(57)【要約】式（Ｉ）、式（II）、式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）の化合物、及びインターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ４）阻害剤として使用する方法が本明細書に記載されている。
2020524691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化３１２】
2020524691.tif 000416
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ａ１は、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、
【化３１３】
2020524691.tif 000417
2020524691.tif 000418
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、
【化３１４】
2020524691.tif 000419
からなる群から選択され、そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ３が、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｃｌである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素であり、そして、Ｒ９はシクロプロピルである）である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｒ４が、−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素であり、そして、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｒ１３はメチルである）である）である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ｒ４が、
【化３１５】
2020524691.tif 000420
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ５が、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＮ、
【化３１６】
2020524691.tif 000421
2020524691.tif 000422
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、
【化３１７】
2020524691.tif 000423
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ１４が、
【化３１８】
2020524691.tif 000424
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１４が、
【化３１９】
2020524691.tif 000425
である、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
Ｒ１６が水素である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１６が−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
式IIの化合物：
【化３２０】
2020524691.tif 000426
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３２１】
2020524691.tif 000427
からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり、Ｒ５又はＲ１６のうちの１個以下が水素であってもよい）。
【請求項１６】
Ｒ３が水素である、請求項１５記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ４が水素である、請求項１５若しくは１６記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ４が−Ｃｌである、請求項１５若しくは１６記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒ４が−ＮＲ８Ｒ９であり、そして更に、各Ｒ８及びＲ９が、独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ピペリジル、及び場合によりＲ１３で置換されているエチルからなる群から選択され、そして更に、Ｒ１３が−ＮＨ２である、請求項１５若しくは１６記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ４が、３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基である、請求項１５若しくは１６記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
前記３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、オキソで置換されている、請求項２０記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
前記３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、−ＮＲ８Ｒ９で置換されており、そして更に、各Ｒ８及びＲ９が、それぞれ水素である、請求項２０記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
前記３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基が、１個以上のＲ１３で置換されており、そして更に、各Ｒ１３が−Ｆである、請求項２０記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｒ４が、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
【化３２２】
2020524691.tif 000428
からなる群から選択される、請求項１５若しくは２３記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ１４及びＲ１５が、いずれもメチルである、請求項１５〜２４のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
Ｒ１４がメチルであり、そして、Ｒ１５が−ＣＨ２ＯＨである、請求項１５〜２４のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
Ｒ１４、Ｒ１５が、一緒になって、構造
【化３２３】
2020524691.tif 000429
（式中、＊は、スピロ結合している炭素を示す）
を有する６員スピロ結合複素環式基を形成する、請求項１５〜２４のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
Ｒ１６が水素である、請求項１５〜２７のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
Ｒ１６が−ＣＨ２ＮＨ２である、請求項１５〜２７のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
式IIIの化合物：
【化３２４】
2020524691.tif 000430
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３２５】
2020524691.tif 000431
2020524691.tif 000432
2020524691.tif 000433
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項３１】
Ｒ３が水素である、請求項３０記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｒ４が水素である、請求項３０若しくは３１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３２６】
2020524691.tif 000434
からなる群から選択される、請求項３０〜３２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｒ５が−Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項３０〜３２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｒ１４及びＲ１５が、いずれもメチルである、請求項３０〜３２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｒ１６が水素である、請求項３０〜３５のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
式IVの化合物：
【化３２７】
2020524691.tif 000435
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３２８】
2020524691.tif 000436
2020524691.tif 000437
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１７は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項３８】
Ｒ３が水素である、請求項３７記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
Ｒ４が水素である、請求項３７若しくは３８記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３２９】
2020524691.tif 000438
からなる群から選択される、請求項３７〜３９のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
Ｒ５が、
【化３３０】
2020524691.tif 000439
である、請求項３７〜３９のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
Ｒ１６が水素である、請求項３７〜４１のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４３】
Ｒ１７が、水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、請求項３７〜４２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４４】
式Ｖの化合物：
【化３３１】
2020524691.tif 000440
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３３２】
2020524691.tif 000441
2020524691.tif 000442
2020524691.tif 000443
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項４５】
Ｒ３が水素である、請求項４４記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４６】
Ｒ４が水素である、請求項４４若しくは４５記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４７】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３３３】
2020524691.tif 000444
からなる群から選択される、請求項４４〜４６のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
Ｒ５が、
【化３３４】
2020524691.tif 000445
である、請求項４４〜４６のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項４９】
Ｒ１６が水素である、請求項４４〜４８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５０】
式VIの化合物：
【化３３５】
2020524691.tif 000446
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３３６】
2020524691.tif 000447
2020524691.tif 000448
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項５１】
Ｒ３が水素である、請求項５０記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５２】
Ｒ４が水素である、請求項５０若しくは５１記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５３】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３３７】
2020524691.tif 000449
からなる群から選択される、請求項５０〜５２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５４】
Ｒ５が、
【化３３８】
2020524691.tif 000450
である、請求項５０〜５２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５５】
Ｒ１４及びＲ１５がメチルである、請求項５０〜５４のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５６】
Ｒ１６が水素である、請求項５０〜５５のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５７】
式VIIの化合物：
【化３３９】
2020524691.tif 000451
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３４０】
2020524691.tif 000452
2020524691.tif 000453
2020524691.tif 000454
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項５８】
Ｒ３が水素である、請求項５７記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５９】
Ｒ４が水素である、請求項５７若しくは５８記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６０】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３４１】
2020524691.tif 000455
からなる群から選択される、請求項５７〜５９のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６１】
Ｒ５が、
【化３４２】
2020524691.tif 000456
である、請求項５７〜５９のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６２】
Ｒ１６が水素である、請求項５７〜６１のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６３】
Ｒ１７がメチルである、請求項５７〜６２のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６４】
式VIIIの化合物：
【化３４３】
2020524691.tif 000457
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３４４】
2020524691.tif 000458
2020524691.tif 000459
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【請求項６５】
Ｒ３が水素である、請求項６４記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６６】
Ｒ４が水素である、請求項６４若しくは６５記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６７】
Ｒ５が、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３４５】
2020524691.tif 000460
からなる群から選択される、請求項６４〜６６のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６８】
Ｒ５が、
【化３４６】
2020524691.tif 000461
からなる群から選択される、請求項６４〜６７のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６９】
Ｒ１４が−ＣＨ３であり、そして、Ｒ１５が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである、請求項６４〜６８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７０】
Ｒ１４が−ＣＨ３であり、そして、Ｒ１５が−ＯＨである、請求項６４〜６８のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７１】
Ｒ１６が水素である、請求項６４〜７０のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７２】
Ｎ−［６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（２−（メチルスルフォンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［４−［（３−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（６−（４−（（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（５−エチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（５−エチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（シクロプロピルメトキシ）−１’−メチル−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（５３Ｅ，５４Ｅ）−２２，２２−ジメチル−２２，２３−ジヒドロ−３，６−ジアザ−５（３，５）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−１（１，４）−ピペラジナ−２（６，５）−ベンゾフランアシクロオクタファン−４−オン；
Ｎ−（７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）クロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）クロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロシクロブトキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３−クロロシクロブトキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［［（３Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−イソプロポキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロポキシ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−エトキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−メトキシ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（tert−ブトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（（５−エチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（（３−エチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［（７Ｓ，８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［（７Ｒ，８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（tert−ブチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−アセトアミド−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−（４−テトラヒドロピラン−４−イルピペラジン−１−イル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリジル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−７−モルホリノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（６−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（アゼチジン−１−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（ジフルオロメトキシ）メチル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（３Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（２−フルオロ−２−（オキセタン−３−イル）エチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２−イソプロピル−５−モルホリノ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７３】
Ｎ−［６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［４−［（３−メチル−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（６−オキソピペリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−［４−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［（４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（４−メチルチアゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（６−（４−（（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（５−エチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（５−エチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（（１−エチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［［（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノインダン−２−イル］メトキシ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＳ，６Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＳ，６Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＲ，６Ｒ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（（（４ａＲ，６Ｓ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（シクロプロピルメトキシ）−１’−メチル−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（３−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（５３Ｅ，５４Ｅ）−２２，２２−ジメチル−２２，２３−ジヒドロ−３，６−ジアザ−５（３，５）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−１（１，４）−ピペラジナ−２（６，５）−ベンゾフラナシクロオクタファン−４−オン；
Ｎ−（７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）クロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−３−メチル−７−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）クロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３−フルオロシクロブトキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］オキシ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３−クロロシクロブトキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−イソプロポキシ−１−オキソ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［［（３Ｓ）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］メトキシ］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−［６−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−イソプロポキシ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（シクロペンチルオキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−イソプロポキシ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−エトキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−メトキシ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（tert−ブトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（メチルアミノ）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−１−オキソ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−モルホリノ−２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（（５−エチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（（３−エチルイソオキサゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［（７Ｓ，８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［（７Ｒ，８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（tert−ブチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−アセトアミド−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［４−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−［４−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピペラジン−１−イル］イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−（４−テトラヒドロピラン−４−イルピペラジン−１−イル）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［６−［４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２，２−ジメチル−６−（５−メチル−２−ピリジル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−７−モルホリノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−［（１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７４】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（オキセタン−３−イルオキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（７Ｓ，８ａＲ）−７−メトキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−（（１ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロブチル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７５】
【化３４７】
2020524691.tif 000462
のうちのいずれかの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７６】
表１及び２の化合物からなる群から選択される請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項７７】
請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項７８】
患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又はその重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７９】
患者における癌を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８０】
患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８１】
前記疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
患者における疾患又は病態を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を前記患者に投与することを含み、前記疾患又は病態が、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中）、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される方法。
【請求項８３】
治療における、請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８４】
炎症性疾患の処置における、請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８５】
ループス又はアトピー性皮膚炎の処置における、請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８６】
炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜７５のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項８７】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項８８】
エクスビボで細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜７５のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を前記細胞と接触させることを含む方法。
【請求項８９】
治療を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９０】
エクスビボで細胞内のＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、請求項１〜７５のいずれか記載の化合物又はその立体異性体若しくは塩を前記細胞と接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１７年６月２１日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８９３５８号に対する優先権の利益を主張し、その全文が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の阻害に有用な化合物に関する。
【０００３】
背景技術
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）等のＴＩＲ−ドメイン（Ｔｏｌｌ−インターロイキン１受容体ドメイン）含有細胞表面受容体、並びにＩＬ−１及びＩＬ−１８の受容体は、自然免疫において重要な役割を果たしており、そして、自己免疫の発生機序に関与している。ＴＬＲは、例えば、病原性又は内因性のリガンドを認識し、そして、樹状細胞の成熟及びＴ細胞への抗原提示についての必須シグナルを提供する。同様に、これら受容体からのシグナル伝達を媒介するタンパク質が、自己免疫障害の発病機序において重要な役割を果たしていることも示されている。例えば、ＴＩＲドメインと直接相互作用するアダプタータンパク質であるＭｙＤ８８が欠損しているマウスは、細菌、真菌、及び寄生虫の感染症により罹患しやすい。更に、ＭｙＤ８８欠損マウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）及び連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗性である。
【０００４】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーは、４つのファミリーメンバー、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫーＭとも呼ばれる）、及びＩＲＡＫ４で構成される。これらタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメイン及び中央に位置するキナーゼドメインを特徴とする。ＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４はキナーゼ活性を有するが、ＩＲＡＫ２及びＩＲＡＫ３は触媒的に不活性である。これらの上流の同種受容体を活性化すると、ＩＲＡＫ４がＩＲＡＫ１をリン酸化すると考えられ、その結果、ＩＲＡＫ１が活性化及び自己リン酸化し、次いで、下流の基質がリン酸化される。ＩＲＡＫ１の過剰リン酸化は、その受容体複合体からの解離並びにその結果生じるユビキチン化及びプロテアソーム分解を導く。
Pellino-2等の下流の基質のリン酸化により、最終的に、ｐ３８及びｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）等のＭＡＰＫ、並びにＮＦ−ｋＢが活性化され、続いて、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素が生成される。
【０００５】
自然免疫及び自己免疫疾患の発病機序におけるＩＲＡＫ４の役割が明らかになりつつある。例えば、Li et al., "IRAK-4: A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase," PNAS 2002, 99(8), 5567-5572；Flannery et al., "The interleukin-1 receptor-associated kinases: Critical regulators of innate immune signaling," Biochem Pharm 2010, 80(12), 1981-1991を参照。ＩＲＡＫ４において不安定化又はヌルの突然変異を有する患者は、ＴＬＲシグナル伝達と、ＩＬ−１及びＴＮＦ等の炎症促進性サイトカイン並びにＩＦＮα及びＩＦＮβ等の抗ウイルス性サイトカインの生成とにおいて欠陥を示す。これら患者は、グラム陽性細菌感染症に対する易感染性の増大を示すが、一般的に、グラム陰性細菌、ウイルス、及び真菌の感染症に対しては抵抗性である。同様に、ＩＲＡＫ４欠損マウスは、ＴＬＲ及びＩＬ−１によって媒介されるサイトカイン生成に欠陥を有し、そして、感染症に対する易感染性の増大を示す。ＩＲＡＫ１欠損マウスは、リポ多糖類（ＬＰＳ）、ＩＬ−１、及びＩＬ−１８に対する応答性の喪失、並びにＴｈ１発生の障害を示す。これらマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎に対して抵抗性であり、ＣＮＳ炎症をほとんど又は全く示さなかった。
【０００６】
したがって、ＩＲＡＫ４の機能を調節する化合物は、炎症性、細胞増殖性、及び免疫関連の病態、並びにＩＲＡＫによって媒介されるシグナル伝達に関連する疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、ループス、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶反応、癌、及び敗血症等の疾患を処置するための治療剤の開発に対する魅力的なアプローチとなる。
【０００７】
発明の概要
本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020524691.tif 000003
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ａ１は、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、
【化２】
2020524691.tif 000004
2020524691.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、
【化３】
2020524691.tif 000006
からなる群から選択され、そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０００８】
本発明の別の態様は、式IIの化合物：
【化４】
2020524691.tif 000007
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化５】
2020524691.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり、Ｒ５又はＲ１６のうちの１個以下が水素であってもよい）。
【０００９】
本発明の更に別の態様は、式IIIの化合物：
【化６】
2020524691.tif 000009
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化７】
2020524691.tif 000010
2020524691.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１０】
本発明の更に別の態様は、式IVの化合物：
【化８】
2020524691.tif 000012
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化９】
2020524691.tif 000013
2020524691.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１７は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１１】
本発明の更に別の態様は、式Ｖの化合物：
【化１０】
2020524691.tif 000015
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化１１】
2020524691.tif 000016
2020524691.tif 000017
2020524691.tif 000018
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、式VIの化合物：
【化１２】
2020524691.tif 000019
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化１３】
2020524691.tif 000020
2020524691.tif 000021
2020524691.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１３】
本発明の更に別の態様は、式VIIの化合物：
【化１４】
2020524691.tif 000023
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化１５】
2020524691.tif 000024
2020524691.tif 000025
2020524691.tif 000026
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１４】
本発明の更に別の態様は、式VIIIの化合物：
【化１６】
2020524691.tif 000027
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化１７】
2020524691.tif 000028
2020524691.tif 000029
2020524691.tif 000030
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００１５】
また、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００１６】
別の態様は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌の処置等の治療において使用するための本発明の化合物を含む。
【００１７】
別の態様は、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を軽減する方法を含む。該方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物を患者に投与することを含み得る。
【００１８】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患を処置するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００１９】
別の態様は、ＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は障害を処置するためのキットを含む。該キットは、本発明の化合物を含む第１の医薬組成物と使用説明書とを含み得る。
【００２０】
発明を実施するための形態
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００２１】
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、アルキル基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００２２】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニル等の、例えば、本明細書において指定される基（「場合により置換されている」の定義を参照）から選択される１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。
【００２３】
用語「発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式Ｉ、式II、式III、式VI、式Ｖ、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物、並びに本明細書における表１及び２の化合物を含み、これらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が、場合により、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００２５】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和、部分飽和、又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員のヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員のヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員のヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素の原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含むチアゾリル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、並びにオキサジアゾリル、例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４個の窒素原子を含有する５員環複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。６員複素環の例は、１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素の原子を含有し、例えば、ピリジル、例えば、ピリダ−２−イル、ピリダ−３−イル、及びピリダ−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミダ−２−イル及びピリミダ−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、具体的には、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミダ−２−イル、ピリミダ−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル、ピペリジニル、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００２７】
具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素で結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾールの環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。
【００２８】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合している。一例として、窒素で結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００２９】
用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるとおりのアルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価の基を指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。「ハロアルコキシ」は、その用語が本明細書でＲとして定義されるハロアルキル基を指す。
【００３０】
用語「アルカノイル」は、基（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキルは、本明細書に定義されるとおりである）を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルは、式（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−の基を指す。アルカノイル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、３−メチルペンタノイル、及びヘキサノイルを含む。
【００３１】
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、ある基が、置換されていないか、あるいはその基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよいことを意味する。ある実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化１８】
2020524691.tif 000031
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、結合点を示すために、アスタリスクを伴う矢印が波線と同様に用いられる。
【００３３】
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置を指定せずに一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００３４】
語句「薬学的に許容し得る」とは、適宜、動物、例えばヒト等に投与したときに副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００３５】
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも不快でない塩を指す。
【００３６】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００３７】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモン酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００３８】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生きている微生物及びその胞子を含まない。
【００３９】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
【００４０】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００４１】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー下で分離することができる。
【００４２】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４３】
本明細書で使用される立体化学の定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００４４】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
【００４５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態が本発明の範囲内であることが意図される。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４６】
「代謝物」とは、指定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００４７】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００４８】
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバマート、アミド、アルキル及びアリールの基、並びにイミンに加えて、所望のアミン基を再生するために除去することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Pmb（ｐ−メトキシベンジル）、Boc（tert−ブチルオキシカルボニル）、Fmoc（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びCbz（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００４９】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルのエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００５０】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、TBS、TBDPS）の基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００５１】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してもよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって分離することができるか又は１つ以上の特定のジアステレオマーを富化することができる。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に富化することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【００５２】
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
【００５３】
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物のプロドラッグを含む。
【００５４】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化することができるか又はより活性の高い親型に変換することができる薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、ホスファート含有プロドラッグ、チオホスファート含有プロドラッグ、スルファート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンのプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
【００５５】
プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジドの基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物を活性化基、例えばアシル基と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製することができる。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で不活性溶媒中において実施される。また、該反応は、無機塩基、例えば炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム、又は有機塩基、例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン等の存在下で実施してもよい。
【００５６】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミサクシナート、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノの基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸の官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記のとおりのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【００５７】
「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から外される、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００５９】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲だけ活性（例えば、ＩＲＡＫ４活性）が減少、低減し得る。
【００６０】
幾つかの実施態様では、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物、例えば、表１及び２の化合物は、ＩＲＡＫ１よりもＩＲＡＫ４の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、該化合物が、ＩＲＡＫ１活性と比較して、ＩＲＡＫ４活性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲のより良好な阻害剤であるか、又はＩＲＡＫ１活性と比較して、ＩＲＡＫ４活性の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍より良好な阻害剤であることを意味する。
【００６１】
「治療的に有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、そして、任意で（iii）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物（例えば、表１及び２の化合物）等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、ループス）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療的に有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の治療的に有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させ、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺傷することができる限りにおいて、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間（TTP）を評価するか又は奏効率（RR）を求めることによって効果を測定することができる。
【００６２】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の過程で実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるか又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているものに加えて、病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害を予防したいものを含む。
【００６３】
「炎症性障害」とは、過剰又は無秩序な炎症応答が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失を引き起こす任意の疾患、障害、又は症状を指す。また、「炎症性障害」とは、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態も指す。
【００６４】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、及び式VIIIの化合物（例えば、表１及び２の化合物）による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６５】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（GVHD）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００６６】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば、脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００６７】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が、身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
【００６８】
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、並びに血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の治療方法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
【００６９】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における、増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素基、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規の若しくはより多数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００７０】
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、ループス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
【００７１】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。
【００７２】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７３】
特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体的に富化された１つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に取り込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等を含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因する特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減）を与えることができる。幾つかの実施態様では、本発明の化合物において、１つ以上の炭素原子が１３Ｃ若しくは１４Ｃが富化された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
【００７４】
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用することができる。
【００７５】
構造とその名称との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。
【００７６】
用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ及び「及び／又は」を指す定義を支持する。
【００７７】
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を求めるために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。
【００７９】
本明細書で使用する標題は、構造化する目的のみを意図する。
【００８０】
ＩＲＡＫ４阻害剤
上述のとおり、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１９】
2020524691.tif 000032
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ａ１は、ＣＨ２又はＮＨであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、
【化２０】
2020524691.tif 000033
2020524691.tif 000034
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４は、
【化２１】
2020524691.tif 000035
からなる群から選択され、そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【００８１】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ａ１はＣＨ２である。
【００８２】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ａ１はＮＨである。
【００８３】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【００８４】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ３からなる群から選択される。式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は−Ｃｌである。式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は−ＯＨである。式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は−ＣＨ３である。
【００８５】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【００８６】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は−Ｃｌである。
【００８７】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素であり、そして、Ｒ９はシクロプロピルである）である。
【００８８】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は、−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素であり、そして、Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３（式中、Ｒ１３はメチルである）である）である。
【００８９】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は、−Ｃｌ、
【化２２】
2020524691.tif 000036
からなる群から選択される。
【００９０】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＮ、
【化２３】
2020524691.tif 000037
2020524691.tif 000038
からなる群から選択される。
【００９１】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、
【化２４】
2020524691.tif 000039
からなる群から選択される。
【００９２】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４は、
【化２５】
2020524691.tif 000040
からなる群から選択される。
【００９３】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４は、
【化２６】
2020524691.tif 000041
である。
【００９４】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【００９５】
式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は、−ＣＨ２ＯＨである。
【００９６】
本発明の別の態様は、式IIの化合物：
【化２７】
2020524691.tif 000042
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化２８】
2020524691.tif 000043
からなる群から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり、Ｒ５又はＲ１６のうちの１個以下が水素であってもよい）。
【００９７】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【００９８】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【００９９】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は−Ｃｌである。
【０１００】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は−ＮＲ８Ｒ９であり、そして更に、各Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、メチル、シクロプロピル、ピペリジル、及び場合によりＲ１３で置換されているエチルからなる群から選択され、そして更に、Ｒ１３は−ＮＨ２である。
【０１０１】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は、３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基である。
【０１０２】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、オキソで置換されている。
【０１０３】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、−ＮＲ８Ｒ９で置換されており、そして更に、各Ｒ８及びＲ９は、それぞれ水素である。
【０１０４】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、３〜７員の単環式の飽和又は部分飽和の複素環式基は、１個以上のＲ１３で置換されており、そして更に、各Ｒ１３は−Ｆである。
【０１０５】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は、−Ｃｌ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
【化２９】
2020524691.tif 000044
からなる群から選択される。
【０１０６】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４及びＲ１５は、いずれもメチルである。
【０１０７】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４はメチルであり、そして、Ｒ１５は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０８】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４、Ｒ１５は、一緒になって、構造
【化３０】
2020524691.tif 000045
（式中＊は、スピロ結合している炭素を示す）を有する６員スピロ結合複素環式基を形成する。
【０１０９】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１１０】
式IIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１１１】
本発明の更に別の態様は、式IIIの化合物：
【化３１】
2020524691.tif 000046
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３２】
2020524691.tif 000047
2020524691.tif 000048
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１１２】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１１３】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１１４】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３３】
2020524691.tif 000049
からなる群から選択される。
【０１１５】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は−Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１１６】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４及びＲ１５は、いずれもメチルである。
【０１１７】
式IIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１１８】
本発明の更に別の態様は、式IVの化合物：
【化３４】
2020524691.tif 000050
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３５】
2020524691.tif 000051
2020524691.tif 000052
2020524691.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；そして、
Ｒ１７は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１１９】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１２０】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１２１】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化３６】
2020524691.tif 000054
からなる群から選択される。
【０１２２】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、
【化３７】
2020524691.tif 000055
である。
【０１２３】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１２４】
式IVの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１７は、水素、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【０１２５】
本発明の更に別の態様は、式Ｖの化合物：
【化３８】
2020524691.tif 000056
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化３９】
2020524691.tif 000057
2020524691.tif 000058
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１２６】
式Ｖの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１２７】
式Ｖの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１２８】
式Ｖの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４０】
2020524691.tif 000059
からなる群から選択される。
【０１２９】
式Ｖの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、
【化４１】
2020524691.tif 000060
である。
【０１３０】
式Ｖの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１３１】
本発明の更に別の態様は、式VIの化合物：
【化４２】
2020524691.tif 000061
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化４３】
2020524691.tif 000062
2020524691.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４、Ｒ１５は、各出現時に独立して、メチル若しくは−ＣＨ２ＯＨであるか、又は一緒になって、これらが結合している炭素と共に６員スピロ結合複素環式基を形成し；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１３２】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１３３】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１３４】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４４】
2020524691.tif 000064
からなる群から選択される。
【０１３５】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、
【化４５】
2020524691.tif 000065
である。
【０１３６】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４及びＲ１５はメチルである。
【０１３７】
式VIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１３８】
本発明の更に別の態様は、式VIIの化合物：
【化４６】
2020524691.tif 000066
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化４７】
2020524691.tif 000067
2020524691.tif 000068
2020524691.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１７は、場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１３９】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１４０】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１４１】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化４８】
2020524691.tif 000070
からなる群から選択される。
【０１４２】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、
【化４９】
2020524691.tif 000071
である。
【０１４３】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１４４】
式VIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１７はメチルである。
【０１４５】
本発明の更に別の態様は、式VIIIの化合物：
【化５０】
2020524691.tif 000072
又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む（式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、又は場合によりオキソ、−ＮＲ８Ｒ９、若しくはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている３〜７員の単環式の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ５は、水素、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＨ２、
【化５１】
2020524691.tif 000073
2020524691.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、各出現時に独立して、水素、場合によりＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ３−６シクロアルキル基、又は３〜７員の飽和若しくは部分飽和の複素環式基であり；
Ｒ１３は、各出現時に独立して、Ｃ１−６アルキル、−ＮＨ２、又はハロゲンであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、−ＯＨ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮからなる群から選択され；そして、
Ｒ１６は、水素、又は場合により−ＮＨ２若しくは−ＯＨで置換されているＣ１−３アルキルである）。
【０１４６】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ３は水素である。
【０１４７】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ４は水素である。
【０１４８】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、−Ｎ（ＣＨ３）２、
【化５２】
2020524691.tif 000075
からなる群から選択される。
【０１４９】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ５は、
【化５３】
2020524691.tif 000076
からなる群から選択される。
【０１５０】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４は−ＣＨ３であり、そして、Ｒ１５は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。
【０１５１】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１４は−ＣＨ３であり、そして、Ｒ１５は−ＯＨである。
【０１５２】
式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の幾つかの実施態様によれば、Ｒ１６は水素である。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、化合物は、以下に示す表１及び２の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１５４】
【表１】
2020524691.tif 000077
2020524691.tif 000078
2020524691.tif 000079
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2020524691.tif 000100
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2020524691.tif 000104
2020524691.tif 000105
【０１５５】
【表２】
2020524691.tif 000106
2020524691.tif 000107
【０１５６】
ＩＲＡＫ４阻害剤の合成
本発明の化合物は、以下に図示及び記載する例示的な合成反応スキームに示す様々な方法によって作製することができる。これら化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, vol. 1-21；R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds.) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, vol. 1-40等の参照文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、これら合成反応スキームの様々な変形例が作成され得、そして、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０１５７】
例示目的のために、以下の反応スキームは、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下の反応スキームに図示し、そして、論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えてもよい。更に、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に修飾することもできる。
【０１５８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて、単離及び精製され得る。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特性評価することができる。
【０１５９】
逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、そして、最も好ましくはかつ簡便にはおよそ室温（又は周囲温度）、すなわち約２０℃の反応温度範囲で、周囲圧力において、不活性雰囲気下で実施される。
【０１６０】
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を与えるためにＲ基の性質を変更してもよいことを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、別の条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【０１６１】
以下のスキームにおける幾つかの化合物は、一般化された置換基で示されているが、当業者であれば、本発明において企図される様々な化合物を与えるためにＲ基の性質を変更してもよいことを直ちに理解するであろう。更に、反応条件は例示的なものであり、そして、別の条件も周知である。以下の実施例における反応順序は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
【化５４】
2020524691.tif 000108
【０１６２】
スキーム１に関しては、必須の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル誘導体は、７−ハロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル誘導体Ｉ−１ａをニトロ化してＩ−１ｂを与え、続いて、ハロゲンをアミンで置換してＩ−２ａを与えることによって調製できる。典型的なアミンは、モルホリン及び３−ヒドロキシメチルピペリジンを含む。ニトロ基を還元し、そして、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（Ｉ−３）又はその活性化誘導体と縮合させて、所望のアミドを与える。必須前駆体は、市販されているか又は本明細書に記載のとおり調製される。
【０１６３】
芳香族ニトロ化は周知であり、そして、当技術分野において公知の様々な条件下で実施することができる。例えば、芳香族化合物を濃硝酸又は濃硫酸に曝露することによってニトロ化を実施することができる。活性基質は、ＨＮＯ３のみで、又はＨ２Ｏ、ＨＯＡｃ、及び無水酢酸中でニトロ化され得、そして、活性化合物は、ＨＮＯ３及びＨ２ＳＯ４の混合物によって酸化され得る。他のニトロ化試薬は、ＮａＮＯ３／ＴＦＡ、Ｃｕ（ＮＯ３）２／ＨＯＡｃ／Ａｃ２Ｏ、Ｎ２Ｏ４、ＮＯ２＋ＢＦ４−、ＮＯ２＋ＰＦ６−、及びＮＯ２＋ＣＦ３ＳＯ４−を含む。例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, pp. 522-23を参照。
【０１６４】
ニトロ基の還元は、様々な周知の還元剤を用いて実施され得る。例えば、不活性溶媒の存在下、そして、白金又はパラジウム等の水素化反応を触媒するのに有効な金属の存在下において、水素雰囲気下で、ニトロを還元することができる。また、（例えば希塩酸等の希酸溶液で鉄粉末を洗浄することによって生成される）活性化された鉄、亜鉛、又はスズ等の活性化金属を用いて、還元を実施することもできる。
【０１６５】
アミン２ｂ中間体と３とのカップリングは、一般的に使用されるカップリング試薬を用いて行われるか、あるいは３を対応する酸塩化物に変換し、そして、２ｂと縮合させてもよい。
【０１６６】
酸塩化物による一級アミンのアシル化は、典型的には、共溶媒として水を用いて又は用いずにＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ピリジン等の不活性溶媒中、０℃〜６０℃の温度で、一般的にＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、又はピリジン等の塩基の存在下において実施されて、対応するアミドを与える。カルボン酸は、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル等の当業者に周知の標準的な試薬を用いて、その酸塩化物に変換され得る。これら試薬は、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、又はピリジン等の塩基の存在下で使用され得る。
【０１６７】
あるいは、当業者に周知のペプチド合成用に開発された試薬を利用することによって、カルボン酸をその場で活性化誘導体に変換することもできる。これら活性化酸を記載のとおりアミンと直接反応させて、対応するアミドを与えた。一般的なカップリング試薬は、場合によりＨＯＢｔ等の修飾剤の存在下、ＮＭＭ、ＴＥＡ、又はＤＩＰＥＡ等の塩基を含むか又は含まない、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の不活性溶媒中、０℃〜６０℃の温度における、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ブロモ−トリス−ピロロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、２−フルオロ−１−メチルピペリジニウムｐ−トルエンスルホナート（向山試薬）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、又は（３−ヒドロキシ−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジナト−Ｏ）トリ−１−ピロロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＡＯＰ）を含む。アミンのアシル化（例えば、J. March, supra pp. 417-425; H. G. Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt, ed., vol. 6, Pergamon Press, Oxford 1991 pp. 381-411；R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York; pp. 972-976を参照）については概説されている。
【化５５】
2020524691.tif 000109
【０１６８】
本明細書に例示される５，６−ジアミノ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン誘導体は、スキームIIに示すとおり、重要な中間体として２，２−ジメチル−５−ニトロ−６−ハロ−３Ｈ−ベンゾフランII−３ｂを利用することによって調製できる。メチルグリニャールをメチル５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアセタートに付加して、第三級アルコールII−２を与え、これは分子内環化を受けてII−３ａを与える。スキームＩと同様に、ニトロ化及びアミンによる塩化物の置換に続いて、ニトロの還元及びＩ−３によるアシル化を実施する。当業者は、それぞれ、メチル２，５−ジフルオロフェニルアセタート及びメチル５−ブロモ−２−フルオロフェニルアセタートから対応する５−フルオロ及び５−ブロモ誘導体が容易に入手可能であることを理解するであろう。
【化５６】
2020524691.tif 000110
【０１６９】
スキームIIIに関しては、２位におけるアミン以外の置換基の導入は、有機金属を１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−オン又はその誘導体に付加することによって容易に達成され得、そして、本明細書に記載される更なる転換に持ち越される。II−３ｂとホウ酸誘導体又はホウ酸エステルとのパラジウム触媒カップリングによって、５−アミノ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル部分が炭素−炭素結合によって置換基に結合している化合物が調製された。同様に、カリウムtert−ブトキシド又は他の好適な強塩基の存在下、５−アミノ−２，２−ジメチル−６−フルオロ−３Ｈ−ベンゾフラン（III−２ｂ）をアルコールと反応させることによって、エーテル置換基を容易に調製できる。続いて、ニトロ基の還元、得られたアミンのアシル化、そして、続いて、必要になる場合がある任意の脱保護を、標準的な方法を用いて実施する。
【０１７０】
【化５７】
2020524691.tif 000111
ジヒドロフラン環に結合しているヒドロキシメチル置換基を有する化合物は、５−クロロ−２−フルオロベンジルマグネシウムブロミドとピルビン酸メチルとを縮合させることによってアクセス可能であり、これによって、IV−２が与えられた。（スキームIV）ペンダントカルボン酸の分子内環化及び還元によってIV−ｂを与え、これを、既に記載したものと同様のプロトコールを用いて最終化合物に変換する。
【０１７１】
【化５８】
2020524691.tif 000112
スキームＶに関しては、メチル２−メチルスルホニル−４−モルホリノ−５−ニトロ−ベンゾアート（Ｖ−３ｂ）を分子内環化してモルホリノ−５−ニトロ−１，１−ジオキソ−ベンゾチオフェン−３−オン（Ｖ−４）を与え、これを、続いて、水素化ホウ素ナトリウム還元及びそれに続くトリエチルシラン／ＴＦＡ還元を含む２段階シーケンスを利用してＶ−６ｂに還元することによって、３Ｈ−ベンゾチオフェン−１，１−ジオキシド誘導体を調製することができ、これは既に記載したとおり持ち越される。ニトロ基の還元及び得られたアミンのアシル化は、既に記載したとおり実施される。
【０１７２】
ＩＲＡＫ４阻害剤による処置方法及び使用
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４阻害剤として有用である。したがって、一実施態様では、エクスビボ細胞等の細胞を本発明の化合物と接触させて、該細胞内のＩＲＡＫ４活性を阻害する方法が提供される。
【０１７３】
また、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。本発明の化合物（このような化合物を含む医薬組成物を含む）は、本明細書に記載される方法において使用することができる。
【０１７４】
更に、患者におけるＩＲＡＫ４の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１７５】
また、患者における癌を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。
【０１７６】
更に、患者における炎症性又は自己免疫性の疾患を処置する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を該患者に投与することを含む方法も提供される。幾つかの実施態様では、該疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、通風、及び痛風性関節炎からなる群から選択される。
【０１７７】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物を使用して処置され得るＩＲＡＫ４の阻害に応答する他の疾患及び病態は、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、及び神経変性を含む。
【０１７８】
更に、処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。幾つかの実施態様では、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩が提供される。
【０１７９】
幾つかの実施態様では、処置され得る疾患又は病態は、急性腎傷害、急性呼吸促迫症候群、急性肺傷害、成人発症スチル病、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻炎、同種移植片拒絶、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、気管支炎、偽痛風としても知られているカルシウムピロリン酸沈着症（ＣＰＰＤ）、脳血管障害（例えば、脳卒中）、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、接触皮膚炎、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、皮膚ループス、遅延型過敏症、糖尿病、子宮内膜症、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患（IBD）、炎症性筋炎（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎）、間質性肺疾患、ループス、ループス腎炎、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、神経変性、神経因性疼痛、非アルコール性脂肪性肝疾患、肥満、乾癬、関節リウマチ、鼻炎、強皮症、敗血症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、全身型若年性特発性関節炎、全身性硬化症、及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。
【０１８０】
また、処置を必要としている患者におけるＩＲＡＫ４を阻害する方法であって、本発明の化合物を該患者に投与することを含む方法も提供される。
【０１８１】
投薬量及び投与
本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１つの治療的に不活性な担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬に加えて、このような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、所望の純度を有する式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩は、周囲温度及び適切なｐＨで、生理学的に許容し得る担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって剤形に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存することができる。
【０１８２】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、障害の重篤度、処置される具体的な患者、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって決定され、そして、ＩＲＡＫ４活性を阻害するのに必要な最低量である。典型的には、このような量は、正常細胞、又は患者の全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【０１８３】
適用するための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法で包装され得る。一般的に、流通用物品は、適切な形態の医薬製剤の入った容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、そして、瓶（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダ等の材料を含む。また、容器は、パッケージの内容物に不用心にアクセスされるのを防ぐために改竄防止アセンブラージュを含んでいてもよい。更に、容器には、容器の内容物について説明するラベルが設けられている。また、ラベルは、適切な警告を含んでいてもよい。
【０１８４】
徐放性調製品を調製することもできる。徐放性調製品の好適な例は、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１８５】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩 約０．１mg〜約１０００mgの範囲であってよい。典型的な用量は、該化合物 約１mg〜約３００mgであり得る。用量は、具体的な化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態学的及び薬力学的な特性に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又はより高頻度で投与されてよい。更に、毒性係数が、投薬量及び投与レジメンに影響を与えることがある。経口投与されるとき、丸剤、カプセル剤、又は錠剤は、特定の期間にわたって毎日又はより低頻度で服用され得る。多数の処置サイクルにわたってレジメンを繰り返してもよい。
【０１８６】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、硬膜外、及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。
【０１８７】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有していてよい。
【０１８８】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, H. C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, R. C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を支援するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。
【０１８９】
経口投与の場合、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤を、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び特定の複合ケイ酸塩、並びに結合剤、例えばスクロース、ゼラチン、及びアカシアと共に使用してよい。更に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクは、多くの場合、打錠目的に有用である。類似の種類の固体組成物を、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用してもよい。したがって、好ましい材料は、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤又はエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、含まれている活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ等の希釈剤と共に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は染料、及び必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤と合わせてもよい。
【０１９０】
好適な経口剤形の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約２５mg、５０mg、１００mg、２５０mg、又は５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 ５〜４００mgを好適な緩衝液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
【０１９１】
一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１つの更なる抗増殖剤も含む。
【０１９２】
したがって、実施態様は、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物、又はこれらの立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と共に、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１９３】
したがって、本発明は、更に、動物用担体と共に、上に定義された少なくとも１つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。動物用担体は、組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして、他の点では獣医学の分野において不活性又は許容可能でありかつ該活性成分と相溶性である固体状、液体状、又は気体状の物質であってよい。これら動物用組成物は、非経口的に、経口的に、又は任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
【０１９４】
併用療法
式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物は、単独で、又は本明細書に記載される疾患若しくは障害を処置するための他の処置剤と組み合わせて使用してよい。医薬組み合わせ製剤又は投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物に対して補完的な活性を有する。併用療法は、「相乗効果」を提供し得、そして、「相乗的である」、すなわち、活性成分を共に使用したときに得られる効果が、別々に化合物を使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなることを証明し得る。
【０１９５】
併用療法は、同時レジメン又は逐次レジメンとして投与され得る。逐次投与されるとき、組み合わせ物は２回以上の投与で投与され得る。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤を使用する同時投与、及びいずれかの順序の連続投与を含み、好ましくは、両方の（又は全ての）活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０１９６】
したがって、本発明に係る併用療法は、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの少なくとも１つの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩の投与と、少なくとも１つの他の処置方法の使用とを含む。式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物及び他の薬学的活性剤の量、並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用療法効果を達成するために選択される。
【０１９７】
幾つかの実施態様では、併用療法において本明細書に記載される化合物と共に使用され得る第２の剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤、例えば、低分子ＢＴＫ阻害剤であってよい。幾つかの実施態様では、第２の剤は、プレドニゾンであってよい。
【０１９８】
製品
本発明の別の実施態様では、上記疾患及び障害の処置に有用な物質を含有する製品、すなわち「キット」が提供される。一実施態様では、該キットは、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容し得る塩を含む容器を含む。該キットは、更に、容器上に又は該容器に付随するラベル又は添付文書を含んでいてもよい。用語「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成してよい。該容器は、病態を処置するのに有効な式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物又はその製剤を保持し得、そして、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、該容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射溶液用の袋又はバイアルであってよい）。該組成物中の少なくとも１つの活性剤は、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物である。あるいは又は更に、製品は、注射用静菌性水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液等の医薬希釈剤を含む第２の容器を更に含んでいてよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでいてもよい。
【０１９９】
別の実施態様では、該キットは、式Ｉ、式II、式III、式IV、式Ｖ、式VI、式VII、式VIIIの化合物の固体経口形態、例えば、錠剤又はカプセル剤を送達するのに好適である。このようなキットは、多数の単位剤形を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、そして、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。
【０２００】
実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価について説明する。これら実施例及び下記調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、そして、実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単に、その例示及び代表例である。
【０２０１】
以下の中間体の非限定的な群は、本発明に係る化合物を調製するのに有用である。
【０２０２】
中間体Ａ．  ６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン
【化５９】
2020524691.tif 000113
【０２０３】
工程Ａ．  メチル ２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセタート
【化６０】
2020524691.tif 000114
メタノール（５０mL）中の２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）酢酸（８．４ｇ、４４．５mmol）と濃硫酸（３．０mL）との混合物を、還流で１８時間撹拌した。減圧下で濃縮後、残留物をジクロロメタン（２００mL）に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、粗メチル ２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセタート（７．６ｇ）を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋１］＋。
【０２０４】
工程Ｂ．  １−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール
【化６１】
2020524691.tif 000115
無水テトラヒドロフラン（７０mL）中のメチル ２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセタート（７．６ｇ、３７．５mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３Ｍ、３７．５mL、１１３mmol）を−７８℃で滴下した。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール（６．９ｇ）を黄色の油状物として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ／ｚ＝１８５．１［Ｍ−ＯＨ］＋。
【０２０５】
工程Ｃ．  ６−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン
【化６２】
2020524691.tif 000116
テトラヒドロフラン（１７０mL）中の１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール（６．９ｇ、３４．０５mmol）とカリウム tert−ブタノラート（９．５５ｇ、８５．１２mmol）との混合物を、６５℃で１８時間撹拌した。反応物を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ３に酸性化した。酢酸エチル（２００mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：１：２０〜１：１０  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン（４．３ｇ、６９％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 6.99（d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75（d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88（s, 1H), 2.93（s, 2H), 1.44（s, 6H)。
【０２０６】
工程Ｄ．  ６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン
【化６３】
2020524691.tif 000117
２５℃で、ジクロロメタン（４５mL）中の６−クロロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン（４．３ｇ、２３．５４mmol）の溶液に、発煙硝酸（４．５mL）をゆっくりと加えた。出発物質が消費すると、水及び酢酸エチル（１００mL）を加えた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下で濃縮後、６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン（５．０ｇ）を橙色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 7.84（s, 1H), 6.83（s, 1H), 3.04（s, 2H), 1.52（s, 6H)。
【０２０７】
中間体Ｂ．  （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化６４】
2020524691.tif 000118
【０２０８】
工程Ａ．  メチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート
【化６５】
2020524691.tif 000119
ジエチルエーテル（５０mL）中のマグネシウム（１．３５ｇ、５６．３mmol）及びヨウ素（１００mg、０．３９mmol）の溶液に、還流で加熱し、１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（５．０ｇ、２２．４mmol）を滴下した。反応物を３０分間撹拌した、次に、この溶液を、−７８℃でジエチルエーテル（５０mL）中のピルビン酸メチル（２．３ｇ、２２．５mmol）の溶液に加え、３０分間撹拌し、続いて室温に２時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチル（２００mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：２０〜１：１０  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、メチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（２．８ｇ、５１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.25（m, 1H), 7.18 - 7.09（m, 2H), 3.73（s, 3H), 3.03（s, 2H), 1.39（s, 3H)。
【０２０９】
工程Ｂ．  ６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化６６】
2020524691.tif 000120
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパノアート（４９３mg、２mmol）とカリウム tert−ブタノラート（５６１mg、５mmol）との混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷やした後、水及び１Ｎ塩酸溶液をｐＨ＝３になるまで加えた。酢酸エチル（２０mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：１〜２：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２７１mg、６４％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ10.95 - 10.24（m, 1H), 7.04（d, J =8.0 Hz, 1H), 6.87（dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.85（s, 1H), 3.59（d, J= 16 Hz, 1H), 3.13（d, J = 16Hz, 1H), 1.73,（s, 3H)。
【０２１０】
工程Ｃ．  ６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【化６７】
2020524691.tif 000121
２５℃で、ジクロロメタン（１０mL）中の６−クロロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２３０mg、１．０８mmol）の溶液に、発煙硝酸（０．５mL）をゆっくりと加えた。得られた溶液を５分間撹拌した。水及び酢酸エチル（２０mL）を加え、有機相を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：４〜１：３  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１５０mg、５４％）を橙色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.84（s, 1H), 6.99（s, 1H), 3.68（d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.23（d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80（s, 3H)。
【０２１１】
工程Ｄ．  （６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−イル）メタノール
【化６８】
2020524691.tif 000122
テトラヒドロフラン（７５mL）中の６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１．９３ｇ、７．５mmol）とボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．０ml、１４mmol）との混合物を、２５℃で２時間撹拌した。メタノール（１０mL）をゆっくりと加え、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出  １：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−２−イル）メタノール（５８０mg、３２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6): δ 7.84（s, 1H), 6.99（s, 1H), 6.60 - 5.80（m, 1H), 3.68（d, J =16.8 Hz, 1H), 3.23（d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.80（s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋１］＋。
【０２１２】
中間体Ｃ．  tert−ブチル ６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化６９】
2020524691.tif 000123
【０２１３】
工程Ａ．  tert−ブチル ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
2020524691.tif 000124
還流で、ジエチルエーテル（２５mL）中のマグネシウム（２．４０ｇ、１００mmol）及びヨウ素（１８０mg、０．７１mmol）に、１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（８．２０ｇ、３９．６mmol）をゆっくりと加え、混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を、−７８℃でジエチルエーテル（２００mL）中のtert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６．５０ｇ、３２．６mmol）の溶液に加え、反応物を室温で２時間撹拌した。水及び酢酸エチル（２００mL）を加え、有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  １：４〜１：２  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、tert−ブチル ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート（９．５０ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋２３］＋。
【０２１４】
工程Ｂ．  tert−ブチル ６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化７１】
2020524691.tif 000125
テトラヒドロフラン（３０mL）中のtert−ブチル ４−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシラート（４９１mg、１．５mmol）とカリウム tert−ブタノラート（４２０mg、３．７５mmol）との混合物を、６５℃で３時間撹拌した。水を加え、反応物を酢酸エチル（６０mL）で抽出した。有機相を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、tert−ブチル ６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（４０９mg）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ−５５］＋。
【０２１５】
工程Ｃ．  ６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【化７２】
2020524691.tif 000126
ジクロロメタン（９mL）中のtert−ブチル ６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２７０mg、０．８８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、反応物をｐＨ７に中和し、混合物をジクロロメタン（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去後、６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］（１８９mg）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１６】
工程Ｄ．  ６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］
【化７３】
2020524691.tif 000127
ジクロロメタン（１０mL）中の６−フルオロスピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］（１７１mg、０．８３mmol）の溶液に、濃硝酸（０．５mL、８mmol）を加えた。反応物を２５℃で１時間撹拌した。水を加え、続いて飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応物を中和した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］（１３５mg）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２１７】
工程Ｅ．  tert−ブチル ６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【化７４】
2020524691.tif 000128
６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］（１３５mg、０．５４mmol）、トリエチルアミン（１０８mg、１．０７mmol）及びジ−tert−ブチル ジカルボナート（８０．３mg、０．８０mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、反応物を真空中で濃縮して、tert−ブチル ６−フルオロ−５−ニトロ−スピロ［３Ｈ−ベンゾフラン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２７０mg）を黄色の固体として得、これを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ−５５］＋。
【０２１８】
中間体Ｄ．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７５】
2020524691.tif 000129
【０２１９】
工程Ａ．  tert−ブチル ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2020524691.tif 000130
アセトニトリル（３０mL）中のtert−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート（２．７０ｇ、１４．５mmol）及び６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン（中間体Ａ、３．００ｇ、１３．２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．５mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（５０mL×３）で抽出した。有機物をブライン（５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４．２ｇ、１１．１mmol、収率８４．４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
工程Ｂ．  tert−ブチル ４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７７】
2020524691.tif 000131
メタノール（３０mL）中のtert−ブチル ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．４０ｇ、９．７９mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１．０４ｇ、０．９８mmol）を加えた。混合物を、２０℃で３時間、１５psiで水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮して、tert−ブチル ４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３．１０ｇ、８．９２mmol、収率９１．２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：  ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程Ｃ．  tert−ブチル ４−（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化７８】
2020524691.tif 000132
ピリジン（５０mL）中のtert−ブチル ４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ、１１．８mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２．５７ｇ、１４．２mmol）を加えた。反応物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（１００mL×３）で抽出した。有機物をブライン（１００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル ４−［２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４．４ｇ、８．９３mmol、収率７５．７％）を褐色の固体として与えた。生成物を更に精製することなく用いた。
【０２２２】
工程Ｄ．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2020524691.tif 000133
ジクロロメタン（５０mL）中のtert−ブチル ４−［２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４．４ｇ、８．９２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０mL、８．９３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３．２ｇ、８．１５mmol、収率９１．３％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.34（s, 1H), 9.39（dd, J = 6.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 9.02（dd, J = 4.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.70（s, 1H), 8.34（s, 1H), 7.39（dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 6.70（s, 1H), 4.17 - 4.13（m, 1H), 3.32 - 3.28（m, 2H), 3.16（d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 - 3.00（m, 6H), 1.41（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体Ｅ．  ５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピラゾリジン−３−オン塩酸塩
【化８０】
2020524691.tif 000134
【０２２４】
工程Ａ．  ５−エチルピラゾリジン−３−オン
【化８１】
2020524691.tif 000135
エタノール（５０mL）中のヒドラジン水和物（１．０３ｇ、１７．５mmol）の溶液に、エタノール（５mL）中のメチル ２−ペンテノアート（２．００ｇ、１７．５mmol）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に８０℃で１２時間加熱した。反応物を濃縮して、標記化合物を黄色の油状物として与えた（２．００ｇ、９９％）。
【０２２５】
工程Ｂ．  tert−ブチル ４−（５−エチル−３−オキソピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８２】
2020524691.tif 000136
クロロホルム（５０mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（４．１９ｇ、２１．０mmol）及び５−エチルピラゾリジン−３−オン（２．００ｇ、１７．５mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２２ｇ、１９．８mmol）を０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、続いて５０℃で２時間撹拌し、水（２５mL）を用いて０℃でクエンチした。有機層を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、所望の生成物を無色の油状物として与えた（４．００ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
工程Ｃ．  ５−エチル−１−（ピペリジン−４−イル）ピラゾリジン−３−オン塩酸塩
【化８３】
2020524691.tif 000137
酢酸エチル中の４Ｍ塩化水素（４３．８mL、１７５mmol）中のtert−ブチル ４−（５−エチル−３−オキソ−ピラゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．５０ｇ、１１．８mmol）の混合物を、２５℃で１０分間撹拌した。溶液を濃縮して、所望の生成物を白色の固体として与えた（２．７０ｇ、９９％）。
【０２２７】
中間体Ｆ．  ３−フルオロシクロブタノール
【化８４】
2020524691.tif 000138
【０２２８】
工程Ａ．  ３−ベンジルオキシシクロブタノール
【化８５】
2020524691.tif 000139
メタノール（２０mL）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（５．０ｇ、２８．４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１８ｇ、３１．２mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０mL）でクエンチし、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−ベンジルオキシシクロブタノール（５ｇ、９９％）を無色の油状物として与えた。
【０２２９】
工程Ｂ．  （３−フルオロシクロブトキシ）メチルベンゼン
【化８６】
2020524691.tif 000140
ジクロロメタン（４０mL）中の３−ベンジルオキシシクロブタノール（５．０ｇ、２８．０mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７．４１mL、５６．１mmol）を０℃で滴下した。反応物を１５℃で１６時間撹拌し、氷水（５０mL）でクエンチした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え（１００mL）、混合物をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。有機相をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、（３−フルオロシクロブトキシ）メチルベンゼン（１．３０ｇ、２６％）を黄色の油状物として与えた。
【０２３０】
工程Ｃ．  ３−フルオロシクロブタノール
【化８７】
2020524691.tif 000141
メタノール（１５０mL）中の（３−フルオロシクロブトキシ）メチルベンゼン（１．００ｇ、５．５５mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２９．５ｇ、２７．７mmol）及び水酸化パラジウム担持炭素（３．９０ｇ、２７．７mmol）を加えた。反応混合物を水素（４５psi）下、５０℃で１６時間撹拌し、濾過し、低温度で濃縮して、３−フルオロシクロブタノール（３５０mg、収率７０％）を無色の油状物として与えた。
【０２３１】
中間体Ｇ．  メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゾアート
【化８８】
2020524691.tif 000142
【０２３２】
工程Ａ．  メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾアート
【化８９】
2020524691.tif 000143
酢酸（３０mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（３．００ｇ、１８．０mmol）の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅（５．０８ｇ、２７．１mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（１．３５ｇ、３５％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 10.24（s, 1H), 7.97（s, 1H), 7.66（s, 1H), 3.94（s, 3H), 2.54（s, 3H)。
【０２３３】
工程Ｂ．  メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−ニトロベンゾアート
【化９０】
2020524691.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（１．１１ｇ、５．２６mmol）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸メチル（１．１４ｇ、７．８９mmol）及び炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８９mmol）を加えた。混合物を窒素下、１００℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（８００mg、収率５８％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 7.91（s, 1H), 7.79（s, 1H), 6.62（t, J = 72.8 Hz, 1H), 3.96（s, 3H), 2.66（s, 3H)。
【０２３４】
中間体Ｈ．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９１】
2020524691.tif 000145
【０２３５】
工程Ａ．  ６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン
【化９２】
2020524691.tif 000146
メタノール（９０mL）中のメチル ２−（ブロモメチル）−５−クロロ−４−ニトロ−ベンゾアート（WO2013/079505、４．５ｇ、１４．６mmol）の撹拌した溶液に、トリメチルアミン（２．９５ｇ、２９．２mmol）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（WO2014/074675、３．５ｇ、２９．２mmol）を加えた。混合物を窒素下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中４０〜６３％酢酸エチル）により精製して、６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（定量的収率）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.36（s, 1H), 8.03（s, 1H), 4.91（d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.58（m, 2H), 4.47（ddd, J = 49.2, 9.4, 1.9 Hz, 1H), 4.00（ddd, J = 38.6, 14.9, 1.9 Hz, 1H), 3.74（ddd, J = 16.2, 14.9, 9.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.23（m, 1H), 1.18（dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程Ｂ．  ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ニトロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化９３】
2020524691.tif 000147
ジメチルスルホキシド（１５mL）中の６−クロロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（５００mg、１．５８mmol）、tert−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート（５８８mg、３．１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１２mg、４．７４mmol）の混合物を、窒素下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中３０〜６５％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ニトロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４６０mg，０．９８６mmol、収率６２．５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２３７】
工程Ｃ．  tert−ブチル ４−［６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化９４】
2020524691.tif 000148
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、tert−ブチル ４−［６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、３．１４mmol、収率９９．６％）を白色の固体として与えた。
【０２３８】
工程Ｄ．  tert−ブチル （Ｒ）−４−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）イソインドリン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化９５】
2020524691.tif 000149
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、tert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、３．１０mmol、収率９８．６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
工程Ｅ．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９６】
2020524691.tif 000150
酢酸エチル（１０mL）中のtert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−６−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）イソインドリン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、２．５８mmol）の撹拌した溶液に、塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、２０mL、８０mmol）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１．２０ｇ、２．３２mmol、収率８９．８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体Ｉ．  ５−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
【化９７】
2020524691.tif 000151
【０２４１】
工程Ａ．  （Ｅ）−エチル ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソペンタノアート
【化９８】
2020524691.tif 000152
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチル アセタール（１．６７mL、１２．５mmol）中のエチルプロピオニルアセタート（１．４８mL、１０．４０mmol）の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル（Ｅ）−エチル ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソペンタノアート（２．０ｇ、９６％）を黄色の油状物として与えた。
【０２４２】
工程Ｂ．  エチル ５−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート
【化９９】
2020524691.tif 000153
エタノール（１００mL）中のエチル（Ｅ）−エチル ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソペンタノアートの溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２２ｇ、１７．６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した後、それを濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート（２．３ｇ、７７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.48（s, 1H), 4.33（q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14（q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 - 1.32（m, 6H)。
【０２４３】
工程Ｃ．  （５−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール
【化１００】
2020524691.tif 000154
テトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル ５−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート（２．１ｇ、１２．４mmol）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、３７．２mL、３７．２mmol）を−７８℃で滴下した。混合物を窒素下、２０℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４mL）でクエンチした。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、（５−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１．４ｇ、８９％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.22（s, 1H), 4.53（s, 2H), 2.82（q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31（t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２４４】
工程Ｄ．  ５−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
【化１０１】
2020524691.tif 000155
ジクロロメタン（３０mL）中の（５−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（８００mg、６．２９mmol）の溶液に、二酸化マンガン（５．５ｇ、６２．９mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、５−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（４００mg、５１％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.94（s, 1H), 8.56（s, 1H), 3.14（q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41（t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２４５】
中間体Ｊ．  ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
【化１０２】
2020524691.tif 000156
【０２４６】
工程Ａ．  （Ｅ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）アクリラート
【化１０３】
2020524691.tif 000157
トルエン（２０mL）中のプロピオル酸エチル（ethyl propiolate）（２．９６mL、２９．６mmol）の溶液に、トルエン（５mL）中のピロリジン（２．４mL、２９．０mmol）の溶液を滴下した。混合物を２３℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）アクリラートを黄色の油状物として与えた（４．２ｇ、８６％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.63（d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.44（d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.10（q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.10（m, 4H), 2.02 - 1.97（m, 4H), 1.23（t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０２４７】
工程Ｂ．  エチル ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート
【化１０４】
2020524691.tif 000158
トルエン（４５mL）中の（Ｅ）−エチル ３−（ピロリジン−１−イル）アクリラート（３．２ｇ、１８．９mmol）、１−ニトロプロパン（１．８７mL、２０．８mmol）、イソシアナトベンゼン（５．６９mL、５２．３８mmol）及びトリエチルアミン（０．３９mL、２．８４mmol）の溶液を、２０℃で２時間撹拌し、次に６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、沈殿物を濾別し、そしてトルエン（３０mL×２）ですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、エチル ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラートを無色の油状物として与えた（２．２ｇ、６９％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.84（s, 1H), 4.33（q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95（q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.28（m, 6H)。
【０２４８】
工程Ｃ．  （３−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール
【化１０５】
2020524691.tif 000159
テトラヒドロフラン（４０mL）中のエチル ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシラート（２．２ｇ、１３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、３９．０mL、３９．０mmol）を０℃で滴下した。混合物を窒素下、０℃で４時間撹拌した。メタノール（２０mL）を、反応混合物に０℃でゆっくりと加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、２Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（５０mL）を加え、続いて更に１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０mL×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製して、（３−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノールを無色の油状物として与えた（１．４ｇ、８５％）。
【０２４９】
工程Ｄ．  ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド
【化１０６】
2020524691.tif 000160
ジクロロメタン（５mL）中の（３−エチルイソオキサゾール−４−イル）メタノール（１．４ｇ、１１．０mmol）の撹拌した溶液に、二酸化マンガン（９．６ｇ、１１０mmol）を加えた。混合物を２０℃で４８時間撹拌した後、それを濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜９％メタノール）により精製して、３−エチルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒドを無色の油状物として与えた（１ｇ、７３％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.04（s, 1H), 8.93（s, 1H), 2.97（q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33（t, J = 7.6 Hz, 3H)。
【０２５０】
中間体Ｋ．  （７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１０７】
2020524691.tif 000161
【０２５１】
工程Ａ．  （２Ｒ，４Ｒ）−メチル １−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート
【化１０８】
2020524691.tif 000162
ジクロロメタン（５０mL）中のメチル（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１０．０ｇ、５５．１mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１６．８mL、１２１mmol）を加え、続いてジクロロメタン（２５mL）中のクロロアセチルクロリド（４．５６mL、６０．６mmol）を０℃で滴下した。混合物を１５℃で３時間撹拌し、濃縮して、粗メチル（２Ｒ，４Ｒ）−メチル １−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、８２％）を黄色の固体として与えた。
【０２５２】
工程Ｂ．  （７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
【化１０９】
2020524691.tif 000163
２−エトキシエタノール（１００mL）中のメチル（２Ｒ，４Ｒ）−メチル １−（２−クロロアセチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（１０．０ｇ、４５．１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８．０１mL、５７．８mmol）及びベンジルアミン（６．０mL、５４．９mmol）を加えた。混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：酢酸エチル中０〜３％メタノール）により精製して、（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（８．０ｇ、６８％）を褐色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.34 - 7.22（m, 5H), 4.75（d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.44（m, 2H), 4.20 - 4.01（m, 1H), 3.99（ d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.85（d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75（d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.30（m, 2H), 2.65 - 2.40（m, 2H)。
【０２５３】
工程Ｃ．  （７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
【化１１０】
2020524691.tif 000164
テトラヒドロフラン（３００mL）中の水素化アルミニウムリチウム（４．６ｇ、１２３mmol）に、テトラヒドロフラン（１００mL）中の（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（８．０ｇ、３０．７mmol）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した後、それを０〜５℃に冷却し、酢酸エチル（４０mL）、水（８mL）、１０％ ＮａＯＨ溶液（１６mL）、及び水（２４mL）の連続添加でクエンチした。混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌し、得られた懸濁液をセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：酢酸エチル中０〜１％メタノール）により精製して、（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（７．０ｇ、９８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 7.33 - 7.24（m, 5H), 4.68（d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.11（m, 1H), 3.53 - 3.49（m, 2H), 2.81 - 2.75（m, 4H), 2.16 - 1.82（m, 6H), 1.17 - 1.13（m, 1H)。
【０２５４】
工程Ｄ．  （７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１１１】
2020524691.tif 000165
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（５００mg、２．１５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（１１２mg、２．８０mmol）を０℃で、続いてヨードメタン（２６８uL、４．３０mmol）加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１mL）でクエンチし、そして酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２％メタノール）で精製して、（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２００mg、３８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.30 - 7.22（m, 5H), 3.85 - 3.84（m, 1H), 3.60 - 3.49（m, 2H), 3.25（s, 3H), 3.12 - 3.09（m, 1H), 2.94 - 2.87（m, 2H), 2.78 - 2.72（m, 1H), 2.35 - 1.97（m, 6H), 1.40 - 1.35（m, 1H)。
【０２５５】
工程Ｅ．  （７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１１２】
2020524691.tif 000166
メタノール（２０mL）中の湿潤（wet）水酸化パラジウム担持炭素（２２８mg、０．３２mmol）に、（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（４００mg、１．６２mmol）及び水酸化アンモニウム水溶液（０．５９mL、１６．２mmol）を加えた。混合物をＨ２（１５psi）下、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、（７Ｒ，８ａＲ）−７−メトキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（８０mg、３２％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 3.88 - 3.86（m, 1H), 3.29（s, 3H), 3.22 - 3.10（m, 2H), 3.08 - 2.95（m, 3H), 2.70 - 2.60（m, 1H), 2.27 - 2.23（m, 3H), 2.22 - 2.06（m, 1H), 1.44 - 1.40（m, 1H)。
【０２５６】
中間体Ｌ．  （７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
【化１１３】
2020524691.tif 000167
【０２５７】
工程Ａ．  （７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル ４−ニトロベンゾアート
【化１１４】
2020524691.tif 000168
テトラヒドロフラン（５０mL）中の（７Ｒ，８ａＲ）−２−ベンジル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（２．０ｇ、８．６１mmol）、トリフェニルホスフィン（３．３ｇ、１２．９mmol）及び４−ニトロ安息香酸（２．１０ｇ、１２．９mmol）の溶液に、窒素下、０℃でジイソプロピル アゾジカルボキシラート（３．４１mL、１７．２mmol）を滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１００mL）を加え、混合物を水（５０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、（７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル ４−ニトロベンゾアート（３．０ｇ、９１％）を黄色の油状物として与えた。
【０２５８】
工程Ｂ．  （７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール
【化１１５】
2020524691.tif 000169
テトラヒドロフラン（２０mL）及び水（１０mL）中の（７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル ４−ニトロベンゾアート（３．０ｇ、７．８７mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１．６ｇ、３９．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、それを１Ｍ塩酸でｐＨ＝８に酸性化し、そして酢酸エチル（３０mL×１０）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、（７Ｓ，８ａＲ）−２−ベンジルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（８００mg、４４％）を褐色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 7.33 - 7.23（m, 5H), 4.73（d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.10（m, 1H), 3.51 - 3.42（m, 2H), 3.23（dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 2.80 - 2.77（m, 2H), 2.70 - 2.60（m, 1H), 2.25 - 2.04（m, 3H), 1.90（dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.67（t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49 - 1.46（m, 2H)。
【０２５９】
中間体Ｍ．  （８ａＲ）−７−メチル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１１６】
2020524691.tif 000170
【０２６０】
工程Ａ．  （８ａＳ）−２−ベンジル−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オン
【化１１７】
2020524691.tif 000171
ジクロロメタン（２mL）中の塩化オキサリル（１．２０ｇ、９．４７mmol）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１．０３ｇ、１３．３mmol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。（７Ｒ，８ａＳ）−２−ベンジル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール（１．１０ｇ、４．７３mmol）を滴下し、混合物を２０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．４０ｇ、２３．７mmol）を滴下した後、反応物を２０℃までゆっくりと温め、水（３０mL）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１００mL）で抽出した。有機相をブライン（８０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離する）により精製して、（８ａＳ）−２−ベンジル−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（５５０mg、５０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
工程Ｂ．  （８ａＳ）−２−ベンジル−７−メチレン−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１１８】
2020524691.tif 000172
テトラヒドロフラン（８mL）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３２ｇ、６．５１mmol）の混合物に、カリウム tert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ； ６．５１mL、６．５１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２mL）中の（８ａＳ）−２−ベンジル−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オン（５００mg、２．１７mmol）を滴下し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応物を水（３５mL）で希釈し、酢酸エチル（６０mL）で抽出した。有機相をブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離する）により精製して、（８ａＳ）−２−ベンジル−７−メチレン−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（３００mg、６０％）を黄色の油状物として与えた。
【０２６２】
工程Ｃ．  （８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート
【化１１９】
2020524691.tif 000173
メタノール（５mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（３８２mg、１．７５mmol）、パラジウム担持炭素（２８．０mg、０．２６mmol）及び（８ａＲ）−２−ベンジル−７−メチレン−１，３，４，６，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２００mg、０．８８mmol）の混合物を、Ｈ２（１５psi）下、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル （８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（１６０mg、７６％）を無色の油状物として与えた。
【０２６３】
工程Ｄ．  （８ａＲ）−７−メチル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【化１２０】
2020524691.tif 000174
メタノール（５mL）中のtert−ブチル （８ａＲ）−７−メチル−３，４，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボキシラート（１６０mg、０．６７mmol）の溶液に、メタノール中の４Ｍ塩化水素（５mL、１９．９７mmol）を加えた。反応物を１５℃で１時間撹拌した後、それを濃縮して、（８ａＲ）−７−メチル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（９０mg、９６％）を無色の油状物として与えた。
【０２６４】
中間体Ｎ．  １−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン
【化１２１】
2020524691.tif 000175
【０２６５】
工程Ａ．  ３−（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン
【化１２２】
2020524691.tif 000176
乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のメチルフェニルスルホン（３ｇ、１９．２mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ；１５．４mL、３８．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。ジエチルクロロホスファート（４mL、２７．８mmol）を加え、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。次に、それを−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン（３mL）中の３−オキセタノン（１．３８ｇ、１９．２mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、シリカプラグに通して濾過して、３−（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタンを白色の固体として与えた（３ｇ、７４％）。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.90 - 7.87（m, 2H), 7.66 - 7.64（m, 1H), 7.59 - 7.56（m, 2H), 6.12（s, 1H), 5.65（d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.29（d, J = 5.6 Hz, 2H)。
【０２６６】
工程Ｂ．  １−ベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン
【化１２３】
2020524691.tif 000177
メタノール（２５mL）中の３−（（フェニルスルホニル）メチレン）オキセタン（１ｇ、４．７６mmol）の撹拌した溶液に、１−ベンジルピペラジン（９２２mg、５．２３mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。マグネシウム削りくず（６５０mg、２７．１mmol）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。石油エーテル（５０mL）を加え、続いて硫酸ナトリウム十水和物（２ｇ）を加えた。混合物を２０℃で２０分間撹拌し、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により精製して、１−ベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（２２０mg、収率１９％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.73 - 7.26（m, 5H), 4.59（d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22（d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54（s, 2H), 2.60 - 2.45（m, 4H), 2.41 - 2.38（m, 4H), 1.38（s, 3H)。
【０２６７】
工程Ｃ．  １−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン
【化１２４】
2020524691.tif 000178
エタノール（１０mL）中の１−ベンジル−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（１７０mg、０．６９mmol）の撹拌した溶液に、１０％湿潤パラジウム担持炭素（７３mg）を加えた。混合物をＨ２（４５psi）下、２５℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペラジン（９８mg、９１％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 4.59（d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23（d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.91（m, 2H), 2.45 - 2.31（m, 6H), 1.37（s, 3H)。
【０２６８】
中間体Ｏ．  １−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン塩酸塩
【化１２５】
2020524691.tif 000179
【０２６９】
工程Ａ．  １−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド
【化１２６】
2020524691.tif 000180
ジクロロメタン（１０mL）中の１−フルオロシクロブタンカルボン酸（３００mg、２．５４mmol）の溶液に、エタンジオイルジクロリド（ethanedioyl dichloride）（０．２６mL、３．０５mmol）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２mL、０．２５０mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド（３４６mg、２．５３mmol、収率９９．８％）を無色の油状物として与え、これを更に精製することなくそのまま次の工程に用いた。
【０２７０】
工程Ｂ．  （４−ベンジルピペラジン−１−イル）−（１−フルオロシクロブチル）メタノン
【化１２７】
2020524691.tif 000181
ジクロロメタン（１０mL）中の１−ベンジルピペラジン塩酸塩（５３９mg、２．５３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２７mg、２．５３mmol）を加え、続いてジクロロメタン（１０mL）中の１−フルオロシクロブタンカルボニルクロリド（３４６mg、２．５３mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−（１−フルオロシクロブチル）メタノン（６４０mg、２．３２mmol、収率９１．４％）を無色の油状物として与えた。
【０２７１】
工程Ｃ．  １−ベンジル−４−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン
【化１２８】
2020524691.tif 000182
ジエチルエーテル（２０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１８１mg、４．７８mmol）の溶液に、ジエチルエーテル（２mL）中の（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−（１−フルオロシクロブチル）メタノン（４４０mg、１．５９mmol）の溶液を滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜３０％の酢酸エチル）により精製して、１−ベンジル−４−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン（２７０mg、１．０３mmol、収率６４．６％）を無色の油状物として与えた。
【０２７２】
工程Ｄ．  １−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン塩酸塩
【化１２９】
2020524691.tif 000183
メタノール（１０mL）中の１−ベンジル−４−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン（２００mg、０．７６０mmol）の溶液に、パラジウム（１０％担持活性炭素、８１．１mg、０．１mmol）及び水酸化パラジウム（２０％担持炭素、５３．５mg、０．１００mmol）を加え、続いて塩酸（０．０１mL）を加えた。混合物を水素（１５psi）下、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、１−［（１−フルオロシクロブチル）メチル］ピペラジン塩酸塩（１３０mg、０．６２３mmol、収率８１．７％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CD3OD）δ 3.66 - 3.77（m, 10H), 2.44 - 2.53（m, 4H), 1.91 - 2.03（m, 1H), 1.70 - 1.82（m, 1H)。
【０２７３】
中間体Ｐ．  trans−３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩
【化１３０】
2020524691.tif 000184
【０２７４】
工程Ａ．  tert−ブチル ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）オキシシクロブチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１３１】
2020524691.tif 000185
トルエン（１０mL）中の４−ニトロ安息香酸（９７８mg、５．８５mmol）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８５mmol）及びtert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．９５mmol）の混合物に、窒素下、０℃で、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（１．１７mL、５．８５mmol）を加えた。添加後、混合物を１００℃で２時間加熱した。反応物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。有機物をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル５０〜８０／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、tert−ブチル ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）オキシシクロブチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４２０mg、収率５３％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 8.32 - 8.29（m, 2H), 8.23 - 8.22（m, 2H), 5.37 - 5.32（m, 1H), 3.48 - 3.45（m, 4H), 3.10 - 3.03（m, 1H), 2.52 - 2.45（m, 2H), 2.39 - 2.36（m, 2H), 2.35 - 2.32（m, 4H), 1.47（s, 9H)。
【０２７５】
工程Ｂ．  trans−tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１３２】
2020524691.tif 000186
メタノール（２mL）中のtert−ブチル ４−［３−（４−ニトロベンゾイル）オキシシクロブチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３２０mg、０．７９mmol）の混合物に、炭酸カリウム（２１８mg、１．５８mmol）を０℃で加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（１０mL×３）で抽出した。有機物をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０mg、収率７４．１％）を白色の固体として与えた。
【０２７６】
工程Ｃ．  trans−３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩
【化１３３】
2020524691.tif 000187
メタノール（５mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．５９mmol）の溶液に、塩化水素（０．１５mL、０．５９mmol、４Ｍ）を０℃で加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩（１００mg、収率８９％）を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
【０２７７】
中間体Ｑ．  cis−３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩
【化１３４】
2020524691.tif 000188
【０２７８】
工程Ａ．  １−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピペラジン
【化１３５】
2020524691.tif 000189
メタノール（１５mL）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタノン（１１．０ｇ、６２．４mmol）、１−ベンジルピペラジン（５．０ｇ、２８．３mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、６２．４mmol）を加えた。反応混合物を１８℃で１６時間撹拌した。反応物を水（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン（２０mL×３）で抽出した。有機物をブライン（１０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル３０〜３５／水中０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピペラジン（４．０ｇ、収率４２％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 7.31 - 7.22（m, 10H), 4.39（s, 2H), 3.79 - 3.72（m, 1H), 3.50（s, 2H), 2.47 - 2.13（m, 11H), 1.88 - 1.82（m, 2H)。
【０２７９】
工程Ｂ．  cis−tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化１３６】
2020524691.tif 000190
メタノール（５０mL）中の１−ベンジル−４−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピペラジン（３．９ｇ、１１．６mmol）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（３．８ｇ、１７．４mmol）の溶液に、２０％水酸化パラジウム担持炭素（２．０ｇ、１．４４mmol）及び１０％パラジウム（１．６ｇ、１．４４mmol）担持炭素を加えた。反応混合物を水素（５０psi）下、５０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して、cis−tert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．３ｇ、収率７７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400MHz, CD3OD）δ 3.99 - 3.92（m, 1H), 3.45（s, 4H), 2.53 - 2.49（m, 2H), 2.49 - 2.36（m, 5H), 1.82 - 1.75（m, 2H), 1.45（s, 9H)。
【０２８０】
工程Ｃ．  cis−３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩
【化１３７】
2020524691.tif 000191
メタノール（５mL）中のtert−ブチル ４−（３−ヒドロキシシクロブチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．５９mmol）の溶液に、塩化水素（０．１５mL、０．５９mmol、４Ｍ）を０℃で加えた。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、それを濃縮して、cis−３−ピペラジン−１−イルシクロブタノール塩酸塩（１００mg、収率８９％）を白色の固体として与え、これを精製することなくそのまま用いた。
【０２８１】
中間体Ｒ．  ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン
【化１３８】
2020524691.tif 000192
【０２８２】
工程Ａ．  tert−ブチル ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３９】
2020524691.tif 000193
メチルアルコール（１０mL）、ジクロロメタン（１０mL）及び酢酸（０．５０mL）中のアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、１０．７mmol）の溶液に、１−boc−４−ピペリドン（４．２ｇ、２１．４mmol）を加えた。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、２１．４mmol）を加えた。撹拌を室温で１６時間続け、その後、反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ｐＨ＝７に調整した。混合物を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、tert−ブチル ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、９７％）を白色の固体として与えた。
【０２８３】
工程Ｂ．  ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン
【化１４０】
2020524691.tif 000194
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、１２．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６mL、８０．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、濃縮して、粗４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン（１．５ｇ）を白色の固体として与え、これを更に精製することなくそのまま用いた。
【０２８４】
中間体Ｓ．  tert−ブチル（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【化１４１】
2020524691.tif 000195
【０２８５】
工程Ａ．  cis−２ａ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼト−２（７ｂＨ）−オン
【化１４２】
2020524691.tif 000196
ジエチルエーテル（３０mL）中のインデン（５．５ｇ、４７．４mmol）の溶液に、クロロスルホニル イソシアナート（４．５mL、５２．１mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ｎ−ヘキサン（５０mL）を加えた。得られた結晶質のＮ−クロロスルホニル誘導体を濾過し、ジエチルエーテル（１００mL）に再溶解し、そして水（２５mL）及びジエチルエーテル（２５mL）中の亜硫酸ナトリウム（５ｇ）の混合物に滴下した。水相を分離し、１０％水酸化カリウム水溶液の添加により僅かに塩基性化した。得られた沈殿物を濾過して、cis−２ａ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼト−２（７ｂＨ）−オン（５ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): 7.36 - 7.22（m, 4H), 6.22（br s, 1H), 5.05（d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.05（dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.37（d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09（dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H)。
【０２８６】
工程Ｂ．  cis−tert−ブチル ２−オキソ−２，２ａ，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼテ−１−カルボキシラート
【化１４３】
2020524691.tif 000197
アセトニトリル（１０mL）中のcis−２ａ，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］アゼト−２（７ｂＨ）−オン（１．５ｇ、９．４２mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２８８mg、２．３６mmol）を加え、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（４．１１ｇ、１８．９mmol）を加えた。反応物を２５℃で２時間撹拌し、水（１００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、cis−tert−ブチル ２−オキソ−３，７ｂ−ジヒドロ−２ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］アゼテ−１−カルボキシラート（１．５ｇ、６１％）を白色の固体として与えた。
【０２８７】
工程Ｃ．  tert−ブチル （２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバマート
【化１４４】
2020524691.tif 000198
テトラヒドロフラン（５mL）中のtert−ブチル ２−オキソ−３，７ｂ−ジヒドロ−２ａＨ−インデノ［１，２−ｂ］アゼテ−１−カルボキシラート（１．２ｇ、４．６３mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３２９mg、８．６８mmol）を加えた。反応物を１５℃で２時間撹拌し、水（０．３３mL）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３３mL）及び水（１．０mL）の連続添加でクエンチした。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）インダン−１−イル］カルバマート（１．２ｇ、７９％）を白色の固体として与えた。
【０２８８】
中間体Ｔ．  Ｎ−［２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４５】
2020524691.tif 000199
【０２８９】
工程Ａ：  ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）−１−メチル−イミダゾール
【化１４６】
2020524691.tif 000200
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン（２００mg、０．７４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１０３mg、０．１５mmol）の溶液に、トリブチル−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スタンナン（３８２mg、１．０３mmol）を窒素下で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ml）で希釈し、そして酢酸エチル（２０ml×２）で抽出した。有機相をブライン（１０ml×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％酢酸エチル）により精製して、４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）−１−メチル−イミダゾール（１１３mg、５６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.62（s, 1H), 7.47（s, 1H), 7.13（s, 1H),7.07（s, 1H), 3.73（s, 3H), 3.06（s, 2H), 1.52（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
工程Ｂ：  ２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン
【化１４７】
2020524691.tif 000201
メタノール（４ml）中の４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）−１−メチル−イミダゾール（１２０mg、０．４４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（４６mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（１５psi）下、２５℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（８５mg、８０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程Ｃ：  Ｎ−［２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2020524691.tif 000202
ピリジン（２ml）中の２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−アミン（８５mg、０．３５mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（９５mg、０．５２mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［２，２−ジメチル−６−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４５mg、３３．２％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 11.45（s, 1H), 8.78 - 8.76（m, 2H), 8.67 - 8.65（m, 1H), 8.28（s, 1H), 7.48（s, 1H), 7.11（s, 1H), 6.98（dd, J＝7.2, 4.0 Hz, 1H）, 6.92（s, 1H), 3.71（s, 3H), 3.08（s, 2H), 1.51（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
本発明による化合物の非限定的な例を、以下に提供する。
【０２９３】
実施例１．  Ｎ−［６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］ピラゾロ［１，５−α］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2020524691.tif 000203
【０２９４】
工程Ａ．  ベンジル （２−（４−（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート
【化１５０】
2020524691.tif 000204
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体Ｄ）（１８８mg、０．４７８mmol）及びベンジル（２−ブロモエチル）カルバマート（１３６mg、０．５２６mmol）を、１，４−ジオキサン（１６mL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０mL、１．４３mmol）で処理した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸イソプロピル／ヘプタン）により精製して、ベンジル （２−（４−（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（２２８mg、０．４００mmol、収率８４％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, クロロホルム-d）δ 10.35（s, 1H), 8.81（dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.78（s, 1H), 8.72（s, 1H), 8.40（s, 1H), 7.42 - 7.28（m, 5H), 7.05（s, 1H), 6.64（s, 1H), 5.30（s, 1H), 5.12（s, 2H), 3.36（s, 2H), 3.05 - 3.01（m, 2H), 2.93（s, 4H), 2.69（s, 3H), 2.58（s, 2H), 1.48（s, 6H)。
【０２９５】
工程Ｂ．  Ｎ−（６−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2020524691.tif 000205
ベンジル （２−（４−（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（２２８mg、０．４００mmol）を、濃塩酸（１．０mL、３２mmol）に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下でセライト上に吸収させた。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、標記化合物（１１８mg、０．２７１mmol、収率６８％）を固体として与えた。Ｎ−（６−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０mg、０．０６８９mmol）のサンプルを、分取ＨＰＬＣ（（GEMINI NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により更に精製するために除去して、標記化合物（８．２３mg、０．０１８９mmol）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.39（s, 1H), 9.37（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68（s, 1H), 8.45（s, 1H), 8.30（s, 1H), 7.35（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68（s, 1H), 6.62（s, 1H), 3.00（s, 2H), 2.83（t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.75（t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 - 2.57（m, 4H), 2.46（s, 2H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９６】
実施例２．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５２】
2020524691.tif 000206
Ｎ−（６−（４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１）（４４mg、０．１０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５mg、０．０２０mmol）を、ジメチルスルホキシド（３．４mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４２mL、０．３０mmol）で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．００８２mL、０．１１mmol）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−（４−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２３mg、０．０４３mmol、収率４２％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.39（s, 1H), 9.36（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.90（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.68（s, 1H), 8.30（s, 1H), 7.35（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.88（s, 1H), 6.69（s, 1H), 3.17 - 3.05（m, 2H), 3.00（s, 2H), 2.94（s, 3H), 2.82（t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.72 - 2.60（m, 4H), 2.54（t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９７】
実施例３．
Ｎ−（６−（４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５３】
2020524691.tif 000207
Ｎ−（６−（４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１）（４４mg、０．１０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５mg、０．０２０mmol）を、ジメチルスルホキシド（３．４mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４２mL、０．３０mmol）で処理し、続いて塩化アセチル（０．００７６mL、０．１１mmol）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、そして粗残留物を分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（６−（４−（２−アセトアミドエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２２mg、０．０４７mmol、収率４６％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.38（s, 1H), 9.36（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.89（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.30（s, 1H), 7.78（t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.68（s, 1H), 3.19（q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00（s, 2H), 2.82（t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.74 - 2.58（m, 4H), 2.45（t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81（s, 3H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９８】
実施例４．
Ｎ−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５４】
2020524691.tif 000208
Ｎ−（２，２−ジメチル−６−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体Ｄ）（１０７mg、０．２７３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（６．７４mg、０．０５４６mmol）、及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩（７６．４mg、０．３２８mmol）を、ジメチルスルホキシド（９．１mL）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１mL、０．８２０mmol）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷やした。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン臭化水素酸塩（７６．４mg、０．３２８mmol）及びトリエチルアミン（０．１１mL、０．８２０mmol）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７３mg、０．１５８mmol、収率５８％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.40（s, 1H), 9.36（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.30（s, 1H), 7.36（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.69（s, 1H), 2.99（s, 2H), 2.80（t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.66（d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.48（s, 2H), 2.37（dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 2.15（s, 6H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋１］＋。
【０２９９】
【表３】
2020524691.tif 000209
2020524691.tif 000210
2020524691.tif 000211
2020524691.tif 000212
2020524691.tif 000213
【０３００】
【表４】
2020524691.tif 000214
【０３０１】
実施例１９及び２０．
Ｎ−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１５５】
2020524691.tif 000215
【０３０２】
工程Ａ．  trans−tert−ブチル−３−アミノ−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１５６】
2020524691.tif 000216
６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（中間体Ａ）（２００mg、０．８８mmol）とtrans−tert−ブチル−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシラート（３５５mg、１．７６mmol）との混合物を、ジメチルスルホキシド（６．８mL）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％重量、７０．３mg、１．７６mmol）を用いて室温で処理した。１６時間後、反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、trans−tert−ブチル−３−アミノ−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４４mg、０．６２０mmol、収率７０％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 7.82（s, 1H), 6.85（s, 1H), 4.67（d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.64（m, 1H), 3.49 - 3.40（m, 2H), 3.40 - 3.31（m, 2H), 3.15 - 3.08（m, 1H), 3.01（s, 2H), 1.46（s, 6H), 1.40（s, 9H)。
【０３０３】
工程Ｂ．  trans−tert−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１５７】
2020524691.tif 000217
室温で、ジクロロメタン（１．５mL）中のtrans−tert−ブチル−３−アミノ−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４３mg、０．６２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９３mmol）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（０．１１mL、０．７４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ヘプタン中０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、trans−tert−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３０２mg、０．５７mmol、収率９３％）を固体として与えた。
【０３０４】
工程Ｃ．  trans−ベンジル （４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【化１５８】
2020524691.tif 000218
trans−tert−ブチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（３０２mg、０．５７mmol）を、ジクロロメタン（６mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を用いて室温で処理した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、trans−ベンジル（４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート（２９０mg、０．６７８mmol、定量）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 7.89（s, 1H), 7.80（s, 1H), 7.37（s, 5H), 6.98（s, 1H), 5.10（m, 3H), 4.29（s, 1H), 3.65（dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55（dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.45（d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.03（s, 2H), 1.46（s, 6H)。
【０３０５】
工程Ｄ．  trans−ベンジル （１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【化１５９】
2020524691.tif 000219
ジオキサン（１１mL）中のtrans−ベンジル （４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート（２９０mg、０．６７８mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８mL、１．０１mmol）で処理し、続いて２−ブロモアセトアミド（１０６mg、０．７４２mmol）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗残留物のtrans−ベンジル （１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート（３８０mg、粗）を粘性の橙色の油状物として与え、これを更に精製することなく実施した（予測定量、３３０mg、０．６７mmol）
【０３０６】
工程Ｅ．  trans−ベンジル （−４−（（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【化１６０】
2020524691.tif 000220
標記化合物を、実施例４６（工程Ｃ）と類似の手法で作製して、trans−ベンジル （−４−（（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）カルバマート（２２０mg、０．４９mmol、収率７２％）を固体として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０３０７】
工程Ｆ．  trans−ベンジル （１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート
【化１６１】
2020524691.tif 000221
標記化合物を、実施例４６（工程Ｄ）と類似の手法で作製して、粗trans−ベンジル（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート（予測定量、２９４mg、０．４９mmol）を暗色の残留物として与え、これを更に精製することなく用いた。
【０３０８】
工程Ｇ．  Ｎ−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６２】
2020524691.tif 000222
trans−ベンジル （１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（（２，２−ジメチル−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）オキシ）ピロリジン−３−イル）カルバマート（０．４８４mmol）を濃塩酸で処理し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、（±）trans−Ｎ−（６−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７６mg、０．１６３mmol、収率３４％）を黄色の固体として与えた。この物質をキラルＳＦＣ（ピリジルアミド  １５＊３cm、５um（Thar）、Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝メタノール｛０．１％水酸化アンモニウム｝３０％アイソクラチック）により分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でＮ−（６−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−（６−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３１mg、３８％）（３２mg、３８％）を黄色の固体として得た。
【０３０９】
実施例１９、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.18（s, 1H), 9.37（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.84（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66（s, 1H), 8.29（s, 1H), 7.33（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28（s, 1H), 7.07（s, 1H), 6.68（s, 1H), 4.50 - 4.42（m, 1H), 3.46（m, 1H), 3.37 - 3.33（m, 1H), 3.04（s, 2H), 2.97（s, 2H), 2.93（dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.70（td, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.48（m, 1H), 2.09（m, 2H), 1.42（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
実施例２０、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.18（s, 1H), 9.37（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.84（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66（s, 1H), 8.29（s, 1H), 7.33（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.28（s, 1H), 7.07（s, 1H), 6.68（s, 1H), 4.50 - 4.42（m, 1H), 3.46（m, 1H), 3.37 - 3.33（m, 1H), 3.04（s, 2H), 2.97（s, 2H), 2.93（dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 2.70（td, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 2.48（m, 1H), 2.09（m, 2H), 1.42（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
【表５】
2020524691.tif 000223
2020524691.tif 000224
2020524691.tif 000225
2020524691.tif 000226
2020524691.tif 000227
2020524691.tif 000228
【０３１２】
実施例３５．  Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６３】
2020524691.tif 000229
【０３１３】
工程Ａ．  ジ−tert−ブチル ２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシラート
【化１６４】
2020524691.tif 000230
ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２８．３mL、２８．３mmol）を、窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジノン（５．０ｇ、２７．０mmol）の溶液に滴下した。１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中のジ−tert−ブチルジカルボナート（２．９５ｇ、１３．５mmol）の溶液を１０分間かけて滴下した。更に−７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。有機相をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５〜１０％酢酸エチル）により精製して、ジ−tert−ブチル ２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（３．０ｇ、３９％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 3.89 - 3.83（m, 1H), 3.71 - 3.63（m, 1H), 3.42（dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.27（m, 1H), 2.24 - 2.14（m, 1H), 1.53（s, 9H), 1.49（s, 9H)。
【０３１４】
工程Ｂ．  ジ−tert−ブチル ３−［３−［（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボキシラート
【化１６５】
2020524691.tif 000231
アセトニトリル（１０mL）中の５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１；１５０mg、０．４０mmol）及びジ−tert−ブチル ２−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（１２６mg、０．４４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１６７mg、１．２１mmol）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で１６時間撹拌した後、それを酢酸エチル（１００mL）ですすぎながらセライトパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：２０：１  石油エーテル／ジクロロメタン中３３％酢酸エチル）により精製して、ジ−tert−ブチル ３−［３−［（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（１７０mg、６８％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程Ｃ．  Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６６】
2020524691.tif 000232
２，２，２−トリフルオロ酢酸（３mL）中のジ−tert−ブチル ３−［３−［（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−２−オキソ−ピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５０mg、０．２４mmol）及びアニソール（２mL、２．４１mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、そして酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５mg、３４％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ: 9.76（s, 1H), 8.76 - 8.67（m, 2H), 8.25（s, 1H), 7.28 - 7.26（m, 1H), 6.44（s, 1H), 6.08（br s, 1H), 3.94（t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85（s, 3H), 3.68 - 3.49（m, 2H), 3.23 - 3.11（m, 1H), 3.02（s, 2H), 2.69 - 2.61（m, 1H), 1.48（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
実施例３６及び３７．
（Ｓ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2020524691.tif 000233
【０３１７】
工程Ａ．  tert−ブチル （５，５−ジフルオロ−１−（３−（（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）カルバマート
【化１６８】
2020524691.tif 000234
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１）（１００mg、０．２６８mmol）、エタノール（２．７mL）、tert−ブチル Ｎ−（５，５−ジフルオロ−３−ピペリジル）カルバマート（１２７mg、０．５３７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．３mg、０．０９４mL、０．５３７mmol）を、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密閉し、内容物をマイクロ波中で１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンと脱イオン水に分配した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を与え、これを精製することなく用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
工程Ｂ．  （Ｒ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2020524691.tif 000235
トリフルオロ酢酸（０．６７０mL、８．８６９mmol）を、ジクロロメタン（２．７mL）中のtert−ブチル Ｎ−［５，５−ジフルオロ−１−［３−［（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−３−ピペリジル］カルバマートの撹拌した溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に濃縮して、鮮黄色の固体を与えた。得られた残留物をキラルＳＦＣにより精製して、（Ｒ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４４．１mg、０．０９３３mmol）及び（Ｓ）−５−（５−アミノ−３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４３．２mg、０．０９１４mmol）を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
【０３１９】
実施例３６、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 9.50（s, 1H), 8.87（d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.28（s, 1H), 8.17（s, 1H), 7.00（d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58（s, 1H), 4.89（s, 1H), 4.36（s, 1H), 3.85（s, 3H), 3.72（dd, J = 28.9, 13.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.02（m, 1H), 2.96（s, 2H), 2.38（d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.85（m, 1H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２０】
実施例３７、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 9.50（s, 1H), 8.86（d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27（s, 1H), 8.16（s, 1H), 6.99（d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58（s, 1H), 4.88（s, 1H), 4.35（s, 1H), 3.84（s, 3H), 3.71（dd, J = 29.0, 13.6 Hz, 1H), 3.12 - 2.95（m, 2H), 2.96（s, 2H), 2.37（d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 - 1.64（m, 1H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
【表６】
2020524691.tif 000236
2020524691.tif 000237
【０３２２】
実施例４４．  ５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2020524691.tif 000238
アセトニトリル（２mL）中の５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１；５０mg、０．１３mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−２−アミン（５２mg、０．４０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（３２mg、０．４０mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製して、５−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２５mg、４６％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 9.75（s, 1H), 8.45（s, 1H), 8.33 - 8.31（m, 2H), 6.43（s, 1H), 6.37（d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82（s, 3H), 3.32（br s, 6H), 3.02（s, 2H), 1.48（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
実施例４５．（５３Ｅ，５４Ｅ）−２２，２２−ジメチル−２２，２３−ジヒドロ−３，６−ジアザ−５（３，５）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−１（１，４）−ピペラジナ−２（６，５）−ベンゾフランアシクロオクタファン（benzofuranacyclooctaphan）−４−オン
【化１７１】
2020524691.tif 000239
【０３２４】
工程Ａ．  tert−ブチル （２−（４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート
【化１７２】
2020524691.tif 000240
標記化合物を、６−クロロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン（中間体Ａ、５００mg、２．２０mmol）及びtert−ブチル Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）カルバマート（６０４mg、２．６４mmol）を用いて中間体Ｄと類似の手法で作製した。tert−ブチル Ｎ−［２−［４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］カルバマート（３８６mg、０．９２mmol、収率４２％）を黄色の残留物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程Ｂ．  tert−ブチル（２−（４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート
【化１７３】
2020524691.tif 000241
標記化合物を、tert−ブチル Ｎ−［２−［４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］カルバマート（３８６mg、０．９２mmol）を用いて実施例１４９、工程Ｄと類似の手法で作製した。tert−ブチル （２−（４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（３４０mg、０．８７mmol、収率９５％）を澄明な油状物として得て、精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程Ｃ．  tert−ブチル （２−（４−（５−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート
【化１７４】
2020524691.tif 000242
標記化合物を、tert−ブチル （２−（４−（５−アミノ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（１２６mg、０．３２３mmol）及び５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（８３．６４mg、０．３８７mmol）を用いて実施例５０、工程Ｇと類似の手法で作製した。tert−ブチル（２−（４−（５−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（２０２mg、０．３５５mmol）を得て、精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程Ｄ．  Ｎ−（６−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2020524691.tif 000243
トリフルオロ酢酸（１．２２ｇ、０．８１mL、１０．７mmol）を、ジクロロメタン（３．２mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［４−［５−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−６−イル］ピペラジン−１−イル］エチル］カルバマート（１８４．０mg、０．３２２７mmol）の溶液に加えた。３０分後、反応混合物を濃縮して、Ｎ−（６−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを粘着性の橙色油状物として与え、それを更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程Ｅ．  （５３Ｅ，５４Ｅ）−２２，２２−ジメチル−２２，２３−ジヒドロ−３，６−ジアザ−５（３，５）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−１（１，４）−ピペラジナ−２（６，５）−ベンゾフランアシクロオクタファン−４−オン
【化１７６】
2020524691.tif 000244
２つのマイクロ波バイアルに、それぞれＮ−［６−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル］−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２１３mmol）（前工程からの粗生成物）、ジメチルスルホキシド（１０．６mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７５mg、０．３７１mL、２．１３mmol）を入れた。バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波中で１２０℃で３０分間撹拌した。粗反応混合物を合わせ、脱イオン水とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗赤色の固体を与えた。生成物をＨＰＬＣにより精製して、（５３Ｅ，５４Ｅ）−２２，２２−ジメチル−２２，２３−ジヒドロ−３，６−ジアザ−５（３，５）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジナ−１（１，４）−ピペラジナ−２（６，５）−ベンゾフランアシクロオクタファン−４−オン（６．５mg、０．０１４８mmol、収率３．５％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 9.17（s, 1H), 8.54（s, 1H), 8.53（d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24（s, 1H), 8.20（t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.54（s, 1H), 6.36（d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.67（m, 2H), 3.53 - 3.43（m, 3H), 3.05 - 2.97（m, 2H), 3.00 - 2.87（m, 4H), 2.86 - 2.75（m, 2H), 2.70 - 2.58（m, 2H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
実施例４６．  Ｎ−（７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１７７】
2020524691.tif 000245
【０３３０】
工程Ａ．  ７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン．
【化１７８】
2020524691.tif 000246
硝酸カリウム（１３４mg、１．３３mmol）を、硫酸（７mL）中の７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２５０mg、１．１１mmol）の混合物に少量ずつ加えた。混合物を周囲温度まで０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸イソプロピルで抽出した。溶解しない固体を最初に濾別し、高真空下で乾燥した。有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３００mg，定量）を黄色の固体として与え、これを更に精製することなく実施した。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.60（s, 1H), 8.02（s, 1H), 7.23（s, 1H), 2.96（t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 - 2.51（m, 2H)。
【０３３１】
工程Ｂ．  ７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン．
【化１７９】
2020524691.tif 000247
ジメチルスルホキシド（７．０mL）中の７−ブロモ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０mg、０．９１mmol）とモルホリン（０．４０mL、４．５mmol）との混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次にジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２２２mg、０．８０mmol、８８％）を鮮黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.42（s, 1H), 7.85（s, 1H), 6.70（s, 1H), 3.76 - 3.66（m, 4H), 2.97- 2.84（m, 6H), 2.47（s, 2H)。
【０３３２】
工程Ｃ．  ６−アミノ−７−モルホリノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン．
【化１８０】
2020524691.tif 000248
エタノール（２．４mL）及び水（０．４０mL）中の７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．３６mmol）、鉄粉（１０１mg、１．８mmol）及び塩化アンモニウム（９６mg、１．８mmol）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配  ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−７−モルホリノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７１mg、０．２９mmol、８９％）を油状物として与えた。
【０３３３】
工程Ｄ．  Ｎ−（７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド．
【化１８１】
2020524691.tif 000249
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５２mg、０．３２mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１７２mg、０．３２mmol）、２，４，６−トリメチルピリジン（０．０４２mL、０．３２mmol）、及び６−アミノ−７−モルホリノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７１mg、０．２９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ（（Gemini NX、５＊３cm  ｃ１８、５um； Ａ：アセトニトリル２０〜６０％； Ｂ：水中０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、Ｎ−（７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３９mg、３４％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.45（s, 1H), 10.01（s, 1H), 9.39（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70（s, 1H), 8.32（s, 1H), 7.36（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.80（s, 1H), 3.90 - 3.81（m, 4H), 2.86（t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 - 2.78（m, 4H), 2.45（m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
実施例４７．  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2020524691.tif 000250
【０３３５】
工程Ａ．  １−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン．
【化１８３】
2020524691.tif 000251
水素化ナトリウム（油中６０質量％、１５mg、０．３７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例４６、工程Ｂ）（８５mg、０．３１mmol）の溶液に加えた。混合物を６０℃で３０分間加熱した。エチレンオキシドの溶液を加え、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷やし、酢酸イソプロピルで希釈し、そして水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸イソプロピル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを与えた（９８mg、定量）。
【０３３６】
工程Ｂ．  ６−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１８４】
2020524691.tif 000252
標記化合物を、実施例４６（工程Ｃ）と類似の手法で作製して、６−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８mg、０．０６２mmol、１８％）を油状物として与えた。
【０３３７】
工程Ｃ．  Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド．
【化１８５】
2020524691.tif 000253
標記化合物を、実施例４６（工程Ｄ）と類似の手法で作製して、Ｎ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６．１mg、０．０１４mmol、２３％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.56（s, 1H), 9.38（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70（s, 1H), 8.37（s, 1H), 7.36（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.21（s, 1H), 4.88（s, 1H), 3.95（t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92 - 3.85（m, 4H), 3.59（q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.87（m, 4H), 2.87 - 2.79（m, 2H), 2.57 - 2.52（m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］＋。
【０３３８】
実施例４８．  Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2020524691.tif 000254
標記化合物を、実施例３６と類似の手法で作製して、Ｎ−（１−（３−ヒドロキシプロピル）−７−モルホリノ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６mg、０．０３５mmol、１５％）を固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.55（s, 1H), 9.39（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.97（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70（s, 1H), 8.37（s, 1H), 7.36（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.14（s, 1H), 4.62（t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96（t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.83（m, 4H), 3.47（q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.87（m, 4H), 2.87 - 2.78（m, 2H), 2.59 - 2.52（m, 2H), 1.72（p, J = 6.1 Hz, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
実施例４９．  Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８７】
2020524691.tif 000255
標記化合物を、実施例４６（工程Ｄ）と類似の手法で作製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０．４mg、０．０２５mmol、収率１３％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 8.74（s, 1H), 8.36（s, 1H), 7.87（s, 1H), 6.59（s, 1H), 6.35（s, 1H), 3.79（t, J＝4.6 Hz, 4H), 2.98（s, 2H), 2.77（t, J＝4.6 Hz, 4H), 1.41（s, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例５０及び５１．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８８】
2020524691.tif 000256
【０３４１】
工程Ａ．  （２−メチル−５−ニトロ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール．
【化１８９】
2020524691.tif 000257
ジメチルスルホキシド（２．２mL）中の（６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（中間体Ｂ）（１００mg、０．４４mmol）、１−（オキセタン−３−イル）ピペラジン（９４mg、０．６６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６６mmol）の混合物を、４５℃で１８時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤  １：２  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、（２−メチル−５−ニトロ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１５４mg、定量）を橙色の泡状物として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 7.81（t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.58（s, 1H), 5.11（t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55（t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.44（t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.54 - 3.39（m, 3H), 3.23 - 3.14（m, 1H), 2.98（t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.83（dd, J = 16.1, 1.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.35（m, 4H), 1.36（s, 3H)。
【０３４２】
工程Ｂ．  （５−アミノ−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール．
【化１９０】
2020524691.tif 000258
エタノール（３．３mL）及び水（０．７mL）中の（２−メチル−５−ニトロ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１５４mg、０．４４mmol）、鉄粉（１２３mg、２．２mmol）及び塩化アンモニウム（１１８mg、２．２mmol）の混合物を、５０℃で３０分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、（５−アミノ−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノール（１７１mg、０．５３mmol、定量）を油状物として与えた。
【０３４３】
工程Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド．
【化１９１】
2020524691.tif 000259
標記化合物を、実施例４６、工程Ｄと類似の手法で作製した。生成物をキラル分取ＳＦＣにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で（Ｒ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを黄色の固体として与えた（２８．３mg、０．０６１mmol、１１％）（２８．８mg、０．０６２mmol、１２％）。
【０３４４】
実施例５０、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ10.39（s, 1H), 9.36（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91（dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.30（d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.35（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.71（s, 1H), 5.04（t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57（t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46（t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56（m, 1H), 3.48 - 3.39（m, 3H), 3.38 - 3.34（m, 1H), 3.30 - 3.26（m, 1H), 3.25 - 3.16（m, 1H), 2.89 - 2.77（m, 5H), 1.34（s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３４５】
実施例５１、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ10.39（s, 1H), 9.36（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.91（dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.30（d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.71（s, 1H), 5.04（t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57（t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46（t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56（t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.44（h, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.34（m, 1H), 3.30 - 3.25（m, 2H), 3.19（dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.88 - 2.78（m, 5H), 1.34（s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３４６】
実施例５２及び５３．  （Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９２】
2020524691.tif 000260
標記化合物を、実施例５０及び５１と類似の手法で作製した。生成物をキラル分取ＳＦＣにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学で（Ｒ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（６−（４−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４．３mg、０．００９mmol）（４．９mg、０．０１０mmol）を黄色の固体として与えた。
【０３４７】
実施例５２、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.37（s, 1H), 9.35（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87（dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.26（d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.65（s, 1H), 5.02（t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34（t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.36（m, 5H), 3.29（m, 1H), 3.18（dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.94（d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.76（dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51（m, 2H), 1.73（m, 2H), 1.67 - 1.50（m, 3H), 1.41（q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.34（s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
実施例５３、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.37（s, 1H), 9.35（dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87（dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.67（s, 1H), 8.26（d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.33（dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.65（s, 1H), 5.02（t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.34（t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.36（m, 5H), 3.29（m, 1H), 3.18（dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.94（d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.76（dd, J = 15.6, 1.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.51（m, 2H), 1.73（m, 2H), 1.67 - 1.50（m, 3H), 1.41（q, J = 5.6 Hz, 1H), 1.34（s, 3H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
【表７】
2020524691.tif 000261
2020524691.tif 000262
【０３５０】
実施例５８及び５９．  （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノクロマン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９３】
2020524691.tif 000263
【０３５１】
工程Ａ．  ジエチル ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルマロナート
【化１９４】
2020524691.tif 000264
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の６０％水素化ナトリウム（１．４ｇ、３４．５mmol）の懸濁液に、ジエチル メチルマロナート（５．０ｇ、２８．７mmol）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の２，４−ジフルオロ臭化ベンジル（６．５ｇ、３１．６mmol）を滴下した。混合物を０℃〜２８℃に２．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０mL）でクエンチし、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中３〜７％酢酸エチル）により精製して、ジエチル ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−プロパンジオアート（８．４ｇ、９７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 7.14 - 7.09（m, 1H), 6.80 - 6.74（m, 2H), 4.23 - 4.17（m, 4H), 3.25（s, 2H), 1.34（s, 3H), 1.26（t, J = 7.2 Hz 6H)。
【０３５２】
工程Ｂ．  ２−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオール
【化１９５】
2020524691.tif 000265
テトラヒドロフラン（７０mL）中のジエチル ２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−プロパンジオアート（６．４ｇ、２１．２mmol）の撹拌した溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５３．０mmol）を−１０℃で数回に分けて加えた。混合物を−１０℃〜２５℃で３．５時間撹拌した。反応物を水（３０mL）でクエンチし、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中２０〜６０％酢酸エチル）により精製して、２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（４．５ｇ、９７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.31 - 7.25（m, 1H), 6.87 - 6.80（m, 2H), 3.61 - 3.54（m, 4H), 2.77（s, 2H), 2.56（s, 2H), 0.77（s, 3H)。
【０３５３】
工程Ｃ．  （７−フルオロ−３−メチルクロマン−３−イル）メタノール
【化１９６】
2020524691.tif 000266
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）及びトルエン（８０mL）中の２−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−プロパン−１，３−ジオール（４．７ｇ、２１．６mmol）の撹拌した溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１．９ｇ、４７．６mmol）を０℃で加えた。反応物を窒素下、１００℃で２時間加熱した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５mL）でクエンチし、ジクロロメタン（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）メタノール（３．９ｇ、９２％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 6.98 - 6.94（m, 1H), 6.61 - 6.53（m, 2H), 4.06 - 4.03（m, 1H), 3.80 - 3.77（m, 1H), 3.55（d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46（d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.64（d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.48（d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.65（s, 1H), 1.05（s, 3H)。
【０３５４】
工程Ｄ．  ７−フルオロ−３−メチルクロマン−３−カルボアルデヒド
【化１９７】
2020524691.tif 000267
無水ジクロロメタン（８０mL）中のオキサリルジクロリド（３．８mL、４４．９mmol）の撹拌した溶液に、ジメチルスルホキシド（３．９ｇ、４９．３mmol）を−７０℃で滴下した。混合物を窒素下、−７０℃で４５分間撹拌した。無水ジクロロメタン（１０mL）中の（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）メタノール（４．４ｇ、２２．４mmol）の溶液を滴下し、窒素雰囲気下、−７０℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１１．３ｇ、１１２mmol）を滴下し、窒素下、−７０℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜６％酢酸エチル）により精製して、７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−カルボアルデヒド（４．３ｇ、９９％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 9.62（s, 1H), 7.06 - 7.02（m, 1H), 6.65 - 6.60（m, 1H), 6.56 - 6.53（m, 1H), 4.36 - 4.33（m, 1H), 3.90（d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.12（d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.62（d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.17（s, 3H)。
【０３５５】
工程Ｅ．  （Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）プロパ−２−エンニトリル
【化１９８】
2020524691.tif 000268
トルエン（１００mL）中の（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル（１７．３ｇ、５７．３mmol）と７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−カルボアルデヒド（４．５ｇ、２２．９mmol）との混合物を、窒素下、１００℃で１５時間撹拌し、濃縮した。残留物に水（６０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜１６％酢酸エチル）により精製して、（Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）プロパ−２−エンニトリル（４．７ｇ、９５％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CD3OD): δ 7.06（t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79（d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.59（m, 1H), 6.54 - 6.51（m, 1H), 5.62（d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05（d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.87（d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.84（d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.70（d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.16（s, 3H)。
【０３５６】
工程Ｆ．  ３−（７−フルオロ−３−メチルクロマン−３−イル）プロパンニトリル
【化１９９】
2020524691.tif 000269
酢酸エチル（５０mL）中の（Ｅ）−３−（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）プロパ−２−エンニトリル（４．７ｇ、２１．８mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２．３ｇ、２．２mmol）を加えた。混合物をＨ２（１５psi）下、２５℃で１．２時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮して、粗３−（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）プロパンニトリル（４．０ｇ、８４％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CD3OD): δ 7.04 - 7.00（m, 1H), 6.61 - 6.56（m, 1H), 6.52 - 6.49（m, 1H), 3.85（d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.77（d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.49（m, 4H), 1.72 - 1.67（m, 2H), 1.01（s, 3H)。
【０３５７】
工程Ｇ．  ３−（７−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ−クロマン−３−イル）プロパンニトリル
【化２００】
2020524691.tif 000270
酢酸（５mL）と無水酢酸（１０mL）との混合物中の３−（７−フルオロ−３−メチル−クロマン−３−イル）プロパンニトリル（１．０ｇ、４．５６mmol）の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅（２．５７ｇ、１３．７mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃〜２８℃で２５分間撹拌した。水を加え（１００ml）、混合物を酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中１５〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−（７−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ−クロマン−３−イル）プロパンニトリル（１．６７ｇ、６．３２mmol）を淡黄色の油状物として与え、これは純粋ではなかった。物質を更に精製することなく進めた。
【０３５８】
工程Ｈ．  Ｎ−［（３Ｓ）−３−（シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノ−クロマン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−［（３Ｒ）−３−（シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノ−クロマン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2020524691.tif 000271
実施例４６、工程Ｂ〜Ｄについて記載した手順に従って、Ｎ−［３−（シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノ−クロマン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３００mg、０．７mmol）を得、キラル分取ＳＦＣにより分割して、Ｎ−［（３Ｓ）−３−（シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノ−クロマン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１３mg、３７％； 保持時間＝２．０４１分）及びＮ−［（３Ｒ）−３−（シアノエチル）−３−メチル−７−モルホリノ−クロマン−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１６mg、３８％； ＲＴ＝２．４７２分）を淡黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
【０３５９】
実施例５８、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.44（s, 1H), 8.84（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.77（m, 2H), 8.33（s, 1H), 7.08（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.69（s, 1H), 3.96（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84（d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76（d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94（t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57（m, 2H), 2.42 - 2.38（m, 2H), 1.85 - 1.71（m, 2H), 1.06（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例５９、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.44（s, 1H), 8.84（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.79 - 8.77（m, 2H), 8.33（s, 1H), 7.08（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.69（s, 1H), 3.96（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.84（d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.75（d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.93（t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.57（m, 2H), 2.42 - 2.38（m, 2H), 1.85 - 1.71（m, 2H), 1.06（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例６０．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2020524691.tif 000272
【０３６２】
工程Ａ．  メチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート
【化２０３】
2020524691.tif 000273
メタノール（５００mL）中の５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（５０．０ｇ、３２９mmol）の溶液に、硫酸（３．２９ｇ、３２．９mmol）を加えた。混合物を窒素下、７０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を水（５０mL）で希釈し、ジクロロメタン（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗メチル ５−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾアート（５２．０ｇ、９５％）を白色の固体として与えた。
【０３６３】
工程Ｂ．  メチル ５−アセトキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾアート
【化２０４】
2020524691.tif 000274
酢酸（１０mL）及び無水酢酸（２０mL）中のメチル ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（１．０ｇ、６．０mmol）の撹拌した溶液に、ジニトロオキシ銅（１．７ｇ、９．０mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、氷水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜２０％酢酸エチル）より精製して、メチル ５−アセトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（４００mg、２６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 7.96（s, 1H), 7.79（s, 1H), 3.94（s, 3H), 2.67（s, 3H), 2.38（s, 3H)。
【０３６４】
工程Ｃ．  メチル ５−アセトキシ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾアート
【化２０５】
2020524691.tif 000275
四塩化炭素（１０mL）中のメチル ５−アセトキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（２７９mg、１．１mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（２３５mg、１．３mmol）及び過酸化ベンゾイル（２６．７mg、０．１mmol）を加えた。混合物を窒素下、９５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−アセトキシ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾアート（２７０mg、７４％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０３６５】
工程Ｄ．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−ヒドロキシ−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２０６】
2020524691.tif 000276
メタノール（１０mL）中のメチル ５−アセトキシ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾアート（２７０mg、０．８mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１６５mg、１．６mmol）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（WO2014/074675、１９７mg、１．６mmol）を加えた。混合物を窒素下、７５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−ヒドロキシ−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１８０mg、７４％）を橙色の固体として与えた。
【０３６６】
工程Ｅ．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２０７】
2020524691.tif 000277
トルエン（２５mL）中の（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−ヒドロキシ−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１３０mg、０．４mmol）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１２２mg、１．１mmol）及びトリフェニルホスフィン（３４３mg、１．３mmol）の溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシラート（２６４mg、１．３mmol）を窒素下、０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、１１０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１００mg、５９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
工程Ｆ．  （Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン
【化２０８】
2020524691.tif 000278
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１００mg、０．３mmol）の撹拌した溶液に、鉄（７１．２mg、１．３mmol）及び塩化アンモニウム（６８．２mg、１．３mmol）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（９０mg、９７％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
工程Ｇ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０９】
2020524691.tif 000279
ピリジン（５mL）中の（Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）イソインドリン−１−オン（９０mg、０．３mmol）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（６７．６mg、０．４mmol）との混合物を、１６℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜５％メタノール）により、次に分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中７％メタノール）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メトキシ）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７９．０mg、６１％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.66（s, 1H), 9.40 - 9.35（m, 1H), 8.72（s, 1H), 8.71（s, 1H), 8.20 - 8.15（m, 1H), 7.89（s, 1H), 7.68（s, 1H), 7.46（s, 1H), 7.36（dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 5.20（s, 2H), 4.94（s, 1H), 4.56 - 4.38（m, 3H), 4.01 - 3.89（m, 4H; including a（s, 3H）at 3.89), 3.75 - 3.65（m, 1H), 1.19, 1.18（s, 3H each)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
【表８】
2020524691.tif 000280
2020524691.tif 000281
2020524691.tif 000282
2020524691.tif 000283
2020524691.tif 000284
2020524691.tif 000285
2020524691.tif 000286
【０３７０】
実施例７７．  （Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２１０】
2020524691.tif 000287
【０３７１】
工程Ａ．  １−ブロモ−５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
【化２１１】
2020524691.tif 000288
テトラヒドロフラン（５０mL）中のシクロプロパノール（１．３mL、２６mmol）及び１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３mmol）の溶液に、ナトリウム tert−ブトキシド（１．５ｇ、１５mmol）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）により精製して、１−ブロモ−５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（３．２ｇ、１２mmol、収率９２％）を黄色の固体として与えた。
【０３７２】
工程Ｂ．  エチル ５−シクロプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゾアート
【化２１２】
2020524691.tif 000289
エタノール（２０mL）中の１−ブロモ−５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン（１．０ｇ、３．６８mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１０mL、７２．１mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（２５８mg、０．３７０mmol）を加えた。混合物をＣＯ（５０psi）下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中０〜５％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（４００mg、１．５１mmol、収率４１％）を黄色の固体として与えた。
【０３７３】
工程Ｃ．  エチル ２−（ブロモメチル）−５−シクロプロポキシ−４−ニトロベンゾアート
【化２１３】
2020524691.tif 000290
四塩化炭素（１５mL）中のエチル ５−（シクロプロポキシ）−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（３００mg、１．１３mmol）、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（２４２mg、１．３６mmol）及び過酸化ベンゾイル（２７．４mg、０．１１０mmol）の混合物を、窒素下、９５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：石油エーテル中２〜５％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−（ブロモメチル）−５−（シクロプロポキシ）−４−ニトロ−ベンゾアート（２３０mg、０．６７mmol、収率５９．１％）を淡黄色の固体として与えた。
【０３７４】
工程Ｄ．  （Ｒ）−６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２１４】
2020524691.tif 000291
標記化合物を、実施例６０（工程Ｄ）と類似の手法で作製して、（Ｒ）−６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン（１２０mg、０．３５５mmol、収率４２．１％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０３７５】
工程Ｅ．  （Ｒ）−５−アミノ−６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソインドリン−１−オン
【化２１５】
2020524691.tif 000292
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、（Ｒ）−５−アミノ−６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イソインドリン−１−オンを与えた。
【０３７６】
工程Ｆ．  （Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２１６】
2020524691.tif 000293
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロポキシ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを与えた。
【０３７７】
【表９】
2020524691.tif 000294
2020524691.tif 000295
2020524691.tif 000296
2020524691.tif 000297
2020524691.tif 000298
【０３７８】
【表１０】
2020524691.tif 000299
2020524691.tif 000300
【０３７９】
実施例９７．  Ｎ−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２１７】
2020524691.tif 000301
【０３８０】
工程Ａ．  ６−クロロ−２−イソプロピル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２１８】
2020524691.tif 000302
標記化合物を、中間体Ｈ（工程Ａ）と類似の手法で作製して、６−クロロ−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（１．１６ｇ、７４％）を黄色の固体として与えた。
【０３８１】
工程Ｂ．  ６−シクロプロピル−２−イソプロピル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２１９】
2020524691.tif 000303
トルエン（１５mL）及び水（５mL）中の６−クロロ−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（５００mg、１．９６mmol）、シクロプロピルボロン酸（５０６mg、５．８９mmol）、トリフェニルホスフィン（３０．９mg、０．１２mmol）、三塩基性リン酸カリウム（potassium phosphate tribasic）（１．２５ｇ、５．８９mmol）、及び酢酸パラジウム（II）（４．４１mg、０．０２mmol）の混合物を、マイクロ波条件下、窒素下で１２０℃で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶離する）により精製して、６−シクロプロピル−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２８０mg、５５％）を黄色の油状物として与えた。
【０３８２】
工程Ｃ．  ５−アミノ−６−シクロプロピル−２−イソプロピルイソインドリン−１−オン
【化２２０】
2020524691.tif 000304
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、５−アミノ−６−シクロプロピル−２−イソプロピル−イソインドリン−１−オン（８０mg、９０％）を黄色の固体として与えた。
【０３８３】
工程Ｄ．  Ｎ−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２１】
2020524691.tif 000305
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、Ｎ−（６−シクロプロピル−２−イソプロピル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.48（s, 1H), 8.88 - 8.86（m, 1H), 8.83（s, 1H), 8.74（s, 1H), 8.71 - 8.69（m, 1H), 7.68（s, 1H), 7.09（dd, J＝6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.64（m, 1H), 4.35（s, 2H), 2.09 - 2.02（m, 1H), 1.30（d, J＝6.8 Hz, 6H), 1.20 - 1.17（m, 2H), 0.84 - 0.82（m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例９８．  （Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２２】
2020524691.tif 000306
【０３８５】
工程Ａ．  メチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート
【化２２３】
2020524691.tif 000307
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、メチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾアート（１．８ｇ、９８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
工程Ｂ．  メチル ５−クロロ−２−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート
【化２２４】
2020524691.tif 000308
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、メチル ５−クロロ−２−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート（１．７ｇ、９８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
工程Ｃ．  メチル ５−シアノ−２−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート
【化２２５】
2020524691.tif 000309
１，４−ジオキサン（６mL）及び水（６mL）中のメチル ５−クロロ−２−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート（５００mg、１．４５mmol）、酢酸カリウム（４２７mg、４．３５mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６２mg、０．１５mmol）の溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−メチルスルホニルオキシ−パラジウム； ジ−tert−ブチル−［２−［２，４−ジイソプロピル−６−（１−メチルエチル）フェニル］フェニル］ホスファン（１１５mg、０．１５mmol）及びヘキサシアノ鉄（II）酸カリウム三水和物（potassium hexacyanoferrate（II）trihydrate）（３０６mg、０．７３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下で窒素下、１３０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、メチル ５−シアノ−２−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート（４００mg、８２％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程Ｄ．  メチル ２−（ブロモメチル）−５−シアノ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート
【化２２６】
2020524691.tif 000310
標記化合物を、実施例６０（工程Ｃ）と類似の手法で作製して、メチル ２−（ブロモメチル）−５−シアノ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）ベンゾアート（４００mg、１５％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
工程Ｅ．  （Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２７】
2020524691.tif 000311
標記化合物を、中間体Ｈ、工程Ａと類似の手法で作製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７mg、４３％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.83（s, 1H), 9.43（d, J＝6.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.85（m, 1H), 8.79（s, 1H), 8.74（s, 1H), 8.16（s, 1H), 7.38（dd, J＝6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.96（s, 1H), 4.77 - 4.61（m, 2H), 4.53 - 4.39（m, 1H), 4.02 - 3.88（m, 1H), 3.76 - 3.69（m, 1H), 1.18（s, 3H), 1.17（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９０】
実施例９９．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２８】
2020524691.tif 000312
【０３９１】
工程Ａ．  エチル ５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート
【化２２９】
2020524691.tif 000313
エタノール（１００mL）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ、２１．４mmol）及びトリエチルアミン（５０mL、３６１mmol）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１．５ｇ、２．１４mmol）を加えた。反応物を一酸化炭素（５０psi）下、７０℃で１６時間撹拌した。反応物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤  １０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、エチル ５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（２．０ｇ、収率４１％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.92（d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82（d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.42（q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63（s, 3H), 1.42（t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３９２】
工程Ｂ．  エチル ２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート
【化２３０】
2020524691.tif 000314
四塩化炭素（５mL）中のエチル ５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（２００mg、０．８８mmol）の溶液に、過酸化ベンゾイル（４３mg、０．１８mmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３１３mg、１．７６mmol）を加えた。混合物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、粗反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤  ２０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、エチル ２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート（１１０mg、収率４１％）を黄色の油状物として与えた。1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.18（d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90（d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.92（s, 2H), 4.50（q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49（t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３９３】
工程Ｃ．  （Ｒ）−６−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２３１】
2020524691.tif 000315
メタノール（８mL）中のトリエチルアミン（０．４３mL、３．１４mmol）の溶液に、エチル ２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４−ニトロ−ベンゾアート（４８０mg、１．５７mmol）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（WO2014/074675、２０９mg、１．７２mmol）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（３００mg、１．０mmol、収率６３．７％）を黄色の固体として与えた。
【０３９４】
工程Ｄ．  ２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン
【化２３２】
2020524691.tif 000316
標記化合物を、中間体Ｈ（工程Ｂ）と類似の手法で作製して、２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（８０mg、０．１８mmol、収率８９％）を黄色の固体として与えた。
【０３９５】
工程Ｅ．  ５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）イソインドリン−１−オン
【化２３３】
2020524691.tif 000317
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）イソインドリン−１−オン（６０mg，０．１４mol、収率８０％）を白色の固体として与えた。
【０３９６】
工程Ｆ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３４】
2020524691.tif 000318
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５５mg、０．０９７mmol、収率７４％）を白色の固体として与えた。1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.91（s, 1H), 9.42 - 9.40（m, 1H), 8.96（s, 1H), 8.75（s, 1H), 8.73（s, 1H), 7.56（s, 1H), 7.46 - 7.43（m, 1H), 4.91（s, 1H), 4.59 - 4.37（m, 3H), 4.01 - 3.87（m, 1H), 3.75 - 3.65（m, 5H), 3.33 - 3.30（m, 4H), 3.05 - 3.02（m, 2H), 2.82 - 2.76（m, 2H), 2.33（m, 1H), 1.92 - 1.83（m, 4H), 1.19 - 1.18（m, 6H)。
【０３９７】
【表１１】
2020524691.tif 000319
2020524691.tif 000320
2020524691.tif 000321
2020524691.tif 000322
2020524691.tif 000323
2020524691.tif 000324
2020524691.tif 000325
2020524691.tif 000326
2020524691.tif 000327
2020524691.tif 000328
2020524691.tif 000329
2020524691.tif 000330
2020524691.tif 000331
2020524691.tif 000332
【０３９８】
実施例１３１．  （Ｒ）−５−アセトアミド−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３５】
2020524691.tif 000333
【０３９９】
工程Ａ．  （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３６】
2020524691.tif 000334
標記化合物を、中間体Ｈと類似の手法で調製した。５−クロロ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６０mg、７７％）を黄色の固体として得た。
【０４００】
工程Ｂ．  （Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３７】
2020524691.tif 000335
密閉管に、テトラヒドロフラン（５mL）中の５−クロロ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０．０mg、０．１mmol）及び水酸化アンモニウム（５．０mL、１３８mmol）を入れた。混合物を５０℃で１０時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中６％メタノール）により精製して、５−アミノ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３８．０mg、６６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
工程Ｃ．  （Ｒ）−５−アセトアミド−Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３８】
2020524691.tif 000336
無水酢酸（５mL）中の５−アミノ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４３．０mg、０．１mmol）の溶液を、窒素下、１００℃で５．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３０mL×３）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、５−アセトアミド−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２９．２mg、５９％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 10.61（s, 1H), 8.73（d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71（s, 1H), 8.66（s, 1H), 8.14（s, 1H), 8.12（d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68（s, 1H), 4.62 - 4.43（m, 3H), 4.25 - 4.12（m, 1H), 3.74 - 3.64（m, 1H), 2.82（s, 6H), 2.53（s, 1H), 2.37（s, 3H), 1.34 - 1.32（m, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
実施例１３２．  （Ｒ）−Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジカルボキサミド
【化２３９】
2020524691.tif 000337
【０４０３】
工程Ａ．  （Ｒ）−メチル ３−（（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート
【化２４０】
2020524691.tif 000338
メタノール（１０mL）中の５−クロロ−Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（６３．９mg、０．６mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド（１５．４mg、０．０２mmol）を加えた。混合物を、ＣＯ（４０psi）下、８０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、メチル ３−［［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（６６．０mg、６３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程Ｂ．  （Ｒ）−Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−（６−（ジメチルアミノ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジカルボキサミド
【化２４１】
2020524691.tif 000339
密閉管（８mL）に、メチル ３−［［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］カルバモイル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボキシラート（７６．０mg、０．２mmol）、シクロプロピルアミン（２６．１mg、０．５mmol）及びメタノール（５mL）を入れた。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、更にシクロプロピルアミン（１３１mg、２．３mmol）を加えた。１００℃で更に７時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ３−［６−（ジメチルアミノ）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，５−ジカルボキサミド（６０．４mg、７４％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): δ 10.30（s, 1H), 8.97（d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88（s, 1H), 8.70（s, 1H), 8.07（s, 1H), 7.97（d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71（s, 1H), 4.65 - 4.46（m, 3H), 4.26 - 4.13（m, 1H), 3.76 - 3.66（m, 1H), 2.92 - 2.86（m, 1H), 2.84（s, 6H), 2.41（s, 1H), 1.35 - 1.33（m, 6H), 1.03 - 0.98（m, 2H), 0.76 - 0.72（m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
実施例１３３．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２４２】
2020524691.tif 000340
【０４０６】
工程Ａ．  （３−（エトキシカルボニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸
【化２４３】
2020524691.tif 000341
５０mLの三口フラスコ中で、１，４−ジオキサン（２０mL）中のエチル ６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２．０ｇ、７．４１mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１１．１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５４２mg、０．７４mmol）及び酢酸カリウム（２．１８ｇ、２２．２mmol）を窒素下で加え、８０℃で２４時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、２Ｍ塩酸水溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で抽出した。水層を塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物を黄色の固体として与えた（１．７ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
工程Ｂ．  ６−ボロノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
【化２４４】
2020524691.tif 000342
水（１２．８mL）中の（３−エトキシカルボニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸（１ｇ、４．２６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５３６mg、１２．８mmol）を加えた。混合物を６５℃で４０分間撹拌し、２Ｍ塩酸（２．５５mL）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物を白色の固体として与えた（４６０mg、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程Ｃ．  （Ｒ）−（３−（（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸
【化２４５】
2020524691.tif 000343
ジメチルスルホキシド（３０mL）中の６−ボロノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４２９mg、２．０７mmol）の溶液に、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−モルホリノ−イソインドリン−１−オン（５００mg、１．４８mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（６７６mg、１．７８mmol）及びトリエチルアミン（０．８２mL、５．９３mmol）を加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌し、濃縮して、粗生成物を与え、これを次の工程でそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程Ｄ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２４６】
2020524691.tif 000344
ジクロロメタン（１５mL）及びメタノール（７．５mL）中の（Ｒ）−（３−（（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−モルホリノ−１−オキソイソインドリン−５−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ボロン酸（７５０mg、１．４２mmol）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２８９mg、１．４２mmol）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル２５〜４５／水中０．１％ ＨＣｌ）により精製して、所望の生成物を白色の固体として与えた（２３０mg、３２％）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.81（s, 1H), 10.72（s, 1H), 8.83（d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77（d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75（s, 1H), 8.59（s, 1H), 7.58（s, 1H), 4.93（s, 1H), 4.61 - 4.46（m, 3H), 4.38 - 3.98（m, 1H), 3.91 - 3.87（m, 4H), 3.70 - 3.60（m, 1H), 2.95 - 2.90（m, 4H), 1.19 - 1.18（m, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
実施例１３４．  （Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２４７】
2020524691.tif 000345
ジメチルスルホキシド（２mL）中のＮ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−（４−ピペリジルオキシ）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（６４．０mg、０．１２mmol）、２，２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（５１．４mg、０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．６mg、０．３６mmol）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（１００mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、残留物を与えた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％メタノール）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．２mg、２３．１％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.62（s, 1H), 9.40（d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.87（d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73（s, 1H), 7.37（s, 2H), 6.27 - 5.97（m, 1H), 4.94（s, 1H), 4.68（s, 1H), 4.55 - 4.49（m, 2H), 4.39 - 4.37（m, 1H), 3.96 - 3.90（m, 1H), 3.71 - 3.68（m, 1H), 2.93 - 2.90（m, 2H), 2.78 - 2.73（m, 2H), 2.71（s, 1H), 2.54（s, 1H), 2.08 - 2.06（m, 2H), 2.84 - 1.82（m, 2H), 1.18（d, J = 4.0 Hz, 6H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋１］＋。
【０４１１】
実施例１３５．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２４８】
2020524691.tif 000346
【０４１２】
工程Ａ．  （Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン
【化２４９】
2020524691.tif 000347
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ヒドロキシ−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２８０mg、０．９４mmol）の撹拌した溶液に、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（４３６mg、１．８８mmol）及び炭酸カリウム（２６０mg、１．８８mmol）を加えた。混合物を窒素下、５０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１％メタノール）により精製して、２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン（５５．０mg、収率１５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
工程Ｂ．  （Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン
【化２５０】
2020524691.tif 000348
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン（５５．０mg、０．１４mmol）の溶液に、鉄（４０．４mg、０．７２mmol）及び塩化アンモニウム（３８．７mg、０．７２mmol）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で８時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０mL）に溶解し、再び濾過し、濃縮して、粗５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン（４３．０mg、収率８５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程Ｃ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５１】
2020524691.tif 000349
ピリジン（３mL）中の５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−１−オン（４３mg、０．１２mmol）の撹拌した溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（３３mg、０．１８mmol）を加えた。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、収率８０％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.77（s, 1H), 8.94（s, 1H), 8.85（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78（s, 1H), 8.74（dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32（s, 1H), 7.10（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.46（m, 5H), 4.25 - 4.14（m, 1H), 3.75 - 3.65（m, 1H), 2.32（s, 1H), 1.35（s, 3H), 1.33（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
実施例１３６．  （Ｒ）−Ｎ−（６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５２】
2020524691.tif 000350
メタノール（１０mL）中のＮ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体Ｈ、５０．０mg、０．１mmol）、シクロブタノン（３６．４mg、０．５mmol）及び塩化亜鉛（２８．３mg、０．２mmol）の混合物を、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１６℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．１mg、０．２mmol）を加えた。混合物を、６０℃に更に３．５時間加熱した後、それを水（２mL）でクエンチし、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によりにより精製し、続いてＳＦＣ（カラム：ＡＳ（２５０mm＊３０mm、５um）； 条件：０．１％ ＮＨ３／Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ； 流速：５０mL／分）により更に精製して、Ｎ−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２８．５mg、５１％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6): δ 10.83（s, 1H), 9.41 - 9.39（m, 1H), 8.93（s, 1H), 8.74（s, 1H), 7.54（s, 1H), 7.43 - 7.40（m, 1H), 4.92（s, 1H), 4.58 - 4.37（m, 3H), 4.00 - 3.87（m, 1H), 3.72 - 3.68（m, 1H), 3.00 - 2.80（m, 5H), 2.70 - 2.52（t, 4H), 2.10 - 1.95（m, 2H), 1.84 - 1.81（m, 2H), 1.68 - 1.67（m, 2H), 1.20 - 1.10（m, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
実施例１３７．  Ｎ−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５３】
2020524691.tif 000351
ジメチルスルホキシド（１mL）中のＮ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｈ、５０mg、０．１０mmol）及び（ヨードメチル）シクロプロパン（３５mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５mL、０．２９mmol）を加え、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中９％メタノール）により精製して、Ｎ−［６−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２６mg、収率５０％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400MHz, DMSO-d6): δ 9.15（d, J=5.6 Hz, 1H), 8.91（d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.75（s, 1H), 8.71（s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.33 - 7.30（ m, 1H), 4.67 - 4.46（m, 3H), 4.20 - 4.06（m, 1H), 3.82 - 3.75（m, 1H), 3.08 - 2.93（m, 8H), 2.48 - 2.46（m, 2H), 1.31（s, 6H), 1.02 - 0.96（m, 1H), 0.63 - 0.58（m, 2H), 0.25 - 0.21（m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
【表１２】
2020524691.tif 000352
2020524691.tif 000353
2020524691.tif 000354
【０４１８】
実施例１４４．  Ｎ−［６−［４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５４】
2020524691.tif 000355
ピリジン（３mL）中のＮ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−６−ピペラジン−１−イル−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（中間体Ｈ、７０mg、０．１４mmol）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１７mg、０．１６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶出勾配：ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、Ｎ−［６−［４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６６mg、収率８８％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400MHz, クロロホルム-d）δ 10.95（s, 1H), 8.89 - 8.83（m, 3H), 8.73 - 8.72（m, 1H), 7.70（s, 1H), 7.12（dd, J = 4.0, 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.46（m, 3H), 4.25 - 4.00（m, 5H), 3.74 - 3.63（m, 1H), 3.02（s, 4H), 2.39（s, 1H), 1.84 - 1.79（m, 1H), 1.34 - 1.33（m, 6H), 1.09 - 1.06（m, 2H), 0.87 - 0.82（m, 2H)。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
【表１３】
2020524691.tif 000356
【０４２０】
実施例１４７．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５５】
2020524691.tif 000357
【０４２１】
工程Ａ．  ５−アミノ−６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］イソインドリン−１−オン
【化２５６】
2020524691.tif 000358
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２００mg、０．５５mmol）の溶液に、鉄（１５５mg、２．７７mmol）及び塩化アンモニウム（１４８mg、２．７７mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、ブライン（４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−アミノ−６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］イソインドリン−１−オン（１７０mg、９２．７％）を黄色の固体として与えた。
【０４２２】
工程Ｂ．  ５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン
【化２５７】
2020524691.tif 000359
バイアルに、５−アミノ−６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］イソインドリン−１−オン（１５０mg、０．４５mmol）、［４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（III）へキサフルオロホスファート（５０．８mg、０．０５mmol）、乾燥モレキュラーシーブ（１００mg）及び無水炭酸ナトリウム（４８．０mg、０．４５mmol）を入れ、窒素で５分間パージした。無水１，２−ジメトキシエタン（２mL）中の３−ブロモオキセタン（１８６mg、１．３６mmol）の溶液を加え、続いてトリス（トリメチルシリル）シラン（３３８mg、１．３６mmol）を加えた。得られた混合物を窒素で５分間パージした。第２のバイアルに、塩化ニッケル（ii）ジグリム錯体（１６．７mg、０．０９mmol）、４，４’−ジ−tert−ブチル−２，２’−ジピリジル（２４．３１mg、０．０９mmol）及び１，２−ジメトキシエタン（２mL）を入れ、窒素で５分間パージした。これが、緑色の活性Ｎｉ触媒溶液の形成をもたらした。触媒溶液をシリンジにより最初のバイアルに移した。得られた混合物を窒素で２分間更にパージし、窒素及び冷却ファンの下で１５℃で撹拌し、そして３４Wの青色ＬＥＤで１６時間照射した。反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離する）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン（３０mg、２１．５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程Ｃ．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５８】
2020524691.tif 000360
ピリジン（３mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２１．２mg、０．１２mmol）の溶液に、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−１−オン（３０．０mg、０．１０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中３％メタノール）によりにより精製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（オキセタン−３−イル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０．８mg、６６％）を黄色の固体として与えた。1HNMR（400 MHz, CDCl3): δ 9.66（s, 1H), 8.92 - 8.83（m, 2H), 8.79（s, 1H), 8.49（s, 1H), 7.92（s, 1H), 7.15（dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.14（m, 2H), 5.02 - 4.94（m, 2H), 4.88 - 4.77（m, 1H), 4.70 - 4.46（m, 3H), 4.31 - 4.14（m, 1H), 3.73 - 3.67（m, 1H), 2.39（s, 1H), 1.35（s, 3H), 1.33（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例１４８．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２５９】
2020524691.tif 000361
【０４２５】
工程Ａ．  メチル ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾアート
【化２６０】
2020524691.tif 000362
アセトニトリル（２０mL）中のメチル ５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（１．１ｇ、４．０mmol）の溶液に、１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（８５７mg、４．８mmol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（６５．９mg、０．４mmol）を加えた。混合物を窒素下、７５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜２％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾアート（７３０mg、５２％）を淡黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3): 8.33（s, 1H), 7.94（s, 1H), 4.90（s, 2H), 4.01（s, 3H)。
【０４２６】
工程Ｂ．  （Ｒ）−６−ブロモ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２６１】
2020524691.tif 000363
メタノール（２０mL）中のメチル ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾアート（７３０mg、２．１mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４１９mg、４．１mmol）及び（３Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチル−ブタン−２−オール（WO2014/074675、５０１mg、４．１mmol）を加えた。混合物を窒素下、７５℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜３％メタノール）により精製して、６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（６８０mg、９１％）を淡黄色の固体として与えた。
【０４２７】
工程Ｃ．  （Ｒ）−メチル ６−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−オキソイソインドリン−５−カルボキシラート
【化２６２】
2020524691.tif 000364
メタノール（２５mL）中の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１８mg、０．２mmol）、トリエチルアミン（４８８mg、４．８mmol）及び６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（５８０mg、１．６mmol）の混合物を、ＣＯ（１５psi）下、７０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜２％メタノール）により精製して、メチル ６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−カルボキシラート（１２０mg、２４％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程Ｄ．  （Ｒ）−５−アミノ−２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イソインドリン−１−オン
【化２６３】
2020524691.tif 000365
無水テトラヒドロフラン（１７mL）中のメチル ６−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−３−オキソ−イソインドリン−５−カルボキシラート（９０mg、０．３mmol）の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ；１．０mL、３．０mmol）を０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下、１８℃で６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中９％メタノール）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イソインドリン−１−オン（６２mg、６９％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程Ｅ．  （Ｒ）−Ｎ−（２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２６４】
2020524691.tif 000366
ピリジン（５mL）中の５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）イソインドリン−１−オン（６２．０mg、０．２mmol）の撹拌した溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（５４．４mg、０．３mmol）を加えた。混合物を１８℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６８．３mg、７４％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CD3OD): δ 9.10（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.82（dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.68（s, 1H), 8.40（s, 1H), 7.84（s, 1H), 7.24（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.45（m, 3H), 4.19 - 4.06（m, 1H), 3.82 - 3.72（m, 1H), 1.71（s, 6H), 1.30（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３０】
実施例１４９．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２６５】
2020524691.tif 000367
【０４３１】
工程Ａ．  tert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ニトロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【化２６６】
2020524691.tif 000368
Ｎ−boc−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（８３４mg、２．７mmol）、６−ブロモ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（６５０mg、１．８mmol）、炭酸ナトリウム（４７６mg、４．５mmol）及びシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１３４mg、０．１８０mmol）を、１，４−ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中で合わせた。反応混合物を窒素下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（５０mL×２）で抽出した。有機物をブライン（２０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ニトロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（７００mg、１．５１mmol、収率８３．９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程Ｂ．  ２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン
【化２６７】
2020524691.tif 000369
ジクロロメタン（１５mL）中のtert−ブチル ４−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−ニトロ−３−オキソ−イソインドリン−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（７００mg、１．５１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３４mL、４．５３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４０mL×２）で抽出した。有機物を飽和重炭酸ナトリウム（３０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（５４０mg、１．４８mmol、収率９８．４％）を褐色の固体として与えた。
【０４３３】
工程Ｃ．  ２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］イソインドリン−１−オン
【化２６８】
2020524691.tif 000370
メタノール（４mL）中の２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン（２００mg、０．５５mmol）、酢酸（０．０９mL、１．６５mmol）、及び３−オキセタノン（７９mg、１．１mmol）の混合物を、窒素下、６０℃で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６９．２mg、１．１mmol）を２０℃で加え、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］イソインドリン−１−オン（２００mg、０．４８mmol、収率８６．６％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程Ｄ．  ５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］イソインドリン−１−オン
【化２６９】
2020524691.tif 000371
エタノール（１０mL）中の２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−５−ニトロ−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］イソインドリン−１−オン（１００mg、０．２４mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素（３６mg、０．０２mmol）を加えた。得られた混合物を水素（１５psi）下、６０℃で１６時間撹拌した後、それを濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］イソインドリン−１−オン（６０mg、０．１５mmol、収率６４．３％）を白色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
工程Ｅ．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７０】
2020524691.tif 000372
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４０mg、０．０７mmol、収率４８．６％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.02（s, 1H), 8.91（d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.82（s, 1H), 8.73（d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.57（s, 1H), 7.84（s, 1H), 7.15（d d, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 4.70（d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.67 - 4.45（m, 3H), 4.29 - 4.14（m, 1H), 3.67（m, 1H), 3.59 - 3.51（m, 1H), 3.11 - 3.02（m, 1H), 2.97（m, 2H), 2.45（s, 1H), 2.09 - 1.93（m, 6H), 1.34（d, J = 7.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
実施例１５０．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７１】
2020524691.tif 000373
【０４３７】
工程Ａ．  ５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］イソインドリン−１−オン
【化２７２】
2020524691.tif 000374
標記化合物を、実施例６０（工程Ｆ）と類似の手法で作製して、５−アミノ−２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］イソインドリン−１−オン（６０mg、０．１５mmol、収率６４．６％）を白色の固体として与えた。
【０４３８】
工程Ｂ．  Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７３】
2020524691.tif 000375
標記化合物を、実施例６０（工程Ｇ）と類似の手法で作製して、Ｎ−［２−［（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル］−６−［１−（オキセタン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０mg、０．０６mmol、収率４８．６％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.23（s, 1H), 9.40（dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 9.02 - 8.97（m, 1H), 8.73（s, 1H), 8.71（s, 1H), 7.44（s, 1H), 7.37（dd, J = 4.2, 6.8 Hz, 1H), 5.86（m, 1H), 5.75（s, 1H), 4.93（s, 1H), 4.66 - 4.35（m, 7H), 4.02 - 3.86（m, 1H), 3.76 - 3.62（m, 2H), 3.06（m, 2H), 2.68 - 2.58（m, 2H), 2.32（s, 1H), 1.18（m, 6H)。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
実施例１５１．  Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７４】
2020524691.tif 000376
【０４４０】
工程Ａ．  ７−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２７５】
2020524691.tif 000377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（５００mg、１．９mmol）と１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（３７２mg、２．０９mmol）との混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中１２％酢酸エチル）により精製して、７−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（３００mg、４６．２％）を黄色の固体として与えた。
【０４４１】
工程Ｂ．  ６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化２７６】
2020524691.tif 000378
１，４−ジオキサン（２mL）及び水（０．２mL）中のカリウム アセトキシメチル（トリフルオロ）ボロン（５３mg、０．２９mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）（１１mg、０．０１mmol）、炭酸ナトリウム（３１mg、０．２９mmol）、７−ブロモ−６−（ジメチルアミノ）−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（５０mg、０．１５mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（１４mg、０．０３mmol）の混合物を、マイクロ波中、窒素下で１２０℃にて５０分間撹拌した。同じ反応物の３つのバッチを合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル（petroleum）中５０％酢酸エチル）により精製して、６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（２２mg、１７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz,CDCl3）δ 7.58（s, 1H), 5.95 - 5.92（m, 1H), 5.03（d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 - 4.62（m, 1H), 4.39（s, 2H), 2.82（s, 3H), 2.80（s, 3H), 1.32（d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０４４２】
工程Ｃ．  ５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピルイソインドリン−１−オン
【化２７７】
2020524691.tif 000379
エタノール（３mL）及び水（０．６mL）中の６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−５−ニトロ−イソインドリン−１−オン（３０．０mg、０．０９mmol）、塩化アンモニウム（２７．３mg、０．５１mmol）、及び鉄（２８．５mg、０．５１mmol）の混合物を、８０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−イソインドリン−１−オン（２６mg、９６％）を白色の固体として与えた。
【０４４３】
工程Ｄ．  Ｎ−（６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−１−オキソイソインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７８】
2020524691.tif 000380
ピリジン（１mL）中の５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−イソインドリン−１−オン（２５．５mg、０．１０mmol）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（３５．２mg、０．１９mmol）との混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。混合物をメタノール（１mL）でクエンチし、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−２−イソプロピル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９mg、４８％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 11.63（s, 1H), 8.86 - 8.75（m, 4H), 7.09（dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 6.35（t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.99（d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.60（m, 1H), 4.37（s, 2H), 2.99（s, 6H), 1.31（d, J = 6.8 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例１５２．  Ｎ−（２−メチル−７−モルホリノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２７９】
2020524691.tif 000381
【０４４５】
工程Ａ．  エチル ２−メチル−５−モルホリノ−４−ニトロ−ベンゾアート
【化２８０】
2020524691.tif 000382
エチル ５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゾアート（１．４ｇ、６．１６mmol）とモルホリン（２．１５ｇ、２４．７mmol）との混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：１０〜５０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、エチル ２−メチル−５−モルホリノ−４−ニトロ−ベンゾアート（１．６ｇ、収率８８％）を赤色の油状物として与えた。
【０４４６】
工程Ｂ．  エチル ５−モルホリノ−４−ニトロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾアート
【化２８１】
2020524691.tif 000383
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のエチル ２−メチル−５−モルホリノ−４−ニトロ−ベンゾアート（０．５ｇ、１．７０mmol）の溶液に、Bredereck試薬（０．３ｇ、１．７０mmol）を加えた。混合物を１４０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、濃縮乾固して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出勾配：１０〜５０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、エチル ５−モルホリノ−４−ニトロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾアート（０．２ｇ、収率３６％）を赤色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 9.80（s, 1H), 7.80（s, 1H), 7.61（s, 1H), 4.37（q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08（s, 2H), 3.85（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.10（t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.40（t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４４７】
工程Ｃ．  ２−メチル−７−モルホリノ−６−ニトロ−イソキノリン−１−オン
【化２８２】
2020524691.tif 000384
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のメチルアミン（１３５mg、４．３４mmol）の溶液に、エチル ５−モルホリノ−４−ニトロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾアート（２００mg、０．６２mmol）を加え、反応物をマイクロ波条件下、１４０℃で３０分間照射した。反応混合物を濃縮乾固し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出剤  ５０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、２−メチル−７−モルホリノ−６−ニトロ−イソキノリン−１−オン（６０mg、収率３３％）を赤色の油状物として与えた。1H NMR（400MHz, CDCl3）δ 8.15（s, 1H), 7.83（s, 1H), 7.09（d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47（d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.86（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.63（s, 3H), 3.12（t, J = 4.4 Hz, 4H)。
【０４４８】
工程Ｄ．  Ｎ−（２−メチル−７−モルホリノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２８３】
2020524691.tif 000385
実施例６０（工程Ｆ及びＧ）について記載したのと類似の手順に従って、Ｎ−（２−メチル−７−モルホリノ−１−オキソ−６−イソキノリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、６４％）を白色の固体として得た。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.91（s, 1H), 8.90 - 8.80（m, 4H), 8.24（s, 1H), 7.12（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 7.03（d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53（d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.98（m, 4H), 3.60（s, 3H), 3.13 - 3.02（m, 4H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
実施例１５３．  Ｎ−（７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２８４】
2020524691.tif 000386
【０４５０】
工程Ａ．  ３−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール
【化２８５】
2020524691.tif 000387
ジメチルスルホキシド（８０mL）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１３．５ｇ、８５．８７mmol）及びモルホリン（１５．０mL、１７２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．９mL、１７２mmol）を加え、９０℃で２時間撹拌した。混合物を２Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整し、水（２００mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール（１６．５ｇ、８６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
工程Ｂ．  ２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール
【化２８６】
2020524691.tif 000388
３−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール（５．０ｇ、２２．３０mmol）をクロロホルム（８０mL）に溶解した。クロロホルム（８０mL）中の臭素（０．６９mL、１３．３８mmol）の溶液を、１時間かけて３０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、濾過した。濾液を蒸発し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール（２．５ｇ、３７％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.19（s, 1H), 6.72（s, 1H), 5.99（s, 1H), 3.88 - 3.86（m, 4H), 3.07 - 3.05（m, 4H)。
【０４５２】
工程Ｃ．  ４−［４−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロ−フェニル］モルホリン
【化２８７】
2020524691.tif 000389
トルエン（３０mL）中の２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノール（１．８ｇ、５．９４mmol）、トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１７．８２mmol）、２−ブロモエタノール（１．９ｇ、１４．８５mmol）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．６ｇ、１７．８２mmol）を０℃で加えた。混合物を窒素下、６０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−［４−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロ−フェニル］モルホリン（１．６ｇ、６６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程Ｄ．  Ｓ−［２−（２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノキシ）エチル］エタンチオアート
【化２８８】
2020524691.tif 000390
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−［４−ブロモ−５−（２−ブロモエトキシ）−２−ニトロ−フェニル］モルホリン（１．６ｇ、３．９０mmol）の溶液に、チオ酢酸カリウム（５３４．７mg、４．６８mmol）を加えた。反応混合物を３５℃で２時間撹拌し、水（５０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜４０％酢酸エチル）により精製して、Ｓ−［２−（２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノキシ）エチル］エタンチオアート（１．２ｇ、７６％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.23（s, 1H), 6.67（s, 1H), 4.22（t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 - 3.87（m, 4H), 3.31（t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.11（m, 4H), 2.41（s, 3H)。
【０４５４】
工程Ｅ．  ４−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル）モルホリン
【化２８９】
2020524691.tif 000391
トルエン（１０mL）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５．６mg、０．１５mmol）、Ｓ−［２−（２−ブロモ−５−モルホリノ−４−ニトロ−フェノキシ）エチル］エタンチオアート（６００．０mg、１．４８mmol）、水酸化カリウム（４１５mg、７．４０mmol）（水に溶解した）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６４．２mg、０．３０mmol）の混合物を、窒素下、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５mL）で希釈し、ジクロロメタン（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル）モルホリン（２００mg、４８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
工程Ｆ．  ７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−アミン
【化２９０】
2020524691.tif 000392
エタノール（５mL）及び水（１mL）中の４−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル）モルホリン（２００mg、０．７１mmol）の撹拌した溶液に、鉄（１９８mg、３．５４mmol）及び塩化アンモニウム（１９０mg、３．５４mmol）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−アミン（１３５mg、７６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程Ｇ．  Ｎ−（７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２９１】
2020524691.tif 000393
ピリジン（３mL）中の７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−アミン（１３５mg、０．５４mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（１０７mg、０．５９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（７−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０mg、２３％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）δ 10.44（s, 1H), 9.39 - 9.37（m, 1H), 8.96 - 8.95（m, 1H), 8.69（s, 1H), 8.24（s, 1H), 7.35（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.78（s, 1H), 4.34（d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.82（m, 4H), 3.18（d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81（t, J = 4.4 Hz, 4H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
実施例１５４及び１５５．
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２９２】
2020524691.tif 000394
【０４５８】
工程Ａ．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール
【化２９３】
2020524691.tif 000395
無水テトラヒドロフラン（３００mL）中のメチル ２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセタート（３８．０ｇ、２０４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（エチルエーテル中３Ｍ；２０４mL、６１２mmol）を−７８℃で加えた。反応物を室温まで温め、３０分間撹拌した。それを、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）を用いて０℃でクエンチし、酢酸エチル（３００mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール（３８ｇ、１００％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.25 - 7.17（m, 1H), 6.85 - 6.75（m, 2H), 2.77（s, 2H), 1.23（s, 6H)。
【０４５９】
工程Ｂ．  １−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバムイミドチオアート
【化２９４】
2020524691.tif 000396
トリフルオロ酢酸（１００mL、５３．７mmol）中のチオ尿素（６．１３ｇ、８０．５６mmol）の混合物に、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−プロパン−２−オール（１０．０ｇ、５３．７mmol）を加え、窒素下、７５℃で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL×２）に溶解し、水（１００mL×２）及びブライン（８０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル］イソチオ尿素（１１．３ｇ、８６％）を白色の固体として与えた。粗生成物を更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
工程Ｃ．  ６−フルオロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾチオフェン
【化２９５】
2020524691.tif 000397
ジメチルスルホキシド（５０mL）中の２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジメチル−エチル］イソチオ尿素（６．３２ｇ、２５．９mmol）の混合物に、水酸化ナトリウム（４．１４ｇ、１０３mmol）を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応物を水（８０mL）で希釈し、酢酸エチル（１５０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を水（８０mL×２）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾチオフェン（２．６５ｇ、５６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.08 - 7.02（m, 1H), 6.85（dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67（dt, J = 6.4, 2.4 Hz, 1H), 3.04（s, 2H), 1.55（s, 6H)。
【０４６１】
工程Ｄ．  ６−フルオロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
【化２９６】
2020524691.tif 000398
酢酸（２０mL）中の６−フルオロ−２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾチオフェン（２．０ｇ、１１．０mmol）の溶液に、硝酸（０．２９mL、１６．５mmol）を０℃で加え、０〜２５℃で３０分間撹拌した。反応物を水（３０mL）で希釈し、ジクロロメタン（８０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL×２）、ブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、６−フルオロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン（２４０mg、１０％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.85（d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01（d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14（s, 2H), 1.59（s, 6H)。
【０４６２】
工程Ｅ．  ４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−６−イル）モルホリン
【化２９７】
2020524691.tif 000399
アセトニトリル（１０mL）中の６−フルオロ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン（２４０mg、１．０６mmol）の混合物に、モルホリン（９２０mg、１０．６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５６mmol）を加えた。混合物を７５℃で３時間撹拌し、濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−６−イル）モルホリン（２７０mg、８７％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.71（s, 1H), 6.89（s, 1H), 3.86 - 3.83（m, 4H), 3.09（s, 2H), 3.04 - 3.01（m, 4H), 1.58（s, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程Ｆ．  ２，２−ジメチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン １−オキシド
【化２９８】
2020524691.tif 000400
ジクロロメタン（８mL）中の４−（２，２−ジメチル−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−６−イル）モルホリン（２７０mg、０．９２mmol）の混合物に、３−クロロペルオキシ安息香酸（１８６mg、０．９２mmol）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水（２０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０mL×２）及びブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、２，２−ジメチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン １−オキシド（７５mg、２６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程Ｇ．  ２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキソ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−５−アミン
【化２９９】
2020524691.tif 000401
水（２mL）及びエタノール（１０mL）中の２，２−ジメチル−６−モルホリノ−５−ニトロ−３Ｈ−ベンゾチオフェン １−オキシド（９０mg、０．２９mmol）の溶液に、塩化アンモニウム（７７．６mg、１．４５mmol）及び鉄（８１mg、１．４５mmol）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を水（１５mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）により精製して、２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキソ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−５−アミン（７０mg、８６％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程Ｈ．  （Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３００】
2020524691.tif 000402
ピリジン（３mL）中の２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキソ−３Ｈ−ベンゾチオフェン−５−アミン（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（５４．４mg、０．３０mmol）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、４７％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。混合物をキラル分取ＳＦＣにより分割して、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０mg、４０％；保持時間＝３．９１６分）及び（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジメチル−６−モルホリノ−１−オキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９mg、３８％；保持時間＝４．９９０分）を黄色の固体として与えた。絶対立体化学は任意に割り当てられた。
【０４６６】
実施例１５４、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.83（s, 1H), 8.86（dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 8.82（dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.80（s, 1H), 8.74（s, 1H), 7.68（s, 1H), 7.12（dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 4.00（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.55（d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.96（m, 5H), 1.55（s, 3H), 1.35（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
実施例１５５、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.83（s, 1H), 8.85（dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 8.81（dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.79（s, 1H), 8.73（s, 1H), 7.67（s, 1H), 7.12（dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.99（t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.55（d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.03 - 2.94（m, 5H), 1.54（s, 3H), 1.34（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
実施例１５６及び１５７．  Ｎ−［（１Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−［（１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３０１】
2020524691.tif 000403
【０４６９】
工程Ａ．  Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド
【化３０２】
2020524691.tif 000404
ジクロロメタン（４０mL）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルアミン（２．８０ｇ、２１．０mmol）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．５mmol）を加え、続いて塩化アセチル（４．９５ｇ、６３．１mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（４０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド（３．４０ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.43（s, 1H), 7.22（br s, 1H), 7.14（s, 2H), 2.90 - 2.83（m, 4H), 2.15（s, 3H), 2.06（quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
【０４７０】
工程Ｂ．  Ｎ−（６−ブロモインダン−５−イル）アセトアミド
【化３０３】
2020524691.tif 000405
酢酸（４０mL）中のＮ−インダン−５−イルアセトアミド（１．７ｇ、９．７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、酢酸（３mL）中の臭素（０．２１mL、４．１９mmol）を２０分間かけて滴下した。混合物を窒素下、２６℃で１２時間撹拌した後、更に沈殿物が形成しなくなるまで水の添加で反応物をクエンチした。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（６−ブロモインダン−５−イル）アセトアミド（２．１ｇ、８５％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.10（s, 1H), 7.50（br s, 1H), 7.35（s, 1H), 2.85（q, J = 7.6 Hz, 4H), 2.21（s, 3H), 2.06（quintet, J = 7.6 Hz, 2H)。
【０４７１】
工程Ｃ．  Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）アセトアミド
【化３０４】
2020524691.tif 000406
酢酸（２０mL）中のＮ−（６−ブロモインダン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ、３．９４mmol）の撹拌した溶液に、５０％酢酸水溶液（１０mL）中の三酸化クロム（１．５７ｇ、１５．７mmol）を加えた。反応物を５５℃で２０分間撹拌し、０℃まで冷却し、２−プロパノール（１０mL）でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、水（３０mL）を加え、そして酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：ジクロロメタン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）アセトアミド（４００mg、３８％）を白色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.60（s, 1H), 7.94（s, 1H), 7.91（br s, 1H), 3.13 - 3.09（m, 2H), 2.73 - 2.69（m, 2H), 2.30（s, 3H)。
【０４７２】
工程Ｄ．  ５−アミノ−６−ブロモ−インダン−１−オン
【化３０５】
2020524691.tif 000407
Ｎ−（６−ブロモ−１−オキソ−インダン−５−イル）アセトアミド（４００mg、１．４９mmol）と６Ｍ塩酸水溶液（８．９６mL、５３．７３mmol）との混合物を、窒素下、１００℃で１時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。形成した沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−アミノ−６−ブロモ−インダン−１−オン（３００mg、８９％）を淡褐色の粉末として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 7.87（s, 1H), 6.74（s, 1H), 4.67（br s, 2H), 3.05 - 2.95（m, 2H), 2.70 - 2.61（m, 2H)。
【０４７３】
工程Ｅ．  ６−ブロモ−５−ニトロ−インダン−１−オン
【化３０６】
2020524691.tif 000408
０℃で、２０％フルオロホウ酸水溶液（５．０mL、８．８５mmol）中の５−アミノ−６−ブロモ−インダン−１−オン（１．０ｇ、４．４２mmol）の溶液に、４Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（０．６ｇ、８．３３mmol）を５分間かけて滴下した。混合物を３０分間撹拌した。得られた泡状の懸濁液を、水（８mL）中の銅（１．３ｇ、２１．０mmol）と亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ、６６．４mmol）の激しく撹拌した混合物に、２６℃で１５分間かけて少量ずつ加えた。添加中、過剰な発泡を、少量のジエチルエーテルの添加により分解した。更に３０分間撹拌した後、反応混合物を水（８mL）で希釈し、酢酸エチル（２０mL×４）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−ブロモ−５−ニトロ−インダン−１−オン（３２０mg、２８％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.00（s, 1H), 7.78（s, 1H), 3.16 - 3.11（m, 2H), 2.78 - 2.73（m, 2H)。
【０４７４】
工程Ｆ．  ６−ブロモ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン
【化３０７】
2020524691.tif 000409
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の６−ブロモ−５−ニトロ−インダン−１−オン（１．０ｇ、３．９mmol）とヨードメタン（２．２ｇ、１５．６mmol）との混合物に、６０％水素化ナトリウム（４６８mg、１１．７mmol）を０℃で数回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び水（１０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３０mL×２）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製して、６−ブロモ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン（２６０mg、２３％）を黄色の固体として与えた。1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 8.08（s, 1H), 7.80（s, 1H), 3.04（s, 2H), 1.28（s, 6H)。
【０４７５】
工程Ｇ．  ６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン
【化３０８】
2020524691.tif 000410
ジメチルスルホキシド（８mL）中の６−ブロモ−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン（２００mg、０．７０mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン ＨＣｌ塩（１２７mg、２．８２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３mg、２．１１mmol）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した後、それを水（２０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（４０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン（６０mg、３４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
工程Ｈ．  ５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン
【化３０９】
2020524691.tif 000411
エタノール（２０mL）及び水（４mL）中の６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−５−ニトロ−インダン−１−オン（８０mg、０．３２mmol）、鉄（９０mg、１．６１mmol）及び塩化アンモニウム（８６mg、１．６１mmol）の混合物を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（６５mg、９２％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
工程Ｉ．  ５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール
【化３１０】
2020524691.tif 000412
テトラヒドロフラン（６mL）及びメタノール（１mL）中の５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−インダン−１−オン（５４mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９mg、０．５０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間、そして窒素下、２８℃で４．５時間撹拌した後、それを水（１５mL）で希釈し、そして酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（５０mg、９１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
工程Ｊ．  Ｎ−［（１Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びＮ−［（１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３１１】
2020524691.tif 000413
ピリジン（１０mL）中の５−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチル−インダン−１−オール（６０mg、０．２７mmol）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（９９mg、０．５４mmol）との混合物を、２８℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３０mL×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０mL×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（溶出勾配：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４０mg、４０％）を淡黄色の固体として与えた。混合物をキラル分取ＳＦＣにより分割して、任意に割り当てられた絶対立体化学でＮ−［（１Ｒ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８mg、４５％；保持時間＝５．２０８分）及びＮ−［（１Ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−インダン−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９mg、４８％；保持時間＝６．６７８分）を黄色の固体として与えた。
【０４７９】
実施例１５６、ピーク１：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.78（s, 1H), 8.82（dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.78（s, 1H), 8.72（dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.46（s, 1H), 7.25（s, 1H), 7.04（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.66（d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.64（m, 8H), 1.19（s, 3H), 1.07（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８０】
実施例１５７、ピーク２：  1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ 10.78（s, 1H), 8.82（dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.78（s, 1H), 8.72（dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 8.46（s, 1H), 7.25（s, 1H), 7.04（dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.66（d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.66（m, 8H), 1.20（s, 3H), 1.07（s, 3H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８１】
生物学的実施例
昆虫細胞から作製された組み換え酵素を使用して、ヒトのＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１の触媒活性の阻害について化合物をアッセイした。Ｎ末端にＨｉｓ６−Ｔａｇを有する完全長ＩＲＡＫ４タンパク質は、Life Technologies（Carlsbad, CA, USA）から入手した。ＩＲＡＫ１コンストラクトは社内で生成し、そして、NH2末端のHis6 tag及びグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのコード配列の後にＩＲＡＫ１残基Arg194〜Ser712を含んでいた。
【０４８２】
反応生成物であるADPの量を測定するTranscreener-Fluorecescence polarization platform（BelBrook Labs, Madison, WI, USA）を使用して、キナーゼ活性をアッセイした。９０分間のインキュベート時間にわたって線形反応速度を与えるために、ＩＲＡＫ１由来ペプチド（配列H-KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR）を使用してＩＲＡＫ４反応条件を最適化した結果、出発ATPのうちの１０％〜１２％がＡＤＰに変換された。最終的なＩＲＡＫ４アッセイ条件は、反応バッファ（２５mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４)；２mM ジチオスレイトール；０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５；及び０．５％ ジメチルスルホキシド中１．２５nM ＩＲＡＫ４；１２５μM ＡＴＰ；１０μM ＭｇＣｌ２；１２５μM ペプチドであった。ＩＲＡＫ１活性を同様に最適化して、６０分間、反応バッファ中１．５nM ＩＲＡＫ１；６２．５μM ＡＴＰ；５μM ＭｇＣｌ２、及び６２．５μM ＩＲＡＫ１ペプチドの最終アッセイ条件を得た。
【０４８３】
ジメチルスルホキシドで連続希釈された阻害剤を使用して、キナーゼ阻害についての化合物のアッセイを実施した。これはLabCyte Echo 555液体ディスペンサを用いて行われた。化合物の入った３８４ウェルアッセイプレートに、反応バッファ中２×基質（ＡＴＰ＋ペプチド）ミックス ４μL、続いて、反応バッファで希釈された２×酵素 ４μLを添加した。ＥＤＴＡ（最終濃度４０nM）、ＡＤＰ結合抗体ＡＤＰ２ ０．９５μg、ＡＤＰトレーサ（最終濃度３nM）、及び２５μM ＨＥＰＥＳを含有する検出バッファ ６μLを添加することによって、６０分（ＩＲＡＫ１）又は９０分（ＩＲＡＫ４）で反応を停止させた。１時間インキュベートした後、６７０／２０発光フィルタと組み合わせた６３５／２０励起フィルタを使用してTecan M1000プレートリーダーでＡＤＰ２−抗体：TRACER複合体の蛍光偏光を読み取った。Genedataソフトウェアを使用してデルタミリＰ値を分析して、用量応答曲線を当てはめ、そして、ＩＲＡＫ４及びＩＲＡＫ１についてそれぞれ６４２μm及び８３．２μMのＡＴＰ Ｋｍ値を使用して化合物のＫｉ値を計算した。表１４は、本発明の代表的な化合物についてのＩＲＡＫ４ Ｋｉ値を与える。
【０４８４】
【表１４】
2020524691.tif 000414
2020524691.tif 000415
【０４８５】
前述の明細書又は以下の特許請求の範囲に開示されており、その具体的な形態で、あるいは開示されている機能を実行するための手段又は開示されている結果を得るための方法若しくはプロセスの観点で表されている特徴は、適宜、別々に又はこのような特徴の任意の組み合わせで、その多様な形態で本発明を実現するために利用され得る。
【０４８６】
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例を通していくらか詳細に記載された。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかであろう。したがって、上記記載は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、特許請求の範囲が権利を与える等価物の全範囲と共に、以下の添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。
【０４８７】
本明細書において参照される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、そして、それぞれが具体的かつ個別であるのと同程度、全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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