(57)【要約】  本発明は一般に、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミド【化１８】2020527576.tif 000054の改良された製造方法、並びに当該方法において用いられる、癌の治療に有用でありうる新規な中間体に関する。
2020527576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式：
【化１】
2020527576.tif 000034
の化合物１を、一般式：
【化２】
2020527576.tif 000035
［式中、Ｒ１は脱離基である］
の化合物２および酸と、適切な溶媒中で反応させて、式：
【化３】
2020527576.tif 000036
の化合物３を得るステップ、
ｂ）化合物３を、還元的アミノ化反応において、１級または２級アミン（ＨＮＲ２Ｒ３）［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］と反応させて、ルイス酸によって触媒し、次いで、適切なハイドライド源と反応させて、あるいは、触媒および水素ガスの組み合わせで反応させて、式：
【化４】
2020527576.tif 000037
［式中、Ｘは無機または有機対イオンである］
の化合物４を得るステップ；
ｃ）その後、化合物４の塩を、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２ＳＯ４と反応させる、あるいは最初にＮａＯＨで遊離塩基化して、次いで適切な酸／溶媒混合物と反応させて、式：
【化５】
2020527576.tif 000038
の化合物５を得るステップ；
ｄ）化合物５またはその塩を、還元的アミノ化において、適切な溶媒中で、ハイドライド源を用いて、式：
【化６】
2020527576.tif 000039
の化合物６と反応させて、式：
【化７】
2020527576.tif 000040
の化合物７を得るステップ；
ｅ）次いで、ＮＨ２ＯＨまたはその塩、および適切な溶媒の存在下、酸と反応させて、式：
【化８】
2020527576.tif 000041
の化合物８を得るステップ；
ｆ）さらに酸、塩基と反応させて、適切な溶媒または溶媒混合物中で４５−７０℃に加熱して、式：
【化９】
2020527576.tif 000042
の化合物９を得るステップ；
ｇ）その後、保護基を除去して、式：
【化１０】
2020527576.tif 000043
の化合物１０を得るステップ；
ｈ）次いで、これを式：
【化１１】
2020527576.tif 000044
［式中、Ｘは脱離基である］
の化合物１１ａと反応させて、化合物Ｉを得て、次いで適切な溶媒混合物から結晶化させるステップ
を含む、式：
【化１２】
2020527576.tif 000045
の化合物Ｉの製造方法。
【請求項２】
ステップａ）の脱離基が、ハロゲンまたはＯＡｃ脱離基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）の酸が無機酸または有機酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酸がＭＳＡ、ＣＳＡまたはＥＳＡである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）における酸がルイス酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ルイス酸がＬｉＸであり、Ｘがハロゲン、またはＢＦ３−エーテラートである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップａ）における溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテルまたは他のエーテル性溶媒、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化合物４が遊離塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
化合物４がアンモニウム塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ステップｃ）における酸／溶媒混合物が、１：２１．４の比であるＭＳＡ／ＤＣＭ、または１：５８８の比であるＨ２ＳＯ４／ＩＰＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｃ）においてＨ２ＳＯ４塩が生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｄ）におけるハイドライド源がトリアセトキシボロハイドライドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｅ）における酸がＴＦＡであり、溶媒がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
ステップｅ）においてＮＨ２ＯＨが用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
化合物８が酸または塩基と反応する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
化合物８が溶媒／溶媒混合物中で４５−７０℃に加熱され、ここで、溶媒はトルエン、イソプロピルアセテート、ｎ−ヘプタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
化合物９がイソプロピルアセテート／ｎ−ヘプタン溶媒混合物から結晶化する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステップｂ）における還元的アミノ化が、水素ガスと共に、ＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ、またはＴＨＦ中のＰｔ／Ａｌを用い、ステップｄ）における還元的アミノ化が、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
ステップｇ）において化合物１０のＨＢｒ塩が生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
ステップｈ）において化合物１１が、１−メチルイミダゾールおよびジフェニルホスホリルクロリドによって活性化され、化合物１１ａが生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ステップｈ）において化合物Ｉが、２−ＭｅＴＨＦおよびｎ−ヘプタン溶媒混合物から結晶化する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
ａ）式：
【化１３】
2020527576.tif 000046
のアスパラギン酸を、カルボン酸基をエステル（Ｒ１）として保護し、アミン基をアミド（Ｒ２）として保護するのに適切な試薬と反応させて、式：
【化１４】
2020527576.tif 000047
［式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−Ｐ（Ｏ）−ＮＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｐ（Ｏ）−Ｎベンジル、−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮ−ベンジルである］
の化合物１３を得るステップ；
ｂ）これを適切な試薬および塩基、次いでチオール化試薬（Ｒ３）で活性化し、式：
【化１５】
2020527576.tif 000048
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記で定義される通りであり、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはベンジルである］
の化合物１４を得るステップ；および
ｃ）次いで、化合物１４を、触媒の存在下で、適切な還元剤と反応させて、化合物６を得るステップ
を含む、式：
【化１６】
2020527576.tif 000049
の化合物６の製造方法。
【請求項２３】
ステップｂ）における活性化試薬が、ＤＣＣ、Ｐｉｖ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ、ＴＣＦＨ、または（ＣＯＣｌ）２である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
ステップｂ）における塩基が１−メチルイミダゾールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
ステップｂ）におけるチオール化試薬が、ドデカンチオールまたは他のチオールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
ステップｃ）における還元剤が、触媒Ｐｄ／ＣまたはＰｄ／Ａｌの存在下のＥｔ３ＳｉＨである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
化合物６が、ヘキサン、シクロヘキサン、またはｎ−ヘプタンなどの炭化水素から結晶化する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
以下の表：
【表１】
2020527576.tif 000050
【表２】
2020527576.tif 000051
【表３】
2020527576.tif 000052
に示される化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載される方法によって製造される、式：
【化１７】
2020527576.tif 000053
の化合物Ｉ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６２／５３４９０８号（２０１７年７月２０日出願）の優先権を主張し、この開示は引用によってその全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は一般に、ケモカイン受容体活性のデュアルモジュレーターである、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドの改良された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
式Ｉ：
【化１】
2020527576.tif 000003
のＮ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−３−（７−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イルアミノ）−２−オキソピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドの改良された製造方法が開示される。
化合物Ｉ、化合物Ｉの結晶体、化合物Ｉを含む組成物、および化合物Ｉの別の製造方法が米国特許第８，３８３，８１２号に開示され、これは現在の譲受人に譲渡され、その全体が引用によって本明細書に援用される。化合物Ｉは、様々な種類の癌の治療のためのいくつかの抗癌剤の組み合わせにおいて有用でありうる。
【発明の概要】
【０００４】
第一の局面において、本発明は、
ａ）式：
【化２】
2020527576.tif 000004
の化合物１を、一般式：
【化３】
2020527576.tif 000005
［式中、Ｒ１はハロゲン、ＯＡｃなどの脱離基である］
の化合物２、およびＭＳＡ、ＣＳＡ、ＥＳＡなどの無機酸または有機酸、またはＬｉＸ、ＢＦ３−エーテラートなどのルイス酸などの酸と、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒などの適切な溶媒中で反応させて、式：
【化４】
2020527576.tif 000006
の化合物３を得るステップ；
ｂ）化合物３を、還元的アミノ化反応において、１級または２級アミン（ＨＮＲ２Ｒ３）［式中、Ｒ２およびＲ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］と反応させて、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４などのルイス酸によって触媒し、次いで、ＮａＢＨ４などの適切なハイドライド源と反応させて、あるいは、Ｐｔ／ＡｌまたはＰｄ／Ｃなどの触媒と水素ガスとの組み合わせで反応させて、式：
【化５】
2020527576.tif 000007
［式中、Ｘはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである］
の化合物４を得るステップ、ここで、化合物４は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる：
【０００５】
ｃ）その後、化合物４の塩を、ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２ＳＯ４と反応させる、あるいは最初にＮａＯＨで遊離塩基化して、次いで１：２１．４の比のＭＳＡ／ＤＣＭ、または１：５８８の比のＨ２ＳＯ４／ＩＰＡなどの適切な酸／溶媒混合物と反応させて、式：
【化６】
2020527576.tif 000008
［式中、Ｘはハロゲン、硫酸などの無機対イオン、またはタートレート、またはシトレートなどの有機対イオンである］
の化合物５を得るステップ、ここで、化合物５は遊離塩基またはアンモニウム塩として存在しうる；
ｄ）化合物５またはその塩を、還元的アミノ化において、適切な溶媒中で、トリアセトキシボロハイドライドなどのハイドライド源を用いて、式：
【化７】
2020527576.tif 000009
の化合物６と反応させて、式：
【化８】
2020527576.tif 000010
の化合物７を得るステップ；
ｅ）これを次いで、ＮＨ２ＯＨまたはその塩、および適切な溶媒の存在下、ＴＦＡなどの酸と反応させて、式：
【化９】
2020527576.tif 000011
の化合物８を得るステップ；
ｆ）これをさらに、トルエン、イソプロピルアセテート、ｎ−ヘプタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル、または他のエーテル性溶媒、または溶媒混合物などの適切な溶媒中で、ＴＦＡなどの酸、塩基と反応させて、４５−７０℃に加熱して、式：
【化１０】
2020527576.tif 000012
の化合物９を得るステップ；
ｇ）その後、Ｐｄ／Ｃによる水素化などの適切な方法によって、保護基を除去し、遊離塩基、またはＨＣｌまたはＨＢｒなどの酸と反応させることによって生成するモノもしくはビス塩として単離されうる、式：
【化１１】
2020527576.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲンである］
の化合物１０を得るステップ；
ｈ）これを次いで、式：
【化１２】
2020527576.tif 000014
［式中、Ｘはハロゲン、窒素、またはＯＲなどの脱離基であり、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、適切なリン酸または硫酸エステルである］
の化合物１１ａと反応させて、式Ｉの化合物を得て、これを２−ＭｅＴＨＦ／ｎ−ヘプタン、または他のエーテル性／炭化水素などの適切な溶媒混合物から結晶化させるステップ
を含む、式：
【化１３】
2020527576.tif 000015
の化合物Ｉの製造方法を提供する。
【０００６】
第二の局面において、
ａ）式：
【化１４】
2020527576.tif 000016
のアスパラギン酸を、カルボン酸基をエステル（Ｒ１）として、およびアミン基をカルバメート、スルファミド、ホスホロアミドなどのアミド（Ｒ２）として保護するための適切な試薬と反応させて、式：
【化１５】
2020527576.tif 000017
の化合物１３を得るステップ；
ｂ）これをＤＣＣ、Ｐｉｖ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ、ＴＣＦＨ、または（ＣＯＣｌ）２などの適切な試薬によって、次いでドデカンチオールまたは他のチオール（Ｒ３）などのチオール化試薬によって活性化して、式：
【化１６】
2020527576.tif 000018
の化合物１４を得るステップ；および
ｃ）その後、化合物１４を、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ／Ａｌなどの触媒の存在下で、Ｅｔ３ＳｉＨなどの適切な還元剤と反応させて、化合物６を得るステップ
を含む、式：
【化１７】
2020527576.tif 000019
の化合物６の製造方法が提供される。
【０００７】
本発明の第三の局面において、本発明の方法において用いられる、以下の表：
【表１】
2020527576.tif 000020
【表２】
2020527576.tif 000021
【表３】
2020527576.tif 000022
に示される新規な中間体化合物が提供される。
【０００８】
本発明のある実施態様において、第一の局面のステップａ）における脱離基が、ハロゲンまたはＯＡｃ脱離基である方法が開示される。
本発明のある実施態様において、第一の局面のステップａ）における酸が、無機酸または有機酸である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップａ）における酸が、ＭＳＡ、ＣＳＡまたはＥＳＡである方法が開示される。
【０００９】
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップａ）における酸がルイス酸である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ルイス酸がＬｉＸ［式中、Ｘはハロゲン、またはＢＦ３−エーテラートである］である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップａ）における溶媒が、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＨＣｌ３またはＣＣｌ４、またはそれらの混合物である方法が開示される。
【００１０】
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物４が遊離塩基である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物４がアンモニウム塩である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップｃ）における酸／溶媒混合物が、１：２１．４の比であるＭＳＡ／ＤＣＭである方法が開示される。
【００１１】
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップｅ）における酸がＴＦＡであり、溶媒がトルエンである方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面の化合物８が、酸または塩基と反応する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、化合物８が溶媒／溶媒物中で加熱される方法であって、ここで、溶媒はトルエン、イソプロピルアセテート、ｎ−ヘプタン、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテルまたは他のエーテル性溶媒である方法が開示される。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップｂ）における還元的アミノ化が、Ｐｄ／ＣおよびＭｅＯＨを用い、ステップｄ）における還元的アミノ化が、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いる方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、ステップｇ）において、化合物１０のＨＢｒ塩が生成する方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第一の局面のステップｈ）において、化合物１１が
1−メチルイミダゾールおよびジフェニルホスホリルクロリドによって活性化されて、化合物１１ａを生じる方法が開示される。
【００１３】
本発明のある実施態様において、第二の局面のステップａ）において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏベンジル、−ＳＯ２ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２ＮＨベンジル、−Ｐ（Ｏ）−ＮＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｐ（Ｏ）−Ｎベンジル、−Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮ−ベンジルである。
本発明のある実施態様において、第二の局面のステップｂ）において、Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ１２アルキルまたはベンジルである。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップｂ）における活性化試薬がＤＣＣ、Ｐｉｖ２Ｏ、ＰｉｖＣｌ、または（ＣＯＣｌ）２である方法が開示される。
【００１４】
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップｂ）における活性化試薬がドデカンチオールまたは他のチオール（Ｒ３）である方法が開示される。
本発明の別の実施態様において、第二の局面のステップｃ）における還元剤がＰｄ／Ｃであり、還元剤がＥｔ３ＳｉＨである方法が開示される。
本発明の別の局面は、本明細書に記載される方法によって製造される化合物Ｉを提供する。
【００１５】
本発明の最後の局面は、治療が必要な哺乳動物種、好ましくはヒトに、治療上の有効量の化合物Ｉを、他の抗癌剤、好ましくはニボルマブとの組み合わせで投与することを特徴とする、癌を治療するための方法を提供し、ここで、化合物Ｉは本発明の新規な合成方法を用いて合成される。
【００１６】
本発明の方法は、かつての化合物Ｉの合成に対して、いくつかの重要な利点を有する。特に、化学的工程の短いシーケンス、高収率、および工程の改良によって、スループット、サイクル時間、および全体的な収率が大幅に改善した。さらに、工程は一貫して、医薬品ＡＰＩとして用いるための高収率で化合物Ｉを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
実施例
次に、本発明は、本発明の好ましい実施態様である、以下の実施例によってさらに記載される。特に言及されない限り、全ての温度はセルシウス度（℃）である。これらの実施例は、限定するものではなく例示であり、本明細書に付属の特許請求の範囲に定義される本発明の精神および範囲の範囲内である、他の実施態様が存在しうることが理解されるべきである。
【００１８】
参照を容易にするために、以下の略語が本明細書において用いられうる。
【表４】
2020527576.tif 000023
【表５】
2020527576.tif 000024
【００１９】
実施例１
化合物３の合成
【化１８】
2020527576.tif 000025
２５ｇの化合物１スケール、化合物１に基づいて当量を計算
ステップ１：反応
２５０ｍｌのケミグラス反応器に、化合物１（２５．０ｇ）、化合物２（２４．８ｇ、１．６当量）およびＤＣＭ（４７．４ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶解するまで、反応混合物を攪拌し、次いで０℃に冷却した。反応混合物の内部温度が２℃を超えない（〜３０分）速度で、反応混合物に、ＤＣＭ（１１．８ｍＬ）中のＭＳＡ（３．０７ｍｌ、０．４０当量）の溶液を滴下して加えた。反応流を次いで〜０℃で２１〜２４時間熟成させた。
【００２０】
ステップ２：後処理
ＮａＯＡｃ水溶液（０．５Ｍ、１２５ｍｌ）、次いでＤＣＭ（１７５ｍＬ）をさらに加え、反応を停止させた。二相性混合物を混合し、層を分離させた。生成物を多く含む有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％（ｗ／ｗ）Ｎａ２ＨＰＯ４（水溶液）を（〜１５０ｍＬ、水層のｐＨが＞７になるまで）で洗浄した。層を静置させ、次いで分離した。
【００２１】
ステップ３：乾燥
生成物を多く含む有機流を最小体積に蒸留して、次いで蒸留物の内容物のモル比が〜２００：１ ＭＴＢＥ／ＤＣＭであり、残留した水が＜０．１重量％であると測定されるまで、ＭＴＢＥを少しずつ加えて（〜１００ｍＬずつ、８０℃のジャケット温度）、一定体積に蒸留した。生成物流を次いで、〜１３０ｍＬの最終体積に濃縮した（〜３１重量％の化合物３／ＭＴＢＥ）。
【００２２】
ステップ４：結晶化
生成物を多く含む流れを５０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（５０．５ｍＬ）を１０分間にわたってゆっくりと加えた（〜３５％ ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ（体積／体積）中の化合物３の〜２５重量％溶液）。化合物３の固形物（０．６３ｇ、反応流に存在する〜２重量％化合物３に相当）を次いで加え、混合物を〜５０℃で〜３０分間熟成させた。次にスラリーを〜２２℃で３時間にわたり冷却し、２２℃で３時間熟成させ、さらに３時間にわたり〜０℃に冷却し、最初に存在していた＜６重量％の化合物３が上清に残るまで、この温度で熟成させた。
【００２３】
ステップ５：単離
スラリーを０℃で濾過し、５０：５０ ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ（体積／体積）（〜７５−１００ｍＬ）で２回洗浄した。
【００２４】
ステップ６：乾燥
単離した化合物３を室温、高真空(full vacume)下で乾燥させた。２７．７０ｇの化合物３を、白色の固形物として単離した（８２．９％の収率、λ２０５ｎｍにおいて＞９９％ＬＣＡＰ、１００％有効性)。
HPLC分析:
化合物 3: 98.9 AP (8.46分);
勾配 = 開始% B = 0
終了% B = 100
勾配時間 = 10 分
流速 = 1 ml/分
波長1 = 205
波長2 = 220
溶媒 A = MeOH:水 (20:80)中の0.05% TFA
溶媒 B = MeOH:CH3CN (20:80)中の0.05% TFA
カラム: Phenomenex Luna C18(2) 3 um 4.6 x 150 mm
【００２５】
ＮＭＲデータは、回転異性体の混合物として表示する：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ 1.45 (s, 38 H), 1.94 − 2.08 (m, 13 H), 2.08 − 2.47 (m, 17 H), 2.48 − 2.61 (m, 1 H), 2.62 − 2.83 (m, 8 H), 4.25 − 4.34 (m, 3 H), 4.36 (br. s., 1 H), 4.42 − 4.56 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 6.82 Hz, 3 H), 4.70 − 4.81 (m, 3 H), 4.93 (br. s., 3 H), 5.19 (br. s., 1 H) ppm。
13C NMR (101 MHz, クロロホルム−d) δ 21.30 (s, 1 C), 22.57 (s, 1 C), 28.21 (s, 1 C), 34.76 (s, 1 C), 40.86 (s, 1 C), 42.88 (s, 1 C), 53.45 (s, 1 C), 54.11 (s, 1 C), 54.81 (s, 1 C), 55.40 (s, 1 C), 60.27 (s, 1 C), 61.48 (s, 1 C), 81.10 (s, 1 C), 152.65 (s, 1 C), 153.02 (s, 1 C), 167.54 (s, 1 C), 208.30 (s, 1 C), 209.51 (s, 1 C) ppm。
【００２６】
実施例２
化合物４ａの合成
【化１９】
2020527576.tif 000026
全ての当量は、化合物３（３００．０ｇ）に基づいて計算した。
【００２７】
ステップ１：イミン形成
４リットルのボトル（反応器Ａ）に、（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセチル−５−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（化合物３、１．０当量、１．０６ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５Ｌ／ｋｇ）、チタンテトラ（イソプロポキシド）（１．７当量、１．８１ｍｏｌ）および２−メチル−２−プロパンアミン（１．５当量、１．５９ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４〜１６時間にわたり、２５℃で熟成させた。
【００２８】
ステップ２：還元的アミノ化
５ＬのＢｕｃｈｉ反応器（反応器Ｂ）に、Ｐｄ／Ｃ（５４％湿潤；５重量％、１３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．６７Ｌ／ｋｇ）を加えた。混合物を濾過し、ＴＨＦ（０．５Ｌ／ｋｇｘ３）でゆすぎ、次いで反応器Ｂに戻した。反応器Ａからのイミン混合物を次いで、反応器Ｂに加えた。反応器ＡをＴＨＦ（０．６７Ｌ／ｋｇ）でゆすぎ、洗浄液を反応器Ｂに加えた。反応器Ｂを窒素で３回通気し、次いで水素で２回通気した。反応器Ｂを次いで、水素で３０ｐｓｉに加圧し、６００ｒｐｍで２時間攪拌した。
【００２９】
ステップ３：反応後処理
反応混合物を０．５ミクロンのＣｕｎｏフィルターで濾過した。反応器Ｂを次いで、ＴＨＦ（０．８３Ｌ／ｋｇｘ２）でゆすいだ。濾液および洗浄液を合わせて、１０Ｌケミグラス反応器（反応器Ｃ）に加え、次いで２−プロパンアミン（２．０当量、２．１２ｍｏｌ）、および５Ｎ ＮａＯＨ（０．３７当量、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで濾過した。反応器およびケーキをＴＨＦ（４Ｌ／ｋｇｘ２）で洗浄し、次いでケーキをさらにＴＨＦ（３．３Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。曇った濾液を再び濾過し、次いで１０Ｌケミグラス反応器（反応器Ｄ）に加え、ゆすいだ。
【００３０】
ステップ４：結晶化
反応器Ｄにおける混合物を真空下で２．７Ｌ／ｋｇに濃縮し、次いで蒸留によって、溶媒をアセトンに交換した。この操作の間、アセトン（５．４Ｌ／ｋｇ）を用いて、５．４Ｌ／ｋｇの溶媒を反応器Ｄから留去した。４５℃で、混合物にアセトン（１０．６Ｌ／ｋｇ）を加え、次いでＬ−酒石酸（０．９３当量、９８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ／ｋｇ）溶液を加え、次いでさらにアセトン（５．７Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間冷却し、１６時間熟成させた。
【００３１】
ステップ５：単離
反応器Ｄにおけるスラリーを濾過した。反応器をアセトン（２．７Ｌ／ｋｇ）でゆすいだ。次いで、ケーキをこの反応器の洗浄液で洗浄し、次いでアセトン（２．３Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。生成物を真空、３５℃で５時間乾燥した。生成物、化合物４ａ、（３ａＲ，５Ｒ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート ２，３−ジヒドロキシスクシネートを、白色の固形物の粉末として単離した。462 g、89%収率。
【００３２】
代替方法
ステップ２：代替的な還元的アミノ化
反応器Ｂを窒素で排気した。反応器Ａからの反応溶液を、反応器Ｂに移した。５％白金／アルミナ（Ｐｔ／Ａｌ、０．１０ｋｇ、０．１０ｋｇ／ｋｇ）を反応器Ｂに加え、次いで反応器Ａから反応器Ｂにテトラヒドロフランで洗浄した（１．０Ｌ、０．８９ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）。反応器Ｂを２０〜３０℃で、窒素で２回パージした。混合物を２５℃、０．４５−０．５５ＭＰａで１６時間攪拌した。反応器Ｂを次いで排気し、窒素でパージした。混合物を反応器Ａに濾過し、テトラヒドロフラン（１．０Ｌ、０．８９ｋｇ、１．０Ｌ／ｋｇ）を洗浄液として用いた。
【００３３】
ステップ３：代替的な反応後処理
水（７．５Ｌ、７．５ｋｇ、７．５Ｌ／ｋｇ）および三塩基性クエン酸アンモニウム（４．３９ｋｇ、５．１当量）を反応器Ｃに加えた。温度が３０℃を超えないような速度で、反応器Ａからの反応流を反応器Ｃに移した。反応器Ｃにおける混合物を４０−５０℃で加熱し、１時間熟成させた。反応器Ｃにおける混合物を、１５−２５℃に冷却し、０．５時間攪拌した。攪拌を停止させ、層を１５−２５℃（目標２０℃）で１時間静置した。層を分離させ、反応器Ｃからの下層の水層を廃棄に送った。
【００３４】
（３ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アセチル−５−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（化合物３）について、２−３Ｌ／ｋｇが残るまで、バッチを濃縮した。メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテルを、反応器ＣにＮＭＴ５０℃で加えた（５．０Ｌ、３．７ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）。化合物３について、２−３Ｌ／ｋｇが残るまで、バッチを再び濃縮した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチル エーテル（１０．０Ｌ、７．４ｋｇ、１０．０Ｌ／ｋｇ）を次いで、反応器Ｃに加えた。
【００３５】
反応器Ａ（あらかじめゆすいだ）に、水（０．９４Ｌ、０．９４ｋｇ、０．９４Ｌ／ｋｇ）および塩化ナトリウム（０．１０ｋｇ、０．１０ｋｇ／ｋｇ）を加えた。反応器Ｃの物質の温度を、１５〜２５℃に調節した。反応器Ａからの塩化ナトリウム溶液を、反応器Ｃの物質に加え、０．５時間攪拌した。攪拌を停止し、層を１５−２５℃（目標２０℃）で１時間静置させた。層を次いで分離し、反応器Ｃからの下層の水層を廃棄に送った。
【００３６】
反応器Ｃからの反応流を、新たな窒素充填反応器Ｄに濾過した。反応器Ｃにおいてメタノール（５．０Ｌ、３．９６ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を加え、次いで反応器Ｄに移した。反応器Ｄにおけるバッチを、化合物３について２−３Ｌ／ｋｇが残るまで濃縮した。
【００３７】
ステップ４：代替的な結晶化
ＮＭＴ５０℃において、インラインフィルターを介して、反応器Ｄにメタノールを加えた（４．０Ｌ、３．１６ｋｇ、４．０Ｌ／ｋｇ）。溶液中の化合物４の分量を定量した。１０−３０℃で、メタノール（２．０Ｌ、１．５８ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）およびＬ−（＋）−酒石酸（溶液中の化合物４に対して１．１５当量）を反応器Ｃに加えた。Ｌ−（＋）−酒石酸の溶液を次いで、２０−３０℃でインラインフィルターを介して反応器Ｄに移し、反応器Ｄ中の溶液を４８−５３℃に加熱した。ＭＴＢＥ（１８．０Ｌ、１３．３ｋｇ、１８．０Ｌ／ｋｇ）を次いで、温度が４８℃を超えるような速度で、４８−５３℃で反応器Ｄに加えた。固体の沈殿物が観測されるまで、反応混合物を４８−５３℃で熟成して、次いで５−１０℃／時間の速度で２０−２５℃に冷却し、４時間熟成した。
【００３８】
ステップ５：代替的な単離
次いで固形物を濾過した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．０Ｌ、１．４８ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）を、インラインフィルターを介して反応器Ｄに加え、生成物のケーキをゆすぐために用いた。ケーキを４５−５０℃のジャケット設定温度、窒素スイープによる減圧下で、ＮＬＴ１０時間にわたって乾燥させた。
【００３９】
HPLC 分析:
化合物 4a: 99.6 AP (6.8 分)
カラム: YMC ProC18 5um 50 X 4.6mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 0分 100%; 停止時間: 12 分
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
【００４０】
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 4.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=10.9, 5.8 Hz, 1H), 4.36 − 4.30 (m, 4.4H), 3.85 − 3.82 (m, 1H), 3.76 − 3.73 (m, 1H), 3.42−3.35 (m, 2H), 3.27 (ddd, J=4.8, 3.3, 1.5 Hz, 4.4H),  2.93 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.39 − 2.33 (m, 1H), 2.27 − 2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.90 − 1.83 (m, 2H), 1.82 − 1.71 (m, 2H), 1.65 − 1.51 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.38 (s, 9H), 1.32 − 1.21 (m, 1H)。
13C NMR (100 MHz, メタノール−d4) δ 177.3, 170.2, 170.1, 156.2, 155.9, 82.6, 82.4, 74.4, 62.3, 61.4, 59.5, 59.4, 57.9, 56.5, 55.6, 55.4, 51.6, 51.3, 50.0, 33.4, 31.8, 30.9, 28.8, 26.7, 26.7, 26.6, 26.5, 24.9, 22.1, 21.2。
【００４１】
実施例３
化合物９の合成
【化２０】
2020527576.tif 000027
ステップ１：Ｂｏｃ脱保護
化合物４ａ、５０ｇ（１０２．１３ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（４ｍＬ／グラム、限定反応物質）を混合し、５８℃に加熱した。濃硫酸（０．６３ｇ／グラムの限定反応物質、または３当量）を、１時間にわたり反応混合物に加え、５８℃で合計４時間熟成させた。バッチを４０℃に冷却し、固形物を次いで濾過した。ケーキを２−プロパノール（２ｍｌ／グラム、限定反応物質）で洗浄し、６０℃で１２時間乾燥させて、化合物５ａを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 10.53 − 8.96 (m, 9H), 8.38 − 8.03 (m, 5H), 7.98 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.86 (br d, J=2.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.68 − 4.52 (m, 4H), 4.46 (dt, J=11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.78 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 3H), 2.41 − 2.21 (m, 3H), 2.21 − 1.95 (m, 13H), 1.93 − 1.77 (m, 5H), 1.61 (q, J=12.2 Hz, 2H), 1.52 − 1.40 (m, 1H), 1.33 (br d, J=12.2 Hz, 24H), 1.04 (d, J=6.1 Hz, 1H)。
ステップ２から５：全ての当量は化合物５ａに基づいて計算した。
【００４２】
ステップ２：還元的アミノ化
化合物５ａ（５８．０１ｇ、１．０当量、１３３．８ｍｍｏｌ）、化合物６（４７．９５ｇ、１．０５当量、１４０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９．０２ｇ、４．０当量、５３５．２ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（ＤＣＭ、８７０ｍＬ、１５Ｌ／ｋｇ）中の混合物を含む２Ｌの反応器に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３２．１６ｇ、１．１３当量、１５１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応物を室温で攪拌した。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了した後、水（５８０ｍＬ、１０Ｌ／ｋｇ）をゆっくりと加え、得られた二相性溶液の混合物を１２時間攪拌し、その後攪拌を停止して、層を分離させた。下層の有機層を、２９０ｍＬの残留体積まで減圧下で濃縮し、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ、５８０ｍＬ、１０Ｌ／ｋｇ）を反応器に加えた。得られた均一な混合物を再び、２００ｍｂａｒの減圧下、２９０ｍＬの残留体積に濃縮した。ＩＰＡｃ（２９０ｍＬ、５Ｌ／ｋｇ）の２回目の添加の後、混合物を２９０ｍＬの残留体積に３回濃縮し、３回ＩＰＡｃの添加（２３２ｍＬ、４Ｌ／ｋｇ）を行って、次のステップにおける処理のために、ＩＰＡｃ（９Ｌ／ｋｇ）中の化合物７を多く含む溶液を得た。
【００４３】
ステップ３：メチレンエーテルの切断
１０℃に冷却した化合物７の前記の溶液に、５０重量％ヒドロキシルアミン水溶液（１１．３６ｇ、１．３０当量、１７２．０ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（５１．８４ｇ、３．４当量、４５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５６〜５７℃で４．５時間加熱した。ＨＰＬＣ分析によって反応が完了した後、均一な混合物を０℃に冷却し、２９０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５８０ｍｍｏｌ、４．３５当量）を５〜１０℃の間でゆっくりと加えた。二相性混合物を５〜１０℃で１時間攪拌した後、攪拌を停止して層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、２２０ｍＬの１７重量％Ｋ３ＰＯ４水溶液で５℃において１時間処理し、３０分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を攪拌しながら、２３２ｍＬの１４重量％ＮａＣｌ水溶液（４Ｌ／ｋｇ）で１０℃において３０分間洗浄し、３０分間攪拌を行わず、層を分離させた。上部の有機層を１００ｍｂａｒの減圧下で、２９０ｍＬ（５Ｌ／ｋｇ）の残留体積に濃縮し、トルエン（４６４ｍＬ、８Ｌ／ｋｇ）を加え、得られた混合物を１００ｍｂａｒ、および＜７０℃のジャケット温度で、２９０ｍＬに２回濃縮した。トルエンの添加（４６４ｍＬ、８Ｌ／ｋｇ）を２回、次いで５Ｌ／ｋｇの残渣への濃縮を３回、同じ温度および圧力条件下で行い、蒸留残渣をさらにトルエン（２３２ｍＬ、４Ｌ／ｋｇ）で希釈して、次のステップで処理するための、化合物８の乾燥トルエン溶液を得た。
【００４４】
ステップ４：環化反応による化合物９の生成
化合物８を豊富に含むトルエン溶液を酢酸（１４．１５ｇ、１．７５当量、２３５．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を５７℃で５時間、攪拌して加熱し、ＨＰＬＣ分析によって反応が完了したことが示された。反応混合物を２５℃に冷却し、水（５２３ｍＬ、９Ｌ／ｋｇ）を加え、二相性混合物を１時間攪拌し、１時間攪拌を行わず、その後化合物９を豊富に含む水層を新たな反応器に移した。水層を２５−３０℃でＩＰＡｃ（１．１６Ｌ、２０Ｌ／ｋｇ）と混合し、４０重量％のＫ３ＰＯ４水溶液（１４９ｍＬ、３当量）を加え、二相性混合物を４５分間攪拌し、その後層を分離させ、水層から有機層に化合物９を移した。有機層を攪拌しながら、２５−３０℃において水（１７５ｍＬ、３Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、その後層を分離させた後水性洗浄液を捨てた。有機層を３００ｍｂａｒの圧力下、＜７５℃のジャケット温度で、５２５ｍＬ（９Ｌ／ｋｇ）の残渣に濃縮し、ＩＰＡｃ（２９０ｍＬ）を加え、再び５２５ｍＬに蒸留し、残留した水が５００ｐｐｍ未満になるまで混合物を乾燥させた。
【００４５】
ステップ５：結晶化および単離
蒸留残渣をＩＰＡｃ（６０ｍＬ、１Ｌ／ｋｇ）で希釈し、温度を６０℃に調節し、１重量％の化合物９のシード（５８０ｍｇ）を加えて、結晶化を促進させた。得られたスラリーを５５−６０℃で２時間熟成させ、ｎ−ヘプタン（２７０ｍＬ、４．６５Ｌ／ｋｇ）をゆっくりと加えてさらに結晶化を促進させた。スラリーを少なくとも２時間、２０℃に冷却し、数時間攪拌し、その後固形物を濾過によって回収し、ＰＡｃ／ｎ−ヘプタン ３５／６５ ｖ／ｖ（４．５Ｌ／ｋｇ）で１回、およびｎ−ヘプタン（７．５Ｌ／ｋｇ）で１回洗浄した。濾過ケーキを真空、６０℃で乾燥させて、化合物９を白色の固形物として得た（４５．８７ｇ、収率７６．２）。
【００４６】
HPLC 分析:
BnOH: 0.1 AP (5.33 分); 化合物 9、ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(tert−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート: 99.5 AP (6.91 分); 未知の不純物 I: 0.3 AP (7.63 分); 未知の不純物 II; 0.2 AP (9.86 分)。
カラム: YMC ProC18  5um  4.6 x 50 mm
溶媒 A: CH3CN:水 (5:95)中の0.05% TFA
溶媒 B: CH3CN中の0.05% TFA
勾配: % B: 0分 0%; 8分 25%; 15分 100%
流速: 1.0 ml/分
波長: 205 nm
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (br s, 1H), 7.37 − 7.26 (m, 5H), 6.00 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.31 (q, J=7.4 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 3.36 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.15 (br t, J=3.0 Hz, 1H), 2.47 − 2.31 (m, 1H), 2.12 − 1.99 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.87 − 1.57 (m, 6H), 1.12 (s, 9H) ppm。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.22, 169.57, 156.60, 136.65, 128.36, 127.94, 127.83, 83.64, 66.60, 53.66, 52.99, 51.61, 47.81, 45.89, 42.91, 34.32, 33.59, 29.66, 28.32, 23.81, 19.86 ppm。
【００４７】
実施例４
化合物１０ａの合成
【化２１】
2020527576.tif 000028
全ての当量は、ベンジル （（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物９；１０．０ｇ）に基づいて計算した。
【００４８】
ステップ１：水素化反応
３００ｍＬのＰａｒｒ ｂｏｍｂ反応器に、７．１ｋｇ／ｋｇ（９Ｌ／ｋｇ） ｉ−ＰｒＯＨ、ベンジル （（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−イル）カルバメート（化合物９；１０．０ｇ）、および０．０５ｋｇ／ｋｇ（５重量％）の５％Ｐｄ／Ｃ ５０％水触媒を加えた。容器を次いで密閉し、不活性化させた。Ｎ２で３０ｐｓｉｇに圧力を加え、次いで８ｐｓｉｇに排気する工程を３回繰り返した。Ｈ２で３０ｐｓｉｇに圧力を加え、次いで８ｐｓｉｇに排気する行程を３回行うことによって、雰囲気に水素を加えた。圧力を３０ｐｓｉｇに設定し、反応の間一定の圧力で維持した。反応混合物を３５℃に加熱するようにジャケットを設定した。ｋＬａ＞０．０２ｓ−１となるように、攪拌を設定した。混合物を３５℃、３０ｐｓｉｇで３〜５時間攪拌した。容器を排気し、次いで３０ｐｓｉｇに加圧して、８ｐｓｉｇに容器を排気することによってＮ２を３回通気した。ＨＰＬＣ分析によって、＜０．３０ ＲＡＰ出発物質が示された。
【００４９】
ステップ２：反応後処理
反応混合物を０．５μｍフィルター、次いで０．２μｍ Ｃｕｎｏカートリッジフィルターを介して濾過し、２−プロパノール（２Ｌ／ｋｇ）でゆすいで新たな反応器に加えた。
【００５０】
ステップ３：結晶化
容器に７．９ｋｇ／ｋｇ（１０Ｌ／ｋｇ）のｉ−ＰｒＯＨを加え、不活性雰囲気下で５０℃に加熱し、次いでＨＢｒ ０．９５ｋｇ／ｋｇ（２．５ｍｏｌ／ｍｏｌ；４８重量％、水溶液）を加えた。遊離塩基化合物１０を含む１．８８ｋｇ／ｋｇ（１８重量％の総反応流）を、ＨＢｒ溶液に加え、４５−５０℃で１−３時間熟成させた。８．５４ｋｇ／ｋｇ（８２重量％の総反応流）の遊離塩基反応流を、１時間にわたり加え、溶液を５０℃で１時間熟成させ、次いで１時間にわたり２０℃に冷却した。スラリーを濾過し、反応器を３Ｌ／ｋｇのｉ−ＰｒＯＨでゆすいだ。ケーキを次いで反応洗浄液でゆすいだ。ケーキを２−プロパノール（３Ｌ／ｋｇ）で２回洗浄した。湿ったケーキを７０℃、真空下で、真空オーブンで２４時間乾燥させた。生成物、（Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアンモニオ）シクロヘキシル）−２−オキソピロリジン−３−アミニウムブロマイド（化合物１０ａ）を、白色の固形粉末として単離した（収率８６％）。
【００５１】
HPLC 分析:
ベンジル アルコール: <0.20 AP (3.7 分); N−((1R,2S,5R)−2−((S)−3−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル)−5−(terｔ−ブチルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミド (化合物 9): >99.60 AP (4.7 分); ベンジル ((S)−1−((1S,2R,4R)−2−アセトアミド−4−(terｔ−ブチルアミノ)シクロヘキシル)−2−オキソピロリジン−3−イル)カルバメート (化合物 8): <0.20 AP (13.3 分)。
カラム: Waters XBridge フェニル、3.5 μm、4.6 x 150 mm
溶媒 A: 水: MeCN:MeOH (90:8:2 + 0.05% NH4OH)
溶媒 B: MeCN:MeOH (80:20 + 0.05% NH4OH)
勾配: %B: 0分 22%; 20分 55 %; 25分 90%; 30分 22%; 35分 22%; 停止時間 = 35 分
流速: 1 ml/分
波長: 220 および 205 nm
注入体積: 10 μL
カラム温度: 環境温度
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.39 (br s, 5H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 − 4.06 (m, 2H), 3.95 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 3.67 − 3.51 (m, 2H), 2.45 − 2.32 (m, 1H), 2.15 (dq, J=12.4, 9.0 Hz, 1H), 2.02 − 1.67 (m, 9H), 1.45 − 1.28 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO−d6) δ 170.5, 168.9, 57.8, 51.0, 49.8, 47.5, 47.2, 45.2, 32.7, 26.5, 26.0, 24.8, 23.6, 22.7
【００５２】
実施例５
【化２２】
2020527576.tif 000029
【００５３】
実施例５
化合物Ｉの合成
ステップ１：化合物１１の活性化
化合物１１（７．１６ｇ、１．７６当量）、１−メチルイミダゾール（６６ｍｌ）、およびジクロロメタン（ＤＣＭ、４４ｍｌ）を、上部攪拌器を備えたジャケット反応器に加えた。ジャケット温度を０℃に設定した。バッチ温度が＜５℃で維持されるような速度で、ジフェニルホスホリルクロリド（１．７６当量、７．７５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で〜２０時間熟成させ、反応の完了のためにサンプリングした（１０ｍｌの無水ＭｅＯＨ中に２５ｕＬ）。
【００５４】
ステップ２：カップリング反応
ステップ１の反応流をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、化合物１０ａ（１．０当量、１０．０ｇ）を反応混合物に０℃で加え、次いで２回目のＤＣＭを加え（２５ｍｌ）、反応流を５〜２０時間熟成させた。
【００５５】
ステップ３：後処理
反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、次いでクエン酸一水和物（５７．４ｇ）の水（７７．６ｍｌ）溶液を反応流にゆっくりと加えて反応を停止させ、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液（水中の２６重量％、８２．５ｍｌ）を加えた。混合した後、層を分離し、生成物を豊富に含むＤＣＭ層を、水（１５０ｍｌ）に溶解したＮａＯＨ（１０当量）の溶液で洗浄し；層を混合し、分離し、生成物を豊富に含むＤＣＭ層をＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌの水中に５当量）で抽出した。層を分離し、有機層を捨て、生成物が豊富な水層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）およびＮａＯＨ（６当量）で処理し、層を混合し、次いで分離した。生成物を豊富に含むＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。
【００５６】
ステップ４：蒸留−研磨濾過
生成物を豊富に含む湿潤ＤＣＭ反応流を、反応器に研磨濾過し、真空蒸留（３００ｍｂａｒ、ジャケット３０℃）によって５Ｌ／ｋｇに濃縮し、次いで体積を５Ｌ／ｋｇで維持しながら、一定体積の溶媒を２−メチルＴＨＦ（９Ｌ／ｋｇ）に交換した。蒸留が完了した時、７Ｌ／ｋｇの２−メチルＴＨＦを加えた。ＫＦ（＜０．１重量％）および残留ＤＣＭ量（＜３重量％ＤＣＭ）が仕様を満たした時、蒸留および溶媒交換を完了した。
【００５７】
ステップ５：結晶化−単離
固形物が溶解するまでバッチを６０℃に加熱し、反応液を４０℃に冷却した。反応液に１重量％の化合物Ｉを加え、２時間熟成させた。バッチを２時間にわたり２０℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（２３Ｌ／ｋｇ）を２時間にわたり加えた。スラリーを一晩熟成させ、濾過し、反応器およびケーキを５Ｌ／ｋｇの４０：６０（重量／重量）の２−メチルＴＨＦ：ｎ−ヘプタンで洗浄した。ケーキを５Ｌ／ｋｇのｎ−ヘプタンで２回洗浄し、次いで真空、６０℃で乾燥させた。最終生成物、化合物Ｉを白色の固形物として単離した（収率８０％）。
【００５８】
【化２３】
2020527576.tif 000030
上記で表される番号付けの体型は、簡便さのみのためであり、ＩＵＰＡＣ命名法に一致しないことがある。
【表６】
2020527576.tif 000031
（ａ）  δｐｐｍ、２．４９ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ−ｄ６溶媒に残留したプロトンに対して相対的
（ｂ）  δ８．３５における非常に広範な一重項は、Ｈ−２’またはＨ−８’のいずれかからのものである。これらのプロトンのうち１つは観測されなかった。
（ｃ）  ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝幅広
【００５９】
【表７】
2020527576.tif 000032
（ａ）  δｐｐｍ、３９．５ｐｐｍにおけるＤＭＳＯ−ｄ６に対して相対的
（ｂ）  多重度はＤＥＰＴ−１３５スペクトルから得た
（ｃ）  帰属は反転されうる
【００６０】
実施例６
化合物６の合成
【化２４】
2020527576.tif 000033
ステップ１．化合物１４ａの合成
１−メチルイミダゾール（３．０当量）をそのまま、アセトニトリル中のＴＣＦＨ（１．２５当量）の氷冷した透明な無色の溶液（１０ｍＬ／ｇ Ｚ−ＡＳＰ−ＯＢＬ）に加えた。冷却を停止し、得られた透明な溶液を２０℃に昇温させた。固体のＺ−ＡＳＰ−ＯＢＬ（１．０当量）を１度に攪拌溶液に加え、得られた透明な無色から薄黄色の溶液を２０℃で１時間攪拌した。１−ドデカンチオール（１．０５当量）をそのまま一度に加え、ＨＰＬＣで判断して完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物を１２℃の内部温度に冷却し、水（０．０２ｍＬ／ｇ Ｚ−ＡＳＰ−ＯＢＬ）を加えた。薄い懸濁液を１−２時間攪拌し、次いで５０／５０のアセトニトリル／水（１０ｍＬ／ｇ Ｚ−ＡＳＰ−ＯＢＬ）溶液を反応混合物に加え、粘度の高い白色の固形物の懸濁液が生じた。懸濁液を１２℃で２時間攪拌し、次いで固体の生成物を濾過によって回収し、５０／５０のアセトニトリル／水で洗浄し、乾燥オーブンで乾燥させて、化合物１４ａを白色の固形物として、８５％の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 − 7.26 (m, 10H), 5.72 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 5.21 − 5.07 (m, 4H), 4.65 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.30 − 3.06 (m, 2H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.37 − 1.20 (m, 19H), 0.88 (t, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 196.9, 170.4, 155.9, 136.2, 135.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 67.6, 67.1, 50.9, 45.2, 31.9, 29.6, 29.5, 29.2, 29.2, 22.7, 14.1
【００６１】
ステップ２ 化合物６の合成
固体の５％Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３（化合物１４ａに対して４重量％）を、窒素下で反応フラスコに加えた。別のフラスコにおいて、化合物１４ａ（制限試薬、１．０当量）をアセトニトリル（化合物１４ａに対して３．７ｍＬ／ｇ）と合わせて、混合物を均一な溶液が生じるまで攪拌した。溶液を、室温で１５分間、溶液にＮ２バブリングすることによってスパージした。フラスコにおいて溶液を触媒に加え、混合物を室温（２２−２３℃）で攪拌した。トリエチルシラン（１．１５当量）をそのまま、混合物に５分にわたり滴下して加え、ＨＰＬＣ分析で判断して化合物１４ａが消費されるまで、反応混合物を攪拌した。触媒を次いで、濾過によって除去して、触媒床を１ｍＬ／ｇ アセトニトリルで洗浄した。濾液を次いで、ｎ−ヘプタン（４ｍＬ／ｇ）で２回抽出した。
別のフラスコにおいて、重亜硫酸ナトリウム（０．４８ｇ／ｇ 化合物１４ａ）を水（６．０ｍＬ／ｇ 化合物１４ａ）と合わせて、均一な溶液が生じるまで混合物を攪拌した。生成物流をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．０ｍＬ／ｇ）で希釈して、重亜硫酸ナトリウム溶液を生成物溶液に加え、化合物６が有機層中に検出されなくなるまで、二相性混合物を激しく攪拌した。層を分離して、水性生成物流をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．０ｍＬ／ｇ 化合物１４ａ）で２回以上抽出した。生成物水溶液を５℃に冷却した。
【００６２】
別のフラスコにおいて、リン酸水素二ナトリウム（０．２ｇ／ｇ 化合物１４ａ）およびリン酸一ナトリウム（０．１６ｇ／ｇ 化合物１４ａ）を水（１．０ｍＬ／ｇ／化合物１４ａ）に溶解した。この溶液を５℃の生成物水溶液に、内部温度が１０℃未満であるように加えた。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ／ｇ 化合物１４ａ）を加えて、二相性混合物を激しく攪拌した。ホルムアルデヒドの市販の３７重量％溶液（０．６ｇ／ｇ化合物１４ａ）を次いで、二相性混合物に５℃で加えた。ＨＰＬＣによって、化合物６の重亜硫酸付加体が水層中に検出されなくなるまで、反応混合物を５℃で攪拌した。層を分離し、有機性生成物流を５％塩化ナトリウム（３．０ｍＬ／ｇ 化合物１４ａ）水溶液で２回洗浄した。有機性生成物層を、２．０ｍＬ／ｇの化合物１４ａの最終体積に濃縮した。ｎ−ヘプタン（８．０ｍＬ／ｇ 化合物１４ａ）を、２０℃のＭＴＢＥ中の生成物溶液に加えて、生成物を結晶化させた。固体の化合物６を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（２．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体を４０℃で乾燥させた。単離した収率は６５％であった。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム−d) δ 9.68 (s, 1H), 7.43 − 7.24 (m, 11H), 5.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.27 − 5.01 (m, 4H), 4.68 (dt, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.17 − 3.08 (m, 1H), 3.07 − 2.98 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, クロロホルム−d) δ 199.1, 170.5, 155.9, 136.1, 135.0, 128.6, 128.6, 128.3, 128.2, 128.1, 67.7, 67.2, 49.2, 45.8
【００６３】
化合物６の合成−代替的な方法
２５０ｍＬの一口丸底フラスコにおいて、アセトニトリル（５０ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ、９９．９質量％）に、化合物１４ａ（１３．４８ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ、１００．０質量％）を溶解させた。
固体の５％Ｐｄ／Ｃ（６５１ｍｇ、０．３０５８６ｍｍｏｌ、５質量％）を、１００ｍＬのステンレススチール水素下容器に加え、容器を密閉した。調製した化合物１４ａの溶液を、窒素下で容器に加えた。トリエチルシラン（８．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、９９質量％）をそのまま窒素下で１分間にわたり加え、次いで、溶液を密閉した。反応液を４時間攪拌させた。
反応混合物を反応器から除去し、０．４５ｕｍ ＰＴＦＥフィルターを介して濾過した。フィルター中の固形物をアセトニトリル（２５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ、９９．９質量％）でゆすいだ。合わせた濾液は二相性であり、フラスコの底に位置する暗色の層を有する。
【００６４】
二相性生成物流をよく混合し、５５ｍＬのヘプタンを加えた。ジャケットを２０℃に設定し、二相性混合物を１５分間攪拌した。層を分離させ、底のアセトニトリル層は透明および無色であった。上層は暗黒橙色であった。
圧力を６０ｔｏｒｒに減少させ、すぐに蒸留を開始した。内部温度を１３−１４℃に減少させ、ジャケット温度を２５℃に上昇させた。２１ｍＬの目標に達した後、５０ｍＬのトルエンを真空供給によって加えた。圧力を２５ｔｏｒｒに減少させ、ジャケット温度を３５℃に調節し、内部温度を１１−１２℃で開始した。内部温度は２９．５℃に上昇した。蒸留が完了した後、ジャケットを４０℃に設定し、シクロヘキサン（２１ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、９９．９質量％）を加えた。固体の化合物６（１００ｍｇ、０．２７８３ｍｍｏｌ、９５．００質量％）を一度に加えた。バッチを４０℃のジャケット温度で１時間保持し、次いで２時間にわたり２０℃に冷却し、２０℃で一晩保持した。
混合物は白色の固形物の懸濁液であった。シクロヘキサン（２１ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ、９９．９質量％）をそのまま、シリンジポンプを介して２時間にわたり懸濁液に加え、懸濁液を２０℃で５時間攪拌した。固体の生成物を５５ｍｍ Ｗｈａｔｍａｎ＃１ フィルター紙上に回収した。母液を回収して反応器をゆすぎ、次いでケーキを２０ｍＬのシクロヘキサンで洗浄した。ケーキを１５分間にわたり空気乾燥させ、その後２０℃の乾燥オーブンに移し、週末にかけて乾燥させ、５．６ｇ、収率６２．７％の化合物６を得た。
【国際調査報告】
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