(57)【要約】非前立腺組織に対して2-PMPAの組織分布を変える2-PMPAのプロドラッグのクラスの使用を開示する。本開示のプロドラッグは、PSMA標的化前立腺ガンイメージング薬剤および療法についてオフターゲット結合および毒性の部位を代表する腎臓、涙腺、および唾液腺を含め、健康な組織に対し選択的に分布する。したがって、2-PMPAプロドラッグは、PSMA標的化細胞毒性または放射線療法の前処置、腎臓および唾液腺への結合、およびそれらからシールドするために使用することができる。
2020530007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オフターゲットの非ガン組織における前立腺特異的膜抗原（PSMA）標的化イメージングまたは治療上薬剤の曝露を防止または低減するための方法であって、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（2-PMPA）のプロドラッグをPSMA標的化薬剤により処置される対象に対しオフターゲットの非ガン組織へのPSMA標的化薬剤の結合が防止または低減されるのに有効な量において施すことを含む、方法。
【請求項２】
2-PMPAのプロドラッグには、式（I）または式（II）の化合物：
【化１】
2020530007.tif 000050
式中：
各R1、R2、R3、およびR4は、H、アルキル、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(=O)-R7、-(CR5R6)n-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(=O)-R7、-Ar-C(=O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9、および-(CR5R6)n-C(=O)-NR8R9からなる群より無関係に選ばれ；
式中：
nは1から20までの整数であり；
mは1から20までの整数であり；
各R3'およびR4'は無関係にHまたはアルキルであり；
各R5およびR6は、H、アルキル、およびアルキルアリールからなる群より無関係に選ばれ；
各R7は無関係に直鎖または分枝アルキルであり；
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；および
R8およびR9はそれぞれ無関係にHまたはアルキルであり；ならびに
それらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる、請求項1の方法。
【請求項３】
式（I）の化合物は、次の：
【化２】
2020530007.tif 000051
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項４】
式（I）の化合物は、次の：
【化３】
2020530007.tif 000052
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項５】
式（I）の化合物は、次の：
【化４】
2020530007.tif 000053
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項６】
式（I）の化合物は、次の：
【化５】
2020530007.tif 000054
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項７】
式（I）の化合物は
【化６】
2020530007.tif 000055
である、請求項2の方法。
【請求項８】
式（I）の化合物は
【化７】
2020530007.tif 000056
である、請求項2の方法。
【請求項９】
式（I）の化合物は
【化８】
2020530007.tif 000057
である、請求項2の方法。
【請求項１０】
式（I）の化合物は
【化９】
2020530007.tif 000058
である、請求項2の方法。
【請求項１１】
式（I）の化合物は
【化１０】
2020530007.tif 000059
である、請求項2の方法。
【請求項１２】
式（I）の化合物は
【化１１】
2020530007.tif 000060
である、請求項2の方法。
【請求項１３】
式（I）の化合物は、次の：
【化１２】
2020530007.tif 000061
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項１４】
式（I）の化合物は
【化１３】
2020530007.tif 000062
である、請求項2の方法。
【請求項１５】
式（I）の化合物は
【化１４】
2020530007.tif 000063
である、請求項2の方法。
【請求項１６】
式（I）の化合物は
【化１５】
2020530007.tif 000064
である、請求項2の方法。
【請求項１７】
式（I）の化合物は、次の：
【化１６】
2020530007.tif 000065
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項１８】
式（I）の化合物は
【化１７】
2020530007.tif 000066
である、請求項2の方法。
【請求項１９】
式（I）の化合物は
【化１８】
2020530007.tif 000067
である、請求項2の方法。
【請求項２０】
式（I）の化合物は
【化１９】
2020530007.tif 000068
である、請求項2の方法。
【請求項２１】
式（I）の化合物は
【化２０】
2020530007.tif 000069
である、請求項2の方法。
【請求項２２】
式（I）の化合物は、次の：
【化２１】
2020530007.tif 000070
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項２３】
式（I）の化合物は、次の：
【化２２】
2020530007.tif 000071
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項２４】
式（I）の化合物は、次の：
【化２３】
2020530007.tif 000072
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項２５】
式（I）の化合物は
【化２４】
2020530007.tif 000073
である、請求項2の方法。
【請求項２６】
式（I）の化合物は、次の：
【化２５】
2020530007.tif 000074
からなる群より選ばれる、請求項2の方法。
【請求項２７】
式（II）の化合物は
【化２６】
2020530007.tif 000075
である、請求項2の方法。
【請求項２８】
式（II）の化合物は
【化２７】
2020530007.tif 000076
である、請求項2の方法。
【請求項２９】
2-PMPAのプロドラッグは、PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤と組み合わせて施される、請求項1の方法。
【請求項３０】
2-PMPAのプロドラッグは、PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤が施される前に対象に対して施される、請求項29の方法。
【請求項３１】
2-PMPAのプロドラッグは、PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤と同時に対象に対して施される、請求項29の方法。
【請求項３２】
オフターゲット組織は、腎臓、涙腺、および唾液腺からなる群より選ばれる器官にある、請求項1の方法。
【請求項３３】
PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤は、PSMA-11、PSMA-617、およびPSMA I&Tからなる群より選ばれる、請求項1の方法。
【請求項３４】
ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて唾液腺損傷を軽減するにあたり、2-PMPAのプロドラッグの治療上有効な量をペイシェントに施すことを含む、方法。
【請求項３５】
唾液腺損傷は、口内乾燥、濃密化唾液、唾液減少、口内炎、嗄声、嚥下困難、味覚喪失、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる副作用を起こさせる、請求項34の方法。
【請求項３６】
ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて腎損傷を軽減するにあたり、2-PMPAのプロドラッグの治療上有効な量をペイシェントに施すことを含む、方法。
【請求項３７】
2-PMPAのプロドラッグには、式（I）または式（II）の化合物：
【化２８】
2020530007.tif 000077
式中：
各R1、R2、R3、およびR4は、H、アルキル、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(=O)-R7、-(CR5R6)n-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(=O)-R7、-Ar-C(=O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9、および-(CR5R6)n-C(=O)-NR8R9からなる群より無関係に選ばれ；
式中：
nは1から20までの整数であり；
mは1から20までの整数であり；
各R3'およびR4'は無関係にHまたはアルキルであり；
各R5およびR6は、H、アルキル、およびアルキルアリールからなる群より無関係に選ばれ；
各R7は無関係に直鎖または分枝アルキルであり；
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；および
R8およびR9はそれぞれ無関係にHまたはアルキルであり；ならびに
それらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる、請求項34-36のいずれか一項の方法。
【請求項３８】
2-PMPAのプロドラッグは、次の：
【化２９】
2020530007.tif 000078
からなる群より選ばれる、請求項34-37のいずれか一項の方法。
【請求項３９】
PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤は、117Lu-PSMA-617、131I-MIP-1095、177Lu-PSMA-I&T、177Lu-PSMA-R2、225Ac-PSMA-617、227Th-PSMA-ADC、CTT1403、CTT1700、68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、CTT1057、68Ga-PSMA-R2、および68Ga-PSMA-617からなる群より選ばれる、請求項34-38のいずれか一項の方法。
【請求項４０】
PSMA標的化治療用物質は約3GBqから約100GBqまでの累積量において施される放射線治療用物質である、請求項34-39のいずれか一項の方法。
【請求項４１】
PSMA標的化放射線治療用物質は約52GBqから約100GBqまでの累積量において施される、請求項40の方法。
【請求項４２】
PSMA標的化治療用物質および2-PMPAプロドラッグは約1ないし約15の処置サイクルについて施される、請求項34-41のいずれか一項の方法。
【請求項４３】
PSMA標的化治療用物質および2-PMPAプロドラッグは約6ないし約15の処置サイクルについて施される、請求項42の方法。
【請求項４４】
ペイシェントはガンについて以前に処置を受けたことがない、請求項34-43のいずれか一項の方法。
【請求項４５】
ガンは前立腺ガンである、請求項34-44のいずれか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
この出願は、2017年4月11日付け出願の米国仮出願第62/484,219号の利益を主張し、それはその全体において参照によってここに組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究または開発
この発明は、National Institutes of Health（米国国立衛生研究所）（NIH）のNational Cancer Institute（米国国立ガン研究所）（NCI）によって認められたR01 CA161056-01の下で政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
バックグラウンド
前立腺ガン細胞、ならびに他の複数の固形腫瘍の血管新生における内皮細胞は、前立腺特異的膜抗原（PSMA）、膜テザー（膜繋止め、膜係留などとも言う）ペプチダーゼを著しく過剰発現する（Kasperzyk（キャスパージク）ら、2013）。PSMAの過剰発現は、前立腺ガンペイシェントにおいて浸潤性腫瘍（aggressive tumors）、転移性疾患、および予後不良と相関することが示された（Perner（ペルネル）ら、2007）。前立腺ガン腫瘍のイメージングを目的として、放射性標識または細胞傷害性薬物コンジュゲート生物製剤（biologic）および小分子リガンドによりPSMAを標的とすることに好首尾な取組が進められた（Bouchelouche（ブーシュルーシュ）ら、2016；Ceci（セシ）ら、2017；Haberkorn（ハーバーコーン）ら、2016；Kratochwil（クラトチウィル、クラトフビルなどとも言う）ら、2016；Maurer（マウラー）ら、2016）または標的化学療法もしくは放射線療法（Boucheloucheら、2016；Ceciら、2017；Haberkornら、2016；Kratochwilら、2016；Maurerら、2016；およびPillai（ピッライ）ら、2016）と共にいくつかの臨床試験も進んでいる。しかしながら、前立腺ガンおよび増殖性内皮細胞に加えて、正常組織はまた、腎臓、涙腺、および唾液腺において非CNS発現のPSMAも最も高い密度により発現する。それゆえ、これらの組織は、干渉のエリア（PSMA発現ガンイメージングについて）または用量制限毒性部位（dose-limiting sites of toxicity）（PSMA標的ガン治療について）を表わす（Kratochwilら、2015）。
【０００４】
PSMA標的化療法中の健康な組織の曝露を軽減する試みにおいて、高度に選択的な、および耐容性良好なPSMAインヒビター（PSMA抑制物質とも言う）2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（2-PMPA）は、唾液腺および腎臓において共有PSMA結合部位での直接的な競合的置き換え（direct competitive displacement）を通して放射性リガンドの取込みをブロックする能力について評価された（Kratochwilら、2015；Chatalic（チャタリク）ら、2016）。ある研究では、177Lu-PSMA I＆T（100MBq）との2-PMPA（0.01mg）の同時注入は、腎臓への吸収線量を83％だけ減少させ、PSMAを発現するヒトガン異種移植片を伴うマウスにおいて3か月後に腎毒性が弱められた（Chatalicら、2016）。有望ではあるものの、これらの結果は、2-PMPAがまた放射線治療用物質（radiotherapeutic）の腫瘍取込みを50％よりも多く抑制したため、臨床試験を促さず、放射線治療用物質を単独で受けたマウスと比較して腫瘍の増殖が加速し、および全生存が著しく低下した（Chatalicら、2016）。2-PMPAを125I-MIP-1095とペアにしたときにも同様の結果が得られた（Kratochwilら、2015）。以前に試みた唾液腺についての緩和戦略も失敗し（Taieb（タイエ）ら、2018）、これには、PSMA特異的取込みを抑制するための2-PMPAとの同時処置が含まれた（Kratochwilら、2015）。これらの知見は、2-PMPAを親として施す場合、おそらくその極性が高く、および大抵が組織への浸透が悪いため、唾液腺への浸透がほとんど、もしくはまったくないことを示す前臨床薬物動態データと一致する（Majer（マイヤー）ら、2016）。それゆえ、2-PMPAはシールディングアプローチの重要な概念実証を提供したが、この分子との同時処置は、PSMA標的化療法の治療指数を有意に改善したであろう唾液腺/腎臓置換および腫瘍取込み間のバランスをとることができなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概略
いくらかの態様において、本開示の主題は、オフターゲットの非ガン組織における前立腺特異的膜抗原（PSMA）イメージングまたは治療上薬剤の蓄積を防止または低減するための方法を提供し、本方法には、PSMA標的化イメージングまたは治療上薬剤により処置される対象に対し、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（2-PMPA）のプロドラッグをオフターゲットの非ガン組織へのその薬剤の結合が防止または低減されるのに有効な量において施すことが含まれる。2-PMPAとは対照的に、本開示の2-PMPAプロドラッグは、健康な非ガン組織に、腎臓および唾液腺を含め、予想外の優先分布を見せ、それらは、PSMA標的化薬剤について干渉部位または用量制限毒性を表わす。そうすることで、本開示の方法は、PSMA標的療法の治療域を広げ、唾液腺および腎臓毒性のリスクを減らし、およびおそらく病気の経過の初期に開始されるより一層多くの処置サイクルを可能にする。
【０００６】
いくらかの態様では、2-PMPAのプロドラッグには、式（I）または式（II）の化合物：
【化１】
2020530007.tif 000003
式中：
各R1、R2、R3、およびR4は、H、アルキル、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(=O)-R7、-(CR5R6)n-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(=O)-R7、-Ar-C(=O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9、および-(CR5R6)n-C(=O)-NR8R9からなる群より無関係に選ばれ；式中：nは1から20までの整数であり；mは1から20までの整数であり；各R3'およびR4'は無関係にHまたはアルキルであり；各R5およびR6は、H、アルキル、およびアルキルアリールからなる群より無関係に選ばれ；各R7は無関係に直鎖または分枝アルキルであり；Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；およびR8およびR9はそれぞれ無関係にHまたはアルキルであり；ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【０００７】
特定の態様において、式（I）の化合物は、次の：
【化２】
2020530007.tif 000004
である。
【０００８】
他の態様では、本開示の主題は、ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて唾液腺損傷を低減するための方法を提供し、治療上有効な量の2-PMPAのプロドラッグをペイシェントに対して施すことを含む。
【０００９】
特定の態様において、唾液腺損傷は、口内乾燥、濃密化唾液、唾液減少、口内炎、嗄声、嚥下困難、味覚喪失、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる副作用を起こさせる。
【００１０】
さらに他の態様では、本開示の主題は、ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて腎臓損傷を低減するための方法を提供し、治療上有効な量の2-PMPAのプロドラッグをペイシェントに対して施すことを含む。
【００１１】
上記に述べた本開示の主題の一定の態様は、本開示の主題によって全体的に、または部分的に対処され、他の態様は、付随の例および図に関連して、以下でここに最も良好に説明するように採用されるとき、説明が進むにつれて明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
このように本開示の主題を一般的な用語で説明したので、次に添付図面を参照するが、それらは必ずしも縮尺通りに描かれておらず、および次のものである。
【図１】Tris（トリス）-POC-2-PMPAプロドラッグがヌードマウスの腎臓に対して著しく高い2-PMPA濃度をデリバリーされたことを示す。等モル用量の2-PMPAと比較して、Tris-POC-2-PMPA（5mg/kg、i.p.）は、腎臓において2-PMPAの濃度を20倍よりも高く増加させた。
【図２】図2Aおよび図2Bは、本開示の2-PMPAのプロドラッグとは対照的に、代替尿素ベースのPSMAリガンド、ZJ-43の類似のプロドラッグが、親としてのZJ-43の施与に比べ（図2A）、マウス腎臓または唾液腺に対して増加した分布を見せないこと（図2B）を示す。
【図３】図3Aおよび図3Bは、前立腺ガン腫瘍保有（prostate cancer tumor-bearing）マウスにおいて、等モルの2-PMPAの施与と比較して（図3A）、Tris-POC-2-PMPA施与（図3B）が2-PMPAの著しく増加した腎臓および唾液腺デリバリーを、および改善された腎臓：腫瘍および唾液：腫瘍の比をもたらすことを示す。2-PMPAまたはTris-POC-2-PMPA（3mg/kgまたはモル当量、i.v.）のいずれかを、ヒトC4-2前立腺ガン細胞の皮下異種移植片を伴う（harboring）NSGマウスに対して尾静脈施与した後、複数の時点にて、血しょう、腫瘍、唾液腺、および腎臓における2-PMPAの濃度を測定した。
【図４】図4A、図4B、図4C、および図4Dは、20MBqの68Ga-PSMA-617の注射の1時間後の非腫瘍保有マウスのベースラインPETイメージング（最大値投影法（maximum intensity projections）として提示）（図4A）およびmSUVによる腎取込みの定量化（図4C）を示す。同じ動物を、Tris-POC-2-PMPA（0.5mg/kgBW）のその後の注射からさらに1時間後に再イメージングした（図4B）。次いで、腎臓においてトレーサー濃度をmSUVによって定量した（図4D）。
【図５】図5A、図5B、図5C、および図5Dは、68Ga-PSMA-617の注射の1時間後のLNCaP腫瘍異種移植片（左肩）保有マウスのベースラインPET（図5A）およびmSUVによる腎臓および腫瘍取込みの定量化（図5C）を示す。同じ動物を、異なる用量のTris-POC-2-PMPA（またはコントロールとしてサリン（塩類溶液））のその後の注射のさらに1時間後に再イメージングし（図5B）、次いで腫瘍および腎臓の取込みを定量した（図5D）。
【図６】図6A、図6B、図6C、および図6Dは、68Ga-PSMA-617 1h p.i.の体内分布を示し、健康な対象における最大値投影法として提示したTris-POC-2-PMPAの事前投薬（pre-dosing）を伴わないもの（図6A、左）またはそのTris-POC-2-PMPAの後のもの（図6A、右）である。事前投薬なしでは、腎臓の取込みは経時的に増加するが、対照的に、時間活性曲線は、PET-トレーサーの10分前に0.05mg/kgBW Tris-POC-2-PMPAによる事前投薬によって腎結合の飽和を意味する（図6C）。同様の効果を耳下腺の時間活性曲線について観察した（図6D）。事前投薬を伴わない（図6B、上）またはそれを伴う（図6B、下）対象の腎臓を通した冠状の薄いスライスは、PSMA結合部位の飽和が近位尿細管において生理学的に発現したことを意味し、それは逆に腎皮質において位置する。特定の理論に縛られることは望まないが、この観察結果は本開示の方法について提案する作用メカニズムを示すと考えられる。
【図７】68Ga-PSMA-617体内分布1h p.i.の個体間比較を示し、Tris-POC-2-PMPAの前立腺ガンペイシェントにおいて最大値投影法として提示する事前投薬の有無にかかわらない。Tris-POC-2-PMPAにより前処理するとき、ペイシェントは腫瘍において同様のトレーサー取込みを見せたが、腎臓および唾液腺の取込みは著しく減少した。および
【図８】Tris-POC-2-PMPAを伴わない放射線治療を受けた歴史的コントロールと比較した前立腺ガンペイシェントにおける177Lu-PSMA-617の施与後の生体分布および各器官または転移への吸収放射線量に対するTris-POC-2-PMPA前処理の効果を示す。診断上のPETスキャンにおける陽性結果に基づいて、二体のペイシェントは177Lu-PSMA-617での注入の15分前にTris-POC-2-PMPA（10mg、i.v.）を受けた。同じ施設からの歴史的コントロール（Kratochwilら、2016）と比べ、Tris-POC-2-PMPAの前処理により、耳下腺、顎下腺、および腎臓での放射線治療用物質の取込みが45％および75％間だけ減少した。対照的に、Tris-POC-2-PMPAの前処理は、転移に対する線量にほとんどまたはまったく影響を与えず、すべての値が歴史的コントロールの標準偏差内に入り、および決定的に、治療有効性をもたらすことが報告されている吸収線量値（Kratochwilら、2016）を超えるものであった。
【００１３】
特許または出願ファイルは、カラーにおいて作成された少なくとも一つの図面を含む。カラー図面を有するこの特許または特許出願公開のコピーは、要求および必要な料金の支払いに応じて、その機関によって提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な記載
本開示の主題は次に、添付の図面で、本発明のすべてではないがいくらかの実施形態を示すものを参照して、以下においてより一層十分に説明する。同様の番号は全体を通して同様の要素に言及する。本開示の主題は、多くの異なる形態で具体化してよく、およびここに説明する実施形態に制限されると解釈すべきでなく；むしろ、これらの実施形態を、この開示が適用される法的要件を満たすように提供する。実際、ここに説明する本開示の主題の多くの修飾および他の実施形態は、本開示の主題が関連する技術において熟練する者（当業者とも言う）には、前述の説明および関連する図に示される教示の利益を受けることが思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は開示した特定の実施形態に制限されることがなく、および修飾および他の実施形態が添付の請求の範囲の射程内に含まれることが意図されていることを理解すべきである。
I．PSMA標的化ガンイメージングまたは放射線療法中の健康な組織保護のための2-PMPAのプロドラッグ
【００１５】
前立腺特異的膜抗原（PSMA）は、GCPII（グルタミン酸カルボキシペプチダーゼII）およびFOLH1とも称され、N-アセチル化アスパラギン酸-グルタミン酸（NAAG）を、N-アセチルアスパラギン酸（NAA）およびグルタミン酸に加水分解するのを触媒し、および葉酸ポリグルタマートから末端グルタマートモイエティーを順次切断するメタロペプチダーゼである。最も強力で、選択的、および効果的なPSMAインヒビターの一つは2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（2-PMPA）である。しかしながら、2-PMPAは、複数のカルボキシラートおよび亜鉛結合基を有する極性の高い化合物であり、およびそれは無視できるほどの経口的可用性、および不十分な組織への浸透性しか有していない。したがって、ほとんどのケースにおいて、それは目的の効果を達成するために、静脈内、腹腔内、または局所的に投薬しなければならない。この事実は治療薬としてのその潜在的な使用を制限する。
【００１６】
本開示の主題は、部分的には、2-PMPAの一定のプロドラッグ（例は、Majerら、2016参照）が、動物に施したとき、腎臓および唾液腺において予想外に蓄積したことを実証する。重要なことに、これらのプロドラッグのあるものは、前立腺ガン異種移植片を保有するマウスに施すとき、齧歯動物の唾液腺および腎臓へ、それぞれ、腫瘍と対照して、3および57倍の2-PMPAの優先的デリバリーを見せた。何らの特定の一つの理論に縛られることは望まないが、このプロファイルを考慮すると、2-PMPAのプロドラッグの施与が、標的腫瘍組織における放射性リガンドの取込みを妨げることなく、これらの「オフターゲット」非ガン組織への以後のPSMA放射性リガンド結合を防ぐことができたと考えられた。2-PMPAの特定のプロドラッグをここに開示するが、当技術において通常の技量の者（当業者とも言う）は、腎臓および唾液腺において差動的蓄積（differential accumulation）を見せる2-PMPAの他のプロドラッグ、および任意のGCPIIインヒビターが、本開示の方法による使用に適切であろうことができたことを理解するであろう。
【００１７】
本開示の主題はこのアプローチの有効性を実証する。例えば、前立腺腫瘍を保有するマウス、健常なヒトボランティア、および前立腺ガンペイシェントでは、PSMA放射性リガンドの施与前に2-PMPAプロドラッグを施与することは、腎臓および唾液腺の放射性リガンドの結合を好首尾に置き換えたが、腫瘍取込みは温存された。それゆえ、本開示の2-PMPAプロドラッグは、PSMA標的化のイメージング（画像化とも言う）薬剤および放射線療法の特異性を改善し、およびそれらの毒性を低減するために、前処理薬剤として臨床的に使用することができる、潜在的可能性を秘める。
【００１８】
より一層詳細には、本開示の主題は、非ガン組織への2-PMPAの組織分布を変え、健康な器官への2-PMPAデリバリーを改善する2-PMPAのプロドラッグのクラスについて新しい使用を提供する。本開示のプロドラッグは、腎臓、涙腺、および唾液腺に優先的に分布し、これらは、PSMA標的化前立腺ガンイメージング剤および放射線療法のオフターゲット結合および毒性の部位を代表する。
【００１９】
したがって、本開示の主題は非ガン組織（例は、腎臓、涙腺、および唾液腺）における蓄積の増強を伴うPSMA小分子インヒビターの予想外の知見を提供する。動物データ、それはヒトにおいて確認され、それは本開示の2-PMPAプロドラッグがPSMA標的化イメージング（PSMA-targeted imaging）または放射線療法と併用して、それぞれ、非選択性および潜在的な用量制限毒性を低減できることを指し示す。
【００２０】
したがって、いくらかの実施形態では、本開示の主題は、オフターゲット（標的外とも言う）の非ガン組織における前立腺特異的膜抗原（PSMA）セラノスティック剤（theranostic agent）の蓄積を防止または低減するための方法を提供し、本方法には、PSMAセラノスティック剤により処置される対象に対して、2-(ホスホノメチル)ペンタン二酸（2-PMPA）のプロドラッグを、オフターゲットの非ガン組織へのPSMAセラノスティック剤の結合を防止または低減するのに有効な量において施すことが含まれる。そのような実施形態において、オフターゲット組織は放射線治療薬からシールドされる。
【００２１】
いくらかの実施形態では、2-PMPAのプロドラッグは、PSMAセロノスティック（theronostic）剤と組み合わせて施される。「と組み合わせて」によって、一またはそれよりも多く（一以上とも言う）の本開示の化合物を一以上の治療薬剤と共に、その前、同時、逐次、またはそれらの組合せのいずれかで施すことを意味する。したがって、細胞または対象は、本開示の一以上の化合物および一以上の治療薬剤を、同じ時に（いわゆる、同時に）または異なる時に（いわゆる、連続的に、いずれかの順において、いわゆる、前または後に、同じ日に、または異なる日に）、両方の薬剤の組合せの効果が細胞または対象において達成される限りで、受けることができる。順次施されるとき、薬剤は、互いに1、5、10、30、60、120、180、240分またはそれらよりも長い時間内に施すことができる。他の実施形態では、連続的に施される薬剤は、互いに1、5、10、15、20またはそれよりも長い日数内に施すことができる。本開示の一以上の化合物および一以上の治療薬を同時に施す場合、それらは、それぞれ一以上の本開示の化合物または一以上の治療薬のいずれかを含む別々の薬剤組成物として細胞に施し、または対象に施すことができ、またはそれらは単一の組成物として細胞に接触させ、または両方の薬剤を含む単一の薬剤組成物として対象に施すことができる。特定の実施形態では、2-PMPAのプロドラッグは、PSMAセロノスティック剤またはイメージング剤（造影剤とも言う）を施す前に対象に施される。そのような実施形態では、対象は2-PMPAのプロドラッグで「前処置」される。他の実施形態では、2-PMPAのプロドラッグは、PSMAセロノスティック剤またはイメージング剤と同時に対象に施される。
【００２２】
一定の実施形態において、オフターゲット組織は、腎臓、涙腺、および唾液腺からなる群より選ばれる器官にある。
【００２３】
特定の実施形態では、PSMAセロノスティック剤は、CTT1403、MIP-1095、PSMA-11、PSMA-617、PSMA-R2、およびPSMA I&Tからなる群より選ばれる。本技術において通常の技量の者は、他の放射標識PSMAセロノスティック剤、実際、任意のPSMA標的化薬剤が、結合部位またはそれが、本技術において既知の生物学的または小分子であるかどうかに関係なく本開示の方法での使用に適するであろうことを認識するであろう。
【００２４】
本開示の方法と共に使用するのに適する2-PMPAの代表的なプロドラッグには、Slusher（スラッシャー）らへの、PRODRUGS OF PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA) INHIBITOR（前立腺特異的膜抗原（PSMA）インヒビターのプロドラッグ）について、国際的PCTの特許出願公開番号WO2016022827A1において開示され、2016年二月11日付けで公開されたものが含まれ、それは参照によりその全体がここに組み込まれる。
【００２５】
代表的な2-PMPAプロドラッグの構造を表1に提供する。
【表１−１】
2020530007.tif 000005
【表１−２】
2020530007.tif 000006
【表１−３】
2020530007.tif 000007
【表１−４】
2020530007.tif 000008
【表１−５】
2020530007.tif 000009
【表１−６】
2020530007.tif 000010
【表１−７】
2020530007.tif 000011
【表１−８】
2020530007.tif 000012
【表１−９】
2020530007.tif 000013
【００２６】
さらに他の実施形態では、加水分解速度の微調整は、以下の化合物によって例示するように、POCおよびメチル置換POCの組合せによって評価することができる：
【化３】
2020530007.tif 000014
【００２７】
2-PMPAプロドラッグのさらなる方向には、以下のアプローチが含まれ、より一層難なく加水分解可能なフェニルエステル；無水物、および生物変換用にパラオキソナーゼを採用するジオキソロンエステルが含められる：
【化４】
2020530007.tif 000015
【００２８】
さらに、以下のジオキソロンエステルおよび2-PMPAの無水物プロドラッグが考えられる：
【化５】
2020530007.tif 000016
【００２９】
2-PMPAの代替のカルボキシエステルプロドラッグのさらなる例には、以下も含まれる：
【化６】
2020530007.tif 000017
【００３０】
より一層詳細には、いくらかの実施形態では、2-PMPAのプロドラッグには、式（I）または式（II）の化合物：
【化７】
2020530007.tif 000018
式中：
各R1、R2、R3、およびR4は、H、アルキル、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)nO-C(=O)-R7、-(CR5R6)n-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(=O)-R7、-Ar-C(=O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9、および-(CR5R6)n-C(=O)-NR8R9からなる群より無関係に選ばれ；
式中：
nは1から20までの整数であり；
mは1から20までの整数であり；
各R3'およびR4'は無関係にHまたはアルキルであり；
各R5およびR6は、H、アルキル、およびアルキルアリールからなる群より無関係に選ばれ；
各R7は無関係に直鎖または分枝アルキルであり；
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；および
R8およびR9はそれぞれ無関係にHまたはアルキルであり；ならびに
それらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
【００３１】
ここに以下でさらに規定するように、式（I）および式（II）のR1-R9ならびにR3'およびR4'によって代表される「アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、またはC8の線状または分枝アルキルで、いくらかの実施形態ではC1-4置換または非置換アルキル、いくらかの実施形態ではC1-6置換または非置換アルキル、いくらかの実施形態ではC1-8アルキル置換または非置換アルキルであることができ、以下のものに制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、およびその他同種類のものなどが含まれ、それらのそれぞれが一以上の置換成分（substitutents）を含むことができる。代表的な置換基（substituent groups）には、制限されないが、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファート（硫酸塩）、シアノ、メルカプト、およびアルキルチオが含まれる。
【００３２】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化８】
2020530007.tif 000019
からなる群より選ばれる。
【００３３】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化９】
2020530007.tif 000020
からなる群より選ばれる。
【００３４】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化１０】
2020530007.tif 000021
からなる群より選ばれる。
【００３５】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化１１】
2020530007.tif 000022
からなる群より選ばれる。
【００３６】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１２】
2020530007.tif 000023
である。
【００３７】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１３】
2020530007.tif 000024
である。
【００３８】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１４】
2020530007.tif 000025
である。
【００３９】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１５】
2020530007.tif 000026
である。
【００４０】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１６】
2020530007.tif 000027
である。
【００４１】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１７】
2020530007.tif 000028
である。
【００４２】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化１８】
2020530007.tif 000029
からなる群より選ばれる。
【００４３】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化１９】
2020530007.tif 000030
である。
【００４４】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２０】
2020530007.tif 000031
である。
【００４５】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化２１】
2020530007.tif 000032
からなる群より選ばれる。
【００４６】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２２】
2020530007.tif 000033
である。
【００４７】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２３】
2020530007.tif 000034
である。
【００４８】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２４】
2020530007.tif 000035
である。
【００４９】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２５】
2020530007.tif 000036
である。
【００５０】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化２６】
2020530007.tif 000037
からなる群より選ばれる。
【００５１】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化２７】
2020530007.tif 000038
からなる群より選ばれる。
【００５２】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化２８】
2020530007.tif 000039
からなる群より選ばれる。
【００５３】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は
【化２９】
2020530007.tif 000040
である。
【００５４】
特定の実施形態では、式（I）の化合物は、以下：
【化３０】
2020530007.tif 000041
からなる群より選ばれる。
【００５５】
特定の実施形態では、式（II）の化合物は
【化３１】
2020530007.tif 000042
である。
【００５６】
特定の実施形態では、式（II）の化合物は
【化３２】
2020530007.tif 000043
である。
【００５７】
他の実施形態では、本開示の主題は、ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて唾液腺損傷を低減するための方法を提供し、それには、2-PMPAのプロドラッグの治療上有効な量をペイシェントに施すことが含まれる。
【００５８】
特定の実施形態では、唾液腺損傷は、口内乾燥、濃密化唾液（thickened saliva、唾液の肥厚などとも言う）、唾液減少、口内炎、嗄声、嚥下困難（trouble swallowing、嚥下障害などとも言う）、味覚喪失、およびそれらの組合せからなる群より選ばれる副作用を引き起こさせる。
【００５９】
さらに他の実施形態では、本開示の主題は、ガンについてPSMA標的化療法を受けるペイシェントにおいて腎臓損傷を低減するための方法を提供し、それには、2-PMPAのプロドラッグの治療上有効な量をペイシェントに施すことが含まれる。
【００６０】
特定の実施形態では、唾液腺損傷および/または腎臓損傷を低減する方法の2-PMPAのプロドラッグには、式（I）または式（II）の化合物：
【化３３】
2020530007.tif 000044
式中：
各R1、R2、R3、およびR4は、H、アルキル、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(=O)-R7、-(CR5R6)n-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(=O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(=O)-R7、-Ar-C(=O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9、および-(CR5R6)n-C(=O)-NR8R9からなる群より無関係に選ばれ；
式中：
nは1から20までの整数であり；
mは1から20までの整数であり；
各R3'およびR4'は無関係にHまたはアルキルであり；
各R5およびR6は、H、アルキル、およびアルキルアリールからなる群より無関係に選ばれ；
各R7は無関係に直鎖または分枝アルキルであり；
Arは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；および
R8およびR9はそれぞれ無関係にHまたはアルキルであり；ならびに
それらの薬学的に許容可能な塩
が含まれる。
【００６１】
またさらに特定の実施形態では、2-PMPAのプロドラッグは、以下：
【化３４】
2020530007.tif 000045
からなる群より選ばれる。
【００６２】
一定の実施形態では、PSMA標的化イメージングまたは治療の薬剤は、117Lu-PSMA-617、131I-MIP-1095、177Lu-PSMA-I&T、177Lu-PSMA-R2、225Ac-PSMA-617、227Th-PSMA-ADC、CTT1403、CTT1700、68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、CTT1057、68Ga-PSMA-R2、および68Ga-PSMA-617からなる群より選ばれる。
【００６３】
いくらかの実施形態では、PSMA標的化治療用物質（PSMA-targeted therapeutic）は約3GBqから約100GBqまでの累積量において施される放射線治療用物質（radiotherapeutic）である。特定の実施形態では、PSMA標的化放射線治療用物質は約52GBqから約100GBqまでの累積量において施される。
【００６４】
いくらかの実施形態では、PSMA標的化治療用物質および2-PMPAプロドラッグは約1ないし約15の処置サイクルについて施される。特定の実施形態では、PSMA標的化治療用物質および2-PMPAプロドラッグは、約6ないし約15の処置サイクルについて施される。
【００６５】
一定の実施形態では、ペイシェントはガンについて以前に処置を受けたことがない。さらにより一層確かな実施形態では、ガンは前立腺ガンである。
II．薬剤組成物および管理
【００６６】
別の態様では、本開示は、式（I）の化合物、または式（II）の化合物を単独で、または薬学的に許容可能な賦形剤との混合せにおいて一以上の追加の治療薬と組み合わせて含む薬剤組成物を提供する。本技術において熟練の者は、薬剤組成物には、上記化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれることを認識するであろう。
【００６７】
治療および/または診断用途において、本開示の化合物は、多種多様な管理のモードのために、全身および局所施与または限局性（localized）施与を含め、調剤することができる。技術および調剤化は概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.) Lippincott, Williams & Wilkins (2000)（レミントン：薬学の科学と実践（第20版）リッピンコット、ウィリアムズ＆ウィルキンス（2000））において見出し得る。
【００６８】
本開示による化合物は広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、0.01から1000mgまで、0.5から100mgまで、1日あたり1から50mgまで、および1日あたり5から40mgまでの投薬量が、使用し得る投薬量の例である。非制限的な投薬量は1日あたり10ないし30mgである。正確な投薬量は、施与経路、化合物が施される形態、処置される対象、処置される対象の体重、および主治医の優先度および経験に依存するだろう。
【００６９】
薬学的に許容可能な塩は大抵、本技術において通常の技量の者によく知られ、および例として、制限されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシラート、安息香酸塩、炭酸水素塩（重炭酸塩）、酒石酸水素塩（重酒石酸塩）、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシラート（carnsylate）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、ラクトビオナート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ムカート（mucate）、ナプシラート、硝酸塩、パモアート（エンボナート）、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、サルファート、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクラートが含まれ得る。他の薬学的に許容可能な塩は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（20th ed.）Lippincott、Williams & Wilkins（2000）に見出し得る。薬学的に許容可能な塩には、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシラート、ナプシラート、パモアート（エンボナート）、リン酸塩、サリチル酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が含まれる。
【００７０】
処置される特定の状態に応じて、そのような薬剤は、液状または固形の剤形に調剤され、および全身的または局所的に施され得る。薬剤は、例えば、本技術において熟練する者に既知であるように、持続放出型または徐放性低放出形態（timed- or sustained-low release form）においてデリバリーされてもよい。調剤および管理の技術は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy（20th ed.）Lippincott、Williams & Wilkins（2000）において見出し得る。適切な経路には、経口、口腔、唾液内（intra-salivary）、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、鼻または腸管の施与が；非経口デリバリーが、筋肉内、皮下、髄内注射、ならびに髄腔内、直接脳室内（direct intraventricular、直接心室内などとも言う）、静脈内、関節内、胸骨内（intra-sternal）、滑液内（intra-synovial）、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射または他のデリバリーモードを含め、含まれ得る。
【００７１】
注射について、本開示の薬剤は、水溶液において、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理学的塩類溶液緩衝剤などのような生理学的に適合性の緩衝剤においてなどのようなもので調剤および希釈し得る。そのような経粘膜施与について、浸透されるバリアに適切な浸透剤が調剤物において使用される。そのような浸透剤は概して本技術において既知である。
【００７２】
本開示の実践のためにここに開示する化合物を全体的施与に適する投薬量に調剤するための薬学的に許容可能な不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選定および適切な製造慣行により、本開示の組成物、特に溶液として調剤されるものは、非経口で、例えば、静脈内注射などのようなものによって投与し得る。本化合物は、本技術においてよく知られる薬学的に許容可能な担体を使用して難なく経口投与のために適切な投薬量中に調剤することができる。そのような担体は、本開示の化合物が、処置される対象（例は、ペイシェント）によって経口摂取されるために、錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁物およびその他同種類のものなどとして調剤されるのを可能にする。
【００７３】
鼻または吸入デリバリーについて、本開示の薬剤はまた、本技術において熟練の者に既知の方法によって調剤してよく、および例えば、制限されないが、物質の可溶化、希釈、または分散の例、例えば、塩類溶液、保存料で、例えば、ベンジルアルコールなどのようなもの、吸収促進剤、およびフルオロカーボンなどのようなものが含まれ得る。
【００７４】
本開示において使用に適する薬剤組成物には、活性原料をその意図された目的達成のために有効な量で含む組成物が含まれる。有効量の決定は、特に、ここに提供する詳細な開示に照らして、本技術において熟練する者の能力の十分な範囲内である。
【００７５】
これらの薬剤組成物は、活性原料に加えて、賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体が含まれてよく、それらは活性化合物の、薬学的に使用することができる調製物への加工を促進する。経口投与用に調剤される調製物は、錠剤、ドラジェ（糖衣錠などとも言う）、カプセル、または溶液の形態であり得る。
【００７６】
経口使用のための薬剤調製物は、活性化合物を固形賦形剤と組み合わせること、随意に、得られる混合物をグラインド（粉砕とも言う）すること、必要があれば、錠剤またはドラジェコアを得るために、適切な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって取得することができる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖などのようなもので、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールが含まれ；セルロース調製物、例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC）、および/またはポリビニルピロリドン（PVP：ポビドン）である。必要に応じて、崩壊剤を添加してもよく、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩などのようなもの、例えば、アルギン酸ナトリウムなどのようなものである。
【００７７】
ドラジェコアには、適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖液を使用してよく、それには、随意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール（carbopol）ゲル、ポリエチレングリコール（PEG）、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物が含まれ得る。染料または色素は、識別用に、または活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤またはドラジェコーティングに添加してもよい。
【００７８】
経口的に使用することができる薬剤調製物には、ゼラチン製の押し込み型カプセル（push-fit capsules）、ならびにゼラチン製の柔らかい、密封カプセル、および可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールなどのようなものが含まれる。押し込み型カプセルは、活性成分を、充填剤、例えば、ラクトースなどのようなもの、結合剤、例えば、でんぷんなどのようなもの、および/または潤滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどのようなもの、および随意に、安定剤と共に混ぜものにおいて含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコール（PEGs）などのようなものに溶解または懸濁させてよい。さらに、安定剤を加えてもよい。
III．定義
【００７９】
ここでは特定の用語を採用するが、それらは一般的および説明的な意味でだけ使用し、および制限の目的のためではない。別なふうに規定しない限り、ここで使用するすべての技術および科学用語は、この現在説明する主題が属する技術において通常の技量の者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。
【００８０】
式（I）の化合物に関連する以下の用語は、本技術において通常の技量の者によって十分に理解されると考えるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の規定を示す。これらの規定は、本開示を再検討すれば本技術において通常の技量の者に明らかであろう規定を排除するのではなく、補足および例示することを意図する。
【００８１】
用語置換されるは、用語「随意に」によって先行されるかどうかにかかわらず、およびここで使用するように、置換可能であり（substituent）、この技術において熟練する者によって認められるように、すべての原子の原子価が維持される条件で、ある官能基を別の官能基に変える能力に言及する。任意の与えられる構造において一よりも多くの位置が特定の群から選ばれる一よりも多くの置換成分（substitutents）で置き換えられ得るとき、置換成分はあらゆる位置にて同じか、または異なるかのいずれでもよい。置換成分はまたさらに置換され得る（例は、アリール基置換成分は、別の置換成分を自由に（off it）、例えば、別のアリール基などのようなものを有してよく、それは更に、例えば、一以上の位置にてフッ素により置換される）。
【００８２】
置換基または連結基がそれらの慣習的な化学式によって特定され、左から右に書かれる場合、それらは、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換成分を等しく包含し、例は、-CH2O-は-OCH2-と同等であり；-C(=O)O-は-OC(=O)-と同等であり；-OC(=O)NR-は-NRC(=O)O-と同等であり、およびその他同種類のものである。
【００８３】
「無関係に選ばれる」という用語が使用されるとき、参照される置換成分（例は、R基、例えば、R1、R2、およびその他同種類のものなどのようなもの、または変数、例えば、「m」および「n」などのようなもの）は、同一または異なることができる。例えば、R1およびR2の両方は置換アルキルであることができ、またはR1は水素であることができ、およびR2は置換アルキルであることができ、およびその他同種類のものなどである。
【００８４】
用語「a」、「an」、または「a(n)」は、ここで置換成分の群に関して使用されるとき、少なくとも一つを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールにより置換される場合、その化合物は、随意に、少なくとも一つのアルキルおよび/または少なくとも一つのアリールにより置換される。さらに、モイエティー（分けられた一部分とも言う）がR置換成分により置換される場合、その基は「R置換」と称され得る。モイエティーがR置換される場合、そのモイエティーは少なくとも一のR置換成分により置換され、および各R置換成分は随意に異なる。
【００８５】
指名された「R」または基は大抵、ここで別なふうに特定しない限り、その名称を有する基に対応するものとして本技術において認識される構造を有するであろう。例示の目的のために、上記の一定の代表的な「R」基を以下に規定する。
【００８６】
本開示の化合物の説明は、本技術において熟練する者に既知の化学結合の原理によって制限される。したがって、基が一以上の複数の置換成分によって置換される場合、そのような置換は、化学結合の原理に適合し、および本質的に不安定でなく、および/または周囲条件の下で、例えば、水性、中性、およびいくつかの既知の生理学的条件などのようなもので不安定である可能性が本技術において通常の技量の者に既知であろう化合物を与えるように選ばれる。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、本技術において熟練する者に知られる化学結合の原理に応じて、環ヘテロ原子を介して分子の残部に付着し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
【００８７】
ここで使用する炭化水素という用語は、水素および炭素を含む任意の化学基に言及する。炭化水素は置換または非置換であり得る。この技術において熟練する者に既知であろうように、任意の置換が行われる際にはすべての価数を満たさなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分枝、非分枝、環状、多環式、または複素環式であり得る。例示的な炭化水素は更に、ここにおいて以下に規定し、および例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、n-ブチル、tert-ブチル、エチニル、シクロヘキシル、メトキシ、ジエチルアミノ、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【００８８】
用語「アルキル」は、それ自体によって、または別の置換成分の一部分として、別なふうに述べない限り、直鎖（いわゆる、非分枝）または分枝鎖、非環式または環式炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、それは十分に飽和し、一または多不飽和であり得、および二価および多価基を含み、指定された数の炭素原子を有することができる（いわゆる、C1-C10は一ないし十個の炭素を意味する）。特定の実施形態では、「アルキル」という用語は、C1-20を含め、線状（いわゆる、「直鎖」）、分枝、または環状、飽和または少なくとも部分的におよびいくらかの場合には十分に不飽和な（いわゆる、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素ラジカルに言及し、単一の水素原子の除去によって、一および二十個間の炭素原子を含む炭化水素モイエティーから導き出される。
【００８９】
代表的な飽和炭化水素基には、制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの同族体および異性体が含まれる。
【００９０】
「分枝」は、低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルなどのようなものが線状アルキル鎖に付着するアルキル基に言及する。「低級アルキル」は、1ないし約8個の炭素原子（いわゆる、C1-8アルキル）、例は、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有するアルキル基に言及する。「高級アルキル」は、約10ないし約20個の炭素原子、例は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基に言及する。一定の実施形態では、「アルキル」は、特に、C1-8直鎖アルキルに言及する。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、C1-8分枝鎖アルキルに言及する。
【００９１】
アルキル基は、随意に、一以上のアルキル基置換成分により置換することができ（「置換アルキル」）、それらは同じまたは異なることができる。「アルキル基置換成分」という用語には、制限されないが、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルが含まれる。随意に、アルキル鎖に沿って一以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子を挿入することができ、そこでは窒素置換成分は水素、低級アルキル（ここではまた「アルキルアミノアルキル」とも称する）、またはアリールである。
【００９２】
そのように、ここで使用する「置換アルキル」という用語には、ここで規定するように、アルキル基が含まれ、そこでは、アルキル基の一以上の原子または官能基は、別の原子または官能基により、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルファート、およびメルカプトを含め、置き換えられる。
【００９３】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体によって、または別の用語と組み合わせて、別なふうに述べない限り、安定な直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、少なくとも一の炭素原子およびO、N、P、Si、およびSからなる群から選ばれる少なくとも一のヘテロ原子からなり、およびそこでは窒素、リン、および硫黄原子は随意に酸化され、および窒素へテロ原子は随意に四級化され得る。ヘテロ原子（群）（heteroatom(s)、「（群）」は複数もあり得ることを示すのに用いる）O、N、PおよびS、およびSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残部に付着する位置に配置され得る。例には、制限されないが、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、および-CNが含まれる。二または三個までのヘテロ原子は、例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3などのように、連続していてもよい。
【００９４】
上記のように、ここで使用するヘテロアルキル基には、ヘテロ原子を通して分子の残部に付着するそれらの基、例えば、-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R''、-OR'、-SR、および/または-SO2R'などのようなものが含まれる。「ヘテロアルキル」が規定され、その後に特定のヘテロアルキル基、例えば、-NR'Rまたはその種の他のものなどのようなものの列挙が続く場合、ヘテロアルキルおよび-NR'R''という用語は冗長または相互に排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、明確さを追加するために特定のヘテロアルキル基が列挙される。そのように、用語「ヘテロアルキル」は、ここでは、特定のヘテロアルキル基、例えば、-NR'R''またはその種の他のものなどのようなものを除外するものとして解釈すべきでない。
【００９５】
「環状」および「シクロアルキル」は、約3ないし約10個の炭素原子、例は、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系に言及する。シクロアルキル基は随意に、部分的に不飽和であることができる。シクロアルキル基はまた、随意に、ここで規定するように、アルキル基置換成分、オキソ、および/またはアルキレンにより置換することができる。随意に、環状アルキル鎖に沿って一以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子を挿入することができ、そこでは窒素置換成分は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、それゆえ複素環基が提供される。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチル、および縮合環系、例えば、ジヒドロおよびテトラヒドロナフタレン、およびその他同種類のものなどのようなものが含まれる。
【００９６】
ここで使用する「シクロアルキルアルキル」という用語はここに上記で規定するシクロアルキル基に言及し、それはまた上記に規定するアルキル基を通して親分子モイエティーに付着する。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
【００９７】
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族環系、不飽和または部分不飽和環系、例えば、3-ないし10-員の置換または非置換シクロアルキル環系などのようなものに言及し、一以上のヘテロ原子が含まれ、それらは同じか、または異なることができ、および窒素（N）、酸素（O）、硫黄（S）、リン（P）、およびケイ素（Si）からなる群より選ばれ、および随意に一以上の二重結合を含むことができる。
【００９８】
シクロヘテロアルキル環は、随意に、他のシクロヘテロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環に縮合するか、または別なふうに付着することができる。複素環には、酸素、硫黄、および窒素から無関係に選ばれる一から三個までのヘテロ原子を有するものが含まれ、そこで、窒素および硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されてよく、および窒素ヘテロ原子は随意に四級化され得る。一定の実施形態において、複素環という用語は、非芳香族5-、6-、または7-員環または多環式基に言及し、そこでは少なくとも一の環原子はO、S、およびNから選ばれるヘテロ原子であり（そこでは窒素および硫黄ヘテロ原子は随意に酸化されてよく）、制限されないが、二または三環式基が含まれ、酸素、硫黄、および窒素から無関係に選ばれる一および三個間のヘテロ原子を有する縮合六員環を含み、そこでは（i）各5員環は0ないし2個の二重結合を有し、各6員環は0ないし2個の二重結合を有し、および各7員環は0ないし3個の二重結合を有し、（ii）窒素および硫黄のヘテロ原子は随意に酸化されてよく、（iii）窒素ヘテロ原子は随意に四級化されてよく、および（iv）任意の上記複素環はアリールまたはヘテロアリール環に縮合されてもよい。代表的なシクロヘテロアルキル環系には、制限されないが、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニル、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【００９９】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体によって、または他の用語と組み合わせて、別なふうに述べない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンをそれぞれ代表する。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に付着する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、制限されるものでないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびその他同種類のものが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、制限されないが、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、およびその他同種類のものなどが含まれる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体に言及する。
【０１００】
不飽和アルキル基は一以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、制限されないが、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより一層高次の同族体および異性体が含まれる。炭化水素基に制限されるアルキル基は、「ホモアルキル」と称される。
【０１０１】
より一層具体的には、ここで使用される「アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去によって少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を有するC1-20を含めて直鎖または分枝炭化水素モイエティーから導き出される一価基に言及する。アルケニル基には、例えば、エテニル（いわゆる、ビニル）、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、およびブタジエニルが含まれる。
【０１０２】
ここで使用する「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含む環状炭化水素に言及する。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
【０１０３】
ここで使用する「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含む設計数の炭素原子の直鎖または分枝C1-20炭化水素から導き出される一価の基に言及する。「アルキニル」の例には、エチニル、2-プロピニル（プロパルギル）、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【０１０４】
用語「アルキレン」は、それ自体または別の置換成分の一部によって、1から約20個までの炭素原子、例は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基から導き出される直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基に言及する。アルキレン基は、直鎖、分枝または環状であることができる。アルキレン基はまた、随意に、不飽和であるか、および/または一以上の「アルキル基置換成分」により置換することもできる。随意に、アルキレン基に沿って、一以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換窒素原子（ここではまた「アルキルアミノアルキル」とも称される）を挿入することができ、そこでは窒素置換成分は前述のアルキルである。模範的なアルキレン基には、メチレン（-CH2-）；エチレン（-CH2-CH2-）；プロピレン（-(CH2)3-）；シクロヘキシレン（-C6H10-）；-CH=CH-CH=CH-；-CH=CH-CH2-；-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH=CHCH2-、-CH2CsCCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-、-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-が含まれ、式中、各々のqおよびrは無関係に0から約20まで、例は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、およびRは水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（-O-CH2-O-）；およびエチレンジオキシル（-O-(CH2)2-O-）である。アルキレン基は、約2ないし約3個の炭素原子を有することができ、およびさらに6-20個の炭素を有することができる。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は１から24個までの炭素原子を有し、それらの基は本開示のいくらかの実施形態で10個以下の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より一層短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、大抵は八個以下の炭素原子を有する。
【０１０５】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体によってか、または別の置換成分の一部分として、ヘテロアルキルから導き出される二価の基を意味し、制限されないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-によって例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた鎖末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例は、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ、およびその他同種類のものなど）。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が書かれる方向によって連結基の方向が暗示されることはない。例えば、式-C(O)OR'-は、-C(O)OR'-および-R'OC(O)-の両方を代表する。
【０１０６】
用語「アリール」は、別なふうに述べない限り、一緒に縮合または共有結合により連結する単環または複数環（例えば、1から3環などのようなもの）であることができる芳香族炭化水素置換成分を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、N、O、およびSから選ばれる一から四個までのヘテロ原子を（複数の環の場合には各別個の環において）含むアリール基（または環）に言及し、そこでは窒素および硫黄原子は随意に酸化され、および窒素原子は随意に四級化される。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を通して分子の残部に付着することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非制限的な例には、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリルが含まれる。上で述べたアリールおよびヘテロアリール環系の各々の置換成分は、以下に記載する許容可能な置換成分の群から選ばれる。用語「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形態に言及する。
【０１０７】
簡潔にするために、用語「アリール」には、他の用語と組み合わせて使用するとき（例は、アリールオキソ、アリールチオキソ、アリールアルキル）、上記で規定するアリールおよびヘテロアリール環の両方が含まれる。それゆえ、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基に付着するそれらの基（例は、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチル、およびその他同種類のものなど）が、炭素原子（例は、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置き換えられているそれらのアルキル基（例は、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル、およびその他同種類のものなど）を含め、含まれることを意味する。しかしながら、ここで使用される「ハロアリール」という用語は、一以上のハロゲンにより置換されるアリールだけをカバーすることを意味する。
【０１０８】
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数のメンバー（例は、「3ないし7員」）を含む場合、「メンバー」という用語は炭素またはヘテロ原子に言及する。
【０１０９】
さらに、概して式：
【化３５】
2020530007.tif 000046
によって代表される構造は、ここで使用するように、環構造、例えば、制限されないが、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素、およびその他同種類のものなど、脂肪族および/または芳香族環状化合物に言及し、飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造が含まれ、置換成分R基が含まれ、そこではR基は存在または不存在であり得、および存在するとき、一以上のR基はそれぞれ環構造の一以上の利用可能な炭素原子にて置換されることができる。R基の有無およびR基の数は、変数「n」の値によって定められ、それは大抵、0から置換に利用可能な環での炭素原子の数までに及ぶ値を有する整数である。各R基は、一よりも多い場合、別のR基にてではなく、環構造の利用可能な炭素にて置換される。例えば、nが0ないし2である上記の構造には、化合物のグループが、制限されないが、次の：
【化３６】
2020530007.tif 000047
およびその他同種類のものなどを含め、含まれる。
【０１１０】
環状環構造（cyclic ring structure）において結合を代表する破線は、環においてその結合が存在するか、または不存在かのいずれも可能なことを指し示す。つまり、環状環構造において結合を代表する破線は、環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群より選ばれることを指し示す。
【０１１１】
2020530007.tif 000048
は、分子の残部へのモイエティーの付着点を表示する。
【０１１２】
芳香族環または複素環式芳香族環の指名された原子が「不存在」として規定されるとき、指名された原子は直接結合によって置き換えられる。
【０１１３】
上記の各々の用語（例は、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホナート」、および「スルホナート」ならびにそれらの二価誘導体）は指示された基の置換および非置換形態の両方を含むことを意味する。各タイプの基について随意の置換成分を以下に提供する。
【０１１４】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価誘導体基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称されることが多い基を含む）についての置換成分は、制限されないが、次の：-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R'')=NR'''、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2の中から、ゼロから（2m'+1）までに及ぶ数において選ばれる様々な基の一以上であることができ、そこで、m'は、そのような基において炭素原子の合計数である。R'、R''、R'''およびR''''はそれぞれ無関係に、水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール（例は、1-3個のハロゲンにより置換されるアリール）、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基に言及し得る。ここで使用するように、「アルコキシ」基は、二価酸素を通して分子の残部に付着するアルキルである。本開示の化合物が一よりも多くのR基を含むとき、例えば、各々のR基は、各R'、R''、R'''およびR''''基と同様に、これらの基が一よりも多く存在するとき、無関係に選ばれる。R'およびR''が同じ窒素原子に付着するとき、それらは4-、5-、6-、または7-員環を形成するために、窒素原子と組み合わせることができる。たとえば、-NR'R''は、制限されないが、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味する。置換成分の上記の議論から、本技術において熟練の者は、用語「アルキル」が、水素基以外の基に結合する炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例は、-CF3および-CH2CF3）およびアシル（例は、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3、およびその他同種類のものなど）などのようなものを含むことを意味すると理解するであろう。
【０１１５】
上記のアルキル基について記載した置換成分と同様に、アリールおよびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価誘導体）についての模範的な置換成分は、様々であり、および例えば、次の：ハロゲン、-OR'、-NR'R''、-SR'、-ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)OR'、-NR-C(NR'R''R''')=NR''''、-NR-C(NR'R'')=NR'''-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-NRSO2R'、-CNおよび-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-C4)アルコキソ、およびフルオロ(C1-C4)アルキルの中から、ゼロから芳香族環系でのオープン原子価（open valences）の合計数までに及ぶ数において選ばれ；およびそこで、R'、R''、R'''およびR''''は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから無関係に選ばれ得る。本開示の化合物が一よりも多くのR基を含むとき、例えば、各々のR基は、各R'、R''、R'''およびR''''基と同様に、これらの基の一よりも多くが存在するとき、無関係に選ばれる。
【０１１６】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子での二つの置換成分は随意に、式-TC(O)-(CRR')q-U-の環を形成してもよく、そこではTおよびUは無関係に、-NR-、-O-、-CRR'-または単結合であり、およびqは0から3までの整数である。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子での二つの置換成分は随意に、式-A-(CH2)r-B-の置換成分により置換されてもよく、そこではAおよびBは無関係に-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-または単結合であり、およびrは1から4までの整数である。
【０１１７】
そのように形成する新しい環の単結合の一つは、随意に、二重結合により置き換えられ得る。あるいはまた、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子での二つの置換成分は随意に、式(CRR')s-X'-(C''R''')d-の置換成分により置換されてよく、そこでsおよびdは無関係に0から3までの整数であり、およびX'は-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、または-S(O)2NR'-である。置換成分R、R'、R''およびR'''は無関係に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ得る。
【０１１８】
ここで使用する「アシル」という用語は、カルボキシル基の-OHが別の置換成分により置換され、および一般式RC(=O)-を有する有機酸基に言及し、式中、Rは、ここで規定するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、または芳香族複素環基である）。そのようなものとして、用語「アシル」には具体的に、アリールアシル基、例えば、アセチルフランおよびフェナシル基などのようなものが含まれる。アシル基の特定の例には、アセチルおよびベンゾイルが含まれる。
【０１１９】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、ここで互換的に使用し、および親分子モイエティーに酸素原子を通して付着する飽和（いわゆる、アルキル-O-）または不飽和（いわゆる、アルケニル-O-およびアルキニル-O-）基に言及し、そこでは「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は前述の通りであり、およびC1-20を含め、線状、分枝、または環状、飽和または不飽和オキソ炭化水素鎖を含むことができ、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、sec-ブトキシル、t-ブトキシル、およびn-ペントキシル、ネオペントキシル、n-ヘキソキシル、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【０１２０】
ここで使用する「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル-O-アルキルエーテル、例えば、メトキシエチルまたはエトキシメチル基に言及する。
【０１２１】
「アリールオキシル」は、アリール基が前述のとおりであるアリール-O-基に言及し、置換アリールが含まれる。ここで使用する「アリールオキシル」という用語は、フェニルオキシルまたはヘキシルオキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルに言及することができる。
【０１２２】
「アラルキル」はアリール-アルキル-基に言及し、そこではアリールおよびアルキルは前述のとおりであり、および置換アリールおよび置換アルキルが含まれる。模範的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
【０１２３】
「アラルキルオキシル」はアラルキル-O-基に言及し、そこではアラルキル基は前述のとおりである。模範的なアラルキルオキシル基はベンジルオキシルである。
【０１２４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル-O-CO-基に言及する。模範的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびt-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
【０１２５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール-O-CO-基に言及する。模範的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ-およびナフトキシ-カルボニルが含まれる。
【０１２６】
「アラルコキシカルボニル（Aralkoxycarbonyl）」はアラルキル-O-CO-基に言及する。模範的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
【０１２７】
「カルバモイル」は式-CONH2のアミド基に言及する。「アルキルカルバモイル」は、R'RN-CO-基に言及し、そこではRおよびR'の一方が水素であり、ならびにRおよびR'の他方が前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」は、R'RN-CO-基に言及し、そこでは各々のRおよびR'は無関係に、前述のようなアルキルおよび/または置換アルキルである。
【０１２８】
ここで使用する用語カルボニルジオキシルは、式-O-CO-ORのカルボナート基に言及する。
【０１２９】
「アシルオキシル」はアシルが前述の通りであるアシル-O-基に言及する。
【０１３０】
「アミノ」という用語は、-NH2基に言及し、およびまた一以上の水素ラジカルを有機ラジカルによって置き換えることによりアンモニアから導き出される本技術において既知である窒素含有基にも言及する。例えば、用語「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のN-置換有機ラジカルに言及する。
【０１３１】
ここで使用する「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合するアミノ基に言及する。より一層具体的には、ここで使用する用語アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアミノは、窒素原子を通して親分子モイエティーに付着し、先に規定する一、二、または三個の、それぞれのアルキル基に言及する。用語アルキルアミノは、構造-NHR'を有する基に言及し、そこではR'は前に規定するアルキル基であり；その一方、ジアルキルアミノという用語は構造-NR'R''を有する基に言及し、そこではR'およびR''はそれぞれ無関係にアルキル基からなる群より選ばれる。用語トリアルキルアミノは、構造-NR'R''R'''を有する基に言及し、そこではR'、R''、およびR'''はそれぞれ無関係にアルキル基からなる群より選ばれる。追加的に、R'、R''、および/またはR'''は、まとめると、随意に-(CH2)k-であり得、そこでkは2から6までの整数である。例には、制限されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、iso-プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれる。
【０１３２】
アミノ基は-NR'R''であり、そこではR'およびR''は典型的に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる。
【０１３３】
用語アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルは、硫黄原子を通して親分子モイエティーに付着する飽和（いわゆる、アルキル-S-）または不飽和（いわゆる、アルケニル-S-およびアルキニル-S-）基に言及する。チオアルコキシルモイエティーの例には、制限されないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【０１３４】
「アシルアミノ」はアシル-NH-基に言及し、そこではアシルは前述のとおりである。「アロイルアミノ」はアロイル-NH-基に言及し、そこではアロイルは前述のとおりである。
【０１３５】
「カルボニル」という用語は-(C=O)-基に言及する。
【０１３６】
「カルボキシル」という用語は-COOH基に言及する。そのような基はまた、ここでは「カルボン酸」モイエティーとも称される。
【０１３７】
ここで使用する「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基に言及する。追加的に、用語、例えば、「ハロアルキル」などのようなものは、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（C1-C4）アルキル」は、制限されないが、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、およびその他同種類のものなどを含むことを意味する。
【０１３８】
「ヒドロキシル」という用語は-OH基に言及する。
【０１３９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は-OH基により置換されたアルキル基に言及する。
【０１４０】
「メルカプト」という用語は-SH基に言及する。
【０１４１】
ここで使用する「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素に二重結合する酸素原子を意味する。
【０１４２】
「ニトロ」という用語は-NO2基に言及する。
【０１４３】
「チオ」という用語は、ここで前述した化合物に言及し、そこでは炭素または酸素原子が硫黄原子によって置き換えられる。
【０１４４】
「サルファート」という用語は-SO4基に言及する。
【０１４５】
ここで使用するチオヒドロキシルまたはチオールという用語は-SHに言及する。
【０１４６】
用語ウレイドは式-NH-CO-NH2の尿素基に言及する。
【０１４７】
別なふうに明示的に規定しない限り、ここで使用する「置換基」には、ここで規定する以下のモイエティーの一以上から選ばれる官能基が含まれる：
（A）-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（B）以下から選ばれる少なくとも一つの置換成分により置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（i）オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ii）以下から選ばれる少なくとも一つの置換成分により置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール
（a）オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（b）オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリールから選ばれる少なくとも一つの置換成分により置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール。
【０１４８】
ここで使用する「低級置換成分（lower substituent）」または「低級置換基（lower substituent group）」は「置換基」について上述したすべての置換成分から選ばれる基を意味し、そこでは各置換または非置換アルキルは置換または非置換C1-C8アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換2ないし8員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C5-C7シクロアルキルであり、および各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換5ないし7員ヘテロシクロアルキルである。
【０１４９】
ここで使用する「サイズ制限置換成分」または「サイズ制限置換基」は、「置換基」について上述したすべての置換成分から選ばれる基を意味し、そこでは各置換または非置換アルキルは置換または非置換C1-C20アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換2ないし20員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換C4-C8シクロアルキルであり、および各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは置換または非置換4ないし8員ヘテロシクロアルキルである。
【０１５０】
本明細および請求の範囲を通して、与えられる化学式または名称は、すべての互変異性体、同族体、ならびに光学-および立体異性体、ならびにそのような異性体および混合物が存在するラセミ混合物を包含するべきである。
【０１５１】
本開示の一定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合をもち；エナンチオマー、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して、(R)-もしくは(S)-としてまたは、アミノ酸について(D)-もしくは(L)-として規定され得る立体異性体形態、および個々の異性体が本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および/または分離するには不安定過ぎることが本技術において知られるものを含まない。本開示は、ラセミおよび光学的に純粋な形態においての化合物が含まれることを意味する。光学活性な(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製し、または慣習的な技術を使用して分解し得る。ここに記載する化合物がオレフィン結合または他の幾何学的非対称の中心を含むとき、および別なふうに明記しない限り、その化合物はEおよびZ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。
【０１５２】
別なふうに述べない限り、ここに描く構造はまた、構造のすべての立体化学的形態；いわゆる、各非対称中心について、RおよびSの立体配置を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
【０１５３】
この開示の一定の化合物が互変異性型で存在し得、化合物のすべてのそのような互変異性型が本開示の範囲内にあることは本技術において熟練する者には明らかであろう。ここで使用する用語「互変異性」は、平衡状態で存在し、およびある異性体から別のものに難なく変換される二以上の構造異性体の一つに言及する。
【０１５４】
別なふうに述べない限り、ここに描く構造はまた、一以上の同位体豊富化（isotopically enriched）原子の存在においてだけが異なる化合物が含まれることも意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または13C-または14C-豊富化炭素による炭素の置換を除く本構造を有する化合物は本開示の範囲内である。
【０１５５】
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する一以上の原子にて不自然な割合の原子同位体（atomic isotopes）を含んでもよい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などのようなものにより放射性標識し得る。本開示の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
【０１５６】
ここで使用する「モノマー」という用語は、重合を受けることができる分子に言及し、それによって高分子またはポリマーの必須構造に構成単位が与えられる。
【０１５７】
「ポリマー」は高い相対分子質量の分子であり、その構造は、本質的に、低い相対分子量、いわゆる、モノマーの分子から導き出される単位の複数の繰返しを含む。
【０１５８】
ここで使用する「オリゴマー」は、例えば、潜在的に無制限の数のモノマーを含むことができるポリマーとは対照的に、少数のモノマー単位を含む。二量体、三量体、および四量体は、オリゴマーの非制限的な例である。
【０１５９】
本開示の化合物は塩として存在し得る。本開示には、そのような塩が含まれる。適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例は、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物含むその混合物、こはく酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、例えば、グルタミン酸などのようなものとの塩が含まれる。これらの塩は、本技術において熟練する者に既知の方法によって調製し得る。また、塩基付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩などのようなものも含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒においてのいずれかで、十分な量の望ましい酸と接触させることによって得ることができる。許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic acid）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric acid）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric acid）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric acid）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸およびその他同種類のものなどのような無機酸から導き出されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、こはく酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびその他同種類のものなどのような有機酸から導き出される塩が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩およびその他同種類のものなどのようなもの、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸およびその他同種類のもののような有機酸の塩も含まれる。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換させるのを可能にする塩基性および酸性の両方の官能基を含む。
【０１６０】
本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させること、および慣習的なマナーにおいて親化合物を分離することによって再生し得る。本化合物の親形態は、一定の物理的特性、例えば、極性溶媒における溶解性などのようなものにおいて、様々な塩形態と異なる。
【０１６１】
本開示の一定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態において、水和形態を含め、存在することができる。大抵、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、および本開示の範囲内に包含される。本開示の一定の化合物は、複数の結晶性または非晶質形態において存在し得る。大抵は、すべての物理的形態は、本開示によって企図する使用について等価であり、および本開示の範囲内にあることが意図される。
【０１６２】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ここに記載の化合物にて見出される特定の置換成分モイエティーに応じて、比較的非毒性の酸または塩基により調製される活性化合物の塩が含まれることを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒においてのいずれかで、十分な量の望ましい塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩、または同様の塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を、ニートまたは適切な不活性溶媒においてのいずれかで、十分な量の望ましい酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸およびその他同種類のものなどのような無機酸から導き出されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、こはく酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、およびその他同種類のものなどのような比較的非毒性の有機酸から導き出される塩が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えば、アルギン酸塩などのようなもの、およびグルクロン酸またはガラクツリン酸およびその他同種類のものなどのような有機酸の塩も含まれる｛例えば、Berge（ベルゲ）ら、「Pharmaceutical Salts（ファーマスーティカル・ソルト）」、Journal of Pharmaceutical Science（ジャーナル・オブ・ファーマスーティカル・サイエンス）、1977、66、1-19参照｝。本開示の一定の特定化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【０１６３】
塩形態に加え、本開示は、プロドラッグ形態にある化合物を提供する。ここに記載する化合物のプロドラッグは、本開示の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を難なく受けるそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバーにおいて置くとき、本開示の化合物に緩徐に変換することができる。
【０１６４】
「保護基」という用語は、化合物のいくらかの、またはすべての反応性モイエティーをブロックし、および保護基が除かれるまでそのようなモイエティーが化学反応に関与するのを防ぐ化学的モイエティー、例えば、T.W. Greene（グリーン）、P.G.M. Wuts（ウーツ）、Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）、3rd ed.（第3版）John Wiley & Sons（ジョン・ワイリー＆サンズ）（1999）において挙げられ、および説明されるそれらのモイエティーに言及する。異なる保護基が採用される場合、各（異なる）保護基が異なる手段により除去可能であることは有利であり得る。全体として別個の反応条件下で開裂される保護基は、そのような保護基の異なる除去を許容する。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去可能である。基、例えば、トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびtert-ブチルジメチルシリルなどのようなものは、酸に不安定であり、および水素化分解によって除去可能なCbz基、および塩基に不安定であるFmoc基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性モイエティーを保護するために使用し得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性モイエティーは、酸不安定基、例えば、tert-ブチルカルバマートなどのようなものにより、または酸および塩基の両方に安定であるが、加水分解的に除去可能なカルバマートによりブロックされたアミンの存在下において、塩基不安定基、例えば、制限を伴わずに、メチル、エチル、およびアセチルなどのようなものによりブロックされ得る。
【０１６５】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性モイエティーはまた、加水分解的に除去可能な保護基、例えば、ベンジル基などのようなものによりブロックしてよく、その一方、酸と水素結合することが可能なアミン基は、塩基不安定基、例えば、Fmocなどのようなものによりブロックし得る。カルボン酸反応性モイエティーは、酸化的に除去可能な保護基、例えば、2,4-ジメトキシベンジルなどのようなものによりブロックされてよく、その一方で、共存するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバマートによりブロックされ得る。
【０１６６】
アリルブロッキング基（アリル保護基とも言う）は酸-および塩基-保護基の存在下で有用であり、なぜなら、前者は安定であり、および金属またはパイ酸触媒によってその後除去することができるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なカルバミン酸t-ブチルまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム(O)-触媒化反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、樹脂であり、それに化合物または中間体が付着し得る。残基が樹脂に付着する限り、その官能基はブロックされ、および反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応可能である。
【０１６７】
典型的なブロッキング/保護基には、制限されないが、以下のモイエティーが含まれる：
【化３７】
2020530007.tif 000049
【０１６８】
本開示の方法によってそれらの多くの実施形態において処置される対象は、望ましくはヒト対象であるが、ここに記載の方法がすべての脊椎動物種に関して有効であり、それらが用語「対象」において含まれることが意図されると理解される。したがって、「対象」は、医療目的について、例えば、既存の状態または疾患の処置または状態または疾患の発症を防止するための予防的処置などのようなものについてのヒト対象、または医療、獣医目的、または開発目的について動物対象を含むことができる。適切な動物対象には、哺乳動物、制限されないが、霊長類、例は、ヒト、サル、類人猿、およびその他同種類のものなど；ウシ属またはそれに近いウシ科の動物（bovines）、例は、畜牛（キャトル）、雄牛（オクセン）、およびその他同種類のものなど；羊のようなもの（ovines）、例は、ヒツジ（シープ）およびその他同種類のものなど；山羊のようなもの（caprines）、例は、ヤギ（ゴート）およびその他同種類のものなど；豚のようなもの（porcines）、例は、ブタ（ピッグ）、食用豚（ホッグ）、およびその他同種類のものなど；馬のようなもの（equines）、例は、ウマ（horses）、ロバ、シマウマ、およびその他同種類のものなど；猫のようなもの（felines）、野生および飼いネコ（キャット）を含むもの；犬のようなもの（canines）、イヌ（ドッグ）を含むもの；ウサギ目の動物（lagomorphs）、ウサギ（ラビット）、ノウサギ（ヘア）、およびその他同種類のものなどを含むもの；および、げっ歯類、マウス、ラット、およびその他同種類のものなどを含むものを含め、含まれる。動物はトランスジェニック動物であり得る。いくらかの実施形態において、対象は、ヒトで、制限されないが、胎児、新生児、乳児、若年（juvenile）、および成人の対象である。さらに、「対象」には、状態または疾患に苦しむ、または苦しむ疑いのあるペイシェントを含むことができる。それゆえ、「対象」および「ペイシェント」という用語は、ここでは互換的に使用する。
【０１６９】
概して、活性薬剤または薬物デリバリーデバイスの「有効量」は、望ましい生物学的応答を引き出すのに必要な量に言及する。この技術において通常の技量の者によって認められるであろうように、薬剤またはデバイスの有効な量は、望ましい生物学的エンドポイント、デリバリーされる薬剤、カプセル化マトリクスの組成、標的組織、およびその他同種類のものなどのような要因に応じて変動し得る。
【０１７０】
長年にわたる特許の法の慣習に従い、「a（ある）」、「an」、および「the（その）」という用語は、この出願において、請求の範囲を含めて使用するとき、「一またはそれよりも多く（一以上とも言う）」に言及する。それゆえ、例えば、文脈が明らかに反対（例は、複数の対象）、およびその他などでない限り、「ある対象（a subject）」への言及には複数の対象が含まれる。
【０１７１】
この明細および請求の範囲を通して、「comprise（含む、構成要素として持つ、など）」、「comprises（含む、構成要素として持つ、など）」、および「comprising（含むこと、構成要素として持つこと、など）」という用語は、文脈が別なふうに要求する場合を除き、非排他的な意味において使用される。同様に、「include（含む、全体の一部・成分として含む、など）」という用語およびその文法上の変形は、リストにおけるアイテムの列挙が、リストされたアイテムを置換またはそれに追加することができる他の同様のアイテムを除外しないように、非制限的であることを意図する。
【０１７２】
この明細および添付の請求の範囲の目的のために、別なふうに指し示さない限り、量、サイズ、寸法、割合、形状、処方、パラメータ、パーセンテージ、媒介変数、数量（quantities）、特性、および本明細および請求の範囲において使用する他の数値を表すすべての数字は、「約」という用語が値、量または範囲とともに明示的に現れないかもしれないとしても、すべての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。したがって、反対に指し示さない限り、以下の明細および添付の請求の範囲において表される数値パラメータは厳密でなく、および厳密である必要はないが、許容誤差、変換係数、四捨五入、測定誤差およびその他同種類のものなど、および目下開示する主題によって得られることが求められる望ましい特性に応じて本技術において熟練の者に既知の他の要因を反映して、必要に応じて近似および/またはより大きくまたはより小さくてもよい。例えば、ある値を指すとき、「約」という用語は、特定された量から、いくらかの実施形態では、±100％、いくらかの実施形態では±50％、いくらかの実施形態では±20％、いくらかの実施形態では±10％、いくらかの実施形態では±5％、いくらかの実施形態では±1％、いくらかの実施形態では±0.5％、およびいくらかの実施形態では±0.1％である変動を包含することを意味することができ、それはそのような変動が開示する方法を実行するか、または開示する組成物を採用するのに適切だからである。
【０１７３】
さらに、「約」という用語は、一以上の数字または数値範囲に関連して使用するとき、そのようなすべての数字を、範囲においてすべての数字を含めて言及し、および表される数値の上下の境界を拡張することによってその範囲を修飾すると理解するべきである。エンドポイントによる数値範囲の列挙には、その範囲内に含まれるすべての数値、例は、全体の整数、その端数（例えば、1ないし5の列挙には、1、2、3、4、および5、ならびにそれらの端数が含まれ、例は、1.5、2.25、3.75、4.1、およびその他同種類のものなど）を含め、およびその範囲内の任意の範囲が含まれる。
【実施例】
【０１７４】
以下の例は、本開示の主題の代表的な実施形態の実践用に本技術において通常の技量の者へのガイダンスを提供するために含めた。本開示および本技術において熟練の一般的レベルに照らして、熟練者は、以下の例が例示だけを意図するものであり、および膨大な数の変形、修飾、および代替を本開示の主題の範囲から離れることなく採用することができることを認めることができる。以下の総合的説明（synthetic descriptions）および特定の例は、例示の目的だけを意図し、および他の方法によって本開示の化合物を作成するためにいかなる方法においても制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１７５】
例１
【０１７６】
方法
【０１７７】
ヌードマウスまたはC4-2前立腺ガン腫瘍保有NSGマウスにおける2-PMPAプロドラッグ対等モルの2-PMPAの比較組織分布。
【０１７８】
ヌードマウスに、短時間のイソフルラン麻酔、塩類溶液かん流に先立ち、2-PMPAまたはプロドラッグLTP-144またはTris（トリス）-POC-2-PMPA（表1の化合物10）のいずれかを施与し（5mg/kgまたはモル当量、i.p.（腹腔内））、および30分後に犠牲にした。腎臓を取り除き、および液体窒素において瞬間凍結した。前述のLC/MS-MSベースのバイオ分析を使用し（Majerら、2016）、各組織サンプルを2-PMPA濃度について評価した。さらに、尿素ベースのPSMAリガンドZJ-43のプロドラッグ（Tris-POC-2-PMPAに似たプロモイエティー修飾を有する）を、同様の方法を使用してテストした。
【０１７９】
C4-2インビボモデルを生成するために、3×106個のLNCaP-C4-2細胞を雄性NSGマウスの脇腹に皮下注射した。腫瘍がおよそ600-800mm3に増殖したとき、腫瘍を切除し、無菌的に2-mm×2-mmの小片に切り分け、およびもう一度生存可能に凍結した（frozen back viably）（5％DMSO/95％FBS）。腫瘍はマウスからマウスへ4回より多く継代しなかった。今回の実験について、生存可能な凍結外植片の二つのバイアルを37℃にて解凍した。腫瘍外植片を、FCSなしのRPMIにおいて洗浄し、および次いで雄性NSGマウスにおいて皮下ポケットに外科的に移植した。腫瘍が600-800mm3に達したとき、マウスを安楽死させ、腫瘍を無菌的に切除し、および40体のマウスに再移植する前に2-mm×2-mmの小片に切断した。腫瘍が500-700mm3に達したとき、薬物動態実験を実行した。2-PMPA（3mg/kg、i.v.）またはモル当量のTris-POC-2-PMPA（7.62mg/kg、i.v.）を、ビヒクル（5％EtOH/10％Tween 80/85％50mM HEPES（ヘペス））において溶解後に尾静脈を介して注射した。次に、0.25、0.5、1、3、または6時間の後にイソフルラン麻酔下でマウスを安楽死させた（n=3/グループ）。心臓穿刺により血液をEDTAで裏打ちしたチューブ中に収集し、および遠心分離により血しょうが分離されるまで氷上で貯蔵した。唾液腺、腎臓、および腫瘍を収穫し、およびドライアイスにて急速凍結した。すべての組織は、バイオ分析に先立ち-80℃にて貯蔵した。
【０１８０】
非腫瘍保有NMRIマウスにおける置き換え研究（Displacement study）
【０１８１】
68Ga-PSMA-617は以前に記載したように合成した（Afshar（アフシャール）-Oromieh（オロミー）ら、2015）。提示された動物研究において使用した放射性薬剤の比放射能（0.2-0.8μgの前駆体ペプチドにタグ付けされた20MBqの68Ga）は、臨床応用で使用したものに対応する（Afshar-Oromiehら、2015）。腫瘍を保有しない3体のNMRIマウスに、尾静脈を介し、20MBqの68Ga-PSMA-617を注射した。注射の1時間後、腎臓PSMAへの特定のトレーサーの結合および腎杯からの非結合トレーサーの除去に十分な時間、マウスを専用の小動物PETスキャナー（Siemens（シーメンス）、Inveon（インベオン））において撮像し、腎臓の取込みを定量化した（ベースラインスキャン）。ベースラインスキャンの直後に、100μLの塩類溶液において16μgのTris-POC-2-PMPA（0.5mg/kg*32.1g体重（BW）のすべてのマウス）を、尾静脈を介して注射した。別の1時間後、いわゆる、PETトレーサーの注射の2時間後、動物のPETごとに68Ga-PSMA-617腎臓取込みを再評価した（置き換えスキャン）。
【０１８２】
LNCaP腫瘍異種移植片保有ヌードマウスにおける置き換え研究
【０１８３】
5*106個のLNCaP細胞（BD Biosciences（BDバイオサイエンシーズ））を、n=3のヌードマウスの左肩の後ろに移植し；腫瘍は接種後8-12週間におよそ1-cmの直径に達した。腎臓および腫瘍における放射性薬剤のベースライン取込みは、68Ga-PSMA-617（0.4μgPSMA-617前駆体にタグ付けされた10-40 MBq 68Ga）の注射1時間後、動物PETスキャン（Siemens、Inveon）ごとに定量化した。ベースラインスキャンの直後に、動物に100μgの塩類溶液において0.5mg/kgBWまたは0.05mg/kgBW Tris-POC-2-PMPAまたはコントロールとして純粋な塩類溶液を注射した。さらに1時間後、いわゆる、PETトレーサーの注射の2時間後、腎臓および腫瘍での68Ga-PSMA-617の取込みを、第二の動物PETごとに再評価した（置き換えスキャン）。
【０１８４】
トリス-POC-2-PMPAの事前投薬（pre-dosing）を伴う、および伴わない68Ga-PSMA-617を用いて調べた健康なヒト対象における腎臓および唾液腺の取込み
【０１８５】
予め68Ga-PSMA-617の注射（Afshar-Oromiehら、2015）の0.1時間、1時間、2時間、3時間および4時間後に撮像した一対のペイシェント（Siemens、mCT）から、関連する腫瘍負荷（<5mL）を伴わない一体の対象を、検査時の間に腎臓および唾液腺における生理学的な自発的トレーサーの取込みを定量化するために選んだ。介入実験（intervention experiment）について、PETトレーサーを適用する15分前に、一体の健康なボランティアに5mg（0.05mg/kgBW）のTris-POC-2-PMPA溶液（2.5mLの30％エタノールにおいて）を注射した。再度、68Ga-PSMA-617の注射後0.1時間、1時間、2時間、3時間および4時間にPETスキャン（Siemens、mCT）を実行し、ならびに腎臓および唾液腺での経時的なトレーサーの取込みについてSUVmax（最大標準化取込値）ごとに定量化した。
【０１８６】
Tris-POC-2-PMPAの事前投薬を伴う、および伴わない68Ga-PSMA-617を用いて調べた前立腺ガンペイシェントにおける腫瘍、腎臓および唾液腺の取込み
【０１８７】
一体のペイシェントは、68Ga-PSMA-617の注射の１時間後にPET撮像し、腫瘍、腎臓および唾液腺におけるトレーサーの取込みについてSUVmaxごとに定量化した。後日、同じペイシェントを同じプロトコルを使用して画像化したが、PET-トレーサーの適用15分前に10mg（0.1mg/kgBW）Tris-POC-2-PMPA溶液（2.5 mLの30％エタノールにおいて）により前処理した。
【０１８８】
Tris-POC-2-PMPA事前投薬を伴う、および伴わない177Lu-PSMA-617を用いて処置および撮像した前立腺ガンペイシェントにおける腫瘍、腎臓および唾液腺の取込み
【０１８９】
177Lu-PSMA-617は、更新されたヘルシンキ宣言、パラグラフ37「Unproven Interventions in Clinical Practice（臨床診療における未証明の介入）」に従い、およびすべての承認された処置（禁忌を伴わない）の優先事項および核医学の医師と泌尿器科または腫瘍学の外部専門家の両方による適応の確認（confirmation of the indication）を含む「コンパッショネート・ユース（compassionate use）」についてのドイツの規制に従って、代理療法（surrogate therapy）として提供した。すべてのペイシェントがPSMAイメージングに基づいてPSMA陽性腫瘍表現型を提示しなければならなかった以外は、体系的なペイシェント選定は実行しなかった。すべてのペイシェントは、この療法の実験的性質について知らされ、および書面によるインフォームドコンセントを与えられた。施設内審査委員会はこの後向き研究（retrospective study）を承認した。二体のペイシェントは、177Lu-PSMA-617の施与前にTris-POC-2-PMPAにより事前処置した。次いで、ガンマ線イメージングを数時間にわたって行い、および健康な器官ならびに転移性病変について照射線量測定の推定値を算出し、およびTris-POC-2-PMPAの事前処置を受けなかった歴史的コントロールと比較した。ここに提示した歴史的コントロールからの線量測定データは、以前に報告したものと同じプロトコル下に我々のセンターにて処置したペイシェントに由来する（J Nucl Med.（ジャーナル・オブ・ニュークリアー・メディシン）2016年8月；57（8）：1170-6。）。すべての線量測定法は、その報告書において以前に説明したように行った（J Nucl Med.、2016 Aug；57（8）：1170-6。）。
【０１９０】
例２
【０１９１】
結果
【０１９２】
最初に、プロドラッグTris-POC-2-PMPAは、マウスでの薬物動態/組織分布研究において腎臓に高レベルの2-PMPAをデリバリーすることが示された。第二に、前立腺ガン腫瘍を保有するマウスでは、Tris-POC-2-PMPAは、前立腺ガン異種移植片に対して、それぞれげっ歯動物の唾液腺および腎臓への3-および57-倍の2-PMPAの優先的デリバリーを示した。Tris-POC-2-PMPAは、正常マウスにおいてPSMAをターゲットとしたPETトレーサー68Ga-PSMA-617の腎臓の取込みを著しく減少させることが示された。前立腺ガン腫瘍保有マウスにおいてテストしたとき、Tris-POC-2-PMPAは、68Ga-PSMA-617の腎臓の取込みを選択的に減少させたが、腫瘍の取込みは十分に温存された。健康なヒト雄性でのパイロット実験では、Tris-POC-2-PMPAによる事前処置をマウスと同様に実行した。Tris-POC-2-PMPAの事前施与により、その後の68Ga-PSMA-617の腎臓および唾液腺への結合をおよそ65％だけ置き換えた。前立腺ガンペイシェントでの個体内比較によって、Tris-POC-2-PMPAの事前施与は、腎臓への後の68Ga-PSMA-617の結合を、75％超だけ、および唾液腺への結合を35％超だけ置き換えたが、トレーサーの腫瘍の取込みは十分に免れた。Tris-POC-2-PMPAは、後に放射線療法について177Lu-PSMA-617を注入する前に、二体の前立腺ガンペイシェントに施された。Tris-POC-2-PMPAは、両方の、唾液腺（72％の線量低減）および腎臓（45％の線量低減）をシールドし、歴史的コントロールと比較して前立腺ガン腫瘍において放射線治療曝露での有意な影響を伴わない。合わせて、これらのデータは、Tris-POC-2-PMPAまたは同様のプロドラッグが放射性リガンド結合から健康な器官（例は、腎臓、涙腺、および唾液腺）を選択的に保護することができた一方、PSMAを標的としたイメージングまたは放射線療法中の放射性リガンドの腫瘍取込みを妨げないことを示唆する。
【０１９３】
ヌードマウスにおける2-PMPAプロドラッグ対等モルの2-PMPAの比較組織分布
【０１９４】
等モル用量の2-PMPAと比較して、LTP144およびTris-POC-2-PMPAは、腎臓において2-PMPAの著しく増加した濃度をもたらした。Tris-POC-2-PMPAは最も好ましい分布を示し、腎臓への2-PMPAのデリバリーが20を超えて増加した（図1）。今回開示する2-PMPAのプロドラッグとは対照的に、代替尿素ベースのPSMAリガンド、ZJ-43の同様のプロドラッグは、ZJ-43の親としての施与に関して（図2A）マウス腎臓または唾液腺への増加した分布を見せなかった（図2B）。
【０１９５】
Tris-POC-2-PMPA（表1の化合物10）は、2-PMPAをマウス唾液腺および腎臓に前立腺ガン異種移植片と比べて優先的に送る。
【０１９６】
血しょう、腫瘍、唾液腺、および腎臓における2-PMPAの濃度を、2-PMPAまたはTris-POC-2-PMPAのいずれか（3mg/kgまたはモル当量、i.v.）の、ヒトC4-2前立腺ガン細胞の皮下異種移植片を持つNSGマウスへの尾静脈投与後の複数の時点で測定した（図3Aおよび図3B）。TRIS-POC-2-PMPA施与は、2-PMPA唾液腺および腎臓への曝露の17.5h*nmol/gおよび374h*nmol/gで、腫瘍において観察されたものの3倍および57倍多くをもたらした（図3B）。2-PMPAを直接投与したとき（図3A）、唾液腺および腎臓への曝露は1.76h*nmol/gおよび94.8h*nmol/gで、TRIS-POC-2-PMPAデリバリーにより達するものよりも10および4倍低かった。それゆえ、TRIS-POC-2-PMPAは、唾液：腫瘍および腎臓：腫瘍2-PMPAの濃度比において大幅な改善を与えた。
【０１９７】
非腫瘍保有NMRIマウスにおける置き換え研究
【０１９８】
ベースラインスキャンにおける平均腎臓取込みは3.4mSUVであった（図4A）。置き換えスキャン（図4B）では、放射能は、0.3mSUVの残留取込みにより腎臓からほとんど全体的に置き換えられた（<10％のベースライン取込み）。
【０１９９】
LNCaP腫瘍異種移植片を有するヌードマウスでの置き換え研究
【０２００】
ベースラインスキャンにおいて、平均腫瘍取り込みはmSUV1.02であり、平均腎臓取込みはmSUV2.36であった（図5A）。置き換えスキャン（図5B）において、腫瘍の取込みはほとんど変化せず、二体の前投薬動物（premedicated animals）について1.00の平均mSUVを有し、それは、利尿を刺激するために塩類溶液だけを受けた動物（mSUV0.84）に比べるとまさに少し高かった。Tris-POC-2-PMPA注射後の腎臓の取込みは、mSUV0.24に置き換えられ、いわゆる、強制利尿の場合よりも50％低く達成された（コントロール：mSUV0.47）。
【０２０１】
Tris-POC-2-PMPAの事前投薬を伴う、および伴わない68Ga-PSMA-617を用いて調べた健康なヒト対象における腎臓および唾液腺の取込み
【０２０２】
Tris-POC-2-PMPAの事前投薬なしのコントロールペイシェントにおける生理学的68Ga-PSMA-617の生体分布（図6A、左；最大値投影法1h p.i.）、ならびに腎臓（図6C）および耳下腺（図6D）におけるその典型的な薬物動態は、以前の出版物（Afshar-Oromiehら、2015）とよく一致し、および代表的と考えることができる。最も高い生理学的トレーサーの取込みは腎臓および唾液腺において見出され、および時間とともに増加する。腎臓を通る冠状の薄いスライス（図6B、上部）は、腎皮質での強いトレーサーの取込みを実証し、いわゆる、組織病理学的検査において報告された近位曲（尿）細管でのPSMA発現に対応する。
【０２０３】
Tris-POC-2-PMPAを用いて事前投薬したボランティアにおける68Ga-PSMA-617の生体内分布（図6A、右；最大値投影法1h p.i.）は、経時的なさらなるトレーサーの蓄積なしに著しい腎臓取込み減少を明らかにした。腎臓を通る冠状の薄いスライス（図6B、下）は、腎実質全体の均一な対比（contrastation）を実証するが、トレーサーの蓄積は腎杯で観察されただけであり；ネフロン全体を通過することによるクリアランスが意味される。
【０２０４】
腎実質において最大取込みは、代表的なコントロールと比較して、Tris-POC-2-PMPAの事前投薬ボランティアにおいて65％だけ減少した（SUVmax16.5対47.5）。効果は耳下腺について非常に似ていた（SUVmax13.5対41.2）。Tris-POC-2-PMPA事前投薬ボランティアの観察されたトレーサーの取込みは、Afshar-Oromiehら、2015によって発表された平均腎臓/耳下腺の取込みと比較すると一標準偏差よりも多く減少し、それゆえ結果が偶然に観察された可能性は＜5％である。
【０２０５】
Tris-POC-2-PMPAの事前投薬を伴う、および伴わない68Ga-PSMA-617を用いて調べた前立腺ガンペイシェントにおける腫瘍、腎臓および唾液腺の取込み
【０２０６】
PSMA放射性リガンドの熱烈な取込み（Avid uptake）で、転移（SUVmax3.6-12.5）、耳下腺（SUVmax18.2）、顎下腺（SUVmax23.1）、および腎臓（SUVmax35.4）におけるものは、68Ga-PSMA-617の投与後1時間のPETスキャンにより最初に一体のペイシェントにおいて確認された（図7、左上）。後日、同じペイシェントにおいて68Ga-PSMA-617を注射する15分前に投与したとき、Tris-POC-2-PMPA（10mg、i.v.）は、放射性リガンドの取込みの減少を、耳下腺（SUVmax10.6）、顎下腺（SUVmax14.6）、および腎臓（SUVmax8.5）において生じさせたが、転移に対して明確な効果はなかった（SUVmax3.9-8.8）（図7、右上）。対象内のパーセント変化としての定量化により、Tris-POC-2-PMPAは、唾液腺および腎臓の取込みをそれぞれ37％および76％だけ減少させた。TRIS-POC-2-PMPAによる事前処置後、転移では平均3％の変化しか観察されず、いくらかの病変では68Ga-PSMA-617の取込みの増加が実際に見られた。
【０２０７】
TRIS-POC-2-PMPA事前処置は、mCRPCペイシェントの唾液腺および腎臓における177Lu-PSMA-617の取込みを弱めたが、転移では弱めなかった。
【０２０８】
診断上のPETスキャンの陽性結果に基づいて、二体のmCRPCペイシェントは、続いて177Lu-PSMA-617の注入の15分前にTRIS-POC-2-PMPA（10mg、i.v.）を受けた（図8上部において代表的ペイシェント、分離線は左の診断上のスキャン、右の治療上のスキャン；下の表の要約データを分ける）。同じセンターからの歴史的コントロールと比べて（Kratochwilら、2016）、TRIS-POC-2-PMPAの事前処置は耳下腺、顎下腺、および腎臓での放射線治療薬の取込みを減少させ、吸収線量が、ペイシェント1について、それぞれ、0.24、0.5、および0.38のGy/GBq、およびペイシェント2について、それぞれ、0.46、0.44、および0.43のGy/GBqでもたらされた。これらの値はすべて、歴史的コントロールの標準偏差の範囲外であり、および耳下腺、顎下腺、および腎臓についてそれぞれ、76％、67％、および48％の平均吸収線量減少を表す。対照してみると、TRIS-POC-2-PMPAの事前処置は、転移への線量にほとんどまたはまったく影響を及ぼさなかった。ペイシェント1は8.03Gy/GBqの平均線量を見せ、およびペイシェント2は13.15Gy/GBqの平均線量を見せた。これらの値は両方とも、歴史的コントロールの標準偏差内に入り、および重要なことに、治療上の効力をもたらすと報告された吸収線量値（Kratochwilら、2016）にあるか、またはそれよりも高い。
【０２０９】
用量制限ではないが、TRIS-POC-2-PMPAは、脾臓線量に明確な影響を与えずに177Lu-PSMA-617への肝臓曝露を適度に減少させると考えられた。TRIS-POC-2-PMPAはまた、涙腺への曝露も大幅に減らした。一つの近年の報告は、涙腺が177Lu-PSMA-617療法の後に臨界閾値に達し、2.82Gy/GBqの平均有効線量を受ける最初の器官であると予測した（Hohberg（ホーバーグ）ら、2016）。この値は、別の最近の研究（Scarpa（スカルパ）ら、2017）で報告されたもの、ならびにここに提示する歴史的コントロールにおいて取得した値に似ている。これらの平均コントロール値と比較して、TRIS-POC-2-PMPAの事前処置により、約82％の涙腺への線量減少がもたらされた。
【０２１０】
この研究において直接的コンパレーターとして使用される歴史的コントロールペイシェントについての健常器官線量測定推定値が、治療上、またはサブ治療上（治療量以下）の濃度の177Lu-PSMA-617を受ける他のmCRPCペイシェントについて以前に報告された中央値の非常に近くにあることに注目することが重要である（Kratochwilら、2016年；Hohbergら、2016年；Scarpaら、2017年；Delker（デルカー）ら、2016年；Fendler（フェンドラー）ら、2017年；Kabasakal（カバサカル）ら、2015年；Kabasakalら、2017；Yadav（ヤーダフ）ら、2017）。本開示の主題においてコントロールは、1.44Gy/GBqの唾液腺への平均吸収線量（報告範囲：0.72-1.90Gy/GBq）、0.78Gy/GBqの腎臓へのもの（報告範囲：0.53-0.99Gy/GBq）、および0.03Gy/GBqの赤色骨髄へのもの（報告範囲：0.01-0.05Gy/GBq）であり、およびそれゆえ代表的と考えることができる。
参考文献
【０２１１】
本明細において言及したすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本開示の主題が関係する技術において熟練する者のレベルを指し示す。すべての刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、特許、およびその他の参考文献が参照によって具体的、および個別に組み込まれることが指し示されるかのように同じ程度に参照によってここに組み込まれる。複数の特許出願、特許、および他の参考文献をここに言及するが、そのような参考文献は、これらの文書のいずれかが本技術の共通的な一般知識の一部分を形成するとの承認を構成するものでないことが理解されるであろう。本明細およびいずれかの組み込まれた参考文献の間に矛盾がある場合、本明細（その何らかの修正を含み、それは組み込まれた参考文献に基づいてもよい）がコントロールすべきである。標準技術に容認される用語の意味を、別なふうに指し示さない限りここで使用する。さまざまな用語について標準的な略語をここで使用する。
【０２１２】
Afshar-Oromieh A、Hetzheim H、Kratochwil C、他。The Theranostic PSMA Ligand PSMA-617 in the Diagnosis of Prostate Cancer by PET/CT: Biodistribution in Humans, Radiation Dosimetry, and First Evaluation of Tumor Lesions.（PET/CTによる前立腺ガンの診断におけるセラノスティックPSMAリガンドPSMA-617：ヒトの体内分布、放射線量測定、および腫瘍病変の最初の評価。）J Nucl Med. 2015 Nov（11月）;56(11):1697-705。
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【０２１３】
前述の事項の主題は、理解を明確にする目的で、例示および例としてある程度詳細に説明したが、一定の変形および修飾が添付の請求の範囲の射程内で実践することができることは本技術において熟練する者によって理解されるであろう。
【図１】
2020530007.tif 000079
【図２】
2020530007.tif 000080
【図３】
2020530007.tif 000081
【図４】
2020530007.tif 000082
【図５】
2020530007.tif 000083
【図６Ａ】
2020530007.tif 000084
【図６Ｂ】
2020530007.tif 000085
【図６Ｃ】
2020530007.tif 000086
【図６Ｄ】
2020530007.tif 000087
【図７】
2020530007.tif 000088
【図８】
2020530007.tif 000089
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
このように本開示の主題を一般的な用語で説明したので、次に添付図面を参照するが、それらは必ずしも縮尺通りに描かれておらず、および次のものである。
【図１】Tris（トリス）-POC-2-PMPAプロドラッグがヌードマウスの腎臓に対して著しく高い2-PMPA濃度をデリバリーされたことを示す。等モル用量の2-PMPAと比較して、Tris-POC-2-PMPA（5mg/kg、i.p.）は、腎臓において2-PMPAの濃度を20倍よりも高く増加させた。
【図２】図2Aおよび図2Bは、本開示の2-PMPAのプロドラッグとは対照的に、代替尿素ベースのPSMAリガンド、ZJ-43の類似のプロドラッグが、親としてのZJ-43の施与に比べ（図2A）、マウス腎臓または唾液腺に対して増加した分布を見せないこと（図2B）を示す。
【図３】図3Aおよび図3Bは、前立腺ガン腫瘍保有（prostate cancer tumor-bearing）マウスにおいて、等モルの2-PMPAの施与と比較して（図3A）、Tris-POC-2-PMPA施与（図3B）が2-PMPAの著しく増加した腎臓および唾液腺デリバリーを、および改善された腎臓：腫瘍および唾液：腫瘍の比をもたらすことを示す。2-PMPAまたはTris-POC-2-PMPA（3mg/kgまたはモル当量、i.v.）のいずれかを、ヒトC4-2前立腺ガン細胞の皮下異種移植片を伴う（harboring）NSGマウスに対して尾静脈施与した後、複数の時点にて、血しょう、腫瘍、唾液腺、および腎臓における2-PMPAの濃度を測定した。
【図４】図4A、図4B、図4C、および図4Dは、20MBqの68Ga-PSMA-617の注射の1時間後の非腫瘍保有マウスのベースラインPETイメージング（最大値投影法（maximum intensity projections）として提示）（図4A）およびmSUVによる腎取込みの定量化（図4C）を示す。同じ動物を、Tris-POC-2-PMPA（0.5mg/kgBW）のその後の注射からさらに1時間後に再イメージングした（図4B）。次いで、腎臓においてトレーサー濃度をmSUVによって定量した（図4D）。
【図５】図5A、図5B、図5C、および図5Dは、68Ga-PSMA-617の注射の1時間後のLNCaP腫瘍異種移植片（左肩）保有マウスのベースラインPET（図5A）およびmSUVによる腎臓および腫瘍取込みの定量化（図5C）を示す。同じ動物を、異なる用量のTris-POC-2-PMPA（またはコントロールとしてサリン（塩類溶液））のその後の注射のさらに1時間後に再イメージングし（図5B）、次いで腫瘍および腎臓の取込みを定量した（図5D）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本開示の主題はこのアプローチの有効性を実証する。例えば、前立腺腫瘍を保有するマウスでは、PSMA放射性リガンドの施与前に2-PMPAプロドラッグを施与することは、腎臓および唾液腺の放射性リガンドの結合を好首尾に置き換えたが、腫瘍取込みは温存された。それゆえ、本開示の2-PMPAプロドラッグは、PSMA標的化のイメージング（画像化とも言う）薬剤および放射線療法の特異性を改善し、およびそれらの毒性を低減するために、前処理薬剤として臨床的に使用することができる、潜在的可能性を秘める。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
したがって、本開示の主題は非ガン組織（例は、腎臓、涙腺、および唾液腺）における蓄積の増強を伴うPSMA小分子インヒビターの予想外の知見を提供する。動物データは本開示の2-PMPAプロドラッグがPSMA標的化イメージング（PSMA-targeted imaging）または放射線療法と併用して、それぞれ、非選択性および潜在的な用量制限毒性を低減できることを指し示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2020530007.tif 000090
【図２】
2020530007.tif 000091
【図３】
2020530007.tif 000092
【図４】
2020530007.tif 000093
【図５】
2020530007.tif 000094
【国際調査報告】
2020530007.tif 000095
2020530007.tif 000096
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