(57)【要約】  本発明は、官能化キナゾリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態の治療のためのヘパラナーゼ阻害剤としてのそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2020503377.tif 000067
〔上式中：
Ｒ1 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ2 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ3 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ4 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
又はＲ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3、もしくはＲ3とＲ4とが一緒になってＣ1〜Ｃ3 アルキレンジオキシを形成し；
Ｌ1はＣ6〜Ｃ10アリール、ＮＨ、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ）−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＳＯ2−、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はＬ1 は存在せず；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）から選択され、又はＲ5は存在せず；
Ｌ2はＣ1〜Ｃ4アルキル、アゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−から選択され；又はＬ2は存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、グアニジニル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ウレイド、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
あるいはＬ2が存在しない場合、Ｒ6とＲ7がそれらに結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲY、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール)、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル）、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール；場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリールから選択され；あるいは２個の隣接するＲX基が一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシを形成し；
ＲY はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される〕
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
各ヘテロアリール及び各ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ4がＨであり、そしてＲ2及びＲ3が独立にＨ，ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであるか、又はＲ2とＲ3が一緒になってメチレンジオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ1がＮＨ、ＮＨＣ1〜Ｃ2アルキル、ＮＨＣ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＮＨＣ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＳＯ2−、フェニルから選択されるか、又はＬ1が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5がハロ、グアニジニル、ウレイド、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾジアゾリル、ピロロピリジニルから選択された基であり、ここで各基は場合により１個又は２個のＲx基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ1がフェニルでありそしてＲ5が場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ5がピペラジニル、Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール及びＳＯ2−ヘテロアリールから選択された基であり、ここで各基は場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されることがある、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7がＨ、メチル又はエチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ1が存在せず；Ｌ2が存在せず；Ｒ5が場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルから選択された１個もしくは２個の基で置換されるＮ−ピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、ピリジル）、又は場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、ピリジル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ2が存在せず；Ｒ6とＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個又は２個のＲx基で置換されることがあるピペラジニル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ6がインドリル、ピリジル又はフェニルであり、ここで各基は場合により１個又は２個のＲx基で置換されることがあり；そしてＲ7がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒxが独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’及びＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるフェニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるモルホリニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピリジル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるインドリル、又は場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＳＯ2−インドリルから選択されるか、あるいは２つの隣接ＲY基が一緒になってメチレンジオキシを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲYがヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（IA）、式（IB）、式（IC）もしくは式（ID）の化合物、又はそれの水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体：
【化２】
2020503377.tif 000068
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＲX及びＬ2はそれぞれ個別に定義された通りである）。
【請求項１５】
式（IE）の化合物又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体：
【化３】
2020503377.tif 000069
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ1及びＲXはそれぞれ個別に定義された通りである）。
【請求項１６】
下式：
【化４】
2020503377.tif 000070
【化５】
2020503377.tif 000071
【化６】
2020503377.tif 000072
【化７】
2020503377.tif 000073
【化８】
2020503377.tif 000074
【化９】
2020503377.tif 000075
から選択される化合物、又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１７】
下式：
【化１０】
2020503377.tif 000076
から選択される化合物、又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１８】
下式：
【化１１】
2020503377.tif 000077
から選択される化合物。
【請求項１９】
医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
対象においてヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、該対象に請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１９に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２１】
対象においてヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、該対象にドキサゾシン又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記疾患又は状態が、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、高浸透性状態、低血糖症、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経症、糖尿病足、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、糖尿病性脳症、癌、アレルギー、皮膚炎、乾癬、黄斑変性症、網膜色素変性症及び膵炎から選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患又は状態がＩ型糖尿病又はII型糖尿病である、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記疾患又は状態が眼の炎症性疾患である、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記疾患又は状態が加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、網膜芽腫、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ドライアイ、ウイルス感染及び円錐角膜から選択される、請求項２０、２１又は２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患又は状態がAMD、糖尿病性網膜症及び網膜色素変性症から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、「ヘパラナーゼ阻害剤及びそれの使用」という発明の名称の2016年12月13日出願の米国仮特許出願第62/433,652号、及び「眼疾患を治療する方法」という発明の名称の2017年６月20日出願の豪州仮特許出願第2017902346号の優先権を主張し、それらの全内容が相互参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、広範には、官能化されたキナゾリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、ヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態の治療のためのヘパラナーゼ阻害剤としてのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヘパラナーゼは、多岐にわたる炎症性及び増殖性疾患、例えば特に、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、及び他の細胞性自己免疫性炎症疾患、癌、アレルギー、皮膚炎／乾癬、黄斑変性症、網膜色素変性症、膵炎等に関与するエンド−β−グルクロニダーゼ酵素である。従って、ヘパラナーゼを阻害する薬剤はそれらの疾患の治療に際して有用である。
【０００４】
ヘパラナーゼ媒介性疾患の一例はＩ型糖尿病である。Ｉ型糖尿病は、膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生β細胞が自己の体内の免疫細胞、特にＴ細胞により破壊される自己免疫疾患である。これの主な作用は、異常に高い血糖値（高血糖）を引き起こすインスリンホルモンの生産の欠損である。インスリン治療は糖尿病性昏睡による致死からＩ型糖尿病患者を保護するけれども、血糖値の正確で持続的なコントロールは、皆無でないとしても、滅多に達成されない。時間と共に、血糖値の変動が重篤な二次的血管合併症や障害を招き、引いては腎臓病、心臓病、失明、神経損傷（神経障害）、壊疽及び脳卒中を引き起こし得る。
【０００５】
Ｉ型糖尿病は糖尿病患者の10〜15％を占め、Ｉ型糖尿病の発生率も増加傾向にある。1999〜2005年の期間に、０〜14歳の患者の新規症例の割合が25％増加した（10,000人当たり18.1から22.6へに増加）。全ての水準の糖尿病が、直接医療費を含む医療費に相当な影響を及ぼす。現在のところ、Ｉ型糖尿病の進行を防止又は改善することができる利用可能な治療法は存在しない。この疾患の重症度を考えると、Ｉ型糖尿病に至る疾病過程を緩和する治療薬が緊急に必要とされている。
【０００６】
最近の研究は、インスリン産生膵島β細胞がそれらの生存にグリコサミノグリカン多糖ヘパリン硫酸（HS)を無条件に必要とすることを証明した。HSは細胞外マトリックス中に認められる。HS鎖は脱アセチル化と硫酸化などの修飾により成熟した後、多様な分泌型及び膜貫通型タンパク質と相互作用し、細胞間のシグナル伝達を可能にすることができる。
【０００７】
本発明者らは、膵島β細胞の正常HS含量が、Ｉ型糖尿病の発症／進行の間に、及びＩ型糖尿病の周知の治療法である移植のため膵島を分離する間に、深刻に損なわれ、最終的に除去されてしまうことを発見した。HS分解酵素であるヘパラナーゼ（HPSE)は、HSを分解するグリコシド加水分解酵素であり、マウスではＩ型糖尿病の発症の際の島細胞の自己免疫破壊において以前に認識されていない役割を果たす。HPSEは膵島に存在するか又は膵島に侵入する免疫細胞により優先的に生産される。
【０００８】
HPSEによるHSの分解は、細胞増殖、遊走性及び血管形成を増加させるシグナルカスケードも活性化する（Ishai-Michaeli他、“Heparanase activity expressed by platelets, neutrophils, and lymphoma cells releases active fibroblast growth factor from extracellular matrix.”Cell Regul. 1, 833-42 (1990)）；Elkin, M.他、“Heparanase as mediator of angiogenesis: mode of action. FASEB J. 15, 1661-3 (2001)）。HPSEは、炎症性細胞や免疫細胞が血管細胞壁の基底膜を貫通するのにも必要とされる（Parish CR, “The role of heparan sulfate in inflammation.” Nat. Rev. Immunol., 6, 633-43 (2006)）。従ってHPSEは腫瘍や癌細胞中で上方制御され、その過剰発現が転移や死亡率の増加と強い相関があるとされている（Ilan, N.他 “Regulation, function and clinical significance of heparanase in cancer metastasis and angiogenesis.” Int. J. Biochem. Cell Biol. 38, 2018-39 (2006))。ヘパラナーゼ発現と、広範囲にわたる癌、例えば膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、結腸癌、胃癌、口腔癌、食道癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌及び急性骨髄性白血病における腫瘍形成過程との間には、明確な関係があることが現在確立されている（McKenzie, E.A., Br. J Pharmacol. 2007年５月；151(1):1-14）。HPSEの阻害は、有意な抗腫瘍及び抗転移効果を有することも示されており、HPSEは腫瘍学において十分に特徴づけられた薬剤ターゲットである。（Dredge, K.他、PG545, “a dual heparanase and angiogenesis inhibitor, induces potent anti-tumour and anti-metastatic efficacy in preclinical models.” Br. J. Cancer 104, 635-42 (2011）；Liu, M.他 “Evaluation of the Antitumor Efficacy of RNAi-Mediated Inhibitor of CDC20 and Heparanase in an Orthotopic Liver Tumor Model.” Cancer Biother. Radiopharm. 30, 233-9 (2015)）。
【０００９】
３種のHPSE阻害剤が臨床試験で治験されている。そのうちの２つ、すなわちPI-88とST0001は、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症及び腎炎の前臨床モデルにおいて有意な効能があることが示された。しかしながら、現在開発中のその３種のHPSE阻害剤は全て、有効な治療薬として使用できるその能力に悪影響を及ぼすような、潜在的な安全性の問題を有している。例えば、ヘパラナーゼの非開裂性競合阻害剤であるPI-88（ムパルフォスタットMuparfostat, Progen Pharmaceuticals社）は、多数の要因、例えば制御できない出血を引き起こし得る抗凝固活性ゆえに、治療薬としての効能が乏しい。その上、PI-88は約30分という短い半減期であり、血小板因子４を含む別のタンパク質にも結合するため、ヘパリン誘導性血小板減少症を引き起こしうる。
【００１０】
有病率と発生率が増加している別の炎症状態は、加齢黄斑変性症（AMD）である。様々な網膜疾患、特に新血管形成が主な病因であるもの、例えば湿潤性又は滲出性AMDの管理において抗VEGF剤が現在用いられている。幾つかの試験中の抗VEGF薬は、ヒトのAMDと関連の眼疾患における使用についてFDA承認を受けている。例として、ペガプタニブナトリウム（Macugen, ファイザー製薬（Pfizer Inc.)、ニューヨーク州、USA）、ラニビズマブ（Lucentis、ジェネンテック社(Genentech)、サンフランシスコ、カリフォルニア州、USA)）、アフリベルセプト（Elylea、Regeneron Pharmaceuticals社、Tarrytown、ニューヨーク州、USA）及びベバシズマブ（Avastin、ロシュ社）を含む。抗VEGF硝子体内注射剤は、AMDの進行を大幅に変化させ、罹患患者において有効視野を保護する、改善された機会を有する。しかしながら、VEGF阻害剤が進行した末期のAMDに有効である一方で、初期のAMDの治療法は現在のところ存在しない。
【００１１】
炎症性疾患及び障害を治療するための代替の治療法、好ましくは小分子薬の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本明細書全体を通して、文脈が別のものを要求しない限り、用語「〜を含む」又は「含んでいる」といったその変形は、言及した要素、整数もしくは工程、又は要素、整数もしくは工程の群の包含を意味し、別の任意の要素、整数もしくは工程、又は要素、整数もしくは工程の群を排除する意味ではないことが理解されるだろう。用語「〜から成る」は「〜のみから成る」を意味し、すなわち、言及した要素、整数もしくは工程を包含しかつそれに限定され、かつ他の要素、整数もしくは工程を排除することを意味する。用語「〜から本質的になる」は、言及された要素、整数もしくは工程を包含するが、本発明の実施を実質的に変更したり本発明に寄与したりしない他の要素、整数もしくは工程を含んでもよいことを意味する。
【００１３】
本明細書中に含まれている文書、作用、材料、装置、文献等のいずれかの記載は、単に本発明の範囲を提供するためのものである。それらの物の一部又は全部が、あたかも本発明の各請求項の優先権日より前に存在したかのように、本発明に関連する分野における先行技術の基礎の部分を構成すること、又は通常の一般知識であるということの承認として解釈してはならない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、ヘパラナーゼ活性に関連した様々な状態の治療における使用に適当な小分子ヘパラナーゼ阻害剤を特定した。
【００１５】
本発明の第一の態様は、一般式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化１】
2020503377.tif 000002
【００１７】
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体に関し、ここで
Ｒ1 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ2 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ3 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ4 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
又はＲ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3、もしくはＲ3とＲ4とが一緒になってＣ1〜Ｃ3 アルキレンジオキシを形成し；
Ｌ1はＣ6〜Ｃ10アリール、ＮＨ、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ）−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＳＯ2−、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はＬ1は存在せず；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）から選択され、又はＲ5は存在せず；
Ｌ2はＣ1〜Ｃ4アルキル、アゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−から選択され；又はＬ2は存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、グアニジニル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ウレイド、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
あるいはＬ2が存在しない場合、Ｒ6とＲ7がそれらに結合した窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲY、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール)、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル）、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール；場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリールから選択され；あるいは２個の隣接するＲX基が一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシを形成し；
ＲY はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される。
【００１８】
好ましい実施形態では、各ヘテロアリール基及び各ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する。
【００１９】
第二の態様において、本発明は、１つ以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明にかかる一般式（Ｉ）の化合物はヘパラナーゼ阻害剤であり、そして本発明はまた、ヘパラナーゼ活性が関与する疾患又は状態の治療に関する。従って、本発明の別の態様は、対象におけるヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態の治療方法に関し、該方法は、本発明の第一の態様による式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、又は本発明の第二の態様による医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００２１】
追加の態様において、本発明は、ヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態を治療するための医薬の製造における、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の又は第二の態様による医薬組成物の使用に関する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、対象におけるヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態の治療のための、本発明の第一の態様による式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、又は第二の態様による医薬組成物の使用に関する。
【００２３】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物による疾患の治療は少なくともヘパラナーゼ阻害を伴う。
【００２４】
好ましい実施形態において、ヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、高浸透性状態、低血糖症、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経症、糖尿病足、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、糖尿病性脳症、及び眼の炎症性疾患から選択される。他の好ましい実施形態では、疾患又は状態は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、及びヘパラナーゼが関係する細胞性自己免疫性炎症疾患から選択される。特に好ましい実施形態では、疾患又は状態はＩ型糖尿病及びII型糖尿病から選択される。他の好ましい実施形態では、疾患又は状態は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、及びヘパラナーゼが関係する細胞性自己免疫性炎症疾患から選択される。他の好ましい実施形態では、疾患又は状態は眼の炎症性疾患である。特に好ましい実施形態では、疾患又は状態はＩ型糖尿病及びII型糖尿病から選択される。
【００２５】
他の実施形態では、ヘパラナーゼに関連する疾患又は状態は、癌、アレルギー、皮膚炎、乾癬、黄斑変性症、網膜色素変性症及び膵炎から選択される。
【００２６】
本発明の他の態様及び実施形態は、本明細書に開示されているような本発明の化合物を調製するための方法に関する。
【００２７】
以下に本発明の記載を理解する上で役立ちうる当業界で使用する用語の幾つかの定義を示す。これらの定義は、決して本発明の範囲をその用語だけに限定するものではなく、下記の記載のより良い理解のために提示される。
【００２８】
文脈上、別なことを要求とするか又は反対であると具体的に言及されない限り、本明細書において単数形の整数、工程又は要素として列挙された本発明の整数、工程又は要素は、列挙された整数、工程又は要素の単数形と複数形の両方を明らかに包含する。
【００２９】
当業者は、本明細書に記載された発明が具体的に記載されたもの以外の変形や修正を受ける余地があることを理解するだろう。本発明が全てのそのような変形と修正を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書に個々に又は集約して参照又は指摘される全ての工程、特徴、組成物及び化合物、並びに前記工程、特徴、組成物及び化合物の２以上の任意組み合わせも含む。
【００３０】
本明細書の中で、用語「アルキル」は、その意味の中に、１〜６個の炭素原子を有する一価（「アルキル」）及び二価（「アルキレン」）の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族基を含み、Ｃ1〜Ｃ6アルキルと表される。アルキル基はＣ1〜Ｃ4アルキルであってよい。アルキル基はＣ1〜Ｃ3アルキルであってよい。アルキル基はＣ1〜Ｃ2アルキルであってよい。例えば、アルキルという用語には、限定されないが、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル等が含まれる。
【００３１】
本明細書の中で、用語「アルケニル」は、その意味の中に、２〜６個の炭素原子と鎖中の任意の場所に少なくとも１個の二重結合を有する、一価（「アルケニル」）及び二価（「アルケニレン」）の直鎖又は分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を含み、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルと表される。アルケニル基はＣ2〜Ｃ4アルケニルであってよい。アルケニル基はＣ2〜Ｃ3アルケニルであってよい。異なって指摘しない限り、各二重結合についての立体化学は、独立的にシス（cis)もしくはトランス(trans)、又は適宜ＥもしくはＺであることができる。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ビニル、アリル、１−メチルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、２−メチルペンテニル等が挙げられる。
【００３２】
本明細書の中で、用語「アルキニル」は、その意味の中に、２〜６個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個の三重結合を有する一価（「アルキニル」）及び二価（「アルキニレン」）の直鎖又は分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を含み、Ｃ2〜Ｃ6アルキニルと表される。アルキニル基はＣ2〜Ｃ4アルキニルであってよい。アルキニル基はＣ2〜Ｃ3アルキニルであってよい。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、メチルペンチニル等が挙げられる。
【００３３】
本明細書の中で、「アルコキシ」という用語は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ(Ｏ−アルキル)基を指し、その中のアルキルは上記で定義した通りである。例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
【００３４】
本明細書の中で、基又は基の一部分としての用語「アリール」は、(i)環あたり６〜10個の原子を有することができる、場合により置換される単環式又は縮合多環式の芳香族炭素環（全てが炭素である環原子を有する環構造）であって、Ｃ6〜Ｃ10アリールと表されるもの（この場合のアリール基の例はフェニル、ナフチル、フェナントリル等である）；(ii) 場合により置換される部分飽和二環式芳香族炭素環成分であって、フェニル基とＣ5〜Ｃ7シクロアルキル又はＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル基とが一緒に縮合して環構造を形成しているもの（例えばテトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニル）を意味する。そのような基は末端基であってもよく架橋基であってもよい。
【００３５】
本明細書において、用語「シクロアルキル」は、環あたり３〜９個の炭素原子を含むことができる飽和又は部分飽和の単環式、縮合又はスピロ多環式の炭素環を指し、例えば特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、スピロ［３．３］ヘプタンなどを指す。それはシクロプロピルやシクロヘキシルのような単環系と、デカリンのような二環系、及びアダマンタンのような多環系を包含する。そのような基は末端基であってもよく架橋基であってもよい。
【００３６】
本明細書において、「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ環あたり５〜10個の炭素原子を有することができる、非芳香族単環式又は多環式環系を意味し、Ｃ5〜Ｃ10シクロアルケニルと表される。典型的な単環式シクロアルケニル環はシクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルを含む。シクロアルケニル基は１つ以上の置換基により置換され得る。そのような基は末端基であってもよく架橋基であってもよい。
【００３７】
本明細書中で用いられる「Ｃ1〜Ｃ3アルケニレンジオキシ」という用語は、アルキレンジオキシ基の酸素原子が親分子成分の２つの隣接炭素原子に結合して、５員、６員又は７員環を形成している−Ｏ(ＣＨ2)1-3Ｏ−基を指す。典型的なアルキレンジオキシ基はメチレンジオキシ及び１，２−エチレンジオキシである。
【００３８】
本明細書において、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は同義語であり、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００３９】
本明細書において、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、その意味の中に、３〜８個の環原子を有する一価（「ヘテロシクロアルキル」）及び二価（「ヘテロシクロアルキレン」）の飽和単環、二環、縮合環又はスピロ多環式炭化水素基を含み、ここで１〜５個、又は１〜３個、典型的には１個又は２個の環原子がＯ、Ｎ、ＮＨ又はＳから独立に選択されたヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキル基はＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキル基はＣ3〜Ｃ5ヘテロシクロアルキルであってよい。ヘテロシクロアルキル基の代表例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、モルホリニル、ジアザスピロ[３．３]ヘプタン（例えば２，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタン）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。一以上の実施形態では、特定の構造に依存して、ヘテロシクロアルキル基が１個以上の窒素ヘテロ原子、例えば１，２，３又は４個の窒素ヘテロ原子を有するＮ−ヘテロシクロアルキルである。Ｎ−ヘテロシクロアルキル基は、窒素以外のヘテロ原子を有してもよいが、少なくとも１つの窒素ヘテロ原子を有することにより特徴づけられる。典型的なＮ−ヘテロシクロアルキル基としては、特に、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，６−ジアザスピロ[３．３]ヘプタンが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は末端基であっても架橋基であってもよく、ヘテロ原子又は任意の炭素環原子を経由して結合されてもよい。
【００４０】
本明細書において、単独で又は基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、芳香環中に環原子として１個以上のヘテロ原子を有し環原子の残りが炭素原子である、５員又は６員の芳香環を有する単環式ヘテロアリール基；あるいは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリール、シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール、シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール、から成る群より選択された８〜10員の二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールと二環式ヘテロアリールは、該単環式ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合していてもよい。単環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル（例えば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、ピリジニル（例えば２−、３−、４−ピリジニル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル（例えば１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル（例えば２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル）、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル（例えば２−又は３−インドリル）、イソキノリニル（例えば１−、３−、４−又は５−イソキノリニル）、ナフチリジニル（例えば１，５−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニルなど）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、キノリニル（例えば２−、３−、４−、５−又は８−キノリニル）、キノキサリニル、テトラヒドロキノリニル及びチエノピリジニルが挙げられる。１以上の実施形態において、ヘテロアリール基は、特定の構造に応じて１個以上の窒素ヘテロ原子、例えば１、２、３又は４個の窒素ヘテロ原子を有するＮ−ヘテロアリール基である。Ｎ−ヘテロアリール基は窒素以外のヘテロ原子を有してもよいが、Ｎ−ヘテロアリール基は少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有することを特徴とする。例示的なＮ−ヘテロアリール基としては、特に、イミダゾリル、インドリル（例えば２−又は３−インドリル）、ナフチリジニル、ピラジニル、ピリジル（例えば２−、３−又は４−ピリジル）、ピロリル、ピリミジニル、キノリニル（例えば２−、３−、４−、５−又は８−キノリニル）、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は末端基であっても架橋基であってもよく、そしてヘテロ原子又は任意の炭素環原子を介して結合されてもよい。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ原子」又は「ヘテロ−」のような変形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ及びＳを指す。
【００４２】
本明細書中で用いられる「阻害剤」という用語は、標的分子の少なくとも１つの機能又は生物活性を減少させる、阻害する又は害する剤を指す。本明細書中で用いる場合、用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、ヘパラナーゼの少なくとも１つの機能又は生物活性を減少させる、阻害する又は害する剤を指す。ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパラナーゼ触媒活性、ヘパラナーゼタンパク結合、ヘパラナーゼ媒介遺伝子転写の調節、ヘパラナーゼ媒介の細胞シグナル伝達及び／又は血管形成の開始を減少させる、阻害する又は害する剤を指す。特定の実施形態では、ヘパラナーゼ阻害剤は、ヘパラナーゼの１以上の生物活性、例えばヘパラナーゼ触媒活性を減少させる、阻害する又は害する。特定の実施形態では、ヘパラナーゼ阻害剤は１型ヘパラナーゼイソ型の阻害剤である。ヘパラナーゼ阻害剤は補体結合、マクロファージ活性化、酸化的損傷及び／又は成長因子活性を阻害することもできる。好ましい実施形態では、ヘパラナーゼ阻害剤は、マクロファージ、好ましくは小グリアの活性化と補体結合の一方又は両方を阻害する。本発明のヘパラナーゼ阻害剤は、選択的又は非選択的ヘパラナーゼ阻害剤である。様々な実施形態において、本発明のヘパラナーゼ阻害剤は選択的阻害剤である。
【００４３】
本明細書を通して使用される「場合により置換される」という用語は、その基が１個以上の非水素置換基で更に置換又は縮合（多環系を形成するように）されてもされなくてもよいことを意味する。特定の官能基に対する適切で化学的に存続可能な任意の置換基は当業者に明らかであろう。典型的な任意の置換基としては、特に、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、ＣＮ、ＮＯ2、ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）；ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ＣＨ2−(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、Ｃ6〜Ｃ10アリール、−ＣＨ2−フェニル、Ｏ−ＣＨ2−フェニル、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ハロ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)が挙げられる。現在のところ好ましい任意の置換基は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、−ＣＨ2−(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)、ＣＨ2ＯＨ、ハロ−(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、例えばＣＦ3、ハロ−(Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシ、例えばＯＣＦ3、フェニル、及び−ＣＨ2−フェニルが挙げられる。
【００４４】
開示された実施形態の中の特定化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体及び／又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。全てのそのような単一の立体異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物は、本発明の内容の範囲内にあると意図される。
【００４５】
その上、一般式（Ｉ）は、該当する場合、該化合物の非溶媒和形態に加えて溶媒和形態も包含するつもりである。よって、各々の式は、水和もしくは溶媒和形並びに非水和形及び非溶媒和形を包含する、指摘された構造を有する化合物を含む。用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の医薬的に許容される溶媒分子（例えばエタノール）とを含む分子複合体を説明するために用いられる。用語「水和物」は、溶媒が水であるときに用いられる。
【００４６】
「医薬的に許容される塩」という語は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトや動物の組織と接触した状態での使用に適し、そして合理的な利益／リスク比に見合っている塩を指す。医薬的に許容される塩は当技術分野において周知である。S.M. Berge他は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19中に詳細に医薬的に許容される塩を記載している。適当な塩についての概説は、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。本発明の化合物の医薬的に許容される塩を調製する方法は、当業者に周知である。それらの塩は、本発明の化合物の最終単離と精製の間にその場で（in situ)調製することができ、あるいは遊離塩基機能を適当な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。本発明の化合物の適当な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、フマル酸、マレイン酸、ピルビン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ambon酸、パモ酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ビドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム及び亜鉛から作られる金属塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から作られる有機塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩基付加塩には、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩のような第四級塩、アミノ酸付加塩、例えばグリシンやアルギニンとの塩が含まれる。固体である化合物の場合、本発明の化合物、剤及び塩は、様々な結晶形又は多形で存在し得ることが当業者には理解されよう。それらはすべて本発明の範囲内及び特定した式の範囲内にあるものである。
【００４７】
本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、同じ分子構成を有しており空間におけるそれらの原子団の三次元配置のみが異なる、任意の２以上の異性体を指す。立体異性体は、ジアステレオ異性体又はエナンチオマーであることができる。本明細書に記載の化合物は不斉中心を有することがあり、従って複数の立体異性体の形で存在することが可能であることが認識されよう。本発明はまた、１以上の不斉中心、例えば約90％ ee超、例えば約95％もしくは97％ ee又は99％ ee超の実質的に純粋な異性体形の化合物、並びにそれのラセミ体を含む混合物に関する。そのような異性体は天然に存在してもよく、又は例えばキラル中間体を使用する不斉合成によりもしくはキラル分割により製造されてもよい。
【００４８】
用語「治療すること」、「治療」及び「療法」は、本明細書では、治療的療法、予防的療法、緩和療法及び予防療法を指すために使用される。従って、本開示の文脈において、「治療すること」という用語は、病状又はその関連症状の1つもしくは複数の重症度を治癒すること、改善すること、又は緩和することを包含する。
【００４９】
「治療的有効量」又は「薬理学的有効量」又は「有効量」という用語は、治療される対象において所望の治療効果又は薬理効果を奏するのに十分な薬剤の量を指す。これらの用語は同義語であり、好ましくは有害な副作用（例えば別の療法では典型的に付随する副作用）を回避するか又は最小限に抑えながら、各剤単独での処置の間に疾患の重症度及び／又は疾患の発生率を改善するという目標を達成するであろう各薬剤の量を限定することを意図する。当業者は、当技術分野において公知の情報と常法を用いて有効量を決定することができる。
【００５０】
「医薬担体、希釈剤又は賦形剤」としては、限定されないが、適切な水溶性有機担体、従来の溶剤、分散媒、充填剤、固形担体、コーティング剤、抗菌剤及び真菌剤、等張化及び吸収遅延剤を含む、任意の生理学的緩衝（すなわち約pH 7.0〜7.4）媒質が含まれる。適切な水溶性有機担体としては、限定されないが、食塩水、ブドウ糖、コーン油、ジメチルスルホキシド、及びゼラチンカプセルが挙げられる。他の従来の添加剤には、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、微結晶セルロースなどの結合剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、及びタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が含まれる。
【００５１】
「対象」は任意のヒト又は非ヒト哺乳動物を含む。従って、ヒト治療に有用であることに加えて、本発明の化合物は、哺乳類、例えばペット（コンパニオン・アニマル）や家畜、例えば限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ及びブタの獣医学的治療にも有用であり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００５２】
本明細書の中で、「投与し」という用語及び「投与する」や「投与」といったその用語の変形は、本発明の化合物又は組成物を、任意の適当な手段により対象に接触させる、適用する、送達する又は供給することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】野生型（WT) RIP-OVAhiマウスは、(WT)活性化OT-II及び未感作（naive)OT-I tg T細胞の伝達後２週間以内に糖尿病になった。対照的に、ヘパラナーゼ欠損RIP-OVAhiマウスへのヘパラナーゼ欠損（Hpse KO) OT-II及びOT-I tg T細胞の伝達は、Ｉ型糖尿病の誘発がヘパラナーゼ依存性であることを確証した。
【００５４】
【図２】OVA特異的OT-I及びOT-II tg T細胞の養子免疫伝達の時点から小分子ヘパラナーゼ阻害剤(「BT-2012」) (10 mg/kg QD, 生理食塩水／50％DMSO中でIP投与)によるRIP-OVAhiマウスの処置。（Ａ）糖尿病の発生率（血糖＞12ミリモル）は、小分子ヘパラナーゼ阻害剤での処置後に有意に減少した（50％）。個々の対照（生理食塩水／50％DMSO処理）マウスの毎日の血糖値（Ｂ）は、処置群（Ｃ＆Ｄ）に比較して全ての対照において有意に高かった。ここで、血糖は個々の処置マウスの50％で正常のままであるか又は、小分子ヘパラナーゼ阻害化合物（「BT-2012」又は「BT-1056」（比較用として））で処置した時に14日間のアッセイ期間において未処置の群と同じ高レベルには到達しなかった。
【００５５】
【図３】対照のヘパラナーゼ阻害剤（「BT-1055」) (10 mg/kg QD, 生理食塩水／20％DMSO中でIP投与)でのOVA-特異的OT-I及び活性化OT-II tg T細胞の養子免疫伝達の時点からのRIP-OVAhiマウスの処置。（Ａ）糖尿病の発生率（血糖＞12ミリモル）は、ヘパラナーゼ阻害化合物（「BT-1055」)での処置後に有意に減少した（75％）。個々の対照（生理食塩水／20％DMSO処理）マウスの毎日の血糖値（Ｂ）は、比較用のヘパラナーゼ阻害剤で処置したマウス（Ｃ）に比較して全ての対照において有意に高かった。ここで、血糖は個々の処置マウスの75％で正常のままであるか又は14日間のアッセイ期間において未処置の群と同じ高レベルには到達しなかった。
【００５６】
【図４】小分子ヘパラナーゼ阻害剤(「BT-2012」)でのNOD/Ltマウスの処置。全てのマウスに、80〜180日齢から食塩水／50％DMSO中で10 mg/kgを毎日IP投与した。臨床上の糖尿病の発生率は、尿中ブドウ糖をMultistix試薬片を用いて週２回測定することにより決定し、そしてMediSenseグルコメーターを使って尾静脈血中の食後血糖値を測定することにより確認した。ここで、高血糖は、16ミリモル／L以上の２回の連続した血糖測定値として定義された。
【００５７】
【図５】II型糖尿病のモデルであるdb/dbマウスにおける膵臓切片のインスリン含量。マウスは４週齢から50 mg/kg PI-88で毎日IP処置した。尿中ブドウ糖をMultistix試薬片を用いて週２回測定することにより決定し、そしてMediSenseグルコメーターを使って尾静脈血中の食後血糖値を測定することにより確認した。ここで、高血糖は、16ミリモル／L以上の２回の連続した血糖測定値として定義された。インスリンは抗インスリン抗体染色により検出した。
【００５８】
【図６】処置db/dbマウスにおける膵臓切片中の膵島内HS含量。マウスを４週齢から50 mg/kgのPI-88で毎日IP処置した。MediSenseグルコメーターを使って尾静脈血中の食後血糖値を週２回測定することにより、臨床的糖尿病の発生率を決定した。ここで、高血糖は、16ミリモル／L以上の２回の連続した血糖測定値として定義された。膵島HSはAlcianブルー染色により検出した。
【００５９】
【図７】化合物BT2057のＸ線結晶構造。非等方的変位楕円体モデルは30％確率水準を示す。水素原子は小半径の円として描かれている。結晶学的非対称単位は、１分子のBT2057と１分子のジクロロメタンとから成る。データ収集：CrysAlis PRO、Agilent Technologies社, バージョン1.171.37.33d（2014年４月23日リリース、CrysAlis171.NET）（2014年４月23日17:37:27コンパイル）；セルリファインメント：CrysAlis PRO；データ整理：CrysAlis PRO；構造解析に使用したプログラム：CRYSTALS（Betteridge他（2003) J. Appl. Cryst. 36, 1487)；分子グラフィクス：PLATON（Spek A.L. (2008) PLATON, A Multipurpose Crystallographic Tool, Utrecht University, ユトレヒト, オランダ）；出版物を作成するのに使用したソフトウェア：CRYSRALS (Betteridge他、2003)。
【００６０】
【図８Ａ】図８は光酸化的損傷により誘発される加齢黄斑変性症のインビボマウスモデルにおけるヘパラナーゼ阻害剤の効能を示す。図８Ａは、光酸化的損傷の誘導後５日目の及びヘパラナーゼ阻害剤BT-2172での処置後の様々な閃光（フラッシュ）強度にわたる、ａ波とｂ波振幅のERG分析による網膜機能の維持を表す。一元配置又は二元配置分散分析（ANOVA）を使ってデータポイント中の有意な傾向を突き止め、統計的有意性（p＜0.05；アスタリスク記号(*)により示される）を決定した。
【００６１】
【図８Ｂ】図８は光酸化的損傷により誘発される加齢黄斑変性症のインビボマウスモデルにおけるヘパラナーゼ阻害剤の効能を示す。図８Ｂは、補体因子C3ノックアウトマウスの眼（C3KO）並びに光酸化的損傷後５日目の正常マウスにおける未処置の対照（PBS)に比較した、ヘパラナーゼ阻害剤BT-2172での処置後の最高閃光強度（1.9 cd.s/m2)でのａ波とｂ波振幅を表す。一元配置又は二元配置分散分析（ANOVA）を使ってデータポイント中の有意な傾向を突き止め、統計的有意性（p＜0.05；アスタリスク記号(*)により示される）を決定した。
【００６２】
【図９】特定の原子の標識を用いた化合物BT-2229のＸ線結晶構造。非等方的変位楕円体モデルは50％確率水準を示す。水素原子は小半径の円として描写されている。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明は、本明細書中に定義される一般式（Ｉ）の官能化されたキナゾリニル化合物、及びヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物がヘパラナーゼ阻害剤である。
【００６４】
一態様では、本発明は一般式（Ｉ）の化合物：
【００６５】
【化２】
2020503377.tif 000003
【００６６】
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体に関し、ここで
Ｒ1 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ2 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ3 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ4 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
又はＲ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3、もしくはＲ3とＲ4とが一緒になってＣ1〜Ｃ3 アルキレンジオキシを形成し；
Ｌ1はＣ6〜Ｃ10アリール、ＮＨ、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ）−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＳＯ2−、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はＬ1は存在せず；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるアルキルヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）から選択され、又はＲ5は存在せず；
Ｌ2はＣ1〜Ｃ4アルキル、アゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−から選択され；又はＬ2は存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、グアニジニル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ウレイド、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
あるいはＬ2が存在しない場合、Ｒ6とＲ7がそれらに結合した窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲY、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール)、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル）、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール；場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリールから選択され；あるいは２個の隣接するＲX基が一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシを形成し；
ＲY はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される。
【００６７】
好ましい実施形態において、各ヘテロアリール基と各ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する。
【００６８】
好ましい実施形態において、塩は医薬的に許容される塩である。
【００６９】
１以上の実施形態において、各ヘテロアリールは独立に、インドリル（例えばＮ−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、トリアゾリル、オキサゾリル（例えば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル又はピラゾリルから選択され、その各々が場合により１個又は２個のＲx基により置換される。
【００７０】
１以上の実施形態において、各ヘテロシクロアルキルは独立に、アジリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルから選択され、その各々が場合により１個又は２個のＲx基により置換される。
【００７１】
１以上の実施形態において、Ｒ1及びＲ4はＨである。１以上の実施形態において、Ｒ2及びＲ3は独立にＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシである。１以上の実施形態において、Ｒ2及びＲ3は両方ともＨであることはない。１以上の実施形態において、Ｒ2とＲ3が共にＣ1〜Ｃ3アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシである。１以上の実施形態において、Ｒ2とＲ3が一緒になってメチレンジオキシである。１以上の実施形態において、Ｒ1とＲ4がＨであり、そしてＲ2とＲ3がＣ1〜Ｃ3アルコキシ、好ましくはメトキシである。１以上の実施形態において、Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そしてＲ1、Ｒ3及びＲ4がＨである。
【００７２】
１以上の実施形態において、Ｌ1はＮＨ又はＮＨＣ1〜Ｃ2アルキルである。１以上の実施形態において、Ｌ1はフェニルである。１以上の実施形態において、Ｌ1はＮＨＣ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−又はアゼチジニル−ＮＨＳＯ2−である。１以上の実施形態において、Ｌ1が存在しない。
【００７３】
１以上の実施形態において、Ｒ5はハロ、グアニジニル、ウレイド、又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インドリル（例えば２−インドリル又は３−インドリル）、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル）、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル（例えば４−トリアゾリル）、ピラゾリル（例えばＮ(1)−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、オキサゾリル（例えば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、オキサジアゾリル、ベンゾジアゾリル、ピロロピリジニル（例えばピロロ[２，３−ｂ]ピリジニル）から選択された基であり、ここで各基は場合により１個又は２個のＲx基で置換される。
【００７４】
１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せずかつＲ5がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル及びＣ1〜Ｃ6アルキニルから選択される。１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せずそしてＲ5が場合により１個又は２個のＲx基（例えばＣＦ3、メトキシ、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、モルホリニル、ＣＨ2−モルホリニル）で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール（例えばフェニル、ナフチル）である。１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せず、そしてＲ5が場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニル（例えばＣ(Ｏ)(Ｎ(1)−ピペラジニル））である。１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せずそしてＲ5が場合により１個又は２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、キノリニル）である。
【００７５】
１以上の実施形態において、Ｌ1がフェニルでありそしてＲ5が場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニル（例えばＣ(Ｏ)(Ｎ(1)−ピペラジニル)）である。
【００７６】
１以上の実施形態において、Ｌ1がＮＨＣ1〜Ｃ2アルキルでありそしてＲ5が１個もしくは２個のＲx基で置換される、グアニジニル、ウレイド又はＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、キノリニル）である。
【００７７】
１以上の実施形態において、Ｌ1がＮＨＣ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−又はアゼチジニル−ＮＨＳＯ2−であり、そしてＲ5が場合によりＣ6〜Ｃ10アリール（例えばフェニル）又はＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル）から選択された１個もしくは２個の基で置換される、Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えば１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル、オキサジアゾリル）である。
【００７８】
１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せず、Ｒ5が場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される１個もしくは２個の基で、又は一緒になってメチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成する２つの隣接基で置換されることがあるＣ6〜Ｃ10アリール（例えば、フェニル、ナフチル）である。１以上の実施態様において、Ｌ1が存在せず、Ｒ5が場合によりＣ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択された１個もしくは２個の基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、キノリニル、ピリジニル）である。
【００７９】
１以上の実施形態において、Ｒ5は場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルから選択された１個もしくは２個の基で置換されるピペラジニル（例えばＮ(1)−ピペラジニル）、場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキルもしくはハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、ピリジル）、又は場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキルから選択された１又は２個の基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えば、インドリル、ピリジル）である。
【００８０】
１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せず；Ｌ2が存在せず；Ｒ5が場合によりＣ1〜Ｃ3アルキルから選択された１個もしくは２個の基で置換されることがあるＮ−ピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、ピリジル）、又は場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル又はハロＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばインドリル、ピリジル）である。
【００８１】
１以上の実施形態において、Ｌ2がＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ2アルキル−ＮＨＳＯ2−、又はアゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−である。
【００８２】
１以上の実施形態において、Ｒ7がＨ、メチル又はエチルである。
【００８３】
１以上の実施形態において、Ｌ2がＣ1〜Ｃ2アルキルでありそしてＲ6が場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されることがあるインドリル（例えば２−インドリル又は３−インドリル）である。
【００８４】
１以上の実施形態において、Ｒ7がＨであり、Ｌ2がＣ(Ｏ)であり、そしてＲ6がＣ1〜Ｃ4アルキル又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルである。
【００８５】
１以上の実施形態において、Ｒ2がアゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−でありそしてＲ6が場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるインドリル（例えば２−インドリル又は３−インドリル）である。
【００８６】
１以上の実施形態において、Ｌ2が存在せず；そしてＲ6とＲ7が、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個又は２個のＲx基で置換されることがあるピペラジニル環を形成する。
【００８７】
１以上の実施形態において、Ｌ2が存在せず、Ｒ6がＨであり、そしてＲ7がＨである。
【００８８】
１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せず、Ｒ6が場合により１個又は２個のＲxで置換されるＣ6〜Ｃ10アリール（例えばフェニル）であり、Ｌ2が存在せず、Ｒ6がＨであり、そしてＲ7がＨである。
【００８９】
１以上の実施形態において、Ｌ1が存在せず、Ｒ5が場合により１個又は２個のＲx基で置換されるキノリニルであり、Ｌ2がＣ1〜Ｃ2アルキルであり、Ｒ6がＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール（例えばピリジニル、インドリル）又はＣ6〜Ｃ10アリール（例えばフェニル）であり、そしてＲ7がＨである。
【００９０】
１以上の実施形態において、各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’及びＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるフェニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるモルホリニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＣ(Ｏ)モルホリニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピリジル（例えば２−、３−又は４−ピリジル）、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるインドリル（例えば２−、３−又は５−インドリル）、又は場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＳＯ2−インドリルから選択されるか、あるいは２つの隣接ＲY基が一緒になってメチレンジオキシを形成する。
【００９１】
１以上の実施形態において、ＲYはヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。
【００９２】
１以上の実施形態において、本発明は、式（IA）、式（IB）、式（IC）もしくは式（ID）から独立に選択された一般式の化合物、又はそれの水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体に関する：
【００９３】
【化３】
2020503377.tif 000004
【００９４】
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＲX及びＬ2はそれぞれ独立に、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、各々の好ましい実施形態を含む）。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は一般式（IE）の化合物又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体に関する：
【００９６】
【化４】
2020503377.tif 000005
【００９７】
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｌ1及びＲXはそれぞれ独立に、式（Ｉ）に関して定義された通りであり、各々の好ましい実施形態を含む）。
【００９８】
１以上の実施形態において、Ｒ2はＨ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり；Ｒ3はＨ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり；あるいはＲ2とＲ3が一緒になってメチレンジオキシを形成する。
【００９９】
一般式（IA）〜（IE）の化合物が一般式（Ｉ）のサブセットであることは当業者に明らかであろう。疑義を避けるために、本明細書全体を通して、「本発明の化合物」への一般的言及は、異なって明記されない限り、一般式(Ｉ)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及び(IE)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体を指す。同様に、「式（Ｉ）の化合物」又は「一般式（Ｉ）の化合物」への言及は、特に異なって明記されない限り、一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)及び(IE)の化合物、並びにそれらの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体又は立体異性体を包含する。
【０１００】
一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体は、当業者に公知の方法、本明細書に開示される例示的な反応スキームと「一般手順」、実施例の項目に記載される具体的方法を用いて、又はそれの通常の変更により、調製することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらの方法のうちのいずれか１つ又は複数、並びにその中で使用される任意の新規中間体を包含する。
【０１０１】
記載された反応を実施するための適切な試薬と反応条件は当業者に知られており、例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry, 第４版（John Wiley＆Sons, New York, 1992）及びVogel’s Textbook of Practical Oranic Chemistry,第５版（John Wiley＆Sons, New York, 1989）をはじめとする文献やテキスト中に記載されている。
【０１０２】
以下に提示される反応スキームは、本発明の化合物を調製するために使用することができる一般的方法の例示である。本明細書に開示された方法の日常的な改変を含む代替方法は当業者に明白であろう。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的合成をスキーム１に示す。
【０１０４】
【化５】
2020503377.tif 000006
【０１０５】
スキーム１に示される合成は、２，４−ジクロロキナゾリン化合物（４）と、場合により置換されるトリプタミン化合物（５）によって代表されるアミン化合物との縮合から始まり、アミン置換キナゾリン化合物（６）を得る。これに続いて、場合により置換されるアリールボロネートとの鈴木-宮浦（Suzuki-Miyauraクロスカップリング反応により、構造式７で表される一般式（Ｉ）の化合物を得る。スキーム１に示す反応は、下記の一般手順Ｂと一般手順Ｃに詳細に記載される。
【０１０６】
典型的には、スキーム１に示す最初の反応では、場合により置換されるアミン（５）（トリプタミンにより代表される）をTHFのような適当な溶媒に溶解又は懸濁し、次いで２，４−ジクロロキナゾリン化合物（４）で処理し、続いて塩基（例えばトリエチルアミン）を添加（典型的には滴下添加）し、その後、反応が実質的に完全に進行するのに十分な時間に渡り反応液を撹拌する。正確な時間は、例えば反応のスケールや特定の反応条件に依存するだろうが、当業者は適切な時間と温度条件を容易に決定することができ、そして標準技術、例えば薄層クロマトグラフィー（TLC）、1H NMRなどを用いて反応の進行をモニタリングすることにより、反応が十分に又は実質的に完了した時点を決定することができる。典型的な反応では、試薬は15℃〜40℃の温度、典型的には室温で、約4〜24時間、例えば約12時間、又は約18時間撹拌される。生成物は、当業者に周知である標準的技術、例えば溶媒抽出（例えば、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒）を用い、水及び／又は水溶液（例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ブライン）を用いて洗浄し、続いてカラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶することにより、単離・精製することができる。
【０１０７】
第二工程は鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura）クロスカップリング反応であり、これは化合物（６）をアリールボロネート化合物と反応させて化合物（７）を製造することを含む。典型的な反応では、フェニルボロン酸、化合物（６）及び塩基（例えば炭酸カリウム）の混合物を、脱気済の溶媒混合物（例えばジメトキシエタン、水、エタノールの混合物）で処理する。次いで二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）触媒を添加し、得られた混合物を密封し、次いで反応が実質的に完了したと判断されるまで一定の温度及び時間、窒素下でマイクロ波放射線を照射する（典型的には120℃／0.33時間、ランプ時間１分、最大出力200Ｗ）。当業者は、TLC、1H NMRなどのような標準技術を用いて反応の進行をモニタリングする方法を知っている。生成物は、当業者に周知である標準技術、例えば溶媒抽出、例えば、酢酸エチル、クロロホルムなどの有機溶媒を用い、水及び／又は水溶液（例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ブライン）を用いて洗浄すること、並びに他の周知の従来技術、例えばカラムクロマトグラフィー及び／又は再結晶により、単離・精製することができる。
【０１０８】
スキーム２には、インドール置換キナゾリン化合物（６）をアミン化合物（８）と縮合させて構造式（９）により表される一般式（Ｉ）の化合物を得る、代替的な合成順序が示される。
【０１０９】
【化６】
2020503377.tif 000007
【０１１０】
スキーム２に示される反応は、下記の一般手順Ｂと一般手順Ｄに詳細に記載される。
【０１１１】
スキーム２に示されるアミン縮合反応は、典型的には不活性ガス（例えば窒素、アルゴン）雰囲気下で行われ、アミン（８）を非求核性塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ジメチルピリジン、DABCO、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等）の存在下で、適当なプロトン性溶媒（例えばプロパノール、ブタノール、例えばｎ−ブタノールのようなアルコール）中で、密閉容器の中で化合物（６）と反応させ、次いで反応が実質的に完了するのに十分なマイクロ波照射を行うことを含む。当業者は、TLC、1 H NMRなどの標準技術を用いて反応の進行をモニタリングする方法を知っている（例示的なマイクロ波照射は160℃／0.5時間、ランプ時間2分、最大出力200W）。生成物は、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを含む、当業者に周知の標準技術を用いて単離及び精製することができる。
【０１１２】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための別法は、スキーム３に示され、これはSeijas J.A.他（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2215-2217）により記載された反応順序に基づく。
【０１１３】
【化７】
2020503377.tif 000008
【０１１４】
スキーム３に示される反応は、不活性（例えば窒素又はアルゴン）雰囲気下で、強塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）の存在下で、２−アミノベンゾニトリル化合物（10）を、場合により置換されるアリールニトリル（例えばベンゾニトリル）と反応させることを含む。反応混合物にマイクロ波を照射して、構造式（11）により表される一般式（Ｉ）の化合物を製造する。（例示的なマイクロ波照射条件は、180℃／１分、ランプ時間１分、最大出力200Ｗである）。生成物は、当業者に周知の標準技術、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶などを用いて単離し精製することができる。
【０１１５】
適切又は必要な場合には、式（Ｉ）の化合物の合成の任意の段階で保護基を使用することができる。同様に、患者への投与前に除去することができる、精製又は保存に有用である一定の保護基を用いて、本発明の化合物を調製することもできることを当業者は理解するだろう。従って、本発明は、保護基を含む本発明の化合物も包含する。適切な保護基及びそれらの使用は当業者に周知であり、例えば、Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene,「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版（John Wiley＆Sons, Inc., 2007）に記載されている保護基を含む。官能基の保護と脱保護は、J.W.F. McOmieにより編集された「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press (1973)にも記載されている。
【０１１６】
当業者は、広範囲の一般式（Ｉ）の置換キナゾリン化合物へのアクセスを提供することができる上記スキームに例示された反応の多用途性を認識するであろう。上記の方法は単なる代表例であり、当業者に明らかである日常的な修正と変形は、本明細書に開示された発明の広い範囲及び領域内に含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物は、当業者に周知である標準技術を用いて単離又は精製することができる。そのような技術としては、特に沈澱、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー（フラッシュカラムクロマトグラフィーを含む）、HPLC、塩の形成、凍結乾燥などが含まれる。これらの技術で使用するのに適した溶媒は既知であるか、又は日常的なプラクチスを使用して当業者が容易に確認することができる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を含む塩は、当業者に周知の方法により調製することができ、例えば：
(i) 式（Ｉ）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることにより；
(ii) 所望の酸又は塩基を用いて、式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸又は塩基に不安定な保護基を除去することにより、又は適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを開環させることにより；又は
(iii)適当な酸もしくは塩基との反応により、又は適切なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別の塩に変換することにより
調製することができる。
【０１１９】
上記の反応は、典型的には溶液中で行われる。適切な溶媒系（混合溶媒系を含む）は当業者に周知であり、当業者は、式（Ｉ）の化合物の性質、形成される特定の塩、及び式（Ｉ）の化合物の量を考慮して、常法を用いて適切な溶媒系を容易に選択又は決定することができる。例示的な溶媒系としては、メタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、及び斯かる溶媒のうちの２以上の任意混合物が挙げられる。得られた塩は沈殿することで濾過により集めることができ、あるいは溶媒を蒸発させることにより回収することができる。得られる塩の電離度は、完全電離からほぼ非電離まで様々に異なることができる。
【０１２０】
インビトロスクリーニングアッセイ
本開示はまた、試験化合物のヘパラナーゼ阻害活性を評価するためのインビトロスクリーニングアッセイも含む。
【０１２１】
ヘパラナーゼ阻害活性を決定するための適切なアッセイは、当該技術分野において公知であり、例えば、Rivara 他（2016）Future Med Chem, 8(6): 647-680中に記載されたインビトロアッセイを参照されたい。例えば、この方法は、ヘパラナーゼとヘパラナーゼ基質（例えばヘパラン硫酸又はフォンダパリヌクス）とを含む調製物を試験化合物と接触させ、そして試験化合物の非存在下で無傷の（intact）基質の参照レベルと比較して無傷の基質の量を検出すること、あるいは、無傷のヘパラナーゼ基質の下流標的の活性の調節を検出することを含む。無傷の基質の量又は調節の検出は、ELISA、細胞ベースのELISA、阻害ELISA、ウエスタンブロット、RIA、免疫沈降、免疫染色、固相標識型基質アッセイ、例えば固相放射性標識もしくは蛍光標識又はビオチン化基質、限外濾過アッセイ、近接解析、例えばHTRF及びシンチレーション近接アッセイ、蛍光アッセイ、例えばフルオレセイン又はローダミンなどの蛍光基質−ヘパラナーゼ基質結合体（コンジュゲート）、比色アッセイ及び蛍光イムノアッセイを含むがそれらに限定されない技術を使って達成することができ、これらの技術はすべて当業者に周知である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、試験化合物は、市販のアッセイを用いてスクリーニングすることができ、その具体例としては、Cisbioヘパラナーゼアッセイ・ツールボックス（ビオチン−ヘパラン硫酸−Euクリプテート；カタログ番号61BHSKAA；Cisbio Bioassays, Codolet France）、Amsbioヘパラナーゼアッセイキット（カタログ番号Ra001-BE-K；AMS Biotechnology Ltd.,Abington, UK）及びInSightヘパラナーゼ活性キット（カタログ番号INS-26-4-0000-10；InSight Biopharmaceuticals, Rehovot, イスラエル国）が挙げられる。
【０１２３】
本発明に係るヘパラナーゼ阻害化合物は、１以上の作用機序を通してそれらのヘパラナーゼ阻害活性を惹起することができる。例えば、ヘパラナーゼ阻害化合物は、ヘパラナーゼ触媒活性、ヘパラナーゼタンパク結合、遺伝子転写のヘパラナーゼ媒介調節、細胞シグナル伝達のヘパラナーゼ媒介開始及び／又は血管形成のいずれか１つ以上を低減させ、阻害し又は害することができる。
医薬用途
【０１２４】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はヘパラナーゼ阻害剤であり、本発明はヘパラナーゼ活性に関連する状態又は疾患を治療する方法にも関する。よって、本発明の一実施形態は、対象におけるヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態の治療方法に関し、該方法は式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む。
【０１２５】
本発明の更なる実施形態は、ヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、又はそれの医薬組成物の使用に関する。
【０１２６】
別の態様では、本発明は、ヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、又はそれの医薬組成物の使用に関する。
【０１２７】
「ヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態」という表現は、ヘパラナーゼ酵素が疾患又は状態において何らかの役割を果たすことを意味する。しかしながら、他の酵素、経路及びメカニズムもまた、その病状又は疾患に関与している可能性がある。本発明の化合物は、１以上のヘパラナーゼ活性、例えば限定されないがヘパラナーゼ触媒活性、の阻害剤であってよい。更に、本発明の化合物は、任意の１以上のヘパラナーゼ活性を部分的に又は実質的に阻害することができる。
【０１２８】
好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【０１２９】
様々な実施形態において、疾患又は状態は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、高浸透圧状態、低血糖、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障害、糖尿病性足症、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、及び糖尿病性脳症から選択される。他の実施形態において、ヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態は、癌、アレルギー、皮膚炎、乾癬、眼の炎症性疾患、例えば黄斑変性症、網膜色素変性症、及び膵炎から選択される。
【０１３０】
好ましい態様において、疾患又は状態は、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、及びヘパラナーゼが関与する細胞性自己免疫性炎症疾患から選択される。特に好ましい態様において、疾患はＩ型糖尿病又はII型糖尿病である。
【０１３１】
既知薬物ドキサゾシンは、高血圧と尿閉を治療するために現在使用されている置換キナゾリニル化合物である。本発明者らは、驚くべきことに、ドキサゾシンもヘパラナーゼを阻害することを発見した。従って、本発明の別の実施形態は、有効量のドキサゾシンを対象に投与することを含む、対象におけるヘパラナーゼ活性に関連する疾患又は状態の治療方法に関し、ここで前記疾患又は状態はＩ型糖尿病、II型型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、高浸透圧状態、低血糖症、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経障害、糖尿病性足症、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、及び糖尿病性脳症から選択される。
【０１３２】
別の態様では、本発明は、対象における血糖値をコントロールする方法に関し、該方法は、対象に有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくはドキサゾシン、又はそれらの医薬組成物を投与することを含む。
【０１３３】
更なる態様において、本発明は、対象における膵島移植の拒絶反応を治療又は予防する方法に関し、該方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくはドキサゾシン又はそれの医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、対象においてβ細胞機能を保持する方法に関し、該方法は有効量の一般式（Ｉ）の化合物もしくはドキサゾシン又はそれの医薬組成物を対象に投与することを含む。
【０１３５】
眼の炎症疾患、例えば糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症（AMD）、網膜色素変性症、ブドウ膜炎及びウイルス性角膜炎症は、眼内の進行性炎症から全体的又は部分的に発生する。罹患した眼では、特定組織における過剰なマクロファージ活性化と蓄積、例えば変性疾患で見られる網膜下腔のミクログリア活性化と蓄積は、眼の免疫特権を破壊する可能性がある（Li他（2015）Experimental Eye Research, 136: 116-130）。ヘパラナーゼは、角膜のウイルス感染に伴う眼の炎症に（Agelidis他（2017）Cell, 20：439-450）並びにマクロファージの活性化に（Gutter-Kapon他(2016) PNAS, 113 (48): E7808-E781）重要であることが示されている。網膜ミクログリアを含む活性型マクロファージは、補体タンパク質、炎症性サイトカイン、活性酸素種、増殖因子及び他の産物をはじめとする様々な種類の生成物を産生し、これらは慢性的な局所炎症を引き起こし、典型的にはさらなる損傷をもたらし得る（Li他(2015) Experimental Eye Research, 136：116-130）。例えば、AMDの病因論において、細胞死によって活性化されたミクログリアは、損傷を受けた領域に向かって移動して細胞片を貪食するだけでなく、一次変性領域の周囲の隣接光受容体を死滅させる分子を分泌する（Li他(2015) Experimental Eye Research,136: 116-130）。それ故、ミクログリアを含む眼球マクロファージの活性化は、眼の炎症性疾患の治療と予防のための重要な標的である。従って、ヘパラナーゼの少なくとも１つの機能又は生物学的活性を阻害する薬剤を含む、ヘパラナーゼを標的とする薬剤は、マクロファージ活性化を予防又は低減することができ、中でも糖尿病性網膜症やAMDのような眼の炎症性疾患の治療に有用であるだろう。
【０１３６】
従って、別の態様では、本発明は、対象における眼の炎症性疾患を治療する又は進行を抑制するための方法に関し、該方法は、対象に一般式（Ｉ）の化合物又はそれの医薬組成物を投与することを含む。眼の炎症性疾患は、炎症性成分を有する眼の任意の障害であり得る。例示的な眼の炎症性疾患としては、滲出型（又は「湿性」）AMD、萎縮型（又は「乾性」）AMDを含む加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、網膜芽腫、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ドライアイ、ウイルス感染及び／又は円錐角膜；特にAMD、糖尿病性網膜症及び網膜色素変性症が挙げられるが、それに限定されない。好ましい実施形態では、眼の炎症性疾患はAMD又は糖尿病性網膜症、好ましくはAMDである。好ましい実施形態では、眼の炎症性疾患は乾性AMDである。他の好ましい態様では、眼の炎症性疾患は湿性AMDである。眼の急性炎症性疾患が本発明により意図されるが、特に好ましい実施形態では、眼の炎症性疾患は慢性疾患である。
【０１３７】
医薬製剤
本明細書に記載の本発明の化合物は、担体、賦形剤及び希釈剤を含む、１以上の医薬的に許容される賦形剤と共に、医薬上有効量の化合物を含有する製剤として投与することができる。本明細書における「賦形剤」という用語は、それ自体治療薬ではなく、対象への治療薬の送達のための希釈剤、アジュバントもしくは賦形剤として使用される、又はそれの取り扱いや貯蔵特性を改善するために医薬組成物に添加される、あるいは、経口投与、非経口投与、皮内投与、皮下投与又は局所投与に適した錠剤、カプセル剤又は液剤もしくは懸濁液剤などの固体剤形の形成を容易にするために医薬組成物に添加される、任意の物質を意味する。賦形剤としては、限定ではなく例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、及び不快な味又は臭いを隠蔽する又は中和するために添加される物質、香料、染料、芳香剤、並びに該組成物の外観を改善するために添加された物質を挙げることができる。許容される賦形剤としては（限定されないが）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、炭酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、ショ糖、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、例えばアルカン酸のセルロースエステル及びセルロースアルキルエステル、低融点ワックス、カカオバター又は粉末ココア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びポリエチレングリコールなどのポリマー、並びに他の薬学的に許容される材料が挙げられる。賦形剤の例とそれらの使用は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第20版（Lippincott Williams＆Wilkins、2000年）中に記載されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの要因に大きく左右される。
【０１３８】
本発明の化合物及び医薬組成物は、経口、注射用、直腸、非経口、皮下、静脈内、局所、硝子体内又は筋肉内送達用に製剤化することができる。特定の製剤タイプの非限定的例としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、散剤、粒剤、注射剤、アンプル剤、バイアル、すぐ使用できる液剤又は懸濁液剤、凍結乾燥材料、クリーム、ローション、軟膏、滴剤、坐剤及びインプラントが挙げられる。錠剤又はカプセル剤などの固形製剤は、上述した任意の数の医薬的に許容される賦形剤又は担体を含むことができる。本発明の化合物は徐放用に製剤化することもできる。
【０１３９】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位投与形態であってよく、そして従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；増量剤、例えば乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；錠剤成形用の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン；許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでよい。錠剤は、通常の薬務（pharmaceutical practice）において周知の方法に従って、コーティングを施すことができる。
【０１４０】
経口液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁液剤、液剤、乳剤（エマルジョン）、シロップ剤又はエリキシル剤の形であるか、あるいは使用前に水又は他の適切な賦形剤で再構成するための乾燥品として提供することができる。そのような液体製剤は、常用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水性賦形剤（食用油を含むことがある）、例えば、落花生油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸；並びに必要に応じて、従来の香味剤又は着色剤を含有することができる。
【０１４１】
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、硝子体内投与又は腹腔内投与といった非経口投与の場合、液体単位剤形は、無菌の賦形剤、典型的には、受容者の血液と等張であるのが好ましい無菌の水溶液と化合物とを組み合わせることにより調製することができる。使用される賦形剤と濃度に応じて、化合物は賦形剤又は他の適切な溶媒に懸濁又は溶解することができる。液剤を調製する際には、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後に適切なバイアル又はアンプル中に充填して密封することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などの剤を賦形剤中に溶解することができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後で凍結させ、水を真空下で除去することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封してもよく、使用前に液体を再構成するための注射用水又は他の適切な液体の付属バイアルを提供してもよい。非経口懸濁液剤は、化合物が溶解される代わりに賦形剤中に懸濁され、そして滅菌が濾過によっては達成できないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、無菌賦形剤中に懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌することができる。化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めることができる。
【０１４２】
１つ以上の好ましい実施形態では、本発明の化合物は注射用液剤、懸濁液剤又は乳剤として製剤化される。好ましい実施形態では、本発明の化合物は対象の眼への硝子体内注射用に製剤化される。そのような製剤は、眼の炎症性疾患、例えば、滲出型（又は「湿性型」）及び萎縮型（又は「乾性型」）のAMDを含む加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、網膜炎、網膜静脈閉塞症、網膜芽細胞腫、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ドライアイ、ウイルス感染及び／又は円錐角膜；特にAMD、糖尿病性網膜症及び網膜色素変性症の治療に特に好ましい。
【０１４３】
好ましい実施形態では、眼科用製剤、例えば硝子体内製剤、及び他の眼科用製剤、例えば点眼剤は、典型的には、１以上の共溶媒、例えば１以上の有機共溶媒；１以上の等張化剤；１以上の緩衝剤を含む緩衝系；安定化剤；約３〜８の間のpHを含んでなることができる。好ましい実施形態では、有機共溶媒は、ポリソルベート、例えばポリソルベート20もしくはポリソルベート80、ポリエチレングリコール（PEG）、例えばPEG 3350、又はプロピレングリコール、又はそれらの組み合わせであることができ；等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム又は塩化カリウムであることができ；安定化剤は、ショ糖、ソルビトール、グリセロール、トレハロース又はマンニトールであることができ；そして緩衝剤は、例えばリン酸緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム緩衝剤であることができる。
【０１４４】
硝子体内製剤は、好ましくは無菌であり、等張であり、そして好ましくはpH 3〜8、好ましくはpH 5〜7又はpH 3〜5の範囲内のpHを有する。そのような製剤は、緩衝系の一部として１以上の緩衝剤を含んでよいが、緩衝剤の濃度は好ましくはできるだけ低く保たれる。所望のpH範囲を安全に維持するのに必要とされる最小緩衝剤量を選択するために緩衝剤ストレス研究を実施することができる。硝子体内製剤の例は、Shikari H、Samant PM, Intravitreal injections: A review of pharmacological agents and techniques. J Clin Opthalmol Res 2016; 4:51-9中に記載されている。
【０１４５】
好ましい実施形態では、眼科的に許容される製剤は凍結乾燥可能であり得る。凍結乾燥製剤は、液剤、懸濁液剤、乳剤、又は投与もしくは使用のための他の任意の適切な形態に再構成することができる。凍結乾燥製剤は、典型的には最初に液体として調製され、次いで凍結されそして凍結乾燥される。凍結乾燥前の全液体容量は、凍結乾燥製剤の最終再構成容量より少なくても、等しくても、それより多くてもよい。凍結乾燥工程は当業者によく知られており、典型的には制御された条件下で凍結製剤から水を昇華させることを含む。凍結乾燥製剤は典型的には広範囲の温度で保存することができる。例えば、凍結乾燥製剤は、25℃未満で、例えば2〜8℃で冷蔵保存、又は室温（例えば約25℃）で保存することができる。好ましくは、凍結乾燥製剤は約25℃以下、より好ましくは約4〜20℃で；約4℃以下；又は約0℃以下で保存される。
【０１４６】
凍結乾燥製剤は、好ましくは、主に水（例えば、USP WFI、すなわち米国薬局方注射用水）又は静菌水（例えば、0.9％ベンジルアルコールを含むUSP WFI）からなる溶液で再構成される。あるいは、緩衝液及び／又は賦形剤及び／又は１つ以上の薬学的に許容される担体を含む溶液を使用してもよい。凍結乾燥又は凍結乾燥を受けることになる液体は、好ましくは最終再構成液体製剤に望まれる全ての成分を含む。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、局所、眼内インプラントを介する、又は眼への直接注射をはじめとする様々な経路を用いて眼に局所投与することができる。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、硝子体内注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、脈絡膜上注射、強膜内注射、角膜内注射、網膜下注射又は髄腔内注射；特に硝子体内注射を用いて眼に局所投与される。いくつかの実施形態では、該組成物は、極微針を使用して、例えば強膜内又は角膜内注射を通して投与される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、組成物は、眼内インプラント、例えば、生分解性インプラント、例えばポリ乳酸（PLA）、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）(PLGA)、架橋ゼラチン誘導体、ヒプロメロース、ポリエステル及び／又はポリカプロラクトン製のもの；あるいは、非生分解性インプラント、例えばポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニル、シリコン及び／又はポリスルホン毛細管繊維製のものを使って投与される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は徐放製剤又はデポー剤に製剤化される。例示的な徐放製剤又はデポー剤としては、ミクロスフェア；マトリックス；乳剤；脂質ベース；ポリマーベース；ナノミセル；ミセル；ナノベシクル、例えばリポソーム、ノイソーム(noisome)、トランスファーソーム（transfersome）、ディスコム（discome）、ファーマコソーム、エマルソーム又はスパンラスティック、特にリポソーム；微粒子；ナノ粒子、例えば脂質、タンパク質、天然もしくは合成ポリマー、例えばアルブミン、アルギン酸ナトリウム、キトサン、PLGA、PLA及び／又はポリカプロラクトンから構成されるナノカプセル又はナノスフェア；あるいはin situゲル、例えばin situヒドロゲル薬物送達システムが挙げられる。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、眼への局所投与用に処方される。従って、該組成物は、点眼剤、ゲル剤又は軟膏；特に点眼剤の形態であることができる。当該組成物は１回量又は複数回量の形であってよい。
【０１５１】
投与される治療上有効な化合物の量、本発明の化合物及び／又は医薬組成物を用いて病状を治療するための投薬計画（レジメン）は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患の重症度、投与経路と投与頻度、使用される特定の化合物、並びに治療される個体の薬物動態的特性（例えば、吸収、分布、代謝、排泄）をはじめとする様々な要因に依存し、従って広く変動し得る。そのような治療は、治療する医師によって必要と判断された期間に渡り、必要な頻度で施されてもよい。当業者は、投与されるべき化合物の投薬計画又は治療上有効な量が、各個体について最適化される必要があるかもしれないことを理解するであろう。医薬組成物は、約0.1 mgから2000 mgの範囲、典型的には約0.5 mgから500 mgの範囲、より典型的には約1 mgから200 mgの間の活性成分を含有することができる。投与経路と投与頻度に応じて、約0.01 mg/kg〜100 mg/kg体重、典型的には約0.1 mg/kg〜約50 mg/kg体重の１日量が適切であるだろう。１日量は、典型的には１日に１回又は複数回、例えば２回、３回又は４回投与で投与されるであろう。
【０１５２】
本発明の化合物は、上記のような医薬担体、希釈剤又は賦形剤と共に投与することができる。代わりに又は加えて、当該化合物を他の薬剤、例えば他の抗糖尿病治療薬、又はVEGF阻害薬と併用して投与することができる。
【０１５３】
本発明の化合物及び１つ以上の他の医薬品の使用を定義する際の「併用療法」又は「補助療法」という用語は、薬剤の併用の有益な効果を提供するような投薬計画で、各薬剤を逐次的方法で投与することを包含する意図であり、かつ、実質的に同時の方法で、例えば固定比率のそれらの活性薬剤を含有する単一製剤中で、又は各薬剤の複数の別々の製剤中で、これらの薬剤を同時投与することも包含する意図である。
【０１５４】
本発明の様々な実施形態によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を１つ以上の他の治療薬と併用して製剤化又は投与することができる。従って、本発明の様々な実施形態によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を、外科手術及び／又は他の既知の治療又は治療薬及び／又は補助薬もしくは予防薬との併用治療計画に含めることができる。
【０１５５】
多数の薬剤が商業用途で、臨床評価において、及び前臨床開発において利用可能であり、それらは併用薬物療法の一環として、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体腎炎、及び他の細胞性自己免疫炎症疾患、癌、乾癬、皮膚炎、アレルギー、黄斑変性、網膜色素変性症及び膵炎の治療のために選択することができる。併用療法において用いることができる適切な薬剤は当業者により十分認識されるだろう。適切な薬剤は、例えば、Merck Index「An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals」、第12版、1996及び続版中に列挙されており、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５６】
例えば、Ｉ型糖尿病又はII型糖尿病の治療に用いられる場合、本発明の化合物は、追加の抗糖尿病薬、又はそれらの組み合わせ、例えばビグアナイド類（例えばメトホルミン）、インスリン分泌促進薬（例えばスルホニル尿素及びグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンPPARγ作動薬、PPARβ作動薬、DPP-IVの阻害薬、PDE5の阻害薬、GSK-3の阻害薬、グルカゴン拮抗薬、f-1,615 BPase阻害薬（Metabasis/Sankyo）、 GLP-1/類似体（AC 2993、exendin-4としても知られる）、インスリン及びインスリンアナログ（Merck天然物）と共に投与することができる。他の例としては、PKC-p阻害薬、AGE遮断薬、SGLT2阻害薬、Ｔ細胞阻害薬（抗CD3モノクローナル抗体を含む）、Ｂ細胞阻害薬（リツキシマブなどの抗CD20モノクローナル抗体を含む）、CTLA-4-Ig（アバタセプト／Bristol-Myers Squibb社）及びモノクローナル抗体を遮断することを含む炎症性サイトカイン阻害薬が挙げられる。
【０１５７】
他の実施形態において、例えば加齢黄斑変性（AMD）などの眼の炎症性疾患の治療に使用される場合、式（Ｉ）の化合物は増殖因子阻害剤と組み合わせて投与されてもよい。適切な増殖因子阻害剤としては、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、コンベルセプト、アビシパルペゴール（MP0112）及びMP0250などの血管内皮増殖因子（VEGF）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。血小板由来増殖因子（PDGF）阻害剤、例えばE10030（抗PDGF PEG化アプタマー）、トラピジル及びペグレラニブ；並びに医薬的に許容される塩及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、１以上の医薬活性薬剤は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ、ペガプタニブ、コンベルセプト及び医薬的に許容される塩並びにそれらの組み合わせからなる群より選択されるVEGF阻害剤である。
【０１５８】
併用レジメンは、各場合において、活性薬剤を必要に応じて一緒に、順次に、又は間隔をあけて投与することを含む。本発明の化合物を含む活性薬剤の組み合わせは相乗的であってよい。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の同時投与は、他の活性薬剤と同じ単位用量である式（Ｉ）の化合物により行うことができ、又は投薬レジメンもしくはスケジュールに従って、同時にもしくは同様な時点で又は異なる時点で投与される、式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性薬剤とが個別の単位用量中に存在してもよい。逐次投与は、必要に応じて任意の順序で行うことができ、特に累積効果又は相乗効果が望まれる場合、特に２番目以降の化合物を投与する時に１番目の又は最初の化合物の進行中の生理学的効果を最新にする必要がある。
【０１６０】
今から本発明の実施形態を更に詳細に説明するが、それは例示のためにのみ提供され、決して本発明の範囲を限定すると見なされるべきではない。
【実施例】
【０１６１】
〔略語〕
BOCはｔ−ブトキシカルボニル基を指す。
DCMはジクロロメタンを指す。
THFはテトラヒドロフランを指す。
DMFはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。
DMSOはジメチルスルホキシドを指す。
EtOAcは酢酸エチルを指す。
rtは室温を指す。
〔一般手順〕
【０１６２】
特に別記しない限り、プロトン（1H）及びカーボン（13C）NMRスペクトルは、プロトン核種には400 MHzそして炭素核種には100 MHzで動作するBruker分光計を用いて、base-filtered CDCl3中で室温にて記録した。1H NMRスペクトルについては、溶媒の残留軽水素から生じる信号を内部標準として使用した。1H NMR分光データは以下のように記録される。化学シフト（δ）［多重度、スピン結合定数J（Hz）、積分比］。ここで多重度は次のように定義される：s＝一重線；d ＝二重線；t ＝三重線；q ＝四重線；m＝多重線。br＝幅広又はそれらの複合。 δH＝7.26 ppmに現れる残留CHCl3に起因するシグナルと、δC＝77.0又は77.16 ppmに現れるCDCl3「三重線」の中心の共鳴を、それぞれ1H NMR及び13C NMRスペクトルを参照するために使用した。δH＝2.50 ppmに現れる残留DMSO-d5による五重項、及びδC＝39.52 ppmに現れるDMSO-d6「多重項」の中心の共鳴を、それぞれ1H NMR及び13C NMRスペクトルを参照するために使用した。赤外スペクトル（IR max）は、Perkin-Elmer 1800シリーズFTIR分光計又はPerkin-Elmer UATR Spectrum Two FTIR分光計を用いて記録した。サンプルはKBrプレート上で薄膜として分析するか、又はダイヤモンド窓上で圧縮・平坦化した。低分解能ESI質量スペクトルは単一の四重極液体クロマトグラフ −質量分析計で記録し、高分解能測定は飛行時間型装置で行った。低分解能及び高分解能ESIスペクトルは磁場型装置を用いて記録した。融点はOptimelt自動融点システムを用いて測定され、未補正のものである。分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）は、アルミニウム裏張の0.2 mm厚シリカゲル60 F254プレート上で実施した。254 nmのＵＶランプで及び／又は適切なディップで処理した後の加熱により、プレートを視覚化した。そのディップは、リンモリブデン酸／硫酸セリウム／（濃）硫酸／水（37.5 g：7.5 g：37.5 g：720 mL）又は過マンガン酸カリウム／炭酸カリウム／5％水酸化ナトリウム水溶液／水（3 g：20 g：5 mL：300 mL）。フラッシュクロマトグラフィーによる分離は、Still他、J. Org. Chem. 1978, 43, 2923により規定されたプロトコルに従って、固定相としてシリカゲル60（40〜63μm）を使用し、指摘のAR又はHPLC用溶媒を使用して実施した。
【０１６３】
マイクロ波反応はCEM Explorerマイクロ波反応装置を用いて行った。マイクロ波反応容器をスナップ蓋で密封し、指定された時間と温度で、典型的には最大出力200Wで指定された温度まで１分のランプ時間で照射した。
【０１６４】
出発材料と試薬は一般にSigma-Aldrich、Merck、TCI、Strem、AK Scientific又はLancaster 等の化学薬品会社から入手可能であり、供給されたまま使用した。乾燥剤及び他の無機塩は、AJAX、BDH又はUnilab 化学薬品会社から購入した。Grubbsらによって最初に記載された技術に基づくGlass Contour溶媒精製システムを使用することによって、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、メタノール及びジクロロメタン（DCM）を乾燥した。必要又は望ましい場合には、反応を窒素下で実施した。
【０１６５】
〔Ｉ．合成例〕
一般的実験手順
次の一般的実験手順は、対応する別の反応生成物を製造するために別の出発物質又は試薬を含む同等な反応で使用してもよい例示的な合成方法である。
一般手順Ａ
２，４−ジクロロキナゾリンの調製
【０１６６】
【化８】
2020503377.tif 000009
【０１６７】
Zhong他（Heterocycles 2012, 85, 1417-1426）により報告されたものと同様な手順を使って、０℃のクロロベンゼン（5 mL）中の酸化トリフェニルホスフィン（170 mg、0.6ミリモル）の磁気攪拌溶液をトリエチルアミン（400μL）で処理した。この溶液を次いでクロロベンゼン（6 mL)中のトリホスゲン（630 mg、2.1ミリモル）の溶液で滴下添加処理し、室温で攪拌を0.5時間続けた。生じた混合物を２−アミノベンゾニトリル（354 mg、3ミリモル）で一度に処理し、120℃で５時間加熱した。その混合物を冷却し、rtで18時間攪拌した後、水を加え、EtOAc（３×15 mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、減圧濃縮して黄色固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v EtOAc／蒸留Pet溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として標題化合物を得た（268 mg、45％）。スペクトルデータはZhong他（2012）によりほうこくされたものと一致した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H); νmax 1670, 1668, 1616, 1434, 1404, 1290, 1140, 753, 683 cm-1。
一般手順Ｂ
２，４−ジクロロキナゾリンへのアミンの付加
【０１６８】
【化９】
2020503377.tif 000010
【０１６９】
THF（100 mL)中のトリプタミン（2.47 g、15.4ミリモル）の磁気攪拌懸濁液を、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（2.00 g、7.72ミリモル）で処理し、続いてトリエチルアミン（1.08 mL、7.72ミリモル）を滴下添加した。混合物を18℃で18時間攪拌し、減圧濃縮し、残渣をDCM（80 mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（20 mL)とブライン（20 mL)で洗浄し、乾燥し（Na2SO4)、減圧濃縮してＮ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（1.65 g; 56％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.84 (s, 1H), 8.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.09 - 3.04 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 160.0, 155.3, 154.4, 148.4, 147.2, 136.3, 127.3, 122.7, 121.0, 118.5, 118.3, 111.7, 111.4, 107.0, 106.5, 102.3, 56.1, 55.8, 41.8, 24.6; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 383 (100); (+)-HRESIMS C20H20ClN4O2についての計算値[M + H]+ 383.1269, 実測値 383.1271。νmax 3408, 1587, 1499, 1425, 1336, 1249, 1220, 1148, 850, 743, 499 cm-1。
一般手順Ｃ
鈴木・宮浦（Suzuki-Miyaura)クロスカップリング手順
化合物BT1060の合成に関する一般手順は下記のように表される：
【０１７０】
【化１０】
2020503377.tif 000011
【０１７１】
磁気攪拌子を備えた10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、フェニルボロン酸（9.4 mg、77.2μモル）、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（20.0 mg、52.3μモル）及び炭酸カリウム（38.0 mg、274μモル）の混合物を装填し、次いでジメトキシエタン、水及びエタノール（7：3：2、1 mL)の脱気済混合物で処理した。そこに二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II)（1.8 mg、5モル％）を添加し、混合物に窒素を0.05時間吹き付け、次いでシールし、マイクロ波照射（120℃／0.33時間、ランプ時間１分、最大出力200Ｗ）した。混合物を水（1 mL)で処理し、EtOAc（３×2 mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、穏やかな窒素流のもとで濃縮した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：1 v/v EtOAc/蒸留Pet溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として化合物BT1060を得た（14.4 mg、65％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 - 8.54 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (見かけ上 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (見かけ上 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 2H, EtOAc遮蔽), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (見かけ上. t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.5, 158.4, 154.2, 148.5, 147.3, 139.1, 136.4, 129.7, 128.2 (2C), 128.1(2C), 127.7, 122.2, 119.7, 118.8, 115.3, 113.5, 111.4, 108.0, 107.3, 99.5, 56.2, 56.1, 42.2, 24.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度rel. int.) 425 (100) [M + H]+, 447 (8) [M + Na]+; (+)-HRESIMS C26H25N4O2についての計算値[M + H]+ 425.1972, 実測値425.1978; νmax 3347, 1624, 1594, 1524, 1501, 1458, 1422, 1368, 1254, 1214, 1128, 1027, 854 cm-1。
一般手順Ｄ
２−クロロキナゾリンへのアミンの付加
【化１１】
2020503377.tif 000012
【０１７２】
10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、ピペロニルアミン（103 mg、0.68ミリモル）、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（89μL、0.51ミリモル）及びｎ−ブタノール（1.5 mL）の混合物を装填し、次いでシールし、マイクロ波照射（160℃／0.5時間、ランプ時間２分、最大出力200Ｗ）した。混合物を冷却し、真空濃縮し、生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/vアンモニア性メタノール／DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として化合物BT2029を得た（67 mg、79％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.81 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.03 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 498 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C28H28N5O4についての計算値[M + H]+ 498.2136, 実測値498.2143; νmax 1626, 1498, 1488, 1456, 1435, 1359, 1231, 1209, 1035, 740 cm-1。
一般手順Ｅ
アミドの調製
化合物BT2161の合成に関する一般手順は下記のように表される：
【０１７３】
【化１２】
2020503377.tif 000013
【０１７４】
10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（121.2 mg、0.46ミリモル）、Watterson他（J. Med. Chem. 2016, 59, 2820）の手順に従って調製した５−フェニルイソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（50.0 mg、0.23ミリモル）、及びエタノール（1 mL）を装填した。チューブをシールし、80℃で１時間照射した後、18℃で48時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカ、10：90 v/v メタノール／ジクロロメタン溶出〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.24）を濃縮した後、白色固体として化合物BT2161を得た（75.0 mg、75％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (brs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (brs, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.50 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (brs, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.3, 161.2, 159.7, 159.2, 158.5, 154.1, 148.0, 144.8, 130.8, 129.3 (2C), 126.3, 125.7 (2C), 105.0, 104.0, 103.3, 99.9, 55.9, 55.4, 41.1, 40.2; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 435 (100) [M + H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 435.1766, C22H23N6O4 計算値435.1781; νmax 3345, 3226, 2938, 1653, 1610, 1575, 1504, 1475, 1444, 1386, 1334, 1212, 1180, 1109, 1003, 853, 765 cm-1。
【０１７５】
一般手順Ｆ
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸によるBoc基脱保護
【０１７６】
【化１３】
2020503377.tif 000014
【０１７７】
０℃に維持したDCM（4 mL)中のBoc保護化合物（1.80ミリモル）の磁気攪拌懸濁液を、トリフルオロ酢酸（1 mL）で処理し、２時間磁気攪拌した。冷却浴を取り外し、次いで混合物を室温で更に１時間攪拌した。TLC分析により反応の完結を確認し、次いで穏やかな窒素流の下で溶媒を留去し、残ったガム状物質をジエチルエーテル（３×10 mL）で粉砕し、高真空下に１時間置き、粉末としてアミントリフルオロ酢酸塩を得た。それを更に精製せずにそのまま使用した。
実験手順と生成物の特性分析
調製(i) ２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン
【０１７８】
【化１４】
2020503377.tif 000015
【０１７９】
一般手順Ａに従って、２−アミノ−５−メトキシベンゾニトリル（444 mg、3.00ミリモル）とトリホスゲン（630 mg、2.10ミリモル）の反応から調製し、白色粉末として２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（406 mg、59％）を得、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 161.7, 159.6, 152.7, 148.5, 129.4, 129.1, 123.4, 102.8, 56.0; νmax 1619, 1541, 1489, 1418, 1390, 1291, 1221, 1109, 1019, 854, 837 cm-1。
調製(ii) ２，４−ジクロロ−７−ブロモキナゾリン
【０１８０】
【化１５】
2020503377.tif 000016
【０１８１】
一般手順Ａに従って、２−アミノ−４−ブロモベンゾニトリル（591 mg、3.00ミリモル）とトリホスゲン（630 mg、2.1ミリモル）の反応から調製し、ベージュ色粉末として２，４−ジクロロ−７−ブロモキナゾリン（527 mg、64％）を得、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H); LRMS (EI, 70 eV) m/z (相対強度) 278 (100, M+), 276 (63, M+), 243 (75), 241 (58), 178 (50); HREIMS C8H379BrCl2N2 についての計算値 [M+] 275.8851, 実測値 275.8860; νmax 3291, 3033, 2839, 1730, 1676, 1609, 1592, 1424, 1282, 1015, 858 cm-1。
調製(iii) Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロキナゾリン−４−アミン
【０１８２】
【化１６】
2020503377.tif 000017
【０１８３】
一般手順Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン（153 mg、0.77ミリモル）、トリプタミン（308 mg、1.54ミリモル）及びトリエチルアミン（200μL、1.44ミリモル）の反応から調製し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末としてＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロキナゾリン−４−アミンを得た（217 mg、88％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.10 - 6.01 (m, 1H), 4.01 (見かけ上q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 160.8, 157.8, 150.7, 136.5, 133.3, 127.7, 127.3, 126.0, 122.5, 122.2, 120.7, 119.7, 118.7, 113.3, 112.6, 111.4, 41.8, 24.7; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 323 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C18H16ClN4 についての計算値[M + H]+ 323.1058, 実測値323.1065; νmax 3407, 1606, 1574, 1532, 1426, 1334, 1275, 1191, 945, 738 cm-1。
調製(iv) Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン
【０１８４】
【化１７】
2020503377.tif 000018
【０１８５】
一般手順Ｂに従って、７−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（100 mg、0.36ミリモル）、トリプタミン（115 mg、0.72ミリモル）及びトリエチルアミン（200μL、1.44ミリモル）の反応から調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、クリーム色粉末としてＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミンを得た（115 mg、80％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.09 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 4.00 (見かけ上q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 401 (100), 403 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C18H1579BrClN4 についての計算値[M + H]+ 401.0163, 実測値401.0179; νmax 3407, 1606, 1574, 1532, 1426, 1334, 1275, 1191, 945, 738 cm-1。
調製(v) Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化１８】
2020503377.tif 000019
【０１８６】
一般手順Ｂに従って、２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリン（200 mg、0.87ミリモル）、トリプタミン（280 mg、1.75ミリモル）及びトリエチルアミン（200μL）の反応から調製し、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末としてＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミンを得た（211 mg、69％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 4.00 (見かけ上q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (見かけ上t, J = 6.2 Hz, 2H); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.85 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 160.4, 157.1, 155.0, 145.4, 136.3, 128.1, 127.3, 124.2, 122.8, 121.0, 118.5, 118.3, 114.2, 111.6, 111.4, 102.8, 55.9, 41.9, 24.4; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 353 (100) [M + H]+, [M + H]+; (+)-HRESIMS C19H18ClN4Oについての計算値 [M + H]+ 353.1164, 実測値353.1171. νmax 3476, 1629, 1587, 1568, 1535, 1514, 1450, 1331, 1254, 1240, 1169, 1041, 940, 904, 824, 745, 578 cm-1。
調製(vi) Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン
【０１８７】
【化１９】
2020503377.tif 000020
【０１８８】
水（25 mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（2.00 g、8.34ミリモル）とエチレンジアミン（5.57 mL、83.45ミリモル）の溶液を還流させながら16時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、溶媒を高真空中で蒸発させて余分なエチレンジアミンをできる限り除去した。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ 5：15：80 v/v 35％水性アンモニア／メタノール／クロロホルム溶出〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.19）を濃縮した後、淡黄色固体としてＮ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（1.80 g、82％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ 163.3, 160.8, 156.3, 149.8, 146.8, 105.1, 104.6, 104.4, 56.6, 56.2, 44.6, 42.5; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 264 (100) [M+H]+; νmax 3168, 2934, 1671, 1603, 1576, 1503, 1480, 1454, 1435, 1380, 1312, 1232, 1209, 1111, 1031, 1004, 841, 829, 784 cm-1。
調製(vii) ２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン
【０１８９】
【化２０】
2020503377.tif 000021
【０１９０】
10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（100.0 mg、0.42ミリモル）、アゼチジン−３−イルカルバミン酸ｔ-ブチル塩酸塩（130.6 mg、0.63ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（0.18 mL、1.04ミリモル）及びｎ−ブタノール（2 mL）の混合物を装填した。次いでチューブをシールし、マイクロ波照射（120℃／１時間、ランプ時間５分、最大出力250Ｗ）した。混合物を冷却し、真空濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカ、5：95→20：80 v/v メタノール／酢酸エチル溶出〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.40、20：80 v/v メタノール／酢酸エチル溶出）を濃縮した後、（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔ-ブチルを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.26 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.45 (brs, 1H), 4.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.5 & 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 376 (100) [M + H]+; νmax 3329, 3215, 2974, 1685, 1640, 1574, 1497, 1465, 1454, 1441, 1383, 1345, 1241, 1210, 1158, 1103, 1000, 842, 783 cm-1。DCM（2 mL)中に溶かした上記で得られた（１−（４−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸ｔ-ブチルの溶液を、０℃においてトリフルオロ酢酸（0.5 mL）で滴下添加処理した。生じた混合物を完全な変換（TLCにより観察した時）が得られるまで20℃で攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミンのTFA塩を得た。次いでこの生成物をピリジン（2 mL)に溶解し、その溶液を15分間攪拌した後、蒸発させ、短いシリカゲルパッドに供して標題化合物を得た（Ｒf＝0.24、10：90 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン溶出）（100.0 mg、87％）。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 9.11 (brs, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.37 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 9.0 & 5.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 276 (100) [M + H]+; νmax 3343, 3195, 2957, 1640, 1606, 1558, 1492, 1438, 1411, 1376, 1345, 1277, 1237, 1210, 1128, 1097, 1031, 997, 839, 785 cm-1。
調製(viii) ２−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン
【０１９１】
【化２１】
2020503377.tif 000022
【０１９２】
一般手順Ｂに従って、テトラヒドロフラン（20 mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（400.0 mg、1.54ミリモル）、２−ピリジルエチルアミン（370μL、3.08ミリモル）、トリエチルアミン（215μL、1.54ミリモル）の溶液を18℃で18時間攪拌した。２−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（510.0 mg、96％）（Ｒf＝0.14、97.5：2.5 v/v メタノール／ジクロロメタン）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.03 (brs, NH), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (m, 重複, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 160.3, 159.9, 156.4, 154.8, 148.9, 148.8, 147.7, 137.3, 124.0, 122.1, 107.2, 107.2, 100.3, 56.3, 56.1, 40.8, 35.7; MS (ESI, +ve) m/z 367 & 369 [(M+Na), 33 & 100%]; νmax 3266, 2935, 1619, 1587, 1522, 1499, 1474, 1432, 1405, 1355, 1253, 1219, 1174, 1144, 1042, 1000, 854, 801, 788, 772, 757, 638 cm-1。
合成例１−BT2001
【０１９３】
【化２２】
2020503377.tif 000023
【０１９４】
一般手順Ｃに従って、４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（15 mg、79μモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（20 mg、52.3μモル）の反応から、白色粉末として化合物BT2001を得た（20 mg、78％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.15 (ddd, J = 7.9, 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 158.5, 158.1, 154.3, 148.9, 147.2, 136.4, 131.2 (q, JC-F = 32.2 Hz), 128.3, 127.7, 125.10 (q, JC-F = 3.6 Hz), 124.4 (q, JC-F = 272.2 Hz), 122.3, 122.2, 119.7, 118.7, 113.4, 111.4, 108.1, 107.6, 99.5, 56.2, 56.1, 42.3, 24.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 493 (100) [M + H]+, 515 (15) [M + Na]+; (+)-HRESIMS C27H24N4O2についての計算値[M + H]+ 493.1846, 実測値493.1851; νmax 3434, 1618, 1592, 1575, 1524, 1499, 1428, 1321, 1255, 1212, 1111, 1065, 1001, 858 cm-1。
合成例２−BT2002
【０１９５】
【化２３】
2020503377.tif 000024
【０１９６】
一般手順Ｃに従って、〔４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル〕ボロン酸ピナコールエステル（26 mg、79μモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（20 mg、52.3μモル）の反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2002を得た（18 mg、63％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (s br, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (s br, 2H), 2.41 - 2.31 (s br, 2H), 2.34 (s, 3H); (+)-LRESIMS m/z (rel. int.) 573 (100) [M + Na]+, 551 (80) [M + H]+; (+)-HRESIMS C32H35N6O3についての計算値[M + H]+ 551.2765, 実測値551.2771; νmax 2925, 1619, 1584, 1526, 1501, 1425, 1362, 1213, 1000, 854, 734 cm-1。
合成例３−BT2005
【０１９７】
【化２４】
2020503377.tif 000025
【０１９８】
一般手順Ｃに従って、インドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（19 mg、79μモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（20 mg、52.3μモル）の反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2005を得た（6 mg、26％）。1H NMR N-Hsが観察されず(CD3OD, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.56 (m, 1H), 4.00 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 464 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C28H26N5O2 についての計算値[M + H]+ 464.2081, 実測値464.2087; νmax 1628, 1564, 1515, 1506, 1456, 1425, 1370, 1345, 1277, 1235, 1213, 1129, 854 cm-1。
合成例４−BT2007
【０１９９】
【化２５】
2020503377.tif 000026
【０２００】
一般手順Ｃに従って、イソキノリン−４−ボロン酸ピナコールエステル（20 mg、79μモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（20 mg、52.3μモル）の反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2007を得た（16 mg、64％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.64- 7.60 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 6.75 (s, 1H), 6.03 (s, NH), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.21 (見かけ上t, J = 6.6 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 159.3, 158.5, 154.4, 153.2, 149.1, 146.5, 144.7, 136.4, 134.1, 130.9, 130.5, 128.7, 127.9, 127.6, 127.1, 125.8, 122.3, 122.1, 119.5, 118.6, 113.1, 111.4, 107.6, 107.1, 99.7, 56.2, 56.2, 42.4, 24.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 476 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C29H26N5O2についての計算値[M + H]+ 476.2081, 実測値476.2087; νmax 1622, 1584, 1525, 1500, 1424, 1359, 797, 742 cm-1。
合成例５−BT2009
【０２０１】
【化２６】
2020503377.tif 000027
【０２０２】
Seijas, A.他（Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2215-2217）により報告されたものと同様な手順を使って、10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリル（151 mg、0.85ミリモル）、ベンゾニトリル（87 mg、0.84ミリモル）及びカリウムt−ブトキシド（10 mg、0.089ミリモル）の混合物を装填し、窒素を吹き付け、１分間マイクロ波照射（180℃／１時間、ランプ時間１分、最大出力200Ｗ）した。混合物を室温に冷却し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：1 v/v Et2O／蒸留Pet溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として化合物BT2009（57 mg、24％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 - 8.43 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 282 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C16H16N3O2 についての計算値[M + H]+ 282.1237, 実測値282.1244; νmax 3485, 3379, 1626, 1578, 1551, 1467, 1482, 1365, 1231, 1210, 851, 774, 702 cm-1。
合成例６−BT2016
【０２０３】
【化２７】
2020503377.tif 000028
【０２０４】
一般手順Ｃに従って、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（32 mg、0.13ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（30 mg、85μモル）の反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：1 v/v EtOAc/蒸留Pet溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2016（21 mg、56％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.86 (s, 1H), 8.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 3H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) １シグナルが遮蔽されているか重複している、δ 158.9, 157.0, 156.6, 148.7, 147.4, 145.1, 136.3, 133.4, 129.2, 127.3, 123.5, 122.7, 122.1, 121.0, 118.3, 114.1, 112.0, 111.4, 107.9, 107.5, 102.4, 101.3, 55.8, 41.7, 24.8; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 439 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C26H23N4O3についての計算値[M + H]+ 439.1765, 実測値439.1779; νmax 3433, 3249, 1627, 1572, 1557, 1525, 1441, 1422, 1337, 1225, 1104, 1029, 837 cm-1。
合成例７−BT2030
【０２０５】
【化２８】
2020503377.tif 000029
【０２０６】
一般手順Ｃに従って、フェニルボロン酸（16 mg、0.13ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（30 mg、85μモル）との反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：1 v/v EtOAc/蒸留Pet溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2030（15 mg、45％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.85 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 2H), 8.38 (s br, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 395 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C25H23N4Oについての計算値 [M + H]+ 395.1866, 実測値395.1869; νmax 3432, 1560, 1533, 1368, 1240, 1033, 831, 740, 710 cm-1。
合成例８−BT2031
【０２０７】
【化２９】
2020503377.tif 000030
【０２０８】
一般手順Ｃに従って、〔４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル〕ボロン酸ピナコールエステル（42 mg、0.13ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６−メトキシキナゾリン−４−アミン（30 mg、85μモル）との反応からの残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2031（29 mg、65％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.85 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 3.18 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 521 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C31H33N6O2についての計算値[M + H]+ 521.2660, 実測値521.2668; νmax 3298, 2933, 1611, 1580, 1533, 1437, 1361, 1269, 1238, 1026, 999, 831, 740 cm-1。
合成例９−BT2036
【０２０９】
【化３０】
2020503377.tif 000031
【０２１０】
THF（4 mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（100 mg、0.39ミリモル）と１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（89 mg、0.41ミリモル）の溶液を、トリエチルアミン（54μL、0.77ミリモル）で処理し、72時間攪拌した。その混合物を減圧濃縮して残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、２−クロロ−６，７−ジメトキシ−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）キナゾリンを白色粉末として得た（170 mg、97％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.92 - 3.86 (m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 163.6, 159.9, 154.8, 153.7, 150.0, 147.9, 145.3 (q, JC-F = 4.0 Hz), 134.6 (q, JC-F = 2.9 Hz), 124.9 (d, JC-F = 270.3 Hz), 113.4 (q, JC-F = 32.3 Hz), 108.3, 106.6, 106.1, 104.2, 56.0, 55.7, 48.1 (2C), 43.5 (2C); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 454 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C20H20ClF3N5O2 についての計算値[M + H]+ 454.1252, 実測値454.1246; νmax 1609, 1581, 1503, 1420, 1316, 1237, 1213, 1078, 854 cm-1。前記物質の一部（33 mg、73μモル）を、一般手順Ｃに従ってフェニルボロン酸（13 mg、0.11ミリモル）と反応させ、残渣を後処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v アンモニア性MeOH／DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2036を得た（15 mg、42％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 - 8.50 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 8H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 163.9, 160.4, 158.6, 154.6, 150.1, 148.5, 145.7 (1, JC-F = 4.3 Hz), 138.6, 134.6 (q, JC-F = 3.1 Hz), 129.9, 128.4 (2C), 128.0 (2C), 124.5 (q, JC-F = 270.6 Hz), 115.7 (q, JC-F = 33.0 Hz), 110.1, 108.0, 105.7, 102.9, 56.3, 56.1, 49.3 (2C), 44.5 (2C). (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 496 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C26H25F3N5O2 についての計算値[M + H]+ 496.1955, 実測値496.1960; νmax 2963, 1612, 1505, 1413, 1259, 1246, 1097, 1083, 1019, 998, 952, 846, 794, 702 cm-1。
合成例10−BT2048
【０２１１】
【化３１】
2020503377.tif 000032
【０２１２】
一般手順Ｃに従って、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（39 mg、0.25ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応から、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2048（29 mg、65％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.85 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.93 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.15 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 456 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C26H26N5O3 についての計算値[M + H]+ 456.2030, 実測値456.2024; νmax 3438, 1621, 1605, 1578, 1520, 1494, 1427, 1369, 1336, 1251, 1237, 1212, 1131, 1002, 742 cm-1。
合成例11−BT2051
【０２１３】
【化３２】
2020503377.tif 000033
【０２１４】
一般手順Ｃに従って、３−ピリジルボロン酸ピナコールエステル（52 mg、0.25ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応から、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2051（35 mg、48％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.85 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.73 - 8.69 (m, 1H), 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 426 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C25H24N5O2 についての計算値[M + H]+ 426.1925, 実測値426.1921; νmax 1623, 1591, 1575, 1527, 1501, 1432, 1418, 1216, 1014, 826, 747 cm-1。
合成例12−BT2052
【０２１５】
【化３３】
2020503377.tif 000034
【０２１６】
一般手順Ｄに従って、（１Ｓ，２Ｓ）−塩酸プソイドエフェドリン（137 mg、0.68ミリモル）をトリエチルアミン（267μL、1.53ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2052（56 mg、64％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1Hが観察されず又は重複している δ 8.10 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.36 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.61 (s br, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.02 - 3.89 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 512 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C30H34N5O3 についての計算値[M + H]+ 512.2656, 実測値512.2676; νmax 1627, 1580, 1495, 1420, 1241, 1213, 1023, 741 cm-1。
合成例13−BT2053
【０２１７】
【化３４】
2020503377.tif 000035
【０２１８】
一般手順Ｄに従って、１−エチルピペラジン（86μL、0.68ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v アンモニア性MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、無色ガラス物質として化合物BT2053（63 mg、81％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.83 (s, 1H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.38 (m, 4H), 2.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 461 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C26H33N6O2 についての計算値[M + H]+ 461.2660, 実測値461.2657; νmax 1627, 1576, 1489, 1436, 1420, 1239, 1209, 1006, 845, 739 cm-1。
合成例14−BT2056
【０２１９】
【化３５】
2020503377.tif 000036
【０２２０】
一般手順Ｃに従って、４−メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（60 mg、0.25ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：20 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2056（63 mg、82％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.86 (s, 1H), 8.47 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 455 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C27H27N4O3 についての計算値[M + H]+ 455.2078, 実測値 455.2083; νmax 3404, 1622, 1606, 1588, 1575, 1523, 1498, 1427, 1413, 1362, 1247, 1212, 1163, 1030, 843, 742 cm-1。
合成例15−BT2057
【０２２１】
【化３６】
2020503377.tif 000037
【０２２２】
一般手順Ｃに従って、２−ナフタレンボロン酸（44 mg、0.25ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：5 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、無色針状晶として化合物BT2057（60 mg、74％）を得た。化合物BT2057をジクロロメタン／メタノールから再結晶した。それのＸ線結晶構造が図７に示される。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.22 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) １本のピークが重複している δ 158.6, 157.9, 153.9, 148.3, 146.8, 136.7, 136.3, 133.7, 132.8, 128.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.0, 126.6, 126.2, 125.3, 122.8, 121.0, 118.4, 118.3, 112.1, 111.5, 107.5, 102.2, 56.0, 55.7, 41.8, 25.1; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 475 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C30H27N4O2 についての計算値[M + H]+ 475.2129, 実測値475.2134; νmax 3448, 1620, 1583, 1524, 1495, 1422, 1368, 1215, 856, 787, 743, 725 cm-1。
合成例16−BT2059
【０２２３】
【化３７】
2020503377.tif 000038
【０２２４】
一般手順Ｄに従って、シクロプロピルアミン（47μL、0.68ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v アンモニア性MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として化合物BT2059（10 mg、81％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 0.84 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.56 (m, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 404 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C23H26N5O2についての計算値[M + H]+ 404.2081, 実測値404.2088; νmax 1626, 1580, 1496, 1459, 1235, 1209, 1009, 785, 740 cm-1。
合成例17−BT2060
【０２２５】
【化３８】
2020503377.tif 000039
【０２２６】
一般手順Ｄに従って、トリプタミン（109 mg、0.68ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 v/v アンモニア性MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色固体として化合物BT2060（22 mg、26％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.20- 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.45 (s br, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.73 (s, 3H); 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J =6.5 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 507 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C30H31N6O2についての計算値[M + H]+ 507.2503, 実測値507.2508; νmax 1644, 1580, 1502, 1454, 1231, 1210, 739 cm-1。
合成例18−BT2062
【０２２７】
【化３９】
2020503377.tif 000040
【０２２８】
一般手順Ｃに従って、８−キノリンボロン酸（44 mg、0.25ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（65 mg、0.17ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：30 v/v MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、無色針状晶として化合物BT2062（55 mg、68％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.72 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.07 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 161.5, 158.1, 153.8, 150.1, 148.2, 146.2, 145.9, 140.5, 136.2, 136.1, 129.5, 128.2, 128.0, 127.3, 125.9, 122.5, 121.2, 120.7, 118.6, 117.8, 112.1, 111.1, 107.2, 107.1, 102.0, 56.0, 55.7, 41.7, 24.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 476 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C29H26N5O2 についての計算値[M + H]+ 476.2081, 実測値476.2087; νmax 1622, 1585, 1524, 1502, 1419, 1356, 1219, 851, 797, 745, 639 cm-1。
合成例19−BT2090
【０２２９】
【化４０】
2020503377.tif 000041
【０２３０】
一般手順Ｃに従って、４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（119 mg、0.39ミリモル）とＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（100 mg、0.26ミリモル）との反応からの残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 アンモニア性MeOH/DCM溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色粉末として化合物BT2090（57 mg、42％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 8H), 3.35 - 3.27 (m, 4H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 4H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 524 (100) [M + H]+; (+)-HRESIMS C31H34N5O3についての計算値[M + H]+ 524.2656, 実測値524.2662。
合成例20−BT2120
【０２３１】
【化４１】
2020503377.tif 000042
【０２３２】
一般手順Ｆに従って、TFA（2.0 mL)とDCM（8.0 mL)を用いて（１−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）カルバミン酸tert-ブチル（383 mg、1.22ミリモル）を脱保護し、エーテル（10 mL)で粉砕した後、ガムとして得られた（３−アミノアゼチジン−１−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノンのTFA塩（348 mg、87％）を更に精製せずに次の工程にそのまま使用した。DMF（5 mL)中の前記TFA塩の磁気攪拌溶液を０℃に冷却し、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（274 mg、1.06ミリモル）で処理し、続いてトリエチルアミン（595μL、4.24ミリモル）を滴下添加した。生じた混合物を０℃で５時間攪拌し、次いで18℃で18時間攪拌した。沈殿を吸引ろ過により収集し、DMF（5 mL)に続いてエーテル（15 mL）で洗浄し、（３−（（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン（329 mg、71％）を白色粉末として得、それを更に精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 8.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 5.14 - 5.01 (m, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 438 (80) [M + H]+, 460 (100) [M + Na]+; νmax 3303, 1617, 1577, 1541, 1516, 1452, 1432, 1240, 1149, 960, 736 cm-1。すぐ上で生成された生成物（100 mg、0.23ミリモル）をパラジウム触媒を用いた鈴木−宮浦反応に供し、一般手順Ｃに従って８−キノリンボロン酸（59 mg、0.35ミリモル）と反応させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、1：10 MeOH：DCM〕にかけ、適当な画分を濃縮した後、白色結晶として化合物BT2120（75 mg、61％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 531 (100) [M + H]+; νmax 3248, 1602, 1586, 1519, 1499, 1447, 1416, 1218, 794, 743 639 cm-1。
合成例21−BT2148
【０２３３】
【化４２】
2020503377.tif 000043
【０２３４】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
DMF（40 mL）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（5.00 g、31.02ミリモル）の磁気攪拌溶液を炭酸カリウム（4.29 g、31.02ミリモル）で処理し、そしてヨウ化メチル（1.93 mL、31.02ミリモル）で滴下処理した。室温で３時間攪拌した後、生じた混合物をジエチルエーテル（150 mL）で希釈し、次いで水で洗浄（２×100 mL）した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ、20：80 v/v ジエチルエーテル／ヘキサン〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.42）を濃縮し、淡黄色結晶性固体として１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（4.29 g、83％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 & 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.95 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ 168.5, 135.3, 131.7, 127.8, 123.6, 120.9, 120.4, 113.7, 103.0, 52.1; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 198 (100) [M + Na]+; νmax 3337, 1680, 1617, 1569, 1508, 1438, 1335, 1290, 1262, 1220, 1205, 1128, 1115, 1084, 982, 911, 828, 775, 736, 659 cm-1。
３−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
【０２３５】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（1.10 g、6.28ミリモル）を、高速で攪拌しながら少しずつクロロスルホン酸（2 mL)に添加した。15分後、その混合物を、氷浴中に置いた酢酸エチル（30 mL）の入ったフラスコに注意深くピペットで移した。次いで生じた混合物を氷中にゆっくりと注ぎ、分離した水相を酢酸エチル（３×30 mL）で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3（飽和水溶液、１×50 mL）とブライン（１×50 mL）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、80：20 v/v ジエチルエーテル／ヘキサン）にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.36、80：20 v/v ジエチルエーテル／ヘキサン）の濃縮後、黄色結晶質固体として３−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（1.10 g、64％）を得た。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 12.08 (s, 1H), 8.55 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5 & 1.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 167.1, 136.6, 136.2, 127.4, 126.7, 124.8, 120.0, 119.6, 116.1, 52.5; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 270 (70) [M-Cl+MeOH]+; νmax 3287, 1710, 1625, 1495, 1438, 1367, 1311, 1294, 1215, 1159, 1116, 1087, 1018, 766 cm-1。
【０２３６】
BT2148
ジクロロメタン（3 mL）中の３−（クロロスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（149.1 mg、0.54ミリモル）の溶液を、０℃においてピリジン（0.5 mL）中の２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（50 mg、0.18ミリモル）の溶液で処理した。30分後、生じた混合物を２時間かけて20℃まで温めた。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、10：90 v/v メタノール／ジクロロメタン溶出〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.22）の濃縮後、白色固体としてBT2148を得た（75 mg、75％）。1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 11.57 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5 & 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.02 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 8.9 & 5.7 Hz, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 513 (100) [M+H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: [M+H]+ 513.1555, C23H25N6O6S 理論値513.1556; νmax 3180, 1703, 1649, 1625, 1565, 1486, 1455, 1438, 1380, 1311, 1241, 1210, 1140, 1105, 1019, 999, 844, 768 cm-1。
合成例22−BT2162及びBT2172
【０２３７】
【化４３】
2020503377.tif 000044
【０２３８】
一般手順Ｅに従って、エタノール（1 mL）中のＮ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（120.7 mg、0.46ミリモル）及びDost他（J. Prakt. Chem. 1985, 327, 109）の手順に従って調製した５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（50.0 mg、0.23ミリモル）の溶液を、80℃で３時間照射した。BT2162（91.0 mg、91％）（Ｒf＝0.24、10：90 v/v メタノール／ジクロロメタン）が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (brs, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 161.2, 159.1, 158.6, 154.1, 153.1, 147.8, 144.8, 132.6, 129.5 (2C), 127.0 (2C), 122.8, 104.8, 103.9, 103.3, 55.9, 55.4, 41.2, 39.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 436 (100) [M+H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H) 436.1719, C21H22N7O4 理論値436.1733; νmax 3246, 2969, 1675, 1648, 1601, 1578, 1547, 1503, 1451, 1384, 1366, 1318, 1276, 1235, 1210, 1112, 1006, 829, 709 cm-1。
【０２３９】
BT2172
０℃に維持した（氷水浴で）ジオキサン（3 mL）中のBT2162（22.5 mg、52μモル）の磁気攪拌溶液を、HCl溶液（100μL、ジオキサン中４Ｍ）で滴下添加処理した。混合物を５分間攪拌し、次いで穏やかな窒素流により濃縮し、固体をエーテル（2 mL）で粉砕し、残渣を高真空下に１時間維持し、BT2162の塩酸塩としてのBT2172（20 mg、82％）を白色粉末の形で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (br s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 4H), 7.00 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.61 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H); (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 436 [(M+H)+, 100%]。
合成例23−BT2164
【０２４０】
【化４４】
2020503377.tif 000045
【０２４１】
一般手順Ｂに従って、テトラヒドロフラン（10 mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（390.0 mg、1.52ミリモル）、フェネチルアミン（382μL、3.04ミリモル）、トリエチルアミン（212μL、1.52ミリモル）の溶液を18℃で18時間攪拌した。白色固体として２−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−フェネチルキナゾリン−４−アミン（500.0 mg、96％）（Ｒf＝0.21、50：50 v/v 酢酸エチル／ヘキサン）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87-3.91 (m, 重複, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 159.9, 156.2, 154.9, 149.0, 147.8, 138.7, 128.9 (2C), 128.7 (2C), 126.7, 106.9, 106.9, 100.0, 56.2, 56.1, 42.6, 35.2; MS (ESI, +ve) m/z 366.1 [(M+Na), 100%]; νmax 3399, 3279, 2936, 1621, 1582, 1530, 1508, 1454, 1425, 1340, 1240, 1221, 1146, 942, 851, 750, 700 cm-1。一般手順Ｃに従って、ジメトキシエタン−水−エタノール（2 mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−フェネチルキナゾリン−４−アミン（50.0 mg、0.14ミリモル）、キノリン−８−イルボロン酸（37.7 mg、0.21ミリモル）、K2CO3（100.5 mg、0.72ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2（5.1 mg、0.007ミリモル）の溶液を、120℃で25分間照射した。黄緑色固体としてBT2164（60.0 mg、94％）（Ｒf＝0.33、10：90 v/v メタノール／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.74 (brs, NH), 9.07 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16-7.24 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ 158.5, 157.9, 154.9, 150.4, 149.4, 146.0, 139.7, 137.7, 132.3, 132.1, 131.1, 129.1 (2C), 128.8, 128.5 (2C), 126.7, 126.3, 121.6, 107.4, 104.1, 103.1, 56.9, 56.6, 43.1, 35.3; MS (ESI, +ve) m/z 437.1 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 437.1978, C27H25N4O2 理論値437.1978; vmax 3393, 3235, 3027, 1625, 1597, 1549, 1514, 1479, 1401, 1279, 1232, 1126, 1036, 794 cm-1。
合成例24−BT2167
【０２４２】
【化４５】
2020503377.tif 000046
【０２４３】
一般手順Ｅに従って、エタノール（1 mL)中の２−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（100.0 mg、0.36ミリモル）、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（52.8 mg、0.24ミリモル）の溶液を80℃で４時間照射した。白色固体としてBT2167（40.0 mg、25％）（Ｒf＝0.28、5：95 v/v メタノール／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.66 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (brs, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (h, J = 7.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 8.6 & 5.7 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 161.3, 160.3, 158.3, 154.2, 152.8, 148.5, 145.0, 132.7, 129.5 (2C), 127.1 (2C), 122.7, 105.0, 103.7, 103.1, 56.4 (2C), 55.8, 55.5, 39.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 448 [(M+H)+, 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 448.1732, C22H22N7O4 理論値448.1733; νmax 3341, 2871, 2393, 1672, 1651, 1624, 1556, 1479, 1452, 1434, 1414, 1377, 1336, 1240, 1214, 1005, 851 cm-1。
合成例25−BT2169及びBT2173
【０２４４】
【化４６】
2020503377.tif 000047
【０２４５】
DCM（80 mL）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（3.56 g、22.1ミリモル）の０℃の磁気攪拌溶液を、塩化オキサリル（1.99 mL、23.2ミリモル）、次いでDMF（１滴）で滴下添加処理した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで氷浴を取り外し、攪拌をrtで１時間続けた。透明溶液を40℃の湯浴中で加熱しながら穏やかな窒素流のもと濃縮した。得られた褐色粉末を次いで高真空下（1 mmHg）に維持し、ジオキサン（60 mL）中に再溶解し、そして２−ヒドラジニル−２−オキソ酢酸エチル（2.92 g、22.1ミリモル）を滴下添加し、次いで炭酸水素ナトリウム（1.86 g、22.1ミリモル）を滴下添加し、次いで45〜50℃で18時間攪拌した。次いで混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮して褐色固体を与え、それを冷エーテル（15 mL）で洗浄し、２−（２−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）ヒドラジニル）−２−オキソ酢酸エチル（2.08 g）を与え、それを更に精製せずにそのまま使用した。MS (ESI, +ve）m/z 298 [(M+Na), 100％]。上記で形成した生成物の一部（1.00 g、3.64ミリモル）を塩化ホスホリル（5 mL）中に再懸濁し、窒素雰囲気下で65℃にて４時間攪拌した。高真空下での短経路の蒸留により塩化ホスホリルを除去し、水（100 mL、氷水）を加え、0.2時間攪拌した。橙色沈澱を収集し、フラッシュクロマトグラフィー（1：10 v/v ジエチルエーテル／ジクロロメタン）により精製し、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（351 mg、38％）を黄色粉末として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.20 (見かけ上t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 155.9, 154.2, 137.9, 127.6, 126.0, 122.2, 121.4, 119.7, 112.2, 108.4, 63.6, 14.1;MS (ESI, +ve) m/z 280 [(M+Na), 100％]。
【０２４６】
一般手順Ｅに従って、エタノール（1 mL）中のＮ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（102.4 mg、0.38ミリモル）、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（50.0 mg、0.19ミリモル）の溶液を80℃で３時間照射した。白色固体としてBT2169（80.0 mg、87％）（Ｒf＝0.22、15：85 v/v メタノール／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (t, 重複, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 重複, 1H), 7.21 (brs, 重複, NH2), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.57 (brs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 161.3, 160.3, 158.8, 157.9, 154.2, 153.1, 147.6, 144.9, 138.0, 127.2, 124.6, 121.7, 120.5, 120.4, 112.4, 106.1, 104.8, 104.0, 103.3, 55.9, 55.5, 41.4, 39.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 475 [(M+H)+, 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 448.1732, C22H22N7O4 についての理論値448.1733. νmax 3465, 3331, 3216, 3158, 2966, 1681, 1636, 1609, 1572, 1505, 1484, 1460, 1397, 1346, 1320, 1277, 1238, 1228, 1212, 1183, 1109, 1007, 831, 814, 736 cm-1。
【０２４７】
BT2173
０℃に維持した（氷浴）ジオキサン（3 mL）中のBT2169（21.7 mg、52μモル）の磁気攪拌溶液を、HCl溶液（100μL、ジオキサン中4 M）で滴下添加処理した。次いで混合物を穏やかな窒素流により濃縮し、生じた固体をエーテル（2 mL）で粉砕し、残渣を高真空下に１時間維持して、BT2169の塩酸塩であるBT2173を白色粉末として得た（19.5 mg、82％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) １つのNHが観察されず δ 12.42 (s, 1H), 9.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H)。
合成例26−BT2170
【０２４８】
【化４７】
2020503377.tif 000048
【０２４９】
一般手順Ｅに従って、エタノール（1 mL）中のＮ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ4−フェネチルキナゾリン−２，４−ジアミン（101 mg、0.24ミリモル）、５−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（30.0 mg、0.14ミリモル）の溶液を80℃で３時間照射した。黄色固体としてBT2170（70.0 mg、94％）（Ｒf＝0.14、3.5：96.5 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.45 (s, NH), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.31-7.14 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (brs, 重複, NH), (brs, 重複, NH), 4.11 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (q, 重複, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ 166.0, 159.9, 159.3, 159.0, 154.80, 153.8, 148.1, 146.0, 139.3, 132.4, 129.2 (2C), 129.0 (2C), 128.8 (2C), 127.5 (2C), 126.7, 123.2, 106.9, 104.1, 100.4, 56.6, 56.2, 44.2, 42.3, 41.1, 35.6; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 540.3 (100) [M + H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: [M+H]+ 540.2356, C29H30N7O4 についての理論値 540.2359. [M+Na]+ 562.2182, C29H29N7O4Na についての理論値562.2179; νmax 3402, 2934, 1680, 1626, 1582, 1547, 1504, 1474, 1451, 1354, 1316, 1250, 1233, 1213, 1014, 855, 710 cm-1。
合成例27−BT2171
【０２５０】
【化４８】
2020503377.tif 000049
【０２５１】
一般手順Ｃに従って、ジメトキシエタン−水−エタノール（2 mL）中のＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（50.0 mg、0.13ミリモル）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（35.5 mg、0.19ミリモル）、K2CO3（90.2 mg、0.65ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2（4.6 mg、0.006(5)ミリモル）の溶液を、120℃で25分間照射した。白色固体としてBT2171（40.0 mg、63％）（Ｒf＝0.25、70：30 v/v 酢酸エチル／ヘキサン）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, NH), 8.11 (t, J = 5.5 Hz, NH), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (m, 重複, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (m, 重複, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.4, 157.5, 153.8, 147.9, 146.7, 144.9, 143.0, 136.3, 132.6, 127.3, 122.7, 121.0, 120.8, 118.3, 118.3, 116.7, 116.3, 112.1, 111.4, 107.34, 107.2, 102.1, 64.3, 64.1, 56.0, 55.7, 41.7, 25.0; MS (ESI, +ve) m/z 483.2 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 483.2035, C28H27N4O4についての理論値483.2032; νmax 3307, 2932, 1622, 1577, 1528, 1502, 1457, 1433, 1420, 1359, 1313, 1283, 1259, 1237, 1222, 1210, 1171, 1127, 1065, 1049, 1025, 894, 740 cm-1。
合成例28−BT2177
【０２５２】
【化４９】
2020503377.tif 000050
【０２５３】
１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボヒドラジド
ジオキサン（5 mL）中の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸メチル（882 mg、5.20ミリモル）の溶液をヒドラジン一水和物（1.51 mL、31ミリモル）で処理し、18時間還流させた。反応混合物を冷却し、固体を吸引ろ過により収集し、結晶をエーテル（10 mL）で洗浄して、微細な白色結晶として１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボヒドラジドを得た（553 mg、60％）。それを更に精製せずにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H)。
５−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
【０２５４】
DCM（20 mL）中の１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−カルボヒドラジド（500.0 mg、2.84ミリモル）の０℃溶液をトリエチルアミン（1.91 mL、8.51ミリモル）、次いでクロロオキソ酢酸エチル（0.33 mL、2.98ミリモル）で滴下添加処理した。混合物を同温度で30分間攪拌し、次いで18℃に30分間温めた後、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（541.0 mg、2.84ミリモル）を加えた。白色固体として５−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（120.0 mg、16％）（Ｒf＝0.31、2：98 v/v メタノール／ジエチルエーテル）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.47-8.36 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.9, 154.8, 154.2, 148.7, 144.7, 130.2, 128.6, 117.9, 116.6, 97.5, 62.8, 13.9; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 281.1 (100) [M + Na]+; νmax 3140, 2993, 2817, 1732, 1624, 1578, 1533, 1495, 1470, 1411, 1330, 1265, 1167, 1037, 1014, 839, 808, 780, 730 cm-1。
【０２５５】
BT2177
一般手順Ｅに従って、エタノール（1 mL）中のＮ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシ−Ｎ4−フェネチルキナゾリン−２，４−ジアミン（80.0 mg、0.30ミリモル）、５−（１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（46.1 mg、0.18ミリモル）の溶液を80℃で３時間照射した。クリーム色固体としてBT2177（60.0 mg、71％）（Ｒf＝0.47、2.5：17.5：80 v/v/v メタノール飽和アンモニア／メタノール／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, NH), 9.98 (brs, NH), 8.50-8.32 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (brs, NH2), 6.96 (s, 1H), 6.42 (brs, NH), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 162.8, 161.6, 160.0, 157.4, 154.5, 153.7, 149.2, 149.0, 145.1 (CH + Cq), 130.2, 129.0, 118.2, 117.0, 105.9, 104.2, 103.8, 98.2, 56.3, 55.8, 41.9, 40.5; (+)-LRESIMS m/z (相対強度) 476.3 (100) [M + H]+; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 476.1797, C22H22N9O4 についての理論値476.1795; νmax 3556, 3398, 3279, 1686, 1651, 1630, 1563, 1502, 1446, 1313, 1271, 1231, 1211, 1184, 1143, 1103, 997, 852, 807, 791, 766 cm-1。
合成例29−BT2178
【０２５６】
【化５０】
2020503377.tif 000051
【０２５７】
一般手順Ｃに従って、ジメトキシエタン−水−エタノール（1.5 mL）中の２−クロロ−６，７−ジメトキシ−Ｎ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）キナゾリン−４−アミン（50.0 mg、0.14ミリモル）、キノリン−８−イルボロン酸（37.6 mg、0.21ミリモル）、K2CO3（100.2 mg、0.72ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2（5.1 mg、0.007(3)ミリモル）の溶液を、120℃で25分間照射した。白色固体としてBT2178（55.0 mg、87％）（Ｒf＝0.18、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 5.1 Hz, NH), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (m, MeOHと重複, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.5, 159.5, 158.1, 153.7, 150.0, 149.0, 148.2, 146.5, 145.9, 140.9, 136.3, 136.0, 129.4, 128.1, 128.0, 125.9, 123.1, 121.4, 121.2, 107.2, 107.12, 101.9, 56.0, 55.6, 40.6, 36.9; MS (ESI, +ve) m/z 438.3 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 438.1929, C26H24N5O2 についての理論値438.1930; νmax 3266, 2935, 1619, 1586, 1522, 1499, 1474, 1423, 1355, 1253, 1219, 1175, 1145, 1042, 1000, 855, 836, 801, 788 cm-1。
合成例30−BT2179
【０２５８】
【化５１】
2020503377.tif 000052
【０２５９】
10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（75.0 mg、0.19ミリモル）、２−ピリジルエチルアミン（117μL、0.98ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（63μL、0.49ミリモル）及びｎ−ブタノール（2 mL）の混合物を装填した。次いでチューブをシールし、マイクロ波照射（120℃／２時間、ランプ時間５分、最大出力250Ｗ）した。混合物を冷まし、真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／酢酸エチル溶出〕にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.39、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／酢酸エチル溶出）を濃縮した後、白色固体として化合物BT2179を得た（60.0 mg、65％）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (t, 重複, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (m, 重複, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (m, 重複, 2H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, メタノール-d) δ 169.1, 168.9, 168.6, 163.7, 157.5, 157.0, 154.7, 146.4, 146.1, 136.9, 133.1, 131.3, 130.8, 130.2, 127.5, 127.4, 121.9, 120.2, 113.2, 112.9, 111.9, 64.6, 64.1, 51.1, 50.4, 47.2, 34.2; MS (ESI, +ve) m/z 469.2 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 469.2352, C27H29N6O2 についての理論値469.2352; νmax 3408, 2933, 1626, 1583, 1505, 1457, 1435, 1359, 1303, 1234, 1212, 1008, 853, 744 cm-1。
合成例31−BT2181
【０２６０】
【化５２】
2020503377.tif 000053
【０２６１】
一般手順Ｂに従って、テトラヒドロフラン（10 mL）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（200.0 mg、0.78ミリモル）、エチレンジアミン（104μL、1.56ミリモル）及びトリエチルアミン（108μL、0.78ミリモル）の溶液を18℃で18時間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒf＝0.19、12.5：87.5 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン溶出）は、象牙色固体としてＮ1−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（200.0 mg、91％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, NH), 7.63 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (重複, brs, NH2), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.2, 155.2, 154.3, 148.4, 147.1, 107.0, 106.5, 102.4, 56.1, 55.8, 44.3, 40.6; MS (ESI, +ve) m/z 283 [(M+H)+, 100％]。
【０２６２】
一般手順Ｃに従って、ジメトキシエタン−水−エタノール（4 mL）中のＮ1−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（126 mg、0.73ミリモル）、キノリン−８−イルボロン酸（189.0 mg、1.09ミリモル）、K2CO3（503.3 mg、3.64ミリモル）及びPd(PPh3)2Cl2（25.6 mg、0.03(6)ミリモル）の溶液を、120℃で25分間照射した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒf＝0.14、15：15：95 v/v/v メタノール飽和アンモニア／メタノール／酢酸エチル）が、キノリン−８−イルボロン酸が混入した黄色固体としてＮ1−（６，７−ジメトキシ−２−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（200.0 mg、73％）を与えた。MS (ESI, +ve) m/z 376 [(M+H)+, 100%]。
【０２６３】
ジクロロメタン（2 mL）中の前記Ｎ1−（６，７−ジメトキシ−２−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（100 mg、0.27ミリモル）の溶液を、（Ｚ）−(((tert−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバミン酸tert−ブチルエステル（82.7 mg、0.27ミリモル）で処理し、生じた反応混合物を18℃で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／ジエチルエーテル溶出）にかけ、適当な画分（Ｒf＝0.19、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／ジエチルエーテル溶出）を濃縮し、象牙色固体としてジ−Boc保護グアニジン誘導体（128.0 mg、77.8％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.45 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 163.6, 161.5, 159.0, 156.6, 153.9, 153.1, 150.2, 148.3, 146.7, 146.5, 140.8, 136.9, 130.5, 128.9, 128.3, 126.7, 121.1, 107.9, 107.2, 101.0, 83.1, 79.3, 56.1, 56.0, 40.3, 39.9, 28.4 (3C), 28.1 (3C); MS (ESI, +ve) m/z 618 [(M+H)+, 100%]; IR (ATR) νmax 3285, 2980, 2254, 1720, 1621, 1582, 1528, 1501, 1415, 1367, 1344, 1252, 1218, 1134, 1045, 1021, 905, 724 cm-1。
【０２６４】
ジクロロメタン（5 mL）中の上記で製造したBoc保護グアニジン化合物の溶液を、０℃においてトリフルオロ酢酸（2.0 mL）で滴下添加処理した。完全な変換が得られるまで（TLCにより観察した時）生じた混合物を18℃で攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、黄色固体としてBT2181のTFA塩（100.0 mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (t, J = 5.8 Hz, NH), 9.31 - 9.19 (m, 1H), 9.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 6.3 Hz, NH), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38 (brs, 3NH), 4.04 (s, 3H), 3.99 - 3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5, 157.6, 156.5, 155.1, 151.2, 150.5, 145.0, 139.8, 134.9, 134.7, 134.1, 128.9, 127.5, 124.3, 123.0, 106.6, 103.6, 101.9, 57.2, 56.8, 41.0, 40.3; MS (ESI, +ve) m/z 418 [(M+H)+, 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 418.1993, C22H24N7O2 についての理論値418.1991; IR (ATR) νmax 3333, 3095, 1710, 1673, 1621, 1598, 1549, 1510, 1471, 1443, 1424, 1401, 1274, 1198, 1176, 1119, 1105, 1053, 1042, 1027, 835, 796, 719 cm-1。
合成例32−BT2187
【０２６５】
【化５３】
2020503377.tif 000054
【０２６６】
一般手順Ｅに従って、Ｎ1−（６，７−ジメトキシ−２−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（103.2 mg、0.27ミリモル）、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（40.0 mg、0.18ミリモル）及びエタノール（1 mL）の溶液を、80℃で３時間照射した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒf＝0.19、10：90 v/v メタノール飽和アンモニア／ジエチルエーテル）は、象牙色固体としてBT2187（79.5 mg、79％）を与えた。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 - 9.02 (m, 1H), 8.64 (brs, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 5H), 3.59 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 166.0, 161.3, 159.3, 158.3, 154.4, 154.1, 149.9, 148.5, 146.5, 146.3, 140.0, 137.2, 132.5, 130.9, 129.2 (2C), 128.8, 128.6, 127.4 (2C), 126.8, 122.9, 121.2, 107.5, 107.0, 100.8, 56.1, 55.9, 40.8, 40.2. MS (ESI, +ve) m/z 548 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 548.2044, C30H26N7O4 についての理論値548.2046; IR (ATR) νmax 3279, 3060, 3006, 2937, 2833, 2251, 1683, 1622, 1578, 1548, 1525, 1499, 1449, 1421, 1352, 1245, 1217, 1174, 1143, 911, 798, 727, 711 cm-1。
合成例33−BT2184
【０２６７】
【化５４】
2020503377.tif 000055
【０２６８】
ジクロロメタン（2 mL）とピリジン（1 mL）中のベンゼンスルホン酸クロリド（45.5 mg、0.40ミリモル）の溶液を、０℃においてＮ1−（６，７−ジメトキシ−２−（キノリン−８−イル）キナゾリン−４−イル）エタン−１，２−ジアミン（50.0 mg、0.13ミリモル）で処理した。反応混合物を同温度で１時間攪拌し、次いで変換が完全になるまで（TLCにより観察した時）18℃に温めた。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／酢酸エチル溶出）にかけ、適当な画分の濃縮（Ｒf＝0.30、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／酢酸エチル溶出）により、オフホワイト色固体としてBT2184（50.0 mg、44％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (重複, brs, NH), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.63 (brs, NH), 3.89 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.22 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 161.0, 158.8, 154.0, 150.6, 148.4, 146.7, 146.0, 140.6, 139.2, 136.9, 131.5, 131.2, 129.0, 128.8 (2C), 126.5, 126.3 (2C), 121.2, 107.2, 107.0, 100.4, 77.4, 56.1, 56.0, 44.6, 39.9; MS (ESI, +ve) m/z 516 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 516.1695, C27H26N5O4Sの理論値516.1706; IR (ATR) νmax 3273, 3002, 2936, 2833, 1623, 1589, 1526, 1501, 1420, 1361, 1321, 1305, 1258, 1244, 1217, 1156, 1092, 999, 796, 754, 689 cm-1。
合成例34−BT2182
【０２６９】
【化５５】
2020503377.tif 000056
【０２７０】
10 mLのスナップ蓋付マイクロ波反応容器に、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（100.0 mg、0.26ミリモル）、エチレンジアミン（261μL、3.91ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（159μL、0.91ミリモル）及びｎ−ブタノール（2 mL）の混合物を装填した。次いでチューブをシールし、マイクロ波照射（120℃／２時間、ランプ時間５分、最大出力250Ｗ）した。混合物を冷却し、真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔シリカ、12.5：87.5 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮し（Ｒf＝0.24、12.5：87.5 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン溶出）、黄色油状物としてＮ4−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（95.0 mg、89％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (重複 t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, メタノール-d4) δ 161.2, 161.0, 155.8, 149.0, 146.8, 138.2, 129.0, 123.4, 122.3, 119.5, 119.4, 113.9, 112.2, 105.3, 105.1, 104.0, 56.7, 56.2, 44.8, 43.1, 42.6, 26.3; MS (ESI, +ve) m/z 407.3 [(M+H)+, 100％]。
【０２７１】
ジクロロメタン（2 mL）中の前記Ｎ4−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（84.0 mg、0.21ミリモル）の溶液を、（Ｚ）−(((tert−ブトキシカルボニル）アミノ）（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレン）カルバミン酸tert−ブチルエステル（70.5 mg、0.23ミリモル）で処理し、18℃で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／ジエチルエーテル溶出〕にかけ、適当な画分を濃縮し（Ｒf＝0.19、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／ジエチルエーテル溶出）、象牙色固体としてBoc保護グアニジン誘導体（110.0 mg、82.0％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.50 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.95 (brs, 1H), 4.86 (brs, 1H), 3.94 - 3.83 (重複, m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (m, 7H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 163.5, 159.4, 159.3, 156.7, 154.2, 153.0, 148.7, 145.2, 136.4, 127.7, 122.3, 122.0, 119.4, 118.6, 113.3, 111.5, 105.6, 104.1, 101.2, 83.0, 79.4, 55.9(3), 55.8(7), 41.9, 41.4, 40.7, 28.3 (3C), 28.0 (3C), 24.9; MS (ESI, +ve) m/z 649.5 [(M+H)+, 100%]; IR (ATR) νmax 3328, 2977, 1722, 1615, 1580, 1499, 1455, 1413, 1323, 1294, 1228, 1211, 1132, 1050, 1024, 732 cm-1。
【０２７２】
ジクロロメタン（5 mL）中に溶かした上記で得られたBoc保護グアニジン化合物（70 mg、0.11 mg）の溶液を、０℃でトリフルオロ酢酸（1.0 mL）で滴下添加処理した。生じた混合物を、完全な変換が得られるまで（TLCにより観察した時）20℃で攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、象牙色固体としてBT2182のTFA塩（70.0 mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.40 (brs, 1H), 8.36 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 3.89 - 3.84 (重複, m, 8H), 3.58 (brs, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.11 (brs, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.6, 157.6, 155.6, 153.2, 147.1, 136.7, 135.8, 127.6, 123.4, 121.4, 118.8, 118.6, 111.9, 111.9, 104.9, 102.6, 98.7, 65.4, 56.6, 56.5, 42.6, 24.8, 15.6; MS (ESI, +ve) m/z 449.3 [(M+H)+, 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 449.2413, C23H29N8O2 の理論値449.2413; IR (ATR) νmax 3310, 3145, 1673, 1611, 1580, 1515, 1432, 1395, 1278, 1199, 1176, 1127, 835, 743, 720 cm-1。
合成例35−BT2179
【０２７３】
【化５６】
2020503377.tif 000057
【０２７４】
一般手順Ｄに従って、Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（75.0 mg、0.19ミリモル）、２−ピリジルエチルアミン（117μL、0.98ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（63μL、0.49ミリモル）及びｎ−ブタノール（1.5 mL）の溶液をマイクロ波照射（120℃／２時間、ランプ時間５分、最大出力250Ｗ）に供した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒf＝0.38、5：95 v/v メタノール飽和アンモニア／酢酸エチル溶出）は、象牙色固体としてBT2179（60.0 mg、65％）を与えた。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.86 - 3.83 (重複, m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.12 (見かけ上t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.07 (見かけ上t, J = 7.0 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, メタノール-d4) δ 161.1, 161.0, 160.6, 155.8, 149.6, 149.0, 146.7, 138.5, 138.1, 129.0, 125.2, 123.3, 122.9, 122.3, 119.6, 119.4, 113.9, 112.2, 105.2, 105.0, 103.9, 56.7, 56.2, 43.1, 42.4, 39.2, 26.3; MS (ESI, +ve) m/z 469.2 [(M+H)+, 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 469.2352, C27H29N6O2 の理論値469.2352; IR (ATR) νmax 3408, 2933, 2626, 1583, 1504, 1457, 1435, 1359, 1303, 1234, 1212, 743 cm-1。
合成例36−BT2185
【０２７５】
【化５７】
2020503377.tif 000058
【０２７６】
０℃に維持したDCM（20 mL）中の３−フルオロベンゾヒドラジド（502 mg、3.26ミリモル）の磁気攪拌溶液を、トリエチルアミン（1.20 mL、8.60ミリモル）で処理し、続いてクロロオキソ酢酸エチル（0.33 mL、2.98ミリモル）を滴下添加した。混合物を0.5時間攪拌し、次いで18℃に温め、その温度で0.5時間維持した後、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（543 mg、2.85ミリモル）を一度に添加した。混合物を18時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液（10 mL）を加え、溶液をDCM（２×15 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（15 mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4)、真空中で濃縮して残渣を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（1：20 v/v ジエチルエーテル／DCM溶出）により精製し、白色結晶として５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（442 mg、66％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 165.5 (d, JC-F = 3.3 Hz), 164.2, 161.7, 155.6 (d, J = 242.7 Hz), 131.3 (d, JC-F = 8.1 Hz), 124.7 (d, JC-F = 8.6 Hz), 123.5 (d, JC-F = 3.2 Hz), 120.1 (d, JC-F = 21.1 Hz), 114.7 (d, JC-F = 24.5 Hz), 63.8, 14.2。
【０２７７】
一般手順Ｅに従って、Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（83.6 mg、0.32ミリモル）、すぐ上に記載した５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（50.0 mg、0.21ミリモル）及びエタノール（1 mL）の溶液を、80℃で３時間照射した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｒf＝0.32、8：92 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン）は、オフホワイト色固体としてBT2185（85.0 mg、88％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (brs, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (brs, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.44 (brs, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (brs, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.8 (JC-F = 3.2 Hz), 162.2 (JC-F = 245.6 Hz), 161.2, 159.4, 158.8, 154.1, 152.9, 148.2, 144.7, 131.8 (JC-F = 8.3 Hz), 124.8 (JC-F = 8.9 Hz), 123.3 (JC-F = 3.0 Hz), 119.5 (JC-F = 21.1 Hz), 113.8 (JC-F = 21.4 Hz), 105.1, 103.8, 103.3, 55.8, 55.4, 41.3, 39.9; MS (ESI, +ve) m/z 454.1 [(M+H), 100%]; HRMS (ESI, +ve) 実測値: (M+H)+ 454.1639, C21H21N7O4Fの理論値454.1639; IR (ATR) νmax 3542, 3412, 3345, 3231, 3045, 1681, 1652, 1605, 1578, 1554, 1504, 1455, 1434, 1364, 1321, 1227, 1208, 1112, 998, 852, 830, 789, 727 cm-1。
合成例37−BT2229
【０２７８】
【化５８】
2020503377.tif 000059
【０２７９】
Banville, J.他によりWO 2013/163279公報中に報告された手順に従って、無水THF（5 mL）中の２−（２−ベンゾイルヒドラジニル）−２−オキソ酢酸エチル（790 mg、3.35ミリモル）の磁気攪拌混合物を、室温においてラヴェッソン（Lawesson）試薬（1.35 g、3.35ミリモル）で処理し、次いで24時間還流させた。溶媒を減圧留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、1：20 v/v EtOAc/DCM溶出）により精製し、白色粉末として５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（239 mg、30％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.6, 159.6, 158.8, 132.1, 129.4 (3C), 128.3 (2C), 63.3, 14.2; MS (ESI, +ve) m/z 257 [(M+Na), 100％]。
【０２８０】
一般手順Ｅに従って、Ｎ2−（２−アミノエチル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２，４−ジアミン（247 mg、0.94ミリモル）、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（110 mg、0.47ミリモル）及びエタノール（4 mL）の溶液を80℃で３時間照射した。フラッシュクロマトグラフィー（1：20 v/v メタノール飽和アンモニア／ジクロロメタン）は、黄色固体としてBT2229（177 mg、83％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 6.99 (br s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) １ピークが遮蔽又は重複 δ 171.3, 165.5, 161.2, 159.5, 157.4, 154.0, 148.4, 144.7, 132.0, 129.6 (2C), 129.1, 127.9 (2C), 103.8, 103.3, 64.9, 55.8, 55.4, 41.9, 40.1; MS (ESI, +ve) m/z 452 [(M+H), 100％]; 単結晶Ｘ線回析データ収集: CrysAlis PRO 1.171.38.46 (Rigaku OD, 2015); セルリファインメント: CrysAlis PRO 1.171.38.46 (Rigaku OD, 2015); データ整理: CrysAlis PRO 1.171.38.46 (Rigaku OD, 2015); 構造解析に使用したプログラム: SHELXT (Sheldrick, Acta Cryst. A71, 3-8. 2015); 構造を最適化（リファインメント）するのに使用したプログラム: SHELXL (Sheldrick, Acta Cryst. A71, 3-8.2015); 分子グラフィクス: Olex2 (Dolomanov他, J. Appl. Cryst. 42, 339-341. 2009); 出版物を作成するのに使用したソフトウェア: Olex2 (Dolomanov他, J. Appl. Cryst. 42, 339-341. 2009)。結晶データ: C21H21N7O3S Mr = 451.51 単斜晶, P21/n a = 9.3352 (10) Åb = 17.4633 (9) Åc = 13.1223 (11) Åβ = 97.834 (9)° V = 2119.3 (3) Å3 Z = 4 F(000) = 944 Dx = 0.415 Mg m-3 Cu Kα 照射, λ = 1.54184Å ；2892からのセルパラメータ反射角θ= 5.1-71.8°, μ= 1.70 mm-1。T = 150 K プレート, 無色 0.18×0.09×0.02 mm。
【０２８１】
〔II．生物学的実施例〕
比較例１−トランスジェニックRIP-OVAhiマウスにおけるＩ型糖尿病の養子免疫伝達の確立：高速薬効プロファイリングのための実験的急性Ｉ型糖尿病モデル
【０２８２】
NODマウスでは、種々の膵島β細胞の非同期破壊のために自己免疫疾患過程がゆっくり進行する。実際、Ｉ型糖尿病は、全島β細胞質量の＞90％が破壊された後でのみ発症する。NODマウスにおける該疾患の緩やかな過程は、免疫介入の可能性を提供するが、不運にも、試験薬の高処理量スクリーニングは実現不可能である。糖尿病のより急性型モデルは、島β細胞においてのみ、ラットインスリンプロモーター（RIP)の調節下に外来のオボアルブミン（OVA)ペプチドを発現するRIP-OVAhiトランスジェニックマウスを使って、実験的に誘導することができる。ナイーブOVA特異的CD8+（OT-I）及び活性化OVA特異的CD4+（OT-II)トランスジェニックT細胞の養子免疫伝達後、トランスジェニックT細胞が宿主リンパ節へと輸送され、そこでOT-I T細胞が活性化された状態になり、次いでOVAを発現している膵島に輸送され、そこでそれらが島β細胞破壊と糖尿病を迅速に誘発し、細胞の伝達後二週目に全てのマウスが高血糖値（高血糖症）の迅速な開始のために死亡した。ヘパラナーゼノックアウトドナー株及び受容体マウス株を用いて、このＩ型糖尿病の急性モデルがヘパラナーゼ依存性であることを証明した（図１）。ヘパラナーゼ正常マウスにおける14日間以内でのＩ型糖尿病の発生に比較して、ヘパラナーゼの欠損は、Ｉ型糖尿病を完全に予防し、実験期間の間、マウスが正常血糖に維持された（図１）。これらの知見は、この非常に侵襲性の強い「偽自己免疫」疾患の急性臨床症状と共に、Ｉ型糖尿病の発生を阻害する化合物を同定するための化合物の迅速な初期スクリーニングを可能にする。Ｉ型糖尿病のRIP-OVAhi急性モデルを使って、本発明者らは、10 mg/kgで投与されたヘパラナーゼ阻害化合物（米国特許US 62/433,639号に開示された「BT-2012」、並びに「BT-1056」と「BT-2012」と称する比較用ヘパラナーゼ阻害化合物）が、糖尿病誘発性tg T細胞の養子免疫伝達後にＩ型糖尿病の誘発からRIP-OVAhiマウスを保護し、Ｉ型糖尿病を維持しているマウスの有意な数を、伝達後14日目までに無病にすることを実証した（図２と図３）。
比較例２−血糖値のコントロール
【０２８３】
RIP-OVAhiトランスジェニックマウスを用いて、ヘパラナーゼ阻害化合物（名称「BT-1055」）の効果を、血糖値（血中グルコース濃度）に対するそれの効果について試験した。ナイーブOVA特異的CD8+（OT-1）と活性型OVA特異的CD4+（OT-II）トランスジェニックT細胞を多数のRIP-OVAhiマウスに養子免疫伝達した後、比較化合物で処置したマウス群と生理食塩水を投与した対照群の集団において二週間に渡り定期的に血糖をモニタリングした（図３）。
比較例３−インスリン産生に対する硫酸化オリゴ糖（PI-88）処置の効果
【０２８４】
db/dbマウスは、レプチン受容体遺伝子中に点変異を生じる不完全なレプチンシグナル伝達を有する。血漿インスリンレベルは、寿命のごく早期（10〜14日齢）に上昇し、罹患動物は３〜４週齢になる時までに肥満状態になる。それらのマウスはインスリン抵抗性であり、高トリグリセリド血症であり、耐糖能障害を有する。
【０２８５】
db/dbマウスを腹腔内注射により生理食塩水又は50 mg/kgのPI-88で毎日処置した。処置中止時に、膵島を単離し、インスリン染色し、定量的な形態計測による分析によってインスリン発現レベルを評価した。図５は、未処置の野生型マウスからの膵島と比較して、食塩水処置したdb/dbマウスの膵島においてインスリン発現に有意な減少が起こることを示す。しかしながら、PI-88でのdb/dbマウスの処置は、生理食塩水処置したdb/dbマウスに比較して上昇しかつ野生型マウスのインスリン発現レベルに近い、膵島中のインスリン発現を引き起こした。
比較例４−ヘパラン硫酸レベルに対する硫酸化オリゴ糖（PI-88）による処置の効果
【０２８６】
db/dbマウスを腹腔内注射により生理食塩水又は50 mg/kgのPI-88で毎日処置した。処置中止時に、膵島を単離し、Alcianブルー染色してヘパラン硫酸を可視化し、定量的な形態計測分析により膵島のヘパラン硫酸レベルを評価した。図６は、未処置の野生型マウスからの膵島と比較して、食塩水処置したdb/dbマウスの膵島においてヘパラン硫酸含量に有意な減少が起こることを示す。しかしながら、硫酸化多糖でのdb/dbマウスの処置は、生理食塩水処置したdb/dbマウスに比較して上昇しかつ野生型マウスの膵島中のヘパラン硫酸レベルに近い、膵島ヘパラン硫酸レベルを生じた。
実施例５−試験化合物についての一般的スクリーニング
１．ヘパラナーゼ阻害：
【０２８７】
本発明のヘパラナーゼ阻害化合物は、10μM濃度において、標準酵素アッセイ（Hammond E.他、Development of colorimetric assay for heparanase activity suitable for kinetic analysis and inhibitor screening. Anal. Biochem. 2010, 396:112-116）を使ってヘパラナーゼの阻害について試験することができる。50％以上のヘパラナーゼ阻害を示す分子を更に分析し、ヘパラナーゼの比最大阻害濃度の半値（50％阻害濃度；IC50）を測定した。所望の範囲（例えば100μM以下、50μM以下、10μM以下、５μM以下、２μM以下など）内のヘパラナーゼ阻害IC50を有する分子を、必要に応じて、更なるインビトロ及びインビボスクリーニング用に優先させることができる。
２．オフターゲット活性対比スクリーンの確立
【０２８８】
第一カテゴリーの対比スクリーンを用いて、式（Ｉ）の化合物によるヘパラナーゼ阻害
が競合阻害を介して起こりタンパク凝集によるものでないかどうかを調べることができる。第二カテゴリーの対比スクリーンは、リード化合物最適化の一部として改善されるかもしれない領域を同定するための、より大きな一式の生化学的特徴付けの部分を構成する。例えば、第二カテゴリーの対比スクリーンは、下記のものに対するオフターゲット活性を評価するために用いることができる：
・（α,β）−グルコシダーゼとβ−グルクロニダーゼを含む、ヘパラナーゼ関連グルコシダーゼ；
・VEGF、FGF-1及びFGF-2を含むヘパラン硫酸結合タンパク質；及び
・オンターゲット対オフターゲットの比を確立するためのキナーゼ阻害パネル。
３．インビトロ毒性
【０２８９】
式（Ｉ）のヘパラナーゼ阻害剤は、Jurkat細胞系とMTTアッセイを使って、用量依存性インビトロ毒性について試験することができ、これは細胞生存力に代わるのものとしてのミトコンドリア機能の尺度を提供する。データは、わずか50％の細胞が生存可能である薬物濃度であるTox50として表される。典型的には、200μM以上のTox50を有する化合物を、更なる評価のために優先させることができる。
４．インビトロADME（吸収、分布、代謝及び排泄）：
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、標準法を用いたADMET（吸収、分布、代謝、排泄及び毒性）特性の初期評価を受けることができる。
【０２９１】
初期インビトロアッセイは次のものを含みうる：
Ａ．溶解度：化合物は、100μg/mLのターゲット溶解度で異なるpH値（pH 2.1、4.0及び7.4）での標準的な動的溶解度分析において溶解度について試験されるだろう。
Ｂ．PAMPA分析（膜透過性／吸収性）：PAMPAアッセイは、十分に正当性が認められている膜透過性についての人工脂質二重膜を用いる代理基準であり、該アッセイはCaco2細胞の代わりに益々多く利用されている。化合物は、ベラパミル（高透過性）とテオフィリン（低浸透性）といった既知の標準薬用化合物と比較されるだろう。分子を優先選択するのには高透過性が要求される。
Ｃ．肝ミクロソームアッセイ：肝ミクロソームアッセイは、薬剤候補の酸化的代謝安定性を測定するための十分に確立された方法である。本発明者らは、マウスモデルにおけるインビボ研究用の候補化合物を選択する時に行う判断をサポートするために、マウスとヒトの両方のミクロソームを使用することを推奨する。複数の時点（0, 5, 15, 30, 45分）で残存している化合物の割合が、プロパノロール（高い安定性）、ケトプロフェン（中程度の安定性）及びベラパミル（急速なクリアランス）を含む標準的な薬用化合物と比較して決定されるだろう。
Ｄ．タンパク結合：薬剤候補の血漿クリアランスは、代謝と腎クリアランスの併用により決定される。高タンパク結合を有する薬剤候補の腎クリアランスは、腎クリアランスがサイズに依存しタンパクが上限を超えるために、低くなる。しかしながら、過剰なタンパク結合は、生物学的標的に向かう薬剤の利用可能性を制限しうる。許容値は典型的には90〜98％の範囲内であろう。血漿中の自由の（非結合の）薬剤濃度の測定は、プロパノロール（低結合）、パロキセチン（中度）及びロサルタン（高結合）といった薬物標準に比較した透析法を用いて行われる。中程度のタンパク結合を有する化合物が優先されるだろう。
実施例６−ヘパラナーゼ阻害
【０２９２】
ヘパラナーゼ阻害アッセイは、以前に記載された通りに実施した（Hammond他、Anal. Biochem., 396(1):112-116 (2010)）。チャイニーズハムスター卵巣細胞に由来する組換えヒト活性ヘパラナーゼは、R&D Systemsから入手した。ウシ血清アルブミンがコーティングされた96ウェルのマイクロプレート（96F Maxisorp NNC#456537, Thermo Scientific社）を該アッセイに使用し、0.05％(v/v) Tween-20を含むリン酸緩衝化生理食塩水（PBST)中に溶解した１％BSAと共に該プレートを37℃で１時間インキュベートすることにより調製した。該プレートをPBSTで３回洗浄し、振盪して乾燥させ、使用まで４℃にて最長２週間まで保存した。アッセイ混合物は典型的には、100μLの総量中に、42.5 mM 酢酸ナトリウム緩衝液（pH 5.0), 0.8 nMヘパラナーゼ、100μM フォンダパリヌクス（ArixtraTM（商標）, Aspen Pharmacare）、5％(v/v) DMSO及び様々な濃度の阻害剤を含んだ。フォンダパリヌクスの添加により反応を開始した後、プレートを接着フィルムで密封し、37℃で20〜24時間インキュベートした。0.1 M NaOH中の1.69 mM WST-1（Dojindo）溶液100μLをアッセイ混合物に添加した。プレートを再密封し、60℃で１時間のインキュベーションにより発色させ、吸光度を584 nmで測定した。酵素アッセイには、試験化合物を様々な濃度で溶解してアッセイに添加し、阻害のレベルを算出した。
【０２９３】
本発明の種々の化合物のヘパラナーゼ阻害活性を標準法を使って決定した。50％最大阻害濃度（IC50）として表される結果は、ヘパラナーゼの50％阻害を達成するのに必要な本発明の化合物の濃度であり、下の表１に示される。
【０２９４】
【表１−１】
2020503377.tif 000060
【０２９５】
【表１−２】
2020503377.tif 000061
【０２９６】
【表１−３】
2020503377.tif 000062
【０２９７】
【表１−４】
2020503377.tif 000063
【０２９８】
【表１−５】
2020503377.tif 000064
【０２９９】
ヘパラナーゼ酵素阻害を、400μMの相対ヘパラナーゼ阻害活性を有しかつ別の生物活性も有すると報告された（Courtney SM他、Bioorg Med Chem Lett, 15:2295-9 (2005)）、以前に記載されたヘパラナーゼ阻害剤のOGT_2115に直接比較することにより、当該化合物のサブセットを使って更に決定した。従来のOGT_2115（Tocris Biosciencesより入手）を用いた場合と一緒に、各試験化合物の平均IC50値が表２に示される。全体的に、試験化合物は対照のOGT_2115と同様な又は高められたヘパラナーゼ酵素阻害を示した。
【０３００】
【表２−１】
2020503377.tif 000065
【０３０１】
【表２−２】
2020503377.tif 000066
【０３０２】
実施例７−網膜の光酸化損傷後のヘパラナーゼ酵素阻害剤のインビボ効果
材料と方法
動物実験
【０３０３】
全ての実験は、ARVO（視覚と眼科学研究協会）の眼科及び視覚研究における動物の使用に関する声明（Statement for Use of Animals in Opthalmic and Vision Research）に従って実施した。本研究はオーストラリア国立大学動物実験倫理委員会により承認された。C57BL6Jマウスは、飼料と水を自由に摂取できるようにした個別に換気されたケージの中で５ルクス(lux)の12時間：12時間の明暗サイクルのもと、誕生させ生育させた。年齢を一致させた成熟マウス（８〜10週齢）を、光損傷群と薄暗室で飼育された対照（非光損傷）群に無作為に割り付けた。光損傷群の動物には、100kルクスの白色LED光に１、３、５及び７日間連続して暴露した。１滴の１％硫酸アトロピン（8.3 mgのアトロピン相当）を用いて午前10時(10 am)と午後６時(6 pm)の１日２回、瞳孔を拡張させた。暗室で飼育された対照動物も毎日２回瞳孔を拡張させたが、薄暗い光周期（12時間：12時間の明暗サイクル、5ルクスの光）へと戻した。
露光装置
【０３０４】
明るい光の暴露の間、動物は、飼料と水を自由に摂取できるようにしたプラスチック箱（箱あたり２匹）中で飼育された。ケージの床は反射性のPerspex表面でコーティングされ、そのプラスチック箱の18 cm上に設置された100Ｗ 65000kの自然白色LED（高CRI LED、Yuji、北京）により照射した。LEDライトは、ハロゲン電球又は白熱電球よりもより日光（自然光）に近い発光スペクトルを有する。ケージ内の温度は、LEDから発生する任意の熱を軽減するために二重のシステムを用いて〜23±2℃に維持された。該システムは、１つがLED光源に隣接して据付けられたファンであり、もう１つがケージの側面に据え付けられたファンである。正確な採光を制御するために、各ボックスに調光器（dimmer）を装備し、露光計データロギング装置（Extech HD450）を使って100kに調整した。動物には、露光の経過時間の間にベッドと、飼料と水を供給し、動物の行動を毎日監視した。全てのグラフ描写と統計分析は、Prism 6（GraphPadソフトウェア、CA、USA）を使って実施した。一元配置又は二元配置分散分析（ANOVA)を使って、経時的データセットにおいて有意な傾向を確認し、統計上の有意性（p＜0.05）を決定した。
網膜電図（ERG)を使った腎機能の測定
【０３０５】
薄暗室で飼育された対照動物と７日間光損傷動物の網膜機能を評価するのに全視野暗順応ERGを実施した。簡単に言えば、マウスを一晩暗順応させ、キシラジン（10 mg/kg)とケタミン（100 mg/kg)の腹腔内注射により麻酔し、１滴の１％硫酸アトロピン（8.3 mgのアトロピン）で瞳孔を拡張させた。１回又は２回の閃光パラダイムを用いて混合（杆体系と錐体系）反応又は分離された錐体系反応をそれぞれ惹起させた。混合反応のための閃光刺激は、LEDベースの機器（FS-250A Enhanced Ganzfeld型, Photometric Solutions International, メルボルン）により、6.3 log cd s m-2の刺激強度域（-4.4〜1.9 log cd s m-2）に渡り提供した。刺激間隔は、最低強度のための２秒（2 s）から最高強度のための５分まで増加させ、刺激の間にｂ波の完全な回復が起こるようにした。分離された錐体系反応は、1.9 log cd s m-2の杆体飽和刺激の後の1.6 log cd s m-2のところで得られた。試験刺激の前に400 ms間与えられた、この杆体飽和閃光後の短い間隔は、杆体機能の回復を与えず、それにより錐体系のみの反応を示す。ａ波の振幅は、ベースラインからａ波応答のトラフ（溝）まで測定し、ｂ波の振幅はａ波応答のトラフ（溝）からｂ波のピークまで測定した。データは平均波形振幅±SEM（μV）として表される。ANOVAに続いてTukeyの多重比較Post-hoc検定を実施し、閃光刺激範囲に渡って対照マウスと光損傷マウスからの反応を比較した。ａ波とｂ波のデータを、エクセル（マイクロソフト2013バージョン）の解法機能（Solver）を使って、Naka-Rushton式 [Ｒ／Ｒmax＝I/(I + K)] に当てはめ、-4.4〜1.9 log cd s m-2の範囲に渡り、反応振幅（Ｒ）と閃光強度（Ｉ）からＲmax（最大振幅）とＫ（半飽和定数）を求めた。統計分析は、Prism（GraphPadソフトウェア ver.5; GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA）と、混合ａ波とｂ波についての二元配置ANOVAか、錐体系ｂ波についてのスチューデントｔ検定のいずれかを使って実施した。各分析には、p＜0.05の差を統計上有意であると見なした（図８中、アスタリスク*により示される）。
硝子体内注射
【０３０６】
硝子体内注射は、ケタミン（100 mg/kg; Troy Laboratories, NSW, オーストラリア）とキシラジル（12 mg/kg; Troy Laboratories）の腹腔内注射によりマウスを麻酔し、以前に詳細に記載された通りに（Rutar MV他（2012）J Neuroinflammation 9: 221）実施した。
【０３０７】
BT-2172製剤を次のようにして調製した。BT2172を高純度PBS中に200μMの濃度に懸濁し、溶解するまで音波処理した。0.22μmの注射器型ろ過システムを使って溶液をろ過した。個々の動物への注射は、PBS（対照）又はBT-2172（200μM）を含む１μL溶液から成った。
【０３０８】
動物を麻酔から覚醒させ、その間、人工ゲル状涙液（GenTeal Gel；ノバルティス、NSW、オーストラリア）の投与を通して角膜の水和を維持した。次いで、上述した通りに動物を光酸化的損傷に５日間暴露した。
結果
【０３０９】
硝子体内注射により送達されたヘパラナーゼ阻害剤BT-2172は、加齢乾性黄斑変性症に関するモデルである、光酸化的損傷に暴露したマウスにおいて、賦形剤のみ（PBS)での処置群及びＣ３補体因子遺伝子ノックアウト群と比較して網膜機能を維持した（図８Ａと８Ｂ）。ERGのａ波とｂ波（図８Ａ）は、前記の未処置の動物と処置動物の網膜形態学の相違を反映した。ERGのａ波強度とｂ波強度反応は、対照マウス（PBS)に比較してBT-2172処置マウスと有意な差があった（ｐ＜0.05）。BT-2172処置のベネフィットは、多数の閃光強度を超えて証明され、最高の閃光強度にて最も顕著であった（p＜0.05、図８Ａ）。BT-2172処置群は、対照（PBS）群に比較してより高いａ波とｂ波反応を有し、高閃光強度ではC3補体因子遺伝子ノックアウト群と同等であった（図８Ｂ）。
【０３１０】
当業者は、特定の実施形態において示されたような本発明に対して、広く記載される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び／又は改変を成し得ることを理解するだろう。従って、本発明の実施形態は、全ての点において例示的であって限定的でないと解釈すべきである。
【図１】
2020503377.tif 000078
【図２】
2020503377.tif 000079
【図３】
2020503377.tif 000080
【図４】
2020503377.tif 000081
【図５】
2020503377.tif 000082
【図６】
2020503377.tif 000083
【図７】
2020503377.tif 000084
【図８Ａ】
2020503377.tif 000085
【図８Ｂ】
2020503377.tif 000086
【図９】
2020503377.tif 000087
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月19日(2019.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式の化合物
【化１】
2020503377.tif 000088
〔上式中：
Ｒ1 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ2 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ3 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ4 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
又はＲ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3、もしくはＲ3とＲ4とが一緒になってＣ1〜Ｃ3 アルキレンジオキシを形成し；ここでＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｒ4の少なくとも１つはHではなく、
Ｌ1はＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ）−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、及びアゼチジニル−ＮＨＳＯ2−から選択され；
Ｒ5はＣ3〜Ｃ9シクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ２〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｌ2はＣ1〜Ｃ4アルキル、アゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−から選択され；又はＬ2は存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ２〜Ｃ6アルキル、グアニジニル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ウレイド、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ3〜Ｃ９シクロアルキルから選択され；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
そしてここでＬ１がＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−である場合、Ｒ５は１個のメチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はフェニル基で置換されるフェニルではなく；
各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ９シクロアルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲY、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール)、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル）、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール；場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリールから選択され；あるいは２個の隣接するＲX基が一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシを形成し；
ＲY はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される〕
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項２】
各ヘテロアリール及び各ヘテロシクロアルキルが少なくとも１個の窒素ヘテロ原子を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ4がＨであり、そしてＲ2及びＲ3が独立にＨ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであるか、又はＲ2とＲ3が一緒になってメチレンジオキシである、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ4がＨであり、そしてＲ2及びＲ3はいずれもメトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ5が、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、インドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾジアゾリル、ピロロピリジニルから選択された基であり、ここで各基は場合により１個又は２個のＲx基で置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ2が存在せず、Ｒ６がＨであり、Ｒ7がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ2がＣ１〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ6がインドリル、ピリジル又はフェニルであり、ここで各基は場合により１個又は２個のＲx基で置換されることがあり；そしてＲ7がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒxが独立に、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ3アルキル、ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’及びＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるフェニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるモルホリニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＣ(Ｏ)ピペラジニル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるピリジル、場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるインドリル、又は場合により１個もしくは２個のＲY基で置換されるＳＯ2−インドリルから選択されるか、あるいは２つの隣接ＲY基が一緒になってメチレンジオキシを形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲYがヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（IC）の化合物、又はそれの水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体：
【化２】
2020503377.tif 000089
（上式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、ＲX及びＬ2は請求項１でそれぞれ個別に定義された通りである）。
【請求項１２】
下式：
【化３】
2020503377.tif 000090
から選択される化合物、又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体。
【請求項１３】
医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
対象においてヘパラナーゼ活性に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、該対象に一般式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2020503377.tif 000091
〔上式中：
Ｒ1 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ2 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ3 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
Ｒ4 はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｏ−ＣＨ2フェニル、Ｏ−フェニルから選択され；
又はＲ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3、もしくはＲ3とＲ4とが一緒になってＣ1〜Ｃ3 アルキレンジオキシを形成し；
Ｌ1はＣ6〜Ｃ10アリール、ＮＨ、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ）−、ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、アゼチジニル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アゼチジニル−ＮＨＳＯ2−、Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2から選択され、ここで各アルキルは同一であっても異なってもよく、そして場合によりハロ又はヒドロキシル基により置換され、又はＬ1 は存在せず；
Ｒ5はＨ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ９シクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ４アルキルＣ２〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ(Ｏ)−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）から選択され、又はＲ5は存在せず；
Ｌ2はＣ1〜Ｃ4アルキル、アゼチジニル−Ｃ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−ＮＨＳＯ2−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＳＯ2−から選択され；又はＬ2は存在せず；
Ｒ6はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、グアニジニル、ＮＨＣ(ＮＨ)ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）、ウレイド、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ1〜Ｃ9ヘテロアリール、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるＣ3〜Ｃ6シクロアルキルから選択され；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
あるいはＬ2が存在しない場合、Ｒ6とＲ7がそれらに結合している窒素原子と一緒になって、場合により１個もしくは２個のＲx基で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒxは独立に、ヒドロキシル、ハロ、ニトロ、ＮＲ’Ｒ”(ここでＲ’とＲ”は独立にＨ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲY、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ6〜Ｃ10アリール、場合により１個又は２個のＲY基で置換されるＣ2〜Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール)、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ1〜Ｃ4アルキル−(Ｃ2〜Ｃ5ヘテロシクロアルキル）、場合により１個又は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＣ(Ｏ)−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリール；場合により１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基又はハロＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されるＳＯ2−Ｃ2〜Ｃ9ヘテロアリールから選択され；あるいは２個の隣接するＲX基が一緒になってＣ1〜Ｃ3アルキレンジオキシを形成し；
ＲY はＨ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシから選択される〕
又はそれの塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記疾患又は状態が、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、腎炎、糸球体腎炎、細胞性自己免疫性炎症、糖尿病性腎症、妊娠性糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖症、高浸透性状態、低血糖症、糖尿病性昏睡、糖尿病性心筋症、糖尿病性神経症、糖尿病足、糖尿病性網膜症、糖尿病性筋壊死症、糖尿病性脳症、癌、アレルギー、皮膚炎、乾癬、黄斑変性症、網膜色素変性症及び膵炎から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患又は状態がＩ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患又は状態が眼の炎症性疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
対象中のヘパラナーゼ活性に関連する眼の炎症性疾患を治療する方法であって、有効量のドキサゾシン又はその塩、水和物、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記眼の炎症性疾患が加齢黄斑変性症（AMD）、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、網膜静脈閉塞症、網膜芽腫、ブドウ膜炎、黄斑浮腫、ドライアイ、ウイルス感染及び円錐角膜から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記眼の炎症性疾患がAMD、糖尿病性網膜症及び網膜色素変性症から選択される、請求項１９に記載の方法。
【国際調査報告】
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2020503377.tif 000094
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