(57)【要約】  診断目的及び処置モニタリング目的の両方のために、例えば水晶体又は角膜組織等の眼組織の力学的特性を測定するためのシステム及び方法を提供する。優れた感度及び精度で手術及び診断を容易にする周波数精度及び感度を達成するため、レーザロックフィードバックシステムが提供される。患者の同一の眼又は他方の眼のいずれかの眼組織領域間の差分比較により、早期の診断及びモニタリングをさらに容易にすることができる。【選択図】図１
2020531104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の眼組織領域の組織を評価するためのブリルアン分光分析システムであって、
電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、
前記第１の電磁放射の一部を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されている蒸気セル方式の参照部と、
を備えたレーザ光源システムを備えており、
前記蒸気セル方式の参照部は,
前記第１の電磁放射の前記一部を受け取り、前記電磁スペクトルに基づいて前記第１の電磁放射の前記一部を選択的に透過するように構成された蒸気セルフィルタと、
前記第１の電磁放射の透過された前記一部を受け取って前記誤差信号を生成するように構成された検出器と、
を備えており、
前記ブリルアン分光分析システムはさらに、前記第１の電磁放射を前記患者の前記眼組織領域に送るように構成されたヒューマンインタフェースを備えており、
前記第１の電磁放射は前記眼組織領域による内因性の少なくとも１つの音波と相互作用して、前記少なくとも１つの音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成され、
前記ブリルアン分光分析システムはさらに、前記第２の電磁放射の一部を受け取って前記眼組織領域の生体力学的特性に関連する情報を提供するように構成された分光計システムを備えている
ことを特徴とするブリルアン分光分析システム。
【請求項２】
前記目標電磁スペクトルは、原子種の吸光線の波長である、
請求項１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項３】
前記目標電磁スペクトルは、ルビジウム吸光線の波長である、
請求項２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４】
前記目標電磁スペクトルは、７８０ｎｍの波長である、
請求項３記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５】
さらに、前記第１の電磁放射中のスペクトルノイズに関する情報を含む第２の誤差信号を生成するように構成されたスペクトルクリーンアップフィルタを備えている、
請求項１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項６】
前記ヒューマンインタフェースはファイバ光学プローブを備えている、
請求項１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項７】
前記ファイバ光学プローブはカテーテルである、
請求項６記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項８】
前記ファイバ光学プローブはペン型の内視鏡である、
請求項６記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項９】
前記ブリルアン分光分析システムはさらに、前記ヒューマンインタフェース及び前記分光計システムと通信するコンピュータシステムを備えており、
前記コンピュータシステムは、患者の第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を取得し、当該患者の第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を取得し、前記第１の生体力学的値と前記第２の生体力学的値とを比較することにより前記患者の眼の前記組織の医学的状態を特定するように構成されている、
請求項１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項１０】
前記コンピュータシステムはさらに、前記医学的状態を特定するために前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性をアセスメントするように構成されている、
請求項９記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項１１】
前記コンピュータシステムはさらに、前記第１の眼組織領域及び前記第２の眼組織領域における各法線を基準とする角度θに依存して測定されるブリルアン周波数ｆを求めるようにプログラミングされている、
請求項１０記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項１２】
前記ブリルアン周波数は、
ｆ≒ｆ０＋Δｆｓｉｎθ
によって与えられ、式中、ｆ０は前記第１の眼組織領域又は前記第２の眼組織領域に対して垂直に測定される値であり、Δｆは前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性である、
請求項１１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項１３】
ピーク周波数が安定化され自然放出ノイズがフィルタリングされるレーザを生成するためのレーザ光源システムであって、
電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、
前記第１の電磁放射の偏光された形態の一部を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されている蒸気セル方式の参照部と、
を備えており、
前記蒸気セル方式の参照部は、
前記第１の電磁放射の前記一部を受け取って当該一部の極性を変化させるように構成された第１の偏光子と、
前記第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を前記第１の偏光子から受け取るように構成された蒸気セルと、
前記蒸気セルから前記第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って前記第１の電磁放射の前記一部の極性を変化させるように構成された第２の偏光子と、
前記第２の偏光子から前記第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って誤差信号を生成するように構成された検出器と、を備えている
ことを特徴とするレーザ光源システム。
【請求項１４】
前記目標電磁スペクトルは、ルビジウム吸光線の波長である、
請求項１３記載のレーザ光源システム。
【請求項１５】
前記目標電磁スペクトルは、７８０ｎｍの波長である、
請求項１３記載のレーザ光源システム。
【請求項１６】
さらに、前記第１の電磁放射中のスペクトルノイズに関する情報を含む第２の誤差信号を生成するように構成されたスペクトルクリーンアップフィルタを備えている、
請求項１３記載のレーザ光源システム。
【請求項１７】
前記スペクトルクリーンアップフィルタは、前記スペクトルノイズの少なくとも一部をフィルタリングするように構成されている、
請求項１６記載のレーザ光源システム。
【請求項１８】
前記スペクトルクリーンアップフィルタは、
それぞれ一対の凹面ミラーから構成される２つのタンデム型のファブリペロー（ＦＰ）空洞を備えている、
請求項１６記載のレーザ光源システム。
【請求項１９】
前記スペクトルクリーンアップフィルタは、７８０ｎｍの波長にロックされるように構成されている、
請求項１６記載のレーザ光源システム。
【請求項２０】
前記レーザ光源システムは、
前記第１の電磁放射を前記患者の前記眼組織領域に送るように構成されたヒューマンインタフェースであって、前記第１の電磁放射は前記眼組織領域による内因性の少なくとも１つの音波と相互作用して、前記少なくとも１つの音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成されるヒューマンインタフェースと、
前記第２の電磁放射の一部を受け取って前記眼組織領域の生体力学的特性に関連する情報を提供するように構成された分光計システムと、
に結合されるように構成されている、
請求項１３記載のレーザ光源システム。
【請求項２１】
前記ヒューマンインタフェースは、
ファイバ光学プローブと、
カテーテルと、
ペン型の内視鏡と
のうち少なくとも１つを備えている、
請求項２０記載のレーザ光源システム。
【請求項２２】
前記レーザ光源システムは、前記ヒューマンインタフェース及び前記分光計システムと通信するコンピュータシステムに結合されるように構成されていると共に、患者の第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を取得し、前記患者の第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を取得し、前記第１の生体力学的値と前記第２の生体力学的値とを比較することにより前記患者の眼の組織の医学的状態を特定するように構成されている、
請求項２０記載のレーザ光源システム。
【請求項２３】
前記コンピュータシステムはさらに、前記医学的状態を特定するために前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性をアセスメントするように構成されている、
請求項２２記載のレーザ光源システム。
【請求項２４】
前記コンピュータシステムはさらに、前記第１の眼組織領域及び前記第２の眼組織領域における各法線を基準とする角度θに依存して測定されるブリルアン周波数ｆを求めるようにプログラミングされている、
請求項２３記載のレーザ光源システム。
【請求項２５】
患者の眼の組織を評価する方法であって、
ブリルアン分光分析を用いて前記患者の第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を取得することと、
前記患者の第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を取得することと、
前記患者の前記眼の前記組織の医学的状態を特定するために前記第１の生体力学的値と前記第２の生体力学的値とを比較することと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
前記第１の生体力学的値と前記第２の生体力学的値とを比較することは、前記医学的状態を特定するために前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性をアセスメントすることを含む、
請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記第１の生体力学的値を取得すること及び前記第２の生体力学的値を取得することは、前記第１の眼組織領域及び前記第２の眼組織領域における各法線を基準とする角度θに依存して測定されるブリルアン周波数ｆを求めることを含む、
請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記ブリルアン周波数は、
ｆ≒ｆ０＋Δｆｓｉｎθ
によって与えられ、式中、ｆ０は前記第１の眼組織領域又は前記第２の眼組織領域に対して垂直に測定される値であり、Δｆは前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性である、
請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記比較することは、前記患者の角膜における弾性の差を求めることを含む、
請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
前記医学的状態は円錐角膜を含む、
請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
前記第１の眼組織領域及び前記第２の眼組織領域は、前記患者の前記眼に位置する、
請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
前記第１の生体力学的値は前記眼の前記第１の眼組織領域の弾性値であり、前記第２の生体力学的値は前記眼の前記第２の眼組織領域の弾性値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
前記第１の眼組織領域は前記患者の前記眼に位置し、前記第２の眼組織領域は前記患者の他方の眼に位置する、
請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
前記第１の生体力学的値は前記眼の前記第１の眼組織領域の弾性値であり、前記第２の生体力学的値は前記他方の眼の対応する組織領域の弾性値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
前記患者の前記眼の組織の前記第１の生体力学的値は、当該眼の角膜中央下部領域で得られる生体力学的値であり、前記患者の前記他方の眼の対応する組織の前記第２の生体力学的値は、当該他方の眼の中央下部領域で得られる生体力学的値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項３６】
前記患者の前記眼の組織の前記第１の生体力学的値は当該眼の角膜最薄領域で得られる生体力学的値であり、
前記患者の他方の眼の対応する組織の前記第２の生体力学的値は、当該他方の眼の角膜最薄領域で得られる生体力学的値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項３７】
前記第１の眼組織領域は、角膜組織、強膜組織及び水晶体組織から成る群から選択された部位を含む、
請求項２５記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の眼組織領域は、角膜組織、強膜組織及び水晶体組織から成る群から選択された部位を含む、
請求項２５記載の方法。
【請求項３９】
前記第２の生体力学的値は、ブリルアン分光分析を用いて得られる生体力学的値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項４０】
前記第２の生体力学的値は、エアパフ式光学イメージング技術によって得られる生体力学的値である、
請求項２５記載の方法。
【請求項４１】
前記エアパフ式光学イメージング技術は、シャインプルーフ式トポグラフィ及び光コヒーレンストモグラフィから成る群から選択される、
請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
患者の眼組織領域の組織を評価するためのブリルアン分光分析システムであって、
電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、
前記第１の電磁放射の一部を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されている蒸気セル方式の参照部であって、当該蒸気セル方式の参照部における原子による前記第１の電磁放射の吸収をモニタリングすることにより前記誤差信号を生成する蒸気セル方式の参照部と、
を備えたレーザ光源システムと、
前記第１の電磁放射を前記患者の前記眼組織領域に送るように構成されたヒューマンインタフェースであって、前記第１の電磁放射は前記眼組織領域による内因性の少なくとも１つの音波と相互作用して、前記少なくとも１つの音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成されるヒューマンインタフェースと、
前記第２の電磁放射の一部を受け取って前記眼組織領域の生体力学的特性に関連する情報を提供するように構成された分光計システムと、
を備えていることを特徴とするブリルアン分光分析システム。
【請求項４３】
前記目標電磁スペクトルは、原子種の吸光線の波長である、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４４】
前記目標電磁スペクトルは、ルビジウム吸光線の波長である、
請求項４３記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４５】
前記目標電磁スペクトルは、７８０ｎｍの波長である、
請求項４４記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４６】
さらに、前記第１の電磁放射中のスペクトルノイズに関する情報を含む第２の誤差信号を生成するように構成されたスペクトルクリーンアップフィルタを備えている、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４７】
前記ヒューマンインタフェースはファイバ光学プローブを備えている、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４８】
前記ファイバ光学プローブはカテーテルである、
請求項４７記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項４９】
前記ファイバ光学プローブはペン型の内視鏡である、
請求項４８記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５０】
前記ブリルアン分光分析システムはさらに、前記ヒューマンインタフェース及び前記分光計システムと通信するコンピュータシステムを備えており、
前記コンピュータシステムは、患者の第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を取得し、当該患者の第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を取得し、前記第１の生体力学的値と前記第２の生体力学的値とを比較することにより前記患者の眼の前記組織の医学的状態を特定するように構成されている、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５１】
前記コンピュータシステムはさらに、前記医学的状態を特定するために前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性をアセスメントするように構成されている、
請求項５０記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５２】
前記コンピュータシステムはさらに、前記第１の眼組織領域及び前記第２の眼組織領域における各法線を基準とする角度θに依存して測定されるブリルアン周波数ｆを求めるようにプログラミングされている、
請求項５１記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５３】
前記ブリルアン周波数は、
ｆ≒ｆ０＋Δｆｓｉｎθ
によって与えられ、式中、ｆ０は前記第１の眼組織領域又は前記第２の眼組織領域に対して垂直に測定される値であり、Δｆは前記第１の眼組織領域と前記第２の眼組織領域との軸非対称性である、
請求項５２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５４】
前記誤差信号は、前記第１の電磁放射に変調を施すことにより生成される、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【請求項５５】
前記ブリルアン分光分析システムはさらに、少なくとも１つの偏光子と、磁場の少なくとも１つの発生源とを備えており、
前記誤差信号は、前記磁場内における原子吸光の偏光依存性によって生成される、
請求項４２記載のブリルアン分光分析システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１７年８月１８に出願された、発明の名称を「ブリルアン分光分析用及び組織のイメージング用の装置（APPARATUS FOR BRILLOUIN SPECTROSCOPY AND IMAGING OF TISSUES）」とする米国仮特許出願第６２／５４７，１７１号の利益を主張するものである。
【０００２】
＜連邦政府の支援による研究に関する言明＞
無し。
【背景技術】
【０００３】
本願開示は、組織のイメージングに関する。具体的には本願開示は、ブリルアン分光分析及び／又はブリルアン顕微鏡視のための改善されたシステム及び方法に関する。
【０００４】
正常で健康な角膜の弾性は典型的には、角膜組織の体積全体にわたって均一である。「角膜拡張」とは角膜の突出をいい、力学的に眼内圧に耐えるためには十分に強くない場合に生じるものである。拡張は珍しい症状の一つであるが、レーシック（レーザ角膜内切削形成術）手術後に生じる深刻で有害な結果の一つでもあり、角膜の薄化又は弱化を引き起こす。これと関連して、ペルーシド辺縁変性（ＰＭＤ）は典型的には、片眼又両眼の角膜の下部及び周辺領域が薄くなることにより特徴付けられるものである。円錐角膜も、角膜が薄くなることにより特徴付けられる疾患である。上記又は他の条件は、眼組織の局部的な弱化又は薄化と、例えば弾性等の生体力学的特性の局部的な差異とに関連付けることができる。眼組織の生体力学的特性は、白内障及び老眼の発症及び進行の診断及びモニタリングの適切なターゲットにも、また角膜の病理及び処置の適切なターゲットとなり得る。
【０００５】
上記により明らかであるように、眼組織の生体力学的特性は複数の疾患及び屈折処置に関わるものである。よって、眼の組織の生体力学的特性を評価するために種々の技術が開発されてきた。
【０００６】
しかし、生体力学的測定の感度及び特異性は、混同を招く要因によって損なわれてしまうことが多い。例えば、シャインプルーフトポグラフィ又は光コヒーレンストモグラフィを用いたエアパフ方式の角膜剛性測定の精度及び感度は、眼内圧（ＩＯＰ）の影響により大きく低下し得ものであり、また、ＩＯＰの正確な測定も、ＩＯＰ測定と角膜剛性との間の結合により損なわれ得る。
【０００７】
ブリルアンイメージングでは、組織のブリルアン散乱特性が組織の水和レベルに影響を受けやすい。このことによって、測定されたブリルアンシフトから組織の剛性を解釈する際に多義性を引き起こし得る。というのも、角膜の水和には日中の変動と個人差があり、これにより大きなばらつきとなって臨床的解釈に混乱を引き起こし得るからである。ブリルアン分光分析において混乱を引き起こすもう一つの要因に、組織の温度がある。組織のブリルアン周波数シフトは、温度と共に変動し得る。よって、特定の体温でブリルアン測定を行っても、（例えば発熱等により）別の体温での測定と比較して異なる値が得られる可能性があり、これによって誤解釈が生じ得る。例えば、組織のブリルアン周波数シフトの温度依存性は、７８０ｎｍの光波長では約７．４５ＭＨｚ／℃となり得る。
【０００８】
さらなる懸念として、組織の生体力学的特性の微妙な変化を区別し、又は、疾患の早期段階で異常を検出するためには、±１０ＭＨｚ以内の良好なブリルアン周波数感度及び精度が必要となる。伝統的なブリルアン分光分析システム又は顕微鏡システムの精度は、自励レーザ光源の周波数ドリフト又は環境の温度変化によって大きく損なわれる可能性があり、これによって成分の熱力学的シフトが生じ得る。例えば、典型的な外部空洞半導体レーザの周波数ドリフトは、温度制御されている室内であっても、１０分の持続時間にわたって約１００ＭＨｚとなる。典型的にはレーザ出力は、誘導放出レーザ線に対して相対的に高いレベル（−５０〜−５５ｄＢ）のバックグラウンド自然放出光を含む。このバックグラウンドノイズはブリルアン顕微鏡視において特に問題となる。というのも、光学部品又は組織表面からの後方反射光がブリルアン分光計に入る構成となっており、この後方反射光はその性質上広帯域であるため、弱いブリルアン信号から分離するのが困難だからである。
【０００９】
よって、現在既存の生体力学的測定技術及びシステムでも患者の組織を評価するために有用で価値のある情報を得ることができるが、さらなる改善が望ましい。
【発明の概要】
【００１０】
本願開示は一般的に、診断及び処置のモニタリングを目的として水晶体角膜組織等の組織の力学的特性を測定するための、新規かつ有用なシステム及び方法を提供する。一側面では本願開示は、従来のブリルアン分光分析システム又は顕微鏡システムより優れた周波数精度及び感度を達成できるレーザロックフィードバックシステムを使用する。他の一側面では、患者の同一の眼又は他方の眼のいずれかにおける複数の眼組織領域間の差分比較を使用して改善された結果を生成する新規のブリルアンイメージング方法を提供する。一部の事例では、独特なヒューマンインタフェース構成を用いて、組織の体積内の（例えばｘｙ平面内の）いかなる所望の位置及び／又は（例えばｚ軸に沿った）いかなる所望の深さにおいても、生体力学的特性を測定することができる。
【００１１】
一側面では本願開示は、患者の眼組織領域における組織を評価するためのブリルアン分光分析システムを提供する。当該システムは、電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、蒸気セル方式の参照部と、を備えたレーザ光源システムを備えており、蒸気セル方式の参照部は、第１の電磁放射の偏光された形態の一部を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されている。蒸気セル方式の参照部は、第１の電磁放射の前記一部を受け取り、前記電磁スペクトルに基づいて第１の電磁放射の前記一部を選択的に透過するように構成された蒸気セルと、第１の電磁放射の透過された前記一部を受け取って誤差信号を生成するように構成された検出器と、を備えている。ブリルアン分光分析システムはまた、第１の電磁放射を患者の眼組織領域に送るように構成されたヒューマンインタフェースを備えており、第１の電磁放射は眼組織領域において少なくとも１つの音波を生成し、前記少なくとも１つの音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成される。ブリルアン分光分析システムはさらに、第２の電磁放射の一部を受け取って眼組織領域の生体力学的特性に関連する情報を提供するように構成された分光計システムを備えている。
【００１２】
本願開示の他の一側面では、ピーク周波数が安定化され自然放出ノイズがフィルタリングされるレーザを生成するためのレーザ光源システムが提供される。レーザ光源システムは、電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、蒸気セル方式の参照部と、を備えたレーザ光源システムを備えており、蒸気セル方式の参照部は、第１の電磁放射の一部の偏光形態を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されている。蒸気セル方式の参照部は、第１の電磁放射の前記一部を受け取って当該一部の極性を変化させるように構成された第１の偏光子と、第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を第１の偏光子から受け取るように構成された蒸気セルと、蒸気セルから第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って第１の電磁放射の前記一部の極性を変化させるように構成された第２の偏光子と、第２の偏光子から第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って誤差信号を生成するように構成された検出器と、を備えている。
【００１３】
本願開示の他の一側面では、患者の眼の組織を評価するための方法を提供する。本方法は、ブリルアン分光分析を用いて患者の第１の眼組織領域の第１の生体力学値を取得することと、患者の第２の眼組織領域の第２の生体力学値を取得することと、患者の眼の組織の医学的状態を特定するために第１の生体力学値と第２の生体力学値とを比較することと、を有する。
【００１４】
本願開示の他の一側面では、患者の眼組織領域における組織を評価するためのブリルアン分光分析システムを提供する。本システムは、電磁スペクトルを有する第１の電磁放射を生成するように構成された波長可変のレーザ光源と、蒸気セル方式の参照部と、を備えたレーザ光源システムを備えており、蒸気セル方式の参照部は、第１の電磁放射の一部を取得し、目標電磁スペクトルからの前記電磁スペクトルの偏差に関する情報を含む誤差信号を生成するように構成されており、誤差信号は、蒸気セル方式の参照部内の原子による第１の電磁放射の吸収をモニタリングすることによって生成される。ブリルアン分光分析システムはまた、第１の電磁放射を患者の眼組織領域に送るように構成されたヒューマンインタフェースを備えており、第１の電磁放射は眼組織領域による内因性の少なくとも１つの音波と相互作用し、前記少なくとも１つの音波に基づいて少なくとも１つの第２の電磁放射が生成される。ブリルアン分光分析システムはさらに、第２の電磁放射の一部を受け取って眼組織領域の生体力学的特性に関連する情報を提供するように構成された分光計システムを備えている。
【００１５】
本発明の上記及び他の側面及び利点は、以下の説明から明らかである。当該説明では、明細書の一部を構成する添付の図面を参照する。当該図面では、本発明の好適な実施形態を例示する。しかし、かかる実施形態は必ずしも本発明の全範囲を表しているわけではなく、本発明の範囲の解釈に際しては特許請求の範囲を参酌すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本願開示のブリルアンイメージングシステムのブロック図である。
【図２】本願開示のレーザ光源システムのブロック図である。
【図３Ａ】ブリルアンイメージングシステムで使用されるヒューマンインタフェースの２ファイバ概要を示す概略図である。
【図３Ｂ】ブリルアンイメージングシステムで使用されるヒューマンインタフェースの１ファイバ概要を示す概略図である。
【図４】ブリルアンイメージングシステムで使用されるヒューマンインタフェースの１ファイバ概要の光路を示すブロック図である。
【図５Ａ】本願開示の焦点距離が固定されたペン型内視鏡を構成する光学プローブの概略図である。
【図５Ｂ】本願開示の軸調整可能な内視鏡を構成する光学プローブの概略図である。
【図５Ｃ】本願開示の回転カテーテルを構成する光学プローブの概略図である。
【図６】本願開示のＲｂ蒸気吸収フィルタ及び一段のＶＩＰＡエタロンを備えた分光計の概略図である。
【図７】蒸気圧９μＰａ（６５℃）での１０ｃｍ長のＲｂ蒸気セルの減衰スペクトル（黒色）と、排除すべきレーザ信号のスペクトル（７０２、振幅は等間隔ではない）と、角膜基質（７０４）及び房水（７０６、振幅は等間隔ではない）からの近似信号と、を示すグラフである。
【図８】本願開示のブリルアンイメージングシステムと共に使用できる一例のコンピュータシステムの簡素化したブロック図である。
【図９】本願開示の患者の眼の組織を評価する方法の非限定的なステップの数例を説明するフローチャートである。
【図１０】人間の眼の角膜近傍の複数の構成要素と圧力及び拡散矢印とを示す概略図である。
【図１１】１５〜４０℃の温度範囲内での実験により測定された純水中の７８０ｎｍでのブリルアン周波数シフトを示すグラフである。
【図１２Ａ】ブリルアン周波数シフト及びＣＣＴ測定結果において測定された日中変動の実験結果を示す互いに関連するグラフのセットである。
【図１２Ｂ】３７名の患者の測定された中心角膜ブリルアン周波数シフトＯＤ−ＯＳ差の実験結果を示すグラフである。
【図１３】早期の軽度の円錐角膜（左側セット）に分類された被検者と正常で健康な患者（右側セット）に分類された被検者の両眼について測定されたブリルアン周波数シフトの実験結果を提示するマップのセットである。
【図１４】早期段階の円錐角膜の患者の測定された局所異質性の実験結果を提示するマップのセットである。
【図１５Ａ】円錐角膜症の角膜のブリルアン周波数シフト測定結果の局所的な差を示すグラフである。
【図１５Ｂ】ステージＩ〜ＩＶの円錐角膜症の角膜におけるブリルアン測定結果の局所的な差を示すグラフである。
【図１６】患者の眼の組織の第１の生体力学値を得るように構成できる本願開示の組織評価システムを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本願開示の複数の側面は、ブリルアン分光分析又は他のアセスメント技術を統合した、生体力学的パラメータのデータ取得、処理及び表示を行うための眼科用システム及び方法を包含する。本願にて開示されているシステム及び方法と共に使用できる組織評価技術又は組織アセスメント技術例には、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）モダリティ、ブリルアンイメージングモダリティ、ラマンイメージングモダリティ、レーザスペックルイメージングモダリティ、マルチフォトンイメージングモダリティ、光音響イメージングモダリティ、共焦点顕微鏡イメージングモダリティ、蛍光イメージングモダリティ、Pentacam（ペンタカム、登録商標）イメージングモダリティ、超音波イメージングモダリティ、及び、上記イメージングモダリティのうち１つ又は複数を組み合わせた又は含むアプローチが含まれるが、これらは限定列挙ではない。これと関連して、本願にて開示されているシステム及び方法と共に使用できる組織評価技術又は組織アセスメント技術例には、米国特許第７，８９８，６５６号、同８，１１５，９１９号、同９，７７７，０５３号、米国特許出願公開第２０１２／０３０２８６２号、及び同２０１６／０１５１２０２号が含まれ、これらの記載内容は、参照により本願の記載内容に含まれるものとする。
【００１８】
図１は、測定精度及び信頼性が改善された生体組織を評価するためのブリルアンイメージングシステム１００を示す。本システム又は装置１００は、ブリルアン分光分析及び／又はブリルアン顕微鏡視、又はこれと同等のブリルアンイメージング技術を利用することができる。システム１００は、強膜、皮膚及び血管等の高散乱組織をプロービングできるように信号フィルタリングを改善したという利点を奏する。システム１００は、レーザ光源システム１０２と、ヒューマンインタフェース１０４と、分光計システム１０６と、を備えることができる。一般的に、理論に縛られることなく、レーザ光源システム１０２は、ヒューマンインタフェース１０４を用いて生体組織へ送ることができる電磁放射を生成する。この電磁放射は、熱的又は電気収縮現象を介して組織に機械的応力変調を発生させることができる。応力変調が、組織中の特徴的な音響フォノンモードのうち１つのモードと位相整合している場合には、当該音響フォノンモードはコヒーレンスプロセスを通じて効率的に発生することができる。励起された音響フォノンは、媒質において屈折率変調を生じさせ、光子の非弾性散乱を生じさせることができる。光子のエネルギー及び運動量は、非弾性散乱過程によって変化することができる。分光計システム１０６は、散乱された光子を測定することができる。散乱された光子の周波数シフトの大きさは音響フォノンの周波数シフトの大きさと実質的又は略等しくなり得るので、組織の生体力学的情報を導き出すことができる。システム１００はオプションとして、多数の機能を支援することができるコンピュータシステム１０８を備えることができ、これらの機能には、分光計１０８からの情報を処理する機能、又はレーザ光源システム１０２若しくはヒューマンインタフェース１０４へフィードバック信号を供給する機能が含まれるが、これらは限定列挙ではない。
【００１９】
＜レーザ光源システム＞
【００２０】
レーザ光源システム１０２は、特定の吸光線又は目標波長にロックされた狭帯域のスペクトルを放出することができるレーザを備えることができる。レーザは、安定化されたピーク周波数と、フィルタリングされる自然放出ノイズとを有することができる。吸光線は、例えば７８０ｎｍのルビジウム吸光線等の原子種の吸光線とすることができる。レーザはまた、蒸気セル方式の参照部及び／又は多段スペクトルクリーンアップフィルタを備えることもでき、これは、レーザの出力周波数にロックすることができる。
【００２１】
図２は、ブリルアンイメージングのために最適化されたレーザ光源システム２０２の概略図である。レーザ光源システム２０２はレーザ光源２２２と、蒸気セル方式の参照部２２４と、スペクトルクリーンアップフィルタ２２６と、を備えている。同図に示されているように、以下の略称を使用する：熱電コントローラ（ＴＥＣ）、ウォラストンプリズム（ＷＰ）、バランス検出器（Ｄ１）、フォトダイオード（Ｄ２）、磁石（Ｍａｇ）、及び圧電トランスデューサ（ＰＺＴ）。
【００２２】
レーザ光源システムは放射放出（例えば光）源２５０を備えることができ、この放射放出源２５０は単一周波数レーザ、フィルタリングされる水銀ランプ、又は当該分野において公知の他の種類の発光源とすることができる。この放射放出源は、例えば約５３０ｎｍ〜１３５０ｎｍの間の波長を有することができるが、眼での使用に安全であると知られている他の波長を使用することもできる。放射の線幅は、典型的には約１ＧＨｚ未満とすることができ、又はより好適には約１００ＭＨｚ未満とすることができるが、より広い線幅又は複数のスペクトル線を有する他の光源を、適切な配置にした上で使用することができる。放射源２５０は、ブリルアン散乱信号を強化するために複数の周波数線を出力するための光学的配置を使用することができる。試料からの散乱された放射（例えば光）は、単純な弾性散乱及びブリルアン散乱双方に由来する複数の周波数成分を含むことができる。
【００２３】
図示の光源２５０は、単一周波数の分布帰還形（ＤＦＢ）レーザである。しかし、光源２５０は別の種類とすることができ、例えばグレーティング方式又は外部空洞ダイオードレーザ（ＥＣＤＬ）とすることができる。レーザ温度を制御するため、組み込まれた熱電（ＥＴ）コントローラを使用することができる。ＤＦＢレーザは、自由空間ＥＣＤＬより温度の影響を受けやすいので、典型的な精度が約０．００１℃である上述の組み込まれた熱電コントローラ（ＴＥＣ）を使用して、レーザ温度を約０．０１℃以内に制御することが望ましい場合があり得る。レーザが、ルビジウム（Ｒｂ）原子の吸光線と一致する約７８０ｎｍの波長で動作している場合、出力周波数は、図２に示されているようにルビジウムの遷移ピークにロックすることができる。別のレーザ波長に対しては、他の原子種を使用することができる。
【００２４】
蒸気セル方式の参照部２２４は蒸気セルフィルタ２５２を備えることができ、蒸気セルフィルタ２５２は、第１の電磁放射の一部を受け取って、電磁スペクトルに基づき第１の電磁放射の当該一部を選択的に透過するように構成されている。蒸気セル方式の参照部２２４はまた、検出器を備えることもでき、検出器は、第１の電磁放射の透過された一部を受け取って、目標電磁スペクトルからの電磁スペクトルの偏差についての情報を含む誤差信号を生成するように構成されている。これに代えて蒸気セル方式の参照部２２４は、加熱されない小さな参照蒸気セル中の原子による放射源レーザ放射の吸収をモニタリングすることにより誤差信号を生成することができる代替的な構成要素を備えることもできる。例えば、磁場内における原子吸光の偏光依存性を使用する代わりに、レーザ周波数に小さな変調を加えることができる。取得された一部は光源２５０により生成された放射の４％であると図示されているが、取得される一部を増減することができる。レーザ光源システム２０２は、実質的に温度に依存しない原子蒸気線に基づくレーザロック構成を有することができる。図２に示されている態様の蒸気セルは、弱い磁場内に配置された８５Ｒｂ蒸気原子のＤ２線におけるゼーマン効果を利用するレーザロック技術を使用する。
【００２５】
一側面では蒸気セル方式の参照部２２４は、第１の電磁放射の前記一部を受け取って当該一部の極性を変化させるように構成された第１の偏光子と、第１の偏光子から第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取るように構成された蒸気セルと、蒸気セルから第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って第１の電磁放射の前記一部の極性を変化させるように構成された第２の偏光子と、第２の偏光子から第１の電磁放射の偏光された形態の前記一部を受け取って誤差信号を生成するように構成された検出器と、を備えることができる。
【００２６】
図２では、レーザ２５０からの出力の偏光された一部が蒸気セル２５２に入る。弱い磁場が存在していることにより、２つの円偏光成分の吸収曲線はそれぞれより高い周波数とより低い周波数とにシフトしている。ビームは蒸気セル２５２を通過した後、四分の一波長板を通って伝搬し、その後、ビームはウォラストン偏光プリズムを通過して伝搬することができる。２つの信号間の差により生じるこの発散状の曲線により、周波数ロックについての誤差信号を得ることができる。この誤差信号はコンピュータシステム２０８へ送信することができ、コンピュータシステム２０８はレーザ光源の熱電コントローラへ信号を供給することができる。
【００２７】
実験を通じて、実験による蒸気セル遷移線の２ＭＨｚより良好な周波数安定性が観測されており、レーザ周波数は、アナログサーボ制御を用いて典型的には１５〜２５℃に及ぶ広範囲の周囲温度で積極的に±１０ＭＨｚ以内に安定化することができる。これに代えて、固体エタロンへの周波数ロックを用いることもできるが、シリカ製エタロンは周波数参照部としては、温度の影響を受けやすい（約３．８ＧＨｚ／℃）。
【００２８】
スペクトルクリーンアップフィルタ２２６はレーザの出力周波数にロックすることができ、スペクトルノイズを低減するために使用することができる。スペクトルクリーンアップフィルタ２２６は、タンデム型の自由空間の複数のファブリペロー（ＦＰ）空洞を有することができ、これらの各ファブリペロー空洞はそれぞれ一対の凹面ミラーから構成される。これらのミラーは約９７％の反射率を有することができる。スペクトルクリーンアップフィルタは、１．５〜３ｄＢの間の低挿入損失で約３０ｄＢまで（空洞１個あたり）の増幅される自然放出（ＡＳＥ）抑圧を提供するように構成することができる。スペクトルクリーンアップフィルタは、ＡＳＥ誤差信号を生成することができる。この誤差信号はコンピュータシステム２０８へ送信することができ、コンピュータシステム２０８はレーザ光源の熱電コントローラへ信号を供給することができる。各自由空間空洞は動作波長にロックすることができ、又は、圧電トランスデューサ（ＰＺＴ）を用いてこれを達成することができる。例えばディザロック（diter lock）又はこれに類する構成等の周波数ロック技術を使用することができる。タンデム型の各ＦＰ空洞の自由スペクトル範囲は、レーザピーク前後のより広幅のスペクトル範囲にわたってバックグラウンド排除が達成されるように不一致とすることができる。ミラー反射率が９０％付近であることにより、０．５ｄＢ未満の低損失で各空洞から約２０ｄＢの排除を達成することができる。よって、タンデム型空洞の減衰は、１ｄＢ未満の損失で約４０ｄＢとすることができる。周波数ロックされたレーザとクリーンアップフィルタとを併用することにより、例えば８０ｄＢを超えるレーザ対ノイズレベルで高純度の出力を生成することができる。
【００２９】
蒸気セル方式の参照部２２４により提供される精度は、ロックするためのより狭幅の特徴を得るために互いに逆伝搬するビームを用いることにより、又は、２つのビームを用いて差分測定を行うことにより、又はこれらに類するものを行うことにより向上することができる。レーザ光源システム２０２の一態様では、レーザロック誤差信号及び空洞（ＡＳＥフィルタ）ロック誤差信号の両方を生成するためにレーザ変調を用いることができる。
【００３０】
＜ヒューマンインタフェース＞
【００３１】
ヒューマンインタフェース１０４は、レーザ光源システムの出力と被検者との間の仲立ちとして、生成された電磁エネルギーを意図したところによりターゲット組織に向けて送るために供されるものである。ヒューマンインタフェース１０４はこれに加えて、散乱した電磁放射と分光計システムとの間の仲立ちとして、散乱した電磁エネルギーの一部が測定されることを保証するために供されるものでもある。
【００３２】
一般に、レーザ光源システムの出力はヒューマンインタフェースへ送られ、被検者へ送られる。被検者からの散乱光はヒューマンインタフェースで集められて、分析のために分光計へ送られる。散乱光は、ブリルアン散乱信号のみでなく、プローブレーザと同一の周波数スペクトルを有するバックグラウンドノイズも含む。このノイズは、システムの種々の光学部品からの反射と組織からの弾性散乱という２つの主な発生源に由来すると疑われる。角膜イメージングでは、角膜表面でのフレネル型の鏡面散乱はブリルアン散乱より数桁強い（垂直入射では角膜反射率は最大２％）ことが多いので、この鏡面反射は抑圧しなければならない。一般に、ヒューマンインタフェースで使用されるレンズは好適には反射防止コーティングを施され、後方反射を最小限にするために光ビームが当該レンズの表面に角度を成して当たり、光路に対して斜めになるように配置されている。これに加えて、プローブビーム軸を角膜表面の法線軸に対して約１５°斜めにすることもできる。
【００３３】
本願開示では、角膜イメージングのためには約６５ｄＢの排除効率で十分である。しかし、この境界排除効率は光学部品の選定とヒューマンインタフェースの設計とを制限することになる。その結果、ヒューマンインタフェースの一例のシステム３０４はバルク状の光学的構成を有し、ビームが軸外しで対物レンズに入ることを要件とする。このことは、図３Ａから明らかである。一例のシステム３０４では、以下の略語を使用する：偏光保持ファイバ（ＰＭＦ）、単一モードファイバ（ＳＭＦ）、ミラー（Ｍ）、電動シャッタ（Ｓ）、参照物質（Ｒｅｆ）。上述の軸外し要件は、横方向（Ｘ及びＹ）での単純なビーム走査を排除するものである。
【００３４】
組織表面からの過剰なビーム鏡面反射を避けるため、入射角を約５°より大きくすることができる。積層された微細構造の一部の組織、例えばコラーゲンが豊富な層を有する角膜組織等は、異方性の特性を有する。それゆえ、かかる組織のブリルアンシフト値は組織表面に対するビームの傾斜角に依存する。この角度依存性はスペクトル分析で考慮することができ、病変が疑われるコラーゲン線維の配向及び構造についての新規の情報源となる。角度依存性のメトリックは、例えば温度や組織水和等の要因に比較的影響を受けにくくなり得る。
【００３５】
Ｒｂフィルタ及びＶＩＰＡエタロンの減衰が高いことと、レーザ光源システムの改善された信号対バックグラウンド比とにより、２×２のファイバ光カプラ又は代替的にファイバ光サーキュレータを備えたヒューマンインタフェースを構築することができる。サーキュレータは、ＰＢＳのバルク状のアセンブリと、波長板と、ファイバ結合光学系とに代わるものである。図３Ｂの一例のシステム３１４に示されているように、ヒューマンインタフェースは二軸ガルバノミラー走査部と軸上ビームアライメントとを用いることができる。この単一ファイバ構成は、ファイバ光サーキュレータとビーム走査部とを備えている。鏡面反射を避けるため、組織へのビーム入射角は面法線に対して斜めになっている。システム３１４は、制御できる電動のフリップミラー（ＦＭ）を追加したものである。
【００３６】
従来のシステムは、既知のブリルアン周波数シフトを有する参照物質をヒューマンインタフェースに備えており、また、測定されたブリルアン周波数シフトを較正するための機械的シャッタを備えている。ヒューマンインタフェースは、温度制御されるマウント部に参照物質を有することもできる。これに代えて、参照物質に温度センサを取り付けることもでき、参照物質の温度依存性のブリルアンシフトが較正のために用いられる。他の一アプローチでは、分光計の較正のためにレーザに高精度の周波数側波帯を生成するため、電気光学周波数変調器（ＥＯＭ）を使用することができる。この技術の１つの利点は、ＥＯＭ周波数を走査することによって完全な較正曲線を生成することができ、これによりＶＩＰＡ発散の非線形性を補正できることである。Ｒｂセルシステムではこれに代えて、Ｒｂの２つの豊富な同位体（例えば８５Ｒｂ及び８７Ｒｂ）の７８０ｎｍ付近の複数の異なる遷移（例えば７〜８ＧＨｚに及ぶ複数のＤ２遷移）を、分光計の較正点として使用することができる。
【００３７】
ビーム及び眼のトラッキングに際しては、赤外光源及びモニタリングカメラを用いることができる。角膜表面のプロファイリングを改善するためには、同一のモニタリングカメラにＬＥＤパターンプロジェクタを追加したものを使用する構造化光表面再構成を追加することができる。例えばフルオレセイン等の蛍光染料を画像造影剤として用いることができる。カスタムビームレジストレーションソフトウェアをコンピュータシステム１０８と共に用いることができる。また、アルゴリズムを用いて角膜のリアルタイム画像に基づいてＸＹ走査部を制御するためにコンピュータシステムを用いることもできる。Ｚ走査は、対物レンズの電動直進移動により達成することができる。ユーザインタフェースシステムは、走査点の均一なグリッドを提供することができる。追加的に、輪部を含めて角膜をカバーするために拡大された視野を提供することもできる。例えば、拡大された視野は約８ｍｍ×８ｍｍとすることができる。
【００３８】
図４は、図３Ｂに示されたものに相当するシステムの光路を表すヒューマンインタフェース４１４の一態様の概略図である。同図では、レーザ光源システム４０２は第１の電磁放射４１０を供給することができ、これは眼４２０に供給することができる。電磁放射４１０の一例の形態は、可視領域又は近赤外線領域の光とすることができる。電磁放射４１０は、眼組織の複数の異なる一部分をプロービングするように眼４２０に送ることができる。これら異なる一部分には、角膜４２２及び水晶体４２４が含まれるが、これらに限定されない。例えば、電磁放射４１０を小さい眼組織領域に集束するために結像レンズ４３０を使用することができる。結像レンズ４３０は球面凸レンズ、非球面レンズ、対物レンズ、θレンズ、又はラインフォーカシングのためのシリンドリカルレンズとすることができる。
【００３９】
眼組織における焦点の軸方向位置を走査するためには、結像レンズ４３０を直進移動ステージ４３４上に搭載することができる。代替的又は追加的に、プローブ放射の発散を変化できる可変の要素を用いることもできる。焦点の横方向位置を走査するためには、一軸又は二軸のビーム走査部４４０を用いることができる。この一例の走査部４４０は、ガルバノミラー搭載ミラーと、ＭＥＭＳミラーと、直進移動ステージと、空間光変調器と、これらに類するものとを含むことができる。
【００４０】
組織における音響光学的相互作用によって光／放射散乱を生じることができ、これによって少なくとも１つの第２の電磁放射が生成される。当該分野では複数の光／放射散乱メカニズムが知られており、これにはレイリー及びミー散乱、ラマン散乱、並びにブリルアン散乱が含まれる。生体組織はこれらの散乱メカニズムを助けるが、ブリルアン散乱は媒質中の音波に直接関連する。かかる１つ又は複数の第２の電磁放射の一部を、結像レンズ４３０によって集光することができる。
【００４１】
図４のシステム例は、第１の電磁放射と第２の電磁放射とを反射及び透過するビームスプリッタ４４２を使用することができる。ビームスプリッタ４４２は例えば、信号生成及び収集の効率を最適化するために均等な５０：５０の分割比又は不均等な分割比を有することができる。ビームスプリッタ４４２は、広幅のスペクトル帯域幅を有するニュートラルスプリッタ、又は多層コーティング、干渉若しくは回折に基づくダイクロイックスプリッタとすることができる。第２の電磁放射４４４の一部は第２の配列体４０６に送ることができ、この第２の配列体４０６は、上述の１つ又は複数の第２の電磁放射４４４の少なくとも一部４４４を受け取るように構成することができる。
【００４２】
図３及び図４に示されている「机上」構成に代えて、ヒューマンインタフェースは図５の３つの配置で示されているように内視鏡又はカテーテルの形態のファイバ光学プローブを用いることができる。図５Ａのペン型の内視鏡プローブ５６０は、ホルダ５６２により保持される光ファイバ５６１と、焦点操作用つまみ５６４とを備えており、焦点操作用つまみ５６４は、プローブ５６０のレンズ５６５から電磁放射が適切に生成されるようにガイドレール５６３を位置決めするための構成となっている。図５Ｂのペン型の内視鏡プローブ５７０は５６０の構成と同様の構成を有するが、焦点距離が固定されている。内視鏡プローブ５７０は光ファイバ５７１とガイドレール５７３とを備えているが、ボイスコイル５７５とワイヤ５７６とをさらに備えている。図５Ｃのカテーテルプローブ５８０は、回転連結部５８２に接続された光ファイバ５８１を備えており、回転連結部５８２はカテーテル５８３に接続されている。カテーテル５８３はシース５８４と、光ファイバ５８３を覆うシャフトコイル５８５と、ＧＲＩＮレンズ５８６と、ミラープリズム５８７と、から構成される。他の同等の構成要素又は配置を用いることも可能である。
【００４３】
図５Ａ及び図５Ｂに示されているペン型内視鏡は、結膜を通じて強膜を非侵襲で調べるために、又は術中に瞳孔の背後の水晶体組織をプロービングするために用いることができる。図５Ｃに示されているカテーテルファイバ光学プローブは、血管壁の血管内測定のために、又は胃腸器管及び気道の内視鏡検査のために使用することができる。組織塊が大きい癌領域を同定するためには、針に組み込まれたファイバ光学プローブを使用することができる。ファイバプローブは、２つの別個のファイバを備えた図３Ａと同様に、入力ポートと出力ポートとでそれぞれ別個の２つの光ファイバを備えることができる。より好適には、内視鏡及びカテーテルは入力ポート及び出力ポートの２つのポートに対して１つのファイバを備えることができる。図５は、かかる光学プローブのそれぞれ異なる態様の３つの概略図である。プローブは、レーザ光源システムと分光計とに光ファイバにより直接結合することができる。プローブは、２つの別個の入力ファイバ及び出力ファイバを備えることができる。しかし、１つのファイバを用いて、光サーキュレータ、ファイバ光学（２×２）スプリッタ、又はこれらに類する構成要素を介してレーザ光源及び分光計への結合を実現することが可能であり、また好適である。
【００４４】
単一ファイバ構成では、光ファイバ自体は自然ブリルアン散乱を生じ、そのブリルアン後方散乱光は試料からのブリルアン信号と組み合わせられ得る。光ファイバの長さは数メートル程度の長さとすることができるので、光ファイバから生じるブリルアン光の大きさは、試料からのブリルアン光信号の大きさの数桁から何桁も大きくなり得る。シリカ製の光ファイバの場合、ブリルアン周波数シフトは７８０ｎｍの光波長で約２１〜２２ＧＨｚとなる。このスペクトルが、典型的には５〜８ＧＨｚの組織のブリルアンスペクトルと重なる場合、組織のブリルアンシフトを正確に求めることは困難になる。その結果、システムは、ファイバ由来のブリルアン光を除去し、又は２つのブリルアンスペクトルを互いに分離するスペクトル分解構成を有し得る。一態様では、レーザ光の反射又は弾性散乱に起因するファイバ由来のブリルアンスペクトルがバックグラウンドスペクトルと重なって試料からのブリルアン信号スペクトルから分離されるように、ＶＩＰＡエタロンは光ファイバのブリルアンシフトと等しいＦＳＲ（例えば２１〜２２ＧＨｚ）又はその半分若しくは１．５倍のＦＳＲを有する。
【００４５】
追加的又は代替的に、ファイバ由来のブリルアン散乱光の偏光状態と試料由来のブリルアン散乱光の偏光状態とが直交するようにするため、試料より前方においてリードファイバの遠位端に、非相反性の偏光回転器を使用することができる。その際には、試料由来のブリルアン信号のみを分光計へ送るために、偏光ビームスプリッタをリードファイバの近位端にて用いることができる。
【００４６】
＜分光計＞
【００４７】
分光計システム１０６は、選択されたレーザ光源システム及びヒューマンインタフェースと共に機能するために適した任意の公知の種類とすることができる。分光計システム１０６は、散乱した電磁放射の一部を受け取って、動物組織の生体力学的特性に関連する情報を供給するように構成することができる。
【００４８】
図６は一態様の分光計システム６０６を示しており、この分光計システム６０６は、レーザ周波数成分を減衰しながら、なおかつ低挿入損失でブリルアン散乱光を透過させるために、ルビジウム蒸気吸収フィルタを使用する。本システムは、ヒータ６１２を有するＲｂセル６１０と、シリンドリカルレンズ（ＣＬ）と、ミラー（Ｍ）と、ＶＩＰＡエタロン６１４と、マスク６１６と、検出器としての電荷結合デバイス（ＣＣＤ）６１８と、を備えている。分光計システム６０６はさらに較正装置を使用することもでき、較正装置は、温度安定化される較正物質、又は、分光計の高精度の較正のために側波帯を生成する電気光学周波数変調器とすることができる。
【００４９】
従来のシステムは、２つのＶＩＰＡエタロンを二段で使用していた。第２段の光学挿入損失は典型的には５〜６ｄＢであり、第１段の３〜４ｄＢより高い。Ｒｂノッチフィルタは十分な排除を行うので、使用するＶＩＰＡ段を１つのみとすることが可能になる。典型的な一段減衰は３０〜４０ｄＢであるため、排除フィルタ及びＶＩＰＡの減衰の合計は９０ｄＢを上回る。一段構成により、サイズ、複雑性、コスト、及び重要な点として光損失を低減することができる。また、ライン走査又は同時検出と、ファイバ束からの読出しも可能になる。
【００５０】
検出経路では、ヒューマンインタフェースから集められた光からフレネル反射光及びレイリー散乱光を高減衰で除去するため、高蒸気圧のＲｂ吸収フィルタを使用することができる。Ｒｂノッチフィルタは、レーザ線と等しい周波数を有するこれらのスプリアス弾性成分を、光が例えば図示のＶＩＰＡエタロン分光計等の分光計に入る前に光から除去することができる。マルチパスＦＰエタロン方式フィルタが４０ｄＢ程度の高い減衰を提供することができるが、その機械的安定性は低く、また、温度の影響を受けやすくなる。図７の減衰スペクトルで示されているように、実験結果から、Ｒｂガスを絶縁炉内で６５℃で加熱すると高圧力のＲｂ蒸気セルフィルタは６０ｄＢ超又は８０ｄＢでさえ超える格段に高いシングルパス排除を提供できることが分かった。蒸気吸収フィルタの挿入損失は１ｄＢ未満とすることができる。高圧力のＲｂ蒸気セルフィルタは、Ｒｂ原子の同一の遷移線に周波数がロックされたＲｂレーザ光源とそれ自体で両立することができる。
【００５１】
図６の分光計システム６０６は、高価なＥＭ−ＣＣＤカメラに代えて低コストの熱電冷却ＣＣＤカメラを備えることができる。例えば、市場に流通している天文学用途に開発されたカメラは、７８０ｎｍで６５％の高い量子効率を有し、約３〜６電子数の低い読出しノイズを有する。約１０ＭＨｚの周波数測定感度を得るためには、数ピクセルにわたって合計で約１，０００個の信号電子を必要とする。ブリルアン信号光子数が１ピクセルあたり５６個（電子数３６）を超える場合、ショットノイズは読出しノイズより大きくなる。読出しノイズと若干低い量子効率とに起因する不利益な信号雑音比（ＳＮＲ）は、３ｄＢ未満である。実験結果により、システム全体の検出感度を下げることなく、場合によっては向上するため、読出しノイズによる読出しノイズ障害（３ｄＢ未満）と排除フィルタの挿入損失（１ｄＢ）とを相殺するためには、ＶＩＰＡ第２段を除くことにより達成される約５〜６ｄＢの信号増大で十分であることが分かった。
【００５２】
従来のシステムは、屈折率が温度に依存する（１０〜５／℃）溶融シリカ製のＶＩＰＡエタロンを使用していた。シリカ製エタロンを使用すると、ＣＣＤにおける回折パターンが周囲温度に依存して３．８ＧＨｚ／℃シフトする可能性があり、かかる温度感受性は、当該シフトがヒューマンインタフェースにて参照物質を用いて行われる較正により補正できる程度に十分に低速（例えば１０ＭＨｚ／ｍｉｎ未満又は２．６×１０−３℃／ｍｉｎ未満）になる傾向にある温度規制された研究室環境においてのみ許容し得る可能性がある。しかし、この温度感受性は、より一般的な環境において使用するために改善する必要がある。この問題を解決するため、分光計６０６は、熱膨張係数が約５×１０−９／℃であるＺｅｒｏｄｕｒ（ゼロデュア、登録商標）等の超低膨張（ＵＬＥ）ガラスから成るＶＩＰＡエタロンを使用する。かかるＵＬＥ  ＶＩＰＡエタロンはシリカ製ＶＩＰＡエタロンより１／２０００もの低い温度感受性を有することとなり、これにより最大５．２℃／ｍｉｎの温度勾配に対して較正誤差が無くなる。これに加えて、又はこれに代えて、ＵＬＥエタロン又はシリカ製エタロンのいずれかの温度を安定化するために小さいヒータ及びＴＥＣを使用することができる。
【００５３】
＜コンピュータシステム＞
【００５４】
コンピュータシステム１０８は、レーザ光源システム１０２、ヒューマンインタフェース１０４、分光計システム１０６、及び／又はブリルアンイメージングシステムの他の追加的な構成要素に電気的又は無線で接続することができる。コンピュータシステム１０８は、ブリルアンイメージングシステム１００の使用中にフィードフォワード制御又はフィードバック制御を行うために使用することができる。このようにしてコンピュータシステム１０８は、レーザ光源システムの出力に影響を及ぼし、及び／又は、例えば入射角等のヒューマンインタフェースパラメータをリアルタイムで変更することができる。
【００５５】
図８は、本願開示のブリルアンイメージングシステムにて使用できるコンピュータシステム８０８の簡素化したブロック図である。コンピュータシステム８０８は典型的には少なくとも１つのプロセッサ８５２を備えており、これは、バスサブシステム８５４を介して多数の周辺装置と通信することができる。これらの周辺装置は、メモリサブシステム８５８及びファイル記憶サブシステム８６０を有する記憶サブシステム８５６と、ユーザインタフェース入力装置８６２と、ユーザインタフェース出力装置８６４と、ネットワークインタフェースサブシステム８６６と、を備えることができる。ネットワークインタフェースサブシステム８６６は、外部のネットワーク８６８及び／又は例えば組織評価システム等の他の装置とのインタフェースを提供するものである。
【００５６】
ユーザインタフェース入力装置８６２は、キーボードと、例えばマウス、トラックボール、タッチパッド又はグラフィックスタブレット等のポインティングデバイスと、スキャナと、フットペダルと、ジョイスティックと、ディスプレイに組み込まれたタッチスクリーンと、例えば音声認識システム、マイクロフォン等の音響入力装置と、他の種類の入力装置と、を含むことができる。ユーザ入力装置８６２は、本発明のいずれか１つの方法を実装した有形の記憶媒体からコンピュータ実行可能なコードをダウンロードするために使用されることが多い。一般に、「入力装置」との用語を使用した場合には、情報をコンピュータシステム８０８に入力するための従来の種々の装置及び手法並びに独占権を有する種々の装置及び手法を含むことを意図している。
【００５７】
ユーザインタフェース出力装置８６４は、ディスプレイサブシステム、プリンタ、ファックス機、又は例えば音響出力装置等の非視覚的な表示部を含むことができる。ディスプレイサブシステムは、陰極管（ＣＲＴ）、例えば液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のフラットパネル装置、又はプロジェクション装置等を含むことができる。ディスプレイサブシステムは、例えば音響出力装置等を介して非視覚的な表示を提供することもできる。一般に「出力装置」との用語を使用した場合には、コンピュータシステム８０８からユーザへ情報を出力するための従来の種々の装置及び手法並びに独占権を有する種々の装置及び手法を含むことを意図している。
【００５８】
記憶サブシステム８５６は、本願開示の種々の側面の機能を提供する基本的なプログラミング及びデータ構造を記憶することができる。例えば、本願にて記載されている本発明の方法の機能を具現化するデータベース及びモジュールを記憶サブシステム８５６に記憶することができる。かかるソフトウェアモジュールは、一般的にプロセッサ８５２によって実行される。分散環境では、ソフトウェアモジュールは複数のコンピュータシステムに記憶することができ、また、これら複数のコンピュータシステムのプロセッサによって実行することができる。記憶サブシステム８５６は典型的には、メモリサブシステム８５８とファイル記憶サブシステム８６０とを備えている。
【００５９】
メモリサブシステム８５８は典型的には複数のメモリを備えており、これらのメモリには、プログラム実行中に命令及びデータを記憶するためのメインランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）８７０と、固定的な命令が記憶されているリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）８７２と、が含まれる。ファイル記憶サブシステム８６０は、プログラム及びデータファイルの持続的な（不揮発性の）記憶を提供するものであり、有形の記憶媒体を含むことができ、この記憶媒体はオプションとして、組織評価データを実装することができる。ファイル記憶サブシステム８６０は、ハードディスクドライブ、関連するリムーバブルな媒体も含めたフロッピーディスクドライブ、コンパクトディスクリードオンリーメモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）ドライブ、光学ドライブ、ＤＶＤ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ、ソリッドステートリムーバブルメモリ、及び／又は他のリムーバブルメディアカートリッジ若しくはディスクを含むことができる。上記ドライブのうち１つ又は複数を、コンピュータシステム８０８に結合された他の場所の遠隔地の他の接続されたコンピュータ上に配置することができる。本願開示の方法の機能を具現化するモジュールは、ファイル記憶サブシステム８６０によって記憶することができる。
【００６０】
バスサブシステム８５４は、コンピュータシステム８０８の種々の構成要素及びサブシステムを意図した通りに互いに通信させるメカニズムを提供するものである。コンピュータシステム８０８のこれら種々のサブシステム及び構成要素は物理的に同一場所にある必要はなく、分散ネットワーク内において複数の異なる場所に分散することができる。バスサブシステム８５４は１つのバスとして概略的に図示されているが、バスサブシステムの代替的な実施形態は複数のバスを用いることができる。
【００６１】
コンピュータシステム８０８自体は、パーソナルコンピュータ、ポータブルコンピュータ、ワークステーション、コンピュータ端末、ネットワークコンピュータ、波面測定システム若しくはレーザ手術システムにおける制御システム、メインフレーム、又は他の任意のデータ処理システムを含む多岐にわたる種類とすることができる。コンピュータ及びネットワークの性質は常に変化しているので、図８に示されているコンピュータシステム８０８の記載は、本願開示の一側面を例示することを目的として具体例として意図したものに過ぎない。図８に示されているコンピュータシステムより構成要素数を増減した他の多くの構成のコンピュータシステム８０８が可能である。
【００６２】
＜差分手法＞
【００６３】
ここで説明する差分手法は、患者の眼の組織をより良好に評価するため、上記の改善されたブリルアンイメージングシステム又は伝統的なシステムと共に使用することができる。
【００６４】
多くの混同を招く要因が全体的に組織の生体力学的特性に影響を及ぼし、なおかつ、関心対象の生体力学的情報が局所的に現れ得ることが発見された。例えば、温度はどちらかというと角膜全体に均一に影響を及ぼすのに対し、円錐角膜に起因する病理学的変化は不均質又は空間依存性に生じ得る。
【００６５】
（例えば角膜の最薄点と当該角膜の中心点との間の弾性差を考慮することにより）角膜における弾性の変化に基づく差分メトリック、又は、患者の両眼間の角膜弾性差に基づく差分メトリックを用いて、患者を評価することができる。角膜の最薄点は種々の手法により特定することができ、これら種々の手法には、角膜の最もきつい曲率を特定する角膜トポグラフィアプローチが含まれる。パキメトリも、角膜の最薄点を特定するために使用することができる。かかる差分弾性値が得られた後は、絶対的な弾性値に代えてこの差分弾性値を使用することができる。この絶対的な弾性値は、正常な健常者集団と、円錐角膜その他損傷を有する患者集団との間で幅広くばらつき、また重複し得るものである。円錐角膜は典型的には、発症時期において両眼間に差分を有する両側性の疾患である。複数例の差分メトリックは、正常な角膜と異常な角膜との区別において望ましい感度特異性を有する。
【００６６】
一側面では本願開示は、２つの眼組織領域間の生体力学的特性の差を測定し、当該差に基づいてメトリックを生成する方法を提供する。この差を考慮することにより、混乱を招く要因の一様な寄与を低減又は相殺することができ、これによって測定結果の解釈の誤りを低減又は解消することができる。その結果、システム及び方法は、混乱を招く要因により損なわれ得る組織の望ましい生体力学的情報の検出を改善するメトリックを使用することができる。
【００６７】
図９は、差分手法の処理フローチャート９００を示しており、同差分手法では、ブリルアン分光分析を用いて第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を求め（９０２）、第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を求め（９０４）、患者の眼の組織を評価するために第１の生体力学的値と第２の生体力学的値とを比較する（９０６）。
【００６８】
・両眼評価
同一個人の健康な両眼間の対称性は、人間の角膜の生体力学的特性の分布の対称性を含めて、文献にて十分に知られている。Ｘ線散乱技術を用いた調査により、角膜の厚さの約９０％である基質ではコラーゲン線維が高度な異方性で配列しており、優先的にパターンで整列していることが分かっている。その構造は両眼間で対称的である。このことにより、同一個人の両眼の角膜では対称的な生体力学的特性分布となる。
【００６９】
両眼アプローチでは、患者の眼の組織を評価するための方法は、患者の前記眼に位置する第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を求めることと、患者の他方の眼に位置する第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を求めることと、患者の前記眼の組織を評価するために第１の生体力学的値と第２の生体力学的値とを比較することと、を含むことができる。生体力学的値は弾性値とすることができる。第１の組織領域及び第２の組織領域はそれぞれ、角膜組織、強膜組織及び水晶体組織から成る群から選択されたものとすることができる。
【００７０】
他の手法として、複数例の方法は、両眼から生体力学的値を取得するステップと、その後、左眼と右眼との間の生体力学的値の差に関連するメトリックを生成するステップと、を含むことができる。第２の生体力学的値は、ブリルアン分光分析又はブリルアン顕微鏡視から得ることができる。これに代えて、第２の生体力学的値は、例えばシャインプルーフトポグラフィ又は光コヒーレンストモグラフィ等のエアパフ式光学イメージングによって得ることができ、生体力学的値は、角膜のエアパフに起因する変形に関連するものとすることができる。
【００７１】
・単眼評価
単眼アプローチでは、患者の眼の組織を評価するための方法は、患者の前記眼に位置する第１の眼組織領域の第１の生体力学的値を求めることと、患者の前記眼に位置する第２の眼組織領域の第２の生体力学的値を求めることと、患者の前記眼の組織を評価するために第１の生体力学的値と第２の生体力学的値とを比較することと、を含むことができる。生体力学的値は弾性値とすることができる。第１の組織領域及び第２の組織領域はそれぞれ、角膜組織、強膜組織及び水晶体組織から成る群から選択されたものとすることができる。
【００７２】
ステージ１〜４の調査対象の全ての円錐角膜患者において、円錐領域において測定されたブリルアンシフト値は同一の眼における周辺領域（光軸から３ｍｍ離れた場所）における値より有意に下回った（Ｐ＜０．０５）。これとは対照的に、円錐角膜患者の円錐領域におけるブリルアンシフト値は、正常な被検者の角膜中央において測定されたブリルアンシフト値とは大きく区別可能に相違しなかった（ｐ＞０．０５）。これは、被検者間のばらつきが比較的大きいためと考えられる。
【００７３】
各被験者の左眼と右眼との比較に基づく上記の成功例と、同一角膜における領域差の比較に基づく上記の成功例は、較正基準を被検者の同一の眼の他の領域又は他方の眼により提供する「自己較正」の有用性を示すものである。
【００７４】
［例］
以下の例は、本願開示の特定の実施形態及び側面を示してさらに詳述するために提供されるものであり、本願開示の範囲を制限すると解すべきものではない。
【００７５】
・例１
本願に記載のシステム及び方法の有効性と、これらの解決手段を必要とする混乱を招く要因とを評価するため、調査を行った。
【００７６】
角膜水和は、環境の変化及び生理学的変化に起因する両眼のばらつきを含む、図１０に示された複数の混乱を招く要因によって維持され又は影響を受ける動的平衡である。角膜の正常な水分含有量は、水分を角膜に引き込む要因（例えば膨張圧及び眼内圧）と、角膜における水分の流れを阻止する要因（例えば上皮バリア）と、角膜から水分を引き出す要因（例えば内皮ポンプ）と、のバランスによって、一定に保つことができる。
【００７７】
臨床では角膜水和の変化は、角膜中央厚さ（ＣＣＴ）を使用して間接的に推定することができる。というのも、角膜膨張は接線方向に対して垂直だからである。ＣＣＴの増加は、水分含有量が増加して弾性が低下していることを示し、これによってブリルアン周波数シフトが減少する。本調査では、一日のＣＣＴの変化と、これに対応する角膜中央のブリルアン周波数シフトとを測定し、その傾向を確認した。
【００７８】
ブリルアン分光分析におけるもう１つの混乱を招く要因は、温度である。図１１は、１５〜４０℃の温度範囲内で実験により測定された純水中の７８０ｎｍでのブリルアン周波数シフトを示す。点線は原データを表しており、破線は、これに当てはめられた二次の多項式を表している。角膜組織の温度依存性は水分と類似しており、約５ＭＨｚ／℃である。角膜温度は個人差があることが知られており、年齢及び毎日の生理学的状態と若干の相関関係を有する。室温では、角膜温度は体温よりも数℃〜何℃も低い。これは、周囲空気への熱伝達に起因する。よって、周囲温度も角膜温度に影響を及ぼす。よって、本願開示のブリルアンイメージングシステムは、角膜の温度を測定して温度依存性を補正するために、例えば赤外線検出器等の温度測定装置を備えることができる。眼の簡単な熱的モデリングを用いて角膜温度を推定するため、周囲温度を測定するための温度計を備えることもできる。
【００７９】
角膜中央におけるブリルアン測定結果及び角膜水和（ＣＣＴ）測定結果の日中の変動は、健康な被検者において評価した。図１２Ａは、健康な被検者から得られたブリルアン周波数シフト及びＣＣＴ測定結果における日中の変動を示している。左欄は、起床後１時間から終日にわたり取得された原データを示している。右欄は、ブリルアンシフト及びＣＣＴ測定結果の両眼間の差を示している。これらの結果から、両測定結果において両眼間の差が非常に僅かであり、システム誤差の範囲内であることが分かった（＜±１０ＭＨｚ及び＜１０μｍ）。
【００８０】
別の調査では、３７名の患者の角膜中央のブリルアン周波数シフトＯＤ−ＯＳ差を測定した。両角膜から得られた結果は非常に狭い範囲を示し、両眼の差は図１２Ｂに示されているように、標準偏差＜１０ＭＨｚの分布の範囲内であった。
【００８１】
・例２
本願に記載されているシステム及び方法の有効性と、これらの解決手段を必要とする疾患の効果とを評価するため、調査を行った。
【００８２】
角膜変性疾患である円錐角膜は、本願開示のシステム及び方法を用いて評価できる眼病の一例である。円錐角膜の発症は、しばしば片側性であることが多い。例えば、円錐角膜は片眼から始まり、その後に他方の眼が異常な変化を生じ始め得る。標準的なパキメトリ読み取り及びアムスラー・クルマイヒ（Amsler-Krumeich）分類によれば片眼がステージ１の早期かつ軽度の円錐角膜に分類された被検者であって他方の眼が正常である被検者の両眼において、ブリルアン周波数シフトを測定した。中央上部領域（光学中心より０．８〜１ｍｍ下方）において測定されたブリルアン生体力学的値は、両眼間で統計的に有意に異なっていた（ｐ＜０．０００１、４名の被検者）。角膜の最薄領域（直径０．５〜１ｍｍ）において測定されたブリルアン値も、両眼間で有意に異なっていた。各被験者において、ブリルアンシフトはステージ１の眼の方が正常な眼より低かった。対照的に、正常で健康な患者（ｎ＝２０）の両眼間の差は測定精度（±１０ＭＨｚ）より低かった。本例により、早期の円錐角膜を検出するために左眼と右眼との間の生体力学的差を利用できることが分かる。
【００８３】
別の調査において、標準的なパキメトリ読み取り及びアムスラー・クルマイヒ（Amsler-Krumeich）分類によれば両眼がステージ１の早期かつ軽度の円錐角膜に分類された被検者の両眼において、ブリルアン周波数シフトを測定した。図１３（左側セット）は、ステージ１の患者から得られる典型例を示す。角膜の最薄（円錐）領域（角膜の最薄点からＲ＜１ｍｍ）において測定されたブリルアン生体力学的値は、両眼間において有意に異なっていた（ｎ＝４、ｐ＜０．０００１）。シャインプルーフ方式の角膜トポグラフィシステムを用いて角膜厚及び後部隆起マップを、両眼が早期の円錐角膜（ステージＩ）であると診断された患者（３８．５±５．７３ｙ／ｄ、男性２名）のブリルアン弾性マップと共に取得した。破線の円は、最薄点の周囲Ｒ＜１ｍｍの円錐領域を示す。
【００８４】
対照的に、図１３（右側セット）から、正常で健康な患者（ｎ＝３７）の両眼間の差は測定精度（±１０ＭＨｚ）未満であることが分かる。正常な角膜（左側の点線）と４名の患者の８つのステージＩ円錐角膜（右側の点線）とにおける中央のブリルアン測定結果の絶対的なＯＤ−ＯＳ差。黄色の点線は中央の差（瞳孔中心からＲ＜１ｍｍ）を示している。右側の点線は、両眼の円錐の最小のブリルアン測定結果の差を表す（＊＊＊ｐ＜０．００１）。本例により、早期の円錐角膜を検出するために左眼と右眼との生体力学的な差を利用できることが示された。よって、図１３により円錐角膜のブリルアン測定パラメータの診断上の有効性が分かる。
【００８５】
各被験者の左眼と右眼との比較に基づく上記の成功例と、同一角膜における領域差の比較に基づく上記の成功例は、較正基準を被検者の同一の眼の他の領域又は他方の眼により提供する「自己較正」の有用性を示すものである。ステージＩＩＩ及びＩＶの円錐角膜患者では、ブリルアン分光分析を用いて測定された弾性が局所的に低下しているのが観測された。早期段階の円錐角膜患者では領域ごとの不均質性が測定され、その結果が図１４に示されている。同図では、ステージＩ円錐角膜を有する角膜の代表的なブリルアン画像を示す。第２〜４行は、臨床現場で通常用いられているシャインプルーフ原理方式のイメージングシステムにより得られたトポグラフィ画像であり、厚さ（μｍ）、角膜曲率測定値（又は矢状面曲率、単位ジオプトリ）及び角膜後部表面隆起（μｍ）である。
【００８６】
ステージＩ〜ＩＶの円錐角膜患者から得られたデータを分析すると、円錐領域において測定されたブリルアンシフト値は、同一の眼における周辺領域（光軸からＲ＞３ｍｍ）の値より有意に（Ｐ＜０．００１、対応のあるｔ検定）低く、図１５Ａ及び図１５Ｂに示されているように、領域ごとの差は疾患の重度と共に増大すする。これとは対照的に、複数人の間でブリルアンシフト値を比較しても、差は見られなかった。円錐角膜患者の円錐領域におけるブリルアン値は、正常な被検者の角膜中央で測定されたブリルアン値とは区別可能には相違しなかった（ｐ＞０．０５）。この低感度は主に、被検者間のばらつきが比較的大きいことによるものである。図１５Ａは、円錐角膜におけるブリルアン周波数シフト測定結果の領域ごとの差を示している。図１５Ｂに示されているように、中央領域は瞳孔中心から１ｍｍ未満として定義することができ、円錐角膜を発症した角膜における円錐領域は、シャインプルーフ角膜トポグラフィにより定義される最薄点から１ｍｍ未満の領域として定義することができる。図１５Ｂは、ステージＩ〜ＩＶの円錐角膜におけるブリルアン測定結果の領域ごとの差を示す。対応のない対照群テスト（two-sided, unpaired student tests）によって統計的な有意性が認められた（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）。
【００８７】
フックスジストロフィの中には、水分輸送における内皮細胞機能の喪失と関連するものがある。誘発された水和変化に対する反応としての角膜厚回復は、内皮機能の検査として提案されている。フックスジストロフィの患者における異常な水和変化を測定して当該疾患の進行のモニタリングを助けるために、ブリルアン顕微鏡視を用いることができる。例えば最小ブリルアンシフトや、最小（又は中心）から周辺までのブリルアン値間の差等のメトリックを用いて、フックスジストロフィの診断及び処置のモニタリングを行うために膨張度を測定することができる。
【００８８】
ドライアイ症候群の中には、角膜表面に十分な潤滑や水分が与えられないという涙液膜の慢性的な問題を原因とするものがある。ドライアイの角膜組織の水和は低く、それゆえ正常な角膜より高いブリルアンシフトを有すると考えられている。このように、ブリルアン周波数シフトは、ドライアイの患者の診断及び処理のモニタリングにおいて有用な指標として供することができる。
【００８９】
コラーゲンが豊富な組織、例えば角膜、皮膚及び筋肉の中には、高い異方性を有するものがあり、その生体力学的特性及び光学特性は方向依存性である。光ビームの向きが角膜表面に対して角度を成す場合、角膜のブリルアンシフトは、ビームが角膜表面に対して垂直に角膜に入射する場合と比較して５０〜１００ＭＨｚ高いことが判明した。
【００９０】
角膜基質では、膠原原線維が層を構成し、この膠原原線維はｘｙ平面において複数の異なる配向を有する。角膜平面に対する法線を基準とする角度θに依存して測定されるブリルアン周波数ｆは、
ｆ≒ｆ０＋Δｆｓｉｎθ
によって表すことができる。
【００９１】
ここで、ｆ０は角膜に対して垂直に測定される値であり、Δｆは組織の軸非対称性を表す。Δｆは、物質に依存して０〜１ＧＨｚに及ぶことができる。典型的な角膜のΔｆは、７８０ｎｍの光波長で測定した場合、約２００〜４００ＭＨｚとなる。
【００９２】
この非対称性又は周波数差は、角膜面法線を基準とするプローブビーム軸の角度を変化させることにより測定可能なものである。例えば上記２つの基準軸値は、以下の２つの測定結果から測定することができる：
【数１】
2020531104.tif 000003
【００９３】
ここで、ｆｎは角膜表面に対して直交する軸に沿ったブリルアンシフトを表し、ｆｐは角膜表面に対して平行な軸に沿ったブリルアンシフトを表し、ｆ１及びｆ２は傾斜角θ１及びθ２でそれぞれ測定されたブリルアンシフトである。
【００９４】
水分又は水和の効果の大半は空間的に等方性であり、ブリルアンプローブビーム角に依存しないはずである。よって、水和はΔｆに有意には影響を及ぼさない。従って、軸非対称性のメトリックは固体部成分の機械的特性、とりわけコラーゲン線維構造の機械的特性を表す。膠原原線維の厚さ、密度及び架橋の変化は、軸非対称性のメトリックとして現れることができる。
【００９５】
同一角膜の２つ又は複数の測定を行うので、混乱を招く均質な要因による寄与を相殺することができる。よって、角度差によって表される異方性の要因は、角膜健康状態のモニタリング及び角膜疾患の診断にとって高感度のメトリックとなることができる。
【００９６】
近視は眼球の変形及び伸びに関連するものであり、強膜が弱くなって伸びやすくなっているため、眼内圧の膨張力に耐えられなくなっている。強膜は、よりデリケートな眼内構造を保護してサポートするための強靭な外皮である。調査により、近視眼の強膜では超微細構造的な変化、組織喪失、及び生体力学的再構築が確認された。近視眼では、赤道、赤道と後極との間の中間点、視神経乳頭境界、及び後極における強膜厚並びに断面積は、眼球の軸方向長さと共に有意に減少していく。強膜再構築は近視が始まるときにその場でトリガされるので、その領域の弾性の局所的減少を使用して、病理学的な近視を予測することができる。これは、本願にて記載されているブリルアンイメージングシステム及び方法を用いて数値化することができる。
【００９７】
クロスリンキングは、角膜又は強膜を硬くすることにより角膜拡張及び眼の異常成長（例えば近視の原因となる）を処置するために使用できる医療処置である。クロスリンキングは、例えばリボフラビン及びローズベンガル等の染料を眼組織に点眼して光を当てることにより達成することができる。関連する一例のクロスリンキング技術は、米国特許出願公開第２０１６／０１５１２０２号明細書に記載されており、その内容は参照により本願に含まれるものとする。ブリルアン周波数シフトは、架橋度の変化が引き起こされ得る複数の異なる領域において測定することができ、各領域間のブリルアン値の差により、当該処置が適切又は効果的に行われたか否かを確認するための情報を得ることができる。例えば、円錐角膜患者の円錐領域には、より高強度のＵＶＡ光を照射すると共に、その周辺領域にはより低強度のＵＶＡ光を照射することができる。その領域ごとの差を、とりわけクロスリンキング処置前に測定された領域ごとの差との比較において、計算することができる。その差は、クロスリンキング後には増加していることが期待される。そうでない場合、変化が無いとき又は期待されたより変化が小さい場合には、処置が効果的でなかった可能性を示唆する。強膜クロスリンキングでは、クロスリンキングの前と後とで、強膜赤道部と強膜後部との間のブリルアン周波数シフトの差を測定することができる。これと関連して、クロスリンキングの効果をアセスメントするためのメトリックとして、領域ごとの差の変化を使用することもできる。
【００９８】
他の一例は近視性不同視である。これは、同一の生体的バックグラウンドを有し主に同一の環境要因に曝される同一人の両目が、有意に異なる屈折誤差を生じることである。不同視は、眼内非対称性によって特徴付けることができる。調査により、眼内非対称性は眼後部の成長の大きさ又は速度に関連するとの示唆が得られた。これは、両眼の構造的及び生体力学的発達が異なることを示唆し、それゆえ、両眼の強膜の同一領域、例えば赤道領域における差を特徴付けることにより、早期介入を行うために不同視を早期に特定するのを助けられる可能性が出てくる。
【００９９】
図１６は、本願開示の側面のブリルアンイメージングシステム１００の複数の観点を示す。この組織評価システム１００は、光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）モダリティ、ブリルアンイメージングモダリティ、ラマンイメージングモダリティ、レーザスペックルイメージングモダリティ、マルチフォトンイメージングモダリティ、光音響イメージングモダリティ、共焦点顕微鏡イメージングモダリティ、蛍光イメージングモダリティ、Pentacam（登録商標）イメージングモダリティ、超音波イメージングモダリティ、及び、上記イメージングモダリティのうち１つ又は複数を組み合わせた又は含むアセンブリを含むことができる。これと関連して、組織評価システム１００及び方法と共に使用できる組織評価技術又は組織アセスメント技術例には、米国特許第７，８９８，６５６号、同８，１１５，９１９号、同９，７７７，０５３号、米国特許出願公開第２０１２／０３０２８６２号、及び同２０１６／０１５１２０２号が含まれ、これらの記載内容は、参照により本願の記載内容に含まれるものとする。
【０１００】
図１６に示されているように、組織評価システム１００は患者の眼１６１２の組織の第１の生体力学的値を取得するように構成することができる。システム１００は、当該患者の他方の眼１６１４の第２の生体力学的値を取得するように構成することもできる。さらに、システム１００は眼の前記組織を評価するために第１の生体力学的値と第２の生体力学的値とを比較するように構成することもできる。同図に示されているように、眼１６１２は円錐角膜眼であり、他方の眼１６１４は正常又は健康な眼である。一部の事例では、第１の生体力学的値は眼の組織の弾性値であり、第２の生体力学的値は他方の眼の対応する組織の弾性値である。一部の事例では、組織は角膜組織１６１６である。一部の事例では、組織は強膜組織１６１７である。一部の事例では、組織は水晶体組織１６１８である。一部の事例では、第１の生体力学的値はブリルアン分光分析によって得られる。一部の事例では、第１の生体力学的値はブリルアン顕微鏡視によって得られる。一部の事例では、第１の生体力学的値はエアパフ式光学イメージング技術によって得られる。エアパフ式光学イメージング技術は例えば、シャインプルーフトポグラフィ技術又は光コヒーレンストモグラフィ技術とすることができる。一部の事例では、患者の眼の組織の第１の生体力学的値は当該眼の角膜中央下部領域で得られる生体力学的値とすることができ、当該患者の他方の眼の対応する組織の第２の生体力学的値は、当該他方の眼の角膜の中央下部領域で得られる生体力学的値とすることができる。一部の事例では、患者の眼の組織の第１の生体力学的値は当該眼の角膜最薄領域で得られる生体力学的値とすることができ、当該患者の他方の眼の対応する組織の第２の生体力学的値は、当該他方の眼の角膜最薄領域で得られる生体力学的値とすることができる。図１６は両眼評価技術を示しているが、本発明の実施形態は、本願の他の箇所で説明されている単眼組織評価技術を含む。
【０１０１】
本発明の複数例の実施形態では、眼組織において体内でブリルアン顕微鏡視を実施するためにシステム及び方法を使用することができる。このことは、眼の問題を診断及び処置する際の眼の生体力学的特徴付けと、新薬又は新規の処置の開発との双方において価値あるものとなり得る。
【０１０２】
眼には４つの解剖学的部位が存在する。例えば角膜は、機械的強度が異なる複数の層から構成された薄い（例えば１ｍｍ未満）組織である。房水は、眼の前眼房を満たす水分に類する特性を有する液体である。水晶体は、屈折率、密度及び剛性がそれぞれ異なる多数の層により構成された両凸の球体である。硝子体は、眼の後眼房を満たす粘性の透明な液体である。
【０１０３】
組織内又は他のあらゆる媒質中のブリルアン光散乱は、通常は、入射光と当該物質中の音波との相互作用に起因して生じる。例えば、周波数ν及び波長λを有するプローブ光を使用することができ、これは試料へ供給することができる。自然ブリルアン過程では、音波又は音響フォノンは熱的ゆらぎに起因して自然に存在する。かかるゆらぎは、音波の形態で媒質中を伝播していく。この音波は、屈折率の周期的な変調を生じることができる。ブリルアン散乱は、少なくとも１つ又は多数の音波又は音響フォノンによって発生することができ、これによって、位相整合されたインデックス変調が形成される。
【０１０４】
本願にて挙げた全ての特許関連の提出物、科学雑誌、書籍、論文、並びに他の刊行物及び素材は、あらゆる目的のために参照により本願の内容に含まれるものとする。本発明の範囲内で種々の改良が可能である。方法の一例のステップ又はシステムの一例のモジュールに、種々のパラメータ、変数及びファクタ等を組み込むことができる。特定の実施形態を例として、理解しやすくするために詳細に説明したが、当業者であれば種々の調整、変更及び改良が明らかである。
【０１０５】
ここで記載されているシステム及び／又は装置の構成は全て、ここで記載されている方法に相互間で適用可能であり、またその逆も成り立つ。ここで説明した計算はそれぞれ、コンピュータ、又はハードウェア、ソフトウェア並びに／若しくはファームウェアを備えた他のプロセッサを用いて実行することができる。方法のこれら種々のステップはモジュールによって実施することができ、またモジュールは、本願にて記載されている方法の各ステップを実施するように構成された多岐にわたるデジタル及び／又はアナログデータ処理ハードウェア及び／又はソフトウェアのうちいずれかを備えることができる。モジュールは、上記ステップのうち１つ又は複数に関連付けられた適切な機械プログラミングコードを備えることにより当該１つ又は複数のステップを実行するために適したデータ処理ハードウェアを備えており、２つ以上のステップ（又は２つ以上のステップの一部）のためのモジュールが、多岐にわたる組み込み及び／又は分散処理アーキテクチャのうちいずれかのアーキテクチャで、１つのプロセッサボードに組み込まれ、又は別々のプロセッサボードに分離されている。これらの方法及びシステムは、本願にて記載されている方法の各ステップを実行するための指令を有する機械可読コードを実装した有形の媒体を使用することが多い。適した有形の媒体は、メモリ（揮発性メモリ及び／又は不揮発性メモリを含む）、又はストレージ媒体（例えばフロッピーディスク、ハードディスク若しくはテープ等に磁気記録するもの、例えばＣＤ、ＣＤ−Ｒ／Ｗ、ＣＤ−ＲＯＭ若しくはＤＶＤ等に記録するもの、又は他の任意のデジタル若しくはアナログストレージ媒体）等を含むことができる。上記例の実施形態は一例として分かりやすく若干詳細に説明されているが、当業者であれば種々の改良、調整及び変更を行うことができる。
【０１０６】
本願開示の方法及び装置は、使用のための１つ又は複数のキットで提供することができる。かかるキットは、患者組織を評価するためのシステム又は装置と使用のための指令とを備えることができる。オプションとして、かかるキットはさらに、本発明と関連して説明した他のシステム構成要素のうちいずれかと、本発明に関連する他の任意の材料又は物と、を備えることもできる。上記の使用のための指令は、上記の方法のうちいずれかを記述することができる。
【０１０７】
本発明を１つ又は複数の好適な実施形態について説明したが、明示的に記載されている実施形態以外にも多くの均等態様、代替的態様、変形態様及び改良態様も可能であり、また本発明の範囲内であることは明らかである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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