(57)【要約】細菌またはウイルスなどの遺伝的にプログラムされた微生物、その医薬組成物、ならびにがんをモジュレートおよび処置する方法が開示される。本開示は、腫瘍および腫瘍細胞を選択的に標的とする微生物であって、腫瘍部位で局所的に産生される１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーター、あるいは１つもしくは複数の免疫イニシエーターおよび／または１つもしくは複数のサステナーの組合せを産生することができる微生物の組成物、方法、および使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの免疫イニシエーターおよび少なくとも１つの免疫サステナーを産生することができる、改変された微生物。
【請求項２】
前記免疫イニシエーターが、腫瘍溶解を増強すること、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化すること、ならびに／またはＴ細胞をプライミングおよび活性化することができる、請求項１に記載の改変された微生物。
【請求項３】
前記免疫イニシエーターが、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成もしくは異化経路の少なくとも１つの酵素、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成もしくは異化経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの治療用分子、またはＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答もしくは阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合、もしくは遺伝子編集を媒介する核酸分子である、請求項１または請求項２に記載の改変された微生物。
【請求項４】
前記免疫イニシエーターが、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、Ｔ細胞共刺激受容体リガンド、操作化学療法、または溶解性ペプチドである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項５】
前記免疫イニシエーターが、ＳＴＩＮＧアゴニスト、アルギニン、５−ＦＵ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＦＮβ１、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＲＰα、ＧＭＣＳＦ、アゴニスト抗ＯＸＯ４０抗体、ＯＸＯ４０Ｌ、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体、４−１ＢＢＬ、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、ＧＩＴＲＬ、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、またはアズリンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６】
前記免疫イニシエーターが、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項５に記載の改変された微生物。
【請求項７】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ＧＡＭＰ、またはｃ−ジＧＭＰである、請求項６に記載の改変された微生物。
【請求項８】
前記免疫イニシエーターを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項５〜７のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項９】
前記免疫イニシエーターをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｄａｃＡ遺伝子配列である、請求項８に記載の改変された微生物。
【請求項１０】
前記免疫イニシエーターをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｃＧＡＳ遺伝子配列である、請求項８に記載の改変された微生物。
【請求項１１】
前記ｃＧＡＳ遺伝子配列が、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列から選択される、請求項１０に記載の改変された微生物。
【請求項１２】
前記免疫イニシエーターをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記改変された微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項１３】
前記免疫イニシエーターをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項１４】
前記誘導性プロモーターが、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導される、請求項１３に記載の改変された微生物。
【請求項１５】
前記免疫イニシエーターが、アルギニンである、請求項５に記載の改変された微生物。
【請求項１６】
アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項１５に記載の改変された微生物。
【請求項１７】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、フィードバック耐性ａｒｇＡを含む、請求項１５に記載の改変された微生物。
【請求項１８】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢからなる群から選択される、請求項１６に記載の改変された微生物。
【請求項１９】
アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）の欠失または突然変異をさらに含む、請求項１７または請求項１８に記載の改変された微生物。
【請求項２０】
アルギニンの産生のための前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記改変された微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項２１】
前記アルギニンの産生のための前記少なくとも１つの遺伝子配列が、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項２２】
前記誘導性プロモーターが、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導される、請求項２１に記載の改変された微生物。
【請求項２３】
前記免疫イニシエーターが、５−ＦＵである、請求項５に記載の改変された微生物。
【請求項２４】
５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項２３に記載の改変された微生物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｃｏｄＡである、請求項２４に記載の改変された微生物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記改変された微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項２４または請求項２５に記載の改変された微生物。
【請求項２７】
前記免疫イニシエーターをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項２８】
前記誘導性プロモーターが、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導される、請求項２７に記載の改変された微生物。
【請求項２９】
前記免疫サステナーが、Ｔ細胞の移動および浸潤を増強すること、Ｔ細胞によるがん細胞の認識を増強すること、エフェクターＴ細胞応答を増強すること、および／または免疫抑制を克服することができる、請求項１に記載の改変された微生物。
【請求項３０】
前記免疫サステナーが、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成もしくは異化経路の少なくとも１つの酵素、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成もしくは異化経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの治療用分子、またはＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答もしくは阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合、もしくは遺伝子編集を媒介する核酸分子である、請求項１または請求項２９に記載の改変された微生物。
【請求項３１】
前記免疫サステナーが、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、またはＴ細胞共刺激受容体リガンドである、請求項１、２９、または３０のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項３２】
前記免疫サステナーが、代謝変換因子、アルギニン、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはＧＩＴＲＬ、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはＯＸ４０Ｌ、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体もしくは４−１ＢＢＬ、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５  ｓｕｓｈｉ、ＩＦＮγ、またはＩＬ−１２である、請求項１または２９〜３１のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項３３】
前記免疫サステナーが、代謝変換因子である、請求項３２に記載の改変された微生物。
【請求項３４】
前記代謝変換因子が、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素またはアデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素である、請求項３３に記載の改変された微生物。
【請求項３５】
前記キヌレニン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項３３または請求項３４に記載の改変された微生物。
【請求項３６】
前記キヌレニン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、キヌレニナーゼ遺伝子配列である、請求項３５に記載の改変された微生物。
【請求項３７】
前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｋｙｎＵである、請求項３６に記載の改変された微生物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの遺伝子配列が、構成的プロモーターに作動可能に連結されている、請求項３７に記載の改変された微生物。
【請求項３９】
前記キヌレニン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項４０】
ｔｒｐＥの欠失または突然変異を含む、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項４１】
アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項３２または請求項３３に記載の改変された微生物。
【請求項４２】
前記アデノシン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される、請求項４１に記載の改変された微生物。
【請求項４３】
前記アデノシン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導されるプロモーターに作動可能に連結されている、請求項４２に記載の改変された微生物。
【請求項４４】
前記アデノシン消費経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項４５】
前記微生物にアデノシンを移入するための酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項４６】
前記微生物にアデノシンを移入するための前記酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｎｕｐＣまたはｎｕｐＧである、請求項４５に記載の改変された微生物。
【請求項４７】
免疫サステナーが、アルギニンである、請求項３２または請求項３３に記載の改変された微生物。
【請求項４８】
アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項４７に記載の改変された微生物。
【請求項４９】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素が、フィードバック耐性ａｒｇＡを含む、請求項４８に記載の改変された微生物。
【請求項５０】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢからなる群から選択される、請求項４８または請求項４９に記載の改変された微生物。
【請求項５１】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導されるプロモーターに作動可能に連結されている、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項５２】
前記アルギニン生合成経路の前記少なくとも１つの酵素をコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、前記改変された微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項５３】
アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）の欠失または突然変異をさらに含む、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項５４】
前記免疫サステナーが、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項３２または請求項３３に記載の改変された微生物。
【請求項５５】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストが、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ＧＡＭＰ、またはｃ−ジＧＭＰである、請求項５４に記載の改変された微生物。
【請求項５６】
前記ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む、請求項５４〜５５のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項５７】
前記免疫サステナーをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｄａｃＡ遺伝子配列である、請求項５６に記載の改変された微生物。
【請求項５８】
前記免疫サステナーをコードする前記少なくとも１つの遺伝子配列が、ｃＧＡＳ遺伝子配列である、請求項５６に記載の改変された微生物。
【請求項５９】
前記ｃＧＡＳ遺伝子配列が、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列から選択される、請求項５８に記載の改変された微生物。
【請求項６０】
細菌または酵母である、先行する請求項のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６１】
Ｅ．  ｃｏｌｉ細菌である、先行する請求項のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６２】
Ｅ．  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ細菌である、先行する請求項のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６３】
１つまたは複数の栄養要求体をもたらす遺伝子において少なくとも１つの突然変異または欠失を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６４】
前記少なくとも１つの欠失または突然変異が、ｄａｐＡ遺伝子および／またはｔｈｙＡ遺伝子におけるものである、請求項６３に記載の改変された微生物。
【請求項６５】
ファージ欠失を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載の改変された微生物。
【請求項６６】
免疫イニシエーターを産生することができる少なくとも１つの改変された微生物と、免疫サステナーとを含む、組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１つの改変された微生物が、前記免疫イニシエーターおよび前記免疫サステナーを産生することができる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも１つの改変された微生物が、前記免疫イニシエーターを産生することができ、少なくとも第２の改変された微生物が、前記免疫サステナーを産生することができる、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６９】
前記免疫サステナーが、前記組成物中の改変された微生物によって産生されない、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７０】
免疫サステナーを産生することができる少なくとも１つの改変された微生物と、免疫イニシエーターとを含む、組成物。
【請求項７１】
前記少なくとも１つの改変された微生物が、前記免疫イニシエーターおよび前記免疫サステナーを産生することができる、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記少なくとも１つの改変された微生物が、前記免疫サステナーを産生することができ、少なくとも第２の改変された微生物が、前記免疫イニシエーターを産生することができる、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７３】
前記免疫イニシエーターが、前記組成物中の改変された微生物によって産生されない、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７４】
請求項１〜６５のいずれか一項に記載の改変された微生物または請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
【請求項７５】
腫瘍内投与のために製剤化される、請求項７４に記載の薬学的に許容される組成物。
【請求項７６】
請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物と、その使用のための説明書とを含む、キット。
【請求項７７】
対象におけるがんを処置する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象におけるがんを処置する、方法。
【請求項７８】
対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象において前記免疫応答を誘導および維持する、方法。
【請求項７９】
腫瘍を有する対象においてアブスコパル効果を誘導する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象において前記アブスコパル効果を誘導する、方法。
【請求項８０】
腫瘍を有する対象において免疫学的記憶を誘導する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象において前記免疫学的記憶を誘導する、方法。
【請求項８１】
対象において腫瘍の部分的な退縮を誘導する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象において前記腫瘍の前記部分的な退縮を誘導する、方法。
【請求項８２】
前記部分的な退縮が、前記腫瘍のサイズの少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％の減少である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象において腫瘍の完全な退縮を誘導する方法であって、請求項７４または請求項７５に記載の薬学的に許容される組成物を前記対象に投与するステップを含み、それによって、前記対象において前記腫瘍の前記完全な退縮を誘導する、方法。
【請求項８４】
前記腫瘍が、前記薬学的に許容される組成物の投与後に、前記対象において検出可能ではない、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
対象におけるがんを処置する方法であって、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、
第２の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第２の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、
それによって、前記対象におけるがんを処置する、方法。
【請求項８６】
対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、
第２の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第２の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、
それによって、前記対象において前記免疫応答を誘導および維持する、方法。
【請求項８７】
前記投与するステップが、同時に行われるか、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップが、前記第２の改変された微生物を前記対象に投与するステップの前に生じるか、または前記第２の改変された微生物を前記対象に投与するステップが、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップの前に生じる、請求項８５または請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
対象におけるがんを処置する方法であって、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、
免疫サステナーを前記対象に投与するステップと、を含み、
それによって、前記対象におけるがんを処置する、方法。
【請求項８９】
対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、
免疫サステナーを前記対象に投与するステップと、を含み、
それによって、前記対象において前記免疫応答を誘導および維持する、方法。
【請求項９０】
前記投与するステップが、同時に行われるか、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップが、前記免疫サステナーを前記対象に投与するステップの前に生じるか、または前記免疫サステナーを前記対象に投与するステップが、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップの前に生じる、請求項８８または請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
対象におけるがんを処置する方法であって、
免疫イニシエーターを前記対象に投与するステップと、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、
それによって、前記対象におけるがんを処置する、方法。
【請求項９２】
対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、
免疫イニシエーターを前記対象に投与するステップと、
第１の改変された微生物を前記対象に投与するステップであって、前記第１の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、
それによって、前記対象において前記免疫応答を誘導および維持する、方法。
【請求項９３】
前記投与するステップが、同時に行われるか、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与する前記ステップが前記免疫イニシエーターを前記対象に投与する前記ステップの前に生じるか、または前記免疫イニシエーターを前記対象に投与する前記ステップが、前記第１の改変された微生物を前記対象に投与する前記ステップの前に生じる、請求項９１または請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記投与するステップが、腫瘍内注射である、請求項７７〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年７月１２日に出願された米国仮出願第６２／５３１，７８４号、２０１７年８月９日に出願された米国仮出願第６２／５４３，３２２号、２０１７年８月３０日に出願された米国仮出願第６２／５５２，３１９号、２０１７年１１月２９日に出願された米国仮出願第６２／５９２，３１７号、２０１７年１２月１８日に出願された米国仮出願第６２／６０７，２１０号、２０１８年１月５日に出願されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１２６９８、２０１８年２月９日に出願された米国仮出願第６２／６２８，７８６号、２０１８年３月１３日に出願された米国仮出願第６２／６４２，５３５号、２０１８年４月１３日に出願された米国仮出願第６２／６５７，４８７号、および２０１８年６月２２日に出願された米国仮出願第６２／６８８，８５２号に対する優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの全内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
配列表
【０００２】
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出した配列表を含み、この配列表は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。２０１８年７月１０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、１２６０４６−３１３２０＿ＳＬ．ｔｘｔという名であり、サイズは１，７８４，３１０バイトである。
【背景技術】
【０００３】
現行のがん治療は、免疫療法、外科手術、化学療法、放射線療法、またはこれらの何らかの組合せの使用を用いるのが一般的である（アメリカがん協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｏｃｉｅｔｙ））。これらの薬物は、がん患者への大きな恩恵を示してきたが、多くのがんは、従来の治療法を使用して処置することが未だに困難である。現在、多くの従来のがん治療は、全身投与されるため健常組織に悪影響を及ぼし、結果として有意な副作用が生じることになる。例えば、多くのがん治療は、患者の抗腫瘍応答を後押しするために免疫系を活性化することに重点を置いている（Ｋｏｎｇら、２０１４年）。しかし、そのような治療にもかかわらず、腫瘍の周囲の微小環境は、依然として高免疫抑制性である。加えて、全身的な免疫調節の変更は、日和見自己免疫障害および免疫関連有害事象の発生を含む、免疫不全を誘発する。
【０００４】
がん細胞を特異的に標的とする細胞傷害薬を開発するために、過去数十年にわたって大きな努力が払われてきた。近年、腫瘍学におけるパラダイムがシフトし、がんの臨床的問題は、がん細胞の遺伝的異常の蓄積であるばかりでなく、免疫系によるこれらの異常細胞の寛容でもあると考えられている。その結果、最近の抗がん治療剤は、がん細胞ではなく免疫系を特異的に標的とするように設計されている。そのような治療法は、がん免疫寛容を回復させること、および有効な抗腫瘍免疫応答を刺激することを目標とする。例えば、現行の免疫療法は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）アゴニストである免疫刺激性分子、または腫瘍微小環境に浸潤する様々な免疫細胞集団を標的とする免疫刺激性モノクローナル抗体を含む。しかし、それらの免疫標的設計にもかかわらず、これらの治療法は、あたかも免疫療法の全身投与（例えば、２〜３週間ごとの静脈内注入）に頼る従来の抗がん薬であるかのように、臨床開発されてきた。結果として、多くの現行の免疫療法は、高い投薬要求量に起因して毒性に悩まされ、そしてまた、望ましくない自己免疫応答または他の免疫関連有害事象をもたらすことが多い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、脈管形成不良の低酸素腫瘍領域を標的とすることができる、がん性細胞を特異的に標的とする一方で正常組織にはほとんど影響を及ぼさず、がん免疫寛容を回避することまたは回復させることを含めて免疫系を腫瘍と闘うように後押しする、有効ながん治療に対するまだ対処されていない要求がある。
【０００６】
本開示は、腫瘍および腫瘍細胞を選択的に標的とする微生物であって、腫瘍部位で局所的に産生される１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーター、あるいは１つもしくは複数の免疫イニシエーターおよび／または１つもしくは複数のサステナーの組合せを産生することができる微生物の組成物、方法、および使用を提供する。ある特定の態様では、本開示は、１つまたは複数の免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターおよび／またはサステナーを産生するように操作されている、微生物を提供する。ある特定の態様では、操作された微生物は、細菌、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、ならびに本明細書で提供される他の例示的菌株であり、これらは、腫瘍微小環境に選択的にホーミングすることができる。したがって、ある特定の実施形態では、操作された微生物は、例えば、経口投与、静脈内注射、皮下注射、腫瘍内注射、または他の手段により、全身投与され、腫瘍部位に選択的にコロニー形成することができる。
【０００７】
一態様では、少なくとも１つの免疫イニシエーターを産生することができる、改変された微生物が、本明細書において開示される。一態様では、少なくとも１つの免疫サステナーを産生することができる、改変された微生物が、本明細書において開示される。一態様では、少なくとも１つの免疫イニシエーターおよび少なくとも１つの免疫サステナーを産生することができる、改変された微生物が、本明細書において開示される。
【０００８】
別の態様では、免疫イニシエーター、例えば、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、Ｔ細胞共刺激受容体リガンド、操作化学療法、または溶解性ペプチドと、少なくとも１つの免疫サステナーを産生することができる第１の改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。さらに別の態様では、免疫サステナー、例えば、ケモカイン、サイトカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、またはＴ細胞共刺激受容体リガンドと、少なくとも１つの免疫イニシエーターを産生することができる第１の改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。別の態様では、少なくとも１つの免疫イニシエーターを産生することができる第１の改変された微生物と、少なくとも１つの免疫サステナーを産生することができる少なくとも第２の改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。
【０００９】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、腫瘍溶解を増強すること、抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化すること、ならびに／またはＴ細胞をプライミングおよび活性化することができる。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、腫瘍溶解を増強することができる。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＡＰＣを活性化することができる。さらに別の実施形態では、免疫イニシエーターは、Ｔ細胞をプライミングおよび活性化することができる。
【００１０】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路または異化経路の少なくとも１つの酵素である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路または異化経路の少なくとも１つの酵素によって産生される、少なくとも１つの治療用分子である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答もしくは阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合、または遺伝子編集を媒介する、核酸分子である。
【００１１】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、Ｔ細胞共刺激受容体リガンド、操作化学療法、または溶解性ペプチドである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、分泌されるペプチドまたは提示されるペプチドである。
【００１２】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＳＴＩＮＧアゴニスト、アルギニン、５−ＦＵ、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＦＮβ１、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＲＰα、ＧＭＣＳＦ、アゴニスト抗ＯＸＯ４０抗体、ＯＸＯ４０Ｌ、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体、４−１ＢＢＬ、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、ＧＩＴＲＬ、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、またはアズリンである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニンである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、５−ＦＵである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦαである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＩＦＮγである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＩＦＮβ１である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＳＩＲＰαである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＣＤ４０Ｌである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＧＭＣＳＦである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗ＯＸＯ４０抗体である。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＯＸＯ４０Ｌである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、４−１ＢＢＬである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体である。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＧＩＴＲＬである。一実施形態では、免疫イニシエーターは、抗ＰＤ１抗体である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、抗ＰＤＬ１抗体である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アズリンである。
【００１３】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ＧＡＭＰである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＧＭＰである。
【００１４】
一実施形態では、改変された微生物は、免疫イニシエーターを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｄａｃＡ遺伝子配列である。一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃＧＡＳ遺伝子配列である。一実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子配列は、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列である。一実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子配列は、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列から選択される。
【００１５】
一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、改変された微生物の染色体に組み込まれている。一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、プラスミド上に存在する。一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導される。
【００１６】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニンである。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素である。
【００１７】
一実施形態では、微生物は、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、フィードバック耐性ａｒｇＡを含む。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢからなる群から選択される。一実施形態では、微生物は、アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）の欠失または突然変異をさらに含む。一実施形態では、アルギニンの産生のための少なくとも１つの遺伝子配列は、改変された微生物の染色体に組み込まれている。一実施形態では、アルギニンの産生のための少なくとも１つの遺伝子配列は、プラスミド上に存在する。一実施形態では、アルギニンの産生のための少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導される。
【００１８】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、５−ＦＵである。
【００１９】
一実施形態では、微生物は、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃｏｄＡである。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、改変された微生物の染色体に組み込まれている。別の実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、プラスミド上に存在する。一実施形態では、免疫イニシエーターをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーターである。
【００２０】
一実施形態では、免疫サステナーは、Ｔ細胞の移動および浸潤を増強すること、Ｔ細胞によるがん細胞の認識を増強すること、エフェクターＴ細胞応答を増強すること、および／または免疫抑制を克服することができる。一実施形態では、免疫サステナーは、Ｔ細胞の移動および浸潤を増強することができる。一実施形態では、免疫サステナーは、Ｔ細胞によるがん細胞の認識を増強することができる。一実施形態では、免疫サステナーは、エフェクターＴ細胞応答を増強することができる。一実施形態では、免疫サステナーは、免疫抑制を克服することができる。
【００２１】
一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子である。一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成または異化経路の少なくとも１つの酵素である。一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成または異化経路の少なくとも１つの酵素によって産生される、少なくとも１つの治療用分子である。一実施形態では、免疫サステナーは、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答もしくは阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合、または遺伝子編集を媒介する、核酸分子である。
【００２２】
一実施形態では、免疫サステナーは、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、Ｔ細胞共刺激受容体、Ｔ細胞共刺激受容体リガンド、または分泌もしくは提示されるペプチドである。
【００２３】
一実施形態では、免疫サステナーは、代謝変換因子、アルギニン、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはＧＩＴＲＬ、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはＯＸ４０Ｌ、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体もしくは４−１ＢＢＬ、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５  ｓｕｓｈｉ、ＩＦＮγ、またはＩＬ−１２である。一実施形態では、免疫サステナーは、  分泌されるペプチドまたは提示されるペプチドである。
【００２４】
一実施形態では、免疫サステナーは、代謝変換因子である。一実施形態では、代謝変換因子は、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素である。別の実施形態では、代謝変換因子は、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素である。別の実施形態では、代謝変換因子は、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素である。
【００２５】
一実施形態では、微生物は、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、キヌレニナーゼ遺伝子配列である。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、ｋｙｎＵである。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、構成的プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、微生物の染色体に組み込まれている。別の実施形態では、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、プラスミド上に存在する。一実施形態では、微生物は、ｔｒｐＥの欠失または突然変異を含む。
【００２６】
一実施形態では、微生物は、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣから選択される。一実施形態では、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導されるプロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、微生物の染色体に組み込まれている。別の実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、プラスミド上に存在する。一実施形態では、改変された微生物は、微生物にアデノシンを移入するための酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、微生物にアデノシンを移入するための酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｎｕｐＣまたはｎｕｐＧである。
【００２７】
一実施形態では、免疫サステナーは、アルギニンである。一実施形態では、微生物は、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、フィードバック耐性ａｒｇＡを含む。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、およびｃａｒＢからなる群から選択される。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、低酸素、嫌気、またはハイポキシック条件によって誘導されるプロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、改変された微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する。一実施形態では、微生物は、アルギニンリプレッサー遺伝子（ａｒｇＲ）の欠失または突然変異をさらに含む。
【００２８】
一実施形態では、免疫サステナーは、ＳＴＩＮＧアゴニストである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ＧＡＭＰ、またはｃ−ジＧＭＰである。別の実施形態では、改変された微生物は、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、免疫サステナーをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｄａｃＡ遺伝子配列である。一実施形態では、免疫サステナーをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃＧＡＳ遺伝子配列である。一実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子配列は、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ  ｃＧＡＳ遺伝子配列から選択される。
【００２９】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、免疫サステナーと同じではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、免疫サステナーとは異なる。
【００３０】
一実施形態では、改変された微生物は、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生することができる酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｄａｃＡ遺伝子である。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃＧＡＳ遺伝子である。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ＧＡＭＰである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＧＭＰである。
【００３１】
一実施形態では、細菌は、細菌が腫瘍に存在する場合に補完されない遺伝子における栄養要求株である。一実施形態では、細菌が腫瘍に存在する場合に補完されない遺伝子は、ｄａｐＡ遺伝子である。一実施形態では、ｄａｐＡ遺伝子の発現は、１つまたは複数の免疫イニシエーターの発現を微調整する。一実施形態では、細菌は、細菌が腫瘍に存在する場合に補完される遺伝子における栄養要求株である。一実施形態では、細菌が腫瘍に存在する場合に補完される遺伝子は、ｔｈｙＡ遺伝子である。
【００３２】
一実施形態では、細菌は、内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含む。
【００３３】
一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、低酸素または嫌気条件によって誘導される。一実施形態では、誘導性プロモーターは、腫瘍のハイポキシック環境によって誘導される。一実施形態では、プロモーターは、ＦＮＲプロモーターである。
【００３４】
一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、細菌のプラスミド上に位置する。
【００３５】
一実施形態では、細菌は、非病原性である。一実施形態では、細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅである。
【００３６】
一態様では、エフェクター分子を産生することができる改変された微生物であって、エフェクター分子が、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ヒアルロニダーゼ、およびＳＩＲＰαからなる群から選択される、改変された微生物が、本明細書において開示される。
【００３７】
一実施形態では、改変された微生物は、ＣＸＣＬ９をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに連結されている。
【００３８】
一実施形態では、改変された微生物は、ＣＸＣＬ１０をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに連結されている。
【００３９】
一実施形態では、改変された微生物は、ヒアルロニダーゼをコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ヒアルロニダーゼをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに連結されている。
【００４０】
一実施形態では、改変された微生物は、ＳＩＲＰαをコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＳＩＲＰαをコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに連結されている。
【００４１】
一実施形態では、エフェクター分子は、分泌される。別の実施形態では、エフェクター分子は、細胞表面に提示される。
【００４２】
一態様では、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる改変された微生物が、本明細書において開示される。別の態様では、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる改変された微生物であって、さらに、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生することができる、改変された微生物が、本明細書において開示される。
【００４３】
一実施形態では、微生物は、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃｏｄＡである。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃｏｄＡ：：ｕｐｐ融合体である。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーターである。一実施形態では、少なくとも１つの遺伝子配列は、微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する。
【００４４】
一実施形態では、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる微生物は、さらに、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生することができる。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ＧＡＭＰ、またはｃ−ジＧＭＰである。一実施形態では、改変された微生物は、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｄａｃＡ遺伝子配列である。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、ｃＧＡＳ遺伝子配列である。一実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子配列は、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列である。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーターである。一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する酵素をコードする少なくとも１つの遺伝子配列は、微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する。
【００４５】
別の態様では、二量体化ＩＬ−１２を分泌することができる改変された微生物であって、リンカー配列によってｐ４０  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列に連結されたｐ３５  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列を含む遺伝子配列と、分泌タグ配列とを含む、改変された微生物が、本明細書において開示される。一実施形態では、分泌タグ配列は、配列番号１２３５、１１４６〜１１５４、１１５６、および１１６８からなる群から選択される。一実施形態では、リンカー配列は、配列番号１１９４を含む。一実施形態では、ｐ３５  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列は、配列番号１１９２を含み、ｐ４０  ＩＬ−１２サブユニット遺伝子配列は、配列番号１１９３を含む。一実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１１６９〜１１７９からなる群から選択される配列を含む。一実施形態では、遺伝子配列は、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーターである。一実施形態では、遺伝子配列は、微生物の染色体に組み込まれているか、またはプラスミド上に存在する。
【００４６】
別の態様では、ＩＬ−１５融合タンパク質を分泌することができる改変された微生物であって、ｓｕｓｈｉドメイン配列に融合されたＩＬ−１５遺伝子配列を含む配列を含む、改変された微生物が、本明細書において開示される。一実施形態では、配列は、配列番号１１９５〜１１９８からなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態では、本明細書に開示される改変された微生物は、細菌である。一実施形態では、本明細書に開示される改変された微生物は、酵母である。一実施形態では、改変された微生物は、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌である。一実施形態では、改変された微生物は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ細菌である。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に開示される改変された微生物は、１つまたは複数の栄養要求体をもたらす遺伝子の少なくとも１つの突然変異または欠失を含む。一実施形態では、少なくとも１つの欠失または突然変異は、ｄａｐＡ遺伝子および／またはｔｈｙＡ遺伝子におけるものである。
【００４９】
一実施形態では、本明細書に開示される改変された微生物は、ファージ欠失を含む。
【００５０】
一態様では、免疫イニシエーターを産生することができる少なくとも第１の改変された微生物と、免疫サステナーを産生することができる少なくとも第２の改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。
【００５１】
一態様では、免疫サステナーと、免疫イニシエーターを産生することができる少なくとも１つの改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。一実施形態では、少なくとも１つの改変された微生物は、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの両方を産生することができる。別の実施形態では、少なくとも１つの改変された微生物は、免疫イニシエーターを産生することができ、少なくとも第２の改変された微生物は、免疫サステナーを産生することができる。さらに別の実施形態では、免疫サステナーは、組成物中の改変された微生物によって産生されない。
【００５２】
一態様では、免疫イニシエーターと、免疫サステナーを産生することができる少なくとも１つの改変された微生物とを含む、組成物が、本明細書において開示される。一実施形態では、少なくとも１つの改変された微生物は、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの両方を産生することができる。別の実施形態では、少なくとも１つの改変された微生物は、免疫サステナーを産生することができ、少なくとも第２の改変された微生物は、免疫イニシエーターを産生することができる。さらに別の実施形態では、免疫イニシエーターは、組成物中の改変された微生物によって産生されない。
【００５３】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニン、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＦＮβ１、ＧＭＣＳＦ、抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０Ｌ、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、ＯＸＯ４０Ｌ、アゴニスト抗４１ＢＢ抗体、４１ＢＢＬ、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、ＧＩＴＲＬ、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、および／またはアズリンではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アルギニンではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦαではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＩＦＮγではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＩＦＮβ１ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、抗ＣＤ４０抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＣＤ４０Ｌではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＧＭＣＳＦではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗ＯＸＯ４０抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＯＸＯ４０Ｌではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、４−１ＢＢＬではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、ＧＩＴＲＬではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、抗ＰＤ１抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、抗ＰＤＬ１抗体ではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、アズリンではない。
【００５４】
一実施形態では、免疫サステナーは、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素でも、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素でも、抗ＰＤ１抗体でも、抗ＰＤＬ１抗体でも、抗ＣＴＬＡ４抗体でも、ＩＬ−１５でも、ＩＬ−１５  ｓｕｓｈｉでも、ＩＦＮγでも、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体でも、ＧＩＴＲＬでも、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体でも、ＯＸ４０Ｌでも、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体でも、４−１ＢＢＬでも、ＩＬ−１２でもない。一実施形態では、免疫サステナーは、キヌレニン消費経路の少なくとも１つの酵素ではない。一実施形態では、免疫サステナーハ、アデノシン消費経路の少なくとも１つの酵素ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、アルギニンではない。一実施形態では、免疫サステナーは、アルギニン生合成経路の少なくとも１つの酵素ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ１抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤＬ１抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、抗ＣＴＬＡ４抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＧＩＴＲＬではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＩＬ−１５ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＩＬ−１５  ｓｕｓｈｉではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＩＦＮγではない。一実施形態では、免疫サステナーは、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＯＸ４０Ｌではない。一実施形態では、免疫サステナーは、アゴニスト抗４−１ＢＢ抗体ではない。一実施形態では、免疫サステナーは、４−１ＢＢＬではない。一実施形態では、免疫サステナーは、ＩＬ−１２ではない。
【００５５】
一態様では、本明細書に開示される改変された微生物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物が、本明細書において開示される。一態様では、本明細書に開示される組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物が、本明細書において開示される。一実施形態では、組成物は、腫瘍内注射用に製剤化される。別の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、がんを有する対象の処置において使用するためのものである。別の実施形態では、薬学的に許容される組成物は、対象における免疫応答の誘導およびモジュレートに使用するためのものである。
【００５６】
一態様では、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物と、その使用のための説明書とを含む、キットが、本明細書において開示される。
【００５７】
一態様では、対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象におけるがんを処置する、方法が、本明細書において開示される。
【００５８】
一態様では、対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、本明細書に開示される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象において免疫応答を誘導および維持する、方法が、本明細書において開示される。
【００５９】
一態様では、対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、本明細書に記載される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象において免疫応答を誘導および維持する、方法が、本明細書において開示される。
【００６０】
別の態様では、腫瘍を有する対象においてアブスコパル効果を誘導する方法であって、本明細書に記載される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象においてアブスコパル効果を誘導する、方法が、本明細書において開示される。
【００６１】
一態様では、腫瘍を有する対象において免疫学的記憶を誘導する方法であって、本明細書に記載される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象において免疫学的記憶を誘導する、方法が、本明細書において開示される。
【００６２】
一態様では、対象において腫瘍の部分的な退縮を誘導する方法であって、本明細書に記載される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象において腫瘍の部分的な退縮を誘導する、方法が、本明細書において開示される。一実施形態では、部分的な退縮は、腫瘍のサイズの少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％の減少である。
【００６３】
一態様では、対象において腫瘍の完全な退縮を誘導する方法であって、本明細書に記載される薬学的に許容される組成物を対象に投与するステップを含み、それによって、対象において腫瘍の完全な退縮を誘導する、方法が、本明細書において開示される。一実施形態では、腫瘍は、薬学的に許容される組成物の投与の後に、対象において検出可能ではない。
【００６４】
一態様では、対象におけるがんを処置する方法であって、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、第２の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第２の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、それによって、対象におけるがんを処置する、方法が、本明細書において開示される。
【００６５】
一態様では、対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、第２の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第２の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、それによって、対象において免疫応答を誘導および維持する、方法が、本明細書において開示される。
【００６６】
一実施形態では、投与するステップは、同時に行われる。一実施形態では、第１の改変された微生物を対象に投与するステップが、第２の改変された微生物を対象に投与するステップの前に生じる。一実施形態では、第２の改変された微生物を対象に投与するステップが、第１の改変された微生物を対象に投与するステップの前に生じる。
【００６７】
一態様では、対象におけるがんを処置する方法であって、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、免疫サステナーを対象に投与するステップと、を含み、それによって、対象におけるがんを処置する、方法が、本明細書において開示される。
【００６８】
一態様では、対象において免疫応答を誘導および維持する方法であって、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫イニシエーターを産生することができる、ステップと、免疫サステナーを対象に投与するステップと、を含み、それによって、対象において免疫応答を誘導および維持する、方法が、本明細書において開示される。
【００６９】
一実施形態では、投与するステップは、同時に行われる。一実施形態では、第１の改変された微生物を対象に投与するステップが、免疫サステナーを対象に投与するステップの前に生じる。別の実施形態では、免疫サステナーを対象に投与するステップが、第１の改変された微生物を対象に投与するステップの前に生じる。
【００７０】
一態様では、対象におけるがんを処置する方法であって、免疫イニシエーターを対象に投与するステップと、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、それによって、対象におけるがんを処置する、方法が、本明細書において開示される。
【００７１】
一態様では、対象における免疫応答を誘導および維持する方法であって、免疫イニシエーターを対象に投与するステップと、第１の改変された微生物を対象に投与するステップであって、第１の改変された微生物が、免疫サステナーを産生することができる、ステップと、を含み、それによって、対象における免疫応答を誘導および維持する、方法が、本明細書において開示される。
【００７２】
一実施形態では、投与するステップは、同時に行われる。一実施形態では、第１の改変された微生物を対象に投与するステップが、免疫イニシエーターを対象に投与するステップの前に生じる。一実施形態では、免疫イニシエーターを対象に投与するステップが、第１の改変された微生物を対象に投与するステップの前に生じる。
【００７３】
一実施形態では、投与するステップは、腫瘍内注射である。
【００７４】
したがって、本開示は、１つまたは複数の免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列を含む、１つまたは複数の改変された細菌を含む、組成物を提供する。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、免疫イニシエーターであり、これは、例えば、腫瘍溶解、樹状細胞もしくはマクロファージによる抗原提示、またはＴ細胞の活性化もしくはプライミングをモジュレート、例えば、促進し得る。そのような免疫イニシエーターの例としては、サイトカインもしくはケモカイン、例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、およびＩＦＮ−ベータ１、単鎖抗体、例えば、抗ＣＤ４０抗体、または（３）リガンド、例えば、ＳＩＲＰαもしくはＣＤ４０Ｌ、代謝酵素（生合成または異化）、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、または（５）細胞傷害性化学療法が挙げられる。免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターは、自然には遺伝子配列と会合していないプロモーターに作動可能に連結していてもよい。
【００７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ｃ−ジ−ＡＭＰ、３’３’−ｃＧＡＭＰ、および／またはｃ−２’３’−ｃＧＡＭＰを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、例えば、ＤａｃＡをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、３’３’−ｃＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。本開示において記載されている３’３’−ｃＧＡＭＰシンターゼの非限定的な例としては、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ（ＥＦ０１−２  Ｅａｒｔｈｗｏｒｍ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ）の３’３’−ｃＧＡＭＰシンターゼ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  ３３３９４）由来の３’３’−ｃＧＡＭＰ  シンターゼ、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１２００）由来の３’３’−ｃＧＡＭＰシンターゼが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、２’３’−ｃＧＡＭＰシンターゼ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む。
【００７６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、４１ＢＢを含むがこれらに限定されない、共刺激受容体のアゴニストをコードする遺伝子配列を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、本開示の組成物は、操作化学療法をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌を含む。操作化学療法の一例は、腫瘍の場合、５−ＦＣを５−ＦＵに変換することができる、操作された細菌によって提供され得る。
【００７８】
一部の実施形態では、組成物は、腫瘍浸潤もしくはＴ細胞応答をモジュレート、例えば、増強し得るか、または免疫抑制をモジュレート、例えば、軽減し得る、免疫サステナーを産生するための遺伝子配列を含む、１つまたは複数の遺伝子操作された微生物をさらに含む。そのようなサステナーは、サイトカインまたはケモカイン、単鎖抗体アンタゴニストペプチドまたはリガンド、および代謝酵素経路から選択され得る。
【００７９】
遺伝子操作された細菌によって産生され得る免疫維持サイトカインの例としては、ＩＬ−１５およびＣＸＣＬ１０が挙げられ、これらは、腫瘍微小環境に分泌され得る。単鎖抗体の非限定的な例としては、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、または抗ＣＴＬＡ−４が挙げられ、これらは、腫瘍微小環境に分泌されるか、または微生物の細胞表面上に提示され得る。
【００８０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の代謝変換のための回路網をコードする遺伝子配列を含む、すなわち、細菌は、自然には生合成または異化のいずれかであり得る、１つまたは複数の酵素に触媒される反応を行うことができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫開始および／もしくは免疫維持をモジュレート、例えば、促進するかもしくはそれに寄与する代謝物を産生することができるか、または免疫抑制をモジュレート、例えば、促進する代謝物を消費することができる。例えば、一部の実施形態では、組成物は、例えば、例としてＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼを発現させることにより、免疫抑制性代謝物であるキヌレニンを消費することができる、遺伝子操作された細菌を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン異化経路および必要に応じてアデノシン輸送体をコードする遺伝子配列を含み、腫瘍微小環境内で、腫瘍成長を促進する代謝物であるアデノシンを破壊することができる。他の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞活性化およびプライミングの刺激因子であるアルギニンを産生することができる。一部の実施形態では、細菌は、腫瘍微小環境においてアンモニアを消費し、腫瘍成長を支持する窒素へのアクセスを低減することができる。
【００８１】
これらの組成物のいずれにおいても、免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを産生するための遺伝子配列に作動可能に連結されるプロモーターは、誘導性プロモーターであり得る。一部の実施形態では、プロモーターは、低酸素または嫌気条件によって、例えば、腫瘍のハイポキシック環境によって、誘導される。本開示のそのような低酸素誘導性プロモーターの非限定的な例としては、ＦＮＲ誘導性プロモーター、ＡＮＲ誘導性プロモーター、およびＤＮＲ誘導性プロモーターが挙げられる。一部の実施形態では、免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生するための遺伝子配列に作動可能に連結されるプロモーターは、通常は腫瘍内に存在しない化学インデューサーによって、直接的または間接的に誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、適切な成長容器における発酵の間に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで誘導される。一部の実施形態では、化学インデューサーは、テトラサイクリン、ＩＰＴＧ、アラビノース、クメート（ｃｕｍａｔｅ）、およびサリチレートから選択される。
【００８２】
一部の実施形態では、組成物は、特定の代謝物の栄養要求株である細菌を含む、例えば、細菌は、微生物が腫瘍に存在する場合には補完されない遺伝子における栄養要求株である。一部の実施形態では、細菌は、ＤａｐＡ遺伝子における栄養要求株である。一部の実施形態では、組成物は、特定の代謝物の栄養要求株である細菌を含む、例えば、細菌は、微生物が腫瘍に存在する場合に補完される遺伝子における栄養要求株である。一部の実施形態では、細菌は、ＴｈｙＡ遺伝子における栄養要求株である。一部の実施形態では、細菌は、ＴｒｐＥ遺伝子における栄養要求株である。
【００８３】
一部の実施形態では、細菌は、グラム陽性細菌である。一部の実施形態では、細菌は、グラム陰性細菌である。一部の実施形態では、細菌は、偏性嫌気性細菌である。一部の実施形態では、細菌は、通性嫌気性細菌である。本開示において企図される細菌の非限定的な例としては、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ  ＮＴ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、およびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍが挙げられる。一部の実施形態では、細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＮｉｓｓｌｅおよびＥ．ｃｏｌｉ  Ｋ−１２から選択される。
【００８４】
一部の実施形態では、細菌は、抗生物質耐性遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列のうちの１つまたは複数は、染色体上に存在する。一部の実施形態では、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列のうちの１つまたは複数は、プラスミド上に存在する。
【００８５】
加えて、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、およびＰＤ−Ｌ１阻害剤をさらに含む、医薬組成物が、提供される。そのようなチェックポイント阻害剤は、遺伝子操作された細菌と組み合わせて、逐次的に、または同時に投与されてもよい。
【００８６】
加えて、共刺激受容体、例えば、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、および／または４１ＢＢに結合することができるリガンドまたはアゴニスト抗体などのアゴニスト分子を含むがこれらに限定されない、共刺激受容体、例えば、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、および／または４１ＢＢの１つまたは複数のアゴニストをさらに含む、医薬組成物が、提供される。そのようなアゴニスト分子は、遺伝子操作された細菌と組み合わせて、逐次的に、または同時に投与されてもよい。
【００８７】
これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌の組合せは、外科手術、化学療法、標的療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄、および臍帯血移植）、光線力学的療法、治療、ならびに血液製剤輸血および輸注、ならびに腫瘍溶解性ウイルスなどの、従来のがん治療と併用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒または細胞溶解性ペプチドを産生することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併用することができる。
【００８８】
一実施形態では、少なくとも１つの免疫イニシエーターを含む改変された細菌であって、免疫イニシエーターが、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）アゴニストを産生することができる、改変された細菌が、本明細書において開示される。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１は、抗原提示細胞におけるＳＴＩＮＧ経路を示す概略図を表す。
【００９０】
【図２】図２は、ＬＣ／ＭＳによって測定した場合のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞外および細胞内環状ジＡＭＰ蓄積を示す棒グラフを表す（ＳＹＮ３５２７）。ｄａｃＡ発現構築物を含有しない対照株では環状ジＡＭＰ蓄積は測定されなかった。
【００９１】
【図３】図３は、ＳＹＮ３５２７の導入時の環状ジＡＭＰ産生を示す棒グラフを表す。
【００９２】
【図４】図４Ａおよび図４Ｂは、生きた細菌（図４Ａ）および熱殺菌した細菌（図４Ｂ）で処置したＲＡＷ  ２６７．４細胞における相対的ＩＦＮｂ１  ｍＲＮＡ発現を表す。ＳＹＮ＝ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ。ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ＝ｐ１５−ｐｔｅｔ−ＤａｃＡ（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのもの）を含むＳＹＮ３５２７。
【００９３】
【図５−１】図５Ａおよび図５Ｂは、ＳＹＮ３５２７（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのテトラサイクリン誘導性ＤａｃＡを含む）による刺激の４時間後のＷＴまたはＴＬＲ４−／−マウス骨髄由来樹状細胞培養物におけるＩＮＦ−ｂ１産生（図５Ａ）またはＩＦＮ−ｂ１  ｍＲＮＡ発現（図５Ｂ）を示すグラフを表す。ＳＹＮ３５２７を、未誘導で放置した（「ＳＴＩＮＧ−ＵＮ」）か、または実験前にテトラサイクリンにより誘導した「ＳＴＩＮＧ−ＩＮ」。ＴＬＲ４−／−細胞は、ＬＰＳに応答することができない。非誘導細菌における低乃至は負のＩＦＮｂレベルは、ＩＦＮｂ誘導がＳＴＩＮＧアゴニストの発現に依存することを示す。同様のＩＦＮｂ誘導レベルがＷＴおよびＴＬＲ４−／−で観察された。これは、ＩＦＮｂのＳＴＩＮＧアゴニスト媒介誘導がＬＰＳ／ＴＬＲ４に依存しないことを実証する。図５Ｃおよび図５Ｄは、ＳＹＮ３５２７（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのテトラサイクリン誘導性ＤａｃＡを含む）による刺激の４時間後のＷＴまたはＴＬＲ４−／−マウス骨髄由来樹状細胞におけるＩＬ−６  ｍＲＮＡ発現（図５Ｃ）またはＣＤ８０  ｍＲＮＡ発現（図５Ｄ）を示すグラフを表す。ＳＹＮ３５２７を、未誘導で放置した（「ＳＴＩＮＧ−ＵＮ」）か、または実験前にテトラサイクリンにより誘導した「ＳＴＩＮＧ−ＩＮ」。ＴＬＲ４−／−細胞は、ＬＰＳに応答することができない。ＩＬ−６およびＣＤ８０レベルは、非誘導のものまたはＳＹＮ９４と比較して誘導ＳＹＮ３５２７への曝露時に同様であり、これは、ＬＰＳ／ＴＬＲ４シグナル伝達が、ＩＬ−６およびＣＤ８０上方調節をもたらすシグナルの大部分の原因となる可能性が高いことを示す。
【図５−２】同上。
【００９４】
【図６】図６Ａおよび図６Ｂは、ＲＡＷ  ２６４．７細胞における様々な感染多重度（ＭＯＩ）でのＩＦＮ−ベータ１誘導に対するＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の４時間（図６Ａ）ならびに４時間および４５分（図６Ｂ）の時点での活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析の折れ線グラフを表し、ＳＹＮ３５２７（テトラサイクリン誘導性ｄａｃＡ構築物を含む）が、ＲＡＷ２６４．７細胞（不死化マウスマクロファージ細胞系）における用量依存的ＩＦＮ−ベータ１誘導を駆動することを実証する。簡単に説明すると、細菌（ＷＴ  Ｎｉｓｓｌｅ（グラフ中に「ＳＹＮ」と標識されている）またはＳＹＮ３５２７（グラフ中に「ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ」と標識されており、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのテトラサイクリン誘導性ＤａｃＡを含む）を様々な感染多重度（ＭＯＩ）で０．５×１０６個のＲＡＷ２６４．７細胞とともに共培養した。ＳＹＮ３５２７を、実験前に未誘導で放置したか、または示されているようにテトラサイクリンにより誘導した。共培養物を示されているように４時間または４５分間インキュベートし、タンパク質抽出物を分析した。
【００９５】
【図７−１】図７Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図７Ｂおよび図７Ｃに示す。図７Ｂは、Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍を移植し、食塩水、ＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ）、またはＳＹＮ３５２７（テトラサイクリン誘導性ｄａｃＡ構築物を含む）によって処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図７Ｃは、試験における個々のマウスの腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図７Ｄは、９日目での腫瘍重量を示すグラフを表す。図７Ｅはフローサイトメトリーを介して測定した９日目での腫瘍流入領域リンパ節におけるＴ細胞総数を示すグラフを表す。図７Ｆは、ＣＤ４（従来の）およびＣＤ８  Ｔ細胞サブセット中の活性化（ＣＤ４４  ｈｉｇｈ）Ｔ細胞のパーセンテージを示すグラフを表し、図７Ｇは、フローサイトメトリーを介して測定した９日目での腫瘍流入領域リンパ節におけるＳＴＩＮＧ注射時のＴｒｅｇの活性化の欠如を示すグラフを表す。図７Ｈは、腫瘍コロニー形成を示すグラフを表す。Ｎ．Ｄ．＝検出されなかった。
【図７−２】同上。
【図７−３】同上。
【図７−４】同上。
【図７−５】同上。
【００９６】
【図８】図８Ａおよび図８Ｂは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合の、ｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日後（図８Ａ）または９日後（図８Ｂ）にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＩＦＮ−ｂ１の濃度を示す棒グラフを表す。
【００９７】
【図９−１】図９Ａ、図９Ｂおよび図９Ｃは、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧで処置したＢ１６Ｆ１０腫瘍のサイトカイン動態分析を示す。Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を本明細書に記載の通り処置し、処置開始後２および９日目に腫瘍のコホートを収集した。腫瘍をホモジナイズし、プロテアーゼ阻害剤で処置し、将来の分析のために凍結した。融解したホモジネートを、特別注文のＬｕｍｉｎｅｘサイトカインアレイを利用して分析した。図９Ａにおけるパネルは、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ処置に応答して上方調節を示す自然免疫細胞応答を示すサイトカインを示す。図９Ｂおよび図９Ｃにおけるパネルは、細胞溶解性および活性化エフェクターＴ細胞に関連するサイトカインを示す。図９Ｄにおけるパネルは、細菌注射に応答して上方調節されたサイトカインを示す。コホート内の実験群を比較する多重Ｔ検定用に調整したホルム・シダック方法を使用して判定した統計的有意性。食塩水と比較した群；＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５。ＳＹＮ（ＷＴ）と比較した群；＃Ｐ＜０．０５。図９Ａは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合の、ｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＩＬ−６（左のパネル）、ＩＬ−１ベータ（中央のパネル）およびＭＣＰ−１（右のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図９Ｂは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合のｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるグランザイムＢ（左のパネル）、ＩＬ−２（中央のパネル）、およびＩＬ−１５（右のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図９Ｃは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合のｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＩＦＮｇ（上のパネル）およびＩＬ−１２ｐ７０（下のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図９Ｄは、食塩水またはストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅによって処置したマウスと比較した場合のｔｅｔ誘導性ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ３５２７の投与および誘導の２日および９日後にＬｕｍｉｎｅｘ  Ｂｅａｄアッセイによって測定したＢ１６腫瘍におけるＴＮＦ−ａ（上のパネル）およびＧＭ−ＣＳＦ（下のパネル）の濃度を示す棒グラフを表す。図９Ａ、図９Ｂおよび図９Ｃ中の各パネルにおける棒グラフは、図９Ａおよび図９Ｂと同じ順序、すなわち、食塩水（左）、ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ（中央）そしてＳＹＮ３５２７（ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、右）、で並べられている。
【図９−２】同上。
【図９−３】同上。
【図９−４】同上。
【００９８】
【図１０−１】図１０Ａ、図１０Ｂおよび図１０Ｃは、樹状細胞（ＤＣ）およびマクロファージとの共培養後のＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ（ＳＹＮ３５２７）活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析を示すグラフを表す。簡単に説明すると、抗原提示細胞集団におけるＳＴＩＮＧ経路を活性化するＳＹＮ−ＳＴＩＮＧの能力を評価した。細菌（ＷＴ  ＮｉｓｓｌｅまたはＳＹＮ３５２７（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからテトラサイクリン誘導性ＤａｃＡを含む）を様々な感染多重度（ＭＯＩ）で０．５×１０６個のＲＡＷ２６４．７細胞（不死化マウスマクロファージ細胞系）またはマウス骨髄由来ＤＣとともに共培養した。ＳＹＮ３５２７を、未誘導で放置した（「ＳＴＩＮＧｕｎ」）か、または実験前にテトラサイクリンにより誘導した「ＳＴＩＮＧｉｎ」。共培養物を示されているように２または４時間インキュベートし、タンパク質抽出物を分析したか、またはｍＲＮＡを収集して定量的ＰＣＲによってＩＦＮβ１遺伝子誘導を測定した。図１０Ａおよび図１０Ｂは、刺激の４時間後（図１０Ａ）または刺激の２および４時間後（図１０Ｂ）のマウス骨髄由来樹状細胞におけるＩＦＮβ１（図１０Ａ）またはＩＦＮ−ｂ１  ｍＲＮＡ誘導（図１０Ｂ）を示すグラフを表す。図１０Ｃは、２時間の時点でのＲＡＷ  ２６４．７細胞における平均ＩＦＮβ１遺伝子誘導（ｍＲＮＡレベル）を表す。６０℃で３０分間、熱殺菌した細菌を生じさせた。平均Ｃｔｒｌ＝対象ＰＢＳ；ＬＰＳ＝１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖。ＰＢＳ処置対照に対して正規化されたすべてのシグナル。
【図１０−２】同上。
【００９９】
【図１１】図１１は、３つの異なる用量（１×１０＾７、５×１０＾７および１×１０＾８）でのＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の腫瘍体積に対する効果を経時的に示すｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表し、ＳＹＮ３５２７（テトラサイクリン誘導性Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｄａｃＡ構築物を含む）がＡ２０リンパ腫モデルにおいて用量依存的腫瘍制御を駆動することを実証する。
【０１００】
【図１２−１】図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃおよび図１２Ｄは、図１１に示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。
【図１２−２】同上。
【０１０１】
【図１３】図１３は、Ａ２０腫瘍モデルにおいてＳＹＮ３５２７（ＷＴ  Ｔｅｔ−ＳＴＩＮＧ）により惹起された完全退縮が長期にわたる免疫学的記憶をもたらすことを示す折れ線グラフを表す。未処置対照とは対照的に、以前にＳＹＮ３５２７で処置され、完全退縮を示した動物では、２回目の移植が完全に拒絶された。グラフは、示されている実験群についての個々の腫瘍測定を示す。
【０１０２】
【図１４】図１４Ａは、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子配列を発現し、キヌレニン消費酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列をさらに発現するように微生物が遺伝子操作される、本開示の非限定的な例の概略図を表す。ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のためのそのような酵素の非限定的な例としては、例えばＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、ｄａｃＡが挙げられる。そのようなキヌレニン消費酵素の非限定的な例としては、キヌレニナーゼ（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼ）が挙げられる。より一般的には、免疫イニシエーター回路（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体または本明細書に記載の他のもの）を免疫サステナー回路（例えば、キヌレニン消費または本明細書に記載の他のもの）と組み合わせることができる。図１４Ｂは、免疫イニシエーター回路（ＳＴＩＮＧアゴニスト）および免疫サステナー回路（キヌレニン回路）を発現するように遺伝子操作されている微生物が、先ず高レベルの免疫刺激因子（例えばＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからの、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばＤａｃＡ）を産生し、その後の時点で免疫サステナー（例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからの、キヌレニナーゼ）を産生する、本開示の一実施形態を示す、グラフの概略図を表す。一部の実施形態では、免疫イニシエーター（この場合は、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばｄａｃＡ）の発現は、インデューサーにより誘導される。一部の実施形態では、免疫サステナー（この場合はキヌレニナーゼ）は、インデューサーにより誘導される。一部の実施形態では、免疫イニシエーター（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばｄａｃＡ）と免疫サステナー（例えばキヌレニナーゼ）は両方とも、１つまたは複数のインデューサーにより誘導される。インデューサー＃１（例えば、免疫イニシエーターｄａｃＡ発現を誘導する）およびインデューサー＃２（例えば、免疫サステナーキヌレニナーゼ発現を誘導する）は、同じであることもあり、または異なることもある。インデューサー＃１およびインデューサー＃２を、逐次的にまたは同時に投与することができる。インデューサーの非限定的な例としては、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件、消化管もしくは腫瘍微小環境（低酸素、ある特定の栄養素など）の条件、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長条件、または化学的インデューサー（例えば、アラビノース、クミン酸塩およびサリチル酸塩、ＩＰＴＧもしくは本明細書に記載の他の化学的インデューサー）が挙げられる。他の実施形態では、免疫イニシエーター（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばｄａｃＡ）および免疫サステナー（例えばキヌレニナーゼ）は、本明細書に記載のものを含むがそれらに限定されない、構成的プロモーターにより駆動される。一部の実施形態では、免疫イニシエーター（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばｄａｃＡ）は、誘導性プロモーターにより駆動され、免疫サステナー（例えばキヌレニナーゼ）は、構成的プロモーターにより駆動される。一部の実施形態では、免疫イニシエーター（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えばｄａｃＡ）は、構成的プロモーターにより駆動され、免疫サステナー（例えばキヌレニナーゼ）は、誘導性プロモーターにより駆動される。一部の実施形態では、両方の回路が、細菌染色体に組み込まれていることもある。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在することもある。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在することもある。一部の実施形態では、一方の回路は、細菌染色体に組み込まれていることがあり、もう一方の回路は、プラスミド上に存在することがある。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路網、例えばｄａｃＡ、を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の株、およびキヌレニン消費回路網（例えば、キヌレニナーゼ）を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の別の株を、逐次的に投与することができ、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体（免疫刺激因子）をキヌレニン消費体（免疫サステナー）の前に投与することができる。より一般的には、免疫開始のための回路網を発現する細菌株を、免疫維持のための回路網を発現する別の細菌株とともに投与することができ、例えば、免疫イニシエーター株を免疫サステナー株の前に投与することができる。例えば、免疫開始のための回路網を発現する細菌株を、免疫維持のための回路網を発現する別の細菌株、例えば免疫イニシエーター株、の前に投与することができる。あるいは、免疫開始のための回路網を発現する細菌株を、免疫維持のための回路網を発現する別の細菌株、例えば免疫イニシエーター株、の後に投与することができる。さらに別の実施形態では、免疫開始のための回路網を発現する細菌株を、免疫維持のための回路網を発現する別の細菌株、例えば免疫イニシエーター株、と同時に投与することができる。
【０１０４】
【図１５】図１５は、本開示の遺伝子操作された細菌が、免疫不全の際に間質のものを補完することにより、広い抗腫瘍活性を達成するように腫瘍微小環境を変換することができる方法を示す、概略図を表す。
【０１０５】
【図１６】図１６は、抗腫瘍活性改善のための機序の組合せを示す概略図を表す。
【０１０６】
【図１７】図１７Ａおよび図１７Ｂは、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体ＳＮ３５２７、キヌレニン消費体ＳＹＮ２０２８、および組合せ株（ＳＴＩＮＧアゴニスト産生体＋キヌレニン消費体）ＳＹＮ３８３１の環状ジＡＭＰの産生（図１７Ａ）およびキヌレニンの消費（図１７Ｂ）を示す棒グラフを表す。
【０１０７】
【図１８−１】図１８Ａは、示されているような７２時間の期間にわたってのＣＴ２６腫瘍における栄養要求性突然変異体ΔＵｒａＡ、ΔＴｈｙＡおよびΔＤａｐＡの成長（腫瘍組織１グラムあたりのＣＦＵ）を示すグラフを表す。図１８Ｂおよび図１８Ｃは、示されているような７２時間にわたってのＢ１６Ｆ１０（図１８Ｂ）およびＥＬ４（図１８Ｃ）腫瘍における野生型Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＳＹＮ９４）と比較した栄養要求性突然変異体ΔＴｈｙＡ（ＳＹＮ１６０５）の成長（腫瘍組織１グラムあたりのＣＦＵ）を示すグラフを表す。
【図１８−２】同上。
【０１０８】
【図１９−１】図１９Ａは、Ｂ１６Ｆ１０モデルにおける２つの異なる用量（１ｅ７および１ｅ８  ＣＦＵ）でのＳＹＮ４０２３（テトラサイクリン誘導性Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｄａｃＡ構築物およびΔＤａｐＡ突然変異を含む）の腫瘍成長（腫瘍体積中央値）に対する効果を食塩水対照と比較して経時的に示すｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。図１９Ｂ、図１９Ｃおよび図１９Ｄは、図１９Ａに示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。
【図１９−２】同上。
【０１０９】
【図２０−１】図２０Ａおよび図２０Ｂは、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍を移植し、その後、１ｅ７  ＣＦＵ  ＳＹＮ３５２７（ｄａｃＡ、投与の４時間後にテトラサイクリンで誘導）、１ｅ７  ＣＦＵ  ＳＹＮ３５２７（ｄａｃＡ、未誘導で放置）、１ｅ８  ＣＦＵ  ＳＹＮ４０２３（ｄａｃＡ、およびΔＤａｐＡ、誘導）、ＳＹＮ９４（未改変細菌）、または対照としての食塩水のいずれかによって処置したマウスの血液中の、示されているような様々な時点での、敗血症およびサイトカイン急増関連サイトカインＩＬ−１β（図２０Ａ）およびＴＮＦ−α（図２０Ｂ）の濃度を示すグラフを表す。ＬＰＳ処置を敗血症についての陽性対照として含めた。図２０Ｃおよび図２０Ｄは、示されているような様々な時点での腫瘍におけるＣ−ジＡＭＰ濃度（図２０Ｃ）またはＣＦＵ数（図２０Ｄ）を示すグラフを表す。
【図２０−２】同上。
【０１１０】
【図２１】図２１Ａは、Ａ２０腫瘍モデルにおける腫瘍成長（腫瘍体積中央値）に対する食塩注射対照と比較したＳＹＮ４０２３（テトラサイクリン誘導性Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｄａｃＡ構築物およびΔＤａｐＡ突然変異を含む）の効果を示すｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。図２１Ｂおよび図２１Ｃは、図２１Ａに示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。
【０１１１】
【図２２−１】図２２Ａは、Ｂ１６Ｆ１０モデルにおける、単独での、または免疫刺激因子（アゴニスト抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、もしくは抗ＧＩＴＲ抗体）と組み合わせた、ＳＹＮ４０２３（テトラサイクリン誘導性Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｄａｃＡ構築物とΔＤａｐＡ突然変異とを含むＤＡＰ−ＳＴＩＮＧ）の腫瘍体積中央値に対する効果を、単独での対照または単剤（ＳＹＮ４０２３、抗ｏｘ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体＋食塩水）と比較して経時的に示す、ｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。図２２Ｂ、図２２Ｃ、図２２Ｄ、図２２Ｅ、図２２Ｆ、図２２Ｇおよび図２２Ｈは、図２２Ａに示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。
【図２２−２】同上。
【図２２−３】同上。
【０１１２】
【図２３−１】図２３Ａは、腫瘍内注射抗ＯＸ４０抗体と組み合わせたＳＹＮ４０２３（ｔｅｔ誘導性ｄａｃＡおよびデルタｄａｐＡを含む）がＡ２０腫瘍モデルにおいてアブスコパル効果を惹起することができることを示す折れ線グラフを表す。腫瘍体積平均中央値を各処置群について示す。処置／注射した腫瘍をグラフの右側に示し、その一方で、処置を施していない（未注射）腫瘍を左側に示す。図２３Ｂおよび図２３Ｃは、個々のマウス（図２３Ｂには未処置マウス、および図２３ＣにはＳＹＮ４０２３によって処置したマウス）の腫瘍体積を経時的に示す折れ線グラフを表す。図２３Ｄは、図２３Ａに示す試験期間にわたってのマウスの生存を示すグラフを表す。図２３Ｅは、試験期間にわたっての平均体重を示すグラフを表す。図２３Ｆは、以前にＳＹＮ４０２３で処置したマウス（図２３Ａ〜２３Ｅに示されている通りであり、少なくとも３０日間のモニタリング時に完全退縮を示した）の左脇腹にＡ２０腫瘍を移植し、右脇腹にＣＴ２６腫瘍を移植した再投与試験の結果を、同じ腫瘍を移植した未処置同齢マウスと比較して示す、折れ線グラフを表す。腫瘍体積平均中央値を各処置群について示す。図２３Ｇおよび図２３Ｈは、図２３Ｆに示す試験からの個々のマウス（図２３Ｇには未処置マウス、および図２３ＨにはＳＹＮ４０２３によって以前に処置したマウス）の腫瘍体積を経時的に示す折れ線グラフを表す。図２３Ｉは、アブスコパル効果および免疫学的記憶能力を問い合わせる２部構成の試験全体を示すグラフを表す（Ａ２０の再投与を表す）。グラフは、個々の実験群についての個々の腫瘍測定を示す。
【図２３−２】同上。
【図２３−３】同上。
【図２３−４】同上。
【図２３−５】同上。
【０１１３】
【図２４】図２４は、示されているように１および１６時間の時点でＢ１６腫瘍モデルにおいてインデューサーの存在または非存在下でＡＴＣ、アスピリン、クミン酸塩および低酸素（ＦＮＲ）誘導性プロモーターにより達成されたＧＦＰ発現レベルのｉｎ  ｖｉｖｏ分析を示す棒グラフを表す。回収したすべての細菌（ＲＦＰ＋）のうちの誘導された細菌（ＧＦＰ＋）のパーセンテージ。
【０１１４】
【図２５】図２５は、図２４に記載の分析のＧＦＰ＋／ＲＦＰ＋細菌についての幾何平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定した場合の遺伝子発現レベルを示す。
【０１１５】
【図２６−１】図２６Ａ、図２６Ｂ、図２６Ｃおよび図２６Ｄは、３つの異なる用量（１ｅ７（図２６Ｂ）、１ｅ８（図２６Ｃ）および１ｅ９（図２６Ｄ））でのＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ４４４９のＢ１６−Ｆ１０腫瘍体積に対する効果を経時的に示すｉｎ  ｖｉｖｏ分析における個々のマウスの折れ線グラフを表し、１ｅ９の用量でのＳＹＮ４４４９の投与がＢ１６．Ｆ１０腫瘍モデルにおいてこの期間にわたって腫瘍成長の拒絶または制御をもたらすことを示す。図２６Ａは、食塩水対照で処置した個々のマウスの折れ線グラフを示す。
【図２６−２】同上。
【０１１６】
【図２７−１】図２７Ａ、図２７Ｂおよび図２７Ｃは、３つの異なる用量（１ｅ６、１ｅ７および１ｅ８）でのＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ４４４９の腫瘍体積に対する効果を経時的に示すｉｎ  ｖｉｖｏ分析における個々のマウスの折れ線グラフを表し、ＳＹＮ４４４９（プラスミドに基づくＦＮＲ−ｄａｃＡおよびデルタｄａｐＡを含む）がＡ２０リンパ腫モデルにおいて用量依存的腫瘍制御を駆動することを実証する。ＣＲ＝完全奏効。図２７Ｄは、食塩水対照で処置した個々のマウスの折れ線グラフを示す。
【図２７−２】同上。
【０１１７】
【図２８−１】図２８Ａは、プラスミドにｄａｐＡ突然変異およびＦＮＲ−ｄａｃＡ（ΔＤＡＰ、１５Ａ−ｆｎｒ−ｄａｃＡ）を含むＳＹＮ４４４９をＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ）と比較して示す棒グラフであって、ＳＹＮ４４４９がｃ−ジＡＭＰを産生することを実証する棒グラフを表す。図２８Ｂおよび図２８Ｃは、ＳＹＮ４９１０（図２８Ｂ）およびＳＹＮ４９３９（図２８Ｃ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｃ−ジＡＭＰ産生をＳＹＮ９４と比較して示す棒グラフを表す。図２８Ｄは、０、２および４時間の時点でのＳＹＮ２３０６、ＳＹＮ４９３９およびＳＹＮ９４についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキヌレニン消費の比較を示す棒グラフを表す。ＳＹＮ４９１０は、ファージ欠失、ＤＡＰＡ栄養要求体、ＴｈｙＡ栄養要求体、およびＨＡ９／１０部位に組み込まれたＦＮＲ−ＤａｃＡ（ΔΦ、ΔＤＡＰ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｕｒ−ＤａｃＡ）を含む。ｃ−ジＡＭＰ産生とキヌレニン消費の組合せの株であるＳＹＮ４９３９は、染色体に組み込まれており構成的プロモーターの制御下にあるキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ファージ欠失と、ＤａｐＡ栄養要求体と、ＴｈｙＡ栄養要求体と、ＨＡ９／１０部位に組み込まれているＦＮＲ−ＤａｃＡ（ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔΦ、ΔＤＡＰ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ＳＹＮ２３０６は、構成的に発現されたキヌレニナーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）と、ＴｒｐＥの欠失（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅデルタＴｒｐＥ）を含む。ＳＹＮ９４対照：ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ。
【図２８−２】同上。
【０１１８】
【図２９−１】図２９Ａおよび図２９Ｂは、ＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ）とＳＹＮ４７３９（図２９Ａ）またはＳＹＮ４９３９（図２９Ｂ）によるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｃ−ジＡＭＰ産生の比較を示す棒グラフを表す。図２９Ｃおよび図２９Ｄは、ＳＹＮ９４とＳＹＮ２０２８およびＳＹＮ４７３９（図２９Ｃ）またはＳＹＮ２３０６およびＳＹＮ４９３９（図２９Ｄ）による０、２および４時間の時点でｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキヌレニン消費の比較を示す棒グラフを表す。ＳＹＮ４７３９は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからの構成的に発現されたキヌレニナーゼ、ＴｒｐＥの欠失と、ＴｈｙＡ栄養要求体（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ｃ−ジＡＭＰ産生とキヌレニン消費の組合せの株であるＳＹＮ４９３９は、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にあるキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ファージ欠失と、ＤＡＰＡ栄養要求体と、ＴｈｙＡ栄養要求体と、ＨＡ９／１０部位に組み込まれているＦＮＲ−ＤａｃＡ（ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔΦ、ΔＤＡＰ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ＳＹＮ２０２８は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅからの構成的プロモーターの制御下にあり染色体に組み込まれているキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅデルタＴｒｐＥ）を含む。ＳＹＮ２３０６は、構成的に発現されたキヌレニナーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）と、ＴｒｐＥの欠失（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅデルタＴｒｐＥ）を含む。ＳＹＮ９４：ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ。
【図２９−２】同上。
【０１１９】
【図３０】図３０および図３１は、０、２および４時間の時点でｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｃ−ジＡＭＰ産生およびｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキヌレニン消費についての、ＳＹＮ２３０６とＳＹＮ４７８９とＳＹＮ４９３９とＳＹＮ９４の間の比較を示す棒グラフを表す。ＳＹＮ２３０６は、構成的に発現されたキヌレニナーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）と、ＴｒｐＥの欠失（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅデルタＴｒｐＥ）を含む。ＳＹＮ９４：ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ。ＳＹＮ４７８９は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからの構成的に発現されたキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ＴｈｙＡ栄養要求体（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ｃ−ジＡＭＰ産生とキヌレニン消費の組合せの株であるＳＹＮ４９３９は、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にあるキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ファージ欠失と、ＤＡＰＡ栄養要求体と、ＴｈｙＡ栄養要求体と、ＨＡ９／１０部位に組み込まれているＦＮＲ−ＤａｃＡ（ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔΦ、ΔＤＡＰ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ＳＹＮ９４：ストレプトマイシン耐性Ｎｉｓｓｌｅ。
【図３１】図３０および図３１は、０、２および４時間の時点でｉｎ  ｖｉｔｒｏでのｃ−ジＡＭＰ産生およびｉｎ  ｖｉｔｒｏでのキヌレニン消費についての、ＳＹＮ２３０６とＳＹＮ４７８９とＳＹＮ４９３９とＳＹＮ９４の間の比較を示す棒グラフを表す。ＳＹＮ２３０６は、構成的に発現されたキヌレニナーゼ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）と、ＴｒｐＥの欠失（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅデルタＴｒｐＥ）を含む。ＳＹＮ９４：ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ。ＳＹＮ４７８９は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからの構成的に発現されたキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ＴｈｙＡ栄養要求体（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ｃ−ジＡＭＰ産生とキヌレニン消費の組合せの株であるＳＹＮ４９３９は、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にあるキヌレニナーゼと、ＴｒｐＥの欠失と、ファージ欠失と、ＤＡＰＡ栄養要求体と、ＴｈｙＡ栄養要求体と、ＨＡ９／１０部位に組み込まれているＦＮＲ−ＤａｃＡ（ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ、ΔＴｒｐＥ、ΔΦ、ΔＤＡＰ、ΔＴｈｙＡ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む。ＳＹＮ９４：ストレプトマイシン耐性Ｎｉｓｓｌｅ。
【０１２０】
【図３２】図３２は、ＲＡＷ  ２６４．７細胞におけるＩＦＮ−ベータ１誘導に対する様々な感染多重度（ＭＯＩ）でのＳＴＩＮＧアゴニスト産生株ＳＹＮ４７３７の４時間の時点での活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ分析の折れ線グラフを表し、ＳＹＮ４７３７（ファージ欠失と、ＤＡＰＡ栄養要求体と、ＨＡ９／１０部位に組み込まれているＦＮＲ−ＤａｃＡ（ΔΦ、ΔＤＡＰ、ＨＡ９／１０：：ｆｎｒ−ＤａｃＡ）を含む）がＲＡＷ  ２６４．７細胞（不死化マウスマクロファージ細胞系）において用量依存的ＩＦＮ−ベータ１誘導を駆動することを実証する。簡単に説明すると、細菌（ＷＴ  Ｎｉｓｓｌｅ（グラフ中に「ＳＹＮ」と標識されている））またはＳＹＮ４７３７を、４時間、嫌気的チャンバー内で前誘導してＳＴＩＮＧアゴニスト合成を誘導し、次いで、４時間、０．５×１０６個ＲＡＷ２６４．７細胞とともに様々な感染多重度（ＭＯＩ）で共培養し、ＲＡＷ２６４．７細胞上清中に存在するタンパク質を分析した。
【０１２１】
【図３３−１】図３３Ａおよび図３３Ｂは、ｃＧＡＳオルソログ（推定的ｃＧＡＭＰシンターゼ）を含む様々な株の、ｃ−ジＡＭＰおよび細菌ｃＧＡＭＰのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの産生を示すグラフを表す。
【図３３−２】同上。
【０１２２】
【図３４】図３４Ａおよび図３４Ｂは、５−ＦＣを５−ＦＵに変換するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株ＳＹＮ３５２９（Ｎｉｓｓｌｅ  ｐ１５Ａ  Ｐｔｅｔ−ＣｏｄＡ）およびＳＹＮ３６２０（Ｎｉｓｓｌｅ  ｐ１５Ａ  Ｐｔｅｔ−ＣｏｄＡ：：Ｕｐｐ融合体）の能力を示す棒グラフを表す。グラフは、２時間のアッセイ時間後の５−ＦＣレベル（図３４Ａ）および５−ＦＵレベル（図３４Ｂ）を示す。
【０１２３】
【図３５−１】図３５Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、この試験の結果を図３５Ｂ、図３５Ｃ、図３５Ｄおよび図３５Ｅに示す。図３５Ｂは、Ｂ１６−Ｆ１０腫瘍を移植し、ＰＢＳ、ＳＹＮ３６２０（ｐＵＣ−Ｋａｎ−ｔｅｔ−ＣｏｄＡ：：Ｕｐｐ融合体を含む）またはＳＹＮ３５２９（ｐＵＣ−Ｋａｎ−ｔｅｔ−ＣｏｄＡ（シトシンデアミナーゼ）を含む）で処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図３５Ｃは、この試験における個々のマウスの腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。図３５Ｄは、６日目の腫瘍重量を示すグラフを表す。図３５Ｅは、質量分析によって測定した６日目の５−ＦＣの腫瘍内濃度を示すグラフを表す。
【図３５−２】同上。
【図３５−３】同上。
【０１２４】
【図３６−１】図３６Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、その結果を図３６Ｂおよび３６Ｃに示す。図３６Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）によって測定した腫瘍の細菌定着を示すグラフを表す。図３６Ｃは、フローサイトメトリーを介して測定した８日目のＣＴ２６腫瘍から単離した腫瘍内リンパ球の表記の免疫細胞集団における平均蛍光強度（ＭＦＩ）の中央値によって測定したＣＣＲ７（左）またはＣＤ４０（右）の相対的発現を示すグラフを表す。
【図３６−２】同上。
【０１２５】
【図３７】図３７は、ＴＮＦα分泌体ＳＹＮ２３０４（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  ＴｅｔＲ  Ｐｔｅｔ−ｐｈｏＡ  ＴＮＦａ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合の、ＨｅＬａ細胞におけるＩカッパＢアルファの分解を示す細胞に基づくアッセイの結果を示すグラフを表す。
【０１２６】
【図３８−１】図３８Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、この試験の結果を図３８Ｂ〜３８Ｄに示す。図３８Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）により測定した場合の腫瘍の細菌コロニー形成を示すグラフを表す。図３８Ｃは、ＥＬＩＳＡにより測定した場合のＣＴ２６腫瘍におけるＴＮＦαの相対濃度を示すグラフを表す。図３８Ｄは、ＣＴ２６腫瘍を移植し、ＳＹＮ（ＤＯＭ突然変異体）またはＳＹＮ−ＴＮＦα（ＰＡＬ：：ＣＭ  ｐ１５ａ  ＴｅｔＲ  Ｐｔｅｔ−ＰｈｏＡ−ＴＮＦαを含む）で処置したマウスの平均腫瘍体積を示す折れ線グラフを表す。
【図３８−２】同上。
【０１２７】
【図３９】図３９Ａおよび図３９Ｂは、ＩＦＮガンマ分泌体ＳＹＮ３５４３（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  Ｐｔｅｔ−８７Ｋ  ＰｈｏＡ−ｍＩＦＮｇ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合の、マウスＲＡＷ２６４．７細胞におけるＳＴＡＴ１リン酸化を示す細胞に基づくアッセイの結果を示すグラフを表す。
【０１２８】
【図４０−１】図４０Ａは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウス試験の概要を示す概略図を表し、この試験の結果を図４０Ｂおよび図４０Ｃに示す。図４０Ｂは、コロニー形成単位（ＣＦＵ）により測定した場合の腫瘍の細菌コロニー形成を示すグラフを表す。図４０Ｃは、ＥＬＩＳＡにより測定した場合のＣＴ２６腫瘍におけるＩＮＦγの相対濃度を示すグラフを表す。
【図４０−２】同上。
【０１２９】
【図４１】図４１は、誘導（＋ＡＴＣ）条件および非誘導（−ＡＴＣ）条件下、酸素の存在下（＋Ｏ２）または非存在下（−Ｏ２）でのストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ（ＳＹＮ−ＵＣＤ１０３）、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０５、およびＳＹＮ−ＵＣＤ２０４によって産生されたｉｎ  ｖｉｔｒｏアルギニンレベルの棒グラフを表す。ＳＹＮ−ＵＣＤ１０３は、対照のＮｉｓｓｌｅ構築物である。ＳＹＮ−ＵＣＤ２０５は、低コピー数プラスミドにおいてＦＮＲ誘導性プロモーターの制御下で発現されるΔＡｒｇＲおよびａｒｇＡｆｂｒを含む。ＳＹＮ−ＵＣＤ２０５は、低コピー数プラスミドにおいてテトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下で発現されるΔＡｒｇＲおよびａｒｇＡｆｂｒを含む。ＳＹＮ−ＵＣＤ２０４は、低コピー数プラスミドにおいてテトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下で発現されるΔＡｒｇＲおよびａｒｇＡｆｂｒを含む。
【０１３０】
【図４２−１】図４２Ａおよび図４２Ｂは、嫌気的誘導後の様々な時点での培地中のアンモニアレベルの棒グラフを表す。図４２Ａは、０、３０、６０、および１２０分の時点で測定したＳＹＮ−ＵＣＤ２０５、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０６、およびＳＹＮ−ＵＣＤ３０１のアルギニン産生レベルの棒グラフを表す。図４２Ｂは、ＳＹＮ−ＵＣＤ２０４（ΔＡｒｇＲと、低コピー数プラスミド上のＰｆｎｒＳ−ＡｒｇＡｆｂｒと、野生型ＴｈｙＡとを含む）、ＳＹＮ−ＵＣＤ３０１、ＳＹＮ−ＵＣＤ３０２およびＳＹＮ−ＵＣＤ３０３（これらの３つ全てが、組み込まれたＦＮＲ−ＡｒｇＡｆｂｒ構築物を含み、ＳＹＮ−ＵＣＤ３０１は、ΔＡｒｇＲおよびｗｔＴｈｙＡを含み、ＳＹＮ−３０２およびＳＹＮ−ＵＣＤ３０３の両方は、ΔＡｒｇＲおよびΔＴｈｙＡを含み、それぞれ、クロラムフェニコール抵抗性またはカナマイシン抵抗性を有する）のアルギニン産生レベルの棒グラフを表す。結果は、ＦＮＲ  ＡｒｇＡ  ｆｂｒの染色体組み込みによって、同じ構築物を発現する低コピー数プラスミド株に関して認められるように類似のレベルのアルギニン産生が得られることを示している。
【図４２−２】同上。
【０１３１】
【図４３】図４３は、ｍａｌＥＫ座でｆｎｒ誘導性プロモーターによって駆動されるＡｒｇＡｆｂｒの染色体挿入を有し、ΔＡｒｇＲおよびΔＴｈｙＡを有し、抗生物質抵抗性を有さない、操作された細菌株（ＳＹＮ−ＵＣＤ３０３）の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ有効性（アンモニアからのアルギニン産生）を評価したことを示す、折れ線グラフを表す。ストレプトマイシン抵抗性Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（Ｎｉｓｓｌｅ）を参照として使用する。
【０１３２】
【図４４−１】図４４Ａは、４０Ａ、４０Ｂ、４０Ｃ、４４Ｅおよび４４Ｆに示す試験の投与スキーマを示すチャートを表す。図４４Ｂ、４４Ｃ、４４Ｄ、４４Ｅおよび４４Ｆは、化学療法剤シクロホスファミド（骨髄非破壊性化学療法、プレコンディショニング）およびアルギニン産生株（ＳＹＮ−ＵＣＤ３０４；組み込まれたＦＮＲ−ＡｒｇＡｆｂｒ構築物；ΔＡｒｇＲ、図４４Ｅ）、またはキヌレニン消費株（ＳＹＮ２０２８、図４４Ｆ）による組合せ処置の腫瘍体積に対する効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の各個々のマウスについての折れ線グラフを表す。組合せ処置の効果をビヒクル単独（図４４Ｂ）、シクロホスファミド単独（図４４Ｃ）、またはＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性野生型Ｎｉｓｓｌｅ、図４４Ｄ）による処置と比較した。データは、シクロホスファミドと組み合わせたアルギニン産生株およびキヌレニン消費株の抗腫瘍活性を示唆する。本試験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ２６腫瘍を移植し、シクロホスファミド（ＣＰ）を１００ｍｇ／ｋｇでＩＰ投与し、細菌１×１０ｅ７個（１００μｌ体積中）を腫瘍内に投与した。投与スキーマを図４４Ａに示す。
【図４４−２】同上。
【０１３３】
【図４５】図４５Ａおよび図４５Ｂは、遊走細胞の数を、ＳＹＮ細菌上清中で様々な濃度で希釈したＳＹＮ−ＣＸＣＬ１０上清の添加後にフローサイトメトリーを介して測定するヒトＴ細胞トランスウェルアッセイの結果を表す。抗ＣＸＣＲ３を、１００％ＳＹＮ−ＣＸＣＬ１０上清を含有する対照ウェルに添加し、ＣＸＣＬ１０−ＣＸＣＲ３経路に関する遊走の特異性を確認した。図４５Ａは、遊走細胞の総数を表す。図４５Ｂは、サイトカインなしの対照と比較した遊走を表す。
【０１３４】
【図４６】図４６は、ＩＬ−１５分泌体ＳＹＮ３５２５（ＰＡＬ：：Ｃｍ  ｐ１５ａ  Ｐｔｅｔ−ＰｐｉＡ（ＥＣＯＬＩＮ＿１８６２０）−ＩＬ−１５−Ｓｕｓｈｉ）、親対照ＳＹＮ１５５７、および組換えＩＬ−１５対照の上清によって処置した場合のＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を示す細胞に基づくアッセイの結果を示す折れ線グラフを表す。
【０１３５】
【図４７】図４７は、株ＳＹＮ１５６５（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣを含む）、ＳＹＮ１５８４（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣを含む）、ＳＹＮ１６５５（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む）、およびＳＹＮ１６５６（ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ；ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ；ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む）が、グルコースが存在する場合であっても、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでアデノシンを分解できることを示す棒グラフを表す。
【０１３６】
【図４８】図４８は、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍環境で予想されるアデノシンレベルに対応する１μＭアデノシンの存在下で、基質制限条件でのアデノシン分解を示す棒グラフを表す。結果は、低濃度の活性化ＳＹＮ１６５６（１ｅ６個細胞）（および同様に表示の他の株）が、定量限界より下でアデノシンを分解できることを示している。
【０１３７】
【図４９】図４９は、操作されたＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＳＹＮ１６５６）の単独または抗ＰＤ１との組合せによるアデノシン消費が腫瘍体積に及ぼす効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。データは、単剤としての、およびＰＤ−１と組み合わせたアデノシン消費株の抗腫瘍活性を示唆する。
【０１３８】
【図５０−１】図５０Ａおよび図５０Ｂは、アデノシン消費株ＳＹＮ１６５６（ＳＹＮ−Ａｄｅ）と抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ４カクテルの組合せが多数の腫瘍拒絶を惹起することを示すグラフを表す。抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ４チェックポイント阻害と組み合わせたＳＹＮ１６５６の抗腫瘍活性を調査するために、Ｃ５７ＢＬ６マウスにＭＣ３８腫瘍を定着させた。腫瘍が６０〜８０ｍｍ３のサイズになったら、動物を、隔週で食塩水対照によって腫瘍内処置するか、抗ＰＤ−１および抗ＣＴＬＡ４抗体（それぞれ、１０および５ｍｇ／ｋｇ）のカクテルで腫瘍内処置するか、または未改変細菌（ＳＹＮ）もしくはＳＹＮ１６５６（ＳＹＮ−Ａｄｅ）と抗ＰＤ−１／抗ＣＴＬＡ４の組合せで腫瘍内処置し、腫瘍体積を週２回評価した。図５０Ａは、腫瘍体積中央値を表し、図５０Ｂは、＜２０００ｍｍ３を生存サロゲートとして使用して試験時に残存する動物のパーセンテージを経時的に表し、図５０Ｃ、図５０Ｄ、図５０Ｅおよび図５０Ｆは、各処置群からの個々の動物についての腫瘍体積を示すグラフを表す。
【図５０−２】同上。
【０１３９】
【図５１】図５１は、７５μＭキヌレニンを補充したＭ９培地における、当初の株およびＡＬＥから進化させたキヌレニナーゼ発現株のキヌレニン消費速度を示す棒グラフを表す。株を以下のように標識する：ＳＹＮ１４０４：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、テトラサイクリン誘導性プロモーターの制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現する、中コピー数プラスミドを含むＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＮｉｓｓｌｅデルタＴｒｐＥ：：ＣｍＲ＋Ｐｔｅｔ−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ＫＹＮＵ  ｐ１５ａ  ＫａｎＲ）；ＳＹＮ２０２７：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、ＨＡ３／４部位でゲノムに組み込まれた構成的プロモーター（内因性のｌｐｐプロモーター）の制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＨＡ３／４：：Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ）；ＳＹＮ２０２８：Ｔｒｐ：Ｅに欠失を含み、ＨＡ３／４部位でゲノムに組み込まれた構成的プロモーター（合成Ｊ２３１１９プロモーター）の制御下でＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを発現するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ）；ＳＹＮ２０２７−Ｒ１：親ＳＹＮ２０２７株に由来し、ＡＬＥに起因する第１の進化株（Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。ＳＹＮ２０２７−Ｒ２：親ＳＹＮ２０２７株に由来し、ＡＬＥに起因する第２の進化株（Ｐｌｐｐ−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート２）。ＳＹＮ２０２８−Ｒ１：親ＳＹＮ２０２８株に由来し、ＡＬＥに起因する第１の進化株（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。ＳＹＮ２０２８−Ｒ２：親ＳＹＮ２０２８株に由来し、ＡＬＥに起因する第２の進化株（ＨＡ３／４：：ＰＳｙｎＪ２３１１９−ｐＫＹＮａｓｅ  ＫａｎＲ  ＴｒｐＥ：：ＣｍＲ進化株レプリケート１）。
【０１４０】
【図５２】図５２Ａおよび図５２Ｂは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼを産生する株による腫瘍内キヌレニン枯渇を示すドットプロットを表す。図５２Ａは、中コピー数プラスミドにおいて構成的に発現されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ１７０４に関して観察された腫瘍内濃度を示すドットプロットを表す。図５２Ｂは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの構成的に発現された染色体組み込みコピーを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８に関して観察された腫瘍内濃度を示すドットプロットを表す。ＩＤＯインヒビターＩＮＣＢ０２４３６０を陽性対照として使用する。
【０１４１】
【図５３−１】図５３Ａおよび図５３Ｂは、ＣＴ２６腫瘍を移植して食塩水またはＳＹＮ１７０４のどちらかを投与したマウスにおいて測定された腫瘍内キヌレニン濃度（図５３Ａ）および血漿キヌレニン濃度（図５３Ｂ）を示すドットプロットを表す。キヌレニンの腫瘍内（Ｐ＜０．００１）および血漿中（Ｐ＜０．００５）濃度の有意な低減が、食塩水対照と比較してキヌレニン消費株ＳＹＮ１７０４に関して観察された。トリプトファンレベルは一定のままであった（データは示していない）。
【図５３−２】同上。
【０１４２】
【図５４−１】図５４Ａ、図５４Ｂおよび図５４Ｃは、ＣＴ２６腫瘍内へのＫＹＮ消費株の単回投与が腫瘍中の腫瘍ＫＹＮレベル（図５４Ａ）および血漿中の腫瘍ＫＹＮレベル（図５４Ｂ）および腫瘍重量（図５４Ｃ）に及ぼす効果を示すグラフを表す。マウスに、ＳＹＮ９４またはＳＹＮ１７０４を１ｅ８  ＣＦＵ／ｍＬで腫瘍内投与を介して投与した。動物を犠牲にして採血し、表記の時間に組織を収集した。
【図５４−２】同上。
【０１４３】
【図５５】図５５は、Ｅ．ｃｏｌｉ株ＳＹＮ３３６６およびＳＹＮ３３６７によって分泌されたマウスＣＤ４０Ｌ１（４７−２６０）およびＣＤ４０Ｌ２（１１２−２６０）がｍＣＤ４０抗体によって検出されることを示す細菌上清のウェスタンブロット解析を表す。
【０１４４】
【図５６】図５６は、ビヒクルまたは抗ＣＴＬＡ−４抗体単独と比較した、単独または抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせた、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの構成的に発現された染色体に組み込まれたコピーを有するキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８によるキヌレニン消費が腫瘍体積に及ぼす効果のｉｎ  ｖｉｖｏ分析の折れ線グラフを表す。データは、単剤としての、および抗ＣＴＬＡ４抗体と組み合わせたキヌレニン消費株の抗腫瘍活性を示唆し、ＳＹＮ２０２８が、ＣＴ２６においてαＣＴＬ−４媒介抗腫瘍活性を改善することを示唆している。本試験では、ＢＡＬＢ／ｃマウスにＣＴ２６腫瘍を移植し；抗ＣＴＬＡ４抗体を１００μｇ／マウスでＩＰ投与した；細菌１×１０ｅ７個を腫瘍内に投与した；細菌および抗体を全て隔週で投与した。
【０１４５】
【図５７−１】図５７Ａ、図５７Ｂ、図５７Ｃおよび図５７Ｄは、図５６に示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。図５７Ｅは、対応するカプラン・マイヤープロットを表す。
【図５７−２】同上。
【図５７−３】同上。
【０１４６】
【図５８−１】図５８Ａ、図５８Ｂ、図５８Ｃ、図５８Ｄ、図５８Ｅは、抗ＣＴＬ−４および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＫｙｎ消費体ＳＹＮ２０２８がＭＣ３８腫瘍において抗腫瘍活性を改善したことを示す折れ線グラフを表す。図５８Ｂ、図５８Ｃ、図５８Ｄおよび図５８Ｅは、図５８Ａに示す試験の各個々のマウスを示す折れ線グラフを表す。抗ＣＴＬ−４および抗ＰＤ１抗体と組み合わせたＫｙｎ消費体ＳＹＮ２０２８は、ＭＣ３８腫瘍において、ビヒクル（図５８Ｂ）、抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１抗体単独（図５８Ｃ）、またはＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）＋抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１抗体（図５８Ｄ）と比較して改善された抗腫瘍活性を有する（図５８Ｅ）；すなわち、キヌレニン消費体には、抗ＣＴＬＡ−４／抗ＰＤ１抗体媒介抗腫瘍活性を改善する能力がある。図５８Ｆは、対応するカプラン・マイヤープロットを表す。
【図５８−２】同上。
【図５８−３】同上。
【０１４７】
【図５９】図５９Ａおよび図５９Ｂは、Ｂ１６Ｆ１０腫瘍モデルにおけるキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８（ＳＹＮ−Ｋｙｎ）の腫瘍コロニー形成およびｉｎ  ｖｉｖｏ活性の分析を表す。約４０〜８０ｍｍ３の腫瘍サイズへの到達時に、マウスに１ｅ６  ＣＦＵの未改変（ＳＹＮ−ＷＴ）またはＳＹＮ２０２８（ＳＹＮ−Ｋｙｎ）を腫瘍内注射によって施した。注射の２４および７２時間後に、腫瘍をホモジナイズし、ＬＢ抗生物質選択プレートへのプレーティングによりコロニー形成単位（ＣＦＵ）を判定した（図５９Ａ）か、またはＬＣＭＳによりキヌレニンレベルを判定した（図５９Ｂ）。
【０１４８】
【図６０】図６０Ａおよび図６０Ｂは、ＳＹＮ１５６５（ＳＹＮ−Ａｄｅ）およびＳＹＮ２０２８（ＳＹＮ−Ｋｙｎ）が腫瘍内投与後に確固たる腫瘍コロニー形成を実証することを示すグラフを表す。アデノシン消費株ＳＹＮ１５６５またはキヌレニン消費株ＳＹＮ２０２８の腫瘍コロニー形成能力を評価するために、Ｂ１６．Ｆ１０腫瘍をＣ５７ＢＬ６マウスに定着させた。腫瘍が１００〜１５０ｍｍ３のサイズに達したら、ＳＹＮ１５６５、ＳＹＮ２０２８（１ｅ６個細胞／用量）または食塩水対照を単回注射として腫瘍内投与した。腫瘍組織１グラムあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を注射の７日後に計算した。結果を図６０Ａに示す。比較のために、１ｅ６個細胞／用量の単回注射の７日後の未改変Ｎｉｓｓｌｅ骨格（ＳＹＮ）について腫瘍組織１グラムあたりのＣＦＵを含めた（図６０Ｂ）。
【０１４９】
【図６１】図６１は、野生型Ｅ．ｃｏｌｉ（レーン１）および抗ＰＤ１  ｓｃＦｖを発現する株（レーン２）の総サイトゾル抽出物のウェスタンブロット解析を表す。
【０１５０】
【図６２】図６２は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを発現する株からの抽出物と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に結合することを示す。
【０１５１】
【図６３】図６３は、抗ＰＤ１  ｓｃＦｖを分泌する様々な株の総サイトゾル抽出物のウェスタンブロット解析を表す。単一のバンドがレーン１〜６において３４ｋＤａ付近で検出され、それぞれＳＹＮ２７６７、ＳＹＮ２７６９、ＳＹＮ２７７１、ＳＹＮ２７７３、ＳＹＮ２７７５、およびＳＹＮ２７７７からの抽出物に対応した。
【０１５２】
【図６４】図６４は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に結合することを示す。
【０１５３】
【図６５】図６５は、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの様々な量の抽出物（０、２、５、および１５μｌ）と共にインキュベートしたＰＤ１発現ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖがマウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に用量依存的に結合することを示す。
【０１５４】
【図６６】図６６Ａおよび図６６Ｂは、ＥＬ４細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。図６６Ｂは、ｔｅｔ誘導性抗ＰＤ１−ｓｃＦｖを分泌するＥ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を、様々な量の可溶性ＰＤＬ１（０、５、１０、および３０μｇ）と共にインキュベートする競合アッセイを表し、ＰＤＬ１が、マウスＥＬ４細胞上のＰＤ１に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌された抗ＰＤ１−ｓｃＦｖの結合と用量依存的に競合することができることを示す。図６６Ｂは、ＩｇＧ対照を示す。
【０１５５】
【図６７】図６７は、ＳＹＮ２９９６（レーン１）、ＳＹＮ３１５９（レーン２）、ＳＹＮ３１６０（レーン３）、ＳＹＮ３０２１（レーン４）、ＳＹＮ３０２０（レーン５）、およびＳＹＮ３１６１（レーン６）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、ＷＴ  ｍＳＩＲＰα、ｍＣＶ１ＳＩＲＰα、ｍＦＤ６ｘ２ＳＩＲＰα、ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ＩｇＧ４、ｍＦＤ６ＳＩＲＰα−ＩｇＧ４、および抗ｍＣＤ４７  ｓｃＦｖがそれぞれ、これらの株から分泌されることを示す。
【０１５６】
【図６８】図６８は、ＳＹＮ１５５７（１；ΔＰＡＬ親株）、ＳＹＮ２９９６（２；ｔｅｔ誘導性ｍＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３０２１（３；ｔｅｔ誘導性抗ｍＣＤ４７ｓｃＦｖを発現する）、ＳＹＮ３１６１（４；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）からの上清と共にインキュベートしたＣＤ４７発現ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された分泌産物がマウスＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に結合することができることを示す。
【０１５７】
【図６９】図６９は、ＳＹＮ１５５７（１；ΔＰＡＬ親株）、ＳＹＮ３０２０（２；ｔｅｔ誘導性ｍＦＤ６ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）、ＳＹＮ３１６０（３；ｔｅｔ誘導性ＦＤ１ｘ２ＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３１５９（４；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰαを発現する）、ＳＹＮ３０２１（５；ｔｅｔ誘導性ｍＣＶ１ＳＩＲＰα−ｈＩｇＧ融合体を発現する）からの上清と共にインキュベートしたＣＤ４７発現ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現された分泌産物がマウスＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に結合することができることを示す。
【０１５８】
【図７０】図７０は、ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。ｔｅｔ誘導性マウスＳＩＲＰαを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を組換えＳＩＲＰαと共にインキュベートする競合アッセイを実施し、組換えＳＩＲＰαがＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌されたＳＩＲＰαの結合と競合することができることを示す。
【０１５９】
【図７１】図７１は、ＣＴ２６細胞のフローサイトメトリー分析のダイアグラムを表す。ｔｅｔ誘導性マウスＳＩＲＰαを分泌するＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株からの抽出物を抗ＣＤ４７抗体と共にインキュベートする競合アッセイを実施し、抗体がＣＴ２６細胞上のＣＤ４７に対してＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅから分泌されたＳＩＲＰαの結合と競合することができることを示す。
【０１６０】
【図７２】図７２は、ＳＹＮ２９９７（レーン１）およびＳＹＮ２９９８（レーン２）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、マウスおよびヒトヒアルロニダーゼがそれぞれ、これらの株から分泌されることを示す。
【０１６１】
【図７３】図７３は、ＥＬＩＳＡアッセイにおけるヒアルロナン分解の測定としてのＳＹＮ１５５７（親株ΔＰＡＬ）、ＳＹＮ２９９７、およびＳＹＮ２９９８のヒアルロニダーゼ活性を示す棒グラフを表す。
【０１６２】
【図７４−１】図７４Ａは、テトラサイクリン誘導性ヒルヒアルロニダーゼを発現するＳＹＮ３３６９（レーン１）およびＳＹＮ１５５７（親株ΔＰＡＬ）（レーン２）からの細菌上清のウェスタンブロット解析を表し、ヒルヒアルロニダーゼがＳＹＮ３３６９から分泌されることを示す。Ｍ＝マーカー。図７４Ｂおよび図７４Ｃは、ＥＬＩＳＡアッセイにおけるヒアルロナン分解の測定としてのヒアルロニダーゼ活性を示す棒グラフを表す。図７４Ｂは、組換えヒアルロニダーゼによる陽性対照を示す。図７４Ｃは、ＳＹＮ１５５７（親株ΔＰＡＬ）、およびテトラサイクリン誘導性ヒルヒアルロニダーゼを発現するＳＹＮ３３６９のヒアルロニダーゼ活性を示す。
【図７４−２】同上。
【０１６３】
【図７５】図７５は、Ｅ．ｃｏｌｉ  １９１７  Ｎｉｓｓｌｅ染色体内の例示的な組み込み部位のマップを表す。これらの部位は、回路の構成要素が、本質的な遺伝子発現に干渉することなく、染色体に挿入されうる領域を示している。逆斜線（／）は、挿入が発散性または収束性に発現される遺伝子の間で起こることを示すために使用される。生合成遺伝子、例えばｔｈｙＡ内の挿入は、栄養要求株を作製するために有用でありうる。一部の実施形態では、個々の回路の構成要素を表記の部位の１つより多くに挿入する。一部の実施形態では、複数の異なる回路を表記の部位の１つより多くに挿入する。したがって、Ｅ．ｃｏｌｉ  １９１７  Ｎｉｓｓｌｅ染色体の複数の部位に回路を挿入することによって、遺伝子操作された細菌は、複数の作用機序（ＭｏＡ）を可能にする回路を含みうる。
【０１６４】
【図７６】図７６は、腫瘍において１００μＬのＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ）またはＳＹＮ１５５７（Ｎｉｓｓｌｅ  ΔＰＡＬ：：ＣｍＲ）（１ｅ７個細胞／用量）の腫瘍内（ＩＴ）投与後の様々な時点で検出された細菌のＣＦＵを示すグラフを表す。これらの時点で、血液中で検出された細菌はなかった。
【０１６５】
【図７７】図７７は、腫瘍（ＣＴ２６）において１ｅ７および１ｅ８個細胞／用量での１００μＬのＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ）の腫瘍内（ＩＴ）投与後の様々な時点で検出された細菌のＣＦＵを示すグラフを表す。腫瘍組織における細菌数は、両方の用量で同様であった。
【０１６６】
【図７８】図７８Ａおよび図７８Ｂは、腫瘍内１０７  ＣＦＵ／用量のＳＹＮ９４（ストレプトマイシン抵抗性Ｎｉｓｓｌｅ）投与または食塩水投与の４８時間後に、および未処置動物において、様々な組織で検出された細菌濃度（図７８Ａ）ならびに血清、腫瘍および肝臓中で測定されたＴＮＦａレベル（図７８Ｂ）を示すグラフを表す。細菌は、主として腫瘍内に存在し、試験した他の組織には非存在であった。測定されたＴＮＦａレベルは、血清、腫瘍および肝臓すべてにおいて、ＳＹＮ９４処置群と食塩水処置群と未処置群の間で同様であった。
【０１６７】
【図７９】図７９は、ＤａｃＡ（プラスミドに基づくＦＮＲ−ＤａｃＡ、ΔＤＡＰ）の発現を駆動するために低酸素プロモーター（ＦＮＲプロモーター）を使用する嫌気的誘導によって高レベルのｃ−ジＡＭＰ産生がｉｎ  ｖｉｖｏで達成されることを示すグラフを表す。２ｅ５個のＢ１６細胞を移植し、移植後１４日目に、腫瘍が約２５０〜４００ｍｍ３に達したら、マウスを３つの実験群に分けた。群１にはＰＢＳを１回注射し（ｎ＝１）、群２（ｎ＝３）にはＳＹＮ７６６（ＤＡＰ−ＷＴ；１ｅ９個細胞）を注射した。群３（ｎ＝３）にはＳＹＮ４４４９（プラスミドに基づくＦＮＲ−ＤａｃＡ、ΔＤＡＰ；１ｅ９個細胞）を注射し、投与の２４時間後に、腫瘍を抽出し、ｃ−ジＡＭＰ産生をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。
【０１６８】
【図８０】図８０は、組み込まれたＤａｃＡの発現を駆動するために低酸素プロモーター（ＦＮＲプロモーター）を使用する嫌気的誘導によって高レベルのｃ−ジＡＭＰ産生がｉｎ  ｖｉｖｏで達成されることを示すグラフを表す。２ｅ５個のＢ１６細胞を移植し、移植後１４日目に、腫瘍が約２５０〜４００ｍｍ３に達したら、マウスを２つの実験群に分けた。群１にはＰＢＳを１回注射し（ｎ＝３）、群２（ｎ＝３）にはＳＹＮ４９１０（ΔＴｈｙＡおよびΔＤａｐＡ栄養要求体ならびにファージ欠失をさらに含む、組み込まれているＤＡＰ−ＦＮＲ−ＳＴＩＮＧ；１ｅ９個細胞）を注射し、投与の２４時間後に、腫瘍を抽出し、ｃ−ジＡＭＰ産生をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。
【０１６９】
【図８１−１】図８１Ａ、図８１Ｂ、図８１Ｃおよび図８１Ｄは、Ｂ１６モデルにおけるＳＹＮ４９１０（ΔＴｈｙＡおよびΔＤａｐＡ栄養要求体ならびにファージ欠失をさらに含む、組み込まれているＤＡＰ−ＦＮＲ−ＳＴＩＮＧ）の有効性を示すグラフを表す。簡単に説明すると、Ｂ１６細胞を上記のように移植した。腫瘍が約１００ｍｍ＾３に達するまで、腫瘍成長をモニタリングした。０日目に、マウスを次のように腫瘍内投与の群（１群あたりＮ＝１０）に無作為化した：ＰＢＳ（群１、ビヒクル対照）、ＳＹＮ４７４０（ΔＴｈｙＡ、ΔＤａｐＡ、ΔΦ；群２、１ｅ９  ＣＦＵ）、ＳＹＮ４９１０（群３、１ｅ９  ＣＦＵ）。腫瘍サイズを測定し、０、２および５日目に細菌またはＰＢＳをマウスにＩ．Ｔ．注射した。腫瘍体積を週に２回記録した。結果は、ＳＹＮ４９１０の投与がＢ１６腫瘍リンパ腫モデルにおいて腫瘍制御および拒絶を駆動することを示す。
【図８１−２】同上。
【０１７０】
【図８２】図８２は、ヒトサイクリックＧＡＭＰシンターゼ（ｈｃＧＡＳ）の発現による、ヒトサイクリックＧＡＭＰ（２’３’−ｃＧＡＭＰ）アナログの産生を示すグラフを表す。ｈｃＧＡＳの遺伝子回路は、ｐ１５ａ起点プラスミドと、Ｅ．ｃｏｌｉにおける発現のためにコドン最適化されたｈｃＧＡＳタンパク質のコード配列の発現を駆動するテトラサイクリン誘導性プロモーター（Ｐｔｅｔ）とを含む。示されている通り、次のような株を生成した：（１）プラスミド単独を含む株；（２）ｐ１５−ｐｔｅｔ−ｈｃＧＡＳとｄａｐＡ栄養要求性修飾とを含む株；（３）ｐ１５−ｐｔｅｔ−ｈｃＧＡＳとキヌレニン消費回路（構成的プロモーターの制御下にあり染色体に組み込まれているキヌレニナーゼ）とを含む株；（４）ｐ１５−ｐｔｅｔ−ｈｃＧＡＳと、構成的プロモーターの制御下にあり染色体に組み込まれているキヌレニナーゼと、低酸素誘導性ＦＮＲプロモーターの制御下にあるフィードバック耐性ＡｒｇＡを含むアルギニン産生回路と、内在性またはネイティブａｒｇＲ遺伝子の欠失とを含む株。２’３’−ｃＧＡＭＰアナログを産生するために、一晩培養物および対照株を、適切な抗生物質を含有するＬＢ中で成長させた。これらを、０．５％グルコースと適切な抗生物質とを含有するＭ９最少培地に逆希釈した。これらを２時間成長させた後、５００ｎｇ／ｍＬのアンヒドロテトラサイクリン（ＡＴＣ）で誘導入し、次いでその後、さらに２時間放置してインキュベートした。１ｍＬの培養物を除去し、８０００ｘｇで５分間、遠心分離し、上清を廃棄した。次いで、これらのペレットをＬＣ／ＭＳによる２’３’−ｃＧＡＭＰ  ＳＴＩＮＧアゴニストの細胞内濃度の定量に使用した。
【発明を実施するための形態】
【０１７１】
ある特定の腫瘍は、従来の治療法を使用して管理することが特に困難である。ハイポキシアは、がん性細胞が非常に低い酸素濃度で存在する固形腫瘍の特有の特徴である。ハイポキシアの領域は、多くの場合、壊死組織を包囲し、固形のがんがそれらの脈管構造より大きくなると発生する。血管供給が、腫瘍の代謝要求を満たすことができないと、腫瘍の微量環境は酸欠になる。腫瘍内の複数のエリアは、正常組織内の３〜１５％酸素と比較して＜１％酸素を含有し（ＶａｕｐｅｌおよびＨｏｃｋｅｌ、１９９５年）、無血管領域が腫瘍塊の２５〜７５％を占めることもある（Ｄａｎｇら、２００１年）。腫瘍のおおよそ９５％は、ある程度は低酸素である（Ｈｕａｎｇら、２００４年）。全身送達される抗がん剤は、腫瘍脈管構造
に頼って送達されるが、不良な脈管形成が、急速に分裂する細胞への酸素供給を妨げ、その結果、脈管形成不良の低酸素腫瘍領域における細胞増殖を標的とする治療に対するそれらの細胞の感受性が低くなる。放射線療法は、酸素が放射線誘導細胞死の必要エフェクターであるため、低酸素細胞を死滅させることができない。低酸素細胞には、放射線療法に対して、正常な酸素レベルを有する細胞の３倍までの抵抗性がある（Ｂｅｔｔｅｇｏｗｄａら、２００３年；Ｔｉｅｃｈｅｒ、１９９５年；Ｗａｃｈｓｂｅｒｇｅｒら、２００３年）。これらのすべての理由のため、切除不能な局所進行腫瘍は、従来の治療法を使用して管理することが特に困難である。
【０１７２】
低酸素環境を標的とすることに関連する課題に加えて、がんを特異的に標的とし、破壊する治療法は、遺伝的変更と、ハイポキシアおよび壊死のエリアを有する不均質な塊をもたらす病態生理学的変化とを含む、正常組織と悪性組織との差を認識しなければならない。
【０１７３】
本開示は、遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌、その医薬組成物、およびがんをモジュレートまたは処置するための方法に関する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん性細胞を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、特に、低酸素腫瘍環境などの低酸素条件で、がん性細胞を標的とすることができる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞に局所送達される。ある特定の態様では、本明細書で開示される組成物および方法を使用して、１つもしくは複数の免疫モジュレーターをがん性細胞に送達すること、またはがん性細胞において１つもしくは複数の免疫モジュレーターを産生することができる。
【０１７４】
本開示は、がんを処置するために免疫モジュレーターを局所的かつ腫瘍特異的に送達するための、組成物および治療方法に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞を標的とすることができ、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーター、例えば、本明細書で提供されるエフェクター分子のいずれかを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞を標的とすることができ、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる、遺伝子操作された細菌に関する。ある特定の態様では、本開示は、がん性細胞、特に、腫瘍の低酸素領域におけるがん性細胞を標的とすることができ、酸素レベル誘導性プロモーターの制御下で１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる、遺伝子操作された細菌に関する。既存の従来の治療法とは対照的に、腫瘍の低酸素エリアは、嫌気性細菌の成長のための完璧なニッチを提供し、その使用は、周囲の脈管形成良好な酸素正常状態の組織を温存して、進行した局所腫瘍を正確に根絶する機会をもたらす。
【０１７５】
具体的には、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、１つもしくは複数の免疫イニシエーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、１つもしくは複数の免疫イニシエーターと組み合わせて、１つもしくは複数の免疫サステナーを産生することができる。
【０１７６】
一部の態様では、本開示は、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーター（例えば、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナー）を腫瘍細胞または腫瘍微小環境に送達することができる、遺伝子操作された微生物を提供する。一部の態様では、本開示は、全身的に、例えば本開示に記載の送達手段のいずれかによって、送達され、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、本明細書に記載の免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。一部の態様では、本開示は、局所的に、例えば局所腫瘍内投与によって、送達され、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを産生することができる、遺伝子操作された微生物に関する。一部の態様では、本明細書で開示される組成物および方法を使用して、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを腫瘍細胞に選択的に送達することによって、全身性細胞傷害性または全身性免疫不全、例えば、自己免疫事象または他の免疫関連有害事象の発生を低減させることができる。
【０１７７】
本開示をより容易に理解することができるように、ある特定の用語が最初に定義される。これらの定義は、本開示の残部に照らし合わせて、また当業者により理解されるように、読まれたい。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門および科学用語は、当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。さらなる定義は、詳細な説明の至る所に示される。
【０１７８】
がんに対する免疫の生成は、「がん−免疫サイクル」（ＣｈｅｎおよびＭｅｌｌｍａｎ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｍｅｅｔｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ−Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  Ｃｙｃｌｅ；  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、（２０１３年）、３９巻：１〜１０頁）と称されている潜在的に自己伝播性の周期的プロセスであり、これにより、Ｔ細胞応答の広範化および増幅がもたらされ得る。サイクルは、サイクル内の様々なステップにおいて免疫調節性フィードバック機序を引き起し、発達を停止させるかまたは免疫を制限し得る、阻害因子によって妨害される。
【０１７９】
サイクルは、本質的に、抗がん免疫応答の開始が成功するために起こる必要のある一連のステップを含む。サイクルには、免疫応答が開始されるために起こる必要のあるステップと、免疫応答が維持される（すなわち、進行および拡大増殖することが可能となり、衰えない）ために、続いて起こる必要のある第２の一連の事象とが含まれる。これらのステップは、「がん−免疫サイクル」（ＣｈｅｎおよびＭｅｌｌｍａｎ、２０１３年）と称されており、本質的には、以下のものである。
【０１８０】
１．腫瘍細胞内容物の放出（腫瘍溶解）および／または獲得：腫瘍細胞が破壊され、その内容物が流出し、結果としてネオ抗原の放出が起こり、それが、プロセシングのために抗原提示細胞（樹状細胞およびマクロファージによって取り込まれる。あるいは、抗原提示細胞が、能動的に、腫瘍細胞に直接食作用を行ってもよい。
【０１８１】
２．抗原提示細胞（ＡＰＣ）（樹状細胞およびマクロファージ）の活性化：上記の第１のステップに加えて、次のステップには、抗原提示細胞の活性化およびそれに続く抗がんＴ細胞応答をもたらすために、瀕死の腫瘍細胞からのＤＡＭＰまたはＰＡＭＰの放出の結果として、炎症性サイトカインの放出または炎症性サイトカインの生成が含まれなければならない。抗原提示細胞の活性化は、腫瘍由来の抗原に対する末梢寛容を回避するために、極めて重要である。適正に活性化されると、抗原提示細胞は、その表面で以前に内部移行された抗原を、ＭＨＣＩおよびＭＨＣＩＩ分子の状況下で、適正な共刺激シグナル（ＣＤ８０／８６、サイトカインなど）とともに提示して、Ｔ細胞をプライミングおよび活性化する。
【０１８２】
３．Ｔ細胞のプライミングおよび活性化：ＤＣおよびマクロファージによる抗原提示は、免疫系によって「外来」として認識される、がん特異的抗原に対するエフェクターＴ細胞応答のプライミングおよび活性化をもたらす。このステップは、エフェクターＴ細胞の数量および質、ならびに調節性Ｔ細胞の寄与を決定することにより、抗がん免疫応答の強度および範囲に極めて重要である。加えて、Ｔ細胞の適正なプライミングは、より優れたメモリーＴ細胞の形成および永続的な免疫をもたらし得る。
【０１８３】
４．移動および浸潤：次に、活性化エフェクターＴ細胞は、腫瘍に移動し、腫瘍に浸潤しなければならない。
【０１８４】
５．Ｔ細胞およびＴ細胞支持体によるがん細胞の認識、ならびにエフェクターＴ細胞応答の増強および拡大増殖：腫瘍部位に到達すると、Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を介してがん細胞を認識し、それに結合することができ、ＴＣＲは、がん細胞上にＭＨＣ分子の状況で提示されているそれらの同種抗原に特異的に結合し、続いて、標的がん細胞を死滅させる。がん細胞の死滅により、腫瘍細胞の細胞溶解を通じて腫瘍関連抗原が放出され、サイクルが再度開始され、それによって、後続の回のサイクルにおける応答の量が増大する。ＭＨＣ−ＩまたはＭＨＣ−ＩＩのいずれかに制限されるＴ細胞による抗原認識は、さらなるエフェクター機能、例えば、ケモカインおよびエフェクターサイトカインの放出をもたらし、強固な抗腫瘍応答をさらに強化し得る。
【０１８５】
６．免疫抑制の克服：最後に、がんに対する免疫応答におけるある特定の欠損を克服することおよび／またはがんの防御戦略を克服すること、すなわち、がんが免疫応答と戦う際に用いる弱点を克服することは、サイクルにおける別の極めて重要なステップとして解釈することができる。一部の事例では、Ｔ細胞のプライミングおよび活性化が生じたとしても、他の免疫抑制細胞サブセット、すなわち、調節性Ｔ細胞または骨髄系（ｍｙｌｏｉｄ）由来サプレッサー細胞が、腫瘍微小環境に対して能動的に動員および活性化される。他の事例では、Ｔ細胞は、適正に腫瘍にホーミングするための正しいシグナルを受容しない可能性があるか、または腫瘍に浸潤することから能動的に除外され得る。最後に、腫瘍微小環境には、サイクルの結果として産生されるエフェクター細胞を抑制または抑止することができる、ある特定の機序が存在している。そのような耐性機序には、通常、免疫寛容を媒介し、がん組織損傷を弱める、免疫チェックポイントと称されることも多い免疫阻害経路が組み入れられている（例えば、Ｐａｒｄｏｌｌ、（２０１２年）、Ｔｈｅ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、１２巻、２５２〜２６４頁を参照されたい）。
【０１８６】
１つの重要な免疫チェックポイント受容体は、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ４）であり、これは、Ｔ細胞活性化の振幅をダウンモジュレートする。一部の免疫チェックポイント受容体、例えば、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）は、組織内のＴ細胞エフェクター機能を制限する。ＰＤ１のリガンドを上方調節することによって、腫瘍細胞および抗原提示細胞は、腫瘍微小環境における抗腫瘍免疫応答を遮断する。いくつかは様々な種類の腫瘍細胞においては選択的に上方調節される、複数の追加の免疫チェックポイント受容体およびリガンドは、特に、抗腫瘍免疫応答の開始または活性化を増強するアプローチとの組合せにおいて、遮断の重要な標的である。
【０１８７】
６つのステップのうちの１つまたは複数において、がん−免疫サイクルを経ての進行を促進および支持するための治療法が、開発されている。これらの治療法は、広義には、免疫応答の開始を促進する治療法および免疫応答を維持するのに役立つ治療法として、分類することができる。
【０１８８】
本明細書で使用される場合、「免疫開始」または「免疫応答を開始すること」という用語は、免疫応答の生成および確立をもたらすステップを通じた前進を指す。例えば、これらのステップには、上述のがん免疫サイクルの最初の３つのステップ、すなわち、抗原獲得のプロセス（ステップ（１））、樹状細胞およびマクロファージの活性化（ステップ（２））、ならびに／またはＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））が含まれ得る。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、「免疫維持」または「免疫応答を維持すること」という用語は、免疫応答が、経時的に広範化および強化されるのを確実にし、免疫応答の減弱または抑制を予防するステップを通じた前進を指す。例えば、これらのステップには、記載されるサイクルのステップ４から６、すなわち、Ｔ細胞の移動および腫瘍浸潤、ＴＣＲを通じたがん細胞の認識、ならびに免疫抑制を克服すること、すなわち、調節性Ｔ細胞の枯渇または阻害、およびエフェクター応答の他の能動的な抑制の確立を予防することが含まれ得る。
【０１９０】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、サイクル内のステップのうちの１つまたは複数をモジュレートすること、例えば、活性化すること、促進すること、支持することによって、がん免疫サイクルをモジュレート、例えば、前進させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化するステップを、モジュレート、例えば、促進することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の維持を増強するサイクル内のある特定のステップを、モジュレート、例えば、ブーストすることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化すること、および免疫応答の持続をモジュレート、例えば、増強することができる。
【０１９１】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の維持をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーター、ならびに免疫応答の維持をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターを産生することができる。
【０１９２】
したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列を含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の維持をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列を含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答の開始をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーター、ならびに免疫応答の維持をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数のエフェクター分子、例えば、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列を含む。
【０１９３】
「エフェクター」、「エフェクター物質」、または「エフェクター分子」は、目的の１つまたは複数の分子、治療用物質、または薬物を指す。一実施形態では、「エフェクター」は、改変された微生物、例えば、細菌によって産生される。別の実施形態では、本明細書に記載される第１のエフェクターを産生することができる改変された微生物は、第２のエフェクター、例えば、改変された微生物によって産生されないが、第１のエフェクターを産生する改変された微生物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される第２のエフェクターと組み合わせて、投与される。
【０１９４】
そのようなエフェクターまたはエフェクター分子の非限定的な例は、「免疫モジュレーター」であり、本明細書に記載される免疫サステナーおよび／または免疫イニシエーターが含まれる。一部の実施形態では、改変された微生物は、２つまたはそれより多いエフェクター分子または免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、改変された微生物は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のエフェクター分子または免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、エフェクター分子または免疫モジュレーターは、がんのモジュレーションまたは処置に有用である治療用分子である。別の実施形態では、本明細書に記載される第１の免疫モジュレーターを産生することができる改変された微生物は、第２の免疫モジュレーター、例えば、改変された微生物によって産生されないが、第１の免疫モジュレーターを産生する改変された微生物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される第２の免疫モジュレーターと組み合わせて、投与される。
【０１９５】
一部の実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子である。他の実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。代替実施形態では、エフェクター分子または免疫モジュレーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生化学的または生合成経路によって産生される治療用分子である。別の実施形態では、エフェクター分子または免疫モジュレーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生化学的、生合成、または異化経路の少なくとも１つの酵素である。一部の実施形態では、エフェクター分子または免疫モジュレーターは、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答もしくは阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合（アプタマーまたはデコイオリゴ）、または遺伝子編集、例えば、ＣＲＩＳＰＲ干渉を媒介する核酸分子であり得る。他の種類のエフェクターおよび免疫モジュレーターは、本明細書に記載および列挙されている。
【０１９６】
エフェクター分子および／または免疫モジュレーターの非限定的な例としては、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−１抗体、ＰＤＬ−１抗体）、細胞傷害剤（例えば、Ｃｌｙ  Ａ、ＦＡＳＬ、ＴＲＡＩＬ、ＴＮＦα）、免疫刺激性サイトカインおよび共刺激分子（例えば、ＯＸ４０抗体またはＯＸ４０Ｌ、ＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＣＣＬ２１、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−２１、ＴＮＦ、ＧＭ−ＣＳＦ）、抗原および抗体（例えば、腫瘍抗原、ネオ抗原、ＣｔｘＢ−ＰＳＡ融合タンパク質、ＣＰＶ−ＯｍｐＡ融合タンパク質、ＮＹ−ＥＳＯ−１腫瘍抗原、ＲＡＦ１、免疫サプレッサー分子に対する抗体、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＸＲ４／ＣＸＣＬ１２、抗ＧＬＰ１、抗ＧＬＰ２、抗ガレクチン１、抗ガレクチン３、抗Ｔｉｅ２、抗ＣＤ４７、免疫チェックポイントに対する抗体、免疫抑制性サイトカインおよびケモカインに対する抗体）、ＤＮＡ転移ベクター（例えば、エンドスタチン、トロンボスポンジン−１、ＴＲＡＩＬ、ＳＭＡＣ、Ｓｔａｔ３、Ｂｃｌ２、ＦＬＴ３Ｌ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１２、ＡＦＰ、ＶＥＧＦＲ２）、ならびに酵素（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＣＤ、ＨＳＶ−ＴＫ）、免疫刺激性代謝物およびそれらを産生する生合成経路の酵素（ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ｃ−ジＡＭＰ、３’３’−ｃＧＡＭＰ、および２’３’−ｃＧＡＭＰ、アルギニン、トリプトファン）が挙げられる。
【０１９７】
エフェクターにはまた、免疫抑制性または腫瘍成長促進性代謝物、例えば、キヌレニン、アデノシン、およびアンモニアの異化をもたらす、酵素もしくは他のポリペプチド（例えば、輸送体または調節タンパク質）または他の改変（例えば、ある特定の内在性遺伝子、例えば、栄養要求体の不活性化）も含まれ得る。キヌレニン、アデノシン、およびアンモニアの消費回路の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０１９８】
免疫モジュレーターには、とりわけ、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーが含まれる。
【０１９９】
本明細書で使用される場合、「免疫イニシエーター」または「イニシエーター」という用語は、あるクラスのエフェクターまたは分子、例えば、免疫モジュレーター、または物質を指す。免疫イニシエーターは、（１）腫瘍細胞の細胞溶解（腫瘍溶解）、（２）ＡＰＣ（樹状細胞およびマクロファージ）の活性化、ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化を含む、がん免疫サイクルの１つまたは複数のステップをモジュレート、例えば、強化または増強し得る。一実施形態では、免疫イニシエーターは、本明細書に記載される改変された微生物、例えば、細菌によって産生され得るか、または本開示の改変された微生物と組み合わせて投与され得る。例えば、本明細書に記載される第１の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生することができる改変された微生物は、第２の免疫イニシエーター、例えば、改変された微生物によって産生されないが、第１の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生する改変された微生物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される第２の免疫イニシエーターと組み合わせて、投与される。このような免疫イニシエーターの非限定的な例は、本明細書にさらに詳細に記載されている。
【０２００】
一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子である。このような治療用分子の非限定的な例は、本明細書に記載されており、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体（アゴニストまたはアンタゴニスト）、リガンド（アゴニストまたはアンタゴニスト）、共刺激受容体／リガンドなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。このような酵素の非限定的な例は、本明細書に記載されており、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するＤａｃＡおよびｃＧＡＳが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素である。このような生合成経路の非限定的な例は、本明細書に記載されており、アルギニンの産生に関与する酵素が挙げられるが、これに限定されない。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる異化経路の少なくとも１つの酵素である。このような異化経路の非限定的な例は、本明細書に記載されており、有害な代謝物の異化に関与する酵素が挙げられるが、これに限定されない。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの分子である。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、代謝変換によって産生される治療用分子である、すなわち、免疫イニシエーターは、代謝変換因子である。他の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答または阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合（アプタマーまたはデコイオリゴ）、遺伝子編集、例えば、ＣＲＩＳＰＲ干渉を媒介する核酸分子であり得る。
【０２０１】
「免疫イニシエーター」という用語はまた、内在性遺伝子の任意の改変、例えば、突然変異または欠失も指し得る。一部の実施形態では、細菌は、生化学的、生合成、または異化経路を発現するように操作されている。一部の実施形態では、細菌は、第２のメッセンジャー分子を産生するように操作されている。
【０２０２】
広義には、微生物、例えば、細菌は、「免疫イニシエーター」を産生することができる場合、本明細書において、「免疫イニシエーター微生物」と称される場合がある。
【０２０３】
特定の実施形態では、改変された微生物は、（１）腫瘍細胞の細胞溶解および／もしくは腫瘍抗原の取込みのステップ、（２）ＡＰＣの活性化のステップ、ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生することができる。一部の実施形態では、改変された微生物は、（１）腫瘍細胞の細胞溶解および／もしくは腫瘍抗原の取込みのステップ、（２）ＡＰＣの活性化のステップ、ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子回路網を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍溶解および／もしくは腫瘍抗原の取込みのステップ、（２）ＡＰＣの活性化のステップ、ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。任意の免疫イニシエーターを、がん免疫サイクルにおける同じかまたは異なるステップをモジュレートする１つまたは複数の追加の同じかまたは異なる免疫イニシエーターと組み合わせてもよい。
【０２０４】
一実施形態では、改変された微生物は、腫瘍溶解または腫瘍抗原の取込み（ステップ（１））をモジュレートする、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。抗原獲得をモジュレートする免疫イニシエーターの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、溶解性ペプチド、ＣＤ４７遮断抗体、ＳＩＲＰ−アルファおよびバリアント、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ならびに５ＦＵが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、改変された微生物は、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレートする、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。ＡＰＣの活性化をモジュレートする免疫イニシエーターの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＤ４０Ｌ、およびＧＭ−ＣＳＦが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、改変された微生物は、Ｔ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。Ｔ細胞のプライミングおよび活性化をモジュレート、例えば、増強する、免疫イニシエーターの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、抗ＯＸ４０抗体、ＯＸＯ４０Ｌ、抗４１ＢＢ抗体、４１ＢＢＬ、抗ＧＩＴＲ抗体、ＧＩＴＲＬ、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤＬ１抗体、ＩＬ−１５、およびＩＬ−１２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０５】
本明細書で使用される場合、「免疫サステナー」または「サステナー」は、あるクラスのエフェクターもしくは分子、例えば、免疫モジュレーター、または物質を指す。免疫サステナーは、（４）移動及び浸潤、（５）Ｔ細胞およびＴ細胞支持体によるがん細胞の認識、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力を含む、がん免疫サイクルの１つまたは複数のステップをモジュレート、例えば、ブーストまたは増強することができる。一実施形態では、免疫サステナーは、本明細書に記載される改変された微生物、例えば、細菌によって産生され得る。別の実施形態では、免疫サステナーは、本明細書に記載される改変された微生物と組み合わせて投与され得る。例えば、本明細書に記載される第１の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生することができる改変された微生物は、第２の免疫サステナー、例えば、改変された微生物によって産生されないが、第１の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生する改変された微生物の投与の前に、それと同時に、またはその後に投与される第２の免疫サステナーと組み合わせて、投与される。
【０２０６】
一部の実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる治療用分子である。このような治療用分子の非限定的な例は、本明細書に記載されており、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体（アゴニストまたはアンタゴニスト）、リガンド（アゴニストまたはアンタゴニスト）などが挙げられる。別の実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。このような酵素の非限定的な例は、本明細書に記載されており、表８に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路または異化経路の少なくとも１つの酵素である。このような生合成経路の非限定的な例は、本明細書に記載されており、アルギニンの産生に関与する酵素が挙げられるが、これに限定されない。このような異化経路の非限定的な例は、本明細書に記載されており、キヌレニンの触媒作用に関与する酵素またはアデノシンの触媒作用に関与する酵素が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成、生化学的、または異化経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの分子である。別の実施形態では、免疫サステナーは、代謝変換によって産生される治療用分子である、すなわち、免疫イニシエーターは、代謝変換因子である。他の実施形態では、免疫サステナーは、ＲＮＡ干渉、マイクロＲＮＡ応答または阻害、ＴＬＲ応答、アンチセンス遺伝子調節、標的タンパク質結合（アプタマーまたはデコイオリゴ）、遺伝子編集、例えば、ＣＲＩＳＰＲ干渉を媒介する核酸分子であり得る。
【０２０７】
特定の実施形態では、改変された微生物は、有害な代謝物、例えば、細胞分裂、増殖、がんの成長を促進する、および／または例えばがん免疫サイクルを経ての進行を防止することによって免疫系を抑制する代謝物を、破壊することができる。したがって、「免疫サステナー」という用語はまた、有害な分子の低減または排除も指し得る。そのような事例では、「免疫サステナー」という用語は、１つまたは複数の遺伝子によってコードされ得る、有害な代謝物を破壊する異化経路の１つまたは複数の酵素も指すために使用され得る。「免疫サステナー」という用語は、異化酵素をコードする回路網、異化酵素を産生するための回路網、または微生物によって発現される異化酵素を指し得る。
【０２０８】
「免疫サステナー」という用語はまた、内在性遺伝子の任意の改変、例えば、突然変異または欠失も指し得る。一部の実施形態では、微生物は、生化学的、生合成、または異化経路を発現するように改変されている。一部の実施形態では、微生物は、第２のメッセンジャー分子を産生するように操作されている。
【０２０９】
広義には、微生物、例えば、細菌は、「免疫サステナー」を産生することができる場合、「免疫サステナー微生物」と称される場合がある。
【０２１０】
一部の実施形態では、改変された微生物は、（４）Ｔ細胞の移動および浸潤のステップ、（５）Ｔ細胞および／もしくはＴ細胞支持体によるがん細胞の認識のステップ、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする、１つまたは複数の免疫サステナーを産生することができる。任意の免疫サステナーを、同じかまたは異なるステップをモジュレートする１つまたは複数の追加の免疫サステナーと組み合わせてもよい。一部の実施形態では、改変された微生物は、（４）Ｔ細胞の移動および浸潤のステップ、（５）Ｔ細胞および／もしくはＴ細胞支持体によるがん細胞の認識のステップ、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする、１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための遺伝子回路網を含む。一部の実施形態では、改変された微生物は、（４）Ｔ細胞の移動および浸潤のステップ、（５）Ｔ細胞および／もしくはＴ細胞支持体によるがん細胞の認識のステップ、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする、１つまたは複数の免疫サステナーをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。
【０２１１】
一実施形態では、改変された微生物は、Ｔ細胞の移動および浸潤（ステップ（４））をモジュレートする、１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。Ｔ細胞の移動および浸潤をモジュレートする免疫サステナーの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、ケモカイン、例えば、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０、またはそのようなサイトカインの発現を誘導する上流の活性化因子が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、改変された微生物は、Ｔ細胞およびＴ細胞支持体によるがん細胞の認識（ステップ（５））をモジュレートする、１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。Ｔ細胞およびＴ細胞支持体によるがん細胞の認識をモジュレートする免疫サステナーの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、抗ＰＤ１／ＰＤ−Ｌ１抗体（アンタゴニスト）、抗ＣＴＬＡ−４抗体（アンタゴニスト）、キヌレニン消費、アデノシン消費、抗ＯＸ４０抗体（アゴニスト）、抗４１ＢＢ抗体（アゴニスト）、および抗ＧＩＴＲ抗体（アゴニスト）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、改変された微生物は、免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、増強する、１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。免疫抑制を克服する能力をモジュレート、例えば、増強する免疫サステナーの非限定的な例は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知であり、ＩＬ−１５およびＩＬ−１２、ならびにそれらのバリアントが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１２】
任意の１つまたは複数の免疫イニシエーターを、任意の１つまたは複数の免疫サステナーと組み合わせてもよい。したがって、一部の実施形態では、改変された微生物は、（１）腫瘍溶解のステップ、（２）ＡＰＣの活性化のステップ、ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する、１つまたは複数の免疫イニシエーターを、（４）Ｔ細胞の移動および浸潤のステップ、（５）Ｔ細胞および／もしくはＴ細胞支持体によるがん細胞の認識のステップ、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうちの１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする、１つまたは複数の免疫サステナーと組み合わせて、産生することができる。
【０２１３】
一部の実施形態では、ある特定の免疫モジュレーターは、がん免疫サイクルの複数の段階、例えば、免疫開始の１つもしくは複数の段階、または免疫維持の１つもしくは複数、または免疫開始の１つもしくは複数の段階および免疫維持の１つもしくは複数の段階で、作用する。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、「代謝変換」は、細胞、例えば、細菌細胞内における化学的形質変換を指し、これは、酵素に触媒される反応の結果である。酵素に触媒される反応は、自然には生合成または異化のいずれかであり得る。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、「代謝変換因子」という用語は、生合成または異化回路、すなわち、化学的形質変換を触媒する、すなわち、代謝物を消費、産生、または変換する、１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子を含む回路を指す。一実施形態では、遺伝子は、非ネイティブ遺伝子である。別の実施形態では、遺伝子は、ネイティブ遺伝子によってコードされ得るが、回路は、１つもしくは複数の非ネイティブ遺伝子および／または１つもしくは複数の非ネイティブ栄養要求体を含むようにさらに改変される。一部の実施形態では、「代謝変換因子」という用語は、少なくとも１つの遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素によって産生される、少なくとも１つの分子を指す。
【０２１６】
「代謝変換因子」はまた、回路によってコードされる生合成または異化酵素、ならびに内在性遺伝子の任意の改変、例えば、突然変異または欠失を指す。「代謝変換因子」という用語はまた、異化酵素をコードする１つもしくは複数の遺伝子、および／または内在性遺伝子の改変を指す。例えば、代謝変換因子は、毒性もしくは免疫抑制性の代謝物を消費するか、または抗がん代謝物を産生するか、またはその両方であり得る。代謝変換因子の非限定的な例としては、キヌレニン消費物質、アデノシン消費物質、アルギニン産生物質、および／またはアンモニア消費物質、すなわち、キヌレニンもしくはアデノシンの消費またはアルギニンの産生、ならびに／またはアンモニアの消費のための酵素をコードする回路網が挙げられる。
【０２１７】
広義には、微生物、例えば、細菌は、「代謝変換因子」を含むか、またはそれを産生することができる場合、本明細書において、「代謝変換因子微生物」または「代謝変換因子細菌」と称され得る。
【０２１８】
本明細書で使用される場合、「部分的な退縮」という用語は、改変された微生物および／または免疫モジュレーターの、腫瘍を有する対象への投与の後の、腫瘍の成長の阻害、および／または腫瘍の、例えば、サイズにおける、退縮を指す。一実施形態では、「部分的な退縮」は、腫瘍の、例えば、サイズにおける、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の退縮を指し得る。別の実施形態では、「部分的な退縮」は、腫瘍のサイズの、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の減少を指し得る。一実施形態では、「部分的な退縮」は、腫瘍の、例えば、サイズにおける、退縮を指すが、腫瘍は、依然として、対象において検出可能である。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、「完全な退縮」という用語は、改変された微生物および／または免疫モジュレーターの、腫瘍を有する対象へ投与の後の、腫瘍の、例えば、サイズにおける、完全な退縮を指す。「完全な退縮」が生じた場合、腫瘍は、対象において検出不能である。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、「応答パーセント」という用語は、対象集団における、改変された微生物および／または免疫モジュレーターの投与の後に、本明細書に定義される部分的な退縮または完全な退縮のいずれかを示す対象のパーセンテージを指す。例えば、一実施形態では、対象集団における対象のうちの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％が、部分奏功または完全奏功を示す。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、「安定疾患」という用語は、成長も収縮もしていないがんまたは腫瘍を指す。「安定疾患」はまた、新しい腫瘍が発生しておらず、がんまたは腫瘍が、例えば、転移によって、身体の任意の新しい領域またはエリアに、拡がっていない、疾患状態も指す。
【０２２２】
「腫瘍内投与」は、腫瘍内部位への微生物送達についての任意のおよびすべての意味を含むように意図されており、腫瘍内注射手段に限定されない。操作された微生物の送達手段の例は、本明細書中で詳細に論じられている。
【０２２３】
「がん」または「がん性」は、非調節細胞成長を特徴とする生理状態を指すために使用される。一部の実施形態では、がんは、腫瘍を指す。「腫瘍」は、任意の新生物細胞成長もしくは増殖または任意の前がん性もしくはがん性細胞もしくは組織を指すために使用される。腫瘍は、悪性であることもあり、または良性であることもある。がんの種類の例としては、副腎がん、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫腫瘍、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、脳がん（例えば、星細胞腫、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫）、気管支腫瘍、中枢神経系腫瘍、乳がん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化器がん、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、心臓がん、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がん、下咽頭がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄系白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝がん、肺がん、リンパ腫（例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫）、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、口腔がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、肉腫、皮膚がん（例えば、基底細胞癌、黒色腫）、小腸がん、胃がん、奇形腫、精巣がん、のどのがん、胸腺がん、甲状腺がん、非通常型小児がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、およびウィルムス腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。がん処置の副作用としては、日和見自己免疫障害、全身毒性、貧血、食欲減退、膀胱内膜の炎症、出血および内出血（血小板減少）、味覚または嗅覚の変化、便秘、下痢、口内乾燥、嚥下障害、浮腫、疲労、毛髪脱落（脱毛症）、感染、不妊、リンパ浮腫、口内炎、悪心、疼痛、末梢神経障害、う歯、尿路感染症、ならびに／または記憶および集中力に関する問題を挙げることができるが、これらに限定されない（米国国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））。
【０２２４】
本明細書で使用される場合、「アブスコパル」および「アブスコパル効果」は、腫瘍の局部的処置が、処置される腫瘍を収縮させるかまたはそれらに別様に影響を与えるばかりでなく、局部的処置の範囲外の他の腫瘍も収縮させるかまたはそれらにも別様に影響を与える効果を指す。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アブスコパル効果を惹起することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌の投与時にアブスコパル効果が観察されない。
【０２２５】
アブスコパル効果が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、投与部位に対して遠位である同じ種類の腫瘍における腫瘍成長のタイミングは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、同じ種類から少なくとも約０〜２日間、少なくとも約２〜４日間、少なくとも約４〜６日間、少なくとも約６〜８日間、少なくとも約８〜１０日間、少なくとも約１０〜１２日間、少なくとも約１２〜１４日間、少なくとも約１４〜１６日間、少なくとも約１６〜１８日間、少なくとも約１８〜２０日間、少なくとも約２０〜２５日間、少なくとも約２５〜３０日間、少なくとも約３０〜３５日間、遅延される。
【０２２６】
アブスコパル効果が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、同じ種類の遠位腫瘍における腫瘍体積で測定した場合の腫瘍成長のタイミングは、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約０〜２週間、少なくとも約２〜４週間、少なくとも約４〜６週間、少なくとも約６〜８週間、少なくとも約８〜１０週間、少なくとも約１０〜１２週間、少なくとも約１２〜１４週間、少なくとも約１４〜１６週間、少なくとも約１６〜１８週間、少なくとも約１８〜２０週間、少なくとも約２０〜２５週間、少なくとも約２５〜３０週間、少なくとも約３０〜３５週間、少なくとも約３５〜４０週間、少なくとも約４０〜４５週間、少なくとも約４５〜５０週間、少なくとも約５０〜５５週間、少なくとも約５５〜６０週間、少なくとも約６０〜６５週間、少なくとも約６５〜７０週間、少なくとも約７０〜８０週間、少なくとも約８０〜９０週間、または少なくとも約９０〜１００、遅延される。
【０２２７】
アブスコパル効果が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、投与部位に対して遠位の同じ種類の腫瘍において腫瘍体積で測定した場合の腫瘍成長のタイミングは、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約０〜２年間、少なくとも約２〜４年間、少なくとも約４〜６年間、少なくとも約６〜８年間、少なくとも約８〜１０年間、少なくとも約１０〜１２年間、少なくとも約１２〜１４年間、少なくとも約１４〜１６年間、少なくとも約１６〜１８年間、少なくとも約１８〜２０年間、少なくとも約２０〜２５年間、少なくとも約２５〜３０年間、少なくとも約３０〜３５年間、少なくとも約３５〜４０年間、少なくとも約４０〜４５年間、少なくとも約４５〜５０年間、少なくとも約５０〜５５年間、少なくとも約５５〜６０年間、少なくとも約６０〜６５年間、少なくとも約６５〜７０年間、少なくとも約７０〜８０年間、少なくとも約８０〜９０年間、または少なくとも約９０〜１００、遅延される。
【０２２８】
さらに別の実施形態では、生存率は、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約１．０〜１．２倍、少なくとも約１．２〜１．４倍、少なくとも約１．４〜１．６倍、少なくとも約１．６〜１．８倍、少なくとも約１．８〜２倍、または少なくとも約２倍高くなる。さらに別の実施形態では、生存率は、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約２〜３倍、少なくとも約３〜４倍、少なくとも約４〜５倍、少なくとも約５〜６倍、少なくとも約６〜７倍、少なくとも約７〜８倍、少なくとも約８〜９倍、少なくとも約９〜１０倍、少なくとも約１０〜１５倍、少なくとも約１５〜２０倍、少なくとも約２０〜３０倍、少なくとも約３０〜４０倍、もしくは少なくとも約４０〜５０倍、少なくとも約５０〜１００倍、少なくとも約１００〜５００００倍、または少なくとも約５００〜１０００倍高い。この例では、「腫瘍再チャレンジ」には、がん進行のある特定の段階において、対象に生じ得る、転移形成も含まれ得る。
【０２２９】
免疫学的記憶は、哺乳動物における免疫応答の重要な側面を表す。記憶応答は、がん細胞に対するワクチンの有効性の基礎を形成する。本明細書で使用される場合、「免疫記憶」または「免疫学的記憶」という用語は、長期生存抗原特異的リンパ球が、利用可能であり、特定の抗原への反復的な曝露により、応答を急速に開始することができる状態を指す。がん免疫療法における免疫学的記憶の重要性は、公知であり、メモリーＴ細胞の移動特性および長期継続的抗腫瘍能力は、悪性腫瘍の制御および転移または再発の予防に極めて重要な役割を果たす。免疫学的記憶は、Ｂリンパ球およびＴ細胞の両方に存在し、現在では、ＮＫ細胞、マクロファージ、および単球を含む、広範な種類の他の免疫細胞に存在すると考えられている。（例えば、Ｆａｒｂｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｍｏｒｙ：  ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐａｓｔ  ａｎｄ  ａ  ｌｏｏｋ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  （Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、（２０１６年）、１６巻：１２４〜１２８頁を参照されたい）。メモリーＢ細胞は、長期間にわたり、抗体を産生することができる形質細胞である。メモリーＢ細胞は、既に、クローン拡大増殖および分化、ならびに親和性成熟を受けており、そのため、数倍急速に分裂し、はるかに高い親和性を有する抗体を産生することができる。メモリーＴ細胞は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の両方であり得る。これらのメモリーＴ細胞は、増殖するためにさらなる抗原刺激を必要とせず、したがって、ＭＨＣを介したシグナルを必要としない。
【０２３０】
免疫学的記憶は、例えば、改変された微生物での処置により、完全な退縮を達成した後、動物モデルを再チャレンジすることによって、動物モデルにおいて測定することができる。動物に、次いで、がん細胞系からがん細胞を移植し、成長をモニターし、以前に腫瘍に曝露されていない同じ種類の年齢が一致するナイーブ動物と比較する。そのような腫瘍再チャレンジは、腫瘍細胞に対する全身的かつ長期的な免疫性を示すために使用され、将来的な再発または転移の形成に対抗する能力を表すことができる。そのような実験は、本明細書において、実施例にＡ２０腫瘍モデルを使用して記載されている。免疫学的記憶は、ナイーブ動物と比較して、再チャレンジした動物における腫瘍の再発を予防するか、または遅らせるであろう。細胞レベルでは、免疫学的記憶の形成は、腫瘍抗原特異的メモリーＴ細胞またはエフェクターメモリーＴ細胞の拡大増殖および／または存続性によって測定することができる。
【０２３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、免疫学的記憶が、対象において達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、免疫学的記憶が、がん患者において達成される。
【０２３２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、完全奏功が、対象において達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、完全奏功が、がん患者において達成される。
【０２３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、完全寛解が、対象において達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物を投与した後に、完全寛解が、がん患者において達成される。
【０２３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、部分奏功が、対象において達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、部分奏功が、がん患者において達成される。
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、安定疾患が、対象において達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、部分奏功が、がん患者において達成される。
【０２３６】
一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、群内の対象のサブセットに、部分または完全奏功が達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される改変された微生物の投与時に、群内の患者のサブセットに、部分的または完全奏功が達成される。
【０２３７】
免疫学的記憶が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、腫瘍成長のタイミングは、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約０〜２日間、少なくとも約２〜４日間、少なくとも約４〜６日間、少なくとも約６〜８日間、少なくとも約８〜１０日間、少なくとも約１０〜１２日間、少なくとも約１２〜１４日間、少なくとも約１４〜１６日間、少なくとも約１６〜１８日間、少なくとも約１８〜２０日間、少なくとも約２０〜２５日間、少なくとも約２５〜３０日間、少なくとも約３０〜３５日間、遅延される。
【０２３８】
免疫学的記憶が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、腫瘍体積で測定した場合の腫瘍成長のタイミングは、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約０〜２週間、少なくとも約２〜４週間、少なくとも約４〜６週間、少なくとも約６〜８週間、少なくとも約８〜１０週間、少なくとも約１０〜１２週間、少なくとも約１２〜１４週間、少なくとも約１４〜１６週間、少なくとも約１６〜１８週間、少なくとも約１８〜２０週間、少なくとも約２０〜２５週間、少なくとも約２５〜３０週間、少なくとも約３０〜３５週間、少なくとも約３５〜４０週間、少なくとも約４０〜４５週間、少なくとも約４５〜５０週間、少なくとも約５０〜５５週間、少なくとも約５５〜６０週間、少なくとも約６０〜６５週間、少なくとも約６５〜７０週間、少なくとも約７０〜８０週間、少なくとも約８０〜９０週間、または少なくとも約９０〜１００、遅延される。
【０２３９】
免疫学的記憶が観察されるこれらの実施形態のいずれにおいても、腫瘍体積で測定した場合の腫瘍成長のタイミングは、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ動物または対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約０〜２年間、少なくとも約２〜４年間、少なくとも約４〜６年間、少なくとも約６〜８年間、少なくとも約８〜１０年間、少なくとも約１０〜１２年間、少なくとも約１２〜１４年間、少なくとも約１４〜１６年間、少なくとも約１６〜１８年間、少なくとも約１８〜２０年間、少なくとも約２０〜２５年間、少なくとも約２５〜３０年間、少なくとも約３０〜３５年間、少なくとも約３５〜４０年間、少なくとも約４０〜４５年間、少なくとも約４５〜５０年間、少なくとも約５０〜５５年間、少なくとも約５５〜６０年間、少なくとも約６０〜６５年間、少なくとも約６５〜７０年間、少なくとも約７０〜８０年間、少なくとも約８０〜９０年間、または少なくとも約９０〜１００、遅延される。
【０２４０】
さらに別の実施形態では、生存率は、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約１．０〜１．２倍、少なくとも約１．２〜１．４倍、少なくとも約１．４〜１．６倍、少なくとも約１．６〜１．８倍、少なくとも約１．８〜２倍、または少なくとも約２倍高くなる。さらに別の実施形態では、生存率は、腫瘍再チャレンジでは、ナイーブ対象における腫瘍成長（腫瘍体積）と比較して、少なくとも約２〜３倍、少なくとも約３〜４倍、少なくとも約４〜５倍、少なくとも約５〜６倍、少なくとも約６〜７倍、少なくとも約７〜８倍、少なくとも約８〜９倍、少なくとも約９〜１０倍、少なくとも約１０〜１５倍、少なくとも約１５〜２０倍、少なくとも約２０〜３０倍、少なくとも約３０〜４０倍、もしくは少なくとも約４０〜５０倍、少なくとも約５０〜１００倍、少なくとも約１００〜５００００倍、または少なくとも約５００〜１０００倍高い。
【０２４１】
本明細書で使用される場合、「熱い腫瘍」は、Ｔ細胞が炎症状態（ｉｎｆｌａｍｅｄ）にある、すなわち、腫瘍に浸潤しているＴ細胞の高存在量と関連する、腫瘍を指す。「冷たい腫瘍」は、腫瘍に浸潤しているエフェクターＴ細胞の非存在により特徴付けられ、さらに、免疫細胞は腫瘍に誘引されるが、腫瘍微小環境に浸潤することができない「免疫遮断（ｉｍｍｕｎｅ  ｅｘｃｌｕｄｅｄ）」腫瘍、および免疫細胞の動員が全く生じない、「免疫無視（ｉｍｍｕｎｅ  ｉｇｎｏｒｅｄ）」表現型にグループ化される（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗｏｕｄｅら、Ｍｉｇｒａｔｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｕｍｏｒ：  ａ  Ｒｏａｄｍａｐ  ｆｏｒ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｎｃｅｒ．、２０１７年１１月、３巻（１１号）：７９７〜８０８頁にさらに概説されている）。
【０２４２】
「ハイポキシア」は、酸欠環境を生じさせる結果となる、生理的レベルと比較して低下した組織への酸素供給量を指すように使用される。「酸素正常状態」は、組織への生理的酸素供給レベルを指す。ハイポキシアは、固形腫瘍の顕著な特徴であり、不十分な灌流に起因する低酸素および壊死領域を特徴とする（Ｇｒｏｏｔら、２００７年）。
【０２４３】
本明細書で使用する場合、「ペイロード」は、遺伝子操作された微生物、例えば、細菌またはウイルスにより産生される、目的の１つまたは複数の分子を指す。一部の実施形態では、ペイロードは、治療用ペイロード、例えば、エフェクター分子または免疫モジュレーター（例えば、免疫イニシエーターまたは免疫サステナー）である。一部の実施形態では、ペイロードは、調節分子、例えば、ＦＮＲなどの転写調節因子である。一部の実施形態では、ペイロードは、プロモーターまたはリプレッサーなどの、調節エレメントを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、ＦＮＲＳからのものなどの誘導性プロモーターを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、キルスイッチなどのリプレッサーエレメントを含む。一部の実施形態では、ペイロードは、遺伝子（１つもしくは複数）またはオペロンによりコードされている。代替実施形態では、ペイロードは、生合成または生化学的経路により産生され、生合成または生化学的経路は、必要に応じて微生物に内在性のものであってもよい。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、２またはそれより多いペイロードを含む。
【０２４４】
本明細書で使用される場合、用語「低酸素」は、大気中に存在する酸素のレベル、量または濃度より少ない（例えば、＜２１％Ｏ２；＜１６０Ｔｏｒｒ  Ｏ２））、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。したがって、用語「１つまたは複数の低酸素条件」または「低酸素環境」は、大気中に存在するより低いレベルの酸素を含有する条件または環境を指す。
【０２４５】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、哺乳動物の消化管、例えば、内腔、胃、小腸、十二指腸、空腸、回腸、大腸、盲腸、結腸、遠位Ｓ状結腸、直腸および肛門管に見られる酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、用語「低酸素」は、０〜６０ｍｍＨｇ  Ｏ２（０〜６０Ｔｏｒｒ  Ｏ２）（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５，４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、および６０ｍｍＨｇ  Ｏ２）であって、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、０．２ｍｍＨｇ、０．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、０．７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、１．２５ｍｍＨｇ  Ｏ２、２．１７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、３．４５ｍｍＨｇ  Ｏ２、３．７５ｍｍＨｇ  Ｏ２、４．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、６．８ｍｍＨｇ  Ｏ２、１１．３５ｍｍＨｇ  Ｏ２、４６．３ｍｍＨｇ  Ｏ２、５８．７５ｍｍＨｇなど（これらの例示的分数は、説明を目的としてここに列挙されており、決して制限するようには意図されていない））を含む、Ｏ２のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、「低酸素」は、約６０ｍｍＨｇ  Ｏ２またはそれ未満（例えば、０〜約６０ｍｍＨｇ  Ｏ２）を指す。用語「低酸素」は、０〜６０ｍｍＨｇ  Ｏ２の間（両端の値を含む）、例えば、０〜５ｍｍＨｇ  Ｏ２、＜１．５ｍｍＨｇ  Ｏ２、６〜１０ｍｍＨｇ、＜８ｍｍＨｇ、４７〜６０ｍｍＨｇなどの、Ｏ２レベル、量または濃度の範囲を指すこともあり、この列挙された例示的範囲は、説明を目的としてここに列挙されおり、決して制限するようには意図されていない。例えば、Ａｌｂｅｎｂｅｒｇら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１４７巻（５号）：１０５５〜１０６３頁（２０１４年）；Ｂｅｒｇｏｆｓｋｙら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、４１巻（１１号）：１９７１〜１９８０頁（１９６２年）；Ｃｒｏｍｐｔｏｎら、Ｊ  Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．、４３巻：４７３〜４７８頁（１９６５年）；Ｈｅら、ＰＮＡＳ  （ＵＳＡ）、９６巻：４５８６〜４５９１頁（１９９９年）；ＭｃＫｅｏｗｎ，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｒａｄｉｏｌ．、８７巻：２０１３０６７６頁（２０１４年）（ｄｏｉ：  １０．１２５９／ｂｒｊ．２０１３０６７６）を参照されたく、これらの開示の各々は、様々な種の哺乳動物の消化管に見られる酸素レベルを論じており、これらの各々は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４６】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、酸素が低下したレベルで、例えば、低酸素または無酸素レベルで存在する、消化管以外の哺乳動物の臓器または組織、例えば、尿生殖路、腫瘍組織などに見られる酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。一部の実施形態では、「低酸素」は、部分好気、半好気、微好気、非好気、微有酸素、低酸素、無酸素および／または嫌気条件で存在する、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されている。例えば、表１は、様々な臓器および組織に存在する酸素量を要約するものである。一部の実施形態では、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度は、溶存酸素（「ＤＯ」）の量として表され、これは、液体中に存在する遊離、非化合物酸素（Ｏ２）のレベルを指し、通常は、１リットル当たりのミリグラム（ｍｇ／Ｌ）、百万分率（ｐｐｍ；１ｍｇ／Ｌ＝１ｐｐｍ）、またはマイクロモル（μｍｏｌ）（１μｍｏｌ  Ｏ２＝０．０２２３９１ｍｇ／Ｌ  Ｏ２）で報告される。Ｆｏｎｄｒｉｅｓｔ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ，  Ｉｎｃ．、「Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  Ｏｘｙｇｅｎ」、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ、２０１３年１１月１９日、ｗｗｗ．ｆｏｎｄｒｉｅｓｔ．ｃｏｍ／ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ−ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ／ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ／ｗａｔｅｒ−ｑｕａｌｉｔｙ／ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ−  ｏｘｙｇｅｎ／＞。
【０２４７】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、約６．０ｍｇ／Ｌ  ＤＯまたはそれ未満、例えば、６．０ｍｇ／Ｌ、５．０ｍｇ／Ｌ、４．０ｍｇ／Ｌ、３．０ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌ、１．０ｍｇ／Ｌ、または０ｍｇ／Ｌ、ならびにこれらに関する任意の分数、例えば、３．２５ｍｇ／Ｌ、２．５ｍｇ／Ｌ、１．７５ｍｇ／Ｌ、１．５ｍｇ／Ｌ、１．２５ｍｇ／Ｌ、０．９ｍｇ／Ｌ、０．８ｍｇ／Ｌ、０．７ｍｇ／Ｌ、０．６ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌ、０．４ｍｇ／Ｌ、０．３ｍｇ／Ｌ、０．２ｍｇ／Ｌおよび０．１ｍｇ／Ｌ  ＤＯである、酸素（Ｏ２）のレベル、量または濃度を指すように意図されており、例示的分数は、説明を目的としてここに列挙され、決して制限するようには意図されていない。液体または溶液中の酸素のレベルはまた、空気飽和度のパーセンテージとして報告されることもあり、または酸素飽和度のパーセンテージ（溶液中の溶存酸素（Ｏ２）の濃度の、ある特定の温度、圧力および塩分で、安定平衡下で、溶液に溶解するであろう酸素の最大量に対する比）として報告されることもある。酸素産生物質も消費物質も含まない、十分に曝気された溶液（例えば、混合および／または撹拌に供された溶液）は、１００％空気飽和されている。
【０２４８】
一部の実施形態では、用語「低酸素」は、空気飽和度４０％またはそれ未満、例えば、空気飽和度４０％、３９％、３８％、３７％、３６％、３５％、３４％、３３％、３２％、３１％、３０％、２９％、２８％、２７％、２６％、２５％、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、および０％を、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、３０．２５％、２２．７０％、１５．５％、７．７％、５．０％、２．８％、２．０％、１．６５％、１．０％、０．９％、０．８％、０．７５％、０．６８％、０．５％、０．４４％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７５％、０．０５８％、０．０４％、０．０３２％、０．０２５％、０．０１％など）、ならびに０〜４０％の間（両端の値を含む）の任意の空気飽和レベル範囲（例えば、０〜５％、０．０５〜０．１％、０．１〜０．２％、０．１〜０．５％、０．５〜２．０％、０〜１０％、５〜１０％、１０〜１５％、１５〜２０％、２０〜２５％、２５〜３０％など）を含めて、指すように意図されている。
【０２４９】
ここに列挙された例示的分数および範囲は、説明を目的としたものであり、決して制限するようには意図されていない。一部の実施形態では、用語「低酸素」は、Ｏ２飽和度９％またはそれ未満、例えば、Ｏ２飽和度９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０％を、これらの任意のおよびすべての増分分数（例えば、６．５％、５．０％、２．２％、１．７％、１．４％、０．９％、０．８％、０．７５％、０．６８％、０．５％、０．４４％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１％、０．０８％、０．０７５％、０．０５８％、０．０４％、０．０３２％、０．０２５％、０．０１％など）、および０〜９％の間（両端の値を含む）の任意のＯ２飽和レベルの範囲（例えば、０〜５％、０．０５〜０．１％、０．１〜０．２％、０．１〜０．５％、０．５〜２．０％、０〜８％、５〜７％、０．３〜４．２％Ｏ２など）を含めて、指すように意図されている。ここに列挙された例示的分数および範囲は、説明を目的としたものであり、決して制限するようには意図されていない。
【表１】
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【０２５０】
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子」または「遺伝子配列」は、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列、天然に存在する配列、人工配列、およびコドン最適化配列を含む、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の配列を指す。用語「遺伝子」または「遺伝子配列」は、内在性遺伝子の改変、例えば、欠失、突然変異、ならびにネイティブおよび非ネイティブ遺伝子の、それらが自然には通常は関連していないプロモーターの制御下での発現を、とりわけ含む。
【０２５１】
本明細書で使用される場合、用語「遺伝子カセット」および「回路（ｃｉｒｃｕｉｔ）」または「回路（ｃｉｒｃｕｉｔｙ）」は、内在性遺伝子の改変、例えば、欠失、突然変異、ならびにネイティブおよび非ネイティブ遺伝子の、それらが自然には通常は関連していないプロモーターの制御下での発現を含む、ゲノム配列、ｃＤＮＡ配列、天然に存在する配列、人工配列、およびコドン最適化配列を含む、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の配列を、とりわけ指す。
【０２５２】
抗体は、対応する抗原に非共有結合で、可逆的に、および特異的様式で結合することができる、免疫グロブリンファミリーのポリペプチド、または免疫グロブリンの断片を含むポリペプチドを一般的に指す。例示的抗体構造ユニットは、ジスルフィド結合によって接続された同一の２対のポリペプチド鎖であって、各対が１本の「軽」鎖（約２５ｋＤ）および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有するポリペプチド鎖で構成されている四量体を含む。
【０２５３】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」（単数）または「抗体」（複数）は、１つまたは複数の特定の結合特異性を有する、様々な抗体およびそれらの断片すべてを包含するように意図されている。したがって、用語「抗体」（単数）または「抗体」（複数）は、完全長抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖抗体（ＳｃＦｖ、ラクダ科動物）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、これらの断片の多量体バージョン（例えば、Ｆ（ａｂ’）２）、単一ドメイン抗体（ｓｄＡＢ、ＶＨＨ断片）、重鎖抗体（ＨＣＡｂ）、ナノボディ、ダイアボディ、およびミニボディを含むように意図されている。抗体は、１つより多くの結合特異性を有することができ、例えば、二特異性でありうる。用語「抗体」はまた、いわゆる抗体模倣物、すなわち、抗原に特異的に結合することができるが抗体関連構造を有さないものを含むように意図されている。
【０２５４】
「単鎖抗体」（単数）または「単鎖抗体」（複数）は、免疫グロブリンの重鎖と、免疫グロブリンの軽鎖と、必要に応じて、リンカーまたは結合、例えばジスルフィド結合とを含むペプチドを通常は指す。単鎖抗体は、旧来の抗体に見られる定常Ｆｃ領域を欠いている。一部の実施形態では、単鎖抗体は、天然に存在する単鎖抗体、例えば、ラクダ科動物抗体である。一部の実施形態では、単鎖抗体は、合成の、操作された、または修飾された単鎖抗体である。一部の実施形態では、単鎖抗体は、リンカーの付加および定常領域の除去にもかかわらず、元の免疫グロブリンと比較して実質的に同じ抗原特異性を保持することができる。一部の態様では、単鎖抗体は、例えば米国特許４，９４６，７７８号に記載されているような、アミノ酸数１０〜約２５の短いリンカーペプチドで、必要に応じて接続されている、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）の可変領域の（いずれの定常領域も有さない）融合タンパク質を指す、「ｓｃＦｖ抗体」であってもよく、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ｆｖ断片は、抗体の結合部位を保持する最小の断片であって、一部の態様では結合部位が元の抗体の特異性を維持しうる、断片である。単鎖抗体の産生技術は、米国特許第４，９４６，７７８号に記載されている。
【０２５５】
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、「ポリペプチド」（単数）はもちろん「ポリペプチド」（複数）も含み、アミド結合（すなわち、ペプチド結合）により直鎖状に連結されたアミノ酸単量体で構成されている分子を指す。用語「ポリペプチド」は、２またはそれより多いアミノ酸数の任意の鎖（単数）または鎖（複数）を指し、生成物の特定の長さを意味しない。したがって、「ペプチド」、「ジペプチド」、「トリペプチド」、「オリゴペプチド」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、または２もしくはそれより多いアミノ酸数の鎖（単数）もしくは鎖（複数）を指すために使用される任意の他の用語は、「ポリペプチド」の定義の中に含まれ、用語「ポリペプチド」は、これらの用語のいずれかの代わりに、またはいずれかと同義で使用されうる。用語「ポリペプチド」は、グリコシル化、アセチル化、リン酸化、アミド化、誘導体化、タンパク質切断、または天然に存在しないアミノ酸による修飾を含むがこれらに限定されない、ポリペプチドの発現後修飾産物を指すようにも意図されている。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本発明の遺伝子操作された細菌により産生される。本発明のポリペプチドは、約３もしくはそれより多い、５もしくはそれより多い、１０もしくはそれより多い、２０もしくはそれより多い、２５もしくはそれより多い、５０もしくはそれより多い、７５もしくはそれより多い、１００もしくはそれより多い、２００もしくはそれより多い、５００もしくはそれより多い、１，０００もしくはそれより多い、または２，０００もしくはそれより多いアミノ酸数のサイズのものであってもよい。
【０２５６】
「単離された」ポリペプチドまたはその断片、バリアントもしくは誘導体は、その天然の環境にないポリペプチドを指す。特定の精製レベルは、要求されない。細菌または哺乳動物細胞を含むがこれらに限定されない宿主細胞において発現された、組換え産生ポリペプチドおよびタンパク質は、本発明の目的では単離されたと見なされ、任意の適切な技術により分離された、分画された、または部分的にもしくは実質的に精製されたネイティブまたは組換えポリペプチドも、単離されたとみなされる。組換えペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質は、組換えＤＮＡ技術により産生された、すなわち、ポリペプチドをコードする外因性組換えＤＮＡ発現構築物により形質転換された、微生物または哺乳動物の細胞から産生された、ペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質を指す。ほとんどの細菌培養において発現されるタンパク質またはペプチドには、通常はグリカンがないであろう。前述のポリペプチドの断片、誘導体、アナログまたはバリアント、およびそれらの組合せも、ポリペプチドとして含まれる。用語「断片」、「バリアント」、「誘導体」および「アナログ」は、元のペプチドのアミノ酸配列と十分に類似しているアミノ酸配列を有するポリペプチドを含み、対応する元のポリペプチドの少なくとも１つまたは複数の特性を保持する任意のポリペプチドを含む。本発明のポリペプチドの断片は、タンパク質分解断片はもちろん、欠失断片も含む。断片は、本明細書に記載の任意のポリペプチドに由来する特異的抗体または生物活性断片または免疫学的活性断片も含む。バリアントは、天然に存在することもあり、または天然に存在しないこともある。天然に存在しないバリアントは、当技術分野において公知の突然変異誘発法を使用して産生することができる。バリアントポリペプチドは、保存的または非保存的アミノ酸置換、欠失または付加を含みうる。
【０２５７】
ポリペプチドは、融合タンパク質も含む。本明細書で使用される場合、用語「バリアント」は、元のペプチドの配列を含む、または元のペプチドと十分に類似している配列を含む、融合タンパク質を含む。本明細書で使用される場合、用語「融合タンパク質」は、２つまたはそれより多い異なるタンパク質のアミノ酸配列を含むキメラタンパク質を指す。典型的に、融合タンパク質は、周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ組換え技術の結果として得られる。融合タンパク質は、融合タンパク質の成分である個々の元のタンパク質と、類似の構造機能を（必ずしも同程度にではないが）、および／または類似の調節機能を（必ずしも同程度にではないが）、および／または類似の生化学機能を（必ずしも同程度にではないが）および／または免疫学的活性を（必ずしも同程度にではないが）有しうる。「誘導体」は、２０の標準アミノ酸についての１つまたは複数の天然に存在するアミノ酸誘導体を含有するペプチドを含むが、これらに限定されない。２つのペプチド間の「類似性」は、１つのペプチドのアミノ酸配列をもう１つのペプチドの配列と比較することにより決定される。１つのペプチドのアミノ酸は、もう１つのペプチドの対応するアミノ酸と、それが同一のまたは保存的アミノ酸置換である場合、類似している。保存的置換は、Ｄａｙｈｏｆｆ，  Ｍ．  Ｏ．編、Ｔｈｅ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ５、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．（１９７８年）、およびＡｒｇｏｓ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ８巻（１９８９年）、７７９〜７８５頁に記載されているものを含む。例えば、次の群の１つに属するアミノ酸は、保存的変化または置換を示す：−Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；−Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ；−Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｐｈｅ；−Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ；−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ；および−Ａｓｐ、Ｇｌｕ。
【０２５８】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、安定化ポリペプチドと融合されているエフェクター、例えば、免疫モジュレーターをコードする遺伝子配列を含む。そのような安定化ポリペプチドは、当技術分野において公知であり、Ｆｃタンパク質を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされている融合タンパク質は、Ｆｃ融合タンパク質、例えば、ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質またはＩｇＡ  Ｆｃ融合タンパク質である。
【０２５９】
一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって安定化ポリペプチドと共有結合で融合されている。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン重鎖ＣＨ１定常領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域の少なくとも一部分を含む。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、免疫グロブリン可変ヒンジ領域、免疫グロブリン重鎖ＣＨ２定常領域および免疫グロブリン重鎖ＣＨ３定常領域の少なくとも一部分を含む。前記免疫グロブリンＦｃポリペプチドが、ヒトＩｇＧ  Ｆｃポリペプチドである、請求項２〜６４のいずれか、および請求項１１２〜１２２のいずれかに記載の、遺伝子操作された細菌。一部の実施形態では、免疫グロブリンＦｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ４Ｆｃポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドは、配列［ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ］ｎ（配列中、ｎは、１、２、３、４、５または６である）を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＩｇＧ  ＦＣ融合ポリペプチドを含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は、ＳＩＲＰαＩｇＧ４  Ｆｃポリペプチドを含む。一部の実施形態では、グリシンリッチペプチドリンカーは、配列ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含む。一部の実施形態では、ＳＩＲＰαのＮ末端は、ＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳを含むペプチドリンカーによってＩｇＧ４  ＦｃのＣ末端と共有結合で融合されている。
【０２６０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、多量体ポリペプチドの成分をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、二量体である。二量体タンパク質の非限定的な例としては、ＩＬ−１５（ヘテロ二量体）などの、サイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子を含み、１つまたは複数のポリペプチドは、第１の単量体および第２の単量体を含む。一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ペプチドリンカーまたはペプチド結合によって第２の単量体ポリペプチドと共有結合で連結されている。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチペプチドを含む。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、同じポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１および第２の単量体は、各々が異なるポリペプチド配列を有する。一部の実施形態では、第１の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ３５ポリペプチドであり、第２の単量体は、ＩＬ−１２  ｐ４０ポリペプチドである。一部の実施形態では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＳを含む。
【０２６１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１７の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するｈＩｇＧ４部分を含むｈＩＧｇ４融合タンパク質をコードする。別の実施形態では、ｈＩｇＧ４部分は、配列番号１１１７を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドのｈＩｇＧ４部分は、配列番号１１１７からなる。
【０２６２】
一部の実施形態では、ｈＩＧｇ４融合タンパク質などの融合タンパク質をコードする核酸は、配列番号１１０３と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、融合タンパク質をコードする核酸は、配列番号１１０３を含む。一部の実施形態では、ｈＩｇＧ４をコードする核酸部分は、配列番号１１０３からなる。
【０２６３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２１の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するリンカー部分を含む融合タンパク質をコードする。別の実施形態では、リンカー部分は、配列番号１１２１を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドのリンカー部分は、配列番号１１２１からなる。
【０２６４】
一部の実施形態では、免疫モジュレーターのエフェクター機能を、エフェクター機能を助長する別のポリペプチドとの融合によって向上させることができる。そのような融合の非限定的な例は、本明細書に記載のＩＬ−１５ＲアルファのＳｕｓｈｉドメインとのＩＬ−１５の融合である。したがって、一部の実施形態では、第１の単量体ポリペプチドは、ＩＬ−１５単量体であり、第２の単量体は、ＩＬ−１５Ｒアルファｓｕｓｈｉドメインポリペプチドである。
【０２６５】
これらの実施形態のいずれか、およびすべての組合せ実施形態において、遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載の１つまたは複数の分泌タグをコードする遺伝子配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、拡散性外膜表現型を可能にする、内在性膜会合タンパク質の１つまたは複数の突然変異を含む。適切な外膜突然変異は、本明細書に記載されている。
【０２６６】
本明細書で使用される場合、用語「十分に類似している」は、第２のアミノ酸配列と比較して同一または同等のアミノ酸残基を、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有するために十分なまたは最小の数、含有する、第１のアミノ酸配列を意味する。例えば、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％同一である共通の構造ドメインを含むアミノ酸配列は、十分に類似していると本明細書では定義される。好ましくは、バリアントは、本発明のペプチドのアミノ酸配列と十分に類似しているであろう。そのようなバリアントは、本発明のペプチドの機能活性を一般に保持する。バリアントは、１つまたは複数のアミノ酸欠失、付加および／または置換によってそれぞれネイティブおよびｗｔペプチドとはアミノ酸配列が異なるペプチドを含む。これらは、天然に存在するバリアントはもちろん、人工的に設計されたものでもありうる。
【０２６７】
本明細書で使用される場合、用語「リンカー」、「リンカーペプチド」または「ペプチドリンカー」または「リンカー」は、２つのポリペプチド配列を接続するまたは連結させる、例えば、２つのポリペプチドドメインを連結させる、合成のまたは非ネイティブのまたは天然に存在しないアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される場合、用語「合成（の）」は、天然に存在しないアミノ酸配列を指す。例示的リンカーは、本明細書に記載されている。さらなる例示的リンカーは、米国特許出願公開第２０１４００７９７０１号に提供されており、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、リンカーは、グリシンリッチリンカーである。一部の実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）ｎである。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号９７９を含む。
【０２６８】
本明細書で使用される場合、用語「コドン最適化配列」は、例えば、コード配列から転写された転写物ＲＮＡ分子の発現宿主細胞もしくは生物における翻訳を向上させるように、またはコード配列の転写を向上するように、既存のコード配列から修飾された、または設計された、配列を指す。コドン最適化は、発現宿主生物のコドン選好に適合するようにコード配列のコドンを選択することを含むプロセスを含むが、これらに限定されない。
【０２６９】
多くの生物は、成長ポリペプチド鎖における特定のアミノ酸の挿入をコードするための特定のコドンの使用にバイアスまたは選好を示す。コドン選好またはコドンバイアス（生物間のコドン使用頻度の差）は、遺伝コードの縮重により可能にされ、多くの生物間で十分に裏付けられている。コドンバイアスは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の翻訳効率と相関することが多く、さらにはその翻訳効率は、とりわけ、翻訳されることになるコドンの特性、および特定の転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）分子の利用可能性に依存すると考えられている。細胞において選択されるｔＲＮＡの優位性は、一般に、ペプチド合成に最も多く使用されるコドンの現れである。したがって、遺伝子を、コドン最適化に基づいて所与の生物における最適な遺伝子発現に合わせることができる。
【０２７０】
本明細書で使用される場合、用語「分泌系」または「分泌タンパク質」は、微生物の、例えば、細菌の細胞質から、免疫モジュレーターを分泌または排出することができるネイティブまたは非ネイティブ分泌機構を指す。グラム陰性菌の分泌系の非限定的な例としては、修飾ＩＩＩ型鞭毛、Ｉ型（例えば、溶血素分泌系）、ＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型およびＶＩＩ型分泌系、耐性−結節形成−分裂（ＲＮＤ）多剤排出ポンプ、様々な単一膜分泌系が挙げられる。分泌系の非限定的な例は、本明細書に記載される。
【０２７１】
本明細書で使用される場合、用語「輸送体」は、例えば、細胞外環境から微生物に分子を移入するための機構、例えば、タンパク質（単数）またはタンパク質（複数）を指すように意図されている。
【０２７２】
免疫系は、最も広くは、自然免疫と適応免疫という２つのカテゴリーに通常は分けられるが、これらの免疫に関連する免疫応答は、相互排他的ではない。「自然免疫」は、体内での外来作用因子または抗原の出現から直ちにまたは数時間以内に活性化される非特異的防御機構を指す。これらの機構は、物理的バリア、例えば皮膚、血液中の化学物質、ならびに体内の外来作用因子または細胞を攻撃する免疫系細胞、例えば樹状細胞（ＤＣ）、白血球、食細胞、マクロファージ、好中球およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ）を含み、外来作用因子の存在に対して残りの免疫系を変更する。自然免疫応答中に、免疫学的抗原の提示と組み合わせてサイトカインおよびケモカインおよびが産生され、これにより適応免疫細胞を活性化し、完全に作動する免疫応答が開始化するように働く。「適応免疫」または「獲得免疫」は、抗原特異的免疫応答を指す。抗原は、先ず、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によりプロセシングまたは提示されなければならない。抗原提示細胞またはアクセサリー細胞は、それらの表面に、直接、または主要組織適合複合体（ＭＨＣ）と複合体を形成している抗原を提示する、細胞である。マクロファージ、Ｂ細胞および樹状細胞をはじめとする、プロフェッショナル抗原提示細胞は、ＭＨＣ−ＩＩ制限様式で外来抗原のヘルパーＴ細胞への提示を専門に扱い、その一方で、他の細胞型は、細胞内で発生する抗原をＭＨＣ−Ｉ制限様式で細胞傷害性Ｔ細胞に提示することができる。抗原が提示され、認識されると、適応免疫系が、抗原を攻撃するように特異的に設計された免疫細胞の大群を活性化する。自然系同様、適応系は、液性免疫成分（Ｂリンパ球細胞）と細胞性免疫（Ｔリンパ球細胞）成分の両方を含む。Ｂ細胞が活性化されて抗体を分泌し、これらの抗体が、血流を通って移動し、外来抗原と結合する。ヘルパーＴ細胞（調節性Ｔ細胞、ＣＤ４＋細胞）および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ、ＣＤ８＋細胞）は、それらのＴ細胞受容体が抗原結合ＭＨＣ分子と相互作用すると活性化される。サイトカインおよび共刺激分子は、Ｔ細胞成熟を助け、さらにはこれらの成熟細胞がサイトカインを産生し、これにより、応答を維持するさらなるＴ細胞の産生、プライミングおよび拡大増殖が可能になる。活性化されると、ヘルパーＴ細胞は、サイトカインを放出し、これらのサイトカインが、ＡＰＣ、マクロファージ、好中球および他のリンパ球を含む異なる免疫細胞型の活性を調節し、標的細胞を死滅させ、除去するように活性を方向付ける。ヘルパーＴ細胞はまた、免疫応答の維持も助ける細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を支援する追加のシグナルを分泌する。活性化されると、ＣＴＬは、クローン選択され、その際に機能を獲得し、迅速に分裂して活性化されたエフェクター細胞の大群を産生し、将来の脅威に急速に応答する準備の整った長期にわたって生きるメモリーＴ細胞を形成する。次いで、活性化されたＣＴＬは、体中を移動して、特有のＭＨＣクラスＩおよび抗原を有する細胞を探索する。エフェクターＣＴＬは、標的細胞の細胞膜に孔を形成する細胞毒を放出して、アポトーシスを引き起こす。適応免疫は、特定の抗原に対するさらなる応答をより効率的にする「メモリー」も含む。感染が解消されると、ヘルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞は死滅し、食細胞により一掃されるが、これらの細胞の少数は、メモリー細胞として残存する。後になって同じ抗原に遭遇した場合、これらのメモリー細胞が迅速にエフェクター細胞に分化して、有効な応答を開始するのに必要な時間を短縮する。
【０２７３】
「免疫チェックポイントインヒビター」または「免疫チェックポイント」は、１つもしくは複数の免疫チェックポイントタンパク質を完全にまたは部分的に低減させる、阻害する、そのようなタンパク質に干渉する、またはそのようなタンパク質をモジュレートする分子を指す。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞活性化または機能を調節し、当技術分野において公知である。非限定的な例としては、ＣＴＬＡ−４およびそのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６、ならびにＰＤ−１およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が挙げられる。免疫チェックポイントタンパク質は、Ｔ細胞応答の共刺激性または阻害性相互作用に関与し、自己免疫寛容および生理的免疫応答を調節し、維持する。
【０２７４】
「共刺激」分子または「共刺激因子」は、免疫応答または炎症応答を刺激するシグナルを増大させるまたは活性化する免疫モジュレーターである。
【０２７５】
本明細書で使用される場合、がん性細胞を「阻害する」、遺伝子操作された微生物、例えば操作された細菌、または免疫モジュレーターは、同じ条件下で対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく細胞増殖を低減させること、腫瘍成長を低減させること、および／または腫瘍体積を低減させることができる、細菌またはウイルスまたは分子を指す。
【０２７６】
本明細書で使用される場合、免疫モジュレーター、例えば、サイトカイン、ケモカイン、免疫モジュレーション代謝物、または任意の他の免疫モジュレーション物質、因子もしくは分子などの、生体分子を「阻害する」、遺伝子操作された微生物、例えば操作された細菌、または免疫モジュレーターは、その生体分子、の生物活性、生物学的機能および／または数を、同じ条件下で、対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して低減させること、減少させること、または除去することができる、細菌またはウイルスまたは免疫モジュレーターを指す。
【０２７７】
本明細書で使用される場合、例えば、サイトカイン、ケモカイン、免疫モジュレーション代謝物、または任意の他の免疫モジュレーション物質、因子もしくは分子などの、生体分子を「活性化する」または「刺激する」、遺伝子操作された微生物、例えば、操作された細菌、または免疫モジュレーターは、その生体分子の生物活性、生物学的機能および／または数を、同じ条件下で、対照、例えば、未処置対照もしくは同じ亜型の未改変微生物と比較して活性化すること、増大させること、増強すること、または促進することができる、細菌またはウイルスまたは抗がん分子を指す。
【０２７８】
「腫瘍内投与のための細菌」は、それら自体をがん性細胞に方向付けることができる細菌を指す。腫瘍内投与のための細菌は、天然に、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができる。一部の実施形態では、天然にそれら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができない細菌は、それら自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けるように遺伝子操作される。腫瘍内投与のための細菌を、所望の生物学的特性を増強もしくは向上させるように、全身毒性を弱めるように、および／または臨床的安全性を確実にするように、さらに操作することができる。これらの種、株および／または亜型を弱毒化することができ、例えば、毒性遺伝子について欠失させることができる。一部の実施形態では、腫瘍内投与のための細菌は、低い感染能を有する。一部の実施形態では、腫瘍内投与のための細菌は、運動性である。一部の実施形態では、腫瘍内投与のための細菌は、標準的処置が届かない腫瘍に深く侵入することができる。一部の実施形態では、腫瘍内投与のための細菌は、悪性腫瘍の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％にコロニー形成することができる。腫瘍内投与のための細菌の例としては、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、およびＶｉｂｒｉｏ、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｍ−５５、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｈｌｅａｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｓｔｅｕｒｅａｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｃｔｉｎｏｖｏｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｙｒｏｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃ���ｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、およびＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａが挙げられるが、これらに限定されない（Ｃｒｏｎｉｎら、２０１２年；Ｆｏｒｂｅｓ、２００６年；ＪａｉｎおよびＦｏｒｂｅｓ、２００１年；Ｌｉｕら、２０１４年；Ｍｏｒｒｉｓｓｅｙら、２０１０年；Ｎｕｎｏら、２０１３年；Ｐａｔｙａｒら、２０１０年；Ｃｒｏｎｉｎら、Ｍｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２０１０年；１８巻：１３９７〜４０７頁）。一部の実施形態では、腫瘍内投与のための細菌は、非病原性細菌である。一部の実施形態では、腫瘍内投与は注射によりなされる。
【０２７９】
「微生物」は、単一細胞から通常はなる顕微鏡的な、顕微鏡でも見えないほど微小なまたは超顕微鏡的なサイズの、生物または微小生物を指す。微生物の例としては、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、ある特定の藻類、原虫、および酵母が挙げられる。一部の態様では、ナイーブな状態から改変された微生物（「改変された微生物」）は、１つまたは複数のエフェクターまたは免疫モジュレーターを産生するように操作されている。ある特定の実施形態では、改変された微生物は、改変された細菌である。一部の実施形態では、改変された微生物は、遺伝子操作された細菌である。ある特定の実施形態では、改変された微生物は、改変された酵母である。他の実施形態では、改変された微生物は、遺伝子操作された酵母である。
【０２８０】
本明細書で使用される場合、用語「組換え微生物」は、そのネイティブ状態から遺伝子改変された微生物、例えば、細菌、酵母もしくはウイルス細胞、または細菌、酵母もしくはウイルスを指す。したがって、「組換え細菌細胞」または「組換え細菌」は、そのネイティブ状態から遺伝子改変された、細菌細胞または細菌を指す。例えば、組換え細菌細胞は、それらのＤＮＡに導入された、ヌクレオチド挿入、ヌクレオチド欠失、ヌクレオチド再構成およびヌクレオチド修飾を有しうる。これらの遺伝子改変は、細菌のもしくは細菌細胞の染色体内に存在することもあり、または細菌もしくは細菌細胞におけるプラスミド上に存在することもある。本明細書で開示される組換え細菌細胞は、プラスミド上に外因性ヌクレオチド配列を含むこともある。あるいは、組換え細菌細胞は、それらの染色体に安定に組み込まれた外因性ヌクレオチド配列を含むこともある。
【０２８１】
「プログラムされたまたは操作された微生物」は、特定の機能を遂行するようにそのネイティブ状態から遺伝子改変された微生物、例えば、細菌、酵母もしくはウイルス細胞、または細菌、酵母もしくはウイルスを指す。したがって、「プログラムされたもしくは操作された細菌細胞」または「プログラムされたもしくは操作された細菌」は、特定の機能を遂行するようにそのネイティブ状態から遺伝子改変された、細菌細胞または細菌を指す。ある特定の実施形態では、プログラムされたまたは操作された細菌細胞は、１つまたは複数のタンパク質、例えば、治療活性を有するまたは治療目的に役立つ１つまたは複数のタンパク質を発現するように改変されたものである。プログラムされたまたは操作された細菌細胞は、目的のタンパク質が発現されると成長を停止させるまたはそれ自体を破壊する能力を、さらに有しうる。
【０２８２】
「非病原性細菌」は、宿主において疾患または有害な応答を引き起こすことができない細菌を指す。一部の実施形態では、非病原性細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、非病原性細菌は、グラム陽性菌である。一部の実施形態では、非病原性細菌は、リポ多糖（ＬＰＳ）を含有しない。一部の実施形態では、非病原性細菌は、共生細菌である。非病原性細菌の例としては、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属に属する、ある特定の株、例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉが挙げられるが、これらに限定されない（Ｓｏｎｎｅｎｂｏｒｎら、２００９年；Ｄｉｎｌｅｙｉｃｉら、２０１４年；米国特許第６，８３５，３７６号、米国特許第６，２０３，７９７号、米国特許第５，５８９，１６８号、米国特許第７，７３１，９７６号）。天然に病原性の細菌を遺伝子操作して、病原性の低下または除去をもたらすことができる。
【０２８３】
「プロバイオティック」は、適切な量の微生物を含有する宿主生物に健康上の恩恵をもたらすことができる、生存している非病原性微生物、例えば、細菌を指すために使用される。一部の実施形態では、宿主生物は、哺乳動物である。一部の実施形態では、宿主生物は、ヒトである。一部の実施形態では、プロバイオティック細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、プロバイオティック細菌は、グラム陽性菌である。非病原性細菌の一部の種、株および／または亜型は、現在プロバイオティック細菌として認知されている。プロバイオティック細菌の例としては、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ属に属する、ある特定の株、例えば、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ株、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉが挙げられるが、これらに限定されない（Ｄｉｎｌｅｙｉｃｉら、２０１４年；米国特許第５，５８９，１６８号；米国特許第６，２０３，７９７号；米国特許第６，８３５，３７６号）。プロバイオティックは、細菌のバリアントまたは突然変異株でありうる（Ａｒｔｈｕｒら、２０１２年；Ｃｕｅｖａｓ−Ｒａｍｏｓら、２０１０年；Ｏｌｉｅｒら、２０１２年；Ｎｏｕｇａｙｒｅｄｅら、２００６年）。非病原性細菌を、所望の生物学的特性、例えば、生存性を増強または向上させるように、遺伝子操作することができる。非病原性細菌を、プロバイオティック特性をもたらすように、遺伝子操作することができる。プロバイオティック細菌を、プロバイオティック特性を増強または向上させるように、遺伝子操作するか、またはプログラムすることができる。
【０２８４】
本明細書で使用される場合、「腫瘍溶解性ウイルス」（ＯＶ）は、正常細胞を無傷のままにしながら、がん細胞を特異的に感染させ、溶解する能力を有する、ウイルスである。目的の腫瘍溶解性ウイルスは、これらに限定されないが、アデノウイルス、コクサッキー、レオウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ワクシニア、鶏痘、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、麻疹、およびパルボウイルスを含み、狂犬病、ウエストナイルウイルス、ニューカッスル病、およびそれらの遺伝子改変バージョンも含む。ＯＶの非限定的な例は、ＦＤＡによりがん治療剤として認可された最初の腫瘍溶解性ウイルスである、タリモジーン・ラハーパレプベック（Ｔ−ＶＥＣ）である。
【０２８５】
「作動可能に連結した」は、核酸配列の発現を可能にする様式で、例えばｃｉｓで作用する様式で、調節領域配列に接合されている、核酸配列、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト（例えば、ジアデニル酸シクラーゼまたはｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ）の産生に関する酵素をコードする遺伝子に当てはまる。調節領域は、目的の遺伝子の転写を指示することができる核酸であり、プロモーター配列、エンハンサー配列、応答エレメント、タンパク質認識部位、誘導性エレメント、プロモーター制御エレメント、タンパク質結合配列、５’および３’非翻訳領域、転写開始部位、終結配列、ポリアデニル化配列ならびにイントロンを含みうる。
【０２８６】
「誘導性プロモーター」は、１つまたは複数の遺伝子に作動可能に連結した調節領域であって、遺伝子の発現が前記調節領域のインデューサーの存在下で増加される、調節領域を指す。
【０２８７】
「外因性環境条件」は、本明細書に記載のプロモーターが誘導される設定または状況を指す。一部の実施形態では、外因性環境条件は、がん性細胞を含有する悪性成長、例えば、腫瘍に特異的である。句「外因性環境条件」は、無傷の（溶解されていない）操作された微生物の外部の、しかし腫瘍環境または宿主対象環境に内在性のまたはそれに固有の、環境条件を指すように意図されている。したがって、「外因性」および「内在性」は、哺乳動物体に内在性であるが、無傷の微生物細胞の外部にあるかまたはそのような細胞にとって外因性である、環境条件を指すために同義で使用される。一部の実施形態では、外因性環境条件は、低酸素、微好気または嫌気条件、例えば、低酸素および／または壊死組織である。一部の固形腫瘍は、低い細胞内および／または細胞外ｐＨを伴い、一部の実施形態では、外因性環境条件は、低ｐＨ環境である。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ｐＨ依存性プロモーターを含む。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、酸素レベル依存性プロモーターを含む。一部の態様では、細菌は、酸素レベルを感知することができる転写因子を発達させてきた。異なるシグナル伝達経路を異なる酸素レベルにより誘発することができ、異なるシグナル伝達経路は、異なる動態で存在しうる。「酸素レベル依存性プロモーター」または「酸素レベル依存性調節領域」は、１つまたは複数の酸素レベル感知転写因子が結合することができる核酸配列であって、対応する転写因子の結合および／または活性化が、下流の遺伝子発現を活性化する、核酸配列を指す。
【０２８８】
酸素レベル依存性転写因子の例としては、ＦＮＲ（フマル酸・硝酸レダクターゼ）、ＡＮＲおよびＤＮＲが挙げられるが、これらに限定されない。対応するＦＮＲ応答性プロモーター、ＡＮＲ（嫌気硝酸呼吸）応答性プロモーター、およびＤＮＲ（異化型硝酸呼吸調節因子）応答性プロモーターは、当技術分野において公知であり（例えば、Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅら、２００９年；Ｅｉｇｌｍｅｉｅｒら、１９８９年；Ｇａｌｉｍａｎｄら、１９９１年；Ｈａｓｅｇａｗａら、１９９８年；Ｈｏｅｒｅｎら、１９９３年；Ｓａｌｍｏｎら、２００３年を参照されたい）、非限定的な例は、表２に示される。
【０２８９】
非限定的な例では、プロモーター（ＰｆｎｒＳ）は、低または無環境酸素条件下で高度に発現されることが公知であるＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅフマル酸・硝酸レダクターゼ遺伝子Ｓ（ｆｎｒＳ）から得られた（ＤｕｒａｎｄおよびＳｔｏｒｚ、２０１０年；Ｂｏｙｓｅｎら、２０１０年）。ＰｆｎｒＳプロモーターは、天然にＮｉｓｓｌｅに見られる包括的転写調節因子ＦＮＲにより嫌気条件下で活性化される。嫌気条件下で、ＦＮＲは、二量体を形成し、その制御下にある特定の遺伝子のプロモーター中の特定の配列と結合することによって、それらの遺伝子の発現を活性化する。しかし、好気条件下では、酸素がＦＮＲ二量体中の鉄−硫黄クラスターと反応し、それらを不活性形態に変換する。このように、ＰｆｎｒＳ誘導性プロモーターは、タンパク質またはＲＮＡの発現をモジュレートするために採用される。ＰｆｎｒＳは、本願では、ＦＮＲＳ、ｆｎｒｓ、ＦＮＲ、Ｐ−ＦＮＲＳプロモーター、およびプロモーターＰｆｎｒＳを示すための他のそのような関連する呼称と同義で使用される。
【表２】
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【０２９０】
本明細書で使用される場合、「非ネイティブ」核酸配列は、微生物に通常は存在しない核酸配列、例えば、内在性配列の余剰コピー、あるいは異種配列、例えば、細菌もしくはウイルスの異なる種、株もしくは亜株からの配列、または同じ亜型の細菌もしくはウイルスからの非修飾配列と比較して修飾および／もしくは突然変異されている配列を指す。一部の実施形態では、非ネイティブ核酸配列は、合成の、天然に存在しない配列である（例えば、Ｐｕｒｃｅｌｌら、２０１３年を参照されたい）。非ネイティブ核酸配列は、調節領域、
プロモーター、遺伝子、および／または遺伝子カセット内の１つもしくは複数の遺伝子でありうる。一部の実施形態では、「非ネイティブ」は、自然には互いに同じ関係性で見いだされない２つまたはそれより多い核酸配列を指す。非ネイティブ核酸配列は、プラスミドまたは染色体上に存在しうる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、ある遺伝子を有し、遺伝子は、前記遺伝子と自然には関連していない誘導性プロモーター、例えば、免疫モジュレーターをコードする遺伝子に作動可能に連結したＦＮＲ応答性プロモーター（または本明細書に記載の他のプロモーター）に直接または間接的に作動可能に連結している。
【０２９１】
一実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる治療用分子である。一実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。一実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素である。別の実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの分子である。
【０２９２】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる治療用分子である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。一実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素である。別の実施形態では、免疫イニシエーターは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの分子である。
【０２９３】
一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる治療用分子である。一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる酵素によって産生される治療用分子である。一実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素である。別の実施形態では、免疫サステナーは、少なくとも１つの非ネイティブ遺伝子によってコードされる生合成経路の少なくとも１つの酵素によって産生される少なくとも１つの分子である。
【０２９４】
「構成的プロモーター」は、その制御下にある、および／またはそれが作動可能に連結した、コード配列または遺伝子の連続転写を助長することができる、プロモーターを指す。構成的プロモーターおよびバリアントは、当技術分野において周知であり、構成的プロモーターの非限定的な例は、本明細書、および２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、そのようなプロモーターは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば、培養、拡大増殖および／または製造条件下で、活性である。一部の実施形態では、そのようなプロモーターは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ環境、例えば、消化管および／または腫瘍微小環境に見られる条件で、活性である。
【０２９５】
本明細書で使用される場合、「安定に維持された」または「安定な」細菌またはウイルスは、非ネイティブ遺伝物質、例えば免疫モジュレーターを保有して、非ネイティブ遺伝物質が保持され、発現され、増やされるような、細菌またはウイルス宿主細胞を指すために使用される。安定な細菌またはウイルスは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えば培地中で、ならびに／またはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、低酸素および／もしくは壊死組織において、生存および／または成長することができる。例えば、安定な細菌またはウイルスは、免疫モジュレーターをコードする非ネイティブ遺伝物質を含む、遺伝子操作された細菌であって、非ネイティブ遺伝物質を保有するプラスミドまたは染色体が、細菌またはウイルスにおいて安定に維持されて、免疫モジュレーターを細菌またはウイルスにおいて発現することができ、細菌およびウイルスがｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏで生存および／または成長することができるような、細菌でありうる。
【０２９６】
本明細書で使用する場合、「モジュレートする」および「処置する」という用語ならびにそれらの同語源語は、がん、またはその少なくとも１つの認識できる症状の改善を指す。他の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、患者によって必ずしも認識されうるとは限らない、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指す。別の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、がんの進行を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）または両方により、阻害することを指す。別の実施形態では、「モジュレートする」および「処置する」は、がんの進行を緩徐化することまたは進行を好転させることを指す。本明細書で使用される場合、「予防する」およびその同語源語は、所与のがんの獲得の開始を遅らせること、またはその獲得リスクを低下させることを指す。
【０２９７】
処置を必要とする者は、特定のがんを既に有する個体はもちろん、がんを有するリスクがある、または最終的にがんにかかる可能性がある個体を含みうる。処置の必要性は、例えば、がんの発症に関連する１つもしくは複数のリスク因子（例えば、アルコール使用、タバコ使用、肥満、紫外線への過度の曝露、高いエストロゲンレベル、家族歴、遺伝的感受性）の存在、がんの存在もしくは進行、または可能性としてがんを有する対象の処置に対する受容性によって評定される。がんは、ゲノム不安定性および罹患細胞内の高い突然変異率によって引き起こされる。がんの処置は、がんに関連する症状の除去、ならびに／または対象の腫瘍の成長および／もしくは体積のモジュレーションを包含し得、がんの根本原因、例えば、根底にある遺伝的素因の除去を必ずしも包含しない。
【０２９８】
本明細書で使用される場合、用語「従来のがん処置」または「従来のがん治療（法）」は、ほとんどの医療専門家によって広く受入れられ、使用されている、処置または治療（法）を指す。それは、幅広く使用されていない代替または補完療法とは異なる。がんのための従来の処置の例としては、外科手術、化学療法、標的療法、放射線治療、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄、および臍帯血移植）、光線力学的療法、治療、ならびに血液製剤輸血および輸注が挙げられる。
【０２９９】
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、生理学的に適切な担体および／または賦形剤のような他の成分を伴う本開示の遺伝子操作された微生物の調製物を指す。
【０３００】
同義で使用されうる句「生理学的に許容される担体」および「薬学的に許容される担体」は、生物を有意に刺激しない、かつ投与される細菌性またはウイルス性化合物の生物活性および生物学的特性を消失させない、担体または希釈剤を指す。アジュバントは、これらの句のもとに含まれる。
【０３０１】
用語「賦形剤」は、活性成分の投与をさらに助長するために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。例としては、重炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖および様々な種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、ならびに界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
用語「治療有効用量」および「治療有効量」は、状態、例えばがんの予防、症状開始の遅延、または症状の改善をもたらす、化合物の量を指すために使用される。治療有効量は、例えば、がん性細胞に関連する障害の１つもしくは複数の症状の処置、予防、重症度低下、開始遅延、および／または発生リスク低下に十分でありうる。治療有効量、ならびに治療に有効な投与頻度は、当技術分野において公知の方法および下段で論じられる方法により決定することができる。
【０３０３】
一部の実施形態では、「治療用分子」という用語は、状態、例えば、がんの予防、症状開始の遅延、または症状の改善をもたらす、分子または化合物を指す。一部の実施形態では、治療用分子は、とりわけ、例えば、サイトカイン、ケモカイン、単鎖抗体、リガンド、代謝変換因子、例えば、アルギニン、キヌレニン消費物質、もしくはアデノシン消費物質、Ｔ細胞共刺激受容体、Ｔ細胞共刺激受容体リガンド、操作化学療法、または溶解性ペプチドであり得る。
【０３０４】
本明細書で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、相反する明確な指示がない限り、「少なくとも１つ」を意味すると解されたい。
【０３０５】
リスト内の要素間に使用される場合の句「および／または」は、（１）挙げられている単一の要素のみが存在すること、または（２）リストの１つより多い要素が存在することのいずれかを意味するように意図されている。例えば、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」は、選択が、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡとＢ、ＡとＣ、ＢとＣ、またはＡ、ＢおよびＣでありうることを示す。句「および／または」は、リスト中の要素「の少なくとも１つ」または「の１つもしくは複数」と同義で使用されうる。
細菌
【０３０６】
一実施形態では、改変された微生物は、細菌、例えば、遺伝子操作された細菌であり得る。本開示の改変された微生物、または遺伝子操作された微生物、例えば、改変された細菌は、エフェクターおよび／または免疫モジュレーターを局所的にかつ腫瘍特異的に送達することができ、それによって、前記分子の全身投与に関連する全身性の細胞傷害性および／または免疫不全を低減させることができる。操作された細菌は、全身、経口、局所および／または腫瘍内投与することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん性細胞、特に、腫瘍の低酸素領域のがん性細胞を標的とすることができ、エフェクター分子、例えば、本明細書で提供される免疫モジュレーター（例えば、免疫刺激因子または免疫サステナー）を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば腫瘍の低酸素環境、により活性化されるプロモーターの制御下でエフェクター、例えば        、免疫モジュレーターを発現する、細菌である。
【０３０７】
一部の実施形態では、腫瘍を標的とする微生物は、天然にそれ自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができる、細菌である。例えば、腫瘍の細菌コロニー形成を、細菌のまたは宿主のいかなる特異的遺伝子改変もなく、達成することができる（Ｙｕら、２００８年）。一部の実施形態では、腫瘍を標的とする細菌は、天然にそれ自体をがん性細胞、壊死組織および／または低酸素組織に方向付けることができないが、それをするように遺伝子操作されている細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、血行性に拡散して標的腫瘍に達する。細菌感染は、腫瘍退縮と結び付けられており（Ｈａｌｌ、１９９８年；ＮａｕｔｓおよびＭｃＬａｒｅｎ、１９９０年）、ある特定の細菌種は、壊死性哺乳動物腫瘍に局在し、それらを溶解することが示されている（ＪａｉｎおよびＦｏｒｂｅｓ、２００１年）。腫瘍を標的とする細菌の非限定的な例は、表３に示される。
【表３】
2020527025.tif 000004
【０３０８】
一部の実施形態では、目的の遺伝子が細菌内で発現され、これにより、免疫療法の有効性が増強される。最近の研究は、マウスにおいて、ある特定の種類の消化管微小生物の存在が、毒性副作用を増大させることなくがん免疫療法の抗腫瘍効果を増強することができることを示唆している（Ｍ．Ｖｅｔｉｚｏｕら、「Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ＣＴＬＡ−４  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｒｅｌｉｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｕｔ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｄｏｉ：１０．１１２６／ａａｄ１３２９、２０１５年；Ａ．Ｓｉｖａｎら、「Ｃｏｍｍｅｎｓａｌ  Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ａｎｄ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ  ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  ｅｆｆｉｃａｃｙ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｄｏｉ：０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｃ４２５５、２０１５年）。これらのマウス研究で同定された消化管微生物種に人間でも同じ効果があるかどうかは、明らかでない。Ｖｅｔｉｚｏｕら（２０１５年）には、マウスにおいておよび患者においてＣＴＬＡ−４遮断の有効性と関連付けられた、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎまたはＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓに特異的なＴ細胞応答が記載されている。Ｓｉｖａｎら（２０１５年）は、黒色腫のマウスモデルにおいて、抗腫瘍免疫にとっての、および（ＰＤ−１リガンド）有効性に対する抗ＰＤ−Ｌ１抗体にとっての、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍの重要性を説明している。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓである。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍである。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  Ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅである。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴである。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターを発現する細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉである。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、改変された微生物または遺伝子操作された細菌は、偏性嫌気性細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、通性嫌気性細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、好気性細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性菌であり、ＬＰＳを欠く。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性かつ偏性嫌気性の細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陽性かつ通性嫌気性の細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、非病原性細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、共生細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、プロバイオティック細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変または突然変異されている、天然に病原性の細菌である。例示的細菌としては、これらに限定されないが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉａ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｍ−５５、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  ｍｉｙａｉｒｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｈｌｅａｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｆｅｌｓｉｎｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒａｐｕｔｒｉｆｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｓｔｅｕｒｅａｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｃｔｉｎｏｖｏｒｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｒｔｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｙｒｏｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＭＧ１６５５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａ、および表３に示されている細菌が挙げられる。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐａｒａｃａｓｅｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ、およびＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂｏｕｌａｒｄｉｉからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｆａｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ、およびＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓが、１つまたは複数の免疫モジュレーターの腫瘍特異的送達に使用される。静脈内注射されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉは、腫瘍内に蓄積し、これが、一般に使用されるＮＯ供与体であるニトログリセリン（ＮＧ）により、おそらく乏血管性腫瘍への血流を増加させる上でのＮＯの役割に起因して増進されたことが以前に判明している（Ｆａｎｇら、２０１６年（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１６年；１４０９巻：９〜２３頁．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｔｒｏｇｌｙｃｅｒｉｎ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＰＲ  Ｅｆｆｅｃｔ）。
【０３１０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、偏性嫌気性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａであり、免疫モジュレーターを腫瘍特異的に送達することができる。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、胞子を産生し、天然にコロニー形成することができ、低酸素腫瘍を溶解することができる場合もある、偏性嫌気性細菌である（Ｇｒｏｏｔら、２００７年）。実験的モデルにおいて、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａは、プロドラッグ変換酵素を送達するために、および放射線療法を増強させるために、使用されている（Ｇｒｏｏｔら、２００７年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｉｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓ、およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉからなる群から選択される（Ｌｉｕら、２０１４年）。一部の実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍは、天然に非病原性である。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｕｍは、病原性であり、腫瘍細胞を溶解することができる。代替実施形態では、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉは、天然に病原性であり、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴは、致死性毒素を除去するように改変されている。Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎｏｖｙｉ−ＮＴおよびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｏｒｏｇｅｎｅｓは、がんを処置するために側鎖ＨＩＦ−１α抗体を送達するために使用されており、「優れた腫瘍コロニー形成性Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ株」である（Ｇｒｏｏｔら、２００７年）。
【０３１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、通性嫌気性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍであり、免疫モジュレーターを腫瘍特異的に送達することができる。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａは、通性嫌気性菌である、非胞子形成性グラム陰性菌である。一部の実施形態では、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍは、病原性部位を除去するように改変される（弱毒化される）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍであり、免疫モジュレーターを腫瘍特異的に送達することができる。Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、グラム陽性、分岐状嫌気性細菌である。一部の実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、天然に非病原性である。代替実施形態では、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍは、天然に病原性であるが、病原性を低下させるようにまたは除去するように改変される。ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａは、腫瘍の低酸素で壊死の領域を優先的に標的とし、そこで複製することが示されている（Ｙｕら、２０１４年）。
【０３１２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、グラム陰性菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉである。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅは、経口投与または静脈内投与のどちらかの後、ｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍組織に優先的にコロニー形成することが示されている（Ｚｈａｎｇら、２０１２年およびＤａｎｉｎｏら、２０１５年）。Ｅ．ｃｏｌｉは、確固たる腫瘍特異的複製を示すことも示されている（Ｙｕら、２００８年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、「最もよく特徴付けられているプロバイオティクスの１つに進化した」Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ科のグラム陰性細菌である（Ｕｋｅｎａら、２００７年）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７株（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）である。この株は、その完全な無害性（Ｓｃｈｕｌｔｚ、２００８年）を特徴とし、ＧＲＡＳ（一般的に安全と認められる）状態（Ｒｅｉｓｔｅｒら、２０１４年、この文献を強調しておく）を有する。
【０３１３】
本発明の遺伝子操作された細菌は、例えば組織または血清中の防御因子により、破壊されうる（Ｓｏｎｎｅｎｂｏｒｎら、２００９年）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、反復投与される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１回投与される。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のエフェクターおよび／または免疫モジュレーター（複数可）は、遺伝子操作された細菌の１つの種、株または亜型において発現される。代替実施形態では、エフェクターおよび／または免疫モジュレーターは、遺伝子操作された細菌の２つまたはそれより多い種、株および／または亜型において発現される。当業者には、本明細書で開示される遺伝子改変を、他の細菌の種、株および亜型のために改変し、それらに適応させることができることは理解されるであろう。
【０３１５】
適切である細菌の他の例は、国際特許出願公開ＷＯ／２０１４／０４３５９３に記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、そのような細菌は、１つまたは複数の病原性因子を弱毒化するように突然変異されている。
【０３１６】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、増殖し、腫瘍にコロニー形成する。一部の実施形態では、コロニー形成は、数日間、数週間、数カ月間、数年間、または無期限に、持続する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍において増殖せず、細菌の数は、注射後、検出できなくなるまで、急速に、例えば、注射後１週間も経たずに、低下する。
バクテリオファージ
【０３１７】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、その天然の状態に、１つまたは複数の溶原性、休眠、テンペレート、インタクト、欠損、潜在、またはサテライトファージまたはバクテリオシン／ファージ尾部、または遺伝子移入剤を含む。一部の実施形態では、プロファージまたはバクテリオファージは、目的の特定の細菌のすべての分離株に存在する。一部の実施形態では、細菌は、そのようなバクテリオファージの１つまたは複数を含む、親株の遺伝子操作された誘導体である。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、細菌は、バクテリオファージの特性または挙動を変化させるプロファージまたはバクテリオファージのゲノム内に、１つまたは複数の改変または突然変異を含み得る。一部の実施形態では、改変または突然変異は、プロファージが、溶解性プロセスに入ることまたは溶解性プロセスを完了することを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、ファージが、同じかまたは異なる種類の他の細菌に感染するのを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、細菌宿主の適応度を変化させる。一部の実施形態では、改変または突然変異は、細菌宿主の適応度を変化させない。一部の実施形態では、改変または突然変異は、遺伝子操作された細菌の所望のエフェクター機能に対して、例えば、エフェクター分子、例えば、免疫モジュレーター、例えば、免疫刺激因子またはサステナーの発現のレベルに対して、影響を有する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、所望の機能に対して、例えば、エフェクター分子の発現のレベルに対して、またはエフェクター分子の活性のレベルに対して、影響を有さない。
【０３１８】
ファージゲノムのサイズは、多様であり、最も小さいものでＬｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃファージＬ５（２，４３５ｂｐ）、約１１．５ｋｂｐ（例えば、ＭｙｃｏｐｌａｓｍａファージＰ１）、約２１ｋｂｐ（例えば、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓファージｃ２）、および約３０ｋｂｐ（例えば、ＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａファージＦ１０８）から、ほぼ５００ｋｂｐのＢａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍファージＧのゲノムまでの範囲である（ＨａｔｆｕｌｌおよびＨｅｎｄｒｉｘ、Ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｇｅｎｏｍｅｓ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｖｉｒｏｌ．、２０１１年１０月１日、１巻（４号）：２９８〜３０３頁、ならびにその中の参考文献）。ファージゲノムは、１０個よりも少ない遺伝子〜最大数百個の遺伝子をコードし得る。テンペレートファージまたはプロファージは、典型的に、細菌宿主の染色体に組み込まれるが、細菌プラスミドに組み込まれるファージのいくつかの例もまた、存在する（Ｌｉｔｔｌｅ、Ｌｏｙｓｏｇｅｎｙ，  Ｐｒｏｐｈａｇｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｌｙｓｏｇｅｎｉｃ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ．  Ｉｎ：  Ｗａｌｄｏｒ  ＭＫ、Ｆｒｉｅｄｍａｎ  ＤＩ、Ａｄｈｙａ  Ｓ編、Ｐｈａｇｅｓ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ、２００５年、３７〜５４頁）。一部の事例では、ファージは、常に、細菌宿主の染色体内の同じ位置に位置しており、この位置は、各ファージに特異的である、すなわち、異なるファージは、異なる位置に位置する。他のファージは、多数の異なる場所に組み込まれ得る。
【０３１９】
したがって、本開示の細菌は、長さが、少なくとも約１ｂｐ〜１０ｋｂ、少なくとも約１０ｋｂ〜２０ｋｂ、少なくとも約２０ｋｂ〜３０ｋｂ、少なくとも約３０ｋｂ〜４０ｋｂ、少なくとも約３０ｋｂ〜４０ｋｂ、少なくとも約４０ｋｂ〜５０ｋｂ、少なくとも約５０ｋｂ〜６０ｋｂ、少なくとも約６０ｋｂ〜７０ｋｂ、少なくとも約７０ｋｂ〜８０ｋｂ、少なくとも約８０ｋｂ〜９０ｋｂ、少なくとも約９０ｋｂ〜１００ｋｂ、少なくとも約１００ｋｂ〜１２０ｋｂ、少なくとも約１２０ｋｂ〜１４０ｋｂ、少なくとも約１４０ｋｂ〜１６０ｋｂ、少なくとも約１６０ｋｂ〜１８０ｋｂ、少なくとも約１８０ｋｂ〜２００ｋｂ、少なくとも約２００ｋｂ〜１８０ｋｂ、少なくとも約１６０ｋｂ〜２５０ｋｂ、少なくとも約２５０ｋｂ〜３００ｋｂ、少なくとも約３００ｋｂ〜３５０ｋｂ、少なくとも約３５０ｋｂ〜４００ｋｂ、少なくとも約４００ｋｂ〜５００ｋｂ、少なくとも約５００ｋｂ〜１０００ｋｂ変動し得る、１つまたは複数のファージゲノムを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、長さが１０００ｋｂを超えるバクテリオファージゲノムを含む。
【０３２０】
一部の実施形態では、本開示の細菌は、１つまたは複数のポリペプチドをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、１つまたは複数のファージゲノムを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、少なくとも約１〜５個の遺伝子、少なくとも約５〜１０個の遺伝子、少なくとも約１０〜１５個の遺伝子、少なくとも約１５〜２０個の遺伝子、少なくとも約２０〜２５個の遺伝子、少なくとも約２５〜３０個の遺伝子、少なくとも約３０〜３５個の遺伝子、少なくとも約３５〜４０個の遺伝子、少なくとも約４０〜４５個の遺伝子、少なくとも約４５〜５０個の遺伝子、少なくとも約５０〜５５個の遺伝子、少なくとも約５５〜６０個の遺伝子、少なくとも約６０〜６５個の遺伝子、少なくとも約６５〜７０個の遺伝子、少なくとも約７０〜７５個の遺伝子、少なくとも約７５〜８０個の遺伝子、少なくとも約８０〜８５個の遺伝子、少なくとも約８５〜９０個の遺伝子、少なくとも約９０〜９５個の遺伝子、少なくとも約９５〜１００個の遺伝子、少なくとも約１００〜１１５個の遺伝子、少なくとも約１１５〜１２０個の遺伝子、少なくとも約１２０〜１２５個の遺伝子、少なくとも約１２５〜１３０個の遺伝子、少なくとも約１３０〜１３５個の遺伝子、少なくとも約１３５〜１４０個の遺伝子、少なくとも約１４０〜１４５個の遺伝子、少なくとも約１４５〜１５０個の遺伝子、少なくとも約１５０〜１６０個の遺伝子、少なくとも約１６０〜１７０個の遺伝子、少なくとも約１７０〜１８０個の遺伝子、少なくとも約１８０〜１９０個の遺伝子、少なくとも約１９０〜２００個の遺伝子、少なくとも約２００〜３００個の遺伝子を含む、バクテリオファージゲノムを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、約３００個より多くの遺伝子を含む、バクテリオファージゲノムを含む。
【０３２１】
一部の実施形態では、ファージは、特定の種では、常に、またはほぼ常に、細菌宿主の染色体内で、同じ場所または位置に位置する。一部の実施形態では、ファージは、特定の種では、宿主の染色体内で、異なる場所に組み込まれることが見出されている。一部の実施形態では、ファージは、プラスミド上に位置する。
【０３２２】
一部の実施形態では、プロファージは、欠損プロファージまたは潜在プロファージであり得る。欠損プロファージは、もはや溶解性サイクルを受け得ない。潜在プロファージは、溶解性サイクルを受けることができないか、または溶解性サイクルを受けたことがない場合がある（Ｂｏｂａｙら、２０１４年）。一部の実施形態では、細菌は、１つまたは複数のサテライトファージゲノムを含む。サテライトファージは、それら自体の構造タンパク質遺伝子を有さない、その他の点では機能性のファージであり、他の特定のファージの構造タンパク質によるカプセル被包のために構成されるゲノムを有する（ＳｉｘおよびＫｌｕｇ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ  Ｐ４：  ａ  ｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｖｉｒｕｓ  ｄｅｐｅｎｄｉｎｇ  ｏｎ  ａ  ｈｅｌｐｅｒ  ｓｕｃｈ  ａｓ  ｐｒｏｐｈａｇｅ  Ｐ２、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、５１巻、２号、１９７３年２月、３２７〜３４４頁）。
【０３２３】
一部の実施形態では、細菌は、１つまたは複数のテイロシン（ｔａｉｌｉｏｃｉｎ）を含む。グラム陽性およびグラム陰性の両方の多くの細菌は、付随するファージ頭部なしで機能性であるファージ尾部に似た様々な粒子を産生し（テイロシンと称される）、それらの多くは、バクテリオシン特性を有することが示されている（ＧｈｅｑｕｉｒｅおよびＭｏｔ、Ｔｈｅ  Ｔａｉｌｏｃｉｎ  Ｔａｌｅ：  Ｐｅｅｌｉｎｇ  ｏｆｆ  Ｐｈａｇｅ；  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１５年１０月、２３巻、１０号において概説されている）。ファージ尾部様バクテリオシンは、収縮性ファージ尾部様（Ｒ型）および非収縮性であるが可動性であるもの（Ｆ型）の２つの異なるファミリーに分類される。一部の実施形態では、細菌は、１つまたは複数の遺伝子移入剤を含む。遺伝子移入剤（ＧＴＡ）は、一部の細菌ゲノムによってコードされるファージ様エレメントである。ＧＴＡは、ファージに似ているが、典型的なファージを定義する特徴的な能力が欠如しており、宿主細胞のＤＮＡのランダムな断片をパッケージングし、次いで、それらを、同じ種の他の細菌へと横方向に移入する（Ｌａｎｇら、Ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｇｅｎｔｓ：  ｐｈａｇｅ−ｌｉｋｅ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｘｃｈａｎｇｅ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２０１２年６月１１日、１０巻（７号）：４７２〜４８２頁において概説されている）。そこで、ＤＮＡが、常在する同種染色体領域を、相同組換えによって置き換え得る。しかし、これらの粒子は、粒子の大半が、ＧＴＡをコードする遺伝子を有していないため、ウイルスとして繁殖することはできない。一部の実施形態では、細菌は、１つまたは複数の繊維状ビリオンを含む。繊維状ビリオンは、ｄｓＤＮＡプロファージとして組み込まれる（Ｍａｒｖｉｎ  ＤＡら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅｓ、Ｐｒｏｇ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．、２０１４年４月、１１４巻（２号）：８０〜１２２頁において概説されている）。これらの実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載される細菌は、それらの配列内に１つまたは複数の改変または突然変異を含み得る、欠損または潜在プロファージ、サテライトファージゲノム、テイロシン、遺伝子移入剤、繊維状ビリオンを含む。
【０３２４】
プロファージは、実験またはコンピュータ計算のいずれかで、特定することができる。実験的アプローチは、宿主細菌を、ＵＶ光または他のＤＮＡ損傷条件に曝露することによって、ファージ粒子を放出するように誘導することを含む。しかし、一部の事例では、プロファージが誘導される条件は未知であり、したがって、プラークアッセイにおけるプラークの非存在は、必ずしも、プロファージの非存在を証明するものではない。加えて、このアプローチは、生存可能なファージの存在を示すことができるだけであり、欠損プロファージを明らかにするものではない。そのため、コンピュータ計算によるゲノム配列データからのプロファージの同定が、最も好ましい経路となっている。
【０３２５】
２０１８年６月２１日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／３８８４０は、Ｐｈａｓｔｅｒスコア付けによって決定される細菌ゲノムに含有されるいくつかの潜在的なバクテリオファージを含有する、プロバイオティック細菌の非限定的な例を提供している。Ｐｈａｓｔｅｒスコア付けは、ｐｈａｓｔｅｒ．ｃａおよびＺｈｏｕら（「ＰＨＡＳＴ：  Ａ  Ｆａｓｔ  Ｐｈａｇｅ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ」、Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、（２０１１年）、３９巻（付録２）：Ｗ３４７〜Ｗ３５２頁）およびＡｒｎｄｔら（Ａｒｎｄｔら、（２０１６年）、ＰＨＡＳＴＥＲ：  ａ  ｂｅｔｔｅｒ，  ｆａｓｔｅｒ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＨＡＳＴ  ｐｈａｇｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｔｏｏｌ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２０１６年５月３日）に詳細に記載されている。簡単に述べると、３つの方法を、異なる基準で適用して、提供された細菌ゲノム配列内のプロファージ領域を（インタクト、問題あり、または不完全として）スコア付けする。
【０３２６】
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載される細菌は、既存のプロファージまたはバクテリオファージゲノム内の１つまたは複数の改変または突然変異を含み得る。一部の実施形態では、これらの改変は、プロファージの特性または挙動を変化させる。一部の実施形態では、改変または突然変異は、プロファージが、溶解性プロセスに入ることまたは溶解性プロセスを完了することを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、ファージが、同じかまたは異なる種類の他の細菌に感染するのを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、細菌宿主の適応度を変化させる。一部の実施形態では、改変または突然変異は、細菌宿主の適応度を変化させない。一部の実施形態では、改変または突然変異は、例えば、遺伝子操作された細菌の所望のエフェクター機能に対する影響を有する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、例えば、遺伝子操作された細菌の所望のエフェクター機能に対する影響を有さない。
【０３２７】
一部の実施形態では、改変または突然変異は、プロファージ溶解性プロセスの侵入または完了を、少なくとも約１〜２倍、少なくとも約２〜３倍、少なくとも約３〜４倍、少なくとも約４〜５倍、少なくとも約５〜１０倍、少なくとも約１０〜１００倍、少なくとも約１００〜１０００倍、低減させる。一部の実施形態では、改変または突然変異は、プロファージ溶解性プロセスの侵入または完了を完全に予防する。
【０３２８】
一部の実施形態では、改変または突然変異は、プロファージ溶解性プロセスの侵入または完了を、少なくとも約１％〜１０％、少なくとも約１０％〜２０％、少なくとも約２０％〜３０％、少なくとも約３０％〜４０％、少なくとも約４０％〜５０％、少なくとも約５０％〜６０％、少なくとも約６０％〜７０％、少なくとも約７０％〜８０％、少なくとも約８０％〜９０％、または少なくとも約９０％〜１００％、低減させる。
【０３２９】
一部の実施形態では、突然変異は、ファージゲノム配列内の１つまたは複数の欠失を含む。一部の実施形態では、突然変異は、ファージゲノム配列への１つまたは複数の挿入を含む。一部の実施形態では、抗生物質カセットが、ファージゲノム配列内の１つまたは複数の位置に挿入され得る。一部の実施形態では、突然変異は、ファージゲノム配列内の１つまたは複数の置換を含む。一部の実施形態では、突然変異は、ファージゲノム配列内の１つまたは複数の逆転を含む。一部の実施形態では、ファージゲノム内の改変は、１つまたは複数のファージゲノム遺伝子内の挿入、欠失、置換、または逆転のうちの２つまたはそれよりも多くの組合せである。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、改変は、ファージゲノム内の１つまたは複数の遺伝子の１つまたは複数のフレームシフト突然変異をもたらし得る。
【０３３０】
これらの実施形態のいずれにおいても、突然変異は、様々な機能のタンパク質、例えば、細胞溶解、例えば、プロテアーゼまたはリシン、毒素、抗生物質耐性、翻訳、構造（例えば、頭部、尾部、カラー、またはコーティングタンパク質）、バクテリオファージアセンブリ、組換え（例えば、インテグラーゼ、インベルターゼ、またはトランスポサーゼ）、または複製（例えば、プライマーゼ、ｔＲＮＡ関連タンパク質）、ファージ挿入、付加、パッケージング、またはターミナーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子内に位置するか、またはそれを包含し得る。
【０３３１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される遺伝子操作された細菌は、操作されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ株Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）である。２０１８年６月２１日に出願され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／３８８４０に記載されており、本明細書では実施例においてより詳細に記載されているように、慣例的な試験手順により、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ  １９１７（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）および関連する操作された誘導体からのバクテリオファージ産生が同定されている。バクテリオファージの源を決定するために、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅおよび操作された誘導体のゲノムの共同研究によるバイオインフォマティクスアセスメントを行って、プロファージの形跡に関して株のゲノム配列を分析し、機能性ファージを産生する可能性について、任意の同定されたプロファージエレメントをアセスメントし、任意の機能性ファージエレメントを細菌ゲノム配列の中から同定された他の公知のファージと比較し、プロファージエレメントが他の配列決定されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）ゲノムにおいて見出される頻度を評価した。アセスメントツールには、ファージ予測ソフトウェア（ＰＨＡＳＴおよびＰＨＡＳＴＥＲ）、ＳＰＡｄｅｓゲノムアセンブラーソフトウェア、変動性の低い配列を大きな参照ゲノムにマッピングするためのソフトウェア（ＢＷＡ  ＭＥＭ）、ゲノム配列アライメントソフトウェア（ＭＵＭｍｅｒ）、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  （ＮＣＢＩ）非冗長データベースが含まれた。アセスメント結果により、分析したＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅおよび操作された誘導体が、３つの候補プロファージエレメントを含有し、３つのうちの２つ（ファージ２およびファージ３）が、インタクトなファージゲノムの特徴であるほとんどの遺伝子特徴を含有することが示された。２つの他の可能性のあるファージエレメントもまた、同定された。注目すべきことに、操作された株は、親Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅにおいて同定されていない追加のファージエレメントを含有しておらず、これらの株によって産生されるプラーク形成単位は、これらの内在性ファージ（ファージ３）のうちの１つを起源とすることが示された。興味深いことに、ファージ３は、およそ６０００個の配列決定したＥ．ｃｏｌｉゲノムの集りの中で、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに固有であるが、関連する配列は、短い相同性領域に限定されており、他の推定的プロファージエレメントは、少数のゲノムにおいて見出される。ファージ３は、誘導性であり、誘導されると細菌の細胞溶解をもたらすことが見出されたが、他のファージのいずれも、そう見出されなかった。
【０３３２】
プロファージは、Ｅ．ｃｏｌｉ株で非常に一般的であり、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅは、配列決定したＥ．ｃｏｌｉゲノムの十分に特徴付けられたセットにおいて見出される平均数と比較して、比較的少数のプロファージ配列を含有する。そのため、操作された株におけるプロファージの存在は、この種の天然の状態の一部であり、分析した操作された株のプロファージ特徴は、前駆株Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅと一貫していた。
【０３３３】
一部の実施形態では、本明細書に記載される細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノム内に、ファージ３の特性または挙動を変化させる１つまたは複数の改変または突然変異を含み得る。一部の実施形態では、改変または突然変異は、ファージ３が、溶解性プロセスに入ることまたは溶解性プロセスを完了することを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３が、同じかまたは異なる種類の他の細菌に感染するのを防止する。一部の実施形態では、改変または突然変異は、細菌宿主の適応度を改善する。一部の実施形態では、細菌宿主の有効な適応度がないことが、観察される。一部の実施形態では、改変または突然変異は、所望のエフェクター機能、例えば、免疫モジュレーターの発現に対する影響を有する。一部の実施形態では、所望のエフェクター機能、例えば、免疫モジュレーターの発現に対する影響は、観察されない。
【０３３４】
一部の実施形態では、細菌の骨格（ｃｈａｓｓｉｓ）に導入される突然変異には、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノム配列内の１つまたは複数の欠失が含まれる。一部の実施形態では、突然変異には、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノム配列への１つまたは複数の挿入が含まれる。一部の実施形態では、抗生物質カセットが、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノム配列内の１つまたは複数の位置に挿入され得る。ファージ３内の突然変異は、同時係属中の米国仮出願第６２／５２３，２０２号および第６２／５５２，８２９号により詳細に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【表４−１】
2020527025.tif 000005
【表４−２】
2020527025.tif 000006
【表４−３】
2020527025.tif 000007
【表４−４】
2020527025.tif 000008
【表４−５】
2020527025.tif 000009
【０３３５】
１つの特定の実施形態では、少なくとも約９０００〜１００００ｂｐのＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノムが、突然変異され、例えば、一例では、９６８７ｂｐのＥ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅファージ３ゲノムが、欠失される。
【０３３６】
本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、改変は、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９６５、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９７０、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９７５、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９８０、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９８５、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９９０、ＥＣＯＬＩＮ＿０９９９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００００、ＥＣＯＬＩＮ＿１０００５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００５５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００６５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００７０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００７５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００８０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００８５、ＥＣＯＬＩＮ＿１００９０、ＥＣＯＬＩＮ＿１００９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１００、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１０５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１７０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１７５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１８０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１８５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１９０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２００、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２０５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２５５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２６０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２６５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２７０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２７５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２８０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２９０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０２９５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３００、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３０５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０３４０およびＥＣＯＬＩＮ＿１０３４５から選択される１つまたは複数の遺伝子を包含し、そこに位置している。
【０３３７】
一実施形態では、突然変異は、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１７０、およびＥＣＯＬＩＮ＿１０１７５のうちの１つまたは複数の完全または部分的な欠失である。一つの具体的な実施形態では、突然変異は、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６５、およびＥＣＯＬＩＮ＿１０１７０、およびＥＣＯＬＩＮ＿１０１７５の完全または部分的な欠失である。一つの具体的な実施形態では、突然変異は、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１１５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１２５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１３５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１４５、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１５０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６０、ＥＣＯＬＩＮ＿１０１６５、およびＥＣＯＬＩＮ＿１０１７０の完全な欠失およびＥＣＯＬＩＮ＿１０１７５の完全な欠失である。一実施形態では、ファージゲノムの突然変異または欠失は、配列番号１２８５内の１つまたは複数の位置に位置している。一部の実施形態では、配列番号１４３２の少なくとも約０〜１％、１％〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜８０％、８０％〜９０％が、ファージゲノムから欠失されている。一部の実施形態では、配列番号１４３２の少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％が、ファージゲノムから欠失されている。一部の実施形態では、配列番号１４３２の少なくとも約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、または９０％が、ファージゲノムから欠失されている。一実施形態では、配列番号１４３２を含む配列は、ファージ３ゲノムから欠失されている。一実施形態では、配列番号１４３２の配列は、ファージ３ゲノムから欠失されている。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１４３３を含む改変されたファージゲノム配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１４３３からなる改変されたファージゲノム配列を含む。
エフェクター分子
腫瘍溶解および自然免疫応答の活性化
【０３３８】
ある特定の実施形態では、本開示のエフェクター分子または免疫モジュレーターは、自然抗腫瘍免疫応答を生成する。ある特定の実施形態では、本開示の免疫モジュレーターは、局所抗腫瘍免疫応答を生成する。一部の態様では、エフェクター分子または免疫モジュレーターは、遠位がん細胞に対する全身抗腫瘍免疫を活性化することができる。ある特定の実施形態では、免疫モジュレーターは、全身または適応抗腫瘍免疫応答を生成する。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、長期免疫学的記憶をもたらす。適切な免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーの例は、本明細書に記載されている。
【０３３９】
一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターは、本明細書に記載される改変された微生物によって産生され得る。他の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターは、第２の免疫モジュレーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、投与され得る。例えば、１つまたは複数の免疫イニシエーターは、１つまたは複数の免疫サステナーを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、投与され得る。別の実施形態では、１つまたは複数の免疫サステナーは、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、投与され得る。あるいは、１つまたは複数の第１の免疫イニシエーターは、１つまたは複数の第２の免疫イニシエーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、投与され得る。あるいは、１つまたは複数の第１の免疫サステナーは、１つまたは複数の第２の免疫サステナーを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、投与され得る。
【０３４０】
腫瘍微小環境に見られる多くの免疫細胞は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）を発現し、この受容体は、炎症誘発性シグナル伝達経路の活性化、食細胞応答（マクロファージ、好中球、および樹状細胞）の刺激、または分泌タンパク質としての微生物との結合により、自然免疫応答において重要な役割を果たす。ＰＲＲは、以下の２つのクラスの分子を認識する：微生物病原体に関連する、（ＰＡＭＰ）と、細胞損傷、死滅ストレスまたは組織傷害中に放出される細胞成分に関連する、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）という、２つの分子クラスを認識する。ＰＡＭＰは、各病原体に特有のものであり、病原体生存に必要な不可欠分子構造、例えば、細菌細胞壁分子（例えば、リポタンパク質）、ウイルスカプシドタンパク質、ならびにウイルスおよび細菌ＤＮＡである。ＰＲＲは、細菌、ウイルス、寄生虫、真菌および原虫を含む、様々な微生物病原体を特定することができる。ＰＲＲは、主として、自然免疫系の細胞、例えば、抗原提示マクロファージおよび樹状細胞によって発現されるが、他の細胞（免疫細胞と非免疫細胞の両方）によって発現されることもあり、細胞表面に局在して細胞外病原体を検出するか、またはエンドソームおよび細胞基質内に局在し、そこで細胞内に侵入するウイルスを検出する。
【０３４１】
ＰＲＲの例としては、感染病原体を検出する細胞外ドメインを有する１型膜貫通受容体である、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）が挙げられる。ＴＬＲ１、２、４および６は、細菌脂質を認識し、ＴＬＲ３、７および８は、ウイルスＲＮＡを認識し、ＴＬＲ９は、細菌ＤＮＡを認識し、ＴＬＲ５および１０は、細菌または寄生虫タンパク質を認識する。。ＰＲＲの他の例としては、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、例えば、Ｉ型マンノース受容体およびＩＩ型アシアロ糖タンパク質受容体、細胞質（細胞内）ＰＲＲ、ヌクレオチドオリゴマー化（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）、例えば、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−１）様受容体（ＲＬＲ）、例えば、ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５およびＤＤＸ３、ならびに分泌ＰＲＲ、例えば、コレクチン、ペントラキシン、フィコリン、脂質トランスフェラーゼ、ペプチドグリカン認識タンパク質（ＰＧＲ）およびロイシンリッチリピート受容体（ＬＲＲ）が挙げられる。
【０３４２】
ＰＲＲは、共刺激分子および炎症性サイトカイン、例えば、Ｉ型ＩＦＮ、ＩＬ−６、ＴＮＦおよびＩＬ−１２の産生を刺激する、ＮＦ−カッパＢ経路などの、シグナル伝達経路の活性化を開始し、この機序は、感染性病原体に対して開始される炎症および免疫応答の活性化の一因となる。そのような応答は、適応免疫応答に関与する腫瘍微小環境に存在する免疫細胞（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）、例えば、Ｂ細胞、ＤＣ、ＴＡＭ、および他の骨髄系由来サプレッサー細胞）の活性化を誘発する。最近の証拠は、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰにより活性化される免疫機序が、腫瘍細胞に対する免疫応答の活性化の一因にもなることを示す。（ＬｅＭｅｒｃｉｅｒら、Ｃａｎｃ  Ｒｅｓ、７３巻：４６２９〜４０頁（２０１３年）；Ｋｉｍら、Ｂｌｏｏｄ、１１９巻：３５５〜６３頁（２０１２年））。
【０３４３】
もう１つのＰＲＲサブファミリーは、ＲＩＧ−Ｉ様受容体（ＲＬＲ）であり、これは、ウイルス感染時の二本鎖ウイルスＲＮＡのセンサーであると考えられており、腫瘍内免疫刺激の標的とされうる。刺激されると、例えば、腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に送達されると、ＲＬＲは、宿主細胞によるＩ型ＩＦＮの放出を誘発し、アポトーシスによるその死滅をもたらす。そのようなサイトカインおよび腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）は、抗腫瘍免疫応答の活性化ももたらす。ＲＬＲは、すべての腫瘍型において内因性発現されることを考えると、ＲＬＲは、普遍的な免疫原性促進性治療標的であり、腫瘍溶解性ウイルスの局所送達により生成される免疫応答に特に関連性がある。
【０３４４】
一部の態様では、細菌の骨格そのものが、ＰＲＲ受容体、例えば、ＴＬＲまたはＲＩＧＩのうちの１つまたは複数を活性化し、自然免疫応答を刺激することができる。一部の態様では、ＰＲＲ、例えば、ＴＬＲまたはＲＩＧＩは、遺伝子操作された細菌によって産生される１つまたは複数の免疫モジュレーターによって活性化される。
溶解性ペプチド
【０３４５】
本開示の細菌それら自体が、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰの存在に起因して腫瘍部位で細胞溶解をもたらすことになり、これにより、自然免疫応答が発動されることになり得る。加えて、一部の細菌は、腫瘍細胞を溶解する能力がある細胞溶解性の微生物であるという追加の特徴を有する。したがって、一部の実施形態では、操作された微生物は、天然またはネイティブ細胞溶解性ペプチドを産生する。一部の実施形態では、腫瘍部位に送達されると局所的に腫瘍微小環境内のがんまたは腫瘍細胞を溶解する能力がある１つまたは複数の細胞傷害性分子、例えば細胞溶解性ペプチドを産生するように、細菌をさらに操作することができる。細胞が溶解すると、腫瘍細胞は、適応免疫応答を促進するのに役立つ腫瘍関連抗原を放出する。ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰの存在は、樹状細胞などの抗原提示細胞の成熟を促進し、これにより、抗原特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞応答が活性化される。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の細胞毒を産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の溶解性ペプチド分子を産生することができる。遺伝子操作された細菌によって産生され得る例示的な溶解性ペプチドおよび細胞毒、ならびにそれらがどのようにして発現、誘導、および調節され得るかは、２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５号として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２、ならびに２０１８年１月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１２６９８に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３４６】
これらの実施形態のいずれにおいても、溶解性ペプチドをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、溶解性ペプチドをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。これらの実施形態のいずれにおいても、溶解性ペプチドをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、溶解性ペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、溶解性ペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
抗原／ワクチン
【０３４７】
腫瘍抗原、例えば、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、および／またはネオ抗原を局所腫瘍環境に導入することにより、ネオ抗原に関連することが公知である目的の特定のがんまたは腫瘍細胞に対する免疫応答を生じさせることができる。本明細書で使用される場合、用語「腫瘍抗原」は、腫瘍特異的抗原、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、およびネオ抗原を指すことを意図する。本明細書で使用される場合、腫瘍抗原は、「発癌ウイルス抗原」、腫瘍胎児抗原、組織分化抗原、およびがん精巣抗原も含む。操作された微生物は、ペプチド、例えば腫瘍抗原を微生物細胞壁に（例えば、微生物細胞表面に）アンカーすることができるように操作されていることもある。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の腫瘍抗原を産生するように操作されている。本開示の細菌によって産生され得るそのような腫瘍抗原の非限定的な例は、例えば、２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２、および２０１８年１月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１２６９８に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるか、またはそうでなければ当該技術分野で公知である。
【０３４８】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗原をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、抗原をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。これらの実施形態のいずれにおいても、抗原をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、抗原をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、抗原をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的プまたは誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
プロドラッグ
【０３４９】
プロドラッグ療法は、反応性および細胞傷害性の低い形態の抗がん薬を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、プロドラッグをその活性形態に変換することができる。適切なプロドラッグ系の一例は、５−ＦＣ／５−ＦＵ系である。
【０３５０】
細胞傷害性の放射線増感剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、消化器、乳、頭頸部および結腸直腸がんを含む、多くのがんの処置に使用される（Ｄｕｉｖｅｎｖｏｒｒｄｅｎら、２００６年、Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｓｕｉｃｉｄｅ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００６年）１４巻、５７〜６５頁）。しかし、毒性が、より高濃度でのその投与を制限する。腫瘍においてより高濃度をより低い毒性で達成するために、プロドラッグ系が開発された。シトシンデアミナーゼは、プロドラッグ５−フルオロシトシン（５−ＦＣ）を５−ＦＵに脱アミノ化する。５−ＦＣを比較的高濃度で導入することができ、それによって、腫瘍部位で生成される５−ＦＵは、全身投与することができる濃度より高濃度を安全に達成することができる。次いで、腫瘍部位で、５−ＦＵは、細胞酵素によって、強力なピリミジン代謝拮抗物質５−ＦｄＵＭＰ、５−ＦｄＵＴＰおよび５−ＦＵＴＰに形質転換される。これらの代謝物は、リボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドに変換するチミジル酸シンテターゼを阻害する代謝遮断剤として作用し、その結果としてＤＮＡ合成を阻害する（Ｈｏｒａｎｉら２０１５年、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  −  Ｔｈｒｅｅ  Ｄｅｃａｄｅｓ  Ｏｆ  Ｄｅｓｉｇｎ；  ｗｊｐｐｓ；４巻、０７号、１７５１〜１７７９頁およびその中の参考文献）。
【０３５１】
この系は、５−ＦＵを５−フルオロウリジン一リン酸に変換するＵＰＲＴ（哺乳動物オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼの作用と類似）を含めること、活性化へのその経路の第１のステップ、によって、さらに改善された（Ｔｉｒａｂｙら、１９９８年；Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅ．ｃｏｌｉ  ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ  ａｎｄ  ｕｒａｃｉｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ５−ｆｌｕｏｒｏｃｙｔｏｓｉｎｅ．  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ  １９９８年；１７６巻：４１〜４９頁）。
【０３５２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、５−ＦＣを５ＦＵに変換することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境において、５−ＦＣを５ＦＵに変換することができる。一部の実施形態では、５−ＦＣは、全身投与される。一部の実施形態では、５−ＦＣは、経口、静脈内、または皮下投与される。一部の実施形態では、５−ＦＣは、腫瘍内注射によって投与される。遺伝子操作された細菌は、シトシンデアミナーゼ（ＥＣ  ３．５．４．１）をコードする遺伝子配列を含む。
【０３５３】
一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、ｃｏｄＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、酵母からのシトシンデアミナーゼを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｃｏｄＡ−ｕｐｐ融合タンパク質を発現する。
【０３５４】
遺伝子操作された細菌における異種発現に適したシトシンデアミナーゼの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｉｏｇｎａｔｈｉ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｎｄａｐａｍｅｎｓｉｓ  ｓｖｅｒｓ．１．１．（ＰＭＳＶ＿１３７８）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ  ＮＫ−０１（ＭＤＳ＿１５４８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｏｅｌｉｃｏｌｏｒ  Ａ３（２）（ＳＣＯ４６３４）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ  ＡＸＸ−Ａ（ＡＸＸＡ＿１０７１５、ＡＸＸＡ＿１６２９２）、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＳＸＣＣ−１（ＣＯＤＡ）、Ｇａｌｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎａｔｉｓ  ＵＭＮ１７９（ＵＭＮ１７９＿０００４９）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ  ＫＣＴＣ  １６８６（ＫＯＸ＿１４０５０、ＫＯＸ＿０４５５５）、Ｔａｙｌｏｒｅｌｌａ  ａｓｉｎｉｇｅｎｉｔａｌｉｓ  ＭＣＥ３（ＴＡＳＩ＿１３１０）、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｊｏｓｔｉｉ  ＲＨＡ１（ＲＨＡ１＿ＲＯ００５９９、ＲＨＡ１＿ＲＯ００５９７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ  ＫＣＴＣ  ２１９０（ＥＡＥ＿１３２６５、ＥＡＥ＿０５１１５）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｍｏｕｓｅ−Ｊａｐａｎ（ＳＦＢＭ＿１２４９）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ  Ｐｏ８２（ＣＯＤＡ）、Ｓａｌｉｎｉｓｐｈａｅｒａ  ｓｈａｂａｎｅｎｓｉｓ  Ｅ１Ｌ３Ａ（ＳＳＰＳＨ＿０７０８６）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓｕｓ  ＫＮＰ４１４（ＫＮＰ４１４＿０３２３０、ＫＮＰ４１４＿０３２３３）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  ＵＳＤＡ  ６（ＢＪ６Ｔ＿６０１００、ＢＪ６Ｔ＿６００９０）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｒａｔ−Ｙｉｔ（ＲＡＴＳＦＢ＿１０７９）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｓ１６（ＰＰＳ＿２７４０）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ  ＫＡＣＣ  １５５１０（ＷＫＫ＿０５０６０）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ＥｃＷＳＵ１（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｂｉｚｉｏｎｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ  ＪＵＢ５９（ＢＺＡＲＧ＿２２１３）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ  Ｆ２（ＡＧＡＵ＿Ｌ１０１９５６）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＳＤ１（ＰＤＩ＿１２１６）、Ｓｕｌｆｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＰＹ（ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｔｕｂｉａｓｈｉｉ  ＡＴＣＣ  １９１０９（ＶＩＴＵ９１０９＿１３７４１）、Ｎｉｔｒｏｓｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｔｓｏｎｉｉ  Ｃ−１１３（ＮＷＡＴ＿２４７５）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｍａｓｔｏｔｅｒｍｅｓ  ｄａｒｗｉｎｉｅｎｓｉｓ）ｓｔｒ．ＭＡＤＡＲ（ＣＯＤＡ）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｃｒｙｐｔｏｃｅｒｃｕｓ  ｐｕｎｃｔｕｌａｔｕｓ）ｓｔｒ．Ｃｐｕ（ＣＯＤＡ）、Ｐｅｌａｇｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｏｔｏｌｅｒａｎｓ  Ｂ２（ＫＫＹ＿８５２、ＫＫＹ＿８５０）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＹＩ２３（ＢＹＩ２３＿Ａ��１８４１０、ＢＹＩ２３＿Ａ００８９６０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９６０５（ＳＹＮＣＣ９６０５＿０８５４）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｆ１１３（ＡＥＶ６１８９２．１）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＥＪＹ３（ＶＥＪＹ３＿１６４９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ７９４２（ＳＹＮＰＣＣ７９４２＿０５６８）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＯＲＳ  ２７８（ＢＲＡＤＯ１７８９、ＢＲＡＤＯ０８６２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ６８０３（ＣＯＤＡ）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｃｈｔｈｏｎｏｐｌａｓｔｅｓ  ＰＣＣ  ７４２０（ＭＣ７４２０＿２７４）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＡＳ９６０１（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  Ｏ１５７：Ｈ７  ｓｔｒ．ＥＤＬ９３３（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  ＫＴ２４４０（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０９（ＳＨ８１０９＿１３７１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１３７５（ＳＳＮＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９５１５（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３０１（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＮＡＴＬ１Ａ（ＣＯＤＡ）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ  ｓｔｒ．Ｃ５８（ＡＴＵ４６９８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ  ＨＲＭ２（ＣＯＤＡ）、Ｃｙａｎｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００１（ＣＰＣＣ７００１＿２６０５）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  ＫＩＭ１０（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  １３１２４（ＣＯＤＡ）、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄｅｓ  ｓｐ．ＪＳ６１４（ＮＯＣＡ＿１４９５）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｓ  ＹＳ−３１４（ＣＯＤＡ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ  ＡＴＣＣ  １３０３２（ＣＧＬ００７６、ＣＯＤＡ）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｓｔｒ．Ａｍｅｓ（ＢＡＳ４３８９）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  ３９３７（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＣＦＴ０７３（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｓｍｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｍ  ＩＭＳ１０１（ＴＥＲＹ＿４５７０）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｐｆ０−１（ＣＯＤＡ、ＰＦＬ０１＿３１４６）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ  ＮＣＣ２７０５（ＣＯＤＡ）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．１７−４（ＣＡＲ＿Ｃ０４６４０、ＡＴＺＣ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＰＡＯ１（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ  Ｅ８８（ＣＴＣ＿０１８８３）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ  ＣＯ９２（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ  Ｊ２３１５（ＢＣＡＭ２７８０、ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＳＢＷ２５（ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ  ＣＭＣＰ６（ＶＶ２＿０７８９）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｂｏｎｇｏｒｉ  ＮＣＴＣ  １２４１９（ＣＯＤＡ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｔｙｐｈｉ  ｓｔｒ．ＣＴ１８（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  Ｐｆ−５（ＣＯＤＡ）、Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｈｅｙｅｎｓｉｓ  ＨＴＥ８３１（ＯＢ１２６７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１６（ＲＳ９９１６＿３２９０２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１７（ＲＳ９９１７＿０２０６１）、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｓｕｃｃｉｎｉｃｉｐｒｏｄｕｃｅｎｓ  ＭＢＥＬ５５Ｅ（ＳＳＮＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＲＩＭＤ  ２２１０６３３（ＶＰＡ１２４３）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ  ＵＳＤＡ  １１０（ＢＬＬ３８４６、ＢＬＬ７２７６）、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ａｄｈａｅｒｅｎｓ  ＨＰ１５（ＨＰ１５＿２７７２）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３  ３ｓｅｑｓ  ＥＦ＿１０６１、ＥＦ＿１０６２、ＥＦ＿０３９０）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  １４５７９（ＢＣ＿４５０３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０１０１（ＳＣＢ０１＿０１０１００００１８７５）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０２０５（ＳＣＢ０２＿０１０１０００１３６２１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ  ＡＴＣＣ  ２３３４４（ＣＯＤＡ）、Ｌａｂｒｅｎｚｉａ  ａｌｅｘａｎｄｒｉｉ  ＤＦＬ−１１（ＳＡＤＦＬ１１＿５０５０）、Ｍｙｘｏｃｏｃｃｕｓ  ｘａｎｔｈｕｓ  ＤＫ  １６２２（ＭＸＡＮ＿５４２０）、Ｒｕｅｇｅｒｉａ  ｐｏｍｅｒｏｙｉ  ＤＳＳ−３（ＳＰＯ２８０６）、Ｇｌｏｅｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｏｌａｃｅｕｓ  ＰＣＣ  ７４２１（ＧＬＬ２５２８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｃ（ＳＳＮＧ＿０３２８７、ＳＳＮＧ＿０４１８６）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  ＪＭＰ１３４（ＲＥＵＴ＿Ｂ３９９３）、Ｍｏｏｒｅｌｌａ  ｔｈｅｒｍｏａｃｅｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ３９０７３（ＭＯＴＨ＿０４６０）、Ｒｕｂｒｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌａｎｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  ９９４１（ＲＸＹＬ＿０２２４）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｘｅｎｏｖｏｒａｎｓ  ＬＢ４００（ＢＸＥ＿Ａ２１２０、ＢＸＥ＿Ａ１５３３）、Ｓｉｎｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｍｅｌｉｌｏｔｉ  １０２１（Ｒ０２５９６）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｌｏｔｉ  ＭＡＦＦ３０３０９９（ＭＬＲ５３６３、ＭＬＬ２０６１）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ  ＧＭＩ１０００（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ６３０１（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｖｉｅｔｎａｍｉｅｎｓｉｓ  Ｇ４（ＢＣＥＰ１８０８＿４８７４）、Ｒｈｏｄｏｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｒｕｂｒｕｍ  ＡＴＣＣ  １１１７０（ＲＲＵ＿Ａ２７８８）、Ｍａｒｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＥＬＢ１７（ＭＥＬＢ１７＿０６０９９）、Ｇｌｕｃｏｎａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉａｚｏｔｒｏｐｈｉｃ���ｓ  ＰＡｌ  ５（ＧＤＩＡ＿２５１８、ＧＤＩ３６３２）、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＭＧＨ  ７８５７８（ＫＰＮ＿００６３２、ＣＯＤＡ）、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｓｕｂｓｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ  ｓｔｒ．Ｐｍ７０（ＰＭ０５６５）、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓ  ２．４．１（ＲＳＰ＿０３４１）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２５７４５（ＰＥＰＥ＿０２４１）、Ｐｓｅｕｄｏｇｕｌｂｅｎｋｉａｎｉａ  ｆｅｒｒｏｏｘｉｄａｎｓ  ２００２（ＦＵＲＡＤＲＡＦＴ＿０７３９）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ６８４（ＤＡＣＥ＿０６８４）、Ａｕｒａｎｔｉｍｏｎａｓ  ｍａｎｇａｎｏｘｙｄａｎｓ  ＳＩ８５−９Ａ１（ＳＩ８５９Ａ１＿０１９４７）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＢＴＡｉ１（ＢＢＴＡ＿２１０５、ＢＢＴＡ＿７２０４）、Ｃｒｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−８９４（ＥＳＡ＿０３４０５）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｒｅｓｃｅｎｓ  ＴＣ１（ＡＡＵＲ＿３８８９、ＡＡＵＲ＿０９２５）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＦＢ２４（ＡＲＴＨ＿３６００）、Ｊａｎｎａｓｃｈｉａ  ｓｐ．ＣＣＳ１（ＪＡＮＮ＿１３０６）、Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＪＳ６６６（ＢＰＲＯ＿１９６０）、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒｏｆｕｎｄｕｍ  ＳＳ９（Ｙ３９４６）、Ｆｒａｎｋｉａ  ｓｐ．ＥｕＩ１ｃ（ＦＲＡＥＵＩ１Ｃ＿４７２４、ＦＲＡＥＵＩ１Ｃ＿４６２５）、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ５１５９（ＴＲＤ＿１８４５）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｔｉｓ  Ｓ４（ＡＶＩ＿２１０１、ＡＶＩ＿２１０２）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｄｉｏｂａｃｔｅｒ  Ｋ８４  ５ｓｅｑｓ  ＡＲＡＤ＿９０８５、ＡＲＡＤ＿９０８６、ＡＲＡＤ＿８０３３、ＡＲＡＤ＿３５１８、ＡＲＡＤ＿９８９３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｆｉｓｃｈｅｒｉ  ＥＳ１１４（ＣＯＤＡ）、Ｌｙｎｇｂｙａ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８１０６（Ｌ８１０６＿１００８６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＢＬ１０７（Ｂ
Ｌ１０７＿１１０５６）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＮＲＲＬ  Ｂ−１４９１１（Ｂ１４９１１＿０４０４４）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＭＥＤ１９３（ＭＥＤ１９３＿１７２２４）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｓｐ．２１７（ＲＯＳ２１７＿１０９５７）、Ｐｅｌａｇｉｂａｃａ  ｂｅｒｍｕｄｅｎｓｉｓ  ＨＴＣＣ２６０１（Ｒ２６０１＿１６４８５、Ｒ２６０１＿００５３０）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＭＥＤ１２１（ＭＥＤ１２１＿２３６２９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｋｅｉ  ２３Ｋ（ＬＣＡ＿１２１２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ  ＫＢＡＢ４（ＢＣＥＲＫＢＡＢ４＿４３３１）、Ｒｈｏｄｏｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐａｌｕｓｔｒｉｓ  ＨａＡ２（ＲＰＢ＿２０８４）、Ａｌｉｉｖｉｂｒｉｏ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ  ＬＦＩ１２３８（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９９０２（ＳＹＮＣＣ９９０２＿１５３８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｓｔｒ．Ｋ−１２  ｓｕｂｓｔｒ．Ｗ３１１０（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＰＤ１２２２（ＰＤＥＮ＿１０５７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０３（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−３−３Ａｂ（ＣＹＡ＿１５６７、ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−２−３Ｂａ（２−１３）（ＣＹＢ＿１０６３、ＣＯＤＡ）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｎｅｎｓ  ＢＬ２（ＢＬＩＮＢ＿０１０２００００９４８５）、Ａｚｏｔｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｎｅｌａｎｄｉｉ  ＤＪ（ＣＯＤＡ）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＪＤＲ−２  ６ｓｅｑｓ  ＰＪＤＲ２＿６１３１、ＰＪＤＲ２＿６１３４、ＰＪＤＲ２＿３６１７、ＰＪＤＲ２＿３６２２、ＰＪＤＲ２＿３２５５、ＰＪＤＲ２＿３２５４）、Ｆｒａｎｋｉａ  ａｌｎｉ  ＡＣＮ１４ａ（ＦＲＡＡＬ４２５０）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅ  ＵＣＣ２００３（ＣＯＤＡ）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）ｓｔｒ．Ｂｇｅ（ＢＬＢＢＧＥ＿３５３）、アルファプロテオバクテリアＢＡＬ１９９（ＢＡＬ１９９＿０１６４４、ＢＡＬ１９９＿０９８６５）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ７（ＣＡＴ７＿１０４９５、ＣＡＴ７＿０５８０６）、Ｎｉｔｒｏｓｏｍｏｎａｓ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｃ９１（ＮＥＵＴ＿１７２２）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｈａｒｖｅｙｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１１１６（ＶＩＢＨＡＲ＿０５３１９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ａｍｂｉｆａｒｉａ  ＡＭＭＤ（ＢＡＭＢ＿３７４５、ＢＡＭＢ＿４９００）、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  １３０Ｚ（ＡＳＵＣ＿１１９０）、Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｈａｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  １７０２５（ＲＳＰＨ１７０２５＿０９５５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  １００−２３（ＬＲ０６６１）、Ａｃｉｄｉｐｈｉｌｉｕｍ  ｃｒｙｐｔｕｍ  ＪＦ−５（ＡＣＲＹ＿０８２８）、Ｈａｈｅｌｌａ  ｃｈｅｊｕｅｎｓｉｓ  ＫＣＴＣ  ２３９６（ＨＣＨ＿０５１４７）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｏｒｅｍｌａｎｄｉｉ  ＯｈＩＬＡｓ（ＣＬＯＳ＿１２１２、ＣＬＯＳ＿２４５７）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｄｏｌｏｓａ  ＡＵＯ１５８（ＢＤＡＧ＿０４０９４、ＢＤＡＧ＿０３２７３）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＡｚｗＫ−３ｂ（ＲＡＺＷＫ３Ｂ＿０８９０１）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｆ１（ＰＰＵＴ＿２５２７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｈｙｔｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＩＳＤｇ（ＣＰＨＹ＿３６２２）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＮＢＲＣ  １００５９９  ４ｓｅｑｓ  ＢＢＲ４７＿１５８７０、ＢＢＲ４７＿１５６３０、ＢＢＲ４７＿１５６２０、ＢＢＲ４７＿１５６１０）、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ａｖｉｕｍ  １９７Ｎ（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ５３６（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｐｏｌａｒｏｍｏｎａｓ  ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｖｏｒａｎｓ  ＣＪ２（ＰＮＡＰ＿４００７）、Ｒａｍｌｉｂａｃｔｅｒ  ｔａｔａｏｕｉｎｅｎｓｉｓ  ＴＴＢ３１０（ＣＯＤＡ）、Ｊａｎｔｈｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｔｕｔｚｅｒｉ  Ａ１５０１（ＣＯＤＡ）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ  ｓｕｂｓｐ．ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  ７９６６（ＣＯＤＡ）、Ｒａｌｓｔｏｎｉａ  ｅｕｔｒｏｐｈａ  Ｈ１６（ＣＯＤＡ、ＳＳＮＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｎｔｏｍｏｐｈｉｌａ  Ｌ４８（ＰＳＥＥＮ３５９８）、Ｌａｂｒｅｎｚｉａ  ａｇｇｒｅｇａｔａ  ＩＡＭ  １２６１４（ＳＩＡＭ６１４＿１６３７２、ＳＩＡＭ６１４＿２１０００）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＡＴＣＣ  ３６７（ＬＶＩＳ＿１９３２）、Ｓａｇｉｔｔｕｌａ  ｓｔｅｌｌａｔａ  Ｅ−３７（ＳＳＥ３７＿１８９５２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｂ１４９０５  ３ｓｅｑｓ  ＢＢ１４９０５＿２０９４８、ＢＢ１４９０５＿１２０１０、ＢＢ１４９０５＿１２０１５）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  Ｗ６１９  ３ｓｅｑｓ  ＰＰＵＴＷ６１９＿３２２８、ＰＰＵＴＷ６１９＿２２１０、ＰＰＵＴＷ６１９＿２１６２）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ  Ｒ５５１−３（ＳＭＡＬ＿２３４８）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｈｙｍａｔｕｍ  ＳＴＭ８１５（ＢＰＨＹ＿１４７７）、Ｖｉｂｒｉｏｎａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＷＡＴ−３（ＶＳＷＡＴ３＿２６５５６）、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＧＡＩ１０１（ＲＧＡＩ１０１＿２５６８）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｈｉｌｏｎｉｉ  ＡＫ１（ＶＳＡＫ１＿１７１０７）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＢＡＬ３９（ＰＢＡＬ３９＿００４１０）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｓｐ．ＴＭ１０３５（ＲＴＭ１０３５＿１８２３０、ＲＴＭ１０３５＿１７９００）、Ｏｃｔａｄｅｃａｂａｃｔｅｒ  ａｎｔａｒｃｔｉｃｕｓ  ２３８（ＯＡ２３８＿４９７０）、Ｐｈａｅｏｂａｃｔｅｒ  ｇａｌｌａｅｃｉｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３９５（ＣＯＤＡ）、Ｏｃｅａｎｉｂｕｌｂｕｓ  ｉｎｄｏｌｉｆｅｘ  ＨＥＬ−４５（ＯＩＨＥＬ４５＿１４０６５、ＯＩＨＥＬ４５＿０１９２５）、Ｏｃｔａｄｅｃａｂａｃｔｅｒ  ａｎｔａｒｃｔｉｃｕｓ  ３０７（ＯＡ３０７＿７８）、Ｖｅｒｍｉｎｅｐ���ｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ  ＥＦ０１−２（ＶＥＩＳ＿０４１６、ＶＥＩＳ＿４４３０）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｗｏｏｄｙｉ  ＡＴＣＣ  ５１９０８（ＳＷＯＯ＿１８５３）、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ  ８０８１（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｈ１０（ＣＣＥＬ＿０９０９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍｕｌｔｉｖｏｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  １７６１６（ＣＯＤＡ、ＢＭＵＬ＿４２８１）、Ｌｅｐｔｏｔｈｒｉｘ  ｃｈｏｌｏｄｎｉｉ  ＳＰ−６（ＬＣＨＯ＿０３１８）、Ａｃｉｄｏｖｏｒａｘ  ｃｉｔｒｕｌｌｉ  ＡＡＣ００−１（ＡＡＶＥ＿３２２１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｈｙｔｏｆｉｒｍａｎｓ  ＰｓＪＮ（ＢＰＨＹＴ＿２５９８、ＢＰＨＹＴ＿２３８８）、Ｄｅｌｆｔｉａ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＳＰＨ−１（ＤＡＣＩ＿４９９５）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｐｅａｌｅａｎａ  ＡＴＣＣ  ７００３４５（ＳＰＥＡ＿２１８７）、Ｄｉｎｏｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｈｉｂａｅ  ＤＦＬ  １２（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｍｅｎｄｏｃｉｎａ  ｙｍｐ（ＰＭＥＮ＿３８３４）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｐｒｏｔｅａｍａｃｕｌａｎｓ  ５６８（ＳＰＲＯ＿００９６、ＳＰＲＯ＿４５９４）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．６３８（ＥＮＴ６３８＿３７９２、ＥＮＴ６３８＿３１４０）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＭＷＹＬ１（ＭＭＷＹＬ１＿１５８３）、Ｓａｃｃｈａｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ  ｅｒｙｔｈｒａｅａ  ＮＲＲＬ  ２３３８（ＳＥＲＹＮ２＿０１０１００００１２１７）、Ｘｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ  ｎｅｍａｔｏｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  １９０６１（ＸＮＣ１＿２０９７）、Ｎｏｃａｒｄｉｏｉｄａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｒｏａｄ−１（ＮＢＣＧ＿０２５５６）、Ｈｏｅｆｌｅａ  ｐｈｏｔｏｔｒｏｐｈｉｃａ  ＤＦＬ−４３（ＨＰＤＦＬ４３＿１６０４７）、Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＴＲＰ（ＰＡＴＲＰ＿０１０１００００８９５６）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８８０１（ＰＣＣ８８０１＿１９５２）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｓｅｄｉｍｉｎｉｓ  ＨＡＷ−ＥＢ３（ＳＳＥＤ＿２８０３）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．４−４６（Ｍ４４６＿３６０３、Ｍ４４６＿０９３３）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒａｄｉｏｔｏｌｅｒａｎｓ  ＪＣＭ  ２８３１（ＭＲＡＤ２８３１＿４８２４）、Ａｚｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｃａｕｌｉｎｏｄａｎｓ  ＯＲＳ  ５７１（ＡＺＣ＿１９４５）、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ  ａｎｔｈｒｏｐｉ  ＡＴＣＣ  ４９１８８（ＯＡＮＴ＿３３１１）、Ｒｕｅｇｅｒｉａ  ｓｐ．Ｒ１１（ＲＲ１１＿１６２１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＡＴＣＣ  ５１１４２（ＣＯＤＡ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓ  ＡＴＣＣ  ２７０６４（ＳＣＬＡＡ２＿０１０１０００２６６７１、ＳＣＬＡＶ＿５５３９）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ  Ｃ３−４１（ＢＳＰＨ＿４２３１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＮＣＴＣ  ２９１６（ＣＯＤＡ）、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４１���ＡＮＡＣＯＬ＿０３９９８、ＡＮＡＣＯＬ＿０２２７９、ＡＮＡＣＯＬ＿０１３０９）、Ａｃｔｉｎｏｓｙｎｎｅｍａ  ｍｉｒｕｍ  ＤＳＭ  ４３８２７（ＡＭＩＲ＿０５３８）、Ｓａｎｇｕｉｂａｃｔｅｒ  ｋｅｄｄｉｅｉｉ  ＤＳＭ  １０５４２（ＳＫＥＤ＿２８０２０、ＳＫＥＤ＿１７２６０）、Ｓｔａｃｋｅｂｒａｎｄｔｉａ  ｎａｓｓａｕｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ４４７２８（ＳＮＡＳ＿１７０３）、Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＮＩＥＳ−８４３（ＭＡＥ＿０５３６０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＮＣＴＣ  ８２３９（ＣＯＤＡ）、Ｋｉｔａｓａｔｏｓｐｏｒａ  ｓｅｔａｅ  ＫＭ−６０５４（ＫＳＥ＿３６３００、ＫＳＥ＿３６３２０）、Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｌｉｃｕｓ  Ａ６（ＡＣＨＬ＿１０６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｇｒｉｓｅｕｓ  ＮＢＲＣ  １３３５０（ＳＧＲ＿６４５８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．７＿２＿４３ＦＡＡ（ＣＳＢＧ＿０２０８７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿７＿４７ＦＡＡ（ＣＢＦＧ＿００９０１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｌｂｕｓ  Ｊ１０７４（ＳＳＨＧ＿０５６３３）、Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ  ｈａｌｉｆａｘｅｎｓｉｓ  ＨＡＷ−ＥＢ４（ＳＨＡＬ＿２１６０）、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｏｄｕｌａｎｓ  ＯＲＳ  ２０６０（ＭＮＯＤ＿３３４９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｇ１（ＳＳＡＧ＿０５２７１）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｔａｓｍａｎｉｅｎｓｉｓ  Ｅｔ１／９９（ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ、Ｂ２１＿００２９５、Ｂ２１＿００２８３）、Ｃｏｎｅｘｉｂａｃｔｅｒ  ｗｏｅｓｅｉ  ＤＳＭ  １４６８４（ＣＷＯＥ＿５７００、ＣＷＯＥ＿５７０４、ＣＷＯＥ＿０３４４）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．３０＿２（ＣＳＡＧ＿０３０１３、ＣＳＡＧ＿０２６９１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿１＿４７（ＨＭＰＲＥＦ０１８９＿０１３１３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ９＿２＿５４ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０８６４＿０３５６８
）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  ４９１８５（ＦＵＡＧ＿０２２２０）、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７７２５（ＦＶＡＧ＿００９０１）、Ｂｅｕｔｅｎｂｅｒｇｉａ  ｃａｖｅｒｎａｅ  ＤＳＭ  １２３３３（ＢＣＡＶ＿１６８３、ＢＣＡＶ＿１４５１）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ  ＡＴＣＣ  ２５８２７（ＰＲＯＳＴＵ＿０４１８３）、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｐｅｎｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  ３５１９８（ＰＲＯＰＥＮ＿０３６７２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ４３０２１（ＳＲＯＳ＿３１８４、ＳＲＯＳ＿４８４７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｙ４１２ＭＣ１０  ３ｓｅｑｓ  ＧＹＭＣ１０＿２６９２、ＧＹＭＣ１０＿４７２７、ＧＹＭＣ１０＿３３９８）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ  ８７３９（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｋｔｅｄｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｒａｃｅｍｉｆｅｒ  ＤＳＭ  ４４９６３（ＫＲＡＣ＿３０３８）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐｏｓｉｄｏｎｉｃａ  ＩＶＩＡ−Ｐｏ−１８１（ＭＡＲ１８１＿２１８８）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７８２２（ＣＹＡＮ７８２２＿１８９８）、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ  ＥＩＢ２０２（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｕｓｔｉｇｉａｎｉｉ  ＤＳＭ  ４５４１（ＰＲＯＶＲＵＳＴ＿０５８６５）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｎｃｅｒｏｇｅｎｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１６（ＥＮＴＣＡＮ＿０８３７６、ＥＮＴＣＡＮ＿０８６３１）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｙｏｕｎｇａｅ  ＡＴＣＣ  ２９２２０（ＣＩＴ２９２＿１０６７２、ＣＩＴ２９２＿０９６９７）、Ｃｉｔｒｅｉｃｅｌｌａ  ｓｐ．ＳＥ４５（ＣＳＥ４５＿２９７０）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ａｌｂｅｒｔｉｉ  ＴＷ０７６２７（ＥＳＣＡＢ７６２７＿０３１７）、Ｏｌｉｇｏｔｒｏｐｈａ  ｃａｒｂｏｘｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＯＭ５（ＯＣＡＲ＿４６２７、ＣＯＤＡ）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ｓｔｒ．Ｋ−１２  ｓｕｂｓｔｒ．ＭＧ１６５５（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＮＲＲＬ  Ｂ−３０９２９（ＬＢＵＣ＿２０３８）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ  ＣＳ−３２８（ＡＭＡＸＤＲＡＦＴ＿２８９７）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｓｐ．ａＢ（ＰＡＮＡＢＤＲＡＦＴ＿０５６５、ＰＡＮＡＢＤＲＡＦＴ＿２９３８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  ３９８９（ＥＵＢＩＦＯＲ＿０１７７２）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ  ＤＳＭ  ３０１２０（ＰＲＯＶＡＬＣＡＬ＿０１１３１、ＰＲＯＶＡＬＣＡＬ＿０２８０４）、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ  ＤＳＭ  １１３１（ＰＲＯＶＲＥＴＴ＿０８７１４、ＰＲＯＶＲＥＴＴ＿０８１６９）、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ  Ｋ２７９ａ（ＡＴＺＣ２）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７２（ＣＯＤＡ）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５０９８（ＨＭＰＲＥＦ００７７＿００９７）、Ｃｈｒｙｓｅｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｅｕｍ  ＡＴＣＣ  ３５９１０（ＤＡＮ２）���Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  １１５７７（ＣＯＤＡ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９５４０（ＣＯＤＡ）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｇｒａｙｉ  ＤＳＭ  ２０６０１（ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１０７５３、ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１０７５１、ＡＴＺＣ）、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｂａｃｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ４０２８（ＤＢＡＣ＿２９３６）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＤＳＭ  ２０５４８（ＡＰＲＥ＿１１１２）、Ｓｅｂａｌｄｅｌｌａ  ｔｅｒｍｉｔｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３３８６（ＳＴＥＲＭ＿０７８９）、Ｍｅｉｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｉｌｖａｎｕｓ  ＤＳＭ  ９９４６（ＭＥＳＩＬ＿２１０３）、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ  ＨＩ４３２０（ＣＯＤＡ）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｕｍ  ＷＳＭ２０７５（ＭＥＳＯＰ＿０１６２）、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ  ｐａｒａｄｏｘｕｓ  Ｓ１１０（ＶＡＰＡＲ＿２６５４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ  ＱＭ  Ｂ１５５１（ＢＭＱ＿０９８０）、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ２０４３８＝ＪＣＭ  １２００（ＢＩＦＰＳＥＵＤＯ＿０４３８２）、Ｆｅｒｒｉｍｏｎａｓ  ｂａｌｅａｒｉｃａ  ＤＳＭ  ９７９９（ＦＢＡＬ＿２１７３）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｄ１６（ＨＭＰＲＥＦ０８６６＿００５０１）、Ｐｈｏｔｏｒｈａｂｄｕｓ  ａｓｙｍｂｉｏｔｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ａｓｙｍｂｉｏｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ４３９４９（ＰＡＵ＿００２９４）、Ｈａｌｏｔｈｉｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｎｅａｐｏｌｉｔａｎｕｓ  ｃ２（ＨＮＥＡＰ＿０８４４）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｓｕｉｓ  ＳＨ０１６５（ＣＯＤＡ）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｚｅａｅ  Ｅｃｈ１５９１（ＤＤ１５９１＿０７６３）、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ  ３＿１＿６（ＨＭＰＲＥＦ０１７９＿０３３９３）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ  ＥＧ２（ＥＧＢＧ＿００３４９）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ  ＥＣ２０（ＥＣＢＧ＿００３０７）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｓｍａｒａｇｄｉｎａｅ  ＤＳＭ  １１２９３（ＳＰＩＲＳ＿１０５２、ＳＰＩＲＳ＿０１１０）、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｊｕｎｉｉ  ＳＨ２０５（ＨＭＰＲＥＦ００２６＿０２７８３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｌｅｎｄｉｄｕｓ  ＬＧＰ３２（ＶＳ＿ＩＩ０３２７）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  Ｅｃｈ７０３（ＤＤ７０３＿０７７７）、Ｍｏｒｉｔｅｌｌａ  ｓｐ．ＰＥ３６（ＰＥ３６＿１５６４３）、Ｈｉｒｓｃｈｉａ  ｂａｌｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ４９８１４（ＨＢＡＬ＿００３６）、Ａｍｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １２２６０（ＡＰＡＵ＿２０６４）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｐａｒａｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ３３３１３（ＣＯＤＡ）、Ｄｉｃｋｅｙａ  ｄａｄａｎｔｉｉ  Ｅｃｈ５８６（ＤＤ５８６＿３３８８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＳＰＢ７８（ＳＳＬＧ＿０６０１６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．ＡＡ４（ＳＳＭＧ＿０５８５５、ＳＳＭＧ＿０３２２７）、Ｓ���ｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｒｉｄｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ  ＤＳＭ  ４０７３６（ＳＳＱＧ＿０４７２７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｆｌａｖｏｇｒｉｓｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３３３１（ＳＦＬＡ＿１１９０）、Ａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１８５０（ＨＭＰＲＥＦ１７０５＿０２２５６）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｓｐ．Ａｔ−９ｂ（ＰＡＴ９Ｂ＿３６７８、ＰＡＴ９Ｂ＿１０２９、ＰＡＴ９Ｂ＿０８５５）、Ｖａｒｉｏｖｏｒａｘ  ｐａｒａｄｏｘｕｓ  ＥＰＳ（ＶＡＲＰＡ＿３２５７、ＶＡＲＰＡ＿０９２０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１９８６（ＣＯＤＡ）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０５（ＷＨ７８０５＿０５６７６）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）ｓｔｒ．ＢＰＬＡＮ（ＣＯＤＡ）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌｕｍａｅ  ＢＧＲ１（ＢＧＬＵ＿１Ｇ１７９００）、Ａｚｏａｒｃｕｓ  ｓｐ．ＢＨ７２（ＣＯＤＡ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｅ４  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  ＢＬ５２６２（ＣＯＤＡ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｐｙｒｉｆｏｌｉａｅ  Ｅｐ１／９６（ＣＯＤＡ）、Ｅｒｗｉｎｉａ  ｂｉｌｌｉｎｇｉａｅ  Ｅｂ６６１（ＥＢＣ＿３５４３０、ＣＯＤＡ、ＥＢＣ＿３２８５０、ＥＢＣ＿３２７８０）、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｉｃｔａｌｕｒｉ  ９３−１４６（ＮＴ０１ＥＩ＿３６１５）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｒｏｄｅｎｔｉｕｍ  ＩＣＣ１６８（ＣＯＤＡ）、Ｓｔａｒｋｅｙａ  ｎｏｖｅｌｌａ  ＤＳＭ  ５０６（ＳＮＯＶ＿３６１４、ＳＮＯＶ＿２３０４）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００１（ＢＣ１００１＿２３１１）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００２（ＢＣ１００２＿１９０８、ＢＣ１００２＿１６１０）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｓｐ．ＣＣＧＥ１００３（ＢＣ１００３＿１１４７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ  ＬＦ７ａ（ＥＮＴＡＳ＿４０７４、ＥＮＴＡＳ＿３３７０）、Ｏｃｈｒｏｂａｃｔｒｕｍ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｍ  ＬＭＧ  ３３０１（ＯＩＮＴ＿２０００３９５、ＯＩＮＴ＿２００１５４１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｎｔｏｃｅｌｌｕｍ  ＤＳＭ  ５４２７（ＣＬＯＬＥ＿１２９１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｅｓｐｏｅｅｎｓｉｓ  Ａｓｐｏ−２（ＤＡＥＳ＿２１０１）、Ｇｏｒｄｏｎｉａ  ｎｅｏｆｅｌｉｆａｅｃｉｓ  ＮＲＲＬ  Ｂ−５９３９５（ＳＣＮＵ＿１９６７７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９３１１（ＳＹＮＣ＿０７４０）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍａｒｉａｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １２８８５（ＴＭＡＲ＿１４７７）、Ｒｈｏｄｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｖａｎｎｉｅｌｉｉ  ＡＴＣＣ  １７１００（ＲＶＡＮ＿３３９５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２５２２（ＢＣＥＬＬ＿１０９１、ＢＣＥＬＬ＿１２３４）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２４（ＰＣＣ７４２４＿０２３５）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５７ＦＡＡ＿ＣＴ１（ＨＭＰＲＥＦ０９９４＿０４４１９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２＿Ａ＿５７＿ＣＴ２（ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４９０１、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４９０２、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０１５３２、ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０４８８８）、Ａｆｉｐｉａ  ｓｐ．１ＮＬＳ２（ＡＦＩＤＲＡＦＴ＿３０９２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｌａｕｓｉｉ  ＫＳＭ−Ｋ１６（ＡＢＣ４０３２）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ  ＤＳＭ  ４５８２（ＹＡＨＪ、ＣＯＤＡ）、Ｖｉｂｒｉｏ  ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ  ４０Ｂ（ＶＭＣ＿１９０８０）、Ｐｓｅｕｄｏｎｏｃａｒｄｉａ  ｄｉｏｘａｎｉｖｏｒａｎｓ  ＣＢ１１９０（ＰＳＥＤ＿５３８３）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｏｒａｌｌｉｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−４５０（ＶＩＣ＿００２７０９）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ  ＣＩＰ  １０２８９１＝ＡＴＣＣ  ３３９３４（ＶＩＡ＿０００８５１）、Ｐｈｏｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄａｍｓｅｌａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｄａｍｓｅｌａｅ  ＣＩＰ  １０２７６１（ＶＤＡ＿０００７９９）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１０（ＨＭＰＲＥＦ０６５０＿２３２９）、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ  ４Ｒｘ１３（ＳＯＤ＿Ｇ０１０５０、ＳＯＤ＿Ｈ００８１０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ５７０１（ＷＨ５７０１＿１６１７３、ＷＨ５７０１＿０７３８６）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  ＮＩＥＳ−３９（ＢＡＩ８９３５８．１）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．Ｎ４１８（ＶＩＢＲＮ４１８＿０８８０７）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ＳＣＦ１（ＥＮＴＣＬ＿０３６２）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−３４４（ＣＯＤＡ）、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｎａｎａｔｉｓ  ＬＭＧ  ２０１０３（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｂｒａｄｙｒｈｉｚｏｂｉａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＳＧ−６Ｃ（ＣＳＩＲＯ＿２００９）、Ｐａｎｔｏｅａ  ｖａｇａｎｓ  Ｃ９−１（ＣＯＤＡ、ＹＡＨＪ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＣＥＣＴ  ５７１６（ＬＣ４０＿０５９７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｎｅｒｓ  ＡＢ−１（ＬＩＮＥＡ＿０１０１０
０００６０４４）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｉｓ  ＺＣ１（ＢＦＺＣ１＿０５１２３、ＢＦＺＣ１＿０５１１８）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｏｒｔｅｘ  Ｖ４５３（ＰＶＯＲ＿１６２０４、ＰＶＯＲ＿２５８６３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｃｌｏａｃａｅ  ＡＴＣＣ  １３０４７（ＥＣＬ＿０４７４１、ＥＣＬ＿０３９９７）、Ｍａｒｉｎｏｍｏｎａｓ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａ  ＭＭＢ−１（ＭＡＲＭＥ＿０４９３）、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｃｌｏａｃａｅ  ＮＣＴＣ  ９３９４（ＥＮＣ＿２９０９０、ＥＮＣ＿３４６４０）、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ｓｐ．Ｙ９６０２（ＲＡＨＡＱ＿４０６３、ＲＡＨＡＱ＿０２７８）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｐｉｅｃｈａｕｄｉｉ  ＡＴＣＣ  ４３５５３（ＨＭＰＲＥＦ０００４＿２３９７、ＡＴＺＣ、ＣＯＤＡ）、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｅｎｓｉｓ  ３＿１＿４５Ｂ（ＨＭＰＲＥＦ９４６４＿００５９５）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｕｌｖａ  １２−Ｘ（ＰＳＥＦＵ＿１５６４）、Ｒａｈｎｅｌｌａ  ａｑｕａｔｉｌｉｓ  ＣＩＰ  ７８．６５＝ＡＴＣＣ  ３３０７１（ＡＥＸ５０２４３．１、ＡＥＸ５３９３３．１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１２（ＰＭＴ９３１２＿１４００）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１３（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ  ＷＨ６（ＹＡＨＪ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｊｕｎｇｄａｈｌｉｉ  ＤＳＭ  １３５２８（ＣＬＪＵ＿Ｃ１９２３０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｂｉｎｇｃｈｅｎｇｇｅｎｓｉｓ  ＢＣＷ−１（ＳＢＩ＿０６１５０）、Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ  ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ  Ｕ３２（ＡＭＥＤ＿１９９７）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｖａｇｉｎａｔｕｓ  ＦＧＰ−２（ＭＩＣＶＡＤＲＡＦＴ＿２９８６、ＭＩＣＶＡＤＲＡＦＴ＿１２５３）、Ｋｅｔｏｇｕｌｏｎｉｇｅｎｉｕｍ  ｖｕｌｇａｒｕｍ  ＷＳＨ−００１（ＣＯＤＡＢ、ＫＶＵ＿１１４３）、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ  Ａ８  （ＡＸＹＬ＿０１２２３、ＡＸＹＬ＿０５７３８、ＡＸＹＬ＿０１９８１、ＣＯＤＡ）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｌｔａｎｓ  ＤＳＭ  １２１４５（ＰＥＤＳＡ＿０１０６）、Ｍｅｓｏｒｈｉｚｏｂｉｕｍ  ｃｉｃｅｒｉ  ｂｉｏｖａｒ  ｂｉｓｅｒｒｕｌａｅ  ＷＳＭ１２７１（ＭＥＳＣＩ＿０１６３）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ  ＧＢ−１（ＰＰＵＴＧＢ１＿２６５１、ＰＰＵＴＧＢ１＿３５９０）、Ｘａｎｔｈｏｂａｃｔｅｒ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ  Ｐｙ２（ＸＡＵＴ＿４０５８）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０２（ＣＯＤＡ）、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖａｒｉａｂｉｌｅ  ＤＳＭ  ４４７０２（ＣＯＤＡ）、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．Ｈ１３−３（ＡＧＲＯＨ１３３＿０９５５１）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ  ＤＳＭ  ２０２８４（ＣＯＤＡ）、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  Ｔ３Ｔ１（ＰＡＲＡ＿１８２５０）、Ｗｅｅｋｓｅｌｌａ  ｖ��ｒｏｓａ  ＤＳＭ  １６９２２（ＷＥＥＶＩ＿１９９３）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｅ  ＡＣＳ−１２０−Ｖ−Ｃｏｌ１０ａ（ＣＯＤＡ）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ  ＤＳＭ  １３９６５（ＴＨＥＳＵＤＲＡＦＴ＿１１６３）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ  Ａｅ３９８（ＡＣＡＶＡ＿０１０１０００００６３６）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｒｈｉｚｏｘｉｎｉｃａ  ＨＫＩ  ４５４（ＲＢＲＨ＿０３８０８）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ａｒｉｚｏｎａｅ  ｓｅｒｏｖａｒ  ｓｔｒ．ＲＳＫ２９８０（ＳＡＲＩ＿０４２９０）、Ｈｙｌｅｍｏｎｅｌｌａ  ｇｒａｃｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ  １９６２４（ＨＧＲ＿１１３２１）、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ｓｅｇｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３３９３（ＣＯＤＡ）、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｎｕｂｉｎｈｉｂｅｎｓ  ＩＳＭ（ＩＳＭ＿１１２３０）、Ｐｌａｕｔｉａ  ｓｔａｌｉ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ（ＰＳＴＡＳ＿０１０１０００１６１６１、ＰＳＴＡＳ＿０１０１０００１３５７４）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｈａｒｅｉ  ＡＣＳ−１４６−Ｖ−Ｓｃｈ２ｂ（ＣＯＤＡ）、Ｐｓｅｕｄｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＦＯ−ＢＥＧ１（ＰＳＥ＿０７６８）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｉｂａｒｉａ  ＫＡＣＣ  １１８６２（ＷＣＩＢＫ１＿０１０１００００１５２９）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７３３５（Ｓ７３３５＿２０５２、Ｓ７３３５＿１０９、Ｓ７３３５＿１７３１）、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＵＮＩ−１（ＡＮＴ＿０２９５０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１１（ＣＯＤＡ）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１５（ＣＯＤＡ）、Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｏｓｕｓ  ＫＣＴＣ  ３５４４（ＦＦＲＵＫ３＿０１０１００００４８３４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ  ＫＣＴＣ  ３６８１（ＬＦＡＲＫ３＿０１０１００００１８４７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｉｖｏｒａｎｓ  ＫＣＴＣ  ３５４３（ＬＦＲＵＫ３＿０１０１００００２０７５）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＢＲＣ  １２１７２（ＴＥＨ＿０５４３０、ＴＥＨ＿１４８５０、ＴＥＨ＿０２２２０）、Ｖｉｂｒｉｏ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ  ＬＭＧ  ２０５４６（ＶＩＢＲ０５４６＿１４５４５）、Ｃｕｐｒｉａｖｉｄｕｓ  ｔａｉｗａｎｅｎｓｉｓ  ＬＭＧ  １９４２４（ＣＯＤＡ）、Ｍｉｃｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｅｓｔａｃｅｕｍ  ＳｔＬＢ０３７（ＭＴＥＳ＿１２４７、ＭＴＥＳ＿３６００）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒａｅ  ＨＰＬ−００３（ＨＰＬ００３＿２２０７０）、Ｒｕｂｒｉｖｉｖａｘ  ｂｅｎｚｏａｔｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＡ２（ＲＢＸＪＡ２Ｔ＿０４７４３）、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｍ  ｇｉｌｖｕｍ  ＳＬ００３Ｂ−２６Ａ１（ＳＬ００３Ｂ＿２４６１）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｕｂｓｐ．ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ｓｔｒ．ＬＴ２（ＳＴＭ３３３４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｏａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  Ｍ０４５（ＳＧＭ＿３２１０）、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｖｅｒｏｎｉｉ  Ｂ５６５（Ｂ５６５＿３９８７）、Ｈａｌｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ＴＤ０１（ＧＭＥ＿０８２０９）、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｇｌａｄｉｏｌｉ  ＢＳＲ３（ＢＧＬＡ＿２Ｇ１３６６０）。
【０３５５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内投与され、５−ＦＣは、全身投与される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌と５−ＦＣの両方が、全身投与される。
【０３５６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、５−ＦＣから、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、５−ＦＣから、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、５−ＦＣから、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０３５７】
これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＵを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％またはそれより大きく増加された量の５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きく増加された量の５−ＦＣを産生する。
【０３５８】
これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換のための回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換のための回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換のための回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの変換実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換のための回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、細胞体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換のための回路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、細胞重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３５９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣｏｄＡをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３の配列を含む。さらに別の実施形態では、ＣｏｄＡ遺伝子は、配列番号１２１３の配列からなる。
【０３６０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約８０％の同一性を有するＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６もしくは配列番号１２１７と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するＣｏｄＡポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２１６または配列番号１２１７を含むＣｏｄＡポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１２１６または配列番号１２１７からなる。
【０３６１】
一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、例えば、安定性を増強するために、または５−ＦＵ産生を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、クメートおよびサリチレート、の存在下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。
【０３６２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのシトシンデアミナーゼをコードする。一部の実施形態では、Ｅ．ｃｏｌｉからのシトシンデアミナーゼは、例えば、安定性を増強するために、または５−ＦＵ産生を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、クメートおよびサリチレートの存在下で、シトシンデアミナーゼを産生することができる。
【０３６３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、および／または腫瘍微小環境または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内または腫瘍に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、Ｅ．ｃｏｌｉ由来のシトシンデアミナーゼの発現のための回路を含むが、これに限定されてない、記載の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／または他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。これらの実施形態のいずれにおいても、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、シトシンデアミナーゼの発現のための回路網を含むがこれに限定されない、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０３６４】
これらの実施形態のいずれにおいても、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、シトシンデアミナーゼをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。これらの実施形態のいずれにおいても、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０３６５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、および（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗体または抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
食作用回避の阻害−ＣＤ４７−ＳＩＲＰα経路
【０３６６】
がんには、腫瘍進行を促進するために、プログラム細胞死およびプログラム細胞除去の一部として誘導された内因性の「私を食べて」シグナルの回避を可能にするように「私を食べないで」シグナルを上方調節する能力がある。
【０３６７】
ＣＤ４７は、細胞遊走ならびにＴ細胞および樹状細胞活性化に関与する細胞表面分子である。加えて、ＣＤ４７は、チロシンホスファターゼ活性化および食作用性シナプスの膜直下集合部位でのミオシン蓄積の阻害につながる、食細胞上に発現されるシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰα）のライゲーションによって、食作用のインヒビターとして機能する。結果として、ＣＤ４７は、「私を食べないでシグナル」を伝達する。ＣＤ４７の喪失は、加齢および損傷細胞の恒常的食作用に至る。
【０３６８】
腫瘍が食作用の回避によって自然免疫系を回避することを可能にする、ＣＤ４７発現レベル上昇が、複数のヒト腫瘍型で観察される。このプロセスは、腫瘍細胞上のＣＤ４７が食細胞上のＳＩＲＰαと結合すること、その結果、食作用の阻害および腫瘍生存を促進することによって起こる。
【０３６９】
抗ＣＤ４７抗体は、多くの異なるヒトがんに対する前臨床活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでも、マウス異種移植モデルにおいても明示している（Ｃｈａｏら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２年４月；２４巻（２号）：２２５〜２３２頁．Ｔｈｅ  ＣＤ４７−ＳＩＲＰα  Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｅｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、およびその中の参考文献）。ＣＤ４７に加えて、治療戦略としてＳＩＲＰαを標的とすることもでき、例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与された抗ＳＩＲＰα抗体は、マクロファージによる腫瘍細胞の食作用を引き起こした（Ｃｈａｏら、２０１２年）。
【０３７０】
第３の手法では、ヒトＳＩＲＰαの単一１４ｋＤａ  ＣＤ４７結合ドメイン（膜貫通タンパク質を有さない可溶性形態）をヒトＣＤ４７に対する競合的アンタゴニストとして使用する、ＣＤ４７標的療法が、開発されている（Ｗｅｉｓｋｏｐｆら、Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ＳＩＲＰα  ｖａｒｉａｎｔｓ  ａｓ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｄｊｕｖａｎｔｓ  ｔｏ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ；Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３年７月５日；３４１巻（６１４１号）：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２３８８５６に記載の通りで
あり、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。野生型ＳＩＲＰαは、ＣＤ４７に対して比較的低い親和性を示したため、突然変異ＳＩＲＰαが酵母表面提示によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ進化によって生成され、それらは、ＣＤ４７の強力な結合剤およびアンタゴニストとして作用することが示された。これらのバリアントは、ＣＶ１（コンセンサスバリアント１）および高親和性バリアントＦＤ６、ならびにこれらのバリアントのＦｃ融合タンパク質を含む。親和性増加につながるアミノ酸変化は、ヒトＳＩＲＰαのｄ１ドメインに位置する。ＳＩＲＰαバリアントの非限定的な例は、ＷＯ／２０１３／１０９７５２にも記載されており、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４７を阻害する、および／またはＳＩＲＰαを阻害する、および／またはＣＤ４７とマクロファージに発現されたＳＩＲＰαとの相互作用を阻害もしくは防止する、１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生する。例えば、遺伝子操作された微生物は、ＣＤ４７に対する抗体および／またはＳＩＲＰαに対する抗体、例えば、ＣＤ４７に対する単鎖抗体および／またはＳＩＲＰαに対する単鎖抗体をコードしうる。別の非限定的な例では、遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインを含む競合的アンタゴニストポリペプチドをコードしうる。そのような競合的アンタゴニストポリペプチドは、ＣＤ４７の競合的結合によって機能して、ＣＤ４７とマクロファージ上に発現されたＳＩＲＰαとの相互作用を防止することができる。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドは、可溶性であり、例えば、微生物から分泌される。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドは、微生物の表面に提示される。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの野生型形態をコードする。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの突然変異またはバリアント形態をコードする。一部の実施形態では、バリアント形態は、ＣＶ１  ＳＩＲＰαバリアントである。一部の実施形態では、バリアント形態は、ＦＤ６バリアントである。一部の実施形態では、ＳＩＲＰαバリアントは、Ｗｅｉｓｋｏｐｆら、および／または国際特許出願公開ＷＯ／２０１３／１０９７５２に記載のバリアントである。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインまたはそのバリアントをコードする。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの野生型形態をコードする。非限定的な例では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、野生型ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ４  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、競合的アンタゴニストポリペプチドをコードする遺伝子操作された微生物は、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインの突然変異またはバリアント形態をコードする。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているバリアント形態は、ＣＶ１  ＳＩＲＰαバリアントである。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているバリアント形態は、Ｆ６バリアントである。一部の実施形態では、安定化ポリペプチドと融合されているＳＩＲＰαバリアントは、Ｗｅｉｓｋｏｐ���ら、および／または国際特許出願公開ＷＯ／２０１３／１０９７５２に記載のバリアントである。非限定的な例では、バリアントＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、バリアントＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ  Ｆｃ部分である。一部の実施形態では、バリアントＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチドと融合されている安定化ポリペプチドは、ＩｇＧ４  Ｆｃ部分である。
【０３７２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性を向上させるように突然変異されたもの）を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、抗ＣＤ４７抗体および／または抗ＳＩＲＰα抗体、例えば単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、競合的アンタゴニストＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメイン（ＷＴ、またはＣＤ４７親和性が向上された突然変異バリアント）をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された微生物は、Ｆｃ媒介機能、例えばＡＤＣＣ、ならびに／またはＭ−ＣＳＦおよび／もしくはＧＭ−ＣＳＦを刺激することができ、その結果、食作用阻害を遮断することになる、１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生することもできる。
【０３７３】
遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、ＣＤ４７−ＳＩＲＰα相互作用の阻害または防止のための、任意の適する抗ＣＤ４７抗体、抗ＳＩＲＰα抗体または競合的ＳＩＲＰαＣＤ４７結合ドメインポリペプチド（野生型、またはＣＤ４７結合親和性が向上された突然変異バリアント）をコードする、１つまたは複数の遺伝子を含むことができる。一部の実施形態では、抗体または競合的ポリペプチドは、例えば、安定性を増強させ、ＣＤ４７拮抗作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、抗体または競合的ポリペプチドを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくは低酸素条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともある何らかの他の代謝物、例えばアラビノース、、クメートおよびサリチレートの存在下で、抗体または競合的ポリペプチドを産生することができる。
【０３７４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ６Ｈ１２−抗ＣＤ４７−ｓｃＦｖをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４を含むポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９４からなるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、５Ｆ９−抗ＣＤ４７−ｓｃＦｖをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６を含むポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号９９６からなるポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、５Ｆ９抗ｈＣＤ４７ｓｃＦｖ−Ｖ５−ＨＩＳをコードする抗ＣＤ４７遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖ配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列と、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。一部の実施形態では、遺伝子配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子配列は、非コード領域とタグをコードする配列とを除く、配列番号９９３および配列番号９９５から選択される配列からなる。
【０３７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有するＳＩＲＰαポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有するＳＩＲＰαポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有するＳＩＲＰαポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９、配列番号１１２０から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＳＩＲＰαポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＳＩＲＰαポリペプチドは、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９および配列番号１１２０から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１１１８、配列番号１２３１、配列番号１１１９および配列番号１１２０から選択される配列からなる。
【０３７６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生する。
【０３７７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌する。
【０３７８】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３７９】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８０】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８１】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８２】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０３８３】
一部の実施形態では、ＳＩＲＰα、ＳＩＲＰαバリアント（例えば、ＣＶ１もしくはＦＤ６バリアント）、またはＳＩＲＰα融合タンパク質（例えば、ＳＩＲＰα  ＩｇＧ  Ｆｃ融合タンパク質）を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく増加させることができる。
【０３８４】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生する。
【０３８５】
これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌する。
【０３８６】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８７】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８８】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３８９】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０３９０】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０３９１】
一部の実施形態では、抗ＣＤ４７  ｓｃＦｖを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく増大させることができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく増大させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞の食作用を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きく増大させる。
【０３９２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症、または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管または腫瘍内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載ＳＩＲＰαまたは抗ＣＤ４７の回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／または他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０３９３】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＩＲＰαもしくはそのバリアントまたは抗ＣＤ４７ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＩＲＰαもしくはそのバリアントまたは抗ＣＤ４７ポリペプチドをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０３９４】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＩＲＰαもしくはそのバリアントまたは抗ＣＤ４７ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＳＩＲＰαもしくはそのバリアントまたは抗ＣＤ４７ポリペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＳＩＲＰαもしくはそのバリアントまたは抗ＣＤ４７ポリペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０３９５】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０３９６】
一部の実施形態では、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、ならびに（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
抗原提示細胞の活性化
ＳＴＩＮＧアゴニスト
【０３９７】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）タンパク質は、ＤＮＡウイルス、細菌、および腫瘍由来のＤＮＡに由来する細胞質性核酸によって誘発されるシグナル伝達の極めて重要なメディエーターであることが示されている。ＳＴＩＮＧが、Ｉ型インターフェロン産生を誘導する能力は、抗腫瘍応答の状況での研究に繋がり、結果として、ＳＴＩＮＧは、抗腫瘍免疫療法における強力な標的となる可能性があることが判明した。ＳＴＩＮＧ活性化によって引き起こされる抗腫瘍作用の大部分は、ＡＰＣによるＩＦＮ−βの産生およびこれらの細胞による抗原提示の改善、それによって腫瘍関連抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞のプライミングを促進することに依存し得る。しかし、ＳＴＩＮＧタンパク質はまた、骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）およびがん細胞そのものを含む、様々な種類の細胞にも広範に発現され、それらにおいては、経路の機能は依然として十分に特徴付けられていない（Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ，  Ｏ．およびＮｏｗｉｓ，  Ｄ、ＳＴＩＮＧ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ：  Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｏｒ  Ｎｏｔ？；  Ａｒｃｈｉｖｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉａｅ  ｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｉａｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｉｓ；  Ａｒｃｈ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  Ｅｘｐ．、（２０１８年）、６６巻：１２５頁）。
【０３９８】
膜貫通タンパク質１７３（ＴＭＥＭ１７３）、インターフェロン調節因子３活性化メディエーター（ＭＩＴＡ）、ＭＰＹＳ、または小胞体インターフェロン刺激因子（ＥＲＩＳ）としても公知の、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）は、主としてマクロファージ、Ｔ細胞、樹状細胞、内皮細胞、ならびにある特定の線維芽細胞および上皮細胞に発現される、二量体タンパク質である。ＳＴＩＮＧは、自然免疫応答に重要な役割を果たす−ＳＴＩＮＧを欠くマウスは、様々な微小生物への曝露後に生存可能であるが、致死性感染に罹りやすい。ＳＴＩＮＧは、サイトゾルサイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）、例えば、ｃＧＡＭＰおよび細菌の二次メッセンジャーｃ−ジ−ＧＭＰおよびｃ−ジ−ＡＭＰの形態の二次メッセンジャーのサイトゾル受容体として機能する。ＣＤＮによって刺激されると、ＳＴＩＮＧの構造変化が起こる。ＳＴＩＮＧは、ＥＲからゴルジ体へと移動し、そのカルボキシ末端は遊離される。これは、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）／ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）、ＮＦ−κＢ、およびＳＴＡＴ６シグナル伝達経路を活性化をもたらし、そしてそれによってＩ型インターフェロンおよび炎症性サイトカイン応答を促進する。ＣＤＮは、正規のサイクリックジＧＭＰ（ｃ［Ｇ（３０−５０）ｐＧ（３０−５０）ｐ］）またはサイクリックジＡＭＰまたはサイクリックＧＡＭＰ（ｃＧＭＰ−ＡＭＰ）を含む（Ｂａｒｂｅｒ、ＳＴＩＮＧ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ＤＮＡ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ；  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４年２月：３５巻（２号）：８８〜９３頁）。
【０３９９】
ＣＤＮは、外因性に（すなわち、細菌によって）産生されることもあり、および／または内因性に（すなわち、ｄｓＤＮＡへの曝露時に宿主酵素により宿主内で）産生されることもある。ＳＴＩＮＧは、様々な細菌性の二次メッセンジャー分子、サイクリックジグアニル酸一リン酸（ｃ−ジ−ＧＭＰ）およびサイクリックジアデニル酸一リン酸（ｃ−ジ−ＡＭＰ）を認識することができ、この認識によって、自然免疫シグナル伝達応答が誘発される（Ｍａら、Ｔｈｅ  ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ；  Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  ＆  Ｍｉｃｒｏｂｅ  １９巻、２０１６年２月１０日）。加えて、サイクリックＧＭＰＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）はまた、ＳＴＩＮＧに結合し、ＩＲＦ３の不活性化およびβ−インターフェロン産生をもたらし得る。Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅによって産生される３’５’−３’５’ｃＧＡＭＰ（３’３’ｃＧＡＭＰ）および後生動物二次メッセンジャーサイクリック［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’５’）］（２’３’  ｃＧＡＭＰ）のいずれも、ＳＴＩＮＧ経路を通じて自然免疫応答を活性化することができる（Ｙｉら、Ｓｉｎｇｌｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  ＳＴＩＮＧ  Ｃａｎ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｉｎｎａｔｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ；  ＰＬＯＳ  Ｏｎｅ、（２０１３年）、８巻（１０号）ｅ７７８４６頁、その中の参考文献）。細菌および後生動物（例えば、ヒト）ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）は、ＧＴＰおよびＡＴＰを利用して、ＳＴＩＮＧ活性化を行うことができるｃＧＡＭＰを生成する。２つの正規の３０〜５０ホスホジエステル連結を有する原核生物ＣＤＮとは対照的に、ヒトｃＧＡＳ産物は、特有の２０〜５０結合を含有し、その結果、２’，３’ｃＧＡＭＰとして表される混合連結型のサイクリックＧＭＰ−ＡＭＰ分子となる（Ｋｒａｎｚｕｓｃｈら、Ａｎｃｉｅｎｔ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  ｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ  Ｒｅｖｅａｌｓ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ２’，３’ｃＧＡＭＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ；  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ５９巻、８９１〜９０３頁、２０１５年９月１７日、およびその中の参考文献に記載の通り）。細菌Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅは、ｃＧＡＳの構造ホモログであるＤｎｃＶと呼ばれる酵素をコードし、正規の３’−５’結合を有する関連二次メッセンジャー（３’，３’ｃＧＡＭＰ）を合成する。
【０４００】
インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）経路の成分は、免疫系による腫瘍細胞の検出に重要な役割を果たす。前臨床研究では、サイクリックジヌクレオチド（ＣＤＮ）、天然に存在するまたは合理的に設計された合成誘導体は、攻撃的な抗腫瘍応答を促進することができる。例えば、ＳＴＩＮＧＶＡＸ形態の放射線照射ＧＭ−ＣＳＦ分泌全細胞ワクチンと合剤にされたとき、合成ＣＤＮは、抗腫瘍有効性を増大させ、ＰＤ−１遮断と組み合わせられたＳＴＩＮＧＶＡＸは、定着腫瘍の退縮を誘導した（Ｆｕら、ＳＴＩＮＧ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｖａｃｃｉｎｅｓ  ｃａｎ  ｃｕｒｅ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ＰＤ−１  ｂｌｏｃｋａｄｅ；  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．２０１５年４月１５日；７巻（２８３号）：２８３ｒａ５２）。別の例では、Ｓｍｉｔｈらは、ＳＴＩＮＧアゴニストが、養子移入されたリンパ
球によって認識されない腫瘍細胞を除去するように免疫応答を刺激することによってＣＡＲ  Ｔ療法を増強することができること、およびそれによってＣＡＲ  Ｔ細胞療法の有効性を向上させることができることを示す研究を行った（Ｓｍｉｔｈら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｃｏ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ＳＴＩＮＧ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｃａｎ  ｅｌｉｍｉｎａｔｅ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｕｍｏｒｓ；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１７年６月１日：１２７巻（６号）：２１７６〜２１９１頁）。
【０４０１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストを産生することができる、細菌である。本開示の遺伝子操作された細菌により産生されうるＳＴＩＮＧアゴニストの非限定的な例としては、３’３’ｃＧＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ、２’２’−ｃＧＡＭＰ、２’２’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（２’，５’）ｐ］）、２’３’−ｃＧＡＭＰ、２’３’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）、２’３’−ｃＧＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ／Ｓｐ）、３’３’−ｃＧＡＭＰ、３’３’−ｃＧＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリック［Ｇ（３’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）、ｃ−ジＡＭＰ、ｃ−ジＡＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）（サイクリックジアデニル酸一リン酸Ｔｈ１／Ｔｈ２応答）、２’３’−ｃ−ジＡＭＰ、２’３’−ｃ−ジＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）（ｃ−ジＡＭＰのビスホスホロチオエートアナログ、Ｒｐ異性体）、２’３’−ｃ−ジＡＭ（ＰＳ）２（Ｒｐ，Ｒｐ）ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）、ｃ−ジＧＭＰ、ｃ−ジＧＭＰ  ＶａｃｃｉＧｒａｄｅ（商標）、２’３’−ｃ−ジＧＭＰ、およびｃ−ジＩＭＰが挙げられる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子を含む、細菌である。サイクリックジＧＡＭＰシンターゼ（ｃｄｉ−ＧＡＭＰシンターゼまたはｃＧＡＳ）は、１つのＡＴＰおよび１つのＧＴＰからサイクリックジＧＡＭＰを産生する。一部の実施形態では、酵素は、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）である。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、クラスＥＣ  ２．７．７．８６の酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、そのような酵素は、細菌酵素である。一部の実施形態では、酵素は、細菌ｃ−ジＧＭＰシンターゼである。一部の実施形態では、酵素は、細菌ｃ−ＧＡＭＰシンターゼ（ＧＭＰ−ＡＭＰシンターゼ）である。一部の実施形態では、細菌は、３’３’ｃ−ｄＧＡＭＰを産生することができる。
【０４０２】
一部の実施形態では、細菌は、３’３’−ｃＧＡＭＰを産生することができる。本開示によると、遺伝子操作された細菌からの３’３’−ｃＧＡＭＰの産生に適切ないくつかの酵素が、同定されている。これらの酵素としては、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ（ＥＦ０１−２  Ｅａｒｔｈｗｏｒｍ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ）、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  ３３３９４）、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１２００）に由来するＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ｃＧＡＳオルソログが挙げられる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅに由来するｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ（ＥＦ０１−２  Ｅａｒｔｈｗｏｒｍ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ）、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  ３３３９４）、およびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１２００）から選択される種に由来する１つまたは複数のＶｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ  ｃＧＡＳオルソログをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、細菌は、ＤｎｃＶをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ＤｎｃＶは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅに由来する。一実施形態では、ＤｎｃＶオルソログは、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅに由来する。一実施形態では、ＤｎｃＶオルソログは、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓに由来する。一実施形態では、ＤｎｃＶオルソログは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓに由来する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅｎｈｙｄｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｓａｃｃｕｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ、Ｐｈａｅｏｂａｃｔｅｒ  ｇａｌｌａｅｃｉｅｎｓｉ、Ｃｉｔｒｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｓｐ．、Ｒｏｓｅｏｂａｃｔｅｒ  ｌｉｔｏｒａｌｉｓ、Ｒｏｓｅｏｖａｒｉｕｓ  ｓｐ．、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｏｐｕｌｉ、Ｅｒｙｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．、Ｅｒｙｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｉｔｏｒａｌｉｓ、Ｍｅｔｈｙｌｏｐｈａｇａ  ｔｈｉｏｏｘｙｄａｎｓ、Ｍｅｔｈｙｌｏｐｈａｇａ  ｔｈｉｏｏｘｙｄａｎｓ、Ｈｅｒｍｉｎｉｉｍｏｎａｓ  ａｒｓｅｎｉｃｏｘｙｄａｎｓ、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ、Ｍｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｔｕｎｄｒｉｐａｌｕｄｕｍ、Ｐｓｙｃｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｒｃｔｉｃｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｉｄａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｏｄｏｒｉｆｅｒａ、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ、およびＭｅｔｈｙｌｏｖｏｒｕｓ  ｇｌｕｃｏｓｅｔｒｏｐｈｕｓから選択される種に由来するＤｎｃＶオルソログをコードする遺伝子配列を含む。
【０４０３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、２’３’−ｃＧＡＭＰを産生することができる。ヒトｃＧＡＳは、２’３’−ｃＧＡＭＰを産生することが公知である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む。
【０４０４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境において、ｃ−ＧＡＭＰ（２’３’または３’３’）のレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞内空間において、ｃ−ＧＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、真核細胞の内部で、ｃ−ＧＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫細胞の内部で、ｃ−ＧＡＭＰ（２’３’または３’３’）のレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、細胞は、食細胞である。一部の実施形態では、細胞は、マクロファージである。一部の実施形態では、細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、細胞は、好中球である。一部の実施形態では、細胞は、ＭＤＳＣである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん細胞の内部で、ｃ−ＧＡＭＰ（２’３’または３’３’）を増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細菌細胞および／または成長培地において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｃ−ＧＡＭＰのレベルを増加させることができる。
【０４０５】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅに由来する細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、酵素は、ＤｎｃＶである。
【０４０６】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅに由来するｃ−ジ−ＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ（ＥＦ０１−２  Ｅａｒｔｈｗｏｒｍ  ｓｙｍｂｉｏｎｔ）に由来するＤｃｎＶオルソログである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６２を含む１つまたは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６２と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有するポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６２と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６２を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６２からなる。ある特定の実施形態では、細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ遺伝子配列は、配列番号１２６５と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６５と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６５と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６５と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６５を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６５ならなる。
【０４０７】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ  ３３３９４）に由来するｃ−ジ−ＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓに由来するＤｃｎＶオルソログである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６０を含む１つまたは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６０と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有するポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６０と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６０を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６０からなる。ある特定の実施形態では、細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ遺伝子配列は、配列番号１２６３と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６３と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６３と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６３と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６３を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６３ならなる。
【０４０８】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓ（ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１２００）に由来するｃ−ジ−ＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、細菌ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓに由来するＤｃｎＶオルソログである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６１を含む１つまたは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２６１と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性であるポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６１と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６１を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２６１からなる。ある特定の実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ配列は、配列番号１２６４と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４ならなる。
【０４０９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、哺乳動物ｃ−ジ−ＧＡＭＰ酵素をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素は、ヒト酵素である。一部の実施形態では、遺伝子配列は、微生物宿主細胞における発現のためにコドン最適化される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒトポリペプチドｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２５４を含む１つまたは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするフトｃＨＡＳ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２５４と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性であるポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５４と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５４を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５４からなる。ある特定の実施形態では、ヒトｃＧＡＳ遺伝子配列は、配列番号１２５５と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５５と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５５と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５５と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２６４を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５５ならなる。
【０４１０】
一部の実施形態では、細菌は、サイクリック−ジ−ＧＭＰを産生することができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のジグアニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。
【０４１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境においてサイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞内空間において、サイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、真核細胞の内部において、サイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫細胞の内部において、サイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、細胞は、食細胞である。一部の実施形態では、細胞は、マクロファージである。一部の実施形態では、細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、細胞は、好中球である。一部の実施形態では、細胞は、ＭＤＳＣである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん細胞の内部において、サイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細菌細胞および／または成長培地において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｃ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。
【０４１２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｃ−ジＡＭＰを産生することができる。ジアデニル酸シクラーゼは、２つのＡＴＰ分子から１分子サイクリックジＡＭＰを産生する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼの発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、クラスＥＣ  ２．７．７．８５の酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、細菌ジアデニル酸シクラーゼである。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、ＤａｃＡである。一実施形態では、ＤａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０４１３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２５７を含む１つまたは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするＤａｃＡ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２５７と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有するポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５７と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５７を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１２５７からなる。ある特定の実施形態では、Ｄａｃ  Ａ配列は、配列番号１２５８と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５８と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５８と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５８と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５８を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１２５８ならなる。
【０４１４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、本明細書に記載されるＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されている、ＤａｃＡ遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２８４と少なくとも約８０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２５８と少なくとも約９０％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２５８と少なくとも約９５％の同一性を有する。一部の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２５８と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２５８を含む。他の特定の実施形態では、ＦＮＲ誘導性プロモーターに作動可能に連結されたＤａｃＡ遺伝子の配列は、配列番号１２５８からなる。
【０４１５】
他の適切なジアデニル酸シクラーゼは、当技術分野において公知であり、ＥｇｇＮｏｇデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｅｇｇｎｏｇｄｂ．ｅｍｂｌ．ｄｅ）に含まれているものを含む。細菌により発現されうるジアデニル酸シクラーゼの非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｓｐ．ＵＰＩＩ  １３５−Ｅ（ＨＭＰＲＥＦ１０４０＿００２６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ  ＳＫ５２＝ＤＳＭ  ２０５６３（ＨＭＰＲＥＦ９９６６＿０５５５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ｂｖ．２  ｓｔｒ．ＳＫ９５（ＨＭＰＲＥＦ９９６５＿１６７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ１０７６（ＨＭＰＲＥＦ９９６７＿１５６８）、Ａｃｅｔｏｎｅｍａ  ｌｏｎｇｕｍ  ＤＳＭ  ６５４０（ＡＬＯ＿０３３５６）、Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ  ｎｅｗｙｏｒｋｅｎｓｉｓ  ２６８１（ＨＭＰＲＥＦ９３７２＿２２７７）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ｓｔｒ．Ｓｃｏｔｔ  Ａ（ＢＮ４１８＿２５５１）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｍｏｕｓｅ−Ｊａｐａｎ（ＳＦＢＭ＿１３５４）、Ｈａｌｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ＳＳＤ−１７Ｂ  ２  ｓｅｑｓ  ＨＬＰＣＯ＿０１７５０、ＨＬＰＣＯ＿０８８４９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒａｎｏｆａｃｉｅｎｓ  ＺＷ３（ＷＡＮＧ＿０９４１）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｎａｔｉｓ  １３４０（ＧＩＧ＿０３１４８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐｈａｒｙｎｇｉｓ  ＳＫ１０６０＝ＣＣＵＧ  ４６３７７（ＨＭＰＲＥＦ１０４２＿１１６８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ９７０（ＨＭＰＲＥＦ９９５４＿１６２８）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｕｃｉｌａｇｉｎｏｓｕｓ  ＫＮＰ４１４（ＹＢＢＰ）、Ｎｏｓｔｏｃ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７１２０（ＡＬＬ２９９６）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｌｕｍｂｉｎｕｍ  ＳＦ７（ＭＣＳＦ７＿０１３２１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｕｍｉｎｉｓ  ＳＰＭ０２１１（ＬＲＵ＿０１１９９）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｒｔｈｒｏｍｉｔｕｓ  ｓｐ．ＳＦＢ−ｒａｔ−Ｙｉｔ（ＲＡＴＳＦＢ＿１１８２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＳＹ８５１９（ＣＸＩＶＡ＿０２１９０）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌａｔｅｒｏｓｐｏｒｕｓ  ＬＭＧ  １５４４１（ＢＲＬＡ＿Ｃ０２２４０）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ  ＫＡＣＣ  １５５１０（ＷＫＫ＿０１９５５）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ  ＰＷＳ／Ａ（ＢＩＮＴ＿２２０４）、Ｂｉｚｉｏｎｉａ  ａｒｇｅｎｔｉｎｅｎｓｉｓ  ＪＵＢ５９（ＢＺＡＲＧ＿２６１７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ５７．Ｉ（ＳＳＡＬ＿０１３４８）、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  Ｔｃ−４−１（ＴＣ４１＿３００１）、Ｓｕｌｆｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＰＹ（ＴＰＹ＿０８７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＩＳ７４９３（ＳＰＰＮ＿０７６６０��、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｅｌｓｄｅｎｉｉ  ＤＳＭ  ２０４６０（ＭＥＬＳ＿０８８３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓ  ＣＪ１８（ＳＩＮＦ＿１２６３）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｍａｓｔｏｔｅｒｍｅｓ  ｄａｒｗｉｎｉｅｎｓｉｓ）  ｓｔｒ．ＭＡＤＡＲ（ＭＡＤＡＲ＿５１１）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｃｒｙｐｔｏｃｅｒｃｕｓ  ｐｕｎｃｔｕｌａｔｕｓ）  ｓｔｒ．Ｃｐｕ（ＢＬＢＣＰＵ＿０９３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９６０５（ＳＹＮＣＣ９６０５＿１６３０）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｐ．ＣＣＢ＿ＵＳ３＿ＵＦ１（ＡＥＶ１７２２４．１）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈａｅｍｏｃａｎｉｓ  ｓｔｒ．Ｉｌｌｉｎｏｉｓ（ＭＨＣ＿０４３５５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｃｅｄｏｎｉｃｕｓ  ＡＣＡ−ＤＣ  １９８（ＹＢＢＰ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｒｈｉｎｉｓ  ＧＤＬ−１（ＭＹＭ＿０４５７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ７９４２（ＳＹＮＰＣＣ７９４２＿０２６３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ６８０３（ＳＬＬ０５０５）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＣＷＬ０２９（ＹＢＢＰ）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｃｈｔｈｏｎｏｐｌａｓｔｅｓ  ＰＣＣ  ７４２０（ＭＣ７４２０＿６８１８）、Ｐｅｒｓｅｐｈｏｎｅｌｌａ  ｍａｒｉｎａ  ＥＸ−Ｈ１（ＰＥＲＭＡ＿１６７６）、Ｄｅｓｕｌｆｉｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｆｎｉｅｎｓｅ  Ｙ５１（ＤＳＹ４４８９）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＡＳ９６０１（Ａ９６０１＿１１９７１）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＢＢＦＬ７（ＢＢＦＬ７＿０２５５３）、Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ  ｇｌｏｂｕｓ  ｓｔｒ．Ｂｕｄｄｙ（ＳＰＩＢＵＤＤＹ＿２２９３）、Ｓｐｈａｅｒｏｃｈａｅｔａ  ｐｌｅｏｍｏｒｐｈａ  ｓｔｒ．Ｇｒａｐｅｓ（ＳＰＩＧＲＡＰＥＳ＿２５０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  Ｍｕ５０（ＳＡＶ２１６３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ  Ｍ１  ＧＡＳ（ＳＰＹ＿１０３６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０９（ＳＨ８１０９＿２１９３）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１３７５（ＰＲＯ＿１１０４）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９５１５（Ｐ９５１５＿１１８２１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３０１（Ｐ９３０１＿１１９８１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＮＡＴＬ１Ａ（ＮＡＴＬ１＿１４８９１）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ  ＥＧＤ−ｅ（ＬＭＯ２１２０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＴＩＧＲ４  ２  ｓｅｑｓ  ＳＰＮＥＴ＿０２０００３６８、ＳＰ＿１５６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｒ６（ＳＰＲ１４１９）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＲＰ６２Ａ（ＳＥＲＰ１７６４）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  ＡＴＣＣ  １２２２８（ＳＥ＿１７５４）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ  ＨＲＭ２（ＨＲＭ２＿３２８８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔａｌｅａ  ｐｓｙｃｈｒｏｐｈｉｌａ  ＬＳｖ５４（ＤＰ１６３９）、Ｃｙａｎｏｂｉｕｍ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００１（ＣＰＣＣ７００１＿１０２９）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＴＷ−１８３（ＹＢＢＰ）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｌａｉ  ｓｔｒ．５６６０１（ＬＡ＿３３０４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  １３１２４（ＣＰＦ＿２６６０）、Ｔｈｅｒｍｏｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＢＰ−１（ＴＬＲ１７６２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ  ｓｔｒ．Ａｍｅｓ（ＢＡ＿０１５５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｃｅｌｌｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７４０５（ＣＴＨＥ＿１１６６）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｕｂｓｐ．ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ８２９３（ＬＥＵＭ＿１５６８）、Ｏｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｅｎｉ  ＰＳＵ−１（ＯＥＯＥ＿１６５６）、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｓｍｉｕｍ  ｅｒｙｔｈｒａｅｕｍ  ＩＭＳ１０１（ＴＥＲＹ＿２４３３）、Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ  ＡＴＣＣ  ４３０３７（ＢＦＯ＿１３４７）、Ｓｕｌｆｕｒｉｈｙｄｒｏｇｅｎｉｂｉｕｍ  ａｚｏｒｅｎｓｅ  Ａｚ−Ｆｕ１（ＳＵＬＡＺ＿１６２６）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｋｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｖｅｒｓａｔｉｌｉｓ  Ｅｌｌｉｎ３４５（ＡＣＩＤ３４５＿０２７８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｌａｓｋｅｎｓｉｓ  Ｇ２０（ＤＤＥ＿１５１５）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．１７−４（ＹＢＢＰ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ  ＵＡ１５９（ＳＭＵ＿１４２８Ｃ）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（ＭＡＧ３０６０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ  ＮＥＭ３１６（ＧＢＳ０９０２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ  Ｅ８８（ＣＴＣ＿０２５４９）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｈａｍｐａｎｅｌｌｅｎｓｉｓ  １８Ｐ１３（ＲＵＭ＿１４４７０）、Ｃｒｏｃｅｉｂａｃｔｅｒ  ａｔｌａｎｔｉｃｕｓ  ＨＴＣＣ２５５９（ＣＡ２５５９＿１３５１３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｂｅｒｉｓ  ０１４０Ｊ（ＳＵＢ１０９２）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  Ｓ２６／３（ＣＡＢ６４２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌａｎｔａｒｕｍ  ＷＣＦＳ１（ＬＰ＿０８１８）、Ｏｃｅａｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｈｅｙｅｎｓｉｓ  ＨＴＥ８３１（ＯＢ０２３０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１６（ＲＳ９９１６＿３１３６７）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＳ９９１７（ＲＳ９９１７＿００９６７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓｔｒ．１６８（ＹＢＢＰ）、Ａｑｕｉｆｅｘ  ａｅｏｌｉｃｕｓ  ＶＦ５（ＡＱ＿１４６７）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ  Ｂ３１（ＢＢ＿０００８）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ���ａｅｃａｌｉｓ  Ｖ５８３（ＥＦ＿２１５７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ  ＶＰＩ−５４８２（ＢＴ＿３６４７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  ＡＴＣＣ  １４５７９（ＢＣ＿０１８６）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｃａｖｉａｅ  ＧＰＩＣ（ＣＣＡ＿００６７１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０１０１（ＳＣＢ０１＿０１０１０００００９０２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＢ０２０５（ＳＣＢ０２＿０１０１０００１２６９２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｓｏｌｉｂａｃｔｅｒ  ｕｓｉｔａｔｕｓ  Ｅｌｌｉｎ６０７６（ＡＣＩＤ＿１９０９）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋａｕｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＴＡ４２６（ＧＫ０１５２）、Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｓｐｉｎｏｓｕｍ  ＤＳＭ  ４１３６（ＶＳＰＩＤ＿０１０１０００２２５３０）、Ａｎａｂａｅｎａ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ２９４１３（ＡＶＡ＿０９１３）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  Ｗ８３（ＰＧ＿１５８８）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｍｕｒｉｄａｒｕｍ  Ｎｉｇｇ（ＴＣ＿０２８０）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｒａｄｉｏｄｕｒａｎｓ  Ｒ１（ＤＲ＿０００７）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｌｆｕｒｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＰＣＡ  ２  ｓｅｑｓ  ＧＳＵ１８０７、ＧＳＵ０８６８）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ａｒｔｈｒｉｔｉｄｉｓ  １５８Ｌ３−１（ＭＡＲＴＨ＿ＯＲＦ５２７）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ  Ｇ３７（ＭＧ１０５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ  ＡＴＣＣ  ３５４０５（ＴＤＥ＿１９０９）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｌｌｉｄｕｍ  ｓｔｒ．Ｎｉｃｈｏｌｓ（ＴＰ＿０８２６）、酪酸産生菌ＳＳ３／４（ＣＫ３＿２３０５０）、Ｃａｒｂｏｘｙｄｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｆｏｒｍａｎｓ  Ｚ−２９０１（ＣＨＹ＿２０１５）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ  ８（ＣＵＳ＿５３８６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＮＣＴＣ  １２２６１（ＳＭ１２２６１＿１１５１）、Ｇｌｏｅｏｂａｃｔｅｒ  ｖｉｏｌａｃｅｕｓ  ＰＣＣ  ７４２１（ＧＬＬ０１０９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕ
ｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ  ＮＣＣ  ５３３（ＬＪ＿０８９２）、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｂｉｒｉｃｕｍ  ２５５−１５（ＥＸＩＧ＿０１３８）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｙｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｊ（ＭＨＪ＿０４８５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｙｎｏｖｉａｅ  ５３（ＭＳ５３＿０４９８）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＢ２７（ＴＴ＿Ｃ１６６０）、Ｏｎｉｏｎ  ｙｅｌｌｏｗｓ  ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ＯＹ−Ｍ（ＰＡＭ＿５８４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＬＭＧ  １８３１１（ＯＳＳＧ）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｒｏｔｏｃｈｌａｍｙｄｉａ  ａｍｏｅｂｏｐｈｉｌａ  ＵＷＥ２５（ＰＣ１６３３）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｆｅｌｉｓ  Ｆｅ／Ｃ−５６（ＣＦ０３４０）、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ  ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒｕｓ  ＨＤ１００（ＢＤ１９２９）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｒｕｍｉｎｉｃｏｌａ  ２３（ＰＲＵ＿２２６１）、Ｍｏｏｒｅｌｌａ  ｔｈｅｒｍｏａｃｅｔｉｃａ  ＡＴＣＣ  ３９０７３（ＭＯＴＨ＿２２４８）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎｉ  ｓｔｒ．Ｆｉｏｃｒｕｚ  Ｌ１−１３０（ＬＩＣ＿１０８４４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｍｏｂｉｌｅ  １６３Ｋ（ＭＭＯＢ４５５０）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｌｏｎｇａｔｕｓ  ＰＣＣ  ６３０１（ＳＹＣ１２５０＿Ｃ）、Ｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ３３４０６（ＣＨＵ＿３２２２）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｍｅｔａｌｌｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＧＳ−１５  ２  ｓｅｑｓ  ＧＭＥＴ＿１８８８、ＧＭＥＴ＿１１６８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｌｏｄｕｒａｎｓ  Ｃ−１２５（ＢＨ０２６５）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ＮＣＴＣ  ９３４３（ＢＦ０３９７）、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ  Ｄ／ＵＷ−３／ＣＸ（ＹＢＢＰ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ａｃｅｔｏｂｕｔｙｌｉｃｕｍ  ＡＴＣＣ  ８２４（ＣＡ＿Ｃ３０７９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ  ６３０（ＣＤ０１１０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＣＦＭ（ＬＢＡ０７１４）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ  Ｉｌ１４０３（ＹＥＤＡ）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｉｎｎｏｃｕａ  Ｃｌｉｐ１１２６２（ＬＩＮ２２２５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｅｎｅｔｒａｎｓ  ＨＦ−２（ＭＹＰＥ２１２０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｕｌｍｏｎｉｓ  ＵＡＢ  ＣＴＩＰ（ＭＹＰＵ＿４０７０）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｅｎｇｃｏｎｇｅｎｓｉｓ  ＭＢ４（ＴＴＥ２２０９）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｎｔｏｓａｃｅｕｓ  ＡＴＣＣ  ２５７４５（ＰＥＰＥ＿０４７５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １３＝ＡＴＣＣ  １４５８０  ２  ｓｅｑｓ  ＹＢＢＰ、ＢＬ０２７０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＣＳＣ１４３５（ＳＨ０８７７）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｍｏｎａｓ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ６８４（ＤＡＣＥ＿０５４３）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｙｅｌｌｏｗｓｔｏｎｉｉ  ＤＳＭ  １１３４７（ＴＨＥＹＥ＿Ａ００４４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｂｏｖｉｓ  ＰＧ４５（ＭＢＯＶＰＧ４５＿０３９４）、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ  ｄｅｈａｌｏｇｅｎａｎｓ  ２ＣＰ−Ｃ（ＡＤＥＨ＿１４９７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉ  ＮＣＩＭＢ  ８０５２（ＣＢＥＩ＿０２００）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｇａｒｉｎｉｉ  ＰＢｉ（ＢＧ０００８）、Ｓｙｍｂｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ  ＩＡＭ  １４８６３（ＳＴＨ１９２）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｍｅｔａｌｌｉｒｅｄｉｇｅｎｓ  ＱＹＭＦ（ＡＭＥＴ＿４３１３）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＨＢ８（ＴＴＨＡ０３２３）、Ｃｏｐｒｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ５２６５（ＣＯＰＲＯ５２６５＿１０８６）、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｒｏｓｅｕｍ  ＤＳＭ  ５１５９（ＴＲＤ＿０６８８）、Ｓａｌｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｒｕｂｅｒ  ＤＳＭ  １３８５５（ＳＲＵ＿１９４６）、Ｄｏｋｄｏｎｉａ  ｄｏｎｇｈａｅｎｓｉｓ  ＭＥＤ１３４（ＭＥＤ１３４＿０３３５４）、Ｐｏｌａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｉｒｇｅｎｓｉｉ  ２３−Ｐ（ＰＩ２３Ｐ＿０１６３２）、Ｐｓｙｃｈｒｏｆｌｅｘｕｓ  ｔｏｒｑｕｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００７５５（Ｐ７００７５５＿０２２０２）、Ｒｏｂｉｇｉｎｉｔａｌｅａ  ｂｉｆｏｒｍａｔａ  ＨＴＣＣ２５０１（ＲＢ２５０１＿１０５９７）、Ｐｏｌａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＭＥＤ１５２（ＭＥＤ１５２＿１１５１９）、Ｍａｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＨＴＣＣ２１７０（ＦＢ２１７０＿０１６５２）、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｌｌａ  ｍａｒｉｎａ  ＡＴＣＣ  ２３１３４（Ｍ２３１３４＿０７０２４）、Ｌｙｎｇｂｙａ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８１０６（Ｌ８１０６＿１８９５１）、Ｎｏｄｕｌａｒｉａ  ｓｐｕｍｉｇｅｎａ  ＣＣＹ９４１４（Ｎ９４１４＿２３３９３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＢＬ１０７（ＢＬ１０７＿１１７８１）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＮＲＲＬ  Ｂ−１４９１１（Ｂ１４９１１＿１９４８５）、Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａ  ａｒａｎｅｏｓａ  ＨＴＣＣ２１５５（ＬＮＴＡＲ＿１８８００）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｋｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｋｅｉ  ２３Ｋ（ＬＣＡ＿１３５９）、Ｍａｒｉｐｒｏｆｕｎｄｕｓ  ｆｅｒｒｏｏｘｙｄａｎｓ  ＰＶ−１（ＳＰＶ１＿１３４１７）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｈｅｒｍｓｉｉ  ＤＡＨ（ＢＨ０００８）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｔｕｒｉｃａｔａｅ  ９１Ｅ１３５（ＢＴ０００８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｗｅｉｈｅｎｓｔｅｐｈａｎｅｎｓｉｓ  ＫＢＡＢ４（ＢＣＥＲＫＢＡＢ４＿０１４９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｕｓ  ＮＶＨ  ３９１−９８（ＢＣＥＲ９８＿０１４８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｕｍｉｌｕｓ  ＳＡＦＲ−０３２（ＹＢＢＰ）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＦＲＣ−３２  ２  ｓｅｑｓ  ＧＥＯＢ＿２３０９、ＧＥＯＢ＿３４２１）、Ｈｅｒｐｅｔｏｓｉｐｈｏｎ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  ＤＳＭ  ７８５（ＨＡＵＲ＿３４１６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＲＣＣ３０７（ＳＹＮＲＣＣ３０７＿０７９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９９０２（ＳＹＮＣＣ９９０２＿１３９２）、Ｄｅ��ｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｅｏｔｈｅｒｍａｌｉｓ  ＤＳＭ  １１３００（ＤＧＥＯ＿０１３５）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７００２（ＳＹＮＰＣＣ７００２＿Ａ００９８）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０３（ＳＹＮＷＨ７８０３＿１５３２）、Ｐｅｄｏｓｐｈａｅｒａ  ｐａｒｖｕｌａ  Ｅｌｌｉｎ５１４（ＣＦＬＡＶ＿ＰＤ５５５２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−３−３Ａｂ（ＣＹＡ＿２８９４）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＪＡ−２−３Ｂａ（２−１３）（ＣＹＢ＿１６４５）、Ａｓｔｅｒ  ｙｅｌｌｏｗｓ  ｗｉｔｃｈｅｓ−ｂｒｏｏｍ  ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ＡＹＷＢ（ＡＹＷＢ＿２４３）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＪＤＲ−２（ＰＪＤＲ２＿５６３１）、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｕｓ  ａｕｒａｎｔｉａｃｕｓ  Ｊ−１０−ｆｌ（ＣＡＵＲ＿１５７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｇａｓｓｅｒｉ  ＡＴＣＣ  ３３３２３（ＬＧＡＳ＿１２８８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ  ＦＺＢ４２（ＹＢＢＰ）、Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｕｓ  ａｇｇｒｅｇａｎｓ  ＤＳＭ  ９４８５（ＣＡＧＧ＿２３３７）、Ａｃａｒｙｏｃｈｌｏｒｉｓ  ｍａｒｉｎａ  ＭＢＩＣ１１０１７（ＡＭ１＿０４１３）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｂｌａｔｔｅｌｌａ  ｇｅｒｍａｎｉｃａ）  ｓｔｒ．Ｂｇｅ（ＢＬＢＢＧＥ＿１０１）、Ｓｉｍｋａｎｉａ  ｎｅｇｅｖｅｎｓｉｓ  Ｚ（ＹＢＢＰ）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｅｃｏｒｕｍ  Ｅ５８（Ｇ５Ｓ＿１０４６）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ  ６ＢＣ  ２  ｓｅｑｓ  ＣＰＳＩＴ＿０７１４、Ｇ５Ｏ＿０７０７）、Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ７（ＣＡＴ７＿０６５７３）、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎａ  ＡＴＣＣ  ２９３２８（ＦＭＧ＿１２２５）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｗｏｌｆｅｉ  ｓｕｂｓｐ．ｗｏｌｆｅｉ  ｓｔｒ．Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ（ＳＷＯＬ＿２１０３）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｂａｃｔｅｒ  ｆｕｍａｒｏｘｉｄａｎｓ  ＭＰＯＢ（ＳＦＵＭ＿３４５５）、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｒｂｉｎｏｌｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２３８０（ＰＣＡＲ＿０９９９）、Ｐｅｌｏｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２３７９  ２  ｓｅｑｓ  ＰＰＲＯ＿２６４０、ＰＰＲＯ＿２２５４）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｓｅｕｄｅｔｈａｎｏｌｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ３３２２３（ＴＥＴＨ３９＿０４５７）、Ｖｉｃｔｉｖａｌｌｉｓ  ｖａｄｅｎｓｉｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−５４８（ＶＶＡＤ＿ＰＤ２４３７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  １５３０５（ＳＳＰ０７２２）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｇｕｌａｎｓ  ３６Ｄ１（ＢＣＯＡ＿１１０５）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ２３１１４（ＭＨＯ＿０５１０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｅｕｔｅｒｉ  １００−２３（ＬＲＥＵ２３ＤＲＡＦＴ＿３４６３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＭＩ−１（ＤＲＥＤ＿０２９２）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｃｉｔｒｅｕｍ  ＫＭ２０（ＬＣＫ＿０１２９７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ  Ｅ６８１（ＰＰＥ＿０４２１７）、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ  ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−８３５（ＡＭＵＣ＿０４００）、Ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ｏｒｅｍｌａｎｄｉｉ  ＯｈＩＬＡｓ（ＣＬＯＳ＿２４１７）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｕｒａｎｉｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  Ｒｆ４  ２  ｓｅｑｓ  ＧＵＲＡ＿１３６７、ＧＵＲＡ＿２７３２）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ８９０３（ＣＳＡＣ＿１１８３）、Ｐｙｒａｍｉｄｏｂａｃｔｅｒ  ｐｉｓｃｏｌｅｎｓ  Ｗ５４５５（ＨＭＰＲＥＦ７２１５＿００７４）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｏｒｇｐｅｔｅｒｓｅｎｉｉ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｈａｒｄｊｏ−ｂｏｖｉｓ  Ｌ５５０（ＬＢＬ＿０９１３）、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘｕｓ  ｓｐ．ＲＳ−１（ＲＯＳＥＲＳ＿１１４５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｈｙｔｏｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＩＳＤｇ（ＣＰＨＹ＿３５５１）、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＮＢＲＣ  １００５９９（ＢＢＲ４７＿０２６７０）、Ｅｘｉｇｕｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＡＴ１ｂ（ＥＡＴ１Ｂ＿１５９３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ  ＵＣＣ１１８（ＬＳＬ＿１１４６）、Ｌａｗｓｏｎｉａ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ  ＰＨＥ／ＭＮ１−００（ＬＩ０１９０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  Ｂ６（ＳＭＩ＿１５５２）、Ｐｅｌｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｍ  ＳＩ（ＰＴＨ＿０５３６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  Ｄ３９（ＳＰＤ＿１３９２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ｍａｌｉ（ＡＴＰ＿００３１２）、Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｓ  ａｕｒａｎｔｉａｃａ  Ｔ−２７（ＧＡＵ＿１３９４）、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｂａｃｕｌｕｍ  ｓｐ．Ｙ０４ＡＡＳ１（ＨＹ０４ＡＡＳ１＿０００６）、Ｒｏｓｅｉｆｌｅｘｕｓ  ｃａｓｔｅｎｈｏｌｚｉｉ  ＤＳＭ  １３９４１（ＲＣＡＳ＿３９８６）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｗｅｌｓｈｉｍｅｒｉ  ｓｅｒｏｖａｒ  ６ｂ  ｓｔｒ．ＳＬＣＣ５３３４（ＬＷＥ２１３９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｎ
ｏｖｙｉ  ＮＴ（ＮＴ０１ＣＸ＿１１６２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｒｅｖｉｓ  ＡＴＣＣ  ３６７（ＬＶＩＳ＿０６８４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｂ１４９０５（ＢＢ１４９０５＿０８６６８）、Ａｌｇｏｒｉｐｈａｇｕｓ  ｓｐ．ＰＲ１（ＡＬＰＲ１＿１６０５９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＳＫ３６（ＳＳＡ＿０８０２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ａｆｚｅｌｉｉ  ＰＫｏ  ２  ｓｅｑｓ  ＢＡＰＫＯ＿０００７、ＡＥＬ６９２４２．１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  １１８４２（ＬＤＢ０６５１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｕｉｓ  ０５ＺＹＨ３３（ＳＳＵ０５＿１４７０）、Ｋｏｒｄｉａ  ａｌｇｉｃｉｄａ  ＯＴ−１（ＫＡＯＴ１＿１０５２１）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．ＢＡＬ３９（ＰＢＡＬ３９＿０３９４４）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＡＬＣ−１（ＦＢＡＬＣ１＿０４０７７）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＣＣＹ０１１０（ＣＹ０１１０＿３０６３３）、Ｐｌｅｓｉｏｃｙｓｔｉｓ  ｐａｃｉｆｉｃａ  ＳＩＲ−１（ＰＰＳＩＲ１＿１０１４０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｈ１０（ＣＣＥＬ＿１２０１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２５（ＣＹＡＮ７４２５＿４７０１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｒｎｏｓｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃａｒｎｏｓｕｓ  ＴＭ３００（ＳＣＡ＿１６６５）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｆｉｒｍｕｓ  ＯＦ４（ＹＢＢＰ）、Ｌｅｅｕｗｅｎｈｏｅｋｉｅｌｌａ  ｂｌａｎｄｅｎｓｉｓ  ＭＥＤ２１７（ＭＥＤ２１７＿０４３５２）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｌｏｖｌｅｙｉ  ＳＺ  ２  ｓｅｑｓ  ＧＬＯＶ＿３０５５、ＧＬＯＶ＿２５２４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉ  ｓｕｂｓｐ．ｚｏｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ（ＳＥＺ＿１２１３）、Ｔｈｅｒｍｏｓｉｎｕｓ  ｃａｒｂｏｘｙｄｉｖｏｒａｎｓ  Ｎｏｒ１（ＴＣＡＲＤＲＡＦＴ＿１０４５）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｂｅｍｉｄｊｉｅｎｓｉｓ  Ｂｅｍ（ＧＢＥＭ＿０８９５）、Ａｎａｅｒｏｍｙｘｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｆｗ１０９−５（ＡＮＡＥ１０９＿２３３６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ  ＤＰＣ  ４５７１（ＬＨＶ＿０７５７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ｍ３−１３（ＢＭ３−１＿０１０１０００１０８５１）、Ｇｒａｍｅｌｌａ  ｆｏｒｓｅｔｉｉ  ＫＴ０８０３（ＧＦＯ＿０４２８）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ  ＡＴＣＣ  ２９１７４（ＲＵＭＯＢＥ＿０３５９７）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５６（ＲＵＭＴＯＲ＿００８７０）、Ｄｏｒｅａ  ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５５（ＤＯＲＦＯＲ＿００２０４）、Ｄｏｒｅａ  ｌｏｎｇｉｃａｔｅｎａ  ＤＳＭ  １３８１４（ＤＯＲＬＯＮ＿０１７４４）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｅｎｔｒｉｏｓｕｍ  ＡＴＣＣ  ２７５６０（ＥＵＢＶＥＮ＿０１０８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｉｇｅｒ  ＡＴＣＣ  ２９０９８（ＤＥＳＰＩＧ＿０１５９２）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｍｉｃｒａ  ＡＴＣＣ  ３３２７０（ＰＥＰＭＩＣ＿０１３１２）、Ｐｓ��ｕｄｏｆｌａｖｏｎｉｆｒａｃｔｏｒ  ｃａｐｉｌｌｏｓｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９７９９（ＢＡＣＣＡＰ＿０１９５０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｃｉｎｄｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ３５７０４（ＣＬＯＳＣＩ＿０２３８９）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈａｌｌｉｉ  ＤＳＭ  ３３５３（ＥＵＢＨＡＬ＿０１２２８）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｎａｖｕｓ  ＡＴＣＣ  ２９１４９（ＲＵＭＧＮＡ＿０３５３７）、Ｓｕｂｄｏｌｉｇｒａｎｕｌｕｍ  ｖａｒｉａｂｉｌｅ  ＤＳＭ  １５１７６（ＳＵＢＶＡＲ＿０５１７７）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｕｔａｃｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５９（ＣＯＰＥＵＴ＿０１４９９）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ８４８３（ＢＡＣＯＶＡ＿０３４８０）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｍｅｒｄａｅ  ＡＴＣＣ  ４３１８４（ＰＡＲＭＥＲ＿０３４３４）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  Ａ２−１６５（ＦＡＥＰＲＡＡ２１６５＿０１９５４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．Ｌ２−５０（ＣＬＯＬ２５０＿００３４１）、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ  ｃａｃｃａｅ  ＤＳＭ  １４６６２（ＡＮＡＣＡＣ＿００２１９）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃａｃｃａｅ  ＡＴＣＣ  ４３１８５（ＢＡＣＣＡＣ＿０３２２５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｌｔｅａｅ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−６１３（ＣＬＯＢＯＬ＿０４７５９）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｄｕｔｔｏｎｉｉ  Ｌｙ（ＢＤＵ＿１４）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ８８０１（ＰＣＣ８８０１＿０１２７）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ  ＭＧ１３６３（ＬＬＭＧ＿０４４８）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ  ＮＧ８０−２（ＧＴＮＧ＿０１４９）、Ｅｐｕｌｏｐｉｓｃｉｕｍ  ｓｐ．Ｎ．ｔ．ｍｏｒｐｈｏｔｙｐｅ  Ｂ（ＥＰＵＬＯ＿０１０１００００３８３９）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｒｖｉｅａｅ  Ｌｇ２（ＬＣＧＬ＿０３０４）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｐｔｕｍ  ＤＳＭ  ７５３（ＣＬＯＬＥＰ＿０３０９７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｉｒｏｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  １５５２（ＣＬＯＳＰＩ＿０１６０８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｏｌｉｃｈｕｍ  ＤＳＭ  ３９９１（ＥＵＢＤＯＬ＿００１８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｋｌｕｙｖｅｒｉ  ＤＳＭ  ５５５（ＣＫＬ＿０３１３）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３２７７（ＰＧＮ＿０５２３）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ８４８２（ＢＶＵ＿０５１８）、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ８５０３（ＢＤＩ＿３３６８）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓ  Ｃ８０（ＨＭＰＲＥＦ０７９８＿０１９６８）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ  Ｃ８７（ＨＭＰＲＥＦ０７８６＿０２３７３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｃ１５０（ＨＭＰＲＥＦ０８４８＿００４２３）、Ｓｕｌｆｕｒｉｈｙｄｒｏｇｅｎｉｂｉｕｍ  ｓｐ．ＹＯ３ＡＯＰ１（ＳＹＯ３ＡＯＰ１＿０１１０）、Ｄｅｓｕｌｆａｔｉｂａｃｉｌｌｕｍ  ａｌｋｅｎｉｖｏｒａｎｓ  ＡＫ−０１（ＤＡＬＫ＿０３９７）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｅｌｅｎｉｔｉｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＭＬＳ１０（ＢＳＥＬ＿０３７２）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＡＴＣＣ  ５１１４２（ＣＣＥ＿１３５０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ  １１５３（ＬＢＪＧ＿０１６４５）、Ａｃｈｏｌｅｐｌａｓｍａ  ｌａｉｄｌａｗｉｉ  ＰＧ−８Ａ（ＡＣＬ＿１３６８）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏａｈｕｉｌｅｎｓｉｓ  ｍ４−４（ＢＣＯＡＭ＿０１０１００００１１２０）、Ｇｅｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｍ１８  ２  ｓｅｑｓ  ＧＭ１８＿０７９２、ＧＭ１８＿２５１６）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｈａｅｒｉｃｕｓ  Ｃ３−４１（ＢＳＰＨ＿４５６８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＮＣＴＣ  ２９１６（ＣＢＮ＿３５０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｃ  ｓｔｒ．Ｅｋｌｕｎｄ（ＣＢＣ＿Ａ１５７５）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｐｕｔｒｅｄｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２１６（ＡＬＩＰＵＴ＿００１９０）、Ａｎａｅｒｏｆｕｓｔｉｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４４（ＡＮＡＳＴＥ＿０１５３９）、Ａｎａｅｒｏｔｒｕｎｃｕｓ  ｃｏｌｉｈｏｍｉｎｉｓ  ＤＳＭ  １７２４１（ＡＮＡＣＯＬ＿０２７０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂａｒｔｌｅｔｔｉｉ  ＤＳＭ  １６７９５（ＣＬＯＢＡＲ＿００７５９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｒａｍｏｓｕｍ  ＤＳＭ  １４０２（ＣＬＯＲＡＭ＿０１４８２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｖａｌａｉｓｉａｎａ  ＶＳ１１６（ＢＶＡＶＳ１１６＿０００７）、Ｓｏｒａｎｇｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｕｍ  Ｓｏ  ｃｅ  ５６（ＳＣＥ７６２３）、Ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＮＩＥＳ−８４３（ＭＡＥ＿２５３９０）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ４３１８３（ＢＡＣＳＴＥ＿０２６３４）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｍｏｅｂｏｐｈｉｌｕｓ  ａｓｉａｔｉｃｕｓ  ５ａ２（ＡＡＳＩ＿０６５２）、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｂｉｆｌｅｘａ  ｓｅｒｏｖａｒ  Ｐａｔｏｃ  ｓｔｒａｉｎ  Ｐａｔｏｃ  １（Ｐａｒｉｓ）（ＬＥＰＢＩ＿Ｉ０７３５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．７＿２＿４３ＦＡＡ（ＣＳＢＧ＿００１０１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．３＿１＿ｓｙｎ３（ＨＭＰＲＥＦ０３２６＿０２２５４）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．５＿１＿３９ＢＦＡＡ（ＲＳＡＧ＿０２１３５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿７＿４７ＦＡＡ（ＣＢＦＧ＿００３４７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ  ３＿１＿１２（ＢＦＡＧ＿０２５７８）、Ｎａｔｒａｎａｅｒｏｂｉｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＪＷ／ＮＭ−ＷＮ−ＬＦ（ＮＴＨＥＲ＿０２４０）、Ｍａｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＪＣＳＣ５４０２（ＭＣＣＬ＿０３２１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ  ｓｔｒ．Ｃｈａｌｌｉｓ  ｓｕｂｓｔｒ．ＣＨ１（ＳＧＯ＿０８８７）、Ｄｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｐｅｐｔｉｄｏｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １１００２（ＤＰＥＰ＿２０６２）、Ｃｏｐｒｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２９＿１（ＨＭＰＲＥＦ９４８８＿０３４４８）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｃｏｌａ  ＤＳＭ  １７１３６（ＢＡＣＣＯＰ＿０３６６５）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｍｅｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５８（ＣＯＰＣＯＭ＿０２１７８）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＷＣＨ７０（ＧＷＣＨ７０＿０１５６）、非培養シロアリ第１群細菌系統型Ｒｓ−Ｄ１７（ＴＧＲＤ＿２０９）、Ｄｙａｄｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＤＳＭ  １８０５３（ＤＦＥＲ＿０２２４）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ  ＤＳＭ  １７３９３（ＢＡＣＩＮＴ＿００７００）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔａｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ２９１７６（ＲＵＭＬＡＣ＿０１２５７）、Ｂｌａｕｔｉａ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｔｒｏｐｈｉｃａ  ＤＳＭ  １０５０７（ＲＵＭＨＹＤ＿０１２１８）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｄｅｓｕｌｆｏｒｕｄｉｓ  ａｕｄａｘｖｉａｔｏｒ  ＭＰ１０４Ｃ（ＤＡＵＤ＿１９３２）、Ｍａｒｖｉｎｂｒｙａｎｔｉａ  ｆｏｒｍａｔｅｘｉｇｅｎｓ  ＤＳＭ  １４４６９（ＢＲＹＦＯＲ＿０７４１０）、Ｓｐｈａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  ２０７４５（ＳＴＨＥ＿１６０１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ  ＤＳＭ  ２００８（ＶＰＡＲ＿０２９２）、Ｍｅｔｈｙｌａｃｉｄｉｐｈｉｌｕｍ  ｉｎｆｅｒｎｏｒｕｍ  Ｖ４（ＭＩＮＦ＿１８９７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．Ｙ４１２ＭＣ１０（ＧＹＭＣ１０＿５７０１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｉｎｅｇｏｌｄｉｉ  ＤＳＭ  １７５６５（ＢＡＣＦＩＮ＿０７７３２）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ  ＤＳＭ  ２０６９７（ＢＡＣＥＧＧ＿０３５６１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｅｃｔｉｎｏｐｈｉｌｕｓ  ＡＴＣＣ  ４３２４３（ＢＡＣＰＥＣ＿０２９３６）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｌｅｂｅｉｕｓ  ＤＳＭ  １７１３５（ＢＡＣＰＬＥ＿００６９３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｈａｌｏｂｉｕｍ  ｒｅｔｂａｅｎｓｅ  ＤＳＭ  ５６９２（ＤＲＥＴ＿１７２５）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  ７７１（ＤＴＯＸ＿０６０４）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｒｉｎｕｓ  ＤＳＭ  ２３６６（ＰＨＥＰ＿３６６４）、Ｃｈｉｔｉｎｏｐｈａｇａ  ｐｉｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ２５
８８（ＣＰＩＮ＿５４６６）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＳ０２４−２Ａ（ＦＬＡＶ２ＡＤＲＡＦＴ＿００９０）、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＭＳ０２４−３Ｃ（ＦＬＡＶ３ＣＤＲＡＦＴ＿０８５１）、Ｍｏｏｒｅａ  ｐｒｏｄｕｃｔａ  ３Ｌ（ＬＹＮＧＢＭ３Ｌ＿１４４００）、Ａｎｏｘｙｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｉｔｈｅｒｍｕｓ  ＷＫ１（ＡＦＬＶ＿０１４９）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＰＧ１８（ＭＢＩＯ＿０４７４）、Ｃｈｔｈｏｎｉｏｂａｃｔｅｒ  ｆｌａｖｕｓ  Ｅｌｌｉｎ４２８（ＣＦＥ４２８ＤＲＡＦＴ＿３０３１）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７８２２（ＣＹＡＮ７８２２＿１１５２）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｉｅｌｍａｎｉｉ  Ａ１４Ｓ（ＢＳＰＡ１４Ｓ＿０００９）、Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｄｅｓｔｉｃａｌｄｕｍ  Ｉｃｅ１（ＨＭ１＿１５２２）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ａｑｕａｔｉｃｕｓ  Ｙ５１ＭＣ２３（ＴＡＱＤＲＡＦＴ＿３９３８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｔｉｃｋｌａｎｄｉｉ  ＤＳＭ  ５１９（ＣＬＯＳＴ＿０４８４）、Ｔｅｐｉｄａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．Ｒｅ１（ＴＥＰＲＥ１＿０３２３）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｉｒａｎｏｎｉｓ  ＤＳＭ  １３２７５（ＣＬＯＨＩＲ＿００００３）、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ  ｍｕｌｔａｃｉｄａ  ＤＳＭ  ２０５４４（ＭＩＴＳＭＵＬ＿０３４７９）、Ｈａｌｉａｎｇｉｕｍ  ｏｃｈｒａｃｅｕｍ  ＤＳＭ  １４３６５（ＨＯＣＨ＿３５５０）、Ｓｐｉｒｏｓｏｍａ  ｌｉｎｇｕａｌｅ  ＤＳＭ  ７４（ＳＬＩＮ＿２６７３）、未同定の真正細菌ＳＣＢ４９（ＳＣＢ４９＿０３６７９）、Ａｃｅｔｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｅｌｌｕｌｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＣＤ２（ＡＣＥＬＣ＿０２０１０００１３８４５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＮＲＲＬ  Ｂ−３０９２９（ＬＢＵＣ＿１２９９）、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｃｒｏｓｓｏｔｕｓ  ＤＳＭ  ２８７６（ＢＵＴＹＶＩＢ＿０２０５６）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ａｚｏｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｉｃｈｏｎｙｍｐｈａｅ  ｇｅｎｏｍｏｖａｒ．ＣＦＰ２（ＣＦＰＧ＿０６６）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｒｏｃｏｄｙｌｉ  ＭＰ１４５（ＭＣＲＯ＿０３８５）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ  ＣＳ−３２８（ＡＭＡＸＤＲＡＦＴ＿４１８４）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｅｌｉｇｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ２７７５０（ＥＵＢＥＬＩ＿０１６２６）、Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｐｒｏｔｅｏｃｌａｓｔｉｃｕｓ  Ｂ３１６（ＢＰＲ＿Ｉ２５８７）、Ｃｈｌｏｒｏｈｅｒｐｅｔｏｎ  ｔｈａｌａｓｓｉｕｍ  ＡＴＣＣ  ３５１１０（ＣＴＨＡ＿１３４０）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｏｒｍｅ  ＤＳＭ  ３９８９（ＥＵＢＩＦＯＲ＿０１７９４）、Ｒｈｏｄｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ＤＳＭ  ４２５２（ＲＭＡＲ＿０１４６）、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｉｓｓｅｔｔｉｉ  ＤＮ１２７（ＢＢＩＤＮ１２７＿０００８）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ  ＤＳＭ  ７２７１（ＣＯＣＨ＿２１０７）、Ａｌｉｃｙｃｌｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｃｉｄｏｃａｌｄａｒｉｕｓ  ＤＳＭ  ４４６（ＡＡ��Ｉ＿２６７２）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｂｅｓｃｉｉ  ＤＳＭ  ６７２５（ＡＴＨＥ＿０３６１）、Ｄｅｎｉｔｒｏｖｉｂｒｉｏ  ａｃｅｔｉｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  １２８０９（ＤＡＣＥＴ＿１２９８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ｓｕｂｓｐ．ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ｓｔｒ．ＡＴＣＣ  ２７７７４（ＤＤＥＳ＿１７１５）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７２（ＨＭＰＲＥＦ００７２＿１６４５）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｅｔｒａｄｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５０９８（ＨＭＰＲＥＦ００７７＿０９０２）、Ｆｉｎｅｇｏｌｄｉａ  ｍａｇｎａ  ＡＴＣＣ  ５３５１６（ＨＭＰＲＥＦ０３９１＿１０３７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｒｉ  ＤＳＭ  １６０４１（ＹＢＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｂｕｃｈｎｅｒｉ  ＡＴＣＣ  １１５７７（ＨＭＰＲＥＦ０４９７＿２７５２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｕｌｔｕｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １６０４７（ＨＭＰＲＥＦ０５４８＿０７４５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９５４０（ＨＭＰＲＥＦ０５４９＿０７６６）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｇｒａｙｉ  ＤＳＭ  ２０６０１（ＨＭＰＲＥＦ０５５６＿１１６５２）、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｉｒｉｔｉｖｏｒｕｍ  ＡＴＣＣ  ３３８６１（ＨＭＰＲＥＦ０７６６＿１１７８７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ  Ｍ２３８６４：Ｗ１（ＨＭＰＲＥＦ０７９３＿００９２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｑｕｉｎｕｓ  ＡＴＣＣ  ９８１２（ＨＭＰＲＥＦ０８１９＿０８１２）、Ｄｅｓｕｌｆｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ  ｂａｃｕｌａｔｕｍ  ＤＳＭ  ４０２８（ＤＢＡＣ＿０２５５）、Ｔｈｅｒｍａｎａｅｒｏｖｉｂｒｉｏ  ａｃｉｄａｍｉｎｏｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  ６５８９（ＴＡＣＩ＿０８３７）、Ｔｈｅｒｍｏｂａｃｕｌｕｍ  ｔｅｒｒｅｎｕｍ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−７９８（ＴＴＥＲ＿１８１７）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＤＳＭ  ２０５４８（ＡＰＲＥ＿０３７０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓａｌｅｘｉｇｅｎｓ  ＤＳＭ  ２６３８（ＤＥＳＡＬ＿１７９５）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｍｕｒｄｏｃｈｉｉ  ＤＳＭ  １２５６３（ＢＭＵＲ＿２１８６）、Ｍｅｉｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｉｌｖａｎｕｓ  ＤＳＭ  ９９４６（ＭＥＳＩＬ＿０１６１）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ  Ｒｏｃｋ４−１８（ＢＣＥＲＥ００２４＿１４１０）、Ｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｅｒｍｏｐｓｉｓ  ｒａｃｉｂｏｒｓｋｉｉ  ＣＳ−５０５（ＣＲＣ＿０１９２１）、Ｒａｐｈｉｄｉｏｐｓｉｓ  ｂｒｏｏｋｉｉ  Ｄ９（ＣＲＤ＿０１１８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃａｒｂｏｘｉｄｉｖｏｒａｎｓ  Ｐ７  ２  ｓｅｑｓ  ＣＬＣＡＲ＿００１６、ＣＣＡＲＢＤＲＡＦＴ＿４２６６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｅ１  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  Ｂｅｌｕｇａ（ＣＬＯ＿３４９０）、Ｂｌａｕｔｉａ  ｈａｎｓｅｎｉｉ  ＤＳＭ  ２０５８３（ＢＬＡＨＡＮ＿０７１５５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｃｏｐｒｉ  ＤＳＭ  １８２０５（ＰＲＥＶＣＯＰ＿０４８６７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｍｅｔｈｙｌｐ���ｎｔｏｓｕｍ  ＤＳＭ  ５４７６（ＣＬＯＳＴＭＥＴＨ＿０００８４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉ  ＢＬ２３（ＬＣＡＢＬ＿１１８００）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ  ＱＭ  Ｂ１５５１（ＢＭＱ＿０１９５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｒｉｍｉｔｉａ  ＺＡＳ−２（ＴＲＥＰＲ＿１９３６）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ａｚｏｔｏｎｕｔｒｉｃｉｕｍ  ＺＡＳ−９（ＴＲＥＡＺ＿０１４７）、Ｈｏｌｄｅｍａｎｉａ  ｆｉｌｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １２０４２（ＨＯＬＤＥＦＩＬＩ＿０３８１０）、Ｆｉｌｉｆａｃｔｏｒ  ａｌｏｃｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５８９６（ＨＭＰＲＥＦ０３８９＿００３６６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ  ＡＴＣＣ  １０３７９（ＧＥＭＨＡ０００１＿０９１２）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ  ＡＴＣＣ  ３５１８５（ＳＥＬＳＰ＿１６１０）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｄｉｓｐａｒ  ＡＴＣＣ  １７７４８（ＶＥＩＤＩＳＯＬ＿０１８４５）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｅｓｅｒｔｉ  ＶＣＤ１１５（ＤＥＩＤＥ＿１９７００）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ  ＤＳＭ  １８２２８（ＢＡＣＣＯＰＲＯ＿００１５９）、Ｎｏｓｔｏｃ  ａｚｏｌｌａｅ  ０７０８（ＡＡＺＯ＿４７３５）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ５＿２＿５４ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０８６３＿０２２７３）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｄ１６（ＨＭＰＲＥＦ０８６６＿０１０６１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｉｖｉａ  ＪＣＶＩＨＭＰ０１０（ＨＭＰＲＥＦ０６４８＿０３３８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ  ＡＴＣＣ  ２５８４５（ＨＭＰＲＥＦ０６５９＿Ａ６２１２）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｅｎｄｏｄｏｎｔａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５４０６（ＰＯＲＥＮ０００１＿０２５１）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐｕｔｉｇｅｎａ  ＡＴＣＣ  ３３６１２（ＣＡＰＳＰ０００１＿０７２７）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３６２４（ＣＡＰＧＩ０００１＿１９３６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｈｙｌｅｍｏｎａｅ  ＤＳＭ  １５０５３（ＣＬＯＨＹＬＥＭ＿０４６３１）、Ｔｈｅｒｍｏｓｅｄｉｍｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｏｃｅａｎｉ  ＤＳＭ  １６６４６（ＴＯＣＥ＿１９７０）、Ｄｅｔｈｉｏｂａｃｔｅｒ  ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ＡＨＴ  １（ＤＥＡＬＤＲＡＦＴ＿０２３１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｎａｔｒｏｎｏｓｐｉｒａ  ｔｈｉｏｄｉｓｍｕｔａｎｓ  ＡＳＯ３−１（ＤＴＨＩＯ＿ＰＤ２８０６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．Ｄ５（ＨＭＰＲＥＦ０２４０＿０３７８０）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｌｉｓ  ＤＳＭ  ７４５４（ＡＮＨＹＤＲＯ＿０１１４４）、Ｋｙｒｐｉｄｉａ  ｔｕｓｃｉａｅ  ＤＳＭ  ２９１２（ＢＴＵＳ＿０１９６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ  Ｍ３４１（ＨＭＰＲＥＦ０４２８＿０１４２９）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ  Ｍ４２４（ＨＭＰＲＥＦ０４３２＿０１３４６）、Ｇｅｍｅｌｌａ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  Ｍ３２５（ＨＭＰＲＥＦ０４３３＿０１２２５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒｉｓ  Ｃ７３５（ＨＭＰＲＥＦ０６６５＿０１７４１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｍ１４３（ＨＭＰＲＥＦ０８５０＿００１０９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．Ｍ３３４（ＨＭＰＲＥＦ０８５１＿０１６５２）、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ  ｗａｄｓｗｏｒｔｈｉａ  ３＿１＿６（ＨＭＰＲＥＦ０１７９＿００８９９）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ  ＷＡ１（ＢＨＷＡ１＿０１１６７）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍ  ＥＧ２（ＥＧＢＧ＿００８２０）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ  ＥＣ２０（ＥＣＢＧ＿００８２７）、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ  Ｃ６８（ＥＦＸＧ＿０１６６５）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｕｓ  ａｃｉｄｉｔｒｏｐｈｉｃｕｓ  ＳＢ（ＳＹＮ＿０２７６２）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｒｈａｍｎｏｓｕｓ  ＧＧ  ２  ｓｅｑｓ  ＯＳＳＧ、ＬＲＨＭ＿０９３７）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｉ  ＲｙＣ−ＭＲ９５（ＡＣＩＮ＿２０６９）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｅ  ＨＲＣ／５８１（ＭＣＪ＿００２９４０）、Ｈａｌａｎａｅｒｏｂｉｕｍ  ｐｒａｅｖａｌｅｎｓ  ＤＳＭ  ２２２８（ＨＰＲＡＥ＿１６４７）、Ａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｏｌｏｍｂｉｅｎｓｅ  ＤＳＭ  １２２６１（ＡＭＩＣＯ＿０７３７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｖｏｒａｎｓ  ７４３Ｂ（ＣＬＯＣＥＬ＿３６７８）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｍａｇｎｅｔｉｃｕｓ  ＲＳ−１（ＤＭＲ＿２５７２０）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｓｍａｒａｇｄｉｎａｅ  ＤＳＭ  １１２９３（ＳＰＩＲＳ＿１６４７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ２７４  ｓｔｒ．Ｆ００５８（ＨＭＰＲＥＦ０１５６＿０１８２６）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １０７  ｓｔｒ．Ｆ０１６７（ＨＭＰＲＥＦ０４９１＿０１２３８）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏｌｅｏｈｏｍｉｎｉｓ  １０１−４−ＣＨＮ（ＨＭＰＲＥＦ０５０１＿０１０９４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｊｅｎｓｅｎｉｉ  ２７−２−ＣＨＮ（ＨＭＰＲＥＦ０５２５＿００６１６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｅ  Ｄ１
７（ＨＭＰＲＥＦ０６４９＿０２０４３）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ２９９  ｓｔｒ．Ｆ００３９（ＨＭＰＲＥＦ０６６９＿０１０４１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３１７  ｓｔｒ．Ｆ０１０８（ＨＭＰＲＥＦ０６７０＿０２５５０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂｕｌｂｕｓ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２０３２  ２  ｓｅｑｓ  ＤＥＳＰＲ＿２５０３、ＤＥＳＰＲ＿１０５３）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＤＳＭ  ５７１（ＴＴＨＥ＿０４８４）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｉｔａｌｉｃｕｓ  Ａｂ９（ＴＨＩＴ＿１９２１）、Ｔｈｅｒｍｏｖｉｒｇａ  ｌｉｅｎｉｉ  ＤＳＭ  １７２９１（ＴＬＩＥ＿０７５９）、Ａｍｉｎｏｍｏｎａｓ  ｐａｕｃｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １２２６０（ＡＰＡＵ＿１２７４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＳＫ３２１（ＳＭＳＫ３２１＿０１２７）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＳＫ５９７（ＳＭＳＫ５９７＿０４１７）、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｈｏｍｉｎｉｓ  Ａ２−１８３（ＲＨＯＭ＿１２４０５）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｉｎｕｓ  Ｆ０２６８（ＨＭＰＲＥＦ６１２３＿０８８７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｅｒｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３６１（ＨＭＰＲＥＦ０６４５＿２７０１）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｎｏｘｉａ  ＡＴＣＣ  ４３５４１（ＹＢＢＰ）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｐａｒａｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ  ＡＴＣＣ  ３３３１３（ＨＭＰＲＥＦ０８７７＿００１１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  １１６６４（ＨＭＰＲＥＦ０４９３＿１０１７）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐ．Ｄ２０（ＨＭＰＲＥＦ０９６９＿０２０８７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐａｐｙｒｏｓｏｌｖｅｎｓ  ＤＳＭ  ２７８２（ＣＰＡＰ＿３９６８）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｖｉｂｒｉｏ  ａｌｋａｌｉｐｈｉｌｕｓ  ＡＨＴ２（ＤＡＡＨＴ２＿０４４５）、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ  ＤＳＭ  ２０７３１（ＡＣＦＥＲ＿０６０１）、Ａｂｉｏｔｒｏｐｈｉａ  ｄｅｆｅｃｔｉｖａ  ＡＴＣＣ  ４９１７６（ＧＣＷＵ０００１８２＿０００６３）、Ａｎａｅｒｏｂａｃｕｌｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１８５０（ＨＭＰＲＥＦ１７０５＿０１１１５）、Ｃａｔｏｎｅｌｌａ  ｍｏｒｂｉ  ＡＴＣＣ  ５１２７１（ＧＣＷＵ０００２８２＿００６２９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  Ｄ  ｓｔｒ．１８７３（ＣＬＧ＿Ｂ１８５９）、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｉｎｖｉｓｕｓ  ＤＳＭ  １５４７０（ＧＣＷＵ０００３２１＿０１９０６）、Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  ｓｕｂｓｐ．ｓｕｃｃｉｎｏｇｅｎｅｓ  Ｓ８５  ２  ｓｅｑｓ  ＦＳＵ＿００２８、ＦＩＳＵＣ＿２７７６）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｆｒｕｃｔｏｓｏｖｏｒａｎｓ  ＪＪ（ＤＥＳＦＲＤＲＡＦＴ＿２８７９）、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｔｏｍａｔｉｓ  ＤＳＭ  １７６７８（ＨＭＰＲＥＦ０６３４＿０７２７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉ  Ｌ３７６０３（ＳＴＡＷＡ０００１＿００９���）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ  ＡＴＣＣ  ３５５８０（ＴＲＥＶＩ０００１＿１２８９）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｕｅｎｏｎｉｓ  ６０−３（ＰＯＲＵＥ０００１＿０１９９）、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ  ６５３−Ｌ（ＨＭＰＲＥＦ０６３１＿１２２８）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｌａｃｒｉｍａｌｉｓ  ３１５−Ｂ（ＨＭＰＲＥＦ０６２８＿０７６２）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｐｈｙｔｏｐｌａｓｍａ  ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｅ（ＰＡ００９０）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ｐａｓｔｏｒｉｓ  ｓｔｒ．ＣＣＭＰ１９８６（ＰＭＭ１０９１）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ７８０５（ＷＨ７８０５＿０４４４１）、Ｂｌａｔｔａｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．（Ｐｅｒｉｐｌａｎｅｔａ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）  ｓｔｒ．ＢＰＬＡＮ（ＢＰＬＡＮ＿５３４）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｏｂｓｉｄｉａｎｓｉｓ  ＯＢ４７（ＣＯＢ４７＿０３２５）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０７８  ｓｔｒ．Ｆ０２６２（ＧＣＷＵ０００３４１＿０１３６５）、Ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｂａｃｔｅｒ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ  ＴＫ−６  ２  ｓｅｑｓ  ＡＤＯ４６０３４．１、ＨＴＨ＿１６６５）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＷＭ１（ＣＬＯＳＡ＿１２４８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ４７２  ｓｔｒ．Ｆ０２９５（ＨＭＰＲＥＦ６７４５＿１６１７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ７８６  ｓｔｒ．Ｄ１４（ＰＯＴＧ＿０３８２２）、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ  ｉｎｕｌｉｎｉｖｏｒａｎｓ  ＤＳＭ  １６８４１  ２  ｓｅｑｓ  ＲＯＳＥＩＮＡ２１９４＿０２６１４、ＲＯＳＥＩＮＡ２１９４＿０２６１３）、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ  ＡＴＣＣ  ７００６３３（ＨＭＰＲＥＦ０４４６＿０１３８１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｔａｎｎｅｒａｅ  ＡＴＣＣ  ５１２５９（ＧＣＷＵ０００３２５＿０２８４４）、Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈｉａ  ｓａｔｅｌｌｅｓ  ＤＳＭ  １４６００（ＧＣＷＵ０００３４２＿０１７２２）、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｕｃｃｉｎａｔｕｔｅｎｓ  ＹＩＴ  １２０６７（ＨＭＰＲＥＦ９４４３＿０１５２２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ  Ｅ４  ｓｔｒ．ＢｏＮＴ  Ｅ  ＢＬ５２６２（ＣＬＰ＿３９８０）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｉｓ  １０８（ＣＡＬＨＹ＿２２８７）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｋｒｉｓｔｊａｎｓｓｏｎｉｉ  １７７Ｒ１Ｂ（ＣＡＬＫＲ＿０３１４）、Ｃａｌｄｉｃｅｌｌｕｌｏｓｉｒｕｐｔｏｒ  ｏｗｅｎｓｅｎｓｉｓ  ＯＬ（ＣＡＬＯＷ＿０２２８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｏｌｖｅｎｓ  ６（ＥＵＢＣＥＤＲＡＦＴ＿１１５０）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍｏｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｉｕｓ  Ｃ５６−ＹＳ９３（ＧＥＯＴＨ＿０１７５）、Ｔｈｅｒｍｉｎｃｏｌａ  ｐｏｔｅｎｓ  ＪＲ（ＴＨＥＲＪＲ＿０３７６）、Ｎｏｓｔｏｃ  ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍｅ  ＰＣＣ  ７３１０２（���ＰＵＮ＿Ｆ５９９０）、Ｇｒａｎｕｌｉｃａｔｅｌｌａ  ａｄｉａｃｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ４９１７５（ＹＢＢＰ）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｅｇｇｅｉ  ＡＴＣＣ  ４３５３１（ＨＭＰＲＥＦ０９０８＿１３６６）、Ｔｈｅｒｍｏｃｒｉｎｉｓ  ａｌｂｕｓ  ＤＳＭ  １４４８４（ＴＨＡＬ＿０２３４）、Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ＳＳＭ１（ＤＥＦＤＳ＿１０３１）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ  ＦＤ−１（ＲＦＬＡＦ＿０１０１０００１２４４４）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｃａｎｓ  ＮＤ１３２（ＤＮＤ１３２＿０８７７）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｅｎｔｏｃｅｌｌｕｍ  ＤＳＭ  ５４２７（ＣＬＯＬＥ＿３３７０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｅｓｐｏｅｅｎｓｉｓ  Ａｓｐｏ−２（ＤＡＥＳ＿１２５７）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｔｈｅｒｍｕｓ  ｌｉｐｏｃａｌｉｄｕｓ  ＤＳＭ  １２６８０（ＳＬＩＰ＿２１３９）、Ｍａｒｉｖｉｒｇａ  ｔｒａｃｔｕｏｓａ  ＤＳＭ  ４１２６（ＦＴＲＡＣ＿３７２０）、Ｄｅｓｕｌｆａｒｃｕｌｕｓ  ｂａａｒｓｉｉ  ＤＳＭ  ２０７５（ＤＥＢＡ＿０７６４）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＣＣ９３１１（ＳＹＮＣ＿１０３０）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｍａｒｉａｎｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １２８８５（ＴＭＡＲ＿０２３６）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．ＦＷ１０１２Ｂ（ＤＦＷ１０１＿０４８０）、Ｊｏｎｑｕｅｔｅｌｌａ  ａｎｔｈｒｏｐｉ  Ｅ３＿３３  Ｅ１（ＧＣＷＵ０００２４６＿０１５２３）、Ｓｙｎｔｒｏｐｈｏｂｏｔｕｌｕｓ  ｇｌｙｃｏｌｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ８２７１（ＳＧＬＹ＿０４８３）、Ｔｈｅｒｍｏｖｉｂｒｉｏ  ａｍｍｏｎｉｆｉｃａｎｓ  ＨＢ−１（ＴＨＥＡＭ＿０８９２）、Ｔｒｕｅｐｅｒａ  ｒａｄｉｏｖｉｃｔｒｉｘ  ＤＳＭ  １７０９３（ＴＲＡＤ＿１７０４）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｌｙｔｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２５２２（ＢＣＥＬＬ＿０１７０）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｖｅｒｏｒａｌｉｓ  Ｆ０３１９（ＨＭＰＲＥＦ０９７３＿０２９４７）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ  ｓｔｒ．Ｆｕｊｉｓａｗａ（ＥＲＨ＿０１１５）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｉｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ  Ｓ５（ＳＥＬＩＮ＿２３２６）、Ｃｙａｎｏｔｈｅｃｅ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７４２４（ＰＣＣ７４２４＿０８４３）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ５１１７０（ＹＢＢＰ）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｉｒｉｄａｎｓ  ＡＴＣＣ  １１５６３（ＹＢＢＰ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５０３７  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ８５７９＿１６８２、ＳＭＳＫ２３＿１１１５）、Ｚｕｎｏｎｇｗａｎｇｉａ  ｐｒｏｆｕｎｄａ  ＳＭ−Ａ８７（ＺＰＲ＿０９７８）、Ｈａｌａｎａｅｒｏｂｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｆｏｒｍａｎｓ（ＨＡＬＳＡ＿１８８２）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｘｙｌａｎｉｓｏｌｖｅｎｓ  ＸＢ１Ａ（ＢＸＹ＿２９６５０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｔｏｒｑｕｅｓ  Ｌ２−１４（ＲＴＯ＿１６４９０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｂｅｕｍ  Ａ２−１６２（ＣＫ５＿３３６００）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｒ���ｃｔａｌｅ  ＤＳＭ  １７６２９（ＥＵＲ＿２４９１０）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  ＳＬ３／３（ＦＰＲ＿２７６３０）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＳＲ１／５（ＣＫ１＿３９３３０）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５７ＦＡＡ＿ＣＴ１（ＨＭＰＲＥＦ０９９４＿０１４９０）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ９＿１＿４３ＢＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０９８７＿０１５９１）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  １＿４＿５６ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ０９８８＿０１８０６）、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ３＿１＿５３（ＨＭＰＲＥＦ０９８３＿０１３２８）、Ｅｔｈａｎｏｌｉｇｅｎｅｎｓ  ｈａｒｂｉｎｅｎｓｅ  ＹＵＡＮ−３（ＥＴＨＨＡ＿１６０５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ｓｕｂｓｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ＡＴＣＣ  ２７９５７（ＳＤＤ２７９５７＿０６２１５）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＤＳＭ  ６１９２（ＳＴＨＥＲＭ＿Ｃ１８３７０）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．２＿Ａ＿５７＿ＣＴ２（ＨＭＰＲＥＦ１０１３＿０５４４９）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｌａｕｓｉｉ  ＫＳＭ−Ｋ１６（ＡＢＣ０２４１）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆａｔａｔｏｒ  ｉｎｄｉｃｕｓ  ＤＳＭ  １５２８６（ＴＨＥＩＮ＿００７６）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓａｌａｎｉｔｒｏｎｉｓ  ＤＳＭ  １８１７０（ＢＡＣＳＡ＿１４８６）、Ｏｃｅａｎｉｔｈｅｒｍｕｓ  ｐｒｏｆｕｎｄｕｓ  ＤＳＭ  １４９７７（ＯＣＥＰＲ＿２１７８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｔｉｍｏｎｅｎｓｉｓ  ＣＲＩＳ  ５Ｃ−Ｂ１（ＨＭＰＲＥＦ９０１９＿２０２８）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｕｃｃａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１０（ＨＭＰＲＥＦ０６５０＿０６７５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ａｍｎｉｉ  ＣＲＩＳ  ２１Ａ−Ａ（ＨＭＰＲＥＦ９０１８＿０３６５）、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ  ｅｘｔｒｕｃｔａ  Ｗ１２１９（ＨＭＰＲＥＦ９０１３＿００７８）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｏｐｒｏｓｕｉｓ  ＤＳＭ  １８０１１（ＢＣＯＰ＿０５５８）、Ｐｒｅｖｏｔｅ
ｌｌａ  ｍｕｌｔｉｓａｃｃｈａｒｉｖｏｒａｘ  ＤＳＭ  １７１２８（ＰＲＥＭＵ＿０８３９）、Ｃｅｌｌｕｌｏｐｈａｇａ  ａｌｇｉｃｏｌａ  ＤＳＭ  １４２３７（ＣＥＬＡＬ＿０４８３）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ５７０１（ＷＨ５７０１＿１０３６０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ａｆｒｉｃａｎｕｓ  ｓｔｒ．Ｗａｌｖｉｓ  Ｂａｙ（ＤＥＳＡＦ＿３２８３）、Ｏｓｃｉｌｌｉｂａｃｔｅｒ  ｖａｌｅｒｉｃｉｇｅｎｅｓ  Ｓｊｍ１８−２０（ＯＢＶ＿２３３４０）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＭＲＰ（ＤＥＩＰＲ＿０１３４）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｈｅｌｃｏｇｅｎｅｓ  Ｐ  ３６−１０８（ＢＡＣＨＥ＿０３６６）、Ｐａｌｕｄｉｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｃｉｇｅｎｅｓ  ＷＢ４（ＰＡＬＰＲ＿１９２３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｎｉｇｒｉｆｉｃａｎｓ  ＤＳＭ  ５７４（ＤＥＳＮＩＤＲＡＦＴ＿２０９３）、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ  ＮＩＥＳ−３９（ＢＡＩ８９４４２．１）、Ｍａｈｅｌｌａ  ａｕｓｔｒａｌｉｅｎｓｉｓ  ５０−１  ＢＯＮ（ＭＡＨＡＵ＿１８４６）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｗｉｅｇｅｌｉｉ  Ｒｔ８．Ｂ１（ＴＨＥＷＩ＿２１９１）、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ａｌｂｕｓ  ７（ＲＵＭＡＬ＿２３４５）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ  ＨＫＵ０９−０１（ＳＬＧＤ＿００８６２）、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｇｅｎｏｍｏｓｐ．ｔｙｐｅ＿１  ｓｔｒ．２８Ｌ（ＨＭＰＲＥＦ０８８９＿１０９９）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ  ｇｅｎｏｍｏｓｐ．ＢＶＡＢ３  ｓｔｒ．ＵＰＩＩ９−５（ＨＭＰＲＥＦ０８６８＿１４５３）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｌａｕｓｓｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−３４４（ＰＥＣＬ＿５７１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｕｌｏｒｕｍ  Ｆ０３９０（ＨＭＰＲＥＦ９４３１＿０１６７３）、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＰＣ９０９（ＣＵＷ＿０３０５）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｅｅｌｉｇｅｒｉ  ＦＳＬ  Ｎ１−０６７（ＮＴ０３ＬＳ＿２４７３）、Ｓｏｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｏｏｒｅｉ  Ｆ０２０４（ＨＭＰＲＥＦ９４３０＿０１２４５）、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ  ｍｉｃｒｏｎｕｃｉｆｏｒｍｉｓ  Ｆ０３５９（ＨＭＰＲＥＦ９４２９＿００９２９）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３２９  ｓｔｒ．Ｆ００８７  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９０７４＿００８６７、ＨＭＰＲＥＦ９０７４＿０１０７８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ  Ｆ０２１１（ＨＭＰＲＥＦ０８１３＿００１５７）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｕｉｓ  ＫＩ３８０６（ＭＳＵＩ０４０４０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｇａｌｌｉｓｅｐｔｉｃｕｍ  ｓｔｒ．Ｆ（ＭＧＦ＿２７７１）、Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｃｏｐｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  ２１２１１（ＤＥＩＭＡ＿０６５１）、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ  ＤＳＭ  ２０７１２（ＯＤＯＳＰ＿０２３９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＣＥＣＴ  ５７１６（ＬＣ４０＿０２６５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｉｎｅｒｓ  ＡＢ−１（ＬＩＮＥＡ＿０１０１００００���０８９）、ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ＵＣＹＮ−Ａ（ＵＣＹＮ＿０３１５０）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓａｎｆｒａｎｃｉｓｃｅｎｓｉｓ  ＴＭＷ  １．１３０４（ＹＢＢＰ）、Ｍｕｃｉｌａｇｉｎｉｂａｃｔｅｒ  ｐａｌｕｄｉｓ  ＤＳＭ  １８６０３（ＭＵＣＰＡ＿１２９６）、Ｌｙｓｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｉｓ  ＺＣ１（ＢＦＺＣ１＿０３１４２）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｏｒｔｅｘ  Ｖ４５３（ＰＶＯＲ＿３０８７８）、Ｗａｄｄｌｉａ  ｃｈｏｎｄｒｏｐｈｉｌａ  ＷＳＵ  ８６−１０４４（ＹＢＢＰ）、Ｆｌｅｘｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｉｎｕｓａｒａｂｉｃｉ  ＤＳＭ  ４９４７（ＦＬＥＸＳＩ＿０９７１）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｕｒｄｌａｎｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＹＫ９（ＰＡＥＣＵＤＲＡＦＴ＿１８８８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｆ．ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｍ  Ｋ１０（ＣＬＳ＿０３２９０）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｈａｈｉｉ  ＷＡＬ  ８３０１（ＡＬ１＿０２１９０）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｙｌｉｎｄｒｏｉｄｅｓ  Ｔ２−８７（ＥＣ１＿００２３０）、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｔｕｓ  ＧＤ／７（ＣＣ１＿３２４６０）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  Ｌ２−６（ＦＰ２＿０９９６０）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｃｌａｒｉｆｌａｖｕｍ  ＤＳＭ  １９７３２（ＣＬＯＣＬ＿２９８３）、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｔｒｏｐｈａｅｕｓ  １９４２（ＢＡＴＲ１９４２＿１９５３０）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＦＨ（ＭＰＮＥ＿０２７７）、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ  ｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ２＿１＿４６ＦＡＡ（ＨＭＰＲＥＦ９４７７＿０００５８）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｙｍｂｉｏｓｕｍ  ＷＡＬ−１４１６３（ＨＭＰＲＥＦ９４７４＿０１２６７）、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ  ｇａｄｅｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−２８６（ＨＭＰＲＥＦ９４５５＿０２７６４）、Ｄｙｓｇｏｎｏｍｏｎａｓ  ｍｏｓｓｉｉ  ＤＳＭ  ２２８３６（ＨＭＰＲＥＦ９４５６＿００４０１）、Ｔｈｅｒｍｕｓ  ｓｃｏｔｏｄｕｃｔｕｓ  ＳＡ−０１（ＴＳＣ＿Ｃ２４３５０）、Ｓｐｈｉｎｇｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．２１（ＳＰＨ２１＿１２３３）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｃａｌｄａｒｉａ  ＤＳＭ  ７３３４（ＳＰＩＣＡ＿１２０１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１２（ＰＭＴ９３１２＿１１０２）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９３１３（ＰＭＴ＿１０５８）、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃｆ．ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ  ＫＬＥ１２５５（ＨＭＰＲＥＦ９４３６＿００９４９）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｒｉｓｐａｔｕｓ  ＳＴ１（ＬＣＲＩＳ＿００７２１）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｌｊｕｎｇｄａｈｌｉｉ  ＤＳＭ  １３５２８（ＣＬＪＵ＿Ｃ４０４７０）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｂｒｙａｎｔｉｉ  Ｂ１４（ＰＢＲ＿２３４５）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｈａｇｅｄｅｎｉｓ  Ｆ０４２１（ＨＭＰＲＥＦ９５５４＿０２０１２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＢＮＬ１１００（ＣＬＯ１１００＿２８５１）、Ｍｉｃｒｏｃｏｌｅｕｓ  ｖａｇｉｎａｔｕｓ  ＦＧＰ−２（ＭＩＣＶ��ＤＲＡＦＴ＿１３７７）、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ  ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ  ９５／１０００（ＢＰ９５１０００＿０６７１）、Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔａ  ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ  ＤＳＭ  １７３７４（ＳＰＩＣＯ＿１４５６）、Ｈａｌｉｓｃｏｍｅｎｏｂａｃｔｅｒ  ｈｙｄｒｏｓｓｉｓ  ＤＳＭ  １１００（ＨＡＬＨＹ＿５７０３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｔｏｍａｃｕｌｕｍ  ｋｕｚｎｅｔｓｏｖｉｉ  ＤＳＭ  ６１１５（ＤＥＳＫＵ＿２８８３）、Ｒｕｎｅｌｌａ  ｓｌｉｔｈｙｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １９５９４（ＲＵＮＳＬ＿２８５９）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｋｉｍｃｈｉｉ  ＩＭＳＮＵ  １１１５４（ＬＫＩ＿０８０８０）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇａｓｉｃｏｍｉｔａｔｕｍ  ＬＭＧ  １８８１１（ＯＳＳＧ）、Ｐｅｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｌｔａｎｓ  ＤＳＭ  １２１４５（ＰＥＤＳＡ＿３６８１）、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｘｙｌａｎｉｐｈｉｌａ  ＹＩＴ  １１８４１（ＨＭＰＲＥＦ９４４２＿００８６３）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｃｌａｒｕｓ  ＹＩＴ  １２０５６（ＨＭＰＲＥＦ９４４５＿０１６９１）、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｌｕｘｕｓ  ＹＩＴ  １２０５７（ＨＭＰＲＥＦ９４４６＿０３３０３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｌｉｓ  ２２８５−９７（ＳＴＲＵＲ＿１３７６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｃａｃａｅ  ＮＣＴＣ  １１５５８（ＳＴＲＭＡ＿０８６６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｃｔａｌｕｒｉ  ７０７−０５（ＳＴＲＩＣ＿０９９８）、Ｏｓｃｉｌｌｏｃｈｌｏｒｉｓ  ｔｒｉｃｈｏｉｄｅｓ  ＤＧ−６（ＯＳＣＴ＿２８２１）、Ｐａｒａｃｈｌａｍｙｄｉａ  ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａｅ  ＵＶ−７（ＹＢＢＰ）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ  Ｆ０２８９（ＨＭＰＲＥＦ９１３７＿０３１６）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １１０  ｓｔｒ．Ｆ０１３９（ＨＭＰＲＥＦ９１２６＿０５３４）、Ｃａｌｄｉｔｅｒｒｉｖｉｂｒｉｏ  ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ  ＤＳＭ  １９６７２（ＣＡＬＮＩ＿１４４３）、Ｄｅｓｕｌｆｏｓｐｏｒｏｓｉｎｕｓ  ｏｒｉｅｎｔｉｓ  ＤＳＭ  ７６５（ＤＥＳＯＲ＿０３６６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ｂｖ．２  ｓｔｒ．Ｆ０３９２（ＨＭＰＲＥＦ９１７８＿０６０２）、Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ＯＰＢ４５（ＴＯＰＢ４５＿１３６６）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＷＨ  ８１０２（ＳＹＮＷ０９３５）、Ｔｈｅｒｍｏａｎａｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｘｙｌａｎｏｌｙｔｉｃｕｍ  ＬＸ−１１（ＴＨＥＸＹ＿０３８４）、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈａｅｍｏｆｅｌｉｓ  Ｏｈｉｏ２（ＭＨＦ＿１１９２）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ  Ｃｃ５（ＣＣＡＮ＿１６６７０）、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ  ａｃｉｄｉｌａｃｔｉｃｉ  ＤＳＭ  ２０２８４（ＨＭＰＲＥＦ０６２３＿１６４７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍａｒｓｈｉｉ  ＤＳＭ  １６９７３（ＨＭＰＲＥＦ０６５８＿１６００）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｅｒｄｅｎｉｉ  ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１６４０（ＨＭＰＲＥＦ９２２５＿１４９５）、Ｂａｃｔｅｒｉｏｖｏｒａｘ  ｍａｒｉｎｕｓ  ＳＪ（ＢＭＳ＿２１２６）、Ｓｅｌｅｎｏ��ｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １４９  ｓｔｒ．６７Ｈ２９ＢＰ（ＨＭＰＲＥＦ９１６６＿２１１７）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｙｕｒｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｍａｒｇａｒｅｔｉａｅ  ＡＴＣＣ  ４３７１５（ＨＭＰＲＥＦ０３７９＿１１７０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ  ＡＴＣＣ  ６２４９（ＨＭＰＲＥＦ８５７１＿１４１４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０７１  ｓｔｒ．７３Ｈ２５ＡＰ（ＨＭＰＲＥＦ９１８９＿０４１６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｉｓｉｅｎｓ  ＦＢ０３５−０９ＡＮ（ＨＭＰＲＥＦ９２９６＿１１４８）、Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｕｒｉｎａｅ  ＡＣＳ−１２０−Ｖ−Ｃｏｌ１０ａ（ＨＭＰＲＥＦ９２４３＿００６１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ａｔｙｐｉｃａ  ＡＣＳ−０４９−Ｖ−Ｓｃｈ６（ＨＭＰＲＥＦ９３２１＿０２８２）、Ｃｅｌｌｕｌｏｐｈａｇａ  ｌｙｔｉｃａ  ＤＳＭ  ７４８９（ＣＥＬＬＹ＿２３１９）、Ｔｈｅｒｍａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｔｅｒｒａｎｅｕｓ  ＤＳＭ  １３９６５（ＴＨＥＳＵＤＲＡＦＴ＿０４１１）、Ｄｅｓｕｌｆｕｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｌｉｔｈｏｔｒｏｐｈｕｍ  ＤＳＭ  １１６９９（ＤＥＳＴＥＲ＿０３９１）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｕｃｃｉｎｉｆａｃｉｅｎｓ  ＤＳＭ  ２４８９（ＴＲＥＳＵ＿１１５２）、Ｍａｒｉｎｉｔｈｅｒｍｕｓ  ｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌｉｓ  ＤＳＭ  １４８８４（ＭＡＲＫＹ＿１８６１）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  ＳＫ１３０２（ＳＩＮ＿０８２４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐａｒａｕｂｅｒｉｓ  ＮＣＦＤ  ２０２０（ＳＰＢ＿０８０８）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｏｒｃｉｎｕｓ  ｓｔｒ．Ｊｅｌｉｎｋｏｖａ  １７６（ＳＴＲＰＯ＿０１６４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｃｅｔｉ  ＨＳ−６（ＳＴＲＣＲ＿１１３３）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ  Ｆ０２８７（ＨＭＰＲＥＦ１９７７＿０７８６）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ３３２６９（ＨＭＰＲＥＦ０６６３＿１０６７１）、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ａｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃａ  ＤＳＭ  ２０７０７（ＰＯＲＡＳ＿０６３
４）、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｒｅｖｏｔｉｉ  ＡＣＳ−０６５−Ｖ−Ｃｏｌ１３（ＨＭＰＲＥＦ９２９０＿０９６２）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３７５  ｓｔｒ．Ｆ０４３６（ＨＭＰＲＥＦ９１３０＿１６１９）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １５８  ｓｔｒ．Ｆ０４１２（ＨＭＰＲＥＦ９１９９＿０１８９）、Ｓｅｌｅｎｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １３７  ｓｔｒ．Ｆ０４３０（ＨＭＰＲＥＦ９１６２＿２４５８）、Ｃｙｃｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍａｒｉｎｕｍ  ＤＳＭ  ７４５（ＣＹＣＭＡ＿２５２５）、Ｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｃａ  ａｃｅｔｏｘｉｄａｎｓ  ＤＳＭ  １１１０９（ＤＥＳＡＣ＿１４７５）、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｉｖａｎｏｖｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｉｖａｎｏｖｉｉ  ＰＡＭ  ５５（ＬＩＶ＿２１１１）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｓｔｒ．Ｈｉｌｄｅｎｂｏｒｏｕｇｈ（ＤＶＵ＿１２８０）、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ｓｔｒ．’Ｍｉｙａｚａｋｉ  Ｆ’（ＤＶＭＦ＿００５７）、Ｍｕｒｉｃａｕｄａ  ｒｕｅｓｔｒｉｎｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １３２５８（ＭＵＲＲＵ＿０４７４）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ａｒｇｅｎｔｉｎｕｍ  ＫＣＴＣ  ３７７３（ＬＡＲＧＫ３＿０１０１００００８３０６）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ  ＳＣ２（ＰＰＳＣ２＿Ｃ４７２８）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓａｂｕｒｒｅｕｍ  ＤＳＭ  ３９８６（ＨＭＰＲＥＦ０３８１＿２５１８）、Ｐｓｅｕｄｏｒａｍｉｂａｃｔｅｒ  ａｌａｃｔｏｌｙｔｉｃｕｓ  ＡＴＣＣ  ２３２６３（ＨＭＰ０７２１＿０３１３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐａｒａｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ９０３（ＨＭＰＲＥＦ８５７７＿０２３３）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ  ＡＴＣＣ  ４９２９６（ＨＭＰＲＥＦ８５７８＿１８２０）、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３３８  ｓｔｒ．Ｆ０２３４（ＨＭＰＲＥＦ９０７１＿１３２５）、Ｃｅｎｔｉｐｅｄａ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｉ  ＤＳＭ  ２７７８（ＨＭＰＲＥＦ９０８１＿２３３２）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｉｓ  ＤＳＭ  １６６０８（ＨＭＰＲＥＦ９１４１＿０３４６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｅｒｏｒｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００７８０（ＨＭＰＲＥＦ９１８０＿０４３４）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｓａｌｉｖａｅ  ＤＳＭ  １５６０６（ＨＭＰＲＥＦ９４２０＿１４０２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｓｔｒａｌｉｓ  ＡＴＣＣ  ７００６４１  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９９６１＿０９０６、ＨＭＰＲＥＦ９４２１＿１７２０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｒｉｓｔａｔｕｓ  ＡＴＣＣ  ５１１００  ２  ｓｅｑｓ  ＨＭＰＲＥＦ９４２２＿０７７６、ＨＭＰＲＥＦ９９６０＿０５３１）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ３０ＳＣ（ＬＡＣ３０ＳＣ＿０３５８５）、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｉｍｏｓｕｍ  ＫＩＳＴ６１２（ＥＬＩ＿０７２６）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｏｗｎｅｉ  Ｆ０４１５（ＨＭＰＲＥＦ９１７６＿１２０４）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ０５６  ｓｔｒ．Ｆ０４１８（ＨＭＰＲＥＦ９１８２＿０３３０）、Ｏｒｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  １０８  ｓｔｒ．Ｆ０４２５（ＨＭＰＲＥＦ９１２４＿１２８９）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒｉｓ  Ｆ０３９６（ＨＭＰＲＥＦ９１９２＿１５２１）、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｂｒｅｎｎａｂｏｒｅｎｓｅ  ＤＳＭ  １２１６８（ＴＲＥＢＲ＿１１６５）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｆａｌｌａｘ  ＫＣＴＣ  ３５３７（ＬＦＡＬＫ３＿０１０１００００８６８９）、Ｅｒｅｍｏｃｏｃｃｕｓ  ｃｏｌｅｏｃｏｌａ  ＡＣＳ−１３９−Ｖ−Ｃｏｌ８（ＨＭＰＲＥＦ９２５７＿０２３３）、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ  ｈａｒｅｉ  ＡＣＳ−１４６−Ｖ−Ｓｃｈ２ｂ（ＨＭＰＲＥＦ９２８６＿００４２）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐ．ＨＧＦ２（ＨＭＰＲＥＦ９４０６＿３６９２）、Ａｌｉｓｔｉｐｅｓ  ｓｐ．ＨＧＢ５（ＨＭＰＲＥＦ９７２０＿２７８５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｄｅｎｔａｌｉｓ  ＤＳＭ  ３６８８（ＰＲＥＤＥ＿０１３２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｒｃｉｎｕｓ  ＳＰＩＮ  ２００２６（ＨＭＰＲＥＦ９３２０＿０６４３）、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ  ｍｉｃｒｏａｅｒｏｐｈｉｌｕｓ  ＵＰＩＩ  ３４５−Ｅ（ＨＭＰＲＥＦ９２２０＿００１８）、Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ  ｃｉｂａｒｉａ  ＫＡＣＣ  １１８６２（ＷＣＩＢＫ１＿０１０１００００１１７４）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｏｒｙｎｉｆｏｒｍｉｓ  ｓｕｂｓｐ．ｃｏｒｙｎｉｆｏｒｍｉｓ  ＫＣＴＣ  ３１６７（ＬＣＯＲＣＫ３＿０１０１００００１９８２）、Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．ＰＣＣ  ７３３５（Ｓ７３３５＿３８６４）、Ｏｗｅｎｗｅｅｋｓｉａ  ｈｏｎｇｋｏｎｇｅｎｓｉｓ  ＤＳＭ  １７３６８（ＯＷＥＨＯ＿３３４４）、Ａｎａｅｒｏｌｉｎｅａ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ  ＵＮＩ−１（ＡＮＴ＿０９４７０）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｏｒａｌｉｓ  Ｕｏ５（ＳＯＲ＿０６１９）、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｇｅｌｉｄｕｍ  ＫＣＴＣ  ３５２７（ＬＧＥＬＫ３＿０１０１００００６７４６）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ＢＫＴ０１５９２５（ＣＢＣ４＿０２７５）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１１（Ｐ９２１１＿１０９５１）、Ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｍａｒｉｎｕｓ  ｓｔｒ．ＭＩＴ  ９２１５（Ｐ９２１５＿１２２７１）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＮＣＴＣ  ８３２５（ＳＡＯＵＨＳＣ＿０２４０７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＣＯＬ（ＳＡＣＯＬ２１５３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｉｍａｌｉｓ  ＫＣＴＣ  ３５０１（ＬＡＮＩＫ３＿０１０１０００００２９０）、Ｆｒｕｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｏｓｕｓ  ＫＣＴＣ  ３５４４（ＦＦＲＵＫ３＿０１０１００００６７５０）、Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｗｏｏｄｉｉ  ＤＳＭ  １０３０（ＡＷＯ＿Ｃ２８２００）、Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｏｎｇｈａｅｎｓｉｓ  ＭＰＡ１Ｕ２（ＧＰＤＭ＿１２１７７）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆａｒｃｉｍｉｎｉｓ  ＫＣＴＣ  ３６８１（ＬＦＡＲＫ３＿０１０１００００９９１５）、Ｍｅｌｉｓｓｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｌｕｔｏｎｉｕｓ  ＡＴＣＣ  ３５３１１（ＭＰＴＰ＿０８３５）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｒｕｃｔｉｖｏｒａｎｓ  ＫＣＴＣ  ３５４３（ＬＦＲＵＫ３＿０１０１００００２６５７）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．ＨＧＦ７（ＨＭＰＲＥＦ９４１３＿５５６３）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｏｒｉｓ  Ｆ０４２３（ＨＭＰＲＥＦ９１０２＿１０８１）、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ７８０  ｓｔｒ．Ｆ０４２２（ＨＭＰＲＥＦ９２００＿１１１２）、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ  ｓｐ．ｏｒａｌ  ｔａｘｏｎ  ３９３  ｓｔｒ．Ｆ０４４０（ＨＭＰＲＥＦ９１２７＿１１７１）、Ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｌｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＢＲＣ  １２１７２（ＴＥＨ＿１３１００）、Ｃａｎｄｉｄａｔｕｓ  Ｃｈｌｏｒａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｍ  Ｂ（ＣＡＢＴＨＥＲ＿Ａ１２７７）、Ｏｒｎｉｔｈｉｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｃａｐｈａｒｃａｅ  ＴＷ２５（ＯＴＷ２５＿０１０１０００２０３９３）、Ｌａｃｉｎｕｔｒｉｘ  ｓｐ．５Ｈ−３−７−４（ＬＡＣＡＬ＿０３３７）、Ｋｒｏｋｉｎｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．４Ｈ−３−７−５（ＫＲＯＤＩ＿０１７７）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ  ＥＤ９９（ＳＰＳＥ＿０６５９）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ＭＳＨＲ１１３２（ＣＣＥ５９８２４．１）、Ｐａｅｎｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒａｅ  ＨＰＬ−００３（ＨＰＬ００３＿０３６６０）、Ｃａｌｄａｌｋａｌｉｂａｃｉｌｌｕｓ  ｔｈｅｒｍａｒｕｍ  ＴＡ２．Ａ１（ＣＡＴＨＴＡ２＿０８８２）、Ｄｅｓｍｏｓｐｏｒａ  ｓｐ．８４３７（ＨＭＰＲＥＦ９３７４＿２８９７）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｎｉｇｒｅｓｃｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ３３５６３（ＨＭＰＲＥＦ９４１９＿１４１５）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｐａｌｌｅｎｓ  ＡＴＣＣ  ７００８２１（ＨＭＰＲＥＦ９１４４＿０１７５）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｆａｎｔｉｓ  Ｘ（ＨＭＰＲＥＦ１１２４。
【０４１６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境において、ｃ−ジ−ＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍の細胞内空間において、ｃ−ジＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、真核細胞の内部において、ｃ−ジＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫細胞の内部において、ｃ−ジＡＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、細胞は、食細胞である。一部の実施形態では、細胞は、マクロファージである。一部の実施形態では、細胞は、樹状細胞である。一部の実施形態では、細胞は、好中球である。一部の実施形態では、細胞は、ＭＤＳＣである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん細胞の内部において、ｃ−ＧＡＭＰ（２’３’  または３’３’）および／またはサイクリック−ジ−ＧＭＰのレベルを増加させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細菌細胞および／または成長培地において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでｃ−ジ−ＡＭＰのレベルを増加させることができる。
【０４１７】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いサイクリックジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いサイクリックジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、または４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍またはそれより多いサイクリックジＡＭＰを産生する。
【０４１８】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリックジＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍またはそれより多いサイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０４１９】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＧＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いサイクリックジＧＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、または４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍またはそれより多いサイクリック−ジＧＡＭＰを産生する。
【０４２０】
これらの実施形態のいずれにおいても、サイクリック−ジＧＡＭＰを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰおよび／またはＧＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、または４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍またはそれよりＡＴＰおよび／またはＧＴＰを消費する。
【０４２１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０４２２】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を少なくとも約１００００〜１０００倍増加させる。
【０４２３】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍細胞増殖を（細胞培養中にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで）、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を（細胞培養中にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで）、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを（細胞培養中にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで）、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらのアゴニストＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を（細胞培養中にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで）、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を（細胞培養中にｉｎ  ｖｉｔｒｏで、および／またはｉｎ  ｖｉｖｏで）、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。
【０４２４】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（および／またはＳＴＩＮＧアゴニスト例えば、ｃＧＡＳの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば細胞培養下の、マクロファージおよび／または樹状細胞中のＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルを上昇させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡまたはタンパク質は、投与される細菌の用量に依存して増加する。一部の実施形態では、ｄａｃＡ（および／またはＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ｃＧＡＳの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば腫瘍内の、マクロファージおよび／または樹状細胞中のＩＦＮ−β１  ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルを上昇させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮ−ベータ１  ｍＲＮＡまたはタンパク質増加は、投与される細菌の投薬量に依存する。
【０４２５】
一実施形態では、腫瘍内でのＩＦＮ−ベータ１  ｍＲＮＡまたはタンパク質産生は、同じ条件下、同じ亜型の未改変細菌の投与時に、例えば、細菌の初回注射後２日目に、観察されるＩＦＮ−ベータ１産生レベルと比較して、約２倍、約３倍、約４倍である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば刺激後４時間の時点で、骨髄由来樹状細胞において少なくとも約６，０００〜２５，０００、１５，０００〜２５，０００、６，０００〜８，０００、２０，０００〜２５，０００ｐｇ／ｍｌのＩＦＮ  ｂ１  ｍＲＮＡの産生を誘導する。
【０４２６】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば刺激後２または４時間の時点で、骨髄由来樹状細胞におけるＩＦＮ−ｂ１産生を用量依存的に増加させることができる。
【０４２７】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための別の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、例えば、細菌処置３回のレジメン後４または９日の時点で、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して腫瘍体積を低減させることができる。非限定的な例では、腫瘍体積は、９日後、約０〜３０ｍｍ３である。
【０４２８】
一部の実施形態では、２７日間またはそれより長い間、１、４、および１２日目に、または１週間に３回の腫瘍体積。一部の実施形態では、完全な腫瘍拒絶が観察される。
【０４２９】
マウスのモデルにおける腫瘍体積を使用して、株の活性を特徴付けることができる。例えば、腫瘍体積は、Ａ２０  Ｂ細胞リンパ腫モデルまたは本明細書に記載されるかもしくは当該技術分野で公知の他のモデルなどの腫瘍モデルにおいて、２７日間またはそれより長い間、１、４、および１２日目、または１週間に３回、測定され得る。異なる用量を投与して、用量依存的応答を確立して示し、有効性および忍容性を確立することができる。腫瘍体積を、ＳＴＩＮＧアゴニスト株を投与した動物と、同じ条件下で、同じ亜型のＳＴＩＮＧ回路網を有さない株を投与した動物との間で比較してもよい。一部の実施形態では、腫瘍体積は、２７日間またはそれよりも長い間、１、４、および１２日目、または１週間に３回、測定され得る。一実施形態では、腫瘍体積は、ＳＴＩＮＧ産生株では、例えば、Ａ２０モデルにおいてアセスメントした場合、同じ条件下で、同じ亜型の未改変株と比較して、少なくとも約１〜２倍、２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、または７〜８倍低減される。一実施形態では、腫瘍体積は、５、８、または１２日目に、Ａ２０マウスモデルにおいて、同じ条件下で、ＳＴＩＮＧ産生株と、同じ亜型の未改変株との間で比較することができる。一実施形態では、腫瘍体積は、ＳＴＩＮＧ産生株を１０＾８  ＣＦＵで投与した場合、１２日後に、同じ条件下で、同じ亜型の未改変株と比較して、１２日目に、少なくとも約６倍低減される。一実施形態では、腫瘍体積は、ＳＴＩＮＧ産生株を１０＾７  ＣＦＵで投与した場合、１２日後に、同じ条件下で、同じ亜型の未改変株と比較して、１２日目に、少なくとも約２倍〜３倍低減される。一実施形態では、腫瘍体積は、ＳＴＩＮＧ産生株を１０＾７  ＣＦＵで投与した場合、１２日後に、同じ条件下で、同じ亜型の未改変株と比較して、１２日目に、少なくとも約３倍〜４倍低減される。
【０４３０】
ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の株の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ｃ−ジ−ＡＭＰ産生（細胞においてまたは培地において）の測定を行うことによって、定義することができる。ｃ−ジ−ＡＭＰ産生は、１、２、３、４、５、６時間、またはそれより長い期間にわたって、測定することができる。一例では、ｃ−ジ−ＡＭＰのレベルは、０、２、または４時間目に測定することができる。未改変Ｎｉｓｓｌｅは、そのような測定のベースラインとして使用することができる。ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素が、化学インデューサーによって誘導されるプロモーターの制御下にある場合、インデューサーを添加する必要がある。ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素が、外因性環境条件、例えば低酸素条件によって誘導されるプロモーターの制御下にある場合、細菌細胞は、これらの条件、例えば、低酸素条件下で、誘導される。追加のベースライン測定として、誘導可能であるＳＴＩＮＧアゴニスト産生株を、誘導しないまま残してもよい。インキュベーション時間の後に、ｃ−ジＡＭＰのレベルを、本明細書に記載されるように、ＬＣ−ＭＳによって測定してもよい。一部の実施形態では、誘導されたＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、１０＾９当たり少なくとも約０．０１ｍＭ〜１．４ｍＭの濃度で、ｃ−ジ−ＡＭＰを産生することができる。一部の実施形態では、誘導されたＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、例えば、２または４時間後に、１０＾９当たり、少なくとも約０．０１ｍＭ〜０．０２ｍＭ、０．０２ｍＭ〜０．０３ｍＭ、０．０３ｍＭ〜０．０４ｍＭ、０．０４ｍＭ〜０．０５ｍＭ、０．０５ｍＭ〜０．０６ｍＭ、０．０６ｍＭ〜０．０７ｍＭ、０．０７ｍＭ〜０．０８ｍＭ、０．０８ｍＭ〜０．０９ｍＭ、０．０９ｍＭ〜０．１０ｍＭ、０．１０ｍＭ〜０．１２ｍＭの濃度で、ｃ−ジ−ＡＭＰを産生することができる。一部の実施形態では、誘導されたＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、例えば、２または４時間後に、１０＾９当たり、少なくとも約０．１ｍＭ〜０．２ｍＭ、０．２ｍＭ〜０．３ｍＭ、０．３ｍＭ〜０．４ｍＭ、０．４ｍＭ〜０．５ｍＭ、０．５ｍＭ〜０．６ｍＭ、０．６ｍＭ〜０．７ｍＭ、０．７ｍＭ〜０．８ｍＭ、０．８ｍＭ〜０．９ｍＭ、０．９ｍＭ〜１ｍＭ、１ｍＭ〜１．２ｍＭ、１．２ｍＭ〜１．３ｍＭ、１．３ｍＭ〜１．４ｍＭの濃度で、ｃ−ジ−ＡＭＰを産生することができる。
【０４３１】
ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の株の活性はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの活性測定を使用して測定してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの株の活性の測定の非限定的な例では、培養物でのＲＡＷ  ２６４．７細胞（または他のマクロファージもしくは樹状細胞）におけるＩＦＮ−ベータ１誘導が、測定され得る。株の活性は、様々な時点において、様々な感染多重度（ＭＯＩ）で測定することができる。例えば、活性は、１、２、３、４、５、６時間、またはそれよりも遅くに、測定することができる。一例では、活性は、４５分または４時間目に測定され得る。未改変Ｎｉｓｓｌｅは、そのような測定のベースラインとして使用することができる。ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素が、化学インデューサーによって誘導されるプロモーターの制御下にある場合、インデューサーを添加する必要がある。ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素が、外因性環境条件、例えば低酸素条件によって誘導されるプロモーターの制御下にある場合、細菌細胞は、これらの条件、例えば、低酸素条件下で、誘導される。追加のベースライン測定として、誘導可能であるＳＴＩＮＧアゴニスト産生株を、誘導しないまま残してもよい。インキュベーション時間の後、ＩＦＮ−ベータのレベルを、タンパク質抽出物から測定することができるか、またはＲＮＡレベルを、例えば、ＰＣＴに基づく方法によって分析することができる。一部の実施形態では、誘導されたＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、ＩＦＮ−ｂレベルの用量依存的誘導を惹起し得る。一部の実施形態では、１０＾１〜１０＾２（感染多重度（ＭＯＩ）により、同じ条件下で、例えば、４時間後、同じ亜型の未改変Ｎｉｓｓｌｅ  ｂａｓｅｌｉｎｅ株よりも、少なくとも約２０〜２５倍、２５〜３０倍、３０〜３５倍、３５〜４０倍、またはそれよりさらに高いＩＦＮ−ベータレベルを誘導することができる。一部の実施形態では、１０＾１〜１０＾２（感染多重度（ＭＯＩ）により、例えば、４時間後、少なくとも約１０，０００〜１２，０００、１２，０００〜１５，０００、１５，０００〜２０，０００、または２０，０００〜２５，０００ｐｇ／培地ｍｌのＩＦＮ−ベータを誘導することができる。
【０４３２】
一部の実施形態では、１０＾１〜１０＾２（感染多重度（ＭＯＩ）により、同じ条件下で、例えば、４５分後、同じ亜型の野生型Ｎｉｓｓｌｅベースライン株よりも、少なくとも約１０〜１２倍、１２〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜２５倍、またはそれよりさらに高いＩＦＮ−ベータレベルを誘導することができる。一部の実施形態では、１０＾１〜１０＾２（感染多重度（ＭＯＩ）により、例えば、４５分後、少なくとも約４，０００〜６，０００、６，０００〜８，０００、８，０００〜１０，０００、または１０，０００〜１２，０００ｐｇ／培地ｍｌのＩＦＮ−ベータを誘導することができる。
【０４３３】
一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、奏功率を増加させることができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１００％奏功率を達成する。
【０４３４】
一部の実施形態では、奏功率は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて、少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、奏功率は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれよりも高度である。
【０４３５】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多くの腫瘍退縮を達成する。一部の実施形態では、腫瘍退縮は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて、少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、腫瘍退縮は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれよりも高度である。
【０４３６】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍流入領域リンパ節における総Ｔ細胞数を増加させる。一部の実施形態では、腫瘍流入領域リンパ節における総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％であるか、またはそれよりも大きい。一部の実施形態では、総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて、少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、総Ｔ細胞数の増加は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、または４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍大きい。
【０４３７】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／またはＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍流入領域リンパ節における活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージを増加させる。
【０４３８】
一部の実施形態では、腫瘍流入領域リンパ節における活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％であるか、またはそれよりも高い。一部の実施形態では、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものに比べて、少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍である。さらに別の実施形態では、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、または４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、または５００〜１０００倍高い。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、活性化エフェクターＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞のパーセンテージは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより２〜４倍高い。
【０４３９】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内の先天的サイトカインの早期上昇、およびその後のエフェクターＴ細胞応答の上昇を達成する。
【０４４０】
一部の実施形態では、腫瘍微小環境における、ｄａｃＡ（またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素）をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、免疫学的抑制を克服することができ、強固な自然および適応抗腫瘍免疫応答を生成することになる。一部の実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、調節性Ｔ細胞の増殖または蓄積を阻害する。
【０４４１】
一部の実施形態では、ｄａｃＡ、ｃＧＡＳ、および／またはＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための他の酵素をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−６、ＩＬ−１ベータ、およびＭＣＰ−１を含むがこれらに限定されない、腫瘍内の先天的サイトカインの早期上昇を達成する。
【０４４２】
一部の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、誘導される。一部の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＩＬ−６は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、誘導される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ｄａｃＡであり、誘導されるＩＬ−６のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍高い。
【０４４３】
一部の実施形態では、腫瘍内ＩＬ−１ｂのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＩＬ−１ｂのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１ｂのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＩＬ−１ベータのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４４４】
一部の実施形態では、腫瘍内ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＭＣＰ１のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４４５】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、グランザイムＢ、ＩＬ−２、およびＩＬ−１５を含むがこれらに限定されない、エフェクターＴ細胞応答に対して関連性のある分子の活性化を達成する。
【０４４６】
一部の実施形態では、腫瘍内グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、グランザイムＢのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４４７】
一部の実施形態では、腫瘍内ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＩＬ−２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、または５倍高い。
【０４４８】
一部の実施形態では、腫瘍内ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ＤａｃＡであり、ＩＬ−１５のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、倍、または５倍高い。
【０４４９】
一部の実施形態では、腫瘍内ＩＦＮｇのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＩＦＮｇのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＩＦＮｇのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＩＦＮｇのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４５０】
一部の実施形態では、腫瘍内ＩＬ−１２のレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＩＬ−１２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＩＬ−１２のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４５１】
一部の実施形態では、腫瘍内ＴＮＦαのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く、上昇する。一部の実施形態では、ＴＮＦαのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍またはそれより多く上昇する。さらに別の実施形態では、ＴＮＦαのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより多く、上昇する。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＴＮＦ−ａのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４５２】
一部の実施形態では、腫瘍におけるＧＭ−ＣＳＦのレベルは、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより大きく上昇される。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、もしくは２倍、またはそれより大きく上昇される。さらに別の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれより大きく上昇される。一実施形態では、細菌にコードされた遺伝子は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドであり、ＧＭ−ＣＳＦのレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより少なくとも約２倍、３倍、または４倍高い。
【０４５３】
一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドのうちの１つまたは複数をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌の投与は、長期免疫学的記憶をもたらす。一部の実施形態では、ナイーブな年齢一致対照と比較して、少なくとも約０〜１０％、１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれよりも大きい、二次腫瘍チャレンジからの保護によって例証される、長期免疫学的記憶が、確立される。一部の実施形態では、ナイーブな年齢一致対照と比較して、少なくとも約０〜１．０倍、１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、もしくは２倍、またはそれよりも大きい、二次腫瘍チャレンジからの保護によって例証される、長期免疫学的記憶が、確立される。さらに別の実施形態では、ナイーブな年齢一致対照と比較して、少なくとも約２〜３倍、３〜４倍、４〜５倍、５〜６倍、６〜７倍、７〜８倍、８〜９倍、９〜１０倍、１０〜１５倍、１５〜２０倍、２０〜３０倍、３０〜４０倍、もしくは４０〜５０倍、５０〜１００倍、１００〜５００倍、もしくは５００〜１０００倍、またはそれよりも大きい、二次腫瘍チャレンジからの保護によって例証される、長期免疫学的記憶が、確立される。
【０４５４】
一部の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼ、ジアデニル酸シクラーゼ、または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドは、例えば、安定性を増強させるために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅまたはそのオルソログ（例えば、Ｖｅｒｍｉｎｅｐｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｅｉｓｅｎｉａｅ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、および／またはＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｂａｃｉｌｌｉｆｏｒｍｉｓに由来する）に由来するｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、またはヒトｃＧＡＳは、例えば、安定性を増強するために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来のジアデニル酸シクラーゼは、例えば、安定性を増強するために、またはＳＴＩＮＧ作動作用を増大させるために、改変および／または突然変異される。
【０４５５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼおよび／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件もしくはハイポキシック条件で、ある特定の分子もしくは代謝物の存在下で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症に関連する分子もしくは代謝物の存在下で、または消化管、血行路、もしくは腫瘍内に存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／もしくは製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレートの存在下で、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼおよび／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドを産生することができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドは、腫瘍微小環境の外因性環境条件によって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。一部の実施形態では、腫瘍微小環境の外因性環境条件は、低酸素条件である。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドは、本明細書に記載されるクメートまたはサリチレートによって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、構成的プロモーターに作動可能に連結されている。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、および／または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌および／もしくは他の微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０４５６】
これらの実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載されるＳＴＩＮＧアゴニスト産生株のいずれも、栄養要求性の改変を含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、ＤａｐＡの栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡの欠失または突然変異を含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、ＴｈｙＡの栄養要求性の改変、例えば、ＴｈｙＡの欠失または突然変異をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株は、ＤａｐＡおよびＴｈｙＡ栄養要求体を含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、内在性ファージの改変、例えば、内在性ファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。非限定的な例では、細菌宿主は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅであり、ファージの改変は、本明細書に記載のＮｉｓｓｌｅファージ３の改変を含む。一例では、ファージの改変は、１つまたは複数の遺伝子の欠失、例えば、１０ｋｂの欠失である。
【０４５７】
１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌について記載しているこれらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼ、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼ、または他のＳＴＩＮＧアゴニスト産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４５８】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するものをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子は、外因性環境条件、例えば、腫瘍微小環境内の条件下で誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するものをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼは、本明細書に記載されるクメートまたはサリチレートによって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。適切な組込み部位は、本明細書に記載されている。非限定的な例では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子は、ＨＡ９１０において組み込まれている。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む細菌は、栄養要求性の改変をさらに含む。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｄａｐＡ遺伝子におけるものである。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｔｈｙＡ遺伝子におけるものである。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｄａｐＡおよびｔｈｙＡ遺伝子の両方におけるものである。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。一例では、プロファージの改変は、１つまたは複数の遺伝子の欠失、例えば、１０ｋｂの欠失である。非限定的な例では、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、プロファージの改変は、本明細書に記載されるＮｉｓｓｌｅプロファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４５９】
１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌のある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４６０】
１つの特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するものをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ｄａｃＡ遺伝子配列は、例えば、組込み部位ＨＡ９１０において、細菌の染色体に組み込まれている。細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ｄａｐＡもしくはｔｈｙＡ、または両方の遺伝子の突然変異または欠失をさらに含む。細菌は、内在性ファージの改変、例えば、内在性ファージの突然変異または欠失、例えば、１０ｋｂの欠失をさらに含み得る。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、ファージの改変は、例えば、本明細書に記載されるように、Ｎｉｓｓｌｅファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４６１】
別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４６２】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ｃＧＡＭＰシンターゼ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ｃＧＡＳ遺伝子は、外因性環境条件、例えば、腫瘍微小環境内の条件下で誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ｃＧＡＳ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ｃＧＡＳ遺伝子は、本明細書に記載されるクメートまたはサリチレートによって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、ｃＧＡＳ遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。適切な組込み部位は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ｄａｐＡもしくはｔｈｙＡ、または両方の遺伝子の突然変異または欠失をさらに含む。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｄａｐＡ遺伝子におけるものである。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｔｈｙＡ遺伝子におけるものである。一部の実施形態では、改変、例えば、突然変異または欠失は、ｄａｐＡおよびｔｈｙＡ遺伝子の両方におけるものである。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、プロファージの改変、例えば、内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。一例では、プロファージの改変は、１つまたは複数の遺伝子の欠失、例えば、１０ｋｂの欠失である。非限定的な例では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、プロファージの改変は、本明細書に記載されるＮｉｓｓｌｅファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４６３】
１つまたは複数のｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌について記載しているこれらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４６４】
一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ｃＧＡＳ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ｃＧＡＳ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ｃＧＡＳ遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ｄａｐＡもしくはｔｈｙＡ、または両方の遺伝子の突然変異または欠失をさらに含む。細菌は、内在性ファージの改変、例えば、内在性ファージの突然変異または欠失、例えば、１０ｋｂの欠失をさらに含み得る。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、ファージの改変は、例えば、本明細書に記載されるように、Ｎｉｓｓｌｅファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４６５】
１つまたは複数のｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌の別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４６６】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するもの、およびｃＧＡＭＰシンターゼ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、外因性環境条件、例えば、腫瘍微小環境内の条件下で誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、クメートもしくはサリチレート、または別の化学インデューサーによって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、構成的プロモーターに作動可能に連結されている。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子、例えば、ｄａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するもの、およびｃＧＡＳ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、本明細書に記載されるクメートまたはサリチレートによって誘導可能なプロモーターに作動可能に連結されている。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳ遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。適切な組込み部位は、本明細書に記載されており、当該技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む細菌は、ｄａｐＡもしくはｔｈｙＡ、または両方の遺伝子の突然変異または欠失をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、プロファージの改変、例えば、内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。一例では、プロファージの改変は、１つまたは複数の遺伝子の欠失、例えば、１０ｋｂの欠失である。非限定的な例では、ジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、プロファージの改変は、本明細書に記載されるＮｉｓｓｌｅファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４６７】
１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳ産生ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌について記載しているこれらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４６８】
１つの特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するもの、およびｃＧＡＳ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする遺伝子配列を含み、ここで、ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子および／またはｃＧＡＳ遺伝子は、低酸素条件下で誘導可能なプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ジアデニル酸シクラーゼ遺伝子およびｃＧＡＳ遺伝子配列は、細菌の染色体に組み込まれている。細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ｄａｐＡもしくはｔｈｙＡ、または両方の遺伝子の突然変異または欠失をさらに含む。細菌は、内在性ファージの改変、例えば、内在性ファージの突然変異または欠失、例えば、１０ｋｂの欠失をさらに含み得る。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅに由来し、ファージの改変は、例えば、本明細書に記載されるように、Ｎｉｓｓｌｅファージ３の欠失または突然変異を含む。
【０４６９】
１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌の別の特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する、遺伝子配列をさらに含み得る。あるいは、１つまたは複数のジアデニル酸シクラーゼおよびｃＧＡＳポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するキヌレニナーゼをコードし、（必要に応じて）ＴｒｐＥ遺伝子の改変、例えば、突然変異または欠失を有する遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌と組み合わせても、それとともに投与してもよい。
【０４７０】
これらの実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、チェックポイント阻害剤療法と組み合わせて投与した場合に、免疫学的記憶を誘起する。
【０４７１】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生し、それらの表面上に分泌または提示するように、遺伝子操作されていてもよい。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生のための１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子配列、および１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤抗体、例えば、ｓｃＦｖ抗体をコードする遺伝子配列を含む、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、腫瘍の再チャレンジ／再発の後に、免疫学的記憶を促進する。
【０４７２】
これらの実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、もしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激アゴニスト、例えば、アゴニスト抗体と組み合わせて投与してもよい。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生する１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、または抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与した場合に、免疫学的記憶を誘起する。
【０４７３】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、または抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激アゴニスト、例えば、アゴニスト抗体を産生し、それらの表面上に分泌または提示するように、遺伝子操作されていてもよい。一部の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列、および例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、または抗ＧＩＴＲ抗体から選択される１つまたは複数の共刺激抗体をコードする遺伝子配列を含む、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、免疫学的記憶を誘起する。
【０４７４】
一実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株の投与は、単独で投与するか、またはチェックポイント阻害剤療法および／もしくは共刺激抗体、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢ、もしくは抗ＧＩＴＲ抗体から選択されるものと組み合わせて投与した場合に、アブスコパル効果を惹起する。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡ、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来するものをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌の投与は、アブスコパル効果を惹起する。一実施形態では、アブスコパル効果は、２日目〜３日目の間に観察される。一実施形態では、ｃＧＡＳ、例えば、ヒトｃＧＡＳをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌の投与は、アブスコパル効果を惹起する。
【０４７５】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｄａｐＡおよびｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーター（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＣＤ４０Ｌ、ＳＩＲＰα）、（９）本明細書に記載される１つまたは複数の免疫サステナー（例えば、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＣＸＣＬ１０）、ならびに（１０）そのような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。
ＣＤ４０
【０４７６】
ＣＤ４０は、抗原提示細胞上に見られる共刺激タンパク質であり、それらの細胞の活性化に必要とされる。ヘルパーＴ細胞上のＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）のＣＤ４０との結合は、抗原提示細胞を活性化し、様々な下流免疫刺激効果を誘導する。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＣＤ４０のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチド、およびＣＤ４０Ｌポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする配列を含む。
【０４７７】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＤ４０に対する抗体の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ４０は、ヒトＣＤ４０である。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ｓｃＦｖである。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、分泌される。一部の実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、細胞表面に提示される。これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする遺伝子配列は、例えば本明細書に記載されるような分泌タグを、さらにコードする。
【０４７８】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＤ４０リガンドを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＤ４０リガンドを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＤ４０リガンドを産生する。
【０４７９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＤ４０リガンドを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＤ４０リガンドを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＤ４０リガンドを分泌する。
【０４８０】
一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを分泌するように遺伝子操作された細菌は、奏効率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく増大させることができる。一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージにおいてＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０４８１】
一部の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く誘導される。一部の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＣＣＲ７は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより多く誘導される。一実施形態では、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより２５％〜５５％、約３０〜４５％高い、マクロファージにおいて誘導されるＣＣＲ７のレベル。
【０４８２】
一実施形態では、樹状細胞において誘導されるＣＣＲ７のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約２倍高い。
【０４８３】
一部の実施形態では、ＣＤ４０リガンドを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージ上でのＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０４８４】
一部の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、９８％、またはそれより多く誘導される。一部の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多く誘導される。さらに別の実施形態では、ＣＤ４０は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより多く誘導される。一実施形態では、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより３０％〜５０％高い、マクロファージにおいて誘導されるＣＤ４０のレベル。
【０４８５】
一実施形態では、樹状細胞において誘導されるＣＤ４０のレベルは、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌で観察されるものより約１０％高い。
【０４８６】
したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０９３の１つまたは複数と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するＣＤ４０リガンドポリペプチドをコードする。別の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１０９３を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるポリペプチドは、配列番号１０９３からなる。
【０４８７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載されている他のものの存在下で、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、記載の回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０４８８】
これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０４８９】
これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０４９０】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０４９１】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体もしくはその断片、またはＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）ポリペプチドもしくはその断片をコードする記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、キルスイッチのうちのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、輸送体のうちのいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、分泌回路のうちのいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、表面提示回路のうちのいずれか、および（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
ＧＭＣＳＦ
【０４９２】
コロニー刺激因子２（ＣＳＦ２）としても公知の、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、マクロファージ、Ｔ細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、内皮細胞および線維芽細胞により分泌される単量体糖タンパク質である。ＧＭ−ＣＳＦは、免疫系の発達を助長しかつ感染に対する防御を促進するサイトカインとして機能する、白血球成長因子である。例えば、ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球（好中球、好酸球および好塩基球）および単球を産生するように幹細胞を刺激し、単球は、血行路を出て組織に遊走し、するとすぐに成熟して、マクロファージおよび樹状細胞になる。ＧＭ−ＣＳＦは、免疫／炎症カスケードの一部であり、このカスケードは、少数のマクロファージの活性化がそれらの数の急速な増加につながるカスケードであり、このプロセスは、感染との戦いに極めて重要である。ＧＭ−ＣＳＦは、シグナル伝達兼転写活性化因子、ＳＴＡＴ５を介して、またはＳＴＡＴ３（マクロファージを活性化する）を介して、シグナル伝達する。
【０４９３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＧＭ−ＣＳＦである。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＧＭ−ＣＳＦをコードするための配列、およびＧＭ−ＣＳＦの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。例示的な分泌タグおよび分泌方法は、本明細書に記載されている。
【０４９４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、および／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載のＧＭ−ＣＳＦ回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生、および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦをコードする記載の遺伝子配列のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０４９５】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＧＭ−ＣＳＦをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０４９６】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０４９７】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０４９８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、ＧＭ−ＣＳＦをコードする記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当該技術分野で公知であり、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、キルスイッチのうちのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、輸送体のうちのいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、分泌回路のうちのいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、表面提示回路のうちのいずれか、および（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
エフェクター免疫細胞（免疫刺激因子）の活性化およびプライミング
Ｔ細胞活性化因子
サイトカインおよびサイトカイン受容体
【０４９９】
ＣＤ４（表面抗原分類４）は、免疫細胞、例えば、細胞、単球、マクロファージおよび樹状細胞の表面に見られる糖タンパク質である。ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞は、他の種類の免疫細胞にシグナルを送ることによって、Ｂ細胞の形質細胞およびメモリーＢ細胞への成熟、ならびに細胞傷害性Ｔ細胞およびマクロファージの活性化を含む、免疫学的プロセスにおいて、他の免疫細胞を支援するように働く、白血球である。ヘルパーＴ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に発現されるＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原とともに提示されると活性化される。活性化されると、ヘルパーＴ細胞は分裂し、活性免疫応答を調節または支援するサイトカインを分泌する。ヘルパーＴ細胞は、いくつかのサブタイプのうちの１つに分化することができ、そのようなサブタイプは、ＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９またはＴＦＨ細胞を含み、これらは、異なるサイトカインを分泌して、異なるタイプの免疫応答を助長する。
【０５００】
細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ細胞、またはＣＴＬ）は、ウイルス感染細胞および腫瘍細胞を破壊し、移植拒絶反応にも関与する。これらの細胞は、それらの表面でＣＤ８糖タンパク質を発現することから、ＣＤ８＋Ｔ細胞としても公知である。細胞傷害性Ｔ細胞は、すべての有核細胞の表面に存在するＭＨＣクラスＩ分子と会合している抗原と結合することにより、それらの標的を認識する。
【０５０１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のエフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋細胞および／またはＣＤ８＋細胞をモジュレートする、１つまたは複数のエフェクター分子または免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のエフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する、１つまたは複数のエフェクター分子を産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、エフェクターＴ細胞、例えば、ＣＤ４＋および／またはＣＤ８＋細胞の分化を活性化、刺激および／または誘導する、サイトカインである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−ガンマから選択される１つまたは複数のサイトカインを産生する。本明細書で使用される場合、１つまたは複数のサイトカインの産生は、別のサイトカインまたは他の免疫モジュレーション分子に連結されたペプチドを介して融合されている、１つまたは複数のサイトカインを含む融合タンパク質を含む。例としては、ＩＬ−１２およびＩＬ−１５融合タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、本明細書に記載のすべてのアゴニストおよびアンタゴニストを、ペプチドリンカーを介して目的の別のポリペプチドと融合させて、それらの機能を向上させることまたは変更することができる。例えば、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−ガンマから選択される１つまたは複数のサイトカインをコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、１つまたは複数のサイトカイン融合タンパク質をコードする。そのような融合タンパク質の非限定的な例としては、抗体ポリペプチドに作動可能に連結した１つまたは複数のサイトカインポリペプチドであって、抗体が、腫瘍特異的抗原を認識することによってサイトカインを腫瘍と近接させる、サイトカインポリペプチドが挙げられる。
【０５０２】
インターロイキン１２（ＩＬ−１２）は、その作用が自然免疫と適応免疫間の相互接続を生じさせる、サイトカインである。ＩＬ−１２は、活性化樹状細胞、単球、マクロファージおよび好中球はもちろん、他の細胞型も含む、多数の免疫細胞によって分泌される。ＩＬ−１２は、ｐ３５およびｐ４０サブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質（ＩＬ−１２−ｐ７０；ＩＬ−１２−ｐ３５／ｐ４０）であり、ＩＬ−１２Ｒ−β１およびＩＬ−１２Ｒ−β２という２つのサブユニットで構成されている受容体と結合する。ＩＬ−１２受容体は、ＮＫ細胞、ＴおよびＢリンパ球を含む、多数の免疫細胞上に、構成的または誘導的に発現される。ＩＬ−１２が結合すると、受容体は、活性化され、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介した下流のシグナル伝達が開始され、その結果として、ＩＬ−１２に対する細胞応答が生じる。ＩＬ−１２は、ＩＬ−１２作用の最も強力なメディエーターであるＩＦＮ−γのＮＫ細胞およびＴ細胞からの産生を増加させることによって作用する。加えて、ＩＬ−１２は、活性化ＮＫ細胞、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の成長および細胞傷害性を促進し、ＣＤ４＋Ｔｈ０細胞の分化をＴｈ１表現型にシフトさせる。さらに、ＩＬ−１２は、腫瘍細胞に対する抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、およびＩｇＧの誘導、およびＢ細胞からのＩｇＥ産生の抑制を増強する。加えて、ＩＬ−１２はまた、骨髄系由来サプレッサー細胞の再プログラミングに関与し、Ｔｈ１型免疫応答を指示し、ＭＨＣクラスＩ分子の発現の増加を助長する（例えば、Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１５年３月、３巻；２１９頁に概説されている）。
【０５０３】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２（すなわち、ｐ３５およびｐ４０サブユニット）をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−１２遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−１２を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−１２遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２の産生を刺激する１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１２をコードするための配列、およびＩＬ−１２の分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。
【０５０４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、２つのインターロイキン−１２単量体サブユニット（ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０））がリンカーにより共有結合で連結されている、遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、リンカーは、セリングリシンリッチリンカーである。一実施形態では、遺伝子配列は、「ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１２４７）」のアミノ酸数１５のリンカーが、強制二量体ヒトＩＬ−１２（ｄｉＩＬ−１２）融合タンパク質を産生するように、２つの単量体サブユニット（ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０））の間に挿入されている、構築物をコードする。一部の実施形態では、遺伝子配列は、発現のために、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉにおける発現のために、コドン最適化される。遺伝子操作された細菌が、２つのサブユニットが連結されているＩＬ−１２の発現のための遺伝子配列を含む、実施形態のいずれにおいても、遺伝子配列は、分泌タグをさらに含むことができる。分泌タグは、本明細書に記載のまたは当技術分野において公知の分泌タグのいずれかを含む。
【０５０５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがある、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがある、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットは、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットは、配列番号１１６９、配列番号１１７０、配列番号１１７１、配列番号１１７２、配列番号１１７３、配列番号１１７４、配列番号１１７５、配列番号１１７６、配列番号１１７７、配列番号１１７８、配列番号１１７９、配列番号１１９１、配列番号１１９２、配列番号１１９３、および配列番号１１９４から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌が、ＩＬ−１２（ｐ４０）サブユニットに連結されたＩＬ−１２（ｐ３５）サブユニットをコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、Ｖ５、ＦＬＡＧまたはＨｉｓタグなどの、タグをコードする配列の１つまたは複数は、除去される。他の実施形態では、分泌タグは除去され、異なる分泌タグにより置換される。
【０５０６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１２を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１２を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１２を産生する。
【０５０７】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば４時間の誘導後、培地１ｍｌ当たり少なくとも約５〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜５０、５０〜６０、６０〜７０、８０〜９０、９０〜１００、１００〜１５０、１５０〜２００、２００〜２５０、２５０〜３００、３００〜３５０、３５０〜４００ｐｇを産生する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば４時間の誘導後、培地１ｍｌ当たり少なくとも約１９５、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０または５００ｐｇを産生する。
【０５０８】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−１２を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１２を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１２を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１２を分泌する。
【０５０９】
一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。
一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１２を分泌するように遺伝子操作された細菌は、奏効率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく増大することができる。
【０５１０】
ＩＬ−１５は、自然免疫系と適応免疫系両方の恒常性において多面的機能を示し、３つのサブユニットで構成されているヘテロ三量体受容体であるＩＬ−１５受容体と結合する。アルファサブユニットは、ＩＬ−１５に特異的であるが、ベータ（ＣＤ１２２）およびガンマ（ＣＤ１３２）サブユニットは、ＩＬ−２受容体と共有され、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介して共同でシグナル伝達することができる。
ＩＬ−１５は、樹状細胞、単球およびマクロファージを含む、いくつかの細胞型により産生される。同じ細胞において産生されたＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５の同時発現は、ＩＬ−１５のＩＬ−１５Ｒαとの細胞内結合を可能にし、これは、その後、複合体として細胞表面にピストン輸送される。細胞表面にピストン輸送されると、次いで、これらの細胞のＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５を発現しないＣＤ８  Ｔ細胞、ＮＫ細胞およびＮＫ−Ｔ細胞のＩＬ−１５Ｒβ−γｃに、ＩＬ−１５をトランス提示することができ、これにより、いわゆる免疫学的シナプスの形成が誘導される。マウスおよびヒトＩＬ−１５Ｒαは、両方とも、結合した膜中に存在し、およびまた可溶性形態で存在する。可溶性ＩＬ−１５Ｒα（ｓＩＬ−１５Ｒα）は、膜貫通受容体からタンパク質切断によって構成的に生成される。
【０５１１】
ＩＬ−１５は、リンパ球発生、および自然免疫細胞の末梢維持、ならびにＴ細胞、特に、ナチュラルキラー（ＮＫ）およびＣＤ８＋Ｔ細胞集団の免疫学的記憶に、非常に重要である。ＩＬ−２とは対照的に、ＩＬ−１５は、Ｔｒｅｇの維持を促進せず、さらに、ＩＬ−１５は、ＩＬ−２により媒介される活性化誘導細胞死からエフェクターＴ細胞を保護することが示されている。
【０５１２】
それ故に、ＩＬ−１５の送達は、長期にわたる抗腫瘍免疫のための有望な戦略と考えられる。組換えヒトＩＬ−１５のヒトで初めての臨床試験において、ＮＫ細胞１０倍拡大増殖、ならびにγδＴ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖の有意な増加が、処置時に観察された。加えて、サイトカイン−受容体融合複合体を含有するＩＬ−１５スーパーアゴニストが開発され、応答長を延長することが評価されている。これらは、Ｌ−１５  Ｎ７２Ｄスーパーアゴニスト／ＩＬ−１５ＲαＳｕｓｈｉ−Ｆｃ融合複合体（ＩＬ−１５ＳＡ／ＩＬ−１５ＲαＳｕ−Ｆｃ；ＡＬＴ−８０３）を含む（Ｋｉｍら、２０１６年  ＩＬ−１５  ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔ／ＩＬ−１５ＲαＳｕｓｈｉ−Ｆｃ  ｆｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  （ＩＬ−１５ＳＡ／ＩＬ−  １５ＲαＳｕ−Ｆｃ；  ＡＬＴ−８０３）  ｍａｒｋｅｄｌｙ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＮＫ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ＣＤ８＋  Ｔ  ｃｅｌｌｓ，
ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｕｒｉｎｅ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）。
【０５１３】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５を産生するように操作されている。一部の実施形態では、ＩＬ−１５は分泌される。
【０５１４】
ＩＬ−１５の生物活性は、ＩＬ−１５を融合タンパク質ＩＬ−１５Ｒα−Ｆｃと前もって会合させることによって、または細胞会合ＩＬ−１５ＲαによるＩＬ−１５のトランス提示を模倣するためのＩＬ−１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインとの直接融合（ハイパーＩＬ−１５）によって、大きく向上される。単独で、またはＩＬ−１５Ｒαとの複合体として、いずれかで投与されたＩＬ−１５は、動物モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を示す（Ｃｈｅｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ａｕｔｏｃｈｔｈｏｎｏｕｓ  ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ；Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１４年；３巻（１１号）：ｅ９６３４０９頁、およびその中の参考文献）。
【０５１５】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５Ｒａをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードするための配列、およびＩＬ−１５Ｒａをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒａを含む融合ポリペプチドをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする配列、および分泌タグをコードする配列を含む。例示的な分泌タグは、当該技術分野で公知であり、本明細書に記載されている。
【０５１６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生する。
【０５１７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌する。
【０５１８】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５１９】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の拡大増殖を促進する。
【０５２０】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させることができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、γδＴ細胞および／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を増加させる。
【０５２１】
一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きい親和性によりＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより大きい親和性で、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質受容体と結合することができる。
【０５２２】
一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ５リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。一実施形態では、ＩＬ−１５分泌株は、同じ条件下で、同じ量で、ｒｈＩＬ１５のものに匹敵するＳＴＡＴ５リン酸化を誘導する。
【０５２３】
一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、分泌のためのＩＬ−１５をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＣＤ３＋ＩＬ１５ＲＡアルファ＋Ｔ細胞において、ＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα融合タンパク質を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれよりもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはもっと高レベルにＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。一実施形態では、ＩＬ−１５分泌株は、同じ条件下で、同じ量で、ｒｈＩＬ１５のものに匹敵するＳＴＡＴ３リン酸化を誘導する。
【０５２４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する１つまたは複数のＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。
【０５２５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％同一性を有するポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１３３、配列番号１１３４、配列番号１１３５、配列番号１１３６から選択される１つまたは複数のポリペプチドからなる。
【０５２６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合タンパク質またはその断片もしくは機能性バリアントをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−１５、ＩＬ−Ｒアルファ、リンカー、およびＩＬ−１５−ＩＬ１５Ｒアルファ融合タンパク質配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１３３８、配列番号１３３９、配列番号１３４０、配列番号１３４１、配列番号１３４２、配列番号１３４３、配列番号１３４４から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドからなる。
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５融合タンパク質、またはその断片もしくは機能性バリアントをコードする、遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子配列ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列は、配列番号１３４５、配列番号１２００、配列番号１２０１、配列番号１２０２、配列番号１２０３、配列番号１２０４、および配列番号１１９９から選択される配列からなる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードし、タグをコードする配列の１つまたは複数の配列は、除去される。
【０５２７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する本明細書に記載のＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７、および配列番号１１９８から選択される配列またはその機能性断片と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７および配列番号１１９８から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質は、配列番号１１９５、配列番号１１９６、配列番号１１９７および配列番号１１９８から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＩＬ−１５またはＩＬ−１５融合タンパク質をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグを除去してもよく、異なる分泌タグで置換してもよい。
【０５２８】
インターフェロンガンマ（ＩＦＮγまたはＩＩ型インターフェロン）は、ウイルス、一部の細菌および原虫感染に対する自然または適応免疫に、非常に重要なサイトカインである。ＩＦＮγは、マクロファージを活性化し、クラスＩＩ主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子発現を誘導する。ＩＦＮγは、ウイルス複製を阻害することができ、免疫系において免疫刺激および免疫モジュレーション効果を有する。ＩＦＮγは、主として、ナチュラルキラー（ＮＫ）およびナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞により自然免疫応答の一部として、ならびにＣＤ４  Ｔｈ１およびＣＤ８細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エフェクターＴ細胞により産生される。抗原特異的免疫が発生すると、ＩＦＮγは、ヘルパーＴ細胞（特に、Ｔｈ１細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ細胞）およびＮＫ細胞のみによって分泌される。ＩＦＮγは、非常に多くの免疫刺激効果を有し、免疫系においていくつかの異なる役割を果たし、そのような役割には、ＮＫ細胞活性の促進、マクロファージの抗原提示およびリソソーム活性の増大、誘導性一酸化窒素シンターゼｉＮＯＳの活性化、活性化血漿Ｂ細胞からのある特定のＩｇＧの産生、細胞免疫につながるＴｈ１分化の促進が含まれる。ＩＦＮγはまた、正常細胞に、抗原提示細胞上でのクラスＩ  ＭＨＣ分子はもちろんクラスＩＩ  ＭＨＣの発現を増加させ、白血球遊走に関連する接着および結合を促進し、マクロファージの、それらが細胞内生物を死滅させる点でより強力になるような、活性化による肉芽腫形成に関与する。
【０５２９】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＦＮ−ガンマを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＦＮ−ガンマを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＦＮ−ガンマを産生する。
【０５３０】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＦＮ−ガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＩＦＮ−ガンマを分泌する。
【０５３１】
一部の実施形態では、ＩＦＮ−ガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０５３２】
一部の実施形態では、ＩＦＮ−ガンマをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、マクロファージ細胞系においてＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＦＮ−ガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％もしくはそれより高レベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍もしくはそれより高レベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍もしくはそれより高いレベルにＳＴＡＴ１リン酸化を誘導する。
【０５３３】
１つの特定の実施形態では、細菌は、腫瘍におけるＩＦＮガンマ産生を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して腫瘍１グラム当たり０．１、０．２、０．３ｎｇ増加させることができる。１つの特定の実施形態では、細菌は、ＩＦＮガンマ産生を、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して約５、１０または１５倍増加させることができる。
【０５３４】
一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０５３５】
一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＩＦＮガンマを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５３６】
インターロイキン−１８（ＩＬ−１８、これは、インターフェロン−ガンマ誘導因子としても公知である）は、ＩＬ−１スーパーファミリーに属する炎症性サイトカインであり、マクロファージおよび他の細胞により産生される。ＩＬ−１８は、インターロイキン−１８受容体と結合し、ＩＬ−１２と一緒に、ＩＬ−１８は、リポ多糖（ＬＰＳ）のような微生物産物による感染後に細胞媒介免疫を誘導する。ＩＬ−１８で刺激されると、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞およびある特定の１型ヘルパーＴ細胞は、マクロファージおよび他の免疫細胞の活性化に関与するインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）またはＩＩ型インターフェロンを放出する。ＩＬ−１８はまた、重篤な炎症反応を誘導しうる。
【０５３７】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−１８遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−１８を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−１８遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−１８遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１８および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−１８を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５３８】
インターロイキン−２（ＩＬ−２）は、白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）（白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）、多くの場合、リンパ球）の活性を調節するサイトカインである。ＩＬ−２は、微生物感染に対する、および外来のもの（「非自己」）と「自己」とを区別する際の、身体の自然応答の一部である。ＩＬ−２は、リンパ球により発現されるＩＬ−２受容体と結合することによってその効果を媒介する。ＩＬ−２は、サイトカインファミリーのメンバーであり、このファミリーは、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５およびＩＬ−２１も含む。ＩＬ−２は、アルファ、ベータおよびガンマサブユニットからなる複合体であるＩＬ−２受容体を介してシグナルを伝達する。ガンマサブユニットは、このサイトカイン受容体ファミリーのすべてのメンバーによって共有される。ＩＬ−２は、Ｔ細胞のエフェクターＴ細胞への分化を促進し、最初のＴ細胞が抗原により刺激されたときにメモリーＴ細胞への分化を促進する。抗原選択Ｔ細胞クローンの数および機能の拡大に依存する、Ｔ細胞の免疫学的記憶の発生におけるその役割によって、ＩＬ−２はまた、細胞媒介免疫において肝要な役割を果たす。ＩＬ−２は、食品医薬局（ＦＤＡ）によって、および欧州数カ国で、がん（悪性黒色腫、腎細胞がん）の処置に認可されている。ＩＬ−２は、黒色腫転移を処置するためにも使用され、高い完全奏功率を有する。
【０５３９】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結したＩＬ−２、および／またはＩＬ−２遺伝子配列の１つより多くのコピーを含むＩＬ−２を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２遺伝子の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−２遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５４０】
インターロイキン−２１は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および細胞傷害性Ｔ細胞を含む、免疫系のある特定の細胞に対して強力な調節効果があるサイトカインである。ＩＬ−２１は、そのこれらの細胞における細胞分裂／増殖を誘導する。ＩＬ−２１は、活性化ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞に発現されるが、ほとんどの他の組織には発現されない。加えて、ＩＬ−２１発現は、ヘルパーＴ細胞のＴｈ２およびＴｈ１７サブセットでは上方調節される。ＩＬ−２１は、これらの細胞の機能を調節するＮＫ  Ｔ細胞にも発現される。ＩＬ−２１と結合したとき、ＩＬ−２１受容体は、その標的遺伝子を活性化するためにＪａｋ１とＪａｋ３とＳＴＡＴ３ホモ二量体とを利用する、Ｊａｋ／ＳＴＡＴ経路を介して作用する。ＩＬ−２１は、ＩＬ−２産生能力がある特有のＣＤ２８＋ＣＤ１２７ｈｉ  ＣＤ４５ＲＯ＋表現型を有するメモリー型ＣＴＬの集団の濃縮によってヒトＴ細胞の分化プログラミングをモジュレートすることが示されている。ＩＬ−２１には、永続的腫瘍免疫を獲得するための、ＣＤ８＋細胞応答の継続および増加による抗腫瘍効果もある。ＩＬ−２１は、転移性黒色腫（ＭＭ）および腎細胞癌（ＲＣＣ）患者における第１相臨床試験に認可されている。
【０５４１】
したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１をコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、例えば、強力なプロモーターに動作可能に連結した、および／またはＩＬ−２１遺伝子配列の１つより多くのコピーを含む、ＩＬ−２１を過剰発現するように、操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１の２つまたはそれより多いコピー、例えば、ＩＬ−２１遺伝子の２、３、４、５、６またはそれより多いコピーをコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１の産生を刺激する１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生する。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＩＬ−２１をコードするための配列、およびＩｌ−２１の分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、ＩＬ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、Ｉｌ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する、細菌である。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２１および／または分泌ペプチドを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、ＩＬ−２１を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。
【０５４２】
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（カケクチンまたはＴＮＦアルファとしても公知）は、ある特定の腫瘍細胞系の細胞溶解を引き起こすことができ、ある特定の条件下で細胞増殖を刺激し、細胞分化を誘導することができる、サイトカインである。ＴＮＦは、全身性炎症に関与し、急性相反応を構成するサイトカインの１つである。ＴＮＦは、主として活性化マクロファージによって産生されるが、多くの他の細胞型、例えば、ＣＤ４＋リンパ球、ＮＫ細胞、好中球、マスト細胞、好酸球およびニューロンによって産生されうる。ＴＮＦの主な役割は、免疫細胞の調節にある。
【０５４３】
ＴＮＦは、ＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１型；ＣＤ１２０ａ；ｐ５５／６０）およびＴＮＦＲ２（ＴＮＦ受容体２型；ＣＤ１２０ｂ；ｐ７５／８０）という、２つの受容体に結合することができる。ＴＮＦＲ１は、ほとんどの組織で発現され、ＴＮＦの膜結合形態と可溶性三量体形態の両方によって完全に活性化されうるが、ＴＮＦＲ２は、免疫系の細胞にしか見られず、ＴＮＦホモ三量体の膜結合形態に応答する。その受容体と結合すると、ＴＮＦは、ＮＦ−κＢおよびＭＡＰＫ経路を活性化することができ、これらの経路は、非常に多くのタンパク質の転写を媒介し、ならびに炎症応答に関与する経路を含む、細胞分化および増殖に関与するいくつかの経路を媒介する。ＴＮＦは、細胞アポトーシスを誘導する経路も調節する。
【０５４４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、樹状細胞活性化をモジュレートする免疫モジュレーターを産生することができる。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＴＮＦである。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦを産生するように操作されている。一部の実施形態では、ＴＮＦは、本明細書に記載されるように、細菌から分泌される。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＴＮＦをコードする配列を含む。
【０５４５】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＴＮＦを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＴＮＦを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＴＮＦを産生する。
【０５４６】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＴＮＦを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＴＮＦを分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＴＮＦを分泌する。
【０５４７】
一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば２用量処置レジメンの７日目に、腫瘍体積を約４０〜６０％、約４５〜５５％、低減させることができる。一実施形態では、腫瘍体積は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細胞の投与時の約６００ｍｍ３と比較して、ＴＮＦを発現する細菌の投与時には約３００ｍｍ３である。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０５４８】
一部の実施形態では、ＴＮＦを産生するように遺伝子操作された細菌は、樹状細胞および／またはマクロファージ上でのＣＣＲ７発現を増加させることができる。
【０５４９】
一部の実施形態では、分泌のためのＴＮＦαをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、例えばＴＮＦ受容体を有する細胞において、ＮＦカッパＢ経路を活性化することができる。一部の実施形態では、ＴＮＦαをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌は、ＩカッパＢアルファ分解を誘導することができる。一部の実施形態では、操作された細菌から分泌される分泌ＴＮＦαレベルは、同じ条件下で、同濃度の組換えＴＮＦαとほぼ同程度に、ＩカッパＢアルファ分解を引き起こす。
【０５５０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載のＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦおよびＩＦＮガンマ回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、およびＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする記載の遺伝子配列のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０５５１】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０５５２】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、および／またはＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳを含む。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０５５３】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０５５４】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＩＬ−１８、ＴＮＦおよびＩＦＮガンマをコードする記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
共刺激分子
【０５５５】
グルココルチコイドに誘導される腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）関連受容体（ＧＩＴＲ、ＴＮＦＲ１８）は、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバーである１。ＧＩＴＲは、主として、ＣＤ２５＋  ＣＤ４＋調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞に高いレベルで発現されるが、従来的なＣＤ２５−  ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞においても低いレベルで構成的に発現され、活性化後には急速に上方調節される。アゴニスト抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体（ｍＡｂ、ＤＴＡ−１）２，６，７またはＧＩＴＲＬトランスフェクタントおよび可溶性ＧＩＴＲＬ５，８，９を使用したｉｎ  ｖｉｔｒｏでの研究により、ＧＩＴＲ−ＧＩＴＲＬ経路が、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋エフェクターＴ細胞（ならびに対抗するエフェクター機能にもかかわらず、Ｔｒｅｇ細胞）の活性化をもたらす、正の共刺激シグナルを誘導することが示された（Ｐｉａｏら、（２００９年）、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔ−ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｕｒ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｖｉａ  ｔｈｅ  ｅｃｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｕｍｏｕｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  （ＧＩＴＲＬ）  ｏｎ  ｔｕｍｏｕｒｓ；  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１２７巻、４８９〜４９９頁、およびその中の参考文献）。一部の実施形態では、エフェクターまたは免疫モジュレーターは、ＧＩＴＲのアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体断片、ＧＩＴＲリガンドポリペプチド（ＧＩＴＲＬ）、およびＧＩＴＲＬポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはその断片、またはＧＩＴＲリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはその断片、またはＧＩＴＲリガンドポリペプチドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはその断片、またはＧＩＴＲリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体もしくはその断片、またはＧＩＴＲリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５５６】
ＧＩＴＲは、活性化Ｔ細胞において、Ｔ細胞増殖およびＴ細胞生存を促進するように機能するため、ＧＩＴＲ作動作用は、有益なことに、Ｔ細胞応答を開始することができる第２のモダリティ（免疫イニシエーター）と組み合わせることができ、これには、自然免疫刺激因子、例えば、本明細書に記載されるＳＴＩＮＧアゴニストを発現する遺伝子操作された細菌が含まれるがこれに限定されない。
【０５５７】
したがって、１つの非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現する。別の非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現し、本明細書に記載されるように、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体と組み合わせて投与される。
【０５５８】
ＣＤ１３７または４−１ＢＢは、ＴＮＦスーパーファミリーに属する２型膜貫通糖タンパク質であって、活性化Ｔリンパ球（例えば、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞）上に発現され、活性化Ｔリンパ球に対する共刺激活性を有する、２型膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ１３７または４−１ＢＢは、Ｔ細胞増殖、ＩＬ−２分泌生存および細胞溶解活性を増強することが示されている。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体もしくはその断片、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチドもしくはその断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体もしくはその断片、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチドもしくはその断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体もしくはその断片、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体もしくはその断片、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ１３７抗体もしくはその断片、またはＣＤ１３７リガンドポリペプチドもしくはその断片を発現する、および／または分泌ペプチドを発現する。適切な分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５５９】
ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）は、活性化されたマウスおよびヒトＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞に発現される７。これは、ＴＮＦＲファミリーのメンバーであり、共刺激および抗アポトーシス機能を媒介し、Ｔ細胞増殖およびＴ細胞生存を促進する１０，１１。ＣＤ１３７は、Ｔ細胞刺激に応じて、刺激後１２時間〜最大５日間、上方調節されることが報告されている（Ｗｏｌｆｌら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ１３７  ｐｅｒｍｉｔｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｌｌ  ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ  ｏｆ  ＣＤ８  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｏｆ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ；  ＢＬＯＯＤ、２００７年７月１日、１１０巻、１号、およびその中の参考文献）。したがって、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）作動作用は、有益なことに、Ｔ細胞応答を開始することができる第２のモダリティ（免疫イニシエーター）と組み合わせることができ、これには、自然免疫刺激因子（免疫イニシエーター）を発現する遺伝子操作された細菌が含まれるがこれに限定されない。自然免疫刺激因子（免疫イニシエーター）を発現する例示的な細菌は、本明細書に記載されている。
【０５６０】
したがって、１つの非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、アゴニスト抗４１ＢＢ（ＣＤ１３７）抗体と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現する。別の非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現し、本明細書に記載されるように、アゴニスト抗４１ＢＢ（ＣＤ１３７）抗体と組み合わせて投与される。
【０５６１】
ＯＸ４０、またはＣＤ１３４は、Ｔ細胞の生存を保つこと、およびその後にサイトカイン産生を増加させることに関与する、Ｔ細胞受容体である。ＯＸ４０は、生存を増強するその能力に起因して、免疫応答および記憶応答の維持に極めて重要な役割がある。ＯＸ４０はまた、Ｔｈ１媒介反応およびＴｈ２媒介反応の両方において、有意な役割を果たす。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはその断片、またはＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）もしくはその断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはその断片、またはＯＸ４０リガンドもしくはその断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはその断片、またはＯＸ４０リガンドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはその断片、またはＯＸ４０リガンドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体もしくはその断片、またはＯＸ４０リガンドもしくはその断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。適切な分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５６２】
近年では、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）リガンドである非メチル化ＣＧ富化オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ）と、抗ＯＸ４０抗体との組合せを、腫瘍の１つの部位に局所的に注射することにより、局所的にＴ細胞免疫応答が相乗的に誘発され、これが、次いで、身体全体にわたり、遠位部位のがんを攻撃することが見出されている（Ｓａｇｉｖ−Ｂａｒｆｉら、Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ｂｙ  ｌｏｃａｌ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ；  Ｓｃｉ．  Ｔｒａｎｓｌ．  Ｍｅｄ．、１０巻、ｅａａｎ４４８８、（２０１８年））。非メチル化ＣＧ富化オリゴデオキシヌクレオチド（ＣｐＧ）は、自然免疫系の構成成分であるＴＬＲ９を活性化する。したがって、免疫系の他の活性化機序は、自然免疫刺激因子（免疫イニシエーター）を発現する遺伝子操作された細菌を含むがこれに限定されない、アゴニストＯＸ４０抗体と組み合わせて、同様の結果をもたらすことができる。自然免疫刺激因子（免疫イニシエーター）を発現する例示的な細菌は、本明細書に記載されている。
【０５６３】
したがって、１つの非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、アゴニストＯＸ４０抗体と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現する。別の非限定的な例では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載されるように、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を発現し、本明細書に記載されるように、ＯＸ４０抗体と組み合わせて投与される。
【０５６４】
ＣＤ２８は、Ｔ細胞活性化および生存に必要な共刺激シグナルを提供する、Ｔ細胞に発現されるタンパク質の１つである。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＣＤ２８のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体断片、ＣＤ８０（Ｂ７．１）ポリペプチドまたはそのポリペプチド断片、およびＣＤ８６（Ｂ７．２）ポリペプチドまたはそのポリペプチド断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体もしくはその断片、またはＣＤ８０ポリペプチドもしくはその断片、またはＣＤ８６ポリペプチドもしくはその断片をコードする配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体もしくはその断片、またはＣＤ８０ポリペプチドもしくはその断片、またはＣＤ８６ポリペプチドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体もしくはその断片、またはＣＤ８０ポリペプチドもしくはその断片、またはＣＤ８６ポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体もしくはその断片、またはＣＤ８０ポリペプチドもしくはその断片、またはＣＤ８６ポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。適切な分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５６５】
ＩＣＯＳは、ＣＤ２８に構造的におよび機能的に関連する誘導性Ｔ細胞共刺激因子である。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＩＣＯＳのアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体もしくはその断片、またはＩＣＯＳリガンドポリペプチドもしくはその断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体もしくはその断片、またはＩＣＯＳリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体もしくはその断片、またはＩＣＯＳリガンドポリペプチドもしくはその断片を産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体もしくはその断片、またはＩＣＯＳリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体もしくはその断片、またはＩＣＯＳリガンドポリペプチドもしくはその断片をコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。適切な分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５６６】
ＣＤ２２６は、ナチュラルキラー細胞、血小板、単球、およびＴ細胞のサブセット（例えば、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋細胞）の表面に発現される糖タンパク質であって、そのリガンド、ＣＤ１１２およびＣＤ１５５を有する他の細胞との細胞接着を媒介する糖タンパク質である。数ある中でも特に、ＣＤ２２６は、免疫シナプス形成に関与し、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性化を誘発する。一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、ＣＤ２２６のアゴニスト、例えば、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体またはその断片、ＣＤ１１２ポリペプチドまたはその断片、ＣＤ１５５ポリペプチドまたはその断片から選択されるアゴニストである。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体またはその断片、ＣＤ１１２ポリペプチドまたはその断片、ＣＤ１５５ポリペプチドまたはその断片から選択されるアゴニストをコードする配列を含む。したがって、一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体またはその断片、ＣＤ１１２ポリペプチドまたはその断片、ＣＤ１５５またはその断片から選択されるアゴニストを産生するように操作されている。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体もしくはその断片、ＣＤ１１２もしくはＣＤ１５５ポリペプチドもしくはその断片から選択されるアゴニストをコードするための配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、アゴニスト抗ＣＤ２２６抗体もしくはその断片、ＣＤ１１２もしくはＣＤ１５５ポリペプチドもしくはその断片から選択されるアゴニストをコードするための配列と、前記抗体およびポリペプチドの分泌のための分泌ペプチドをコードするための配列とを含む。適切な分泌タグおよび適切な分泌機序の非限定的な例は、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、抗体またはリガンドは、表面上に提示される。細菌表面提示のための適切な技術は、本明細書に記載されている。
【０５６７】
これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗体は、ヒト抗体であっても、ヒト化抗体であってもよく、異なるアイソタイプ、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むこともある。また、抗体は、ＦｃＲ結合、ＦｃＲｎ結合、補体機能、グリコシル化、Ｃ１ｑ結合などの、エフェクター機能；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節を増大または減少させるように改変されている定常領域を含むこともある。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、単鎖抗体であってもよく、または単鎖抗体断片であってもよい。
【０５６８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、および／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載されるアゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、本明細書に記載されるように、構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生、および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする記載の遺伝子配列のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つまたは複数の部位に組み込まれている。
【０５６９】
これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０５７０】
これらの実施形態のいずれにおいても、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０５７１】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０５７２】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、アゴニスト抗ＧＩＴＲ抗体／ＧＩＴＲリガンド、抗ＣＤ１３７／ＣＤ１３７リガンド、抗ＯＸ４０抗体／ＯＸ４０リガンド、抗ＣＤ２８抗体／ＣＤ８０もしくはＣＤ８６ポリペプチド、抗ＩＣＯＳ抗体／ＩＣＯＳリガンド、抗ＣＤ２２６抗体／ＣＤ１１２、および／またはＣＤ１５５ポリペプチドをコードする記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、キルスイッチのうちのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、輸送体のうちのいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、分泌回路のうちのいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、表面提示回路のうちのいずれか、および（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
局所免疫抑制の除去（逆転）
【０５７３】
腫瘍細胞は、抗原提示または樹状細胞の成熟に干渉するシグナルを生成し、それらの前駆体を代わりに免疫抑制細胞型に成熟させることによって、破壊を免れることが多い。したがって、腫瘍部位での免疫抑制の開始、促進、および／または維持に関与する免疫モジュレーション分子の活性を防止または阻害する１つまたは複数の免疫モジュレーターの、単独での、または１つもしくは複数の他の免疫モジュレーターとの組合せでの、局所送達は、治療利益をもたらす。
免疫チェックポイント阻害剤
【０５７４】
一部の実施形態では、免疫モジュレーターは、免疫サプレッサー分子のインヒビター、例えば、免疫チェックポイント分子のインヒビターである。阻害される免疫チェックポイント分子は、いずれの公知のまたは後に発見される免疫チェックポイント分子または他の免疫サプレッサー分子であってもよい。一部の実施形態では、阻害される免疫チェックポイント分子、または他の免疫サプレッサー分子は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲから選択される。ある特定の態様では、本開示は、免疫チェックポイントまたは他の免疫サプレッサー分子を阻害する１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生するように操作されている、操作された微生物、例えば、操作された細菌を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、がん性細胞増殖、腫瘍成長、および／または腫瘍体積を低減させることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がんまたは腫瘍細胞を標的とするように操作されている、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で免疫チェックポイントインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビターを発現する細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ハイポキシック条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載されるプロモーターのうちのいずれかの制御下で、１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を発現する。
【０５７５】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、例えば、ＣＴＬＡ−４に対する抗体をコードする遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、単鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体であり得る。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＰＤ−１阻害剤、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体をコードする遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌である。これらの実施形態のいずれにおいても、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体は、単鎖抗ＰＤ−１抗体であり得る。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲ阻害剤から選択される阻害剤、例えば、列挙された免疫チェックポイントまたは他のサプレッサー分子のうちのいずれかに対する抗体をコードする遺伝子を含む、操作された細菌である。そのようなチェックポイント阻害剤分子の例は、例えば、２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２、および２０１８年１月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１２６９８に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。これらの実施形態のいずれにおいても、抗体は、単鎖抗体であってもよい。一部の実施形態では、チェックポイントインヒビターまたは別の免疫サプレッサー分子のインヒビターを発現する、操作された細菌は、局所的に、例えば、腫瘍内注射によって、投与される。
【０５７６】
一部の実施形態では、本開示は、ＣＴＬＡ−４インヒビターを発現する、遺伝子操作された微生物、例えば、操作された細菌を提供する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＣＴＬＡ−４インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。
【０５７７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、ＰＤ−１阻害剤を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件、例えば、腫瘍の低酸素環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＰＤ−１インヒビターを発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件、例えば、腫瘍のハイポキシック環境により活性化されるプロモーターの制御下で、ＰＤ−１阻害剤を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。
【０５７８】
一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖをコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有する配列を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖ、をコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖ構築物、例えばＰＤ１−ｓｃＦｖ、をコードする核酸は、配列番号９７５、配列番号９７６、配列番号９７７、配列番号９７８、配列番号９７９、および／または配列番号９８０から選択される配列からなる。
【０５７９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。
【０５８０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＰＤ−Ｌ２阻害剤を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下で、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、例えば、単鎖抗体を発現する、細菌である。
【０５８１】
単鎖抗ＣＴＬＡ−４抗体の構築における使用のための例示的重鎖および軽鎖アミノ酸配列が示され、本明細書に記載されている（例えば、配列番号７６１、配列番号７６２、配列番号７６３、配列番号７６４）。
【０５８２】
単鎖抗ＰＤ−１抗体の構築における使用のための例示的な重鎖および軽鎖アミノ酸配列としては、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４が挙げられる。
【０５８３】
一部の実施形態では、配列は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。単鎖抗体の構築のための他の例示的な重鎖および軽鎖アミノ酸配列としては、配列番号５〜４６が挙げられる。
【０５８４】
一部の実施形態では、単鎖抗体は、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２６、配列番号２７、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３２、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４  配列番号４５、または配列番号４６の配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。
【０５８５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、および／または配列番号４のＤＮＡ配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする核酸配列を含む。
【０５８６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、および／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載のＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲ回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする記載の遺伝子配列のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０５８７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０５８８】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０５８９】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０５９０】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ１、ＬＡＩＲ−１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＣＤ２００、ＣＤ２００Ｒ、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＩＤＯ、ＴＤＯ、ＫＩＲ、およびＡ２ａＲをコードする記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、キルスイッチのうちのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、輸送体のうちのいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、分泌回路のうちのいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、表面提示回路のうちのいずれか、および（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１、もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
免疫代謝および代謝変換因子
トリプトファンおよびキヌレニン
【０５９１】
調節性Ｔ細胞、またはＴｒｅｇは、過剰な免疫反応を防止すること、自己抗原に対する寛容を維持すること、および自己免疫を消失させることによって免疫系をモジュレートする、Ｔ細胞の亜集団である。Ｔｒｅｇは、他の細胞の免疫応答を抑制し、例えば、侵入してくる生物の排除に成功した後、免疫応答を停止させる。これらの細胞は、エフェクターＴ細胞の誘導および増殖を一般に抑制または下方調節する。ＣＤ４、ＣＤ２５、およびＦｏｘｐ３（ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞）を発現するものを含む、調節性Ｔ細胞の種々の亜集団がある。Ｔｒｅｇは、エフェクターＴ細胞応答を減弱させるのに肝要であり、したがって、有効な抗腫瘍応答の主な障害の１つに相当し、抗腫瘍応答の誘導または強化に頼る現行の治療の失敗を意味する。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、Ｔｒｅｇを枯渇させる、および／またはＴｒｅｇ活性化を阻害もしくは遮断する、１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生する。
【０５９２】
トリプトファン（ＴＲＰ）からキヌレニン（ＫＹＮ）への代謝経路は、自然および適応免疫の肝要な調節因子として確立されている。インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）およびＴＲＰ−２，３−ジオキシゲナーゼ２（ＴＤＯ）による必須アミノ酸であるトリプトファンの分解、ならびに結果として生じるアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を活性化するトリプトファン代謝物、例えば、キヌレニンの産生はいずれも、多くの種類のがんにおいて、免疫抑制性微小環境を維持する中心経路である。例えば、ＡＨＲとのキヌレニンの結合は、調節性Ｔ細胞表現型（Ｔｒｅｇ）に有利に働くナイーブＣＤ４＋ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞の分化の再プログラミングをもたらし、その一方で、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）産生Ｔｈ（Ｔｈ１７）細胞への分化の抑制をもたらす。アリール水素受容体の活性化は、樹状細胞に対する免疫寛容性表現型の促進ももたらす。
【０５９３】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物、例えば、遺伝子操作された細菌は、トリプトファンを産生する、および／またはキヌレニンを分解することによって、Ｔｒｅｇを枯渇させることまたはＴｒｅｇの活性化を阻害もしくは遮断することができる。一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、トリプトファンを産生する、および／またはキヌレニンを分解することによって、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇの比を増大させることができる（例えば、ＴｒｅｇよりＣＤ８＋の産生に有利に働く）。
トリプトファンを増加させること
【０５９４】
一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された微生物は、トリプトファンを産生することができる。一部の実施形態では、トリプトファンを産生する、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、トリプトファン生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓまたはＥ．ｃｏｌｉ．に由来するｔｒｐＥ、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＦ、ｔｒｐＢ、およびｔｒｐＡ遺伝子をコードする配列を含み、必要に応じて、トリプトファン前駆体であるコリスマイト（ｃｈｏｒｉｓｍｉｔｅ）を産生する遺伝子配列、例えば、ａｒｏＧ、ａｒｏＦ、ａｒｏＨ、ａｒｏＢ、ａｒｏＤ、ａｒｏＥ、ａｒｏＫ、およびＡｒｏＣをコードする配列、ならびに必要に応じて野生型またはフィードバック耐性のいずれかのＳｅｒＡ遺伝子を含む。必要に応じて、ＡｒｏＧおよびＴｒｐＥは、フィードバック耐性バージョンで置き換えられる。これらの実施形態のいずれにおいても、トリプトファンリプレッサー（ｔｒｐＲ）を、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるかまたは消去するように、欠失、突然変異、または改変してもよい。これらの実施形態のいずれにおいても、ｔｎａＡ遺伝子（Ｔｒｐをインドールに変換するトリプトファナーゼをコードする）が、必要に応じて、欠失していてもよい。そのようなチェックポイント阻害剤分子の例は、例えば、２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２、および２０１８年１月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０１２６９８に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０５９５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは腫瘍もしくは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌の拡大増殖、産生、および／または製造中に発現される。
【０５９６】
一部の実施形態では、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）本明細書に記載される、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のイニシエーター回路、（２）本明細書に記載される１つまたは複数のサステナー回路、（３）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当該技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数の表面提示回路、（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物の産生または分解のための１つまたは複数の回路（代謝変換因子）（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）、および（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１および／もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
キヌレニンを減少させること
【０５９７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニンを代謝または分解するため、および細胞外環境におけるキヌレニンレベルを低減させるための機序を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む。
【０５９８】
一実施形態では、遺伝子操作された微生物は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼの発現のための遺伝子配列をコードし、このキヌレニナーゼは、キヌレニンをＡＡ（アントラニル酸（Ａｎｔｈｒａｎｉｌｌｉｃ  ａｃｉｄ））に変換し、その後、このＡＡは、Ｅ．ｃｏｌｉ  ｔｒｐオペロンの酵素によってトリプトファンに変換されうる。必要に応じて、ｔｒｐＥ遺伝子を、それがキヌレニンからのトリプトファンの生成に必要とされない場合には、欠失させてもよい。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｔｒｐＤ、ｔｒｐＣ、ｔｒｐＡ、ならびにｔｒｐＤおよびキヌレニナーゼをコードする、１つまたは複数の遺伝子または遺伝子カセットを含むことができる。この欠失は、内在性コリスメート経路によるトリプトファンの産生を妨げることもあり、キヌレニナーゼによるキヌレニンからのトリプトファンの産生を増加させることもある。
【０５９９】
代替実施形態では、ｔｒｐＥ遺伝子は、キヌレニンおよびコリスメートの両方を基質として使用することによりトリプトファン産生を最大にするために、欠失されない。本発明の一実施形態では、この回路を含む遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、がんにおける免疫回避を低減させるのに有用であり得る。
【０６００】
一部の実施形態では、微生物は、細胞外環境、例えば腫瘍環境、からのキヌレニンの取込みのための輸送体をコードする。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍにおいてｃｈｒとｔｒｐオペロンの間に位置するＡｒｏＴ、ならびにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのｔｒｐ座位付近の類似の遺伝子、ａｒｏＲおよびａｒｏＳは、芳香族アミノ酸の輸送に関与することが判明した。ＡｒｏＰは、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン）の細胞質膜を横断する輸送に関与する透過酵素である。そのような輸送体／透過酵素の発現は、遺伝子操作された微生物におけるキヌレニン移入に有用でありうる。
【０６０１】
本開示の遺伝子操作された細菌によりコードされるキヌレニナーゼをコードする例示的な遺伝子としては、ある特定の実施形態では、配列番号６５〜６７が挙げられる。
【０６０２】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリペプチドおよび／またはポリヌクレオチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドは、配列番号６５から配列番号６７までの１つまたは複数の配列からなる。
【０６０３】
例示的なコドン最適化キヌレニナーゼカセット配列は、配列番号６８、８６５、６９、８６６、７０、８６７を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９５％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数の配列を含む。別の実施形態では、遺伝子操作された細菌によりコードされ、発現される１つまたは複数のポリヌクレオチドは、配列番号６８から配列番号７０および配列番号８６５から配列番号８６８までの１つまたは複数の配列からなる。
【０６０４】
一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である。一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列を含む。一部の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓキヌレニナーゼの発現のための構築物は、配列番号１１６、配列番号８８８、配列番号８８９、配列番号８９０、配列番号８９１、配列番号８９２、および／または配列番号８９３から選択される配列からなる。他の適切なキヌレニナーゼは、米国特許出願公開第２０１７００５６４４９号に記載されており、前記特許文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６０５】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０６０６】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニンを消費するように、および必要に応じて、トリプトファンを産生するように、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０６０７】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０６０８】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、キヌレニン消費を約１００００〜１０００倍増加させる。
【０６０９】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば、腫瘍において、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば、腫瘍において、腫瘍増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば、腫瘍において、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば、腫瘍において、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、例えば、腫瘍において、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減することができる。
【０６１０】
一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、本明細書に記載される分泌系を使用して、細胞外環境、例えば、腫瘍微小環境に分泌される。
【０６１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニンを代謝または分解するための機構であって、一部の実施形態では、トリプトファンの産生増加ももたらす機構を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細胞外環境におけるＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比をモジュレートする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比を増大させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＴＲＰ：ＫＹＮ比またはＫＹＮ：ＴＲＰ比を低減させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、酵素キヌレニナーゼをコードする配列を、さらに、本明細書に記載されるトリプトファン産生回路のうちのいずれかを含む。
【０６１２】
遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、キヌレニナーゼを産生するために任意の適切な遺伝子を含むことができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼを産生するための遺伝子は、例えば、安定性を増強させ、キヌレニナーゼ産生を増加させるように、改変および／または突然変異される。一部の実施形態では、操作された細菌および／または他の微生物はまた、キヌレニンの取込みまたは移入が増強されており、例えば、キヌレニンの細菌および／または他の微生物細胞への取込みを増加させるための輸送体または他の機構を含む。
【０６１３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、誘導条件下で、例えば、免疫抑制および／または腫瘍微小環境に関連する条件下で、キヌレニナーゼを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、低酸素条件で、がん、もしくはある特定の組織、免疫抑制、もしくは炎症と関連するある特定の分子または代謝物の存在下で、あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで、例えば、腫瘍微小環境に存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、何らかの他の代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレートの存在下で、キヌレニナーゼを産生することができる。
【０６１４】
一部の実施形態では、遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌および／もしくは他の微生物の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または細菌の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０６１５】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するものをコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するものをコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０６１６】
これらの実施形態のいずれにおいても、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するものをコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するものをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、キヌレニナーゼ、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来するものをコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。必要に応じて、細菌株は、本明細書に記載されるトリプトファン産生回路網をさらに含み得る。
【０６１７】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌および／または他の微生物は、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）本明細書に記載される、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素を含むがこれらに限定されない、１つまたは複数のイニシエーター回路、（２）本明細書に記載される１つまたは複数のサステナー回路、（３）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当該技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）本明細書に記載されるか、またはそうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）本明細書に記載されるか、そうでなければ当該技術分野において公知の、生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載され、そうでなければ当該技術分野において公知の、１つまたは複数の表面提示回路、および（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物の産生または分解のための１つまたは複数の回路（代謝変換因子）（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）、および（８）このような追加の回路のうちの１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１、および／もしくは抗ＰＤＬ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与してもよい。
適応実験室進化（ＡＬＥ）
【０６１８】
本明細書に記載されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ（ｋｙｎＵ）に由来するキヌレニナーゼ（ＫＹＮａｓｅ）を導入することによって、ＫＹＮを効率的に移入し、それをＴＲＰに変換するように、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅを操作することができる。
【０６１９】
Ｅ．ｃｏｌｉは、そのＴＲＰ生合成経路においてアントラニレートを天然に利用する。簡単に述べると、ＴｒｐＥ（ＴｒｐＤとの複合体でのＴｒｐＥ）酵素は、コリスメートをアントラニレートに変換する。次いで、ＴｒｐＤ、ＴｒｐＣ、ＴｒｐＡおよびＴｒｐＢは、インドールとセリンが縮合してトリプトファンを形成することで終わる、５ステップ反応を触媒する。ラムダ−ＲＥＤリコンビニアリングによってＴｒｐＥ酵素を置換することにより、その後のＮｉｓｓｌｅ株（ΔｔｒｐＥ：：Ｃｍ）は、ＴＲＰまたはアントラニレートの補給のない最少培地では成長することができない栄養要求株である。あるいは、ΔｔｒｐＥ：：Ｃｍにおけるキヌレニナーゼの発現（ＫＹＮａｓｅ−ｔｒｐＥ）によって、ＫＹＮを供給することによりこの栄養要求体をレスキューすることができる。
【０６２０】
本明細書に記載されるように、ＫＹＮａｓｅ−ｔｒｐＥ中のＫＹＮの成長制限性を活用し、適応実験室進化を用いて、ＫＹＮを益々効率的に利用することができる株を進化させた。
【０６２１】
それらの培養の容易さ、短い世代時間、非常に高い集団密度および小さいゲノムのため、微小生物を簡易タイムスケールで固有の表現型に進化させることができる。適応実験室進化（ＡＬＥ）は、好ましい表現型を有する株を進化させるために選択圧下で微小生物を継代させる方法である。適応実験室進化は、は、２０１７年１月１１日に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０６２２】
先ず、ＫＹＮ濃度の下限を確立し、漸減ＫＹＮ濃度で継代させることにより突然変異体を進化させた。これは、ＫＹＮ移入を増加させることができる突然変異体を選択することができるが、細菌細胞は、遊離している外因性ＴＲＰを利用するほうを依然として選ぶ。腫瘍環境において、ＫＹＮを枯渇させ、局所ＴＲＰ濃度を上昇させることにより、二重治療機能を得ることができる。したがって、ＴＲＰよりＫＹＮのほうを選ぶ株を進化させるために、ＴＲＰの毒性アナログ−５−フルオローＬ−トリプトファン（ＴｏｘＴＲＰ）−をＡＬＥ実験に組み込むことができる。次いで、結果として得られた最高性能の株を全ゲノム配列解析に供して、寄与する突然変異を逆重畳積分する。ラムダ−ＲＥＤを行って、ＴｒｐＥを再導入し、Ｔｒｐ調節（ｔｒｐＲ、ｔｙｒＲ転写アテニュエーター）を不活性化して、ＴｒｐＡＢＣＤＥ発現を上方調節し、コリスメート産生を増加させることができる。結果として得られる株は、今や外部ＴＲＰに対して非感受性であり、ＫＹＮを効率的にＴＲＰに変換し、そしてまた、今やＴＲＰを過剰産生する。
プリン作動性の系−ＡＴＰ／アデノシン代謝
【０６２３】
がん免疫療法の成功に対する重要な障害は、腫瘍が、抗炎症性サイトカインの産生、調節性免疫サブセットの動員、および免疫抑制性代謝物の産生を含む、免疫回避を容易にするいくつかの機序を用いることである。１つのそのような免疫抑制経路は、ＣＤ７３による、強力な免疫抑制分子である細胞外アデノシンの産生である。損傷したまたは瀕死の細胞および細菌により放出される、免疫刺激性細胞外ＡＴＰは、免疫食細胞の動員を促進し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの共活性化因子であるＰ２Ｘ７Ｒを活性化し、これにより、その後、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８などの炎症性サイトカインの産生が誘発される。細胞外ＡＴＰのＡＤＰ、ＡＭＰ、およびアデノシンへの異化は、ＡＴＰをＡＭＰに加水分解するＣＤ３９（エクトヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ１、Ｅ−ＮＴＰＤａｓｅ１）、およびＡＭＰを脱リン酸化してアデノシンにするＣＤ７３（エクト−５’ヌクレオチダーゼ、Ｅｃｔｏ５’ＮＴａｓｅ）によって制御される。したがって、ＣＤ３９およびＣＤ７３は、協調して作用して、炎症性ＡＴＰを免疫抑制性アデノシンに変換する。その免疫調節性の役割に加えて、エクトヌクレオチダーゼ経路は、がん細胞成長、分化、浸潤、遊走、転移および腫瘍血管新生のモジュレーションに直接寄与する。
【０６２４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境から過剰なアデノシンを除去するための手段を含む。多くの細菌は、合成のサルベージ経路によりヌクレオチドおよびデオキシヌクレオチドの合成環境から低濃度のヌクレオチドを捕捉する。加えて、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉでは、ヌクレオチドが、成長のための唯一の窒素および炭素源として使用されうる（Ｎｅｕｈａｒｄ  Ｊ，  Ｎｙｇａａｒｄ  Ｐ．  Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，  ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．    Ｉｎ：  Ｎｅｉｄｈａｒｄｔ  ＦＣ、Ｉｎｇｒａｈａｍ  ＪＬ、Ｌｏｗ  ＫＢ、Ｍａｇａｓａｎｉｋ  Ｂ、Ｓｃｈａｅｃｈｔｅｒ  Ｍ、Ｕｍｂａｒｇｅｒ  ＨＥ編．    Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ａｎｄ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ：  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ．    Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：  ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ；１９８７年、４４５〜４７３頁）。濃縮型ヌクレオシド輸送体（ＣＮＴ）ファミリーと、ヌクレオシド：Ｈ＋共輸送体（ＮＨＳ）ファミリーという、２つの進化的に無関係のカチオン連結輸送体ファミリーが、ヌクレオシド取込みに関与する（例えば、Ｃａｂｒｉｔａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ８０巻、２００２年．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎｄ  ｎｕｃｌｅｏｂａｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｅｕｋａｒｙｏｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｋａｒｙｏｔｅｓを参照されたく、この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。ＮｕｐＣおよびＮｕｐＧは、Ｅ．ｃｏｌｉにおける輸送体ファミリーメンバーである。ｎｕｐＣ遺伝子とｎｕｐＧ遺伝子の両方が欠失している突然変異体は、単一炭素源としてヌクレオシドを用いて成長することができない。これら両方の輸送体は、プロトンに連結しているが、それらの選択性に差がある。ＮｕｐＣは、Ｈ＋／ヌクレオチド共輸送体ファミリーのヌクレオチド輸送体である。ＮｕｐＣピリミジンヌクレオシド−Ｈ＋輸送体は、ヌクレオシド、特にピリミジンの共輸送（すなわち、Ｈ＋結合基質取込み）を媒介する。このファミリーの２つの公知メンバーは、グラム陽性およびグラム陰性菌で見られる。ＮｕｐＧは、広範なヌクレオシドおよびデオキシヌクレオシドを輸送することができ、対照的に、ＮｕｐＣは、グアノシンもデオキシグアノシンも輸送することができない。Ｅ．ｃｏｌｉ由来のＮｕｐＧのホモログは、ヒト消化管病原体、例えば、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、歯周病に関連する生物、例えば、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよびＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、ならびにＥｒｗｉｎｉａ属の植物病原体を含む、広範な真性細菌に見られる（Ｖａｚｉｒｉら、Ｍｏｌ  Ｍｅｍｂｒ  Ｂｉｏｌ．、２０１３年３月；３０巻（１〜２号）：１１４〜１２８頁；Ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｔｏ  ｐｒｏｂｅ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ＮｕｐＧに記載の通りであり、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＣＮＴスーパーファミリーに由来する推定的細菌輸送体およびＮｕｐＧ／ＸａｐＢファミリーに由来する輸送体としては、以下の表５および表６に列挙されているものが挙げられる。加えて、ｃｏｄＢ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ｐ２５５２５、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）が、ウラシル／アラントイン輸送体ファミリーと称する酵母輸送体ファミリーとの相同性に基づいて同定された（Ｃａｂｒｉｔａら、上掲）。
【表５】
2020527025.tif 000010
【表６】
2020527025.tif 000011
【０６２５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、操作された細菌に腫瘍微小環境からアデノシンを移入するための手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、操作された細菌または操作されたウイルスに腫瘍微小環境からアデノシンを移入するための手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヌクレオシド輸送体をコードするための配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン輸送体をコードするための配列を含む。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉヌクレオシド透過酵素ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣをコードするための配列を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内投与のための細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により活性化されるプロモーターの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件によりまたは炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、ヌクレオシド輸送体またはアデノシン輸送体をコードするための配列、例えば、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣ輸送体配列を含む。
【０６２６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンを代謝または分解するための手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンを尿酸に変換することができる１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む（図１、図２および図３を参照されたい）。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含み、ヌクレオシドまたはアデノシン輸送体をコードする配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉからのａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、およびｘｄｈＣ遺伝子をコードする配列を含み、ｎｕｐＧまたはｎｕｐＣをコードする配列を含む。例示的な操作された細菌は、図２に示されている。
【０６２７】
アデノシン分解回路に有用な例示的な配列としては、配列番号７１〜７７が挙げられる。
【０６２８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約８０％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約９０％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチド配列またはその機能性断片と少なくとも約９５％の同一性を有する、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列からなる、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。
【０６２９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、および／または配列番号７７から選択される配列と同じタンパク質をコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、および／もしくは配列番号７７から選択される配列によりコードされるポリペプチドまたはその機能性断片に対して少なくとも約８０％である、ポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０６３０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６、および／もしくは配列番号７７から選択される配列によりコードされるポリペプチドまたはその機能性断片と少なくとも約９０％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０６３１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／もしくは配列番号７７から選択される配列またはその機能性断片によりコードされているポリペプチドと少なくとも約９５％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ、配列番号７１、配列番号７２、配列番号７３、配列番号７４、配列番号７５、配列番号７６および／または配列番号７７から選択される配列によりコードされているポリペプチドと少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチドをコードする、アデノシン分解酵素またはアデノシン輸送体をコードする核酸を含む。
【０６３２】
１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、染色体のＨＡ１／２（ａｇａＩ／ｒｓｍＩ）領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ、染色体のＨＡ９／１０（ｅｘｏ／ｃｅａ）領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ、および染色体のｍａｌＥ／Ｋ領域に組み込まれたＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤを含む。
【０６３３】
一部の実施形態では、構築物は、ＰｆｎｒＳ（配列番号８５６）、ＰｆｎｒＳ−ｎｕｐＣ（配列番号８５７）、ＰｆｎｒＳ−ｘｄｈＡＢＣ（配列番号８５８）、ｘｄｈＡＢＣ（配列番号８５９）、ＰｆｎｒＳ−ａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤ（配列番号８６０）、およびａｄｄ−ｘａｐＡ−ｄｅｏＤ（配列番号８６１）を含む。
【０６３４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／もしくは配列番号８６１から選択されるポリヌクレオチド配列またはそのバリアントもしくは機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同である構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／または配列番号８６１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列を含む構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号８５６、配列番号８５７、配列番号８５８、配列番号８５９、配列番号８６０、および／または配列番号８６１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチド配列からなる構築物を消費するアデノシンをコードする核酸配列を含む。
【０６３５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＮｕｐＣをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約８０％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約９０％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約９５％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号７８と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＮｕｐＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８をコードする配列を含むＮｕｐＣポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７８からなるＮｕｐＣポリペプチドをコードする。
【０６３６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＡをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号７９と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９をコードする配列を含むＸｄｈＡポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号７９をコードする配列からなるＸｄｈＡポリペプチドをコードする。
【０６３７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＢをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８０と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＢポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０をコードする配列を含むＸｄｈＢポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８０をコードする配列からなるＸｄｈＢポリペプチドをコードする。
【０６３８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸｄｈＣをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約８０％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約９０％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約９５％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８１と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸｄｈＣポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１をコードする配列を含むＸｄｈＣポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８１をコードする配列からなるＸｄｈＣポリペプチドをコードする。
【０６３９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ａｄｄをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約８０％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約９０％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約９５％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８２と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＡｄｄポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２をコードする配列を含むＡｄｄポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８２をコードする配列からなるＡｄｄポリペプチドをコードする。
【０６４０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＸａｐＡをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約８０％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約９０％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約９５％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８３と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＸａｐＡポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３をコードする配列を含むＸａｐＡポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８３をコードする配列からなるＸａｐＡポリペプチドをコードする。
【０６４１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＤｅｏＤをコードする核酸配列を含む。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約８０％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約９０％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約９５％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。したがって、一実施形態では、核酸配列は、配列番号８４と少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するＤｅｏＤポリペプチドをコードする。別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４をコードする配列を含むＤｅｏＤポリペプチドをコードする。さらに別の実施形態では、核酸配列は、配列番号８４をコードする配列からなるＤｅｏＤポリペプチドをコードする。
【０６４２】
これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０６４３】
これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より、少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０６４４】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、分解速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍、上昇させる。
【０６４５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、約１．８〜１０ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、約５〜９ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、約６〜８ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有する。
【０６４６】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５０％〜７０％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６５％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約５５％〜６０％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約１．５〜３倍増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、１時間後、アデノシン分解を約２〜２．５倍増加させる。
【０６４７】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約８５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９７％〜９９％増加させる。
【０６４８】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４０〜５０倍増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、２時間後、アデノシン分解を約４４〜４８倍増加させる。
【０６４９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、３時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０６５０】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９５％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９８％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、すなわち、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解を約９９％〜９９％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、４時間後、アデノシン分解を約１０００〜１００００倍増加させる。
【０６５１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０６５２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、アデノシンの分解のための記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、アデノシンの分解のための回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生、および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、記載されるアデノシン分解回路のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０６５３】
これらの実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載されるアデノシン異化経路およびアデノシン輸送体をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシン異化経路およびアデノシン輸送体をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０６５４】
これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシン異化経路およびアデノシン輸送体をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、アデノシン異化経路およびアデノシン輸送体をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、アデノシン異化経路およびアデノシン輸送体をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０６５５】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができ、以下のうちの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当該技術分野において公知の、本明細書に提供される、任意の栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０６５６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるＡＴＰレベルを、例えば、微生物からのＡＴＰの産生および分泌を増加させることにより、上昇させる手段を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境におけるアデノシンレベルを（例えば、アデノシンの取込みを増加させることにより、アデノシンを代謝および／または分解することにより）低下させるための、腫瘍微小環境におけるＡＴＰレベルを上昇させるための、および／または腫瘍微小環境におけるＡＴＰのアデノシンへの変換を妨げるもしくは遮断するための、１つまたは複数の手段を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内投与のための細菌である。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、低酸素条件により、低酸素条件により、または炎症性条件により活性化されるプロモーター、例えば、前記条件により活性化される、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下の、アデノシンを代謝するための１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん特異的プロモーター、組織特異的プロモーター、または構成的プロモーター、例えば、本明細書に記載のプロモーターのいずれかの制御下で、アデノシンを代謝するための１つまたは複数の遺伝子を発現する。
アルギニン／アルギナーゼＩ代謝
【０６５７】
Ｌ−アルギニン（Ｌ−Ａｒｇ）は、免疫応答を含む、いくつかの生物システムにおいて中心的役割を果たす非必須アミノ酸である。Ｌ−アルギニンは、アルギナーゼＩ、アルギナーゼＩＩ、および誘導性一酸化窒素シンターゼにより代謝される。アルギナーゼ１は、Ｌ−アルギニンを尿素およびＬ−オルニチンに加水分解し、Ｌ−オルニチンは、悪性腫瘍において急速な細胞周期進行に必要とされるポリアミンの産生のための主要な基質である。腫瘍浸潤骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の特徴的な亜集団で、腫瘍細胞自体ではないものは、腫瘍微小環境においてそれらにＬ−アルギニン（Ｌ−Ａｒｇ）を急速に組み込ませ、細胞外Ｌ−Ａｒｇを枯渇させる、高レベルのアルギナーゼＩおよびカチオン性アミノ酸輸送体２Ｂを産生することが示されている。これらの細胞は、Ｔ細胞受容体発現および抗原特異的Ｔ細胞応答の強力な阻害剤ならびに調節性Ｔ細胞の強力なインデューサーである。さらに、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａおよび同僚による近年の研究により、活性化Ｔ細胞もまた、Ｌ−アルギニンを大量に消費し、それを急速に下流の代謝物へと変換し、これによって、活性化後の細胞内アルギニンレベルの著しい減少がもたらされることが示されている。これらの研究において、外因性Ｌ−アルギニンをＴ細胞培養培地に添加することにより、Ｔ細胞における遊離Ｌ−アルギニンの細胞内レベルが増加し、さらに、Ｌ−アルギニンレベルの増加は、生体エネルギーおよび生存の増加から、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性までに及ぶ、Ｔ細胞の活性化、分化、および機能に多面的な効果を引き起こした（Ｇｅｉｇｅｒら、（２０１６年）、Ｌ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ；  Ｃｅｌｌ、１６７巻、８２９〜８４２頁、この内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。したがって、アルギニンを産生および分泌するように操作された細菌は、Ｔ細胞によるアルギニンの取込みを促進し、Ｔ細胞活性化の増強およびより長期の持続をもたらすことが可能であり得る。したがって、一部の実施形態では、本開示の遺伝子操作された細菌は、アルギニンを産生することができる。
【０６５８】
近年の発見により、腫瘍微小環境が、ヒト身体のいずれの他の臓器とも異なる、固有な種類のアンモニア代謝を有することが示唆されている（Ｓｐｉｎｅｌｌｉら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒｅｃｙｃｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｍｏｎｉａ  ｖｉａ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ｓｕｐｐｏｒｔｓ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｂｉｏｍａｓｓ；  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｍ９３０５、（２０１７年））。腫瘍は脈管形成不良であるため、腫瘍微小環境に蓄積するアンモニアは、老廃物ではなく、むしろ、独自に、腫瘍がこのアンモニアを重要な窒素源として代謝経路に再吸収して、急速に増殖しているがん細胞におけるアミノ酸合成に対する高い需要を支持することを可能にしている。加えて、Ｅｎｇら（Ｅｎｇら、Ａｍｍｏｎｉａ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｇｌｕｔａｍｉｎｏｌｙｓｉｓ  Ｉｓ  ａ  Ｄｉｆｆｕｓｉｂｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ａｕｔｏｐｈａｇｙ；  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、（２０１０年）；３巻（１１８号）ｒａ３１）は、グルタミノリシス中に遊離したアンモニアが、オートファジーを刺激し、これにより、巨大分子を再利用して、急速に増殖している細胞において生存に必要とされる代謝前駆体にすることとで、細胞の適応度が促進されることを見出した。著者らは、グルタミノリシスに関与する腫瘍細胞からのアンモニアの遊離により、オートファジーを促進するシグナルが提供され、これにより、腫瘍の様々な領域にある細胞が、内部生成されたまたは環境的ストレスから保護されると提案している。
【０６５９】
したがって、遺伝子操作された細菌によるアンモニアの消費は、がん代謝またはがん細胞におけるオートファジーの促進に対するアンモニアの利用可能性を低減させ得る。本明細書に記載される本開示は、過剰なアンモニアを低減させること、ならびにアンモニアおよび／または窒素を、代替的な副産物へと変換することができる、遺伝子操作された細菌をさらに提供する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍微小環境において、過剰なアンモニアを低減させ、アンモニアおよび／または窒素を代替的な副産物へと変換する。ある特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内の過剰な窒素を、腫瘍に対する窒素の利用可能性を低減する分子、例えば、アルギニン、シトルリン、メチオニン、ヒスチジン、リシン、アスパラギン、グルタミン、またはトリプトファンに組み込むことによって、過剰なアンモニアを低減させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍内の過剰な窒素を、腫瘍の成長を阻害するか、またはＴ細胞の活性化を促進する、アルギニンを含むがこれに限定されない分子に組み込むことによって、過剰なアンモニアを低減させる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アンモニアを消費し、アルギニンを産生することができる。
【０６６０】
本明細書において以下に記載され、２０１６年０５月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００、および２０１６年０５月２５日に出願され、ＵＳ２０１６０３３３３２６として公開された米国出願第１５／１６４，８２８号、ならびに２０１５年１２月０４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月０４日に出願された米国特許第９，４８７，７６４号により詳細に記載されている、アルギニン産生回路において、アンモニアは、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｎｉｓｓｌｅ）によって取り込まれ、グルタメートに変換され、グルタメートが、続いて、アルギニンへと代謝される。アルギニンは、次いで、最終的には細菌細胞から排出される。このため、この回路は、アンモニアの消費に好適であり、腫瘍におけるがん細胞に対するアンモニアの利用可能性を低減させると同時に、アルギニンを産生し、アルギニンが、Ｔ細胞活性化を促進し、免疫抑制を予防する。
【０６６１】
一部の実施形態では、Ｌ−アルギニンを産生する、および／またはアンモニアを消費する、遺伝子操作された細菌は、Ｌ−アルギニン生合成経路の１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アンモニアをグルタメートに組み込み、グルタメートをアルギニンに変換することができる、１つまたは複数の酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、Ｅ．ｃｏｌｉのアルギニンオペロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、別の細菌のアルギニンオペロンを含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンリプレッサー（ＡｒｇＲ）は、必要に応じて、そのリプレッサー機能を低下させるかまたは消去するように、欠失、突然変異、または改変され得る。
【０６６２】
「アルギニンオペロン」、「アルギニン生合成オペロン」、および「ａｒｇオペロン」は、少なくとも１つのプロモーターと少なくとも１つのＡＲＧボックスとを含む共有調節領域の制御下にあるアルギニン生合成酵素をコードする遺伝子のうちの１つまたは複数についての一群を指すために、同義で使用される。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子は、同時転写および／または同時翻訳される。
【０６６３】
「突然変異型アルギニンレギュロン」または「突然変異アルギニンレギュロン」は、突然変異型アルギニンレギュロンが、同じ条件下で、同じ細菌亜型由来の未改変レギュロンより多くのアルギニンおよび／または中間副産物を産生するように、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンへの変換に関与する酵素をコードするオペロンのそれぞれに対するアルギニンにより媒介される抑止を低減させるまたは除去する１つまたは複数の核酸突然変異を含む、アルギニンレギュロンを指すために使用される。
【０６６４】
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの細菌において、アルギニン生合成経路は、２０１６年５月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００、および２０１６年５月２５日に出願され、ＵＳ２０１６０３３３３２６として公開された、米国出願第１５／１６４，８２８号、ならびに２０１５年１２月４日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０号、ならびに２０１５年１２月４日に出願された米国特許第９，４８７，７６４号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、８ステップの酵素的プロセスでグルタメートをアルギニンに変換することができる。これらの酵素をコードする遺伝子のすべては、アルギニンにより、各遺伝子の調節領域と結合して転写を阻害する複合体を形成することになるＡｒｇＲとのその相互作用によって、抑止される。Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼは、タンパク質レベルでアルギニンのみによる、アロステリックフィードバック阻害も受ける。
【０６６５】
一部の操作された細菌または操作されたウイルスにおいて、アルギニンレギュロンは、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼをコードするａｒｇＡ、Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼをコードするａｒｇＢ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼをコードするａｒｇＣ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼをコードするａｒｇＤ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼをコードするａｒｇＥ、アルギニノコハク酸シンターゼをコードするａｒｇＧ、アルギニノコハク酸リアーゼをコードするａｒｇＨ、オルニチントランスカルバミラーゼを各々が独立してコードするａｒｇＦおよびａｒｇＩの一方もしくは両方、カルバモイルリン酸シンターゼの小さいサブユニットをコードするｃａｒＡ、カルバモイルリン酸シンターゼの大きいサブユニットをコードするｃａｒＢ、これらのオペロン、これらのオペレーター、これらのプロモーター、これらのＡＲＧボックス、および／またはこれらの調節領域を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態では、アルギニンレギュロンは、オルニチンアセチルトランスフェラーゼを（Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼおよび／もしくはＮ−アセチルオルニチナーゼに加えて、またはその代わりに）コードするａｒｇＪ、そのオペロン、そのオペレーター、そのプロモーター、そのＡＲＧボックス、および／またはその調節領域を含む。
【０６６６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン生合成経路を含み、アルギニンを産生する、および／またはアンモニアを消費することができる。より具体的な態様では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン生合成酵素をコードする１つまたは複数のオペロンが、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌より多くのアルギニンを産生するように抑止解除されている、突然変異型アルギニンレギュロンを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンを過剰産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アンモニアを消費する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンを過剰産生し、アンモニアを消費する。
【０６６７】
各オペロンは、前記オペロンにおけるアルギニン生合成遺伝子の抑止および発現を制御する、少なくとも１つのプロモーターおよび少なくとも１つのＡＲＧボックスを含む、調節領域によって調節される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌または遺伝子操作された細菌は、アルギニン生合成経路におけるグルタメートからアルギニンへの変換に関与する酵素をコードするオペロンの１つまたは複数に対するアルギニンにより媒介される抑止を低減または除去する１つまたは複数の核酸突然変異を含むアルギニンレギュロンを含む。アルギニンにより媒介される抑止の低減または除去は、ＡｒｇＲリプレッサー結合を（例えば、アルギニンリプレッサーを突然変異もしくは欠失させることにより、またはアルギニン生合成酵素をコードするオペロンの各々についての少なくとも１つＡＲＧボックスを突然変異させることにより）、および／またはＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼとのアルギニンの結合を（例えば、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒ、を産生するようにＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼを突然変異させることにより）低減または除去することによって果たすことができる。
【０６６８】
一部の実施形態では、アルギニンにより媒介される抑止の低減または除去は、ＡｒｇＲリプレッサー結合を低減させるもしくは除去することにより、例えば、アルギニン生合成酵素をコードするオペロンのうちの１つもしくは複数について、少なくとも１つのＡＲＧボックスを突然変異させることにより、またはアルギニンリプレッサーを突然変異もしくは欠失させることにより、および／またはＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼとのアルギニン結合を低減させるもしくは除去することにより（例えば、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えばａｒｇＡｆｂｒを産生するようにＮ−アセチルグルタミン酸シンテターゼを突然変異させることにより）、達成され得る。
【０６６９】
「ＡｒｇＲ」または「アルギニンリプレッサー」は、アルギニンレギュロン内のアルギニン生合成遺伝子の転写を調節することによりアルギニン生合成を抑制することができるタンパク質を指すために使用される。「いずれかの機能性ＡｒｇＲを欠く」細菌、および「ＡｒｇＲ欠失細菌」は、各アルギニンリプレッサーが、同じ条件下で同じ亜型の細菌からの未改変アルギニンリプレッサーと比較して有意な活性低減または除去を有する、細菌を指すために使用される。ＡＲＧボックスは、コンセンサス配列を含む核酸配列を指し、これは、ａｒｇＲ、ａｒｇＡ、ａｒｇＢ、ａｒｇＣ、ａｒｇＤ、ａｒｇＥ、ａｒｇＦ、ａｒｇＧ、ａｒｇＨ、ａｒｇＩ、ａｒｇＪ、ｃａｒＡ、および／またはｃａｒＢの調節領域のうちの１つまたは複数に高頻度で存在することが公知である。
【０６７０】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン生合成酵素Ｎ−アセチルグルタミン酸キナーゼ、Ｎ−アセチルグルタミルリン酸レダクターゼ、アセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルオルニチナーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、およびカルバモイルリン酸シンターゼをコードするオペロンの１つまたは複数についての少なくとも１つのＡＲＧボックスに、アルギニンレギュロンが抑制解除され、アルギニンおよび／または中間副産物、例えばシトルリン、の生合成が増進されるような１つまたは複数の核酸突然変異を含む、突然変異型アルギニンレギュロンをさらに含む。そのような遺伝子操作された細菌、突然変異型Ａｒｇボックス、および例示的な突然変異型アルギニンレギュロンは、２０１６年５月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１６年５月２５日に出願され、ＵＳ２０１６０３３３３２６として公開された米国出願第１５／１６４，８２８号、ならびに２０１５年１２月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月４日に出願された米国特許第９，４８７，７６４号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０６７１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、機能性ＡｒｇＲリプレッサーが欠如しており、したがって、アルギニン生合成オペロンのそれぞれに対するＡｒｇＲリプレッサーにより媒介される転写抑止が低減または除去される。機能性ＡｒｇＲリプレッサーが欠如している本開示の遺伝子操作された細菌は、２０１６年０５月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１６年５月２５日に出願され、ＵＳ２０１６０３３３３２６として公開された米国出願第１５／１６４，８２８号、ならびに２０１５年１２月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月４日に出願された米国特許第９，４８７，７６４号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、操作された細菌は、アルギニンリプレッサー機能が低下されるかまたは不活性になるような、１つまたは複数の核酸突然変異を含む、突然変異型アルギニンリプレッサーを含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンリプレッサーを有さず（例えば、アルギニンリプレッサー遺伝子が欠失されており）、その結果、レギュロンが抑止解除され、アルギニンおよび／または中間副産物の生合成が増強され、かつ／またはアンモニア消費が増大されることになる。アルギニンリプレッサー活性が低減または除去されている細菌は、細菌ａｒｇＲ遺伝子を改変することによって、またはａｒｇＲ遺伝子の転写を改変することによって、生成することができる。一部の実施形態では、対応する野生型細菌に通常は存在する機能性ａｒｇＲ遺伝子の各コピーが、独立して、１つもしくは複数のヌクレオチドの欠失、挿入、もしくは置換によって欠失されているかもしくは不活性になっているか、または欠失されている。
【０６７２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒを含む（例えば、Ｅｃｋｈａｒｄｔら、１９７５年；Ｒａｊａｇｏｐａｌら、１９９８年を参照されたい）。ａｒｇＡｆｂｒを含む本開示による遺伝子操作された細菌は、２０１６年５月２５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１５年５月２５日に出願され、ＵＳ２０１６０３３３３２６として公開された米国出願第１５／１６４，８２８号、ならびに２０１５年１２月４日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０号、ならびに２０１５年１２月４日に出願された米国特許第９，４８７，７６４号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンフィードバック耐性ＡｒｇＡを含む突然変異型アルギニンレギュロンを含み、アルギニンフィードバック耐性ＡｒｇＡが発現されると、同じ条件下で同じ亜型の未改変細菌より多くのアルギニンおよび／または中間副産物を産生することができる。フィードバック耐性ａｒｇＡ遺伝子は、プラスミド上に、または染色体、例えば、１つもしくは複数の組込み部位における１つもしくは複数のコピーに、存在し得る。複数の別個のフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼタンパク質が、当該技術分野で公知であり、遺伝子操作された細菌において、組み合わせることができる。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、構成的プロモーターの制御下で発現される。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、腫瘍微小環境によって誘導されるプロモーターの制御下で発現される。一部の実施形態では、ａｒｇＡｆｂｒ遺伝子は、低酸素条件下で誘導されるプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターの制御下で発現される。
【０６７３】
例示的ａｒｇＡｆｂｒ配列の核酸配列は、配列番号１０２で示される。例示的ａｒｇＡｆｂｒ配列のポリペプチド配列は、配列番号１０３で示される。
【０６７４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０２の核酸配列またはその機能性断片を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０２と同じポリペプチドまたはその機能性断片をコードする、核酸配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０２のＤＮＡ配列もしくはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは少なくとも約９９％相同である核酸配列、または遺伝コードの冗長性がなければ配列番号１０２と同じポリペプチドもしくはその機能性断片をコードする核酸配列を含む。
【０６７５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３のポリペプチド配列またはその機能性断片をコードする。一部の実施形態では、ポリペプチド配列をコードする遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３またはその機能性断片と比較して１つもしくは複数の保存的アミノ酸置換を含有するポリペプチドをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１０３のＤＮＡ配列またはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％相同であるポリペプチド配列をコードする。
【０６７６】
一部の実施形態では、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼのアルギニンフィードバック阻害は、遺伝子操作された細菌では、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼが活性であるとき、同じ条件下で、同じ亜型の細菌由来の野生型Ｎ−アセチルグルタミン酸シンテターゼと比較して、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低減される。
【０６７７】
一部の実施形態では、突然変異型または欠失アルギニンリプレッサーを含む、遺伝子改変された細菌は、アルギニンフィードバック耐性Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ突然変異体、例えば、ａｒｇＡｆｂｒをさらに含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＡｒｇＡのフィードバック耐性形態を含み、あらゆる機能性アルギニンリプレッサーが欠如しており、アルギニンを産生することができる。一部の実施形態では、ａｒｇＲ遺伝子は、遺伝子操作された細菌において欠失している。一部の実施形態では、ａｒｇＲ遺伝子は、ＡｒｇＲ機能を不活性化するために突然変異される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ａｒｇＡｆｂｒおよび欠失ＡｒｇＲを含む。一部の実施形態では、欠失ＡｒｇＲおよび／または欠失ａｒｇＧは、細菌ゲノムから欠失されるものであり、ａｒｇＡｆｂｒは、プラスミド内に存在する。一部の実施形態では、欠失ＡｒｇＲは、細菌ゲノムから欠失されるものであり、ａｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれている。
【０６７８】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンを産生する、および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０６７９】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンを産生する、および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタミン酸を消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタミン酸を消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタミン酸を消費する。
【０６８０】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニンを産生する、および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアンモニアを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアンモニアを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアンモニアを消費する。
【０６８１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０６８２】
アルギニン産生株およびアンモニア消費株は、米国特許出願公開第２０１６０３３３３２６号として発行された、２０１６年５月２５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３４２００および２０１６年５月２５日出願の１５／１６４，８２８、ならびに２０１５年１２月４日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６４１４０、ならびに２０１５年１２月４日出願の米国特許第９，４８７，７６４号にも記載されており、これらの各々についての内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６８３】
一部の実施形態では、アルギニンの産生およびまたはアンモニアの消費のための遺伝子操作された微生物は、低酸素条件下で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境もしくは組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。
【０６８４】
一部の実施形態では、アルギニンの産生およびまたはアンモニアの消費のための記載の回路のうちのいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物の染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニン産生および／またはアンモニア消費の回路網をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニン産生および／またはアンモニア消費の回路網をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０６８５】
これらの実施形態のいずれにおいても、アルギニン産生および／またはアンモニア消費の回路網をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、アルギニン産生および／またはアンモニア消費の回路網をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、アルギニン産生および／またはアンモニア消費の回路網をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０６８６】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性（ａｔｔａｃｔｉｎｇ）ケモカイン
【０６８７】
ケモカインは、免疫細胞、例えば、免疫応答を活性化するもの、およびがん細胞アポトーシスを誘導するもの、の誘引および動員に非常に重要である。ケモカインの標的細胞は、ケモカインが結合して機能を媒介する、対応する受容体を発現する。それ故、ＣＣおよびＣＸＣケモカインの受容体は、それぞれ、ＣＣＲおよびＣＸＣＲと呼ばれる。ＣＣケモカインは、ＣＣケモカイン受容体と結合し、ＣＸＣケモカインは、ＣＸＣケモカイン受容体と結合する。ほとんどの受容体は、通常は１つより多くのケモカインと結合し、ほとんどのケモカインは、通常は１つより多くの受容体と結合する。
【０６８８】
ケモカインインターフェロン−γ誘導性タンパク質１０ｋＤａ（ＣＸＣＬ１０）は、ＣＸＣＲ３受容体と結合してその生物学的効果を発揮する、ＣＸＣケモカインファミリーのメンバーである。ＣＸＣＬ１０は、走化性、アポトーシスの誘導、細胞成長の調節、および血管新生抑制効果の媒介に関与する。ＣＸＣＬ１０は、感染性疾患、慢性炎症、免疫不全、腫瘍発達、転移および播種を含む、様々なヒト疾患に関連する。より重要なこととして、ＣＸＣＬ１０は、疾患重症度を媒介する主要生物学的マーカーとして同定されており、様々な疾患の予後指標として利用されうる。この概説では、本発明者らは、がんの発病機序におけるＣＸＣＬ１０の新たな役割を解明する現行の研究に重点を置いている。疾患開始および進行におけるＣＸＣＬ１０の役割を理解することにより、関連ヒト悪性腫瘍についての可能性のあるバイオマーカーおよび治療標的としてＣＸＣＬ１０を開発するための基礎を得ることができる。
【０６８９】
ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９は、主として、活性化Ｔリンパ球（Ｔｈ１）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、炎症性樹状細胞、マクロファージおよびＢ細胞上に発現される、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である受容体、ＣＸＣＲ３を、各々が特異的に活性化する。インターフェロン誘導血管新生抑制性ＣＸＣケモカインおよびインターフェロン誘導性Ｔ細胞化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ／ＣＸＣＬ１１）も、ＣＸＣＲ３を活性化する。これらのＣＸＣケモカインは、優先的にＴｈ１リンパ球上に発現される。
【０６９０】
免疫により媒介される組織特異的破壊は、Ｔｈ１分極、関連ケモカイン（ＣＸＣＲ３およびＣＣＲ５リガンド、例えば、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９）、および細胞傷害性機序の活性化に関連する遺伝子と、関連付けられている。他の研究により、がん、例えば、早期乳がん、結腸直腸、肺、肝細胞、卵巣および黒色腫における長い無病生存および全生存期間は、１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞関連因子、例えば、ＩＦＮ−ガンマ、シグナル伝達兼転写活性化因子１（ＳＴＡ１）、ＩＬ−１２、ＩＦＮ調節因子１、転写因子Ｔ−ｂｅｔ、免疫エフェクターまたは細胞傷害性因子（グランザイム）、パーフォリン、およびグラニュライシン、ＣＸＣＲ３およびＣＣＲ６リガンドケモカイン（ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、およびＣＣＬ５）、他のケモカイン（ＣＸＣＬ１およびＣＣＬ２）、ならびに接着分子（ＭＡＤＣＡＭ１、ＩＣＡＭ１、ＶＣＡＭ１）の活性化に、一貫して関連することが示されている。化学誘引および接着は、腫瘍内免疫細胞の密度の決定に非常に重要な役割を果たすことが示されている。他の研究により、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１の上方調節は、処置応答性（特に、養子移入療法に応答性のもの）を予示することが示されている。さらに他の研究により、リンパ球による腫瘍浸潤を駆動するケモカインは、肝細胞癌を有する患者の生存期間を予示することが示されている。
【０６９１】
がん進行が、がん細胞固有の因子と微小環境の因子の両方により調節されることは、今では認知されている。ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）および／または細胞傷害性Ｔ細胞の存在が、いくつかのがんにおいて再燃リスク低減と相関すること、ならびに炎症誘発性腫瘍微小環境が、肝細胞癌を有する患者のコホートにおいて生存期間延長と相関することは、実証されている。ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２発現は、Ｔｈ１、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびナチュラルキラー細胞による腫瘍浸潤と相関することが示されている。データは、ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２が、Ｔｈ１、ＣＤ８＋Ｔ細胞、およびＮＫ細胞を腫瘍微小環境に誘引する主ケモカインであることを示す。また、ＣＸＣＬ１０およびＴＬＲ３（ＣＸＣＬ１０、ＣＣＬ５、およびＣＣＬ２を誘導する）発現は、がん細胞アポトーシスと相関する。
【０６９２】
インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）または低分子誘導性サイトカインＢ１０としても公知のＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）は、ヒトにおいてＣＸＣＬ１０遺伝子にコードされている８．７ｋＤａタンパク質である。ＣＸＣＬ１０は、単球、内皮細胞および線維芽細胞を含むいくつかの細胞型によりＩＦＮ−γに応答して分泌されるＣＸＣケモカインファミリーに属する低分子サイトカインである。ＣＸＣＬ１０は、単球／マクロファージ、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および樹状細胞の化学誘引、内皮細胞へのＴ細胞接着の促進、抗腫瘍活性、ならびに骨髄コロニー形成および血管新生の阻害を含む、いくつかの役割を果たす。このケモカインは、その効果を、細胞表面ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３と結合することによって惹起する。
【０６９３】
炎症誘発性条件下で、ＣＸＣＬ１０は、白血球、活性化好中球、好酸球、単球、上皮細胞、内皮細胞、間質細胞（線維芽細胞）およびケラチノサイトなどの、様々な細胞から、ＩＦＮ−γに応答して分泌される。インターフェロン応答のこの極めて重要な調節因子は、活性化Ｔｈ１リンパ球を優先的に炎症のエリアに誘引し、その発現は、Ｔｈ１免疫応答と関連する。ＣＸＣＬ１０は、単球、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の化学誘引物質でもある。（Ｃｈｅｗら、Ｇｕｔ、２０１２年、６１巻：４２７〜４３８頁）。さらに他の研究により、免疫
防御シグネチャー遺伝子、例えば、Ｔｈ１型ケモカインＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ９は、がんにおいて後成的にサイレンシングされうることが示されている。（Ｐｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１５年、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ  １５５２０）。
【０６９４】
ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド９（ＣＸＣＬ９）は、ガンマインターフェロンにより誘導されるモノカイン（ＭＩＧ）としても公知であるＣＸＣケモカインファミリーに属する低分子サイトカインである。ＣＸＣＬ９は、ＩＦＮ−γにより誘導されるＴ細胞化学誘引物質（Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性ケモカイン）である。ＣＸＣＬ９は、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１という２つの他のＣＸＣケモカインに密接に関連している。ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０およびＣＸＣＬ１１はすべて、それらの走化性機能を、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３と相互作用することによって惹起する。
【０６９５】
一部の実施形態では、操作された細菌は、Ｔｈ１／ＣＤ８誘引性（ａｔｔａｃｔｉｎｇ）ケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＸＣＲ３リガンドケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＣＲ５リガンドケモカインである１つまたは複数のケモカインをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。
【０６９６】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ１０を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ１０を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ１０を産生する。
【０６９７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ１０を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ１０を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ１０を分泌する。
【０６９８】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、奏功率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく上昇させることができる。
【０６９９】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、活性化Ｔｈ１リンパ球を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に誘引することができる。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０に対して遺伝子操作された細菌は、活性化Ｔｈ１リンパ球を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に誘引することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。
【０７００】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞の走化性を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。
【０７０１】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、ＮＫ細胞の走化性を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。
【０７０２】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０を産生するように遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＲ３に、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高い親和性で結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＣＸＣＲ３と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進することができる。
【０７０３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドまたはその断片もしくは機能性バリアントをコードする、遺伝子配列を含む。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８５％の同一性を有する。一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性を有する。一実施形態では、遺伝子配列ＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。したがって、一実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列と少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列は、配列番号１２０７または配列番号１２０８から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＣＸＣＬ１０をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグをコードする配列の１つまたは複数を除去してもよく、異なるタグで置換してもよい。
【０７０４】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約８０％の同一性を有するＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約９０％の同一性をほぼ有することがあるＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列と少なくとも約９５％の同一性をほぼ有することがあるＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１２０５もしくは配列番号１２０６から選択される配列と約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するＣＸＣＬ１０ポリペプチドまたはその機能性断片をコードする遺伝子配列を含む。別の実施形態では、ＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列を含む。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現されるＣＸＣＬ１０ポリペプチドは、配列番号１２０５または配列番号１２０６から選択される配列からなる。遺伝子操作された細菌がＣＸＣＬ１０ポリペプチドをコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、分泌タグを除去してもよく、異なる分泌タグで置換してもよい。
【０７０５】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載のＣＸＣＬ１０回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０７０６】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０は、分泌される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０の産生のための遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列をさらに含む。一部の実施形態では、ＩＬ−１５は、分泌される。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグを含む。一部の実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０７０７】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０７０８】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ１０をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。
【０７０９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０７１０】
これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
【０７１１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ９を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ９を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ９を産生する。
【０７１２】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＣＸＣＬ９を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＣＸＣＬ９を分泌する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＣＸＣＬ９を分泌する。
【０７１３】
一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。一部の実施形態では、少なくとも約ＣＸＣＬ９を分泌するように遺伝子操作された細菌は、細胞増殖奏効率を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく増加させることができる。
【０７１４】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、活性化Ｔｈ１リンパ球を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高度に誘引することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、活性化Ｔｈ１リンパ球を誘引する。
【０７１５】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞の走化性を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、Ｔ細胞の走化性を促進する。
【０７１６】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、ＮＫ細胞の走化性を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく促進することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高度に、ＮＫ細胞の走化性を促進する。
【０７１７】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９を産生するように遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＲ３に、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより高い親和性で結合することができる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きい親和性でＣＸＣＲ３と結合する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍大きい親和性で、ＣＸＣＲ３と結合することができる。
【０７１８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの存在下で、ならびに／あるいは腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物において、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在し得る代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生、および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート、およびサリチレート、ならびに本明細書に記載される他のものの存在下で、記載のＣＸＣＬ９回路のうちのいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーは、エフェクター遺伝子発現を誘導するために、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与され得る。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導可能なプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０７１９】
一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする記載の遺伝子配列のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０７２０】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列を含む、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらなるエフェクター分子、すなわち、治療用分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ９をコードする回路は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。これらの実施形態のいずれにおいても、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列は、同じかまたは異なる細菌株において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列と組み合わせることができる（組合せ回路または株の混合物）。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、ＣＸＣＬ９をコードする遺伝子配列と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ、または本明細書に記載される任意の他の構成的もしくは誘導性プロモーターの制御下にあり得る。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せの実施形態のいずれにおいても、細菌は、栄養要求性の改変、例えば、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡ、または両方の突然変異または欠失をさらに含み得る。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、ファージの改変、例えば、本明細書に記載される内在性プロファージの突然変異または欠失をさらに含み得る。
間質モジュレーション
【０７２１】
細胞外基質（ＥＣＭ）成分の蓄積は、腫瘍および間質組織の正常な構造を変形させ、これが血管およびリンパ管の異常な形状の原因となる。腫瘍の治療抵抗性に寄与しうる１つの要因は、血管を有意に圧迫するＥＣＭの剛性であり、この圧迫の結果として（拡散および対流に対する制約に起因して）灌流が低減されることになり、この低減により、最終的に腫瘍細胞への治療薬の送達が妨げられる。間質における血管圧迫を低減させて薬物送達を支援する１つの戦略は、一部の間質腫瘍環境における豊富なヒアルロナンまたはヒアルロン酸（ＨＡ）を有する高密度の複雑なＥＣＭ中に埋め込まれた線維芽細胞、免疫細胞、および内皮細胞からなるＥＣＭ足場の酵素的破壊である。ＨＡは、その高いコロイド浸透圧に起因して水を保持する、反復Ｎ−アセチルグルコサミンおよびグルクロン酸ユニットで構成されている大きな直鎖状グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）であるＨＡは、腫瘍間質形成および維持における役割を果たすと考えられる。ヒアルロニダーゼ（ＰＥＧＰＨ２０；ｒＨｕＰＨ２０）による酵素的ＨＡ分解は、マウス膵管腺癌（ＰＤＡ）腫瘍において間質液圧を低下させ、血管開存性、薬物送達および生存が同時に観察されることが示されている（Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２０１２年、２１巻：４１８〜４２９頁；Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ、２０１０年、９巻：３０５２〜６４頁）。ＰＥＧＰＨ２０は、伸長ポリマーを切断して置換ユニットにすることによって、ＨＡと結合している水を遊離させると考えられている。捕捉された水の放出は、２０〜３０ｍｍＨｇの範囲に間質液圧を低下させ、これにより、潰れた細動脈および毛細血管の開放が可能になる（Ｐｒｏｖｅｎｚａｎｏら）。
【０７２２】
一部の実施形態では、操作された細菌は、間質をモジュレートする１つまたは複数の分子をコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒアルロナンまたはヒアルロン酸（ＨＡ）を分解する酵素の１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒアルロニダーゼの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。
【０７２３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いヒアルロニダーゼを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いヒアルロニダーゼを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いヒアルロニダーゼを産生する。
【０７２４】
これらの実施形態のいずれにおいても、ヒアルロニダーゼを産生するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いヒアルロナンを分解する。
【０７２５】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いヒアルロナンを分解する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いヒアルロナンを分解する。一実施形態では、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ濃度の組換えヒアルロニダーゼとほぼ同程度にヒアルロナンを分解することができる。
【０７２６】
一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼを分泌するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、奏効率を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く増加させることができる。
【０７２７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片をコードするヒアルロニダーゼ遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つもしくは複数のポリペプチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％の同一性を有するポリペプチドをコードする遺伝子配列を含む。一部の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリペプチドを含む。他の特定の実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリペプチドからなる。ある特定の実施形態では、ヒアルロニダーゼ配列は、配列番号１１２２、配列番号１１２３、配列番号１２２４、配列番号１２２５、配列番号１２２６から選択される１つもしくは複数のポリヌクレオチドまたはその機能性断片と少なくとも約８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する。一部の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数の配列を含む。他の特定の実施形態では、遺伝子配列は、配列番号１１２７、配列番号１１２８、配列番号１１２９、配列番号１１３０、配列番号１１３１から選択される１つまたは複数のポリヌクレオチドからなる。
【０７２８】
一部の実施形態では、操作された細菌は、ヒトヒアルロニダーゼの１つまたは複数のコピーをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、ヒアルロニダーゼは、ヒルヒアルロニダーゼである。これらの実施形態のいずれにおいても、ヒアルロニダーゼを含む遺伝子配列は、ＰｈｏＡ、ＯｍｐＦ、ｃｖａＣ、ＴｏｒＡ、ＦｄｎＧ、ＤｍｓＡおよびＰｅｌＢから選択される分泌タグをさらにコードする。一部の実施形態では、分泌タグは、ヒアルロニダーゼポリペプチド配列のＮ末端に、かつヒアルロニダーゼコード配列の５’末端にある。一部の実施形態では、分泌タグは、ヒアルロニダーゼポリペプチド配列のＣ末端に、かつヒアルロニダーゼコード配列の３’末端にある。一実施形態では、分泌タグは、ＰｈｏＡである。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、分泌のためのヒアルロニダーゼをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、細菌細胞表面への提示のためのヒアルロニダーゼをコードする。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｌｐｐ、ｎｌＰ、ｔｏｌＡおよびＰＡＬから選択される外膜タンパク質の１つまたは複数の欠失をさらに含む。一部の実施形態では、欠失または突然変異した外膜タンパク質は、ＰＡＬである。
【０７２９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメート（ｃｕｍａｔｅ）およびサリチレート（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）および本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の間質モジュレーション回路または遺伝子配列、例えば、ヒアルロニダーゼ回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、間質モジュレーション回路、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をコードする遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでそのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。一部の実施形態では、記載の間質モジュレーション遺伝子配列、例えば、ヒアルロニダーゼ遺伝子配列のうちいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。
【０７３０】
これらの実施形態のいずれにおいても、間質モジュレーションエフェクター、例えば、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列（複数可）を含む遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のさらに別のエフェクター分子、すなわち、治療分子または代謝変換因子をコードする遺伝子配列をさらに含む。これらの実施形態のいずれにおいても、間質モジュレーションエフェクター、例えば、ヒアルロニダーゼをコードする回路は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路と組み合わせることができる。免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。
【０７３１】
これらの実施形態のいずれにおいても、間質モジュレーションエフェクター、例えば、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列（複数可）は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わせることができる。一部の実施形態では、間質モジュレーションエフェクター、例えば、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、間質モジュレーションエフェクター、例えば、ヒアルロニダーゼをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０７３２】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡまたはその両方に、栄養要求性改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、本明細書に記載される内在性プロファージに、ファージ改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。
【０７３３】
また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の間質モジュレーション回路のいずれか１つまたは複数、例えば、ヒアルロニダーゼ回路をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
他の免疫モジュレーター
【０７３４】
他の免疫モジュレーターは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、０１／１１／２０１７に出願され、ＷＯ２０１７／１２３６７５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１３０７２に記載されている、治療核酸（ＲＮＡおよびＤＮＡ）、例えば、ＲＮＡｉ分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ等）、ｍＲＮＡ、アンチセンス分子、アプタマーおよびＣＲＩＳＰＥＲ／Ｃａｓ９分子を含む。よって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば、ＲＮＡｉ分子（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、アンチセンス分子、アプタマーおよびＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９分子から選択される核酸分子を含む、ＲＮＡまたはＤＮＡ免疫モジュレーターである１つまたは複数の免疫モジュレーターを産生するための配列（複数可）を含む。そのような分子は、本明細書で後述する参考文献において例証および考察されている。
【０７３５】
これらの実施形態のいずれにおいても、これらの回路は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、１つまたは複数の免疫イニシエーター（例えば、本明細書に記載されるＳＴＩＮＧアゴニスト）の産生のための回路と組み合わせることができる。
免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの組合せ
【０７３６】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌により発現される回路網は、複数の機構を兼備するように選択される。例えば、腫瘍微小環境において複数の直交免疫モジュレーション経路を活性化することにより、免疫学的に冷たい腫瘍は、免疫学的に熱い腫瘍に形質転換される。免疫応答の異なる成分に対して影響を与える複数のエフェクターを選択することができる。遺伝子操作された細菌によって発現されるエフェクターによって標的化されうる、異なる免疫応答構成成分は、免疫開始および免疫増大およびＴ細胞拡大増殖（免疫持続）を含む。
【０７３７】
一部の実施形態では、少なくとも第１の免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生する第１の改変された微生物は、少なくとも第２の免疫モジュレーター、例えば、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーを産生する第２の改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。他の実施形態では、１つまたは複数の免疫モジュレーターは、第２の免疫モジュレーター（複数可）を産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。例えば、１つまたは複数の免疫イニシエーターは、１つまたは複数の免疫サステナーを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。別の実施形態では、１つまたは複数の免疫サステナーは、１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。あるいは、１つまたは複数の第１の免疫イニシエーターは、１つまたは複数の第２の免疫イニシエーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。あるいは、１つまたは複数の第１の免疫サステナーは、１つまたは複数の第２の免疫サステナーを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に投与することができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーは、間質モジュレーター、例えば、ヒアルロニダーゼとさらに組み合わせることができる。
【０７３８】
一部の実施形態では、１つまたは複数の微生物は、１つまたは複数の免疫調節エフェクターまたは２つもしくはそれよりも多いこれらのエフェクターの組合せをコードする遺伝子配列（複数可）を発現するように遺伝子操作される。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つもしくは複数の免疫調節エフェクターまたは２つもしくはそれよりも多いこれらのエフェクターの組合せをコードする回路網を含む。あるいは、本開示は、異なるまたは別々の遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、１つまたは複数の免疫調節エフェクターをコードする、組成物を提供する。そのような別個のまたは異なる細菌株は、同時発生的にまたは逐次に投与することができる。
【０７３９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫開始（例えば、活性化およびプライミングを含む）および免疫持続（例えば、免疫増大またはＴ細胞拡大増殖を含む）をモジュレートすることができる回路網を含む。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫イニシエーターおよび１つまたは複数の免疫サステナーをコードする回路網または遺伝子配列を含む。
【０７４０】
あるいは、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、１つもしくは複数の免疫イニシエーターおよび／または１つもしくは複数の免疫サステナーをコードする、組成物を提供する。そのような別個のまたは異なる細菌株は、同時発生的にまたは逐次に投与することができる。
【０７４１】
本明細書に記載される遺伝子配列（複数可）、回路、エフェクター、免疫モジュレーター、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーの各組合せは、１つの細菌株における組合せ回路網として、あるいは組合せの１つまたは複数の遺伝子配列、回路、エフェクター、免疫モジュレーター、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをそれぞれ発現する２つまたはそれよりも多い異なるまたは別々の細菌株において提供することができる。例えば、免疫イニシエーターの産生のための回路網および免疫サステナーの産生のための遺伝子回路網を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、両方の回路を含む１つの株、または回路の少なくとも１つをそれぞれ含む２つもしくはそれよりも多い株において提供することができる。
【０７４２】
微生物が、免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、先ず、より高いレベルの免疫刺激因子を、より後の時点では、免疫サステナーを産生する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子配列は、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される誘導性プロモーターの制御下に置かれる。例えば、そのような誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーター等、低酸素条件下で誘導されうる。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子配列は、本明細書に記載される通り、炎症性条件下で（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）誘導される直接的にまたは間接的に誘導性のプロモーターに作動可能に連結される。他の実施形態では、プロモーターは、ある特定の分子または代謝物の存在下で、例えば、腫瘍微小環境および／または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の組織型において誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の消化管特異的または腫瘍特異的分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、アラビノース、クメートおよびサリチレートまたは当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される別の化学的もしくは栄養的インデューサー等、消化管または腫瘍内に存在することもあり、しないこともある他の何らかの代謝物の存在下で誘導される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のカセットは、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の構成的プロモーターの制御下にあり、例えばその発現を、異なる強さのリボソーム結合部位を使用して微調整することができる。そのような微生物は、必要に応じて、栄養要求性改変、例えば、アミノ酸またはヌクレオチド代謝における栄養要求性改変も含む。改変されうる遺伝子の非限定的な例は、ＴｈｙＡおよびＤａｐＡまたはその両方（ΔＤａｐＡもしくはΔＴｈｙＡまたはその両方）である。
【０７４３】
一部の実施形態では、免疫イニシエーターの発現は、化学的インデューサーによって誘導されるプロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、免疫サステナーは、化学的インデューサーによって誘導されるプロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの両方は、化学的インデューサーによって誘導されるプロモーターの制御下に置かれる。インデューサー（免疫刺激因子発現を誘導）および第２のインデューサー（免疫サステナー発現を誘導）は、同じまたは異なるインデューサーとなることができる。第１のインデューサーおよび第２のインデューサーは、逐次にまたは同時発生的に投与することができる。一部の実施形態では、免疫サステナーおよび／または免疫イニシエーターは、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で、例えば、消化管もしくは腫瘍微小環境の条件（例えば、低酸素、ある特定の栄養素等）によって、細胞培養もしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長の際の条件によって、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができる化学的インデューサー（例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレート、ＩＰＴＧまたは本明細書に記載される他の化学的インデューサー）によって誘導されうる。
【０７４４】
一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、誘導性プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結され、免疫サステナーは、構成的プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結される。一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、構成的プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結され、免疫サステナーは、誘導性プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結される。
【０７４５】
一部の実施形態では、両方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、一方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよく、別の回路が、プラスミド上に存在していてよい。
【０７４６】
別の実施形態では、免疫開始のための回路網を発現する細菌株は、免疫持続のための回路網を発現する別々の細菌株と併せて投与することができる。例えば、免疫イニシエーター回路網を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の株、および免疫サステナー回路網を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の別々の株は、逐次に投与することができる、例えば、免疫刺激因子は、免疫サステナーの前に投与することができる。別の例では、免疫イニシエーター株は、免疫サステナー株の後に投与することができる。さらに別の例では、免疫イニシエーター株は、免疫サステナー株と同時発生的に投与することができる。
【０７４７】
投与の順序またはタイミング（同時発生的または逐次）に関係なく、操作された株は、投与後逐次にまたは同時発生的に、免疫サステナーのための回路網を発現することができる、すなわち、発現のタイミングおよびレベルは、プロモーターおよびリボソーム結合部位を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の機構を使用して調整される。
【０７４８】
より具体的な例では、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする遺伝子配列（複数可）、およびキヌレニンの消費のための酵素をコードする遺伝子配列（複数可）を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、両方の回路を含む１つの株において、または回路の少なくとも１つをそれぞれ含む、２つもしくはそれよりも多い株において提供することができる。投与の非限定的な例では、免疫イニシエーター産生株が１番目に投与され、次いで免疫サステナー産生株が２番目に投与される。投与のより具体的な非限定的な例では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生株が１番目に投与され、次いでキヌレニン消費株が２番目に投与される。
【０７４９】
免疫イニシエーターおよびサステナーの非限定的な例は、表７および表８に記載されている。
【表７】
2020527025.tif 000012
【表８】
2020527025.tif 000013
【０７５０】
一部の組合せ実施形態では、表７の１つまたは複数のエフェクターは、表８の１つまたは複数のエフェクターと組み合わせることができる。
【０７５１】
免疫応答の異なる構成成分に影響を有する複数のエフェクターを選択することができる。１つまたは複数の遺伝子操作された細菌によって発現されるエフェクターによって標的化されうる異なる免疫応答構成成分は、腫瘍退縮、ＡＰＣの免疫活性化、ならびにＴ細胞の活性化およびプライミング（「免疫イニシエーター」）、搬送および浸潤、免疫増大、Ｔ細胞拡大増殖（「免疫サステナー」）を含む。一部の組合せ実施形態では、「免疫イニシエーター」は、「免疫サステナー」と組み合わせられる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを、さらに、間質モジュレーター、例えば、ヒアルロニダーゼと組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーおよび必要に応じて間質モジュレーターをコードする遺伝子を含む２つまたはそれより多い異なる細菌を、組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０７５２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、免疫応答を開始するエフェクターまたは免疫モジュレーター、すなわち、免疫イニシエーターを産生することができる。本明細書に記載される免疫活性化およびプライミングを標的化するためのそのようなエフェクターの非限定的な例は、可溶性ＳＩＲＰα、抗ＣＤ４７抗体および抗ＣＤ４０抗体、ＣＤ４０−リガンド、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、５−ＦＣから５−ＦＵへの変換、およびＳＴＩＮＧアゴニストを含む。本明細書に記載される免疫増大を標的化するためのエフェクターの非限定的な例は、キヌレニン分解、アデノシン分解、アルギニン産生、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２分泌、および例えば、抗ＰＤ−１分泌またはディスプレイによる、チェックポイント阻害を含む。本明細書に記載されるＴ細胞拡大増殖を標的化するためのエフェクターの非限定的な例は、抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、およびＩＬ−１５を含む。
【０７５３】
一実施形態では、免疫イニシエーターは、免疫サステナーと同じではない。非限定的な一例として、免疫イニシエーターがＩＦＮ−ガンマである場合、免疫サステナーはＩＦＮ−ガンマではない。一実施形態では、免疫イニシエーターは、免疫サステナーとは異なる。非限定的な一例として、免疫イニシエーターがＩＦＮ−ガンマである場合、免疫サステナーはＩＦＮ−ガンマではない。
【０７５４】
一組合せ実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための１つまたは複数の遺伝子配列と組み合わせた、１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む。代替実施形態では、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物を提供する。そのような一組成物実施形態では、１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌と組み合わせることができる。あるいは、組成物における各細菌は、免疫サステナー（複数可）および免疫イニシエーター（複数可）の両方を有することができる。
【０７５５】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインとなることができる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、一本鎖抗体である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインであり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、ケモカインまたはサイトカインイニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマおよびＩＦＮ−ベータ１から選択される。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７５６】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、単鎖抗体であり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７５７】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、受容体リガンドであり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。１つの免疫イニシエーターが受容体リガンドである、一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＣＤ４０Ｌである。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、受容体リガンドは、ＳＩＲＰα、またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７５８】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換因子でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、代謝的変換であり、１つの免疫サステナーは、例えばキヌレニン消費物質、トリプトファン産生物質、アルギニン産生物質およびアデノシン消費物質から選択される、代謝的変換である。一部の実施形態では、イニシエーター代謝性変換は、ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者、例えば、ジアデニル酸（ｄｉａｄｅｎｙｌａｔｅ）シクラーゼ、例えば、ＤａｃＡである。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７５９】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作免疫療法（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）であり、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、１つの免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法であり、１つの免疫サステナーは、代謝的変換である。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。一部の実施形態では、イニシエーター遺伝子操作化学療法は、例えば、ｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質による、５ＦＣから５ＦＵへの変換である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーまたはオーグメンターは、抗ＰＤ−１単鎖抗体、抗ＣＴＬＡ４単鎖抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０または代謝的変換から選択することができる。代謝的変換は、アルギニン産生、アデノシン消費、および／またはキヌレニン消費でありうる。
【０７６０】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、単鎖抗体であり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、抗ＣＴＬＡ４抗体である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７６１】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、受容体リガンドであり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＰＤ１もしくはＰＤＬ１もしくはＣＴＬＡ４、またはそれらの断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７６２】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインでありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、サイトカインまたはケモカインであり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＩＬ−１５またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、ＣＸＣＬ１０またはその断片、バリアントもしくは融合タンパク質である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７６３】
これらの組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、１つの免疫サステナーは、代謝的変換でありうる。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、代謝的変換である。一部の実施形態では、１つの免疫サステナーは、代謝的変換であり、免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、キヌレニン消費である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、アルギニン産生である。一部の免疫サステナーおよび免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態では、免疫サステナーは、アデノシン消費である。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択することができる。
【０７６４】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費（および必要に応じて、トリプトファンの産生）のための酵素をコードする遺伝子配列と、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列とを含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせた免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせた免疫イニシエーターは、一本鎖抗体である。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせた免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせた免疫イニシエーターは、代謝性変換、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者、例えば、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法、例えば、５ＦＣの５ＦＵへの変換のためのｃｏｄＡである。一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、および５ＦＣ−＞５ＦＵから選択される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＴＮＦαをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＩＦＮ−ベータ１をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、本明細書に記載のＳＩＲＰαまたはそのバリアントをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＣＤ４０Ｌをコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰの産生のためのｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と、５ＦＣの５ＦＵへの変換のための酵素、例えばｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質、をコードする遺伝子配列とを含む。これらのキヌレニン消費および免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、ｔｒｐＥを欠失させることができる。
【０７６５】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする遺伝子配列と、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列とを含むことができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、例えば、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列とを含む。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わせられる免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わせられる免疫サステナーは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、と組み合わせられる免疫サステナーは、代謝的変換、例えば、アルギニン産生物質、キヌレニン消費物質および／またはアデノシン消費物質である。一部の実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０、アルギニン産生物質、アデノシン消費物質、およびキヌレニン消費物質から選択される。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、抗ＰＤ−１抗体をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列と、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、例えば本明細書に記載の、アルギニンの産生のための回路網をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、キヌレニンの消費のための酵素、例えば、キヌレニナーゼ、例えばＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼ、をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ジアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列と、本明細書に記載の、消費アデノシンのための酵素をコードする遺伝子配列とを含む。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、ｄａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０７６６】
これらの組成物実施形態のいずれにおいても、キヌレニンの消費（および必要に応じて、トリプトファンの産生）のための酵素をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせることができる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、免疫イニシエーターの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、単鎖抗体である。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、代謝的変換、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生物質、例えば、デアデニレートシクラーゼ、例えばｄａｃＡである。一部の実施形態では、キヌレニナーゼと組み合わせられる免疫イニシエーターは、遺伝子操作化学療法、例えば、５ＦＣの５ＦＵへの変換のためのｃｏｄＡである。一部の実施形態では、免疫イニシエーターは、ＴＮＦα、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＦＮ−ベータ１、ＳＩＲＰα、ＣＤ４０Ｌ、ＳＴＩＮＧアゴニストおよび５ＦＣ−＞５ＦＵから選択される。一実施形態では、１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列およびＴＮＦαをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＦＮ−ガンマをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＦＮ−ベータ１をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載のＳＩＲＰαまたはそのバリアントをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＣＤ４０Ｌをコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素、例えばサイクリック−ジＡＭＰの産生のためのｄａｃＡ、をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の���なる遺伝子操作された細菌は、５ＦＣの５ＦＵへの変換のための酵素、例えばｃｏｄＡまたはそのバリアントもしくは融合タンパク質、をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。これらのキヌレニン消費および免疫イニシエーター組合せおよび／または組成物実施形態のいずれにおいても、ｔｒｐＥを欠失させることができる。
【０７６７】
これらの組成物実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする遺伝子配列を含むことができる、１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌を、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と、組み合わせることができる。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、免疫サステナーの産生のための遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡと組み合わされる免疫サステナーは、ケモカインまたはサイトカインである。一部の実施形態では、ｄａｃＡと組み合わされる免疫サステナーは、一本鎖抗体である。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡと組み合わされる免疫サステナーは、受容体リガンドである。一部の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡと組み合わされる免疫サステナーは、代謝性変換、例えば、アルギニン生産者、キヌレニン消費者および／またはアデノシン消費者である。一部の実施形態では、免疫サステナーは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＩＬ−１５、ＣＸＣＬ１０、アルギニン生産者、アデノシン消費者およびキヌレニン消費者から選択される。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、抗ＰＤ−１抗体をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＩＬ−１５をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、ＣＸＣＬ１０をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、例えば、本明細書に記載される通り、アルギニンの産生のための回路網をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼ、例えば、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来の、例えば、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配���を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わされる。
一実施形態では、ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む組成物の１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌は、本明細書に記載の消費アデノシンのための酵素をコードする遺伝子配列を含む１つまたは複数の異なる遺伝子操作された細菌と組み合わせられる。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、ｄａｃＡは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。
【０７６８】
いずれか１つまたは複数の免疫イニシエーターは、がん免疫サイクルにおいて、いずれか１つまたは複数の免疫サステナーと組み合わせることができる。したがって、一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん免疫サイクル（１）腫瘍退縮、（２）ＡＰＣの活性化ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／もしくはＴ細胞支持ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーと組み合わせて産生することができる。ステップ（１）、（２）および（ａｎ）（３）をモジュレートする免疫イニシエーターの非限定的な例は、本明細書に提供される。ステップ（４）、（５）および（ａｎ）（６）をモジュレートする免疫サステナーの非限定的な例は、本明細書に提供される。したがって、これらの例示的な免疫モジュレーターのいずれが、本明細書に記載される１つまたは複数のがん免疫サイクルステップをモジュレートすることができる免疫イニシエーター／免疫サステナー組合せの一部となってもよい。したがって、免疫イニシエーター（複数可）／免疫サステナー（複数可）の組合せをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌は、例えば、次に示すがん免疫サイクルステップの組合せをモジュレートすることができる：ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（４）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（２）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（４）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（３）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（４）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（５）；ステップ（２）、ステップ（３）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（１）、ステップ（４）；ステップ（１）、ステップ（５）；ステップ（１）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（２）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（２）、ステップ（４）；ステップ（２）、ステップ（５）；ステップ（２）、ステップ（６）；ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（５）；ステップ（３）、ステップ（４）、ステップ（６）；ステップ（３）、ステップ（５）、ステップ（６）；ステップ（３）、ステップ（４）；ステップ（３）、ステップ（５）；ステップ（３）、ステップ（６）。
【０７６９】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７７０】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、構成的プロモーターの制御下で、免疫イニシエーターおよび／または免疫サステナーを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７７１】
免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、免疫イニシエーターまたは免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡまたはその両方に、栄養要求性改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、本明細書に記載される内在性プロファージに、ファージ改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。
【０７７２】
これらの実施形態およびあらゆる組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、外科手術、化学療法、標的化療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄および臍帯血移植）、光線力学的療法、腫瘍退縮ウイルス療法、ならびに血液製剤供与および輸血等、従来のがん治療と併せて使用することができる。免疫モジュレーターを産生するためのこれらの実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の操作された細菌は、チェックポイント阻害剤、Ｆｃ媒介性ＡＤＣＣ、ＢｉＴＥ、ＴＣＲ、養子細胞療法（ＴＩＬ、ＣＡＲ、ＮＫ／ＮＫＴ等）、ならびに本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の他の免疫療法のいずれか等、がんの処置に使用される他の従来の免疫療法と併せて使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併せて使用することができる。
免疫イニシエーターおよび免疫イニシエーターの組合せ
【０７７３】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ステップ（１）、（２）および／または（３）のうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多いイニシエーターを産生することができる。あるいは、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする、組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本開示は、免疫イニシエーターを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に免疫イニシエーターを投与することを提供する。そのような別個のまたは異なる組合せおよび／または細菌株は、同時発生的にまたは逐次に投与することができる。投与の順序またはタイミング（同時発生的または逐次）に関係なく、操作された株は、投与後逐次にまたは同時発生的に、免疫サステナーのための回路網を発現することができる、すなわち、発現のタイミングおよびレベルは、プロモーターおよびリボソーム結合部位を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の機構を使用して調整される。
【０７７４】
微生物が、２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーター回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、先ず、より高いレベルの第１の免疫刺激因子を、より後の時点では、第２の免疫イニシエーターを産生する。微生物が、２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーター回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、第１の免疫刺激因子および第２の免疫イニシエーターを同時発生的に産生する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子配列は、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される誘導性プロモーターの制御下に置かれる。例えば、そのような誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーター等、低酸素条件下で誘導されうる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターをコードする１つまたは複数の遺伝子配列は、本明細書に記載される通り、炎症性条件下で（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）誘導される直接的にまたは間接的に誘導性のプロモーターに作動可能に連結される。他の実施形態では、プロモーターは、ある特定の分子または代謝物の存在下で、例えば、腫瘍微小環境および／または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の組織型において誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の消化管特異的または腫瘍特異的分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、アラビノース、クメートおよびサリチレートまたは当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される別の化学的もしくは栄養的インデューサー等、消化管または腫瘍内に存在することもあり、しないこともある他の何らかの代謝物の存在下で誘導される。ある特定の実施形態では、２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーター回路は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の構成的プロモーターの制御下に置かれる、例えば、その発現は、異なる強度のリボソーム結合部位を使用して微調整することができる。そのような微生物は、必要に応じて、栄養要求性改変、例えば、アミノ酸またはヌクレオチド代謝における栄養要求性改変も含む。非限定的な例は、ΔＤａｐＡもしくはΔＴｈｙＡまたはその両方を含む。
【０７７５】
２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターの発現を制御するプロモーターは、同じであっても異なっていてもよく、同じ化学的もしくは環境的インデューサーまたは異なる化学的もしくは環境的インデューサーによって誘導することができる。第１のインデューサーおよび第２のインデューサーは、逐次にまたは同時発生的に投与することができる。一部の実施形態では、一方のイニシエーターが、低酸素プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、両方のイニシエーターが、低酸素プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、一方のイニシエーターが、構成的プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、両方のイニシエーターが、構成的プロモーターの制御下に置かれる。
【０７７６】
一部の実施形態では、両方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、一方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよく、別の回路が、プラスミド上に存在していてよい。
【０７７７】
いずれかの免疫イニシエーターを、がん免疫サイクルにおける同じまたは異なるステップをモジュレートする１つまたは複数の追加的な同じまたは異なる免疫イニシエーター（複数可）と組み合わせることができる。
【０７７８】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍細胞の溶解、（２）ＡＰＣの活性化ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ステップ（１）、（２）および／または（３）のうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多いイニシエーターを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、がん免疫サイクルの同じステップをモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生する。一例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生する。一例では、遺伝子操作された細菌は、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生する。一例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、増強する２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生する。非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、およびＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。さらに別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、ステップ（１）腫瘍退縮をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターを産生する。
【０７７９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍退縮、（２）ＡＰＣの活性化ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターの産生のための遺伝子回路網を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍退縮、（２）ＡＰＣの活性化ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。いずれかの免疫イニシエーターを、同じまたは異なるステップをモジュレートする別の免疫イニシエーターと組み合わせることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍退縮、（２）ＡＰＣの活性化ならびに／または（３）Ｔ細胞のプライミングおよび活性化のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多いイニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、（１）腫瘍細胞の溶解（腫瘍退縮）のステップをモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、およびＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。さらに別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、腫瘍退縮（ステップ（１））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ＡＰＣの活性化（ステップ（２））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーター、ならびにＴ細胞のプライミングおよび活性化（ステップ（３））をモジュレート、例えば、強化する１つまたは複数の免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。
【０７８０】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で、２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７８１】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、構成的プロモーターの制御下で、２つまたはそれよりも多い免疫イニシエーターを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７８２】
これらの実施形態およびあらゆる組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、外科手術、化学療法、標的化療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄および臍帯血移植）、光線力学的療法、腫瘍退縮ウイルス療法、ならびに血液製剤供与および輸血等、従来のがん治療と併せて使用することができる。
【０７８３】
免疫イニシエーターをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。
【０７８４】
これらの実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、免疫イニシエーターをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０７８５】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡまたはその両方に、栄養要求性改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、本明細書に記載される内在性プロファージに、ファージ改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。
【０７８６】
免疫モジュレーターを産生するためのこれらの実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の操作された細菌は、チェックポイント阻害剤、Ｆｃ媒介性ＡＤＣＣ、ＢｉＴＥ、ＴＣＲ、養子細胞療法（ＴＩＬ、ＣＡＲ、ＮＫ／ＮＫＴ等）、ならびに本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の他の免疫療法のいずれか等、がんの処置に使用される他の従来の免疫療法と併せて使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併せて使用することができる。
免疫サステナーおよび免疫サステナーの組合せ
【０７８７】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ステップ（１）、（２）および／または（３）のうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、強化する２つまたはそれよりも多いサステナーを産生することができる。あるいは、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、１つまたは複数の免疫サステナーをコードする、組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本開示は、免疫サステナーを産生することができる改変された微生物と組み合わせて、例えば、その前に、それと同時に、またはその後に免疫サステナーを投与することを提供する。そのような別個のまたは異なる組合せまたは細菌株は、同時発生的にまたは逐次に投与することができる。投与の順序またはタイミング（同時発生的または逐次）に関係なく、操作された株は、投与後逐次にまたは同時発生的に、免疫サステナーのための回路網を発現することができる、すなわち、発現のタイミングおよびレベルは、プロモーターおよびリボソーム結合部位を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の機構を使用して調整される。
【０７８８】
微生物が、２つまたはそれよりも多い免疫サステナー回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、先ず、より高いレベルの第１の免疫刺激因子を、より後の時点では、第２の免疫サステナーを産生する。微生物が、２つまたはそれよりも多い免疫サステナー回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、第１の免疫刺激因子および第２の免疫サステナーを同時発生的に産生する。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子配列は、当技術分野で公知のまたは本明細書に記載される誘導性プロモーターの制御下に置かれる。例えば、そのような誘導性プロモーターは、ＦＮＲプロモーター等、低酸素条件下で誘導されうる。一部の実施形態では、免疫サステナーをコードする１つまたは複数の遺伝子配列は、本明細書に記載される通り、炎症性条件下で（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）誘導される直接的にまたは間接的に誘導性のプロモーターに作動可能に連結される。他の実施形態では、プロモーターは、ある特定の分子または代謝物の存在下で、例えば、腫瘍微小環境および／または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の組織型において誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、ある特定の消化管特異的または腫瘍特異的分子または代謝物の存在下で誘導される。一部の実施形態では、プロモーターは、アラビノース、クメートおよびサリチレートまたは当技術分野で公知のもしくは本明細書に記載される別の化学的もしくは栄養的インデューサー等、消化管または腫瘍内に存在することもあり、しないこともある他の何らかの代謝物の存在下で誘導される。ある特定の実施形態では、２つまたはそれよりも多い免疫サステナー回路は、本明細書に記載されるまたは当技術分野で公知の構成的プロモーターの制御下に置かれ、例えば、その発現は、異なる強度のリボソーム結合部位を使用して微調整することができる。そのような微生物は、必要に応じて、栄養要求性改変、例えば、ΔＤａｐＡもしくはΔＴｈｙＡまたはその両方等、アミノ酸またはヌクレオチド代謝における栄養要求性改変も含む。
【０７８９】
２つまたはそれよりも多い免疫サステナーの発現を制御するプロモーターは、同じであっても異なっていてもよく、同じ化学的もしくは環境的インデューサーまたは異なる化学的もしくは環境的インデューサーによって誘導することができる。第１のインデューサーおよび第２のインデューサーは、逐次にまたは同時発生的に投与することができる。一部の実施形態では、一方のサステナーが、低酸素プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、両方のサステナーが、低酸素プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、一方のサステナーが、構成的プロモーターの制御下に置かれる。一部の実施形態では、両方のサステナーが、構成的プロモーターの制御下に置かれる。
【０７９０】
一部の実施形態では、両方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、一方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよく、別の回路が、プラスミド上に存在していてよい。
【０７９１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／もしくはＴ細胞支持ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーを産生することができる。いずれかの免疫サステナーを、同じまたは異なるステップをモジュレートする別の免疫サステナーと組み合わせることができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ステップ（４）、（５）および／または（６）のうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多いサステナーを産生することができる。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生することができる。一例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生する。一例では、遺伝子操作された細菌は、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持のステップをモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生する。一例では、遺伝子操作された細菌は、免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、増強する２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生する。非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびにＴ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。さらに別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤のステップをモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーを産生する。
【０７９２】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／もしくはＴ細胞支持ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーの産生のための遺伝子回路網を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／もしくはＴ細胞支持ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーをコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、（４）Ｔ細胞搬送および浸潤、（５）Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／もしくはＴ細胞支持、ならびに／または（６）免疫抑制を克服する能力のステップのうち１つまたは複数をモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多いサステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一例では、遺伝子操作された細菌は、免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレートする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じステップをモジュレート、例えば、ブーストする２つまたはそれよりも多い免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびにＴ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。さらに別の非限定的な例では、遺伝子操作された細菌は、Ｔ細胞搬送および浸潤（ステップ（４））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、Ｔ細胞によるがん細胞の認識および／またはＴ細胞支持（ステップ（５））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナー、ならびに免疫抑制を克服する能力（ステップ（６））をモジュレート、例えば、ブーストする１つまたは複数の免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）を含む。
【０７９３】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で、２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７９４】
一部の実施形態では、本発明の遺伝子操作された細菌は、構成的プロモーターの制御下で、２つまたはそれよりも多い免疫サステナーを産生し、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖、腫瘍成長および／または腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０７９５】
免疫サステナーをコードする回路は、構成的または誘導性プロモーター、例えば、低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。
【０７９６】
これらの実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）は、同じまたは異なる細菌株（組合せ回路または株の混合物）において、本明細書に記載される１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素をコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わせることができる。一部の実施形態では、免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ＤａｃＡをコードする。ＤａｃＡは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｄａｃＡ遺伝子は、染色体に組み込まれている。一部の実施形態では、免疫サステナーをコードする遺伝子配列（複数可）と組み合わされる遺伝子配列は、ｃＧＡＳをコードする。ｃＧＡＳは、構成的または誘導性プロモーター、例えば、ＦＮＲ等の低酸素誘導性プロモーターまたは本明細書に記載される他のいずれかの構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。一部の実施形態では、ｃＧＡＳをコードする遺伝子は、染色体に組み込まれている。
【０７９７】
これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡまたはその両方に、栄養要求性改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、本明細書に記載される内在性プロファージに、ファージ改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。
【０７９８】
これらの実施形態およびあらゆる組合せ実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、外科手術、化学療法、標的化療法、放射線療法、トモセラピー、免疫療法、がんワクチン、ホルモン療法、温熱療法、幹細胞移植（末梢血、骨髄および臍帯血移植）、光線力学的療法、腫瘍退縮ウイルス療法、ならびに血液製剤供与および輸血等、従来のがん治療と併せて使用することができる。免疫モジュレーターを産生するためのこれらの実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の操作された細菌は、チェックポイント阻害剤、Ｆｃ媒介性ＡＤＣＣ、ＢｉＴＥ、ＴＣＲ、養子細胞療法（ＴＩＬ、ＣＡＲ、ＮＫ／ＮＫＴ等）、ならびに本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の他の免疫療法のいずれか等、がんの処置に使用される他の従来の免疫療法と併せて使用することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、操作された細菌は、がんまたは腫瘍ワクチンと併せて使用することができる。
ＳＴＩＮＧアゴニスト組合せ
ＳＴＩＮＧアゴニストおよびキヌレニン消費
【０７９９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一部の実施形態では、ｃＧＡＳはヒトｃＧＡＳである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。特異的な一実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、ヒトｃＧＡＳであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来する。特異的な一実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれ、構成的プロモーターの制御下に置かれる。
【０８００】
一部の実施形態では、本開示の微生物は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための１つまたは複数の酵素をコードする遺伝子配列（複数可）、およびその上、キヌレニン消費酵素の発現のための１つまたは複数の遺伝子配列を発現するように遺伝子操作されている。ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のためのそのような酵素の非限定的な例は、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来のＤａｃＡを含む。そのようなキヌレニン消費酵素の非限定的な例は、キヌレニナーゼ（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のキヌレニナーゼ）を含む。より一般には、免疫イニシエーター回路（ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者または本明細書に記載の他のもの）は、免疫サステナー回路（例えば、キヌレニン消費または本明細書に記載の他のもの）と組み合わせることができる。
【０８０１】
微生物が、ＳＴＩＮＧアゴニストおよびキヌレニン消費回路を発現するように遺伝子操作された、本開示の一部の実施形態では、微生物は、先ず、より高レベルのＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の例えば、ＤａｃＡを産生し、より後の時点では、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のキヌレニナーゼを産生する。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、ｄａｃＡの発現は、インデューサーによって誘導される。一部の実施形態では、キヌレニナーゼは、インデューサーによって誘導される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、ｄａｃＡおよびキヌレニナーゼは、１つまたは複数のインデューサーによって誘導される。第１のインデューサー（例えば、ｄａｃＡ発現を誘導）および第２のインデューサー（例えば、キヌレニナーゼ発現を誘導）は、同じまたは異なるインデューサーとなることができる。第１および第２のインデューサーは、逐次にまたは同時発生的に投与することができる。インデューサーの非限定的な例は、消化管もしくは腫瘍微小環境の条件（例えば、低酸素、ある特定の栄養素等）、細胞培養中のある特定のｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで添加されうる化学的インデューサー（例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレート、ＩＰＴＧまたは本明細書に記載される他の化学的インデューサー）を含む。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、ｄａｃＡおよびキヌレニナーゼの両方は、本明細書に記載されるものを含むがこれらに限定されない構成的プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、ｄａｃＡは、誘導性プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結され、キヌレニナーゼは、構成的プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結される。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生酵素、例えば、ｄａｃＡは、構成的プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結され、キヌレニナーゼは、誘導性プロモーターによって制御される、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結される。一部の実施形態では、両方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、両方の回路が、プラスミド上に存在していてよい。一部の実施形態では、一方の回路が、細菌染色体中に組み込まれていてよく、別の回路が、プラスミド上に存在していてよい。
【０８０２】
さらに別の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路網、例えば、ｄａｃＡを発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の株、およびキヌレニン消費回路網（例えば、キヌレニナーゼ）を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の別々の株は、逐次に投与することができる、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者は、キヌレニン消費者の前に投与することができる。他の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者は、キヌレニン消費者の後に投与することができる。さらに別の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト生産者は、キヌレニン消費者と同時発生的に投与することができる。
【０８０３】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。一実施形態では、組成物は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌とを含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。特異的な一実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅに由来し、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来する。一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、ヒトｃＧＡＳの産生のための配列を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来する。特異的な一実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、ヒトｃＧＡＳであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓに由来する。特異的な一実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれ、構成的プロモーターの制御下に置かれる。
【０８０４】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８０５】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。
【０８０６】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８０７】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０８０８】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰを消費する。
【０８０９】
非限定的な例では、血液中のキヌレニンレベルの低減は、キヌレニナーゼ発現株活性に関する指標として測定することができる。
【０８１０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０８１１】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０８１２】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、キヌレニン消費を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニン消費を、４時間後、約１００００〜１０００倍増加させる。
【０８１３】
これらの実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０８１４】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約８０％〜１００％増加させる。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９０％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９５％〜１００％増加させる。１つの特定の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、４時間後、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約９９％〜１００％増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０〜５０倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０〜１００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００〜５００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５００〜１０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１０００〜５０００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約５０００〜１００００倍増加させる。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、４時間後、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生を約１００００〜１０００倍増加させる。
【０８１５】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０８１６】
一部のＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、アデノシンおよびキヌレニンの分解のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニンの分解のための回路網をコードする遺伝子配列（複数可）は、そのような条件および／またはインデューサーによって誘導性のプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列（複数可）は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８１７】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、記載されたＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路およびキヌレニン消費回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、次のうち１つまたは複数をさらに含む：（１）当技術分野で公知かつ本明細書に提供されるいずれかの栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡおよび／またはｄａｐＡ栄養要求体等、１つまたは複数の栄養要求体、（２）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知のキルスイッチのいずれか等、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質抵抗性回路、（４）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知の輸送体のいずれか等、生物学的分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の分泌回路のいずれか等、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の表面ディスプレイ回路のいずれか等、１つまたは複数の表面ディスプレイ回路、ならびに（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）そのような追加的な回路のうち１つまたは複数の組合せ。
【０８１８】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、キヌレニンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、キヌレニンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８１９】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、キヌレニンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、キヌレニンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢまたは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８２０】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストおよび例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来の１つまたは複数のキヌレニナーゼの産生のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現する１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来のＤａｃＡをコードする遺伝子配列（複数可）を含み、ＤａｃＡは、低酸素条件下で誘導性のプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む細菌は、ｄａｐＡに突然変異または欠失を含む。１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来のキヌレニナーゼをコードする遺伝子配列をさらに含み、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む細菌は、ＴｒｐＥに突然変異または欠失をさらに含む。ある特定の実施形態では、ｄａｃＡおよびキヌレニナーゼ配列は、細菌染色体中に組み込まれる。特異的な一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ＴｈｙＡに突然変異（複数可）または欠失（複数可）をさらに含むことができる。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４である。
【０８２１】
一実施形態では、ｄａｃＡ回路網（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の、例えば、低酸素プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）、キヌレニナーゼ回路網（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来の、例えば、構成的プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）および栄養要求性突然変異（ＴｒｐＥ、ｄａｐＡおよびＴｈｙＡにおける突然変異または欠失）、およびチェックポイント阻害剤分泌またはディスプレイ回路網（例えば、構成的プロモーターまたは誘導性プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）は、１つの細菌において組み合わされる。代替実施形態では、細菌組成物は、ｄａｃＡ（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の、例えば、低酸素プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）をコードする遺伝子配列を含み、ＤａｐＡにおける突然変異または欠失、およびＴｈｙＡにおける必要に応じた突然変異または欠失をさらに含む第１の細菌、ならびにキヌレニナーゼ回路網（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来の、例えば、構成的プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）をコードする遺伝子配列、ＴｒｐＥにおける突然変異または欠失、および必要に応じて、ＴｈｙＡにおける突然変異または欠失を含む第２の細菌を含む。組成物は、チェックポイント阻害剤を分泌またはディスプレイするように操作された第３の細菌をさらに含む。あるいは、第１または第２の細菌は、チェックポイント阻害剤を分泌またはディスプレイするように操作される。
【０８２２】
遺伝子操作された細菌が、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための回路網をコードする、これらの組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、ＤａｐＡ、ＴｈｙＡまたはその両方に、栄養要求性改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。遺伝子操作された細菌が、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための回路網をコードする、これらの実施形態のいずれにおいても、細菌は、本明細書に記載される内在性プロファージに、ファージ改変、例えば、突然変異または欠失をさらに含むことができる。
ＳＴＩＮＧアゴニストおよびアデノシン消費
【０８２３】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８２４】
一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、ヒトｃＧＡＳである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、ヒトｃＧＡＳからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えば、ｅ．ｃｏｌｉからのｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、およびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８２５】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含み、これと組み合わせて、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８２６】
一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、サイクリック−ジＧＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものである。一実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼはヒトｃＧＡＳである。
【０８２７】
一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジＧＡＭＰシンターゼは、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、ｃ−ジ−ＧＡＭＰシンターゼは、ヒトｃＧＡＳであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えば、ｅ．ｃｏｌｉからのｘｄｈＡ，ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤ、およびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８２８】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８２９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。
【０８３０】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８３１】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０８３２】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＡＴＰを消費する。
【０８３３】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０８３４】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、細胞増殖を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍成長を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍サイズを、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍体積を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、腫瘍重量を、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％、またはそれより大きく低減させることができる。
【０８３５】
一部のＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシンの分解のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシンの分解のための回路網をコードする遺伝子配列（複数可）は、そのような条件および／またはインデューサーによって誘導性のプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列（複数可）は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列（複数可）は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載される通り、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件において、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８３６】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、記載のＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路およびアデノシン消費回路のうちいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、次のうち１つまたは複数をさらに含む：（１）当技術分野で公知かつ本明細書に提供されるいずれかの栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡおよび／またはｄａｐＡ栄養要求体等、１つまたは複数の栄養要求体、（２）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知のキルスイッチのいずれか等、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質抵抗性回路、（４）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知の輸送体のいずれか等、生物学的分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の分泌回路のいずれか等、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の表面ディスプレイ回路のいずれか等、１つまたは複数の表面ディスプレイ回路、ならびに（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物（例えば、アデノシン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）そのような追加的な回路のうち１つまたは複数の組合せ。
【０８３７】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アデノシンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アデノシンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８３８】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アデノシンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アデノシンを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢまたは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
ＳＴＩＮＧアゴニストおよびアルギニン産生／アンモニア消費
【０８３９】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンの産生および／またはアンモニアの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン産生および／またはアンモニアの消費経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アルギニン産生および／またはアンモニアの消費回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０８４０】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニストの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓからのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲの制御下にある。
【０８４１】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生および／またはアンモニアの消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８４２】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生および／またはアンモニアの消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０８４３】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８４４】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０８４５】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生および／またはアンモニアの消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０８４６】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０８４７】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアンモニアを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアンモニアを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多いアンモニアを消費する。
【０８４８】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにアルギニン産生および／またはアンモニア消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０８４９】
一部のＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生／アンモニア消費実施形態では、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生／アンモニア消費のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生／アンモニア消費のための回路網をコードする遺伝子配列（複数可）は、そのような条件および／またはインデューサーによって誘導性のプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、細菌の拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８５０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアルギニン産生／アンモニア消費実施形態のいずれにおいても、記載のＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路およびアルギニン産生／アンモニア消費回路のうちいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、次のうち１つまたは複数をさらに含む：（１）当技術分野で公知かつ本明細書に提供されるいずれかの栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡおよび／またはｄａｐＡ栄養要求体等、１つまたは複数の栄養要求体、（２）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知のキルスイッチのいずれか等、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質抵抗性回路、（４）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知の輸送体のいずれか等、生物学的分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の分泌回路のいずれか等、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の表面ディスプレイ回路のいずれか等、１つまたは複数の表面ディスプレイ回路、ならびに（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物の産生または分解（例えば、アルギニン産生／アンモニア、トリプトファン、アルギニン産生／アンモニア、アルギニンおよびキヌレニン）のための１つまたは複数の回路、（８）そのような追加的な回路のうち１つまたは複数の組合せ。
【０８５１】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アルギニンを産生および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アルギニンを産生および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８５２】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アルギニンを産生および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、アルギニンを産生および／またはアンモニアを消費するように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢまたは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８５３】
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＳＴＩＮＧアゴニストおよび例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ由来の１つまたは複数のキヌレニナーゼの産生のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現する１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＣＴＬＡ−４の分泌またはディスプレイのための回路網をさらに含む。一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来のＤａｃＡをコードする遺伝子配列（複数可）を含み、ＤａｃＡは、低酸素条件下で誘導性のプロモーター、例えば、ＦＮＲプロモーターに作動可能に連結されている。ｄａｃＡをコードする遺伝子配列を含む細菌は、ｄａｐＡに突然変異または欠失を含む。１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、フィードバック抵抗性ＡｒｇＡをコードする遺伝子配列をさらに含み、フィードバック抵抗性ＡｒｇＡをコードする遺伝子配列を含む細菌は、ＡｒｇＲに突然変異または欠失をさらに含む。ある特定の実施形態では、ｄａｃＡおよびフィードバック抵抗性ＡｒｇＡ配列は、細菌染色体中に組み込まれる。特異的な一実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、ＴｈｙＡに突然変異（複数可）または欠失（複数可）をさらに含むことができる。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４である。チェックポイント阻害剤は、構成的または誘導性プロモーターの制御下に置くことができる。
【０８５４】
一実施形態では、ｄａｃＡ回路網（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の、例えば、低酸素プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）、アルギニン産生／アンモニア消費回路網（例えば、ＡｒｇＡｆｂｒを含む、例えば、低酸素誘導性プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれ、ΔＡｒｇＲである）、チェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＣＴＬＡ−４の分泌またはディスプレイのための回路網、および栄養要求性突然変異（ｄａｐＡおよびＴｈｙＡにおける突然変異または欠失）は、１つの細菌において組み合わされる。代替実施形態では、細菌組成物は、ｄａｃＡ（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ由来の、例えば、低酸素プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれる）をコードする遺伝子配列を含み、ＤａｐＡにおける突然変異または欠失、およびＴｈｙＡにおける必要に応じた突然変異または欠失をさらに含む第１の細菌、ならびにアルギニン産生／アンモニア消費回路網（例えば、ＡｒｇＡｆｂｒを含む、例えば、低酸素誘導性プロモーターの制御下に置かれ、染色体に組み込まれ、ΔＡｒｇＲである）をコードする遺伝子配列、および必要に応じてＴｈｙＡにおける突然変異または欠失を含む第２の細菌を含む。組成物は、チェックポイント阻害剤を分泌またはディスプレイするように操作された第３の細菌をさらに含む。あるいは、第１または第２の細菌は、チェックポイント阻害剤を分泌またはディスプレイするように操作される。
ＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤
【０８５５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１および／または抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニスト（複数可）の産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、抗体は、細菌から分泌される。一部の実施形態では、抗体は、細菌の表面にディスプレイされる。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジ−ＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１および／または抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、チェックポイント阻害剤の分泌を改善するための、ＤＯＭ（拡散性外膜）突然変異、例えば、ΔＰＡＬをさらに含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害遺伝子回路網は、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８５６】
代替実施形態では、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、異なる免疫モジュレーターをコードする、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１および／または抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニスト（複数可）の産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジ−ＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、１つまたは複数のチェックポイント阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１および／または抗ＣＴＬＡ４抗体をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤をコードする遺伝子操作された細菌は、チェックポイント阻害剤の分泌を改善するための、ＤＯＭ（拡散性外膜）突然変異、例えば、ΔＰＡＬをさらに含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１である。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４である。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害遺伝子回路網は、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８５７】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０８５８】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジＡＭＰを産生する。
【０８５９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０８６０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０８６１】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよびチェックポイント阻害剤産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにチェックポイント阻害剤産生、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４産生のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにチェックポイント阻害剤産生、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４産生のための回路網をコードする遺伝子配列（複数可）は、そのような条件および／またはインデューサーによって誘導性のプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列（複数可）は、本明細書に記載される構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列（複数可）は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載される通り、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件において、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８６２】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびにチェックポイント阻害剤産生、例えば、抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１および／または抗ＣＴＬＡ−４産生実施形態のいずれにおいても、記載のＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路およびチェックポイント阻害剤産生回路のうちいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、次のうち１つまたは複数をさらに含む：（１）当技術分野で公知かつ本明細書に提供されるいずれかの栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡおよび／またはｄａｐＡ栄養要求体等、１つまたは複数の栄養要求体、（２）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知のキルスイッチのいずれか等、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質抵抗性回路、（４）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知の輸送体のいずれか等、生物学的分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の分泌回路のいずれか等、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の表面ディスプレイ回路のいずれか等、１つまたは複数の表面ディスプレイ回路、ならびに（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物の産生または分解（例えば、アルギニン産生／アンモニア、トリプトファン、アルギニン産生／アンモニア、アルギニンおよびキヌレニン）のための１つまたは複数の回路、（８）そのような追加的な回路のうち１つまたは複数の組合せ。
【０８６３】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、チェックポイント阻害剤産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、チェックポイント阻害剤産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫チェックポイント阻害剤を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８６４】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、チェックポイント阻害剤産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、チェックポイント阻害剤産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢまたは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
ＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激性アゴニスト
【０８６５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫刺激因子アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニスト（複数可）の産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一部の実施形態では、抗体は、細菌から分泌される。一部の実施形態では、抗体は、細菌の表面にディスプレイされる。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジ−ＡＭＰである。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の免疫刺激因子アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ抗体をコードする遺伝子配列と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、免疫刺激因子アゴニストの分泌を改善するための、ＤＯＭ（拡散性外膜）突然変異、例えば、ΔＰＡＬをさらに含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、ＯＸ４０である。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、４１ＢＢである。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、ＧＩＴＲである。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害遺伝子回路網は、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８６６】
代替実施形態では、本開示は、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれよりも多く）を含む組成物であって、各細菌が、異なる免疫モジュレーターをコードする、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、１つまたは複数の免疫刺激因子アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ抗体をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ＳＴＩＮＧアゴニスト（複数可）の産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、産生されるＳＴＩＮＧアゴニストは、ｃ−ジ−ＡＭＰである。一実施形態では、組成物は、１つまたは複数の免疫刺激因子アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ抗体をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、ジアデニル酸シクラーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一部の実施形態では、免疫刺激因子アゴニストをコードする遺伝子操作された細菌は、免疫刺激因子アゴニストの分泌を改善するための、ＤＯＭ（拡散性外膜）突然変異、例えば、ΔＰＡＬをさらに含む。一実施形態では、ジアデニル酸シクラーゼは、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓに由来する。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、ＯＸ４０である。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、４１ＢＢである。一実施形態では、免疫刺激因子アゴニストは、ＧＩＴＲである。特異的な一実施形態では、チェックポイント阻害遺伝子回路網は、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８６７】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０８６８】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０８６９】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＡＴＰを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０８７０】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズ増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０８７１】
これらのＳＴＩＮＧアゴニストおよび免疫刺激因子アゴニスト産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんの、および／または腫瘍微小環境の、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびに免疫刺激因子アゴニスト産生、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ産生のための記載の回路のうちいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびに免疫刺激因子アゴニスト産生、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ産生のための回路網をコードする遺伝子配列（複数可）は、そのような条件および／またはインデューサーによって誘導性のプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターによって制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０８７２】
これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生ならびに免疫刺激因子アゴニスト産生、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢおよび／または抗ＧＩＴＲ産生実施形態のいずれにおいても、記載のＳＴＩＮＧアゴニスト産生回路および免疫刺激因子アゴニスト産生回路のうちいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数または低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のうちいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、次のうち１つまたは複数をさらに含む：（１）当技術分野で公知かつ本明細書に提供されるいずれかの栄養要求体、例えば、ｔｈｙＡおよび／またはｄａｐＡ栄養要求体等、１つまたは複数の栄養要求体、（２）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知のキルスイッチのいずれか等、１つまたは複数のキルスイッチ回路、（３）１つまたは複数の抗生物質抵抗性回路、（４）本明細書に記載されるまたはそれ以外に当技術分野で公知の輸送体のいずれか等、生物学的分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、（５）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の分泌回路のいずれか等、１つまたは複数の分泌回路、（６）本明細書に記載されるおよびそれ以外に当技術分野で公知の表面ディスプレイ回路のいずれか等、１つまたは複数の表面ディスプレイ回路、ならびに（７）本明細書に記載される１つまたは複数の代謝物の産生または分解（例えば、アルギニン産生／アンモニア、トリプトファン、アルギニン産生／アンモニア、アルギニンおよびキヌレニン）のための１つまたは複数の回路、（８）そのような追加的な回路のうち１つまたは複数の組合せ。
【０８７３】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、免疫刺激因子アゴニスト産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激因子アゴニストと組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、免疫刺激因子アゴニスト産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激因子アゴニストを産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
【０８７４】
これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、免疫刺激因子アゴニスト産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、単独で、または本明細書に記載される１つもしくは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢもしくは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれにおいても、ＳＴＩＮＧアゴニストを産生し、免疫刺激因子アゴニスト産生回路を含むように遺伝子操作された１つまたは複数の細菌は、本明細書に記載される１つまたは複数の免疫刺激性アゴニスト、例えば、抗ＯＸ４０、抗４１ＢＢまたは抗ＧＩＴＲ抗体を含むがこれらに限定されない、アゴニスト抗体を産生および分泌またはその表面にディスプレイするように遺伝子操作されうる。
５−ＦＣから５−ＦＵへの組合せ
【０８７５】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０８７６】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、キヌレニンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。
【０８７７】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０８７８】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いキヌレニンを消費する。
【０８７９】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを５−ＦＵへと変換する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０８８０】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いキヌレニンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いキヌレニンを消費する。
【０８８１】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多い５−ＦＣを消費する。
【０８８２】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いトリプトファンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多いトリプトファンを産生する。
【０８８３】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０８８４】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８８５】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アデノシンの消費のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＣの５−ＦＵへの変換のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む、遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。
【０８８６】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、サイクリック−ジ−ＡＭＰを産生する。
【０８８７】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。
【０８８８】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０８８９】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０８９０】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多い５−ＦＣを消費する。
【０８９１】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いウレート（ｕｒａｔｅ）を産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いウレートを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍または１０００倍多いウレートを産生する。
【０８９２】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらのＳＴＩＮＧアゴニスト産生およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアデノシン消費実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０８９３】
一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子と組み合わせて、５−ＦＵの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。特異的な一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８９４】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一実施形態では、組成物は、アルギニンの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、５−ＦＵの産生のための酵素をコードする１つまたは複数の遺伝子を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、組成物は、アルギニン産生経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、シトシンデアミナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、Ｅ．ｃｏｌｉからのものである。一実施形態では、シトシンデアミナーゼは、酵母からのものである。一実施形態では、アルギニン産生回路をコードする遺伝子配列は、フィードバック耐性ＡｒｇＡ（ＡｒｇＡｆｂｒ）を含み、内在性アルギニンオペロンリプレッサーＡｒｇＲの欠失を含む。一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。特異的な一実施形態では、ＡｒｇＡｆｂｒは、染色体に組み込まれ、低酸素プロモーター、例えば、ＦＮＲの制御下に置かれる。
【０８９５】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＵを産生する。
【０８９６】
５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアルギニンを産生する。
【０８９７】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＵを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５−ＦＵを産生する。
【０８９８】
さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアルギニンを産生する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアルギニンを産生する。
【０８９９】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い５−ＦＣを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い５ＦＣを消費する。
【０９００】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％、２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いグルタメートを消費する。さらに別の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いグルタメートを消費する。
【０９０１】
これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、細胞増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍増殖を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍体積を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。これらの５−ＦＣから５−ＦＵへの変換およびアルギニン産生実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ亜型の未改変細菌と比較して、腫瘍重量を、少なくとも約１０％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、４０％〜５０％、５０％〜６０％、６０％〜７０％、７０％〜７５％、７５％〜８０％、８０％〜８５％、８５％〜９０％、９０％〜９５％、９５％〜９９％またはそれよりも多く低下させることができる。
【０９０２】
免疫活性化およびプライミングを免疫増強と組み合わせるこれらの実施形態のいずれにおいても、免疫活性化およびプライミングを標的化するためのエフェクターをコードする遺伝子配列、ならびに免疫増強のためのエフェクターをコードする遺伝子配列を、１つまたは複数の直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結させることができる。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、外因性環境条件下で、例えば、消化管内に見られる条件、腫瘍微小環境または他の組織特異的条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、消化管内に見られる代謝物、腫瘍微小環境または他の特異的条件によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、低酸素または嫌気条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の炎症性条件（例えば、ＲＮＳ、ＲＯＳ）下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、本明細書に記載の、例えば腫瘍内に見られるような、免疫抑制性条件下で誘導される直接または間接誘導性プロモーターに作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件下で存在することもあり、しないこともあり、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件（例えば、株培養、拡大増殖、製造）中に存在することもある、化学的または栄養学的インデューサー、例えば、テトラサイクリンもしくはアラビノース、クメートおよびサリチレート、または本明細書に記載の他のものへの曝露によって誘導される直接または間接誘導性プロモーターに連結されている。一部の実施形態では、２つまたはそれより多いペイロードは、すべてが構成的プロモーターに連結されている。適切な構成的プロモーターは、本明細書に記載されている。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、同じプロモーター配列に作動可能に連結している。一部の実施形態では、２つまたはそれより多い遺伝子配列は、２つまたはそれより多い異なるプロモーター配列に作動可能に連結しており、プロモーター配列は、すべてが構成的（同じもしくは異なる構成的プロモーター）であることもあり、すべてが誘導性（同じもしくは異なるインデューサーによって誘導可能）であることもあり、または構成的プロモーターと誘導性プロモーターの混合物であることもある。
【０９０３】
上記免疫活性化および免疫増強組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌の染色体上に存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌のプラスミド上に存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、１つまたは複数の免疫活性化および免疫増強エフェクターを産生するための遺伝子配列は、細菌のプラスミド上にも染色体上にも存在しうる。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、細菌は、細胞生存および／または成長に必要な遺伝子の欠失または突然変異を含む栄養要求株でありえ、例えば、遺伝子は、ｔｈｙＡ、ｄａｐＤおよびｄａｐＡから選択される。上記組合せ実施形態のいずれにおいても、遺伝子操作された細菌は、キルスイッチを含むことができる。
【０９０４】
一部の免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物において、遺伝子操作された微生物は、低酸素条件で、ならびに／あるいはがんおよび／または腫瘍微小環境、または組織特異的分子もしくは代謝物の存在下で、ならびに／あるいは炎症または免疫抑制に関連する分子または代謝物の存在下で、ならびに／あるいは消化管内に存在しうる代謝物の存在下で、ならびに／あるいはｉｎ  ｖｉｖｏで存在することもあり、しないこともあり、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏで株培養、拡大増殖、産生および／または製造中に存在することもある、代謝物、例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレートおよび本明細書に記載の他のものの存在下で、記載の免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路のいずれか１つまたは複数を発現することができる。一部の実施形態では、そのようなインデューサーをｉｎ  ｖｉｖｏで投与して、エフェクター遺伝子発現を誘導することができる。一部の免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物において、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの回路網をコードする遺伝子配列は、そのような条件および／またはインデューサーにより誘導されうるプロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、本明細書に記載の構成的プロモーターによって制御される。一部の実施形態では、遺伝子配列は、構成的プロモーターにより制御され、本明細書に記載の、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件で、例えば、拡大増殖、産生および／または製造中に発現される。
【０９０５】
これらの免疫イニシエーターおよびサステナー組合せおよび／または組成物のいずれにおいても、免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路のいずれか１つまたは複数は、１つもしくは複数のプラスミド（例えば、高コピー数もしくは低コピー数プラスミド）上に存在するか、または微生物染色体内の１つもしくは複数の部位に組み込まれている。また、一部の実施形態では、遺伝子操作された微生物は、記載の回路のいずれか１つまたは複数をさらに発現することができ、以下のものの１つまたは複数をさらに含む：（１）１つまたは複数の栄養要求体、例えば、当技術分野において公知の、および本明細書で提供される、任意の栄養要求体、例えばｔｈｙＡおよび／またはｄｐａＡ栄養要求体、（２）１つまたは複数のキルスイッチ回路、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、キルスイッチのいずれか、（３）１つまたは複数の抗生物質耐性回路、（４）生体分子または基質を移入するための１つまたは複数の輸送体、例えば、本明細書に記載の、またはそうでなければ当技術分野において公知の、輸送体のいずれか、（５）１つまたは複数の分泌回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、分泌回路のいずれか、（６）１つまたは複数の表面提示回路、例えば、本明細書に記載の、でなければ当技術分野において公知の、表面提示回路のいずれか、および（７）本明細書に記載の１つまたは複数の代謝物（例えば、キヌレニン、トリプトファン、アデノシン、アルギニン）の産生または分解のための１つまたは複数の回路、（８）このような追加の回路の１つまたは複数の組合せ。これらの実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌を単独で投与することができ、または抗ＣＴＬＡ４、抗ＰＤ１もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載の１つもしくは複数の免疫チェックポイントインヒビターと組み合わせて投与することができる。
【０９０６】
微生物が、１つまたは複数の免疫イニシエーター回路および免疫サステナー回路を発現するように遺伝子操作された、これらの実施形態のいずれにおいても、微生物は、先ず、より高いレベルの免疫刺激因子を産生し、後に、免疫サステナーを産生することができる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターの発現は、インデューサーによって誘導されうる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫サステナーは、インデューサーによって誘導されうる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの両方は、１つまたは複数のインデューサーによって誘導されうる。第１のインデューサー（免疫刺激因子発現を誘導）および第２のインデューサー（免疫サステナー発現を誘導）は、同じまたは異なるインデューサーとなることができる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、第１のインデューサーおよび第２のインデューサーは、逐次にまたは同時発生的に投与することができる。インデューサーの非限定的な例は、ｉｎ  ｖｉｖｏ条件、例えば、消化管もしくは腫瘍微小環境の条件（例えば、低酸素、ある特定の栄養素等）、細胞培養もしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏ成長の際の条件、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで用いることができる化学的インデューサー（例えば、アラビノース、クメートおよびサリチレート、ＩＰＴＧまたは本明細書に記載される他の化学的インデューサー）を含む。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターおよび免疫サステナーの両方は、本明細書に記載されるものを含むがこれらに限定されない、構成的プロモーターによって制御されうる、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結されうる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、誘導性プロモーターによって制御されうる、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結されうる、かつ免疫サステナーは、構成的プロモーターによって制御されうる、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結されうる。これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫イニシエーターは、構成的プロモーターによって制御されうる、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結されうる、かつ免疫サステナーは、誘導性プロモーターによって制御されうる、またはこれに直接的にもしくは間接的に連結されうる。
【０９０７】
これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、免疫開始のための回路網を発現する細菌株は、免疫持続のための回路網を発現する別々の細菌株と併せて投与することができる。例えば、免疫イニシエーター回路網を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の株、および免疫サステナー回路網を発現する遺伝子操作された細菌の１つまたは複数の別々の株は、逐次に投与することができ、例えば、免疫刺激因子は、免疫サステナーの前に投与することができる。別の例では、免疫イニシエーター株は、免疫サステナー株の後に投与することができる。さらに別の例では、免疫イニシエーター株は、免疫サステナー株と同時発生的に投与することができる。
【０９０８】
これらの免疫イニシエーター／サステナー実施形態のいずれにおいても、投与の順序またはタイミング（同時発生的または逐次）に関係なく、操作された株は、投与後逐次にまたは同時発生的に、免疫サステナーのための回路網を発現することができる、すなわち、発現のタイミングおよびレベルは、プロモーターおよびリボソーム結合部位を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載される１つまたは複数の機構を使用して調整される。
代謝回路の組合せ
アデノシンおよびキヌレニン消費
【０９０９】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、１つまたは複数の代謝物を産生および／または消費する回路網を含む。あるいは、本開示は、各細菌が１つまたは複数の代謝基質の産生および／または消費のための１つまたは複数の酵素をコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。そのような別個のまたは異なる菌株を同時にまたは逐次的に投与することができる。そのような基質の非限定的な例は、キヌレニン、トリプトファン、アデノシンおよびアルギニンを含む。
【０９１０】
本明細書に記載される回路、エフェクターまたは免疫モジュレーターの各組合せは、１つの細菌株における組合せ回路網として、あるいは、組合せの１つまたは複数の回路をそれぞれ発現する２つまたはそれよりも多い異なるまたは別々の細菌株において提供することができる。例えば、キヌレニンの消費のための回路網およびアルギニンの産生のための遺伝子回路網を含む１つまたは複数の遺伝子操作された細菌は、両方の回路を含む１つの株において、または回路のうち少なくとも１つをそれぞれ含む２つもしくはそれよりも多い株において提供することができる。
【０９１１】
一部の実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシンの分解およびキヌレニンの消費のための回路網を含む。一実施形態では、遺伝子操作された細菌は、アデノシン分解経路と組み合わせてキヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む。一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０９１２】
代替実施形態では、本開示は、各細菌が異なる免疫モジュレーターをコードする、異なる遺伝子操作された細菌の組合せ（例えば、２つまたはそれより多く）を含む、組成物を提供する。したがって、一部の実施形態では、組成物は、アデノシンの分解のための回路網を含む遺伝子操作された細菌、および遺伝子操作された細菌、キヌレニンの消費を含む。一実施形態では、組成物は、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌と組み合わせて、キヌレニナーゼをコードする遺伝子配列を含む遺伝子操作された細菌を含む。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０９１３】
一実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものである。１つの特定の実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのキヌレニナーゼは、染色体に組み込まれており、構成的プロモーターの制御下にある。一実施形態では、アデノシン分解経路酵素をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣから選択される１つまたは複数の遺伝子を含む。一実施形態では、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。一実施形態では、アデノシン経路酵素は、Ｅ  ｃｏｌｉからのものである。１つの特定の実施形態では、キヌレニナーゼは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓからのものであり、アデノシン分解経路をコードする遺伝子配列は、例えばＥ．ｃｏｌｉからの、ｘｄｈＡ、ｘｄｈＢ、ｘｄｈＣ、ａｄｄ、ｘａｐＡ、ｄｅｏＤおよびｎｕｐＣを含む。１つの特定の実施形態では、アデノシン経路酵素は、染色体に組み込まれており、低酸素プロモーター、例えばＦＮＲ、の制御下にある。これらの実施形態のいずれにおいても、ＴｒｐＥを欠失させることができる。
【０９１４】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多いアデノシンを消費する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多いアデノシンを消費する。
【０９１５】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より少なくとも約１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍多い尿酸を産生する。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌より約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍多い尿酸を産生する。
【０９１６】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を０％〜２％〜４％、４％〜６％、６％〜８％、８％〜１０％、１０％〜１２％、１２％〜１４％、１４％〜１６％、１６％〜１８％、１８％〜２０％、２０％〜２５％、２５％〜３０％、３０％〜３５％、３５％〜４０％、４０％〜４５％、４５％〜５０％、５０％〜５５％、５５％〜６０％、６０％〜６５％、６５％〜７０％〜８０％、８０％〜９０％、または９０％〜１００％上昇させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、アデノシン分解速度を１．０〜１．２倍、１．２〜１．４倍、１．４〜１．６倍、１．６〜１．８倍、１．８〜２倍、または２倍大きく上昇させる。さらに別の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、同じ条件下で、同じ細菌亜型の未改変細菌と比較して、分解速度を約３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、または５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍上昇させる。
【０９１７】
これらのアデノシンおよびキヌレニン消費実施形態のいずれにおいても、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、低酸素条件下で誘導されたとき、約１．８〜１０ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９細胞のアデノシン分解速度を有しうる。１つの特定の実施形態では、アデノシンおよびキヌレニンを消費するように遺伝子操作された細菌は、約５〜９ｕｍｏｌ／ｈｒ／１０９⼼畳㹰듧麃臣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ胩ꚺ苣覜臣讂胣醼臣꺁觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣蒴볯鲀볯閽뷯辽뷯込뷯銽볯醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲙猯灵내菨꺁苣螃菣랂菣蚈꟨龀뫥銂鳦馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀臣ꪁ苣ꆁ胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯邼볯鲀볯邼볯鞢諥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣醼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧閼볯薼胣隼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀볯ꒁ臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣醼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧閼볯薼胣隼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯躼볯鲀볯趀ꋥꂊ臣鮁苣芀볯ꒁ臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣醼駦鎖뻥膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧銼胣銼볯閼胥鞢諥閁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣꾁胣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀臣ꪁ苣ꆁ胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯閼볯鲀볯邼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀룤龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀臣ꪁ苣ꆁ胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯閼볯鲀볯邼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀볯ꒁ臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣銼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣馼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 醼臣꺁苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣袶단龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯邼胣閼볯趀ꋥꂊ臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯ꒁ臣릉껥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣銼駦鎖뻥膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧钼볯鲀볯颼胥鞢諥閁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣鎼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣醼볯邼볯鞢諥閁臣讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣鎼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣醼볯邼볯鞢諥閁臣讂胣醼臣꺁觧骮臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀臣ꪁ苣ꆁ胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨ꢁ꿦莼臣ꚁ胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯馼볯鲀볯馼볯鞢諥閁臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣鎼駦鎖뻥膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧醼볯邼胣醼볯邼볯趀ꋥꂊ臣鮁苣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯邼볯邼胣醼볯邼볯邼胥鞢諥閁臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꒁ臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣钼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣醼볯邼볯鞢諥閁臣讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣钼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣醼볯邼볯鞢諥閁臣讂胣肸껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣馁臣辂臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣钼駦鎖뻥膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏臣钯볨鞁臣膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧馼볯薼胣馼볯薼ꋥꂊ臣鮁苣芀臣覂臣ꖈ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀苣螃菣랂菣誁苣뎁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣躽藩ꂴ鷦뚻룤ꞁꫨ躰臣貂臣ꢁ臣膀볯芙雩貾胣ꊂ菣躃苣뎃裥ꎧ苣蒴볯邼볯鲀볯邼볯邼胥鞢諥閁臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣袂臣ꮁ臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀뷤뢅듧ꆝ믤许臣颪냥閁苣龁臣趁胣钼駦鎖뻥膀苣螃菣랂菣蚈꟨銂듧醼볯邼볯鲀볯邼볯邼볯趀ꋥꂊ臣鮁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨袂苣邼볯鲀볯薼胣钼볯膀볯薼胣隼볯膀볯薼胣颼볯膀볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁볯邼볯鲀볯邼볯薼ꓥ蒁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏苣誂볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯銼胣醼볯钼胥膀볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯隼胣醼볯颼胥膀볯躼볯鲀볯趀胣뺁臣꾁볯趀ꓥ蒁苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏苣誂듧鎼胥膀볯趀胣蒴볯趀胣钼胥膀볯趀胣隼胥膀볯趀胣颼胥膀볯趀胣醼볯趀胣醼볯趀胣銼볯趀胣鎼볯趀胣钼볯趀胣閼볯趀胣醼볯邼胥膀볯邼볯趀胣뺁臣꾁볯邼볯邼胥骤臣궂菣것菣뎃苣袶단馁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 鎁苣覂臣ꊂ菣躃苣뎃臣袂臣궂菣것菣뎃뛦뮲껥붖뷥讅臣蒁臣貂臣誁臣ꚁ苣膀苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂苣蚁臣膀臣袂臣薿ꛨꮁ뿥颁臣膀菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣銂铧龔臣讂苣蚁臣膀臩鶼귥趓뷤閁苣龁듧貏臣膀郥颁鷦뚻룤ꞁ胣貐臣내迨鲺黥꺁鳦릔ꓥ내迨袂苣醰臣辁臣节듧邼볯鲀볯薼胣钼볯膀볯薼胣隼볯膀볯薼胣颼볯膀볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣醼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣銼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣鎼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣钼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣閼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣隼볯薼胣鞼볯薼胣颼볯薼胣颼볯薼胣馼볯薼胣뺁臣꾁볯邼볯鲀볯邼볯薼ꓥ蒁菣ꪃ菣袃菣ꆂ菣銂铧龔臣讂胣閁苣ꮁ裥꺁껥붖뷥讅臣꾁胣몁볤邭鏦鲽臣貂臣내迨꾁胣貐臣ꆝ믤许臣膀郥颁듧貏뫤讞臣ꪜ铦覤듧貏苣誂냥ꪁ臣ꢁ苣蒴볯躼볯鲀볯躼볯趀胣醼볯銼胣醼볯钼胥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궼뷯銽뷯覽뷯銽苣膀볯辽뷯閽뷯貽뷯₅覽뷯钽뷯銽뷯薽뷯讽뷯躽裢醼볯ₕ銽뷯莽뷯邽뷯辽뷯ₒ膽뷯邽뷯膽볯ꦼ볯銈볯閼볯₲膽뷯邽뷯膽볯銈뷯閽뷯袽뷯₉膽뷯ₓ膽†뷯薽뷯薽뷯钽뷯隽뷯₅膽뷯蒽†뷯辽뷯薽뷯钽†뷯螽뷯躽뷯鎽뷯ₔ辽뷯₆ꦼ볯銈볯閼†뷯莽뷯覽뷯躽†뷯袽뷯辽뷯螽뷯₈ꦼ볯銈볯閼볯₲芽뷯钽뷯螽뷯趽뷯膽볯₎ꢼ뷯邽뷯銽뷯螽뷯躽뷯鎽뷯ₔꦼ볯銈볯閼†뷯ₘꦼ볯銈볯閼볯₲膽뷯邽뷯膽†뷯閽뷯覽뷯躽†뷯銽뷯钽뷯覽뷯鎽볯₎ꪼ†볯覽뷯貽†볯袽뷯趽†볯邼볯隼맥鮼볯颼볯뮷볯醼볯醼볯鲀볯膠볯ꮁ苣ꎁ臣Ꞥ臣辁铦蒖臣貂苣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릔ꓥ閁苣龁뗧鮏臣ꦼ볯銈볯閼裢뎼뷯鎽뷯覽黨袐苣뎃菣꾂돨銂铧龔臣讂臣膂臣膀볯鞼볯꒼ꓥ낕苣覜臣讂볯겼裢醼볯颍蟩鎽苣膀볯邼苣龃菣뢅菣뎃苣벃臣袂臣ꚁ胩邵臣貂臣鎽뷯鎽뷯覽菣ꆃ苣뎃臣ꎼ鳦꾫볯鞼볯ꊂ菣躃藩覼臣趞郥鞁臣芀볯겼裢醼볯늼†뷯閽뷯袽뷯覃菣ꒂ菣꺁볯ꮜꯧꮁ胣뾂苣꺁ꓦ몇胣뺲ꏨ膀臣袂臣꒙軥銂뿤늀臣讂臣膂臣膀볯겼볯Ꞽ裢뾂苣誁苣뎁곧뢼뷯ꂛ귥螈雦ꢃ뷤銂郥膂臣芀菣ꪃ菣ꦃ苣ꂃ臣꺁꟧財苣莿胩馁苣龁苣ꮁ胣ꦼ볯醼볯趞郥뾂菣醃苣ꪳ苣醼볯꺨臣ꆃ菣邃菣꺁菣ꦃ苣龃菣ꦃ苣隃菣ꪃ臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣芀裥貳臣貂臣趞郥뾂菣醃苣ꪳ臣뎂菣覃藩鞈苣ꖼ볯莽뷯貽뷯ꞁ臣몙迧ꮁ雩鞁臣뎂菣뎃鳦ꦁ賥鞁胣ꦼ볯뒼†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽臣貺鳦階볯꺼볯궖觧ꢁ臣ꚁ돦螖臣龁胣꒼볯ꆼ苣鞏ꃩ鞁臣貾胣馨뫦蒚臣꾂菣벃菣뎃苣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鎁苣銂뛦隌臣膀볯邼꣧꺁菣뎃菣벃臣鞃菣릂菣覃菣ꒂ菣ꦃ菣ꮁ菣ꒂ苣벃菣鞁臣芀菣ꦃ苣龃菣ꦃ苣隃菣ꪃ臣蒐菣뎃菣벃臣膀뷤뎂菣벃闦鞃菣릂菣覃ꫩ베胣ꪁ苣뎁臣骤꟦ꪁ鳦ꦁ賥ꪃ菣붂菣ꂃ뗧袐菩趽臣袂臣蚈돦뾂苣꺁駧뺏苣蚧该馁苣낼뷯薽뷯鞃菣ꊃ菣뾂菣銂郥肂胣ꦼ볯銈볯閼黨袐뷤銂裥貳苣낂臣ꎼ鳦꾫臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣貾胣鞃菣릂菣覃苣뎼볯꺼볯閼볯鞼볯캈낼볯겼胣ꆋ闦Ꞁꓥ鲆볯꒼볯궼볯ꢡ迧讞볯ꮁ뷥ꪳ믨鮏臣膀볯겼裢醼볯銈볯閽뷯袽뷯蚈돦ꪠ볯림볯鎼볯醼볯銈볯림볯鎼볯銼볯銂뷤붣臣龁胣讧꿧ꦉ藩鞈臣麝裥邙髧ꪁ뻤ꮁ臣膀藩鞈闧랏볯醼볯銼胣醼볯鎼볯誁苣뎁藩鞈闧랏볯醼볯颼胣醼볯钼볯貁賦銁苣貂苣芀ꇨ鎼볯꾁胣ꦼ볯銈볯閼裢뎼뷯鎽뷯覽ꃦ꺁ꫨ躘苣邏뻤馁苣芀ꇨ鎼볯꾁胣랼볯₴ꦼ볯銈볯閼苣뾽铧鞁臣龔裦鞁臣ꪠ臣肸ꛨ銂迦鮾臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜲㈰⸵楴≦㈾㈰㔰㜲㈰⸵楴쉦゠〰㐰㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵〷㔲琮晩㸢〲〲㈵〷㔲琮晩ꃂ〰〰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯림볯鎼볯銼볯ꮁ苣讂볯겼裢醼볯꺁铧龔臣袂臣覽뷯₎隽뷯钽뷯辽껥辇㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꦼ볯銈볯閼臣ꎔ铧銂苣莃苣ꒂ臣讂臣膂胣誁苣뎁볯뺁臣꾁铧ꦉ듦Ꞁ苣骮蟩馁苣龁苣ꮁ胣릟ꓩꦉ苣邈闩閁臣膀ꫨ躰臣膀룤薸苣麛迥鞁胣ꖼ볯ꦼ볯ꆼ臣袂臣ꚁ껥辇賥鞁臣芀苣莃苣ꒂ韦꺁觥ꮁ胣낙胦뺯藧ꪠ볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯誁苣뎁볯겼裢醼볯銈뷯閽뷯袽뷯覃菣ꒂ菣ꎔ铧ꪠ볯뎼볯꺼볯閼볯隼裢뎼볯꺼볯閼볯閼볯꺁룤릖苣겼볯銯ꓥ鞃菣벃菣誸臣궒臣膀臩螈臣鞊铧ꦉ돨ꢁ藥ꮁ볯鞼蓢ꞁ裦랕臣鮁臣芀볯림볯隃菣릂臣銼뷯겼雩讧鿥誤觧ꮁ胣邈闩閁臣讂ꫨ躰鿥誤觧閼볯趽볯躯臣颍룤꺁苣궃菣벃苣ꖎ꣧鞁胣鎼볯莄臣銼駦鎖裦랕臣鮁胣颼볯邼볯쎐螽臣醼볯蚈雩ꂁ뿥袲駩閁臣膀듧麃苣膀苣뎃菣覃菣蚃菣ꦃ苣ꒂ苣ꪃ菣袼뷯뒼뷯覼苣뎃菣ꖃ菣떂菣袼볯邼볯躽뷯込뷯겼볯銂鳦馁苣鎽裥꺁뷤趩臣銼볯뒼鿥난룤ꮁ蛥뢇뿦閁臣龁胣鎁苣覂臣릟ꓩꦉ苣鎼볯莄臣꺽臣膀볯芙雩꾌臣蚁臣鮁胣ꦼ볯銈볯閼裢鎽뷯鎽뷯覽黨袐苣뎃菣꾂돨ꎔ铧銂ꫨ躰臣龁胣ꆬ臣膀鿥誤觧銂苣뎃苣ꖃ菣벃苣讁苣随苣몇臣膀볯邼볯邼볯邼韃뷯ꞁ볯邼裥鎖臩莿裥ꊛ臣膀藥ꚁ臣내菨銂菣것菣袃臣鞁臣膀룤薸苣膀볯躼볯銼볎뷯閃苣ꮃ苣벃臣궸臣骀臩閁臣ꚁ胣薻迨鞁臣誸룦銂铧颁臣芀臣貂苣꺁룤薸苣내菨ꮁ鿥ꖁ臣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 鞃菣릂菣覃菣ꒂ菣ꦃ菣ꮁ苣讂볯겼裢醼볯趞郥鎽臣ꎔ铧銂ꧨꆾ臣讂臣膂臣膀볯림볯醼볯閼볯誁苣뎁볯겼裢醼볯ꎔ铧ꦃ苣隃菣ꪃ臣릟ꓩꦉ苣颪냥鞁胣銼胩ꞁ迥蚛臣龁胣鎁苣覂臣誸룦銂胩骶룥袇臣膀볯겼裢醼볯ₕꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃菣袼菣袃볯겼裢醼볯ₕ놼뷯膽뷯钽뷯讽뷯躽뷯₅ꖼ볯ꦼ볯ꆼ苣莃菣銈볯醼볯邼볯膀볯蚼볯₤뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽胣궼뷯躽뷯薽뷯邽뷯貽뷯鎽胣궼볯覼苣뾽铧鞁臣骮蟩隌臣龁胣ꢡ볯鞼臣몤臣龁裥貳菣ꒂ菣ꦃ菣꺁苣꾂菣벃菣뎃苣讁苣꺁菣벃苣꾁胣ꪃ菣肃菣骃菣膃菣ꢁ臣ꚁ볯躼뷯辽뷯覽臣覂臣낼뷯覽볯蚈돦랂苣誃菣銂郥肂볯림볯鎼볯銼볯讁苣肜ꓥ꺁铧龔苣몤臣龁胣뎼볯꺼볯閼볯鞼룤薸臣膀볯겼볯뎼볯ꮁ臣蒁臣꒺迥趏뿥Ꞁ苣몤臣ꪁ臣ꎁ臣袼菣벃苣꾁ꓧ鞁臣蒁臣蒁볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵〷㔲琮晩㸢〲〲㈵〷㔲琮晩ꃂ〰〰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯림볯鎼볯銼볯讁苣꺁볯겼裢醼볯ꎔ铧銂臣覂臣閩뻤馁苣龁苣ꮁ胣ꪠ苣邈闩閁臣ꚁ胣邃菣閃菣颻臣閃菣릂苣ꮁ臣蒁臣肜ꓥ꺁迥螎苣龔裦馁苣袂臣ꮁꫨ躰臣龁胣뎼볯꺼볯閼볯閼臣뺿臩鞁臣誸룦讁苣膀볯림볯醼볯閼볯誁苣뎁볯림볯鎼볯銼볯꺁ꧨ首苣鎼胩ꞁ룥袇臣膀볯겼볯뎼볯궂菣袃볯銃菣ꦼ볯銈볯閼†볯閽뷯躽뷯覽뷯覽뷯薽†볯겼볯뎼볯궂菣袃裢꒼볯閼볯邼胣늼볯꒼†볯馽뷯钽뷯趽뷯膀볯覽뷯躽뷯膽뷯辽뷯覽뷯膀볯꺼볯ꮁ臣蒁臣龮ꇨ鞁臣芀臣貂苣꺁裥邞臣邵黦銂ꇨ鎼볯ꮁꓧ馁胣邵黦꾁胣肜ꓥ꺁ꫨ躰鷦뚻룤ꞁ胣뎼볯꺼볯閼볯閼룤薸臣ꦼ볯銈볯閼†볯겼볯뎼볯ꊂ菣뮂苣ꮁ臣蒁臣ꎭ臣趏뿥鞁臣邝雦꺁볯鎼볯鲀볯馼볯躽뷯込뷯겼臣鎖苣ꮐ苣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀臣貂臣뺯臣膀볯림볯醼볯閼볯誸룦꾁胣鲤蟥꾏菨ꪁ菣馃菣銂鳦鞁臣讁臣龁볯몤臣ꚁ臣ꪁ臣覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜲㈰⸵楴≦㈾㈰㔰㜲㈰⸵楴쉦゠〰㐰㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 钯볨꺁臣膂臣膀볯뒼†볯겼裢醼볯銂駧뺏臣讂꟦覯觧讁苣꺁裥貳苣ꢡ볯馼臣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵〷㔲琮晩㸢〲〲㈵〷㔲琮晩ꃂ〰〰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ듧貏臣袂臣ꚁ裥貳臣貂臣ꦼ볯銈볯閼臣龩菨蒚苣莃苣ꒂ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣膀ꧦ붃髧ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣ꚁ볯림볯鎼볯銼볯讁苣蚈돦閁苣龁볯겼裢醼볯貁ꧦ붃髧ꞁ臣讂臣ꢁ苣벨飦鞁臣芀볯뒼볯뒼볯誁苣뎁볯뒼볯뒼볯꾁胣ꪃ苣뎃菣貁뗧袐臣讂臣ꦼ볯銈볯閼볯ꊂ菣閃苣ꮁ苣ꎁ臣ꪃ菣뢅賥閁苣讂臣ꢁ臣몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뒼듧麃苣膀볯覽뷯钽뷯躽뷯覽†뷯躽뷯辽뷯莽뷯薽뷯₄邽뷯躽裢뒼듧麃苣莃菣袼迥螎볯蒴볯薽볯讀듧麃볯뾪ꏨꦉ볯銂믤鞁臣銃菣궃苣뎂菣Ꞃ菣벃苣릂臣覂닧붣臣龁胣ꦼ볯醼볯늼뷯몙迧銂胣閃苣袃菣麃苣ꮃ菣讃菣낼볯낼볯ꆼ볯ꮁ苣讂볯颼駦鎖臣붻뫥꺁裥肿臣袂臣ꚁꫨ躰臣龁胣뮴胦隌볯내菨銂胣ꦼ볯醼볯몙迧내迨뎼볯꺼볯閼볯閼臣覂臣誸룦ꮁ苣ꎁ臣醼볯蚈雩ꚇ뷧鞁臣芀蟥꺽臣龁듧麃苣醃菣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣ꮁ鿥ꖁ臣뚺뛦궸臣몛껥鞁臣貾胣馼볯薼菣뾂菣벃菣궸臣뎎臣蒁胩躁蟥蚐苣財臣龁胣鮃苣鮃裢뎼볯ꆼ볯閼臣ꊃ苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣銂胣ꦼ볯醼볯늼볯ꎼ볯鎼볯내菨ꮁ臣醁苣麃菣膃苣ꦃ菣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣骮蟩隌臣龁胣邵黦銂鯥钼볯ꮁꓧ鞁胣뎼볯꺼볯閼볯閼铧ꖝ볯겼볯閼臣膀뷯袽볯겼볯閼臣鶁苣ꢁ郥覭臣龔觧뮴胦銂釥馁苣鎁臣銂ꓧ馁胣銼臣꺁胥薀臣내迨뾪ꏨꦉ臣覂臣誸룦꺁雩ꞁ룤ꮲ臣龁뗧鲞臣뎦꿥閁苣龁胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯醼볯㲉牢ਾ裥貳臣龁苣꺁뫤辇뷤隌볯겼裢醼볯꺁꟦覯㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꪠ臣趓뷤骼铧ꦉ듦Ꞁ苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃볯銼볯ꦼ볯銈볯銼볯颃菣궃뫤辇뷤銂裥貳臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趓뷤閁苣龁볯躼뷯辽뷯覽†볯覽뷯鎽뷯薽ꃦ銂铧邈臣讂臣膂臣膀볯ꒁ臣ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銈볯銼跥辇뷤떂菣ꚃ菣莃菣袼볯겼裢醼볯ꆼ볯邽볯閼볯誁苣뎁볯겼裢醼볯ꊼ볯邽볯邼볯覼臣ꪃ菣ꮂ菣ꮁ苣ꎁ臣놅鳦邵郥ꮁ苣誂胩邵臣貂臣蒁苣讧꿧ꦉ苣龔裦鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖼ볯莽뷯貽뷯₉꺼뷯鎽뷯貽뷯讁苣ꎔ铧閁苣龁뗧鮏臣銃菣ꦼ볯銈볯銼苣뎃菣꾂돨꺁뫤辇뷤隌苣莿胩馁苣龁苣ꮁ胣醼볯ꊂ菣躃藩꺁菣뎃苣벃胣Ꞽ볯Ꞽ볯뎼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뎼胣袼藩鞈闧랏볯銼볯鞼볯銂볯ꒁ臣颍蟩鎽苣隃菣讃菣袃볯ꦼ볯銈볯銼볯袼뷯鎼볯覼臣袂臣ꦼ볯銈볯銼볯袼뷯钼볯覼臣鎖臣뾌藥鞁胣랼裥蒚臣貺蟩鎽菣袃볯겼裢醼볯袼苣ꦼ볯銈볯銼볯趞郥뾂菣醃苣ꪳ苣ꎔ铧鞁胣超裥銂苣覃菣肜臩隌臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꪃ菣ꦃ苣ꂃ臣꺁꟧財苣莿胩馁苣龁苣ꮁ胣蚈돦뾂苣銂苣ꦼ볯銈볯銼黨袐苣뎃菣꾂돨꺁볯ꮜꯧꮁ믤ꂊ臣龁胣颪냥Ꞁ볯钽뷯钽菣궃菣벃苣벃胣ꪃ菣붂菣ꂃ뗧袐菩趽胣뢂볯겼裢醼볯뎂菣覃藩鞈胣誁苣뎁믤꺁뿥膦臣ꪃ菣ꮂ菣꺁苣것菣뎃菣銂郥肂볯꺼볯超裥銂胣ꦼ볯뒼†볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽臣袐裦鞁胣鶁臣貾ꯩ뎂菣벃闦鞃菣릂菣覃菣꾂苣벃臣꾂菣벃菣뎃苣鞁臣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릟鳥閼볯邼뷯겼臣ꖎ꣧鞁臣芀ꃦ銂胣릟ꓩꦉ臣膀꿥낕鳦芵鳦袼볯꒼볯邼볯鶼볯躼볯鲀볯躼볯覼臣钁臣讂臣ꞁ賦ꢁ臣閁臣ꪁ臣覂볯鞼볯ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥蚛臣讂臣膂臣膀듧麃苣閼볯邼볯銽뷯趽臣銼볯蚈雩ꂁ뿥袲駩閁臣膀鿥난苣뢐볥鞁胣내菨銂볯ꊼ볯ꮁ苣ꎁ臣鞴뗦鞁胣醼볯薼苣ꪃ苣궃菣ꮃ臣袂臣낼볯뎼룤ꮁ蛥뢇뿦閁臣膀苣ꪃ苣벃菣ꮁ臣ꚁ裢颼볯ꎼ臣趇뗧鞁臣芀듧麃臣膀胩骶菣것菣蚃苣뎃苣袼뷯貽뷯钽뷯躽뷯覼臣袂臣ꚁ뿦ꚺ苣ꚩ꣩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 貛볯膽뷯芽볯莽菣Ꚃ苣隼胩ꊽ臣ꆼ볯邼藨趘苣뮧ꓦ鞁胣莽裢뢂볯궼볯銂铧龔臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂듧貏铧龔藩ꂴ臣鎼臣꺁闧ꪁ苣ꢔ蟩銂藨趘蛥ꢳ냥鞁臣芀藨趘뷤趩苣颧胣ꪁ駦릂臣겸껥鞁胣龮꣩芵뫤芙臣ꮅ飧銂꟧辇臣膀蟥蚐臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†냧颍臣겪飦馁苣ꢁ胣銈볯閼韦꺛臣蒐该ꦉ臣뎏蓨릅臣ꆼ裢銼볯내菨袼볯ꊼ볯궸臣銼韃볯邼†볯込菣Ꚃ苣込볯邼볯캐겼볯銂볯ꎼ꟧趤臣龁胣ꮅ飧貁듧醼볯邼뷯趽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣钁臣讂臣ꞁ胣ꮅ飧邈闩銂菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣邼韦꺛臣膀菣Ꚃ苣銂곦꺁苣蚁臣ꮅ飧薆諦躸臣꒾볯醼뻧芁臣誂볯鶼볯覼臣ꆄ뷤몂賥鞁臣骼볯ꊼ볯袼뻧醼胣鎃菣꾂菣뺯藧覼胣뎼볯꺼볯閼볯鞼볯꒾볯膀볯쎑醼볯뺼볯ₗꎼ볯떼볯膀볯림볯鎼볯銼볯袼뻧鎼胣閼韃볯邼볯鞼†볯ꚼ볯覼胣誁苣뎁볯림볯鎼볯銼볯袼뻧钼胣閼韃볯邼볯颼†볯ꚼ볯覼胣ꮅ飧떂苣몂苣겸껥鞁胣邼胣銼臣袂臣閼韦꺛臣내迨뺁臣꾁볯ꊼ볯銂菣Ꚃ苣ꮁ볯躼볯躼돦蒰臣膀臣꺁뻥膀볯芙雩貾臣ꆼ볯ꎼ볯醼볎뷯₇ꦼ볯낼볯覼苣ꢳ냥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 開觧ꮁ胣꒾臣몟臣蒁臣ꦁ裥ꪁ듧貏臣龁臣龣ꇥ뒰볯ꢳ냥꺁臣膂臣뺯藧覼苣邼胣鎼臣袂臣鞼韦꺛臣閊룤鞁臣芀듧貏苣閊룤鞁臣钼駦鎖뻥膀菣Ꚃ苣銂볯邼볎뷯꺁볯뒼볯袼苣뎃菣覃菣蚃菣ꦃ苣ꒂ苣ꪃ菣覼臣릅藨薆돦蒰臣袂臣ꚁ蟥꺽臣龁胣銼鯥꺁룦骮臣鎖苣醼胣銼韦목臣ꚁ胩ꮁ볯麛胣ꮅ飧鎽ꧧ誁苣뎁뷤趇苣風賩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 醼胣钼臣袂臣醼볯ꖗ鯧꺁藨趘뷤趩苣뎛볯醼臣몤臣膀胥薀臣麃苣릂臣誁臣讂볯鞼韦뺁臣꺁雩꺁藨趘뷤趩苣뎛볯銼볯袼ꏩꦡ냦뺯藧覼胣뎛볯銼볯袼볯쎑醼볯뺼볯ₗꎼ볯떼볯膀鯥醼볯ꎼ볯閼韃볯邼볯鞼†볯ꚼ볯覼臣袂臣뎛볯銼볯袼볯쎕醼볯뺼볯ₘꎼ볯떼볯ꮁꓧ馁胣邵黦꾁胣뎼볯꺼볯閼볯鞼臣閊룤貁볯銼볯ꪃ菣醃藨ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ铧辇뻤颭髧ꮅ飧뚈뻥銂꟩開臣讂臣ꢁ苣몤臣芀戼㹲 袼껥붖뻤钼볯覼戼㹲뎼볯ꦼ볯Ꞽ苣讃苣ꢂ菣뾂菣ꢁ볯馽뷯떂苣蚃菣벃苣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣骼뷯낼볯醼菣Ꞃ菣꾂菣ꒂ菣袃飩뎮觥ꞁ臣覜諥Ꞁ臣릔雥઄䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ胣超雧ꒂ菣랂苣벃苣벃볯떂苣蚃菣벃꿥꺁뗧袐臣銂胣颍诧ꞁ臣龁臣膃苣莃苣鶃苣뎃菣뮘껥ꒉ駧閳臣蒵臣袐苣鮁臣ꚩ꣩鞁臣芀苣릂菣誃菣궂菣것菣뎃뛦뮲ꃦ뎼볯꺼볯邼볯颼볯讧裦蒚菣궃菣벃苣벃臣뚈뻥许臣芁苣蒵臣벾臣貂臣궂菣것菣誃菣벂臣膀铎볯銽뷯ꖼ臣銂郥肂볯ꢁ뗧뾁郥辂臣龁苣讃苣ꢂ菣뾂菣뎼볯ꦼ볯Ꞽ铧龔ꃦ뎼볯꺼볯閼볯鞼볯겼뷯鎽뷯薽뷯覽뷯₁趽뷯躽뷯莽뷯钽뷯螽뷯躽뷯鎽臣覂臣膀菣ꦃ苣龃菣ꮁ鿥ꖁ臣膀菣袃菣떂苣꾂菣뎃ꫨ躰胦邽볯閼뷯₁낼뷯薽뷯銈볯膽뷯ꆼ苣ꮐ苣膀볯躼뷯辽뷯覽†볯覽뷯鎽뷯薽볯꺁鳦릊胦銂裥骮臣讂臣膂臣膀藥ꮖ귥蒚臣貀蛥龁臣趀藨趘菣螃菣ꢁꛨꪁ臣貂苣ꊼ볯隼볯醼볯ꮅ飧ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ胣ꮅ飧鎽ꧧ膀铧颭臣袂臣鎽蟩銂菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣膃苣莃苣鶃苣뎃菣뮘껥貁苣讃苣ꢂ菣뾂菣込苣릂菣誃菣骃苣꺁鳦릊胦銂臣覂臣릔雥馁苣讁臣蚁臣銂苣뮂苣ꆃ菣袃臣讂臣膂臣膀藥ꮺ諦躸臣貂苣鞊볯꒼볯鞊뷤꺁뿨ꂊ臣ꒁ臣ꚁ臣릊黦节苣뮂苣ꆃ菣袃臣龁胣麃苣릂苣銼铧辇臣뎼볯ꦼ볯Ꞽ苣뒂菣릂菣ꎔ铧ꪠ볯ꒂ菣랂苣벃苣벃볯ꞁ蟥꺽臣膀臣꺁뻥膀諦낼볯醼胣궂菣것菣뎃뛦뮲ꃦ뺁臣꾁뗧袐臣꺁臣骁苣讁볯떂苣蚃菣벃볯ꞁ蟥꺽臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ鎨臣龁苣꺁듧麃볯뎼볯꺼볯閼볯鞼臣袂臣뎼볯꺼볯邼볯颼볯銂铧龔臣讂臣膂臣膀룤ꦙ鿥誤觧銂뷤ꢔ臣ꚁ胣鞊铧ꦉ돨銂郥肂볯ꊼ鿥난볯邼볯趽볯ꮁ軦꺨臣龁胣ꪠ苣膀鿥誤觧貁꿥낕鳦꺁뗧龜臣钁臣讂臣ꞁ볯꾼볯隼볯邼볯邼볯颼胣醼볯邼볯膀賦ꢁ臣閁臣ꪁ臣覂볯鞼볯ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣芀迥蚛臣讂臣膂臣膀듧麃苣閼볯邼볯銽뷯趽臣銼볯蚈雩ꂁ뿥袲駩閁臣膀鿥난苣뢐볥鞁胣내菨銂볯ꊼ볯ꞁ듦蒵臣膀볯閼볯낂菣뮂菣벃菣誁苣뎁볯ꊼ볯궸臣趆蟦膿臣鮁胣ꊂ菣뎂菣袃臣鞁臣膀裢颼볯ꎼ臣趇뗧鞁臣芀듧麃苣ꎀ뛧鞃菣벃菣ꎂ菣낂臣袂苣莿뫥ꚩ꣩鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 麃苣릂臣ꊼ볯隼볯醼볯ꮅ飧銂꟧趤臣膀룤風臣뾂苣ꂃ菣ꒂ菣ꮁ뻥ꎁ臣麃苣릂臣뎼볯ꦼ볯Ꞽ苣뒂菣릂菣銂铧龔臣讂듧貏苣膀뛧蒁臣膀苣貃菣讃菣銂뛦뮲臣讂듧貏苣ꮅ飧薆돦蒰臣龁胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀裢馼韦꺛臣蒐该ꦉ臣뎏蓨릅臣ꊼ볯隼볯醼볯내菨袼볯ꊼ볯궸臣銼뷯閼胥내菨込菣Ꚃ苣覼苣뎼볯뮧ꓦ鞁臣芀裢鎼韦꺛臣ꮅ飧邈闩銂菣讃苣ꪃ菣낂臣膀볯ꖗ鯧膀藨趘臣蒴볯邼胣颼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩鞁臣覂胣麃苣릂苣ꆬ臣袂臣ꪁ藨趘蛥閊룤꺁껥鎨뻧袼볯꒾臣龁苣꺼볯醼볯覼臣ꆄ뷤몂賥鞁臣骼뻧醼볯龣ꇥ뒰볯ꊂ苣붂苣ꒂ菣뺯藧鮼뻧銼볯龣ꇥ뒰볯鞊볯꒼볯鞊뷤鮼뻧鎼볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯醼뷯鞼볯讼苣ꒂ苣뾂苣鞃꿥ꞅ볯꒾볯骼볯림볯鎼볯銼볯뮼볯薽볯붼볯鞊볯꒼볯鞊뷤鮼뻧閼볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯醼뷯鞼볯銈볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯뎼볯꺼볯邼볯颼볯醼뷯鞼볯銈볯뎼볯꺼볯邼볯颼볯醼뷯鞼볯讼苣ꒂ苣뾂苣鞃꿥ꞅ볯꒾볯骼볯림볯鎼볯銼볯뮼볯薽볯붼裢麼볯림볯鎼볯銼볯骼볯림볯銼볯銼볯뮼볯薽볯붼裢麼볯림볯銼볯銼볯뮼볯薽볯붼볯鞊볯꒼볯鞊뷤鮼뻧鞼볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯醼뷯隼볯銈볯뎼볯꺼볯閼볯鞼볯醼뷯鞼볯讼苣ꒂ苣뾂苣鞃꿥ꞅ볯꒾볯骼볯림볯鎼볯銼볯뮼볯薽볯붼裢麼볯림볯鎼볯銼볯뮼볯薽볯붼볯鞊볯꒼볯鞊뷤芀苣ꒂ苣뾂苣鞃꿥ꞅ臣袂臣鞊볯꒼볯鞊뷤銂돦蒰볯麛臣龁苣銼볯邼볎뷯ꞁ諦躸臣龁胣醼韦꺛胣閼韦꺛臣袂臣颼韦꺛臣꒾臣몟臣蒁臣ꦁ裥ꪁ듧貏苣開觧ꮁ諦躸臣龁胣蒐듧貏諦躸臣钼駦鎖뻥膀菣Ꚃ苣銂볯邼볎뷯꺁볯뒼볯袼苣뎃菣覃菣蚃菣ꦃ苣ꒂ苣ꪃ菣覼臣릅藨薆돦蒰臣袂臣ꚁ蟥꺽臣龁胣貮藥ꪁ뿥钭뷤ꮁ臣蒁臣꾁듧貏諦躸苣鲁귦鞁臣芀ꇨ閼볯꾁胣ꚇ뷧뾂苣ꂃ菣ꒂ菣꺁ꛨ蒴苣邏뻤馁苣芀뗧鲞苣ꢡ볯钼臣몤臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㈵〷㔲琮晩㸢〲〲㈵〷㔲琮晩ꃂ〰〰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰㜲㈰⸵楴≦㈾㈰㔰㜲㈰⸵楴쉦゠〰㘰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꚇ뷧ꮁ꿥鞁臣貮藥뺁臣꾁菩蚈ꗥ릊苣躘ꓧ鞁臣ꮅ飧銂鳦馁苣麃苣릂臣ꒁ臣ꚁ臣閊룤銂룤ꊭ臣膀볯邼韦鎖胣膌뛧蒚ꗥ릊臣ꒁ臣ꚁ菣Ꚃ苣銂菣讃苣ꪃ菣낂臣龁胣鎁臣龜雩궸臣趆蟧鞁臣ꮅ飧꾁臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†곦ꮁ胣ꎼ볯銂ꓧ鞁臣開觧ꮁ裥麛藨趘꟧趤臣꾁迥뺯臥꺁蓨릅臣꺁藨趘蛥뮧ꓦꮁ苣ꎁ臣趆諦躸臣ꚁ胣뎼볯꺼볯閼볯鞼臣꺁蟥꺽臣超雧ꚭ髧風蛦銂믤躸臣趁苣讁臣蚁臣銂苣뮂苣ꆃ菣袃臣龁胣ꆰ跥ꮁꫨ躘臣讂臣膀볯醼볯ꚼ볯邼듧麃苣鞼볯ꖗ鯧ꮁ뻧鎼胣颼臣覂臣醼볯릌臣貮藥ꪁ뿥钭뷤ꮁ蛥뮧ꓦ鞁胣ꪜ蟥꺽该ꦉ볯躽볯隼볯ꢁ꿦莼臣龁胣邵黦銂鯥醼볯ꮁꓧ馁胣鎁臣邵黦꾁胣鶈鯥뎼볯꺼볯閼볯鞼蟥꺽臣뺯臣讂볯늼苣ꖻ觥ꮁ뗧鎨臣龁菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣膀鳦ꚇ뷧麃苣릂臣钯볨鞁臣ꮅ飧邈闩꺁鳦辄臣薁믥銂껥벨臣膀臣貂臣膀藥ꮖ귥蒚꣨뚆臣ꊽ裦銂郥辄臣讂胣㲂牢ਾ†볯龮雦设볯邼볯㲉牢ਾ껥ꢅ胦誁苣뎁铧ꦉ귥蒚냥颁뻨膂裦ꖕ臣ꊂ苣릂菣뎃菣骼藨趘臣誁臣讂ꃦ誤ꛨ花胦膪蓧覤闧鎽臣鞢껦ખ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†ꃦ誤ꛨ花胦膪蓧覤闧ꪠ臣ꮅ飧ꮁ臣醁苣鞢껦붃諥銂苣뮂苣ꆃ菣袃臣龁胣鎼꣧꺁ꃦ誤ꛨ花胦ꪠ苣龔裦鞁臣骼볯림볯醼볯馼볯袼铎볯銽뷯ꆼ볯骼볯궼볯膀볯림볯醼볯鎼볯뺁臣꾁볯림볯醼볯邼볯袼铎볯袽뷯ꆼ볯骼볯궼볯膀볯림볯鞼볯隼볯캈꒼뷯邽볯骼볯ꎼ볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ꃦ誤ꛨ花胦ꪠ臣鞢껦銂胣袅臣膀볯뒼볯隼菣螃菣ꮁ臣蒁臣ꊂ苣릂菣뎃菣鞁臣芀볯뒼볯隼듧麃볯낼볯뎼룤꺁듧醼뷯隼胥내菨込菣Ꚃ苣覼苣蒐该ꦉ볯ꊼ뷯貽뷯ꎼ볯ꪼ볯貛胣颼胩ꊽ볯覼臣뎏蓨릅臣꺚룤뮧ꓦ鞁胣ꮅ飧邈闩銂臣誁苣鶁볯邼韦鎖臣辂臣ꎁ臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀藨趘臣蒴볯邼볯鲀볯閼볯趽뷯㲍畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵ꮁ臩鞁臣覂胣開觧銂諦躸臣꒾臣ꆄ뷤몂賥鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꮅ飧薆돦蒰臣龁苣ꮁ胣膃菣뢂菣袼볯趽볯覼臣뢂苣龃菣钃菣ꪃ菣뢅볯醼볯邼볎뷯込뷯겼臣꒼볯낼볯뺁臣꾁苣ꦃ苣ꮃ苣薿ꛨꮁ뿥颁臣ꮐ鳦馁苣겼볯隃菣릂룤ꞁ듧貏苣隼볯邼뷯趽臣꺁郥覅뫥袼볯隼볯邼뷯趽볯邼볯钼볯銼뷯颼苣궃菣벃뷥邈跥趽볯ꎼ볯떼볯込뷯겼臣뢛뷥馁苣覼臣钁臣讂臣ꞁ裦랕臣鮁胣낼볯뎼臣銼鯥鞴뗦鞁臣芀볯邼볎볯銂臩螈臣ꢔ蟩ꞁ详ꮅ飧麃苣릂臣ꮅ飧薆돦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