(57)【要約】  本発明は、減少した壁厚の波状熱安定性中空繊維膜に関連し、壁厚は、２０μｍ又はそれよりも大きくかつ３０μｍ又はそれ未満に達し、中空繊維膜の波形は、１ｍｍよりも大きくかつ５ｍｍ未満の範囲の波長を示す。特に、本発明は、より薄い壁厚の波状熱安定性中空繊維膜を生成する方法に関する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーを含み、２０μｍ又はそれよりも大きくかつ３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚（ｗ）を有する波状中空繊維膜であって、
中空繊維膜の波形が、１ｍｍより大きくかつ５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の範囲の波長（λ）を示す、
ことを特徴とする波状中空繊維膜。
【請求項２】
前記波形は、０．００５から０．１５ｍｍ、特に０．０１から０．１２ｍｍの範囲の振幅（ａ）を有することを特徴とする請求項１に記載の中空繊維膜。
【請求項３】
１６０から２３０μｍの内腔径（ｌ）を有することを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の中空繊維膜。
【請求項４】
前記波形は、実質的に正弦曲線であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項５】
前記少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーは、ポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、又は上記ポリマー又は上記ポリマーの化合物の対応するモノマー単位を含むコポリマーから選択されることを特徴とする請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項６】
中空繊維膜が、少なくとも１つの第２の親水性ポリマーを含み、
前記少なくとも１つの第２のポリマーは、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択される、
ことを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項７】
中空繊維膜の孔隙率が、６５％よりも高く、特に７０％よりも高いことを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の中空繊維膜。
【請求項８】
少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーを含有する波状中空繊維膜を生成する方法であって、
紡糸及び位相反転工程で紡糸材料から２０μｍ又はそれよりも大きくかつ３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚を有する中空繊維膜を生成する段階と、
予め決められた波長及び振幅の波形を生成するために、少なくとも１つの波状ツールを与えて必要に応じて該波状ツールを方向付ける段階と、
１ｍｍよりも大きくかつ５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波状波長をもたらすために前記波状ツールを用いて前記中空繊維膜を加工する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記波状ツールは、前記中空繊維膜がその間を通る２つの互いに噛み合う歯車を含むことを特徴とする請求項８に記載の中空繊維膜を生成する方法。
【請求項１０】
歯の係合深度が、０．１から０．５ｍｍに達することを特徴とする請求項８又は請求項９に記載の中空繊維膜を生成する方法。
【請求項１１】
前記紡糸材料は、ポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、又は上記ポリマー又は上記ポリマーの化合物の対応するモノマー単位を含むコポリマーから選択された少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーを含有し、
前記紡糸材料は、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択された少なくとも１つの第２の親水性ポリマーと、少なくとも１つの溶媒、特にＮ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエムホルムアミド、又はジメチルスルホキシドとを含有する、
ことを特徴とする請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の中空繊維膜を生成する方法。
【請求項１２】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の複数の中空繊維膜を含み、又は
請求項８から請求項１１に従う方法によって生成された複数の中空繊維膜を含む、
ことを特徴とする中空繊維膜透析器。
【請求項１３】
請求項１２に記載の中空繊維膜透析器を生成する方法であって、
請求項１から請求項７のうちの少なくとも１項に記載の又は請求項８から請求項１１のうちの少なくとも１項に従って生成された複数の中空繊維膜を含む中空繊維膜バンドルを与える段階と、
フィルタハウジングを与える段階と、
前記フィルタハウジングに前記中空繊維膜バンドルを導入し、該フィルタハウジング内の前記中空繊維膜の端部を埋め込み樹脂で埋め込む段階と、
ほとんどの前記中空繊維の内腔を通る流れを可能にするために前記埋め込まれた膜端部を再び開く前記透析器の最終組み立て段階と、
前記中空繊維膜透析器を加熱滅菌工程で滅菌する段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記加熱滅菌は、前記中空繊維膜透析器が１００から１５０℃に加熱された水又は水蒸気で洗浄される段階を含むことを特徴とする請求項１３に記載の中空繊維膜透析器を生成する方法。
【請求項１５】
前記水又は水蒸気処理は、該水又は水蒸気が前記中空繊維膜の内部の中に誘導され、圧力の印加の下で膜壁を通って前記繊維の外部に浸透する少なくとも１つの段階を含むことを特徴とする請求項１４に記載の中空繊維膜透析器を生成する方法。
【請求項１６】
前記中空繊維膜は、１００℃から１５０℃の温度で乾かされることを特徴とする請求項１３から請求項１５のいずれか１項に記載の中空繊維膜透析器を生成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、減少した壁厚の波状中空繊維膜に関する。本発明は、より薄い壁厚の波状中空繊維膜を生成する方法に更に関する。更に、本発明は、より薄い壁厚の複数の中空繊維膜を有する中空繊維膜透析器に関する。本発明はまた、中空繊維膜とより薄い壁厚の複数の波状中空繊維膜を有する中空繊維膜透析器との生成に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
中空繊維膜は、流体の濾過に広く使用されている。医療技術では、中空繊維膜は、異なる形態の体外血液治療で特に使用されている。体外血液治療、特に血液透析では、中空繊維膜透析器は、有毒な尿毒症血液成分を除去する。一般的に、患者から採取した血液は、それによって中空繊維膜透析器の中空繊維膜のキャビティを通って運ばれ、一方で治療の形態又は体外血液治療のタイプに応じて、中空繊維膜の外部に沿って誘導された水性流体は、分離された血液成分を集めてそれらを中空繊維膜透析器から外に搬送する。従って、中空繊維膜透析器は、合計２つの入口と２つの出口を含む。体外血液治療のこの原理により、中空繊維膜の内部と外部は、血液側と透析液側とも呼ばれている。中空繊維膜の壁は、それによって血液成分物質を中空繊維膜の膜壁を通して中空繊維膜の血液側から透析液側に搬送することができるように多孔質膜として設計される。例えば尿素のような低分子尿毒症毒素の一般的な搬送機構は、拡散過程によって主に決定され、一方で５０ｋＤａまでの中間範囲分子量の毒素は、対流過程を通じて分離され、これに関していわゆる膜間差圧を透析器作動中に発生させる必要がある。
【０００３】
有毒血液成分を血液から分離することができる分離効率は、クリアランスと呼ばれる。クリアランスを決定することは、例えば、ＤＩＮ／  ＥＮ／  ＩＳО  ８６３７：２０１４規格に予め決められており、かつそこに説明されている方法に基づいて中空繊維膜透析器に対して確認されるものとする。従って、検査手順のパラメータに加えて、測定されたクリアランスは、中空繊維膜及びそこから製造される中空繊維膜透析器の特性によって特に影響を受ける。特に重要な役割を果たすのは、それによって孔隙の性質及び中空繊維膜の形状、並びに中空繊維膜透析器の形状である。中空繊維膜の固有分離効率を決定することは、幾何学的に予め決められた構成の中空繊維膜フィルタに対してのみ行うことができる。検査流体の流れ条件も、膜を特徴付ける時に指定されなければならない。尿素は、標準ベースのクリアランス測定のための最も低い分子量の固有尿毒症毒素として頻繁に使用される。しかし、ナトリウムイオンに対するのと類似のクリアランス値が尿素に対して決定されることが示されている。ナトリウムイオンを使用したクリアランス決定は、より簡単でより信頼性の高い処理である。
【０００４】
体外血液治療を改善するために、クリアランスの改善は、血液透析器開発での現在の目標である。この関連で従来技術に提案されているのは、例えば、中空繊維膜を波形に構成することである。波形は、それによって波長と振幅の２つのパラメータに左右される。波形は、典型的に、適切な波状ツールによって中空繊維膜上に機械的に配置される。波形は、それによって中空繊維膜透析器内の密に詰まった中空繊維膜の間に間隔を生成する。そうすることで、それによって中空繊維膜が互いに対して当接することを防ぎ、これは、中空繊維膜透析器内で相対的に同じ透析液に関する改善した流れを可能にする。これは、膜間物質移送、従って同じく分離される血液成分のクリアランスを増大する。
【０００５】
壁厚を低減して中空繊維膜クリアランスを改善することが更に公知である。壁厚を低減することは、膜壁を通過するために分離されることになる低分子血液成分が移動する必要がある拡散経路の短縮をそれによって達成し、かつそれによって拡散抵抗の減少と相関する。非常に小型の設計のものであり、かつ高密度によって特徴付けられる１５μｍ未満の壁厚を有する体外血液治療のためのセルロースベース／セルロース誘導体ベースの中空繊維膜が従来技術で公知である。現在、ポリスルホンのようなポリマーに基づいて一般的に３５から４５μｍの壁厚のものである多孔質中空繊維膜が医療技術市場を支配している。
【０００６】
しかし、減少した中空繊維膜壁厚と共に５ｍｍ又はそれよりも長い典型的な従来技術波形は、実際にはクリアランスの増加に至らず、むしろ悪化をもたらすことが示されている。これは、加熱滅菌された中空繊維膜透析器で特に観察されている。この理由は、中空繊維膜透析器の加熱滅菌とより高温での関連の材料膨張及び弛緩とに帰せられる。加熱滅菌では、中空繊維膜透析器は、通常は１００℃よりも高い温度まで加熱される。加熱滅菌工程の熱効果は、同じ波長と振幅にも関わらず、より厚い壁厚の中空繊維膜の場合よりも、減少した壁厚の中空繊維膜に波形のより顕著な弛緩を明らかにもたらす。その結果、中空繊維膜透析器の透析液側の中空繊維膜に対する流動性は、より薄い膜壁厚の減少した拡散抵抗にも関わらず、より厚い壁厚の代替中空繊維膜透析器と比較してクリアランスの減少を観察することができる大きい程度まで悪化する。このクリアランス減少効果は、特に水蒸気が加熱滅菌媒体として使用される時に発生する。熱作用と水露出は、弛緩効果を強める。
【０００７】
従って、より薄い壁厚の波状中空繊維膜は、より厚い壁厚のものと比較して熱的に不安定であることを実証している。従って、減少した壁厚の波状中空繊維膜を使用した結果で改善したクリアランスを示す加熱滅菌可能な中空繊維膜透析器を構成する以前の試みは、同じく成功していない。
【０００８】
波形の中空繊維膜は、従来技術に説明されている。ＥＰ  １  ６８５  ８６２  Ａ１は、壁厚４５μｍ、波長範囲２から２０ｍｍ、及び振幅０．１から５ｍｍを有するポリスルホンベース及びポリビンリピロリドンベースの中空繊維膜を説明している。しかし、優先波長は、４ｍｍから８ｍｍであり、優先振幅は、０．２から１ｍｍである。そのような壁厚及び低い２ｍｍ波長範囲の中空繊維膜は、熱的に不安定として分類されることになる。
【０００９】
ＥＰ  １  ６７１  ６９５  Ａ１は、波状中空繊維膜を有する中空繊維膜透析器を説明しており、その波長は、中空繊維膜形状及びハウジング形状のパラメータから導出される。１．４から１３．１ｍｍの計算波長が示されており、それによって実際の用途に関連する波長は、４から１２ｍｍで示されている。所与の中空繊維膜及びフィルタハウジング形状パラメータでは、中空繊維膜の波形は、特定の方式でフィルタハウジング空間を満たし、それによって流体が最初の使用の前に中空繊維膜透析器を有利に満たすことを可能にする。
【００１０】
ＥＰ  ２  ２５３  ３７１  Ａ１は、２５から４５μｍ、優先的には３５μｍの壁厚を有する波状中空繊維膜を説明しており、これは、５から１０ｍｍの波長及び０．１から０．５ｍｍの間の振幅を示すことができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＥＰ  １  ６７１  ６９５  Ａ１
【特許文献２】ＥＰ  ２  ２５３  ３７１  Ａ１
【特許文献３】ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５
【非特許文献１】ＤＩＮ／  ＥＮ／  ＩＳО  ８６３７：２０１４規格
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
波状中空繊維膜設計によって加熱滅菌可能な中空繊維膜のクリアランスを増大する従来公知の技術は、より薄い壁厚の中空繊維膜に適用可能ではない。本発明の１つの目的は、従って、十分な熱安定性を示し、従って加熱滅菌後でさえもその効率特性を大部分保持する薄い壁厚の波状中空繊維膜を提供することである。
【００１３】
本発明の更に別の関連の目的は、そのような熱安定性中空繊維膜を生成する方法を提供する目的である。
【００１４】
本発明の更に別の目的は、高い濾過効率特性を示す薄い壁厚の中空繊維膜を含む加熱滅菌式中空繊維膜透析器を提供することからなる。
【００１５】
本発明の更に別の関連の目的は、薄い壁厚の波状中空繊維膜を含むそのような中空繊維膜透析器を生成する方法を提供する目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
第１の態様では、本発明は、２０μｍ又はそれよりも大きく３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚を有して第１の疎水性ポリマーを含む波状中空繊維膜に関連し、波形は、１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波長を示す。
【００１７】
本発明の第１の態様による一実施形態では、波形中空繊維膜は、０．００５から０．１５ｍｍ、特に０．０１から０．１２ｍｍの振幅を有する波形によって特徴付けられる。
【００１８】
本発明の第１の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、１６０から２３０μｍに達する中空繊維膜の内腔径によって特徴付けられる。
【００１９】
本発明の第１の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、実質的に正弦曲線である波形によって特徴付けられる。
【００２０】
本発明の第１の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、ポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、又は上記ポリマーの対応するモノマー単位又は上記ポリマーの化合物を含むコポリマーから選択される少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーによって特徴付けられる。
【００２１】
本発明の第１の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、少なくとも１つの第２の親水性ポリマーを含む中空繊維膜により、かつポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はその化合物から選択される少なくとも１つの第２のポリマーによって特徴付けられる。
【００２２】
本発明の第１の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、６５％よりも高い、特に７０％よりも高い、更に特に７２％よりも高い中空繊維膜の孔隙率によって特徴付けられる。
【００２３】
典型的に、本発明の中空繊維膜の波は、図１の実施形態にも描くように縦波である。
【００２４】
第２の態様では、本発明は、
・紡糸及び位相反転工程で紡糸材料から２０μｍ又はそれよりも大きく３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚を有する中空繊維膜を生成する段階と、
・予め決められた波長と振幅の波形を生成するために少なくとも１つの波状ツールを与え、必要に応じて波状ツールを方向付ける段階と、
・１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波状波長をもたらすように波状ツールを用いて中空繊維膜を加工する段階と、
を含む少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーを含有する波状中空繊維膜を生成する方法に関する。
【００２５】
本発明の第２の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜を生成する方法は、中空繊維膜がその間を通過する２つの互いに噛み合う歯車を含む波状ツールによって特徴付けられる。
【００２６】
本発明の第２の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜を生成する方法は、１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の歯頭間隔を示す波状ツールの歯車によって特徴付けられる。
【００２７】
本発明の第２の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜を生成する方法は、０．１から０．５ｍｍ、特に０．１から０．２ｍｍに達する波状ツールの歯車歯の係合深度によって特徴付けられる。
【００２８】
本発明の第２の態様による更に別の実施形態では、波状中空繊維膜を生成する方法は、ポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、又は上記ポリマーの対応するモノマー単位又は上記ポリマーの化合物を含むコポリマーから選択された少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーを含有する紡糸材料により、かつポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択された少なくとも１つの第２の親水性のポリマーを含有する紡糸材料によって特徴付けられ、かつ少なくとも１つの溶媒、特にＮ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエムホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを含む。
【００２９】
第３の態様では、本発明は、本発明の第１の態様に関連する一実施形態による複数の波状中空繊維膜を有する又は本発明の第２の態様に関連する少なくとも１つの実施形態によって生成される中空繊維膜透析器に関する。
【００３０】
本発明の第４の態様では、本発明は、本発明の第３の態様による中空繊維膜透析器を生成する方法に関連し、本方法は、以下の段階：
・本発明の第１の態様に関連する少なくとも１つの実施形態による又は本発明の第２の態様に関連する少なくとも１つの実施形態によって取得可能である複数の中空繊維膜を含む中空繊維膜バンドルを与える段階、
・フィルタハウジングを与える段階、
・中空繊維膜バンドルをフィルタハウジングに導入し、フィルタハウジング内の中空繊維膜の端部を埋め込み樹脂で埋め込む段階、
・ほとんどの中空繊維の内腔を通る流れを可能にするために埋め込まれた膜端部を再び開く透析器の最終組み立ての段階、
・加熱滅菌工程で中空繊維膜透析器を滅菌する段階、
を含む。
【００３１】
第４の態様による一実施形態では、中空繊維膜透析器を生成する方法は、中空繊維膜透析器が１００から１５０℃に加熱された水又は水蒸気で洗浄される段階を含む加熱滅菌によって特徴付けられる。
【００３２】
第４の態様による一実施形態では、中空繊維膜透析器を生成する方法は、水又は水蒸気が中空繊維膜の内部に誘導され、圧力の印加の下で繊維の外部まで膜壁を通って浸透する少なくとも１つの段階を含む水又は水蒸気処理によって特徴付けられる。
【００３３】
第４の態様による一実施形態では、中空繊維膜透析器を生成する方法は、中空繊維膜が１００℃から１５０℃の温度で乾かされることによって特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】本発明による波状中空繊維膜の概略図であり、図中、λ  波長、ａ  振幅、ｄ  直径、ｌ  内腔径、ｗ  壁厚、である。
【図２】２つの歯車を有する波状ツールを概略的に描く図であり、図中、Ｚ1  第１の歯車、Ｚ2  第２の歯車、ｋ  ２つの隣接歯車歯の頭部間隔、ｅ  ２つの歯車の係合深度、である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
表１は、加熱滅菌の前後の異なる波長に対する本発明の中空繊維膜のナトリウムクリアランスを示す表である。
【００３６】
第１の態様では、本発明は、第１の疎水性ポリマーを含んで２０μｍ又はそれよりも大きく３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚を有する波状中空繊維膜に関連し、波形は、１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波長を示す。
【００３７】
本発明の実験的開発の状況で意外に観察されたのは、少なくとも１つの疎水性ポリマーと２０μｍ又はそれよりも大きく３０μｍ未満の壁厚とを有する波状中空繊維膜を用いて、及び１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満の長さを有する波形を用いて熱安定性中空繊維膜を得ることができることであった。特に、加熱滅菌工程を使用することで、クリアランスの非常に顕著な低下がないことが実証された。特に、加熱滅菌工程による本発明の中空繊維膜のクリアランス低下は、３５μｍ又はそれよりも大きい膜と比較して減少した壁厚からクリアランスの全体的な上昇を観察することができるほど低い。
【００３８】
本出願の意味では、「波状」中空繊維膜は、その長手延長に沿って少なくとも部分的に凹面領域及び凸面領域を示す中空繊維膜として理解されるものとする。凹面領域及び凸面領域は、中空繊維膜の長手延長に沿って不規則に又は優先的に規則的に、すなわち、反復的に配置される。凹面領域及び凸面領域は、連続的に交替し、かつ非凹面／非凸面領域によって必要に応じて互いから離間することができる。凹面領域及び凸面領域の最大値は、本出願の意味で「振幅」とも呼ばれる。本発明の中空繊維膜とは異なる構成は、更に、本出願の意味において波状と呼ばれる。特に、ジグザグ構成又は鋸歯構成又は優先的に正弦波構成も波状と呼ばれる。
【００３９】
本出願の意味では、「波長」という用語は、１つの波の振幅から第２のそれに続く波の振幅までの距離に対応する中空繊維膜の長手向きのセクションを意味する。これは図１に示されている。図１では、波長はλで示されている。波長は、一定とすることができ、又は中空繊維膜の長手向きに沿って変えることができる。一定の波長が優先的である。
【００４０】
用語「熱安定性」は、それによって本発明の中空繊維膜の効率データ、特にクリアランスが、熱を受けた場合にほとんど変わらないことを意味する。加熱滅菌の進行にわたって示されたのは、波長が維持されながら振幅が減少することであった。しかし、２０μｍよりも大きく３０μｍよりも小さい壁厚を有する本発明の中空繊維膜において１ｍｍよりも大きいが５ｍｍよりも小さいより短い波長が使用される場合に、薄い壁厚からもたらされる特に有益な特性が加熱安定化後も残るように加熱殺菌後にクリアランスの僅かな低下のみが起こる。この効果は、波長が４ｍｍよりも短い時に特に顕著である。
【００４１】
特に、この用語によって同じく理解されるのは、波状中空繊維膜を中空繊維膜の波形の有益な効果を著しく損ねることなく１００℃を超える加熱滅菌条件で滅菌することができることである。本発明の場合に加熱下での波状中空繊維膜の安定性は、上述のように、加熱滅菌工程によって誘起される中空繊維膜クリアランスの変化に基づいて評価される。すなわち、本発明の波状中空繊維膜は、加熱滅菌段階に起因するクリアランスの減少があまり大きくない時に熱的安定性であると識別することができる。１３ｍｌ／ｍｉｎ未満、特に１２ｍｌ／ｍｉｎ又は１２ｍｌ／ｍｉｎ未満、特に１０ｍｌ／ｍｉｎ又は１０ｍｌ／ｍｉｎ未満、特に８ｍｌ／ｍｉｎ又は８ｍｌ／ｍｉｎ未満のナトリウムクリアランスの低下は、有利であることが実証されている。対応する中空繊維膜は、有利に熱安定性であることが実証されている。
【００４２】
更に別の実施形態では、中空繊維膜の波長は、少なくとも１．５ｍｍ又は少なくとも２ｍｍ、又は最大で３．５ｍｍ又は最大で３ｍｍとすることができる。ある一定の実施形態では、波長は、１．５ｍｍ及び最大で４ｍｍ、更に優先的に少なくとも２ｍｍ及び最大で３．５ｍｍ、更に優先的には少なくとも２ｍｍ及び最大で３ｍｍに達する。
【００４３】
より大きい熱安定性及び少ないクリアランス損失は、より短い波長で観察されるので、より短い波長が一般的に優先的である。波長の下限は、使用する材料、壁厚、及び波形の振幅の効果を同じく受ける中空繊維膜の座屈安定性に左右される。５ｍｍ又はそれよりも大きいより長い波長では、３５μｍ未満の壁厚を有する波状中空繊維膜は、熱安定性が十分ではなく、そのために減少した壁厚から有益なクリアランス効果を観察することができない。
【００４４】
更に別の実施形態では、波状中空繊維膜の壁厚は、少なくとも２２μｍ及び／又は最大で２８μｍに達することができる。
【００４５】
減少した壁厚、特に壁厚が３０μｍ未満の中空繊維膜は、厚い壁厚の中空繊維膜よりも良好な成形性を有する。これは、キンク又は折り目によって中空繊維膜を損傷することなくより厚い壁厚を有する中空繊維膜を用いる場合よりもより小さい波長を減少した壁厚の中空繊維膜にいわゆる波状ツールによって適用することができることを意味する。
【００４６】
本出願の意味の「波状ツール」は、「波状」、すなわち、波形を線形中空繊維膜上にそれを用いて配置することができる装置を指す。中空繊維膜の「波形」は、段落［００３８］に説明されているようにその波形状構成によって定められる。一般的に、波形は、中空繊維膜の生成中に中空繊維膜上に機械的に生成される。図２は、典型的な波状ツールを概略的に描いている。
【００４７】
本発明の第１の態様による一優先的実施形態では、波状中空繊維膜は、０．００５から０．１５ｍｍの範囲の振幅を有する中空繊維膜の波形によって特徴付けられる。０．０１ｍｍから０．１２ｍｍの振幅が優先的である。
【００４８】
一般的に、本発明の中空繊維膜を定める特定の波形に関係なく、波状中空繊維膜の各外向き曲線は、発明的と見なすことができる。この意味で、振幅という用語は、ジグザグ又は鋸歯状の波形を表すことができる。外向き曲線の１つの発明的形態は、周期的である。周期波の例を用いて、本出願の意味での振幅は、波の谷と波の山の間の水平距離の半分として理解される。これは図１に示されている。振幅は、図１の「ａ」で示される。「波の谷」と「波の山」は、それによって中空繊維膜の２つの隣接する曲線を示すと理解されるものとする。図１の周期波は、この例では正弦波である。
【００４９】
本発明の波状中空繊維膜の振幅は、少なくとも０．０１ｍｍ又は少なくとも０．０２ｍｍ、又は最大で０．１２又は最大で０．１ｍｍに達することができる。一実施形態では、波状中空繊維膜の振幅は、少なくとも０．０２ｍｍから最大で０．１２ｍｍ、又は優先的に少なくとも０．０４ｍｍから０．１２ｍｍに達する。
【００５０】
所与の壁厚及び波長でより大きい振幅の中空繊維膜上に波形を配置することは、一般的に中空繊維膜の座屈安定性に関して制限される。しかし、大きい振幅は、それらが中空繊維膜バンドル又は中空繊維膜透析器のそれぞれにおいてより良い中空繊維膜間隔を達成するので、分離効率に関して望ましい。中空繊維膜透析器内の中空繊維膜の間隔は、中空繊維膜に対してより良い透析液の流入を発生させ、従って、同じくより良いクリアランスを発生させる。他方、中空繊維膜の間隔に対する傾向、従って、同じく中空繊維膜透析器内への透析液流入に対する傾向は、低振幅の波状中空繊維膜と共に原則的に減少する。しかし、意外に示されているのは、低振幅が、各それぞれの本発明の範囲内の短波長と結合して薄い壁厚の中空繊維膜に対する非常に良好なクリアランス値及びクリアランスの低い低下を既に可能にしていたことであった。比較的低い振幅は、特に穏やかな体外血液治療を保証することもできる。
【００５１】
本発明の第１の態様による一実施形態では、波状中空繊維膜は、１６０から２３０μｍの内腔径を示す中空繊維膜によって特徴付けられる。用語「内腔径」は、中空繊維膜の長手向きに垂直な断面で測定された中空繊維膜内側の内側幅を示している。これは、図１に示されている。
【００５２】
本発明の中空繊維膜は、少なくとも１６０μｍ又は少なくとも１７０μｍ又は少なくとも１８０μｍ、又は最大で２３０μｍ又は最大で２１０μｍ又は最大で２００μｍの内腔径を示す。一実施形態では、内腔径は、少なくとも１７０μｍから最大で２３０μｍ、優先的には１８０μｍから最大で２３０μｍに達する。
【００５３】
中空繊維膜の内腔径は、中空繊維膜の安定性に関連付けられる。特に、中空繊維膜の安定性は、３１μｍ未満に減少した壁厚の中空繊維膜では有害な影響を受ける。大きい内腔径の中空繊維膜は、機械的影響の下で変形又は損傷する傾向がある。これは、特に、中空繊維膜が波形を生成するために波状ツールによって加工される場合に当て嵌まることがある。対照的に、より小さめの内腔径は、機械的な影響に対する薄い壁厚の中空繊維膜の安定性を改善する。より低い内腔径限界は、血液治療に中空繊維膜を使用する一条件である。内腔径が１６０μｍ未満の場合に、治療学的展望から実用的であることを実証しない。少なくとも１８０μｍの内腔径は、特に穏やかな血液治療がそのような実施と共に可能であるので優先的である。
【００５４】
本発明の第１の態様による一実施形態では、波状中空繊維膜は、実質的に正弦波、特に正弦波である波形によって特徴付けられる。
【００５５】
波状中空繊維膜を「正弦波」波形として識別することは、本出願の関連では本発明の中空繊維膜の凹面領域及び凸面領域が長手延長に沿って均一かつ規則的であり、すなわち、実質的に一定の波長及び一定の振幅を有して数学的な意味で正弦関数の形態を近似すると理解されるものとする。
【００５６】
中空繊維膜のそのような正弦波形は、生成するのに有利である。更に、中空繊維膜透析器又は中空繊維膜バンドルにおける中空繊維膜の離間は有利である。
【００５７】
本発明の更に別の展開により、本発明の中空繊維膜は、ポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、又は上記ポリマー又は上記ポリマーの化合物の対応するモノマー単位を含むコポリマーから選択される少なくとも１つの第１疎水性ポリマーによって特徴付けられる。
【００５８】
更に別の実施形態は、少なくとも１つの第２の親水性ポリマーを含む中空繊維膜により、かつポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択される少なくとも１つの第２のポリマーによって特徴付けられる。
【００５９】
本出願によって定められるように、「疎水性ポリマー」は、水に溶けないポリマーを指す。「親水性ポリマー」は、水に溶けるポリマー又はヒドロゲルを形成するポリマーを指す。
【００６０】
本発明により、少なくとも１つの疎水性ポリマーは、本発明の中空繊維膜が生成されるポリマー材料の主要な部分を形成する。本発明の中空繊維膜の孔隙構造は、少なくとも１つの第１の疎水性ポリマー材料によって形成され、中空繊維膜の排除／分離挙動を生じさせる。低い割合の少なくとも１つの第２の親水性ポリマーが中空繊維膜の膜材料に存在している。少なくとも１つの第２の親水性ポリマーは、面の近くの中空繊維膜上に堆積され、例えば、血液又は透析液のような水性治療液による中空繊維膜の濡れ性を達成する。更に、溶媒に加えて、親水性ポリマーは、紡糸及び位相反転工程における中空繊維膜の生成中の孔隙形成に寄与する。
【００６１】
少なくとも１つの第１の疎水性ポリマーは、優先的にポリスルホンであり、それから生成される中空繊維膜が加熱滅菌に特によく適することで特徴付けられる。
【００６２】
本出願の関連では「ポリスルホン」と呼ばれるポリマーは、ポリマーの主鎖又は側鎖に少なくとも１つのスルホン基を有するポリマーとして理解されるものとする。ポリスルホンの一般的な例は、ポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフェニルスルホン、及び少なくとも１つのスルホン基を含むコポリマーである。ポリスルホンポリマーの更に別の例は、従来技術で公知であり、本発明の意味で血液治療膜を生成するのに適している。
【００６３】
更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、ポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択される少なくとも第２の親水性ポリマーによって特徴付けられる。ポリビニルピロリドン基は、ポリビニルピロリドンが、熱滅菌することができ、少なくとも１つの疎水性ポリマー、特にポリスルホンと併用して紡糸及び位相反転工程での中空繊維膜の生成に関して優先的であるので、特に優先的である。ポリビニルピロリドンは、これに加えて、特に血液適合性であり、すなわち、ポリマーから生じる血液に対する悪影響がないか又はごく僅かである。これは、特に、疎水性ポリマーとしてポリスルホンと併用して適用される。
【００６４】
ポリマーを「ポリビニルピロリドン」として識別することは、本出願の意味ではビニルピロリドンモノマー又はその誘導体を使用して生成されるポリマーとして理解されるものとする。
【００６５】
更に別の実施形態では、波状中空繊維膜は、中空繊維膜の孔隙率が６５％よりも高い、特に７０％よりも高い、更に特に７２％よりも高いことで特徴付けられる。壁厚を低減することは別として、永続的な効果で中空繊維膜の拡散特性を改善する適切な手段は、孔隙率を高めることである。ただし、孔隙率の増加に伴う欠点は、減少する壁厚と同様に、機械的及び熱的安定性が低下することである。従って、特に加熱滅菌段階が実行された場合に、孔隙率の増加は、クリアランスの改善を必然的にもたらさない。しかし、薄い壁厚、特に３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚で６５％よりも高い高孔隙率の中空繊維膜に本発明の波のような起伏が設けられる場合に、加熱滅菌後でも特に高いクリアランス値が達成される。高孔隙率の特に優先的な中空繊維膜は、それによっていわゆる樹枝状キャビティ又は「マクロ空隙」を実質的に含まず、特に完全に含まない。マクロ空隙を実質的に含まないということは、それによって多孔質中空繊維膜の壁体積の５％未満がそのようなマクロ空隙によって占められていることを意味する。
【００６６】
更に別の実施形態は、中空繊維膜の孔隙率が６５％よりも高い、特に７０％よりも高い、更に特に７２％よりも高く、かつ７８％未満、特に７６％未満であることを提供する。最適な望ましい効率パラメータを達成するために、薄い壁厚の中空繊維膜の孔隙率を特に２０と３０μｍの間に調整しなければならないことが示された。
【００６７】
本発明の第２の態様は、本発明の中空繊維膜を生成する方法に関連し、本方法は、以下の段階：
・紡糸及び位相反転工程で紡糸材料から２０μｍ又はそれよりも大きく３０μｍ又はそれよりも小さい壁厚を有する中空繊維膜を生成する段階、
・予め決められた波長と振幅の波状構造を生成するために少なくとも１つの波状ツールを与え、必要に応じて波状ツールを方向付ける段階、
・１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波状の波長をもたらすように波状ツールを用いて中空繊維膜を加工する段階、
を含む。
【００６８】
用語「紡糸工程」及び「位相反転工程」は、中空繊維膜の生成に関連する従来技術において十分に公知である。これらは、例えば、ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５出願に説明されている。従って、ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５の開示は、本出願の一部である。
【００６９】
本発明の第２の態様の一実施形態により、図２の例が示すように波状ツールは歯車である。図２は、歯車が噛み合って互いに逆回転で移動することができるように構成された２つの歯車Ｚ１及びＺ２を示している。特に、この実施形態による波状ツールは、歯車を互いに向けて／離れるように移動することによって歯車の係合深度を調整することができるように構成することができる。中空繊維膜上に波形を配置するために、中空繊維膜は、噛み合った歯車の間を通過する。噛み合った歯車は、中空繊維膜が歯車の噛み合った歯の作用を受ける反復セクションで別様に変形するように、中空繊維膜に対する引張応力を達成する。その結果、波状中空繊維膜が反復的な別様の変形から形成される。歯の形状及び係合深度は、それによって理想的には変形した中空繊維膜断面を引き起こす中空繊維膜の圧迫がないように適応される。
【００７０】
波状ツールの歯車歯は、５ｍｍ未満の頭部間隔を有する。
【００７１】
本出願の意味では、用語「頭部間隔」は、２つの隣接歯車歯の間の距離を示している。歯車の全ての歯は、それによって互いに等間隔である。歯の頭部間隔は、中空繊維膜の波長を達成する。歯の頭部間隔は、図２で「ｋ」として識別されている。
【００７２】
特に、頭部間隔は、１ｍｍよりも大きい又は少なくとも１５ｍｍ又は少なくとも２ｍｍ、又は５ｍｍ未満、又は最大で４ｍｍ又は最大で３．５ｍｍ又は最大で３ｍｍである場合がある。一実施形態では、頭部間隔は、１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、優先的には少なくとも１．５ｍｍで最大で４ｍｍ、更に優先的には少なくとも２ｍｍ、最大で３．５ｍｍ、更に優先的には少なくとも２ｍｍ、最大で３ｍｍに達する。
【００７３】
一実施形態では、波状ツールの歯車の係合深度は、０．１から０．５ｍｍ、特に０．１から０．２ｍｍに達する。歯車の係合深度は、波状中空繊維膜の振幅の高さを達成する。より浅い係合深度は、低振幅を発生させ、より大きい係合深度は、高振幅を発生させる。歯車の係合深度は、本発明の中空繊維膜が示す振幅の高さによって支配される。本発明により、結果として生じる中空繊維膜の振幅は、歯車の係合深度よりも小さい。歯車を使って波形を導入することは、特に経済的であり、他の公知の従来技術の方法と比較して特に十分に定義された均一な波形、特に反復的で更に特に正弦波形をもたらす。これは高いクリアランス値をもたらす。
【００７４】
波状中空繊維膜を生成する本発明の方法の更に別の展開により、紡糸材料は、特にポリアリールエーテル（ポリスルホン、ポリアリールケトン、ポリエーテルケトン）、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアクリレート及びメタクリレート、ポリメタクリルイミド、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド又はポリアクリルニトリル基、上記ポリマー又は上記ポリマーの化合物の対応するモノマー単位を含むコポリマーから選択される少なくとも１つの第１疎水性ポリマーを含有し、紡糸材料は、特にポリビニルピロリドン又はポリエチレングリコール基又はそれらの化合物から選択された少なくとも１つの第２の少なくとも親水性ポリマー、並びに少なくとも１つの溶媒、特にＮ−メチルピロリドン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエムホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを更に含有する。
【００７５】
上記材料からの中空繊維膜は、加熱減菌を受けることができる３０μｍ又はそれよりも小さい減少した壁厚の熱安定性の変形抵抗性の本発明の波状中空繊維膜を生成するのに十分に安定であることを実証している。本明細書による、「変形抵抗性」という用語は、中空繊維膜及び波形が生成されている間に中空繊維膜の加工中に損傷を受けないままにするために中空繊維膜が示すべき安定性要件を指す。
【００７６】
第３の態様では、本発明は、複数の本発明の中空繊維膜を含む中空繊維膜透析器に関する。
【００７７】
本発明の中空繊維膜透析器は、加熱滅菌によって引き起こされる壁厚が３０μｍ又はそれよりも小さい本発明の中空繊維膜の有利な分離特性に過度の悪影響を与えることなく加熱滅菌される機能によって特徴付けられる。従って、３０μｍ又はそれよりも大きい壁厚を有する中空繊維膜と同じ有効膜面を有する中空繊維膜透析器と比較してクリアランスに関して改善された特性、特に改善されたクリアランス特性を示す中空繊維膜透析器を提供することができる。更に有利なのは、本発明の中空繊維膜の減少した壁厚が、壁厚の大きい中空繊維膜と比較して同数の中空繊維膜と同じ有効膜面とを有する本発明の中空繊維膜透析器を構成する時に必要とされるより少ない膜材料をもたらすことである。従って、本発明の中空繊維膜透析器は、より経済的に構成され、原料を節約することができる。更に、フィルタハウジングは、より小さく、かつより小型の設計のものにすることができる。
【００７８】
本出願の意味では、「有効膜面」という用語は、濾過される流体、特に血液と接触している中空繊維膜透析器内の中空繊維膜の面を指す。
【００７９】
膜面は、中空繊維の幾何学的データから計算することができる。
【００８０】
第４の態様では、本発明は、本発明の第３の態様による中空繊維膜透析器を生成する方法に関連し、
・本発明の第１の態様による少なくとも１つの実施形態に従って又は本発明の第２の態様による少なくとも１つの実施形態に従って生成された複数の中空繊維膜を含む中空繊維膜バンドルを与える段階、
・フィルタハウジングを与える段階、
・中空繊維膜バンドルをフィルタハウジングに導入し、フィルタハウジング内の中空繊維膜の端部を埋め込みのための樹脂で埋め込む段階、
・ほとんどの中空繊維の内腔を通る流れが可能になるように埋め込まれた膜端部を再び開く透析器の最終組み立て段階、
・加熱滅菌工程において中空繊維膜透析器を加熱滅菌する段階、
を含む本方法によって特徴付けられる。
【００８１】
中空繊維膜透析器を生成するための本発明の方法は、フィルタを構成し、中空繊維膜透析器を加熱滅菌する段階を含む。一実施形態では、本発明の第２の態様による一実施形態に従って中空繊維膜を生成する段階は、上述の方法に先行する。それに従って、本発明の第１の態様による本発明の中空繊維膜又は本発明の第２の態様による実施形態に従って得られた中空繊維膜は、中空繊維膜バンドルに組み合わされる。中空繊維膜を束ねるこの方法段階、すなわち、中空繊維膜バンドルを中空繊維膜透析器のハウジングに導入し、ハウジング内の中空繊維膜の端部を埋め込み、埋め込まれた膜端部を再び開く段階は、量産規模で既に使用されている公知の方法である。「ほとんどの中空繊維の内腔を通る流れが可能になるように」という用語は、中空繊維バンドルの全ての中空繊維の９８％よりも高いものが効率検査の検査流体に対して又は再び開ける段階の後の透析に使用される場合の血液に対してそれぞれクリアであると理解されるものとする。
【００８２】
加熱減菌工程は、本発明の中空繊維膜透析器を１００から１５０℃に加熱された水又は水蒸気で洗い流すことができるように設計することができる。洗浄工程は、特に、本発明の中空繊維膜透析器及び本発明の中空繊維膜が均一に加熱されるように行うことができる。
【００８３】
更に別の優先的実施形態では、中空繊維膜透析器を生成する方法は、水又は水蒸気が中空繊維膜の内部に誘導されて圧力の印加の下で膜壁を通って繊維の外部に浸透する少なくとも１つの段階を含む水又は水蒸気処理によって特徴付けられる。本方法は、ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５に説明されており、本出願の一部である。本方法は、特に信頼性の高い洗浄及び加熱滅菌を可能にする。更に、透析液側のクラスター化された中空繊維の範囲を低減し、中空繊維膜の透析液の交換を改善する。この効果は、３０μｍ未満の薄い壁厚の本発明の中空繊維が１ｍｍよりも大きく５ｍｍ未満、特に４ｍｍ未満の波状の波長と組み合わせて使用される場合に特に顕著である。非常に低い振幅でさえも効果が完全に同じに留まることが意外にも示されている。
【００８４】
更に別の実施形態は、中空繊維が１００から１５０℃で乾かされることで特徴付けられる本発明の中空繊維膜透析器を生成する方法を提供する。そのように高い乾燥温度は、本発明の中空繊維膜透析器の効率データを大きく減少させることなく、非常に有効な時間最適化された乾燥工程をもたらす。従って、高い効率データを有する効率的に製造されたフィルタを提供することができる。
【００８５】
実施例及び方法
以下は、本発明をより詳細に説明する際に実施例を使用するが、これに限定されるものではない。
【００８６】
測定方法１：ナトリウムイオンクリアランス決定
【００８７】
クリアランスは、ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳО  ８６３７：２０１４に基づく例５の通りに構成された中空繊維膜透析器で決定される。規格の第．．６．１．２とは異なり、５ｇ／ｌの濃度の塩化ナトリウム水溶液を血液領域の検査溶液として使用する。蒸留水は、透析液領域に対して使用する。ナトリウムイオン濃度は、導電率を測定することによって測定する。中空繊維膜透析器の血液側では、検査溶液の流量を３００ｍｌ／ｍｉｎに設定する。透析液側では、蒸留水の流量を５００ｍｌ／ｍｉｎに設定する。血液側及び透析液側の流れは、互いに逆流する。流体の温度を３７℃に設定する。
【００８８】
測定方法２：孔隙率決定
１０５℃で２時間にわたって乾燥チャンバ内で予め乾燥させた同一の中空繊維膜から構成される中空繊維膜バンドルの重量を決定する。繊維の平均長、平均内径と平均外径、及び繊維の数を決定する。平均寸法は、中空繊維膜バンドルの少なくとも１０タイプの繊維について測定する。寸法を測定する場合に、２０℃の一定温度を維持する。寸法から中空繊維膜バンドルの中空繊維膜の膜壁越しに撮像された体積を中空円筒に対応する中空繊維膜の形状の仮定の下で測定する。中空繊維膜の中の膜構造の平均密度は、測定された体積と測定重量から計算することができる。百分率孔隙率は、次式に従って測定された中空繊維膜密度と全ポリマー稠密度での理論上の中空繊維膜密度との比率からもたらされる。
孔隙率＝（（稠密ポリマー密度−測定繊維密度）／稠密ポリマー密度）*１００
【実施例１】
【００８９】
実施例１：本発明の波状中空繊維膜の生成
１６重量部のポリスルホン（Ｓｏｌｖａｙ・カンパニーのＰ３５００）、４．４重量部のポリビニルピロリドン（Ａｓｈｌａｎｄ・カンパニーのＫ８２−８６）、及び７９．６重量部のＤＭＡＣで構成された紡糸溶液が、攪拌下で６０℃に加熱され、その後脱気して均一な紡糸材料に加工される。紡糸材料は、３５％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）と６５％の水で構成された中央制御した沈殿剤と共に円形の環状ノズルを通してストランドの中に押し出す。環状間隙が、５０μｍの間隙幅及び２００μｍの内径を有する。沈殿剤を中空ストランドの内部に送り込む。環状ノズルの温度は７０℃に達する。押し出されたストランドを１００％の相対湿度を有する雰囲気の沈殿剤燃焼室を通して誘導する。沈殿物間隙の高さは２００ｍｍに達し、０．４秒の沈殿物間隙滞留時間を設定する。ストランドを８０℃に保たれた水で構成された沈殿槽に導入し、中空繊維膜に沈殿させる。続いて、中空繊維膜を７５℃から９０℃の温度に保たれた濯ぎ槽を通して誘導する。その後、中空繊維膜は１００℃から１５０℃の乾燥工程を経る。２５μｍの壁厚及び１８５μｍの内腔径を有する中空繊維膜が生じる。膜の孔隙率は７３％に達する。
【００９０】
それによって得られた中空繊維膜を次に２つの噛み合う歯車を有する波状ツールを通して誘導する。歯車歯の頭部は、２ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は０．１５０ｍｍに達する。波状ツールを１２５℃に保つ。得られた波状中空繊維膜は、２ｍｍの波長と０．１ｍｍの振幅を示す。
【実施例２】
【００９１】
実施例２：本発明の波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導し、歯車歯の頭部は、３ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は、０．１５０ｍｍに達する。得られた波状中空繊維膜は、３ｍｍの波長と０．１ｍｍの振幅を示す。
【実施例３】
【００９２】
実施例３：本発明の波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導し、歯車歯の頭部は、４ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は０．１５０ｍｍである。得られた波状中空繊維膜は、４ｍｍの波長と０．１ｍｍの振幅を示す。
【００９３】
比較例１：波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導し、歯車歯の頭部は、５ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は０．１６０ｍｍに達する。得られた波状中空繊維膜は、５ｍｍの波長と０．１ｍｍの振幅を示す。
【００９４】
比較例２：波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導する。歯車歯の頭部は、８．８ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は０．２ｍｍである。得られた波状中空繊維膜は、８．８ｍｍの波長と０．１１ｍｍの振幅を示す。
【００９５】
比較例３：波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導し、歯車歯の頭部は、１ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は、０．１５ｍｍに達する。得られた中空繊維膜は、波状領域で折り畳みを示し、かつ流体への単に限られた通過性のものである。
【００９６】
比較例４：波状中空繊維膜の生成
中空繊維膜を実施例１による紡糸方法を通じて生成し、中空繊維膜に対して３５μｍの外れている壁厚を１８５μｍの同じ内腔径で選択する。得られた中空繊維膜を１２５℃に保たれた波状ツールを通して誘導し、歯車歯の頭部は、７．３ｍｍ間隔である。歯車の係合深度は、０．３ｍｍに達する。得られた波状中空繊維膜は、７．２ｍｍの波長と０．２ｍｍの振幅を示す。膜の孔隙率は、７９．９％に達する。孔隙率は、より大きい壁厚に起因して明らかに高くなる。
【実施例４】
【００９７】
実施例４：本発明の中空繊維膜透析器の生成
実施例１から３及び比較例１から３に従って得られた波状中空繊維膜をリール上にループにしてトウに統合する。中空繊維膜バンドルを巻き取ったトウから生成する。この工程では、生成された中空繊維膜の９９８４中空繊維膜がバンドルに統合され、内径２８．８ｍｍを有する中空繊維膜透析器のハウジングに導入される。中空繊維膜の長さは、２７９ｍｍに達する。中空繊維膜の端部は、第１のチャンバ（血液側）が、中空繊維膜の内部を取り囲む構成された中空繊維膜透析器に形成され、かつ中空繊維膜間の空間を取り囲む第２のチャンバ（透析液側）が更に形成されるように、中空繊維膜透析器のハウジングに埋め込まれる。Ｅｌａｓｔｏｇｒａｎ・カンパニーからのポリウレタン（ポリオールＣ６９４７及びイソシアネート１３６−２０）を埋め込み材料として使用する。各バンドルの端部の埋め込み高さは、２２ｍｍに達する。中空繊維膜透析器の有効膜面は、１．３ｍ2に達する。表１は、実施例１から３及び比較例１及び２によるそれぞれ異なる波状中空繊維膜を備えた実施例４による異なる中空繊維膜透析器のクリアランス決定結果を示す。測定値は、比較例３では決定することができない。比較例４の場合に、次のデータが異なる：１０７５２中空繊維を中空繊維膜バンドルに使用する。それは、１．４ｍ2の有効膜面をもたらす。このバンドルは、内径３３．８ｍｍを有するハウジングに設定される。比較例２の測定値を表２に表している。
【実施例５】
【００９８】
実施例５：滅菌中空繊維膜透析器の生成
実施例１から３及び比較例１から４に従って得られた波状中空繊維膜を実施例４に従って組み立てられた中空繊維膜透析器を得るのに使用する。こうして得られた中空繊維膜透析器は、蒸気滅菌を受ける。蒸気滅菌法は、ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５出願に詳細に説明されている。中空繊維膜透析器は、それによって滅菌装置に接続され、ＤＥ  １０２０１６２２４６２７．５による手順段階を実行する。続いて、中空繊維膜透析器を滅菌装置から切り離し、確実に密封する。続いて、ナトリウムイオンクリアランスが、得られて滅菌された時に中空繊維膜透析器に対して決定される。表１は、実施例１から３並びに比較例１及び２に従ってそれぞれ異なる波状中空繊維膜を含む実施例５による異なる中空繊維膜透析器のクリアランス決定値の結果を示す。測定値は、比較例３については決定することができない。比較例４を表２に示している。
【００９９】
表は、実施例４に従って非滅菌状態で得られた中空繊維膜透析器について及び実施例５に従って滅菌状態で波長が２から８．８ｍｍを有する中空繊維膜について得られたナトリウムクリアランス値を示している。
【０１００】
【表１】
2020512184.tif 000003
【０１０１】
【表２】
2020512184.tif 000004
【０１０２】
２５μｍの壁厚を有する中空繊維を使用すると、５ｍｍ未満の波状波長を選択する時に２８０ｍｌ／ｍｉｎ．又はそれ以上の特に高いクリアランスが次に得られることが示されている。５ｍｍ未満の波長が選択された時に蒸気滅菌した後のクリアランス値が１３ｍｌ／ｍｉｎ．未満に低下することが更に示されている。特に優先的な実施形態では、４ｍｍ未満の波長を選択する時に蒸気滅菌した後のクリアランス値が１０ｍｌ／ｍｉｎ．未満に低下することが更に示されている。１ｍｍの長さで発生する低すぎる波長を選択する場合に、以前に膜が折り曲げ損傷を受けていたことにより、フィルタを通る十分な流れは、もはや保証することができない。
【０１０３】
繊維のより大きい寸法に起因して、比較例４に対して修正された数の繊維及び異なるハウジング寸法が選択された。より大きい有効膜面にも関わらず、比較例４は、加熱滅菌の前も後も明らかにより低いクリアランスを示すことが示されている。
【符号の説明】
【０１０４】
ｅ  ２つの歯車の係合深度
ｋ  ２つの隣接歯車歯の頭部間隔
Ｚ1  第１の歯車
Ｚ2  第２の歯車
【図１】
2020512184.tif 000005
【図２】
2020512184.tif 000006
【国際調査報告】
2020512184.tif 000007
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