(57)【要約】  本明細書で定義されているような式（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊＊）で表される、終止コドン変異リードスルー活性を示すように設計された新規アミノグリコシドが提供される。また、それを含む薬学的組成物、及び終止コドン変異に関連する疾患及び障害などの遺伝的疾患及び障害の治療におけるその使用が提供される。また、それを含む薬学的組成物、並びに終止コドン変異に関連する疾患及び障害のような遺伝子疾患及び障害の治療におけるその使用が提供される。
2020522574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2020522574.tif 000076
（式中、破線は、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換アリールから選択され；
Ｒ２は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール、及びアシルから選択されるか、又は、Ｒ２は前記ＯＲｘであってＲ３と共にジオキサンを形成し；
Ｒ３は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｙから選択され、ここで、Ｒｙは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール、及びアシルから選択されるか、又は、Ｒ３は前記ＯＲｙであってＲ２と共にジオキサンを形成し；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、
但し、Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つはスルホニルである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記Ｒ７がスルホニルで、前記化合物が式Ｉａ：
【化２】
2020522574.tif 000077
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は式Ｉで定義したとおりで、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ’は置換アルキル及び未置換アリールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ’はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサンを形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
一般式Ｉ＊：
【化３】
2020522574.tif 000078
（式中、破線は、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換アリールから選択され；
Ｒ２はＯＲｘであり、ここで、Ｒｘは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ３はＯＲｙであり、ここで、Ｒｙは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、
前記ＯＲｘ及び前記ＯＲｙは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオキサンを形成するように互いに結合する）
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記ジオキサンは、置換又は未置換1,3-ジオキサンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉ＊ａ：
【化４】
2020522574.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、式Ｉ＊で定義されたとおりであり、かつ、
Ｒｗは、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒｗは、置換又は未置換アルキル及び置換又は未置換アリールから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ水素である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、ここで、前記Ｒ７は水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７はアシルである、請求項９〜１２及び１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ７がスルホニルで、前記化合物が式Ｉ＊ｂ：
【化５】
2020522574.tif 000080
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉ＊で定義されたとおりであり、かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される、請求項９〜１２及び１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚであり、かつ、当該それぞれのＲ４〜Ｒ６において、Ｒｚが水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記Ｒ５はＯＲｚであり、Ｒｚは単糖である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記単糖は式ＩＩ：
【化６】
2020522574.tif 000081
（式中、波線は結合位置を示し；
破線は、５’’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；
Ｒ１２は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール、スルホニル、及び細胞透過性基から選択され、又は、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって複素環を形成する）
で表される、請求項１〜１６、１９及び２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは式ＩＩで表される単糖で、前記化合物が式ＩＩＩ：
【化７】
2020522574.tif 000082
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ式Ｉ又は式Ｉａで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ請求項２１の式ＩＩで定義されたとおりである）
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ７がスルホニルで、前記化合物が式ＩＩＩａ：
【化８】
2020522574.tif 000083
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉ又は式Ｉａで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、請求項２１の式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される、請求項２３又は２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオキサンを形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＯＲｚである、請求項２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である、請求項２３〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記Ｒ１２が置換又は未置換アルキルである、請求項３１に記載の化合物。.
【請求項３３】
前記Ｒ１２がメチルである、請求項３１に記載の化合物。.
【請求項３４】
【化９】
2020522574.tif 000084
から選択される、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
前記Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは式ＩＩで表される単糖で、前記化合物が式ＩＩＩ＊：
【化１０】
2020522574.tif 000085
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ式Ｉ＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ請求項２１の式ＩＩで定義されたとおりである）
で表される、請求項９〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記ジオキサンが置換又は未置換の1,3-ジオキサンであり、前記化合物が式ＩＩＩ＊ａ：
【化１１】
2020522574.tif 000086
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、式Ｉ＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒｗは、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記Ｒｗは、置換又は未置換アルキル及び置換又は未置換アリールから選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ水素である、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、ここで、前記Ｒ７は水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項４０】
前記Ｒ７はアシルである、請求項３６、３７及び３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｒ７がスルホニルで、前記化合物が式ＩＩＩ＊ｂ：
【化１２】
2020522574.tif 000087
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、式Ｉ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される、請求項３６、３７及び３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＯＲｚである、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記Ｒ１２は置換又は未置換アルキルである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
前記Ｒ１２はメチルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記Ｒ１は置換又は未置換アルキルである請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
遺伝子疾患の治療に使用するための、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
遺伝子疾患は、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する、請求項５０の化合物又は組成物。
【請求項５２】
終止コドン変異を有する遺伝子の発現レベルの増加に使用するための、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのいくつかの実施の態様では、アミノグリコシドに関し、より詳細には、しかし限定するものではないが、新規なアミノグリコシド誘導体、及び終止コドン変異を有する遺伝子の発現の増加及び／又は遺伝子疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
多くのヒト遺伝障害は、３つの終止コドン（ＵＡＡ、ＵＡＧ又はＵＧＡ）の１つが、アミノ酸をコードするコドンに置きかわるナンセンス変異に起因し、翻訳が中途で停止し、最終的には不活性タンパク質の断片に至る。現在、何百ものそのようなナンセンス変異が知られており、いくつかは、例えば、嚢胞性線維症（ＣＦ）、腎性シスチン症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、毛細血管拡張性運動失調症、ハーラー症候群、血友病Ａ、血友病Ｂ、テイ−サックス病、レット症候群、アッシャー症候群、重症型表皮水疱症等を含む致死性疾患の特定のケースを説明することが示された。そうした疾患の多くでは、現在、有効な治療法がない。
【０００３】
一部のアミノグリコシド化合物は、リボソームに終止コドン変異のリードスルーを誘導し、ｍＲＮＡ分子から完全長タンパク質を生成する能力のため、いくつかの遺伝子疾患の処置における治療的価値を有することが示されている。
【０００４】
アミノグリコシドは、通常、生命をおびやかす感染症の処置に用いられる、きわめて強力な広域スペクトラム抗生物質である。パロモマイシン（図１）のようなアミノグリコシド抗生物質の作用機序は、原核生物のリボソームとの相互作用、より具体的には、１６ＳリボソームＲＮＡのデコーディングＡサイトへの結合を伴い、これは、タンパク質の翻訳阻害と翻訳の忠実性の妨害につながることが認められている。
【０００５】
細菌Ａサイト−オリゴヌクレオチドモデルの結晶とＮＭＲによる細菌リボソームの構造決定におけるいくつかの成果は、原核細胞の解読メカニズムを理解し、アミノグリコシドが遺伝暗号の有害な誤読をどのように行うのかを理解するための有用な情報を与えた。これらの研究及び他の研究は、非同系のｍＲＮＡ−ｔＲＮＡ複合体に対するＡサイトの親和性はアミノグリコシドが結合することにより増加し、リボソームが非同系複合体と同系複合体を効率的に識別することを妨げるという仮説を生み出した。
【０００６】
真核生物でのアミノグリコシドによる終結抑制の増強は、原核生物でのアミノグリコシドによるタンパク質合成中の翻訳忠実度を妨げる活性と同様のメカニズムで生じると考えられている、すなわち、特定のアミノグリコシドによるリボソームのＡサイトへの結合は、おそらく、終結因子を挿入する代わりに、同族に近いｍＲＮＡ−ｔＲＮＡ複合体を安定化する立体構造の変化を誘導する。アミノグリコシドは、著しく異なる効率で様々な終止コドンを抑制することが示されており（ＵＧＡ＞ＵＡＧ＞ＵＡＡ）、さらに、抑制効果は、終止コドンのすぐ下流の４番目塩基の同一性（Ｃ＞Ｕ＞Ａ＞＝細菌）及び終止コドン周辺の局所配列に依存することが判明した。
【０００７】
効果的なリードスルー薬の望ましい特性は経口投与で、細菌への影響はほとんど又はまったくない。消化管（ＧＩ）生物相平衡の乱れと耐性の出現により生じる悪影響のため、特にＧＩ生物相に関して、リードスルー薬の抗菌活性は抗生物質の不必要な使用として望ましくない。この点で、臨床的に用いられるアミノグリコシドの大部分は細菌のリボソームに対して非常に選択的で、ヒト細胞の細胞質リボソームに重大な影響を及ぼさない。
【０００８】
上述した問題を回避するために、バイオ医薬業界は、大規模な化合物ライブラリをナンセンスリードスルー活性でスクリーニングすることにより、新規な終止コドン変異抑制薬を求めている。
【０００９】
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御タンパク質（ＣＦＴＲ）終止コドン変異のアミノグリコシドによる抑制の最初の実験は、ヒト気管支上皮細胞株において完全長で機能的なＣＦＴＲの出現によって認められるように、ＣＦＴＲ遺伝子に見られる未成熟終止コドン変異が、一群のゲンタマイシン及びゲニチシン（登録商標）（G-148、図１）で抑制できることを示した。
【００１０】
ヒトＣＦＴＲ−G542X導入遺伝子を有するＣＦＴＲ−/−トランスジェニックマウスの腸組織の抑制実験は、ゲンタマイシン及びより少ない量でのトブラマイシンによる処置が、マウスの腺にヒトＣＦＴＲタンパク質の出現をもたらすことを示した。最も重要なことに、二重盲検プラセボ対照交差試験による臨床研究は、ゲンタマイシンが患者の終止コドン変異を抑制でき、ゲンタマイシン治療は、ＣＦＴＲ終止コドン変異を有する１９人の患者で鼻粘膜全体の膜コンダクタンスを改善したことが示された。in vitro系、培養細胞株又は動物モデルでアミノグリコシドの治療可能性がテストされた他の遺伝子疾患には、ＤＭＤ、ハーラー症候群、腎性尿崩症、腎性シスチン症、網膜色素変性症、毛細血管拡張性運動失調症が含まれる。
【００１１】
しかし、アミノグリコシドを医薬品として使用する際の主な制限の１つは、哺乳動物に対する高い毒性で、代表的には、腎臓（腎毒性）及び耳（聴器毒性）に関連する疾患で表される。この毒性は、リン脂質との相互作用、ホスホリパーゼの阻害、フリーラジカルの形成など、様々な要因とメカニズムの組合せに起因すると考えられている。
【００１２】
細菌のリボソームに対して選択的と考えられているものの、ほとんどのアミノグリコシドは細菌のＡサイトよりも親和性で真核生物のＡサイトにも結合する。哺乳類の細胞での翻訳の阻害も、これらの薬剤の高い毒性の１つである。細胞毒性の別の要因は、配列が細菌のＡサイトに非常に近い、ミトコンドリアリボソームの１２ＳｒＲＮＡのＡサイトへの結合である。
【００１３】
アミノグリコシドの毒性を軽減する方法を理解し、提供する多くの研究が行われており、これは、フリーラジカルのレベルを低下させる抗酸化剤の使用、並びに、アミノグリコシドがリン脂質と相互作用する能力を低下させるポリ-L-アスパラギン酸及びダプトマイシンの使用を含む。最近、アミノグリコシドの取り込みにおけるメガリン（腎臓近位尿細管と内耳に特に豊富なマルチリガンドエンドサイトーシス受容体）の役割が明らかになった。アミノグリコシドとメガリンの結合と競合するアゴニストの投与により、アミノグリコシドの取り込み及び毒性が減少した。加えて、毒性を低減する手段として、アミノグリコシドの投与スケジュール及び／又は投与方法の変更が研究されている。
【００１４】
アミノグリコシドの毒性を減らすための広範な努力にもかかわらず、投与スケジュールの変更を除き、終止コドン変異を抑制するためのアミノグリコシドの投与の標準的な臨床診療及び手順に至ったものはほとんどない。例えば、臨床試験におけるゲンタマイシンの毒性が生じない量の使用では、おそらく、in vitro系と比較してin vivoでの実験においてリードスルー効率が低下した。アミノグリコシドであるジェネティシン（登録商標）（G-418硫酸塩又は単にG-418として知られ、以下に示す。）は、in vitro翻訳転写系で最高の終止抑制活性を示した；しかし、それは、非常に低い濃度であっても致死的であることから、治療薬として使用することはできない。例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン及びカナマイシンのＬＤ５０が2.5〜5.0mg/mlであるにの対し、G-418のヒト線維芽細胞に対するＬＤ５０は0.04mg/mlである。
【００１５】
G-418は非常に低い濃度でも著しく有毒であることから、現在は、ゲンタマイシンが様々な動物モデル及び臨床試験でテストされている唯一のアミノグリコシドであるが、一部の研究は、アミカシン及びパロモマイシンが終止コドン抑制の治療においてゲンタマイシンに代わるものであることを示している。
【００１６】
【化１】
2020522574.tif 000003
【００１７】
現在まで、ほぼ全ての抑制実験は臨床用の市販のアミノグリコシドで実施されているが、ゲンタマイシン、アミカシン及びトブラマイシンを含む限られたアミノグリコシドのみが、ヒトの内服用抗生物質として臨床的に使用されている。これらのうち、トブラマイシンには終止コドン変異抑制活性がなく、ゲンタマイシンが動物モデル及び臨床試験で終止コドン変異抑制活性についてテストされた唯一のアミノグリコシドである。最近、一連のネアミン誘導体が、脊髄性筋萎縮症（ＳＰＡ）患者の線維芽細胞におけるＳＭＮタンパク質のリードスルーを促進することが示されたが、これらの化合物は元来抗生物質として設計されたもので、これらの誘導体のリードスルー活性をさらに改善するという結論は導き出されていない。
【００１８】
国際公開第２００７／１１３８４１号及び国際公開第２０１２／０６６５４６号は、哺乳類細胞に対し低細胞毒性及び低抗菌活性を示し、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性を示すように設計され、遺伝子疾患の治療に使用できるパロモマイシンに由来するアミノグリコシドを開示する。このパロモマイシンに由来するアミノグリコシドは、パロマミンコアにある操作が導入され、これは、リードスルー活性の強化並びに毒性及び抗菌活性の低減につながる。この操作は パロマミンコアのいくつかの部位で行われた。
【００１９】
【化２】
2020522574.tif 000004
【００２０】
これらの公報において教示されるパロマミンコアの代表的な操作には、アミノグリコシドコアの６’位のヒドロキシル基、アミノグリコシドコアの３’、４’、３、４、５及び／又は６位への１つ以上の単糖又はオリゴ糖の導入、パロマミンコアのＮ１位への(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）基の導入、６’位水素のメチル基などのアルキルによる置換、及び、単糖がパロマミンコアに導入される場合の５’’位へのアルキル基の導入を含む。
【００２１】
研究では、国際公開第２００７／１１３８４１号に開示されている代表的化合物、NB84による２週間（D. Wangら, Molecular Genetics and Metabolism, 105, 116-125 (2012)；K.M. Keelingら, PLoS ONE 8 (4), e60478 (2013)）及び２８週間（G. Gunnら, Molec. Genet. Metabol. 111, 374-381 (2014)）の処置により、ＰＴＣ抑制を介して十分なα-L-イズロニダーゼ機能が回復し、ヒトIDUA-W402Xナンセンス変異と相同するＰＴＣを有するIduaｔｍ１Ｋｍｋｅムコ多糖症Ｉ−Ｈ（ＭＰＳ Ｉ−Ｈ）マウスモデルにおいて、組織ＧＡＧ蓄積が減少することが示された。また、２８週間のNB84による治療により、現行のＭＰＳ Ｉ−Ｈ治療が効かない、脳、心臓、骨などの複数の組織における疾患で、著しい緩和が明らかになったことも示されている。これらのデータは、修飾されたパロマミンコアを有するアミノグリコシドを用いた長期間のナンセンス抑制療法が遺伝子疾患の進行を緩和できることを示す。
【００２２】
【化３】
2020522574.tif 000005
【００２３】
国際公開第２０１７／０３７７１７号及び国際公開第２０１７／０３７７１８号は、パロマミンコアに、リードスルー活性の強化並びに毒性及び抗菌活性の低減につながる追加の操作を導入することにより、哺乳類細胞に対し低細胞毒性及び低抗菌活性を示し、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性を示すように設計された別のパロモマイシンに由来するアミノグリコシドを開示する。これらの公報で教示され、かつ、国際公開第２００７／１１３８４１号及び国際公開第２０１２／０６６５４６号で教示された操作に追加することができるか又は代わりになることができるパロマミンコアの代表的な操作には、アミノグリコシドコアの６’位のヒドロキシル基のさらなる置換、パロマミンコアのＮ１位への様々な置換基（アルキル、アリール、アルカリール、アシル、又はグアニジニルのような細胞透過性基）の導入、及び（単糖がパロマミンのコアに結合している場合）５’’位への細胞透過性基の導入が含まれる。
【００２４】
国際公開第２０１７／１１８９６８号は、パロマミンコアに、リードスルー活性の強化並びに毒性及び抗菌活性の低減につながる追加の操作を導入することにより、哺乳類細胞に対し低細胞毒性及び低抗菌活性を示し、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性を示すように設計された別のパロモマイシンに由来するアミノグリコシドを開示する。これらの公報で教示され、かつ、国際公開第２００７／１１３８４１号、国際公開第２０１２／０６６５４６号、２０１７／０３７７１７号及び国際公開第２０１７／０３７７１８号で教示された操作に追加することができるか又は代わりになることができるパロマミンコアの代表的な操作には、６’位へのヒドロキシアルキル基の導入、環Ｉの４’位と５’位の間の二重結合に有する不飽和環での置換、及び、様々な部位でのアシル基の導入が含まれる。
【００２５】
国際公開第２０１７／０３７７１９号は、パロマミンコアに、リードスルー活性の強化並びに毒性及び抗菌活性の低減につながる追加の操作を導入することにより、哺乳類細胞に対し低細胞毒性及び低抗菌活性を示し、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性を示すように設計された別のパロモマイシンに由来するアミノグリコシドをさらに開示する。
【００２６】
Huthら（J. Clin. Invest. 125, 583-92 (2015)）は、有毛細胞に存在するカチオン性チャネルであるメカノトランスデューサー（ＭＥＴ）チャネルが、蝸牛へのアミノグリコシドの侵入に直接関与するという仮説を立て（背景技術、図１）、ＡＧのこれらのチャネルを介する侵入の防止／阻害により、薬物の聴器副作用を大幅に低減できることを示唆した。この仮説をテストするために、ＡＧであるシソマイシンの総正電荷を、１つのアミノ基又は２つのアミノ基の同時アシル化により減少させた、すなわち、シソマイシンの環ＩＩのＮ１、環ＩＩＩのＮ３、及びＮ１とＮ３の両方のアシル化を行い、９種類の化合物の抗菌活性とＭＥＴチャンネルの阻害を評価した。N1-メチルスフォニル修飾シソマイシンは、親抗生物質であるシソマイシンの抗菌活性と同様の抗菌活性を維持しながら、聴器毒性を著しく低下させることが判明した。
【００２７】
追加の背景技術は、Sabbavarapuら, Med. Chem. Commun., 2018, 9, 503；Nudelman, I.ら, Bioorg Med Chem Lett, 2006. 16(24): p. 6310-5；Hobbie, S.N.ら, Nucleic Acids Res, 2007. 35(18): p. 6086-93；Kondo, J.ら, Chembiochem, 2007. 8(14): p. 1700-9；Rebibo-Sabbah, A.ら, Hum Genet, 2007. 122(3-4): p. 373-81；Azimov, R.ら, Am J Physiol Renal Physiol, 2008. 295(3): p. F633-41；Hainrichson, M.ら, Org Biomol Chem, 2008. 6(2): p. 227-39；Hobbie, S.N.ら, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(52): p. 20888-93；Hobbie, S.N.ら, Proc Natl Acad Sci U S A, 2008. 105(9): p. 3244-9；Nudelman, I.ら, Adv. Synth. Catal., 2008. 350: p. 1682-1688；Nudelman, I.ら, J Med Chem, 2009. 52(9): p. 2836-45；Venkataraman, N.ら, PLoS Biol, 2009. 7(4): p. e95；Brendel, C.ら, J Mol Med (Berl), 2010. 89(4): p. 389-98；Goldmann, T.ら, Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010. 51(12): p. 6671-80；Malik, V.ら, Ther Adv Neurol Disord, 2010. 3(6): p. 379-89；Nudelman, I.ら, Bioorg Med Chem, 2010. 18(11): p. 3735-46；Warchol, M.E., Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg, 2010. 18(5): 
p. 454-8；Lopez-Novoa, J.M.ら, Kidney Int, 2011. 79(1): p. 33-45；Rowe, S.M.ら, J Mol Med (Berl), 2011. 89(11): p. 1149-61；Vecsler, M.ら, PLoS One, 2011. 6(6): p. e20733；米国特許第３８９７４１２、４０２４３３２、４０２９８８２及び３９９６２０５明細書；Greenbergら, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6527-6541；Kotraら, antimicrobial agents and chemotherapy, 2000, p. 3249-3256；Haddadら, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 3229-3237；Kandasamy, J.ら, J. Med. Chem. 2012, 55, pp. 10630-10643；Duscha, S.ら, MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14；Shulman, E.ら, J Biol Chem., 2014, 289(4), pp. 2318-30；Simonsonら, ChemBioChem 3, 1223-28, 2002；Shalevら, PNAS 110, 13333-338, (2013),；M. Yusopovら, Nature 513, 517-22 (2014)；Perez-Fernandez, D.ら at. Nature Commun. 5, 3112 (2014)； Kato, T.ら ACS Infect. Dis. 1, 479-486 (2016)；Schalevら Nucleic Acids Research, 43(17), 8601-8613 (2015)；Sabbavarapuら ACS Med. Chem. Lett. 7, 418-423 (2016)；Bidouら RNA Biology 14, 378-388 (2017)；仏国特許発明第２４２７３４１号明細書；特開平４−４６１８９号公報；Keelingら, PLoS ONE 8(4): e60478, 2013及びAlroyら, Abstracts / Molecular genetics and metabolism 2018, 123(2):S18.を含む。これらの全ての文献の教示は、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により組み込まれる。
【００２８】
発明の概要
本発明は、遺伝子疾患の治療に有益に使用でき、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性、哺乳類細胞に対する低毒性、低抗菌活性、並びに改善されたバイオアベイラビリティ及び／又は細胞透過性を示すアミノグリコシドに関する。現在開示されているアミノグリコシドは、パロモマイシンの環Ｉ、ＩＩ及び場合によりＩＩＩに基づくコア構造を特徴とする。
【００２９】
本発明の一態様によれば、本明細書に記載の式Ａ又はＢでまとめて表される化合物が提供される。
【００３０】
本発明の一態様によれば、一般式Ｉ：
【００３１】
【化４】
2020522574.tif 000006
【００３２】
（式中、破線は、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換アリールから選択され；
Ｒ２は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール、及びアシルから選択されるか、又は、Ｒ２は前記ＯＲｘであってＲ３と共にジオキサンを形成し；
Ｒ３は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｙから選択され、ここで、Ｒｙは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール、及びアシルから選択されるか、又は、Ｒ３は前記ＯＲｙであってＲ２と共にジオキサンを形成し；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、
但し、Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つはスルホニルである）
で表される化合物が提供される。
【００３３】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はスルホニルで、化合物が式Ｉａ：
【００３４】
【化５】
2020522574.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉで定義したとおりで、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【００３６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ’は置換アルキル及び未置換アリールから選択される。
【００３７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ’はメチルである。
【００３８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。
【００３９】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される。
【００４０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される。
【００４１】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサンを形成する。
【００４２】
本明細書に記載された態様によれば、本明細書に記載の式Ｉｃ又はＩｄで表される化合物が提供される。
【００４３】
本発明の一態様によれば、一般式Ｉ＊：
【００４４】
【化６】
2020522574.tif 000008
【００４５】
（式中、破線は、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、及び置換又は未置換アリールから選択され；
Ｒ２はＯＲｘであり、ここで、Ｒｘは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ３はＯＲｙであり、ここで、Ｒｙは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、
前記ＯＲｘ及び前記ＯＲｙは、Ｒ２及びＲ３が一緒になってジオキサンを形成するように互いに結合する）
で表される化合物が提供される。
【００４６】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサンは、置換又は未置換の1,3-ジオキサンである。
【００４７】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は、式Ｉ＊ａ：
【００４８】
【化７】
2020522574.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、式Ｉ＊で定義されたとおりであり、かつ、
Ｒｗは、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）で表される。
【００５０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒｗは、置換又は未置換アルキル及び置換又は未置換アリールから選択される。
【００５１】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ水素である。
【００５２】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、Ｒ７は水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される。
【００５３】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はアシルである。
【００５４】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はスルホニルで、化合物が式Ｉ＊ｂ：
【００５５】
【化８】
2020522574.tif 000010
【００５６】
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉ＊で定義されたとおりであり、かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【００５７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚである。
【００５８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚであり、かつ、それぞれのＲ４〜Ｒ６において、Ｒｚが水素である。
【００５９】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖である。
【００６０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、Ｒｚは単糖である。
【００６１】
本明細書に記載された態様によれば、単糖は式ＩＩ：
【００６２】
【化９】
2020522574.tif 000011
【００６３】
（式中、波線は結合位置を示し；
破線は、５’’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；
Ｒ１２は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール、スルホニル、及び細胞透過性基から選択され、又は、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって複素環を形成する）
で表される。
【００６４】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは式ＩＩで表される単糖で、前記化合物が式ＩＩＩ：
【００６５】
【化１０】
2020522574.tif 000012
【００６６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ式Ｉ又は式Ｉａで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ式ＩＩで定義されたとおりである）
で表される。
【００６７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はスルホニルで、化合物が式ＩＩＩａ：
【００６８】
【化１１】
2020522574.tif 000013
【００６９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉ又は式Ｉａで定義されたとおりであり、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【００７０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される。
【００７１】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサンを形成する。
【００７２】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＯＲｚである。
【００７３】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【００７４】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である。
【００７５】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【００７６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される。
【００７７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１２は置換又は未置換アルキルである。
【００７８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１２はメチルである。
【００７９】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は、以下に示したNB74-MeS、NB74-PhS、NB124-MeS及びNB124-PhSから選択される。
【００８０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは式ＩＩで表される単糖で、前記化合物が式ＩＩＩ＊：
【００８１】
【化１２】
2020522574.tif 000014
【００８２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ式Ｉ＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ式ＩＩで定義されたとおりである）
で表される。
【００８３】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサンは、置換又は未置換の1,3-ジオキサンであり、化合物は式ＩＩＩ＊ａ：
【００８４】
【化１３】
2020522574.tif 000015
【００８５】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、それぞれ式Ｉ＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒｗは、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【００８６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒｗは、置換又は未置換アルキル及び置換又は未置換アリールから選択される。
【００８７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９はそれぞれ水素である。
【００８８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、ここで、Ｒ７は水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される。
【００８９】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はアシルである。
【００９０】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７はスルホニルで、化合物が式ＩＩＩ＊ｂ：
【００９１】
【化１４】
2020522574.tif 000016
【００９２】
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、式Ｉ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【００９３】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立してＯＲｚである。
【００９４】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【００９５】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【００９６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される。
【００９７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１２は置換又は未置換アルキル、例えば、メチルである。
【００９８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１は置換又は未置換アルキルである。
【００９９】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１はメチルである。
【０１００】
本発明の一態様によれば、式ＩＶ：
【０１０１】
【化１５】
2020522574.tif 000017
【０１０２】
（式中、Ｙは酸素及び硫黄から選択され；
Ｒ１６は、水素、アミン又はＯＲｑから選択され；
Ｒｑは、水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、かつ、Ｒｚは、水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択される）
で表される化合物が提供される。
【０１０３】
本明細書に記載された態様によれば、Ｙは酸素である。
【０１０４】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１６はアミンである。
【０１０５】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１６はＯＲｑで、Ｒｑは水素である。
【０１０６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立してＯＲｚである。
【０１０７】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ３〜Ｒ６、Ｒｚのそれぞれは水素である。
【０１０８】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ水素である。
【０１０９】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は図１０に示すNB160及びNB161から選択される。
【０１１０】
本明細書に記載された態様によれば、少なくとも１つのＲ３〜Ｒ６はＯＲｚで、Ｒｚは単糖又はオリゴ糖である。
【０１１１】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒｚは、本発明の態様のいずれかで定義される式ＩＩによって表される単糖である。
【０１１２】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは式ＩＩで表される単糖で、前記化合物が式ＩＶａ：
【０１１３】
【化１６】
2020522574.tif 000018
【０１１４】
（式中、破線は、５’’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ式ＩＶで定義されたとおりであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；
Ｒ１２は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール、スルホニル、及び細胞透過性基から選択され、又は、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって複素環を形成する）
である。
【０１１５】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれは水素である。
【０１１６】
本明細書に記載された態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれは水素であり、Ｒ１２アルキルである。
【０１１７】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は図１０に示すNB162、NB163、NB164及びNB165から選択される
本発明の態様によれば、本明細書に記載された化合物の製造方法が提供され、以下に記載される一般的な説明及び代表的な手順に従って行われる。
【０１１８】
本発明の一態様によれば、本明細書に記載された化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。
【０１１９】
本明細書に記載された態様によれば、薬学的組成物は、未成熟終止コドントランケーション変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患の治療に使用するためである。
【０１２０】
本明細書に記載された態様によれば、
薬学的組成物は包装材料に包装され、包装材料の中又は上に印刷されて識別される、未成熟終止コドントランケーション変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患の治療に使用するためのものである。
【０１２１】
本発明の一態様によれば、必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載された化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）を投与することを含む、未成熟終止コドントランケーション変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患を治療する方法が提供される。
【０１２２】
本発明の一態様によれば、未成熟終止コドントランケーション変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患の治療に使用するための、本明細書に記載された化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）が提供される。
【０１２３】
本発明の一態様によれば、未成熟終止コドントランケーション変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患の治療のための医薬品の製造における、本明細書に記載された化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）の使用が提供される。
【０１２４】
本明細書に記載された態様によれば、遺伝子疾患は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、毛細血管拡張性運動失調症、ハーラー症候群、血友病Ａ、血友病Ｂ、アッシャー症候群、テイ−サックス病、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、第ＶＩＩ因子欠乏症、家族性心房細動、良性家族性天疱瘡、糖原病Ｖ型、ムコ多糖症、腎性シスチン症、多発性嚢胞腎、レット症候群、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、シスチン蓄積症、重症型表皮水疱症、ドラベ症候群、Ｘ連鎖性腎性尿崩症（ＸＮＤＩ）、Ｘ連鎖性網膜色素変性症及び癌からなる群から選択される。
【０１２５】
本発明の一態様によれば、本明細書に記載の化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）の存在下で遺伝子をタンパク質に翻訳することを含む、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現量を増加させる方法が提供される。
【０１２６】
本発明の一態様によれば、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現量を増加させるのに使用するための本明細書に記載の化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）が提供される。
【０１２７】
本発明の一態様によれば、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現量を増加させるための医薬品の製造における、本明細書に記載の化合物（例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）の使用が提供される。
【０１２８】
本明細書に記載された態様によれば、未成熟終止コドン変異は、ＵＧＡ、ＵＡＧ、ＵＡＡからなる群から選択されるＲＮＡコードを有する。
【０１２９】
本明細書に記載された態様によれば、タンパク質は細胞質翻訳系で翻訳される。
【０１３０】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は突然変異抑制量で使用される。
【０１３１】
本明細書に記載された態様によれば、真核生物の細胞質翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０は、リボソーム翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０より大きい。
【０１３２】
本明細書に記載された態様によれば、真核生物の細胞質翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０は、原核生物の翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０より大きい。
【０１３３】
本発明の一態様によれば、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）の減衰及び／又はＮＭＤの減衰が有益である疾患又は障害（例、癌）の治療に使用するための本明細書に記載の化合物例、式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊ｂで表される化合物を含む、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊の化合物）が提供される。
【０１３４】
特に定義がない限り、ここで使用される全ての技術用語及び／又は科学用語はいずれも、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。ここに記載されているものに類似した、又はそれに等しい方法及び材料を、本発明の態様の実施又は試験に使用できるが、代表的な方法及び／又は材料が、以下に記載されている。矛盾する場合、定義を含めて、本特許明細書が優先される。さらに、材料、方法及び実施例は、例証に過ぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。
【０１３５】
本発明の一部の態様は、添付の図面を参照し、実施例としてのみここに記載される。ここで図面について詳細に具体的に言及すると、示されている事項は一例であり、また、本発明の態様の例証的考察の目的のためであることが強調される。この点において、図面の説明は、本発明の態様がどのように実施され得るかを当業者に明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【０１３６】
【図１】図１（背景技術）は、アミノグリコシドのシソマイシンの構造（左）、及びHuthら, J. Clin. Invest. 125, 583-92 (2015)で報告されたＭＥＴチャネルがカチオンチャネルとして機能することを示す概略図（Ａ、右）を示す。
【図２】図２は、本明細書においてセット１及びセット２構造とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、Ｎ１位での置換を特徴とする代表的な化合物の化学構造を示す。
【図３】図３は、本発明のある態様に従う、Ｎ１位での置換を特徴とし、本明細書においてセット１及びセット２構造とも呼ばれる、代表的な化合物の製造のための一般的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図４】図４は、Ｎ１位での置換を特徴とする代表的な受容体の合成を説明するスキームを示す。
【図５】図５は、本発明の代表的な態様に従うＮ１位での置換を特徴とする擬似三糖アミノグリコシドの代表的な合成を説明するスキームを示す。
【図６】図６は、本発明の代表的な態様に従う、Ｎ１位での置換を特徴とする擬似アミノ二糖の代表的な合成を説明するスキームを示す。
【図７】図７は、本発明のある態様に従う、図２に示すＮ１位での置換を特徴とする代表的な化合物の、それぞれの親化合物（Ｎ１位での置換を欠く）と比較した、in vitroリードスルー活性データを示す比較プロットを示す。図７Ａ及び７Ｂは、R3X変異（図７Ａ）及びG542X変異（図７Ｂ）のリードスルーにおけるNB74、NB74-MeS、NB74-PhS及びNB74-Acの活性を示す。図７Ｃ及び７Ｄは、R3X変異（図７Ｃ）及びG542X変異（図７Ｄ）のリードスルーにおけるNB124、NB124-MeS及びNB124-Acの活性を示す。変異R3X及びG542Xは、それぞれ、遺伝病アッシャー症候群及びＣＦのナンセンス変異コンテクスト構築物（それぞれ、ＵＧＡＣ及びＵＧＡＧ）を表す。
【図８】図８は、試験アミノグリコシドの関数としての、失われた外有毛細胞の用量応答曲線を示す；NB74-MeS（上左）、NB74-Ac（上中央）、NB74-PhS（上右）、NB124-Ac（下左）及びNB124-MeS（下右）。有毛細胞の損失を蝸牛移植片の全長にわたり定量化し、有毛細胞の５０％損失濃度（ＬＣ５０Ｃｏｃｈ）をGrafit5ソフトウェアで示した。
【図９】図９は、本発明の態様による代表的なアミノグリコシド化合物の存在下での、蝸牛移植片における有毛細胞損失を示す。マウスのコルチ器官の移植片を薬物とともに７２時間インキュベートし、アクチンで染色した。未処理の対照移植片（図９Ａ）、及び15μＭのNB124（図９Ｂ）、150μＭのNB124-Ac（図９Ｃ）並びに15μＭのNB124-MeS（図９Ｄ）で処理した移植片の基底部セクションを示し、NB124-MeS及びNB124-Acは本質的に正常な形態である。図９Ｄにおける矢印は、外有毛細胞が欠落している小さな領域を指す。
【図１０】図１０は、本発明のある態様に従う、６’位にカルボキシル基含有置換基（例えば、カルボキシレート及びアミド）を有することを特徴とする代表的な化合物の化学構造を示す。
【図１１】図１１は、本発明のある態様に従う６’位にカルボキシル含有置換基（例えば、カルボキシレート及びアミド）を有することを特徴とする、代表的な受容体化合物及び代表的な擬似二糖化合物の製造のための代表的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図１２】図１２は、本発明のある態様に従う６’位にカルボキシル含有置換基（例えば、カルボキシレート及びアミド）を有することを特徴とする、擬似三糖アミノグリコシドの代表的な合成を説明するスキームを示す。
【図１３】図１３は、本明細書においてセット３及びセット４構造とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、４’位での又は４’及び６’位での置換を特徴とする代表的な化合物の化学構造を示す。
【図１４】図１４は、本明細書においてセット５及びセット６構造とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、４’位での又は４’及び６’位での置換、及び、Ｎ１位での置換を特徴とする代表的な化合物の化学構造を示す。
【図１５】図１５は、本明細書においてセット４とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、４’及び６’位での置換を特徴とする代表的な化合物の製造のための一般的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図１６】図１６は、本発明のある態様に従う、４’及び６’位での置換を特徴とする受容体化合物の製造のための代表的な合成経路を説明するスキームを示す；挿入図に、本発明のある態様に従う代表的な供与体化合物の構造を示す。
【図１７】図１７は、本明細書においてセット４とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、４’位での置換を特徴とする、代表的な化合物の製造のための一般的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図１８Ａ】図１８Ａは、本発明のある態様に従う、４’位での置換を特徴とする受容体化合物の製造のための代表的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、本発明のある態様に従う、４’位での置換を特徴とする受容体化合物の製造のための代表的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図１９】図１９は、本明細書においてセット５及びセット６構造とも呼ばれる、本発明のある態様に従う、４’位での又は４’及び６’位での置換、及び、Ｎ１位での置換を特徴とする代表的な化合物の製造のための一般的な合成経路を説明するスキームを示す。
【図２０】図２０は、本発明のある態様に従う４’及び６’位での置換、及び、Ｎ１位での置換を特徴とする受容体化合物の代表的な合成を説明するスキームを示す。詳細な説明  本発明は、そのいくつかの実施の態様では、アミノグリコシドに関し、より詳細には、しかし限定するものではないが、新規なアミノグリコシド誘導体、及び終止コドン変異を有する遺伝子の発現の増加及び／又は遺伝子疾患の治療におけるその使用に関する。
【０１３７】
具体的には、本発明は、そのいくつかの実施の態様では、パロモマイシンに由来し、高い未成熟終止コドン変異リードスルー活性を示し、そして、哺乳動物細胞における毒性、例えば聴器毒性の低下によって特徴付けられる新規のアミノグリコシド化合物に関する。これらの化合物を含む薬学的組成物、及び遺伝子疾患の治療でのその使用も、本発明の態様である。これらの化合物の製造方法も本発明の態様である。
【０１３８】
本発明の原理及び作用は、図面及び詳細な説明を参照し、よく理解できる。
【０１３９】
この発明の少なくとも１つの態様を詳細に説明する前に、本発明は、その応用において、以下の詳細な説明又は実施例に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の態様とすること、又は様々な手段で実施若しくは実行されることが可能である。本明細書で使用される言い回し及び用語は説明を目的とするものであって、限定と見なされるべきではないことも理解されたい。
【０１４０】
上述したように、治療薬としてのアミノグリコシドの使用は、主にその高い毒性のために制限されている。遺伝子疾患の治療では、アミノグリコシドが示す抗菌活性が毒性とも解釈できるので、そのような使用はさらに制限される。
【０１４１】
アミノグリコシドに関するさらなる制限には、静脈内投与又は皮下投与が一般に必要とされる低いバイオアベイラビリティと、有害な副作用に関連付けられる高用量の投与が一般に必要とされる真核細胞への低い透過性が含まれる。アミノグリコシドの高い水溶性と極性は、腸組織からの吸収と細胞膜透過性を制限すると想定される。
【０１４２】
さらに上述したように、パロマミンの化学構造の修飾により、哺乳類細胞に対して低毒性で、改善された未成熟終止コドン変異のリードスルー活性を発揮する合成アミノグリコシドが生み出された。本明細書に完全に記載されているかのように、参照により組み込まれる、国際公開第２００７／１１３８４１号、国際公開第２０１２／０６６５４６号、国際公開第２０１７／０３７７１７号、国際公開第２０１７／０３７７１８号、国際公開第２０１７／０３７７１９号及び国際公開第２０１７／１１８９６８号が、このようなアミノグリコシドについて説明する。これらの公報に開示されている２つの有望な薬物候補はNB74及びNB124で、それらの構造を以下に示す。
【０１４３】
【化１７】
2020522574.tif 000019
【０１４４】
遺伝子疾患に対する治療効果のさらに改善しようとしてそのようなアミノグリコシドの構造活性相関をさらに解読しながら、本発明者らは、パロマミンの様々な部位でさらなる修飾を数多く行い、それは、本明細書では式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ及びＩＶａで表される。本発明者らは、改善された治療指数、すなわち、パロマミンコアを有する以前に開示された修飾アミノグリコシド（例、NB74及びNB124）の活性と少なくとも同程度のリードスルー活性を示すが毒性（例、聴器毒性）が減少しているという指数、を有する化合物を見出すことを目的として、以前に開示されたアミノグリコシドと特に比較した場合のこれらの化合物のリードスルー活性及び毒性における修飾の効果を研究した。
【０１４５】
本発明を実行し、代表的な新規アミノグリコシドが設計され、成功裏に実施された。以下の実施例で示されるように、これらの化合物は、疾患を引き起こすナンセンス変異の高いリードスルー活性と減少した毒性を有することが示された。
【０１４６】
より具体的には、図２に示すパロマミンコアを有する擬似二糖及び三糖のＮ１位にスルホニル基を有する代表的な化合物（任意選択的に、前述のパロマミンコアの修飾が追加されている）は、図７Ａ〜Ｄに示すように以前に開示されたアミノグリコシド（例、NB74及びNB124、前掲）の高いリードスルー活性を少なくとも維持し、図８及び９Ａ〜Ｄに示すように、実質的に低下した聴器毒性をさらに示すことが、実証されている。
【０１４７】
図１４に示す任意選択的にＮ１位のスルホニル置換と組み合わせた、図１０及び１３に示す４’及び／又は６’位の修飾を有する代表的な化合物の検討と実行も行われている。
【０１４８】
したがって、本発明の態様は、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａで表される新規なアミノグリコシド（ＡＭＧ）化合物（本明細書では「アミノグリコシド誘導体」又は「修飾アミノグリコシド」とも呼ばれる）、その製造方法、及び未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション変異のリードスルーの誘発剤としてのその使用とそれに基づく当該変異に関連する遺伝子疾患及び障害の治療に関する。
【０１４９】
化合物
本実施態様の新規なアミノグリコシド誘導体は、上述したようにパロマミンコアを有し、アミノグリコシドが擬似三糖である場合の前述したＣ６’、Ｃ５、Ｎ１及び５’における修飾のような任意選択的な修飾と組み合わせて、Ｃ４’、Ｃ６’及びＮ１の少なくとも一か所以上に少なくとも修飾が導入される。
【０１５０】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｎ１位での修飾を特徴とし、これらの態様のいくつかによれば、Ｎ１位のアミンはアシルにより、又はスルホニルにより置換される。そのようなＡＭＧ化合物は、本明細書においてＮ１置換化合物とも呼ばれる。代表的なそのような化合物は、本明細書においてセット１及びセット２化合物として示される（例、図２）。
【０１５１】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｎ１位、Ｎ２’位、Ｎ３位の一か所以上で、及び任意に擬似三糖の場合、Ｎ５’’位での修飾を特徴とし、これらの態様のいくつかによれば、これらの部位の１以上のアミンはアシルにより、又はスルホニルにより置換される。そのようなＡＭＧ化合物は、本明細書においてアミン置換化合物とも呼ばれる。
【０１５２】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｃ４’位での修飾を特徴とし、これらの態様のいくつかによれば、ＡＭＧ化合物は、Ｃ４’位にアルコキシ又はアリールオキシを有する。そのようなＡＭＧ化合物は、本明細書においてＣ４’修飾化合物とも呼ばれる。代表的なそのような化合物は、本明細書においてセット４及びセット６化合物として示される（例、それぞれ、図１３及び１４）。
【０１５３】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｃ４’位及びＣ６’位での修飾を特徴とし、これらの態様のいくつかによれば、本明細書で定義されるように、Ｃ４’及びＣ６’はジオキサン環の一部を形成する。そのようなＡＭＧ化合物は、本明細書においてＣ４’Ｃ６’修飾化合物とも呼ばれる。代表的なそのような化合物は、本明細書においてセット３及びセット５化合物として示される（例、それぞれ、図１３及び１４）。
【０１５４】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｃ６’位での修飾を特徴とし、これらの態様のいくつかによれば、ＡＭＧは、Ｃ６’位にカルボキシル含有基（例、本明細書で定義されるカルボキシレート又はアミド）を特徴とする。そのようなＡＭＧ化合物は、本明細書においてＣ６’修飾化合物とも呼ばれる。
【０１５５】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、Ｎ１位、Ｎ２’位、Ｎ３位の一か所以上、及び任意に擬似三糖の場合、Ｎ５’’位での修飾と組み合わせた、本明細書に記載のＣ４’位、Ｃ４’位及びＣ６’位又はＣ６’位での修飾を特徴とする。代表的なそのような化合物は、本明細書においてセット５及びセット６化合物として示される（例、図１４）。
【０１５６】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、上述したように、可能な場合、Ｃ６’位にアルキル、シクロアルキル又はアリール基を導入する、Ｃ６’位でのパロマミンコアの修飾をさらに特徴とする。
【０１５７】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、擬似二糖類である。
【０１５８】
本発明のある態様によれば、本明細書に記載されたＡＭＧ誘導体は、擬似二糖類で、それにより、単糖を導入することによるパロマミンコアのさらなる修飾を特徴とする。これらの態様のいくつかでは、ＡＭＧは、上述したのように、５’’位にアルキル、シクロアルキル又はアリール基を導入する、５’’位での修飾をさらに特徴とする。
【０１５９】
本発明の態様によれば、式Ａ：
【０１６０】
【化１８】
2020522574.tif 000020
【０１６１】
（式中、破線は、（Ｒ１及びＲ２が水素以外の場合）６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールから選択され；
Ｒ２は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択されるか、又は、本明細書の態様に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサン環を形成し；
Ｒ３は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｙから選択され、ここで、Ｒｙは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択されるか、又は、本明細書の態様に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサンを形成し；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、
ここで、
（ｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがスルホニルであり；及び／若しくは、
（ｉｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがアシルであり、
そのため、本明細書に記載されたＡＭＧ化合物は、Ｎ１、Ｎ３及びＮ２’位の１以上のアミンが修飾されており、
並びに／又は、
（ｉｉｉ）  本明細書の定義に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサン環を形成し；若しくは、
（ｉｖ）  Ｒ３は本明細書に記載のＯＲｚで、Ｒｚは置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール及び置換若しくは未置換アルカリールから選択され、
そのため、本明細書に記載されたＡＭＧ化合物は、Ｃ４’位若しくはＣ４’及びＣ６’位が修飾されている）
で表されるＡＭＧ化合物が提供される。
【０１６２】
本明細書に記載された態様によれば、この態様によるＡＭＧ化合物は、
（ｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがスルホニルであり；及び／又は、
（ｉｉｉ）  本明細書の定義に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサン環を形成する、
という条件で、本明細書に記載の式Ａによって表される。
【０１６３】
本明細書に記載された態様によれば、この態様によるＡＭＧ化合物は、
（ｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがアシルであり、及び、
（ｉｉｉ）  本明細書の定義に記載されているように、Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサン環を形成し；又は、
（ｉｖ）  Ｒ３は本明細書に記載のＯＲｚで、Ｒｚは置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール及び置換若しくは未置換アルカリールから選択される、
という条件で、本明細書に記載の式Ａによって表される。
【０１６４】
本明細書に記載された態様によれば、この態様によるＡＭＧ化合物は、
（ｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがスルホニルであり；及び／又は、
（ｉｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがアシルであり、並びに、
（ｉｖ）  Ｒ３は本明細書に記載のＯＲｚで、Ｒｚは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択される、
という条件で、本明細書に記載の式Ａによって表される。
【０１６５】
本明細書に記載された態様によれば、この態様によるＡＭＧ化合物は、
（ｉｉ）  Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つがアシルであり、及び、
（ｉｖ）  Ｒ３は本明細書に記載のＯＲｚで、Ｒｚは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択される、
という条件で、本明細書に記載の式Ａによって表される。
【０１６６】
本明細書全体を通して、１つ以上のＲ７〜Ｒ９がスルホニルである態様において、「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ’基であり、Ｒ’は、１つ以上のスルホニル基は、独立して、水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール又は置換又は未置換アルカリールである。
【０１６７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、スルホニルはアルキルスルホニルであり、Ｒ’は置換又は未置換アルキルである。これらの態様のいくつかでは、アルキルは未置換アルキルである。これらの態様のいくつかでは、アルキルの炭素原子の長さは、１〜１０、１〜８、１〜６又は１〜４である。ある態様では、アルキルはメチルである。
【０１６８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、スルホニルはアリールスルホニルであり、Ｒ’は置換又は未置換アリール（例、フェニル）である。これらの態様のいくつかでは、アリールは未置換アリール（例、未置換フェニル）である。
【０１６９】
本明細書全体を通して、１つ以上のＲ７〜Ｒ９がスルホニルである態様において、２つ以上のＲ７〜Ｒ９がそれぞれスルホニルである場合、スルホニル基は同じ（各スルホニルのＲ’は同じである）であっても、異なって（２つ以上のスルホニル基のＲ’は異なる）いてもよい。
【０１７０】
本明細書において「ジオキサン環」又は「ジオキサン部分」とも呼ばれる「ジオキサン」という用語は、本明細書全体を通して、環の一部を形成する少なくとも２つの酸素を含む、本明細書で定義されるヘテロ脂環式基又は部分を指す。Ｒ２及びＲ３がジオキサンを形成する態様において、環は、好ましくは少なくとも６個の原子を有し、６員、７員、８員、９員、１０員、又はそれ以上の環であってもよい。Ｒ２及びＲ３がジオキサンを形成する態様において、ジオキサンは、２つの酸素原子が１つの炭素原子で分離されている1,3-ジオキサンである。あるいは、ジオキサン中の２つの酸素原子は、２、３、４又は５以上の炭素原子により分離されていてもよい。
【０１７１】
本明細書全体を通して、「Ｒ２及びＲ３は一緒になってジオキサンを形成する」という用語は、Ｒ２が本明細書で定義されたＯＲｘで、Ｒ３が本明細書で定義されたＯＲｙで、Ｒｘ及びＲｙが互いに結合してジオキサンを形成することを意味する。Ｒ２及びＲ３がジオキサンを形成する場合、Ｒｘ及びＲｙはいずれも水素ではない。Ｒ２及びＲ３がジオキサンを形成する場合、ジオキサンの少なくとも２つの酸素原子はＯＲｘ及びＯＲｙに由来する。ジオキサン中の酸素原子を分離する炭素原子の数は、Ｒｘ及び／又はＲｙにより決まる。ＯＲｘ及びＯＲｙが互いに結合して1,3-ジオキサンを形成する場合、Ｒｘ及びＲｙの一方はメチルで、もう一方は存在しない。
【０１７２】
Ｒ２及びＲ３がジオキサンを形成する態様の一部において、Ｒｚ及びＲｙは、本明細書で定義される炭化水素基又は部分を形成し、ＯＲｘ及びＯＲｙに由来する少なくとも２つの酸素原子を連結する。
【０１７３】
本明細書において、「炭化水素」又は「炭化水素ラジカル」という用語は、基本骨格として炭素原子鎖を含む有機基を指し、本明細書では主に水素原子で置換された骨格鎖とも呼ばれる。炭化水素は、飽和でも不飽和であってもよく、脂肪族、脂環式及び／又は芳香族基で構成されてもよく、１つ以上の置換基（水素以外）で置換されていてもよい。置換炭化水素は１つ以上の置換基を有してもよく、各置換基は独立して、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アミン、ハライド、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、アジド、スルホンアミド、カルボキシ、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、カルバメート、アミド及びヒドラジン、並びに本明細書に記載された他の置換基であってもよい。
【０１７４】
炭化水素基は、１つ以上の窒素（−ＮＲ’−について本明細書で定義されるように置換又は未置換）及び／又は硫黄を含むがこれらに限定されない酸素以外の１つ以上のヘテロ原子によって任意に中断されてもよい。
【０１７５】
炭化水素に関する本明細書に記載の態様では、炭化水素はヘテロ原子によって中断されておらず、また、その骨格鎖にヘテロ原子を含まず、アルキレン鎖であるか、互いに任意の順序で共有結合しているアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケン及び／又はアルキンで構成される。
【０１７６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ２及びＲ３は、本明細書では複素環アセタールとも呼ばれる1,3-ジオキサンを形成する。
【０１７７】
本明細書全体を通して、本明細書において「環状アセタール」とも呼ばれる「複素環式アセタール」という語句は、アセタール炭素及びそれと結合する２つの酸素原子がヘテロ脂環式環の一部を形成する環状基を指し、言い換えると、この語句は、１つの炭素原子を介して互いに結合する少なくとも２つの酸素原子を含むヘテロ脂環式環を指す。
【０１７８】
本明細書で用いられる「1,3-ジオキサン」という語句は、一般に、本明細書に定義された、少なくとも酸素原子が同じ炭素原子に結合するジオキサンを指す。この用語は、本明細書に記載されたジオキサン環を含む。
【０１７９】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、ジオキサンは６員環であり、ある態様では、それは６員1,3-ジオキサン（複素環アセタール）である。その態様では、Ｒｘ及びＲｙは一緒になって、本明細書で定義されるように、置換又は未置換の１個の炭素原子の炭化水素を形成する。
【０１８０】
本明細書全体を通して、１つ以上のＲ７〜Ｒ９がアシルである態様において、「アシル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’基であってＲ’が本明細書に記載されたものを指す。これらの態様のいくつかでは、アシルはＲ’が置換若しくは未置換アルキル又は置換若しくは未置換アリールである。これらの態様のいくつかでは、Ｒ’は未置換アルキル、好ましくは、炭素原子の長さが１〜４の短いアルキルである。これらの態様のいくつかでは、アシルは未置換フェニルなどの未置換アリールである。
【０１８１】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、化合物は、式Ａに示される、環Ｉ及び環ＩＩを有する擬似二糖である。
【０１８２】
これらの態様では、Ｒ４〜Ｒ６のいずれも、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖であるＯＲｚではない。
【０１８３】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６がＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖以外のものである。
【０１８４】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６がＯＲｚであり、かつ、それぞれのＲ４〜Ｒ６におけるＲｚが水素である。これらの態様では、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６が水酸基である。
【０１８５】
あるいは、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてにおけるＲｚが水素以外である。
【０１８６】
例えば、ある態様では、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてにおけるＲｚが、独立して置換されていても未置換であってもよいアルキルである。これらの態様では、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６が本明細書で定義されたアルコキシである。
【０１８７】
例えば、ある態様では、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６の１つ以上又はすべてにおけるＲｚが、独立して置換されていても未置換であってもよいアリールである。これらの態様では、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６は本明細書で定義されたアリールオキシである。
【０１８８】
これらの態様のいくつかでは、アリールは未置換であり、非限定的な例として、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６が独立して、フェニルオキシ、1-アントリルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-フェナントリルオキシ又は9-フェナントリルオキシであってもよい。
【０１８９】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上のＯＲｚにおける１つ以上のアリールは置換アリールであり、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６は、独立して、非限定的な例として、アリールが、2-(N-エチルアミノ)フェニル、2-(N-ヘキシルアミノ)フェニル、2-(N-メチルアミノ)フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-アセトアミドフェニル、2-アミノフェニル、2-カルボキシフェニル、2-クロロフェニル、2-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-(N,N-ジブチルアミノ)フェニル、3-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-アミノフェニル、3-ビフェニリル、3-カルボキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、3-エトキシカルボニルフェニル、3-エトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-イソアミルオキシフェニル、3-イソブトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-トリル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(ベンジルオキシ)フェニル、4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジヘキシルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジイソプロピルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジ-n-ペンチルアミノ)フェニル、4-(n-ヘキシルオキシカルボニル)フェニル、4-(N-メチルアミノ)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-アミノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ビフェニリル、4-ブトキシフェニル、4-ブチルアミドフェニル、4-カルボキシフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシカルボニルフェニル、4-ヘキサンアミドフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヨードフェニル、4-イソブチルフェニル、4-イソブチルアミドフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、4-n-ヘキサンアミドフェニル、4-n-ヘキシルオキシフェニル、4-n-ヘキシルフェニル、4-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、4-プロピオンアミドフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニル、及び／又は、4-バレロイルオキシカルボニルフェニルであるアリールオキシであることができる。
【０１９０】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６がＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが独立して置換されていても未置換であってもよいヘテロアリールである。これらの態様では、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６は本明細書で定義されたヘテロアリールオキシである。
【０１９１】
ある態様では、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６は、独立して、非限定的な例として、2-アントラニルオキシ、2-フリルオキシ、2-インドリルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-ピリジルオキシ、2-ピリミジルオキシ、2-ピリルオキシ、2-キノリルオキシ、2-チエニルオキシ、3-フリルオキシ、3-インドリルオキシ、3-チエニルオキシ、4-イミダゾリルオキシ、4-ピリジルオキシ、4-ピリミジルオキシ、4-キノリルオキシ、5-メチル-2-チエニルオキシ及び6-クロロ-3-ピリジルオキシであってもよい。
【０１９２】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ３は、本明細書に記載されたアリールオキシ又はヘテロアリールオキシである。
【０１９３】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは置換又は未置換アルキル又はアルケニル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、プロペニル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2,3-ジヒドロキシプロピル及びメトキシメチルである。
【０１９４】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素である。
【０１９５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ４はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０１９６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ６はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０１９７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６はＯＲｚである。
【０１９８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６がＯＲｚで、かつ当該１つ以上又は全てのＲｚが水素以外である場合、Ｒｚは、各Ｒ４〜Ｒ６は同じであっても異なっていてもよい。
【０１９９】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６はＲｚが水素以外の場合、Ｒｚは、例えば、独立して、本明細書に記載された任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってもよい。
【０２００】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６がＯＲｚである場合、Ｒｚは独立して本明細書で定義されたアシルであり、それぞれの位置でエステル（カルボキシレート）を形成する。これらの態様のいくつかでは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９は、本明細書で定義されたスルホニルである。
【０２０１】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７〜Ｒ９の１つ以上がアシルである場合、アシルは、Ｒ’がアルキル、アルカリール又はアリールであり、そのそれぞれが任意に１つ以上のアミン基で置換される。
【０２０２】
これらの態様のいくつかでは、アシル中のＲ’は置換アルキルであり、ある態様では、Ｒ’は、アシルがα-ヒドロキシアシルであるように、カルボニル基のα位がヒドロキシ基で置換されている。これらの態様のいくつかでは、少なくとも１つのＲ７〜Ｒ９はスルホニルであるか、又は、Ｒ３はＯＲｙでＲｙは水素以外（例、アルキル、アリール、シクロアルキル、又はアルカリール、それぞれ任意に置換されている）であるか、又は、Ｒ２及びＲ３は、本明細書の態様に記載されているように、一緒になってジオキサンを形成する。
【０２０３】
ある態様では、α-ヒドロキシアシルは１つ以上のアミン基によりさらに置換されており、アミノ置換α-ヒドロキシアシルである。
【０２０４】
これらの態様のいくつかでは、本明細書に記載されたアシル基、アミン置換基は、例えば、アシルに関して、Ｒ’のβ、γ、δ及び／又はω位の１ヶ所以上にあってもよい。
【０２０５】
代表的なアミノ置換α-ヒドロキシアシルは、限定するものではないが、本明細書ではＡＨＢとも呼ばれる(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル基を含む。本発明のある態様によれば、ＡＨＢの代わりは、α-ヒドロキシ-β-アミノプロピオニル（ＡＨＰ）であってもよい。さらなる代表的なアミノ置換α-ヒドロキシアシルは、L-(−)-γ-アミノ-α-ヒドロキシブチリル、L-(−)-δ-アミノ-α-ヒドロキシバレリル、L-(−)-β-ベンジルオキシカルボニルアミノ-α-ヒドロキシプロピオニル、L-(−)-δ-ベンジルオキシカルボニルアミノ-α-ヒドロキシバレリルを含むがこれらに限定されない。
【０２０６】
本発明のある態様によれば、いかなる立体化学も示す、低級アルキル基を有するカルボニル基、水酸基及びアミノ基の組合せを含む他の置換基は、例えば、2-アミノ-3-ヒドロキシブタノイル、3-アミノ-2-ヒドロキシペンタノイル、5-アミノ-3-ヒドロキシヘキサノイルなどを含むＡＨＢ及び／又はＡＨＰに代わる任意の置換基として考えられることに留意されたい。
【０２０７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上Ｒ４〜Ｒ６がＯＲｚ以外である。本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上Ｒ４〜Ｒ６が水素である。
【０２０８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ３は水素である。
【０２０９】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ４は水素である。
【０２１０】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素である。
【０２１１】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上Ｒ４〜Ｒ６がＯＲｚであり、Ｒｚが独立して、本明細書で定義された単糖又はオリゴ糖であり、したがって、そのような化合物は、擬似三糖、擬似四糖、擬似五糖、擬似六糖等である。
【０２１２】
１つ以上のＲ４〜Ｒ６がＯＲｚでＲｚが単糖又はオリゴ糖であり、かつ、１つ以上のＲ４〜Ｒ６はＲｚが単糖又はオリゴ糖であるＯＲｚではない場合には、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖であるＯＲｚではない１つ以上のＲ４〜Ｒ６は、Ｒ４〜Ｒ６についての各態様について、本明細書に記載されているとおりであり得る。
【０２１３】
本明細書で使用され、当該技術分野で周知の「単糖」という用語は、加水分解でさらに分解されない単一の糖分子からなる、単純な形態の糖を指す。単糖類の最も一般的な例は、グルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース及びリボースを含む。単糖は、炭水化物の炭素原子の数に応じて分類することができる、すなわち、グリセルアルデヒド及びジヒドロキシアセトンのような３個の炭素原子を有するトリオース；エリトロース、トレオース及びエリトルロースなどの４個の炭素原子を有するテトロース；アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、リブロース及びキシルロースなどの５個の炭素原子を有するペントース；アロース、アルトロース、ガラクトース、グルコース、グロース、イドース、マンノース、タロース、フルクトース、プシコース、ソルボース及びタガトースなどの６個の炭素原子を有するヘキソース；マンノヘプツロース、セドヘプツロースなどの７個の炭素原子を有するヘプトース；2-ケト-3-デオキシマンノオクトナートなどの８個の炭素原子を有するオクトース；シアロースなどの9個の炭素原子を有するノノース；並びに、１０個の炭素原子を有するデコース。単糖は、スクロース（一般的な糖）やその他の多糖（セルロース及びデンプンなど）のようなオリゴ糖の構成要素である。
【０２１４】
本明細書で使用される「オリゴ糖」という用語は、２つ以上の本明細書で定義される単糖単位を含み、グリコシル結合（−Ｏ−）を介して互いに連結された化合物を指す。好ましくは、オリゴ糖は２〜６の単糖を含み、より好ましくは、オリゴ糖は２〜４の単糖を含み、最も好ましくは、オリゴ糖は２つの単糖を有する２糖である。
【０２１５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、単糖は、例えば、式ＩＩで示されるようなペントースである。または、単糖はヘキソースである。あるいは、単糖は、ペントース又はヘキソース以外のもの、例えば、米国特許第３８９７４１２号明細書に記載のヘキソースである。
【０２１６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、単糖はリボースであり、式ＩＩ：
【０２１７】
【化１９】
2020522574.tif 000021
【０２１８】
（式中、波線は結合位置を示し；
破線は、５’’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及び本明細書で定義されたアシルから選択され；
Ｒ１２は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール、スルホニル、及び細胞透過性基から選択され、又は、Ｒ１４及びＲ１５は一緒になって複素環を形成する）
で示される。
【０２１９】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ１２は水素である。
【０２２０】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ１２は水素以外である。これらの態様のいくつかでは、Ｒ１２はアルキル、シクロアルキル又はアリールであり、そして、ある態様では、Ｒ１２はアルキル、好ましくは低級アルキル、例えばメチルである。アルキル、シクロアルキル又はアリールは、本明細書で定義されたように置換されていても、未置換であってもよく、好ましくは未置換である。
【０２２１】
ある態様では、１つ以上のＲ４〜Ｒ６がＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが単糖又はオリゴ糖である場合、本明細書の態様に記載されているように、単糖又はオリゴ糖の１つ以上の水酸基はアシルで置換され、エステル（カルボキシレート）を形成する。
【０２２２】
これらの態様のいくつかでは、Ｒ１０及びＲ１１はの１つ又は両者はアシルであり、それぞれの位置で本明細書に記載されたエステルを形成する。
【０２２３】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ４〜Ｒ６の１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが単糖であり、したがって、そのような化合物は、擬似三糖である。
【０２２４】
本明細書に記載された擬似三糖についての態様のいずれかでは、１つ以上又は全てのＲ１０及びＲ１１は本明細書に記載されたアシルであってもよい。
【０２２５】
本明細書に記載された擬似三糖についての態様のいずれかでは、１つ以上又は全てのＲ４〜Ｒ６はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは、１つのＲ４〜Ｒ６では単糖で、かつ、その他のＲ４〜Ｒ６ではここに定義するもの（例、水素）である。
【０２２６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ１１はＲｚが単糖であるＯＲｚである。
【０２２７】
これらの態様のいくつかでは、化合物は式Ｂ：
【０２２８】
【化２０】
2020522574.tif 000022
【０２２９】
で示され、ここで、可変基は、式Ａについて本明細書に記載されるとおりで、その任意の組み合わせを含む。
【０２３０】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は水素である。
【０２３１】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は水素以外である。
【０２３２】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１はアルキルであり、ある態様では、それは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイソブチルを含むがこれらに限定されない、炭素原子が１〜４の低級アルキルである。
【０２３３】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は未置換アルキルである。
【０２３４】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１はメチル（例、未置換メチル）である。
【０２３５】
または、本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むがこれらに限定されないシクロアルキルである。
【０２３６】
あるいは、本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は置換又は未置換フェニルのようなアリールである。非限定的な例には、未置換フェニル及びトルエンが含まれる。
【０２３７】
あるいは、本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、例えば、置換又は未置換ベンジルのようなアルカリールである。
【０２３８】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり、それらは、置換又は未置換である。
【０２３９】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、置換又は未置換であるアリールであるか、又はそれを含む。式Ａ及びＢについてのある態様では、Ｒ１は未置換アリールであり、非限定的な例としてフェニル、1-アントリル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フェナントリル又は9-フェナントリルである。
【０２４０】
式Ａ及びＢについてのある態様では、Ｒ１は置換アリールで、非限定的な例として、2-(N-エチルアミノ)フェニル、2-(N-ヘキシルアミノ)フェニル、2-(N-メチルアミノ)フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-アセトアミドフェニル、2-アミノフェニル、2-カルボキシフェニル、2-クロロフェニル、2-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-(N,N-ジブチルアミノ)フェニル、3-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-アミノフェニル、3-ビフェニリル、3-カルボキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、3-エトキシカルボニルフェニル、3-エトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-イソアミルオキシフェニル、3-イソブトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-トリル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(ベンジルオキシ)フェニル、4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジヘキシルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジイソプロピルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジ-n-ペンチルアミノ)フェニル、4-(n-ヘキシロキシカルボニル)フェニル、4-(N-メチルアミノ)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-アミノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ビフェニリル、4-ブトキシフェニル、4-ブチルアミドフェニル、4-カルボキシフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシカルボニルフェニル、4-ヘキサナミドフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヨードフェニル、4-イソブチルフェニル、4-イソブチルアミドフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、4-n-ヘンキサンアミドフェニル、4-n-ヘキシルオキシフェニル、4-n-ヘキシルフェニル、4-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、4-プロピオンアミドフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニル又は4-バレロイルオキシカルボニルフェニルであることができる。
【０２４１】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は置換又は未置換ヘテロアリールであるか、又はそれを含み、非限定的な例として2-アントリル、2-フリル、2-インドリル、2-ナフチル、2-ピリジル、2-ピリミジル、2-ピリル、2-キノリル、2チエニル、3-フリル、3-インドリル、3-チエニル、4-イミダゾリル、4-ピリジル、4-ピリミジル、4-キノリル、5-メチル-2-チエニル及び6-クロロ-3-ピリジルである。
【０２４２】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は本明細書で定義されたアミンであるか、又はそれを含み、非限定的な例として−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ及び−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）２である。本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、ヒドロキシアルキル、例えば、ヒドロキシメチルである。
【０２４３】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、Ｒ２がＯＲｘでＲｘが水素である場合、環Ｉに「ジオール様」構造を形成するヒドロキシ置換基を含む。
【０２４４】
例えば、ある態様では、Ｒ１は、ヒドロキシ置換基がのヒドロキシＯＲｘ基から１〜６、１〜４、１〜３又は２炭素原子離れている。
【０２４５】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１は、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルケニル、ヒドロキシ置換シクロアルキル又はヒドロキシ置換アリールである。
【０２４６】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１はヒドロキシ置換アルキル又はヒドロキシ置換アルケニルで、ヒドロキシ置換基は末端置換基である。
【０２４７】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、アルキル又はアルケニルの炭素原子数は、１〜１０又は１〜８、好ましくは１〜６又は１〜４である。
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ１はヒドロキシアルキルであり、アルキルはさらに置換されていても、されていなくてもよい。
【０２４８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ１はヒドロキシメチルである。
【０２４９】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、ヒドロキシ置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル又はアリールはさらに置換されていても、されていなくてもよく、例えば、２つ以上の水酸基を含むことができる。
【０２５０】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ２は水素である。本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素である。
【０２５１】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素以外である。
【０２５２】
本明細書に記載された式Ａ及びＢについての態様のいずれかでは、Ｒ２はＯＲｘであり、かつ、Ｒｘは本明細書に記載されたアシルで、この位置でエステルを形成する。
【０２５３】
ある態様では、Ｒ２はＯＲｘであり、かつ、Ｒｘはアルキル、好ましくは、メチル、エチル及びプロピルかならる群から選択される。
【０２５４】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ２はアルキルであり、これらの態様のいくつかでは、Ｒ２は置換アルキル、例えば、１つ以上のアミン基により置換されたアルキル（アミノアルキル）である。
【０２５５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ２は、本明細書で定義された置換又は未置換アルキルであるか、本明細書で定義された置換又は未置換シクロアルキルである。
【０２５６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ２は本明細書で定義された置換又は未置換アリールである。
【０２５７】
Ｒ３とジオキサン環を形成するＲ２に関する上述した態様のいずれかでは、少なくとも１つのＲ７〜Ｒ９はスルホニルであり、及び／又は、Ｒ３はＯＲｙでＲｙは水素以外であり、及び／又は、少なくとも１つのＲ７〜Ｒ９はスルホニルである。
【０２５８】
式Ａ及びＢの態様によれば、アミノグリコシドの１位（Ｒ７）、３位（Ｒ９）、２’ 位（Ｒ８）又は５’’ 位（存在する場合はＲ１４及び／又はＲ１５）におけるアミン置換基の一方又は両方は、Ｒ７〜Ｒ９並びに存在する場合はＲ１４及びＲ１５の１つ又は複数が水素ではないように修飾される。
【０２５９】
本明細書全体を通して、水素以外の置換基を有するアミンは、本明細書では「修飾アミン置換基」又は単に「修飾アミン」と呼ばれる。
【０２６０】
本発明のある態様によれば、アミノグリコシドの１位（Ｒ７）、３位（Ｒ９）、２’ 位（Ｒ８）又は５’’ 位（存在する場合はＲ１４及び／又はＲ１５）における１つ以上のアミン置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルカリール及び／若しくはアリールのような疎水性基、又は、生理的ｐＨで正電荷を有し、本明細書で定義されるグアニン若しくはグアニジン基、若しくは、ヒドラジン、ヒドラジド、チオヒドラジド、尿素及びチオ尿素のような、化合物の細胞透過性を高めることができる基（本明細書では、「細胞透過性（cell-permealizable、cell-permealizing）基」とも言い換えることがある）を含むように修飾される。
【０２６１】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、式Ｉの１位（環ＩＩ）のアミン置換基は、Ｒ７は水素以外のような、本明細書に記載された修飾アミンである。あるいは、又は加えて、１つ以上のＲ８及びＲ９は水素以外である。
【０２６２】
これらの態様のいくつかでは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、アルキル、本明細書に記載された細胞透過性基、又は本明細書の態様に記載されたアシルである。
【０２６３】
１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５の代表的なものは、水素、(R/S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）、(R/S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピオニル（ＡＨＰ）、5-アミノペンタノイル、5-ヒドロキシペンタノイル、ホルミルホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−エチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−β-アミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−δ-アミノ−α-ヒドロキシバレリル、−β-ベンジルオキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−δ-ベンジルオキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシバレリル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ−エチル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ（−ＮＨ２）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＯＨ）−（ＣＨ２）２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＮＨ２）−（ＣＨ２）２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＣＨ２ＮＨ２）−（ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ｉ-プロピル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ベンジル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２を含むがこれらに限定されない。
【０２６４】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７は水素、(R/S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）、(R/S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピオニル、5-アミノペンタノイル、5-ヒドロキシペンタノイル、ホルミル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−メチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−エチル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ベンジル、−β-アミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−δ-アミノ−αヒドロキシバレリル、−β-ベンジロキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−β-ベンジロキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシバレリル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ−エチル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ（−ＮＨ２）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＯＨ）−（ＣＨ２）２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＮＨ２）−（ＣＨ２）２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＣＨ２ＮＨ２）−（ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ｉ-プロピル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ベンジル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２。
【０２６５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上のＲ８及びＲ９は、独立して、水素、(R/S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）、(R/S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピオネート（ＡＨＰ）、(R/S)-3-アミノ-2-ヒドロキシプロピオニル、5-アミノペンタノイル、5-ヒドロキシペンタノイル、ホルミル、−ＣＯＯ−メチル、−ＣＯＯ−エチル、−ＣＯＯ−ベンジル、−β-アミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−δ-アミノ−α-ヒドロキシバレリル、−β-ベンジルオキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシプロピオニル、−δ-ベンジルオキシカルボニルアミノ−α-ヒドロキシバレリル、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、ベンゾイル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−（ＣＨ２）５ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ−エチル、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＨ（−ＮＨ２）ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＯＨ）ＣＨ２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＯＨ）−（ＣＨ２）２（ＮＨ２）、−ＣＨ（−ＮＨ２）−（ＣＨ２）２（ＯＨ）、−ＣＨ（−ＣＨ２ＮＨ２）−（ＣＨ２ＯＨ）、−（ＣＨ２）４ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ｉ-プロピル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ベンジル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。
【０２６６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、アミノ置換α-ヒドロキシアシルは(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）である。
【０２６７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、本明細書で定義される細胞透過性基であり、いくつかの態様では、本明細書で定義されるグアニジルである。
【０２６８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、アルキル、シクロアルキル、アルカリール及び又はアリールのような疎水性基である。
【０２６９】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれの態様について本明細書で定義されるアシルであり、アシルは、独立して、本明細書で定義されるアミノ置換α-ヒドロキシアシルであってもよい。
【０２７０】
１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５がアルキルである態様のいくつかにおいて、アルキルは、例えば、本明細書に記載された任意に置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイソブチルを含むがこれらに限定されない、炭素原子が１〜４の低級アルキルであってもよい。
【０２７１】
これらの態様のいくつかでは、アルキルは独立して、エチル、プロピル及びイソプロピルなどであるがこれらに限定されない未置換アルキルである。
【０２７２】
これらの態様のいくつかでは、アルキルは独立して、ベンジルのようなアルカリールなどであるがこれらに限定されない置換メチルである。
【０２７３】
または、１つ以上のＲ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、シクロアルキルであり、シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであってもよい。
【０２７４】
あるいは、１つ以上のＲ７〜Ｒ９、並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５は、独立してアリールであり、アリールは、例えば置換又は未置換フェニルであってもよく、非限定的な例には、未置換フェニル及びトルエンが含まれる。
【０２７５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、式Ａ又はＢの１位（Ｒ７、環ＩＩ）のアミン置換基は本明細書に記載された修飾アミンであり、Ｒ７は水素以外である。
【０２７６】
これらの態様のいくつかでは、Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アルカリール、アリール、アシル、又は、例えば、(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシブチリル（ＡＨＢ）又は(S)-4-アミノ-2-ヒドロキシプロピオニル（ＡＨＰ）のような本明細書で定義されたアミノ置換α-ヒドロキシアシルであってもよい。
【０２７７】
いくつかの態様では、Ｒ７がアルキルである場合、アルキルは、例えば、本明細書に記載された任意に置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイソブチルを含むがこれらに限定されない、炭素原子が１〜４の低級アルキルであってもよい。
【０２７８】
これらの態様のいくつかでは、アルキルは独立して、エチル、プロピル及びイソプロピルなどであるがこれらに限定されない未置換アルキルである。
【０２７９】
これらの態様のいくつかでは、アルキルは独立して、ベンジルのようなアルカリールなどであるがこれらに限定されない置換メチルである。
【０２８０】
または、Ｒ７はシクロアルキルで、シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルであってもよい。
【０２８１】
あるいは、Ｒ７はアリールで、アリールは、例えば、置換又は未置換フェニルであってもよい。非限定的な例には、未置換フェニル及びトルエンが含まれる。
【０２８２】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７は本明細書に記載されたアルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【０２８３】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７は、本明細書に記載された細胞透過性基であり、ある態様では、Ｒ７はグアニジニルである。
【０２８４】
本明細書に記載された式Ｂについての態様のいずれかでは、Ｒ１４及びＲ１５の一方又は両方が水素以外であり、５’’位のアミンは本明細書で定義された修飾アミンである。これらの態様のいくつかでは、Ｒ１４及びＲ１５ の一方又は両方は、例えば、グアニジン基のような細胞透過性基である。または、Ｒ１４及びＲ１５ の一方又は両方は、例えば、Ｒ７で定義されたアルキル、シクロアルキル又はアリールである。
【０２８５】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５のいずれもスルホニルではない場合、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載されたジオキサン環を形成する。
【０２８６】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、Ｒ７〜Ｒ９並びに存在する場合Ｒ１４及びＲ１５のいずれもスルホニルではない場合、Ｒ３は、本明細書の態様に記載されたＯＲｙでＲｙは水素以外である。
【０２８７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、可変基が未置換アリールである場合、未置換アリールは、例えば、フェニル、1-アントラニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-フェナントリル及び／又は9-フェナントリルであってもよい。
【０２８８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、可変基が置換又は未置換ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、例えば、2-アントラニル、2-フリル、2-インドリル、2-ナフチル、2-ピリジル、2-ピリミジル、2-ピリル、2-キノリル、2-チエニル、3-フリル、3-インドリル、3-チエニル、4-イミダゾリル、4-ピリジル、4-ピリミジル、4-キノリル、5-メチル-2-チエニル及び／又は6-クロロ-3-ピリジルであってもよい。
【０２８９】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、可変基が置換アリールである場合、アリールは、例えば、2-(N-エチルアミノ)フェニル、2-(N-ヘキシルアミノ)フェニル、2-(N-メチルアミノ)フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2-アセトアミドフェニル、2-アミノフェニル、2-カルボキシフェニル、2-クロロフェニル、2-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ヒドロキシメチルフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、2-メトキシカルボニルフェニル、2-メトキシフェニル、2-メチルフェニル、2-N,N-ジメチルアミノフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-(N,N-ジブチルアミノ)フェニル、3-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、3,4,5-トリメトキシフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、3-アミノフェニル、3-ビフェニリル、3-カルボキシフェニル、3-クロロ-4-メトキシフェニル、3-クロロフェニル、3-エトキシカルボニルフェニル、3-エトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-イソアミルオキシフェニル、3-イソブトキシフェニル、3-イソプロポキシフェニル、3-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、3-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-トリル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-(ベンジルオキシ)フェニル、4-(イソプロポキシカルボニル)フェニル、4-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジヘキシルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジイソプロピルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、4-(N,N-ジ-n-ペンチルアミノ)フェニル、4-(n-ヘキシルオキシカルボニル)フェニル、4-(N-メチルアミノ)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-アミノフェニル、4-ベンジルオキシフェニル、4-ビフェニリル、4-ブトキシフェニル、4-ブチルアミドフェニル、4-カルボキシフェニル、4-クロロフェニル、4-エトキシカルボニルフェニル、4-ヘキサンアミドフェニル、4-ヒドロキシメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、4-ヨードフェニル、4-イソブチルフェニル、4-イソブチルアミドフェニル、4-イソプロポキシフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-メトキシフェニル、4-メチルフェニル、4-n-ヘキサンアミドフェニル、4-n-ヘキシルオキシフェニル、4-n-ヘキシルフェニル、4-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、4-プロピオンアミドフェニル、4-トリル、4-トリフルオロメチルフェニル及び／又は4-バレロイルオキシカルボニルフェニルであってもよい。
【０２９０】
スルホニル含有化合物
本明細書に記載された態様によれば、少なくとも１つのＲ７〜Ｒ９は本明細書で定義されたスルホニルである一般式Ａ又はＢで表される化合物が提供される。これらの態様による化合物は、この明細書では「スルホニル含有化合物」とも呼ばれる。
【０２９１】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は、一般式Ｉ：
【０２９２】
【化２１】
2020522574.tif 000023
【０２９３】
（式中、破線は、本明細書に記載されたように、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｒ１は、水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、及び置換若しくは未置換アリールから選択され、並びに／又は、式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり；
Ｒ２は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｘから選択され、ここで、Ｒｘは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択され、及び／若しくは、Ｒｘは式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり、又は、Ｒ２はＯＲｘでＲ３と共に本明細書の態様に記載されているようなジオキサンを形成し；
Ｒ３は、水素、置換若しくは未置換アルキル及びＯＲｙから選択され、ここで、Ｒｙは水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択され、並びに／若しくは、Ｒｙは式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり、又は、Ｒ３はＯＲｙでＲ２と共にジオキサンを形成し；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択され、並びに／又は、Ｒｚは、式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール及びスルホニルから選択されるか、又は／並びに、Ｒ７〜Ｒ９は、式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり、
但し、Ｒ７〜Ｒ９の少なくとも１つはスルホニルである）
で表される。
【０２９４】
これらの態様のいくつかによれば、Ｒ７はスルホニルであり、かつ、化合物は式Ｉａ：
【０２９５】
【化２２】
2020522574.tif 000024
【０２９６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ａ、Ｂ又はＩで定義されたとおりであり；かつ、
ここで定義されるスルホニルについて、Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表すことができる。
【０２９７】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、スルホニルはアルキルスルホニルであり、Ｒ’は置換又は未置換アルキルである。これらの態様のいくつかでは、化合物は式Ｉａで表され、式Ｉａ中のＲ’は置換又は未置換アルキルである。ある態様では、スルホニルはメチルスルホニルであり、Ｒ’はメチルである。
【０２９８】
本明細書に記載された態様のいずれかでは、スルホニルはアリールスルホニルであり、Ｒ’は置換又は未置換アリールである。これらの態様のいくつかでは、化合物は式Ｉａで表され、式Ｉａ中のＲ’は置換又は未置換アリール（例、フェニル）である。ある態様では、スルホニルはフェニルスルホニルであり、Ｒ’はフェニル（未置換フェニル）である。
【０２９９】
あるいは、本明細書に記載された式Ｉについての態様では、スルホニルのＲ’は、置換若しくは未置換ベンジルなどのアルカリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂環式又はヘテロアリールであり、それぞれ任意に本明細書で定義されるように置換することができる。
【０３００】
本明細書に記載された式Ｉａについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９は、本明細書の式Ａで記載されているとおりである。
【０３０１】
本明細書に記載された式Ｉａについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。
【０３０２】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ２は、式Ａ又はＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりである。
【０３０３】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは式Ａ又はＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０３０４】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｘは水素で、Ｒ２は水酸基である。
【０３０５】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｘは置換又は未置換アルキルであり、その結果、Ｒ２はアルコキシである。
【０３０６】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｘは置換又は未置換アリールであり、その結果、Ｒ２はアリールオキシである。
【０３０７】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ３は、式Ａ又はＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりである。
【０３０８】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは式Ａ又はＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０３０９】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｙは水素で、Ｒ３は水酸基である。
【０３１０】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｙは置換又は未置換アルキルであり、その結果、Ｒ３はアルコキシである。
【０３１１】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒｙは置換又は未置換アリールであり、その結果、Ｒ３はアリールオキシである。
【０３１２】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ２及びＲ３は一緒になって本明細書の態様に記載されているようなジオキサンを形成する。ある態様では、そのような化合物は、以下に示す式Ｉ＊ｂで表される。
【０３１３】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ１は、本発明の態様及びその組合せにおいて本明細書に記載されているように水素原子以外であり、かつ、これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えばメチルである。
【０３１４】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは独立して式Ａ及びＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０３１５】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは独立してＯＲｚである。
【０３１６】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれにおいてＲｚは水素であり、その結果、Ｒ４〜Ｒ６は水酸基である。
【０３１７】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは本明細書の態様に記載されているような単糖又はオリゴ糖である。
【０３１８】
これらの態様のいくつかによれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが本明細書の態様に記載されているような式ＩＩで表される単糖である。
【０３１９】
本明細書に記載された式Ｉ又はＩａについての態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは本明細書の態様に記載されているような単糖である。そのような化合物は、一般式ＩＩＩ：
【０３２０】
【化２３】
2020522574.tif 000025
【０３２１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ、本発明の態様及びその組合せにおいて本明細書に記載されているとおり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ、本発明の態様及びその組合せにおいて式ＩＩで定義されているとおり）
で表すことができる。
【０３２２】
本明細書に記載された式ＩＩＩについての態様によれば、Ｒ７はスルホニルであり、そのような化合物は式ＩＩＩａ：
【０３２３】
【化２４】
2020522574.tif 000026
【０３２４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、本発明の態様及びその組合せにおいて本明細書に記載されているとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、本発明の態様及びその組合せにおいて式で定義されているとおりであり；かつ、
Ｒ’は、スルホニルについての態様及びその組合せにおいて本明細書で定義さているとおり）
で表される。
【０３２５】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される。
【０３２６】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素及び置換又は未置換アルキルから選択される。
【０３２７】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ２及びＲ３は一緒になって本明細書の態様に記載されているようなジオキサンを形成する。ある態様では、そのような化合物は、以下の式ＩＩＩ＊ｂで表される。
【０３２８】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立して本明細書の態様のいずれかで定義されるＯＲｚである。
【０３２９】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０３３０】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。または、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、修飾アミンに関する態様として本明細書に記載されるとおりである。
【０３３１】
本明細書に記載された式ＩＩＩ又はＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ１は、本発明の態様及びその組合せにおいて本明細書に記載されているように水素原子以外であり、かつ、これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えばメチルである。
【０３３２】
本明細書に記載された式ＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【０３３３】
本明細書に記載された式ＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される。
【０３３４】
本明細書に記載された式ＩＩＩａについての態様によれば、Ｒ１２は置換又は未置換アルキルである。
【０３３５】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１は本明細書の態様に記載されているように水素原子以外である。これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えばメチルである。
【０３３６】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ２はＯＲｘであり、Ｒｘは水素である。
【０３３７】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素である。
【０３３８】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙはアルキルである。
【０３３９】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ４はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０３４０】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ６はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０３４１】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。
【０３４２】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【０３４３】
本明細書に記載された態様によれば、スルホニル含有化合物は式ＩＩＩａで表され、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は本明細書の態様に記載されているように、水素以外である。
これらの態様のいくつかでは、Ｒ１２はアルキル、例えばメチルである。
【０３４４】
本発明の態様による式ＩＩＩａで表される代表的な化合物には、
【０３４５】
【化２５】
2020522574.tif 000027
【０３４６】
が含まれるが、これらに限定されない。
【０３４７】
NB74-MeSは、本明細書ではNB74-N1MeS or NB74-N1-MeSとも互換的に呼ばれ；NB74-PhSは、本明細書ではNB74-N1PhS or NB74-N1-PhSとも互換的に呼ばれ；NB124-MeSは、本明細書ではNB124-N1MeS or NB124-N1-MeSとも互換的に呼ばれ：かつ、NB124-PhSは、本明細書ではNB124-N1PhS or NB124-N1-PhSとも互換的に呼ばれる。
【０３４８】
ジオキサン含有化合物
本明細書に記載された態様によれば、一般式Ａ又はＢで表される化合物が提供され、ここで、Ｒ２及びＲ３は一緒になって本明細書の態様に記載されているようなジオキサン環を形成する。これらの態様による化合物は、本明細書では「ジオキサン含有化合物」、「Ｃ４’及びＣ６’−修飾化合物」又は「Ｃ４’／Ｃ６’−修飾化合物」とも呼ばれる。
【０３４９】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は一般式Ｉ＊：
【０３５０】
【化２６】
2020522574.tif 000028
【０３５１】
（式中、破線は、６’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し（Ｒ１が水素以外の場合）；
Ｒ１は、水素、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、及び置換若しくは未置換アリールから選択され、並びに／又は、式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり；
Ｒ２はＯＲｘであり、ここで、Ｒｘは置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ３はＯＲｙであり、ここで、Ｒｙ置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択され；
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、ここで、Ｒｚは水素、単糖、オリゴ糖、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換ヘテロアリール、置換若しくは未置換アルカリール及びアシルから選択され、並びに／又は、Ｒｚは、式Ａ若しくはＢについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール及びスルホニルから選択されるか、又は／並びに、Ｒ７〜Ｒ９は、式Ａ若しくはＢ若しくは式Ｉ若しくはＩａについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりであり、
ここで、ＯＲｘ及びＯＲｙは一緒になって本明細書の態様に記載されているようなジオキサンを形成する）
又は、その薬学的に許容される塩で表される。
【０３５２】
本明細書に記載された式Ｉ＊についての態様のいずれかでは、ＯＲｘ及びＯＲｙは一緒になってジオキサンを形成し、その結果、Ｒｚ及びＲｙは互いに結合し、２つの酸素原子を結びつける本明細書の定義に記載されている炭化水素を形成し、その結果、ジオキサン含有化合物は、式Ｉ＊＊：
【０３５３】
【化２７】
2020522574.tif 000029
【０３５４】
（式中、Ａは本明細書で定義された炭化水素であり、他の全ての置換基は、式Ａ、Ｂ又はＩ＊で本明細書に定義されているとおりである）
で表すことができる。
【０３５５】
炭化水素の骨格における炭素原子の数は、ジオキサン環中の炭素原子の数を決定する。例えば、炭化水素の長さが１個の炭素原子（例えば、置換又は未置換のメチレンである場合）である場合、ジオキサン環は６員環である。炭化水素の長さが２個の炭素原子（例えば、置換又は未置換のメチレンである場合）である場合、ジオキサン環は７員環である。炭化水素の長さが３個の炭素原子（例えば、置換又は未置換のメチレンである場合）である場合、ジオキサン環は８員環である、など。
【０３５６】
本明細書に記載された式Ｉ＊についての態様のいずれかでは、ジオキサンは、置換又は未置換の1,3-ジオキサンである.
本明細書に記載された式Ｉ＊＊についての態様のいずれかでは、Ａは置換又は未置換メチレンであり、ジオキサンは置換又は未置換の1,3-ジオキサンである。
【０３５７】
ジオキサンが1,3-ジオキサンである化合物は、本明細書では複素環式又は環式アセタールとも呼ばれ、式Ｉ＊ａ：
【０３５８】
【化２８】
2020522574.tif 000030
【０３５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、式Ｉ＊、Ａ及びＢで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒｗは、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【０３６０】
本明細書に記載された式Ｉ＊ａについての態様のいずれかでは、Ｒｗは置換又は未置換アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ペンチル等で、それぞれは任意に置換されている。
【０３６１】
本明細書に記載された式Ｉ＊ａについての態様のいずれかでは、Ｒｗは本明細書に記載された未置換アルキルであり、ある態様ではアルキルはメチルである。
【０３６２】
本明細書に記載された式Ｉ＊ａについての態様のいずれかでは、Ｒｗは置換又は未置換アリールであり、例えば、未置換フェニル又は置換フェニルである。
【０３６３】
本明細書に記載された式Ｉ＊ａについての態様のいずれかでは、Ｒｗは本明細書に記載された未置換アリールであり、ある態様ではアリールはフェニルである。
【０３６４】
本明細書に記載された式Ｉ＊ａについての態様のいずれかでは、Ｒｗは本明細書に記載された置換アリールであり、ある態様ではアリールはフェニルである。
【０３６５】
置換される場合、フェニルは１つ以上の置換基を含むことがでる。ある態様では、置換フェニルは、1,3-ジオキサン部分への結合点に関してパラ位で置換されている。ある態様では、フェニルの置換基は、本明細書で定義されるアルキル又はアルコキシであってもよい。代表的な態様では、Ｒｗはパラメトキシフェニル（ＰＭＰ）である。
【０３６６】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ１は、本発明の態様及びその組合せにおいて本明細書に記載されているように水素原子以外であり、かつ、これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えばメチルである。
【０３６７】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９のそれぞれは独立して式Ａ及びＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０３６８】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９のそれぞれは水素である。
【０３６９】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは水素であり、Ｒ７は式Ａについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているように水素原子以外である。
【０３７０】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、ここで、Ｒ７は、水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される。
【０３７１】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７は本明細書の態様に記載されているようなアシルである。
【０３７２】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊又はＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７は本明細書の態様に記載されているようにスルホニルであり、そのような化合物は式Ｉ＊ｂ：
【０３７３】
【化２９】
2020522574.tif 000031
【０３７４】
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９は、式Ｉ＊で定義されたとおり；かつ、
Ｒ’は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択され、スルホニルについての態様のいずれかとして本明細書に記載されているとおりである）
で表される。
【０３７５】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは独立して式Ａ及びＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０３７６】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは独立してＯＲｚである。
【０３７７】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれにおいてＲｚは水素であり、その結果、Ｒ４〜Ｒ６は水酸基である。
【０３７８】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが本明細書の態様に記載されているような単糖又はオリゴ糖である。
【０３７９】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが本明細書の態様に記載されているような式ＩＩで表される単糖である。
【０３８０】
本明細書に記載された式Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは本明細書の態様に記載されているような単糖である。そのような化合物は一般式ＩＩＩ＊：
【０３８１】
【化３０】
2020522574.tif 000032
【０３８２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ、本発明の態様及びその組合せにおいて式Ｉ＊、Ｉ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されているとおりであり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ、本発明の態様及びその組合せにおいて式ＩＩで定義されているとおり）
で表すことができる。
【０３８３】
式ＩＩＩ＊の化合物は、式ＩＩＩ＊＊＊：
【０３８４】
【化３１】
2020522574.tif 000033
【０３８５】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、それぞれ本発明の態様及びその組合せにおいて式Ｉ＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ａは、本明細書において式ＩＩ＊で定義された炭化水素であり；かつ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ本発明の態様及びその組合せにおいて式ＩＩで定義されたとおり）
で表すこともできる。
【０３８６】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサンは、本明細書の態様に記載されているような置換又は未置換の1,3-ジオキサンであり、そして、これらの態様のいくつかでは、化合物は式ＩＩＩ＊：
【０３８７】
【化３２】
2020522574.tif 000034
【０３８８】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７〜Ｒ９は、式＊又はＩ＊ａ又はＩ＊ｂで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒｗは、本発明の態様及びその組合せとして本明細書に記載されているように、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表すことができる。
【０３８９】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊＊及びＩＩＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７はスルホニルであり、そのような化合物は式ＩＩＩ＊ｂ：
【０３９０】
【化３３】
2020522574.tif 000035
【０３９１】
（式中、Ｒｗ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、式ＩＩＩ＊ａで定義されたとおりであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、式ＩＩで定義されたとおりであり；かつ、
Ｒ’は、発明の態様及びその組合せとして本明細書に記載されているように、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール及び置換又は未置換アリールから選択される）
で表される。
【０３９２】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ独立して本明細書の態様のいずれかで定義されるＯＲｚである。
【０３９３】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ４及びＲ６はそれぞれＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０３９４】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。または、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、修飾アミンに関する態様として本明細書に記載されるとおりである。
【０３９５】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊又はＩＩＩ＊ａについての態様によれば、Ｒ７は、水素若しくはアシル、又は修飾アミンに関する態様として本明細書に記載されるとおりのものである。
【０３９６】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ１は、本発明の態様及びその組合せとして本明細書に記載されているように水素原子以外であり、かつ、これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えばメチルである。
【０３９７】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【０３９８】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択される。
【０３９９】
本明細書に記載された式ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ又はＩＩＩ＊ｂについての態様によれば、Ｒ１２は置換又は未置換アルキルである。
【０４００】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１は本明細書の態様に記載されているように水素原子以外である。これらの態様のいくつかでは、Ｒ１はアルキル、例えば、メチルである。
【０４０１】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ７はアシルである。
【０４０２】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は式ＩＩＩ＊ａで表わされ、これらの態様では、Ｒ７はスルホニルである。
【０４０３】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ４はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０４０４】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ６はＯＲｚであり、Ｒｚは水素である。
【０４０５】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素である。
【０４０６】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【０４０７】
本明細書に記載された態様によれば、ジオキサン含有化合物は、式ＩＩＩ＊ａで表わされ、そして、これらの態様のいくつかによれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、かつ、Ｒ１２は本明細書の態様に記載されているように水素以外である。これらの態様のいくつかでは、Ｒ１２は アルキル、例えばメチルである。
【０４０８】
カルボキシル含有化合物
本明細書に記載された態様によれば、Ｃ６’位にカルボキシル含有基を含むため、式Ａ及びＢのＲ１及びＲ２を欠くことを除いて、本明細書の態様のいずれかで定義される一般式Ａ又はＢで一般的に表される化合物が提供される。これらの態様による化合物は、本明細書では、「カルボキシル含有化合物」又は「Ｃ６’修飾化合物」とも呼ばれる。
【０４０９】
本明細書全体を通して、
「カルボキシル」という用語は、カルボキシル含有化合物の文脈において用いられる場合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１６基及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ１６基を含み、Ｒ１６は水素であってもよく、その結果、カルボキシル含有化合物はアルデヒド又はチオアルデヒドであるか；Ｒ１６はアミン（置換又は未置換）であってもよく、その結果、カルボキシル含有化合物はアミド又はチオアミドであるか；Ｒ１６はＯＲｑでＲｑは水素であってもよく、その結果、カルボキシル含有化合物はカルボン酸又はチオカルボン酸であるか；Ｒ１６はＯＲｑで、Ｒｑはそれぞれ任意に置換されている本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロアリールなどであってもよく、その結果、カルボキシル含有化合物はカルボキシレート（例、エステル）又はチオカルボキシレート（例、チオエステル）である。
【０４１０】
本明細書に記載された態様によれば、カルボキシル基含有化合物は一般式ＩＶ：
【０４１１】
【化３４】
2020522574.tif 000036
【０４１２】
（式中、Ｙは酸素及び硫黄から選択され；
Ｒ１６は、水素、アミン又はＯＲｑから選択され；
Ｒｑは、水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換アルカリールから選択されており；
Ｒ３〜Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル及びＯＲｚから選択され、かつ、Ｒｚは、水素、単糖、オリゴ糖、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；かつ、
Ｒ７〜Ｒ９は、それぞれ独立して、水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びスルホニルから選択され、本明細書の態様のいずれかで定義されている）
で表される。
【０４１３】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｙは酸素である。
【０４１４】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ１６はアミン、−ＮＲ’Ｒ’’（Ｒ’は本明細書に記載されているとおりで、Ｒ’’はＲ’について本明細書に記載されているとおり）である。
【０４１５】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ１６はＯＲｑで、Ｒｑは水素である。
【０４１６】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９のそれぞれは独立して式Ａ及びＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０４１７】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ７〜Ｒ９のそれぞれは水素である。
【０４１８】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは水素であり、Ｒ７は式Ａについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているように水素原子以外である。
【０４１９】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素であり、ここで、Ｒ７は水素、アシル、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アルカリール、置換又は未置換アリール、アミノ置換α-ヒドロキシアシル及びスルホニルから選択される。
【０４２０】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ７は本明細書の態様に記載されているようなアシルである。
【０４２１】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ７は本明細書の態様に記載されているようなスルホニルである。
【０４２２】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは独立して式Ａ及びＢについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０４２３】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれは℃独立してＯＲｚである。
【０４２４】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれがＯＲｚであり、Ｒ４〜Ｒ６のそれぞれにおいてＲｚは水素であり、その結果、Ｒ４〜Ｒ６は水酸基である。
【０４２５】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは水素である。
【０４２６】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ３はＯＲｙであり、Ｒｙは式Ａについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているとおりである。
【０４２７】
式ＩＶａで表される代表的な化合物には、NB160及びNB161（例えば、図１０）が含まれる。
【０４２８】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが本明細書の態様に記載されているような単糖又はオリゴ糖である。
【０４２９】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ４〜Ｒ６の少なくとも１つがＯＲｚであり、かつ、Ｒｚが式ＩＩで表される本明細書の態様に記載されているような単糖である。
【０４３０】
本明細書に記載された式ＩＶについての態様によれば、Ｒ５はＯＲｚであり、かつ、Ｒｚは本明細書の態様に記載されているような単糖である。このような化合物は、一般式ＩＶａ；
【０４３１】
【化３５】
2020522574.tif 000037
【０４３２】
（式中、破線は、５’’位の立体配置がＲ配置又はＳ配置であることを示し；
Ｙ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６〜Ｒ９は、それぞれ、式ＩＶで定義されたとおりであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換アルカリール及びアシルから選択され；
Ｒ１２は、水素、置換又は未置換アルキル、置換又は未置換シクロアルキル及び置換又は未置換アリールからなる群から選択され；かつ、
Ｒ１４及びＲ１５のそれぞれは、独立して水素、アシル、アミノ置換α-ヒドロキシアシル、置換若しくは未置換アルキル、置換若しくは未置換シクロアルキル、置換若しくは未置換アリール、置換若しくは未置換アルカリール、スルホニル、及び細胞透過性基から選択され、又は、Ｒ１４及びＲ１５は式Ｂについての態様のいずれかにおいて本明細書に記載されているような一緒になって複素環を形成する）
で表すことができる。
【０４３３】
本明細書に記載された式ＩＶａについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素である。
【０４３４】
本明細書に記載された式ＩＶａについての態様によれば、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ水素であり、ここで、Ｒ１２はアルキルである。
【０４３５】
式ＩＶａで表される代表的な化合物には、NB162、NB163、NB164及びNB165（図１０）が含まれる。
【０４３６】
一般
本明細書に記載され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉａ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ、ＩＩＩ＊ｂ、ＩＶ及びＩＶａで表される化合物について、任意の置換基が、アミノグリコシドの１つ以上の炭素の部位、例えば、Ｃ６’、Ｃ４’、Ｃ３’、Ｃ２’、Ｃ１’、Ｃ３、Ｃ２、Ｃ１、Ｃ６、Ｃ５及び／又はＣ１’’、Ｃ２’’、Ｃ３’’、Ｃ４’’及びＣ５’’（存在する場合）に存在してもよく、かつ、これらの置換基が示されていない場合、これらの置換基は、それぞれ、水素であることができるか、あるいは、それぞれ置換又は未置換であるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びシクロアルキルから独立して選択することができるか、あるいは、Ｒ７〜Ｒ９について本明細書で定義されているとおりである。
【０４３７】
本発明の実施態様は、本明細書に記載され、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａによって表される化合物であって、環Ｉが不飽和環で、「不飽和グルコサミン（環Ｉ）含有」化合物と呼ぶことができる化合物をさらに含む。そのような化合物は、次のように、式Ｉｃ又はＩｄ：
【０４３８】
【化３６】
2020522574.tif 000038
【０４３９】
【化３７】
2020522574.tif 000039
【０４４０】
で表すことができる。
【０４４１】
ここで、全ての置換基は、それぞれ式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａのそれぞれの置換基について本明細書で定義されるとおりである。
【０４４２】
本明細書に記載の態様及びそれらの組合せにおいて、化合物は塩、例えば、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。
【０４４３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」という語句は、親化合物とそのカウンターイオンを指し、投与された化合物の生物学的活性と特性を無効にするものではなく、一般に、親化合物の溶解度を変更し、及び／又は、親化合物による生体への著しい刺激を軽減するために使用される。あるいは、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の合成中、例えば、反応混合物から化合物を単離する過程又は化合物を再結晶化する工程で形成することができる。
【０４４４】
本発明の態様において、本明細書に記載された化合物の薬学的に許容される塩は、任意に、正に帯電した形（例、塩基性基がプロトン化されている場合）の化合物の少なくとも１つの塩基性基（例えば、アミン及び／又はグアニジン）と、選択された塩基に由来し薬学的に許容される塩を形成する少なくとも１つのカウンターイオンの組合せを含む酸付加塩であってもよい。
【０４４５】
したがって、本明細書に記載された化合物の酸付加塩は、化合物の１つ以上の塩基性基と１つ以上の当量の酸との間で形成される複合体であってもよい。
【０４４６】
化合物中の荷電基と塩中のカウンターイオンとの間の化学量論的比率に応じて、酸付加塩は一付加塩又は重付加塩のいずれかであることができる。
【０４４７】
本明細書で用いられる「一付加塩」という語句は、カウンターイオンと荷電形態の化合物との化学量論比が１：１である塩を指し、その結果、付加塩は化合物１モル当量あたりカウンターイオン１モル当量を含む。
【０４４８】
本明細書で用いられる「重付加塩」という語句は、カウンターイオンと荷電形態の化合物との化学量論比が１：１より大きく、例えば２：１、３：１、４：１などである塩を指し、その結果、付加塩は、化合物１モル当量あたり２モル当量以上のカウンターイオンを含む。
【０４４９】
薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アンモニウムカチオン又はグアニジニウムカチオン及びその酸付加塩であろう。
【０４５０】
酸付加塩は、塩酸付加塩をもたらす塩酸、臭化水素酸付加塩をもたらす臭化水素酸、酢酸付加塩をもたらす酢酸、アスコルビン酸付加塩をもたらすアスコルビン酸、ベシレート付加塩をもたらすベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸付加塩をもたらすカンファースルホン酸、クエン酸付加塩をもたらすクエン酸、マレイン酸付加塩をもたらすマレイン酸、リンゴ酸付加塩をもたらすリンゴ酸、メタンスルホン酸（メシレート）付加塩をもたらすメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸付加塩をもたらすナフタレンスルホン酸、シュウ酸付加塩をもたらすシュウ酸、リン酸付加塩をもたらすリン酸、p-トルエンスルホン酸付加塩をもたらすトルエンスルホン酸、コハク酸付加塩をもたらすコハク酸、硫酸付加塩をもたらす硫酸酒石酸付加塩をもたらす酒石酸、及び、トリフルオロ酢酸付加塩をもたらすトリフルオロ酢酸などであるがこれに限定されない様々な有機酸及び無機酸を含んでもよい。これらの酸付加塩のそれぞれは、これらの用語が本明細書で定義されているように、一付加塩又は重付加塩のいずれかであることができる。
【０４５１】
本発明の態様は、本明細書に記載された化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、溶媒和物、水和物及び／又は薬学的に許容される塩をさらに含む。
【０４５２】
本明細書で用いられる「エナンチオマー」という用語は、相互に完全な反転／反射（鏡像）によってのみ、その対応物に重ね合わせることができる化合物の立体異性体を指します。エナンチオマーは右利きと左利きのようにお互いを指すため、「利き手」があると言われています。エナンチオマーは、全ての生体系など、それ自体が利き手がある環境中に存在する場合を除き、同一の化学的及び物理的特性を有する。この態様の文脈において、化合物は、１つ以上のキラル中心を示してもよく、そのそれぞれは、Ｒ又はＳ配置及び任意の組合せを示し、本発明の一部の態様による化合物は、そのキラル中心にＲ又はＳ配置を有することができる。
【０４５３】
本明細書で用いられる「ジアステレオマー」という用語は、互いにエナンチオマーではない立体異性体を指す。化合物の２つ以上の立体異性体が、２つ以上の立体配置を有するが、全ての同等の（関連する）立体中心を有さず、互いに鏡像ではない場合に、ジアステレオマーが生じる。２つのジアステレオ異性体が１つの立体中心でのみ異なる場合、それらはエピマーである。各立体中心（キラル中心）は、２つの異なる立体配置、したがって２つの異なる立体異性体を生じる。本発明の文脈において、本発明の態様は、立体配置の任意の組み合わせで生じる複数のキラル中心を有する化合物、すなわち任意のジアステレオマーを包含する。本発明では、本発明の態様は、立体配置の組合せで生じる複数のキラル中心を有する化合物、すなわちジアステレオマーを含む。
【０４５４】
本明細書に記載された一部の態様によれば、６’位及び（存在する場合）５’’位のそれぞれの立体配置は、独立してＲ配置又はＳ配置である。
【０４５５】
本明細書に記載された一部の態様によれば、６’位の立体配置はＲ配置である。
【０４５６】
本明細書に記載された一部の態様によれば、存在する場合、５’’位の立体配置はＳ配置である。
【０４５７】
本明細書に記載された一部の態様によれば、６’位の立体配置はＲ配置で、かつ、存在する場合、５’’位の立体配置はＲ配置又はＳ配置である。
【０４５８】
本明細書に記載された一部の態様によれば、６’位の立体配置はＲ配置で、かつ、存在する場合、５’’位の立体配置はＳ配置である。
【０４５９】
この明細書に示された構造式では、キラル炭素が定義されたＲ又はＳ配置を有する場合は必ず、そのキラリティは、示された立体配置に応じて当該技術分野で許容される三角形の破線又は太線で表され、指定されていない。しかし、この態様は、示された三角形の破線又は太線によって反映されるもの以外の立体配置も含むことに留意されたい。キラル炭素がＲ配置又はＳ配置のいずれかの配置を有する場合は必ず、長方形の破線で表され、そのように記述される。Ｒ配置若しくはＳ配置又はそれらのラセミ混合物をとることができるキラル炭素原子は、本明細書では、単純な線又は曲線（波線）で示される。
【０４６０】
この明細書に示された構造式では、６員環の置換基は、アキシアル位又はエクアトリアルとして示されるが、これらの置換基のそれぞれは他の立体配置をとることができで、そのような全ての組合せが考えられる。
【０４６１】
「プロドラッグ」という用語は、in vivoで活性化合物（活性親薬物）に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一般に、親薬物の投与を促進するのに有用である。例えば、それらは経口投与により生物学的に利用可能になるかもしれないが、親薬物はそうではないかもしれない。プロドラッグはまた、薬学的組成物中の親薬物と比較して改善された溶解度を有してもよい。プロドラッグは、in vivoで活性化合物の持続放出を達成するためにもしばしば使用される。プロドラッグの非限定的な例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与される1つ以上のカルボン酸を有する本発明の化合物であろう。そのようなプロドラッグはin vivoで加水分解され、それにより遊離化合物（親薬物）が供給される。選択されたエステルは、プロドラッグの溶解度特性及び加水分解速度の両者に影響を与える可能性がある。
【０４６２】
「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明の化合物）と溶媒和により溶質の生物活性を妨げない溶媒によって形成される可変の化学量論（例、ジ、トリ、テトラ、ペンタ、ヘキサなど）の複合体を指す。適切な溶媒には、例えば、エタノール、酢酸などが含まれる。
【０４６３】
「水和物」という用語は、溶媒が水である前述の溶媒和物を指す。
【０４６４】
本発明の一部の態様によれば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉａ、Ｉ＊、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊＊、ＩＩＩ＊ａ及びＩＩＩ＊Ｂについて、本発明の範囲から除外されるは、これらの式に含まれる本出願の背景技術の項で引用された文献のいずれかを含む当該技術分野において公知の化合物である。
【０４６５】
本態様の範囲から除外される示的な化合物には、ゲンタマイシン、ジェネティシン、フォルチマイシン、アプラマイシン、アルベカシン、ジベカシン、ジェネティシン（G-418、G418）、ハベカシン、カナマイシン、リビドマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン及びトブラマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０４６６】
本明細書で用いられる「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【０４６７】
本明細書で用いられる「アミン」という用語は、−ＮＲ’Ｒ’’基と記述され、ここで、Ｒ’及びＲ’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、アルクヘテロアリール、又はアシルであり、これらの用語は本明細書で定義される。または、Ｒ’及びＲ’’の一方又は両方は、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アミン、ハロゲン化物、スルホネート、スルホキシド、ホスホネート、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、カルボニル、C-カルボキシレート、O-カルボキシレート、N-チオカルバメート、O-チオカルバメート、尿素、チオ尿素、N-カルバメート、O-カルバメート、C-アミド、N-アミド、グアニル、グアニジン及びヒドラジンであることができる。
【０４６８】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、それは、直鎖及び分岐鎖基を含む脂肪族炭化水素と記述される。アルキルは、１〜２０個の炭素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有してもよく、また、分岐していても分岐していなくてもよい。本発明の一部の態様によれば、アルキルは、１〜４個の炭素原子（すなわち、メチル、エチル、プロピル及びブチル）を有する低（又は低級）アルキルである。
【０４６９】
本明細書で数値範囲；例「１〜１０」という場合は、置換基、この場合はアルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大１０個の炭素原子を含むことを意味する。
ある態様では、アルキルは、１〜６又は１〜４個の炭素原子を含む低級アルキルである。
【０４７０】
アルキルは置換又は未置換であることができる。置換される場合、置換基は、例えば、１つ以上のアルキル（分岐アルキルを形成する）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びヒドロキシアルキルであることができ、これらの用語は以下に定義されるとおりである。アリールで置換されたアルキルは、本明細書では「アルカリール」とも呼ばれ、その例はベンジルである。
【０４７１】
「アルキル」と記述される場合はいつでも、アルケニル又はアルキニルによっても置き換えることができる。本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、飽和又は不飽和炭化水素を含み、したがって、この用語はさらにアルケニル及びアルキニルを含む。
【０４７２】
「アルケニル」という用語は、本明細書で定義される不飽和アルキルと記述され、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を有し、例えばアリル、ビニル、3-ブテニル、2-ブテニル、2-ヘキセニル及びi-プロペニルである。アルケニルは、上記のように、１つ以上の置換基によって置換又は未置換されていてもよい。
【０４７３】
本明細書で定義される「アルキニル」という用語は、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和アルキルである。アルキニルは、上記のように、１つ以上の置換基によって置換又は未置換されていてもよい。
【０４７４】
「シクロアルキル」という用語は、３個以上の炭素原子を含み、すべてが炭素の単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）で、分岐又は非分岐の基を指し、１つ以上の環は完全に共役したパイ電子系を有さず、さらに置換又は未置換であることができる。代表的なシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロドデシルが含まれる。シクロアルキルは置換されていても、又は未置換であってもよい。置換される場合、置換基は、例えば、１つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びヒドロキシアルキルであることができ、これらの用語は以下に定義されるとおりである。
【０４７５】
「アリール」という用語は、完全に共役したパイ電子系を有する、すべてが炭素の単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基と記述される。アリール基は、未置換であっても、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、例えば、１つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びヒドロキシアルキルであることができ、これらの用語は以下に定義されるとおりである。
【０４７６】
「ヘテロアリール」という用語は、完全に共役したパイ電子系を有し、環に、例えば、窒素、酸素、硫黄などの１つ以上の原子を有する単環又は縮合環（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基と記述される。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン及びプリンが含まれるが、これらに限定されない。代表例は、チアジアゾール、ピリジン、ピロール、オキサゾール、インドール、プリンなどである。ヘテロアリール基は、未置換であっても、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、例えば、１つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びヒドロキシアルキルであることができ、これらの用語は以下に定義されるとおりである。
【０４７７】
本明細書で用いられる「ヘテロ脂環式」という用語は、環に窒素、酸素、硫黄などの１つ以上の原子を有する単環又は縮合環基と記述される。また、環は１つ以上の二重結合を有していてもよい。しかし、環は完全に共役したパイ電子系を有さない。代表例は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどである。ヘテロ脂環式基は、未置換であっても、置換されていてもよい。置換される場合、置換基は、例えば、１つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ハロ、トリハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びヒドロキシアルキルであることができ、これらの用語は以下に定義されるとおりである。
【０４７８】
本明細書で用いられる「ハライド」という用語は、ハロゲン原子のアニオン、すなわちＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−及びＩ−を指す。
【０４７９】
「ハロ」という用語は、置換基としてのＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子を指す。
【０４８０】
「アルコキシド」という用語はＲ’−Ｏ−アニオンを指し、ここでＲ’は上記で定義されたとおりである。
【０４８１】
「アルコキシ」という用語は−ＯＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるアルキル又はシクロアルキルである。
【０４８２】
「アリールオキシ」という用語は−ＯＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるアリールである。
【０４８３】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は−ＯＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるヘテロアリールである。
【０４８４】
「チオアルコキシ」という用語は−ＳＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるアルキル又はシクロアルキルである。
【０４８５】
「チオアリールオキシ」という用語は−ＳＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるアリールである。
【０４８６】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は−ＳＲ’基を指し、ここでＲ’は本明細書で定義されるヘテロアリールである。
【０４８７】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されたアルキル基を指し、例えば、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル及び4-ヒドロキシペンチルである。
【０４８８】
本明細書で用いられる「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で置換された、本明細書で定義されたアルキル基を指す。
【０４８９】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、例えば、メトキシメチル、2-メトキシエチル、4-エトキシブチル、n-プロポキシエチル及びt-ブチルエチルである。
【０４９０】
「トリハロアルキル」という用語は、−ＣＸ３を指し、ここで、Ｘは本明細書で定義されるハロゲンである。代表的なハロアルキルはＣＦ３である。
【０４９１】
「グアニジノ」、「グアニジン」、「グアニジニル」又は「グアニジル」基は、−ＲａＮＣ（＝ＮＲｄ）−ＮＲｂＲｃ基を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄのそれぞれは、Ｒ’及びＲ’’について本明細書で定義されるとおりであることができる。
【０４９２】
「グアニル」又は「グアニン」基は、ＲａＲｂＮＣ（＝ＮＲｄ）−基を指し、ここで、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｄは、それぞれＲ’及びＲ’’について本明細書で定義されるとおりである。
【０４９３】
本明細書に記載された一部の態様では、グアニジン基は−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である。
【０４９４】
本明細書に記載された一部の態様では、グアニル基は、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−基である。
【０４９５】
本明細書に記載された、アミン（修飾アミンを含む）、グアニジン及びグアニン基は、その遊離塩基として示されるが、本明細書に記載されるように、生理学的ｐＨでのそのイオン化形態、及び／又は、その塩、例えばその薬学的に許容されるその塩を含むことを意味する。
【０４９６】
本明細書に記載された、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、アシル及び他の置換基が置換される場合、それは１つ以上の置換基を含み、それぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、アルカリール、アルケニル、アルキニル、スルホネート、スルホキシド、チオスルフェート、スルフェート、スルファイト、チオスルファイト、ホスホネート、シアノ、ニトロ、アゾ、スルホンアミド、カルボニル、チオカルボニル、C-カルボキシレート、O-カルボキシレート、N-チオカルバメート、O-チオカルバメート、オキソ、チオキソ、オキシム、アシル、アシルハライド、アゾ、アジド、尿素、チオ尿素、N-カルバメート、O-カルバメート 、C-アミド、N-アミド、グアニル、グアニジル、ヒドラジン及びヒドラジドであることができ、これらの用語は本明細書で定義されている。
【０４９７】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基と記述される。
【０４９８】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基と記述される。
【０４９９】
「スルフェート」という用語は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ’末端基と記述され、この用語は上記で定義されており、又は、−ＯＳ（＝Ｏ）２−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５００】
「チオスルフェート」という用語は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）（＝Ｏ）−ＯＲ’末端基、又は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）（＝Ｏ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５０１】
「スルファイト」という用語は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’末端基、又は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５０２】
「チオスルファイト」という用語は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）−Ｏ−Ｒ’末端基、又は、−Ｏ−Ｓ（＝Ｓ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５０３】
「スルフィネート」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）−ＯＲ’末端基、又は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５０４】
「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ’末端基、又は、−Ｓ（＝Ｏ）−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５０５】
「スルホネート」又は「スルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’末端基、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５０６】
「S-スルホンアミド」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’’末端基、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５０７】
「N-スルホンアミド」という用語は、Ｒ’Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’’−末端基、又は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５０８】
本明細書で用いられる「カルボニル」又は「カルボナート」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５０９】
本明細書で用いられる「チオカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｓ）−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５１０】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は、（＝Ｏ）基と記述され、ここで、酸素原子は示された位置で原子（例えば、炭素原子）に二重結合で結合する。
【０５１１】
本明細書で用いられる「チオキソ」という用語は、（＝Ｓ）基と記述され、ここで、硫黄原子は示された位置で原子（例えば、炭素原子）に二重結合で結合する。
【０５１２】
「オキシム」という用語は、＝Ｎ−ＯＨ末端基又は＝Ｎ−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されている。
【０５１３】
「アシルハライド」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’’’’基と記述され、ここで、上記で定義されたように、Ｒ’’’’はハロゲン化物である。
【０５１４】
「アゾ」又は「ジアゾ」という用語は、−Ｎ＝ＮＲ’末端基、又は、−Ｎ＝Ｎ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、Ｒ’は上記で定義されたとおりである。
【０５１５】
「アジド」という用語は、−Ｎ３末端基と記述される。
【０５１６】
本明細書で用いられる「カルボキシレート」という用語は、C-カルボキシレート及びO-カルボキシレートを含む。
【０５１７】
「C-カルボキシレート」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５１８】
「O-カルボキシレート」という用語は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５１９】
カルボキシレートは、線状又は環状であることができる。環状の場合、Ｒ’と炭素原子は一緒に結合してC-カルボキシレートの環を形成し、この基はラクトンとも呼ばれる。または、Ｒ’とＯは一緒に結合してO-カルボキシレートの環を形成する。環状カルボキシレートは、例えば、形成された環の原子が別の基に結合する場合、結合基として機能する。
【０５２０】
本明細書で用いられる「チオカルボキシレート」という用語は、C-チオカルボキシレート及びO-チオカルボキシレートを含む。
【０５２１】
「C-チオカルボキシレート」という用語は、−Ｃ（＝Ｓ）−ＯＲ’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５２２】
「O-チオカルボキシレート」という用語は、−ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ’末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｓ）−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５２３】
チオカルボキシレートは、線状又は環状であることができる。環状の場合、Ｒ’と炭素原子は一緒に結合してC-チオカルボキシレートの環を形成し、この基はチオラクトンとも呼ばれる。または、Ｒ’とＯは一緒に結合してO-チオカルボキシレートの環を形成する。環状チオカルボキシレートは、例えば、形成された環の原子が別の基に結合する場合、結合基として機能する。
【０５２４】
本明細書で用いられる「カルバメート」という用語は、N-カルバメート及びO-カルバメートを含む。
【０５２５】
「N-カルバメート」という用語は、Ｒ’’ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’−末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５２６】
「O-カルバメート」という用語は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５２７】
カルバメートは、線状又は環状であることができる。環状の場合、Ｒ’と炭素原子は一緒に結合してO-カルバメートの環を形成する。または、Ｒ’とＯは一緒に結合してN-カルバメートの環を形成する。環状カルバメートは、例えば、形成された環の原子が別の基に結合する場合、結合基として機能する。
【０５２８】
本明細書で用いられる「カルバメート」という用語は、N-カルバメート及びO-カルバメートを含む。
【０５２９】
本明細書で用いられる「チオカルバメート」という用語は、N-チオカルバメート及びO-チオカルバメートを含む。
【０５３０】
「O-チオカルバメート」という用語は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’’末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｓ）−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５３１】
「N-チオカルバメート」という用語は、Ｒ’’ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−末端基、又は、−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５３２】
チオカルバメートは、カルバメートについて本明細書に記載されるように、線状又は環状であることができる。
【０５３３】
本明細書で用いられる「ジチオカルバメート」という用語は、S-ジチオカルバメート及びO-ジチオカルバメートを含む。
【０５３４】
「S-ジチオカルバメート」という用語は、−ＳＣ（＝Ｓ）−ＮＲ’Ｒ’’末端基、又は、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５３５】
「N-ジチオカルバメート」という用語は、Ｒ’’ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−末端基、又は、−ＳＣ（＝Ｓ）ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５３６】
本明細書で用いられる「尿素」という用語、これは本明細書では「ウレイド」とも呼ばれ、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’末端基、又は、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義され、また、Ｒ’’’は、Ｒ’及びＲ’’について本明細書で定義されるとおりである。
【０５３７】
本明細書で用いられる「チオ尿素」という用語、これは本明細書では「チオウレイド」とも呼ばれ、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’’Ｒ’’’末端基、又は、−ＮＲ’−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’’連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は本明細書で定義されるとおりである。
【０５３８】
本明細書で用いられる「アミド」という用語は、C-アミド及びN-アミドを含む。
【０５３９】
「C-アミド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５４０】
「N-アミド」という用語は、Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’’−末端基、又は、Ｒ’Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’及びＲ’’は本明細書で定義されたとおりである。
【０５４１】
「ヒドラジン」という用語は、−ＮＲ’−ＮＲ’’Ｒ’’’末端基、又は、−ＮＲ’−ＮＲ’’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は本明細書で定義されるとおりである。
【０５４２】
本明細書で用いられる「ヒドラジド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−ＮＲ’’Ｒ’’’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’−ＮＲ’’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は本明細書で定義されるとおりである。
【０５４３】
本明細書で用いられる「チオヒドラジド」という用語は、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’−ＮＲ’’Ｒ’’’末端基、又は、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ’−ＮＲ’’−連結基と記述され、これらの語句は上記で定義されており、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は本明細書で定義されるとおりである。
【０５４４】
製造方法
さらに、本発明の態様によれば、本明細書に記載された化合物の製造方法が提供される。
【０５４５】
これらのプロセスは、一般に、パロマミン誘導体を準備し、それに所望の修飾を導入することによって行われ、その結果、本明細書に記載された擬似二糖化合物を得る。
【０５４６】
本明細書に記載された擬似三糖化合物の製造方法は、アミノグリコシドの技術分野で知られている、適切な受容体アミノグリコシド分子及び対応する供与体分子を検討することにより行われる。
【０５４７】
一般に、本発明の一部の態様による擬似三糖化合物の合成は、所望の擬似三糖を得るために、適切な受容体及び供与体分子を使用し、供与体及び／又は受容体の保護された誘導体と反応し、当該保護性基を除去することができる反応条件で行われる。
【０５４８】
用語「受容体」は、Ｃ３’、Ｃ４’、Ｃ６又はＣ５、好ましくはＣ５位に利用可能な（保護されていない）ヒドロキシル基を有するパロマミン由来の骨格構造を記述するために本明細書において使用され、これは、グリコシル化反応中に反応し、グリコシルを受け入れることができる。
【０５４９】
「供与体」という用語は、受容体と反応して最終的な擬似三糖化合物を形成するグリコシルを記述するために本明細書において使用される。
【０５５０】
本明細書で用いられる「グリコシル」という用語は、単糖のヘミアセタールからヒドロキシル基を除去することにより得られる化学基を指す。
【０５５１】
供与体及び受容体は、本発明の一部の態様による所望の化合物を形成するように設計されている。以下に、本発明のこの態様のいくつかの態様を説明し、本明細書に記載される化合物の代表的なサブセットの代表的な製造方法を示す。本発明の一部の態様による代表的な化合物のより詳細な製造方法は、以下の実施例及び図面に示されている。
【０５５２】
本発明の一部の態様による擬似三糖化合物の合成は、概ね、
（ｉ）  パロマミン骨格上の選ばれた部位の１つ以上のヒドロキシル及びアミンを選択的に保護することにより受容体化合物を製造し、選択された部位（例、Ｃ５）を保護せずに残し、したがって、本明細書で定義される供与体化合物（グリコシル）を自由に受け入れることができるようにし；
（ｉｉ）  グリコシル上の選ばれた部位の１つ以上のヒドロキシル及びアミンを選択的に保護することにより供与体化合物の製造し、１つの部位を保護せずに残し、したがって、本明細書で定義される受容体化合物と自由に結合することができるようにし；そして、
（ｉｉｉ）  保護性基を除去し、それにより所望の化合物を得る、
ことを含む。
【０５５３】
本明細書で用いられる「保護された基」という語句は、その機能をブロックされ、反応（例えば、本明細書に記載のカップリング反応）の条件下で他の官能基との反応を保護するように置換又は修飾された置換基を指す。保護された基は、置換基の除去又は再修飾によって再生される。
【０５５４】
「アミノ保護基」又は「ヒドロキシ保護基」が用いられる場合、保護された基を生成するように、それぞれの置換基を修飾するために、保護性基が結合され、又は使用されることを意味する。
【０５５５】
本明細書で用いられる「保護性基」という語句は、化合物の他の官能基は反応させながら、特定の機能をブロック又は保護するために一般的に使用される置換基又は修飾を指す。保護性基は、置換基を放出するか又は再修飾されるように選択され、それにより所望の非保護基が生成する。
【０５５６】
例えば、「アミノ保護性基」又は「アミン保護性基」は、化合物のアミノ官能基をブロック又は保護し、化学反応への関与を防ぐ、アミノ基又は修飾されたアミノ基に結合する置換基である。アミノ保護性基は、置換基の除去又はアミン基を再生する修飾により取り除かれる。
【０５５７】
適切なアミノ保護基は、アジ化合物（アジド）、N-フタルイミド、N-アセチル、N-トリフルオロアセチル、N-t-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、N-ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及びN-9トリフルオロメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。
【０５５８】
「ヒドロキシ保護性基」又は「ヒドロキシル保護性基」とは、ヒドロキシル官能基をブロック又は保護し、化学反応への関与を妨げる、ヒドロキシル基の置換基又は修飾を指す。ヒドロキシ保護性基は、置換基の除去又はヒドロキシ基を再生する修飾により取り除かれる。
【０５５９】
適切なヒドロキシ保護基は、イソプロピリデンケタール及びシクロヘキサノンジメチルケタール（２つの隣接するヒドロキシル基を有する1,3-ジオキサンを形成）、4-メトキシ-1-メチルベンゼン（２つの隣接するヒドロキシル基を有する1,3-ジオキサンを形成）、O-アセチル、O-クロロアセチル、O-ベンゾイル及びO-シリル（例、O-トリメチルシリル；O-ＴＭＳ）を含む。
【０５６０】
保護性基とその使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０５６１】
ある態様によれば、アミノ保護基は、アジド（Ｎ３−）及び／又はN-フタルイミド基を含み、ヒドロキシル保護性基は、O-アセチル（ＡｃＯ−）、O-ベンゾイル（ＢｚＯ−）、O-ＴＭＳ（ＴＭＳＯ−）及び／又はO-クロロアセチルを含む。
【０５６２】
本明細書では、適用可能な場合、「保護基」とは、化合物上の１つの反応性官能基が保護されている、又は、例えば、イソプロピリデンケタールによって同時に保護できる２つのヒドロキシル基のような、隣接する２つの官能基の場合のように、１以上の反応性官能基が同時に保護されている部分を指すことに留意されたい。
【０５６３】
ある態様では、供与体化合物は、その１’’位にＬで示される脱離基を有し、任意に、５’’位に本明細書で定義された置換基Ｒ１２を有する、一般式ＩＩ＊：
【０５６４】
【化３８】
2020522574.tif 000040
【０５６５】
（式中、Ｌは脱離基であり；
ＯＴは、供与体保護ヒドロキシル基であり；
Ｒ１２は、式Ｉｂについて本明細書で定義されており（式ＩＩＩに示されている５’位の配置は非限定的な例である）；かつ、
Ｄは、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊ａ、ＩＩＩ＊ｂ、ＩＩＩ＊＊及びＩＶａで定義されているＲ１４及びＲ１５の保護又は非保護の形式であり、ここで、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊ａ、ＩＩＩ＊ｂ、ＩＩＩ＊＊及びＩＶａのＲ１４及びＲ１５が水素の場合、Ｄは保護アミノ基である）
で表すことができる保護された単糖である。
【０５６６】
本明細書で用いられる「脱離基」という語句は、脱離が一般に脱離原子、基又は化学的な部分の相対的安定性により促進される、化学反応中に有機分子から容易に脱離する不安定な原子、基、又は部分を記述する。通常、強酸の共役塩基である基は脱離基として機能する。本態様における適切な脱離基の代表例には、限定するものではないが、トリクロロアセトイミデート、アセテート、トシレート、トリフレート、スルホネート、アジド、ハライド、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、シアネート、チオシアネート、ニトロ及びシアノが含まれる。
【０５６７】
本発明の一部の態様によれば、他の保護性基も企図されるが、供与体ヒドロキシル保護性基のそれぞれはO-ベンゾイルで、かつ、Ｒ１５又はＲ１７のいずれかにおける供与体アミノ保護性基はアジドである。
【０５６８】
Ｒ１４及びＲ１５の一方が水素以外である場合、それは保護されていても保護されていなくてもよいことに留意されたい。一般的には、Ｒ６及びＲ７の一方がグアニン又はグアニジンの場合、反応条件（例、受容体とのカップリング条件）に適した保護性基を使用することができる。任意に、グアニン又はグアニジンは保護されていない。Ｒ１４及びＲ１５の一方がアルキル、アリール又はシクロアルキルである場合、一般に式ＩＩ＊のＤはＮＲ１４Ｒ１５の保護されていない形である。
【０５６９】
供与体化合物の構造は、本発明のある態様に従って得られる化合物の環ＩＩＩの絶対構造を決定する、すなわち、５’’位、並びに、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊、ＩＩＩ＊ａ、ＩＩＩ＊ｂ、ＩＩＩ＊＊及びＩＶａ中のＲ１４、Ｒ１５及びＲ１２の立体配置である。
【０５７０】
式ＩＩＩａにおいて本明細書に記載される化合物の製造における使用に適した代表的な受容体分子は、式Ｖ：
【０５７１】
【化３９】
2020522574.tif 000041
【０５７２】
（式中、破線は、６’位でのＳ配置又はＲ配置を表し；
ＯＰは受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは受容体保護アミノ基であり；
Ｒ１は、式Ｉ又はＩａについて本明細書で定義されるとおりであり；
Ａは、受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）；又は、それ以外の場合、これらの置換基の化学的性質と反応条件に応じて、保護又は非保護のＯＲ２を定義する他の置換基の１つであり；かつ、
Ｂは、Ｒ７を定義する置換基の保護又は非保護の形式である）
で表される。
【０５７３】
本発明の一部の態様によれば、受容体ヒドロキシ保護基はO-アセチルである。
【０５７４】
本発明の一部の態様によれば、受容体ヒドロキシ保護基はO-ＴＭＳである。
【０５７５】
他のヒドロキシ保護性基も企図される。
本発明の一部の態様によれば、他の保護性基も企図されるが、受容体アミノ保護性基はアジドである。
【０５７６】
受容体の様々な部位における受容体ヒドロキシ保護基及び受容体アミノ保護基は、各部位で同じであっても異なっていてもよい。
【０５７７】
ある態様では、受容体は、供与体と反応させる前に、置換基Ｂを生成することにより調製される。
【０５７８】
受容体化合物の構造は、本発明のある態様に従って得られる化合物の環Ｉ及び環ＩＩの絶対構造を設定する。
【０５７９】
式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の製造に適した代表的な受容体は、以下の実施例及び図３〜６及び１５〜２０に示されている。
【０５８０】
ある態様では、本発明の一部の態様によれる式Ｉａの擬似二糖化合物の合成は、式ＶＩ：
【０５８１】
【化４０】
2020522574.tif 000042
【０５８２】
（式中、破線は、６’位でのＳ配置又はＲ配置を表し；
ＡＰは受容体保護アミノ基であり；
Ｒ１は、式Ｉａについて本明細書で定義されるとおりであり；
Ａは、本明細書に記載された受容体保護ヒドロキシル基（ＯＰ）；又は、それ以外の場合、これらの置換基の化学的性質と反応条件に応じて、保護又は非保護のＯＲ２を定義する他の置換基の１つである）
のアミノ保護化合物を用いて達成される。
【０５８３】
式ＩＶの化合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、式ＩａのＲ７を定義する置換基に変換される。
【０５８４】
式Ｉ又はＩａの化合物の製造における使用に適した代表的なアミノ保護化合物は、以下の実施例及び図面（例、図３〜５）に示されている。
【０５８５】
本明細書に記載される式ＩＩＩ＊ａの化合物の製造における使用に適した代表的な受容体分子は、式ＶＩＩ：
【０５８６】
【化４１】
2020522574.tif 000043
【０５８７】
（式中、破線は、６’位でのＳ配置又はＲ配置を表し；
ＯＰは受容体保護ヒドロキシル基であり；
ＡＰは受容体保護アミノ基であり；
Ｒ１は本明細書で定義されるとおりであり；
Ｂは、Ｒ７が式Ｉａの場合、受容体保護アミノ基であり、そうでなければ、Ｒ７を定義する基の保護又は非保護の形態であることができ；かつ、
Ｋは、Ｒｗを定義する置換基の保護又は非保護の形式である）
によって表される。
【０５８８】
本発明の一部の態様によれば、受容体ヒドロキシ保護基はO-アセチルである。
【０５８９】
本発明の一部の態様によれば、受容体ヒドロキシ保護基はO-ＴＭＳである。
【０５９０】
他のヒドロキシ保護性基も企図される。
【０５９１】
本発明の一部の態様によれば、他の保護性基も企図されるが、受容体アミノ保護性基はアジドである。
【０５９２】
受容体の様々な部位における受容体ヒドロキシ保護基及び受容体アミノ保護基は、各部位で同じであっても異なっていてもよい。
【０５９３】
ある態様では、受容体は、可能であれば、供与体と反応させる前に、置換基Ｂを生成することにより調製される。
【０５９４】
受容体化合物の構造は、本発明のある態様に従って得られる化合物の環Ｉ及び環ＩＩの絶対構造を設定する。
【０５９５】
式ＩＩＩ＊ａの化合物を製造に適した代表的な受容体は、以下の実施例及び図面に示される（例えば、図１５及び１６）。
【０５９６】
本発明の態様は、化合物の製造方法の文脈における本明細書に記載された中間体化合物をさらに包含する。
【０５９７】
治療用途
当該技術分野において知られているように、遺伝子疾患を引き起こす対立遺伝子の約３分の１は、未成熟終止（ストップ）コドン（ＰＴＣ）を有し、これは、切断されたタンパク質の産生をもたらす。１つの可能な治療アプローチは、完全長タンパク質の合成を可能にするための、そのようなＰＴＣのリードスルーの誘導及び／又は促進を伴う。ＰＴＣは、ナンセンス変異、フレームシフト、欠失及び挿入のような変異のいずれかに由来し、又は、切断された読み枠を有するｍＲＮＡのアイソフォームを生成する異常なスプライシングに由来する。これらの変異は、ドミナントネガティブ効果又は機能獲得効果のため、切断された、機能を持たない、又は有害なタンパク質の産生に繋がる可能性がある。
【０５９８】
一般に、ＰＴＣのリードスルーは、サプレッサートランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、翻訳終了因子に対する低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）のような翻訳終了効率を低下させる因子、及び、ナンセンス変異領域を標的とするＲＮＡアンチセンスによって実現できる。この本発明の目的の１つは、少なくとも１つの時期尚早な終止コドン変異に関連する少なくとも１つの遺伝子疾患に罹患している対象において、機能的なタンパク質の十分な濃度の達成を目的とする薬理学的治療アプローチを提供することである。
【０５９９】
本発明のある態様によれば、提供される治療アプローチは、完全長の機能的なタンパク質の合成及び発現を可能にするために、疾患を引き起こすＰＣＴの翻訳リードスルーを誘導及び／又は促進することを目的としている。
【０６００】
上記のとおり、臨床試験に達した１つの広範囲に研究されたアプローチは、アミノグリコシド系抗生物質のような、リボソームの解読部位に作用する薬物によるリードスルーに基づく；しかし、アミノグリコシドは、高濃度で及び／又は長期間、使用した場合、深刻な副作用を示す。この明細書に示された化合物は、最小限の副作用を示しながら、そのような変異を有する生物において、時期尚早の終止コドン変異のリードスルーを誘導及び／又は促進する能力を示すように設計された。そのような活性は、これらの化合物を、時期尚早の終止コドン変異に関連する遺伝子疾患の治療剤としての使用に適したものにする。
【０６０１】
以下の実施例で説明のとおり、本発明の態様に含まれる代表的な化合物は、実際に、未成熟終止コドン突然変異抑制活性を示し、疾患を引き起こす未成熟終止コドン突然変異によって特徴付けられる遺伝子のリードスルーを誘導するのに有用であることが示され、したがって、未成熟終止コドン変異に関連するそれぞれの遺伝病又は障害の治療に有用性を示す。
【０６０２】
別の、最近示された終止コドン変異（ＰＴＣ）を抑制するアプローチには、ＰＴＣ含有ｍＲＮＡを標的として分解する保存された真核細胞経路であるナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）の減衰を含む。ＮＭＤの減衰は、ＰＴＣを含むｍＲＮＡを増加させ、それにより、ＰＴＣ抑制によって生じる機能性タンパク質を高濃度に戻すことが示されている［例、Keelingら PLoS ONE 8(4): e60478, 2013；Bidouら, RNA Biology 14(3): 378-388, 2017］。さらなる研究は、国際公開第２０１２／０６６５４６号等に記載のアミノグリコシド（例えばNB124）がＮＭＤの減弱を示し、このことは、本発明の態様のアミノグリコシド化合物もＮＭＤを減弱できることを示す［例、Alroyら, Abstracts / Molecular genetics and metabolism 2018, 123(2):S 18］。
【０６０３】
本発明の態様によれば、本明細書に示される、例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する化合物のいずれか、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）の減衰に使用するため、及び／又は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）を減衰させるための医薬品の製造に使用するため、及び／又は、調節されていないナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）関連疾患又は障害を治療するため、及び／又は、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）を減衰させることにより治療可能な疾患又は障害を治療するためのものである。ある態様では、当該疾患又は障害は、本明細書の態様に記載されているような遺伝子疾患又は障害である。ある態様では、当該疾患又は障害は、本明細書の態様に記載されているような癌である。
【０６０４】
本発明の態様によれば、本明細書に示される、例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する化合物のいずれか、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）は、本明細書で定義された癌の治療に使用するため、又は、本明細書で定義された癌を治療するための医薬品の製造に使用するため、又は、本明細書で定義された癌の治療方法に使用するためのものである。ある態様によれば、本明細書に記載された化合物は、腫瘍抑制遺伝子（例、p53）における未成熟終止コドン（ナンセンス）変異のリードスルーの誘導及び／又は促進に使用するためのものである。ある態様によれば、本明細書に記載された化合物は、ＮＭＤの減衰による癌の治療に使用するためのものである。
【０６０５】
本発明の態様によれば、本明細書に示される、例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する化合物のいずれか、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）は、未成熟終止コドン変異のリードスルーを誘導及び／又は促進に使用するため、及び／又は、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現を増加させるため、及び／又は、未成熟終止コドン変異のリードスルーを誘導及び／又は促進するための医薬品の製造に使用するため、及び／又は、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現を増加させるためのものである。
【０６０６】
本発明の態様によれば、本明細書に示される、例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する化合物のいずれか、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）は、未成熟終止コドン変異に関連する遺伝子疾患の治療に使用するため、又は、未成熟終止コドン変異に関連する遺伝子疾患の治療のための医薬品の製造に使用するためのものである。
【０６０７】
未成熟終止コドン変異はいずれのものでもよい。ある態様では、変異は、ＵＧＡ、ＵＡＧ又はＵＡＡのＲＮＡコードを有する。
【０６０８】
本明細書に記載された態様によれば、タンパク質は細胞質翻訳系で翻訳される。
【０６０９】
本明細書に記載された態様によれば、化合物は変異抑制量で使用される。
【０６１０】
本明細書に記載された態様によれば、真核生物の細胞質翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０は、リボソーム翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０より大きい。
【０６１１】
本明細書に記載された態様によれば、真核生物の細胞質翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０は、原核生物の翻訳系における化合物の翻訳阻害のＩＣ５０より大きい。
【０６１２】
本発明の態様によれば、本明細書に示される、例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する化合物のいずれか、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）は、未成熟終止コドン変異に関連する遺伝子疾患の治療に使用するため、又は、未成熟終止コドン変異に関連する遺伝子疾患の治療のための医薬品の製造に使用するためのものである。
【０６１３】
本発明の態様によれば、未成熟終止コドン変異に関連する遺伝子疾患を治療する方法が提供される。本発明のこの観点では、この方法は、それを必要とする対象に１以上の例えば、式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ、ＩＩＩ＊、ＩＶ又はＩＶａ、好ましくは式Ａ、Ｂ、Ｉ、Ｉ＊、ＩＩＩ又はＩＩＩ＊を有する１以上の化合物、並びに、これらの化合物それぞれの態様のいずれか、及びそれらの任意の組合せ（及び式Ｉａ、Ｉ＊＊、Ｉ＊ａ、Ｉ＊ｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ＊＊、ＩｌＩ＊ａ及びＩｌＩ＊ｂで表される化合物を含む）の治療有効量を投与することにより達成される。
【０６１４】
本明細書で用いられる「治療する」という用語は、容体の進行の抑制、実質的な阻止、減速若しくは逆転を、臨床的若しくは審美的症状の実質的な改善を、又は、臨床的若しくは審美的症状の出現を実質的な阻止を含む。
【０６１５】
本明細書で用いられる「治療有効量」という語句は、治療される症状の１つ以上をある程度緩和する、投与されるポリマーの量を意味する。
【０６１６】
本明細書で用いられる「遺伝子疾患」という語句は、しばしば両親から受け継がれた１以上の欠陥遺伝子が引き起こす慢性の疾患、及び、欠陥のある劣性遺伝子の健康なキャリア同士が生殖する場合、又は欠陥遺伝子が優勢である場合に予期せず生じず慢性の疾患をさす。遺伝子疾患は、子孫が影響を受けるために１つの変異遺伝子のコピーのみが必要な常染色体優性パターンを含む様々な遺伝パターン、及び、子孫が影響を受けるために２つの遺伝子のコピーが必要な常染色体劣性パターンで発生する可能性がある。
【０６１７】
本明細書で用いられる「遺伝子疾患」という語句は、遺伝的障害、遺伝病、遺伝的状態又は遺伝的症候群を含む。
【０６１８】
本発明のある態様によれば、未成熟終止コドン変異を有する遺伝子が関与する遺伝的障害、遺伝病、遺伝的状態又は遺伝的症候群は、この明細書では、トランケーション変異及び／又はナンセンス変異とも呼ばれ、その不適切な翻訳につながる。不適切な翻訳は、正しく機能しない必須タンパク質を生成し、必須タンパク質合成の減少又は停止の原因となる。本発明のいくつかの態様において、現在の態様の範囲内で企図される遺伝子疾患は、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患と呼ばれる。
【０６１９】
本発明のある態様によれば、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患は、完全ではあるがその他の点で欠陥のある転写産物（ｍＲＮＡ）の変異のリードスルーを誘導及び／又は促進することにより、言い換えれば、ナンセンス変異（未成熟終止コドン変異及び／又はトランケーション変異）の抑制の誘導及び／又は促進することにより、治療可能である。本発明のいくつかの態様において、遺伝子疾患は、リードスルーを誘導及び／又は促進する化合物により治療可能な疾患である。
【０６２０】
未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患を同定する方法は、当該技術分野において周知であり、完全又は部分的なゲノム解析、遺伝子バイオマーカーの検出、表現型分類及び遺伝情報分析が含まれる。
【０６２１】
遺伝子疾患が、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連している場合、このような方法は、しばしば、変異体／野生型（WT）配列のペアをもたらし、これらのペアは、公知の同定方法で使用することができる。
【０６２２】
そのような遺伝子疾患を治療するための化合物のリードスルー誘導／促進活性は、当該技術分野で周知の方法によって確立できる。
【０６２３】
例えば、変異遺伝子（遺伝子疾患の原因となる遺伝子）の配列によって中断された２つのレポーター遺伝子を含むプラスミドは、完全細胞又は無細胞系のいずれかでタンパク質発現プラットフォームに導入され、試験化合物の存在下での２つの遺伝子の発現量の比が、一般に一連の濃度と反復の下で測定され、野生型遺伝子の発現量の比及び／又は試験化合物を含まない対照で測定された発現量の比と比較する。
【０６２４】
リードスルー活動の実験モデル、すなわち、未成熟終止コドン変異を含む遺伝子の塩基配列は、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連する遺伝子疾患を特定するプロセスの副産物であることに留意し、さらに、ゲノムデータ獲得における大きな進歩により、このプロセスは今や当業者の技術の範囲内にあることと、未成熟終止コドン変異及び／又はタンパク質トランケーション表現型に関連することが示されている遺伝子疾患の場合のように、薬物候補の作用機序が確立されると、本明細書に示されたリードスルー誘導化合物の有効性、選択性及び安全性の特定、特徴付け及び評価は、十分に当業者の技術の範囲内であることに留意されたい。さらに、本明細書に示されるリードスルー誘導化合物を、医薬品開発のルーチンプロセスによりさらに活用することは、当業者の技術の範囲内である。
【０６２５】
本明細書においてリードスルー活性と呼ばれる、未成熟終止コドン変異及び／又はトランケーション変異のリードスルーをテストするための方法論は、当該技術分野において知られており、いくつかの代表的な実験方法は、以下の実施例に示され、それによって、本発明の態様によるリードスルー誘導化合物を特徴付けることができる。他の方法もリードスルー誘導化合物を特徴付けることができ、そのような方法も本発明の範囲内であることを理解されたい。本明細書に示された方法は、比較的短時間で数千の化合物を分析可能なハイスループットスクリーニング技術に適合させることができる。
【０６２６】
当業者は、多くのin vitro方法論が、薬物としての使用の安全性の観点からの本明細書に示されるリードスルー誘導化合物の特徴付けに用いられ、その細胞毒性対有効性の観点からの薬物候補の評価に用いられることを認識するであろう。当業者は、多くのin vitro方法論が、真核生物と原核生物の選択性から本明細書に示されるリードスルー誘導化合物の特徴付けに用いられ、そのような方法論は、比較的短時間で数千の化合物を分析可能なハイスループットスクリーニング技術にも適合させてもよい。
【０６２７】
少なくとも１つの未成熟終止コドン又は他のナンセンス変異の存在に関連する遺伝子の疾患、障害、状態及び症候群の非限定的な例には、癌、レット症候群、嚢胞性線維症（ＣＦ）、ベッカー型筋ジストロフィー（ＢＭＤ）、先天性筋ジストロフィー（ＣＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、第VII因子欠乏症、家族性心房細動、良性家族性天疱瘡、血友病Ａ、血友病Ｂ、ハーラー症候群、ルイ−バー症候群（毛細血管拡張性運動失調症、ＡＴ）、糖原病Ｖ型、ムコ多糖症、腎性シスチン症、多発性嚢胞腎、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ型、テイ−サックス病、アッシャー症候群、シスチン蓄積症、重症型表皮水疱症、ドラベ症候群、Ｘ連鎖性腎性尿崩症（ＸＮＤＩ）及びＸ連鎖性網膜色素変性症が含まれる。
【０６２８】
少なくとも１つの未成熟終止コドン又は他のナンセンス変異の存在に関連する追加の遺伝子障害、疾患、状態及び症候群は、“Suppression of nonsense mutations as a therapeutic approach to treat genetic diseases” by Kim M. Keeling, K.M Bedwell, D.M., Wiley Interdisciplinary Reviews: RNA, 2011, 2(6), p. 837-852；"Cancer syndromes and therapy by stop-codon readthrough", by Bordeira-Carrico, R. et al., Trends in Molecular Medicine, 2012, 18(11), p. 667-678に一覧されており、その中に引用されている参考文献はすべて、その全体が参照によりこの明細書に組み込まれる。
【０６２９】
本明細書で使用する「癌（cancer）」、「癌性疾患（cancerous disease）」及び「腫瘍（tumor）」という用語は、交換可能に用いられる。この用語は、異常かつ制御されていない細胞増殖（細胞分裂）によって引き起こされる悪性増殖及び／又は腫瘍を指す。「癌」という用語は、腫瘍転移を含む。「癌細胞」という用語は、悪性の増殖又は腫瘍を形成する細胞を指す。
【０６３０】
癌及び／又は腫瘍転移の非限定的な例には、任意の固形又は非固形の癌及び／又は腫瘍転移を含み、消化管の腫瘍（例、大腸がん(colon carcinoma)、直腸がん(rectal carcinoma)、大腸悪性腫瘍(colorectal carcinoma)、大腸がん(colorectal cancer)、大腸腺腫(colorectal adenoma)、遺伝性非ポリポーシス１型、遺伝性非ポリポーシス２型、遺伝性非ポリポーシス３型、遺伝性非ポリポーシス６型；大腸がん(colorectal cancer)、遺伝性非ポリポーシス７型、小腸及び／又は大腸癌(small and/or large bowel carcinoma)、食道癌、食道がんを伴うタイロース、胃がん、膵臓癌、膵内分泌腫瘍)、子宮内膜がん、隆起性皮膚線維肉腫、胆嚢がん、胆道腫瘍、前立腺がん、前立腺腺癌、腎がん（例、ウィルムス腫瘍２型又は１型）、肝臓がん（例、肝芽腫、肝細胞癌、肝細胞癌）、膀胱がん、胎児性横紋筋肉腫、胚細胞腫瘍、絨毛腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣の未熟奇形腫、子宮、上皮性卵巣、仙尾骨腫瘍、絨毛がん、胎盤性絨毛腫瘍、上皮性成人腫瘍、卵巣がん、漿液性卵巣がん、卵巣性索腫瘍、子宮頸がん(cervical carcinoma)、子宮頸がん(uterine cervix carcinoma)、小細胞及び非小細胞肺癌、鼻咽頭、乳がん（例、乳管がん、浸潤性乳管内乳がん、散発性乳がん、乳がんに対する感受性、４型乳がん、乳がん−１、乳がん−３、乳がん−卵巣がん）、扁平上皮癌（例、頭頚部）、神経原性腫瘍、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、リンパ腫（例、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、胸腺リンパ腫）、神経膠腫、腺がん、副腎腫瘍、遺伝性副腎皮質がん、脳の悪性腫瘍（腫瘍）、様々な他の癌腫（例、気管支原性大細胞、乳管、エールリッヒ-レットル腹水、類表皮、大細胞、ルイス肺、延髄、粘表皮、燕麦細胞、小細胞、紡錘細胞、有棘細胞、移行細胞、未分化、癌肉腫、絨毛がん、嚢胞腺癌）、上衣芽腫、上皮腫、赤白血病（例、フレンド、リンパ芽球）、線維肉腫、巨細胞腫瘍、グリア腫瘍、膠芽腫（例、多形、星細胞腫）、神経膠腫肝細胞腫、ヘテロハイブリドーマ、ヘテロ骨髄腫、組織球腫、ハイブリドーマ（例、Ｂ細胞）、ハイパーネフロマ、インスリノーマ、膵島腫瘍、角膜腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、白血病（例、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性プレＢ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、単球性白血病、急性骨髄性白血病(acute myelogenous leukemia)、急性骨髄性白血病(acute myeloid leukemia)、好酸球増加症を伴う急性骨髄性白血病、Ｂ細胞白血病、好塩基球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性Ｂ細胞白血病、好酸球性白血病、フレンド白血病、顆粒球性又は骨髄性白血病、有毛細胞白血病、リンパ球性白血病、巨核芽球性白血病、単球性白血病、単球-マクロファージ白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄単球性白血病、形質細胞白血病、プレＢ細胞白血病、前骨髄球性白血病、亜急性白血病、Ｔ細胞白血病、リンパ系新生物、骨髄性悪性腫瘍の素因、急性非リンパ性白血病）、リンパ肉腫、黒色腫、乳腺腫瘍、肥満細胞腫、髄芽腫、中皮腫、転移性腫瘍、単球腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫(myeloma)、腎芽腫、神経組織グリア腫瘍、神経組織神経腫瘍、神経鞘腫、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、骨軟骨腫、骨髄腫(osteomyeloma)、骨肉腫（例、ユーイング）、乳頭腫、移行細胞、褐色細胞腫、下垂体腫瘍（浸潤性）、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫（例、ユーイング、組織球細胞、ジェンセン、骨形成、細網細胞）、シュワン細胞腫、皮下腫瘍、奇形癌（例、多能性）、テラトーマ、精巣腫瘍、胸腺腫及び毛包上皮腫、胃癌、線維肉腫、多形性膠芽腫、複数のグロムス腫瘍、リーフラウメニ症候群、脂肪肉腫、リンチ癌家族症候群ＩＩ、男性胚細胞腫瘍、肥満細胞白血病、髄質甲状腺、多発性髄膜腫、内分泌腫瘍、粘液肉腫、傍神経節腫、家族性ノンクロマフィン、毛孔腫、乳頭、家族性及び散発性、ラブドイド素因症候群、家族性、ラブドイド腫瘍、軟部肉腫及び膠芽腫を伴うターコット症候群、を含むがこれらに限定されない。
本明細書に記載されている方法及び使用のいずれかにおいて、本明細書に記載されている化合物は、それ自体、又は、本明細書で定義されている薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物の一部の形態を利用できる。
【０６３１】
本発明の態様によれば、活性成分、本明細書に記載されている新規な化合物、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。
【０６３２】
本明細書で使用される「薬学的組成物」は、本明細書に示される化合物と、他の化学成分、例えば薬学的に許容され、適切な担体及び賦形剤の調製物を指す。薬学的組成物の目的は化合物の生物への投与の促進である。
【０６３３】
以下において、「薬学的に許容される担体」という用語は、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性及び性質を無効にしない担体又は希釈剤を指す。担体の例は、以下に限定されるものではないが、プロピレングリコール、生理食塩水、エマルション及び有機溶媒と水の混合物、並びに固体（例えば粉末化された）担体、及び気体担体である。
【０６３４】
本明細書において、「賦形剤」という用語は、化合物の投与をさらに促進するために、薬学的組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の例は、以下に限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及び様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油並びにポリエチレングリコールを含む。
【０６３５】
製剤化技術及び薬物の投与は、"Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PAの最新版で見出され得、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０６３６】
本発明の薬学的組成物は、当該技術分野で周知の方法により、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠化、研和、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥により製造してもよい。
【０６３７】
したがって、本発明に従って使用する薬学的組成物は、本明細書に示された化合物を、医薬品として使用できる調製物に加工することを促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用する、従来のやり方で製剤化されてもよい。適正な製剤は、選択された投与経路に依存する。
【０６３８】
ある態様によれば、投与は経口で行われる。経口投与の場合、本明細書に示される化合物は、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と化合物を組み合わせることにより容易に製剤化できる。そのような担体は、患者による経口摂取のために、この明細書に示される化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、水薬、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口用の薬理学的製剤は、錠剤又は糖衣錠のコアを得るために、固体賦形剤を用い、必要に応じて、適当な助剤を添加後、場合により得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を処理して作成することができる。適切な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール又はソルビトールを含む糖のような充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース調整物、及び／又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような生理学的に許容されるポリマーである。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０６３９】
経口で使用できる薬学的組成物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールのような可塑剤でできた柔らかい密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意に安定剤と混合した活性成分を含んでもよい。ソフトカプセル中では、本明細書に示される化合物は、脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁されていてもよい。全ての経口投与用製剤は、選択された投与経路に適した投与量でなければならない。
【０６４０】
注射剤では、本明細書に示される化合物は、水溶液、好ましくは、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの有機溶媒を含む若しくは含まないハンクス液、リンゲル液又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性の緩衝液で製剤化されてもよい。
【０６４１】
経粘膜投与では、浸透剤が使用される。そのような浸透剤は、一般に当該技術分野において公知のものである。
【０６４２】
糖衣錠のコアには好適なコーティングが施される。このために、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を任意に含んでもよい濃縮糖溶液を用いてもよい。活性アミノグリコシド化合物の用量の異なる組合せを識別したり、特徴付けたりするために、染料又は色素を錠剤又は糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０６４３】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はトローチの形態であってもよい。
【０６４４】
吸入投与では、本明細書に示される化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素といった適切な噴射剤を使用し、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー（一般に、粉末、液状及び／又は気体の担体を含む）として簡便に送達される。加圧エアロゾルでは、計量された量を送達するバルブを用いることで、投与単位を決定することができる。吸入器又は注入器で使用する、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本明細書に示されている化合物、及びラクトース又はデンプンなどの、しかしこれらに限定されない適切な粉末基剤の粉末混合物を含むように製剤化されてもよい。
【０６４５】
本明細書に示される化合物は、例えば、ボーラス注射又は持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、例えば、任意に防腐剤が添加されたアンプル又は複数回投与容器などの単位投与形態で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液であってもよく、また、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの処方剤を含んでいてもよい。
【０６４６】
非経口投与用の薬学的組成物には化合物調製物の水溶液が含まれる。さらに、本明細書に示される化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液及び乳濁液（例、オイルエマルションであって、油中水型、水中油型又は油中水型）として調製されてもよい。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド若しくはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが含まれる。場合により、懸濁液は、本明細書に示される化合物の溶解度を高め、高濃度溶液の調製を可能とする適切な安定化剤又は薬剤も含んでもよい。
【０６４７】
または、本明細書に示される化合物は、使用前は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水を用いて構成するための粉末の形態であってもよい。
【０６４８】
本明細書に示される化合物は、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬用基剤を使用して、座薬又は停留浣腸剤などの直腸組成物として製剤化することもできる。
【０６４９】
本明細書に記載された薬学的組成物は、ゲル状の担体又は賦形剤の適切な固体も含んでいてもよい。そのような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０６５０】
本発明での使用に適した薬学的組成物は、意図した目的を達成するのに有効な量の活性成分が含まれている組成物を含む。より具体的には、治療有効量とは、症状を予防、軽減若しくは改善する、又は治療対象の生存期間を延長するのに有効な本明細書に示された化合物の量を意味する。
【０６５１】
治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０６５２】
治療有効量又は用量は、最初に、この方法に用いられる本明細書に示される化合物についての動物による活性の分析から推定することができる。例えば、活性の分析によって決定される変異抑制濃度を含む循環濃度範囲を得るために、動物モデルを用いて用量を求めることができる。そのような情報は、より正確にヒトにおける有用な用量を決定するために用いることがでる。
【０６５３】
本明細書に示される化合物の毒性及び治療効果は、実験動物における標準的な薬学的手順により、例えば対象化合物のＥＣ５０（最大効果の５０％が観察される化合物の濃度）及びＬＤ５０（試験動物の５０％で死亡を引き起こす致死量）を求めることにより、決定することができる。これらの活性の測定及び動物による研究から得られたデータは、ヒトで使用するための用量の範囲を求める際に使用できる。
【０６５４】
投与量は、剤形及び投与経路に応じて異なってもよい。正確な製剤、投与経路、及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択できる。（例、Finglら, 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1）
最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる所望の効果を維持するのに十分な本明細書に示される化合物の血漿濃度を提供するために、投与量と間隔を個別に調整してもよい。ＭＥＣは製剤ごとに異なるが、in vitroのデータから推定することができる；例、トランケーション変異を有する遺伝子全体の５０〜９０％の発現、すなわち変異コドンのリードスルーを達成するために必要な化合物の濃度。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特性と投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイ又はバイオアッセイが血漿濃度の決定に使用できる。
【０６５５】
投与間隔もＭＥＣ値を用いて決定することができる。製剤は、期間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持するレジメンを使用して投与する必要がある。
【０６５６】
また、投薬は、治療する慢性疾患の重症度及び反応性に応じて、数日から数週間、又は、治療期間内で十分な改善が達成されるまで続く定期的な治療を伴う、上記の徐放性組成物の定期的な単回投与であってもよく、この定期治療により、障害の実質的な減少が達成されます。
【０６５７】
投与される組成物の量は、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与方法、処方医の判断などに依存するであろう。本発明の組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１以上の単位剤形を含むＦＤＡ（米国食品医薬品局）承認キットなどの、パック又はディスペンサー装置で提供されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパック又は加圧容器（吸入用）などであるがこれらに限定されない金属又はプラスチックのホイルを含んでいてもよい。パック又はディスペンサー装置には、投与に関する説明書が添付されている場合がある。パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関が定める形式で、内容物に関連する通知を添付することもできる。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベル表示、又は承認された製品挿入物に関するものであってもよい。組成物も、以上に詳細に述べたように、製造され、適切な容器に入れられ、示された状態の処置又は診断のために表示してもよい。
【０６５８】
したがって、ある態様では、薬学的組成物は、本明細書に定義され、及び／又は記載されている遺伝子疾患の処置に使用するために、包装材料に包装され、包装材料の中又は上に印刷されて識別される。
【０６５９】
ある態様では、薬学的組成物は、本明細書で定義される遺伝子疾患の治療、及び／又は本明細書で説明される使用のいずれかで使用するためのものである。
【０６６０】
本明細書に記載された組成物、方法及び使用のいずれにおいても、化合物は、遺伝子疾患の治療において、及び／又は、未成熟終止コドン変異のリードスルー活性の誘導又は促進において、及び／又は、本明細書に記載されている未成熟終止コドン変異を有する遺伝子の発現の増加において、有用な他の薬剤と組み合わせて利用することができる。
【０６６１】
このような薬剤の代表には、例えば、イバカフトール（VX-770）などのＣＦＴＲ増強剤（X. Xueら, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 50 (4), 805-816 (2014)）；及び、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解（ＮＭＤ）を減衰させる薬剤、例えば、NMDI-1、カフェイン、ＵＰＦ１リン酸化サイクルを破壊する他の薬剤など（K.M. Keelingら, PLoS ONE 8 (4), e60478 (2013)）が含まれるが、これらに限定されない。他の任意の薬剤が考えられる。
【０６６２】
定義によれば慢性である遺伝子疾患の処置を主に対象とするので、本明細書に示される化合物、又はそれを含む薬学的組成物は、処置される対象の生涯を通じて投与されると予想される。したがって、化合物を含む薬学的組成物の投与の様式は、投与が、簡単かつ快適なものでなければならず、好ましくは自己投与であり、患者の健康と生活に対する影響を最小にするものでなければならない。
【０６６３】
本明細書に示される化合物、又はそれを含む薬学的組成物の繰り返しかつ定期的な投与は、例えば、毎日、すなわち１日１回行われ、より好ましくは、投与は、毎週、すなわち週１回行われ、より好ましくは、投与は、毎月、すなわち月１回行われ、最も好ましくは、投与は、数ヶ月（例えば、１．５ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月）に１回行われる。
【０６６４】
以上で論じられているように、トランケーション変異リードスルー薬物としての目下公知のアミノグリコシドの使用に関する限定の一部は、それらは、主に抗菌性である（抗生物質として用いられる）という事実に関係する。抗菌剤の長期間の使用は、腸内の微生物叢を変化させ、これにより、炎症性腸疾患の紅斑といった他の医学的状態を引き起こす可能性、又は悪化する可能性があり、かつ、一部の病理学的な微生物株に耐性の出現を引き起こす可能性があるため、まったく是認されず、生命を脅かすことさえある。
【０６６５】
ある態様では、本明細書に示される化合物は、実質的に抗菌活性を有さない。「抗菌活性を有さない」は、特定の株に対するその最小阻害濃度（ＭＩＣ）が、この株に対する抗生物質とみなされる化合物の濃度よりはるかに高いことを意味する。さらに、これらの化合物のＭＩＣは、トランケーション変異抑制活性を発揮するのに必要とされる濃度よりも顕著に高い。
【０６６６】
実質的に非殺菌性であるため、本明細書に示される化合物は、前述の副作用を示さず、ゆえに、良性、及び／又は有益な微生物を含む可能性のある吸収経路を介して投与することができ、微生物は標的とはされず、したがって、保存が必要となる場合がある。本明細書に示される化合物のこの重要な特性により、抗菌性に関連した有害な蓄積効果を引き起こすことがなく、これらの化合物は、繰り返し、また生涯投与できるので、慢性疾患に対して特に有効な薬物となり、さらに経口又は直腸で、すなわちＧＩ管を経由して投与でき、これは、慢性疾患の処置を目的とした薬物にとってきわめて有用かつ重要な特性である。
【０６６７】
ある態様によれば、本明細書に示される化合物は、原核細胞翻訳系ではなく、真核細胞翻訳系に選択的になるように選択され、及び／又は設計され、すなわちその化合物は、原核細胞、例えば細菌に対する活性と比較して、真核細胞、例えば哺乳類（ヒト）でより高い活性を示す。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、リボソームは遺伝子の翻訳に関与するところ、本明細書に示される化合物は１６ＳリボソームＲＮＡのＡサイトに結合することにより作用することが知られており、真核生物のリボソームのＡサイトにより高い親和性を有し、そうでなければ、原核生物リボソームのＡサイト、並びに、原核生物の対応物と類似するミトコンドリアのリボソームのＡサイトではなく、真核生物のＡサイトに選択的である。
【０６６８】
本明細書で用いられる「約」という用語は、±10％を指す。
【０６６９】
「を含む（comprises）」、「を含む（comprising）」、「を含む（includes）」、「を含む（including）」、「を有する（having）」という用語、及びそれらの複合は、「を含むが、それ（ら）に限定されない（including but not limited to）」ことを意味する。
【０６７０】
「から成る（consisting of）」という用語は、「を含み、かつ、それ（ら）に限定される（including and limited to）」ことを意味する。
【０６７１】
「本質的に、・・・からなる」という用語は、組成物、方法又は構造が、追加の原料、工程及び／又は部分を含んでもよいが、追加の原料、工程及び／又は部分が、特許請求されている組成物、方法又は構造の基本的かつ新規な特性を著しく変えない場合に限られることを意味する。
【０６７２】
本明細書で使用される単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈からそうでないと明確に示さない限り、複数の言及を含む。例えば、「化合物（a compound）」又は「少なくとも１つの化合物(at least one compound)」という用語は、その混合物を含む、複数の化合物を含んでもよい。本出願を通じて、本発明の様々な態様は、範囲の型式で示され得る。範囲の型式の記載は、単に利便性及び簡潔さのためで、本発明の範囲の不変の限定と解釈されるべきではないことは、理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、全ての可能性のあるそこに含まれる範囲、並びにその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えられるべきである。例えば、１〜６といった範囲の記載は、そこに含まれる範囲、例えば１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など、並びに、その範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５及び６を具体的に開示していると考えられるべきである。これは、その範囲の広さに関係なく適用される。
【０６７３】
本明細書で数値範囲が示されている場合は常に、示されている範囲内の任意の数字（分数又は整数）を含むことを意味する。第１の示す数及び第２の示す数「の範囲／間の範囲」、並びに第１の示す数「から」第２の示す数「の範囲／までの範囲」という語句は、本明細書では互換的に用いられ、第１及び第２の示す数、並びにその間の全ての分数及び整数を含むことを意味する。
【０６７４】
本明細書で用いられる「方法」という用語は、化学、薬学、生物学、生化学及び医学の実務者に公知のやり方、手段、技術及び手順、又は、実務者が公知のものから容易に開発されるやり方、手段、技術及び手順を含むが、これらに限定されるものではない、特定の課題を達成するためのやり方、手段、技術及び手順を指す。
【０６７５】
この出願から満了する特許の存続期間中に、本明細書で定義される多くの関連する遺伝子疾患及び障害が明らかになり、この用語の範囲はそのような全ての新しい障害及び疾患を先験的に含むことが期待される。
【０６７６】
明確性のため、別々の態様の文脈で記載されている本発明のある特徴は、単一の態様と組み合わせて示してもよいことが理解される。反対に、簡潔さのため、単一の態様の文脈に記載されている、本発明の様々な特徴は、別々に、又は、適切なサブコンビネーションとして、又は、本発明の他に記載された態様で適切なように示してもよい。様々な態様の文脈で説明されているある特徴は、その態様がそれらの要素がなければ作用しないというのでなければ、その態様の本質的な特徴とは考えるべきではない。
【０６７７】
以上に説明され、特許請求の範囲に請求されている本発明の様々な態様及び側面は、以下の実施例で実験による裏付けが見出される。
【０６７８】
実施例
ここで、上記発明の詳細な説明と共に、本発明のいくつかの態様を非限定的に示す以下の実施例が参照される。
材料と方法
１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＤＥＰＴ、ＣＯＳＹ、１Ｄ ＴＯＣＳＹ、ＨＭＱＣ及びＨＭＢＣスペクトルはBrukerのAvance（登録商標）500/400（１Ｄ ＴＯＣＳＹを除く）/200（１Ｈ ＮＭＲのみ）分光計で記録した。報告された化学シフト（単位ｐｐｍ）は、特に示さない限り、内部標準Ｍｅ４Ｓｉ（δ=0.0）／ＣＤＣｌ３溶媒、及びＨＯＤ（δ=4.63）／Ｄ２Ｏ溶媒を基準としている。
【０６７９】
質量スペクトル分析は、Bruker Daltonixのエレクトロスプレイイオン化装置（ＥＳＩ）を有するApex 3質量分析計、TSQ-70B質量分析計（Finnigan Mat）又はα-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリクスを使用したMALDI-TOFによるMALDIマイクロ質量分析計により行った。
【０６８０】
反応をシリカゲル６０ Ｆ２５４（０．２５ｍｍ、Merck）のＴＬＣでモニターし、スポットを１０％Ｈ２ＳＯ４（８００ｍＬ）中に（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ（１２０ｇ）及び（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６（５ｇ）を含む黄色の溶液で炭化することにより可視化した。
【０６８１】
シリカゲルＧｅｌ ６０（７０〜２３０メッシュ)を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。
【０６８２】
特に記述しない限り、全ての反応は無水溶媒を用いて行った。
【０６８３】
特に言及しない限り、全ての化学物質は市販のものを使用した。
【０６８４】
実施例１  本発明の態様による代表的なN1-置換化合物の化学合成
Ｎ１位の置換基がアシル基とスルフィニル基であることを特徴とする新しく設計されたアミノグリコシド誘導体のライブラリを製造した。最初のライブラリは、前述したリード候補NB74（表１）のＮ１位におけるアセテート（NB74-N1Ac）、ベンゾエート（NB74-N1Bz）、メチルスルホネート（NB74-N1MeS）及びフェニルスルホネート（NB74-N1PhS）による修飾に基づいていた（図２、セット１）。次に、前述したリード候補NB124（表１）のＮ１位において同様の修飾を行い、化合物NB124-N1Ac、NB124-N1Bz及びNB124-N1MeSを得た（図２、セット２）。
【０６８５】
新しく設計された代表的な化合物は、図３に示した一般的な合成経路に従って製造した。
【０６８６】
簡単に説明すると、最初に、市販のG418が、以前に報告された合成ステップに従って、４つの化学的工程で既知の共通中間体Ａに変換された（Nudelmanら, Bioorg. Med. Chem. 18, 3735-46 (2010))。次いで、中間体Ａは、遊離アミン（Ｎ１位）が、異なるアミド又はスルホンアミドで修飾され、所望であれば、Ｃ５位が環ＩＩＩとカップリング可能な遊離ヒドロキシルで修飾されている一連の共通受容体Ｂを得るために、選択的アセチル化に続いて遊離アミンがアセチル化又はスルホン化された。環ＩＩＩのカップリング工程は、所望のセット１及びセット２構造を得るための２段階の脱保護に続き、それぞれのトリクロロアセトイミデート供与体を使用して、以前に報告された合成工程に従って実行される。
【０６８７】
以下は、本発明のいくつかの態様による代表的な化合物の製造方法で、上記表１及び図２に示されている。
【０６８８】
図４は、G418を、受容体化合物５、６、７及び９に変換する合成経路を示す。
【０６８９】
図５は、受容体５〜７及び９を、それぞれＮ１修飾NB-74及びNB-124に変換する合成経路を示す。
【０６９０】
2',3-ジアジド-1-N-ベンズアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物３；図４）の製造
【０６９１】
【化４２】
2020522574.tif 000044
【０６９２】
Nudelman, I.ら, Bioorganic Med. Chem. 18, 3735-3746 (2010)に記載されたように製造した化合物２（2g、5.13mmol）を乾燥ピリジン（10ml）に溶解した。撹拌混合物に塩化ベンゾイル（12当量、0.061mol、7ml）を添加し、氷浴上で０℃に冷却した。反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／MeOH、1:1）でモニターし、１２時間後に完了したことが示された。反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（100％ EtOAc）で精製して化合物３（2g、79％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環Ｉ: δ = 5.77 (d,1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H,J = 6.8, 3.6 Hz, H-6), 4.02 - 3.93 (m, 2H, H-3,H-5), 3.40 (dd,1H, J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.11 (dd, 1H,J = 10.6, 4.2 Hz, H-2), 1.28 (d, 3H,J = 6.1 Hz, CH3-C-6).  環ＩＩ: δ = 4.04 (ddd,1H, J = 11.9, 10.1, 4.4 Hz, H-1), 3.66 - 3.54 (m,3H, H-3, H-6, H-5), 3.45 (dd,1H, J = 10.1, 9.0 Hz, H-4), 2.34 - 2.29 (m, 1H, H-2), 1.58 (dd, 1H, J = 25.1, 12.3 Hz, H-2).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Ph), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Ph), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H, Ph). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 169.02 (カルボニル), 134.28 (Ph), 131.24 (Ph), 128.04 (Ph), 126.98 (Ph), 97.31 (C-1'), 78.93 (C-4), 77.31 (C-5), 74.59 (C-6), 73.76 (C-3'), 72.83 (C-4'), 70.91 (C-5'), 67.91 (C-1), 63.26 (C-2'), 60.11 (C-3), 49.70 (C-6'), 32.45 (C-2), 16.58 (CH3-C-6'). 
MALDI TOF MS: C２０H２７N７O８ ([M+H]＋) m/e 493.47; 実測値m/e 494.2.
【０６９３】
2',3-ジアジド-1-N-メタンスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物４；図４）の製造
【０６９４】
【化４３】
2020522574.tif 000045
【０６９５】
Nudelman, I.ら2010（前掲）に記載されたように製造した化合物２（2.5g、6.42mmol）をＤＭＦに溶解し、メタンスルホニルクロリド（1当量、0.5ml）を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（MeOH／EtOAc 1:9）でモニターした。その後、混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物は100％EtOAcで溶出した。生成物を含む画分を合わせ、真空下で蒸発させて化合物４（1g、33％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.70 (d,1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.04 - 4.00 (m, 1H, H-6), 3.96 - 3.88 (m, 2H, H-3,H-5), 3.35 (t,1H, J = 9.5 Hz, H-4), 3.07 (dd,1H, J = 10.4, 4.0 Hz, H-2), 1.24 (d, 1H, J = 3.4 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 4.88 - 4.87 (m, 1H, H-6),  δ 3.54 - 3.44 (m, 2H, H-1, H-4), 3.24 (dd,1H, J = 13.4, 6.6 Hz, H-3), 3.15 (t, 1H, J = 7.7 Hz, H-5), 2.34 - 2.24 (m, 1H, H-2 eq), 1.51 - 1.43 (m, 1H, H-2 ax).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 3.01 (s, 3H, NHSO2-CH3). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 95.73 (C-1'), 77.24 (C-4), 75.50 (C-1), 73.70 (C-5), 72.24 (C-5'), 71.30 (C-4'), 69.43 (C-3'), 66.37 (C-6'), 61.74 (C-2'), 58.29 (C-6), 51.86 (C-3), 38.70 (NHSO2-CH3), 33.14 (C-2), 15.06 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS: C１４H２５N７O９S ([M+H]＋) m/e 467.47; 実測値m/e 668.29.
【０６９６】
3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアゾ-1-N-ベンズアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物５；図４）の製造
【０６９７】
【化４４】
2020522574.tif 000046
【０６９８】
化合物３（0.380g、0.770mmol）を乾燥ピリジン（5ml）に溶解し、溶液を−１８℃に冷却し、無水酢酸（4.5当量、0.3ml、3mmol）を加えた。反応温度を−１８℃に保ち、反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／ヘキサン 7:3）でモニターし、１２時間後に完了したことが示された。混合物をEtOAc（15ml）で希釈し、1MのHCl水溶液、NaHCO３の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO４で乾燥し濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc／ヘキサン 1:1）により精製して、化合物５（0.387g、収率76％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.55 - 5.49 (m, 1H, H-3), 5.37 (d, 1H, J = 3.5 Hz, 4H, H-1), 5.02 - 4.96 (m, 2H, H-4,H-6), 4.35 (dd, 1H,J = 10.4, 1.8 Hz, H-5), 3.66 - 3.62 (m, 1H, H-2), 1.26 (d, 3H, J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 6.66 (d,1H, J = 7.4 Hz, アミド), 4.92 - 4.87 (m, 1H, H-6), 4.27 - 4.20 (m, 1H,H-1), 3.84 (t,1H, J = 9.2 Hz, H-5), 3.55 - 3.47 (m, 1H, H-3), 3.46 - 3.39 (m, 1H, H-4), 2.67 (dt, 1H, J = 12.4, 4.2 Hz, H-2 eq), 1.55 - 1.47 (m, 1H, H-2 ax).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.73 - 7.70 (m, 2H, Ph), 7.53 (dd, 1H, J = 4.8, 3.7 Hz, Ph), 7.43 (t, 2H,  J = 7.6 Hz, Ph), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac).
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.61 (カルボニル), 170.12 (カルボニル), 169.95 (カルボニル), 169.94 (カルボニル), 167.06 (アミド), 133.37 (Ph), 131.91 (Ph), 128.68 (Ph), 126.86 (Ph), 98.64 (C-1'), 83.50 (C-4), 74.67 (C-6), 74.07 (C-5), 71.34 (C-3'), 70.90 (C-5'), 69.08 (C-4'), 68.85 (C-6'), 61.64 (C-2'), 58.41 (C-3), 48.65 (C-1), 32.89 (C-2), 21.01 (Ac), 20.91 (Ac), 20.69 (Ac), 20.62 (Ac), 14.01 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２３H３３N７O１２ ([M+H]＋) m/e 661.1; 実測値m/e 622.1.
【０６９９】
3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-メタンスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物６；図４）の製造
【０７００】
【化４５】
2020522574.tif 000047
【０７０１】
化合物６は、出発材料としての化合物４（0.8g、1.711mmol）、ピリジン（10ml）及び無水酢酸（5当量、0.8ml、9mmol）を使用し、化合物５の製造について記載されたように製造され、0.576g（53％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.89 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.49 - 5.44 (m, 1H,H-3), 4.99 (dd,2H, J = 10.5, 9.0 Hz, H-4,H-6), 4.44 (dd,1H, J = 10.6, 2.2 Hz, H-5), 3.43 - 3.39 (m, 1H, H-2), 1.29 (d, 3H, J = 5.9 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 4.76 - 4.71 (m, 1H, H-6), 3.77 (t,1H, J = 9.5 Hz, H-5), 3.68 (ddd,1H, J = 11.9, 10.0, 4.9 Hz, H-1), 3.57 - 3.48 (m, 2H, H-3, H-4), 2.39 (dt,1H, J = 12.5, 4.5 Hz, H-2 eq), 1.60 (dd, 1H, J = 25.7, 12.5 Hz, H-2 ax).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 2.97 (s, 3H, NHSO2-CH3), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 6H, Ac), 2.06 (s, 3H,Ac). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 171.01 (カルボニル), 170.62 (カルボニル), 170.18 (カルボニル), 170.10 (カルボニル), 97.53 (C-1'), 78.80 (C-4), 75.69 (C-6), 74.53 (C-5), 70.05 (C-3'), 70.00 (C-5'), 69.34 (C-4'), 68.66 (C-6'), 60.54 (C-2'), 59.47 (C-1), 50.91 (C-3), 40.42 (NHSO2-CH3), 19.74 (C-2), 19.70 (Ac), 19.18 (Ac), 19.15 (Ac), 12.33 (CH3-C-6').  
MALDI TOFMS: C２２H３３N７O１３S ([M+Na]＋) m/e 635.60; 実測値m/e 658.05.
【０７０２】
3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-アセトアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物７；図４）の製造
【０７０３】
【化４６】
2020522574.tif 000048
【０７０４】
化合物７は、出発材料としての化合物２（0.1g、0.526mmol）、ピリジン（3ml）及び無水酢酸（6.4当量、0.2ml、1.6mmol）を使用し、化合物３の製造について記載されたように製造され、0.1g（66％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.90 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 5.50 - 5.44 (m, 1H, H-3), 5.02 - 4.96 (m, 2H, H-4, H-6), 4.45 (dd, 1H, J = 10.5, 1.7 Hz, H-5), 3.43 - 3.38 (m, 1H, H-2) 1.29 (d,3H, J = 5.2 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 4.76 (t, 1H, J = 10.1 Hz, H-4), 4.09 - 4.00 (m, 1H, H-1), 3.80 (t, 1H, J = 9.4 Hz, H-5), 3.71 - 3.62 (m, 1H,H-3), 3.55 (t, 1H, J = 9.7 Hz, H-6), 2.24 - 2.17 (m, 1H, H-2 eq), 1.58 (q, 1H, J = 12.7 Hz, H-2 ax).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 2.08 (s, 3H,Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.90 (s, 3H, Ac).  
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 171.43 (アミド), 171.07 (カルボニル), 170.57 (カルボニル), 170.16 (カルボニル), 170.10 (カルボニル), 97.55 (C-1') 78.90 (C-3), 76.19 (C-6), 74.47 (C-1), 70.04 (C-3'), 70.00 (C-5'), 69.35 (C-4'), 68.67 (C-6'), 60.53 (C-2'), 59.68 (C-5), 32.23 (C-2), 21.21 (Ac), 19.73 (Ac), 19.39 (Ac), 19.18 (Ac), 19.16 (Ac), 12.35 (CH3-C-6'); 
MALDI TOFMS: Ｃ２３Ｈ３３Ｎ７Ｏ１２ ([M+Na]＋) m/e 599.55; 実測値m/e 622.08.
【０７０５】
3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物８；図４）の製造
【０７０６】
【化４７】
2020522574.tif 000049
【０７０７】
化合物８は、出発材料としての化合物１（0.3g、0.610mmol）、ピリジン（5ml）及び無水酢酸（4.5当量、0.3ml、3mmol）を使用し、化合物５の製造について記載されたように製造され、0.060g（15％）を得た。
１H NMR (400MHz, CDCl3):  δ = 5.56 - 5.45 (m, 1H), 5.35 (d, 1H,  J = 3.2 Hz, H-1'), 4.97 (dd, J = 13.2, 6.4 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 19.8, 9.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 10.5, 3.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.12 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.42 (s, 11H, Boc), 1.25 (d, 3H, J = 6.6 Hz, CH3-C-6).
１３C NMR (101MHz, CDCl3):  δ = 171.58 (COOAc), 170.19 (COOAc), 170.00 (COOAc), 169.99 (COOAc)  155.22 (NHCOOC(CH3)3), 98.66 (C-1'), 84.17, 83.74, 80.15, 74.54, 74.44, 71.44, 70.92, 69.15, 68.87, 61.74, 58.62, 48.99, 33.37, 28.27.
【０７０８】
3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-フェニルスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物９；図４）の製造
【０７０９】
【化４８】
2020522574.tif 000050
【０７１０】
化合物８（0.460g、0.7mmol）をジクロロメタン（5ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.5ml）を周囲温度で加えた。反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／ヘキサン 1:1）でモニターし、１．５時間後に反応の完了が示された。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、385mgのＮ１フリー生成物を得た。粗生成物をクロロホルム（5ml）に溶解し、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（2.5当量、0.25ml）及びベンゼンスルホン酸クロリド（1.5当量、0.1ml）を加えた。反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／ヘキサン 3:7）でモニターし、２４時間後に反応の完了が示された。その後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物９（135mg、28％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.46 (dd,1H,  J = 10.4, 9.6 Hz, H-3), 5.37 (d,1H,  J = 3.5 Hz, H-1), 4.98 - 4.93 (m, 2H, H-4, H-6), 4.30 (dd,1H,  J = 10.5, 1.8 Hz, H-5), 3.56 - 3.52 (m, 1H, H-2), 1.22 (d,3H,  J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 5.53 (dd, 1H, J = 8.2, 0.6 Hz, H-4), 4.71 (t, 1H, J = 10.0 Hz, H-6), 3.67 - 3.60 (m, 1H, H-5), 3.43 - 3.34 (m, 1H, H-1), 3.34 - 3.26 (m, 1H, H-3), 2.27 (dt, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H, H-2 eq), 1.58 (m, 1H, H-2 ax).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.86 - 7.83 (m, 2H, Ph), 7.62 - 7.58 (m, 1H, Ph), 7.53 (dd, 2H,  J = 10.4, 4.7 Hz, Ph), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac), 1.81 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.01 (カルボニル), 170.19 (カルボニル), 170.01 (カルボニル), 169.94 (カルボニル), 140.88 (Ph 4°), 132.83 (Ph), 129.31 (Ph), 126.69 (Ph), 98.50 (C-1'), 82.60 (C-4), 74.23 (C-6), 74.13 (C-5), 71.16 (C-3'), 70.82 (C-5'), 69.01 (C-6'), 68.72 (C-4'), 61.51 (C-2'), 58.29 (C-3), 52.05 (C-1), 34.29 (C-2), 21.01 (Ac), 20.69 (Ac), 20.66 (Ac), 20.63 (Ac), 13.87 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２７H３５N７O１３S ([M+Na]＋) m/e 697.67; 実測値m/e 720.048.
【０７１１】
5-O-(5’’-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-フェニルスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１２；図５）の製造
【０７１２】
【化４９】
2020522574.tif 000051
【０７１３】
新たに蒸留したCH２Cl２（5ml）に、粉末状の炎で乾燥した４Åモレキュラーシーブを加え、続いて化合物９（58mg、0.513mmol）、及びFridman, M.らAngew. Chemie, Int. Ed. 44, 447-452 (2005)に記載されたように製造した供与体化合物１０（1g、2.05mmol）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで−３０℃に冷却した。触媒量のBF３・Et２Oを加え、混合物を撹拌しながら室温まで上昇させた。反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／ヘキサン 3:7）でモニターし、２時間後に完了したことが示された。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライト（登録商標）でろ過した。EtOAcによるセライト（登録商標）の洗浄後、洗浄液を合わせて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１２（314mg、57%）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.90 (d,1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.42 (dd, 1H, J = 10.9, 9.2 Hz, H-3), 5.00 - 4.93 (m, 1H,H-4), 4.43 (dd,1H, J = 10.5, 1.8 Hz, H-5), 3.44 - 3.38 (m, 1H, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 5.9 Hz, CH3-C-6).  環II: δ =  5.24 (d,1H, J = 8.7 Hz, R1NHSO2R2), 4.81 (dd, 1H, J = 9.9, 9.3 Hz, H-5), 3.90 - 3.86 (m, 1H,H-4), 3.72 - 3.67 (m, 1H, H-6), 3.52 - 3.39 (m, 2H,H-1,H-3), 2.33 (dt, 1H, J = 11.8, 3.8 Hz, H-2 eq), 1.56 - 1.46 (m, 1H, H-2 ax). 環 III: δ = 5.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz, H-1), 5.49 (dd,1H,  J = 5.0, 1.1 Hz, H-2), 5.41 (dd,1H, J = 7.1, 4.7 Hz, H-3), 4.48 - 4.44 (m, 1H, H-4), 3.61 - 3.58 (m, 1H, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.93 - 7.90 (m, 2H, Ph), 7.86 - 7.81 (m, 4H, Ph), 7.59 (dd, 2H, J = 10.6, 4.3 Hz, Ph), 7.55 - 7.49 (m, 3H, Ph), 7.41 (t,2H,  J = 7.8 Hz, Ph), 7.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ph), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.82 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 171.62 (カルボニル), 170.15 (カルボニル), 170.00 (カルボニル), 169.92 (カルボニル), 165.24 (カルボニル), 165.16 (カルボニル), 140.84 (Ph 4°), 133.75 (Ph), 133.63 (Ph), 132.92 (Ph), 129.68 (Ph), 129.63 (Ph), 129.37 (Ph), 128.68 (Ph), 128.57 (Ph), 128.50 (Ph), 128.43 (Ph), 126.68 (Ph), 107.22 (C-1''), 96.26 (C-1'), 80.24 (C-4), 80.20 (C-4''), 76.96 (C-6), 74.62 (C-2''), 73.48 (C-5), 71.62 (C-3''), 70.53 (C-3'), 70.24 (C-5'), 68.94 (C-6'), 68.53 (C-4'), 61.38 (C-2'), 58.73 (C-1), 52.78 (C-5''), 52.55 (C-3), 34.68 (C-2), 21.17 (Ac), 20.72 (Ac), 20.67 (Ac), 20.57 (Ac), 13.44 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４６H５０N１０O１８S ([M+Na]＋) m/e 1063.01; 実測値m/e 1085.13.
【０７１４】
5-O-(5’’-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-アセトアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１３；図５の製造
【０７１５】
【化５０】
2020522574.tif 000052
【０７１６】
化合物１３は、出発材料としての化合物７（398mg、0.663mmol）、CH２Cl２（10ml）及び供与体１０（1g、1.722mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、485mg（75％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.94 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.47 - 5.41 (m, 1H, H-3), 5.02 - 4.94 (m, 2H, H-5, H-6), 4.48 (dd, 1H, J = 10.6, 1.8 Hz, H-4), 3.47 - 3.41 (m, 1H, H-2), 1.26 (d, 3H,J = 6.2 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 5.79 (d,1H, J = 8.0 Hz, RNHCO), 4.89 - 4.84 (m, 1H, H-4), 4.09 (ddd, 1H, J = 9.5, 8.3, 5.2 Hz, H-1), 3.98 (t, 1H,J = 9.1 Hz, H-5), 3.75 - 3.69 (m, 1H, H-6), 3.64 - 3.55 (m, 1H, H-3), 2.47 (dt,1H, J = 8.7, 4.6 Hz, H-2 eq), 1.38 (t, 1H, J = 12.8 Hz, H-2 ax).  環 III:  δ = 5.64 (d, 1H,J = 1.5 Hz, H-1), 5.60 (d, 1H, J = 5.9 Hz, H-2), 5.48 (dd, 1H, J = 7.3, 4.8 Hz, H-3), 4.52 - 4.48 (m, 1H, H-4), 3.64 - 3.60 (m, 2H, H-5). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.05 (アミド), 170.09 (カルボニル), 170.02 (カルボニル), 169.88 (カルボニル), 169.79 (カルボニル), 165.24 (カルボニル),165.21 (カルボニル), 133.72 (Ph), 133.64 (Ph), 129.72 (Ph), 129.66 (Ph), 128.70 (Ph), 128.56 (Ph), 128.53 (Ph), 128.44 (Ph), 107.46 (C-1''), 96.30 (C-1'), 80.44 (C-5), 80.15 (C-4''), 77.20 (C-6), 74.65 (C-2''), 74.06 (C-4), 71.56 (C-3''), 70.62 (C-4'), 70.21 (C-3'), 68.98 (C-5'), 68.62 (C-6'), 61.44 (C-2'), 58.84 (C-3), 52.75 (C-5''), 48.24 (C-4), 32.94 (C-2), 23.18 (RNHAc), 21.19 (Ac), 20.88 (Ac), 20.75 (Ac), 20.68 (Ac), 13.58 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４２H４８N１０O１７ ([M+Na]＋) m/e 964.89; 実測値m/e 987.15.
【０７１７】
5-O-(5’’-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-メタンスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１４；図５）の製造
【０７１８】
【化５１】
2020522574.tif 000053
【０７１９】
化合物１４は、出発材料としての化合物６（0.680g、1mmol）、CH２Cl２（10ml）及び供与体１０（2g、4mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、0.73g（73％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.91 (d,1H, J = 3.7 Hz, H-1), 5.46 - 5.40 (m,1H,H-3), 5.01 - 4.94 (m, 2H, H-4, H-6), 4.44 (dd, 1H, J = 10.5, 1.6 Hz, H-5), 3.45 (dd, 1H, J = 10.7, 4.1 Hz, H-2), 1.25 (d,1H, J = 5.7 Hz, CH3-C-6).  環II:  δ =  5.06 (d,1H, J = 9.5 Hz, NHSO2-CH3), 4.92 (t, 1H, J = 9.7 Hz, H-6), 3.95 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.79 - 3.73 (m, 1H, H-4), 3.61 - 3.49 (m, 2H,H-1, H-3), 2.47 (dt, 1H, J = 12.3, 4.0 Hz, H-2), 1.60 (dd, 1H, J = 26.6, 12.0 Hz, H-2).  環III: δ = 5.64 (d, 1H,J = 0.9 Hz, H-1), 5.59 (d, 1H,J = 5.7 Hz, H-2), 5.45 (dd,1H, J = 7.1, 4.7 Hz, H-3), 4.51 (d, 1H, J = 7.0 Hz, H-4), 3.62 (d, 2H,J = 4.5 Hz, H-5, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された:  δ = 7.93 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.86 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.55 (dt, 2H,J = 23.6, 7.5 Hz, Ar), 7.41 (t,2H, J = 7.8 Hz, Ar), 7.34 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 2.97 (s, 3H, NHSO2-CH3), 2.25 (s, 2H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 171.45 (カルボニル), 170.12 (カルボニル), 169.97 (カルボニル), 169.86 (カルボニル), 165.33 (カルボニル), 165.19 (カルボニル), 133.73 (Ar), 133.63 (Ar), 129.70 (Ar), 129.65 (Ar), 128.71 (Ar), 128.56 (Ar), 128.54 (Ar), 128.45 (Ar), 107.40 (C-1''), 96.28 (C-1'), 80.39 (C-4), 80.05 (C-6'), 77.09 (C-6), 74.66 (C-3), 73.47 (C-2''), 71.71 (C-5'), 70.61 (C-4'), 70.30 (C-3'), 68.99 (C-3''), 68.56 (C-4''), 61.46 (C-2'), 58.84 (C-1), 52.83 (C-3), 52.14 (C-5''), 42.08 (NHSO2-CH3), 34.82 (C-2), 21.15 (Ac), 21.06 (Ac), 20.70 (Ac), 20.64 (Ac), 13.50 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４１H４８N１０O１８S ([M+Na]＋) m/e 1000.94; 実測値m/e 1023.31.
【０７２０】
5-O-(5’’-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-ベンズアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１５；図５）の製造
【０７２１】
【化５２】
2020522574.tif 000054
【０７２２】
化合物１５は、出発材料としての化合物５（0.35g、0.529mmol）、無水CH２Cl２（10ml）及び供与体１０（0.864g、2.11mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、0.4g（73％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.98 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.49 - 5.43 (m, 1H, H-3), 5.04 - 4.96 (m, 2H, H-4, H-6), 4.51 (d, 1H, J = 9.8 Hz, H-5), 3.48 - 3.43 (m, 1H, H-2), 1.27 (d, 1H, J = 5.7 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 6.59 (d, 1H, J = 7.6 Hz, アミド), 5.02 (t,1H, J = 9.8 Hz, H-6), 4.31 - 4.24 (m, 1H, H-1), 4.06 (t,1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.81 - 3.73 (m, 1H, H-4), 3.66 (tt,1H. J = 9.7, 4.8 Hz, H-3), 2.64 (dd, 1H, J = 10.1, 3.1 Hz, H-2 eq), 1.51 - 1.42 (m, 1H, H-2 ax).  環III: δ = 5.69 (s, 1H, H-1), 5.64 (d, 1H, J = 4.7 Hz, H-2), 5.51 (dd, 1H, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 4.51 (d,1H, J = 7.4 Hz, H-3), 3.64 (m, 2H, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.94 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ph), 7.85 (d,2H, J = 7.7 Hz, Ph), 7.71 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Ph), 7.58 (t, 1H,J = 7.3 Hz, Ph), 7.55 - 7.49 (m, 2H, Ph), 7.47 - 7.39 (m, 4H, Ph), 7.33 (t,2H,  J = 7.7 Hz, Ph), 2.15 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.55 (アミド), 170.08 (カルボニル), 170.01 (カルボニル), 169.85 (カルボニル), 166.80 (カルボニル), 165.22 (カルボニル), 165.21 (カルボニル), 133.69 (Ph), 133.61 (Ph), 133.21 (Ph), 131.96 (Ph), 129.71 (Ph), 129.65 (Ph), 128.74 (Ph), 128.55 (Ph), 128.42 (Ph), 126.83 (Ph), 107.55 (C-1''), 96.37 (C-1'), 80.64 (C-5), 80.13 (C-4''), 77.32 (C-4), 74.69 (C-2''), 74.23 (C-6), 71.56 (C-3''), 70.66 (C-5'), 70.25 (C-3'), 69.03 (C-6'), 68.63 (C-4'), 61.50 (C-2'), 58.94 (C-3), 52.77 (C-5''), 48.97 (C-1), 33.04 (C-2), 21.17 (Ac), 20.92 (Ac), 20.73 (Ac), 20.66 (Ac), 13.58 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４７H５０N１０O１７ ([M+H]＋) m/e 1026.34; 実測値m/e 1027.28.
【０７２３】
5-O-(5’’-(S)-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-メタンスルホンアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１６；図５）の製造
【０７２４】
【化５３】
2020522574.tif 000055
【０７２５】
化合物１６は、出発材料としての化合物６（0.4g、0.629mmol）、無水CH２Cl２（15ml）、及びKandasamy, J.ら Med chem comm 2, 165-171 (2011)に記載されたように製造した供与体化合物１１（1.4g、2.5mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、0.37g（58％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.92 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.44 - 5.37 (m, 1H, H-3), 4.97 (dd, 2H, J = 17.2, 7.6 Hz, H-4, H-6), 4.43 (d, 1H, J = 10.3 Hz, H-5), 3.53 (dd, 1H, J = 10.8, 3.9 Hz, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 5.6 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 5.11 (d,1H, J = 9.4 Hz, NHSO2-CH3), 4.92 (t, 1H, J = 9.6 Hz, H-5), 3.92 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-6), 3.76 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-4), 3.55 (ddd, 2H,  J = 17.4, 10.2, 5.3 Hz, H-1,H-3), 2.48 (dd, 1H, J = 8.1, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.61 (dd, 1H, J = 26.0, 12.3 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.61 (d, 2H, J = 4.5 Hz, H-1, H-2), 5.48 (dd, 1H,J = 7.8, 4.7 Hz, H-3), 4.31 (t, 1H, J = 6.8 Hz, H-4), 3.72 (p, 1H, J = 6.9 Hz, H-5), 1.28 (d, 3H,J = 7.0 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.89 (dd, 2H, J = 27.3, 7.7 Hz, Ar), 7.55 (dt, 2H, J = 20.8, 7.4 Hz, Ar), 7.37 (dt, 2H, J = 30.8, 7.7 Hz, Ar), 2.98 (s, 3H, NHSO2-CH3), 2.32 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 171.65 (カルボニル), 170.17 (カルボニル), 170.03 (カルボニル), 169.86 (カルボニル), 165.35 (カルボニル), 165.01 (Ar), 133.73 (Ar), 133.64 (Ar), 129.71 (Ar), 129.63 (Ar), 128.74 (Ar), 128.68 (Ar), 128.56 (Ar), 128.51 (Ar), 128.45 (Ar), 107.60 (C-1''), 96.14 (C-1'), 83.99 (C-4''), 79.92 (C-6), 77.38 (C-4), 74.72 (C-2''), 73.15 (C-5), 71.62 (C-3''), 70.78 (C-3'), 70.22 (C-5'),  69.00 (C-4'), 68.56 (C-6'), 61.67 (C-2'), 59.02 (C-5''), 58.72 (C-1), 52.30 (C-3), 42.04 (NHSO2-CH3), 34.85 (C-2), 21.17 (Ac), 21.11 (Ac), 20.72 (Ac), 20.66 (Ac), 15.49 (CH3-C-5'), 13.48 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４２H５０N１０O１８S ([M+Na]＋) m/e 1014.97; 実測値m/e 1037.28.
【０７２６】
5-O-(5’’-(S)-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-アセトアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１７；図５）の製造
【０７２７】
【化５４】
2020522574.tif 000056
【０７２８】
化合物１７は、出発材料としての化合物７（1.5g、2.5mmol）、無水CH２Cl２（15ml）及び供与体１１（4.5g、10mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、1.6g（64％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz, H-1), 5.41 (dd, 1H, J = 10.6, 8.8 Hz, H-3), 5.01 - 4.93 (m, 2H, H-6, H-4), 4.46 (dd, 1H,J = 10.6, 1.3 Hz, H-5), 3.50 (dd, 1H, J = 10.6, 3.8 Hz, H-2), 1.25 (d,3H, J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 5.93 (d,1H, J = 8.3 Hz, NH-Ac), 4.87 (t,1H, J = 9.8 Hz, H-6), 4.14 - 4.04 (m, 1H, H-1), 3.94 (t, 1H, J = 8.9 Hz, H-5), 3.79 - 3.68 (m, 1H, H-4), 3.60 (dt, 1H,J = 11.6, 5.2 Hz, H-3), 2.48 - 2.41 (m, 1H, H-2 eq), 1.39 (dd,1H, J = 26.8, 13.1 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.61 (d, 2H, J = 4.4 Hz, H-1, H-2), 5.51 (dd, 1H, J = 7.9, 4.5 Hz, H-3), 4.31 - 4.27 (m, 1H, H-4), 3.70 (m, 1H, H-5), 1.29 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.88 (dd, 4H,J = 33.7, 7.4 Hz, Ar), 7.54 (dt, 2H, J = 24.3, 7.4 Hz, Ar), 7.36 (dt,4H, J = 36.9, 7.8 Hz, Ar), 2.22 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac ), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.94 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.16 (カルボニル), 170.09 (カルボニル), 170.01 (カルボニル), 169.82 (カルボニル), 169.7 (カルボニル), 165.23 (カルボニル), 165.04 (カルボニル), 133.68 (Ar), 133.60 (Ar), 129.71 (Ar), 129.67 (Ar), 129.63 (Ar), 128.69 (Ar), 128.54 (Ar), 128.42 (Ar), 107.60 (C-1''), 96.13 (C-1'), 83.64 (C-4''), 80.41 (C-5), 77.54 (C-4), 74.78 (C-2''), 73.82 (C-6), 71.47 (C-3''), 70.82 (C-5'), 70.17 (C-3'), 69.03 (C-6'), 68.63 (C-4'), 61.64 (C-2'), 58.82 (C-5''), 48.23 (C-1), 32.80 (C-2), 23.15 (Ac), 21.14 (Ac), 20.89 (Ac), 20.71 (Ac), 20.65 (Ac), 15.51 (CH3-C-5''), 13.57 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４３H５０N１０O１７ ([M+Na]＋) m/e 978.91; 実測値m/e 1001.32.
【０７２９】
5-O-(5’’-(S)-アジド-2’’,3’’-O-ジベンゾイル-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-3',4',6',6-テトラ-O-アセテート-2',3-ジアジド-1-N-ベンズアミド-6'-(R)-メチルパロマミン（化合物１８；図５）の製造
【０７３０】
【化５５】
2020522574.tif 000057
【０７３１】
化合物１８は、出発材料としての化合物５（0.323g、0.488mmol）、無水CH２Cl２（10ml）及び供与体１１（1.4g、1mmol）を使用し、化合物１２の製造について記載されたように製造され、0.422g（83％）を得た。
１H NMR (500MHz, CDCl3):  環I: δ = 5.99 (d, 1H, J = 3.8 Hz, H-1), 5.44 (t,1H, J = 10.3 Hz, H-3), 5.00 (dd, 2H, J = 19.0, 8.7 Hz, H-5, H-6), 4.49 (dd, 1H, J = 10.3, 1.3 Hz, H-4), 3.53 (dd, 1H, J = 10.6, 4.1 Hz, H-2), 1.26 (d, 3H, J = 5.8 Hz, CH3-C-6).  環II:  δ = 6.62 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NHCOBz), 5.03 (d, 1H, J = 10.1 Hz, H-6), 4.33 - 4.23 (m, 1H,H-1), 4.02 (t, 1H,J = 8.9 Hz, H-5), 3.77 (t, 1H, J = 9.2 Hz, H-4), 3.69 - 3.62 (m, 1H, H-3), 2.64 (dt, 1H, J = 7.9, 5.1 Hz, H-2 eq), 1.46 (q, 1H, J = 12.2 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.67 (d, 2H, J = 4.5 Hz, H-1, H-2), 5.54 (dd, 1H, J = 7.8, 4.9 Hz, H-3), 4.34 - 4.27 (m, 1H, H-4), 3.72 (p, 1H, J = 7.0 Hz, H-5), 1.31 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.92 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Ar), 7.84 (d, 2H, J = 7.6 Hz, Ar), 7.72 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.57 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.52 (t,2H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.43 (dt, 4H, J = 19.0, 7.6 Hz, Ar), 7.33 (t, 2H, J = 7.8 Hz, Ar), 2.22 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac). 
１３C NMR (126MHz, CDCl3):  δ = 172.81 (カルボニル), 170.10 (カルボニル), 170.03 (カルボニル), 169.82 (カルボニル), 166.79 (カルボニル), 165.21 (カルボニル), 165.02 (カルボニル), 133.66 (Ar), 133.58 (Ar), 133.25 (Ar), 131.95 (Ar), 129.72 (Ar), 129.63 (Ar), 128.74 (Ar), 128.53 (Ar), 128.41 (Ar), 126.84 (Ar), 107.74 (C-1''), 96.23 (C-1'), 83.67 (C-4''), 80.55 (C-5), 77.64 (C-4), 74.84 (C-2''), 73.91 (C-6), 71.46 (C-3''), 70.85 (C-4'), 70.20 (C-4'), 69.05 (C-6'), 68.66 (C-5'), 61.70 (C-2'), 58.90 (C-5''), 58.88 (C-3), 49.09 (C-1), 32.96 (C-2), 21.17 (Ac), 20.97 (Ac), 20.73 (Ac), 20.66 (Ac), 15.53 (CH3-C-5'), 13.60 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C４７H５０N１０O１７ ([M+H２O]＋) m/e 1046.98; 実測値m/e 1065.6.
【０７３２】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-フェニルスルホンアミドパロマミン（化合物１９；図５）の製造
【０７３３】
【化５６】
2020522574.tif 000058
【０７３４】
化合物１２（314mg、0.295mmol）をMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、5ml）で処理した。反応の進行をＴＬＣ（EtOAc／MeOH、7:3）でモニターし、１２時間後に完了したことが示された。次に、反応混合物を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（100％ EtOAc）で精製し 、化合物１９（0.148g、73%）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.00 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.02 (dd,1H,  J = 6.8, 3.5 Hz, H-5), 3.94 - 3.86 (m, 2H, H-3,H-6), 3.32 (dd,1H,  J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.11 (dd, 1H, J = 10.6, 4.3 Hz, H-2), 1.21 (d, 1H, J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.60 (m, 2H, J = 17.3, 9.0 Hz, H-4, H-5), 3.43 - 3.35 (m, 1H, H-1), 3.27 - 3.13 (m, 2H, H-3, H-6), 1.85 (dt, 1H, J = 12.3, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.33 - 1.20 (m, 1H, H-2 ax).  環III: δ = 5.29 (d, 1H, J = 0.8 Hz, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.1 Hz, H-2), 4.02 (dd, 1H, J = 7.5, 4.1 Hz, H-3), 3.98 (td, 1H,  J = 6.3, 2.9 Hz, H-4), 3.55 (dd, 1H, J = 13.3, 2.7 Hz, H-5), 3.46 (dd, 1H, J = 13.2, 6.2 Hz, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された:  δ = 7.92 (dd, 2H J = 5.2, 3.4 Hz, Ph), 7.63 (ddd, 1H, J = 8.6, 2.4, 1.2 Hz, Ph), 7.60 - 7.54 (m, 2H, Ph). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 142.82 (Ph 4°), 133.63 (Ph), 130.16 (Ph), 127.95 (Ph), 111.21 (C-1''), 97.10 (C-1'), 85.77 (C-5), 82.13 (C-4''), 76.39 (C-4), 76.24 (s), 76.00 (C-6), 75.01 (C-3'), 74.10 (C-4'), 72.57 (C-5'), 72.46 (C-6'), 68.97 (C-3''), 64.85 (C-2'), 61.38 (C-1), 54.82 (C-3), 54.39 (C-5''), 34.40 (C-2), 17.65 (CH3-C-6').
【０７３５】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-アセトアミドパロマミン（化合物２０；図５）の製造
【０７３６】
【化５７】
2020522574.tif 000059
【０７３７】
化合物２０は、出発材料としての化合物１３（485mg、0.824mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、5ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、278mg（93％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.99 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.00 (dd, 1H,J = 6.8, 3.6 Hz, H-6), 3.93 (dd,1H, J = 9.9, 4.1 Hz, H-4), 3.88 (dd,1H, J = 10.1, 9.1 Hz, H-3), 3.28 (dd,1H, J = 10.1, 8.7 Hz, H-5), 3.07 (dd,1H, J = 10.6, 4.3 Hz, H-2), 1.19 (d, 1H, J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.75 (ddd, 1H,J = 12.0, 10.4, 4.5 Hz, H-1), 3.69 - 3.63 (m, 1H, H-4), 3.60 (t, 1H,J = 8.9 Hz, H-5), 3.49 (ddd, 1H, J = 12.3, 9.7, 4.8 Hz, H-3), 3.28 (dd, 1H, J = 10.4, 8.9 Hz, m, 1H, H-6), 2.09 (dt, 1H, J = 12.5, 4.3 Hz, H-2 eq), 1.32 (dd,1H, J = 25.7, 12.6 Hz, H-2 ax).  環III:  δ = 5.29 (d, 1H,J = 1.1 Hz, H-1), 4.12 (d, 1H,J = 5.3 Hz, H-2), 3.99 (dd,1H, J = 7.5, 4.2 Hz, H-3), 3.95 (dd, 1H,J = 7.0, 3.4 Hz, H-4), 3.52 (dd, 1H,J = 13.2, 2.7 Hz, H-5), 3.44 (dd, 1H,J = 13.2, 6.1 Hz, H-5). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 173.48 (アミド), 111.24 (C-1''), 97.25 (C-1'), 86.33 (C-5), 82.27 (C-4''), 76.66 (C-2''), 76.36 (C-5'), 76.14 (C-4), 75.14 (C-4'), 74.20 (C-3''), 72.67 (C-6), 72.52 (C-3'), 69.03 (C-6'), 64.97 (C-2'), 61.96 (C-3), 54.48 (C-5''), 50.71 (C-1), 33.85 (C-2), 22.80 (Ac), 17.63 (CH3-C-6'). 
MALDI TOF MS: C２０H３２N１０O１１ ([M+Na]＋) m/e 588.53; 実測値m/e 611.11.
【０７３８】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-メタンスルホンアミドパロマミン（化合物２１；図５）の製造
【０７３９】
【化５８】
2020522574.tif 000060
【０７４０】
化合物２１は、化合物１４（0.73g、0.729mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、10ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、0.426g（93％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.03 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 7.0, 3.3 Hz, H-6), 4.00 - 3.91 (m, 2H, H-5, H-3), 3.39 - 3.32 (m, 1H, H-4), 3.14 (dd, 1H, J = 10.7, 4.8 Hz, H-2), 1.26 (d, 3H,  J = 4.8 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.74 - 3.64 (m,2H, H-4, H-6), 3.60 - 3.52 (m, 1H, H-1), 3.30 (dd,1H,  J = 9.5, 4.6 Hz, H-3), 2.28 (dd, 1H, J = 8.4, 2.9 Hz, H-2 eq), 1.46 (dd, 1H, J = 26.2, 12.4 Hz, H-1 ax).  環III: δ = 5.37 (s, 1H, H-1), 4.19 (d,1H, J = 4.2 Hz, H-2), 4.06 (t, 2H,  J = 5.5 Hz, H-3, H-4), 3.62 - 3.48 (m, 2H, H-5, H-5),  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 3.06 (s, 3H, NHSO2-CH3). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 109.65 (C-1''), 95.82 (C-1'), 84.58 (C-4), 80.93 (C-6'), 75.09 (C-6), 74.92 (C-3), 74.89 (C-2''), 73.70 (C-5'), 72.81 (C-4'), 71.20 (C-3'), 71.10 (C-3''), 67.68 (C-4''), 63.52 (C-2'), 60.33 (C-1), 53.50 (C-3), 53.03 (C-5''), 40.26 (NHSO2-CH3), 34.46 (C-2), 16.31 (CH3-C-6'). 
MALDI TOF MS: ([M-H]＋) m/e 624.58; 実測値m/e 623.19.
【０７４１】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-ベンズアミドパロマミン（化合物２２；図５）の製造
【０７４２】
【化５９】
2020522574.tif 000061
【０７４３】
化合物２２は、化合物１５（0.4g、0.389mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、10ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、0.25g（95％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.08 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.07 (dd, 1H, J = 7.1, 3.4 Hz, H-6), 4.03 - 3.95 (m, 2H,H-3,H-5 ), 3.42 - 3.37 (m, 1H, H-4), 3.16 (dd, 1H,J = 10.6, 4.7 Hz, H-2), 1.28 (d, 1H,J = 4.8 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 8.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz, アミド), 4.08 (td, 2H, J = 11.1, 4.8 Hz, H-1, H-5), 3.81 - 3.70 (m, 1H, H-4), 3.59 (dt, 2H,J = 18.7, 7.0 Hz, H-6, H-3), 2.25 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz,H-2 eq), 1.57 (dd, 1H, J = 26.2, 12.8 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.41 (s, 1H, H-1), 4.22 (d,1H, J = 5.2 Hz, H-2), 4.09 (dd,1H, J = 7.8, 3.8 Hz, H-3), 4.06 - 4.02 (m, 1H,H-4), 3.59 (dd, 1H, J = 13.1, 2.3 Hz, H-5), 3.51 (dd, 1H, J = 13.1, 6.3 Hz, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.89 (d,2H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.56 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ph), 7.48 (t,2H, J = 7.6 Hz, Ph). 
１３C NMR (126MHz, MeOD): δ = 169.01 (アミド), 134.16 (Ph), 131.39 (Ph), 128.11 (Ph), 127.06 (Ph), 109.87 (C-1''), 95.88 (C-1'), 84.94 (C-6), 80.91 (C-4''), 75.39 (s), 74.99 (C-2''), 74.51 (C-4), 73.71 (C-5'), 72.94 (C-4'), 71.25 (C-3''), 71.11 (C-3'), 67.86 (C-6''), 63.52 (C-2'), 60.67 (C-3), 53.10 (C-5''), 32.30 (C-2), 16.54 (CH3-C-6').
【０７４４】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-(S)-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-メタンスルホンアミドパロマミン（化合物２３；図５）の製造
【０７４５】
【化６０】
2020522574.tif 000062
【０７４６】
化合物２３は、化合物１６（0.37g、0.364mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、10ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、0.230g（98％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.04 (d,1H, J = 3.6 Hz, H-1), 4.02 (dd, 1H, J = 6.8, 3.3 Hz, H-6), 3.95 - 3.89 (m, 2H, H-3, H-5), 3.29 (dd, 1H,  J = 10.0, 8.7 Hz, H-4), 3.08 (dd, 1H, J = 10.6, 4.4 Hz, H-2), 1.21 (d, 3H, J = 6.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ 3.68 (t, 1H, J = 9.6 Hz, H-4), 3.61 (t, 1H, J = 8.5 Hz, H-5), 3.54 - 3.47 (m, 1H, H-1), 3.29 - 3.20 (m, 2H, H-3, H-6), 2.27 - 2.19 (m, 1H, H-2 eq), 1.42 (dd, 1H, J = 27.1, 11.5 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.30 (d, 1H, J = 0.5 Hz, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz, H-2), 4.08 (dd,1H, J = 7.7, 4.2 Hz, H-3), 3.72 (t,1H, J = 6.4 Hz, H-4), 3.67 - 3.60 (m, 1H, H-5), 1.33 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 3.01 (s, 3H, NHSO2-CH3). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 109.27 (C-1''), 95.81 (C-1'), 84.65 (C-4''), 84.53 (C-5), 75.12 (C-2''), 74.94 (C-4), 74.83 (C-6), 73.73 (C-3'), 72.77 (C-4'), 71.27 (C-3''), 71.15 (C-5'), 67.51 (C-6''), 63.41 (C-2'), 60.37 (C-1), 59.27 (C-5''), 53.50 (C-3), 40.23 (NHSO2-CH3), 34.47 (C-2), 16.10 (CH3-C-5'), 14.66 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２０H３４N１０O１２S ([M+H]−) m/e 638.61; 実測値m/e 637.5.
【０７４７】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-(S)-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-アセトアミドパロマミン（化合物２４；図５）の製造
【０７４８】
【化６１】
2020522574.tif 000063
【０７４９】
化合物２４は、化合物１７（1.6g、1.6mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、10ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、0.820g（81％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.07 (d,1H, J = 3.4 Hz, H-1), 4.06 - 4.00 (m, 1H, H-6), 3.98 - 3.91 (m, 2H, H-3, H-5), 3.31 (dd, 1H, J = 10.0, 8.8 Hz, H-4), 3.09 (dd, 1H,J = 10.6, 4.5 Hz, H-2), 1.23 (d, 3H, J = 5.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.81 - 3.74 (m, 1H, H-1), 3.73 - 3.68 (m, 1H, H-4,), 3.68 - 3.61 (m, 1H, H-3), 3.56 - 3.48 (m, 1H, H-3), 3.32 (dd, 1H, J = 10.0, 9.4 Hz, H-6), 2.12 (dt, 1H, J = 12.1, 4.1 Hz, H-2 eq), 1.35 (dd, 1H, J = 25.9, 12.6 Hz, H-2 ax).  環 III: δ = 5.30 (s, 1H, H-1), 4.14 (d, 1H, J = 5.3 Hz, H-2), 4.11 - 4.06 (m, 1H, H-3), 3.73 (t, 1H, J = 5.8 Hz, H-4), 3.66 (dd, 1H, J = 11.5, 3.6 Hz, H-5), 1.34 (d, 3H,J = 6.7 Hz, CH3-C-5'). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 108.70 (C-1''), 95.10 (d,C-1'), 84.38 (C-5), 83.97 (C-4''), 74.56 (C-5''), 74.51 (C-2''), 74.04 (C-4), 73.12 (C-3'), 72.21 (C-6), 70.70 (C-3''), 70.52 (C-6'), 66.96 (C-6''), 62.81 (C-2'), 59.97 (C-3), 58.70 (s), 48.67 (C-1), 47.23 (C-4'), 31.82 (C-2), 20.80 (Ac), 15.51 (CH3-C-6'), 14.05 (CH3-C-5''). 
MALDI TOFMS: C２１H４０N４O１１ ([M+Na]＋) m/e 602.56; 実測値m/e 625.23.
【０７５０】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-(S)-アジド-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アジド-1-N-ベンズアミドパロマミン（化合物２５；図５）の製造
【０７５１】
【化６２】
2020522574.tif 000064
【０７５２】
化合物２５は、化合物１８（0.422g、0.405mmol）及びMeNH２溶液（EtOH中の33％溶液、10ml）を使用し、化合物１９の製造について記載されたように製造され、0.260g（96％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 6.11 (d, 1H, J = 3.5 Hz, H-1), 4.07 - 4.03 (m, 1H, H-6), 4.01 - 3.93 (m, 2H, H-3, H-5), 3.33 (dd, 1H, J = 10.0, 8.8 Hz, H-4), 3.14 - 3.07 (m, 1H, H-2), 1.24 (d, 3H, J = 6.1 Hz, CH3-C-6).  環II:  δ = 4.04 (ddd, 1H, J = 11.1, 10.0, 3.8 Hz, H-1), 3.80 - 3.72 (m, 1H, H-4), 3.72 - 3.65 (m, 1H, H-5), 3.65 - 3.55 (m, 1H, H-3), 3.51 (dd, 1H, J = 10.6, 8.2 Hz, H-6), 2.23 (dt, 1H, J = 11.8, 3.6 Hz, H-2 eq), 1.57 - 1.47 (m, 1H, H-2 ax).  環III: δ = 5.33 (s, 1H, H-1), 4.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz, H-2), 4.14 - 4.07 (m, 1H, H-3), 3.76 - 3.72 (m, 1H, H-4), 3.66 (dd, 1H, J = 6.4, 5.6 Hz, H-5), 1.35 (d, 3H, J = 7.0 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.84 (d,2H, J = 8.6 Hz, Ar), 7.54 (t,1H, J = 7.4 Hz, Ar), 7.46 (t, 2H, J = 7.6 Hz, Ar). 
１３C NMR (126 MHz, MeOD):  δ = 169.04 (カルボニル), 134.16 (Ar), 131.53 (Ar), 128.05 (Ar), 126.97 (Ar), 109.54 (C-1''), 95.76 (C-1'), 85.02 (C-5), 84.82 (C-4''), 75.23 (C-2''), 75.15 (C-4), 74.46 (C-3'), 73.72 (C-4'), 72.86 (C-6), 71.32 (C-3''), 71.16 (C-5'), 67.61 (C-6'), 63.44 (C-2'), 60.69 (C-3), 59.34 (C-5''), 49.85 (C-1), 32.36 (C-2), 16.16 (CH3-C-6'), 14.63 (CH3-C-5'). 
MALDI TOFMS: C２６H３６N１０O１１ ([M+Na]＋) m/e 664.62; 実測値m/e 687.25.
【０７５３】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アミノ-1-N-フェニルスルホンアミドパロマミン（NB74-N1PhS；図２及び５）の製造
【０７５４】
【化６３】
2020522574.tif 000065
【０７５５】
化合物１９（0.148g、0.243mmol）をTHF（5ml）とNaOH水溶液（0.1M、1.5ml）の混合物に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、PMe３（THF 4ml中の1M溶液）を加えた。反応の進行をＴＬＣ［CH２Cl２／MeOH／H２O／MeNH２（EtOH中の30％溶液）、10:15:6:15］でモニターし、５時間後に完了したことが示された。その後、反応混合物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。カラムをEtOAc、THF及びMeOHで洗浄した。生成物を、80％MeOH中の20％Me NH２溶液（EtOH中の30％溶液）で溶出した。生成物を含む画分を集め、真空下で蒸発させ、少量の水に再溶解し、アンバーライトCG50（NH４＋型）の短いカラムを通過させた。カラムを最初にH２O、MeOH／H２O、MeOH及びH２Oで洗浄した。次に、生成物をMeOH／H２O／NH４OH（80:10:10）の混合物で溶出し、化合物NB74-N1PhS（67mg、51％）を得た。保存及び生物学的試験のために、NB74-N1PhSを硫酸塩に変換した：遊離塩基を水に溶解し、H２SO４（0.1N）でpHを7に調整し、凍結乾燥した。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.16 (d, 1H, J = 3.3 Hz, H-1), 4.04 (dd, 1H, J = 5.1, 2.2 Hz, H-6), 3.74 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz, H-5), 3.52 - 3.45 (m, 1H, H-3), 3.19 - 3.13 (m, 1H, H-4), 2.59 (q, 1H, J = 6.2 Hz, H-2), 1.15 (d, 3H, J = 5.9 Hz, 1H, CH3-C-6).  環II: δ 3.49 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-5), 3.35 - 3.27 (m, 2H, H-4, H-6), 3.17 - 3.08 (m, 1H, H-1), 2.74 - 2.64 (m, 1H, H-3), 1.84 (dd, 1H, J = 8.7, 4.0 Hz, H-2), 1.23 (m,1H,  H-2)  環III: δ = 5.17 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 6.6, 3.1 Hz,H-2), 3.91 - 3.88 (m, 1H,H-3), 3.88 - 3.83 (m, 1H, H-4), 2.96 (dd, 1H, J = 13.2, 3.5 Hz, 1H,H-5), 2.77 (dd, 1H, J = 13.2, 7.5 Hz, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された:  δ = 7.89 - 7.86 (m, 2H, Ph), 7.60 - 7.55 (m, 1H, Ph), 7.52 (dd, 2H, J = 10.2, 4.7 Hz, Ph).
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 143.12 (Ph 4°), 133.54 (Ph), 130.15 (Ph), 127.96 (Ph), 111.18 (C-1''), 101.60 (C-1'), 85.81 (C-5), 85.69 (C-4), 83.47 (C-4''), 76.73 (C-6), 76.45 (C-5'), 76.34 (s), 74.92 (C-3'), 73.53 (C-4'), 72.69 (C-3''), 67.75 (C-6'), 57.54 (C-2'), 55.53 (C-1), 51.95 (C-3), 44.78 (C-5''), 36.75 (C-2), 16.55 (CH3-C-6').
MALDI TOFMS C２２H３３N７O１３S ([M+H]＋) m/e 608.66; 実測値m/e 609.06).
【０７５６】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アミノ-1-N-アセトアミドパロマミン（NB74-N1Ac；図２及び５）の製造
【０７５７】
【化６４】
2020522574.tif 000066
【０７５８】
化合物NB74-N1Acは、化合物２０（278mg、0.544mmol）、THF（5ml）、NaOH（0.1M、1.5ml）及びPMe３（THF 4ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、74mg（29％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.15 (d,1H, J = 3.0 Hz, H-1), 4.09 - 4.01 (m, 1H, H-6), 3.77 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz,H-5), 3.49 (td, 1H, J = 10.0, 1.5 Hz, H-3), 3.15 (dd,1H,  J = 9.5, 9.1 Hz, H-4), 2.62 - 2.55 (m, 1H, H-2), 1.14 (d, 3H, J = 5.5 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.75 - 3.67 (m, 1H,H-1), 3.53 - 3.45 (m, 1H, H-5), 3.37 - 3.28 (m, 2H,H-4, H-6), 2.81 - 2.73 (m, 1H,H-3), 1.91 - 1.90 (m, 1H,H-2), 1.25 - 1.13 (m, 1H, H-2).  環III: δ = 5.19 (d,1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.04 (dd,1H, J = 5.1, 2.3 Hz, H-2), 3.92 - 3.87 (m, 1H, H-3), 3.87 - 3.82 (m, 1H, H-4), 2.98 - 2.92 (m, 1H, H-5), 2.80 - 2.73 (m, 1H, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 1.90 (s, 3H, Ac).
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 173.41 (アミド), 111.13 (C-1''), 101.75 (C-1'), 86.18 (C-4), 86.05 (C-5), 83.65 (C-4''), 83.55 (C-3'), 76.82 (C-6), 76.49 (C-2''), 76.29 (C-5'), 73.55 (C-4'), 72.63 (C-3''), 67.68 (C-6'), 57.62 (C-2'), 52.26 (C-3), 51.18 (C-1), 44.73 (C-5''), 30.78 (C-2), 18.38 (Ac), 16.47 (CH3-C-6'). 
MALDI TOF MS: C２０H３２N１０O１１ ([M+H]＋) m/e 510.54; 実測値m/e 511.14.
【０７５９】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アミノ-1-N-メタンスルホンアミドパロマミン（NB74-N1MeS；図２及び５）の製造
【０７６０】
【化６５】
2020522574.tif 000067
【０７６１】
化合物NB74-N1MeSは、化合物２１（0.426g、0.68mmol）、THF（10ml）、NaOH水溶液（0.1M、2ml）及びPMe３（THF 2ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、150mg（40％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.23 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.12 (dd, 1H, J = 6.2, 2.6 Hz, H-6), 3.82 (dd,1H, J = 10.0, 2.9 Hz, H-5), 3.58 - 3.52 (m, 1H, H-3), 3.25 - 3.16 (m, 1H, H-4, 2.69 - 2.64 (m, 1H, H-4), 1.20 (d, 3H, J = 1.0 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.58 - 3.52 (m, 1H,H-5), 3.34 (dt, 2H, J = 18.2, 8.3 Hz, H-4, H-6), 3.28 - 3.21 (m, 1H, H-1), 2.90 - 2.78 (m, 1H, H-3), 2.15 - 2.09 (m, 1H, H-2 eq), 1.38 - 1.29 (m, 1H, H-2, ax).  環III: δ = 5.29 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H-1), 4.13 - 4.10 (m, 1H, H-2), 3.98 - 3.94 (m, 2H, H-3, H-4), 3.09 (dd,1H, J = 12.6, 2.6 Hz, H-5), 2.92 - 2.84 (m, 1H, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 3.02 (s, 3H, NHSO2-CH3). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 109.99 (C-1''), 100.09 (C-1'), 84.92 (C-5), 84.21 (C-4), 81.48 (C-3''), 75.33 (C-3), 75.19 (C-6'), 75.06 (C-5'), 73.17 (C-3'), 72.08 (C-4'), 71.20 (C-4''), 66.21 (C-2''), 55.94 (C-2'), 54.03 (C-5''), 50.58 (C-1), 48.16 (C-6), 42.93 (NHSO2-CH3), 36.49 (C-2), 15.03 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C１９H３８N４O１２S ([M+H]＋) m/e 546.59; 実測値m/e 547.2.
【０７６２】
6'-(R)-メチル-5-O-(5’’-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アミノ-1-N-ベンズアミドパロマミン（NB74-N1Bz；図２及び５）の製造
【０７６３】
【化６６】
2020522574.tif 000068
【０７６４】
化合物NB74-N1Bzは、化合物２２（0.25g、0.38mmol）、THF（5ml）、NaOH（0.1M、1.5ml）及びPMe３（THF 2ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、114mg（52％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD)  環I:  δ = 5.26 (d, 1H, J = 2.8 Hz, H-1), 4.16 (dd,1H, J = 7.0, 2.0 Hz, H-6), 3.87 (dd, 1H, J = 9.9, 3.0 Hz, H-5), 3.60 (t, 1H, J = 9.5 Hz, H-3), 3.30 - 3.23 (m, 1H, H-4), 2.67 (dd, 1H, J = 10.3, 4.7 Hz, H-2), 1.23 (d, 1H, J = 5.1 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 4.10 - 4.02 (m, 1H, 3-H), 3.63 (ddd, 2H, J = 5.9, 2.0, 1.0 Hz, H-4, H-5), 3.47 - 3.41 (m, 1H, H-6), 2.97 - 2.88 (m, 1H, H-1), 2.09 (ddd, 1H, J = 3.8, 2.5, 0.7 Hz, H-2 eq), 1.43 (dt, 1H,J = 26.9, 6.7 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H-1), 4.14 (dd, 1H, J = 5.3, 2.1 Hz, H-2), 4.00 - 3.96 (m, 1H, H-3), 3.93 (dd, 1H,J = 5.4, 3.8 Hz, H-4), 3.01 (dd, 1H, J = 13.4, 4.0 Hz, H-5), 2.84 (dd, 1H, J = 12.8, 7.7 Hz, H-5).  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.84 (d, 2H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.52 (t, 1H, J = 7.4 Hz, Ph), 7.44 (t, 2H, J = 7.5 Hz, Ph). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 168.98 (アミド), 134.34 (Ph), 131.24 (Ph), 128.07 (Ph), 127.02 (Ph), 109.66 (C-1''), 100.42 (C-1'), 84.93 (C-4), 84.66 (C-6), 82.41 (C-4''), 75.39 (C-5'), 75.04 (C-2''), 74.60 (C-4), 73.65 (C-3'), 72.19 (C-4'), 71.26 (C-3''), 66.35 (C-6'), 56.26 (C-2'), 50.93 (C-1), 50.36 (C-3), 43.50 (C-5''), 34.53 (C-2), 15.18 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２５H４０N４O１１ ([M+H]＋) m/e 572.27; 実測値m/e 573.22.
【０７６５】
6'-(R)-メチル-5-O-[5’’-(S)-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース]-2',3-アミノ-1-N-ベンズアミドパロマミン（NB124-N1MeS；図２及び５）の製造
【０７６６】
【化６７】
2020522574.tif 000069
【０７６７】
化合物NB124-N1MeSは、化合物２３（0.230g、0.358mmol）、THF（5ml）、NaOH水溶液（0.1M、2ml）及びPMe３（THF 2ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、117mg（58％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.22 (d, 1H, J = 3.2 Hz, H-1), 4.16 - 4.04 (m, 1H, H-4), 3.81 (dd, 1H, J = 9.9, 3.1 Hz, 1HH-5), 3.53 - 3.48 (m, 1H, H-3), 3.21 (dd, 1H, J = 10.2, 8.7 Hz, H-6), 2.62 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz, H-2), 1.20 (d, 3H, J = 5.8 Hz, CH3-C-6).  環II: δ = 3.54 (t, 1H, J = 9.1 Hz, H-5), 3.35 (dt, 2H, J = 13.4, 9.3 Hz, H-4, H-6), 3.28 - 3.20 (m, 1H, H-1), 2.86 - 2.77 (m, 1H, H-3), 2.11 (dd, 1H, J = 8.5, 4.1 Hz, H-2 eq), 1.33 (dd, 1H, J = 26.2, 12.4 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.26 (d, 1H, J = 2.6 Hz, H-1), 4.08 (dd, 1H, J = 5.4, 2.4 Hz, H-2), 4.04 - 3.98 (m, 1H, H-3), 3.59 (dd, 1H, J = 7.3, 6.3 Hz, H-4), 2.99 (t, 1H, J = 7.1 Hz, H-5), 1.20 (d, 3H, J = 7.1 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 3.03 (s, 3H, NHSO2-CH3). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 108.75 (C-1''), 100.26 (C-1'), 86.48 (C-4''), 84.55 (C-4), 83.75 (C-5), 75.31 (C-6), 74.99 (C-2''), 74.97 (C-5'), 73.88 (C-3'), 72.15 (C-6'), 71.07 (C-3''), 66.36 (C-4'), 56.22 (C-2'), 54.15 (C-1), 50.65 (C-3), 49.56 (C-5''), 40.39 (NHSO2-CH3), 36.69 (C-2), 17.29 (CH3-C-5'), 15.14 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２０H４０N４O１２S ([M+H2O]＋) m/e 560.24; 実測値m/e 561.2.
【０７６８】
6'-(R)-メチル-5-O-(5-(R)-アミノ-5-デオキシ-β-D-リボフラノース)-2',3-アミノ-1-N-アセトアミドパロマミン（NB124-N1Ac；図２及び５）の製造
【０７６９】
【化６８】
2020522574.tif 000070
【０７７０】
化合物NB74-N1Acは、化合物２４（0.820mg、1.36mmol）、THF（10ml）、NaOH水溶液（0.1M、2ml）及びPMe３（THF 2ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、370mg（52％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.21 (d,1H,  J = 4.8 Hz, H-1), 4.07 (qd, 1H, J = 6.4, 2.8 Hz, H-6), 3.77 (d,1H, J = 12.1 Hz, H-5), 3.47 (dd,1H, J = 10.4, 8.9 Hz, H-3), 3.15 (t, 1H, J = 9.4 Hz, H-4), 2.60 (dd, 1H, J = 10.0, 3.2 Hz, H-2), 1.14 (d, 3H, J = 6.7 Hz, CH3-C-6).  環II:  δ = 3.71 (td, 1-H, J = 12.3, 4.1 Hz, H-5), 3.58 - 3.50 (m, 1H, H-6), 3.36 (dt, 2H, J = 19.3, 9.4 Hz, H-1, H-4), 2.82 (ddd, 1H, J = 13.3, 9.7, 4.0 Hz, H-3), 1.93 (dt, 1H, J = 7.4, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.23 (q, 1H, J = 12.5 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.22 (s, 1H, H-1), 4.06 (dd, 1H, J = 4.3, 2.3 Hz, H-2), 4.00 - 3.95 (m, 1H, H-3), 3.64 (dd,1H, J = 8.9, 5.8 Hz,H-4), 3.11 (dd, 1H, J = 7.5, 6.4 Hz,H-5), 1.24 (d, 3H, J = 8.0 Hz, CH3-C-5').  
１３C NMR (126 MHz, MeOD):  δ = 172.08 (アミド), 109.46 (C-1''), 99.80 (C-1'), 85.02 (C-4), 84.22 (C-4''), 83.10 (C-3'), 75.41 (C-6'), 75.36 (C-5'), 74.93 (C-1), 73.27 (C-6), 72.01 (C-3''), 71.75 (C-5''), 66.09 (C-2''), 55.70 (C-2'), 50.65 (C-3), 50.29 (C-4'), 49.77 (C-5), 34.16 (C-2), 21.37 (Ac), 15.49 (CH3-C-5''), 14.93 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２１H４０N４O１１ ([M+H]＋) m/e 524.56; 実測値m/e 525.26.
【０７７１】
6'-(R)-メチル-5-O-[5”-(S)-アミノ-5’’-デオキシ-β-D-リボフラノース]-2',3-アミノ-1-N-ベンズアミドパロマミン（NB124-N1Bz；図２及び５）の製造
【０７７２】
【化６９】
2020522574.tif 000071
【０７７３】
化合物NB124-N1Bzは、化合物２５（0.260g、0.390mmol）、THF（5ml）、NaOH水溶液（0.1M、2ml）及びPMe３（THF 2ml中の1M溶液）を使用し、化合物NB74-N1PhSの製造について記載されたように製造され、160mg（70％）を得た。
１H NMR (500MHz, MeOD):  環I: δ = 5.22 (d, 1H, J = 3.1 Hz, H-1), 4.09 (dd, 1H, J = 19.0, 8.6 Hz, H-3), 3.82 (dd, 1H, J = 10.0, 3.0 Hz, H-5), 3.53 - 3.47 (m, 1H, H-4), 3.19 (dd, 1H, J = 10.1, 8.8 Hz, H-6), 2.60 (dd, 1H, J = 11.1, 5.1 Hz, H-2), 1.18 (d, 3H, J = 5.3 Hz, CH3-C-6).  環II:  δ = 4.05 - 3.95 (m, 1H, H-1), 3.57 (dd, 2H, J = 7.6, 4.3 Hz, H-6, H-5), 3.39 (dd, 1H, J = 12.6, 6.1 Hz, H-4), 2.92 - 2.82 (m, 1H, H-3), 2.03 (dd, 1H, J = 8.4, 4.0 Hz, H-2 eq), 1.37 (dd, 1H,  J = 25.9, 12.5 Hz, H-2 ax).  環III: δ = 5.25 (d,1H, J = 2.3 Hz, H-1), 4.07 (dd, 1H, J = 5.4, 2.2 Hz, H-2), 4.00 - 3.95 (m, 1H, H-3), 3.58 - 3.53 (m, 1H, H-4), 2.98 - 2.91 (m, 1H, H-5), 1.16 (d, 3H, J = 7.2 Hz, CH3-C-5').  スペクトル内の他のピークは次のように同定された: δ = 7.81 (d,2H,  J = 7.3 Hz, Ar), 7.50 (t, 1H, J = 7.3 Hz, Ar), 7.43 (t, 2H, J = 7.5 Hz, Ar). 
１３C NMR (126MHz, MeOD):  δ = 168.99 (カルボニル), 134.36 (Ar), 131.22 (Ar), 128.05 (Ar), 126.98 (Ar), 108.81 (C-1''), 100.33 (C-1'), 86.56 (C-4''), 84.92 (C-4), 83.87 (C-6), 75.36 (C-5'), 75.05 (C-2''), 74.46 (C-5), 73.96 (C-4'), 72.14 (C-6'), 71.14 (C-3''), 66.30 (C-3'), 56.30 (C-2'), 50.91 (C-3), 50.36 (C-1), 49.61 (C-5''), 34.59 (C-2), 17.34 (CH3-C-5'), 15.06 (CH3-C-6'). 
MALDI TOFMS: C２６H４２N４O１１ ([M+H]＋) m/e 586.63; 実測値m/e 587.29.
【０７７４】
セット１及びセット２化合物を製造する受容体化合物としてさらに利用できる、中間体Ａ（図３）又は化合物２（図４）からの受容体化合物Ｂ＊として本明細書に示されているN1-スルホニル修飾擬似二糖化合物を製造する（本明細書に記載の各部位にヒドロキシ保護性基を導入する）別の合成経路を図６に示す。総収率は36％である。中間体化合物８２及び８３、並びに得られた化合物８４の構造は、本明細書に記載されたＮＭＲ及びＭＳ測定により検証される。
【０７７５】
実施例２  実施例１の化合物の活性及び毒性
試験した全てのアミノグリコシドは、硫酸塩の形で用いた。硫酸塩の分子量（グラム／モル）は以下のとおり：
NB74-N1PhS - 726.40、NB74-N1Ac - 581.62、NB74-N1MeS - 608.74、NB74-N1Bz - 634.23、NB124-N1MeS - 640.76、NB124-N1Ac - 559.28、NB124-N1Bz - 667.75。
【０７７６】
リードスルー活性；in vitro研究
二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ系を用い、上記実施例１に記載のセット１及びセット２の化合物のリードスルー活性をin vitroで以下のように試験した。
【０７７７】
試験したナンセンス変異又は対応するWTコドン、並びに４〜６の上流及び下流フランキングコドンを含む、ＰＣＤＨ１５、ＣＦＴＲ及びＩＤＵＡのｃＤＮＡに由来するＤＮＡ断片フラグメントは、以下の相補的なオリゴヌクレオチドのペアをアニーリングすることにより作成された。
【０７７８】
アッシャー症候群（ＰＣＤＨ１５）：
p.R3Xmut/wt：
5'-GATCCCAGAAGATGTTTT/CGACAGTTTTATCTCTGGACAGAGCT-3'；及び
5'-CTGTCAGAGATAAAACTGTCA/GAAACATCTTCTG-3'
p.R245Xmut/wt：
5'-GATCCAAAATCTGAATGAGAGGT/CGAACCACCACCACCACCCTCGA- GCT-3'；及び
5'-CGAGGGTGGTGGTGGTTGTTCG/ACCTCTCATTCAGATTTTG-3'
【０７７９】
嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ）：
p.G542Xmut/wt：
5'-TCGACCAATATAGTTCTTT/GGAGAAGGTGGAATCGAGCT-3'；及び
5'-CGATTCCACCTTCTCA/GAAGAACTATATTGG-3'
断片を、ＢａｍＨＩ及びＳａｃＩ制限部位（ｐ．Ｒ３Ｘ及びｐ．Ｒ２４５Ｘ）又はＳａｌＩ及びＳａｃＩ制限部位（全ての残り）の間のｐ２Ｌｕｃプラスミドのポリリンカーにインフレームで挿入した。in vitroリードスルーアッセイの為に、得られたプラスミドに試験アミノグリコシドを加え、TNT網状赤血球ライセートQuick Coupled Transcription／Translation Systemを用いて転写及び翻訳した。ルシフェラーゼ活性は、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ系（Promega（登録商標））を用い、３０℃で９０分間インキュベートした後に測定した。Grentzmann et al. RNA 4, 479-486 (1998)に記載されたように、終止コドンリードスルーを計算した。
【０７８０】
アッシャー症候群に関連するR3Xナンセンス変異（未熟なＵＧＡ Ｃ終止コドン）及び嚢胞性線維症に関連するG542X（未熟なＵＧＡ Ｇ終止コドン）を有するレポーターが用いられ、得られたデータを図７Ａ−Ｄに示す。
【０７８１】
図７Ａ−Ｄにみられるように、NB74-Bz及びNB124-Bzを除く（データは示していない）全ての試験アミノグリコシドは、リードスルーを誘導した。試験アミノグリコシドの中で、NB124-MeSは全ての濃度で最高のリードスルーを誘導し、NB74-MeSが続いた。R3Xナンセンス変異では、NB74-MeSはNB74と比較して約１．５倍優れたリードスルー活性を示し；NB124-MeSは、NB124より優れたリードスルー活性も示した。G542X変異では、化合物NB74-MeS及びNB124-MeSは、それぞれNB74及びNB124と比較して優れた活性を示し、これはメタンスルホニル基の実質的な影響を裏付ける。
【０７８２】
得られたデータは、Ｎ１位のメタンスルホニル置換がＮＢ化合物と真核生物Ａサイトとの相互作用に寄与し、それらのリードスルー能を引き起こすことを示唆している。
【０７８３】
タンパク質翻訳阻害試験：
上記実施例１に記載のセット１及びセット２の化合物の真核生物の翻訳を阻害する能力を、以下のように、さらに試験した。ルシフェラーゼＴ７対照ＤＮＡプラスミド（Promega）を含むTNT（登録商標）T7 Quick Coupled Transcription／Translation Systemを用い、製造業者のプロトコルに従って、真核生物のin vitro翻訳阻害を定量化した。様々な濃度の試験アミノグリコシドを含む翻訳反応物（２５μＬ）を、３０℃で６０分間インキュベートし、氷浴上で５分間冷却し、希釈試薬で希釈し、９６ウェルプレートに移した。原核生物系及び真核生物系の両者で、ルシフェラーゼアッセイ試薬（５０μＬ；Promega）の添加後、直ちに発光を測定し、FLx800蛍光マイクロプレートリーダー（Biotek）を用いて発光を記録した。Grafit 5ソフトウェアを用い、少なくとも２回の独立した実験のデータを濃度−応答曲線にフィッティングすることにより、半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値を得た。
【０７８４】
得られたデータを表１に示す。
【０７８５】
【表１】
2020522574.tif 000072
【０７８６】
表１に示されるように、NB74-MeS（ＩＣ５０＝８．３５μＭ）とその親構造NB74（ＩＣ５０＝１４．３１μＭ）のＩＣ５０値の比較は、NB74-MeSは真核生物のリボソームに対して１．７倍特異的であるのに対して、NB74-Bz（ＩＣ５０＝７５４．７７μＭ）はNB74よりも真核生物のリボソームに対して５４倍特異性が低いことを示す。これらのデータは、NB74-MeSのリードスルー活性上昇におけるメチルスルホニル基の影響が、真核生物リボソームに対する特異性の増加と関連することを示唆する。
【０７８７】
無細胞アッセイにおけるリードスルー活性：
ウミシイタケ及びホタルのルシフェラーゼ間の嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）変異、S466X、又は野生型配列を有する二重ルシフェラーゼプラスミドを、ウサギ網状赤血球（TNTミックス）を用い、in vitroで転写及び翻訳し、ホタル及びウミシイタケのルシフェラーゼの機能活性をテストした。WTプラスミドはホタルとウミシイタのケルシフェラーゼの両者を発現したのに対して、変異プラスミドは挿入配列に見られる終止コドンのため、ウミシイタケルシフェラーゼのみを発現した。リードスルーアッセイは、in vitro転写／翻訳反応混合物に化合物を添加することにより、試験化合物及びコントロールについて実施した。
【０７８８】
嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ）：
p.S466Xmut/wt：
5'-GGCAAGACTTGACTTCTAATGGTG-3'；及び
5'-GGCAAGACTTCACTTCTAATGGTG-3'
NB74-MeS及びNB124-MeSによって誘導されるリードスルー活性は、WT及び変異プラスミドの結果と以下の式により、二重ルシフェラーゼアッセイのデータから計算した。
【０７８９】
【数１】
2020522574.tif 000073
【０７９０】
以下のパラメーターも、WT及び変異プラスミドの二重ルシフェラーゼアッセイの結果から計算した。
【０７９１】
（ｉ）  翻訳阻害（ＴＩ；μＭ）：NB74-MeS及びNB124-MeSによるリボソームの翻訳阻害の度合いは、NB74-MeS及びNB124-MeSのモル濃度の対数に対する相対光単位（ＲＬＵ）のプロットに非線形回帰曲線（Find ECanything analysis, GraphPad PRISM, version 7）を当てはめることにより、WTプラスミドのウミシイタケ生物発光の値の減少を用いて計算した。
【０７９２】
（ｉｉ）  NB74-MeS及びNB124-MeSのリードスルー能（ＥＣ５０、μＭ）：NB74-MeS及びNB124-MeSのリードスルー活性は、変異プラスミドのウミシイタケルシフェラーゼ活性に対して正規化されたホタルルシフェラーゼ活性として示した。正規化されたホタルの値を、NB74-MeS及びNB124-MeSのモル濃度の対数に対してプロットし、４パラメーター非線形回帰（GraphPad PRISM software, Version 7）を用い、曲線を近似した。高濃度のNB74-MeS及びNB124-MeSは翻訳阻害を引き起こし、それ以上の用量増加は許されない。したがって、ＥＣ５０の計算を可能にするために、ＴＩ８０（上記で決定）よりも小さいNB74-MeS及びNB124-MeSの濃度までの値を考慮した。
【０７９３】
（ｉｉｉ）  リードスルー効率は、NB74-MeS及びNB124-MeSの処理及び未処理変異プラスミド間のホタルルシフェラーゼ活性の倍数増加として表される。倍数増加は、野生型コントロールプラスミドの定常状態ウミシイタケ活性において２０％より小さいか等しい阻害を示したNB74-MeS及びNB124-MeSの濃度で計算した。
【０７９４】
（ｉｖ）  WTのリードスルー％は、WTプラスミドのホタル／ウミシイタケで除した変異プラスミドのホタル／ウミシイタケの割合として計算される。
【０７９５】
NB74-MeS及びNB124-MeSと嚢胞性線維症S466Xナンセンス変異とのインキュベーションは、無細胞アッセイにおける用量応答の抑制をもたらした（データは示していない）。計算されたＴＩ８０値は、NB74-MeSで１６μＭ、NB124-MeSで１μＭであった。計算されたＴＩ５０値は、NB74-MeSで１６μＭより大きく、NB124-MeSで２μＭであった。
【０７９６】
以下の表２は、NB74-MeS及びNB124-MeSという２つの代表的な化合物について、０〜１６μＭの行った嚢胞性線維症S466Xナンセンス変異抑制の用量応答無細胞アッセイの結果を示す。表２に示したデータは、漸増用量でのNB74-MeS及びNB124-MeSのインキュベーションにより、対照（未処理の細胞抽出物）と比較してリードスルーがかなり増加（約２倍から約１０倍）し、野生型対照プラスミドと比較してリードスルーが９〜１７％増加したことを示す。
【０７９７】
【表２】
2020522574.tif 000074
【０７９８】
これらのデータは、さらに、Ｎ１位へのスルホニル基の導入が、アミノグリコシドの生物活性に顕著な効果があるという発見を裏付ける。
【０７９９】
蝸牛移植片での毒性試験：
セット１及びセット２の化合物の聴器毒性の可能性を、例えば、E. Shulman et al., J. Biol. Chem. 289(4), 2318-2330 (2014)に記載された蝸牛移植片で試験した。聴器毒性は、以下のように、蝸牛の外有毛細胞からの５０％脱毛に必要なＡＧ濃度の値として測定した。
【０８００】
出生２〜３日後のCBA/Jマウスから得たコルチ器官の移植片における聴覚有毛細胞に対する毒性を試験化合物についてスクリーニングした。解剖した組織を、無血清サプリメント（Invitrogen, Eugene, OR）の１％ウシ血清アルブミン、２ｍＭグルタミン、５ｍｇグルコース/ml及び１０単位のペニシリン/mlが添加された１ｍｌのイーグル無血清基礎培地（Sigma Aldrich, St. Louis, MO）中の平らな表面を有する調製物として、コラーゲン被覆インキュベーション皿に置いた。移植片を５時間インキュベート（３７℃、５％CO２）し、１ｍｌの培地を加え、移植片を沈めた。４８時間のプレインキュベーションの後、培地を特定の濃度の試験化合物を含む新しい培地と交換した。さらに７２時間インキュベーションした後、移植片をＰＢＳで３回洗浄し、４℃で一晩、４％(v/v)パラホルムアルデヒドにより固定し、その後、ＰＢＳ中の０．３％(v/v) Triton（登録商標）X-100で３０分間かけて透過性にした。標本を室温で１０分間、ＰＢＳで３回洗浄し、ローダミンファロイジン（1:100； Life Technologies, Eugene, OR）と共に、室温で１時間又は４℃で一晩、インキュベートした。
【０８０１】
ＰＢＳによる数回のすすぎの後、移植片をFluoro-Gel（Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA）を用いて顕微鏡スライドに置き、Leica SP5 Confocal TCS Microscope（Leica, Wetzlar, Germany）で画像化した。有毛細胞は、それらの不動毛束及び円周方向のＦ−アクチン環のファロイジン染色により同定された。それらの存在又は不在を、視野に重ね合わされた目盛り付きスケール（0.19mm）を有するepifluorescence Leitz Orthoplan microscope（Leica, Wetzlar, Germany）の５０倍油浸対物レンズを用いて定量化した。全ての有毛細胞の列を、各フレーム内で縦方向に向け、蝸牛の頂点から基部まで数えた。細胞数をコンピュータープログラムに入力し、標準的なデータベース（KHRI Cytocochleogram, version 3.0.6, Kresge Hearing Research Institute, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA）と比較し、移植片の全長にわたって平均化した有毛細胞損失の割合として報告する。
【０８０２】
図８及び以下の表３は、得られた用量応答曲線の比較を示し、NB124-MeSでは１９μＭ、NB74-MeSでは６１．７７μＭの濃度で、有毛細胞の５０％の損失（ＬＣ５０Ｃｏｃｈ）が観察されたことを示す。NB124-MeSの値は、NB124（ＬＣ５０Ｃｏｃｈ＝１１．１μＭ）にとって有利である。NB124-MeSの聴器毒性は、NB124よりおよそ２倍低い。
【０８０３】
NB74-Ac及びNB124-Acは、どちらも非常に低い聴器毒性の可能性を示すことがわかった。（両者のＬＣ５０Ｃｏｃｈ値はミリモルの範囲で、マイクロモルではない。）例えば、NB74のアセテート置換の場合、聴器毒性は３桁減少した（NB74-Ac ＬＣ５０Ｃｏｃｈ＝２．４ｍＭ；NB74 ＬＣ５０Ｃｏｃｈ＝１１２μＭ）。
【０８０４】
これらのデータは、NB74-PhS、NB74-Ac及びNB124-Acについて、聴器毒性のデータがリードスルー活性及び真核生物の翻訳データの阻害と直接相関することも示す。これらの化合物の蝸牛毒性は、真核生物のリボソームに対する低親和性のため、大幅に減少する。
【０８０５】
【表３】
2020522574.tif 000075
【０８０６】
全体として、これらのデータは、蝸牛毒性に影響する、置換基と標的ＭＥＴチャンネルとの電子的相互作用と立体的相互作用の間の微妙なバランスの存在の可能性を示唆する。それでも、NB124-MeSで示された蝸牛毒性の低下とリードスルー活性の増加はかなりのもので、有望な薬剤候補であることを示唆している。
【０８０７】
NB124-MeS、NB124-Ac及びNB124の聴器毒性を、蝸牛細胞の損失の測定によりさらにテストし、得られたデータを図９Ａ〜Ｄに示す。そこに示されているように、Ｆ−アクチン染色は蝸牛基底部セグメントにおける３列の外有毛細胞（ＯＨＣ）及び１列の内有毛細胞（ＩＨＣ）の配列の組織化の概要を明らかにした（図９Ａ）。１５μＭのNB124-MeSの存在下では、１０％の平均損傷を示し、上皮構造は正常なままで、対照とほとんど区別をすることができなかった（図９Ｄ）。これに対し、１５μＭのNB124の存在下では、有毛細胞の損失はほぼ完全で、８０〜９０％を超える細胞損失が示された（図９Ｂ）。濃度１５０μＭのNB124-Acでは、上皮は正常なままで、対照と区別をすることができなかった（図９Ｃ）。
【０８０８】
これらの研究で得られたデータは、Ｎ１位のメタンスルホニル置換が化合物のリードスルー活性に大きく貢献することを示す。加えて、NB124-MeSは、親のNB124と比較して聴器毒性の大幅な低下を示す。
【０８０９】
実施例３  本発明の態様による代表的な6'-修飾化合物
本発明者らは、リーシュマニア（leishmania）ＡサイトｒＲＮＡ配列に結合したG418の最近解明された構造（Shalevら, PNAS 110, 13333-338, (2013)）及び酵母リボソームに結合したG418の構造（M. Yusopovら, Nature 513, 517-22 (2014)）に基づき、いくつかのモデリング研究を行った。これらの研究は、環ＩのＣ６’−ＯＨを対応するカルボン酸又はアミド（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び／又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）に変換することが、カルボキシレート／アミド及びG1408残基の間の強力な静電的及び／又は水素結合相互作用の形成により、アミノグリコシドの環Ｉを哺乳動物リボソーム中のG1408に近づけることができることを示唆した。この仮説は、さらに、6'-ＮＨ３+（アンモニウム）とG1408間の静電反発により説明された、6'-ＮＨ２を含む化合物（ネオマイシンやゲンタマイシンなど）がリーシュマニアに対して不活性で、哺乳類リボソームへのそれらの活性／結合は6'-ＯＨを有する化合物（例、パロモマイシン及びG418）よりも著しく劣る点を示す実験データ（Shalevら, PNAS 110, 13333-338, (2013)）、及び、Ｃ６’位にＣ（＝Ｏ）ＯＨ又はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２を有することを特徴とする擬似二糖化合物は以前に合成されている（Simonsonら, ChemBioChem 3, 1223-28, 2002）が、それらの原核生物リボソームに対するＩＣ５０値は、親のパロマミン（6'-ＯＨ）よりも約２桁劣るという抗菌活性を欠くことを示す実験データにより裏付けられた。このような化合物は哺乳類リボソームとの関連では研究されていないものの、本発明者らは図１０に示す擬似二糖及び三糖化合物を設計及び合成し、哺乳類の細胞質ＡサイトのG1408残基との相互作用を研究した。
【０８１０】
図１１は、図１０に示した擬似二糖アミノグリコシドNB160及びNB161の一般的な合成経路を示す。
【０８１１】
以下の図１２は、図１０に示した、新しく設計された擬似三糖アミノグリコシドNB162〜165の一般的な合成経路を示す。
【０８１２】
上記実施例２に記載したように行われた、R3X変異に対する図１０に示された化合物の予備的リードスルー活性試験では、これらの化合物のリードスルー活性が低いことを示した（データは示していない）。
【０８１３】
これは、上記実施例２に記載したように行われた、真核生物の翻訳システムアッセイによっても裏付けられた。哺乳類の翻訳システムに対する試験化合物の実測ＩＣ５０値は、阻害が不十分であることを示した（データは示していない）。
【０８１４】
一連のモデリング、ドッキング及び分子シミュレーションの研究において、Ｃ６’位にカルボン酸を有する化合物では、カルボキシレートとN5''-アンモニウムの間に内部塩の架橋が形成され、リガンドとＲＮＡホストの結合相互作用が大幅にシフトすることが判明した。
【０８１５】
実施例４  本発明の態様による代表的4'-修飾化合物
本発明者らは、聴器毒性効果を排除するアミノグリコシドの新しい構造設計に向けた継続的な試みにおいて、Ｏ４’で又はＯ４’及びＯ６’位で修飾されたパロモマイシン誘導体の、強力なリードスルー活性を保持しながら聴器毒性の減少する最近の報告（Perez-Fernandez, D.ら Nature Commun. 5, 3112 (2014)；Duscha, S.ら. MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14）を検討した。カナマイシンでの同様の4'-O-アルキル化は、パロモマイシンの場合のように、リボソーム選択性を増加し、毒性を減少しないことに留意されたい（Kato, T.ら ACS Infect. Dis. 1, 479-486 (2016)）。
【０８１６】
本発明者らは、前述のNB74及びNB124擬似トリアミノグリコシドに基づいて、Ｏ４’位が修飾された（ここではセット４化合物とも呼ばれる）、又はＯ４’及びＯ６’位が修飾された（ここではセット３化合物とも呼ばれる）図１３に示された一連の化合物、及び、それぞれ任意に上記実施例１に記載されているＮ１置換（例えば、N1-メチルスルホニル置換）と組み合わせた、図１４に示された一連の化合物（ここではセット５及びセット６化合物とも呼ばれる）を設計した。図１３に示すように、新しく設計された構造は、例えば、親NB74及びNB124の、セット３では4',6'-エチリジン（化合物６１及び６３）又は4',6'-ベンジリジン（化合物６２及び６４）、セット４では4'-O-エチル（化合物６５及び６７）又は4'-O-プロピル（化合物６６及び６８）を含む。
【０８１７】
図１５は、セット３化合物の一般的な合成経路を示す。
【０８１８】
簡単に説明すると、セット３構造の合成のために、市販のG418は、最初にNudelmanら 2010（前掲）に記載された工程に従う２つの化学的工程（酸加水分解及び過アジ化）で中間体Ａ（図３）に変換される。4',6'-ヒドロキシルの環状アセタール形成に続き、選択的アセチル化が行われ、受容体Ｃを得る。前述したトリクロロアセトアミド供与体とのカップリング反応（Nudelmanら 2006、前掲）と、それに続く２つの脱保護工程により、セット３構造を得る。
【０８１９】
ＲｗがＰｈ（化合物７２）又はパラメトキシフェニル（ＰＭＰ；化合物７４）である代表的な受容体Ｃを製造する代表的方法を図１６に示し、以下に説明する。
【０８２０】
簡単に説明すると、共通の中間体２は、以前に記載［Nudelmanら Bioorganic Med. Chem. 18, 3735-3746 (2010)］された２つの化学的工程（酸加水分解及び過アジ化）により市販のG418から得られた。次に、中間体２を、ベンズアルデヒドジメチルアセタール又はp-メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールによる選択的アセチル化で、4',6'-ヒドロキシルの環状アセタール形成を行い、それぞれ選択的に保護された７１又は７３を得た。次に、これらの２つのアセタールは低温で無水酢酸と反応させ、対応する受容体７２及び７４に別々に変換した。
【０８２１】
供与体７５及び７６（図１６の挿入図に示されている）は、以前に記載された［Josephら Chem. Commun. 51, 104-106 (2015)］ように準備した。
【０８２２】
次いで、受容体７２及び７４のそれぞれと供与体７５又は供与体７６とのパックリングが、前述の手順で行われた。
【０８２３】
図１７に示すように、セット４構造の構築において、同様の一連の手順が行われる。
【０８２４】
簡単に説明すると、パロモマイシンについて以前に報告されたものと同様の一連の工程（Perez-Fernandez, D.ら Nature Commun. 5, 3112 (2014)；Duscha, S.ら MBio, 2014, 5(5), p. e01827-14）により、最初に中間体Ａを中間体Ｄに変換する。次に、Ｃ４’位の様々なアルキル化、及びＣＡＮ又はＤＤＱによるＰＭＢ保護の選択的除去により、中間体Ｄを共通の受容体Ｅに変換し、その後、アセチル化により、環ＩＩＩ結合のためにC5-OHを含む望ましい受容体が得られる。トリクロロアセトイミデート供与体のカップリングと２つの脱保護工程により、セット４化合物が得られる。
【０８２５】
別の合成経路を図１８Ａ及び１８Ｂに示す。簡単に説明すると、環状アセタール７１及び７３（それぞれ図１６）を最初に完全に保護された中間体アセタール７７及び７９にそれぞれ変換し、次にこれらを環状ベンジリデンアセタールの選択的開環に供し、それぞれ化合物７８及び８０を得る。
【０８２６】
さらに別の代替手順では、７１及び７３の環状アセタールを除去し、対応する4',6'-ジオールを生成し、次いで、４’位にアルキル基を導入するのに必要な塩基性条件において安定なかさ高い保護性基による環外6'-OHの選択的保護を受ける。
【０８２７】
図１４は、本明細書に記載されたセット１及びセット２に導入された構造修飾（例、N1-SMe修飾）と、本明細書に記載されたセット３及びセット４に示された構造修飾を組み合わせた化学構造を示し、セット５及びセット６構造と本明細書において呼ばれる化合物を提供する 。
【０８２８】
図１９は、セット５及びセット６化合物の製造のための一般的な合成経路を示す。簡単に説明すると、上記実施例１に記載されているように、市販のG418は環ＩＩのＮ１位にメタンスルホニル置換を含む中間体Ｆに最初に変換される。次に、中間体Ｆはさらにアルキル化されて、一連の供与体Ｇ及び／又はＨを生成し、その後、本明細書に記載したように、続いて第三環のトリクロロアセトイミデート供与体とカップリングする。そして、２工程の脱保護により、セット５及びセット６の化合物を得る。
【０８２９】
図２０は、代表的な受容体Ｇ、化合物８６の製造のための代表的な合成経路を示す。
【０８３０】
簡単に説明すると、上述し、また、図６に示したように、アミン２を製造し、次いで、対応するN1-メタンスルホネート８４に変換した。次に、化合物８５を得るためのベンジリデン保護に続いて、アルコールの選択的保護を行い、代表的な受容体Ｇとしての化合物８６を良好な単離収率で得た。受容体Ｈは、例えば化合物８４から同様にして製造される。セット３、セット４、セット５及びセット６の化合物（上記実施例１で述べたように硫酸塩として保存）を、化合物NB74及びNB124を親化合物及び対照化合物として用い、上記実施例２に記載の、比較リードスルー活性アッセイ、翻訳阻害アッセイ及び毒性試験にかける。次いで、良好なリードスルー活性及び低い細胞毒性を示す化合物を、上記実施例２に記載の蝸牛毒性試験にかける。
【０８３１】
本発明を特定の実施の形態により説明したが、多くの代替、修正及び変形が当業者に明らかなことは明白である。したがって、特許請求の範囲の精神及び範囲に含まれるそのような代替、修正及び変更のすべてを包含することが意図されている。
【０８３２】
本明細書で言及する全ての出版物、特許及び特許出願は、その全体を参照することによりこの明細書に組み込まれ、個々の公報、特許又は特許出願が、具体的かつ個々に、参照によりこの明細書に組み込まれることが示されるように、本明細書に組み込む。さらに、この出願におけるいかなる参照の引用又は特定は、そのような参照が、この発明に対する従来技術として利用できることの承認と解釈されるべきではない。用いられたセクションの見出しの範囲は、これらが、必ずしも限定的なものと解釈されるべきではない。
【図１】
2020522574.tif 000088
【図２】
2020522574.tif 000089
【図３】
2020522574.tif 000090
【図４】
2020522574.tif 000091
【図５】
2020522574.tif 000092
【図６】
2020522574.tif 000093
【図７】
2020522574.tif 000094
【図８】
2020522574.tif 000095
【図９Ａ−９Ｄ】
2020522574.tif 000096
【図１０】
2020522574.tif 000097
【図１１】
2020522574.tif 000098
【図１２】
2020522574.tif 000099
【図１３】
2020522574.tif 000100
【図１４】
2020522574.tif 000101
【図１５】
2020522574.tif 000102
【図１６】
2020522574.tif 000103
【図１７】
2020522574.tif 000104
【図１８Ａ】
2020522574.tif 000105
【図１８Ｂ】
2020522574.tif 000106
【図１９】
2020522574.tif 000107
【図２０】
2020522574.tif 000108
【国際調査報告】
2020522574.tif 000109
2020522574.tif 000110
2020522574.tif 000111