(57)【要約】本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の、阻害剤などのモジュレーター、この阻害剤を含む医薬組成物、及びこの阻害剤の使用方法に関する。ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害剤などのモジュレーターは、病気の中でもとりわけ、癌の治療に有用であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａａ）：
【化１】
2020530469.tif 000473
（式中、
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の６〜１２員のヘテロシクリル又はＣ結合の６〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから独立して選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｒ７で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ６は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクリル基、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から独立して選択され、Ｒ６基の各々は、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；
各Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩｂ’）：
【化２】
2020530469.tif 000474
（式中、
Ｒ’は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の６〜１２員のヘテロシクリル又はＣ結合の６〜１２員のヘテロシクリルから選択され；かつ
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから独立して選択され、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、Ｒ７で必要に応じて置換され；
各Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、かつ水素を含有する任意のＲ５基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ６は、−アミノアルキルアリール、−アミノアルキルヘテロアリール、−アミノアルキルシクリル、及び−アミノアルキルヘテロシクリル基から独立して選択され、Ｒ６基の各々は、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、かつさらに水素を含有する任意のＲ６基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換された、Ｒ１が、表Ａから選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５で必要に応じて置換された、Ｒ２が表Ｂから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換された、Ｒ１が、
【化３】
2020530469.tif 000475
から選択され、かつ
Ｒ５で必要に応じて置換された、Ｒ２が、
【化４】
2020530469.tif 000476
から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換された、Ｒ１が、
【化５】
2020530469.tif 000477
から選択され、かつ
Ｒ５で必要に応じて置換された、Ｒ２が、
【化６】
2020530469.tif 000478
から選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＶＩＩ）：
【化７】
2020530469.tif 000479
（式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、重水素、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及び／又はＲ６から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された６〜１１員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合４〜１２員のヘテロシクリル及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ５で必要に応じて置換され、かつさらに水素を含有する任意のＲ２基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ３は、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮから独立して選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、１以上のＲ７で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮから選択され、かつさらに水素を含有する任意のＲ４基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ５（存在する場合）は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、かつ水素を含有する任意のＲ５基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ６（存在する場合）は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から選択され、Ｒ６基の各々は、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され、かつさらに水素を含有する任意のＲ６基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ７は、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩＩａａ）：
【化８】
2020530469.tif 000480
（式中、
Ｒ１は、１以上のＲ５で必要に応じて置換された８〜１１員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の４〜１２員のヘテロシクリル及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の、請求項７に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項９】
式（ＶＩＩａａ）：
【化９】
2020530469.tif 000481
（式中、
Ｒ１は、１以上のＲ５で必要に応じて置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の、請求項７に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化１０】
2020530469.tif 000482
（式中、
Ｂは、結合又はＣから選択され；
Ｚは、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｒｉｉ）から選択され；
Ｒｉｉは、Ｈ、ＣＨ３及びＲ５から選択され；
Ｒ２は、１〜３個のＲ５で置換されたＮ結合の５〜８員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から独立して選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で必要に応じて置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
から選択される、請求項８又は９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５で必要に応じて置換された、Ｒ１が、
【化１１】
2020530469.tif 000483
から選択され；かつ
Ｒ５で必要に応じて置換された、Ｒ２が、
【化１２】
2020530469.tif 000484
2020530469.tif 000485
から選択される、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
ａ．本明細書の実施例Ａ−１（ａ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイで０．００１〜２マイクロモルのＩＣ５０を有するＵＳＰ２８阻害剤化合物；及び／又は
ｂ．本明細書の実施例Ａ−１（ｂ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイで０．００１〜２マイクロモルのＩＣ５０を有するＵＳＰ２８阻害剤化合物；及び／又は
ｃ．本明細書の実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイで０．００１〜２マイクロモルのＩＣ５０を有するＵＳＰ２５阻害剤化合物；
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
表９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、若しくは２５のいずれか１つの化合物から選択される請求項１、２又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
以下の化合物：
１０−１：（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１０−５：（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１０−１５：３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−Ｎ，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１０−１６：３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−Ｎ，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１１−１：Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１１−２：Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−１：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２３−２：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２３−３：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−６：７−アミノ−３−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２３−７：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−８：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｒ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−９：６−アミノ−２−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−５−カルボキサミド
２３−１２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−１３：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２３−１４：３−アミノ−４，６−ジメチルＮ−［（６Ｓ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−１７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−４−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３−１８：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２４−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２４−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２６−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２６−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２７−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２７−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２８−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２８−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｓ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｒ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０−１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０−２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３１−３：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６’Ｓ）−２’−（ピペラジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−キノリン］−６’−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３１−４：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６’Ｒ）−２’−（ピペラジン−１−イル）−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−キノリン］−６’−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１４２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０３：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０４：３−アミノ−５−フルオロ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０５：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，８Ｓ）−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０６：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｒ，８Ｓ）−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０７：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，８Ｒ）−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０８：３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（６Ｒ，８Ｒ）−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２１０：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２１１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２３９：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２４０：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２５４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−エトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２５５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−エトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２６９：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２７０：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２７９：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２８０：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２８５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−シクロブトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９６：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２９８：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
２９９：７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
３００：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０３：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３１１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３１２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３２０：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３２１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３２２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３２７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３２８：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３３１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３３２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４３：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（メトキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４６：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３４７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３５４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−｛３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３６３：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３６４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３７６：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３７７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ジフルオロメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３８４：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３８５：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４２７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４２８：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４３０：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４３１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（５Ｒ，９Ｓ）−９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４３７：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（５Ｒ，９Ｒ）−９−アミノ−２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４４１：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（フルオロメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
４４２：３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、ＵＳＰ２８酵素及びＵＳＰ２５酵素から選択される少なくとも１つの経路に関連する疾患又は障害の治療に有用である、ユビキチン特異的プロテアーゼ２８（ＵＳＰ２８）及び／又はユビキチン特異的プロテアーゼ２５（ＵＳＰ２５）から選択される少なくとも１つの経路のモジュレーターを対象とする。具体的には、本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害する化学物質並びに組成物、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路に関連する疾患又は障害を治療する方法、並びにこれらの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５は、３つの異なるドメイン：Ｎ末端ＵＢＡ様ドメイン；ユビキチン相互作用モチーフ（ＵＩＭ）のペア及びＵＳＰサブファミリーの保存された折り畳みを有すると予測されるＵＳＰドメイン、を含有するＤＵＢのＵＳＰサブファミリーのシステインイソペプチダーゼである（Ｎｉｊｍａｎら，Ｃｅｌｌ  ２００５，１２３，７７３−７８６；Ｋｏｍａｎｄｅｒら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２００９，１０，５５０−５６３）。ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５は、多くの細胞タンパク質の安定性の調節を介してそれらの機能を発揮する。ＵＳＰ２８は、腫瘍促進因子として特徴付けられており、多くの腫瘍性タンパク質を安定化することが見出されている。ＵＳＰ２５は、腫瘍促進因子として、並びに自己免疫疾患、炎症、及び感染症（ウイルス及び細菌などの）に関連する細胞応答の調節因子として特徴付けられている。
【０００３】
ＵＳＰ２８の増幅、欠失及び変異は、乳癌、ＡＭＬ、卵巣癌、及び結腸直腸癌を含む、複数の癌の種類において同定されている（ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｂｉｏｐｏｒｔａｌ．ｏｒｇ；Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒら，Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉ．２０１４，１２４，３４０７−３４１８；Ｐｏｐｏｖら，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００７，９，７２９−７３１）。さらに、ＵＳＰ２８の過剰発現は、神経膠芽腫、非小細胞肺癌及び膀胱癌の患者の予後不良と相関しており、ＵＳＰ２８がこれらの腫瘍の種類の腫瘍形成に重要な役割を果たしていることを示唆している（Ｗａｎｇら．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１６，２５５−２６４；Ｚｈａｎｇら．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１５，１９，７９９−８０５；Ｇｕｏら，Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏ．２０１４，３５，４０１７−４０２２）。
【０００４】
大規模ｓｈＲＮＡのスクリーニングにより、ＭＹＣタンパク質の安定性の制御におけるＵＳＰ２８の役割も同定された（Ｐｏｐｏｖ，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７６５−７７４）。ＭＹＣは、細胞の成長、増殖及びアポトーシスに関与する遺伝子の転写のマスター調節因子であり、多くの腫瘍の種類において腫瘍の開始及び維持に必須である（Ｍｅｙｅｒら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００８，８，９７６−９９０；Ｃｏｎａｃｃｉ−Ｓｏｒｒｅｌｌら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．  ２０１４，４，１−２４；Ｈｕａｎｇら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．  ２０１３；Ｒｏｕｓｓｅｌら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１３；Ｇａｂａｙら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１４；Ｓｃｈｍｉｔｚら，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ．Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．Ｍｅｄ．２０１４）。加えて、ＭＹＣは、ヒトの癌において最も頻繁に増幅された癌遺伝子であり、乳癌、肺癌及び前立腺癌を含む多くの腫瘍の種類において変化している（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍら，Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，４６３，８９９−９０５）。ＵＳＰ２８遺伝子のノックダウンは、インビトロで、ヒト癌細胞株のパネル中でＭＹＣタンパク質の減少及び関連する成長阻害をもたらすことが示されている（Ｐｏｐｏｖ，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，７６５−７７４）。
【０００５】
ＵＳＰ２８はまた、ＬＳＤ１（リジン特異的脱メチル化酵素１）タンパク質に安定性を付与するのに必要とされていることが報告されている（Ｗｕら，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１３，５，２２４−２３６）。ＬＳＤ１は、多くのパートナータンパク質と複合体を形成して細胞の多能性及び分化を制御するヒストン脱メチル化酵素である（Ｍｅｔｚｇｅｒら．Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３７，４３６−４３９；Ｔｏｆｆｏｌｏら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１４  １２８，６０３−６１６，２０１４；Ｐｅｒｉｚら，ＰｌｏＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１５）。腫瘍細胞におけるＵＳＰ２８のノックダウンは、ＬＳＤ１タンパク質の不安定化、インビトロでの癌幹細胞（ＣＳＣ）様の特性の抑制、及びインビボでの腫瘍増殖の阻害をもたらすことが示されている（Ｗｕ，Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．，２２４−２３６）。ＬＳＤ１の小分子阻害剤は、ＡＭＬのモデル及びユーイング肉腫において抗腫瘍活性を示した（Ｓａｎｋａｒら，「可逆的ＬＳＤ１阻害は、グローバルＥＷＳ／ＥＴＳ転写活性に干渉し、ユーイング肉腫腫瘍増殖を妨害する（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ＬＳＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｓ  ｗｉｔｈ  ｇｌｏｂａｌ  ＥＷＳ／ＥＴＳ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｐｅｄｅｓ  Ｅｗｉｎｇ  ｓａｒｃｏｍａ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１４  ４５８４−４５９７；Ｓｃｈｅｎｋら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１２，１８，６０５−６１１）。そのため、ＵＳＰ２８の阻害は、これらの腫瘍の種類においてＬＳＤ１を標的とする代替アプローチを表す。
【０００６】
ＵＳＰ２８阻害はまた、ＮＩＣＤ１レベルを低減し、かつＮＯＴＣＨ経路活性の阻害をもたらすことが示されている（Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒら）。ＮＯＴＣＨシグナル伝達は、多様な細胞分化の決定を制御し、ある腫瘍の種類において腫瘍形成を促進する。ＮＯＴＣＨ１は、強力なＴ細胞の癌遺伝子であり、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）症例の５０％超がＮＯＴＣＨ１に活性化変異を保有する（Ｗｅｎｇら．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，３０６，２６９−２７１）。ＮＯＴＣＨ１タンパク質レベルの増加はまた、結腸癌における疾患の進行と関連している（Ｍｅｎｇら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９，６９，５７３−５８２）。ＮＯＴＣＨ１の再配列は、構成的経路の活性化をもたらし、トリプルネガティブ乳癌を含む多くの癌種で腫瘍形成を促進する（Ｓｔｏｅｃｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４，４，１１５４−１１６７）。
【０００７】
ＵＳＰ２８の他の報告された基質は、ｃ−Ｊｕｎ、サイクリンＥ、ＨＩＦ−１α、クラスピン、５３ＢＰ１、及びＭｄｃ１を含み、その多くは、ヒトにおいて腫瘍形成に重要な役割を果たしている（Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒら；Ｆｌｕｇｅｌら．Ｂｌｏｏｄ  ２０１２，１１９，１２９２−１３０１；Ｚｈａｎｇら．，「ＤＮＡ損傷応答の制御における脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ２８の役割（Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ＵＳＰ２８  ｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＤＮＡ−ｄａｍａｇｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）  Ｃｅｌｌ  ２００６，１２６，５２９−５４２。興味深いことに、多くのＵＳＰ２８基質は、ＳＣＦ（ＦＢＷ７）Ｅ３ユビキチンリガーゼの基質認識サブユニットであるＦＢＷ７によって認識される（Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒら）。ＦＢＷ７は、リン酸化依存的にＵＳＰ２８基質を認識し、それらをユビキチン化の標的にし、最終的にそれらのプロテアソーム分解をもたらす。それらが共有する腫瘍性タンパク質基質に対するＵＳＰ２８及びＦＢＷ７の拮抗的役割は、タンパク質安定性制御の複雑な性質を示し、癌治療のさらなる治療機会を提供し得る。
【０００８】
ＵＳＰ２８の生殖系列ノックアウトを有するマウスは、生存でき及び繁殖力があることが示されており、ＵＳＰ２８の活性が正常な発達及び生殖機能に必要とされないことを確証する（Ｋｎｏｂｅｌら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１４，３４，２０６２−２０７４）。マウス腸におけるＵＳＰ２８の条件付きノックアウトは、ｃ−Ｍｙｃ、活性ＮＯＴＣＨ（ＮＩＣＤ１）及び腸の細胞の増殖の減少及び分化の増強と関連付けられているｃ−ＪＵＮを含む腫瘍性タンパク質の減少をもたらした。さらに重要なのは、ＡＰＣ変異によって誘発される腸の腫瘍形成は、急性ＵＳＰ２８枯渇を効果的に阻止し、ＵＳＰ２８が腫瘍の負担を軽減しかつ腸の癌の生存率を改善するのに魅力的な標的であり得ることを示唆する（Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒら）。
【０００９】
要約すると、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５は、細胞中の腫瘍形成を促進すること、及び免疫応答を調節することにおいて重要な役割を果たしている。その主な役割は、ヒトでの免疫応答並びに腫瘍の開始及び成長に必要である他の細胞因子の中で、多様な腫瘍性タンパク質並びにエピジェネティックなドライバー及び免疫調節タンパク質の脱ユビキチン化並びに安定化においてである。したがって、小分子阻害剤でのＵＳＰ２８及び／又はＵＳＰ２５の阻害は、肺癌などの癌の治療のためなどの、医学的使用のために開発され得る。このため、ＵＳＰ２８及び／又はＵＳＰ２５の新規で強力な小分子阻害剤に対する相当な必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本開示は、式（Ｉ）
【化１】
2020530469.tif 000002
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）２及びＯから選択され；
Ｙは、Ｃ及びＮから選択され；
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、及び−ＣＮから選択され、水素を含有する任意のＲ基は、重水素で置換された１以上の水素を有し得；
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された６〜１２員のヘテロアリールから選択され、６員非縮合ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されておりさらに、水素を含有する任意のＲ１基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有し得；
Ｒ２は、Ｎ結合及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリル、並びにＯ結合ヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換され、ヘテロシクリルの硫黄メンバーは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり得さらに、水素を含有する任意のＲ２基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有し得；
Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ７で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ５で置換されておりさらに、水素を含有する任意Ｒ４基は、重水素で置き換えられている１以上の水素を有し得；
Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、水素を含有する任意のＲ５基は、重水素で置き換えられている１以上の水素を有し得；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から選択され、この基は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換されておりさらに、水素を含有する任意のＲ６基は、重水素で置き換えられている１以上の水素を有し得；
Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物から選択される化学物質及びその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、化合物、又はその医薬として許容される塩であり得る：
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）２（例えば、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、式中、各Ｒは同一であるか、又は異なる）及びＯから選択され；
Ｙは、Ｃ（例えば、ＣＨ又はＣ（Ｒ）、式中、Ｒは、部分Ｘ中のＲと同一であるか、又は異なる）及びＮから選択され；
Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１は必要に応じて、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された６〜１２員のヘテロアリールから選択され、６員非縮合ヘテロアリールは、１以上のＲ６で置換されており；
Ｒ２は、Ｎ結合の４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ結合の４〜１２員のヘテロシクリル、及びヘテロシクリルへのＯ−リンカーから選択され、Ｎ結合、Ｃ結合の又はＯ−リンカーヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換されており；
Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから選択される１以上の置換基で独立して置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ７で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから選択される１以上の置換基で独立して置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ５で置換されており；
Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ６は、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、及び−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から選択され、この基は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、又は３である）。
【００１２】
他の例において、式（Ｉ）の化合物は、化合物、又はその医薬として許容される塩であり得る：
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）２（例えば、Ｃ（Ｒ）（Ｒ）、式中、各Ｒは同一であるか、又は異なる）及びＯから選択され；
Ｙは、Ｃ（例えば、ＣＨ又はＣ（Ｒ）、式中、Ｒは、部分Ｘ中のＲと同一であるか、又は異なる）及びＮから選択され；
Ｘ及びＹ中の各Ｒは独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールから選択され、このヘテロアリールは必要に応じて、１以上のＲ６で置換されており；
Ｒ２は、Ｎ結合ヘテロシクリル、Ｃ結合ヘテロシクリル、及びＯ−リンカーヘテロシクリルから選択され、Ｎ結合、Ｃ結合の又はＯ−リンカーヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換されており；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルはそれぞれ必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ７で置換されており；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、アルキルはそれぞれ必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基は必要に応じて、１以上のＲ５で置換されており；
各Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルはそれぞれ必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ６は独立して、アミノアルキルアリール（例えば、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール）、アミノアルキルヘテロアリール（例えば、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール）、アミノアルキルシクリル及びアミノアルキルヘテロシクリル（例えば、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル）基から選択され、これらの基は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、各アルキルはそれぞれ必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ｎは、０、１、２、又は３である）。
【００１３】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む。
【００１４】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む。
【００１５】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む。
【００１６】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８を阻害する方法を対象とする。本方法は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１７】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２５を阻害する方法を対象とする。本方法は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１８】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害する方法を対象とする。本方法は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００１９】
本開示の別の態様は、癌を治療する方法に関する。本方法は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２０】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質、並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。医薬として許容される担体はさらに、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を含んでもよい。
【００２１】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患を治療するための医薬の製造で使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質に関する。
【００２２】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の使用に関する。
【００２３】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の使用に関する。
【００２４】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で定義されるＵＳＰ２５阻害剤化合物、ＵＳＰ２８阻害剤化合物及びＵＳＰ２８／２５阻害剤化合物を含む、ＵＳＰ２８及び／又はＵＳＰ２５を阻害するのに有用な化合物が、本明細書に開示される。式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物を含むＵＳＰ２８／２５阻害剤、ＵＳＰ２８阻害剤及び／又はＵＳＰ２５阻害剤化合物が、本明細書に開示される化合物であり得る。
【００２６】
本明細書で使用する用語「ＵＳＰ２８阻害剤」化合物は、本明細書の実施例Ａ−１（ａ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイ及び／又は実施例Ａ−１（ｂ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて２マイクロモル以下のＩＣ５０を有する、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物）を指す。例えば、ＵＳＰ２８阻害剤は、０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、及びより好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルの範囲のＩＣ５０値を含む、実施例Ａ−１（ａ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイを用いて最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。ＵＳＰ２８阻害剤は、０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、より好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルの範囲のＩＣ５０値を含む、実施例Ａ−１（ｂ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイを用いて最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。ＵＳＰ２８阻害剤は、実施例Ａ−１（ａ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイと実施例Ａ−１（ｂ）に記載のＵＳＰ２８についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイの両方を用いて、両方のアッセイについて０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、より好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルのＩＣ５０値を含む、最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。
【００２７】
本明細書で使用する用語「ＵＳＰ２５阻害剤」は、本明細書の実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイにおいて２マイクロモル以下のＩＣ５０を有する、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物）を指す。例えば、ＵＳＰ２５阻害剤は、０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、より好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルの範囲のＩＣ５０値を含む、実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイを用いて最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。ＵＳＰ２５阻害剤は、０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、より好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルの範囲のＩＣ５０値を含む、実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイを用いて最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。ＵＳＰ２５阻害剤は、実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイと実施例Ａ−２に記載のＵＳＰ２５についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイの両方を用いて、両方のアッセイについて０．００１〜２マイクロモル、好ましくは、０．００１〜０．２マイクロモル、より好ましくは、０．００１〜０．０５マイクロモルのＩＣ５０値を含む、最高２マイクロモルのＩＣ５０値を有する本明細書で開示される式の化合物であり得る。
【００２８】
本明細書で使用する用語「ＵＳＰ２８／２５阻害剤」、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤又はＵＳＰ２５阻害剤又はＵＳＰ２８阻害剤とＵＳＰ２５阻害剤の両方である本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物）を指す。
【００２９】
任意選択で、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、式（ＩＶ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、式（ＶＩ）の化合物、及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物中の任意の１個以上の水素原子は独立して、重水素又は他の水素同位体で置き換えられてよい。
【００３０】
本開示の第１の態様において、記載される化学物質は、式（Ｉ）：
【化２】
2020530469.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、本明細書上記のとおりである）
の化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される。
【００３１】
本開示の詳細を、以下の付随する説明に記載する。本明細書に記載のものと類似の又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験で使用することができ、例示的な方法及び材料についてこれから記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。特に文脈が明確に指示しない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は複数も含む。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、一般的に、本開示が属する当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用した全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の目的語の１つ又は２以上（例えば、少なくとも１つ）を指すためにこの開示で使用される。一例として、「１つの要素」は、１つの要素又は２以上の要素を意味する。
【００３３】
用語「及び／又は」は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味するように本開示で使用される。
【００３４】
用語「必要に応じて置換された」は、所与の化学部分（例えば、アルキル基）が、他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合されてよく（しかし、結合される必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、必要に応じて置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。或いは、同じ任意に置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有してよい。例えば、それは、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合されてよい。そのため、用語「必要に応じて置換される」は、所与の化学部分が、他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有しないことを意味する。記載される基の任意選択の置換で使用される適切な置換基は、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を含むが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が必要に応じて置換され得る。また、本明細書で使用する「必要に応じて置換される」は、置換されるか、又は置換されないことを指し、その意味を以下で説明する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「置換された」は、特定の基又は部分が、１以上の位置で特定の基又は部分に連結し得る１以上の適切な置換基を有することを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、結合で、又はアリールと縮合すること及び２以上の共通の原子を共有することによって、アリール基の１個の原子に連結することを示し得る。
【００３６】
本明細書で使用する用語「非置換」は、特定の基が置換基を保有していないことを意味する。
【００３７】
特に具体的に定義しない限り、用語「アリール」は、単環式基又はフェニル、ビフェニル若しくはナフチルなどの二環式基を含む１〜３個の芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香族環（二環など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一点で結合されるか（例えば、ビフェニル）、又は縮合され得る（例えば、ナフチル）。アリール基は必要に応じて、任意の接着点で、１以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基で置換され得る。例示的な置換基は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を含むが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が必要に応じて置換され得る。さらに、２個の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合された不飽和環又は部分飽和環を有してよい。これらのアリール基の例示的な環系は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアンヌレニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏａｎｎｕｌｅｎｙｌ）などを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
特に具体的に定義しない限り、「ヘテロアリール」は、５〜２４個の環原子の一価単環式芳香族基、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、多環式芳香族基を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基を意味する。芳香族基は、必要に応じて、本明細書に記載の１以上の置換基で独立して置換される。例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［デ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、チエノ［２，３−ｄ］チアゾール、１ａ、２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，８］ナフチリジン、３Ｈ−インドリル、及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル−（ｈｅｔｅｒｏａｒ−）」はまた、ヘテロ芳香環が１以上のアリール、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合される基を含み、この基又は接着点はヘテロ芳香環上にある。非限定的な例は、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、イソインドリル及びジヒドロベンゾキサニルを含む。
【００３９】
ハロゲン又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００４０】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
「アルコキシ」は、鎖に端子「Ｏ」を含有する１〜１２個の炭素原子、例えば、−Ｏ（アルキル）を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、又はペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、二価のアルキル基を指す。上述した１価のアルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の引き抜きによるアルキレンであり得る。本明細書で定義するように、アルキレンはまた、Ｃ０〜Ｃ６アルキレンであり得る。アルキレンは、さらに、Ｃ０〜Ｃ４アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含むが、これらに限定されない。
【００４３】
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル（ｎｏｒｂｏｒａｎｙｌ）、ノルボレニル（ｎｏｒｂｏｒｅｎｙｌ）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合される（例えば、デカリン）又は架橋され（例えば、ノルボルナン）てよい。
【００４４】
炭素、及び酸素、窒素、又は硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」若しくは「ヘテロシクロアルキル」単環式又は多環式環には、環全体の炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化π電子（芳香族性）は存在しない。ヘテロシクロアルキル環構造は、１以上の置換基によって置換され得る。置換基は、それ自体が必要に応じて置換され得る。ヘテロシクリル環の例は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」はまた、少なくとも１個の原子がヘテロ原子である架橋環系及びスピロ環系を含む。置換基としての複素環は、環ヘテロ原子（例えば、「Ｎ結合」）を介して、又は環炭素（例えば、「Ｃ結合」）を介して付着する。
【００４５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、上で定義したアルキル基を意味し、このアルキル基は、１以上のＯＨ基で置換される。ヒドロキシアルキル基の例は、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＣＨ３−ＣＨ（ＯＨ）−を含む。
【００４６】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を指し、それは１以上のハロゲンで置換される。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書で使用する用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義されるアルコキシ基を指し、それは１以上のハロゲンで置換される。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００４８】
本明細書で使用する用語「シアノ」は、三重結合によって窒素原子に結合される炭素原子、例えば、Ｃ≡Ｎを有する置換基を意味する。
【００４９】
用語「溶媒和物」は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨを含むが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は典型的には、水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、及び可変量の水を含有する組成物を含む。
【００５０】
用語「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造の違いは、構成（幾何異性体）に、又は偏光の平面を回転する能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有してよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々の鏡像異性体又はジアステレオマーとして生じ得る。
【００５１】
本開示はまた、開示される化合物及び医薬として許容される担体の有効量を含む医薬組成物を含む。
【００５２】
対象に関して用語「治療」は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を治癒する、改善する、又は少なくとも部分的に寛解させることを含む。
【００５３】
用語「障害」は、特に明記しない限り、用語の疾患、状態、又は病気を意味するために本開示で使用され、かつそれらは互換的に使用される。
【００５４】
本開示で使用する用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、対象の体内で当量の活性化合物を形成することができる、開示される化合物若しくは開示される化合物の医薬として許容される塩若しくは組成物を対象に直接的に投与すること、又は化合物のプロドラッグ誘導体若しくは類似体又は化合物の医薬として許容される塩若しくは組成物を対象に投与することのいずれかを指す。
【００５５】
この開示で使用する用語「プロドラッグ」は、開示される化合物へと代謝手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能な化合物を意味する。
【００５６】
用語「癌」は、以下の癌：膀胱癌、乳癌（例えば、乳管癌）、子宮頸癌（例えば、扁平上皮癌）、結腸直腸癌（例えば、腺癌）、食道癌（例えば、扁平上皮癌）、胃癌（例えば、腺癌、髄芽腫、大腸癌、絨毛癌、扁平上皮癌）、頭頸部癌、血液癌（例えば、急性リンパ球性貧血、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球Ｂ細胞白血病、未分化大細胞型リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）、肺癌（例えば、細気管支肺胞腺癌、中皮腫、粘表皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腺癌、扁平上皮癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、リンパ腫、神経学的癌（例えば、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫）、卵巣（例えば、腺癌）、膵臓癌（例えば、腺管癌）、前立腺癌（例えば、腺癌）、腎癌（例えば、腎細胞癌、明細胞腎細胞癌）、肉腫（例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、多能肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫）、皮膚癌（例えば、黒色腫、類表皮癌、扁平上皮癌）、甲状腺癌（例えば、髄様癌）、及び子宮癌を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の調節に関連付けられる疾患及び障害の治療に有用である、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害できる、化合物並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。本開示はさらに、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害するのに有用である、化合物並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。
【００５８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、癌は、任意の器官の任意の癌であり得、例えば、癌は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、消化管間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎臓癌、未分化大細胞型リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、及び黒色腫、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５９】
本開示は、ＵＳＰ２８及び／又はＵＳＰ２５酵素から選択される少なくとも１つの経路の調節に関連付けられる疾患及び障害の治療に有用である、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害できる、化合物、その医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。本開示はさらに、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害するのに有用である、化合物並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。
【００６０】
一実施形態において、化学物質は、式（ＩＩ）：
【化３】
2020530469.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、上の本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される。
【００６１】
別の実施形態において、化学物質は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020530469.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、上の本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、並びにその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される。
【００６２】
別の実施形態において、化学物質は、式（ＩＶ）：
【化５】
2020530469.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、上の本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、並びにその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、化学物質は、式（Ｖ）：
【化６】
2020530469.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びｎは、上の本明細書に記載されるとおりである）
の化合物、並びにその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＶＩ）：
【化７】
2020530469.tif 000008
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ”）及びＯから選択され；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の各々は独立して、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、重水素、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ及びＲ”の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、必要に応じて１以上のＲｉで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
又はＲ及びＲ”はそれらが結合される炭素と共に、１以上のＲｉで必要に応じて置換されたスピロ環式シクロプロピルを形成し、式中、水素であるか若しくは水素を含有する任意のＲ及びＲ”、又はＲｉ基は独立して、重水素で置き換えられる１以上の水素を有することができ；
各Ｒｉは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及び／又はＲ６から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された６〜１２員の縮合ヘテロアリール及び非縮合ヘテロアリールから選択されさらに、水素を含有する任意のＲ１基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
Ｒ２は、Ｎ結合の４〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ結合の４〜１２員のヘテロシクリル、及び４〜１２員のヘテロシクリルに結合したＯリンカーから選択され、４〜１２員のヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５（Ｒ１の１以上のＲ５と同じか、又は異なり得る）で置換されさらに、Ｒ２基における任意の水素は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は必要に応じて、１以上のＲ７で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの各々は必要に応じて、１以上のＲ５で置換されさらに、水素を含有する任意のＲ４基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され、水素を含有する任意のＲ５基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ６は独立して、アミノアルキルアリール、アミノアルキルヘテロアリール、アミノアルキルシクリル、及びアミノアルキルヘテロシクリル基から選択され、式中、Ｒ６基の各々は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換されさらに、水素を含有する任意のＲ６基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００６５】
式（ＶＩ）
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ”）及びＯから選択され；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の各々は独立して、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ及びＲ”の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、必要に応じて１以上のＲｉで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
又はＲ及びＲ”はそれらが結合される炭素と共に、１以上のＲｉで必要に応じて置換されたスピロ環式シクロアルキル（例えば、スピロ環式シクロプロピル）を形成し、式中、任意のＲ及びＲ”；
各Ｒｉは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及び／又はＲ６から選択される１以上の置換基で必要に応じて置換された縮合ヘテロアリール又は非縮合ヘテロアリール（例えば、６〜１２員の縮合ヘテロアリール及び非縮合ヘテロアリール）（例えば、必要に応じて１以上のＲ６で置換された６員の非縮合ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合ヘテロシクリル（例えば、４〜１２員のヘテロシクリル）、Ｃ結合ヘテロシクリル（例えば、４〜１２員のヘテロシクリル）、及びＯリンカー−ヘテロシクリル（例えば、
【化８】
2020530469.tif 000009
などの４〜１２員のヘテロシクリル）から選択され、Ｎ結合、Ｃ結合又はＯ結合（例えば、４〜１２員の）ヘテロシクリルのいずれかは必要に応じて、１以上のＲ５（Ｒ１の１以上のＲ５と同じか、又は異なり得る）で置換され；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は必要に応じて、１以上のＲ７で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールの各々は必要に応じて、１以上のＲ５で置換され；
各Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、アミド−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ６は独立して、アミノアルキルアリール、アミノアルキルヘテロアリール、アミノアルキルシクリル、及びアミノアルキルヘテロシクリル基から選択され、式中、Ｒ６基の各々は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び／又は式（ＶＩ）の化合物は、ＣＨ２（例えば、Ｒ及びＲ”は両方とも、式（ＶＩ）において水素である）としてＸ（存在する場合）を含む。他の実施形態において、上記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）及び／又は式（ＶＩ）の化合物は、ＯとしてＸ（存在する場合）を含む。
【００６７】
別の実施形態において、化学物質は、式（ＶＩ）：
（式中、
Ｘは、Ｃ（Ｒ）（Ｒ”）及びＯから選択され；
Ｙ１、Ｙ２、及びＹ３の各々は独立して、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
Ｒ’は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ及びＲ”の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、必要に応じて１以上のＲｉで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒｉは独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は必要に応じて、１以上のＲ５で置換された６〜１２員の縮合ヘテロアリール及び非縮合ヘテロアリールから選択され、６員の非縮合ヘテロアリールは１以上のＲ６で置換され；
Ｒ２は、Ｎ結合及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され、４〜１２員のヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５（Ｒ１の１以上のＲ５と同じか、又は異なり得る）で置換され；
各Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、及び−ＣＮから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ基の各々は必要に応じて、１以上のＲ７で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、及び−ＣＮから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ５は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、アルキルは必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ６は独立して、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシクリル及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から選択され、式中、Ｒ６基の各々は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換され；
各Ｒ７は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクロアルキル基から選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される。
【００６８】
別の実施形態において、化学物質は、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2020530469.tif 000010
（式中、
Ｙは、Ｃ（Ｒ３）及びＮから選択され；
Ｒ’は、Ｈ、重水素、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は必要に応じて、Ｒ５及び／又はＲ６から選択される１以上の置換基で置換された６〜１１員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合の４〜１２員のヘテロシクリル及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換されさらに、水素を含有する任意のＲ２基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ３（存在する場合）は独立して、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮから選択され、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は必要に応じて、１以上のＲ７で置換され；
各Ｒ４は、Ｈ、重水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮから選択されさらに、水素を含有する任意のＲ４基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ５（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され、水素を含有する任意のＲ５基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ６（存在する場合）は、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基、及び−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクリル基から選択され、式中、Ｒ６基の各々は必要に応じて、−ＯＨ、−ＮＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル基から選択される１以上の置換基で置換されさらに、水素を含有する任意のＲ６基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができ；
各Ｒ７（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００６９】
上記の式のいくつかの実施形態において、ＸはＣＨ２である。別の実施形態において、ＸはＯである。
【００７０】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲ５で必要に応じて置換された６〜１２員のヘテロアリールから選択される。上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上のＲ６で置換された６員のヘテロアリールから選択される。上記の式のいくつかの実施形態において、水素を含有する任意のＲ１基又は任意選択の置換基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができる。
【００７１】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルの硫黄部材は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり得る。上記式のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＣ結合の４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルの硫黄部材は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり得る。上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたヘテロシクリル環物質に連結されたＯから選択され、ヘテロシクリルの硫黄部材は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり得る。上記の式のいくつかの実施形態において、水素を含有する任意のＲ２基又は任意の置換基は、重水素と置き換えられた１以上の水素を有することができる。
【００７２】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、及び−ＣＮから選択される。
【００７３】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ４の１以上の水素は、重水素で置き換えることができる。
【００７４】
上記の式のいくつかの実施形態において、ｎは、０、１、又は２である。別の実施形態において、ｎは、０又は１である。さらに別の実施態様において、ｎは、１、２、又は３である。別の実施態様において、ｎは、１又は２である。別の実施態様において、ｎは、２又は３である。別の実施態様において、ｎは０である。別の実施態様において、ｎは１である。別の実施態様において、ｎは２である。別の実施態様において、ｎは３である。
【００７５】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換されたＲ１は、表Ａの基から選択される。好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の表Ａ中の基から選択されるＲ１（単独の又は１以上のＲ５及び／又はＲ６で置換されたような）を含む。
【００７６】
【表１】
2020530469.tif 000011
2020530469.tif 000012
2020530469.tif 000013
【００７７】
上記の式のいくつかの実施形態において、Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ２は、下の表Ｂの基から選択される。好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物は、下の表Ｂの基から選択されるＲ２（単独の又は同じ若しくは異なり得る１以上のＲ５及び／又はＲ６で置換されたような）を含むことができる。
【００７８】
【表２】
2020530469.tif 000014
2020530469.tif 000015
2020530469.tif 000016
2020530469.tif 000017
2020530469.tif 000018
2020530469.tif 000019
【００７９】
好ましくは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物は、上の表Ａの基から選択されるＲ１（単独の又は同じ若しくは異なり得る１以上のＲ５及び／又はＲ６で置換されたような）と、上の表Ｂの基から選択されるＲ２（単独の又は同じ若しくは異なり得る１以上のＲ５及び／又はＲ６で置換されたような）の両方を含むことができる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩａ）：
【化１０】
2020530469.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物若しくはその医薬として許容される塩、並びに／又は式（ＩＩａａ）：
【化１１】
2020530469.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩｂ）：
【化１２】
2020530469.tif 000022
（式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（ＶＩ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩａａ）：
【化１３】
2020530469.tif 000023
（式中、
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合の６〜１２員のヘテロシクリル又はＣ結合の６〜１２員のヘテロシクリルから選択され、６〜１２員のヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換され；
Ｒ３は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、及び−ＣＮから選択され；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８３】
式（ＩＩａａ）の好ましい実施形態において、Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換されたＲ１は、
【化１４】
2020530469.tif 000024
から選択され；かつ
Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ２は、
【化１５】
2020530469.tif 000025
から選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩｂ’）：
【化１６】
2020530469.tif 000026
（式中、
Ｒ’は、Ｈ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合の６〜１２員のヘテロシクリル又はＣ結合の６〜１２員のヘテロシクリルから選択され、６〜１２員のヘテロシクリルは必要に応じて、１以上のＲ５で置換され；
Ｒ３は独立して、Ｈ及びハロゲンから選択され；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（ＶＩ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８５】
式（ＩＩｂ’）の好ましい実施形態において、Ｒ５及び／又はＲ６で必要に応じて置換されたＲ１は、
【化１７】
2020530469.tif 000027
から選択され；かつ
Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ２は、
【化１８】
2020530469.tif 000028
から選択される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩＩａ）：
【化１９】
2020530469.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物若しくはその医薬として許容される塩、並びに／又は式（ＩＩＩｂ）：
【化２０】
2020530469.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＩＩａａ）：
【化２１】
2020530469.tif 000031
（式中、
Ｒ１は、１以上のＲ５で必要に応じて置換された８〜１１員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の４〜１２員のヘテロシクリル及びＣ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００８８】
式（ＩＩＩａａ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【化２２】
2020530469.tif 000032
（式中、Ｂは、結合又はＣから選択され；
Ｚは、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｒｉｉ）から選択され；
Ｒｉｉは、Ｈ、ＣＨ３及びＲ５から選択され；
Ｒ２は、１〜３個のＲ５で置換されたＮ結合の５〜８員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
から選択される。
【００８９】
式（ＩＩＩａａ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ１は、
【化２３】
2020530469.tif 000033
から選択され；かつ
Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ２は、
【化２４】
2020530469.tif 000034
から選択される。
【００９０】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＩＶａ）：
【化２５】
2020530469.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（Ｖａ）：
【化２６】
2020530469.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（Ｖａａ）：
【化２７】
2020530469.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、Ｒ５及びＲ６から選択される１以上の置換基で置換された８員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、Ｎ結合の５員のヘテロシクリルから選択され；かつ
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（Ｉ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００９３】
式（Ｖａａ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ５で置換されたＲ１は、
【化２８】
2020530469.tif 000038
から選択され；かつ
Ｒ２は、
【化２９】
2020530469.tif 000039
から選択される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、化学物質は、式（ＶＩＩａ’）：
【化３０】
2020530469.tif 000040
（式中、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｎは各々独立して、式（ＶＩ）で定義したとおりである）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００９５】
少なくとも１つの実施形態において、化学物質は、式（ＶＩＩａａ）：
【化３１】
2020530469.tif 000041
（式中、
Ｒ１は、１以上のＲ５で必要に応じて置換された８〜９員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、１以上のＲ５で必要に応じて置換されたＮ結合の４〜１２員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
の化合物又はその医薬として許容される塩から選択される。
【００９６】
式（ＶＩＩａａ）の好ましい実施形態において、Ｒ１は、
【化３２】
2020530469.tif 000042
（式中、
Ｂは、結合又はＣから選択され；
Ｚは、Ｎ、Ｓ、Ｃ（Ｒｉｉ）から選択され；
Ｒｉｉは、Ｈ、ＣＨ３及びＲ５から選択され；
Ｒ２は、１〜３個のＲ５で置換されたＮ結合の５〜８員のヘテロシクリルから選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルの各々は必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、及び−ＯＨから独立して選択される１以上の置換基で置換され；かつ
ｎは、０、１、２、又は３である）
から選択される。
【００９７】
式（ＶＩＩａａ）のさらに好ましい実施形態において、Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ１は、
【化３３】
2020530469.tif 000043
から選択され；かつ
Ｒ５で必要に応じて置換されたＲ２は、
【化３４】
2020530469.tif 000044
2020530469.tif 000045
から選択される。
【００９８】
好ましくは、化合物は、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化合物である。
【００９９】
本開示の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体である。いくつかの実施形態において、化合物は、（Ｓ）−鏡像異性体である。他の実施形態において、化合物は、（Ｒ）−鏡像異性体である。さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（＋）又は（−）鏡像異性体であり得る。
【０１００】
その混合物を含む全ての異性体は、本開示の範囲内に含まれることが理解されるべきである。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ立体配置又はＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス立体配置又はトランス立体配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図される。
【０１０１】
本開示の化合物及びその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性形態で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本開示の一部として本明細書で企図される。
【０１０２】
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、異なる立体異性形態で存在する。本開示の化合物の全ての立体異性形態及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を成すことが意図される。加えて、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方、及び混合物は本開示の範囲内に包含される。本明細書で開示される各化合物は、化合物の一般的な構造に適合する全ての鏡像異性体を含む。化合物は、ラセミ型又は鏡像異性的に純粋な形態、又は立体化学の観点の任意の他の形態であり得る。アッセイの結果は、ラセミ型又は鏡像異性的に純粋な形態、又は立体化学の観点の任意の他の形態について収集されたデータを反映し得る。
【０１０３】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などによる、当業者に周知の方法により、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること及び個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離できる。また、本開示の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、この開示の一部として考えられる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離できる。
【０１０４】
本開示の化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることも可能であり、全てのそのような形態は、本開示の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。
【０１０５】
鏡像異性形態（非対称炭素なしでも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどの、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、及び光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなどの）がそうであるように、本開示の範囲内に企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型とトランス型の両方、及び混合物は本開示の範囲内に包含される。例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態も本開示に含まれる）。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、或いは例えば、ラセミ化合物として、又は全ての他の立体異性体、若しくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本開示のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４の推奨（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）によって定義されるＳ配置又はＲ配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、及び「プロドラッグ」などの使用は、本明細書に開示される化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１０６】
本明細書に開示される化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。
【０１０７】
本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路のモジュレーターである化合物に関する。一実施形態において、本開示の化合物は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害剤である。
【０１０８】
本開示は、本明細書に記載の化合物及びその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質、並びに本明細書に記載の化合物及びその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される少なくとも１種の化学物質を含む医薬組成物を対象とする。
【０１０９】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１１０】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法を対象とする。本方法は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１１１】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２８を阻害する方法を対象とする。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化学物質を投与することを伴う。
【０１１２】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１１３】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法を対象とする。本方法は、ＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１１４】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２５を阻害する方法を対象とする。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化学物質を投与することを伴う。
【０１１５】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。本方法は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法を対象とする。本方法は、ＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物及び化学物質を投与することを含む。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害する方法を対象とする。本方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化学物質を投与することを含む。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１１６】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化学物質を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１１７】
本開示の別の態様は、患者におけるＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化学物質を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１１８】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる患者における疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化学物質を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１１９】
別の態様において、本開示は、癌を治療、予防、阻害、又は排除する方法に関する。本方法は、癌の治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される有効量の化学物質を投与することを含む。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１２０】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。本方法は、ＵＳＰ２８及び／若しくはＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害の治療を必要とする患者に、本明細書に開示されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤、及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤を含む有効量の医薬組成物を投与することを含むことができる。
【０１２１】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２５の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１２２】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１２３】
別の態様において、本開示は、癌を治療、予防、阻害又は排除する方法で使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質に関する。
【０１２４】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質の使用に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１２５】
本開示の別の態様は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の阻害に関連付けられる疾患若しくは障害を治療、予防、阻害、又は排除するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質の使用に関する。一実施形態において、疾患又は障害は癌である。
【０１２６】
別の態様において、本開示は、癌を治療、予防、阻害、又は排除するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質の使用に関する。
【０１２７】
他の実施態様において、本開示は、癌に関連付けられる疾患又は障害の治療、予防、阻害、又は排除に使用される医薬の調製のためのＵＳＰ２８阻害剤の使用に関する。
【０１２８】
本開示はまた、ＵＳＰ２８により媒介される疾患又は状態の治療、予防、阻害、又は排除に使用される医薬の調製のためのＵＳＰ２８阻害剤の使用に関し、この医薬は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質を含む。本開示はまた、ＵＳＰ２８により媒介される疾患又は状態の治療、予防、阻害、又は排除に使用される医薬の調製のためのＵＳＰ２８阻害剤の使用に関し、この医薬は、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化合物から選択される化学物質を含む。
【０１２９】
本開示はまた、ＵＳＰ２５により媒介される疾患又は状態の治療、予防、阻害、又は排除に使用される医薬の調製のためのＵＳＰ２５阻害剤の使用に関し、この医薬は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質を含む。本開示はまた、ＵＳＰ２５により媒介される疾患又は状態の治療、予防、阻害、又は排除に使用される医薬の調製のためのＵＳＰ２５阻害剤の使用に関し、この医薬は、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化合物から選択される化学物質を含む。
【０１３０】
別の態様において、本開示は、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路により媒介される疾患又は状態の治療、予防、阻害、又は排除のための医薬の製造のための方法に関し、この医薬は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質を含む。これらの機構は、肺癌及び脳癌などの癌を治療するのに有用であることが示されている。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、患者は、ＵＳＰ２８、ＭＹＣ、ＬＳＤ１、ＮＩＣＤ１の遺伝子の増幅及び／若しくは腫瘍発現の上昇、並びに／又は組織適合発現に対するＦＢＸＷ７発現の減少に基づく治療のために選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、患者は、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ２５、ＭＹＣ、ＬＳＤ１、ＮＩＣＤ１の遺伝子の増幅及び／若しくは腫瘍発現の上昇、並びに／又は組織適合発現に対するＦＢＸＷ７発現の減少に基づく治療のために選択される。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は本開示の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物の投与は、細胞周期、細胞生存率、細胞アポトーシス、又は分化の変化を誘導する。
【０１３４】
例えば、細胞周期又は細胞生存率又は分化の変化は、ＭＹＣ、ＬＳＤ１、ＮＩＣＤ１、ＰＩＭ１、ＣＤＫ１、ＰＯＬＡ２、ＨＥＹ１、及び／若しくはＣＣＮＤ１の腫瘍レベルの減少、並びに／又はＣＤ８６、ｐ２１、ＬＧＡＬＳ４、及び／若しくはＤＬＬ１のレベルの増加によって示され得る。
【０１３５】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。医薬として許容される担体はさらに、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を含み得る。本開示の別の態様は、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化合物から選択される化学物質を含む医薬組成物を対象とする。
【０１３６】
一実施形態において、癌を含むＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化学物質を、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に投与することを含む方法が提供される。癌を含むＵＳＰ２８の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法は、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化学物質を投与することを含むことができる。
【０１３７】
別の実施形態において、癌を含むＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化学物質を、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に投与することを含む方法が提供される。癌を含むＵＳＰ２５の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法は、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化学物質を投与することを含むことができる。
【０１３８】
別の実施形態において、癌を含む、ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化学物質を、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に投与することを含む方法が提供される。癌を含むＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路の調節に関連付けられる疾患又は障害を治療する方法はまた、上記疾患又は障害の少なくとも１つに罹患している患者に、本明細書で定義されるＵＳＰ２８阻害剤、ＵＳＰ２５阻害剤及び／又はＵＳＰ２８／２５阻害剤である式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩａａ）、（ＩＩｂ’）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩａａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖａａ）、（ＶＩＩａ’）又は式（ＶＩＩａａ）の化学物質を投与することを含むことができる。
【０１３９】
ＵＳＰ２８を阻害する本開示の化合物又は組成物の１つの治療的使用は、癌に罹患している患者又は対象に治療を提供することである。
【０１４０】
ＵＳＰ２５を阻害する本発明の化合物又は組成物の別の治療的使用は、癌に罹患している患者又は対象に治療を提供することである。
【０１４１】
ＵＳＰ２８及びＵＳＰ２５から選択される少なくとも１つの経路を阻害する本開示の化合物又は組成物の別の治療的使用は、癌に罹患している患者又は対象に治療を提供することである。
【０１４２】
本開示の化合物は、対象における障害を治療又は予防し、かつ／又はその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
【０１４３】
開示される化合物の投与は、治療薬の投与のいずれかの様式により達成することができる。
【０１４４】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、並びにその医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体から選択される化学物質並びに医薬として許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。医薬として許容される担体はさらに、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤を含み得る。
【０１４５】
開示される化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎機能又は肝機能；並びに利用される特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当技術分野の医師又は獣医は、病態を防止、対抗又はその進行を阻止するのに必要な有効量の薬物を容易に決定し、処方することができる。
【０１４６】
本開示の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）に従う化合物の非限定的な例は、下の表９〜２５のものを含む。
【０１４７】
本化合物の合成方法
本開示の化合物は、有機合成の当業者に公知のいくつかの方法で調製することができる。本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって製造され得る。適切な合成経路が、本明細書に提供されるスキームに示されている。本明細書に開示される化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載されるように、有機合成の分野で公知の方法によって調製され得る。本明細書に記載のスキームにおいて、感応基又は反応基に対する保護基は必要に応じて、一般的な原理又は化学に従って利用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を用いて化合物合成の都合のよい段階で除去される。選択プロセス、並びに反応条件及びその実行の順序は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物を含む）の調製と一致する。
【０１４８】
本明細書に記載の化合物は、既知の有機、無機、及び／又は酵素的プロセスを用いて、市販の出発物質から作製又は合成され得る。当業者なら、立体中心が、本明細書に開示される化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体を含み（合成において特定されない限り）、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして所望される場合、それは立体特異的合成により、又は最終生成物若しくは任意の便利な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の適切な方法に影響される可能性がある。例えば、「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
【０１４９】
一例として、本開示の化合物は、当業者に理解されるような有機合成化学の分野で公知の合成方法、又はその変形と共に、下記の方法を用いて合成することができる。好ましい方法は、下記のそのような方法を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を調製するための一般的手順を、一般的スキーム１に記載する。適切に置換され、保護された二環式中間体１は、適切な温度（１００℃など）で、トルエンなどの適切な溶媒中で、適切なパラジウム複合体、配位子、及び塩基（限定されないが、ＲｕＰｈｏｓ  第３世代のパラジウムプレ触媒及び炭酸セシウム）を用いるパラジウム触媒炭素−窒素カップリングプロトコル下で適切に置換され、保護されたアミン中間体２と反応させられて、中間体３を生じることができる。保護基１（ＰＧ１；典型的には、Ｃｂｚ基）は、適切な脱保護条件（限定されないが、メタノール、エタノール、又は酢酸エチルなどの適切な溶媒中のパラジウム炭素と共に水素（ガス）など）下で除去され、アミン中間体４を生じることができる。適切に置換されたアミン中間体４は、アミドカップリング条件（限定されないが、ＤＭＦ若しくはＤＭＡなどの溶媒中のカップリング試薬ＥＤＣ及びＨＯＢｔとＥｔ３Ｎ又はＤＩＥＡなどの適切な塩基）下で適切に置換されたカルボン酸と反応させられて、最後から２番目のアミド中間体５を生じることができる。保護基２（ＰＧ２；典型的にはｂｏｃ基）は、ＤＣＭなどの溶媒中のＴＦＡ又はＭｅＯＨ若しくはジオキサンなどの溶媒中のＨＣｌなどの適切な条件下で除去されて、最終化合物６を生じることができる。最終化合物は典型的には、分取ＨＰＬＣにより精製され、遊離塩基として単離することができる。鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物が形成される場合には、個々の立体異性体は、キラルＨＰＬＣによって多くの場合、適切な段階で精製することができる。
【０１５０】
一般的スキーム１
【化３５】
2020530469.tif 000046
【０１５１】
選択される中間体の調製のための一般的方法
本発明の中間体を調製するための一般的手順を、中間体の一般的スキーム１に記載する。出発材料１を含有する適切に置換された脱離基（ＬＧ１；典型的には、臭化物）を、低温（典型的には、−７８℃）で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でリチウム化キラル補助剤２（ｎＢｕＬｉなどの強塩基と２を反応させることにより形成される）と反応させて、中間体３を得ることができる。アセトニトリルなどの溶媒中の水性ＨＣｌなどの条件下で補助剤を除去するための加水分解、その後の還元（典型的にはＭｅＯＨなどの溶媒中のＮａＢＨ４を用いる）により、アミノアルコール４を得ることができる。アミノアルコール４を、低温（典型的には、−７０℃）で、ＤＭＳＯなどの溶媒中でＮａＨなどの強塩基を用いて環化して、中間体４を得ることができる。対応する中間体への適切な保護基（ＰＧ１；典型的には、ＣＢｚ基）の添加は、適切に置換された二環式中間体５を生じ得る。
【０１５２】
中間体の一般的スキーム１
【化３６】
2020530469.tif 000047
【０１５３】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム２に記載する。適切に置換されたケトン１を、還元的アミノ化条件（典型的には、アミン源として酢酸アンモニウム、還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮ、及びＭｅＯＨなどの溶媒による）下で反応させて、アミン中間体２を得ることができる。次いで、アミン２を保護し（ＰＧ１；典型的には、ＣＢｚ基）、適切に置換された中間体３を得る。
【０１５４】
中間体の一般的スキーム２
【化３７】
2020530469.tif 000048
【０１５５】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム３に記載する。酸塩化物１を、ルイス酸促進エチレン付加（典型的には、ＤＣＭなどの溶媒中のＡｌＣｌ３及びエチレンガスを用いる）の下で反応させて、ケトン２を得ることができる。次いで、ケトン２をオキシムに変換し次いで還元する（Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ピリジン及びＥｔＯＨを用いて、オキシムを形成する；水素ガス、ＥｔＯＨ溶媒中のラニーＮｉを用いる還元）か、又は還元的アミノ化条件（典型的には、アミン源として酢酸アンモニウム、還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮ、及びＭｅＯＨなどの溶媒を用いて）下で反応させて、アミン３を得ることができる。次いで、アミン３を保護して（ＰＧ１；典型的には、ＣＢｚ基）、適切に置換された中間体４を得ることができる。
【０１５６】
中間体の一般的スキーム３
【化３８】
2020530469.tif 000049
【０１５７】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム４に記載する。２−ピリドン２を、プロピオール酸エステルを用いるエナミノケトンのマイケル付加（典型的には、１などのモノ保護されたシクロヘキサン−１，４−ジオンをメタノール中のアンモニアで処理することによってその場で生成される）によって得ることができる。ピリドン２を変換して、脱離基（ＬＧ；典型的には、トリエチルアミンなどの塩基の存在下にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物での処理によって得られるトリフラート基）を組み込むことができる。ケトン保護基の除去後に、ケトン４を次いで、還元的アミノ化条件（典型的には、アミン源として酢酸アンモニウム、還元剤としてＮａＢＨ３ＣＮ、及びＭｅＯＨなどの溶媒を用いて）下で反応させて、アミン５を得ることができる。次いで、アミン５を保護して（ＰＧ１；典型的には、Ｃｂｚ基）、適切に置換された中間体６を得ることができる。
【０１５８】
中間体の一般的スキーム４
【化３９】
2020530469.tif 000050
【０１５９】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム５に記載する。ケトン１を、溶媒（トルエンなど）中のジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合して、エナミノケトン２を提供することができる。ケトン２を、キニジン及び塩基（ナトリウムエトキシドなど）と処理して、ピリミジン−２−アミン３を提供することができる。ピリミジン−２−アミン３を、脱離基（ＬＧ；典型的には、ＣｕＣｌ２及びｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩との処理によって得ることができる塩化物基）を組み込むように変換して、適切に置換された中間体４を得ることができる。
【０１６０】
中間体の一般的スキーム５
【化４０】
2020530469.tif 000051
【０１６１】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム６に記載する。適切に置換された中間体１を、１００℃などの温度で、１，４−ジオキサン／水混合物などの溶媒、炭酸カリウムなどの塩基中、パラジウム触媒による炭素−炭素結合形成条件（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体などの適切なパラジウム触媒を用いる）下で適切に置換されたボロン酸エステル２（又はボロン酸）と反応させて、カップリングされた中間体３を得ることができる。次いで、中間体３に存在するオレフィン二重結合を、限定されないが、オレフィン還元及びエポキシ化、その後、得られたエポキシドの還元などの標準的な方法を用いて官能化して、適切に置換された中間体４を得ることができる。
【０１６２】
中間体の一般的スキーム６
【化４１】
2020530469.tif 000052
【０１６３】
本発明の中間体を調製するための一般的な手順を、中間体の一般的スキーム７に記載する。適切に置換された中間体１を、（８０℃などの温度で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２錯体などのパラジウム触媒及びジオキサンなどの溶媒中のビス（ピナコラート）ジボロンなどのボロン酸エステル源を用いて）パラジウム触媒ボロン酸エステル形成条件下で反応させて、ボロン酸エステル２を得ることができる。ボロン酸エステル２を、適切な酸化剤（ＭｅＯＨなどの溶媒中の尿素−過酸化水素錯体など）の存在下で反応させて、フェノール中間体３を得ることができる。次いで、フェノール中間体を、適切な求電子剤でアルキル化して（例えば、ＰＰｈ３と共にＤＩＡＤなどのミトソノブ（Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ）タイプの条件を用いることによって）、適切に置換された中間体４を得ることができる。
【０１６４】
中間体の一般的スキーム７
【化４２】
2020530469.tif 000053
【０１６５】
実施例
本開示を、さらに、以下の実施例及び合成スキームにより例示するが、これらは、範囲又は趣旨内の本開示を本明細書に記載の具体的な手順に限定するものとして解釈されるべきではない。実施例は特定の実施形態を示すために提供され、それによって、本開示の範囲を限定するものと意図するものではないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆し得る様々な他の実施形態、改変、及びその等価物に頼らなければならない場合があることをさらに理解されたい。
【０１６６】
分析方法、材料、及び器具類
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から受け取った状態で使用した。特に断りのない限り、反応を、窒素の不活性雰囲気下で行った。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、３００又は４００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ分光計のいずれかで取得した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。純度及び質量スペクトルデータを、以下の２つの方法のいずれかを用いて測定した。方法１：アクイティーフォトダイオードアレイ検出器（Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｐｈｏｔｏ  Ｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、アクイティー蒸発光散乱検出器（Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＥＬＳＤ）及びＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ｉ−クラス超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）システム。データを、Ｗａｔｅｒｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアを用いて獲得し、純度をＵＶ波長２２０ｎｍ、蒸発光散乱検出（ＥＬＳＤ）及びエレクトロスプレー陽イオン（ＥＳＩ）によって特徴づけた（カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ；流速０．６ｍＬ／分；溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭのギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）、溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）；勾配：５〜１００％  Ｂ  ０〜２分、２．２分まで１００％  Ｂで、２．２１分の時点で５％  Ｂを保持）。方法２：ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤ及びＬＣＭＳ  ２０２０  ＭＳ検出器からなるＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ（カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ，２．２μｍ，３．０×５０ｍｍ；溶媒（アセトニトリル／水、０．０５％  ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する）。特に断りのない限り、以下で指定したとおり、２０ｍＬ／分の流速、ＵＶ波長２２０ｎｍ及び２５４ｎｍによる検出で分取ＨＰＬＣ精製を行った。本明細書に記載の実施例中の化合物の分離された鏡像異性体の絶対配置を時々決定した。分離された鏡像異性体の絶対配置が決定されない全ての他の場合において、そのような場合、分解された材料の構成を必要に応じて、各場合においてＲ又はＳとして割り当てた。
【０１６７】
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で用いられる略語は以下のとおりである。
【表３】
2020530469.tif 000054
2020530469.tif 000055
【０１６８】
中間体の調製
中間体１、２、及び３
ベンジル（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、及びベンジル（Ｓ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート
【化４３】
2020530469.tif 000056
【０１６９】
工程１．７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン
トルエン（８００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．６ｇ、１０８ミリモル）、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（３２ｇ、２１６ミリモル）及びジブチルアミン（７．０ｇ、５４ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で加熱還流した。２−ニトロエタン−１−アミン（５０ｇ、５５０ミリモル）を２時間かけて少しずつ添加した。混合物を、ディーン・スターク装置を用いて還流下で一晩撹拌した。室温に冷却後、固体を濾別した。８つのバッチを、このように並列に実行し、８つのバッチからの濾液を合わせ、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）、黄色固体として７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６，２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
工程２．７−ブロモクロマン−３−アミン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（２７ｇ、１０６ミリモル）の溶液に、ＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、６００ｍＬ、６００ミリモル）及びＮａＢＨ４（２０１ｍｇ、５．３ミリモル）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応物を次いで、６００ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチし、８０℃で８時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：０％〜５０％のＢ、４０分間かけて）により精製して、白色固体として７−ブロモクロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２８，２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
工程３．ベンジル（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（中間体１）
水（１５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３水（１９．３ｇ、１４０ミリモル）の溶液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の７−ブロモクロマン−３−アミン（１６．０ｇ、７０．１ミリモル）の溶液に添加した。クロロギ酸ベンジル（１７．８ｇ、１０４ミリモル）を−１０℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄して、白色固体としてベンジル−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２，３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
工程４．ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（中間体２）及びベンジル（Ｓ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（中間体３）
ラセミベンジル（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（１２．５ｇ、３４．６ミリモル）を、ＳＦＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＡｒｔ  アミロース−ＳＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、８０％、Ｂ：ＥｔＯＨ、２０％；流速：４０ｍＬ／分）により分離して、以下の標題化合物を得た：白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（第１の溶出異性体、ＲＴ＝７．９８分）及び白色固体としてベンジル（Ｓ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（第２の溶出異性体、ＲＴ＝９．２１分）を得た。
【０１７３】
第１の溶出異性体：1H NMR(CDCl3、400MHz)δ(ppm):7.35-7.32(m、5H)、7.03-7.01(m、2H)、6.90(d、J=8.8Hz、1H)、5.22-5.10(m、3H)、4.25(s、1H)、4.17-4.09(m、2H)、3.04(dd、J=16.8Hz、4.8Hz、1H)、2.73(d、J=16.8Hz、1H)。MS:(ESI、m/z):362,364[m+H]+。
第２の溶出異性体：1H NMR(CDCl3、400MHz)δ(ppm):7.35-7.32(m、5H)、7.03-7.01(m、2H)、6.90(d、J=8.8Hz、1H)、5.22-5.07(m、3H)、4.25(s、1H)、4.18-4.09(m、2H)、3.04(dd、J=16.8Hz、4.8Hz、1H)、2.73(d、J=16.80Hz、1H)。MS:(ESI、m/z):362,364[M+H]+。
【０１７４】
中間体４−１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４４】
2020530469.tif 000057
【０１７５】
工程１．３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した５００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジフルオロフェノール（１０．０ｇ、７５．３３ミリモル）、ＡＣＮ（２００ｍＬ）、ＨＣＨＯ（２３．０６ｇ、７３８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２１．０ｍＬ、１４６ミリモル）、及びＭｇＣｌ２（１４．６ｇ、１５０．２８ミリモル）を添加した。得られた溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２６℃に冷却し、次いで、２００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油として３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。
【０１７６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、３１．６３ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．９ｇ、３１．６８ミリモル）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）、及びＤＩＥＡ（６．１ｇ、４７．２０ミリモル）を添加した。得られた溶液を１２０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を次いで、水１００ｍＬを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（０〜３０％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１７７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、０．４８ミリモル）、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（１６６ｍｇ、１．０６ミリモル、９５％）、２−ニトロエタン−１−オール（１０４ｍｇ、１．０８ミリモル）、ジブチルアミン（３７ｍｇ、０．２７ミリモル）、及びトルエン（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、油浴中で、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、次いで、５ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、赤色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１７８】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。ボラン−ＴＨＦ複合体（４ｍＬ、４ミリモル）を０℃で撹拌しながら滴加した。この反応混合物にＮａＢＨ４（７３ｍｇ、１．９３ミリモル）を添加した。得られた溶液を６５℃で１２時間撹拌し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（０〜１００％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０１７９】
表１の以下の中間体を、中間体４−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【０１８０】
【表４】
2020530469.tif 000058
１手順に関する注記：工程１は必ずしも必要ではない。
【０１８１】
中間体５−１．ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメート
方法１．
【化４５】
2020530469.tif 000059
【０１８２】
工程１．５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン
４８％のＨＢＲ（１３０ｍＬ、１１４９ミリモル）と（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール（４０ｇ、１７９ミリモル）の混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を８０ｍＬの水に注ぎ、ヘキサン（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、を濃縮して、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンを得た。１  Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ｍＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６．９４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）。
【０１８３】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン
ヘキサン中のｎＢｕＬｉ（６．７８ｍＬ、１０．８６ミリモル、１．６Ｍ）の溶液を、−７８℃で２０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｓ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（２．０ｇ、１０．８６ミリモル）の溶液に滴加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、１０ｍＬのＴＨＦ中の５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（３．１０ｇ、１０．８６ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで、２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。反応混合物を室温に温めた後、１５０ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製し、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 4.14-4.32 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.13-3.33 (m, 1H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.13-2.33 (m, 1H), 1.00 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 0.64 (d, J = 7.04 Hz, 3H). MS: (ESI, m/z): 389, 391 [M+H]+.
【０１８４】
工程３．メチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエート
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（３．１ｇ、８．０２ミリモル）の溶液を、ＨＣｌ（５３．５ｍｌ、１６．０４ミリモル、０．３Ｎ）で処理した。反応混合物を６０分間室温で撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）により精製し、メチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.07 (d, J = 6.74 Hz, 2H), 3.54-3.80 (m, 4H), 3.01-3.24 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 1.62 (br s, 2H). MS: (ESI, m/z): 294, 296 [M+H]+
【０１８５】
工程４．（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
室温で、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエート（２．３ｇ、７．８５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．０４３ｇ、２７．５７ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性混合物をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.08 (d, J = 6.74 Hz, 2H), 3.54-3.72 (m, 1H), 3.36 (dd, J = 10.55, 7.62 Hz, 1H), 3.09 (br s, 1H), 2.51-2.86 (m, 2H), 1.74 (br s, 3H). MS: (ESI, m/z): 266, 268 [M+H]+
【０１８６】
工程５．（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミン
室温で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（５００ｍｇ、１．８８ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８２ミリモル）を添加した。混合物を、室温で３０分間、次いで、７０℃で３０分間撹拌し、５０℃で一晩撹拌し続けた。室温に冷却した後、水３０ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 6.61-6.92 (m, 2H), 4.01-4.32 (m, 1H), 3.67-3.88 (m, 1H), 3.35 (ddt, J = 7.00, 3.19, 1.80, 1.80 Hz, 1H), 2.79-3.03 (m, 1H), 2.46 (br d, J = 6.74 Hz, 1H), 1.40-1.89 (m,2H). MS: (ESI, m/z): 246, 248 [M+H]+
【０１８７】
工程６．ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメート
０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミン（４６７ｍｇ、１．９０ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和溶液の溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．４０５ｍＬ、２．８５ミリモル）を滴加した。混合物を一晩攪拌し、温度を室温に温めた。２０ｍＬの水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）によって精製し、ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメートを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.34 (s, 5 H), 6.65-6.97 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.90-5.08 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 3.97-4.21 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 380, 382 [M+H]+.
【０１８８】
中間体５−１．ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメート
方法２．
【化４６】
2020530469.tif 000060
【０１８９】
工程１．ジエチル２−アセトアミド−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）マロネート
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のジエチル２−アセトアミドマロネート（５９．２ｇ、０．２７３モル）の撹拌溶液に、室温でｔ−ＢｕＯＫ（３３．１ｇ、０．２９５モル）を少しずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（６５．０ｇ、０．２２７モル）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２０００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２５０ｍＬで３回）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてジエチル２−アセトアミド−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）マロネートを得た。
【０１９０】
工程２．２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸
エタノール（５００ｍＬ）中のジエチル２−アセトアミド−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）マロネート（８０ｇ、０．１８９モル）の攪拌溶液に、水（５００ｍＬ）中のＮａＯＨ（３０ｇ、０．７５８モル）の溶液を添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。混合物を２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調整し、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１０％の水性ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整した。得られた混合物をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、水相を２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と石油エーテル（１５０ｍＬ）の混合物で１時間攪拌しながら処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 12.86 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 1.77 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 322, 324 [M+H]+
【０１９１】
工程３．（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸
蒸留水（１．１Ｌ）中の２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（５５ｇ、０．１７１モル）の懸濁液に、１０％の水性ＮａＯＨを滴加し、ｐＨを８．５に調整した。混合物を３５〜３８℃に加熱し、Ｌ−アシラーゼ（１１．０ｇ）を添加した。１０％の水性ＮａＯＨでｐＨを８．５に保ちながら、反応混合物を４８時間この温度で撹拌した。混合物を２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを４〜５に調整し、活性炭（２ｇ）を添加した。混合物を２時間６０℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を１０％の水性ＮａＯＨでｐＨを９．５〜１０に調整し、濾過した。濾液を２Ｎの水性ＨＣｌでｐＨを２〜３に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｎの水性ＨＣｌ（２００ｍＬで２回）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、１時間攪拌しながらＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と石油エーテル（８０ｍＬ）の混合物で処理した。得られた沈殿物を濾過により収集し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。
【０１９２】
工程４．（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩
６Ｎの水性ＨＣｌ（２６０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アセトアミド−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸（２６ｇ、８０．７ミリモル）の混合物を５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を５０℃で、真空下で乾燥させて、白色固体として粗（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩を得た。
【０１９３】
工程５．（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン酸塩酸塩（２５．４ｇ、８０．７ミリモル）の溶液に、ＭｅＯＨ／ＨＣｌ（８Ｍ、１２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固した。残留物を５％の水性Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）で懸濁し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノエートを得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.09-2.87 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H). MS: (ESI, m/z): 294, 296 [M+H]+
【０１９４】
工程６．（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパノアート（２３．５ｇ、７９．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６．０８ｇ、１５９．９ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＮａＢＨ４（１．５２ｇ、３９．９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、ＭｅＯＨを真空下での蒸発により除去した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として粗（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オールを得た。MS: (ESI, m/z): 266, 268 [M+H]+
【０１９５】
工程７．（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミン
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）プロパン−１−オール（１８．５ｇ、６９．５ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４．１７ｇ）を室温で添加した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）を注意深く添加し、反応をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４６，２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
工程８．ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメート
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の粗（Ｒ）−７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−アミン（１７ｇ、６９．５ミリモル）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の撹拌混合物に、ベンジルクロロホルメート（１７．７ｇ、１０４．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで２回）で抽出し、合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８０，３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
表２の以下の中間体は、中間体５−１の方法２と同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製され得る。
【表５】
2020530469.tif 000061
１手順に関する注記：工程３及び工程８を実施しなかった。工程１において、５−ブロモ−２−（ブロモメチル−ｄ２）−１，３−ジフルオロベンゼンを二段階で、メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエートから調製した：メタノール（０．８０６ｍｌ、１９．９２ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（５ｇ、１９．９２ミリモル）、テトラヒドロホウ酸ナトリウム−ｄ４（０．８３４ｇ、１９．９２ミリモル）の撹拌溶液に注意深く滴加した。次いで、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、１０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。有機層を分離した。水層を１５ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタン−ｄ２−オールを得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタン−ｄ２−オール（３．００ｇ、１３．３３ミリモル）とＰＢｒ３（１４．２１ｍＬ、１４．２１ミリモル）の溶液を、４０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却後、反応物を水（７．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製淡黄色油を得た。油をバイオテージ（ＫＰ−ＳＩＬ  ５０ｇ、２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから最大２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル−ｄ２）−１，３−ジフルオロベンゼンを得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 1.54 (s, 1H) 4.46 (br d, J = 3.8 Hz, 1H) 7.05-7.21 (m, 2H)
【０１９８】
中間体６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−８−ブロモ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び
中間体７−１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−シアノ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化４７】
2020530469.tif 000062
【０１９９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−８−ブロモ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ブロモ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．１７ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及びＮＢＳ（３１４ｍｇ、１．７６ミリモル）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５分以内に４５％Ｂから７０％Ｂに増加）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−８−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（ピーク１）（中間体６）及びオフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（ピーク２）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６４，５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。これら２つの化合物を、その後の合成工程へと独立して続けた。
【０２００】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−６−シアノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した１０ｍＬの密封チューブに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０１ミリモル）、ＰＰｈ３（７ｍｇ、０．０３ミリモル）、及びＮＭＰ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分以内に０％Ｂから８０％Ｂまで増加）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−６−シアノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−アミノ−６−シアノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
窒素でパージし、維持した２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−６−シアノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８ミリモル）、酢酸エチル（４ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（４０ｍｇ）を入れた。得られた混合物を水素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。固体をセライト濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−アミノ−６−シアノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体７−１）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
表３の以下の中間体は、中間体７−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製され得る。
【表６】
2020530469.tif 000063
【０２０３】
中間体８．ベンジル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
中間体９．ベンジル（Ｓ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート及び
中間体１０．ベンジル（Ｒ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート
【化４８】
2020530469.tif 000064
【０２０４】
工程１．６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、２２．２１ミリモル）、ＮＨ４ＯＡＣ（１３．８ｇ、１７９ミリモル）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．６８ｇ、２６．６７ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝４〜５に酸性化し、真空下で濃縮した。残留溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで２回）で洗浄した。水層を１ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０に塩基性化し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬを２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油として６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２６，２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
工程２．ベンジル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（中間体８）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（１．８ｇ、７．９６ミリモル）、クロロギ酸ベンジル（１．６ｇ、９．５５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３ｇ、２１．７１ミリモル）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：１００〜１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、固体としてベンジル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（中間体８）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０，３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
工程３．ベンジル（Ｓ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（中間体９）及びベンジル（Ｒ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（中間体１０）
ラセミベンジル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメートをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−ＳＦＣ−０３、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１７０ｍＬ／分）により分離して、以下の標題化合物：白色固体としてベンジル（Ｓ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（第１の溶出異性体、ＲＴ＝６．５４分）、及び白色固体としてベンジル（Ｒ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（第２の溶出異性体、ＲＴ＝９．０６分）を得た。
第１の溶出異性体：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.30-7.21 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.85-6.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.70 (br, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.01-2.96 (dd, J = 4.00 Hz, 16.00 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 360, 362 [M+H]+
第２の溶出異性体：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.30-7.23 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.84-6.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.70 (br, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.01-2.96 (dd, J = 4.00 Hz, 16.0 Hz, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 360, 362 [M+H]+
【０２０７】
中間体１１−１．ベンジル（６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート
【化４９】
2020530469.tif 000065
【０２０８】
工程１．２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチルクロライド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１０ｇ、４２．０５ミリモル）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び塩化チオニル（６．３ｍＬ、８５．１１ミリモル）を入れた。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油として２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチルクロライドを得た。
【０２０９】
工程２．６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン
５００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセチルクロライド（５．０ｇ、１８．４９ミリモル）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れた。次いで、ＡｌＣｌ３（７．１５ｇ、５３．０９ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、０℃で５時間、エチレンガスの穏やかな流れを反応混合物中に気泡で入れた。反応混合物を氷に注ぎ、濃塩酸（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、褐色の固体として６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.49 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.08 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H)
【０２１０】
工程３．（２Ｅ）−６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イミン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（４．２ｇ、１６．０７ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのＨＣｌ塩（２．１６ｇ、２５．６０ミリモル）、エタノール（５０ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ、６１．５０ミリモル）を入れた。得られた混合物を油浴中で、８０℃で１６時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却した。冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として（２Ｅ）−６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）２７２，２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
工程４．６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
窒素でパージした２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｅ）−６−ブロモ−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イミン（３．５ｇ、１１．５８ミリモル、９０％）、エタノール（５０ｍＬ）及びラニーＮｉ（２．０ｇ、２３．１１ミリモル）を入れた。これに、水素（ｇ）を導入した。得られた混合物を２５℃で４８時間撹拌した。固体をセライト上での濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、残留物を得て、それをＤＣＭ／メタノール（１０：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体として６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４４，２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
工程５．ベンジル（６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（９３０ｍｇ、３．４３ミリモル）、酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．３２ミリモル）、及びクロロギ酸ベンジル（７８０ｍｇ、４．５３ミリモル）を入れた。得られた混合物を、油浴中で、６０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体としてベンジル（６−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８，３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
表４の以下の中間体を、中間体１１−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表７】
2020530469.tif 000066
１手順に関する注記：工程２では、位置異性体６−ブロモ−７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンと６−ブロモ−５−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン（３：１、それぞれ）の混合物を作製した。この混合物を工程５に持ち込んだ。位置異性体及び鏡像異性体を、キラルカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  セルロース−３及び移動相５０％  ＣＯ２／ＩＰＡ（２ｍＭ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ）を用いるＳＦＣにより分離し、第１の溶出異性体として中間体１１−４、第２に溶出異性体として中間体１１−２、第３の溶出異性体として中間体１１−５、及び第４の溶出異性体として中間体１１−３を得た。分離された鏡像異性体の立体化学を、必要に応じて割り当てた。
【０２１４】
中間体１２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化５０】
2020530469.tif 000067
【０２１５】
工程１．７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル
アクリロニトリル（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、４７．２６ミリモル）及びトリエチレンジアミン（１．１２ｇ、９．４９ミリモル）の溶液を、８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、反応を１ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１〜９：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、黄色の固体として７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３６，２３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−２Ｈ−クロメン−３−カルボニトリル（１ｇ、３．８１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、４．８５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２７ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（１９１ｍｇ、０．３８ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３．９ｇ、１１．３７ミリモル）の混合物を、１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を、水３０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１〜４：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、黄色固体として０．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、３０％過酸化水素（０．２ｍＬ、２．５８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．０９ミリモル）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を、５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１〜３：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイルクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１８時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイルクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（３．８８ｍＬ）及び水（３．８８ｍＬ）の混合物中の（ジアセトキシヨード）ベンゼン（４６８ｍｇ、１．４５ミリモル）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイルクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．９７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。追加の（ジアセトキシヨード）ベンゼン（９３６ｍｇ、２．９０ミリモル）を２４時間かけて２回に分けて添加した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１５分で１５％Ｂから７０％Ｂ）により精製して、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
中間体１３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化５１】
2020530469.tif 000068
【０２２１】
工程１．７−クロロクロマン−３−アミン
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の７−クロロクロマン−３−オン（７００ｍｇ、３．８３ミリモル）及びＮＨ４ＯＡｃ（２．３７ｇ、３０．７５ミリモル）の溶液を、室温で４時間撹拌した。これにＮａＢＨ３ＣＮ（３６４ｍｇ，５．７９ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を５０ｍＬの水で希釈した。混合物のｐＨ値を１ＮのＨＣｌで５に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬで２回）で抽出した。水層のｐＨ値を１ＭのＮａＯＨ溶液で１０に調整した。得られた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色の油として７−クロロクロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
工程２．ベンジル（７−クロロクロマン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合物中の７−クロロクロマン−３−アミン（３５０ｍｇ、１．９１ミリモル）、炭酸カリウム（７８６．６ｍｇ、５．６９ミリモル）、及びクロロギ酸ベンジル（３９０ｍｇ、２．２９ミリモル）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジル（７−クロロクロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した２０ｍＬの密封チューブに、ベンジル（７−クロロクロマン−３−イル）カルバメート（９５ｍｇ、０．２６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、０．９０ミリモル）、トルエン（５ｍＬ）及びＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２５．１ｍｇ、０．０３ミリモル）を入れた。反応混合物を１２０℃で５時間、マイクロ波照射で処理した。室温に冷却後、反応混合物を１０ｍＬの水に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製して、明黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６０ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
中間体１４−１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノクロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
【化５２】
2020530469.tif 000069
【０２２６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
トルエン（６ｍＬ）中のベンジル（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体１（４００ｍｇ、１．０７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３１ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（５２ｍｇ、０．１１ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（７２２ｍｇ、２．２２ミリモル）の混合物を、１００℃で１４時間攪拌した。室温に冷却後、水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、無色の油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］−ノナン−９−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
表５の以下の中間体を、中間体１４−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した
【表８】
2020530469.tif 000070
１手順に関する注記：工程１で、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。
【０２２９】
中間体１５−１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
【化５３】
2020530469.tif 000071
【０２３０】
工程１．２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェノール（１０ｇ、７３ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２３ｇ、７２８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２１ｍＬ）、及びＭｇＣｌ２（１４．６ｇ、１５３．３４ミリモル）の溶液を、６０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：１０〜１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、淡黄色固体として２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（６００ｍｇ、３．８０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７５ミリモル）、及びＤＩＥＡ（７００ｍｇ、５．４２ミリモル）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−４−ホルミル−５−ヒドロキシフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．４ｇ、３．６０ミリモル）、炭酸カリウム（３ｇ、２１．７１ミリモル）、及び臭化アリル（５００ｍｇ、４．１３ミリモル）を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ビニルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．３ｇ、８．８６ミリモル）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４５ミリモル、油中６０％分散液）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ホルミルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．２ｇ、２．７７ミリモル）の溶液を滴加し、３０℃で３時間攪拌し続けた。反応を水（６０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：６〜１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ビニルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（アリルオキシ）−５−フルオロ−４−ビニルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．０６ミリモル）及びグラブス触媒（商標）第２世代（４８ｍｇ、０．０５ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＮＯ２（９４５ｍｇ、１１．１０ミリモル）及び１８−クラウン−６（２．２ｇ、８．３２ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、Ｉ２（２．３ｇ、９．０６ミリモル）を添加し、撹拌を１時間続けた。最後に、この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１ｇ、２．７７ミリモル）及びピリジン（１１０ｍｇ、１．３９ミリモル）の溶液を添加し、撹拌を１４時間続けた。反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：６のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３０ミリモル）、ＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０．０ミリモル）、及びＮａＢＨ４（１１６ｍｇ、３．０７ミリモル）の溶液を、６５℃で１４時間攪拌した。次いで、メタノール（２０ｍＬ）を添加し、８５℃で４時間撹拌を続けた。混合物を真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分かけて０％〜５０％Ｂ）により精製し、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
表６の以下の中間体を、中間体１５−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表９】
2020530469.tif 000072
１手順に関する注記：工程６：クロロホルム（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［６−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−クロマン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ，２．００ミリモル）、ＡＣＮ（２．２ｇ，４．００ミリモル）、ＮａＮＯ２（１．４ｇ，２０．２９ミリモル）及び酢酸（１．４４ｇ，２３．９８ミリモル）の溶液を、５０℃で６時間超音波処理することによって、ニトロ化を行った。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、抽出作業をＥｔＯＡｃで行った。
【０２３８】
中間体１６．３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５４】
2020530469.tif 000073
【０２３９】
工程１．２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチノニトリル
ＤＭＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２６．１８ミリモル）、メチルボロン酸（１．５８ｇ、２６．３６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（８．３３ｇ、７８．５４ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９５８ｍｇ、１．３１ミリモル）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、ピンク色の固体として２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程２．メチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−６−メチルニコチノニトリル（１．４０ｇ、８．２１ミリモル）、ＫＯＨ（１．３８ｇ、２４．６３ミリモル）、及びメチル２−メルカプトアセテート（１．７４ｇ、１６．４２ミリモル）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を、１ＮのＨＣｌ溶液で５に調整した。固体を濾過により収集して、黄色の固体としてメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程３．３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ミリモル）及びＮａＯＨ（６６ｍｇ、１．６６ミリモル）の溶液を、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬの水で希釈した。混合物のｐＨ値を１ＮのＨＣｌ溶液で５に調整した。固体を濾過により収集して、黄色固体として３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
中間体１７．３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５５】
2020530469.tif 000074
【０２４３】
工程１．メチル３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ナトリウム（２３０ｍｇ、１０．００ミリモル）を０℃でメタノール（２０ｍＬ）に添加し、ナトリウムが消費されるまで、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に２−クロロ−５−フルオロニコチノニトリル（９００ｍｇ，５．７５ミリモル）及びメチル２−メルカプトアセテート（１．８ｍＬ、１４．９８ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてメチル３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
工程２．３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
水（１０ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．７６ミリモル）及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、３．９７ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。水相のｐＨ値を６ＮのＨＣｌ溶液で６に調節した。固体を濾過により収集し、黄色固体として３−アミノ−５−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１３［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体１８．３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５６】
2020530469.tif 000075
【０２４６】
工程１．２，６−ジフルオロニコチノニトリル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチノニトリル（６．９２ｇ、４０．００ミリモル）及びＫＦ（６．９８ｇ、１２０．１４ミリモル）の混合物を、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応を、水１００ｍＬを添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体として２，６−ジフルオロニコチノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
工程２．ベンジル−２−（（３−シアノ−６−フルオロピリジン−２−イル）チオ）アセテート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロニコチノニトリル（１ｇ、６．４２ミリモル）及びＮａＯＡｃ（８７８ｍｇ、１０．７０ミリモル）の混合物に、−７０℃でベンジル２−メルカプトアセテート（１．１７ｇ、６．４２ミリモル）を添加した。得られた溶液をゆっくりと室温に温め、次いで、３０分間撹拌した。反応を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：２５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてベンジル２−（（３−シアノ−６−フルオロピリジン−２−イル）チオ）アセテートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程３．ベンジル３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル２−（（３−シアノ−６−フルオロピリジン−２−イル）チオ）アセテート（１２０ｍｇ、０．４０ミリモル）の溶液を、−５０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＢＵ（１２０ｍｇ、０．７９ミリモル）の溶液に滴加した。次いで、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、オフホワイトの固体としてベンジル３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程４．３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中のベンジル３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２９ミリモル）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、明黄色固体として３−アミノ−６−フルオロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体１９．３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５７】
2020530469.tif 000076
【０２５１】
工程１．２−クロロ−６−メトキシニコチノニトリル
ナトリウム（１．５ｇ、６５．２２ミリモル）を０℃でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に添加し、ナトリウムが消費されるまで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、１０℃未満の反応温度を維持しながら、５分間かけて２，６−ジクロロニコチノニトリル（５ｇ、２８．９０ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）により精製して、白色固体として２−クロロ−６−メトキシニコチノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程２．メチル３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メトキシニコチノニトリル（３．９ｇ、２３．１３ミリモル）の溶液に、０℃で、５分間かけてＫＯＨ（５．２ｇ）を添加し、続いて、メチル２−メルカプトアセテート（２．４６ｇ、２３．１８ミリモル）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）により精製し、明黄色の固体としてメチル３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 239 [M+H]+。
【０２５３】
工程３．３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．４６ミリモル）及びＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１８ミリモル）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を２ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を、１ＮのＨＣｌで７に調整した。固体を濾過により収集して、黄色の固体として３−アミノ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
中間体２０．３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５８】
2020530469.tif 000077
【０２５５】
工程１．２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチノニトリル
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（３．０ｇ、１５．７１ミリモル）とＭｅＯＮａ（１．２８ｇ、２３．７０ミリモル）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体として２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチノニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１８７，１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
工程２．メチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシニコチノニトリル（１．９０ｇ、１０．２２ミリモル）、メチル２−メルカプトアセテート（１．３ｇ、１２．２６ミリモル）、及びＤＢＵ（７．２ｇ、４７．２９ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
工程３．３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９５ミリモル）及びＬｉＯＨ（２３６ｍｇ、９．８５ミリモル）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物のｐＨ値を３ＮのＨＣｌで７に調整した。固体を濾過により収集して、黄色の固体として３−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
中間体２１．３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化５９】
2020530469.tif 000078
【０２５９】
工程１．メチル３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（２．０００ｇ、１２．００ミリモル）及びＤＢＵ（５．００ｇ、３２．８４ミリモル）の溶液に、−５０℃で攪拌しながら、メチル２−スルファニルアセテート（１．０１９ｇ、９．６０ミリモル）を滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、固体を濾過により収集して、明黄色固体としてメチル３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
工程２．３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（２５４ｍｇ、６．３５ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物のｐＨ値を３ＮのＨＣｌで６に調整した。固体を濾過により収集して、黄色固体として３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
中間体２２．３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化６０】
2020530469.tif 000079
【０２６２】
工程１．６−メチル−２−チオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
エタノール（２０ｍＬ）中の２−シアノエタンチオアミド（２ｇ、１９．９７ミリモル）、１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（３ｇ、１９．４７ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の溶液に、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾過により収集し、減圧下で、オーブン中で乾燥させて、黄色固体として６−メチル−２−チオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
工程２．エチル３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
エタノール（２０ｍＬ）中の６−メチル−２−チオキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ、３．６７ミリモル）、エチル２−ブロモアセテート（６０９ｍｇ、３．６５ミリモル）、及びＮａＯＥｔ（２９７ｍｇ、４．３７ミリモル）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を３０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてエチル３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程３．３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
水（２ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中のエチル−３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．２９ミリモル）及び水酸化ナトリウム（４７０ｍｇ、１１．７５ミリモル）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を３ＮのＨＣｌで３に調整した。固体を濾過により収集して、黄色固体として３−アミノ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
中間体２３．メチル６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート及び
中間体２４．６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸
【化６１】
2020530469.tif 000080
【０２６６】
工程１．４−クロロ−２−メチルチアゾール−５−カルボニトリル
トルエン（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロチアゾール−５−カルボニトリル（１．００ｇ、５．５９ミリモル）、ジメチル（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（８．８ｍＬ、８．８０ミリモル）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９１１ｍｇ、１．１２ミリモル）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、淡黄色固体として４−クロロ−２−メチルチアゾール−５−カルボニトリルを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
工程２．メチル６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルチアゾール−５−カルボニトリル（５５０ｍｇ、３．４７ミリモル）及びＤＢＵ（１．０６ｇ、６．９４ミリモル）の溶液を、−４０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２−メルカプトアセテート（４４３ｍｇ、４．１７ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩撹拌しながら室温に温めた。反応を２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、淡黄色固体としてメチル６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程３．６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸
ＡＣＮ（１１ｍＬ）中のメチル６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ，４．１８ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を３０℃で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を１ｍＬの水で希釈した。残留物のｐＨ値を１ＮのＨＣｌ溶液で７に調整した。固体を濾過により収集して、オフホワイトの固体として６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
中間体２５．１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
【化６２】
2020530469.tif 000081
【０２７０】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３ｇ、１７．０３ミリモル）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．０４ｇ、５１．０９ミリモル、油中６０％分散）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨードエタン（５．３２ｇ、３４．０６ミリモル）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１０時間撹拌した。反応を水１０ｍＬでクエンチした。３０分間撹拌後、溶液のｐＨ値を３ＮのＨＣｌで７〜８に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで６回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体（粗製、純度９０％）として１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体２６．７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸
【化６３】
2020530469.tif 000082
【０２７２】
工程１．３−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中の３−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（７００ｍｇ、４．５６ミリモル）の溶液に、０℃でＮａＨ（３６５ｍｇ、９．１２ミリモル、油中６０％分散液）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（８５６ｍｇ、５．４９ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を、４０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色の油として３−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８２，１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
工程２．メチル７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシレート
３０ｍＬの圧力タンク反応器内で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−クロロ−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．６５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１５ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．６９ｍＬ、４．９６ミリモル）の溶液を、ＣＯ（ｇ）の５０ａｔｍ下で、１２０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてメチル−７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
工程３．７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボキシレート（２３８ｍｇ、１．０４ミリモル）、及び水酸化ナトリウム（２０６ｍｇ、５．２０ミリモル）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬの水で希釈した。混合物のｐＨ値を２ＮのＨＣｌで５に調整した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色固体（粗）として７−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
中間体２７．３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【化６４】
2020530469.tif 000083
【０２７６】
工程１．エチル３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（５ｇ，３２．７７ミリモル）、エチル２−ヒドロキシアセテート（３．３６ｇ，３２．２８ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３２．２ｇ，９８．８３ミリモル）の溶液を、７５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１００ｍＬの水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製し、ピンク色の固体としてエチル３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
工程２．３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
メタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５３ミリモル）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液を撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を１ＮのＨＣｌで８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）により精製し、明黄色固体として３−アミノ−６−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
中間体２８．８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化６５】
2020530469.tif 000084
【０２７９】
工程１．メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
３０ｍＬの圧力タンク反応器中で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の混合物を、ＣＯ（ｇ）の５ａｔｍ下で、１２０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体として０．１５ｇのメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程２．１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１，６（２Ｈ）−ジカルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５２ミリモル）、ＤＭＡＰ（１２６ｍｇ、１．０３ミリモル）、及び（Βｏｃ）２Ｏ（２２７ｍｇ，１．０４ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応を、５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：８のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体として１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１，６（２Ｈ）−ジカルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
工程３．８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１，６（２Ｈ）−ジカルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８６ミリモル）及びＬｉＯＨ（８１ｍｇ、３．３８ミリモル）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．０５％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０分で０％Ｂ〜６０％Ｂ）により精製して、白色固体として８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
中間体２９．２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−６’−カルボン酸
【化６６】
2020530469.tif 000085
【０２８３】
工程１．６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、２１．８０ミリモル）及びＮａＢＨ４（４．１８ｇ、１１０．４９ミリモル）の溶液に、０℃でＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ、１５７．８３ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、混合物のｐＨ値を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液で８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１３，２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．４１ｇ、５８．７６ミリモル、油中６０％分散液）の混合物に、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（５．０ｇ、２２．５３ミリモル）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．１５ｇ、４６．５１ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応を水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１３，３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．０ｇ、６．１３ミリモル）及びＮａＨ２ＰＯ４（１．９２ｇ、１６．００ミリモル）の溶液に、５０℃で水（５ｍＬ）中のＮａＭｎＯ４−Ｈ２Ｏ（６．１３ｇ、３８．３１ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を５０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７，３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２９ｇ、９．２１ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．２ｍＬ、９．０２ミリモル）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物にトルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．４０ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間であった。室温に冷却後、反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：１００〜１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５，３２７［ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル−６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−１’−カルボキシレート
水（７．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（４．８ｇ、８５．５５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−ニトロソプロパンアミド（３．７６ｇ、３６．８３ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。有機相を分離し、Ｅｔ２Ｏ中のジアゾメタンの溶液を得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−４−メチレン−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ミリモル）の溶液に、０℃でジアゾメタンの溶液を添加し、続いて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）の混合物を添加した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル−６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−１’−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９，３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程６．２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−６’−カルボン酸
磁気攪拌棒を取り付けた３０ｍＬの圧力タンク反応器に、ＤＭＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−６’−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−１’−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ミリモル）、酢酸ナトリウム三水和物（１６７ｍｇ、１．２３ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０８ミリモル）の混合物を入れた。反応混合物を、５０ａｔｍで、一酸化炭素の雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分で０％Ｂ〜１０％Ｂ）により精製し、オフホワイトの固体として２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［１，８］ナフチリジン］−６’−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
中間体３０．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸
【化６７】
2020530469.tif 000086
【０２９０】
工程１．２−（アリルアミノ）−５−ブロモニコチンアルデヒド
２つの平行な３０ｍｌの密封管それぞれに、５−ブロモ−２−フルオロニコチンアルデヒド（１．８３ｇ、９．０ミリモル）、アリルアミン（１．０３ｇ、１８．０ミリモル）及びエタノール（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を３０ｍＬの塩酸（１Ｎ）に注ぎ、得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色固体として２−（アリルアミノ）−５−ブロモニコチンアルデヒドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４１，２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２．Ｎ−アリル−５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−アミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（６．２２ｇ、１７．４２ミリモル）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９６ｇ、１７．４２ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（アリルアミノ）−５−ブロモニコチンアルデヒド（２．１０ｇ、８７．１ミリモル）の溶液を室温で滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（４０で３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色液体としてＮ−アリル−５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３９，２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルアリル（５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−イル）カルバメート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−アリル−５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−アミン（５９０ｍｇ、２．４７ミリモル）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６２ｇ、７．４０ミリモル）、トリエチルアミン（７４９ｍｇ、７．４０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液を、７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチルアリル（５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９，３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアリル（５−ブロモ−３−ビニルピリジン−２−イル）カルバメート（６００ｍｇ，１．７７ミリモル）及びジクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン（ベンジリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（グラブス触媒（商標）第２世代）（７５ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液を、５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１１，３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシレート
水（８ｍＬ）中の水酸化カリウム（５．６８ｇ、１０１．２４ミリモル）の溶液に、０℃でＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１−メチル−１−ニトロソ尿素（２．９８ｇ、２８．９２ミリモル）の溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、有機相を分離し、Ｅｔ２Ｏ中のジアゾメタンの溶液を得た。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のジアゾメタンの溶液を添加し、続いて、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（３２ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：５０〜１：２０のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］、［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２５，３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程６．３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸
３０ｍＬの圧力タンク反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモ−１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｃ］［１，８］ナフチリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６２ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１２ミリモル）、ＮａＯＡｃ（１５１ｍｇ、１．８５ミリモル）、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を、ＣＯ（ｇ）の５０ａｔｍ下、１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：C１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；流速５０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）により精製し、明黄色固体として３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］、［１，８］ナフチリジン−６−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
中間体３１．６−（ベンジルアミノ）ニコチン酸
【化６８】
2020530469.tif 000087
【０２９７】
工程１．メチル６−（ベンジルアミノ）ニコチネート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル６−フルオロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、６．１２ミリモル）、フェニルメタンアミン（１．３８ｇ、１２．８８ミリモル）、及び炭酸カリウム（２．６７ｇ、１９．３２ミリモル）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３：１０のＥｔＯＡｃ：石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてメチル６−（ベンジルアミノ）ニコチネートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
工程２．６−（ベンジルアミノ）ニコチン酸
メチル６−（ベンジルアミノ）ニコチネート（５００ｍｇ、１．８６ミリモル）、メタノール（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及びＮａＯＨ（１６５ｍｇ、４．１３ミリモル）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を１０ｍＬの水に溶解した。溶液のｐＨ値を塩酸（６Ｎ）で６に調整した。固体を濾過により収集して、白色固体として６−（ベンジルアミノ）ニコチン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
中間体３２．ｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
【化６９】
2020530469.tif 000088
【０３００】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９−オキソ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（５ｇ、１４．９４ミリモル）及びＤＡＳＴ（１２．２ｇ、７５．６９ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応を、５０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃでの溶出）により精製し、黄色固体として７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ベンジル−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．２４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分間で２０％Ｂ〜４５％Ｂ）により精製して、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
中間体３３．５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン
【化７０】
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【０３０３】
工程１．メチル２−（３−（ニトロメチル）オキセタン−３−イルアミノ）アセテート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（５ｇ、６９．３８ミリモル）、ニトロメタン（５．９３ｇ、９７．１５ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（２．１ｇ、１３．２８ミリモル）の溶液に、−８０℃でＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１０ｇ、８７．３０ミリモル）の溶液を添加した。さらに９０分間、−８０℃で攪拌を続けた。別個に、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（１９．４ｇ、１３９ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２１ｇ、１３９ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、室温で１０分間反応させた。得られた溶液を−８０℃で第１の反応混合物に少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を１００ｍＬの水の添加によりクエンチし、３００ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間で１０％Ｂ〜５０％Ｂ）により精製し、黄色油としてメチル２−（３−（ニトロメチル）オキセタン−３−イルアミノ）アセテートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
工程２．２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２−（３−（ニトロメチル）オキセタン−３−イルアミノ）アセテート（８．５ｇ、４１．６３ミリモル）及びラニーＮｉ（２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間で１０％Ｂ〜８０％Ｂ）により精製し、赤色固体として２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４３［ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
工程３．５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン（４ｇ、２８．１４ミリモル）、（ブロモメチル）ベンゼン（１２ｇ、７０．１６ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（２０．９ｇ、１９７．１８ミリモル）、及びＮａＩ（１０．５ｇ、７０．０５ミリモル）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空下で除去した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）により精製し、黄色固体として５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３３［ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程４．５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−チオン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−オン（２．９ｇ、１１．８６ミリモル）及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（ローソン試薬）（２．４４ｇ、６．０３ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌し、次いで、６５℃でさらに３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体として５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−チオンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
工程５．５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−チオン（３００ｍｇ、１．１５ミリモル）及び水素化ホウ素ナトリウム（４１２ｍｇ、１１．１９ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、室温でさらに１４時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間で１０％Ｂ〜７５％Ｂ）により精製し、白色固体として５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
中間体３４．ｔｅｒｔ−ブチル２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート
【化７１】
2020530469.tif 000090
【０３０９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、中間体３１（２００ｍｇ、０．８２ミリモル）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ、０．９２ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８３ミリモル）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１１ｍｇ、０．０９ミリモル）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル５ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．６０ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
中間体３５．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
【化７２】
2020530469.tif 000091
【０３１２】
工程１．ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５ｇ、２２．８１ミリモル）、ＮａＮ３（３ｇ、４６．１５ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２３ｇ、２２．９９ミリモル）の溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ｐＨ値を水性０．５ＮのＮａＯＨで７〜８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色固体としてベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
工程２．ベンジル３−アジド−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１５．２５ミリモル）の溶液に、１０℃未満でＮａＨ（１．２ｇ、油中６０％分散液）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（２．８ｍＬ、４４．９８ミリモル）を添加し、撹拌をさらに１時間続けた。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、無色の油としてベンジル３−アジド−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
工程３．ベンジル３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のベンジル３−アジド−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、７．２４ミリモル）及びＰＰｈ３（２．１ｇ、８．０１ミリモル）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで、５０℃でさらに５時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分間で１０％Ｂ〜８０％Ｂ）により精製し、無色の油としてベンジル３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを得たＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
工程４．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のベンジル３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４５７ｍｇ、４．５２ミリモル）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８６ｍｇ、３．６０ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてベンジル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
中間体３６．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
【化７３】
2020530469.tif 000092
【０３１８】
工程１．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１０ｇ、４４．７０ミリモル）及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロリド（ヤコブセンクロム触媒）（６８２ｍｇ、１．０８ミリモル）の混合物に、３０℃でアジドトリメチルシラン（６．５２ｇ、５６．５９ミリモル）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。メタノール（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０℃で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色油としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程２．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物を、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体３５、工程２の手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程３．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体３５、工程３の手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
工程４．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体３５、工程４の手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
表題化合物を、ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、中間体３５、工程５の手順に従って調製した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
中間体３７．ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イルカルバメート
【化７４】
2020530469.tif 000093
【０３２４】
工程１．１−ベンジル−３−メチル３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．０ｇ、７．１４ミリモル）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（１０．８ｍＬ、２１．６６ミリモル）を滴加した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（４．３５ｇ、１０．８１ミリモル）を添加した。添加後、得られた溶液を、−４０℃でさらに２時間撹拌しながら反応させた。次いで、反応を３０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色油として１−ベンジル３−メチル３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２．１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水性１ＮのＮａＯＨ（２．７ｍＬ、２．７０ミリモル）中の１−ベンジル３−メチル３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３１０ｍｇ、０．８３ミリモル）の溶液を、５０℃で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を５ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を６ＮのＨＣｌで３〜４に調整した。固体を濾過により収集して、黄色固体として１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
工程３．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン（８ｍＬ）中の１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２２９ｍｇ、２．２６ミリモル）、及びＤＰＰＡ（４１５ｍｇ、１．５１ミリモル）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（２７９ｍｇ、３．７６ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃でさらに１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体３８．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【化７５】
2020530469.tif 000094
【０３２９】
工程１．ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のベンジル６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（５ｇ、２２．８１ミリモル）、ＮａＮ３（３ｇ、４６．１５ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（１．２３ｇ、２２．９９ミリモル）の溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、ｐＨ値を水性０．５ＮのＮａＯＨで７〜８に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色固体としてベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程２．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２２８ｍＬ）中のベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、２２．８８ミリモル）、水性１ＮのＮａＯＨ（４６ｍＬ、４６ミリモル）、ＰＭｅ３（ＴＨＦ中１Ｍ）（７０ｍＬ、７０ミリモル）、及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．０ｇ、６８．７３ミリモル）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分で０％Ｂ〜７０％Ｂ）により精製し、白色固体としてベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程３．ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．９７ミリモル）、セレクトフルオロ（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（登録商標）（５．２６ｇ、１４．８５ミリモル）、ＡｇＯＴｆ（７．６ｇ、２９．７ミリモル）、ＫＦ（１．７２ｇ、２９．６１ミリモル）、２−フルオロピリジン（２．８８ｇ、２９．６６ミリモル）及びＴＭＳ−ＣＦ３（４．２２ｇ、２９．６８ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分で０％Ｂ〜８０％Ｂ）により精製して、黄色油としてベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．４７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（４−（トリフルオロメトキシ）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
中間体３９．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン
【化７６】
2020530469.tif 000095
【０３３４】
工程１．１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−４−オール（１ｇ，５．２３ミリモル）、イミダゾール（７１２ｍｇ，１０．４６ミリモル）、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（８６７ｍｇ，５．７５ミリモル）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、無色油として１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程２．４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン（５００ｍｇ、１．６４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、無色油として４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
中間体４０．３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン
【化７７】
2020530469.tif 000096
【０３３７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−メチルピペリジン−３−オール（５００ｍｇ、３．９１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４９７ｍｇ、３．３０ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（８３７ｍｇ、８．２７ミリモル）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：２０〜１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、無色油として３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
中間体４１．ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
【化７８】
2020530469.tif 000097
【０３３９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２６．２ｇ、１１６．８６ミリモル）の溶液に、０℃で少しずつＮａＨ（４．６８ｇ、１１７．０１ミリモル、油中６０％分散液）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に０℃で攪拌しながら、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５８．４１ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応を３０ｍＬの水／氷混合物を添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
工程２．２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，８−ジカルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２ｇ、３０．００ミリモル、油中６０％分散液）の溶液に、０℃でメチル２−ヒドロキシアセテート（２．６９ｇ、２９．８６ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を２０ｍＬのＤＭＳＯで希釈し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（６ｇ、２４．８７ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を、塩酸（１Ｎ）で４〜５に調整した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：１０〜１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、明黄色固体として２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル−７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，８−ジカルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ＤＭＳＯ／水（１０：１、２０ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル）８−エチル７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２，８−ジカルボキシレート（４ｇ、１３．４ミリモル）及びＮａＣｌ（１．３３ｇ、２２．７６ミリモル）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応を２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１．１ｇ、４．８４ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（２７６ｍｇ、７．４９ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応を５０ｍＬの水／氷混合物でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５分かけて０％〜５０％Ｂ）により精製し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
中間体４２．ベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート
【化７９】
2020530469.tif 000098
【０３４４】
工程１．（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール
窒素でパージし、かつ窒素不活性雰囲気を維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８ｇ、４３．１８ミリモル）及びエタノール（２００ｍＬ）を入れた。ＮａＢＨ４（５．２ｇ、１４１．２１ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。次いで、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、ＤＣＭ（３００ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油として（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７８，１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
工程２．５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（５ｇ、２６．６８ミリモル）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＰＢｒ３（７．７ｇ、２８．４５ミリモル）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４０℃で３０分間撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を水（１２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油として５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０，２４２，２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
工程３．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−３，６−ジメトキシ−２−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン（３ｇ、１５．４７ミリモル）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れた。ｎ−ヘキサン（２．５Ｍ）中のｎ−ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、２４．５ミリモル）の溶液を、液体窒素浴で、−８０℃で添加した。得られた溶液を液体窒素浴で、−８０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロピリジン（４．７ｇ、１８．５３ミリモル）の溶液を添加した。温度を液体窒素浴で−８０℃に維持しながら、得られた溶液を、さらに１時間撹拌しながら反応させた。次いで、反応を１２０ｍＬの塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−３，６−ジメトキシ−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４，３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
工程４．メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ，５Ｓ）−２−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−３，６−ジメトキシ−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン（３．５ｇ、９．６６ミリモル）、塩酸酸（０．３Ｍ）（７０ｍＬ）及びＡＣＮ（８０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を１００ｍＬの重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、１５０ｍＬのＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、無色油としてメチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９，２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
工程５．（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエート（１．５ｇ、５．７２ミリモル）及びメタノール（５０ｍＬ）を入れた。ＮａＢＨ４（６９０ｍｇ、１８．２４ミリモル）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のメタノール／ＤＣＭでの溶出）により精製して、白色固体として（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１，２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
工程６．（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−アミン
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１ｇ、４．３０ミリモル）、水素化ナトリウム（２７１ｍｇ、６．７８ミリモル、６０％）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、５０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分かけて０％Ｂ〜３０％Ｂ）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、白色固体として（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８５，１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
工程７．ベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．５７ミリモル、酢酸エチル（１５ｍＬ、１５３．２３ミリモル）、水（１５ｍＬ）、クロロギ酸ベンジル（５５８ｍｇ、３．２７ミリモル）及び炭酸カリウム（７５１ｍｇ、５．４３ミリモル）を入れた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
中間体４３．ベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート
【化８０】
2020530469.tif 000099
【０３５２】
工程１．３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジン
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（１０ｇ、５６．１７ミリモル）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＰＢｒ３（１５．３ｇ、５６．５２ミリモル）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、４０℃で３０分間撹拌した。溶液のｐＨ値を、ＮＨ４ＨＣＯ３（飽和水溶液）で７に調整した。得られた混合物を２００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせた、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体として３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０，２４２，２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
工程２．（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン
窒素でパージし、窒素不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬの２つの３つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）−３，６−ジメトキシ−２−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン（２ｇ、１０．８６ミリモル）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）を入れた。この後に、−７８℃でブチルリチウム（２．５Ｍ）（６．５ｍＬ、１６．２５ミリモル）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した。これに３−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジン（２．６２ｇ、１０．８８ミリモル）を添加した。得られた溶液を、−７８℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応を５ｍＬのＮＨ４ＨＣＯ３（飽和）の添加によりクエンチし、混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。２つのバッチの得られた混合物を合わせ、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１／５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油として（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（２、６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４，３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
工程３．メチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエート
５００ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（５．４ｇ、１６．３５ミリモル）、アセトニトリル（１００ｍＬ）及び塩酸（０．３Ｎ）（１５７ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２４℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５〜１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてメチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９，２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
工程４．（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパノエート（３．２ｇ、１２．８５ミリモル）、メタノール（１５ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（１．４６ｇ、３９．６５ミリモル）を入れた。得られた溶液を２４℃で２時間撹拌した。次いで、反応を水５ｍＬの添加によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を５０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２０のメタノール／ＤＣＭでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２１，２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
工程５．（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
水素風船を取り付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（２．６ｇ、１１．７６ミリモル）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）を入れた。この後に、０℃で水素化ナトリウム（７０６ｍｇ、２９．４２ミリモル、６０％）を添加した。得られた溶液を、２４℃で３０分間撹拌し、次いで、５０℃で一晩撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を水６０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合物を６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂ〜３０％Ｂ）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８５，１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
工程６．ベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．３ｇ、６．３４ミリモル）、酢酸エチル（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．９５ｇ、１４．１１ミリモル）及びクロロギ酸ベンジル（１．４４ｇ、８．４４ミリモル）を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を石油エーテルからの再結晶化により精製した。固体を濾過により収集して、白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体４４．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３Ｒ）−３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
2020530469.tif 000100
【０３５９】
工程１．７−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（２．２ｇ、８．５９ミリモル）の溶液に、−７８℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３ｍＬ、１３．００ミリモル）を添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、反応を２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル／酢酸エチルでの溶出）により精製して、黄色油として７−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランを得た。ＧＣＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１，２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
工程２．７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ）（４０ｍＬ、４０．００ミリモル）及びＮａＢＨ４（１．２６ｇ、３３．３０ミリモル）の溶液に、７−ブロモ−４−メチル−３−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（９００ｍｇ、３．３１ミリモル）を添加した。得られた混合物を７５℃で１６時間、封管中で撹拌した。次いで、メタノール（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を５０ｍＬの氷／水で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル３×５０で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５分間にわたって０％Ｂ〜４０％）により精製して、白色固体として７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２，２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程３．ベンジルＮ−（７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバメート
酢酸エチル（８ｍＬ）中の７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン（５００ｍｇ，２．０７ミリモル）及びＣｂｚＣｌ（４２３ｍｇ，２．４８ミリモル）の溶液及び水（８ｍＬ）中の炭酸カリウム（５６７ｍｇ，４．１０ミリモル）の溶液を２５℃１時間撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬの水で希釈した。得られた混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル／酢酸エチルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−（７−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
中間体４５．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化８２】
2020530469.tif 000101
【０３６３】
工程１．１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−オール
トルエン（５０ｍＬ）中の１，３−ジブロモプロパン−２−オール（１２．３７ｇ，５６．７７ミリモル）、ベンジル（２−（ベンジルアミノ）エチル）アミン（１３．５６ｇ、５６．４２ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（１７．１７ｇ、１６９．６８ミリモル）の溶液を、１２０℃で４８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応を、次いで、１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油として１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−オールを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
工程２．１，４−ジベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−ジベンジル−１，４−ジアゼパン−６−オール（２．０ｇ、６．６１ミリモル）、イミダゾール（９００ｍｇ、１３．２２ミリモル）及びＴＢＳ−Ｃｌ（１．２ｇ、７．９６ミリモル）に溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油として１，４−ジベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
工程３．６―（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の１，４−ジベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン（１．５ｇ、３．４７ミリモル）及び炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、２０℃で２８時間、水素雰囲気下で撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、無色油として６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン（１．２ｇ、４．９５ミリモル）、Ｂｏｃ２Ｏ（７００ｍｇ、３．２１ミリモル）、及びトリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ミリモル））の溶液を、ドライアイス／エタノール浴中で、−４０℃で２時間攪拌し、２０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応を４０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を４０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のメタノール／ＤＣＭでの溶出）により精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体４６．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【化８３】
2020530469.tif 000102
【０３６８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、４．３９ミリモル）及びトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１０，９８ミリモル）の水溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（６９３ｍｇ、４．６０ミリモル）を添加した。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。次いで、反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１のエチルＤＣＭ／メタノールでの溶出）により精製して、オフ無色油としてｔｅｒｔ−ブチル６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
中間体４７−１．ベンジルＮ−［２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
中間体４７−２．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
中間体４７−３．ベンジルＮ−［（６Ｒ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
方法１．キラル分離
【化８４】
2020530469.tif 000103
【０３７０】
工程１．７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−オール
イソプロパノール（１．３Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０．０ｇ、３２０ミリモル）、エチルプロプ−２−イノエート（６８ｍＬ、６７２ミリモル）及びＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（２３０ｍＬ、７Ｍ）の溶液を、１３０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却した。溶媒を真空下で除去した。固体を濾過により収集した。ケーキを３０ｍＬの石油エーテルで２回洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−オールを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
工程２．７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−オール（２４．０ｇ、１１６ミリモル）及びトリエチルアミン（６４．４ｍＬ、４６４ミリモル）の溶液に、１０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の溶液（５８．４ｍＬ、３４７ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油として７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
工程３．６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
アセトン（３００ｍＬ）中の７’，８’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，６’−キノリン］−２’−イルトリフルオロメタンスルホネート（３５．０ｇ、１０３ミリモル）及び塩酸（２０６ｍＬ、１Ｎ）の溶液を、７５℃で１時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却した。アセトンを真空下で濃縮した。残留物のｐＨ値はＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）で７〜８に調整した。得られた混合物を１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと石油エーテル（１０：１）の混合溶媒１００ｍＬで再結晶により精製して、オフホワイトの固体として６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
工程４．６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
メタノール（２５０ｍＬ）中の６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１６．０ｇ、５４．２ミリモル）及びＮＨ４ＯＡｃ（５０．１ｇ、６５０ミリモル）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４．１０ｇ、６５．２ミリモル）を１０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を２０℃で１３時間反応させた。次いで、反応を５０ｍＬの水／氷を添加することによりクエンチした。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を１００ｍＬの塩酸（１Ｎ）で希釈した。得られた混合物を、１００ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。水相のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３（飽和、水溶液）で１０に調整した。水相を１００ｍＬのＤＣＭで４回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油として６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
工程５．ベンジルＮ−［２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１２．０ｇ、４０．５ミリモル）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０１ミリモル）及びＣｂｚＣｌ（７．４ｍＬ、５２．８ミリモル）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応を、１００ｍＬの水／氷を添加することによりクエンチした。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと石油エーテル（１０：１）の混合溶媒８０ｍＬで再結晶により精製して、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−［２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］を−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
工程６．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート及びベンジルＮ−［（６Ｒ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
ラセミ体ベンジルＮ−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−１）（７．００ｇ、１６．３ミリモル）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５５％及びＢ：ＭｅＯＨ：４５％；流速：１５０ｍＬ／分）によって分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝４．２３分）を収集し、真空下で濃縮し、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）を得た。第２の溶出異性体（ＲＴ＝５．１６分）を収集し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−［（６Ｒ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−３）を得た。両方の異性体についてのＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体４７−２．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
方法２．キラル分割
【化８５】
2020530469.tif 000104
【０３７７】
工程１．（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＥｔＯＨ（１８３０ｍＬ）中の６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１８３ｇ、５２５．６５ミリモル）及びＬ−（−）−マンデル酸（３９．９９ｇ、２６２．８３ミリモル）の溶液を、２時間７０℃で撹拌した。混合物をゆっくりと２５℃に冷却し、一晩撹拌した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、白色固体としてキラル塩を得た。該塩を、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）に溶解し、水相のｐＨ値をＮａＯＨ（１Ｎ、水性）で１２〜１４に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油としてキラルアミン（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの遊離塩基を得た。MS (ESI, m/z): 297 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 mHz) δ(ppm): 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H).
【０３７８】
工程２．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
ＥｔＯＡｃ（４８０ｍＬ）中の（Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（４８．０ｇ、１６２．０２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（５５．９８ｇ、４０５．０４ミリモル）の溶液に、０℃でＣｂｚＣｌ（３５．９３ｇ、２１０．６２ミリモル、２９．９４ｍＬ）を滴加した。混合物を３０分間２０℃で撹拌した。次いで、反応を水／氷（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を２０℃で、石油エーテル（２００ｍＬ）で粉砕した。得られた沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、淡いピンク色の固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。MS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 mHz) δ(ppm): 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 16.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.91-2.88 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H)。
【０３７９】
表７の以下の中間体を、中間体４７−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１０】
2020530469.tif 000105
１手順に関する注記：工程１において、使用したケトンは、６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オンであり、以下の方法によって調製した：ヨウ化（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム（８８．０ｇ、３４７ミリモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１．５０Ｌ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（６０．０ｇ、３８４ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＫ（８８．０ｇ、７８４ミリモル）の溶液に４時間かけてゆっくりと添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を水（４００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（４００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油として６，９−ジオキサジスピロ［２．１．４５．３３］ドデカン−１２−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
中間体４８−１．シスｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート；
中間体４８−２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート及び
中間体４８−３．ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化８６】
2020530469.tif 000106
【０３８１】
工程１．シス−ベンジル−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のシス−ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、７．９９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２．１３ｍＬ、２３．７ミリモル）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２０ｇ、１０．１ミリモル）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
工程２．シス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１．５０ｇ、１０．４ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（２．２０ｇ、１０．３ミリモル）及びシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ、６．０９ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ（３Ｎ、水性）で４〜６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
工程３．シスｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．７４ミリモル）、及びパラジウム炭素（１．００ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気（風船）下で、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油（粗製）としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体４８−１）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ラセミ体のシス−ベンジル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：７０％及びＢ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中に２ｍＭのＮＨ３を含有する）：３０％；流速：１５０ｍＬ／分）によりその鏡像異性体に分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝３．９１分）を収集し、真空下で濃縮し、黄色固体としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。第２の溶出異性体（ＲＴ＝５．０４分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体としてベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体４８−３）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体４８−３）（０．８００ｇ、２．２０ミリモル）及びパラジウム炭素（０．８００ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気（風船）下で、２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油（粗製）としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体４８−２）を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
中間体４８−３．ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
方法２．
【化８７】
2020530469.tif 000107
【０３８７】
工程１．ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバメート
トルエン（８Ｌ）中の２，２−ジメトキシエタン−１−アミン（１６００ｇ、１５．２２モル）の溶液を、水（４．４２Ｌ）中のＮａＯＨ（８５８ｇ、２１．４５モル）の溶液に添加した。この後に、２０℃未満で撹拌しながら、ＣｂｚＣｌ（２５９８ｇ、１５．２３モル）を滴加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、５Ｌのブラインで３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体としてベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバメートを得た。
【０３８８】
工程２．ベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート
トルエン（７．８２Ｌ）中のベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）カルバメート（１７００ｇ、７．１０モル）、ＫＯＨ（１７５５ｇ、３１．２８モル）及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３２．３７ｇ、１４２．１ミリモル）の溶液に、３−ブロモプロプ−１−エン（１１１７．４ｇ、９．２４モル）を室温で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。そのため、２つのバッチを並列で実行した。次いで、反応物を、１０Ｌの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を、７Ｌのトルエンで２回抽出し、有機層を合わせた。有機相を１０Ｌのブラインで２回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、淡黄色油としてベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメートを得た。
【０３８９】
工程３．ベンジルＮ−（２−オキソエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート
８８％のギ酸（５４６０ｍＬ）中のベンジルＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（３９００ｇ、１３．９６モル）の溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を２０Ｌの酢酸エチルで希釈し、１０Ｌのブラインで４回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色油としてベンジルＮ−（２−オキソエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメートを得た。
【０３９０】
工程４．ベンジルＮ−［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート
ＡＣＮ（９．５２Ｌ）中のベンジルＮ−（２−オキソエチル）−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１７００ｇ、７．２９モル）及びでＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（６３８ｇ、９．１８モル）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４．９６Ｌ）中のＮａＯＡｃ（６６９ｇ、８．１６モル）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。そのため、２つのバッチを並列で実行した。得られた混合物を真空下で濃縮し、１０Ｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせた。有機相を５Ｌのブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：９のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油としてベンジルＮ−［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメートを得た。
【０３９１】
工程５．シス−ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ベンジルＮ−［２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−Ｎ−（プロプ−２−エン−１−イル）カルバメート（１２００ｇ、４．８３モル）及びキシレン（６Ｌ）の溶液を、１３０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。ＨＯＡｃ（６Ｌ）を混合物に添加した。次いで、Ｚｎ（１２００ｇ、１８．３５モル）を１５℃で混合物に添加した。得られた溶液を水浴中で、室温で一晩撹拌した。そのため、２つのバッチを並列で実行した。バッチを合わせ、濾過した。濾過ケーキをキシレンで洗浄した。合わせた濾液を２０Ｌの水で希釈した。混合物をキシレン（５Ｌで４回）で抽出した。水相を真空下で濃縮した。残留物のｐＨ値を飽和炭酸ナトリウムで９〜１０に調整した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を５ＬのＴＨＦで抽出し、真空下で濃縮して、褐色油としてシス−ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３９２】
工程６．シス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
メタノール（９Ｌ）中のシス−ベンジル３−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９００ｇ、３．６０モル）及びトリエチルアミン（７２８ｇ、７．１９モル）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８６３ｇ、３．９５モル）を室温で撹拌しながら滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３９３】
工程７．シス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１２Ｌ）中のシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６００ｇ、１．７１モル）及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１４０６ｇ、６．８５モル）の混合物に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５０６．５ｇ、３．４２モル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：７のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３９４】
工程８．ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ラセミ体のシス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを、ＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ  ５μｍ  アミロース−１、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２：５０％、及びＢ：ＭｅＯＨ：５０％；流速：１６０ｍＬ／分）によりその鏡像異性体に分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝４．２分）を収集し、真空下で濃縮して、白色固体ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。MS (ESI, m/z): 387 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.31-7.44 (m, 5H), 5.14-5.36 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.46-3.70 (m, 4H), 3.32-3.46 (m, 5H), 2.54 (s, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０３９５】
第２の溶出異性体（ＲＴ＝５．７分）を収集し、真空下で濃縮して、白色固体としてベンジル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体４８−３）を得た。MS (ESI, m/z): 387 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.33-7.40 (m, 5H), 5.09-5.40 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.46-3.73 (m, 4H), 3.32-3.46 (m, 5H), 2.53-5.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０３９６】
中間体４９．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−３−イル）カルバメート
【化８８】
2020530469.tif 000108
【０３９７】
工程１．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレート
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２０２．７ｍｇ、０．７７３ミリモル）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３７．１ｍｇ、０．９２７ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン−ｄ３（０．０５８ｍＬ、０．９２７ミリモル）を添加し、反応物を２２℃で６時間撹拌した。反応物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３ｍＬのＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
工程２．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１．４０５ｍＬ）及び水（０．１４ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１５．８ｍｇ、０．７７３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２２３ｍｇ、０．８５０ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を５０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、反応物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ×Ｂｒｉｄｇｅ分取Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ、１９×５０ｍｍ；移動相勾配０％〜３５％のＡＣＮ、８分間かけて、０．１％ギ酸；流速：２３ｍＬ／分）によって精製して、無色油としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
工程３．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１．４３ｍＬ）及び水（１．４３ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレート（２１７ｍｇ、０．８５８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２２５μｌ、１．６１ミリモル）、及びＢｏｃ２Ｏ（０．２９９ｍＬ、１．２９ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、３０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過、真空下で濃縮して、無色油としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシ−ｄ３）ピロリジン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で３時間攪拌した。固体を濾別し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。MS: (ESI, m/z): 220 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 8.04-8.26 (m, 1H), 4.41-4.86 (m, 1H), 3.93-4.22 (m, 1H), 3.09-3.92 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【０４０１】
中間体５０．ベンジルＮ−（７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバメート
【化８９】
2020530469.tif 000109
【０４０２】
工程１．４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
ＴＦＡ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−２，４−ジフルオロフェノール（４００ｇ、２３．６ミリモル）及びＨＭＴＡ（６．６０ｇ、４７．２ミリモル）の溶液を、１００℃で３時間攪拌した。０℃に冷却した後、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を０℃で混合物に添加した。この混合物を２０℃で２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物のｐＨ値をジブチルアミンで７〜８に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体として４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１９２，１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
工程２．７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン
トルエン（８０ｍＬ）中の２−ニトロエタン−１−オール（３．７２ｍＬ、５１．９ミリモル）を、１２５℃で、０．５ｍＬ／時の流速で注入ポンプを介して４−クロロ−３，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５０ｇ、７．７７ミリモル）、ジブチルアミン（０．６５９ｍＬ、３．８９ミリモル）及び無水フタル酸（２．２０ｇ、１４．８ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を１２５℃で１６時間還流した。２０℃に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色固体として７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４８、２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
工程３．７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン
７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３−ニトロ−２Ｈ−クロメン（１．３０ｇ、５．２５ミリモル）、ＢＨ３（４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）、及びＮａＢＨ４（３９９ｍｇ、１０．５ミリモル）の混合物を、６５℃で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を１０℃未満でゆっくりと混合物に添加した。得られた溶液を８０℃で８時間撹拌した。２０℃に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で５％〜７５％））により精製して、オフホワイトの固体として７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２０、２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
工程４．ベンジルＮ−（７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）カルバメート
ＣｂｚＣｌ（０．５００ｍＬ、３．５５ミリモル）を、１０℃未満で酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アミン（６５０ｍｇ、２．９６ミリモル）及び炭酸カリウム（８２２ｍｇ、５．９２ミリモル）の混合物に添加した。次いで、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−（７−クロロ−６，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５４、３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
中間体５１−１．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
中間体５１−２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【化９０】
2020530469.tif 000110
【０４０７】
工程１．エチル４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエート
ＮａＢＨ４（３４．２ｇ、９０２ミリモル）を、０℃でトルエン（１Ｌ）中のエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（１００ｇ、６０２ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に温め、１６時間撹拌した。反応を水（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１Ｌで２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、明黄色油としてエチル４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエートを得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
工程２．エチル（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブト−２−エノエート
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のエチル４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシブタノエート（４０．０ｇ、２３８ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（９９．０ｍＬ、７１２ミリモル）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２８．０ｍＬ、２４４ミリモル）を滴加した。得られた混合物を２５℃に加温し、１６時間攪拌した。反応を水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄緑色油としてエチル（２Ｅ）−４，４−ジフルオロ−２−エノエートを得た。ＧＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
工程３．トランス−エチル１−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−４，４−ジフルオロブト−２−エノエート（１２．０ｇ、７９．９ミリモル）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（３０．７ｍＬ、１２０ミリモル）の撹拌溶液に、０℃で２分間にわたってＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５９ｍＬ、５．２１ミリモル）の溶液を滴加した。得られた混合物を２５℃に温め、１４時間撹拌した。反応を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色油としてトランス−エチル１−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
工程４．トランス−エチル４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のトランス−エチル１−ベンジル−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（５．５０ｇ、１９．４ミリモル）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．００ｇ、１０％）の混合物に、水素雰囲気（風船）下で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体としてトランス−エチル４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
工程５．トランス−ベンジル３−（ジフルオロメチル）−４−［エトキシ（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ＣｂｚＣｌ（４．０５ｇ、２３．７４１ミリモル）を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４０ｍＬ）中のトランス−エチル４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３．９０ｇ、１９．８ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．３ミリモル）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％））により精製して、黄色油としてトランス−ベンジル３−（ジフルオロメチル）−４−［エトキシ（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
工程６．トランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−（ジフルオロメチル）−４−［エトキシ（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、１８．０ミリモル）の撹拌溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４．３０ｇ、１８０ミリモル）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物のｐＨ値を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性）で５〜６に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（飽和、５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％）により精製して、無色油としてトランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
工程７．トランス−ベンジル−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中のトランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（４００ｇ、１３．１ミリモル）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７３ｍＬ、１９．６ミリモル）及びＤＰＰＡ（４．３３ｇ、１５．７ミリモル）を０℃で滴加した。添加後、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％ＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（４０分で０％〜１００％）により精製し、所望の生成物を得た。さらにシリカゲルクロマトグラフィー（２：５のＴＨＦ／石油エーテルでの溶出）によって精製して、無色油としてトランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
工程８．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カーバメート
トランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．７０ｇ、４．５８ミリモル）を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ａ：ＣＯ２：７０％及びＢ：ＭｅＯＨ（２ｍＭのＮＨ３−ＭｅＯＨを含有する）：３０％；流速：１８０ｍＬ／分）により分離して、白色固体として最初の溶出異性体（ＲＴ＝４．２３分）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カーバメートとして任意に割り当てられた立体化学、及び白色固体として第２の溶出異性体（ＲＴ＝６．１４分）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートとして任意に割り当てられた立体化学を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
工程９．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（１４ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．７６ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（４５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気（風船）下で、２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを、ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから同様に入手した。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
中間体５２−１．ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９１】
2020530469.tif 000111
【０４１７】
工程１．ベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
ＮａＨ（２６０ｍｇ、６．５０ミリモル、６０％）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（１．００ｇ、２．２３ミリモル）の撹拌溶液に０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。上記混合物に、０℃で３０分かけて臭化ベンジル（７９５ｍｇ、４．５６ミリモル）を滴加した。得られた混合物を２６℃で１時間撹拌した。反応を０℃で水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、褐色固体としてベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
工程２．ベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
ベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（９２５ｍｇ、１．６９ミリモル）の溶液及びジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌの溶液（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）の溶液を、１００℃で１５分間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、褐色油としてベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０７，４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
工程３．（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（６３２ｍｇ、１．４９ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（１．３１ｇ、７．４６ミリモル）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応を、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、水性、３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和、水性、３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体として（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３，４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
工程４．（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレート
ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレート（４７０ｍｇ、１．０６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．０４ｇ、５．５８ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．９９０ｍＬ、５．５７ミリモル）の溶液を、９０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、黄色固体として（６Ｓ）−６−ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
工程５．（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミニウムのＴＦＡ塩
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−１−イウム−１−オレート（４６０ｍｇ、０．７６０ミリモル）の溶液を、０℃でトリメチルアミンの溶液（３．６３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）で処理し、続いて、Ｔｆ２Ｏ（０．３６５ｍＬ、２．１３ミリモル）を０℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、明褐色固体として（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミニウムのＴＦＡ塩を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−アミニウム（２３０ｍｇ、０．３００ミリモル）のＴＦＡ塩の溶液及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＴＢＡＦ（３．３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
工程７．ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−［ベンジル［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フルオロ−５，６，７，８テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７０ミリモル）及びパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％））を、水素雰囲気下で、２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、明褐色固体としてｔｅｒｔ−ブチル−４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
表８の以下の中間体を、中間体５２−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【０４２５】
【表１１】
2020530469.tif 000112
【０４２６】
中間体５３．トランスｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化９２】
2020530469.tif 000113
【０４２７】
工程１．エチル（２Ｅ）−４−メトキシブト−２−エノエート
エチル（２Ｅ）−４−ブロモブト−２−エノエート（３３．０ｇ、１７１ミリモル）、Ａｇ２Ｏ（３９．６ｇ、１７１ミリモル）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、光のない状態で、２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で５％〜７５％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色油としてエチル（２Ｅ）−４−メトキシブト−２−エノエートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
工程２．トランス−エチル１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（０．４８０ｍＬ、４．２０ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−４−メトキシブト−２−エノエート（９．３０ｇ、６４．５ミリモル）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミン（２２．９ｇ、９６．７ミリモル）の撹拌溶液に１０℃未満で添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＮＨ４ＨＣＯ３（飽和、水性、１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油としてトランス−エチル１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
工程３．トランス−エチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート
トランス−エチル１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（１４．０ｇ、５０．４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８．４３ｇ、１０％）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてトランス−エチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
工程４．トランス−１−ベンジル３−エチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート
ＣｂｚＣｌ（９．０１ｍＬ、６４．０ミリモル）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のトランス−エチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボキシレート（８．００ｇ、４２．７ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１０６ミリモル）の混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油としてトランス１−ベンジル３−エチル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
工程５．トランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）中のトランス−１−ベンジル３−エチル４−（メトキシメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１５．６ミリモル）及びＮａＯＨ（３．１１ｇ、７７．７ミリモル）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物のｐＨ値を、塩酸（３Ｎ）でｐＨ６に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色油としてトランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
工程６．トランス−ベンジル−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のトランス−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−カルボン酸（３．００ｇ、１０．２ミリモル）、ＤＰＰＡ（３．３８ｇ、１２．３ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（４．２５ｍＬ、３０．６ミリモル）の溶液を、８０℃で３時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で５％〜７５％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＴＨＦ／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油としてトランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
工程７．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
ＮａＨ（５９．０ｍｇ、１．４８ミリモル、６０％）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．９８３ミリモル）の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（０．０１８ｍＬ、０．２８１ミリモル）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
工程８．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（３３０ｍｇ、０．８２８ミリモル）及びパラジウム炭素（３００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、無色油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
中間体５４．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【化９３】
2020530469.tif 000114
【０４３６】
工程１．１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
ＮａＢＨ４（２４．０ｇ、６３４ミリモル）を、０℃でエタノール（８００ｍＬ）中のメチル１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート（５０．０ｇ、２１４ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（５００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン／メタノールでの溶出）により精製して、無色油として１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
工程２．１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン
ＤＡＳＴ（３２．２ｍＬ、２４４ミリモル）を、−７８℃で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２０．０ｇ、９７．５ミリモル）に添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８カラム；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（４５分で０％〜５０％）により精製して、黄色油として１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
工程３．トランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン
ＬＤＡ（２４．０ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン（５．００ｇ、２３．６ミリモル）の溶液に−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。その後、Ｏ２を導入した。得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．１％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％）により精製して、褐色油としてトランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
工程４．トランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート
ＭｓＣｌ（２．７５ｍＬ、３５．５ミリモル）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のトランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．４０ｇ、２３．７ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（６．５９ｍＬ、４７．４ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応を０℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油としてトランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
工程５．シス−３−アジド−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のトランス−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６．００ｇ、１９．５ミリモル）及びＮａＮ３（３．８１ｇ、５８．６ミリモル）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。反応を２５℃で水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油としてシス−３−アジド−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
工程６．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アジド−１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン（４００ｇ、１５．８ミリモル）、パラジウム炭素（４．００ｇ、１０％）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．８９ｇ、３１．６ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
工程７．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ＢＨ３（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバメート（２．４０ｇ、７．３０ミリモル）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８カラム；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜１００％）により精製して、白色固体としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
工程８．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−ベンジル−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．４３ミリモル）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色油としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
中間体５５．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【化９４】
2020530469.tif 000115
【０４４５】
工程１．トランス−ベンジル３−アジド−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（１．９１ｇ、４７．７ミリモル、６０％）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１９．１ミリモル）の撹拌溶液に１０℃未満で添加した。得られた溶液を１０℃未満で３０分間攪拌した。次いで、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７．９５ｇ、５７．２ミリモル）を１０℃未満で混合物に添加した。得られた混合物を２６℃で３時間撹拌した。次いで、反応を水／氷（７０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２５分で１０％〜７５％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色油としてトランス−ベンジル３−アジド−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
工程２．トランス−ベンジル３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−アジド−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．６０ｇ、１７．４ミリモル）及びＰｔＯ２（２．００ｇ、８．８０ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２６℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黒油としてトランス−ベンジル３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
工程３．トランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．４５ｇ、２５．０ミリモル）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、１７．０ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７．０８ｍＬ、７０．０ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２６℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油としてトランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
工程４．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．６０ｇ、４．０６ミリモル）及びパラジウム炭素（１．６０ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気（風船）下で、２６℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、明黄色油としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４９】
中間体５６．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
【化９５】
2020530469.tif 000116
【０４５０】
工程１．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（６８８ｍｇ、１７．２ミリモル、６０％）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１１．４４ミリモル）、２−ブロモプロパン（１０．７ｍＬ、１１３ミリモル）及びＫＩ（３．８０ｇ、２．８９ミリモル）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応を、Ｈ２Ｏ／氷（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のギ酸含有）及びＢ：ＡＣＮ（４０分以内に０％〜８０％）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、無色油としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
工程２．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７２ミリモル）及びＰｔＯ２（３３．０ｍｇ、０．１５０ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、褐色油として（３Ｓ，４Ｓ）ベンジル−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
工程３．ベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７２０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９０ｍＬ、１．３５ミリモル）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３６ｍｇ、１．０８ミリモル））の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油としてベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のベンジル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６６０ミリモル）及びパラジウム炭素（２５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、褐色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
中間体５７．ベンジルＮ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメート
【化９６】
2020530469.tif 000117
【０４５５】
工程１．ベンジルＮ−［（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソシクロヘキシル］カルバメート
トルエン（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１０．０ｇ、４０．４ミリモル）及び（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（４．８０ｇ、４０．４ミリモル）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色油としてベンジルＮ−［（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソシクロヘキシル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
工程２．ベンジルＮ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメート
エタノール（１５０ｍＬ）中のグアニジン塩酸塩（３．４５ｇ、３６．１ミリモル）及びナトリウムエトキシド（２．４７ｇ、３６．３ミリモル）の溶液を、２３℃で３０分間撹拌した。次いで、ベンジルＮ−［（３Ｚ）−３−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−４−オキソシクロヘキシル］カルバメート（１１ｇ、２１．８ミリモル、純度：６０％）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
工程３．ベンジルＮ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメート
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメート（１．８５ｇ、６．２０ミリモル）、ｔ−ＢｕＮＯ２（３．７２ｍＬ、３１．０ミリモル）及びＣｕＣｌ２（４．１４ｇ、３０．８ミリモル）の混合物を、６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製して、白色固体としてベンジルＮ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
中間体５８．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化９７】
2020530469.tif 000118
【０４５９】
工程１．ＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ（ヘキサメチルベンゼン）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（Ｓ，Ｓ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ）（１．０９ｇ、３．００ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．９０ｍＬ、６．４７ミリモル）、及び［ＲｕＣｌ２（ヘキサメチルベンゼン）］２（１．００ｇ、１．５０ミリモル）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出）により精製して、赤色固体としてＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ（ヘキサメチルベンゼン）を得た。
【０４６０】
工程２．ＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−ＯＴｆ（ヘキサメチルベンゼン）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ（ヘキサメチルベンゼン）（１．９５ｇ、２．９９ミリモル）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．８００ｇ、３．１７ミリモル）の溶液を、２５℃で６時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、褐色固体としてＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−ＯＴｆ（ヘキサメチルベンゼン）を得た。
【０４６１】
工程３．エチル６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート
硫酸（１５．６ｍＬ、３０６ミリモル）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ、５８．３ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で４８時間撹拌した。水（５００ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応物に添加した。次いで、ＥｔＯＨを蒸発させた。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてエチル６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００，２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
工程４．メチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
ＬＤＡ（１２．５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を、−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル６−クロロ−４−メチルピリジン−３−カルボキシレート（２．００ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、メチルプロプ−２−エノエート（２．２５ｍＬ、２４．９ミリモル）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。ＴＨＦを真空中で除去した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてメチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０，２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
工程５．メチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
Ｅｔ３Ｎ（７．６２ｍＬ、５４．８ミリモル）を、０℃でＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のギ酸（１．８９ｍＬ、５０．１ミリモル）の溶液に添加した。次いで、メチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（３．００ｇ、１２．５ミリモル）及びＲｕＣｌ−（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ−ＯＴｆ（ヘキサメチルベンゼン）（８２ｍｇ、０．０９９ミリモル）を添加した。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（２００ｍＬ）に注いだ。溶媒を真空中で除去した。水層をＤＣＭ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてメチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２，２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
工程６．メチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（０．５００ｇ、２．０７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．７５０ｇ、４．０３ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１００ｍｇ、０．１２０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（６２．０ｍｇ、０．１４０ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１６ミリモル）の混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。この反応の４つのバッチを並列に設置した。室温に冷却後、反応混合物の４つのバッチを水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸アシル（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としメチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
工程７．メチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のメチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．４７ミリモル）及びパラジウム炭素（５００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体としてメチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
工程８．３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
水（２０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２００ｍｇ、８．３５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２５分で０％〜３０％）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、白色固体として３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
工程９．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（６ｍＬ）中の３−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１１ミリモル）、ＤＰＰＡ（４７６ｍＬ、２．２０ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．４６０ｍＬ、３．７２ミリモル）の溶液を、２５℃で２時間撹拌し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（１．１４ｍＬ、１１．０ミリモル）を添加した。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、次いで、反応を水（３０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸アシル（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
工程１０．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３０ミリモル）及びＫ３ＰＯ４（２２８ｍｇ、１．０７ミリモル）の混合物を、９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で１０％〜５０％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
中間体５９．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート
【化９８】
2020530469.tif 000119
【０４７０】
工程１．７−ベンジル９−（２−ヒドロキシエチル）１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジカルボキシレート
トルエン（１００ｍＬ）中の１−ベンジル３−エチル４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（５．００ｇ、１７．２ミリモル）、エタン−１，２−ジオール（３．２０ｇ、５１．５ミリモル）、及びＰＴＳＡ（２９６ｍｇ、１．７２ミリモル）の混合物を、ディーンスターク管を用いて、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を２７℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で５％〜５５％））により精製して、黄色油として７−ベンジル９−（２−ヒドロキシエチル）１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジカルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
工程２．７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−カルボン酸
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の７−ベンジル９−（２−ヒドロキシエチル）１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７，９−ジカルボキシレート（２．８０ｇ、７．９６ミリモル）及び水酸化ナトリウム（１９９ｍｇ、４．９８ミリモル）の混合物を、２８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを真空下で除去した。得られた混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ７〜８に酸性化し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａは水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で５％〜３０％））により精製して、黄色油として７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−カルボン酸を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７２】
工程３．ベンジル９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート
ＤＰＰＡ（６３２ｍｇ、２．３０ミリモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の７−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−カルボン酸（６００ｍｇ、１．９１ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．３９８ｍＬ、２．８７ミリモル）の撹拌溶液に０℃で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：Ｈ２Ｏ（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分間かけて０％〜６０％））により精製して、黄色油としてベンジル９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のベンジル９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５１８ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
式（Ｉ）の化合物の合成例：
実施例１−１．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例１−２．（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2020530469.tif 000120
【０４７５】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、中間体１２（１３０ｍｇ、０．２７ミリモル）、ＥＤＣｌ（８１ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ、０．４２ミリモル）、ＤＩＥＡ（１０８ｍｇ、０．８４ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５８ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。反応を２０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１３分で４０％Ｂ〜６０％Ｂ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０４７６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｘ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、４６×５ｃｍ、３μｍ；移動相：６分でヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）：ＥｔＯＨ＝６０：４０）により分離して、以下の標題化合物：黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（最初の溶出異性体、ＲＴ＝３．８７分、想定される立体化学）及び黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（第２の溶出異性体、ＲＴ＝４．７４分、想定される立体化学）を得た。
【０４７７】
工程３．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６ｍｇ、０．０１ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１３分で５％Ｂ〜３０％Ｂ）により精製して、黄色固体として（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR （CD３OD, 400 MHz） δ（ppm）: 8.18 （d, J = 8.0Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 8.4Hz, 1H）, 6.95 （d, J = 8.4Hz, 1H）, 6.54-6.56 （m, 1H）, 6.41（d, J = 2.4Hz, 1H）, 4.40-4.47 （m, 1H）, 4.21-4.24（ m, 1H）, ３.88-３.9３ （m, 1H）, ３.07-３.12 （m, 4H）, 2.95-３.02 （m, 5H）, 2.82-2.88 （m, 1H）, 2.62 （s, ３H）. MS: （ESI, m/z）: 424 [M+H]+。
【０４７８】
工程４．（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
工程３と同様の手順を、（Ｓ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８ｍｇ、０．０２ミリモル）に適用して、白色固体として（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR （CD３OD, ３00 MHz） δ（ppm）: 8.18 （d, J = 8.4Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 8.7Hz, 1H）, 6.96 （d, J = 8.7Hz, 1H）, 6.54-6.58 （m, 1H）, 6.41（d, J = 2.1Hz, 1H）, 4.３9-4.86 （m, 1H）, 4.22-4.25（ m, 1H）, ３.88-３.96 （m, 1H）, ３.04-３.10 （m, 5H）, 2.89-３.02 （m, 4H）, 2.81-2.87 （m, 1H）, 2.6３ （s, ３H）. MS: （ESI, m/z）: 424 [M+H] 。
【０４７９】
表９の以下の実施例を、実施例１−１及び１−２の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１２】
2020530469.tif 000121
2020530469.tif 000122
2020530469.tif 000123
2020530469.tif 000124
2020530469.tif 000125
2020530469.tif 000126
2020530469.tif 000127
2020530469.tif 000128
2020530469.tif 000129
2020530469.tif 000130
2020530469.tif 000131
１手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１３を使用し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：３のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）により精製した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：４１分間  ４０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝３．３２分）として実施例１−４の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝４．４２分）として実施例１−３の前駆体を得た。
２手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１４−１を使用し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）により精製した。工程２キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）、Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０分で５０％Ｂ〜５０％Ｂ）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝３．７分）として実施例１−５の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝７．１分）として実施例１−６の前駆体を得た。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐフェニルＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で２５％Ｂ〜６０％Ｂ）による工程３の精製。
３手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１４−２を使用した。工程２のキラル分離は行わなかった。工程３の分取ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー混合物１（実施例１−７〜１−１０を含む、想定される立体化学））及びジアステレオマー混合物２（実施例１−１１〜１−１４を含む、想定される立体化学）を単離した。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２３分間  ２０％のＩＰＡ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）による混合物１のさらなる精製により、混合物１ａ（ＲＴ＝８．９分、実施例１−７及び１−８を含む、想定される立体化学）及び混合物１ｂ（ＲＴ＝９．５分、実施例１−９及び１−１０を含む、想定される立体化学）が提供された。混合物１ａの分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２５分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；流速：１５ｍＬ／分）により、実施例１−７（ＲＴ＝１９．１分、想定される立体化学）及び実施例１−８（ＲＴ＝２３．０分、想定される立体化学）が提供された。混合物１ｂの分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２３分間、２０％ＩＰＡ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ））により、実施例１−９（ＲＴ＝１４．６分、想定される立体化学）及び実施例１−１０（ＲＴ＝２０．１分、想定される立体化学）が提供された。キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２６分間、３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ；流速：１６ｍＬ／分）による混合物２のさらなる精製により、混合物２ａ（ＲＴ＝８．４分、実施例１−１１及び１−１２を含む、想定される立体化学）、実施例１−１３（ＲＴ＝９．５分、想定される立体化学）、及び実施例１−１４（ＲＴ＝１０．４分、想定される立体化学）が提供された。混合物２ａの分離（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２２分間  ５０％のＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（０．１％のＥｔ２ＮＨ））により、実施例１−１１（ＲＴ＝１６．０分、想定される立体化学）及び実施例１−１２（ＲＴ＝１９．９分、想定される立体化学）が提供された。
４手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体１６を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：２３分で４０％Ｂ〜６０％Ｂ）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝１５．９分）として実施例１−１５の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝１９．７分）として実施例１−１６の前駆体を得た。
５手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体１７及びアミン中間体１３を使用した。工程２キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１５分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝９．３分）として実施例１−１７の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝１１．８分）として実施例１−１８の前駆体を得た。
６手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１３を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１５分間  ８０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；流速：１７ｍＬ／分）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝１０．５分）として実施例１−１９の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝１２．２分）として実施例１−２０の前駆体を得た。
７手順に関する注記：工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ａｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：３０分間  ３０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝２２．２分）として実施例１−２１の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝２６．５分）として実施例１−２２の前駆体を得た。
８手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体２４及びアミン中間体１３を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：３５分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；流速：１４ｍＬ／分）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝２１．６分）として実施例１−２３前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝２９．０分）として実施例１−２４の前駆体を得た。
９手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体２４を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２５分間、５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝１５．８分）として実施例１−２５の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝２０．４分）として実施例１−２６の前駆体を得た。
１０手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体２５及びアミン中間体１３を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｉ−Ｄ３、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１０分間  ５０％のｉＰｒＯＨ／ヘキサン）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝４．５分）として実施例１−２７の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝７．２分）として実施例１−２８の前駆体を得た。
１１手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１５−１を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−２、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２５分間、５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；流速：１６ｍＬ／分）により、最初の溶出異性体（してＲＴ＝１６．６分）として実施例１−２９前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝２１．１分）として実施例１−３０の前駆体を得た。
１２手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１５−２を使用した。ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ）により、最初の溶出異性体（ＲＴ＝６．９分）として実施例１−３１の前駆体及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝２０．０分）として実施例１−３２の前駆体を得た。工程３及び４において、粗生成物をＭｅＯＨ中のＮＨ３で処理し、分取ＨＰＬＣによる精製の前に遊離塩基を得た。
１３手順に関する注記：工程１において、アミン中間体４−１を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２２分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；流速：１５ｍＬ／分）。工程３の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を有する）及びＡＣＮ、勾配（７分で２５％ＡＣＮ〜６５％））。
１４手順に関する注記：工程１において、アミン中間体４−２を使用した。工程２のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２．１２×１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１７分で０％〜５０％Ｂ）。工程３の分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配（１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ））。
１５手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１５−３及びカルボン酸中間体２４を使用した。エナンチオマーを、キラルカラムＣｈｉｒａｌ  Ａｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ及び移動相  １０％のＩＰＡ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣによって分離すると、最初の溶出異性体として実施例１−３７の前駆体及び第２の溶出異性体として実施例１−３８の前駆体が提供された
１６手順に関する注記：工程１において、カルボン酸中間体２４を使用した。エナンチオマーを、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２及び移動相４０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣによって分離すると、最初の溶出異性体として実施例１−３９の前駆体及び第２の溶出異性体として実施例１−４０の前駆体が提供された。
１７手順に関する注記：工程１において、アミン中間体１５−３を使用した。エナンチオマーを、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣによって分離すると、最初の溶出異性体として実施例１−４１の前駆体及び第２の溶出異性体として実施例１−４２の前駆体が提供された。
【０４８０】
実施例２−１．３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１００】
2020530469.tif 000132
【０４８１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
トルエン（４０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（４００ｍｇ、１．０８ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート、中間体３２（２８８ｍｇ、１．０６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｘｐｈｏｓ（１０５ｍｇ、０．２２ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．０７６ｇ、３．３０ミリモル）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応を水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、３０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、Ｍ／Ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４３ｍｇ、０．２０ミリモル）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ミリモル）、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３４ミリモル）、及びＤＩＥＡ（６６ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応を２５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８４】
工程４．３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（５ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で３０％Ｂ〜５０％Ｂ）によって精製して、黄色固体として３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（９，９−ジフルオロ−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR （CD３OD, ３00 MHz） δ（ppm）: 8.19 （d, J = 8.1Hz, 1H）, 7.29 （d, J = 8.4Hz, 1H）, 6.99 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.64 （dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H）, 6.48 （s, 1H）, 4.41-4.48 （m, 1H）, 4.21-4.25 （m, 1H）, ３.82-３.96 （m, ３H）, ３.３5-３.３7 （m, 2H）, ３.1３-３.19 （m, 4H）, 2.80-2.98 （m, 2H）, 2.6３ （s, ３H）, 2.15-2.18 （m, 2H）. MS: （ESI, m/z）: 500 [M+H]+.
【０４８５】
表１０中の以下の実施例を、実施例２−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１３】
2020530469.tif 000133
2020530469.tif 000134
2020530469.tif 000135
2020530469.tif 000136
2020530469.tif 000137
2020530469.tif 000138
2020530469.tif 000139
2020530469.tif 000140
2020530469.tif 000141
2020530469.tif 000142
2020530469.tif 000143
１手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。実施例２−３については、臭化物中間体３を使用した。工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった；分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：７分間で２５％Ｂ〜５５％Ｂ）を使用した。
２手順に関する注記：工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった；分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で１５％Ｂ〜５０％Ｂ）を使用した。
３手順に関する注記：工程１において、反応物をマイクロ波照射により１４０℃で１時間加熱した。工程４において、分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で１８％Ｂ〜５８％Ｂ）を使用した。
４手順に関する注記：工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった。分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｒｅｐフェニルＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：１２分で４５％Ｂ〜７５％Ｂ）を使用した。
５手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。
６手順に関する注記：工程３において、精製は、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）によるものであった。工程４において、ＮＨ３処理は行わなかった；分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で１５％Ｂ〜６５％Ｂ）を使用した。
７手順に関する注記：工程４において、分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で３０％Ｂ〜５０％Ｂ）を使用した。
８手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
９手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１０手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体１８及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。工程４において、ＮＨ３処理は行わなかった。
１１手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体１６及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１２手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２０及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１３手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２１を使用した。
１４手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体２１及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１５手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体２１及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１６手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体２２及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１７手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２２及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。
１８手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２９及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった。
１９手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体３１を使用した。工程４において、分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で３２％Ｂ〜６２％Ｂ）を使用した。
２０手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体２４を使用した。工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった；分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で２５％Ｂ〜５０％Ｂ）を使用した。
２１手順に関する注記：工程３においては、カルボン酸中間体２４及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した。精製は、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）によるものであった。
２２手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体２６を使用した；精製は、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル：移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０分で０％Ｂ〜７０％Ｂ）によるものであった。工程４において、ＮＨ３処理を行わなかった；分取ＨＰＬＣ条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分で３５％Ｂ〜５０％Ｂ）を使用した
２３手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２５及びＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎのアミドカップリング条件を使用した；精製は逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）によるものであった。
２４手順に関する注記：アミン中間体７−２及びカルボン酸中間体２１を使用した。アミドカップリング工程において、ＤＭＡ溶媒中の塩基としてのＥｔ３Ｎと共に、ＨＢＴＵをカップリング試薬として使用した。得られたアミドを、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％Ｂ）により精製した。ｂｏｃ脱保護工程後に、得られたアミンを分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＡＣＮ；勾配：８分間かけて２５％〜５５％のＡＣＮにより精製した。
２５手順に関する注記：アミン中間体７−１及びカルボン酸中間体２１を使用した。アミドカップリング工程において、ＤＭＡ溶媒中の塩基としてのＥｔ３Ｎと共に、ＨＢＴＵをカップリング試薬として使用した。得られたアミドを、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分で０％〜６０％Ｂにより精製した。ｂｏｃ脱保護工程後に、得られたアミンを分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）及びＡＣＮ；勾配：１１分間かけて２０％〜５０％のＡＣＮにより精製した。
２６手順に関する注記：アミドカップリング工程において、ＤＭＡ溶媒中の塩基としてのＥｔ３Ｎと共に、ＨＢＴＵをカップリング試薬として使用した。得られたアミドを、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）により精製した。ｂｏｃ脱保護後に、粗ＴＦＡ塩をメタノール中の７ＭのＮＨ３で処理し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂにより精製した。
２７手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体１１−２〜１１−５を使用した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。
２８手順に関する注記：工程１において、アミン中間体４９を使用した。カップリング反応において、ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を触媒系として、Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として、１，４−ジオキサンを溶媒として使用した。工程３において、アミドカップリングを、５０℃でＤＭＡ中のＨＡＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて達成した。工程４において、ｂｏｃ脱保護を、ジオキサン／ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで達成した。
【０４８６】
実施例３−１．３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例３−２．３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法１．
【化１０１】
2020530469.tif 000144
【０４８７】
工程１．ベンジル（（３Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（１７０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート、中間体３５、（１００ｍｇ、０．４６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３８ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２３ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ミリモル）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてベンジル（（３Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のベンジル（（３Ｒ）−７−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１６ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１１ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３９ｍｇ、０．３９ミリモル）、及びＨＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分かけて１０％〜８０％Ｂ）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、Ｍ／Ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
工程４．３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０８ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分かけて１０％〜８０％Ｂ）により精製して、無色油として３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
工程５．アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０７７ミリモル）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２８分間、５０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）；流速：１６ｍＬ／分）により分離して、以下の標題化合物を得た：
黄色固体としてアミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（最初の溶出異性体、ＲＴ＝１３．５分）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.49 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12-6.08 (br s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.79 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m,1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+;
及び黄色固体としてアミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（第２の溶出異性体、ＲＴ＝２０．２分）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 7.49 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (br s, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11-6.08 (br s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.79 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.51-3.46 (m,1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H).MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
【０４９２】
実施例３−１．３−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法２．
アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドはまた、工程５のキラル分離を行う必要なく、方法１と同様の手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル）カルバメート、中間体３６から調製することができる。
【０４９３】
表１１の中の以下の実施例を、実施例３−１及び３−２の調製方法１と同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１４】
2020530469.tif 000145
2020530469.tif 000146
2020530469.tif 000147
2020530469.tif 000148
2020530469.tif 000149
１手順に関する注記：工程１において、アミン中間体３７を使用した；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＸＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、精製は、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分で２０％Ｂ〜５０％Ｂ）によるものであった。工程５において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ａｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１０分間  ２０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ）により、実施例３−３（ＲＴ＝６．２分、想定される立体化学）及び実施例３−４（ＲＴ＝７．９分、想定される立体化学）が提供された。
２手順に関する注記：工程４において、粗生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理すると、遊離塩基が提供された。工程５において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）；流速：１４ｍＬ／分；勾配：２５分で５０％Ｂを維持）により、実施例３−５（ＲＴ＝１６．５分、想定される立体化学）及び実施例３−６（ＲＴ＝２１．５分、想定される立体化学）が提供された。
３手順に関する注記：工程４において、粗生成物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理すると、遊離塩基が提供された。工程５において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１３．５分間  ８０％のＭｅＯＨ（０．１％のＩＰＡ）／ＣＨ２Ｃｌ２；流速：１８ｍＬ／分）により、実施例３−７（ＲＴ＝８．６分、想定される立体化学）及び実施例３−８（ＲＴ＝１０．６分、想定される立体化学）が提供された。
４手順に関する注記：工程１において、アミン中間体３８を使用した。工程４において、精製は、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で１５％Ｂ〜６０％Ｂ）によるものであった。工程５において、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍを使用すると、実施例３−９（ＲＴ＝７．１分、想定される立体化学）及び実施例３−１０（ＲＴ＝８．９分、想定される立体化学）が提供された。
５手順に関する注記：工程３において、ＤＭＦ中のＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、及びＤＩＥＡのアミドカップリング条件を使用した。工程５において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２３分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）；流速：１５ｍＬ／分）によって精製すると、実施例１３−１１（ＲＴ＝１４．６分、想定される立体化学）及び実施例１３−１２（ＲＴ＝１７．４分、想定される立体化学）が提供された。
６手順に関する注記：工程３において、ＤＭＡ中のＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、及びＤＩＥＡのアミドカップリング条件を使用した。工程５のキラル分離は行わなかった。代わりに、キラル分離を、工程３の生成物に対して行った：キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１２分間  ３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ）により、実施例３−１３（ＲＴ＝６．８分、想定される立体化学）及び実施例３−１４の前駆体（ＲＴ＝９．２分、想定される立体化学）が提供された。
７手順に関する注記：工程１において、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＸＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。工程３において、カルボン酸中間体３０を使用した。逆相クロマトグラフィーを、３０分間かけて０％〜１００％水（０．１％のギ酸）／ＡＣＮを用いて行った。工程４において、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を使用した。工程５において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１５分間  ３０％のＭｅＯＨ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、実施例１３−１５（ＲＴ＝９．５、想定される立体化学）及び実施例１３−１６（ＲＴ＝１１．０分、想定される立体化学）が提供された。
８手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体５０を使用した。カップリング反応を、触媒前駆体のｔＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３及びＤＭＳＯ中のホスファゼン塩基Ｐ２−Ｅｔを用いて２５℃で達成した。工程５において、キラル分離を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いて行った。
【０４９４】
実施例４−１．（Ｒ）−Ｎ−（７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2020530469.tif 000150
【０４９５】
工程１．ベンジル（Ｒ）−（７−（５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
トルエン（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（１６６ｍｇ、０．４４ミリモル）、５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン、中間体３３（１００ｍｇ、０．４４ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３８ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ミリモル）の混合物を、９５℃で１６時間攪拌した。室温に冷却後、反応物を１０ｍＬの水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−（５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
工程２．（Ｒ）−７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−アミン
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−（５−ベンジル−２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、明黄色油として（Ｒ）−７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
工程３．（Ｒ）−Ｎ−（７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−アミン（２０ｍｇ、０．０７ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１８ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）、及びＨＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分で１０％Ｂ〜８０％Ｂ）により精製し、白色固体として（Ｒ）−Ｎ−（７−（２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.53-4.44 (m, 5H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.03-2.91 (m,3H), 2.89-2.88 (m, 3H), 2.63 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
【０４９８】
実施例５−１．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０３】
2020530469.tif 000151
【０４９９】
工程１．ベンジル（Ｒ）−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
トルエン（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）、４，４−ジフルオロピペリジン（４２ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２３ｍｇ、０．０３ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ミリモル）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を水（１０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイト固体としてベンジル（Ｒ）−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメートを得たＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
工程２．（Ｒ）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−アミン
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、３０℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、淡黄色油として６０ｍｇの（Ｒ）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
工程３．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−アミン（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５８ｍｇ、０．２８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．８９ミリモル）、及びＨＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で４０％Ｂ〜６０％Ｂ）により精製し、黄色固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.21 (br s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.82 (t, J = 10.0Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 4H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 4H). MS: (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
【０５０２】
表１２の以下の実施例を、実施例５−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１５】
2020530469.tif 000152
１手順に関する注記：工程３において、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラムを、分取ＨＰＬＣ精製のために使用した。
【０５０３】
実施例６−１．（Ｒ）−１−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１０４】
2020530469.tif 000153
【０５０４】
工程１．エチル（Ｒ）−１−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
トルエン（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．７９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５１３ｍｇ、１．５７ミリモル）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、黄色固体としてエチル（Ｒ）−１−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０５】
工程２．エチル（Ｒ）−１−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−１−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３２ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてエチル（Ｒ）−１−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
工程３．エチル（Ｒ）−１−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−１−（３−アミノクロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３３ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．４９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（９９ｍｇ、０．９８ミリモル）、及びＨＢＴＵ（１８５ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応を、５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、黄色固体としてエチル（Ｒ）−１（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０７】
工程４．（Ｒ）−１−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−１−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ミリモル）及びＬｉＯＨ（１．６ｍｇ、０．０７ミリモル）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性３Ｎ  ＨＣｌで４に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で５％Ｂ〜６５％Ｂ）によって精製し、黄色固体として（Ｒ）−１−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4Hz, 1H). 7.53 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.80 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.57-3.52 (m, 2H), 2.86-2.82 (m,2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50-2.28 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
【０５０８】
表１３の以下の実施例を、実施例６−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１６】
2020530469.tif 000154
１手順に関する注記：工程１において、メチル（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボキシレートを実施例６−２のために使用し、メチル（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボキシレートを実施例６−３のために使用した。
２手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体９を使用した。
【０５０９】
実施例７−１．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2020530469.tif 000155
【０５１０】
工程１．ベンジル（Ｒ）−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン、中間体３９（１４２ｍｇ、０．６６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（４６ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２６ｍｇ、０．０６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、１．６５ミリモル）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、黄色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
工程２．（Ｒ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−アミン
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．３４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色固体として（Ｒ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）をクロマン−３−アミンを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
工程３．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−アミン（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６３ｍｇ、０．３０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（８４Ｍｇ、０．８３ミリモル）、及びＨＢＴＵ（１５７Ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。次いで、反応を、１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラム（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１３】
工程４．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（１ｍＬ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。ｐＨを、飽和水性ＮａＨＣＯ３で８に調整した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１５％Ｂ〜５０％Ｂ）により精製し、白色固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 6.91 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 4.65 (br s, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.80 (t, J = 9.9Hz, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 2.87-2.73 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 439 [M+H]+
【０５１４】
表１４の以下の実施例を、実施例７−１の調製のために使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１７】
2020530469.tif 000156
2020530469.tif 000157
2020530469.tif 000158
１手順に関する注記：工程１において、アミン中間体４０を使用した。工程４の生成物をキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３：１、Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：１７ｍＬ／分；勾配：１３分で５０％Ｂを保持）によって分離して、実施例７−２（ＲＴ＝９．５分、想定される立体化学）及び実施例７−３（ＲＴ＝１１．３分、想定される立体化学）が提供された。
２手順に関する注記：工程１において、触媒／リガンド系としてラセミ臭化物中間体８、アミン中間体４５、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＸＰｈｏｓを使用した。アミド化を、ＤＭＦ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、及びＤＩＥＡを用いて行った。工程４の後に、ラセミ体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及び移動相９０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの異性体の混合物である最初の溶出試料；第２の溶出試料として実施例７−５（想定される立体化学）、及び第３の溶出試料として実施例７−７（想定される立体化学）が提供された。２つの異性体の混合物を、さらに、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ及び移動相３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離して、最初の溶出異性体として実施例７−４及び第２の溶出異性体として実施例７−６（想定される立体化学）が提供された。
３手順に関する注記：工程１において、触媒／リガンド系としてラセミ臭化物中間体８、アミン中間体４６、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＸＰｈｏｓを使用した。アミド化を、ＤＭＦ中のＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、及びＤＩＥＡを用いて行った。工程４の後に、ラセミ体を、キラルカラムＥｎａｎｔｉｏＣｅｌ−Ｃ１及び移動相２５％のＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離して、２つの異性体の混合物である最初の溶出試料１及び２つの異性体の混合物である第２の溶出試料２が提供された。２つの試料の各々を、さらに、キラルカラムＥｎａｎｔｉｏＰａｋ  Ａ１−５及び移動相５０％ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％のｉＰｒＮＨ２）を用いるＳＦＣにより分離して、試料１から最初の溶出異性体として実施例７−８及び第２の溶出異性体として実施例７−９、並びに試料２から最初の溶出異性体として実施例７−１０及び第２の溶出異性体として実施例７−１１（想定される立体化学）が提供された。
【０５１５】
実施例８．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−フルオロピペリジン−４−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０６】
2020530469.tif 000159
【０５１６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（５００ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．７ｍＬ、６．７４ミリモル）を−７８℃で添加し、−７８℃で撹拌を１時間継続した。反応混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．３７ｇ、６．８８ミリモル）の溶液を−７８℃で添加した。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１７９ｍｇ、１．１１ミリモル）を添加し、撹拌を−７８℃で１時間続けた。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：４のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１８】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１８ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１５ｍｇ、５％）の混合物を、水素雰囲気下で、３０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノクロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１５ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ミリモル）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ミリモル）、及びＤＩＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ミリモル）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：２０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）によって精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
工程５．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−フルオロピペリジン−４−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６ミリモル）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（０．２ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５分間  ３０％のＥｔＯＨ（８ｍＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ）／ＭＴＢＥ）によって精製して、明黄色固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−（４−フルオロピペリジン−４−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.1Hz, 1H). 7.60 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.5, 8.1Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.87 (t, J = 9.9Hz, 1H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.54-2.51 (m, 1H),1.97-1.71 (m, 4H). MS: (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
【０５２１】
実施例９−１．Ｎ−（（Ｒ）−７−（（（Ｓ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例９−２．Ｎ−（（Ｒ）−７−（（（Ｒ）−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−７−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０７】
2020530469.tif 000160
【０５２２】
工程１．ベンジル（Ｒ）−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−３−イル）カルバメート
ジオキサン（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート、中間体２（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６９ｍｇ、０．６７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ミリモル）、及びＫＯＡｃ（１６３ｍｇ、１．６６ミリモル）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を１５ｍＬの水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：５０〜１：５のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
工程２．ベンジル（Ｒ）−（７−ヒドロキシクロマン−３−イル）カルバメート
メタノール（６ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）クロマン−３−イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１８ミリモル）及び過酸化水素−尿素付加物（４３ｍｇ、０．４６ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を５ｍＬの水で希釈した。固体を濾過により収集して、白色固体としてベンジル（Ｒ）−（７−ヒドロキシクロマン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ヒドロキシクロマン−３−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（２８７ｍｇ、１．２５ミリモル）、ＰＰｈ３（３２８ｍｇ、１．２５ミリモル）及びＤＩＡＤ（２５３ｍｇ、１．２５ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：２０〜１：２のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３３ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、明黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２６】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−アミノクロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２９ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（７３ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（８９ｍｇ、０．８８ミリモル）、及びＨＢＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ミリモル）の溶液を、室温で１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２０分かけて０％〜７０％Ｂ）によって精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
工程６．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（（２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）クロマン−７−イル）オキシ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３ミリモル）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、白色固体として、トリフルオロ酢酸塩としてＮ−（（３Ｒ）−７−（（２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２８】
工程７．Ｎ−（（Ｒ）−７−（（（Ｓ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−（（Ｒ）−７−（（（Ｒ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（３Ｒ）−７−（（２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩（６０ｍｇ）のラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：２１分間  ２０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．２％のＩＰＡ））によって分離して、以下の表題化合物を得た：
最初の溶出異性体：オフホワイトの固体としてＮ−（（Ｒ）−７−（（（Ｓ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（ＲＴ＝１４．５分、想定される立体化学）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.31-4.16 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.74-3.42 (m, 4H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.42-2.17 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
第２の溶出異性体：オフホワイトの固体としてＮ−（（Ｒ）−７−（（（Ｒ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）オキシ）クロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（第２の溶出異性体、ＲＴ＝１７．４分）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.99-3.95 (s, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.68-3.42 (m, 4H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.43-2.31 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
【０５２９】
実施例１０−１．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2020530469.tif 000161
【０５３０】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（１５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメート、中間体５−１、（５００ｍｇ、１．３２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２９４ｍｇ、１．５８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１３ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（６３ｍｇ、０．１３ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９９ミリモル）の混合物を、密閉管中で、９５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９ｇ、１０．１０ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、９．９６ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ、１２．０１ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｇ、２９．６５ミリモル）、及びＨＢＴＵ（４．５ｇ、１１．８７ミリモル）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応を６０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：３０分かけて０％〜１００％Ｂ；流速：９０ｍＬ／分）により精製し、オフホワイト固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
工程４．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で２５％Ｂ〜７５％Ｂ）により精製して、黄色固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 9 MHz, 1H), 7.58 (d, J = 9 MHz, 1H), 7.31 (d, J = 6 MHz, 1H), 7.22 (s, 2H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.01-2.97 (m, 4H), 2.80-2.74 (m, 6H), 2.58 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
【０５３４】
表１５の以下の実施例を、実施例１０−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１８】
2020530469.tif 000162
2020530469.tif 000163
2020530469.tif 000164
2020530469.tif 000165
2020530469.tif 000166
１手順に関する注記：工程１において、アミン中間体３５を使用した。触媒／リガンド系としてＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを使用した。工程４の後に、３−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５−フルオロクロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）、Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１８分で２０％Ｂを保持）によって分離して、実施例１０−２（ＲＴ＝８．２分、想定される立体化学）及び実施例１０−３（ＲＴ＝１０．３分、想定される立体化学）が提供された。
２手順に関する注記：工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３／ＲｕＰｈｏｓを、触媒／リガンド系として使用した。
３手順に関する注記：工程１において、ベンジル（Ｓ）−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル）カルバメートを使用した。
４手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２１を使用した。
５手順に関する注記：工程４において、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する前にＭｅＯＨ中のＮＨ３で処理し、遊離塩基を得た。
６手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体１９を使用した。
７手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２２を使用した。
８手順に関する注記：Ｃｂｚ脱保護（工程２）の前に、カルバメートを、２５℃でＤＭＦ中のＮａＨ（２当量）及びＭｅＩ（１．５当量）で処理することによりメチル化した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出処理を行い、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、対応するｔｅｒｔ−ブチル４−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
実施例１１−１．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例１１−２．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法１．
【化１０９】
2020530469.tif 000167
【０５３６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
トルエン（４０ｍＬ）中のベンジル（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート、中間体８（２ｇ、５．５５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．１７１ｇ、５．５２ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０４．９６ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（５２７ｍｇ、１．１１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、１６．２８ミリモル）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：１００〜２：５のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ−（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．４ｇ、２．８５ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１．４ｇ、１３．１６ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下で、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．８４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）、ＥＤＣＩ（１９３ｍｇ、１．０１ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０１ミリモル）、ＤＩＥＡ（３２５ｍｇ、２．５２ミリモル）の混合物を、２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：（Ｒ，Ｒ）−ＷＨＥＬＫ−０１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ、０．５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：ＭｅＯＨ；検出器：：ＵＶ  １９０〜５００ｎｍ）により分離して、以下の標題化合物を得た：白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（最初の溶出異性体、ＲＴ＝１５．５分）及び白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（第２の溶出異性体、ＲＴ＝２０．４分）。
【０５４０】
工程５．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）及びＴＦＡ（７ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨ値をＮＨ３（ＭｅＯＨ中の溶液）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム精製：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分間かけて５％Ｂ〜５２％Ｂ）により精製し、オフホワイトの固体としてＮ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.02-2.68 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 5H). MS: (ESI, m/z): 449 [M+H]+.
【０５４１】
工程６．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３ミリモル）及びＴＦＡ（７ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を５ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨ値をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム精製：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分間かけて５％Ｂ〜５２％Ｂ）により精製し、オフホワイトの固体としてＮ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.00-2.71 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 5H). MS: (ESI, m/z): 449 [M+H]+.
【０５４２】
実施例１１−１．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法２
Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドも、ベンジル（Ｓ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート、中間体９から出発し、工程４のキラル分離をスキップし、方法１に従って調製することができる。
【０５４３】
実施例１１−２．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法２
Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドも、ベンジル（Ｒ）−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート、中間体１０から出発し、工程４のキラル分離をスキップし、方法１に従って調製することができる。
【０５４４】
表１６の以下の実施例を、実施例１１−１及び１１−２の調製のための方法１（又は示される方法２）と同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表１９】
2020530469.tif 000168
2020530469.tif 000169
2020530469.tif 000170
2020530469.tif 000171
2020530469.tif 000172
2020530469.tif 000173
2020530469.tif 000174
2020530469.tif 000175
2020530469.tif 000176
2020530469.tif 000177
2020530469.tif 000178
１手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体１６を使用した。工程４において、キラル分離を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−ＳＦＣ−０２、５×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２（６０％）／ＩＰＡ（４０％）；流速：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ  １９０〜５００ｎｍ）によって達成し、実施例１１−３の前駆体（ＲＴ＝９．８分、想定される立体化学）及び実施例１１−４の前駆体（ＲＴ＝１２．０分、想定される立体化学）が提供された。
２手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体１９を使用した。精製を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分で２５％Ｂ〜５５％Ｂ）によるものであった。工程４において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：２０分間、５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；流速：１６ｍＬ／分）により、実施例１１−５の前駆体（ＲＴ＝１１．４、想定される立体化学）及び実施例の前駆体１１−６（ＲＴ＝１７．５分、想定される立体化学）が提供された。
３手順に関する注記：工程４において、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ、５×２５ｍｍ、５μｍ；移動相：５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン；検出器：ＵＶ  １９０〜５００ｎｍ）により、実施例１１−７の前駆体（ＲＴ＝１１．６分、想定される立体化学）及び実施例１１−８の前駆体（ＲＴ＝１３．６分、想定される立体化学）が提供された。
４手順に関する注記：アミド化後、キラルＨＰＬＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；３０％のＩＰＡ／ヘキサン；検出器：１９０ｎｍ〜５００ｎｍ。分離された鏡像異性体の立体化学を、任意に割り当てた。ｂｏｃ脱保護工程後、分取ＨＰＬＣ条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、ＡＣＮ（７分間かけて２５％のＡＣＮ〜５５％）。
５手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体１１−１を使用した。工程３において、粗ラセミ体を、逆相クロマトグラフィー：カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３、Ｂ：ＡＣＮ  ３０分で０％〜９０％Ｂにより精製した。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣ：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４  ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ；２４分間、５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。ｂｏｃ脱保護後の各鏡像異性体を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％のＮＨ３−Ｈ２Ｏ）及びＡＣＮ（７分で１８％ＡＣＮ〜５２％））によって精製した。
６手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体１１−１を使用した。工程３において、アミド化に、ＨＯＢｔ、カップリング剤としてＥＤＣＩ、塩基としてＥｔ３Ｎ及びＤＭＦ溶媒を利用した。粗ラセミ体を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ（７分で５５％ＡＣＮ〜９０％）により精製した。鏡像異性体を、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：１９分間  ５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。ｂｏｃ脱保護工程の後に、各鏡像異性体を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（５分で３５％ＡＣＮ〜６０％）により精製した。
７手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体４４及び触媒としてのＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を使用した。工程４において、４つの鏡像異性体を、キラルカラムＣｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＳＢ及び０％〜５％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）の溶出液勾配を用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
８手順に関する注記：工程４において、鏡像異性体をキラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ及び移動相のＭｅＯＨを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
９手順に関する注記：鏡像異性体を、キラルカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣにより、工程４よりもむしろｂｏｃ脱保護後に分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
１０手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２６を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
１１手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートを使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及び移動相３５％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。テトラヒドロナフタレンアミドの立体化学を任意に割り当てた。
１２手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメートを使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラム（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ及び移動相３０％のＤＣＭ／ＥｔＯＨを使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。テトラヒドロナフタレンアミドの立体化学を任意に割り当てた。
１３手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート及び触媒としてのＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ及び６０％〜６５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶出液勾配を用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。テトラヒドロナフタレンアミドの立体化学を任意に割り当てた。
１４手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート及び触媒としてのＲｕｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１及び移動相４０％のＩＰＡ／ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。テトラヒドロナフタレンアミドの立体化学を任意に割り当てた。
１５手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２４を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４及び移動相６０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＳＦＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
１６手順に関する注記：実施例１１の方法２を使用した。工程１において、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を触媒として使用した。
１７手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体１１−１を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４及び移動相５０％ＣＯ２／ＥｔＯＨ：ＡＣＮ（１：１）を用いるＳＦＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
１８手順に関する注記：工程１において、臭化物中間体１１−１及び触媒としてのＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３を使用した。工程４において、鏡像異性体を、キラルカラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５μｍ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
【０５４５】
実施例１２−１．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド及び
実施例１２−２．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
【化１１０】
2020530469.tif 000179
【０５４６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ミリモル）、中間体２３のメチル６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．４３ミリモル）、及びＡｌＭｅ３（トルエン中１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ミリモル）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応を、１０ｍＬのメタノールの添加によりクエンチした。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配１：３〜１：１のＥｔＯＡＣ／石油エーテルでの溶出）によって精製し、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；移動相：２１分間  ５０％ヘキサン：ＥｔＯＨ）によって分離して、以下の表題化合物を得た：白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（最初の溶出異性体、ＲＴ＝１２．４分、想定される立体化学）及び白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（第２の溶出異性体、ＲＴ＝１６．３分、想定される立体化学）。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
工程３．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨ値を、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ）で１０に調節した。得られた混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分にわたって２５％Ｂ〜４５％Ｂ）により精製し、白色固体としてＮ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.38-4.19 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.04 - 2.81 (m, 8H), 2.85-2.67 (m, 1H), 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.03-1.91 (m, 4H), 1.82-1.65 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
【０５４９】
工程４．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨ値を、メタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ）で１０に調節した。得られた混合物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分かけて３０％Ｂ〜５５％Ｂ）により精製し、白色固体としてＮ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−アミノ−２−メチルチエノ［２，３−ｄ］チアゾール−５−カルボキサミドを得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.38-4.21 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.53-3.31 (m, 2H), 3.04 - 2.81 (m, 8H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
【０５５０】
実施例１３−１．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例１３−２．Ｎ−（（３Ｓ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１１】
2020530469.tif 000180
【０５５１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−フルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
酢酸エチル（２ｍＬ）中及び水（２ｍＬ）中の中間体１５−１のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５３ミリモル）、クロロギ酸ベンジル（１４３ｍｇ、０．１２０ｍＬ、０．８０ミリモル）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ミリモル）の混合物を、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ、ＢＥ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６−ジフルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６５ミリモル）、セレクトフルオロ（２６７ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌し、その後、得られた混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート及びｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６−ジフルオロクロマン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得て、それを所望の最終実施例まで別々に続けた。両方の中間体はＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋を有する。
【０５５３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
窒素をパージし、維持したフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５ミリモル）及びメタノール（６ｍＬ）を添加した。パラジウム炭素（８０ｍｇ）を添加し、次いで、得られた懸濁液を１８℃で１時間撹拌した。固体をセライト上での濾過により除去し、得られた濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
工程４．３−（３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１４ミリモル）、ＤＩＥＡ（５４ｍｇ、０．０７４ｍＬ、０．４２ミリモル）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２８ミリモル）、及びＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。得られた溶液を１８℃で一晩撹拌した。得られた混合物を逆クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相：３０分以内にＨ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ＝１００／０から３０／７０に増加させた）により精製した。合わせた画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
工程５．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及びＮ−（（３Ｓ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色固体としてラセミ３−アミノ−Ｎ−（７−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５６】
キラル分離：
３−アミノ−Ｎ−（７−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸（２８ｍｇ、０．０５ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＡｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）、Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１９分間４０％Ｂ）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１４．４０分）を濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、黄色固体として３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−７−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た（立体化学は任意に割り当てられている）。MS: (ESI, m/z): 486 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.09-2.80 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.82-1.66 (m, 4H)。
【０５５７】
第２の溶出異性体（ＲＴ＝１６．７１分）を濃縮し、次いで、凍結乾燥させて、黄色固体として３−アミノ−Ｎ−［（３Ｓ）−７−［３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（立体化学は任意に割り当てられている）を得た。MS: (ESI, m/z): 486 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.11-2.73 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.23 (s, 1H)。
【０５５８】
表１７の以下の実施例を、実施例１３−１及び１３−２の調製に使用されるものと同様の標準的な化学操作及び手順を用いて調製した。
【表２０】
2020530469.tif 000181
2020530469.tif 000182
１手順に関する注記：キラル分離条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＡｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１５分間、３０％のＥｔＯＨ（ＭｅＯＨ中８ｍＭのＮＨ３）／ＭＴＢＥ。
２手順に関する注記：ハロゲン化反応（工程２）を、ＤＣＭ溶媒中Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて行った。Ｃｂｚ除去（工程３）を、８０℃で３時間、ＫＯＨ／ＭｅＯＨを用いて行った。クロロ位置異性体及び鏡像異性体の混合物（４種類の化合物）を、キラルＨＰＬＣ：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ミリモルのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分で３１％のＡＣＮ〜５３％）を用いて工程４の後に分離した。
【０５５９】
実施例１４−１．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
実施例１４−２．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
実施例１４−３．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例１４−４．Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2020530469.tif 000183
【０５６０】
工程１．ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．２ｇ、２．４４ミリモル）及びＤＣＭ（９６ｍＬ）を添加した。この後に、０℃で撹拌しながら、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のＮＢＳ（４７８ｍｇ、２．６９ミリモル）の溶液を滴加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それを酢酸エチル／石油エーテル（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１〜５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
工程２．ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
窒素をパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２０ｍＬの密封管に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物（４６０ｍｇ、０．８１ミリモル）、Ｚｎ（ＣＮ）２（９３ｍｇ、０．８０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９３ｍｇ、０．０８ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を添加した。得られた混合物に１２０℃で１時間、マイクロ波を照射した。反応を室温に冷却し、２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１００：１〜２：１の酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６２】
工程３．ラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート及びラセミｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
窒素をパージし、維持した５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物（３００ｍｇ、０．５８ミリモル）、エタノール（２０ｍＬ）、及びパラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下で、２０℃で１時間撹拌した。固体をセライト上での濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、粗残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／メタノール（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で溶出して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物を得た。ＭＳ：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピークＡ、鏡像異性体１）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピークＡ、鏡像異性体２）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピークＢ、鏡像異性体１）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピークＢ、鏡像異性体２）
１００−ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物（１５０ｍｇ、０．３９ミリモル）、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＨＯＢｔ（６３ｍｇ、０．４７ミリモル）、ＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（９８ｍｇ、０．４７ミリモル）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌し、次いで、２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。固体を濾過により収集し、固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、ＡＣＮ（７分かけて５５％のＡＣＮ〜７０％））により精製した。
【０５６４】
次いで、この混合物をさらに、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ、５０％Ｂ））により精製した。これにより、単一の位置異性体ピークＡ：（ＲＴ＝８．４５分）及び単一の位置異性体ピークＢ：（ＲＴ＝１２．９１分）が生じた。
【０５６５】
ピークＡを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ、５０％Ｂ））によりさらに精製した。これにより、ピークＡ、黄色固体として鏡像異性体１：（ＲＴ＝１５．５５分）及びピークＡ，黄色固体として鏡像異性体２：（ＲＴ＝２１．１０分）が生じた。分離したピークＡ鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（両方の鏡像異性体について）：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
ピークＢを、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ、５０％Ｂ））によりさらに精製した。これにより、ピークＢ、黄色固体として鏡像異性体１：（ＲＴ＝７．６５分）及びピークＢ，黄色固体として鏡像異性体２：（ＲＴ＝９．２２分）が生じた。分離したピークＢの鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。ＭＳ（両方の鏡像異性体について）：（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
工程５．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（２Ｓ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
代表的な手順及び第１の異性体のスペクトル
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６Ｒ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−１−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）、ＤＣＭ（５ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、２０℃で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗残留物を得、それを５ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨを、ＭｅＯＨ（７Ｍ）中のＮＨ３で８に調整し、次いで、得られた混合物を真空下で残留物へと濃縮し、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｐｒｅｐ  Ｃｏｌｕｍｎ、１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ミリモルのＮＨ４ＨＣＯ３）、ＡＣＮ（７分かけて３５％のＡＣＮ〜５６％））によって精製して、明黄色固体としてＮ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.91-3.19 (m, 5H), 2.79-2.80 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 3H), 1.79-1.94 (m, 3H). MS: (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
【０５６８】
表１８の以下の実施例を、実施例１４−１の調製に使用されるものと同様の標準的な化学操作及び手順を用いて調製した。
【表２１】
2020530469.tif 000184
2020530469.tif 000185
2020530469.tif 000186
2020530469.tif 000187
2020530469.tif 000188
2020530469.tif 000189
2020530469.tif 000190
１手順に関する注記：工程１において、唯一の臭素化位置異性体、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−ブロモ−４−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートが観察された。
２手順に関する注記：鏡像異性体のキラル分離を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いて、工程４よりもむしろ、工程５の後に行った。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
３手順に関する注記：工程４において、アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体のキラル分離を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ及び移動相２０％のＩＰＡ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いて、工程４よりもむしろ、工程５の後に行った。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
４手順に関する注記：工程４において、カルボン酸中間体２４を使用した。アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体のキラル分離を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及び移動相４０％のＥｔＯＨ／ヘキサン−ＤＣＭ（５：１）（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いて、工程４よりもむしろ、工程５の後に行った。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
５手順に関する注記：工程４において、アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体のキラル分離を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ及び移動相３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（ＭｅＯＨ中８ｍＭのＮＨ３を含む）用いて、工程４よりもむしろ、工程５の後に行った。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
６手順に関する注記：工程４において、アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ及び移動相１５％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
７手順に関する注記：工程４において、アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ及び移動相３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
８手順に関する注記：工程４において、カルボン酸中間体２４を使用した。アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ及び移動相３０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
９手順に関する注記：工程２において、シアン化を、９７℃で２時間加熱しながら、ＤＭＡ中のＺｎ（２当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０当量）、Ｐｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２（０．５当量）、及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１当量）の存在下で達成した。
１０手順に関する注記：。工程４において、アミドカップリング反応を、ＤＭＡ中のＨＢＴＵ及びＥｔ３Ｎを用いて行った。鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−２及び移動相１５％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
【０５６９】
実施例１５−１．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例１５−２．（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（想定される立体配置）
【化１１３】
2020530469.tif 000191
【０５７０】
工程１．ベンジル（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバマート
アンモニア／ＭｅＯＨ（１Ｍ、６ｍＬ）中のベンジル（３−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２４７ｍｇ、０．９９９ミリモル）及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．５０７ミリモル）の混合物に、９０℃で３０分間マイクロ波を照射して、黒赤色の溶液が提供された。同じ組成の１１以上の試料を同じ条件下で実行した。１２の試料を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色のガムとしてベンジル（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメートと望ましくない位置異性体のベンジル（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イル）カルバメートの混合物が提供された。混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
工程２．ベンジル（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメート
エタノール（１１０ｍＬ）中のベンジル（３−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメート及び位置異性体（２．６４ｇ、８．０７ミリモル）の溶液を、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９．１０ｇ、４０．３ミリモル）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、次いで、８０℃で７５分間撹拌した。溶液を冷却し、次いで、約１５ｍＬまで減圧下で濃縮した。試料を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により塩基性（約ｐＨ９）にした。途中で、試料をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を摩砕し、次いで、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを粉砕し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で超音波処理し次いで、混合物を濾過した。わずかに濁った濾液を、セライト５４５を通して濾過し次いで、濃縮して、黄色固体が提供された。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％のＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体としてベンジル（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメートと位置異性体の混合物が提供された。混合物を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７２】
工程３．ベンジル（３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメート
ベンジル（３−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメート及び位置異性体（１．２５ｇ、４．２２ミリモル）の試料を、ＡＣＮ（１７ｍＬ）で処理した。材料をドライアイス／エチレングリコール浴（約−１０〜−１５℃）で冷却し、ＰＴＳＡ一水和物（１．６１ｇ、８．４５ミリモル）を添加した。１０分撹拌した後、水（３．４ｍＬ）中のヨウ化カリウム（１．０５ｇ、６．３３ミリモル）及び亜硝酸ナトリウム（０．４３６ｇ、６．３２ミリモル）の溶液を２０分かけて滴加した。ドライアイス浴を氷浴と交換し、赤褐色混合物を０℃で３時間と４０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈し、氷浴上で冷却し、塩基性（約ｐＨ８〜９）になるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機物を水及びブライン（それぞれ５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２３％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体としてベンジル（３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメートと位置異性体の混合物が提供された。混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ４（７６．３ｍｇ、９４．４マイクロモル）、ベンジル（３−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）カルバメート及び位置異性体（６０５．０ｍｇ、１．４８２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５５３．５ｍｇ、２．９７ミリモル）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５７．１ｍｇ、２．６８ミリモル）の混合物を、４０ｍＬのバイアル中に密封した。空気を排気し、窒素と３回交換した。ジオキサン（１５ｍＬ）を添加し、溶液を周囲温度で３日間撹拌した。前回の実行からの同じ段階の材料（４０．７ｍｇから、０．１００ミリモルのヨード出発物質）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで処理し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８７％ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色泡状物としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと位置異性体の混合物が提供された。混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ：（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５７．１ｍｇ、０．０５４ミリモル）の懸濁液及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び位置異性体（４８５ｍｇ、１．０３９ミリモル）の混合物を、水素雰囲気下で、周囲温度で一晩撹拌した。試料を真空下でセライト５４５を通して濾過し、セライトをＭｅＯＨですすいだ。濾液を蒸発させて、オレンジ色のゴムとしてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと位置異性体の混合物が提供された。混合物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート及び位置異性体（１３０ｍｇ、０．３９１ミリモル）の溶液を、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（７４ｍｇ、０．３５５ミリモル）、ＢＯＰ（１８８．４ｍｇ、０．４２６ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１８６．４μＬ、１．０６７ミリモル）で処理した。溶液を周囲温度で４．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬで２回）で順次洗浄した。ヘプタン（約１５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を乾燥するまで減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと位置異性体の混合物が提供された。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７６】
工程７．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
位置異性体の精製：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと位置異性体（９７．３ｍｇ、０．１８６ミリモル）の混合物の溶液を、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ミリモル））で処理し、周囲温度で３０分間静置させ、５分以内に、黄色の沈殿物が形成し始めた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉砕し、次いで、固体を収集し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドと位置異性体の混合物が提供された。材料を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン、Ｂ：エタノール／Ｅｔ２ＮＨ；勾配６０％Ｂ；全流量：５ｍＬ／分；検出器：１９０ｎｍ〜５００ｎｍ）により精製して、主要な位置異性体ピークとして３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ〕ピリジン−２−カルボキサミドが提供され、次いで、それをキラル分離した。
【０５７７】
キラル精製：
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ミリモル、９０％）の粗生成物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相：ヘキサン、０．１％のＥｔ２ＮＨ及びエタノール（３０分間、５０％のエタノールを保持））によりその鏡像異性体に分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝２３．０分）を淡黄色固体として単離し、立体化学を（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.06-8.05 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16-7.15 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 2.4Hz,1H), 4.25-4.10 (m,1H), 3.05-3.02 (m, 5H), 2.93-2.71 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
【０５７８】
第２の溶出異性体（ＲＴ＝２７．５分）を淡黄色固体として単離し、立体化学を（Ｓ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.30 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.06-8.05 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16-7.15 (br s, 2H), 7.02 (d, J = 2.4Hz,1H), 4.25-4.10 (m,1H), 3.05-3.02 (m, 5H), 2.93-2.71 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 423 [M+H]+.
【０５７９】
実施例１６．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2020530469.tif 000192
【０５８０】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（中間体４２）（２００ｍｇ、０．６０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２８ｍｇ、０．０６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．９４ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５０ｍｇ、０．０６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ミリモル）の溶液を、９５℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）４−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）及びパラジウム炭素（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素気圧下、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、ケーキをメタノール（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＨＢＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（８５ｍｇ、０．８４ミリモル）及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４９ｍｇ、０．２２ミリモル）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、無色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍｍｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
工程４．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０８ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：１０分かけて１０％Ｂ〜８０％Ｂ）により精製して、白色固体として（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (br s, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.27- 4.20 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.58 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
【０５８４】
実施例１７．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１５】
2020530469.tif 000193
【０５８５】
工程１．ベンジル（Ｒ）−ベンジル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（中間体４２）（２５０ｍｇ、０．７５ミリモル）、水素化ナトリウム（６３ｍｇ、１．５８ミリモル、６０％）及び臭化ベンジル（２６８ｍｇ、１．５７ミリモル）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を、１５ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、明黄色固体としてベンジル（Ｒ）−ベンジル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９、４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
工程２．（Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−オキシド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−ベンジル（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７０ミリモル）及びｍ−ＣＰＢＡ（６３３ｍｇ、３．６７ミリモル）の溶液を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を、次いで、１０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和）及び１０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）の添加によりクエンチした。得られた混合物を２０ｍＬのＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ／メタノールでの溶出）によって精製して、明黄色固体として（Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２５、４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
工程３．（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシド
ｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシド（４９８ｍｇ、２．３５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（３０３ｍｇ、２．３４ミリモル）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。２５℃に冷却した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１のＤＣＭ／メタノールでの溶出）により精製して、黄色固体として（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８８】
工程４．（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシド（１００ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液及びＴＨＦ中のトリメチルアミンの溶液（１Ｍ、０．８３ｍＬ、０．８３ミリモル）に、０℃でＴＦＡＡ（１０５ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５：１のＤＣＭ／メタノールでの溶出）によって精製して、中間体（粗）：（（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−アミニウム）を得た。中間体をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（８３ｍｇ、０．３２ミリモル）を添加した。得られた溶液を９０℃で３０分間撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色固体として（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−（ベンジル（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−７−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン６−オキシド（５８ｍｇ、０．０９ミリモル）及びパラジウム炭素（５０ｍｇ、５％）の混合を、水素雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ／Ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
工程６．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２１ｍｇ、０．１０ミリモル）、ＨＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３０ミリモル）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
工程７．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分以内に２０％Ｂ〜４７％Ｂ）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてＮ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 4H). MS: (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
【０５９２】
実施例１８．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2020530469.tif 000194
【０５９３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
トルエン（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）カルバメート（中間体４２）（５００ｍｇ、１．５７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０１ｍｇ、１．８９モル）、ＲｕＰｈｏｓ（８８ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１２９ｍｇ、０．１５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１６ミリモル）の溶液を、９５℃で一晩撹拌した。２４℃に冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液に、−１０℃でＡＣＮ（２５ｍＬ）中のセレクトフルオロ（３５８ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液を添加した。得られた溶液を−１０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：３０分以内に０％Ｂ〜８０％Ｂ）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）及びパラジウム炭素（２０ｍｇ、１０％）の懸濁液を、水素雰囲気下で、２４℃で１．５時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９６】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−アミノ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１３ミリモル、純度６０％）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４７ｍｇ、０．２３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（６４ｍｇ、０．６３ミリモル）及びＨＢＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液を、２４℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速５０ｍＬ／分；勾配：３０分以内に０％Ｂ〜７５％Ｂに増加）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
工程５．Ｎ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２４℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍＭ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＨＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：２分以内に１０％Ｂ〜４０％Ｂ、７分で６０％まで増加））によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、明黄色固体としてＮ−（（３Ｒ）−７−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 2H), 4.32-7.29 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 4H). MS: (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
【０５９８】
実施例１９．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2020530469.tif 000195
【０５９９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート（中間体４３）（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５２ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（５９ｍｇ、０．１３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９０ミリモル）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、次いで、反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５２ミリモル）及びパラジウム炭素（３０ｍｇ、１０％）の懸濁液を、２５℃で４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、褐色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＨＢＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応を１０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８  シリカゲル：移動相Ａ：水（０．１％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分以内に０％〜１００％に増加）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
工程４．（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；勾配：８分で２０％Ｂ〜３８％Ｂ）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (br s, 2H), 6.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 5H), 2.89-2.74 (m, 6H), 2.59 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
【０６０３】
実施例２０．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１８】
2020530469.tif 000196
【０６０４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）カルバメート（中間体４３）（５００ｍｇ、１．５７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５２ｍｇ、１．１９モル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１３１ｍｇ、０．１６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１４６ｍｇ、０．３１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５４ｇ、４．７２ミリモル）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応を５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。そのため、バッチを並列に実行し、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）での抽出作業のために合わせた。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、−２０℃でセレクトフルオロ（４４１ｍｇ、１．２４ミリモル）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１０〜１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３１ミリモル）及びパラジウム炭素（２０ｍｇ、１０％））の懸濁液を、水素雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−アミノ−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、１９０ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５６．０ｍｇ、２７０ミリモル）、ＨＢＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（７７ｍｇ、０．７６ミリモル）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０分以内に０％Ｂ〜７０％Ｂ）により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０８】
工程５．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。メタノール中のＮＨ３の溶液（７Ｍ）（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ〜４５％Ｂ）によって精製して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21 (br s, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.89-2.73 (m, 6H), 2.58 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
【０６０９】
実施例２１−１．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2020530469.tif 000197
【０６１０】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物
ＡＣＮ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５，６，７−８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６３ミリモル）及びセレクトフルオロ（６３４ｍｇ、１．７９ミリモル）の溶液を、２０℃で１８時間撹拌した。反応を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。得られた混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出）によって精製して、黄色油として位置異性体のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−フルオロ−５，６，７−８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５０８ｍｇ、１．００ミリモル）、及びパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％）の混合物のスラリーを、水素雰囲気下で、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１％〜５０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭでの溶出）により精製して、白色固体として位置異性体のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（９９ｍｇ、４７９．４５ミリモル）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ミリモル）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ、０．４８ミリモル）、及びＤＩＥＡ（１５５ｍｇ、１．２０ミリモル）の混合物の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応を２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。固体を濾過により収集し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ（７分かけて６０％のＡＣＮ〜８０％））によって精製して、標題化合物の混合物を得た。
【０６１３】
キラル分離
位置異性体と鏡像異性体の混合物を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５ｕｍ；流速：１５ｍＬ／分；移動相  １０％のＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ；波長：１９０ｎｍ〜５００ｎｍ）によって部分的に分離して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの混合物（ピーク１：ＲＴ＝７．３７分；立体化学は任意に割り当てた）；白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピーク２：ＲＴ＝７．６９分；立体化学を任意に割り当てた）；及び白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ピーク３：ＲＴ＝１３．７０分；立体化学を任意に割り当てた）を得た。
【０６１４】
ピーク１をさらにキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．５ｍｍ、５ｕｍ；流速：１８ｍＬ／分、移動相：ＭｅＯＨ；波長：１９０ｎｍ〜５００ｎｍ）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＲＴ＝１３．５６分；立体化学は任意に割り当てた）、及び白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ−５、６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＲＴ＝１７．３１分；立体化学は任意に割り当てた）を得た。全４つの異性体についてのＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１５】
工程４．Ｎ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ミリモル）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を５ｍＬのＤＣＭで希釈した。溶液のｐＨを、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｍ）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１３０Å、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、ＡＣＮ（７分かけて２５％ＡＣＮ〜５５％）によって精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（２Ｒ）−６−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (Methanol-d4, 400 MHz) δ(ppm): 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 3H). MS: (ESI, m/z): 466 [M+H]+
【０６１６】
表１９の最初の３つの実施例を、実施例２１−１の調製に使用するものと同様の標準的な化学操作及び手順を用いて、工程３において単離された残りの３つの異性体から調製した。表１９の実施例の残りを、実施例２１−１〜２１−４の調製に使用するものと同様の標準的な化学操作及び手順を用いて調製した。
【表２２】
2020530469.tif 000198
2020530469.tif 000199
2020530469.tif 000200
１手順に関する注記：位置異性体と鏡像異性体の混合物を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２及び移動相５０％のＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるキラルＨＰＬＣにより部分的に分離して、最初の溶出試料として実施例２１−７の前駆体、第２の溶出試料として実施例２１−８の前駆体、及び第３の溶出試料として２つのピークの混合物が提供された。混合物を、さらに、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ及び移動相３０％  ＩＰＡ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離して、最初の溶出試料として実施例２１−５の前駆体及び第２の溶出試料として実施例２１−６の前駆体が提供された。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
２手順に関する注記：位置異性体と鏡像異性体の混合物を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＡ及び移動相ＥｔＯＨを用いるキラルＨＰＬＣによって部分的に分離して、最初の溶出試料として実施例２１−９の前駆体及び第２の溶出試料として２つのピークの混合物、及び第３の溶出試料として実施例２１−１２の前駆体が提供された。混合物を、さらに、キラルカラム（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１−Ｋｒｏｍａｓｉｌ及び移動相１０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離して、最初の溶出試料として実施例２１−１０の前駆体及び第２の溶出試料として実施例２１−１１の前駆体が提供された。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
【０６１７】
実施例２２−１．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２２−２．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2020530469.tif 000201
【０６１８】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−フルオロ−５、６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、６．２０ミリモル）の溶液に、０℃でセレクトフルオロ（２．２０ｇ、６．２０ミリモル）を添加した。得られた溶液を２０℃で一晩撹拌した。セレクトフルオロの２つのさらなる部分（１．１ｇ、３．１ミリモル）を０℃で添加し、２０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を８０ｍＬの水に注いだ。得られた混合物を１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３：１の石油エーテル／酢酸エチルでの溶出）により精製して、明黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４（６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．０６ミリモル）及びパラジウム炭素（１００ｍｇ、１０％）の溶液を、水素雰囲気下で、２０℃で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２０】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．７４ミリモル、７５％純度）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ、０．９０ミリモル）、ＨＢＴＵ（３４３ｍｇ、０．９０ミリモル）、及びＥｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２６ミリモル）の溶液を、２０℃で３０分間撹拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．０５％のギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ（３０分で０％ＡＣＮ〜８０％）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２１】
工程４：キラル分離
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＡｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相：１３分間  ３０％のＥｔＯＨ／ヘキサン）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝９．０５分）を真空下で濃縮して、黄色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（立体化学を任意に割り当てた）。第２の溶出異性体（ＲＴ＝１０．１５分）を真空下で濃縮して、黄色固体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た（立体化学を任意に割り当てた）。両方の異性体についてのＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
工程５．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１１ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、３０×１５０ｍＭ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ（７分で１５％ＡＣＮ〜５０％）により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体として（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.14-2.97 (m, 10H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 4H), 1.89-1.74 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
【０６２３】
工程６．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−１，４−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ（７分で１５％ＡＣＮ〜５０％）により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、オフホワイトの固体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５，８−ジフルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 10H), 2.73-2.55 (m, 5H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 458 [M+H]+
【０６２４】
表２０の以下の実施例を、実施例２２−１及び２２−２の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表２３】
2020530469.tif 000202
2020530469.tif 000203
１手順に関する注記：工程４において、立体異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ及び移動相１５％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
２手順に関する注記：工程４において、立体異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌ  Ａｒｔ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ及び移動相１０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥを用いるキラルＨＰＬＣにより分離した。分離された鏡像異性体の立体化学を任意に割り当てた。
【０６２５】
実施例２３−１．７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
方法１．
【化１２１】
2020530469.tif 000204
【０６２６】
工程１．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（５００ｍｇ、１．１６ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ、１．３９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１９５ｍｇ、０．２３０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１０８ｍｇ、０．２３０ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．４９ミリモル）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。２０℃に冷却した後、固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５：２の石油エーテル／酢酸エチルでの溶出）により精製して、褐色固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（４５０ｍｇ、０．９１０ミリモル）及びパラジウム炭素（４５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で（風船）、２０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−［７−アミノ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．９２ミリモル）及びＨＢＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９０ミリモル）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．８３０ミリモル）及び７−アミノ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボン酸（１７４ｍｇ、０．８３０ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（３０分間かけて０％〜７０％Ｂ）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、緑色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−［７−アミノ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２９】
工程４．７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［７−アミノ−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−メトキシピロリジン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．４７０ミリモル）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を、２０℃で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を、２０℃で１時間、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（１５ｍＬ、７Ｍ）で処理した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ  ５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を含有）及びＢ：ＡＣＮ（７分かけて２０％〜４２％Ｂ）によって精製して、黄色固体として７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.12 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2 H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.05-2.00 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.79 (br s, 2H)
【０６３０】
実施例２３−１．７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド及び
実施例２３−２．７−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド
方法２．
【化１２２】
2020530469.tif 000205
【０６３１】
７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドも、ベンジルＮ−［２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−１）から出発し、方法１と同様の手順に従って取得した。ラセミ体の７−アミノ−Ｎ［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドの鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ及び溶出システム５０％  ＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（ＭｅＯＨ中２ｍＭのＮＨ３を含有）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離して、最初の溶出異性体として黄色固体の７−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミド及び第２の溶出異性体として黄色固体の７−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−３−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−６−カルボキサミドが提供された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.65 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.93 (br, 2H), 6.24 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.20-4.11(m, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 454 [M+H]+
【０６３２】
表２１の以下の実施例を、実施例２３−１の調製の方法１（又は示される方法２）と同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表２４】
2020530469.tif 000206
2020530469.tif 000207
2020530469.tif 000208
2020530469.tif 000209
2020530469.tif 000210
１手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２１を使用した。
２手順に関する注記：方法２にしたがって、立体異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ及び溶出勾配３０％〜３５％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（ＭｅＯＨ中２ｍＭのＮＨ３含有）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離した。
３手順に関する注記：方法２にしたがって、立体異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３及び移動相３０％のＥｔＯＨ／（ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１、０．１％のＤＩＥＡを含有）を用いるキラルＨＰＬＣによって分離した。
４手順に関する注記：工程３において、カルボン酸中間体２４を使用した。
５手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用した。
６手順に関する注記：工程１において、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用した。
７手順に関する注記：工程１及び工程２をスキップして、アミン中間体５２−１を工程３で使用した。
８手順に関する注記：工程１及び工程２をスキップして、アミン中間体５２−２を工程３で使用した。
【０６３３】
実施例２４−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法１．
【化１２３】
2020530469.tif 000211
【０６３４】
工程１．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（８００ｍｇ、１．８５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体４８−２）（５１３ｍｇ、２．２３ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１５５ｍｇ、０．１８６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（８６．７ｍｇ、０．１８６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２１ｇ、３．７１ミリモル）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（５５０ｍｇ、１．０７ミリモル）及びパラジウム炭素（８０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体（粗）としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５８ミリモル）及びＨＢＴＵ（４５３ｍｇ、１．１９ミリモル）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．１９ミリモル）及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２４８ｍｇ、１．１９ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）、Ｂ：ＡＣＮ（２５分かけて１５％〜９０％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３７】
工程４．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（４５０ｍｇ、０．７９４ミリモル）及びＴＦＡ（３ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中のＮＨ３の溶液（２ｍＬ、７Ｍ）で処理した。得られた混合物を１０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、３０×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分かけて２７％〜３７％）；流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.52-3.35 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.61 (br s, 2H)．
【０６３８】
実施例２４−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２４−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
方法２．
【化１２４】
2020530469.tif 000212
【０６３９】
３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドも、シスラセミ体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体４８−１）から出発し、方法１と同様の手順にしたがって取得した。シスラセミ体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの鏡像異性体（工程３の生成物）を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ及び移動相、５０％のＡ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１及び５０％Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％のＥＴ２ＮＨ含有）を使用するキラルＨＰＬＣによって分離して、最初の溶出異性体（ＲＴ＝９．３分）として白色固体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート及び第２の溶出異性体（ＲＴ＝１１．３分）として白色固体のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートが提供された。
【０６４０】
３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを、方法１の工程４と同様の手順にしたがって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートの変換から取得した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 3H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.55 (br s, 2H). MS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
【０６４１】
実施例２５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2020530469.tif 000213
【０６４２】
工程１．ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（４８０ｍｇ、１．０９ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体５１−２）（２８４ｍｇ、１．２０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（５１．０ｍｇ、０．１０９ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９１．０ｍｇ、０．１０９ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（８９０ｍｇ、２．７３ミリモル）の混合物を、９５℃で４時間撹拌した。２５℃に冷却後、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４３】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．６６４ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾別し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２４０ｍｇ、０．６１５ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（１４１ｍｇ、０．６７７ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２６０ｍＬ、１．８５ミリモル）及びＨＢＴＵ（２８０ｍｇ、０．７３８ミリモル）の溶液を、２５℃で６時間撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
工程４．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５１３ミリモル）の撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２５℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３（１５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理した。溶液を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｐｈｅｎｙｌ  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（８分で２０％〜３７％）；流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。生成物画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H), 6.34-6.05 (m, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.39-3.77 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 3H).
【０６４６】
実施例２６−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２６−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２６】
2020530469.tif 000214
【０６４７】
工程１．トランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（４ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（２００ｍｇ、０．４４６ミリモル）、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（中間体５３）（１２１ｍｇ、０．４４６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（４２．０ｍｇ、０．０９０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３８．０ｍｇ、０．０４５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９３ミリモル）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）によって精製して、黄色固体としてトランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４８】
工程２．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のトランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３２６ミリモル）及びパラジウム炭素（１８０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４９】
工程３．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
ＨＢＴＵ（１２２ｍｇ、０．３２２ミリモル）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（７０．０ｍｇ、０．１７９ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３９．０ｍｇ、０．１８９ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５３７ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（４０．０ｍｇ、０．０６９０ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％のＥｔ２ＮＨ含有）及びＢ：ＥｔＯＨ（３０分で３０％保持）；流速：１２ｍＬ／分）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１１．８分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得て、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎメチルカルバメートとして任意に割り当てた。第２の溶出異性体（ＲＴ＝２１．４分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得て、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメートとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５１】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（１１．０ｍｇ、０．０１９０ミリモル）及びＴＦＡ（０．５００ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３の溶液（２．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で０％〜５５％）；流速：２５ｍＬ／分）により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノＮ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.17(m, 3H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.46-3.27 (m, 8H), 3.17-3.10 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H).
【０６５２】
工程６．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート（１３．０ｍｇ、０．０２２ミリモル）及びＴＦＡ（０．５００ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３の溶液（２．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２０％〜４５％）；流速：２５ｍＬ／分）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（メトキシメチル）−４−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 3H), 6.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.46-3.27 (m, 5H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.32 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H)。
【０６５３】
実施例２７−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２７−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２７】
2020530469.tif 000215
【０６５４】
工程１．シス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（５ｍＬ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体５４）（１５０ｍｇ、０．６８７ミリモル）、ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（１５０ｍｇ、０．３４２ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．０ｍｇ、０．０３４ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（２９．０ｍｇ、０．０３５ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２７８ｍｇ、０．８５３ミリモル）の混合物を、９５℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却後、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてシス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
工程２．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−メチルカルバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のシス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２５６ミリモル）及びパラジウム炭素（１３０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２５℃で２時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
工程３．シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ＨＢＴＵ（９２．０ｍｇ、０．２４３ミリモル）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（７５．０ｍｇ、０．２０２ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４５．０ｍｇ、０．２１６ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０８４ｍＬ、０．６０３ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜１００％））により精製して、黄色固体としてシス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１２４ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有）及びＢ：ＩＰＡ（１６分で３０％保持））により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１０．０９分）を収集し、真空下で濃縮し、白色固体を得て、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。第２の溶出異性体（ＲＴ＝１３．２２分）を収集して、真空下で濃縮し、白色固体を得て、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０２７ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３の溶液（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）で処理した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２０％〜４５％））により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.47 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 2H)。
【０６５９】
工程６．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（フルオロメチル）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０２７ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＮＨ３（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を残留物に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２０％〜４５％））によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81-4.47 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 2H).
【０６６０】
実施例２８−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２８−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２８】
2020530469.tif 000216
【０６６１】
工程１．トランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（４ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（２００ｍｇ、０．４６５ミリモル）、トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体５５）（１５７ｍｇ、０．６０３ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３８．９ｍｇ、０．０４６ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（２２．０ｍｇ、０．０４７ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、１．３９ミリモル）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。２６℃に冷却した後、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、黄色固体としてトランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６２】
工程２．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カーバメート
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のトランス−ベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２５９ミリモル）及びパラジウム炭素（７０．０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下（風船）で、２６℃で３時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、黒色固体としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
工程３．トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ＨＢＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９５ミリモル）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中のトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２４６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．１０３ｍＬ、０．７４１ミリモル）及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（６１．０ｍｇ、０．２９３ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２６℃で１時間撹拌した。混合物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（２５分で２０％〜８５％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、黄色固体としてトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
工程４．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，Ｓ−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０１ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１（０．１％のＥｔ２ＮＨ）及びＢ：ＥｔＯＨ（２０分で４０％を保持））により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１２．２６分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得、ピロリジン上の立体化学を３−アミノＮ−［（６Ｓ）−２−［（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割りあてた。第２の溶出異性体（ＲＴ＝１７．５５分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得、ピロリジン上の立体化学を３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割りあてた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２７．０ｍｇ、０．０４７ミリモル）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）の溶液を、２６℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３（２．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）の溶液で処理した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、１３ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（８分で１８％〜４０％）、流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H),  6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.75-3.74 (m 1H), 3.64-3.55 (m, 3H), 3.49-3.31 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.03-1.82 (m, 4H).
【０６６６】
工程６．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２６．０ｍｇ、０．０４５ミリモル）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＮＨ３（２．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を残留物に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（８分で１８％〜４０％）、流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (br s, 2H), 6.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 3.75-3.74 (m 1H), 3.63-3.59 (m, 3H), 3.48-3.33 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.01-1.82 (m, 4H)。
【０６６７】
実施例２９−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｓ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例２９−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｒ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2020530469.tif 000217
【０６６８】
工程１．ベンジル−Ｎ−［（６Ｓ）−２−（９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート
トルエン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−２）（１８０ｍｇ、０．４１０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート（中間体５９）（１５０ｍｇ、０．６１４ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ（１９．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（３４．０ｍｇ、０．０４１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、１．０２５ミリモル）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６９】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（６Ｓ）−２−（９−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．３３６ミリモル）及びＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７０】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−Ｎ−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート
ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０１ミリモル）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２５１ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５７．０ｍｇ、０．２７４ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．１０４ｍＬ、０．７５１ミリモル）の溶液に添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．１％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で０％〜６０％）により精製して、黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（９Ｓ）−７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（９Ｒ）−７−［（６Ｓ）−６−［３アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１６９ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）及びＢ：ＥｔＯＨ（２４分で３０％保持）；流速：１２ｍＬ／分）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１５．９７分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（９Ｓ）−７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
第２の溶出異性体（ＲＴ＝２０．６２分）を収集し、真空下で濃縮して、黄色固体を得、ピロリジン上の立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ［（９Ｒ）−７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｓ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（９Ｓ）−７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０６８ミリモル）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。ＮＨ３（２．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を残留物に添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラムＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２０％〜３５％））により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｓ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06-6.02 (m, 2H), 5.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.82-3.69 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.26-2.23 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H)。
【０６７４】
工程６．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｒ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（９Ｒ）−７−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−９−イル］カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０６８ミリモル）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。ＮＨ３（２．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を残留物に添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２０％〜３５％））により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（９Ｒ）−９−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 6.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.06-6.00 (m, 2H), 5.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 4H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.53-3.501 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 4H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H).
【０６７５】
実施例３０−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例３０−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2020530469.tif 000218
【０６７６】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
トルエン（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−［２−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］カルバメート（中間体４７−１）（４００ｍｇ、０．９３０ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０８ｍｇ、１．１２モル）、ＲｕＰｈｏｓ（８７．０ｍｇ、０．１９０ミリモル）、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７６．０ｍｇ、０．０９０ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（７５８ｍｇ、２．３３ミリモル）の混合物を、９５℃で３時間撹拌した。２５℃に冷却した後、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７７】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のセレクトフルオロ（６８３ｍｇ、１．９３ミリモル）の溶液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２９ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）及びＢ：ＡＣＮ（７分で５５％〜８５％）によって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１４０ミリモル）及びパラジウム炭素（７０．０ｍｇ、１０％））の混合物を、水素雰囲気（風船）下で、２５℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＨＢＴＵ（５８．０ｍｇ、０．１５０ミリモル）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−（６−アミノ−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、０．１３０ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３２．０ｍｇ、０．１５０ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（５４．０μＬ、０．３９０ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含）及びＢ：ＡＣＮ（２５分以内で０％〜８５％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−アミノ−６−（３−アミノ−６−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−アミド）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０７０ミリモル）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、黄色固体として３−アミノ−Ｎ−［３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドのＴＦＡ塩を得た。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ａ：ヘキサン（０．２％のＥｔ２ＮＨ）及びＢ：ＥｔＯＨ（２０分で５０％保持）；流速：１５ｍＬ／分）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１１．３分）を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、オフホワイトの固体を得、立体化学を３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.16 (br s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H)。
【０６８１】
第２の溶出異性体（ＲＴ＝１６．９分）を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、オフホワイトの固体を得、立体化学を３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−３−フルオロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.16 (br s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 8H), 2.58 (s, 3H), 2.07-1.83 (m, 2H)。
【０６８２】
実施例３１−１．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例３１−２．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2020530469.tif 000219
【０６８３】
工程１．ベンジルＮ−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルバメート
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）カルバメート（中間体５７）（３００ｍｇ、０．９４４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（中間体５６）（２７６ｍｇ、１．１３３ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．３１２ｍＬ、１．８９ミリモル）の溶液を、１５０℃で１時間マイクロ波処理した。２５℃に冷却した後、残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（２０分で０％〜７０％））により精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、褐色固体としてベンジルＮ−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５４２ミリモル）及びパラジウム炭素（３００ｍｇ、１０％）の混合物を、水素下雰囲気（風船）で、２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、褐色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８５】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ＨＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７０ミリモル）を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２３０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０９６ｍＬ、０．６９０ミリモル）及び３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（中間体２１）（７０．０ｍｇ、０．３００ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で１０％〜６０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキ−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｒ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（６５．０ｍｇ、０．１０９ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相、Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ＝３：１及びＢ：ＥｔＯＨ（１９分で５０％保持）；流速：１６ｍＬ／分）により分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１１．４２分）を収集し、濃縮して、白色固体を得て、アミドの立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。第２の溶出異性体（ＲＴ＝１５．９６分）を収集し、濃縮して、白色固体を得て、アミドの立体化学をｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｒ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメートとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｓ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２８．０ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮＨ３（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）の溶液で処理した。得られた溶液を３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２５％〜４５％）；流速：６０ｍＬ／分）により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｓ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.06 (s, 1H),7.64 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.82 (br s, 2H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 2 H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 5H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 7H), 2.01-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.74 (br s, 2H), 1.12-1.08 (m, 6H)。
【０６８８】
工程６．３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（６Ｒ）−６−［３−アミノ−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−２−イル］−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−３−イル］カルバメート（２７．０ｍｇ、０．０５ミリモル）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＮＨ３（１．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を残留物に添加した。得られた溶液を３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、３×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で２５％〜５０％）；流速：６０ｍＬ／分）によって精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−Ｎ−［（６Ｒ）−２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］−４，６−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8.07 (s, 1H),7.65 (br s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 2 H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 7H), 2.01-1.99 (m, 1 H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.74 (br s, 2H), 1.12-1.08 (m, 6H)。
【０６８９】
表２２の以下の実施例を、実施例３１−１及び３１−２の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表２５】
2020530469.tif 000220
１手順に関する注記：工程１において、トリフラート中間体（４７−４）を使用した。工程４において、鏡像異性体を、カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ及び移動相１０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（ＭｅＯＨ中の１０ミリモル／ＬのＮＨ３含有）を用いるキラルＨＰＬＣにより分離し、最初の溶出異性体（任意に割り当てた立体化学）として実施例３１−３の前駆体及び第２の溶出異性体（任意に割り当てた立体化学）として実施例３１−４の前駆体を得た。
【０６９０】
実施例３２−１．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び
実施例３２−２．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2020530469.tif 000221
【０６９１】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＨＢＴＵ（７０ｍｇ、０．１８０ミリモル）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体５８）（３０ｍｇ、０．０９０ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．１００ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ、０．２７０ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で１０％〜８０％））により精製した。収集した画分を濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９２】
工程２．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０７０ミリモル）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＮＨ３（２ｍＬ、メタノール中７Ｍ）の溶液を添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
工程３．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ラセミ体の３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２５．０ｍｇ、０．０５９ミリモル）を、キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＧ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ含有）及びＢ：エタノール（２０分で５０％保持））によってその鏡像異性体に分離した。最初の溶出異性体（ＲＴ＝１２．３７分）を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、白色固体を得て、立体化学を３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｓ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 1 H), 3.49-3.43 (m, 4 H), 3.06-2.98 (m, 1 H), 2.97-2.92 (m, 6 H), 2.82-2.69 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.15-2.13 (m, 1 H), 1.89-1.81 (m, 1H)。第２の溶出異性体（ＲＴ＝１７．０３分）を真空下で濃縮し、次いで、凍結乾燥して、白色固体を得て、立体化学を３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（７Ｒ）−３−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして任意に割り当てた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.25-4.23 (m, 1 H), 3.49-3.43 (m, 4 H), 3.15-2.98 (m, 1 H), 2.97-2.93 (m, 6 H), 2.82-2.72 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.15-2.13 (m, 1 H), 1.89-1.81 (m, 1H)。
【０６９４】
実施例３３−１．（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
実施例３３−２．（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３３】
2020530469.tif 000222
【０６９５】
工程１．３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロクロマン−４，４−ｄ２−３アミン（中間体５−２）（３４０ｍｇ、１．３７０ミリモル）、３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３４２ｍｇ、１．６４５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．２８７ｍｌ、２．０５６ミリモル）、及びＨＢＴＵ（６２４ｍｇ、１．６４５ミリモル）の溶液を、室温で４時間撹拌した。この反応物を減圧下で半分の体積まで減少させた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、黄色固体として３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7.61-7.83 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 6.69-6.90 (m, 2H), 6.00 (br s, 2H), 5.59 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47-4.82 (m, 1H), 3.95-4.29 (m, 3H), 2.85-2.86 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 3H), 2.59 (d, J = 3.2 Hz, 3H)
【０６９６】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル−４，４−ｄ２）ピペラジン−１−カルボキシレート
３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモ−５−フルオロクロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４２ミリモル）の溶液を、無水ＤＭＡ（３．４２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．６８４ミリモル）と合わせた。ＴＨＦ溶液中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（３．４２ｍＬ、３．４２ミリモル）を添加し、反応物を２０分間Ｎ２でフラッシュした。Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（３４．２ｍｇ、０．０３４ミリモル）を添加し、反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、３ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの溶出）により精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、オフホワイトの固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル−４，４−ｄ２）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
工程３．３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．２７６ｍＬ、１．１０４ミリモル）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド）−５−フルオロクロマン−７−イル−４，４−ｄ２）ピペラジン−１−カルボキシレートの懸濁液に添加した。反応物を２２℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮乾固させた。残留物を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＥｔ２ＮＨ）及びＢ：ＥｔＯＨ（０．１％のＥｔ２ＮＨ；５０％Ｂ）を用いるキラルＨＰＬＣにより精製して、立体化学を任意に（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして割り当てたピーク１と、及び立体化学を任意に（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（５−フルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）クロマン−３−イル−４，４−ｄ２）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドとして割り当てたピーク２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
表２３の以下の実施例を、実施例３３−１及び３３−２の調製に使用されるものと同様の標準的な化学的操作及び手順を用いて調製した。
【表２６】
2020530469.tif 000223
１手順に関する注記：工程１において、７−ブロモクロマン−３−アミンをアミンカップリングパートナーとして使用し、ラセミ体の３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモクロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。鏡像異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌＡｒｔ  アミロース−ＳＡ及び移動相、Ａ：ＣＯ２、６５％及びＢ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１を用いるＳＦＣによって分離し、最初の溶出異性体として（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモクロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを、第２の溶出異性体として（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（７−ブロモクロマン−３−イル）−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。工程２において、シス−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボン酸をアミンカップリングパートナーとして使用し、シス−ｔｅｒｔ−ブチル８−［（３Ｒ）−３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシレートを得た。シス異性体を、キラルカラムＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ及び移動相１０％のＥｔＯＨ／ＭＴＢＥ（０．１％のＥｔ２ＮＨ）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離し、最初に溶出異性体として実施例３３−３の前駆体（立体化学を任意に割り当てた）及び第２の溶出異性体として実施例３３−４の前駆体（立体化学を任意に割り当てた）を得た。工程３において、ｂｏｃ脱保護は、ＤＣＭ中のＴＦＡでの処理によって達成した。
【０６９９】
実施例３４．３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３４】
2020530469.tif 000224
【０７００】
工程１．ベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−ヒドロキシチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート
ｎ−ＢｕＬｉ（４．４０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）−（７−ブロモクロマン−３−イル）カルバメート（中間体２）（８００ｍｇ、２．１６ミリモル）の溶液に−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のチアン−４−オン（１．２８ｇ、１１．０ミリモル）の溶液を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、淡黄色固体としてベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−ヒドロキシチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
工程２．ベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（１２０ｍｇ、１．２１ミリモル）の溶液を、ＩｎＢｒ３（１１．０ｍｇ、０．０３０ミリモル）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に添加した。次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−ヒドロキシチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３００ミリモル）の溶液を３０分かけて添加した。得られた混合物を２９℃で３０分間撹拌した。そのため、３つのバッチを、並列に実行し、水（１０ｍＬ）でクエンチするために合わせた。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、オフホワイトの固体としてベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
工程３．ベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート
２−ブタノン（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノチアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．３９０ミリモル）とオキソン（６５０ｍｇ、３．８７ミリモル）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
工程４．４−［（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−カルボニトリル
酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］カルバメート（８０．０ｍｇ、０．１８０ミリモル）とパラジウム炭素（８０．０ｍｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気（風船）下で２９℃で１時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として４−［（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
工程５．３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＨＢＴＵ（６８．０ｍｇ、０．１８０ミリモル）を、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−［（３Ｒ）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−カルボニトリル（５０．０ｍｇ、０．１６０ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０６７ｍＬ、０．４８０ミリモル）及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（３４．０ｍｇ、０．１６０ミリモル）の溶液に添加した。得られた溶液を２９℃で３０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）及びＢ：ＡＣＮ（７分で３０％〜６０％））により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、明黄色固体として３−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ）−７−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−１λ６−チアン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.42-3.27(m, 4H), 3.01-2.99 (m, 2H), 2.59-2.50 (m, 7H)。
【０７０５】
実施例３５．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−５，６，８−トリフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2020530469.tif 000225
【０７０６】
工程１．ベンジル４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５１．０ミリモル）、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．２ｇ、５０．８ミリモル）及びＤＩＥＡ（１５．９ｍＬ、９５．９ミリモル）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬで６回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１：５の酢酸エチル／石油エーテルでの溶出）により精製して、白色固体としてベンジル４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０７】
工程２．ベンジル４−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル４−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、１０．１ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（９５０ｍｇ、２５．１ミリモル）を１０℃未満で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体としてベンジル４−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
工程３．ベンジル４−［４−（ブロモメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンジル４−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５．７０ｇ、１４．３ミリモル）及びＰＢｒ３（３．８５ｇ、１４．２ミリモル）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応を水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体としてベンジル４−［４−（ブロモメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１，４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０９】
工程４．ベンジル４−（４−［［（２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］メチル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３，６−ジメトキシ−２−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロ（１．８４ｇ、９．９９ミリモル）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．０ｍＬ、ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。これに、ベンジル４−［４−（ブロモメチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．６０ｇ、９．９７ミリモル）を−７８℃で添加した。得られた溶液を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性）（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜７５％）により精製して、黄色油としてベンジル４−（４−［［（２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］メチル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
工程５．ベンジル４−［４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
塩酸（１００ｍＬ、０．３Ｎ）を、ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のベンジル４−（４−［［（２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジメトキシ−５−（プロパン−２−イル）−２，５−ジヒドロピラジン−２−イル］メチル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８６ｇ、１０．３ミリモル）の撹拌溶液に１０℃未満で添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物のｐＨ値を、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性）で９〜１０に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体としてベンジル４−［４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
工程６．ベンジル４−［４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル４−［４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．８３ｇ、８．１６ミリモル）の溶液に、１０℃未満でＮａＢＨ４（９００ｍｇ、２３．７ミリモル）を添加した。得られた溶液を２５℃で３時間攪拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％）により精製して、黄色油としてベンジル４−［４−（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
工程７．ベンジル−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（３４．０ｍｇ、１．４２ミリモル、６０％）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のベンジル４−［４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９１０ミリモル）の撹拌溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応を水（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で２０％〜７０％）により精製して、黄色油としてベンジル４−［（３Ｒ）−３−アミノ−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
工程８．ベンジル４−［（３Ｒ）−３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のベンジル４−［（３Ｒ）−３−アミノ−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１７０ミリモル）及び３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４１．５ｍｇ、０．２００ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０６８ｍＬ、０．４９ミリモル）及びＨＢＴＵ（７５．０ｍｇ、０．２００ミリモル）を添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ含有）及びＢ：ＡＣＮ（３０分で５％〜８０％）により精製して、黄色油としてベンジル４−［（３Ｒ）−３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
工程９．３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−５，６，８−トリフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）中のベンジル４−［（３Ｒ）−３−［３−アミノ−６−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミド］−５，６，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０８０ミリモル）の溶液に、臭化水素酸（１．５ｍＬ、４８％）を添加した。得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ、カラム；移動相、Ａ：水（１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３含有）及びＢ：ＡＣＮ（８分で２５％〜６５％Ｂ））により精製した。収集した画分を凍結乾燥して、白色固体として３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−５，６，８−トリフルオロ−７−（ピペラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz,  1H), 7.25 (br s, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 5H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.58 (s, 3H).
【０７１５】
実施例Ａ−１（ａ）：生化学アッセイ：ＵＳＰ２８活性についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイ
アッセイを、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、（１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０の溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ  ４６−０３１−ＣＭ））、３ｍＭのＢＭＥ（２−メルカプトエタノール；Ｓｉｇｍａ  ６３６８９−２５ＭＬ−Ｆ）、０．０３％のＢＧＧ（０．２２μＭ濾過済み、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液において９μＬの最終体積で行った。１０ポイントの、ＤＭＳＯでの３倍連続希釈のナノリットル量を、最高用量から最低用量がそれぞれ２５μＭ〜１．３ｎＭの最終試験濃度になるように、１５３６枚のアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７２４ＢＣ）に予め分注した。酵素ＵＳＰ２８、構築物Ｈｉｓタグ付きＵＳＰ２８−ＦＬ−哺乳類、（後述するタンパク質発現及び精製手順）。固定された基質濃度で初期速度条件を維持しながら、濃度及びインキュベーション時間を最大のシグナル対バックグラウンドのために最適化した。アッセイにおける酵素の最終濃度は７５ｐＭであった。最終基質（Ｕｂ−Ｒｈ１１０；ユビキチン−ローダミン１１０、ＵｂｉＱ−１２６）濃度は、［Ｕｂ−Ｒｈ１１０］＜＜Ｋｍで２５ｎＭであった。３μＬの２×酵素をアッセイプレート（化合物が事前に添加された）に添加し、３０分間ＵＳＰ２５とプレインキュベートし、次いで、３μＬの２×Ｕｂ−Ｒｈ１１０をアッセイプレートに添加した。プレートを室温で４５分間インキュベートし、その後、３μＬの停止溶液（１０ｍＭのクエン酸（Ｓｉｇｍａ、２５１２７５−５００Ｇ）の最終濃度）を添加した。蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）又はＰｈｅｒａＳＴＡＲ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０７１６】
構築物Ｈｉｓタグ付きＵＳＰ２８−ＦＬ−哺乳類のタンパク質発現及び精製のための手順
ＵＳＰ２８（１−１０７７）−ＴＥＶ−６＊Ｈｉｓ（ｐＴＴ５ベクター）の発現を、Ｅｘｐｉ２９３ｆ細胞（ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ９６ＲＵ２−１由来の配列）で行った。細胞を、溶解緩衝液Ｂ（５０ｍＭのビシン、ｐＨ８．０、２０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、０．１％のＣＨＡＰＳ、５ｍＭのβ−ＭＥ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌのロイペプチン、１μｇ／ｍｌのペプスタチン）に再懸濁し、超音波処理によって溶解した。不溶性物質を遠心分離により除去し、上清を、Ｎｉ緩衝液Ａ（５０ｍＭのビシン、ｐＨ８．０、２０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、０．１％のＣＨＡＰＳ、５ｍＭのβ−ΜＥ）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードし、Ａ２８０がベースラインに達するまで、Ｎｉ緩衝液Ａ＋２０ｍＭのイミダゾールで洗浄した。タンパク質をＮｉ緩衝液Ｂ（５０ｍＭのビシン、ｐＨ８．０、２０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、０．１％のＣＨＡＰＳ、５ｍＭのβ−ＭＥ、３００ｍＭのイミダゾール）で溶出した。タンパク質をさらに、５０ｍＭのビシン、ｐＨ８．０、２０ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、０．１％のＣＨＡＰＳ、５ｍＭのβ−ＭＥで平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）２００  １０／３００  ＧＬカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて精製した。タンパク質を、２．５ｍｇ／ｍｌに濃縮し、液体Ｎ２中でフラッシュ凍結し、−８０℃で保存した。
【０７１７】
実施例Ａ−１（ｂ）：生化学アッセイ：ＵＳＰ２８活性のためのユビキチン−ローダミン１１０アッセイ
各アッセイを、２０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０、（１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ４６−０３１−ＣＭ））、２ｍＭのＣａＣｌ２（１Ｍの塩化カルシウム溶液；Ｓｉｇｍａ＃２１１１４）、２ｍＭのＢＭＥ（２−メルカプトエタノール、Ｓｉｇｍａ６３６８９−２５ＭＬ−Ｆ）、０．０１％のＰｒｉｏｎｅｘ（０．２２μＭ濾過済み、Ｓｉｇｍａ＃Ｇ−０４１１）、及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有するアッセイ緩衝液中で、２０μＬの最終体積で行った。ストック化合物溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭとして−２０℃で保存した。アッセイの１ヶ月前まで、２ｍＭの試験化合物をアッセイプレート（黒色、低容量、Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３８２０）に予め分注し、−２０℃で凍結した。事前に添加されたアッセイプレートを、アッセイの日に室温に戻した。スクリーニングについては、１０μＭの最終スクリーニング濃度のために２ｍＭの１００ｎＬを予め分注した（ＤＭＳＯ（ｆｃ）＝０．５％）。固定基質濃度での初期速度状態を維持しながら、酵素（ＵＳＰ２８、構築物ＵＳＰ２８（ＵＳＰ２８−５（１−１０７７）−ＴＥＶ−６＊Ｈｉｓ；ＬｉｆｅＳｅｎｓｏｒｓ）の濃度及びインキュベーション時間を、最大のシグナル対バックグラウンドのために最適化した。アッセイにおける酵素の最終濃度は４００ｐＭであった。最終基質（Ｕｂ−Ｒｈ１１０；ユビキチン−ローダミン１１０、Ｒ＆Ｄシステムズ＃Ｕ−５５５）濃度は、［Ｕｂ−Ｒｈ１１０］＜＜Ｋｍで２５ｎＭであった。１０μＬの２×酵素を、２×Ｕｂ−Ｒｈ１１０と同時にアッセイプレート（化合物が事前に添加された）に添加するか、又は化合物プレートに１０μＬの２×Ｕｂ−Ｒｈ１１０を添加する４０分前に、ＵＳＰ２８とプレインキュベートした。プレートを室温で９０分間積層インキュベートし、その後蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）又はＰｈｅｒａＳＴＡＲ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０７１８】
フォローアップ研究のために、各アッセイを、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、（１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ４６−０３１−ＣＭ））、３ｍＭのＢＭＥ（２−メルカプトエタノール；Ｓｉｇｍａ６３６８９−２５ＭＬ−Ｆ）、０．０３％のＢＧＧ（０．２２μＭ濾過済み、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液中で１５μＬの最終体積で行った。８点又は１０点のいずれかのＤＭＳＯでの３倍連続希釈物のナノリットル量を、２５μＭ〜１１ｎＭ又は２５μＭ〜１．３ｎＭのいずれかのそれぞれの最終試験濃度になるように、アッセイプレート（パーキンエルマー、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４  Ｆプラス、＃）に予め分注した。固定基質濃度で初期速度条件を維持しながら、酵素ＵＳＰ２８、構築物ＵＳＰ２８（ＵＳＰ２８−５（１−１０７７）−ＴＥＶ−６＊Ｈｉｓ；ＬｉｆｅＳｅｎｓｏｒｓ）の濃度及びインキュベーション時間を最大のシグナル対バックグラウンドのために最適化した。アッセイにおける酵素の最終濃度は７５ｐＭであった。最終基質（Ｕｂ−Ｒｈ１１０；ユビキチン−ローダミン１１０、Ｒ＆Ｄシステムズ＃Ｕ−５５５）濃度は、［Ｕｂ−Ｒｈ１１０］＜＜Ｋｍで２５ｎＭであった。５μＬの２×酵素をアッセイプレート（化合物が事前に添加された）に添加し、ＵＳＰ２８と３０分間プレインキュベートし、次いで、５μＬの２×Ｕｂ−Ｒｈ１１０をアッセイプレートに添加した。プレートを室温で２０分間積層インキュベートし、その後、５μＬの停止溶液（１０ｍＭの最終濃度のクエン酸（Ｓｉｇｍａ、２５１２７５−５００Ｇ））を添加した。蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）又はＰｈｅｒａＳＴＡＲ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０７１９】
実施例Ａ−２：生化学アッセイ：ＵＳＰ２５活性についてのユビキチン−ローダミン１１０アッセイ
アッセイを、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０、（１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０溶液；Ｃｏｒｎｉｎｇ４６−０３１−ＣＭ））、３ｍＭのＢＭＥ（２−メルカプトエタノール；Ｓｉｇｍａ  ６３６８９−２５ＭＬ−Ｆ）、０．０３％のＢＧＧ（０．２２μＭ濾過済み、Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１６−２５Ｇ）、及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ９２８４−１０Ｌ）を含有するアッセイ緩衝液中で、９μＬの最終体積で行った。１０ポイントの、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈のナノリットル量を、最高用量〜最低用量がそれぞれ２５μＭ〜１．３ｎＭの最終試験濃度になるように、１５３６枚のアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３７２４ＢＣ）に予め分注した。酵素ＵＳＰ２５、構築物のＵＳＰ２５−Ｈｉｓ６、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｅ−５４６）。固定された基質濃度で初期速度条件を維持しながら、濃度及びインキュベーション時間を最大のシグナル対バックグラウンドのために最適化した。アッセイにおける酵素の最終濃度は７５ｐＭであった。最終基質（Ｕｂ−Ｒｈ１１０；ユビキチン−ローダミン１１０、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ♯Ｕ−５５５）濃度は、［Ｕｂ−Ｒｈ１１０］＜＜Ｋｍで２５ｎＭであった。３μＬの２×酵素をアッセイプレート（化合物が事前に添加された）に添加し、３０分間ＵＳＰ２５とプレインキュベートし、次いで、３μＬの２×Ｕｂ−Ｒｈ１１０をアッセイプレートに添加した。プレートを室温で４５分間インキュベートし、その後、３μＬの停止溶液（１０ｍＭのクエン酸（Ｓｉｇｍａ、２５１２７５−５００Ｇ）の最終濃度）を添加した。蛍光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）又はＰｈｅｒａＳＴＡＲ（４８５ｎｍで励起及び５３５ｎｍで発光；ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。
【０７２０】
アッセイ形式について、実施例Ａ−１（ａ）、Ａ−１（ｂ）、及びＡ−２のデータを、次式：％ｉｎｈ＝１−（（ＦＬＵ−Ａｖｅ低）／（Ａｖｅ高−Ａｖｅ低））（式中、ＦＬＵ＝測定された蛍光、Ａｖｅ低＝酵素を含まない対照の平均蛍光（ｎ＝１６）、及び、Ａｖｅ高＝ＤＭＳＯ対照の平均蛍光（ｎ＝１６））に基づいて、対照ウェルと比較して阻害パーセントとして報告した。ＩＣ５０値を、アクティビティベース（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）ソフトウェアパッケ−ジ：ＩＤＢＳ  ＸＥ  Ｄｅｓｉｇｎｅｒ  Ｍｏｄｅｌ２０５に含まれる標準の４つのパラメータロジスティックフィッティングアルゴリズムのカーブフィッティングにより決定した。データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用してフィッティングする。
【０７２１】
本開示に係る生化学のＩＣ５０アッセイ（ＩＣ５０範囲）における化合物の活性を、以下：「＋」：＞２μＭ；「＋＋」：０．２〜２μＭ；「＋＋＋」：０．０５〜０．２μＭ；「＋＋＋＋」：０．００１〜０．０５μＭにしたがって、下の表２４に報告する。
【表２７】
2020530469.tif 000226
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【表２８】
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【０７２２】
等価物
当業者は、ただの日常的な実験を用いて、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態の多数の等価物を認識するか、又は解明することができる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【国際調査報告】
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