(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩、および療法における、例えば、マイコバクテリア感染の治療または結核などのマイコバクテリアにより引き起こされる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。2020531425.tif 000280
2020531425.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2020531425.tif 000278
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、酢酸メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルまたは１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルであり；
Ｒ２は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル、または３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから独立に選択され；
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、１もしくは２個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、テトラヒドロピランであり；かつ
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである］。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１がメチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−プロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３がフェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）から選択される１個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ３がフェニルまたはピリジルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ３が、フルオロまたはクロロにより置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３が、フルオロにより置換されていてもよい２−ピリジルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１０】
（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−エチルベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）；
（２−（４−（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）；
（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
３−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）アセトアミド；
２−（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−エトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；および
２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１１】
下記の構造：
【化２】
2020531425.tif 000279
を有する４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１２】
療法において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１３】
結核の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１４】
マイコバクテリア感染の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１５】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項１４に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１６】
マイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１７】
前記疾患が結核である、請求項１６に記載の使用のための化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項１８】
必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
マイコバクテリア感染またはマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。
【請求項２１】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）少なくとも１種類の他の抗マイコバクテリア薬との組合せ物。
【請求項２３】
少なくとも１種類の他の抗マイコバクテリア薬が抗結核薬である、請求項２２に記載の組合せ物。
【請求項２４】
前記抗結核薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、ジアリールキノリン（例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）またはＴＢＡＪ−５８７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４（プレトマニド）、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポシゾリド（ＡＺＤ−５８４７）またはＴＢＩ−２２３）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６Ａ（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン（例えば、ＢＴＺ０４３またはＰＢＴＺ１６９）、アザインドール（例えば、ＴＢＡ−７３７１）、ジニトロベンズアミド、またはβ−ラクタム（例えば、サンフェトリネム、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネム）、またはＡＵＧＭＥＮＴＩＮ（クラブラン酸アモキシシリン）などのβ−ラクタム合剤から選択される、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２５】
抗レトロウイルス薬などの抗ウイルス薬をさらに含んでなる、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項２６】
抗レトロウイルス薬が、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、またはダルナビルから選択される、請求項２５に記載の組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを含有する組成物、および療法における、例えば、マイコバクテリア感染の治療または結核（ＴＢとしても知られる）などのマイコバクテリアにより引き起こされる疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０１６年世界保健機関が発表している報告書によれば、毎年１千万近くの人が結核（ＴＢ）に感染し、推定１４０万人の死亡を引き起こし、さらにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）罹患者ではＴＢからの死者は４０万人である。結核に対して利用可能な治療があるにもかかわらず、世界的な疾病負荷は、ＴＢの病原体である結核菌（Mycobacterium tuberculosis）が治療薬の多くに耐性となりつつあるために、なお大きな問題である。
【０００３】
現在利用可能な薬物および今後承認される薬物に対する耐性が増えないようにする試みでは、ＴＢは、３種類以上の薬物の組合せ療法を用いて治療される。加えて、ＴＢの治療は多くの場合、多剤を用いた療法を必要とする。薬物感受性ＴＢに現在使用されている標準治療は、イソニアジド、リファンピシン、ピラジンアミドおよびエタンブトールの組合せであり、患者は２か月間服用し、その後、イソニアジドおよびリファンピシンのみをさらに４か月間服用する必要がある。
【０００４】
多剤耐性ＴＢ（ＭＤＲ−ＴＢ）は、少なくともイソニアジドおよびリファンピシン（この２剤は最も強力な第一選択抗ＴＢ薬である）に対する耐性と定義され、広範囲薬剤耐性ＴＢ（ＸＤＲ−ＴＢ）は、フルオロキノロンおよび第二選択抗ＴＢ注射薬のいずれか（すなわち、アミカシン、カナマイシンまたはカプレオマイシン）（この２剤はＭＤＲ−ＴＢ投与計画において最も重要なクラスの薬剤である）の少なくとも一方にも耐性があるＭＤＲ−ＴＢの一形態である。Ｍ（Ｘ）ＤＲ  ＴＢの治療では、４剤以上の第二選択薬の投与計画を投じる必要がある。
【０００５】
歴史を通してＴＢ感染の有病率は、主として、結核菌が宿主内で長期間存続し、高度に組織化された宿主免疫応答に直面しても疾患を引き起こす能力によるものである(Flynn, J. L. & Chan, J. (2001) Annu. Rev. Immunol. 19, 93-129)。この非凡な能力は、マイコバクテリアが独特な病原機序を用いている可能性を示唆する。
【０００６】
標的同定の努力は、ＴＢの可能性のある治療標的としてトリプトファンシンターゼ阻害を指し示している。トリプトファンシンターゼ（ＴＳ）は、細菌、植物および真菌においてトリプトファン生合成の最後の二工程を触媒するピリドキサール５０−リン酸−依存性α２β２複合体である。ＴＳの生理学的反応は、インドール−３−グリセロールリン酸（ＩＧＰ）およびＬ−セリンからＬ−トリプトファンおよびＤ−グリセルアルデヒド−３−リン酸（Ｇ３Ｐ）への変換である。結核菌は、その固有のトリプトファンを合成することができることから、他のいくつかの細胞内病原体とは異なり、インターフェロンγによりもたらされる細胞内トリプトファン飢餓から生き残ることができる[Zhang et al., Cell 2013, 155, 1296-1308]。加えて、トリプトファン生合成は哺乳動物には存在せず、選択的阻害の可能性を示唆する。
【０００７】
結核菌の多剤耐性株の出現が増え続け、ＴＢの高い罹患率が継続しているために、ＴＢの治療のための、好ましくは、新たな作用様式を有するさらなる薬物化合物を提供する差し迫った必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩：
【化１】
2020531425.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、酢酸メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルまたは１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルであり；
Ｒ２は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル、または３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから独立に選択され；
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、１もしくは２個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、テトラヒドロピランであり；かつ
Ｒ４は、Ｈまたはメチルである］
が提供される。
【０００９】
本発明の第２の態様では、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１０】
本発明の第３の態様では、結核の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１１】
本発明の第４の態様では、マイコバクテリア感染の治療において使用するためのまたはマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供される。
【００１２】
本発明の第５の態様では、必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１３】
本発明の第６の態様では、必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療のための方法であって、前記哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる方法が提供される。
【００１４】
本発明の第７の態様では、マイコバクテリア感染またはマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用が提供される。
【００１５】
本発明の第８の態様では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、（ｂ）薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１６】
本発明の第９の態様では、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と（ｂ）少なくとも１種類の他の抗マイコバクテリア薬剤との組合せ物が提供される。
【発明の具体的説明】
【００１７】
上記のように、本発明の一つの態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が提供され：
【化２】
2020531425.tif 000004
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、メチル、エチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、酢酸メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルまたは１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルであり；
Ｒ２は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル、または３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから独立に選択され；かつ
Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、１もしくは２個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、テトラヒドロピランである。
【００１８】
一つの実施態様では、本発明は、上記で定義されたような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
一つの実施態様では、ＸはＮである。
【００２０】
一つの実施態様では、Ｒ４はＨである。Ｒ４がＨである場合、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）に従って定義され得る。
【化３】
2020531425.tif 000005
【００２１】
一つの実施態様では、Ｒ４がメチルである場合、それは（Ｓ）−メチルである。
【００２２】
一つの実施態様では、ｎは０または１である。特定の実施態様では、ｎは０である。
【００２３】
上記で定義されるように、Ｒ１は、メチル、エチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、酢酸メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルまたは１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルである。言い換えれば、Ｒ１は、列挙したものに相当する下記の群の１つから選択される：
【化４】
2020531425.tif 000006
（式中、＊は、結合点を表す）
【００２４】
一つの実施態様では、Ｒ１は、メチル、エチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、酢酸メチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルまたは１，２−ジヒドロキシ−３−プロピルである。
【００２５】
ある特定の実施態様では、Ｒ１は、メチル、シアノメチル、Ｃ結合アセトアミド、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−プロピルまたは（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−プロピルである。
【００２６】
一つの実施態様では、Ｒ１は、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはＣ結合アセトアミドである。
【００２７】
一つの実施態様では、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチル、シアノメチルまたはＣ結合アセトアミドである。
【００２８】
一つの実施態様では、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルまたはＣ結合アセトアミドである。
【００２９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、２−ヒドロキシエチルである。
【００３０】
上記で定義されるように、Ｒ２は、ハロ、アミノ、ヒドロキシメチル、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル、または３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから独立に選択される。
【００３１】
一つの実施態様では、ｎが１または２である場合、Ｒ２は、ハロ、メトキシまたはメチルである。特に、Ｒ２は、ハロまたはメトキシである。一つの実施態様では、Ｒ２はハロであり、それはフルオロまたはクロロである。特定の実施態様では、Ｒ２は、クロロまたはフルオロである。
【００３２】
一つの実施態様では、ｎが２である場合、Ｒ２はハロであり、これは好ましくはフルオロである。
【００３３】
一つの実施態様では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＨＲ１に隣接するフェニル環の炭素原子の１つと結合している。言い換えれば、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＨＲ１に対してオルトに結合している。別の実施態様では、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＨＲ１に対してメタに結合している。
【００３４】
上記で定義されるように、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、１もしくは２個のフルオロもしくはクロロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであり、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく、各置換基は同一であっても異なっていてもよく；または
Ｒ３は、テトラヒドロピランである。
【００３６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい。
【００３７】
ある特定の実施態様では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３８】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、ハロ、シアノ、３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルおよび３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよい。
【００３９】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、エチル、−ＣＨＦ２、−ＯＣＦ３および−ＣＦ３から選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００４０】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、メトキシ、シアノ、エチルおよび−ＣＨＦ２から選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニルである。
【００４１】
別の実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシおよびシアノから選択される１個の置換基により置換されていてもよいピリジルである。
【００４２】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル  ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００４３】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、ここで、これらの基のそれぞれは、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル  ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよい。
【００４４】
一つの実施態様では、Ｒ３がピリジルである場合、それは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、特に、上記で定義された基のいずれか１つにより置換されていてもよい２−ピリジルである。
【００４５】
一つの実施態様では、Ｒ３がシクロヘキシルである場合、それは同じ炭素原子に結合している２個のフッ素原子で置換されている。特定の実施態様では、Ｒ３が例えば４，４−ジフルオロシクロヘキシルとなるように、２個のフッ素原子は、４位に結合している。
【００４６】
一つの実施態様では、Ｒ３は、フルオロおよびクロロから選択される１個の置換基により置換されていてもよいピリジルである。特定の実施態様では、Ｒ３は、フルオロにより置換されていてもよい２−ピリジルである。一つの実施態様では、Ｒ３は、フルオロにより置換された２−ピリジルである。
【００４７】
一つの実施態様では、Ｒ３がテトラヒドロピランである場合、それは下記のうちの１つであり得る。
【化５】
2020531425.tif 000007
（式中、＊は、結合点を表す）
【００４８】
一つの実施態様では、Ｒ３はテトラヒドロピランであり、それは下記である：
【化６】
2020531425.tif 000008
【００４９】
一つの実施態様では、Ｒ３がテトラヒドロピランである場合、それは特定の鏡像異性体、すなわち、（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体を対象とする。例としては下記が挙げられる：
【化７】
2020531425.tif 000009
【００５０】
一つの実施態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、
Ｒ３は、フルオロ、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニルであるか；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される１もしくは２個の置換基により置換されていてもよいピリジルであるか、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい；１個のメチル基により置換されていてもよいピリミジニルであるか；
Ｒ３は、非置換ピリダジニルであるか；
Ｒ３は、メチルおよびメトキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよいピラジニルであるか；
Ｒ３は、１もしくは２個のフルオロにより置換されていてもよいシクロヘキシルであるか、ここで、各置換基は同じ炭素原子と結合していてよく；または
Ｒ３は、テトラヒドロピランである。
【００５１】
一つの実施態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、Ｒ３は、フルオロ、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニル；フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいピリジル、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい；１個のメチル基により置換されていてもよいピリミジニル；非置換ピリダジニル；またはメチルおよびメトキシから選択される１個の置換基により置換されていてもよいピラジニルである。
【００５２】
一つの実施態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、Ｒ３は、フルオロ、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３および−ＣＨＦ２から選択される１個の置換基により置換されていてもよいフェニル；フルオロ、クロロ、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいピリジル、ここで、これらの置換基は同一であっても異なっていてもよい；１個のメチル基により置換されていてもよいピリミジニル；または非置換ピリダジニルである。
【００５３】
一つの実施態様では、ＸはＮであり；ｎは０であり；Ｒ１は２−ヒドロキシエチルであり；かつＲ３は、フルオロまたはクロロ、好ましくは、フルオロにより置換されていてもよいピリジルである。
【００５４】
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、
（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−クロロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−（ジフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
（Ｒ）−４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−エチルベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−シアノピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）；
（２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド；
２−（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（シアノメチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（シアノメチル）−４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（４−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１−（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
（２−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）；
（２−（４−（１−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）；
（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；
３−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２，６−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）アセトアミド；
２−（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−エトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド；および
２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド
からなるリストから選択される。
【００５５】
特に、式（Ｉ）の化合物は、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドである。
【００５６】
さらに、式（Ｉ）の化合物は種々の互変異性形で存在し得ることも認識されるであろう。総ての潜在的互変異性体が本発明の範囲内にあると企図される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は結晶形態または非晶質形態であってよい。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在してもよく、それらは総て本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の、最も熱力学的に安定な１または複数の多形形態が特に注目される。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩は結晶性である。
【００５８】
本発明の化合物の多形形態は、限定されるものではないが、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線分光法（ＩＲ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含むいくつかの従来の分析技術を用いて特性決定および識別を行うことができる。
【００５９】
用語および定義
用語「３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル」は、本明細書で使用する場合、それぞれ３個までのフッ素原子により置換されていてもよいメチルまたはエチルを指す。よって、この定義内に含まれるフッ素原子を有する基の限定されない例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００６０】
用語「３個までのフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ」は、本明細書で使用する場合、それぞれ３個までのフッ素原子により置換されていてもよいメトキシ（すなわち、ＯＣＨ３）またはエトキシ（すなわち、ＯＣＨ２ＣＨ３）を指す。よって、この定義内に含まれるこのようなフッ素原子を有する基の限定されない例は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆおよび−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
【００６１】
用語「ハロ」は、本明細書で使用する場合、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、好ましくは、ＦおよびＣｌから選択されるハロゲンを指す。
【００６２】
用語「アミノ」は、本明細書で使用する場合、−ＮＨ２を指す。
【００６３】
用語「ヒドロキシメチル」は、本明細書で使用する場合、水素原子の１つがＯＨ基、すなわち、ヒドロキシル基に交換されているメチル基を指す。
【００６４】
用語「シアノメチル」は、本明細書で使用する場合、水素原子の１つが−ＣＮ基、すなわち、シアノ基に交換されているメチル基を指す。
【００６５】
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、−ＣＮ基を指す。
【００６６】
用語「本発明の化合物」は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を意味する。用語「本発明の化合物」は、上記で定義されたような本発明の化合物のいずれか１つを意味する。
【００６７】
さらに、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」または「本発明の化合物」などの句は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩もしくは溶媒和物、またはこれらの任意の薬学上許容可能な組合せを包含することが意図されると理解される。よって、例示を目的に本明細書で使用される限定されない例として、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩」は、溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を包含し、この句はまた、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩の混合物も包含する。
【００６８】
本明細書で式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩という場合には、遊離塩基またはその薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を含むと理解されるべきである。よって、一つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩を対象とする。
【００６９】
用語「薬学上許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織との接触において使用するために好適な化合物（塩を含む）、材料、組成物、および投与形を指す。
【００７０】
薬学上許容可能な塩としては、とりわけ、Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているもの、またはP H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.htmlを参照)に列挙されているものが挙げられる。
【００７１】
化合物が機能的に許容する場合、酸または塩基付加塩を含む、式（Ｉ）の化合物の好適な薬学上許容可能な塩を形成することができる。酸付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中、適当な酸との反応により形成により形成され得、結晶化および濾過によって単離することができる塩が得られる。塩基付加塩は、場合により有機溶媒などの好適な溶媒中、適当な塩基との反応により形成され得、結晶化および濾過によって単離することができる塩が得られる。
【００７２】
代表的な薬学上許容可能な酸付加塩としては、限定されるものではないが、４−アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’−ジ（デヒドロアビエチル）−エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８−クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。
【００７３】
代表的な薬学上許容可能な塩基付加塩としては、限定されるものではないが、アルミニウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン）、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１−ｐ  クロロベンジル−２−ピロリルジン(pyrrolildine)−１’−イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ−ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ−ブチルアミン、および亜鉛が挙げられる。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「治療上有効な量」は、そのような量を需要していない対応する対象に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは改善の向上、または疾患もしくは障害の発症率の低減をもたらすいずれの量も意味する。
【００７５】
適当な「治療上有効な量」は、例えば、対象の年齢および体重、治療を要する厳密な病態およびその重症度、処方物の性質、ならびに投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には主治医の裁量下にある。
【００７６】
本明細書で治療という場合には、例えば、マイコバクテリア感染またはマイコバクテリア感染から起こる結核などの疾患を含む、確立された病態の治療を指すことが当業者に認識されるであろう。しかしながら、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、病態に応じて、マイコバクテリア感染またはマイコバクテリア感染から起こる結核などの疾患の予防においても有用であり得る。よって、一つの実施態様では、疾患の治療または予防が提供される。別の実施態様では、疾患の治療が提供される。さらなる実施態様では、疾患の予防が提供される。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含み得るので、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心はまた、アルキル基などの置換基内に存在していてもよい。式（Ｉ）、または本明細書に例示されるいずれかの化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されていない場合、その構造は、いずれの立体異性体も、またその総ての混合物を包含することが意図される。よって、１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物およびラセミ化合物を含むラセミ体、鏡像異性体的に濃縮された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００７８】
化合物の製造
本発明の化合物は、標準的な化学法を含む様々な方法によって製造され得る。従前に定義された変数はいずれも、特に断りのない限り、従前に定義された意味を持ち続ける。以下のスキームに例示的な一般合成法を示し、これらの方法は、本発明の他の化合物を製造するために容易に適合させることができる。本発明の特定の化合物は、実施例の節に開示される試験手順に従って製造することができる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される一般手順を以下の反応スキーム１〜４に記載し、実施例で示す。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の製造
式（Ｉａ）の化合物、すなわち、Ｘ＝Ｎであり、かつ、Ｒ２が請求項１に定義される通りである（すなわち、ｎは１または２である）、特に、ＦもしくはＣｌ、または塩化スルホニルに隣接する場合もしくはＲ２が存在しない（すなわち、ｎが０である）場合にはＯＭｅである式（Ｉ）のテトラゾール化合物は、スキーム１に図示される下記の一般手順に従って製造され得る。
【化８】
2020531425.tif 000010
【００８１】
塩化スルホニル５を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンに溶解させ、ＴＥＡの存在下、式Ｒ１ＮＨ２を有するアルキルアミンを加えると式４の化合物が生成する。反応を好適な温度、例えば、０℃〜周囲温度で行う。式４のニトリルとアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの付加環化反応を好適な温度、例えば、１００℃〜１２０℃で行うと、５−置換１Ｈ−テトラゾール２が生成する。
【００８２】
あるいは、式２の化合物は、塩化スルホニル３の反応によって得てもよく、３を好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランに溶解させた後、式Ｒ１ＮＨ２を有するアルキルアミンを加える。
【００８３】
次に、化合物２を好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ、アセトニトリルまたはアセトンに溶解させ、好適な温度、例えば、室温〜９０℃で、無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＴＥＡの存在下、式Ｒ３ＣＨ２Ｙ（式中、Ｙはメシラートまたはハリド、例えば、塩素または臭素などの脱離基である）を有するアルキル化剤を加える。
【００８４】
Ｒ４がメチルである場合、スキーム１で示された条件２に実質的に従う条件がカップリング工程に使用される。
【００８５】
式Ｉａの化合物が精製後に得られた。
【００８６】
Ｒ２がＨ以外である（すなわち、ｎは１または２である）式（Ｉ）のテトラゾール化合物（Ｘ＝Ｎ）である式ＩｂおよびＩｄの化合物は、スキーム２ａおよび２ｃに図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【００８７】
Ｒ１が２−ヒドロキシエチルであり、かつ、Ｒ２がＨ以外である（例えば、ｎが１または２である場合には請求項１に定義される通り、より詳しくは、メトキシ、フルオロまたはメチル）式（Ｉ）のテトラゾール化合物（Ｘ＝Ｎ）である式Ｉｂの化合物は、スキーム２ａに図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【化９】
2020531425.tif 000011
【００８８】
化合物６を、好適な温度、例えば、約０℃で、約１〜３時間、クロロスルホン酸と反応させる。次に、対応する塩化スルホニル７を好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンに溶解させ、ＴＥＡの存在下、式ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＮＨ２）を有するアルキルアミンと反応させると式８の化合物が生成する。マイクロ波照射下、好適な温度、例えば、１７５℃で約０．５時間のアリールハリド８とＺｎ（ＣＮ）２の、パラジウムにより触媒されるシアン化反応により、ニトリル化合物４ａが得られる。好適な温度、例えば、１２０℃での、ニトリル４ａとアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムとの付加環化により、５−置換１Ｈ−テトラゾール２ａが得られる。化合物２ａを好適な溶媒、例えば、ＤＭＦまたはＡＣＮに溶解させ、無機塩基、例えば、炭酸カリウムまたは有機塩基、例えば、ＴＥＡの存在下、８０〜９０℃の範囲の温度で、式Ｒ３ＣＨ２Ｙ（式中、Ｙは、メシラートまたはハリド、例えば、塩素または臭素などの脱離基である）を有するアルキル化剤と反応させる。
【００８９】
式Ｉｂの化合物が精製後に得られる。
【００９０】
Ｒ１がＣ結合アセトアミドであり、かつ、Ｒ２が請求項１に定義される通り（特に、ＯＭｅ、ＦまたはＣｌ）であり、かつ、ｎが１である場合、またはＲ２が存在しない、すなわち、ｎは０である、式（Ｉ）のテトラゾール化合物（Ｘ＝Ｎ）である式Ｉｃの化合物は、スキーム２ｂに図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【化１０】
2020531425.tif 000012
【００９１】
化合物９を好適な溶媒、例えば、ＤＭＦに溶解させ、周囲温度〜８０℃の範囲の温度で、有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡの存在下、式Ｒ３ＣＨ２Ｂｒを有するアルキル化剤と反応させる。ジクロロメタン中、（Ｂｏｃ）２Ｏ、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンによる化合物１０の一保護、次いで、２−ブロモアセトアミドおよび炭酸カリウムを用いたＮ−アルキル化によりスルホンアミド１１が得られる。例えば、周囲温度でジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いて化合物１１からＢｏｃ保護基を除去すると化合物Ｉｃが得られる。
【００９２】
式Ｉｃの化合物が精製後に得られる。
【００９３】
Ｒ１がシアノメチルである、式（Ｉ）のテトラゾール化合物である式Ｉｄの化合物は、スキーム２ｃに図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【化１１】
2020531425.tif 000013
【００９４】
塩化アリールスルホニル５ａを好適な温度、例えば、０℃〜周囲温度で、アンモニア水溶液および好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンに溶解させ、第一級スルホンアミド１２を生成する。アジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムによる式１２のニトリルの付加環化反応を好適な温度、例えば、１２０℃で行って５−置換１Ｈ−テトラゾール９ａを形成させる。化合物９ａを好適な溶媒、例えば、ＤＭＦに溶解させ、周囲温度〜８０℃の範囲の温度で、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、式Ｒ３ＣＨ２Ｙ（式中、Ｙは、メシラートまたはハリド、例えば、塩素または臭素などの脱離基である）を有するアルキル化剤と反応させる。（Ｂｏｃ）２Ｏ、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンによる化合物１０ａの一保護、次いで、臭化アルキルおよび炭酸カリウムを用いたＮ−アルキル化によりＢｏｃ保護スルホンアミド１３が得られる。例えば、周囲温度でジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ保護基を除去すると式Ｉｄの化合物が得られる。生成物Ｉｄが精製後に得られる。
【００９５】
あるいは、エタノール／水中、スルホンアミド１０ａ、ベンゾトリアゾールおよびホルムアルデヒドを周囲温度で約４８時間撹拌し、ベンゾトリアゾール−ホルムアルデヒド付加物をＤＭＳＯに溶解させ、ＫＣＮで２４時間処理すると化合物Ｉｄ（ｎが０である場合）が得られる。
【００９６】
Ｒ１およびＲ２が請求項１に定義される通りである（ただし、Ｒ１がシアノメチルである場合は含まない）式（Ｉ）のトリアゾール化合物（Ｘ＝ＣＨ）である式Ｉｅの化合物は、スキーム３に図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【化１２】
2020531425.tif 000014
【００９７】
塩化アリールスルホニル７ａを好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンに溶解させ、好適な温度、例えば、０℃〜周囲温度で、ＴＥＡの存在下、式Ｒ１ＮＨ２を有するアルキルアミンと反応させると式８ａの化合物が得られる。周囲温度〜８０℃の範囲の温度で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で好適な触媒系、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）を用い、園頭型反応で、式９ａの臭化アリールを（トリメチルシリル）アセチレンとカップリングすると式１４の化合物が得られる。１５の化合物を得るための１４の脱保護は、周囲温度で、好適な溶媒、例えば、クロロホルム／メタノール中、塩基、例えば、炭酸カリウムを用いて達成することができる。式Ｉｅの１，４−二置換１，２，３−トリアゾールは、適当な芳香族アジドと式１５の末端アセチレンの間の銅（Ｉ）により触媒される１，３−双極子環付加反応により得られ、ここで、硫酸銅（ＩＩ）五水和物が周囲温度で、エタノールと水の混合物中、アスコルビン酸ナトリウムにより還元される。式Ｉｅ化合物が精製後に得られる。
【００９８】
Ｒ１がシアノメチルである式（Ｉ）のトリアゾール化合物（Ｘ＝ＣＨ）である式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム４に図示されるような下記の一般手順に従って製造され得る。
【化１３】
2020531425.tif 000015
【００９９】
塩化アリールスルホニル７ａは、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン中に溶解させ、好適な温度、例えば、０℃〜周囲温度で、ＴＥＡの存在下、アンモニアと反応させると式１６の化合物が得られる。２７℃で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ中、好適な触媒系、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）を用い、園頭型反応で、式１６の臭化アリールを（トリメチルシリル）アセチレンとカップリングすると式１７の化合物が得られる。式１８の化合物を得るための式１７の化合物の脱保護は、室温で、好適な溶媒、例えば、クロロホルム／メタノール中、塩基、例えば、炭酸カリウムを用いて達成することができる。式１９の１，４−二置換１，２，３−トリアゾールは、適当な芳香族アジドと式１８の末端アセチレンとの間の、銅（Ｉ）により触媒される１，３−双極子環付加反応により得られ、ここで、硫酸銅（ＩＩ）五水和物が周囲温度で、エタノールと水の混合物中、アスコルビン酸ナトリウムにより還元される。（Ｂｏｃ）２Ｏ、トリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンによる１９の一保護、次いで、臭化アルキルおよび炭酸カリウム用いたＮ−アルキル化によりスルホンアミド２０が得られる。例えば、周囲温度で、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いてＢｏｃ保護基を除去すると化合物Ｉｆが得られる。式Ｉｆの化合物が精製後に得られる。
【０１００】
使用方法
一つの態様において、本発明は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【０１０１】
一つの態様において、本発明は、マイコバクテリア感染の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。マイコバクテリア感染は、マイコバクテリアの感染により引き起こされる感染である。
【０１０２】
マイコバクテリアは、下記のマイコバクテリア群の１つのメンバーであり得る：結核菌群(Mycobacterium tuberculosis complex)（ＭＴＣ）、鳥結核菌群(Mycobacterium avium complex)（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・ゴルドネ(Mycobacterium gordonae)分岐群、マイコバクテリウム・カンサシイ(Mycobacterium kansasii)分岐群、マイコバクテリウム・ケローネ(Mycobacterium chelonae)分岐群、マイコバクテリウム・フォルツイツム(Mycobacterium fortuitum)分岐群、マイコバクテリウム・パラフォルツイツム(Mycobacterium parafortuitum)分岐群またはマイコバクテリウム・バッカエ(Mycobacterium vaccae)分岐群。マイコバクテリアはまた、マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans)または癩菌(Mycobacterium leprae)であってもよい。
【０１０３】
一つの実施態様では、マイコバクテリアは、結核菌群（ＭＴＣ）のメンバーである。
【０１０４】
結核菌群（ＭＴＣ）のメンバーとしては、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アフリカヌム(Mycobacterium africanum)、ウシ結核菌(Mycobacterium bovis)、ウシ結核菌ＢＣＧ、マイコバクテリウム・カネッティ(Mycobacterium canetti)、マイコバクテリウム・カプレ(Mycobacterium caprae)、マイコバクテリウム・ミクロティ(Mycobacterium microti)およびマイコバクテリウム・ピンニペディ(Mycobacterium pinnipedii)が含まれる。これらのマイクロバイクテリアは、ヒトおよび動物結核の病原体である。結核菌がヒト結核の主因である。
【０１０５】
一つの実施態様では、感染は、結核菌感染である。言い換えれば、マイコバクテリア感染は、結核菌感染により引き起こされる。
【０１０６】
一つの実施態様では、結核菌は、多剤耐性である。
【０１０７】
鳥結核菌群（ＭＡＣ）のメンバーとしては、鳥結核菌、ヨーネ菌(Mycobacterium avium paratuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム・シラチクム(Mycobacterium avium silaticum)、マイコバクテリウム・アビウム・ホミニッスイス(Mycobacterium avium hominissuis)、マイコバクテリウム・コルムビエンス(Mycobacterium columbiense)およびマイコバクテリウム・インジクス・プラニー(Mycobacterium indicus pranii)が含まれる。
【０１０８】
マイコバクテリウム・ゴルドネ分岐群のメンバーとしては、マイコバクテリウム・アシアチクム(Mycobacterium asiaticum)およびマイコバクテリウム・ゴルドネが含まれる。
【０１０９】
マイコバクテリウム・カンサシイ分岐群のメンバーとしては、マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri)およびマイコバクテリウム・カンサシイが含まれる。
【０１１０】
マイコバクテリウム・ケローネ分岐群のメンバーとしては、マイコバクテリウム・アブセサス(Mycobacterium abscessus)、マイコバクテリウム・ボレッティ(Mycobacterium bolletii)およびマイコバクテリウム・ケローネが含まれる。
【０１１１】
マイコバクテリウム・フォルツイツム分岐群のメンバーとしては、マイコバクテリウム・ボエニッケイ(Mycobacterium boenickei)、マイコバクテリウム・ブリスバネンス(Mycobacterium brisbanense)、マイコバクテリウム・コスメティクム(Mycobacterium cosmeticum)、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・フォルツイツム亜種アセトアミドリティクム(Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum)、マイコバクテリウム・ホウストネンス(Mycobacterium houstonense)、マイコバクテリウム・マゲリテンス(Mycobacterium mageritense)、マイコバクテリウム・ネヲルレアンセンス(Mycobacterium neworleansense)、マイコバクテリウム・ペレグリヌム(Mycobacterium peregrinum)、マイコバクテリウム・ポルシヌム(Mycobacterium porcinum)、マイコバクテリウム・セネガレンス(Mycobacterium senegalense)およびマイコバクテリウム・セプティクム(Mycobacterium septicum)が含まれる。
【０１１２】
マイコバクテリウム・パラフォルツイツム分岐群のメンバーとしては、マイコバクテリウム・アウストロアフリカヌム(Mycobacterium austroafricanum)、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi)、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス(Mycobacterium frederiksbergense)、マイコバクテリウム・ホドレリ(Mycobacterium hodleri)、マイコバクテリウム・ネオアウルム(Mycobacterium neoaurum)およびマイコバクテリウム・パラフォルツイツムが含まれる。
【０１１３】
よって、マイコバクテリア感染は、下記から選択されるマイコバクテリアの感染により引き起こされ得る：結核菌、マイコバクテリウム・アフリカヌム、ウシ結核菌、ウシ結核菌ＢＣＧ、マイコバクテリウム・カネッティ、マイコバクテリウム・カプレ、マイコバクテリウム・ミクロティ、マイコバクテリウム・ピンニペディ、鳥結核菌、ヨーネ菌、マイコバクテリウム・アビウム・シラチクム、マイコバクテリウム・アビウム・ホミニッスイス、マイコバクテリウム・コルムビエンス、マイコバクテリウム・インジクス・プラニー、マイコバクテリウム・アシアチクム、マイコバクテリウム・ゴルドネ、マイコバクテリウム・ガストリ、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・ボレッティ、マイコバクテリウム・ケローネ、マイコバクテリウム・ボエニッケイ、マイコバクテリウム・ブリスバネンス、マイコバクテリウム・コスメティクム、マイコバクテリウム・フォルツイツム、マイコバクテリウム・フォルツイツム亜種アセトアミドリティクム、マイコバクテリウム・ホウストネンス、マイコバクテリウム・マゲリテンス、マイコバクテリウム・ネヲルレアンセンス、マイコバクテリウム・ペレグリヌム、マイコバクテリウム・ポルシヌム、マイコバクテリウム・セネガレンス、マイコバクテリウム・セプティクム、マイコバクテリウム・アウストロアフリカヌム、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ、マイコバクテリウム・フレデリクスバーゲンス、マイコバクテリウム・ホドレリ、マイコバクテリウム・ネオアウルム、マイコバクテリウム・パラフォルツイツム、マイコバクテリウム・ウルセランスおよび癩菌。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、マイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関し、そのマイコバクテリアは以上に記載したものから選択される。
【０１１５】
マイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患としては、限定されるものではないが、結核（例えば、結核菌から）、癩病（例えば、癩菌から）、ヨーネ病（例えば、ヨーネ菌から）、ブルーリまたはバーンズデール潰瘍（例えば、マイコバクテリウム・ウルセラン(Mycobacterium ulceran)から）、クローン病（例えば、ヨーネ菌から）、肺疾患または肺感染、肺炎、嚢、滑膜、腱鞘、限局性膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織感染、ウィンダミア夫人症候群（例えば、鳥結核菌群（ＭＡＣ）から）、ＭＡＣ肺疾患、播種性鳥結核菌群（ＤＭＡＣ）、播種性マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラレ群(disseminated Mycobacterium avium intraceullulare complex)（ＤＭＡＩＣ）、ホットタブ肺（例えば、鳥結核菌群から）、ＭＡＣ乳腺炎、ＭＡＣ化膿性筋炎、または肉芽腫疾患が挙げられる。
【０１１６】
一つの実施態様では、疾患は、結核である。よって、本発明の一つの態様は、結核の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩に関する。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法に関し、前記治療は、前記哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。本明細書に記載されるように、マイコバクテリア感染は、マイコバクテリアの感染により引き起こされるものである。マイコバクテリアは、本明細書に記載される通りである。
【０１１８】
一つの実施態様では、本発明は、結核菌感染の治療方法に関する。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、必要とする哺乳動物におけるマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療方法に関し、前記治療は、前記哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１２０】
一つの実施態様では、疾患は、結核である。よって、本明細書ではまた、必要とする哺乳動物における結核の治療方法も記載され、前記治療は、前記哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる。
【０１２１】
一つの実施態様では、哺乳動物は、ヒトである。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、マイコバクテリア感染の治療またはマイコバクテリアの感染により引き起こされる疾患の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用に関する。
【０１２３】
本明細書ではまた、結核の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用も記載される。
【０１２４】
ある実施態様では、結核の治療は、多剤耐性結核、広域薬剤耐性、または薬剤感受性結核の治療を対象とし得る。加えて、治療は、肺結核および／または肺外結核も対象とし得る。治療はまた、潜在性ＴＢの治療も対象とし得る。
【０１２５】
ある実施態様では、上記の方法および治療において使用するための式（Ｉ）の化合物は、下記の構造を有する４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミドである。
【化１４】
2020531425.tif 000016
【０１２６】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学上許容可能な塩は、必ずしも必要ではないが通常は、患者への投与前に医薬組成物へと処方される。従って、別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１２７】
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口（口内または舌下を含む）、吸入、鼻腔内、局所（口内、舌下または経皮を含む）、非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路によって投与され得る。特に、医薬組成物は、経口投与経路によって投与される。
【０１２８】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤が含まれる：担体、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶剤、補助溶剤、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯臭剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤および緩衝剤。
【０１２９】
本発明の化合物を処方するための好適な方法は当業者に周知であり、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版 2006に記載されている。
【０１３０】
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。好ましい単位投与組成物は、一日用量もしくは部分用量またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。従って、このような単位用量は、１日１回より多く投与され得る。好ましい単位投与組成物は、本明細書で上記に列挙されるような一日用量もしくは部分用量（１日１回より多い投与向け）、またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩が結核の治療において使用される場合、それらは単独で使用されても、またはさらなる抗マイコバクテリア薬、特に、さらなる抗結核薬および／もしくは抗レトロウイルス薬を含む抗ウイルス薬などのさらなる治療薬と組み合わせて使用されてもよい。
【０１３２】
例えば、本発明は、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と（ｂ）さらなる抗結核薬との組合せに関する。ある実施態様では、この組合せは、２種類、３種類、４種類、５種類、６種類または７種類の付加的抗結核薬を含んでなる。例えば、多剤耐性結核の治療においては、４種類以上の薬物の組合せを患者に投与することが一般的である。例えば、薬剤感受性結核の治療では、３種類または４種類の薬物の組合せを患者に投与することが一般的である。
【０１３３】
さらなる抗結核薬は、結核の治療のために開発中の、承認された、または推奨される薬剤であり、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、ジアリールキノリン（例えば、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）またはＴＢＡＪ−５８７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４（プレトマニド）、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、ポシゾリド（ＡＺＤ−５８４７）またはＴＢＩ−２２３）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６Ａ（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、ベンゾチアジノン（例えば、ＢＴＺ０４３またはＰＢＴＺ１６９）、アザインドール（例えば、ＴＢＡ−７３７１）、ジニトロベンズアミド、またはβ−ラクタム（例えば、サンフェトリネム、メロペネム、ファロペネム、エルタペネム、テビペネム）もしくはβ−ラクタム合剤（例えば、ＡＵＧＭＥＮＴＩＮ（クラブラン酸アモキシシリン））から選択され得る。
【０１３４】
一つの実施態様では、さらなる抗結核薬は、結核の治療のために開発中の、承認された、または推奨される薬剤であり、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、エチオナミド、プロチオナミド、イソキシル、チアセタゾン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）、またはポシゾリド（ＡＺＤ−５８４７））、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ＯＰＣ−１６７８３２、ＧＳＫ３０３６６５６（ＧＳＫ０７０としても知られる）、ＧＳＫ２５５６２８６、ＧＳＫ３２１１８３０、およびベンゾチアジノンまたはジニトロベンズアミドから選択され得る。
【０１３５】
本発明による組合せ物は、抗レトロウイルス(antitretroviral)薬を含む抗ウイルス薬をさらに含んでなり得る。
【０１３６】
このような抗レトロウイルス薬は、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビル・ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビライド、イミュノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９、５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビル、およびダルナビルから選択され得る。
【０１３７】
これらの組合せ物は、有利には、医薬組成物または処方物の形態で使用するために提供され得る。よって、本明細書ではまた、（ａ）本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を、（ｂ）さらなる抗結核薬、および（ｃ）場合により抗レトロウイルス薬などの抗ウイルス薬、および（ｄ）本明細書に記載されるような１種類以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる医薬組成物も企図される。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩およびさらなる治療薬は一緒に投与されても別に投与されてもよく、別に投与される場合には、これは任意の順序で（同じまたは異なる投与経路により）別にまたは逐次に行ってよい。本発明の化合物またはその薬学上許容可能な塩およびさらなる治療上有効な薬剤の量ならびに相対的な投与時機は、所望の組み合わせられた治療効果を達成するように選択する。
【実施例】
【０１３９】
以下、本発明を下記の限定されない例により説明する。本発明の特定の実施態様を以下に記載するが、当業者ならば、種々の変更および修飾が行えることを認識するであろう。他の製法と同様の方法で、または他の製法の一般法により行われた製法という場合には、時間、温度、後処理条件、試薬量の軽微な変更などの慣例のパラメーターの変動を包含し得る。
【０１４０】
下記の中間体および実施例のあるものにおいて、出発材料は、他の中間体または実施例番号の参照により特定される。これはいずれの特定の中間体または実施例からの実際の材料も本明細書で例示される次工程で必ず使用されたことを意味するのではなく、関連のある化合物名を示す簡潔な手段として使用される。
【０１４１】
略号
下記の一覧は、本明細書で使用する特定の略号および記号の定義を示す。この一覧は網羅的なものではなく、本明細書の以下に定義されない略号および記号は当業者には容易に明らかであることが認識されるであろう。本発明を記載する上で、化学元素は元素の周期表に従って特定される。
【０１４２】
ＡＣＮ／ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ａｎｈ    無水
Ｂｏｃ    Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ｃｏｎｃ．    濃
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ｅｅ    鏡像異性体過剰率(enantiomeic excess)
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｇ    グラム
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＨＣｌ    塩酸
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ    ヘルツ
Ｌ    リットル
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｍ    モル
メシル酸塩    メタンスルホン酸塩
ＭｅＯＨ    メタノール
ＯＭｓ    メタンスルホン酸塩
ＭｓＣｌ    塩化メシル、塩化メタンスルホニル
ｍｉｎ    分
ｍＬ    ミリリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
μＭ    マイクロモル
ＭＳ    質量スペクトル
ＭＷ    マイクロ波
Ｎ    規定濃度
ＮＭＲ    核磁気共鳴法
ＰＢｒ３    三臭化リン
ｐｅｔ．エーテル    石油エーテル
ｐｒｅｐ．    分取
ｒｔ／ＲＴ    室温
Ｓａｔ    飽和
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＨＰ    テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ       薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ    超高速液体クロマトグラフィー
Ｐｈ３Ｐ    トリフェニルホスフィン
【０１４３】
分析装置
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ装置またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｄｈｉｅｌｄ  ＤＰＸ  ４００  ＭＨｚ装置で記録した。
【０１４４】
化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表す。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として示される。
【０１４５】
温度は総て、セ氏度で示す。
【０１４６】
ＭＳおよび液体クロマトグラフィー：ＭＳは、ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−質量分析範囲Ｍ／Ｚ＝２０００までのＳｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ  ＆  Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ、または四重極６１２０（Ａｇｉｌｅｎｔ）システムを備えたＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００で記録した。
【０１４７】
ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣデータは、ＰＤＡ検出器もしくは２６９５を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ機およびＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｈ−ＣｌａｓｓまたはＨＰＬＣ半分取Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００で記録した。
【０１４８】
中間体
Ｒ３−Ｙ中間体の合成
Ｙは、メシル酸基またはハリド、例えば、塩素または臭素などの脱離基である。
【０１４９】
式２２のアルコール官能基を、０〜２８℃で、ジクロロメタン中、三臭化リン（ＰＢｒ３）の処理、またはジクロロメタン中、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）および四臭化炭素（ＣＢｒ４）で、対応するブロミド２１に変換した。
【化１５】
2020531425.tif 000017
【０１５０】
中間体１：４−（ブロモメチル）ピリミジン：
【化１６】
2020531425.tif 000018
【０１５１】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、ピリミジン−４−イルメタノール（５００ｍｇ、４．５４５４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｍａｎｃｈｅｓｔａｒ）の撹拌溶液に、０℃で四臭化炭素（２．２６ｇ、６．８１８１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．７８６ｇ、６．８１８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２６℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を３５℃にて減圧下で濃縮し、粗化合物を、石油エーテル中１３％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（ブロモメチル）ピリミジン（２７０ｍｇ、３４％）を赤色の液体として得、これを１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)。
【０１５２】
中間体２：２−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン：
【化１７】
2020531425.tif 000019
【０１５３】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２８℃でトリフェニルホスフィン（６２９ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（３９７ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２８℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、２−（ブロモメチル）−５−メチルピリジン（３５０ｍｇ、粗）を淡黄色のゴム状固体として得た。MS m/z (Mm, M+2) = 186.1, 188.1。この化合物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。
【０１５４】
中間体３：４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン：
【化１８】
2020531425.tif 000020
【０１５５】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノール（１ｇ、０．００６６ｍｏｌ、商業的供給者：Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍａ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３．４ｇ、０．０１３３ｍｏｌ）を２６℃で加えた後、０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、四臭化炭素（２．１ｇ、０．００６６ｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃にて減圧下で濃縮した。粗物質を２６℃で１０分間、ｎ−ペンタン（１００ｍＬ）とともに撹拌した。ｎ−ペンタン層をデカントし、減圧下で濃縮し、４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（１．７ｇ）を無色の液体として得、これをＨ−ＮＭＲにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 2H)。
【０１５６】
中間体４：臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−メトキシピリジン：
【化１９】
2020531425.tif 000021
【０１５７】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．００１４３ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で三臭化リン（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２８℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−メトキシピリジン（３００ｍｇ）を褐色固体として得た。MS m/z [M+H]+ & [M+2H]+ = 202.00および204.0。この化合物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。
(M, M+2) =202.00, 204.0
【０１５８】
中間体５：臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン：
【化２０】
2020531425.tif 000022
【０１５９】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、４．７２４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の撹拌溶液に、三臭化リン（１．５ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（１．７ｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.62 (m, 1H), 8.12-7.94 (m, 1H), 7.76-7.64 (m, 1H), 4.66 (s, 2H)。 MS m/z [M+H]+ =190.09。この化合物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。
【０１６０】
中間体８の合成のための反応スキーム
２６℃で、ＤＭＦ中、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を用いた化合物２３のエステル化によりエステル２４を得、これを０〜２６℃の範囲の温度で、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元すると対応するアルコール２２が得られる。
【化２１】
2020531425.tif 000023
【０１６１】
中間体６：５−クロロピコリン酸メチル：
【化２２】
2020531425.tif 000024
【０１６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、５−クロロピコリン酸（１ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２６℃で、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（０．８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、５−クロロピコリン酸メチル（１．２ｇ）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。 MS m/z [M+H]+ = 172.25。この化合物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。
【０１６３】
中間体７：（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール：
【化２３】
2020531425.tif 000025
【０１６４】
メタノール（１２ｍＬ）中、５−クロロピコリン酸メチル（１．２ｇ、０．００７ｍｏｌ、中間体６）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５３ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を２６℃で１３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５ｍＬ）で急冷した。この反応混合物を２６℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、４８．５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.26 (s, 1H)。 MS m/z [M+H]+ = 144.1。
【０１６５】
中間体８：２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン：
【化２４】
2020531425.tif 000026
【０１６６】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ、中間体７）の溶液に、２６℃でトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、０．００６ｍｏｌ）を加えた後、０℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中、四臭化炭素（１．１５ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、３０％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H)。 MS m/z [M] = 206.9。
【０１６７】
クロリド中間体９、１０および１１の合成のための一般スキーム
式２２のアルコール官能基を、０〜２８℃でジクロロメタン中、塩化チオニルを用い、対応するクロリド２５に変換する。
【化２５】
2020531425.tif 000027
【０１６８】
中間体９：２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン：
【化２６】
2020531425.tif 000028
【０１６９】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１０ｇ、０．０７８７ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、塩化チオニル（１８．７２ｇ、０．１５７４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を０℃でゆっくり加えた。この反応混合物を２８℃として、２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（７ｇ、４７％）を黄色の液体として得、これをＨ−ＮＭＲにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.67 (s, 2H)。
【０１７０】
中間体９’：２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩：
【化２７】
2020531425.tif 000029
【０１７１】
塩化チオニル（０．４１９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素下、室温で、ジクロロメタン（５．７４ｍＬ）中、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．２８９ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩（３９５ｍｇ、２．１７０ｍｍｏｌ、７６％）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 146.10。
【０１７２】
中間体１０：４−（クロロメチル）−２−メチルピリジン：
【化２８】
2020531425.tif 000030
【０１７３】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（２−メチルピリジン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃とし、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で中和し（ｐＨ７）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、４−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（４００ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 142.0。
【０１７４】
中間体１１：２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン：
【化２９】
2020531425.tif 000031
【０１７５】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｐｈａｒｍａ  Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン（４００ｍｇ、６９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 142.03。
【０１７６】
中間体１２、１３、１４および１５の合成のための一般スキーム
式Ｒ３ＣＨ２ＯＨの芳香族アルコール２３を、０℃の温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンを用い、その対応するメシラート２６に変換する。
【化３０】
2020531425.tif 000032
【０１７７】
中間体１２：メタンスルホン酸（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル：
【化３１】
2020531425.tif 000033
【０１７８】
氷浴中、フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｒｅｎｎｏｔｈｅｃｈ−Ｃｈｉｎａ、トリエチルアミン（２２９μＬ、１．６５４ｍｍｏｌ）を装填し、最後に、塩化メタンスルホニル（１１８μＬ、１．５１６ｍｍｏｌ）を滴下した。この粗物質を同じ条件に１．５時間置いた。完了時に、この混合物を水とＤＣＭとで分液し、ＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４（無水物）で乾燥させ、濾過した。溶媒をを真空条件下で蒸発させ、メタンスルホン酸（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル（２０５ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、６６．６％）を得、これを１Ｈ  ＮＭＲにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H)。
【０１７９】
中間体１３：メタンスルホン酸（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル：
【化３２】
2020531425.tif 000034
【０１８０】
氷浴中、フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）、（２−メチルピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ−ＵＳＡ）、トリエチルアミン（２６８μＬ、１．９３３ｍｍｏｌ）を装填し、最後に、塩化メタンスルホニル（１３８μＬ、１．７７２ｍｍｏｌ）を滴下した。この粗物質を同じ条件に１．５時間置いた。完了時に、この反応混合物を水とＤＣＭとで分液し、ＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４（無水物）で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空条件下で蒸発させ、メタンスルホン酸（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル（２４５ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ、７５％）を得、これを１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 203.21
【０１８１】
中間体１４：メタンスルホン酸（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル：
【化３３】
2020531425.tif 000035
【０１８２】
氷浴中、フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＡＲＫ  ＰＨＡＲＭ−ＵＳＡ  ＡＫ）、トリエチルアミン（２３９μＬ、１．７２５ｍｍｏｌ）を装填し、最後に、塩化メタンスルホニル（１２３μＬ、１．５８１ｍｍｏｌ）を滴下した。この粗物質を同じ条件に１．５時間置いた。完了時に、この反応混合物を水とＤＣＭとで分液し、ＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４（無水物）で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空条件下で蒸発させ、メタンスルホン酸（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル（３１２ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）を得、これをＬＣＭＳにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。MS m/z [M+H]+ = 218.10
【０１８３】
中間体１５：メタンスルホン酸（５−メチルピリジン−２−イル）メチル：
【化３４】
2020531425.tif 000036
【０１８４】
氷浴中、フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９４９ｍｍｏｌ）、（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２１１μＬ、１．６２４ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＡｓｔａＴｅｃｈ）を装填し、最後に、塩化メタンスルホニル（１３９μＬ、１．７８６ｍｍｏｌ）を滴下した。この粗物質を同じ条件に１．５時間置いた。完了時に、この反応混合物を水とＤＣＭとで分液し、ＤＣＭで抽出した（２×）。有機層をＭｇＳＯ４（無水物）で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空条件下で蒸発させ、メタンスルホン酸（５−メチルピリジン−２−イル）メチル（３２７ｍｇ、１．６２４ｍｍｏｌ）を得、これをＬＣＭＳにより同定した。この粗物質を、精製を行わずに次反応で使用した。MS m/z [M+H]+ = 202.10
【０１８５】
中間体１６：４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３５】
2020531425.tif 000037
【０１８６】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中、塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（５０ｇ、０．２４８７ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、２−アミノエタノール（１８．２ｇ、０．２９８５ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（６４ｍＬ、０．４９７４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加えた。温度を２８℃に上げ、この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解させ、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３０ｇ、５３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.86-2.79 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 225.26。
【０１８７】
中間体１７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３６】
2020531425.tif 000038
【０１８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｇ、０．０４４２ｍｏｌ、中間体１６）の溶液に、２８℃でアジ化ナトリウム（２８．７ｇ、０．４４２ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．６ｇ、０．４４２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で急冷し、０℃で２時間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６ｇ、４９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (br s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 270.1。
【０１８９】
中間体１７’：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３７】
2020531425.tif 000039
【０１９０】
テトラヒドロフラン（２５．５ｍＬ）に溶解させた塩化４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル（２．５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｃｈｅｍ遮断−ＵＳＡ）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（２５．５ｍＬ）中、２−アミノエタノール（１．２４８ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮してＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、７２．７％）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.20 (m, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 270.18
【０１９１】
中間体１８：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３８】
2020531425.tif 000040
【０１９２】
テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）に溶解させた塩化４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル（８０２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｃｈｅｍｂｌｏｃｋ−ＵＳＡ）を、窒素下、室温で、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（５１６μＬ、６．５６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。完了時に、この反応混合物に５Ｎ  ＨＣｌを加え（７ｍＬ）、２０ｍＬ  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した（×４）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固体の（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５５３ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ、５９．５％）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 284.17
【０１９３】
中間体１８’：（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化３９】
2020531425.tif 000041
【０１９４】
テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）に溶解させた塩化４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル（１５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｃｈｅｍ遮断−ＵＳＡ）を、窒素下、室温で、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（６２．８μＬ、０．７９７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌを加え、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０％）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して白色固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、６３％）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 284.2
【０１９５】
中間体１９：Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化４０】
2020531425.tif 000042
【０１９６】
テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解させた塩化４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル（０．４００ｇ、１．６３５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｃｈｅｍｂｌｏｃｋ−ＵＳＡ）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）中、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（０．２９８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６８ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ、４３．８％）を得た。この生成物をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27-8.16 (m, 2H), 8.08-8.02 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.44-3.23 (m, 5H), 3.18-3.03 (m, 1H)。
【０１９７】
中間体２０：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化４１】
2020531425.tif 000043
【０１９８】
テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解させた塩化４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホニル（０．１００ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｃｈｅｍｂｌｏｃｋ−ＵＳＡ）を、窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）中、３−アミノプロパン−１，２−ジオール（０．１５８ｍＬ、２．０４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、４９％）を得た。この生成物をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。MS m/z [M+H]+ = 300.21
【０１９９】
中間体２１：Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化４２】
2020531425.tif 000044
【０２００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．５５１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２７℃でアジ化ナトリウム（１．６５ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．３６ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２７℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.20 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.61 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 240.08
【０２０１】
中間体２２：４−シアノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド：
【化４３】
2020531425.tif 000045
【０２０２】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、２７℃で塩酸エチルアミン（８９０ｍｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）およびトリエチルアミン（２．５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃で１時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン（２ｍＬ）と石油エーテル（２０ｍＬ）の混合物で洗浄し、４−シアノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、６９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.95 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 2H), 4.43 (br s, 1H), 3.12-3.03 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS m/z [M-H]- = 209.05
【０２０３】
中間体２３：Ｎ−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化４４】
2020531425.tif 000046
【０２０４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、中間体２２）の溶液に、２７℃で、アジ化ナトリウム（１．５５ｇ、２３．８０９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．２７ｇ、２３．８０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２７℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン（２ｍＬ）とｎ−ペンタン（１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、Ｎ−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、９７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33-8.18 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.74 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 254.10。
【０２０５】
中間体２４：２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化４５】
2020531425.tif 000047
【０２０６】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、０．０２４８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２８℃でトリエチルアミン（５ｇ、０．０４９６ｍｏｌ）を加えた後、０℃で２−アミノアセトアミド（１．８４ｇ、０．０２４８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を２８℃とし、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）アセトアミド（４ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.46 (s, 2H)。MS m/z [M-H]- = 238.2
【０２０７】
中間体２５：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化４６】
2020531425.tif 000048
【０２０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）アセトアミド（４ｇ、０．０１６７ｍｏｌ、中間体２４）の溶液に、２８℃で、アジ化ナトリウム（１０．８ｇ、０．１６７３ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．９ｇ、０．１６７３ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）でゆっくり急冷し、３０分間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（３ｇ、５１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.14 (m, 2H), 8.13-7.99 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 283.15。
【０２０９】
中間体２６：２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸メチル：
【化４７】
2020531425.tif 000049
【０２１０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、２−アミノ酢酸メチル塩酸塩（３１０ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、２８℃でトリエチルアミン（０．６４ｍＬ、０．００４８ｍｏｌ）を加えた。その後、塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（５００ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を０℃で少量ずつ加えた。この反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（５００ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99-7.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H)。MS m/z [M-H]- = 253.05
【０２１１】
中間体２７：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル：
【化４８】
2020531425.tif 000050
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸メチル（５００ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ、中間体２６）の溶液に、２８℃でアジ化ナトリウム（１．２ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１ｇ、０．０１９６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で急冷した。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸メチル（４００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.26-8.19 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H)。MS m/z [M-H]- = 296.06
【０２１３】
中間体２８：２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸：
【化４９】
2020531425.tif 000051
【０２１４】
テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）とメタノール（３．８ｍＬ）の混合物中、２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセタート（３８０ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ）の溶液に、２８℃で、水（１．９ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（７８ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、０℃にて１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化（ｐＨ２）した。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（２２０ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 392.14
【０２１５】
中間体２９：２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸：
【化５０】
2020531425.tif 000052
【０２１６】
テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）とメタノール（４．１ｍＬ）の混合物中、２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセタート（４１６ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）の溶液に、２８℃で、水（２ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（８９ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で中和した（ｐＨ−７〜８）。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（２４５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84-12.56 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 3.64 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 375.06
【０２１７】
中間体３０：塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル：
【化５１】
2020531425.tif 000053
【０２１８】
クロロスルホン酸（５４ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）に、この反応混合物の温度を−５℃に維持しつつ、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（５０ｇ、０．５６８ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷（５００ｇ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（５×１Ｌ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中３％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．６ｇ、粗）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 4.07 (s, 3H)。
【０２１９】
中間体３１：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化５２】
2020531425.tif 000054
【０２２０】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．６ｇ、０．００５６５ｍｏｌ、中間体３０）の溶液に、２８℃で、トリエチルアミン（１．１ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。その後、２８℃で２−アミノエタノール（４１３ｍｇ、０．００６７ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ペンタン（５×５０ｍＬ）で洗浄し、固体化合物を真空下で乾燥させ、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、５５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3 H), 3.35-3.30 (m, 2 H), 2.86-2.76 (m, 2H)。MS m/z [M+2H]+ = 310.02。
【０２２１】
中間体３２：４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化５３】
2020531425.tif 000055
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ、０．００３２ｍｏｌ、中間体３１）およびシアン化亜鉛（２．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のアルゴンでパージした溶液に、２８℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波内で１７５℃にて３０分間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、４９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 255.14。
【０２２３】
中間体３３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化５４】
2020531425.tif 000056
【０２２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、０．００１７５ｍｏｌ、中間体３２）の溶液に、２８℃で、アジ化ナトリウム（１．１ｇ、０．０１７５ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．９３ｇ、０．０１７５ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、０℃にて１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン中１５％メタノール（１０ｍＬ）とともに２８℃で１時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８２０ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-7.89 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.14 (br s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 300.19。
【０２２５】
中間体３４、３５および実施例５１の合成のための反応スキーム
【化５５】
2020531425.tif 000057
【０２２６】
中間体３４：４−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化５６】
2020531425.tif 000058
【０２２７】
メタノール（１５ｍＬ）中、４−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ、商業的供給者：エナミン）の溶液において、１Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）でｐＨを４に調整した。次に、０℃でホルムアルデヒド（３０％水溶液）（２．５ｍＬ、商業的供給者：Ｃｈｅｍｌａｂｓ）を加えた後、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物の温度を２７℃までゆっくり上昇させ、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアンモニア溶液（３０％水溶液）で塩基性とし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.43 (d, J=5.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 225.08。
【０２２８】
中間体３５：２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化５７】
2020531425.tif 000059
【０２２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．７６９ｍｍｏｌ、中間体３４）の溶液に、２７℃で、アジ化ナトリウム（１．１５ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９５０ｍｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２７℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）とともに２７℃で２０分間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.44 (d, J=5.0 Hz, 3H)。MS m/z [M-H]- = 268.08。
【０２３０】
中間体３６：４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化５８】
2020531425.tif 000060
【０２３１】
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３３９５μＬ）中、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ、中間体５１）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１９１μＬ、１．５２８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３５６μＬ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、白色固体を濾過し、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２４３ｍｇ、６５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 4H), 6.04 (s, 2H), 4.01 (s, 3H) . MS m/z [M+H]+ = 419.19。
【０２３２】
中間体３７：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化５９】
2020531425.tif 000061
【０２３３】
テトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）中、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、中間体３６）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５５ｍＬ、１．９８１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１０ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０．３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色溶液を室温で２０分間撹拌した。ほぼすぐに、この反応混合物は白色および粘稠となった。次に、炭酸カリウム（１８３ｍｇ、１．３２１ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（１９３ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。９０分後、この反応混合物は黄色となり、粘稠でなくなった。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、６９．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.46 (br s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.09 (br s, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 521.25。
【０２３４】
中間体３８：４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化６０】
2020531425.tif 000062
【０２３５】
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２２０μＬ）中、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、中間体５１）および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１５７ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２３３μＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して油状物を得、これをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して白色固体を得、これを濾過した。この固体をＭｅＯＨで摩砕し、白色固体の４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、６０．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.86 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 6.19 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 371.10。
【０２３６】
中間体３９：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化６１】
2020531425.tif 000063
【０２３７】
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、中間体３８）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７９ｍＬ、１．２１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６８ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２４．７４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色溶液を室温で２０分間撹拌した。ほぼすぐに、この反応混合物を白色および粘稠となった。次に、炭酸カリウム(potassium potassium carbonate)（１１２ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（１１８ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。９０分後、この反応混合物は黄色となり、粘稠でなくなった。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。この生成物をさらなる精製を行わずに次工程で使用し、それは次工程で同定した。
【０２３８】
中間体４０：２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６２】
2020531425.tif 000064
【０２３９】
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２２２０μＬ）中、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、中間体５１）および臭化水素酸４−（ブロモメチル）ピリジン（２０２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４９μＬ、１．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、この混合物は黒色となった。この溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を室温で週末をわたって撹拌した。臭化水素酸４−（ブロモメチル）ピリジン（２３８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１１μＬ、２．３５１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。いくらかの出発材料が存在したので、この混合物を５０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。粗化合物を２５分間フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から１００／０へ）により精製した。画分を集め、真空で濃縮し、２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.65-8.56 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 347.10。
【０２４０】
中間体４１：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化６３】
2020531425.tif 000065
【０２４１】
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、中間体４０）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９８ｍＬ、１．２９９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０７２ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色溶液を室温で２０分間撹拌した。ほぼすぐに、この反応混合物は白色および粘稠となった。次に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（７１．７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。９０分後、この反応混合物は黄色となり、粘稠でなくなった。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１６％）を得た。MS m/z [M+H]+ = 504.20。
【０２４２】
中間体４２：４−シアノベンゼンスルホンアミド：
【化６４】
2020531425.tif 000066
【０２４３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ、４９．５９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２７℃でアンモニア水溶液（２５％）（５０ｍＬ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタン中１０％メタノール（１５０ｍＬ）とともに２７℃で１時間撹拌した。固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、４−シアノベンゼンスルホンアミド（８ｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-8.03 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.59-7.47 (br s, 2H)。MS m/z [M-H]- = 180.97。
【０２４４】
中間体４３：４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６５】
2020531425.tif 000067
【０２４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４−シアノベンゼンスルホンアミド（３．８ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、中間体４２または商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２７℃でアジ化ナトリウム（１３．５７ｇ、２０８．７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１．１７ｇ、２０８．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２７℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）とともに２７℃で３０分間撹拌し、濾過した。固体を真空下で乾燥させ、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．２ｇ、６８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 2H)。MS m/z [M-H]- =224.03。
【０２４６】
中間体４４：４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６６】
2020531425.tif 000068
【０２４７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．４４４ｍｍｏｌ、中間体４３または商業的供給者：Ｂｕｔｔ−Ｐａｒｋ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃で臭化４−フルオロベンジル（４１８ｍｇ、２．２２４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.03 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 333.92。
【０２４８】
中間体４５：４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６７】
2020531425.tif 000069
【０２４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（７２９ｍｇ、４．４４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．４４４ｍｍｏｌ、中間体４３または商業的供給者：Ｂｕｔｔ−Ｐａｒｋ）の溶液に、２７℃で炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66-8.58 (m, 2H), 8.31-8.22 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.14 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 317.2。
【０２５０】
中間体４６：（シアノメチル）（（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化６８】
2020531425.tif 000070
【０２５１】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、中間体４５）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃でＢｏｃ−無水物（０．７ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃で３時間撹拌した。その後、２７℃で炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．１５ｍＬ、２．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 456.01。
【０２５２】
中間体４７：４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化６９】
2020531425.tif 000071
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、５．７７７ｍｍｏｌ、中間体４３または商業的供給者：Ｂｕｔｔ−Ｐａｒｋ）、および炭酸カリウム（１．５９４ｇ、１１．５５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃で臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（１．５６５ｇ、５．７７７７ｍｍｏｌ、中間体５）を加え、同じ温度で２４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中６％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dt, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.17 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 335.08。
【０２５４】
中間体４８：（シアノメチル）（（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化７０】
2020531425.tif 000072
【０２５５】
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ、中間体４７）の撹拌溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１１０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（１．１７ｇ、５．３８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１８ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この反応混合物を２６℃で５時間撹拌した。その後、２６℃で炭酸カリウム（４９６ｍｇ、３．５９２ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（５３９ｍｇ、４．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製し、ジクロロメタンで溶出させた。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.41-8.25 (m, 2H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.84 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.73-7.61 (m, 1H), 6.28-6.08 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 474.40。
【０２５６】
中間体４９：４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化７１】
2020531425.tif 000073
【０２５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．５５５５ｍｍｏｌ  中間体４３または商業的供給者：Ｂｕｔｔ−Ｐａｒｋ）および炭酸カリウム（４２９ｍｇ、３．１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃で４−（ブロモメチル）ピリミジン（２６９ｍｇ、１．５５５５ｍｍｏｌ、中間体１）を加え、同じ温度で２４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と石油エーテル（１００ｍＬ）の混合物とともに２６℃で１５分間撹拌した。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、４６％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 6.28 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 318.40。
【０２５８】
中間体５０：（シアノメチル）（（４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化７２】
2020531425.tif 000074
【０２５９】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７８８６ｍｍｏｌ、中間体４９）の撹拌溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−無水物（５１６ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）の混合物を２６℃で加えた。この反応混合物を２６℃で５時間撹拌した。その後、２６℃で炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（２３６ｍｇ、１．９７１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタンで溶出させるカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、５２％）を褐色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.90-8.70 (m, 1H), 8.49-8.24 (m, 2H), 8.20-7.99 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 6.07-5.87 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 457.16
【０２６０】
中間体５１：２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化７３】
2020531425.tif 000075
【０２６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、４−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．７１２ｍｍｏｌ、商業的供給者：エナミン）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（３．０６ｇ、４７．０７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．５２ｇ、４７．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、同じ温度で４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物とともに２７℃で３０分間撹拌した。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させ、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８９０ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)。
【０２６２】
中間体５２：２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化７４】
2020531425.tif 000076
【０２６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、中間体５１）および炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃で４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１９３ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中８％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、粗）を褐色ゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 347.15。
【０２６４】
中間体５３：（シアノメチル）（（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化７５】
2020531425.tif 000077
【０２６５】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、中間体５２）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−無水物（０．５ｍＬ、２．１７６ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。その後、２６℃で炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．１４ｍＬ、２．００９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、粗）を褐色ゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72-8.43 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95-7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.21 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 486.19。
【０２６６】
アジド中間体の合成のための一般スキーム
芳香族ブロミド２１またはアルコール２２を、アジ化ナトリウムを用いてその対応するアジド２７に変換する。
【化７６】
2020531425.tif 000078
【０２６７】
中間体５４：１−（アジドメチル）−４−フルオロベンゼン：
【化７７】
2020531425.tif 000079
【０２６８】
０℃で、アセトン（２０ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．３２９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、水（８ｍＬ）中、アジ化ナトリウム（２５８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下した。この反応物を２５℃に温め、１６時間撹拌した。アセトンを２５℃にて減圧下で除去し、この反応混合物をヘキサンで抽出した。その後、合わせた有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、１−（アジドメチル）−４−フルオロベンゼン（３２０ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.39 (m, 2H), 6.99-7.16 (m, 2H), 4.33 (s, 2H)。
【０２６９】
中間体５５：４−（アジドメチル）ピリジン：
【化７８】
2020531425.tif 000080
【０２７０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、ピリジン−４−イルメタノール（１ｇ、９．１６３ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メシル（０．７ｍＬ、９．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、２時間撹拌した。その後、２６℃でアジ化ナトリウム（８９２ｍｇ、１３．７２１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（アジドメチル）ピリジン（４５０ｍｇ、３６％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69-8.53 (m, 2H), 7.47-7.27 (m, 2H), 4.58 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 135.16。
【０２７１】
中間体５６：４−（アジドメチル）ベンゾニトリル：
【化７９】
2020531425.tif 000081
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１７５ｍｇ、２．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（アジドメチル）ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、８９％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.81 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H)。MS m/z [M] = 157.9。
【０２７３】
中間体５７：２−（アジドメチル）−５−フルオロピリジン：
【化８０】
2020531425.tif 000082
【０２７４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、３．９３７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）およびトリエチルアミン（３９８ｍｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２７℃で塩化メシル（４５１ｍｇ、３．９３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃で２時間撹拌した。その後、２７℃でアジ化ナトリウム（３８４ｍｇ、５．９０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（アジドメチル）−５−フルオロピリジン（１５０ｍｇ、２５％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.48 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 153.12。
【０２７５】
中間体５８：２−（アジドメチル）−５−メチルピリジン：
【化８１】
2020531425.tif 000083
【０２７６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、商業的供給者：エナミン）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３１７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．３ｍＬ、３．８７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、３時間撹拌した。その後、２６℃でアジ化ナトリウム（３９６ｍｇ、６．０９１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（アジドメチル）−５−メチルピリジン（３００ｍｇ、粗）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 149.06。
【０２７７】
中間体５９：４−（アジドメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン：
【化８２】
2020531425.tif 000084
【０２７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（６００ｍｇ、０．００２８ｍｏｌ、中間体３）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（５４９ｍｇ、０．００８４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、反応混合物をさらなる精製を行わずに次工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.85-1.57 (m, 5H), 1.37-1.20 (m, 2H)。
【０２７９】
中間体６０：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化８３】
2020531425.tif 000085
【０２８０】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、１９．５６８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（８．１５ｍＬ、５８．９４１ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１．１９５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物の温度を２６℃に上昇させ、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88-7.77 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 4.66 (s, 1H), 3.36 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 279.92。
【０２８１】
中間体６１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド：
【化８４】
2020531425.tif 000086
【０２８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、１０．７１４ｍｍｏｌ、中間体６０）の溶液に、２６℃でトリエチルアミン（４．３ｇ、４２．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間窒素でパージし、トリメチルシリルアセチレン（１．５７８ｇ、１６．０７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、再び１５分間窒素でパージした。その後、２６℃でヨウ化銅（Ｉ）（２０４ｍｇ、１．０７１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９５ｍｇ、０．４２８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を密閉試験管にて同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、３６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.86 (br s, 1H), 3.69 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 0.27 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 298.03。
【０２８３】
中間体６２：４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化８５】
2020531425.tif 000087
【０２８４】
クロロホルム（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．３７７ｍｍｏｌ、中間体６１）の溶液に、２６℃で炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.79 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 224.26。
【０２８５】
中間体６３：２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化８６】
2020531425.tif 000088
【０２８６】
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ、０．０３９４ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２８℃で塩酸２−アミノアセトアミド（５．１ｇ、０．０４７ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた後、０℃でトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２８℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）アセトアミド（８ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (br s, 1H), 7.86-7.63 (m, 4H), 7.24 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.38 (d, J = 4.2 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 291.02。
【０２８７】
中間体６４：２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化８７】
2020531425.tif 000089
【０２８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）アセトアミド（８ｇ、０．０２７３ｍｏｌ、中間体６３）およびトリエチルアミン（１５．３ｍＬ、０．１０９２ｍｏｌ）の、アルゴンでパージした溶液に、２８℃でヨウ化銅（Ｉ）（５１９ｍｇ、０．００２７ｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（５．８ｍＬ、０．０４１ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２６ｇ、０．００１ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（４ｇ、４２％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.87-7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 0.25 (s, 9H)。MS m/z [M-H]- = 309.17。
【０２８９】
中間体６５：２−（４−エチニルフェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化８８】
2020531425.tif 000090
【０２９０】
クロロホルム（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物中、２−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２ｇ、０．００６４ｍｏｌ、中間体６４）の溶液に、２６℃で炭酸カリウム（４４５ｍｇ、０．００３２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（４−エチニルフェニルスルホンアミド）アセトアミド（１．２ｇ、６８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.39 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 239.06。
【０２９１】
中間体６６：（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化８９】
2020531425.tif 000091
【０２９２】
窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（６０１ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１０２３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、粗）を粗固体として得、これをさらなる精製を行わずに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 5.31 (br s, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２９３】
中間体６７：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホン−アミド：
【化９０】
2020531425.tif 000092
【０２９４】
トリエチルアミン（１７ｍＬ）中、（Ｒ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ、中間体６６）およびエチニルトリメチルシラン（０．５０１ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で１６時間８０℃に加熱した。この混合物をセライト下で濾過し、溶媒を蒸発させ、（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（７２６ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ、粗）を橙色の油状物として得た。MS m/z [M+H]+ = 312.22。
【０２９５】
中間体６８：（Ｒ）−４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド：
【化９１】
2020531425.tif 000093
【０２９６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（７２６ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ、中間体６７）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１１５４ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分液した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から５０／５０へ）により精製した。画分を集め、真空で濃縮し、（Ｒ）−４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ、４６．６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.80 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 240.2。
【０２９７】
中間体６９：４−ブロモベンゼンスルホンアミド：
【化９２】
2020531425.tif 000094
【０２９８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、１９．５６８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の溶液に、２７℃でアンモニア溶液（３５％水溶液）（５０ｍＬ）を加え、２７℃で４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（４ｇ、８６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.71 (m, 4H), 7.45 (s, 2H)。MS m/z [M-H]- = 233.93。
【０２９９】
中間体７０：４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド：
【化９３】
2020531425.tif 000095
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２ｇ、８．４７５ｍｍｏｌ、中間体６９）、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３３．８５１ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．８１ｍＬ、１２．７１６ｍｍｏｌ）の、窒素でパージした溶液に、２７℃でヨウ化銅（Ｉ）（１６１ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、密閉試験管にて２７℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中６０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、８５．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 0.25 (s, 9H)。MS m/z [M-H]- = 252.00。
【０３０１】
中間体７１：４−エチニルベンゼンスルホンアミド：
【化９４】
2020531425.tif 000096
【０３０２】
クロロホルム（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物中、４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、７．１１５ｍｍｏｌ、中間体７０）の溶液に、２７℃で炭酸カリウム（３９３ｍｇ、２．８４４ｍｍｏｌ）を加え、２７℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、４−エチニルベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、粗）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 2H), 4.42 (s, 1H)。MS m/z [M-H]- = 179.97。
【０３０３】
中間体７２：４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化９５】
2020531425.tif 000097
【０３０４】
エタノール（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中、４−エチニルベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、４．４１９ｍｍｏｌ、中間体７１）および４−（アジドメチル）ピリジン（５８３ｍｇ、４．４１７ｍｍｏｌ、中間体５５）の溶液に、２６℃で硫酸銅五水和物（１１０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびナトリウム−Ｌ−アスコルバート（２６２ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を加え、２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、粗）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.65-8.55 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.22 (m, 4H), 5.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 316.15。
【０３０５】
中間体７３：（シアノメチル）（（４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化９６】
2020531425.tif 000098
【０３０６】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、中間体７２）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９７ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃でトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｍＬ、４．７４７ｍｍｏｌ）を加え、２６℃で８時間撹拌した後、２６℃で炭酸カリウム（４３８．７ｍｇ、３．１７４ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、粗）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.60 (br s, 2H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 455.15。
【０３０７】
中間体７４：４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホン−アミド：
【化９７】
2020531425.tif 000099
【０３０８】
エタノール（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合物中、４−エチニルベンゼンスルホンアミド（４ｇ、２２．０９９ｍｍｏｌ、中間体７１）および２−（アジドメチル）−５−フルオロピリジン（３．３６ｇ、２２．１０５ｍｍｏｌ、中間体５７）の溶液に、２７℃で硫酸銅五水和物（５５０ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）およびナトリウム−Ｌ−アスコルバート（１．３１ｇ、６．６１６ｍｍｏｌ）を加え、２７℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．６ｇ、６３％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84-7.76 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 5.79 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 334.37。
【０３０９】
中間体７５：（シアノメチル）（（４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化９８】
2020531425.tif 000100
【０３１０】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．６ｇ、７．８０８ｍｍｏｌ、中間体７４）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４７７ｍｇ、３．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４ｍＬ、２３．５０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２７℃で５時間撹拌した後、２７℃で炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６２９ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（１．４ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（シアノメチル）（（４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、５４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)。MS m/z [M+H]+ = 473.22。
【０３１１】
中間体７６：（塩化４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニル）：
【化９９】
2020531425.tif 000101
【０３１２】
酢酸（１２．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．８７４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２．７８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）の水溶液を０℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を、０℃で、調製した酢酸中ＳＯ２の飽和溶液（９０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（１．８ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）に加え、室温で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニル（５ｇ、粗）を褐色ゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 2.78 (s, 3H)。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３１３】
中間体７７：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１００】
2020531425.tif 000102
【０３１４】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニル（５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、中間体７６）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．９４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を、次いで、２−アミノエタノール（１．３５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、４０．８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.72 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.6 (s, 3H)。 MS m/z [M+H]+ = 296.09。
【０３１５】
中間体７８：４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１０１】
2020531425.tif 000103
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（２．２ｇ、７．７４８ｍｍｏｌ、中間体７７）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（２．６ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を１０分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８６３ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で４０分間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中３５％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、４２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.91 (m, 3H), 7.84-7.79 (m, 1H), 4.65 (br s, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 241.18。
【０３１７】
中間体７９：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１０２】
2020531425.tif 000104
【０３１８】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体７８）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１．０２ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．７８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 284.17。この材料をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０３１９】
中間体８０：塩化４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニル：
【化１０３】
2020531425.tif 000105
【０３２０】
酢酸（１２．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、ＮａＮＯ２（２．７８ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ、２０ｍＬ水、商業的供給者：Ａｖｒａ）の水溶液を０℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を、１０℃で、調製した酢酸中ＳＯ２の飽和溶液（５０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（１．０８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に加えた後、２７℃で１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニル（５ｇ、粗）を褐色ゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H)。
【０３２１】
中間体８１：４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１０４】
2020531425.tif 000106
【０３２２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−３−メチルベンゼンスルホニル（５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、中間体８０）の溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）、次いで、０℃で２−アミノエタノール（１．１３ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（５ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 294.08。
【０３２３】
中間体８２：４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１０５】
2020531425.tif 000107
【０３２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中、４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（４ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、中間体８１）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（７．２６ｇ、４１．０８ｍｍｏｌ  商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を窒素で１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させるＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（２．５ｇ、７６％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.0 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.37 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。MS m/z [M-H]- = 239.19。
【０３２５】
中間体８３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１０６】
2020531425.tif 000108
【０３２６】
テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、中間体８２）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（２．３６ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）および臭化亜鉛（４．０９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、粗）を灰白色固体として得た。MS m/z [M-H]- = 282.18。
【０３２７】
中間体８４：塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニル：
【化１０７】
2020531425.tif 000109
【０３２８】
酢酸（５ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２（１．１ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）の水溶液をゆっくり加え、４５分間撹拌した。この反応混合物を、０℃で、調製した酢酸中ＳＯ２の飽和溶液（２０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（０．４２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に加え、室温で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２ｇ、粗）をゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H)。
【０３２９】
中間体８５：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１０８】
2020531425.tif 000110
【０３３０】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、中間体８４）の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．７ｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）、次いで、０℃で２−アミノエタノール（０．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、９１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.85 (m, 1H), 7.8 -7.77 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+2H]+ = 298.04。
【０３３１】
中間体８６：４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１０９】
2020531425.tif 000111
【０３３２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、中間体８５）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（３．５６ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を窒素で１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出させるＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、６８％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 1H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.37 (q, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 243.12
【０３３３】
中間体８７：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１１０】
2020531425.tif 000112
【０３３４】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、４．０９８ｍｍｏｌ、中間体８６）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１．０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．７５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、８５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.98 (m, 3H), 3.42-3.25 (m, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 (q, J=6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 288.13
【０３３５】
中間体８８：４−（ベンジルチオ）−３−クロロベンゾニトリル：
【化１１１】
2020531425.tif 000113
【０３３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、３，４−ジクロロベンゾニトリル（５ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）の溶液に、２８℃で炭酸カリウム（９．７ｇ、７０．１９ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（４．３５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を氷水（５×１００ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４−（ベンジルチオ）−３−クロロベンゾニトリル（４ｇ、２８％、純度＝５３％）を得た。MS m/z [M-H]- = 258.42
【０３３７】
中間体８９：塩化２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル：
【化１１２】
2020531425.tif 000114
【０３３８】
酢酸（６ｍＬ）、水（４ｍＬ）およびアセトニトリル（１６０ｍＬ）中、４−（ベンジルチオ）−３−クロロベンゾニトリル（４ｇ、１５．４４３ｍｍｏｌ、中間体８８）の溶液に、０℃で１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．６３ｇ、１８．５３１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応物を２８℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応物を減圧下で（under reduced pression）濃縮して粗物質を得、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、塩化２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１．６ｇ、２４％、純度５４％）を褐色固体として得た。
【０３３９】
中間体９０：２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１１３】
2020531425.tif 000115
【０３４０】
テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中、塩化２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１．６ｇ、６．８１ｍｍｏｌ、中間体８９）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７．０２６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）、次いで、２−アミノエタノール（０．４９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２８℃とし、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、５３．３％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 261.05。
【０３４１】
中間体９１：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１１４】
2020531425.tif 000116
【０３４２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．８４６１ｍｍｏｌ、中間体９０）の溶液に、２８℃でアジ化ナトリウム（０．９５ｇ、１４．６１５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）および臭化亜鉛（１．６ｇ、７．３０７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷水（２０ｍＬ）で急冷した。この溶液のｐＨを０℃で濃ＨＣｌ（３５ｍＬ）をゆっくり加えることによりｐＨ２まで調整した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去し、沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、６０％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 304.04
【０３４３】
中間体９２：４−（ベンジルチオ）−２−クロロベンゾニトリル：
【化１１５】
2020531425.tif 000117
【０３４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５ｇ、３２．２６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２８℃で炭酸カリウム（８．９ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）およびフェニルメタンチオール（４．８ｇ、３８．７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を順次氷水（５×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中１８％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製し、４−（ベンジルチオ）−２−クロロベンゾニトリル（３．５ｇ、４１．７％）を得た。MS m/z [M+2H]+ = 261.13
【０３４５】
中間体９３：塩化３−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル：
【化１１６】
2020531425.tif 000118
【０３４６】
アセトニトリル（１４０ｍＬ）中、４−（ベンジルチオ）−２−クロロベンゾニトリル（３．５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、中間体９２）の溶液に、０℃で酢酸（５．２５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）および１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．１ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を２８℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応物を減圧下で（under reduced pression）濃縮して粗物質を得、これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、塩化３−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１．６ｇ、４２．５％）を淡黄色固体として得た。
【０３４７】
中間体９４：３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１１７】
2020531425.tif 000119
【０３４８】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、塩化３−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、中間体９３）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）、次いで、２−アミノエタノール（０．３８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で１時間撹拌した。完了時に、この反応物を減圧下で（under reduced pression）濃縮して粗物質を得、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製し、３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、５９．６％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M-H]- = 258.93。
【０３４９】
中間体９５：３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１１８】
2020531425.tif 000120
【０３５０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．８４６ｍｍｏｌ、中間体９４）の溶液に、２８℃でアジ化ナトリウム（０．９５ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．６４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。次に、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３５１】
中間体９６：２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホンアミド：
【化１１９】
2020531425.tif 000121
【０３５２】
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、塩化２−クロロ−４−シアノベンゼン−１−スルホニル（６．０ｇ、２５．４１６ｍｍｏｌ、中間体８９）の撹拌溶液を０℃に冷却した後、アンモニアガスを２０分かけて加えた。パージした後、この反応物を０℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を減圧下で（under reduced pression）濃縮して粗物質を得、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホンアミド（５ｇ、８８．９％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M-H]- = 215.16。
【０３５３】
中間体９７：２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２０】
2020531425.tif 000122
【０３５４】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、２−クロロ−４−シアノベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、２３．０８ｍｍｏｌ、中間体９６）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（５．７ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（９．８ｇ、４３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却した。次に、それを冷水（５０ｍＬ）で急冷し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。次に、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた固体を濾過し、２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、８０．３％）を白色固体として得た。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。MS m/z [M+H]+ = 260.14。
【０３５５】
中間体９８：２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２１】
2020531425.tif 000123
【０３５６】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、２−クロロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５ｇ、１９．２５５ｍｍｏｌ、中間体９７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７ｍＬ、３８．５１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（０．１６９ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。それを１５分撹拌した後、両層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中４０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４．２ｇ）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 368.15
【０３５７】
中間体９９：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１２２】
2020531425.tif 000124
【０３５８】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．７１９ｍｍｏｌ、中間体９８）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、次いで、０℃でＢｏｃ−無水物（１．７８ｇ、８．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２６℃で６時間撹拌した。次に、２６℃で炭酸カリウム（０．７５ｇ、５．４３８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．５６ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 525.40
【０３５９】
中間体１００：４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル：
【化１２３】
2020531425.tif 000125
【０３６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．０ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｍａｔｒｉｘ）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（９．３ｇ、７９．３８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１０分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１０分間窒素でパージした。得られた反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出させるシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２．７ｇ、７２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.31 (m, 1H), 6.47-6.38 (m, 2H), 4.26 (br s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 137.06
【０３６１】
中間体１０１：塩化４−シアノ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニル：
【化１２４】
2020531425.tif 000126
【０３６２】
酢酸（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、中間体１００）の溶液に、ＮａＮＯ２水溶液（１．５２ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を０℃でゆっくり加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を、−５℃で、調製した酢酸（３６ｍＬ）中ＳＯ２の飽和溶液および塩化銅（ＩＩ）（０．９８７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）に加え、室温で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−シアノ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１．５ｇ、粗）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.91 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H)
【０３６３】
中間体１０２：４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２５】
2020531425.tif 000127
【０３６４】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、塩化４−シアノ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、中間体１０１）の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７．０７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、０℃で２−アミノエタノール（５００ｍｇ、８．１４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出させるシリカ（１００〜２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、４２．８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.16 (m, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.83-7.73 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 243.12
【０３６５】
中間体１０３：３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２６】
2020531425.tif 000128
【０３６６】
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中、４−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、中間体１０２）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（７０８ｍｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．２２ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（４０ｍｌ）でｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、５８．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32-8.25 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 286.15
【０３６７】
中間体１０４：塩化４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル：
【化１２７】
2020531425.tif 000129
【０３６８】
酢酸（１２．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−２，３−ジフルオロアニリン（５．０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２（２．５ｇ、３６．２４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）の水溶液をゆっくり加え、３０分間撹拌した。この反応混合物を、−５℃で、調製した酢酸中ＳＯ２の飽和溶液（９０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（１．６２ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）に加えた後、室温で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル（５ｇ、粗）をゴム状の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H)
【０３６９】
中間体１０５：４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２８】
2020531425.tif 000130
【０３７０】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル（５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、中間体１０４）の溶液に、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３．１２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、０℃で２−アミノエタノール（１．６５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、それを同じ温度で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、４２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 316.14
【０３７１】
中間体１０６：４−シアノ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１２９】
2020531425.tif 000131
【０３７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）中、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２．８ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、中間体１０５）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（３．９ｇ、３３．７８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１０分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物をマイクロ波反応器にて１５０℃で３０分間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、４１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42-8.38 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 261.22
【０３７３】
中間体１０７：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１３０】
2020531425.tif 000132
【０３７４】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中、４−シアノ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、中間体１０６）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１．１３ｇ、１７．４０ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．９５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、４６．８％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 304.19
【０３７５】
中間体１０８：塩化４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン−１−スルホニル：
【化１３１】
2020531425.tif 000133
【０３７６】
酢酸（１２ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃でＮａＮＯ２（２．５ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）の水溶液をゆっくり加え、−５℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を、調製した酢酸中ＳＯ２の飽和溶液（５０ｍＬ）および塩化銅（ＩＩ）（０．９６ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に加え、室温で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン−１−スルホニル（５ｇ、７１％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 2H)
【０３７７】
中間体１０９：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１３２】
2020531425.tif 000134
【０３７８】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン−１−塩化スルホニル（５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、中間体１０８）の溶液に、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．３８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、０℃で２−アミノエタノール（１．０５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた。この反応混合物を２８℃とし、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応物を酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中１０〜２０％酢酸エチルで溶出させるＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、５５％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31-8.27 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 314.13
【０３７９】
中間体１１０：４−シアノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１３３】
2020531425.tif 000135
【０３８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、中間体１０９）の溶液に、２６℃でＺｎ（ＣＮ）２（５．０ｇ、２８．６６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１０分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出させるＲｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）フラッシュクロマトグラフィーシステムにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−シアノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、６０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 4.64 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.39 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 261.26
【０３８１】
中間体１１１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１３４】
2020531425.tif 000136
【０３８２】
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、４−シアノ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、中間体１１０）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１．４ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）および臭化亜鉛（２．４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化した。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75-7.67 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.06-2.98 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 304.22
【０３８３】
中間体１１２：４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１３５】
2020531425.tif 000137
【０３８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、４．４３９ｍｍｏｌ、中間体４３）の溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30-8.19 (m, 2 H), 8.04-7.93 (m, 2 H), 7.48 (br s, 2 H), 4.76-4.66 (m, 2 H), 3.90-3.74 (m, 2 H), 3.26-3.16 (m, 1 H), 2.71-2.62 (m, 1 H), 2.34-2.25 (m, 1 H), 1.58-1.46 (m, 2 H), 1.41-1.30 (m, 2 H)。MS m/z [M+H]+ = 324.18。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８５】
中間体１１３：（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１３６】
2020531425.tif 000138
【０３８６】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、中間体１１２）の溶液に、ＤＭＡＰ（９４．４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、Ｂｏｃ−無水物（０．７１ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、２６℃で５時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（４２６．９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、ブロモアセトニトリル（０．１６ｍＬ、２．２９７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ，）を加え、２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中４０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.32 (m, 2 H), 8.19-8.13 (m, 2 H), 4.94 (s, 2 H), 4.74-4.67 (m, 2 H), 3.91-3.79 (m, 2 H), 3.76-3.70 (m, 1 H), 3.34-3.29 (m, 2 H), 2.34-2.22 (m, 2 H), 2.04-1.94 (m, 1 H), 1.55-1.45 (m, 1 H), 1.29-1.18 (m, 9 H)。MS m/z [M+H]+ = 463.30。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８７】
中間体１１４：２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸エチル：
【化１３７】
2020531425.tif 000139
【０３８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中、２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（８．２７ｇ、５９．４９６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ，）の溶液に、２７℃でトリエチルアミン（１３．８ｍＬ、９９．２０８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、０℃で塩化４−シアノベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物をゆっくり２７℃とし、同じ温度で５時間撹拌した。完了時に、この反応物を氷水（２Ｌ）に注いだ。沈澱した固体を濾過し、真空(vaccum)下で乾燥させ、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸エチル（８ｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3H)。MS m/z [M-H]- = 267.07
【０３８９】
中間体１１５：２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル：
【化１３８】
2020531425.tif 000140
【０３９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中、２−（４−シアノフェニルスルホンアミド）酢酸エチル（２０ｇ、７４．５４６ｍｍｏｌ、中間体１１４）の溶液に、２７℃でアジ化ナトリウム（４８．５ｇ、７４６．０４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および塩化アンモニウム（３９．９ｇ、７４５．７９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｈｅｍｌａｂｓ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）で急冷した。沈澱した固体を濾過し、真空(vaccum)下で乾燥させ、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（１５ｇ、粗）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 312.04
【０３９１】
中間体１１６：２−（クロロメチル）ピラジン：
【化１３９】
2020531425.tif 000141
【０３９２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、ピラジン−２−イルメタノール（５００ｍｇ、４．５４５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．４ｍＬ、５．５１４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）ピラジン（４００ｍｇ、粗）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.59-8.54 (m, 2H), 4.70 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 129.02。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９３】
中間体１１７：２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル：
【化１４０】
2020531425.tif 000142
【０３９４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（５００ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、中間体１１５）、２−（クロロメチル）ピラジン（２０４ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、中間体１１６）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた。この反応混合物を９０℃に加熱し、同じ温度で８時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ、粗）を灰白色のゴム状固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 403.21。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９５】
中間体１１８：２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１４１】
2020531425.tif 000143
【０３９６】
メタノール（８ｍＬ）中、２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ、中間体１１７）の溶液に、２６℃でメタノール性アンモニア溶液（ＭｅＯＨ中４Ｍ）（４ｍＬ、商業的供給者：ＨＹＣＨＥＭ）を加えた。この反応混合物を密閉試験管にて、６０℃に加熱し、同じ温度で４８時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２００ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 375.05。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９７】
中間体１１９：２−（クロロメチル）−５−メチルピラジン：
【化１４２】
2020531425.tif 000144
【０３９８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ、４．０２８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．３５ｍＬ、４．８２５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−メチルピラジン（５００ｍｇ、粗）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 143.04
【０３９９】
中間体１２０：２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル：
【化１４３】
2020531425.tif 000145
【０４００】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（５００ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、中間体１１５）、２−（クロロメチル）−５−メチルピラジン（２２８ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、中間体１１９）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、０．００３２ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で８時間撹拌した。完了時に、この反応物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ、粗）を灰白色のゴム状固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 418.23。この材料をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４０１】
中間体１２１：２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１４４】
2020531425.tif 000146
【０４０２】
メタノール（８ｍＬ）中、２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（４００ｍｇ、０．０００９ｍｏｌ、中間体１２０）の溶液に、２６℃でメタノール性アンモニア溶液（ＭｅＯＨ中４Ｍ）（４ｍＬ、商業的供給者：ＨＹＣＨＥＭ）を加えた。この反応混合物を、密閉試験管にて、６０℃に加熱し、同じ温度で４８時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２２０ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 389.17。この材料をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４０３】
中間体１２２：２−（クロロメチル）−５−メトキシピラジン：
【化１４５】
2020531425.tif 000147
【０４０４】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（５０９ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で１時間撹拌した。反応の完了時に、この反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−メトキシピラジン（２５０ｍｇ、粗）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.18 (2H), 4.65 (s, 2H), 3.98 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 159.01
【０４０５】
中間体１２３：２−（４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１４６】
2020531425.tif 000148
【０４０６】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（４００ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、中間体２５）、２−（クロロメチル）−５−メトキシピラジン（２４６ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ、中間体１２２）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、０．００２８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で８時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、２−（（４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド（２５０ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 405.12。材料をさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４０７】
中間体１２４：４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１４７】
2020531425.tif 000149
【０４０８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体４３）の溶液に、炭酸カリウム（６１３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で５−（クロロメチル）−２−メトキシピリジン（４２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、商業的供給者：エナミン）を加えた。この反応混合物を５時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中３％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２）（５００ｍｇ、粗）を得た。MS m/z [M+H]+ = 347.19。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４０９】
中間体１２５：（シアノメチル）（（４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１４８】
2020531425.tif 000150
【０４１０】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ、中間体１２４）の溶液に、ＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、Ｂｏｃ−無水物（０．７ｍＬ、３．０４７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、２６℃で５時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、ブロモアセトニトリル（０．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、粗）をゴム質として得た。MS m/z [M+H]+ = 486.35。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４１１】
中間体１２６：４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１４９】
2020531425.tif 000151
【０４１２】
ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、８．８７９ｍｍｏｌ、中間体４３）の溶液に、炭酸カリウム（２．４５ｇ、１７．７５４ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．９１ｇ、１０．６６７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３４．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H) 4.80-4.76 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H),  3.83-3.77 (m, 1H),  1.87-1.79 (m, 1H),  1.75-1.68 (m, 1H),  1.57 - 1.50 (m, 1H) 1.48-1.43 (m, 2H) 1.39-1.24 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 324.28。
【０４１３】
中間体１２７：（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１５０】
2020531425.tif 000152
【０４１４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．０９６ｍｍｏｌ、中間体１２６）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５４７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６７３ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加え、その後、Ｂｏｃ−無水物（１．４２ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、２６℃で６時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（８５４ｍｇ、６．１８８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、ブロモアセトニトリル（０．４３ｍＬ、６．１７３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、粗）をゴム質として得た。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４１５】
中間体１２８：４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化１５１】
2020531425.tif 000153
【０４１６】
窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５７ｍＬ）中、２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、中間体５１’）および４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（７０．８μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６４μＬ、０．９４０ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を室温で一晩、次いで、７０℃で２４時間撹拌した。４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（１４．１７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２μＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を７０℃で６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１７７ｍｇ、粗）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４１７】
中間体１２９：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１５２】
2020531425.tif 000154
【０４１８】
無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１７４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、中間体１２８）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０５１ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．６６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（８９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、さらなる炭酸カリウム（４２．２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（４２．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩撹拌した。次に、この反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で週末をわたって撹拌した。完了時に、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、粗）を得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４１９】
中間体１３０：メタンスルホン酸４−エトキシベンジル：
【化１５３】
2020531425.tif 000155
【０４２０】
０℃で、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（４−エトキシフェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．９７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｐｏｌｌｏ  ＳＣＩ）およびトリエチルアミン（３２８μＬ、２．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（１６８μＬ、２．１６８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、メタンスルホン酸４−エトキシベンジル（４５４ｍｇ、１００％）を得た。この生成物を、精製を行わずに次反応で使用した。
【０４２１】
中間体１３１：３−（クロロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン：
【化１５４】
2020531425.tif 000156
【０４２２】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール（１ｇ、８．６２１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｒａｐｐｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）をゆっくり加えた後、２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、３−（クロロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３００ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.90-3.73 (m, 4H), 3.35-3.20 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 2H)。
【０４２３】
中間体１３２：４−（クロロメチル）ピリダジン：
【化１５５】
2020531425.tif 000157
【０４２４】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、４−メチルピリダジン（１ｇ、１０．６２５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２６℃でトリクロロイソシアヌル酸（１．２ｇ、５．１６３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中８０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（クロロメチル）ピリダジン（４００ｍｇ、粗）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26-9.20 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 4.58 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 129.1
【０４２５】
中間体１３３：３−（クロロメチル）ピリダジン：
【化１５６】
2020531425.tif 000158
【０４２６】
クロロホルム（１０．０ｍＬ）中、３−メチルピリダジン（３００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の溶液に、２６℃でトリクロロイソシアヌル酸（３６０ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中７０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、３−（クロロメチル）ピリダジン（２００ｍｇ、粗）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18-9.14 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 4.91 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 129.20
【０４２７】
中間体１３４：２−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン：
【化１５７】
2020531425.tif 000159
【０４２８】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．５０９ｍＬ、０．００６４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）をゆっくり加えた。この反応混合物を２６℃とし、同じ温度で１時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、２−（クロロメチル）−５−メトキシピラジン（２８０ｍｇ、８２％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.26 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 158.06
【０４２９】
中間体１３５：塩化４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゼン−１−スルホニル：
【化１５８】
2020531425.tif 000160
【０４３０】
２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（６．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）に、０℃でクロロスルホン酸（６．５ｇ、５５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を滴下した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷水（６０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、塩化４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゼン−１−スルホニル（７ｇ、粗）を得た。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４３１】
中間体１３６：４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１５９】
2020531425.tif 000161
【０４３２】
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中、塩化４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゼン−１−スルホニル（７ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ、中間体１３５）の溶液に、室温で、２−アミノエタノール（１．４８７ｇ、２４，３４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）、次いで、トリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８．６９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了時に、この反応物を氷冷水（２５０ｍＬ）に注いだ後、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中５０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（５ｇ、６６．６％）を褐色の液体として得た。
【０４３３】
中間体１３７：４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１６０】
2020531425.tif 000162
【０４３４】
密閉試験管にて室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中、４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（４．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、中間体１３６）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（７．６８ｇ、４３．４ｍｍｏｌ  商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を１０分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、再び２６℃にて１５分間窒素でパージした。得られた反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中３５％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３２％、純度＝７８％）を白色の液体として得た。MS m/z [M-H]- = 257.1。この化合物をさらなる精製を行わずに使用した。
【０４３５】
中間体１３８：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１６１】
2020531425.tif 000163
【０４３６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、５．８０７ｍｍｏｌ、中間体１３７）の溶液に、室温で臭化亜鉛（２．４８ｇ、１１．０３４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた後、０℃でアジ化ナトリウム（１．６２３ｇ、２４．９７３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）を加えた後、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）をｐＨ２まで加えた。次に、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて固体を得、これを濾過し、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、粗）を褐色の液体として得た。MS m/z [M+H]+ = 302.1
【０４３７】
（２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリジン）中間体の合成
【化１６２】
2020531425.tif 000164
【０４３８】
中間体１３９：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン：
【化１６３】
2020531425.tif 000165
【０４３９】
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２ｇ、０．０１１３ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）（４．５ｍｌ、０．０１１３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｈｙｃｈｅｍ）を−７０℃で滴下した後、−７０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１８ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加えた。この反応混合物を−５０℃で１時間撹拌した。完了時に、この反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）で急冷し、５〜１０℃で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を加え、２６℃で４０分間撹拌し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（１．８ｇ、８５％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 140.16
【０４４０】
中間体１４０：１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール：
【化１６４】
2020531425.tif 000166
【０４４１】
メタノール（１８ｍＬ）中、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（１．８ｇ、０．０１２９ｍｏｌ、中間体１３９）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９５ｇ、０．０２５８ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で全部(lot wise)加えた。この反応混合物を２６℃で２時間撹拌した。完了時に、この反応物を０℃にて水（３０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（８００ｍｇ、３７％）を淡褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 142.01
【０４４２】
中間体１４１：２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリジン：
【化１６５】
2020531425.tif 000167
【０４４３】
ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中、１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（７００ｍｇ、０．００４９ｍｏｌ、中間体１４０）の溶液に、２６℃でトリフェニルホスフィン（２．５ｇ、０．００９８ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。その後、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）中、四臭化炭素（１．６ｇ、０．００４９ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリジン（３５０ｍｇ、３０％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 5.24 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J=7.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ & [M+2H]+ = 204.10 & 206.11
【０４４４】
１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン中間体の合成
【化１６６】
2020531425.tif 000168
【０４４５】
中間体１４２：１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン：
【化１６７】
2020531425.tif 000169
【０４４６】
０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）エタノール（５００ｍｇ、０．００３６ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｐｏｌｌｏ）の溶液に、ＰＢｒ３（０．５ｍＬ、商業的供給者：ＴＣＩ）をゆっくり加え、この混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（３１０ｍｇ）を褐色の液体として得た。それをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４４７】
１−（１−アジドエチル）−４−フルオロベンゼン中間体の合成
【化１６８】
2020531425.tif 000170
中間体１４３：メタンスルホン酸１−（４−フルオロフェニル）エチル：
【化１６９】
2020531425.tif 000171
【０４４８】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）エタノール（２００ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｏｃｈｅｍ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４ｍＬ、０．００２９ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）および塩化メシル（０．１６ｍＬ、０．００２１ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、ジクロロメタン（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗メタンスルホン酸１−（４−フルオロフェニル）エチル（３００ｍｇ）を淡黄色(pale tellow)の液体として得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４４９】
中間体１４４：１−（１−アジドエチル）−４−フルオロベンゼン：
【化１７０】
2020531425.tif 000172
【０４５０】
ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中、メタンスルホン酸１−（４−フルオロフェニル）エチル（２２０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ、中間体１４３）の溶液に、２６℃でアジ化ナトリウム（１９６ｍｇ、０．００３０ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、１６時間撹拌した。完了時に、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。それを酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗１−（１−アジドエチル）−４−フルオロベンゼン（２９０ｍｇ）を褐色のゴム状の液体として得、これをさらなる精製を行わずに次工程で使用した。
【０４５１】
中間体１４５：２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル：
【化１７１】
2020531425.tif 000173
【０４５２】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（５００ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ、中間体１１５）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、０．００４０ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）および１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（３８９ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ、中間体１４２）を加え、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了時に、それを２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（３００ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 434.26。
【０４５３】
中間体１４６：２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸：
【化１７２】
2020531425.tif 000174
【０４５４】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（３００ｍｇ、０．０００６９ｍｏｌ、中間体１４５）の溶液に、２６℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｍａｒ）を加え、２時間撹拌した。完了時に、それを減圧下で濃縮し、水に溶解させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを０℃にて２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性とした。沈澱が生じ、これを濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（１４０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 405.05
【０４５５】
中間体１４７：４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド：
【化１７３】
2020531425.tif 000175
【０４５６】
アセトニトリル（２４ｍＬ）中、２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸エチル（１．２ｇ、０．００４７ｍｏｌ、中間体５１）および１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（１．１４ｇ、０．００５６ｍｏｌ、中間体１４２）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、０．０１１８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加え、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了時に、それを２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２７％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M+H]+ = 378.52
【０４５７】
中間体１４８：（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：
【化１７４】
2020531425.tif 000176
【０４５８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ、中間体１４７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．０００６６ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、０．００２０ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（８６８ｍｇ、０．００４０ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加え、この混合物を２６℃で６時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（３６６ｍｇ、０．００２７ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）および２−ブロモアセトアミド（２７０ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加え、この混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中０．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M-Boc+H]+ = 435.18
【０４５９】
実施例
実施例１：（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホン−アミド）：
【化１７５】
2020531425.tif 000177
【０４６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、４．８３２ｍｍｏｌ、中間体１７）、炭酸カリウム（１．３３３ｇ、９．６６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃で１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．８２６ｇ、９．６６５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を同じ温度で５時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、沈澱した固体化合物を濾過した。ゴム状の固体をジクロロメタン中１０％メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（３７０ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.21 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 378.26
【０４６１】
実施例２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１７６】
2020531425.tif 000178
【０４６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、中間体１７）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２６℃で４−（ブロモメチル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、中間体１）を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリミジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56-7.62 (m, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 362.12。
【０４６３】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ｋｒｏｍａｓｉｌ  ＰＨＥＮＹＬ（２５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：Ａ：Ｂ＝６８：３２、無勾配
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０４６４】
実施例３：４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１７７】
2020531425.tif 000179
【０４６５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９６ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、中間体２１）、炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃で１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（２３３ｍｇ、１．２３８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗物質を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１０４ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.22 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H),  7.28-7.20 (m, 2H), 6.02 (s, 2H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 348.14
【０４６６】
実施例４：Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１７８】
2020531425.tif 000180
【０４６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９６ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、中間体２１）、炭酸カリウム（５１３ｍｇ、３．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃で４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２０３ｍｇ、１．２３８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、この反応混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 2.44 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 331.12
【０４６８】
実施例５：Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１７９】
2020531425.tif 000181
【０４６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、Ｎ−エチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、中間体２３）、炭酸カリウム（５７３ｍｇ、４．１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２７℃で４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（２２７ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−エチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.57 (m, 2H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 345.06
【０４７０】
実施例６：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホン−アミド：
【化１８０】
2020531425.tif 000182
【０４７１】
アセトニトリル（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。その後、０℃で１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（８９ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加えた。次に、この反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26-8.19 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.73 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 390.13
【０４７２】
テトラゾールのアルキル化のための一般手順
窒素下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３Ｍ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）およびアルキル化剤（１または２当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１〜４当量）を滴下した。この混合物を室温で１〜１６時間撹拌した。いくつかの反応は５０℃での加熱と１６時間の撹拌、加えて７０℃〜８０℃へのさらなる加熱とさらに２時間または一晩の撹拌を要した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
【０４７３】
実施例７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１８１】
2020531425.tif 000183
【０４７４】
窒素下、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３７１４μｌ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、中間体１７’）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２８５μｌ、２．２２８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７８μｌ、４．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で３日間撹拌した。出発材料が残存していたので、それを７０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から５０／５０へ）により精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮し、ラセミ混合物として生成物Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 2H),  2.86-2.80 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.12-0.85 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 366.2
【０４７５】
実施例８〜１７は、アルキル化試薬および塩基の条件を表１に示したものに置き換えて、実施例７に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法を脚注として示す。
【０４７６】
【表１】
2020531425.tif 000184
2020531425.tif 000185
2020531425.tif 000186
2020531425.tif 000187
【０４７７】
テトラゾールのアルキル化のための一般手順
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３Ｍ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１〜４当量）を加えた。次に、アルキル化剤（１または２当量）を加え、この混合物を室温で少なくとも１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を主としてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して最終生成物を得た。
【０４７８】
実施例１８：４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１８２】
2020531425.tif 000188
【０４７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２．４７６ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１当量、０．２００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７’）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量、０．５１９ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン（２当量、０．３０７ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｂｉｏｇｅｎｅ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を加え、この混合物を室温で７２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から１００／０へ）により精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮し、４−（２−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２０５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 6.2 Hz,  2H)。MS m/z [M-H]- = 393.05
【０４８０】
実施例１９〜２８は、アルキル化試薬および塩基の条件を表２に示したものに置き換えて、実施例１８に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法が実施例１８と異なる場合には、それを示す。
【０４８１】
【表２】
2020531425.tif 000189
2020531425.tif 000190
2020531425.tif 000191
【０４８２】
実施例２９（中間体９’および１７’を経て製造：４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１８３】
2020531425.tif 000192
【０４８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７．１９ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５８１ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ、中間体１７’）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０７ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。次に、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩（０．３９３ｇ、２．１５８ｍｍｏｌ、中間体９’）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から１００／０へ）により精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮した。この黄色油状物をＥｔ２Ｏで沈澱させ、濾過し、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ、２０．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.82 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 377.2
【０４８４】
テトラゾールのアルキル化のための一般手順
アセトニトリル中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１当量）およびアルキル化剤（１〜１．６当量）の溶液に、２８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した（３×）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
【０４８５】
実施例２９（中間体９および１７を経て製造）：４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１８４】
2020531425.tif 000193
【０４８６】
アセトニトリル（９０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６ｇ、０．０２２３ｍｏｌ、中間体１７）、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（５ｇ、０．０２６７ｍｏｌ、中間体９）の溶液に、２８℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、０．０６６９ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解させ、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた固体化合物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２．８８ｇ、３４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.85-7.78 (m,  1H), 7.74 (br s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.36 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 379.05。
【０４８７】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＰＵＲＩＴＡＳ  Ｃ１８（２５０×３０）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／３０、１／３０、１０／７０、１０．５／１００、１３／１００、１３．５／３０
流速：３０ｍＬ／分
温度：周囲
【０４８８】
実施例３０〜４４は、アルキル化試薬および塩基の条件を表３に示したものに置き換えて、実施例２９に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法を脚注として示す。
【０４８９】
【表３】
2020531425.tif 000194
2020531425.tif 000195
2020531425.tif 000196
2020531425.tif 000197
2020531425.tif 000198
【０４９０】
実施例４５：２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１８５】
2020531425.tif 000199
【０４９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）中、２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（２２０ｍｇ、０．０００５６ｍｏｌ、中間体２８）、塩化アンモニウム（４４ｍｇ、０．０００８４ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、０．００１４ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１９ｍｇ、０．０００８４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷水（２０ｍＬ）で急冷した。沈澱した固体化合物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（６２ｍｇ、２８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24-8.19 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.06 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.41 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 391.05
【０４９２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／２０、１／２０、１０／２０、１０．２／１００、１１／１００、１１．２／２０、１５／２０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０４９３】
実施例４６：２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１８６】
2020531425.tif 000200
【０４９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（２００ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ、中間体２９）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物の温度を２８℃に上昇させ、同じ温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を０℃に冷却し、氷水（２０ｍＬ）で急冷し、１５分間撹拌した。沈澱した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、２−（４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（７０ｍｇ、３６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.56 (m, 2H), 8.28-8.20 (m, 2H), 8.08-8.00 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 374.06
【０４９５】
実施例４７：（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼン−スルホンアミド）：
【化１８７】
2020531425.tif 000201
【０４９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ、中間体３３）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１５０ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の溶液に、２８℃で炭酸カリウム（１６５ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.87 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.60 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 408.04
【０４９７】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／２０、１０／６０、１２／６０、１２．３／１００、１５．５／１００、１５．８／２０、１８／２０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０４９８】
実施例４８：（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）：
【化１８８】
2020531425.tif 000202
【０４９９】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ、中間体３３）の溶液に、２８℃でトリエチルアミン（１２１ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、２８℃で１５分間撹拌した。その後、２８℃で４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物をＳＣＸカラムにより精製し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１ｍｇ、８．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62-8.58 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 391.23。
【０５００】
実施例４９：（４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）：
【化１８９】
2020531425.tif 000203
【０５０１】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ、中間体３３）の溶液に、２８℃でトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）を加え、２８℃で５分間撹拌した。その後、２８℃で４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１５６ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ、商業的供給者：ＡＫ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した（５０ｍｇ、粗）。この反応を、各回２００ｍｇの中間体３３で出発して２回繰り返し、得られた粗物質を合わせ、ジクロロメタン中２．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92-7.86 (m, 3H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.21 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 415.2
【０５０２】
実施例５０：（４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド）：
【化１９０】
2020531425.tif 000204
【０５０３】
アセトニトリル（２．２ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ、中間体３３）、２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（１０６ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ、中間体９）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、０．００１４ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２．１％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物を、移動相としてジクロロメタン中２％メタノールで溶出させる分取ＴＬＣにより精製した。純粋な画分を集め、単離し、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、９．６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=2.7 Hz, 1H),7.91-7.87 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.76-7-72 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H) 7.21-7.17 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.84 (q, J=6.4 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 409.13
【０５０４】
実施例５１：（２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）：
【化１９１】
2020531425.tif 000205
【０５０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．１１４ｍｍｏｌ、中間体３５）の溶液に、２７℃で炭酸カリウム（３０８ｍｇ、２．２２９ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１８３ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を２７℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−メトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−（ピリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０１ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.58 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.43 (d, J=4.8 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 361.0
【０５０６】
実施例５２：（Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）：
【化１９２】
2020531425.tif 000206
【０５０７】
エタノール（１０ｍＬ）中、４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、中間体４４）の溶液に、２７℃でベンゾトリアゾール（１４４ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３０％水溶液）（０．４４ｍＬ、５．８６７ｍｍｏｌ）を加え、２７℃で４８時間撹拌した。沈澱した反応混合物を濾過し、この固体をエタノール：ジエチルエーテル（１：１、３×１０ｍＬ）の混合物で洗浄した。この固体を真空下で乾燥させ、２７℃にて２４時間、水（２ｍＬ）中、シアン化カリウム（４００ｍｇ、６．１４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を濾過し、エタノール：ジエチルエーテル（１：１、３×１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３９ｍｇ、８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br s, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.13 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 373.00。
【０５０８】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＫＲＯＭＡＳＩＬ  ｐｈｅｎｙｌ（２５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０Ｍ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／２０、１０／６５、１０．２／１００、１３／１００、１３．２／１００、１８／２０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０５０９】
Ｂｏｃ脱保護のための一般手順
ジクロロメタン（０．２〜０．０４Ｍ）中、Ｂｏｃテトラゾール誘導体（１当量）の溶液に、窒素下、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５当量）を加えた。この反応混合物を室温で４〜１６時間撹拌した。次に、この溶液を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から１００／０へにより精製した。あるいは、この反応混合物を減圧下で濃縮した場合には、粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して最終生成物を得た。
【０５１０】
実施例５３：２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化１９３】
2020531425.tif 000207
【０５１１】
ジクロロメタン（２．３ｍＬ）中、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、中間体３７）の溶液に、窒素下、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１６５ｍＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン０／１００から１００／０へ）により精製した。画分を集め、真空で濃縮し、２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド（２６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-7.86 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.19 (br s, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.30 (s, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 421.2。
【０５１２】
実施例５４〜６１は、中間体、溶媒および酸の条件を表４に示したものに置き換えて、実施例５３に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法を脚注として示す。
【０５１３】
【表４】
2020531425.tif 000208
2020531425.tif 000209
2020531425.tif 000210
【０５１４】
クリックシクロ付加による１，４−二置換１，２，３−トリアゾールのための一般手順
エタノール（０．２Ｍ）と水（０．２Ｍ）の１：１混合物中、末端アセチレン（１当量）および芳香族アジド（１当量）の溶液に、室温で硫酸銅五水和物（０．１当量）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．３当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を精製した。目的の画分を集め、真空で濃縮して生成物を得た。
【０５１５】
実施例６２：（４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド）：
【化１９４】
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【０５１６】
エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８８８８ｍｍｏｌ、中間体６２）および２−（アジドメチル）−５−フルオロピリジン（１３５ｍｇ、０．８８８８ｍｍｏｌ、中間体５７）の溶液に、２７℃で硫酸銅五水和物（２２ｍｇ、０．０８８８ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．２６６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、ジクロロメタン中２％メタノールを用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 378.40
【０５１７】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｐｕｒｉｔａｓ  Ｃ１８（２５０×３０）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）＝０／１０、１０／６０、１０．３／１００、１２．７／１００、１３／１０、１５／１０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０５１８】
実施例６３〜６９は、中間体を表５に示したものと置き換えて、実施例６２に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法を脚注として示す。
【０５１９】
【表５】
2020531425.tif 000212
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2020531425.tif 000214
【０５２０】
実施例７０：（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１９５】
2020531425.tif 000215
【０５２１】
１：１エタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）中、１−（アジドメチル）−４−フルオロベンゼン（４５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、中間体５４）および（Ｒ）−４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、中間体６８）の溶液に、ＣｕＳＯ４（６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をそれぞれ一度に加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、（Ｒ）−４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５４ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、６６．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.60 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 391.2。
【０５２２】
実施例７１：４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１９６】
2020531425.tif 000216
【０５２３】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ、中間体７９）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（１９２．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルベンゼンスルホンアミド（８９ｍｇ、２５．４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07-7.97 (m, 3H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 393.06.
【０５２４】
実施例７２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１９７】
2020531425.tif 000217
【０５２５】
アセトニトリル（７．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体７９）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６３ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得、これに対してキラルＳＦＣ分割を行った。
【０５２６】
ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：９０．０％
％補助溶媒：１０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：６０．０ｇ／分
背圧：９０．０バール
ＵＶ：２５４ｎｍ
スタック時間：４．３分
ロード／インジェクション：３．７ｍｇ
【０５２７】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮し、淡黄色ゴム質としての異性体１（２１ｍｇ）および別の画分（２５ｍｇ）を得た。
【０５２８】
異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-7.97 (m, 3H), 7.79 (br s, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.56-1.31 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 380.14. ee% = 98.30%。
【０５２９】
他の画分（２５ｍｇ）に対して再びキラルＳＦＣを行い、淡黄色ゴム質としての異性体２（１２ｍｇ）を得た。
【０５３０】
ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：８０．０％
％補助溶媒：２０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：６０．０ｇ／分
背圧：９０．０バール
ＵＶ：２５４ｎｍ
スタック時間：２．０分
ロード／インジェクション：０．７８ｍｇ
【０５３１】
異性体２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-7.98 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H), 4.82-4.76 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.28-1.23 (m, 1H)。MS m/z [M-H]- = 380.05. ee% = 97.41%。
【０５３２】
絶対配置は決定されなかった。
【０５３３】
実施例７３：４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化１９８】
2020531425.tif 000218
【０５３４】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、中間体８３）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（０．４３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）およびブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件ｓ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（２５０×１９）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法（分／Ｂの％）：０／１０、１／１０、１０／３０、１２．８／１００、１７．８／１００、１８／３０、２１／３０；流速：１６ｍＬ／分、温度：周囲）により精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥させ、ペンタンで摩砕し、４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ、３４．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.53 (m, 1H), 8.14-8.10 (m, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.0 (br s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 3.38 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 391.17。
【０５３５】
実施例７４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化１９９】
2020531425.tif 000219
【０５３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体８３）の溶液に、炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．７５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１２時間１００℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で急冷した。この混合物を水（３×１００ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ＤＣＭ中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８カラム（２５×１５０ｍｍ、１０μ  流速：２５ｍＬ／分）、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：ＡＣＮ；方法（分／Ｂの％）：０／２５，１／２５，１０／６５，１０５／１００，１２／１００，１２．５／２５，１５／２５；温度：周囲）により精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得、これに対してキラルＳＦＣ分割を行った。
【０５３７】
ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：６０．０％
％補助溶媒：４０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：６０．０ｇ／分
背圧：１００．０バール
ＵＶ：２１４ｎｍ
スタック時間：３．５分
ロード／インジェクション：１０．０ｍｇ
【０５３８】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮し、下記を得た：
異性体１：（３３ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 380.21。ee% = 99.80%
【０５３９】
異性体２：（３３ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.81-4.78 (m, 2H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.60-1.37 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 380.14. ee% = 94.23%
【０５４０】
それらの絶対配置は決定されなかった。
【０５４１】
実施例７５：２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２００】
2020531425.tif 000220
【０５４２】
アセトニトリル中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（２２８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１４５ｍｇ、３４．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 4H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 397.06。
【０５４３】
実施例７６：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０１】
2020531425.tif 000221
【０５４４】
アセトニトリル（８．０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７４７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得、これに対してキラルＳＦＣ分割を行った。
【０５４５】
ＳＦＣ条件：カラム／寸法
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：６５．０％
％補助溶媒：３５．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：６０．０ｇ／分
背圧：９０．０バール
ＵＶ：２５４ｎｍ
スタック時間：３．５分
ロード／インジェクション：１３．０ｍｇ
【０５４６】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮して下記を得た：
異性体１：（３２ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.97 (m, 4H), 4.83-4.78 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.39 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.24。ee% = 99.45%
【０５４７】
異性体２：（５０ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-7.96 (m, 4H), 4.84-4.78 (m, 2H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.67 (m, 2H), 1.56-1.33 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.17。ee% = 96.16%
【０５４８】
それらの絶対配置は決定されなかった。
【０５４９】
実施例７７：２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０２】
2020531425.tif 000222
【０５５０】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．１６ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−フルオロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１３７ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02-7.97 (m, 4H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 396.04
【０５５１】
実施例７８：２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０３】
2020531425.tif 000223
【０５５２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１５ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７１ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.97 (m, 4H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.33-2.21 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 386.10
【０５５３】
実施例７９：４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０４】
2020531425.tif 000224
【０５５４】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、中間体８７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７４２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．１５３ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３８ｍｇ、１１％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07-7.97 (m, 4H), 4.68-4.62 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.07-1.06 (m, 1H), 1.72-1.54 (m, 5H), 1.28-1.00 (m, 5H)。MS m/z [M+H]+ = 384.10
【０５５５】
実施例８０：２−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０５】
2020531425.tif 000225
【０５５６】
アセトニトリル（６ｍＬ）中、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、中間体９１）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（０．１７２ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、アセトニトリルを蒸発させた。粗物質を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２０８ｍｇ、５０．８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.66-4.63 (t, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 412.98
【０５５７】
実施例８１：３−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０６】
2020531425.tif 000226
【０５５８】
アセトニトリル（５．９ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ（粗、純度３７％）、０．９７７ｍｍｏｌ、中間体９５）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（０．１６９ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２８℃に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、粗物質を水（２×４０ｍＬ）、次いで、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた固体化合物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥後に３−クロロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、５．４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92-7.81 (m, 3H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.71-4.68 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 412.98
【０５５９】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（２５×１５０ｍｍ、１０μ）
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）  Ｂ：ＡＣＮ
方法（分／Ｂの％）：０／２０、１／２０、１０／５０、１０．５／１００、１３／１００、１３．１／２０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０５６０】
実施例８２：２−（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化２０７】
2020531425.tif 000227
【０５６１】
１，４−ジオキサン（４．４ｍＬ）中、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、中間体９９）の溶液に、２６℃で１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。完了時に、この反応物を減圧下で(under reduced pression)濃縮して粗物質を得、これを水（３０ｍＬ）で溶解させた。次に、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（２−クロロ−４−（２−（４−フルオロベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（１４０ｍｇ、３７％）を灰白色固体として得た。MS m/z [M-H]- = 422.91。
【０５６２】
実施例８３：３−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０８】
2020531425.tif 000228
【０５６３】
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、中間体１０３）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（１９０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、３−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、４５．７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.53 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.91-7.80 (m, 4H), 7.67-7.62 (m, 1H), 6.20-6.18 (m, 2H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.38 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 397.12。
【０５６４】
実施例８４：３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２０９】
2020531425.tif 000229
【０５６５】
アセトニトリル（４．０ｍＬ）中、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、中間体１０３）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３７３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得、これに対してキラルＳＦＣ分割を行った。
【０５６６】
ＳＦＣ条件：カラム／寸法
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（４．６＊２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：６０．０％
％補助溶媒：４０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：６０．０ｇ／分
背圧：１００．０バール
【０５６７】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮して下記を得た：
異性体１：（２２ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 - 4.78 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.17。ee% = 99.11%
【０５６８】
異性体２：（１６ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 2H), 1.55 - 1.30 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 384.17。ee% = 97.35%
【０５６９】
それらの絶対配置は決定されなかった。
【０５７０】
実施例８５：２，３−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１０】
2020531425.tif 000230
【０５７１】
アセトニトリル（５ｍＬ）中、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ、中間体１０７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４５８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（１５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を凍結乾燥させ、２，３−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１９６ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.49 (m, 1H), 8.22-8.18 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H)。MS m/z [M-H]- = 412.94。
【０５７２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ  Ｃ８（１５０×１９）ｍｍ、１０ｕ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／１０、１／２０、８／５５
流速：３０ｍｌ／分
温度：周囲
【０５７３】
実施例８６：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１１】
2020531425.tif 000231
【０５７４】
アセトニトリル（９．０ｍＬ）中、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、中間体１０７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得、これに対してキラルＳＦＣ分割を行った。
【０５７５】
ＳＦＣ条件：カラム／寸法
Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：６０．０％
％補助溶媒：４０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：９０．０ｇ／分
背圧：９０．０バール
ＵＶ：２５４ｎｍ
スタック時間：４．０分
ロード／インジェクション：３．０ｍｇ
【０５７６】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮して下記を得た：
異性体１：（２６ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br s, 1H), 8.04 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.88-4.80 (m, 2H), 4.64 (br s, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 1H)。MS m/z [M+H]+ = 404.18。ee% = 99.48%。
【０５７７】
異性体２：（２２ｍｇ）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 1H), 8.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 4H), 1.27-1.21 (m, 1H)。MS m/z [M+H]+ = 404.18。ee% = 97.96%。
【０５７８】
それらの絶対配置は決定されなかった。
【０５７９】
実施例８７：２，６−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１２】
2020531425.tif 000232
【０５８０】
アセトニトリル（６．０ｍＬ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、中間体１１１）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン（１８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、中間体９）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中１５％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた固体化合物をさらに分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ｐｈｅｎｙｌカラム（２５×１５０ｍｍ、１０μ  流速：２５ｍＬ／分）、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）  Ｂ：ＡＣＮ；方法（分／Ｂの％）：０／３０，１／３０，８／５０，１０／５０，１０．２／１００，１２／１００，１２．１／３０，１４／３０；温度：周囲）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥させ、２，６−ジフルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、１０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 2.8 Hz,  1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.61 (br s, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 413.01。
【０５８１】
実施例８８：（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１３】
2020531425.tif 000233
【０５８２】
アセトニトリル（１４．０ｍＬ）中、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．２９５ｍｍｏｌ、中間体１１１）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１１．４７５ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｖｉｎｓａ）を加えた後、２６℃で２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（８１７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間８５℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した。得られた固体化合物をさらに分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘキラルセルロースカラム（３０×２５０ｍｍ、５μ）、％ＣＯ２：６０％の補助溶媒：４０％（１００％メタノール）；総流速：９０ｇ／分、背圧：９０．０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ、スタック時間：４．２分、ロード／インジェクション：１３ｍｇ）により精製した。純粋な画分を蒸発させ、単一の既知の鏡像異性体２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 1.83 -1.24 (m, 8H)。MS m/z [M-H]- = 402.05,キラル純度ee= 99.4%。
【０５８３】
実施例８９：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１４】
2020531425.tif 000234
【０５８４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、中間体１１３）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。次に、この反応物を２６℃とし、それを２６℃で４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０５８５】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：−ＹＭＣ  Ｔｒａｉｔ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０ｕ
移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：−アセトニトリル
流速：２５ｍｌ／分
方法（分／Ｂの％）：０／１０，１／１０，１０／６０，１１／１００
温度：周囲
【０５８６】
純粋な画分を凍結乾燥させてＮ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４６ｍｇ、１５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 1H), 8.29 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 363.10。
【０５８７】
実施例９０：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１５】
2020531425.tif 000235
【０５８８】
塩化ホスホリル（２ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）中、２−（４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２００ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ、中間体１１８）の溶液を１００℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、冷飽和重炭酸ナトリウム溶液（０℃）（１００ｍＬ）に滴下して注ぎ、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（ピラジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ、１７％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.74-8.66 (m, 2H), 8.64-8.61 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 4.15 (s, 2H)。MS m/z [M-H]- = 355.12。
【０５８９】
実施例９１：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１６】
2020531425.tif 000236
【０５９０】
塩化ホスホリル（２．２ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）中、２−（４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ、中間体１２１）の溶液を１００℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０℃）（１００ｍＬ）に滴下して注ぎ、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５２ｍｇ、２７．５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 371.12。
【０５９１】
実施例９２：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１７】
2020531425.tif 000237
【０５９２】
塩化ホスホリル（２．５ｍＬ、商業的供給者：Ａｖｒａ）中、２−（４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．０００６ｍｏｌ、中間体１２３）の溶液を１００℃に加熱し、同じ温度で２時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、０℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注いだ。得られた反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（５−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、１４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.31-8.24 (m, 3H), 8.04-7.98 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.15 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 387.06。
【０５９３】
実施例９３：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１８】
2020531425.tif 000238
【０５９４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、中間体１２５）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、商業的供給者：Ａｄｖｅｎｔ）を加え、２６℃で４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１６ｍｌ／分、方法（分／Ｂの％）：０／１０，１／１０，１３／５０，１６．８／５０，１７／１００、２１．８／１００、２２／１０、２５／１０；温度：周囲）により精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥させ、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５ｍｇ、１９％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (br s, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.25-8.28 (m, 2H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)。MS m/z [M-H]- =  384.1
【０５９５】
実施例９４：Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２１９】
2020531425.tif 000239
【０５９６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（シアノメチル）（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ、中間体１２７）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、商業的供給者：Ａｄｖｅｎｔ）を加え、この反応混合物を２６℃で４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、粗）を得た。２つの粗バッチ（１．４ｇおよび３００ｍｇ）を混合し、真空下で乾燥させて、合わせたバッチ（１．４ｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件ｓ：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（１５０×２５）ｍｍ  １０ｕ；移動相Ａ：１０  ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）  移動相Ｂ：アセトニトリル；方法（分／Ｂの％）：０／３０，１／３０，１０／７０，１０．５／１００，１２／１００，１２．５／３０，１５／３０；流速：２５ｍＬ／分、温度：周囲）により精製した。純粋な画分を集め、１６時間凍結乾燥させ、Ｎ−（シアノメチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ）を得、これに対して分取ＳＦＣを行った。
【０５９７】
ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：６０．０％
％補助溶媒：４０．０％（１００％ＭｅＯＨ）
総流速：４．０ｇ／分
背圧：９０．０バール
ＵＶ：２５４ｎｍ
スタック時間：１０．０分
ロード／インジェクション：８．５ｍｇ
【０５９８】
集めたＳＦＣ画分を減圧下で濃縮し、灰白色固体としての異性体１（９０ｍｇ）と灰白色固体としての異性体２（２４ｍｇ）を得た。
【０５９９】
異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.76 (br s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 361.11, キラル純度ee= 99.82%。
【０６００】
異性体２1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8.81 (br s, 1H), 8.25 (d, J=8.55 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.55 Hz, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.36 (m, 4H)。MS m/z [M-H]- = 361.03, キラル純度ee = 99.82%。
【０６０１】
それらの絶対配置は決定されなかった。
【０６０２】
実施例９５：２−（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）アセトアミド
【化２２０】
2020531425.tif 000240
【０６０３】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、中間体１２９）の溶液に、窒素下、０℃で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（９７μＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。窒素下、０℃で、さらなる２，２，２−トリフルオロ酢酸（９７μＬ、１．３５０ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から２０／８０へ）により精製した。画分を集め、真空で濃縮し、２−（（４−（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホンアミド）アセトアミド（２０ｍｇ、１６．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.26-1.65 (m, 7H), 1.34 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 445.3。
【０６０４】
実施例９６：２−（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド：
【化２２１】
2020531425.tif 000241
【０６０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中、２−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、中間体２５’）の撹拌溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７１μＬ、２．１２６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この混合物を７０℃に加熱した後、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（９１μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この反応混合物を７０℃で週末をわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０／１００から１０／９０へ）により精製した。画分を真空で濃縮し、２−（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド）を得た。最小量の不純物を除去するために、この固体をＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過した。その後、それをＤＣＭに溶解させ、水で洗浄した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２−（（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）アセトアミド（２６ｍｇ、９．６％）を帯黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.08 (br s, 1H), 4.83-4.75 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 4H)。MS m/z [M+H]+ = 381.2。
【０６０６】
実施例９７〜１００は、アルキル化試薬および塩基の条件を表６に示したものに置き換えて、実施例１８に関して記載したものと同様の方法により製造した。精製に使用した方法を脚注として示す。
【０６０７】
【表６】
2020531425.tif 000242
2020531425.tif 000243
【０６０８】
実施例１００：４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２２】
2020531425.tif 000244
【０６０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で（ブロモメチル）シクロヘキサン（１５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（２−（シクロヘキシルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H), 4.69-4.61 (m, 3H), 3.37 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 5H), 1.27-1.05 (m, 5H)。MS m/z [M+H]+ = 366.18。
【０６１０】
実施例１０１：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２３】
2020531425.tif 000245
【０６１１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン（１２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＡｓｔａＴｅｃｈ）を加えた。この反応混合物を４時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮してバッチを得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０６１２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／１０，１／１０，１０／４０，１０．５／１００，１３／１００，１３．５／１０
流速：２５ｍＬ／分
温度：周囲
【０６１３】
純粋な画分を凍結乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 375.12。
【０６１４】
実施例１０２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２４】
2020531425.tif 000246
【０６１５】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９１ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた後、２６℃で塩酸３−（クロロメチル）ピリジン（１４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。この反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６５ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.73 (d, J = 2.0 Hz,  1H), 8.59 (dd, J = 1.6 Hz, 4.7 Hz, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz,  1H), 7.49-7.42 (m, 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz,  1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.83 (d, J = 6.1 Hz,  1H)。MS m/z [M+H]+ = 361.12。
【０６１６】
実施例１０３：（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド）：
【化２２５】
2020531425.tif 000247
【０６１７】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１）（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン（１４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、商業的供給者：エナミン）を加えた。この反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中３％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮してバッチ（１００ｍｇ、６３％）を得、これに対して分取ＨＰＬＣ精製を行った。
【０６１８】
分取ＨＰＬＣ条件：
移動相Ａ：−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：−アセトニトリルカラム：−ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（１５０＊１９）ｍｍ、５ｕ  流速：−１６ｍｌ／分、方法（ｔ／Ｂの％）：−０／１０、１／１０、１０／５５、２２／１００、２２．２／３５．５、２５／３５．５。溶解度：−ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋水  温度：−周囲。
【０６１９】
純粋な画分を凍結乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 2H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 391.12。
【０６２０】
実施例１０４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２２６】
2020531425.tif 000248
【０６２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で３−（クロロメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、中間体１３１）を加えた。この反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳによる純度が８０％の化合物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０６２２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ８（１５０×２５）ｍｍ、１０ｕ
移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）  Ｂ：アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／２０，１／２０，１０／４０，１０．５／１００，１５／１００，１５．５／２０
流速：２５ｍｌ／分
温度：周囲
【０６２３】
純粋な画分を集め、凍結乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.75 (br s, 1H), 4.80-4.63 (m, 3H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.26 (br s, 1H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.39-1.28 (m, 1H)。MS m/z [M+H]+ = 368.18。
【０６２４】
実施例１０５：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２７】
2020531425.tif 000249
【０６２５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１５９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を得た。この反応混合物を８時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 3H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.38 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.85 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 368.12。
【０６２６】
実施例１０６：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２８】
2020531425.tif 000250
【０６２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で４−（クロロメチル）ピリダジン（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、中間体１３２）を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中４％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−４−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１０ｍｇ、３．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35-9.32 (m, 1H), 9.28-9.26 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.23-6.21 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H )。MS m/z [M+H]+ = 362.12。
【０６２８】
実施例１０７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２２９】
2020531425.tif 000251
【０６２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、中間体１７）の溶液に、炭酸カリウム（２０５ｍｇ、１．４８５ｍｍｏｌ、商業的供給者：ＲＣＰ）を加えた後、２６℃で３−（クロロメチル）ピリダジン（１１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、中間体１３３）を加えた。この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、ＬＣＭＳによる純度が７７％の化合物を得た。この化合物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０６３０】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８（１５０×２５）ｍｍ、１０ｕ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）、Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／４０，１／４０，１０／７５，１３／７５，１３．２／１００，１７／１００，１７．２／４０，２０／４０
流速：２５ｍｌ／分、
温度：周囲
【０６３１】
純粋な画分を集め、凍結乾燥させ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−（ピリダジン−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（６６ｍｇ、２４．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28-9.23 (m, 1H), 8.29-8.24 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85-7.73 (m, 3H), 6.40 (m, 2H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。MS m/z [M-H]- = 360.12。
【０６３２】
実施例１０８：４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化２３０】
2020531425.tif 000252
【０６３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中、Ｎ−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．０９２ｍｍｏｌ、中間体２１）の溶液に、炭酸カリウム（５７７ｍｇ、４．１８４ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた後、２６℃で４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、２．０９２ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を加え、２４時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製し、得られた生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０６３４】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ（１５０×１９）ｍｍ、５μ
移動相：Ａ−１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（Ａｑ）  Ｂ−アセトニトリル
方法（分／Ｂの％）：０／２５、１０／５５、１０．３／１００、１２．７／１００、１３／２５、１５／２５
流速：２０ｍＬ／分
温度：周囲
【０６３５】
純粋な画分を減圧下で濃縮し、４−（２−（４−シアノベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.18 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 355.10。
【０６３６】
実施例１０９：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３１】
2020531425.tif 000253
【０６３７】
アセトニトリル（７．６ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、０．００１２ｍｏｌ、中間体３３）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、０．００４８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた後、２６℃で２−（クロロメチル）−５−メトキシピリジン（２３９ｍｇ、０．００１５ｍｏｌ、中間体１３４）を得た。この反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−４−（２−（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（７ｍｇ）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H)。MS m/z [M+H]+ = 421.13。
【０６３８】
実施例１１０：２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド：
【化２３２】
2020531425.tif 000254
【０６３９】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体１３８）の溶液に、室温で臭化水素酸２−（ブロモメチル）−５−フルオロピリジン（１．０７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、中間体５）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ、商業的供給者：Ａｖｒａ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。完了時に、この反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗物質を、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮した後、それを分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ条件：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１５０×１９）ｍｍ、５ｕ；移動相Ａ：１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（水溶液）、移動相Ｂ：アセトニトリル；方法（分／Ｂの％）：０／１０、１５／１０；流速：１６ｍＬ／Ｍｉｎ、温度：周囲）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で(under reduced pression)濃縮し、２−フルオロ−４−（２−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド（１５７ｍｇ、１１．４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.54 (m, 1H), 8.01-7.88 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.18 (s, 2H), 4.65 (bs, 1H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 411.10
【０６４０】
実施例１１１：（４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３３】
2020531425.tif 000255
【０６４１】
アセトニトリル（４ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、中間体１７）、２−（１−ブロモエチル）−５−フルオロピリジン（３０１ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、中間体１４１）の溶液に、２６℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、０．００２８ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加えた。この反応混合物を８０℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させ、４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３６％）を灰白色固体として得た。
【０６４２】
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ８（１５０×２５）ｍｍ、１０μ
移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）  Ｂ：ＡＣＮ
方法（分／Ｂの％）：０／３０、１／３０、１０／６５、１１／６５、１１．５／１００、１３．５／１００、１４／３０、１６／３０
流速：２０ｍＬ／分
温度：周囲
【０６４３】
得られたラセミ化合物に対して異性体の分割のためのキラル分取ＳＦＣを行った。
【０６４４】
ＳＦＣ分取条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：７０％：％補助溶媒：３０％（１００％エタノール）
流速：７０ｇ／ｍｍ、背圧：１００バール、ＵＶ：２５３ｎｍ、スタック時間：３．５ｍｎ
ロード量：４ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ、インジェクション数：５５
機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−８０
【０６４５】
２つの純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて下記を得た：
【０６４６】
（Ｓ）−４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３４】
2020531425.tif 000256
【０６４７】
（７８ｍｇ、１４％）灰白色固体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 6.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.83 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 393.14,  キラル純度：ee% = 99.86%。絶対配置はａｂ  ｉｎｉｔｉｏとして振動円偏光二色性（ＶＣＤ）により決定した。
【０６４８】
（Ｒ）−４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３５】
2020531425.tif 000257
【０６４９】
（６９ｍｇ、１３％）淡黄色ゴム質として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.74 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 6.48 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.36 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.83 (q, J=6.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J=7.0 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 393.14,キラル純度: ee% = 97.5%。絶対配置はａｂ  ｉｎｉｔｉｏとして振動円偏光二色性（ＶＣＤ）により決定した。
【０６５０】
実施例１１２：４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３６】
2020531425.tif 000258
【０６５１】
アセトニトリル（６ｍＬ）中、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ、中間体１７）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）の溶液に、２６℃で１−（１−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（２７１ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ、中間体１４２）を加えた。この反応混合物を８５℃に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を２６℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、（４−（２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。
【０６５２】
得られたラセミ化合物に対して異性体の分割のためにキラル分取ＳＦＣを行った。
【０６５３】
ＳＦＣ分取条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：５５％：％補助溶媒：４５％（１００％メタノール）
流速：９０ｇ／ｍｍ、背圧：９０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ、スタック時間：５．５ｍｎ
ロード量：８．６ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ、インジェクション数：２０
機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−２００−００２
【０６５４】
２つの純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて下記を得た：
異性体１：（４３ｍｇ、１０％）褐色のゴム状固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7-21 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 392.05,キラル純度: ee% = 99.53%。
【０６５５】
異性体２：（４９ｍｇ、１１％）褐色のゴム状固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7-21 (m, 2H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 392.02,キラル純度: ee% = 99.80%。
【０６５６】
実施例１１３：４−（１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド：
【化２３７】
2020531425.tif 000259
【０６５７】
エタノール（６．２ｍＬ）および水（６．２ｍＬ）中、４−エチニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（３１０ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、中間体６２）、および１−（１−アジドエチル）−４−フルオロベンゼン（２２７ｍｇ、０．００１４ｍｏｌ、中間体１４４）の溶液に、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（８１．８ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３４．３ｍｇ、０．０００１４ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）を加え、この反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、真空下でエタノールを除去した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．８％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、４−（１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、３２％）を得た。
【０６５８】
得られたラセミ化合物に対して異性体の分割のためにキラル分取ＳＦＣを行った。
【０６５９】
ＳＦＣ分取条件：
カラム：（Ｒ，Ｒ）  Ｗｈｅｌｋ−０１（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：７０％：％補助溶媒：３０％（１００％イソプロパノール）
流速：９０ｇ／ｍｍ、背圧：９０バール、ＵＶ：２６１ｎｍ、スタック時間：６．４ｍｎ
ロード量：６ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ、インジェクション数：３０
機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−２００−００３
【０６６０】
２つの純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて下記を得た：
異性体１：（６８ｍｇ、１２％）灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7-20 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.2 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 391.04,キラル純度: ee% = 99.38%。
【０６６１】
異性体２：（４３ｍｇ、８％）灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.24-7-20 (m, 2H), 6.07-6.01 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 1.93 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 391.10,キラル純度: ee% = 97.59%。
【０６６２】
実施例１１４：２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化２３８】
2020531425.tif 000260
【０６６３】
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）酢酸（１４０ｍｇ、０．０００３５ｍｏｌ、中間体１４６）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．０００６９ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）、ＮＨ４Ｃｌ（２７ｍｇ、０．０００５２ｍｏｌ、商業的供給者：Ｆｉｎａｒ）およびＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、０．０００３８ｍｏｌ、商業的供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、この混合物を２６℃で１６時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、冷水（４×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（１３０ｍｇ、９２％）を得た。
【０６６４】
得られたラセミ化合物に対して異性体の分割のためにキラル分取ＳＦＣを行った。
【０６６５】
ＳＦＣ分取条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：７０％：％補助溶媒：３０％（１００％メタノール）
流速：７０ｇ／ｍｍ、背圧：９０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ、スタック時間：１１．０ｍｎ
ロード量：４．５ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ＋ＭｅＣＮ、インジェクション数：３０
機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−８０
【０６６６】
２つの純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて下記を得た：
異性体１：（２３ｍｇ、１６％）灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.02 (d, J=6.8 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 405.05,キラル純度: ee% = 99.34%。
【０６６７】
異性体２：（３０ｍｇ、２１％）灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。キラル純度：ｅｅ％＝９０．０９％。それを再び、キラル−ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ；％ＣＯ２：７０％：％補助溶媒：３０％（１００％メタノール）；流速：７０ｇ／ｍｍ、背圧：９０バール、ＵＶ：２５４ｎｍ、スタック時間：１２．０ｍｎ；ロード量：２．３ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ＋ＭｅＣＮ、インジェクション数：１０；機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−８０）により再精製した。純粋な化合物を凍結乾燥下で乾燥させ、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド（１４ｍｇ、１０％）を灰白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.03 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 405.05,キラル純度: ee% = 99.26%。
【０６６８】
実施例１１５：２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド：
【化２３９】
2020531425.tif 000261
【０６６９】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、（２−アミノ−２−オキソエチル）（（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．０００５６ｍｏｌ、中間体１４８）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ、商業的供給者：Ｈｙｃｈｅｍ）を０℃でゆっくり加え、この混合物を２６℃で５時間撹拌した。完了時に、この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(ethil acetate)（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ジクロロメタン中１．５％メタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ）により精製した。純粋な画分を集め、減圧下で濃縮し、２−（４−（２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−メトキシフェニルスルホンアミド）アセトアミド（２２０ｍｇ、９０％）を得た。
【０６７０】
得られたラセミ化合物に対して異性体の分割のためにキラル分取ＳＦＣを行った。
【０６７１】
ＳＦＣ分取条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、５μ
％ＣＯ２：９０％：％補助溶媒：１０％（１００％エタノール）
流速：７０ｇ／ｍｍ、背圧：９０バール、ＵＶ：２１４ｎｍ、スタック時間：６．５ｍｎ
ロード量：５．１ｍｇ、溶解度：ＭｅＯＨ＋ＭｅＣＮ、インジェクション数：４０
機器モデル：Ｍａｋｅ／モデル：ＳＦＣ−８０
【０６７２】
２つの純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて下記を得た：
異性体１：（５８ｍｇ、２４％）灰白色固体として、かつ単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 435.05,キラル純度: ee% = 99.61%。
【０６７３】
異性体２：（５８ｍｇ、２４％）白色固体として、かつ、単一の未知の鏡像異性体として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.88 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.18 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.44-6.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.02 (d, J=7 Hz, 3H)。MS m/z [M+H]+ = 435.11,キラル純度: ee% = 98.69%。
【０６７４】
生物活性
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）
各供試化合物に関する結核菌Ｈ３７Ｒｖに対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定は、９６ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレートで最終容量２００μＬとして行った。８０μＭで始まる純ＤＭＳＯでの２倍薬物希釈を第１列〜第１０列に行った。第１１列に４μｇ／ｍＬで始まる２倍希釈として、イソニアジド（ＩＮＨ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を陽性対照、すなわち、用量応答化合物対照として使用した。Ｇ−１２およびＨ−１２には、非増殖対照としてリファンピシンを１μｇ／ｍＬで分注した。Ａ１２〜Ｆ１２には、増殖対照としてＤＭＳＯを分注する。
【０６７５】
接種物はおよそ１×１０７ｃｆｕ／ｍＬに標準化し、ＡＤＣを添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培養液（Ｄｉｆｃｏ）で１：２００希釈した。この接種物（２００μＬおよび１０ｅ４  ＣＦＵ／ウェル）をプレート全体に加えた。
【０６７６】
周辺のウェルの乾燥を防ぐために総てのプレートを密閉ボックスに入れ、３７℃で振盪せずに６日間インキュベートした。
【０６７７】
レサズリン溶液は、レサズリン１錠（生乳検査用レサズリン錠；Ｒｅｆ  ３３０８８４Ｙ’  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍＬの無菌ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）に溶解させることにより調製した。この溶液のうち２５μＬを各ウェルに加えた。
【０６７８】
蛍光を測定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）。
【０６７９】
結核菌Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ（全細胞アッセイ）の結果
総ての実施例を本質的に上記の全細胞アッセイに従って試験した。
【０６８０】
【表７】
2020531425.tif 000262
2020531425.tif 000263
2020531425.tif 000264
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2020531425.tif 000275
2020531425.tif 000276
2020531425.tif 000277
【０６８１】
特に、実施例２５は、０．６μＭのＭＩＣ（化合物を２回試験することにより決定）を有することが判明した。
【０６８２】
実施例２９は、０．０７〜０．１６μＭの範囲のＭＩＣ値（化合物を１２回試験することにより決定）を有することが判明した。
【０６８３】
実施例５３は、０．０４μＭのＭＩＣ値（化合物を６回試験することにより決定）を有することが判明した。
【０６８４】
実施例７５は、０．１６μＭのＭＩＣ値（化合物を２回試験することにより決定）を有することが判明した。
【０６８５】
実施例８７は、≦０．０４μＭのＭＩＣ値（化合物を４回試験して≦０．１６μＭを得、１回試験して≦０．０４μＭを得たことにより決定）を有することが判明した。
【０６８６】
実施例１１１（Ｓ−異性体）は、０．６〜１．８７５μＭの範囲のＭＩＣ値（化合物を３回試験することにより決定）を有することが判明した。
【０６８７】
実施例１１５異性体２は、０．４５〜１．２５μＭの範囲のＭＩＣ値（化合物を２回試験することにより決定）を有することが判明した。
【国際調査報告】
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