(57)【要約】  式Iの化合物(その薬学的に許容される塩を含む)、並びにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染を処置するための組成物及び方法が記載されている。2020518601.tif 000671【選択図】なし
2020518601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2020518601.tif 000639
(式中、
R0、R1、及びR2は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
Qは、
【化２】
2020518601.tif 000640
2020518601.tif 000641
から選択され、
G1は、水素、C1〜C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1〜C3アルキル又はC1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G2は、水素、C1〜C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1〜C3アルキル又はC1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素又は1〜2個のCH3基で置換されており、
G3は、水素、-SO2CH3、ベンジル、又はC1〜C3アルキルであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G4は、水素、C1〜C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-(C2〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-(C1〜C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G5は、水素、C1〜C3アルキル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-C(O)NG12G13、CO2H、-NG12G13、又はCNであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G6は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G7は、水素又はC1〜C3アルキルであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G8は、水素、C1〜C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-(C2〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-(C1〜C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G10は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G11であり、
G11は、水素、C1〜C3アルキル、-O(C1〜C3アルキル)、-SO2CH3、-CO2H、-NG12G13、CN、又は-C(O)NG12G13であり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C1〜C3アルキル、-NH2、-SO2(C1〜C3アルキル)、-O(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-CCC(CH3)2SO2CH3、-CCC(CH3)2OH、-(C1〜C3アルキル)COOH、-CCC(CH3)2C(O)NG12G13、-CCC(CH3)2COOH、-CCC(CH3)3、-CCC(CH3)2OC1〜C3アルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G12及びG13は、各々独立して水素又はC1〜C3アルキルであり、
Aは、N又はC-G14であり、
Eは、N又はC-G14であり、
Fは、N又はC-G15であり、
Gは、N、C-G16であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G14は、水素、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル、-O-C1〜C5アルキル、又は-C3〜C6シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G15は、水素、C1〜C5アルキル、-C3〜C5シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-CO2Me、-C(O)NG12G13、-NG12G13、CN、Cl、F、Br、-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル、C1〜C5シクロアルキル又は-O-C1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G16は、水素、-C1〜C5アルキル、-NH2、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル又は-O-C1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Xは、
【化３】
2020518601.tif 000642
であり、
R=Xであり、
R3は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、又は-SO2CH3であり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はNG12G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC1〜C3アルキル、-CN、-CO2H、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R8は、-C1〜C3アルキルであり、
R9は、-C1〜C6アルキル、-C3〜C5シクロアルキル又はNG12G13であり、ここで-C3〜C5シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、-C3〜C5シクロアルキル、-CN、-CO2H、-SO2C1〜C3アルキル、-SO2NRaRb、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1〜C3アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R11は、水素、-C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、-OC1〜C3アルキル、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、-CONHSO2R9又は-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R12は、-水素又はメチルであり、
R13は、-C1〜C3アルキル又は-C3〜C6シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Wは、
【化４】
2020518601.tif 000643
から選択され、
ここで、R14は、-NHSO2CH3、-C1〜C3アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式II:
【化５】
2020518601.tif 000644
(式中、Q及びWは請求項1に定義されている通りであり、
R1及びR2は各々独立して水素又はFである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Qが結合している炭素の立体化学が、下記式IIIに示される通りである、請求項2に記載の化合物又は塩。
【化６】
2020518601.tif 000645
【請求項４】
R1及びR2が各々Fである、請求項3に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
【化７】
2020518601.tif 000646
2020518601.tif 000647
2020518601.tif 000648
2020518601.tif 000649
2020518601.tif 000650
2020518601.tif 000651
2020518601.tif 000652
2020518601.tif 000653
2020518601.tif 000654
2020518601.tif 000655
2020518601.tif 000656
2020518601.tif 000657
2020518601.tif 000658
2020518601.tif 000659
2020518601.tif 000660
2020518601.tif 000661
2020518601.tif 000662
2020518601.tif 000663
2020518601.tif 000664
2020518601.tif 000665
2020518601.tif 000666
2020518601.tif 000667
2020518601.tif 000668
2020518601.tif 000669
2020518601.tif 000670
及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を更に含む、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
請求項6又は7に記載の組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法。
【請求項９】
前記投与が経口である、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が、低頻度の投与間隔しか必要としないと予想される長時間作用を達成するために、患者に注射により、又は皮下に投与することを含む、請求項7に記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるAIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の投与を更に含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも1種の他の薬剤が、FTC、イバリズマブ、PRO-140、ドルテグラビル、アバカビルラミブジン、ホスアンプレナビル、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、MK-8718、MK-8591、テノホビルアルフェナミド、及びビクテグラビルからなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
治療に使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
HIV感染を処置するために使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
HIV感染の処置のための医薬の製造に使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規な阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物をHIV感染の処置に使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を作製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
後天性免疫不全症候群(AIDS)はHIVによる感染の結果である。HIVは重要な世界的公衆衛生問題であり続けている。2015年には、推定3670万人の人々(180万人の子供を含む)がHIVをもっており、世界のHIV有病率は0.8%であった。この数の大部分が低所得国及び中所得国に住んでいる。同じ年、110万人の人々がAIDSに関連する病気で死亡した。
【０００３】
HIVに感染した個人の現在の治療は認可されている抗レトロウイルス薬の組合せからなる。24を超える薬物がHIV感染に対して、単剤として、又は多剤混合薬若しくはシングルタブレットレジメンとして現在認可されており、後者の2つは2〜4の認可された薬剤を含有する。これらの薬剤は、ウイルス酵素又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能を標的とするいくつかの異なる種類に属する。従って、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ鎖転写阻害剤(INI)、又は侵入阻害剤(1つは宿主CCR5タンパク質を標的とするマラビロクであり、他の1つのエンフビルチドはウイルスのgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)として分類される。更に、抗ウイルス活性のない薬物動態エンハンサー(コビシスタット)が、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤(ARV)との組み合わせでの使用に対し最近認可された。
【０００４】
薬剤及び複合薬の装備にも拘らず、一部は感染と闘うための長期間投与の必要性のために、新しい抗レトロウイルス剤に対する医学的ニーズが残されている。長期毒性に関連する重要な問題が文書化されており、これらの併存疾患(例えば、CNS、CV/代謝、腎疾患)に対処し予防する必要性が生じている。また、耐性株の存在若しくは出現又は休薬期間若しくは有害な副作用が原因の服薬不履行に起因した、現在の治療における増大する失敗率が問題であり続ける。例えば、治療にも拘らず、併用療法を受ける被検者の63%が、>500コピー/mLのウイルス負荷を有していてウイルス血症のままであったと推定されている(Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M,ら、Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006；41(5)：573-581)。これらの患者のうち76%は、1種以上の種類の抗レトロウイルス剤に耐性のウイルスを有していた。結果として、服用がより容易であり、耐性の発達に対して高い遺伝的障壁を有し、且つ現在の薬剤と比べて改良された安全性を有する新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましいHAARTレジメンの一部として使用することができる新規なMOAは、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき重要な役割を有することができる。
【０００５】
いくつかの潜在的な治療用化合物が現在当技術分野で記載されており、Blair, Wade S. ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009)、53(12)、5080-5087、Blair, Wade S.ら、PLoS Pathogens (2010)、6(12)、e1001220、Thenin-Houssier, Suzie、Valente, Susana T. Current HIV Research、2016、14、270-282、並びに国際公開第2012065062号、国際公開第2013006738号、国際公開第2013006792号、国際公開第2014110296号、国際公開第2014110297号、国際公開第2014110298号、国際公開第2014134566号、国際公開第2015130964号、及び国際公開第2016033243号のPCT特許出願に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第2012065062号
【特許文献２】国際公開第2013006738号
【特許文献３】国際公開第2013006792号
【特許文献４】国際公開第2014110296号
【特許文献５】国際公開第2014110297号
【特許文献６】国際公開第2014110298号
【特許文献７】国際公開第2014134566号
【特許文献８】国際公開第2015130964号
【特許文献９】国際公開第2016033243号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Oette, M、Kaiser, R、Daumer, M,ら、Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006；41(5)：573-581
【非特許文献２】Blair, Wade S. ら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009)、53(12)、5080-5087
【非特許文献３】Blair, Wade S.ら、PLoS Pathogens (2010)、6(12)、e1001220、Thenin-Houssier, Suzie、Valente, Susana T. Current HIV Research、2016、14、270-282
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今当技術分野で必要とされているのは、新規で、HIVの治療に有用な追加の化合物である。加えて、これらの化合物は、医薬品用途に対して、例えば、その作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロフィール、又はバイオアベイラビリティの1つ以上に関して利点を提供すべきである。また、これらの化合物を利用する処置用の新しい製剤及び方法も必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
簡潔に言うと、1つの態様において、本発明は、式I:
【００１０】
【化１】
2020518601.tif 000003
(式中、R0、R1、及びR2は、各々独立して水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
Qは
【００１１】
【化２】
2020518601.tif 000004
2020518601.tif 000005
から選択され、
G1は、水素、C1〜C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1〜C3アルキル又はC1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G2は、水素、C1〜C5アルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、又はFであり、ここでC1〜C3アルキル又はC1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素又は1〜2個のCH3基で置換されており、
G3は、水素、-SO2CH3、ベンジル、又はC1〜C3アルキルであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G4は、水素、C1〜C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-(C2〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-(C1〜C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G5は、水素、C1〜C3アルキル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-C(O)NG12G13、CO2H、-NG12G13、又はCNであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素又は塩素で置換されており、
G6は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G7は、水素又はC1〜C3アルキルであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G8は、水素、C1〜C3アルキル、-ベンジル、-SO2(C1〜C3アルキル)、-(C2〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C2〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-(C1〜C3アルキル)CO2Hであり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G9は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G10は、水素又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Yは、N又はC-G11であり、
G11は、水素、C1〜C3アルキル、-O(C1〜C3アルキル)、-SO2CH3、-CO2H、-NG12G13、CN、又は-C(O)NG12G13であり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Zは、水素、-C1〜C3アルキル、-NH2、-SO2(C1〜C3アルキル)、-O(C1〜C3アルキル)、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-CCC(CH3)2SO2CH3、-CCC(CH3)2OH、-(C1〜C3アルキル)COOH、-CCC(CH3)2C(O)NG12G13、-CCC(CH3)2COOH、-CCC(CH3)3、-CCC(CH3)2OC1〜C3アルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G12及びG13は、各々独立して水素又はC1〜C3アルキルであり、
Aは、N又はC-G14であり、
Eは、N又はC-G14であり、
Fは、N又はC-G15であり、
Gは、N、C-G16であり、
但し、A、E、F、又はGの2つ以下がNであり得、
G14は、水素、-C1〜C5アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、-(C1〜C3アルキル)SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)C(O)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)NG12G13、-(C1〜C3アルキル)CO2H、-CCC(CH3)2SO2CH3、-(C1〜C3アルキル)CO2H、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル、-O-C1〜C5アルキル、又は-C3〜C6シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G15は、水素、C1〜C5アルキル、-C3〜C5シクロアルキル、-SO2CH3、-CO2H、-C(O)NG12G13、-NG12G13、CN、Cl、F、Br、又は-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル、C1〜C5シクロアルキル又は-O-C1〜C5アルキル又は-O-C1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
G16は、水素、-C1〜C5アルキル、-NH2、Cl、F、Br、-CN、又は-O-C1〜C5アルキルであり、ここでC1〜C5アルキル又は-O-C1〜C5アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Xは、
【００１２】
【化３】
2020518601.tif 000006
であり、
R=Xであり、
R3は、水素、Cl、F、-OMe、-CN、-C1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されていてもよく、
R4は、水素、C1〜C3アルキル、又は-SO2CH3であり、ここでC1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R5は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、又はNG12G13であり、
R6及びR7は、各々独立して水素、塩素、フッ素、-OC1〜C3アルキル、-CN、-CO2H、-CONG12G13、-NG12G13、-NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R8は、-C1〜C3アルキルであり、
R9は、-C1〜C6アルキル、-C3〜C5シクロアルキル又はNG12G13であり、ここで-C3〜C5シクロアルキルは場合によりメチル基で置換されており、
R10は、水素、塩素、フッ素、-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、-C3〜C5シクロアルキル、-CN、-CO2H、-SO2C1〜C3アルキル、-SO2NRaRb、-CONG12G13、-NG12G13、-NHCOR8、又は-CONHSO2R9若しくは-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Ra及びRbは、独立してH、-C1〜C3アルキルであるか、又はこれらが結合しているNと一緒になってモルホリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、又はN-Meピペラジンを形成しており、
R11は、水素、-C1〜C3アルキル、C3〜C5シクロアルキル、-OC1〜C3アルキル、-CONG12G13、-NG12G13、--NHCOR8、-CONHSO2R9又は-NHSO2R9であり、ここで-C1〜C3アルキル、-OC1〜C3アルキル、又は-C3〜C5シクロアルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
R12は、-水素又はメチルであり、
R13は、-C1〜C3アルキル又は-C3〜C6シクロアルキルであり、ここで-C1〜C3アルキルは場合により1〜3個のフッ素で置換されており、
Wは、
【００１３】
【化４】
2020518601.tif 000007
から選択され、
ここで、R14は、-NHSO2CH3、-C1〜C3アルキル、-C3〜C6シクロアルキル、-OH、-F、Cl、Br、又はメチルであり、ここでメチルは場合により1〜3個のフッ素で置換されている)
の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を開示する。
【００１５】
更に別の態様において、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物を患者に投与することを含む、HIV感染を処置する方法を開示する。
【００１６】
更に別の態様において、本発明は、治療に使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１７】
更に別の態様において、本発明は、HIV感染を処置するために使用される式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を開示する。
【００１８】
更に別の態様において、本発明は、HIV感染の処置のための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
式1の化合物の好ましい一部は、式II：
【００２０】
【化５】
2020518601.tif 000008
(式中、Q及びWは上で式Iに対して定義されている通りである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。特に好ましい式IIの化合物は、R1及びR2が各々独立して水素又はFであるものである。最も好ましくは、R1及びR2は各々Fである。
【００２１】
好ましくは、本発明の化合物及び塩は、Qが結合している炭素の立体化学が、下記式IIIに示される通りのものである。
【００２２】
【化６】
2020518601.tif 000009
【００２３】
式(I)の化合物の塩は薬学的に許容される。そのような塩は酸付加塩でも塩基付加塩でもよい。適切な薬学的に許容される塩の概要については、Bergeら、J. Pharm, Sci.、66、1-19、1977を参照されたい。ある実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、サッカリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カンシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩から選択される。ある実施形態において、塩基付加塩としては、金属塩(例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及び亜鉛)及びアンモニウム塩(例えばイソプロピルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミンの塩)が挙げられる。他の塩(例えばトリフルオロ酢酸塩及びシュウ酸塩)は式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の製造に使用でき、本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の塩のあらゆる可能な化学量論及び非化学量論の形態が本発明の範囲内に含まれる。酸及び塩基付加塩は、熟練した化学者が、式(I)の化合物を好適な溶媒中で適切な酸又は塩基により処理した後、結晶化及び濾過することによって調製できる。
【００２４】
本発明の化合物のいくつかは立体異性体形態で存在する。本発明は、アトロプ異性体を含めてエナンチオマー及びジアステレオマーを始めとする化合物のあらゆる立体異性体形態を包含する。用語ホモキラルは、認められている慣例に従って、単独の立体異性体である構造を記載するために記述語として使用されている。絶対立体化学は全ての場合で割り当てられなかった。従って、化合物はキラル中心で特定されないで描かれているがホモキラルとして標識されており、手順では例えば化学者の慣習に従う通常又はキラルカラムの最初の流出のようなその特性によって同定される。提供されている実験手順は、絶対配置で描かれていない場合でも正確な化合物を作製する方法を教示していることに留意されたい。立体異性体を作製し分離する方法は当技術分野で公知である。本発明は化合物の全ての互変異性型を包含する。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を包含する。
【００２５】
式Iの化合物について、可変の置換基の任意の例の範囲は可変の置換基の他の任意の例の範囲と独立して使用することができる。従って、本発明は異なる態様の組合せを包含する。いくつかの例で、全ての中心の立体化学が一義的に割り当てられなかったので、ジアステレオマー1及びジアステレオマー2又はエナンチオマー1若しくはエナンチオマー2等ということができ、これらは当技術分野で熟練した化学者には理解される。他の場合にアトロプ異性体が観察される可能性があり、これらは化合物を取り扱う条件に応じて遅い若しくは速い速度で転換するか、又は全く転換しないと理解される。これらは、周囲温度で相互転換する場合アトロプ異性体の混合物といわれ、又は単離されていた場合アトロプ異性体1及びアトロプ異性体2といわれる。これらの化合物は結晶構造からの正確な構造帰属ではなくその特性によって同定されるので、当技術分野では特定されない場合にアトロプ異性体が化学構造によりカバーされ、カバーされると推察されると理解される。
【００２６】
本発明の方法で、好ましい投与経路は経口及び皮下に送達する注射である。
【００２７】
本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体は単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物及び他の任意の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)は一緒に又は別々に投与でき、別々に投与する場合、投与は同時又は連続的に任意の順序でできる。本発明の化合物及び他の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。本発明の化合物及びその塩、溶媒和物、又はその薬学的に許容される他の誘導体と他の治療剤との組合せ投与は、(1)多数の化合物を含む単一の医薬組成物、又は(2)各々が化合物の1つを含む別々の医薬組成物として付随して投与することで組み合わせられていてもよい。或いは、組合せは、1つの処置剤を最初に投与し、そして別の薬剤を第2に投与するか又はその逆で投与するかで別々に連続的に投与してもよく、適宜、異なる薬剤を異なるスケジュールで投与することができよう。そのような連続的な投与は時間的に近くても時間的に離れていてもよい。式I、II、若しくはIIIの化合物(1又は複数)又はその塩及び他の薬学的に活性な薬剤(1又は複数)の量並びに投与の相対的なタイミングは所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。
【００２８】
従って、本発明の化合物はHIVの予防又は処置に有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用できる。
【００２９】
そのような薬剤の例として次のものがある。
ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び類似の薬剤、
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(抗酸化活性を有する薬剤、例えばイムノカル、オルチプラズ等を含む)、例えばネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び類似の薬剤、
プロテアーゼ阻害剤、例えばサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及び類似の薬剤、
侵入、付着及び融合阻害剤、例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及びBMS-626529、5-Helix、並びに類似の薬剤、
インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル、エルビテグラビル、GSK1349572(ドルテグラビル)、GSK1265744A(カボテグラビル)、及び類似の薬剤、
成熟阻害剤、例えばPA-344及びPA-457、並びに類似の薬剤、並びに
CXCR4及び/又はCCR5阻害剤、例えばビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロク(英国特許第427,857号)、TAK449、並びに国際公開第02/74769号、国際出願PCT/US03/39644号、国際出願PCT/US03/39975号、国際出願PCT/US03/39619号、国際出願PCT/US03/39618号、国際出願PCT/US03/39740号、及び国際出願PCT/US03/39732号に開示されているもの、並びに類似の薬剤。
【００３０】
本発明の化合物とHIV薬剤との組合せの範囲は上に述べたものに限定されることはなく、原則としてHIVの処置に有用な任意の医薬組成物とのあらゆる組合せを包含する。既に述べたように、そのような組合せとして本発明の化合物及び他のHIV薬剤は別々又は一緒に投与できる。加えて、1つの薬剤は他の薬剤(1又は複数)の投与の前、同時、又は連続して投与できる。
【００３１】
本発明は薬理学的エンハンサーとして有用な1以上の薬剤と組み合わせて使用してもよいし、HIVの予防又は処置用の追加の化合物と共に、又は伴わずに使用してもよい。そのような薬理学的エンハンサー(又は薬物動態ブースター)の例としては、限定されることはないがリトナビル、GS-9350、及びSPI-452が挙げられる。
【００３２】
リトナビルは10-ヒドロキシ-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1-1[2-(1-メチルエチル)-4-チアゾリル]-3,6-ジオキソ-8,11-ビス(フェニルメチル)-2,4,7,12-テトラアザトリデカン-13-酸、5-チアゾリルメチルエステル、[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]であり、Abbott park, IllinoisのAbbott LaboratoriesからNorvirとして入手できる。リトナビルはHIV感染の処置用の他の抗レトロウイルス薬と共に示されるHIVプロテアーゼ阻害剤である。リトナビルはまた、P450媒介薬物代謝並びにP-糖タンパク質(Pgp)細胞輸送系も阻害し、結果として生命体内の活性化合物の濃度を上昇させる。
【００３３】
GS-9350(コビシスタット)は薬理学的エンハンサーとして使用される化合物である。
【００３４】
本発明の1つの実施形態において、式Iの化合物はリトナビルと組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは経口組成物として製剤化される。1つの実施形態においては、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、リトナビルは注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口の注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたリトナビルを含有するキットである。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、式Iの化合物はGS-9350と組み合わせて使用される。1つの実施形態において、組合せは経口の多剤混合薬である。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は経口組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び経口組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。別の実施形態において、式Iの化合物は長時間作用する非経口の注射剤として製剤化され、GS-9350は注射可能な組成物として製剤化される。1つの実施形態において、長時間作用する非経口注射剤として製剤化された式Iの化合物及び注射可能な組成物として製剤化されたGS-9350を含有するキットである。
【実施例】
【００３６】
種々の実施形態に従う本発明の化合物は、以下の特定の実施例における以下のスキームの方法を含む、当技術分野で利用可能な種々の方法により作製できる。合成スキームで示される構造番号付け及び可変基番号付けは、特許請求の範囲又は本明細書の残りの部分での構造又は可変基の番号付けから区別され、混同されるべきではない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかを調製する方法を例示することのみを意図する。
【００３７】
スキームにて使用される略語は、当技術分野で使用される慣例に一般的に従う。実施例にて使用される具体的な化学的略語のいくつかは、以下の通りに定義される:「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「BOC」はt-ブトキシカルボネート、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et2O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HATU」は(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。
【００３８】
本明細書にて使用される特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「min」は分又は複数の分、「h」は時間又は複数の時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間,「atm」は気圧、「psi」は平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像異性体(エナンチオマー)過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高解像度、「HRMS」は高解像度質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。
【００３９】
以下の実施例は、例証としてのみ提供され、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。表1は同様の方法を使用して調製した更なる本発明の化合物を提示する。絶対立体化学は、全ての例で決定されなかった。絶対立体化学が割り当てられていない実施例において、キラル又は他のクロマトグラフィーにより分離された異性体又はゆっくり相互変換するアトロプ異性体は、カラムからの溶出(流出)順により「最初」、「2番目」等として標識する。
【００４０】
メチル6-アミノ-3-ブロモ-5-メルカプトピコリネート(中間体(Int)1a)
【００４１】
【化７】
2020518601.tif 000010
エチル3-メルカプトプロパノエート(3.27mL、25.8mmol)のDMF(100mL)中溶液に、0℃で60%NaH(1.10g、27.4mmol)を加え、得られた混合物を1時間撹拌した。次いでメチル6-アミノ-3,5-ジブロモピコリネート(5.00g、16.1mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで水を加え、混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。次いで水性層を濃HClで酸性化(pH=2)し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物のHCl塩(2.4g)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (br.s, 1H), 7.65 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 262.65.
【００４２】
メチル6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体1b)
【００４３】
【化８】
2020518601.tif 000011
メチル6-アミノ-3-ブロモ-5-メルカプトピコリネート(3.00g、11.4mmol)のギ酸(15mL)中混合物を100℃で2時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(2.2g)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 274.60.
【００４４】
6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体1c)
【００４５】
【化９】
2020518601.tif 000012
メチル6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(2.10g、7.69mmol)のTHF(100mL)中溶液に、-78℃で1M DIBAL-H(19.2mL、19.2mmol)を20分かけて加え、-78℃で更に2.5時間撹拌した。次いで混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(510mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 242.65.
【００４６】
N-((6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体1d)
【００４７】
【化１０】
2020518601.tif 000013
6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.500g、2.057mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(274mg、2.26mmol)を、続いて硫酸第二銅(657mg、4.11mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、Biotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(480mg)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 1.36 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 345.55.
(注意:E/Z構成比は決定しなかった)。
【００４８】
N-(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体1e)
【００４９】
【化１１】
2020518601.tif 000014
削り状マグネシウム(126mg、5.20mmol)のエチルエーテル(7mL)中撹拌懸濁液に、1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.67mL、5.20mmol)を10分かけて滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこのグリニャール試薬を、-78℃で予め撹拌した(E)-N-((6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(900mg、2.60mmol)のTHF(20mL)中溶液にゆっくり加え、混合物を室温に加温し、更に1時間撹拌した。次いで混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。次いで有機層を水(25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2種のジアステレオマーを各々ラセミ体として得た。[注意:本プロセスに関して重要ではないが、この手順のジアステレオ選択性に関する知見を得るためにステレオ分離を行った。]
【００５０】
最初に溶出するジアステレオマー(660mg、薄黄色固体):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 2H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.27 (td, J=9.4, 5.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.8, 9.3 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 475.70.
【００５１】
2番目に溶出するジアステレオマー(140mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.67 - 6.57 (m, 3H), 5.42 - 5.33 (m, 1H), 4.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 475.70.
【００５２】
1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(中間体1f)
【００５３】
【化１２】
2020518601.tif 000015
N-(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(770mg、1.623mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(4.06mL、16.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物のHCl塩(640mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (br.s, 3H), 7.15 (tt, J=9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 2H), 5.08 (q, J=5.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J=7.0 Hz, 2H).  LC/MS (M+H)+ = 369.55.
【００５４】
tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1g)
【００５５】
【化１３】
2020518601.tif 000016
化合物1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(90.0mg)のDCM(3mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.062mL、0.443mmol)を、続いてBoc2O(0.062mL、0.266mmol)を加え、混合物を室温に加温し、更に2時間撹拌した。次いで混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(10mL)で、続いてブライン(10mL)で洗浄した。次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をbiotage(5〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題生成物(80mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 3H), 5.36 - 5.13 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 1.27 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 471.50
【００５６】
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1h)
【００５７】
【化１４】
2020518601.tif 000017
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(50mg、0.106mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(33.3mg、0.128mmol)を、続いて1,4-ジオキサン(3mL)及び1N重炭酸ナトリウム(0.638mL、0.638mmol)を加え、混合物を10分間脱気した。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(8.7mg、10.6μmol)を加え、混合物をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題生成物(27mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 - 9.37 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.32 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 6.63 - 6.49 (m, 1H), 6.17 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.50 - 5.32 (m, 1H), 3.01 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.41(s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 525.60.
【００５８】
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(中間体1i)
【００５９】
【化１５】
2020518601.tif 000018
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(25mg、0.048mmol)のMeOH(1mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.238mL、0.953mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題生成物(22mg)を灰白色固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.73 (br d, J=4.0 Hz, 3H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.27 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (tt, J=9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 2H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 424.65.
【００６０】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(分離したエナンチオマーは実施例1.1及び1.2である)
【００６１】
【化１６】
2020518601.tif 000019
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン、HCl(22mg)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(16.4mg、0.062mmol)のDMF(1mL)中混合物に、DIEA(0.033mL、0.191mmol)を、続いてHATU(23.6mg、0.062mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を分取HPLCにより精製して、表題生成物(22mg)を得、これをキラル分離(キラルセルOD21×250mm、10μm、25〜100%ヘプタン/エタノール)に供して、2種のジアステレオマーを実施例1.1及び1.2として得た:
【００６２】
実施例1.1(最初に溶出するジアステレオマー、6.3mg):1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 1H), 7.23 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 671.1.
【００６３】
実施例1.2(2番目に溶出するジアステレオマー、7.1mg)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.60 (d, J=0.9 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.81 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.23 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.83 - 7.54 (m, 1H), 7.23 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.27 - 6.11 (m, 1H), 5.64 - 5.48 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.18 - 2.17 (m, 1H), 2.00 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 671.1.
【００６４】
tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1g-E1及び中間体1g-E2)
【００６５】
【化１７】
2020518601.tif 000020
ラセミ体混合物(中間体1g)をキラルSFC分離(Chiralpak AD-H分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中30%MeOH、150bar)に供して、個々のエナンチオマーを得た。
【００６６】
中間体1g-E1(最初に溶出するエナンチオマー、54mg):1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.87 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 5.59 (br dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 12H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 1.37 (s, 7.8H), 1.26 (s, 1.2H). LC/MS (M+H)+ = 471.55.
【００６７】
中間体1g-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、相対的により活性な最終生成物を得た、60mg)。
【００６８】
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体2a、(単一のエナンチオマー))
【００６９】
【化１８】
2020518601.tif 000021
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル(1-(6-ブロモチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体1g-E2、45mg、0.096mmol)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(44.3mg、0.115mmol)を、続いて1,4-ジオキサン(4mL)及び1N重炭酸ナトリウム(0.574mL、0.574mmol)を加え、混合物を10分間脱気した。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(7.8mg、9.6μmol)を加え、混合物をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。次いで反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。次いで水を混合物に加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(30mg)をアトロプ異性体の混合物(LC/MSにより約1:3比で)として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LC/MS (M+H)+ = 649.12, (M-tBu) = 592.50.
【００７０】
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体2b,(単一のエナンチオマー))
【００７１】
【化１９】
2020518601.tif 000022
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体2a、30.0mg、0.046mmol)のメタノール(1mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.231mL、0.924mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題生成物(27mg)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS (M+H)+ = 549.10.
【００７２】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例1.3、1.4、1.5,及び1.6)
【００７３】
【化２０】
2020518601.tif 000023
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体2b、45mg)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(26.4mg、0.100mmol)のDMF(2mL)中混合物に、DIEA(0.054mL、0.307mmol)を、続いてHATU(38.0mg、0.100mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を分取HPLCにより精製して、アトロプ異性体の混合物(26mg、約25:75)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 - 9.84 (m, 1H), 9.22 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 9.06 (d, J=8.0 Hz, 0.3H), 8.72 (s, 0.3H), 8.69 (s, 0.7H), 7.16 - 6.90 (m, 4H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1.4H), 6.47 - 6.40 (m, 0.6H), 5.18 - 5.05 (m, 0.3H), 4.97 - 4.86 (m, 0.7H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 4.5H), 3.06 - 2.96 (m, 4.5H), 2.90 (s, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.44 - 1.29 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 0.3H), 0.83 (br d, J=2.8 Hz, 0.7H).  LC/MS (M+H)+ = 795.0.
【００７４】
アトロプ異性体を分離した(カラム:Xbridge分取C18、30×50mm、5μm;流速:40mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の10mM NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中の10mM NH4OAc;20分かけて20%Bから90%B、次いで100%Bで5分間保持)が、以下の条件下で行ったLC/MS分析に従うと周囲温度でメタノール中に置いた場合にゆっくり相互変換する:カラム:Xbridge C18 3.5μm、3.0×150mm、流速:1mL/分;移動相A:H2O中10mmol(NH4)HCO3(pH=9.5):MeOH(95:5);移動相B:H2O中10mmol(NH4)HCO3(pH=9.5):MeOH(5:95);15分かけて10%Bから100%B、次いで100%Bで3分間保持。
【００７５】
実施例1.3(最初に溶出する異性体(ジアステレオマー2、アトロプ異性体1):(2時間後92:8、24時間後63:37及び2日後42:58)。
【００７６】
実施例1.4(2番目に溶出する異性体(ジアステレオマー2、アトロプ異性体1)):(2時間後6:94、24時間後23:77及び2日後30:70)。
【００７７】
実施例1.3及び1.4にて記載した手順に従って、中間体1g-E1から実施例1.5及び1.6を調製した。
【００７８】
実施例1.5(最初に溶出する異性体(ジアステレオマー1、アトロプ異性体1)):LC/MS (M+H)+ = 795.0.
【００７９】
実施例1.6(2番目に溶出する異性体(ジアステレオマー1、アトロプ異性体2)):LC/MS (M+H)+ = 795.0.
【００８０】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例1.7)
【００８１】
【化２１】
2020518601.tif 000024
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドHCl(中間体2b、22mg)及び2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸(9.96mg、0.052mmol)のDMF(1mL)中混合物に、DIEA(0.028mL、0.160mmol)を、続いてHATU(19.81mg、0.052mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を分取HPLCにより精製して、表題生成物(8mg)をアトロプ異性体の混合物(約25:75)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 - 10.37 (m, 0.4H), 10.34 - 10.27 (m, 0.6H), 9.84 - 9.81 (m, 1H), 8.69 (s, 0.6H), 8.67 - 8.66 (s, 0.4H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.4 Hz, 0.6H), 8.34 (d, J=8.1 Hz, 0.4H), 7.41 - 7.29 (m, 0.4H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 0.6H), 7.14 - 6.86 (m, 4H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 0.6H), 6.62 - 6.59 (m, 0.4H), 6.57 - 6.53 (m, 2H), 6.52 - 6.45 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 0.4H), 4.97 (td, J=8.7, 5.3 Hz, 0.6H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.51-2.50 (m, 6H). LC/MS (M+H)+ = 722.1.
【００８２】
メチル6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体3a)
【００８３】
【化２２】
2020518601.tif 000025
メチル6-アミノ-3-ブロモ-5-メルカプトピコリネート(500.0mg、1.900mmol)のDCE(25mL)中懸濁液に、塩化アセチル(0.136mL、1.900mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで80℃で3時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(480mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.92 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 286.6.
【００８４】
6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体3b)
【００８５】
【化２３】
2020518601.tif 000026
メチル6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(515mg、1.79mmol)のTHF(25mL)中溶液に、-78℃で1M DIBAL-H(3.59mL、3.59mmol)を20分かけて加え、-78℃で更に2.5時間撹拌した。次いで混合物をメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Cl溶液で洗浄した。次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(280mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.97 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 256.6.
【００８６】
N-((6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体3c)
【００８７】
【化２４】
2020518601.tif 000027
6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(280mg、1.089mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(145mg、1.20mmol)を、続いて硫酸第二銅(348mg、2.178mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、Biotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(350mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). LC/MS (M+H)+ = 359.65.
【００８８】
N-(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体3d)
【００８９】
【化２５】
2020518601.tif 000028
削り状マグネシウム(47.2mg、1.943mmol)のエチルエーテル(3mL)中撹拌溶液に、1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.251mL、1.943mmol)を滴下添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこのグリニャール試薬を、-78℃で予め撹拌したN-((6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(350mg、0.971mmol)のTHF(10mL)中溶液にゆっくり加え、混合物を室温に加温し、更に1時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製し、2種のジアステレオマーは分離可能ではあるが、これらを混合し(290mg)し、これを加工した。
【００９０】
1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体3e)
【００９１】
【化２６】
2020518601.tif 000029
N-(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(290mg、0.594mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(1.48mL、5.94mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物(230mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (br d, J=3.5 Hz, 3H), 7.13 (tt, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 2H), 2.90 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 383.60.
【００９２】
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3f-E1及び中間体3f-E2)
【００９３】
【化２７】
2020518601.tif 000030
化合物1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(230mg、0.599mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.167mL、1.197mmol)を、続いてBoc2O(0.169mL、0.718mmol)を加え、得られた混合物を室温に加温し、更に2時間撹拌した。次いで混合物をDCM(25mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage(5〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ラセミ体混合物250mgを得、これをキラルSFC分離(Chiralpak AD-H分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中30%MeOH、150bar)に供して、2種のエナンチオマーを得た。
【００９４】
中間体3f-E1(最初に溶出するエナンチオマー、85mg):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 6.74 - 6.56 (m, 3H), 6.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.52 (m, 1H), 3.20 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+ = 483.60.
【００９５】
中間体3f-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、90mg):相対的により活性な最終生成物を得る。
【００９６】
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3g(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
【００９７】
【化２８】
2020518601.tif 000031
マイクロ波バイアルに、tert-ブチル(1-(6-ブロモ-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3f-E2、90.0mg、0.186mmol)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(86mg、0.223mmol)を、続いて1,4-ジオキサン(3mL)及び1N重炭酸ナトリウム(1.12mL、1.12mmol)を加え、混合物を10分間脱気した。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(15.17mg、0.019mmol)を加え、混合物をマイクロ波中140℃で1時間加熱した。次いで反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで水を混合物に加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をbiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(75mg)をアトロプ異性体の混合物(LC/MSにより約1:3)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (br s, 0.2H), 8.03 (s, 0.8H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 0.4H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 0.6H), 6.68 - 6.45 (m, 1.2H), 6.34 - 6.23 (m, 1.8H), 6.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J=9.5 Hz, 0.6H), 5.60 (br d, J=9.8 Hz, 0.4H), 5.24 (br d, J=6.0 Hz, 0.3H), 4.79 (td, J=8.9, 6.3 Hz, 0.7H), 3.42 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 5H), 1.39(s, 3H), 1.34 (s, 6H).  LC/MS (M+H)+= 662.45, (M-tBu) = 606.50.
【００９８】
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体3h)
【００９９】
【化２９】
2020518601.tif 000032
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体3g)(70mg、0.106mmol)のメタノール(1mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.528mL、2.111mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、表題化合物(59mg)を茶褐色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS (M+H)+ = 563.55
【０１００】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例2.1及び2.2(各化合物は、アトロプ異性体の混合物としてのホモキラルなジアステレオマーである)
【０１０１】
【化３０】
2020518601.tif 000033
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体3h)(30.0mg)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(15.5mg、0.059mmol)のDMF(1.5mL)中混合物に、DIEA(0.037mL、0.213mmol)を、続いてHATU(22.3mg、0.059mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を分取HPLCにより精製し、アトロプ異性体は分離可能であるが、これらを再度組み合わせて実施例2.1(31mg;アトロプ異性体比、約25:75)を得た:1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 0.3H), 8.36 (s, 0.7H), 7.26 - 7.19 (m, 0.3H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 0.7H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 6.46 (br d, J=6.2 Hz, 0.6H), 6.40 - 6.34 (m, 1.4H), 5.35 (dd, J=8.8, 5.9 Hz, 0.3H), 5.14 (t, J=7.2 Hz, 0.7H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.22 (dd, J=13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.99 (m, 3H), 2.96 (s, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.10 - 0.91 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+ = 809.0.
【０１０２】
実施例2.1にて記載した手順に従って、中間体3f-E1から実施例2.2を調製した。
【０１０３】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(実施例2.3及び2.4)(各々の実施例は単一のエナンチオマーであり、これはアトロプ異性体の混合物である)
【０１０４】
【化３１】
2020518601.tif 000034
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド、HCl(中間体3h、30mg)及び2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)酢酸(12.7mg、0.059mmol)のDMF(1.5mL)中混合物に、DIEA(0.037mL、0.213mmol)を、続いてHATU(22.3mg、0.059mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を分取HPLCにより精製し、アトロプ異性体(約25:75比)は分離可能ではあるが、これらを再度組み合わせて実施例2.3(29mg)を得た:1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.39 (s, 0.3H), 8.32 (s, 0.7H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 0.3H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 0.7H), 6.76 - 6.68 (m, 1H), 6.66 - 6.62 (m, 1.6H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.41 - 6.36 (m, 1.4H), 5.37 - 5.30 (m, 0.3H), 5.13 (t, J=7.2 Hz, 0.7H), 3.41 - 3.36 (m, =2H), 3.29 (s, 2H), 3.28 (s, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.25 - 3.21 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 3.01 - 2.98 (m, 4H), 2.74 - 2.62 (m, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 761.1.
【０１０５】
実施例2.3にて記載した手順に従って、中間体3f-E1から実施例2.4、アトロプ異性体の混合物を調製した。
【０１０６】
5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(中間体4a)
【０１０７】
【化３２】
2020518601.tif 000035
5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(10.0g、53.5mmol)のアセトニトリル(100mL)中撹拌溶液に、NBS(9.99g、56.0mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。次いで粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム120g、ヘキサン中5%〜20% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(12g)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 (s, 1H), 5.52 (br. s., 2H), 2.20 (s, 3H).
【０１０８】
N-(5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(中間体4b)
【０１０９】
【化３３】
2020518601.tif 000036
5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-アミン(6.00g、22.6mmol)のCHCl3(60mL)中撹拌溶液に、無水酢酸(8.5mL、90mmol)及び酢酸カリウム(2.66g、27.1mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(200mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで得られた粗製材料をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して、表題化合物(6.5g)を得、これを何ら精製せずに次のステップに使用した。LC/MS: m/z =306.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.60 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 2.14 (m, 3H).
【０１１０】
5,6-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4c)
【０１１１】
【化３４】
2020518601.tif 000037
N-(5,6-ジブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド(6.5g、21.1mmol)のトルエン(70mL)中撹拌溶液に、無水酢酸(5.97mL、63.3mmol)、酢酸カリウム(2.49g、25.3mmol)、亜硝酸tert-ブチル(4.05mL、33.8mmol)を加え、反応混合物を12時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(2×100mL)で希釈し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の茶褐色固体を得た。粗生成物をTHFとMeOHとの1:1混合物(60mL)中に溶解し、NaOH(10mL、2M溶液、20mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル(2×100mL)中に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(4.9g)を得、これを何ら精製せずに次のステップに使用した。LC/MS: m/z = 275.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.70 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０１１２】
5,6-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4d)
【０１１３】
【化３５】
2020518601.tif 000038
5,6-ジブロモ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(500mg、1.81mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、0℃で水素化ナトリウム(79.0mg、1.99mmol)を加え、30分間撹拌した。SEM-Cl(0.480mL、2.71mmol)をゆっくり加え、溶液を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(650mg)を位置異性体の混合物(26:60)として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 406.0 [M+H]+.
【０１１４】
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(中間体4e)
【０１１５】
【化３６】
2020518601.tif 000039
5,6-ジブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びこのSEM-位置異性体(10.00g、24.56mmol)のDMF(120mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、トリブチル(ビニル)スズ(6.23g、19.65mmol)、Pd(PPh3)4(1.703g、1.47mmol)を加え、反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。有機層を氷冷水(2×100mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、茶褐色ゴム状化合物を得た。粗製物を石油エーテル(100mL)中で懸濁し、10分間撹拌し、有機層を集めた。抽出を石油エーテル(100mL)でもう一度繰り返し、合わせた石油エーテル溶液を10%KF水溶液(2×50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物を位置異性体の混合物(22:50)として得た。粗生成物を何ら精製せずに次のステップに直接供した。LC/MS: m/z = 355.2 [M+H]+.
【０１１６】
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体4f)
【０１１７】
【化３７】
2020518601.tif 000040
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5-ビニル-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン及びこのSEM-位置異性体(3.00g、8.47mmol)のMeOH(10mL)とDCM(10mL)との混合物中撹拌溶液を、溶液が青色になるまで、オゾンで-70℃にてパージした。次いで反応混合物を窒素ガスでパージして、過剰のオゾンを除去した。反応混合物に硫化ジメチル(1.25mL、16.9mmol)を加え、室温に加温し、12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、生成物を茶褐色液体として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接供した。LC/MS: m/z = 356.2 [M+H]+.
[注意:位置異性体の混合物であるかないかはこの段階では明らかではなかった。]
【０１１８】
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体4g)
【０１１９】
【化３８】
2020518601.tif 000041
上記調製した粗製の6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(3.00g、8.42mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.123g、9.26mmol)及びCuSO4(2.69g、16.84mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(2×100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の茶褐色油状物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、ヘキサン中5%〜30% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.6g)を得た。[注意:本例より加工された試料は、上記に示したように単一のSEM-位置異性体であるとみられる。この場合ではE/Z比を決定しなかった]。LC/MS: m/z = 460.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.54 (t, J=7.93 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.81 (t, J=8.12 Hz, 2H), - 0.12 (s, 9H).
【０１２０】
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体4h(ジアステレオマーの混合物))
【０１２１】
【化３９】
2020518601.tif 000042
ジエチルエーテル(5mL)中の削り状マグネシウム(0.180g、7.40mmol)に、室温で1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.957mL、7.40mmol)を15分かけて滴下添加し、混合物を1時間撹拌した。N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.70g、3.70mmol)のジエチルエーテル(5mL)中撹拌溶液に、-20℃で上記グリニャール試薬を滴下添加し、混合物を同一温度で10分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、ヘキサン中5%〜30% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.3g)をジアステレオマーの混合物として約56:28の比で得た。LC/MS: m/z = 587.3 [M+H]+.
【０１２２】
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4i,(ラセミ体))
【０１２３】
【化４０】
2020518601.tif 000043
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体4h、750mg、1.28mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2.5mL、10mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテル中に溶解し、回転蒸発器上で2回濃縮して、表題化合物をHCl塩(600mg)として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接供した。LC/MS: m/z = 483.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.65 (br. s., 3H), 8.52 (s, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 6.81 (d, J=6.53 Hz, 2H), 5.82 (dd, J=15.6, 11.6Hz, 2H), 5.09 - 5.18 (m, 1H), 3.50 - 3.59 (m, 2H), 3.26 (d, J=7.03 Hz, 2H), 0.78 (dd, J=16.0, 8.4Hz, 2H), -0.12 (m, 9H).
【０１２４】
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j)
【０１２５】
【化４１】
2020518601.tif 000044
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン塩酸塩(中間体4i、600.0mg、1.15mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.32mL、2.31mmol)及びBoc2O(0.32mL、1.40mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をDCM(2×20mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム120g、ヘキサン中5%〜10% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(160mg)を得、このSEM-位置化学を長範囲のNMR相関性検討により確認した。LC/MS: m/z = 584.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.69 Hz, 1H), 6.89 - 7.21 (m, 3H), 5.78 (s, 2H), 5.22 - 5.39 (m, 1H), 3.51 (t, J=7.74 Hz, 2H), 3.00-3.25 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.79 (t, J=7.93 Hz, 2H), -0.12 (s, 9H).
【０１２６】
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4k)
【０１２７】
【化４２】
2020518601.tif 000045
化合物tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j、150mg、0.257mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、窒素で10分間脱気し、次いで5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(81mg、0.308mmol)、K2CO3(107mg、0.77mmol)を、続いてPd(Ph3P)4(17.8mg、0.015mmol)を加え、反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、ヘキサン中5〜20% EtOAcで溶出)により精製して、表題生成物(120mg)を得た。LC/MS: m/z = 638.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, J=9.07 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.07 Hz, 1H), 6.85 - 6.97 (m, 1H), 6.37 (d, J=6.80 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.99 - 5.10 (m, 1H), 3.55 (t, J=8.12 Hz, 2H), 2.94 (d, J=7.18 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.77 - 0.86 (m, 2H), -0.12 (s, 9H).
【０１２８】
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4l)
【０１２９】
【化４３】
2020518601.tif 000046
tert-ブチル(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j、240mg、0.37mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でTFA(1.00mL、13.0mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温にゆっくり加温し、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(110mg)を得た。LC/MS: m/z = 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.32 - 13.44 (br. s., 1H), 9.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.84 - 6.96 (m, 1H), 6.37 (d, J=6.53 Hz, 2H), 4.13 - 4.26 (m, 1H), 3.05 (dd, J=13.2, 6.6Hz, 1H), 2.80 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 2H).
【０１３０】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.1及び3.2、(各々はホモキラルなジアステレオマーである))
【０１３１】
【化４４】
2020518601.tif 000047
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(中間体4l、25mg、0.061mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(16.2mg、0.061mmol)、HATU(24.5mg、0.064mmol)及びDIPEA(5.4μL、0.031mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残った物質を逆相HPLCにより、続いてSFCを使用するキラル分離(Chiralcel OD-H(250×21)mm、5μm;共溶媒、30%(メタノール及びアセトニトリル)1:1;カラム温度、25℃;充填性(loadability)/注入、2mg/mL;合計流速、80g/分;逆圧、100bar;UV検出、221nM)により精製して、2種のジアステレオマーを得た。
【０１３２】
実施例3.1:(最初に溶出するジアステレオマー;保持時間=4.20分)。LC/MS保持時間 = 2.58分; m/z = 634.0 [M+H]+.Ascentis Express C18(2.1×50)mm、2.7μmカラム;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中の0.1%TFA;4分かけて0%Bから100%B;検出:220nmでのUV。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.72 (t, J=54 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.56 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.20 - 2.94 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 1H).
【０１３３】
実施例3.2:(2番目に溶出するジアステレオマー;保持時間=5.3分)。LC/MS保持時間 = 2.58分; m/z = 634.0 [M+H]+.Ascentis Express C18(2.1×50)mm、2.7μmカラム;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中の0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中の0.1%TFA;4分かけて0%Bから100%B、検出:220nmでのUV。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J=54 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.57 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.17 - 2.93 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 1H),1.16 - 1.03 (m, 1H).
【０１３４】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体5a)
【０１３５】
【化４５】
2020518601.tif 000048
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(ジアステレオマーの混合物;250mg、0.425mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液を、窒素で10分間脱気した。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(133mg、0.511mmol)、K2CO3(176mg、1.276mmol)を、続いてPd(Ph3P)4(29.5mg、0.026mmol)を加え、得られた溶液を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、ヘキサン中5%〜20% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(150mg)を得た。LC/MS: m/z = 642.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1H), 8.63 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.43 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.74 (d, J=8.53 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.54 (t, J=8.03 Hz, 2H), 3.08 - 3.27 (m, 2H), 0.90 - 0.98 (m, 9H), 0.72 - 0.82 (m, 2H), -0.12 (m, 9H).
【０１３６】
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体5b)
【０１３７】
【化４６】
2020518601.tif 000049
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(400.0mg、0.623mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(4mL、16mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理し、回転蒸発器(2×)上で濃縮して、表題化合物をHCl塩(320mg)として得、これを次のステップに直接進めた。LC/MS: m/z = 538.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.74 (br. s., 3H), 8.57 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 7.76 - 7.84 (m, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 6.93 - 7.03 (m, 1H), 6.22 (d, J=6.53 Hz, 2H), 5.84 (dd, J= 20.0,11.6 Hz, 2H), 4.73 - 4.81 (m, 1H), 3.62 (t, J=8.03 Hz, 2H),  3.22 (dd, J=17.6, 5,6 Hz, 2H), 0.80 (m, 2H),  -0.09 (m, 9H).
【０１３８】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(中間体5c)
【０１３９】
【化４７】
2020518601.tif 000050
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン/塩酸塩(100mg、0.174mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に、5-ヒドロキシインドール-3-酢酸(36.6mg、0.192mmol)、HATU(72.8mg、0.192mmol)、DIPEA(0.046mL、0.261mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、茶褐色ゴム状粗製化合物を得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 711.4 [M+H]+.
【０１４０】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例3.3及び3.4、(各々単一のエナンチオマー))
【０１４１】
【化４８】
2020518601.tif 000051
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(90.0mg、0.127mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、THF中Bu4NF(1.50mL、THF中1M、11.5mmol)を滴下添加し、続いてエチレンジアミン(0.051mL、0.76mmol)を加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより、続いてSFCを使用するキラル分離(Lux Cellulose-2(250×21.5)mm、5μm;共溶媒、40%メタノール;カラム温度、30℃;合計流速、70g/分;逆圧、100bar;充填性/注入、5mg/mL;検出、220nM)により精製して、2種のエナンチオマーを保持時間8分及び11分で得た。
【０１４２】
実施例3.3(最初に溶出):LC/MS保持時間 = 1.70分; m/z = 581.1 [M+H]+.X-Bridge BEH C18(2.1×50)mm、2.5μm;流速0.5mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;2分かけて20%Bから90%B;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.5 (br. s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.07 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J=9.05 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.56 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.57 (dd, J=8.56, 2.20 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.31 Hz, 1H), 6.32 (d, J=6.60 Hz, 2H), 5.19 - 5.34 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.88 - 3.06 (m, 2H).
【０１４３】
実施例3.4(2番目に溶出):LC/MS保持時間 (同一条件下) = 1.71分; m/z = 581.2 [M+H]+.
【０１４４】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(中間体6a)
【０１４５】
【化４９】
2020518601.tif 000052
1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン/塩酸塩(80.0mg、0.139mmol)のDMF(1.0mL)中撹拌溶液に、2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸(29.6mg、0.153mmol)、HATU(58.3mg、0.153mmol)及びDIPEA(0.037mL、0.21mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、茶褐色ゴム状粗製化合物を得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 713.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 1H), 7.40 (dd, J=13.2 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (dd, J=12.0 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.19 (d, J=6.02 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.57 - 5.61 (m, 1H), 3.74 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.50 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 2H), 0.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.10  (s, 9H).
【０１４６】
N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例3.5及び3.6)
【０１４７】
【化５０】
2020518601.tif 000053
化合物N-(1-(6-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(60.0mg、0.084mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、室温でTHF中Bu4NF(THF中1M、0.40mL、0.40mmol)、エチレンジアミン(33.4mg、0.556mmol)を加え、得られた溶液を60℃に加熱し、3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより、続いてSFCを使用するキラル分離(Chiralpak IA(250×21)mm 5μm;共溶媒、40%メタノール;カラム温度、30℃;合計流速、70g/分;逆圧、100bar;注入、5mg/mL;検出、290nM)により精製して、2種のエナンチオマーを保持時間6分及び8分で得た。
【０１４８】
実施例3.5(最初に溶出するエナンチオマー):LC/MS保持時間 = 2.47分; m/z = 583.1 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.32 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H),7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=13.2 Hz, 4.4Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (dd, J=12.0 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.83 (t, J=9.29, 1H), 6.59 (tt, J=9.16, 2.38 Hz, 1H), 6.18 (d, J=6.02 Hz, 2H), 5.50 - 5.66 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.84 - 2.98 (m, 1H).
【０１４９】
実施例3.6(2番目に溶出するエナンチオマー):LC/MS保持時間 = 2.47分; m/z = 581.1. [M-H]-、上記と同じ分析条件下。
【０１５０】
(R)又は(S)tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j-E1及び中間体4j-E2)のいずれかのエナンチオマーの分離
【０１５１】
【化５１】
2020518601.tif 000054
中間体4jのエナンチオマーをキラルSFC[Whelk-01(R,R)(250×30)mm、5μm;共溶媒、20%(IPA中0.2%DEA);カラム温度、25℃;合計流速、70g/分;逆圧、100bar;注入、20mg/mL;検出、290nM]により分離した。2番目に溶出する異性体(中間体4j-E2)は、相対的により活性な最終類似体を得る。
【０１５２】
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体7a)
【０１５３】
【化５２】
2020518601.tif 000055
マイクロ波バイアル中のtert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j-E2、220mg、0.377mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液に、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(364mg、0.943mmol)、NaHCO3(190mg、2.26mmol)を加え、混合物を窒素ガスで2分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(18.5mg、0.023mmol)を加え、得られた反応混合物を加熱し、マイクロ波合成器中135℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、赤色液体を得た。粗製の化合物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(160mg)をアトロプ異性体の混合物として21:71のLC比で得た。LC/MS保持時間: m/z = 762.4 [M+H]+.
【０１５４】
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体7b)
【０１５５】
【化５３】
2020518601.tif 000056
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(90mg、0.118mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(1mL、4mmol)を滴下添加した。溶液を室温に加温し、6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機層を水(20mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(70mg)をアトロプ異性体の混合物として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 662.5 [M+H]+.
【０１５６】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体7c)
【０１５７】
【化５４】
2020518601.tif 000057
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(50mg、0.072mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(18.91mg、0.072mmol)、HATU(28.6mg、0.075mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色ゴム状固体をアトロプ異性体の混合物として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 908.9 [M+H]+.
【０１５８】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.7)
【０１５９】
【化５５】
2020518601.tif 000058
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(50mg、0.055mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、室温でTHF中Bu4NF(1M溶液0.4mL、0.4mmol)、エチレンジアミン(21.8mg、0.36mmol)を加え、反応混合物を60℃にゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色ゴム状固体を得た。次いで粗製の化合物を逆相HPLC精製により精製して、表題化合物(11mg)を得た。正確なアトロプ異性体の構成比は決定しなかった。
【０１６０】
分取HPLCフラクション(画分)を精製後直ちに濃縮し、この1H NMR中のピークの1セットを観察した。化合物は、HPLC(SUNFIRE C18(4.6×150)mm、3.5μm;流速1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.05%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.05%TFA;25分かけて10%Bから100%B、次いで100%Bで5分間保持;検出:254及び220nmでのUV)により同定されたように、溶液中で3日後約30:70比になる。
【０１６１】
以下のデータを分離後直ちに取得した:LC/MS保持時間 = 2.87分; m/z = 778.1 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.39 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.95 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.71 (t, J=39.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.31 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 2H), 5.09 (t, J=7.03 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (dd, J=13.20, 6.80 Hz, 1H), 2.95 (dd, J=13.05, 7.03 Hz, 1H), 2.43 - 2.52 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 1H), 1.03 - 1.09 (m, 1H).
【０１６２】
N-((R)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.8)
【０１６３】
【化５６】
2020518601.tif 000059
(R)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメートを、上記した手順を使用して調製して、表題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 2.63分, 2.79分; m/z = 778.2 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１６４】
tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4、3-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(単一のエナンチオマーである中間体8a)
【０１６５】
【化５７】
2020518601.tif 000060
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j-E2、100mg、0.171mmol)のDMF(2mL)中溶液に、2-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(50.8mg、0.206mmol)、K2CO3(71.1mg、0.514mmol)を加え、溶液を窒素ガスで2分間脱気した。Pd(Ph3P)4(11.9mg、10.3μmol)を加え、得られた反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、赤色液体を得た。粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出)で精製して、表題化合物(80mg)を得た。LC/MS保持時間 = 2.18分; m/z = 624.5 [M+H]ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１６６】
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体8b)
【０１６７】
【化５８】
2020518601.tif 000061
tert-ブチル(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体8a、80.0mg、0.128mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(0.5mL、2mmol)を滴下添加した。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(65mg)を得、これを更なる精製をせずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 1.71分; m/z = 524.5 [M+H]
ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１６８】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(中間体8c、(単一のホモキラルなジアステレオマー))
【０１６９】
【化５９】
2020518601.tif 000062
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体8b、65mg、0.124mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(32.8mg、0.124mmol)及びHATU(49.6mg、0.130mmol)並びにDIPEA(0.022mL、0.124mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、粗製の淡黄色ゴム状固体(85mg)を得、これを次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 1.88分; m/z = 770.6 [M+H] ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１７０】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例3.9(単一のホモキラルなジアステレオマーとして)
【０１７１】
【化６０】
2020518601.tif 000063
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(中間体8c、80.0mg、0.104mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、室温でTHF中Bu4NF(0.40mL、0.40mmol)、エチレンジアミン(41.2mg、0.686mmol)を加え、反応混合物を60℃にゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色ゴム状固体を得た。次いで粗製の化合物を逆相HPLC精製により精製して、表題化合物(35mg)を得た。LC/MS保持時間 = 2.84分; m/z = 640.1 [M+H] +.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.42 (br.s,  1H), 9.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (dd, J=8.0. 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.90 (t, J-54.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.75 (dd, J=19.2, 16.4 Hz, 2H), 3.05 - 3.20 (m, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 2.38 - 2.44 (m, 2H), 1.33  (m, 1H), 1.30 (d, J=6.85 Hz, 6H), 0.86 (m, 1H).
【０１７２】
N-(1-(6-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.10、(単一のホモキラルなジアステレオマー))
【０１７３】
【化６１】
2020518601.tif 000064
実施例3.9の調製にて記載した手順を使用して、中間体4j-E2及び2-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから実施例3.10を調製した。LC/MS保持時間 = 2.97分, m/z = 663.2 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 6.78 (t, J=74Hz, 1H), 6.60 (t, J=54Hz, 1H), 6.57 (t, J=7.2Hz, 1H), 6.20 (m, 2H), 5.41 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.81 (s, 2H),  3.02 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J=12.0, 7.2 Hz, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.22 - 1.38 (m, 1H), 0.94 - 1.11 (m, 1H).
【０１７４】
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体4i-E2、単一のエナンチオマー))
【０１７５】
【化６２】
2020518601.tif 000065
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4j-E2、200.0mg、0.343mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(2.50mL、10.0mmol)を滴下添加した。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(140mg)をHCl塩として得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 =1.24分; m/z = 483.2 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(2.1×50)mm、1.7μm;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.1%TFA;1.6分かけて0%Bから98%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１７６】
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9a(ホモキラルなジアステレオマー))
【０１７７】
【化６３】
2020518601.tif 000066
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン/HCl(中間体4i-E2、120mg)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(61.0mg、0.231mmol)、HATU(92mg、0.242mmol)及びDIPEA(0.081mL、0.462mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(140mg)を得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 1.63分, m/z = 729.3 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(2.1×50)mm、1.7μm;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.1%TFA;1.6分かけて0%Bから98%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１７８】
N-(1-(6-(4-シクロプロピルフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9b(ホモキラルなジアステレオマー)
【０１７９】
【化６４】
2020518601.tif 000067
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9a、75mg、0.103mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液に、(4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸(41.6mg、0.257mmol)及び炭酸ナトリウム(32.7mg、0.308mmol)を加え、溶液を窒素ガスで2分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(5.0mg、6.2μmol)を加え、得られた反応混合物を、マイクロ波合成器中で、135℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、赤色液体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、表題生成物(65mg)を得た。LC/MS保持時間 = 1.76分, m/z = 776.5 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(2.1×50)mm、1.7μm;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.1%TFA;1.6分かけて0%Bから98%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０１８０】
N-(1-(6-(4-シクロプロピルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例3.11(ホモキラル))
【０１８１】
【化６５】
2020518601.tif 000068
N-(1-(6-(4-シクロプロピルフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体9b、80.0mg、0.104mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、室温でTHF中Bu4NF(0.4mL、1M溶液、0.4mmol)、エチレンジアミン(41.4mg、0.689mmol)を加え、反応混合物を60℃にゆっくり加温し、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色ゴム状固体を得た。次いで粗製の化合物を逆相HPLC精製により精製して、表題化合物(25mg)を得た。LC/MS保持時間 = 3.20分; m/z = 367.2 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71 (t, J=54 Hz, 1H), 6.65 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 2H). 5.58 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J=12.0, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.10 (m, 1H), 1.05 (dd, J=8.31, 2.20 Hz, 2H), 0.74 (m, 2H).
【０１８２】
メチル6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体10a)
【０１８３】
【化６６】
2020518601.tif 000069
6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボン酸(1.60g、6.61mmol)のメタノール(16mL)中撹拌溶液に、濃硫酸(0.324mL、6.08mmol)を加え、得られた溶液を16時間還流した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物にDCM中10%MeOH(50mL)を加え、20分間撹拌した。固体の重炭酸ナトリウムを加え、溶液を撹拌して塩基性にした。有機層をデカントし、このプロセスを2回繰り返した。合わせた有機層を濃縮乾固して、表題化合物(1g)を淡黄色油状物として得た。LC/MS: m/z = 256.3 [M+H]+.カラム:Acquity BEH C8(2.1×50mm)、1.7μm、流速:0.7mL/分;移動相A:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(95:5);移動相B:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(5:95);濃度勾配(gradient)時間2.4分、1.6分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.2分間保持、流速0.7mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.32 (br. s., 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
【０１８４】
メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体10b)
【０１８５】
【化６７】
2020518601.tif 000070
メチル6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.10g、4.30mmol)のDMF(10mL)中溶液に、NaH(0.189g、4.73mmol)を加え、10分間撹拌した。SEM-Cl(1.143mL、6.44mmol)を加え、室温で1時間更に撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、表題化合物(650mg)を位置異性体の混合物(26:60)として得た。試料を更なる精製をせずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 1.32及び1.39分; m/z = 386.5 [M+H]+、カラム:Acquity BEH C8(2.1×50mm、1.7μ:流速:0.7mL/分;移動相A:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(95:5)移動相B:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(5:95)濃度勾配時間2.4分、1.6分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.2分間保持、流速0.7mL/分;検出:220nmでのUV)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 主な位置異性体) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.62 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H) 3.92 (s, 3H), 3.45 - 3.65 (m, 2H), 0.74 - 0.92 (m, 2H), -0.01 (s, 9H).
【０１８６】
(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メタノール(中間体10c)
【０１８７】
【化６８】
2020518601.tif 000071
メチル6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.60g、4.14mmol)のTHF(70mL)中撹拌溶液に、-78℃でLiAlH4(THF中2.4M、0.52mL、1.24mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を-50℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウムでゆっくりクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水(dried over)し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、CHCl3中5〜10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(1.32g)を黄色油状物として得た。LC/MS保持時間 = 1.29分及び1.39分; m/z = 358.4 [M+1]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから90%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 位置異性体の混合物, 一緒に積分した) δ ppm 8.65 (1H), 8.36 (1H), 5.66 (2H), 5.20 (1H), 4.72 (2H), 3.59 (1H), 3.43 - 3.52 (1H), 0.77 - 0.89 (2H),  -0.05 (m, 9H).
【０１８８】
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体10d)
【０１８９】
【化６９】
2020518601.tif 000072
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メタノール(1.20g、3.35mmol)のDCM(30mL)中溶液に、0〜5℃でデス-マーチンペルヨージナン(2.84g、6.70mmol)を加え、得られた懸濁液を同一温度で1時間、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(3×50mL)で洗浄し、合わせた濾液溶液を10%NaHCO3水溶液(3×50mL)、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.0g、淡黄色液体)を位置異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 2.56及び2.79分; m/z = 356 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:254nmでのUV。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０１９０】
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体10e)
【０１９１】
【化７０】
2020518601.tif 000073
6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.10g、3.09mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.449g、3.70mmol)及びCuSO4.5H2O(1.542g、6.17mmol)を加え、反応物の塊(reaction mass)を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(2×100mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製の茶褐色液体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、CHCl3中5〜10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(0.70g)を位置異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 2.84及び3.09分; m/z = 460.2 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV)。
【０１９２】
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体10f)
【０１９３】
【化７１】
2020518601.tif 000074
ジエチルエーテル(5mL)中の削り状マグネシウム(0.063g、2.61mmol)に、室温で1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.338mL、2.61mmol)を15分かけて滴下添加し、1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。N-((6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.6g、1.306mmol)のジエチルエーテル(5mL)中撹拌溶液に、0℃で上記調製したグリニャール試薬を滴下添加し、混合物を同一温度で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム24g、CHCl3中5〜10%MeOHで溶出)により精製して、表題化合物(0.20g)を位置異性体とジアステレオマーとの混合物として得たが、2種のピークのみがLC/MS分析にて観察された。LC/MS保持時間 = 3.38及び3.78分; m/z = 587 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１９４】
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体10g)
【０１９５】
【化７２】
2020518601.tif 000075
上記からのN-(1-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.20g、0.34mmol)のジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.10mL、0.34mmol)を滴下添加し、反応物の塊を室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルで2回共蒸留して、表題化合物をHCl塩(150mg)として得、これは知られていないSEM-位置化学的組成物であり、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS: m/z = 483.9 [M+H]+.
【０１９６】
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10h)
【０１９７】
【化７３】
2020518601.tif 000076
1-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(300mg、0.621mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、0℃でTEA(0.432mL、3.10mmol)及び(Boc)2O(0.173mL、0.745mmol)を加え、反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をDCM(2×20mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム120g、ヘキサン中5%〜10% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(0.20g)を位置異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.86及び1.94分; m/z = 583.0 [M+H]+.カラム:Acquity BEH C8(2.1×50mm)、1.7μm:流速:0.7mL/分;移動相A:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(95:5);移動相B:5mmol酢酸アンモニウム:ACN(5:95);濃度勾配時間2.4分、1.6分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.2分間保持、流速0.7mL/分;検出:220nmでのUV。
【０１９８】
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10i-E1及び中間体10i-E2(各々単一エナンチオマー))
【０１９９】
【化７４】
2020518601.tif 000077
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-3-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(164mg、0.281mmol)のTHF(1.0mL)中撹拌溶液に、TBAF(1.85mL、0.281mmol)及びエチレンジアミン(0.019mL、0.28mmol)を加え、反応物の塊を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物を分取HPLCにより、続いてキラルSFCによるエナンチオマーの分離(Chiralpak AD-H(250×21)mm、5μm;注入容量:10mg/1mL;共溶媒:MeOH中0.2%DEA;カラム温度、30℃;CO2%:80、共溶媒%:20;流速:70g/分、UV:295nm)により精製した。
【０２００】
中間体10i-E1(最初に溶出するエナンチオマー;保持時間:3.1分):LC/MS: m/z = 453.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.69 - 6.90 (m, 3H), 5.56 (dd, J=8.28, 5.27 Hz, 1H), 3.13 - 3.27 (dd, J=13.55, 9.04 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.55, 9.04 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０２０１】
中間体10i-E2:(2番目に溶出するエナンチオマー;保持時間:3.6分)。LC/MS: m/z = 453.0 [M+H]+.
【０２０２】
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10j(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー)
【０２０３】
【化７５】
2020518601.tif 000078
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(40.0mg、0.088mmol)及びN-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体10i-E1、85.0mg、0.221mmol)のジオキサン(2mL)中溶液に、NaHCO3(44.5mg、0.529mmol)の水(0.5mL)中溶液を加え、反応混合物を窒素で10分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.3mg、5.29μmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(5mL)で希釈し、水(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(40mg)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 2.29及び2.33分; m/z = 632.0 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０２０４】
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体10k(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー))
【０２０５】
【化７６】
2020518601.tif 000079
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10j、40mg、0.063mmol)のジオキサン(1mL)中撹拌溶液に、0℃で4M HClジオキサン(0.50mL、0.063mmol)を滴下添加し、得られた溶液を室温にゆっくり加温し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで2回共蒸留して、表題化合物(40mg)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.23及び1.75分; m/z = 532.1 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０２０６】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例4.1(アトロプ異性体の混合物としてホモキラルなジアステレオマー))
【０２０７】
【化７７】
2020518601.tif 000080
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体10k、40.0mg、0.075mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に、((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(23.8mg、0.090mmol)、DIPEA(0.013mL、0.075mmol)及びHATU(28.6mg、0.075mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗製物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(10.9mg)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 2.50及び2.64分; m/z = 778.1 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:254nmでのUV。
【０２０８】
実施例4.2
中間体10i-E2から実施例4.1と同様の方法で、アトロプ異性体の混合物であるホモキラルな化合物として、実施例4.2を調製する。LC/MS保持時間 = 2.51及び2.64分; m/z = 778.1 [M+H]+.カラム:KINETIX C18、75×3mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%アセトニトリル/10mM HCOONH4;移動相B:2%水/98%アセトニトリル/10mM HCOONH4;濃度勾配時間4.6分、4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.6分間保持、流速1.5mL/分;検出:254nmでのUV。
【０２０９】
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体11a)
【０２１０】
【化７８】
2020518601.tif 000081
6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(3.00g、15.2mmol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(1.218g、30.5mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。トシルクロリド(5.81g、30.5mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生成物を濾過し、乾燥して、表題化合物を茶褐色固体として得た。LC/MS: m/z = 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (d, J=3.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J=3.7, 0.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
【０２１１】
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシド(中間体11b)
【０２１２】
【化７９】
2020518601.tif 000082
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(0.16g、0.456mmol)のDCM(3mL)中撹拌溶液に、0℃でm-CPBA(0.157g、0.911mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、沈殿してきた固体を濾過し、濾液に10%重炭酸ナトリウム水溶液を加え、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な表題化合物(0.16g)を得た。LC/MS: m/z = 369.2 [M+H]+.
【０２１３】
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(中間体11c)
【０２１４】
【化８０】
2020518601.tif 000083
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン4-オキシド(0.160g、0.436mmol)のDCE(4mL)中撹拌溶液に、室温でTEA(0.304mL、2.19mmol)、TMS-CN(0.292mL、2.18mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、ヘキサン中10%〜20% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(0.13g)を得た。LC/MS: m/z = 376.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.45 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.39 - 2.30 (s, 3H).
【０２１５】
メチル6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体11d)
【０２１６】
【化８１】
2020518601.tif 000084
6-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル(0.5g、1.33mmol)のエタノール(10mL)及び水(4mL)中撹拌溶液に、室温でNaOH(0.213g、5.32mmol)を加え、得られた反応混合物を90℃で終夜還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。MeOH(5mL)中の得られた粗製の酸(0.28g)に、室温でH2SO4(0.31mL)を加え、反応混合物を65℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、10%重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物(0.25g)を茶褐色固体として得た。LC/MS: m/z = 255.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.69-6.68 (dd, J= 8.0, 3.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 3H)
【０２１７】
メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(中間体11e)
【０２１８】
【化８２】
2020518601.tif 000085
メチル6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(0.23g、0.902mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.054g、1.353mmol)を加え、得られた溶液を室温で5分間撹拌した。SEM-Cl(0.239mL、1.353mmol)を加え、室温で1時間更に撹拌した。反応物の塊を冷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をISCO(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、石油エーテル中50%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物(0.3g)を得た。LC/MS: m/z = 387.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1H), 7.94 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 0.88 - 0.67 (m, 2H), -0.08 (s, 9H).
【０２１９】
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(中間体11f)
【０２２０】
【化８３】
2020518601.tif 000086
メチル6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボキシレート(0.100g、0.260mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、-78℃でDIBAL-H(0.519mL、0.519mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃でMeOHにてクエンチし、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加え、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.075g)を得た。LC/MS: m/z = 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.12 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.76 - 5.43 (m, 2H), 3.47- 3.34 (m, 2H), 1.04 - 0.52 (m, 2H), - 0.37 (s, 9H).
【０２２１】
N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11g)
【０２２２】
【化８４】
2020518601.tif 000087
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.50g、4.22mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、硫酸銅(II)五水和物(2.11g、8.44mmol)、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.28g、10.55mmol)を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をISCO(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、石油エーテル中60%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物(1.1g)を得た。LC/MS: m/z = 460.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.93 - 0.65 (m, 2H), -0.40 (m, 9H).
【０２２３】
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体11h)
【０２２４】
【化８５】
2020518601.tif 000088
マグネシウム(0.099g、4.09mmol)のジエチルエーテル(20mL)中撹拌混合物に、室温で1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.423mL、3.27mmol)を10分かけて滴下添加し、30分間更に撹拌して、グリニャール試薬を得た。N-((6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.750g、1.636mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、-10℃で上記グリニャール試薬を加え、得られた溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(0.80g)を得た。ジアステレオマーの構成比は決定しなかった。LC/MS: m/z = 588.3 [M+H]+.
【０２２５】
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体11i)
【０２２６】
【化８６】
2020518601.tif 000089
N-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.900g、1.53mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、室温でジオキサン中4M HCl(0.47mL、15.3mmol)を加え、1時間撹拌した。反応物の塊を濃縮してジオキサンを除去し、10%重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.32g)を茶褐色固体として得た。LC/MS: m/z = 484.4 [M+H]+.
【０２２７】
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11j-E1及び中間体11j-E2(各々は純粋なエナンチオマーである))
【０２２８】
【化８７】
2020518601.tif 000090
1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(0.300g、0.622mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、TEA(0.173mL、1.244mmol)及びBoc2O(0.217mL、0.933mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物(0.26g)を得た。個々のエナンチオマーをキラルSFC分離(Whelk(R,R)(250×30)mm、5u;%共溶媒25%IPA+ACN(1:1)、カラム温度=30℃、%CO2:75%、%共溶媒:25%IPA+ACN(1:1)、合計流速:80.0g/分、逆圧:100bars、UV吸光度:225nm)により分離した。
【０２２９】
中間体11j-E1:キラルSFC保持時間=4.53分。LC/MS: m/z = 584.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 - 6.93 (m, 3H), 6.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 3.54 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.21 - 2.91 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.9 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
【０２３０】
中間体11j-E2:キラルSFC保持時間=6.23分(所望のエナンチオマー)。
【０２３１】
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11k(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
【０２３２】
【化８８】
2020518601.tif 000091
tert-ブチル(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11j-E1、0.050g、0.086mmol)及びN-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.066g、0.172mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.1mL)中撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(0.043g、0.515mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM錯体(4.2mg、5.15μmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射下130℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を濃縮し、粗製物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.06g、茶褐色ゴム状液体)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 3.80及び3.83分, m/z = 761.2 [M+H]+.カラム-KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０２３３】
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体11l(アトロプ異性体の混合物としての単一のエナンチオマー))
【０２３４】
【化８９】
2020518601.tif 000092
tert-ブチル(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体11k、0.090g、0.118mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.014mL、0.473mmol)を加え、室温で1時間更に撹拌した。反応混合物を濃縮し、10%重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(0.075g)をアトロプ異性体の混合物として得た。保持時間=1.42及び1.55分、m/z=661.6[M+H]+。ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２３５】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体11m、(アトロプ異性体の混合物としてホモキラルなジアステレオマー))
【０２３６】
【化９０】
2020518601.tif 000093
N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体11l、0.080g、0.121mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、HATU(0.046g、0.121mmol)、DIPEA(10.6μL、0.060mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.038g、0.145mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮してDMFを除去し、10%重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物(0.1g、茶褐色ゴム状液体)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.72及び1.88分, m/z = 907.5 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２３７】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例5.1、5.2、5.3及び5.4(各々はホモキラルな単一のエナンチオマーである)
【０２３８】
【化９１】
2020518601.tif 000094
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(0.10g、0.110mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、TBAF(0.22mL、0.22mmol)、エチレンジアミン(3.7μL、0.055mmol)を加え、得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。反応物の塊を10%重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物はゆっくり相互変換するアトロプ異性体の混合物(30:70比で)であるとみられ、逆相分取HPLCにより分離し、特性評価目的のために分取HPLC後直ちにフラクションを濃縮して、実施例5.1及び5.2を得た。
【０２３９】
実施例5.1(ジアステレオマー-1/アトロプ異性体-1):LC/MS保持時間 = 2.69分, m/z = 777.0 [M+H]+.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.74 (t, J=54 Hz, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 6.43 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 2H), 5.25 (dd, J=9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 2H), 3.42 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.41 - 1.25 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H).
【０２４０】
実施例5.2(ジアステレオマー-1/アトロプ異性体-2):LC/MS保持時間 = 2.88分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.74 (t, J=54 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J=7.1 Hz, 2H), 5.01 (t, J=7.1 Hz, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.3, 9.3 Hz, 1H), 2.45 (br. s., 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H).
【０２４１】
実施例5.1及び5.2の合成にて記載した手順に従って、中間体11j-E2からアトロプ異性体関係を含む実施例5.3及び5.4を調製した。
【０２４２】
実施例5.3(ジアステレオマー-2/アトロプ異性体-1):LC/MS保持時間 = 2.69分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.60 (t, J=56 Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.37 (m, 2H), 5.21 (dd, J=9.4, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.44 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (dd, J=13.1, 9.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.49 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.16 - 1.00 (m, 1H).
【０２４３】
実施例5.4(ジアステレオマー-2/アトロプ異性体-2):LC/MS保持時間 = 2.88分, m/z = 777.0 [M+H]+.カラムKINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.73 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.60 (t, J=54 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.21 (dd, J=13.4, 7.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 1H), 1.12 - 0.98 (m, 1H).
【０２４４】
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン7-オキシド(中間体12a)
【０２４５】
【化９２】
2020518601.tif 000095
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(5.00g、25.2mmol)のTFA(50mL)中撹拌溶液に、0℃で過酸化水素(11mL、126mmol)を加えた。反応混合物は濁った溶液に変化し、得られた反応混合物を60℃で12時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して、粗製の表題化合物を黄色ゴム状固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。LC/MS: m/z = 214.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H)
【０２４６】
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(中間体12b)
【０２４７】
【化９３】
2020518601.tif 000096
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン7-オキシド(5.40g、25.2mmol)のDCE(25mL)中溶液に、0℃でTEA(17.6mL、126mmol)を滴下添加し、続いてTMS-CN(16.9mL、126mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで得られた粗製材料をヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して、5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(3.0g)を得、これを何ら精製せずに次のステップに使用した。LC/MS: m/z = 221.0 [M-H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.0 (b.s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０２４８】
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸(中間体12c)
【０２４９】
【化９４】
2020518601.tif 000097
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボニトリル(3.00g、13.45mmol)のEtOH(50mL)中溶液に、室温でNaOH(2.15g、53.8mmol)の水(20mL)中溶液を加え、得られた反応混合物を100℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、所望の生成物のナトリウム型を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS: m/z = 241.9 [M+H]+.
【０２５０】
メチル5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体12d)
【０２５１】
【化９５】
2020518601.tif 000098
5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボン酸(ナトリウム塩、3.00g、12.4mmol)のMeOH(80mL)中懸濁液に、0℃で濃硫酸(2.64mL、49.6mmol)を滴下添加し、得られた懸濁液を80℃に加熱し、2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、水(200mL)を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.8g)を淡黄色固体として得た。LC/MS: m/z = 255.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.98 (b.s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.08 (s, 3H).
【０２５２】
メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体12e)
【０２５３】
【化９６】
2020518601.tif 000099
メチル5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(2.80g、10.93mmol)のDMF(20mL)中溶液に、NaH(0.547g、13.67mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した。SEM-Cl(2.33mL、13.12mmol)を加え、得られた溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応物の塊を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.8g、茶褐色液体)を位置異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.42分及び1.56分; m/z = 386.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２５４】
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メタノール(中間体12f)
【０２５５】
【化９７】
2020518601.tif 000100
メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボキシレート(3.80g、9.84mmol)のTHF(60mL)中溶液に、-78℃でLiAlH4(2.05mL、4.92mmol、THF中2.4M)を加え、得られた溶液を同一温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、2時間更に撹拌した。反応混合物を-50℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液でゆっくりクエンチし、反応混合物を室温に加温し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、ヘキサン中10%〜30% EtOAcで溶出)により精製して、所望の化合物(1.2g)を淡黄色液体として得た。LC/MS: m/z = 358.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.83 - 3.49 (m, 2H), 1.08 - 0.77 (m, 2H), 0.03 - 0.16 (s, 9H).[注意:SEM-位置化学の性質は決定されていないが、ここで及び関連する下記誘導体に関して単一の位置異性体であるとみられる。]
【０２５６】
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体12g)
【０２５７】
【化９８】
2020518601.tif 000101
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メタノール(1.20g、3.35mmol)のDCM(30mL)中溶液に、0〜5℃でデス-マーチンペルヨージナン(2.84g、6.70mmol)を加え、得られた懸濁液を同一温度で1時間撹拌し、室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(3×50mL)で洗浄し、合わせた濾液溶液を10%水酸化ナトリウム水溶液(3×50mL)、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(1.0g)を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.91 - 3.40 (m, 2H), 1.10 - 0.64 (m, 2H), -0.16 (s, 9H).
【０２５８】
N-((5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体12h)
【０２５９】
【化９９】
2020518601.tif 000102
5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(900.0mg、2.53mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(337mg、2.78mmol)及びCuSO4.5H2O(806mg、5.05mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、DCM(2×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム24g、ヘキサン中0%〜30% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.0g、淡黄色固体)を得た。LC/MS保持時間 = 1.54分及び1.66分 (56:28); m/z = 459.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 5.80 (m, 2H), 3.62 - 3.57 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.10 - 0.64 (m, 2H), -0.136 (s, 9H).
【０２６０】
N-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体12i)
【０２６１】
【化１００】
2020518601.tif 000103
ジエチルエーテル(5mL)中のマグネシウム(0.095g、3.92mmol)に、室温で1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.507mL、3.92mmol)を15分かけて滴下添加し、混合物を1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。N-((5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(900mg、1.959mmol)のジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、-20℃で上記グリニャール試薬を滴下添加し、同一温度で10分間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、ヘキサン中5〜30% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.0g)を得た。LC/MS保持時間 = 1.77分 m/z = 587.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２６２】
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体12j)
【０２６３】
【化１０１】
2020518601.tif 000104
N-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.20g、2.04mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(2.5mL、10mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をエーテルで処理し、2回蒸発させて、表題化合物をHCl塩(600mg)として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 1.66分; m/z = 483.5 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。[注意:SEM-位置化学構成比の性質は決定しなかった。]
【０２６４】
tert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12k-E1及び中間体12k-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
【０２６５】
【化１０２】
2020518601.tif 000105
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン、HCl(1.30g、1.296mmol)のDCM(40mL)中溶液に、Et3N(0.45mL、3.24mmol)及びBoc2O(0.36mL、1.56mmol)を加え、得られた淡赤色溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(2×20mL)で希釈し、水(2×10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム24g、ヘキサン中5%〜10% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(160mg)を得た。個々のエナンチオマーをキラルSFC(カラム:Whelk-01(R,R)(250×21)mm、CO2=75%;共溶媒=25%のIPA中0.2%DEA;充填性/注入=5mg/1.5mL;カラム温度、30.0℃、CO2流速:70.0g/分;逆圧=100bar;220nmでの検出)により分離した。
【０２６６】
中間体12k-E1(最初に溶出するエナンチオマー;保持時間、2.80分):LC/MS: m/z = 583.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 - 0.78 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
【０２６７】
中間体12k-E2(2番目に溶出するエナンチオマー;保持時間、4.5分):LC/MS: m/z = 583.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.86 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.5 Hz, 2H), 5.98 - 5.82 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (dd, J=13.6, 9.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.01 - 0.78 (m, 2H), -0.17 (s, 9H).
【０２６８】
tert-ブチル(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12l(アトロプ異性体の混合物としての単一エナンチオマー))
【０２６９】
【化１０３】
2020518601.tif 000106
マイクロ波バイアル中のtert-ブチル(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12k-E1、80.0mg、0.137mmol))の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液に、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(106mg、0.274mmol)、重炭酸ナトリウム(69mg、0.82mmol)を加え、混合物を窒素で2分間脱気した。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(6.7mg、0.082mmol)を加え、得られた反応混合物を、マイクロ波合成器中で、135℃に加熱し、1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(160mg)をアトロプ異性体の混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.42分及び1.56分; m/z = 760.5 [M-H].ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV
【０２７０】
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体12m)
【０２７１】
【化１０４】
2020518601.tif 000107
tert-ブチル(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体12l、100mg、0.092mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中撹拌溶液に、0℃で1,4-ジオキサン中4M HCl(1.0mL、33mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温に加温し、6時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(70mg、HCl塩)を得、これを何ら精製せずに次のステップに直接使用した。LC/MS保持時間 = 0.84分, 1.03分; m/z = 530.1 [M-H].ACQUITY BEH C18(2.1×50)mm、1.7μm;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.1%TFA;1.6分かけて0%Bから98%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２７２】
N-(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例6.1及び6.2(各々は、アトロプ異性体の混合物であると観察されたホモキラルなジアステレオマーである)
【０２７３】
【化１０５】
2020518601.tif 000108
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体12m、8.0mg)のDCM(2mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(3.5mg、0.013mmol)、HATU(5.3mg、0.014mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(15mg)をアトロプ異性体の混合物(7:3比)として得た。LC/MS保持時間 = 2.69分, 2.86分; m/z = 776.0 [M-H].KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。HPLC保持時間=15.18及び15.74分;X-Bridge Phenyl(4.6×150)mm、3.5μm;流速1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.05%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.05%TFA;25分かけて10%Bから100%B、次いで100%Bで5分間保持;検出:254及び220nmでのUV。
【０２７４】
実施例6.1と同様に、中間体12k-E2から実施例6.2、アトロプ異性体の混合物(7:3比)を調製した。LC/MS保持時間 = 2.41及び2.55分; m/z = 776.0 [M-H]-.KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中10mM HCO2NH4;移動相B:2%水/98%ACN中10mM HCO2NH4;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。
【０２７５】
2,3-ジブロモピリジン-4-アミン(中間体13a)
【０２７６】
【化１０６】
2020518601.tif 000109
2-ブロモピリジン-4-アミン(2.00g、11.6mmol)の酢酸(20mL)中撹拌溶液に、NBS(2.057g、11.56mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、ヘキサン中22% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(1.4g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z = 251.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 4.84 (bs, 2H).
【０２７７】
2,3-ジブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(中間体13b)
【０２７８】
【化１０７】
2020518601.tif 000110
2,3-ジブロモピリジン-4-アミン(1.4g、5.56mmol)の濃硫酸(12mL、225mmol)中撹拌溶液に、-5℃で硝酸カリウム(0.674g、6.67mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水(50mL)でクエンチし、黄色沈殿物を濾過し、真空乾固した。黄色固体に-5℃で濃H2SO4(10mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷でクエンチし、生成物を濾過し、乾燥して、表題化合物(1.1g)を黄色固体として得た。LC/MS: m/z = 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (極めて広幅, 2H).
【０２７９】
5,6-ジブロモピリジン-3,4-ジアミン(中間体13c)
【０２８０】
【化１０８】
2020518601.tif 000111
2,3-ジブロモ-5-ニトロピリジン-4-アミン(6.00g、16.6mmol)のエタノール(120mL)中撹拌溶液に、塩化スズ(II)(19.16g、101mmol)を加え、反応混合物を65℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、10%NaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(4.8g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z = 266.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.04 (s, 2H).
【０２８１】
6,7-ジブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13d)
【０２８２】
【化１０９】
2020518601.tif 000112
5,6-ジブロモピリジン-3,4-ジアミン(0.500g、1.87mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル(1.56mL、9.37mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(5.8mg、9.4μmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、ヘキサン中95% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(0.45g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z =276.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０２８３】
7-ブロモ-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13e)
【０２８４】
【化１１０】
2020518601.tif 000113
6,7-ジブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(0.50g、1.81mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、トリブチル(ビニル)スズ(0.583mL、1.98mmol)、Pd(PPh3)4(0.104g、0.090mmol)を加え、反応混合物をN2で15分間パージし、次いで100℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してDMFを除去し、残留物に水(100mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム12g、クロロホルム中4.5%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物(0.25g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z = 224.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.34 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 16.80 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 10.50 Hz, 1H).
【０２８５】
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(中間体13f)
【０２８６】
【化１１１】
2020518601.tif 000114
7-ブロモ-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(1.70g、7.59mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、0℃でNaH(0.36g、9.1mmol)を加え、同一温度で30分間撹拌した。SEM-Cl(1.48mL、8.35mmol)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム24g、石油エーテル中18%酢酸エチルで溶出)により精製して、表題化合物(2.1g)を灰白色固体(位置異性体の混合物)として得た。LC/MS保持時間 = 1.47及び1.53分, m/z = 354 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２８７】
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体13g)
【０２８８】
【化１１２】
2020518601.tif 000115
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(4.00g、11.29mmol)のメタノール(50mL)及びDCM(50mL)中撹拌溶液に、オゾンガスを-78℃にて30分間パージした。硫化ジメチル(1.67mL、22.6mmol)を-78℃で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮して揮発物を除去し、残留物をDCM(100mL)で処理し、水(3×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物(2.5g、茶褐色ゴム状固体)をSEM位置異性体の混合物として得た。このような粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS保持時間 = 1.21及び1.25分, m/z = 356.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０２８９】
N-((7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13h)
【０２９０】
【化１１３】
2020518601.tif 000116
7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルバルデヒド(4.00g、11.23mmol)のDCM(60mL)中撹拌溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.50g、12.35mmol)、硫酸銅(II)(3.58g、22.45mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、クロロホルム中6%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物(3.5g)を灰白色ゴム状固体として得た。LC/MS保持時間 = 1.36分, m/z = 459.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。[注意:単一のピークがLC/MS分析にて観測されたが、試料が1つのSEM-位置異性体を含んでいたかどうかは明確ではなかった。また、最終的には重要ではないが、支配的な(主要な)異性体に関するSEM配置は確立されなかった]。
【０２９１】
N-((7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13i)
【０２９２】
【化１１４】
2020518601.tif 000117
N-((7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.65g、1.42mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール(0.48g、1.84mmol)及びK2CO3(0.59g、4.24mmol)を加え、反応混合物をN2で15分間パージした。Pd(PPh3)4(0.098g、0.085mmol)を加え、反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮してDMFを除去し、残留物を水(50mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム40g、クロロホルム中5%メタノールで溶出)により精製して、表題化合物(0.80g)を茶褐色固体として得た。LC/MS保持時間 = 1.45分, m/z = 514.6 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。[注意:単一のピークがLC/MS分析にて観測されたが、試料が1つのSEM-位置異性体を含んでいたかどうかは明確ではなかった。また、最終的には重要ではないが、支配的な異性体に関するSEM配置は確立されなかった]。
【０２９３】
N-(1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体13j)
【０２９４】
【化１１５】
2020518601.tif 000118
削り状マグネシウム(0.047g、1.95mmol)のジエチルエーテル(5mL)中撹拌混合物に、1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.252mL、1.946mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。N-((7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.5g、0.97mmol)のジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、-30℃で上記調製したグリニャール試薬を滴下添加し、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物(0.90g)を茶褐色ゴム状固体として得た。このような粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS保持時間 = 1.69分, m/z = 642.6 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。[注意:単一のピークがLC/MS分析にて観測されたが、試料が1つのSEM-位置異性体を含んでいたかどうかは明確ではなかった。また、最終的には重要ではないが、支配的な異性体に関するSEM配置は確立されなかった]
【０２９５】
1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(中間体13k)
【０２９６】
【化１１６】
2020518601.tif 000119
N-(1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.80g、1.25mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(5.2mL、24mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の化合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(0.08g)を灰白色固体として得た。LC/MS保持時間 = 0.70分; m/z = 408.2 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(2.1×50)mm、1.7μm;流速:1.1mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中0.1%TFA;移動相B:5%水/95%ACN中0.1%TFA;1.6分かけて0%Bから98%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.46 (bs, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J=8 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.29 (d, J=6 Hz, 2H), 4.57 (bs, 1H), 3.18 (m, 2H).
【０２９７】
N-(1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例7.1及び7.2、各々は単一のジアステレオマーである)
【０２９８】
【化１１７】
2020518601.tif 000120
1-(7-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(60mg、0.15mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、2-((3bR,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(38.9mg、0.147mmol)、DIPEA(0.026mL、0.15mmol)、HATU(56mg、0.15mmol)を加え、反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の化合物を逆相HPLCにより、続いてキラルSFC(Chiralpak IA(250×21)mm、5um;共溶媒、30%(IPA中0.2%DEA);カラム温度、30℃;充填性/注入、10mg/mL;合計流速、70g/分;逆圧、100bar;UV検出、254nM)により精製して、2種のジアステレオマーを得た。
【０２９９】
実施例7.1(11mg、最初に溶出するジアステレオマー、保持時間3.0分)。LC/MS: m/z = 654.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.70 (t, J = 54.8,1H), 6.60 (m, 1H), 6.25 (bs, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 1H).
【０３００】
実施例7.2(12mg、2番目に溶出するジアステレオマー、保持時間3.8分)。LC/MS: m/z = 654.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.70 (t, J = 54.8, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.26 (bs, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.74 (dd, J=10.8, 6.4 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 1H).
【０３０１】
N-(1-(7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体14a)
【０３０２】
【化１１８】
2020518601.tif 000121
マグネシウム(0.476g、19.59mmol)のジエチルエーテル(5mL)中撹拌溶液に、室温で1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(2.53mL、19.59mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌して、グリニャール試薬を得た。N-((7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.50g、3.26mmol)のジエチルエーテル(300mL)中撹拌溶液に、-20℃で上記調製したグリニャール試薬をゆっくり滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液(100mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物(2.5g)、茶褐色ゴム状固体を、異なる窒素原子上にSEM基を有するジアステレオマーの混合物として得た。このような粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。LC/MS保持時間 = 1.46, 1.51, 1.59及び1.66分; m/z = 587.4 [M+H]+.ACQUITY BEH C18(3×50)mm、1.7μm;流速:0.7mL/分;移動相A:95%水/5%ACN中5mmol NH4OAc;移動相B:5%水/95%ACN中5mmol NH4OAc;1分かけて20%Bから100%B、次いで90%Bで0.6分間保持;検出:220nmでのUV。
【０３０３】
1-(7-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタンアミン(中間体14b-E1及び中間体14b-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
【０３０４】
【化１１９】
2020518601.tif 000122
N-(1-(7-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.500g、0.851mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、室温で1,4-ジオキサン中HCl(4M、5mL、0.851mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相HPLCにより精製した。個々のエナンチオマーをキラルSFC(Chiralpak AS-H(250×30)mm、5u、共溶媒IPA中0.2%DEA、カラム温度=30℃、%CO2:80%、%共溶媒:20%(IPA中0.2%DEA)、合計流速:120.0g/分、逆圧:100bars、UV吸光度:254nm)により分離して、2種のエナンチオマーを得た。
【０３０５】
中間体14b-E1(100mg、最初に溶出する異性体、灰白色固体)。キラルSFC保持時間=2.87分、LC/MS: m/z = 353.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 6.69 (tt, J=2.26, 9.29 Hz, 1H), 6.57-6.65 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 2H).
【０３０６】
中間体14b-E2(100mg、2番目に溶出する異性体、灰白色固体)。キラルSFC保持時間=6.63分。
【０３０７】
tert-ブチル7-ブロモ-6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-カルボキシレート(中間体14c(単一のエナンチオマー))
【０３０８】
【化１２０】
2020518601.tif 000123
1-(7-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体14b-E1、0.200g、0.566mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、室温でTEA(0.158mL、1.133mmol)及びBoc2O(0.263mL、1.133mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Redisep(登録商標)SiO2カラム120g、ヘキサン中20% EtOAcで溶出)により精製して、表題化合物(0.22g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z = 553.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 6.73-6.81 (m, 3H), 5.63 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.02-3.09 (m, 2H), 1.76 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
【０３０９】
tert-ブチル(1-(7-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体14d-A1及び中間体14d-A2)
【０３１０】
【化１２１】
2020518601.tif 000124
tert-ブチル7-ブロモ-6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-カルボキシレート(中間体14c、0.25g、0.452mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中撹拌溶液に、室温で水(2mL)中のN-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.348g、0.903mmol)及び炭酸ナトリウム(0.072g、0.678mmol)を加え、反応混合物をN2で15分間パージし、(Cy3P)2PdCl2(0.017g、0.023mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波合成器中135℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物に水(25mL)を加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、個々のアトロプ異性体を分取HPLC(XBridge phenyl(250*19)mm、5μm;流速15mL/分;移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル:メタノール(1:1);濃度勾配:時間(分)/%B 0/30、12/60、18/70;検出:220nmでのUV)により分離した。
【０３１１】
中間体-14d-A1(保持時間16.4分、80mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 632.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.63 (m, 1H), 6.45 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.41(s, 9H).
【０３１２】
中間体-14d-A2(保持時間17.6分、80mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 632.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 14.40 Hz, 2H), 5.65 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 1.31 (s, 9H).
【０３１３】
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体-14e)
【０３１４】
【化１２２】
2020518601.tif 000125
tert-ブチル(1-(7-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体-14d-A1、0.060g、0.095mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、室温で1,4-ジオキサン中4M HCl(2.0mL、8.0mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物のHCl塩(0.045g)を灰白色固体として得た。LC/MS: m/z = 532.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.27 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 1H), 6.72 (t, J=9.04 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.53 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.71 (s, 3H).
【０３１５】
N-(1-(7-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例7.3、7.4、7.5及び7.6)
【０３１６】
【化１２３】
2020518601.tif 000126
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-7-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド/HCl(0.030g)のCH2Cl2(4mL)中撹拌溶液に、HATU(0.026g、0.068mmol)、DIPEA(0.020mL、0.113mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.015g、0.056mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の化合物を逆相HPLCにより精製して、実施例7.3(17mg)を灰白色固体として得た。LC/MS保持時間 = 2.41分, m/z = 778.0 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.72 (t, J=54 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.38 (d, J=6.53 Hz, 2H), 5.35 (dd, J=5.52, 9.54 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42-2.52 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.02 (br. s., 1H).
【０３１７】
実施例7.3の合成にて記載したプロトコールと同様のプロトコールを使用することにより、中間体-14d-A2から実施例7.4を合成した。LC/MS保持時間 = 2.56分, m/z = 778.0 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.50 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.53 (t, J=54 Hz, 1H), 6.44 (t, J=6.25 Hz, 2H), 6.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.09 (t, J=7.25 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (dd, J=6.63, 13.13 Hz, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.03 (br. s., 1H).
【０３１８】
中間体14b-E2を同様に調製して、2種以上の立体異性体を得た:
【０３１９】
実施例7.5 LC/MS保持時間 = 2.52分, m/z = 778.1 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 6.69 (t, J=54 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.32 (d, J=6.50 Hz, 2H), 5.27 (dd, J=10.0, 5.75 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 3.42 (dd, J=13.2, 10 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.11 (dd, J=14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).
【０３２０】
実施例7.6 LC/MS保持時間 = 2.65分, m/z = 778.1 [M+H]+、KINETIX XB-C18、(3×75)mm、2.6μm;流速:1mL/分;移動相A:98%水/2%ACN中0.1%HCOOH;移動相B:2%水/98%ACN中0.1%HCOOH;4分かけて20%Bから100%B、次いで100%Bで0.5分間保持、流速1.5mL/分;検出:220nmでのUV。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.69 (t, J=54 Hz, 1H), 6.45 (d, J=6.02 Hz, 2H), 6.32 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.03-5.12 (m, 1H), 4.67-4.75 (s, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.12-3.17 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.03 (m, 1H).
【０３２１】
N-((3-ブロモキノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体15a)
【０３２２】
【化１２４】
2020518601.tif 000127
硫酸銅(II)(702mg、4.40mmol)を、3-ブロモキノリン-2-カルバルデヒド(519mg、2.20mmol)及び2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(293mg、2.42mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機成分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をBiotage Horizon(40g SiO2、25〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(703mg)を灰白色固体として得た。LC-MS: m/z = 338.9, 340.9 (1:1) [M+H]+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.82 (dtd, J=8.4, 3.6, 1.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
【０３２３】
N-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(中間体15b)
【０３２４】
【化１２５】
2020518601.tif 000128
1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.54mL、4.1mmol)を、窒素下で、マグネシウム(101mg、4.14mmol)のジエチルエーテル(6mL)中撹拌混合物に10分かけて滴下添加した。反応溶液を1.5時間撹拌し、次いで-78℃でN-((3-ブロモキノリン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(703mg、2.07mmol)のTHF(16mL)中撹拌溶液に滴下添加した。次いで反応混合物を室温にし、3時間撹拌し、飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機成分を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。粗製材料をBiotage Horizon(40g SiO2、20〜80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(860mg)をジアステレオマーの1:3混合物として得た。LC/MS保持時間 = 1.39及び1.44分; m/z = 466.9, 468.9 (1:1) [M+H]+.(カラム:Water Aquity BEH C18、2.1×50mm、1.7μm。溶媒A=水/0.05%TFA。溶媒B=アセトニトリル/0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで98%Bで0.5分保持。波長=220nm)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 0.33H), 8.35 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1.33H), 7.81 - 7.72 (m, 2.66H), 7.63 - 7.55 (m, 1.33H), 6.85 - 6.81 (m, 0.66H), 6.74 - 6.64 (m, 2.33H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 5.61 (d, J=8.2 Hz, 0.33H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 5.25 (ddd, J=9.7, 8.2, 3.7 Hz, 0.33H), 4.75 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=13.5, 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1.33H), 2.87 - 2.76 (m, 0.33H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
【０３２５】
tert-ブチル(R)-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体15c-E1及び中間体15c-E2(各々は単一のエナンチオマーである))
【０３２６】
【化１２６】
2020518601.tif 000129
4M HClのジオキサン中溶液(0.23mL、7.5mmol)を、N-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(350mg、0.75mmol)のMeOH(2mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮した。残留物をジ-tert-ブチルジカルボネート(196mg、0.899mmol)及びDCM(3mL)と合わせ、撹拌し、TEA(0.26mL、1.9mmol)及び追加のDCM(約2mL)で処理し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、有機成分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をBiotage Horizon(10〜30% EtOAc/ヘキサン、SiO2 24g)により精製して、表題化合物のラセミ体混合物(287mg)を得た。LC-MS保持時間 = 1.56分; m/z = 463.0, 465.0 (1:1) [M+H]+.(カラム:Water Aquity BEH C18、2.1×50mm、1.7μm。溶媒A=水/0.05%TFA。溶媒B=アセトニトリル/0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで98%Bで0.5分保持。波長=220nm)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 6.95 - 6.74 (m, 3H), 5.62 (br dd, J=8.6, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H), 3.01 (dd, J=13.6, 9.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０３２７】
次いでエナンチオマーをJasco Prep(カラム:Lux Amylose-2、21×250mm、5mm。移動相:5%IPA/95%CO2。圧力:100bar。温度:40℃。流速:80mL/分。UV:238nm。注入:8.00’にてスタックされた(stacked＠8.00’)0.5mL(EtOH:CHCl3(1:1)中約12mg/mL)。フラクションの収集:傾斜(slope)及びレベル(level)-補給流(make-up flow)=7mL/分EtOH)を使用して分離して、得た:
【０３２８】
中間体15c-E1(最初に溶出するエナンチオマー、120mg):ピーク1ウィンドー:4.50’〜7.00’。中間体15c-E2(2番目に溶出するエナンチオマー、118mg):ピーク2ウィンドー:6.50’〜8.50’。このエナンチオマーにより、より活性な最終生成物を得た。
【０３２９】
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体15d)
【０３３０】
【化１２７】
2020518601.tif 000130
窒素をtert-ブチル(S)-(1-(3-ブロモキノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体15c-E2、74mg、0.16mmol)及びN-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(77mg、0.199mmol)のジオキサン(2.7mL)及び1M重炭酸ナトリウム(1.0mL、1.0mmol)中スラリー液に1分間吹き込んだ(バブリングした)。次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(13mg、0.016mmol)を反応混合物に加え、反応容器を密封し、次いでマイクロ波照射を用いて140℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し(EtOAcでフラッシュし(流し))、次いでEtOAcと水との間で分配した。水性成分を追加のEtOAcで抽出し、次いで合わせた有機成分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をBiotage Horizon(SiO2 12g、10〜50% EtOAc/ヘキサン、DCMを用いてカラム上に装填(ロード))を使用して精製して、表題化合物(67mg)を琥珀色ガラス状物及びアトロプ異性体の3:1混合物として得た。LC-MS (主なアトロプ異性体)保持時間 = 1.41分; m/z = 664.1 [M+Na]+.(カラム:Water Aquity BEH C18 2.1×50mm、1.7μm。溶媒A=水/0.05%TFA。溶媒B=アセトニトリル/0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで98%Bで0.5分保持。波長=220nm)。
【０３３１】
N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノリン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体15e)
【０３３２】
【化１２８】
2020518601.tif 000131
4M HClのジオキサン中溶液(0.52mL、2.1mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(67mg、0.104mmol)のMeOH(1.5mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、表題化合物のHCl塩(74mg)をアトロプ異性体の混合物(1:1)として得た。物質を追加の精製なしに使用した。LC-MS (1:1 アトロプ異性体混合物)保持時間 = 0.92及び1.02分; m/z = 542.1 [M+H]+, 各ピーク.(カラム:Water Aquity BEH C18 2.1×50mm、1.7μm。溶媒A=水/0.05%TFA。溶媒B=アセトニトリル/0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで98%Bで0.5分保持。波長=220nm)。
【０３３３】
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例8.1及び8.2(各々はアトロプ異性体の混合物である単一のホモキラルな化合物である)
【０３３４】
【化１２９】
2020518601.tif 000132
HATU(25mg、0.064mmol)を、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノリン-3-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミドのHCl塩(36mg、0.059mmol)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(17mg、0.064mmol)のDMF(0.7mL)及びDIPEA(0.06mL、0.4mmol)中撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で1日間撹拌した。反応物を濾過し、分取HPLC(両方のアトロプ異性体を一緒に集めた)により精製して、実施例8.1(12.8mg)を得た。 LC-MS (1:3 アトロプ異性体混合物)保持時間 = 2.24及び2.36分; m/z = 788.1 [M+H]+, 各ピーク。(カラム:Waters Xbridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子。溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水。溶媒B=0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=3.0分、次いで98%Bで0.75分保持。検出:MS及びUV(220nm))。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 0.3H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 0.7H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 0.7H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 0.7H), 6.83 - 6.80 (m, 0.3H), 6.75 (d, J=7.3 Hz, 0.7H), 6.72 - 6.67 (m, 1.3H), 6.63 - 6.58 (m, 0.3H), 6.48 (br d, J=5.8 Hz, 0.7H), 6.30 (br d, J=6.1 Hz, 1.3H), 5.41 (dd, J=8.2, 6.1 Hz, 0.3H), 5.19 (t, J=6.9 Hz, 0.7H), 4.82 - 4.72 (m, 2H), 3.45 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 0.3H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.19 (dd, J=13.3, 6.6 Hz, 0.7H), 3.06 (dd, J=13.7, 6.1 Hz, 0.3H), 3.00 - 2.93 (m, 1.7H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.11 - 1.03 (m, 1H).
【０３３５】
実施例8.2を中間体15-E1から同様に調製した。LC-MS (1:3.5 アトロプ異性体混合物)保持時間 = 2.24及び2.36分; m/z = 788.1 [M+H]+, 各ピーク。(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子。溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水。溶媒B=0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=3.0分、次いで98%Bで0.75分保持。検出:MS及びUV(220nm))。
【０３３６】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体16a)
【０３３７】
【化１３０】
2020518601.tif 000133
Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2006、340、281からの手順に従う。(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(中間体xx、0.74g、2.46mmol)のDCM(33mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.68mL、6.14mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.65mL、4.91mmol)を加えた。次いで無色透明反応物を-20℃(IPA、ドライアイス)に冷却した。次いで2-アミノニコチン酸(0.34g、2.46mmol)を加え、スラリー液を冷却浴が解凍するにつれ2時間かけて周囲温度にゆっくり加温した。濁ったオレンジがかったピンク色溶液を16時間撹拌した。次いで反応混合物を45℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の付加生成物をDCM(25mL)中に溶解し、-20℃(IPA、ドライアイス)に冷却した。4-メトキシアニリン(0.30g、2.46mmol)を加え、反応物を冷却浴が解凍するにつれ2時間かけて周囲温度にゆっくり加温した。20時間後、反応物を1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。次いでDCM層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。次いで粗製の中間体をDCM(100mL)中に溶解した。N-メチルモルホリン(0.32mL、2.95mmol)を加え、次いで反応物を-20℃(IPA、ドライアイス)に冷却した。イソブチルクロロホルメート(0.39mL、2.95mmol)を加えた。反応物を冷却浴が解凍するにつれ2時間かけて周囲温度にゆっくり加温し、次いで4日間撹拌した。反応物を1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。次いでDCM層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物を最少量のDCM中に溶解し、ヘキサンを加えた。黄褐色固体を濾過して生成物(0.090g)を得た。濾液を真空中で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(0.20g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.61 - 8.48 (m, 1H), 7.60 (br dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.11 - 6.99 (m, 1H), 6.49 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (br t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.04 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 1.27 (s, 9H).  LC/MS (M+H)+: 509.10.
【０３３８】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン、塩酸塩(中間体16b)
【０３３９】
【化１３１】
2020518601.tif 000134
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(80mg、0.157mmol)をジオキサン中4N HCl中に溶解し、2時間撹拌した。次いで反応物を窒素の気流下で濃縮した。粗生成物を濾過して生成物(80mg)を得た。LC/MS (M+H)+: 409.15.
【０３４０】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例9.1)
【０３４１】
【化１３２】
2020518601.tif 000135
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン、塩酸塩(40mg)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(31mg、0.116mmol)、及びDIPEA(0.044mL、0.249mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44mg、0.116mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、生成物(12.8mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (br d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.54 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.13 (br dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 7.01 - 6.82 (m, 1H), 6.52 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.84 - 4.63 (m, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 3H), 3.19 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.87 (br dd, J = 13.6, 10.6 Hz, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.24 (br s, 2H), 0.90 (br s, 1H).  LC/MS (M+H)+: 655.2.
【０３４２】
(S)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例9.2)
【０３４３】
【化１３３】
2020518601.tif 000136
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン、塩酸塩(40mg)、2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸(24mg、0.116mmol)、及びDIPEA(0.044mL、0.249mmol)のDMF(0.9mL)中溶液に、HATU(44mg、0.116mmol)を加えた。反応物を2時間撹拌し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、生成物(11.4mg)を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.82 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.53 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.29 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 3H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 3H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.16 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H).  LC/MS (M+H)+: 582.1.
【０３４４】
実施例10.1から10.38を、修飾した置換パターンを有する生成物を得るために必要な特定の試薬を用い、上記した手順を適用することにより調製した。
【０３４５】
実施例10.39及び10.40:
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a)
【０３４６】
【化１３４】
2020518601.tif 000137
Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2006、340、281からの手順に従う。(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.0g、3.32mmol)のDCM(44mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.84mL、8.30mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.91mL、6.64mmol)を加えた。次いで無色透明反応物を-20℃(IPA、ドライアイス)に冷却した。次いで2-アミノニコチン酸(0.46g、3.32mmol)を加え、スラリー液を冷却浴が解凍するにつれ2時間かけて周囲温度にゆっくり加温した。濁ったオレンジがかったピンク色溶液を18時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈した。有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンから摩砕し、濾過して、生成物(0.47g)を桃色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.02 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.73 (br s, 3H), 5.59 - 5.40 (m, 1H), 5.04 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.18 (br dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 1.46 (br s, 9H).
【０３４７】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17b)
【０３４８】
【化１３５】
2020518601.tif 000138
7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(1.40g、5.37mmol)のDCM(30mL)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.75mL、21.5mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(1.26mL、16.1mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をEtOH(30ml)及び20%NaOH水溶液10ml中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。混合物を水(80mL)で希釈し、1N HCl(60mL)で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾固して、表題生成物(1.5g)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).  LC/MS (M+H)+ = 337.80.
【０３４９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17c)
【０３５０】
【化１３６】
2020518601.tif 000139
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(1.3g、3.84mmol)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(0.625mL、4.61mmol)のDMF(30mL)中混合物に、炭酸セシウム(1.626g、4.99mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をBiotage(0〜35% EtOAc-ヘキサン)により精製して、表題生成物(1.5g)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.99 (br s, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
【０３５１】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d)
【０３５２】
【化１３７】
2020518601.tif 000140
参考文献に従う:Andersen、Jacobら、Synlett 2005(14)、2209〜2213。N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(600.0mg、1.308mmol)、ヨウ化銅(I)(49.8mg、0.262mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(518mg、2.62mmol)及び(1R,2R)-N1,N2-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(46.5mg、0.327mmol)のNMP(10mL)中混合物に、アジ化ナトリウム(255mg、3.92mmol)の水(2.0mL)中溶液を加えた。次いで混合物を密封し、マイクロ波システム中120℃で2.5時間加熱した。次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOAcで洗浄した。濾液を水(100mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(50ml、2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をBiotage(5〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題生成物(400mg)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.11 (br.s, 1H), 4.81 (br.s, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LC/MS (M+H)+ = 395.00.
【０３５３】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.39及び実施例10.40)
【０３５４】
【化１３８】
2020518601.tif 000141
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a、40mg、0.099mmol)及びN-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、39mg、0.109mmol)のDCE(0.50mL)中スラリー液を18時間撹拌した。反応物にN-メチルモルホリン(0.013mL、0.119mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.016mL、0.119mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗製の残留物をジオキサン中4N HClで処理し、3時間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮し、粗製のアミンをDMF(1mL)中に溶解した。この溶液にDIPEA(0.052mL、0.397mmol)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(37mg、0.139mmol)を、続いてHATU(53mg、0.139mmol)を加えた。1時間撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗製の残留物をTFA(3mL)で処理して、オレンジ茶褐色溶液を得た。5時間撹拌した後、反応物を窒素の気流下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水及び0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水の濃度勾配を用いるXBridge C18カラム)により精製して、生成物:最初に溶出するアトロプ異性体1(7.2mg)を実施例10.39として、2番目に溶出するアトロプ異性体2(7.1mg)を実施例10.40として得た。アトロプ異性体2を3回精製して、高純度を達成した。実施例10.39:1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.13 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 2H), 6.60 - 6.54 (m, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 3H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.09 (br s, 1H).  LC/MS (M+1): 806.1.実施例10.40:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.20 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.94 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.59 (m, 3H), 6.48 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.52 - 4.32 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.17 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 2H), 0.67 (br s, 1H).  LC/MS (M+1): 806.0.
【０３５５】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体18a)
【０３５６】
【化１３９】
2020518601.tif 000142
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.731g、2.426mmol)のDCM(32mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.670mL、6.06mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.640mL、4.85mmol)を加えた。次いで反応物を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、2-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(0.50g、2.43mmol)を加えた。浴が18時間で解凍するにつれ、反応スラリー液を周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した時点で、反応物を濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過して、生成物をオレンジ色固体として得、これは多少のラセミ化のため混合物であった(0.41g、そのまま使用した)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.75 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 3H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.19 - 3.15 (m, 1H), 1.47 - 1.44 (m, 9H)
【０３５７】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体18b)
【０３５８】
【化１４０】
2020518601.tif 000143
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体18a、0.58g、1.23mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、0.486g、1.230mmol)及び亜リン酸ジフェニル(1.20mL、6.15mmol)のピリジン(4.96mL)中混合物を70℃(油浴)で2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム120g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、黄色固体(0.41g)を得た。LC/MS: m/z = 870.2 [M+Na]+.
【０３５９】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体18c)
【０３６０】
【化１４１】
2020518601.tif 000144
HCl(7.30mL、29.3mmol、ジオキサン中4N)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体18b、0.414g、0.488mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、灰白色固体を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった(そのまま使用した)。
【０３６１】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体18d)
【０３６２】
【化１４２】
2020518601.tif 000145
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体18c、0.36g、0.459mmol)のDMF(3.0mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.121g、0.459mmol)、HATU(0.183g、0.482mmol)及びDIPEA(0.16mL、0.92mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム120g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、黄色油状物(0.25g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 994.1 [M+H]+.
【０３６３】
実施例11.1及び11.3と共にN-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例11.2)
【０３６４】
【化１４３】
2020518601.tif 000146
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体18d、0.250g、0.251mmol)のDCM(0.84mL)中溶液に、トリフル酸(0.067mL)及びTFA(1.7mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料を以下の分取HPLC条件下で精製して、2種の単離体を各々立体異性体の混合物として得た。分取HPLC:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:32%Bで0分保持、25分かけて32〜72%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。検出:MS及びUV(220nm)。
【０３６５】
実施例11.1:最初の溶出物(74mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.これは実際、合成の初期にて起こったキラル中心での多少のラセミ化による2種の立体異性体と安定なアトロプ異性体との混合物である。
2番目の溶出物(159mg、灰白色固体)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:10分で70.0mL/分。308nmで監視したUV、注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約10mg/mL(0.5mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
【０３６６】
実施例11.2:最初の溶出物(66mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.00 - 8.91 (m, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.84 - 6.48 (m, 4H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 3.72 - 3.43 (m, 6H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.
【０３６７】
実施例11.3:2番目の溶出物(71mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 - 8.85 (m, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.36 (m, 4H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 3H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.05 - 0.97 (m, 1H). LC/MS: m/z = 874.0 [M+H]+.
【０３６８】
実施例11.2は、周囲条件でMeOH中にて貯蔵した場合、実施例11.1における異性体の1つにゆっくり変換することに注意すべきである。逆の設定においては、実施例11.1における異性体の1つは実施例11.2に変換する。
【０３６９】
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19a)
【０３７０】
【化１４４】
2020518601.tif 000147
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(1.746g、5.79mmol)のDCM(77mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(1.59mL、14.49mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(1.52mL、11.6mmol)を加えた。次いで反応物を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、2-アミノ-6-クロロニコチン酸(1.00g、5.79mmol)を加えた。浴が18時間で解凍するにつれ、反応スラリー液を周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した時点で、混合物を濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過して、多少の所望しないエナンチオマーを含む表題化合物を黄色固体(1.34g、そのまま使用した)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 6.73 - 6.68 (m, 3H), 5.50 - 5.43 (m, 1H), 5.03 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 9H).
【０３７１】
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19b)
【０３７２】
【化１４５】
2020518601.tif 000148
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19a、0.25g、0.57mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、0.225g、0.571mmol)のDCE(2.3mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をイソブチルクロロホルメート(0.090mL、0.685mmol)及びN-メチルモルホリン(0.075mL、0.685mmol)で処理し、次いで室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.30g)を生成物として得、これは多少のラセミ化による4種の立体異性体及び安定なアトロプ異性体の存在の混合物であった。LC/MS: m/z = 814.3 [M+H]+.
【０３７３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-クロロ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体19c)
【０３７４】
【化１４６】
2020518601.tif 000149
HCl(5.60mL、22.4mmol、ジオキサン中4N)及びtert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体19b、0.304g、0.373mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、灰白色固体(そのまま使用した)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 714.3 [M+H]+.
【０３７５】
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体19d)
【０３７６】
【化１４７】
2020518601.tif 000150
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-クロロ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体19c、0.267g、0.356mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.094g、0.356mmol)、HATU(0.142g、0.373mmol)及びDIPEA(0.12mL、0.71mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄黄色固体(0.26g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 960.2 [M+H]+.
【０３７７】
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例12.1、12.2、12.3)
【０３７８】
【化１４８】
2020518601.tif 000151
DCM(1.1mL)中のN-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体19d、0.256g、0.266mmol)に、トリフル酸(0.071mL)及びTFA(2.2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料を以下の分取HPLC条件下で精製して、2種の単離体を各々2種の立体異性体の混合物として得た。分取HPLC:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:30%Bで0分保持、20分かけて30〜70%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。検出:MS及びUV(220nm)。
【０３７９】
実施例12.1:最初の溶出物(59mg、灰白色固体)。LC/MS: m/z = 840.0 [M+H]+.
2番目の溶出物(64mg、灰白色固体)をキラルカラムにより更に精製して、立体異性体関係の2種の溶出物を得た。Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:25分で70.0mL/分。308nmにて監視したUV。注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約8mg/mL(0.75mL)。
【０３８０】
実施例12.2:最初の溶出物(34mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.72 - 8.63 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 6.84 - 6.54 (m, 4H), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 3H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 1H). LC/MS: m/z = 840z.0 [M+H]+.
【０３８１】
実施例12.3:2番目の溶出物(24mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 - 8.63 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.83 - 6.56 (m, 4H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 0.98 (m, 1H).   LC/MS: m/z = 840.0 [M+H]+.
【０３８２】
実施例12.2は、周囲条件でMeOH中貯蔵した場合、実施例12.1における立体異性体の1つにゆっくり変換することに注意すべきである。
【０３８３】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体20a)
【０３８４】
【化１４９】
2020518601.tif 000152
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.408g、1.354mmol)のDCM(18mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.670mL、6.09mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.36mL、2.7mmol)を加えた。次いで反応物を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、2-アミノ-6-メトキシニコチン酸二塩酸塩(0.326g、1.354mmol)を加えた。浴が18時間で解凍するにつれ、反応スラリー液を周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した時点で、反応物を濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過して、生成物をベージュ色固体(0.25g、そのまま使用した)として得、これは多少のラセミ化による混合物であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.27 (m, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 3H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 9H),
【０３８５】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体20b)
【０３８６】
【化１５０】
2020518601.tif 000153
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体20a、0.12g、0.277mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、0.109g、0.277mmol)並びに亜リン酸ジフェニル(0.27mL、1.38mmol)のピリジン(1mL)中混合物を70℃で2時間加熱し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して黄色固体(0.15g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 810.3 [M+H]+.
【０３８７】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体20c)
【０３８８】
【化１５１】
2020518601.tif 000154
HCl(2.83mL、11.33mmol、ジオキサン中4N)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体20b、0.153g、0.189mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、灰白色固体(そのまま使用した)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 710.2 [M+H]+.
【０３８９】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体20d)
【０３９０】
【化１５２】
2020518601.tif 000155
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体20c、0.134g、0.179mmol)のDMF(1.8mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.047g、0.179mmol)、HATU(0.072g、0.188mmol)及びDIPEA(0.063mL、0.359mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して黄色油状物(0.19g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体及び安定なアトロプ異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 956.2 [M+H]+.
【０３９１】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例13.1、13.2、13.3)
【０３９２】
【化１５３】
2020518601.tif 000156
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体20d、0.086g、0.090mmol)のDCM(0.73mL)中溶液に、トリフル酸(0.024mL)及びTFA(1.46mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料を以下の分取HPLC条件下で精製して、2種の単離体を各々立体異性体の混合物として得た。分取HPLC:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:28%Bで0分保持、25分かけて28〜68%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。検出:MS及びUV(220nm)。
【０３９３】
実施例13.1:最初の溶出物(22.3mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)。LC/MS: m/z = 836.1 [M+H]+.
【０３９４】
2番目の溶出物(53mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中25%IPA、150bar、温度:35℃、流速: 17分で70.0mL/分。220nmにて監視したUV、注入:1:1:1 IPAMeOH:CHCl3中約6mg/mL(1mL)により更に精製した。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。
【０３９５】
実施例13.2:最初の溶出物(30mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.84 - 6.56 (m, 4H), 4.63 - 4.52 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 836.1[M+H]+;
【０３９６】
未登録の実施例13.3:2番目の溶出物(17mg、灰白色固体、単一の立体異性体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.50 (m, 4H), 4.64 - 4.49 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 3H), 3.66 - 3.59 (m, 3H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.26 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.33 (m, 1H), 1.06 - 1.00 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 836.1 [M+H]+.
【０３９７】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体21a)
全合成スキーム:
【０３９８】
【化１５４】
2020518601.tif 000157
【０３９９】
ステップ-1:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドA2の合成
反応スキーム:
【０４００】
【化１５５】
2020518601.tif 000158
1-ブロモ-4-クロロ-2-フルオロベンゼンA1(200g、0.955mol、1.0当量)の無水THF(2.0L)中撹拌溶液に、-50℃でTHF(620mL、1.24mol、1.3当量)中の2.0Mリチウムジイソプロピルアミド(LDA)を加え、反応混合物を-20℃にし、1時間撹拌した。次いでこれを-50℃に再度冷却し、同一温度でDMF(184.8mL、2.48mol、2.6当量)をゆっくり加えた。混合物を0℃にし、30〜45分間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、氷冷水(2.0L)をゆっくり加えてこれをクエンチし、次いで酢酸エチル(2.0L)で希釈し、室温で15分間撹拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1.0L);1.0N HCl(1.0L)及び15%NaCl溶液(2.0L)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製の固体を更には精製せずに次のステップに直接使用した。収量:210.0g、93%(78%と報告)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H).
【０４０１】
ステップ-2:3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルA3の合成
【０４０２】
【化１５６】
2020518601.tif 000159
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドA2(210.0g、0.89mol、1.0当量)の水(2.1L)中溶液に、室温でヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(175.15g、1.55mol、1.75当量)を入れた。反応混合物を50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応完結(反応の進行はTLCにより監視)後、これを室温に冷却し、1〜1.5時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄した。含水固体を50℃で12〜15時間真空乾固して、粗製の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルA3を固体として得た。これは更には精製せずに次の反応に直接使用できる。収量:190.0g、91%(92%と報告)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 1.4 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H).
【０４０３】
ステップ-3:7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンA4の合成
【０４０４】
【化１５７】
2020518601.tif 000160
3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリルA3(10.0g、0.043mol、1.0当量)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(10.42mL、0.21mol、5.0当量)を加えた。反応混合物を110℃に加熱し、15時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これを室温に冷却し、水(100mL)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水(100mL)で洗浄した。含水固体を50℃で12〜15時間真空乾固した。粗製の固体をカラムクロマトグラフィー(10%EA/ヘキサンから40%EA/ヘキサンで溶出)により精製して、7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンA4をくすんだ白色固体として得た。収量:8.4g、80%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.34 (bs, 2H) ppm.
【０４０５】
ステップ-4:7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンA5の合成
【０４０６】
【化１５８】
2020518601.tif 000161
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミンA4(2.0g、8.16mmol、1.0当量)の乾燥THF(20mL)中撹拌溶液に、0℃でtBuOK(1.20g、10.61mmol、1.3当量)を少しずつ加えた。0℃で10分間撹拌した後、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(1.92g、8.98mmol、1.10当量)を同一温度でゆっくり加えた。次いでこれを室温にゆっくり上げ、2時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これを氷冷水(20mL)及びMTBE(40mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィー精製(5%EA/ヘキサンから10%EA/ヘキサンで溶出)して、7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンA5を薄黄色固体として得た。収量:1.8g、71%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (tt, J1 = 3.9 Hz, J2 = 7.7 Hz, J3 = 55.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.92 (td, J1 = 3.8 Hz, J2 = 14.1 Hz, 2H).
【０４０７】
ステップ-5:N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体-21a)の合成
【０４０８】
【化１５９】
2020518601.tif 000162
7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-アミンA5(0.5g、1.61mmol、1.0当量)の乾燥DCM(5mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.84mL、4.83mmol、3.0当量)及びDMAP(0.98mg、0.08mmol、0.05当量)を加えた。10〜15分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.38mL、4.83mmol、3.0当量)をゆっくり加えた。次いでこれを室温で2時間撹拌した。反応が完結した(TLCにより監視)後、これをDCM(2×10mL)及び水(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水(2×10mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をエタノール(8mL)中に溶解し、10N NaOH溶液(10mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。2種のメシル基の1種を除去した(TLCにより監視)後、これを水(10mL)で希釈し、1.0N HClで酸性化した(pH約2〜3)。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾固した。この粗製材料をカラムクロマトグラフィー精製(20%EA/ヘキサンから40%EA/ヘキサンで溶出)して、純粋なN-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド中間体-21aを薄黄色固体として得た。収量:0.40g、64%
【０４０９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21b)
【０４１０】
【化１６０】
2020518601.tif 000163
4-メトキシベンジルクロリド(0.250ml、1.853mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体21a、0.600g、1.54mmol)及びCs2CO3(1.006g、3.09mmol)のDMF(6.2ml)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製して、粘着性黄色油状物(0.73g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.26 - 5.92 (m, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 2H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 3H), 3.03 - 2.98 (m, 3H).  LC/MS: m/z = 531.9 [M+Na]+.
【０４１１】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21c)
【０４１２】
【化１６１】
2020518601.tif 000164
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21b、0.73g、1.435mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.266mL、1.583mmol)、PdOAc2(0.016g、0.072mmol)、R-(+)-BINAP(0.134g、0.215mmol)及びCs2CO3(0.701g、2.152mmol)のジオキサン(14.4mL)中混合物を5分間脱気し、95℃で2時間加熱(加熱ブロック)し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.74g)を得た。LC/MS: m/z = 609.1 [M+H]+.
【０４１３】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21d)
【０４１４】
【化１６２】
2020518601.tif 000165
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21c、0.74g、1.215mmol)のTHF(12mL)中鮮黄色溶液に、HCl(3.0mL、12mmol)及び水(0.11mL)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌し、この時点で薄黄色溶液になった。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、茶褐色泡状固体(0.48g)を得た。LC/MS: m/z = 445.1 [M+H]+.
【０４１５】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体21e)
【０４１６】
【化１６３】
2020518601.tif 000166
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a、0.30g、0.744mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体21d、0.331g、0.744mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.720mL、3.72mmol)のピリジン(3.0mL)中混合物を70℃で2時間加熱(加熱ブロック)し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して黄色固体を得、これは立体異性体の混合物(0.33g)であった。LC/MS: m/z = 830.4 [M+H]+.
【０４１７】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体21f)
【０４１８】
【化１６４】
2020518601.tif 000167
HCl(6.0mL、24mmol、ジオキサン中4N)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体21e、0.33g、0.397mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、灰白色固体を立体異性体の混合物として得た(そのまま使用した)。LC/MS: m/z = 730.2 [M+H]+.
【０４１９】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体21g)
【０４２０】
【化１６５】
2020518601.tif 000168
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体21f、0.154g、0.201mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.053g、0.201mmol)、HATU(0.080g、0.211mmol)及びDIPEA(0.070mL、0.402mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製して、表題生成物を薄茶褐色油状物(0.19g)として立体異性体の混合物として得た。LC/MS: m/z = 976.4 [M+H]+.
【０４２１】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例14.1、14.2)
【０４２２】
【化１６６】
2020518601.tif 000169
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体21g、0.19g、0.195mmol)のDCM(1.6mL)中溶液に、TFA(3.2mL)及びトリフル酸(0.044mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製物をXBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:26%Bで0分保持、23分かけて26〜66%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃を使用する分取HPLCにより精製した。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。得られた物質を以下の条件下で更に精製した:Chiralpak AD-H分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速:15分で70.0mL/分。306nmにて監視したUV。注入:1:1:1 IPA:MeOH:CHCl3中約10mg/mL(0.5mL)。2種の溶出物、各々単一の立体異性体を単離した:
【０４２３】
実施例14.1:最初の溶出物(70mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.79 - 8.67 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 2H), 6.84 - 6.47 (m, 4H), 6.18 - 5.84 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.31 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 856.0 [M+H]+.
【０４２４】
実施例14.2:2番目の溶出物(25mg、灰白色固体)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.08 (m, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.82 - 6.51 (m, 4H), 6.20 - 5.84 (m, 1H), 4.79 (dd, J=9.4, 4.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.68 - 3.67 (m, 2H), 3.55 (br s, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.35 - 1.32 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 856.0 [M+H]+.
【０４２５】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体22a)
【０４２６】
【化１６７】
2020518601.tif 000170
実施例10.39/実施例10.40の合成にて提供された手順と同様の方法で、中間体22aの試料を調製した。キラルカラム分析は、試料はベンジル中心での多少のキラルエロージョン(chiral erosion)と一致する4種の立体異性体(2種の多量及び2種の少量)とアトロプ異性体の存在との混合物であることを示した。試料をOD-Hカラム(移動相CO2/MeOH、7:3;35℃;100bars;220nM検出)により精製し、2つの主要なピークのうち後で溶出する1つを得た。
【０４２７】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体22b)
【０４２８】
【化１６８】
2020518601.tif 000171
HCl(16.2mL、65mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体22a、1.69g、2.17mmol)のDCM(5mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、揮発性成分を真空中で除去して、中間体22bを得、これはホモキラルであると確認し、そのまま使用した。
【０４２９】
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例15)
【０４３０】
【化１６９】
2020518601.tif 000172
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体22b、0.05g、0.070mmol)のTHF(1mL)中撹拌溶液に、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(0.012g、0.070mmol)、HATU(0.028g、0.073mmol)及びDIPEA(0.024mL、0.14mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌した。残留物をDCM(0.5mL)中に溶解し、トリフル酸(0.05mL)及びTFA(1mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製物をXBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:23%Bで0分保持、20分かけて23〜63%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃により精製した。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。表題生成物を灰白色固体(34mg)として単離した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.78 - 8.67 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 6.81 - 6.63 (m, 3H), 5.93 - 5.85 (m, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 2H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 2H). LC/MS: m/z = 708.1 [M+H]+.
【０４３１】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体23a)
【０４３２】
【化１７０】
2020518601.tif 000173
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(70mg、0.23mmol)、2-アミノ安息香酸(32mg、0.23mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.16mL、0.77mmol)のピリジン(1.5mL)中混合物を含む圧力容器を、圧力容器中で密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。次いでN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、101mg、0.26mmol)を反応混合物に加え、容器を再度密封し、浴中70℃で更に2時間再度加熱した。溶媒を窒素の一定気流で除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を濃度勾配0〜50% EtOAc-ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカートリッジ)により精製して、表題生成物(91mg)を無色泡状物として立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 1.13分; m/z = 779.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54-8.20 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.61 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25-7.09 (m, 1H), 6.84 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 6.72 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.66-6.24 (m, 3H), 5.48-5.17 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.71-4.46 (m, 1H), 3.80 (br d, J=4.7 Hz, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.34-3.14 (m, 2H), 2.96 (br d, J=11.0 Hz, 3.6H), 2.80 (br dd, J=13.1, 6.0 Hz, 0.4H), 1.46-1.30 (m, 8H), 1.13-0.93 (m, 1H).
【０４３３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体23b)
【０４３４】
【化１７１】
2020518601.tif 000174
氷浴で冷却したtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体23a、91mg、0.12mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.8mL)及びトリフル酸(0.10mL)を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で1時間撹拌した。揮発物を窒素の一定気流で除去した。残留物をEtOAc(5mL)と飽和NaHCO3(10mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、所望の生成物(灰白色泡状物、85mg)を立体異性体の混合物として得、これをそのまま使用した。LC-MS保持時間 = 0.65, 0.77分; m/z = 559.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４３５】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例16)
【０４３６】
【化１７２】
2020518601.tif 000175
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体23b、65mg、0.12mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(32mg、0.12mmol)、HOAT(7.9mg、0.058mmol)及びEDC(24mg、0.13mmol)のDMF(1.0mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(125μL、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは19F NMR分析から明確であった。表題化合物は支配的な成分であり、2番目に溶出した(29.2mg)。LC-MS保持時間 = 1.00分; m/z = 805.2. [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 1H), 6.98-6.65 (m, 1H), 6.66-6.54 (m, 3H), 4.85 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (dd, J=13.9, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.59-2.30 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 3H), 1.01 (br d, J=3.1 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ -82.2 (d, J = 254.6 Hz, 1F), -105.1 (d, J = 254.6 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F),  -113.3 (d, J = 311.9 Hz, 1F), -114.5 (d, J = 311.9 Hz, 1F).
【０４３７】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体24a)
【０４３８】
【化１７３】
2020518601.tif 000176
オーブン乾燥した圧力容器中、ピリジン(1.7mL)中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.332mmol)及び2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(57mg、0.34mmol)を、亜リン酸ジフェニル(225μl、1.16mmol)で処理した。容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、70〜75℃の砂浴振盪器中に2時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、144mg、0.363mmol)で処理し、再度密封し、砂浴振盪器中70〜75℃で終夜加熱した。反応物を濃縮し、残留物をBiotage Horizon(80g Teledyne Isco シリカフラッシュカラム、10カラム容量かけて100%ヘキサンから100% EtOAcの濃度勾配)を使用して精製して、表題生成物(140mg)を無色固体及び立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 1.74分; m/z = 753.20 [M+H-t-Bu]+, 809.20 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで100%Bで1.5分保持。波長=220nm)。
【０４３９】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体24b)
中間体A14BA-243
【０４４０】
【化１７４】
2020518601.tif 000177
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体24a、138mg、0.171mmol)の無水DCM(3mL)中溶液に、無溶媒下TFA(6mL、80mmol)を加えた。得られた淡黄色溶液を室温で4分間静置し、次いで無溶媒下トリフル酸(75μL)で処理した。得られた紫色溶液を室温で30分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をEtOAc(80mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)、ブライン(1×10mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題生成物(白色固体、123mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 1.26, 1.32分; m/z = 589.15 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで100%Bで1.5分保持。波長=220nm)。
【０４４１】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例17)
【０４４２】
【化１７５】
2020518601.tif 000178
N-メチルモルホリン(125μL、1.14mmol)及びEDC(32.0mg、0.167mmol)を、(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体24b、83mg、0.141mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(41.7mg、0.158mmol)、及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.7mg、0.071mmol)の無水DMF(1.0mL)中溶液に加えた。反応混合物をN2でフラッシュし、密栓し、室温で静置した。45分後、追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(4mg)及びEDC(3mg)を反応物に加え、室温で更に45分間静置した。反応混合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは19F NMR分析から明確であった。表題化合物は支配的な成分であり、2番目に溶出した(47.4mg)。LC-MS保持時間 = 1.62分; m/z = 835.20 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=0.8mL/分。出発%B=2。最終%B=98。濃度勾配時間=1.5分、次いで100%Bで1.5分保持。波長=220nm)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 9.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.92 (t, JHF= 54.3 Hz, 1H), 6.65 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (br dd, J=14.1, 10.6 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 1H), 0.86 (br d, J=3.2 Hz, 1H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -79.5 (d, J = 253.1 Hz, 1F), -102.9 (d, J = 254.6 Hz, 1F), -110.1 (s, 2F), -110.9 (d, J = 308.1 Hz, 1F), -112.7 (d, J = 308.1 Hz, 1F).
【０４４３】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体25a)
【０４４４】
【化１７６】
2020518601.tif 000179
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(150mg、0.498mmol)、2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(77mg、0.50mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.35mL、1.6mmol)のピリジン(2mL)中混合物を圧力容器中に密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、216mg、0.548mmol)を加え、反応物を再度密封し、70℃で更に2時間再度加熱した。揮発性成分を窒素の一定気流により除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜40% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(210mg)を白色泡状物及び立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 797.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４４５】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体25b)
【０４４６】
【化１７７】
2020518601.tif 000180
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体25a、208mg、0.261mmol)のDCM(1.3mL)中溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(1.30mL、5.22mmol)を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題生成物のHCl塩(白色固体、174mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 0.83, 0.85分; m/z = 697.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４４７】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体25c)
【０４４８】
【化１７８】
2020518601.tif 000181
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミドのHCl塩(中間体25b、174mg、0.237mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(65.8mg、0.249mmol)及びEDC(50.0mg、0.26mmol)のDMF(2mL)中溶液に、DMA中1M HOAT(119μL、0.119mmol)及びN-メチルモルホリン(125μL、1.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を5%クエン酸(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(204mg)を白色泡状物として得た。LC-MS保持時間 = 1.10分; m/z = 943.4 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４４９】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例18)
【０４５０】
【化１７９】
2020518601.tif 000182
氷浴で冷却したN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体25c、204mg、0.216mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.80mL)及びトリフル酸(0.10mL)を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を窒素の一定気流で除去した。残留物をEtOAc(5mL)と飽和NaHCO3(10mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物(209mg)をDMF(1.5mL)中に溶解し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは19F NMR分析から明確であった。支配的な成分であった2番目の溶出物(50mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中20%IPA、150bar;流速:17分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=308nm;注入:スタックされた注入(スタックインジェクション、stacked injection)により1:1EtOH:CHCl3中約25mg/mL溶液0.25mL)により更に精製して、表題化合物を得、これは支配的な立体異性体であり、最初に溶出した(24mg)。LC-MS保持時間 = 1.01分; m/z = 823.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -79.5 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -102.2 (s, 1F), -103.0 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -110.1 (s, 2F), -110.8 (d, J = 307.6 Hz, 1F), -112.8 (d, J = 307.6 Hz, 1F).
【０４５１】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体26a)
【０４５２】
【化１８０】
2020518601.tif 000183
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(150mg、0.498mmol)、2-アミノ-6-フルオロ安息香酸(77mg、0.50mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.35mL、1.6mmol)のピリジン(3mL)中混合物を圧力容器中に密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、216mg、0.548mmol)を反応混合物に加え、これを浴中70℃で更に2時間再度加熱した。溶媒を窒素の一定気流により除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜40% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(242mg)を白色泡状物として得、これは立体異性体の混合物であった。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 797.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４５３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体26b)
【０４５４】
【化１８１】
2020518601.tif 000184
氷浴で冷却したtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体26a、242mg、0.304mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.80mL)及びトリフル酸(0.14mL)を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒をN2の一定気流により除去した。残留物をEtOAc(5mL)と飽和NaHCO3(10mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題生成物(白色泡状物、214mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 0.65. 0.67分; m/z = 577.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４５５】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例19)
【０４５６】
【化１８２】
2020518601.tif 000185
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体26b、175mg、0.303mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(72.1mg、0.273mmol)及びHOAT(DMA中1M、0.15mL、0.15mmol)のDMF(3mL)中溶液に、EDC(64.0mg、0.33mmol)及びN-メチルモルホリン(0.105mL、0.952mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を5%クエン酸(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物(220mg)をDMF(1.5mL)中に溶解し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは目標分子量を示した。支配的な成分でもあった2番目の溶出物(80mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中20%IPA、140bar;流速:17分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=308nm;注入:スタックされた注入により1:1EtOH:CHCl3中約25mg/mL溶液0.25mL)により更に精製して、表題化合物を最初に溶出する立体異性体として得、これは支配的な成分でもあった(65.8mg)。LC-MS保持時間 = 1.01分; m/z = 823.08 [M+H]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (td, J=8.3, 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (tt, J=9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, JHF= 54.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (dd, J=5.4, 4.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.07 (dd, J=14.1, 9.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.36 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 1.02 - 0.96 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -82.2 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -105.1 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -111.3 (s, 1F), -111.7 (s, 2F),  -113.3 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
【０４５７】
tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27a)
【０４５８】
【化１８３】
2020518601.tif 000186
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(420mg、1.39mmol)、2-アミノ-4-ブロモ安息香酸(301mg、1.39mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.99mL、4.6mmol)のピリジン(5mL)中混合物を密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、606mg、1.53mmol)を加え、反応混合物を油浴中80℃で更に2時間再度加熱した。溶媒をN2の一定気流で除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜40% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(608mg)を白色泡状物として得、これは立体異性体の混合物であった。LC-MS保持時間 = 1.20分; m/z = 857.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４５９】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27b)
【０４６０】
【化１８４】
2020518601.tif 000187
バイアルに、tert-ブチル(S)-(1-(7-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27a、374mg、0.436mmol)、シアン化亜鉛(35.8mg、0.305mmol)、t-BuXPhos Pd G3(34.6mg、0.044mmol)、THF(4mL)及び水(16mL)を入れた。バイアルを密封し、真空下で排気し、N2で3回逆充填した。バイアルをマイクロ波システム中60℃で2時間加熱した。反応混合物を水(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(10mL)で抽出した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜40% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(192mg)を灰白色泡状物として得、これは立体異性体の混合物であった。LC-MS保持時間 = 1.12分; m/z = 748.2 [M+H-t-Bu]+.カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm。
【０４６１】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体27c)
【０４６２】
【化１８５】
2020518601.tif 000188
氷浴で冷却したtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体27b、192mg、0.239mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.800mL)及びトリフル酸(0.11mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物をN2の一定気流で除去した。残留物をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題生成物(白色泡状物、139mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 0.66, 0.72分; m/z = 584.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４６３】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例20)
【０４６４】
【化１８６】
2020518601.tif 000189
氷浴で冷却した(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-シアノ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体27c、139mg、0.238mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(62.9mg、0.238mmol)及びHOAT(DMA中1M、0.12mL、0.12mmol)のDMF(4mL)中溶液に、EDC(50.2mg、0.262mmol)及びN-メチルモルホリン(0.105mL、0.952mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、5%クエン酸(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、これをMgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物(220mg)をDMF(2mL)中に溶解し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは19F NMR分析から明確であった。支配的なものでもある2番目に溶出するフラクション(30mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中20%IPA、140bar;流速:17分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=308nm;注入:スタックされた注入により1:1EtOH:CHCl3中約25mg/mL溶液0.25ml)により更に精製して、表題化合物を最初に溶出する立体異性体(13mg)として得、これは相対的に支配的でもあった。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 830.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.68 (t, JHF= 54.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 4.51 (d, J=2.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.46 (br dd, J=14.1, 4.8 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=14.3, 9.5 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=11.4, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 1.36 (q, J=6.6 Hz, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 1H).  19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) δ -82.2 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -105.0 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F),  -113.2 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
【０４６５】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体28a)
【０４６６】
【化１８７】
2020518601.tif 000190
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(140mg、0.465mmol)、2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(72.1mg、0.465mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.33mL、1.5mmol)のピリジン(3mL)中混合物を圧力容器中に密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、202mg、0.511mmol)を加え、反応混合物を密封し、油浴中70℃で更に2時間再度加熱した。溶媒を窒素の一定気流により除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(10mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(24gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜40% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(187mg)を白色泡状物として得、これは立体異性体の混合物であった。LC-MS保持時間 = 1.14分; m/z = 797.08 [M+H]+, 741.20 [M+H-t-Bu]+、(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４６７】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体28b)
【０４６８】
【化１８８】
2020518601.tif 000191
氷浴で冷却したtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体28a、187mg、0.235mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.8mL)及びトリフル酸(0.10mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を窒素の一定気流により除去した。残留物をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3(20mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題生成物(白色泡状物、176mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 0.68, 0.73分; m/z = 577.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４６９】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例21)
【０４７０】
【化１８９】
2020518601.tif 000192
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体28b、176mg、0.235mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(62.1mg、0.235mmol)及びHOAT(DMA中1M、0.12mL、0.12mmol)のDMF(3mL)中溶液に、EDC(49.5mg、0.258mmol)及びN-メチルモルホリン(0.10mL、0.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、5%クエン酸(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物(200mg)をDMF(2mL)中に溶解し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、表題化合物(70mg)を2番目に溶出するピークとして得、これは相対的に支配的でもあった。LC-MS保持時間 = 0.99分; m/z = 823.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (td, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (t, JHF= 54.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=14.2, 5.1 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14.1, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.5, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 1.36 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 0.99 (br dd, J=5.5, 2.3 Hz, 1H).  19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -82.2 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -105.1 (d, J = 254.9 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F),  -113.2 (s, 1F), -113.3 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
【０４７１】
tert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体29a)
【０４７２】
【化１９０】
2020518601.tif 000193
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.332mmol)、2-アミノ-6-クロロ安息香酸(56.9mg、0.332mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.24mL、1.1mmol)のピリジン(3mL)中混合物を圧力容器中に密封し、油浴中70℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、144mg、0.365mmol)を加え、圧力容器を油浴中70℃で更に2時間再度加熱した。溶媒をN2の一定気流で除去した。残留物を水(20mL)とEtOAc(20mL)との間で分配した。有機成分を5%クエン酸、1.5M K3PO4及びブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(80gシリカゲルカートリッジ、濃度勾配0〜50% EtOAc-ヘキサンで溶出)により精製して、表題生成物(181mg)を白色泡状物として得、これは立体異性体の混合物であった。LC-MS保持時間 = 1.15分; m/z = 813.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４７３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-クロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体29b)
【０４７４】
【化１９１】
2020518601.tif 000194
氷浴で冷却したtert-ブチル(S)-(1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体29a、181mg、0.222mmol)のDCM(0.8mL)中溶液に、TFA(0.80mL)及びトリフル酸(0.10mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性成分をN2の一定気流で除去した。残留物をEtOAc(15mL)と飽和NaHCO3(10mL)との間で分配した。有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、表題生成物(144mg)を立体異性体の混合物として得た。LC-MS保持時間 = 0.69, 0.75分; m/z = 593.08 [M+H]+(カラム:Acquity UPLC BEH、2.1×50mm、1.7μm粒子;溶媒A=100%水中0.05%TFA。溶媒B=100%アセトニトリル中0.05%TFA。流速=1mL/分。出発%B=0。最終%B=100。濃度勾配時間=2.2分、次いで100%Bで1分保持。波長=220nm)。
【０４７５】
N-((S)-1-(5-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例22.1及び22.2)
【０４７６】
【化１９２】
2020518601.tif 000195
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5-クロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体29b、160mg、0.23mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(61mg、0.23mmol)及びHOAt(DMA中1M、0.12mL、0.12mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、EDC(48mg、0.25mmol)及びN-メチルモルホリン(0.10mL、0.92mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、5%クエン酸(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、真空中で蒸発させた。残留物をDMF(2mL)中に溶解し、分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:15分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得、これは19F NMR分析から明確であった。
【０４７７】
最初に溶出するフラクション。
支配的なものでもある2番目に溶出するフラクション(82.6mg)を、キラル分取HPLC(カラム:Chiralpak IC分取、30×250mm、5μm粒子;移動相:CO2中30%IPA、150bar;流速:12分間70.0mL/分;温度:35℃;波長=318nm;注入:1:1 IPA:MeOH中約20mg/mL溶液0.5mL;スタックされた注入による)により更に精製して、最初に溶出する立体異性体を得、これは相対的に支配的でもあった。1H NMRにより、この物質は不純物を含むことが示されており、それゆえ分取HPLC(カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5アセトニトリル:水中10mM酢酸アンモニウム;濃度勾配:22分かけて37〜77%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分)により再度精製して、実施例22.2(49.6mg)を得た。LC-MS保持時間 = 2.16分; m/z = 839.00 [M+H]+(カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm))。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.68 (t, JHF =54.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 2H), 4.80 (dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.45 (br dd, J=14.1, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14.1, 9.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.8, 7.8, 4.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (dt, J=3.6, 1.9 Hz, 1H).  19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ -82.2 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -105.1 (br d, J=254.9 Hz, 1F), -111.7 (s, 2F), -113.3 (d, J = 312.1 Hz, 1F), -114.6 (d, J = 312.1 Hz, 1F).
【０４７８】
tert-ブチル(S)-(1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI1a)。
【０４７９】
【化１９３】
2020518601.tif 000196
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4JE2、0.15g、0.257mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(0.057g、0.386mmol)、Pd(Ph3P)4(0.018g、0.015mmol)及びK2CO3(0.11g、0.77mmol)のDMF(2mL)中混合物を5分間脱気し、100℃で2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をヘキサン中0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、表題生成物を淡黄色泡状固体(0.14g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.78 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 1H), 6.17 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.88 - 5.70 (m, 3H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 3.59 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 9H), 0.98 - 0.81 (m, 2H), -0.03 - -0.10 (m, 9H).  LC/MS: m/z = 606.2 [M+H]+.
【０４８０】
(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体CI1b)。
【０４８１】
【化１９４】
2020518601.tif 000197
HCl(0.57mL、2.28mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI1a、0.138g、0.228mmol)のDCM(2mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体を得た(そのまま使用した)。
【０４８２】
N-((S)-1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI1c)
【０４８３】
【化１９５】
2020518601.tif 000198
(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾニトリル塩酸塩(中間体CI1b、0.05g、0.092mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.024g、0.092mmol)、HATU(0.037g、0.097mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.184mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性黄色油状物(0.04g)を得た。LC/MS: m/z = 752.1 [M+H]+.
【０４８４】
N-((S)-1-(6-(3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.2)
【０４８５】
【化１９６】
2020518601.tif 000199
TFA(0.155mL、2.007mmol)を、N-((S)-1-(6-(3-シアノフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI1b、0.039g、0.052mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で2.25時間撹拌し、濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、エチレンジアミン(0.2mL、3.2mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、濾過した。
【０４８６】
分取LC/MS方法A:
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて32〜72%B、次いで100%Bで6分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:622.08;保持時間:1.94分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:622.1;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.83 - 6.57 (m, 2H), 6.28 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 5.41 (dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.40 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.14 - 1.06 (m, 1H).
【０４８７】
実施例10.3から10.7を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０４８８】
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(実施例10.3)
【０４８９】
【化１９７】
2020518601.tif 000200
純度:100.0%;質量実測値:674.0;保持時間:1.81分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.57 (m, 2H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 5.47 (dd, J=7.9, 6.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.07 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 1.10 - 1.03 (m, 1H).
【０４９０】
N-((S)-1-(6-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.4)
【０４９１】
【化１９８】
2020518601.tif 000201
純度:100.0%;質量実測値:640.0;保持時間:1.99分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 - 8.31 (m, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 2H), 7.37 - 7.01 (m, 2H), 6.92 - 6.53 (m, 2H), 6.48 - 6.28 (m, 2H), 5.57 - 5.33 (m, 1H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.63 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.19 - 1.00 (m, 1H).
【０４９２】
N-((S)-1-(6-(4-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.5)
【０４９３】
【化１９９】
2020518601.tif 000202
純度:100.0%;質量実測値:622.1;保持時間:1.96分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.37 - 8.27 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.34 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 6.83 - 6.55 (m, 2H), 6.29 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 4.92 - 4.72 (m, 2H), 3.15 (dd, J=13.0, 7.9 Hz, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).
【０４９４】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(実施例10.6)
【０４９５】
【化２００】
2020518601.tif 000203
純度:100.0%;質量実測値:658.2;保持時間:1.75分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.21 (m, 3H), 6.87 (s, 2H), 6.43 - 6.26 (m, 2H), 5.47 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.58 (br s, 2H), 3.25 - 3.01 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 2.13 - 2.12 (m, 1H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.09 (br d, J=3.4 Hz, 1H).
【０４９６】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-メチルベンズアミド(実施例10.7)
【０４９７】
【化２０１】
2020518601.tif 000204
純度:100.0%;質量実測値:672.1;保持時間:1.87分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 - 8.30 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (s, 3H), 6.84 - 6.57 (m, 2H), 6.33 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.45 (dd, J=8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 3.21 (dd, J=13.1, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.48 (ddd, J=11.3, 7.6, 4.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H).
【０４９８】
メチル(S)-3-(5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1d)
【０４９９】
【化２０２】
2020518601.tif 000205
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体4JE2、0.08g、0.137mmol)、(3-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(0.037g、0.206mmol)、テトラキス(9.51mg、8.23μmol)及びK2CO3(0.057g、0.411mmol)のDMF(1mL)中混合物を5分間脱気し、100℃で2時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をヘキサン中20〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、黄色固体(0.05g)を得た。LC/MS: m/z = 639.2 [M+H]+.
【０５００】
メチル(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(中間体CI1e)
【０５０１】
【化２０３】
2020518601.tif 000206
HCl(0.18mL、0.736mmol)を、メチル(S)-3-(5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1d、0.047g、0.074mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体を得た(次のステップにそのまま使用した)。LC/MS: m/z = 539.1 [M+H]+.
【０５０２】
メチル3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1f)
【０５０３】
【化２０４】
2020518601.tif 000207
メチル(S)-3-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート塩酸塩(中間体CI1e、0.042g、0.073mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.019g、0.073mmol)、HATU(0.029g、0.077mmol)及びDIPEA(0.03mL、0.146mmol)を加えた。lcmsにより監視しながら、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.05g)を得た。LC/MS: m/z = 785.1 [M+H]+.
【０５０４】
メチル3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(実施例10.8);3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(実施例10.10)
【０５０５】
【化２０５】
2020518601.tif 000208
TFA(0.15mL、1.91mmol)を、メチル3-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1f、0.03g、0.038mmol)のDCM(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、エチレンジアミン(0.16mL、2.313mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、NaOH(0.08mL、0.38mmol)を他の半分に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。2種の溶出物(実施例10.8及び10.10)を単離した。
【０５０６】
実施例10.8。純度:100.0%;質量実測値:655.1;保持時間:2分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.94 (m, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 1H), 8.01 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 5H), 6.43 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.38 (q, J=7.0 Hz, 1H), 0.91 (br s, 1H).
【０５０７】
実施例10.10。純度:100.0%;質量実測値:641.1;保持時間:1.57分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 - 8.94 (m, 1H), 8.48 - 8.35 (m, 1H), 8.01 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 6.79 (m, 5H), 6.43 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 1.38 (q, J=7.0 Hz, 1H), 0.91 (br s, 1H).
【０５０８】
メチル(S)-5-(5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンゾエート(中間体CI1g)
【０５０９】
【化２０６】
2020518601.tif 000209
中間体CI1dと同様に調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (t, J=9.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.98 (ddd, J=9.2, 5.9, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.35 (dd, J=13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J=13.9, 9.2 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.87 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).  LC/MS: m/z = 673.1 [M+H]+.
【０５１０】
メチル(S)-5-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-クロロベンゾエート塩酸塩(中間体CI1h)
【０５１１】
【化２０７】
2020518601.tif 000210
中間体CI1gを使用して中間体CI1eと同様に調製した。LC/MS: m/z = 573.3 [M+H]+.
【０５１２】
メチル2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1i)
【０５１３】
【化２０８】
2020518601.tif 000211
中間体CI1hを使用して中間体CI1fと同様に調製した。LC/MS: m/z = 819.2 [M+H]+.
【０５１４】
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(中間体CI1j)
【０５１５】
【化２０９】
2020518601.tif 000212
NaOH(0.12mL、0.610mmol)を、メチル2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(中間体CI1i、0.05g、0.061mmol)のメタノール(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を水中に溶解し、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体(0.05g、次のステップにそのまま使用)を得た。 LC/MS: m/z = 805.3 [M+H]+.
【０５１６】
実施例10.9及び10.11を実施例10.8及び10.10にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０５１７】
メチル2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンゾエート(実施例10.9);2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(実施例10.11)
【０５１８】
【化２１０】
2020518601.tif 000213
実施例10.9。純度:95.3%;質量実測値:689.1;保持時間:2.12分。
【０５１９】
実施例10.11。純度:99.0%;質量実測値:675.0;保持時間:1.83分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.92 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.78 (m, 2H), 6.63 (br s, 2H), 5.23 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.46 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 0.91 (br s, 1H).
【０５２０】
実施例10.12から10.15を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０５２１】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.12)
【０５２２】
【化２１１】
2020518601.tif 000214
純度:100.0%;質量実測値:652.1;保持時間:1.66分。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 - 8.93 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.09 (m, 2H), 7.07 - 6.83 (m, 2H), 7.28 - 6.81 (m, 1H), 7.47 - 6.78 (m, 1H), 6.42 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 5.24 (q, J=7.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 2H), 1.39 (q, J=6.7 Hz, 1H), 0.92 (br s, 1H).
【０５２３】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(1-オキソイソインドリン-4-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.13)
【０５２４】
【化２１２】
2020518601.tif 000215
純度:100.0%;質量実測値:652.1;保持時間:1.72分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.55 (m, 2H), 6.40 - 6.25 (m, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.55 (br d, J=1.2 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 1H).
【０５２５】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.14)
【０５２６】
【化２１３】
2020518601.tif 000216
純度:100.0%;質量実測値:652.1;保持時間:1.66分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 2H), 6.87 - 6.56 (m, 2H), 6.28 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 5.51 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.40 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 1H).
【０５２７】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-シアノフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.15)
【０５２８】
【化２１４】
2020518601.tif 000217
純度:100.0%;質量実測値:656.1;保持時間:2.09分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 6.85 - 6.55 (m, 2H), 6.36 - 6.26 (m, 2H), 5.38 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.45 - 1.22 (m, 1H), 1.35 - 1.15 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (m, 1H).
【０５２９】
2-クロロ-N-(シクロプロピルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド(実施例10.16)
【０５３０】
【化２１５】
2020518601.tif 000218
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)安息香酸(中間体CI1j、0.03g、0.037mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(5.42mg、0.045mmol)、DMAP(6.83mg、0.056mmol)のTHF(1mL)中混合物を室温で撹拌し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10.71mg、0.056mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物をDCM(1mL)中に溶解し、TFA(0.5mL)を加え、混合物を1.5時間撹拌し、濃縮した。残留物をDCM(0.6mL)中に溶解し、エチレンジアミン(0.5mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、メタノール中に溶解し、濾過した。粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:778.1;保持時間:1.97分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 2H), 6.85 - 6.56 (m, 2H), 6.38 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=13.1, 8.2 Hz, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 5H), 1.20 - 1.03 (m, 3H).
実施例10.18から10.21を実施例10.16にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０５３１】
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.18)
【０５３２】
【化２１６】
2020518601.tif 000219
純度:97%;質量実測値:752.0;保持時間:1.57分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.34 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.45 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 6.87 - 6.57 (m, 2H), 6.37 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.57 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 3.00 (dd, J=13.4, 7.3 Hz, 1H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 14H), 1.40 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.09 (br d, J=2.7 Hz, 1H).
【０５３３】
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.19)
【０５３４】
【化２１７】
2020518601.tif 000220
純度:98%;質量実測値:780.1;保持時間:2.01分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 2H), 6.84 - 6.57 (m, 2H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 5.46 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.50 - 1.27 (m, 9H), 1.12 - 1.04 (m, 1H).
【０５３５】
2-クロロ-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ベンズアミド(実施例10.20)
【０５３６】
【化２１８】
2020518601.tif 000221
純度:100.0%;質量実測値:792.0;保持時間:1.68分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.42 - 7.15 (m, 2H), 6.85 - 6.55 (m, 2H), 6.40 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 5.46 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=11.2, 7.7, 4.0 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 5H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.02 - 0.95 (m, 2H).
【０５３７】
2-クロロ-N-(シクロペンチルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)ベンズアミド実施例(10.21)
【０５３８】
【化２１９】
2020518601.tif 000222
純度:100.0%;質量実測値:806.1;保持時間:2.16分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 - 8.28 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 6.85 - 6.54 (m, 2H), 6.45 - 6.34 (m, 2H), 5.46 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.23 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.20 - 2.09 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (m, 1H).
【０５３９】
メチル5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート(中間体CI1k)
【０５４０】
【化２２０】
2020518601.tif 000223
中間体CI1iと同様に調製した。LC/MS: m/z = 803.1 [M+H]+.
【０５４１】
メチル5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート(中間体CI1l)
【０５４２】
【化２２１】
2020518601.tif 000224
中間体CI1kを使用して実施例10.2と同様に調製した。LC/MS: m/z = 673.3 [M+H]+.
【０５４３】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸(実施例10.25)
【０５４４】
【化２２２】
2020518601.tif 000225
NaOH(0.26mL、1.31mmol)を、メチル5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンゾエート(中間体CI1l、0.088g、0.131mmol)のメタノール(1mL)中溶液に加え、混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を水中に溶解し、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:659.1;保持時間:1.49分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.57 (m, 2H), 6.36 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 5.56 (t, J=7.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 2.53 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 1.96 (br d, J=0.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.09 (br d, J=1.5 Hz, 1H).
【０５４５】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ安息香酸(中間体CI1m)
【０５４６】
【化２２３】
2020518601.tif 000226
中間体CI1kを使用して中間体CI1jと同様に調製した。LC/MS: m/z = 789.4 [M+H]+.
【０５４７】
実施例10.26から10.29を実施例10.16にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０５４８】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.26)
【０５４９】
【化２２４】
2020518601.tif 000227
純度:100.0%;質量実測値:736.1;保持時間:1.52分。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 - 8.30 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.19 (m, 3H), 6.89 - 6.53 (m, 2H), 6.38 - 6.29 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (dd, J=12.8, 8.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H).
【０５５０】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-(イソプロピルスルホニル)ベンズアミド(実施例10.27)
【０５５１】
【化２２５】
2020518601.tif 000228
純度:100.0%;質量実測値:764.1;保持時間:1.6分。
【０５５２】
N-(シクロプロピルスルホニル)-5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロベンズアミド(実施例10.28)
【０５５３】
【化２２６】
2020518601.tif 000229
純度:97%;質量実測値:762.1;保持時間:1.96分。
【０５５４】
5-(5-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-2-フルオロ-N-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ベンズアミド(実施例10.29)
【０５５５】
【化２２７】
2020518601.tif 000230
純度:100.0%;質量実測値:736.1;保持時間:1.52分。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J=10.0, 8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.52 (m, 2H), 6.44 - 6.29 (m, 2H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 5H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 1H), 0.85 - 0.64 (m, 2H).
【０５５６】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体CI2a)
【０５５７】
【化２２８】
2020518601.tif 000231
6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.2g、1.015mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.31g、1.22mmol)、酢酸カリウム(0.3g、3.05mmol)及びPdCl2(dppf)(0.074g、0.102mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中混合物を窒素でパージし、85℃で6時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(40g、Iscoカラム)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性油状物を得、これは静置すると固化して、灰白色蝋状固体(0.21g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.01 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.9, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 1.41 - 1.35 (m, 12H)
【０５５８】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例10.36)
【０５５９】
【化２２９】
2020518601.tif 000232
中間体CI2aを使用し実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。純度:100.0%;質量実測値:637.1;保持時間:1.9分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 - 8.30 (m, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.02 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 3H), 6.35 - 6.25 (m, 2H), 5.55 (dd, J=8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H).
【０５６０】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(2-メチル-3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例23)
【０５６１】
【化２３０】
2020518601.tif 000233
実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。純度:100.0%;質量実測値:666.1;保持時間:1.8分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 - 8.29 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.31 (m, 3H), 6.88 - 6.52 (m, 2H), 6.29 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.50 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.56 - 2.42 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.10 (br s, 1H).
【０５６２】
実施例24からCI8を実施例10.2にて記載した一般手順に従って調製し、精製した。
【０５６３】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-スルファモイルフェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例24)
【０５６４】
【化２３１】
2020518601.tif 000234
粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:676.0;保持時間:1.72分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 - 8.30 (m, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.34 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.56 (m, 2H), 6.32 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.51 - 5.42 (m, 1H), 3.19 (dd, J=13.1, 7.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.49 (ddd, J=10.9, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 1H).
【０５６５】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例25)
【０５６６】
【化２３２】
2020518601.tif 000235
粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:746.1;保持時間:1.91分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.44 - 8.18 (m, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 3H), 7.51 - 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.48 (m, 2H), 6.27 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.48 - 5.33 (m, 1H), 3.72 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.22 - 2.92 (m, 6H), 2.45 (ddd, J=11.0, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.87 (m, 1H), 1.37 (q, J=7.0 Hz, 1H), 1.05 (br d, J=3.1 Hz, 1H).
【０５６７】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(N,N-ジメチルスルファモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例26)
【０５６８】
【化２３３】
2020518601.tif 000236
粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:97%;質量実測値:704.1;保持時間:1.99分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.43 - 8.30 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.87 - 6.58 (m, 2H), 6.35 - 6.26 (m, 2H), 5.42 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.17 (dd, J=13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 6H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.13 - 1.03 (m, 1H).
【０５６９】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(チオモルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例27)
【０５７０】
【化２３４】
2020518601.tif 000237
粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:762.1;保持時間:2.1分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.40 - 8.31 (m, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.49 - 7.33 (m, 2H), 6.87 - 6.59 (m, 2H), 6.33 - 6.27 (m, 2H), 5.43 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 3.18 (dd, J=13.1, 8.5 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 4H), 2.49 (ddd, J=11.1, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (m, 1H).
【０５７１】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例28)
【０５７２】
【化２３５】
2020518601.tif 000238
粗製材料を分取LC/MS方法Aにより精製した。純度:100.0%;質量実測値:759.2;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 6.89 - 6.57 (m, 2H), 6.36 - 6.23 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 7H), 2.61 - 2.44 (m, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.42 (q, J=6.7 Hz, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 1H).
【０５７３】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI4b)
【０５７４】
【化２３６】
2020518601.tif 000239
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体17a、0.1g、0.248mmol)及び6-メトキシピリジン-3-アミン(0.034g、0.273mmol)のDCE(1mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をmL、0.119mmol)で、続いてイソブチルクロロホルメート(0.04mL、0.297mmol)及びN-メチルモルホリン(0.033mL、0.297mmol)で処理し、次いで室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、ピンク色固体(60mg)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 510.3 [M+H]+.
【０５７５】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI4c)
【０５７６】
【化２３７】
2020518601.tif 000240
HCl(1.6mL、6.24mmol)を、tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI4b、0.053g、0.104mmol)のDCM(0.4mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体(そのまま使用した)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 410.0 [M+H]+
【０５７７】
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エチル]アセトアミド:(実施例29)
【０５７８】
【化２３８】
2020518601.tif 000241
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI4c、0.046mg、0.103mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.027g、0.103mmol)、HATU(0.041g、0.108μmol)及びDIPEA(0.04mL、0.206mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、濾過した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて34〜74%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:656.13;保持時間:1.96分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:656.1;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.11 - 9.00 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.89 (dd, J=5.3, 2.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.99 (td, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 6.64 - 6.64 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 5.00 - 4.56 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 1H)これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。
【０５７９】
実施例30からCI38を実施例29にて記載した一般手順に従い、適切な試薬を使用することにより調製し、精製した。
【０５８０】
N-[(1S)-1-{3-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド:(実施例30)
【０５８１】
【化２３９】
2020518601.tif 000242
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて37〜77%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:691.08;保持時間:2.06分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:691.1;保持時間:2.03分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.10 - 9.01 (m, 1H), 8.68 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 6.66 (m, 3H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 5.10 - 4.51 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.08 (s, 1H)これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。
【０５８２】
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-[4-オキソ-3-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]エチル]アセトアミド:(実施例31)
【０５８３】
【化２４０】
2020518601.tif 000243
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:22分かけて24〜64%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:680.13、680.13;保持時間:1.6、1.64分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:680.1;保持時間:1.62分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.11 - 9.03 (m, 1H), 8.70 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.42 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.46 (m, 4H), 4.92 - 4.53 (m, 5H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H)これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。
【０５８４】
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-{3-[4-(ジメチルスルファモイル)フェニル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エチル]アセトアミド(実施例32)
【０５８５】
【化２４１】
2020518601.tif 000244
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて34〜74%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:732.12;保持時間:1.96分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:732.1;保持時間:1.93分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 - 8.94 (m, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.83 - 7.59 (m, 3H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 6.88 - 6.57 (m, 2H), 6.39 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.28 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 6H), 2.29 (br s, 8H), 1.16 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 0.73 - 0.62 (m, 1H)試料は立体異性体の混合物である。
【０５８６】
5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イル}-2-フルオロベンズアミド(実施例33)
【０５８７】
【化２４２】
2020518601.tif 000245
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:27分かけて14〜54%B、次いで100%Bで6分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:686.11、686.11;保持時間:1.66、1.71分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:686.11、686.11;保持時間:1.62、1.67分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ9.15 - 8.97 (m, 1H), 8.67 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.55 (m, 3H), 7.86 - 7.21 (m, 4H), 6.85 - 6.52 (m, 4H), 4.99 - 4.62 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 1H)[いくつかのピークは溶媒ピークの下にある可能性がある]。
【０５８８】
2-クロロ-5-{2-[(1S)-1-{2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イル}ベンズアミド:(実施例34)
【０５８９】
【化２４３】
2020518601.tif 000246
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて28〜68%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:702.14、702.14;保持時間:1.77、1.85分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:702.11、702.11;保持時間:1.77、1.85分。
【０５９０】
2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]-N-[(1S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-{4-オキソ-3-[4-(プロパン-2-イル)フェニル]-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}エチル]アセトアミド(実施例35)
【０５９１】
【化２４４】
2020518601.tif 000247
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて43〜83%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:667.23;保持時間:2.3分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:667.23;保持時間:2.31分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.07 - 8.96 (m, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.54 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.81 - 6.53 (m, 2H), 6.40 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.10 - 4.50 (m, 2H), 3.25 (br dd, J=14.2, 4.1 Hz, 1H), 3.08 (dt, J=13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 1.36 (br d, J=6.7 Hz, 7H), 1.08 - 1.03 (m, 1H).
【０５９２】
N-[(1S)-1-[3-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例36)
【０５９３】
【化２４５】
2020518601.tif 000248
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25%Bで0分保持、23分かけて25〜65%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:682.1;保持時間:1.84分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:682.09;保持時間:1.91分。最終生成物:(66mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.11 - 8.99 (m, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.43 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.55 (m, 3H), 7.39 - 7.04 (m, 1H), 6.84 - 6.53 (m, 2H), 6.47 - 6.31 (m, 2H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 682.1[M+H ]+.
【０５９４】
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6a)
【０５９５】
【化２４６】
2020518601.tif 000249
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(2.4g、7.97mmol)のDCM(106mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(2.2mL、19.91mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(2.1mL、15.93mmol)を加えた。次いで無色透明反応物を-20℃(IPA、ドライアイス)に冷却した。次いで2-アミノ-5-ブロモニコチン酸(1.73g、7.97mmol)を加え、スラリー液を冷却浴が解凍するにつれ、2時間かけて周囲温度にゆっくり加温した。濁ったオレンジ色溶液を18時間撹拌し、次いで45℃で2時間加熱し、室温に冷却した。反応物をEtOAcで希釈した。有機混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。次いで有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物をエーテルから摩砕し、濾過して、生成物を灰白色固体(1.4g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (br d, J = 7.6 Hz, 3H), 5.43 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.38 (br dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.17 (br dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０５９６】
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6b)
【０５９７】
【化２４７】
2020518601.tif 000250
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6a、0.35g、0.726mmol)及び4-シクロプロピルアニリン(0.106g、0.798mmol)のDCE(2.9mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をイソブチルクロロホルメート(0.1ml、0.87mmol)及びN-メチルモルホリン(0.1ml、0.87mmol)で処理し、次いで室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、黄色固体(0.37g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 597.3 [M+H]+ .
【０５９８】
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6c)
【０５９９】
【化２４８】
2020518601.tif 000251
反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物。LC/MS: m/z = 880.3 [M+Na] .
【０６００】
(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI6d)
【０６０１】
【化２４９】
2020518601.tif 000252
HCl(9.4mL、37.5mmol)を、tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI6b、0.373g、0.624mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体(そのまま使用した)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 499.0 [M+H]+ .
【０６０２】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI6e)
【０６０３】
【化２５０】
2020518601.tif 000253
反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物。LC/MS: m/z = 758.3 [M+H]+ .
【０６０４】
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6f)
【０６０５】
【化２５１】
2020518601.tif 000254
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.074g、0.281mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液に、(S)-2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(中間体CI6d、0.15g、0.281mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.107g、0.281mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.562mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、ヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、灰白色固体(0.17g)を得、これは反応シーケンスの初期でラセミ化したことによる立体異性体の混合物であった。LC/MS: m/z = 743.1 [M+H]+ .
【０６０６】
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6g)
【０６０７】
【化２５２】
2020518601.tif 000255
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-ブロモ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI6e、0.090g、0.114mmol)のDMF(1mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.030g、0.114mmol)、HATU(0.045g、0.119mmol)及びDIPEA(0.040mL、0.227mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄茶褐色油状物(0.13g)を得た。立体異性体の混合物。LC/MS: m/z = 1004.3 [M+H]+.
【０６０８】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6h)
【０６０９】
【化２５３】
2020518601.tif 000256
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6g、0.05g、0.050mmol)、ジシアノ亜鉛(4.09mg、0.035mmol)及びt-BuXPhos Pd G3(1.976mg、2.487μmol)のTHF(0.4mL)/水(1.6mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中60℃で2時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈した。有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した(残留物を精製せずに次のステップに使用した)。
【０６１０】
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例37.1及び37.2);N-(1-(6-ブロモ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例38.1及び38.2)
【０６１１】
【化２５４】
2020518601.tif 000257
DCM中のN-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-6-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(0.047g、0.049mmol)に、トリフル酸(0.013ml、0.148mmol)及びTFA(0.66ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料をXBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて30〜70%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:95.1%;質量実測値:831.06;保持時間:1.88分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:93.4%;質量実測値:831.05;保持時間:1.9分。検出:MS及びUV(220nm)。2種の溶出物を単離した。
【０６１２】
実施例37.1、最初の溶出物(6mg、立体異性体の混合物)。LC/MS: m/z = 831.1[M+H]+.
【０６１３】
実施例37.2、2番目の溶出物(5mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.41 - 9.33 (m, 1H), 9.14 - 9.07 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.84 - 6.51 (m, 4H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 4H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 831.1[M+H]+.
【０６１４】
分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:883.97;保持時間:2.06分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:884.11;保持時間:2.07分。2種の溶出物を単離した。
【０６１５】
実施例38.1、3番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.27 - 9.15 (m, 1H), 8.90 - 8.82 (m, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 2H), 6.90 - 6.47 (m, 4H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 884.0 [M+H]+.
【０６１６】
実施例38.2、4番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.22 - 9.12 (m, 1H), 8.89 - 8.81 (m, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 6.83 - 6.53 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 884.0 [M+H]+.
【０６１７】
N-[(1S)-1-[6-シアノ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例39)
【０６１８】
【化２５５】
2020518601.tif 000258
THF(0.3mL)/水(1.1mL)中の((S)-1-(6-ブロモ-3-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI6f、0.05g、0.067mmol)、ジシアノ亜鉛(5.53mg、0.047mmol)及びt-BuXPhos Pd G3(2.67mg、3.36μmol)を5分間脱気し、マイクロ波中60℃で2時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:20分かけて38〜83%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:690.12;保持時間:2.27分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:690.14;保持時間:2.28分。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.36 - 9.23 (m, 1H), 9.05 - 8.93 (m, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 3H), 7.20 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.52 (m, 2H), 6.40 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 5.03 - 4.46 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.93 (ddd, J=14.1, 9.7, 4.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 1H), 1.14 - 0.98 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H).
【０６１９】
tert-ブチル(S)-(1-(7-クロロ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI7a)
【０６２０】
【化２５６】
2020518601.tif 000259
中間体CI7aを中間体CI6aにて記載した一般手順に従って調製した。
【０６２１】
N-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI7b)
【０６２２】
【化２５７】
2020518601.tif 000260
中間体CI7bを、中間体CI7aを使用し中間体CI6gにて記載した一般手順に従って調製した。LC/MS: m/z = 960.4[M+H].
【０６２３】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI7c)
【０６２４】
【化２５８】
2020518601.tif 000261
DMF(2.1mL)中のN-((S)-1-(7-クロロ-3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI7b、0.05g、0.052mmol)、ジシアノ亜鉛(4.28mg、0.036mmol)及びt-BuXPhos Pd G3(2.08mg、2.60μmol)を5分間脱気し、マイクロ波中70℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮した(残留物を精製せずに次のステップに使用した)。LC/MS: m/z = 951.3 [M+H].
【０６２５】
N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-シアノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例40.1及び実施例40.2)
【０６２６】
【化２５９】
2020518601.tif 000262
中間体CI7cを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25分かけて22〜62%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。検出:MS及びUV(220nm)。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:90.5%;質量実測値:831.04;保持時間:1.88分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:93.7%;質量実測値:831.03;保持時間:1.89分。立体異性体関係の2種の溶出物を単離した。LC/MS: m/z = 831.0[M+H]+.
【０６２７】
実施例40.1、最初の溶出物(3mg、立体異性体の混合物)。
【０６２８】
実施例40.2、2番目の溶出物(6mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.70 - 8.60 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.88 - 6.44 (m, 4H), 4.92 - 4.61 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.20 (br s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).
【０６２９】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI8a)
【０６３０】
【化２６０】
2020518601.tif 000263
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.990g、3.29mmol)のDCM(44mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.9ml、8.22mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.86ml、6.57mmol)を加えた。次いで反応物を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、2-アミノ-6-メチルニコチン酸(0.5g、3.29mmol)を加えた。浴が18時間で解凍するにつれ、反応スラリー液を周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した時点で、反応物を濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過して、生成物を灰白色固体として得た(0.68g)。
【０６３１】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI8b)
【０６３２】
【化２６１】
2020518601.tif 000264
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI8a、0.1g、0.240mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.095g、0.240mmol)のDCE(1mL)中混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をイソブチルクロロホルメート(0.04ml、0.287mmol)及びN-メチルモルホリン(0.03ml、0.287mmol)で処理し、次いで室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、ピンク色固体(0.11g)を得た。LC/MS: m/z = 794.4 [M+H]+.
【０６３３】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI8c)
【０６３４】
【化２６２】
2020518601.tif 000265
HCl(2.1ml、8.23mmol)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI8b、0.11g、0.137mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体を得た(そのまま使用した)。LC/MS: m/z = 694.4 [M+H]+.
【０６３５】
N-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI8d)
【０６３６】
【化２６３】
2020518601.tif 000266
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI8c、0.041g、0.057mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.015g、0.057mmol)、HATU(0.023g、0.060mmol)及びDIPEA(0.020mL、0.114mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム12g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄茶褐色油状物(0.047g)を得た。LC/MS: m/z = 940.4 [M+H]+.
【０６３７】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例41.2)及び実施例41.1
【０６３８】
【化２６４】
2020518601.tif 000267
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI8d、0.047g、0.050mmol)のDCM(0.33mL)中溶液に、トリフル酸(0.013ml、0.150mmol)及びTFA(0.67mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25分かけて26〜66%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:820.04;保持時間:1.89分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:820.02;保持時間:1.91分。2種の溶出物を単離した。
【０６３９】
実施例41.1、最初の溶出物(立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.66 - 8.51 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 4.90 - 4.73 (m, 1H), 3.45 (br dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.15 - 3.10 (m, 3H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 1H), 1.45 - 1.26 (m, 1H), 1.15 - 1.06 (m, 1H).
【０６４０】
実施例41.2、2番目の溶出物、(立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.64 - 8.54 (m, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 6.85 - 6.53 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 1H), 1.49 - 1.19 (m, 3H), 1.01 (br s, 1H).
【０６４１】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,7-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI9a)
【０６４２】
【化２６５】
2020518601.tif 000268
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.907g、3.01mmol)のDCM(40mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(0.83mL、7.52mmol)を、続いてイソブチルクロロホルメート(0.790mL、6.02mmol)を加えた。次いで反応物を-20℃(IPA/ドライアイス)に冷却し、2-アミノ-4,6-ジメチルニコチン酸(0.5g、3.01mmol)を加えた。浴が18時間で解凍するにつれ、反応スラリー液を周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を2時間加熱還流した。周囲温度に冷却した時点で、反応物を濾過した。濾液をEtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサンで摩砕し、濾過して、生成物を灰白色固体として得た(0.46g)。
【０６４３】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI9b)
【０６４４】
【化２６６】
2020518601.tif 000269
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,7-ジメチル-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI9a、0.079g、0.182mmol)及びN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.072g、0.182mmol)のピリジン(0.74ml)中混合物を70℃で2時間加熱し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、黄色固体(0.057g)を得た。LC/MS: m/z = 808.5 [M+H]+.
【０６４５】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジメチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI9c)
【０６４６】
【化２６７】
2020518601.tif 000270
HCl(0.71ml、2.82mmol)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI9b、0.038g、0.047mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、淡黄色固体を得た(そのまま使用した)。LC/MS: m/z = 708.4 [M+H]+.
【０６４７】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(中間体CI9d)
【０６４８】
【化２６８】
2020518601.tif 000271
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,7-ジメチル-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI9c、0.116g、0.156mmol)のDMF(1.5mL)中撹拌溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(0.041g、0.156mmol)、HATU(0.062g、0.164mmol)及びDIPEA(0.06mL、0.312mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄茶褐色油状物(0.16g)を得た。LC/MS: m/z = 954.5 [M+H]+.
【０６４９】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例42.2)並びに実施例42.1及び42.3
【０６５０】
【化２６９】
2020518601.tif 000272
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体CI9d、0.08g、0.084mmol))のDCM(0.55mL)中溶液に、トリフル酸(0.022ml、0.251mmol)及びTFA(1.1ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗製材料を以下の分取HPLC条件下で精製して、2種の単離体を各々立体異性体の混合物として得た。分取HPLC:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:30%Bで0分保持、25分かけて30〜78%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:834.1;保持時間:1.84分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:834.07;保持時間:1.99分。
【０６５１】
実施例42.1、最初の溶出物(32mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.74 (m, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 3H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.12 - 1.06 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
【０６５２】
2番目の溶出物(39mg、灰白色固体、立体異性体の混合物)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中25%IPA、150bar、温度:35℃、流速:20分間70.0mL/分、220nmにて監視したUV、注入:IPA中約11mg/mL(0.5ml)により更に精製した。2種の溶出物を単離した。
【０６５３】
実施例42.2、最初の溶出物(25mg、灰白色固体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.53 (m, 4H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.04 - 0.99 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
【０６５４】
実施例42.3、2番目の溶出物(10mg、灰白色固体、単一の立体異性体)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.84 - 6.55 (m, 4H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.78 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 1.05 - 1.00 (m, 1H).   LC/MS: m/z = 834.4 [M+H]+.
【０６５５】
7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI10a)
【０６５６】
【化２７０】
2020518601.tif 000273
マイクロ波バイアル中の3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(1.50g、6.40mmol)のエタノール(12.80ml)中溶液を、ヒドラジン(1.3mL、40.6mmol)で処理し、混合物をマイクロ波反応器中120℃で35分間加熱した。反応混合物(淡黄色固体)を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をメタノール(これを溶解するのに丁度充分な量)中に溶解し、多少のDCMを加え、次いで沈殿物が生成するまでヘキサンを加えた。空気を混合物中に吹き込んで、一部のDCMを除去した。懸濁液を濾過し、吸引乾固して、フワフワした灰白色固体(1.5g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 - 12.05 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H).
【０６５７】
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10b)
【０６５８】
【化２７１】
2020518601.tif 000274
無水フタル酸(1.352g、9.13mmol)を、マイクロ波バイアル中7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI10a、1.5g、6.09mmol)のジオキサン(20mL)中溶液に加え、マイクロ波反応器中150℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。ベージュ色固体をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(220g、Iscoカラム)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄ピンク色固体(1.2g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.57 - 14.29 (m, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H).  LC/MS: m/z = 377.9 [M+2H]+.
【０６５９】
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10c)
【０６６０】
【化２７２】
2020518601.tif 000275
丸底フラスコに、2-(7-ブロモ-4-クロロ-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10b、0.988g、2.62mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.676g、7.87mmol)、炭酸ナトリウム(0.834g、7.87mmol)、酢酸銅(II)(0.477g、2.62mmol)及び2,2’-ビピリジン(0.410g、2.62mmol)を入れ、これをDCE(26.2ml)中で懸濁し、窒素でフラッシュし、80℃で6時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.52g)を得た。LC/MS: m/z = 415.8 [M+H]+.
【０６６１】
7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(CI中間体10d)
【０６６２】
【化２７３】
2020518601.tif 000276
2-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体CI10c、0.92g、2.208mmol)及びヒドラジン水和物(0.54mL、11.04mmol)のエタノール(18.40mL)/THF(18.40mL)中混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮した。残留物をDMSO中に溶解し、10〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム120g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、淡黄色固体(0.5g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 - 7.36 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.16 - 1.11 (m, 2H).
【０６６３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI10e)
【０６６４】
【化２７４】
2020518601.tif 000277
7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI10d、0.250g、0.872mmol)のDCM(4.4mL)中溶液に、DIPEA(0.610ml、3.49mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.14ml、1.745mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空中で濃縮して、薄黄色固体を得た。残留物をEtOH(10mL)及び20%NaOH水溶液5ml中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、2M HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物を灰白色固体(0.27g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.87 (m, 1H), 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 3H), 1.43 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.17 (m, 2H).
【０６６５】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10f)
【０６６６】
【化２７５】
2020518601.tif 000278
4-メトキシベンジルクロリド(0.120ml、0.889mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI10e、0.27g、0.740mmol)及びCs2CO3(0.483g、1.481mmol)のDMF(5.3ml)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘稠性無色油状物(0.38g)を得た。LC/MS: m/z = 484 [M+H]+.
【０６６７】
N-(4-クロロ-1-シクロプロピル-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10g)
【０６６８】
【化２７６】
2020518601.tif 000279
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10f、0.36g、0.743mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.137ml、0.819mmol)、PdOAc2(8.34mg、0.037mmol)、R-(+)-BINAP(0.069g、0.111mmol)及びCs2CO3(0.363g、1.114mmol)のジオキサン(7.43ml)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム80g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.28g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.32 (m, 7H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.04 - 4.61 (m, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.01 - 3.00 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 1.24 - 1.15 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
【０６６９】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-シクロプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10h)
【０６７０】
【化２７７】
2020518601.tif 000280
N-(4-クロロ-1-シクロプロピル-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI10g、0.284g、0.485mmol)のTHF(4.9ml)中鮮黄色溶液に、HCl(1.2ml、4.85mmol)及び水(0.044ml、2.427mmol)を加えた。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、ピンク色泡状固体(0.1g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.52 - 6.44 (m, 1H), 5.12 - 4.89 (m, 1H), 4.82 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 - 3.48 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.30 - 1.30 (m, 1H), 1.20 (br dd, J=7.2, 1.4 Hz, 2H).  LC/MS: m/z = 420.9 [M+H]+.
【０６７１】
7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI11a)
【０６７２】
【化２７８】
2020518601.tif 000281
ナトリウムメトキシド(0.54g、9.47mmol)を、3-ブロモ-6-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル(0.5g、2.133mmol)及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.524g、4.73mmol)のエタノール(5mL)中溶液に加え、混合物をマイクロ波反応器中120℃で35分間加熱した。反応混合物(淡黄色固体)を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄茶褐色固体(0.29g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (s, 1H), 6.76 - 6.56 (m, 1H), 4.73 - 4.32 (m, 3H), 1.65 (d, J=6.8 Hz, 6H).  LC/MS: m/z = 290.0 [M+H]+.
【０６７３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI11b)
【０６７４】
【化２７９】
2020518601.tif 000282
7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-アミン(中間体CI11a、0.159g、0.551mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液に、DIPEA(0.385mL、2.204mmol)を加え、次いで反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.19g、1.653mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した(沈殿物が生成した)。次いで反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水、1M HCl及びブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄黄色固体(nmrはビス-スルホン化を示唆している)を得た。残留物をEtOH(4mL)及び20%NaOH水溶液2mL中に溶解した。均一溶液になるまで、得られた混合物をヒートガンを用いて加熱し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、2M HCl(60mL)で酸性化した。得られた濁った混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物をピンク色固体(0.12g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.5 Hz, 6H).  LC/MS: m/z = 366.0 [M+H]+.
【０６７５】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11c)
【０６７６】
【化２８０】
2020518601.tif 000283
4-メトキシベンジルクロリド(0.07ml、0.524mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI11b、0.16g、0.436mmol)及びCs2CO3(0.284g、0.873mmol)のDMF(3.1ml)中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、白色固体(0.18g)を得た。LC/MS: m/z = 486.2 [M+H]+.
【０６７７】
N-(4-クロロ-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11d)
【０６７８】
【化２８１】
2020518601.tif 000284
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11c、0.181g、0.372mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.074g、0.410mmol)、PdOAc2(4.17mg、0.019mmol)、R-(+)-BINAP(0.035g、0.056mmol)及びCs2CO3(0.182g、0.558mmol)のジオキサン(3.7mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.14g)を得た。LC/MS: m/z = 587.4 [M+H]+.
【０６７９】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11e)
【０６８０】
【化２８２】
2020518601.tif 000285
N-(4-クロロ-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1-イソプロピル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI11d、0.14g、0.232mmol)のTHF(2.316ml)中鮮黄色溶液に、HCl(0.6ml、2.316mmol)及び水(0.02ml、1.158mmol)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌した(これは薄黄色溶液に変色した)。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜40%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム24g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、灰白色粘着性固体(66mg)を得た。LC/MS: m/z = 423.2 [M+H]+.
【０６８１】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-4-オキソ-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体CI11f)
【０６８２】
【化２８３】
2020518601.tif 000286
中間体CI9aにて記載した一般手順に従って調製した。
【０６８３】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-(プロパン-2-イル)-1H-インダゾール-7-イル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例43.2)及び実施例43.1
【０６８４】
【化２８４】
2020518601.tif 000287
中間体CI11eを使用し中間体CI9dにて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25分かけて20〜60%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:97.8%;質量実測値:834.09;保持時間:1.88分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:99.2%;質量実測値:834.07;保持時間:1.92分。2種の溶出物を単離した。
【０６８５】
実施例43.1、最初の溶出物(12mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.14 - 9.00 (m, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 2H), 6.82 - 6.49 (m, 2H), 6.24 - 6.10 (m, 2H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 3H), 3.03 (s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.53 - 1.27 (m, 8H), 1.03 (br s, 1H)[いくつかのピークは溶媒ピークの下にある可能性がある]
【０６８６】
実施例43.2、2番目の溶出物(4mg、立体異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.13 - 9.02 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 1H), 7.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.47 (m, 4H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.66 - 4.41 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.42 (br s, 2H), 1.48 - 1.22 (m, 10H), 1.00 (br s, 1H).
【０６８７】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI12a)
【０６８８】
【化２８５】
2020518601.tif 000288
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(0.4g、0.918mmol)及びメタノール(16.8mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(5.1mL)中に溶解した臭化銅(II)(0.619g、2.77mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶褐色固体を得た。残留物をヘキサン中0〜50%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、薄ピンク色固体(0.3g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 1H), 6.40 - 5.99 (m, 1H), 5.25 - 5.04 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 3H).  LC/MS: m/z = 387.7[M+H]+.
【０６８９】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13a)
【０６９０】
【化２８６】
2020518601.tif 000289
100mLの圧力ボトルに、N2下N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(1.9g、4.12mmol)及びメタノール(34mL)を加えた。次いで得られた懸濁液を、水(10mL)中に溶解した臭化銅(II)(2.78g、12.43mmol)の溶液で処理した。反応物を密封し、油浴中に置き、80℃で10時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、薄ピンク色固体(1.71g、そのまま使用した)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.37 - 5.98 (m, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 414.0[M+H]+.
【０６９１】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12b)
【０６９２】
【化２８７】
2020518601.tif 000290
4-メトキシベンジルクロリド(0.250ml、1.853mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体CI12a、0.6g、1.544mmol)及びCs2CO3(1.006g、3.09mmol)のDMF(6.2mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性黄色油状物(0.73g)を得た。LC/MS: m/z = 507.9 [M+H]+.
【０６９３】
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13b)
【０６９４】
【化２８８】
2020518601.tif 000291
4-メトキシベンジルクロリド(0.668ml、4.95mmol)を、N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13a、1.71g、4.12mmol)及びCs2CO3(2.69g、8.25mmol)のDMF(16.50mL)中混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム220g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、粘着性白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.24 - 5.88 (m, 1H), 5.37 - 4.82 (m, 4H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.24 - 1.13 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 535.7 [M+2H]+.
【０６９５】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12c)
【０６９６】
【化２８９】
2020518601.tif 000292
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12b、0.73g、1.435mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.27ml、1.583mmol)、PdOAc2(0.016g、0.072mmol)、R-(+)-BINAP(0.134g、0.215mmol)及びCs2CO3(0.701g、2.152mmol)のジオキサン(14.4mL)中混合物を5分間脱気し、95℃で2時間加熱(加熱ブロック)した。反応混合物を0〜40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.74g)を得た。LC/MS: m/z = 609.1 [M+H]+.
【０６９７】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13c)
【０６９８】
【化２９０】
2020518601.tif 000293
N-(7-ブロモ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13b、0.83g、1.552mmol)、ジフェニルメタンイミン(0.287ml、1.712mmol)、PdOAc2(0.017g、0.078mmol)、R-(+)-BINAP(0.145g、0.233mmol)及びCs2CO3(0.758g、2.328mmol)のジオキサン(13mL)中混合物を5分間脱気し、マイクロ波中120℃で2時間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を0〜30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム220g)上で精製し、所望のフラクションを濃縮して、鮮黄色固体(0.85g)を得た。LC/MS: m/z = 635.3 [M+H]+.
【０６９９】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12d)
【０７００】
【化２９１】
2020518601.tif 000294
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-((ジフェニルメチレン)アミノ)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体CI12c、0.74g、1.215mmol)のTHF(12.15ml)中鮮黄色溶液に、HCl(3mL、12.15mmol)及び水(0.11mL、6.07mmol)を加えた(これは室温で僅かに発熱した)。得られた暗オレンジ色溶液を室温で2時間撹拌した(これは薄黄色溶液に変色した)。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、2M K3PO4で洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン中0〜60%酢酸エチルを使用するシリカ(Iscoカラム80g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、茶褐色泡状固体(0.48g)を得た。
【０７０１】
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)シクロプロパンスルホンアミド(中間体CI13d)
【０７０２】
【化２９２】
2020518601.tif 000295
中間体CI13cを使用し中間体CI12dにて記載した一般手順に従って調製した。LC/MS: m/z = 471.1 [M+H]+.
【０７０３】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例44.1)及び実施例44.2
【０７０４】
【化２９３】
2020518601.tif 000296
中間体17a及び中間体CI12dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25分かけて26〜66%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:856;保持時間:1.96分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:856.06;保持時間:1.93分。得られた立体異性体の混合物(102mg)を、Chiralpak IC分取カラム、30×250mm、5μm、移動相:CO2中20%IPA、150bar、温度:35℃、流速: 15分で70.0mL/分、220nmにて監視したUV、注入:1:1:1 IPAMeOH:CHCl3中約10mg/mL(0.5mL)により更に精製した。2種の溶出物を単離した。
【０７０５】
実施例44.1、最初の溶出物(70mg、ホモキラル)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.17 - 9.06 (m, 1H), 8.77 - 8.66 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 2H), 6.84 - 6.45 (m, 4H), 6.19 - 5.85 (m, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 2H), 4.47 - 4.30 (m, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 1H)
【０７０６】
実施例44.2、2番目の溶出物(25mg、ホモキラル)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.06 (m, 1H), 8.78 - 8.69 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 2H), 6.83 - 6.45 (m, 4H), 6.18 - 5.82 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 1.40 - 1.34 (m, 1H), 1.03 - 0.94 (m, 1H).
【０７０７】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例45.2)及び実施例45.1
【０７０８】
【化２９４】
2020518601.tif 000297
中間体17a及び13dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:28%Bで0分保持、25分かけて28〜68%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:882.08;保持時間:1.97分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:882.05;保持時間:1.98分。2種の溶出物を単離した。
【０７０９】
実施例45.1、最初の溶出物(4mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.10 (m, 1H), 8.79 - 8.69 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 6.87 - 6.57 (m, 4H), 6.19 - 5.90 (m, 1H), 4.85 - 4.60 (m, 2H), 4.01 - 3.72 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.09 - 1.04 (m, 3H).
【０７１０】
実施例45.2、2番目の溶出物(69mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.18 - 9.07 (m, 1H), 8.81 - 8.65 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 6.18 - 5.85 (m, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 2H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 3H)
【０７１１】
中間体17aを使用し実施例41.1及び実施例41.2にて記載した一般手順に従って、実施例46からCI72を調製した。
【０７１２】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-1-イル]アセトアミド(実施例46.1及び46.2)
【０７１３】
【化２９５】
2020518601.tif 000298
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:32%Bで0分保持、23分かけて32〜72%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:94.7%;質量実測値:758.1;保持時間:1.73分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:95.3%;質量実測値:758.1;保持時間:1.74分。2種の溶出物を単離した。
【０７１４】
実施例46.1、最初の溶出物(3mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):
実施例46.2、2番目の溶出物(21mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 - 9.09 (m, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.82 - 6.41 (m, 4H), 5.10 - 4.84 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 3H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H).
【０７１５】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例47.1及び実施例47.2)
【０７１６】
【化２９６】
2020518601.tif 000299
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:26%Bで0分保持、23分かけて26〜66%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:682.1;保持時間:1.58分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:682.08;保持時間:1.55分。2種の溶出物を単離した。
【０７１７】
実施例47.1、最初の溶出物(2mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 6.19 - 6.09 (m, 1H), 4.93 - 4.60 (m, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 3H), 3.18 - 3.12 (m, 3H), 2.98 (br dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 1H)
【０７１８】
実施例47.2、2番目の溶出物(28mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.79 - 8.70 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 6.80 - 6.60 (m, 3H), 6.07 - 5.97 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 1.35 - 1.31 (m, 1H).
【０７１９】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-2H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-2-イル]アセトアミド(実施例48.1及び48.2)
【０７２０】
【化２９７】
2020518601.tif 000300
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:34%Bで0分保持、22分かけて34〜74%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:96.8%;質量実測値:758.11;保持時間:1.73分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:92.6%;質量実測値:758.08;保持時間:1.73分。2種の溶出物を各々比率が知られていないエナンチオマーの混合物として単離した。
【０７２１】
実施例48.1、最初の溶出物(6mg、エナンチオマーの混合物):
実施例48.2、2番目の溶出物(23mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.04 (m, 1H), 8.79 - 8.66 (m, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 2H), 6.84 - 6.47 (m, 4H), 4.67 - 4.17 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 1H).
【０７２２】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-ヒドロキシ-1H-インダゾール-3-イル)アセトアミド(実施例49.1及び実施例49.2)
【０７２３】
【化２９８】
2020518601.tif 000301
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:18%Bで0分保持、26分かけて18〜59%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:94.7%;質量実測値:734.07;保持時間:1.43分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:98.4%;質量実測値:734.09;保持時間:1.44分。2種の溶出物を単離した。
【０７２４】
実施例49.1、最初の溶出物(3mg、エナンチオマーの混合物):
実施例49.2、2番目の溶出物(6mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.03 (m, 2H), 8.66 - 8.57 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 3H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.67 - 3.33 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 20H).
【０７２５】
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)-N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]アセトアミド(実施例50.1及び実施例50.2)
【０７２６】
【化２９９】
2020518601.tif 000302
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:13%Bで0分保持、26分かけて13〜56%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:88.7%;質量実測値:683.09;保持時間:1.41分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:89.3%;質量実測値:683.09;保持時間:1.31分。2種の溶出物を単離した。
【０７２７】
実施例50.1、最初の溶出物(2mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.23 - 9.09 (m, 1H), 8.78 - 8.68 (m, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.18 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 6.59 - 6.47 (m, 2H), 4.94 - 4.59 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H).
【０７２８】
実施例50.2、2番目の溶出物(11mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.16 - 9.05 (m, 1H), 8.81 - 8.70 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 3H), 6.83 - 6.64 (m, 3H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 1H).
【０７２９】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例51)
【０７３０】
【化３００】
2020518601.tif 000303
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:30%Bで0分保持、22分かけて30〜70%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:98.8%;質量実測値:735.07;保持時間:1.7分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:98.0%;質量実測値:735.1;保持時間:1.71分。生成物:(5mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.19 - 9.03 (m, 1H), 8.77 - 8.69 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 3H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.80 - 6.51 (m, 4H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 2H).  LC/MS: m/z = 735.1[M+H]+.
【０７３１】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[3-(トリフルオロメチル)-1H,4H,5H,6H-シクロペンタ[c]ピラゾール-1-イル]アセトアミド(実施例52)
【０７３２】
【化３０１】
2020518601.tif 000304
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:35%Bで0分保持、25分かけて35〜75%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:776.11;保持時間:1.93分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:776.06;保持時間:1.92分。生成物:(17mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 9.15 - 9.05 (m, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 6.82 - 6.60 (m, 3H), 4.95 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.16 (br dd, J=14.0, 9.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.58 - 2.47 (m, 4H).
【０７３３】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド(実施例53)
【０７３４】
【化３０２】
2020518601.tif 000305
粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:19%Bで0分保持、25分かけて19〜63%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:96.9%;質量実測値:733.16;保持時間:1.49分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:94.6%;質量実測値:733.14;保持時間:1.5分。生成物:(2mg、立体異性体の混合物)。
【０７３５】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メタンスルホンアミド-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例54.2)及び実施例54.1
【０７３６】
【化３０３】
2020518601.tif 000306
中間体CI12dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:30%Bで0分保持、25分かけて30〜70%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:886.06;保持時間:2.01分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:886.07;保持時間:2分。2種の溶出物を単離した。
【０７３７】
実施例54.1、最初の溶出物(5mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.42 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.89 - 6.51 (m, 4H), 6.20 - 5.95 (m, 1H), 4.89 - 4.63 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 3H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.29 (br s, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 1H).
【０７３８】
実施例54.2、2番目の溶出物(18mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.44 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.83 - 6.51 (m, 4H), 6.19 - 5.88 (m, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 3H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 1H), 1.08 - 0.97 (m, 1H).
【０７３９】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メタンスルホンアミド-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例55.1及び実施例55.2)
【０７４０】
【化３０４】
2020518601.tif 000307
中間体CI12dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:26%Bで0分保持、25分かけて26〜66%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:788.07;保持時間:1.95分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:788.06;保持時間:1.92分。2種の溶出物を単離した。
【０７４１】
実施例55.1、最初の溶出物(9mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 - 8.39 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 6.18 - 5.90 (m, 2H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.30 (br s, 5H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)
【０７４２】
実施例55.2、2番目の溶出物(24mg、立体異性体の混合物)。
【０７４３】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例56.2)及び実施例56.1
【０７４４】
【化３０５】
2020518601.tif 000308
中間体CI13dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:32%Bで0分保持、25分かけて32〜72%B、次いで100%Bで5分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:912.02;保持時間:2.09分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:912.05;保持時間:2.11分。2種の溶出物を単離した。
【０７４５】
実施例56.1、最初の溶出物(3mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (br dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.49 (s, 4H), 6.23 - 5.94 (m, 1H), 4.93 - 4.60 (m, 3H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 1H), 1.19 - 0.94 (m, 5H).
【０７４６】
実施例56.2、2番目の溶出物(21mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.85 - 6.49 (m, 4H), 6.18 - 5.89 (m, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 3H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 4.01 - 3.86 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.14 - 1.07 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 3H).
【０７４７】
N-[(1S)-1-{3-[4-クロロ-3-シクロプロパンスルホンアミド-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル]-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル}-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例57.1及び実施例57.2)
【０７４８】
【化３０６】
2020518601.tif 000309
中間体CI13dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:29%Bで0分保持、25分かけて29〜69%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:814.03;保持時間:1.96分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:814.05;保持時間:1.95分。2種の溶出物を単離した。
【０７４９】
実施例57.1、最初の溶出物(4mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 - 8.38 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 2H), 6.83 - 6.44 (m, 3H), 6.11 - 5.91 (m, 2H), 4.73 - 4.56 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (m, 3H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 1.20 - 1.00 (m, 4H), 0.99 - 0.83 (m, 4H), 0.75 - 0.63 (m, 2H).
【０７５０】
実施例57.2、2番目の溶出物(22mg、エナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 - 8.42 (m, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 3H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.63 - 6.56 (m, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 2H), 4.93 - 4.88 (m, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 - 3.36 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 1.19 - 1.09 (m, 3H), 1.08 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.72 - 0.61 (m, 2H).
【０７５１】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例58.1及び58.2)
【０７５２】
【化３０７】
2020518601.tif 000310
中間体CI11dを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:24%Bで0分保持、25分かけて24〜64%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:738.1;保持時間:1.79分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:738.11;保持時間:1.74分。2種の溶出物を単離した。
【０７５３】
実施例58.1、最初の溶出物(10mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 6.05 - 5.98 (m, 1H), 4.79 - 4.65 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 0.98 - 0.85 (m, 2H), 0.74 - 0.62 (m, 2H).
【０７５４】
実施例58.2、2番目の溶出物(18mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.52 - 8.42 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 0.90 - 0.81 (m, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H).
【０７５５】
2-アミノ-6-エトキシニコチン酸(中間体CI17a)
【０７５６】
【化３０８】
2020518601.tif 000311
水素化ナトリウム(1.16g、29.0mmol)をエタノール(8.33ml)に加え、ヨウ化銅(I)(0.055g、0.290mmol)及び2-アミノ-6-クロロニコチン酸(0.5g、2.90mmol)を加えた。次いで反応混合物を110℃で3時間、次いで80℃で終夜撹拌し、室温に冷却した。ジエチルエーテル及びアンモニア水溶液を反応混合物に加えた。水性層を単離し、クエン酸(0.5M)で中和し、次いでDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して、赤色がかった茶褐色固体(0.34g、そのまま使用した)を得た。LC/MS: m/z = 183.1 [M+H]+.
【０７５７】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI17b)
【０７５８】
【化３０９】
2020518601.tif 000312
圧力バイアル中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(0.1g、0.332mmol)、2-アミノ-6-エトキシニコチン酸(中間体CI17a、0.060g、0.332mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(0.131g、0.332mmol)及び亜リン酸ジフェニル(0.26ml、1.328mmol)のピリジン(1.3ml)中混合物を、アルミブロック中で70℃にて2.5時間加熱し、室温に冷却した。反応混合物をヘキサン中0〜100%酢酸エチルを使用するシリカゲル(Iscoカラム40g)上で精製した。所望のフラクションを濃縮して、オレンジ色固体を生成物(0.14g)として得た。LC/MS: m/z = 824.3 [M+H]+.
【０７５９】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-エトキシ-4-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド塩酸塩(中間体CI17c)
【０７６０】
【化３１０】
2020518601.tif 000313
HCl(2.60ml、10.41mmol)及びtert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体CI17b、0.143g、0.173mmol)を室温で0.5時間撹拌し、濃縮して、灰白色固体を得た(そのまま使用した)。
【０７６１】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例59)
【０７６２】
【化３１１】
2020518601.tif 000314
中間体CI17cを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:25%Bで0分保持、27分かけて25〜65%B、次いで100%Bで7分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:100.0%;質量実測値:752.11;保持時間:1.89分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:100.0%;質量実測値:752.06;保持時間:1.85分。2種の溶出物を単離した。
【０７６３】
実施例59.1、最初の溶出物(9mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 2H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 3H), 3.20 - 3.15 (m, 3H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.74 - 0.67 (m, 2H).
【０７６４】
実施例59.2、2番目の溶出物(16mg、比率が知られていないエナンチオマーの混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 2H), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 2H), 4.49 - 4.28 (m, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H).
【０７６５】
N-[(1S)-1-[3-(4-クロロ-3-メタンスルホンアミド-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-エトキシ-4-オキソ-3H,4H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル]-2-[(2S,4R)-9-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-7,8-ジアザトリシクロ[4.3.0.02,4]ノナ-1(6),8-ジエン-7-イル]アセトアミド(実施例60.2)及び実施例60.1
【０７６６】
【化３１２】
2020518601.tif 000315
中間体CI17cを使用し実施例38.1及び38.2にて記載した一般手順に従って調製した。粗製材料を以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した:カラム:XBridge C18、200mm×19mm、5-μm粒子;移動相A:10-mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10-mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;濃度勾配:32%Bで0分保持、25分かけて32〜72%B、次いで100%Bで4分保持;流速:20mL/分;カラム温度:25℃。フラクションの収集をMS及びUVシグナルにより行った。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥した。分析的LC/MSを使用して最終純度を決定した。注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入1結果:純度:98.2%;質量実測値:850.12;保持時間:2.07分。注入2条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。注入2結果:純度:98.6%;質量実測値:850.09;保持時間:2.1分。2種の溶出物を単離した。
【０７６７】
実施例60.1、最初の溶出物(15mg、立体異性体の混合物)。
実施例60.2、2番目の溶出物(15mg、立体異性体の混合物):1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.47 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.89 - 6.47 (m, 4H), 4.71 - 4.49 (m, 4H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 1H).
【０７６８】
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体10.32a)
【０７６９】
【化３１３】
2020518601.tif 000316
乾燥反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(58.7mg、0.125mmol)(中間体DF7b)、(6-イソプロピル-3-ピリジニル)ボロン酸(31mg、0.188mmol)、トルエン(2.75mL)、ジオキサン(3.5mL)及び水中2M炭酸ナトリウム(200μL、0.400mmol)を加えた。反応物をアルゴンでしっかりフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(22.3mg、0.019mmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、密栓し、130℃で18時間加熱した。反応物を更にジオキサン(1.0mL)、(6-イソプロピル-3-ピリジニル)ボロン酸(19mg、0.115mmol)及び少量のテトラキスPd(秤量しなかった)で処理し、アルゴンでフラッシュし、130℃で48時間加熱した。反応物を酢酸エチル(80mL)及び水(8mL)で希釈し、有機層をブライン(1×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%ジクロロメタン:ACN)により精製して、表題化合物67.4mgを得た。LC/MS m/z  510.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.29分。
【０７７０】
(S)-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(中間体10.32b)
【０７７１】
【化３１４】
2020518601.tif 000317
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(46.5mg、0.091mmol)(中間体10.32a)の無水ジクロロメタン(10mL)中溶液に、素早く撹拌しながらTFA(4.0mL、51.9mmol)を加えた。反応物を室温で20分間静置し、次いで溶媒を穏やかな窒素気流下で18時間ゆっくり除去した。残留物を追加のジクロロメタン(10mL)中に再度溶解し、追加のTFA(4mL)で処理し、室温で30分間静置し、次いで揮発物をN2の穏やかな気流下で36時間除去した。残留物を酢酸エチル(60mL)中に溶解し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(1×10mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発乾固して、所望の生成物30mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z  410.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.03分。
【０７７２】
N-((S)-1-(7-アミノ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例10.32)
【０７７３】
【化３１５】
2020518601.tif 000318
(S)-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(30mg、0.073mmol)(中間体10.32b)の無水DMF(1.0mL)中溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(18mg、0.068mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(3mg、0.022mmol)を加えた。反応物をN2で短時間フラッシュし、次いでN-メチルモルホリン(50μL、0.455mmol)で、続いてEDC(13mg、0.068mmol)で処理し、室温で35分間撹拌した。粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物11.2mgをほぼ立体異性体の混合物として得た。LC/MS m/z  656.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.92分。
【０７７４】
2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(中間体DF6a)
【０７７５】
【化３１６】
2020518601.tif 000319
500mLの丸底フラスコに、窒素下2-(3,5-ジフルオロフェニル)酢酸(10.05g、58.4mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(800mg、5.88mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.92g、60.7mmol)及び無水ジクロロメタン(350mL)を加えた。次いで反応物をN-メチルモルホリン(21ml、191mmol)で、続いてEDC(11.85g、61.8mmol)で処理し、36時間撹拌した。反応物をジクロロメタン(75mL)で希釈し、1Lの分離漏斗中で飽和NaHCO3水溶液(200mL)、水(50mL)に対して分配した。次いで有機層を0.3N HCl(250mL)、水(300mL)、ブライン(300mL)で抽出し、Na2SO4/MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物11.91gを得た。LC/MS m/z  216.0 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.23分。1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.72 (tt, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)
【０７７６】
6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(中間体DF6b)
【０７７７】
【化３１７】
2020518601.tif 000320
250mLの丸底フラスコに、窒素下6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.5g、12.69mmol)及び無水THF(50mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、THF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド(15.23mL、15.23mmol)で処理し、0℃で30分間撹拌した。次いで反応物をTIPS-Cl(2.96mL、13.96mmol)で処理し、浴を除去し、反応物を18時間かけて室温に加温した。反応物を0℃に再度冷却し、飽和NH4Cl水溶液6mLでクエンチし、18時間かけて室温に加温した。溶媒を窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、表題化合物3.62gを得た。LC/MS m/z  353.0, 355.0 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10%MeOH:90%水:0.1%TFA;移動相B:90%MeOH:10%水:0.1%TFAを含む;温度:40℃;濃度勾配:2分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで1分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(254nm);保持時間:2.12分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=3.4, 0.9 Hz, 1H), 1.68 (五重線, J=7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J=7.5 Hz, 18H)
【０７７８】
1-(6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オン(中間体DF6c)
【０７７９】
【化３１８】
2020518601.tif 000321
6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン(2.57g、7.27mmol)(中間体DF6b)の蒸留したTHF(75mL)[以後、用語「蒸留したTHF」は、窒素雰囲気下ナトリウムベンゾフェノンケチル上で蒸留したTHFを意味する]中溶液に、アルゴン下-30℃でTHF/トルエン中1.0Mの2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体(15mL、15.00mmol)を3分かけて加えた。反応物を-30℃から-7℃の範囲(最適温度は-10℃である)で2.25時間撹拌し、-40℃に冷却し、次いで無溶媒下2-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(3.3g、15.33mmol)(中間体DF6a)で処理した。反応物を-40℃から-25℃の範囲で15分間撹拌し、次いで-20℃で18時間保管した。次いで反応物を-15℃から0℃の範囲で3時間撹拌し、-40℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)でクエンチした。反応物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、有機層をブラインで洗浄した。水性層を追加の酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム120g、0〜40%ジクロロメタン:酢酸エチル)により精製して、表題化合物1.83gを得た。LC/MS m/z  507.2, 509.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.23分。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.70 (tt, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.69 (五重線, J=7.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J=7.5 Hz, 18H).
【０７８０】
(E)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オンオキシム(中間体DF6d)
【０７８１】
【化３１９】
2020518601.tif 000322
1-(6-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オン(212.2mg、0.418mmol)(中間体DF6c)の無水MeOH(3mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(90.5mg、1.302mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、密栓し、室温で18時間撹拌した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチル(75mL)中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄した。水性層を追加の酢酸エチル(20mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物132.8mgを得た。LC/MS m/z  366, 368 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.27分。
【０７８２】
1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体DF6e)
【０７８３】
【化３２０】
2020518601.tif 000323
Bioorg.&Med.Chem.、24巻(2016)、2257-2272頁。
(E)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オンオキシム(132.8mg、0.363mmol)(中間体DF6d)のTFA(2.0mL)中溶液に、-10℃で亜鉛(241.8mg、3.70mmol)を3回に分けて加えた。反応物を-10℃で1分間撹拌し、次いで浴を除去し、反応物を18時間かけて室温にゆっくり加温した。反応物を追加の亜鉛(200mg、3.06mmol)(ナノ粒子サイズ)で処理し、室温で90分間、又はLC/MSにより完結したと判断されるまで撹拌した。反応物をガラスウールの小プラグに通して濾過し、少量のTFAで濯ぎ、揮発物を穏やかな窒素気流下で蒸発除去した。残留物を酢酸エチル(65mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(35mL)で抽出した。水層を酢酸エチル(2×30mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、ブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物158mgを得た。LC/MS m/z  352, 354 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.17分。
【０７８４】
反応をあまりに長時間行うと、完全に脱臭素化が起こり得るため、本反応は極めて困難になり得ることに注意すべきである。脱臭素化の副反応を回避するために、亜鉛試薬を加える際に注意を要し、反応をLC/MSにより頻繁に監視すべきである。
【０７８５】
N-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f)、N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f.1)及びN-((R)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF6f.2)
【０７８６】
【化３２１】
2020518601.tif 000324
1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(125mg、0.355mmol)(中間体DF6e)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(94mg、0.355mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(11.8mg、0.087mmol)の無水ジクロロメタン(15mL)中懸濁液に、N-メチルモルホリン(200μl、1.819mmol)を、続いてEDC(79mg、0.412mmol)を加えた。反応物を室温で5分間撹拌し、次いで蒸留したTHF(10mL)を加え、反応物を室温で45分間撹拌した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜40%ジクロロメタン:酢酸エチル)により精製し、次いでキラルSCFクロマトグラフィー(Chiralpak AS-Hカラム、10%メタノール、CO2中0.1%DEA、150bar、220/254nm)により更に精製して、純粋な立体異性体:中間体DF6f(390mg)を得た。LC/MS m/z  598.2, 600.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.52分。中間体DF6f.1:112.5mg。中間体DF6f.2:140.7mg。
【０７８７】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例61)
【０７８８】
【化３２２】
2020518601.tif 000325
乾燥反応バイアルに、窒素下N-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(29.7mg、0.050mmol)(中間体DF6f)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(38.6mg、0.149mmol)及び脱気したジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中2.0M炭酸ナトリウム(112μL、0.224mmol)で、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5.19μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、密栓し、130℃で18時間加熱した。反応物を追加の6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(16mg、0.06mmol)及びテトラキスPdで処理し、アルゴンでフラッシュし、130℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物をほぼ立体異性体の混合物8.8mgとして得た。LC/MS m/z  651.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.79分。
【０７８９】
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7a)
【０７９０】
【化３２３】
2020518601.tif 000326
150mLの圧力ボトルに、窒素下tert-ブチル(S)-(4-シアノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソブタン-2-イル)カルバメート(1.694g、5.22mmol)(中間体DF3b)、1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(967.4mg、11.51mmol)及び無水トルエン(55.3mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、酢酸(1.1mL、19.22mmol)で処理し、密栓し、125℃で8時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素気流下で蒸発除去し、残留物をTHF/ジクロロメタン混合物(約2:1)中に溶解し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×35mL)、ブライン(1×35mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。水性層を酢酸エチル(1×75mL)で逆抽出し、有機層をブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、多量の有機層と合わせた。残留物をジクロロメタン(75mL)で2回処理し、蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン(35mL)中で懸濁し、固体を真空濾過により集めて、表題化合物747mgを得た。LC/MS m/z  391.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.21分
【０７９１】
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7b)
【０７９２】
【化３２４】
2020518601.tif 000327
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(300mg、0.768mmol)(中間体DF7a)の無水アセトニトリル(9.5mL)中懸濁液に、N-ブロモスクシンイミド(48.2mg、0.271mmol)を加えた。得られた黄褐色懸濁液を室温で15分間撹拌した。15分後、追加のNBS(48mg、0.27mmol)を3回に分け(ほぼ等量)15分かけて加えた。反応物をLC/MSにより点検し、一部完結していると判断した。追加のNBS(40.8mg、0.229mmol)を3回に分け(ほぼ等量)15分かけて加え、反応物を室温で20分間撹拌した。反応物(懸濁液)を小フリットに通して濾過して、表題化合物319.5mg(2番目のクロップを含む)を得た。LC/MS m/z  469.1, 471.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.36分
【０７９３】
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF7c)
【０７９４】
【化３２５】
2020518601.tif 000328
乾燥反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(40mg、0.085mmol)(中間体DF7b)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(35mg、0.135mmol)及び脱気したジオキサン(2.5mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで水中2M炭酸ナトリウム(0.20mL、0.400mmol)で、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理した。反応物をアルゴンでフラッシュし、密栓し、室温で10分間撹拌し、次いで135℃で44時間加熱した。反応物を酢酸エチルとブラインで分配し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%ジクロロメタン:ACN)により精製して、表題化合物27mgを得た。LC/MS m/z  522.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.27分
【０７９５】
(S)-6-(7-アミノ-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(中間体DF7d)
【０７９６】
【化３２６】
2020518601.tif 000329
tert-ブチル(S)-(1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(27mg、0.052mmol)の無水ジクロロメタン(3mL)中溶液に、素早く撹拌しながらTFA(10mL、130mmol)を加えた。反応物を室温で45分間静置し、次いで揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(45mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。20mLの反応バイアルにジクロロメタンを用いて移し、再度蒸発乾固して、表題化合物22mgを得た。LC/MS m/z  422.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.10分
【０７９７】
N-((S)-1-(7-アミノ-6-(3-オキソイソインドリン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例62)
【０７９８】
【化３２７】
2020518601.tif 000330
(S)-6-(7-アミノ-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イル)イソインドリン-1-オン(21.91mg、0.052mmol)(中間体DF7d)の無水DMF(2.5mL)中溶液に、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1mg、7.35μmol)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(3.5mg、0.013mmol)を加えた。反応物を窒素で短時間フラッシュし、次いでN-メチルモルホリン(30μL、0.273mmol)で、続いてEDC(2.5mg、0.013mmol)で処理し、室温で20分間撹拌した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(3.5mg、0.013mmol)で処理し、完結していると判断されるまで室温で撹拌した。粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物3.8mgをほぼ立体異性体の混合物として得た。LC/MS m/z  668.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.56分。
【０７９９】
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF8a)
【０８００】
【化３２８】
2020518601.tif 000331
乾燥反応バイアルに、窒素下N-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(24mg、0.040mmol)(中間体DF6f)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(47mg、0.122mmol)及び脱気したジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでパージし、水中2.0M炭酸ナトリウム(100μL、0.200mmol)で、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5.19μmol)で処理した。反応物をアルゴンで再度パージし、密栓し、135℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機層を水(5mL)、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物31.2mgを得た。LC/MS m/z  777.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.37分
【０８０１】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(N-メチルメチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例64)及び実施例63
【０８０２】
【化３２９】
2020518601.tif 000332
N-(1-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(31.2mg、0.040mmol)(中間体DF8a、粗製材料)のTHF(5mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(42mg、0.160mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、密栓し、次いでメタノール(31.6μL、0.780mmol)で、続いてDIAD(35μL、0.180mmol)で処理し、室温で4.5時間撹拌した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をアセトン中に溶解し、K2CO3(300mg、2.17mmol)及びヨードメタン(50μl、0.8mmol)で処理し、55℃で18時間加熱した。反応物を追加のヨードメタン(75μl、1.2mmol)で処理し、55℃で18時間加熱した。反応物をフリットに通して濾過し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０８０３】
実施例63:最初に溶出するピーク、1.2mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);保持時間:2.17分。
【０８０４】
実施例64:2番目に溶出するピーク、4.6mg。LC/MS m/z = 805.1 (M+H)+.Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm);純度:100.0%;保持時間:2.27分。
【０８０５】
tert-ブチル(R)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート及びtert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF10a及び中間体DF10b)
【０８０６】
【化３３０】
2020518601.tif 000333
1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(690mg、1.959mmol)(中間体DF6e)のジクロロメタン(100mL)中懸濁液に、ジ-tert-ブチルジカルボネート(428mg、1.959mmol)を等量で2回に分けて90分間隔にて加えた。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで追加のジ-tert-ブチルジカルボネート(380mg、1.74mmol)で処理し、反応物を室温で90分間撹拌した。次いで反応物をN-メチルモルホリン(100μL、0.910mmol)で処理し、室温で18撹拌した。次いで反応物を追加のジ-tert-ブチルジカルボネート(249mg、1.14mmol)及びN-メチルモルホリン(210μL、1.91mmol)で処理し、室温で5時間撹拌した。反応物を追加のジ-tert-ブチルジカルボネート(320mg、1.47mmol)及びN-メチルモルホリン(300μL、2.73mmol)で処理し、室温で18時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム120g、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、次いでキラルSCFクロマトグラフィー(Chiralpak AS-Hカラム、15%メタノール、CO2中0.1%DEA、150bar、220/254nm)により更に精製して、純粋な立体異性体を得た。中間体DF10a:116mg。LC/MS m/z =  452.1, 454.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.61分。中間体DF10b:120.3mg。LC/MS m/z  452.1, 454.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.61分
【０８０７】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF10c)
【０８０８】
【化３３１】
2020518601.tif 000334
反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(32.8mg、0.073mmol)(中間体DF10b)、4-(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸(60mg、0.221mmol)、脱気したジオキサン(6mL)及び脱気した水中2.0M炭酸ナトリウム(265μL、0.530mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、密栓し、130℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチル(85mL)で希釈し、有機層を水(1×6mL)、ブライン(1×4mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物39.5mgを得た。LC/MS m/z  599.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.53分。
【０８０９】
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体DF10d)
【０８１０】
【化３３２】
2020518601.tif 000335
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(35mg、0.058mmol)(中間体DF10c)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、素早く撹拌しながらTFA(6mL、78mmol)を加えた。得られた溶液を室温で30分間静置し、次いで溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(35mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固して、表題化合物29mgを得た。LC/MS m/z = 499.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.40分。
【０８１１】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例65)
【０８１２】
【化３３３】
2020518601.tif 000336
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(29mg、0.058mmol)(中間体DF10c)を含む乾燥反応バイアルに、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(15.37mg、0.058mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.6mg、0.012mmol)及び無水DMF(1.0mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、次いでN-メチルモルホリン(35μL、0.318mmol)で、続いてEDC(13.4mg、0.070mmol)で処理した。反応物を密栓し、室温で18時間撹拌した。反応物を分取LC/MSにより精製して、表題化合物24.3mgを得た。LC/MS m/z = 745.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.03分。
【０８１３】
メチル5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体DF11a)
【０８１４】
【化３３４】
2020518601.tif 000337
乾燥フラスコに、窒素下5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボン酸(1g、4.15mmol)、トルエン(15mL)及びMeOH(102mL)を加えた。反応がLC/MSにより完結したと判断されるまで、得られた懸濁液をヘキサン中2M TMS-ジアゾメタンで数回に分けて処理した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物1.05gを得た。LC/MS m/z = 254.9, 256.9 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.16分。
【０８１５】
メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(中間体DF11b)
【０８１６】
【化３３５】
2020518601.tif 000338
メチル5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(1.05g、4.12mmol)(中間体DF11a)の蒸留したTHF(50mL)中溶液に、連続した窒素フラッシュ下注射器により1分かけてTHF中1Mカリウムtert-ブトキシド(4.8ml、4.80mmol)を加えた。反応物を2分間撹拌し、次いでSEM-Cl(0.90ml、5.07mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。反応物を水とNH4Cl水溶液との混合物中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%ヘキサン:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物983mgを得た。LC/MS m/z = 385, 387 (M+H)+; 805.3 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル:水;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.63分。
【０８１７】
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール(中間体DF11c)
【０８１８】
【化３３６】
2020518601.tif 000339
乾燥した250mLの丸底フラスコに、メチル5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルボキシレート(983mg、2.55mmol)(中間体DF11b)及び蒸留したTHF(30mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、-40℃に冷却し、-40℃と-15℃との間の温度を維持しながら、ヘプタン中1M DIBAL-H(11mL、11mmol)で2時間かけて処理した。反応物を-15℃に冷却し、MeOH(6mL)で処理し、室温に加温した。反応混合物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(水約200mL中23g)でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物850mgを得た。LC/MS m/z = 357, 359 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル:水;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.61分。
【０８１９】
5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(中間体DF11d)
【０８２０】
【化３３７】
2020518601.tif 000340
(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)メタノール(850mg、2.379mmol)(中間体DF11c)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、窒素下固体のデス-マーチンペルヨージナン(1.3g、3.07mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(100mL)及び0.5M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、有機層を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で抽出し、Na2SO4/MgSO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物930mgを得た。LC/MS m/z = 355, 357 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.66分。
【０８２１】
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(中間体DF11e)
【０８２２】
【化３３８】
2020518601.tif 000341
5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(930mg、2.62mmol)(中間体DF11d)の蒸留したTHF(20mL)中溶液に、連続したアルゴン流下THF中0.5M (3,5-ジフルオロベンジル)亜鉛(II)ブロミド(8mL、4.00mmol)を加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで追加のTHF中0.5M (3,5-ジフルオロベンジル)亜鉛(II)ブロミド(0.8mL、0.4mmol)で処理した。反応物を45分間冷却しながら撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液と酢酸エチルとの混合物中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物900mgを得た。LC/MS m/z = 483.1, 485.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.84分。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.38 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.62 (q, J=10.9 Hz, 2H), 5.36 - 5.29 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.28 (dd, J=13.8, 3.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.9, 8.2 Hz, 1H), 0.90 (ddd, J=9.6, 6.5, 2.4 Hz, 2H),  -0.03 (s, 9H)
【０８２３】
2-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体DF11f)
【０８２４】
【化３３９】
2020518601.tif 000342
磁気撹拌した1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(731mg、1.512mmol)(中間体DF11e)、イソインドリン-1,3-ジオン(253mg、1.720mmol)及びトリフェニルホスフィン(509mg、1.941mmol)の蒸留したTHF(25mL)中溶液に、連続したアルゴンフラッシュ下でDIAD(0.32mL、1.646mmol)を加え、反応物を30分間冷却しながら撹拌した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物678mgを得た。LC/MS m/z = 612.2, 614.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.94分。
【０８２５】
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体DF11g)
【０８２６】
【化３４０】
2020518601.tif 000343
2-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(中間体DF11f)(520mg、0.849mmol)のEtOH(20mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(460μl、9.48mmol)を加えた。反応物を撹拌し、全ての固体が溶解するまで僅かに加温し、次いで反応物を80℃で6時間加熱した。反応物を室温に冷却し、この間多少の固体が反応物から沈殿した。反応物をMeOH(30〜40mL)で希釈し、全ての固体が溶液になるまで加熱した。溶液を濃縮して、容量を約50mLにし、室温にゆっくり冷却しながら静置し、次いで-20℃の冷凍庫中に18時間置いた。溶液をEtOH(10mL)、エーテル(10mL)及びヘキサン(10mL)で摩砕し、得られた固体を濾取し、廃棄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物408mgを得た。LC/MS m/z = 482.1, 484.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.84分。
【０８２７】
N-((R)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド及びN-((S)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF11h.1及び中間体DF11h.2)
【０８２８】
【化３４１】
2020518601.tif 000344
1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エタン-1-アミン(中間体DF11g)(408mg、0.846mmol)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(224mg、0.848mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(25mg、0.184mmol)のジクロロメタン(15mL)及びTHF(10mL)中懸濁液を、アルゴン下N-メチルモルホリン(500μl、4.55mmol)で、続いてEDC(212mg、1.106mmol)で処理した。反応物を密栓し、室温で18時間撹拌し、次いで追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(20mg、0.08mmol)、EDC(40mg、0.21mmol)及びN-メチルモルホリンで処理し、室温で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタン)により精製し、次いでキラルSCFクロマトグラフィー(Chiralpak AS-Hカラム、15%2-プロパノール、0.1%DEA(CO2中)、150bar、220/254nm)により更に精製して、純粋なキラル化合物、中間体DF11h.1(187.2mg)及び純粋なキラル化合物、中間体DF11h.2(190mg)を得た。中間体DF11h.2:LC/MS m/z = 728.2, 730.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.99分
【０８２９】
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF12)及び中間体DF11
【０８３０】
【化３４２】
2020518601.tif 000345
反応バイアルに、アルゴン下N-((S)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(30mg、0.041mmol)(中間体DF11h.2)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(50mg、0.130mmol)及びジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中2.0M炭酸ナトリウム(105μL、0.210mmol)で、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、密栓し、130℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、有機層を水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製の残留物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々およそ立体異性体の混合物として得た。中間体DF11:最初に溶出するピーク、4.9mg。LC/MS m/z = 907.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.6分。
【０８３１】
中間体DF12:2番目に溶出するピーク、22.5mg。LC/MS m/z = 907.2 (M+Hカラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7-μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。保持時間:2.72分
【０８３２】
エチル(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタノエート(中間体DF15a)
【０８３３】
【化３４３】
2020518601.tif 000346
乾燥した500mLの丸底フラスコに、窒素下THF(125mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、-78℃に冷却し、THF中1.0Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(52mL、52.0mmol)で処理し、-78℃で3分間撹拌し、次いで酢酸エチル(6.2mL、63.3mmol)(4Aモレキュラーシーブスで予め脱水した)で処理した。次いで反応物を固体のメチル(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノエート(5g、15.86mmol)(中間体DF3a)で一度に処理し、反応物を-75℃で10分間撹拌し、35分かけて-50℃にゆっくり加温し、次いで20分かけて室温に加温した。反応物を-50℃に冷却し、冷却した飽和NH4Cl(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(700mL)で希釈し、有機層をブライン(1×30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。LC/MS m/z = 394.0 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%TFAを含む10%MeOH:90%水;移動相B:0.1%TFAを含む90%MeOH:10%水;温度:40℃;濃度勾配:2分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで1分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.97分。
【０８３４】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF15b)
【０８３５】
【化３４４】
2020518601.tif 000347
250mLの丸底フラスコに、窒素下エチル(S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-オキソペンタノエート(2.13g、5.74mmol)(中間体DF15a)、3-アミノピラゾール(760mg、9.15mmol)及び無水p-キシレン(40mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、130℃で18時間加熱した。反応物をヘキサン(200mL)で希釈し、得られた固体を濾取して、表題化合物2.18gを得た。LC/MS m/z = 391.0 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.17分
【０８３６】
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF15c)
【０８３７】
【化３４５】
2020518601.tif 000348
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(2.21g、5.66mmol)のt-ブチルアミン(40mL)及びジクロロメタン(100mL)中溶液に、Br2保存溶液(10mL、423mg、2.65mmol、0.47当量)[ジクロロメタン(30mL)中Br2 1.27g]を加えた。反応をLC/MSにより監視し、反応が完結したと判断されるまで、追加のBr2保存溶液を加えた。反応物を飽和Na2S2O3水溶液(0.5g/mL、40mL)でクエンチし、ジクロロメタン(400mL)で希釈し、有機層を飽和Na2S2O3(1×30mL)、水(1×15mL)、ブライン(1×15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物2.85gを得た。LC/MS m/z = 469.0, 471 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.24分。
【０８３８】
tert-ブチル(S)-(1-(7-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF15d)
【０８３９】
【化３４６】
2020518601.tif 000349
tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-7-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(300mg、0.639mmol)(中間体DF15c)の蒸留したTHF(6mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(420mg、1.601mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、密栓し、ベンジルアルコール(167μL、1.618mmol)で処理した。次いで反応物を0℃に冷却し、DIAD(260μL、1.337mmol)で12:15PMにてゆっくり(5分かけて)処理し、冷却しながら5分間撹拌し、次いで浴を除去し、反応物を30分かけて室温に加温した。反応物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、有機層を水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム40g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物309mgを得た。LC/MS m/z = 559, 561 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.54分。
【０８４０】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF15e)
【０８４１】
【化３４７】
2020518601.tif 000350
乾燥反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(7-(ベンジルオキシ)-6-ブロモピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(30mg、0.054mmol)(中間体DF15d)、(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸(30mg、0.182mmol)及び脱気したジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでパージし、水中2.0M炭酸ナトリウム(150μL、0.300mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5.19μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、130℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製の残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機層を水(1×8mL)、ブライン(1×8mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物59mgを得た。LC/MS m/z = 510.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.46分。
【０８４２】
(S)-5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-オール(中間体DF15f)
【０８４３】
【化３４８】
2020518601.tif 000351
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-ヒドロキシ-6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)エチル)カルバメート(27.2mg、0.053mmol)(中間体DF15e)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、TFAを加え、反応物を室温で30分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物51.7mgを得た。LC/MS m/z = 410.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.20分。
【０８４４】
tert-ブチル(R)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(中間体DF16a)
【０８４５】
【化３４９】
2020518601.tif 000352
反応バイアルに、tert-ブチル(R)-(1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(18.8mg、0.042mmol)(中間体DF10a)、4-(モルホリノスルホニル)フェニルボロン酸(35mg、0.129mmol)及び脱気したジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中2.0M炭酸ナトリウム(150μL、0.300mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg、2.60μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、密栓し、130℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗生成物を酢酸エチル(40mL)中に溶解し、水(1×6mL)、ブライン(1×6mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム12g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物33.9mgを得た。LC/MS m/z = 599.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.63分。
【０８４６】
(R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(中間体DF16b)
【０８４７】
【化３５０】
2020518601.tif 000353
tert-ブチル(R)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)カルバメート(22mg、0.037mmol)(中間体DF16a)の無水ジクロロメタン(4mL)中溶液に、TFA(4mL、51.9mmol)を加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。揮発物を窒素の穏やかな気流下で除去し、残留物を酢酸エチル(35mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(1×10mL)、水(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物29.5mgを得た。LC/MS m/z = 499.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.45分。
【０８４８】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例66)
【０８４９】
【化３５１】
2020518601.tif 000354
反応バイアルに、(R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エタン-1-アミン(18mg、0.036mmol)(中間体DF16b)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(9.54mg、0.036mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1mg、7.35μmol)及びDMF(800μL)を加えた。反応物を窒素で短時間フラッシュし、次いでN-メチルモルホリン(20μL、0.182mmol)で、続いてEDC(7.5mg、0.039mmol)で処理した。反応物を密栓し、室温で18時間撹拌した。粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、表題化合物16.7mgを得た。LC/MS m/z = 645.1 (M+H)+.注入1条件:カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.09分。I
【０８５０】
(S)-2-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(中間体DF17a)
【０８５１】
【化３５２】
2020518601.tif 000355
メチル(S)-2-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパノエート(885mg、2.141mmol)(中間体DF4a)の無水ClCH2CH2Cl(25mL)中溶液に、水酸化トリメチルスズ(1.17g、6.47mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、密栓し、80℃で90分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(220mL)中に溶解した。有機層を1.0M HCl水溶液(4×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物910mgを得た。LC/MS m/z = 400.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.3分。
【０８５２】
(S)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)アセトアミダイド(acetamideide)(中間体DF22a)
【０８５３】
【化３５３】
2020518601.tif 000356
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(400mg、1.002mmol)(中間体DF17a)、アントラニル酸(137mg、1.002mmol)及び無水ピリジン(6.4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(680μL、3.51mmol)で処理し、密栓し、70℃で2.5時間加熱して、表題化合物を得、これを精製せずに引き続くステップに「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 501.2 (M+H)+:カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.48分。
【０８５４】
(S)-N-(1-(6,8-ジフルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(中間体DF27a)
【０８５５】
【化３５４】
2020518601.tif 000357
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(135mg、0.338mmol)(中間体DF17a)、2-アミノ-3,5-ジフルオロ安息香酸(60mg、0.347mmol)及び無水ピリジン(2.1mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(240μL、1.240mmol)で処理し、密栓し、70℃で110分間加熱して、表題化合物を得、これを精製せずに引き続くステップに「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 537.2 (M+H)+:カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.49分。
【０８５６】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,8-ジメチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)アセトアミド(中間体DF29a)
【０８５７】
【化３５５】
2020518601.tif 000358
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(90mg、0.201mmol)(中間体MS301b)、2-アミノ-3,6-ジメチル安息香酸(33.2mg、0.201mmol)及び無水ピリジン(1.4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(137μL、0.708mmol)で処理し、密栓し、75℃で3時間加熱して、表題化合物を得、これを精製せずに引き続くステップに「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 577.2 (M+H)+:カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.65分。
【０８５８】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5,8-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例68)及び実施例67。
【０８５９】
【化３５６】
2020518601.tif 000359
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(5,8-ジメチル-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)エチル)アセトアミド(57.6mg、0.100mmol)(中間体DF29a)のピリジン(700μL)中溶液を含む反応バイアルに、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、47mg、0.119mmol)を加えた。反応物をアルゴンで短時間フラッシュし、密栓し、75℃で12時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、TFA(2.0mL、26.0mmol)で処理した。反応物を室温で5分間静置し、次いで無溶媒下トリフル酸(55μL、0.619mmol)を加えた。反応物を室温で30分間静置し、溶媒を穏やかな窒素気流下で蒸発除去した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、10%N-メチルモルホリンのジクロロメタン中溶液(3mL)で処理した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をDMF(1.2mL)中に溶解し、分取LC/MSにより精製して、2種のフラクションを各々2種の立体異性体の混合物として得た。
【０８６０】
実施例67:最初に溶出するピーク、5.8mg。LC/MS m/z = 833.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.27分。
【０８６１】
実施例68:2番目に溶出するピーク、19.1mg。LC/MS m/z = 833.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.33分。
【０８６２】
N-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体DF34a)
【０８６３】
【化３５７】
2020518601.tif 000360
N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、100mg、0.253mmol)のMeOH(20mL)中懸濁液に、炭素担持水酸化パラジウム(22mg、0.157mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、密栓し、次いで窒素で10分間パージした。反応物をH2の風船(balloon)下室温で18時間撹拌した。触媒をセライトの小パッドに通して濾別し、MeOHで充分洗浄し、蒸発乾固して、表題化合物91mgを得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 743.4 (2M+Na):カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.31分。
【０８６４】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF34b)
【０８６５】
【化３５８】
2020518601.tif 000361
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(65mg、0.216mmol)、2-アミノ安息香酸(29.6mg、0.216mmol)及び無水ピリジン(700μL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(150μL、0.775mmol)で処理し、密栓し、75℃で2時間加熱した。次いで反応物をN-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(91mg、0.252mmol)(中間体DF34a)で処理し、アルゴンでフラッシュし、75℃で4.5時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。反応物を室温で4分間静置し、次いで無溶媒下トリフル酸(115μL、1.295mmol)を加え、反応物を室温で40分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去して、表題化合物113mgを得、これを更には精製せずに引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 525.2 (M+H)+:カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.24分。
【０８６６】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例70)及び実施例69
【０８６７】
【化３５９】
2020518601.tif 000362
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(56.5mg、0.108mmol)(中間体DF34b)を含む反応バイアルに、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(28.5mg、0.108mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1mg、7.35μmol)及び無水DMF(750μL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、次いでN-メチルモルホリン(65μL、0.591mmol)で、続いてEDC(27.3mg、0.142mmol)で処理し、密栓し、室温で18時間静置した。反応物を7M NH3/MeOH(100μL)で処理し、分取LC/MSにより精製して、2種のフラクションを得た。
【０８６８】
実施例69:最初に溶出するピーク、4.3mg。LC/MS m/z = 771.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.09分。
【０８６９】
実施例70:2番目に溶出するピーク、13.4mg。LC/MS m/z = 771.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
【０８７０】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF36a)
【０８７１】
【化３６０】
2020518601.tif 000363
乾燥バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.332mmol)及び2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(57mg、0.341mmol)並びにピリジン(1.7mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(225μl、1.163mmol)で処理し、密栓し、70〜65℃で2時間加熱した。次いで反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、143.5mg、0.363mmol)で処理し、70〜75℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、表題化合物140mgを得た。LC/MS m/z = 753.2 (M-55); 831.3 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.74分。
【０８７２】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF36b)
【０８７３】
【化３６１】
2020518601.tif 000364
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(138mg、0.171mmol)(中間体DF36a)の無水ジクロロメタン(3mL)中溶液に、無溶媒下TFA(6mL、78mmol)を加えた。反応物を室温で4分間静置し、次いで無溶媒下トリフル酸(75μL、0.845mmol)で処理した。反応物を室温で30分間静置し、次いで溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(80mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物123mgを立体異性体混合物として得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 589.2 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.27、1.32分。
【０８７４】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF40a)
【０８７５】
【化３６２】
2020518601.tif 000365
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(90mg、0.299mmol)、2-アミノ-3-フルオロ安息香酸(46.3mg、0.299mmol)及び無水ピリジンを加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(202.5μl、1.046mmol)で処理し、密栓し、75℃で3時間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、125mg、0.317mmol)で処理し、75℃で18時間加熱し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で再度除去した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に再度溶解し、TFA(2mL)で処理し、室温で30分間静置した。次いで反応物をトリフル酸(135μl、1.520mmol)で処理し、室温で40分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物86mgを立体異性体混合物として得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 577.2, 579.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.33、1.39分。
【０８７６】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例71)及び実施例70
【０８７７】
【化３６３】
2020518601.tif 000366
乾燥反応バイアルに、窒素下N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(86mg、0.149mmol)(中間体DF40a)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(39.4mg、0.149mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(2mg、0.015mmol)及び無水DMF(1.0mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(150μL、1.364mmol)、EDC(45mg、0.235mmol)で処理し、室温で40分間静置した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(4mg、0.015mmol)で処理し、室温で90分間静置した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(10mg、0.038mmol)で処理し、室温で2時間静置した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(30mg、0.114mmol)、N-メチルモルホリン(150μL、1.364mmol)及びEDC(45mg、1.57mmol)で処理し、室温で18時間静置した。反応物を7M NH3/MeOH(100μL)で処理し、分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０８７８】
実施例70:最初に溶出するピーク、30.1mg。LC/MS m/z = 823.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.14分。
【０８７９】
実施例71:2番目に溶出するピーク、77.6mg。LC/MS m/z = 823.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。
【０８８０】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF42a)
【０８８１】
【化３６４】
2020518601.tif 000367
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(90mg、0.299mmol)、2-アミノ-3,5-ジフルオロ安息香酸(51.7mg、0.299mmol)及び無水ピリジン(700μL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(202μL、1.044mmol)で処理し、75℃で3時間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、121.5mg、0.308mmol)で処理し、80℃で24時間加熱し、次いで溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で再度除去した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に再度溶解し、TFA(2mL)で処理し、室温で5分間静置した。次いで反応物をトリフル酸(135μl、1.520mmol)で処理し、室温で45分間静置した。反応物を追加のトリフル酸(67μL)で処理し、室温で90分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(50mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物89mgを立体異性体混合物として得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 595.2, 597.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.34、1.41分。
【０８８２】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例74)及び実施例73
【０８８３】
【化３６５】
2020518601.tif 000368
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(56mg、0.094mmol)(中間体DF42a)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(24.87mg、0.094mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(2mg、0.015mmol)及び無水DMF(1.0mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(165μL、1.501mmol)、EDC(43mg、0.224mmol)で処理し、室温で2時間静置した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(15mg、0.057mmol)で処理し、室温で30分間静置した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(30mg、0.114mmol)、N-メチルモルホリン(150μL、1.364mmol)、EDC(45mg、1.57mmol)で処理し、室温で18時間静置した。反応物を7M NH3/MeOH(100μL)で処理し、分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０８８４】
実施例73:最初に溶出するピーク、16.1mg。LC/MS m/z = 841.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.19分。
【０８８５】
実施例74:2番目に溶出するピーク、47.2mg。LC/MS m/z = 841.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.24分。
【０８８６】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF47a)
【０８８７】
【化３６６】
2020518601.tif 000369
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(80mg、0.266mmol)、2-アミノ-3-フルオロ-4-メトキシ安息香酸(49.2mg、0.266mmol)及び無水ピリジン(700μL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(180μL、0.930mmol)で処理し、75℃で2時間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、116mg、0.294mmol)で処理し、75℃で18時間加熱し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、穏やかな窒素気流下で蒸発乾固した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理し、室温で5分間静置した。次いで反応物をトリフル酸(240μl、2.82mmol)で処理し、室温で15分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(45mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物80mgを立体異性体混合物として得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 607.1, 609.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.05、1.10分。
【０８８８】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例76)及び実施例75
【０８８９】
【化３６７】
2020518601.tif 000370
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-フルオロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(80mg、0.132mmol)(中間体DF47a)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(65mg、0.246mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(15mg、0.110mmol)及び無水DMF(1mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(120μL、1.091mmol)、EDC(65mg、0.339mmol)で処理し、室温で1時間静置した。反応物を7M NH3/MeOH(100μL)で処理し、分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０８９０】
実施例75:最初に溶出するピーク、7.2mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
【０８９１】
実施例76:2番目に溶出するピーク、37.2mg。LC/MS m/z = 853.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
【０８９２】
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例78及び実施例77)
【０８９３】
【化３６８】
2020518601.tif 000371
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(43mg、0.073mmol)(中間体DF36b)の無水DMF(1.0mL)中溶液に、2-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(12.7mg、0.076mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(3.5mg、0.026mmol)及びN-メチルモルホリン(70μL、0.637mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、EDC(20.2mg、0.105mmol)で処理し、室温で5時間静置し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種が支配的であった。
【０８９４】
実施例77:最初に溶出するピーク、8.1mg。LC/MS m/z = 737.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.9分。19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -109.72 (s, 2F)
【０８９５】
実施例78:2番目に溶出するピーク、39.1mg。LC/MS m/z = 737.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.02分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, 水分抑制) δ 8.86 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (br t, J=9.3 Hz, 1H), 6.69 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.54 (s), 3.20 (s ), 3.01 (br dd, J=14.0, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (td, J=8.5, 4.3 Hz, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.59 - 0.40 (m, 2H).
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -110.07 (s, 2F)
【０８９６】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF71a)
【０８９７】
【化３６９】
2020518601.tif 000372
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(432.8mg、1.436mmol)、2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(240mg、1.436mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、567mg、1.436mmol)、亜リン酸ジフェニル(1.1mL、5.68mmol)及び無水ピリジン(5.5mL)を(この順で)加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、30秒間超音波処理して全ての固体を溶解し、70℃で3.5時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム120g、0〜100%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、表題化合物780mgを得た。LC/MS m/z = 753.2, 755.2 (M-55);カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.71分。
【０８９８】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF71b)
【０８９９】
【化３７０】
2020518601.tif 000373
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(780mg、0.964mmol)(中間体DF71a)の無水ジクロロメタン(10mL)中溶液に、TFA(15mL、195mmol)を加えた。得られた溶液を2〜3分間素早く撹拌し、室温で5分間静置し、トリフル酸(1.0mL、11.26mmol)で処理し、室温で30分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(15mL)に懸濁し、炭酸ナトリウム(1.5g、14.15mmol)の水(15mL)中溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチル(400mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物787.8mgを得た。LC/MS m/z = 589.2 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.32分。
【０９００】
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-3-(3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(中間体DF79a)
【０９０１】
【化３７１】
2020518601.tif 000374
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(118mg、0.392mmol)、2-アミノ-4-メトキシ安息香酸(65.5mg、0.392mmol)及び無水ピリジン(2.0mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニルで処理し、80℃で160分間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(141.4mg、0.392mmol)(中間体DF34a)で処理し、75〜80℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物132mgを得た。LC/MS M/Z = 775.3 (M-55); 797.3 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.69分。
【０９０２】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF79b)
【０９０３】
【化３７２】
2020518601.tif 000375
tert-ブチル(S)-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-3-(3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)カルバメート(132mg、0.170mmol)のジクロロメタン(3mL)中溶液を含む反応バイアルに、素早く撹拌しながらTFA(6mL、78mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4分間静置し、トリフル酸(150μL、1.689mmol)で処理し、室温で15分間静置し、溶媒を窒素の穏やかな気流で蒸発除去した。残留物をジクロロメタン(5mL)中で懸濁し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×5mL)、ブライン(1×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物255mgを得た。LC/MS m/z = 555.2 (M+H)+; 797.3 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.46分。
【０９０４】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(7-メトキシ-3-(1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)エチル)アセトアミド(実施例80)及び実施例79
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(94mg、0.169mmol)(中間体DF79b)の無水DMF(850μL)中溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(41mg、0.155mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(4mg、0.029mmol)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(70μL、0.637mmol)、EDC(20.2mg、0.105mmol)で処理し、室温で100分間静置し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であった。
【０９０５】
実施例79:最初に溶出するピーク、3.2mg。LC/MS m/z = 801.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.99分。プロトン
【０９０６】
実施例80:2番目に溶出するピーク、17.3mg。LC/MS m/z = 801.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.06分。
【０９０７】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例81)
【０９０８】
【化３７３】
2020518601.tif 000376
乾燥反応バイアルに、窒素下N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(43mg、0.072mmol)(中間体DF6f.1)、(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸(19mg、0.115mmol)、脱気したジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンで4分間パージし、水中2.0M炭酸ナトリウム(100μL、0.200mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5.19μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、130℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物26.5mgを得た。LC/MS m/z = 639.2 (M+H)+.カラム:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7-μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0〜100%B、次いで100%Bで0.75分保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmでのUV。保持時間:2.14分。
【０９０９】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例82)
【０９１０】
【化３７４】
2020518601.tif 000377
N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(13.8mg、0.023mmol)(中間体DF6f.1)及び(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸(14mg、0.085mmol)の蒸留したTHF(3mL)中溶液に、アルゴン下水中0.5Mリン酸カリウム三塩基酸(tribasic)(0.23mL、0.115mmol)、第2世代のxphosプレ触媒(14mg、0.018mmol)を加え、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を追加の(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸(50mg、0.30mmol)、ジオキサン(3mL)、2M Na2CO3水溶液(0.2mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、3.46μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物26.5mgを得た。LC/MS m/z = 639.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.12分。
【０９１１】
N-(4-クロロ-7-(6-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF104b)
【０９１２】
【化３７５】
2020518601.tif 000378
乾燥反応バイアルに、窒素下2-(1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(150mg、0.245mmol)(中間体DF11f)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17d、100mg、0.259mmol)及びTHF(12mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中0.5Mリン酸カリウム三塩基酸(2mL、1.000mmol)、第2世代のxphosプレ触媒(14mg、0.018mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物67.2mgを立体異性体の混合物として得た。LC/MS m/z = 791.4, 793.4 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.83分。
【０９１３】
N-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF104c)
【０９１４】
【化３７６】
2020518601.tif 000379
N-(4-クロロ-7-(6-(2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(43.3mg、0.055mmol)(中間体DF104b)のEtOH(11mL)中懸濁液を、アルゴン下ヒドラジン水和物(30μl、0.618mmol)で処理した。反応物を室温で5分間撹拌し、75℃で10分間加熱し、80℃で18時間加熱し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去して、表題化合物36.2mgを得た。LC/MS m/z = 661.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.57分。
【０９１５】
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF105)及び中間体DF104
【０９１６】
【化３７７】
2020518601.tif 000380
磁気撹拌したN-(7-(6-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF104c)(36mg、0.054mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(1.5mg、0.011mmol)及び2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(16mg、0.061mmol)のジクロロメタン(5mL)中懸濁液を、アルゴン下N-メチルモルホリン(50μl、0.455mmol)及びEDC(12mg、0.063mmol)で処理した。得られた懸濁液を蒸留したTHF(4mL)で処理し、室温で4.5時間撹拌した。反応物を追加の2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(7.4mg、0.03mmol)、EDC(7.4mg)で処理し、室温で18時間撹拌し、粗製の反応物を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を各々立体異性体の混合物として得、これは目標とした分子量を示した。
【０９１７】
中間体DF104:最初に溶出するピーク、4.6mg。LC/MS m/z = 907.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.56分。中間体DF105:2番目に溶出するピーク、8.2mg。LC/MS m/z = 907.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.67分。
【０９１８】
N-((S)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例84)及び実施例83
【０９１９】
【化３７８】
2020518601.tif 000381
粗製のN-(1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF104と中間体DF105との混合物)を含む反応バイアルに、無溶媒下TFA(2mL)を加え、反応物を室温で30分間静置した。揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を7M NH3/MeOH(9mL)中に溶解し、70℃で40分間加熱し、室温で18時間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をMeOH(4mL)中に再度溶解し、エチレンジアミン(50μL)で処理し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であり、これは目標とした分子量を示した。
【０９２０】
実施例83:最初に溶出するピーク、2.9mg。LC/MS m/z = 777.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.95分。
【０９２１】
実施例84:2番目に溶出するピーク、5.4mg。LC/MS m/z = 777.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
【０９２２】
2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)-N-((R)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-(6-(6-イソプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)エチル)アセトアミド(実施例85)
【０９２３】
【化３７９】
2020518601.tif 000382
乾燥バイアルに、窒素下N-((R)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(21mg、0.035mmol)(中間体DF6f.2)、(6-イソプロピルピリジン-3-イル)ボロン酸(25mg、0.152mmol)、脱気したジオキサン(4mL)及び脱気した水中2M炭酸ナトリウム(0.12mL、0.240mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物14.3mgを得た。LC/MS m/z = 639.2 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
【０９２４】
tert-ブチル2-(6-ブロモ-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセテート(中間体DF109a)
【０９２５】
【化３８０】
2020518601.tif 000383
磁気撹拌したN-((R)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(32.9mg、0.055mmol)(中間体DF6f.2)のアセトン(3mL)中溶液に、固体の炭酸カリウム(183mg、1.324mmol)、tert-ブチル2-ブロモアセテート(79mg、0.405mmol)を加え、反応物を55〜60℃の油浴で36〜40時間加熱した。固体を45μmのフリットに通して濾別し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去して、表題化合物39.2mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 712.3, 714.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.75分。
【０９２６】
tert-ブチル2-(6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセテート(中間体DF109b)
【０９２７】
【化３８１】
2020518601.tif 000384
反応バイアルに、窒素下tert-ブチル2-(6-ブロモ-5-((R)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)アセテート(39mg、0.055mmol)(中間体DF109a)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17d、65mg、0.169mmol)、脱気したジオキサン(6mL)及び脱気した水中2M炭酸ナトリウム(0.2mL、0.400mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を1N HCl(4mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、蒸発乾固して、表題化合物48.8mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 891.4, 714.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.66分。
【０９２８】
N-((R)-1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF111a)
【０９２９】
【化３８２】
2020518601.tif 000385
N-((R)-1-(5-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(41mg、0.056mmol)(中間体DF11g.1)を含む反応バイアルに、無溶媒下TFA(3mL)を加え、反応物を室温で2.25時間静置した。反応物をTFA(1.0mL)で処理し、反応物を70℃で45分間加熱した。反応物を追加のTFA(4mL)で処理し、室温で18時間静置した。揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を7M NH3/MeOH(8mL)中に溶解し、70℃で1.5時間加熱した。反応物を穏やかな窒素気流下で蒸発乾固して、表題化合物34mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 598.1, 600.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.47分。
【０９３０】
N-((R)-1-(5-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例87)及び実施例86
【０９３１】
【化３８３】
2020518601.tif 000386
反応バイアルに、窒素下N-((R)-1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(33mg、0.055mmol)(中間体DF111a)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17d、70mg、0.182mmol)、脱気したジオキサン(6mL)及び水中2M炭酸ナトリウム(0.21mL、0.420mmol)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、0.45μmに通して濾過し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９３２】
実施例86:最初に溶出するピーク、6.8mg。LC/MS m/z = 777.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.96分。
【０９３３】
実施例87:2番目に溶出するピーク、7.8mg。LC/MS m/z = 777.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07分。
【０９３４】
N-((S)-1-(6-ブロモ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF113a)
【０９３５】
【化３８４】
2020518601.tif 000387
N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(34.7mg、0.058mmol)(中間体DF6f.1)の蒸留したTHF(4mL)中溶液に、NCS(10mg、0.075mmol)を加えた。反応物を70℃で18時間加熱し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去して、表題化合物36.7mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 632.1, 634.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.47分。
【０９３６】
N-((S)-1-(3-クロロ-6-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例89)及び実施例88
【０９３７】
【化３８５】
2020518601.tif 000388
反応バイアルに、窒素下N-((S)-1-(6-ブロモ-3-クロロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF113a)(36mg、0.057mmol)、N-(4-クロロ-1-メチル-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(71mg、0.184mmol)、脱気したジオキサン(6mL)及び水中2M炭酸ナトリウム(0.22mL、0.440mmol)を加えた。反応物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、132℃で5.25時間加熱した。反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、0.45μmのフリットに通して濾過し、穏やかな窒素気流下で蒸発乾固し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９３８】
実施例88:最初に溶出するピーク、3.5mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.06分。
【０９３９】
実施例89:2番目に溶出するピーク、7.8mg。LC/MS m/z = 811.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.13分。
【０９４０】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例90)
【０９４１】
【化３８６】
2020518601.tif 000389
反応バイアルに、窒素下N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(32.4mg、0.054mmol)(中間体DF6f.1)、N-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体17d、62mg、0.167mmol)、脱気した(アルゴン)ジオキサン(4mL)及び水中2M炭酸ナトリウム(0.2mL、0.400mmol)を加えた。反応物をテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンでフラッシュし、132℃で18時間加熱した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、0.45uMのフリットに通して濾過した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗生成物を分取LC/MSにより精製して、表題化合物15.4mgを得た。LC/MS m/z = 763.0.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.9分。
【０９４２】
N-((R)-1-(5-ブロモ-1-(メシチルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(中間体DF116a)
【０９４３】
【化３８７】
2020518601.tif 000390
磁気撹拌したN-((S)-1-(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(22mg、0.037mmol)(中間体DF111a)及びDMAP(5.3mg、0.043mmol)の蒸留したTHF(5mL)中溶液に、連続したアルゴンフラッシュ下でTHF中1Mカリウムtert-ブトキシド(150μL、0.150mmol)を加えた。反応物を1分間冷却しながら撹拌し、固体の2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロリド(12.4mg、0.057mmol)で処理し、10分間冷却しながら撹拌し、その間反応物を濃縮して容量を約2mLにした。反応物を密栓し、10分かけて室温に加温し、穏やかな窒素気流下でほぼ蒸発乾固し、-20℃で18保管した。溶媒を穏やかなアルゴン気流下で除去し、固体の残留物をジオキサン(3mL)で、続いて酢酸(7μL、0.122mmol)で処理して、表題化合物28mgを得、これを更には精製せずに引き続くステップ(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 802.2, 804.2 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.72分。
【０９４４】
N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF117a)
【０９４５】
【化３８８】
2020518601.tif 000391
乾燥バイアルに、連続したアルゴンフラッシュ下でN-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(ELS-90-標的2、87.4mg、0.235mmol)、蒸留したTHF(4mL)及びTHF中1Mカリウム-tert-ブトキシド(0.23mL、0.230mmol)を1分かけてゆっくり加えた。反応物を室温で2分間撹拌し、次いでTIPS-Cl(55μL、0.260mmol)で処理し、室温で55分間撹拌した。反応物を追加のTHF中1.0Mカリウム-tert-ブトキシド(0.25mL、0.250mmol)で処理し、1分間撹拌し、2,2-ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(54mg、0.252mmol)で処理し、室温で53分間撹拌した。反応物を連続したアルゴンフラッシュ下で冷却し、酢酸(10μL、0.175mmol)で処理し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム24g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物23mgを得た。LC/MS m/z = 436, 438 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで2.0分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:3.28分。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.23 - 5.94 (m, 1H), 5.24 (td, J=13.2, 4.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.42 (s, 12H)
【０９４６】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例91)
【０９４７】
【化３８９】
2020518601.tif 000392
乾燥反応バイアルに、窒素下N-((S)-1-(6-ブロモ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(19.2mg、0.032mmol)(中間体DF6f.1)、N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(18mg、0.041mmol)(中間体DF117a)及び脱気した(アルゴン)ジオキサン(4mL)を加えた。反応物を水中2M炭酸ナトリウム(0.1mL、0.200mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、3.46μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で18時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を水(5mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(15mL)で逆抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、表題化合物1.6mgを得た。LC/MS m/z = 827.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.07、2.11分。
【０９４８】
tert-ブチル2-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-イル)アセテート(中間体DF118a)
【０９４９】
【化３９０】
2020518601.tif 000393
N-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(ELS-90-標的2、400mg、1.076mmol)の蒸留したTHF(17mL)中溶液に、連続したアルゴン流下(反応物を僅かに冷却させる)、THF中1Mカリウム-tert-ブトキシド(1.08mL、1.080mmol)を1分かけてゆっくり加えた。反応物を2分間撹拌し、TIPS-Cl(0.25mL、1.180mmol)で処理し、室温で52分間撹拌した。反応物を連続したアルゴン流下再度僅かに冷却し、THF中1Mカリウム-tert-ブトキシド(1.08mL、1.080mmol)で処理し、1分間撹拌し、次いでtert-ブチル2-ブロモアセテート(162μL、1.097mmol)で処理した。反応物を室温で30分間撹拌し、-78℃に冷却し、酢酸(40μL、0.699mmol)でクエンチし、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物320mgを得た。LC/MS m/z = 486.2, 488.2 (M+H)+;カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.8分。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.405 (s, 9H), 1.395 (s, 12H).
【０９５０】
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF120a)
【０９５１】
【化３９１】
2020518601.tif 000394
乾燥反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体7a、159mg、0.273mmol)、N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(170mg、0.390mmol)(中間体DF117a)及び脱気した(アルゴン)ジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中2M炭酸ナトリウム(0.6mL、1.200mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.013mmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を水(1×5mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄した。水性層を酢酸エチル(15mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物140mgを得た。 LC/MS m/z = 756.3, 758.3 (M-55).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:2.03分。
【０９５２】
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF120b)
【０９５３】
【化３９２】
2020518601.tif 000395
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(140mg、0.172mmol)(中間体DF120a)のジクロロメタン(3mL)中冷却溶液に、ジオキサン中4M HCl(1.5mL、6.00mmol)を加えた。反応物を室温で30分間静置し、次いで追加のジオキサン中4M HCl(0.8mL、3.2mmol)で処理し、室温で18時間静置した。揮発物を70℃に加温しながら、穏やかな窒素気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(4mL)中で懸濁した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去して、表題化合物127mgを立体異性体混合物として得た。LC/MS m/z = 582.1, 584.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで0.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.01、1.07分。
【０９５４】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例93)及び実施例92
【０９５５】
【化３９３】
2020518601.tif 000396
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(46mg、0.079mmol)(中間体DF120b)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(24mg、0.091mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(5.1mg、0.037mmol)及びDMF(1.5mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(90μl、0.819mmol)、EDC(16.8mg、0.088mmol)で処理し、室温で2時間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(2mL)中に溶解し、蒸発乾固し、TFA(3mL)で処理し、反応物を室温で40分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を7M NH3/MeOH(5mL)中に再度溶解し、反応物を70℃で25分間加熱した。溶媒を除去し、粗製の残留物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種が支配的であった。
【０９５６】
実施例92:最初に溶出するピーク、6.8mg。LC/MS m/z = 828.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.94分。
【０９５７】
実施例93:2番目に溶出するピーク、13.1mg。LC/MS m/z = 828.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.99分。
【０９５８】
N-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF125a)
【０９５９】
【化３９４】
2020518601.tif 000397
乾燥した100mLの丸底フラスコに、窒素下N-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(ELS-90-標的2、1.0g、2.69mmol)及び蒸留したTHF(45mL)を加えた。反応物を連続したアルゴン流下でフラッシュし(反応物は冷却した)、THF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド(2.70mL、2.70mmol)で90秒間かけて処理し、連続したアルゴン流下で2分間撹拌し、TIPS-Cl(625μL、2.95mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。アルゴンフラッシュを維持しながら、反応物を追加のTHF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド(2.70mL、2.70mmol)で90秒かけて処理し、密栓し、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(640mg、2.76mmol)で処理し、室温で22分間撹拌した。反応をLC/MSにより監視し、反応が完結したと判断されるまで、追加の2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを少しずつ加えた。溶媒を穏やかな窒素気流下で蒸発除去し、残留物を飽和NH4Cl水溶液(60mL)及び酢酸エチル(400mL)で希釈し、有機層を水(1×25mL)、ブライン(1×25mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物640mgを得た。LC/MS m/z = 454.1, 456.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.96分。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.63 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.41 (s, 12H).
【０９６０】
tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF125b)
【０９６１】
【化３９５】
2020518601.tif 000398
乾燥反応バイアルに、N2下tert-ブチル(S)-(1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体7a、101mg、0.173mmol)及びN-(4-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(115mg、0.253mmol)(中間体DF125a)並びに脱気した(アルゴン)ジオキサン(4mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、水中2M炭酸ナトリウム(0.40mL、0.800mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、10.38μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で24時間加熱した。反応物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、有機層を水(1×5mL)、ブライン(1×10mL)で洗浄し、水層を酢酸エチル(1×15mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ジクロロメタン)により精製して、表題化合物125mgを得た。LC/MS m/z = 830.3, 832.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:2.20分。
【０９６２】
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF125c)
【０９６３】
【化３９６】
2020518601.tif 000399
反応バイアルに、tert-ブチル(S)-(1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(125mg、0.151mmol)(中間体DF125b)、無溶媒下TFA(5mL)を加え、反応物を室温で2時間静置した。揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物90mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 600.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.07分。
【０９６４】
N-((S)-1-(6-(4-クロロ-3-(メチルスルホンアミド)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-7-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-5-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例95)及び実施例94
【０９６５】
【化３９７】
2020518601.tif 000400
(S)-N-(7-(5-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-4-クロロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(54mg、0.090mmol)(中間体DF125c)のジクロロメタン(1.5mL)及びTHF(1mL)中溶液に、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(29mg、0.110mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(5.4mg、0.040mmol)、N-メチルモルホリン(85μl、0.773mmol)及び最後にEDC(21.8mg、0.114mmol)を加えた。反応物を室温で30分間静置し、次いで溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をDMF(1mL)中に溶解し、N-メチルモルホリン(90μL)で処理し、室温で15分間静置し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９６６】
実施例94:最初に溶出するピーク、1.9mg。LC/MS m/z = 846.1 (M+H)+.カラム:Waters Xbridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.94、1.98分。
【０９６７】
実施例95:2番目に溶出するピーク、7.2mg。LC/MS m/z = 846.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.98分。
【０９６８】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF129a)
【０９６９】
【化３９８】
2020518601.tif 000401
乾燥反応バイアルに、窒素下tert-ブチル(S)-(1-(3-ブロモキノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(30mg、0.065mmol)(中間体JB1d)、N-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(31.5mg、0.072mmol)(中間体DF117a)及び脱気した(アルゴン)ジオキサン(3mL)を加えた。反応物をアルゴンで充分フラッシュし、水中2M炭酸ナトリウム(0.18mL、0.360mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、4.33μmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、132℃で30時間加熱する。反応物を酢酸エチル(30mL)、水(10mL)で分配し、有機層をブライン(1×5mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(1×15mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物44mgを得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 715.3, 717.3 (M+Na).カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.57分。
【０９７０】
(S)-N-(7-(3-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノキサリン-2-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF129b)
【０９７１】
【化３９９】
2020518601.tif 000402
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(44mg、0.063mmol)(中間体DF129a)を含む乾燥バイアルに、TFA(8mL)を加えた。反応物を室温で75分間静置し、次いで揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル(30mL)中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)及びブライン(1×5mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(1×10mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物37mgを得、これを更には精製せずに引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 593.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.18分。
【０９７２】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)キノキサリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例96)
【０９７３】
【化４００】
2020518601.tif 000403
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(3-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)キノキサリン-2-イル)-4-クロロ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(35mg、0.059mmol)(中間体DF129b)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(18mg、0.068mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(6mg、0.044mmol)及びDMF(1mL)を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、N-メチルモルホリン(70μl、0.637mmol)、EDC(13mg、0.068mmol)で処理し、室温で1.5時間静置し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、表題化合物28.8mgを得た。LC/MS m/z = 839.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。
【０９７４】
tert-ブチル(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体DF130a)
【０９７５】
【化４０１】
2020518601.tif 000404
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(100mg、0.332mmol)、2-アミノ-3-メチル安息香酸(51mg、0.337mmol)及び無水ピリジン(1.7mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(225μl、1.163mmol)で処理し、アルゴンで再度フラッシュし、80℃で85分間加熱した。次いで反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、140mg、0.355mmol)で処理し、80℃で5時間加熱した。僅かに加温しながら溶媒を穏やかな窒素気流下で除去し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2カラム80g、0〜100%酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、表題化合物163mgを得た。LC/MS m/z = 793.3 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.72分。
【０９７６】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF130b)
【０９７７】
【化４０２】
2020518601.tif 000405
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(163mg、0.205mmol)(中間体DF130a)及びジクロロメタン(3mL)を含む反応バイアルに、アルゴン下TFA(6mL)で処理し、反応物を室温で5分間静置した。反応物をトリフル酸(60μL、0.676mmol)で処理し、室温で30分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、水層を追加の酢酸エチルで逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物130mgを立体異性体混合物として得、これを引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 573.2, 575.2 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.13、1.19分。
【０９７８】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例98)及び実施例97
【０９７９】
【化４０３】
2020518601.tif 000406
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-8-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(58mg、0.101mmol)(中間体DF130b)、2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)酢酸(30mg、0.114mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(7mg、0.051mmol)及びDMF(1mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、N-メチルモルホリン(90μl、0.819mmol)、EDC(23mg、0.120mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌し、粗製の反応物を分取HPLCにより精製して、2種のフラクションを各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であった。
【０９８０】
実施例97:最初に溶出するピーク、13mg。LC/MS m/z = 819.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.14分。
【０９８１】
実施例98:2番目に溶出するピーク、30.4mg。LC/MS m/z = 819.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。分析的SCFクロマトグラフィーは、単一の立体異性体を示している。
19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -79.59 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -102.95 (br d, J=253.2 Hz, 1F), -110.16 (s, 2F), -110.38 - -111.31 (d, 1F), -112.24 - -113.18 (d, 1F).
【０９８２】
(S)-N-(1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-6,8-ジフルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(実施例100及び実施例99)
【０９８３】
【化４０４】
2020518601.tif 000407
乾燥バイアルに、窒素下N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、50mg、0.127mmol)及びN-(1-(6,8-ジフルオロ-4-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-(3-(ジフルオロメチル)-5,6-ジヒドロシクロペンタ[c]ピラゾール-1(4H)-イル)アセトアミド(60mg、0.112mmol)を含む中間体DF27aからの反応溶液800□lを加えた。反応物をアルゴンで短時間フラッシュし、密栓し、80℃で5時間加熱した。70℃で加温しながら、粗製の反応物を穏やかな窒素気流下で蒸発乾固し、残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。反応物を室温で5分間静置し、次いでトリフル酸(90μl、1.014mmol)で処理し、室温で45分間静置した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をN-メチルモルホリン(120μl、1.091mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液中に溶解した。溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去し、粗製の残留物をDMF(1.2mL)中に再度溶解し、分取HPLCにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９８４】
実施例99:最初に溶出するピーク、10.4mg。LC/MS m/z = 793.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.05分。
【０９８５】
実施例100:2番目に溶出するピーク、19.5mg。LC/MS m/z = 793.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.13分。
【０９８６】
N-((S)-1-(8-クロロ-3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例102)及び実施例DF101
【０９８７】
【化４０５】
2020518601.tif 000408
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(47mg、0.105mmol)(中間体MS301b)、2-アミノ-3-クロロ安息香酸(18.03mg、0.105mmol)及び無水ピリジン(0.8mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(73μL、0.377mmol)で処理し、80℃で90分間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、50mg、0.127mmol)で処理し、80℃で12時間加熱し、70℃で加温しながら、溶媒を穏やかな窒素気流下で除去した。残留物をジクロロメタン(1.5mL)中に溶解し、蒸発乾固し、ジクロロメタン(1mL)中に再度溶解し、TFA(1.5mL)で処理し、室温で2分間静置した。次いで反応物をトリフル酸(60μL、0.676mmol)で処理し、室温で1.5時間静置した。反応物を追加のトリフル酸(50μL、0.563mmol)で処理し、室温で70分間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン(3mL)中に溶解し、N-メチルモルホリン(250μL)で処理し、蒸発乾固し、粗製の残留物をDMF(1.5mL)中に溶解し、分取HPLCにより精製して、表題化合物を各々立体異性体の混合物として得たが、この1種の立体異性体が支配的であり、これは目標とした分子量を示した。
【０９８８】
実施例101:最初に溶出するピーク、23.0mg。LC/MS m/z = 839.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.15分。
【０９８９】
実施例102:2番目に溶出するピーク、26.2mg。LC/MS m/z = 839.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.2分。
【０９９０】
N-((S)-1-(3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-8-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド(実施例DF104)及び実施例103
【０９９１】
【化４０６】
2020518601.tif 000409
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(40mg、0.089mmol)(中間体MS301b)、2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(18mg、0.108mmol)及び無水ピリジン(0.8mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(73μl、0.377mmol)で処理し、70〜75℃で1.5時間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、45.6mg、0.115mmol)で処理し、70℃で18時間加熱し、70℃で加温しながら、溶媒を穏やかな窒素気流下で除去した。残留物をジクロロメタン(1mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理し、室温で5分間静置し、トリフル酸(95μl、1.070mmol)で処理し、室温で20分間静置した。反応物を追加のトリフル酸(50μl、0.563mmol)で処理し、室温で1時間静置し、揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去した。粗製の残留物をN-メチルモルホリン(120μl、1.091mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液で処理し、次いで揮発物を穏やかな窒素の気流下で再度除去した。粗製の残留物をDMF(1mL)中に溶解し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９９２】
実施例103:最初に溶出するピーク、14.8mg。LC/MS m/z = 835.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.97分。
【０９９３】
実施例104:2番目に溶出するピーク、23.2mg。LC/MS m/z = 835.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:2.02分。
【０９９４】
3-(4-クロロ-1-メチル-3-(メチルスルホンアミド)-1H-インダゾール-7-イル)-2-((S)-1-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-8-カルボキサミド(実施例106)及び実施例105
【０９９５】
【化４０７】
2020518601.tif 000410
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-(2-((3bS,4aR)-3-(ジフルオロメチル)-5,5-ジフルオロ-3b,4,4a,5-テトラヒドロ-1H-シクロプロパ[3,4]シクロペンタ[1,2-c]ピラゾール-1-イル)アセトアミド)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(68.7mg、0.154mmol)(中間体MS301b)、2-アミノイソフタル酸(28.7mg、0.158mmol)及び無水ピリジン(1mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(105μl、0.543mmol)で処理し、75〜80℃で140分間加熱した。反応物をN-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、62mg、0.157mmol)で処理し、70〜75℃で18時間加熱し、溶媒を穏やかな窒素の気流下で除去した。残留物をジクロロメタン中に溶解し、溶液の半量(75mg、0.077mmol)を蒸発乾固した。残留物を蒸留したTHF(2mL)中に溶解し、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(15mg、0.110mmol)、EDC(40mg、0.209mmol)、i-PrOH中2Mアンモニア(30μl、0.06mmol)で処理し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応物を追加のi-PrOH中2Mアンモニア(100μl、0.2mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。60℃で加温しながら、溶媒を穏やかな窒素気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(1.5mL)中に溶解し、TFA(3mL)で、続いてトリフル酸(160μl、1.802mmol)で処理し、反応物を室温で90分間静置した。揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物を酢酸エチルとNaHCO3水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗製の残留物をDMF(1mL)中に溶解し、粗製材料を分取LC/MSにより精製して、2種の溶出物を得た。
【０９９６】
実施例105:最初に溶出するピーク、5.0mg。LC/MS m/z = 848.1 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.82分。
【０９９７】
実施例106:2番目に溶出するピーク、6.2mg。LC/MS m/z = 848.0 (M+H)+.カラム:Waters XBridge C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5アセトニトリル:水;温度:50℃;濃度勾配:3分かけて0%Bから100%B、次いで100%Bで0.75分間保持;流速:1mL/分;検出:MS及びUV(220nm)。保持時間:1.87分。
【０９９８】
(S)-N-(7-(2-(1-アミノ-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)-5,8-ジクロロ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メタンスルホンアミド(中間体DF157a)
【０９９９】
【化４０８】
2020518601.tif 000411
乾燥反応バイアルに、窒素下(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)プロパン酸(45mg、0.149mmol)、2-アミノ-3,6-ジクロロ安息香酸(31mg、0.150mmol)、N-(7-アミノ-4-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-N-(4-メトキシベンジル)メタンスルホンアミド(中間体17d、59mg、0.149mmol)及び無水ピリジン(0.9mL)を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、亜リン酸ジフェニル(28.9μL、0.149mmol)で処理し、70〜75℃で40時間加熱した。70℃で加温しながら、溶媒を穏やかな窒素気流下で除去し、残留物をTFA(4mL)中に溶解し、トリフル酸(300μL、3.38mmol)で処理し、室温で1.75時間静置した。揮発物を穏やかな窒素の気流下で除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、反応物を飽和NaHCO3水溶液と飽和Na2CO3水溶液との混合物(50mL)で処理した。反応物をジクロロメタン(50mL)で更に希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物47mgを得、これを更には精製せずに引き続く反応(1又は複数)に「そのまま」使用した。LC/MS m/z = 627.1, 629.1 (M+H)+.カラム:Waters Aquity UPLC BEH C18、2.1mm×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.05%TFAを含む100%水;移動相B:0.05%TFAを含む100%アセトニトリル;温度:40℃;濃度勾配:1.5分かけて2%Bから98%B、次いで100%Bで1.5分保持;流速:0.8mL/分;検出:UV(220nm);保持時間:1.54分。
【１０００】
tert-ブチル(S)-(1-(3-(4-クロロ-3-(N-(4-メトキシベンジル)メチルスルホンアミド)-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-7-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-2-イル)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)エチル)カルバメート(中間体Dㅆ㤵⥡㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱〶⸱楴≦㈾㈰㔰㠱〶⸱楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ胣銪듧许匨⴩ⴲ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴳ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣뢅㐨洵膀⸰㐱洹潭⥬胣㊁ꊂ菣躃㐭閃菣ꪂ菣ⶭⴳ菣膃菣覮臦馦藩⢸㔲㈮杭胣めㄮ㤴浭汯誏臣ꆄ냦钃菣뢂菣⢳⸰洹⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣鲺菣뎃藩뢂菣Ꞃ菣ꮃㄨ㔲볎膀⸰㐶洶潭⥬臣ꚇ郧鞁胣㞁莄臣㢧蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂ⵎ㜨ꊂ菣躃㐭꾂菣궃ㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣⦫中⠭ⴴ菣袃苣랂菣뎃苣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉룤鎖뷤㆓搷胣㖁洹膀⸰㐱洹潭⥬臣ꚇ郧鞁胣㞁莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧꺁냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀닧붣鷦首苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮂ菣ꂃ〸膀鲀〱┰藩뢅苣膃菣㪫菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈱洰銂뻥龁胣䲂⽃卍洠稯㴠㜠㔵㌮⠠ⵍ㔵㬩㠠㌳㌮⠠⭍慎⸩苣ꦃ菣㪠慗整獲䄠畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰냦㮴꟧開鯧䊸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰苣뮂菣讃菣ꪃ菣㮫룦ꚺ㐺莄莿뫥뺋藩㪍⸱蚈臣醁臣㊦䈥臣覂㠹䈥胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸱蚈뿤膌膵胩㪟⸰洸⽌裥㮆ꓦ몇唺⡖㈲渰⥭鶿賦芙雩㪓⸱㐹裥芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖⠊⥓中⠭ⴷ㈨⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂苣誃苣ꪃ菣ⶳ⠳䠴⴩苣ꮃ⴩ⰱⴴ苣ꆃ菣ꮃㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃궸雩鎽䙄㔱戹਩䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㄰琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㄰琮晩ꃂ〰㐰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†整瑲隃菣ꮃ匨⴩ㄨ⠭ⴳ㐨꾂菣궃㌭⠭ⵎ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⴩ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴷ苣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭⠭ⰳⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣膃菣⦫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ㄨ〲杭胣めㄮ㠴浭汯⠩룤鎖뷤䒓ㅆ㤵⥡臣咮䅆㠨䱭궸뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ藩⢸ㄱ츰沼胣ㆁ㈮㤳浭汯銂諥袁胣䲁⽃卍臣袂苣貮뗧鞁臣蒁苣ꢁ裥궖臣貂苣뺁臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣馝뷧鞁臣芀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧꺁냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳냥辇궸臣뚺꟨鞁胣붣鋥二㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶㔨洰⥌臣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ��ꮃ㜨洵⥌臣貸蟩鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰ㄨ韃〱䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳쌱㊗洰⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㌸杭苣讫뷤낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀䍌䴯⁓⽭⁺‽㤵⸱ⰲ㔠㌹㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰苣ꦃ菣㪠慗整獲䄠畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰냦㮴꟧開鯧䊸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰苣뮂菣讃菣ꪃ菣㮫룦ꚺ㐺莄莿뫥뺋藩㪍⸱蚈臣醁臣㊦䈥臣覂㠹䈥胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸱蚈뿤膌膵胩㪟⸰洸⽌裥㮆ꓦ몇唺⡖㈲渰⥭鶿賦芙雩㪓⸱㠴胣ㆁ㔮蚈胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾⵎ⠨⥓ㄭ⠭ⴳ㐨꾂菣궃ㄭꆃ菣ꮃ㌭⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴷ苣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂㌭㐬뢂菣覃菣궂菣뺂菣뎃㈭ꒂ菣⦫㈭⠭ⰳⴵ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫苣膃菣⦫㈭⠭㌨卢㐬剡⴩ⴳ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㔭㔬뢂菣ꮃ苣궃㌭Ɫⰴ愴㔬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣궃菣宑ⰳ崴苣꾂菣骃菣뾂ㅛ㈬挭钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣뮂菣ꊂ菣覃龮雦设〱⤸迥뎁껥붖뻤ㆋ㜰㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱〶⸱楴≦㈾㈰㔰㠱〶⸱楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ ⠠⥓中⠭ⴷ㈨⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣ꮃ㐭ꪂ苣붂苣誃苣ꪃ菣ⶳ⠳䠴⴩苣ꮃ⴩ⴴ苣궃菣ⶭⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㐶㔮杭胣めㄮ㤰浭汯⠩룤鎖뷤䒓ㅆ㤵⥡胣㊁⠭㌨卢㐬剡⴩ⴳ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫㔭㔬뢂菣ꮃ苣궃㌭Ɫⰴ愴㔬蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠱랂苣궃菣궃菣宑ⰳ崴苣꾂菣骃菣뾂ㅛ㈬挭钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫藩뢅㐨洰膀⸰㔱洱潭⥬迥뎁ⴱ菣覃菣궂苣⶷ⴷ苣뚂菣뎃苣袃菣ꊂ苣벃菣⢫⸶洲膀⸰㐰洶潭⥬臣䒮䙍ㄨ䱭궸럦袐觧ꮁ胣ꊂ菣뒂菣许ⵎ菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃ㄨ㔰볎膀⸰㔹洵潭⥬迥뎁䑅⡃㐳㔮杭胣めㄮ〸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣㞧蚈雩릒详鞁胣㞁⁍䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䴯佥⡈〱츰䲼ꞁ蟥蚐臣膀닧붣臣趏뿥ꦉ苣蚈迥䲖⽃卍臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꺨臣뚺蟥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设〱㨷鳦鶈臣뚺蟥馁苣钃菣꾂胣ㆁ⸵洸芀䍌䴯⁓⽭⁺‽㌸⸷‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾苣ꦃ菣㪠慗整獲堠牂摩敧䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸ㄺ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂㨵㔹苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦㮴꟧開鯧䊸ㄺ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂㔹㔺苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦㮴룦ꚺ㔺莄莿뫥뺋藩㪍蚈臣醁臣ウ䈥臣覂〱┰膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩鶿賦㮁뗦龀ㄺ䱭蚈鲤蟥㪺卍迥뎁噕㈨〲浮芀뿤膌駦鎖㈺㈮蚈胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ㆋ㠰㈺闧꺛臣뚺蟥��馁苣钃菣꾂胣㊁⸹洰芀䍌䴯⁓⽭⁺‽㌸⸷‱䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾苣ꦃ菣㪠慗整獲堠牂摩敧䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸ㄺ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂㨵㔹苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦㮴꟧開鯧䊸ㄺ洰ꊅ藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂郥肂㔹㔺苣뮂菣讃菣ꪃ菣㪫냦㮴룦ꚺ㔺莄莿뫥뺋藩㪍蚈臣醁臣ウ䈥臣覂〱┰膀곦蒁臣ㆧ〰䈥臣ェ㜮蚈雩鶿賦㮁뗦龀ㄺ䱭蚈鲤蟥㪺卍迥뎁噕㈨〲浮芀뿤膌駦鎖㈺㈮蚈胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ匨⴩ㄨ⠭ⴳ㐨꾂菣궃㌭⠭ⵎ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⴩ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴷ苣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣ⶽⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈룤鎖뷤䒓ㅆㄶ⥡㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㠱〶⸱楴≦㈾㈰㔰㠱〶⸱楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ 뺹蟧趏뿥邃苣ꊂ菣ꮁ胣銪듧许匨⴩ⴲ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⴩ⴳ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣뢅ㄨ〰杭胣め㌮㈳浭汯膀ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣ꮃ苣궃㌭ꆃ菣궂苣覮臦馦藩⢸㈶杭胣め㌮㔳浭汯誏臣ꆄ냦钃菣뢂菣⢳⸱洴⥌苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣ꦃ菣랂菣鞁胣鲺菣뎃藩뢂菣Ꞃ菣ꮃ㈨〵볎膀⸱㤲洲潭⥬臣ꚇ郧鞁胣㞁莄臣ㆧ〰裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣互⠭ⴷ苣龃菣ⶎⴴ苣궃菣ⶭⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ⴩ⵎ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃궸雩鎽㜱膀㌱洱膀⸰㌳洲潭⥬臣ꚇ郧鞁胣㞁莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧꺁냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀닧붣鷦首苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼楓㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꮂ菣ꂃ〸膀鲀〱┰藩뢅苣膃菣㪫菣궂苣뎃ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔲洰銂뻥龁胣䲂⽃卍洠稯㴠㜠ㄷ㈮‬㜷⸳′䴨㔭⤵※㈸⸷″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾苣ꦃ菣㪠慗整獲䄠畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰냦㮴꟧開鯧䊸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰苣뮂菣讃菣ꪃ菣㮫룦ꚺ㐺莄莿뫥뺋藩㪍⸱蚈臣醁臣㊦䈥臣覂㠹䈥胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸱蚈뿤膌膵胩㪟⸰洸⽌裥㮆ꓦ몇唺⡖㈲渰⥭鶿賦芙雩㪓⸱㤸裥芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖⠊⥓中⠭ⴷ㈨⠭ⴱ苣龃菣ⶎⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣궂菣뺂菣뎃㌭㐨⥈ꒂ菣⦫㐭꾂菣궃ㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ苣뎃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣⦫菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃궸雩鎽䙄㘱戱਩䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲ㄵ㘸㄰琮晩㸢〲〲ㄵ㘸㄰琮晩ꃂ〰㐰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†整瑲隃菣ꮃ匨⴩ㄨ⠭ⴳ㐨꾂菣궃㌭⠭ⵎ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ��覃⴩ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴷ苣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣ⶽⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈㔲洰膀⸰〳洲潭⥬궸雩鎽䙄㘱愱꺁䙔⡁㔱䱭궸뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ藩⢸㔳츰䲼胣㎁㤮洴潭⥬苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂껥ꦸ臣ㆧ蚈雩馝뷧鞁臣芀뫦銪苣辩苣讁臣銪듧꺁냦膵룤ꞁ駩뮎臣膀껦馕觧銂苣꾂菣궃菣뾂菣⢳냥辇궸臣뚺꟨鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦ꢁꏩ貒㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꢁ臣랷郥ꦉㄨ〰䱭ꮁ諥袁臣芀迥鲿觧銂藩뢅苣膃菣⢫〱洰⥌臣貸蟩鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰ㄨ韃〱䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳쌱㊗洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃㄨ韃〵䱭ꞁ胩붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鋨몙매몛臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐱洸銂ꯧ鎽闧Ꞁ뷤꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䲂⽃卍洠稯㴠㘠㜰㈮‬〶⸹′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾苣ꦃ菣㪠慗整獲䄠畱瑩⁹偕䍌䈠䡅䌠㠱胣㊁ㄮ浭韃〵浭胣ㆁ㜮볎銲귥㮐꟧開鯧䆸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰냦㮴꟧開鯧䊸〺〮┵䙔銂郥肂〱┰苣뮂菣讃菣ꪃ菣㮫룦ꚺ㐺莄莿뫥뺋藩㪍⸱蚈臣醁臣㊦䈥臣覂㠹䈥胣ꆬ臣ꞁ〱┰ꞁ⸱蚈뿤膌膵胩㪟⸰洸⽌裥㮆ꓦ몇唺⡖㈲渰⥭鶿賦芙雩㪓⸱㐴胣ㆁ㔮蚈胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾⵎ⠨⥓ㄭ⠭ⴳ㐨꾂菣궃ㄭꆃ菣ꮃ㌭⠭菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃⴩䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴷ苣ꮃ⴩ⴷ菣ꮃ苣궃㠭ꆃ菣궂苣⶷ⴴ苣궂苣ⶽⰳⴴ苣銃菣궃苣誃苣ꪃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴲ㌨㔬뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ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