(57)【要約】  これは、(ｉ)抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは(ii)抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、医薬組成物を提供する。また提供されるのは、緩衝剤、安定化剤または増量剤および界面活性剤を含む医薬組成物である。本明細書は、該組成物を含むバイアル、シリンジ、静注用バッグまたはキットおよび該組成物の使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ｉ)約１mg／ml〜約３００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；
(iii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤または増量剤；および
(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約８０mg、約１２０mg、約１６０mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約４mg／ml〜約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該抗ＬＡＧ−３抗体ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)またはＦＳ−１１８である、請求項１〜５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該緩衝剤がヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
約１０mMまたは約２０mMの緩衝剤を含む、請求項１〜１１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該安定化剤がスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該増量剤が塩化ナトリウム、マンニトール、グリシン、アラニンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
約１５０mMまたは約２５０mMの安定化剤または増量剤を含む、請求項１〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該界面活性剤がポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)、ポロキサマー１８８(ＰＸ１８８)またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１〜１５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
約０.０５％〜約１％の界面活性剤を含む、請求項１〜１６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤をさらに含む、請求項１〜１７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該キレート剤がジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
約２０μMのキレート剤を含む、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約５mM〜約５０mMのクエン酸；
(iii)約５０mM〜約３００mMの塩化ナトリウム；および
(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
(ｉ)約１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約１０mMのクエン酸ナトリウムおよび約１０mM  リン酸ナトリウム；
(iii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および
(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；
(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；および
(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約２０mMのヒスチジン；
(iii)約２５０mMのスクロース；および
(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；
(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；
(iv)約５μM〜約１mMの１以上のキレート剤；および
(ｖ)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約２０mMのヒスチジン；
(iii)約２５０mMのスクロース；
(iv)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(ｖ)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
(ｉ)１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)１０mMのクエン酸ナトリウムおよび１０mM  リン酸ナトリウム；
(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
(ｉ)１１０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)１０mMのクエン酸ナトリウムおよび１０mM  リン酸ナトリウム；
(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
(ｉ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；
(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；
(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
(ｉ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２０mMのヒスチジン；
(iii)２５０mMのスクロース；
(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
該組成物のｐＨが約５〜約６である、請求項１〜３４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３６】
該ｐＨが約５.５または約５.６である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；
(iii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；
(iv)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；
(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤；および
(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤
を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
約４mg／ml〜約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
約８０mg、約１２０mg、約１６０mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項３７〜４１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４３】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項３７〜４１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４４】
該抗ＬＡＧ−３抗体ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)またはＦＳ−１１８である、請求項３７〜４１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４５】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項３７〜４１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４６】
該抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項３７〜４１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４７】
約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜４６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４８】
該抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４９】
該抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが(ａ)配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５０】
該抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５１】
該抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントがそれぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５２】
該抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)またはニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)である、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５３】
該抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６)、デュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ４７３６)またはＢＭＳ−９３６５５９である、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５４】
該抗ＬＡＧ−３抗体がＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体がニボルマブである、抗ＬＡＧ−３抗体がＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体がペムブロリズマブである、抗ＬＡＧ−３抗体がＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体がＲＥＧＮ２８１０である、抗ＬＡＧ−３抗体がＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１がＲＥＧＮ２８１０であるかまたは抗ＬＡＧ−３抗体がＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体がＰＤＲ００１である、請求項３７〜４７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５５】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量の比が約１：３、約１：２、約１：１または約２：３である、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５６】
約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５７】
約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５８】
約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５９】
約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約４mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６０】
約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約８mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６１】
約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、請求項３７〜５４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６２】
該緩衝剤がヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項３７〜６１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６３】
約２０mMの緩衝剤を含む、請求項３７〜６２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６４】
該安定化剤がスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、塩化ナトリウムまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項３７〜６３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６５】
約２５０mMの安定化剤を含む、請求項３７〜６４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６６】
該キレート剤がＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項３７〜６５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６７】
約２０μM〜約５０μMのキレート剤を含む、請求項３７〜６６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６８】
該界面活性剤がＰＳ８０、ＰＳ２０、ＰＸ１８８またはこれらの任意の組み合わせである、請求項３７〜６７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項６９】
約０.０５％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、請求項３７〜６８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７０】
(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；
(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；
(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項７１】
(ｉ)約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；
(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；
(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項７２】
(ｉ)約４mg／ml、約８mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)約２０mMのヒスチジン；
(iv)約２５０mMのスクロース；
(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項７３】
(ｉ)約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)約２０mMのヒスチジン；
(iv)約２５０mMのスクロース；
(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項７４】
(ｉ)４mg／ml、８mg／mlまたは１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)２０mMのヒスチジン；
(iv)２５０mMのスクロース；
(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項７５】
(ｉ)８０mg、１６０mgまたは２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；
(ii)２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；
(iii)２０mMのヒスチジン；
(iv)２５０mMのスクロース；
(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項７６】
該組成物のｐＨが約５〜約６.５である、請求項３７〜７４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項７７】
該ｐＨが約５.３〜約６.３である、請求項７６に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
該ｐＨが５.８である、請求項７７に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
該ｐＨがｐＨメーターを使用して決定する、請求項３５、３６および７６〜７８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項８０】
該組成物が静脈内投与用である、請求項１〜７９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項８１】
使用前に希釈される、請求項１〜８０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項８２】
使用前に注射用０.９％塩化ナトリウム、ＵＳＰまたは注射用５％デキストロース、ＵＳＰで希釈される、請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
該組成物を希釈して、所望の抗体濃度を得る、請求項８１または８２に記載の医薬組成物。
【請求項８４】
請求項１〜８３の何れかに記載の医薬組成物を含む、バイアル。
【請求項８５】
ストッパーおよびシールをさらに含む、請求項８４に記載のバイアル。
【請求項８６】
該バイアルの総体積が８mlまたは１０mlである、請求項８４または８５に記載のバイアル。
【請求項８７】
該医薬組成物がさらに第三治療剤を含む、請求項８４〜８６の何れかに記載のバイアル。
【請求項８８】
該第三治療剤が抗体である、請求項８７に記載のバイアル。
【請求項８９】
該第三治療剤が癌免疫療法剤である、請求項８８に記載のバイアル。
【請求項９０】
請求項１〜８３の何れかに記載の医薬組成物を含む、シリンジ。
【請求項９１】
請求項１〜８３の何れかに記載の医薬組成物を含む、静注用バッグ。
【請求項９２】
請求項１〜８３の何れかに記載の医薬組成物を含む、キット。
【請求項９３】
該組成物が約−６０℃で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜８３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９４】
該組成物が約５℃で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜８３および９３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９５】
該組成物が約２５℃で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜８３、９３および９４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９６】
該組成物が約４０℃で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である、請求項１〜８３および９３〜９５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９７】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、ｐＨが顕著に変わらない、請求項１〜８３および９３〜９６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項９８】
該組成物のｐＨが少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、０.２を超えて変わらない、請求項９７に記載の医薬組成物。
【請求項９９】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、タンパク質濃度が顕著に変わらない、請求項１〜８３および９３〜９８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１００】
該組成物のタンパク質濃度が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約０.７mg／mlを超えて増加しない、請求項９９に記載の医薬組成物。
【請求項１０１】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、低粒子数である、請求項１〜８３および９３〜１００の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０２】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、抗体単量体種濃度の顕著な減少がない、請求項１〜８３および９３〜１０１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０３】
該抗体単量体種の濃度が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１０％を超えて減少しない、請求項１０２に記載の医薬組成物。
【請求項１０４】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、高分子量(ＨＭＷ)抗体種濃度が顕著に増加しない、請求項１〜８３および９３〜１０３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
該ＨＭＷ抗体種の濃度が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１０％を超えて増加しない、請求項１０４に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、低分子量(ＬＭＷ)抗体種濃度の顕著な増加がない、請求項１〜８３および９３〜１０５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
該ＬＭＷ抗体の濃度が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約３％を超えて増加しない、請求項１０６に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
該組成物が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、純度が顕著に変わらない、請求項１〜８３および９３〜１０７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
該抗体の純度が少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間で、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を超えて減少しない、請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の酸性ピークの変化を示す、請求項１〜８３および９３〜１０９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、電荷分布の顕著な変化を示さない、請求項１〜８３および９３〜１１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
該電荷分布の変化が約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を超えない、請求項１１１に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
請求項１〜８３および９３〜１１２の何れかに記載の医薬組成物を製造する方法。
【請求項１１４】
患者に請求項１〜８３および９３〜１１２の何れかに記載の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者の免疫応答を調節する方法。
【請求項１１５】
患者に請求項１〜８３および９３〜１１２の何れかに記載の医薬組成物を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法。
【請求項１１６】
疾患または状態が感染性疾患である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
疾患が癌である、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１８】
癌が黒色腫癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、口腔癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌およびこれらの何らかの組み合わせである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
肺癌が小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
癌が処置に難治性である、請求項１１７〜１１９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２１】
癌が抗ＰＤ−１抗体での処置に難治性である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
癌が抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
癌が癌免疫療法剤での処置に難治性である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の投与をさらに含む、請求項１１４〜１２３の何れかに記載の方法。
【請求項１２５】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が共投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が逐次投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の前に投与される、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２８】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントが第一選択処置として投与される、請求項１２４〜１２７のいずれかに記載の方法。
【請求項１２９】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントが第二選択処置として投与される、請求項１２４〜１２７のいずれかに記載の方法。
【請求項１３０】
(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；
(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤または増量剤；および
(iii)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１３１】
(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；
(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；
(iii)約５μM〜約１mMのキレート剤；および
(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤
を含む、医薬組成物。
【請求項１３２】
該緩衝剤がヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１３０または１３１に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
約１０mMまたは約２０mMの緩衝剤を含む、請求項１３０〜１３２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
該安定化剤がスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項１３０〜１３３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
該増量剤が塩化ナトリウム、マンニトール、グリシン、アラニンまたはこれらの任意の組み合わせである、請求項１３０〜１３４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
約１５０mMまたは約２５０mMの安定化剤または増量剤を含む、請求項１３０〜１３５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
該界面活性剤がＰＳ８０、ＰＳ２０、ＰＸ１８８またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１３０〜１３６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
約０.０５％〜約１％の界面活性剤を含む、請求項１３０〜１３７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
該キレート剤がＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１３１に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
約２０μMのキレート剤を含む、請求項１３１または１３９に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
(ｉ)約５mM〜約５０mMのクエン酸；
(ii)約５０mM〜約３００mMの塩化ナトリウム；および
(iii)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項１４２】
(ｉ)約１０mMのクエン酸および約１０mMのリン酸；
(ii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および
(iii)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４３】
(ｉ)約２０mMのヒスチジン；
(ii)約２５０mMのスクロース；および
(iii)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４４】
(ｉ)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；
(ii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；
(iii)約５μM〜約１mMの１以上のキレート剤；および
(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマー
を含む、医薬組成物。
【請求項１４５】
(ｉ)約２０mMのヒスチジン；
(ii)約２５０mMのスクロース；
(iii)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４６】
(ｉ)１０mMのクエン酸および１０mM  リン酸；
(ii)１５０mMの塩化ナトリウム；および
(iii)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４７】
(ｉ)２０mMのヒスチジン；
(ii)２５０mMのスクロース；および
(iii)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４８】
(ｉ)２０mMのヒスチジン；
(ii)２５０mMのスクロース；
(iii)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および
(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０
を含む、医薬組成物。
【請求項１４９】
抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む、請求項１３０〜１４８の何れかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月３０日出願の米国仮出願６２／５１２,６４４および２０１７年６月１日出願の米国仮出願６２／５１３,８１６に基づく優先権を主張し、これらを引用により全体として本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本発明は、(ｉ)抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは(ii)抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、緩衝剤、安定化剤または増量剤および界面活性剤を含む医薬組成物に関する。
【０００３】
発明の背景
リンパ球活性化遺伝子−３(ＬＡＧ−３、ＬＡＧ３またはＣＤ２２３)は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびにＮＫおよび樹状細胞のサブセットの細胞表面に発現するＩ型膜貫通タンパク質である(Triebel F., et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C.J., et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91)。ＬＡＧ−３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連する。両分子とも４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、機能的活性のために、それらのリガンド、主要組織適合遺伝子複合体(ＭＨＣ)クラスIIと結合する必要がある。ＣＤ４と対照的に、ＬＡＧ−３は活性化Ｔ細胞の細胞表面でのみ発現され、細胞表面からのその開裂はＬＡＧ−３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ−３は可溶性タンパク質としても存在するが、ＭＨＣクラスIIに結合せず、その機能は未知である。
【０００４】
ＬＡＧ−３は制御Ｔ細胞(Ｔｒｅｇ)活性の促進ならびにＴ細胞活性化および増殖の負の制御に重要な役割を有することが報告されている(Workman C.J., et al., J. Immunol. 2005; 174:688-695)。天然および誘導型両者のＴｒｅｇが増加したＬＡＧ−３を発現し、これは、その最大抑制機能のために必要とされる(Camisaschi C., et al., J. Immunol. 2010; 184:6545-6551およびHuang C.T., et al., Immunity. 2004; 21:503-513)。さらに、ＬＡＧ−３のＣＤ４＋エフェクターＴ細胞での異所発現が、その増殖能を減少させ、第三者Ｔ細胞に対する制御能をそれらに与える(Huang C.T., et al., Immunity. 2004; 21:503-513)。疲弊リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(ＬＣＭＶ)特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞での高ＬＡＧ−３発現がその不応答状態に関与し、ＣＤ８＋Ｔ細胞抗腫瘍応答を制限することを示す、最近の研究もある(Blackburn S.D., et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37およびGrosso J.F., et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392)。事実、ＬＡＧ−３は、２つのマウスモデルでＣＤ８＋Ｔ細胞への直接的作用により自己および腫瘍抗原への耐容性を維持する(Grosso J.F., et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392)。
【０００５】
プログラム細胞死１(ＰＤ−１)は、Ｔ細胞活性化および耐容性の制御に重要な役割を有する細胞表面シグナル伝達受容体である(Keir M.E., et al., Annu. Rev. Immunol. 2008; 26:677-704)。それはＩ型膜貫通タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８と共にＴ細胞共刺激受容体のＣＤ２８ファミリーを構成する。ＰＤ−１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞および骨髄細胞で発現される(Dong H., et al., Nat. Med. 1999; 5:1365-1369)。それはまたナチュラルキラー(ＮＫ)細胞でも発現される(Terme M., et al., Cancer Res. 2011; 71:5393-5399)。ＰＤ−１がそのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤＬ２に結合されると、近位細胞内免疫受容体チロシン阻害性ドメインにおけるチロシン残基のリン酸化が生じ、続いてホスファターゼＳＨＰ−２が動員され、最終的にＴ細胞活性化の下方制御に至る。ＰＤ−１の一つの重要な役割は、感染への炎症性応答のときに末梢組織におけるＴ細胞活性を制限し、そうして、自己免疫の発生を限定することである(Pardoll D.M., Nat. Rev. Cancer 2012; 12:252-264)。この負の調節の役割の証拠は、ＰＤ−１欠損マウスが、心筋症と共に関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫性疾患を発症するとの発見に由来する(Nishimura H., et al., Immunity, 1999; 11:141-151;およびNishimura H., et al., Science, 2001; 291:319-322)。腫瘍の状況において、微小環境内の免疫耐性の発生がその結果である。ＰＤ−１は腫瘍浸潤リンパ球で高度に発現され、そのリガンドは種々の腫瘍の細胞表面で上方制御されている(Dong H., et al., Nat. Med. 2002; 8:793-800)。複数のマウス癌モデルは、リガンドのＰＤ−１への結合が免疫回避をもたらすことを示している。さらに、この相互作用の遮断が抗腫瘍活性をもたらす(Topalian S.L., et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454; Hamid O., et al., NEJM 2013; 369:134-144)。さらに、前臨床モデルでＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害が強力な抗腫瘍活性に介在することが示されている(米国特許８,００８,４４９および７,９４３,７４３)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
転移性または難治性固形腫瘍の患者の予後は極めて悪い(Rosenberg S.A., et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita V.T., Lawrence T.S. and Rosenberg S.A.) 2011; 332-344 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia Pa.))。多様式の治療の進歩にも関わらず、この患者集団での全生存の増加は限定的である。従って、このような腫瘍(例えば、進行型難治性固形腫瘍)を有する対象を処置する改善された方法の提供が、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
本発明は、(ｉ)抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは(ii)抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関する。ある実施態様において、医薬組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約３００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(iii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤または増量剤；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、さらに(ｖ)キレート剤を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約８０mg、約１２０mg、約１６０mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約４mg／ml〜約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。他の実施態様において、医薬組成物は、約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【０００８】
他の実施態様において、このような組成物の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、このような組成物の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３に示す配列と少なくとも９０％同一である重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号５に示す配列と少なくとも９０％同一である軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および／または(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖可変領域を含む。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖を含む。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)またはＦＳ−１１８である。
【０００９】
他の実施態様において、このような医薬組成物の緩衝剤はヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸(例えば、リン酸ナトリウム)またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、医薬組成物は、約１０mMまたは約２０mMの緩衝剤を含む。他の実施態様において、このような医薬組成物の安定化剤はスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、このような医薬組成物の増量剤は塩化ナトリウム、マンニトール、グリシン、アラニンまたはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、医薬組成物は、約１５０mMまたは約２５０mMの安定化剤または増量剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート、ポロキサマーまたはこれらの任意の組み合わせ(例えば、ポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)、ポロキサマー１８８(ＰＸ１８８)またはこれらの任意の組み合わせ)である。他の実施態様において、医薬組成物は、約０.０５％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む。
【００１０】
他の実施態様において、このような医薬組成物は、(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤をさらに含む。ある実施態様において、キレート剤はジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、医薬組成物は、約２０μMのキレート剤を含む。
【００１１】
他の態様において、本発明は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのクエン酸；(iii)約５０mM〜約３００mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む、医薬組成物に関する。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)約１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１０mMのクエン酸および約１０mM  リン酸；(iii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)約１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１０mMのクエン酸ナトリウムおよび約１０mM  リン酸ナトリウム；(iii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の態様において、本発明は、(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２０mMのヒスチジン；(iii)約２５０mMのスクロース；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む、医薬組成物を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(iv)約５μM〜約１mMの１以上のキレート剤；および(ｖ)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。
【００１２】
さらに他の態様において、本発明は、(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２０mMのヒスチジン；(iii)約２５０mMのスクロース；(iv)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む、医薬組成物に関する。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸および１０mM  リン酸；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸ナトリウムおよび１０mM  リン酸ナトリウム；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１１０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。
【００１３】
ある実施態様において、このような医薬組成物は、約５〜約６のｐＨを有し得る。ある実施態様において、ｐＨは約５.５または約５.６である。
【００１４】
他の態様において、本発明は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(iv)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。ある実施態様において、医薬組成物は、約４mg／ml〜約１２mg／mlまたは約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。他の実施態様において、医薬組成物は、約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／ml、約１２mg／ml、約８０mg、約１２０mg、約１６０mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。
【００１５】
このような組成物のある態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３に示す配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号５に示す配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および／または(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。このような組成物の他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ−７０１(ＬＡＧ−５２５０)、ＦＳ−１１８である。このような組成物の他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖可変領域を含む。このような組成物の他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖を含む。
【００１６】
他の態様において、このような組成物は、約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および／または(ｆ)配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖可変領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)またはニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)である。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６)、デュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ４７３６)またはＢＭＳ−９３６５５９である。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０であり、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１はＲＥＧＮ２８１０でありまたは抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。
【００１７】
このような組成物の他の態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量の比は約１：３、約１：１、約２：３または約１：１である。ある実施態様において、このような組成物は、約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。ある実施態様において、このような組成物は、約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。他の実施態様において、このような組成物は、約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。他の実施態様において、組成物は、約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約４mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。他の実施態様において、このような組成物は、約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約８mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。他の実施態様において、このような組成物は、約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得る。
【００１８】
他の態様において、本発明は、(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤または増量剤；および(iii)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。他の態様において、本発明は、(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；(iii)約５μM〜約１mMのキレート剤；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。ある実施態様において、このような組成物は抗体製剤で使用される。
【００１９】
本発明のある態様において、本発明の組成物は、緩衝剤を含む。ある実施態様において、緩衝剤はヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸(例えば、リン酸ナトリウム)またはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、組成物は、約２０mMの緩衝剤を含む。他の態様において、組成物は、安定化剤を含む。ある実施態様において、安定化剤はスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニン、塩化ナトリウムまたはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、組成物は、約２５０mMの安定化剤を含む。他の態様において、組成物は、キレート剤を含む。ある実施態様において、キレート剤はＤＴＰＡ、ＥＤＴＡ、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、組成物は、約２０μM〜約５０μMのキレート剤を含む。他の態様において、組成物は、界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤はポリソルベート、ポロキサマーまたはこれらの任意の組み合わせ(例えば、ＰＳ８０、ＰＳ２０、ＰＸ１８８またはこれらの任意の組み合わせ)である。他の実施態様において、組成物は、約０.０５％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む。
【００２０】
本発明のさらに他のある態様は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む、医薬組成物に関する。他の実施態様において、医薬組成物は、(ｉ)約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、医薬組成物は、(ｉ)約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)約２０mMのヒスチジン；(iv)約２５０mMのスクロース；(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。
【００２１】
さらに他の態様において、医薬組成物は、(ｉ)約８０mg、約１６０mg、約２００mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)約２０mMのヒスチジン；(iv)約２５０mMのスクロース；(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、医薬組成物は、(ｉ)４mg／ml、８mg／ml、１０mg／mlまたは１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)２０mMのヒスチジン；(iv)２５０mMのスクロース；(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、医薬組成物は、(ｉ)８０mg、１６０mg、２００mgまたは２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)２０mMのヒスチジン；(iv)２５０mMのスクロース；(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。
【００２２】
このような組成物のある実施態様において、組成物のｐＨは約５〜約６.５である。他の実施態様において、ｐＨは約５.３〜約６.３である。他の実施態様において、ｐＨは５.８である。さらに他の実施態様において、ｐＨはｐＨメーターを使用して決定する。
【００２３】
他の態様において、本発明の医薬組成物は静脈内投与用である。他の態様において、本発明の医薬組成物は使用前に希釈される。ある実施態様において、組成物は、使用前に注射用０.９％塩化ナトリウム,ＵＳＰまたは注射用５％デキストロース,ＵＳＰで希釈される。他の実施態様において、組成物を希釈して、所望の抗体濃度を得る。
【００２４】
他の本発明のある態様は、本発明の医薬組成物を含むバイアル、シリンジ、静注用バッグまたはキットに関する。ある実施態様において、バイアルは、さらにストッパーおよびシールを含む。ある実施態様において、バイアルの総体積は８mlまたは１０mlである。
【００２５】
本発明のさらに他のある態様において、医薬組成物は、さらに第三治療剤を含む。ある実施態様において、第三治療剤は抗体または癌免疫療法剤である。
【００２６】
本発明の他の態様において、組成物は、約−６０℃、約５℃、約２５℃および／または約４０℃で少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、ｐＨが顕著に変わらない。ある実施態様において、医薬組成物のｐＨは、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、０.２を超えて変わらない。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、タンパク質濃度が顕著に変わらない。ある実施態様において、組成物のタンパク質濃度は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約０.７mg／mlを超えて増加しない。
【００２７】
他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、低粒子数である。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、抗体単量体種濃度の顕著な減少がない。ある実施態様において、抗体単量体種の濃度は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１０％を超えて減少しない。
【００２８】
他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、高分子量(ＨＭＷ)抗体種濃度が顕著に増加しない。ある実施態様において、ＨＭＷ抗体種の濃度は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１０％を超えて増加しない。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、低分子量(ＬＭＷ)抗体種濃度の顕著な増加がない。ある実施態様において、ＬＭＷ抗体の濃度は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約３％を超えて増加しない。
【００２９】
さらに他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、純度が顕著に変わらない。ある実施態様において、抗体の純度は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間で、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を超えて減少しない。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の酸性ピークの変化を示す。他の態様において、医薬組成物は、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間、電荷分布の顕著な変化を示さない。ある実施態様において、電荷分布の変化は、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％を超えない。
【００３０】
他の本発明のある態様は、本発明の医薬組成物を製造する方法に関する。他の態様において、本発明は、患者に本発明の医薬組成物を投与することを含む、処置を必要とする患者における免疫応答を調節する方法に関する。他の態様において、本発明は、患者に本発明の医薬組成物を投与することを含む、疾患または状態を処置する方法に関する。ある実施態様において、疾患または状態は感染性疾患である。ある実施態様において、疾患は癌である。他の実施態様において、癌は、黒色腫癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、口腔癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌およびこれらの何れかの組み合わせである。他の実施態様において、肺癌は、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である。
【００３１】
このような方法の他の態様において、癌は処置に難治性である。ある実施態様において、癌は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体での処置に難治性である。他の実施態様において、癌は、癌免疫療法剤での処置に難治性である。
【００３２】
他の態様において、本発明の方法は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関し、さらに抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することに関する。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が共投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は逐次投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の前に投与する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは第一選択処置として投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは第二選択処置として投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、４０℃で３か月保存した、本発明の抗ＬＡＧ−３抗体組成物の電荷関連およびサイズ関連分解物とｐＨの相関を示す。
【００３４】
【図２】図２は、２５℃で３か月保存した、本発明の抗ＬＡＧ−３抗体組成物の電荷関連およびサイズ関連分解物とｐＨの相関を示す。
【００３５】
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、本発明の組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体の濃度の変更は、５℃、２５℃または４０℃で１〜６か月保存中、酸性電荷バリアントのパーセンテージに影響しなかったことを示す。
【００３６】
【図４】図４は、本発明の抗ＬＡＧ−３抗体組成物の光暴露および遮光条件下の、ｐＨ、粒子数、高分子量凝集体(ＨＭＷ)、低分子量凝集体(ＬＭＷ)、酸性ピークおよび純度を示す。
【００３７】
【図５】図５は、４０℃で１か月または３か月保存した、ＤＴＰＡ含有かつＤＴＰＡ不含の本発明の抗ＬＡＧ−３抗体組成物のｐＨ、粒子数、ＨＭＷ、ＬＭＷ、酸性ピークおよび純度を示す。
【００３８】
【図６】図６は、２５℃で１か月または３か月保存した、ＤＴＰＡ含有かつＤＴＰＡ不含の本発明の抗ＬＡＧ−３抗体組成物のｐＨ、粒子数、ＨＭＷ、ＬＭＷ、酸性ピークおよび純度を示す。
【００３９】
【図７】図７は、４０℃または室温で１か月保存した、ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡを含む本発明の抗ＬＡＧ−３組成物における金属により誘発されたＨＭＷのパーセンテージを示す。
【００４０】
【図８】図８は、４０℃または室温で１か月保存した、ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡを含む、本発明の１：１(抗ＬＡＧ−３抗体：抗ＰＤ−１抗体)一定用量比組み合わせ(ＦＤＲＣ)の金属により誘発されたＨＭＷのパーセンテージを示す。
【００４１】
【図９】図９Ａ〜９Ｂは、本発明の１：３(抗ＬＡＧ−３抗体：抗ＰＤ−１抗体)ＦＤＲＣ組成物の抗ＰＤ−１(図９Ａ)および抗ＬＡＧ−３(図９Ｂ)についてのｉＣＩＥＦ安定性パターンが、同じ緩衝系での抗ＰＤ−１または抗ＬＡＧ−３単独に類似することを示す。
【００４２】
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｃは、本発明の３：１および１：１(抗ＰＤ−１抗体：抗ＬＡＧ−３抗体)ＦＤＲＣ組成物の１２か月安定性試験を示す。３：１または１：１(抗ＰＤ−１抗体：抗ＬＡＧ−３抗体)ＦＤＲＣ組成物(図１０Ａ)で顕著なＨＷＭ凝集は観察されなかった。また、５℃で３：１または１：１(抗ＰＤ−１抗体：抗ＬＡＧ−３抗体)ＦＤＲＣ製剤で顕著な電荷変化は観察されず、２５℃で類似するまたは改善された安定性パターンが観察された(図１０Ｂおよび１０Ｃ)。
【００４３】
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｃは、タンパク質酸化および脱アミド化測定による、１：３および１：１(抗ＬＡＧ−３抗体：抗ＰＤ−１抗体)ＦＤＲＣ組成物の安定性評価を示す。顕著なメチオニン(Ｍｅｔ)酸化またはトリプトファン(Ｔｒｐ)酸化は組成物で観察されなかった(それぞれ図１１Ａおよび１１Ｂ)。さらに、脱アミノ化の比較的少量のみの増加が組成物で観察された(図１１Ｃ)。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明の詳細な記載
本発明は、(ｉ)抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは(ii)抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関する。このような製剤の利点は、大きな安定性を含む。
【００４５】
用語
本発明がより容易に理解されるように、いくつかの用語をまず定義する。本明細書で使用される際、そうでないことが明示的に示されていない限り、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書中で示される。
【００４６】
用語「および／または」は、ここで使用されるとき、２つの各々の特定される性質または成分の、他方を伴うまたは伴わない具体的開示と解釈される。それ故に、ここで、「Ａおよび／またはＢ」などの用語において使用されるような用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」(単独)および「Ｂ」(単独)を含む。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの用語において使用される用語「および／または」は、次の態様の各々を包含することが意図される：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【００４７】
態様が、「含む」なる用語を使用してここで記載されているとき、用語「からなる」および／または「本質的にからなる」で記載される態様以外の態様も提供されることが理解される。
【００４８】
特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者に共通して理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; およびthe Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、本明細書で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。
【００４９】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)が認めた形で記す。数値範囲は、該範囲を規定する数値を含む。ここで提供する表題は、明細書を全体として引用することによりもたらされ得る開示の種々の態様を限定するものではない。従って、すぐ下に定義する用語は、本明細書を全体として引用することにより、より完全に定義される。
【００５０】
「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、対象への治療剤を含む組成物の物理的導入をいう。ここに開示する製剤の好ましい投与経路は、例えば注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、クモ膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、製剤は、非経腸ではない経路で、好ましくは経口で投与される。他の非経腸ではない経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与はまた、例えば、１回、複数回および／または１回以上の長期にわたっても実施し得る。
【００５１】
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互接続された少なくとも２つの重(Ｈ)鎖と２つの軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は一つの定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称されるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端で次の順番で配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有しても有しなくてもよい。ここで特に断らない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ付番方式を使用して番号付けし、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを使用して番号付けする。
【００５２】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスも当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減するために、組み換え方法によりヒト化され得る。明示せず、かつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、単一特異性、二特異性または多特異性抗体および一本鎖抗体を含む。ある実施態様において、抗体は二特異性抗体である。他の実施態様において、抗体は単一特異性抗体である。
【００５３】
ここで使用する「ＩｇＧ抗体」は天然に存在するＩｇＧ抗体の構造を有し、すなわち、同じサブクラスの天然に存在するＩｇＧ抗体と同数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＩＣＯＳ  ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２個の重鎖(ＨＣ)および２個の軽鎖(ＬＣ)からなり、ここで、該２個の重鎖および軽鎖が、それぞれ天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体にあるのと同じ数および位置のジスルフィド架橋により連結される(抗体がジスルフィド結合が修飾されるような変異がされていない限り)。
【００５４】
抗体は、改変されている抗体であり得る(例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションによる)。例えば、抗体は、該抗体の性質(例えば、機能的性質)を変化させる、１以上のバリアントアミノ酸(天然に存在する抗体と比較して)を含み得る。例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答などに影響する、多数のこのような変化が同分野で知られる。用語抗体はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む、人工ポリペプチド構築物も含む。
【００５５】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体をいい(例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない)、しかしながら、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ−１分子などの他の抗原と交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は、他の細胞物質および／または化学物質が実質的になくてよい。
【００５６】
用語「モノクローナル抗体」(「ｍＡｂ」)は、単一分子組成の天然に存在しない抗体分子の調製物をいい、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す、抗体分子をいう。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技法により産生され得る。
【００５７】
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両者がヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むならば、定常領域もヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来である。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基を含み得る(例えば、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図しない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義的に使用される。
【００５８】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリンに由来する対応するアミノ酸で置換されている抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置換されており、他方ＣＤＲドメイン内のアミノ酸の一部、大部分または全ては置換されていない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を抑止しない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類する抗原特異性を保持する。
【００５９】
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が他の種由来である、抗体をいう。
【００６０】
「抗抗原」抗体は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＰＤ−１抗体はＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体はＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００６１】
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体による抗体に特異的に結合する能力を保持する抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、フラグメントまたは完全長抗体の一部により実施され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語の範囲内に含まれる結合フラグメントの例、例えば、ここに記載する抗ＬＡＧ−３抗体は、
(１)ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなるＦａｂフラグメント(パパイン切断によるフラグメント)または類似単価フラグメント；
(２)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含むＦ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン切断によるフラグメント)または類似二価フラグメント；
(３)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(４)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、
(５)ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46)；
(６)ヒンジにより連結された２つのＶＨドメインからなる、二単一ドメイン抗体(デュアル親和性リターゲティング抗体(ＤＡＲＴ))；
(７)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン；
(８)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)；および
(９)所望により合成リンカーにより接続され得る、２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ
を含む。さらに、Ｆｖフラグメントの２ドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域が単価分子を形成するように対形成する単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られる；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。このような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは当業者に知られる慣用技法を使用して得られ、フラグメントは、インタクト抗体と同じ方式で、有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技法またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により製造し得る。
【００６２】
「癌」は、体内の異常細胞の制御されない増殖により特徴づけられる多様な疾患の一群をいう。制御されない細胞分裂および増殖は、近隣組織に侵入し、リンパ系または血流を介して体の遠位部位に転移もし得る、悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」または「癌組織」は腫瘍を含み得る。
【００６３】
ここで使用する用語「腫瘍」は、前癌病変を含む、良性(非癌性)または悪性(癌性)の、過度の細胞成長または増殖に起因する何らかの組織塊をいう。
【００６４】
「疾患」は、身体的傷害に直接起因しない、生物、例えばヒトにおける、構造または機能における何らかの障害をいい、「感染性疾患」は、細菌、真菌、寄生虫、ウイルスまたは他の病原体などの生物が原因の疾患をいう。
【００６５】
本発明の組成物に関する用語「一定用量」の使用は、単一組成物中の２以上の異なる抗体が、組成物に互いに特定の(固定)比率で存在することを意味する。ある実施態様において、一定用量は、抗体の重量(例えば、mg)に基づく。ある実施態様において、一定用量は抗体の濃度(例えば、mg／ml)に基づく。ある実施態様において、比率は少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１mg抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。例えば、１：３比の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントは、バイアルが約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；または約３mg／mlの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含み得ることを意味し得る。
【００６６】
本発明の組成物に関する用語「一律用量」の使用は、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に、患者に投与される用量を意味する。一律用量は、それゆえに、mg／kg用量として提供されず、薬剤(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび／または抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント)の絶対量として提供される。例えば、６０kgの人と１００kgの人が、同用量の組成物を受ける(例えば、２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント両方を含む単一固定用量製剤バイアル中の２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント(または１２０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントおよび４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、２つの固定投与製剤バイアルなど))。
【００６７】
ここでいう用語「体重基準用量」は、患者に投与される用量が、患者体重に基づき計算されることを意味する。例えば、体重６０kgの患者が４mg／kgの抗ＰＤ−１抗体と１.３３mg／kgの抗ＬＡＧ−３抗体の組み合わせを必要とするとき、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体の１：３比固定投与製剤から、直ちに適切な量の抗ＰＤ−１抗体(例えば、２４０mg)および抗ＬＡＧ−３抗体(例えば、８０mg)を取り出すことができる。
【００６８】
ここで使用する用語「対照組成物」は、抗ＬＡＧ−３抗体(または、抗体組み合わせ実施態様において、抗ＰＤ−１抗体であるが、両者ではない)を含む、組成物をいう。対照組成物は、抗体以外、組成物と同じ成分を含み得る(または、抗体組み合わせ実施態様において、対照組成物は、抗体以外、該組成物と同じ成分を含み得る)。他の実施態様において、対照組成物は、抗ＰＤ−１抗体について、市販の、対応する組成物、例えば、オプジーボ(登録商標)またはキイトルーダ(登録商標)である。
【００６９】
用語「ＬＡＧ−３」、「ＬＡＧ３」または「リンパ球活性化遺伝子−３」は、リンパ球活性化遺伝子−３をいう。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、ヒトＬＡＧ−３(ｈＬＡＧ−３)、ｈＬＡＧ−３のバリアント、アイソフォーム、オルソログ、パラログおよび種ホモログおよびｈＬＡＧ−３と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ここで使用する用語ＬＡＧ−３は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ある場合、ヒト以外の種からのＬＡＧ−３タンパク質と交差反応し得る。他の実施態様において、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ−３タンパク質と完全に特異的であってよく、種もしくは他のタイプの交差反応性を示さなくてよくまたは全ての他の種ではなく、ある他の種からのＬＡＧ−３と交差反応し得る(例えば、サルＬＡＧ−３と交差反応するが、マウスＬＡＧ−３とはしない)。用語「ヒトＬＡＧ−３」は、Genbank Accession No. NP 002277を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のような、ヒト配列ＬＡＧ−３をいう。用語「マウスＬＡＧ−３」は、Genbank Accession No. NP_032505を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のような、マウス配列ＬＡＧ−３をいう。ＬＡＧ−３は、例えば、ＣＤ２２３としても当分野で知られる。ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と、例えば、保存変異または非保存領域変異を有することにより異なってよく、ＬＡＧ−３はGenbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＬＡＧ−３の細胞外ドメインに本発明の抗体により特異的に結合されるエピトープを有することであるかまたはヒトＬＡＧ−３の生物学的機能はＭＨＣクラスII分子に結合することである。
【００７０】
特定のヒトＬＡＧ−３配列は一般にGenbank Accession No. NP_002277のヒトＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であり、他の種(例えば、マウス)のＬＡＧ−３アミノ酸配列と比較したとき、アミノ酸配列をヒトのものと同定するアミノ酸残基を有する。ある場合、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３とアミノ酸配列が少なくとも９５％または、さらに少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３配列は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列に比してアミノ酸の差異は１０を超えない。ある実施態様において、ヒトＬＡＧ−３は、Genbank Accession No. NP_002277のＬＡＧ−３配列と５を超えないまたは４、３、２または１を超えないアミノ酸差異を示し得る。パーセント同一性は、ここに記載するとおり決定し得る。
【００７１】
ここで使用する用語「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」および「ｈＰＤ−Ｉ」は相互交換可能に使用し、ヒトＰＤ−１のバリアント、アイソフォーム、種ホモログおよびＰＤ−１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ＰＤ−１配列はGenBank Accession No. U64863(配列番号２９)下に示される。
【００７２】
タンパク質プログラム死１(ＰＤ−１)は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む受容体のＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーである。ＰＤ−１は活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞および骨髄細胞で発現される(Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8)。本ファミリーの初期メンバー、ＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体添加後のＴ細胞増殖増強の機能的効果により発見された(Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266; Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260)。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞における示差的発現のスクリーニングによって発見された(Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95)。本ファミリーの他のメンバー、ＣＴＬＡ−４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞毒性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞における示差的発現のスクリーニングによって発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は、全て、ホモ二量体化を可能とする不対システイン残基を有する。対照的に、ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的な不対システイン残基を欠き、単量体として存在することが示唆される。
【００７３】
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５kDa  Ｉ型膜貫通タンパク質である(Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72)。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害性モチーフ(ＩＴＩＭ)および膜遠位チロシンベースのスイッチモチーフ(ＩＴＳＭ)を含む(Thomas, M. L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91)。ＰＤ−１は、ＣＴＬＡ−４と構造は類似するが、Ｂ７−１およびＢ７−２結合に重要なＭＹＰＰＰＹモチーフ(配列番号３２)を欠く。ＰＤ−１に対する２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤＬ２が同定されており、これらはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化を下方制御することが示されている(Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43)。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤＬ２の両者はＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は、多様なヒト癌で豊富である(Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9)。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球減少、Ｔ細胞受容体介在増殖の減少および癌細胞による免疫回避をもたらす(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の局所相互作用の阻害により逆転でき、ＰＤ−１とＰＤＬ２の相互作用を同様に遮断したとき、効果は相加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。
【００７４】
ＰＤ−１がＣＤ２８ファミリーの阻害性メンバーであることと一致して、ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群を含む、種々の自己免疫性表現型を発症する(Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22)。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)、Ｉ型糖尿病および関節リウマチに役割を有することも発見されている(Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510)。マウスＢ細胞腫瘍株において、ＰＤ−１のＩＴＳＭは、ＢＣＲ介在Ｃａ２＋流および下流エフェクター分子のチロシンリン酸化の遮断に必須であることが示された(Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71)。
【００７５】
「プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)」は、ＰＤ−１に対する２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの一つであり(他方はＰＤＬ２)、これはＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御する。ここで使用する用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１(ｈＰＤ−Ｌ１)、ｈＰＤ−Ｌ１のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、GenBank Accession No. Q9NZQ7下に示される。
【００７６】
ここで使用する用語「プログラム死リガンド−２」および「ＰＤＬ２」は、ヒトＰＤＬ２(ｈＰＤＬ２)、ｈＰＤＬ２のバリアント、アイソフォームおよび種ホモログならびにｈＰＤＬ２と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤＬ２配列は、GenBank Accession No. Q9BQ51下に示される。
【００７７】
ここで使用する「患者」は、癌(例えば、黒色腫)を有するあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
【００７８】
薬物または治療剤の「治療有効量」または「治療有効投与量」は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用したとき、疾患症状重症度低減、無疾患症状期間の頻度および期間増大または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防により証明される、対象を疾患発症から保護しまたは疾患退縮を促進する、薬物の量をいう。治療剤が疾患退縮を促進する能力は、臨床治験中のヒト対象、ヒトでの有効性を予測する動物モデル系またはインビトロアッセイでの薬剤の活性アッセイなどの、当業者に知られる多様な方法を使用して、評価し得る。
【００７９】
対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症もしくは状態の発症、進行、進展、重症化もしくは再発または疾患と関連する生化学的兆候の回復、軽減、改善、阻止、減速または予防を目的とする、対象に行われる、あらゆるタイプの介入もしくは過程または活性剤の投与をいう。
【００８０】
代替(例えば、「または」)の使用は、代替のいずれか一方、両者またはこれらの任意の組み合わせを意味すると理解すべきである。ここで使用する単数表現は、あらゆる言及したまたは挙げた要素の「１以上」をいうと理解すべきである。
【００８１】
態様が、「含む」なる用語を使用してここで記載されているとき、用語「からなる」および／または「本質的にからなる」で記載される以外の同様の態様も提供されることが理解される。
【００８２】
用語「約」または「本質的に含む」は、当業者により決定される、特定の値または組成について許容される誤差範囲内の値または組成物をいい、これは、一部、値または組成がどのように測定または決定されたか、すなわち、測定系の限界による。例えば、「約」または「本質的に含む」は、当分野での慣例にしたがった１または１を超える標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」または「本質的に含む」は、最大１０％または２０％(すなわち、±１０％または±２０％)の範囲を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg〜３.３mg(１０％について)または２.４mg〜３.６mg(２０％について)の任意の数値を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は、最大一桁または値の最大５倍を意味し得る。明細書および特許請求の範囲において特定の値または組成が提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「本質的に含む」の意味を、その特定の値または組成の許容される誤差範囲内と想定すべきである。
【００８３】
ここで使用するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、引用範囲内のあらゆる整数の値、および、適切であるならば、その分数の値を含むと理解される(例えば整数の１／１０および１／１００)。
【００８４】
本発明の種々の態様を、次のサブセクションでさらに詳述する。
【００８５】
抗ＬＡＧ−３抗体
本発明の組成物は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。本発明の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントはヒトＬＡＧ−３に結合する。本発明での使用に適する抗ＬＡＧ−３抗体(またはそれ由来のＶＨ／ＶＬおよびＣＤＲドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。
【００８６】
あるいは、当分野で認められている抗ＬＡＧ−３抗体が使用され得る。ＬＡＧ−３に結合する抗体は、国際公開ＷＯ２０１５／０４２２４６およびＷＯ２０１６／１６８７１６および米国公開２０１４／００９３５１１および２０１１／０１５０８９２に記載され、これらを引用により本明細書に包含させる。本発明で有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７(米国公開２０１１／０１５０８９２に記載、「ＬＡＧ−３.１」としても知られる)である。本発明で有用な他の例示的抗ＬＡＧ−３抗体およびタンパク質は、米国公開２０１１／００７０２３に記載のＩＭＰ７３１；国際公開ＷＯ２０１６／０２８６７２に記載のＭＫ−４２８０(２８Ｇ−１０)、Burova E., et al., J. ImmunoTherapy Cancer, 2016; 4(Supp. 1): P195に記載のＲＥＧＮ３７６７；ＧＳＫ２８３１７８１；国際公開ＷＯ２０１４／１４０１８０に記載のＩＭＰ７３１；国際公開ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のヒト化ＢＡＰ０５０；ＩＭＰ−７０１；ＩＭＰ３２１(ＬＡＧ−３融合タンパク質)；Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ−０３３、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、ＡＶＡ−０１７およびＧＳＫ２８３１７８１を含む。本発明において有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば：ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０；,ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７およびＷＯ２０１４／１４０１８０に記載されている。これら引用文献の内容を、引用により本明細書に包含させる。
【００８７】
ＬＡＧ−３への結合について、上記当分野で認められている対照抗体の何れかと競合する抗体も使用され得る。
【００８８】
本発明で有用なさらなる例示的抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。ＢＭＳ−９８６０１６は、引用により本明細書に包含する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９に記載するとおり、それぞれ配列番号１および２(表１参照)に示す配列を含む重鎖および軽鎖またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントを含む。
【００８９】
ある実施態様において、組成物で有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と交差競合する。他の実施態様において、組成物で有用な抗ＬＡＧ−３抗体は、例えば、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と同じエピトープに結合する。
【００９０】
他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントはＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号３に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号５に示す配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインを含む(表１参照)。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号７、８および９に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインおよび／またはそれぞれ配列番号１０、１１および１２に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインを含む(表１参照)。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む(表１参照)。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記抗体と結合について競合するおよび／またはＬＡＧ−３の同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列配列番号１４を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する(表１参照)。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列配列番号１５または配列番号１６を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する(表１参照)。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および／または軽鎖を含む(表１参照)。
【００９１】
他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)。
【表１】
2020522494.tif 000002
【表２】
2020522494.tif 000003
【００９２】
ＬＡＧ−３への結合について、当分野で認められている上記引用抗体の何れかと競合する抗体も使用され得る。
【００９３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は二特異性抗体である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３両者に結合する二特異性抗体である。
【００９４】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明の組成物の一部は、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントと抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせを含む。ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞により発現され、免疫抑制に介在する重要な免疫チェックポイント受容体である。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含む受容体のＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１(ＰＤ−Ｌ１)およびプログラム死リガンド−２(ＰＤＬ２)が同定されており、これらは、抗原提示細胞および多くのヒト癌で発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を阻害することが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルで強力な抗腫瘍活性に介在する。
【００９５】
ＰＤ−１と高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体(ＨｕＭＡｂ)は、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５に開示されている。他の抗ＰＤ−１  ｍＡｂは、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３およびＷＯ２０１６／１６８７１６に記載されている。米国特許８,００８,４４９に開示される抗ＰＤ−１  ＨｕＭＡｂの各々は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、１×１０−７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ−１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４またはＩＣＯＳと実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ−１およびカニクイザルＰＤ−１に結合する；(ｇ)ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤＬ２のＰＤ−１への結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)Ａｂ応答を刺激し；そして(ｊ)インビボで腫瘍細胞増殖を阻害する。本発明で有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示すｍＡｂを含む。
【００９６】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブ(「オプジーボ(登録商標)」としても知られる；ＢＭＳ−９３６５５８；以前は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８と命名)は、ＰＤ−１リガンド(ＰＤ−Ｌ１およびＰＤＬ２)との相互作用を選択的に阻害し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を遮断する、完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である(米国特許８,００８,４４９；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56)。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントはニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはそのフラグメントは、ニボルマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブと同じＣＤＲを有する。
【００９７】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＰＤ−１抗体が使用され得る。例えば、引用により教示を本明細書に包含させるＷＯ２００６／１２１１６８に記載のモノクローナル抗体５Ｃ４(ここではニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８と称する)、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４が使用され得る。他の既知ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ(ＭＫ−３４７５)およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４を含む。さらなる既知抗ＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤は、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９に記載のものを含む。他の既知抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。これらの抗体の何れかと競合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはＰＤ−１への結合の阻害剤も使用され得る。
【００９８】
例示的抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９３６５５８またはその抗原結合フラグメントおよびバリアントである(表２参照)。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＭＳ−９３６５５８の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号１９に示す配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインおよび／または配列番号２１に示す配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインを含む(表２参照)。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号２３、２４および２５に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインおよび／またはそれぞれ配列番号２６、２７および２８に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３ドメインを含む(表２参照)。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１９および／または配列番号２１に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号２０および／または配列番号２２に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む(表２参照)。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記抗体とＰＤ−１の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性を有する(例えば、配列番号１９または配列番号２１と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)。
【００９９】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される。
【０１００】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはペムブロリズマブと交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ペムブロリズマブと同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ(「キイトルーダ(登録商標)」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる)は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１(プログラム死−１またはプログラム細胞死−１)に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許８,３５４,５０９および８,９００,５８７に記載される；またhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789も参照(最終アクセス：２０１７年５月２５日)。ペムブロリズマブは、再発性または難治性黒色腫の処置についてＦＤＡにより承認されている。
【０１０１】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と交差競合する。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＭＥＤＩ０６０８と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８と同じＣＤＲを有する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、モノクローナル抗体であるＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)である。ＭＥＤＩ０６０８は、例えば、米国特許８,６０９,０８９またはhttp://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(最終アクセス：２０１７年５月２５日)に記載される。
【０１０２】
他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と交差競合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはＢＧＢ−Ａ３１７と同じエピトープに結合する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＢＧＢ−Ａ３１７と同じＣＤＲを有する。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト化モノクローナル抗体であるＢＧＢ−Ａ３１７である。ＢＧＢ−Ａ３１７は米国公開２０１５／００７９１０９に記載される。
【０１０３】
開示する組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体は、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する単離抗体も含む(例えば、米国特許８,００８,４４９および８,７７９,１０５；国際公開ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−１の同じエピトープ領域への結合により、ニボルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−１結合アッセイにおいてニボルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、国際公開ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１０４】
ある実施態様において、ニボルマブとヒトＰＤ−１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−１の同じエピトープ領域に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントはｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体またはヒト化またはヒト抗体であり得る。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０１０５】
本発明の組成物に有用な抗ＰＤ−１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。用語抗体の「抗原結合部分」内に入る結合フラグメントの例は、(ｉ)ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる単価フラグメントであるＦａｂフラグメント；(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ(ａｂ’)２フラグメント；(iii)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；および(iv)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメントを含む。
【０１０６】
開示する組成物での使用に適する抗ＰＤ−１抗体は、高特異性および親和性でＰＤ−１に結合し、ＰＤ−Ｌ１およびまたはＰＤＬ２の結合を遮断し、かつＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−１「抗体」は、ＰＤ−１受容体に結合し、リガンド結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−１への結合についてニボルマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分はキメラ、ヒト化もしくはヒトモノクローナル抗体またはその一部である。ある実施態様において、抗体はヒト化抗体である。他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体が使用され得る。
【０１０７】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプの重鎖定常領域を含む。ある他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントのＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域のセリン残基を、ＩｇＧ１アイソタイプ抗体の対応する位置に通常見られるプロリン残基に置き換える、Ｓ２２８Ｐ変異を含む。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体と関連する活性化Ｆｃ受容体への低親和性を維持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を防ぐ(Wang et al., 2014)。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトカッパまたはラムダ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントはｍＡｂまたはその抗原結合部分である。抗ＰＤ−１抗体の投与を含む、ここに記載する治療方法の何れかのある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は米国特許８,００８,４４９に記載されるヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＭＥＤＩ０６０８(以前はＡＭＰ−５１４)、ＡＭＰ−２２４またはピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。他の既知ＰＤ−１抗体は、例えば、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ(ＭＫ−３４７５)および、例えば、ＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４を含む。さらなる既知抗ＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤は、例えば、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９に記載のものを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。他の既知抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブ(ＣＴ−０１１)である。上記引用文献の各々を、引用により本明細書に包含させる。これらの抗体の何れかと競合する抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはＰＤ−１への結合の阻害剤も使用され得る。
【０１０８】
他の抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許６,８０８,７１０、７,４８８,８０２、８,１６８,７５７および８,３５４,５０９、ＵＳ公開２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これらの各々を引用により本明細書に包含させる。
【０１０９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ(オプジーボ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られる)、ペムブロリズマブ(Merck；キイトルーダ(登録商標)、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる；ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４としても知られる；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(Regeneron；ＲＥＧＮ−２８１０としても知られる；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ−１２１０としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. HematoＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)l. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ−０４２(Tesaro Biopharmaceutical；ＡＮＢ０１１としても知られる；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ−０１０(Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals；ＷＢＰ３０５５としても知られる；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ−０００１(Armo)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＡ０１２(Macrogenics、ＷＯ２０１７／１９８４６参照)およびＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０参照)からなる群から選択される。上記引用文献の各々を、引用により本明細書に包含させる。
【０１１０】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は二特異性抗体である。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１およびＬＡＧ−３両者に結合する二特異性抗体である。
【０１１１】
抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が同じシグナル伝達経路を標的とし、臨床治験で多様な癌に類似するレベルの有効性を示すことが示されているため、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを、ここに記載する治療方法または組成物のいずれにおいても、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントに置き換え得る。
【０１１２】
本発明で使用するのに適する抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体(またはそれ由来のＶＨおよび／またはＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法を使用して産生され得る。あるいは、当分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。例えば、内容を引用により本明細書に包含する米国特許７,９４３,７４３に開示のヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体が使用され得る。このような抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、３Ｇ１０、１２Ａ４(ＢＭＳ−９３６５５９とも称する)、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７および１３Ｇ４を含む。使用できる他の当分野で認められている抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、例えば、米国特許７,６３５,７５７および８,２１７,１４９、米国公開２００９／０３１７３６８およびＰＣＴ公開ＷＯ２０１１／０６６３８９およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のものを含み、これらの各々を引用により本明細書に包含させる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の他の例は、アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６)またはデュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ４７３６)を含む。これらの当分野で認められている抗体の何れかと競合する抗体またはその抗原結合フラグメントまたはＰＤ−Ｌ１への結合の阻害剤も使用され得る。
【０１１３】
本発明の方法で有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例は、米国特許９,５８０,５０７に開示の抗体を含み、これは引用により本明細書に包含させる。米国特許９,５８０,５０７に開示の抗ＰＤ−Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、次の特徴の１以上を示すことが示されている：(ａ)Biacore biosensor systemを使用する表面プラズモン共鳴により決定して、ヒトＰＤ−Ｌ１に１×１０−７Ｍ以下のＫＤで結合する；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイでＴ細胞増殖を増加させる；(ｃ)ＭＬＲアッセイでインターフェロン−γ産生を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイでＩＬ−２分泌を増加させる；(ｅ)抗体応答を刺激し；そして(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の影響を逆転させる。本発明において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、先の特徴の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも５つを示すモノクローナル抗体を含む。
【０１１４】
ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５)である(例えば、米国特許７,９４３,７４３；ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６およびアテゾリズマブとしても知られる)(例えば、Herbst et al. 2013 J Clin Oncol 31(suppl):3000；米国特許８,２１７,１４９参照)、ＭＥＤＩ４７３６(Khleif, 2013, In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ(アベルマブとも呼ばれる；ＵＳ２０１４／０３４１９１７参照)である。ある実施態様において、上記対照ＰＤ−Ｌ１抗体とヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域に結合する抗体はｍＡｂである。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体であってよくまたはヒト化またはヒト抗体であってよい。このようなキメラ、ヒト化またはヒトｍＡｂは、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はｓ、ＢＭＳ−９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ−１１０５としても知られる；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、アテゾリズマブ(Roche；テセントリク(登録商標)；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照)、デュルバルマブ(AstraZeneca；イミフィンジTM、ＭＥＤＩ−４７３６としても知られる；例えば、ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；バベンチオ(登録商標)、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃとしても知られる；例えば、ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；例えば、ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ−０７２(Cytomx；例えば、ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)およびＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abtract 4606 (Apr 2016)参照)からなる群から選択される。上記引用文献を、引用により本明細書に包含させる。
【０１１５】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブ(テセントリク(登録商標))である。アテゾリズマブは完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１６】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブ(イミフィンジTM)である。デュルバルマブはヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１７】
ある実施態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体はアベルマブ(バベンチオ(登録商標))である。アベルマブはヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０１１８】
他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体は２８−８、２８−１、２８−１２、２９−８、５Ｈ１およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１１９】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１と特異的に結合し、ここに開示する任意の抗ＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合する単離抗体も含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はここに記載する抗ＰＤ−Ｌ１抗体の何れか、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。抗原への結合について抗体が交差競合する能力は、これらの抗体が該抗原の同じエピトープ領域に結合し、他方の交差競合抗体のその特定のエピトープ領域への結合を立体的に妨げることを示す。これらの交差競合抗体は、ＰＤ−Ｌ１の同じエピトープ領域への結合により、対照抗体、例えば、アテゾリズマブおよび／またはアベルマブと極めて類似する機能的性質を有することが期待される。交差競合抗体は、Biacore分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的ＰＤ−Ｌ１結合アッセイにおけるアテゾリズマブおよび／またはアベルマブと交差競合する能力に基づき、容易に同定され得る(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３参照)。
【０１２０】
ある実施態様において、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ−Ｌ１への結合について交差競合するまたはヒトＰＤ−Ｌ１抗体の同じエピトープ領域に結合する抗体はモノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合抗体はキメラ抗体、改変抗体またはヒト化またはヒト抗体である。このようなキメラ、改変、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当分野で周知の方法により製造および単離され得る。
【０１２１】
開示する方法において有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、上記抗体の抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントにより実施され得ることが十分に証明されている。
【０１２２】
開示する方法または組成物への使用に適する抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に高特異性および親和性で結合し、ＰＤ−１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻止する抗体である。ここに開示する組成物または方法の何れにおいても、抗ＰＤ−Ｌ１「抗体」は、ＰＤ−Ｌ１に結合し、受容体結合阻害および免疫系上方制御に抗体全体と類似する機能的性質を示す、抗原結合部分またはフラグメントを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ−Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【表３】
2020522494.tif 000004
【表４】
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【０１２３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントと組み合わせる。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０であり、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１はＲＥＧＮ２８１０または抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。
【０１２４】
製剤、医薬組成物および投与量
本発明のある実施態様は、(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤または増量剤(bulking agent)；および(iii)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。他の実施本発明のある態様は、(ｉ)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(ii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；(iii)約５μM〜約１mMのキレート剤；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む、医薬組成物に関する。ある実施態様において、このような組成物は、抗体製剤に使用するためである。
【０１２５】
これらの組成物のある実施態様において、緩衝剤はヒスチジン、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、クエン酸(例えば、クエン酸ナトリウム)、Ｔｒｉｓ−クエン酸、リン酸(例えば、リン酸ナトリウム)またはこれらの任意の組み合わせである。ある実施態様において、組成物は約１０mMまたは約２０mMの緩衝剤を含む。他の実施態様において、安定化剤はスクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンまたはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、増量剤は塩化ナトリウム、マンニトール、グリシン、アラニンまたはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、組成物は、約１５０mMまたは約２５０mMの安定化剤または増量剤を含む。他の実施態様において、界面活性剤はポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)、ポロキサマー１８８(ＰＸ１８８)またはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、組成物は、約０.０５％〜約１％の界面活性剤を含む。他の実施態様において、組成物は、約５μM〜約１mMのキレート剤をさらに含む。他の実施態様において、キレート剤はジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ニトリロ三酢酸またはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、組成物は、約２０μMのキレート剤を含む。
【０１２６】
他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約５mM〜約５０mMのクエン酸；(ii)約５０mM〜約３００mMの塩化ナトリウム；および(iii)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１０mMのクエン酸および約１０mMのリン酸；(ii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iii)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１０mMのクエン酸ナトリウムおよび約１０mMのリン酸ナトリウム；(ii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iii)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約２０mMのヒスチジン；(ii)約２５０mMのスクロース；および(iii)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(ii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(iii)約５μM〜約１mMの１以上のキレート剤；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約２０mMのヒスチジン；(ii)約２５０mMのスクロース；(iii)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１０mMのクエン酸および１０mM  リン酸；(ii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iii)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１０mMのクエン酸ナトリウムおよび１０mM  リン酸ナトリウム；(ii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iii)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)２０mMのヒスチジン；(ii)２５０mMのスクロース；および(iii)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)２０mMのヒスチジン；(ii)２５０mMのスクロース；(iii)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、抗体またはその抗原結合フラグメントをさらに含む。
【０１２７】
本発明の他の製剤は、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む。本発明のある製剤において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは単一組成物、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物で製剤される。本発明の他の製剤において、抗ＬＡＧ−３抗体はは、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントと単一組成物、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に製剤される。抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを、ここに記載するあらゆる製剤、組成物または方法において抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合フラグメントの代わりに使用し得る。
【０１２８】
ここで使用する「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である任意かつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。ある実施態様において、抗体含有組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与(例えば、注射または点滴による)に適する。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体および／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。
【０１２９】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせを含む組成物は、単回使用バイアルで提供される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせを含む組成物は、多回使用バイアルで提供される。
【０１３０】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせは、一定用量(すなわち、固定比)で組成物に存在する。他の実施態様において、一定用量は、少なくとも約１：２００〜少なくとも約２００：１、少なくとも約１：１５０〜少なくとも約１５０：１、少なくとも約１：１００〜少なくとも約１００：１、少なくとも約１：７５〜少なくとも約７５：１、少なくとも約１：５０〜少なくとも約５０：１、少なくとも約１：２５〜少なくとも約２５：１、少なくとも約１：１０〜少なくとも約１０：１、少なくとも約１：５〜少なくとも約５：１、少なくとも約１：４〜少なくとも約４：１、少なくとも約１：３〜少なくとも約３：１、少なくとも約１：２〜少なくとも約２：１  mg抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対mg抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、一定用量は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０または約１：２００抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、一定用量は、少なくとも約１：１、約２：１、約３：２、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１５：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約８０：３、約９０：１、約１００：１、約１２０：１、約１４０：１、約１６０：１、約１８０：１または約２００：１  mg抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント対mg抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントである。
【０１３１】
抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの組み合わせは、例えば、国際公開ＷＯ２０１６／１６８６７１６にも記載され、その内容を、引用により本明細書に包含させる。
【０１３２】
他の実施態様において、組成物は、一定比(例えば、２００：１〜１：２００、１００：１〜１：１００、２０−１：１〜１：１−２０またはここに開示する任意の比)で抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含み、ここで、該組成物は、(ｉ)２℃〜８℃で６か月保存後、組成物の凝集が対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む、組成物)の凝集と同等な凝集；(ii)２℃〜８℃で６か月保存後、組成物の断片化が対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の凝集と同等である；(iii)２℃〜８℃で６か月保存後、組成物の抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントの脱アミド化が対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の抗体の脱アミド化と同等である；(iv)２℃〜８℃で６か月保存後、組成物の粒子状物質レベルが、対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の粒子状物質レベルと同等である；および(ｖ)これらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１以上の特徴を有する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む本発明の組成物は、同じ特徴の１以上を有する。
【０１３３】
さらに他の実施態様において、組成物は、一定比(例えば、２００：１〜１：２００、１００：１〜１：１００、２０−１：１〜１：１−２０またはここに開示する任意の比)で抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含み、ここで、該組成物は、(ｉ)２５℃で６か月保存後、組成物の凝集は対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物の凝集と同等である；(ii)２５℃で６か月保存後、組成物の断片化が対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の断片化と同等である；(iii)２５℃で６か月保存後、組成物の抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントの脱アミド化は、対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の抗体の脱アミド化と同等である；(iv)２５℃で６か月保存後、組成物の粒子状物質レベルが、対照組成物(すなわち、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含む組成物)の粒子状物質レベルと同等である；および(ｖ)これらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１以上の特徴を有する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む本発明の組成物は、同じ特徴の１以上を有する。
【０１３４】
ある実施態様において、本発明の組成物の凝集は組成物中の高分子量(ＨＭＷ)種のレベルで測定し、これは、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー(ＳＥ−ＨＰＬＣ)により検出できる。ある実施態様において、本発明の組成物の断片化は組成物中の低分子量(ＬＭＷ)種のレベルで測定し、これはＳＥ−ＨＰＬＣにより検出される。ある実施態様において、本発明の組成物の脱アミド化は組成物中の酸性電荷バリアントのレベルで測定し、これはカチオン交換クロマトグラフィー(ＣＥＸ)または画像化キャピラリー等電点電気泳動(ｉＣＩＥＦ)により検出する。
【０１３５】
ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約２４０mg、約６０mg〜約１６０mg、約６０mg〜約８０mg、約８０mg〜約３００mg、約８０mg〜約２４０mg、約８０mg〜約１６０mg、約１６０mg〜約３００mgまたは約１６０mg〜約２４０mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、約８０mg、約１６０mg、約２００mgまたは約２４０mgである。
【０１３６】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約１mg／ml、約２mg／ml、約３mg／ml、約４mg／ml、約５mg／ml、約６mg／ml、約７mg／ml、約８mg／ml、約９mg／ml、約１０mg／ml、約１１mg／ml、約１２mg／ml、約１３mg／ml、約１４mg／ml、約１５mg／ml、約２０mg／ml、約２５mg／mlまたは約３０mg／mlである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、約１mg／ml〜約３０mg／ml、約１mg／ml〜約１５mg／ml、約２mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１５mg／ml、約１０mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１２mg／ml、約４mg／ml〜約１０mg／ml、約４mg／ml〜約８mg／ml、約８mg／ml〜約１５mg／ml、約８mg／ml〜約１２mg／mlまたは約８mg／ml〜約１０mg／mlである。
【０１３７】
ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントである。ある実施態様において、組成物中の抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約１mg／kgである。
【０１３８】
ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mgまたは約５００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約２４０mg、約８０mg〜約２４０mg、約１００mg〜約２４０mg、約１６０mg〜約２４０mg、約１６０mg〜約３００mgまたは約２４０mg〜約３００mgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。
【０１３９】
ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約１mg／ml、約２mg／ml、約３mg／ml、約４mg／ml、約５mg／ml、約６mg／ml、約７mg／ml、約８mg／ml、約９mg／ml、約１０mg／ml、約１１mg／ml、約１２mg／ml、約１３mg／ml、約１４mg／ml、約１５mg／ml、約２０mg／ml、約２５mg／mlまたは約３０mg／mlである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、約１mg／ml〜約３０mg／ml、約１mg／ml〜約１５mg／ml、約２mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１２mg／ml、約４mg／ml〜約８mg／mlまたは約８mg／ml〜約１２mg／mlである。
【０１４０】
ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体ｍｓたは抗ＰＤ−Ｌ１抗体もしくはそれらの抗原結合フラグメントの量は、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約３mg／kgまたは約０.５mg／kg〜約２mg／kgである。ある実施態様において、組成物中の抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの量は、少なくとも約１mg／kgである。
【０１４１】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、２つの抗体の既存の製剤を使用して組み合わせられる(例えば、クエン酸ベースの緩衝液中の２mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを、緩衝液交換せずに、ヒスチジンベースの緩衝液中の２mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントと組み合わせる)。
【０１４２】
ある実施態様において、本発明の組成物は、緩衝剤を含む。ある実施態様において、緩衝剤は、クエン酸(例えば、クエン酸緩衝液、クエン酸ナトリウム)、Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液、ヒスチジン(例えば、ヒスチジン緩衝液)、リン酸(例えば、リン酸緩衝液、リン酸ナトリウム)、ＴＡＥ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、ＴＢＥ緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、ＭＥＳ緩衝液、硫酸アンモニウム緩衝液、リン酸カリウム緩衝液、チオシアン酸カリウム緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、ＤＩＰＳＯ緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ緩衝液、ＰＯＰＳＯ緩衝液、ＰＩＰＥＳ緩衝液、ＰＢＳ緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、酢酸緩衝液、カコジル酸緩衝液、グリシン緩衝液、硫酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、塩酸グアニジン緩衝液、リン酸−クエン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、マロン酸緩衝液、３−ピコリン緩衝液、２−ピコリン緩衝液、４−ピコリン緩衝液、３,５−ルチジン緩衝液、３,４−ルチジン緩衝液、２,４−ルチジン緩衝液、Ａｃｅｓ、ジエチルマロン酸緩衝液、Ｎ−メチルイミダゾール緩衝液、１,２−ジメチルイミダゾール緩衝液、ＴＡＰＳ緩衝液、ビス−Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｌ−アルギニン緩衝液、乳酸緩衝液、グリコール酸緩衝液またはこれらの任意の組み合わせである。
【０１４３】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、二つの個々の抗体製剤の一方の緩衝液条件に基づく緩衝液で製剤される。ある実施態様において、使用する緩衝液条件は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントのものである。他の実施態様において、使用する緩衝液条件は、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントのものである。
【０１４４】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよびＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、２つの抗体のそれ自体の緩衝液条件と異なる緩衝液条件で製剤される。
【０１４５】
ある実施態様において、使用される緩衝液はＴｒｉｓベースの緩衝液である。ある実施態様において、Ｔｒｉｓ緩衝液はＴｒｉｓ−Ｃｌ緩衝液である。ある実施態様において、緩衝液中のＴｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある実施態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約５mM〜約５０mM、約１０mM〜約５０mM、約１０mM〜約４０mM、約１０mM〜約３０mMまたは約１５mM〜約２５mMである。ある実施態様において、濃度はＴｒｉｓ−Ｃｌである。
【０１４６】
ある実施態様において、使用される緩衝液はヒスチジンベースの緩衝液である。ある実施態様において、ヒスチジンの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある実施態様において、ヒスチジンの濃度は約５mM〜約５０mM、約５mM〜約４０mM、約５mM〜約３０mM、約５mM〜約２５mMまたは約１０mM〜約１５mMである。ある実施態様において、ヒスチジンの濃度は約２０mMである。
【０１４７】
ある実施態様において、使用される緩衝液はＴｒｉｓ−クエン酸緩衝液である。ある実施態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は少なくとも約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMであり、クエン酸の濃度は少なくとも約２mM、約５mM、約１０mM、約１５mM、約２０mM、約２５mM、約３０mM、約３５mM、約４０mMまたは約５０mMである。ある実施態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約５mM〜約２０mM、約５mM〜約１５mMまたは約１０mM〜約１５mMであり、クエン酸の濃度は約１mM〜約１５mM、約１mM〜約１０mMまたは約５mM〜約１０mMである。ある実施態様において、Ｔｒｉｓ−Ｃｌの濃度は約１３.３mMであり、クエン酸の濃度は約６.７mMである。
【０１４８】
ある実施態様において、組成物のｐＨは少なくとも約４.５、約４.６、約４.７、約４.８、約４.９、約５、約５.１、約５.２、約５.３、約５.４、約５.５、約５.６、約５.７、約５.８、約５.９、約６.０、約６.１、約６.２、約６.３、約６.４、約６.５、約６.６、約６.７、約６.８、約６.９、約７.０、約７.１、約７.２、約７.３、約７.４、約７.５、約７.６、約７.７、約７.８、約７.９または約８.０である。ある実施態様において、組成物のｐＨは約４.５〜約８.０、約５.０〜約８.０、約５.０〜約７.０、約５.０〜約６.５、約５.３〜約６.３、約５.０〜約６.０、約５.５〜約６.０または約５.５〜約６.５である。ある実施態様において、ｐＨは約６.５、約６.４、約６.３、約６.２、約６.１、約６.０、約５.５、約５.４、約５.３、約５.２、約５.１または約５.０である。ある実施態様において、ｐＨはｐＨメーターを使用して測定する。
【０１４９】
ある実施態様において、本発明の組成物は、増量剤をさらに含む。ある実施態様において、増量剤はＮａＣｌ、マンニトール、グリシン、アラニンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。ある実施態様において、増量剤は、組成物中に約５０mM〜約３００mM、約５０mM〜約２００mM、約５０mM〜約１５０mM、約１００mM〜約２００mMまたは約１５０mM〜約２００mMの濃度で存在する。ある実施態様において、増量剤は、約５０mM〜約３００mMまたは約１５０mMの濃度で存在する塩化ナトリウムである。
【０１５０】
他の実施態様において、本発明の組成物は、安定化剤を含む。ある実施態様において、安定化剤は、スクロース、トレハロース、ラフィノース、アルギニンおよびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。ある実施態様において、安定化剤は、組成物中に約５０mM〜約３００mM、約５０mM〜約２５０mM、約１００mM〜約２５０mM、約１５０mM〜約２５０mMまたは約２００mM〜約２５０mMの濃度で存在する。ある実施態様において、安定化剤は、約５０mM〜約３００mMまたは約２５０mMの濃度で存在するスクロースである。
【０１５１】
他の実施態様において、本発明の組成物は、界面活性剤を含む。ある実施態様において、界面活性剤は、ポリソルベート、ポロキサマーまたはこれらの任意の組み合わせである。他の実施態様において、界面活性剤は、ポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ポリソルベート２０(ＰＳ２０)、ポロキサマー１８８(ＰＸ１８８)およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。ある実施態様において、界面活性剤は、組成物中に約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)、約０.０１％〜約１％(ｗ／ｖ)、約０.０１％〜約０.５％(ｗ／ｖ)、約０.０５％〜約１％(ｗ／ｖ)または約０.０５％〜約０.５％(ｗ／ｖ)の濃度で存在する。ある実施態様において、界面活性剤は、約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)または約０.０５％(ｗ／ｖ)の濃度で存在するＰＳ８０またはＰＳ２０である。他の実施態様において、界面活性剤は、約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)または約０.５％(ｗ／ｖ)または約１％(ｗ／ｖ)の濃度で存在するポロキサマー(例えば、ＰＸ１８８)である。
【０１５２】
ある実施態様において、組成物は、少なくとも約０.００５％、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.０１５％、少なくとも約０.０２％、少なくとも約０.０３％、少なくとも約０.０４％、少なくとも約０.０５％、少なくとも約０.０６％、少なくとも約０.０７％、少なくとも約０.０８％、少なくとも約０.０９％または少なくとも約０.１％の濃度でポリソルベート８０、ＮＦ(ＰＳ８０)(％ｗ／ｖ)を含む。他の実施態様において、組成物は、約０.００５％〜約０.１％ＰＳ８０、約０.００５％〜約０.０２％ＰＳ８０、約０.００５％〜約０.０５％ＰＳ８０、約０.０１％〜約０.０２％ＰＳ８０、約０.０２％〜約０.１％ＰＳ８０または約０.０１％〜約０.０３％ＰＳ８０を含む。特定の実施態様において、組成物は、約０.０５％の濃度でＰＳ８０を含む。
【０１５３】
他の実施態様において、本発明の組成物は、キレート剤を含む。ある実施態様において、キレート剤は、ジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ニトリロ三酢酸およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。ある実施態様において、キレート剤は、組成物中に約５μM〜約１mM、約５μM〜約５０μM、約１０μM〜約５０μMまたは約２０μM〜約５０μMの濃度で存在する。ある実施態様において、キレート剤は、約５μM〜約１mM、約２０μM〜約５０μM、約２０μMまたは約５０μMの濃度で存在するＤＴＰＡまたはＥＤＴＡである。
【０１５４】
他の実施態様において、組成物は、少なくとも約５μM、少なくとも約１０μM、少なくとも約１５μM、少なくとも約２０μM、少なくとも約２５μM、少なくとも約３０μM、少なくとも約４０μM、少なくとも約５０μM、少なくとも約６０μM、少なくとも約７０μM、少なくとも約７５μM、少なくとも約８０μM、少なくとも約９０μM、少なくとも約１００μM、少なくとも約１１０μM、少なくとも約１２０μM、少なくとも約１３０μM、少なくとも約１４０μM、少なくとも約１５０μM、少なくとも約１７５μMまたは少なくとも約２００μMの濃度でジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)、ＵＳＰを含む。ある実施態様において、組成物は、約１０μM〜約２００μM  ＤＴＰＡ、約１０μM〜約１５０μM  ＤＴＰＡ、約１０μM〜約１００μM  ＤＴＰＡ、約１０μM〜約３０μM  ＤＴＰＡ、約５０μM〜約１００μM  ＤＴＰＡまたは約７５μM〜約１２５μMの濃度でＤＴＰＡを含む。ある実施態様において、組成物は、約２０μMの濃度でＤＴＰＡまたはＥＤＴＡを含む。
【０１５５】
他の実施態様において、組成物は、第三抗体を含む。ある実施態様において、第三抗体はここに開示する任意の抗体である。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント、緩衝剤、安定化剤または増量剤および界面活性剤を含む組成物に関する。ある実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(iii)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのクエン酸；(iii)約５０mM〜約３００mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１０mMのクエン酸および約１０mM  リン酸；(iii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１０mMのクエン酸ナトリウムおよび約１０mM  リン酸ナトリウム；(iii)約１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；および(iv)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２０mMのヒスチジン；(iii)約２５０mMのスクロース；および(iv)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iii)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(iv)約５μM〜約１mMの１以上のキレート剤；および(ｖ)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。
【０１５７】
他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２０mMのヒスチジン；(iii)約２５０mMのスクロース；(iv)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸および１０mM  リン酸；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１１mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸ナトリウムおよび１０mM  リン酸ナトリウム；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１１０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１０mMのクエン酸；(iii)１５０mMの塩化ナトリウム；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；および(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)１００mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２０mMのヒスチジン；(iii)２５０mMのスクロース；(iv)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(ｖ)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)５０mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント、(ii)２０mMのヒスチジン、(iii)２５０mMのスクロースおよび(iv)０.０５％(ｗ／ｖ)ＰＳ８０を含み、５.５のｐＨを有する。
【０１５８】
さらに他の実施態様において、本発明の組成物は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、緩衝剤、安定化剤および界面活性剤を含む。ある実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(iv)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む。ある実施態様において、組成物は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約８０mg〜約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMのヒスチジン；(iv)約５０mM〜約３００mMのスクロース；(ｖ)約５μM〜約１mMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)のポリソルベートまたはポロキサマーを含む。
【０１５９】
他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約４mg／ml、約８mg／ml、約１０mg／mlまたは約１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約２０mMのヒスチジン；(iv)約２５０mMのスクロース；(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)約８０mg、約１６０mg、約２００mgまたは約２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約２４０mgの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)約２０mMのヒスチジン；(iv)約２５０mMのスクロース；(ｖ)約２０μM〜約５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)約０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)４mg／ml、８mg／ml、１０mg／mlまたは１２mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)２０mMのヒスチジン；(iv)２５０mMのスクロース；(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)８０mg、１６０mg、２００mgまたは２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント；(iii)２０mMのヒスチジン；(iv)２５０mMのスクロース；(ｖ)２０μM〜５０μMのＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ；および(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)のポリソルベート８０を含む。他の実施態様において、組成物は、(ｉ)８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント、(ii)２４０mgの抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、(iii)２０mMヒスチジン、(iv)２５０mM  スクロース、(ｖ)５０μMのＥＤＴＡおよび(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)ＰＳ８０を含み、５.８のｐＨを有する。他の実施態様において、組成物は(ｉ)４mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント、(ii)１２mg／mlの抗ＰＤ−１抗体(例えば、ニボルマブ)もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメント、(iii)２０mMヒスチジン、(iv)２５０mM  スクロース、(ｖ)５０μMのＥＤＴＡおよび(vi)０.０５％(ｗ／ｖ)ＰＳ８０を含み、５.８のｐＨを有する。
【０１６０】
ある実施態様において、本発明は、(ｉ)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメント；(ii)約１mg／ml〜約１００mg／mlの抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメント；(iii)約５mM〜約５０mMの緩衝剤；(iv)約５０mM〜約３００mMの安定化剤；(ｖ)約５μM〜約１mMのキレート剤；および(vi)約０.００１％〜約１％(ｗ／ｖ)の界面活性剤を含む医薬組成物に関し、ここで、該組成物は、約１０ml、約１５mlまたは約２０mlの充填量でバイアルに存在する。ある実施態様において、充填量は約２０mlである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む。ある実施態様において、医薬組成物は、約６０mg〜約３００mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む。ある実施態様において、医薬組成物の抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、配列番号１９を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインおよび配列番号２１を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、(ａ)配列番号２３に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｂ)配列番号２４に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(ｃ)配列番号２５に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(ｄ)配列番号２６に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(ｅ)配列番号２７に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(ｆ)配列番号２８に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１９および２１に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは、それぞれ配列番号１７および１８に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含む。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ペムブロリズマブ(キイトルーダ；ＭＫ−３４７５)、ピディリズマブ(ＣＴ−０１１)またはニボルマブ(オプジーボ；ＢＭＳ−９３６５５８)である。ある実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体アテゾリズマブ(テセントリク；ＲＧ７４４６)、デュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ４７３６)またはＢＭＳ−９３６５５９である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０であり、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１はＲＥＧＮ２８１０または抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの量対抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの量の比は、約１：３、約１：２、約１：１または約２：３である。
【０１６１】
組成物の安定性
ある実施態様において、ここに開示する組成物は、約−６０℃、０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃または約５５℃で少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間または少なくとも約５年間安定である。
【０１６２】
他の実施態様において、組成物は、約５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピーク(例えば、脱アミド化)の変化を示す。他の実施態様において、組成物は、約２５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である酸性ピークの変化を示す。ある実施態様において、酸性ピークは、画像化キャピラリー等電点電気泳動アッセイ(ｃＩＥＦ)を使用して測定する。
【０１６３】
ある実施態様において、本発明の組成物の脱アミド化は、組成物が対照組成物(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物)の酸性ピークと比較して、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満の酸性ピーク(例えば、脱アミド化)の変化を示すならば、対照組成物の脱アミド化と同等である。
【０１６４】
ある実施態様において、組成物は、約５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である高分子量(ＨＭＷ)ピーク(例えば、凝集)の変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約２５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＨＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＨＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％、約０.１％未満または約０.１％未満であるＨＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約５℃、約２５℃または約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２.５％、約２％、約１.５％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％であるＨＭＷピークを示す。ある実施態様において、高分子量ピークは、クロマトグラフィーを使用して測定する。ある実施態様において、クロマトグラフィーはサイズ排除クロマトグラフィーである。
【０１６５】
ある実施態様において、本発明の組成物の凝集(例えば、ＨＭＷ種レベル)は、該組成物が、対照組成物(抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物)のＨＭＷ種ピークと比較して約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＨＭＷ種ピークを示すならば、対照組成物の凝集と同等である。
【０１６６】
ある実施態様において、組成物は、約５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である主ピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約２５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である主ピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である主ピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満である主ピークの変化を示す。ある実施態様において、主ピークは、画像化キャピラリー等電点電気泳動アッセイ(ｃＩＥＦ)を使用して測定する。
【０１６７】
ある実施態様において、組成物は、約５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満である低分子量(ＬＭＷ)ピーク(例えば、断片化)の変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約２５℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月または約１年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＬＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＬＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約５％、約４％、約３％、約２％、約１.５％、約１.４％、約１.３％、約１.２％、約１.１％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％未満であるＬＭＷピークの変化を示す。ある実施態様において、組成物は、約５℃、約２５℃または約４０℃で約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約６か月、約１年、約２年、約３年、約４年または約５年保存後、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２.５％、約２％、約１.５％、約１％、約０.９％、約０.８％、約０.７％、約０.６％、約０.５％、約０.４％、約０.３％、約０.２％または約０.１％であるＬＭＷピークを示す。ある実施態様において、低分子量ピークは、クロマトグラフィーを使用して測定する。ある実施態様において、クロマトグラフィーはサイズ排除クロマトグラフィーである。
【０１６８】
ある実施態様において、本発明の組成物の断片化(例えば、ＬＭＷ種のレベル)は、第一および第二抗体を含む組成物が、対照組成物(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体を含む組成物)のＬＭＷ種ピークと比較して、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％または約１％未満であるＬＭＷ種ピークを示すならば、対照組成物の断片化と同等である。
【０１６９】
ここに開示する組成物を製造する方法
ある実施態様において、本発明は、ここに開示する組成物のいずれかを製造する方法に関する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体薬物製品を含む製剤を、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体薬物製品を含む製剤と混合して、緩衝液を交換することなく、最終医薬品における所望の比を得る。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体原体を含む製剤および抗ＰＤ−１抗体原体を含む製剤を緩衝液交換および／または濃縮に付して、その後混合して最終医薬品における所望の比を得る。
【０１７０】
他の実施態様において、組成物は、使用前に希釈される。ある実施態様において、組成物は、使用前に注射用０.９％塩化ナトリウム、ＵＳＰまたは注射用５％デキストロース、ＵＳＰで希釈される。他の実施態様において、組成物は、抗体の所望の総濃度の点滴液を得るために希釈される。さらに他の実施態様において、最終総抗体濃度は、約１mg／ml〜約５００mg／ml、約１mg／ml〜約４５０mg／ml、約１mg／ml〜約４００mg／ml、約１mg／ml〜約３５０mg／ml、約１mg／ml〜約３００mg／ml、約１mg／ml〜約２５０mg／ml、約１mg／ml〜約２００mg／ml、約１mg／ml〜約１５０mg／ml、約１mg／ml〜約１００mg／ml、約１mg／ml〜約９０mg／ml、約１mg／ml〜約８０mg／ml、約１mg／ml〜約７０mg／ml、約１mg／ml〜約６０mg／ml、約１mg／ml〜約５０mg／ml、約１mg／ml〜約４０mg／ml、約１mg／ml〜約３０mg／ml、約１mg／ml〜約２０mg／ml、約１mg／ml〜約１５mg／ml、約１mg／ml〜約１０mg／ml、約１mg／ml〜約９mg／ml、約１mg／ml〜約８mg／ml、約１mg／ml〜約７mg／ml、約１mg／ml〜約６mg／ml、約１mg／ml〜約５mg／ml、約１mg／ml〜約４mg／ml、約１mg／ml〜約３mg／ml、約１mg／ml〜約２mg／ml、約０.５mg／ml〜約３mg／ml、約５０mg／ml〜約４００mg／mlまたは約１００mg／ml〜約３００mg／mlである。他の実施態様において、最終総抗体濃度は、約１mg／ml〜約３０mg／ml、約１mg／ml〜約１５mg／ml、約２mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１５mg／ml、約１０mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１５mg／ml、約４mg／ml〜約１２mg／ml、約４mg／ml〜約１０mg／ml、約４mg／ml〜約８mg／ml、約８mg／ml〜約１５mg／ml、約８mg／ml〜約１２mg／mlまたは約８mg／ml〜約１０mg／mlである。ある実施態様において、本発明の組成物を含む２０mlバイアルが、食塩水で約６０mlまで希釈される。
【０１７１】
ある実施態様において、希釈後の点滴液は、希釈後室温で最大約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間または約１時間保存される。ある実施態様において、希釈後の点滴液は、希釈後、冷蔵(約２℃〜約８℃)で最大約１週間、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、約１日または約１２時間保存される。
【０１７２】
本発明の方法
本発明は、ここに開示する組成物の何れかで、疾患または状態を有する対象を処置する方法を提供する。ある実施態様において、方法は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物または抗ＬＡＧ−３もしくはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む医薬組成物を投与することに関する。
【０１７３】
ある実施態様において、疾患または状態は感染性疾患である。他の実施態様において、疾患または状態は癌である。さらに他の実施態様において、癌は黒色腫癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、口腔癌、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌またはこれらの何らかの組み合わせである。さらに他の実施態様において、癌は肺癌、転移黒色腫、神経膠芽腫または腎細胞癌である。
【０１７４】
ある実施態様において、癌は扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、神経膠腫、消化器癌、腎臓癌(例えば、明細胞癌)、卵巣癌、肝臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌(例えば、腎細胞癌(ＲＣＣ))、前立腺癌(例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌)、甲状腺癌、神経芽腫、膵臓癌、神経膠芽腫(多形神経膠芽腫)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌および頭頸部癌(または癌腫)、胃癌、生殖細胞腫瘍、小児科肉腫、副鼻腔ナチュラルキラー、黒色腫(例えば、皮膚または眼内悪性黒色腫などの転移悪性黒色腫)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、輸尿管癌、腎盂癌、中枢神経系(ＣＮＳ)新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管形成、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境誘発癌、ウイルス関連癌(例えば、ヒトパピローマウイルス(ＨＰＶ)関連腫瘍)および二つの主要血液細胞系譜、すなわち、骨髄細胞株(顆粒球、赤血球、血小板、マクロファージおよび肥満細胞を産生する)またはリンパ系細胞株(Ｂ、Ｔ、ＮＫおよび形質細胞を産生する)由来の血液系腫瘍、例えば、全タイプの白血病、リンパ腫および骨髄腫、例えば、急性、慢性、リンパ球性および／または骨髄性白血病、例えば急性白血病(ＡＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)および慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、未分化ＡＭＬ(Ｍ０)、骨髄芽球性白血病(Ｍ１)、骨髄芽球性白血病(Ｍ２；細胞成熟有)、前骨髄球性白血病(Ｍ３またはＭ３バリアント[Ｍ３Ｖ])、骨髄単球性白血病(Ｍ４または好酸球増加症を伴うＭ４バリアント[Ｍ４Ｅ])、単球性白血病(Ｍ５)、赤白血病(Ｍ６)、巨核芽球性白血病(Ｍ７)、孤発性顆粒球性肉腫および緑色腫；リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫(ＨＬ)、非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、Ｂ細胞血液系腫瘍、例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、粘膜関連リンパ系組織(ＭＡＬＴ)リンパ腫、未分化(例えば、Ｋｉ  １＋)大細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、血管中心性リンパ腫、腸管Ｔ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、Ｔリンパ芽球性；およびリンパ腫／白血病(ＴＬｂｌｙ／Ｔ−ＡＬＬ)、末梢Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、真正組織球性リンパ腫、一次中枢神経系リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫(ＬＢＬ)、リンパ系造血性腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、汎発性組織球性リンパ腫(ＤＨＬ)、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫(ＣＴＬＣ)(菌状息肉症またはセザリー症候群とも称される)およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を伴うリンパ形質細胞性リンパ腫(ＬＰＬ)；骨髄腫、例えばＩｇＧ骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌型骨��腫、くすぶり型骨髄腫(低悪性度骨髄腫とも称される)、孤立性形質細胞腫および多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)、へアリー細胞リンパ腫；骨髄系造血性腫瘍、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；精上皮腫、奇形癌腫、星状細胞腫、シュワン腫を含む中枢および末梢神経の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍；および黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌および奇形癌腫、リンパ系造血性腫瘍、例えば、Ｔ細胞障害、例えば小細胞および大脳様細胞型を含むＴ前リンパ球性白血病(Ｔ−ＰＬＬ)を含むが、これらに限定されないＴ細胞およびＢ細胞腫瘍を含む、他の腫瘍；好ましくはＴ細胞型の大顆粒リンパ球白血病(ＬＧＬ)；ａ／ｄ  Ｔ−ＮＨＬ肝脾リンパ腫；末梢／胸腺後Ｔ細胞リンパ腫(多形性および免疫芽細胞サブタイプ)；血管中心性(鼻)Ｔ細胞リンパ腫；頭頚部癌、腎臓癌、直腸癌、甲状腺癌；急性骨髄リンパ腫ならびに該癌の何らかの組み合わせである。ここに記載する方法は、転移癌の処置にも使用され得る。
【０１７５】
他の実施態様において、癌は処置に難治性である。ある実施態様において、癌は、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体および／または癌免疫療法剤での処置に難治性である。
【０１７６】
ある実施態様において、組成物は、任意のさらなる治療剤と投与される。ある実施態様において、さらなる治療剤は抗癌剤または癌免疫療法剤である。他の実施態様において、抗癌剤または癌免疫療法剤は、当分野で知られる任意の抗癌剤または癌免疫療法剤である。さらに他の実施態様において、抗癌剤または癌免疫療法剤は治療抗体である。ある実施態様において、治療抗体はここに開示する任意の抗体である。
【０１７７】
他の実施態様において、組成物は静脈内投与される。ある実施態様において、組成物は、投与前に再構成される。さらに他の実施態様において、組成物は、投与前に希釈される。特定の実施態様において、組成物は、一律用量で投与される。他の実施態様において、組成物は、体重に基づく用量で投与される。
【０１７８】
ある実施態様において、組成物は、少なくとも約週１回、少なくとも約週２回、少なくとも約２週毎、少なくとも約３週毎または少なくとも約月１回投与される。ある実施態様において、処置は、少なくとも約４週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年または２年より長く継続する。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体組成物は、最大８００mgの用量で隔週投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体組成物(例えば、８０mg、１６０mgまたは２４０mg)は２週毎に、かつ抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体組成物(例えば、２４０mg)と逐次的に投与される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体組成物は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体組成物の前に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体組成物は、抗ＰＤ−１抗体組成物の後に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体組成物および抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体組成物が共投与される。他の実施態様において、点滴投与が約３０分にわたり行われる。
【０１７９】
ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物が共投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物および抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は逐次投与される。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物は、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の前に投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは第一選択処置として投与される。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントは第二選択処置として投与される。
【０１８０】
ある実施態様において、本発明は、ここに開示する組成物のいずれかを投与することを含む、免疫応答を調節する方法に関する。
【０１８１】
ある実施態様において、本発明の組成物は、対象の生存期間を効果的に延長する。例えば、対象の生存期間は、他の治療(例えば、標準治療)または(抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体組み合わせ治療の場合)２つのメンバーの一方のみの組成物単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体単独)でのみ処置された他の対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年ままたはそれ以上延長される。ある実施態様において、生存期間は少なくとも約２か月延長される。ある実施態様において、本発明の治療は、対象の無進行生存の期間を効果的に延長する。例えば、対象の無進行生存は、未処置対象または他の治療(例えば、標準治療処置)または(抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体組み合わせ治療の場合)２つのメンバーの一方のみの組成物単独(例えば、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独)でのみ処置された対象と比較して、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月または少なくとも約１年延長される。ある実施態様において、無進行生存は少なくとも約２か月延長される。ある実施態様において、本発明の治療は、対象群の応答率を効果的に増加させる。例えば、対象群の応答率は、他の治療(例えば、標準治療)または(抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体組み合わせ治療の場合)２つのメンバーの一方のみの組成物単独(例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体単独)、すなわち、単剤療法でのみ処置された他の対照群と比較して、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％増加する。
【０１８２】
ここに開示する組成物の投与量
ある実施態様において、組成物は、患者の体重と無関係に一律用量で投与される。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントと抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントの組み合わせは、患者の体重と無関係に、０.１mg、０.５mg、１mg、２mg、３mg、４mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、５０mg、７５mg、８０mg、２００mg、２４０mg、３００mg、３６０mg、４００mg、４８０mg、５００mg、７５０mgまたは１,５００mgの抗体または任意の他のここに開示する用量の一律用量で投与される。ある実施態様において、組成物は、ここに開示する任意の用量で、体重に基づく用量で投与される。
【０１８３】
本発明の方法のある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約２４０mg、約６０mg〜約１６０mg、約６０mg〜約８０mg、約８０mg〜約３００mg、約８０mg〜約２４０mg、約８０mg〜約１６０mg、約１６０mg〜約３００mgまたは約１６０mg〜約２４０mgである。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約８０mg、約１６０mg、約２００mgまたは約２４０mgである。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約３mg／kgまたは約０.５mg／kg〜約２mg／kgである。ある実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、少なくとも約１mg／kgである。
【０１８４】
本発明の方法のある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約６０mg、約８０mg、約１００mg、約１２０mg、約１４０mg、約１６０mg、約１８０mg、約２００mg、約２２０mg、約２４０mg、約２６０mg、約２８０mgまたは約３００mgである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約３１０mg、約３２０mg、約３３０mg、約３４０mg、約３５０mg、約３６０mg、約３７０mg、約３８０mg、約３９０mg、約４００mg、約４１０mg、約４２０mg、約４３０mg、約４４０mg、約４５０mg、約４６０mg、約４７０mg、約４８０mg、約４９０mgまたは約５００mgである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約６０mg〜約３００mg、約６０mg〜約２４０mg、約１００mg〜約２４０mgまたは約２００mg〜約３００mgである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、少なくとも約８０mg、約１６０mgまたは約２４０mgである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、少なくとも約０.５mg／kg、少なくとも約１mg／kg、少なくとも約２mg／kg、少なくとも約３mg／kgまたは少なくとも約５mg／kgである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約５mg／kg、約０.５mg／kg〜約３mg／kgまたは約０.５mg／kg〜約２mg／kgである。ある実施態様において、抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの治療有効投与量は、少なくとも約１mg／kgである。
【０１８５】
ある実施態様において、組成物は、静脈点滴で、約週１回、約２週に１回、約３週に１回または約月に１回(すなわち、約４週毎)投与される。ある実施態様において、点滴を少なくとも約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間または約５時間かけて行う。本発明の点滴溶液を、空の静脈点滴バッグで、抗ＬＡＧ−３抗体医薬品をバッグに入れる前または後にバッグに一定量の食塩水を入れることにより調製できる。本発明の他の点滴溶液を、空の静脈点滴バッグで、抗ＬＡＧ−３抗体医薬品および抗ＰＤ−１抗体をバッグに入れる前または後にバッグに一定量の食塩水を入れることにより調製できる。。
【０１８６】
ある実施態様において、固形腫瘍を処置するための投与量は２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび８０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、固形腫瘍を処置するための投与量(例えば、肺)は、２０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、固形腫瘍を処置するための投与量(例えば、黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮ)は、８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、固形腫瘍を処置するための投与量は２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、固形腫瘍を処置するための投与量(例えば、黒色腫、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、胃、ＨＣＣ、ＳＣＣＨＮ)は、１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
【０１８７】
ある他の実施態様において、血液系腫瘍を処置するための投与量は８０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、血液系腫瘍を処置するための投与量(例えば、ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＣＬ)は、１６０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。ある他の実施態様において、血液系腫瘍を処置するための投与量(例えば、ホジキンリンパ腫、ＤＬＢＣＬ)は、２４０mgの抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントおよび２４０mgの抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
【０１８８】
ある他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６であり、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＭＫ−４２８０であり、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブであり、抗ＬＡＧ−３抗体はＲＥＧＮ３７６７であり、抗ＰＤ−１抗体はＲＥＧＮ２８１０であり、抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１はＲＥＧＮ２８１０であるかまたは抗ＬＡＧ−３抗体はＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ−１抗体はＰＤＲ００１である。
【０１８９】
本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に過度の毒性がなく、特定の患者、組成物および投与方式について所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、一定であるかまたは変わり得る。選択する投与量レベルは、用いる特定の本発明の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および病歴および医学分野で周知の同様の因子を含む、多様な薬物動態因子による。本発明の組成物を、当分野で周知の多様な方法の１以上を使用して、１以上の投与経路で投与し得る。当業者には認められるとおり、経路および／または投与方式は、所望の結果により変わる。
【０１９０】
機器、デバイスおよびキット
また本発明の範囲内にあるのは、本発明の組成物(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む)を含む、医療機器またはデバイスである。このような機器またはデバイスは、例えば、シリンジおよび静注用バッグを含む。このようなシリンジは、シングルチャンバー(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む組成物を含む)またはデュアルチャンバー(例えば、一方のチャンバーに抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を含み、他方のチャンバーに抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む組成物を含む)である。
【０１９１】
また本発明の範囲内にあるのは、本発明の組成物(例えば、抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたは抗ＬＡＧ−３抗体もしくはその抗原結合フラグメントおよび抗ＰＤ−１抗体もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを含む)を含む、キットである。本発明のキットは、治療用途の指示を含み得る。キットは、一般に、キットの中身の意図される用途および使用指示を示す、ラベルを含む。用語ラベルは、キット上にキットと共にまたは他の方法でキットに付随する、あらゆる書面または記録媒体を含む。従って、本発明は、(ａ)ここに開示する組成物の適切な投与量および(ｂ)ここに開示する方法のいずれかにおける組成物の使用のための指示を含むキットを含む。
【０１９２】
本発明を次の実施例によりさらに説明し、これはさらなる限定と解釈してはならない。
【実施例】
【０１９３】
いくつかの実施可能性に関する試験を、本発明の組成物の製造および安定性の評価のために実施した。
【０１９４】
実施例１
原体製剤
本発明の組成物を、抗ＬＡＧ−３(ＢＭＳ−９８６０１６)原体(ＤＳ)を使用して調製した。ＢＭＳ−９８６０１６  ＤＳ製剤は、約５０mg／mL(４５〜６０mg／mL)の抗ＬＡＧ−３抗体を、ｐＨ５.５の２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロース、０.０５％ポリソルベート８０(ＰＳ８０)中に含む。このＤＳ製剤を、抗ＬＡＧ−３単剤療法および本発明の抗ＬＡＧ−３および抗ＰＤ−１／抗ＰＤ−Ｌ１組み合わせ治療の医薬品(ＰＤ)両方に適用できる。
【０１９５】
抗ＬＡＧ−３／抗ＰＤ−１組み合わせ治療のためのＢＭＳ−９８６０１６とニボルマブ(Ｎｉｖｏ)ＤＳの一定用量比組み合わせ(ＦＤＲＣ)を調製するために、ＢＭＳ−９８６０１６のＤＳ製剤を選択するための試験を実施した。クエン酸ベースのＢＭＳ−９８６０１６  ＤＳ製剤も使用した。このＤＳは、約５０mgのＢＭＳ−９８６０１６、２０mMクエン酸、１５０mM  ＮａＣｌおよび０.０５％ＰＳ８０を含む。
【０１９６】
ＦＤＲＣのために使用した、クエン酸ベースのおよびヒスチジンベースの２つの原体について、粒子形成が、凍結／融解安定性試験において、クエン酸ベースのＤＳで観察された。ヒスチジンベースのＤＳで粒子安定性問題は観察されなかった。３か月経過後、２５℃および４０℃で酸化レベルの一定の上昇(それぞれ９％および２９％)がヒスチジンベースのＤＳで観察された。しかしながら、５℃で３か月後、本質的に増加はなかった。それ故に、ＤＳの顕著な酸化は、低温で保存したときには生じなかった。
【０１９７】
単剤療法医薬品製剤
抗ＬＡＧ−３単剤療法医薬品(ＤＰ)製剤は、１０mg／mL抗ＬＡＧ−３抗体を、２０μM  ＤＴＰＡまたは５０μM  ＥＤＴＡのキレート剤を含むまたは含まない、ｐＨ５.５の２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロースおよび０.０５％ＰＳ８０中に含む。ＤＰを、ｐＨ５.５で２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロース、０.０５％ＰＳ８０中に製剤したＢＭＳ−９８６０１６  ＤＳを希釈することにより調製した。キレート剤(ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ)を、２０μM  ＤＴＰＡまたは５０μM  ＥＤＴＡに達するように添加することもできる。
【０１９８】
ＤＰ溶液のｐＨは、ｐＨ５.５のＤＳのものに類似した。この値は、可能性のある薬物分解を制御するために、優れたかつび最適なｐＨ安定性プロファイルを提供する。キレート剤の添加は、特に金属イオンが製剤、包装の何らかの成分に存在するおよび／または製造中に金属材から遊離されるとき、はるかに長い製品品質保持期限(例えば、少なくとも約５年)で製剤の安定性を効果的に延長し、医薬品の頑丈さを顕著に増大する。それ故に、単剤療法ＤＰは、単剤療法および／またはニボルマブＤＰとの共点滴について優れた安定性および許容される全ての性質を示した。
【０１９９】
固定用量比組み合わせ(ＦＤＲＣ)医薬品製剤
ＦＤＲＣ医薬品(ＤＰ)製剤は、４〜１２mg／mLの抗ＬＡＧ−３抗体および１２mg／mLのニボルマブを、ｐＨ５.８の２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロースおよび０.０５％ＰＳ８０中、２０μM  ＤＴＰＡまたは５０μM  ＥＤＴＡのキレート剤と共に含む。
【０２００】
ＤＰは、ｐＨ５.５で２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロース、０.０５％ＰＳ８０中に製剤されたＢＭＳ−９８６０１６  ＤＳおよびｐＨ６.０で２０mMヒスチジン緩衝液、２５０mM  スクロース、０.０５％ＰＳ８０中に製剤されたＢＭＳ−９３６５５８  ＤＳを合わせ、希釈することにより製造した。キレート剤(ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡ)を、２０μM  ＤＴＰＡまたは５０μM  ＥＤＴＡに達するように添加することもできる。
【０２０１】
医薬溶液のｐＨ(ｐＨ５.８)は、組み合わせた二つの原体の結果であった。この値は、可能性のある薬物のあらゆる分解の制御に、優れたかつ最適なｐＨ安定性プロファイルを提供する。以下の実施例において支持されるとおり、キレート剤の添加、特に金属イオンの製剤中の何れかの成分における存在および／または金属物質からの製造過程における混入が、製剤の安定性および耐久性を効果的かつ顕著に延長し、より長い製品保存期間(例えば、少なくとも約５年)をもたらす。それ故に、ＦＤＲＣ  ＤＰ製剤は、ニボルマブＤＰとの組み合わせ治療で使用される製品に優れた安定性および全ての許容される性質を示した。
【０２０２】
実施例２
実用化試験を、抗ＬＡＧ−３抗体を含む本発明の組成物を評価するために実施した。
【０２０３】
材料
原体
ＢＭＳ−９８６０１６原体(ＤＳ)を使用した。ＤＳのタンパク質濃度は約５０mg／mLであった。
【０２０４】
医薬製剤緩衝液および添加物
緩衝液および添加物は、ＢＭＳ、New Brunswickから得た。
【０２０５】
医薬製品の一次包装材料
医薬製品(ＤＰ)安定性試験サンプルを、FluroTec(登録商標)被覆栓を用いて１０cc  Ｉ型透明フリントガラス管バイアルに充填した。バイアルを２０mmアルミニウムシールでシールした。
【０２０６】
方法
サンプル分析
各時点で、サンプルバイアルを、外観、室温でのｐＨ、ＨＩＡＣ、サイズ排除クロマトグラフィーおよび画像化キャピラリー等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)により試験した。ＨＩＡＣ(Royco)は、光遮蔽ベースの粒子計数装置である。
【０２０７】
サイズ排除クロマトグラフィー(ＳＥＣ)を、Waters(登録商標) 2695 ALLIANCE(登録商標) HPLCで、TSKGEL(登録商標)Guard SWXLガードカラムを備えたTSKGEL(登録商標) G3000SWXLを使用する分析的サイズ排除ＨＰＬＣ(ＳＥ−ＨＰＬＣ)を、EMPOWERTM 2ソフトウエアを使用する２４９７デュアル波長ＵＶ検出器と共に使用して実施した。システムを、０.１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０.１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ４および１５％アセトニトリル(ＡＣＮ)で、ｐＨ６.８(移動相)で平衡化した。サンプルを、濃度が１２５mg／mLより高くない限り、非希釈で分析した。サンプル濃度が１２５mg／mLより高いならば、サンプルを対応する緩衝液で５０mg／mLに希釈した。サンプルを分析前にＨＰＬＣバイアルに移し、５℃±３℃の温度の分析的ＨＰＬＣシステム内に保存した。計１００μgのサンプルを分析用に注入し、移動相を使用して２２℃のカラム温度で定組成で流した。流速は１.０mL／分であり、サンプルあたりの分析時間は２０分であり、検出波長は２８０nmであった。
【０２０８】
画像化キャピラリー等電点電気泳動(ｃＩＥＦ)を、Alcottサンプラーと共にProtein SIMPLETM iCE3装置を使用して実施した。サンプルを、２Ｍ  尿素および０.３５％メチルセルロース(ＭＣ)と共に２５mg／mLの濃度で分析した。１００μm内径の５０mmキャピラリーを、分離を実施するために使用した。電解質溶液は０.１％ＭＣ中８０mM  Ｈ３ＰＯ４陰極液溶液は０.１％ＭＣ中１００mM  ＮａＯＨであった。両性担体は、１％PHARMALYTE(登録商標) 5-8および３％PHARMALYTE(登録商標) 8-10.5であった。収束時間は１３分であり、開始時１分間の収束電圧は１.５kV(３００Ｖ／cm)、一分間開始し、次いで１２分間３kV(６００Ｖ／cm)で操作した。検出を２８０nmで実施した。
【０２０９】
ＢＭＳ−９８６０１６製剤およびＤＴＰＡ不含比較品
製剤緩衝液調製
製剤緩衝液(２０mMヒスチジン、２５０mM  スクロースおよび０.０５％ポリソルベート８０(ＰＳ８０)、ｐＨ５.５)を、１Ｌメスフラスコ中、表３に下記の添加物を加え、溶解し、混合し、Milli-Q水で所定体積とした。
【表５】
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【０２１０】
５mM  ジエチレントリアミン四酢酸(ＤＴＰＡ)溶液
５mM  ＤＴＰＡ溶液をMilli-Q水中で調製し、０.２２μm  Millipore Stericup(登録商標)Filter Unitを使用して濾過した。溶液を、０.０９８ｇのＤＴＰＡ(ＭＷ３９３.３５)を計量し、５０mLの水を加え、１時間撹拌して、透明溶液を得ることにより調製した。
【０２１１】
製剤溶液およびＤＴＰＡ不含比較品
8種の製剤バルク溶液を表４に列記のとおり調製した。製剤Ｆ５.５ＮはＤＴＰＡを含まず、本試験で比較品として使用した。
【表６】
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【０２１２】
ＢＭＳ−９８６０１６  ＤＰバイアル充填
バルク溶液を１０ccガラスバイアルに充填するのに、次の工程をとった：
(１)最終製剤のｐＨおよびＡ２８０濃度を確認し、０.２２μm  Millipore Stericup(登録商標)Filter Unitを使用して滅菌濾過；
(２)製剤を１０ccショットバイアルに充填。充填量は、バイアルあたり１０.５mLで充填したＦ５.５以外、表５のとおり。製剤あたり計６０バイアルを充填。Ｆ５.５について、ＲＴ／ＲＬ条件のためにさらに８バイアルを充填；および
(３)バイアルを適切に施封およびラベルし、表６に記載する温度で保存。
【表７】
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【表８】
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＊室温(２３±３℃)および室内灯(１０００±２００ルクス)および製剤Ｆ５.５についてのみ。
【０２１３】
安定性試験方法
安定性サンプルの試験方法を表に挙げる。これらの方法は、ｐＨ測定などの日常検査方法またはＢＭＳ分析グループにより開発された方法であった。
【表９】
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【０２１４】
結果
最大３か月の安定性データが、この試験で入手可能であった。結果を次のセクションに要約する。
【０２１５】
ｐＨおよびタンパク質濃度
安定性サンプルを最大３か月モニターした。試験した全サンプルについて、ガラスバイアル中の溶液の外観は透明であり、可視粒子は観察されなかった。ＤＴＰＡ不含サンプル(製剤＃  Ｆ５.５Ｎ)について、４０℃で黄色のわずかな増加が観察された。
【０２１６】
ＬＡＧ−３医薬製品のｐＨ値は、医薬品の安定性に影響するため、重要な品質特性(ＣＱＡ)の一つである。安定性サンプルのｐＨデータを表８に示す。結果は、３か月間種々の保存条件での全サンプルで本質的にｐＨの変化はなく、２０mM緩衝液強度は、溶液ｐＨの制御に十分な緩衝能を有したことを示す。
【表１０】
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【０２１７】
タンパク質濃度測定の結果を表９に示す。データは、−６０℃〜４０℃で、ＤＴＰＡの有無に拘わらず、種々のｐＨ値の全サンプルが、初期から有意な差がないことも示し、４０℃の高負荷温度または−６０℃から室温への凍結／融解下においても、タンパク質質量の喪失がないことを示す。
【表１１】
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【０２１８】
粒子
粒子状物質計数の結果を、表にそれぞれ≧２μm、≧１０μmおよび≧２５μmサイズで示す。データは、計数された数値がＵＳＰの制限内であり、比較的低いことを示す。≧２μm粒子の高数値が、４０℃の保存条件の一部サンプルで観察され、これは、このような高温に数か月間曝されたサンプルでは予想外のものではない。これらの数値でも、粒子数はなお極めて低いと考えられる。粒子数に対するｐＨの影響を表に示し、全体としてｐＨの影響はない。
【表１２】
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【０２１９】
凝集体およびフラグメント(断片)
抗体ならびに抗体単量体の高分子量(ＨＭＷ)種および低分子量(ＬＭＷ)種をＳＥＣにより試験した。結果を表に示す。データは、２５℃で最大３か月またはＲＴ／ＲＬで最大１か月の保存サンプルの初期時点からの単量体(＜０.２％)の有意な減少はないことを示す。しかしながら、ＨＭＷおよびＬＭＷの増加により、４０℃で最大３か月または２５℃で６か月で顕著な減少が観察された。ＨＭＷの増加は、ＬＭＷ増加より顕著であった。表１１は、ＨＭＷおよびＬＭＷの増加がｐＨに影響され、両者ともｐＨ値の低下と共に増加したことを示す。さらに、キレート剤ＤＴＰＡの影響は、表１１で顕著である。ＤＴＰＡ不含製剤(Ｆ５.５Ｎ)は、ＤＴＰＡ含有製剤より約３倍多いＨＭＷの増加を、４０℃に３か月暴露後示し、安定性増大がＤＴＰＡにより提供されたことを示した。ＤＴＰＡの添加は、２〜８℃の意図される医薬品保存温度で仕様内のＨＭＷ、単量体およびＬＭＷの数値であって、医薬品の保存可能期間を延長することが明らかである。
【表１３】
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【０２２０】
純度
ＣＥ−ＳＤＳを製剤サンプルの純度のモニターに使用した。還元ＣＥ−ＳＤＳの結果は、最大３か月、ＲＴ／ＲＬ、−６０℃および２℃(＜０.５％)のサンプルで初期からの純度に変化が本質的になかったことを示す(表)。４０℃でごくわずかな減少(＜２％)が観察された。非還元ＣＥ−ＳＤＳ分析も実施した。結果を表に示す。最大約６％の変化が４０℃でで、低ｐＨ領域のサンプルで観察された。ｐＨを上げると、４０℃で３か月でも顕著な変化はなかった(＜２％)。他の全てのサンプルについて、初期から本質的に変化はなかった(＜１％)。ＤＴＰＡ含有および非含有製剤で差はなく、ＣＥ−ＳＤＳ純度がＤＴＰＡ添加により影響されなかったことを示す。これらの純度データは、長期保存可能期間について、遮光下で、本製剤は２〜８℃の意図される保存条件で純度変化がないか、極最小であることを示す。
【表１４】
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【表１５】
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【０２２１】
電荷バリアント
製剤サンプルの電荷分布を、ｉＣＩＥＦによりモニターした。電荷分解物が形成されるならば、時間と共に酸性ピークが増加し、塩基性または主ピークが減少することが予測された。ｉＣＩＥＦ結果(表、表および表)は、−６０℃および２５℃で最大３か月またはＲＴ／ＲＬで１か月暴露されたサンプルで、初期からの電荷分布の顕著な変化がない(＜５％)ことを示した。４０℃で３か月後顕著な変化が観察され、これは、このような高負荷条件下では予想外ではない。予想どおり、酸性ピークは、４０℃でｐＨを上げると増加し、ピーク面積増加は主ピークおよび塩基性ピークのピーク面積減少の結果であった。これらの結果は、全製剤がＤＰについて２〜８℃の意図される保存条件で電荷分布について比較的安定であるが、長期高温暴露は、ＢＭＳ−９８６０１６分解をもたらし、脱アミド化副産物などのより酸性の種を形成させることを示す。
【０２２２】
表１４は、またＤＴＰＡおよび非ＤＴＰＡサンプルの４０℃で３か月の酸性種の顕著な差(＞５％)を示し、ＤＴＰＡはｍＡｂの電荷分布の安定性を増強させたことを示す。それ故に、２〜８℃での保存可能期間のさらなる延長が、ＤＴＰＡサンプルで合理的に予測され得る。
【０２２３】
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【０２２４】
全体的安定性プロファイル
ｐＨ４.８０〜６.２５で−６０℃および２５℃で３か月暴露した本医薬製品で外観、ｐＨ、タンパク質濃度、純度、電荷およびサイズバリアント分布に大きな差はなく、この製品がｐＨ５.５±０.５および２〜８℃の意図される保存温度で比較的安定であることを示す。４０℃での高温暴露は、外観、ｐＨ、タンパク質濃度および純度に顕著な変化がなかったが、負荷条件でのこの製剤のサイズおよび電荷関連分解物の形成の強いシグナルを提供した。サイズおよび電荷関連変化のシグナルは、全体的ｐＨ安定性プロファイルの確立および最適製剤ｐＨ値の選択に使用できる。図１は、４０℃で種々のｐＨ値での、サンプルにおけるこれらの２つの主要群のパーセント分解物を示す。図から、Ｘ型プロファイルは、約ｐＨ５.５での曲線交差で特定する。プロファイル曲線は、サイズ関連分解物(ＨＭＷおよびＬＭＷ)がｐＨの低下と共に増加し、電荷関連分解物(ｉＣＩＥＦ酸性種)がｐＨの上昇と共に増加することを示す。約５.５のｐＨ値は交点であり、医薬品がｉＣＩＥＦまたはＳＥＣにより確立された明細から逸脱する可能性を最小化する。
【０２２５】
２５℃の低温で、４０℃と類似の傾向は見られるものの、これら２タイプの分解物の差異はｐＨ値間で強くなかった(図２)。３か月、２５℃で分解が起きないか、極わずかであったため、２５℃での顕著に長い暴露は、４０℃で観察されたのと類似のｐＨ安定性プロファイルを示す可能性がある。
【０２２６】
さらに、抗ＬＡＧ−３抗体(４mg／ml対１２mg／ml)の濃度変化は、５℃、２５℃または４０℃で１〜６か月保存中の酸性電荷バリアントのパーセンテージを変えなかった(図３Ａおよび３Ｂ)。
【０２２７】
医薬品安定性に対する光の影響
室温／室内灯点灯(ＲＴ／ＲＬ)の影響を、図４に示す。暴露期間(最大１か月)について、外観、ｐＨ、タンパク質濃度、純度、ＨＭＷおよびＬＭＷで光暴露および遮光サンプルで本質的に差はなかった。両サンプルの粒子数も極めて低く、ＵＳＰにより規定された限度内であった。室内灯に２週暴露後、ｉＣＩＥＦ酸性ピーク面積の増加はなく、ごくわずかな増加(約２％)が１か月時点で示される。この増加は、分析的方法変動によるものまたは光誘発反応の実際の傾向によるものである。しかしながら、酸性種の変化が比較的微量(＜３％)であるため、医薬品品質に顕著な影響はない。光暴露および遮光サンプルの上記比較に基づき、室内灯下で最大４週間、医薬品の十分な安定性があると結論付けられる。
【０２２８】
医薬品安定性に対するＤＴＰＡの影響
ＤＰ安定性に対するＤＴＰＡの影響を図５に示す。ＤＴＰＡ含有サンプルの外観、ｐＨ、タンパク質濃度および純度は、最大３か月、４０℃で保存後、ＤＴＰＡ不含サンプルのものと類似した。全サンプルの粒子数は低く、ＵＳＰ限度内であった。しかしながら、温度負荷で、ＤＴＰＡおよび非ＤＴＰＡサンプル間のＨＭＷおよびＬＭＷ種レベルにより顕著な差があった。４０℃で保存した全サンプルでＨＭＷおよびＬＭＷ種は時間と共に増加したが、ＤＴＰＡ含有サンプルで遅い速度で増加した。４０℃で１か月暴露後、ｉＣＩＥＦ酸性ピーク面積に差はなかったが、３か月時点で約６％差が観察された。それ故に、ＤＴＰＡ添加は、サイズおよび電荷関連分解物両者の形成を減少させる。
【０２２９】
ＤＴＰＡおよび非ＤＴＰＡサンプルの２５℃での比較を図５に示す。外観、ｐＨ、タンパク質濃度、粒子数、ＨＭＷ、ＬＭＷ、酸性バリアントおよび純度の顕著な差は、いずれのサンプルでも観察されなかった。２５℃で３か月時点で分解がないか、微量であったため、この温度でＤＴＰＡの影響を評価するのは困難である。はるかに長い暴露時間が、ＤＴＰＡおよび非ＤＴＰＡサンプルの間の差の明白な理解を提供するために必要である可能性がある。２５℃での入手可能な安定性データは、医薬品が、ＤＴＰＡがなくても、２〜８℃の意図される保存温度で長期保存に比較的安定であることを示す。
【０２３０】
しかしながら、医薬品製剤へのＤＴＰＡの添加は、さらに安定性を増加させ、製造、分配および投与間に遭遇し得る可能性のある温度または露光条件下でさらに製品頑丈さを提供すると予測される。ＥＤＴＡでの類似の試験を実施し、結果は類似した(データは示していない)。
【０２３１】
結論
２５℃で３か月、顕著な安定性問題は、ｐＨ、粒子数、タンパク質濃度、純度、電荷バリアントおよび凝集で観察されず、医薬品がｐＨ５〜６内で２〜８℃で意図される長期製品保存条件に比較的安定であることを示す。ｐＨが、４０℃の高温で安定性に影響する腫瘍寄与因子であることが判明した。Ｘ型ｐＨ安定性プロファイルが、電荷(ｉＣＩＥＦ酸性群)およびサイズ関連(ＨＭＷおよびＬＭＷ)バリアントの二つの分解製品群を重層したとき観察された。電荷バリアント製剤はｐＨ値が上がると増加し、サイズバリアントはｐＨ値が上がると減少した。ｐＨ安定性曲線は約ｐＨ５.５で交差し、このｐＨでの最適安定性を示す。
【０２３２】
さらに、光暴露および遮光サンプルで、１か月の期間安定性に顕著な差はなく、これは、短期室内灯条件下の医薬品の製造、保存、分配および投与を支持する。
【０２３３】
ＤＴＰＡの添加は、４０℃で得たデータに基づき、医薬品の安定性を増加させた。ＤＴＰＡまたはＥＤＴＡは、２〜８℃で保存したとき、医薬品の保存可能期間を顕著にさらに延長させることが予測される。
【０２３４】
実施例３
本発明の組成物の凝集におけるキレート剤の影響をさらに試験した。抗ＬＡＧ−３抗体単独(ａＬＡＧ−３  Ｍｏｎｏ)または抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体(ａＬＡＧ−３  ＦＤＲＣ)を１：１一定用量比組み合わせで含む組成物を、他の実施例に記載のとおり調製した。最終１：１  ａＬＡＧ−３  ＦＤＲＣ組成物は、１２mg／ml抗ＬＡＧ−３抗体、１２mg／ml  ニボルマブ、２０mMヒスチジン、２５０mM  スクロースおよび０.０５％(ｗ／ｖ)ポリソルベート８０(ＰＳ８０)を含んだ。
【０２３５】
組成物は２０μM〜１００μM  ＤＴＰＡまたは２０μM〜２５０μM  ＥＤＴも含み、１〜５ppm金属を添加して、凝集を誘発した(それぞれ２００ppbまたは１,０００ppbのＦｅ、Ｎｉ、Ｃｒ、ＣｕおよびＺｎで計１ppmまたは５ppm)。組成物を４０℃または室温(ＲＴ／ＲＬ)で１か月保存し、ＨＭＷ凝集体を実施例２に記載のとおり測定した。
【０２３６】
ａＬＡＧ−３  ＭｏｎｏおよびａＬＡＧ−３  ＦＤＲＣ組成物のＨＭＷ凝集体のパーセンテージをそれぞれ図７および８に示す。金属の存在は、ａＬＡＧ−３  ＭｏｎｏおよびＦＤＲＣ両者で、キレート剤非存在下、４０℃で顕著な凝集をもたらしたが、ａＬＡＧ３  Ｍｏｎｏ組成物でより増強された。しかしながら、ＤＴＰＡおよびＥＤＴＡの両者は、４０℃またはＲＴ／ＲＬで効果的に金属誘発凝集を減少させた。
【０２３７】
実施例４
本発明の１：３  一定用量比組み合わせの安定性性能を試験した。１：３  一定用量比組み合わせで抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体およびＤＴＰＡを含む組成物(１：３  ＦＤＲＣ)を、他の実施例に記載のとおり調製し、最終組成物は１２mg／mlのニボルマブ(Ｎｉｖｏ)、４mg／mlの抗ＬＡＧ−３抗体を含んだ。抗ＰＤ−１抗体を伴わずに抗ＬＡＧ−３抗体を含むおよび抗ＬＡＧ−３抗体を伴わずに抗ＰＤ−１抗体を含む組成も比較のために試験した。組成物を−６０℃、５℃、２５℃または４０℃で３か月保存し、製剤サンプルの電荷分布変化を、実施例２に記載のとおりｉＣＩＥＦで測定した。
【０２３８】
抗ＰＤ−１抗体(図９Ａ)および抗ＬＡＧ−３抗体(図９Ｂ)のｉＣＩＥＦ結果は、同じ緩衝系中の抗ＰＤ−１抗体または抗ＬＡＧ−３抗体単独に類似する１：３  ＦＤＲＣ中の両抗体の安定性パターンを示す。
【０２３９】
実施例５
本発明の一定用量比組み合わせ(ＦＤＲＣ)の１２か月安定性性能も試験した。ＤＴＰＡと共に３：１および１：１  ＦＤＲＣで抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体を含む組成物を、他の実施例に記載のとおり調製した。抗ＰＤ−１抗体(ニボルマブ、Ｎｉｖｏ)を伴わずに抗ＬＡＧ−３抗体を含む組成物も比較のために試験した。組成物を５℃または２５℃で１か月、３か月、６か月および１２か月保存し、実施例２に記載のとおりＨＭＷのパーセンテージをＳＥＣにより測定し、電荷分布変化をｉＣＩＥＦにより測定した。
【０２４０】
３：１または１：１  ＦＤＲＣ製剤で顕著な凝集は観察されなかった(図１０Ａ)。また、５℃で３：１または１：１  ＦＤＲＣ製剤で顕著な電荷変化は観察されず、２５℃で類似するまたは改善された安定性パターンが観察された(図１０Ｂおよび１０Ｃ)。さらなる安定性測定を表１７および１８に報告する。特に、表１７は、３：１および１：１(抗ＰＤ−１抗体：抗ＬＡＧ−３抗体)ＦＤＲＣ製剤が、加速および／または負荷温度／光照射条件下で３か月後、総タンパク質濃度またはｐＨの変化が本質的になかったことを示す。
【表１９】
2020522494.tif 000020
【表２０】
2020522494.tif 000021
【０２４１】
実施例６
ＦＤＲＣ組成物の安定性性能も、測定酸化および脱アミド化により評価した。１：３および１：１(抗ＬＡＧ−３抗体：抗ＰＤ−１抗体)ＦＤＲＣで抗ＰＤ−１抗体および抗ＬＡＧ−３抗体を含む組成物を、他の実施例に記載のとおり調製した。組成物を４０℃で３か月保存し、トリプシン性ペプチドマッピングアッセイを実施して、脱アミド化および酸化を測定した。具体的に、サンプルを還元し、アルキル化し、トリプシンで消化させた。トリプシン性ペプチドを、Ｃ１８カラムで分離し、ＵＶ検出器で２１５nmおよび２８０nm、続いてマススペクトロメーター(LTQ-Orbitrap-Elite)で検出した。相対的定量化を、選択イオンクロマトグラムでのインタクトペプチド間および修飾ペプチド間のピーク面積の比較により達成した。
【０２４２】
アッセイの結果を図１１Ａ〜１１Ｃに示す。製剤で顕著なメチオニン(Ｍｅｔ)酸化またはトリプトファン(Ｔｒｐ)酸化は観察されなかった(それぞれ図１１Ａおよび１１Ｂ)。さらに、脱アミド化のわずかな上昇のみが製剤で観察された(図１１Ｃ)。
【０２４３】
実施例７
ニボルマブ／抗ＬＡＧ−３抗体ＦＤＲＣを、薬物開発初期段階で、ＦＤＲＣ実現可能性のためにニボルマブ医薬品および抗ＬＡＧ−３試験医薬品から調製した。ニボルマブ医薬品は、ｐＨ６.０で２０mM  クエン酸ナトリウム、５０mM  塩化ナトリウム、３.０％(ｗ／ｖ)マンニトール、２０μM  ペンテト酸、０.０４％(ｗ／ｖ)ポリソルベート８０中に１０mg／mL  ニボルマブを含む、水溶液である。抗ＬＡＧ−３試験医薬品は、ｐＨ５.５で１０mM  クエン酸ナトリウム、１０mM  リン酸ナトリウム、１５０mM  塩化ナトリウム、０.０５％(ｗ／ｖ)ポリソルベート８０中に１０mg／mL抗ＬＡＧ−３抗体を含む、水溶液である。
【０２４４】
ニボルマブ／抗ＬＡＧ−３  ＦＤＲＣ(１：１)医薬品を、各医薬品を１ニボルマブ分子／１抗ＬＡＧ−３分子の比で合わせることにより製剤した。最大３か月の開発安定性データは、ＦＤＲＣ医薬品が２℃〜８℃で保存したとき、安定であることを示す。ＦＤＲＣ医薬品は、１０mg／mLの総タンパク質濃度を有した。ＦＤＲＣの組成を表１９に提供する。安定性を、実施例に記載の方法を使用する、外観、ＳＥ−ＨＰＬＣ、ｉＣＩＥＦおよびＳＤＳ−ＰＡＧＥ(ＮＲ／Ｒ)により評価した。
【表２１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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