オキソ−５−（２−オキソピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９４）及び３−（１−オキソ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９５）
【化９５】
2020531498.tif 000174
ＴＦＡ：ＡｃＯＨ（６ｍＬ、ｖ／ｖ＝５：１）中のＩ−１９２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の脱酸素溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下（バルーン）、室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドに通し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、ＤＣＭ中の５％〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、Ｉ−１９４（カラムから最初に溶出）をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１０％）として、Ｉ−１９５（２番目に溶出）をオフホワイトの固体（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６８％）として得た。
Ｉ−１９４：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．８．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８９（ｍ，３Ｈ）．
Ｉ−１９５：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）．
【０７５７】
実施例６３：３−（１−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９６）
【化９６】
2020531498.tif 000175
ステップ１：３−（１−オキソ−５−ビニルイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（６３ａ）
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１ｃ（１．５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（２．０４ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンで１０分間パージした後、マイクロ波中、１１０℃で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、６３ａを淡褐色固体として得た（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率４０％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２．
【０７５８】
ステップ２：３−（１−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９６）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の６３ａ（２００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び（アジドメチル）ベンゼン（１１８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にトリフリン酸（０．０８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ中の０．０１％ＮＨ４ＯＡｃで溶出）で精製して、Ｉ−１９６をオフホワイトの固体として得た（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ）．
【０７５９】
実施例６４：３−（５−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９７）
【化９７】
2020531498.tif 000176
ステップ１．１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−オキソ−５−ビニルイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（６４ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６３ａ（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＰＭＢ−Ｃｌ（６４０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、続いてＢｕ４ＮＩ（６８３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、６４ａを淡褐色固体として得た（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率５２％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１．
【０７６０】
ステップ２．１−（４−メトキシベンジル）−３−（１−オキソ−５−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（６４ｂ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６４ａ（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（アジドメチル）ベンゼン（１０２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフリン酸（０．１９ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、６４ｂを淡褐色固体として得た（５００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率５６％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２．
【０７６１】
ステップ３：３−（５−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−２，６−ジオン（６４ｃ）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６４ｂ（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に臭化ベンジル（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてＣｕＩ（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、６４ｃを淡褐色固体として得た（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．４．
【０７６２】
ステップ４：３−（５−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９７）
ＴＦＡ−ＴｆＯＨ（６ｍＬ、１：１）中の６４ｃ（１５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、Ｉ−１９７を淡褐色固体として得た（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２１％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．４７−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．２４（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ）．
【０７６３】
実施例６５：３−（５−（１−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１２）
【化９８】
2020531498.tif 000177
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−１−フェニルエタノン（６５ａ、２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．１７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で４４時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣＯＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、Ｉ−２１２（２０．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１６．５％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，７Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ）．
【０７６４】
実施例６６：３−（５−（１−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０９）
【化９９】
2020531498.tif 000178
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタノン（６６ａ、０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．０８３ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で４４時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣＯＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、Ｉ−２０９（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２９（ｍ，７Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０７６５】
実施例６７：３−（１−オキソ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２２４）
【化１００】
2020531498.tif 000179
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエタノン（６７ａ、０．０２３ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．０１７ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣＯＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−２２４のギ酸塩（３．５ｍｇ、６．５８μｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６９（ｍ，４Ｈ）．
【０７６６】
実施例６８：３−（５−（１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０２）及び３−（５−（１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２４９）
【化１０１】
2020531498.tif 000180
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−１−フェニルエタノン（６８ａ、１１２ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．１７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７５ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣＯＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−１８９のギ酸塩（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ  ８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，４Ｈ）．立体異性体をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ２１×２５０ｍｍ；ＣＯ２共溶媒：１０ｍＭＮＨ３を含む３０％ＩＰＡ；流速：８０ｇ／分）を使用して分離して、立体異性体１（最初のピーク、Ｒｔ＝５．２９分、１．７ｍｇ、３．２μｍｏｌ）及び立体異性体２（２番目のピーク、Ｒｔ＝６．６８分、２．１ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を得た。２つの生成物ピークに対応する２つの立体異性体の絶対立体化学は、不明であり、任意に割り当てられた。
【０７６７】
実施例６９：３−（５−（１−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２１０）
【化１０２】
2020531498.tif 000181
ステップ１．３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（６９ｂ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（６９ａ、０．８９０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＰ（４．８７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物６９ｂをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０７６８】
ステップ２．３−（５−（１−（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２１０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−１５５（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び粗３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド６９ｂ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−２１０のギ酸塩（２９．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率２８％））を白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）．
【０７６９】
実施例７０：３−（１−オキソ−５−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２５３）
【化１０３】
2020531498.tif 000182
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中のＩ−１５５（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（２ｍｇ、６μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４時間激しく撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ＤＣＭ中の０％〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５３（４ｍｇ、９μｍｏｌ、収率１６％）を白色フィルムとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７５−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ）．
【０７７０】
実施例７１：３−（５−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２７１）
【化１０４】
2020531498.tif 000183
ステップ１．オクタヒドロインドリジン−７−イル４−メチルベンゼンスルホネート７１ｂ。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７１ａ（６５３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｓＣｌ（１０６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ヘプタン中の０％〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７１ｂ（３０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率２２％）を褐色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔｔ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
【０７７１】
ステップ２．３−（５−（オクタヒドロインドリジン−７−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２７１）
窒素雰囲気下のＤＭＡ（０．６８ｍＬ）中の２９ｄ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、７１ｂ（５５．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＮｉＢｒ２（ＤＭＥ）（４．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−Ｂｕ−ｂｉｐｙ（３．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びマンガン粉末（１５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４−エチルピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、濾過し、ヘプタンとの共沸により濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、Ｉ−２７１のギ酸塩（２．０ｍｇ、４．６μｍｏｌ、収率３％）を白色固体として得た。表題化合物は、ジアステレオ異性体の４：１混合物として単離された。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２．
【０７７２】
実施例７２：トランス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２６６）。
【化１０５】
2020531498.tif 000184
ステップ１．トランス−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタノール（７２ｂ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物７２ａ（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＡｌＨ４（２００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加え、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨで急冷し、次いで室温で１時間撹拌した。固体をセライト（登録商標）濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物７２ｂを粘稠な油として得た（２７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率５８％）。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０７７３】
ステップ２．トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルバルデヒド（７２ｃ）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７２ｂ（２７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＤＭＰ（１．２６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７２ｃを淡黄色の油として得た（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
【０７７４】
ステップ３．トランス−３−（１−オキソ−５−（１−（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２６６）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ−１５５（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、７２ｃ（１１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製して、Ｉ−２６６のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２８％）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
【０７７５】
生物学的アッセイ及びデータ
本開示による化合物の活性は、以下のインビトロの方法により評価することができる。
【０７７６】
実施例７３：２９３ＧＴ細胞のＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１タンパク質レベルのプロラベル定量化
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのプロラベルシステムを使用して、化合物に応じてＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２及びＧＳＰＴ１タンパク質レベルの変化を測定するためのハイスループットで定量的なアッセイを開発した。プロラベルのタグは、ベータガラクトシダーゼのアルファフラグメントに由来し、次のタンパク質配列、ｍｓｓｎｓｌａｖｖｌｑｒｒｄｗｅｎｐｇｖｔｑｌｎｒｌａａｈｐｐｆａｓｗｒｎｓｅｅａｒｔｄｒｐｓｑｑｌｒｓｌｎｇｅを有する。ベータガラクトシダーゼの相補的なフラグメント（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから）がプロラベルタグに追加され、その活性を正確に測定できる活性ベータガラクトシダーゼ酵素を形成する。この方法でプロラベルタグとの融合タンパク質のレベルを細胞溶解物で定量化できる。
【０７７７】
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５  ＤＥＳＴ主鎖に基づいたレンチウィルスベクターを構築し、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１の上流にプロラベルタグを配置し、ＣＭＶプロモーターから融合タンパク質を発現させた。
【０７７８】
集団内の全ての細胞にわたってプロラベル融合タンパク質を中程度且つ一貫して発現させるために、構築物の単一コピーを発現する細胞から安定した細胞株を構築した。構築物と一緒にパッケージ化されたレンチウィルスは、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＶｉｒａｐｏｗｅｒキットを使用し作成された。強力な粘着２９３ＧＴ細胞、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＧｒｉｐＴｉｔｅ  ２９３  ＭＳＲ細胞（カタログ番号：Ｒ７９５０７）は、低い感染多重度でウイルスに感染し、５μｇ／ｍＬブラストサイジンによって２週間選択された。
【０７７９】
化合物で処理した細胞株のプロラベルタグ融合タンパク質のレベルは、次のように測定された。
【０７８０】
１日目、細胞を通常の増殖培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。１７．５μＬの細胞を固体白色３８４ウェルプレートの各ウェルに播種した。プレートは、３７℃の組織培養インキュベーターで一晩インキュベートした。
【０７８１】
２日目、化合物の希釈系列は、１０ｍＭストックから３８４ウェルプレートで作成された。ＤＭＳＯの１５μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。最初のカラムに１５μＬのストック化合物を加えた。溶液を混合し、１５μＬを次のカラムに移した。これを２０の２倍希釈液が調製されるまで繰り返した。２．５μＬの希釈化合物を別の３８４ウェルプレートの６０μＬの細胞培養培地に移し、よく混合した。この混合物２．５μＬをプレーティングした細胞に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であり、化合物の最大濃度は、５０μＭであった。プレートを３７℃の組織培養インキュベーターで一晩（例えば、１４ｈ、１８ｈ又は２４ｈ）インキュベートした。
【０７８２】
３日目、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間平衡化させた。製造元のプロトコルの説明に従い、プロラベル基質（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｐｒｏｌａｂｅｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ、ユーザーマニュアル：９３−０１８０）を追加した。プレートを室温で３時間インキュベートし、エンビジョンリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。Ｓｐｏｔｆｉｒｅソフトウェアパッケージを使用してデータを分析及び視覚化した。
【０７８３】
図４−１１に示すように、本開示の化合物は、ＨＥＫ２９３ＧＴ細胞におけるプロラベルアッセイの対照と比較してＩＫＺＦ２レベルを減少させた。図４−１１において、化合物Ｉ−４３、Ｉ−５７、Ｉ−６８、Ｉ−６９、Ｉ−１３６、Ｉ−１４７、Ｉ−２１９及びＩ−２３６で対照と比較して５０％〜８０％の範囲でＩＫＺＦ２レベルの低下が観察された。
【０７８４】
表３は、２９３ＧＴ細胞でのプロ−ラベル（Ｐｒｏ−ｌａｂｅｌ）アッセイにおける開示化合物のＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＧ１からＳ相転移１タンパク質（ＧＳＰＴ１）分解活性を示している（％分解は１０μＭ）。ポマリドミドは、対照として試験された。
【０７８５】
【表７８】
2020531498.tif 000185
【０７８６】
【表７９】
2020531498.tif 000186
【０７８７】
【表８０】
2020531498.tif 000187
【０７８８】
【表８１】
2020531498.tif 000188
【０７８９】
【表８２】
2020531498.tif 000189
【０７９０】
実施例７４：化合物の存在下で拡大されたプライマリヒト制御性Ｔ細胞の抑制力のインビトロでの定量化
材料及び方法
Ｔｒｅｇ細胞選別：
ヒトのバフィーコートは、米国のＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、製造元の推奨に従い、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ  Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）及びＦｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）で勾配遠心分離を使用して前記バフィーコートから分離した。細胞は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、１０％ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＭＥＭ  ＮＥＡＡ（１００  ｎＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）が補充されたＲＰＭＩ培地に再懸濁され（全てＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡからの補充物）（以下、完全ＲＰＭＩ（ｃＲＰＭＩ）と称される）、２Ｕ／ｍＬ  ｒｈＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の存在下において３７℃、５％ＣＯ２で一晩静置した。細胞を収集し、ＢＳＡ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を補充したａｕｔｏＭＡＣＳ  Ｒｕｎｎｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、ＣＤ４−ＦＩＴＣ抗体（ｃｌｏｎｅ  ＲＰＡ−Ｔ４）、ＣＤ２５−ＡＰＣ抗体（ｃｌｏｎｅ  Ｍ−Ａ２５１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＣＤ２５マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を使用し標識した。次に、ａｕｔｏＭＡＣＳ  Ｐｒｏ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用し、ＣＤ２５濃縮細胞を分離した。次に、Ｓｏｎｙ  ＳＨ８００セルソーターを使用してＣＤ４＋ＣＤ２５Ｈｉ細胞をさらに選別することにより、高度に精製されたＴｒｅｇ細胞の集団が得られた。結果として得たＴｒｅｇ細胞集団は、ＦＯＸＰ３発現によると、通常９０％を超える純度であった。
【０７９１】
Ｔｒｅｇ細胞の増殖：
精製されたＴｒｅｇ細胞を９６ウェルで丸底プレートのｃＲＰＭＩに１ウェルあたり２５０００〜５００００細胞の密度で播種し、５００Ｕ／ｍＬ  ｒｈＩＬ２及び製造元の推奨に従い、１００μＭラパマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下又は不在下でＴｒｅｇエキスパンダーダイナビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下で活性化した。次に、本開示の化合物を最終濃度１０μＭで添加し、ＤＭＳＯを溶媒対照として添加した。細胞を合計１２〜１４日間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物及びｒｈＩＬ２は、培養全体を通じて４８時間ごとに補充された。
【０７９２】
増殖したＴｒｅｇ細胞の表現型分析
細胞を収集し、カウントし、増殖率を（回収された細胞の数）／（播種された細胞の数）として計算した。細胞の一部を固定し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｆｏｘｐ３  染色バッファーキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用し、透過処理し、Ｈｅｌｉｏｓ−ＰＥＣｙａｎｉｎｅ７抗体（Ｃｌｏｎｅ  ２２Ｆ６）で染色した。ＩＬ２発現を測定するために、増殖したＴｒｅｇ細胞をｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｃｋｔａｉｌの存在下でタンパク質阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共に４時間さらにインキュベートし、続いてＩＬ２−ＢＶ７１１抗体（ｃｌｏｎｅ  ＭＱ１−１７Ｈ１２）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）で固定及び染色した。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。
【０７９３】
増殖したＴｒｅｇ細胞の機能分析
製造元の推奨に従い、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓでの勾配遠心分離を使用して、新たに調製したバフィーコート（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）からプライマリヒトＰＢＭＣを取得した。次に、細胞をＣＦＳＥ（５（６）−カルボキシフルオレセインジアセテートＮ−スクシンイミジルエステル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）で標識し、丸底９６ウェルプレートに単独又は１：２ＰＢＭＣ：Ｔｒｅｇ比で増殖Ｔｒｅｇ細胞と共に３重ｃＲＰＭＩに播種した。次に、本開示の化合物は、１０μＭの最終濃度で添加し、溶媒対照としてＤＭＳＯを添加した。細胞は、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌの可溶性抗ＣＤ３抗体（ｃｌｏｎｅ  ＯＫＴ３）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して活性化された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で合計４〜５日間インキュベートされた。培養の最後に、製造元の指示に従い、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ  Ｂｌｕｅ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して細胞を染色し、続いてＣＤ４−ＢＵＶ７３７（Ｃｌｏｎｅ  ＳＫ３）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）及びＣＤ８−ＢＶ７１１で染色した（ｃｌｏｎｅ  ＲＰＡ−Ｔ８）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。ＣＦＳＥを希釈した細胞の割合として各集団で増殖を評価した。単独で播種された応答者と比較して各条件について抑制を評価した。
【０７９４】
ヒトプライマリー制御性Ｔ細胞を化合物Ｉ−５７及び均等量のＤＭＳＯ（対照）の存在下においてインビトロで１２日間増殖させた。増殖したＴｒｅｇ細胞をカウントし（図１）、ＩＬ−２の産生（図２）及びＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖のインビトロ抑制（図３）について分析した。抑制されたＩＬ−２産生は、Ｔｒｅｇ細胞系統の安定性及び機能の特徴である。Ｔｒｅｇ細胞は、化合物Ｉ−５７の存在下で３０％より少なく増殖することが確認され（図１）、これらの細胞においてＩＬ−２を産生する細胞の割合は５人の独立ドナーの中央値の２．１６倍増加した（図２）。加えて、増殖したＴｒｅｇ細胞は、５人の独立したドナーにおいてインビトロでＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を抑制する能力が低かった（図３）。これらの発見は、化合物Ｉ−５７がＴｒｅｇ細胞の増殖、安定性及び抑制機能の喪失を誘発することを示している。
【０７９５】
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2020531498.tif 000198
【図２】
2020531498.tif 000199
【図３】
2020531498.tif 000200
【図４】
2020531498.tif 000201
【図５】
2020531498.tif 000202
【図６】
2020531498.tif 000203
【図７】
2020531498.tif 000204
【図８】
2020531498.tif 000205
【図９】
2020531498.tif 000206
【図１０】
2020531498.tif 000207
【図１１】
2020531498.tif 000208
【国際調査報告】
2020531498.tif 000209
2020531498.tif 000210
2020531498.tif 000211
2020531498.tif 000212