(57)【要約】  本発明は、エタノール、Ｄ２Ｏ、ルテニウム触媒、及び共溶媒からの重水素化エタノールの調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の重水素化エタノールの調製方法であって、
【化Ｉ】
2020518576.tif 000012
共溶媒及び式（ＩＩ）のルテニウム触媒の存在下に、エタノールをＤ２Ｏと反応させることを含み：
【化ＩＩ】
2020518576.tif 000013
上記の式中：
Ｒ１−Ｒ５は、独立してＨ又はＤであり、ただし、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量は少なくとも７０％であり；
各々のＲ６は、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、置換Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基，及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のＡｒは、Ｃ６−１８芳香族環基及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のｎは、１又は２の整数から独立して選択され；
Ｌはリガンドであり；
Ｘは対イオンであり；
触媒は、エタノール、Ｄ２Ｏ、及び共溶媒の混合物中で可溶な、前記の方法。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも８０％である、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５０％である、請求項１の方法。
【請求項４】
Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも９０％であり、Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５％である、請求項１の方法。
【請求項５】
触媒が、式ＩＩＩ及びＩＶの触媒から選択される、請求項１の方法。
【化ＩＩＩ−ＩＶ】
2020518576.tif 000014
【請求項６】
触媒が式（ＩＩＩ）のものである、請求項５の方法。
【請求項７】
触媒が式（ＩＩＩ）のものであり、反応が、アルカリ金属ボロヒドリドの存在下に実施される、請求項５の方法。
【請求項８】
アルカリ金属ボロヒドリドがＮａＢＨ４である、請求項７の方法。
【請求項９】
共溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジグリム及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される、請求項８の方法。
【請求項１０】
触媒が式（ＩＩＩ）のものであり、反応が、アルカリ金属ボロヒドリドの存在下に及びＮａＯＨの不存在下に実施される、請求項５の方法。
【請求項１１】
アルカリ金属ボロヒドリドがＮａＢＨ４である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
共溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジグリム及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される、請求項１１の方法。
【請求項１３】
触媒が式（ＩＶ）のものである、請求項５の方法。
【請求項１４】
共溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジグリム及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
触媒が式（ＩＶ）のものであり、反応が、塩基の不存在下に実施される、請求項５の方法。
【請求項１６】
共溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、ジグリム及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
反応工程が、下記を含む、請求項１の方法：
ａ）Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させること；
ｂ）反応混合物から蒸留物を回収すること；及び、
ｃ）未反応エタノールをＤ２Ｏと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第２部分を蒸留物に添加すること。
【請求項１８】
反応のサブ工程ａ）及びｃ）の各々で混合されるエタノールに対するＤ２Ｏのモル比が、独立して１〜５である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
反応工程が、下記を含む、請求項１の方法：
ａ）Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させること；
ｂ）反応混合物から蒸留物を回収すること；
ｃ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第２部分を蒸留物に添加すること；
ｄ）反応混合物から蒸留物を回収すること；及び、
ｅ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第３部分を蒸留物に添加すること。
【請求項２０】
反応のサブ工程ａ）、ｃ）、及びｅ）の各々で混合されるエタノールに対するＤ２Ｏのモル比が、独立して１〜５である、請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｄ２Ｏからの重水素化エタノールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
重水素（Ｄ又は２Ｈ）は、水素の安定な非放射性同位体である。重水素化エタノールなどの重水素濃縮有機化合物は公知である。米国特許第８，６５８，２３６は、エタノールの少なくとも５モルパーセントが重水素化エタノールであるエタノール及び水のアルコール飲料を記載する。このアルコール飲料は、エタノールの消費に関連する負の副作用を減らすと考えられる。
【０００３】
重水素化エタノール含有アルコール飲料の製造は、効率的に安全で費用効果があるやり方での重水素化エタノールの調製を要求する。重水素化アルコール（例えば、重水素化エタノール）の公知の調製方法は、非重水素化アルコールとＤ２Ｏとの間のＨ／Ｄ交換反応を含む。プロセスに依存して、その結果得られる重水素化アルコールは、異なる位置に重水素を含みことがある。そのようなプロセスの例は、下記に見出すことができる：Chemistry Letters 34, No.2 (2005), p.192-193 “Ruthenium catalyzed deuterium labelling of α-carbon in primary alcohol and primary/secondary amine in D2O”; Adv. Synth. Catal. 2008, 350, p. 2215 - 2218 “A method for the regioselective deuteration of alcohols”; Org. Lett. 2015, 17, p. 4794-4797 “Ruthenium Catalyzed Selective α- and α,β-Deuteration of Alcohols Using D2O” and Catalysis Communications 84 (2016) p. 67-70 “Efficient deuterium labelling of alcohols in deuterated water catalyzed by ruthenium pincer complexes”。
【０００４】
重水素化アルコールを製造する他のルートは、高価な及び／又は有害な物質を要求するいくつかの連続反応を含む。これらの変換の各々では、中間体の精製及び単離が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に鑑みて、効率的に安全で費用効果があるやり方で重水素化エタノールを合成するのが可能であることが望ましい。実質的に所望の位置にのみ重水素化される重水素化エタノールを合成することが、更に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
ある側面では、本発明は、エタノール、Ｄ２Ｏ、ルテニウム触媒、及び共溶媒からの重水素化エタノールの調製方法を提供する。
【０００７】
下記の詳細な記載の中で明らかなになるであろうこれらの及び他の側面は、重水素化エタノールを製造する新しいプロセスを発明者が発見したことによって、達成された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な記述
驚いたことに、Ｄ２Ｏ、ルテニウム触媒，及び共溶媒の組合せが、エタノールの効果的で選択的な重水素化を可能にすることが、ここに見出された。
【０００９】
Catalysis Communications 2016, 84, 67-70 (CC)は、Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨ及びＲｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）によって触媒作用を及ぼされるアルコールの重水素化を述べるが、共溶媒の使用を述べていない。Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨは、エタノールではなく１−ブタノールの重水素化用にのみ、使用された。触媒がＲｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨであるＣＣに記載されるシステム中で１−ブタノールをエタノールに交換すると、エタノールの重水素化が起こらないことが、ここに見出された。
【００１０】
ＣＣは、２０ｍｏｌ％のＮａＯＨを使用するＲｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）によって触媒作用を及ぼされるエタノールの重水素化についても、述べる。触媒がＲｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）であるＣＣに記載されるシステム中でＮａＯＨを他の塩基に交換すると、エタノールの重水素化が不可能であることが、ここに見出された。しかし、驚いたことに、触媒を溶解するための共溶媒の添加は、特にＮａＯＨの存在なしで、エタノールの効率的な重水素化という結果になることが、発見された。
【００１１】
こうして、ある側面では、本発明は、下記の新規の方法（プロセス）を提供する：
式（Ｉ）の重水素化エタノールの調製方法であって、
【化Ｉ】
2020518576.tif 000002
共溶媒及び式（ＩＩ）のルテニウム触媒の存在下に、エタノールをＤ２Ｏと反応させることを含み：
【化ＩＩ】
2020518576.tif 000003
上記の式中：
Ｒ１−Ｒ５は、独立してＨ又はＤであり、ただし、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量は少なくとも７０％であり；
各々のＲ６は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、置換Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ６−１８芳香族環基，及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のＡｒは、Ｃ６−１８芳香族環基及び置換Ｃ６−１８芳香族環基から独立して選択され；
各々のｎは、独立して、１又は２であり；
Ｌはリガンドであり；
Ｘは対イオンであり；そして、
触媒は、エタノール、Ｄ２Ｏ、及び共溶媒の混合物中で可溶な、前記の方法。
【００１２】
他の側面では、プロセスは、塩基の不存在下に実施される。
【００１３】
他の側面では、プロセスは、ＮａＯＨの不存在下に実施される。
【００１４】
Ｒ１、Ｒ２，及びＲ３（ＣＨ３位置）におけるＤの存在量及びＲ４及びＲ５（ＣＨ２位置）におけるＤの存在量は、１Ｈ  ＮＭＲによって測定できる。Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量７０％は、（０．０１％という天然存在量とは対照的に）存在する全てのＲ４及びＲ５の７０％がＤであることを、意味する。
【００１５】
他の側面では、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも８０％である。Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量の追加の例は、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、及び９９．５％を含む。
【００１６】
他の側面では、Ｄの組込みは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４及びＲ５において優先して起こる。他の側面では、Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５０％である。Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量の追加の例は、多くて４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、及び１％を含む。
【００１７】
他の側面では、Ｒ４及びＲ５におけるＤの存在量が、少なくとも９０％であり、Ｒ１−Ｒ３におけるＤの存在量が、多くて５％である。追加の例は、（ａ）少なくとも９５％及び多くて１％、及び（ｂ）少なくとも９９％及び多くて１％、を含む。
【００１８】
本プロセスにおける重水素化エタノールへのエタノールの転化は、１Ｈ  ＮＭＲによって決定できる。転化率は、形成された重水素化エタノールを出発エタノール（非濃縮エタノール）の初期量で割り算したモル比である。ある側面では、転化パーセンテージ（モル比×１００）は、少なくとも９０％である。転化パーセンテージの追加の例は、少なくとも９５％、少なくとも９８％、及び少なくとも９９％を、含む。共溶媒は、触媒を可溶性にする、Ｄ２Ｏ及びエタノールと一緒に混合物を形成する。共溶媒の例は、下記のものを含む：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン（ｔｏｌ）、ベンゼン、キシレン、１，４−ジオキサン、ジグリム（ジエチレングリコールジエチルエーテル）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びジメチルスルホキシド。
【００１９】
共溶媒は、重水素化されていることもでき、そこでは、共溶媒の１つ以上のＨ原子が、Ｄで交換されている。重水素化共溶媒の例は、ｄ８−テトラヒドロフラン、ｄ８−トルエン、及びｄ８−１，４−ジオキサンを含む。
【００２０】
反応混合物は、単相又は２相であることができる。例えば、共溶媒がトルエン又はシクロペンチルメチルエーテルの場合は、混合物は２相である。
【００２１】
反応器のローディングを増大させてその結果として生産性を増大させるために、共溶媒の量は、典型的にはあまり高くはない。こうして、他の側面では、反応工程中の共溶媒に対するＤ２Ｏの体積比は、０．５よりも高い。体積比の追加の例は、１〜３０を含む。体積比の更なる例は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９、から３０までを含む。体積比の上限は、典型的には、約３０である。
【００２２】
他の側面では、反応工程中のエタノールに対するＤ２Ｏのモル比は、少なくとも３である。モル比の追加の例は、３〜１０、３〜７５、及び３〜１００を含む。モル比の他の例は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、又は２９、から３０までを含む。これは、所望の位置でのより高いＤの組込みにつながる。モル比の上限は、典型的に又は７５又は１００である。
【００２３】
式（ＩＩ）のルテニウム触媒は、公知である（ＵＳ８，００３，８３８、ＵＳ２０１３／０３０３７７４及びＵＳ２０１６／００３９８５３を参考とされたい、それらは参照によりここに組込まれる）。
【００２４】
リガンド“Ｌ”は、本発明によるエタノールの重水素濃縮に適したあらゆるリガンドである。他の側面では、リガンドは、単座リガンド（単座配位子）から選択される。単座リガンドの例は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）、一酸化炭素、オレフィン、水、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドを含む。
【００２５】
他の側面では、リガンドは一酸化炭素（ＣＯ）である。
【００２６】
他の側面では、対イオンＸは、下記のものから選択される：ペンタメチルシクロペンタジエニル、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ヒドリド、トリフラート及びＢＨ４。
【００２７】
他の側面では、対イオンＸの１つは、ヒドリドである。
【００２８】
他の側面では、式（ＩＩ）において、２つの隣接するＲ６（水素原子を除く）は、チッ素原子、酸素原子、又は硫黄原子を通して又はそれらの原子なしで、炭素原子の共有結合によって環状構造を形成できる。
【００２９】
他の側面では、式（ＩＩ）において、各々のＡｒはフェニルである。
【００３０】
他の側面では、ｎは１である（各々のＰは、２炭素リンカーを介してＲｕ錯体中でＮに結合している）。
【００３１】
他の側面では、ｎは２である（各々のＰは、３炭素リンカーを介してＲｕ錯体中でＮに結合している）。
【００３２】
他の側面では、ｎ＝１及び全てのＲ６＝水素である。
【００３３】
他の側面では、Ｌは一酸化炭素で、Ｘの１つはヒドリドである。
【００３４】
他の側面では、触媒は、式（ＩＩＩ）のＲｕ錯体である（それは、Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）として市販されている）（｛ビス［２−（ジフェニルホスフィノ）エチル］アミン｝カルボニルクロロヒドリドルテニウム（ＩＩ））：
【化ＩＩＩ】
2020518576.tif 000004
上記の式中、Ｐｈ＝フェニルである。
【００３５】
他の側面では、触媒が式（ＩＩＩ）の化合物であり、反応が、アルカリ金属ボロヒドリドの存在下に実施される。
【００３６】
アルカリ金属ボロヒドリドの例は、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４，及びＫＢＨ４を含む。
【００３７】
他の側面では、触媒が式（ＩＩＩ）の化合物であり、反応が、ＮａＢＨ４の存在下に実施される。
【００３８】
他の側面では、触媒が式（ＩＩＩ）の化合物であり、反応が、アルカリ金属ボロヒドリドの存在下に及びＮａＯＨの不存在下に実施される。
【００３９】
他の側面では、触媒が式（ＩＩＩ）の化合物であり、反応が、ＮａＢＨ４の存在下に及びＮａＯＨの不存在下に実施される。
【００４０】
化合物（ＩＩＩ）を使用する適切な共溶媒及びアルカリ金属ボロヒドリドの組合せは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４−Ｒ５におけるＤの組込みの高選択性となることが見出された。
【００４１】
他の側面では、触媒は、式（ＩＶ）のＲｕ錯体である（それは、Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨとして市販されている）（カルボニルヒドリド（テトラヒドロボラト）［ビス（２−ジフェニルホスフィノエチル）アミノ］ルテニウム（ＩＩ）））：
【化ＩＶ】
2020518576.tif 000005
上記の式中、Ｐｈ＝フェニルである。
【００４２】
他の側面では、触媒が式（ＩＶ）の化合物であり、反応が、塩基の不存在下に実施される。
【００４３】
式ＩＶの触媒及び適切な共溶媒の組合せは、Ｒ１−Ｒ３よりもＲ４−Ｒ５におけるＤの組込みの高選択性となることが見出された。
【００４４】
重水素化エタノール（Ｉ）は、（上述のように）１つの工程でＤ２Ｏの総量をエタノールと反応させることによって、又は、（下記に記載するように）混合工程の間に蒸留工程を有する複合的な工程でＤ２Ｏをさせることによって、得ることができる。こうして、他の側面では、反応工程が、下記を含む：
ａ）Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させること；
ｂ）反応混合物から蒸留物を回収すること；及び、
ｃ）未反応エタノールをＤ２Ｏと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第２部分を蒸留物に添加すること。
【００４５】
他の側面では、工程ｃ）の後に、プロセスは、所望のレベルのＤの組込みが達成されるまで工程ｂ）及びｃ）を１回以上繰り返すことを更に含む。従って、他の側面では、反応工程が、下記を含む：
ａ）Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させること；
ｂ）反応混合物から蒸留物を回収すること；
ｃ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第２部分を蒸留物に添加すること；
ｄ）反応混合物から蒸留物を回収すること；及び、
ｅ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第３部分を蒸留物に添加すること。
【００４６】
他の側面では、反応工程が、下記を含む：
ａ）Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させること；
ｂ）反応混合物から蒸留物を回収すること；
ｃ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第２部分を蒸留物に添加すること；
ｄ）反応混合物から蒸留物を回収すること；
ｅ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第３部分を蒸留物に添加すること；
ｆ）反応混合物から蒸留物を回収すること；及び
ｇ）未反応エタノールと更に反応させるために、Ｄ２Ｏの第４部分を蒸留物に添加すること。
【００４７】
複合的な工程が使用される時、エタノール中での所望のＤの組込みを達成するのに要求されるＤ２Ｏの量は、Ｄ２Ｏの総量が１つの工程でエタノールと混合される場合に比べて、有利に低減される。工程ａ）では、Ｄ２Ｏの第１部分をエタノールと反応させて、エタノール中にある程度のＤの組込みを持つ部分的に反応した混合物を得る。この部分的に反応した混合物は、エタノール中にＤの組込みの副生物として形成されたＨ２Ｏをも含み、それは、エタノール中の更なるＤの組込みを抑制する。工程ｂ）では、この部分的に反応した混合物は、蒸留に付されて、重水素化及び非重水素化エタノールを主に含む蒸留物を回収する。蒸留物は、ほんのごく少量のＨ２Ｏを含む。Ｄ２Ｏの第２部分が蒸留物に添加され、これは、更なるＤの組込みを可能にする。
【００４８】
他の側面では、反応サブ工程（ａ／ｃ、ａ／ｃ／ｅ、ａ／ｃ／ｅ／ｇなど）の各々における反応工程で混合されるエタノールに対するＤ２Ｏのモル比は、１、２、３、４、及び５から選択される。
【００４９】
他の側面では、反応温度は、高くて２００℃である。反応温度の例は、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、から１８０℃までを含む。追加の例は、５０〜１６０℃を含む。更なる例は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、から１６０℃までを含む。
【００５０】
他の側面では、反応は、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、から１００時間までの時間、実施される。反応が実施される時間の例は、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、から７２時間までの時間を含む。
【００５１】
他の側面では、化合物（Ｉ）は、有機合成用のいかなる普通の後処理操作によって、反応生成物から分離できる。更に、粗生成物は、必要に応じ、活性炭処理、分留、再結晶、及びカラムクロマトグラフィーを含む標準の方法によって、高純度に精製できる。完了した反応溶液を蒸留回収操作に直接付することは、好都合であり得る。
【００５２】
塩基の存在下に反応が実施される場合は、比較的高い酸性度の目的化合物は、使用される塩基との錯体又は塩を形成して、蒸留回収操作の間に蒸留残査中に残る傾向がある。そのような場合には、目的化合物は、あらかじめ有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸）又は無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４）で反応完了溶液を中和することによって、そして、その後、中和された反応完了溶液を蒸留回収操作（ジイソプロピルエーテルなどの有機溶媒で蒸留残査を洗浄することによって回収することを含む）に付することによって、高い収率で得ることができる。
【００５３】
本発明は、ここに記載された特徴の全ての可能な組合せに関するということに、注目される。その結果、本発明による組成物に関する特徴の全ての組合せ；本発明による方法（プロセス）に関する特徴の全ての組合せ、及び、本発明による組成物に関する特徴及び本発明による方法（プロセス）に関する特徴の全ての組合せがここに記載されていることが、理解されるであろう。
【００５４】
特定の成分を含む生成物／組成物に関する記載は、これらの成分から成る生成物／組成物をも開示することが、理解されるべきである。これらの成分から成る生成物／組成物は、それが、生成物／組成物のより簡単でより経済的な調製方法を提供するという点で、有利であることができる。同様に、特定の工程を含む方法（プロセス）に関する記載は、これらの工程から成る方法（プロセス）をも開示することが、理解されるべきである。これらの工程から成る方法（プロセス）は、それが、より簡単でより経済的なプロセスを提供するという点で、有利であることができる。
【００５５】
定義
【００５６】
本出願中に存在する定義で提供される例は、特に明記しない限り、非包括的である。それらは、引用された例を含むが、それらに限定されない。
【００５７】
パラメーターの下限及び上限についての値が述べられる時、上限の値及び下限の値の組合せによって作られる範囲が開示されているべきであることも、理解される。
【００５８】
「アルキル」は、線状、分枝、及び環状（アルキル基が３個以上の炭素を有する時）の形態の特定の数の炭素原子を含む。アルキルは、低級アルキル基（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６又は１〜６個の炭素原子）を含む。アルキルは、より高級のアルキル基（＞Ｃ６又は７以上の炭素原子）をも含む。
【００５９】
「エン」（“ｅｎｅ”）で基が終了する時、それは、当該基が、２つの他の基に付いていることを、示す。例えば、メチレンは、−ＣＨ２−部位のことを言う。
【００６０】
「アルケニル」は、エテニル及びプロペニルなどの、鎖に沿っていかなる安定な点で起こり得る１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を持つ直鎖又は分枝形態のいずれかの特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含む。
【００６１】
「アルキニル」は、エチニル及びプロピニルなどの、鎖に沿っていかなる安定な点で起こり得る１つ以上の炭素−炭素三重結合を持つ直鎖又は分枝形態のいずれかの特定の数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含む。
【００６２】
「置換アルキル」は、１つ以上の水素原子が他の化学基（置換基）に交換されたアルキル基である。置換基は、下記のものを含む：ハロ、ＯＨ、ＯＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＮ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１２芳香族環基、置換Ｃ６−１２芳香族環基、５〜１２員環芳香族複素環基、及び置換５〜１２員環芳香族複素環基。
【００６３】
芳香族環基の例は、フェニル、ナフチル及びアントリルによって代表されるような芳香族炭化水素基である。
【００６４】
芳香族複素環基の例は、ピロリル（チッ素保護形態を含む）、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル（チッ素保護形態を含む）、キノリル、ベンゾフリル及びベンゾチエニルによって代表されるような、チッ素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子を含有する芳香族炭化水素基である。
【００６５】
「置換芳香族環基」又は「置換芳香族複素環基」は、１つ以上の水素原子が他の化学基に交換された芳香族環基／芳香族複素環基のことを言う。そのような他の化学基の例は、下記のものを含む：ハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは低級アルキル基である）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ（ここで、Ｒｘ及びＲｙは、独立して低級アルキル基である）、ＣＮ、低級アルキル、アリール、及びヘテロアリール。
【００６６】
「ハロ」は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩのことを言う。
【００６７】
本発明の他の特徴は、本発明の例証として提示されるがそれらに限定する意図ではない例示の形態の下記の記載の中で、明らかになるであろう。
【００６８】
例
【００６９】
試験された触媒（ＩＩ）の構造は、下記のものである：
【化Ｖ】
2020518576.tif 000006
Ｃｙ＝シクロヘキシル
ＯＴｆ＝トリフラート（トリフルオロメチル−スルホナート）
【００７０】
実験は、Ｎ２雰囲気下に５ｍＬガラスびんの内部に触媒（及び、要求される時は塩基）を置くことによって、実施された。エタノール及びＤ２Ｏの混合物が添加されて、その後に、使用する時に共溶媒が添加された。ガラスびんは蓋をして、そして、電磁撹拌機で５００ｒｐｍで撹拌しながら、所望の反応温度に温度を上昇させた。１６ｈ後、反応混合物は冷却された。Ｎ２でのパージング後、オートクレーブが開放されて、そして、Ｄの組込みを決定するために１Ｈ  ＮＭＲによって反応混合物が分析された。
【００７１】
ＣＨ２位置におけるＤの存在量は、ＣＨ２位置における残留Ｈの量によって、決定された。「ＣＨ２位置における残留Ｈ」は、エタノール中のＣＨ２シグナルの面積をエタノール中のＣＨ３シグナルの面積によって割り算した標準比によって、決定された。この量の１００に対する補数が、ＣＨ２位置におけるＤの存在量と同じである。
【００７２】
実験セット１
【００７３】
Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨが、共溶媒なしで（実験１）、及び、様々な共溶媒と共に（実験２〜１０）、試験された。塩基は使用されなかった。結果は、表１に示される。
【００７４】
【表１】
2020518576.tif 000007
反応混合物：全ての反応混合物は、ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ及び示される共溶媒を含有した。全てのケースで、共溶媒の体積は１ｍＬであった。
比率１＝ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏの比
比率２＝ＥｔＯＨ：触媒のｍモル比
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン
【００７５】
実験１：共溶媒が使用されなかった時、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかった。
【００７６】
実験２〜６：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、トルエン、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、ジオキサン又はジグリムの共溶媒が使用された時、エタノール、Ｄ２Ｏ及び共溶媒の混合物中に触媒が溶解し、そして、所望のＣＨ２位置でＤの組込みが起こった。
【００７７】
実験７〜１１：ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＣＨ３ＣＮ、アセトン、ｔＢｕＯＨ、又はＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）の共溶媒が使用された時、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかったか又はほとんど起こらなかった。
【００７８】
これらの結果は、共溶媒が重水素化されたか否かに依存しなかった。
【００７９】
実験セット２
【００８０】
Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）が、共溶媒なしで（実験１２）、及び、様々な共溶媒と共に（実験１３〜１９）、試験された。結果は、表２に示される。
【００８１】
【表２】
2020518576.tif 000008
Rxn Mix (反応混合物）：全ての反応混合物は、ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ及び示される共溶媒を含有した。
比率１＝ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏの比
比率２＝ＥｔＯＨ：触媒のｍモル比
【００８２】
実験１２〜１５：共溶媒が使用されなかった時、ＮａＢＨ４の存在又は塩基のタイプから独立して、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかった。
【００８３】
実験１６：ＮａＢＨ４が使用されなかった時、共溶媒のタイプから独立して、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかった。
【００８４】
実験１７〜１９：共溶媒及びＮａＢＨ４の組合せは、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みという結果になった。
【００８５】
実験セット３
【００８６】
様々なタイプの触媒が、共溶媒の不存在下に又はトルエンの存在下に、試験された。結果は、表３に示される。
【００８７】
【表３】
2020518576.tif 000009
Rxn Mix (反応混合物）：全ての反応混合物は、ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ及び示される共溶媒を含有した。
比率１＝ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏの比
比率２＝ＥｔＯＨ：触媒のｍモル比
【００８８】
実験２０〜２７、２９、及び３１〜３４：共溶媒が使用されなかった時、触媒のタイプから独立して、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかったか又はほとんど起こらなかった。
【００８９】
実験２８及び３０：触媒が、Ｒｕ（Ｈ）（ＢＨ４）（ｄｐｐｐ）（ｄｐｅｎ）又はＣｐ＊Ｉｒ（ＢｉＰｙ）（ＯＴｆ）２であった時、共溶媒の存在下でさえ、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みは起こらなかった。
【００９０】
実験セット４
【００９１】
様々なタイプの触媒が、非重水素化トルエン及びＴＨＦの存在下に、試験された。結果は、表４に示される。
【００９２】
【表４】
2020518576.tif 000010
Rxn Mix（反応混合物）：全ての反応混合物は、ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ及び示される共溶媒を含有した。
比率２＝ＥｔＯＨ：触媒のｍモル比
ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ比（ｍｍｏｌ）＝４．１：３７．９
反応体積＝２ｍＬ（１ｍＬ  Ｄ２Ｏ：ＥｔＯＨ、１ｍＬ  共溶媒）
【００９３】
実験３５〜３６：Ｒｕ−ＭＡＣＨＯ（登録商標）−ＢＨと組合せた非重水素化共溶媒の使用は、所望のＣＨ２位置でのＤの組込みという結果になった。
【００９４】
実験３７〜４４：他の触媒との共溶媒の使用は、所望のＣＨ２位置での不十分なＤの組込みという結果になった。
【００９５】
実験セット５
【００９６】
Ｄの組込みの程度に対する共溶媒の量及びＤ２Ｏ：ＥｔＯＨのモル比の影響が、試験された。下記の実験では、ＥｔＯＨに対するＤ２Ｏのモル比は、実験セット１における約５〜２０に比べて、４６であった。結果は、表５に示される。
【００９７】
【表５】
2020518576.tif 000011
Rxn Mix（反応混合物）：全ての反応混合物は、ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ及び示される共溶媒を含有した。
比率２＝ＥｔＯＨ：触媒のｍモル比
ＥｔＯＨ：Ｄ２Ｏ比（ｍｍｏｌ）＝１：４６
反応体積＝１ｍＬ  Ｄ２Ｏ：ＥｔＯＨ＋様々な体積のＴｏｌ
【００９８】
Ｄ２Ｏ：ＥｔＯＨの高いモル比は、９７％という非常に高いＤの組込みになった。ほんの１２％  ｖｏｌ／ｖｏｌのトルエンが使用された時でさえ、全ての実験で、同じレベルのＤの組込みが得られた。これは、反応器のローディングを増大させてその結果として生産性を増大させるのに、有利であることができる。
【００９９】
上記の教示を考慮すると、本発明の非常に多くの改良及び変更が可能である。その結果、本発明は、ここに具体的に記載されているように、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることが、理解されるべきである。
【国際調査報告】
2020518576.tif 000015