(57)【要約】  本発明は、医薬分野に属し、具体的には、アンドロゲン受容体拮抗薬として使用されるジアリールチオヒダントイン化合物またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、およびそのアンドロゲン媒介性細胞増殖性疾患の治療における使用に関する。本発明に係る化合物は、良好なアンドロゲン受容体拮抗効果を有し、優れた抗腫瘍効果を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020530490.tif 000600
［式中、
Ｔは、ＣＨおよびＮからなる群より選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、およびハロゲン置換Ｃ１−１２アルキルからなる群より選ばれ、
Ａ環は、
【化２】
2020530490.tif 000601
からなる群より選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれるか、Ｒ２およびＲ３は、互いに接続して１つの３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ４は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｂ環は
【化３】
2020530490.tif 000602
であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つはＮ（−Ｒａ）であり、残りはＣＨまたはＮであり、
Ｒａは、５員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、およびＮＨからなる群より独立に選ばれ、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１のうちの３つは、それぞれＣ（＝Ｏ）、ＮおよびＮＨであり、
ＲｂはＣ１−１２アルキルから選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１のうちの少なくとも２つはＮであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−１２アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、
ｊは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキルはハロゲンまたはＣ１−１２アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６のうちの２つは、それぞれＮＨおよびＣ（＝Ｏ）であり、残りはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
ｑは０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
Ａ環が
【化４】
2020530490.tif 000603
から選ばれる場合、Ｂ環は
【化５】
2020530490.tif 000604
ではなく、Ｒ７がＣ１−１２アルコキシからなる選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する］。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つまたは２つはＮであり、残りはＣＨである、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａ環は、
【化６】
2020530490.tif 000605
からなる群より選ばれ、ｎは０または１である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−６アルキルから独立に選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は、互いに接続して３〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルおよびエチルからなる群より独立に選ばれ、またはＲ２およびＲ３は、互いに接続して３〜４員のシクロアルキルを形成する、請求項４に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルから独立に選ばれる、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する、請求項５に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびフルオロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる、請求項７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびフルオロ置換メチルからなる群より選ばれる、請求項８に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
各Ｒ４は、それぞれＣ１−６アルキルから独立に選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ４は、それぞれメチルから独立に選ばれる、請求項１１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ６は、メチルアミノカルボニルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれＣＨ、Ｎ、およびＮ（−Ｒａ）からなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構成単位
【化７】
2020530490.tif 000606
は、
【化８】
2020530490.tif 000607
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒａは、５員オキサシクロアルキルから選ばれ、該オキサシクロアルキルがヒドロキシルで置換されている、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒａは、
【化９】
2020530490.tif 000608
から選ばれる、請求項１８に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、およびＮＨからなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒｂは、ＮＨまたはＣＨ上の水素を置換している、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
構成単位
【化１０】
2020530490.tif 000609
は、
【化１１】
2020530490.tif 000610
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルがフルオロまたはクロロで任意に置換されている、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選ばれる、請求項２３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１のうちの２つはＮであり、残りはＣＨである、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
構成単位
【化１２】
2020530490.tif 000611
は、
【化１３】
2020530490.tif 000612
からなる群より選ばれる、請求項２５に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
構成単位
【化１４】
2020530490.tif 000613
は、
【化１５】
2020530490.tif 000614
からなる群より選ばれる、請求項２６に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素またはＣ１−４アルキルから独立に選ばれる、請求項２８に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素およびメチルから独立に選ばれる、請求項２９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
ｍは１または２である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ７はＣＨ上の水素を置換する、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項３２に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−４アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項３３の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
各Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルは、フルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、テトラヒドロピラニル、−メチル−（オキセタン）、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−エチル−ＮＲｄＲｅ、−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で置換されている、請求項３４に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ピラゾリル、イミダゾリル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化１６】
2020530490.tif 000615
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、または−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる基で置換されている、請求項３５に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
構成単位
【化１７】
2020530490.tif 000616
は、
【化１８】
2020530490.tif 000617
からなる群より選ばれ、そのうち、
各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
各Ｒ７２は、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、またはＣ１−１２アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている、
請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項３７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されている、請求項３８に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
各Ｒ７１は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、テトラヒドロピラニル、−メチル−（オキセタン）、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−エチル−ＮＲｄＲｅ、−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で置換されている、請求項３９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
各Ｒ７１は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化１９】
2020530490.tif 000618
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシルで置換される
【化２０】
2020530490.tif 000619
またはヒドロキシルで置換される
【化２１】
2020530490.tif 000620
から選ばれる基で置換されている、請求項４０に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
各Ｒ７２は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、５〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている、請求項３７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
各Ｒ７２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから選ばれる基で置換されている、請求項４２に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
各Ｒ７２は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルはフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている、請求項４３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
各Ｒ７２は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている、請求項４４に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、そのうちの少なくとも１つはＮから選ばれる、請求項1に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、そのうちの少なくとも１つはＣ（＝Ｏ）から選ばれ、少なくとも１つはＮから選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、請求項４６に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、そのうちの１つはＣ（＝Ｏ）から選ばれ、もう１つはＮから選ばれる、他の２つはそれぞれＣＨである、請求項４７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
構成単位
【化２２】
2020530490.tif 000621
は、
【化２３】
2020530490.tif 000622
である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
構成単位
【化２４】
2020530490.tif 000623
は、
【化２５】
2020530490.tif 000624
であり、そのうち、Ｚ９およびＺ１０は、それぞれＣＨおよびＮから独立に選ばれる、請求項４９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
構成単位
【化２６】
2020530490.tif 000625
は、
【化２７】
2020530490.tif 000626
である、請求項５０に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
ｊは１または２である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルは、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルは、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている、請求項５３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−Ｏ−メチル、−エチル−ＯＨ、または−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている、請求項５４に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−Ｏ−メチル、−エチル−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれる基で任意に置換されている、請求項５５に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
構成単位
【化２８】
2020530490.tif 000627
は、
【化２９】
2020530490.tif 000628
からなる群より選ばれ、
そのうち、各Ｒ９１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキルはＣ１−１２アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキルで任意に置換されており、
そのうち、各Ｒ９２は、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている、
請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
各Ｒ９１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルはＣ１−６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されている、請求項５７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
各Ｒ９１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルはＣ１−４アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで任意に置換されている、請求項５８に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
各Ｒ９１は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−Ｏ−メチル、または−エチル−ＯＨで任意に置換されている、請求項５９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
各Ｒ９１は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−Ｏ−メチル、または−エチル−ＯＨで任意に置換されている、請求項６０に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６２】
各Ｒ９２は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている、請求項５７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
各Ｒ９２は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている、請求項６２に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
各Ｒ９２は、ヒドロキシル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨ、−エチル−Ｏ−メチル、または−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている、請求項６３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
各Ｒ９２は、ヒドロキシル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨ、−エチル−Ｏ−メチル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意に置換されている、請求項６４に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
構成単位
【化３０】
2020530490.tif 000629
は、
【化３１】
2020530490.tif 000630
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６のうちの２つは、それぞれＮＨおよびＣ（＝Ｏ）であり、残りはＣＨ２またはＯである、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
構成単位
【化３２】
2020530490.tif 000631
は、
【化３３】
2020530490.tif 000632
である、請求項６７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
各Ｒ８は、エチルから独立に選ばれる、請求項６９に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
ｑは０、１または２である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
式（I）の化合物は、下記式（III−１）の化合物または下記式（III−２）の化合物である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３４】
2020530490.tif 000633
［式中、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する］。
【請求項７３】
式（I）の化合物は、下記式（III−２１）の化合物または下記式（III−２２）の化合物である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３５】
2020530490.tif 000634
［式中、ｍは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する］。
【請求項７４】
構成単位
【化３６】
2020530490.tif 000635
は、
【化３７】
2020530490.tif 000636
である、請求項７３に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
式（I）の化合物は、下記式（VI）の化合物である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３８】
2020530490.tif 000637
［式中、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する］。
【請求項７６】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項７５に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
式（I）の化合物は、下記式（VI−１）の化合物である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３９】
2020530490.tif 000638
［式中、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する］。
【請求項７８】
Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる、請求項７７に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
式（I）の化合物は、下記式（VII）の化合物である、請求項１に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４０】
2020530490.tif 000639
［式中、Ｂ環は、
【化４１】
2020530490.tif 000640
からなる群より選ばれる］。
【請求項８０】
次の化合物：
【化４２】
2020530490.tif 000641
【化４３】
2020530490.tif 000642
【化４４】
2020530490.tif 000643
からなる群より選ばれる、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
請求項１〜８０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８２】
請求項１〜８０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、請求項８１の医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療薬の製造における使用。
【請求項８３】
治療有効量の請求項１〜８０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８１の医薬組成物を、治療に必要な哺乳類に投与することを含む、哺乳類のアンドロゲン媒介性疾患の治療方法。
【請求項８４】
請求項１〜８０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８１の医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療における使用。
【請求項８５】
アンドロゲン媒介性疾患を予防または治療するための、請求項１〜８０のいずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８１の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１７年８月７日および２０１８年４月１３日に、それぞれ中華人民共和国知的財産局に提出された出願番号２０１７１０６６７８６０．４、および２０１８１０３３３６５２．５である中国発明特許出願の権利や利益を主張し、それらの特許出願の内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、医薬分野に属し、具体的には、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、およびそれらのアンドロゲン媒介性関連疾患の治療薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、核受容体スーパーファミリーにおけるステロイド受容体に属し、アンドロゲン（例えば、テストステロンおよびジヒドロテストステロン等）に結合した後、ＡＲは熱ショックタンパク質によって形成された複合体から放出され、リン酸化反応を経て二量体を形成し、それが細胞核に転移し、関連するＤＮＡフラグメントに結合してその標的遺伝子の転写を刺激する。リガンド結合により活性化されるアンドロゲン受容体の転写活性は、コアクチベーター（ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ）のタンパク質協同によって達成される。ＡＲ拮抗薬の主な役割は、テストステロンまたはジヒドロテストステロンとアンドロゲン受容体との結合を直接阻止し、細胞に対するアンドロゲンの効果を遮断し、抗アンドロゲンの役割を果たし、細胞成長を阻害し、最終的に細胞アポトーシスを促進し、前立腺癌を治療する重要な役割を果たす。Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ＆Ａｓｔｅｌｌ  ａｓ社により開発されたアンドロゲン受容体拮抗薬（Ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）は、すでに販売されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】CN103804358A
【特許文献２】CN104341396A
【特許文献３】CN106146474A
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アンドロゲン受容体拮抗薬の重要な役割に鑑み、治療薬として適切なアンドロゲン受容体拮抗薬を開発することが特に重要である。一般に、医薬活性成分としての化合物は、生物活性、安全性、生物学的利用能、安定性などの面で優れた特性を有する必要がある。本発明は、アンドロゲン受容体拮抗薬として使用するための新規構造を有するジアリールチオヒダントイン化合物を提供し、このような構造を有する化合物が優れた抗腫瘍効果を示し、上記の優れた特性を有することを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様では、本発明は、下記式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
【化１】
2020530490.tif 000002
［式中、
Ｔは、ＣＨおよびＮからなる群より選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、およびハロゲン置換Ｃ１−１２アルキルからなる群より選ばれ、
Ａ環は、
【化２】
2020530490.tif 000003
からなる群より選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれるか、Ｒ２およびＲ３は、互いに接続して１つの３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ４は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｂ環は
【化３】
2020530490.tif 000004
であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つはＮ（−Ｒａ）であり、残りはＣＨまたはＮであり、
Ｒａは、５員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、およびＮＨからなる群より独立に選ばれ、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１のうちの３つは、それぞれＣ（＝Ｏ）、ＮおよびＮＨであり、
ＲｂはＣ１−１２アルキルから選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１のうちの少なくとも２つはＮであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−１２アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、  
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、
ｊは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキルはハロゲンまたはＣ１−１２アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６のうちの２つは、それぞれＮＨおよびＣ（＝Ｏ）であり、残りはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
ｑは０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
Ａ環が
【化４】
2020530490.tif 000005
から選ばれる場合、Ｂ環は
【化５】
2020530490.tif 000006
ではなく、Ｒ７がＣ１−１２アルコキシからなる選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。］
他の一態様によれば、本発明は、本発明に係る式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤をさらに含む。
【０００７】
別の一態様によれば、本発明は、治療有効量の式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を、治療に必要な哺乳類（好ましくは、ヒト）に投与することを含む哺乳類のアンドロゲン媒介性疾患の治療方法に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【０００８】
また、他の一態様によれば、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療薬の製造における使用に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【０００９】
さらなる一態様では、本発明は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療における使用に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【００１０】
さらなる一態様では、本発明は、アンドロゲン媒介性疾患を予防または治療するための、式（I）またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【００１１】
一態様では、本発明は、下記式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
【化６】
2020530490.tif 000007
［式中、Ｔは、ＣＨおよびＮからなる群より選ばれ、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、およびハロゲン置換Ｃ１−１２アルキルからなる群より選ばれ、
Ａ環は、
【化７】
2020530490.tif 000008
からなる群より選ばれ、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれるか、Ｒ２およびＲ３は、互いに接続して１つの３〜６員のシクロアルキルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、少なくとも１つはＮであり、
ｎは０、１、２または３であり、
各Ｒ４は、それぞれＣ１−１２アルキルからなる群より独立に選ばれ、
Ｂ環は
【化８】
2020530490.tif 000009
であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、
Ｒ６は、Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニルからなる群より選ばれ、
Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの１つはＮ（−Ｒａ）であり、残りはＣＨまたはＮであり、
Ｒａは、３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されており、
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、およびＮＨからなる群より独立に選ばれ、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１のうちの３つは、それぞれＣ（＝Ｏ）、ＮおよびＮＨであり、
ＲｂはＣ１−１２アルキルから選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキルはハロゲンで任意に置換されており、
Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１のうちの少なくとも２つはＮであり、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうち、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはＣ１−１２アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で置換されており、
Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、
ｊは、０、１または２であり、
各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキルはハロゲンまたはＣ１−１２アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されており、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれ、
Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６のうちの２つは、それぞれＮＨおよびＣ（＝Ｏ）であり、残りはＣＨ２、Ｏ、またはＳであり、
ｑは０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、
ただし、条件は以下のとおり、
Ａ環が
【化９】
2020530490.tif 000010
から選ばれる場合、Ｂ環は、
【化１０】
2020530490.tif 000011
ではなく、Ｒ７は、Ｃ１−１２アルコキシからなる選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。］
本明細書に記載のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールには、ヘテロ原子が一般に硫黄、酸素、および／または窒素からなる群より独立に選ばれる１個、２個、または３個のヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは１個または２個のＯを含み、ヘテロアリールは１個または２個のＮ原子を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびハロゲン置換Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンおよびハロゲン置換Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびフルオロ置換Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびフルオロ置換メチルからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン置換Ｃ１−４アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ置換Ｃ１−４アルキルから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ置換メチルから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチルから選ばれる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つまたは２つはＮであり、残りはＣＨである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つはＮであり、残りはＣＨである。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ａ環は
【化１１】
2020530490.tif 000012
からなる群より選ばれ、そのうちＸ１およびＸ２は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、少なくとも１つはＮであり、ｎは０、１、２または３ある。
【００１８】
いくつかの実施形態において、
Ａ環は
【化１２】
2020530490.tif 000013
からなる群より選ばれ、ｎは０または１である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、
Ａ環は
【化１３】
2020530490.tif 000014
からなる群より選ばれ、ｎは０または１である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−６アルキルから独立に選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は、互いに接続して１つの３〜６員のシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＣ１−４アルキルから独立に選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は、互いに接続して３〜４員のシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれメチルおよびエチルからなる群より独立に選ばれ、またはＲ２およびＲ３は、互いに接続して３〜４員のシクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する。
【００２１】
いくつかの具体的な実施形態において、Ａ環は、
【化１４】
2020530490.tif 000015
からなる群より選ばれる。
【００２２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、それぞれＣ１−６アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、それぞれＣ１−４アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、各Ｒ４は、それぞれメチルから独立に選ばれる。
【００２３】
いくつかの具体的な実施形態において、Ａ環は、
【化１５】
2020530490.tif 000016
からなる群より選ばれる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｂ環は、
【化１６】
2020530490.tif 000017
である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６は、アルコキシおよびハロゲンからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、およびクロロからなる群より選ばれる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素およびハロゲンからなる群より選ばれる。
他のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素およびフルオロからなる群より選ばれる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化１７】
2020530490.tif 000018
は
【化１８】
2020530490.tif 000019
である。いくつかの実施形態において、構成単位
【化１９】
2020530490.tif 000020
は
【化２０】
2020530490.tif 000021
である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−６アルキルアミノカルボニルから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−４アルキルアミノカルボニルから選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルアミノカルボニルから選ばれる。
【００２９】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化２１】
2020530490.tif 000022
は
【化２２】
2020530490.tif 000023
である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれＣＨ、Ｎ、およびＮ（−Ｒａ）からなる群より独立に選ばれ、且つＸ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの少なくとも２つはそれぞれＮおよびＮ（−Ｒａ）であり、残りはＣＨまたはＮである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれＣＨ、Ｎ、およびＮ（−Ｒａ）からなる群より独立に選ばれ、且つＸ５、Ｘ６、およびＸ７のうちの２つはそれぞれＮおよびＮ（−Ｒａ）であり、残りはＣＨまたはＮである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれＣＨ、Ｎ、およびＮ（−Ｒａ）からなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている。
【００３３】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化２３】
2020530490.tif 000024
は、
【化２４】
2020530490.tif 000025
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化２５】
2020530490.tif 000026
は、
【化２６】
2020530490.tif 000027
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化２７】
2020530490.tif 000028
は、
【化２８】
2020530490.tif 000029
からなる群より選ばれる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、３〜７員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒａは、５員のヘテロシクロアルキルから選ばれ、そのうちヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、またはアミノで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒａは、５員オキサシクロアルキルから選ばれ、該オキサシクロアルキルはヒドロキシルで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒａは
【化２９】
2020530490.tif 000030
から選ばれる。
【００３５】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化３０】
2020530490.tif 000031
は
【化３１】
2020530490.tif 000032
であり、前記構成単位
【化３２】
2020530490.tif 000033
は
【化３３】
2020530490.tif 000034
である。
【００３６】
いくつかの具体的な実施形態において、構成単位
【化３４】
2020530490.tif 000035
は、
【化３５】
2020530490.tif 000036
からなる群より選ばれる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、およびＸ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ、およびＮＨからなる群より独立に選ばれ、且つ互いに異なっている。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、ＮＨまたはＣＨ上の水素を置換している。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｂは、ＮＨ上の水素を置換している。
【００３８】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化３６】
2020530490.tif 000037
は、
【化３７】
2020530490.tif 000038
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化３８】
2020530490.tif 000039
は、
【化３９】
2020530490.tif 000040
からなる群より選ばれる。
【００３９】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化４０】
2020530490.tif 000041
は、
【化４１】
2020530490.tif 000042
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化４２】
2020530490.tif 000043
は、
【化４３】
2020530490.tif 000044
からなる群より選ばれる。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルがフルオロまたはクロロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ＲｂはＣ１−４アルキルから選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルはフルオロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂはエチルから選ばれ、そのうちエチルはフルオロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群より選ばれる。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＲｂはＣ１−６アルキルから選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルはフルオロまたはクロロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルフルオロで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂはエチルから選ばれ、そのうちエチルフルオロで置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒｂは−ＣＨ２ＣＦ３から選ばれる。
【００４２】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化４４】
2020530490.tif 000045
は、
【化４５】
2020530490.tif 000046
であり、前記構成単位
【化４６】
2020530490.tif 000047
は、
【化４７】
2020530490.tif 000048
であり、前記構成単位
【化４８】
2020530490.tif 000049
は、
【化４９】
2020530490.tif 000050
である。
【００４３】
いくつかの具体的な実施形態において、構成単位
【化５０】
2020530490.tif 000051
は、
【化５１】
2020530490.tif 000052
からなる群より選ばれる。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれ、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、およびＹ１１のうちの２つはＮであり、残りはＣＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化５２】
2020530490.tif 000053
は、
【化５３】
2020530490.tif 000054
である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化５４】
2020530490.tif 000055
は、
【化５５】
2020530490.tif 000056
である。いくつかの実施形態において、構成単位
【化５６】
2020530490.tif 000057
は、
【化５７】
2020530490.tif 000058
である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化５８】
2020530490.tif 000059
は、
【化５９】
2020530490.tif 000060
である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ水素、Ｃ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれＣ１−４アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、それぞれメチルから独立に選ばれる。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素、Ｃ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素およびＣ１−４アルキルからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、それぞれ水素およびメチルからなる群より独立に選ばれる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ７はＣＨ上の水素を置換する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、Ｒ７がＣ１−６アルコキシから選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、およびＣ１−４アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、Ｒ７がＣ１−４アルコキシから選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ピラゾリル
、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルは、フルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、テトラヒドロピラニル、−メチル−（オキセタン）、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−エチル−ＮＲｄＲｅ、−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、Ｒ７がメトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化６０】
2020530490.tif 000061
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシルで任意に置換されている
【化６１】
2020530490.tif 000062
またはヒドロキシルで任意に置換されている
【化６２】
2020530490.tif 000063
から選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、Ｒ７がメトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ピラゾリル、イミダゾリル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化６３】
2020530490.tif 000064
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２もしくは−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる基で任意に置換されており、ただし、条件は以下のとおり、Ｒ７がメトキシおよびエトキシからなる群より選ばれる場合、Ｒ７はＹ９、Ｙ１０、またはＹ１１における水素を置換する。
【００５２】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、
【化６４】
2020530490.tif 000065
メチルアミノ、
【化６５】
2020530490.tif 000066
メトキシ、エトキシ、
【化６６】
2020530490.tif 000067
からなる群より独立に選ばれる。
【００５３】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、
【化６７】
2020530490.tif 000068
メチルアミノ、
【化６８】
2020530490.tif 000069
メトキシ、エトキシ、
【化６９】
2020530490.tif 000070
からなる群より独立に選ばれる。
【００５４】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている、そのうちＣ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１−１２アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されている。
【００５５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、３〜６員ののヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されており、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−４アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、５〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されており、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨ、テトラヒドロピラニル、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−エチル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されており、そのうちメチル、エチル、シクロプロピル、またはメチルアミノはフルオロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化７０】
2020530490.tif 000071
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる基で置換されており、そのうちメチル、エチル、シクロプロピル、またはメチルアミノはフルオロで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨ、
【化７１】
2020530490.tif 000072
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる基で置換されている。
【００５６】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、メチルアミノ、
【化７２】
2020530490.tif 000073
からなる群より独立に選ばれる。
【００５７】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化７３】
2020530490.tif 000074
は、
【化７４】
2020530490.tif 000075
である。
【００５８】
いくつかのさらなる実施形態において、前記構成単位
【化７５】
2020530490.tif 000076
は、
【化７６】
2020530490.tif 000077
からなる群より選ばれ、
［式中、各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、各Ｒ７２は、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、３〜１０員シクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、またはＣ１−１２アルキルアミノハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。］
いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−６アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜６員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−（３〜６員のシクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている５〜６員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、テトラヒドロピラニル、−メチル−（オキセタン）、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−エチル−ＮＲｄＲｅ、−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ヒドロキシルで任意に置換されているシクロプロピルメチル−、またはヒドロキシルで任意に置換されているテトラヒドロフラニルから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化７７】
2020530490.tif 000078
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２、ヒドロキシルで任意に置換されている
【化７８】
2020530490.tif 000079
またはヒドロキシルで任意に置換されている
【化７９】
2020530490.tif 000080
から選ばれる基で任意に置換されている。
【００５９】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７１は、
【化８０】
2020530490.tif 000081
からなる群より独立に選ばれる。
【００６０】
いくつかのさらなる具体的な実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシル、
【化８１】
2020530490.tif 000082
からなる群より独立に選ばれる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、５〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−４アルキルアミノから独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルはフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。
【００６２】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、シクロプロピル、ジフルオロメチル、
【化８２】
2020530490.tif 000083
メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、および
【化８３】
2020530490.tif 000084
からなる群より独立に選ばれる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、前記構成単位
【化８４】
2020530490.tif 000085
は、
【化８５】
2020530490.tif 000086
からなる群より選ばれおり、
［式中、
各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されており、
各Ｒ７２は、Ｃ１−１２アルキル、ヒドロキシル、３〜１０員シクロアルキル、およびＣ１−１２アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されており、そのうちＣ１−１２アルキル、３〜１０員シクロアルキル、またはＣ１−１２アルキルアミノは、ハロゲンの基（原子団）で任意に置換されている。］
いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、３〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、５〜６員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、エポキシヘキサニル、−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−エチル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、
【化８６】
2020530490.tif 000087
−プロピル−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、または−エチル−Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる基で置換されている。
【００６４】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７１は、
【化８７】
2020530490.tif 000088
からなる群より独立に選ばれる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−６アルキルアミノはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、５〜６員ののヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−Ｃ１−６アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル、３〜６員のシクロアルキル、およびＣ１−４アルキルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキル、３〜６員のシクロアルキル、またはＣ１−４アルキルアミノは、ハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、ヒドロキシル、シクロプロピル、およびメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチル、エチル、またはシクロプロピルはフルオロで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、またはメチルアミノからなる群より独立に選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨから選ばれる基で置換されている。
【００６６】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ７２は、メチル、エチル、シクロプロピル、ヒドロキシル、ジフルオロメチル、メチルアミノ、および
【化８８】
2020530490.tif 000089
からなる群より独立に選ばれる。
【００６７】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化８９】
2020530490.tif 000090
は、
【化９０】
2020530490.tif 000091
からなる群より選ばれる。
【００６８】
いくつかの具体的な実施形態において、
【化９１】
2020530490.tif 000092
は、
【化９２】
2020530490.tif 000093
からなる群より選ばれる。
【００６９】
いくつかの具体的な実施形態において、構成単位
【化９３】
2020530490.tif 000094
は、
【化９４】
2020530490.tif 000095
からなる群より選ばれる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれ、そのうちの少なくとも１つはＮから選ばれる。いくつかの実施形態において、そのうちの少なくとも１つはＣ（＝Ｏ）から選ばれ、少なくとも１つはＮから選ばれる。いくつかの実施形態において、そのうちの１つはＣ（＝Ｏ）から選ばれ、もう１つはＮから選ばれ、他の２つはそれぞれＣＨである。
【００７１】
いくつかの実施形態において、構成単位
【化９５】
2020530490.tif 000096
は
【化９６】
2020530490.tif 000097
であり、そのうちＺ９、Ｚ１０およびＺ１１は、それぞれＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）、およびＮからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化９７】
2020530490.tif 000098
は
【化９８】
2020530490.tif 000099
であり、そのうちＺ９およびＺ１０は、それぞれＣＨおよびＮからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、構成単位
【化９９】
2020530490.tif 000100
は
【化１００】
2020530490.tif 000101
である。いくつかの実施形態において、構成単位
【化１０１】
2020530490.tif 000102
は
【化１０２】
2020530490.tif 000103
である。
いくつかの実施形態において、ｊは１または２である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルは、ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルは、ハロゲンまたはＣ１−４アルコキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−Ｏ−メチル、−エチル−ＯＨ、または−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇから選ばれる基で任意に置換されている。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より独立に選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−エチル−Ｏ−メチル、−エチル−ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から選ばれる基で任意に置換されている。
【００７３】
いくつかの具体的な実施形態において、各Ｒ９は、エチル、ヒドロキシル、メトキシ、
【化１０３】
2020530490.tif 000104
フルオロ、エトキシ、ジフルオロメチル、または
【化１０４】
2020530490.tif 000105
から独立に選ばれる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、前記構成単位
【化１０５】
2020530490.tif 000106
は、
【化１０６】
2020530490.tif 000107
からなる群より選ばれ、そのうちＲ９１はＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−１２アルキルはＣ１−１２アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキルで任意に置換されており、そのうちＲ９２はヒドロキシル、Ｃ１−１２アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−１２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、または−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ９１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−６アルキルはＣ１−６アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９１は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ、そのうちＣ１−４アルキルはＣ１−４アルコキシまたはハロゲンで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、または−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキルで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９１は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、ハロゲンまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは−エチル−Ｏ−メチル、または−エチル−ＯＨで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９１は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびヒドロキシルからなる群より選ばれ、そのうちメチルまたはエチルは、フルオロまたはメトキシで任意に置換されており、そのうちヒドロキシルは  −エチル−Ｏ−メチル、または−エチル−ＯＨで任意に置換されている。
【００７６】
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ９１は、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、
【化１０７】
2020530490.tif 000108
からなる群より選ばれる。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ９２は、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９２は、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシまたはハロゲンからなる群より選ばれ、そのうちヒドロキシルは−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、または−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９２は、ヒドロキシル、メトキシ、およびハロゲンからなる群より選ばれ、そのうちヒドロキシルは−エチル−ＯＨ、−エチル−Ｏ−メチル、または−メチル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ９２は、ヒドロキシル、メトキシおよびハロゲンからなる群より選ばれ、そのうちヒドロキシルは、−エチル−ＯＨ、−エチル−Ｏ−メチル、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意に置換されている。
【００７８】
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ９２は、ヒドロキシル、メトキシ、
【化１０８】
2020530490.tif 000109
およびフルオロからなる群より選ばれる。
【００７９】
いくつかの具体的な実施形態において、前記構成単位
【化１０９】
2020530490.tif 000110
は、
【化１１０】
2020530490.tif 000111
からなる群より選ばれる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６のうちの２つは、それぞれＮＨおよびＣ（＝Ｏ）であり、残りはＣＨ２またはＯである。
いくつかの実施形態において、構成単位
【化１１１】
2020530490.tif 000112
は、
【化１１２】
2020530490.tif 000113
である。いくつかの実施形態において、構成単位
【化１１３】
2020530490.tif 000114
は、
【化１１４】
2020530490.tif 000115
である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ、３〜６員のシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３〜６員のヘテロシクロアルキル、およびＣ１−６アルキルアミノからなる群より独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキルから独立に選ばれる。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、エチルから独立に選ばれる。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ｑは０、１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは１または２である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。
いくつかの実施形態において、構成単位
【化１１５】
2020530490.tif 000116
は、
【化１１６】
2020530490.tif 000117
である。
【００８３】
いくつかの具体的な実施形態において、構成単位
【化１１７】
2020530490.tif 000118
は、
【化１１８】
2020530490.tif 000119
である。
別の一態様によれば、本発明は、下記式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
【化１１９】
2020530490.tif 000120
［式中、
Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
【化１２０】
2020530490.tif 000121
の定義、およびＸ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｔ、Ｒ５の定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
本発明のいくつかの実施形態において、Ｔは、ＣＨから選ばれる。
【００８５】
別の一態様によれば、本発明は、下記の式（III−１）の化合物または式（III−２）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１２１】
2020530490.tif 000122
［式中、
Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
【化１２２】
2020530490.tif 000123
の定義、ならびにＸ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｔ、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒ７、およびｍの定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
さらなる一態様によれば、本発明は、下記の式（III−２１）の化合物または式（III−２２）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
【化１２３】
2020530490.tif 000124
［式中、
ｍは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
【化１２４】
2020530490.tif 000125
の定義、ならびにＴ、Ｒ５、およびＲ７の定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
いくつかの実施形態において、構成単位
【化１２５】
2020530490.tif 000126
は、
【化１２６】
2020530490.tif 000127
であり、そのうち構成単位
【化１２７】
2020530490.tif 000128
の定義は上記の通りである。  
別の一態様によれば、本発明は、下記式（IV）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
【化１２８】
2020530490.tif 000129
［式中、
ｑは１または２であり、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成し、
構成単位
【化１２９】
2020530490.tif 000130
の定義、ならびにＴ、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｒ５、およびＲ８の定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
本発明のいくつかの実施形態において、Ｔは、ＣＨから選ばれる。
【００８８】
他の一態様によれば、本発明は、下記式（V）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
【化１３０】
2020530490.tif 000131
［式中、
構成単位
【化１３１】
2020530490.tif 000132
の定義、ならびにＴ、Ｒ４、ｎ、Ｒ５、およびＲ６の定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
本発明のいくつかの実施形態において、Ｔは、ＣＨから選ばれる。
【００９０】
好ましくは、本発明は、下記式（VI）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１３２】
2020530490.tif 000133
［式中、構成単位
【化１３３】
2020530490.tif 000134
ならびにＴ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、およびＺ１１、ｊの定義は、式（I）の化合物で定義された通りであり、
Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する。］
【００９１】
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
好ましくは、本発明は、下記式（VI−１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１３４】
2020530490.tif 000135
［式中、
Ｔ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、ｊの定義は式（I）の化合物で定義された通りであり、Ｒ２およびＲ３はメチルから選ばれるか、またはＲ２およびＲ３は互いに接続してシクロブチルを形成する。］
いくつかの実施形態において、構成単位
【化１３５】
2020530490.tif 000136
は、
【化１３６】
2020530490.tif 000137
であり、そのうち構成単位
【化１３７】
2020530490.tif 000138
の定義は上記の通りである。
【００９２】
いくつかの具体的な実施形態において、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群より選ばれる。
【００９３】
他の一態様によれば、本発明は、下記式（VII）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
【化１３８】
2020530490.tif 000139
［式中、
Ｔ、Ｒ１、Ｒ４、ｎの定義は、式（I）の化合物で定義された通りであり、
Ｂ環は、
【化１３９】
2020530490.tif 000140
からなる群より選ばれ、そのうちＸ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１  、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｚ８、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒ７、Ｒ９、ｍ、ｊ、ならびに構成単位
【化１４０】
2020530490.tif 000141
の定義は、式（I）の化合物で定義された通りである。］
さらなる一態様によれば、本発明は、下記化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
【化１４１】
2020530490.tif 000142
【化１４２】
2020530490.tif 000143
【化１４３】
2020530490.tif 000144
【００９６】
他の態様によれば、本発明は、本発明に係る式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）、もしくは式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される補助剤をさらに含む。
【００９７】
別の一態様によれば、本発明は、治療有効量の式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）、もしくは式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物を、治療に必要な哺乳類（好ましくは、ヒト）に投与することを含む哺乳類のアンドロゲン媒介性疾患の治療方法に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【００９８】
また、他の一態様によれば、本発明は、式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）、もしくは式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療薬の製造における使用に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【００９９】
さらなる一態様では、本発明は、式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）、もしくは式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物の、アンドロゲン媒介性疾患の治療における使用に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【０１００】
さらなる一態様では、本発明は、アンドロゲン媒介性疾患を予防または治療するための、式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）、もしくは式（VII）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの医薬組成物に関し、前記疾患は細胞増殖性疾患（例えば、癌）を含むがこれらに限らない。
【０１０１】
［定義］
他に断らない限り、本明細書に用いられる下記の用語およびフレーズは、次の意味を有する。ある１個の特定の用語は、特に定義されない場合、不確定または不明確とが認定されておらず、当該分野の一般的な意味として理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載される場合、その対応の商品またはその活性成分を示すことである。
【０１０２】
用語「置換され／置換されている」とは、特定原子の電子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的なものであればよく、特定原子における任意の１個以上の水素原子が置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、２個の水素原子が置換されていることを意味する。
【０１０３】
用語「必要に応じて…（してもよい）」または「任意に…（してもよい）」などは、後述する事情や状況が発生する可能性も、発生していない可能性もあることを意味し、該記載は、前記の事情や状況が発生した場合も、発生していない場合も含む。例えば、エチルがフッ素（フルオロ）または塩素（クロロ）で「任意に」置換されているとは、エチルが非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３）、多置換（例えば、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２など）または全置換（−ＣＦＣｌＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）のものであってもよいことを意味する。１個以上の置換基を含む任意の基について、任意の空間的に存在し得ないおよび／または合成し得ない置換や置換モードを導入することにならないことは、当業者にとって理解されるべきである。特に断らない限り、化学的に達成できるという前提の下で、置換基の種類や数が任意であってもよいことを意味する。
【０１０４】
ある置換基が１個の環における１個以上の原子に接続可能である場合、そのような置換基とこの環における任意の原子とを結合可能になり、例えば、構造単位
【化１４４】
2020530490.tif 000145
は、
【化１４５】
2020530490.tif 000146
を含むが、
【化１４６】
2020530490.tif 000147
を含まない。
【０１０５】
本明細書に記載のＣｍ-ｎとは、この部分が所定範囲内の整数の炭素原子を有することを意味する。例えば、「Ｃ１−６」とは、該基に１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子を有してもよく、「Ｃ３−６」とは、該基に３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子を有してもよいことを意味する。
【０１０６】
任意の変数（例えば、Ｒ７）は、化合物の組成や構造に１回以上現れる場合、その各状況における定義がそれぞれ独立している。例えば、（Ｒ７）ｍは、１個の基がｍ個のＲ７で置換されていることを意味し、各Ｒ７には独立した選択肢（オプション）があり、具体的には、例えば、ｍ＝２の場合、１個の基は２個のＲ７で置換されており、各Ｒ７には独立した選択肢がある。
【０１０７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３基を意味する。
【０１０８】
用語「アルキル」とは、一般式がＣｎＨ２ｎ＋１である炭化水素基を意味する。該アルキルは直鎖または分岐鎖であってもよい。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１-メチルブチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、２-メチルペンチルなど）を意味する。同様に、アルコキシのアルキル部分（すなわち、アルキル）は上記定義と同じであり、用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）を意味する。
【０１０９】
用語「アルコキシ」とは−Ｏ−アルキルを意味する。
用語「アルキルアミノ」とは−ＮＨ−アルキルを意味する。
用語「アルキルアミノカルボニル」とは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを意味する。
【０１１０】
用語「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニルの非限定的な例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、用語「Ｃ２−６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含むアルケニルをを指し、用語「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」とは、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル（例えば、エテニル、１−プロペニル、または２−プロペニル）を指す。
【０１１１】
用語「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子からなる直鎖または分岐鎖の、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニルの非限定的な例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、２−プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）、１，３−ブタジイニル（−Ｃ≡ＣＣ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１２】
用語「シクロアルキル」とは、単環、架橋環またはスピロ環として存在できる完全に飽和した炭素環を意味する。特に断らない限り、該炭素環は、通常３〜１０員環である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、３〜６個の環原子を有する単環式シクロアルキルである。
【０１１３】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、単環、二環またはスピロ環として存在できる完全に飽和した環状基を意味する。特に断らない限り、該ヘテロ環（複素環）は、通常、独立に硫黄、酸素および／または窒素から選ばれるヘテロ原子を１〜３個（好ましくは１または２個）有する３〜７員環である。３員ヘテロシクロアルキルの例には、エポキシエチル、シクロチオエチル、およびアジルジニルが含まれるがこれらに限定されない。４員ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが含まれるがこれらに限定されない。５員ヘテロシクロアルキルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラゾリル、およびピロリニルが含まれるがこれらに限定されない。６員ヘテロシクロアルキルの例には、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−チオキサニル、１，４−ジオキサニル、チオモルホリニル、１，２−ジチアニル、１，４−ジチアニル、およびテトラヒドロピラニルが含まれるがこれらに限定されない。７員ヘテロシクロアルキルの例には、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、５個または６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキルである。
【０１１４】
用語「ヘテロアリール」とは、単環系または縮合多環系の基を意味し、それらの中にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる少なくとも１個の環原子を含有し、その残りの環原子がＣであり、且つ、少なくとも１つの芳香環を有する。好ましいヘテロアリールは、単一の４〜８員環、特に５〜８員環を有するか、または６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含有する複数の縮合環を有する。ヘテロアリールの非制限的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリルなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１１５】
本明細書に記載の「−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）」は、３〜１０員シクロアルキル基で置換されているＣ１−１２アルキルを意味し、他の類似な表現も同様に理解されるべきである。
【０１１６】
本明細書に記載の「ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）」とは、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）の任意の水素原子がハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよいことを意味し、他の類似の表現も同様に理解されるべきである。
【０１１７】
構造単位
【化１４７】
2020530490.tif 000148
は、ベンゾ複素環系を表す。接続結合
【化１４８】
2020530490.tif 000149
は、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｙ８、Ｙ９、Ｙ１０、またはＹ１１の具体的な選択に基づき、対応して単結合または二重結合を表し、且つ原子価結合理論に違反しない。例えば、Ｘ５がＣＨ、Ｘ６がＮ（−Ｒａ）、Ｘ７がＮである場合、構造単位
【化１４９】
2020530490.tif 000150
は
【化１５０】
2020530490.tif 000151
である。例えば、Ｘ５がＣＨ、Ｘ６がＮ、Ｘ７がＮ（−Ｒａ）である場合、構造単位
【化１５１】
2020530490.tif 000152
は
【化１５２】
2020530490.tif 000153
である。例えば、Ｘ８がＮ、Ｘ９がＣＨ、Ｘ１０がＮＨ、Ｘ１１がＣ（＝Ｏ）である場合、構造単位
【化１５３】
2020530490.tif 000154
は
【化１５４】
2020530490.tif 000155
である。例えば、Ｙ８がＮ、Ｙ９がＣＨ、Ｙ１０がＮ、Ｙ１１がＣＨである場合、構造単位
【化１５５】
2020530490.tif 000156
は
【化１５６】
2020530490.tif 000157
である。
【０１１８】
構造単位
【化１５７】
2020530490.tif 000158
は、ピリジノ複素環系（ｐｙｒｉｄｉｎｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）を表す。接続結合
【化１５８】
2020530490.tif 000159
は、本発明に係るＺ８、Ｚ９、Ｚ１０またはＺ１１の具体的な選択に基づき、対応して単結合または二重結合を表し、且つ原子価結合理論に違反しない。
【０１１９】
特に断りのない限り、楔形結合および破線結合
【化１５９】
2020530490.tif 000160
で立体中心の絶対配置を表し、波線
【化１６０】
2020530490.tif 000161
で立体中心の絶対配置の１つ（たとえば
【化１６１】
2020530490.tif 000162
の１つ）を表し、
【化１６２】
2020530490.tif 000163
で立体中心の相対配置を表す。本発明に係る化合物にオレフィン二重結合または他の幾不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体を含む。同様的に、全ての互変異性形態は、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【０１２０】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在する可能である。本発明に想定された全ての化合物は、シスおよびトランス異性体、（−）−および（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体と、それらのラセミ体混合物および他の混合物とを含み、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物である。これらのいずれも本発明の範囲に含まれている。アルキルなどの置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体の全ておよびそれらの混合物は、いずれも本発明の範囲に含まれている。
【０１２１】
用語「治療」とは、本発明に記載の化合物または製剤を投与して疾患または前記疾患関連の１つ以上の症状を予防、緩和したり、解消したりすることを意味し、且つ
（I）哺乳類において疾患または疾患状態の発生を予防し、特に、当該哺乳類が前記疾患状態に罹りやすいが、そのような疾患状態にすでに罹患していることがまだ診断されていない場合、予防することと、
（II）疾患または疾患状態を阻害し、すなわちその発生・進行を阻害することと、
（III）疾患または疾患状態を緩和し、すなわち疾患または疾患状態を減退させることとを含む。
【０１２２】
用語「治療有効量」とは、（I）特定の疾患、状態、または障害を治療または予防し、（II）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または解消し、あるいは（III）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防しまたは遅らせる、本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」となる本発明に係る化合物の量は、化合物、疾患状況とその重症度、投与方式および治療しようとする哺乳類の年齢によって変わるが、当業者は、その自身の持つ知識および本発明に開示された内容により通常的に決めることができる。
【０１２３】
用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して信頼性を有する医学的判断の範囲においてヒトおよび動物の組織とを接触して使用することに適用するが、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性の反応、または他の問題や合併症がなく、合理的なベネフィット・リスク比に見合うことを意味する。
【０１２４】
薬学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１２５】
用語「医薬組成物」とは、本発明の１つまたは複数の化合物またはその塩と薬学的に許容される補助剤からなる混合物を意味する。医薬組成物は、本発明の化合物を有機体に投与することに有利となる目的とする。
【０１２６】
用語「薬学的に許容される補助剤」とは、生体に対して顕著な刺激作用がなく、且つ該活性化合物の生物学的活性や性能を損なうことのない補助剤を意味する。適切な賦形剤は、当業者に周知されるもの、例えば炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
【０１２７】
用語「含む／含有する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、およびそれらの英語の変形（例えば「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、いずれも開放（オープンエンド）式の、包含式の意味、すなわち「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。
【０１２８】
本発明に係る中間体および化合物は、異なる互変異性体の形態でも存在し得、そしてこのような形態はすべて本発明の保護範囲内に含まれている。用語「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化のような、プロトン移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが２つの環窒素原子間を移動可能なイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１２９】
また、本発明には、本明細書に記載の同一であるが１つまたは複数の原子が通常自然界に見られる原子量または質量数と異なっている原子で置換されている同位体により標識された本発明の化合物を含む。本発明に係る化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌ等である。
【０１３０】
いくつかの本発明の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布のアッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素-１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能の観点から特に好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるために陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示されいるのと類似する手順に従って調製することができる。
【０１３１】
さらに、重同位体（例えば、重水素、すなわち２Ｈなど）で置換することにより、さらに高い代謝安定性から生じる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加、または必要用量の減少など）が得られるため、ある状況によって好ましい場合があり、その中で、重水素置換は部分的でも完全でもよく、部分的重水素置換は少なくとも１個の水素が少なくとも１個の重水素で置換されることを意味する。
【０１３２】
本発明に係る化合物は非対称であってもよく、例えば、１つ以上の立体異性体を有する。特に断らない限り、全ての立体異性体、例えば光学異性体およびジアステレオマーのいずれも含まれている。本発明の不斉炭素原子含有化合物は、光学活性の純粋な形態で、またはラセミ体の形態で分離することができる。光学活性の純粋な形態は、ラセミ混合物から分割することができ、または、キラル材料やキラル試薬を用いて合成することができる。
【０１３３】
本発明に係る医薬組成物は、本発明に係る化合物と適切な薬学的に許容される補助剤とを組み合わせて製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェアおよびエアゾールのような固体、半固体、液体または気体の製剤として調製することができる。
【０１３４】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩あるいはその医薬組成物の典型的な投与経路は、経口投与、直腸投与、局所投与、吸入投与、腸管外投与、舌下投与、膣内投与、鼻内投与、眼内投与、腹膜内投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明に係る医薬組成物は、例えば通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法等の本技術分野で周知の方法によって製造することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与の形である。経口投与については、活性化合物と当該技術分野で周知の医薬的に許容され得る補助剤とを混合して当該医薬組成物を調製してもよい。これらの補助剤は、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル化剤、シロップ剤、懸濁剤等として調製されて患者の経口投与に用いられてもよい。
【０１３７】
通常の混合法、充填法や打錠法によって経口固形組成物を製造できる。例えば、下記の方法により得ることができ、すなわち、前記活性化合物と固体補助剤とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をパンミリングし、必要とすれば他の適当な補助剤を加え、そして当該混合物を顆粒に加工して錠剤や糖衣剤のコアを得る。適当な補助剤は、粘着剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤または矯味剤等が挙げられれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
医薬組成物は、さらに、適切な単位剤形の無菌液剤、懸濁液や凍結乾燥製品での非経口投与のために適用されてもよい。
【０１３９】
本明細書に記載の式（I）、式（II）、式（III−１）、式（III−２）、式（III−２１）、式（III−２２）、式（IV）、式（V）、式（VI）、式（VI−１）または式（VII）化合物の全ての投与方法において、単独投与または分割投与の形で１日用量は０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１４０】
本発明の化合物は、下記に記載の具体的な実施形態およびその他の化学合成方法との組合せてなった実施形態、並びに当業者にとってよく知られた均等な形態を含む、当業者にとってよく知られている多種類の合成方法により調製することができる。好ましい実施形態には本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
本発明の具体的実施形態の化学反応は、適当な溶剤において達成され、当該溶剤は、本発明の化学変化とその所望の試薬および材料に適合させなければならない。当業者は、本発明の化合物を得るために、既存の実施形態に基づいて合成手順や反応スキームを変更したり選択したりする必要となる場合がある。
【０１４２】
当該技術分野のいずれかの合成経路の計画における重要な考慮要素の１つは、反応性官能基（本明細書に記載のヒドロキシルのようなもの）に適当な保護基を選択することであり、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （４ｔｈ  Ｅｄ）．  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．」を参照することができ、この書類に援用された全ての参考文献は全体として本明細書に組み込まれている。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式（I）の化合物は、有機合成分野の当業者が下記のステップおよびスキームにより製造できる。
【０１４４】
中間体の合成（I）：
ステップ１：
【化１６３】
2020530490.tif 000164
ステップ２：
【化１６４】
2020530490.tif 000165
ステップ３  スキームI：
【化１６５】
2020530490.tif 000166
ステップ３  スキームII：
【化１６６】
2020530490.tif 000167
ステップ３  スキームIII：
【化１６７】
2020530490.tif 000168
ステップ３  スキームIV：
【化１６８】
2020530490.tif 000169
中間体の合成（II）：
ステップ１：
【化１６９】
2020530490.tif 000170
ステップ２  スキームI：
【化１７０】
2020530490.tif 000171
ステップ２  スキームII：
【化１７１】
2020530490.tif 000172
【０１４５】
目的化合物の製造（I）
経路I：
【化１７２】
2020530490.tif 000173
経路II：
【化１７３】
2020530490.tif 000174
経路III：
【化１７４】
2020530490.tif 000175
経路IV：
【化１７５】
2020530490.tif 000176
経路V：
【化１７６】
2020530490.tif 000177
【０１４６】
目的化合物の製造（II）
経路I：
【化１７７】
2020530490.tif 000178
経路II：
【化１７８】
2020530490.tif 000179
【０１４７】
上記経路のうち、
［式中、各Ｒ７１は、ヒドロキシルおよび５〜１０員のヘテロアリールからなる群より独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−１２アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ１−１２アルキル−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ１−１２アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている−Ｃ１−１２アルキル−（３〜１０員シクロアルキル）、またはハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されている３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選ばれる基で任意に置換されており、または、各Ｒ７１は、ヒドロキシルから独立に選ばれ、前記ヒドロキシルは、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｃ、または−アルキル−ＮＲｄＲｅから選ばれる基で任意に置換されており、そのうちＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅの定義は本発明で定義されている通りであり、
Ｒ１０はＲ７２およびＨからなる群より選ばれ、ｊ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ７２の定義は本発明で定義されている通りである。］
【０１４８】
本発明は、下記の略語を使用している。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表し、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを表し、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表し、
ＴＭＳＣＨＮ２は、トリメチルシリルジアゾメタンを表し、
ＴＭＳＣＮは、トリメチルシリルシアニド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ  ｃｙａｎｉｄｅ）を表し、
ｄｉＢｏｃは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを表し、
ＣＤＩは、１，１′−カルボニルジイミダゾールを表し、
Ｂｏｃ−ＮＨ２は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを表し、
Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを表し、
ＥＤＴＡ−Ｋ２は、ジカリウムエチレンジアミンテトラアセテートを表し、
ＤＡＳＴは、ジエチルアミン三フッ化硫黄を表し、
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリドンを表し、
ＣＭＣは、カルボキシメチルセルロースを表し、
ＨＡＴＵは、２−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し、
ｖ／ｖは、体積比を表し、
ＲＬＵは、相対光度を表し、
Ｓｏｌｕｔｏｌは、ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアレートを表し、
ＰＥＧ４００は、ポリエチレングリコール４００を表し、
ＰＯは、経口投与を表し、
ＱＤは、投与頻度を表し、
ＰＭＢは、ｐ−メトキシベンジルを表し、
ＤＰＰＦは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンを表す。
【発明を実施するための形態】
【０１４９】
以下、実施例により本発明を詳細に説明し、本発明に対していかなる不利な限定を意味するものではない。本明細書で本発明を詳細に説明し、具体な実施形態をも開示したが、当業者にとって本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の具体的な実施形態に対する様々な変更や修正は、明らかであろう。本発明に用いられる全ての溶媒は、市販品であり、さらなる精製の必要がないままで使用することができる。本発明における合成に使用される初期化合物原料は市販されており、従来技術の方法によって製造することもできる。
【０１５０】
本発明の核磁気共鳴クロマトグラフィー（ＮＭＲ）は、ＢＲＵＫＥＲ  ４００核磁気共鳴分光計を使用して測定される。化学シフトは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝δ０．００）を内部標準とし、核磁気共鳴水素スペクトルデータ記録のフォーマットは、ピークパターン（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）、結合定数（単位：ヘルツＨｚ）、および陽子数である。質量分析用機器は、ＳＨＩＭＡＤＵＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０を使用される。
【０１５１】
［実施例１］化合物１の合成
【化１７９】
2020530490.tif 000180
１） 化合物１−２の合成
【化１８０】
2020530490.tif 000181
化合物１−１（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液５ｍＬに、塩化チオニル０．５ｍＬを滴下し、反応液を８０℃まで加熱し、この温度で６時間撹拌した。反応液を減圧下でスピン乾燥させ、得られた固体を酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、次いでそれぞれ水２０ｍＬおよび飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４５（Ｍ＋３）。
【０１５２】
２） 化合物１−３の合成
【化１８１】
2020530490.tif 000182
マイクロ波管に、化合物１−２（１５０ｍｇ、６１６．０４μｍｏｌ）およびメチルアミンのエタノール溶液（７５０μＬ、純度２０〜３０％）をｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）に溶解した。９０℃で０．５時間マイクロ波反応させ、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、それぞれ水１０ｍＬおよび飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物１−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｓ，  １  Ｈ）、７．８５（ｄ，  Ｊ＝３．２Ｈｚ，  ２  Ｈ）、７．６７（ｓ，  １Ｈ）、３．０７（ｓ，  ３  Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４０（Ｍ＋３）。
【０１５３】
３） 化合物１−５の合成
【化１８２】
2020530490.tif 000183
マイクロ波管に、化合物１−３（２５０ｍｇ、９６１．８６μｍｏｌ）、化合物１−４（１４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１９ｍｇ、１９２．３７μｍｏｌ）および２−アセチルシクロヘキサノン（２７ｍｇ、１９２．３７μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、１３０℃で１．５時間マイクロ波反応させた。反応液を冷却した後、濾過し、濾液に水１２ｍＬを加え、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、水相を減圧下で濃縮して化合物１−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６１（Ｍ＋１）。
【０１５４】
４） 化合物１−６の合成
【化１８３】
2020530490.tif 000184
氷浴下で、化合物１−５（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５００μＬ）を滴下した。次に、２６℃に昇温してこの温度で６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、その残渣に水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で水相をｐＨ＝１０に調整し、褐色固体が析出し、濾過し、フィルターケーキを収集して化合物１−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  ８．８  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ６．７８−６．７６（ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ），  １．４９（ｓ，  ６  Ｈ）。
【０１５５】
５） 化合物１の合成
【化１８４】
2020530490.tif 000185
化合物１−６（１５０ｍｇ、５４６．８１μｍｏｌ）および化合物１−７（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、  ＤＭＦ（５００μＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液に溶解し、９０℃まで昇温してこの温度で窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。反応液に、メタノール３ｍＬを滴下し、室温で０．５時間撹拌し、その後、反応液を減圧下でスピン乾燥させた。得られた固体を酢酸エチル１５ｍＬに溶解し、続いてそれぞれ、水１５ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｓ，  １  Ｈ）、８．０２（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ７．８３−７．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  Ｊ＝２，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄ，  Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．２７（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
［実施例２］化合物２の合成
【化１８５】
2020530490.tif 000186
１） 化合物２−２の合成
【化１８６】
2020530490.tif 000187
０℃で、化合物２−１（８５０ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．９６ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃で、１２時間撹拌した。反応液を濃縮させ、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物２−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７０（Ｍ＋１）。
【０１５７】
２） 化合物２−４の合成
【化１８７】
2020530490.tif 000188
化合物２−２（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、化合物２−３（６３７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０３ｍｇ、１７７．３６μｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０２ｍｇ、１７７．３６μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）を入れたマイクロ波管に加え、次いで１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮させた。得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物２−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８１（Ｍ＋１）。
【０１５８】
３） 化合物２−６の合成
【化１８８】
2020530490.tif 000189
化合物２−４（２００ｍｇ、７１２．５６μｍｏｌ）および化合物２−５（１５９ｍｇ、８５５．０７μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４１ｍｇ、７１．２６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４１ｍｇ、７１．２６μｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）を入れたマイクロ波管に加え、次いで１２０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮させた。得られた粗生成物を、分取クロマトプレートにより精製して化合物２−６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
４） 化合物２−７の合成
【化１８９】
2020530490.tif 000190
０℃で、化合物２−６（２００ｍｇ、４６４．７４μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、チオホスゲン（１０７ｍｇ、９２９．４８μｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却させ、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、分取クロマトプレートにより精製して化合物２−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
５） 化合物２−８の合成
【化１９０】
2020530490.tif 000191
室温（２０℃）で、化合物２−７（４０ｍｇ、８４．６７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（１Ｍ、１ｍＬ）水溶液を滴下した。滴下終了後、８０℃まで昇温して２時間撹拌した。反応液を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝５〜６まで酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物２−８を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５９（Ｍ＋１）。
【０１６１】
６） 化合物２の合成
【化１９１】
2020530490.tif 000192
室温（２０℃）で、化合物２−８（３０ｍｇ、６５．４５μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（５ｍｇ、７８．５４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、１９６．３５μｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３０ｍｇ、７８．５４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で再度希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４０−８．３８（ｍ，  １Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８−８．１６（ｍ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２７（ｍ，  １Ｈ），  ３．１１（ｄ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
［実施例３］化合物３の合成
【化１９２】
2020530490.tif 000193
１） 化合物３−２の合成
【化１９３】
2020530490.tif 000194
化合物３−１（２．１０ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、亜鉛粉末（３．９８ｇ、６０．８４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．２５ｇ、６０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１５℃で２４時間撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して化合物３−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １４３（Ｍ＋１）。
【０１６３】
２） 化合物３−３の合成
【化１９４】
2020530490.tif 000195
０℃で、化合物３−９（４．００ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１３．１２ｇ、１１０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物３−３を得た。
【０１６４】
３） 化合物３−４の合成
【化１９５】
2020530490.tif 000196
化合物３−３（１．０８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、化合物３−２（６００ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２４２ｍｇ、４２０．７９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４４ｍｇ、４２０．７９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に加えた。マイクロ波管を密閉した後１３０℃まで加熱して２時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過して減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物３−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｔ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２１（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４（ｓ，  １Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９５（Ｍ＋１）。
【０１６５】
４） 化合物３−５の合成
【化１９６】
2020530490.tif 000197
化合物３−４（５００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、化合物２−５（３４８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（９８ｍｇ、１７０．００μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９８ｍｇ、１７０．００μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）をマイクロ波管に加えた。マイクロ波管を密閉した後１３０℃まで加熱して２時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過して減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物３−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４５（Ｍ＋１）。
【０１６６】
５） 化合物３−６の合成
【化１９７】
2020530490.tif 000198
化合物３−５（１００ｍｇ、２２５．０３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（１０４ｍｇ、９００．１２μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で分液した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物３−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｔ，  Ｊ＝７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  −  ８．０４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２（ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１（ｓ，  ３Ｈ），  １．９８（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８７（Ｍ＋１）
６） 化合物３−７の合成
【化１９８】
2020530490.tif 000199
化合物３−６（５０ｍｇ、１０２．７９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（９ｍｇ、２０５．５８μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を５℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で分液した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮して目的化合物３−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
７） 化合物３の合成
【化１９９】
2020530490.tif 000200
化合物３−７（４０ｍｇ、８４．６７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９ｍｇ、１０１．６０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２６ｍｇ、２５４．０１μｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（９ｍｇ、１２７．０１μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を５℃で１６時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて分液した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３７（ｔ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  −  ８．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１０  −  ８．０４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．１０（ｄ，  Ｊ＝４．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９７（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８６（Ｍ＋１）。
【０１６８】
［実施例４］化合物４の合成
【化２００】
2020530490.tif 000201
１） 化合物４−２の合成
【化２０１】
2020530490.tif 000202
化合物４−１（２．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９１８ｍｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１６時間撹拌し、３０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた。有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物４−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４２（Ｍ＋１）。
【０１６９】
２） 化合物４−３の合成
【化２０２】
2020530490.tif 000203
化合物４−２（２．００ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（２０ｍＬ）の混合物を９５℃まで加熱して３時間撹拌した。反応液に、水１５０ｍＬを加えて３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物４−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２４２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
３） 化合物４−４の合成
【化２０３】
2020530490.tif 000204
化合物４−３（２００ｍｇ、８２６．２１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液に、６０％の水素化ナトリウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えて１０℃で１０分間撹拌した後、ヨードエタン（１５５ｍｇ、９９３．７８μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で３０分間撹拌した。反応液を徐々に水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物４−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８（ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５０（ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１７１】
４） 化合物４−５の合成
【化２０４】
2020530490.tif 000205
化合物４−４（１００ｍｇ、３７０．２１μｍｏｌ）、化合物１−４（５７ｍｇ、５５５．３２μｍｏｌ）、塩化第一銅（７ｍｇ、７４．０４μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１０ｍｇ、７４．０４μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２８ｍｇ、９２５．５３μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）および水（０．０８ｍＬ）における混濁液をマイクロ波管に加え、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を、水（１０ｍＬ）に溶解して酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相に濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合水溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）で叩解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて化合物４−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
５） 化合物４−６の合成
【化２０５】
2020530490.tif 000206
化合物４−５（１００ｍｇ、３４２．０８μｍｏｌ）を含むメタノール（４ｍＬ）混濁液に、塩化チオニル（４０７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を注意深く（発熱）滴下し、得られた黄色清澄溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物４−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０７（Ｍ＋１）。
【０１７３】
６） 化合物４の合成
【化２０６】
2020530490.tif 000207
化合物４−６（５０ｍｇ、１６３．２１μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０２ｍＬ）の溶液に、化合物１−７（１８６ｍｇ、８１６．０５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１００℃まで加熱して２４時間撹拌した。反応液に、メタノール（２ｍＬ）を加え、５分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製し、分取ＨＰＬＣにより再度精製して化合物４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０（ｔ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５６（ｔ，  Ｊ＝４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２０（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０３（Ｍ＋１）。
【０１７４】
［実施例５］  化合物５の合成
【化２０７】
2020530490.tif 000208
１） 化合物５−１の合成
【化２０８】
2020530490.tif 000209
化合物１−１（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、炭酸セシウム（８６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（９３３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１０／１）で叩解し、濾過して化合物５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１１（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｑ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７５】
２） 化合物５−２の合成
【化２０９】
2020530490.tif 000210
化合物５−１（３００ｍｇ、９７６．９８μｍｏｌ）、化合物１−４（１５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１９ｍｇ、１９５．４０μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２７ｍｇ、１９５．４０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）における混濁液をマイクロ波管に加え、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を、  水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相に濃塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合水溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）で叩解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて化合物５−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３０（Ｍ＋１）。
【０１７６】
３） 化合物５−３の合成
【化２１０】
2020530490.tif 000211
化合物５−２（５００ｍｇ、９４５．４２μｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）混濁液に、塩化チオニル（１．１５ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を注意深く（発熱）滴下し、得られた黄色清澄溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物５−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４４（Ｍ＋１）。
【０１７７】
４） 化合物５の合成
【化２１１】
2020530490.tif 000212
化合物５−３（５０ｍｇ、１４５．６５μｍｏｌ）を含むトルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液に、化合物１−７（１６６ｍｇ、７２８．２５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１２０℃まで加熱して４８時間撹拌した。反応液に、メタノール（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４２（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６４（ｑ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０（Ｍ＋１）。
【０１７８】
［実施例６］化合物６の合成
【化２１２】
2020530490.tif 000213
１） 化合物６−２の合成
【化２１３】
2020530490.tif 000214
化合物６−１（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８６９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（９３３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却した後、濾過して炭酸セシウムを除去し、濾液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０ｍＬ、１０／１）で叩解し、濾過して化合物６−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ ８．３２（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７（ｑ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１７９】
２） 化合物６−３の合成
【化２１４】
2020530490.tif 000215
化合物６−２（３００ｍｇ、９７６．９８μｍｏｌ）、化合物１−４（１５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１９ｍｇ、１９５．４０μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２７ｍｇ、１９５．４０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）混濁液を、マイクロ波管に加え、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を、水（１０ｍＬ）に溶解して酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。水相に、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合水溶液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０／１、４０ｍＬ）で叩解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて化合物６−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３０（Ｍ＋１）。
【０１８０】
３） 化合物６−４の合成
【化２１５】
2020530490.tif 000216
化合物６−３（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）混濁液に、塩化チオニル（１．３１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を、注意深く（発熱）滴下し、得られた黄色清澄溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物６−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４４（Ｍ＋１）。
【０１８１】
４） 化合物６の合成
【化２１６】
2020530490.tif 000217
化合物６−４（９０ｍｇ、２６２．１６μｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液に、化合物１−７（２９９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１２０℃まで加熱して４８時間撹拌した。反応液に、メタノール（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製し、分取ＨＰＬＣにより再度精製して化合物６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８２（ｑ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
［実施例７］化合物７および化合物８の合成
【化２１７】
2020530490.tif 000218
１） 化合物７−２の合成
【化２１８】
2020530490.tif 000219
マイクロ波管に、化合物７−１（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、化合物１−４（７８５ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１４２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を、１５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）および水（９０μＬ）に溶解した。その後、１３０℃までマイクロ波加熱してこの温度で１．２時間撹拌した。反応液を直接濾過し、スピン乾燥させ、水１５ｍＬを加え、次に、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、続いて水相を濃縮させて化合物７−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２２０（Ｍ＋１）。
【０１８３】
２） 化合物７−３の合成
【化２１９】
2020530490.tif 000220
氷浴下で、化合物７−２（８００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５．８４ｇ、４９．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、５０℃で１２時間撹拌した。反応液を直接濃縮させて化合物７−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２３４（Ｍ＋１）。
【０１８４】
３） 化合物７−４の合成
【化２２０】
2020530490.tif 000221
化合物７−３（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および化合物１−７（１．１７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を、１５℃でＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）に溶解し、３回窒素置換し、１００℃まで昇温して窒素保護下で１２時間撹拌した。反応液にメタノール５ｍＬを加えて２０分間撹拌し、減圧下で濃縮させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物７−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
４） 化合物７および化合物８の合成
【化２２１】
2020530490.tif 000222
化合物７−４（１００ｍｇ、２３３  μｍｏｌ）および化合物７−５（２４ｍｇ、２７９．４４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１４ｍｇ、３４９．３０μｍｏｌ）を、１５℃でＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に投入し、１２０℃まで昇温して２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液に水１０ｍＬを加え、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、スピン乾燥させた。粗生成物を、分取クロマトプレートおよび分取ＨＰＬＣにより精製して化合物７および化合物８を得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１４（ｓ，  １  Ｈ），  ８．０４−７．９９（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７４  −  ７．６９（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．３４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．１４（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．８１（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．５５  −  ４．４９（ｍ，  １  Ｈ），  ４．４０  −  ４．２９（ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．１５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝５．２７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  １．６５（ｓ，  ６  Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）（化合物７）。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｓ，  １  Ｈ）、７．９７  −  ８．０２（ｍ，  ２  Ｈ），  ７．８９  −  ７．８３（ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６４（ｓ，  １  Ｈ）  ，  ７．１６（ｄｄ，  Ｊ＝９．０３，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．０９（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．７５（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ４．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１６，  ６．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．３９  −  ４．３１（ｍ，  ２  Ｈ），  ４．００  -  ３．８６（ｍ，  １  Ｈ）、  ２．５１（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、  １．６３（ｓ，  ６  Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）（化合物８）。
【０１８８】
［実施例８］化合物９の合成
【化２２２】
2020530490.tif 000223
１） 化合物９−２の合成
【化２２３】
2020530490.tif 000224
化合物９−１（２．００ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、オルソ酢酸トリエチル（３．００ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）およびアンモニアメタノール（２０ｍＬ）（１５％ｗｔ．）の混合物を、気密ジャーに加え、該混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をメタノール（３０ｍＬ）で叩解し、濾過して白色固体を得、濾液を減圧下で濃縮させ、メタノール（１５ｍＬ）で再度叩解し、濾過して白色固体を得た。２バッチの白色固体を合わせて化合物９−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．３８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０１８９】
２） 化合物９−３の合成
【化２２４】
2020530490.tif 000225
２０ｍＬのマイクロ波管に、化合物９−２（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、化合物１−４（３８８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８６７ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（５０ｍｇ、５０２．００μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（７０ｍｇ、５０２．００μｍｏｌ）、ＤＭＦ（７ｍＬ）および水（３５０μＬ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた水相に濃塩酸（１．５ｍＬ）を加えて水相を酸性（ｐＨ約６）にし、その後水相を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ／３０ｍＬ）で２９℃条件下で２分間叩解した後、濾過して減圧下で濃縮して化合物９−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
３） 化合物９−４の合成
【化２２５】
2020530490.tif 000226
化合物９−３（１．１８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３．２８ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を０℃で滴下し、得られた混合物を５０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（１０ｍＬ／１０ｍＬ）で２９℃で０．５時間叩解した後、濾過し、得られた濾過ケーキから化合物９−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  １０．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５０（ｄ，  Ｊ＝９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２９（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６−７．０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５（ｓ，  １Ｈ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｓ，  ３Ｈ），  １．６５（ｓ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７６（Ｍ＋１）。
【０１９１】
４） 化合物９−５の合成
【化２２６】
2020530490.tif 000227
化合物９−４（３００ｍｇ、９３３．８９μｍｏｌ）および化合物１−７（８６４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、  ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物９−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
５） 化合物９の合成
【化２２７】
2020530490.tif 000228
化合物９−５（１３０ｍｇ、２７５．７４μｍｏｌ）および２−エブロモエタノール（８３ｍｇ、６６１．７８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２２．４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混濁液を、２９℃で６７時間撹拌した。反応液を直接濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより分離し精製して化合物９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９６−７．９２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９１−７．８０（ｄｄ，  Ｊ＝４５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６４（ｄｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２１−  ４．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）。
【０１９３】
［実施例９］化合物１０の合成
【化２２８】
2020530490.tif 000229
１） 化合物１０−２の合成
【化２２９】
2020530490.tif 000230
化合物１０−１（２０．００ｇ、１２８．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（２２．９５ｇ、１２８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（７５ｍＬ×３）で洗浄し、得られた濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物１０−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ  ７．６６  −  ７．６１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２３４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
２） 化合物１０−３の合成
【化２３０】
2020530490.tif 000231
化合物１０−２（３０．９６ｇ、１３２．３０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７０．４２ｇ、１８５．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６．７７ｇ、２６４．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、アンモニア水（５１．５２ｇ、３９６．９０ｍｍｏｌ）（純度：２７％）を加え、２０℃で４時間撹拌した。反応液に水２０００ｍＬを加えて１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、得られた白色固体を赤外線乾燥箱で乾燥させた。濾液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、得られた有機相を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を水（５００ｍＬ）で２０℃で２０分間叩解し、濾過し、濾過ケーキを赤外線乾燥箱で乾燥させた。２バッチの乾燥させた白色固体を合わせて化合物１０−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．０８（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２３５（Ｍ＋３）。
【０１９５】
３） 化合物１０−４の合成
【化２３１】
2020530490.tif 000232
化合物１０−３（１４．３０ｇ、６１．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）混濁液に、塩化プロピオニル（２８．３９ｇ、３０６．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を１５℃まで冷却させてメタノール（５ｍＬ）を加え、次に減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で溶解し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を１５℃で酢酸エチル（１００ｍＬ）で３０分間叩解し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、赤外線乾燥箱に入れて乾燥させて化合物１０−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．００（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４８（ｍ，  １Ｈ），  ２．９５（ｓ，  １Ｈ），  ２．６２（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３  −  １．２２（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７３（Ｍ＋３）。
【０１９６】
４） 化合物１０−５の合成
【化２３２】
2020530490.tif 000233
３０ｍＬのマイクロ波管にそれぞれ化合物１０−４（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、化合物１−４（８５５ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２２０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（３１０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（５００μＬ）を加え、得られた混合物を１３０℃で８０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた水相を希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ約６に酸性化した。水相を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を１５℃でジクロロメタン／メタノール（１０／１、３０ｍＬ）で２分間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物１０−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９４（Ｍ＋１）。
【０１９７】
５） 化合物１０−６の合成
【化２３３】
2020530490.tif 000234
０℃で塩化チオニル（２９．９４ｇ、２５１．６４ｍｍｏｌ）を、化合物１０−５（７．３０ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、得られた混合物を５０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応液を１５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍＬ）で溶解し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、６０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１０−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．０１（ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２（ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６（ｓ，  ６Ｈ），  １．３６  −  １．３１（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０８（Ｍ＋１）。
【０１９８】
１） 化合物１０−７の合成
【化２３４】
2020530490.tif 000235
窒素保護下で、化合物１０−６（２．１０ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および化合物１−７（６．２３ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１０−７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．９９  −  ７．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  −  ２．７７（ｍ，  ３Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ），  １．４４  −  １．３３（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
２） 化合物１０の合成
【化２３５】
2020530490.tif 000236
窒素保護下で、化合物１０−７（１．３２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、２−エブロモエタノール（４．１０ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混濁液を、４０℃で７８時間撹拌した。反応液を直接濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣおよび分取クロマトグラフィーにより分離、精製して化合物１０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  −  ４．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６０（ｓ，  ６Ｈ），  １．３５（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４８（Ｍ＋１）。
【０２００】
［実施例１０］化合物１１の合成
【化２３６】
2020530490.tif 000237
１） 化合物１１−２の合成
【化２３７】
2020530490.tif 000238
２０℃で、シクロプロピルホルミルクロリド（８．５５ｇ、８１．８４ｍｍｏｌ）を化合物１１−１（４．４０ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に滴下した。該反応液を６５℃まで昇温して１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮させて化合物１１−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８５（Ｍ＋３）。
【０２０１】
２） 化合物１１−３の合成
【化２３８】
2020530490.tif 000239
２０℃で、ナトリウムメトキシド（４．１２ｇ、７６．２８ｍｍｏｌ）を、化合物１１−２（５．４０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）に加えた。該反応液を２０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を水（１００ｍＬ）に加え、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ＝７に中和し、大量の灰色固体を析出した。濾過し、濾過ケーキを収集し、乾燥させて化合物１１−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２６  Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，  １Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，  Ｊ＝８．７８，  ２．２６Ｈｚ，  １Ｈ）、  ２．００−１．８６（ｍ，  １Ｈ）、１．１３−０．９７（ｍ，  ４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６７（Ｍ＋３）。
【０２０２】
３） 化合物１１−４の合成
【化２３９】
2020530490.tif 000240
化合物１１−３（１．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（４１４ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、８０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、エタンジオール（２０ｍＬ）に溶解してトリエチルアミン（３４４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌して続けた。反応液を２０℃まで冷却させ、得られた混合物にジクロロメタン（８０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１１−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０９（Ｍ＋１）。
【０２０３】
４） 化合物１１−５の合成
【化２４０】
2020530490.tif 000241
化合物１１−４（２８０ｍｇ、９０５．６８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（２２ｍｇ、１８１．１４μｍｏｌ）およびｄｉＢｏｃ（４９５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１５℃で１７時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物に水（２０ｍＬ）を加え、さらに２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５滴）を滴下し、３回洗浄し、有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物１１−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１１（Ｍ＋３）。
【０２０４】
５） 化合物１１−６の合成
【化２４１】
2020530490.tif 000242
１０ｍＬのマイクロ波管に、化合物１１−５（２５０ｍｇ、６１０．８４μｍｏｌ）、化合物１−４（９５ｍｇ、９１６．２７μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１２ｍｇ，１２２．１７μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１７ｍｇ、１２２．１７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を１５℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）で２分間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物１１−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
６） 化合物１１−７の合成
【化２４２】
2020530490.tif 000243
化合物１１−６（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５００μＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２ｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１．７４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物１１−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４６（Ｍ＋１）。
【０２０６】
７） 化合物１１−８の合成
【化２４３】
2020530490.tif 000244
化合物１１−７（８５ｍｇ、１９０．７９μｍｏｌ）および化合物１−７（１３１ｍｇ、５７２．３８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）およびトルエン（３ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を窒素保護下で１２０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、その後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物１１−８を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６４２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
８） 化合物１１の合成
【化２４４】
2020530490.tif 000245
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、化合物１１−８（５０ｍｇ、７７．９２μｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加え、次いで１５℃で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×３）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物１１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０２  -  ７．９７（ｍ，  １Ｈ）、７．９５  −  ７．８８（ｍ，  ３Ｈ）、７．７９（ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．５９（ｄｄ，  Ｊ＝８．９１，  ２．３８Ｈｚ，  １Ｈ）、４．６６  −  ４．６２（ｍ，  ２  Ｈ）、４．００（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）、２．５２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）、２．２６  −  ２．１７（ｍ，  １Ｈ）、１．５８（ｓ，  ６  Ｈ）、１．１９  −  １．１２（ｍ，  ２Ｈ）、１．０９  −  １．０１（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
［実施例１１］化合物１２の合成
【化２４５】
2020530490.tif 000246
１） 化合物１２−１の合成
【化２４６】
2020530490.tif 000247
室温（１０℃）で、ｐ−トルエンスルホン酸（２１８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および化合物１１−１（３．００ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を、オルソギ酸トリメチル（２９．１０ｇ、２７４．２２ｍｍｏｌ）に加えた。該反応液を１１０℃まで昇温して１時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、直接濃縮させて化合物１２−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２２５（Ｍ＋１）。
【０２０９】
２） 化合物１２−２の合成
【化２４７】
2020530490.tif 000248
２０℃で、ＤＭＦ（５７８ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を、  化合物１２−１（２．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（１０ｍＬ）に加えた。該反応液を８０℃まで昇温して２時間反応させ、その後濃縮した。得られた黄色固体をエタンジオール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．００ｇ、３９．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物１２−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６９（Ｍ＋１）。
【０２１０】
３） 化合物１２−３の合成
【化２４８】
2020530490.tif 000249
化合物１２−２（４．００ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（３６３ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．５１ｇ、４４．５８ｍｍｏｌ）およびｄｉＢｏｃ（８．１０ｇ、３７．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を希塩酸（３０ｍＬ×４）で洗浄した（前記希塩酸は、２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（４ｍＬ）を水（１２０ｍＬ）で希釈して得られた希塩酸である）。有機相を飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１２−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  −  ８．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．４５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５０（  ｓ，  ９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６９（Ｍ＋１）。
【０２１１】
４） 化合物１２−４の合成
【化２４９】
2020530490.tif 000250
３０ｍＬのマイクロ波管に、化合物１２−３（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、化合物１−４（４１９ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１５２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、および水（８００μＬ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で４０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（３ｍＬ×３）で洗浄した。濾液に希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を滴下し、ｐＨ約７に調整してから減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を１５℃でジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）で２分間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物１２−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９２（Ｍ＋１）。
【０２１２】
５） 化合物１２−５の合成
【化２５０】
2020530490.tif 000251
化合物１１−７の合成方法を参照し、化合物１２−４を原料として化合物１２−５を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４０６（Ｍ＋１）。
【０２１３】
６） 化合物１２−６の合成
【化２５１】
2020530490.tif 000252
化合物１１−８の合成を参照して化合物１２−５を原料として化合物１２−６を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
７） 化合物１２の合成
【化２５２】
2020530490.tif 000253
化合物１１の合成を参照して化合物１２−６を原料として化合物１２を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  −  ７．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５  −  ４．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
［実施例１２］化合物１３の合成
【化２５３】
2020530490.tif 000254
１）化合物１３−１の合成
【化２５４】
2020530490.tif 000255
化合物１０−３（３．００ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）およびオルソギ酸トリメチル（３０ｍＬ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２４５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色混濁液を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させて白色固体を得た。白色固体に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、濾過し、得られた白色の濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物１３−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．６５（ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ７．９８（ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１６】
２）化合物１３−２の合成
【化２５５】
2020530490.tif 000256
化合物１３−１（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４．９２ｇ、４１．３６ｍｍｏｌ、３ｍＬ）の混合溶液に、ＤＭＦ（１５ｍｇ、２０６．０μｍｏｌ）を加え、得られた反応液を８０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣（淡黄色固体）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）、エタンジオール（１．１１ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）およびトリエチルアミン（６５７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を加えた。得られた反応液を８０℃まで加熱して１時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を水（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物１３−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８９（Ｍ＋３）。
【０２１７】
３）化合物１３−３の合成
【化２５６】
2020530490.tif 000257
化合物１３−２（６３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（５７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）、トリエチルアミン（４７５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、０．６５ｍＬ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（２７ｍｇ、２２１．００μｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１３−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｔ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５９  −  ４．５２（ｍ，  ２Ｈ），  １．５１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２１８】
４）化合物１３−４の合成
【化２５７】
2020530490.tif 000258
マイクロ波管に、化合物１３−３（３００ｍｇ、７７４．７９μｍｏｌ）、化合物１−４（１２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１５ｍｇ、１５１．５２μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２２ｍｇ、１５６．９４μｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１３０℃で４０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に、１Ｍ塩酸（ｐＨ＝６〜７）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物１３−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１０（Ｍ＋１）。
【０２１９】
５）化合物１３−５の合成
【化２５８】
2020530490.tif 000259
化合物１３−４（２９０ｍｇ、７０８．３４μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１３−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２４（Ｍ＋１）。
【０２２０】
６）化合物１３−６の合成
【化２５９】
2020530490.tif 000260
化合物１３−５（１００ｍｇ、２３６．１７μｍｏｌ）、化合物１−７（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶液を、１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に化合物１−７（２７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を追加した。反応液を１１０℃で１６時間撹拌を続けた。反応液に、メタノール（２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１３−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６２０（Ｍ＋１）。
【０２２１】
７）化合物１３の合成
【化２６０】
2020530490.tif 000261
化合物１３−６（１００ｍｇ、１６１．４０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で２時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ約７）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製し、分取ＨＰＬＣにより再度精製して化合物１３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．９４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０６−７．９４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６（ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋１）。
【０２２２】
［実施例１３］化合物１４の合成
【化２６１】
2020530490.tif 000262
１）化合物１４−２の合成
【化２６２】
2020530490.tif 000263
化合物１４−１（５０ｍｇ、２２２．１８μｍｏｌ）および無水トルエン（１ｍＬ）の混合溶液に、オキシ塩化リン（１８２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０．１１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、２２４．４０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で０．５時間撹拌した後、１１０℃まで加熱して５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣にエタンジオール（１３８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ、７２２．０８μｍｏｌ、０．１ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物１４−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６９（Ｍ＋１）。
【０２２３】
２）化合物１４−３の合成
【化２６３】
2020530490.tif 000264
化合物１４−２（３０ｍｇ、１１１．４９μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（３０ｍｇ、１３７．４６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３ｍｇ、２２７．３０μｍｏｌ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、１６．３７μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１４−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９１（Ｍ＋２３）。
【０２２４】
３）化合物１４−４の合成
【化２６４】
2020530490.tif 000265
マイクロ波管に、化合物１４−３（２０ｍｇ、５４．１７μｍｏｌ）、化合物１−４（９ｍｇ、８７．２８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ、１４４．６３μｍｏｌ）、塩化第一銅（２ｍｇ、２０．２０μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２ｍｇ、１４．２７μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１３０℃で３０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物１４−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９２（Ｍ＋１）。
【０２２５】
４）化合物１４−５の合成
【化２６５】
2020530490.tif 000266
化合物１４−４（２５ｍｇ、６３．８７μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１４−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２８（Ｍ＋２３）。
【０２２６】
５）化合物１４−６の合成
【化２６６】
2020530490.tif 000267
化合物１４−５（１０ｍｇ、２４．６６μｍｏｌ）、化合物１−７（２８ｍｇ、１２２．８１μｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合溶液を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に化合物１−７（２８ｍｇ、１２２．８１μｍｏｌ）を追加し、反応液を１１０℃で８時間撹拌して続けた。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１４−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６２４（Ｍ＋２３）。
【０２２７】
６）化合物１４の合成
【化２６７】
2020530490.tif 000268
化合物１４−６（１０ｍｇ、１６．６２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１５℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９０  −  ７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４−４．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２（Ｍ＋１）。
【０２２８】
［実施例１４］化合物１５の合成
【化２６８】
2020530490.tif 000269
１）化合物１５−１の合成
【化２６９】
2020530490.tif 000270
室温（１０℃）で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７．８２ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）を、化合物１１−１（３．４０ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ酢酸（３．０４ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８０ｇ、４７．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を１０℃で１２時間反応させた。反応液を直接濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １２．７２（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、８．３４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）、  ８．０５（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、７．８７（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、６．０１  −５．６５（ｍ，  １  Ｈ）。
【０２２９】
２）化合物１５−２の合成
【化２７０】
2020530490.tif 000271
室温（１０℃）で、ナトリウムメトキシド（１．７７ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）を、化合物１５−１（３．２０ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を３０℃で１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１５−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １  Ｈ），  ７．７５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．５２（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５１−６．１８（ｍ，  １  Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７７（Ｍ＋３）。
【０２３０】
３）化合物１５−３の合成
【化２７１】
2020530490.tif 000272
化合物１１−４の合成を参照して化合物１５−２を原料として化合物１５−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２１（Ｍ＋３）。
【０２３１】
４）化合物１５−４の合成
【化２７２】
2020530490.tif 000273
化合物１１−５の合成を参照して化合物１５−３を原料として化合物１５−４を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１９（Ｍ＋１）。
【０２３２】
５）化合物１５−５の合成
【化２７３】
2020530490.tif 000274
化合物１１−６の合成を参照して化合物１５−４を原料として化合物１５−５を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４２（Ｍ＋１）。
【０２３３】
６）化合物１５−６の合成
【化２７４】
2020530490.tif 000275
化合物１１−７の合成を参照して化合物１５−５を原料として化合物１５−６を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５６（Ｍ＋１）。
【０２３４】
７）化合物１５−７の合成
【化２７５】
2020530490.tif 000276
化合物１１−８の合成を参照して化合物１５−６を原料として化合物１５−７を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６５２（Ｍ＋１）。
【０２３５】
８）化合物１５の合成
【化２７６】
2020530490.tif 000277
化合物１１の合成を参照して化合物１５−７を原料として化合物１５を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２６−８．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−８．００（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５−６．５２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２−４．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．７０（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５２（Ｍ＋１）。
【０２３６】
［実施例１５］化合物１６の合成
【化２７７】
2020530490.tif 000278
１）化合物１６−１の合成
【化２７８】
2020530490.tif 000279
化合物１１−１（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混濁液に、ＣＤＩ（１１．３１ｇ、６９．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、固体を析出し、濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で濃縮して乾固させて化合物１６−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．４７  −  １１．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３７】
２）化合物１６−２の合成
【化２７９】
2020530490.tif 000280
化合物１６−１（７．３ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８７ｇ、４５．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、撹拌しながら徐々に水（５００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物１６−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７９（Ｍ＋３）。
【０２３８】
３）化合物１６−３の合成
【化２８０】
2020530490.tif 000281
水素化ナトリウム（１７３ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、純度６０％）を、化合物１６−２（１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびエタンジオール（２６８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１０℃で１時間撹拌した。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物１６−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０５（Ｍ＋３）。
【０２３９】
４）化合物１６−４の合成
【化２８１】
2020530490.tif 000282
１０℃で、トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を、化合物１６−３（１．１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびｄｉＢｏｃ（１．１９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（８８．５５ｍｇ、７２４．７８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた。該反応液を１０℃で１時間反応させた。反応液をそれぞれ１Ｍ希塩酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物１６−４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝２．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６（ｄ，  Ｊ＝９．０３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝８．７８，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５（ｄｔ，  Ｊ＝４．２７，  ２．３８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４８（ｄｔ，  Ｊ＝４．２０，  ２．２９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ）。
【０２４０】
５）化合物１６−５の合成
【化２８２】
2020530490.tif 000283
１０℃で、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ、２．５ｍＬ）を、化合物１６−４（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を８０℃で０．５時間マイクロ波反応させた。反応液を直接濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１６−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４００（Ｍ＋３）。
【０２４１】
６）化合物１６−６の合成
【化２８３】
2020530490.tif 000284
化合物１１−６の合成を参照して化合物１６−５を原料として化合物１６−６を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
７）化合物１６−７の合成
【化２８４】
2020530490.tif 000285
化合物１１−７の合成を参照して化合物１６−６を原料として化合物１６−７を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３５（Ｍ＋１）。
【０２４３】
８）化合物１６−８の合成
【化２８５】
2020530490.tif 000286
化合物１１−８の合成を参照して化合物１６−７を原料として化合物１６−８を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６３１（Ｍ＋１）。
【０２４４】
９）化合物１６の合成
【化２８６】
2020530490.tif 000287
化合物１１の合成を参照して化合物１６−８を原料として化合物１６を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９９−７．８７（ｍ，  ２Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ，  ２Ｈ）、７．５８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０３Ｈｚ，  １Ｈ）、７．４２（ｄｄ，  Ｊ＝８．７８，  ２．２６Ｈｚ，  １Ｈ）、４．５９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）、４．０９  −３．８５（ｍ，  ２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ，  ３Ｈ）、１．５６（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
［実施例１６］化合物１７の合成
【化２８７】
2020530490.tif 000288
１）化合物１７−１の合成
【化２８８】
2020530490.tif 000289
２０℃で、塩化プロピオニル（１２．９１ｇ、１３９．５０ｍｍｏｌ）を、化合物１１−１（１０．００ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）に加えた。該反応液を７０℃まで昇温して１２時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて２５℃で０．５時間撹拌し、濾過した。収集された濾過ケーキを乾燥装置で乾燥させて化合物１７−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
２）化合物１７−２の合成
【化２８９】
2020530490.tif 000290
化合物１７−１（１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（９０ｍｇ、３９５．００μｍｏｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）の混合溶液に、２−エブロモエタノール（１．２４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）を加えた。得られた反応混合溶液を９０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に２−エブロモエタノール（１．２４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１３５ｍｇ、５９２．７０μｍｏｌ）を追加した。得られた反応混合溶液を９０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１７−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．３０（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  −  ４．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９６（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２４７】
３）化合物１７−３の合成
【化２９０】
2020530490.tif 000291
化合物１７−２（２００ｍｇ、６７３．０６μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（１７１ｍｇ、７８３．５１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．１９ｍＬ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（１０ｍｇ、８１．８５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１７−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９７（Ｍ＋１）。
【０２４８】
４）化合物１７−４の合成
【化２９１】
2020530490.tif 000292
化合物１７−３（１３０ｍｇ、３２７．２４μｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨ２（５０ｍｇ、４２６．８０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６６ｍｇ、８１６．４０μｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２０ｍｇ、３４．７８μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ、３４．５６μｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に加え、１２０℃で０．５時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１７−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３４（Ｍ＋１）。
【０２４９】
５）化合物１７−５の合成
【化２９２】
2020530490.tif 000293
化合物１７−４（８５ｍｇ、１９６．０８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１５℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた黄色油状物（６４ｍｇ、１９４．３７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（８２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１５℃で１６時間撹拌した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、化合物１７−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２３４（Ｍ＋１）。
【０２５０】
６）化合物１７−６の合成
【化２９３】
2020530490.tif 000294
化合物１７−５（２０ｍｇ、８５．７４μｍｏｌ）、シクロブタノン（３６ｍｇ、５１３．６３μｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（５０ｍｇ、３５２．０１μｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に、トリメチルシリルシアニド（２５ｍｇ、２５２．００μｍｏｌ）および塩化亜鉛（４ｍｇ、２９．３２μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１９時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１７−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１３（Ｍ＋１）。
【０２５１】
７）化合物１７−７の合成
【化２９４】
2020530490.tif 000295
化合物１７−６（３０ｍｇ、９６．０４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（２３ｍｇ、１０５．３９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍｇ、１９７．６５μｍｏｌ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（２ｍｇ、１６．３７μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１７−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
８）化合物１７−８の合成
【化２９５】
2020530490.tif 000296
化合物１７−７（２０ｍｇ、４８．４９μｍｏｌ）、化合物１−７（２８ｍｇ、１２２．７０μｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）の混合溶液を、１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に化合物１−７（５４ｍｇ、２３６．６４μｍｏｌ）を追加し、得られた反応液を１１０℃で４時間撹拌して続けた。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して化合物１７−８を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６４２（Ｍ＋１）。
【０２５３】
９）化合物１７の合成
【化２９６】
2020530490.tif 000297
化合物１７−８（３０ｍｇ、４６．７５μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物１７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．０９（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２（ｄｄ，  Ｊ＝３．１，  ５．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．７７  −  ４．６９（ｍ，２Ｈ），  ４．０７  −  ３．９８（ｍ，２Ｈ），  ３．１２  −  ２．８１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７３  −  ２．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９  −  ２．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  −  ２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．５５（ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．３３（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
［実施例１７］化合物１８の合成
【化２９７】
2020530490.tif 000298
１）化合物１８−１の合成
【化２９８】
2020530490.tif 000299
化合物１１−２の合成を参照して化合物１０−３を原料として化合物１８−１を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
２）化合物１８−２の合成
【化２９９】
2020530490.tif 000300
化合物１８−１（８．１ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却して減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を水（４０ｍＬ）で溶解し、且つ希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ約７に調整し、白色固体を析出した。混濁液を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、得られた濾過ケーキを赤外線乾燥箱で乾燥させて化合物１８−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８５（Ｍ＋３）。
【０２５６】
３）化合物１８−３の合成
【化３００】
2020530490.tif 000301
化合物１１−４の合成を参照して化合物１８−２を原料として化合物１８−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２９（Ｍ＋３）。
【０２５７】
４）化合物１８−４の合成
【化３０１】
2020530490.tif 000302
化合物１１−５の合成を参照して化合物１８−３を原料として化合物１８−４を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２９（Ｍ＋３）。
【０２５８】
５）化合物１８−５の合成
【化３０２】
2020530490.tif 000303
化合物１１−６の合成を参照して化合物１８−４を原料として化合物１８−５を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。
【０２５９】
６）化合物１８−６の合成
【化３０３】
2020530490.tif 000304
化合物１１−７の合成を参照して化合物１８−５を原料として化合物１８−６を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋１）。
【０２６０】
７）化合物１８−７の合成
【化３０４】
2020530490.tif 000305
化合物１１−８の合成を参照して化合物１８−６を原料として化合物１８−７を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）。
【０２６１】
８）化合物１８の合成
【化３０５】
2020530490.tif 000306
化合物１１の合成を参照して化合物１８−７を原料として化合物１８を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０５−７．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０−７．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３１−１．２４（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．１３（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。
【０２６２】
［実施例１８］化合物１９の合成
【化３０６】
2020530490.tif 000307
１）化合物１９−１の合成
【化３０７】
2020530490.tif 000308
化合物１０−３（１０ｇ、４２．４４ｍｍｏｌ）およびオルソプロピオン酸トリエチル（６０ｍＬ）の混濁液に、  ｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混濁液を１２０℃まで加熱して３２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物１９−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７１（Ｍ＋１）。
【０２６３】
２）化合物１９−２の合成
【化３０８】
2020530490.tif 000309
化合物１９−１（１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１９．３ｇ、１２５．８７ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ）の混合溶液に、ＤＭＦ（７４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１１０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、徐々に水（８０ｍＬ）に注いた。ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ約７）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１９−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８９（Ｍ＋１）。
【０２６４】
３）化合物１９−３の合成
【化３０９】
2020530490.tif 000310
水素化ナトリウム（１６６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、化合物１９−２（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−オール（４２３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１３℃で１時間撹拌した。続けて１０℃で１２時間撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オール（１７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、純度６０％）を追加し、１４℃で１２時間撹拌して続けた。反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物１９−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５５（Ｍ＋１）。
【０２６５】
４）化合物１９−４の合成
【化３１０】
2020530490.tif 000311
化合物１１−６の合成を参照して化合物１９−３を原料として化合物１９−４を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３７８（Ｍ＋１）。
【０２６６】
５）化合物１９−５の合成
【化３１１】
2020530490.tif 000312
化合物１１−７の合成を参照して化合物１９−４を原料として化合物１９−５を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９２（Ｍ＋１）。
【０２６７】
６）化合物１９の合成
【化３１２】
2020530490.tif 000313
化合物１１−８の合成を参照して化合物１９−５を原料として化合物１９を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０６−  ７．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２−  ７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６６（ｔｔ，  Ｊ＝８．６３，  ４．３０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６（ｄｔ，  Ｊ＝１１．８０，  ４．５２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．８６，  ９．１０，  ２．８９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｑ，  Ｊ＝７．７０Ｈｚ，  ２Ｈ）、２．２６  −  ２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  −１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８８（Ｍ＋１）。
【０２６８】
［実施例１９］化合物２０の合成
【化３１３】
2020530490.tif 000314
１）化合物２０−１の合成
【化３１４】
2020530490.tif 000315
化合物１９−２（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびエタンジオール（２６６ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。得られた反応液を１０℃で６時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物２０−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１５（Ｍ＋１）。
【０２６９】
２）化合物２０−２の合成
【化３１５】
2020530490.tif 000316
化合物２０−１（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（８３５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５４ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（４６ｍｇ、３７６．５３μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２０−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１２−８．０６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４−４．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５８  −  ４．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１（ｓ，  ９Ｈ），  １．３９（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２７０】
３）化合物２０−３の合成
【化３１６】
2020530490.tif 000317
化合物２０−２（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ＮＨ２（３３９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５７ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１１ｍｇ、１９３．０４μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１１２ｍｇ、１９３．５６μｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物をマイクロ波管に加え、１２０℃で０．５時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２０−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
４）化合物２０−４の合成
【化３１７】
2020530490.tif 000318
化合物２０−３（７５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ約７）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。得られた黄色油状物（４３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム（５２０ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で３時間撹拌した。反応液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物２０−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
５）化合物２０−５の合成
【化３１８】
2020530490.tif 000319
化合物２０−４（２００ｍｇ、７９６．００μｍｏｌ）、シクロブタノン（３３４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（４５３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合溶液に、トリメチルシリルシアニド（２３２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（３３ｍｇ、２４１．９８μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１６時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物２０−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３１（Ｍ＋１）。
【０２７３】
６）化合物２０−６の合成
【化３１９】
2020530490.tif 000320
化合物２０−５（３００ｍｇ、９０８．１１μｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）混合溶液に、ｄｉＢｏｃ（２３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ、９８．２３μｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２０−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３１（Ｍ＋１）。
【０２７４】
７）化合物２０−７の合成
【化３２０】
2020530490.tif 000321
化合物２０−６（８０ｍｇ、１８５．８４μｍｏｌ）、化合物１−７（１７０ｍｇ、７４４．９８μｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶液を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物２０−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６６０（Ｍ＋１）。
【０２７５】
８）化合物２０の合成
【化３２１】
2020530490.tif 000322
化合物２０−７（７０ｍｇ、１０６．１２μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物２０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．９８−７．８６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７６−２．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９  −  ２．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．５２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６０（Ｍ＋１）。
【０２７６】
［実施例２０］化合物２１の合成
【化３２２】
2020530490.tif 000323
１）化合物２１−１の合成
【化３２３】
2020530490.tif 000324
室温（１０℃）で、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．６１ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を、化合物１０−３（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ酢酸（６．１８ｇ、６４．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．６８ｇ、８５．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。該反応液を１０℃で１３時間反応させた。濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２１−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １２．９０（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ）、７．７９（ｓ，  １  Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，  １  Ｈ）、６．５０−５．９６（ｍ，  １  Ｈ）。
【０２７７】
２）化合物２１−２の合成
【化３２４】
2020530490.tif 000325
化合物１１−４の合成を参照して化合物２１−１を原料として化合物２１−２を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３７（Ｍ＋１）。
【０２７８】
３）化合物２１−３の合成
【化３２５】
2020530490.tif 000326
化合物１１−５の合成を参照して化合物２１−２を原料として化合物２１−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３９（Ｍ＋３）。
【０２７９】
４）化合物２１−４の合成
【化３２６】
2020530490.tif 000327
化合物２１−３（１．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）および化合物１−４（５３１ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（３４ｍｇ、３４３．０９μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（４８ｍｇ、３４３．０９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４８ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を入れたマイクロ波管に置いた。窒素ガスを１分間パージした後１３０℃で２０分間マイクロ波反応させた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（５ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を、２Ｍ希塩酸水溶液でｐＨ＝６〜７に酸性化して濃縮した。得られた油状物を、ジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ／３ｍＬ）に加えて室温（２０℃）で１０分間撹拌し、濾過して不溶物を除去した。濾液を濃縮させて化合物２１−４および化合物２１−４Ａの混合物を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６０（Ｍ＋１）；４６０（Ｍ＋１）。
【０２８０】
５）化合物２１−５の合成
【化３２７】
2020530490.tif 000328
０℃で、化合物２１−４（２．３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）（含有化合物２１−４Ａの混合物）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を滴下した。その後、さらに１０℃で２時間撹拌しながら反応させた。反応液を濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物２１−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３７４（Ｍ＋１）。
【０２８１】
６）化合物２１−６の合成
【化３２８】
2020530490.tif 000329
化合物１１−５の合成を参照して化合物２１−５を原料として化合物２１−６を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７４（Ｍ＋１）。
【０２８２】
７）化合物２１−７の合成
【化３２９】
2020530490.tif 000330
化合物１１−８の合成を参照して化合物２１−６を原料として化合物２１−７製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６７０（Ｍ＋１）。
【０２８３】
８）化合物２１の合成
【化３３０】
2020530490.tif 000331
化合物１１の合成を参照して化合物２１−７を原料として化合物２１を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ７．７８（ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，  Ｊ＝９．７９，  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４−６．３６（ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．７５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．１２（ｍ，  １Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７０（Ｍ＋１）。
【０２８４】
［実施例２１］化合物２２の合成
【化３３１】
2020530490.tif 000332
１）化合物２２−１の合成
【化３３２】
2020530490.tif 000333
水素化ナトリウム（１６６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、純度６０％）を、化合物１９−２（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および３−（メチルスルホニル）−１−プロパノール（５７３ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１６℃で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物２２−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３９３（Ｍ＋３）。
【０２８５】
２）化合物２２−２の合成
【化３３３】
2020530490.tif 000334
化合物１１−６の合成を参照して化合物２２−１を原料として化合物２２−２を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４１４（Ｍ＋１）。
【０２８６】
３）化合物２２−３の合成
【化３３４】
2020530490.tif 000335
化合物１１−７の合成を参照して化合物２２−２を原料として化合物２２−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４２８（Ｍ＋１）。
【０２８７】
４）化合物２２の合成
【化３３５】
2020530490.tif 000336
化合物１１−８の合成を参照して化合物２２−３を原料として化合物２２を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ ８．０７  −７．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  −  ７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ２．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１（ｔ，  Ｊ＝６．２７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．００（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  −  ２．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．４４（ｔ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６２４（Ｍ＋１）。
【０２８８】
［実施例２２］化合物２３の合成
【化３３６】
2020530490.tif 000337
１）化合物２３−２の合成
【化３３７】
2020530490.tif 000338
化合物２３−１（１０ｇ、６１．３１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ＮＢＳ（１３．７９ｇ、６１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで加熱して２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム溶液（６２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、得られた混合溶液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣に水（８０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣に室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物２３−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．５７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ７．９７（ｍ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９０（Ｍ＋１）。
【０２８９】
２）化合物２３−３の合成
【化３３８】
2020530490.tif 000339
ＤＭＦ（８ｍＬ）を、化合物２３−２（８．１ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２１．３８ｇ、１３９．５８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。得られた混合物を１１０℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、室温で水（１５０ｍＬ）に撹拌しながら徐々に滴下した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ約８に調整し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物２３−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２９０】
３）化合物２３−４の合成
【化３３９】
2020530490.tif 000340
化合物２３−３（７．２８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−メトキシベンジルアミン（３．２５ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．７２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２．７４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．４１ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４回窒素置換し、窒素保護下で１１０℃まで加熱して１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２３−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  −  ７．０９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｄ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１）。
【０２９１】
４）化合物２３−５の合成
【化３４０】
2020530490.tif 000341
化合物２３−４（７．１ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（４．１６ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ）を加え、３回窒素置換した後１，１′−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（４．５３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、３回窒素置換した後ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２．５８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３回窒素置換した後窒素保護下で１５０℃まで加熱して５０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２３−５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｄ，  Ｊ＝２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．０７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３８（ｄ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１）。
【０２９２】
５）化合物２３−６の合成
【化３４１】
2020530490.tif 000342
化合物２３−５（３．４ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を、  ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）の混合溶液に溶解し、得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で室温で２０分間叩解し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮させて化合物２３−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｓ，  ２Ｈ）。
【０２９３】
６）化合物２３−７の合成
【化３４２】
2020530490.tif 000343
チオホスゲン（１．７６ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍＬ）に滴下し、１０℃で３０分間撹拌し、その後、化合物２３−６（１．４３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をバッチで加え、得られた混合物を１０℃で５時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物２３−７を得た。
【０２９４】
７）化合物２３−８の合成
【化３４３】
2020530490.tif 000344
化合物１１−８の合成を参照して化合物１８−６および化合物２３−７を原料として化合物２３−８を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
８）化合物２３の合成
【化３４４】
2020530490.tif 000345
化合物１１の合成を参照して化合物２３−８を原料として化合物２３を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．１２（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９（ｄ，  Ｊ＝２．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄｄ，  Ｊ＝９．９１，  ２．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１５−４．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｔ，  Ｊ＝５．６５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７５−１．７３（ｍ，  １Ｈ），  １．７０（ｓ，  ５  Ｈ），  １．３１−１．２５（ｍ，  ２Ｈ），  １．２０−１．１５（ｍ，  ２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
［実施例２３］化合物２４の合成
【化３４５】
2020530490.tif 000346
１）化合物２４−１の合成
【化３４６】
2020530490.tif 000347
化合物１９−２（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（３７０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２４−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０４（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４（ｔ，  Ｊ＝５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ６Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２９７】
２）化合物２４−２の合成
【化３４７】
2020530490.tif 000348
マイクロ波管に、化合物２４−１（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、化合物１−４（１８０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（２３ｍｇ、２３２．３２μｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（３３ｍｇ、２３５．４１μｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１３０℃で４０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７）を加え、得られた混合溶液を凍結乾燥させた。得られた固体に、ジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ、１０／１）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、減圧下で濃縮して化合物２４−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６５（Ｍ＋１）。
【０２９８】
３）化合物２４−３の合成
【化３４８】
2020530490.tif 000349
化合物２４−２（０．２５ｇ、６８６．０３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物２４−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３７９（Ｍ＋１）。
【０２９９】
４）化合物２４の合成
【化３４９】
2020530490.tif 000350
化合物２４−３（６０ｍｇ、１５８．５５μｍｏｌ）、化合物１−７（１２０ｍｇ、５２５．８７μｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶液を、１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製し、分取ＨＰＬＣにより再度精製して化合物２４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９７−７．８４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｔ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３５（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７５．０（Ｍ＋１）。
【０３００】
［実施例２４］化合物２５の合成
【化３５０】
2020530490.tif 000351
１）化合物２５−１の合成
【化３５１】
2020530490.tif 000352
化合物２０−６（８０ｍｇ、１８５．８４μｍｏｌ）、化合物２３−７（１３０ｍｇ、５６７．２４μｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合溶液を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物２５−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６６１（Ｍ＋１）。
【０３０１】
２）化合物２５の合成
【化３５２】
2020530490.tif 000353
化合物２５−１（９０ｍｇ、１３６．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加えた。得られた反応液を１０℃で１時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ約８）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物２５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．０３（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  −  ３．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  −  ２．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．１３（ｍ，  １Ｈ），  １．７３  −  １．５５（ｍ，  ２Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６１（Ｍ＋１）。
【０３０２】
［実施例２５］化合物２６の合成
【化３５３】
2020530490.tif 000354
１）化合物２６−１の合成
【化３５４】
2020530490.tif 000355
化合物１１−８の合成を参照して化合物２１−６を原料として化合物２６−１を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６７１（Ｍ＋１）。
【０３０３】
２）化合物２６の合成
【化３５５】
2020530490.tif 000356
化合物１１の合成を参照して化合物２６−１を原料として化合物２６を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｄ，  Ｊ＝１．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ６．８５−６．４４（ｍ，  １Ｈ），  ４．８９−４．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．７６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６４（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７１（Ｍ＋１）。
【０３０４】
［実施例２６］化合物２７の合成
【化３５６】
2020530490.tif 000357
１）化合物２７−１の合成
【化３５７】
2020530490.tif 000358
３０ｍＬのマイクロ波管に、化合物１７−１（１．５０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、化合物１−４（９１７ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）、塩化第一銅（１１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液に、希塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を弱酸性（ｐＨ約６）になるように滴下した。濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を１５℃でジクロロメタン／メタノール（１０／１、３０ｍＬ）で２分間叩解し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させて化合物２７−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７６（Ｍ＋１）。
【０３０５】
２）化合物２７−２の合成
【化３５８】
2020530490.tif 000359
化合物２７−１（４．４０ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化チオニル（１９．０１ｇ、１５９．８０ｍｍｏｌ、１１．５９ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を５０℃に加熱して１８時間撹拌した。反応液を１５℃まで冷却させ、減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に加えて溶解させ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１、８０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２７−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９０（Ｍ＋１）。
【０３０６】
３）化合物２７−３の合成
【化３５９】
2020530490.tif 000360
窒素保護下で、化合物２７−２（５６０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および化合物１−７（１．７７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１２０℃まで加熱して１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物２７−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８６（Ｍ＋１）。
【０３０７】
４）化合物２７の合成
【化３６０】
2020530490.tif 000361
窒素保護下で、化合物２７−３（７８９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２−エブロモエタノール（６０９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混濁液を３０℃で１７時間撹拌した。２−エブロモエタノール（６０９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を追加し、続けて３０℃で５時間撹拌した。２−エブロモエタノール（６０９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を追加し、続けて３０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後直接濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより分離し精製して化合物２７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ７．９９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８８（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  −  ４．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６（ｔ，  Ｊ＝５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．４４（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３０（Ｍ＋１）。
【０３０８】
［実施例２７］化合物２８の合成
【化３６１】
2020530490.tif 000362
１）化合物２８−１の合成
【化３６２】
2020530490.tif 000363
水素化ナトリウム（１６６ｍｇ、純度６０％）を化合物１９−２（１．００ｇ）および２−ヒドロキシ酢酸メチル（３７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。該混合物を１６℃で１時間撹拌した後、反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物２８−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４５（Ｍ＋３）。
【０３０９】
２）化合物２８−２の合成
【化３６３】
2020530490.tif 000364
化合物２８−１（６００ｍｇ）および化合物１−４（２７０ｍｇ）、塩化第一銅（１７ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２５ｍｇ）および炭酸カリウム（６０４ｍｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れたマイクロ波管に置いた。窒素ガスで１分間パージした後、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた後、反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を２Ｍ塩酸でｐＨ＝７に調整し、その後、濃縮し、得られた油状物に、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）を加え、固体を析出し、濾過し、得られた濾液を濃縮させて化合物２８−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
３）化合物２８−３の合成
【化３６４】
2020530490.tif 000365
ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、４．７０ｍＬ）を、化合物２８−２（１．１０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し、滴下終了後、１８℃で２時間反応させた。反応液を濃縮し、濃縮物を薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物２８−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３８０（Ｍ＋１）。
【０３１１】
４）化合物２８−４の合成
【化３６５】
2020530490.tif 000366
化合物１−７（２３０ｍｇ）を化合物２８−３（１３０ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）混合溶媒に加えた後、１２０℃まで昇温して２８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮させ、濃縮物を薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物２８−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７６（Ｍ＋１）。
【０３１２】
５）化合物２８−５の合成
【化３６６】
2020530490.tif 000367
水酸化リチウム（１Ｍ、０．５ｍＬ）を、化合物２８−４（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加え、次いで１５℃で１時間撹拌した後、反応液を１Ｍ希塩酸でｐＨ約＝６に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物２８−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
６）化合物２８の合成
【化３６７】
2020530490.tif 000368
ＨＡＴＵ（７５ｍｇ）を、化合物２８−５（８０ｍｇ）およびメチルアミン塩酸塩（１６ｍｇ）、トリエチルアミン（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、次いで１５℃で１時間撹拌した後、反応液を濃縮させ、得られた濃縮物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、さらに得られたサンプルをＨＰＬＣ（塩基性）により再度精製して化合物２８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ７．９７  −  ８．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  １．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０８（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４（ｄ，  Ｊ＝４．７７Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０（ｓ，  ６Ｈ）  ，１．４２（ｔ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７５（Ｍ＋１）。
【０３１４】
［実施例２８］化合物２９の合成
【化３６８】
2020530490.tif 000369
１）化合物２９−２の合成
【化３６９】
2020530490.tif 000370
化合物２８−１の合成を参照して化合物１９−２を原料として化合物２９−２を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４３（Ｍ＋３）。
【０３１５】
２）化合物２９−３の合成
【化３７０】
2020530490.tif 000371
化合物２８−２の合成を参照して化合物２９−２を原料として化合物２９−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６４（Ｍ＋１）。
【０３１６】
３）化合物２９−４の合成
【化３７１】
2020530490.tif 000372
化合物２８−３の合成を参照して化合物２９−３を原料として化合物２９−４を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１２．１７，  ２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ）， ４．７６（ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  ６．２７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６２（ｄ，  Ｊ＝６．２７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５３（ｔ，  Ｊ＝６．１５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２９（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  −  ３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７９（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７（ｓ，  ６Ｈ），  １．２２（ｔ，  Ｊ＝７．６５  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３７８（Ｍ＋１）。
【０３１７】
４）化合物２９の合成
【化３７２】
2020530490.tif 000373
化合物２８−４の合成を参照して化合物２９−４を原料として化合物２９を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ７．８８  −  ７．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  −  ７．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８５（ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  ６．２７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７９（ｄ，  Ｊ＝６．２７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５９（ｔ，  Ｊ＝６．１５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８（ｓ，  ６Ｈ），１．３２  −  １．４０（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７４（Ｍ＋１）。
【０３１８】
［実施例２９］化合物３０の合成
【化３７３】
2020530490.tif 000374
１）化合物３０−３の合成
【化３７４】
2020530490.tif 000375
酢酸（２５０ｍＬ）に、化合物３０−１（２０．００ｇ）および化合物３０−２（１６．６７ｇ）を加えた。次に、１２０℃まで昇温してこの温度で１６時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮し、水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、分液した後有機相を収集し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮物を石油エーテルで叩解して化合物３０−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．１６（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄｄ，  Ｊ＝９．４８，  ２．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝９．４８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ），  ２．７２（ｑ，  Ｊ＝７．６４Ｈｚ，  ２Ｈ），１．３２（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３１９】
２）化合物３０−４の合成
【化３７５】
2020530490.tif 000376
マイクロ波反応管に、化合物３０−３（１．５０ｇ）、化合物１−４（９１６ｍｇ）、塩化第一銅（５８ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（８３ｍｇ）、炭酸カリウム（２．０５ｇ）を加えた。次に、溶媒のＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄した後、合わせた濾液を濃縮させて化合物３０−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７６（Ｍ＋１）。
【０３２０】
３）化合物３０−５の合成
【化３７６】
2020530490.tif 000377
化合物３０−４（３．７６ｇ）に、メタノール／塩酸（１００ｍＬ）溶液を加え、７０℃まで昇温してこの温度で１６時間撹拌した。反応液を濃縮してそのうちに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３０−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９０（Ｍ＋１）。
【０３２１】
４）化合物３０の合成
【化３７７】
2020530490.tif 000378
化合物３０−５（２００ｍｇ）および化合物１−７（３１５ｍｇ）を、トルエン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１２０℃まで昇温してこの温度および窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで溶解し、分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．０２（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ２．７７（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８６（Ｍ＋１）。
【０３２２】
［実施例３０］化合物３１の合成
【化３７８】
2020530490.tif 000379
１）化合物３１−１の合成
【化３７９】
2020530490.tif 000380
乾燥した単口フラスコに、ヨードベンゼンジアセテート（１６．０９ｇ）およびメタノール（２５０ｍＬ）を加え、次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート溶液（７．０９ｇ）を滴下した後、化合物３０−２（６．８６ｇ）を加えた。２５℃で２８時間撹拌し、反応終了後、反応液を濃縮させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出し、分液し、有機相を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、濃縮物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物３１−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ４．２７  −  ４．１８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．４３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  −  ２．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．２６（ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．０２（ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １７５（Ｍ＋１）。
【０３２３】
２）化合物３１−４の合成
【化３８０】
2020530490.tif 000381
乾燥した反応フラスコに、化合物３１−１（２．１５ｇ）および化合物３１−２（２．１４ｇ）を加え、さらにエタノール（２２ｍＬ）および酢酸（２．２ｍＬ）を加え、９０℃まで加熱して７２時間撹拌した。濃縮して溶媒除去で乾固させ、残渣に水５０ｍＬを加え、よく撹拌した後酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、濃縮物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物３１−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ９．０８  −  ９．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄｄ，  Ｊ＝０．７，  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１（ｑ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２４】
３）化合物３１−５の合成
【化３８１】
2020530490.tif 000382
マイクロ波管に、化合物３１−４（２５０ｍｇ）、化合物２−アミノイソ酪酸（１４９ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）、塩化第一銅（１９ｍｇ）および２−アセチルシクロヘキサノン（２７ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合溶液に溶解し、１３０℃で１．５時間マイクロ波反応させた。反応液を冷却した後、濾過し、濾液に水１２ｍＬを加え、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、水相を減圧下で濃縮して化合物３１−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０６（Ｍ＋１）。
【０３２５】
４）化合物３１−６の合成
【化３８２】
2020530490.tif 000383
事前に乾燥させた単口フラスコに、化合物３１−５（５．５０ｇ）および４Ｎの塩酸メタノール溶液（５０ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して１２時間撹拌した。減圧下で濃縮させて固体残渣を得た。固体残渣を、酢酸エチル１００ｍＬに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、分液し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた濃縮物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物３１−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４（ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５（ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８（ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２６（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２０（Ｍ＋１）。
【０３２６】
５）化合物３１の合成
【化３８３】
2020530490.tif 000384
乾燥した単口フラスコに、化合物３１−６（２００ｍｇ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）を加え、次に化合物１−７（４２９ｍｇ）を加え、窒素保護下で８０℃まで加熱してこの温度で３時間撹拌した。減圧下で濃縮し、濃縮物を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．９７（ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３２（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）。
【０３２７】
［実施例３１］化合物３２の合成
【化３８４】
2020530490.tif 000385
１）化合物３２−１の合成
【化３８５】
2020530490.tif 000386
乾燥した反応フラスコに、化合物１９−２（１．００ｇ）、２−ヒドロキシ酢酸メチル（４６６ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、次に、ＮａＨ（２０７ｍｇ、純度６０％）をバッチで加えた。在２０℃で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、濃縮させ、得られた濃縮物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物３２−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１６  −  ８．２０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  Ｊ＝９．５４，  ２．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７（ｔ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３２８】
２）化合物３２−２の合成
【化３８６】
2020530490.tif 000387
マイクロ波管に、化合物３２−１（５００ｍｇ）、化合物１−４（２２５ｍｇ）、塩化第一銅（１４ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２０ｍｇ）および炭酸カリウム（４０２ｍｇ）を加え、次に、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、窒素ガスを１分間パージした後、１３０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮して乾固させて化合物３２−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５２（Ｍ＋１）。
【０３２９】
３）化合物３２−３の合成
【化３８７】
2020530490.tif 000388
ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、４．７０ｍＬ）を、化合物３２−２（１．１０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し、２０℃で２時間反応させた。ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、４．７０ｍＬ）を追加し、１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して乾固させた。残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物３２−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．８４  −  ６．９１（ｍ，  ２Ｈ）  ５．０４  −  ５．１２（ｍ，  ２  Ｈ）  ４．４８（ｓ，  １Ｈ）  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ）  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ）  ２．９１（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ）  １．６４（ｓ，  ６Ｈ）  １．３２（ｔ，  Ｊ＝７．５９Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３０】
４）化合物３２−４の合成
【化３８８】
2020530490.tif 000389
乾燥した単口フラスコに、化合物３２−３（６３０ｍｇ）および化合物１−７（３７８ｍｇ）を加え、次にトルエン（４ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物３２−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７６（Ｍ＋１）。
【０３３１】
５）化合物３２−５の合成
【化３８９】
2020530490.tif 000390
事前に乾燥させた単口フラスコに、化合物３２−４（５５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え、次に水酸化リチウム一水和物（６ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。２５℃で撹拌して２時間反応させた。反応液に、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて分液し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物３２−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６２（Ｍ＋１）。
【０３３２】
６）化合物３２の合成
【化３９０】
2020530490.tif 000391
乾燥した１０ｍＬ反応フラスコに、化合物３２−５（３７ｍｇ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、次に、０℃でＨＡＴＵ（３０ｍｇ）、塩化アンモニウム（５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ）を加え、２５℃条件下で撹拌して１６時間反応させた。該反応液を水４ｍＬで希釈し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、乾燥し、濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより分離して化合物３２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９９（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ＝８．２７，  １．８７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝９．８１，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），１．６６（ｓ，  ６Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
［実施例３２］化合物３３の合成
【化３９１】
2020530490.tif 000392
１）化合物３３の合成
【化３９２】
2020530490.tif 000393
乾燥した単口フラスコに、化合物３１（５０ｍｇ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、氷浴下で三臭化ホウ素（９７ｍｇ）を加え、０℃に保温して２時間撹拌した。０℃で反応液に氷水０．５ｍＬを加えて反応をクエンチし、さらに少量の炭酸水素ナトリウム固体を加え、ｐＨ７〜８に調整した。０℃で減圧下でジクロロメタンを除去した後、残渣に３ｍＬのＤＭＳＯを加えて溶解して、得られた混合物を濾過した後、溶液を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６７（ｍ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９２（ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３５（ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
［実施例３３］化合物３４の合成
【化３９３】
2020530490.tif 000394
１）化合物３４−２の合成
【化３９４】
2020530490.tif 000395
化合物３１−１（５．０３ｇ）を化合物３４−１（２．００ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に加え、１１０℃で１６時間撹拌した後、反応液を濃縮して、濃縮物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、それぞれ、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ×２）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（型番：ＩＳＣＯ−ＲＦ１５０）により精製して化合物３４−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０１（Ｍ＋１）。
【０３３５】
２）化合物３４−３の合成
【化３９５】
2020530490.tif 000396
化合物３１−５の合成を参照して化合物３４−２を原料として化合物３４−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２４（Ｍ＋１）。
【０３３６】
３）化合物３４−３の合成
【化３９６】
2020530490.tif 000397
化合物３１−６の合成を参照して化合物３４−３を原料として化合物３４−４を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９２（ｄｄ，  Ｊ＝２．３８，  ０．８８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．９０（ｄｄ，  Ｊ＝１０．４２，  ２．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．８９  −  ３．９４（ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１（ｓ，  ２  Ｈ）  ，  ３．７３（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．７７（ｑ，  Ｊ＝７．７０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，  １．５７（ｓ，  ６  Ｈ），１．２１（ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３７．９（Ｍ＋１）。
【０３３７】
４）化合物３４の合成
【化３９７】
2020530490.tif 000398
化合物３１の合成を参照して化合物３４−４を原料として化合物３４を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  −  ８．８５（ｍ，  １  Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ＝８．２８，  ２．０１  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２７  −  ７．３１（ｍ，  １  Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ３  Ｈ），  ２．９１（ｑ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６  Ｈ），１．３３（ｔ，  Ｊ＝７．５３  Ｈｚ，  ３  Ｈ）；  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３４（Ｍ＋１）。
【０３３８】
［実施例３４］化合物３５の合成
【化３９８】
2020530490.tif 000399
１）化合物３５−１の合成
【化３９９】
2020530490.tif 000400
化合物３４−１（４．００ｇ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、プロピオニル酢酸メチル（４．００ｇ）を加えた。１１０℃まで加熱して９４時間撹拌した。反応液にプロピオニル酢酸メチル（８．２６ｇ）を追加して１６時間撹拌して続けた。反応液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、分液し、有機相を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物３５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ２．７０（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３３９】
２）化合物３５−２の合成
【化４００】
2020530490.tif 000401
マイクロ波管に、化合物３５−１（４００ｍｇ）、化合物１−４（２２８ｍｇ）、炭酸カリウム（５１０ｍｇ）、塩化第一銅（３０ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（４２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１３０℃で３０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮させ、得られた残渣に、１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７に調整し）を加え、得られた混合溶液を濃縮させ、得られた残渣に、ジクロロメタン／メタノール（４０ｍＬ、１０／１）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物３５−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９４（Ｍ＋１）。
【０３４０】
３）化合物３５−３の合成
【化４０１】
2020530490.tif 000402
化合物３５−２（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１．２ｍＬ）を加えた。１５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物３５−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４（ｄｄ，  Ｊ＝２．４，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ４．４３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６（ｓ，  ６Ｈ），  １．２３（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３４１】
４）化合物３５の合成
【化４０２】
2020530490.tif 000403
化合物３５−３（１００ｍｇ）、化合物１−７（２９７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（０．５ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物３５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７６（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｓ，  １Ｈ），  ２．７４（ｑ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２８（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０４（Ｍ＋１）。
【０３４２】
［実施例３５］化合物３６の合成
【化４０３】
2020530490.tif 000404
１）化合物３６−１の合成
【化４０４】
2020530490.tif 000405
乾燥した５０ｍＬ単口フラスコに、化合物１９−１（１．００ｇ）、化合物１−４（５７１ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、その後塩化第一銅（３６ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（５２ｍｇ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ）を加え、１３０℃で９０分間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加えて１Ｍ希塩酸でｐＨ＝２〜３に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮で溶媒を除去し、濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、石油エーテル（１０ｍＬ）を徐々に滴下し、１０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを乾燥して化合物３６−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９４（Ｍ＋１）。
【０３４３】
２）化合物３６−２の合成
【化４０５】
2020530490.tif 000406
乾燥した５０ｍＬ単口フラスコに、化合物３６−１（３．００ｇ）および塩酸／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。濃縮させ、得られた残渣に、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和炭酸カリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、分液し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて化合物３６−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０８（Ｍ＋１）。
【０３４４】
３）化合物３６−３の合成
【化４０６】
2020530490.tif 000407
単口フラスコに、化合物３６−２（２．１０ｇ）、化合物１−７（４．６８ｇ）、トルエン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、窒素保護下で１２０℃で１６時間反応させた。トルエンおよびＤＭＦを除去するように濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物３６−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ７．９７  −  ８．０６（ｍ，  ４  Ｈ），  ７．８６（ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ），７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝９．７９，  ２．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．８５  −  ２．９１（ｍ，  ２  Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６  Ｈ），  １．４７（ｔ，  Ｊ＝７．５９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）。
【０３４５】
４）化合物３６−４の合成
【化４０７】
2020530490.tif 000408
単口フラスコに、化合物３６−３（２００ｍｇ）、オキシ塩化リン（３．３０ｇ）を加え、窒素保護下でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ）を加え、１１０℃で０．５時間反応させた。オキシ塩化リンを反応液から減圧下で除去した。得られた残渣を氷浴下で、ジクロロメタン１０ｍＬで溶解し、その後飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｍＬを加えて分液し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下で濃縮させて化合物３６−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２２（Ｍ＋１）。
【０３４６】
５）化合物３６の合成
【化４０８】
2020530490.tif 000409
反応フラスコに、化合物３６−４（１００ｍｇ）、化合物３６−５（２５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、窒素保護下で０℃で水素化ナトリウム（１１ｍｇ、純度６０％）を加え、２０℃で０．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０４，  ２．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｓ，  １Ｈ），  ３．０６（ｑ，  Ｊ＝７．４９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．５９Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９８  −  １．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８２  −  ０．８６（ｍ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７４（Ｍ＋１）。
【０３４７】
［実施例３６］化合物３７の合成
【化４０９】
2020530490.tif 000410
１）化合物３７−２の合成
【化４１０】
2020530490.tif 000411
０℃で、化合物３１−６（３００ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（２．４０ｇ）を滴下し、０℃で２時間撹拌した。氷水３ｇを加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮させて化合物３７−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９２（Ｍ＋１）。
【０３４８】
２）化合物３７−３の合成
【化４１１】
2020530490.tif 000412
化合物３７−１（２．０２ｇ）に、溶媒メタノール／塩酸（４Ｍ、１００ｍＬ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮させて得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性ｐＨに中和した後、濾過し、濾液を凍結乾燥させて化合物３７−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０６（Ｍ＋１）。
【０３４９】
３）化合物３７−３の合成
【化４１２】
2020530490.tif 000413
化合物３７−２（２００ｍｇ）、化合物１−７（４４８ｍｇ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合溶液に溶解し、１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を濃縮させてアセトニトリルで溶解し、分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３７−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０２（Ｍ＋１）。
【０３５０】
４）化合物３７の合成
【化４１３】
2020530490.tif 000414
化合物３７−３（７５ｍｇ）、化合物３７−４（２５ｍｇ）および炭酸カリウム（６２ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。１１０℃まで昇温し、この温度で３時間撹拌し、分取ＨＰＬＣにより化合物３７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９５（ｄ，  Ｊ＝２．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  −  ７．８８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝９．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝９．４８，  ２．４３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３７  −  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３（ｑ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６０（Ｍ＋１）。
【０３５１】
［実施例３７］化合物３８の合成
【化４１４】
2020530490.tif 000415
１）化合物３８の合成
【化４１５】
2020530490.tif 000416
化合物３７−３（１００ｍｇ）、化合物３８−１（４１ｍｇ）および炭酸カリウム（８２ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、１１０℃まで昇温し、この温度で３時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物３８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝９．７０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  −  ４．１２（ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９（ｑ，  Ｊ＝７．５０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ＝７．６１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４６（Ｍ＋１）。
【０３５２】
［実施例３８］化合物３９の合成
【化４１６】
2020530490.tif 000417
１）化合物３９−１の合成
【化４１７】
2020530490.tif 000418
０℃で化合物３４−４（３２０ｍｇ）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（０．４ｍＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、徐々に水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、４０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させて化合物３９−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１０（Ｍ＋１）。
【０３５３】
２）化合物３９−２の合成
【化４１８】
2020530490.tif 000419
化合物３９−１（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．３ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、０．３ｍＬ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物３９−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ６．８０（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１（ｑ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７（ｓ，  ６Ｈ），  １．２４（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５４】
３）化合物３９の合成
【化４１９】
2020530490.tif 000420
化合物３９−２（３０ｍｇ）、化合物１−７（１００ｍｇ）、トルエン（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物を１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートおよび分取ＨＰＬＣにより順次分離し精製して化合物３９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８８（ｑ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２８（ｔ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋１）。
【０３５５】
［実施例３９］化合物４０の合成
【化４２０】
2020530490.tif 000421
１）化合物４０の合成
【化４２１】
2020530490.tif 000422
化合物３９（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４１ｍｇ）および炭酸カリウム（５４ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより分離し精製して化合物４０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  −  ７．６９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  １．２６（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７８（Ｍ＋１）。
【０３５６】
［実施例４０］化合物４１の合成
【化４２２】
2020530490.tif 000423
１）化合物４１の合成
【化４２３】
2020530490.tif 000424
炭酸カリウム（６０ｍｇ）を化合物３９（１００ｍｇ）および２−エブロモエタノール（４０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加え、窒素保護下で１００℃まで昇温して１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮させ、濃縮物を分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物４１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３−４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９７（ｑ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ６Ｈ），  １．３８  ｐｐｍ（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６４（Ｍ＋１）。
【０３５７】
［実施例４１］化合物４２の合成
【化４２４】
2020530490.tif 000425
１）化合物４２−１の合成
【化４２５】
2020530490.tif 000426
炭酸カリウム（１１０ｍｇ）を、化合物３９（２００ｍｇ）および２−ブロモ酢酸エチル（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、窒素保護下で、８０℃まで昇温して１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮させて化合物４２−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６０６（Ｍ＋１）。
【０３５８】
２）化合物４２−２の合成
【化４２６】
2020530490.tif 000427
水酸化リチウム一水和物（１Ｍ、０．７ｍＬ）水溶液を  化合物４２−１（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、窒素保護下で、２６℃で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ希塩酸水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物４２−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７８（Ｍ＋１）。
【０３５９】
３）化合物４２の合成
【化４２７】
2020530490.tif 000428
メチルアミン塩酸塩（１８ｍｇ）を、化合物４２−２（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、４９４．１２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、２６℃で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ希塩酸水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製して化合物４２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０（ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．８４（ｑ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２９  ｐｐｍ（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５９１（Ｍ＋１）。
【０３６０】
［実施例４２］化合物４３の合成
【化４２８】
2020530490.tif 000429
１）化合物４３の合成
【化４２９】
2020530490.tif 000430
アンモニア水（３０ｍｇ）を、化合物４２−２（１００ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７９ｍｇ）およびトリエチルアミン（５３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、２６℃で１時間撹拌した。反応液を１Ｍ希塩酸水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、濃縮物を分取ＴＬＣおよび分取ＨＰＬＣにより精製して化合物４３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝８．３，  １．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．６２（ｓ，  ６Ｈ），  １．２６−１．３４  ｐｐｍ（ｍ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５７７．０（Ｍ＋１）。
【０３６１】
［実施例４３］化合物４４の合成
【化４３０】
2020530490.tif 000431
１）化合物４４−２および化合物４４−３の合成
【化４３１】
2020530490.tif 000432
乾燥した単口フラスコに、化合物７−５（５．００ｇ）、安息香酸（２１．２８ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）を加え、窒素保護下でリン酸ジフェニル（１．４５ｇ）を加え、２５℃で１６時間反応させた。クロマトグラフィーカラムおよび分取ＳＦＣ法（機器型番：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＳＦＣ）を順次使用して分離し、化合物４４−２および化合物４４−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋１）。
【０３６２】
２）化合物４４−４の合成
【化４３２】
2020530490.tif 000433
乾燥した反応フラスコに、化合物３６−４（２００ｍｇ）、化合物４４−２（１２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（２３ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物４４−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６９４（Ｍ＋１）。
【０３６３】
３）化合物４４の合成
【化４３３】
2020530490.tif 000434
乾燥した反応フラスコに、化合物４４−４（１４０ｍｇ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ）、水（０．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で２５℃で３時間反応させた。反応液を直接スピン乾燥させた。分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物４４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝９．９２，  ２．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  −  ５．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６（ｄｄ，  Ｊ＝１１．０３，  ５．７３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０３，  ５．８４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．５８，  ２．８７Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，  Ｊ＝９．８１，  ４．７４Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０（ｄ，  Ｊ＝２．６５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９（ｑ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６Ｈ）  ，  １．４５（ｔ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３６４】
［実施例４４］化合物４５の合成
【化４３４】
2020530490.tif 000435
１）化合物４５−１の合成
【化４３５】
2020530490.tif 000436
乾燥した単口フラスコに、メタノール（２ｍＬ）およびナトリウム（２４ｍｇ）を加え、２５℃でナトリウムが消失するまで撹拌した後、調製されたナトリウムメトキシドのメタノール溶液を、化合物１９−２（３００ｍｇ）を入れた乾燥単口フラスコに加え  、２５℃で２時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル１０ｍＬで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮させて化合物４５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄｄ，  Ｊ＝１．３，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１２  −  ４．０９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８５（Ｍ＋１）。
【０３６５】
２）化合物４５−２の合成
【化４３６】
2020530490.tif 000437
乾燥したマイクロ波管に、化合物４５−１（８８８ｍｇ）、化合物３−２（４８９ｍｇ）、炭酸セシウム（２．５４ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８０ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１７９ｍｇ）およびトルエン（１８ｍＬ）を加えた。窒素で５分間パージした後、マイクロ波１３０℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４５−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６（ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．７７（ｍ，  １Ｈ），  ５．７９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  −  ２．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３８（ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４７（Ｍ＋１）。
【０３６６】
３）化合物４５−３の合成
【化４３７】
2020530490.tif 000438
乾燥したマイクロ波管に、化合物４５−２（１９０ｍｇ）、化合物２−５（１１２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３１ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３１ｍｇ）および炭酸セシウム（３５７ｍｇ）を加え、次にトルエン（５ｍＬ）を加えた。窒素で５分間パージした後、マイクロ波管を密閉した。マイクロ波１３０℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４５−３粗生成物を得、得られた粗生成物をメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）エーテル５ｍＬで叩解した後、化合物４５−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δｐｐｍ  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  −  ６．５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４９７（Ｍ＋１）。
【０３６７】
４）化合物４５−４の合成
【化４３８】
2020530490.tif 000439
乾燥した単口フラスコに、化合物４５−３（６５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）を加え、さらにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ）を加え、３０℃で１時間撹拌し、次いで３０℃でチオホスゲン（４５ｍｇ）を加え、窒素保護下で３０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４５−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３９（Ｍ＋１）。
【０３６８】
５）化合物４５の合成
【化４３９】
2020530490.tif 000440
乾燥した単口フラスコに、化合物４５−４（４５ｍｇ）、塩酸（２Ｍ、２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で３０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物４５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １０．５５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝１９．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．０９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．９９（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．４７（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５（Ｍ＋１）。
【０３６９】
［実施例４５］化合物４６の合成
【化４４０】
2020530490.tif 000441
１）化合物４６−１の合成
【化４４１】
2020530490.tif 000442
乾燥した反応フラスコに、化合物３６−４（２００ｍｇ）、化合物４４−３（１２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（２３ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を４５℃で減圧下で濃縮させた。分取ＴＬＣプレートにより精製して化合物４６−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６９４（Ｍ＋１）。
【０３７０】
２）化合物４６の合成
【化４４２】
2020530490.tif 000443
乾燥した反応フラスコに、化合物４６−１（１３０ｍｇ）、水酸化リチウム一水和物（１２ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、窒素保護下で２５℃で４時間反応させた。反応液を直接濃縮して乾固させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物４６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝９．８１，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４５  −  ５．５１（ｍ，  １Ｈ），  ４．５２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．８０，  ５．９５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３（ｄｄ，  Ｊ＝９．９２，  ５．７３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６（ｄｄ，  Ｊ＝１０．８０，  ３．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２（ｄｄ，  Ｊ＝９．７０，  ４．８５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０（ｄ，  Ｊ＝２．６５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６Ｈ），  １．４５（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５９０（Ｍ＋１）。
【０３７１】
［実施例４６］化合物４７の合成
【化４４３】
2020530490.tif 000444
１）化合物４７−２の合成
【化４４４】
2020530490.tif 000445
５℃でナトリウムエトキシド（２２．１３ｇ）、トリエチルアミン（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）溶液に、化合物４７−１（２３．００ｇ）、塩化プロピオニル（５０．１４ｇ）を順次加え、添加終了後、２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ後、減圧下で蒸留し、それぞれ温度３６℃、４０℃、６０℃の画分を収集して化合物４７−２を得た。
【０３７２】
２）化合物４７−３の合成
【化４４５】
2020530490.tif 000446
化合物３４−１（５．００ｇ）、化合物４７−２（５．５２ｇ）を、ポリリン酸（１５．００ｇ）に加え、１１０℃まで昇温して１６時間撹拌した。反応液を水５０ｍＬで希釈した後、飽和水酸化ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、乾燥させて濾過し、濃縮させ、残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製して化合物４７−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９３（ｔ，  Ｊ＝１．６５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝８．１６，  １．７６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０（ｑｄ，  Ｊ＝７．６１，  ２．９８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７３】
３）化合物４７−４の合成
【化４４６】
2020530490.tif 000447
化合物４７−３（８００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９７２ｍｇ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６０．１３ｍｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１５９ｍｇ）を、トルエン（８ｍＬ）を入れたマイクロ波管に加えた。１２０℃で５０分間マイクロ波反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物４７−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．００（ｓ，  １Ｈ）  ７．３１  −  ７．３７（ｍ，  １Ｈ）  ２．９２（ｑｄ，  Ｊ＝７．５７，  ２．８７Ｈｚ，  ２  Ｈ）  １．５７（ｓ，  ９Ｈ）  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３７４】
４）化合物４７−５の合成
【化４４７】
2020530490.tif 000448
化合物４７−４（４００ｍｇ）を、塩酸メタノール（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液に加え、２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に水（２５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて化合物４７−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２２６（Ｍ＋１）。
【０３７５】
５）化合物４７−６の合成
【化４４８】
2020530490.tif 000449
反応フラスコに、化合物４７−５（２００ｍｇ）、塩化亜鉛（３６ｍｇ、）、硫酸ナトリウム（５０４ｍｇ）、アセトン（３３１ｍｇ）、ＴＭＳＣＮ（２６４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、２５℃で１６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物４７−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０３，  ２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．５０（ｓ，  １Ｈ），  ２．９０（ｑｄ，  Ｊ＝７．６１，  ２．９８Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０（ｓ，  ５Ｈ），  １．３１  −  １．３９（ｍ，  ３Ｈ）。
【０３７６】
６）化合物４７−７の合成
【化４４９】
2020530490.tif 000450
反応フラスコに、化合物４７−６（１００ｍｇ）、化合物１−７（３１２ｍｇ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、２５℃で撹拌した後水素化ナトリウム（２１ｍｇ、純度６０％）を加え、撹拌しながら４時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより化合物４７−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１（Ｍ＋１）。
【０３７７】
７）化合物４７の合成
【化４５０】
2020530490.tif 000451
反応フラスコに、化合物４７−７（２０ｍｇ）、トルエン（２ｍＬ）、酢酸（０．５ｍＬ）を加えて１２０℃で１６時間還流した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより化合物４７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝９．０４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝７．２８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５（ｄｄ，  Ｊ＝７．７２，  ３．０９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０（ｓ，  ６Ｈ），  １．３８（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
［実施例４７］化合物４８の合成
【化４５１】
2020530490.tif 000452
１）化合物４８−２の合成
【化４５２】
2020530490.tif 000453
０℃で、硝酸カリウム（４．１０ｇ）を化合物４８−１（５．００ｇ）の濃硫酸（４０ｍＬ）溶液に加え、０℃で１時間撹拌した。撹拌下で氷水（１５０ｍＬ）に反応液を徐々に注いで希釈し、固体を析出し、濾過し、濾過ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物４８−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  １０．２７−１０．３５（ｍ，  １Ｈ），  ８．６５（ｄ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  ｐｐｍ（ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３７９】
２）化合物４８−３の合成
【化４５３】
2020530490.tif 000454
０℃で、ＤＡＳＴ（８．５４ｇ）を化合物４８−２（６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（型番：ＩＳＣＯ−ＲＦ１５０）により精製して化合物４８−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４５（ｄ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４（ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１−７．０１  ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）。
【０３８０】
３）化合物４８−４の合成
【化４５４】
2020530490.tif 000455
シアン化亜鉛（４．００ｇ）、亜鉛粉末（１．６０ｇ、２４．４７  ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１．７６ｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１．８３ｇ）を、化合物４８−３（４．００ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に順次加えた。該混合物を窒素で３０秒間パージした後、１３０℃まで加熱して１時間マイクロ波反応させた。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−ＲＦ１５０）により精製して化合物４８−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８−６．９０（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３２  ｐｐｍ（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８１】
４）化合物４８−５の合成
【化４５５】
2020530490.tif 000456
２９℃で、チオホスゲン（９００ｍｇ）を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に加え、半時間撹拌した後、化合物４８−４（５００ｍｇ）を上記混合物に加え、続いて２９℃で２時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて化合物４８−５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．９９  ｐｐｍ（ｍ，  １Ｈ）。
【０３８２】
５）化合物４８−６の合成
【化４５６】
2020530490.tif 000457
化合物１７−３（２００ｍｇ）、化合物１−４（１００ｍｇ）、塩化第一銅（１０ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（１０ｍｇ）および炭酸カリウム（１８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れたマイクロ波管に置いた。窒素ガスを１分間パージした後、１３０℃で１．５時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、濾過ケーキをＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を１Ｍ希塩酸でｐＨ＝〜７に中和し、濃縮させ、得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）に加えて固体を析出し、濾過し、濾液を濃縮させて化合物４８−６  を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２０（Ｍ＋１）。
【０３８３】
６）化合物４８−７の合成
【化４５７】
2020530490.tif 000458
２９℃で、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、０．７５ｍＬ）を、化合物４８−６（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、該混合物を２９℃で１時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物４８−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３４（Ｍ＋１）。
【０３８４】
７）化合物４８−８の合成
【化４５８】
2020530490.tif 000459
２９℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（１６０ｍｇ）を、化合物４８−７（２２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１７０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に加えた。滴下終了後、該混合物を２９℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物４８−８を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４３４（Ｍ＋１）。
【０３８５】
８）化合物４８−９の合成
【化４５９】
2020530490.tif 000460
化合物４８−５（７５ｍｇ）を、化合物４８−８（５０ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）混合溶媒に加え、窒素保護下で１２０℃まで昇温して撹拌  １２時間。反応液を室温まで冷却し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して化合物４８−９を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６１２（Ｍ＋１）。
【０３８６】
９）化合物４８の合成
【化４６０】
2020530490.tif 000461
トリフルオロ酢酸（５８１ｍｇ）を、化合物４８−９（３５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下し、次いで２８℃で０．５時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝〜７に中和し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して化合物４８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０５（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５−７．１０（ｍ，  １Ｈ），  ４．６２−４．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９４（ｑ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  ｐｐｍ（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１２（Ｍ＋１）。
【０３８７】
［実施例４８］化合物４９の合成
【化４６１】
2020530490.tif 000462
１）化合物４９−２の合成
【化４６２】
2020530490.tif 000463
乾燥した反応フラスコに、化合物１０−３（１０．００ｇ）および化合物４９−１（５．６７ｇ）を加え、次にトリメチルシリルポリリン酸塩（４２．９１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１３０℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応液に、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加えて分液し、有機相を収集した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して粗生成物を得、得られた粗生成物を酢酸エチル２０ｍＬおよびメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）エーテル４０ｍＬで叩解して化合物４９−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０９  −  ８．００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．００（ｔ，  Ｊ＝１９．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０７（Ｍ＋１）。
【０３８８】
２）化合物４９−３の合成
【化４６３】
2020530490.tif 000464
乾燥したマイクロ波管に、化合物４９−２（１．００ｇ）、化合物１−４（１．０１ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）、炭酸カリウム（２．２５ｇ）および２−アセチルシクロヘキサノン（９１ｍｇ）を加え、その後塩化第一銅（６４５ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージした後、マイクロ波管を密閉し、その後マイクロ波９０℃で１時間撹拌した。減圧下で濃縮させて化合物４９−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３０（Ｍ＋１）。
【０３８９】
３）化合物４９−４の合成
【化４６４】
2020530490.tif 000465
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−３（８．５８ｇ）および塩酸メタノール溶液（４Ｍ、２５０ｍＬ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して乾固させて溶媒を除去して固体を得、その後クロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４９−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．３３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７（ｄｄ，  Ｊ＝２．８，  １２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８（ｓ，  １Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９（ｔ，  Ｊ＝１９．０Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６３（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４４（Ｍ＋１）。
【０３９０】
４）化合物４９−５の合成
【化４６５】
2020530490.tif 000466
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−４（２．８５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４３．２９ｇ）を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｇ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。減圧下で濃縮させて溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチル２６ｍＬに溶解した後、メタノール３１ｍＬとトリエチルアミン１１０ｍＬとの混合溶液に徐々に滴下し、温度を０〜１０℃に制御し、滴下終了後、濾過し、濾液を収集し、４０℃で減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４９−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３６２（Ｍ＋１）。
【０３９１】
５）化合物４９−６の合成
【化４６６】
2020530490.tif 000467
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−５（４．００ｇ）を加え、その後メタノール（１００ｍＬ）を加え、さらにナトリウムメトキシド（２．９９ｇ）を加え、窒素保護下で３０℃で０．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、濾過し、濾液に塩酸メタノール（４Ｍ）３ｍＬを加えた後３０℃で減圧下で溶媒を除去し、１００ｍＬまで濃縮させて濾過し、濾液３０℃で減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物４９−６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．８９（ｄｄ，  Ｊ＝２．５，  １１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９（ｔ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．６３（ｍ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５８（Ｍ＋１）。
【０３９２】
６）化合物４９−７の合成
【化４６７】
2020530490.tif 000468
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−６（２．６６ｇ）、化合物１−７（３．４０ｇ）、ＤＭＦ（３．６ｍＬ）およびトルエン（１８ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃で４８時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物４９−７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｔ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６７（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４（Ｍ＋１）。
【０３９３】
７）化合物４９−８の合成
【化４６８】
2020530490.tif 000469
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−７（２００ｍｇ）を加え、その後テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および濃塩酸（１２  Ｍ，１ｍＬ）を加え、２５℃で５分間撹拌した。反応液にジクロロメタン５ｍＬを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、化合物４９−８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．７３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５（ｔ，  Ｊ＝１９．２Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６５（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５４０（Ｍ＋１）。
【０３９４】
８）化合物４９−９の合成
【化４６９】
2020530490.tif 000470
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−８（３００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（２．９０ｇ）を加え、その後ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ）を加え、１１０℃まで加熱して１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、濃縮で得られた残渣にジクロロメタン５ｍＬを加え、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬでさらに洗浄し、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた残渣を分取ＴＬＣにより精製して化合物４９−９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１１  −  ８．０８（ｍ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８（ｔ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７０（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５８（Ｍ＋１）。
【０３９５】
９）化合物４９の合成
【化４７０】
2020530490.tif 000471
乾燥した単口フラスコに、化合物４９−９（４４ｍｇ）、エタンジオール（４５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を加え、その後水素化ナトリウム（９ｍｇ、純度６０％を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応液を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により順次精製して化合物４９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０５  −  ７．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝９．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４７（ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１５（ｔ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ）  ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５８４。
【０３９６】
［実施例４９］化合物５０の合成
【化４７１】
2020530490.tif 000472
１）化合物５０−１の合成
【化４７２】
2020530490.tif 000473
化合物４８−６の合成を参照して化合物２０−１を原料として化合物５０−１を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３８（Ｍ＋１）。
【０３９７】
２）化合物５０−２の合成
【化４７３】
2020530490.tif 000474
化合物４８−７の合成を参照して化合物５０−１を原料として化合物５０−２を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５２（Ｍ＋１）。
【０３９８】
３）化合物５０−３の合成
【化４７４】
2020530490.tif 000475
化合物４８−８の合成を参照して化合物５０−２を原料として化合物５０−３を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５２（Ｍ＋１）。
【０３９９】
４）化合物５０−４の合成
【化４７５】
2020530490.tif 000476
化合物４８−９の合成を参照して化合物５０−３および化合物４８−５を原料として化合物５０−４を製造した。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６３０（Ｍ＋１）。
【０４００】
５）化合物５０の合成
【化４７６】
2020530490.tif 000477
化合物４８の合成を参照して化合物５０−４を原料として化合物５０を製造した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８０−７．９１（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６９（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０（ｄｄ，  Ｊ＝１０．０，  ２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５−７．０８（ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３５  ｐｐｍ（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３０（Ｍ＋１）。
【０４０１】
［実施例５０］化合物５１の合成
【化４７７】
2020530490.tif 000478
１）化合物５１の合成
【化４７８】
2020530490.tif 000479
乾燥したマイクロ波管に、化合物３６−４（５００ｍｇ）、化合物５５−１（５６４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、８００μＬ水溶液）、１，２−ジクロロエタン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）を加え、窒素でパージした後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７ｍｇ）を加え、１４０℃で１０分間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ方法により順次精製して化合物５１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ）  ，７．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３（ｑ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．５１（ｔ，  Ｊ＝７．７２Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４（Ｍ＋１）。
【０４０２】
［実施例５１］化合物５２の合成
【化４７９】
2020530490.tif 000480
１）化合物５２の合成
【化４８０】
2020530490.tif 000481
乾燥した単口フラスコに、化合物３６−４（３００ｍｇ）、化合物５２−１（１２９ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ）、１，２−ジクロロエタン（２．１ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）を加え、窒素でパージした後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）を加え、１００℃で還流して１６時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により順次精製して化合物５２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．５２  −  ９．５５（ｍ，  １Ｈ），  ８．９３（ｄ，  Ｊ＝２．８９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ８．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｄ，  Ｊ＝０．８８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．９１（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  Ｊ＝９．９１，  ２．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６０（ｄｄ，  Ｊ＝２．８９，  １．６３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０（ｑ，  Ｊ＝７．５３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３（ｓ，  ５Ｈ），  １．６７  −  １．７７（ｍ，  １Ｈ），  １．５０（ｔ，  Ｊ＝７．５９Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５４（Ｍ＋１）。
【０４０３】
［実施例５２］化合物５３の合成
【化４８１】
2020530490.tif 000482
１）化合物５３の合成
【化４８２】
2020530490.tif 000483
化合物３５−４（１００ｍｇ）、化合物２３−７（２９９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラム、分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物５３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２（ｓ，  １Ｈ），  ２．７５（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４（ｓ，  ６Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０５（Ｍ＋１）。
【０４０４】
［実施例５３］化合物５４の合成
【化４８３】
2020530490.tif 000484
１）化合物５４−１の合成
【化４８４】
2020530490.tif 000485
マイクロ波管に、化合物３５−２（５００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（３２４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５０ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０７ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１７０ｍｇ）およびトルエン（６ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１２０℃で３０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物５４−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ２．７１（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９（ｓ，  ９Ｈ），  １．２６（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４０５】
２）化合物５４−２の合成
【化４８５】
2020530490.tif 000486
化合物５４−１（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、得られた反応液２６℃で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ約７）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させて化合物５４−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２０８（Ｍ＋１）。
【０４０６】
３）化合物５４−３の合成
【化４８６】
2020530490.tif 000487
化合物５４−２（６０ｍｇ）、トリメチルシリルシアニド（８１ｍｇ）、硫酸ナトリウム（１５４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に、シクロブタノン（１１５ｍｇ）および塩化亜鉛（１２ｍｇ）を加えた。得られた反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物５４−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８７（Ｍ＋１）。
【０４０７】
４）化合物５４の合成
【化４８７】
2020530490.tif 000488
化合物５４−３（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）の溶液に、化合物１−７（２２４ｍｇ）を加え、１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に化合物１−７（２２４ｍｇ）を追加し、１６時間撹拌を続けた。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラム、分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物５４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ８．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３（ｓ，  １Ｈ），  ２．８２  −  ２．６３（ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  −  ２．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．１８（ｍ，  １Ｈ），  １．７３（ｑ，  Ｊ＝１０．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）。
【０４０８】
［実施例５４］化合物５５の合成
【化４８８】
2020530490.tif 000489
１）化合物５５−１の合成
【化４８９】
2020530490.tif 000490
乾燥した単口フラスコに、化合物３４−１（１５．００ｇ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、−４０℃まで降温し、その後二塩化マロニル（１４．７２ｇ）を加え、２５℃まで徐々に昇温し、２４時間撹拌した。濾過し、固体を収集し、得られた固体をメタノール１００ｍＬおよびジクロロメタン１００ｍＬの混合溶液で叩解し、濾過して化合物５５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３（ｔ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４（ｓ，  １Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２５９（Ｍ＋１）。
【０４０９】
２）化合物５５−２の合成
【化４９０】
2020530490.tif 000491
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−１（１．００ｇ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ）、ヨードエタン（６８２ｍｇ）およびＮＭＰ（１０ｍＬ）を加え、窒素保護下で６０℃まで加熱して４８時間撹拌した。ヨードエタン（６８２ｍｇ） を追加し、６０℃まで加熱して１２時間還流した。反応液に飽和食塩水１００ｍＬを加えた後、さらに酢酸エチル１００ｍＬを加え、過濾して固体を除去し、濾液を分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより順次精製した後、メチル（ｔｅｒｔ−ブチル）エーテル２０ｍＬで叩解して化合物５５−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９８（ｔ，  Ｊ＝１．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｓ，  １Ｈ），  ４．４２（ｑ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４２（ｔ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８７（Ｍ＋１）。
【０４１０】
３）化合物５５−３の合成
【化４９１】
2020530490.tif 000492
乾燥したマイクロ波管に、化合物５５−２（６００ｍｇ）、２−アミノイソ酪酸（６４６ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（５９ｍｇ）、炭酸カリウム（５７８ｍｇ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）を加え、その後塩化第一銅（４１ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージした後、マイクロ波管を密閉した。マイクロ波９０℃で２時間撹拌した。２−アセチルシクロヘキサノン（５９ｍｇ）および塩化第一銅（４１ｍｇ）を追加し、マイクロ波をかけて１．５時間撹拌した。減圧下で濃縮させて化合物５５−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１０（Ｍ＋１）。
【０４１１】
４）化合物５５−４の合成
【化４９２】
2020530490.tif 000493
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−３（１．２０ｇ）、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、３．８８ｍＬ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、窒素保護下で２５℃で１２時間撹拌した。ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、３．８８ｍＬ）を追加し、２５℃で６時間撹拌し、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、３．８８ｍＬ）を追加し、２５℃で１２時間撹拌し、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、３．８８ｍＬ）を追加し、２５℃で６時間撹拌し、ＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、７．７６ｍＬ）を追加し、２５℃で１２時間撹拌した。減圧下で濃縮して乾固させて溶媒を除去した。得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物５５−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２４（Ｍ＋１）。
【０４１２】
５）化合物５５の合成
【化４９３】
2020530490.tif 000494
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−４（８０ｍｇ）、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）を加え、その後化合物１−７（６２４ｍｇ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して１０時間撹拌した。減圧下で濃縮して乾固させて溶媒を除去した。粗生成物を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により順次精製して化合物５５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８２（ｓ，  １Ｈ），  ４．４１（ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ），  １．３９（ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋１）。
【０４１３】
［実施例５５］化合物５６の合成
【化４９４】
2020530490.tif 000495
１）化合物５６−１の合成
【化４９５】
2020530490.tif 000496
反応フラスコに、オキシ塩化リン（５０ｍＬ）を加え、化合物１７−１（５．００ｇ）を徐々に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９８ｇ）を加え、１１０℃で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル８０ｍＬに溶解した後氷水２０ｍＬを加えて分液し、有機相に氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液４０ｍＬを加え、分液し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて化合物５６−１を得た。
【０４１４】
２）化合物５６−２の合成
【化４９６】
2020530490.tif 000497
丸底フラスコに、化合物５６−１（４．６５ｇ）、ナトリウムメトキシド（４．６３ｇ）およびメタノール（４７ｍＬ）を加え、２５℃で６０分間反応させた。反応終了後、濃縮させ、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５６−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２５（ｄ，  Ｊ＝２．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄｄ，  Ｊ＝８．９３，  ２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．７４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．２０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９６（ｑ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４１（ｔ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１５】
３）化合物５６−３の合成
【化４９７】
2020530490.tif 000498
反応フラスコに、化合物５６−２（５００ｍｇ）、化合物３−２（８０１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０８ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスを１分間パージした後、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０７ｍｇ）を加え、８０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離し精製して化合物５６−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝４．８５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝９．０４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９（ｄ，  Ｊ＝２．８７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０（ｄ，  Ｊ＝４．８５Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，  Ｊ＝２．６５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８４（ｓ，  １Ｈ），  ４．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ２．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３（ｓ，  ３Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４１６】
４）化合物５６−４の合成
【化４９８】
2020530490.tif 000499
マイクロ波管に、化合物５６−３（５００ｍｇ）、化合物２−５（３１１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８８ｍｇ）、炭酸セシウム（９９１ｍｇ）およびトルエン（５ｍＬ）を加え、窒素でパージした後Ｐｄ（ｄｂａ）２（８７ｍｇ）を加え、窒素ガスで１分間パージした後、マイクロ波１３０℃で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５６−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２３（ｄ，  Ｊ＝５．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６（ｄ，  Ｊ＝２．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄｄ，  Ｊ＝８．６６，  ２．２６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  Ｊ＝８．９１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝８．６６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝２．６４Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｄ，  Ｊ＝５．１４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３１（ｓ，  １Ｈ），  ５．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．０７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９３（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ３Ｈ），  １．３９（ｔ，  Ｊ＝７．５９Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１７】
５）化合物５６−５の合成
【化４９９】
2020530490.tif 000500
０℃で、反応フラスコに、化合物５６−４（７９ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後水素化ナトリウム（２２ｍｇ、純度６０％）を加え、０．５時間反応させた後チオホスゲン（３０ｍｇ）を加え、２５℃で撹拌して１５．５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィーのシリカゲルプレートにより精製して化合物５６−５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７（ｄ，  Ｊ＝２．４３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２８（ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１２（ｄ，  Ｊ＝５．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｄ，  Ｊ＝８．８２，  ２．４３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ７．０１（ｍ，  １Ｈ），  ４．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  −  ３．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．８８（ｓ，  ３Ｈ），  １．４４（ｔ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４１８】
８）化合物５６の合成
【化５００】
2020530490.tif 000501
反応フラスコに化合物５６−５（７０ｍｇ）、塩酸水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、３０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物５６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．２８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄ，  Ｊ＝８．１６ｚ，  １Ｈ），  ８．１３（ｄ，  Ｊ＝５．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．９０（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ７．０２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８１（ｑ，  Ｊ＝７．６４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９３（ｓ，  ３Ｈ），  １．４５（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０７（Ｍ＋１）。
【０４１９】
［実施例５６］化合物５７の合成
【化５０１】
2020530490.tif 000502
１）化合物５７−２の合成
【化５０２】
2020530490.tif 000503
化合物５７−１（１．００ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、プロピオニル酢酸メチル（２．５６ｇ）を加えた。１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて分液し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物５７−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０５（ｓ，  １Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４（ｔ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２０】
２）化合物５７−３の合成
【化５０３】
2020530490.tif 000504
マイクロ波管に、化合物５７−２（３００ｍｇ）、化合物１−４（１６５ｍｇ）、炭酸カリウム（３６６ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（３０ｍｇ）、塩化第一銅（２１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１３０℃で３０分間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、得られた残渣に、ジクロロメタン／メタノール（１０／１、２０ｍＬ）を加えて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物５７−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋１）。
【０４２１】
３）化合物５７−４の合成
【化５０４】
2020530490.tif 000505
化合物５７−３（３００ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、０．８ｍＬ）を加えた。得られた反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物５７−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．８８（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２（ｑ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７（ｓ，  ６Ｈ），  １．２４（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２２】
４）化合物５７の合成
【化５０５】
2020530490.tif 000506
化合物５７−４（１５０ｍｇ）、化合物１−７（４３０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラム、分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物５７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７１（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ６Ｈ），  １．３７（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５１６（Ｍ＋１）。
【０４２３】
［実施例５７］化合物５８の合成
【化５０６】
2020530490.tif 000507
１）化合物５８−１の合成
【化５０７】
2020530490.tif 000508
乾燥した反応フラスコに、化合物５４−２（３００ｍｇ）、塩化亜鉛（５９ｍｇ）、硫酸ナトリウム（８２３ｍｇ）、アセトン（５０５ｍｇ）、トリメチルシリルシアニド（４３１ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、窒素保護下で２５℃で４時間反応させた。反応液を直接濃縮させ、得られた残渣を分取ＴＬＣ法により精製して化合物５８−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝９．９８，  ２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６（ｓ，  １Ｈ），  ２．７８（ｑ，  Ｊ＝７．６５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３３（ｔ，  Ｊ＝７．５９Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４２４】
２）化合物５８−３の合成
【化５０８】
2020530490.tif 000509
単口フラスコに水（１０ｍＬ）を加え、その後チオホスゲン（１．１３ｇ）を一滴ずつ滴下し、窒素保護下で２５℃で０．５時間撹拌した後、化合物５８−２（１．００ｇ）をバッチで加え、２５℃で続けて２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５８−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６７（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２１（ｄｄ，  Ｊ＝８．３８，  １．９８Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４２５】
３）化合物５８−４の合成
【化５０９】
2020530490.tif 000510
乾燥した反応フラスコに、化合物５８−１（２００ｍｇ）、化合物５８−３（５６８ｍｇ）およびトルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（４４ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製して化合物５８−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６９（Ｍ＋１）。
【０４２６】
４）化合物５８の合成
【化５１０】
2020530490.tif 000511
乾燥した反応フラスコに、化合物５８−４（１１０ｍｇ）およびトルエン（１．１ｍＬ）および氷酢酸（１．１ｍＬ）を加え、窒素保護下で１１０℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物５８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝８．２７，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄｄ，  Ｊ＝８．７１，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ２．８２（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，１．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７０（Ｍ＋１）。
【０４２７】
［実施例５８］化合物５９の合成
【化５１１】
2020530490.tif 000512
１）化合物５９−２の合成
【化５１２】
2020530490.tif 000513
単口フラスコに水（１０ｍＬ）を加え、その後チオホスゲン（１．２７ｇ）を一滴ずつ滴下し、窒素保護下で２５℃で０．５時間撹拌した後、化合物５９−１（１．００ｇ）をバッチで加えて、２５℃で続けて２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、濃縮で得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５９−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．６３（ｄｄ，  Ｊ＝８．３８，  ７．０６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  −  ７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄｄ，  Ｊ＝９．１５，  １．８７Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０４２８】
２）化合物５９−３の合成
【化５１３】
2020530490.tif 000514
乾燥した反応フラスコに、化合物５８−１（２００ｍｇ）、化合物５９−２（５２０ｍｇ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（４４ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物５９−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５３（Ｍ＋１）。
【０４２９】
３）化合物５９の合成
【化５１４】
2020530490.tif 000515
乾燥した反応フラスコに、化合物５９−３（８０ｍｇ）、トルエン（０．８ｍＬ）および氷酢酸（０．８ｍＬ）を加え、窒素保護下で１１０℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物５９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，  １Ｈ）  ７．７７  −  ７．８４（ｍ，  １Ｈ）  ７．３８  −  ７．４５（ｍ，  ３Ｈ）  ６．４９（ｓ，  １Ｈ）  ２．８２（ｑ，  Ｊ＝７．３５Ｈｚ，  ２Ｈ）  １．６８（ｓ，  ６Ｈ）  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４３０】
［実施例５９］化合物６０の合成
【化５１５】
2020530490.tif 000516
１）化合物６０−２の合成
【化５１６】
2020530490.tif 000517
乾燥した単口フラスコに、化合物６０−１（１０．００ｇ）、化合物３０−２（１０．０２ｇ）およびポリリン酸（３０ｇ）を加え、窒素保護下で１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ、その後炭酸水素ナトリウム固体を加えてｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル２００ｍＬを加えて分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６０−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１（ｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ２．６２（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  １．２１（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６７（Ｍ＋１）。
【０４３１】
２）化合物６０−３の合成
【化５１７】
2020530490.tif 000518
乾燥したマイクロ波管に、化合物６０−２（５００ｍｇ）、２−アミノイソ酪酸（５７９ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（５２ｍｇ）、炭酸カリウム（５１７ｍｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、その後塩化第一銅（３７ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージし後、マイクロ波管を密閉し、マイクロ波９０℃で４時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮させて化合物６０−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９０（Ｍ＋１）。
【０４３２】
３）化合物６０−４の合成
【化５１８】
2020530490.tif 000519
乾燥した単口フラスコに、化合物６０−３（８００ｍｇ）および塩酸メタノール溶液（４Ｍ、２５ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して２時間還流し、反応液を濃縮させ、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加えて分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６０−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．４９  −  ５．９１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０４（Ｍ＋１）。
【０４３３】
４）化合物６０の合成
【化５１９】
2020530490.tif 000520
乾燥した単口フラスコに、化合物６０−４（１１０ｍｇ）、化合物１−７（１６５ｍｇ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して４８時間撹拌し、反応液を濃縮して乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９５（ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ２．７９（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３７（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５００（Ｍ＋１）。
【０４３４】
［実施例６０］化合物６１の合成
【化５２０】
2020530490.tif 000521
１）化合物６１−２の合成
【化５２１】
2020530490.tif 000522
乾燥した単口フラスコに、化合物６１−１（５．００ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、０℃に保温してアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解したＮＢＳ（６．９２ｇ）を反応フラスコに徐々に滴下し、温度を１０℃以下に制御し、滴下終了後、２０℃で２０時間撹拌した。減圧下で濃縮して乾固させて溶媒を除去した。固体粗生成物を得た後、それに飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００ｍＬを加え、１時間超音波処理した後に濾過し、濾過ケーキを水１００ｍＬで洗浄して化合物６１−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２０７（Ｍ＋１）。
【０４３５】
２）化合物６１−３の合成
【化５２２】
2020530490.tif 000523
乾燥した単口フラスコに、化合物６１−２（５．００ｇ）、化合物３０−２（４．５２ｇ）およびポリリン酸（１５ｇ）を加え、窒素保護下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応液に水２００ｍＬを加え、得られた混合物を溶解するまで撹拌した後、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６１−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０６（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ２．７６（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８８（Ｍ＋１）。
【０４３６】
３）化合物６１−４の合成
【化５２３】
2020530490.tif 000524
乾燥したマイクロ波管に、化合物６１−３（５００ｍｇ）、２−アミノイソ酪酸（５３８ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（４９ｍｇ）、炭酸カリウム（４８１ｍｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、その後塩化第一銅（３４ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージし後、マイクロ波管を密閉し、マイクロ波１１０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させて化合物６１−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１０（Ｍ＋１）。
【０４３７】
４）化合物６１−５の合成
【化５２４】
2020530490.tif 000525
乾燥した単口フラスコに、化合物６１−４（３００ｍｇ）および塩酸メタノール溶液（４Ｍ、８．７６ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して２時間還流した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、残留固体生成物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加えて分液し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して乾固させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６１−５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２１（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｄ，  Ｊ＝２．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．４１（ｓ，  １Ｈ），  ３．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３（ｑ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ），  １．２９（ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２３．７７（Ｍ＋１）。
【０４３８】
５）化合物６１の合成
【化５２５】
2020530490.tif 000526
乾燥した単口フラスコに、化合物６１−５（１１０ｍｇ）、化合物１−７（１５５ｍｇ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃で２０時間撹拌した。減圧下で濃縮して乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｄ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６（ｓ，  １Ｈ），  ２．８１（ｑ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋１）。
【０４３９】
［実施例６１］化合物６２の合成
【化５２６】
2020530490.tif 000527
１）化合物６２−２の合成
【化５２７】
2020530490.tif 000528
乾燥した単口フラスコに、化合物３４−１（５．００ｇ）および化合物６２−１（５．６５ｇ）を加え、その後ポリリン酸（１５．００ｇ）を加え、窒素保護下で１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。氷冷した炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（約５００ｍＬ）に反応液を徐々に加え、ｐＨ＝７に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムを乾燥した後、濾過して濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製して化合物６２−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０４（ｔ，  Ｊ＝１．５７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  Ｊ＝７．７８，  ２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４（ｓ，  １Ｈ），  ６．３７  −  ６．７０（ｍ，  １Ｈ）。
【０４４０】
２）化合物６２−３の合成
【化５２８】
2020530490.tif 000529
乾燥した単口フラスコに、化合物６２−２（１．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２０ｇ）、炭酸セシウム（２．７８ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９７ｍｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を加え、窒素保護下でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１９６ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間還流して反応させた。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６２−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．１０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．７０（ｍ，  １Ｈ），  １．５７（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４１】
３）化合物６２−４の合成
【化５２９】
2020530490.tif 000530
乾燥した単口フラスコに、化合物６２−３（１．５０ｇ）および塩酸／メタノール溶液（４Ｍ、５７６．９２ｍＬ）  を加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた残渣を水５０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ＝８〜９に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して減圧下で濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法により精製して化合物６２−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２３０（Ｍ＋１）。
【０４４２】
４）化合物６２−５の合成
【化５３０】
2020530490.tif 000531
乾燥した反応フラスコに、化合物６２−４（４５０ｍｇ）、塩化亜鉛（８０ｍｇ）、硫酸ナトリウム（１．１２ｇ）、アセトン（６８４ｍｇ）、トリメチルシリルシアニド（５８４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で３０℃で４時間反応させた。反応液を直接スピン乾燥した。カラムクロマトグラフィー法により精製して化合物６２−５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３８（ｄｄ，  Ｊ＝９．７９，  ２．５１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  −  ６．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  ２．２１（ｍ，  １Ｈ），  １．８２（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４４３】
５）化合物６２の合成
【化５３１】
2020530490.tif 000532
乾燥した反応フラスコに、化合物６２−５（２００ｍｇ）、化合物１−７（６１６ｍｇ）、トルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（４０ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させた。反応液を直接スピン乾燥した。分取ＨＰＬＣにより精製し、分離終了後、生成物を分離システム（水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル）に１６時間静置し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、得られた固体を水（４０ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して化合物６２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０３（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄｄ，  Ｊ＝８．４９，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｓ，  １Ｈ），  ６．４３  −  ６．７２（ｍ，  １Ｈ），  １．７１（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４４４】
［実施例６２］化合物６３の合成
【化５３２】
2020530490.tif 000533
１）化合物６３−３の合成
【化５３３】
2020530490.tif 000534
乾燥した単口フラスコに、化合物６３−１（１．００ｇ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６２０ｍｇ）を加えた。窒素保護下で化合物６３−２（１．４４ｇ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応液を氷水１０ｍＬで希釈した後、濾過して濾過ケーキを収集した。メチル（ｔｅｒｔ−ブチル）エーテル３ｍＬで叩解して精製して、固体を収集して化合物６３−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．３４−７．３８（ｍ，  ９  Ｈ），  ７．３３（ｄ，  Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０  −  ７．１５（ｍ，  ６  Ｈ），  ６．９２（ｄ，  Ｊ＝１．３８  Ｈｚ，  １  Ｈ）。
【０４４５】
２）化合物６３の合成
【化５３４】
2020530490.tif 000535
乾燥した反応フラスコに、化合物６３−３（１６７ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）を加え、窒素保護下で急速にエチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３Ｍ、１４７μＬ）を加え、室温１５℃で０．１７時間反応させ、反応系に塩化亜鉛のジエチルエーテル溶液（１Ｍ、７６６μＬ）を急速に加え、１５℃で続けて２時間反応させた。その後、窒素保護下で反応系を化合物３６−４（０．１０ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２ｍｇ）を入れた乾燥反応フラスコに移し、９５℃まで昇温し、１２時間還流して反応させた。反応液を濃縮させ、得られた粗生成物を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣ法により順次精製して化合物６３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝１．５４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝８．２７，  １．８７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９（ｔ，  Ｊ＝１．４３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ２．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６（ｓ，  １Ｈ），  ３．２４（ｑ，  Ｊ＝７．５７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ），  １．５１（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４４６】
［実施例６３］化合物６４の合成
【化５３５】
2020530490.tif 000536
１）化合物６４の合成
【化５３６】
2020530490.tif 000537
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−４（５ｍｇ）、化合物２３−７（７ｍｇ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して４８時間撹拌し、反応液を濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物６４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４４（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８９（ｓ，  １Ｈ），  ４．４８（ｑ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ６Ｈ），  １．４６（ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
［実施例６４］化合物６５の合成
【化５３７】
2020530490.tif 000538
１）化合物６５−１の合成
【化５３８】
2020530490.tif 000539
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−１（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（５３３ｍｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（６０６ｍｇ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）を加え、窒素保護下で７０℃まで加熱して７２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水１００ｍＬを加えた後、さらに酢酸エチル１００ｍＬを加えて分液し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製してメチル（ｔｅｒｔ−ブチル）エーテル１０ｍＬで叩解し、濾過して化合物６５−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．９９（ｄ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄｄ，  Ｊ＝１．８，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９０（ｓ，  １Ｈ），  ４．５６（ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４（ｄｄ，  Ｊ＝４．０，  ５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３（ｄ，  Ｊ＝１．１Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１７（Ｍ＋１）。
【０４４８】
２）化合物６５−２の合成
【化５３９】
2020530490.tif 000540
乾燥したマイクロ波管に、化合物６５−１（２３０ｍｇ）、２−アミノイソ酪酸（２２４ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）を加え、その後塩化第一銅（１４ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージし後、マイクロ波管を密閉し、マイクロ波９０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６５−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３４０（Ｍ＋１）。
【０４４９】
３）化合物６５−３の合成
【化５４０】
2020530490.tif 000541
乾燥した単口フラスコに、化合物６５−２（３２０ｍｇ）、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加え、その後ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１．８９ｍＬ）を加え、窒素保護下で１８℃で１時間撹拌した。ＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１．８９ｍＬ）を追加し、続けて２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６５−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３５４（Ｍ＋１）。
【０４５０】
４）化合物６５の合成
【化５４１】
2020530490.tif 000542
乾燥した単口フラスコに、化合物６５−３（３０ｍｇ）、化合物１−７（３９ｍｇ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびトルエン（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で９０℃に保温して４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ法により精製して化合物６５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８２（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｓ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  −  ３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．６８（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０（Ｍ＋１）。
【０４５１】
［実施例６５］化合物６６の合成
【化５４２】
2020530490.tif 000543
１）化合物６６−１の合成
【化５４３】
2020530490.tif 000544
反応フラスコに、化合物３５−２（５００ｍｇ）、化合物３−２（７８９ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０７ｍｇ）、炭酸セシウム（１．５０ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）を加え、窒素保護下でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１０６ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離して化合物６６−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３３（Ｍ＋１）。
【０４５２】
２）化合物６６−２の合成
【化５４４】
2020530490.tif 000545
マイクロ波管に、化合物６６−１（２００ｍｇ）、化合物２−５（１２３ｍｇ）、炭酸セシウム（３９２ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３５ｍｇ）およびトルエン（２ｍＬ）を加え、窒素保護下でビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３４．５６ｍｇ）を加え、１３０℃で２時間マイクロ波反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６６−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．２１  −  ８．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７  −  ８．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０（ｄ，  Ｊ＝５．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３（ｓ，  １Ｈ），  ５．６３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．７４（ｑ，  Ｊ＝７．６４Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ）  ，  １．２２−１．２４（ｔ，  Ｊ＝７．６１Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４５３】
３）化合物６６の合成
【化５４５】
2020530490.tif 000546
０℃で、反応フラスコに、化合物６６−３（４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を加え、均一に撹拌した後ＮａＨ（１１ｍｇ、純度６０％）を加え、０．５時間反応させた後、チオホスゲン（１９ｍｇ）を加え、２５℃で撹拌して１５．５時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮させて粗生成物を得、粗生成物を分取ＴＬＣプレートおよび分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物６６を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝５．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５（ｄ，  Ｊ＝１．９８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  −  ８．１２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄｄ，  Ｊ＝８．４９，  ２．３２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝５．２９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２（ｓ，  １Ｈ），  ２．８５（ｑ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  １．３９（ｔ，  Ｊ＝７．５０Ｈｚ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２５（Ｍ＋１）。
【０４５４】
［実施例６６］化合物６７の合成
【化５４６】
2020530490.tif 000547
１）化合物６７の合成
【化５４７】
2020530490.tif 000548
乾燥した反応フラスコに、化合物６５（４０ｍｇ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で０℃で三臭化ホウ素（７３ｍｇ）を加え、１５℃まで昇温して２時間反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  −  ８．０５（ｍ，  １Ｈ），  ７．９５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝７．７２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６（ｄ，  Ｊ＝３．０９Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝４．４１Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．５３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６９（ｄ，  Ｊ＝２．８７Ｈｚ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５３６（Ｍ＋１）。
【０４５５】
［実施例６７］化合物６８の合成
【化５４８】
2020530490.tif 000549
１）化合物６８−１の合成
【化５４９】
2020530490.tif 000550
乾燥した単口フラスコに、化合物５５−１（１．００ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（１．０７ｇ）を加え、窒素保護下でヨードメタン（１．２４ｇ）を加え、４０℃で１６時間反応させた。反応液を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して乾固させて化合物６８−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄｄ，  Ｊ＝７．８４，  ２．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７（ｓ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４５６】
２）化合物６８−２の合成
【化５５０】
2020530490.tif 000551
マイクロ波管に、化合物６８−１（６００ｍｇ）、化合物１−４（３４０ｍｇ）、ＤＭＦ（１２ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）、炭酸カリウム（６０７ｍｇ）および２−アセチルシクロヘキサノン（３１ｍｇ）を加え、窒素でパージした後、塩化第一銅（２２ｍｇ）を加え、マイクロ波１１０℃で３時間反応させた。反応液を直接濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物６８−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ７．９８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ５．７４（ｓ，  １Ｈ），３．９８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６０（ｓ，  ６Ｈ），  １．５８  −  １．６２（ｍ，  １Ｈ）。
【０４５７】
３）化合物６８−３の合成
【化５５１】
2020530490.tif 000552
乾燥した単口フラスコに、化合物６８−２（５３０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、メタノール（１．７ｍＬ）  を加え、窒素保護下でトリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、３．５９ｍＬ）を加え、１５℃で１６時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー法により精製して化合物６８−３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１６（ｄ，  Ｊ＝１．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１６，  ２．５１Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０（ｓ，  １Ｈ），  ４．３２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  １．６３（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４５８】
４）化合物６８の合成
【化５５２】
2020530490.tif 000553
乾燥した反応フラスコに、化合物６８−３（１２０ｍｇ）、トルエン（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、窒素保護下で化合物１−７（１７７ｍｇ）を加え、９０℃で１６時間反応させた。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６８を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  Ｊ＝８．３８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８３（ｄ，  Ｊ＝７．７２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５０６（Ｍ＋１）。
【０４５９】
［実施例６８］化合物６９の合成
【化５５３】
2020530490.tif 000554
１）化合物６９−２の合成
【化５５４】
2020530490.tif 000555
乾燥した単口フラスコに、化合物３４−１（３．００ｇ）およびポリリン酸（２０ｍＬ）を加え、次に化合物６９−１（４．５９ｇ、３１．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で１１０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に水２００ｍＬを加え、次に酢酸エチル２００ｍＬを加え、濾過して不溶物を除去し、濾液を静置して分層し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６９−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０１（ｔ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．５３（ｍ，  ３Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２８７（Ｍ＋１）。
【０４６０】
２）化合物６９−３の合成
【化５５５】
2020530490.tif 000556
乾燥した単口フラスコに、化合物６９−２（２００ｍｇ）、２−アミノイソ酪酸（２１６ｍｇ）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、水（１ｍＬ）および２−アセチルシクロヘキサノン（１９ｍｇ）を加え、次に塩化第一銅（１４ｍｇ）を加え、窒素で５分間パージして密閉し、マイクロ波９０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６９−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１０（Ｍ＋１）。
【０４６１】
３）化合物６９−４の合成
【化５５６】
2020530490.tif 000557
乾燥した単口フラスコに、化合物６９−３（１５０ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（０．４５ｍＬ）を加え、次にＴＭＳＣＨＮ２のｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１．９４ｍＬ）を加え、窒素保護下で１８℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して溶媒除去で乾固させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィーカラムにより精製して化合物６９−４を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２４（Ｍ＋１）。
【０４６２】
４）化合物６９の合成
【化５５７】
2020530490.tif 000558
乾燥した単口フラスコに、化合物６９−４（１３０ｍｇ）、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）を加え、次に化合物１−７（２７６ｍｇ）を加え、窒素保護下で９０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して乾固させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物６９を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  Ｊ＝２．２，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１（ｓ，  １Ｈ），  ４．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２０（Ｍ＋１）。
【０４６３】
［実施例６９］化合物７０の合成
【化５５８】
2020530490.tif 000559
１）化合物７０−１の合成
【化５５９】
2020530490.tif 000560
化合物１０−３（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥して化合物７０−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １１．５９（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  １Ｈ）。
【０４６４】
２）化合物７０−２の合成
【化５６０】
2020530490.tif 000561
化合物７０−１（９．６０ｇ）のオキシ塩化リン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１８ｇ）を滴下し、１１０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、加熱のジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した後、徐々に氷水（１５０ｍＬ）に注いだ。分液して水層をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７０−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１７（ｔ，  Ｊ＝１．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝１．９，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９７（Ｍ＋１）。
【０４６５】
３）化合物７０−３の合成
【化５６１】
2020530490.tif 000562
化合物７０−２（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）を加え、１０℃で３時間撹拌して続けた。反応液を１Ｎ塩酸水溶液（ｐＨ約７）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させて化合物７０−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２７９（Ｍ＋１）。
【０４６６】
４）化合物７０−４の合成
【化５６２】
2020530490.tif 000563
マイクロ波管に、化合物７０−３（９００ｍｇ）およびエタノール（１２ｍＬ）の混合溶液に、ナトリウムエトキシド（６６０ｍｇ）を加え、１１０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を、水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、その後水相をジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ＝１０／１、３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮させて化合物７０−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４６７】
５）化合物７０−５の合成
【化５６３】
2020530490.tif 000564
化合物７０−４（１．１０ｇ）のオキシ塩化リン（８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４２ｍｇ）を滴下し、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、氷水に注ぎ、分液した後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて化合物７０−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３０７（Ｍ＋３）。
【０４６８】
６）化合物７０−６の合成
【化５６４】
2020530490.tif 000565
化合物７０−５（１．２０ｇ）およびエタンジオール（３６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１９０ｍｇ、純度６０％）を加え、１０℃で２４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させて化合物７０−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３３３（Ｍ＋３）。
【０４６９】
７）化合物７０−７の合成
【化５６５】
2020530490.tif 000566
化合物７０−６（１．３０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０３ｇ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との混合溶液に、トリエチルアミン（１．１９ｇ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（４８ｍｇ）を加え、１５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７０−７を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９６  −  ７．９２（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５２  −  ４．４４（ｍ，  ４Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ），  １．４０（ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０４７０】
８）化合物７０−８の合成
【化５６６】
2020530490.tif 000567
マイクロ波管に、化合物７０−７（６００ｍｇ）、化合物１−４（２１５ｍｇ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ）、塩化第一銅（２８ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（３９ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７）を加え、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／３、２０ｍＬ×３）で抽出して分液した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物７０−８を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５４（Ｍ＋１）。
【０４７１】
９）化合物７０−９の合成
【化５６７】
2020530490.tif 000568
化合物７０−８（６５０ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ）を加え、１０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７０−９を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４６８（Ｍ＋３）。
【０４７２】
１０）化合物７０−１０の合成
【化５６８】
2020530490.tif 000569
化合物７０−９（１００ｍｇ）、化合物１−７（１９６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物７０−１０を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６６４（Ｍ＋１）。
【０４７３】
１１）化合物７０の合成
【化５６９】
2020530490.tif 000570
化合物７０−１０（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートおよび分取ＨＰＬＣにより順次分離し精製して化合物７０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９３（ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｑ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５８（ｓ，  ６Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６４（Ｍ＋１）。
【０４７４】
［実施例７０］化合物７１の合成
【化５７０】
2020530490.tif 000571
１）化合物７１−１の合成
【化５７１】
2020530490.tif 000572
マイクロ波管において、化合物７０−３（９００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５２０ｍｇ）を加え、１００℃で１．５時間マイクロ波反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した後濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物７１−１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．７８  −  ７．７３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４７５】
２）化合物７１−２の合成
【化５７２】
2020530490.tif 000573
化合物７１−１（８７０ｍｇ）のオキシ塩化リン（６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１８ｍｇ）を滴下し、１１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、氷水に注ぎ、分液した後、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物７１−２を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２９３（Ｍ＋３）。
【０４７６】
３）化合物７１−３の合成
【化５７３】
2020530490.tif 000574
化合物７１−２（１．００ｇ）およびエタンジオール（３２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１６５ｍｇ、純度６０％）を加え、１０℃で４時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物７１−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３１９（Ｍ＋３）。
【０４７７】
４）化合物７１−４の合成
【化５７４】
2020530490.tif 000575
化合物７１−３（１．１０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９０８ｍｇ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との混合溶液に、トリエチルアミン（１．０５ｇ）および４−ジ（メチルアミノ）ピリジン（４３ｍｇ）を加え、１５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７１−４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９８  −  ７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄｄ，  Ｊ＝２．０，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  −  ４．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４９  −  ４．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｓ，  ３Ｈ），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４７８】
５）化合物７１−５の合成
【化５７５】
2020530490.tif 000576
マイクロ波管に、化合物７１−４（５００ｍｇ）、化合物１−４（１８５ｍｇ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ）、塩化第一銅（２４ｍｇ）、２−アセチルシクロヘキサノン（３４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。マイクロ波管を密閉し、１２０℃で１時間マイクロ波反応させた。反応液を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣に１Ｎ塩酸（ｐＨ６〜７）を加え、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／３、２０ｍＬ×３）で抽出して分液した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて化合物７１−５を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４４０（Ｍ＋１）。
【０４７９】
６）化合物７１−６の合成
【化５７６】
2020530490.tif 000577
化合物７１−５（４７０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのｎ−ヘキサン溶液（２Ｍ、１．１ｍＬ）を加え、１０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７１−６を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４５４（Ｍ＋１）。
【０４８０】
７）化合物７１−７の合成
【化５７７】
2020530490.tif 000578
化合物７１−６（１００ｍｇ）、化合物１−７（２０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物７１−７を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６５０（Ｍ＋１）。
【０４８１】
８）化合物７１の合成
【化５７８】
2020530490.tif 000579
化合物７１−７（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、１０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートおよび分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物７１を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．９７  −  ７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  −  ７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２（ｂｒ  ｄ，  Ｊ＝３．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｂｒ  ｔ，  Ｊ＝５．４Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５０（Ｍ＋１）。
【０４８２】
［実施例７１］化合物７２の合成
【化５７９】
2020530490.tif 000580
１）化合物７２−１の合成
【化５８０】
2020530490.tif 000581
化合物７０−９（６０ｍｇ）、化合物２３−７（１１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を、１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物７２−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６６５（Ｍ＋１）。
【０４８３】
２）化合物７２の合成
【化５８１】
2020530490.tif 000582
化合物７２−１（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、得られた反応液を１０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより分離し精製して化合物７２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０３（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７（ｄ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７０（ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ５．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｑ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ），  １．４３（ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５６５（Ｍ＋１）。
【０４８４】
［実施例７２］化合物７３の合成
【化５８２】
2020530490.tif 000583
１）化合物７３−１の合成
【化５８３】
2020530490.tif 000584
化合物７１−６（５５ｍｇ）、化合物２３−７（１１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）との混合溶液を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液に、メタノール（２ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取クロマトプレートにより精製して化合物７３−１を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ６５１（Ｍ＋１）。
【０４８５】
２）化合物７３の合成
【化５８４】
2020530490.tif 000585
化合物７３−１（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、得られた反応液を１０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ約８）、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させ、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより分離し精製して化合物７３を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０２（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  １０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  −  ４．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．０２（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．２１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６１（ｓ，  ６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５５１（Ｍ＋１）。
【０４８６】
［実施例７３］化合物７４の合成
【化５８５】
2020530490.tif 000586
１）化合物７４の合成
【化５８６】
2020530490.tif 000587
乾燥した反応フラスコに、化合物６２−５（１００ｍｇ）、化合物２３−７（３０９ｍｇ）、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を加え、窒素保護下で水素化ナトリウム（２０ｍｇ、純度６０％）を加え、２５℃で０．５時間反応させた。反応液を濃縮させ、得られた残渣を酸性分取ＨＰＬＣ法により精製した後、生成物を分離溶離液（水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル）に静置した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた濃縮物を、水（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解した後、凍結乾燥して化合物７４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．０９（ｄ，  Ｊ＝２．１３Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｄ，  Ｊ＝２．０１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４（ｄｄ，  Ｊ＝８．３４，  ２．０７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ６．４２  −  ６．７５（ｍ，  １Ｈ），  １．７４（ｓ，  ６Ｈ）。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ５２７（Ｍ＋１）。
【０４８７】
［実施例７４］化合物７５の合成
【化５８７】
2020530490.tif 000588
１）化合物７５−２の合成
【化５８８】
2020530490.tif 000589
化合物７５−１（２．００ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０８ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２１ｇ）およびトルエン（４０ｍＬ）の混合溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２１ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５３２ｍｇ）を加え、窒素保護下で１００℃で３時間撹拌した。反応液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７５−２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３（ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．５５（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４８８】
２）化合物７５−３の合成
【化５８９】
2020530490.tif 000590
化合物７５−２（１．７０ｇ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）との混合溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、得られた反応液を１０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ×３）で洗浄した。得られた有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムにより精製して化合物７５−３を得た。  ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  １５４（Ｍ＋１）。
【０４８９】
３）化合物７５−４の合成
【化５９０】
2020530490.tif 000591
１０℃で、チオホスゲン（９００ｍｇ）を水（２０ｍＬ）に滴下し、その後化合物７５−３（９２０ｍｇ）をバッチで加え、１０℃で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して乾固させて化合物７５−４を得た。
【０４９０】
４）化合物７５の合成
【化５９１】
2020530490.tif 000592
化合物３５−５（３００ｍｇ）、化合物７５−４（７６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）とトルエン（６ｍＬ）との混合溶液を、１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後減圧下で濃縮させ、得られた残渣をシリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣにより順次精製して化合物７５を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０（ｄ，  Ｊ＝２．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９（ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ２．８２（ｑ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９（ｓ，  ６Ｈ），  １．３６（ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４７１（Ｍ＋１）。
【０４９１】
［実施例７５］アンドロゲン受容体（ＡＲ）核移行に対する被験化合物の拮抗効果
１．ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＮＨＲ細胞株を回復して増幅のために培養した。
２．試験前に細胞を３８４ウェルプレートに接種し、３７℃でインキュベートした。培養用血清を炭デキストランで濾過して、その中のホルモンレベルを低下させた。
３．拮抗機能を検出する場合、化合物を、細胞に加え、６０分間インキュベートし、被検化合物の使用濃度は１０μＭから３倍の濃度勾配で希釈し、それぞれ１００００、３３３３．３、１１１１．１、３７０．４、１２３．５、４１．２、１３．７、４．６７ｎＭであり、続いて作動薬６ａ−Ｆｌｕｏｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ０．０６μＭ（濃度：ＥＣ８０、すなわち８０％作動薬化合物濃度）を加えて３７℃または室温で３−１６時間インキュベートした。
【０４９２】
４．信号検出：１２．５μＬまたは１５μＬ（５０％、ｖ／ｖ）ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出混合溶液（キット：ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製品カタログ番号：９３−０００１シリーズ）を加え、室温で１時間インキュベートした。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ機器で化学発光信号を読み取った。
【０４９３】
５．データ分析：化合物活性は、ＣＢＩＳデータ分析ソフトウェア（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＣＡ）で分析し、拮抗薬の阻害率の計算式は次のとおりであり、ＩＣ５０阻害率（％）＝１００％×（１−（被検化合物平均ＲＬＵ値−ブランク対照群平均ＲＬＵ値）／（ＥＣ８０対照平均ＲＬＵ値−ブランク対照群平均ＲＬＵ値））。
アンドロゲン受容体（ＡＲ）の核移行に対する化合物のの拮抗効果の試験結果は、下記の表１に示す通りである。
【０４９４】
【表１】
2020530490.tif 000593
【０４９５】
［実施例７６］化合物１０の薬物動態学試験
１．要約
雄のＣＤ−１マウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりマウスへの化合物１０の静脈内および胃内投与後の異なる時刻の血漿における薬物濃度を測定する。マウス体内における化合物１０の薬物動態学的挙動を検討し、その薬物動態学的特徴を評価した。
【０４９６】
２．  実験プロトコル
２．１  試験薬品：化合物１０
２．２  試験動物：健康な成年の雄のＣＤ−１マウス４匹、体重同様の原則に従って２匹／群で２群に分けられた。動物は、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｕｐｅｒ−ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（フー）２０１３−００１６）から購入した。
【０４９７】
２．３  薬物調製
適量のサンプルを秤量し、適量のＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００および水を体積割合１０：４０：５０で順次加えた。撹拌および超音波処理後、得られた混合物は、静脈内投与用の０．４ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達した。
【０４９８】
適量のサンプルを秤量し、０．５％ＣＭＣ＋０．２％Ｔｗｅｅｎ８０の溶液に溶解した。撹拌および超音波処理後、得られた混合物は、胃内投与用の０．４ｍｇ／ｍＬの均一な混濁状態に達した。
【０４９９】
２．４  投与
雄のＣＤ−１マウス４匹は、２群に分けられ、一晩絶食させた後、第１の群は、投与体積２．５ｍＬ／ｋｇで用量１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与を行い、第２の群は、投与体積５ｍＬ／ｋｇで、用量２ｍｇ／ｋｇで胃内投与を行った。
【０５００】
３．  操作
雄のＣＤ−１マウスに化合物１０を静脈内投与した後、それぞれ０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間で３０μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れた。胃内投与群に化合物１０を投与した後、それぞれ０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間で３０μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れた。試験管を３０００ｇで１５分間遠心して血漿を分離し、−６０℃で保存した。投与２時間後、動物は食べさせた。
【０５０１】
マウス静脈内および胃内投与後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿中の被検化合物の含有量を測定した。この方法の線形範囲は２．００〜６０００ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿サンプルはアセトニトリル沈殿タンパク質で処理してから分析する。化合物１０の薬物動態学試験結果を以下の表２に示す。
【０５０２】
【表２】
2020530490.tif 000594
【０５０３】
［実施例７７］化合物３５および化合物５８の薬物動態学試験
１．要約
実施例７６を参照して、化合物３５および化合物５８のマウス体内における薬物動態学的挙動を検討し、その薬物動態学的特徴を評価した。
２．実験プロトコルは、実施例７６を参照する。
３．操作
化合物３５および化合物５８化合物を雄のＣＤ−１マウスに静脈内投与した後、それぞれ０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４および４８時間で交差させて３０μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れた。化合物３５および化合物５８を胃内投与群に投与した後、それぞれ、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４および４８時間で交差させて３０μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れた。試験管を３０００ｇで１５分間遠心して血漿を分離し、−６０℃で保存した。投与４時間後、動物は食べさせた。
【０５０４】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりマウスの静脈内および胃内投与した後、血漿における被検化合物の含有量を測定した。この方法の線形範囲は２．００〜６０００ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿サンプルは、アセトニトリル沈殿タンパク質で処理してから分析した。
化合物３５および化合物５８の薬物動態学試験の結果を以下の表３に示す。
【０５０５】
【表３】
2020530490.tif 000595
【０５０６】
［実施例７８］化合物２７および化合物１０の組織分布試験
１．要約
雄のＣＤ−１マウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりマウスへの化合物２７および化合物１０の胃内投与後の血漿および脳における薬物濃度を測定する。
【０５０７】
２．  実験プロトコル
２．１  試験薬品：化合物２７および化合物１０
２．２  試験動物：健康な成年の雄のＣＤ−１マウス６匹、体重同様の原則に従って３匹／群で２群に分けられた。動物は、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｕｐｅｒ−ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．、動物生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（フー）２０１３−００１６）から購入した。
【０５０８】
２．３  薬物調製
適量のサンプルを秤量し、適量のＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００および水を体積割合１０：４０：５０で順次加えた。撹拌および超音波処理後、得られた混合物は、０．４ｍｇ／ｍＬの清澄状態に達した。
【０５０９】
２．４  投与
雄のＣＤ−１マウス６匹は、２群に分けられ、一晩絶食させた後、投与体積５ｍＬ／ｋｇで、用量２ｍｇ／ｋｇで胃内投与を行った。
【０５１０】
３．  操作
雄のＣＤ−１マウスに化合物２７および化合物１０を胃内投与した後、２時間で心臓穿刺により１００μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れ、試験管を３０００ｇで１５分間遠心して血漿５０μＬを分離し、−６０℃で保存した。一方、脳組織を収集し、洗浄した後、５倍の１５ｍＭ  ＰＢＳ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ、２：１）でホモジナイズし、−６０℃で保存した。投与２時間後、動物は食べさせた。
【０５１１】
マウス胃内投与後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿および脳中の被検化合物の含有量を測定した。この方法の線形範囲は２．００〜６０００ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿サンプルはアセトニトリル沈殿タンパク質で処理してから分析する。
組織分布パラメータの結果を以下の表４に示す。
【０５１２】
【表４】
2020530490.tif 000596
【０５１３】
［実施例７９］化合物３５および化合物５８の組織分布試験
１．  要約
雄のＣＤ−１マウスを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりマウスへの化合物３５および化合物５８の胃内投与後の血漿および脳における薬物濃度をそれぞれ測定する。
【０５１４】
２．  実験プロトコル
２．１  試験薬品：化合物３５および化合物５８
２．２  試験動物：健康な成年の雄のＣＤ−１マウス２匹、上海西普爾−必カイ実験動物有限公司から購入した。
【０５１５】
２．３  薬物調製
適量のサンプルを秤量し、０．５％ＣＭＣ／０．２％Ｔｗｅｅｎ水溶液を用い、撹拌および超音波処理後、０．４ｍｇ／ｍＬの混濁状態に達した。
【０５１６】
２．４  投与
雄のＣＤ−１マウス２匹は、一晩絶食させた後、投与体積５ｍＬ／ｋｇで、用量２ｍｇ／ｋｇで胃内投与を行った。
【０５１７】
３．  操作
雄のＣＤ−１マウスに化合物３５および化合物５７を胃内投与した後、４時間で心臓穿刺により１００μＬ採血し、ＥＤＴＡ−Ｋ２を２μＬ含む試験管に入れ、試験管を３０００ｇで１５分間遠心して血漿３０μＬを分離し、−６０℃で保存した。一方、脳組織を収集し、洗浄した後、９倍の１５ｍＭ  ＰＢＳ／ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ、２：１）でホモジナイズし、−６０℃で保存した。投与４時間後、動物は食べさせた。
【０５１８】
マウス胃内投与後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿および脳中の被検化合物の含有量を測定した。この方法の線形範囲は２．００〜６０００ｎｍｏｌ／Ｌであり、血漿サンプルはアセトニトリル沈殿タンパク質で処理してから分析する。
【０５１９】
組織分布試験の結果を以下の表５に示す。
【０５２０】
【表５】
2020530490.tif 000597
【０５２１】
［実施例８０］ヒト前立腺癌ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞の皮下異種移植腫瘍モデルに対する化合物２７および化合物１０のインビボで薬力学研究
１．実験デザイン
【表６】
2020530490.tif 000598
【０５２２】
【表７】
2020530490.tif 000599
【０５２３】
２．  実験材料
２．１  実験動物
種属：マウス
品系：ＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウス
週齢と体重：６〜８週齢、体重１８〜２２ｇ
性別：雄
サプライヤー：北京維通利華実験動物技術有限公司
動物合格証番号：１１４００７００１８４２２７
３．  実験方法とステップ（手順）
３．１  細胞培養
ヒト前立腺癌ＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞（ＡＴＣＣ、マナッサス、バージニア州）は、１０％ウシ胎児血清を加えたＲＰＭＩ１６４０培地、３７℃で５％ＣＯ２の培養条件下でｉｎ  ｖｉｔｒｏ単層で培養した。トリプシン−ＥＤＴＡでの日常的な消化処理継代を週に２回行った。細胞飽和度が８０％〜９０％である場合、細胞を収集し、計数し、接種した。
【０５２４】
３．２  腫瘍細胞接種
０．２ｍＬ（１０×１０６）のＬＮＣａＰ−ＦＧＣ細胞（１０×１０６＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ、１：１）を各ＣＢ−１７  ＳＣＩＤマウスの右背中に皮下接種した。平均腫瘍体積は１００〜１５０ｍｍ３に達したところで群分けて投与し始めた。
【０５２５】
３．３  腫瘍測定
腫瘍直径は、ノギスで週に２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）または相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）＝［（１−（ある処理群の投与終了時の平均腫瘍体積−該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（Ｖｅｈｉｃｌｅ対照群の治療終了時の平均腫瘍体積−Ｖｅｈｉｃｌｅ対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％である（式中、ＴＲＴＶは治療群ＲＴＶを表し、ＣＲＴＶは陰性対照群ＲＴＶを表す）。相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）は、腫瘍測定結果に基づいて計算され、計算式は、ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここで、Ｖ０は群分けで投与時（すなわちｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある１回の測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同じ日に得られたデータである。
【０５２６】
３．４  統計分析
統計分析には、各群の各時点の腫瘍体積の平均および標準誤差（ＳＥＭ）が含まれる。治療群は、試験終了時の投与後２１日目に最高の治療効果を示したため、このデータに基づいて統計分析して群間差異を評価した。２群の間の比較はＴ−ｔｅｓｔで分析し、３群または複数群の間の比較はｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡで分析した。Ｆ値に有意差があった場合、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で分析し、Ｆ値に有意差がなかった場合、Ｄｕｎｎｅｔ（２−ｓｉｄｅｄ）法で分析した。ＳＰＳＳ  １７．０ですべてのデータ分析を行った。ｐ＜０．０５は有意差があるとみなされた。
【０５２７】
４．実験結果
投与２１日間後、被験化合物１０は、５０ｍｇ／ｋｇ群が溶媒対照群に比べると有意な抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝２３．８％、ＴＧＩ＝８３．０％、ｐ≦０．００１）を示し、被験化合物２７は、５０ｍｇ／ｋｇ群が溶媒対照群に比べると、有意な抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝５３．１％、ＴＧＩ＝５１．０％、ｐ＝０．００２）を示した。同時に、動物は上記被験化合物に対して良好な耐性を示した。
【０５２８】
投与２１日間後、被験化合物３５は、１０ｍｇ／ｋｇ群および２０ｍｇ／ｋｇ群のいずれも溶媒対照群に比べると、有意な抗腫瘍効果（それぞれＴ／Ｃ＝４７．３９％およびＴ／Ｃ＝３２．４７％、それぞれＴＧＩ＝５９．３６％およびＴＧＩ＝７６．００％、それぞれｐ＝０．００６およびｐ＜０．００１）を示し、化合物５８は、１０ｍｇ／ｋｇ群および２０ｍｇ／ｋｇ群のいずれも溶媒対照群に比べると、有意な抗腫瘍効果（それぞれＴ／Ｃ＝４３．９３％およびＴ／Ｃ＝３２．３７％、それぞれＴＧＩ＝６２．７５％およびＴＧＩ＝７６．１６％、それぞれｐ＝０．００３およびｐ＜０．００１）を示した。同時に、動物は上記被験化合物に対して良好な耐性を示した。
【国際調査報告】
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