(57)【要約】本発明は、免疫療法に対する、治療および毒性の両方の患者の応答を予測するためのバイオマーカーを対象にする。本発明は、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他のがん患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型の患者よりも有効に、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型のがん患者よりも低い有効性で、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。
2020524180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置する方法であって、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
がんを処置する方法であって、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）を保有すると同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項３】
がんを処置する方法であって、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項５】
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないとさらに同定されている、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるとさらに同定されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないとさらに同定されている、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
がんを処置する方法であって、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｃ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｆ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｇ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０】
前記患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；および
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有しないと同定されている、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｄ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有すると同定されている、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含み、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、方法。
【請求項１３】
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否か、および前記患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であることが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチド配列の欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップをさらに含み、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないことが、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、前記患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２／；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
【請求項１８】
患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に応答する高い確率を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんが、メラノーマである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記がんが、前立腺がんである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、肺がんである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳／ＣＮＳ、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記免疫調節剤が、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１抗体またはそれらの部分である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記患者が、前記免疫調節剤による前記処置を始めてから６ヶ月後に無進行である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記患者が、ヒトである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しないと同定されている、方法。
【請求項２８】
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）を保有すると同定されている、方法。
【請求項２９】
低下した毒性を有するがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている、方法。
【請求項３０】
前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないとさらに同定されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型とさらに同定されている、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｆ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｇ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｈ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するまたは保有しないと同定されている、方法。
【請求項３３】
前記免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｄ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定されている、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｄ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定されている、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記免疫調節剤が、放射線である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記１個または複数の変異が、
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
からなる群より選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではないこと；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではないこと
のうち１個または複数を有すると同定されている、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
放射線療法が、外照射放射線療法、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、請求項３６〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含み、前記患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、方法。
【請求項４１】
前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法であって、前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む、方法。
【請求項４４】
前記免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有しない場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が、
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有する場合、前記患者が、前記免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記免疫調節剤が、放射線である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記１個または複数の変異が、
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、次の遺伝子型：
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であること；
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではないこと；または
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではないこと
のうち１個または複数を有するかを決定するステップをさらに含み、前記患者が、これらの遺伝子型のうち１個を有する場合、前記患者が、前記放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる、請求項４７または４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記放射線が、外照射放射線、体幹部定位放射線療法または近接照射療法である、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記がんが、メラノーマである、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが、前立腺がんである、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが、肺がんである、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記がんが、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳／ＣＮＳ、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんから選択される、請求項２５〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記患者が、ヒトである、請求項２５〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年６月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／５２０，４５９号に対する優先権およびその利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、がん患者の生殖系列ゲノムに存在するバイオマーカーを使用して、免疫調節剤に対するがん患者の応答を予測する方法を対象にする。
【背景技術】
【０００３】
大部分のがん薬物は、一部の患者において有効であるが、他の患者には有効でない。この結果は、少なくとも一部には、患者間の遺伝的変動に起因する。変動性の患者応答は、免疫療法に関して特に顕著である。したがって、がんを処置するための免疫療法の最大限の潜在力は、いずれの患者がいずれの薬物が有益であるか否かを決定するのに適した検査を行わなければ実現することができない。
【０００４】
多くの患者が、抗がん免疫療法に対する毒性応答を経験し、治療法の中断をもたらす；しかし、患者が、治療法に対する毒性応答を有するか否か投与前に予測することは困難である。
【０００５】
国立衛生研究所（National  Institutes  of  Health）（ＮＩＨ）によると、用語「バイオマーカー」は、「正常な生物学的もしくは病原性プロセス、または治療介入に対する薬理学的応答の指標として客観的に測定および評価される特徴」として定義される（Biomarkers  Definitions  Working  Group,  2001,  Clin.  Pharmacol.  Ther.  69:89-95）。
【０００６】
バイオマーカーの発見に基づく改善された診断学の開発は、所与の薬物に対し臨床応答または毒性応答を示す可能性が最も高い患者を予め同定することにより、新薬開発を加速する潜在力を有する。このことは、臨床治験のサイズ、長さおよびコストを有意に低下させるであろう。ゲノミクス、プロテオミクスおよび分子イメージング等の技術は現在、特異的遺伝子変異、特定の遺伝子の発現レベル、および他の分子バイオマーカーの迅速で、高感度でかつ信頼のおける検出を可能にする。しかし、応答または毒性を予測するためのがんバイオマーカーの臨床利用は、がんバイオマーカーが殆ど発見されていないことから、依然として大部分は実現されていない。例えば、近年の総説論文には、以下の通り記述されている：
バイオマーカーならびにがんの診断および処置を改善するためのそれらの使用の迅速な開発に対する差し迫った必要がある（Cho,  2007,  Molecular  Cancer  6:25）。
がんバイオマーカーに関する近年の別の総説論文には、次のコメントが含まれている：
ゲノムプロファイリング技術および選択的分子標的化療法の出現に伴って、バイオマーカーは、がん患者の臨床管理においてますます重要な役割を果たすようになった。単一遺伝子／タンパク質または多重遺伝子「シグネチャー」に基づくアッセイが導入されて、予測バイオマーカーとして治療意思決定をガイドする特異的分子経路脱制御を測定した。ゲノムに基づく予後バイオマーカーもまた、臨床予後ステージ分類システムまたは実施ガイドラインへの取込みの可能性のために、いくつかのがん型に利用できる。しかし、がんバイオマーカー開発のプロセスにおける困難な課題のため、初期バイオマーカー発見研究およびそれらの臨床への橋渡しの間には大きいギャップが依然としてある（Goosens  et  al.,  Transl.  Cancer  Res.  2015  4(3):256-269）。
前述等のコメントは、がん患者に最も適した処置経過の決定において医師を支援することができる、臨床的に有用なバイオマーカーの発見の必要の認識を説明する。
【０００７】
がん免疫療法に関して、全てではないが、一部の患者が、特定の薬物に応答する。したがって、患者のゲノムにおけるいずれのバイオマーカーが、患者が、特定の免疫療法に応答するか否かを決定することにおいて関連性があり得ることを理解する必要がある。例えば、ＰＤ−１のリガンドであるＰＤ−Ｌ１は、いくつかのがんにおいて高度に発現される；ＰＤ−１は、例えば、Ｔ細胞上に発現される。ＰＤ−１およびそのリガンドの間の相互作用の阻害は、免疫応答を増強し、抗腫瘍活性を改善することができる。しかし、全ての患者が、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法、例えば、抗ＰＤＬ１抗体または抗ＰＤ１抗体による処置に応答するとは限らない。したがって、免疫療法、例えば、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体等のＰＤＬ１またはＰＤ１阻害剤による処置に応答する可能性がある（または可能性がない）がんを有する患者を同定するための、予測バイオマーカーに基づく診断方法の必要がある。
【０００８】
さらに、当技術分野において、医療従事者が、投与に先立ち最良の処置経過を決定することができ、患者が、こうした治療法に対する毒性応答を回避することができるように、患者が、所与の免疫療法に対して毒性応答を有する可能性があるか否か予測する能力を有するバイオマーカーを同定する必要がある。例えば、当技術分野において、患者における所与の免疫療法、例えば、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１療法（例えば、抗ＰＤＬ１抗体または抗ＰＤ１抗体）または放射線の毒性の予測において支援するであろうバイオマーカーを同定する必要がある。患者が、こうした治療法に応答する場合であっても、治療法が、当該患者に対して毒性である場合、医者にとって、所与の免疫療法が患者に適切であるかを決定する際に、そのことを予め知り、可能性のある毒性応答を考慮に入れることは役立つであろう。
患者の特異的な腫瘍ＤＮＡを特徴付ける必要がない、免疫療法に対する患者の全身性応答（治療および毒性関連の両方）を予測するためにこうした治療法に対する患者の全身性応答を予測する、患者の生殖系列において見出されるまたは遺伝するバイオマーカーを同定する必要が特にある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Biomarkers  Definitions  Working  Group,  2001,  Clin.  Pharmacol.  Ther.  69:89-95
【非特許文献２】Cho,  2007,  Molecular  Cancer  6:25
【非特許文献３】Goosens  et  al.,  Transl.  Cancer  Res.  2015  4(3):256-269
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他のがん患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型の患者よりも有効に、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型アレルに関してホモ接合型のがん患者よりも低い有効性で、免疫調節剤による処置に応答し得るという発見に基づく。
【００１１】
本発明はまた、一部には、一部のがん患者が、他のがん患者、例えば、毒性応答を経験しない、野生型アレルに関してホモ接合型の患者と比較して、免疫調節療法に対する毒性応答を有し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、毒性応答を経験する、野生型アレルに関してホモ接合型の患者と比較して、免疫調節剤に対する毒性応答を経験しない場合があるという発見に基づく。
【００１２】
一態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）を保有すると同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）を保有しないと同定された患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であると同定されている。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではないとさらに同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であると同定されており、別の実施形態では、患者は、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないと同定されている。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、次の変異：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有するまたは保有しないと同定されたがん患者に免疫調節剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１８】
一実施形態では、患者は、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しないと同定されている。
【００１９】
さらに別の実施形態では、患者は、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有すると同定されている。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含む。配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。さらなる実施形態では、本方法は、また、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含む。配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であることは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるか否か、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるか否か、および患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるか否かを決定するステップを含む、方法を提供する。配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではないこと、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではないこと、および配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型でないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。さらなる実施形態では、本方法は、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるか否かを決定するステップを含み、一実施形態では、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であることは、患者が、治療法に応答する高い確率を有することを示す一方、別の実施形態では、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型ではないことは、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有することを示す。
【００２２】
さらなる実施形態では、本発明は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の応答性を決定する方法であって、患者が、次の変異のうち１個または複数を保有するか否かを決定するステップを含む、方法を提供する：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）。
【００２３】
一実施形態では、患者が、次の変異
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉｒ９９ａプロモーター）
のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。
【００２４】
別の実施形態では、患者が、次の変異
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有する。
【００２５】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、がんは、メラノーマもしくは肺がんであり得る、または他の実施形態では、がんは、メラノーマ（切除不可能または転移性メラノーマを含む）、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、もしくは腟がんであってもよい。
【００２６】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、免疫調節療法は、抗ＰＤＬ１もしくは抗ＰＤ１抗体またはそれらの部分であってもよい。
【００２７】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、免疫調節剤による処置を始めてから６ヶ月後に無進行であってもよい。
【００２８】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、好ましくは、ヒト患者である。ヒト患者は、男性または女性患者であってもよい。
【００２９】
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しないと同定されている、方法を提供する。
【００３０】
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）を保有すると同定されている、方法を提供する。
【００３１】
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている。
【００３２】
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されており、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であると同定されている、方法を提供する。さらなる実施形態では、患者は、また、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないと同定されている。
【００３３】
別の態様では、本発明は、低下した毒性のがん処置方法であって、がんを患う患者に免疫調節剤を投与するステップを含み、患者が、次の変異：
ａ．配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ．配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ．配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ．配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ．配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ．配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ．配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ．配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ．配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｊ．配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有するまたは保有しないと同定されている、方法を提供する。
【００３４】
さらなる実施形態では、免疫調節療法は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。本実施形態によると、患者は、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定されており、なおさらなる実施形態では、患者は、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定されている。
【００３５】
さらなる実施形態では、免疫調節療法は、放射線である。このような実施形態では、患者は、次の変異：
ａ．配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ．配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；または
ｃ．配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を有すると同定されており、さらなる実施形態では、患者は、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではない；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではない
のうち１個または複数を有すると同定されている。
【００３６】
一実施形態では、放射線は、外照射放射線療法であり得るが、別の実施形態では、放射線は、近接照射療法であるが、別の実施形態では、放射線は、体幹部定位放射線療法（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ｂｏｄｙ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）（ＳＢＲＴ）であり得る。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含む。患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかも決定される。患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるか、および患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するステップを含む。患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもなく、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかが決定される。患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。
【００３９】
本発明は、また、がん患者における免疫調節剤の毒性を決定するための方法を提供する。本方法は、患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
からなる群より選択される１個または複数の変異を保有するか否かを決定するステップを含む。
【００４０】
一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。このような実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を示す低い可能性を有し、別のこのような実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
から選択される変異のうち１個または複数を保有する場合。
【００４１】
さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、放射線療法である。このような実施形態では、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を保有するかが決定される一方、さらなるこのような実施形態では、患者が、次の遺伝子型：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型もしくはホモ接合型である；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型ではない；または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型ではない；
のうち１個または複数を有するかが決定され、患者が、これらの遺伝子型のうち１個を有する場合、患者は、放射線に対する毒性応答を示す低い可能性を有するとみなされる。
【００４２】
一実施形態では、放射線は、外照射放射線であり、一方、別の実施形態では、放射線は、体幹部定位放射線療法であり、一方、別の実施形態では、放射線は、近接照射療法である。
【００４３】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、がんは、メラノーマもしくは肺がんで有り得、または他の実施形態では、がんは、メラノーマ（切除不可能または転移性メラノーマを含む）、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃のがん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、もしくは腟がんであり得る。
【００４４】
本発明の上述の実施形態のいずれにおいても、患者は、好ましくは、ヒト患者である。ヒト患者は、男性または女性患者であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１−１】図１は、様々なヒト遺伝子に見出される単一ヌクレオチド変異および対応する野生型配列を示す表である。本明細書に記載されている通り、これらの変異は、免疫調節剤による処置に対する患者の全身性応答（治療的および毒性の両方）の予測に関連性があるバイオマーカーである。示されている配列は、ヒト遺伝子のヌクレオチド配列のセグメントであり；変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および１００ヌクレオチド下流（３’）が示されている。変異は、バリアント配列において角括弧「［］」で示されており、位置１０１にあり；対応する野生型ヌクレオチドは、野生型配列において位置１０１に角括弧「［］」で示されている。配列番号１〜１６および３３は、バリアント配列であるが、配列番号１７〜３２および３４は、配列の野生型バージョンである（すなわち、変異なし）。
【図１−２】同上。
【図１−３】同上。
【図１−４】同上。
【図１−５】同上。
【００４６】
【図２】図２は、免疫調節剤による処置に対する患者の応答の予後指標を提供する、ツリーに基づく分類ルールである。ツリーの各リーフ（ｌｅａｆ）は、その中に示される特定のバイオマーカー、すなわち、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０、ｍｉＲ９９ａプロモーターおよびＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１の存在または非存在に基づく、処置に対する応答の確率を提供する。「０」は、患者が、ホモ接合型野生型であることを意味する。「１」は、患者が、１コピーの変異を保有する、すなわち、患者が、変異に関してヘテロ接合型であることを意味する。「２」は、患者が、変異に関してホモ接合型であることを意味する。「欠損」は、データが患者について利用できないことを意味する。
【００４７】
【図３】図３は、患者が、免疫調節剤による処置に対して毒性応答を有するか否かについての予後指標を提供する、ツリーに基づく分類ルールである。ツリーの各リーフは、その中に示される特定のバイオマーカー、すなわち、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０およびＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０の存在または非存在に基づく、毒性応答の確率を提供する。「０」は、患者が、ホモ接合型野生型であることを意味する。「１」は、患者が、１または２コピーの変異を保有する、すなわち、患者が、変異に関してホモ接合型またはヘテロ接合型であることを意味する。「欠損」は、データが患者について利用できないことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
バイオマーカーとしての単一ヌクレオチド生殖系列変異
本発明は、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも有効に、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。本発明はまた、一部には、そのゲノムに１個または複数の指定の変異を保有するがん患者が、他の患者、例えば、野生型患者よりも低い有効性で、免疫調節剤に応答し得るという発見に基づく。これらの変異は、一般的に、一塩基多型または「ＳＮＰ」と称され得るが、本明細書に開示されている変異は、生殖系列に存在する機能的変異である。変異は、一般に、単一ヌクレオチドに対するものであり、例えば、ヌクレオチドの置換またはヌクレオチドの欠失である。
【００４９】
本明細書で参照されている変異は、マイクロＲＮＡ経路を破壊する機能的変異を含み、マイクロＲＮＡ結合部位変異を含む。マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ＲＮＡサイレンシングおよび遺伝子発現の転写後制御において機能する、植物、動物および一部のウイルスに見出される約２２ヌクレオチドを含有する小分子非コードＲＮＡ分子である。これらの機能は、免疫および炎症性応答の媒介を含む、決定的なストレス応答メディエータとしてのｍｉＲＮＡの役割に不可欠である。ＤＮＡ損傷も、ｍｉＲＮＡ発現の網羅的プロファイルに変化を引き起こすことが公知であり（Weidhaas  et  al.,  Cancer  Res,  2007  67:11111）、ストレス誘導性ｍｉＲＮＡ脱制御が、転写、プロセシング、細胞内局在化および機能のレベルで観察された。したがって、マイクロＲＮＡ経路における破壊を予測するバイオマーカーは、特に、こうした経路が、免疫および炎症性応答に影響を与える仕方のため、免疫調節療法に対する全身性免疫応答、ならびにこうした治療法の毒性の予測に有用であり得る。さらに、がんを処置するための免疫療法は、患者における免疫応答の調節に依拠し、免疫療法に対するｉｒＡＥ毒性は、免疫応答に起因するため、免疫調節剤に対する応答の予測に関連性があると本明細書に開示されているマーカーはまた、患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の予測にも関連性があると考えられる。
【００５０】
本明細書における実施例に記載されている通り、いくつかの変異が、がん患者ががんの処置のための免疫調節剤に応答する可能性の決定に妥当であると同定された。これらの変異（本明細書において、「マーカー」、「バイオマーカー」または「バリアント」とも称される）は、角括弧内のヌクレオチドとして、図１の配列番号１〜１０に示されている。
【００５１】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＣＤ４４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１１８２１１０２として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１（バリアント配列）または配列番号１７（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この多型を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、多型を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。別の実施形態では、ＣＤ４４変異を保有しない、またはＣＤ４４変異に関してホモ接合型である患者は、ＣＤ４４変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、免疫調節剤に対する応答を示す高い可能性を有する。一実施形態では、ＣＤ４４変異に関してヘテロ接合型である患者は、非レスポンダーとみなされる。
【００５２】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この多型を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、多型を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。
【００５３】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＥＸＯ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４１５００２１として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、野生型配列、配列番号１９の位置１０１におけるＴヌクレオチドの欠失（バリアント）である。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ＥＸＯ１変異を保有しない、またはＥＸＯ１変異に関してホモ接合型である患者は、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、応答を示す高い可能性を有する。別の実施形態では、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である患者は、レスポンダーまたは強いレスポンダーとは対照的に、中程度のレスポンダーであると予測されるであろう。
【００５４】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ８遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４０７３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号４（バリアント配列）または配列番号２０（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定されており、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。
【００５５】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ３０２４４９６として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号５（バリアント配列）または配列番号２１（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定されており、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定されている。
【００５６】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。
【００５７】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１８Ｒ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１１４６５６６０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｃヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号７（バリアント配列）または配列番号２３（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ＩＬ１８Ｒ１変異に関してヘテロ接合型である患者は、変異を保有しない、または変異に関してホモ接合型である患者と比較して、免疫調節剤に対する応答を示す高い可能性を有する。
【００５８】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトｍｉＲ９９ａ遺伝子のプロモーター領域に見出される。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号８（バリアント配列）または配列番号２４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。別の実施形態では、ｍｉｒ９９ａ変異を保有しない、またはｍｉｒ９９変異に関してヘテロ接合型である患者は、ｍｉｒ９９変異に関してホモ接合型である患者と比較して、応答を示す高い可能性を有する。一実施形態では、ｍｉｒ９９変異に関してホモ接合型である患者は、ｍｉｒ９９ａ変異を保有しない、またはｍｉｒ９９変異に関してヘテロ接合型である患者と比較して、相対的な非レスポンダーとみなされる。
【００５９】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＲＡＤ２３Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ８２４０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号９（バリアント配列）または配列番号２５（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。
【００６０】
免疫調節剤に対するがん患者の応答の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＳＴＡＴ３遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ３７４４８８３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１０（バリアント配列）または配列番号２６（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す高い可能性を有する患者として同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する応答を示す低い可能性を有すると同定される。
【００６１】
本発明の一実施形態によると、上述のバイオマーカーが使用されて、免疫調節剤に応答するであろう患者を同定する。したがって、一実施形態では、免疫調節療法に対する患者の予測される応答を決定するために、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｆ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｇ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｈ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｉ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；および
ｊ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
のうち１個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。
【００６２】
さらなる実施形態では、患者が、
ａ）配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｃ）配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）；
ｄ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｅ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；または
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）
から選択される１個または複数の変異を保有しないかが決定される。患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４、５種または全６種を保有するかどうかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみ、５種のみまたは全６種を保有しないかに基づくことができるが、全６種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の６種のバイオマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種または少なくとも５種を保有しないかに基づくことができる。
【００６３】
なおさらなる実施形態では、患者が、
ａ）配列番号４の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ８／ｒｓ４０７３）；
ｂ）配列番号５の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０／ｒｓ３０２４４９６）；
ｃ）配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）；
ｄ）配列番号９の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＤ２３Ａ／ｒｓ８２４０）；または
ｅ）配列番号１０の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３）
から選択される１個または複数の変異を保有するかが決定される。患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に応答する高い確率を有すると予測される。一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答を予測するために、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種を保有するかどうかに基づくことができるが、全５種のマーカーの評価を要求しない場合がある。さらなる実施形態では、患者が、免疫調節剤に応答する高い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、上述の５種のバイオマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種または少なくとも４種を保有するかどうかに基づくことができる。
【００６４】
応答を予測するバイオマーカーは、単独で、または免疫調節療法に対する応答を予測する本明細書に開示されている１個もしくは複数の他のバイオマーカーと組み合わせて使用して、免疫調節療法に対する患者の可能性がある応答を予測するための方法を提供することができる。特に、患者が、免疫治療法に対する応答に関連する特定のマーカーに関してホモ接合型またはヘテロ接合型である（またはマーカーを保有しない、すなわち、野生型である）かを知ることは、免疫調節療法に対する患者の可能性がある応答の決定において有用となることができる。
【００６５】
例えば、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関して、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。
【００６６】
ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関して、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型である場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。
【００６７】
特に、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でなく、かつ配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。
【００６８】
ヒトｍｉｒ９９ａプロモーターにおける配列番号８（ｍｉｒ９９ａプロモーター）に開示されている変異に関して、患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉｒ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型でない場合、患者は、免疫調節療法に対する応答を示す高い可能性を有する。患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型でない場合、この遺伝子型は、応答を特に示す。さらに、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型でない場合、この遺伝子型はまた、応答を特に示す。
【００６９】
ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１に関して、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置におけるＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型である場合、これは、応答を示す高い可能性を示す。しかし、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型でない場合、応答を示す可能性は、患者が、欠失に関してヘテロ接合型である場合よりも高くなるであろう。これらのマーカーは、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型ではない患者において、応答を示す高い可能性を特に予測する。これらのマーカーは、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型ではなく、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型ではない患者において、応答を示す高い可能性を特に予測する。
【００７０】
本発明の一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の応答は、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）、および配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関して当該患者の接合状態を決定することにより予測される。これらのマーカーの１、２、３種または全４種の接合状態を決定および評価して、免疫調節剤に対する患者の応答を予測することができる。
【００７１】
例えば、一実施形態では、患者は、患者が、配列番号１の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号７の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）に関してホモ接合型であるかまたはホモ接合型でないかを決定するために評価される。さらに別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１９の位置１０１に対応する位置における野生型配列に発生するＴヌクレオチドの欠失（ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１）に関してヘテロ接合型であるかまたはヘテロ接合型でないかを決定するために評価される。
【００７２】
免疫調節剤に対する患者の応答を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、免疫調節剤の組合せ、例えば、２、３種またはそれよりも多い免疫調節剤による処置に対する患者の応答の予測において有用となることもできる。したがって、これらのバイオマーカーは、免疫調節剤のどのような組合せが、患者のがんの処置において有効となり得るかに関する決定において有用であり得る。
【００７３】
ある特定の実施形態では、患者が、６ヶ月目に無進行である（すなわち、１種または複数の免疫調節剤による処置を始めてから６ヶ月後に無進行である）場合、免疫調節剤に対する患者の応答を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、処置に対する患者の応答の予測において有用となることができる。
【００７４】
本明細書における実施例に記載されている通り、いくつかの変異が、がん患者ががんの処置用の免疫調節剤に対して毒性応答を有する可能性の決定に妥当であると同定された。これらの変異（本明細書において、「マーカー」、「バイオマーカー」または「バリアント」とも称される）は、角括弧内のヌクレオチドとして、図１の配列番号２、６、８、１１〜１６および３３に示されている。
【００７５】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＥＲＥＧ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１４６０００８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１１（バリアント配列）または配列番号２７（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００７６】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＦＣＧＲ２Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１０９１９０３３として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１２（バリアント配列）または配列番号２８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００７７】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーも、ヒトＦＣＧＲ２Ａ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ１８０１２７４として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１３（バリアント配列）または配列番号２９（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００７８】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有する高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型の患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有する患者として同定される。
【００７９】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＫＲＡＳ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ６１７６４３７０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１４（バリアント配列）または配列番号３０（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００８０】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトｍｉＲ９９ａプロモーター遺伝子に見出される。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号８（バリアント配列）または配列番号２４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００８１】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＲＡＣ１遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ９３７４として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｇヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＡヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１５（バリアント配列）または配列番号３１（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００８２】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＴＲＬ４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４９８６７９０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１６（バリアント配列）または配列番号３２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有する患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型またはヘテロ接合型として同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される。
【００８３】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＭＳＨ２遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２３０３４２８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ｔヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＣヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号３３（バリアント配列）または配列番号３４（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定される一方、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００８４】
がん患者が免疫調節剤に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有していないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有すると同定され、変異を保有すると同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。さらなる実施形態では、この変異を保有する患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。なおさらなる実施形態では、この変異に関してホモ接合型の患者は、放射線療法に対する毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される。
【００８５】
患者が、免疫調節療法に対して毒性応答を有するか否かを予測するために、毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーのそれぞれは、単独で、または毒性を予測すると本明細書に開示されている他のマーカーのうち１個もしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性の決定において、バイオマーカーのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種を使用することができる。特に、患者が、免疫治療法に対する毒性に関連する特定のマーカーに関してホモ接合型であるかまたはヘテロ接合型であるか（またはマーカーを保有しない、すなわち、患者が野生型であるか）に関する決定は、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性の決定において有用であり得る。例えば、免疫調節療法に対する患者の予測される毒性を決定するために、毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーのうち１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０種に関して、患者の接合状態を決定することができる。例えば、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種または少なくとも９種の接合状態を決定することができる。
【００８６】
例えば、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関して、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。
【００８７】
ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関して、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者がまた、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。
【００８８】
ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０に関して、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（例えば、患者が、ホモ接合型野生型である）場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。さらなる実施形態では、患者がまた、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもなく、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもない場合、患者は、免疫調節療法に対する毒性応答を示す低い可能性を有する。
【００８９】
本発明の一実施形態では、免疫調節剤に対する患者の毒性応答は、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）、および／または配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関して、当該患者の接合状態を決定することにより予測される。これらのマーカーのうち１、２または全３種の接合状態を決定および評価して、免疫調節剤に対する患者の可能性がある毒性応答を予測することができる。あるいは、これらのマーカーのうち１種のみまたは２種のみを評価することができる。
【００９０】
例えば、一実施形態では、患者は、患者が、配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型でもホモ接合型でもないかを決定するために評価される。例えば、別の実施形態では、患者は、患者が、配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型であるかを決定するために評価される。
【００９１】
本発明の一実施形態では、患者が、免疫調節剤に対する毒性または無毒性応答を有する可能性があるかを決定する場合、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｄ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｅ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｆ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；
ｇ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｈ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｉ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および
ｊ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有するかまたは保有しないかが決定される。
【００９２】
患者が免疫調節剤に対する毒性応答を示す可能性の評価は、これらのマーカーのうち１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみ、５種のみ、６種のみ、７種のみ、８種のみ、９種のみまたは全１０種の存在または非存在の決定に基づくことができるが、全１０種のマーカーの評価を必ずしも要求するものではない。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、少なくとも７種、少なくとも８種または少なくとも９種の存在または非存在の決定に基づくことができる。
【００９３】
免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、抗体療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。特に、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１１の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＥＲＥＧ／ｒｓ１４６０００８）；
ｂ）配列番号１２の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３）；
ｃ）配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）；
ｄ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；または
ｅ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）
のうち１個または複数を保有しないと同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。
【００９４】
患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有しない場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を有する低い確率を有すると予測される。一実施形態では、患者は、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に対する毒性応答の低い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種のバイオマーカーを保有しないかどうかに基づくことができるが、全５種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の存在または非存在の決定に基づくことができる。
【００９５】
免疫調節剤が、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、抗体療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。特に、患者が、次の変異：
ａ）配列番号１３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１８０１２７４）；
ｂ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）；
ｃ）配列番号１４の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０）；
ｄ）配列番号８の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ｍｉＲ９９ａプロモーター）；または
ｅ）配列番号３３の位置１０１に対応する位置におけるＣヌクレオチド（ＭＳＨ２／ｒｓ２３０３４２８）
のうち１個または複数を保有すると同定される場合、患者は、抗体療法に対する毒性応答のリスクが低いとみなされるであろう。
【００９６】
患者が、これらの変異のうち１個または複数を保有する場合、患者は、免疫調節剤に対する毒性応答を有する低い確率を有すると予測される。一実施形態では、患者が、上述のバイオマーカーのうち１、２、３、４種または全５種を保有するかが決定される。例えば、患者が、免疫調節剤に対する毒性応答の低い確率を有するかどうかに関する決定は、患者が、１種のみ、２種のみ、３種のみ、４種のみまたは全５種のバイオマーカーを保有するかどうかに基づくことができるが、全４種のマーカーの評価を要求しない場合がある。例えば、評価は、毒性に関連する上述のマーカーのうち少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の存在または非存在の決定に基づくことができる。
【００９７】
免疫調節剤が、放射線療法である場合、バイオマーカーの特定のサブセットが、患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があると決定されている。
【００９８】
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性があるバイオマーカーの１種は、ヒトＣＤ２７４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４７４２０９８として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号２（バリアント配列）または配列番号１８（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有しない、またはこの変異に関してヘテロ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定され、この変異に関してホモ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが高いと同定される。
【００９９】
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＩＬ１０ＲＢ遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ２８３４１６７として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号６（バリアント配列）または配列番号２２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有しない、またはこの変異がヘテロ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定される一方、この変異がホモ接合型であると同定された患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが高いと同定される。
【０１００】
がん患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定することに関連性がある別のバイオマーカーは、ヒトＴＲＬ４遺伝子に見出され；マーカーは、ｒｓ４９８６７９０として定義されたＳＮＰである。図１において、変異の１００ヌクレオチド上流（５’）および変異の１００ヌクレオチド下流（３’）が、示されている。変異は、Ａヌクレオチド（野生型）の代わりに置換されたＧヌクレオチド（バリアント）である。変異は、配列番号１６（バリアント配列）または配列番号３２（野生型配列）の位置１０１に発生する。一実施形態では、この変異を保有すると同定された患者（ヘテロ接合型であれホモ接合型であれ）は、放射線療法に対する無毒性応答を示す高い可能性を有すると同定され、変異を保有しないと同定された患者は、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有する高い可能性を有すると同定される。
【０１０１】
一実施形態では、患者が、放射線療法に対する毒性応答を有するか否かを決定するために、患者が、次のマーカー：
ａ）配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）；
ｂ）配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）；および／または
ｃ）配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）
のうち１個または複数を保有するかが決定される。
【０１０２】
一実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが低い。別の実施形態では、患者が、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが高い。さらに別の実施形態では、患者が、配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）を保有する場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答のリスクが高い。
【０１０３】
さらなる実施形態では、放射線療法に対する患者による毒性応答のリスクを決定するために、ある特定のバイオマーカーに関する患者の接合状態が決定される。例えば、一実施形態では、患者が、配列番号１６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０）に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。別の実施形態では、患者が、配列番号２の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８）に関してホモ接合型でない場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。さらに別の実施形態では、患者が、配列番号６の位置１０１に対応する位置におけるＧヌクレオチド（ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７）に関してホモ接合型でない場合、患者は、放射線療法に対する毒性応答についてのリスクが低い。
定義
【０１０４】
本明細書において、用語「応答」または「応答すること」は、がんのための治療法または処置に対する患者の応答の文脈において、がん治療法に対する標的病変の応答を評価するためのＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における応答評価判定基準（Response  Evaluation  Criteria  in  Solid  Tumors））判定基準を指す。ＲＥＣＩＳＴ判定基準によると、応答する患者は、「完全レスポンダー」（全標的病変の消失）または「部分的レスポンダー」（ベースライン和最長直径（baseline  sum  longest  diameter）を参照とした、標的病変の最長直径の和の少なくとも３０％減少）のいずれかとしてカテゴリー化される；非レスポンダーは、２種のカテゴリーのうち１種の内に置かれる：安定病態（処置開始以降の最小和最長直径を参照とした、部分的応答の認定に十分な縮小でもなければ進行性疾患の認定に十分な増加でもない）または進行性疾患（処置が開始されてから記録された最小和最長直径を参照とした、標的病変の最長直径の和の少なくとも２０％増加、または１個もしくは複数の新たな病変の出現）。ＲＥＣＩＳＴ判定基準は、例えば、Eisenhauer  et  al.,  Eur.  J.  Cancer,  2009:  25:228-247に詳細に考察されている。したがって、本明細書に記載されている通り、治療法に対して応答するとは、完全または部分的レスポンダーのＲＥＣＩＳＴカテゴリー内に収まる患者を指す一方、応答しないとは、安定病態または進行性疾患のＲＥＣＩＳＴカテゴリー内に収まる患者を指す。
【０１０５】
本明細書において、用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、がんの文脈において、（ａ）腫瘍の成長を遅くすること、（ｂ）腫瘍の成長の休止、（ｃ）退縮、または（ｄ）１種もしくは複数の患者症状における改善を指す。本発明の一実施形態によると、「処置すること」または「処置する」は、免疫調節療法を受けている患者が、当該治療法に対する応答を示すという、患者転帰を指すことができる。
【０１０６】
本明細書において、用語「毒性」または「毒性応答」は、がん治療法、最も一般的にはがん免疫療法に応答して患者が経験し得る有害反応の特定のクラスである、１種または複数の免疫応答有害反応（複数可）（ｉｒＡＥ）の発生を指す。ｉｒＡＥは、がん治療法による免疫系の刺激の結果として発生すると考えられ、例えば、肺臓炎、肝炎、膵炎および結腸炎等、これらの治療法の投与によって誘導される自己免疫の異なる形態を含む。例えば、ｉｒＡＥは、チェックポイント阻害剤療法で処置される患者において特に観察される。ｉｒＡＥは、例えば、Abdel-Wahab  et  al.,  PLOS  ONE,  11(7):e0160221  (2016)にさらに十分に考察されている。ｉｒＡＥの毒性は一般的に、０〜５のスケールでグレード分類され、０は、有害事象なしまたは正常範囲内の事象を表し、１は、軽度有害事象を表し、２は、中等度有害事象を表し、３は、重度および望ましくない有害事象を表し、４は、生命にかかわるまたは身体障害性の有害事象を表し、５は、有害事象に関連する死亡を表す。したがって、本明細書で参照されている「毒性応答」または「高い毒性」は、このスケールでグレード２またはそれよりも高いｉｒＡＥを指す一方、０または１のグレードは、「無毒性応答」または「低い毒性」とみなされる。
【０１０７】
用語「高い確率／可能性」または「低い確率／可能性」は、本発明の文脈において、ある事象が特定の期間にわたって発生する高いまたは低い確率に関し、被験体の「絶対」確率または「相対」確率を意味することができる。絶対確率は、関連性がある時間コホートにわたり測定後の実際の観察を参照して、または関連性がある期間にわたり追跡されてきた統計的に有効な歴史的コホートから作成された指標値を参照して測定することができる。相対確率は、低確率コホートの絶対確率または平均集団確率のいずれかと比較した、被験体の絶対確率の比を指し、これは、臨床確率が評価される仕方によって変動し得る。所与の検査結果に関する陽性事象の陰性事象に対する比率である、オッズ比も、無変換に一般的に使用される（オッズは、式ｐ／（１−ｐ）に従い、式中、ｐは、事象の確率であり、（１−ｐ）は、事象なしの確率である）。
【０１０８】
患者の、治療法に対する応答の「高い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する応答の「高い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。
【０１０９】
患者の、治療法に対する応答の「低い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する応答の「低い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。
【０１１０】
患者の、治療法に対する毒性応答を有する「高い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの毒性応答率（または予測される毒性応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する毒性応答を有する「高い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの毒性応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。
【０１１１】
患者の、治療法に対する毒性応答を有する「低い可能性または確率」は、特定の１つまたは複数のバイオマーカーに関する、患者の遺伝子型とは異なる遺伝子型を有する患者のコホートの毒性応答率（または予測される毒性応答率）との比較に基づくことができる。治療法に対する毒性応答を有する「低い可能性または確率」は、マーカー（または複数のマーカー）を考慮に入れることなく、患者のコホートの毒性応答率（または予測される応答率）との比較に基づくこともできる。
【０１１２】
免疫調節剤に対する患者の毒性を予測すると本明細書に開示されているバイオマーカーは、免疫調節剤の組合せ、例えば、２、３種またはそれよりも多い免疫調節剤による処置に対する患者の毒性の予測において有用であることもできる。したがって、これらのバイオマーカーは、患者における毒性応答を得ることなく、免疫調節剤のどのような組合せを使用することができるかに関する決定において有用であり得る。
免疫調節剤
【０１１３】
本明細書に記載されている変異は、免疫調節剤による処置に対するがん患者の治療応答を決定するための、または患者が、免疫調節剤による処置に対する毒性応答を有するか否かを決定するための、関連性があるバイオマーカーである。一実施形態では、免疫調節剤は、患者の免疫系を増強するように設計される。弱くなった免疫系を最初に刺激するように機能する免疫調節剤が、その利益のために十分に機能的な免疫系に依拠する薬剤よりも好まれる。免疫調節剤は、免疫系を刺激する、抗体、サイトカイン、養子細胞移入、抗がんワクチン、チェックポイント阻害剤または非生物学的薬物を含むことができる。用語「免疫調節剤」および「免疫調節療法」は、本明細書で同義に使用されている。
【０１１４】
免疫調節剤は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ（nimotuzumumab）、マツズマブ、フツキシマブ（futuximab）、イムガツズマブ（imgatuzumab）、ネシツムマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ、ブレンツキシマブ、ブリナツモマブ、ベバシズマブ、セツキシマブまたはイピリムマブ等、抗がん抗体であり得る。免疫調節剤は、薬物にコンジュゲートされた抗がん抗体であり得る。例えば、免疫調節剤は、イブリツモマブチウキセタン、ブレンツキシマブベドチン、アド−トラスツズマブエムタンシン（ado-trastuzumab  emtansine）またはデニロイキンジフチトクスであり得る。免疫調節剤は、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−２１、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γ等、サイトカインであり得る。サイトカインは、抗体にコンジュゲートすることができる。免疫調節剤は、サリドマイド、レナリドミド（lanlidomide）、ポマリドミドまたはイミキモド等、免疫系を刺激する薬物であることもできる。
【０１１５】
免疫調節剤は、放射線であり得る。放射線は、ｘ線もしくはガンマ線の光子ビーム、電子ビーム、または陽子療法（proton  therapy）等、外照射放射線療法であり得る。放射線は、内照射療法（internal  radiation  therapy）（近接照射療法）であることができ、この場合、放射線は、身体の内側または表面、さらには腫瘍組織の内側に置かれた放射線源から送達される。放射線源は、患者の中に埋め込まれたまたはその表面に置かれたシード（seed）またはペレットの形態の放射性同位元素であり得る。放射線は、経口でまたは注射によって投与された全身性放射線療法であり得る。放射性物質は、放射性ヨウ素（１３１Ｉ）、またはイブリツモマブチウキセタンもしくはＩ１３１−トシツモマブ等、放射性物質にコンジュゲートされた抗体であり得る。
【０１１６】
別の実施形態では、免疫調節剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体である。本発明の一態様によると、本発明の方法に従って処置される患者は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法で処置される。一実施形態では、治療法は、抗ＰＤＬ１抗体である。別の実施形態では、治療法は、抗ＰＤ１抗体である。一実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）（ニボルマブ）またはＫｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）（ペムブロリズマブ）である。別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９（ＭＤＸ−１１０５）、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）（アテゾリズマブ）、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）（デュルバルマブ）またはＢａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（アベルマブ）である。他の実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＰＤ１に結合することができる抗体である。さらに他の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１に結合することができる抗体である。別の実施形態では、免疫調節剤は、抗ＣＴＬＡ４抗体であり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、イピリムマブである。
【０１１７】
別の実施形態では、免疫調節剤は、養子細胞移入によりもたらされる細胞に基づく治療法であり得る。例えば、免疫調節剤は、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ−Ｔ細胞）であり得る。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、免疫調節剤は、抗がんワクチンであり得る。例えば、一実施形態では、免疫調節剤は、樹状細胞ワクチンであり得る。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、用語「抗体」は、インタクト抗体（例えば、インタクトモノクローナル抗体）を意味する。一部の実施形態では、「抗体」は、抗体の抗原結合性断片を含む。抗原結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、ミニボディ（minibody）、ダイアボディ（diabody）および単一ドメイン抗体（「ｓｄＡｂ」または「ナノボディ」または「ラクダ科動物（camelid）」）を含む。さらに他の実施形態では、抗体は、最適化、操作または化学的にコンジュゲートされた、インタクト抗体または抗体の抗原結合性断片（例えば、完全ヒト抗体、半合成抗体または完全合成抗体を含むファージディスプレイ抗体）を含む。最適化された抗体の例は、親和性成熟された抗体である。操作された抗体の例は、Ｆｃ最適化抗体および多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）である。毒素部分にコンジュゲートされた抗体は、化学的にコンジュゲートされた抗体の例である。
【０１２０】
抗ＰＤＬ１および抗ＰＤ１抗体または他の抗がん抗体等の抗体を産生するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、軽鎖可変領域および重鎖可変領域をコードするＤＮＡ分子は、化学合成することができる。合成ＤＮＡ分子は、例えば、定常領域コード配列および発現コントロール配列を含む他の適切なヌクレオチド配列にライゲーションして、所望の抗体をコードする従来の遺伝子発現構築物を産生することができる。定義される遺伝子構築物の産生は、当該分野における慣例的な技量の範囲内である。あるいは、本明細書に提供されている配列は、ハイブリドーマ細胞におけるマウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子を考慮し、その配列が公知配列に基づく合成核酸プローブを使用して、従来のハイブリダイゼーション技法またはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技法によって、ハイブリドーマからクローニングすることができる。
【０１２１】
本明細書に開示されている抗体をコードする核酸を、発現ベクターに組み込む（ライゲーションする）ことができ、発現ベクターは、従来のトランスフェクションまたは形質転換技法により宿主細胞に導入することができる。例示的な宿主細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）、および別途ＩｇＧタンパク質を産生しない骨髄腫細胞である。形質転換された宿主細胞は、免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖可変領域をコードする遺伝子を宿主細胞に発現させることを可能にする条件下で育成することができる。
【０１２２】
特異的発現および精製条件は、用いられる発現系に応じて変動するであろう。例えば、遺伝子が、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現されることになる場合、それは先ず、適した細菌プロモーター、例えば、ＴｒｐまたはＴａｃ、および原核生物シグナル配列から下流に操作された遺伝子を配置することにより、発現ベクターにクローニングされる。発現された分泌タンパク質は、屈折体または封入体に蓄積し、フレンチプレスまたは超音波処理による細胞の破壊後に収集することができる。次いで、当技術分野で公知の方法により、屈折体が可溶化され、タンパク質がリフォールディングおよび切断される。
【０１２３】
本明細書に開示されている抗体をコードするＤＮＡ構築物が、真核生物宿主細胞、例えば、ＣＨＯ細胞において発現されることになる場合、それは先ず、適した真核生物プロモーター、分泌シグナル、ＩｇＧエンハンサーおよび様々なイントロンを含有する発現ベクターに挿入される。この発現ベクターは、定常領域の全てまたは部分をコードする配列を必要に応じて含有し、重鎖および／または軽鎖の全体または部分が発現されることを可能にする。一部の実施形態では、単一の発現ベクターは、発現されるべき重鎖および軽鎖可変領域の両方を含有する。
【０１２４】
遺伝子構築物は、従来技法を使用して、真核生物宿主細胞に導入することができる。宿主細胞は、可変軽鎖（ＶＬ）もしくは可変重鎖（ＶＨ）断片、ＶＬ−ＶＨヘテロ二量体、ＶＨ−ＶＬもしくはＶＬ−ＶＨ単鎖ポリペプチド、完全な免疫グロブリン重鎖または免疫グロブリン軽鎖、またはこれらの部分を発現し、これらのそれぞれは、別の機能（例えば、細胞傷害）を有する部分に取り付けることができる。一部の実施形態では、宿主細胞は、重鎖（例えば、重鎖可変領域）または軽鎖（例えば、軽鎖可変領域）の全体または部分を発現するポリペプチドを発現する単一のベクターをトランスフェクトされる。他の実施形態では、宿主細胞は、（ａ）重鎖可変領域を含むポリペプチドおよび軽鎖可変領域を含むポリペプチド、または（ｂ）免疫グロブリン重鎖全体および免疫グロブリン軽鎖全体をコードする単一のベクターをトランスフェクトされる。また他の実施形態では、宿主細胞は、１種よりも多くの発現ベクター（例えば、重鎖または重鎖可変領域の全体または部分を含むポリペプチドを発現する一方の発現ベクターと、軽鎖または軽鎖可変領域の全体または部分を含むポリペプチドを発現する別の発現ベクター）を共トランスフェクトされる。
【０１２５】
免疫グロブリン重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドを産生する方法は、発現ベクターをトランスフェクトされた宿主細胞を、免疫グロブリン重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは免疫グロブリン軽鎖可変領域を含むポリペプチドの発現を可能にする条件下で育成するステップを含むことができる。次いで、重鎖可変領域を含むポリペプチドまたは軽鎖可変領域を含むポリペプチドは、当技術分野で周知の技法、例えば、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびヒスチジンタグ等の親和性タグを使用して精製することができる。
【０１２６】
ヒトモノクローナル抗体は、免疫、ナイーブおよび合成ライブラリーを含むファージディスプレイライブラリーから単離または選択することができる。抗体ファージディスプレイライブラリーは、当技術分野で公知であり、例えば、Hoet  et  al.,  NATURE  BIOTECH.  23:344-348,  2005；Soderlind  et  al.,  NATURE  BIOTECH.  18:852-856,  2000；Rothe  et  al.,  J.  MOL.  BIOL.  376:1182-1200,  2008；Knappik  et  al.,  J.  MOL.  BIOL.  296:57-86,  2000；およびKrebs  et  al.,  J.  IMMUNOL.  METH.  254:67-84,  2001を参照されたい。治療薬として使用される場合、ファージディスプレイによって単離されたヒト抗体を最適化（例えば、親和性成熟）して、親和性および／もしくは特異性を含む生化学的特徴を改善する、凝集、安定性、沈殿および／もしくは非特異的相互作用を含む生物物理学的特性を改善する、ならびに／または免疫原性を低下させることができる。親和性成熟手順は、当該分野における慣例的な技量の範囲内である。例えば、ＤＮＡシャッフリング、鎖シャッフリング、ＣＤＲシャッフリング、ランダム変異誘発および／または部位特異的変異誘発によって、免疫グロブリン重鎖および／または免疫グロブリン軽鎖に多様性を導入することができる。
【０１２７】
一部の実施形態では、単離されたヒト抗体は、１個または複数の体細胞変異を含有する。これらの場合、抗体は、ヒト生殖系列配列に改変して、抗体を最適化することができる（すなわち、生殖系列化（germlining）と称されるプロセス）。
【０１２８】
一般に、最適化された抗体は、これが由来する最適化されていない（または親）抗体と少なくとも同じまたは実質的に同じ、抗原に対する親和性を有する。好ましくは、最適化された抗体は、親抗体と比較した場合、抗原に対するより高い親和性を有する。
【０１２９】
ヒト抗体断片（例えば、親および最適化されたバリアント）は、指定のエフェクター機能（例えば、抗体依存性細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ））を有するある特定の定常（すなわち、Ｆｃ）領域を含有するように操作することができる。ヒト定常領域は、当技術分野で公知である。
【０１３０】
抗体は、標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏコンジュゲーション化学を使用して、小分子毒素または放射性核種等のエフェクター部分にコンジュゲートすることができる。エフェクター部分が、ポリペプチドである場合、抗体は、エフェクターに化学的にコンジュゲートすることができる、または融合タンパク質としてエフェクターに連結することができる。融合タンパク質の構築は、当該分野における通常の技量の範囲内である。
【０１３１】
抗体および抗体断片の抗原性を低下または排除するための方法は、当技術分野で公知である。抗体が、ヒトに投与されることになる場合、抗体は、好ましくは、ヒトにおける抗原性を低下または排除するために「ヒト化」される。好ましくは、ヒト化抗体は、それが由来する非ヒト化マウス抗体と同じまたは実質的に同じ、抗原に対する親和性を有する。
【０１３２】
ヒト化アプローチの１種において、マウス免疫グロブリン定常領域がヒト免疫グロブリン定常領域に置き換えられた、キメラタンパク質が作製される。例えば、Morrison  et  al.,  1984,  PROC.  NAT.  ACAD.  SCI.  81:6851-6855、Neuberger  et  al.,  1984,  NATURE  312:604-608；米国特許第６，８９３，６２５号（Robinson）；同第５，５００，３６２号（Robinson）；および同第４，８１６，５６７号（Cabilly）を参照されたい。
【０１３３】
ＣＤＲグラフティングとして公知のアプローチにおいて、軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲは、別の種由来のフレームワークにグラフトされる。例えば、マウスＣＤＲは、ヒトＦＲにグラフトすることができる。一部の実施形態では、抗ＥｒｂＢ３抗体の軽鎖および重鎖可変領域のＣＤＲは、ヒトＦＲまたはコンセンサスヒトＦＲにグラフトされる。コンセンサスヒトＦＲを作製するために、いくつかのヒト重鎖または軽鎖アミノ酸配列由来のＦＲが整列されて、コンセンサスアミノ酸配列を同定する。ＣＤＲグラフティングは、米国特許第７，０２２，５００号（Queen）；同第６，９８２，３２１号（Winter）；同第６，１８０，３７０号（Queen）；同第６，０５４，２９７号（Carter）；同第５，６９３，７６２号（Queen）；同第５，８５９，２０５号（Adair）；同第５，６９３，７６１号（Queen）；同第５，５６５，３３２号（Hoogenboom）；同第５，５８５，０８９号（Queen）；同第５，５３０，１０１号（Queen）；Jones  et  al.  (1986)  NATURE  321:  522-525；Riechmann  et  al.  (1988)  NATURE  332:  323-327；Verhoeyen  et  al.  (1988)  SCIENCE  239:  1534-1536；およびWinter  (1998)  FEBS  LETT  430:  92-94に記載されている。
【０１３４】
「ＳＵＰＥＲＨＵＭＡＮＩＺＡＴＩＯＮ（商標）」と呼ばれるアプローチにおいて、ヒトＣＤＲ配列は、ヒト化させようとするマウス抗体のＣＤＲに対するヒトＣＤＲの構造的類似性に基づき、ヒト生殖系列遺伝子から選択される。例えば、米国特許第６，８８１，５５７号（Foote）；およびTan  et  al.,  2002,  J.  IMMUNOL  169:1119-1125を参照されたい。
【０１３５】
免疫原性を低下させるための他の方法は、「再成形（reshaping）」、「過剰キメラ化（hyperchimerization）」および「ベニアリング（veneering）／リサーフェシング（resurfacing）」を含む。例えば、Vaswami  et  al.,  1998,  ANNALS  OF  ALLERGY,  ASTHMA,  &  IMMUNOL.  81:105；Roguska  et  al.,  1996,  PROT.  ENGINEER  9:895-904；および米国特許第６，０７２，０３５号（Hardman）を参照されたい。ベニアリング／リサーフェシングアプローチにおいて、マウス抗体における表面到達可能アミノ酸残基は、ヒト抗体の同じ位置においてより高頻度に見出されるアミノ酸残基によって置き換えられる。この種の抗体リサーフェシングは、例えば、米国特許第５，６３９，６４１号（Pedersen）に記載されている。
【０１３６】
マウス抗体をヒトにおける医学的使用に適した形態へと変換するための別のアプローチは、ＡＣＴＩＶＭＡＢ（商標）技術（Ｖａｃｃｉｎｅｘ、Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）として公知であり、この技術は、哺乳動物細胞において抗体を発現させるためのワクシニアウイルスに基づくベクターが関与する。ＩｇＧ重鎖および軽鎖の高レベルのコンビナトリアルな多様性が産生されると言われる。例えば、米国特許第６，７０６，４７７号（Zauderer）；同第６，８００，４４２号（Zauderer）；および同第６，８７２，５１８号（Zauderer）を参照されたい。
【０１３７】
マウス抗体をヒトにおける使用に適した形態へと変換するための別のアプローチは、ＫａｌｏＢｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）によって商業的に実施される技術である。この技術は、抗体選択のための「エピトープに着目した」ライブラリーを産生するための専売のヒト「アクセプター」ライブラリーの使用が関与する。
【０１３８】
マウス抗体をヒトにおける医学的使用に適した形態へと改変するための別のアプローチは、ＨＵＭＡＮ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ（商標）技術であり、この技術は、ＸＯＭＡ（ＵＳ）ＬＬＣによって商業的に実施される。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９３／１１７９４ならびに米国特許第５，７６６，８８６号；同第５，７７０，１９６号；同第５，８２１，１２３号；および同第５，８６９，６１９号を参照されたい。
【０１３９】
上述のアプローチのいずれか含む、いずれか適したアプローチを使用して、本明細書に開示されている抗体のヒト免疫原性を低下または排除することができる。
【０１４０】
多特異性抗体を作製する方法が、当技術分野で公知である。多特異性抗体は、二特異性抗体を含む。二特異性抗体は、少なくとも２種の異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。例示的な二特異性抗体は、目的の抗原の２種の異なるエピトープに結合する。二特異性抗体は、例えば、Milstein  et  al.,  NATURE  305:537-539  (1983)、ＷＯ９３／０８８２９、Traunecker  et  al.,  EMBO  J.,  10:3655-3659  (1991)、ＷＯ９４／０４６９０、Suresh  et  al.,  METHODS  IN  ENZYMOLOGY,  121:210  (1986)、ＷＯ９６／２７０１１、Brennan  et  al.,  SCIENCE,  229:  81  (1985)、Shalaby  et  al.,  J.  EXP.  MED.,  175:  217-225  (1992)、Kostelny  et  al.,  J.  IMMUNOL.,  148(5):1547-1553  (1992)、Hollinger  et  al.,  PNAS,  90:6444-6448、Gruber  et  al.,  J.  IMMUNOL.,  152:5368  (1994)、Wu  et  al.,  NAT.  BIOTECHNOL.,  25(11):  1290-1297、米国特許出願公開第２００７／００７１６７５号、およびBostrom  et  al.,  SCIENCE  323:1640-1644  (2009)に記載されている通り、全長抗体または抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二特異性抗体およびダイアボディ）として調製することができる。
ＳＮＰ遺伝子型判定方法
【０１４１】
いずれの特異的ヌクレオチド（すなわち、アレル）が、１個または複数のＳＮＰ位置のそれぞれに存在するかを決定するプロセスは、ＳＮＰ遺伝子型判定と称される。本発明は、患者が、免疫調節剤に対する患者の治療および毒性応答の予測における有用なバイオマーカーとしての本明細書に開示されている変異に関して特定の遺伝子型を有するかどうかを決定するためのＳＮＰ遺伝子型判定の方法を提供する。
【０１４２】
核酸試料を遺伝子型判定して、当技術分野で周知の方法によって、いずれのアレル（複数可）が、目的のいずれか所与の遺伝的領域（例えば、ＳＮＰ位置）に存在するかを決定することができる。近傍の配列を使用して、オリゴヌクレオチドプローブ等のＳＮＰ検出試薬を設計することができ、これは必要に応じて、キット形式で実行することができる。例示的なＳＮＰ遺伝子型判定方法は、Chen  et  al.  (2003)  PHARMACOGENOMICS  J.  3(2):77-96；Kwok  et  al.  (2003)  CURR  ISSUES  MOL.  BIOL.  5(2):43-60；Shi  (2002)  AM  J  PHARMACOGENOMICS  2(3):197-205；およびKwok  (2001)  ANNU  REV  GENOMICS  HUM  GENET  2:235-58に記載されている。ハイスループットＳＮＰ遺伝子型判定のための例示的な技法は、Marnellos  (2003)  CURR  OPIN  DRUG  DISCOV  DEVEL.  6(3):317-21に記載されている。一般的なＳＮＰ遺伝子型判定方法として、定量的ＰＣＲ、ＴａｑＭａｎアッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、アレル特異的プライマー伸長、アレル特異的ＰＣＲ、アレイ化されたプライマー伸長、ホモジニアスプライマー伸長アッセイ、質量分析による検出を伴うプライマー伸長、パイロシークエンシング、遺伝的アレイにおいて選別されるマルチプレックスプライマー伸長、ローリングサークル増幅によるライゲーション、ホモジニアスライゲーション、ＯＬＡ（米国特許第４，９８８，１６７号）、遺伝的アレイにおいて選別されるマルチプレックスライゲーション反応、制限断片長多型、単一塩基伸長−タグアッセイ、およびインベーダーアッセイが挙げられるがこれらに限定されない。こうした方法は、例えば、ルミネッセンスまたはケミルミネッセンス検出、蛍光検出、時間分解蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光、質量分析、および電気的検出等の検出機構と組み合わせて使用することができる。これらの方法は、当技術分野で周知である。
【０１４３】
本明細書に開示されている変異のいずれかの存在または非存在の決定のための生物学的試料は、核酸を含有する、患者由来のいずれかの組織または体液となることができる。様々な実施形態は、パラフィン包埋組織、凍結した組織、外科的穿刺吸引、および血液細胞または頬側スワブ等、被験体の様々な組織の細胞を含む。
【０１４４】
一実施形態では、患者が、特定の生殖系列変異の保有者であるか、または当該変異に関して特定の遺伝子型または接合状態を有するかどうかに関する決定は、患者由来の正常細胞（腫瘍細胞とは対照的に）、例えば、血液細胞または頬側スワブ由来の細胞の遺伝的評価に基づく。
免疫調節剤の投与
【０１４５】
本発明の免疫調節剤は、治療有効量で患者に投与することができる。免疫調節剤が放射線である場合、放射線は、外照射放射線療法（例えば、ｘ線またはガンマ線等、光子ビーム、陽子療法、電子療法）もしくは体幹部定位放射線療法（ＳＢＲＴ）により、または近接照射療法、すなわち、内部に置かれた放射性材料によって投与することができる。放射線は、例えば、口からまたは静脈への注射によって、全身投与することもできる。外照射療法またはＳＢＲＴの治療有効量は、２０〜８０Ｇｙ／Ｋｇまたは４０〜７０Ｇｙ／Ｋｇまたは６０〜８０Ｇｙ／Ｋｇの範囲内であり得る。近接照射療法の治療有効量は、数ヶ月間にわたり最大１５０Ｇｙまたは７日間で６０Ｇｙの線量を送達することができる。
【０１４６】
一般に、薬剤、例えば、抗体または非生物学的薬物の治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。投与される量は、処置されるべき疾患または適応症の種類および程度、患者の健康全般、薬剤のｉｎ  ｖｉｖｏ効力、薬学的製剤、ならびに投与経路等の変数に依存するであろう。初期投薬量は、所望の血液レベルまたは組織レベルを迅速に達成するために、上限レベル（ｕｐｐｅｒ  ｌｅｖｅｌ）を超えて増加させることができる。あるいは、初期投薬量は、最適量よりも小さくなることができ、投薬量は、処置経過において徐々に増加させることができる。最適な用量は、慣例的な実験法によって決定することができる。非経口的投与のため、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの間、あるいは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの間、あるいは１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの間、あるいは２ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間、あるいは５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間の用量が、投与され、例えば、処置サイクルあたり週１回、隔週に１回、３週毎に１回または月１回与えることができる。一実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に２００ｍｇである一方、別の実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に２ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、用量は、静脈内投与により２週間毎に２４０ｍｇであるが、さらに別の実施形態では、用量は、静脈内投与により２週間毎に３ｍｇ／ｋｇである。さらに別の実施形態では、用量は、静脈内投与により３週間毎に１２００ｍｇである。
【０１４７】
治療使用のため、本発明の免疫調節剤は、好ましくは、薬学的に許容される担体と組み合わされる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症がなく、合理的なベネフィット／リスク比に釣り合っている、人間および動物の組織と接触した使用に適した緩衝液、担体および賦形剤を意味する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントにとって有害でないという意味において「許容される」べきである。薬学的に許容される担体は、薬学的投与と適合性である、緩衝液、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤その他を含む。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で公知である。
【０１４８】
免疫調節剤を含有する医薬組成物は、単位剤形で提示することができ、いずれか適した方法によって調製することができる。医薬組成物は、その意図される投与経路と適合性となるように製剤化すべきである。投与経路の例は、静脈内（ＩＶ）、皮内、吸入、経皮、局所的（topical）、経粘膜的および直腸投与である。医薬組成物は、治療処置のため、経皮手段による等、非経口的、鼻腔内、局所的、経口または局所性(local)投与のために意図される。医薬組成物は、非経口的に（例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射によって）、または経口摂取によって、または血管もしくはがん状態に罹患した区域における局所的適用もしくは関節内注射によって投与することができる。追加的な投与経路は、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、脳室内、硬膜外内（intraepidural）と共に、鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所的またはエアロゾル吸入投与を含む。
【０１４９】
本発明は、許容される担体、好ましくは、水性担体、例えば、水、緩衝化水、食塩水、ＰＢＳその他に溶解または懸濁された上述の薬剤を含む、非経口的投与のための組成物を提供する。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、洗剤その他等、生理的条件に近似するために要求される薬学的に許容される補助的物質を含有することができる。本発明はまた、錠剤、カプセル剤その他の製剤のための結合剤または充填剤等、不活性成分を含有することができる、経口送達のための組成物を提供する。さらに、本発明は、クリーム、軟膏その他の製剤のための溶媒または乳化剤等、不活性成分を含有することができる、局所性投与のための組成物を提供する。
【０１５０】
抗体に好ましい投与経路は、ＩＶ注入である。有用な製剤は、製薬技術分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、Remington's  Pharmaceutical  Sciences,  18th  ed.  (Mack  Publishing  Company,  1990)を参照されたい。非経口的投与に適した製剤構成成分は、注射用蒸留水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒等、滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等、抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等、抗酸化剤；ＥＤＴＡ等、キレート剤；酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液等、緩衝液；および塩化ナトリウムまたはデキストロース等、張度の調整のための薬剤を含む。
【０１５１】
静脈内投与のため、適した担体は、生理食塩水、静菌性の水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含む。担体は、製造および貯蔵の条件下で安定となるべきであり、微生物から保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）およびこれらの適した混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【０１５２】
薬学的製剤は、好ましくは、無菌である。滅菌は、例えば、滅菌濾過膜を通した濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥される場合、凍結乾燥および再構成に先立ちまたはその後に濾過滅菌を行うことができる。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージすることができる、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥された調製物は、投与に先立ち滅菌水性担体と組み合わされる。調製物のｐＨは典型的に、３〜１１の間、より好ましくは、５〜９の間または６〜８の間、最も好ましくは、７〜７．５等の７〜８の間となるであろう。その結果得られる、固体形態の組成物は、錠剤またはカプセル剤の密封パッケージ内等、固定量の上述の１種または複数の薬剤をそれぞれ含有する、複数の単一用量単位でパッケージすることができる。
【０１５３】
一実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、マンニトール、ペンテト酸（penetetic  acid）、ポリソルベート８０、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物（sodium  citrate  dehydrate）および滅菌水を含むことができる。塩酸等の酸および／または水酸化ナトリウムを必要に応じて添加して、製剤のｐＨを調整することができる。一実施形態では、抗体は、液体溶液中に製剤化され、その各１ｍＬは、マンニトール（３０ｍｇ）、ペンテト酸（０．００８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、塩化ナトリウム（２．９２ｍｇ）、クエン酸ナトリウム二水和物（５．８８ｍｇ）および注射用滅菌水（ＵＳＰ）を含有する。特定の一実施形態では、抗体は、ニボルマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、ニボルマブ（１０ｍｇ）、マンニトール（３０ｍｇ）、ペンテト酸（０．００８ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、塩化ナトリウム（２．９２ｍｇ）、クエン酸ナトリウム二水和物（５．８８ｍｇ）および注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ならびに必要であればｐＨを６に調整するための塩酸および／または水酸化ナトリウムを含有する。
【０１５４】
別の実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、Ｌ−ヒスチジン、ポリソルベートおよびスクロースを含むことができる。塩酸等の酸または水酸化ナトリウムを必要に応じて添加して、製剤のｐＨを調整することができる。特定の一実施形態では、抗体は、液体溶液中に製剤化され、溶液の各１ｍＬは、Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用滅菌水、ＵＳＰを含有する。特定の一実施形態では、抗体は、ペムブロリズマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、２５ｍｇのペムブロリズマブを含有し、Ｌ−ヒスチジン（１．５５ｍｇ）、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ）、スクロース（７０ｍｇ）および注射用滅菌水、ＵＳＰ中に製剤化される。
【０１５５】
別の実施形態では、抗体製剤のための薬学的担体は、例えば、氷酢酸、Ｌ−ヒスチジン、スクロースおよびポリソルベート８０を含むことができる。特定の一実施形態では、抗体は、ｐＨ５．８の液体溶液中に製剤化され、溶液の各１ｍＬは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ−ヒスチジン（６２ｍｇ）、スクロース（８２１．６ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）を含有する。さらなる実施形態では、抗体は、アテゾリズマブであり、液体製剤中に含有され、溶液の各１ｍＬは、氷酢酸（１６．５ｍｇ）、Ｌ−ヒスチジン（６２ｍｇ）、スクロース（８２１．６ｍｇ）、ポリソルベート２０（８ｍｇ）、ｐＨ５．８を含有する。
がん
【０１５６】
本発明の方法に従って処置することができるがん、および本発明の方法に従って処置療法に対する患者の応答性を決定することができるがんは、メラノーマ（切除不能または転移性メラノーマを含む）、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がんおよび転移性非小細胞肺がんを含む）、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳もしくは中枢神経系のがん、基底細胞皮膚がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃がん、神経膠腫、神経膠芽腫、頭頸部がん（頭頸部扁平細胞癌を含む）、ホジキン病、古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、肝臓がん（肝細胞癌を含む）、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、転移性尿路上皮癌、多発性骨髄腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経内分泌がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、腎がん（腎細胞癌を含む）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、扁平細胞皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん、または腟がんを含む。
【実施例】
【０１５７】
（実施例１：バイオマーカーのカイ二乗解析に基づく患者応答）
８５名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有される生殖系列バリアントを決定した。患者を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む種々の抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法に対するレスポンダー（完全、部分的）または非レスポンダー（進行性、安定）としてカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、治療法に対する応答およびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、処置に対する患者の応答または非応答と相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表１に示す。
【表１】
2020524180.tif 000003
【０１５８】
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型および抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法に対するその応答の間の相関のより優れた有意性を示す。表１に示す通り、他のマーカーも、患者が免疫調節療法に対する応答を示す可能性の決定に関連性があることが見出されたが、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１４４６５６６０、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２およびＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ１１８２１１０２は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、応答と最も強い相関を有したことを示す。
（実施例２：陽性レスポンダーのバイオマーカー駆動型同定）
【０１５９】
本実施例の目的は、遺伝的シグネチャーのパネルを考慮して処置に対して応答する確率を患者に割り当てるであろう予後ルールを見出すことであった。カテゴリー予測因子の事例に直ちに適用できる２種の分類技法：分類ツリーおよびランダムフォレストを使用し、比較した。
【０１６０】
下の表２は、患者の数、解析されるマーカーの数、および考慮される変異に基づく、モデル毎の精度、感度および特異度を示す、分類戦略の比較の概要である。
【表２】
2020524180.tif 000004
*0=野生型;1=変異がヘテロ接合型;2=変異がホモ接合型
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
（実施例３：応答を予測するためのツリーに基づく分類ルール）
【０１６１】
ツリーに基づく分類は、直観的かつ容易に解釈される予後ルールを提供する。ツリーの各リーフは、処置に対する応答の確率および各リーフカテゴリーに収まる試料の比率を提供する。図２は、本研究における全８５名の患者に関する２２種のマーカーの解析に基づく、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法に対する応答に関するツリーに基づく分類ルールを示す。ツリーは、４種の遺伝子  −  ＣＤ４４、ＩＬ１８Ｒ１、ｍｉＲ９９ａプロモーターおよびＥＸＯ１に基づく、処置に対する患者の応答を予後判定するための方法を提供する。
【０１６２】
図２に示す通り、ＣＤ４４は、予測値の第１の遺伝子である。患者が、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関してヘテロ接合型である（１）場合、患者は、非レスポンダーとみなされる（「はい」を辿り、ツリーを左に進むことにより）。ツリーのこのノードは、５名の患者（８５名の６％）に基づく０％の応答の可能性を示す。対照的に、患者が、ヘテロ接合型ではない（０、２）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。
【０１６３】
患者が、ＣＤ４４／ｒｓ１１８２１１０２に関してヘテロ接合型でない（０、２）場合、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０の存在または非存在を次に決定すべきである。患者が、ホモ接合型野生型である（０）、またはＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してホモ接合型である（２）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。対照的に、患者が、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してヘテロ接合型である（１）場合、患者は、レスポンダーとみなされる。ツリーのこのノードにおいて、応答の可能性は、１２名の患者（８５名の患者の１４％）に基づく７５％である。
【０１６４】
患者が、ホモ接合型野生型である（０）、またはＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０に関してホモ接合型である（２）場合、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してホモ接合型である（またはデータを利用できない）（２）場合、患者は、非レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、２５％（８５名の患者のうち１２名に基づく）の応答の可能性を示すからである。患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してヘテロ接合型である（１）、またはホモ接合型野生型である（０）場合、患者が、レスポンダーまたは非レスポンダーとして予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーが考慮されるべきである。
【０１６５】
患者が、ｍｉＲ９９ａプロモーター変異に関してヘテロ接合型である（１）、またはホモ接合型野生型である（０）場合、ＥＸＯ１変異の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型である（またはデータを利用できない）（１）場合、患者は、中程度レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、４３％（８５名の患者のうち１９名に基づく）の応答の可能性を示すからである。患者が、ＥＸＯ１変異に関してホモ接合型（２）またはホモ接合型野生型（０）である場合、患者は、レスポンダーとみなされる。なぜなら、ツリーのこのノードが、５５％（８５名の患者のうち３７名に基づく）の応答の可能性を示すからである。したがって、ホモ接合型野生型またはＥＸＯ１変異に関してホモ接合型である患者は、上流パラメータを満たすのであれば、ＥＸＯ１変異に関してヘテロ接合型の患者よりも優れた応答率を有するとみなされる。
（実施例４：応答バイオマーカーの変数重要度（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ））
【０１６６】
各バイオマーカーの変数重要度を評価した。各マーカーが、分類ツリーに加えられる際に、変数重要度は、交差検証されたエントロピーにおける正規化された低下として測定される。結果を表３に示す。値が高くなるにつれて、免疫調節剤に対する応答を予測する関連性がある指標として、変異は重要になる。よって、実施例３のツリー方法によって予測されない一部のバイオマーカーは、免疫調節療法に対する患者の応答の予測において重要である可能性が依然としてある。
【０１６７】
生成された全体値に基づき、表３における変異は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対するがん患者の応答の予測に関して有意とみなすことができる。
【表３】
2020524180.tif 000005
【０１６８】
これらの値に基づき、開示されているＩＬ８、ＲＡＤ２３Ａ、ＣＤ２７４およびＳＴＡＴ３バイオマーカーは、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法等が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対する患者の応答の予測に関して有意とみなすことができる。
（実施例５：応答バイオマーカーの有意性の確認）
【０１６９】
別々の研究において、遺伝的解析を行って、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法を使用して、５５名のがん患者によって保有される生殖系列バリアントを決定した。２９種のバイオマーカーのパネルを患者毎に検査し、周辺カイ二乗解析（marginal  chi-square  analysis）を使用して、治療法に対する応答およびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。
【０１７０】
先の実施例にある通り、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０、ＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１、ＳＴＡＴ３／ｒｓ３７４４４８３、ｍｉＲ９９ａプロモーターおよびＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７は、患者が免疫調節療法に対する応答を示す可能性の決定に関連性があった。ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１８Ｒ１／ｒｓ１１４６５６６０およびＥＸＯ１／ｒｓ４１５００２１は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、応答と最も強い相関を有したことを示す。
【表４−１】
2020524180.tif 000006
【表４−２】
2020524180.tif 000007
【０１７１】
解析された５５名のがん患者のうち、いくつかの統計的分類子を、処置の６ヶ月後に無進行であった３６名のがん患者において訓練した。バイオマーカーは、０の値を野生型に、１の値をヘテロ接合型変異体に、２の値をホモ接合型変異体に割り当てることにより、カテゴリー変数（すなわち、野生型、ヘテロ接合型変異体またはホモ接合型変異体）または連続変数のいずれかとして処理した。予測モデルを、バイオマーカーデータの型毎にフィットさせた。２セットの分類ツリーを、それぞれ１〜３０および１〜２０に及ぶ別個のグリッドにわたり最小分割および最小ノードサイズにおいて別々に調整した。ＬＡＳＳＯ（最小絶対縮小および選択オペレーター（least  absolute  shrinkage  and  selection  operator））ペナルティによるロジスティック回帰モデルを、正則化パラメータラムダにおいて調整した。訓練において、調整パラメータは、一個抜き交差検証を使用して、予測精度を最大化するように選択した。分類ツリーおよびＬＡＳＳＯモデルは、それぞれｒｐａｒｔ（バージョン４．１−１１）およびｇｌｍｎｅｔ（バージョン２．０−１０）を呼び出すＲ（バージョン３．３．２）においてフィットさせた。それぞれの精度、感度および特異度を下の表５に示す。
【表５】
2020524180.tif 000008
*0=野生型;1=変異がヘテロ接合型;2=変異がホモ接合型
**0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
【０１７２】
これらの結果は、上に収載されているバイオマーカー、特に、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８が、免疫療法に対して持続的な応答を有するであろう患者  対  持続的な応答を有さない患者の予測において特に有用であることを示す。
（実施例６：バイオマーカーのカイ二乗解析に基づく毒性予測）
【０１７３】
９０名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有されるＳＮＰバイオマーカーを決定した。患者を、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む種々の抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法に対して毒性応答（ＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づくグレード２またはそれよりも高い）を有するまたは無毒性応答（ＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づくグレード０または１）を有するとカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、患者の毒性スコアおよびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、グレード０〜５（本明細書に記述されているＲＥＣＩＳＴ判定基準に基づく）のスケールで、毒性応答の患者のレベルと相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表６に示す。
【表６】
2020524180.tif 000009
【０１７４】
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型、および抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１療法に対するその毒性応答の間の相関のより優れた有意性を示す。表４に示す通り、他のマーカーも、患者が免疫調節療法に対する毒性応答を有する可能性の決定に関連性があることが見出されたが、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８およびＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０は、最も低いｐ値を有し、これらのバイオマーカーが、毒性と最も強い相関を有したことを示す。
【０１７５】
ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８に関して、このマーカーがホモ接合型であるということは、毒性の高い可能性と相関する。
（実施例７：毒性応答のバイオマーカー駆動型同定）
【０１７６】
本実施例の目的は、遺伝的シグネチャーのパネルを考慮して免疫調節剤に対する毒性応答（グレード２またはそれよりも高い）を有する確率を患者に割り当てるであろう予後ルールを見出すことであった。カテゴリー予測因子の事例に直ちに適用できる２種の分類技法：分類ツリーおよびランダムフォレストを使用し、比較した。
【０１７７】
下の表５は、患者の数、解析されるマーカーの数、および考慮される変異に基づく、モデル毎の精度、感度および特異度を示す、分類戦略の比較の概要である。
【表７】
2020524180.tif 000010
0=野生型;1=変異がヘテロ接合型またはホモ接合型
（実施例８：毒性を予測するためのツリーに基づく分類ルール）
【０１７８】
ツリーに基づく分類は、直観的かつ容易に解釈される予後ルールを提供する。ツリーの各リーフは、処置に対する応答の確率および各リーフカテゴリーに収まる試料の比率を提供する。図３は、本研究における全９０名の患者に関する５０種のマーカーの解析に基づく、抗ＰＤ１または抗ＰＤＬ１抗体療法に対する応答のためのツリーに基づく分類ルールを示す。ツリーは、３種の遺伝子  −  ＫＲＡＳ、ＴＲＬ４およびＦＣＧＲ２Ａに基づく、患者が処置に対する毒性応答を示す可能性を予後判定するための方法を提供する。
【０１７９】
図２に示す通り、ＦＣＧＲ２Ａは、予測値の第１の遺伝子である。患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（１）場合、患者は、毒性応答の強い可能性を有するとみなされる（「いいえ」を辿り、ツリーを右に進むことにより）。ツリーのこのノードは、１２名の患者（９０名の１３％）に基づく６７％の毒性応答の可能性を示す。対照的に、患者が、ホモ接合型野生型である（０）、例えば、患者が、変異を保有しない（またはデータを利用できない）場合、患者が毒性応答を有する可能性を決定する前に、他のマーカーを考慮すべきである。
【０１８０】
患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関して、ホモ接合型野生型である（０）、例えば、患者が変異を保有しない（またはデータを利用できない）場合、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０の存在または非存在を決定すべきである。患者が、ＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３に関してホモ接合型野生型である（０）（またはデータを利用できない）場合、患者が、毒性応答  対  無毒性応答を有すると予測されるか否かを決定する前に、他のマーカーを考慮すべきである。対照的に、患者が、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関してヘテロ接合型またはホモ接合型である（１）場合、患者は、毒性レスポンダーであるとみなされる。ツリーのこのノードにおいて、毒性応答の可能性は、９名の患者（９０名の患者の１０％）に基づく６７％である。
【０１８１】
患者が、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関してホモ接合型野生型である（０）（またはデータを利用できない）場合、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０の存在または非存在を決定すべきである。患者が、野生型に関してホモ接合型である（０）場合、ツリーのこのノードは、２９％の毒性応答の可能性を示すため（９０名の患者のうち５３名に基づく）、患者は、毒性応答の低い可能性を有するとみなされない。患者が、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０に関してホモ接合型またはヘテロ接合型である（１）場合、ツリーのこのノードは、６％の毒性応答の可能性を示すため（９０名の患者のうち１６名に基づく）、患者は、毒性応答の低い可能性を有するとみなされる。こうした患者は、無毒性応答を有すると予測され得る。
（実施例９：毒性バイオマーカーの変数重要度）
【０１８２】
各バイオマーカーの変数重要度を評価した。各マーカーが、分類ツリーに加えられる際に、変数重要度は、交差検証されたエントロピーにおける正規化された低下として測定される。結果を表６に示す。値が高くなるにつれて、免疫調節剤に対する毒性応答の指標として、変異は重要になる。よって、実施例７のツリー方法によって予測されない一部のバイオマーカーは、患者が、免疫調節療法に対して毒性応答を有するか否かの予測において依然として重要となり得る。
【０１８３】
生成された全体値に基づき、表８における変異は、免疫調節剤、例えば、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法に対するがん患者の毒性応答の予測に関して有意とみなすことができる。
【表８】
2020524180.tif 000011
【０１８４】
これらの値に基づき、開示されているＦＣＧＲ２Ａ、ＩＬ１０ＲＢおよびＭＳＨ２変異は、抗ＰＤＬ１または抗ＰＤ１抗体療法等が挙げられるがこれらに限定されない、免疫調節剤に対する患者の毒性応答の予測に関して有意とみなすことができる。
（実施例１０：放射線療法に対する毒性の予測）
【０１８５】
９０名のがん患者の遺伝的解析を行って、これらの患者によって保有されるバイオマーカーを決定した。がんのための処置として放射線療法を受けている患者を、毒性応答を有する（グレード２またはそれより高い）または無毒性応答を有する（グレード０または１）とカテゴリー化した。バイオマーカーの広範なパネルを患者毎に検査し、バイオマーカーを解析して、患者の放射線毒性スコアおよびこれらのバイオマーカーのそれぞれの間の相関を評価した。カイ二乗解析を行って、様々なバイオマーカーのｐ値による有意性を、放射線に対する毒性応答の患者のレベルと相関すると決定した。これらの検査されたバイオマーカーのサブセットの結果を、下の表９に示す。
【表９】
2020524180.tif 000012
【０１８６】
０．０５に近く、好ましくは、０．０５よりも低いｐ値は、患者の遺伝子型、および患者が放射線療法に対する毒性応答を有したか否かの間の相関のより優れた有意性を示す。表７に示す通り、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８、ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７およびＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０のｐ値は、これらのマーカーが、放射線に関する患者の毒性スコアと強い相関を有し、したがって、患者が放射線療法に対する毒性応答を示す可能性の評価において関連性があることを実証する。
【０１８７】
これらのマーカーの解析は、ＴＲＬ４／ｒｓ４９８６７９０に関して、マーカーは優性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してヘテロ接合型またはホモ接合型である場合、患者が、放射線毒性からの保護効果を経験することも示した。
【０１８８】
これらのマーカーの解析は、ＣＤ２７４／ｒｓ４７４２０９８に関して、マーカーは劣性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してホモ接合型である場合、患者に、放射線に対する毒性応答のリスクがあることも示した。
【０１８９】
これらのマーカーの解析は、ＩＬ１０ＲＢ／ｒｓ２８３４１６７に関して、マーカーは劣性様式で作用することから、患者が、マーカーに関してホモ接合型である場合、患者に、放射線に対する毒性応答のリスクがあることも示した。
（実施例１１：毒性応答のバイオマーカー駆動型同定は、がん型に特異的でない）
【０１９０】
抗ＰＤ１および抗ＰＤＬ１抗体療法（ニボルマブ、ペムブロリズマブ、デュルバルマブおよびアテゾリズマブを含む）に対する毒性応答に関連するバイオマーカーの解析を、メラノーマおよび前立腺を含む種々のがんにわたり行った。先の実施例にある通り、ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４、ＫＲＡＳ／ｒｓ６１７６４３７０およびＦＣＧＲ２Ａ／ｒｓ１０９１９０３３は、患者が種々のがんにわたる免疫調節療法に対する毒性応答を示す可能性の決定に関連性があった。
【０１９１】
検査したバイオマーカーのうち、ＲＡＣ１−ｒｓ９３７４は、全てのがん型にわたり毒性応答と最も強く関連した。毒性なしおよび毒性群を比較する周辺カイ二乗検定を使用して、ＲＡＣ１−ｒｓ９３７４のｐ値を計算したところ、メラノーマデータセットに関して０．００１（５４名の患者）、前立腺がんデータセットに関して０．０４６（３０名の患者）、および他のがん全てのデータセットに関して０．００１（４９名の患者）であると見出され、がん型にわたる全体ｐ値は０．０００であった。
【０１９２】
いくつかの統計的分類子を、毒性に関して評価されたがん患者の全セットにおいて訓練した。被験体を、高い毒性（２またはそれよりも高い最高グレード）対低い毒性（２未満の最高グレード）を経験すると分類した。高グレード毒性の予測モデルは、訓練および検査試料の間の共通マーカーに基づいた。バイオマーカーは、０の値を野生型に、１の値をヘテロ接合型変異体に、２の値をホモ接合型変異体に割り当てることにより、カテゴリー変数（すなわち、野生型、ヘテロ接合型変異体またはホモ接合型変異体）または連続変数のいずれかとして処理した。予測モデルを、バイオマーカーデータの型毎にフィットさせた。２セットの分類ツリーを、それぞれ１〜３０および１〜２０に及ぶ別個のグリッドにわたり最小分割および最小ノードサイズにおいて別々に調整した。ＬＡＳＳＯペナルティによるロジスティック回帰モデルを、正則化パラメータラムダにおいて調整した。訓練において、調整パラメータを選択して、一個抜き交差検証を使用して予測精度を最大化した。ＣＴおよびＬＡＳＳＯモデルは、それぞれｒｐａｒｔ（バージョン４．１−１１）およびｇｌｍｎｅｔ（バージョン２．０−１０）を呼び出すＲ（バージョン３．３．２）においてフィットさせた。総計６個の欠損ＳＮＰ値は、カテゴリー変数として処理したＳＮＰによる連鎖方程式により補完した。補完は、最大２０回の反復によるｍｉ（バージョン１．０）を呼び出すＲにおいて行った。最終誤分類誤り率は、訓練において使用されない検証データにおいて推定した。それぞれの精度、感度および特異度を下の表１２に示す。
【０１９３】
【表１０】
2020524180.tif 000013
【０１９４】
これらの結果は、患者が、免疫調節剤によるがん処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有するかどうかに関する予測における、上で同定されたバイオマーカーの有意性のさらなる証拠を提供し、この予測が、処置されているがんの型に関係なく有効であることを示す。
【０１９５】
具体的な実施形態では、これらの結果は、配列番号１５の位置１０１に対応する位置におけるＡヌクレオチド（ＲＡＣ１／ｒｓ９３７４）を保有しない患者が、処置されているがんの型に関係なく、免疫調節剤によるがん処置に対する毒性応答を示す低い可能性を有することを示す。
【図１−１】
2020524180.tif 000014
【図１−２】
2020524180.tif 000015
【図１−３】
2020524180.tif 000016
【図１−４】
2020524180.tif 000017
【図１−５】
2020524180.tif 000018
【図２】
2020524180.tif 000019
【図３】
2020524180.tif 000020
【配列表】
2020524180000001.app
【国際調査報告】
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2020524180.tif 000022
2020524180.tif 000023
2020524180.tif 000024
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