(57)【要約】本発明は、部分的には、式Ｉの化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩［式中、（Ｒ１）ａ、（Ｒ２）ｂ、（Ｒ３）ｃ、Ｌ、Ａ、およびＥは本明細書に記載の通りである］；そのような化合物、Ｎ−オキシド、または塩の調製のためのプロセス；それらの調製において使用される中間体；およびそれらを含有する組成物、ならびに例えば、アルツハイマー病、統合失調症（例えば、その認知および陰性症状）、疼痛、嗜癖、および睡眠障害を含むＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）障害を処置するためのそれらの使用を提供する。2020524687.tif 000086
2020524687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化５６】
2020524687.tif 000079
もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
ａは、０、１、２、および３から選択される整数であり、
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
ｂは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ３は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている（５〜６員の）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、但し、Ｒ３が、オキソである場合、
【化５７】
2020524687.tif 000080
は、単結合であり、またはｃが、０である場合、Ｒ３は、存在せず、
【化５８】
2020524687.tif 000081
は、二重結合であり、
ｃは、０および１から選択される整数であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−および−Ｏ−から選択され、ここで、ｍは、０、１および２から選択される整数であり、
Ａは、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜１０員の）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜６員の）ヘテロシクロアルキル、および（５〜１０員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルオキセタニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている（４〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する］。
【請求項２】
Ｒ１が、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ａが、１、２、および３から選択される整数であり、各Ｒ２が、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｂが、０または１から選択される整数であり、Ｒ３が、存在する場合、独立して、オキソ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から選択され、但し、Ｒ３が、オキソである場合、
【化５９】
2020524687.tif 000082
は、単結合であり、またはｃが、０である場合、Ｒ３は、存在せず、
【化６０】
2020524687.tif 000083
は、二重結合であり、ｃは、０および１から選択される整数である、請求項１に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１および２から選択される整数である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、あるいは前記化合物または前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍが、１である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはそのＮ−オキシド、あるいは前記化合物または前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、シクロプロピルである、請求項５に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される（４〜６員の）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、（４〜６員の）ヘテロ−シクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニルである、請求項７に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｅが、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記ヘテロアリールが、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで、前記窒素含有ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項９に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物：
【化６１】
2020524687.tif 000084
もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
ａは、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ２は、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｂは、０および１から選択される整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｅは、（５〜６員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１２】
Ｅが、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項１２に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
前記（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項１２に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式Ｉｂの化合物：
【化６２】
2020524687.tif 000085
もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
ａは、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ２は、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｂは、０および１から選択される整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｅは、（５〜６員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］。
【請求項１６】
Ｅが、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールが、ピリミジニルである、請求項１６に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールが、ピリジニルである、請求項１６に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または前記化合物もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
５，６，７−トリメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート；
１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（４，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
６，７−ジメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
５，６，７−トリメチル−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
５，６，７−トリメチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン；
４−｛３−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソプロピル｝ベンゾニトリル；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン；
２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
４−（３−｛２−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン；
１−［４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］エタノン；
２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（メトキシメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノン；
シクロプロピル［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メタノン
からなる群から選択される化合物；および
そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、もしくはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
１−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン、もしくはその薬学的に許容される塩、またはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン、もしくはそのＮ−オキシド、もしくはその薬学的に許容される塩、または前記Ｎ−オキシドの薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
治療有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはＮ−オキシド、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】
患者におけるＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはＮ−オキシド、または薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２５】
前記Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症または精神病、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば軽度認知障害）、パーキンソン病、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、ムスカリン性Ｍ４受容体の活性化剤である新規ジヒドロ−ピロロ−ピリジン誘導体、その塩、その医薬組成物、ならびに統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、および関係する記憶および実行機能障害、動揺、およびそれらに関連する精神病などのＭ４媒介性の疾患および障害の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、うつ病および様々な他の神経学的／神経変性疾患を有する患者は、彼らの日常生活に衰弱性の混乱をもたらす行動および認知障害に頻繁に罹患する。長年にわたって、行動および認知機能においていくらかの改善をもたらす多くの薬理学的処置が発見されてきた。しかし、改善はそれほど大きくはなく、よくあることであるが、錐体外路および代謝の副作用を含む、これらの処置に関連する根本的な用量制限的悪影響は、部分的な応答性、およびノンコンプライアンスにつながる。
【０００３】
新しい改善された薬理学的処置を発見するために、研究者らは、実現可能なメカニズムとしてムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）を調査し始めた。同定されていて、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一部である、５つのｍＡＣｈＲサブタイプ（Ｍ１〜Ｍ５）が存在する。これらのサブタイプは末梢および中枢神経系全体にわたって広く分布しており、Ｍ１およびＭ４サブタイプはＣＮＳにおいて優勢に発現される。
【０００４】
以来、研究者らは、サブタイプ選択的Ｍ４ムスカリン性アセチルコリン受容体活性化剤を同定することに集中してきた。例えば、Ｍ４ムスカリン性アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、統合失調症および他の神経精神障害、例えばアルツハイマー病に関連する行動障害を処置するさらなる方法として注目されている。［Bubser,  Michael,  et  al.,  “Selective  Activation  of  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptors  reverses  MK-801-Induced  Behavioral  Impairments  and  Enhances  Associative  Learning  in  Rodents”,  American  Chemical  Society,  Chemical  Neuroscience  (2014)；およびBynum,  Nellie  E.,  et  al.,  “Antipsychotic  Drug-Like  Effects  of  the  Selective  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptor  Positive  Allosteric  Modulator  VU0152100”,  Neuropsychopharmacology  (2014)  1-16を参照されたい］。統合失調症の病因は不明であるが、ドーパミン作動系における不均衡が主要な役割を果たすと考えられている。ｍＡＣｈＲ受容体は、精神病に関わる脳の重要な領域におけるドーパミンレベルを調節するものとして公知であり、Ｍ４はドーパミン調節のための一次サブタイプである。（Chan,  W.Y.,  et  al.,  “Allosteric  Modulation  of  the  Muscarinic  M4  receptor  as  an  Approach  to  Treating  Schizophrenia”,  PNAS,  August  2008,  Vol.  105  No.  31  p.  10978；およびByun,  Nellie,  et  al.,  “Antipsychotic  Drug-Like  Effects  of  the  Selective  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptor  Positive  Allosteric  Modulator  VU0152100”,  Neuropsychopharmacology  (2014)  1-16を参照されたい）。統合失調症におけるＭ４についての別の仮説は、統合失調症患者（Tamminga,  Carol  A.,  et.  al.,  “Glutamate  Dysfunction  in  Hippocampus:  Relevance  of  Dentate  Gyrus  and  CA3  Signaling”,  Schizophrenia  Bulletin  Vol.  38,  no.5,  pp.  927-935,  2012）、アルツハイマー病患者（Quiroz  et  al  2010  Ann  Neurol,  Filipini  et  al  2009  PNAS）およびａＭＣＩ患者（Bakker,  A.,  et.  al.,  “Response  of  the  medial  temporal  lobe  network  in  amnestic  mild  cognitive  impairment  to  therapeutic  intervention  assessed  by  fMRI  and  memory  task  performance”,  Neuromalge:  Clinical  7  (2015)  688-698）において調節されていないことが報告されている海馬の三シナプス経路のモジュレーションを介して海馬回路に影響を及ぼすＭ４の能力である（Shirley,  Jana  K.,  et  al.,  An  allosteric  potentiator  of  M4  mACHR  modulates  hippocampal  synaptic  transmission“,  Nature  Chemical  Biology,  Vol.  4,  No.  1,  January  2008；およびDasari,  Sameera,  et.  al.,  “M1  and  M4  Receptors  Modulate  Hippocampal  Pyramidal  Neurons”,  J.  Neurophysiology  105:  779-792,  2011）。海馬の三シナプス経路における機能亢進は、統合失調症患者における精神病のもっともらしい原因であると提案されている（Tamminga,  et  al.）。
【０００５】
ヴァンダービルト大学は、ムスカリン性Ｍ４アセチルコリン受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を対象とするいくつかの国際特許出願を公開しており、その一部には、ＷＯ２０１３／１２６８５６Ａ１（置換５−アミノチエノ［２，３−Ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド類似体）；ＷＯ２０１４／０３５８２９Ａ１（置換３−アミノチエノ［２，３−Ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド（carboxaminde）類似体）；ＷＯ２０１５／０２７２０４Ａ１（置換チエノ［２，３−Ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド類似体）；およびＷＯ２０１５／０２７２１４（置換チエノ［２，３−Ｃ］ピリダジン−６−カルボキサミド類似体）が含まれる。
【０００６】
ＷＯ２００６／０４７１２４Ａ１（Ｌｉｌｌｙ）は、Ｍ４ムスカリン性受容体のアロステリック増強剤としてチエノピリジン類を開示する。
【０００７】
統合失調症、アルツハイマー病および本明細書に記載の他のものなどのＭ４媒介性の疾患および障害を処置するための新しい改善された治療法を提供するためには、ムスカリン性Ｍ４受容体のポジティブアロステリックモジュレーターを含む新しいまたは改善された活性化剤が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１２６８５６Ａ１号
【特許文献２】国際公開第２０１４／０３５８２９Ａ１号
【特許文献３】国際公開第２０１５／０２７２０４Ａ１号
【特許文献４】国際公開第２０１５／０２７２１４号
【特許文献５】国際公開第２００６／０４７１２４Ａ１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Bubser,  Michael,  et  al.,  “Selective  Activation  of  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptors  reverses  MK-801-Induced  Behavioral  Impairments  and  Enhances  Associative  Learning  in  Rodents”,  American  Chemical  Society,  Chemical  Neuroscience  (2014)
【非特許文献２】Bynum,  Nellie  E.,  et  al.,  “Antipsychotic  Drug-Like  Effects  of  the  Selective  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptor  Positive  Allosteric  Modulator  VU0152100”,  Neuropsychopharmacology  (2014)  1-16
【非特許文献３】Chan,  W.Y.,  et  al.,  “Allosteric  Modulation  of  the  Muscarinic  M4  receptor  as  an  Approach  to  Treating  Schizophrenia”,  PNAS,  August  2008,  Vol.  105  No.  31  p.  10978
【非特許文献４】Byun,  Nellie,  et  al.,  “Antipsychotic  Drug-Like  Effects  of  the  Selective  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptor  Positive  Allosteric  Modulator  VU0152100”,  Neuropsychopharmacology  (2014)  1-16
【非特許文献５】Tamminga,  Carol  A.,  et.  al.,  “Glutamate  Dysfunction  in  Hippocampus:  Relevance  of  Dentate  Gyrus  and  CA3  Signaling”,  Schizophrenia  Bulletin  Vol.  38,  no.5,  pp.  927-935,  2012
【非特許文献６】Quiroz  et  al  2010  Ann  Neurol,  Filipini  et  al  2009  PNAS
【非特許文献７】Bakker,  A.,  et.  al.,  “Response  of  the  medial  temporal  lobe  network  in  amnestic  mild  cognitive  impairment  to  therapeutic  intervention  assessed  by  fMRI  and  memory  task  performance”,  Neuromalge:  Clinical  7  (2015)  688-698
【非特許文献８】Shirley,  Jana  K.,  et  al.,  An  allosteric  potentiator  of  M4  mACHR  modulates  hippocampal  synaptic  transmission“,  Nature  Chemical  Biology,  Vol.  4,  No.  1,  January  2008
【非特許文献９】Dasari,  Sameera,  et.  al.,  “M1  and  M4  Receptors  Modulate  Hippocampal  Pyramidal  Neurons”,  J.  Neurophysiology  105:  779-792,  2011
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、部分的には、式Ｉの化合物：
【化１】
2020524687.tif 000003
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
ａは、０、１、２、および３から選択される整数であり、
各Ｒ２は、存在する場合、独立して、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、
ｂは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり、
Ｒ３は、存在する場合、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、必要に応じて置換されている（５〜６員の）ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から選択され、但し、Ｒ３が、オキソである場合、
【化２】
2020524687.tif 000004
は、単結合であり、またはｃが、０である場合、Ｒ３は、存在せず、
【化３】
2020524687.tif 000005
は、二重結合であり、
ｃは、０および１から選択される整数であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−、および−Ｏ−から選択され、ここで、ｍは、０、１および２から選択される整数であり、
Ａは、存在しないか、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルおよび（４〜１０員の）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜６員の）ヘテロシクロアルキル、および（５〜１０員の）ヘテロアリールから選択され、ここで、前記シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、メチルオキセタニル、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ＝（Ｏ）Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている（４〜６員の）ヘテロシクロアルキルを形成する］を提供する。
【００１１】
一部の実施形態では、本発明はまた、実施例１〜５９に記載の化合物もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩の１つまたは複数も提供する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、統合失調症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、パーキンソン病ならびに関係する記憶および実行機能障害、動揺、ならびに上記に関連する行動および認知障害、ならびに疼痛、外傷、心臓病学的、血栓性、代謝性、自己免疫性および炎症性の疾患または障害、ならびに高められた内皮活性／損なわれた内皮バリアー機能に関連する障害などの、Ｍ４媒介性の疾患および／または障害を処置または予防するのに有用である。
【００１３】
本発明はまた、Ｍ４ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化（例えば、アロステリック結合部位のモジュレーション）に適している状態の処置または予防のための医薬の調製における、本明細書に記載の化合物、もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩の使用も対象とする。
【００１４】
本発明はまた、薬学的剤形に製剤化される、本発明の化合物（単数または複数）もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの賦形剤の混合物を含有する、薬学的に許容される製剤も対象とする。そのような剤形の例としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、注射用液剤／懸濁液剤（例えば、デポ剤）、吸入用エアロゾルおよび経口摂取用液剤／懸濁液剤が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本文書内の表題は、読者によるその再検討を迅速化するために利用されるにすぎない。それらは、いかなる様式においても、本発明または特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００１６】
定義および例示
特許請求の範囲を含む本出願の全体にわたって使用される場合、以下の用語は、特に別段の指定がない限り、以下で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数の指示以外では、交換可能なものとして扱われるべきである。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「ムスカリン性Ｍ４受容体の活性化剤（単数または複数）」は、本発明の化合物が、ｉ）天然リガンド（例えばアセチルコリン）の非存在下で化合物がＭ４受容体に対する効果を誘導する場合、アゴニストであり；ｉｉ）最適以下の濃度の天然リガンドの存在下で化合物が受容体に対する効果を誘導する場合、ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり；またはｉｉｉ）本発明の化合物がアゴニストおよびＰＡＭ活性の両方を有することを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、ｎが整数である用語「ｎ員の」は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を記載する。例えば、ピリジンは、６員のヘテロアリール環の例であり、チオフェンは、５員のヘテロアリール環の例である。
【００１９】
本明細書中の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で開示されている。本発明は、そのような群および範囲の成員のありとあらゆる個々の下位組合せを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１アルキル（メチル）、Ｃ２アルキル（エチル）、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを含むことが特に意図されている。別の例として、用語「５〜１０員のヘテロアリール基」は、任意の５、６、７、８、９または１０員のヘテロアリール基を含むことが特に意図されている。
【００２０】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどであるがこれらに限定されない、１〜６個の炭素原子を含有する、飽和、分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。
【００２１】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて（optioanally）置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル部分を、１個または複数のハロゲン原子で置換して、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの代表的な例としては、フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるがこれらに限定されない。必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの他の例としては、メタノール、メトキシメチル、（ジメチルアミノ）メチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２２】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を含む、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。代表的な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物が（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基を含有する場合、化合物は、純粋なＥ（エントゲーゲン（entgegen））形態、純粋なＺ（ツザンメン（zusammen））形態、またはそれらの任意の混合物として存在し得る。
【００２３】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルを指す。
【００２４】
用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含む、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を指す。代表的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルを指す。
【００２６】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２７】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシを、１個または複数のハロゲン原子で置換して、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」を形成することができる。ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの代表的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（alkythio）」は、本明細書で使用される場合、硫黄原子を介して親分子部分と結合している、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２９】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基を指す。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」は、環式フレームワークが３〜１２個の炭素を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、環式フレームワークが３〜８個の炭素を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基を指す。「シクロアルキル」は、単環式環であってもよく、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルの定義にはまた、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルなどであるがこれらに限定されない不飽和非芳香族シクロアルキルも含まれる。代替的に、シクロアルキルは、「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」など、１個よりも多い環を含有していてもよい。用語「（Ｃ４〜Ｃ８）ビシクロアルキル」は、４〜８個の炭素原子を含有する二環式環系を指す。ビシクロアルキルは、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、およびビシクロ［３．３．０］−オクタニルなどのように縮合していてもよい。用語「ビシクロアルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタニルなどであるがこれらに限定されない架橋ビシクロアルキル系も含む。他の二環式シクロアルキル環系には、３、４、５または６炭素シクロアルキル環が、別のシクロアルキル環、芳香族環またはヘテロ芳香族環（heteroaromatice  ring）などの別の環と一緒に縮合している、「（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」が含まれる。例えば、ジヒドロインデニル環は、シクロペンチル環がフェニル環と一緒に縮合しているシクロアルキル環である。別の例として、ジヒドロシクロペンタピリジル環は、シクロペンチル環がピリジニル環と一緒に縮合しているシクロアルキル環である。
【００３１】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」または「必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを指す。
【００３２】
用語「−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、酸素原子を介して親分子部分と結合している、上記の通りの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを指す。−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３３】
用語「必要に応じて置換されている−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記の通りの−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルを指す。
【００３４】
「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、上記で定義した通りのシクロアルキルを指す。用語「（４〜６員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４〜６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。用語「（４〜８員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４〜８個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（４〜１０員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計４〜１０個の環原子を含有することを意味する。「（６員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計６個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。「（５員の）ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基が合計５個の環原子を含有し、その少なくとも１個がヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、最大で合計１０員を有する単環であってもよい。代替的に、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルは、一緒に縮合している２または３個の環を含んでいてもよく、ここで、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてヘテロ原子を含有する（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）。ヘテロシクロアルキル置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の環炭素原子を介して、本発明の化合物のジヒドロピロロピリジンコアに結合していてもよい。ヘテロシクロアルキル部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００３５】
「ヘテロシクロアルキル」の定義にはまた、フェニルもしくはナフチル環に、またはピリジニル環もしくはピリミジニル環などであるがこれらに限定されないヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクロアルキルも含まれる。
【００３６】
ヘテロシクロアルキル環の例としては、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロベンゾイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル環のさらなる例としては、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、１，４−オキサゼパン−１−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−チアジナン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−４−イル、オキサゾリジノニル、２−オキソ−ピペリジニル（例えば、２−オキソ−ピペリジン−１−イル）などが挙げられる。
【００３７】
用語「必要に応じて置換されているヘテロシクロアルキル」［例えば、必要に応じて置換されている（４〜１０員の）ヘテロシクロアルキル］は、１個または複数の水素原子が、化学的に許容される場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りのヘテロシクロアルキルを指す。
【００３８】
「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の炭素原子を含有する、コンジュゲートしたパイ電子系を有する、全炭素単環式または縮合環多環式芳香族基を指す。
【００３９】
用語「必要に応じて置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、１個または複数の水素原子が、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを指す。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、それぞれ独立して酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）および窒素（Ｎ）から選択される１個または複数のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する、単環式または縮合環多環式芳香族複素環式基を指す。「（５〜１４員の）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、独立して、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、５〜１４個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜１０員の）ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、独立して、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜１０員の）窒素含有ヘテロアリール」環は、環原子の少なくとも１個が窒素であり、残りの環原子が、独立して、炭素、酸素、硫黄、および窒素からなる群から選択される、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員の）ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、独立して、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、５〜６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（６員の）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。「（５員の）窒素含有ヘテロアリール」は、環中のヘテロ原子の１個が窒素である、５個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環からなっていてもよい。ヘテロアリールの例としては、６員環置換基、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニル；５員のヘテロアリール、例えばトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、およびピラゾリル；６／５員の縮合環置換基、例えばインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル（例えば、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）、およびアントラニリル；ならびに６／６員の縮合環置換基、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンゾオキサジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
ヘテロアリールは、本明細書で定義されている通りの、シクロアルキル基に、またはヘテロシクロアルキル基に必要に応じて縮合していてもよいことを理解されたい。
【００４２】
ヘテロアリール置換基は、適切な原子価を有する窒素原子を介して、または任意の炭素原子を介して、本発明の化合物のジヒドロピロロピリジンコアに結合していてもよい。ヘテロアリール部分は、適切な原子価を有する窒素原子において、または任意の利用可能な炭素原子において、１個または複数の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００４３】
用語「必要に応じて置換されている（５〜１０員の）ヘテロアリール」、「必要に応じて置換されている（５〜６員の）ヘテロアリール」および「必要に応じて置換されている（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリール」は、１個または複数の水素原子が、化学的に許容される場合、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＦ５、ニトロ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４、および必要に応じて置換されている（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択される置換基により置き換えられており、ここで、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される、上記で定義した通りの（５〜１０員の）ヘテロアリール、（５〜６員の）ヘテロアリール、および（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールを指す。
【００４４】
置換基は、任意の利用可能な炭素原子においてヘテロアリール部分に、またはヘテロ原子が適切な原子価を有する窒素である場合にはヘテロ原子に結合していてもよい。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素原子を指す。
【００４６】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を意味する。
【００４７】
「シアノ」は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を意味し、これはまた、
【化４】
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と表すこともできる。
【００４８】
「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、−ＮＯ２基を意味する。
【００４９】
「オキソ」は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ部分を意味する。オキソが炭素原子上で置換されている場合、それらは一緒になってカルボニル部分［−Ｃ（＝Ｏ）−］を形成する。オキソが硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になってスルホキシド部分［−Ｓ（＝Ｏ）−］を形成し、２個のオキソ基が硫黄原子上で置換されている場合、それらは一緒になってスルホニル部分［−Ｓ（＝Ｏ）２−］を形成する。
【００５０】
「必要に応じて置換されている」は、本明細書で使用される場合、置換が必要に応じたものであることを意味し、したがって、非置換および置換されている原子および部分の両方を含む。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素を、示されている置換基からの選択で置き換えることができ（指定された原子または部分上のすべての水素原子が、示されている置換基からの選択で置き換えられていることまでを含む）、但し、指定された原子または部分の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすことを示す。例えば、メチル基（すなわち、−ＣＨ３）が必要に応じて置換されている場合、炭素原子上の最大３個の水素原子を置換基で置き換えることができる。
【００５１】
「患者」は、例えば、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウマ、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。
【００５２】
「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性のあるものでなければならないことを示す。
【００５３】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、処置される障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減することになる、投与される化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を含む）の量を指す。Ｍ４媒介性の障害（例えば、アルツハイマー病または統合失調症）の処置について、治療有効量は、Ｍ４媒介性の障害に関連する１つまたは複数の症状（例えば、統合失調症の陽性、陰性、もしくは認知症状；またはアルツハイマー病の精神病症状）をある程度軽減する（または、例えば、除去する）効果を有する量を指す。
【００５４】
用語「処置すること」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、それらの進行を阻害すること、またはそれらを予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書で「処置すること」を定義した通りの処置する行為を指す。用語「処置すること」にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含まれる。
【００５５】
「アイソフォーム」は、同じタンパク質のいくつかの異なる形態のいずれかを意味する。
【００５６】
「アイソザイム」または「イソ酵素」は、アミノ酸配列が異なるが同じ化学反応を触媒する酵素の密接に関係するバリアントを意味する。
【００５７】
「異性体」は、以下で定義する通りの「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
【００５８】
「立体異性体」は、１つまたは複数のキラル中心を有し、各中心がＲまたはＳ配置で存在し得る化合物を指す。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形態、ならびにそれらのラセミ体および混合物を含む。
【００５９】
「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）形態、ならびにそれらの混合物で存在し得る化合物を指す。
【００６０】
本明細書で使用される場合、指定がない限り、置換基の結合点は、置換基の任意の適当な位置からの結合点であり得る。例えば、ピリジニル（またはピリジル）は、２−ピリジニル（またはピリジン−２−イル）、３−ピリジニル（またはピリジン−３−イル）、または４−ピリジニル（またはピリジン−４−イル）であり得る。
【００６１】
置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合と交差することが示される場合、そのような置換基は、別段の指定がない限り、または文脈から別段暗に示されない限り、置換可能であるその環中の環形成原子のいずれかに結合（すなわち、１個または複数の水素原子に結合）し得る。例えば、以下の式Ｉに示す通り、１個のＲ１（ここで、ａは１、２または３である）は、原子価が許容する限り、６員環の環炭素原子のいずれか１個に結合していてもよく、Ｒ２（ここで、ｂは１、２、３、または４である）は、原子価が許容する限り、以下に示す通り、５員環の環炭素原子のいずれか１個に結合していてもよい。
【化５】
2020524687.tif 000007
【００６２】
置換されているまたは必要に応じて置換されている部分が、そのような部分が置換基に結合する際に介する原子を示すことなく記載されている場合、置換基は、そのような部分における任意の適切な原子を介して結合していてもよい。例えば、必要に応じて置換されている（５〜１０員の）ヘテロアリールにおいて、ヘテロアリール上の置換基は、原子価が許容する限り、ヘテロアリール部分上の任意の炭素原子に、またはヘテロアリールのヘテロ原子上に結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００６３】
本明細書は、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を互換的に使用する。
【００６４】
置換基が、ある群から「独立して選択される」と記載される場合、置換基の各事例は、互いに独立して選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（単数または複数）と同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」および「式Ｉｂ」は、以後、「本発明の化合物（単数または複数）」と称され得る。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体（例えば回転立体異性体を含む）、結晶性および非結晶性形態、同形体、多形体、代謝産物、プロドラッグを含むがこれらに限定されない本発明の化合物のすべての形態を含むようにも定義される。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和形態で、および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることになる。そのような場合、非化学量論が標準となる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と同等とみなされる。
【００６６】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体（例えば、共結晶）として存在し得る。本発明の範囲内には、薬物およびホストが、化学量論的または非化学量論的な量で存在する、クラスレート、薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってもよい、２つまたはそれよりも多い有機および／または無機成分を含有する、本発明の化合物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化されていてもよい。そのような複合体の総説については、J.  Pharm.  Sci.,  64  (8),  1269-1288  by  Haleblian  (August  1975)を参照されたい。共結晶は、典型的には、非共有結合相互作用を介して一緒に結合している中性分子成分の結晶複合体と定義されるが、中性分子と塩との複合体でもあり得る。共結晶は、溶融結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。O.  Almarsson  and  M.  J.  Zaworotko,  Chem.  Commun.  2004,  17,  1889-1896を参照されたい。多成分複合体の一般的総説については、J.  K.  Haleblian,  J.  Pharm.  Sci.  1975,  64,  1269-1288を参照されたい。
【００６７】
本発明の化合物は、幾何異性体として存在していてもよく、そこで、化合物は不斉炭素原子を有し、したがって、２つまたはそれよりも多い立体異性形態として存在し得る。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む。個々のエナンチオマーは、キラル分離により、または合成において関連のエナンチオマーを使用することにより得ることができる。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（
【化６】
2020524687.tif 000008
）、実線のくさび形（
【化７】
2020524687.tif 000009
）、または点線のくさび形（
【化８】
2020524687.tif 000010
）を使用して表すことができる。不斉炭素原子への結合を表すための実線の使用は、その炭素原子におけるすべての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を表すための実線または点線のくさび形のいずれかの使用は、示されている立体異性体が存在することを示すことを意味する。ラセミ化合物中に存在する場合、実線および点線のくさび形は、絶対立体化学よりもむしろ相対立体化学を定義するために使用される。そのような示されている相対立体化学を有するラセミ化合物には、（＋／−）で印が付けられることがある。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマーなどの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対など）を含む、立体異性体として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物は、１種よりも多いタイプの異性を呈することがある。対イオンが光学活性である、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミである、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、１種または複数のアトロプエナンチオマー）として存在してもよく、かつ／または単離されてもよい。当業者であれば、アトロプ異性が、２個またはそれよりも多い芳香族環（例えば、単結合を介して連結している２個の芳香環）を有する化合物で存在し得ることを認識するであろう。例えば、Freedman,  T.  B.  et  al.,  Absolute  Configuration  Determination  of  Chiral  Molecules  in  the  Solution  State  Using  Vibrational  Circular  Dichroism.  Chirality  2003,  15,  743-758；およびBringmann,  G.  et  al.,  Atroposelective  Synthesis  of  Axially  Chiral  Biaryl  Compounds.  Angew.  Chem.,  Int.  Ed.  2005,  44,  5384-5427を参照されたい。
【００６９】
任意のラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれが単一のエナンチオマーを含む２種の形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
【００７０】
本発明の化合物はまた、そのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩としても存在し得る。
【００７１】
当業者には公知のように、アミン化合物（すなわち、１個または複数の窒素原子を含むもの）、例えば第三級アミンは、Ｎ−オキシド（アミンオキシドまたはアミンＮ−オキシドとしても公知である）を形成することができる。Ｎ−オキシドは、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎ＋−Ｏ−の式を有し、ここで、親アミン（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、例えば、第三級アミン（例えば、Ｒ１００、Ｒ２００、Ｒ３００のそれぞれは、独立して、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリールなどである）、複素環式またはヘテロ芳香族アミン［例えば、（Ｒ１００Ｒ２００Ｒ３００）Ｎは、一緒になって、１−アルキルピペリジン、１−アルキルピロリジン、１−ベンジルピロリジン、またはピリジンを形成する］であり得る。例えば、イミン窒素、特に、複素環式もしくはヘテロ芳香族イミン窒素、またはピリジン型窒素（
【化９】
2020524687.tif 000011
）原子［ピリジン、ピリダジン、またはピラジン中の窒素原子など］を、Ｎ−酸化して、基（
【化１０】
2020524687.tif 000012
）を含むＮ−オキシドを形成することができる。したがって、１個または複数の窒素原子（例えば、イミン窒素原子）を含む本発明による化合物は、そのＮ−オキシド（例えば、安定なＮ−オキシドを形成するのに適した窒素原子の数に応じて、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシドもしくはマルチ−Ｎ−オキシド、またはそれらの混合物）を形成することが可能であり得る。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ−オキシド（単数または複数）」は、モノ−Ｎ−オキシド（アミン化合物の１個よりも多い窒素原子がモノ−Ｎ−オキシドを形成し得る場合、異なる異性体を含む）もしくはマルチ−Ｎ−オキシド（例えば、ビス−Ｎ−オキシド）、または任意の比率のそれらの混合物などの、本明細書に記載のアミン化合物（例えば、１個または複数のイミン窒素原子を含む化合物）のすべての可能な、特に、すべての安定なＮ−オキシド形態を指す。
【００７３】
上記のように、本発明の化合物（またはそのＮ−オキシド）は、無機酸または有機酸から誘導される薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における薬学的安定性の向上、または水もしくは油中での望ましい溶解性などの、塩の物理的特性のうちの１つまたは複数のために、有利となり得る。一部の場合に、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤としても使用され得る。
【００７４】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのとは対照的に）、その塩は、好ましくは、薬学的に許容されるものである。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物を、酸のアニオンまたは塩基のカチオンがヒト消費に適していると一般にみなされる酸または塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容される塩は、それらの水溶解性が親化合物と比較して高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。
【００７５】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩には、可能な場合、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などであるがこれらに限定されない無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸（isothionic）、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。適当な有機酸には、一般に、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が含まれるがこれらに限定されない。
【００７６】
適当な有機酸の具体例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グロクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノ−スルホン酸、アルゲン酸（algenic  acid）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、シュウ酸、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適当なその薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適当な有機配位子と形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミンおよび亜鉛の塩を含む、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００７８】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級または第四級アミン塩から作製することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）他などの試剤で四級化してもよい。
【００７９】
一実施形態では、酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成させることができる。
【００８０】
適当な塩の総説については、“Handbook  of  Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection,  and  Use”  by  Stahl  and  Wermuth  (Wiley-VCH,  2002)を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
【００８１】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の連続的な固体状態で存在し得る。用語「非晶質」は、物質が、分子レベルでの長距離秩序を欠いており、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的には、そのような物質は特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より形式的には液体として記載される。加熱すると、外見上の固体から液体特性を有する物質への変化が生じ、これは、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）により特徴付けられる。用語「結晶質」は、物質が、分子レベルで規則的に配列された内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は、十分に加熱されると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化（「融点」）により特徴付けられる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、適当な条件に供された場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融物または溶液のいずれか）との間の中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加の結果として生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Crystals  and  the  Polarizing  Microscope  by  N.  H.  Hartshorne  and  A.  Stuart,  4th  Edition  (Edward  Arnold,  1970)を参照されたい。
【００８３】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグにも関する。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有さないことがある本発明の化合物のある特定の誘導体は、体内または体表上に投与されると、例えば、加水分解切断により、所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems,  Vol.  14,  ACS  Symposium  Series  (T.  Higuchi  and  W.  Stella)およびBioreversible  Carriers  in  Drug  Design,  Pergamon  Press,  1987  (Ed.  E.  B.  Roche,  American  Pharmaceutical  Association)において見出すことができる。
【００８４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、Design  of  Prodrugs  by  H.  Bundgaard  (Elsevier,  1985)、またはProdrugs:  Challenges  and  Reward,  2007  edition,  edited  by  Valentino  Stella,  Ronald  Borchardt,  Michael  Hageman,  Reza  Oliyai,  Hans  Maag,  Jefferson  Tilley,  pages  134-175  (Springer,  2007)に記載されている通りの、「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
【００８５】
さらに、本発明のある特定の化合物は、それ自体が、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【００８６】
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物も包含する。当業者であれば、本発明の化合物を、精製または貯蔵に有用であり、患者への投与前に除去することができる、ある特定の保護基を用いて調製することもできることも理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、“Protective  Groups  in  Organic  Chemistry”,  edited  by  J.  W.  F.  McOmie,  Plenum  Press  (1973)および“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”,  3rd  edition,  T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Wiley-Interscience  (1999)に記載されている。
【００８７】
本発明の範囲内には、本発明の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与の際にｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も含まれる。
【００８８】
本発明はまた、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている、本明細書で列挙されているものと同一であるすべての薬学的に許容される同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に含ませるのに適した同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈなどの水素；１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素；３６Ｃｌなどの塩素；１８Ｆなどのフッ素；１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素；１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素；１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素；３２Ｐなどのリン；ならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即座の検出手段を考慮すると、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大または必要投与量の低減から生じるある特定の治療上の利点をもたらし得るので、一部の状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１５Ｆ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放射同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。本発明の同位体標識化合物は、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術により、または添付のスキームならびに／もしくは実施例および調製に記載のものに類似するプロセスにより、一般に調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、またはＤＭＳＯ−ｄ６であり得るものが含まれる。下記の実施例１〜６７において例示されている化合物を含む、本発明の化合物には、これらの化合物の同位体標識型、例えば、限定するものではないが、重水素化およびトリチウム化同位体ならびに上述の他のすべての同位体が含まれる。
【００８９】
ある特定の実施形態では、本発明は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）を使用して組織（例えば、脳）中のＭ４化合物の分布を画像化および定量化するのに有用である、新規の、選択的な、放射性標識されたＭ４活性化剤を対象とする。
化合物
【００９０】
式Ｉの化合物は、上記の通り、ジヒドロ−ピロロ−ピリジンコアを含有し、ここで、コアは、ピリジン環上で最大３個のＲ１および１個のＲ３で必要に応じて置換されており、ピロール環上で最大４個のＲ２で必要に応じて置換されており、Ｌ、Ａ、およびＥは、上記および下記で定義される通りである。
【００９１】
一実施形態では、上記の式Ｉにおいて、各Ｒ１は、存在する場合、ハロゲン、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から選択され、ａは、１、２および３から選択される整数である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンであり、ハロゲンは、クロロおよびフルオロから選択される。
【００９３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルおよびエチルから選択される。必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メタノール、およびメトキシメチルが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００９４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシは、メトキシおよびエトキシから選択される。必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシおよびトリフルオロエトキシが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９５】
Ｒ１の上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、およびＥについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【００９６】
ある特定の他の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、各Ｒ２は、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ｂは、０および１から選択される整数である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、ｂは、１であり、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、メチルである。
【００９８】
ある特定の実施形態では、ｂは、０である（すなわち、Ｒ２は、存在しない）。
【００９９】
Ｒ２の上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ１、Ｒ３、Ｌ、Ａ、およびＥについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１００】
ある特定の他の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、Ｒ３は、存在する場合、オキソ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、ｃは、０および１から選択される整数であり、但し、Ｒ３が、オキソである場合、
【化１１】
2020524687.tif 000013
は、単結合であり、またはｃが、０である場合、Ｒ３は、存在せず、
【化１２】
2020524687.tif 000014
は、二重結合である。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、オキソであり、
【化１３】
2020524687.tif 000015
は、単結合である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
【化１４】
2020524687.tif 000016
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２．−ＣＨ（Ｆ２）および−（ＣＨ２）Ｏ（ＣＨ３）からなる群から選択される必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
【化１５】
2020524687.tif 000017
は、二重結合である。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
【化１６】
2020524687.tif 000018
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ（Ｆ２）からなる群から選択される必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、
【化１７】
2020524687.tif 000019
は、二重結合である。
【０１０４】
ある特定の他の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
【化１８】
2020524687.tif 000020
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり、
【化１９】
2020524687.tif 000021
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれメチルであり、
【化２０】
2020524687.tif 000022
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、他方は、メチルであり、
【化２１】
2020524687.tif 000023
は、二重結合である。ある特定の実施形態では、ｃは、１であり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）であり、ここで、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、他方は、シクロプロピルメチルであり、
【化２２】
2020524687.tif 000024
は、二重結合である。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、ｃは、０であり（すなわち、Ｒ３は、存在せず）、
【化２３】
2020524687.tif 000025
は、二重結合である。
【０１０６】
Ｒ３の上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、およびＥについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１０７】
ある特定の他の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、Ｌは、酸素である。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍであり、ｍは、０、１および２から選択される整数である。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、２である。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、１である。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、Ｌは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは、０である。
【０１１２】
Ｌの上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、およびＥについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１１３】
ある特定の他の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、Ａは、シクロプロピルである。
【０１１５】
ある特定の他の実施形態では、Ａは、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリミジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、テトラヒドロオキサゾリル、オキセタニル、ジオキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサジニル、およびオキサチアジニルからなる群から選択される（４〜６員の）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、Ａは、（４〜６員の）ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニルである。
【０１１７】
Ａの上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＥについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、上記の式Ｉにおいて、Ｅは、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−、１，２，４、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、フラノピリジニル、プリニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チエノピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾロピリジニル、アントラニリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、オキソクロマニル、および１，４−ベンゾオキサジニルからなる群から選択される（５〜１０員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１１９】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、トリアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで、前記窒素含有ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２０】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリジニルである。
【０１２１】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリミジニルである。
【０１２２】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピラゾリルである。
【０１２３】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているチアジアゾリルである。
【０１２４】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、シクロプロピルである。
【０１２５】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、ジヒドロシクロペンタピリジニルである。
【０１２６】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルであり、ここで、前記シクロアルキルは、ジヒドロインデニルである。
【０１２７】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、（５〜６員の）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。
【０１２８】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールであり、ここで、前記アリールは、フェニルである。
【０１２９】
Ｅの上述した亜属（実施形態）のいずれも、上記および下記の通りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、およびＡについての亜属のいずれかと一緒に組み合わせることができることを理解されたい。
【０１３０】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式Ｉａの化合物：
【化２４】
2020524687.tif 000026
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
ａは、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ２は、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｂは、０および１から選択される整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｅは、（５〜６員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
である。
【０１３１】
別の実施形態では、上記の式Ｉａにおいて、ｂは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
【０１３２】
別の実施形態では、ｂは、０である（すなわち、Ｒ２は、存在しない）。
【０１３３】
別の実施形態では、上記の式Ｉａにおいて、Ｅは、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで、前記窒素含有ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１３４】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリジニルである。
【０１３５】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリミジニルである。
【０１３６】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピラゾリルである。
【０１３７】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているチアジアゾリルである。
【０１３８】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物：
【化２５】
2020524687.tif 000027
もしくはそのＮ−オキシド、または化合物もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩
［式中、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択され、
ａは、１、２および３から選択される整数であり、
Ｒ２は、存在する場合、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ｂは、０および１から選択される整数であり、
Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｅは、（５〜６員の）ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、および−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ４およびＲ５は、各出現において、それぞれ独立して、水素および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される］
である。
【０１３９】
別の実施形態では、上記の式Ｉｂにおいて、ｂは、１であり、Ｒ２は、メチルである。
【０１４０】
別の実施形態では、ｂは、０である（すなわち、Ｒ２は、存在しない）。
【０１４１】
別の実施形態では、上記の式Ｉｂにおいて、Ｅは、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、およびピラジニルからなる群から選択される（５〜６員の）窒素含有ヘテロアリールであり、ここで、前記窒素含有ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４２】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリジニルである。
【０１４３】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピリミジニルである。
【０１４４】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているピラゾリルである。
【０１４５】
ある特定の他の実施形態では、Ｅは、ハロゲン、シアノ、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および必要に応じて置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているチアジアゾリルである。
【０１４６】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、
５，６，７−トリメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート；
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート；
１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（４，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
６，７−ジメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−｛４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
５，６，７−トリメチル−２−（｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセチル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
５，６，７−トリメチル−２−｛［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリミジン−５−イル）シクロプロピル］エタノン；
４−｛３−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−オキソプロピル｝ベンゾニトリル；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−オン；
２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロピル］−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
４−（３−｛２−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリル；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン；
１−［４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］エタノン；
２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
２−｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン；
［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（メトキシメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−（４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［４−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン；
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノン；
シクロプロピル［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノン；
［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メタノン
からなる群から選択される化合物；および
そのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩、もしくはＮ−オキシドの薬学的に許容される塩を対象とする。
【０１４７】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害の処置における、本発明の化合物のいずれか１つの化合物、もしくはＮ−オキシド、または薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
【０１４８】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、患者におけるＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本発明の化合物のいずれか１つの化合物、もしくはＮ−オキシド、または薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を対象とする。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ４受容体アゴニストであり、ここで、化合物は、天然リガンド（例えばアセチルコリン）の非存在下でＭ４受容体に対して結合親和性を有し、Ｍ４受容体に対する効果を誘導する。
【０１５０】
ある特定の他の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ４受容体のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、ここで、化合物は、最適以下の濃度の天然リガンド（例えば、アセチルコリン）の存在下で、受容体に対して結合親和性を有し、受容体に対する効果を誘導する。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ４アゴニストおよびＭ４ＰＡＭ活性を誘導する。
【０１５２】
ある特定の他の実施形態では、本発明は、Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害が、アルツハイマー病、統合失調症、疼痛、嗜癖、睡眠障害、認知障害（例えば軽度認知障害、加齢性軽度認知障害、および健忘性軽度認知障害）、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア、口内乾燥、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病（Creutzfeld-Jakob  disease）、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または障害である、上述の使用を対象とする。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、疼痛、嗜癖、および睡眠障害からなる群から選択される疾患または障害である。
【０１５４】
本発明はまた、本発明の新規化合物を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）本発明の新規化合物を含み、薬学的に許容される担体を必要に応じて含む医薬組成物を提供する。さらなる一実施形態では、本発明は、（治療有効量の）本発明の化合物を含み、薬学的に許容される担体を必要に応じて含み、必要に応じて、少なくとも１つの追加の医学的または薬学的薬剤（下記の抗精神病剤または抗統合失調症剤など）を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の医学的または薬学的薬剤は、下記の通りの抗統合失調症剤である。
薬理学
【０１５５】
ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４（ムスカリン４またはＣＨＲＭ４としても公知である）は、ＣＨＲＭ４遺伝子についてコードされるヒトにおけるタンパク質である。Ｍ４受容体は、脳において優勢に発現される。Ｍ４受容体発現が起こる、鍵となる脳の領域は、線条体、皮質、および海馬であり、最も高い発現は線条体で起こり（およそ４６％）、そこではＭ４が主要なムスカリン性サブタイプである。Ｍ４は、末梢（例えば、精巣、皮膚および結腸）において散発的に発現される。
【０１５６】
Ｍ４受容体は、Ｇｑ／ｉタンパク質と共役しており、線条体および中脳において阻害性自己受容体として（Zhang  et  al.  2002;  Tzavara  et  al.  2004）、線条体、新皮質および海馬においてシナプス後調節受容体として（Levy  et  al.  1991;  Zhang  et  al.  1997）機能する。Ｍ４受容体はまた、皮質から線条体のグルタミン酸作動性シナプス上でシナプス前にも見出され（Pancani,  T.,  et  al.,  “Allosteric  activation  of  M4  improve  behavioral  and  physiological  alterations  in  early  symptomatic  YAC128  mice”,  Proceedings  of  the  National  Academy  of  the  Sciences  of  the  United  States  of  America,  2015  Nov.  10;  112(45):14078-83）、海馬のグルタミン酸ニューロン上でも見出される（ここで、シナプス前Ｍ４はグルタミン酸放出をモジュレートする。Ｍ４受容体の最も高い発現は、線条体において見出され、Ｍ４受容体はまた、ドーパミン作動性神経伝達に対して調節効果も有し、主要な神経伝達物質としてＧＡＢＡを含有する線条体中型有棘ニューロンのサブセットにおいてＤ１ドーパミン受容体と共発現される（Bernard  et  al.  1992;  Di  Chiara  et  al.  1994;  Ince  et  al.  1997）。
【０１５７】
選択的Ｍ４アゴニストの投与は、統合失調症の処置のための抗精神病活性をもたらすという仮説が立てられている（Felder  et  al.  “Elucidating  the  Role  of  Muscarinic  Receptors  in  Psychosis”,  Life  Sci.  68:2605-2613,  2001）。この見解は、Ｍ４受容体がドーパミン作動性およびコリン作動性神経伝達の動態をモジュレートすること、ならびにドーパミン機能亢進の状態がＭ４機能の喪失をもたらすことを実証する研究により、さらに支持された（Tzavara  et  al.,  “M4  Muscarinic  Receptors  Regulate  the  Dynamics  of  Cholinergic  and  Dopaminergic  Neurotransmission:  relevance  to  the  pathophysiology  and  treatment  of  related  CNS  pathologies”  FASEB  J.  18:1410-1412,  2004）。
【０１５８】
より最近では、高選択的Ｍ４ポジティブアロステリックモジュレーターの発見に対して行われた研究が、Ｍ４受容体の選択的活性化が、統合失調症に関連する症状の一部を処置するための新規アプローチをもたらし得るという仮説を支持する補助となっており、この研究により、Ｍ４選択的モジュレーターが、基底核においてドーパミン作動性機能が変更されている他の障害（例えば、パーキンソン病およびジストニア）のための処置ももたらし得る可能性も高まっている（Brady,  et  al.,  “Centrally  Active  Allosteric  Potentiators  of  the  M4  Muscarinic  Acetylcholine  Receptor  Reverse  Amphetamine-Induced  Hyperlocomotor  Activity  in  Rats”,  The  Journal  of  Pharmacology  and  Experimental  Therapeutics,  Vol.  327,  No.  3）。Ｍ１およびＭ４選択的モジュレーターを用いる追加の研究はまた、Ｍ４受容体の選択的活性化が、アルツハイマー病および統合失調症を安全かつ効果的に処置するための実現可能な治療剤をもたらし得ることも示唆している。
【０１５９】
本発明の化合物はまた、アルツハイマー病および統合失調症に関連する神経精神症状（すなわち、行動症状）を処置／緩和するためにも有用であり得る（Foster,  Daniel  J.  et.  al.,  “Activation  of  M1  and  M4  muscarinic  receptors  as  potential  treatments  for  Alzheimer’s  disease  and  schizophrenia”,  Neuropsychiatric  Disease  and  Treatment,  Volume  2014:10,  pp.  183-191）。これらの行動症状には、動揺、不安、過敏、闘争性、見当識障害、幻覚、妄想、無感動、うつ病、脱抑制、異常な運動および強迫的行動、ならびに睡眠障害が含まれるがこれらに限定されない（Dillon,  Carol,  et.  al.  “Behavioral  symptoms  related  to  cognitive  impairment”,  Neuropsychiatric  Disease  and  Treatment  2013:9  1443-1455）。上述した行動症状を処置／緩和することにより、本発明の化合物が認知も増強すると考えられている。
【０１６０】
上記を考慮すると、本発明の化合物は、統合失調症およびアルツハイマー病の処置に有用であり得る。本発明の化合物はまた、パーキンソン病、ハンチントン病、嗜癖、うつ病およびてんかんの処置にも有用であり得る。
【０１６１】
本発明のＭ４選択的活性化剤はまた、神経学的、神経変性および／または精神医学的障害を含む中枢神経系の状態または疾患の処置のための広範な他の治療用途も有し得ると考えられる。神経学的、神経変性および／または精神医学的障害には、（１）気分［感情］障害；（２）不安障害を含む、神経症性、ストレス関連および身体表現性障害；（３）ヒトを含む哺乳動物における認知欠損の症状を含む障害；（４）注意欠陥、実行機能欠陥（作業記憶欠陥）、衝動制御の機能障害、錐体外路症状、基底核、海馬および前頭前皮質の機能不全に基づく障害を含む障害；（５）通常は小児期および青年期に発病が起こる行動および情緒障害；（６）心理的発達の障害；（７）主として中枢神経系を冒す全身萎縮；（８）錐体外路および運動障害；（９）生理的乱れおよび身体的要因に関連する行動症候群；（１０）成人の人格および行動の障害；（１１）統合失調症および他の精神病性障害；（１２）精神活性物質使用による精神および行動障害；（１３）過度の性的衝動を含む性機能障害；（１４）精神遅滞；（１５）虚偽性障害、例えば、急性幻覚性躁病；（１６）一過性および発作性障害、てんかん；（１７）ナルコレプシー；（１８）認知症、ならびに（１９）筋萎縮性側索硬化症が含まれるがこれらに限定されない。
【０１６２】
本発明に従って処置することができる気分［感情］障害の例としては、双極性障害Ｉ型、軽躁病（躁病および混合型）、双極性障害ＩＩ型；単一うつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、慢性うつ病、精神病性うつ病、小うつ病性障害、産後発症を伴ううつ病性障害、精神病症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害；循環気質、気分変調、気分正常などの持続性気分［感情］障害；月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６３】
本発明に従って処置することができる神経症性、ストレス関連および身体表現性障害の例としては、不安障害、社会不安障害、全般性不安障害、広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、特定恐怖症、社会恐怖症、慢性不安障害；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害などの、強いストレスに対する反応および適応障害；離人症−現実感喪失症候群などの他の神経症性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
本明細書で使用される場合の語句「認知欠損」および「認知欠損の症状を含む障害」は、同じ一般的な年齢集団内の他の個体と比較した、特定の個体における、記憶、知性、学習および論理能力、または注意および実行機能（作業記憶）などの、１つまたは複数の認知的側面における、標準以下の機能または最適以下の機能を指す。
【０１６５】
本発明に従って処置することができる「認知欠損の症状を含む障害」の例としては、健忘症、精神病（統合失調症）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、老年性認知症、レビー小体型認知症（Lewis  body  dementia）、脳卒中、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、ハンチントン病、ＨＩＶ疾患（ＨＩＶ関連認知症）、脳外傷および薬物乱用に主として関係するがこれらだけに関係するわけではない、認知欠陥；軽度認知障害ＡＤＨＤ、アスペルガー症候群、および加齢に関連する記憶障害；術後のまたは集中治療に関連する認知低下またはせん妄（delerium）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６６】
本発明に従って処置することができる、通常は幼児期、小児期および青年期に最初に診断される障害の例としては、活動および注意の乱れ、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、多動性行動障害を含む多動性障害；注意欠陥障害（ＡＤＤ）；うつ病性行動障害を含むがこれに限定されない行動障害；一過性チック障害、慢性運動または音声チック障害、合併した音声および多発運動性のチック障害（ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群）、物質誘発性チック障害を含むチック障害；自閉性障害；バッテン病、過度の自慰、爪を噛むこと、鼻をほじることおよび親指しゃぶりが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６７】
本発明に従って処置することができる心理的発達の障害の例としては、アスペルガー症候群およびレット症候群、自閉性障害、精神遅滞および常同運動に関連する小児自閉症および過活動性障害、運動機能の特異的発達障害、学力の特異的発達障害を含むがこれらに限定されない広汎性発達障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６８】
本発明に従って処置することができる、主として中枢神経系を冒す全身萎縮の例としては、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症を含む、主として基底核を冒す多発性硬化症全身萎縮が挙げられるがこれに限定されない。
【０１６９】
本発明に従って処置することができる、基底核の機能不全および／または変性を伴う錐体外路および運動障害の例としては、ハンチントン病；パーキンソン病；脳炎後パーキンソニズムなどの二次性パーキンソニズム；他の障害に含まれるパーキンソニズム；ニーマンピック病、レビー小体病；基底核の変性疾患；振戦、本態性振戦および薬物誘発性振戦、ミオクローヌス、舞踏病および薬物誘発性舞踏病、薬物誘発性チックおよび器質因性のチック、薬物誘発性急性ジストニア、薬物誘発性遅発性ジスキネジア、筋肉痙攣、ならびに振戦を含む筋痙直または衰弱に関連する障害を含む、他の錐体外路および運動障害；精神薄弱（痙直、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含む）、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア；下肢静止不能症候群およびスティッフマン症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７０】
本発明に従って処置することができる、基底核の機能不全および／または変性を伴う運動障害のさらなる例としては、限局性ジストニア、多巣性または分節性ジストニア、捻転ジストニア、大脳半球、全身性および遅発性ジストニア（精神薬理学的薬物により誘発される）を含むがこれらに限定されないジストニアが挙げられるがこれに限定されない。限局性ジストニアには、頸部ジストニア（斜頸）、眼瞼痙攣（眼瞼の痙攣）、四肢ジストニア（書痙のような四肢における痙攣）、または下顎ジストニアおよび痙攣性発声障害（声帯の痙攣）；神経弛緩薬性悪性症候群（ＮＭＳ）、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬誘発性早期発症または急性ジスキネジア、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性アカシジア、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジア、および神経弛緩薬誘発性振戦を含むがこれらに限定されない神経弛緩薬誘発性運動障害が含まれる。
【０１７１】
本発明による生理的乱れおよび物理的要因に関連する行動症候群の例としては、非器質性過眠症、睡眠覚醒スケジュールの非器質性障害（概日リズム睡眠障害）、不眠症、睡眠時異常行動および断眠を含むがこれらに限定されない非器質性睡眠障害；出生後および産後うつ病を含む産褥期に関連する精神および行動障害；神経性無食欲症、神経性過食症、むちゃ食い障害、多食症、肥満症、強迫性摂食障害および食氷を含むがこれらに限定されない摂食障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７２】
本発明に従って処置することができる成人の人格および行動の障害の例としては、情緒不安定の、境界性、強迫性、強迫性格、依存性および受動攻撃性の人格障害を含むがこれらに限定されない人格障害；間欠性爆発性障害、病的賭博、病的放火（放火癖）、病的盗難（窃盗癖）、抜毛癖を含む習慣および衝動障害（衝動制御障害）；ミュンヒハウゼン症候群が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７３】
本発明に従って処置することができる統合失調症および他の精神病性障害の例としては、異なるタイプの継続性または一過性統合失調症（例えば、偏執性、破瓜型、緊張性、未分化型、残留および統合失調症様障害）；統合失調症型障害（境界性、境伏性、精神病前、前駆症状、偽神経症性偽精神病性統合失調症および統合失調型人格障害など）；持続性妄想性障害；急性、一過性および持続性精神病性障害；誘発性妄想性障害；異なるタイプの統合失調感情障害（例えば、躁うつまたは混合型）；産褥精神病他、ならびに統合失調症における社会的引きこもりなどの明示されない非器質性精神病が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７４】
本発明に従って処置することができる、精神活性物質使用による精神および行動障害の例としては、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静剤または催眠薬、コカインの使用による精神および行動障害；カフェインを含む他の刺激物質の使用による精神および行動障害、薬物依存および乱用（例えば、麻薬依存、アルコール依存症、アンフェタミンおよびメタンフェタミン依存、オピオイド依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物離脱症候群、ならびに再発予防）、幻覚剤、タバコ（ニコチン）、揮発性溶剤の使用による精神および行動障害、ならびに下記のサブタイプ症状：有害な使用、依存症候群、離脱状態、およびせん妄を伴う離脱状態を含む、複数薬物使用および他の精神活性物質の使用による精神および行動障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７５】
本発明に従って処置することができる認知症の例としては、血管性認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病による認知症、アルツハイマー型の認知症が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７６】
ある特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者への、治療有効量の本発明の化合物の投与による、統合失調症の処置のための本発明の化合物の使用を対象とする。
【０１７７】
ある特定の他の実施形態では、本発明はさらに、それを必要とする患者への、治療有効量の本発明の化合物の投与による、統合失調症に関連する認知障害の処置のための本発明の化合物の使用を対象とする。
【０１７８】
本発明の化合物、そのＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容される塩が有用であり得る統合失調症または精神病には、以下の状態：統合失調症（偏執性、支離滅裂、緊張性または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全般的医学的状態による精神病性障害および物質誘発性もしくは薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激物質ならびにコカイン）精神病、精神病性障害（psychosispsychotic  disorder）、感情障害に関連する精神病、短期反応性精神病、統合失調感情精神病、統合失調症質もしくは統合失調型人格障害などの「統合失調症スペクトラム」障害、または統合失調症および他の精神病の陽性および陰性症状の両方を含む精神病に関連する疾患（大うつ病、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）；認知症を含む認知障害（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全般的医学的状態または物質乱用に関連する）；せん妄、健忘性障害、または加齢性認知低下の１つまたは複数が含まれる。
【０１７９】
上述の中枢神経系障害に加えて、本発明の化合物は、嗜癖（例えばオピオイド、コカイン、またはアルコールに対する嗜癖などの物質嗜癖）、疼痛（例えば急性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛）、および睡眠障害（ＲＥＭ睡眠調節に関係するもの、例えば、ＲＥＭ睡眠開始に関係するものなど）などであるがこれらに限定されない、他のＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）障害を処置するために使用してもよい。本発明の化合物により処置され得る、追加のＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）障害または状態には、口内乾燥、認知障害（例えば軽度認知障害）、ジスキネジア、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、尿失禁、緑内障、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、認知症（例えば変性認知症）、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、脳卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病、自閉症、およびアテローム性動脈硬化症が含まれる。例えばＵＳ８，６６４，２３４を参照されたい。
【０１８０】
本発明の化合物、そのＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容される塩が有用であり得る潜在的な睡眠障害には、睡眠の質を高めること；睡眠の質を改善すること；睡眠持続を増加させること；対象が寝ている時間を対象が寝ようと試みている時間で割ることにより計算される値を増加させること；睡眠潜時または開始（入眠するのにかかる時間）を減少させること；入眠における困難を減少させること；睡眠継続を増加させること；睡眠中の覚醒回数を減少させること；夜間覚醒を減少させること；最初の睡眠開始後に覚醒して費やす時間を減少させること；総睡眠量を増加させること；睡眠の断片化を低減させること；ＲＥＭ睡眠期間のタイミング、頻度または継続時間を変更すること；徐波（すなわち、段階３または４）睡眠期間のタイミング、頻度または継続時間を変更すること；段階２睡眠の量および百分率を増加させること；徐波睡眠を促進すること；睡眠中のＥＥＧデルタ活動を高めること；日中の覚醒を増加させること；日中の傾眠を低減させること；過度の日中の眠気を処置するまたは低減させること；不眠症；過眠症；ナルコレプシー；睡眠の中断；睡眠時無呼吸；眠れないこと；夜間ミオクローヌス；ＲＥＭ睡眠中断；時差ボケ；交代労働者の睡眠障害；睡眠異常；夜驚症；うつ病、情緒／気分障害に関連する不眠症、ならびに夢中歩行症および夜尿症、および加齢に付随する睡眠障害；アルツハイマーの夕暮れ症候群；概日リズムに関連する状態、ならびにタイムゾーンを超える旅行および交代制労働スケジュールに関連する精神的および身体的障害；副作用としてＲＥＭ睡眠の低減を引き起こす薬物による状態；睡眠中の呼吸の乱れに関連する非回復性睡眠および筋肉痛または睡眠時無呼吸により現れる症候群；ならびに睡眠の質の低下から生じる状態が含まれる。
【０１８１】
本発明の化合物、そのＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容される塩が有用であり得る疼痛障害には、神経障害性疼痛（ヘルペス後神経痛、神経損傷、「疼痛（dynia）」、例えば、外陰部痛、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経障害など）；中枢痛症候群（神経系のあらゆるレベルで事実上あらゆる損傷により潜在的に引き起こされる）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節痛（変形性関節炎）、反復運動痛、歯痛、がん疼痛、筋筋膜疼痛（筋肉損傷、線維筋痛）；周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難（dysmennorhea）、ならびにアンギナに関連する疼痛、および様々な起源の炎症性疼痛（例えば変形性関節炎、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発頭痛、頭痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛、二次異痛、または中枢感作により引き起こされる他の疼痛が含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物、そのＮ−オキシド、およびそれらの薬学的に許容される塩は、疼痛のオピオイド処置に対する耐性および／または依存を減少させるために、ならびに例えば、アルコール、オピオイド、およびコカインの離脱症候群の処置のために使用することができる。
製剤
【０１８３】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴ってもよく、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術が含まれる。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜への局所的投与（すなわち、皮膚または経皮的）が化合物の全身吸収につながるように製剤化されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内投与または吸入による投与が化合物の全身吸収につながるように製剤化することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、経直腸的または経膣的投与が化合物の全身吸収につながるように製剤化されてもよい。
【０１８６】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに用いられる特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは、幅広く変動し得る。１日当たりで体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬レベルが、上で示した状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の合計１日用量（単回用量または分割用量で投与される）は、典型的には、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、そのような量またはその約量を含有して、１日用量を構成し得る。多くの場合において、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることになる。所望の場合、典型的に、１日に複数回の用量を使用して、合計１日用量を増やしてもよい。
【０１８７】
経口投与では、患者に対する投薬量の対症調整のために、組成物は、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内では、用量は、定速注入中、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にすることができる。
【０１８８】
本発明による適当な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明による哺乳動物には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれるがこれらに限定されず、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトは、適当な対象である。ヒト対象は、どちらの性別であってもよく、どの発達段階であってもよい。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態の処置のための医薬の調製のための、１つまたは複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１９０】
上で言及した状態の処置のために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。代替的に、薬学的に許容される塩は、それらの水溶解性が親化合物と比較して高いため、医療用途に適している。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容される担体とともに提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有することができる単位用量組成物、例えば、錠剤として、化合物とともに製剤化され得る。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体としての適当なポリマーとカップリングさせてもよい。他の薬理学的に活性な物質も存在していてもよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、任意の適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した医薬組成物の形態で、意図される処置に有効な用量で投与され得る。活性化合物および組成物は、例えば、経口的に、経直腸的に、非経口的に、または局所的に（例えば、鼻腔内または眼に）投与することができる。
【０１９３】
固体投与形態の経口投与は、例えば、所定量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有する、硬もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの、個別の単位で提示されてもよい。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形において、本発明の化合物は、通常、１つまたは複数のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセル剤または錠剤は、徐放性製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよく、または腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
【０１９４】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態であってもよい。経口投与用の液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などのアジュバントも含み得る。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用調製物（すなわち、滅菌注射用水性または油性懸濁液剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができ、デポ製剤を含み得る。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスを介するものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物にはまた、例えば、局所用のゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も含まれる。局所製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。本発明の化合物が経皮デバイスにより投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプ、または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成されることになる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増強剤を組み込んでもよく、例えば、Finnin  and  Morgan,  J.  Pharm.  Sci.,  88  (10),  955-958  (1999)を参照されたい。
【０１９７】
眼への局所投与に適する製剤には、例えば、本発明の化合物を適当な担体に溶解または懸濁させた点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の滴剤の形態であってもよい。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤、ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガム（gelan  gum）を、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込んでもよい。そのような製剤は、イオン導入法により送達することもできる。
【０１９８】
鼻腔内投与または吸入による投与について、本発明の活性化合物は、患者が圧搾もしくはポンピングするポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁液剤の形態で、または適当な噴射剤を使用する加圧容器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で；例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として；もしくは、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤を使用するもしくは使用しない、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして、投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってもよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用してもよい。
【０２００】
薬学分野において公知である他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化手順および投与手順などの、周知の薬学技術のいずれかにより調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野において周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Hoover,  John  E.,  Remington’s  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Co.,  Easton,  Pennsylvania,  1975；Liberman  et  al.,  Eds.,  Pharmaceutical  Dosage  Forms,  Marcel  Decker,  New  York,  N.Y.,  1980；およびKibbe  et  al.,  Eds.,  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients  (3rd  Ed.),  American  Pharmaceutical  Association,  Washington,  1999において論じられている。
【０２０１】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の処置において、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（単数または複数）および他の治療剤（単数または複数）は、同時に（同じ剤形でまたは別個の剤形でのいずれかで）、または順次に投与してもよい。例示的な治療剤は、例えば、代謝型グルタミン酸受容体アゴニストであり得る。
【０２０２】
「組み合わせた」２つまたはそれよりも多い化合物の投与は、２つの化合物が、一方の存在が他方の生物学的効果を変えるほど十分に時間的に近接して投与されることを意味する。２つまたはそれよりも多い化合物は、同時に、並行して、または順次に投与され得る。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位において、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより行うことができる。
【０２０３】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与される」は、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【０２０４】
本発明は、本発明のＭ４活性化剤化合物と、１つまたは複数の追加の薬学的に活性な薬剤との組合せの使用を含む。活性な薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別個の剤形で順次にもしくは同時に投与されてもよく、または単一の剤形中で組み合わされてもよい。したがって、本発明はまた、ある量の（ａ）本発明の化合物または化合物の薬学的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の薬学的に活性な薬剤；および（ｃ）薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含む医薬組成物も含む。
【０２０５】
様々な薬学的に活性な薬剤を、処置される疾患、障害、または状態に応じて、本発明の化合物と併せて使用するために選択することができる。本発明の組成物と組み合わせて使用され得る薬学的に活性な薬剤は、これらに限定されないが、以下のものが含まれる。
（ｉ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、塩酸ドネペジル（ＡＲＩＣＥＰＴ、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ）、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、メトリホネート、ネオスチグミン、ガンスチグミン、ピリドスチグミン（ＭＥＳＴＩＮＯＮ）、アンベノニウム（ＭＹＴＥＬＡＳＥ）、デマルカリウム（demarcarium）、Ｄｅｂｉｏ  ９９０２（ＺＴ−１としても公知である；Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ）、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、臭化水素酸ガランタミン（ＲＡＺＡＤＹＮＥ、ＲＩＭＩＮＹＬ、ＮＩＶＡＬＩＮ）、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ）、トルセリン、マレイン酸ベルナクリン、メモキン、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ＮｅｕｒｏＨｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、エドロホニウム（ＥＮＬＯＮ、ＴＥＮＳＩＬＯＮ）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｉｉ）アミロイド−β（またはその断片）、例えば、汎ＨＬＡ  ＤＲ結合エピトープとコンジュゲートしているＡβ１〜１５（ＰＡＤＲＥ）、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、ＡＣＩ−０１、ＡＣＩ−２４、ＡＮ−１７９２、Ａｆｆｉｔｏｐｅ  ＡＤ−０１、ＣＡＤ１０６、およびＶ−９５０；
（ｉｉｉ）アミロイド−β（またはその断片）に対する抗体、例えば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知である）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ＡＣＩ−０１−Ａｂ７、ＢＡＮ−２４０１、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ）、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；Ｌｉｌｌｙ）、Ｒ１４５０（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＣＵ−５Ａ５、ｈｕＣ０９１、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、第ＷＯ０５／０２５６１６号、第ＷＯ０６／０３６２９１号、第ＷＯ０６／０６９０８１号、第ＷＯ０６／１１８９５９号に、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、第ＵＳ２００４／０１９２８９８号、第ＵＳ２００５／００４８０４９号、第ＵＳ２００５／００１９３２８号に、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および第１２５７５８４号に、および米国特許第５，７５０，３４９号に開示されているもの；
（ｉｖ）アミロイド低下剤または阻害剤（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減させるものを含む）、例えば、ジメボン、ダブネチド、エプロジセート、ロイプロリド、ＳＫ−ＰＣ−Ｂ７０Ｍ、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、オキシラセタム、プラミラセタム、バレニクリン、ニセルゴリン、コロストリニン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知である）、ＮＩＣ５−１５（Ｈｕｍａｎｅｔｉｃｓ）、Ｅ−２０１２（エーザイ株式会社）、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知である）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ、ＦＲＯＢＥＮ）およびそのＲ−エナンチオマーのタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ）、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ）、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ、ＭＯＴＲＩＮ、ＮＵＲＯＦＥＮ）、イブプロフェンリシネート、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ）、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ）、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ、ＡＬＥＶＥ）、ＡＲＣ０３１（Ａｒｃｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＣＡＤ−１０６（Ｃｙｔｏｓ）、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、インスリン分解酵素（インスリシンとしても公知である）、イチョウ（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ、ＴＥＢＯＮＩＮ）、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ、ＡＬＺＨＥＭＥＤ）、エプロジセート（ＦＩＢＲＩＬＬＥＸ、ＫＩＡＣＴＡ）、化合物Ｗ［３，５−ビス（４−ニトロフェノキシ）安息香酸］、ＮＧＸ−９６９９２、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知である）、シロ−イノシトール（シリトールとしても公知である）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ）、ＫＬＶＦＦ−（ＥＥＸ）３、ＳＫＦ−７４６５２、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、Ｅ２６０９およびＴＴＰ−８５４；ガンマセクレターゼモジュレーター、例えば、ＥＬＮＤ−００７；ならびにＲＡＧＥ（最終糖化産物の受容体）阻害剤、例えばＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）、ならびにＰＴＩ−７７７を含む米国特許第７，２８５，２９３号に開示されているもの；
（ｖ）アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ、ＴＥＮＥＸ）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳ）、メタラミノール（ＡＲＡＭＩＮＥ）、メチルドパ（ＡＬＤＯＭＥＴ、ＤＯＰＡＭＥＴ、ＮＯＶＯＭＥＤＯＰＡ）、チザニジン（ＺＡＮＡＦＬＥＸ）、フェニレフリン（ネオシネフリンとしても公知である）、メトキサミン、シラゾリン、グアンファシン（ＩＮＴＵＮＩＶ）、ロフェキシジン、キシラジン、モダフィニル（ＰＲＯＶＩＧＩＬ）、アドラフィニル、およびアルモダフィニル（ＮＵＶＩＧＩＬ）；
（ｖｉ）ベータ−アドレナリン受容体遮断剤（ベータ遮断薬）、例えば、カルテオロール、エスモロール（ＢＲＥＶＩＢＬＯＣ）、ラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥ、ＴＲＡＮＤＡＴＥ）、オクスプレノロール（ＬＡＲＡＣＯＲ、ＴＲＡＳＡＣＯＲ）、ピンドロール（ＶＩＳＫＥＮ）、プロプラノロール（propanolol）（ＩＮＤＥＲＡＬ）、ソタロール（ＢＥＴＡＰＡＣＥ、ＳＯＴＡＬＥＸ、ＳＯＴＡＣＯＲ）、チモロール（ＢＬＯＣＡＤＲＥＮ、ＴＩＭＯＰＴＩＣ）、アセブトロール（ＳＥＣＴＲＡＬ、ＰＲＥＮＴ）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤ）、酒石酸メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲ）、コハク酸メトプロロール（ＴＯＰＲＯＬ−ＸＬ）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮ）、ブトキサミン、およびＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ）；
（ｖｉｉ）抗コリン薬、例えば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）；
（ｖｉｉｉ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン（ＴＥＧＲＥＴＯＬ、ＣＡＲＢＡＴＲＯＬ）、オクスカルバゼピン（ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ）、フェニトインナトリウム（ＰＨＥＮＹＴＥＫ）、ホスフェニトイン（ＣＥＲＥＢＹＸ、ＰＲＯＤＩＬＡＮＴＩＮ）、ジバルプロエクスナトリウム（ＤＥＰＡＫＯＴＥ）、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ）、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ）、トピラメート（topirimate）（ＴＯＰＡＭＡＸ）、バルプロ酸（ＤＥＰＡＫＥＮＥ）、バルプロ酸ナトリウム（ＤＥＰＡＣＯＮ）、１−ベンジル−５−ブロモウラシル、プロガビド、ベクラミド、ゾニサミド（ＴＲＥＲＩＥＦ、ＥＸＣＥＧＲＡＮ）、ＣＰ−４６５０２２、レチガビン、タランパネル、およびプリミドン（ＭＹＳＯＬＩＮＥ）；
（ｉｘ）抗精神病薬、例えば、ルラシドン（ＬＡＴＵＤＡ、ＳＭ−１３４９６としても公知である；大日本住友製薬株式会社）、アリピプラゾール（ＡＢＩＬＩＦＹ）、クロルプロマジン（ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ）、ハロペリドール（ＨＡＬＤＯＬ）、イロペリドン（ＦＡＮＡＰＴＡ）、デカン酸フルペンチキソール（ＤＥＰＩＸＯＬ、ＦＬＵＡＮＸＯＬ）、レセルピン（ＳＥＲＰＬＡＮ）、ピモジド（ＯＲＡＰ）、デカン酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、プロクロルペラジン（ＣＯＭＰＲＯ）、アセナピン（ＳＡＰＨＲＩＳ）、ロキサピン（ＬＯＸＩＴＡＮＥ）、モリンドン（ＭＯＢＡＮ）、ペルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン（thiothixine）、トリフルオペラジン（ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ）、ラメルテオン、クロザピン（ＣＬＯＺＡＲＩＬ）、ノルクロザピン（ＡＣＰ−１０４）、リスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ）、パリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ）、メルペロン、オランザピン（ＺＹＰＲＥＸＡ）、クエチアピン（ＳＥＲＯＱＵＥＬ）、タルネタント、アミスルプリド、ジプラシドン（ＧＥＯＤＯＮ）、ブロナンセリン（ＬＯＮＡＳＥＮ）、およびＡＣＰ−１０３（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（ｘ）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ロメリジン、ジコノチド、ニルバジピン（ＥＳＣＯＲ、ＮＩＶＡＤＩＬ）、ジペルジピン、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣ、ＩＳＴＩＮ、ＡＭＬＯＤＩＮ）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬ）、ニカルジピン（ＣＡＲＤＥＮＥ）、ニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴ、ＰＲＯＣＡＲＤＩＡ）、ＭＥＭ  １００３およびその親化合物ニモジピン（ＮＩＭＯＴＯＰ）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲ）、ニトレンジピン、ラシジピン（ＬＡＣＩＰＩＬ、ＭＯＴＥＮＳ）、レルカニジピン（ＺＡＮＩＤＩＰ）、リファリジン、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭ）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮ、ＶＥＲＥＬＡＮ）、ＡＲ−Ｒ  １８５６５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびエネカジン；
（ｘｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えば、ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン；
（ｘｉｉ）中枢神経系刺激薬、例えば、アトモキセチン、レボキセチン、ヨヒンビン、カフェイン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、ペモリン、フェンカムファミン（ＧＬＵＣＯＥＮＥＲＧＡＮ、ＲＥＡＣＴＩＶＡＮ）、フェネチリン（ＣＡＰＴＡＧＯＮ）、ピプラドール（ＭＥＲＥＴＲＡＮ）、デアノール（ジメチルアミノエタノールとしても公知である）、メチルフェニデート（ＤＡＹＴＲＡＮＡ）、塩酸メチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、アンフェタミン（単独で、または他のＣＮＳ刺激薬、例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（アスパラギン酸アンフェタミン、硫酸アンフェタミン、デキストロアンフェタミンサッカレート、および硫酸デキストロアンフェタミン）と組み合わせて）、硫酸デキストロアンフェタミン（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、メタンフェタミン（ＤＥＳＯＸＹＮ）、リスデキサンフェタミン（ＶＹＶＡＮＳＥ）、およびベンズフェタミン（ＤＩＤＲＥＸ）；
（ｘｉｉｉ）コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン（ＳＴＥＲＡＰＲＥＤ、ＤＥＬＴＡＳＯＮＥ）、プレドニゾロン（ＰＲＥＬＯＮＥ）、酢酸プレドニゾロン（predisolone  acetate）（ＯＭＮＩＰＲＥＤ、ＰＲＥＤ  ＭＩＬＤ、ＰＲＥＤ  ＦＯＲＴＥ）、リン酸プレドニゾロンナトリウム（ＯＲＡＰＲＥＤ  ＯＤＴ）、メチルプレドニゾロン（ＭＥＤＲＯＬ）；酢酸メチルプレドニゾロン（ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ）、およびコハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（Ａ−ＭＥＴＨＡＰＲＥＤ、ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ）；
（ｘｉｖ）ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、アポモルヒネ（ＡＰＯＫＹＮ）、ブロモクリプチン（ＰＡＲＬＯＤＥＬ）、カベルゴリン（ＤＯＳＴＩＮＥＸ）、ジヒドレキシジン、ジヒドロエルゴクリプチン、フェノルドパム（ＣＯＲＬＯＰＡＭ）、リスリド（ＤＯＰＥＲＧＩＮ）、テルグリド  ペルゴリド（spergolide）（ＰＥＲＭＡＸ）、ピリベジル（ＴＲＩＶＡＳＴＡＬ、ＴＲＡＳＴＡＬ）、プラミペキソール（ＭＩＲＡＰＥＸ）、キンピロール、ロピニロール（ＲＥＱＵＩＰ）、ロチゴチン（ＮＥＵＰＲＯ）、ＳＫＦ−８２９５８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カリプラジン、パルドプルノクスおよびサリゾタン；
（ｘｖ）ドーパミン受容体アンタゴニスト、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、リスペリドン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオロペラジン、テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮ、ＸＥＮＡＺＩＮＥ）、７−ヒドロキシアモキサピン、ドロペリドール（ＩＮＡＰＳＩＮＥ、ＤＲＩＤＯＬ、ＤＲＯＰＬＥＴＡＮ）、ドンペリドン（ＭＯＴＩＬＩＵＭ）、Ｌ−７４１７４２、Ｌ−７４５８７０、ラクロプリド、ＳＢ−２７７０１１Ａ、ＳＣＨ−２３３９０、エコピパム、ＳＫＦ−８３５６６、およびメトクロプラミド（ＲＥＧＬＡＮ）；
（ｘｖｉ）ドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオン、サフィナミド、マレイン酸ノミフェンシン（ＭＥＲＩＴＡＬ）、バノキセリン（ＧＢＲ−１２９０９としても公知である）およびそのデカン酸エステルＤＢＬ−５８３、ならびにアミネプチン；
（ｘｖｉｉ）ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト、例えば、バクロフェン（ＬＩＯＲＥＳＡＬ、ＫＥＭＳＴＲＯ）、サクロフェン（siclofen）、ペントバルビタール（ＮＥＭＢＵＴＡＬ）、プロガビド（ＧＡＢＲＥＮＥ）、およびクロメチアゾール；
（ｘｖｉｉｉ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えば、シプロキシファン、チプロリサント（tiprolisant）、Ｓ−３８０９３、イルダビサント、ピトリサント、ＧＳＫ−２３９５１２、ＧＳＫ−２０７０４０、ＪＮＪ−５２０７８５２、ＪＮＪ−１７２１６４９８、ＨＰＰ−４０４、ＳＡＲ−１１０８９４、ｔｒａｎｓ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−シクロブタンカルボキサミド（ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、第ＵＳ２００５−０２６７０９５号、第ＵＳ２００５−０２５６１３５号、第ＵＳ２００８−００９６９５５号、第ＵＳ２００７−１０７９１７５号、および第ＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、第ＷＯ２００７／０６３３８５号、第ＷＯ２００７／０６９０５３号、第ＷＯ２００７／０８８４５０号、第ＷＯ２００７／０９９４２３号、第ＷＯ２００７／１０５０５３号、第ＷＯ２００７／１３８４３１号、および第ＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号に開示されているもの）；
（ｘｉｘ）免疫モジュレーター、例えば、酢酸グラチラマー（コポリマー−１としても公知である；ＣＯＰＡＸＯＮＥ）、ＭＢＰ−８２９８（合成ミエリン塩基性タンパク質ペプチド）、フマル酸ジメチル、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０としても公知である）、ロキニメクス（ＬＩＮＯＭＩＤＥ）、ラキニモド（ＡＢＲ−２１５０６２およびＳＡＩＫ−ＭＳとしても公知である）、ＡＢＴ−８７４（ヒト抗ＩＬ−１２抗体；Ａｂｂｏｔｔ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ）、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ）、およびナタリズマブ（ＴＹＳＡＢＲＩ）；
（ｘｘ）免疫抑制薬、例えば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ、ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、ミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ）、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＹＦＯＲＴＩＣ）、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ、ＩＭＵＲＡＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ）、シクロホスファミド（ＮＥＯＳＡＲ、ＣＹＴＯＸＡＮ）、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ、ＭＹＬＩＮＡＸ）、アルファ−フェトプロテイン、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、および４−（ベンジルオキシ）−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビピロール（ＰＮＵ−１５６８０４としても公知である）；
（ｘｘｉ）インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ、ＲＥＢＩＦ）およびインターフェロンベータ−１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ、ＢＥＴＡＦＥＲＯＮ）を含む、インターフェロン；
（ｘｘｉｉ）単独か、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ（monofluromethyldopa）、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）と組み合わせたレボドパ（または、そのメチルもしくはエチルエステル）；
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（himantane）、インダンタドール（idantadol）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン（lancicemine）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、ＬＹ−２３３５３６およびＬＹ−２３５９５９（いずれもＬｉｌｌｙ）、メタドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知である）、ＥＡＢ−３１８（Ｗｙｅｔｈ）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳ０ＴＡＴ）、ガベスチネル、およびレマセミド（remacimide）；
（ｘｘｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン（dimethylselegilene）、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、ＣＨＦ−３３８１（Ｃｈｉｅｓｉ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｉ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン（desoxypeganine）、ハルミン（テレパチンまたはバナステリン（banasterine）としても公知である）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｘｘｖ）ムスカリン性受容体（特に、Ｍ１サブタイプ）アゴニスト、例えば、セビメリン、レベチラセタム、塩化ベタネコール（ＤＵＶＯＩＤ、ＵＲＥＣＨＯＬＩＮＥ）、イタメリン、ピロカルピン（ＳＡＬＡＧＥＮ）、ＮＧＸ２６７、アレコリン、Ｌ−６８７３０６（Ｍｅｒｃｋ）、Ｌ−６８９６６０（Ｍｅｒｃｋ）、ヨウ化フルトレトニウム（ＦＵＲＡＭＯＮ、ＦＵＲＡＮＯＬ）、ベンゼンスルホン酸フルトレトニウム、ｐ−トルエンスルホン酸フルトレトニウム、ＭｃＮ−Ａ−３４３、オキソトレモリン、サブコメリン、ＡＣ−９０２２２（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびカルバコール（ＣＡＲＢＡＳＴＡＴ、ＭＩＯＳＴＡＴ、ＣＡＲＢＯＰＴＩＣ）；
（ｘｘｖｉ）神経保護薬、例えば、ボスチニブ、コンドリアーゼ、アリモクロモル（airmoclomol）、ラモトリギン、ペランパネル、アニラセタム、ミナプリン（minaprime）、リルゾール、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，４，９−テトラヒドロ−３Ｈ−カルバゾール−３−イミン、デスモテプラーゼ、アナチバント、アスタキサンチン、神経ペプチドＮＡＰ（例えば、ＡＬ−１０８およびＡＬ−２０８；いずれもＡｌｌｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ニューロストロール（neurostrol）、ペランパネル（perampenel）、イスプロニクリン、ビス（４−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシベンジル）−２−β−Ｄ−グルコピラノシル−２−イソブチルタルトレート（ダクチロリンＢまたはＤＨＢとしても公知である）、ホルモバクチン、キサリプロデン（ＸＡＰＲＩＬＡ）、ラクタシスチン、塩酸ジメボリン（ＤＩＭＥＢＯＮ）、ジスフェントン（ＣＥＲＯＶＩＶＥ）、アルンジン酸（ＯＮＯ−２５０６、ＰＲＯＧＬＩＡ、ＣＥＲＥＡＣＴ）、シチコリン（シチジン５’−ジホスホコリンとしても公知である）、エダラボン（ＲＡＤＩＣＵＴ）、ＡＥＯＬ−１０１１３およびＡＥＯＬ−１０１５０（いずれもＡｅｏｌｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＧＹ−９４８０６（ＳＡ−４５０およびＭｓｃ−１としても公知である）、顆粒球コロニー刺激因子（ＡＸ−２００としても公知である）、ＢＡＹ−３８−７２７１（ＫＮ−３８７２７１としても公知である；Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、アンクロド（ＶＩＰＲＩＮＥＸ、ＡＲＷＩＮ）、ＤＰ−ｂ９９（Ｄ−Ｐｈａｒｍ  Ｌｔｄ）、ＨＦ−０２２０（１７−β−ヒドロキシエピアンドロステロン；Ｎｅｗｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＦ−０４２０（オリゴトロピン（oligotropin）としても公知である）、ピリドキサール５’−リン酸（ＭＣ−１としても公知である）、マイクロプラスミン、Ｓ−１８９８６、ピクロゾタン、ＮＰ０３１１１２、タクロリムス、Ｌ−セリル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−バリン、ＡＣ−１８４８９７（Ａｃａｄｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＤＮＦ−１４（米国国立衛生研究所）、スチルバズレニルニトロン（stilbazulenyl  nitrone）、ＳＵＮ−Ｎ８０７５（第一サントリー生物医学研究所）、ならびにゾナンパネル；
（ｘｘｖｉｉ）ニコチン性受容体アゴニスト、例えば、エピバチジン、ブプロピオン、ＣＰ−６０１９２７、バレニクリン、ＡＢＴ−０８９（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−５９４、ＡＺＤ−０３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＥＶＰ−６１２４、Ｒ３４８７（ＭＥＭ３４５４としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｒ４９９６（ＭＥＭ６３９０８としても公知である；Ｒｏｃｈｅ／Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＣ−４９５９およびＴＣ−５６１９（いずれもＴａｒｇａｃｅｐｔ）、ならびにＲＪＲ−２４０３；
（ｘｘｖｉｉｉ）ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤、例えば、アトモキセチン（ＳＴＲＡＴＴＥＲＡ）、ドキセピン（ＡＰＯＮＡＬ、ＡＤＡＰＩＮ、ＳＩＮＥＱＵＡＮ）、ノルトリプチリン（ＡＶＥＮＴＹＬ、ＰＡＭＥＬＯＲ、ＮＯＲＴＲＩＬＥＮ）、アモキサピン（ＡＳＥＮＤＩＮ、ＤＥＭＯＬＯＸ、ＭＯＸＩＤＩＬ）、レボキセチン（ＥＤＲＯＮＡＸ、ＶＥＳＴＲＡ）、ビロキサジン（ＶＩＶＡＬＡＮ）、マプロチリン（ＤＥＰＲＩＬＥＰＴ、ＬＵＤＩＯＭＩＬ、ＰＳＹＭＩＯＮ）、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）、およびラダキサフィン（radaxafine）；
（ｘｘｉｘ）（ａ）ＰＤＥ１阻害剤（例えば、ビンポセチン（ＣＡＶＩＮＴＯＮ、ＣＥＲＡＣＴＩＮ、ＩＮＴＥＬＥＣＴＯＬ）、および米国特許第６，２３５，７４２号に開示されているもの、（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤（例えば、エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、ＢＡＹ  ６０−７５５０、および米国特許第６，１７４，８８４号に記載されているもの）、（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤（例えば、アナグレリド、シロスタゾール、ミルリノン、オルプリノン、パログレリル、およびピモベンダン）、（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤（例えば、アプレミラスト、イブジラストロフルミラスト（ibudilastroflumilast）、ロリプラム、Ｒｏ  ２０−１７２４、イブジラスト（ＫＥＴＡＳ）、ピクラミラスト（ＲＰ７３４０１としても公知である）、ＣＤＰ８４０、シロミラスト（ＡＲＩＦＬＯ）、ロフルミラスト、トフィミラスト、オグレミラスト（ＧＲＣ３８８６としても公知である）、テトミラスト（ＯＰＣ−６５３５としても公知である）、リリミファスト（lirimifast）、テオフィリン（ＵＮＩＰＨＹＬ、ＴＨＥＯＬＡＩＲ）、アロフィリン（ＬＡＳ−３１０２５としても公知である）、ドキソフィリン、ＲＰＲ−１２２８１８、またはメセンブリン）、ならびに（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ、ＲＥＶＡＴＩＯ）、タダラフィル（ＣＩＡＬＩＳ）、バルデナフィル（ＬＥＶＩＴＲＡ、ＶＩＶＡＮＺＡ）、ウデナフィル、アバナフィル、ジピリダモール（ＰＥＲＳＡＮＴＩＮＥ）、Ｅ−４０１０、Ｅ−４０２１、Ｅ−８０１０、ザプリナスト、ロデナフィル（iodenafil）、ミロデナフィル、ＤＡ−８１５９、ならびに国際特許出願ＷＯ２００２／０２０５２１、ＷＯ２００５／０４９６１６、ＷＯ２００６／１２０５５２、ＷＯ２００６／１２６０８１、ＷＯ２００６／１２６０８２、ＷＯ２００６／１２６０８３、およびＷＯ２００７／１２２４６６に開示されているもの）、（ｆ）ＰＤＥ７阻害剤；（ｇ）ＰＤＥ８阻害剤；（ｈ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＢＡＹ  ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、第ＵＳ２００４／０２２０１８６号、第ＵＳ２００６／０１１１３７２号、第ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２（２００８年５月９日出願）に開示されているもの）、（ｉ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン−３（４Ｈ）−オンおよびＳＣＨ−１５１８２９１；ならびに（ｊ）ＰＤＥ１１阻害剤を含むがこれらに限定されない、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；
（ｘｘｘ）キノリン、例えば、キニーネ（その塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびグルコン酸塩を含む）、クロロキン、ソントキン、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ）、メフロキン（ＬＡＲＩＡＭ）、およびアモジアキン（ＣＡＭＯＱＵＩＮ、ＦＬＡＶＯＱＵＩＮＥ）；
（ｘｘｘｉ）β−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＡＳＰ−１７０２、ＳＣＨ−７４５９６６、ＪＮＪ−７１５７５４、ＡＭＧ−０６８３、ＡＺ−１２３０４１４６、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９、ＮＢ−５３３、ＬＹ−２８８６７２１、Ｅ−２６０９、ＨＰＰ−８５４、（＋）−酒石酸フェンセリン（ＰＯＳＩＰＨＥＮ）、ＬＳＮ−２４３４０７４（ＬＹ−２４３４０７４としても公知である）、ＫＭＩ−５７４、ＳＣＨ−７４５９６６、Ａｃ−ｒＥＲ（Ｎ２−アセチル−Ｄ−アルギニル−Ｌ−アルギニン）、ロキシスタチン（Ｅ６４ｄとしても公知である）、およびＣＡ０７４Ｍｅ；
（ｘｘｘｉｉ）γ−セクレターゼ阻害剤およびモジュレーター、例えば、ＢＭＳ−７０８１６３（Ａｖａｇａｃｅｓｔ）、ＷＯ２００６０４３００６４（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＳＰ８６５８（大日本）、ＩＴＩ−００９、Ｌ−６８５４５８（Ｍｅｒｃｋ）、ＥＬＡＮ−Ｇ、ＥＬＡＮ−Ｚ、４−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−３−エチル−１−ヒドロキシペンタン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（ｘｘｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えば、スピペロン、レボ−ピンドロール、ＢＭＹ７３７８、ＮＡＤ−２９９、Ｓ−（−）−ＵＨ−３０１、ＮＡＮ  １９０、レコゾタン；
（ｘｘｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体アゴニスト、例えば、バビカセリンおよびジクロナピン；
（ｘｘｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体アゴニスト、例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体アンタゴニスト、例えば、Ａ−９６４３２４、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＮ−２１１、ミアンセリン（ＴＯＲＶＯＬ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知である）、リタンセリン、ＡＬＸ−１１６１、ＡＬＸ−１１７５、ＭＳ−２４５、ＬＹ−４８３５１８（ＳＧＳ５１８としても公知である；Ｌｉｌｌｙ）、ＭＳ−２４５、Ｒｏ  ０４−６７９０、Ｒｏ  ４３−６８５４４、Ｒｏ  ６３−０５６３、Ｒｏ  ６５−７１９９、Ｒｏ  ６５−７６７４、ＳＢ−３９９８８５、ＳＢ−２１４１１１、ＳＢ−２５８５１０、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−３５７１３４、ＳＢ−６９９９２９、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、およびＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えば、アラプロクレート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、ニューラルステム（neuralstem）およびテソフェンシン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）栄養因子、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ；ＥＲＳＯＦＥＲＭＩＮ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、カルジオトロフィン−１、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューブラスチン（neublastin）、メテオリン、およびグリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ならびに栄養因子の産生を刺激する薬剤、例えば、プロペントフィリン、イデベノン、ＰＹＭ５００２８（ＣＯＧＡＮＥ；Ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）、およびＡＩＴ−０８２（ＮＥＯＴＲＯＦＩＮ）；
（ｘｘｘｉｘ）グリシン輸送体−１阻害剤、例えば、パリフルチン（paliflutine）、ＯＲＧ−２５９３５、ＪＮＪ−１７３０５６００、およびＯＲＧ−２６０４１；
（ｘｌ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル（selurampanel）、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロ−フラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミドなど。
（ｘｌｉ）ヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫ）、例えば、これらに限定されないが、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、ＧＬＰＧ０６３４、レスタウルチニブ、パクリチニブ、およびＴＧ１０１３４８。
（ｘｌｉｉ）インターロイキン−１受容体関連キナーゼ４阻害剤（ＩＲＡＫ４）、例えば、これに限定されないが、ＰＦ−０６６５０８３３。
【０２０６】
本発明は、上記の処置の方法を実施する際の使用に適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１つまたは複数を含む第１の剤形と、投薬用の容器とを、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明のキットは、１つまたは複数の本発明の化合物を含む。
【０２０８】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセスの間に、プラスチックホイル中に凹みが形成される。凹みは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹みの中に入れ、凹みが形成された方向とは反対側のホイル面において、比較的硬い材料のシートをプラスチックホイルに対して密封する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の凹みの中に密封される。一部の実施形態では、シートの強度は、凹みに手で圧力をかけ、それによりシート内の凹みがある場所に開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤またはカプセル剤は、前記開口部を介して取り出すことができる。
【０２０９】
キット上に記憶補助を提供することが望ましい場合があり、これは、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣にある数字の形態で、この数字が、そのように指定された錠剤またはカプセル剤が摂取されるべきレジメンの日付と対応している。そのような記憶補助の別の例は、例えば、以下のように「第１週、月曜日、火曜日など．．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などカードに印刷されたカレンダーである。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される、単一の錠剤もしくはカプセル剤、またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、式Ｉ化合物の１日用量は、１つの錠剤またはカプセル剤からなり得る一方、第２の化合物の１日用量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤からなり得、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映するべきである。
【０２１０】
本発明の別の特定の実施形態では、１日用量をその意図された使用の順序で１回分ずつ分配するように設計されたディスペンサーが提供される。例えば、ディスペンサーには、レジメンのコンプライアンスをさらに容易にするために記憶補助が備えられている。そのような記憶補助の例は、分配された１日用量の数を示す機械式計数器である。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量が服用された日付を読み出す、および／または次の用量を服用すべき時を思い出させる、液晶読み出し、または可聴の思い出しシグナルと連結した、電池式マイクロチップメモリーである。
【０２１１】
上記のように、本発明の化合物は、本明細書に記載されている１つまたは複数の追加の抗統合失調症剤と組み合わせて使用してもよい。併用療法が使用される場合、１つまたは複数の追加の抗統合失調症剤は、本発明の化合物と順次にまたは同時に投与することができる。一実施形態では、追加の抗統合失調症剤は、本発明の化合物の投与前に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態では、追加の抗統合失調症剤は、本発明の化合物の投与後に、哺乳動物に投与される。別の実施形態では、追加の抗統合失調症剤は、本発明の化合物（もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩）の投与と同時に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。
【０２１２】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における統合失調症の処置のための医薬組成物であって、ある量の上記で定義した通りの本発明の化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの塩を含む）（前記化合物またはその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体を含む）を、ジプラシドン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、またはイロペリドンなどの１つまたは複数（例えば１〜３つ）の抗統合失調症剤と組み合わせて含み、全体として、服用される場合の活性薬剤および組合せの量が、統合失調症を処置するのに治療上有効である、医薬組成物も提供する。
【０２１３】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＭ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、ある量の上記で定義した通りの本発明の化合物（そのＮ−オキシドまたは化合物もしくはＮ−オキシドの塩を含む）（前記化合物Ｎ−オキシドまたはそれらの薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物および多形体を含む）を、Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害を処置するための１つまたは複数（例えば１〜３つ）の他の薬剤と組み合わせて含み、全体として、服用される場合の活性薬剤および組合せの量が、Ｍ４媒介性の（またはＭ４関連の）疾患または障害を処置するのに治療上有効である、医薬組成物も提供する。
【０２１４】
上で示した本発明の化合物（式Ｉ、式Ｉａおよび式Ｉｂ）は、示されている特定の立体異性体（例えばエナンチオマーまたはアトロプ異性体）に限定されず、すべての立体異性体およびそれらの混合物も含むことが理解されるであろう。
一般スキーム
【０２１５】
本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体および放射性同位体は、当技術分野において同様に公知である様々な方法により調製することができる。下記の反応スキームは、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、化合物を調製するための方法を例示する。それらの修飾を含むその他のことは、当業者に容易に明らかとなるであろう。別段の指示がない限り、スキーム中の置換基は、上記の通りに定義される。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者に公知である標準的な手順により達成される。
【０２１６】
本明細書において使用される出発物質は、市販されているか、または当技術分野において公知の常法（the  COMPENDIUM  OF  ORGANIC  SYNTHETIC  METHODS,  Vol.  I-XII  (published  by  Wiley-Interscience)などの標準的な参考図書に開示されている方法など）により調製することができる。好ましい方法には、下記のものが含まれるがこれらに限定されない。
【０２１７】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる適当な溶媒中で行うことができる。適当な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１種の溶媒中、または１種より多い溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を当業者は選択することができる。
【０２１８】
以下の合成シーケンスのいずれかの間に、関与する分子のいずれかの上にある感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれるT.  W.  Greene,  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  John  Wiley  &  Sons,  1981；T.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  John  Wiley  &  Sons,  1991；およびT.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  John  Wiley  &  Sons,  1999；およびT.  W.  Greene  and  P.  G.  M.  Wuts,  Protective  Groups  in  Organic  Chemistry,  John  Wiley  &  Sons,  2006に記載されているものなどの従来の保護基により達成することができる。
【０２１９】
反応は、当技術分野において公知の任意の適当な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光学的手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によりモニターすることができる。
【０２２０】
当業者であれば、場合によっては、スキーム１〜９における化合物が、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物として生成され、これらを、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーなどであるがこれらに限定されない、従来の技術またはそのような技術の組合せを使用して、合成スキームの様々な段階で分離して、本発明の単一のエナンチオマーを得ることができることを認識するであろう。
【０２２１】
スキーム、方法および実施例において使用される様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の便宜上、かつ／またはそれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字または下付き文字に必ずしも対応するようには意図されていないことが、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。
【０２２２】
本発明の化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよび付随する議論に従って調製することができる。別段の指示がない限り、反応物スキームおよびそれに続く議論におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、ｃ、Ｌ、Ａ、およびＥ、および構造式Ｉは、上記で定義した通りである。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記載に照らして、化学分野において公知のものと類似するプロセスを含むプロセスにより作製することができる。本発明の化合物およびその中間体の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームにより例示される。他のプロセスは、実験セクションに記載される。本明細書で提供されるスキームおよび実施例（対応する記載を含む）は、単に例示のためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【化２６】
2020524687.tif 000028
【０２２３】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム１に関して、式１−１のアミン、式１−２のカルボン酸および式１−３のエステル（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、Ｌ、Ａ、およびＥは上記の通りである）は、市販されているか、または本明細書において後のスキームで記載される方法により得ることができる。式Ｉの化合物は、典型的には、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または１，１’−カルボニルジイミダゾールなどの適当な活性化試薬を伴う、当技術分野において周知のアミドカップリング条件下、適当な塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンありまたはなしで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適当な溶媒中、式１−１のアミンを式１−２のカルボン酸と反応させることにより調製することができる。代替的に、式Ｉの化合物は、ＤＭＦなどの適当な溶媒中で１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンとともに加熱すること、または５０℃〜１００℃の範囲の反応温度で、１，２−ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、トリメチルアルミニウムで処置することなどの反応条件下での、式１−１のアミンと式１−３のエステルとの直接カップリングにより調製することができる。これらのアミド形成反応ステップのいずれかの間、式１−１のアミンのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａおよびｂ置換基、ならびに式１−２のカルボン酸および式１−３のエステルのＬ、ＡおよびＥ置換基は、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化２７】
2020524687.tif 000029
【０２２４】
スキーム２は、スキーム１に記載のアミド形成反応において使用することができる式２−７および２−８の中間体の調製に関する。スキーム２に関して、式２−１の化合物（式中、Ｒ２およびｂは上記の通りである）は、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により得ることができる。式２−１の化合物は、ポリリン酸などの適当な脱水剤の存在下、式２−２のケトン（式中、２個のＲ１基は、同じであっても異なっていてもよい）との縮合を介して、式２−３のピリドンに変換することができる。次いで、式２−３の化合物のピリドン部分を、式２−４（式中、ＲＡは、式２−５および２−７の合成については、上記の通りのＲ１と等しく、またはＲＡは、式２−６および２−８の化合物を合成する場合は、必要に応じて置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）と等しく、ここで、Ｘは、ＢｒまたはＩなどの適当な脱離基である）のアルキル化試薬でアルキル化して、一対の位置異性体：式２−５のピリドンおよび式２−６のピリジンを得ることができる。式２−６のピリジン位置異性体の形成は、炭酸銀などの適当な塩基の利用により促進することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基を、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で過剰の塩化水素を使用して除去して、式２−７および２−８の所望の中間体を得ることができる。この反応スキームの間、式２−１のＲ２置換基およびｂ、ならびに式２−２のＲ１置換基は、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化２８】
2020524687.tif 000030
【０２２５】
スキーム３は、スキーム１に記載のアミド形成反応において使用することができる式３−４および式３−７の中間体の調製に関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ａおよびｂは上記の通りである）。スキーム３に関して、式２−３の中間体は、トリエチルアミンなどの適当な塩基、およびジクロロメタンなどの適当な溶媒の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を使用して、式３−１の対応するトリフレートに変換することができる。次いで、式３−３の化合物は、５０℃〜９０℃の範囲の反応温度で、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、式３−１のトリフレートを式３−２のアミンとともに加熱することにより得ることができる。代替的に、式３−３の化合物のアミン置換基は、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中の、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの適当な触媒、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの適当なリガンド、および炭酸セシウムなどの適当な塩基からなる、当技術分野において周知の反応条件下、式３−２のアミンとのカップリングを介して導入することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基を、メタノールなどの適当な溶媒中で過剰の塩化水素を使用して除去して、式３−４の所望の中間体を得ることができる。式３−１のトリフレート中間体を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒、炭酸ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、および１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、式３−５（式中、Ｒ３は、必要に応じて置換されているヘテロアリールおよびアリールであり得、Ｚ１は、Ｂ（ＯＲ）２であり得、ここで、各Ｒは、独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであるか、またはここで、２個の（ＯＲ）基は、それらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個もしくは複数のＣ１−６アルキルで必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成する］）の試薬と反応させて、式３−６の化合物を得ることもできる。次いで、最後に、式３−７の中間体は、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で過剰の塩化水素を使用して、式３−６の化合物からＢｏｃ保護基を除去することにより調製することができる。この反応スキームの間、式２−３のＲ１、Ｒ２およびｂ；式３−５のＲ３置換基；ならびに式３−３のＲ４およびＲ５は、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化２９】
2020524687.tif 000031
【０２２６】
スキーム４は、スキーム１に記載のアミド形成反応において使用することができる式４−４の中間体の調製に関し、Ｒ３は、当技術分野において周知の方法を使用してベンジル位でアルコールから容易に誘導することができる置換基を表し、例えば、これらに限定されないが、ベンジルアミン、アルコキシメチル基、およびフッ化アルキル基、例えば、フルオロメチルまたはジフルオロメチル基である。スキーム４に関して、式３−１のトリフレートは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒およびトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、一酸化炭素（例えば、５０ｐｓｉ）によるメタノール中のカルボニル化を介して、式４−１のメチルエステルに変換することができる。次いで、式４−２の対応するアルコールは、メタノールなどの適当な溶媒中で、式４−１の化合物を水素化ホウ素リチウムなどの適当な還元剤で処理することにより調製することができる。次いで、式４−３の化合物は、当技術分野において周知の反応条件および合成シーケンスを使用して、式４−２のアルコール基を置換基Ｒ３に変換して、調製することができる。次いで、Ｂｏｃ保護基を、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で過剰の塩化水素を使用して除去して、式４−４の所望の中間体を得ることができる。この反応スキームの間、式３−１のＲ１、Ｒ２およびｂ；ならびに式４−３のＲ３置換基は、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化３０】
2020524687.tif 000032
【０２２７】
スキーム５は、スキーム１に記載のアミド形成反応において使用することができる式５−４の中間体の調製に関する。スキーム５に関して、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により得られる式５−１の化合物（式中、ＲＡ基は、両方互いに、および式５−２の化合物中のＲＢと、同一であっても異なっていてもよい）は、１３５℃などの高温で、キシレンなどの適当な溶媒中、ＬＥＤライト（昼光色ＬＥＤ電球）、およびジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（Ｉ）などの適当な触媒の存在下、式５−２のニトリル試薬による［２＋２＋２］環化付加を受けることができる。例えば、式５−１のＲＡは、上記の通りのＲ１および／またはＲ３に記載されている置換基により表すことができ、式５−２のＲＢは、上記の通りのＲ１に記載されている置換基により表すことができる。次いで、得られた式５−３のピリジンを、メタノールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中で過剰の塩化水素を使用して脱保護して、式５−４の所望の中間体を得ることができる。この反応スキームの間、式５−１のＲＡ；および式５−２のＲＢ置換基は、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化３１】
2020524687.tif 000033
【０２２８】
スキーム６は、式６−８の化合物の調製に関する。スキーム６に関して、式６−１の化合物は、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により得ることができる（式中、ＰＧ１は、Ｂｏｃなどの適当な保護基である）。式６−１の化合物は、（カルボエトキシメチレン）−トリフェニルホスホランなどの適当な試薬を使用するウィッティヒオレフィン化を介して、式６−２の化合物に変換することができる。次いで、式６−３の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの適当な溶媒中、１０％パラジウム炭素などの適当な触媒の存在下での水素化を介して得ることができる。当技術分野において周知の方法を使用してＰＧ１を除去すると、式６−４のアゼチジン中間体を得ることができる。適当な末端置換基（上記の通りのＥ）を、式６−５（式中、Ｅは、上記の通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の試薬との、当技術分野において周知の適当なカップリング条件を介して導入して、式６−６の化合物を得ることができる。例えば、Ｅが、ヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリール窒素原子に対してオルトまたはパラである場合、カップリング反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基、およびフッ化セシウムなどの適当な塩の存在下で、当技術分野において周知のＳＮＡｒ反応を介して達成することができる。別の例において、Ｅが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリール窒素により活性化されていないＣｌ、Ｂｒ、またはＩである場合、カップリング反応は、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの適当な触媒、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）または４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの適当なリガンド、および炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下で達成することができる。次いで、式６−６の化合物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの適当な塩基を使用するエステル加水分解を介して、式６−７の対応するカルボン酸に変換することができる。次いで、式６−８の化合物は、スキーム１に記載の通りのアミド形成を介して、式６−７のカルボン酸および式１−１のアミンから調製することができる。この反応スキームの間、式１−１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａおよびｂ；ならびに式６−５中のＥは、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化３２】
2020524687.tif 000034
【０２２９】
スキーム７は、式６−８の化合物の代替調製に関する。スキーム７に関して、式６−３の化合物（式中、ＰＧ１は、上記の通りである）は、式７−１の対応するカルボン酸に変換することができ、これを、スキーム１に記載の条件を使用して式１−１のアミンとカップリングさせて、式７−２の化合物を得ることができる。保護基ＰＧ１を、当技術分野において周知の方法を使用して除去して、式７−３の化合物を得ることができ、これを、スキーム６に記載のカップリング条件を使用して式６−８の化合物に変換することができる。この反応スキームの間、式１−１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａおよびｂ；ならびに式６−５中のＥは、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化３３】
2020524687.tif 000035
【０２３０】
スキーム８は、式８−５の化合物の調製に関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、およびＥは上記の通りである）。このスキームにおける化合物は、単に例示の目的で単一のエナンチオマーとして表され、それらは、エナンチオマー、またはそれらの混合物のいずれかであり得る。スキーム８に関して、式８−１の化合物（式中、ＰＧ２は、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル（ＴＢＤＭＳ）基などの適当なシリルベースの保護基であり、Ｚ１は、ボロン酸エステルＢ（ＯＲ）２であり、ここで、各Ｒは、独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであるか、またはここで、２個の−ＯＲ基は、それらが結合しているＢ原子と一緒になって、必要に応じて置換されている５〜１０員のヘテロシクロアルキルを形成する）は、市販されているか、または当技術分野において周知の方法により得ることができる。式８−１の化合物は、当技術分野において周知のシクロプロパン化反応を介して式８−２の化合物に変換することができる。典型的な手順は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリクロロ酢酸などの適当な酸の存在下で、ジヨードメタンおよびジエチル亜鉛から誘導される亜鉛酸塩種でアルケンを処理することを伴う。式８−３の化合物は、酢酸パラジウム（ＩＩ）などの適当な触媒、およびジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ）などの適当なリガンドの存在下、炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下、および２−メチルブタン−２−オールなどの適当な溶媒中で、式８−２の化合物と式６−５（式中、Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の試薬との鈴木カップリングを介して調製することができる。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）などの適当な触媒の存在下、過ヨウ素酸ナトリウムなどの適当な試薬で酸化すると、式８−３の化合物を、式８−４の対応するカルボン酸に変換することができ、次にこれを、スキーム１に記載のアミド形成条件を使用して式１−１のアミンとカップリングさせて、式８−５の化合物を得ることができる。代替的に、式８−２の化合物は、上記の条件を使用して、対応するカルボン酸８−６に変換することができ、次いでこれを、式１−１のアミンとカップリングさせて、アミド形成を介して式８−７の化合物を得ることができる。次いで、式８−５の化合物は、上記の条件を使用して、式８−７の化合物と式６−５の試薬とのカップリング反応を介して得ることができる。この反応スキームの間、式１−１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、およびｂ；ならびに式６−５中のＥは、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【化３４】
2020524687.tif 000036
【０２３１】
スキーム９は、式９−３の化合物の調製に関する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、ｂ、およびＥは上記の通りである）。スキーム９に関して、式９−２の化合物は、アゼチジン−３−オール、塩酸塩（９−１）と式６−５（式中、Ｅは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）の試薬とのカップリングを介して調製することができる。例えば、Ｅが、ヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリール窒素原子に対してオルトまたはパラである場合、カップリング反応は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基、およびフッ化セシウムなどの適当な塩の存在下で、当技術分野において周知のＳＮＡｒ反応を介して達成することができる。別の例において、Ｅが、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘが、ヘテロアリール窒素により活性化されていないＣｌ、Ｂｒ、またはＩである場合、カップリング反応は、トルエンまたは１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］などの適当な触媒、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）などの適当なリガンド、ならびに炭酸セシウムなどの適当な塩基の存在下で達成することができる。次いで、式９−３の所望の化合物は、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリエチルアミンなどの適当な塩基、および４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの必要に応じた触媒の存在下、ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネートまたはビス（トリクロロメチル）カーボネートなどの適当な活性化試薬を使用して、式９−２のアルコールと式１−１のアミンとのカップリングから調製することができる。この反応スキームの間、式１−１のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、ａ、およびｂ；ならびに式６−５中のＥは、最終生成物である式Ｉ、またはその保護されたバリエーションにおいて所望されるものと同じ部分により表されるべきである。
【０２３２】
本発明の化合物を作製するのに有用な追加の出発物質および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学薬品供給業者から得ることができるか、または化学分野において記載されている方法に従って作製することができる。
【０２３３】
当業者であれば、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、置換基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、およびＥなど、化合物構造の一部の上に存在する場合、さらなる修飾が、適切および／または所望の場合に当業者に周知の方法を使用して行われ得ることを認識できる。例えば、−ＣＮ基を加水分解して、アミド基を得ることができ、カルボン酸をアミドに変換することができ、カルボン酸をエステルに変換することができ、次にこれをアルコールに還元することができ、次にこれをさらに修飾することができる。別の例として、ＯＨ基は、メタンスルホン酸などのより良好な脱離基に変換することができ、次にこれは、シアン化物イオン（ＣＮ−）などによる求核置換に適する。別の例として、−Ｓ−は、−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化させることができる。さらに別の例として、Ｃ＝ＣまたはＣ≡Ｃなどの不飽和結合は、水素化により飽和結合に還元することができる。一部の実施形態では、第一級アミンまたは第二級アミン部分（Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ａ、Ｅなどの置換基上に存在する）は、これを酸塩化物、スルホニルクロリド、イソシアネート、またはチオイソシアネート化合物などの適切な試薬と反応させることにより、アミド、スルホンアミド、尿素、またはチオ尿素部分に変換することができる。当業者であれば、さらなるそのような修飾を認識するであろう。したがって、官能基を含有する置換基を有する式Ｉの化合物は、異なる置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２３４】
同様に、当業者であればまた、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、官能（反応）基が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、およびＥなどの置換基上に存在する場合、これらの官能基を、適切および／または所望の場合に、本明細書に記載の合成スキームの過程で保護／脱保護できることも認識できる。例えば、ＯＨ基は、ベンジル、メチル、またはアセチル基により保護することができ、これは、合成プロセスの後の段階で、脱保護してＯＨ基に変換し戻すことができる。別の例として、ＮＨ２基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはＢｏｃ基により保護することができ、脱保護を介して合成プロセスの後の段階でＮＨ２基に変換し戻すことができる。
【０２３５】
本明細書で使用される場合、用語「反応させること」（または「反応」または「反応した」）は、化学的転換が起こって、系に最初に導入されたもののいずれとも異なる化合物が生成されるように、指定の化学反応物を一緒に合わせることを指す。反応は、溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。
【０２３６】
式Ｉの化合物は、アトロプ異性体、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体の分割が含まれる。代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適当な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと反応させてもよく、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に変換してもよい。そのいずれかもしくは両方がトリフルオロ酢酸、ギ酸、濃水酸化アンモニウムなどの添加剤を含有し得る水性物およびアセトニトリルなどであるがこれらに限定されない混合溶媒系を用いる、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、または０％〜５０％の２−プロパノール、典型的には２％〜２０％、および０％〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンもしくはヘキサンからなる移動相を用いる、不斉樹脂上の、ジエチルアミンもしくは水酸化アンモニウムなどの添加剤を必要に応じて含有する、二酸化炭素とメタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒との組合せを使用して行われる、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）をエナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化混合物が得られる。立体異性体集合体は、当業者に公知の従来の技術により分離してもよい。例えば、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれるStereochemistry  of  Organic  Compounds  by  E.  L.  Eliel  and  S.  H.  Wilen  (Wiley,  New  York,  1994)を参照されたい。適当な立体選択的技術は当業者に周知である。
【０２３７】
本発明を、具体的な実施例により、より詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的で提供されるものであり、いかなる様式においても本発明を限定することを意図するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得られるように変更または改変され得る様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示される方法を、単独で、または当技術分野において一般に公知の技術と組み合わせて使用して、調製することができる。以下の実施例および調製において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｎ」は濃度に関する場合に規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏温度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０２３８】
実験手順
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示される方法を、単独で、または当技術分野において一般に公知の技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
【０２３９】
実験は、一般に、特に、酸素または水分に感受性の試薬または中間体を用いる場合に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は、一般に、さらに精製することなく使用した。適切な場合には、無水溶媒を用い、一般に、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓからのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈからのＡｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ  ＣｈｅｍｉｃａｌｓからのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を用いた。他の場合では、水についての以下のＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては＜１８０ｐｐｍに達するまで、市販の溶媒を、４Åモレキュラーシーブを充填したカラムに通過させた。非常に感受性の高い反応については、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、またはモレキュラーシーブでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、一般に、さらなる反応に進ませるか、または生物学的試験に供する前に、真空下で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準として百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。一部の実施例において、キラル分離を行って、本発明のある特定の化合物のエナンチオマーを分離した（一部の実施例において、分離したエナンチオマーを、その溶出の順序に従ってＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と指定する）。一部の実施例において、エナンチオマーの旋光度を、旋光計を使用して測定した。その観察された旋光度データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの旋光度を有するエナンチオマーを（＋）−エナンチオマーと指定し、反時計回りの旋光度を有するエナンチオマーを（−）−エナンチオマーと指定した。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在により示され、これらの場合、示される立体化学は、化合物の置換基の（絶対よりもむしろ）相対立体配置を表す。
【０２４０】
検出可能な中間体を介して進行する反応は、一般に、ＬＣＭＳにより追跡し、その後の試薬を添加する前に完全な変換まで進行させた。他の実施例または方法における手順を参照する合成については、反応条件（反応時間および温度）が変化し得る。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合は、後処理に供した。精製は、実験間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配に使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。これらの調製および実施例におけるすべての出発物質は、市販されているか、または当技術分野において公知の方法、もしくは本明細書に記載の通りの方法により調製することができる。
【０２４１】
以下は、本明細書に記載の実験手順に現れる可能性がある略語である。
ＢＩＮＡＰ＝１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ｂｒ＝幅広；ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤ３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＦ３ＣＯＯＨ＝トリフルオロ酢酸；ＣｐＣｏ（ＣＯ）２＝ジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（Ｉ）；Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線；ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ＝ビス（１−アダマンチル）−ブチルホスファン；ＥＮＴ−１＝第１溶出エナンチオマー；ＥＮＴ−２＝第２溶出エナンチオマー；ｇ＝グラム；ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー−質量分析；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩酸；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；ｍ＝多重線；Ｍ＝モル濃度；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル；μＬ＝マイクロリットル；ｍｍｏｌ＝ミリモル；μｍｏｌ＝マイクロモル；ｍｏｌ＝モル；ＮａＨ＝水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム；ＮＥｔ３＝トリエチルアミン；ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ＝塩酸ヒドロキシルアミン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ｐｓｉ＝ポンド／平方インチ；ｑ＝四重線；ｓ＝一重線；ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ｔ＝三重線；キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
調製Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル５，６，７−トリメチル−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ１）
【化３５】
2020524687.tif 000037
【０２４２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。
【０２４３】
ブタン−２−オン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ポリリン酸（１００ｇ）に１００℃で添加し、反応混合物を１００℃〜１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１５℃に冷却した後、これを水（１．５Ｌ）の添加によりクエンチし、混合物のｐＨを、固体水酸化ナトリウムを使用して１０〜１１に調整した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１５時間撹拌し、そこで、これを濾過した。収集した固体を水（７×５０ｍＬ）で、ならびにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび石油エーテルの混合物（１：１；７×４０ｍＬ）で順次洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、６３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  12.6-12.5  (br  s,  1H),  4.65-4.48  (m,  4H),  2.32  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  [1.52  (s)および1.51  (s),  計9H].
【０２４４】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル５，６，７−トリメチル−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ１）の合成。
【０２４５】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；５６７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＣ１（２．５０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に少量ずつ添加し、反応混合物を室温（１８℃）で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１．６１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２時間撹拌を続け、そこで、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（３×３００ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：６０：１  ジクロロメタン／メタノール）により、Ｐ１を淡黄色固体として得た。収量：９１２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62-4.50  (m,  4H),  3.58  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.02  (s,  3H),  [1.52  (s)および1.50  (s),  計9H].
【０２４６】
淡黄色固体として、副産物であるｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）も単離し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５：１  石油エーテル／酢酸エチル）によりさらに精製した。収量：１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.63-4.49  (m,  4H),  [3.94  (s)および3.93  (s),  計3H],  2.41  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  [1.53  (s)および1.51  (s),  計9H].それらの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの分析から、Ｐ１およびＣ２の両方が、回転異性体の混合物として存在すると推定された。
調製Ｐ２
Ｎ，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ２）
【化３６】
2020524687.tif 000038
【０２４７】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
【０２４８】
トリエチルアミン（２４．９ｇ、２４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５８．７ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２Ｌ）中のＣ１（５０．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、そこで、これを水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１  石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を淡黄色固体として得た。収量：５４．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、７２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.79-4.61  (m,  4H),  2.49  (s,  3H),  2.22  (s,  3H),  1.53  (s,  9H).
【０２４９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ４）の合成。
【０２５０】
化合物Ｃ３（３．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中メチルアミンの溶液（２．０Ｍ、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を９０℃で４０時間撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２０％〜３３％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：１．２５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、５１％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.59-4.41  (m,  4H),  3.81-3.66  (m,  1H),  3.03  (d,  J=5.0  Hz,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  [1.53  (s)および1.52  (s),  計9H].
【０２５１】
ステップ３．  Ｎ，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ２）の合成。
【０２５２】
メタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、２０６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ４（１１．４５ｇ、４１．２８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そこで、溶媒を真空中で除去して、生成物を白色固体として得た。収量：１０．３２ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ、定量的。ＬＣＭＳｍ／ｚ１７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6),  特徴的ピーク:  δ  10.38-10.23  (br  s,  2H),  4.58  (br  s,  2H),  4.43  (br  s,  2H),  3.04  (br  s,  3H),  2.07  (s,  3H).
調製Ｐ３
６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ３）
【化３７】
2020524687.tif 000039
【０２５３】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ５）の合成。
【０２５４】
トルエン（１００ｍＬ）中のＣ３（９．２０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（６．３１ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ；１．４５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１１．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱し、そこで、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（３．３９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、これを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３３％〜１００％酢酸エチル）に続いて、酢酸エチルからの結晶化を行った。得られた固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
ステップ２．  ６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ３）の合成。
【０２５６】
メタノール中塩化水素の溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ５（３．１０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（１０℃）で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を白色固体として得た。収量：２．２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、７９％。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.39-10.21  (br  s,  2H),  7.88-7.69  (br  s,  2H),  4.58  (s,  2H),  4.42  (s,  2H),  2.42  (s,  3H),  2.07  (s,  3H).
調製Ｐ４
４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ４）
【化３８】
2020524687.tif 000040
【０２５７】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチルジブタ−２−イン−１−イルカルバメート（Ｃ６）の合成。
【０２５８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ−（ブタ−２−イン−１−イル）ブタ−２−イン−１−アミン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（２．３０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を溶融させ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた物質をシリカゲル上で２回クロマトグラフィーにかけて（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル、続いてヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）、生成物を無色油状物として得た。収量：１．０９ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、６０％。ＧＣＭＳｍ／ｚ２２１．１［Ｍ＋］。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.11  (br  s,  4H),  1.82  (t,  J=2.4  Hz,  6H),  1.48  (s,  9H).
【０２５９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ７）の合成。
【０２６０】
ジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（Ｉ）（１０．２ｍｇ、５６．５μｍｏｌ）を、Ｃ６（１１５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．３０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、およびキシレン（６ｍＬ）の混合物に添加した。反応バイアルをアルゴンでブランケットし、密封し、１２０ワット昼光色ＬＥＤ電球で照射しながら１３５℃で終夜加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により精製した。生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２１％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.65-4.54  (m,  4H),  2.47  (s,  3H),  2.39  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.52  (s,  9H).
【０２６１】
ステップ３．  ４，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ４）の合成。
【０２６２】
１，４−ジオキサン中塩化水素の溶液（４Ｍ；１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ７（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、これを真空中で濃縮し、精製することなくさらなる合成で使用した。収量：定量的と推定。
調製Ｐ５
６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ５）
【化３９】
2020524687.tif 000041
【０２６３】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
【０２６４】
飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物中のＣ３（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６．１ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２５％〜５０％酢酸エチル）により、生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２２０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、５３％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [7.94  (s)および7.89  (s),  計1H],  [7.83  (s)および7.81  (s),  計1H],  [4.82  (s),  4.78  (s),  4.65  (s),および4.60  (s),  計4H],  [3.98  (s)および3.95  (s),  計3H],  2.53  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.55  (s,  9H).
【０２６５】
ステップ２．  ６，７−ジメチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ５）の合成。
【０２６６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ８（２２０ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（酢酸エチル中溶液；５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮して、生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなくさらなる合成で使用した。収量：１７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、８７％。
調製Ｐ６
１−（６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、三塩酸塩（Ｐ６）
【化４０】
2020524687.tif 000042
【０２６７】
ステップ１．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２，４−ジカルボキシレート（Ｃ９）の合成。
【０２６８】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６９ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１８０ｍＬ）中のＣ３（４．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の２０℃懸濁液に添加した。反応混合物を５０ｐｓｉの一酸化炭素下、５０℃のオートクレーブ内で２２時間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２５％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２．８０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、９０％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [5.01  (s)および4.99  (s),  計2H],  [4.68  (s)および4.62  (s),  計2H],  [4.01  (s)および3.98  (s),  計3H],  2.62  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
【０２６９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１０）の合成。
【０２７０】
水素化ホウ素リチウム（７１１ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中のＣ９（２．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で１８時間撹拌した。次いで、これを蒸発乾固させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で処理し、水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中５０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。収量：１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、８３％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.67-4.54  (m,  6H),  4.37-4.21  (v  br  s,  1H),  2.53  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.53  (s,  9H).
【０２７１】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１１）の合成。
【０２７２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化チオニル（５１３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のＣ１０（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温（２０℃）で２時間撹拌し、そこで、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た。収量：４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、９４％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.87-4.60  (m,  6H),  2.61  (br  s,  3H),  2.24  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
【０２７３】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ジメチルアミノ）メチル］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
【０２７４】
ジメチルアミン（水中３３％溶液；５ｍＬ）を、メタノール（５ｍＬ）中のＣ１１（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２２℃で１７時間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、９７％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [4.77  (s),  4.68  (s),  4.62  (s),および4.57  (s),  計4H],  3.47  (s,  2H),  2.51  (s,  3H),  2.26  (br  s,  3H),  2.23  (s,  3H),  2.18  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
【０２７５】
ステップ５．  １−（６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、三塩酸塩（Ｐ６）の合成。
【０２７６】
メタノール（８ｍＬ）中のＣ１２（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化水素（メタノール中４Ｍ溶液；４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温（２０℃）で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡褐色固体として得た。収量：３００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、７３％。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.85  (s,  2H),  4.77  (s,  2H),  4.54  (s,  2H),  3.01  (s,  6H),  2.66  (s,  3H),  2.36  (s,  3H).
調製Ｐ７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ７）
【化４１】
2020524687.tif 000043
【０２７７】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。
【０２７８】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中のＣ１０（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（７８１ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。次いで、酸化体を濾過により除去し、濾過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を淡緑色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、８１％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.08  (s,  1H),  [5.01  (s)および4.96  (s),  計2H],  [4.66  (s)および4.60  (s),  計2H],  2.62  (s,  3H),  2.30  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
【０２７９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｐ７）の合成。
【０２８０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）；６４１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ１３（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に５分間かけて滴下添加した。反応混合物を４時間かけて−２０℃から室温（１０℃〜１５℃）に加温し、そこで、ＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を示した：ＬＣＭＳｍ／ｚ２９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜３３％酢酸エチル）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た。収量：２７０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、６２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [6.60  (t,  JHF=55.2  Hz)および6.59  (t,  JHF=55.0  Hz),  計1H],  [4.90  (s)および4.84  (s),  計2H],  [4.65  (s)および4.60  (s),  計2H],  2.54  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  1.54  (s,  9H).
調製Ｐ８
Ｎ，１，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ８）
【化４２】
2020524687.tif 000044
【０２８１】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル１，６，７−トリメチル−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１４）の合成。
【０２８２】
テトラヒドロフラン（９．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３０７μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．７Ｍ溶液；０．７７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、これを冷却浴からおよそ４分間取り出し、次いで再冷却し、そこで、Ｃ１（２５０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。−７８℃で３０分間撹拌を続け、次いでヨードメタン（７０．７μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物を−７８℃浴から取り出し、３０分間撹拌し、その時点で、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、出発物質および生成物の混合物を橙色固体（１８１ｍｇ）として得、この混合物を以下のステップに直接持ち込んだ。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、Ｃ１４およびＣ１のほぼ１：１混合物からなるものであった。Ｃ１４は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。ＬＣＭＳｍ／ｚ２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3);  出発物質と生成物の両方を要約した:  δ  12.85-12.70  (br  s,  2H),  [5.13-5.05  (m)および4.99-4.91  (m),  計1H],  4.69-4.42  (m,  6H),  2.33  (s,  6H),  2.01  (s,  3H),  1.97  (s,  3H),  [1.52  (s),  1.52  (s),  1.51  (s),および1.50  (s),  計18H],  [1.45  (d,  J=6.2  Hz)および1.42  (d,  J=6.2  Hz),  計3H].
【０２８３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル１，６，７−トリメチル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。
【０２８４】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１８μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ１４（前のステップから；１８１ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２３μＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下して添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）により精製して、生成物をガム状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２ステップにわたって９１．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [5.22  (qd,  J=6.4,  2.0  Hz)および5.08  (qd,  J=6.3,  2.2  Hz),  計1H],  [4.81  (d,  AB四重線の半分,  J=15.6)および4.71  (d,  AB四重線の半分,  J=15.3  Hz),  計1H],  4.60  (br  d,  AB四重線の半分,  J=15.3  Hz,  1H),  2.48  (s,  3H),  2.25  (s,  3H),  [1.54  (s)および1.52  (s),  計9H],  [1.49  (d,  J=6.6  Hz)および1.46  (d,  J=6.3  Hz),  計3H].
【０２８５】
少量のこの物質を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンの１：１混合物に溶解することにより脱保護した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、これを真空中で濃縮して、１，６，７−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ１６）を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.0-9.8  (br  s,  2H),  5.23  (q,  J=6.9  Hz,  1H),  4.72  (AB四重線,  JAB=14.9  Hz,  ΔνAB=65.6  Hz,  2H),  2.47  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  1.50  (d,  J=6.6  Hz,  3H).この物質の二次元ＮＯＥ研究は、１位のメチンプロトンと７位の芳香族メチル基との間の相互作用を明らかにした。これにより、ステップ１におけるメチル化反応の示された位置化学が確認された。
【０２８６】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル１，６，７−トリメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成。
【０２８７】
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のＣ１５（９１．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液；１．７９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）により精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [5.09  (br  q,  J=6  Hz)および4.96  (br  q,  J=6  Hz),  計1H],  [4.50  (d,  AB四重線の半分,  J=13.7  Hz)および4.43  (d,  AB四重線の半分,  J=13.7  Hz),  計1H],  [4.36  (br  d,  AB四重線の半分,  J=13.3  Hz)および4.35  (br  d,  AB四重線の半分,  J=13.3  Hz),  計1H],  3.81-3.67  (br  m,  1H),  [3.04  (s)および3.03  (s),  計3H],  2.40  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  [1.53  (s)および1.51  (s),  計9H],  [1.44  (d,  J=6.2  Hz)および1.40  (d,  J=6.2  Hz),  計3H].
【０２８８】
ステップ４．  Ｎ，１，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩（Ｐ８）の合成。
【０２８９】
塩化水素（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液；２．０６ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を、Ｃ１７（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含有する氷冷フラスコに滴下して添加した。冷却浴を取り外し、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターし、出発物質が消費されたら、メタノール（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物を真空中で濃縮して、生成物をクリーム色固体として得た。収量：３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８８％。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  5.23  (br  q,  J=7  Hz,  1H),  4.59  (br  AB四重線,  JAB=14.4  Hz,  ΔνAB=44.1  Hz,  2H),  3.15  (s,  3H),  2.58  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.64  (d,  J=6.6  Hz,  3H).
調製Ｐ９
６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｐ９）
【化４３】
2020524687.tif 000045
【０２９０】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１８）の合成。
【０２９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のＣ３（２．５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１６５ｍｇ、０．６２９ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０．８ｍｇ、０．３１５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、およびギ酸（５８１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージした後、これを６０℃に９０分間加熱し、そこで、これを水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃ３（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して行った同様の反応からの物質と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１  酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。合わせた収量：１．４５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、８９％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [8.27  (s)および8.23  (s),  計1H],  [4.71  (s),  4.68  (s),  4.64  (s),および4.58  (s),  計4H],  2.52  (s,  3H),  2.21  (s,  3H),  [1.53  (s)および1.52  (s),  計9H].
【０２９２】
ステップ２．  ６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｐ９）の合成。
【０２９３】
塩化水素（メタノール中４Ｍ溶液；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のＣ１８（１．４５ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色固体として得た。収量：９５０ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、８８％。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.55-10.35  (br  s,  2H),  8.58  (s,  1H),  4.74  (s,  2H),  4.67  (s,  2H),  2.67  (s,  3H),  2.33  (s,  3H).
調製Ｐ１０
４−メトキシ−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、ジ（トリフルオロ酢酸）塩（Ｐ１０）
【化４４】
2020524687.tif 000046
【０２９４】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２）の代替合成。
【０２９５】
クロロホルム（４ｍＬ）中のＣ１（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（４８３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および炭酸銀（４６９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、そこで、これを濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル中１７％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２５０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、７９％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  4.62-4.51  (m,  4H),  [3.94  (s)および3.94  (s),  計3H],  2.41  (s,  3H),  2.11  (s,  3H),  [1.53  (s)および1.52  (s),  計9H].
【０２９６】
ステップ２．  ４−メトキシ−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、ジ（トリフルオロ酢酸）塩（Ｐ１０）の合成。
【０２９７】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ２（２５０ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２２℃で２時間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。この物質は、ＮＭＲスペクトルにおいて若干の無関係なシグナルを示した。収量：３７０ｍｇ、定量的。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3),  生成物のピークのみ:  δ  4.67  (s,  4H),  4.05  (s,  3H),  2.50  (s,  3H),  2.18  (s,  3H).
調製Ｐ１１
４−（メトキシメチル）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ１１）
【化４５】
2020524687.tif 000047
【０２９８】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成。
【０２９９】
水素化ナトリウム（６９．０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ１０（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、そこで、ヨードメタン（３０６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温（２４℃）で２時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、８３％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [4.77  (s),  4.71  (s),  4.63  (s),および4.57  (s),  計4H],  [4.53  (s)および4.51  (s),  計2H],  3.41  (s,  3H),  2.51  (s,  3H),  2.19  (s,  3H),  1.53  (s,  9H).
【０３００】
ステップ２．  ４−（メトキシメチル）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、二塩酸塩（Ｐ１１）の合成。
【０３０１】
塩化水素（メタノール中４Ｍ溶液；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）中のＣ１９（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量：３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９４％。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  4.97-4.81  (m,  6H,  推定;  水のピークにより一部不明確),  3.54  (s,  3H),  2.79  (s,  3H),  2.44  (s,  3H).
調製Ｐ１２
４−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｐ１２）
【化４６】
2020524687.tif 000048
【０３０２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。
【０３０３】
ナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（５７７ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ１（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に室温（１５℃）で添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌し、そこで、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１  石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：３００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、５０％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  [7.55  (t,  JHF=73.5  Hz)および7.52  (t,  JHF=73.3  Hz),  計1H],  4.68-4.55  (m,  4H),  2.42  (s,  3H),  2.15  (s,  3H),  1.53  (s,  9H).
【０３０４】
ステップ２．  ４−（ジフルオロメトキシ）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、塩酸塩（Ｐ１２）の合成。
【０３０５】
酢酸エチル中塩化水素の溶液（１０ｍＬ）をＣ２０（３００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を白色固体として得た。収量：１５０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、６３％。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  7.62  (t,  JHF=72.8  Hz,  1H),  4.66  (s,  2H),  4.61  (s,  2H),  2.47  (s,  3H),  2.24  (s,  3H).
（実施例１）
５，６，７−トリメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１）
【化４７】
2020524687.tif 000049
【０３０６】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、５８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２２０ｇ、６３１ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量ずつ添加した。次いで、反応混合物を４０℃に４時間加熱し、そこで、ジクロロメタンの大部分を真空中で除去した。得られた濃厚なスラリーをヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（２：１、１Ｌ）で希釈し、室温で１．５時間撹拌した。トリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去し、濾過ケーキをヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの２：１混合物で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２：１  ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）により、生成物を透明なわずかに黄色の油状物として得た。収量：１４１．８ｇ、定量的。
【０３０８】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成。
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ）中のＣ２１（１４１ｇ、５８４ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒボトルに入れ、１０％パラジウム炭素（約５０重量％の水；２．５ｇ）で処理した。反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを数回繰り返し、次いでボトルを水素で４０ｐｓｉまで加圧し、３０分間振盪し、そこで、容器を追加の窒素／真空サイクルでパージした。反応混合物を珪藻土／粉末セルロースのパッドに通して濾過し、その後、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生成物を透明な無色油状物として得た。収量：１４０．１ｇ、５７６ｍｍｏｌ、９９％。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  4.04  (q,  J=7.0  Hz,  2H),  3.99-3.85  (m,  2H),  3.58-3.45  (m,  2H),  2.84-2.71  (m,  1H),  2.62  (d,  J=7.4  Hz,  2H),  1.36  (s,  9H),  1.17  (t,  J=7.0  Hz,  3H).
【０３１０】
ステップ３．  エチルアゼチジン−３−イルアセテート、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２３）の合成。
【０３１１】
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＣ２２（１５．０ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、生成物を淡黄色油状物として得た。収量：１５．８５ｇ、６１．６２ｍｍｏｌ、定量的。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.23-7.99  (br  s,  1H),  7.99-7.77  (br  s,  1H),  4.41-4.27  (m,  2H),  4.16  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  4.11-3.99  (m,  2H),  3.40-3.25  (m,  1H),  2.74  (d,  J=7.2  Hz,  2H),  1.26  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
【０３１２】
ステップ４．  エチル［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセテート（Ｃ２４）の合成。
【０３１３】
トルエン（３００ｍＬ）中のＣ２３（１０．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（１６．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（８．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；６．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９１．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間加熱した。トルエンの大部分を真空中での濃縮により除去し、残留物を水（３×２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１７％〜２０％酢酸エチル）により、生成物を褐色油状物として得た。収量：４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、４６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ２２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (dd,  J=4.6,  1.3  Hz,  1H),  7.85  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  7.10  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  6.71  (ddd,  J=8.3,  2.8,  1.4  Hz,  1H),  4.16  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  4.11  (dd,  J=7.9,  7.5  Hz,  2H),  3.61  (dd,  J=7.2,  5.6  Hz,  2H),  3.20-3.08  (m,  1H),  2.72  (d,  J=7.8  Hz,  2H),  1.27  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
【０３１４】
ステップ５．  ［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸（Ｃ２５）の合成。
【０３１５】
水酸化リチウム（６５２ｍｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中のＣ２４（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そこで、これを０℃に冷却し、反応混合物のｐＨが７に達するまで濃塩酸を添加した。真空中で濃縮して、生成物を得た。収量：３．３ｇ、定量的と推定。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.91-7.82  (m,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.17-7.07  (m,  1H),  6.80-6.71  (m,  1H),  3.97  (dd,  J=7,  7  Hz,  2H),  3.48  (dd,  J=6,  6  Hz,  2H),  3.02-2.89  (m,  1H),  2.5  (2H,  推定;  溶媒ピークにより不明確).
【０３１６】
ステップ６．  ５，６，７−トリメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ２６）の合成。
【０３１７】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＰ１（１２５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に２７℃で添加した。反応混合物を２７℃で２時間撹拌し、そこで、これを真空中で濃縮して、生成物を緑色油状物（２６０ｍｇ）として得た。この物質の一部を次のステップで直接使用した。
【０３１８】
ステップ７．  ５，６，７−トリメチル−２−｛［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］アセチル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１）の合成。
【０３１９】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；８９．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＣ２６（前のステップから；５４．７ｍｇ、≦９４μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ２５（３０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に室温（２４℃）で添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２４℃）で１０分間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１４％〜４４％Ｂ）により直接精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。２ステップにわたって収量：１２．７ｍｇ、３６μｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.00  (dd,  J=4.7,  1.3  Hz,  1H),  7.86  (d,  J=2.6  Hz,  1H),  7.10  (dd,  J=8.2,  4.7  Hz,  1H),  6.72  (ddd,  J=8.2,  2.8,  1.3  Hz,  1H),  4.74-4.67  (m,  4H),  4.21-4.14  (m,  2H),  3.68-3.62  (m,  2H),  3.60  (s,  3H),  3.31-3.18  (m,  1H),  2.79  (d,  J=7.6  Hz,  2H),  2.35  (br  s,  3H),  [2.06  (s)および2.05  (s),  計3H].
（実施例２）
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（２）
【化４８】
2020524687.tif 000050
【０３２０】
ステップ１．  エチル［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］アセテート（Ｃ２７）の合成。
【０３２１】
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１．０５ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、Ｃ２３（２．００ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（９６７ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２５％〜６７％酢酸エチル）により、生成物を黄色油状物として得た。収量：１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、７６％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.93  (s,  1H),  4.37-4.31  (m,  2H),  4.15  (q,  J=7.2  Hz,  2H),  3.89  (dd,  J=9.1,  5.6  Hz,  2H),  3.32-3.21  (m,  1H),  2.74  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  1.26  (t,  J=7.2  Hz,  3H).
【０３２２】
ステップ２．  １−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（２）の合成
【０３２３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＰ２（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｃ２７（９０．８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（１６７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム含有水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１７％〜３２％Ｂ）により精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２１．６ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、１５％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (s,  1H),  4.66  (br  s,  2H),  4.60  (br  s,  1H),  4.57  (br  s,  1H),  4.43  (dd,  J=8.3,  8.3  Hz,  2H),  3.95-3.88  (m,  2H),  3.46-3.35  (m,  1H),  3.04  (d,  J=4.5  Hz,  3H),  [2.84  (d,  J=7.6  Hz)および2.82  (d,  J=7.6  Hz),  計2H],  2.41  (s,  3H),  [2.08  (s)および2.08  (s),  計3H].
（実施例３）
２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン（３）
【化４９】
2020524687.tif 000051
【０３２４】
ステップ１．  ４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｃ２８）の合成。
【０３２５】
ナトリウムクロロ（ジフルオロ）アセテート（５．２６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．５７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の４−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１５：１  石油エーテル／酢酸エチル）により、生成物を淡黄色油状物として得た。収量：１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、３９％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.04  (d,  J=5.5  Hz,  1H),  7.44  (t,  JHF=72.6  Hz,  1H),  7.27  (dd,  J=5.4,  1.6  Hz,  1H),  7.12  (br  d,  J=1.5  Hz,  1H).
【０３２６】
ステップ２．  エチル｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（Ｃ２９）の合成。
【０３２７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＣ２３（１２０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、Ｃ２８（１０５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス；１７．８ｍｇ、３０．８μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６０８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０：１  石油エーテル／酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を黄色油状物として得た。収量：５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３６％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (d,  J=5.9  Hz,  1H),  7.42  (t,  JHF=73.7  Hz,  1H),  6.08  (dd,  J=5.8,  2.1  Hz,  1H),  5.75  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  4.20-4.11  (m,  4H),  3.66  (dd,  J=8.0,  5.5  Hz,  2H),  3.20-3.09  (m,  1H),  2.71  (d,  J=7.9  Hz,  2H),  1.28  (t,  J=7.1  Hz,  3H).
【０３２８】
ステップ３．  ２−｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノン（３）の合成。
【０３２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＰ２（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｃ２９（１６２ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（３１４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：５４．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、３２％。ＬＣＭＳｍ／ｚ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (d,  J=6.0  Hz,  1H),  7.43  (t,  JHF=73.8  Hz,  1H),  6.09  (dd,  J=5.5,  2.0  Hz,  1H),  5.76  (d,  J=1.5  Hz,  1H),  [4.66  (s),  4.60  (s),および4.58  (s),  計4H],  4.22  (br  dd,  J=8.0,  8.0  Hz,  2H),  3.71-3.64  (m,  2H),  3.34-3.22  (m,  1H),  3.07-3.01  (m,  3H),  2.83-2.76  (m,  2H),  2.41  (s,  3H),  [2.09  (s)および2.08  (s),  計3H].
（実施例４）
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］エタノン（４）
【化５０】
2020524687.tif 000052
【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＰ２（６４．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＣ２５（５７．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を室温（１６℃）で添加した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（１６℃）でさらに２０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１９％〜４９％Ｂ）、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：８０：１  酢酸エチル／メタノール、続いて１０：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：５７．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、６４％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (br  d,  J=4.3  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=2.8  Hz,  1H),  7.11  (dd,  J=8.0,  4.8  Hz,  1H),  6.76-6.70  (m,  1H),  4.69-4.65  (br  s,  2H),  [4.63-4.60  (br  s)および4.60-4.57  (br  s),  計2H],  [4.19  (dd,  J=7.8,  7.5  Hz)および4.18  (dd,  J=7.8,  7.5  Hz),  計2H],  3.69-3.61  (m,  2H),  3.33-3.22  (m,  1H),  3.07-3.02  (m,  3H),  [2.83  (d,  J=7.3  Hz)および2.81  (d,  J=7.3  Hz),  計2H],  2.41  (s,  3H),  [2.09  (s)および2.08  (s),  計3H].
（実施例５）
１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（５）
【化５１】
2020524687.tif 000053
【０３３１】
ステップ１．  １−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−オール（Ｃ３０）の合成。
【０３３２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のアゼチジン−３−オール、塩酸塩（３４７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６．９ｍｇ、９４．９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃〜１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３０：１  ジクロロメタン／メタノール）により、生成物を黄色固体として得た。収量：２４９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、５２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (dd,  J=4.6,  1.3  Hz,  1H),  7.86  (d,  J=2.9  Hz,  1H),  7.11  (dd,  J=8.2,  4.6  Hz,  1H),  6.75  (ddd,  J=8.3,  2.8,  1.3  Hz,  1H),  4.82  (tt,  J=6.4,  4.6  Hz,  1H),  4.26-4.20  (m,  2H),  3.74  (br  dd,  J=8.7,  4.6  Hz,  2H).
【０３３３】
ステップ２．  １−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（５）の合成。
【０３３４】
ビス（ペンタフルオロフェニル）カーボネート（２８７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中のＣ３０（８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２０℃）で６時間撹拌し、そこで、これを０℃に冷却した。冷溶液に、Ｐ２（１４０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温した後、１６時間撹拌し、これを真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム含有水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２２％〜５２％Ｂ）に供して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：７９．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.06  (dd,  J=4.8,  1.3  Hz,  1H),  7.93-7.90  (m,  1H),  7.14  (dd,  J=8.3,  4.5  Hz,  1H),  6.80-6.75  (m,  1H),  5.44  (tt,  J=6.3,  4.3  Hz,  1H),  4.64-4.60  (m,  2H),  4.57-4.52  (br  s,  2H),  4.37-4.31  (m,  2H),  3.98-3.90  (m,  2H),  [3.84-3.76  (br  s)および3.76-3.69  (br  s),  計1H],  [3.04  (d,  J=5.3  Hz)および3.02  (d,  J=5.5  Hz),  計3H],  2.40  (s,  3H),  [2.08  (s)および2.06  (s),  計3H].
（実施例６）
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（６）
【化５２】
2020524687.tif 000054
【０３３５】
ステップ１．  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−ピリジン−２，３−ジイルジアセテート（Ｃ３１）の合成。
【０３３６】
２，３−ジブロモピリジン（１．５２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２；２３１ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを排気し、窒素を充填した。トルエン（４０ｍＬ）を添加し、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中１Ｍ溶液；３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）をかなり迅速に滴下添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２．５８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）をかなり迅速に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そこで、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）により、生成物を濃厚な黄色油状物として得た。収量：９８６ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、５０％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (dd,  J=4.7,  1.6  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J=7.6,  1.4  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J=7.6,  4.9  Hz,  1H),  3.87  (s,  2H),  3.59  (s,  2H),  1.45  (s,  9H),  1.44  (s,  9H).
【０３３７】
ステップ２．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−オール（Ｃ３２）の合成。
【０３３８】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液；１６３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に懸濁させた。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のＣ３１（７２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を６２℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られたペーストを塩酸（２０％；６ｍＬ）で覆い、５５℃で０．５時間撹拌した。この混合物をわずかに冷却した後、減圧下で濃縮して褐色ペーストを得、これをメタノール（１０ｍＬ）中でスラリー化し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、これを室温で終夜撹拌し、そこで、これを重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）に供して、生成物を褐色油状物として得た。収量：１５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５０％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.35  (d,  J=4.7  Hz,  1H),  7.54  (d,  J=7.4  Hz,  1H),  7.08  (dd,  J=7.8,  5.1  Hz,  1H),  4.80-4.73  (m,  1H),  3.33  (dd,  ABXパターンの成分,  J=17.2,  5.8  Hz,  1H),  3.25  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.6,  6.0  Hz,  1H),  3.04  (dd,  ABXパターンの成分,  J=17.2,  3.1  Hz,  1H),  2.96  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.6,  2.5  Hz,  1H),  2.47  (br  s,  1H).
【０３３９】
ステップ３．  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（６）の合成。
【０３４０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ３２（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびビス（トリクロロメチル）カーボネート（８５．１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌し、そこで、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＰ２（２２３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９１μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、迅速に滴下して添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、これを重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：８６．３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.43  (d,  J=5.1  Hz,  1H),  7.55  (d,  J=7.4  Hz,  1H),  7.15-7.09  (m,  1H),  5.64-5.57  (m,  1H),  4.65-4.56  (m,  2H),  4.49-4.39  (m,  2H),  3.53-3.37  (m,  2H),  [3.23  (dd,  ABXパターンの成分,  J=17.6,  2.7  Hz)および3.21  (dd,  ABXパターンの成分,  J=18.0,  2.7  Hz),  計1H],  [3.14  (dd,  ABXパターンの成分,  J=17.6,  2.3  Hz)および3.12  (dd,  ABXパターンの成分,  J=17.4,  2.1  Hz),  計1H],  [3.04  (d,  J=5.1  Hz)および2.99  (d,  J=5.1  Hz),  計3H],  [2.40  (s)および2.39  (s),  計3H],  [2.07  (s)および2.01  (s),  計3H].
（実施例７、８、および９）
【０３４１】
１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（７）、１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−１（８）、および１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−２（９）
【化５３−１】
2020524687.tif 000055
【化５３−２】
2020524687.tif 000056
【０３４２】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛２−［ｔｒａｎｓ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］エトキシ｝シラン（Ｃ３３）の合成。
【０３４３】
ジヨードメタン（２．１ｋｇ、７．８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８Ｌ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、３．８５Ｌ、３．８５ｍｏｌ）の−４０℃溶液に滴下して添加した。この混合物を２時間撹拌した後、ジクロロメタン（１Ｌ）中のトリクロロ酢酸（０．６２８ｋｇ、３．８４ｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−１０℃に加温し、さらに２時間撹拌した。ジクロロメタン（１Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）｛［（３Ｅ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン−１−イル］オキシ｝シラン（４００ｇ、１．２８ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、そこで、これを冷クエン酸水溶液（１０％、１０Ｌ）の添加によりクエンチした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７％酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を薄黄色油状物として得た。収量：２６０ｇ、７９７ｍｍｏｌ、６２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  3.71-3.64  (m,  2H),  1.51-1.44  (m,  2H),  1.22  (s,  12H),  1.04-0.95  (m,  1H),  0.90  (s,  9H),  0.71-0.65  (m,  1H),  0.46-0.39  (m,  1H),  0.06  (s,  6H),  -0.35〜-0.42  (m,  1H).
【０３４４】
ステップ２．  ５−［ｔｒａｎｓ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］−２−フルオロピリジン（Ｃ３４）の合成。
【０３４５】
ビス（１−アダマンチル）−ブチルホスファン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ；６５２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）（４０８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に添加した。脱気した２−メチルブタン−２−オール（１２０ｍＬ）を添加した後、反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを２回繰り返し、触媒／リガンド混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を脱気水（３ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（１７．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）で処理した。２−メチルブタン−２−オール（３０ｍＬ）中のＣ３３（６．５３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、上記の通り、繰り返し反応容器を排気し、窒素を充填した。反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、そこで、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中２％〜９％酢酸エチル）により、生成物を淡褐色油状物として得た。収量：５．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、９７％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.98  (br  s,  1H),  7.38  (ddd,  J=8.0,  8.0,  2.5  Hz,  1H),  6.81  (dd,  J=8.8,  2.8  Hz,  1H),  3.74  (t,  J=6.3  Hz,  2H),  1.70-1.59  (m,  3H),  1.17-1.06  (m,  1H),  0.92-0.83  (m,  2H),  0.89  (s,  9H),  0.05  (s,  3H),  0.04  (s,  3H).
【０３４６】
ステップ３．  ［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸（Ｃ３５）の合成。
【０３４７】
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３６５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中のＣ３４（５．２０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、撹拌しながら、水（２０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１１．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温（１８℃）で終夜撹拌した。塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去した後、残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、珪藻土に通して濾過した。フィルターパッドをアセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物を淡褐色固体として得た。収量：３．２０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ１９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ４．  １−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン（７）の合成。
【０３４９】
この反応は２つの同一のバッチで行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＰ３（２．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、Ｃ３５（１．９８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温（１０℃）で１．５時間撹拌した。次いで、２つの反応混合物を合わせ、水に注ぎ入れ、得られた混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中１％〜９％メタノール）により精製して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：１．８８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、３３％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.08-8.04  (m,  1H),  7.72-7.65  (m,  1H),  6.97  (dd,  J=8.5,  2.5  Hz,  1H),  [4.81  (s),  4.69  (s),  4.66  (s),および4.56  (s),  計4H],  2.73-2.64  (m,  1H),  2.61-2.53  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.10  (s,  3H),  1.93-1.86  (m,  1H),  1.51-1.41  (m,  1H),  1.11-0.98  (m,  2H).
【０３５０】
ステップ５．  １−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−１（８）および１−（４−アミノ−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−２（９）の単離。
【０３５１】
７（１．６１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のその成分エナンチオマーへの分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：８２．５：１７．５  二酸化炭素／（０．２％１−アミノプロパン−２−オール含有２−プロパノール）］により行った。第１溶出エナンチオマーを、プラス（＋）の旋光度を示すオフホワイトの固体として得、これを８と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：７３４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、４６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.07  (br  s,  1H),  7.72-7.65  (m,  1H),  7.06  (dd,  J=8.4,  2.9  Hz,  1H),  [5.68  (br  s)および5.64  (br  s),  計2H],  [4.68  (s),  4.56  (s),  4.50  (s),および4.40  (s),  計4H],  2.61-2.42  (m,  2H,  推定;  溶媒ピークにより一部不明確),  2.22  (s,  3H),  [1.99  (s)および1.99  (s),  計3H],  1.88-1.81  (m,  1H),  1.44-1.33  (m,  1H),  1.05-0.97  (m,  1H),  0.97-0.89  (m,  1H).
【０３５２】
第２溶出エナンチオマーを、マイナス（−）の旋光度を示すオフホワイトの固体として得、これを９と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：７３３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、４６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.07  (br  s,  1H),  7.72-7.65  (m,  1H),  7.06  (dd,  J=8.6,  2.7  Hz,  1H),  [5.70  (br  s)および5.65  (br  s),  計2H],  [4.69  (s),  4.56  (s),  4.50  (s),および4.40  (s),  計4H],  2.61-2.42  (m,  2H,  推定;  溶媒ピークにより一部不明確),  2.23  (s,  3H),  [1.99  (s)および1.99  (s),  計3H],  1.88-1.81  (m,  1H),  1.44-1.33  (m,  1H),  1.05-0.97  (m,  1H),  0.96-0.89  (m,  1H).
（実施例１０および１１）
【０３５３】
１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−１（１０）および１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−２（１１）。
【化５４】
2020524687.tif 000057
【０３５４】
ステップ１．  ３−［ｔｒａｎｓ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピリジン（Ｃ３６）の合成。
【０３５５】
ビス（１−アダマンチル）−ブチルホスファン（６８．１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を酢酸パラジウム（ＩＩ）（４２．６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）に添加した。脱気した２−メチルブタン−２−オール（１６ｍＬ）を添加した後、反応容器を排気し、窒素を充填した。この排気サイクルを２回繰り返し、触媒／リガンド混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を脱気水（１ｍＬ）、続いて炭酸セシウム（１．８６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で処理した。２−メチルブタン−２−オール（４ｍＬ）中のＣ３３（７４４ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して添加し、上記の通り、繰り返し反応容器を排気し、窒素を充填した。反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、そこで、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色油状物として得た。収量：３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、７２％。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.40  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  8.38  (dd,  J=4.8,  1.5  Hz,  1H),  7.26  (ddd,  J=7.8,  2.0,  2.0  Hz,  1H,  推定;  溶媒ピークにより一部不明確),  7.16  (dd,  J=7.8,  4.8  Hz,  1H),  3.73  (t,  J=6.4  Hz,  2H),  1.69-1.60  (m,  3H),  1.20-1.10  (m,  1H),  0.95-0.85  (m,  2H),  0.88  (s,  9H),  0.04  (s,  3H),  0.03  (s,  3H).
【０３５６】
ステップ２．  ［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］酢酸（Ｃ３７）の合成。
【０３５７】
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２８．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＣ３６（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。次いで、撹拌しながら、水（５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（８７９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温（２２℃）で２時間撹拌した。塩酸（１Ｍ；５ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中で除去した後、残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かし、珪藻土に通して濾過した。フィルターパッドをアセトニトリル（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得た。収量：２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８２％。
【０３５８】
ステップ３．  １−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−１（１０）および１−［６，７−ジメチル−４−（メチルアミノ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル］−２−［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］エタノン、ＥＮＴ−２（１１）の合成。
【０３５９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のＰ２（２４０ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、Ｃ３７（１９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温（１０℃）でゆっくりと添加した。反応混合物を室温（１０℃）で５０分間撹拌した後、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム含有水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１８％〜４８％Ｂ）に供し、エナンチオマー１０および１１の精製混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ、５μｍ；移動相：８５：１５  二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール）］による成分エナンチオマーの分離のために、Ｐ２（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して行った同様の反応の生成物と合わせた。第１溶出エナンチオマーを、マイナス（−）の旋光度を示す白色固体として得、これを１０と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。合わせた収量：４１．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１０％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (br  s,  1H),  8.41  (dd,  J=4.5,  1.5  Hz,  1H),  7.43-7.38  (m,  1H),  7.19  (dd,  J=7.8,  4.8  Hz,  1H),  [4.70  (s),  4.67-4.64  (m),および4.63-4.58  (m),  計4H],  [3.05  (s)および3.04  (s),  計3H],  [2.60  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.3,  6.8  Hz)および2.58  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.1,  6.5  Hz),  計1H],  [2.52  (dd,  ABXパターンの成分,  J=15.8,  2.8  Hz)および2.50  (dd,  ABXパターンの成分,  J=15.8,  2.8  Hz),  計1H],  2.41  (s,  3H),  [2.09  (s)および2.07  (s),  計3H],  1.86-1.79  (m,  1H),  1.58-1.48  (m,  1H),  1.14-1.07  (m,  1H),  1.03-0.96  (m,  1H).
【０３６０】
第２溶出エナンチオマーを、プラス（＋）の旋光度を示す白色固体として得、これを１１と指定した。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。合わせた収量：６６．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.47  (br  s,  1H),  8.40  (dd,  J=5.0,  1.5  Hz,  1H),  7.43-7.38  (m,  1H),  7.18  (dd,  J=7.8,  4.8  Hz,  1H),  [4.69  (s),  4.67-4.64  (m),および4.63-4.58  (m),  計4H],  [3.99-3.87  (br  m)および3.84-3.73  (br  m),  計1H],  [3.04  (s)および3.03  (s),  計3H],  [2.60  (dd,  ABXパターンの成分,  J=15.8,  6.8  Hz)および2.57  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.1,  6.5  Hz),  計1H],  [2.51  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.1,  3.5  Hz)および2.50  (dd,  ABXパターンの成分,  J=16.1,  3.5  Hz),  計1H],  2.41  (s,  3H),  [2.08  (s)および2.07  (s),  計3H],  1.85-1.78  (m,  1H,  推定;  水のピークにより一部不明確),  1.58-1.48  (m,  1H),  1.14-1.06  (m,  1H),  1.03-0.96  (m,  1H).
（実施例１２）
２−［１−（ピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１−（４，６，７−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノン（１２）
【化５５】
2020524687.tif 000058
【０３６１】
Ｃ２４（５１．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、Ｐ４（２３．０ｍｇ、９７．８μｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）の混合物を、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（５６．４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を７０℃で６時間加熱した。これを室温に冷却した後、反応混合物を塩化リチウム水溶液（１０％；１ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２０％メタノール）により、生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲの分析から、この物質は、回転異性体の混合物として存在すると推定された。収量：２２ｍｇ、６５μｍｏｌ、６６％。ＬＣＭＳｍ／ｚ３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  (br  d,  J=4.5  Hz,  1H),  7.87  (d,  J=2.5  Hz,  1H),  7.13  (dd,  J=8.3,  4.8  Hz,  1H),  6.77-6.72  (m,  1H),  4.79-4.73  (m,  4H),  4.20  (dd,  J=7.6,  7.6  Hz,  2H),  3.70-3.64  (m,  2H),  3.35-3.23  (m,  1H),  [2.85  (d,  J=7.6  Hz)および2.84  (d,  J=7.6  Hz),  計2H],  2.52  (s,  3H),  [2.45  (s)および2.44  (s),  計3H],  [2.20  (s)および2.19  (s),  計3H].
【０３６２】
【表１−１】
2020524687.tif 000059
【表１−２】
2020524687.tif 000060
【表１−３】
2020524687.tif 000061
【表１−４】
2020524687.tif 000062
【表１−５】
2020524687.tif 000063
【表１−６】
2020524687.tif 000064
【表１−７】
2020524687.tif 000065
【表１−８】
2020524687.tif 000066
【表１−９】
2020524687.tif 000067
【表１−１０】
2020524687.tif 000068
【表１−１１】
2020524687.tif 000069
【表１−１２】
2020524687.tif 000070
【表１−１３】
2020524687.tif 000071
【０３６３】
１．  実施例１５および１６のラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−０（登録商標）１、１０μｍ；移動相：５５：４５  二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例１５が第１溶出エナンチオマーであり、実施例１６が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３６４】
２．  Ｃ３とジメチルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジメチルアミノ）−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。塩化水素での処理による保護基除去により、必要なＮ，Ｎ，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、二塩酸塩を得た。
【０３６５】
３．  必要な［１−（ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を、Ｃ２３からのＣ２５の合成のための実施例１に記載の方法を使用して合成したが、この場合、３−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモピリミジンを用いた。
【０３６６】
４．  ６，７−ジメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩は、酢酸エチル中塩化水素によるＣ１の脱保護により合成した。
【０３６７】
５．  Ｃ３と１，４−ジオキサン中１−シクロプロピルメタンアミンとの反応により、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−６，７−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレートを得、これを酢酸エチル中塩化水素で脱保護して、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−アミン、塩酸塩を得た。
【０３６８】
６．  ４−クロロピリミジンおよびＣ２３を１００℃でジメチルスルホキシド中のフッ化セシウムおよびトリエチルアミンに供することにより、必要なエチル［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセテートを得た。
【０３６９】
７．  水酸化リチウムによるエチル［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセテート（脚注６を参照）の加水分解により、［１−（ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０３７０】
８．  ４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンおよびＣ２３を１００℃でジメチルスルホキシド中のフッ化セシウムおよびトリエチルアミンに供することにより、必要なエチル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセテートを得た。
【０３７１】
９．  ５，６，７−トリメチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩は、塩化水素によるＰ１の脱保護により合成した。
【０３７２】
１０．  Ｃ３７をメタノール中硫酸で処理することにより、必要なメチル［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセテートを得た。
【０３７３】
１１．  ８０℃で１，２−ジクロロエタン中トリメチルアルミニウムにより媒介される、Ｃ２６とメチル［ｔｒａｎｓ−２−（ピリジン−３−イル）シクロプロピル］アセテートとの反応により、実施例２６および２７のラセミ混合物を得た。これを、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例２６が第１溶出エナンチオマーであり、実施例２７が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３７４】
１２．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）；背圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７５】
１３．  ラセミ体実施例２８を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、５μｍ；移動相：３：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例２９が第１溶出エナンチオマーであり、実施例３０が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３７６】
１４．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６５：３５  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）；背圧：２００ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３７７】
１５．  Ｃ２３と４−クロロ−２−メチルピリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの反応により、エチル［１−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセテートを得、これを水酸化リチウムで加水分解して、必要な［１−（２−メチルピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０３７８】
１６．  Ｃ２３と４−クロロピリジン−２−カルボニトリルおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの反応により、必要なエチル［１−（２−シアノピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アセテートを得た。
【０３７９】
１７．  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）および１，１’−ビナフタレン−２−イル（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）ホスファンの存在下でのＣ２３と２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾールとの反応により、必要なエチル［１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］アセテートを得た。
【０３８０】
１８．  実施例３８の合成は、ライブラリーフォーマットで行った。Ｐ２と３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸との反応は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール、およびトリエチルアミンにより媒介された。
【０３８１】
１９．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．５分間５％Ｂ；２．９分かけて５％から１００％Ｂ；０．８分間１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分。
【０３８２】
２０．  ４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジンおよびＣ２３を１００℃でジメチルスルホキシド中のフッ化セシウムおよびトリエチルアミンに供することにより、エチル｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセテートを得た。この物質を水酸化リチウムで加水分解して、必要な｛１−［２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。
【０３８３】
２１．  この場合、最終アミドカップリングは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンよりもむしろ１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して行った。
【０３８４】
２２．  実施例４０および４１のラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例４０が第１溶出エナンチオマーであり、実施例４１が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３８５】
２３．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）；背圧：１５０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３８６】
２４．  エチル｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝アセテート（脚注８を参照）を水酸化リチウムで加水分解して、必要な｛１−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。
【０３８７】
２５．  ラセミ体実施例４２を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：３：１  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例４３が第１溶出エナンチオマーであり、実施例４４が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３８８】
２６．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：６５：３５  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有アセトニトリル）；背圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３８９】
２７．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：５．０％から９５％Ｂ、４．０分にわたる線形；流速：２ｍＬ／分。
【０３９０】
２８．  ラセミ実施例４５を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、１０μｍ；移動相：１：１  二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウム含有エタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例４６が第１溶出エナンチオマーであり、実施例４７が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３９１】
２９．  水酸化リチウムによるＣ２９の加水分解により、必要な｛１−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝酢酸を得た。
【０３９２】
３０．  実施例４９および５０のラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５μｍ；移動相：７：３  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により、その成分エナンチオマーに分離した。実施例４９が第１溶出エナンチオマーであり、実施例５０が第２溶出エナンチオマーであった。
【０３９３】
３１．  分析ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：３：２  二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウム含有メタノール）；背圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
【０３９４】
３２．  実施例３におけるＣ２８からのＣ２９の合成について記載した方法を使用して、Ｃ２３を５−ブロモ−２−フルオロピリジンと反応させた。水酸化リチウムを使用する生成物の加水分解により、必要な［１−（６−フルオロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］酢酸を得た。
【０３９５】
３３．  ５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンとオキソ酢酸との硫酸媒介性反応により、（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イリデン）酢酸を得、これを、水素およびロジウム（Ｉ）トリス（トリフェニルホスフィン）クロリドを使用して還元した。得られた（５−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸をトリエチルシランおよび塩化チタン（ＩＶ）に供して、必要な（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸を得た。
【０３９６】
３４．  実施例５７およびそのエナンチオマーのラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５μｍ；移動相：４：１  二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール）］により分離した。実施例５７が第１溶出エナンチオマーであった。第２溶出エナンチオマーの純粋な試料は、分離から得られなかった。
【０３９７】
３５．  Ｐ２と（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸との反応は、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンにより媒介された。
生物学的アッセイ
Ｍ４  Ｐａｍ  ｃＡＭＰアッセイ
【０３９８】
Ｍ４  ｃＡＭＰアッセイは、ムスカリン性ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）の有効性および効能を決定するために設計された。ヒトＭ４受容体は、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ技術を用いて発現されたヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞において安定に発現された。
【０３９９】
細胞：ｈＭ４細胞を発現するＨＥＫ２９３  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ（Hygomycin  B）、および１％Ｇｌｕｔａｍａｘを含むＤＭＥＭを含有する増殖培地中で培養した。細胞が８０％〜９０％の集密度まで増殖したら、細胞を採取し、３８４白色壁プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ３５６６６１）中で、２５，０００細胞／４０μＬウェルの密度で播種した。プレートを、２４時間後、使用するために、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０４００】
活性化剤スクリーニングのための化合物調製：試験化合物を１００％ＤＭＳＯストック溶液として最初に調製し、次いで、３８４ウェル化合物プレート（Ｍａｔｒｉｘ  ＃４３２５）中に移し、系列希釈した。各化合物を、実験ごとに二連で、１０種の濃度で試験した。化合物プレートに、最終アッセイ濃度の４００倍で０．２μＬ／ウェルの活性化剤をスポットする。化合物単独の活性化剤応答についての陽性および陰性対照は、それぞれ１０μＭアセチルコリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ２６６１）およびＤＭＳＯとした。アセチルコリンのＥＣ２０を使用して、ＰＡＭ活性も規定した。
【０４０１】
ｃＡＭＰアッセイ：Ｐｒｏｍｅｇａ  ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｅ１２９１）を予め等分した。各実験について、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）のストック溶液を解凍し、平衡化培地を、８８％ＣＯ２非依存性培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１８０４５０８８）、１０％ウシ胎児血清および２％ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ試薬ストック溶液を用いて調製した。ストック溶液を混合した。細胞プレート中の培養培地を廃棄し、次いで４０μＬ／ウェルの予め加温した平衡化培地で置き換え、次いで暗所において室温で２時間インキュベートした。インキュベーション中、アゴニストおよびＥＣ２０アセチルコリンを含有する刺激培地を調製した。１．２５％ＤＭＳＯ中の、ｂ−アドレナリン受容体活性のＥＣ８０に相当する５０ｎ（ミリの代わりにナノ）Ｍイソプロテレノール（Ｓｉｇｍａ  ＃１６５０４、最終濃度の４００倍）およびＥＣ２０アセチルコリンを含有するＣＯ２非依存性培地を、ＥＣ０対照を可能とするためのカラム１２を除く、化合物プレートのすべてのカラムに添加した。ＥＣ０対照ウェルには、ＥＣ２０アセチルコリンを含有しない刺激培地を入れた。化合物は、ここで、最終アッセイ濃度の５倍である。プレートを、プレート撹拌機を使用して混合した。２時間のＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）インキュベーションの最後に、アゴニスト、ＥＣ２０アセチルコリンおよびイソプロテレノールを含有する１０μＬのＣＯ２非依存性培地を細胞プレートに添加する。次いで、細胞プレートを室温で１０分間インキュベートし、次いでＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読み取った。
【０４０２】
データ分析：データをＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーからエクスポートした。各ウェルについてのパーセント効果は、各読み取りについての各プレート上の陽性および陰性対照の平均値、具体的には、１００×（化合物−陰性対照）／（陽性対照−陰性対照）を使用して決定した。４パラメーターロジスティックフィットモデルを使用して、用量応答曲線を化合物パーセント効果データにフィッティングした。データは、フィッティングした用量応答曲線の最大漸近線をＥｍａｘとする、ＥＣ５０およびＥｍａｘとして報告した。
【０４０３】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【国際調査報告】
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