(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の化合物を提供する2020527139.tif 000184〔式中、可変基の全てはここに定義される。〕。これらの化合物は、対象(例えば、ヒト)における癌などの増殖性障害の処置のための医薬として使用され得る、ＮＬＲＰ３のモジュレーターである。
2020527139.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020527139.tif 000163
式中、
Ｗ’はＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’はＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷはＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は独立してＨまたはＸ−Ｒ５であり；ここで、
ＸはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、この各々は場合により１個のＯまたはＳで中断されているおよび／またはこの各々が場合により１〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒ５は
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)
から選択され；
Ｑ１は独立して結合、Ｏ、−Ｏ(Ｃ１−３アルキレン)−、Ｓおよび−Ｓ(Ｃ１−３アルキレン)−から選択され；
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ６およびＱ２−Ｙ−Ｒ６から選択され；
Ｑ２は結合、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され；
ＹはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、この各々は場合により１〜４個のＲｅで置換されているおよび／またはこの各々は次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｓ；
(iii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iv)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｖ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(vi)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロアリーレンまたは
(vii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよいヘテロシクロアルキレン、そして
Ｒ６は独立して
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)
から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して
(ｉ)水素；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(iv)−ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキル；
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル；
(viii)Ｃ１−４アルコキシ；
(ix)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−ＯＨ；
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)；
(xviii)−ＮＲｂＲｃ；
(xviｘ)−ＳＯ１−２(ＮＲ’Ｒ”)；および
(xx)チオアルコキシ
から選択され；
ただし、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はＨ以外の置換基であり；
Ｒａは：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)アリールが場合により１〜５個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)；または
(ｖ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリール；
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄの各々は独立して
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(xiv)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvi)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；
(xvii)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xviii)−ＮＯ２；
(xix)−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)；
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xxi)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xxii)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび
(xxiii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
Ｒｅの各々は独立して−ＯＨ；Ｆ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；およびシアノから選択され；
Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｇで置換されており；そして各フェニルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｄで置換されている；
Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
Ｒｈの各々は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、場合により１〜３個のＲｍで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリールから選択されから選択され；
ＲｊおよびＲｋの各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｒｕの各々は独立して−ＯＨ、−Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
Ｒｍの各々は独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々Ｎ(Ｒｔ)、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；
Ｒｓの各々は独立し場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニル；および場合により１〜４個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ３−６シクロアルキルから選択され；そして
Ｒｔの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲｓで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｍで置換されている。
【請求項２】
Ｗ’がＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’がＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷがＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱがＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
Ｒ１が独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が独立してＲ６または−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｑ２が結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｙが独立して場合により１〜４個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されているＣ１−１０アルキレンであり：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(iv)場合により１〜２個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｖ)１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｇで置換されている、５〜６環原子を含むヘテロアリーレンまたは
(vi)１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合によりさらに１〜２個のＲｇで置換されている、５〜６環原子を含むヘテロシクロアルキレン、
Ｒ６が独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されているフェニル；および５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ３が独立して１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている、５環原子を含む−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリールであり；
Ｒ４が独立して水素；ハロ；シアノ；ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；ＮＲｂＲｃ；および場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａが：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；または
(ｖ)１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている、５〜１０環原子を含む−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
ＲｂおよびＲｃの各々が独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄの各々が独立して
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvii)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xviii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xix)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
Ｒｅの各々が独立して−ＯＨ；Ｆ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；およびシアノから選択され；
Ｒｆの各々が独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒｇの各々が独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
ＲｊおよびＲｋの各々が独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｍの各々が独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびシアノから選択され；
Ｒ’およびＲ”の各々が独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”が、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環が(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；そして
Ｒｓが独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；およびシアノから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗ’が独立してＲ６または−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｗが独立してＨ、Ｒ６、−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６または−Ｑ−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｑが独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｑ２が独立して結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｙが独立してＣ１−８アルキレンであり、これが場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；
(iv)場合により１〜２個のＲｄでさらに置換されているフェニレン；
(ｖ)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｇで置換されているヘテロアリーレン；または
(vi)３〜７環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン；
Ｒ３が独立して５環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４が独立してＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；およびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
Ｒ６が独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＢｎ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)；３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロシクリル；場合により１〜３個のＲｄで置換されているフェニル；および５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒａが独立してＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｄで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、０〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが独立してハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)または０〜２個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅが独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆが独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒｇが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
Ｒ’およびＲ”の各々が独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”が、各々が結合している窒素原子と一体となって５〜６環原子を含む環を形成し、ここで、環が(ａ)各々独立してＨおよびＲｓから選択される１〜２置換基で置換されている３〜５環炭素原子；および(ｂ)各々独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択される０〜２環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；そして
Ｒｓが独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ；オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびシアノから選択される、
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、
【化２】
2020527139.tif 000164
または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
Ｑが独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹがＣ１−６アルキレンであり、これが場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；または
(iv)５〜６環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン、
Ｒ３が独立してピラゾリル、チエニルまたはイソチアゾリルであり；
Ｒ４が独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６が独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化３】
2020527139.tif 000165
−ＣＯ−モルホリニル、フェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが独立してＣ１−４アルキル、フェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールから選択され；フェニルおよびヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒｅが独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆが独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；そして
Ｒｇが独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨおよびオキソから選択される、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、ピラゾリル、ＮＲｆ−ピラゾリル、イミダゾリル、
Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、
【化４】
2020527139.tif 000166
から選択され；
Ｑが独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹがＣ１−６アルキレンであり、これが場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／またはＯにより中断されており；
Ｒ３が独立してピラゾリルまたはチエニルであり；
Ｒ４が独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６が独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化５】
2020527139.tif 000167
モルホリニル、−ＣＯ−モルホリニル、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピラゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、トリゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが独立してＣ１−４アルキル、フェニルまたはチアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールであり；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄが独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒｅが独立してＦまたはＯＨであり；そして
Ｒｆが独立してＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である、
請求項１〜４の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立してピラゾリル、−(ＣＨ２)１−５−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−Ｎ(ＣＨ３)−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリジル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、
【化６】
2020527139.tif 000168
から選択され；
Ｒ３が独立して
【化７】
2020527139.tif 000169
であり；
Ｒ４が独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６が独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、トリゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが独立してＣ１−４アルキル、フェニルまたはチアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃが独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｄが独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択される、
請求項１〜５の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立してピラゾリル、−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリド−１−イル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、
【化８】
2020527139.tif 000170
から選択され；
Ｒ３が独立して
【化９】
2020527139.tif 000171
であり；
Ｒ４が独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６が独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲａ、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ−ＣＨ３−ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−ＣＨ３−イミダゾリル、トリゾリル、Ｎ−ＣＨ３−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａが独立してＣ１−４アルキル、２−(ＣＨ３)−チアゾール−４−イルおよびＮ−(ＣＨ３)−イミダゾール−２−イルから選択され；そして
Ｒｄが独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(ＣＨ３)から選択される、
請求項１〜６の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗ’が独立して−Ｙ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ(ピリド−３−イル)、
【化１０】
2020527139.tif 000172
ならびにイミダゾリル、ピラゾリル、トリゾリル、ピリジルおよびインダゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールが０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｙが−(ＣＨ２)１−５−または−(ＣＨ２)３−５−Ｏ−(ＣＨ２)１−２であり；
ＷがＨであり；
Ｒ３が独立してピラゾリルであり；
Ｒ４がＨであり；そして
Ｒ６が独立してＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、
【化１１】
2020527139.tif 000173
から選択され；そして
Ｒｄが独立してＣＨ２ＯＨまたはＣ１−４アルキルである、
請求項１〜３の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗ’が独立して−(ＣＨ２)３−５−ＯＨ、−(ＣＨ２)３−５−ＯＢｎ、−(ＣＨ２)３−４−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−４−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−４−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、６−(ＣＨ２ＯＨ)−ピリド−２−イル、イミダゾリル、
【化１２】
2020527139.tif 000174
から選択され；
ＷがＨであり；
Ｒ３が１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり；そして
Ｒ４がＨである、
請求項１〜３および請求項８の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピリミジニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピリダジニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリジル)、
【化１３】
2020527139.tif 000175
から選択され；
Ｒ３が独立して
【化１４】
2020527139.tif 000176
であり；そして
Ｒ４が独立してＨまたはＦである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)および
【化１５】
2020527139.tif 000177
から選択され；
Ｒ３が独立して
【化１６】
2020527139.tif 000178
であり；そして
Ｒ４が独立してＨまたはＦである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｗ’がＨであり；
Ｗが独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)および
【化１７】
2020527139.tif 000179
から選択され；
Ｒ３が
【化１８】
2020527139.tif 000180
であり；そして
Ｒ４が独立してＨまたはＦである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
化合物が次のものから選択される、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１９】
2020527139.tif 000181
【請求項１４】
化合物が次のものから選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２０】
2020527139.tif 000182
【請求項１５】
化合物が次のものから選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２１】
2020527139.tif 000183
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
癌の処置に使用するための、請求項１〜１５の何れかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌が急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔内癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌から選択される、請求項１８に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２０】
癌が難治性癌である、請求項１８または請求項１９に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２１】
癌が乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１８に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２２】
癌がホルモン受容体陽性乳癌、マイクロサテライト安定性結腸または直腸癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１８に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２３】
化合物が１以上のさらなる癌治療と組み合わせて投与される、請求項１８〜２２の何れかに記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２４】
１以上のさらなる癌治療が手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法または遺伝子療法またはこれらの組み合わせを含む、請求項２３に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２５】
さらなる癌治療がニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ−０６８０、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＧＬＳ−０１０、ＡＭ−０００１、ＳＴＩ−１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＤ０１３、ＩＢＩ３０８、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ−１０１４、ＣＸ−０７２、ＬＹ３３０００５４、ＣＫ−３０１、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプラマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、イピリムマブ、ＭＫ−１３０８、ＡＧＥＮ−１８８４およびトレメリムマブから選択される１以上の薬剤を含む、請求項２４に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【請求項２６】
さらなる癌治療がニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される１以上の薬剤を含む、請求項２３に記載の使用のための、化合物もしくはその薬学的に許容される塩または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月１４日出願の米国仮出願６２／５３２,９３２、２０１８年４月２５日出願の米国仮出願６２／６６２,４０５および２０１８年６月２５日出願の米国仮出願６２／６８９,４１２に基づく優先権の利益を主張し、これらの内容は全体として引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、対象(例えば、ヒト)における、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る状態、疾患または障害の処置および／または状態、疾患または障害(例えば、低Ｔ細胞浸潤の癌)の難治性状態の処置に有用である、ＮＬＲＰ３を調節(例えば、アゴナイズまたは部分的アゴナイズ)する、化学成分(例えば、化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬物組み合わせ)に関する。本発明はまた組成物ならびにそれを使用および製造する他の方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体(「ＮＬＲ」)は、病原体関連分子パターン(「ＰＡＭＰ」)および内因性分子を検出する細胞内受容体のファミリーを含む(例えば、Ting, J. P. Y. et al., “The NLR gene family: a standard nomenclature,” Immunity, 28(3):285-287, (2008)参照)。
【０００４】
ＮＬＲＰは、パイリンドメインを含むＮＬＲのサブファミリーを表し、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７およびＮＬＲＰ１２などのタンパク質からなる。ＮＬＲＰは、インフラマソームと称される多タンパク質複合体の形成に関与すると考えられている(例えば、Chaput, C. et al., “NOD-like receptors in lung diseases,” Frontiers in Immunology, 4: article 393, (2013)参照)。これら複合体は、一般に１個または２個のＮＬＲタンパク質、ＣＡＲＤドメイン(ＡＳＣ)およびプロカスパーゼ−１Ｆを含む、アダプター分子アポトーシス関連スペック様タンパク質を含む(例えば、 Bauernfeind, F and Hornung, V. “Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome,” EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826, (2013)参照)。
【０００５】
一つのこのようなインフラマソームは、ＮＬＲＰ３スキャフォールド、ＡＳＣアダプターおよびプロカスパーゼ−１により形成され(例えば、Hirota, J. A., et al., “The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matt1er,” Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012)参照)、その発現は骨髄細胞およびヒト気管支上皮性細胞における炎症性サイトカイン類およびＴＬＲアゴニストにより誘発されると考えられている(Id.)。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、プロ−ＩＬ−１βおよびプロ−ＩＬ−１８のＩＬ−１βおよびＩＬ−１８へのカスパーゼ−１依存的変換に介在すると考えられている。さらに、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、多様なタイプの癌の処置に可能性を有する(例えば、Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) and Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)参照)。ＩＬ−１８は、結腸癌動物腫瘍モデルにおけるチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが示されている(例えば、Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. Jan 11. (2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655参照)。
【発明の概要】
【０００６】
概要
本発明は、対象(例えば、ヒト)における、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る状態、疾患または障害の処置および／または状態、疾患または障害(例えば、低Ｔ細胞浸潤の癌)の難治性状態の処置に有用である、ＮＬＲＰ３を調節(例えば、アゴナイズまたは部分的アゴナイズ)する、化学成分(例えば、化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬物組み合わせ)に関する。本発明はまた組成物ならびにそれを使用および製造する他の方法にも関する。
【０００７】
ＮＬＲＰ３の「アゴニスト」は、タンパク質レベルで、例えば、活性化、安定化、分布改変またはその他により、ＮＬＲＰ３の活性が増加するように、ＮＬＲＰ３に直接結合するまたは修飾する化合物をいう。
【０００８】
ＮＬＲＰ３完全アゴニストより少ない程度でＮＬＲＰ３をアゴナイズするここに記載するある化合物は、アンタゴニストおよびアゴニストとしてアッセイにおいて機能し得る。これらの化合物は、ＮＬＲＰ３相互作用の完全な作用を阻止するため、ＮＬＲＰ３完全アゴニストによるＮＬＲＰ３の活性化にアンタゴナイズする。しかしながら、化合物はまた、それ自体、一般に、ＮＬＲＰ３完全アゴニストの対応量より少ない程度で、一部ＮＬＲＰ３活性も活性化する。このような化合物を、「ＮＬＲＰ３の部分アゴニスト」と称する。
【０００９】
ある実施態様において、ここに記載する化合物はＮＬＲＰ３のアゴニスト(例えば完全アゴニスト)である。他の実施態様において、ここに記載する化合物はＮＬＲＰ３の部分アゴニストである。
【００１０】
一般に、受容体は活性(Ｒａ)および不活性(Ｒｉ)コンフォメーションで存在する。受容体に影響するある化合物は、Ｒａ対Ｒｉ比(Ｒａ／Ｒｉ)を変え得る。例えば、完全アゴニストはＲａ／Ｒｉ比を増加でき、「最大」飽和効果を引き起こし得る。部分アゴニストは、受容体に結合したとき、完全アゴニスト(例えば、内因性アゴニスト)により誘発されるより低い応答を起こす。それ故に、部分アゴニストのＲａ／Ｒｉは完全アゴニストより低い。しかしながら、部分アゴニストの効力は、完全アゴニストより大きいことも小さいこともある。
【００１１】
ある態様において、式(Ｉ)
【化１】
2020527139.tif 000003
〔式中、Ｗ、Ｗ’、Ｒ３およびＲ４は、本明細書の他の箇所に定義されるとおりであり得る。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩が記載される。
【００１２】
ある態様において、ＮＬＲＰ３と化学成分(例えば、ここに一般的にまたは具体的に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む組成物)を接触させることを含む、ＮＬＲＰ３活性を調節(例えば、アゴナイズ、部分的アゴナイズ、アンタゴナイズ)する方法が記載される。好ましい実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節する方法は、アゴナイズおよび部分的アゴナイズである。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節する方法はアゴナイズである。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３活性を調節する方法は部分的アゴナイズである。方法はインビトロ方法、例えば、ＮＬＲＰ３を含む１以上の細胞(例えば、ＴＨＰ−１細胞)を含むサンプルと化学成分の接触を含む。方法はまたインビボ方法、例えば、化学成分の、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が疾患の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る疾患(例えば、癌；例えば、難治性癌)を有する対象(例えば、ヒト)への投与も含み得る。
【００１３】
ある実施態様において、本発明の化合物は、対象(例えば、ヒト)におけるＮＬＲＰ３活性の低下(例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の抑圧または障害が関連する状態、疾患または障害)が状態、疾患または障害の病理および／または症状および／または進行に寄与する状態、疾患または障害(例えば、癌)の処置に有用である。
【００１４】
癌は、癌処置に応答しない(または耐性である)とき、難治性と称される。難治性癌はまた耐性癌としても知られる。
【００１５】
他の態様において、処置を必要とする対象に有効量の化学成分(例えば、ここに一般的にまたは具体的に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む組成物)を投与することを含む、癌を処置する方法が記載される。ある実施態様において、癌は難治性癌であり得る。
【００１６】
さらなる態様において、処置を必要とする対象に有効量の化学成分(例えば、ここに一般的にまたは具体的に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む組成物)を投与することを含む、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が疾患の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る疾患を処置する方法が記載される。
【００１７】
他の態様において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が疾患の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る疾患を有する対象に有効量の化学成分(例えば、ここに一般的にまたは具体的に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む組成物)を投与することを含む、処置方法が記載される。
【００１８】
さらなる態様において、対象に化学成分(例えば、ここに一般的にまたは具体的に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれを含む組成物)を投与することを含む処置方法が記載され、ここで、化学成分は、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が疾患の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る疾患の処置に有効な量で投与され、それにより、該疾患が処置される。
【００１９】
実施態様は、次の特性の１以上を含み得る。
【００２０】
化学成分は、１以上のさらなる癌治療(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法または遺伝子療法またはこれらの組み合わせ；例えば、１以上(例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上)のさらなる抗癌剤を投与する癌治療)と組み合わせて投与され得る。さらなる抗癌剤(化学療法剤)の非限定的例は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチン)；代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリン)；テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイドおよび／またはタキサン；例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシン、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセル)；トポイソメラーゼ(例えば、Ｉ型トポイソメラーゼおよび／または２型トポイソメラーゼ；例えば、カンプトテシン、例えばイリノテカンおよび／またはトポテカン；アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシド)；細胞毒性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび／またはマイトマイシン)；ホルモン(例えば、黄体化ホルモン放出ホルモンアゴニスト；例えば、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび／またはニルタミド)；抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび／またはトラスツズマブ)；抗血管形成剤；サイトカイン；血栓剤；増殖阻害剤；抗寄生虫剤；およびＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３(ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスII−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバーを含むブチロフィリン、ＫＩＲｓ、ＩＬＴｓおよびＬＩＲｓ、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)および他の免疫調節因子、例えばインターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤から選択される。
【００２１】
対象は癌を有し得て；例えば、対象は１以上の癌治療を受けたおよび／または受けているおよび／または受ける予定である。
【００２２】
癌の非限定的例は、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔内癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌を含む。
【００２３】
他の実施態様において、哺乳動物は癌または感染性疾患を有するとして同定されている。代表的感染症は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、セレウス菌感染、細菌性肺炎、細菌性腟疾患、バクテロイデス属感染、バランチジウム症、回虫上科感染、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア属感染、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染、カンピロバクター症、カンジダ症、猫引っかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア属、クラミジア肺炎感染、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポーラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、デスモデスムス属感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、腸球菌感染、エンテロウイルス感染、発疹チフス、紅斑感染、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、Clostridium myonecrosisによる食中毒、自由生活性アメーバ感染、フソバクテリウム属感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群レンサ球菌感染、Ｂ群レンサ球菌感染、インフルエンザ菌感染、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候群を伴う出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、ヒトボカウイルス感染、ヒトewingiiエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染、ヒト単球性エーリキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ性フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、足菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、毛ジラミ症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、灰白髄炎、プレボテラ属感染、原発アメーバ髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、ブドウ球菌感染、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア仮性結核感染、エルシニア症、黄色熱および接合菌症を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
化学成分は腫瘍内投与され得る。
【００２５】
化学成分は全身投与され得る(経口、皮下、筋肉内、静脈内を含むが、これらに限定されない)。
【００２６】
方法は、さらに対象の同定を含み得る。
【００２７】
他の実施態様は、詳細な記載および／または特許請求の範囲に記載のものを含む。
【００２８】
さらなる定義
ここに示す開示の理解を容易にするために、いくつかのさらなる用語を下に定義する。一般に、ここで使用する命名法およびここに記載する有機化学、医薬品化学および薬理学における検査法は、当分野で周知であり、一般に用いられるものである。特に断らない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、一般に本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２９】
ここで特に断らない限り、単数表現は複数も含み得る。例えば、「ある」は１または１以上をいい得る。
【００３０】
特に断らない限り、原子価が満たされていないあらゆるヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
【００３１】
本明細書および添付する特許請求の範囲をとおして、ある化学式または名称は、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を、そのような異性体が存在するならば包含する。特に断らない限り、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体も本化合物で存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明で考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−(またはＥ−およびＺ−)幾何異性体が記載され、異性体混合物または別々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離され得る。光学活性形態は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に使用される方法およびその過程で産生される中間体は本発明の一部と見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が製造されたとき、慣用法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離され得る。工程条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩の両者は本発明の範囲内である。望むならば、化合物のある形態を他の形態に変換し得る。遊離塩基または酸を塩に変換してよく；塩を遊離化合物または他の塩に変換してよく；本発明の化合物の異性体混合物を個々の異性体に分離してよい。本発明の化合物、遊離形態およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位され、分子の原子間の化学結合がその結果再配置される、複数互変異性形態で存在できる。全互変異性形態が、存在する限り、本発明の範囲内であることは理解されるべきである。
【００３２】
ここで使用する用語「ＮＬＲＰ３」は、その核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センスおよびアンチセンスポリヌクレオチド鎖、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、相同および／またはオルソロガスＮＬＲＰ３分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種および活性フラグメントを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
ここで使用する製剤、組成物または成分と関連する用語「許容される」は、処置対象の全体的な健康に永続的な有害作用を有しないことを意味する。
【００３４】
「ＡＰＩ」は活性医薬成分をいう。
【００３５】
ここで使用する用語「有効量」または「治療有効量」は、処置される疾患または状態の症状の１以上を、ある程度軽減する、投与される化学成分(例えば、ミトコンドリア脱共役剤としての活性を示す化合物またはその薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶；例えば、ニクロサミドまたはその薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶などの化合物；例えば、ニクロサミドアナログまたはその薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶などの化合物)の十分な量をいう。結果は、徴候、症状または疾患原因の低減および／または緩和または生物系の何らかの他の所望の改変を含む。例えば、使用する治療剤の「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少をもたらすのに必要な、ここに開示する化合物を含む組成物の量である。ある個々の例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の適当な技法を使用して決定される。
【００３６】
用語「添加物」または「薬学的に許容される添加物」は、薬学的に許容される物質、組成物または媒体、例えば液体または固体増量剤、希釈剤、担体、溶媒または封入物質を意味する。ある実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性であり、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題または合併症なしに、合理的なリスク／ベネフィット比でヒトおよび動物の組織または臓器と接触させるのに適する点で、「薬学的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)参照。
【００３７】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を抑止しない化合物の形態をいう。場合によっては、薬学的に許容される塩は、ここに記載する化合物と酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの反応により得られる。ある場合には、薬学的に許容される塩は、ここに記載する酸性基を有する化合物と、塩基を反応させて、塩、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンおよび塩アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を形成させることによりまたは先に決定された他の方法により得られる。薬理学的に許容される塩は、医薬として使用され得る限り、特に限定されない。ここに記載する化合物が塩基と形成する塩の例は次のものを含む：ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの無機塩基とのその塩；メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンなどの有機塩基とのその塩；リシンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸とのその塩；およびアンモニウム塩。塩は、酸付加塩であってよく、この具体的例は、次のものとの酸付加塩である：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸。
【００３８】
用語「医薬組成物」は、ここに記載する化合物と他の化学成分(ここでは集合的に「添加物」と称する)、例えば担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤および／または濃化剤の混合物をいう。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当分野には化合物を投与するための、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経腸、眼、肺および局所投与を含むが、これらに限定されない複数の技法が存在する。
【００３９】
用語「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含むが、これらに限定されない動物をいう。用語「対象」および「患者」は、ここでは、例えば、ヒトなどの哺乳動物対象をいうために相互交換可能に使用される。
【００４０】
疾患または障害を処置する文脈での用語「処置する」および「処置」は、障害、疾患または状態または障害、疾患または状態に付随する症状の１以上の軽減または消失；または疾患、障害または状態またはその症状の１以上の進行、拡散または悪化の遅延を含むことを意図する。「癌の処置」は、次の効果の１以上をいう：(１)腫瘍増殖の、(ｉ)減速および(ii)完全増殖停止を含む、ある程度の、阻害；(２)腫瘍細胞数の減少；(３)腫瘍サイズの維持；(４)腫瘍サイズの減少；(５)末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の、(ｉ)減少、(ii)減速または(iii)完全予防を含む、阻害；(６)転移の、(ｉ)減少、(ii)減速または(iii)完全予防を含む、阻害；(７)(ｉ)腫瘍サイズの維持、(ii)腫瘍サイズの減少、(iii)腫瘍増殖の減速、(iv)侵襲の減少、減速または予防をもたらし得る抗腫瘍免疫応答の増強および／または(８)障害に付随する症状の１以上の、重症度または数の、ある程度の、軽減。
【００４１】
用語「ハロ」は、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)またはヨード(Ｉ)をいう。
【００４２】
用語「アルキル」は、示す数の炭素原子を含む、直鎖でも分岐鎖でもよい炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−１０は、それに１〜１０(両端を含む)炭素原子を含む基をいう。非限定的例は、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルを含む。
【００４３】
用語「ハロアルキル」は、水素原子の１以上が独立して選択されるハロで置換されている、アルキルをいう。
【００４４】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基(例えば、−ＯＣＨ３)をいう。
【００４５】
用語「アルキレン」は、分岐または非分岐二価アルキル(例えば、−ＣＨ２−)をいう。
【００４６】
用語「アルケニル」は、１以上の炭素炭素二重結合を有する、直鎖でも分岐鎖でもよい炭化水素鎖をいう。アルケニル部分は示す数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２−６は、その基が２〜６(両端を含む)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４７】
用語「アルキニル」は、１以上の炭素炭素三重結合を有する、直鎖でも分岐鎖でもよい炭化水素鎖をいう。アルキニル部分は示す数の炭素原子を含む。例えば、Ｃ２−６は、その基が２〜６(両端を含む)炭素原子を有し得ることを示す。
【００４８】
用語「芳香族」は、一般に共鳴安定化４ｎ＋２パイ電子の環状配置を含む環をいい、ここで、ｎは整数(例えば、１または２)である。芳香族部分はアリール基およびヘテロアリール基を含む。用語「非芳香族」は、「芳香族」の定義に入らないあらゆる部分を意味する。
【００４９】
用語「アリール」は、６炭素単環式、１０炭素二環式または１４炭素三環式芳香環系をいい、ここで、各環の０、１、２、３または４原子は置換基で置換されていてよく、ここで、単環基を含む環は芳香族であり、ここで、二環式または三環基を含む縮合環の少なくとも一つは芳香族、例えばテトラヒドロナフチルである。アリール基の例は、フェニル、ナフチルなども含む。
【００５０】
ここで使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０炭素、好ましくは３〜８炭素、より好ましくは３〜６炭素を有する飽和環状炭化水素基をいい、ここで、シクロアルキル基は場合により置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。ここでいう用語「シクロアルキレン」は二価シクロアルキルをいう。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば１〜３ヘテロ原子、二環式ならば１〜６ヘテロ原子または三環式ならば１〜９ヘテロ原子を有する芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系をいい、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され(例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式ならば１〜３、１〜６または１〜９のＮ、ＯまたはＳであるヘテロ原子)、ここで、各環の０、１、２、３または４原子は置換基で置換されていてよく、単環基を含む環は芳香族であり、二環式または三環基を含む縮合環の少なくとも一つは芳香族である(しかしヘテロ原子を含む環であってはならない)、例えばテトラヒドロイソキノリニルである。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども含む。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」は、単環式ならば１〜３ヘテロ原子、二環式ならば１〜６ヘテロ原子または三環式ならば１〜９ヘテロ原子を有する非芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式または１１〜１４員三環式環系をいい、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され(例えば、炭素原子およびそれぞれ単環式、二環式または三環式ならば１〜３、１〜６または１〜９のＮ、ＯまたはＳであるヘテロ原子)、ここで、各環の０、１、２または３原子は置換基で置換されていてよい。ヘテロシクリル基の例は、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどを含む。用語「ヘテロシクロアルキレン」は二価ヘテロシクリルをいう。
【００５３】
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体形態を含むことを意図する。ここで使用する同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子をいう。一般的な例としてかつ限定せずに、水素の同位体はトリチウムおよび重水素を含み、炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【００５４】
本発明の１以上の実施態様の詳細は、添付する図面および下の記載に示される。本発明の他の特性および利点は、本記載および図面ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
詳細な記載
本発明は、対象(例えば、ヒト)における、例えば、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、状態、疾患または障害の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る状態、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する状態、疾患または障害)の処置に有用である、ＮＬＲＰ３を調節(例えば、アゴナイズまたは部分的アゴナイズ)する化学成分(例えば、化合物または該化合物の薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬物組み合わせ)に関する。本発明はまた組成物ならびにそれを使用および製造する他の方法にも関する。
【００５６】
本発明の化合物
ある態様において、次の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が記載される：
【化２】
2020527139.tif 000004
式中、
Ｗ’はＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’はＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷはＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は独立してＨまたはＸ−Ｒ５であり；ここで、
ＸはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、この各々は場合により１個のＯまたはＳで中断されているおよび／またはこの各々は場合により１〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒ５は：
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)
から選択され；
Ｑ１は結合、Ｏ、−Ｏ(Ｃ１−３アルキレン)−、Ｓおよび−Ｓ(Ｃ１−３アルキレン)−から選択され；
【００５７】
Ｒ２はＨ、Ｒ６および−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６から選択され；
Ｑ２は結合、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され；
ＹはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、この各々は場合により１〜４個のＲｅで置換されているおよび／またはこの各々は次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｓ；
(iii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iv)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｖ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(vi)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロアリーレンまたは
(vii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン、そして
Ｒ６は：
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)；
【００５８】
Ｒ３およびＲ４は各々独立して：
(ｉ)水素；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(iv)−ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキル；
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル；
(viii)Ｃ１−４アルコキシ；
(ix)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−ＯＨ；
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)；
(xviii)−ＮＲｂＲｃ；
(xviｘ)−ＳＯ１−２(ＮＲ’Ｒ”)；および
(xx)チオアルコキシ
から選択され；
【００５９】
Ｒａは：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)アリールが場合により１〜５個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)；または
(ｖ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
【００６０】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
【００６１】
Ｒｄの各々は独立して：
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；
(xiv)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvi)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；
(xvii)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xviii)−ＮＯ２；
(xix)−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)；
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xxi)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xxii)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；および
(xxiii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
【００６２】
Ｒｅの各々は独立して−ＯＨ；Ｆ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；およびシアノから選択され；
【００６３】
Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｇで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｄで置換されており；
【００６４】
Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
【００６５】
Ｒｈの各々は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、場合により１〜３個のＲｍで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリールから選択され；
【００６６】
ＲｊおよびＲｋの各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｒｕの各々は独立して−ＯＨ、−Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【００６７】
Ｒｍの各々は独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【００６８】
Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
【００６９】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々Ｎ(Ｒｔ)、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；
【００７０】
Ｒｓの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニル；および場合により１〜４個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ３−６シクロアルキルから選択され；そして
【００７１】
Ｒｔの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲｓで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｍで置換されている。
【００７２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がＨ以外の置換基であることが条件である。
【００７３】
ある態様において、次の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が記載される：
【化３】
2020527139.tif 000005
式中、
Ｗ’はＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’はＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷはＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は：
(ｉ)Ｈ
(ii)Ｘ−Ｒ５(ここで、Ｘが非分岐Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５が水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである)；
(iii)アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている(Ｃ１−３アルキレン)−アリール；または
(iv)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている(Ｃ１−３アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
【００７４】
Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノ、場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されているアリール；または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであるか；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６；
または
(iii)−Ｒ６；
または
(iv)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２は
(ａ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｂ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｃ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されているヘテロアリーレンまたは
(ｄ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)および
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ある実施態様において、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンおよび／またはＹ２が場合により１〜４個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリーレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならず、
または
(ｖ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、ここで
・Ｚ１は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｚ２は−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ２−５アルキレンであり、そして
・Ｒ７は−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
【００７５】
Ｒ３およびＲ４は各々独立して：
(ｉ)水素；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(iv)−ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキル；
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル；
(viii)Ｃ１−４アルコキシ；
(ix)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−ＯＨ；
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)；
(xviii)−ＮＲｂＲｃ；
(xviｘ)−ＳＯ１−２(ＮＲ’Ｒ”)；および
(xx)チオアルコキシ
から選択され；
【００７６】
Ｒａは：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)アリールが場合により１〜５個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)；または
(ｖ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
【００７７】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
【００７８】
Ｒｄの各々は独立して：
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(xiv)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvi)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；
(xvii)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xviii)−ＮＯ２；
(xix)−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)；
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xxi)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xxii)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび
(xxiii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
【００７９】
Ｒｅの各々は独立して−ＯＨ；Ｆ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；およびシアノから選択され；
【００８０】
Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｇで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｄで置換されており；
【００８１】
Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
【００８２】
Ｒｈの各々は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、場合により１〜３個のＲｍで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリールから選択され；
【００８３】
ＲｊおよびＲｋの各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｒｕの各々は独立して−ＯＨ、−Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【００８４】
Ｒｍの各々は独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【００８５】
Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
【００８６】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々Ｎ(Ｒｔ)、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；
【００８７】
Ｒｓの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニル；および場合により１〜４個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ３−６シクロアルキルから選択され；そして
【００８８】
Ｒｔの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲｓで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｍで置換されている。
【００８９】
ある態様において、次の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が記載される：
【化４】
2020527139.tif 000006
式中、
Ｗ’はＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’はＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷはＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
【００９０】
Ｒ１は独立してＨまたはＸ−Ｒ５であり；ここで、
ＸはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、ここで、この各々は場合により１個のＯまたはＳで中断されているおよび／またはこの各々が場合により１〜４個のＲｅで置換されており；
Ｒ５は：
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)
から選択され；
Ｑ１は独立して結合、Ｏ、−Ｏ(Ｃ１−３アルキレン)−、Ｓおよび−Ｓ(Ｃ１−３アルキレン)−から選択され；
【００９１】
Ｒ２は独立してＨ、Ｒ６および−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６から選択され；
Ｑ２は結合、Ｃ(Ｏ)、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され；
ＹはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、この各々が場合により１〜４個のＲｅで置換されているおよび／またはこの各々は次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｓ；
(iii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iv)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｖ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(vi)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロアリーレンまたは
(vii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよいヘテロシクロアルキレン、そして
Ｒ６は独立して：
(ｉ)水素；
(ii)−ＯＨ；
(iii)Ｃ１−４アルコキシ；
(iv)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｖ)−ＣＯ２Ｒａ；
(vi)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)シアノ；
(vii)−ＮＲｂＲｃ；
(viii)場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−アリール；
(ix)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＱ１−ヘテロアリール；
(ｘ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−Ｃ３−１０シクロアルキル、
(xi)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個のＲｇで置換されているＱ１−ヘテロシクリル、
(xii)Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xiii)−ＳＨ
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；および
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)
から選択され；
【００９２】
Ｒ３およびＲ４は各々独立して：
(ｉ)水素；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(iv)−ＣＯ２Ｒａ；
(ｖ)−ＣＯＮＲ’Ｒ”；
(vi)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキル；
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル；
(viii)Ｃ１−４アルコキシ；
(ix)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiv)−Ｎ３；
(xv)−ＣＯ２Ｈ；
(xvi)−ＯＨ；
(xvii)−ＳＯ１−２(Ｒｈ)；
(xviii)−ＮＲｂＲｃ；
(xviｘ)−ＳＯ１−２(ＮＲ’Ｒ”)；および
(xx)チオアルコキシ
から選択され；
【００９３】
Ｒａは：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)アリールが場合により１〜５個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−(Ｃ６−１０アリール)；または
(ｖ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
【００９４】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
【００９５】
Ｒｄの各々は独立して：
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；および
(xiv)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvi)−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；
(xvii)−Ｃ１−４チオアルコキシ；
(xviii)−ＮＯ２；
(xix)−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)；
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xxi)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xxii)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび
(xxiii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
【００９６】
Ｒｅの各々は独立して−ＯＨ；Ｆ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；およびシアノから選択され；
【００９７】
Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｇで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｄで置換されており；
【００９８】
Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
【００９９】
Ｒｈの各々は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、場合により１〜３個のＲｍで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリールから選択されから選択され；
【０１００】
ＲｊおよびＲｋの各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択され、ここで、Ｒｕの各々は独立して−ＯＨ、−Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【０１０１】
Ｒｍの各々は独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ１−４アルキル)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))およびシアノから選択され；
【０１０２】
Ｒｎ、ＲｐおよびＲｑの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
【０１０３】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々Ｎ(Ｒｔ)、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；
【０１０４】
Ｒｓの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；−Ｎ(Ｒｎ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニル；および場合により１〜４個の独立して選択されるＲｕで置換されているＣ３−６シクロアルキルから選択され；そして
【０１０５】
Ｒｔの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒｐ)(Ｒｑ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｎ(Ｒｐ)(Ｒｑ))、−Ｓ(Ｏ)１−２Ｒｈ；−ＯＨ；およびＣ１−４アルコキシから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｕで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルは場合により１〜４個の独立して選択されるＲｓで置換されており；そして各フェニルは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｍで置換されている。
【０１０６】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
式中、
Ｗ’はＲ２またはＱ’−Ｒ２であり；
Ｑ’はＮＨ、ＯまたはＳであり；
ＷはＨ、Ｒ２またはＱ−Ｒ２であり；
ＱはＮＲ１、ＣＨＲ１、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は独立してＲ６または−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｑ２は結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｙは独立して場合により１〜４個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されているＣ１−１０アルキレンであり：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(iv)場合により１〜２個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｖ)１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｇで置換されている、５〜６環原子を含むヘテロアリーレンまたは
(vi)１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合によりさらに１〜２個のＲｇで置換されている、５〜６環原子を含むヘテロシクロアルキレン、
【０１０７】
Ｒ６は独立してＨ、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノ；場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されているフェニル；および５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
【０１０８】
Ｒ３は独立して１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている、５環原子を含む−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリールであり；
【０１０９】
Ｒ４は独立して水素；ハロ；シアノ；ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ；−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”；Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；ＮＲｂＲｃ；および場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
【０１１０】
Ｒａは：
(ｉ)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８アルキル；
(ii)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキル；
(iii)１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含む−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(iv)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；または
(ｖ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール
であり；
【０１１１】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
【０１１２】
Ｒｄの各々は独立して：
(ｉ)ハロ；
(ii)シアノ；
(iii)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；
(iv)Ｃ２−６アルケニル；
(ｖ)Ｃ２−６アルキニル；
(vi)Ｃ１−４ハロアルキル；
(vii)Ｃ１−４アルコキシ；
(viii)Ｃ１−４ハロアルコキシ；
(ix)場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−Ｃ３−６シクロアルキル；
(ｘ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロシクリル；
(xi)場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−フェニル；
(xii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｍで置換されている−(Ｃ０−３アルキレン)−ヘテロアリール；
(xiii)−ＮＲｊＲｋ；
(xv)−ＯＨ；
(xvii)−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；
(xviii)−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；
(xix)−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨおよび
(xx)−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)
から選択され；
【０１１３】
Ｒｅの各々は独立して−ＯＨ；Ｆ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；およびシアノから選択され；
【０１１４】
Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；フェニル；および−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
【０１１５】
Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；−Ｃ(＝Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ；−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ’)(Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｃ１−４アルキル)；シアノ；場合により１〜４個の独立して選択されるＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択され；
【０１１６】
ＲｊおよびＲｋの各々は独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【０１１７】
Ｒｍの各々は独立してＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｎ(Ｒｊ)(Ｒｋ)、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびシアノから選択され；
【０１１８】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜８環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々ＨおよびＲｓから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜７環炭素原子；および(ｂ)各々独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；そして
【０１１９】
Ｒｓは独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＯＨ；オキソ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；−ＮＲｊＲｋ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；およびシアノから選択される。
【０１２０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立してＲ６または−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｗは独立してＨ、Ｒ６、−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６または−Ｑ−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｑ２は独立して結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｙは独立してＣ１−８アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；
(iv)場合により１〜２個のＲｄでさらに置換されているフェニレン；
(ｖ)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｇで置換されているヘテロアリーレン；または
(vi)３〜７環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン；
【０１２１】
Ｒ３は独立して５環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
【０１２２】
Ｒ４は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；およびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
【０１２３】
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＢｎ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)；３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロシクリル；場合により１〜３個のＲｄで置換されているフェニル；および５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
【０１２４】
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｄで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、０〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
【０１２５】
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは独立してハロ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)または０〜２個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；
【０１２６】
Ｒｇは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
【０１２７】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって５〜６環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々独立してＨおよびＲｓから選択される１〜２置換基で置換されている３〜５環炭素原子；および(ｂ)各々独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択される０〜２環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；そして
【０１２８】
Ｒｓは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ；オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびシアノから選択される。
【０１２９】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立してＲ６または−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｗは独立してＨまたは−Ｑ−Ｑ２−Ｙ−Ｒ６であり；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｑ２は独立して結合またはＣ(Ｏ)であり；
Ｙは独立してＣ１−８アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；
(iv)場合により１〜２個のＲｄでさらに置換されているフェニレン；
(ｖ)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｇで置換されているヘテロアリーレン；または
(vi)５〜６環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン；
【０１３０】
Ｒ３は独立して５環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
【０１３１】
Ｒ４は独立してＨ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル；Ｃ１−４アルコキシ；およびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
【０１３２】
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＢｎ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)および５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
【０１３３】
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、０〜２個のＲｄで置換されているフェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、０〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
【０１３４】
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは独立してＣ１−４アルコキシまたは０〜２個のＲｅで置換されているＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
【０１３５】
Ｒｇは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)２から選択され；
【０１３６】
Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択されるか；またはＲ’およびＲ”は、各々が結合している窒素原子と一体となって５〜６環原子を含む環を形成し、ここで、環は(ａ)各々独立してＨおよびＲｓから選択される１〜２置換基で置換されている３〜５環炭素原子；および(ｂ)各々独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択される０〜２環ヘテロ原子(Ｒ’およびＲ”が結合している窒素原子に加えて)を含み；そして
【０１３７】
Ｒｓは独立してＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ；オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびシアノから選択される。
【０１３８】
ある実施態様において、Ｗ’およびＷの少なくとも一方がＨ以外の置換基であることを条件とする。
【０１３９】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、
【化５】
2020527139.tif 000007
または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹはＣ１−６アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；または
(iv)５〜６環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン、
【０１４０】
Ｒ３は独立してピラゾリル、チエニルまたはイソチアゾリルであり；
Ｒ４は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化６】
2020527139.tif 000008
−ＣＯ−モルホリニル、フェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは場合により１〜２個のＲｄで置換されており；
【０１４１】
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、フェニルおよび５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールから選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは
−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)または−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)であり；そして
Ｒｇは独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨおよびオキソから選択される。
【０１４２】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、
【化７】
2020527139.tif 000009
または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、ＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹはＣ１−６アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／または次の１以上で場合により中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iii)場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン；または
(iv)５〜６環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳ(Ｏ)１−２から選択され、場合により１〜２個のＲｇでさらに置換されているヘテロシクロアルキレン、
Ｒ３は独立してピラゾリルまたはイソチアゾリルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化８】
2020527139.tif 000010
および５〜６環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、フェニル、５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールから選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは独立してＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨであり；
Ｒｆは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｇは独立してＦ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨおよびオキソから選択される。
【０１４３】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、ピラゾリル、ＮＲｆ−ピラゾリル、イミダゾリル、
Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、
【化９】
2020527139.tif 000011
から選択され；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹはＣ１−６アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／またはＯにより中断されており；
Ｒ３は独立してピラゾリルまたはチエニルであり；
Ｒ４は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化１０】
2020527139.tif 000012
モルホリニル、−ＣＯ−モルホリニル、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、ピラゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、トリゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、フェニルまたはチアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールであり；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｄは独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨであり；そして
Ｒｆは独立してＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である。
【０１４４】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｑ−Ｙ−Ｒ６、イミダゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｏ(ＣＨ２)２−３ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、
【化１１】
2020527139.tif 000013
から選択され；
Ｑは独立してＮＨ、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)、ＯおよびＣＨ２から選択され；
ＹはＣ１−６アルキレンであり、これは場合により１〜２個のＲｅで置換されているおよび／またはＯにより中断されており；
Ｒ３は独立してピラゾリルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は独立してＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、
【化１２】
2020527139.tif 000014
ならびにチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリゾリル、ピリジル、ピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、フェニル、チアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールから選択され；ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ＲｄはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｅは独立してＦまたはＯＨである。
【０１４５】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立してピラゾリル、−(ＣＨ２)１−５−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−Ｎ(ＣＨ３)−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリジル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、
【化１３】
2020527139.tif 000015
から選択され；
Ｒ３は独立して
【化１４】
2020527139.tif 000016
であり；
Ｒ４は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリル、トリゾリル、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、フェニルまたはチアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｄは独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
【０１４６】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−(ＣＨ２)１−５−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)２−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリジル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、
【化１５】
2020527139.tif 000017
から選択され；
Ｒ３は独立して１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたはピラゾール−１−イルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は独立してＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣＯＲａ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＲｂＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)ならびにピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキルまたはチアゾリル、Ｎ−(Ｃ１−４アルキル)−イミダゾリルおよびピリジルから選択されるヘテロアリールであり；ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒｂは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒｃは独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒｄは独立してＣ１−４アルキルである。
【０１４７】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立してピラゾリル、−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリド−１−イル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＯＨ)(ピリジル)、
【化１６】
2020527139.tif 000018
から選択され；
Ｒ３は独立して
【化１７】
2020527139.tif 000019
であり；
Ｒ４は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ６は独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＯＣＨ３)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ２ＣＨＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＳＯ２(ＣＨ３)、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＲａ、フェニルならびにチエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、Ｎ−ＣＨ３−ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、Ｎ−ＣＨ３−イミダゾリル、トリゾリル、Ｎ−ＣＨ３−トリゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該フェニルおよびヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、２−(ＣＨ３)−チアゾール−４−イルおよびＮ−(ＣＨ３)−イミダゾール−２−イルから選択され；そして
Ｒｄは独立してＦ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＳＯ２(ＣＨ３)から選択される。
【０１４８】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−Ｏ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−４−Ｒ６、−(ＣＨ２)３−ＯＢｎ、−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリド−１−イル)および
【化１８】
2020527139.tif 000020
から選択され；
Ｒ３は独立して１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたはピラゾール−１−イルであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ６は独立してＯＨ、−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)２、−ＮＨＣＯＲａならびにピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリゾリル、ピリジルおよびピリダジニルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｒａは独立してＣ１−４アルキル、２−(ＣＨ３)−チアゾール−４−イルおよびＮ−(ＣＨ３)−イミダゾール−２−イルから選択され；そして
Ｒｄは独立してＣ１−４アルキルである。
【０１４９】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立して−Ｙ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ(ピリド−３−イル)、
【化１９】
2020527139.tif 000021
ならびにイミダゾリル、ピラゾリル、トリゾリル、ピリジルおよびインダゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｙは−(ＣＨ２)１−５−または−(ＣＨ２)３−５−Ｏ−(ＣＨ２)１−２であり；
ＷはＨであり；
Ｒ３は独立してピラゾリルであり；
Ｒ４はＨであり；そして
Ｒ６は独立してＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、
【化２０】
2020527139.tif 000022
から選択され；そして
Ｒｄは独立してＣＨ２ＯＨまたはＣ１−４アルキルである。
【０１５０】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立して−(ＣＨ２)３−５−ＯＨ、−(ＣＨ２)３−５−ＯＢｎ、−(ＣＨ２)３−４−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−４−ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−４−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、６−(ＣＨ２ＯＨ)−ピリド−２−イル、イミダゾリル、
【化２１】
2020527139.tif 000023
から選択され；
ＷはＨであり；
Ｒ３は１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり；そして
Ｒ４はＨである。
【０１５１】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立して−Ｙ−Ｒ６、−ＣＯＮＨ(ピリド−３−イル)、
【化２２】
2020527139.tif 000024
ならびにイミダゾリル、ピリジルおよびインダゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該ヘテロアリールは０〜２個のＲｄで置換されており；
Ｙは−(ＣＨ２)１−５−または−(ＣＨ２)３−５−Ｏ−(ＣＨ２)１−２であり；
ＷはＨであり；
Ｒ３は独立してピラゾリルであり；
Ｒ４はＨであり；そして
Ｒ６は独立してＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、−ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、
【化２３】
2020527139.tif 000025
から選択され；そして
Ｒｄは独立してＣＨ２ＯＨまたはＣ１−４アルキルである。
【０１５２】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：
Ｗ’は独立して−(ＣＨ２)３−５−ＯＨ、−(ＣＨ２)３−５−ＯＢｎ、−(ＣＨ２)３−４−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−(ＣＨ２)３−４−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＯＮＨ(ピリド−３−イル)、
６−(ＣＨ２ＯＨ)−ピリド−２−イル、
【化２４】
2020527139.tif 000026
から選択され；
ＷはＨであり；
Ｒ３は１Ｈ−ピラゾール−３−イルであり；そして
Ｒ４はＨである。
【０１５３】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：(１９化合物のリストから一般化)
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピリミジニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピリダジニル)、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＦ２(ピリジル)、
【化２５】
2020527139.tif 000027
から選択され；
Ｒ３は独立して
【化２６】
2020527139.tif 000028
であり；そして
Ｒ４は独立してＨまたはＦである。
【０１５４】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：(１２化合物のリストから一般化)
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)および
【化２７】
2020527139.tif 000029
から選択され；
Ｒ３は独立して
【化２８】
2020527139.tif 000030
であり；そして
Ｒ４は独立してＨまたはＦである。
【０１５５】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は次のとおりである：(７化合物の短リストから一般化)
Ｗ’はＨであり；
Ｗは独立して−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２ＯＨ)、−ＮＨ−(ＣＨ２)３−４−ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＮＨ−(ＣＨ２)１−２−(ピラゾリル)および
【化２９】
2020527139.tif 000031
から選択され；
Ｒ３は
【化３０】
2020527139.tif 000032
であり；および
Ｒ４は独立してＨまたはＦである。
【０１５６】
他の態様において、化合物は次のものから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
【化３１】
2020527139.tif 000033
【０１５７】
他の態様において、化合物は次のものから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
【化３２】
2020527139.tif 000034
【０１５８】
他の態様において、化合物は次のものから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
【化３３】
2020527139.tif 000035
【０１５９】
他の態様において、化合物は次のものから選択されるかまたはその薬学的に許容される塩である。
【化３４】
2020527139.tif 000036
【０１６０】
可変基Ｗ、Ｗ’、ＱおよびＱ’
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２である。
ある実施態様において、Ｗ’はＱ’−Ｒ２である。
ある実施態様において、Ｑ’はＮＨである。
ある実施態様において、Ｑ’はＯである。
ある実施態様において、Ｑ’はＳである。
ある実施態様において、ＷはＨである。
ある実施態様において、ＷはＲ２である。
ある実施態様において、ＷはＱ−Ｒ２である。
ある実施態様において、ＱはＮＲ１である。
ある実施態様において、ＱはＣＨＲ１である。
ある実施態様において、ＱはＯである。
ある実施態様において、ＱはＳである。
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２(例えば、Ｙ−Ｒ６、例えば、ヒドロキシアルキル)であり、ＷはＨである。
ある実施態様において、ＷはＲ２(例えば、Ｈ)であり、ＷはＲ２(例えば、Ｙ−Ｒ６、例えば、ヒドロキシアルキル)である。
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２であり；ＷはＱ−Ｒ２であり；そしてＱはＣＨＲ１である。
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２であり；ＷはＱ−Ｒ２であり；そしてＱはＮＲ１である。
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２であり；ＷはＱ−Ｒ２であり；そしてＱはＯである。
ある実施態様において、Ｗ’はＲ２であり；ＷはＱ−Ｒ２であり；そしてＱはＳである。
ある実施態様において、ＷはＲ２であり、ＷはＨである。
ある実施態様において、ＷはＲ２であり、Ｗ’はＨである。
【０１６１】
可変基Ｒ２
ある実施態様において、Ｒ２は次のＨ、Ｒ６およびＱ２−Ｙ−Ｒ６から選択される。ある実施態様において、Ｒ２は次のＲ６およびＱ２−Ｙ−Ｒ６から選択される。
ある実施態様において、Ｒ２はＨである。
ある実施態様において、Ｒ２はＱ２−Ｙ−Ｒ６。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｑ２は結合である。他の実施態様において、Ｑ２はＯまたはＳ(例えば、Ｏ)である。
【０１６２】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＹはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、この各々が場合により１〜４個のＲｅで置換されている。これらの実施態様のいくつかにおいて、ＹはＣ１−１０アルキレン、Ｃ２−１０アルケニレンおよびＣ２−１０アルキニレンから選択され、この各々は非置換である。例えば、Ｙは非置換Ｃ１−１０アルキレンであり得る。他の例として、Ｙは１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−１０アルキレンであり得る。前記実施態様のいくつかにおいて、Ｙは非分岐である。前記実施態様の他のものにおいて、Ｙは分岐である。前記実施態様の他のものにおいて、Ｙは、次の１以上(例えば、１)で中断されており：
(ｉ)Ｏ；
(ii)Ｓ；
(iii)Ｎ(Ｒｆ)；
(iv)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｖ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(vi)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇで置換されているヘテロアリーレンまたは
(vii)１〜３環原子が独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクロアルキレン。
【０１６３】
例えば、Ｙはヘテロ原子(例えば、Ｏ、ＳおよびＮ(Ｒｆ)の１以上)で中断され得る。他の例として、Ｙは(iv)、(ｖ)、(vi)または(vii)の何れかにより中断され得る。
ある実施態様において、Ｒ２はＲ６である。
前記実施態様の何れにおいても、Ｒ６は、本明細書の他の箇所に定義されるとおりであり得る。
【０１６４】
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ；−ＯＢｎ；−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”；−ＮＲｂＲｃ；シアノ；フェニル部分が場合により１〜３個のＲｄで置換されている−ＯＢｎ；または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６；
または
(iii)−Ｒ６；
または
(iv)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２は
(ａ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｂ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｃ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されているヘテロアリーレンまたは
(ｄ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)であり；そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンまたはＹ２が場合により１〜４個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリーレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならず、
または
(ｖ)−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、ここで
・Ｚ１は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｚ２は−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ２−５アルキレンであり、そして
・Ｒ７は−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールである。
【０１６５】
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
Ｒ６は−ＯＨ；−ＯＢｎ；−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”；−ＮＲｂＲｃ；シアノ；フェニル部分が場合により１〜３個のＲｄで置換されている−ＯＢｎ；または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６；
または
(iii)−Ｒ６；
または
(iv)−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２は
(ａ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｂ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｃ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されているヘテロアリーレンまたは
(ｄ)３〜１０環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)であり；そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃ、シアノまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンまたはＹ２が場合により１〜４個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリーレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならない。
【０１６６】
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
Ｒ６は−ＯＨ；−ＯＢｎ；−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ；−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”；−ＮＲｂＲｃ；シアノ；フェニル部分が場合により１〜３個のＲｄで置換されている−ＯＢｎ；または５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６；
または
(iii)−Ｒ６である。
【０１６７】
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールである；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、ＹおよびＲ６は(ｉ)において上に定義したとおりであり；
または
(iii)−Ｒ６である。
【０１６８】
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールである；
または
(ii)−Ｃ(Ｏ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、ＹおよびＲ６は(ｉ)において上に定義したとおりである。
【０１６９】
−Ｙ−Ｒ６
ある実施態様において、Ｒ２は：
(ｉ)−Ｙ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールである。
【０１７０】
ある実施態様において、Ｒ２はＹ−Ｒ６であり、ここで、
Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ２−８アルキレンであり；そして
Ｒ６は−ＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールである。
【０１７１】
ある実施態様において、Ｙは場合により１〜４個(例えば、１〜２個、１個)のＲｅで置換されている非分岐Ｃ１−８アルキレン(例えば、Ｃ１−４アルキレン)である。
ある実施態様において、Ｙは非置換である非分岐Ｃ１−８アルキレンである。
ある実施態様において、ＹはＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｙは場合により１〜４個(例えば、１〜２個、１個)のＲｅで置換されている非分岐Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレンである。ある実施態様において、Ｙは非置換である非分岐Ｃ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレン(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)である。
他の実施態様において、Ｙは場合により１〜４個(例えば、１〜２個、１個)のＲｅで置換されている分岐Ｃ３−６(例えば、Ｃ４−６、Ｃ５−６)アルキレンである。ある実施態様において、Ｙは式Ｒ−ＣＨ(ＣＨ３)−Ｒ６を有し、ここで、ＲはＣ１−４アルキレンである。ある実施態様において、Ｙは分岐Ｃ２−３アルキレンである。ある実施態様において、Ｙは式−ＣＨ(ＣＨ３)−を有するＣ２アルキレンである。ある実施態様において、Ｙは式−Ｃ(ＣＨ３)２−を有するＣ３アルキレンである。
【０１７２】
ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃである。ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＨまたは−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＨである。ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＢｎである。ある実施態様において、Ｒ６は−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である。
ある実施態様において、Ｒ６は−ＮＲｂＲｃである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；および−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)であり、他方はＨまたはＲａである。
【０１７３】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)であり、他方はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ２ＣＨ３)である。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋから選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
【０１７４】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。例えば、Ｒ６は−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)であり得る。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの一方はＨであり、他方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０１７５】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＣ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの一方はＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、他方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
ある実施態様において、Ｒ６はＣＯ２Ｒａである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−６アルキルである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＨ(ある実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)である。
【０１７６】
ある実施態様において、Ｒ２は式(Ｒ２−Ａ)
【化３５】
2020527139.tif 000037
を有し；
式中、
Ｒ８およびＲ９は下の(１)または(２)に定義するとおりである：
(１)：
Ｒ８は独立してＨ；場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８(例えば、Ｃ１−６)アルキル；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択され；
Ｒ９は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；そして
または
(２)：
Ｒ８およびＲ９は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜１０環原子を含む飽和環を形成し、ここで、環は
(ａ)各々ＨおよびＲｇから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜９環炭素原子および
(ｂ)各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ８およびＲ９に結合している窒素原子に加えて)
を含み；そして
Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立してＨおよび非置換Ｃ１−２アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成する。
【０１７７】
ある実施態様において、Ｒ８およびＲ９は(１)に定義するとおりである。
ある実施態様において、Ｒ８は独立して−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択される。
ある実施態様において、Ｒａは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキルである。
ある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキルから選択される。ある実施態様において、ＲａはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒａは非置換、分岐Ｃ３−６アルキルである。ある実施態様において、Ｒａはイソ−プロピルである。
ある実施態様において、Ｒａは−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている。
【０１７８】
ある実施態様において、ＲａはＣ３−１０(例えば、Ｃ３−８またはＣ３−６)シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている。
ある実施態様において、Ｒａは非置換Ｃ３−１０(例えば、Ｃ３−８またはＣ３−６)シクロアルキルである。ある実施態様において、シクロアルキルはシクロプロピルである。
ある実施態様において、Ｒａは５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリールである。
ある実施態様において、Ｒａは５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されているヘテロアリールである。
【０１７９】
ある実施態様において、Ｒ８は−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)である。ある実施態様において、ＲｈはＣ１−６アルキルである。ある実施態様において、ＲｈはＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ８は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”である。
ある実施態様において、Ｒ’およびＲ”の各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
Ｒ８はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキルから選択される。ある実施態様において、Ｒ８はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ８はＨである。
ある実施態様において、Ｒ９は非置換Ｃ１−８アルキルである。ある実施態様において、Ｒ９はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキルから選択される。ある実施態様において、Ｒ９はＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ９はＨである。
【０１８０】
ある実施態様において、Ｒ８およびＲ９は(２)に定義するとおりである。
ある実施態様において、Ｒ８およびＲ９は、各々が結合している窒素原子と一体となって４〜７(例えば、５〜６)環原子を含む飽和環を形成し、ここで、環は：
(ａ)各々独立してＨおよびＲｇから選択される１〜２置換基で置換されている１〜６(例えば、１〜５)環炭素原子および
(ｂ)各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される０〜２環ヘテロ原子を含み；かつ
１環原子は−Ｃ(Ｏ)−であることを条件とする。
【０１８１】
ある実施態様において、−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−ＮＲ８Ｒ９は次の式：
【化３６】
2020527139.tif 000038
を有する。
【０１８２】
ある実施態様において、−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−ＮＲ８Ｒ９は次の式：
【化３７】
2020527139.tif 000039
を有し、式中：
Ａ１は結合、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２であり；
Ａ２はＣ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２であり；
Ａ３はＣ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２；またはＮ(Ｒｆ)であり；
Ａ４はＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２；またはＮ(Ｒｆ)であり；但しＡ３およびＡ４は両方ともＮ(Ｒｆ)であってはならない。
【０１８３】
ある実施態様において、−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−ＮＲ８Ｒ９は次の式：
【化３８】
2020527139.tif 000040
を有し、式中：
Ａ１は結合、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２であり；
Ａ２はＣ(Ｏ)、ＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２であり；そして
Ａ３はＣＨ２、ＣＨＲｇまたはＣ(Ｒｇ)２；またはＮ(Ｒｆ)である。
【０１８４】
ある実施態様において、Ａ１は結合である。
ある実施態様において、Ａ２およびＡ４の各々は独立してＣＨ２、ＣＨＲｇおよびＣ(Ｒｇ)２から選択される。
ある実施態様において、Ａ２およびＡ４の各々はＣＨ２である。
ある実施態様において、Ａ３はＣＨ２またはＣＨＲｇである。
【０１８５】
ある実施態様において、ＲｇはＣ１−４アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１の各々はＨである。
【０１８６】
ある実施態様において：
Ｒ８は独立して−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択され(本明細書の他の箇所に定義するとおり)；そしてＲ９は非置換Ｃ１−６アルキル(本明細書の他の箇所に定義するとおり；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)である；または
Ｒ８は独立して−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択され(本明細書の他の箇所に定義するとおり)；そしてＲ９はＨである；または
Ｒ８は非置換Ｃ１−６アルキル(本明細書の他の箇所に定義するとおり)であり；そしてＲ９は非置換Ｃ１−６アルキル(本明細書の他の箇所に定義するとおり；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)である；または
Ｒ８は非置換Ｃ１−６アルキル(本明細書の他の箇所に定義するとおり；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキル；例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３)である；そしてＲ９はＨであり；または
Ｒ８はＨであり；そしてＲ９はＨである。
【０１８７】
ある実施態様において、Ｒ８は−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)(例えば、Ｒａは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルである、例えば、Ｒｅは非置換Ｃ１−６アルキルである；例えば、ＲｅはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキルから選択される；例えば、ＲｅはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【０１８８】
ある実施態様において、Ｒ１０およびＲ１１の各々はＨである。
【０１８９】
ある実施態様において、Ｒ２は
【化３９】
2020527139.tif 000041
であり、式中：
Ｒ６は独立して−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’；および１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている５〜６環原子を含むヘテロアリールから選択される。
【０１９０】
ある実施態様において、Ｒ６は−ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ６は−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)である。例えば、Ｒ１２はメトキシまたはエトキシである。
ある実施態様において、Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)Ｒａである。
ある実施態様において、Ｒａは場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルである。ある実施態様において、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキルである。例えば、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３および非置換、非分岐Ｃ３−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)から選択され得る。他の例として、Ｒａは非置換、分岐Ｃ３−６アルキル(例えば、イソ−プロピル)であり得る。
【０１９１】
他の実施態様において、Ｒａは−(Ｃ０−６アルキレン)−Ｃ３−１０シクロアルキルであり、ここで、シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている。例えば、ＲａはＣ３−１０(例えば、Ｃ３−８またはＣ３−６)シクロアルキルであってよく、ここで、シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されており；例えば、Ｒａは非置換Ｃ３−１０(例えば、Ｃ３−８またはＣ３−６またはＣ３−５またはＣ３−４)シクロアルキルであり得る。前記実施態様の各々において、シクロアルキルはシクロプロピルである。
【０１９２】
さらに他の実施態様において、Ｒａは５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個の独立して選択されるＲｄで置換されている−(Ｃ０−６アルキレン)−ヘテロアリールである。例えば、Ｒａは５〜１０環原子を含むヘテロアリール５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり得る。
ある実施態様において、Ｒ６は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ’およびＲ’の各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択される。
【０１９３】
−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’
ある実施態様において、Ｒ２は−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２は
(ａ)場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレン、
(ｂ)場合により１〜４個のＲｄでさらに置換されているＣ６−１０アリーレン、
(ｃ)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されているヘテロアリーレンまたは
(ｄ)１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択される３〜８環原子を含むヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)
であり、そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンまたはＹ２が場合により１〜４個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリーレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならない。
【０１９４】
ある実施態様において、Ｒ２は−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２はＣ３−６シクロアルキレンＣ６−１０アリール、５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールまたは３〜８環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素から選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)
であり、そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールである。
【０１９５】
ある実施態様において、Ｒ２は−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２はＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素から選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)
であり、そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならず；
ある実施態様において、ｎは０である。
ある実施態様において、ｎは１である。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｙ１はＣＨ２である。
【０１９６】
ある実施態様において、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６(例えば、Ｃ３−５、Ｃ３−４)シクロアルキレンである。ある実施態様において、ｐは０である。ある実施態様において、ｐは１であり；これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｙ３はＣ１−２アルキレンである。
ある実施態様において、Ｙ２はＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)である。
ある実施態様において、Ｙ２は１である。
【０１９７】
ある実施態様において、Ｙ２はピロール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、チオフェンまたはチアゾールである。
ある実施態様において、Ｙ２は３〜８(例えば、５〜８、６〜８、７〜８、４〜６、５〜６)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１〜２(例えば、１)環原子は各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素から選択され、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
【０１９８】
ある実施態様において、Ｙ２は３〜８環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１〜２環原子は各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択され、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
ある実施態様において、Ｙ２は３〜８環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１環原子はＮ(Ｒｆ)であり、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
ある実施態様において、Ｙ２は３〜８環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１環原子はＮであり、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
【０１９９】
ある実施態様において、Ｙ２は３〜６(例えば、４〜６、５〜６)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１〜２(例えば、１)環原子は各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素から選択され、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
ある実施態様において、Ｙ２は３〜６(例えば、４〜６、５〜６)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１〜２環原子は各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択され、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
ある実施態様において、Ｙ２は３〜６(例えば、４〜６、５〜６)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１環原子はＮ(Ｒｆ)であり、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。
【０２００】
ある実施態様において、Ｙ２は３〜６(例えば、４〜６、５〜６)環原子を含むヘテロシクロアルキレンであり、ここで、１環原子はＮであり、ここで、Ｙ２は場合によりさらに１〜４個のＲｇで置換されている。これらの実施態様のいくつかにおいて、環原子Ｎは存在するときＹ１または式(Ｉ)の５員ヘテロ芳香環に結合する。これらの実施態様の他のものにおいて、環原子Ｎは存在するときＹ３またはＲ６に結合する。ある実施態様において、ｐは０である。ある実施態様において、ｐは１である；これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｙ３はＣ２−３アルキレンである。さらに他の実施態様において、環原子Ｎは式(Ｉ)のイミダゾール環に結合する。さらに他の実施態様において、環原子ＮはＲ６に結合する。他の実施態様において、ｎは０であり、ｐは０であり、環原子ＮはＲ６に結合する。
【０２０１】
ある実施態様において、Ｒｆの各々は独立してＨ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；およびフェニルから選択され；ここで、各Ｃ１−４アルキルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されており；各Ｃ３−６シクロアルキルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｇで置換されており；そして各フェニルが場合により１〜２個の独立して選択されるＲｄで置換されている。
【０２０２】
ある−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’実施態様において、Ｒ６’は可変基Ｙと組み合わせて上に定義したとおりであり得る。ある実施態様において、Ｒ６’はＨであり得る。
ある実施態様において、Ｙ２は１〜４個のＲｇでさらに置換される。
ある実施態様において、Ｙ２は１〜２個のＲｇでさらに置換される。
【０２０３】
ある実施態様において、Ｒｇの各々は独立して場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；オキソ；５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲｍで置換されているヘテロアリール；および場合により１〜４個のＲｍで置換されているフェニルから選択される。
【０２０４】
ある実施態様において、Ｒｇの一つはオキソである。
ある実施態様において、ｐは０である。
ある実施態様において、ｐは１である。
ある実施態様において、Ｙ３はＣ２−３アルキレンである。
【０２０５】
ある実施態様において、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンである
ある実施態様において、ｐは０である。
ある実施態様において、ｐは１である。
ある実施態様において、Ｙ３はＣ１−２アルキレンである。
【０２０６】
ある実施態様において、Ｙ２はＣ６−１０アリーレン(例えば、フェニレン)である。
ある実施態様において、ｐは０である。
ある実施態様において、ｐは１である。
ある実施態様において、Ｙ３はＣ２−３アルキレンである。
【０２０７】
ある実施態様において、Ｙ２は、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｅ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリーレンである。
ある実施態様において、Ｙ２はピロリレン、ピラゾリレン、１,２,３−トリアゾリレン、チエニレンまたはチアゾリレンである。
ある実施態様において、ｐは０である。
ある実施態様において、ｐは１である。
ある実施態様において、Ｙ３はＣ２−３アルキレンである。
【０２０８】
ある実施態様において、Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、Ｒ６’はＨである。
ある実施態様において、Ｒ６’はＣＯ２Ｒａである。
ある実施態様において、Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−６アルキルである。
【０２０９】
ある実施態様において、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキルである。
ある実施態様において、ＲａはＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
ある実施態様において、Ｒ６’は−ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ６’は−ＮＲｂＲｃである。
【０２１０】
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；および−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)から選択される。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)であり、他方はＨまたはＲａである。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)であり、他方はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ２ＣＨ３)である。
【０２１１】
ある実施態様において、Ｒ６’は−ＯＨである。
ある実施態様において、Ｒ６’は−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；および−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)から選択される。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)であり、他方はＨまたはＲａである。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
ある実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)であり、他方はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ２ＣＨ３)である。
【０２１２】
−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、ここで
・Ｚ１は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｚ２は−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は場合により１〜６Ｆで置換されているＣ２−５アルキレンであり、そして
・Ｒ７は−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；
【０２１３】
ある実施態様において、Ｒ２は−Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３−Ｒ７であり、ここで
・Ｚ１は場合により１〜６Ｆで置換されている非分岐または分岐Ｃ１−３アルキレン、
・Ｚ２は−Ｎ(Ｒｆ)−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
・Ｚ３は場合により１〜６Ｆで置換されている非分岐または分岐Ｃ２−５アルキレンであり、そして
・Ｒ７は−ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールである；
【０２１４】
ある実施態様において、Ｚ１はＣＨ２である。
ある実施態様において、Ｚ２は−Ｏ−または−Ｓ−(例えば、−Ｏ−)である。
ある実施態様において、Ｚ２は−Ｎ(Ｒｆ)−である。例えば、Ｚ２は−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−または−ＮＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)−(例えば、−ＮＣ(Ｏ)(ＣＨ３)−)であり得る。
ある実施態様において、Ｚ３はＣ２−３アルキレンである。
ある実施態様において、Ｒ７は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、Ｒ７は−ＮＲｂＲｃである。
【０２１５】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択される。
【０２１６】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ；Ｒａ；および−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)から選択される。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)であり、他方はＨまたはＲａである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。
【０２１７】
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの一方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３)であり、他方はＨまたはＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ２ＣＨ３)である。
これらの実施態様のいくつかにおいて、ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＣ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択される。例えば、ＲｂおよびＲｃの一方はＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、他方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０２１８】
ある実施態様において、Ｒ７はＣＯ２Ｒａである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−６アルキルである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
ある実施態様において、Ｒ７は−ＯＨである。
【０２１９】
可変基Ｒ３およびＲ４
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方は水素以外の置換基である。
ある実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は水素である。
【０２２０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(vi)場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−４アルキル；
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール、ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)ＯまたはＳであり；
そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２２】
ある実施態様において、Ｙ４は結合である。
ある実施態様において、Ｙ４はＳである。
ある実施態様において、ｙは０である。
ある実施態様において、ｙは１である。
【０２２３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；
そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｇで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはトリアゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｇで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｇで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２２９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｇで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２３０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｇで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル(例えば、３−ピロリル)、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２３１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２３２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｄで置換されている５〜８環原子を含むＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである。
【０２３３】
可変基Ｒ１
ある実施態様において、Ｒ１は水素である。
ある実施態様において、Ｒ１はＸ−Ｒ５である。
ある実施態様において、Ｘは場合により置換されているＣ１−１０アルキレンである。他の実施態様において、Ｘは非置換Ｃ１−１０アルキレンである。前記実施態様のいくつかにおいて、Ｘは非分岐である。前記実施態様の他のものにおいて、Ｘは分岐である。
ある実施態様において、Ｘは非分岐Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は水素、−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ’、シアノまたは−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ２−４アルキレンである。ある実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ５−６アルキレンである。
【０２３４】
ある実施態様において、Ｒ５は−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃである。
ある実施態様において、Ｒ５は−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４ハロアルコキシまたはＣＯ２Ｒａである。
ある実施態様において、Ｒ５はＣ１−４アルコキシまたは−Ｃ１−４ハロアルコキシ(例えば、Ｃ１−４アルコキシ、例えば、ＯＣＨ３)である。
ある実施態様において、Ｒ５はＣＯ２Ｒａである。
【０２３５】
ある実施態様において、Ｒ５はＨである。これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ１は非置換Ｃ１−２アルキル(例えば、ＣＨ３)である。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−３アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−６アルキルである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)である。
【０２３６】
ある実施態様において、Ｒ１は：
(iii)アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている(Ｃ１−３アルキレン)−アリール；または
(iv)５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている(Ｃ１−３アルキレン)ヘテロアリール
である。
【０２３７】
ある実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、ここで、アリールは場合により１〜３個(例えば、２個、１個)のＲｄで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、ここで、フェニルは場合により１〜３個(例えば、２個、１個)のＲｄで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−３アルキレン)アリールであり、ここで、アリールは１〜３個(例えば、２個、１個)のＲｄで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、ここで、フェニルは１〜３個(例えば、２個、１個)のＲｄで置換されている。
ある実施態様において、Ｒ１は(Ｃ１−３アルキレン)フェニルであり、ここで、フェニルは１個のＲｄで置換されている。
【０２３８】
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒｄまたは少なくとも一つのＲｄは、場合により独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮ(Ｒ’)(Ｒ”)；シアノおよび−ＮＲｊＲｋから選択される１〜２置換基で置換されているＣ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルである。
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒｄまたは少なくとも一つのＲｄは、独立して−ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)；−ＣＯＮＲ’Ｒ’、シアノおよび−ＮＲｊＲｋから選択される１〜２置換基で置換されているＣ１−６(例えば、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ１)アルキルである。例として、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＲｊＲｋ、例えば、−ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【０２３９】
非限定的組み合わせ
[１] ある実施態様において：
Ｗ’はＲ２であり；
Ｒ２はＹ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして
Ｗは水素である。
【０２４０】
これらの実施態様のいくつかにおいて、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して：
(ｉ)Ｈ；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
から選択される。
【０２４１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４４】
代表的ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを含むが、これらに限定されない。
【０２４５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２４９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜３個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクリル(例えば、オキソ)であり、そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２５７】
[２] ある実施態様において：
ＷはＲ２であり；
Ｒ２はＹ−Ｒ６であり、ここで、
・Ｙは場合により１〜４個のＲｅで置換されているＣ１−８アルキレンであり；そして
・Ｒ６は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり；そして
Ｗ’はＨである。
【０２５８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して：
(ｉ)Ｈ；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
から選択される。
【０２５９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６２】
代表的ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを含むが、これらに限定されない。
【０２６３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２６９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜３個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は３〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクリル(例えば、オキソ)であり、そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７５】
[３] ある実施態様において：
Ｗ’はＲ２であり；
Ｒ２は−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２はＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)およびＯから選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)であり、そして
・Ｒ６’は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり；
そしてＷは水素である。
【０２７６】
[４] ある実施態様において：
ＷはＲ２であり；
Ｒ２は−(Ｙ１)ｎ−Ｙ２−(Ｙ３)ｐ−Ｒ６’であり、ここで、
・ｎおよびｐの各々は独立して０または１であり；
・Ｙ１およびＹ３の各々は、独立して、場合により１〜２個のＲｅで置換されているＣ１−３アルキレンであり、
・Ｙ２はＣ３−６シクロアルキレンまたは３〜８環原子を含み、１〜２環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)および酸素から選択されるヘテロシクロアルキレン(ここで、Ｙ２は場合により１〜４個のＲｇでさらに置換されていてよい)であり、そして
・Ｒ６’はＨ、−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲｂＲｃまたは５〜６環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｙ２が場合により１〜４個のＲｇで置換されているＣ３−６シクロアルキレンであるとき、Ｒ６’はＨであってはならず；
およびＷ’は水素である。
【０２７７】
組み合わせ[３]および[４]のある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して：
(ｉ)Ｈ；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
から選択される。
【０２７８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２７９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８１】
代表的ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを含むが、これらに限定されない。
【０２８２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１環原子が独立してＯおよびＳから選択される(例えば、Ｓ)５環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２８９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているフリルまたはチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜３個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は３〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクリル(例えば、オキソ)であり、そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０２９７】
[５] ある実施態様において：
Ｗ’はＲ２であり；
Ｒ２は式(Ｒ２−Ａ)
【化４０】
2020527139.tif 000042
を有し；ここで、
Ｒ８およびＲ９は下の(１)または(２)に定義するとおりである：
(１)：
Ｒ８は独立してＨ；場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８(例えば、Ｃ１−６)アルキル；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択され；
Ｒ９は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；そして
または
(２)：
Ｒ８およびＲ９は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜１０環原子を含む飽和環を形成し、ここで、環は：
(ａ)各々ＨおよびＲｇから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜９環炭素原子および
(ｂ)各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ８およびＲ９に結合している窒素原子に加えて)
を含み；そして
Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立してＨおよび非置換Ｃ１−２アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
そしてＷは水素である。
【０２９８】
[６] ある実施態様において：
ＷはＲ２であり；
Ｒ２は式(Ｒ２−Ａ)
【化４１】
2020527139.tif 000043
を有し；ここで、
Ｒ８およびＲ９は下の(１)または(２)に定義するとおりである：
(１)：
Ｒ８は独立してＨ；場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−８(例えば、Ｃ１−６)アルキル；−Ｃ(Ｏ)(Ｒａ)；−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｒａ)；−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”；および−Ｓ(Ｏ)１−２(ＮＲ’Ｒ”)から選択され；
Ｒ９は独立してＨおよび場合により１〜２個の独立して選択されるＲｅで置換されているＣ１−６アルキルから選択され；そして
または
(２)：
Ｒ８およびＲ９は、各々が結合している窒素原子と一体となって３〜１０環原子を含む飽和環を形成し、ここで、かｎ：は
(ａ)各々ＨおよびＲｇから独立して選択される１〜２置換基で置換されている１〜９環炭素原子および
(ｂ)各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される０〜３環ヘテロ原子(Ｒ８およびＲ９に結合している窒素原子に加えて)
を含み；そして
Ｒ１０およびＲ１１の各々は独立してＨおよび非置換Ｃ１−２アルキルから選択されるか；またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一体となって、場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＣ３−Ｃ５シクロアルキルを形成し；
そしてＷ’は水素である。
【０２９９】
組み合わせ[５]および[６]のある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して：
(ｉ)Ｈ；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
から選択される。
【０３００】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０３】
代表的ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを含むが、これらに限定されない。
【０３０４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１環原子が独立してＯおよびＳから選択される(例えば、Ｓ)５環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３０９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているフリルまたはチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜３個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は３〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクリル(例えば、オキソ)であり、そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３１９】
[７] ある実施態様において：
ある実施態様において、ＷおよびＷ'の一方はＲ２であり、他方はＨである；
ある実施態様において、Ｒ２は
【化４２】
2020527139.tif 000044
であり、ここで、
Ｒ６は独立して−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’；および１〜３環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されている５〜６環原子を含むヘテロアリールから選択される。
【０３２０】
組み合わせ[７]のある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の各々は独立して：
(ｉ)Ｈ；
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
から選択される。
【０３２１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は：
(ii)ハロ；
(iii)シアノ；
(ｘ)シクロアルキルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ５−８シクロアルキル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xi)５〜８環原子を含み、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリル(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xii)場合により１〜４個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；
(xiii)５〜１０環原子を含み、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されているＹ４−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリール(ここで、ｙは０または１であり；そしてＹ４は結合、Ｎ(Ｒｆ)、ＯまたはＳである)；および
(vii)Ｃ１−４ハロアルキル
であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は５〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロアリールであり、ここで、１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロアリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜１０環原子を含むヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは場合により１〜３個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２４】
代表的ヘテロアリール基は、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン、ピラゾロ[４,３−ｂ]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール、２,３−ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]オキサチイン、イソインドリンを含むが、これらに限定されない。
【０３２５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮ、Ｎ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜４環原子が各々独立してＮおよびＮ(Ｒｆ)から選択される５〜６環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１環原子が独立してＯおよびＳから選択される(例えば、Ｓ)５環原子を含み、ヘテロアリールが場合により１〜２個のＲｄで置換されているヘテロアリールであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３２９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、各々は場合により１〜２個のＲｄで置換されており；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３０】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリル、Ｎ結合ピロリル、Ｎ結合イミダゾリル、Ｎ結合トリアゾリルまたはＮ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３１】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリル、Ｃ結合ピロリル、Ｃ結合イミダゾリル、Ｃ結合トリアゾリルまたはＣ結合テトラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３２】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＣ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３３】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているＮ結合ピラゾリルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３４】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているフリルまたはチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３５】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜２個のＲｄで置換されているチエニルであり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３６】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−Ｃ６−１０アリールであり、ここで、アリールが場合により１〜３個のＲｄで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３７】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は場合により１〜３個のＲｄで置換されているＣ６−１０アリール(例えば、フェニル)であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３８】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は３〜１０環原子を含む−(Ｃ１−３アルキレン)ｙ−ヘテロシクリルであり、ここで、１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されており、ここで、ｙは０または１であり；そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３３９】
ある実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ３)は１〜３環原子が各々独立してＮ(Ｒｆ)、ＯおよびＳから選択され、ヘテロシクリルが場合により１〜４個の独立して選択されるＲｇで置換されている３〜１０環原子を含むヘテロシクリル(例えば、オキソ)であり、そして他方(例えば、Ｒ４)はＨである。
【０３４０】
組み合わせ[１]〜[１１]の何れかの実施態様は、次の特性の１以上を含み得る。
Ｙは場合により１〜４個(例えば、１〜２個、１個)のＲｅで置換されているＣ１−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレであり得る。ある実施態様において、Ｙは非置換であるＣ２−６(例えば、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ２)アルキレン(例えば、Ｃ２アルキレンまたはＣ３アルキレン；例えば、Ｃ３アルキレン)である。
【０３４１】
Ｒ６は−ＯＨ、ＣＯ２Ｒａ；または−ＮＲｂＲｃであり得る。例えば、Ｒ６は−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−ＮＨＣＨ３)または−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(例えば、−Ｎ(ＣＨ３)２)であり得る。Ｒ６は−ＮＲｂＲｃであり得る。
【０３４２】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’、−ＯＨおよびＣ１−４アルコキシから選択され得る。
【０３４３】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−４アルキル)、−Ｓ(Ｏ)１−２(Ｒｈ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ’から選択され得る。
【０３４４】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨ、Ｃ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され得る。
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨおよびＣ１−４アルキルから選択され得る。
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＨおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され得る。例えば、ＲｂおよびＲｃの一方はＨであり、他方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０３４５】
ＲｂおよびＲｃの各々は独立してＣ１−４アルキルおよび−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)から選択され得る。例えば、ＲｂおよびＲｃの一方はＣ１−４アルキル(例えば、ＣＨ３)であり、他方は−Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)(例えば、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ３)である。
【０３４６】
Ｒ６はＣＯ２Ｒａであり得る。Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−８アルキルであり得る；例えば、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)であり得る。
Ｒ６は−ＯＨ(ある実施態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)であり得る。
【０３４７】
Ｘは非分岐鎖Ｃ２−４アルキレンであり得る。ある実施態様において、Ｘは非分岐鎖Ｃ５−６アルキレンである。
Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ４)は水素であり得て、そして他方(例えば、Ｒ３)は水素以外の置換基であり得る。
【０３４８】
Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ４)は水素であり得て、そして他方(例えば、Ｒ３)はハロまたはＣＯ２Ｒａであり得る。
Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ４)は水素であり得て、そして他方(例えば、Ｒ３)はハロ(例えば、Ｂｒ)であり得る。
【０３４９】
Ｒ３およびＲ４の一方(例えば、Ｒ４)は水素であり得て、そして他方(例えば、Ｒ３)はＣＯ２Ｒａであり得る。Ｒａは場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｎ(Ｈ)(Ｃ(＝Ｏ)Ｃ１−４アルキル)またはシアノで置換されているＣ１−８アルキルであり得る；例えば、Ｒａは非置換Ｃ１−６アルキル(例えば、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３)であり得る。
Ｒ３は３−ピラゾリルであり得て、そしてＲ４は水素であり得る。
Ｒ３は水素であり得て、Ｒ４は水素であり得る。
【０３５０】
他の態様において、本発明は例示された実施例から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５１】
他の態様において、本発明は、上記態様の何れかの範囲内の例示された実施例から選択された任意の部分集合リストの化合物から選択される化合物または単一化合物を提供する。
【０３５２】
医薬組成物および投与
ある実施態様において、化学成分(例えば、ＮＬＲＰ３を調節(例えば、アゴナイズまたは部分的にアゴナイズ)する化合物またはその薬学的に許容される塩および／または水和物および／または共結晶および／または薬物組み合わせ)を、化学成分および１以上の薬学的に許容される添加物および所望によりここに記載する１以上のさらなる治療剤を含む医薬組成物として投与する。
【０３５３】
ある実施態様において、医薬組成物は本発明の化合物またはその塩および１以上の薬学的に許容される添加物を含む。ある実施態様において、医薬組成物は治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および１以上の薬学的に許容される添加物を含む。
【０３５４】
ある実施態様において、化学成分を１以上の慣用の医薬添加物と組み合わせて投与し得る。薬学的に許容される添加物は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化薬物送達システム(ＳＥＤＤＳ)、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、医薬投与形態で使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎｓ、ポロキサマーまたは他の類似高分子送達物質、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝材、例えばリン酸、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーおよび羊毛脂を含むが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えばα、βおよびγ−シクロデキストリンまたは化学修飾誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンまたは他の可溶化誘導体も、ここに記載する化合物の送達の増強のために使用され得る。０.００５％〜１００％の範囲でここに記載する化合物を含み、残りは非毒性添加物からなる投与形態または組成物が製造され得る。考慮される組成物は、ここに提供する化学成分を０.００１％〜１００％、ある実施態様において０.１〜９５％、他の実施態様において７５〜８５％、さらなる実施態様において２０〜８０％含み得る。このような投与形態の実際の製造方法は当業者に知られるかまたは明らかである；例えば、Remington: The ScienceおよびPractice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)参照。
【０３５５】
投与経路および組成物成分
ある実施態様において、ここに記載する化学成分またはその医薬組成物を、それを必要とする対象にあらゆる許容される投与経路により投与し得る。許容される投与経路は、口内頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、経腸、硬膜外、間質内、腹部内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠血管内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、結腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、副鼻腔内、脊髄内、滑膜内、精巣内、髄腔内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、鼻腔消化管内、経口、非経腸、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および膣を含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、好ましい投与経路は非経腸(例えば、腫瘍内)である。ある実施態様において、好ましい投与経路は全身である。
【０３５６】
組成物を非経腸投与用に製剤でき、例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路用に製剤できる。一般に、このような組成物は、溶液または懸濁液として注射可能製剤として製剤でき；注射前に液体の添加により溶液または懸濁液を製造する使用に適する固体形態も製造でき；そしてこれらの製造物は乳化もされ得る。このような製剤の製造は、本開示に照らして、当業者に知られる。
【０３５７】
注射用途に適する医薬形態は、無菌水溶液または懸濁液を含み；ゴマ油、ピーナツ油または水性プロピレングリコールを含む製剤；および無菌注射溶液または懸濁液の即時の製造のための無菌粉末を含む。いずれの場合も、形態は無菌でなければならず、容易に注射され得る程度に流動性でなければならない。これらはまた製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物による汚染に対して保護されていなければならない。
【０３５８】
担体はまた、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)、これらの適当な混合物および植物油を含む、溶媒または懸濁媒体でもあり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、懸濁物の場合必要な粒子径の維持によりおよび界面活性剤の使用により維持され得る。微生物による汚染の予防は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによりもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むのが好ましい。注射組成物の長期吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物の使用によりもたらされ得る。
【０３５９】
無菌注射溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて、上に挙げた種々の他の成分と共に適切な溶媒に取り込み、続いて濾過滅菌することにより製剤される。一般に、懸濁液は、種々の滅菌活性成分を、塩基性懸濁液および上に挙げたものからの必要な他の成分を含む無菌懸濁液に組み込むことにより製剤する。無菌注射溶液の製造のための無菌粉末の場合、製剤の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技法であり、これは、予め滅菌濾過したその溶液からの活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を提供する。
【０３６０】
腫瘍内注射は、例えば、Lammers, et al., “Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems” Neoplasia. 10:788-795 (2006)に記載される。
【０３６１】
ジェル、クリーム、浣腸または直腸坐薬として直腸組成物に有用な薬剤学的に許容される添加物は、カカオバター、グリセリド、合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ(例えばＰＥＧ軟膏)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物、ワセリン、無水ラノリン、サケ肝油、サッカリン酸ナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、ａｎｏｘｉｄ  ＳＢＮ、バニラエッセンシャル油、エアロゾル、パラベンのフェノキシエタノール溶液、ｐ−オキシ安息香酸メチルナトリウム、ｐ−オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カーボポール、オキシ安息香酸メチル、マクロゴール セトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ−二亜硫酸、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン(ＭＳＭ)、乳酸、グリシン、ビタミン類、例えばビタミンＡおよびＥおよび酢酸カリウムの任意の１以上を含むが、これらに限定されない。
【０３６２】
ある実施態様において、坐薬は、ここに記載する化学成分と適当な非刺激性添加物または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは環境温度で固体であるが、体温で液体であり、故に直腸で融解して活性化合物を放出する坐薬蝋の混合により製剤され得る。他の実施態様において、直腸投与用組成物は、浣腸剤の形である。
【０３６３】
他の実施態様において、ここに記載する化合物またはその医薬組成物は、経口投与の方法で消化器または消化管に局所適用するのに適する(例えば、固体または液体投与形態)。
【０３６４】
経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形態において、化学成分を、１以上の薬学的に許容される添加物、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または：ａ)充填剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ)湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ)吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土およびｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。類似タイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの添加物ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用し得る。
【０３６５】
ある実施態様において、組成物は、丸剤または錠剤などの単位剤形の形をとり、そうして組成物は、ここに提供する化学成分と共に、希釈剤、例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；および結合剤、例えばデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などを含み得る。他の固体剤形において、散剤、ｍａｒｕｍｅ、溶液または懸濁液(例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４またはトリグリセリド)をカプセル(ゼラチンまたはセルロースベースカプセル)に充填する。１以上のここに提供する化学成分またはさらなる活性剤が物理的に分離している単位投与形態；例えば、各薬物の顆粒入りカプセル(またはカプセル中の錠剤)；二層錠剤；二区画ジェルキャップなども考慮される。腸溶性コーティングされたまたは遅延放出経口投与形態も考慮される。
【０３６６】
他の生理学的に許容される化合物は、湿潤剤、乳化剤、分散剤または微生物の増殖または活動の阻止に特に有用な防腐剤を含む。種々の防腐剤は周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸を含む。
【０３６７】
ある実施態様において、添加物は無菌であり、一般に望まれない事項がない。これらの組成物は、通常の周知滅菌法により滅菌され得る。種々の経口剤形添加物、例えば錠剤およびカプセル剤について、無菌性は必要ない。ＵＳＰ／ＮＦ標準が通常十分である。
【０３６８】
ある実施態様において、固体経口投与形態は、組成物を化学的および／または構造的に化学成分を胃または下部ＧＩ；例えば、上行結腸および／または横行結腸および／または遠位結腸および／または小腸に送達させやすくする１以上の成分をさらに含むことができる。製剤技法の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載られる。
【０３６９】
例は、上部ＧＩターゲティング技法、例えば、アコーディオン型錠剤(Intec Pharma)、フローティングカプセルおよび粘膜壁に付着できる物質を含む。
【０３７０】
他の例は、下部ＧＩターゲティング技法を含む。腸管の種々の領域のターゲティングのために、いくつかの腸溶性／ｐＨ応答性コーティングおよび添加物が利用可能である。これらの物質は、一般に薬物放出に求められるＧＩ領域に依って選択される、特定のｐＨ範囲での溶解または崩壊のために設計されるポリマーである。これらの物質はまた酸不安定薬物を胃液から保護するまたは活性成分が上部ＧＩで刺激性であり得る場合暴露を制限するためにも機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、コーテリック(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、オイドラギット系(メタクリル酸−メチルメタクリル酸コポリマー)およびMarcoat)。他の技法は、ＧＩ管の局所細菌叢に応答する投与形態、圧制御大腸送達カプセルおよびPulsincapを含む。
【０３７１】
眼組成物は、１以上の次の何れかを含み得るが、これらに限定されない：増粘剤(viscogens)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)；安定化剤(例えば、プルロニック(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)；防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトールおよび塩化亜鉛；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体；Allergan, Inc.))。
【０３７２】
局所組成物は軟膏およびクリームを含み得る。軟膏は、一般にワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体製剤である。選択した活性剤を含むクリームは一般に粘性液体またはしばしば水中油型または油中水型いずれかの半固体エマルジョンである。クリーム基剤は一般に水洗いでき、油相、乳化剤および水相を含む。油相は、「内部」相と称されることもあり、一般にワセリンおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールからなり、水相は、通常、必須ではないが、体積は油相を超え、一般に湿潤剤を含む。クリーム製剤の乳化剤は一般に非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤である。他の担体または媒体と同様、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性および非増感性でなければならない。
【０３７３】
前記実施態様の何れにおいても、ここに記載する医薬組成物は、次の１以上を含み得る：脂質、二層間架橋多重層ベシクル、生分解性ポリ(Ｄ,Ｌ−乳−コ−グリコール酸)[ＰＬＧＡ]ベースのまたはポリ無水物ベースのナノ粒子または微粒子およびナノ多孔性粒子支持脂質二層。
【０３７４】
投与量
投与量は、患者の必要性、処置する状態の重症度および用いる特定の化合物により変わり得る。特定の状況のための適切な投与量は、医薬分野の当業者により決定され得る。総１日投与量を分割し、１日を通して一部ずつまたは連続的送達を可能にする手段で投与し得る。
【０３７５】
ある実施態様において、ここに記載する化合物は、約０.００１mg／Kg〜約５００mg／Kg(例えば、約０.００１mg／Kg〜約２００mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約２００mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約１５０mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約１００mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約５０mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約１０mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約５mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約１mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約０.５mg／Kg；約０.０１mg／Kg〜約０.１mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約２００mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約１５０mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約１００mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約５０mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約１０mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約５mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約１mg／Kg；約０.１mg／Kg〜約０.５mg／Kg)の投与量で投与される。
【０３７６】
レジメン
前記投与量を、１日基準で(例えば、単回用量または２以上の分割用量で)または非１日基準で(例えば、隔日、２日毎、３日毎、週１回、週２回(twice weeks)、２週に１回、月１回)投与し得る。
【０３７７】
ある実施態様において、ここに記載する化合物の投期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が休止される期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月またはそれ以上である。ある実施態様において、治療化合物は個体に一定期間投与され、その後これとは離された別の期間投与される。他の実施態様において、治療化合物は第一期間投与され、第一期間後に第二期間があり、第二期間中投与は中止され、その後治療化合物の投与が開始される第三期間があり、その後投与が中止される第四期間がある。この実施態様のある態様において、治療化合物の投与期間とその後の投与が中止されるが一定期間または不確定期間繰り返される。さらなる実施態様において、投与期間は１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月またはそれ以上である。
【０３７８】
処置方法
ある実施態様において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、状態、疾患または障害の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る状態、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する状態、疾患または障害)(例えば、癌)を有する対象を処置する方法が提供される。
【０３７９】
適応症
ここに記載する方法の何れにおいても、対象は癌を有し得る。ここに記載する方法の何れかのいくつかの例において、哺乳動物は癌を有するとして同定されているまたは癌を有するとして診断されている。
【０３８０】
癌の非限定的例は急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、胆管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、眼癌、卵管癌、胆嚢癌、消化器カルチノイド腫瘍、消化器間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、下咽頭癌、膵臓癌、腎臓癌、喉頭癌、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔癌、肺癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、口腔内癌、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、陰茎癌、咽頭癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、精巣癌、咽喉癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌および外陰癌を含む。
【０３８１】
ある実施態様において、癌の非限定的例は乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌および前立腺癌を含む。
【０３８２】
対象が癌を有するとして診断するまたは哺乳動物が癌を有するとして同定する方法は当分野で周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、医師助手または技術者)は、哺乳動物における癌の１以上の症状の所見により、哺乳動物を癌と診断できる。癌の症状の非限定的例は、倦怠感、皮膚下に触れる肥厚の塊または領域、体重変化、黄疸、皮膚の黒ずみまたは赤味、治癒しない皮膚損傷、既存の黒子の変化、腸または膀胱習慣の変化、永続性咳嗽または呼吸困難、嚥下困難、嗄声、食べた後に持続する消化不良または不快感、持続する、原因不明の筋肉痛または関節痛、持続する、原因不明の発熱または寝汗および原因不明の出血または内出血を含む。対象が癌を有するとして診断するまたは対象が癌を有するとして同定する方法は、さらに１以上の診断検査の実施を含み得る(例えば、生検または血液サンプルでの１以上の診断検査の実施)。
【０３８３】
ここに記載する方法の何れかのいくつかの例において、対象は、先に適応された癌処置に非応答であった癌を有する対象、癌を有するとして診断された対象または癌を有するとして同定された対象である。対象が癌を有するとして診断するまたは哺乳動物が癌を有するとして同定するための診断検査は当分野で知られる。
【０３８４】
ある実施態様において、ＮＬＲＰ３シグナル伝達の増加が、状態、疾患または障害の病理および／または症状および／または進行に寄与する自然免疫活性の欠乏を矯正し得る状態、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する状態、疾患または障害)(例えば、癌)を有する対象を処置する方法が提供される。
【０３８５】
ある実施態様において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、ここで、癌は、最適自然免疫系応答を誘発しないあらゆる癌であり得る。
【０３８６】
自然免疫系は、抗原非特異的方法で感染因子などの生物または癌を脅かすために反応し、適応性、抗原特異的免疫系を刺激する細胞からなる免疫系の一部をいう。一般に、脅威の完全除去および永続する保護(＝免疫)には、適応性、抗原特異的免疫系の活性が必要であり、これは翻って自然免疫系からの刺激に依存する。
【０３８７】
ある実施態様において、本発明は、癌を処置する方法を提供し、癌は、癌のタイプと無関係にＴ細胞チェックポイント阻害に対する抵抗性に基づき、または先のＴ細胞チェックポイント阻害剤治療の失敗に基づき、またはホルモン受容体陽性乳癌、マイクロサテライト安定性結腸または直腸癌、膵臓癌および前立腺癌などの一般にＴ細胞チェックポイント阻害剤治療に抵抗性である癌タイプに基づき選択される。
【０３８８】
ある他の実施態様においてにおいて、本発明は、腫瘍免疫原性を増強し、炎症性応答を促進して、ＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤が低い非炎症性腫瘍を処置するために本発明のＮＬＰＲ３アゴニストを含む、癌を処置する方法を提供する。例えば、組み合わせを、低ＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤またはＣＤ８＋  Ｔ細胞により産生される遺伝子の低発現を示す生検結果に基づき、固形腫瘍を処置するために使用し得る。
【０３８９】
Ｔ細胞チェックポイント阻害に対する抵抗性は、大部分の固形腫瘍についてＲＥＣＩＳＴ１.１などの、各癌について同意された応答基準により、治療中の癌進行または治療６か月間の不応答をいう。
【０３９０】
Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検検体の免疫組織化学による全有核細胞のＴ細胞パーセントをいう。
【０３９１】
ＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤は、腫瘍生検検体の免疫組織化学による全有核細胞のＣＤ８＋細胞パーセントをいう。
【０３９２】
生検検体におけるＣＤ８＋  Ｔ細胞定量のための免疫組織化学に加えて、インターフェロン−γなどのＣＤ８＋  Ｔ細胞により産生される遺伝子の発現を、例えば次世代シーケンシングを使用する定量的ｍＲＮＡにより測定でき、ＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤について知ることができる。ｍＲＮＡ定量技法の免疫組織化学による低および高ＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤の閾値は種々のグループにより開発されており、複数の癌にまたがるおよび特定の癌についてのＣＤ８＋  Ｔ細胞浸潤のスペクトルが考慮される。
【０３９３】
ここに記載する方法の何れにおいても、対象は感染性疾患を有し得る。ここに記載する方法の何れかのいくつかの例において、対象は感染性疾患を有するとして同定されているかまたは感染性疾患を有するとして診断されている。例えば、感染性疾患は細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリウムにより発症し得る。
【０３９４】
感染性疾患の非限定的例は、アシネトバクター感染、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染、バベシア症、セレウス菌感染、細菌性肺炎、細菌性腟疾患、バクテロイデス属感染、バランチジウム症、回虫上科感染、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア属感染、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染、カンピロバクター症、カンジダ症、猫引っかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニア、クラミジア属、クラミジア肺炎感染、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、感冒、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポーラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、デスモデスムス属感染、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、腸蟯虫症、腸球菌感染、エンテロウイルス感染、発疹チフス、紅斑感染、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、Clostridium myonecrosisによる食中毒、自由生活性アメーバ感染、フソバクテリウム属感染、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径部肉芽腫、Ａ群レンサ球菌感染、Ｂ群レンサ球菌感染、インフルエンザ菌感染、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウイルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候群を伴う出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、ヒトボカウイルス感染、ヒトewingiiエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染、ヒト単球性エーリキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染性単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染、クールー、ラッサ熱、在郷軍人病、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ性フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、足菌腫、ハエ幼虫症、新生児結膜炎、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ寄生症、コロモジラミ寄生症、毛ジラミ症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、灰白髄炎、プレボテラ属感染、原発アメーバ髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染、リケッチア感染、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌性食中毒、ブドウ球菌感染、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛、エルシニア仮性結核感染、エルシニア症、黄色熱および接合菌症を含む。
【０３９５】
対象が感染性疾患を有するとして診断するまたは対象が感染性疾患を有するとして同定する方法は当分野で周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、医師助手または技術者)は、対象における感染性疾患の１以上の症状の所見により、対象の感染性疾患を診断できる。感染性疾患の症状の非限定的例は、発熱、下痢、疲労および筋痛を含む。哺乳動物が感染性疾患を有するとして診断するまたは対象が感染性疾患を有するとして同定する方法は、さらに１以上の診断検査の実施を含み得る(例えば、生検または血液サンプルでの１以上の診断検査の実施)。対象が感染性疾患を有するとして診断するまたは対象が感染性疾患を有するとして同定する診断検査は当分野で知られる。
【０３９６】
組み合わせ治療
本発明は、単剤レジメンならびに組み合わせ治療レジメン療法を含む。
【０３９７】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらにここに記載する化合物の投与と組み合わせた、１以上のさらなる治療(例えば、１以上のさらなる治療剤および／または１以上の治療レジメン)の適用を含み得る。
【０３９８】
ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらに１以上のさらなる癌治療の適用を含み得る。
【０３９９】
１以上のさらなる癌治療は、手術、放射線療法、化学療法、毒素療法、免疫療法、寒冷療法、癌ワクチン(例えば、ＨＰＶワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、オンコファージ、プロベンジ)および遺伝子療法、ならびにこれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。免疫療法は、養子細胞治療、幹細胞および／または樹状細胞誘導、輸血、灌流および／または腫瘍凍結を含むが、これに限定されない他の処置を含み得るが、これらに限定されない。
【０４００】
ある実施態様において、１以上のさらなる癌治療は、１以上のさらなる化学療法剤の投与を含み得る、化学療法である。
【０４０１】
ある実施態様において、さらなる癌治療としての化学療法は化学療法剤の投与を含み、化学療法剤は、免疫調節部分、例えば、免疫チェックポイント阻害剤を含む。これらの実施態様のいくつかにおいて、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン３  (ＴＩＭ３またはＨＡＶＣＲ２)、ガレクチン９−ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン−ＴＩＭ３、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質(ＬＡＧ３)、ＭＨＣクラスII−ＬＡＧ３、４−１ＢＢ−４−１ＢＢリガンド、ＯＸ４０−ＯＸ４０リガンド、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲリガンド−ＧＩＴＲ、ＣＤ２７、ＣＤ７０−ＣＤ２７、ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦＲＳＦ２５−ＴＬ１Ａ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０−ＣＤ４０リガンド、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ−ＬＴＡ、ＨＶＥＭ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ−ＣＤ１６０、ＨＶＥＭ−ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ−ＢＴＬＡ−ＣＤ１６０、ＣＤ８０、ＣＤ８０−ＰＤＬ−１、ＰＤＬ２−ＣＤ８０、ＣＤ２４４、ＣＤ４８−ＣＤ２４４、ＣＤ２４４、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−ＩＣＯＳリガンド、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＶＩＳＴＡ、ＴＭＩＧＤ２、ＨＨＬＡ２−ＴＭＩＧＤ２、ＢＴＮＬ２、Ｓｉｇｌｅｃファミリー、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリーメンバー、ＫＩＲｓ、ＩＬＴｓおよびＬＩＲｓを含むブチロフィリン、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢ、ＣＤ２４４、ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＤ２８、ＣＤ８６−ＣＴＬＡ、ＣＤ８０−ＣＤ２８、ホスファチジルセリン、ＴＩＭ３、ホスファチジルセリン−ＴＩＭ３、ＳＩＲＰＡ−ＣＤ４７、ＶＥＧＦ、ニューロピリン、ＣＤ１６０、ＣＤ３０およびＣＤ１５５(例えば、ＣＴＬＡ−４またはＰＤ１またはＰＤ−Ｌ１)および他の免疫調節剤、例えばインターロイキン−２(ＩＬ−２)、インドールアミン２,３−ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)、ＩＬ−１０、トランスフォーミング増殖因子−β(ＴＧＦβ)、ＣＤ３９、ＣＤ７３アデノシン−ＣＤ３９−ＣＤ７３およびＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２から選択される、免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えば、Postow, M. J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015)参照。
【０４０２】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１−ＰＤ−Ｌ２から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。
【０４０３】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は次のものから選択される。ニボルマブ(「オプジーボ」としても知られる；以前の名は５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８)、ペムブロリズマブ(「キイトルーダ」、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られる。ＷＯ２００８／１５６７１２参照)、ＰＤＲ００１(Novartis；ＷＯ２０１５／１１２９００参照)、ＭＥＤＩ−０６８０(AstraZeneca；ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３参照)、セミプリマブ(ＲＥＧＮ−２８１０)(Regeneron；ＷＯ２０１５／１１２８００参照)、ＪＳ００１(TAIZHOU JUNSHI PHARMA；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＢＧＢ−Ａ３１７(Beigene；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(ＳＨＲ−１２１０；Jiangsu Hengrui Medicine；ＷＯ２０１５／０８５８４７; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＴＳＲ−０４２(ＡＮＢ０１１；Tesaro Biopharmaceutical；ＷＯ２０１４／１７９６６４参照)、ＧＬＳ−０１０(ＷＢＰ３０５５；Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals参照；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ−０００１(Armo)、ＳＴＩ−１１１０(Sorrento Therapeutics；ＷＯ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０参照)、ＭＧＤ０１３(Macrogenics)；ＩＢＩ３０８(Innovent；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、ＷＯ２０１７／１３３５４０参照)；ＢＭＳ−９３６５５９(以前は１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５；例えば、米国特許７,９４３,７４３およびＷＯ２０１３／１７３２２３参照)、ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ＲＧ７４４６、アテゾリズマブおよびテセントリクとしても知られる；ＵＳ８,２１７,１４９；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(イミフィンジ；ＭＥＤＩ−４７３６；AstraZeneca；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Pfizer；ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ；バベンチオ；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ−１０１４(Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ−０７２(Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１参照)、ＫＮ０３５(3D Med/Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)参照)、ＬＹ３３０００５４(Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)、ＣＫ−３０１(Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)参照)；ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプラマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブ、ＭＮＲＰ１６８５Ａ、イピリムマブ(ヤーボイ；米国特許６,９８４,７２０)、ＭＫ−１３０８(Merck)、ＡＧＥＮ−１８８４(Agenus Inc.；ＷＯ２０１６／１９６２３７)およびトレメリムマブ(以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５,２０６；AstraZeneca；例えば、ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)参照)。
【０４０４】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は次のニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＪＳ００１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＴＳＲ−０４２、ＧＬＳ−０１０、ＳＴＩ−１１１０、ＭＧＤ０１３、ＩＢＩ３０８、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ−１０１４、ＣＸ−０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＣＫ−３０１、ウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＢＭＳ−９８６０１６、イピリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４およびトレメリムマブから選択される。
【０４０５】
これらの実施態様のいくつかにおいて、免疫チェックポイント阻害剤は次のウレルマブ、ＰＦ−０５０８２５６６、ＭＥＤＩ６４６９、ＴＲＸ５１８、バルリルマブ、ＣＰ−８７０８９３、ペムブロリズマブ(ＰＤ１)、ニボルマブ(ＰＤ１)、アテゾリズマブ(以前はＭＰＤＬ３２８０Ａ)(ＰＤＬ１)、ＭＥＤＩ４７３６(ＰＤ−Ｌ１)、アベルマブ(ＰＤ−Ｌ１)、ＰＤＲ００１(ＰＤ１)、ＢＭＳ−９８６０１６、ＭＧＡ２７１、リリルマブ、ＩＰＨ２２０１、エマクツズマブ、ＩＮＣＢ０２４３６０、ガルニセルチブ、ウロクプラマブ、ＢＫＴ１４０、バビツキシマブ、ＣＣ−９０００２、ベバシズマブおよびＭＮＲＰ１６８５Ａから選択される。
【０４０６】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は次のニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される。
【０４０７】
ある実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は次のニボルマブおよびイピリムマブから選択される。
【０４０８】
ある実施態様において、さらなる抗癌剤(化学療法剤)は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えばｃＡＭＰ、ｃＧＭＰおよびｃＧＡＭＰならびに次の修飾特性(２’−Ｏ／３’−Ｏ結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび／またはグアニンアナログ、２’−ＯＨ修飾(例えば、−ＯＣＨ３または置換、例えば、−ＦまたはＮ３)の１以上を含む修飾環状ジヌクレオチドを含み得る。例えば、ＷＯ２０１４／１８９８０５参照。
【０４０９】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤はアルキル化剤である。アルキル化剤は、癌細胞を含むが、これに限定されない細胞で存在する条件下で多くの求核性官能基をアルキル化するその能力によりそう名付けられた。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび／またはオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子におけるアミノ基、カルボキシル基、スルフヒドリル基およびホスフェート基と共有結合を形成することにより、細胞機能を障害することにより機能できまたは細胞のＤＮＡを修飾することにより作用できる。さらなる実施態様において、アルキル化剤は合成、半合成または誘導体である。
【０４１０】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、ＤＮＡの構成要素であるプリンまたはピリミジンに見せかけ、一般に、これらの物質が、(細胞周期の)「Ｓ」期中ＤＮＡに取り込まれるようになるのを阻止し、正常な発達および分裂を阻止する。代謝拮抗剤はまたＲＮＡ合成にも影響する。ある実施態様において、代謝拮抗剤は、アザチオプリンおよび／またはメルカプトプリンを含むが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は合成、半合成または誘導体である。
【０４１１】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドである。これらのアルカロイドは植物に由来し、一般に、微小管機能の阻止により、細胞分裂を遮断する。ある実施態様において、植物アルカロイドおよび／またはテルペノイドはビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび／またはタキサンである。ビンカアルカロイドは、一般に、チューブリンの特定部位に結合し、一般に、細胞周期のＭ期中、チューブリンの微小管への集合を阻止する。ある実施態様において、ビンカアルカロイは、ニチニチソウであるCatharanthus roseus(以前はVinca roseaとして知られる)に由来するが、これに限定されない。ある実施態様において、ビンカアルカロイドは、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび／またはビンデシンを含むが、これらに限定されない。ある実施態様において、タキサンは、タキソール、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルを含むが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、植物アルカロイドまたはテルペノイドは合成、半合成または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、エトポシドおよび／またはテニポシドであるが、これらに限定されない。ある実施態様において、タキサンは、ドセタキセルおよび／またはオルタタキセルであるが、これらに限定されない。ある実施態様において、癌治療はトポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、ＤＮＡのトポロジーを維持する必須酵素である。Ｉ型またはII型トポイソメラーゼの阻害は、適切なＤＮＡ高次コイル形成の妨害により、ＤＮＡの転写および複製両者を妨害する。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤またはII型トポイソメラーゼ阻害剤であるが、これらに限定されない。ある実施態様において、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシンであるが、これに限定されない。他の実施態様において、カンプトテシンは、エクサテカン、イリノテカン、ルルトテカン(lurtotecan)、トポテカン、ＢＮＰ  １３５０、ＣＫＤ  ６０２、ＤＢ  ６７(ＡＲ６７)および／またはＳＴ  １４８１であるが、これらに限定されない。ある実施態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンであるが、これに限定されない。さらなる実施態様において、エピポドフィロトキシンは、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシドおよび／またはテニポシドであるが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、エピポドフィロトキシン、ポドフィルム(Podophyllum peltatum)根に自然に生じる物質を含むが、これらに限定されないものを含む、合成、半合成または誘導体である。
【０４１２】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤はスチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、レスベラトロール、ピシアタンノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、アルファ−ビニフェリン、アンペロプシンＡ、アンペロプシンＥ、ジプトインドネシンＣ、ジプトインドネシンＦ、イプシロン−ビニフェリン、フレキスオソールＡ、グネチンＨ、ヘムスレヤノールＤ、ホペアフェノール、Ｔｒａｎｓ−ジプトインドネシンＢ、アストリンギン、ピセイドおよびジプトインドネシンＡを含むが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、スチルベノイドは合成、半合成または誘導体である。
【０４１３】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は、細胞毒性抗生物質である。ある実施態様において、細胞毒性抗生物質は、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、２−デオキシグルコースおよび／またはクロファジミンであるが、これらに限定されない。ある実施態様において、アクチノマイシンは、アクチノマイシンＤ、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンＥ)および／またはポリミキシンＢであるが、これらに限定されない。他の実施態様において、アントラセンジオンは、ミトキサントロンおよび／またはピクサントロンであるが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび／またはバルルビシンであるが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、細胞毒性抗生物質は合成、半合成または誘導体である。
【０４１４】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンジオアレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲン断片)、基底膜コラーゲン由来抗血管形成因子(タムスタチン、カンスタチンまたはアレスチン)、抗血管形成抗トロンビンIII、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(ＣＤＩ)、ＣＤ５９補体断片、フィブロネクチン断片、ｇｒｏ−ベータ、ヘパリナーゼ、ヘパリンヘキサ六糖断片、ヒト柔毛膜性生殖腺刺激ホルモン(ｈＣＧ)、インターフェロンアルファ／ベータ／ガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質(ＩＰ−１０)、インターロイキン−１２、クリングル５(プラスミノーゲン断片)、メタロプロテイナーゼ阻害剤(ＴＩＭＰｓ)、２−メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクティベーター阻害剤、血小板因子−４(ＰＦ４)、プロラクチン１６kD断片、プロリフェリン関連タンパク質(ＰＲＰ)、種々のレチノイド、テトラヒドロコルチゾール−Ｓ、トロンボスポンジン−１(ＴＳＰ−１)、トランスフォーミング増殖因子−ベータ(ＴＧＦ−β)、バスクロスタチン、バソスタチン(カルレティキュリン断片)などから選択される。
【０４１５】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は、アビラテロンアセテート、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ  １８４４７６、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ−１−Ｌプロリン−ｔ−ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’,４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビン−カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(ＤＴＩＣ)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビンドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、５−フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(ＣＣＮＵ)、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン(窒素マスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン類、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸エストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシンおよびビンフルニンから選択される。
【０４１６】
ある実施態様において、さらなる化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール−ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。さらなる薬剤は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよびデフォロリムスを含むが、これに限定されないｍＴＯＲ(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)阻害剤を含む。
【０４１７】
さらに他の実施態様において、さらなる化学療法剤が米国特許７,９２７,６１３に列記されたものから選択され得る。
【０４１８】
さらに他の実施態様において、方法は、さらに(ｉ)１以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、５−フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸およびペルーバルサムからなる群から選択される)および(ii)１以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、ペニシリンＧ、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、クラブラン酸、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセトアミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、スルホンアミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリムおよびテイクソバクチンからなる群から選択される)の一方または両方の投与を含む。
【０４１９】
ある実施態様において、第二治療剤またはレジメンは、対象に化学成分と接触させるまたは投与する前に(例えば、約１時間前または約６時間前または約１２時間前または約２４時間前または約４８時間前または約１週間前または約１か月前)投与される。
【０４２０】
他の実施態様において、第二治療剤またはレジメンは、対象に化学成分と接触させるまたは投与するのとほぼ同時に投与される。例として、第二治療剤またはレジメンおよび化学成分は、同じ剤形で対象に同時に投与される。他の例として、第二治療剤またはレジメンおよび化学成分は、別の投与形態で対象に同時に提供される。
【０４２１】
さらに他の実施態様において、第二治療剤またはレジメンは、対象に化学成分と接触させたまたは投与した後に(例えば、約１時間後または約６時間後または約１２時間後または約２４時間後または約４８時間後または約１週間後または約１か月後)投与される。
【０４２２】
患者選択
ある実施態様において、ここに記載する方法は、さらにこのような処置を必要とする対象(例えば、患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡検査または当分野で知られる他の慣用法による)を含む。ある実施態様において、ＮＬＲＰ３タンパク質は、ある種の癌のバイオマーカーとして役立ち得る。
【０４２３】
ある実施態様において、ここに記載する化学成分、方法および組成物は、ある処置に耐性の患者集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性の患者)に適用され得る。
【０４２４】
ある実施態様において、本発明の化合物は治療に使用され得る。ある実施態様において、本発明は、治療における同時の、別々のまたは逐次の使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩およびさらなる治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
【０４２５】
ある実施態様において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそれを含む医薬組成物は、医薬として使用され得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、癌の処置用医薬の製造に使用され得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、ＮＬＲＰ３活性の調節のための医薬の製造に使用され得る。ある実施態様において、調節は、ＮＬＲＰ３のアゴナイズを含む。
【０４２６】
製造方法
当業者には認識され得るとおり、本明細書における式の化合物の合成方法は当業者には明らかである。例えば、ここに記載する化合物は、例えば、ここに記載する方法の１以上を使用しておよび／または例えば、ＵＳ２０１５／００５６２２４に記載する方法を使用して、合成され得る。ここに記載する化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論(保護および脱保護)は当分野で知られ、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにこれらの後続の版に記載されているものを含む。本発明の化合物の製造に使用される出発物質は知られているか、既知方法により製造されるかまたは市販されている。当業者は、別の当分野で認識されている等価なものと交換できるここに記載する条件および反応材を認識する。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは非求核性塩基などの他の塩基(例えばジイソプロピルアミン、１,８−ジアザビシクロウンデク−７−エン、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンまたはテトラブチルホスファゼン)と交換可能である。
【０４２７】
当業者は、例えば、１Ｈ  ＮＭＲ、異種核ＮＭＲ、マススペクトロメトリー、液体クロマトグラフィーおよび赤外スペクトロスコピーを含む、ここに記載する化合物の特徴づけに使用し得る多様な分析方法を認識する。前記一覧は、当業者が利用可能な特徴づけ方法の部分集合であり、限定を意図しない。
【０４２８】
さらに前記を説明するために、次の非限定的、例示的合成スキームを包含させる。これらの例の特許請求の範囲内の変動は当業者の技術の範囲であり、ここに記載し、請求する本発明の範囲内に入ると考えられる。本開示を提供された当業者は、当分野の技術が、網羅的な例示がなくても、本発明の目的物である化合物、組成物、組合せ薬物を製造し、それらを使用することができることを認識する。
【０４２９】
次の略語は示す意味を有する
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ＝酢酸無水物
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢｎＯＨ＝ベンジルアルコール
ＣＤＣｌ３＝クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ＝メタノール−ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＲｅＯ３＝メチルトリオキソレニウム
conc.＝濃
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＣｕＩ＝ヨウ化銅(Ｉ)
ｄ＝二重項
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝１,２−ジクロロエタン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
equiv＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＣｌ＝塩化水素(通常溶液として)
Ｈ２Ｏ＝水
Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素
ＨＡＴＵ＝１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ＝塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｉ２＝ヨウ素
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｋ２ＨＰＯ４＝リン酸水素二カリウム
ＫＩ＝ヨウ化カリウムド
Ｌ＝リットル
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトロメーター
ＬｉＢＨ４＝リチウムボロハイドライド
ｍ＝多重項
ｍ／ｚ＝質量電荷比
Ｍ＝モル濃度
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
mg＝ミリグラム
ＭｅＯＨ＝メタノール
MHz＝メガヘルツ
mL＝ミリリットル
mmol＝ミリモル
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＥｔ３およびＴＥＡ＝トリメチルアミン
ＮＨ４ＯＨおよびＮＨ３Ｈ２Ｏ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ４ＨＣＯ３＝炭酸水素アンモニウム
nm＝ナノメートル
ＰＢｒ３＝三臭化リン
ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２＝ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジククロライド
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２＝１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＤＣＭ＝１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ジクロロメタン錯体
Ｐｄ(ＯＨ)２＝水酸化パラジウム
ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン
ppm＝百万分率
Ｐｔ＝白金
Ｐｔ／Ｃ＝白金／炭素
ＲＰ＝逆相
ｓ＝一重項
ｔ＝三重項
Ｔ３Ｐ＝１−プロパンホスホン酸無水物
ｔ−ＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌおよびＴｏｓＣｌ＝パラ−トルエンスルホニルクロライド
℃＝摂氏度
μmおよびum＝マイクロメートル
μmolおよびumol＝マイクロモル
【０４３０】
本発明の化合物製造のための一般法：
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多数の方法により製造され得る。本発明の化合物は、下記合成方法を、合成有機化学の分野で知られる合成方法または当業者に自明なその変法を使用して、合成され得る。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
【０４３１】
本発明の化合物は、この部分に記載する反応および技法を使用して製造され得る。反応は、用いる反応材および物質に適し、かつ行われる変換に適する溶媒中で実施される。また、下の合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間および後処理手順を含む全ての提案される反応条件は、当業者に容易に認識されるその反応について標準的な条件であるように選択される。分子の種々の部分に存在する官能基は、提案される反応材および反応と適合性でなければならないことは有機合成の分野の当業者には理解される。反応条件と適合性であるとの置換基に対する制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば、別の方法が使用される。これは、所望の本発明の化合物を得るための合成工程の順番の修飾または他のものからの特定のプロセススキームの選択の判断を必要とすることがある。この分野での何らかの合成経路を計画する際の他の主要な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な判断であることも認識される。訓練された実施者に多くの代替法を記載する権威ある記載は、Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons, 1999)である。
【０４３２】
式(Ｉ)の化合物は、次のスキームに記載する方法を参照して製造され得る。そこに示すとおり、最終生成物は、式(Ｉ)と同じ構造式を有する化合物である。あらゆる式(Ｉ)の化合物を、適切に置換された反応材の適当な選択により、これらのスキームから製造され得ることは理解される。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。出発物質は市販されているかまたは当業者により容易に製造される。化合物の構成要素はここにまたは本明細書の他の箇所に定義するとおりである。
【０４３３】
式(Ｉ)の化合物の合成は、スキーム１および２に要約する方法を使用して、実施され得る。
【０４３４】
【化４３】
2020527139.tif 000045
工程１：スキーム１の第一工程は、適切に官能化されたキノリノール(ｉ)から始まる。所望により、基Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、最終生成物に見られる基Ｒ３、Ｒ４およびＷ’であり得る。あるいは、これらの基の１以上は、ブロモなどの合成の後の段階で修飾できる基であり得る。このキノリノールは、商業的に購入できるかまたは当業者に知られる方法により合成され得る。工程１において、化合物(ｉ)のアルコール基は、ハロゲン基またはスルホン酸エステル、例えばクロロ、ブロモまたはトリフラートに変換され得る。所望の基Ｚがクロロであるならば、この変換は、化合物(ｉ)をホスホリルクロライドなどの反応材でトルエンなどの溶媒中処理することにより行い得る。あるいは、所望の基Ｚがブロモであるならば、この変換は、化合物(ｉ)を三臭化リンなどの反応材で、ＤＭＦなどの溶媒中処理することにより行い得る。あるいは、所望の基Ｚがトリフラートであるならば、この変換は、化合物(ｉ)を、トリフルオロメタンスルホニルクロライドなどの反応材、４−ジメチルアミノピリジンなどの反応材およびヒューニッヒ塩基などの塩基で、ジクロロメタンなどの溶媒中処理することにより行い得る。
【０４３５】
工程２：スキーム１の工程２において、化合物(ii)を、メタ−クロロペルオキシ安息香酸などの適切な酸化剤でＤＣＭなどの溶媒中処理することにより、Ｎ−オキシド(iii)に変換する。
【０４３６】
工程３：スキーム１の工程３において、化合物(iii)を、トシルクロライドなどの適切な活性化剤ならびに塩化アンモニウムおよびトリエチルアミンなどのアンモニア源で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中処理することにより、アミン(iv)に変換する。
【０４３７】
工程４：スキーム１の工程４において、化合物(iv)のハロゲンＺは化合物(ｖ)の基Ｒ９に変換される。基Ｒ９は、最終化合物で望まれる基Ｗであり得る；あるいは、合成の後の段階で基Ｗに変換できる基であり得る。当業者は、この変換を行う手段が基Ｒ９およびＺの性質によることを認識する。例えば、Ｚがクロロであり、所望の基Ｒ９がアミンであるならば、この変換は、化合物(iv)を、適切なアミンおよびヒューニッヒ塩基などの塩基と、ＤＭＳＯなどの溶媒中１２０℃などの適当な温度に加熱することにより行い得る。あるいは、Ｚがクロロであり、所望の基Ｒ９がエーテルであるならば、この変換は、化合物(iv)を、適切なアルコールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と、ＮＭＰなどの溶媒中、１００℃などの適当な温度に加熱することにより行い得る。あるいは、Ｚがブロモであり、所望の基Ｒ９がアルキンであるならば、この変換は、化合物(iv)を、適切なアルキン、ヨウ化銅(Ｉ)、ヒューニッヒ塩基などの適切な塩基およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などの適当なパラジウム源と、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、７０℃などの適当な温度に加熱することにより行い得る。あるいは、Ｚがトリフラートであり、所望の基Ｒ９が場合により置換されているアルキル基であるならば、この工程は、化合物(iv)を適切なアルキルボロン酸またはエステル、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ錯体などの触媒および炭酸セシウムなどの塩基でジオキサンなどの溶媒中処理することにより達成され得る。
【０４３８】
スキーム１の工程５〜８は、中間体(ｖ)における置換基Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の、最終化合物(ix)で望まれる置換基Ｒ３、Ｒ４、ＷおよびＷ’への変換のための一連の任意に存在する官能基操作からなる。当業者は、これらの工程の一部または全ては、化合物(ｖ)および(ix)に見られる基によって必要ではないかもしれないことを認識する。当業者は、ある基質について、これらの工程を別の順番で実施し得ることも認識する。
【０４３９】
工程５：スキーム１の工程５は、中間体(ｖ)における基Ｒ７の、分子Ｒ３に見られる基Ｒ３への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。例えば、Ｒ７がブロモであり、所望の基Ｒ３が芳香族またはヘテロ芳香族基であるならば、この変換は、中間体(ｖ)を、所望により保護されている芳香族またはヘテロ芳香族ボロン酸またはボロン酸エステル、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ錯体などの触媒およびリン酸三カリウムなどの塩基とジオキサンと水などの溶媒混合物中で反応させることにより行い得る。導入された基が保護基を含むならば、さらに所望により適当な条件下で保護基を除去する任意工程が行われ得る。例えば、テトラヒドロピラン保護基を有するピラゾールであったならば、テトラヒドロピランを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸との反応により除去し得る。あるいは、Ｒ７がブロモであり、所望の基Ｒ３が芳香族またはヘテロ芳香族基であるならば、この変換は、中間体(ｖ)をまずＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ錯体ビス(ピナコラト)ジボロンなどの化合物、酢酸カリウムなどの反応材およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ錯体などの触媒と、ジオキサンなどの溶媒中で反応させ、次いで得られたボロン酸エステルと適切なアリールまたはヘテロアリールハライド、炭酸ナトリウムなどの塩基およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などの触媒を、ジオキサンと水などの適切な溶媒混合物中で反応させることにより行い得る。あるいは、Ｒ７がブロモであり、所望の基Ｒ３が窒素原子を介して結合したヘテロ環であるならば、この工程は、中間体(ｖ)と、適切なヘテロ環の、ヨウ化銅(Ｉ)などの銅源、炭酸ナトリウムなどの塩基およびＮ,Ｎ’−ジメチルエタン−１,２−ジアミンなどのリガンド存在下、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中での反応により行い得る。
【０４４０】
工程６：スキーム１の工程６は、中間体(vi)における基Ｒ９の、分子Ｗに見られる基Ｗへの変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。例えば、基Ｒ９がＢｏｃ保護アミンを含み、所望の基Ｗがアミドを含むならば、この変換は、まず、Ｂｏｃ基を塩酸とジオキサンのような酸と溶媒の適当な組み合わせで除去し、次いで所望のアミドを、適切なカルボン酸、Ｔ３Ｐなどのカップリング剤およびトリエチルアミンなどの塩基と、ＤＭＦなどの溶媒中の反応により形成させることにより達成され得る。あるいは、基Ｒ９がアルキンなどの不飽和基を含み、所望の基Ｗが完全飽和であるならば、この変換は、水素およびパラジウム／炭素などの適当な触媒との反応により達成され得る。
【０４４１】
工程７：スキーム１の工程７は、中間体(vii)における基Ｒ８の、分子Ｒ４に見られる基Ｒ４への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。
【０４４２】
工程８：スキーム１の工程８は、中間体(vii)における基Ｒ１０の、分子Ｗ’に見られる基Ｗ’への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。例えば、基Ｒ１０がベンジルエーテルで保護されたアルコールを含み、所望の基Ｗ’が対応するアルコールを含むならば、この変換は、塩酸などの適当な酸との反応により行われ得る。基Ｒ１０がアルコールを含み、所望の基Ｗ’が同じ位置にアミンを含むならば、この変換は、まず、中間体(vii)と塩化チオニルなどの反応材を、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させ、次いで得られたクロライドとエチルアミンなどのアミン、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの塩基と、アセトニトリルなどの溶媒中で反応させることにより行われ得る。
【０４４３】
当業者は、多数のこれら工程を、最終分子(ix)で望まれる基により、別の順番で実施し得ることを認識する。例えば、ある分子について、工程５に記載する基Ｒ７のＲ３への変換は、工程４に記載する基Ｚから基Ｒ９への変換前に実施され得る。
【０４４４】
【化４４】
2020527139.tif 000046
スキーム１に記載する経路の別法として、一部の式(Ｉ)の化合物は、スキーム２に記載する経路により入手可能となり得る。
【０４４５】
工程１：スキーム２の工程１は、適切に官能化されたアミノベンズアルデヒド(ｘ)および適切に官能化されたニトリル(xi)から始まる。所望により、基Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、最終生成物に見られる基Ｒ３、Ｒ４およびＷ’であり得る。あるいは、これらの基の１以上は、ブロモなどの合成の後の段階で修飾できる基であり得る。これらの化合物は、商業的に購入できるかまたは当業者に帰される方法により合成され得る。スキーム２の工程１は、アミノキノリン(xii)を形成するための、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＤＭＳＯ溶液または水酸化ナトリウムのエタノール溶液などの塩基と溶媒の適当な組み合わせの存在下の(ｘ)と(xi)の反応を含む。
【０４４６】
スキーム２の工程２〜４は、中間体(xii)における置換基Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０を最終化合物(xv)に望まれる置換基Ｒ３、Ｒ４およびＷ’に変換するための一連の任意に存在する官能基操作に関する。当業者は、化合物(ｖ)および(ｘ)に見られる基によって必要ではないかもしれないことを認識する。当業者は、ある基質について、これらの工程を別の順番で実施し得ることも認識する。
【０４４７】
工程２：スキーム２の工程２は、中間体(xii)における基Ｒ７の、分子Ｒ３に見られる基Ｒ３への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。例えば、Ｒ７がブロモであり、所望の基Ｒ３が芳香族またはヘテロ芳香族基であるならば、この変換は、中間体(xii)を、所望により保護されている芳香族またはヘテロ芳香族ボロン酸またはボロン酸エステル、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ錯体などの触媒およびリン酸三カリウムなどの塩基とジオキサンと水などの溶媒混合物中で反応させることにより行い得る。導入された基が保護基を含むならば、さらに所望により適当な条件下で保護基を除去する任意工程が行われ得る。例えば、テトラヒドロピラン保護基を有するピラゾールであったならば、テトラヒドロピランを、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸などの酸との反応により除去し得る。
【０４４８】
工程３：スキーム２の工程３は、中間体(xiii)における基Ｒ８の、分子Ｒ４に見られる基Ｒ４への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。
【０４４９】
工程４：スキーム２の工程４は、中間体(xiv)における基Ｒ１０の、分子Ｗ’に見られる基Ｗ’への変換のための任意に存在する一工程または一連の工程である。例えば、基Ｒ１０がベンジルエーテルで保護されたアルコールを含み、所望の基Ｗ’が対応するアルコールであるならば、この変換は、塩酸などの適当な酸との反応により行われ得る。基Ｒ１０がアルコールを含み、所望の基Ｗ’がアミンであるならば、この変換は、まず、中間体(xiv)と塩化チオニルなどの反応材を、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させ、次いで得られたクロライドとエチルアミンなどのアミン、ヨウ化ナトリウムおよび炭酸カリウムなどの塩基を、アセトニトリルなどの溶媒中で反応させることにより、行われ得る。
【０４５０】
化学シフトは、内部テトラメチルシラン(ＴＭＳ)から低場または重水素化ＮＭＲ溶媒により妨害されるＴＭＳの位置から低場の百万分率(ppm)で示す。見かけの多重度は一重項  −  ｓ、二重項  −  ｄ、三重項  −  ｔ、四重項  −  ｑまたは多重項  −  ｍとして示す。幅広のピークはさらにｂｒと示す。積分は近似である。積分強度、ピーク形、化学シフトおよびカップリング定数は溶媒、濃度、温度、ｐＨおよび他の因子により得ることは注意すべきである。さらに、ＮＭＲスペクトルで水または溶媒ピークと重複するまたは交換されたピークは、信頼できる積分強度を提供しないかもしれない。ある場合、ＮＭＲスペクトルは、重複ピークの不可視化または異なる形および／または積分となり得る水ピーク抑制を使用して得る。
【実施例】
【０４５１】
実施例１. 化合物１０１の合成
【化４５】
2020527139.tif 000047
工程１：７−(ベンジルオキシ)ヘプタンニトリルの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ＢｎＯＨ(１.６ｇ、１４.８０mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０mL)溶液を仕込んだ。次いで、０℃で水素化ナトリウム(１.０２ｇ、２９.７５mmol、２.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、３０分間、０℃で撹拌した。これに、７−ブロモヘプタンニトリル(２.８ｇ、１４.７３mmol、１.００equiv)を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、さらに１６時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、５００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(２×５００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(５０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.８７ｇ(５８％)の７−(ベンジルオキシ)ヘプタンニトリルが黄色固体として得られた。
【０４５２】
工程２：３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−ブロモキノリン−２−アミンの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、７−(ベンジルオキシ)ヘプタンニトリル(３.０５ｇ、１４.０４mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液を仕込んだ。次いで、０℃でｔ−ＢｕＯＫ(４.７３ｇ、４２.１５mmol、３.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、１５分間、０℃で撹拌した。これに、０℃で２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド(２.８ｇ、１４.００mmol、１.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、さらに３時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、２００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(４０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.８７ｇ(３３％)の３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−ブロモキノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 399.1
【０４５３】
工程３：３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(化合物１０６)の合成
３０mL封管内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−ブロモキノリン−２−アミン(８５０mg、２.１３mmol、１.００equiv)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０：１)(１５mL)溶液を仕込んだ。溶液に３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(８２８.６mg、４.２７mmol、２.００equiv)、Ｃｓ２ＣＯ(２.７８ｇ、８.５３mmol、４.００equiv)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(３４９mg、０.４３mmol、０.２０equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、９０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(３０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、５５９mg(６８％)の３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 387.2
【０４５４】
工程４：５−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]ペンタン−１−オール(化合物１０１)の合成
５０mL丸底フラスコに、３−[５−(ベンジルオキシ)ペンチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(３５０mg、０.９１mmol、１.００equiv)の濃塩化水素(８mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、１時間、５０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した(ＨＰＬＣ−１０)：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(８分間で２７.０％ＭｅＣＮから６０.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、５９.８mg(２２％)の５−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]ペンタン−１−オールが白色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 297.2. H-NMR: 1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 7.85 (br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 3H), 6.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 2H)
【０４５５】
実施例２：３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロパン−１−オールの製造
(化合物１０３)。
【化４６】
2020527139.tif 000048
工程１：５−(ベンジルオキシ)ペンタンニトリルの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、フェニルメタノール(３.０２ｇ、２７.９３mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液を仕込んだ。次いで、０℃で水素化ナトリウム(１.９２ｇ、５６.００mmol、２.００equiv、７０％)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、氷水浴中、３０分間、０℃で撹拌した。これに、５−ブロモペンタンニトリル(４.５ｇ、２７.７７mmol、１.００equiv)を０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を、さらに３時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、２００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(５０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、７００mg(１３％)の５−(ベンジルオキシ)ペンタンニトリルが黄色油状物として得られた。
【０４５６】
工程２：３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン−２−アミンの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、５−(ベンジルオキシ)ペンタンニトリル(２.０５ｇ、１０.８３mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液を仕込んだ。次いで、０℃でｔ−ＢｕＯＫ(３.６４１ｇ、３２.４５mmol、３.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、１５分間、０℃で撹拌した。これに、２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド(２.１５ｇ、１０.７５mmol、１.００equiv)を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を、さらに３時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、２００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(３０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.３ｇ(３２％)の３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン−２−アミンが黄色油状物として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 371.3
【０４５７】
工程３：３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(化合物１０４)の合成
１５mL封管内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン−２−アミン(３６０mg、０.９７mmol、１.００equiv)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０：１)(８mL)溶液を仕込んだ。溶液に３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(３７７.６mg、１.９５mmol、２.００equiv)、Ｃｓ２ＣＯ(１.２６ｇ、３.８７mmol、４.００equiv)およびｐｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＤＣＭ付加物(１５９mg、０.１９mmol、０.２０equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、９０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(２５：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、２４９mg(７２％)の３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359.2
【０４５８】
工程４. ３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロパン−１−オール(化合物１０３)の合成
５０mL丸底フラスコに、３−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(４００mg、１.１２mmol、１.００equiv)の濃塩化水素(１０mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、４０分間、５０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した(ＨＰＬＣ−１０)：カラム、X Bridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(８分間で６.０％ｍｅＣＮから５５.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、４１.４mg(１４％)の３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロパン−１−オールが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.21 (br s, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H)
【０４５９】
実施例３：４−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]ブタン−１−オール(化合物１０２)の製造
【化４７】
2020527139.tif 000049
工程１：６−(ベンジルオキシ)ヘキサンニトリルの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ＢｎＯＨ(３.２２ｇ、２９.７８mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８０mL)溶液を仕込んだ。次いで、水素化ナトリウム(２.０５ｇ、５９.７９mmol、２.００equiv)を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、３０分間、０℃で撹拌した。これに、６−ブロモヘキサンニトリル(５.２ｇ、２９.５４mmol、１.００equiv)を少しずつ０℃で加えた。得られた溶液を、さらに３時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、５００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(３×５００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(６０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.０６ｇ(１８％)の６−(ベンジルオキシ)ヘキサンニトリルが黄色油状物として得られた。
【０４６０】
工程２. ３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−ブロモキノリン−２−アミンの合成
２５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、６−(ベンジルオキシ)ヘキサンニトリル(２.３ｇ、１１.３１mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液を仕込んだ。次いで、０℃でｔ−ＢｕＯＫ(３.８１ｇ、３３.９５mmol、３.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、１５分間、０℃で撹拌した。これに、０℃で２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド(２.２５ｇ、１１.２５mmol、１.００equiv)を数回に分けて加えた。得られた溶液を、さらに３時間、室温で、撹拌しながら反応させた。次いで、２００mLの水を加えて反応停止させた。得られた溶液を酢酸エチル(２×３００mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(４０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.８ｇ(４１％)の３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−ブロモキノリン−２−アミンが黄色油状物として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 385.1
【０４６１】
工程３：３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(化合物１０５)の合成
３０mL封管内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−ブロモキノリン−２−アミン(１.３７ｇ、３.５６mmol、１.００equiv)のジオキサン／Ｈ２Ｏ(１０：１)(１５mL)溶液を仕込んだ。溶液に３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１.３８ｇ、７.１１mmol、２.００equiv)、Ｃｓ２ＣＯ(４.６４ｇ、１４.２４mmol、４.００equiv)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ＤＣＭ付加物(５８３mg、０.７１mmol、０.２０equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、９０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(３５：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１ｇ(７６％)の３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 373.2
【０４６２】
工程４：４−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]ブタン−１−オール(化合物１０２)。の合成
１００mL丸底フラスコに、３−[４−(ベンジルオキシ)ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(４００mg、１.０７mmol、１.００equiv)の濃塩化水素(１０mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、４０分間、５０℃で撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ４ＯＨで８に調節した。得られた混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した(ＨＰＬＣ−１０)：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(９分間で１８.０％ＭｅＣＮから４０.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、６４.７mg(２１％)の４−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]ブタン−１−オールが白色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 283.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68-7.58 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.45 (m, 4H)
【０４６３】
実施例４：３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(化合物１０７)の製造
【化４８】
2020527139.tif 000050
工程１：７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−オールの合成
５００mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、７−ブロモキノリン−４−オール(１１.２ｇ、４９.９９mmol、１.００equiv)のジオキサン(２５０mL)および水(５０mL)溶液を仕込んだ。溶液に、炭酸ナトリウム(１５.９ｇ、１５０.０１mmol、３.００equiv)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１９.４ｇ、９９.９８mmol、２.００equiv)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(５ｇ、４.３３mmol、０.１０equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、９０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、８.４４ｇ(７６％)の７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−オールが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 212.2
【０４６４】
工程２：４−ブロモ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンの合成
５００mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−オール(８.４４ｇ、３９.９６mmol、１.００equiv)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２００mL)溶液を仕込んだ。次いで、ＰＢｒ３(２１.６ｇ、７９.８０mmol、２.００equiv)を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、氷水を加えて反応停止させた。溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで１０に調節した。得られた溶液を酢酸エチル(３×５００mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を塩水(３×２００mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(０〜８０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、５.３ｇ(４８％)の４−ブロモ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 275.1
【０４６５】
工程３：４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノロンの合成
３０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、４−ブロモ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(５４８mg、２.００mmol、１.００equiv)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を仕込んだ。溶液にヒューニッヒ塩基(１.２９ｇ、１０.００mmol、５.００equiv)、[(プロプ−２−イン−１−イルオキシ)メチル]ベンゼン(５８４mg、３.９９mmol、２.００equiv)、ＣｕＩ(７.４mg、０.０４mmol、０.２０equiv)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(２３１mg、０.２０mmol、０.１０equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(０〜７０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、５００mg(７４％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 340.4
【０４６６】
工程４：４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンの合成
１００mL丸底フラスコに、４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(４２０mg、１.２４mmol、１.００equiv)のメタノール(２０mL)溶液を仕込んだ。溶液に、パラジウム／炭素(２１０mg)を加えた。得られた溶液を脱気し、水素で戻し充填した。次いで、溶液を１６時間、室温で撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(０〜８０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、３４３mg(８１％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 344.4
【０４６７】
工程５：４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートの合成
窒素の不活性雰囲気で内部を置換し、これを維持した５０mL丸底フラスコに、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(３４３mg、１.００mmol、１.００equiv)のジクロロメタン(１０mL)溶液を仕込んだ。溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ(３４４mg、１.９９mmol、２.００equiv)を加えた。得られた溶液を５時間、室温で撹拌した。次いで、１０mLのＮａ２Ｓ２Ｏ４水溶液を加えて反応停止させた。得られた溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１０：１、３×１０mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(０〜５％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、２４０mg(６７％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 360.4
【０４６８】
工程６：４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(化合物１０８)の合成
内部を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持した５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン(６mL)中の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート(２４０mg、０.６７mmol、１.００equiv)を仕込んだ。溶液にＮＨ４ＯＨ(３mL)およびＴｓＣｌ(１７６mg、２.００equiv)を加えた。得られた溶液を１６時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、２２０mg(９２％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359.4
【０４６９】
工程７：３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オール(化合物１０７)の合成
２５mL丸底フラスコに、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(１８０mg、０.５０mmol、１.００equiv)の濃塩化水素(５mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を５時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。溶液のｐＨをＮＨ４ＯＨで１０に調節した。得られた溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ(１０：１、５×１０mL)で抽出し、有機層を合わせた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した(ＨＰＬＣ−１０)：カラム、X Bridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０μm；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(７分間で５.０％ＭｅＣＮから５０.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、４５mg(２９％)の３−[４−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[１,３]オキサゾロ[４,５−ｃ]キノリン−２−イル]プロパン−１−オールが白色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269.3. H-NMR:(DMSO-d6, 300 MHz, ppm): δ 13.38-12.91 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.30 (br s, 2H), 4.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H)
【０４７０】
実施例５：Ｎ−[３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロピル]−Ｎ−エチルアセトアミド(化合物１１２)の製造
【化４９】
2020527139.tif 000051
工程１：３−(３−クロロプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンの合成
１００mL丸底フラスコに、３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロパン−１−オール(３８０mg、１.４２mmol、１.００equiv)のジクロロメタン(３０mL)溶液を仕込んだ。溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２(１５mL)を加えた。得られた溶液を、一夜、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。これにより、５７４mg(粗製)の３−(３−クロロプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 287.1
【０４７１】
工程２：３−[３−(エチルアミノ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(化合物１１０)の合成
１００mL丸底フラスコに、３−(３−クロロプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(５７４mg、２.００mmol、１.００equiv)のＭｅＣＮ(２０mL)溶液を仕込んだ。溶液にエタナミン(４５３mg、６.８３mmol、５.００equiv、６８％)、炭酸カリウム(５５４mg、４.０１mmol、２.００equiv)およびＮａＩ(３０１mg、２.０１mmol、１.００equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、２日間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(４０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、７５４mg(粗製)の３−[３−(エチルアミノ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 296.2
【０４７２】
工程３：Ｎ−[３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロピル]−Ｎ−エチルアセトアミド(化合物１１２)の合成
１００mL丸底フラスコに、３−[３−(エチルアミノ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(４００mg、１.３５mmol、１.００equiv)およびトリエチルアミン(４１１mg、４.０６mmol、３.００equiv)のジクロロメタン(２０mL)溶液を仕込んだ。溶液に、酢酸無水物(２１１mg、２.０７mmol、１.５０equiv)を加えた。得られた溶液を３時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０μm；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(８分間で１７.０％ＭｅＣＮから５５.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、３０.９mg(７％)のＮ−[３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−３−イル]プロピル]−Ｎ−エチルアセトアミドが白色固体として得られた。H-NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38-12.90 (m, 1H), 7.87-7.63 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.45-6.28 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 6H), 2.00 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 6.9 Hz, 2H).LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 338.2
【０４７３】
実施例II−１. ３−置換キノリンの合成
【化５０】
2020527139.tif 000052
工程１. ２−アミノ−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンズアルデヒドの製造
２−アミノ−４−ブロモベンズアルデヒド(２５０mg、１.２５０mmol)、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(５２１mg、１.８７５mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０２mg、０.１２５mmol)をバイアルに仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、窒素で戻し充填した。リン酸三カリウム(２Ｍ水性)(１８７５μl、３.７５mmol)およびジオキサン(６２４９μl)を加え、窒素を溶液にバブリングして通気し、次いでバイアルを閉じ、反応物を１００℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム；Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ；０〜５０％勾配)で精製して、２−アミノ−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンズアルデヒド(２０７mg、０.７６３mmol、６１.０％収率)を得た。
【０４７４】
工程２. ３−(メトキシメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物１１３)の製造
３−メトキシプロパンニトリル(１２.５５mg、０.１４７mmol)および２−アミノ−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンズアルデヒド(２０mg、０.０７４mmol)のＤＭＳＯ(４００μl)溶液に、ＫＯｔＢｕ(１６.５４mg、０.１４７mmol)を加えた。反応物を６０℃加熱した。５時間後、ＬＣ／ＭＳによると反応は完了していた。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。２時間後、ＬＣ／ＭＳによると反応は完了していた。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：７％Ｂで０分間保持、２０分かけて７〜４７％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−(メトキシメチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(３.２mg、１６％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.７５分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.99 min. M/Z= 255.2。
【０４７５】
特に断らない限り、同一条件のＬＣ／ＭＳ分析を、化合物の特徴づけに使用した。
【０４７６】
化合物１１４〜化合物１２２は、適切な出発物質から化合物１１３について記載した方法と類似の合成法により製造した。
【表１】
2020527139.tif 000053
【表２】
2020527139.tif 000054
水／ＤＭＳＯと重複(推定)のためピペリジン環の数プロトンは見えず
モルホリノエチル鎖のピークは幅広、低積分値
【０４７７】
工程２Ａ. キノリン形成の別経路：３−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物１２３)の産生
【化５１】
2020527139.tif 000055
２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)アセトニトリル(１１.８４mg、０.１１１mmol)および２−アミノ−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンズアルデヒド(２０mg、０.０７４mmol)のＥｔＯＨ(３６９μl)溶液に、水酸化ナトリウム(ＥｔＯＨ中１Ｍ)(１４.７４μl、０.０１５mmol)を加えた。反応物を７０℃加熱した。１時間後、７５μLの１Ｍ水酸化ナトリウムのＥｔＯＨ溶液を加え、一夜加熱を続けた。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭに溶解し、０.４mL  ＴＦＡを加えた。４５分後、ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(６.４mg、３１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 3H), 6.77 (d, J=1.8 Hz, 1H). LC RT: 0.86 min. M/Z= 277.2
【０４７８】
化合物１２４〜化合物１２７は、適切な出発物質から化合物１２３について記載した合成法を使用して製造した。
【表３】
2020527139.tif 000056
【０４７９】
実施例II−２：４−アミノ置換キノリンの合成
【化５２】
2020527139.tif 000057
工程１. ７−ブロモ−４−クロロキノリンの製造
７−ブロモキノリン−４−オール(２.５ｇ、１１.１６mmol)のトルエン(２０mL)懸濁液に、ＰＯＣｌ３(２.０８０mL、２２.３２mmol)を加えた。反応物を１００℃加熱した。１.５時間後、反応物を冷却し、次いで氷を加えた。反応物を約３０分間激しく撹拌し、次いで水を加えた。ＤＣＭで２回反応物を抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＬＣ／ＭＳは、生成物が一部初期水層に残存することを示す。水層を撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えた。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥させた。有機層からの物質および濾取固体を合わせ、高減圧下で乾燥させて、７−ブロモ−４−クロロキノリン(２.４６ｇ、１０.１４mmol、９１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H)
【０４８０】
工程２. ７−ブロモ−４−クロロキノリン１−オキシドの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン(２.０ｇ、８.２５mmol)のＤＣＭ(５５.０ml)溶液に、ｍＣＰＢＡ(６.１０ｇ、２４.７４mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させた。反応物を０.５時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。ＤＣＭで２回反応物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−４−クロロキノリン１−オキシド(２.１６ｇ、８.３６mmol、定量的収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.6 Hz, 1H)
【０４８１】
工程３. ７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミンの製造
一つの丸底フラスコで、７−ブロモ−４−クロロキノリン１−オキシド(９４００mg、３６.４mmol)をＤＣＭ(１５０mL)に懸濁させた。Ｔｓ−Ｃｌ(７６２６mg、４０.０mmol)を加えた。この混合物を１時間撹拌した。第二の丸底フラスコで、塩化アンモニウム(９７２５mg、１８２mmol)(１１０℃で一夜オーブンにより乾燥)をＤＣＭ(１５０mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(２５.３mL、１８２mmol)を加え、混合物を０.５時間撹拌し、次いで第一丸底フラスコの内容物を第二のフラスコに移した。反応物を一夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を１００mlの熱ＤＣＭに溶解した。溶液を室温に冷却し、固体を濾取した。フィルターケーキを１００mLの−２０℃ＤＣＭで洗浄した。フィルターケーキを水(５０mL)に懸濁し、濾過した。固体は所望の生成物７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミンである。ＤＣＭ濾液を蒸発させ、水(１００mL)に懸濁し、濾過した。フィルターケーキを１００mLの−２０℃ＤＣＭで洗浄して、さらに生成物を得た。合わせた固体を高減圧下で乾燥させて、７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(６.５２ｇ、６９.６％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 2H)
【０４８２】
工程４. ４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンの製造
２つの４０mL加圧バイアル各々に、(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ボロン酸(０.７１４ｇ、３.６４mmol)、７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(０.７５０ｇ、２.９１mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ付加物(０.２３８ｇ、０.２９１mmol)を仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、３回窒素で戻し充填した。ジオキサン(１４.５６ml)およびリン酸三カリウム(２Ｍ水性)(４.３７ml、８.７４mmol)を各バイアルに加え、窒素をバブリングして溶液を通し、次いで反応物を１００℃で一夜加熱した。バイアルを冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、合わせた。反応物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、次いで有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(８０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜１０％勾配)で精製して、４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(１.１４ｇ、５９.５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.65 (td, J=11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.51 (m, 1H), 2.14 - 1.51 (m, 5H)
【０４８３】
工程５：Ｎ４−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物１２８)の製造
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)および(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミン(５９.１mg、０.６０８mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(０.０３２mL、０.１８２mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮し、次いで０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、ＬＣＭＳによると反応は完了していた。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を誘発させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで３分間保持、２５分かけて０〜３２％Ｂ、次いで１００％Ｂを５維持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ４−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(４.６mg、２４.７％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.62 - 6.41 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.42 (br d, J=5.2 Hz, 2H). LC RT: 0.99 min. M/Z= 306.18
【０４８４】
工程５ｂ：アミン塩の使用法。Ｎ４−(１−(６−メトキシピリジン−２−イル)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、２ＴＦＡ(化合物１２９)の製造
【化５３】
2020527139.tif 000058
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)および１−(６−メトキシピリジン−２−イル)エタン−１−アミン、ＨＣｌ(１１５mg、０.６０８mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(０.１５９mL、０.９１２mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱した。次いで、反応温度を５.５時間で１２０℃まで上げた。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。約１時間後、ＬＣＭＳによると反応は完了していた。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：９％Ｂで０分間保持、２３分かけて９〜４６％Ｂ、次いで１００％Ｂを６分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ４−(１−(６−メトキシピリジン−２−イル)エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、２ＴＦＡ(４.４mg、１２％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.18 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 3H), 7.68 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 2H), 6.96 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.71 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.70 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.68 (br d, J=6.7 Hz, 3H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.46 min. M/Z= 361.31
【０４８５】
化合物１３０〜化合物１６６、化合物２２２〜化合物２９０および化合物３５１は、適切な出発物質から化合物１２９について記載した合成法を使用して製造した。
【表４】
2020527139.tif 000059
【表５】
2020527139.tif 000060
【０４８６】
【表６】
2020527139.tif 000061
【表７】
2020527139.tif 000062
【０４８７】
【表８】
2020527139.tif 000063
【表９】
2020527139.tif 000064
【０４８８】
【表１０】
2020527139.tif 000065
【表１１】
2020527139.tif 000066
【０４８９】
【表１２】
2020527139.tif 000067
【表１３】
2020527139.tif 000068
【０４９０】
【表１４】
2020527139.tif 000069
【表１５】
2020527139.tif 000070
【０４９１】
【表１６】
2020527139.tif 000071
【表１７】
2020527139.tif 000072
【０４９２】
【表１８】
2020527139.tif 000073
【表１９】
2020527139.tif 000074
【０４９３】
【表２０】
2020527139.tif 000075
【表２１】
2020527139.tif 000076
【０４９４】
【表２２】
2020527139.tif 000077
【表２３】
2020527139.tif 000078
【０４９５】
【表２４】
2020527139.tif 000079
【表２５】
2020527139.tif 000080
【０４９６】
【表２６】
2020527139.tif 000081
【表２７】
2020527139.tif 000082
【０４９７】
【表２８】
2020527139.tif 000083
【表２９】
2020527139.tif 000084
【０４９８】
【表３０】
2020527139.tif 000085
【表３１】
2020527139.tif 000086
【０４９９】
【表３２】
2020527139.tif 000087
【表３３】
2020527139.tif 000088
ａ  ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
【０５００】
実施例II−３：４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物１６７)の合成
【化５４】
2020527139.tif 000089
１Ｈ−イミダゾール(４５.６mg、０.６６９mmol)および４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２２mg、０.０６７mmol)のＮＭＰ(４４６μl)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１８.７７mg、０.１６７mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。反応物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２％Ｂで０分間保持、２０分かけて２〜４２％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、(１.８mg、９.５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 3H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５。アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.７５分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.89 min. M/Z=277.4
【０５０１】
実施例II−４：非保護中間体からの４−置換キノリンの合成
【化５５】
2020527139.tif 000090
工程１：４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンの製造
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(１００mg、０.３０４mmol)をＤＣＭ(１.５mL)およびＴＦＡ(１.５mL)に溶解した。１時間後、ＬＣ／ＭＳによると反応は完了した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物を少量のＤＣＭに溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体を飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁し、１５分間撹拌し、次いで濾過し、水で２回洗浄して、４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(６６mg、０.２７０mmol、８９％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.64 (br s, 2H)
【０５０２】
工程２：Ｎ４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、２ＴＦＡ(化合物１６８)の製造
Ｎ１,Ｎ１−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(１０４mg、１.０２２mmol)のＤＭＡ(６８１μl)溶液にヒューニッヒ塩基(５３.５μl、０.３０７mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱し、次いで反応物を１５０℃でさらに２４時間加熱した。反応物を冷却し、ＡｃＯＨで反応停止させ、ＭｅＯＨで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで３分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ４−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、２ＴＦＡ(１２.２mg、２２.１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.78 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.11 - 1.98 (m, 2H)。注：恐らく抑制水ピークとの重複により、側鎖のメチレンからの１プロトン欠如。カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.７５分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.90 min. M/Z= 311.1
【０５０３】
化合物１６９〜化合物１７１は、適切な出発物質から化合物１６８について記載した合成法を使用して製造した。
【表３４】
2020527139.tif 000091
【０５０４】
実施例５：非保護中間体からの４エーテル置換キノリンの合成
【化５６】
2020527139.tif 000092
工程１：４−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)ブタン−１−オール、ＴＦＡ(化合物１７２)の合成
４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２２mg、０.０９０mmol)およびブタン−１,４−ジオール(８１mg、０.８９９mmol)のＤＭＳＯ(５９９μl)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２０.１８mg、０.１８０mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１０.０９mg、０.９０mmol)を加え、反応物を１２０℃加熱した。８時間後、反応物を冷却し、ＡｃＯＨで反応停止させ、ＭｅＯＨで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２５分かけて０〜４６％Ｂ、次いで１００％Ｂを６分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、４−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)ブタン−１−オール、ＴＦＡ(５.２mg、１４％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.29 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H). LC RT: 1.04 min. M/Z=299.31
【０５０５】
実施例II−６：Ｎ結合ピラゾールを有する４−アミノ置換キノリンの合成
【化５７】
2020527139.tif 000093
工程１：４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミンの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(２５０mg、０.９７１mmol)、１Ｈ−ピラゾール(１３２mg、１.９４２mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(３７０mg、１.９４２mmol)および炭酸ナトリウム(４１２mg、３.８８mmol)を加圧バイアルに仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、窒素で３回戻し充填した。ＤＭＳＯ(９７０８μl)を加え、窒素をバブリングして溶液を通した。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエタン−１,２−ジアミン(２５７mg、２.９１mmol)を加え、反応物を１２０℃加熱した。４時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を半水／半飽和水酸化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させた。残留物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜１０％勾配)で精製して、４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミン(１４４mg、０.５８９mmol、６０.６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.61 - 6.57 (m, 1H)
【０５０６】
工程２：３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１−オール(化合物１７３)の製造
４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０８２mmol)および３−アミノプロパン−１−オール(６１.４mg、０.８１７mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(０.０４３mL、０.２４５mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、少量のＡｃＯＨ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで３分間保持、２０分かけて０〜３８％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１−オール(１４.２mg、６１.３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (br s, 1H), 8.06 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.75 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.52 (br s, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.08 min. M/Z=283.96
【０５０７】
化合物１７４〜化合物１７６、化合物２９２〜化合物３０９は、適切な出発物質から化合物１７３について記載した合成法を使用して製造した。
【表３５】
2020527139.tif 000094
【表３６】
2020527139.tif 000095
【０５０８】
【表３７】
2020527139.tif 000096
【表３８】
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【０５０９】
【表３９】
2020527139.tif 000098
【表４０】
2020527139.tif 000099
ａ  ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。
【０５１０】
実施例II−７：Ｎ結合ピラゾールを有する４エーテル置換キノリンの合成
【化５８】
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工程１：Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル)オキシ)エチル)アセトアミド、ＴＦＡ(化合物１７７)の製造
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセトアミド(６３.２mg、０.６１３mmol)および４−クロロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０８２mmol)のＮＭＰ(０.５mL)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２２.９３mg、０.２０４mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱した。次いで、温度を１２０℃まで上げ、反応物を一夜加熱した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１１.５mg、０.１０２mmol)を加え、反応物をさらに６時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、少量のＡｃＯＨおよび粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：１％Ｂで０分間保持、２０分かけて１〜４１％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで４分間保持、２５分かけて０〜３２％Ｂ、次いで１００％Ｂを６分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル)オキシ)エチル)アセトアミド、ＴＦＡ(２.８mg、８.１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.01 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.67 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 3.56 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 1.86 (s, 3H)。低積分または抑制水ピークとの重複により、側鎖からの１プロトンは見えず。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.７５分間保持；流速：１.０mL／分；検出：２２０nmのＵＶ。LC RT: 1.09 min. M/Z=312.1
【０５１１】
実施例II−８：Ｃ結合ピラゾールを伴う４エーテル置換キノリンの製造
【化５９】
2020527139.tif 000101
工程１：２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)エタン−１−オール(化合物１７８)の製造
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(８０mg、０.２４３mmol)およびエタン−１,２−ジオール(１５１mg、２.４３３mmol)のＮＭＰ(１６２２μl)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(５４.６mg、０.４８７mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を１mL  ＤＣＭおよび１mL  ＴＦＡに溶解した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは反応の完了および少量のトリフルオロ酢酸エステルの形成を示した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物を１mL  ＭｅＯＨに溶解し、炭酸カリウム(６７.３mg、０.４８７mmol)を加えた。１.５時間後、ＬＣ／ＭＳは、トリフルオロ酢酸エステルが完全に加水分解されたことを示した。反応物を濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜２０％勾配)で精製して、２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)エタン−１−オール(２８mg、４１.３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.78 (br s, 1H), 6.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.37 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.７５分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.71 min. M/Z= 271.24
【０５１２】
化合物１７９〜化合物２０１、化合物３１０〜化合物３１２は、適切な出発物質から化合物１７８について記載した合成法を使用して製造した。
【表４１】
2020527139.tif 000102
【表４２】
2020527139.tif 000103
【０５１３】
【表４３】
2020527139.tif 000104
【表４４】
2020527139.tif 000105
【０５１４】
【表４５】
2020527139.tif 000106
【０５１５】
実施例II−９：２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,３−ジオールの合成
【化６０】
2020527139.tif 000107
工程１：２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,３−ジオール(化合物２０２)の製造
２−フェニル−１,３−ジオキサン−５−オール(１１０mg、０.６０８mmol)および４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)のＮＭＰ(４０６μl)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１７.０６mg、０.１５２mmol)を加えた。反応物を１００℃加熱した。５時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡＣで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.８mL  ＭｅＯＨに溶解し、０.２mL  濃ＨＣｌを加えた。４時間後、０.２mL  ＨＣｌを加えた。さらに４時間後、反応物を５０℃で一夜加熱した。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、固形Ｋ２ＣＯ３で中和し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,３−ジオール(４.１mg、２８.１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 4H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.56 min. M/Z=301.0
【０５１６】
実施例II−１０：４−ジアミノエタン置換キノリンの合成
【化６１】
2020527139.tif 000108
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメートの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(２００mg、０.７７７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(２−アミノエチル)カルバメート(６２２mg、３.８８mmol)のＤＭＳＯ(３８８３μl)溶液に、ヒューニッヒ塩基(４０７μl、２.３３０mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜２０％勾配)で精製した。物質ををＤＣＭ／ヘキサンで摩砕して、少量の残存ｔｅｒｔ−ブチル(２−アミノエチル)カルバメートを含むｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(１７０mg、５７.４％収率)を得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.71 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 6.12 - 5.87 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
【０５１７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメートの製造
１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１７１mg、０.６１３mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(１８７mg、０.４９０mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ付加物(４０.１mg、０.０４９mmol)を加圧バイアルに仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、窒素で３回戻し充填した。ジオキサン(３２７０μl)およびリン酸三カリウム(２Ｍ水性)(７３６μl、１.４７１mmol)を加え、窒素をバブリングして溶液を通した。バイアルを閉じ、１００℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(１２ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜２０％勾配)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(１６０mg、０.３５４mmol、７２.１％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.34 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (br s, 1H), 6.68 - 6.43 (m, 1H), 6.40 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.57 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.13 (br dd, J=9.4, 1.6 Hz, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.52 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 3.28 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.86 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 9H)
【０５１８】
工程３：Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミンの製造
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３５３５μl)をｔｅｒｔ−ブチル(２−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(１６０mg、０.３５４mmol)に加えた。２時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭと２回共沸させた。２１７mgの生成物を得て、純度５０％と仮定して、次反応で使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.87 (br d, J=8.5 Hz, 4H), 6.86 (br s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.55 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 3.21 (br d, J=5.2 Hz, 1H)。抑制水ピークとの重複
(推定)により、側鎖からの１プロトンは見えず。
【０５１９】
工程４：Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、ＴＦＡ(化合物２０３)の製造
Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０５６mmol)(５０重量％ＨＣｌと仮定)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(１６.０１mg、０.１１２mmol)をＤＭＦ(０.４mL)に溶解した。トリエチルアミン(０.０７８mL、０.５５９mmol)およびＴ３Ｐ(ＤＭＦ中５０％)(４９.８mg、０.０７８mmol)を加えた。２時間後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド、ＴＦＡ(１５.１mg、５２.５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (br s, 1H), 8.16 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 2.68 (s, 3H). LC RT: 1.07 min. M/Z =394.34
【０５２０】
化合物２０４は、適切な出発物質から化合物２０３について記載した合成法を使用して製造した。
【化６２】
2020527139.tif 000109
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 - 9.06 (m, 1H), 8.65 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.03 (br s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.67 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 3.51 - 3.33 (m, 1H)。低積分値または抑制水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの２プロトンは見えず。LC RT: 1.06 min. M/Z =374.3
【０５２１】
実施例II−１１：メチル(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(化合物２０５)の製造
【化６３】
2020527139.tif 000110
Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０５６mmol)(重量で５０％ＨＣｌと仮定)のＤＭＦ(０.４mL)懸濁液に、クロロギ酸メチル(６.４９μl、０.０８４mmol)を加えた。１.５時間後、４μL  クロロギ酸メチルを加えた。４０分後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させた。Ｋ２ＣＯ３を加え、反応物を一夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨで反応停止させ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。
物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、４０分かけて０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、メチル(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)カルバメート(３.６mg、１９.３％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.83 - 5.69 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 3H)。抑制水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの２プロトンは見えず。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.89 min. M/Z= 327.12
【０５２２】
実施例II−１２：Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)メタンスルホンアミド、ＴＦＡ(化合物２０６)の製造
【化６４】
2020527139.tif 000111
Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０５６mmol)(重量で５０％ＨＣｌと仮定)のＤＭＦ(０.４mL)懸濁液に、ＭｓＣｌ(６.５３μl、０.０８４mmol)を加えた。１.５時間後、３.５μL  ＭｓＣｌを加えた。４０分後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)メタンスルホンアミド、ＴＦＡ(５.７mg、２１.５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.85 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 7.62 (br s, 2H), 7.29 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.43 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.28 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H)。カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.85 min. M/Z= 347.27
【０５２３】
実施例II−１３：１−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−３−エチル尿素、ＴＦＡ(化合物２０７)の製造
【化６５】
2020527139.tif 000112
Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０５６mmol)(重量で５０％ＨＣｌと仮定)のＤＭＦ(０.４mL)懸濁液に、エチルイソシアネート(６.６４μl、０.０８４mmol)を加えた。４０分後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、１−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−３−エチル尿素(７.３、３８.５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 8.43 - 8.31 (m, 1H), 8.12 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.63 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.44 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H)。水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの１メチレン欠失。LC RT: 1.07 min. M/Z= 339.94
【０５２４】
実施例II−１４：３−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−１,１−ジメチル尿素(化合物２０８)の製造
【化６６】
2020527139.tif 000113
Ｎ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０５６mmol)(重量で５０％ＨＣｌと仮定)のＤＭＦ(０.４mL)懸濁液に、ジメチルカルバモイルクロライド(７.７１μl、０.０８４mmol)を加えた。１.５時間後、ジメチルカルバモイルクロライド(７.７１μl、０.０８４mmol)を加えた。さらに１.５時間後、ジメチルカルバモイルクロライド(７.７１μl、０.０８４mmol)を加え、反応物を一夜撹拌した。トリエチルアミン(０.０７８mL、０.５５９mmol)を加えた。２時間後、反応物をＭｅＯＨで反応停止させ、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−(２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)エチル)−１,１−ジメチル尿素(８.７mg、４５.９％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.60 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (br s, 1H), 6.80 (s, 2H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.36 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.80 (s, 6H). LC RT: 0.96 min. M/Z= 340.22
【０５２５】
実施例II−１５：４−ジアミノプロパン置換キノリンの合成
【化６７】
2020527139.tif 000114
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメートの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(５２０mg、２.０１９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(３−アミノプロピル)カルバメート(１７５９mg、１０.１０mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(１.０５８mL、６.０６mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱した。反応物をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ(４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ；０〜１００％勾配)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメート(４７８mg、１.２０mmol、６０％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 6.72 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０５２６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメートの製造
１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(４２０mg、１.５１２mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメート(４７８mg、１.２０９mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ付加物(９９mg、０.１２１mmol)およびリン酸三カリウム(２Ｍ水性)(１.８１４mL、３.６３mmol)のジオキサン(１０mL)中の２相溶液を１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を１００ml  ＤＣＭで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発させた。残留物をＩＳＣＯ(４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜２５％勾配)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメート(４００mg、０.８５mmol、７１％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Aquity UPLC BEH C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：１００％水と０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分にわたり２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：０.８mL／分。LC RT: 0.77 min. M/Z=467
【０５２７】
工程３：Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌの製造
ｔｅｒｔ−ブチル(３−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)カルバメート(４００mg、０.８５７mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)(４mL、１６.００mmol)を加えた。２時間後、反応物を高真空下蒸発させて、Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌ(３３６mg、０.８５mmol、１００％収率)を得た。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Aquity UPLC BEH C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：１００％水と０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリルと０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分にわたり２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：０.８mL／分。LC RT: 0.45 min. M/Z=283
【０５２８】
工程４：Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、２ＴＦＡ(化合物２０９)の製造
Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌ(３０mg、０.０７７mmol)および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸(１９.３２mg、０.１５３mmol)およびトリエチルアミン(０.２１３mL、１.５３２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｔ３Ｐ(ＤＭＦ中５０％)(９７mg、０.１５３mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物を１mlの１：１  ＤＭＦ：酢酸混合物で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで５分間保持、２５分かけて０〜３３％Ｂ、次いで１００％Ｂを５分間維持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドをビストリフルオロ酢酸塩(７.１mg、１５％)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (br s, 1H), 8.22 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.55 (br s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 2H)。恐らく抑制水ピークとの重複のため、側鎖からの４プロトン欠如。LC RT: 1.01 min. M/Z=391.1
【０５２９】
化合物２１０〜化合物２１２は、適切な出発物質から化合物２０９について記載した合成法を使用して製造した。
【表４６】
2020527139.tif 000115
【０５３０】
実施例II−１６：Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)アセトアミド、２ＴＦＡ(化合物２１３)の合成
【化６８】
2020527139.tif 000116
Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌ(３０mg、０.０７７mmol)およびトリエチルアミン(０.２１３mL、１.５３２mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、アセチルクロライド(０.０１６mL、０.２３０mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物を１：１  ＤＭＦ：酢酸混合物で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで３分間保持、２３分かけて０〜３３％Ｂ、次いで１００％Ｂを５分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)アセトアミドをビストリフルオロ酢酸塩(１７.５mg、５２％)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.74 (br s, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 5H)。抑制水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの２プロトンは見えず。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分。RT: 0.91 min. M/Z=325.1
【０５３１】
実施例II−１７：３−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)−１,１−ジメチル尿素、２ＴＦＡ(化合物２１４)の合成
【化６９】
2020527139.tif 000117
Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌ(３０mg、０.０７７mmol)およびトリエチルアミン(０.２１３mL、１.５３２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、ジメチルカルバモイルクロライド(０.０２１mL、０.２３０mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物を１：１  ＤＭＦ：酢酸混合物で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２５分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)−１,１−ジメチル尿素をビストリフルオロ酢酸塩(７.８mg、１８％)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.77 (br s, 2H), 6.35 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.54 (br d, J=1.5 Hz, 6H), 1.80 (br s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分。LC RT: 0.96 min. M/Z=354.1
【０５３２】
実施例II−１８：Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミド(化合物２１５)の製造
【化７０】
2020527139.tif 000118
Ｎ４−(３−アミノプロピル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２,４−ジアミン、３ＨＣｌ(３０mg、０.０７７mmol)およびトリエチルアミン(０.２１３mL、１.５３２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に、Ｍｓ−Ｃｌ(０.０１８mL、０.２３０mmol)を加えた。反応物を室温で一夜撹拌後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物を１：１  ＤＭＦ：酢酸混合物で希釈し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２４分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、Ｎ−(３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロピル)メタンスルホンアミドをビストリフルオロ酢酸塩(７.２mg、１５％)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (br s, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.93 - 6.66 (m, 2H), 6.55 - 6.19 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.32 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 3H), 1.89 (s, 2H)。抑制水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの１プロトンは見えず。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：Waters XBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分。LC RT: 0.89 min. M/Z=361.1
【０５３３】
実施例II−１９：３−(２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル)プロパン−１−オール(化合物２１６)の合成
【化７１】
2020527139.tif 000119
工程１. ７−ブロモキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
１０００mL丸底フラスコに、７−ブロモキノリン−４−オール(２２.４ｇ、９９.９８mmol、１equiv)、ヒューニッヒ塩基(３.８ｇ、２９９.９３mmol、３equiv)およびＤＭＡＰ(１.２ｇ、１０.００mmol、０.１００equiv)のＤＭＦ(１０００mL、６.８４mmol、０.０６８equiv)溶液を仕込み、次いでトリフルオロメタンスルホニルクロライド(２５.３ｇ、１５０mmol、１.５０２equiv)を加えた。得られた溶液を、水／氷浴中、１６時間、室温で撹拌した。得られた溶液を１.５Ｌの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を２×５００mlの水および２×５００mlの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：５)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、２０ｇ(５６.１８％)の７−ブロモキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 355.9
【０５３４】
工程２. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−ブロモキノリン
１０００mL丸底フラスコ内部を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持して、７−ブロモキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(１０ｇ、２８.０８mmol、１equiv)のＴＨＦ(２８０ml)溶液を仕込み、次いでヒューニッヒ塩基(１０.９ｇ、８４.２４mmol、３equiv)、ＣｕＩ(１.１ｇ、５.６２mmol、０.２equiv)、[(プロプ−２−イン−１−イルオキシ)メチル]ベンゼン(６.２ｇ、４２.１２mmol、１.５equiv)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３.２ｇ、０.１equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：５)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、６ｇ(６０.６６％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−ブロモキノリンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 352.0
【０５３５】
工程３. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン
５００mL丸底フラスコに、４−[３−(ベンジルオキシ)プロプ−１−イン−１−イル]−７−ブロモキノリン(６ｇ、１７.０３mmol、１equiv)およびＰｔＯ２(０.５６ｇ、２.６４mmol、０.１５５equiv)のアセトニトリル(１７０mL)を仕込んだ。得られた溶液を１６時間、室温でＨ２下撹拌した。固体を濾去した。濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：５)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、４.８ｇ(７９.０９％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 356.1
【０５３６】
工程４. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン
１００mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ジオキサン(２８mL、０.３２mmol、０.１１３equiv)中の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン(１ｇ、２.８１mmol、１equiv)、１Ｈ−ピラゾール(９５５.５mg、１４.０３mmol、５equiv)、Ｋ３ＰＯ４(１.２ｇ、５.６１mmol、２equiv)、ＣｕＩ(１０６.９mg、０.５６mmol、０.２equiv)および(１Ｓ,２Ｓ)−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(３２.１mg、０.２８mmol、０.１equiv)を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、５日間、１００℃で撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、３７０mg(３８.３８％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 344.2
【０５３７】
工程５. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート
５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン(３００mg、０.８７mmol、１equiv)のＤＣＭ(１０mL)溶液を仕込み、次いでｍ−ＣＰＢＡ(２２６.１mg、１.３１mmol、１.５equiv)を加えた。得られた溶液を１２時間、室温で撹拌した。次いで、１０mLのＮａ２Ｓ２Ｏ４を加えて反応停止させた。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３で１０に調節した。得られた溶液を３×１０mlのジクロロメタンで抽出した。得られた混合物を１×１０mlの塩水で洗浄した。得られた混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、２００mg(６３.７０％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 360.2
【０５３８】
工程６. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミン
５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート(１５０mg、０.４２mmol、１equiv)のＤＣＭ(２mL、０.０２mmol)およびＮＨ４ＯＨ(１mL)溶液を仕込み、次いでＴｓＣｌ(１５９.１mg、０.８３mmol、２equiv)を加えた。得られた溶液を２０分間、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１００mg(６６.８５％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミンが黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 359.2
【０５３９】
工程７. ３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル]プロパン−１−オール(化合物２１６)
５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、濃ＨＣｌ(６mL、０.１６mmol、０.５９０equiv)中の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−２−アミン(１００mg、０.２８mmol、１equiv)を仕込んだ。得られた溶液を２時間、４０℃で撹拌した。溶液のｐＨ値を水酸化アンモニウムで１０に調節した。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、次の条件のフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した：フラッシュカラム、Ｃ１８球形、２０〜３５μm、１００Ａ、２０ｇ；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(９分で１５％相Ｂから７５％まで)；検出器、２５４／２１０nm  ＵＶ。これにより、４６mg(６１.４５％)の３−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)キノリン−４−イル]プロパン−１−オールが白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 2H), 6.48 (s, 2H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H)。ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO、３.０mm×５０mm、２.６μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：１.９分にわたり１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂを０.６分間保持；流速：１.２mL／分。ＬＣ保持時間: 0.981 min. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 269.1
【０５４０】
実施例II−２０：Ｎ−(２−(２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)エチル)アセトアミド(化合物２１７)の合成
【化７２】
2020527139.tif 000120
工程１. ベンジルＮ−[２−(７−ブロモキノリン−４−イル)エチル]カルバメート
５００mL  ３首丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、トルエン(２００mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)中の７−ブロモキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート(７.５ｇ、２１.０６mmol、１equiv)、Ｃｓ２ＣＯ(２０５８５.８mg、６３.１８mmol、３.０equiv)、(２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]エチル)ボロン酸(９３９４.４mg、４２.１２mmol、２equiv)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１５４１.０mg、２.１１mmol、０.１equiv)を仕込んだ。得られた溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、３.５ｇ(４３.１４％)のベンジルＮ−[２−(７−ブロモキノリン−４−イル)エチル]カルバメートが白色固体として得られた。LC-MS: [M+H]+ = 385.0
【０５４１】
工程２. ベンジルＮ−[２−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメート
５００mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ジオキサン(８０mL、９４４.３３mmol、１８１.９０３equiv)およびＨ２Ｏ(２０mL、１１１０.１７mmol、２１３.８４８equiv)中のベンジルＮ−[２−(７−ブロモキノリン−４−イル)エチル]カルバメート(２ｇ、５.１９mmol、１equiv)、３−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１００７.３mg、５.１９mmol、１.０equiv)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５９９.９mg、０.５２mmol、０.１equiv)およびＮａ２ＣＯ(１１００.５mg、１０.３８mmol、２.０equiv)を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、１６時間、室温で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.８ｇ(９３.１０％)のベンジルＮ−[２−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメートが灰白色固体として得られた。LC-MS: [M+H]+ = 373.2
【０５４２】
工程３. ４−(２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート
１００mL丸底フラスコに、ベンジルＮ−[２−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメート(１.７ｇ、４.５６mmol、１equiv)のＤＣＭ(５０mL、０.５９mmol、０.１２９equiv)溶液を仕込み、次いでｍ−ＣＰＢＡ(１５７５.４mg、９.１３mmol、２.０equiv)を加えた。得られた溶液を１６時間、室温で撹拌した。次いで、５０mLの飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて反応停止させた。得られた溶液を３×５０mlのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１.４ｇ(７８.９６％)の４−(２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートが固体として得られた。LC-MS: [M+H]+ = 389.2
【０５４３】
工程４. ベンジルＮ−[２−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメート
２５mL丸底フラスコに、ＤＣＭ(４mL)およびＮＨ４ＯＨ(２mL)中の４−(２−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]エチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート(１００mg、０.２６mmol、１equiv)を仕込んだ。ＴｓＣｌ(９７.８mg、０.５１mmol、２.０equiv)を加えた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。次いで、１０mLのＭｅＯＨを加えて反応停止させた。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(１０分間で３０％相Ｂから４７％まで)；検出器、２５４／２１０nm  ＵＶ。これにより、３９.４mg(３９.５０％)のベンジルＮ−[２−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメートが白色固体として得られた。1H-NMR:(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.63 (m, 5H), 7.46-7.27 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H)。ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO、３.０mm×５０mm、２.６μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：１.９分にわたり１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.６０分間保持；流速：１.２mL／分。ＬＣ保持時間: 1.291 min. LC-MS: [M+H]+ = 388.2
【０５４４】
工程５. ４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン
２５mL丸底フラスコに、ベンジルＮ−[２−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]カルバメート(５０mg、０.１３mmol、１equiv)のＭｅＯＨ(３mL、０.０９mmol、０.７２５equiv)溶液を仕込み、次いでＰｄ／Ｃ(１５mg、０.１４mmol、１.０９２equiv)を加えた。得られた溶液を１６時間、室温、Ｎ２下で撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(６分間で１０％相Ｂから２０％まで)；検出器、２５４／２１０nm  ＵＶ。これにより、１４mg(４２.８３％)の４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが白色固体として得られた。ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO、３.０mm×５０mm、２.６μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：２.４９分にわたり１０％Ｂ〜４０％Ｂ、０.９分にわたり４０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂを０.７５分間保持；流速：１.２mL／分。ＬＣ保持時間: 1.338 min. LC-MS: [M+H]+ = 254.1. H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.99-3.37 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)
【０５４５】
工程６. Ｎ−[２−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]アセトアミド(化合物２１７)
２５mL丸底フラスコに、４−(２−アミノエチル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(５０mg、０.２０mmol、１equiv)のＤＣＭ(３mL、０.０４mmol、０.１７９equiv)溶液を仕込み、次いで(ＣＨ３ＣＯ)２Ｏ(２０.２mg、０.２０mmol、１.０equiv)およびヒューニッヒ塩基(７６.５mg、０.５９mmol、３.０equiv)を加えた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。次いで、５mLのＭｅＯＨを加えて反応停止させた。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(６分間で１２％相Ｂから３５％まで)；検出器、２５４／２１０nm  ＵＶ。これにより、１２.７mg(２１.７８％)のＮ−[２−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]エチル]アセトアミドが固体として得られた。H-NMR:(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.02 (m, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO、３.０mm×５０mm、２.６μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：１.９分にわたり１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.１５分間保持；流速：１.２mL／分。ＬＣ保持時間: 0.851 min. LC-MS: [M+H]+ = 296.1
【０５４６】
実施例II−２１：４−(２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)ブタン−１−オール(化合物２１８)の製造
【化７３】
2020527139.tif 000121
工程１. ４−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]ブト−３−イン−１−オール
４０mL封管に、４−ブロモ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(１.２ｇ、４.３８mmol、１.００equiv)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液を仕込んだ。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５００mg、０.４３mmol、０.１０equiv)、ＣｕＩ(１６６mg、０.８７mmol、０.２０equiv)、ＤＩＰＥＡ(１.７ｇ、１３.１５mmol、３.００equiv)およびブト−３−イン−１−オール(６２０mg、８.８５mmol、２.００equiv)を加えた。得られた溶液を、油浴中、１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(０〜１０％)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、５００mg(４３％)の４−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]ブト−３−イン−１−オールが褐色粗製固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 264.1
【０５４７】
工程２. ４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブト−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン
２５０mL丸底フラスコに、４−[７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]ブト−３−イン−１−オール(５００mg、１.９０mmol、１.００equiv)のジクロロメタン(１００mL)、ＴＢＳＣｌ(１.４５ｇ、４.００equiv)、トリエチルアミン(７８０mg、７.７１mmol、４.００equiv)溶液を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、２日間、４０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル(１：０)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、６５０mg(９１％)の４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブト−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンが淡褐色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 378.2
【０５４８】
工程３. ４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン
１００mL丸底フラスコに、４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブト−１−イン−１−イル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(５５０mg、１.４６mmol、１.００equiv)のＣＨ３ＯＨ(３０mL)溶液を仕込んだ。パラジウム／炭素(２００mg)を加えた。得られた溶液を１６時間、室温でＨ２下撹拌した。固体を濾去した。有機混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、３５０mg(６３％)の４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 382.2
【０５４９】
工程４. ４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート
５０mL丸底フラスコに、４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン(３００mg、０.７９mmol、１.００equiv)のジクロロメタン(２０mL)溶液を仕込み、ｍ−ＣＰＢＡ(２７０mg、１.５６mmol、２.００equiv)を加えた。得られた溶液を５時間、室温で撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて反応停止させた。得られた混合物を５０mLの重炭酸ナトリウムで洗浄した。得られた水溶液を３×５０mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、３２０mg(１０２％)の４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートが白色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 398.2
【０５５０】
工程５. ４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン
５０mL丸底フラスコに、４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート(２７０mg、０.６８mmol、１.００equiv)のジクロロメタン(１５mL)およびＮＨ４ＯＨ(５mL)溶液を仕込んだ。ＴｓＣｌ(２６０mg、２.００equiv)を加えた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した。これにより、２４０mg(８９％)の４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 397.2
【０５５１】
工程６. ４−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]ブタン−１−オール(化合物２１８)
５０mL丸底フラスコに、４−[４−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブチル]−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−２−アミン(２００mg、０.５０mmol、１.００equiv)のＨＣｌ−メタノール(１０mL)溶液を仕込んだ。得られた溶液を４時間、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ４ＯＨで１０に調節した。得られた混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物を、次の条件の分取ＨＰＬＣで精製した：カラム、XBridge Shield RP18 OBDカラム、１９×２５０mm、１０um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(７分間で１０.０％ＭｅＣＮから７０.０％)；検出器、ＵＶ  ２５４／２１０nm。これにより、１０１mg(７１％)の４−[２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)キノリン−４−イル]ブタン−１−オールが白色固体として得られた。1H-NMR:(300 MHz, DMSO-d6) δ 13.38-12.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.55 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35-6.27 (d, J = 24 Hz, 2H), 4.42-4.39 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H)。ＬＣ方法：カラム：Waters Xbridge shield RP18、４.６mm×５０mm、３.５μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：２.４分かけて１０％Ｂ〜７０％Ｂ、０.７分かけて７０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂを０.９８分間保持；流速：１.５mL／分。ＬＣ保持時間: 1.837 min. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 283
【０５５２】
実施例II−２２：３−(２−アミノ−７−(イソチアゾール−３−イル)キノリン−４−イル)プロパン−１−オール(化合物２１９)の製造
【化７４】
2020527139.tif 000122
工程１. [４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]キノリン−７−イル]ボロン酸
１００mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ジオキサン(２０mL)中の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−ブロモキノリン(１ｇ、２.８１mmol、１equiv)、ＫＯＡｃ(５５１.０mg、５.６１mmol、２equiv)、４,４,５,５−テトラメチル−２−(テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(１４２５.６mg、５.６１mmol、２equiv)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(２０５.４mg、０.２８mmol、０.１equiv)を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、１６時間、９０℃で撹拌した。固体を濾去した。得られた混合物を濃縮した。これにより、９０４mg  ｏｆ  [４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]キノリン−７−イル]ボロン酸が薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 322.2
【０５５３】
工程２. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノロン
５０mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ジオキサン(２０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)中の[４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]キノリン−７−イル]ボロン酸(９０４mg、２.８１mmol、１equiv)、Ｎａ２ＣＯ(５９６.６mg、５.６３mmol、２equiv)、３−ブロモ−１,２−チアゾール(９２３.３mg、５.６３mmol、２equiv)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(３２５.２mg、０.２８mmol、０.１equiv)を仕込んだ。得られた溶液を、油浴中、４時間、８０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル(１：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、５００mg(４９.２８％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリンが淡褐色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 361.1
【０５５４】
工程３. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート
２５mL  ３首丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン(４５０mg、１.２５mmol、１equiv)のＤＣＭ(１２mL)溶液を仕込み、ｍ−ＣＰＢＡ(４３０.９mg、２.５０mmol、２equiv)を加えた。得られた溶液を５時間、室温で撹拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４を加えて反応停止させた。溶液のｐＨ値をＮａＨＣＯ３で１０に調節した。得られた溶液を３×２０mLの酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(２０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１３０mg(２７.６６％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラートが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 377.1
【０５５５】
工程４. ４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−２−アミン
２５mL丸底フラスコ内を窒素の不活性雰囲気で置換し、これを維持し、ＤＣＭ(３mL)およびＮＨ４ＯＨ(１.５mL、３８.５２mmol)中の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−１−イウム−１−オラート(１３０mg、０.３５mmol、１equiv)を仕込んだ。ＴｓＣｌ(１３１.７mg、０.６９mmol、２equiv)を加えた。得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール(１０：１)を用いるシリカゲルカラムに負荷した。これにより、１２０mg(９２.５５％)の４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−２−アミンが薄黄色固体として得られた。LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 376.1
【０５５６】
工程５. ３−(２−アミノ−７−(イソチアゾール−３−イル)キノリン−４−イル)プロパン−１−オール(化合物２１９)
２５mL丸底フラスコに、４−[３−(ベンジルオキシ)プロピル]−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−２−アミンのＨＣｌ−ＭｅＯＨ(４Ｍ)溶液を仕込んだ。得られた溶液を１６時間、室温で撹拌した。溶液のｐＨ値をＮＨ４ＯＨで１０に調節した。得られた混合物を濃縮した。粗製生成物を、次の条件を用いる分取ＨＰＬＣで精製した(Prep-HPLC-018)：カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、１９×２５０mm、５um；移動相、水(１０mmol／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３)およびＭｅＣＮ(７分間で１０％相Ｂから５０％まで)；検出器、ＵＶ。これにより、２６mg(４１.９１％)の３−[２−アミノ−７−(１,２−チアゾール−３−イル)キノリン−４−イル]プロパン−１−オールが白色固体として得られた。1H-NMR:(400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 9.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.08-8.05 (m, 2H), 7.92-7.84 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.63-4.60 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H)。ＬＣ方法：カラム：Kinetex EVO  ３.０mm×５０mm、２.６μm粒子；移動相Ａ：水と０.０３％ＮＨ４ＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；温度：４０℃；勾配：２分にわたり１０％Ｂ〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０.６０分間保持；流速：１.２mL／分。ＬＣ保持時間: 1.073 min. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ = 286
【０５５７】
化合物１０９のための方法：
【化７５】
2020527139.tif 000123
化合物１０９を、化合物１１０について示すのと同じ方法により製造した。M/Z=295.6
【０５５８】
化合物１１１の方法：
【化７６】
2020527139.tif 000124
化合物１１１を、化合物１１２について示すのと同じ方法により製造した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 3H), 6.75 (br s, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 4H), 2.71 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J=9.1 Hz, 3H), 1.83 - 1.62 (m, 4H), 1.26 - 1.01 (m, 3H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：BEH C18  ２.１×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：水と０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリルと０.０５％トリフルオロ酢酸；温度：２５℃；勾配：１.６分にわたり２％Ｂ〜９８％Ｂ、次いで９８％Ｂを０.４分間保持；流速：０.８mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.62 min. M/Z=352.1
【０５５９】
実施例III−１：(Ｓ)−３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオールの合成
【化７７】
2020527139.tif 000125
工程１. (Ｓ)−３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオール(化合物２２０)の製造
(Ｒ)−(２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−イル)メタノール(６０.３mg、０.４５６mmol)および４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)のＮＭＰ(４０６μl)溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１７.０６mg、０.１５２mmol)を加えた。反応物を１００℃で一夜加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳでのＳＣＰ精製に付した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２４分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、(７(Ｓ)−３−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)オキシ)プロパン−１,２−ジオール(７.６mg、４１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.30 (br dd, J=9.5, 3.4 Hz, 1H), 4.17 (br dd, J=9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.34 (br s, 1H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.57 min. M/Z= 301.0
【０５６０】
化合物２２１は、適切な出発物質から化合物２２０について記載した合成法を使用して製造した。
【化７８】
2020527139.tif 000126
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.76 (d, J=5.6 Hz, 2H). LC RT: 0.84 min. M/Z= 301.0
【０５６１】
実施例III−２：４−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メトキシ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物３１３)の製造
【化７９】
2020527139.tif 000127
４−((１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メトキシ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンは、実施例II−８に記載するのと同じ方法で、(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタノール(５５.４mg、０.３０４mmol)および４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)から製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.61 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 5.29 (br s, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分。検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.16 min. M/Z= 307.3
【０５６２】
実施例III−３：７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物３１４)の合成
【化８０】
2020527139.tif 000128
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)をＭｅＯＨ(０.７５mL)およびＴＨＦ(０.２５mL)に溶解した。フラスコを短く減圧下に置き、窒素で２回戻し充填した。Ｐｄ−Ｃ(１０％炭素上、５０％湿、３mg、０.０２８mmol)を加え、次いでフラスコに水素バルーンを付け、短く減圧下に置き、水素で戻し充填し、一夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を濃縮した。残留物を０.５mL  ＤＣＭおよび０.５mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２％Ｂで０分間保持、２０分かけて２〜４２％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(５.３mg、４１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 6.78 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.91 min. M/Z =211.2
【０５６３】
実施例III−４：２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１,３−ジオール(化合物３１５)の合成
【化８１】
2020527139.tif 000129
２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−アミン(３９.９mg、０.３０４mmol)および４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)のＤＭＳＯ(４０６μl)溶液に、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−アミン(３９.９mg、０.３０４mmol)を加えた。反応物を１２０℃加熱した。１６時間後、さらに２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−アミン(３９.９mg、０.３０４mmol)およびヒューニッヒ塩基(３１.９μl、０.１８２mmol)を加えた。さらに２４時間後、反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡＣで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.５mL  ＭｅＯＨに溶解し、０.３mL  濃ＨＣｌを加えた。４時間後、反応物を濃縮し、ＭｅＯＨと共沸した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、固形Ｋ２ＣＯ３で中和し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで２分間保持、２０分かけて０〜４５％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、２−((２−アミノ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１,３−ジオール(５.９mg、３１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.45 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H)。カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.61 min. M/Z = 300.1
【０５６４】
実施例III−５：７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ４−(ピリミジン−２−イルメチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３１６)の合成
【化８２】
2020527139.tif 000130
Brettphos前触媒世代１(４.８６mg、６.０８μmol)、４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(２０mg、０.０６１mmol)およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１４.６１mg、０.１５２mmol)をバイアルに仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、窒素で２回戻し充填した。ジオキサン(０.５mL)およびピリミジン−２−イルメタンアミン(１３.２８mg、０.１２２mmol)を加え、窒素をバブリングして溶液を通し、反応物を１００℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.５mL  ＤＣＭおよび０.５mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２５分かけて０〜３０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ４−(ピリミジン−２−イルメチル)キノリン−２,４−ジアミン(４.９mg、２５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=4.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.42 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.68 (br d, J=5.8 Hz, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分かけて０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.01 min. M/Z= 318.3。
【０５６５】
化合物３１７を、適切な出発物質から化合物３１６について記載した合成法により製造した。
【化８３】
2020527139.tif 000131
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.04 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.53 (br d, J=3.4 Hz, 2H). LC RT: 0.90 min. M/Z= 318.2
【０５６６】
実施例III−６：６置換４−アミノキノリンの合成
【化８４】
2020527139.tif 000132
工程１. ５−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンの製造
３−ブロモ−４−フルオロアニリン(１.９ｇ、１０.００mmol)および５−(メトキシメチレン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(２.２３４ｇ、１２.００mmol)のジオキサン(５mL)溶液を１２０℃で２０分加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、５０mlのジエチルエーテルで希釈する。固体を濾取し、乾燥させて、５−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(２.７７ｇ、８.０mmol、８０％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J=14.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=6.0, 2.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.44 (t, J=8.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 6H)。
【０５６７】
工程２. ７−ブロモ−６−フルオロキノリン−４−オールの製造
５−(((３−ブロモ−４−フルオロフェニル)アミノ)メチレン)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(２.７７ｇ、８.０５mmol)のフェニルエーテル(７mL)溶液を２４０℃で１０分加熱する。次いで反応混合物を室温に冷却し、５０mlのジエチルエーテルで希釈する。固体を濾取し、乾燥させて、７−ブロモ−６−フルオロキノリン−４−オールおよび５−ブロモ−６−フルオロキノリン−４−オールの１：１混合物(０.９８２ｇ、４.０mmol、５０％)を得た。
【０５６８】
工程３. ７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリンの製造
７−ブロモ−６−フルオロキノリン−４−オールおよび５−ブロモ−６−フルオロキノリン−４−オールの１：１混合物(９８２mg、４.０６mmol)のトルエン(７mL)懸濁液に、ＰＯＣｌ３(０.７５６mL、８.１１mmol)を加えた。次いで反応混合物を１００℃で１時間加熱した。冷却した反応混合物を氷に注加し、次いでＤＣＭおよび飽和炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(８０ｇカラム；ヘキサン／酢酸エチル；０〜１００％勾配)で精製して、７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン(２０３mg、０.８mmol、１９％)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=4.8 Hz, 1H)
【０５６９】
工程４. ７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン１−オキシドの製造
７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン(０.２０３ｇ、０.７７９mmol)のＤＣＭ(１０.０ml)溶液に、ｍＣＰＢＡ(０.５７６ｇ、２.３４mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止させた。反応物を０.５時間撹拌し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウムを加えた。ＤＣＭで２回反応物を抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン１−オキシド(０.２１５ｇ、０.７７９mmol、定量的収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=6.6 Hz, 1H)
【０５７０】
工程５：７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン−２−アミンの製造
一つの丸底フラスコで、７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン１−オキシド(２４０mg、０.８６８mmol)をＤＣＭ(８mL)に懸濁させた。ＴｓＣｌ(１８２mg、０.９５５mmol)を加えた。この混合物を１時間撹拌した。第二の丸底フラスコで、塩化アンモニウム(２３２mg、４.３４mmol)(１１０℃で一夜オーブンで乾燥)をＤＣＭ(４mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(０.６０５mL、４.３４mmol)を加え、混合物を０.５時間撹拌し、次いで第一丸底フラスコの内容物を第二に移した。反応物を一夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(２４ｇカラム；ヘキサン／酢酸エチル；０〜１００％勾配)で精製して、７−ブロモ−４−クロロ−６−フルオロキノリン−２−アミン(１２８mg、０.４７mmol、５４％)を得た。
【０５７１】
工程６：４−クロロ−６−フルオロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンの製造
加圧バイアルに、１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(０.１７４ｇ、０.６２６mmol)、７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(０.１１５ｇ、０.４１７mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＤＣＭ付加物(０.０３４ｇ、０.０４２mmol)を仕込んだ。バイアルを減圧下に置き、窒素で３回戻し充填した。ジオキサン(１０ml)およびリン酸三カリウム(２Ｍ水性)(０.６３ml、１.２５mmol)を加え、窒素をバブリングにより溶液を通して、次いで反応物を１００℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、５０mlの酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯ(１２ｇカラム；ヘキサン／酢酸エチル；０〜１００％勾配)で精製して、４−クロロ−６−フルオロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(０.１１３ｇ、０.２２mmol、５２％収率)を得た。
【０５７２】
工程７：３−((２−アミノ−６−フルオロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１−オール(化合物３１８)の製造
４−クロロ−６−フルオロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(６０mg、０.１７３mmol)および３−アミノプロパン−１−オール(３９mg、０.５２mmol)のＤＭＳＯ(０.５mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(０.３mL、１.７mmol)を加えた。反応物を１２０℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を濃縮し、５mL  ＤＣＭに溶解し、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン(１.０３８mL、４.１５mmol)を加えた。２０分後、ＬＣＭＳによると反応は完了していた。反応物を濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させた。物質をさらに次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、３−((２−アミノ−６−フルオロ−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)プロパン−１−オール(３.７mg、７.１％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.55 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 1.84 (quin, J=6.6 Hz, 2H)。抑制水ピークとの重複(推定)により、側鎖からの１メチレンは見えず。LC RT: 0.80 min. M/Z=302.1
【０５７３】
化合物３１９および化合物３２０は、適切な出発物質から化合物３１８について記載した合成法を使用して製造した。
【表４７】
2020527139.tif 000133
【０５７４】
実施例III−７. (Ｓ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(ピロリジン−３−イル)キノリン−２，４−ジアミン(化合物３２１)の製造
【化８５】
2020527139.tif 000134
４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(１００mg、０.３０４mmol)のＮＭＰ(１mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル(３Ｓ)−３−((２−アミノ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−４−イル)アミノ)ピロリジン−１−カルボキシレートおよびヒューニッヒ塩基(０.５３１mL、３.０４mmol)を加えた。得られた混合物を１５０℃で一夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を濃縮した。残留物を０.４mL  ＤＣＭおよび０.４mL  ＴＦＡに溶解した。１時間後、ＴＨＰ脱保護はＬＣＭＳによると完了していた。反応物を濃縮し、ＤＣＭと共沸させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルターで濾過し、粗製物質を次の条件の分取逆相ＨＰＬＣにより精製し(カラム：Luna 30×100mm  ５μM  粒子径；移動相Ａ：１０：９  メタノール：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９０：１０  メタノール：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、１０分かけて０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを２維持；流速：４０mL／分；カラム温度：２５℃)、(Ｓ)−７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(ピロリジン−３−イル)キノリン−２,４−ジアミン(５５mg、０.１８７mmol、６１.４％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 - 8.27 (m, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.58 min. M/Z= 295.0
【０５７５】
実施例III−８：７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３２２)の製造
【化８６】
2020527139.tif 000135
工程１. Ｎ−(７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル)ベンズアミドの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン１−オキシド(２.３２６ｇ、９mmol)のジクロロエタン(２２.５０ml)溶液をベンゾイルイソシアネート(２.９４ｇ、１８.００mmol)で処理し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応物をＲＴに冷却し、シリカゲルカラムに負荷し、５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出した。(カラムおよび移動相を、生成物が過度に沈殿しないように、ヒートガンで温め続けた。)適切なフラクションの濃縮により、Ｎ−(７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル)ベンズアミド(２.８ｇ、７.７４mmol、８６％収率)を灰白色固体として得た。ｍｐ. １４２〜１４３℃。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 1.10 min. M/Z= 363.0
【０５７６】
工程２. ７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリンの製造
２−(チオフェン−２−イル)エタン−１−アミン(１３２mg、１.０３７mmol)およびＮ−(７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル)ベンズアミド(７５mg、０.２０７mmol)のＤＭＳＯ(５１８μl)溶液を１２０℃で４時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。次いで反応物を逆相分取ＨＰＬＣ(ＭｅＯＨ−水勾配、両移動相に０.１％ＴＦＡ)で精製した。適切なフラクションの濃縮により、７−ブロモ−Ｎ４−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン・ＴＦＡ(３９mg、４１％収率)を無色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 0.75 min. M/Z= 350.2
【０５７７】
工程３. ７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３５１)の製造
窒素−飽和ジオキサン(７５７μL)中の５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(２９.４mg、０.１５１mmol)、７−ブロモ−Ｎ４−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン、ＴＦＡ(３５mg、０.０７６mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.１８mg、７.５７μmol)および炭酸セシウム(９９mg、０.３０３mmol)の混合物を窒素下に置き、９５℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、ＲＴで撹拌した。５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応停止させ、ＤＭＦで２mLに希釈し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：酢酸アンモニウム；勾配：１２％Ｂで０分間保持、２０分かけて１２〜５２％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(チオフェン−２−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(１３.６mg、５４％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.20 (t, J=7.0 Hz、水抑制により積分に歪み)。LC RT: 1.36 min. M/Z= 336.1
【０５７８】
化合物３２３〜化合物３２７は、適切な出発物質から化合物３２１について記載した合成法を使用して製造した。
【表４８】
2020527139.tif 000136
【０５７９】
実施例III−９：光延経路による４−アルコキシ置換キノリンの合成
【化８７】
2020527139.tif 000137
工程１. ７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリンの製造
撹拌中の２−(チオフェン−３−イル)エタン−１−オール(２５６mg、２.０００mmol)、トリフェニルホスフィン(３６７mg、１.４００mmol)および７−ブロモキノリン−４−オール(２２４mg、１mmol)のＴＨＦ(５０００μl)懸濁液を還流まで加熱し、次いでＲＴに冷却した。この懸濁液をＤＩＡＤ(２７２μl、１.４００mmol)で１〜２分処理した。得られた混合物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(２５〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)で精製した。適切なフラクションの濃縮により、薄琥珀色油状物を得た。これを約５mLのヘキサンで処理し、旋回させた。少量のＥｔＯＡｃを加え、混合物を旋回させた。少しのジクロロメタンを加え、混合物を旋回させ、加熱した。これにより溶液を得て、これを冷却しながら旋回させた。生成物はガラス上に沈殿し、次いで混合物を蒸発乾固して、７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン(２７０mg、０.８１mmol、８１％収率)を灰白色固体、ｍｐ. ９２〜９５℃として得た。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 0.76 min. M/Z= 336.1
【０５８０】
工程２. ７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン１−オキシドの製造
７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン(２５０mg、０.７４８mmol)のクロロホルム(３７４０μl)溶液をｍ−ＣＰＢＡ(５１６mg、２.９９mmol)で処理した。反応物を１時間、ＲＴで撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ−ヘキサン(密度＜１の有機相を得た)に注加した。沈殿が形成され、それをさらにＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨを加え、加熱することにより溶解した。この混合物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と振盪した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、泡立ちがやんだとき、混合物を注意深く振盪した。有機相を洗浄し(塩水)、乾燥させ、取り除き、シリカゲル(５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２)でクロマトグラフィーした。適切なフラクションの濃縮により、７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン１−オキシド(１４０mg、０.４０mmol、５３％収率)を琥珀色ガラス状物として得た。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 0.79 min. M/Z= 352.1
【０５８１】
工程３. ７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン−２−アミンの製造
７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン１−オキシド(１３７mg、０.３９１mmol)のクロロホルム(３mL)溶液を１mLの濃アンモニア水溶液で処理し、３〜４分迅速に撹拌した。撹拌を減速させ、得られた混合物をＴｓ−Ｃｌ(７８mg、０.４１１mmol)の１mLのクロロホルム溶液で、シリンジ(表面下)により約４０秒間処理した。反応物を２０分間、ＲＴで撹拌し、次いでシリカゲルカラムに負荷し、５〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切なフラクションの濃縮により、７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン−２−アミン(１１３mg、０.３２４mmol、８３％収率)を油状物として得て、それは静置により蝋状黄褐色固体に結晶化した、ｍｐ  １５０〜１５６℃。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 0.78 min. M/Z= 351.1
【０５８２】
工程４. ７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン−２−アミン(化合物３２９)の製造
窒素−飽和ジオキサン(４２９μl)中の５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１６.６７mg、０.０８６mmol)、７−ブロモ−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン−２−アミン(１５mg、０.０４３mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.０１mg、８.５９μmol)および炭酸セシウム(４２.０mg、０.１２９mmol)の懸濁液を窒素下に置き、９５℃で２時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、数滴の５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応停止させ、濾過し、次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：１９％Ｂで０分間保持、２０分かけて１９〜５９％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−(２−(チオフェン−３−イル)エトキシ)キノリン−２−アミン(７.１mg、４８％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.82-7.88 (m, 2H), 7.76 (br. s, 1H), 7.65 (br. s, 1H), 7.50 (dd, J=4.8, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.35 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.6 Hz, 水抑制により積分に歪み)。LC RT: 1.49 min. M/Z= 337.1
【０５８３】
化合物３３０および化合物３３１は、適切な出発物質から化合物３２９について記載した合成法を使用して製造した。
【表４９】
2020527139.tif 000138
【０５８４】
実施例III−１０：７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン上のＳｎＡｒによる４−アルコキシ置換キノリンの合成
【化８８】
2020527139.tif 000139
工程１. (３−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノールの製造
撹拌中のオキセタン−３,３−ジイルジメタノール(２２９mg、１.９４２mmol)のＤＭＳＯ(３８８μl)溶液をＫＯｔＢｕ(５８２μl、０.５８２mmol)のＴＨＦ溶液で１〜２分処理した。この溶液を５分間撹拌し、次いで７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(５０mg、０.１９４mmol)で処理した。得られた溶液を９０℃で２０分間加熱し、次いで温度を９５℃に上げ、撹拌をその後３時間続けた。反応物をＲＴに冷却し、ピペットにより水に移した(撹拌しながら)。これによりガラスに一部物質が付着した懸濁液を得た。撹拌を４０分間続け、その懸濁物を濾取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、(３−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(５２mg、０.１５３mmol、７９％収率)を非晶質黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。LC RT: 0.57 min. M/Z= 341.1
【０５８５】
工程２. (３−(((２−アミノ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(化合物３３２)の製造
窒素−飽和ジオキサン(５９０μl)中の(３−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(２０mg、０.０５９mmol)、チオフェン−３−イルボロン酸(１５.０９mg、０.１１８mmol)、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.８２mg、５.９０μmol)および炭酸セシウム(５７.６mg、０.１７７mmol)の懸濁液を窒素下で、９５℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。これを冷却し、数滴の５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応停止させた。全ての固体が溶解したら、反応物をＤＭＦで２mLに希釈し、濾過した。粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：１４％Ｂで０分間保持、２０分かけて１４〜５４％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、(３−(((２−アミノ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(１１.６mg、５５％収率)を得た。１H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.97 (m, 1H), 7.84 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.50 (dd, J=8.6, 1.5 Hz,, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.55 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (s, 2H). LC RT: 1.33 min. M/Z= 343.3
【０５８６】
化合物３３３は、適切な出発物質から化合物３３２について記載した合成法を使用して製造した。
【化８９】
2020527139.tif 000140
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.3 Hz,, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.55 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82 (s, 2H). LC RT: 0.93 min. M/Z= 326.9
【０５８７】
実施例III−１１：７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン上のＳｎＡｒによる４−アルコキシ置換キノリンの合成
【化９０】
2020527139.tif 000141
工程１. (１−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノールの製造
(１−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノールを、シクロブタン−１,１−ジイルジメタノールおよび７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミンから、(３−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノールについての製造法を使用して、８９％収率で製造した。ＬＣＭＳ方法：次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.００分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０または２５４nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ.LC RT: 0.82 min. M/Z= 339.2
【０５８８】
工程２. (１−(((２−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)キノリン−４−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール(化合物３３４)の製造
窒素−飽和ジオキサン(５９３μl)中の４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２４.９２mg、０.１１９mmol)、(１−(((２−アミノ−７−ブロモキノリン−４−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール(２０mg、０.０５９mmol)、炭酸セシウム(５８.０mg、０.１７８mmol)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.８４mg、５.９３μmol)の懸濁液を窒素下９５℃で１.５時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、５０％ＨＯＡｃ水溶液で反応停止させ、濾過し、不溶物を濾取した。粗製物質を次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：２０％Ｂで０分間保持、２０分かけて２０〜６０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、(１−(((２−アミノ−７−(チオフェン−２−イル)キノリン−４−イル)オキシ)メチル)シクロブチル)メタノール(１１.２mg、５６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=4.7, 3.9 Hz,, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.87-2.00 (m, 6H)。抑制水ピークとの重複(推定)により、１メチレンは見えず。LC RT: 1.79 min. M/Z= 341.2
【０５８９】
化合物３３５〜化合物３３７は、適切な出発物質から化合物３３４について記載した合成法を使用して製造した。
【表５０】
2020527139.tif 000142
【０５９０】
実施例III−１２：Ｎ−(７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル)ベンズアミドを使用する４−アミノ置換キノリンの合成
【化９１】
2020527139.tif 000143
工程１. Ｎ−(４−クロロ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−２−イル)ベンズアミドの製造
反応バイアルにＮ−(７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−イル)ベンズアミド(１６４mg、０.４５４mmol)、チオフェン−３−イルボロン酸(７５mg、０.５９０mmol)およびリン酸カリウム(３３７mg、１.５８７mmol)を仕込んだ。次いでジオキサン(６.２５mL)および水(０.２５mL)を加えた。反応物を窒素流で１０分間脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５２.４mg、０.０４５mmol)を加え、バイアルを密封し、９０℃に温めた。３時間後、冷却した反応物を水および酢酸エチルに分配した。水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。次いで合わせた有機層を塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。生成物を２４ｇシリカゲルカラムで精製し、２０〜１００％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出した。生成物含有フラクションの蒸発により、Ｎ−(４−クロロ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−２−イル)ベンズアミド(１５８mg、０.４３３mmol、９５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 2H)
【０５９１】
工程２. (３−(((２−アミノ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−４−イル)アミノ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(化合物３３８)の製造
反応バイアルにＮ−(４−クロロ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−２−イル)ベンズアミド(２１.２mg、０.０５８mmol)のジメチルスルホキシド(０.７５mL)溶液を仕込んだ。(３−(アミノメチル)オキセタン−３−イル)メタノールヒドロクロライド(４４.６mg、０.２９１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(６０.９μl、０.３４９mmol)を加え、バイアル内を窒素で換気した。次いで反応物を１２０℃に温め、一夜撹拌した。冷却した反応物をＤＭＳＯ(１mL)で希釈し、次の条件を使用する分取ＬＣで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：１０％Ｂで０分間保持、２０分かけて１０〜５０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、(３−(((２−アミノ−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−４−イル)アミノ)メチル)オキセタン−３−イル)メタノール(７.０mg、０.０２１mmol、３５％)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.57 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.11 (br s, 4H), 3.59 (s, 4H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.13 min. M/Z= 341.92
【０５９２】
実施例III−１３：４−ヘテロアリール置換キノリンの合成
【化９２】
2020527139.tif 000144
工程１. ４,７−ビス(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンの製造
７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(４３１.２mg、１.６７mmol)の無水ジオキサン(５ml)および無水ＤＭＦ(５ml)中の溶液に、室温で窒素雰囲気下、Ｋ３ＰＯ４(２Ｍ水溶液、２.５１ml、５.０２mmol)、続いて１−(テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル)−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１ｈ−ピラゾール(６０５mg、２.１８mmol)を加えた。混合物をアルゴンで約３０分間通気し、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２(６８.４mg、０.０８４mmol)を加え、混合物を撹拌しながら、９０℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、その後ＤＣＭおよび水に分配した。層を分離し、水層をさらに２回ＤＣＭで抽出した。これらの有機抽出物を元の有機層と合わせ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドで濾過し、次いで減圧下濃縮して、暗褐色油状物を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Isco CombiFlash;RediSep順相シリカフラッシュカラム(４０ｇ)；ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液；０〜１００％勾配)で精製して、表題化合物を油状物(８７.５mg；１１.８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.07 (br dd, J=7.0, 2.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 4H), 1.92 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.79 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 1.62 - 1.42 (m, 6H)。ＬＣ／ＭＳ条件：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。MS (ES): m/z = 445 [M+H]+. Tr = 0.71 min
【０５９３】
工程２. ４,７−ジ(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン、ＨＣｌ(化合物３３９)の製造
４,７−ビス(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(８７.５mg、０.１９７mmol)のＭｅＯＨ(１ml)溶液に、密封可能反応バイアル中、室温で、ＨＣｌ(４Ｎのジオキサン；０.３ml、１.２０mmol)を加えた。バイアルを閉じ、得られた溶液をを２０分間撹拌し、その後減圧下濃縮して、黄褐色固体を得た。粗製物質をＭｅＯＨに溶解し、Acrodisc  １３mm  ０.４５μm  シリンジフィルターで濾過し、次いで次の条件のＲＰ  Ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣで精製した：カラム：Phen Axia C18  ３０×１００、５μm  粒子径；移動相Ａ：＝９０：１０  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨと０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：＝１０：９０  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨと０.１％トリフルオロ酢酸；ランタイム＝２０〜１００％移動相Ｂの１０分勾配を使用して２０分；流速＝４０mL／分。ＬＣＭＳにより決定して所望の生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下濃縮して、揮発物を除去した。得られた残留物をＨＣｌ(４Ｎのジオキサン；０.３ml、１.２０mmol)で処理し、環境温度で１０分間撹拌し、その後減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体(３８.４mg；６１.８％収率)を、ＨＣｌ塩として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.84 - 8.62 (m, 2H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.00 - 5.11 (m, 3H)。次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。Tr = 0.55 min. MS (ES): m/z = 277 [M+H]+
【０５９４】
実施例III−１４：４−アミノエチル置換キノリンの合成
【化９３】
2020527139.tif 000145
工程１. ７−ブロモ−Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミンの製造
密封可能反応バイアル中の、ＮＭＰ(２mL)中の７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(１５０mg、０.５８mmol)の均質混合物に、２−ピリダジン−３−イルエタナミン(１００mg、０.８１mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.４２mL、２.４０mmol)を加えた。バイアルを閉じ、混合物を撹拌し、１２０℃で１５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィー(Isco CombiFlash；RediSep順相シリカフラッシュカラム(２４ｇ)；ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；０〜２０％勾配)で精製して、表題化合物を黄色残留物(１０１.４mg；４５.５％収率)として得た。ＬＣ／ＭＳ条件：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。Tr = 0.62 min. MS (ES): m/z = 344 [M+H]+
【０５９５】
工程２. ７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３４０)の製造
密封可能反応バイアル中のジオキサン(１.５mL)および水(０.２mL)中の７−ブロモ−Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０６mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)−ピラゾール(２４.８０mg、０.１３mmol)およびＣｓ２ＣＯ(５６.８mg、０.１７mmol)の混合物を、アルゴンで約１０分間通気し、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９.４９mg、０.０１２mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応物を９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下濃縮して、揮発物を除去し、ＤＭＦに溶解し、次いで次の条件で分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(９.７mg；４７.５％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 8.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 水抑制により積分に歪み), 3.33 (br t, J=7.2 Hz, 水抑制により積分に歪み)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.76 min. M/Z= 332.12
【０５９６】
化合物３４１：Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−２,４−ジアミン
【化９４】
2020527139.tif 000146
化合物３４１(８.８mg；４１.７％収率)は、４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−３−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２６.９mg；０.１３mmol)の代わりに３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)−ピラゾールを使用した以外、化合物３４０の合成に準ずる方法により製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 - 9.04 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.68 - 7.59 (m, 4H), 5.90 (s, 1H), 3.77 (q, J=6.5 Hz, 水抑制により積分に歪み), 3.33 (t, J=7.2 Hz, 水抑制により積分に歪み). LC RT: 1.27 min. M/Z= 348.08
【０５９７】
化合物３４２：Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)−７−(チオフェン−２−イル)キノリン−２,４−ジアミン
【化９５】
2020527139.tif 000147
化合物３４２(８.６mg；４０.８％収率)は、４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−２−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２６.９mg；０.１３mmol)の代わりに３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)−ピラゾールを使用した以外、化合物３４０の合成に準ずる方法により製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 - 8.98 (m, 1H), 8.19 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 水抑制により積分に歪み), 3.31 (t, J=7.2 Hz, 水抑制により積分に歪み). LC RT: 1.23 min. M/Z= 348.10
【０５９８】
実施例III−１５：７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３４３)の製造
【化９６】
2020527139.tif 000148
密封可能反応バイアル中の無水ＤＭＳＯ(２.９mL)中の７−ブロモ−Ｎ４−(２−(ピリダジン−３−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０６mmol)の混合物に、１Ｈ−ピラゾール(７.９１mg、０.１２mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(２２.１３mg、０.１２mmol)、続いてＮａ２ＣＯ(２４.６３mg、０.２３mmol)を加えた。均質混合物をを約５分間アルゴンで通気し、その後Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(０.０２mL、０.１９mmol)を加えた。バイアルを閉じ、反応物を撹拌しながら１２０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、次いで次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：５％Ｂで０分間保持、２０分かけて５〜４５％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(７.５mg；３７.２％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.23 (m, 1H), 6.74 - 6.50 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 水抑制により積分に歪み), 3.30 (br t, J=7.0 Hz, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 0.83 min. M/Z= 332.12
【０５９９】
実施例III−１６：７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３４４)
【化９７】
2020527139.tif 000149
工程１. ７−ブロモ−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミンの製造
密封可能反応バイアル中の、ＮＭＰ(０.５mL)中の７−ブロモ−４−クロロキノリン−２−アミン(１００mg、０.３９mmol)の均質混合物に、４−(２−アミノエチル)テトラヒドロピランヒドロクロライド(９０mg、０.５４mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.３５mL、２.００mmol)を加えた。バイアルを閉じ、混合物を撹拌し、１２０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。層を分離し、水層をさらに１回ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、金色油状物を得て、これを直接シリカゲルクロマトグラフィー(Isco CombiFlash；RediSep順相シリカフラッシュカラム(１２ｇ)；ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；０〜２０％勾配)で精製して、表題化合物を灰白色固体(９３.０mg；６８.４％収率)として得た。１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.24 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (dd, J=11.1, 3.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 1.62 (br t, J=11.8 Hz, 5H), 1.33 - 1.13 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ条件：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。Tr = 0.70 min. MS (ES): m/z = 350 [M+H]+
【０６００】
工程２. ７−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミンジアミン(化合物３４４)の製造
密封可能反応バイアル中のジオキサン(１.５mL)および水(０.２mL)中の７−ブロモ−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(１８mg、０.０５mmol)、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)−ピラゾール(２１.９mg、０.１１mmol)およびＣｓ２ＣＯ(５０.２mg、０.１５mmol)の混合物を、アルゴンで約１０分間通気し、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(８.３９mg、０.０１０mmol)を加えた。バイアルを密封し、反応物を９０℃で１７時間加熱した。室温に冷却後、反応物を減圧下濃縮して、揮発物を除去した、ＤＭＦに溶解し、次いで次の条件で分取ＨＰＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：０％Ｂで０分間保持、２０分かけて０〜４０％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳおよびＵＶシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(１７.２mg；９７％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (br s, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.85 (br dd, J=11.3, 3.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.24 (m, 水抑制により積分に歪み), 1.70 - 1.43 (m, 6H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)。抑制水ピークとの重複または低積分値により、一部のプロトンは観察されず。ＬＣ／ＭＳ条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.12 min. M/Z= 338.26
【０６０１】
化合物３４５：Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−７−(チオフェン−３−イル)キノリン−２,４−ジアミン
【化９８】
2020527139.tif 000150
化合物３４５(１５.３mg；８４％収率)は、４,４,５,５−テトラメチル−２−(チオフェン−３−イル)−１,３,２−ジオキサボロラン(２３.８mg；０.１１mmol)の代わりに３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン)−ピラゾールを使用した以外、化合物３４４の合成に準ずる方法により製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 3.85 (br dd, J=11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.25 (m, 水抑制により積分に歪み), 1.68 - 1.58 (m, 5H), 1.30 - 1.18 (m, 2H)。抑制水ピークとの重複または低積分値により、プロトンの観察は不十分。LC RT: 1.62 min. M/Z= 354.06
【０６０２】
実施例III−１７：７−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(化合物３４６)
【化９９】
2020527139.tif 000151
密封可能反応バイアル中の無水ＤＭＳＯ(２.５mL)中の７−ブロモ−Ｎ４−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)キノリン−２,４−ジアミン(１７.５mg、０.０５mmol)の混合物に、１Ｈ−ピラゾール(６.８０mg、０.１０mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(１９.０３mg、０.１０mmol)、続いてＮａ２ＣＯ(２１.１８mg、０.２０mmol)を加えた。均質混合物をを約５分間アルゴンで通気し、その後Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(０.０２mL、０.１９mmol)を加えた。バイアルを閉じ、反応物を撹拌しながら１２０℃に加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、次いで次の条件の分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：XBridge C18、２００mm×１９mm、５μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；勾配：６％Ｂで０分間保持、２８分かけて６〜４６％Ｂ、次いで１００％Ｂを４分間保持；流速：２０mL／分；カラム温度：２５℃。ＭＳシグナルによりフラクション採取を作動させた。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、表題化合物(１３.３mg；７６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (br s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (br dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.94 (m, 1H), 6.76 - 6.51 (m, 3H), 5.87 - 5.63 (m, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 5H), 1.28 - 1.14 (m, 2H)。最終純度決定にＬＣ／ＭＳを使用した。注入１条件：カラム：WatersXBridge C18、２.１mm×５０mm、１.７μm粒子；移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と１０mM  酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０％Ｂ〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂを０.５０分間保持；流速：１mL／分；検出：ＭＳおよびＵＶ(２２０nm)。LC RT: 1.24 min. M/Z= 337.91
【０６０３】
実施例III−１８：４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(化合物３４７)
【化１００】
2020527139.tif 000152
工程１. ４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミンの製造
密封可能反応バイアル中の無水ジオキサン(３mL)中の４−クロロ−７−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)キノリン−２−アミン(４８.３mg、０.１５mmol)および１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル(４３.２mg、０.１５mmol)の混合物に、リン酸カリウム(２Ｍ水性；０.２２mL；０.４４mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンで約１０分間通気し、その後Xphos Pd G2(CAS: 1310584-14-5；５.７８mg、７.３４μmol)を加えた。混合物をアルゴンで約２分間通気し、その後バイアルを密封し、混合物を６５℃で撹拌した。１４時間後、反応物を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(Isco CombiFlash；RediSep順相シリカフラッシュカラム(１２ｇ)；ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液；０〜２０％勾配)で精製して、表題化合物を黄色残留物(３１.０mg；５８.６％収率)として得た。次の方法を使用するWaters Acquity SDS：１.７分にわたる２％〜９８％溶媒Ｂの直線勾配；２２０nmでＵＶ可視化；カラム：BEH C18  ２.１mm×５０mm；１.７μm粒子(５０℃の温度まで加熱)；流速：０.８ml／分；移動相Ａ：１００％水、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ。T