(57)【要約】  ゲノムデータセットを使用した、抗生物質に対する病原性微生物の感受性を予測するための方法及びシステムが開示されている。本明細書において記載される様々な実施形態は、ゲノムデータセット及びラベルのセットを受信し、それらに対して分散主成分分析を実行して、ラベルの効果量を決定する。次に、１つ又は複数のラベルが、その効果量に基づき選択され、さらに、さらなるデータセットに対する予測を行うために機械学習モデルにおいて使用される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗生物質耐性モデルをトレーニングする方法であって、
インターフェースを介して、複数のゲノム特徴及び複数の分離株を含む特徴行列を受信するステップと、
前記インターフェースを介して、複数の表現型及び前記複数の分離株を含む共変量行列を受信するステップと、
メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するプロセッサに、前記特徴行列及び前記共変量行列を入力するステップと、
前記分散分析エンジンからサイジングモジュールまで、前記複数の表現型のそれぞれの効果量を供給するステップと、
前記サイジングモジュールを介して、抗生物質耐性機械学習モデルをトレーニングするために前記表現型の少なくとも１つを、少なくとも１つの選択される前記表現型の効果量に基づき選択するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングする方法であって、
インターフェースを介して、複数の特徴のデータセットを受信するステップと、
前記インターフェースを介して、前記複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するステップと、
メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサに、前記複数の特徴のデータセット及び前記ラベルのセットを供給するステップであり、前記分散分析エンジンは、前記複数の特徴のデータセットにおける前記ラベルのそれぞれに対する効果量を生成するように構成される、ステップと、
ラベルに対して生成された少なくとも１つの効果量を、サイジングモジュールに前記分散分析エンジンからの出力として供給するステップと、
前記サイジングモジュールを介して、少なくとも１つの供給された効果量に基づき、機械学習モデルにおいて使用されることになる少なくとも１つのラベルを選択するステップと、
を含む方法。
【請求項３】
前記複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記サイジングモジュールを介して前記少なくとも１つのラベルを選択するステップは、前記少なくとも１つのラベルを、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記サイジングモジュールを介して、前記複数のラベルをその効果量に基づきランク付けし、前記サイジングモジュールを介して、前記ランク付けに基づき前記少なくとも１つのラベルを選択するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングするためのシステムであって、
複数の特徴のデータセット及び前記複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するためのインターフェースと、
メモリと、
該メモリに格納された命令を実行して、分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサであり、前記分散分析エンジンは、前記複数の特徴のデータセット及び前記ラベルのセットを受信するように構成され、さらに、前記ラベルのそれぞれに対して効果量を出力するように構成され、少なくとも１つのラベルが、その効果量に基づき機械学習モデルにおいて使用されるように選択される、プロセッサと、
を含むシステム。
【請求項１０】
前記複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝要素行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列である、請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
前記ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである、請求項９に記載のシステム。
【請求項１３】
前記ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの選択されるラベルは、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１５】
前記分散分析エンジンは、前記ラベルのセットをその効果量に基づきランク付けし、前記ランク付けに基づき前記少なくとも１つのラベルを選択するようさらに構成される、請求項９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において記載される実施形態は、一般に、ゲノムデータセットから病原性微生物の抗菌薬剤感受性を予測するためのシステム及び方法に関し、特に、排他的ではないが、分散主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｖａｒｉａｎｃｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）強化機械学習を使用して、ゲノムデータセットから病原性微生物の抗菌薬剤感受性を予測するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
機械学習技術は、複雑なデータセットを分析及び処理するための強力なツールとして広く使用されるようになってきている。これらの大きな、多くの場合互換性のないデータセットに機械学習技術を盲検的に適用すると、オーバーキル分析論、偽の解釈、及びデータの過学習につながることがある。
【０００３】
特に、これらのデータセットの構造は、特徴の行列及びラベルの行列又はラベルの単一ベクトルを含むことが多くある。ゲノムデータセットの範囲では、特徴の行列は、例えば、分離株（ｉｓｏｌａｔｅｓ）及び遺伝子を含んでもよい。技術的に、マルチラベル分類器は、新たな入力されたオブザベーションをラベルのベクトルにマップするために、行列内の全ての特徴及びラベルにわたる特徴−ラベル関連のニュアンスを学習するように構築することができる。しかし、多くの場合、使用されるラベルは、特徴を分類するのに重要ではないか、又は、不正確な分類につながる恐れがある。
【０００４】
従って、機械学習モデルを構築する前でさえ、薬剤感受性についての特徴を正確に予測する、データセットからのラベルの能力を評価する方法及びシステムが必要とされる。
【発明の概要】
【０００５】
本概要は、単純化された形の概念の選択を導入するために提供され、以下の詳細な説明の部分においてさらに記載される。本概要は、発明特定事項の重要な特徴又は本質的な特徴を同定又は除外することを意図するものではなく、発明特定事項の範囲の決定に寄与するとして使用することを意図するものでもない。
【０００６】
一態様において、実施形態は、抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングする方法に関する。当該方法は、インターフェースを介して、複数の特徴のデータセットを受信するステップ；インターフェースを介して、複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するステップ；メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサに、複数の特徴のデータセット及びラベルのセットを供給するステップであり、分散分析エンジンは、複数の特徴のデータセットにおけるラベルのそれぞれに対する効果量を生成するように構成される、ステップ；ラベルに対して生成された少なくとも１つの効果量を、サイジングモジュールに分散分析エンジンからの出力として供給するステップ；及び、サイジングモジュールを介して、少なくとも１つの供給された効果量に基づき、機械学習モデルにおいて使用されることになる少なくとも１つのラベルを選択するステップ；を含む。
【０００７】
一部の実施形態では、複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝要素行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである。
【０００８】
一部の実施形態では、ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列（ｃｏｖａｒｉａｔｅ  ｍａｔｒｉｘ）である。一部の実施形態では、ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである。一部の実施形態では、ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである。
【０００９】
一部の実施形態では、サイジングモジュールを介して少なくとも１つのラベルを選択するステップは、少なくとも１つのラベルを、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択するステップを含む。
【００１０】
一部の実施形態では、当該方法は、サイジングモジュールを介して、複数のラベルをその効果量に基づきランク付けし、サイジングモジュールを介して、ランク付けに基づき少なくとも１つのラベルを選択するステップをさらに含む。
【００１１】
別の態様によると、実施形態は、抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングするためのシステムに関する。当該システムは、複数の特徴のデータセット及び複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するためのインターフェース；メモリ；及び、メモリに格納された命令を実行して、分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサであり、分散分析エンジンは、複数の特徴のデータセット及びラベルのセットを受信するように構成され、さらに、ラベルのそれぞれに対して効果量を出力するように構成され、少なくとも１つのラベルが、その効果量に基づき機械学習モデルにおいて使用されるように選択される、プロセッサ；を含む。
【００１２】
一部の実施形態では、複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝要素行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである。
【００１３】
一部の実施形態では、ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列である。一部の実施形態では、ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである。一部の実施形態では、ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである。
【００１４】
一部の実施形態では、少なくとも１つの選択されたラベルは、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択される。
【００１５】
一部の実施形態では、分散分析エンジンは、ラベルのセットをその効果量に基づきランク付けし、ランク付けに基づき少なくとも１つのラベルを選択するようさらに構成される。
【００１６】
さらに別の態様によると、実施形態は、抗生物質耐性モデルをトレーニングする方法に関する。当該方法は、インターフェースを介して、複数のゲノム特徴及び複数の分離株を含む特徴行列を受信するステップ；インターフェースを介して、複数の表現型及び複数の分離株を含む共変量行列を受信するステップ；メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するプロセッサに、特徴行列及び共変量行列を入力するステップ；分散分析エンジンからサイジングモジュールまで、複数の表現型のそれぞれの効果量を供給するステップ；及び、サイジングモジュールを介して、抗生物質耐性機械学習モデルをトレーニングするために表現型の少なくとも１つを、少なくとも１つの選択される表現型の効果量に基づき選択するステップ；
を含む。
【００１７】
本発明の非限定的及び非包括的な実施形態が、以下の図を参照して記載され、類似の参照番号は、別段の定めがない限り、様々な図を通して類似の部分を指す。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】一実施形態に従った、モデルをトレーニングするためのシステムを例示した図である。
【図２】一実施形態に従った、図１のシステムを使用してモデルをトレーニングする方法の流れ図である。
【図３】一実施形態に従った、抗生物質耐性行列及び遺伝子行列に対するいくつかの共変量の分散を示す棒グラフを描いた図である。
【図４】一実施形態に従った、図３の抗生物質遺伝子耐性特徴セットに対する共変量の誤り率の棒グラフを描いた図である。
【図５】一実施形態に従った、図３の遺伝子特徴セットに対する共変量の誤り率の棒グラフを描いた図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
様々な実施形態が、付随の図面を参照して以下においてより完全に記載され、本明細書の一部を形成し、特定の例証的な実施形態を示す。しかし、本開示の概念は、多くの異なる形態で実行することができ、本明細書において明記される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく；正しくは、これらの実施形態は、当業者に本開示の概念、技術及び実行の範囲を十分に伝えるために、徹底的且つ完全な開示の一部として提供される。実施形態は、方法、システム又は装置として実施することができる。従って、実施形態は、ハードウェアの実装、完全にソフトウェアの実装、又はソフトウェア及びハードウェアの態様を組み合わせた実装の形をとってもよい。従って、以下の詳細な説明は、限定的な意味で取られることはない。
【００２０】
本明細書における「一実施形態」又は「１つの実施形態」への言及は、実施形態と関連させて記載される特定の特徴、構造、又は特性が、本開示に従った少なくとも１つの例となる実行又は技術に含まれるということを意味する。本明細書の様々な箇所における「一実施形態において」という句の出現は、必ずしも全て同じ実施形態を指しているわけではない。
【００２１】
以下に続く記載のいくつかの部分は、コンピュータメモリに格納された非一過性の信号に対する動作の記号的表現の点から示されている。これらの記載及び表現は、データ処理技術の熟練者によって使用され、その作業の内容を他の当業者に最も効果的に伝える。そのような動作は、典型的には、物理量の物理的操作を要求する。通常、必ずしも必要ではないが、これらの量は、格納、転送、組み合わせ、比較、及び他の方法で操作することができる電気信号、磁気信号、又は光学信号の形をとる。これらの信号をビット、値、要素、シンボル、文字、用語、又は数等と呼ぶことが、主に一般的な使用の理由から時に便利である。さらに、物理量の物理的操作を要求するステップの特定の配置を、一般性を損なうことなく、モジュール又はコードデバイスと呼ぶことも時に便利である。
【００２２】
しかし、これらの類似の用語の全てが、適切な物理量に関連付けられることになり、これらの量に適用される単に便利なラベルである。以下の議論から明らかなように、特に他に明記しない限り、記載全体を通じて、「処理」又は「コンピュータ計算」又は「計算」又は「決定」又は「表示」等の用語を利用する議論は、コンピュータシステム、又は類似の電子計算装置の作動及びプロセスを指し、コンピュータシステムメモリ又はレジスタ、又は他のそのような情報の記憶、伝達又は表示装置内の物理（電子）量として表されるデータを操作及び変換するということが正しく理解される。本開示の一部は、ソフトウェア、ファームウェア又はハードウェアにおいて具現化され得るプロセス及び命令を含み、ソフトウェアにおいて具現化される場合、種々のオペレーティング・システムによって使用される異なるプラットフォームに存在するようダウンロードされ、さらに、そこから動作されてもよい。
【００２３】
本開示は、本明細書における動作を行うための装置にも関する。この装置は、要求される目的のために特別に構築されてもよく、又は、コンピュータに格納されたコンピュータプログラムによって選択的に起動又は再構成される汎用コンピュータを含んでもよい。そのようなコンピュータプログラムは、限定されることはないが、フロッピーディスク、光学ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、磁気光学ディスク、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、磁気カード又は光カード、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又は電子命令を格納するのに適したいかなるタイプの媒体も含むいかなるタイプのディスク等、コンピュータ可読記憶媒体に格納されてもよく、さらに、それぞれが、コンピュータシステムバスに結合されてもよい。さらに、本明細書において言及されるコンピュータは、単一のプロセッサを含んでもよく、又は、計算能力を高めるために複数のプロセッサの設計を利用する構築物であってもよい。
【００２４】
本明細書において示されるプロセス及びディスプレイは、本質的に、いかなる特定のコンピュータ又は他の装置にも関連していない。様々な汎用システムは、本明細書における教示に従ったプログラムと共に使用することもでき、又は、１つ又は複数の方法のステップを行うためのより特殊な装置を構築するのに便利であることを立証することができる。種々のこれらのシステムの構造が、以下の記載において議論される。加えて、本開示の技術及び実行を達成するのに十分な任意の特定のプログラミング言語を使用することができる。種々のプログラミング言語を使用して、本明細書において議論されるように本開示を実行することができる。
【００２５】
加えて、本明細書において使用される言語は、主に、可読性及び指導的目的で選択されており、開示された特定事項を描く又は制限するために選択されていない場合がある。従って、本開示は、本明細書において議論される概念の範囲を例示するものであり、限定するものではないと意図される。
【００２６】
上述のように、ゲノムデータセットから病原性微生物の抗菌薬剤感受性を評価する必要がある。その過程で、薬剤感受性を予測するための機械学習ベースのモデルを構築する前に、特徴を正確に予測するラベルの能力を評価する必要がある場合がある。
【００２７】
多くの場合、ラベルとオブザベーションとの間に有意な関連パターンはない。すなわち、特定のラベルは、必ずしも統計的に意味があるという意味で１つ又は複数のオブザベーションに関連しているものではない。従って、モデルにおいてこれらのタイプのラベルを含めることは、処理能力を不必要に消費し、おそらく不正確な分類につながる。従って、正確に予測することができるラベルを選ぶことは、モデルを単純化及び改善し得る。
【００２８】
従って、本明細書において記載される方法及びシステムの様々な実施形態は、様々な抗生物質に対する病原体脆弱性を予測するのに適した機械学習モデルを構築する際に使用するための特定のラベルを選択する。この機械学習モデルは、例えば、ランダムフォレストモデルであってもよい。
【００２９】
一実施形態による方法は、第一に、例えばゲノム特徴の行列及びラベルの行列又はベクトルにアクセスするか、さもなければそれを受信することによって開始することができる。次に、当該方法は、分散主成分分析（以下「ＰＶＣＡ」という）をデータセットに適用して、データセットにおけるそれぞれあり得るラベルの効果量又は分散寄与を得ることができる。高い分散寄与又は効果量を有するラベルを選択することができるか、又は、選択のためにユーザに提示することができる。これらのあり得るラベルは、将来のデータセットに対する機械学習モデルをトレーニングする際のラベルとして使用されてもよい。
【００３０】
ＰＶＣＡは、データセットに対するラベルの効果量をランク付けすることができる。この分析から、どのラベルがデータセットを使用して予測されるのに適しているかを推定することができる。共変量の効果量が小さいほど、一般的に言えば、予測の正確さは低くなる（すなわち、誤り率は高くなる）。次に、選択ラベル、例えば、高い効果量のラベルを、ランダムフォレストモデル等の機械学習モデルにおける予測子／ラベルとして使用することができる。
【００３１】
歴史的に、ＰＶＣＡは、主成分分析（ＰＣＡ）及び分散成分分析（ＶＣＡ）に構築された技術であった。この技術を使用して、遺伝子発現データに対する様々な実験効果の変動性を推定した。生物学的及び遺伝学的効果に加えて、これらの実験効果には、遺伝子発現の値に影響を及ぼす可能性がある他のタイプの環境因子、集団因子、技術的因子及び交絡因子が含まれ得る。
【００３２】
ＰＶＣＡは、所与の共変量のそれぞれによるゲノムデータセットにおける分散の推定に寄与し、さらに、残りの分散を残存効果が原因であるとする。言い換えると、ＰＶＣＡは、ＰＣＡとＶＣＡとを組み合わせて、特徴空間をより少ない数の次元に減らす。次に、ＰＶＣＡは、総変動性を推定及び分割するために、関心のある因子をランダム効果として使用した混合線形モデルに適合させることができる。
【００３３】
それぞれの共変量の分散の割合を推定する際にＰＶＣＡが提供する機能性は、遺伝子発現データセットに限定されない。正しくは、ＰＶＣＡは、他のタイプのマルチラベル分類データセットにおいて予測する価値のあるラベルを選ぶために、ラベルの重要性を推定することもできる。
【００３４】
図１は、一実施形態によるモデルをトレーニングするためのシステム１００を例示している。一部の実施形態において、モデルは、ゲノムデータセットから病原性微生物の抗菌薬剤感受性を予測するために使用されてもよい。システム１００は、ユーザ入出力（Ｉ／Ｏ）装置１０２と、分散分析エンジン１０８を提供するためにメモリ１０６に格納された命令を実行するプロセッサ１０４とを含んでもよい。プロセッサ１０４は、１つ又は複数の遺伝子データソース１１２及び１１４からデータを受信するインターフェース１１０と通信していてもよく、さもなければインターフェース１１０を含んでもよい。システム１００は、プロセッサ１０４と通信する１つ又は複数のデータベース１１６も含み得る。
【００３５】
プロセッサ１０４、すなわち、分散分析エンジン１０８の出力は、１つ又は複数の共変量に対する効果量を含んでもよい。効果量は、サイジングモジュール１１８に伝えられてもよい。
【００３６】
サイジングモジュール１１８は、その効果量に基づき、様々な共変量をランク付けするか、又はその他の方法でソートすることができる。サイジングモジュール１１８は、共変量及びその効果量のリストを出力することもできる。例えば、サイジングモジュール１１８は、３つの最も高い効果量の共変量を出力することができる。オペレータは、Ｉ／Ｏ装置１０２を介してこれらの共変量を見ることができる。加えて、特定の共変量が、機械学習モジュール１２０において使用するために、自動的に又はオペレータによって選択されてもよい。
【００３７】
Ｉ／Ｏ装置１０２は、ゲノムデータ、表現型、共変量、及びその関連する効果量に関するオペレータからのコマンド及び出力データを受けることができるいかなる適した装置であってもよい。Ｉ／Ｏ装置１０２は、例えば、パーソナルコンピュータ、タブレット、ラップトップ、モバイルデバイス、又はスマートウォッチ等として構成されてもよいが、これらに限定されない。
【００３８】
プロセッサ１０４は、少なくとも分散分析エンジン１０８を提供するために、メモリ１０６に格納された命令を実行することができるいかなる具体的に構成されたプロセッサ又はハードウェア装置であってもよい。プロセッサ１０４は、マイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又は他の類似の装置を含んでもよい。１つ又は複数のＡＳＩＣに依存する実施形態等、一部の実施形態では、ソフトウェアを介して部分的に提供されるものとして記載される機能性は、代わりにＡＳＩＣの動作にハードウェアに組み込まれてもよく、そのようなものとして、いかなる関連するソフトウェアも省くことができる。
【００３９】
メモリ１０６は、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３キャッシュ又はＲＡＭメモリ構成であってもよい。メモリ１０６は、上述したように、フラッシュメモリ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＲＯＭ、及びＰＲＯＭ等の不揮発性メモリ、又は、スタティック又はダイナミックＲＡＭ等の揮発性メモリを含んでもよい。メモリ１０６の正確な構成／タイプは、当然ながら、ゲノムデータを分析するための命令及び共変量に対する効果量を生成するための命令がプロセッサ１０４によって実行され得る限り、変化し得る。
【００４０】
分散分析エンジン１０８は、様々な共変量の効果量又は分散寄与を計算するように構成されてもよい。臨床領域において、これらの共変量は、年齢、年、分離株採取日、分離株配列決定日、及び様々な抗生物質（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、テトラサイクリン等）に対する感受性を含み得るが、これらに限定されない。
【００４１】
インターフェース１１０は、１つ又は複数のデータソース１１２及び１１４から遺伝子発現データを受信することができる。次に、インターフェース１１０は、分析のために、受信したデータをプロセッサ１０４に通信することができる。受信した遺伝子発現データは、複数の特徴のデータセット、及び、特徴に関連する複数のラベルのデータセットを含み得るが、これらに限定されない。
【００４２】
１つ又は複数のデータベース１１６は、特定の共変量の効果量に関するデータを格納することができる。例えば、１つ又は複数のデータベース１１６は、特定のデータセットに対して実行された以前のＰＶＣＡプロセスの結果に関するデータを格納していてもよい。
【００４３】
受信したデータの分析の後で、分散分析エンジン１０８が、サイジングモジュール１１８に共変量及びその効果量に関するデータを出力することができる。サイジングモジュール１１８は、共変量をその効果量に基づきサイズ分類、ランク付け、又は他の方法でソートすることができるいかなる具体的に構成されたプロセッサ又はハードウェア装置であってもよい。サイジングモジュール１１８は、マイクロプロセッサ、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、又は他の類似の装置を含んでもよい。１つ又は複数のＡＳＩＣに依存する実施形態等、一部の実施形態では、ソフトウェアを介して部分的に提供されるものとして記載される機能性は、代わりにＡＳＩＣの動作にハードウェアに組み込まれてもよく、そのようなものとして、いかなる関連するソフトウェアも省くことができる。
【００４４】
この分析から、システム１００は、どのラベルがデータセットを使用して予測されるのに適しているかを推定することができる。次に、これらのラベルを使用して、正確な学習モデルを構築することができる。従って、サイジングモジュール１１８は、オペレータへの提示のために、最も高い効果量を有する共変量のリストをＩ／Ｏ装置１０２に出力することができる。次に、選択された共変量を、機械学習モデル１２０において使用することができる。
【００４５】
図２は、一実施形態による、図１のシステムを使用してモデルをトレーニングする方法２００の流れ図を描いている。ステップ２０２は、オブザベーション×特徴（ｍ×ｎ）の行列を受信するステップを含む。図１のプロセッサ１０４等のプロセッサは、図１のデータソース１１２等のデータソースからこの行列を受信することができる。
【００４６】
抗生物質耐性予測に関する実施形態では、この行列ｍ×ｎは、遺伝子及び分離株の行列であってもよい。又は、他の実施形態において、行列ｍ×ｎは、抗生物質耐性遺伝子及び分離株の行列であってもよい。このゲノムデータセットはまた、遺伝子有無行列、一塩基多型（ＳＮＰ）行列、又はプラスミドプロファイル行列等の少なくとも１つであってもよい。
【００４７】
ステップ２０４は、オブザベーション及び共変量／ラベルの行列（ｍ×ｌ）を受信するステップを含む。図１のプロセッサ１０４は、図１のデータソース１１４等のデータソースからこのデータを受信することができる。
【００４８】
多くの場合、オブザベーションに関連付けることができ、バイナリ又はマルチクラスのラベルであり得る多くのラベルがある。一部の実施形態において、ラベルは、バイナリ又はマルチクラスであり得るラベルの単一ベクトル（ｍ×１）であり得る。抗生物質耐性予測に関する実施形態では、行列ｍ×ｌは、分離株及び表現型のラベルを含む共変量行列であってもよい。
【００４９】
ステップ２０６は、行列ｍ×ｎ及びｍ×ｌを分析して、様々な共変量の効果量を計算するステップを含む。このステップ２０６は、図１の分散分析エンジン１０８等の分散分析エンジンによって行われてもよい。この実施形態では、分散分析エンジン１０８は、Ｃｏｖａｒｉａｔｅ．Ｍａｔｒｉｘと名付けられた分離株及び表現型のラベル（ｍ×ｌ）のデータ行列、Ａｌｌ．ｇｅｎｅｓと名付けられた全遺伝子及び分離株のデータ行列、並びに、ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓと名付けられた抗生物質耐性遺伝子及び分離株のデータ行列を受信していてもよい。分散分析エンジン１０８は、次に、以下の擬似コードを実行して、受信した行列を分析することができる。
【００５０】
【数１】
2020512608.tif 000002
＃＃  これにより、ＡｎｎｏｔａｔｅｄＤａｔａＦｒａｍｅ型（Ｂｉｏｂａｓｅデータ構造）のオブジェクトが作成され、分離株の表現型／共変量データが格納される。
【００５１】
【数２】
2020512608.tif 000003
＃＃  これにより、ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｅｔオブジェクト（Ｂｉｏｂａｓｅデータ構造）が作成され、分離株遺伝子有無データセットが格納される。
【００５２】
【数３】
2020512608.tif 000004
＃＃  ＰＶＣＡ閾値は、選択された主成分が説明する必要がある変動性の最小量のパーセンタイル値である（０から１の値）。
【００５３】
【数４】
2020512608.tif 000005
＃＃  これらは、特徴のデータセットにおける変動性を分割するために使用される共変量である。
【００５４】
【数５】
2020512608.tif 000006
＃＃  分散主成分分析
ｐｖｃａＢａｔｃｈＡｓｓｅｓｓ機能は、共変量の効果量をデータセットに戻す。この実施形態において、これらの共変量は、年齢（Ａｇｅ．Ｃａｔ）、年（Ｙｅａｒ）、アミカシンに対する感受性（ＡＭ．Ｉｎｔ）、ダプトマイシンに対する感受性（ＤＡＰ．Ｉｎｔ）、リネゾリドに対する感受性（Ｌｚｄ．Ｉｎｔ）、ペニシリンに対する感受性（Ｐ．Ｉｎｔ）、リファンピシンに対する感受性（Ｒｉｆ．Ｉｎｔ）、テトラサイクリンに対する感受性（Ｔｅ．Ｉｎｔ）、及びｍｕｌｔｉｌｏｃｏｕｓ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｔｙｐｉｎｇによって測定される配列における差異（ＭＬＳＴ）を含む。
【００５５】
スクリプトを、ＰＶＣＡを実行するために開発することができる。しかし、文書の裏づけが十分にある、人気のＰＶＣＡモジュールが、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅｓ／ｒｅｌｅａｓｅ／ｂｉｏｃ／ｈｔｍｌ／ｐｖｃａ．ｈｔｍｌにてＢｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒによって提供されるＲパッケージとして入手可能である。
【００５６】
再度図２を参照すると、ステップ２０８は、ラベルｌの効果量をソートするステップを含む。このステップは、図１のサイジングモジュール１１８等のサイジングモジュールによって行われてもよい。サイジングモジュール１１８は、例えば、ラベルのリストを昇順又は降順でその効果量に従って出力することができる。又は、サイジングモジュール１１８は、ラベルをパーセンタイルに従ってグループ化することができる。
【００５７】
ステップ２１０は、共変量（すなわちラベル）をその効果量に基づき選択するステップを含む。このステップは、図１のサイジングモジュール１１８によって行われてもよい。一部の実施形態では、例えば、サイジングモジュール１１８は、３つの最も高い効果量を有するラベルを選択するように構成されてもよい。又は、他の実施形態では、サイジングモジュール１１８は、所定の閾値を超える効果量を有する全てのラベルを選択することができる。さらに他の実施形態では、サイジングモジュール１１８は、図１のＩ／Ｏ装置１０２等のユーザインターフェースに全てのラベルのリストを出力することができる。次に、オペレータはリストを見て、自身で共変量を選択することができる。
【００５８】
ステップ２１２は、機械学習モデルにおいて選択された共変量を使用するステップを含む。これは、例えば、ランダムフォレストモデルであってもよく、さらに、将来のデータセットに対する予測を行うために使用されてもよい。ステップ２１２は、以下の擬似コード：
【００５９】
【数６】
2020512608.tif 000007
によって実行されてもよい。
＃＃  次に、選択された共変量は、ランダムフォレストモジュールにおいて使用することができる。
【００６０】
ランダムフォレストモデルは、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｒ  Ａｒｃｈｉｖｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＲＡＮ）からのｒａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔパッケージを使用して構築することができる。このパッケージは、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｒａｎ．ｒ‐ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／ｗｅｂ／ｐａｃｋａｇｅｓ／ｒａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔ／ｒａｎｄｏｍＦｏｒｅｓｔ．ｐｄｆにて入手可能である。
【００６１】
図２の方法２００は、共変量行列、遺伝子行列（以下「Ａｌｌ．Ｇｅｎｅｓ」と呼ぶ）、及び、抗生物質耐性遺伝子ｘ分離株の抗生物質耐性行列（以下「ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ」と呼ぶ）で実行した。
【００６２】
共変量行列は、３０８の分離株×１０の表現型のラベルを含んでいた。表現型のラベル（すなわち共変量）は、上述のものを含んでいた。
【００６３】
Ａｌｌ．Ｇｅｎｅｓ行列は、６０９４の遺伝子×３０８の分離株を含んでいた。これらの６０９４の高分散遺伝子は、３０８のフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）ゲノムから予測された約１３，０００の遺伝子の総遺伝子セットからフィルタをかけた。
【００６４】
ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ行列は、１８０の遺伝子×３０８の分離株を含んでいた。１８０の遺伝子は、ＣＡＲＤとＲｅｓｆｉｎｄｅｒとの複合リポジトリから受け取り、３０８のフェシウム菌分離株のうち少なくとも１つに存在する遺伝子を含んでいた。
【００６５】
ＰＶＣＡはこのデータセット上で実行され、２つのゲノムデータセットに対する様々な共変量の効果量を計算する。図３は、それぞれａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ行列及びＡｌｌ．Ｇｅｎｅｓ行列からの共変量の分散（すなわち効果量）を示した２つの積み重ねられた棒グラフ３０２及び３０４を描いている。
【００６６】
グラフ３０２において見ることができるように、例えば、残存効果は、ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ行列３０２に対して約０．４５の分散を有する。残存効果は一般的に無視され、機械学習モデルを作成する際には考慮されないということに留意されたい。
【００６７】
グラフ３０２によると、ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ行列に対して次に高い分散を有する共変量は、アミカシンに対する感受性（Ａｍ．Ｉｎｔ）であり、約０．２５の分散を有する。一方、Ｙｅａｒ及びＡｇｅ等の共変量は、極めて小さい効果量を有する。それぞれのクラスの分散値の合計は１．００であるということに留意されたい。
【００６８】
サイジングモジュール１１８は、オペレータへの提示のために、グラフ３０２及び３０４等の積み重ねられた棒グラフをＩ／Ｏ装置１０２に出力することができる。サイジングモジュール１１８及びＩ／Ｏ装置１０２は、ユーザの好みに応じて選択された共変量のみを提示するように構成されてもよい。例えば、サイジングモジュール１１８は、３つの最も高い効果量を有する共変量のみを出力するように構成されてもよい。Ｉ／Ｏ装置１０２は、棒グラフ、リスト、又は表等の多くのフォーマットで共変量及びその効果量を提示するために、１つ又は複数のグラフィックスプロセッシングユニット（ＧＰＵ）を含んでもよく、さもなければそれらを有して構成されてもよい。
【００６９】
サイジングモジュール１１８及び／又はオペレータは、機械学習モデルにおいて使用されることになる特定の共変量を、その効果量に基づき選択することができる。この機械学習モデルは、例えば、さらなる特徴のセットからラベルを予測するために使用されるランダムフォレストモデルであってもよい。
【００７０】
図４は、ランダムフォレストモデルがａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓ行列に対して構築された場合の共変量のそれぞれに対するｏｕｔ−ｏｆ−ｂａｇ（ＯＯＢ）誤り率を示した棒グラフ４００を例示している。ここで見ることができるように、ＭＬＳＴに対するＯＯＢ誤り率は非常に小さい。これは、図３のグラフ３０２において見られるように、ａｂＲｅｓ．Ｇｅｎｅｓデータセットに対するＭＬＳＴの効果量が約１８％の比較的有意な値を有しているため、道理にかなっている。
【００７１】
グラフ４００は、Ａｇｅ及びＹｅａｒ等の共変量が比較的大きいＯＯＢ誤り率を有するということも示している。これは、どちらも比較的取るに足らない効果量を有していたため、道理にかなっている。
【００７２】
図５は、ランダムフォレストモデルがＡｌｌ．Ｇｅｎｅｓ行列に対して構築された場合の共変量のそれぞれに対するＯＯＢ誤り率を示した棒グラフ５００を例示している。グラフ５００は、このモデルのＭＬＳＴに対するＯＯＢ誤り率も約０．１０８３の値を有して非常に小さいということを示している。ここでも、これは、図３のグラフ３０４において見られるように、Ａｌｌ．Ｇｅｎｅｓデータセットに対するＭＬＳＴの効果量が約４０％の比較的高い値を有するため、道理にかなっている。
【００７３】
本明細書において記載される様々な実施形態の特徴は、機械学習が使用される多数の領域にわたって実行することができる。これらの応用は、バイオインフォマティクスからオンライン広告、音声認識、手書き文字認識、マーケティング、推薦システム等多岐に及び得る。従って、本明細書において記載される様々な実施形態の特徴は、特徴のデータセットを使用して予測できるものについてユーザによりくだされる知識に基づく判断の助けとなり得る。
【００７４】
上述の方法、システム、及び装置は例である。様々な構成が、適宜、様々な手順又は構成要素を省略、置換、又は追加することができる。例えば、代替の構成において、当該方法は、記載されたものとは異なる順で行われてもよく、様々なステップを、追加、省略、又は組み合わせることができる。また、特定の構成に関して記載される特徴は、様々な他の構成において組み合わされてもよい。構成の異なる態様及び要素が、類似の様式で組み合わされてもよい。また、技術は発展し、従って、要素の多くは例であり、本開示又は特許請求の範囲を制限しない。
【００７５】
例えば、本開示の実施形態は、本開示の実施形態による方法、システム、及びコンピュータプログラムプロダクトのブロック図及び／又は動作的例示を参照して上述されている。ブロックにおいて記述されている機能／動作は、いかなる流れ図においても示されるように順序が異なって発生し得る。例えば、連続して示されている２つのブロックは、実際には実質的に同時に実行されてもよく、又は、ブロックは、含まれる機能性／動作に応じて、逆の順で実行されてもよい場合がある。加えて又は或いは、いかなる流れ図において示されているブロックのうち全てが行われる及び／又は実行される必要はない。例えば、所与の流れ図が機能／動作を有する５つのブロックを有する場合、５つのブロックのうち３つのみが行われる及び／又は実行されるケースであり得る。この例では、５つのブロックのうち３つのいずれかを行う及び／又は実行することができる。
【００７６】
値が第１の閾値を上回る（又は超える）というステートメントは、その値が第１の閾値よりもわずかに大きい第２の閾値を満たす又は超えるというステートメントに等しく、例えば、第２の閾値は、関連するシステムの解像度における第１の閾値よりも高い１つの値である。値が第１の閾値未満である（又はその範囲内にある）というステートメントは、その値が第１の閾値よりもわずかに低い第２の閾値未満である又はそれに等しいというステートメントに等しく、例えば、第２の閾値は、関連するシステムの解像度における第１の閾値よりも小さい１つの値である。
【００７７】
具体的な詳細が、例となる構成の徹底的な理解（実行を含む）を提供するために、明細書において与えられている。しかし、構成は、これらの具体的な詳細なしで実施されてもよい。例えば、良く知られた回路、プロセス、アルゴリズム、構造、及び技術が、構成を不明瞭にすることを回避するために、不必要な詳細なしに示されてきた。この記載は、例となる構成のみを提供し、特許請求の範囲、適用可能性、又は構成を制限するものではない。正しくは、構成に関する先の記載は、記載される技術を実行するための実施可能な説明を当業者に提供することになる。本開示の真意又は範囲から逸脱することなく、要素の機能及び配置において様々な変更を行うことができる。
【００７８】
いくつかの例となる構成について記載してきたが、本開示の真意から逸脱することなく、様々な修正、代替の構造、及び同等物を使用してもよい。例えば、上記の要素は、より大きなシステムの構成要素であってもよく、他のルールが、本開示の様々な実行又は技術の適用にまさるか、さもなければそれらを修正してもよい。また、上述の要素が考慮される前、その間、又はその後に、多くのステップが実行されてもよい。
【００７９】
本出願の説明及び例示が提供されてきたが、当業者は、特許請求の範囲から逸脱しない、本出願において議論される一般的な発明の概念の範囲内に入る変更、修正、及び代替の実施形態を構想することができる。
【図１】
2020512608.tif 000008
【図２】
2020512608.tif 000009
【図３】
2020512608.tif 000010
【図４】
2020512608.tif 000011
【図５】
2020512608.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月29日(2019.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗生物質耐性モデルをトレーニングする方法であって、
インターフェースを介して、複数のゲノム特徴及び複数の分離株を含む特徴行列を受信するステップと、
前記インターフェースを介して、複数の表現型及び前記複数の分離株を含む共変量行列を受信するステップであり、前記複数の表現型は、様々な抗生物質に対する感受性を含むステップと、
メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するプロセッサに、前記特徴行列及び前記共変量行列を入力するステップと、
前記分散分析エンジンからサイジングモジュールまで、前記複数の表現型のそれぞれの効果量を供給するステップと、
前記サイジングモジュールを介して、抗生物質耐性機械学習モデルをトレーニングするために前記表現型の少なくとも１つを、少なくとも１つの選択される前記表現型の効果量に基づき選択するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングする方法であって、
インターフェースを介して、複数の特徴のデータセットを受信するステップと、
前記インターフェースを介して、前記複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するステップであり、前記ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列であり、前記複数の表現型は、様々な抗生物質に対する感受性を含む、ステップと、
メモリに格納された命令を実行して分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサに、前記複数の特徴のデータセット及び前記ラベルのセットを供給するステップであり、前記分散分析エンジンは、前記複数の特徴のデータセットにおける前記ラベルのそれぞれに対する効果量を生成するように構成される、ステップと、
ラベルに対して生成された少なくとも１つの効果量を、サイジングモジュールに前記分散分析エンジンからの出力として供給するステップと、
前記サイジングモジュールを介して、少なくとも１つの供給された効果量に基づき、機械学習モデルにおいて使用されることになる少なくとも１つのラベルを選択するステップと、
を含む方法。
【請求項３】
前記複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記サイジングモジュールを介して前記少なくとも１つのラベルを選択するステップは、前記少なくとも１つのラベルを、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択するステップを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記サイジングモジュールを介して、前記複数のラベルをその効果量に基づきランク付けし、前記サイジングモジュールを介して、前記ランク付けに基づき前記少なくとも１つのラベルを選択するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
抗菌薬剤感受性を予測するためのモデルをトレーニングするためのシステムであって、
複数の特徴のデータセット及び前記複数の特徴に関連するラベルのセットを受信するためのインターフェースであり、前記ラベルのセットは、複数の表現型を含む共変量行列であり、前記複数の表現型は、様々な抗生物質に対する感受性を含む、インターフェースと、
メモリと、
該メモリに格納された命令を実行して、分散分析エンジンを提供するように構成されたプロセッサであり、前記分散分析エンジンは、前記複数の特徴のデータセット及び前記ラベルのセットを受信するように構成され、さらに、前記ラベルのそれぞれに対して効果量を出力するように構成され、少なくとも１つのラベルが、その効果量に基づき機械学習モデルにおいて使用されるように選択される、プロセッサと、
を含むシステム。
【請求項９】
前記複数の特徴のデータセットは、遺伝子有無行列、ＳＮＰ行列、プラスミドプロファイル行列、可動遺伝要素行列、遺伝子発現行列、ＲＮＡ配列行列、及びマイクロアレイ行列のうち少なくとも１つを含むゲノムデータセットである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記ラベルのセットは、バイナリ値の単一ベクトルである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記ラベルのセットは、マルチクラス値の単一ベクトルである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの選択されるラベルは、その生成された効果量が所定の閾値を超えることに基づき選択される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記分散分析エンジンは、前記ラベルのセットをその効果量に基づきランク付けし、前記ランク付けに基づき前記少なくとも１つのラベルを選択するようさらに構成される、請求項８に記載のシステム。
【国際調査報告】
2020512608.tif 000013
2020512608.tif 000014