(57)【要約】  本発明は、（ａ）ホウケイ酸ガラス管から成形された医療用ガラス容器の表面を撮像して画像を得る工程、および（ｂ）画像のコントラストを解析する工程を含む、医療用ガラス容器の加工劣化レベルを評価する方法を提供する。この方法は、医療用ガラス容器の内側表面に堆積するアルカリ物質の量を評価するのに特に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリカが剥離のガラス容器ホウケイ酸ガラス管から成形されたガラス容器の劣化およびシリカ剥離のレベルを評価する方法であって、
（ａ）ガラス容器の表面の少なくとも一部分を撮像してその画像を得る工程、及び 
（ｂ）画像のコントラストを解析する工程
を含んで成る方法。  
【請求項２】
光学顕微鏡または走査電子顕微鏡を用いて撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
デジタル光学顕微鏡を用いて撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
２００倍〜５００倍の表面拡大率でデジタル光学顕微鏡を用いて撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ガラス容器の内側の側面または外側の側面を撮像することにより撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ガラス容器の外側の側面を撮像することにより撮像工程を実施する、請求項1に記載の方法。
【請求項７】
容器のヒール部から約３〜５ｍｍ であるガラス容器の外側の側面を撮像することによって撮像工程を実施する、請求項1 に記載の方法。
【請求項８】
ガラス容器の製造中または製造後に撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ガラス容器のアニーリングの前または後に表面の撮像工程を実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
画像がグレースケールデジタル画像である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記画像は、グレースケールデジタル画像に変換されるカラー画像またはグレースケール画像である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
画像は、コンピュータソフトウェアを使用して算術的手法によってグレースケールデジタル画像に変換されるカラー画像またはグレースケール画像である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
画像のコントラストを解析する工程を、コンピュータソフトウェアを使用して実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
画像がグレースケールデジタル画像であり、画像のコントラストを解析する工程を、コンピュータソフトウェアを使用して実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
画像が、複数の画像ピクセルを含むグレースケールデジタル画像であり、各画像ピクセルに輝度値が割り当てられる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
画像のコントラストを解析する工程を、複数の画素ピクセルの輝度値を解析することによって実施する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
画像のコントラストを解析する工程は、複数の画像ピクセルの輝度値を解析して輝度値分布ヒストグラムを求めることにより実施する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記輝度分布ヒストグラムは、前記ガラス容器の加工劣化レベルに相関する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
輝度分布ヒストグラムは、ガラス容器の内側の側面上のアルカリ堆積物の量に相関する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、ホウケイ酸ガラスから成形された医療用ガラス容器のようなガラス容器の加工劣化レベルを評価するための方法を対象とする。特に、この方法は、医療用ガラス容器などのガラス容器の内側の表面上のアルカリ堆積物の量を評価するのに有用である。本発明は、また、そのような方法に使用されるシステムおよびデバイスも対象とする。 
【０００２】
医療用バイアルなどの医療用ガラス容器の製造方法は知られている。たとえば、米国特許第8,522,575号；第8,820,119号；第9,010,150号；国際公開第WO2016/163426号および第WO2016/171197号を参照でき、この引用によってこれらの内容は本明細書に組み込まれる。
【０００３】
ホウケイ酸ガラス管から医療用バイアルを製造するには、ガラス管を高温の炎で加熱することにより、ガラス管にバイアルの口部および底部を成形する。自動化システムでは、医療用バイアルは反転（上下逆）方式で形成される。従って、ガラス管は垂直方向に保持され、医療用バイアルの口部はガラス管の底部にて形成され、医療用バイアルの底部は垂直軸に沿って医療用バイアルの口部の上方で形成される。ガラス管から底部を成形する工程において、ガラス管の加熱によりガラス管から揮発するアルカリ成分は、底部近傍で内側表面に特に凝縮し、アルカリ堆積物として劣化領域をもたらす。薬品を医療用バイアルに収容する場合、アルカリ成分は、このような劣化領域からバイアル内の薬品等に溶出する。
【０００４】
近年、アルカリ成分の溶出の問題に加えて、バイアルの内側表面から剥離するシリカ粒子またはフレークがバイアル内の薬品と混ざり合うことが問題として考えられている。この問題に関して、米国薬局方（USP）<660>および欧州薬局方（EP）3.2.1、ISO4802-1またはISO4802-2は、アルカリ成分の溶出基準を規定している。更に、米国薬局方（USP）の「ガラス容器の内側表面耐久性評価」と題された第<1660>章では、0.9％KCl水溶液（pH8.0）の高イオン強度溶液を使用してガラス容器を121℃で2時間加熱することにより溶出するシリカ（SiO2）の量を評価するバイアル選別方法が説明されている。
【０００５】
ガラスの包装方法で層間剥離傾向を評価するための試験方法として、複数の工程、例えば水蒸気雰囲気に暴露することによって浸食領域を形成する工程又は染色によって浸食領域を可視化する工程を必要とする試験方法が知られている（たとえば、国際公開第WO2016 /171214号参照 ）。しかし、溶出基準に基づくこれらの試験方法は複雑であり、品質保証検査に時間を要し、不都合である。更に、これらの試験方法は、バイアル製造ラインでは実施できない。 
【０００６】
他方、以下の事項が知られている。即ち、ホウケイ酸ガラス管から成形されるバイアルの内側表面に生成する劣化領域に関して、バイアルを回転させながら、ポイントバーナーで酸素−可燃性ガスの火炎によりファイアブラスト（fire blast）を行うことにより、劣化領域が除去され、アルカリ成分の溶出がそれによって低減し、シリカの溶出も低減する（例えば米国特許第8,820,119号；国際公開第WO2016/163426号および第WO2016/171214号参照）。
【０００７】
劣化領域には、ガラスから滲み出るまたは揮発するアルカリ（Na 2 Oなど）を含む多くの小さな液滴のバイアルの内側表面における凝縮によって生じる堆積物が含まれる。従って、ガラスの内側表面に起伏のある液滴状のパターンが観察される。例えば、堆積物は、走査型電子顕微鏡（SEM）で堆積物を画像化することにより視覚的に観察することができる。ただし、この視覚的観察方法は定性的な尺度としてしか機能しない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、ホウケイ酸ガラス管から成形されるガラス容器、例えば医療用ガラス容器の表面を評価する方法、評価するシステムおよび評価するデバイスを提供することである。 
【０００９】
第１の要旨において、本発明は、ガラス容器を評価する方法、特にガラス容器、例えばホウケイ酸ガラス管から形成される医療用ガラス容器の劣化レベルおよびシリカ剥離の可能性を評価する方法を提供し、この方法は、以下の工程を含んで成る： 
（ａ）ガラス容器の表面の少なくとも一部分を撮像してその画像を得る工程、および
（ｂ）画像のコントラストを解析する工程。
【００１０】
第２の要旨において、本発明は、ガラス容器を評価するシステム、特にガラス容器、例えばホウケイ酸ガラス管から形成される医療用ガラス容器の劣化レベルおよびシリカ剥離の可能性を評価するシステムを提供し、このシステムは、以下の装置を有して成る：
（Ａ）ガラス容器の表面の少なくとも一部分を撮像してその画像を得る撮像装置、および
（Ｂ）画像のコントラストを解析する解析装置。 
【００１１】
第３の要旨では、本発明は、ガラス容器を評価するデバイス、特にガラス容器、例えばホウケイ酸ガラス管から形成される医療用ガラス容器の劣化レベルおよびシリカ剥離の可能性を評価するデバイスを提供し、このデバイスは、以下の要素を有して成る：
（ｉ）ガラス容器の表面の少なくとも一部分を撮像してその画像を得る撮像要素、および
（ｉｉ）画像のコントラストを解析する解析要素。 
【００１２】
本発明において、ガラス容器の劣化レベルおよびシリカ剥離の可能性を評価するとは、問題とする容器が、上手くファイアブラストに付した同種の容器と同等かそれより良い品質有するか否かを判断することを意味する。即ち、かかる評価は、問題とする容器が、容器の用途を考慮して、シリカ剥離の可能性および劣化について実質的に問題のないレベルを有するかどうかをチェックすることである。 
【００１３】
本発明に基づくと、ガラス容器の品質、特にバイアルまたはアンプルのような医療用ガラス容器の品質を、ガラス容器の表面のシリカ剥離の可能性および劣化の点で、複雑なアルカリまたはシリカ溶出試験を実施することなく、評価できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
図１は、ガラス管をフレーム（flame、炎）で加熱することにより医療用ガラス容器を形成する方法を説明する図である。
図２は、図１に示した方法によって形成される医療用ガラス容器の図であり、ガラス容器は、ガラス管から丁度分離された状態である
図３は、光学顕微鏡によって撮像される医療用ガラス容器の図である。
図４は、ファイアブラストに付していない医療用ガラス容器の表面の電子顕微鏡写真である。
図５は、劣化領域を実質的に有さない医療用ガラス容器の表面の電子顕微鏡写真であり、この容器はファイアブラストに付されている。 
図６は、ファイアブラストに付していない医療用ガラス容器の表面のグレースケール画像の輝度分布プロファイルである。
図７は、ファイアブラストに付した医療用ガラス容器の表面のグレースケール画像の輝度分布プロファイルである。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
以下、ガラス容器の評価方法の一実施形態を説明することにより、本発明を詳細に説明する。しかしながら、以下に説明する特定の特徴は単に例示的なものであり、特許請求の範囲内でこの方法を変更できることは当業者には明らかであると理解されるべきである。
【００１６】
尚、本発明の方法を主に以下に説明するが、そのような説明は、本発明のシステムおよびデバイスにも適用できる。
【００１７】
本発明の方法は、ホウケイ酸ガラス管から成形された医療用ガラス容器のようなガラス容器の評価を対象とする。ホウケイ酸ガラス管から成形されたガラス容器は、ホウケイ酸ガラス管から形成された底部を有する容器である限り、特に限定されるものではない。医療用ガラス容器は、バイアルまたはアンプルであることが好ましい。
【００１８】
図１は、フレーム（炎）３を使用して、形成された口部２を有するガラス管１を加熱することにより医療用ガラス容器を形成するプロセスを示す。図２は、ガラス管１から容器４を分離し、底部５を形成する図１に示すプロセスによって形成された医療用ガラス容器４示し、口部２と底部５とが形成されている
【００１９】
ホウケイ酸ガラス管から形成された医療用ガラス容器の表面の撮像工程は、医療用ガラス容器の表面の少なくとも一部分を撮像することによって実施する。具体的には、この表面は、側面、ヒール部（又は下方の端部分）表面、内側の側面、外側の側面等であってよい。好ましくは、 撮像工程は、医療用ガラス容器の側面、特に底部に近い側面を撮像することによって実施する。より好ましくは、撮像工程は、医療用ガラス容器の内側の側面を撮像することにより実施する。より好ましくは、表面を撮像する工程は、容器のヒール部から約３〜５ｍｍである医療用ガラス容器の内側の側面を撮像することによって実施する。
【００２０】
表面を撮像する工程は、医療用ガラス容器などのガラス容器の製造中または製造後に実施してよい。具体的には、撮像は、製造ラインにおける製造の最後に実施するのが好ましい場合がある。別の態様では、撮像は、製造後に、例えば医療用ガラス容器に医薬組成物を充填する直前に、実施してよい。医療用ガラス容器の製造中に、医療用ガラス容器のヒール部を形成し、その後、ガラス容器をアニールする。表面を撮像する工程は、医療用ガラス容器のアニールの前または後に実施してよい。撮像工程は、医療用ガラス容器の内部をファイアブラストした後に実施してよい。
【００２１】
画像化は、工程（ａ）において撮像装置または撮像部材として任意の通常の撮像デバイスを使用して実施してよい。撮像デバイスは、カラー画像またはグレースケール画像を提供できる。一般に、撮像デバイスは、それぞれが輝度値を有する複数の画像ピクセルを含むデジタル画像を提供する。撮像デバイスがカラー画像を提供する場合、カラー画像をグレースケール画像に変換するのが好ましい。 
【００２２】
好ましくは、撮像は、光学顕微鏡または走査電子顕微鏡（SEM）を使用して実施する。より好ましくは、光学デジタル顕微鏡を使用する。例えば、光学顕微鏡としては、キーエンス社（Keyence Corporation）製のデジタル顕微鏡VHX-2000を使用できる。撮像は、任意の適切な表面拡大率で、例えば５０倍〜１０００倍で実施してよい。好ましくは、撮像工程は、２００倍〜５００倍の表面拡大率で光学デジタル顕微鏡を用いて実施する。
【００２３】
先に説明したように、一般にデータ処理（または解析）ソフトウェアをインストールしたPCである解析装置（アナライザー）または解析部材を用いて、工程（ｂ）においてコントラストについて得られた画像を解析する。
【００２４】
得られる画像がグレースケール画像ではない場合、通常の画像処理ソフトウェアを使用してグレースケール画像に変換することが好ましい。次に、グレースケール画像を、そのコントラストに関して処理することによって解析する。勿論であるが、グレースケール画像に変換せずに画像を解析することが可能である。好ましくは、画像処理は、算術的手法により実施する。例えば、画像解析ソフト「イメージJ（Image J)」（NIH）または画像処理機能、例えばデジタル顕微鏡VHX-2000に含まれる画像処理機能を使用することが可能である。
【００２５】
図３は、光学顕微鏡によって撮像される医療用ガラス容器の例である。図４は、ファイアブラストに付されていない医療用ガラス容器の表面の電子顕微鏡写真である。この写真は、ガラス管の加工により医療用ガラス容器の劣化領域が存在することを示し、この領域は、アルカリ含有揮発性物質に起因する、起伏を有する表面堆積物パターンを有する。他方、図５は、ファイアブラストに付した医療用ガラス容器の表面の電子顕微鏡写真である。この写真は、加工による劣化領域に対応する領域は起伏を有する表面堆積物パターンを有さないことを示す。これらの写真から、加工による劣化領域がファイアブラストにより除去されたことが分かる。
【００２６】
得られた画像、例えばグレースケール画像のコントラストを解析する工程は特に限定されるものではない。先に説明したように、デジタル画像、例えばグレースケールデジタル画像は複数の画像ピクセルを有して成り、各画素ピクセルには輝度値が割り当てられている。
【００２７】
他の実施形態では、画像、例えばグレースケール画像のコントラストを解析する工程は、ピクセルの輝度値分布を解析することによって実施してよい。上述したように、グレースケールデジタル画像は複数の画像ピクセルを含み、各画像ピクセルには輝度値が割り当てられている。画像のコントラストを解析する工程は、複数の画像ピクセルの輝度値を解析することにより実施する。複数の画素ピクセルの輝度値を用いて輝度値分布プロファイルを準備するのが好ましく、このプロファイルは、輝度値分布ヒストグラムとして表すことができる。
【００２８】
輝度値分布における差が大きいこと（即ち、ブロードな輝度値分布）は、多くの堆積物の存在を示す。輝度値分布における差が小さいこと（即ち、シャープな又は狭い輝度値分布）は、ファイアブラストによって堆積物が殆ど除去されたことまたは他の手段によって減少したことを意味する。
【００２９】
輝度値分布プロファイルから、０（最も暗い値）〜２５５（最も明るい値）の輝度値範囲を設定してヒストグラムを取り出し、例えば、輝度値の最大値と輝度値の最小値との差が５０〜１４０の場合、堆積物およびシリカの剥離可能性が十分に除かれていないと実験データに基づいて判断した。
【００３０】
輝度値分布のプロファイルから、０〜２５５の輝度値範囲を設定してヒストグラムを取り出し、例えば、最大値と最小値との差が１０〜２０の場合、堆積物およびシリカの剥離可能性が所定通りに除去されていると実験データに基づいて判断した。 
【００３１】
従って、輝度値分布プロファイルは、医療用ガラス容器などのガラス容器の品質、即ち、ガラス容器の加工劣化およびシリカ剥離の可能性のレベルと相関する。好ましくは、輝度値分布プロファイルは、ガラス容器の内側表面のアルカリ堆積物の量およびシリカ剥離の可能性と相関する。
【００３２】
ガラス容器を本発明の方法を用いて評価したところ、ガラス容器が加工劣化およびシリカ剥離のレベルに関して所定の標準を満たすか否かについて判断できる。例えば、輝度値分布プロファイルの値を所定の値と比較して、撮像された医療用ガラス容器が許容値の範囲内にあるか、許容値を超えているかどうかを判定できる。所定の値は、ＩＳＯ４８０２または他の政府の標準によって規定された標準に対応してよく、そのような標準は医療用ガラス容器のようなガラス容器の内側表面におけるアルカリ堆積物または他の劣化物質、例えば、シリカ剥離の可能性について最大値を規定する。所定の値は、ＩＳＯ４８０２または他の政府標準によって規定された標準の１０〜５０％であることが好ましい。
【００３３】
具体的には、まず評価対象のガラス容器の画像を得て、次に、その画像を解析して輝度値プロファイルを作成し、輝度値プロファイルから最大輝度値と最小輝度値の差を得る。このようにして得られた差を所定の標準の差と比較して、得られた差が所定の標準の差に等しい、またはそれより小さいか否かを判断する。標準の差以下である場合、評価された容器の品質は、標準のガラスコンテナと同等かそれ以上である。標準の差より大きい場合、評価された容器は、品質が標準の容器より悪い。尚、法律、規則、規格、例えばＩＳＯ４８０２または他の政府標準によって必要とされるガラス容器の付着物およびシリカ剥離可能性のレベルを満足する標準的なガラス容器について所定の標準的な差を予め得ておく必要がある。更に、所定の標準的な差は、ガラス容器に必要とされる劣化およびシリカ剥離のレベルを満足するガラス容器の差より好ましくは３０％小さい、より好ましくは５０％小さい、最も好ましくは７０％小さいのがより良い。 
【００３４】
ガラス容器、例えば医療用ガラス容器、または医療用ガラス容器のバッチからのサンプルが例えばアルカリ堆積物およびシリカ剥離の可能性のような加工劣化の許容できるレベルを有すると判断されると、医療用ガラス容器のようなガラス容器を、滅菌、包装、および/または医薬組成物の充填などの更なる処理に供することができる。
【実施例】
【００３５】
ファイアブラストに付していないバイアル、およびファイアブラストに付したバイアルを本発明の方法に付した。図３に示すように、光学顕微鏡（キーエンス社製デジタル顕微鏡ＶＨＸ−２０００）を使用して、バイアルの側面を撮像した。画像を画像解析ソフトウェア（Image J（NIH））を使用して解析した。
【００３６】
[実施例１]
図６は、ファイアブラストに付していないバイアルのグレースケールの画像ピクセルの輝度値分布ヒストグラムを示す。輝度値分布ヒストグラムは、輝度値の差が１３１（＝２０６−７５）であることを示す。ピクセル画像の輝度値の最小値と最大値のこの広い分散は、医療用ガラス容器の内側における実質的な堆積物の存在およびシリカ剥離の大きい可能性と相関する。
【００３７】
図６において、輝度値分布ヒストグラムのｙ軸は「カラー毎のピクセルのカウント数」である。輝度分布値プロファイルのｘ軸は「黒/白のカラーのスケール区分」である。
【００３８】
[実施例２]
図７は、ファイアブラストに付したバイアルのグレースケールの画像ピクセルの輝度値分布ヒストグラムを示す。輝度値分布ヒストグラムは、輝度値の差が１３（＝１７６−１６３）と小さいことを示す。このピクセル画像の輝度の最小値と最大値の狭い分散は、医療用ガラス容器において実体の無い堆積物の存在およびシリカ剥離が無いまたは低い可能性と相関する。 
【００３９】
図７において、輝度値分布プロファイルのｙ軸は「カラー毎のピクセルのカウント数」である。輝度分布プロファイルのｘ軸は「黒/白のカラーのスケール区分」である。 
【００４０】
[参考例１]
ファイアブラストを行っていないバイアルとファイアブラストを行ったバイアルをアルカリ溶出試験に付した。その結果、ファイアブラストを行ったバイアルのアルカリ溶出量は、ファイアブラストを行っていないバイアルのアルカリ溶出量と比較して極めて少なかった。
【００４１】
本発明により、加工劣化レベルを簡単に評価することが可能となる。従って、本発明は、バイアルの迅速な品質試験に有用である。本発明は、従来の試験方法の場合の数倍のサンプルを試験できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020524123.tif 000009
【国際調査報告】
2020524123.tif 000010
2020524123.tif 000011