(57)【要約】  グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ−１）受容体を調節する化合物、並びにそのような化合物を含む製品、およびそれらの使用および合成方法が提供される。そのような化合物は式（Ｉ）：2020518571.tif 000159［式中、Ａ、Ｊ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書に定義される通りである。］で示される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する。
2020518571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020518571.tif 000144
［式中、
Ｊは存在しない、または構造：
【化２】
2020518571.tif 000145
を有し；
Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄ、Ｘ１Ｅ、Ｘ１ＦおよびＸ１Ｇのそれぞれは、Ｃ、ＣＨまたはＮであり；
Ｘ１ＨはＯまたはＳであり；
Ｘ１ＪはＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１はＨ、アルキルまたはアルコキシであり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｄ）［ここで、ＲｄはＪまたは縮合Ｊ−Ｒ４−Ｗ１環系と縮合環を形成してもよい］、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒｄ）−［ここで、ＲｄはＪまたは縮合Ｊ−Ｒ４−Ｗ１環系と縮合環を形成してもよい］、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ＣＲａＲｂ）−であり；
Ｚは−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ７は−ＯＲ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−（ＣＯ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、またはＲ３１であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して、Ｈ、または適宜１つ以上のＲ３３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
Ｒ３３はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３０、−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、または１つ以上のＲ４３で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ４０、または−ＮＲ４１Ｒ４２であり；
Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
Ｒ４３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり；
Ｗ１は−（ＣＲａＲｂ）ｉ１−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｊ１−Ｒ６０またはＲ４であり；あるいは、Ｗ１およびＲ４は一緒になって、５もしくは６員の炭素環式環、またはＷ１およびＲ４が結合する環と縮合し、適宜１、２、または３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そのような複素環式環の任意の環原子は適宜、１つ以上の−Ｌ１−Ｒ１３またはＲ１３で置換されていてもよく；あるいは、Ｗ１はフェニル環と縮合し、１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環であり、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そのような縮合複素環式環およびフェニル環部位の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−、または−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０）２であり；
Ｒ６０は、Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３、またはＲ１０であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１３はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２または３個の縮合二環もしくは三環であるか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、複素環式環を形成し、ここで、Ｒ１３の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４またはＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１５はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２つの縮合二環であり、ここで、Ｒ１５の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、１つ以上のＲ５３で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ５０、または−ＮＲ５１Ｒ５２であり；
Ｒ４０およびＲ５０はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５０、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、２つが結合するＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、または適宜ヒドロキシルで置換されていてもよいアラルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合するＲａおよびＲｂはいずれも一緒になって、オキソまたはシクロアルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ａはシクロアルキルであり；
Ｒ２はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２つの縮合環であり、ここで、Ｒ２の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはパーハロアルキルであり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｉ１、ｉ２、ｊ１およびｊ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４である。］
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
化合物が式（ＩＩ）：
【化３】
2020518571.tif 000146
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2020518571.tif 000147
で示される構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式（ＩＶ）：
【化５】
2020518571.tif 000148
で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式（Ｖ）：
【化６】
2020518571.tif 000149
で示される構造を有する、請求項１、２、または３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式（ＶＩ）：
【化７】
2020518571.tif 000150
で示される構造を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式（ＶＩＩ）：
【化８】
2020518571.tif 000151
で示される構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2020518571.tif 000152
で示される構造を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が式（ＩＸ）：
【化１０】
2020518571.tif 000153
で示される構造を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が式（Ｘ）：
【化１１】
2020518571.tif 000154
で示される構造を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が式（ＸＩ）：
【化１２】
2020518571.tif 000155
で示される構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2020518571.tif 000156
で示される構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄがそれぞれ、ＣまたはＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、およびＸ１Ｄのうち１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、およびＸ１Ｄのうち２つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ１Ｅ、Ｘ１ＦおよびＸ１Ｇのうち１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１ＦがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１ＨがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ１ＨがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｗ１が−（ＣＲａＲｂ）ｉ１−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｊ１−Ｒ６０である、請求項１〜２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ１が環部位：
【化１４】
2020518571.tif 000157
のパラ位に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｉ１が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ｉ１が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｉ１が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｊ１が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｊ１が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
ｊ１が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ１が−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１が−ＮＲ１０−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−である、請求項１〜３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１０が−Ｈである、請求項３５〜３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ６０がＲ１３である、請求項１〜３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ６０が−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３である、請求項１〜３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ６０におけるｎが０である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ６０におけるｎが１である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１３がフェニルである、請求項３９〜４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１３がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項３９〜４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１３がシクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはピペリジニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１３が置換されていない、または１つ以上の環部位において、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、−ＯＣＦ３、ハロゲン、メチルチオ、および−ＳＯ２ＣＨ３から成る群から選択される置換基で置換されている、請求項３９〜４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１３が１つ以上のメチル、メトキシ、Ｆ、または−ＣＦ３で置換されている、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６０が
【化１５】
2020518571.tif 000158
である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
ＲａおよびＲｂがそれぞれＨである、請求項２７〜４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つが−ＣＨ３である、請求項２７〜４８に記載の化合物。
【請求項５１】
ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つがベンジルまたはヒドロキシベンジルである、請求項２７〜４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａにおけるシクロアルキルが部分的に飽和である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２がシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２がアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が少なくとも１つのＲ３で置換された、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
少なくとも１つのＲ３がアルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
少なくとも１つのＲ３がパーハロアルキルである、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が表１の化合物１〜１５３、またはそれらの任意の薬学的に許容可能な塩のいずれか１つから選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項６１】
受容体を、有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬組成物と接触させることを特徴とする、グルカゴン様ぺプチド１受容体を調節する方法。
【請求項６２】
有効量の請求項１〜５９のいずれか１項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬組成物を、患者に有効な効果をもたらすのに十分な頻度および期間において、患者に投与することを特徴とする、グルカゴン様ぺプチド１受容体の調節が適応する患者において、異常状態を治療する方法。
【請求項６３】
異常状態がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感または代謝障害である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
異常状態が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、請求項６２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、グルカゴン様ぺプチド１（ＧＬＰ−１）を調節する化合物、並びに関連する製品、およびそれらの使用および合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルカゴン様ぺプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）は、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体のＢ１ファミリーに属し、その天然のアゴニストリガンドは、ペプチドホルモングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）である。ＧＬＰ−１は、腸の腸管内分泌細胞、膵臓内分泌アルファ細胞（ランゲルハンス島）、および脳に高発現している、ＧＬＰ−１のプロホルモン前駆体である、プログルカゴンからの別の酵素的切断によって生じるペプチドホルモンである(Kieffer T. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Holst, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002))。観測されたＧＬＰ−１の最初の作用は、膵島のインスリン産生細胞に対するものであり、そこではグルコース依存性インスリン分泌が刺激される。その後、膵臓ベータ細胞の成長刺激およびアポトーシス阻害などの、ＧＬＰ−１の複数のさらなる抗糖尿病作用が発見された (Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E875-81 (2004))。
【０００３】
活性化において、ＧＬＰ−１受容体はＧタンパク質のαサブユニットに結合し、その後アデニレートシクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰ量を上昇させて、それによってグルコース刺激によるインスリン分泌が増強する。そのため、ＧＬＰ−１は糖尿病患者の血液グルコース量を低下させ、膵臓のβ細胞を保存するための魅力的な標的である。グルカゴンは糖尿病の治療行為において数十年にわたり用いられており、いくつかのグルカゴン様ペプチドが様々な治療上の適応症について開発されている。ＧＬＰ−１類似体および誘導体は、糖尿病を患っている患者の治療のために開発されている。
【０００４】
当該分野において進歩が見られるが、ＧＬＰ−１受容体、特にＧＬＰ−１受容体アゴニストのモジュレーター、並びにそれに関連する製品および方法について、重要なニーズが存在する。本開示は、以下の詳細な説明においてさらに詳細に記載されるように、これらおよび他のニーズを満たす。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＧＬＰ−１受容体によって介在される異常状態の治療において、またはＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に適応する場合などにおいて、ＧＬＰ−１受容体、特にＧＬＰ−１受容体アゴニストのモジュレーターとして働くように適応させた化合物、並びに関連する製品、およびそれらの製造および使用方法に関する。
【０００６】
ある実施態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2020518571.tif 000003
［式中、
Ａ、Ｊ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以下に定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０００７】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、限定はされないが、その水和物、水和物および／または同位体、並びにそのような化合物が１つ以上のキラル中心を含む限りにおいて、立体異性体を含む。
【０００８】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む医薬組成物が提供される。
ある実施態様において、受容体を式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と接触させることを特徴とする、ＧＬＰ−１受容体の調節方法が提供される。
【０００９】
ある実施態様において、対象に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを特徴とする、ＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に適応する対象における異常状態の治療方法が提供される。
ある実施態様において、異常状態はＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、または代謝障害である。
【００１０】
ある実施態様において、異常状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
ある実施態様において、そのような方法に関連する中間体の合成を含む、式（Ｉ）の化合物の合成方法が提供される。
【００１１】
発明の詳細な説明
前述の通り、本発明は、ＧＬＰ−１受容体、特にＧＬＰ−１受容体アゴニストを調節する化合物、並びにそれらの合成方法、および（限定されないが）Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、代謝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの、ＧＬＰ−１受容体によって介在される疾患の治療における使用を提供する。
【００１２】
ある実施態様において、式（Ｉ）：
【化２】
2020518571.tif 000004
［式中、
Ｊは存在しない、または構造：
【化３】
2020518571.tif 000005
を有し；
Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄ、Ｘ１Ｅ、Ｘ１Ｆ、およびＸ１Ｇのそれぞれは、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり；
Ｘ１Ｈは、ＯまたはＳであり；
Ｘ１Ｊは、ＣＨ２またはＮＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、またはアルコキシであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｄ）、［ここで、ＲｄはＪまたは縮合Ｊ−Ｒ４−Ｗ１環系と縮合環を形成してもよい］、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ＣＲａＲｂ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒｄ）−［ここで、Ｒｄは、Ｊまたは縮合Ｊ−Ｒ４−Ｗ１環系と縮合環を形成してもよい］、または−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−（ＣＲａＲｂ）−であり；
Ｚは、−（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ｒ７は、−ＯＲ３０、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨ（ＣＲａＲｂ）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−ＮＨＳＯ２Ｒ７、または−（ＣＯ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ７、またはＲ３１であり；
Ｒ３０はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して、Ｈ、または１つ以上のＲ３３で適宜置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
Ｒ３３はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ３０、−ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、または１つ以上のＲ４３で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ４０、または−ＮＲ４１Ｒ４２であり；
Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４０、アリール、ヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ４１およびＲ４２は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
Ｒ４３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＲ４１Ｒ４２、またはアルコキシであり；
Ｗ１は、−（ＣＲａＲｂ）ｉ１−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｊ１−Ｒ６０、またはＲ４であるか；あるいは、Ｗ１およびＲ４は一緒になって、５もしくは６員の炭素環式環、またはＷ１およびＲ４が結合する環と縮合し、適宜１、２、または３個のヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そのような複素環式環の任意の環原子は適宜、１つ以上の−Ｌ１−Ｒ１３またはＲ１３で置換されていてもよく；あるいは、Ｗ１はフェニル環と縮合し、１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式環であり、ここで、そのようなヘテロ原子はそれぞれ独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、そのような縮合複素環式環およびフェニル環部位の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｌ１は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｎ（Ｒ１０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０−、または−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０）２であり；
Ｒ６０は、Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３、またはＲ１０であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１３はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２または３個の縮合二環または三環であるか、あるいは、Ｒ１３およびＲ１０は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、複素環式環を形成し、ここで、Ｒ１３の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４またはＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、パーハロアルキル、およびパーハロアルコキシ、−ＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＳＯ−Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１２であり；
Ｒ１５はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２個の縮合二環であり、ここで、Ｒ１５の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、１つ以上のＲ５３で置換されたアルキル、ハロゲン、パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＲ５０、または−ＮＲ５１Ｒ５２であり；
Ｒ４０およびＲ５０はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５０、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいは、２つはそれらが結合するＮ原子と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成することができ；
ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、または適宜ヒドロキシルで置換されていてもよいアラルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合する両方のＲａおよびＲｂは、一緒になって、オキソ、またはシクロアルキルであり；
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ７、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７であり；
Ａは、シクロアルキルであり；
Ｒ２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそのような環部位の任意の２つの縮合二環であり、ここで、Ｒ２の任意の環原子は適宜、１つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはパーハロアルキルであり；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４であり；
ｉ１、ｉ２、ｊ１、およびｊ２はそれぞれ独立して、０、１、２、３、または４である。］
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１３】
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、限定はされないが、その水和物、水和物および／または同位体を含む。式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含む限りにおいて、立体異性体を含む。
【００１４】
本明細書で用いられる以下に列挙される用語は、以下の意味を有する。
「アルキル」基としては、１〜約２０個の炭素原子、および一般に１〜１２個の炭素（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、またはいくつかの実施態様において、１〜８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、またはいくつかの実施態様において、１〜４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を有する、直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の場合、そのような基は３〜２０個の炭素原子を有する。直鎖アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基が挙げられる。分岐鎖アルキル基の例としては、限定はされないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」基としては、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在することを除いて、前記で定義される直鎖および分岐鎖アルキル基が挙げられる。そのため、アルケニル基は、２〜約２０個の炭素原子、および一般に２〜１２個の炭素、またはいくつかの実施態様において、２〜８個の炭素原子を有する。例としては、限定はされないが、とりわけ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４ＣＨ３、ビニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【００１６】
「シクロアルキル」基は、置換または非置換でありうる、環構造を形成するアルキル基であり、ここで、当該環は、完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和が存在する場合、環中のパイ電子の共役は芳香性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は３〜８員であり、一方で他の実施態様において、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、または３〜７の範囲である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は部分的に不飽和であり、例えば、限定されないが、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキサジエニル基が挙げられる。シクロアルキル基としてはさらに、限定されないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボロニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル（carenyl）基などの多環式シクロアルキル基、並びに限定されないが、デカリニル（decalinyl）などの縮合環が挙げられる。
【００１７】
「アリール」基は、ヘテロ原子を含まない、環状芳香族炭化水素である。そのため、アリール基としては、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。いくつかの実施態様において、アリール基は、当該基の環部位に６〜１４個の炭素を含む。用語「アリール基」は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む。
【００１８】
「アラルキル」基は、前記のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の水素原子が前記のアリール基で置き換えられた、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基である。代表的なアラルキル基としては、ベンジル（−ＣＨ２フェニル）、フェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２フェニル）、およびフェニルエチレン（−ＣＨ＝ＣＨフェニル）基、および４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられる。
【００１９】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、３つ以上の環原子を含み、その１つ以上が、限定はされないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子である、芳香環および非芳香環基を含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環原子を含み、一方で他のそのような基は、例えば、５、６、または７個の環原子を含む単環系など、３〜１５個の環原子を有する。少なくとも１つの環はヘテロ原子を含むが、多環式系における全ての環がヘテロ原子を含んでいることは必要でない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は、本明細書における当該意味の範囲内で、いずれもヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリルと表されたヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。炭素原子の数とヘテロ原子の数の合計が、環原子の総数と等しい。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」は、縮合芳香族および非芳香族基を有するものなどの、縮合環種を含む。当該用語はまた、限定されないが、キヌクリジニルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどの、ヘテロ原子を有する多環式および／または架橋環系を含み、また、限定はされないが、環原子の１つに結合したアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基などの置換基を有するヘテロシクリル基を含む。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、または少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む、部分飽和もしくは完全飽和環基でありうる。ヘテロシクリル基としては、限定はされないが、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジアゼパニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」基は、５個以上の環原子を含み、その１つ以上が、限定はされないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である芳香環基である。Ｃ２−ヘテロアリールと表されたヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子を有する５員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する５員環、２個のヘテロ原子を有する６員環などでありうる。炭素原子の数とヘテロ原子の数の合計は、環原子の総数に等しい。ヘテロアリール基としては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基などの基が挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」としては、全ての環である必要はないが、少なくとも１つの環が、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロインドリルなどの芳香族であるものなどの、縮合環化合物が挙げられる。
【００２２】
アリールおよびヘテロアリール基のさらなる例としては、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、ピラゾロ［１，５−α］ピリジニル、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリ���、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル、６−ベンゾイミダゾリル、７−ベンゾイミダゾリル、８−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾオキサゾリル（１−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが挙げられる。
【００２３】
本明細書において用いられる用語「環系」は、非環基または他の環系、またはその両方で置換されていてもよく、完全に飽和、部分的に不飽和、完全に不飽和、または芳香族でありうる、１、２、または３個以上の環を含む部位を意味し、当該環系が１つより多い環を含む場合、当該環は縮合、架橋、またはスピロ環でありうる。「スピロ環式」は、当技術分野において既知であるように、２つの環が単一の４面体形炭素原子において縮合した構造の分類を意味する。
２つの「Ｒ」基が互いに結合して、または一緒になって、環を形成すると言われている場合、それらが結合している炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と一緒になって、環系を形成しうることが意味される。一般に、それらは互いに結合して、３〜７員環、または５〜７員環を形成する。限定されない具体的な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルが挙げられる。
【００２４】
用語「アルコキシ」は、前記で定義されたシクロアルキル基などのアルキル基に結合した炭素原子をいう。直鎖アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシなどが挙げられる。分岐鎖アルコキシの例としては、限定はされないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが挙げられる。環状アルコキシの例としては、限定はされないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「アシル」基は、カルボニル部位を含む基をいい、ここで当該基はカルボニル炭素原子を介して結合する。カルボニル炭素原子はまた、アルキル、アリール、アラルキル  シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基などの一部でありうる、他の炭素原子に結合する。カルボニル炭素原子が水素に結合している特殊な場合において、当該基は、本明細書で定義される用語アシル基である、「ホルミル」基である。アシル基は、０から約１２〜２０個のカルボニル基に結合したさらなる炭素原子を含むことができる。アシル基は、本明細書の意味の範囲内で、二重または三重結合を含むことができる。アクリロイル基はアシル基の例である。アシル基はまた、本明細書の意味の範囲内で、ヘテロ原子を含むことができる。ニコチノイル基、（ピリジル−３−カルボニル）基は、本明細書の範囲内で、アシル基の例である。他の例としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ピリジルアセチル、シンナモイル、およびアクリロイル基などが挙げられる。カルボニル炭素原子に結合した炭素原子を含む基が、ハロゲンを含む場合、当該基は「ハロアシル」基と呼ばれる。例として、トリフルオロアセチル基が挙げられる。
【００２６】
用語「アミン」は、１級、２級、および３級アミン、例えば、式Ｎ（基）３［式中、当該基はそれぞれ独立して、Ｈ、またはアルキル、アリールなどの非Ｈでありうる。］を含む。アミンとしては、限定されないが、Ｒ−ＮＨ２、例えば、アルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン；Ｒ２ＮＨ、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、ジアルキルアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどから選択される；および、Ｒ３Ｎ、ここで、Ｒはそれぞれ独立して、トリアルキルアミン、ジアルキルアリールアミン、アルキルジアリールアミン、トリアリールアミンなどである、が挙げられる。用語「アミン」はまた、本明細書で用いられるように、アンモニウムイオンを含む。
【００２７】
「アミノ」基は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３＋の形態の置換基であり、ここで、Ｒはぞれぞれ独立して選択され、それぞれがプロトン化された形態である。そのため、アミノ基で置換された任意の化合物は、アミンとみなすことができる。
【００２８】
「アンモニウム」イオンは、非置換のアンモニウムイオン、ＮＨ４＋を含むが、特に言及されない限り、アミンの任意のプロトン化された形態、または４級化形態もまた含まれる。そのため、トリメチルアンモニウム ヒドロクロライドおよびテトラメチルアンモニウム クロライドはいずれも、本明細書の意味の範囲内で、アンモニウムイオンおよびアミンである。
【００２９】
用語「アミド（「amide」または「amido」）」はＣ−およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を含む。そのため、アミド基としては、限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられる。「カルボキサミド」基は、式：Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である基であり、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールなどでありうる。
【００３０】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−基をいう。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハライド」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【００３１】
用語「パーハロアルキル」は、水素原子の全てのがハロゲン原子で置き換えられたアルキル基をいう。パーハロアルキル基としては、限定はされないが、−ＣＦ３、および−Ｃ（ＣＦ３）３が挙げられる。用語「ハロアルキル」は、必ずしも全てではないが、いくつかの水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基をいう。ハロアルキル基としては、限定されないが、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００３２】
用語「パーハロアルコキシ」は、水素原子の全てがハロゲン原子で置き換えられたアルコキシ基をいう。パーハロアルコキシ基としては、限定はされないが、−ＯＣＦ３および−ＯＣ（ＣＦ３）３が挙げられる。用語「ハロアルコキシ」は、必ずしも全てではないが、いくつかの水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルコキシ基をいう。ハロアルコキシ基としては、限定はされないが、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＨ２Ｆが挙げられる。
【００３３】
ある実施態様において、式（ＩＩ）：
【化４】
2020518571.tif 000006
［式中、Ｊ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３４】
ある実施態様において、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020518571.tif 000007
［式中、Ｊ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３５】
ある実施態様において、式（ＩＶ）：
【化６】
2020518571.tif 000008
［式中、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、前記で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３６】
ある実施態様において、式（Ｖ）：
【化７】
2020518571.tif 000009
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３７】
ある実施態様において、式（ＶＩ）：
【化８】
2020518571.tif 000010
［式中、Ｗ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３８】
ある実施態様において、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2020518571.tif 000011
［式中、Ｊ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００３９】
ある実施態様において、式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2020518571.tif 000012
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００４０】
ある実施態様において、式（ＩＸ）：
【化１１】
2020518571.tif 000013
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００４１】
ある実施態様において、式（Ｘ）：
【化１２】
2020518571.tif 000014
［式中、Ｊ、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００４２】
ある実施態様において、式（ＸＩ）：
【化１３】
2020518571.tif 000015
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００４３】
ある実施態様において、式（ＸＩＩ）：
【化１４】
2020518571.tif 000016
［式中、Ｗ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７は、前記の式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される構造を有する化合物が提供される。
【００４４】
式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物としては、限定はされないが、その水和物、水和物、および／または、そのような化合物が１つ以上のキラル中心を有する限りにおいて、同位体が挙げられる。前記の式（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれか１つの化合物としてはまた、薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００４５】
さらに具体的な以下の実施態様において、様々な置換基（例えば、Ａ、Ｊ、Ｗ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ７）は、さらに定義される置換基に適用可能な前記の式（Ｉ）から（ＸＩＩ）のそれぞれの化合物に関して、さらに詳細に記載される。例えば、以下のＹについての言及は、前記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物をさらに限定することを意図するが、式（ＩＩＩ）または（Ｖ）〜（ＸＩＩ）については、Ｙ置換基はすでにそれらにおいてさらに定義されているため、そのように意図されない。そのため、以下の置換基についての言及は、式が特定の置換基を変数として列挙している限りにおいて、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）をさらに修飾することを意図する。
【００４６】
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である。
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−である。
【００４７】
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である。
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−である。
ある実施態様において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−である。
【００４８】
ある実施態様において、Ｚは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
ある実施態様において、Ｗ１はＸ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄ、Ｘ１Ｅ、Ｘ１Ｆ、またはＸ１Ｇのうち１つに結合する。
ある実施態様において、Ｗ１に結合するＸ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、Ｘ１Ｄ、Ｘ１Ｅ、Ｘ１Ｆ、およびＸ１Ｇの環原子はＣである。
【００４９】
ある実施態様において、Ｗ１はＸ１Ｇに結合し、Ｘ１ＧはＣである。
ある実施態様において、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、およびＸ１Ｄはそれぞれ、ＣまたはＣＨである。
ある実施態様において、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、およびＸ１Ｄのうち１つはＮである。
【００５０】
ある実施態様において、Ｘ１Ａ、Ｘ１Ｂ、Ｘ１Ｃ、およびＸ１Ｄのうち２つはＮである。
ある実施態様において、Ｘ１Ｅ、Ｘ１Ｆ、およびＸ１Ｇのうち１つはＮである。
ある実施態様において、Ｘ１ＦはＮである。
【００５１】
ある実施態様において、Ｘ１ＨはＯである。
ある実施態様において、Ｘ１ＨはＳである。
ある実施態様において、Ｗ１はパラ位に結合する。
【００５２】
ある実施態様において、Ｗ１は−（ＣＲａＲｂ）ｉ１−Ｌ１−（ＣＲａＲｂ）ｊ１−Ｒ６０である。
ある実施態様において、Ｗ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０である。
ある実施態様において、Ｗ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ６０である。
【００５３】
ある実施態様において、Ｗ１は−ＯＲ１０、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０、または−ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６０である。
ある実施態様において、ｉ１は０であり、別の実施態様において、ｉ１は１であり、さらに別の実施態様において、ｉ１は２である。
ある実施態様において、ｊ１は０であり、別の実施態様において、ｊ１は１であり、さらに別の実施態様において、ｊ１は２である。
【００５４】
ある実施態様において、Ｌ１は−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施態様において、Ｌ１は−ＮＲ１０−である。
ある実施態様において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−である。
【００５５】
ある実施態様において、Ｒ１０は−Ｈである。
ある実施態様において、Ｒ６０はＲ１３である。
ある実施態様において、Ｒ６０は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３であり、別の実施態様において、Ｒ６０は−Ｏ−Ｒ１３であり、さらに別の実施態様において、Ｒ６０は−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１３である。
【００５６】
ある実施態様において、Ｒ１３は適宜１つ以上のＲ１４で置換されていてもよいアリールであり、別の実施態様において、Ｒ１３はフェニルである。
ある実施態様において、Ｒ１３はシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、別の実施態様において、Ｒ１３はシクロペンチル、シクロヘキシル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チオフェニル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、またはピペリジニルである。
ある実施態様において、Ｒ１３は、置換されていない、またはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、−ＯＣＦ３、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、メチルチオ、もしくは−ＳＯ２ＣＨ３で、１つ以上の環部位において置換される。別の実施態様において、Ｒ１３はメチル、メトキシ、Ｆ、または−ＣＦ３のうち１つ以上で置換される。
【００５７】
ある実施態様において、Ｒ１３はシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１３の任意の環原子は適宜、Ｒ１４で置換されていてもよい。
ある実施態様において、Ｒ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。別の実施態様において、Ｒ１４はハロ、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。さらなる実施態様において、Ｒ１４はアルコキシまたはパーハロアルキルである。
【００５８】
ある実施態様において、Ｒ３１およびＲ３２はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、またはカルボキシルで置換されたアルキルである。別の実施態様において、Ｒ３１およびＲ３２のうち少なくとも１つはＨである。
ある実施態様において、Ｒ６０は
【化１５】
2020518571.tif 000017
である。
【００５９】
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂはそれぞれＨである。別の実施態様において、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つはメチルである。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つはイソプロピルである。
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂのうち少なくとも１つはベンジルまたはヒドロキシベンジルである。
【００６０】
ある実施態様において、ＲａおよびＲｂの少なくとも１つの対は、一緒になって、オキソまたはシクロアルキルである。
ある実施態様において、Ａは完全に飽和なシクロアルキルである。別の実施態様において、Ａは部分的に飽和なシクロアルキルである。さらなる実施態様において、Ａは完全に不飽和なシクロアルキルである。そのような実施態様において、不飽和が存在する場合、環中のパイ電子の共役は芳香族性を生じない。別の実施態様において、Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
【００６１】
ある実施態様において、Ｒ２はアルキルである。別の実施態様において、Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、またはｔ−ブチルである。
ある実施態様において、Ｒ２はシクロアルキルである。別の実施態様において、Ｒ２はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
ある実施態様において、Ｒ２はアリールである。別の実施態様において、Ｒ２はフェニルである。
【００６２】
ある実施態様において、Ｒ２は少なくとも１つのＲ３で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ３はハロ、アルキル、アルコキシ、パーハロアルキル、またはパーハロアルコキシである。別の実施態様において、Ｒ３はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、または−ＣＦ３である。
ある実施態様において、以下の表１に示される化合物番号１〜１５３のいずれか１つの構造を有する化合物、またはその立体異性体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００６３】
【表１】
2020518571.tif 000018
【表２】
2020518571.tif 000019
【表３】
2020518571.tif 000020
【表４】
2020518571.tif 000021
【表５】
2020518571.tif 000022
【００６４】
【表６】
2020518571.tif 000023
【表７】
2020518571.tif 000024
【表８】
2020518571.tif 000025
【表９】
2020518571.tif 000026
【表１０】
2020518571.tif 000027
【００６５】
【表１１】
2020518571.tif 000028
【表１２】
2020518571.tif 000029
【表１３】
2020518571.tif 000030
【表１４】
2020518571.tif 000031
【表１５】
2020518571.tif 000032
【００６６】
【表１６】
2020518571.tif 000033
【表１７】
2020518571.tif 000034
【表１８】
2020518571.tif 000035
【表１９】
2020518571.tif 000036
【表２０】
2020518571.tif 000037
【００６７】
【表２１】
2020518571.tif 000038
【表２２】
2020518571.tif 000039
【表２３】
2020518571.tif 000040
【表２４】
2020518571.tif 000041
【表２５】
2020518571.tif 000042
【００６８】
【表２６】
2020518571.tif 000043
【表２７】
2020518571.tif 000044
【表２８】
2020518571.tif 000045
【表２９】
2020518571.tif 000046
【表３０】
2020518571.tif 000047
【００６９】
【表３１】
2020518571.tif 000048
【表３２】
2020518571.tif 000049
【表３３】
2020518571.tif 000050
【表３４】
2020518571.tif 000051
【表３５】
2020518571.tif 000052
【００７０】
【表３６】
2020518571.tif 000053
【表３７】
2020518571.tif 000054
【表３８】
2020518571.tif 000055
【表３９】
2020518571.tif 000056
【表４０】
2020518571.tif 000057
【００７１】
【表４１】
2020518571.tif 000058
【表４２】
2020518571.tif 000059
【表４３】
2020518571.tif 000060
【表４４】
2020518571.tif 000061
【表４５】
2020518571.tif 000062
【００７２】
【表４６】
2020518571.tif 000063
【表４７】
2020518571.tif 000064
【表４８】
2020518571.tif 000065
【表４９】
2020518571.tif 000066
【表５０】
2020518571.tif 000067
【００７３】
【表５１】
2020518571.tif 000068
【表５２】
2020518571.tif 000069
【表５３】
2020518571.tif 000070
【表５４】
2020518571.tif 000071
【表５５】
2020518571.tif 000072
【表５６】
2020518571.tif 000073
【００７４】
前記の表１の化合物番号１−１５３は、限定されないが、その水和物、水和物および／または同位体、並びにその薬学的に許容可能な塩を含む。
「塩」としては、当技術分野において周知であるように、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物のイオンの形態の、対イオンとの組み合わせが挙げられる。例えば、アニオンの形態の酸は、例えばナトリウム、カリウムなどの金属カチオンなどのカチオンと、塩を形成することができ；ＮＨ４＋、またはテトラメチルアンモニウムなどのテトラアルキルアンモニウム塩などの様々なアミンのカチオン、またはトリメチルスルホニウムなどの他のカチオンと、塩を形成することができる。
【００７５】
「薬学的に許容可能な塩」は、ヒトへの使用について承認されている、対イオンから形成される塩であり、一般に非毒性である。
本開示の化合物の酸付加塩としては、例えば、無機酸または有機酸の添加によって合成される塩が挙げられる。無機酸の例としては、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸としては、限定はされないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸類の有機酸が挙げられ、その代表例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
【００７６】
本開示の化合物の塩基付加塩としては、限定はされないが、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩などの添加によって合成される塩が挙げられる。代表的な塩基付加塩としてはまた、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの、有機塩基から合成される塩が挙げられる。
【００７７】
「水和物」は、組成物中に水分子と共に存在する化合物である。組成物としては、一水和物、または二水和物などの、化学量論量の水を含むことができ、あるいは、不規則な量の水を含むことができる。本明細書で用いられる用語「水和物」は、固体形態をいう（すなわち、水溶液中の化合物は、水和されうるが、本明細書で用いられる用語としての水和物ではない）。
【００７８】
「溶媒和物」は、水が水以外の溶媒で置き換えられていること以外は、同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これもまた化学量論量または非化学量論量でありうる。本明細書で用いられる用語「溶媒和物」は、固体の形態をいう（すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されうるが、本明細書で用いられる用語としての溶媒和物ではない）。
【００７９】
用語「同位体」は、同じ数のプロトンを有するが、異なる数の中性子を有する原子をいい、式（Ｉ）の化合物の同位体としては、１つ以上の原子がその原子の同位体で置き換えられた任意の化合物が挙げられる。例えば、炭素１２は、炭素の最も一般的な形態であるが、６個のプロトンおよび６個の中性子を有し、一方で炭素１３は、６個のプロトンおよび７個の中性子を有し、炭素１４は、６個のプロトンおよび８個の中性子を有する。水素は２つの安定な同位体、重水素（１つのプロトンおよび１つの中性子）およびトリチウム（１つのプロトンおよび２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素１９が最も長寿命である。そのため、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、限定はされないが、１つ以上の炭素１２原子が、炭素１３および／または１４原子で置き換えられた式(Ｉ)の化合物、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムで置き換えられた式(Ｉ)の化合物、および／または１つ以上のフッ素原子がフッ素１９で置き換えられた式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００８０】
「立体異性体」は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に明示されていない限り、化合物のすべてのキラル、エナンチオマー、ジアステレオマー、および／またはラセミ体を含む。本発明の化合物は、記載から明らかなように、例えば、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％の重量純度への濃縮など、任意の濃縮度において、任意のまたは全ての不斉原子について濃縮または分解された光学異性体を含む。ラセミ、エナンチオマー、およびジアステレオマー混合物、並びに個々の光学異性体のいずれも、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマー対を実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明のいくつかの実施態様の範囲内である。
【００８１】
純粋なエナンチオマーは特定の方向に平面偏光を回転させるため、エナンチオマーは特に光学異性体と称される。光が時計回りに回転するとき、そのエナンチオマーは「（＋）」または右旋性の「ｄ」と表示され、その対応物は光を左回りに回転させ、「（−）」または左旋性の「ｌ」と表示される。いくつかの立体中心において異なるが、その他の点においては同じである立体異性体は、鏡像ではなく、そのためそれらはエナンチオマーではない。その代わり、それらはジアステレオマーと称される。ジアステレオマーはエナンチオマーではない任意の立体異性体である。
【００８２】
用語「ラセミ体」および「ラセミ混合物」は、しばしば同義で用いられる。ラセミ体は２つのエナンチオマーの等量混合物である。ラセミ体は、光学活性ではない（すなわち、その構成成分であるエナンチオマーが互いに打ち消しあうため、いずれの方向にも平面偏光を回転させない）ため、「（±）」と表示される。
【００８３】
いくつかの代表的な実施態様において、式（Ｉ）の「Ａ」基は、以下の構造：
【化１６】
2020518571.tif 000074
［式中、アスタリスク（＊）はキラル炭素を表す。］
を有する。
【００８４】
前記の開示は単一のキラル中心における立体配置を表すが、多くのキラル中心の存在により、立体異性体の多くの組み合わせが可能になること（例えば、２つのキラル中心は、４つの可能な配座を生じることなど）が理解されるべきである。前記の式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれか１つで示される構造を有する化合物は、任意の純度の程度において、任意のおよび全てのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー形態などの、１つ以上のキラル中心の存在によって生じるすべての立体異性体、並びにそのラセミ混合物を含むことが意図される。
【００８５】
さらに代表的な実施態様において、Ｒ２は、以下に記載されるように、Ｒ３で置換されたシクロヘキシルである。この実施態様において、表示される水素原子は、シスまたはトランス配置で存在することができる：
【化１７】
2020518571.tif 000075
そのため、前記の式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれか１つで示される構造を有する化合物はまた、前記のシスおよび／またはトランス異性体などの、幾何異性に関する立体異性体を含むことが意図される。
【００８６】
プロドラッグは、患者に投与されて、そこで酵素などの患者の体内の生化学物質の作用によって、インビボで物質が活性な医薬成分に変換されることができるような物質であることもまた理解されるべきである。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他の哺乳動物の血流において存在する内在性エステラーゼによって加水分解されうる、カルボン酸基のエステルが挙げられる。本発明のある実施態様において、患者に投与されて、そこで酵素などの患者の体内の生化学反応の作用によって、インビボで物質が式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のうちいずれか１つの構造を有する化合物、または表１の化合物に変換される、物質が提供される。
【００８７】
ある実施態様において、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物、表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤との組み合わせで含む、医薬組成物が提供される。
【００８８】
本明細書で用いられる、ＧＬＰ−１受容体を「調節する」化合物とは、当該化合物が直接的に、またはアロステリック相互作用によってのいずれかで、受容体と相互作用し、それによって調節するＧＬＰ−１受容体を活性化し、増強し、および／または刺激することを意味する。
【００８９】
ある実施態様において、本発明は、高親和性および選択性で、アゴニスト様式で、またはアクティベーターもしくは増強物質として、ＧＬＰ−１受容体を調節する化合物を含む。ある実施態様において、本発明の化合物はＧＬＰ−１受容体の正のアロステリックモジュレーターとして働く。
【００９０】
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物（すなわち、アゴニスト）によって、ＧＬＰ−１受容体を刺激する方法を提供する。当該発明は、本発明の化合物の適切な濃度で、受容体に接触させて、受容体の活性化をもたらすことに関する。接触は、例えば、規制当局の承認申請に関連する実験を行っている本発明の化合物のＧＬＰ−１受容体活性化活性を決定するアッセイを行う際に、インビトロで生じうる。
【００９１】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体を調節する方法はまた、インビボで、すなわち、ヒト患者または試験動物などの哺乳動物の生体内で生じうる。本発明の化合物は、前記の経路の１つ（例えば、経口）によって、生物に供給されうる、または身体組織内に局所的に提供されうる。本発明の化合物の存在下で、受容体の活性化が生じ、その効果を研究することができる。
【００９２】
ある実施態様において、有効量の本発明の化合物、またはそれを含む医薬組成物を、受容体と接触させることにより、生存している哺乳動物内でＧＬＰ−１受容体が処理される、ＧＬＰ−１受容体を調節するための方法が提供される。
【００９３】
ある実施態様において、対象（例えば、患者）に有益な効果をもたらすのに十分な頻度および期間で、有効量の本発明の化合物を対象に投与することによって、ＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に適応する対象において、異常状態を治療する方法が提供される。
【００９４】
「治療する」または「治療」は、障害もしくは疾患に関連する症状を軽減すること、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を阻害すること、または疾患もしくは障害を防止または予防することをいう。
【００９５】
「有効量」は、患者の有益な治療効果を生じるのに十分な分量をいう。例えば、本発明の化合物の「有効量」または「治療上の有効量」は、障害または症状に関連する症状を、全体的にまたは部分的に軽減し、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止もしくは遅延させ、または障害もしくは症状の予防もしくは予防を提供する化合物の分量をいう。特に「治療上の有効量」は、ＧＬＰ−１活性のモジュレーターとして作用することにより、目的の治療効果を達成するのに必要な用量および期間において、有効な分量をいう。治療上の有効量はまた、本発明の化合物のいずれかの毒性または有害な効果よりも、治療上の有効な効果が上回る量である。例えば、ＧＬＰ−１受容体の活性化が介在する異常状態の治療の文脈において、治療上の有効量のＧＬＰ−１受容体アゴニストは、異常状態を制御し、異常状態の進行を軽減し、または異常状態の症状を緩和するのに十分な分量である。使用される他の薬剤の投与量および製剤は、適用される場合、Physicians’ Desk Referenceの最新版に記載され、これは引用によって本明細書に援用される。
【００９６】
ある実施態様において、対象に有効な効果を提供するのに十分な頻度および期間で、有効量の本発明の化合物を対象に投与することによる、ＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に適応する対象における、異常状態の治療のための方法が提供され、ここで、異常状態としては、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、または代謝障害が挙げられる。ある実施態様において、対象は患者またはヒトである。いくつかの実施態様において、ヒトはＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、過度な食欲、不十分な満腹感、および代謝障害から成る群から選択される、疾患または症状を患っている、または発症するリスクがある。ある実施態様において、前記疾患はＩ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病である。
【００９７】
別の実施態様において、本発明によって提供される治療方法としては、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のために、本発明の化合物を対象（例えば、患者）に投与することが挙げられる。ＮＡＦＬＤは、肝臓脂質のホメオスタシスの乱れによって引き起こされると考えられており、少なくとも一部の患者は、ＮＡＳＨに進行しうる。ＮＡＦＬＤは２型糖尿病におけるインスリン抵抗性に関連し、ＧＬＰ１はインスリン感受性を向上させ、グルコース代謝を助ける。本発明の化合物は、脂肪酸の酸化の増加、脂質生合成の減少、および／または肝臓グルコース代謝の上昇に寄与することによって、この文脈において有用である（例えば、Lee et. al., Diabetes Metab. J. 36:262−267, 2012; Trevaskis et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302: G762−G772, 2012; Kim et al. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18: 333−339, 2014を参照されたい; 並びに、第ＩＩ相試験におけるリラグルチドの結果についてのArmstrong et. al., Journal of Hepatology 62: S187−S212, 2015を参照されたい）。
【００９８】
ある実施態様において、ＧＬＰ−１受容体の調節が医学的に適応する障害または異常状態の治療に適応する医薬の製造のための、本発明の化合物の使用方法が提供される。
【００９９】
ある実施態様において、本発明は、本明細書でさらに完全に説明される本発明の化合物などの、いくつかの化合物の合成方法を提供する。他のいくつかの実施態様において、本発明は、本明細書で説明される合成方法などに関連する、いくつかの中間体化合物を提供する。
【０１００】
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜２０に記載される、一般的な合成方法などの、当業者に既知の標準的な合成技術を用いて合成することができる。
【化１８】
2020518571.tif 000076
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；（ｉｉ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＨＣｌ３；（ｉｉｉ）ＤＩＥＡ、ＴＨＦ。
【化１９】
2020518571.tif 000077
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水。
【０１０１】
【化２０】
2020518571.tif 000078
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮＨ４Ｃｌ、鉄、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、水。
【化２１】
2020518571.tif 000079
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）酸によるカップリング：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、または酸塩化物によるカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０２】
【化２２】
2020518571.tif 000080
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）酸によるカップリング：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、または酸塩化物によるカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化２３】
2020518571.tif 000081
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）酸によるカップリング：ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、または酸塩化物によるカップリング：ＤＩＥＡ、ＤＣＭ。
【０１０３】
【化２４】
2020518571.tif 000082
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化２５】
2020518571.tif 000083
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０４】
【化２６】
2020518571.tif 000084
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化２７】
2020518571.tif 000085
試薬：（ｉ）１，１’−カルボニルジイミダゾール、メタンスルホンアミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＴＨＦ。
【０１０５】
【化２８】
2020518571.tif 000086
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化２９】
2020518571.tif 000087
試薬：ＰＧ１およびＰＧ２は保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧ１の脱保護：例えばＢｏｃ−アミンの脱保護：ＩＰＡ中の５−６Ｎ ＨＣｌ、ＤＣＭ。
【０１０６】
【化３０】
2020518571.tif 000088
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化３１】
2020518571.tif 000089
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０７】
【化３２】
2020518571.tif 000090
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化３３】
2020518571.tif 000091
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０８】
【化３４】
2020518571.tif 000092
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化３５】
2020518571.tif 000093
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；（ｉｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【０１０９】
【化３６】
2020518571.tif 000094
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【化３７】
2020518571.tif 000095
試薬：ＰＧは保護基であり、（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｉｉ）ＰＧの脱保護：例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護：ＴＦＡ、ＤＣＭ。
【実施例】
【０１１０】
化合物合成
ＮＭＲスペクトル
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）は、ジュウテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド（ｄ６−ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＮＭＲスペクトルはＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ６．０．３−５６０４を用いて処理した。
【０１１１】
ＬＣＭＳデータ
マススペクトル（ＬＣＭＳ）は、２つのシステムのうちいずれか１つを用いて得た：システム１：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−８、３．５μ（５０ｘ４．６ｍｍ）カラムを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／６１１０ ＨＰＬＣシステム、移動相Ｃとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水、および移動相Ｄとして、５ｍＭ酢酸アンモニウムを含むアセトニトリル、１ｍＬ／分の流速を用いた。方法１：１２分にわたり、２０％Ｄ（８０％Ｃ）から９５％Ｄ、２．８分間、９５％Ｄ、次いで０．２分間、２０％Ｄで保持。方法２：３分にわたり、２０％Ｄ（８０％Ｃ）から９５％Ｄ、次いで３．８分間、９５％Ｄ、次いで０．２分間、５％Ｄで保持。システム２：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ３．５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）カラムを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＬＣＭＳ、移動相Ａとして、０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いた。方法３：勾配は、２．５ｍＬ／分の流速で、１３．０分にわたり５−９５％移動相Ｂであり、次いで４．５ｍＬ／分の流速で、１．０分間にわたり９５％で保持した。方法４：勾配は、２．５ｍＬ／分の流速で、３．０分にわたり５−９５％移動相Ｂであり、次いで４．５ｍＬ／分の流速で、０．６分にわたり９５％で保持した。
【０１１２】
反応条件および略称
当該方法において用いられるピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、Aldrich Sure-Seal bottleまたはAcros AcroSeal乾燥溶媒から得て、窒素（Ｎ２）下で保管した。全ての反応は磁気攪拌し、温度は外部反応温度である。以下の略称を用いる：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（ｔ−ＢｕＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、室温（ＲＴ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）。
【０１１３】
精製
クロマトグラフィーは、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）、Ｔｅｌｏｓ（Ｋｉｎｅｓｉｓ）またはＧｒａｃｅ Ｒｅｓｏｌｖ（Ｇｒａｃｅ Ｄａｖｉｓｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを備えた、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ フラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いて行った。分取ＨＰＬＣ精製は、１）移動相Ａとして０．１％ギ酸を含む水、および移動相Ｂとして０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ（２１．２ｘ５０ｍｍ）カラム、勾配は７．５分にわたり４５−９５％移動相Ｂ、１分間９５％で保持、次いで１．５分にわたり４５％に戻し、２８ｍＬ／分の流速、または２）移動相Ａとして０．０４％トリフルオロ酢酸を含む水、および移動相Ｂとして０．０４％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルを用いた、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−８、５μｍ（１９ｘ１５０ｍｍ）カラム、勾配は７分にわたり２０−９５％移動相Ｂ、３分間９５％で保持、次いで２分にわたり２０％に戻し、２８ｍＬ／分の流速のいずれかを備えた、Ｗａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムを用いて行った。画分を２５４ｎｍにおけるＵＶ検出によって、または分子量によって回収し、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ−２を用いて留去した。
【０１１４】
一般的手順１．パラジウム触媒カップリング反応
ボロン酸またはボロン酸エステル（１．０〜１．３当量）、ハライド（１．０〜１．３当量）、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウム十水和物（２．０〜２．５当量）の溶液、およびジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を、ＴＨＦ、アセトニトリル、またはジオキサン（０．１〜０．２Ｍ）および水（０．２５〜０．５０Ｍ）中に合わせた。反応が完了するまで、８０〜１００℃に加熱した。反応液をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣで精製し、またはさらに精製を行わず次のステップに進むことができる。
【０１１５】
一般的手順２．ペプチドカップリングによるアミドの合成
アミン（１．０当量）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはＮＭＭ）（０〜３．０当量）の、ＤＣＭまたはＤＭＦ（０．０８〜０．１０Ｍ）中の溶液を、適切なカルボン酸（１．０〜１．５当量）で処理した。この混合物に、カップリング剤を加えた。カップリング剤は、適宜ＤＭＡＰ（０．０１〜１当量）と共にＨＡＴＵ（１．０５〜２．５当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）もしくはＤＭＡＰ（０．０１〜１当量）と共にＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）と共にＤＣＣ（１．１当量）、またはＤＭＡＰ（２．０当量）と共にＤＣＣ（１．５当量）でありうる。反応が完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応液をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した、あるいはさらに精製を行わず次のステップに進むことができる。
【０１１６】
一般的手順３．メチルまたはエチルエステルの酸への加水分解
エステル（１当量）の、ＴＨＦまたはジオキサンおよび水中の攪拌溶液に、ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ（１〜３当量）を加えた。反応混合物を最大６０℃で、最大１８時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＨまたはＨＣｌで中性にし、水で希釈するか、または濃縮した。反応混合物を水で希釈した場合、次いでＨＣｌを加えて、反応混合物を約２のｐＨに酸性化した。得られた沈殿を濾過によって単離し、生成物を得て、これはクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製し、または精製をせずに用いることができる。あるいは、エステル（１当量）のＤＣＥ中の溶液を、８０℃で２４〜７２時間、トリメチルスタンナンオール（９当量）で処理した。混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、相分離器を通過させ、有機層を濃縮して生成物を得て、クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣによって精製し、または精製を行わずに用いることができる。
【０１１７】
一般的方法４．ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸への脱保護、またはＢｏｃ−アミンの脱保護
ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはＢｏｃ−アミン（１当量）のＤＣＭ（０．０６Ｍ）中の溶液を、ＴＦＡ（０．１６〜０．３３Ｍ）、またはエーテルもしくはジオキサン（１０〜２当量）中の１〜４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応が完了するまで、反応混合物を室温または３０℃のいずれかで攪拌した。溶媒を留去し、生成物をクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製した。あるいは、反応が完了するまで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液を、室温で、ギ酸（０．０３Ｍ）で処理する。反応液をＤＣＭおよび水に分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、遊離酸を得て、これはクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣで精製しうる。
【０１１８】
一般的方法５．酸クロライドを介したアミドの合成
アミン（１当量）および塩基（ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、またはピリジン）（２〜３当量）の、ＤＣＭ（０．０６〜０．３０Ｍ）中の溶液を、適切な酸クロライド（１．０〜１．５当量）で処理した。反応が完了するまで、反応混合物を攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した。あるいは、粗製反応混合物をさらに精製を行わず、次のステップで用いることができる。
【０１１９】
５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピリミジン
【化３８】
2020518571.tif 000096
一般的方法１を用いて合成した。ｐ−トリルボロン酸（１４．１８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（２９．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１４０ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム（３３．２ｇ、３１３ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２８９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、混合物を冷却し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）で反応を停止させた。１Ｍ ＨＣｌ（３５０ｍＬ）をゆっくりと加え、生成物をＥＡ（２ｘ３５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、セライトで濾過し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）によって、１５ｇ（５８％）の５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H9BrN2 の計算値: 248.0; 観測値 249.1 [M+H]+、tR = 2.60 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 2H), 8.32 − 7.99 (m, 2H), 7.27 − 7.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
【０１２０】
５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリミジン
【化３９】
2020518571.tif 000097
５−ブロモ−２−（ｐ−トリル）ピリミジン（５．４１ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の、クロロホルム（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、還流下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、次いで２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．５３５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物を冷却し、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘプタン）によって、３．９ｇ（５５％）の５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H8Br2N2 の計算値: 325.9; 観測値 327.0 [M+H]+、tR = 2.62 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 2H), 8.39 − 8.28 (m, 2H), 7.65 − 7.56 (m, 2H), 4.79 (s, 2H).
【０１２１】
Ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１
【化４０】
2020518571.tif 000098
５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリミジン（３．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート（３．７０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＥＡ（４．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間加熱還流し、次いで一晩冷却させた。混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルから再度スラリー化し、１．４６ｇ（４１％）のｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１を得た。LCMS-ESI (m/z) C17H20BrN3O2 の計算値: 377.1; 観測値 378.1 [M+H]+、tR = 1.42 分 (方法 4)。
【０１２２】
Ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−２
【化４１】
2020518571.tif 000099
一般的方法１を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１（０．９６９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および２−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（８．５ｍＬの０．９Ｍ水溶液、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９９ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで冷却させ、水（３０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機性抽出物を合わせて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ／イソヘキサン）によって、６１８ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−２を得た。LCMS-ESI (m/z) C31H43N3O2 の計算値: 489.3; 観測値 490.4 [M+H]+、tR = 2.58 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (s, 2H), 8.42 − 8.25 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.36 − 6.06 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.45 − 2.23 (m, 3H), 1.95 − 1.90 (m, 2H), 1.74 (app q, J = 12.4 Hz, 5H), 1.40 − 1.30 (m, 10H), 1.21 − 0.85 (m, 7H), 0.83 − 0.76 (m, 5H).
【０１２３】
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−ニトロベンズアミド）アセテート
【化４２】
2020518571.tif 000100
一般的方法２を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−グリシネート ＩＮＴ−２（２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（０．９７５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ＤＩＥＡ（３．６ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。１時間後、混合物を冷却し、次いで水（５０ｍＬ）で処理した。沈殿を濾過によって回収し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄し、１．３５ｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−ニトロベンズアミド）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C38H46N4O5 の計算値: 638.3; 観測値 639.4 [M+H]+、tR = 3.50 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.20 (app t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (app dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (br s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 2.46 − 2.35 (m, 2H), 2.30 − 2.23 (m, 1H), 1.98 − 1.90 (m, 2H), 1.75 (app q, J = 12.6 Hz, 4H), 1.44 − 1.31 (m, 10H), 1.30 − 0.90 (m, 7H), 0.87 − 0.76 (m, 5H).
【０１２４】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−３
【化４３】
2020518571.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−ニトロベンズアミド）アセテート（４．３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）および水（９ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．８３７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液、および鉄（１．９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を加熱還流した。３時間後、混合物を、セライトパッドを介して熱時濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をさらにＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して分離した。溶媒を留去して、灰白色の固形物を得た。これをＤＣＭ（３００ｍＬ）に取り込み、水（１００ｍＬ）およびブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで疎水性フリットを介して分離し、溶媒を留去して、３．７２ｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−３を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H48N4O3 の計算値: 608.4; 分子量は観測されなかった、tR = 3.45 分 (方法 4)。
【０１２５】
２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸 化合物１
【化４４】
2020518571.tif 000102
２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．７５０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を０℃に冷却した。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、冷却槽を除去した。さらに１時間後、混合物を留去して、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液を滴下して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−３（１．３ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に０℃で加えた。１０分後、冷却槽を除去した。さらに０．５時間後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、留去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（８ｍＬ）で攪拌した。２時間後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、次いで水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、溶媒を留去し、残留物をトルエン（５０ｍＬ）で除去した。残留物をＥＡ（４０ｍＬ）から再結晶させ、粗製生成物を得た。これを次いで、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で処理した。１時間攪拌した後、沈殿を濾過によって回収し、１．３３４ｇ（８１％）の２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸  化合物１を得た。LCMS-ESI (m/z) C44H47F3N4O5 の計算値: 768.3; 観測値 769.3 [M+H]+、tR = 13.10 分 (方法 3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (br s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.52 − 8.25 (m, 2H), 7.63 (app t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.54 − 7.32 (m, 5H), 7.23 − 7.18 (m, 2H), 6.47 (br s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.86 − 3.82 (m, 5H), 2.46 − 2.19 (m, 2H), 2.01 − 1.94 (m, 2H), 1.84 − 1.76 (m, 4H), 1.41 − 1.30 (m, 2H), 1.24 − 0.93 (m, 7H), 0.91 − 0.82 (m, 5H).
【０１２６】
（（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）安息香酸
【化４５】
2020518571.tif 000103
２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３．２５ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＤＭＦ（３滴）、次いで塩化オキサリル（１．５ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、冷却槽を除去した。さらに２時間後、溶媒を留去して、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込んだ。得られた溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（２．６８ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に−１０℃で加え、内部温度を−５℃未満に維持した。混合物をゆっくりと昇温させ、氷水（２００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびイソヘキサン（１００ｍＬ）の混合物にゆっくりと注いだ。１０分後、沈殿を濾過によって回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）、イソヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）で順次洗浄した。濾過ケーキを真空オーブンで乾燥させ、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取り込み、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を氷水（１００ｍＬ）およびイソヘキサン（１００ｍＬ）の混合物に注ぎ、生成物を濾過によって回収し、水（２ｘ２０ｍＬ）、イソヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５ｍＬ）で順次洗浄した。濾過ケーキを真空オーブンで乾燥させ、３．８６ｇ（７９％）の４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）安息香酸を得た。LCMS-ESI (m/z) C17H14F3NO4 の計算値: 353.1; 観測値 354.0 [M+H]+、tR = 1.94 分 (方法 4)。
【０１２７】
メチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）アミノ）アセテート
【化４６】
2020518571.tif 000104
５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）フェニル）ピリミジン（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌混合物に、メチル ２−アミノアセテート、ＨＣｌ（０．９２８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃に加熱した。１．５時間後、混合物を冷却させ、次いでＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）によって、５９０ｍｇ（７２％）のメチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）アミノ）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C14H14BrN3O2 の計算値: 335.0; 観測値 336.1 [M+H]+、tR = 1.06 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 2H), 8.34 − 8.22 (m, 2H), 7.52 − 7.33 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.61 (br s, 1H).
【０１２８】
Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−４
【化４７】
2020518571.tif 000105
一般的方法２を用いて合成した。４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）安息香酸（４１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、メチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）アミノ）アセテート（３２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。１６時間後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）によって、６４９ｍｇ（１００％）のＮ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−４を得た。LCMS-ESI (m/z) C31H26BrF3N4O5 の計算値: 670.1; 観測値 671.1 [M+H]+、tR = 2.64 分 (方法 4)。
【０１２９】
化合物２は、一般的方法１、次いで３を用いて、メチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾイル）−グリシネート ＩＮＴ−４から合成した。
化合物３〜１０、１２５、および１４８〜１５２は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−２から合成した。
化合物１１および１２は、一般的方法２、次いで４を用いて、化合物１から合成した。
化合物１３、１４、１５、１１２、および１１３は、一般的方法２、次いで３を用いて、化合物１から合成した。
【０１３０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド） ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−５
【化４８】
2020518571.tif 000106
一般的方法２を用いて合成した。ＤＩＥＡ（０．９７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（０．５６０ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．７８４ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１（０．６００ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ、次いで２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／イソヘキサン）によって、０．３５ｇ（３１％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−フェニル）アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−５を得た。 LCMS-ESI (m/z) C34H32BrF3N4O5 の計算値: 712.2; 713.1の観測値 [M+H]+、tR = 2.97 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.47 − 8.16 (m, 2H), 7.63 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.40 − 7.34 (m, 2H), 7.28 − 7.14 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.85 − 3.82 (m, 5H), 1.42 (s, 5H), 1.32 (s, 4H).
【０１３１】
化合物１６、１７、７７−８１、および９４−９６は、一般的方法１、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−５から合成した。
１−（３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１８のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで３を用いて、メチル ピペリジン−４−カルボキシレートおよび３−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸から合成した。
１−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（化合物１９のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで３を用いて、メチル ピペリジン−４−カルボキシレートおよび２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸から合成した。
３−クロロ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物２０のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−３−クロロ安息香酸から合成した。
【０１３２】
３−メトキシ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物２１のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−３−メトキシ安息香酸から合成した。
２−メトキシ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物２２のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−２−メトキシ安息香酸から合成した。
５−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピコリン酸（化合物２３のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび５−アミノピコリン酸から合成した。
２−クロロ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物２４のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−２−クロロ安息香酸から合成した。
【０１３３】
３−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物３２のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−３−シアノ安息香酸から合成した。
２−ブロモ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物３３のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ４−アミノ−２−ブロモベンゾエートから合成した。
６−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ニコチン酸（化合物４６のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ６−アミノニコチネートから合成した。
６−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−カルボン酸（化合物５７のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドおよびメチル ６−アミノピリダジン−３−カルボキシレートから合成した。
【０１３４】
６−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピリダジン−３−カルボン酸（化合物５８のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ６−アミノピリダジン−３−カルボキシレートから合成した。
５−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピラジン−２−カルボン酸（化合物６４のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ５−アミノピラジン−２−カルボキシレートから合成した。
２，３−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−安息香酸（化合物６７のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−２，３−ジクロロ安息香酸から合成した。
２，３−ジクロロ−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸（化合物６８のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドおよび４−アミノ−２，３−ジクロロ安息香酸から合成した。
【０１３５】
３−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）プロパン酸（化合物７２のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノプロパノエートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｌ−プロリン（化合物７３のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−プロリネートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
１−（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）アゼチジン−３−カルボン酸（化合物８２のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル アゼチジン−３−カルボキシレートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
５−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）フラン−２−カルボン酸（化合物８３のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、メチル ５−アミノフラン−２−カルボキシレートおよび２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドから合成した。
【０１３６】
５−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物８４のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、メチル ５−アミノチオフェン−２−カルボキシレートおよび２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドから合成した。
５−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸（化合物９７のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、メチル ５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートおよび２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドから合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｌ−アラニン（化合物９８のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−アラニネートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｌ−バリン（化合物９９のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｌ−バリナートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
【０１３７】
５−（２−（４−メトキシ−フェニル）アセトアミド）ピリミジン−２−カルボン酸（化合物１０５のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ５−アミノピリミジン−２−カルボキシレートから合成した。
５−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ピリミジン−２−カルボン酸（化合物１０６のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライドおよびメチル ５−アミノピリミジン−２−カルボキシレートから合成した。
２−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）シクロペンタン−１−カルボン酸（化合物１０７のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドおよび２−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸から合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｌ−チロシン（化合物１０８のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、メチル Ｌ−チロシネートおよび２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドから合成した。
【０１３８】
３−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）シクロペンタン−１−カルボン酸（化合物１０９のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドおよび３−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸から合成した。
２−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）オキサゾール−５−カルボン酸（化合物１１０のカルボン酸）は、一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドおよび２−アミノオキサゾール−５−カルボン酸から合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｌ−フェニルアラニン（化合物１１４のカルボン酸）は、一般的方法５、次いで３を用いて、メチル Ｌ−フェニルアラニネートおよび２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライドから合成した。
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−Ｄ−アラニン（化合物１１５のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｄ−アラニネートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
【０１３９】
（Ｒ）−２−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）酪酸（化合物１１６のカルボン酸）は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−２−アミノブタノエートおよび２−（４−メトキシフェニル）酢酸から合成した。
化合物１８−２４、３２、３３、４６、５７、５８、６４、６７、６８、７２、７３、８２−８４、９７−９９、１０５−１１０、１１４−１１６は、一般的方法２、次いで４を用いて、適切なカルボン酸と共に、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−２から合成した。
【０１４０】
メチル ２−ブロモ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾエート
【化４９】
2020518571.tif 000107
一般的方法５を用いて、２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルクロライド（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびメチル ４−アミノ−２−ブロモベンゾエート（７３０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）から合成して、５５０ｍｇ（３３％）のメチル ２−ブロモ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾエートを得た。LCMS-ESI (m/z) C18H15BrF3NO4 の計算値: 445.0、観測値 446.0 [M+H]+、tR = 2.49 分 (方法 4)。
【０１４１】
２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）安息香酸
【化５０】
2020518571.tif 000108
ＮＭＰ（７．２２ｍＬ）中のメチル ２−ブロモ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）ベンゾエート（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、シアン化銅（８７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で１８時間加熱した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えて、層を分離した。水層をＥＡ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥＡ／イソヘキサン）によって精製し、０．１４０ｇ（５２％）のメチル ２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾエートを得た。
一般的方法３を用いて合成した。メチル ２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）ベンゾエート（０．１４０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５５ｍＬ）中の溶液に、０．４Ｍ ＬｉＯＨ（１．３７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４時間後、反応混合物を真空で留去して、０．１３８ｇ（９９％）の２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）安息香酸を得た。
【０１４２】
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−シアノ−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−アセトアミド）ベンズアミド）アセテート
【化５１】
2020518571.tif 000109
一般的方法２を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−グリシネート ＩＮＴ−２（０．１１７ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）安息香酸（０．３５７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌混合物に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．２４６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（０．２８６ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。ＥＡ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて、カラムクロマトグラフィー（０−６０％ＥＡ／ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製し、０．１０９ｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−シアノ−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド）−アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C49H54F3N5O5 の計算値: 849.4、分子量は観測されなかった、tR = 3.48 分 (方法4)。
【０１４３】
Ｎ−（２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）ベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシン  化合物４７
【化５２】
2020518571.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−シアノ−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロ−メチル）フェニル）アセトアミド）ベンズアミド）アセテート（０．０４７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の試料を、ギ酸（２ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）中で、室温で７時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて、層を分離した。有機層を回収し、真空で留去して、カラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥＡ（１％酢酸）／ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製し、０．００６ｇ（１３％）のＮ−（２−シアノ−４−（２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−ベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシン  化合物４７を得た。LCMS-ESI (m/z) C45H46F3N5O5 の計算値: 793.4、観測値 794 [M+H]+、tR = 11.42 分 (方法 3)。
【０１４４】
化合物２５−２８、３０、３１、３４−４５、４８−５１、５３、５５、５６、６５、６６、６９、７４−７６、８５、９２、９３および１５３は、一般的方法２、次いで４を用いて、適切なカルボン酸と共に、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−３から合成した。
【０１４５】
４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸
【化５３】
2020518571.tif 000111
一般的方法２を用いて合成した。２−（４−メトキシフェニル）酢酸（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノベンゾエート（１．１６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．４７７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、さらに２−（４−メトキシフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、順次ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。溶媒をＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り込み、ＴＦＡ（１５ｍＬ）で攪拌した。４時間後、混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して分離した。溶媒を留去して、１．０２ｇ（５９％）の４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸を得た。LCMS-ESI (m/z) C16H15NO4 の計算値: 285.1; 観測値 286.0 [M+H]+、tR = 1.70 分 (方法 4)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.00 − 7.81 (m, 2H), 7.80 − 7.60 (m, 2H), 7.37 − 7.14 (m, 2H), 6.99 − 6.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 2H).
【０１４６】
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）アセテート
【化５４】
2020518571.tif 000112
一般的方法２を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−グリシネート ＩＮＴ−２（２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２．２５ｍｍｏｌ）および４−（２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド）安息香酸（１．２８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．９６ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶媒を留去して、残留物をＡＣＮ（１００ｍＬ）から再スラリー化した。カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＤＣＭ／イソヘキサン）によって、１．９０５ｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）アセテートを得た。LCMS-ESI (m/z) C47H56N4O5 の計算値: 756.4; m/zは観測されなかった、tR = 3.47 分 (方法 4)。
【０１４７】
２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸  化合物２９
【化５５】
2020518571.tif 000113
一般的方法４を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル ２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）アセテート（１．９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を留去して、残留物をＡＣＮ（１００ｍＬ）から再スラリー化させ、１．５ｇ（８５％）の２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンズアミド）酢酸  化合物２９を得た。LCMS-ESI (m/z) C43H48N4O5 の計算値: 700.4; 観測値 701.1 [M+H]+、tR = 3.30 分 (方法 4)。
【０１４８】
Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）ベンズアミド  化合物５２
【化５６】
2020518571.tif 000114
２−（Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド）ベンズアミド）酢酸  化合物２９（１．３ｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、４０℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２０３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、混合物をメタンスルホンアミド（１．０８０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．７ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液で処理した。４時間後、混合物を冷却させ、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、順次１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって、１．０５ｇ（７３％）のＮ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）ベンズアミド  化合物５２を得た。LCMS-ESI (m/z) C44H51N5O6S の計算値: 777.4; 観測値 778.1 [M+H]+、tR = 10.83 分 (方法 3)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.51 − 8.22 (m, 2H), 7.67 − 7.63 (m, 2H), 7.56 − 7.31 (m, 4H), 7.25 − 7.22 (m, 2H), 6.93 − 6.83 (m, 2H), 6.46 (dt, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.56 − 2.26 (m, 3H), 2.04 − 1.89 (m, 2H), 1.87 − 1.70 (m, 4H), 1.41 − 1.27 (m, 2H), 1.24 − 0.91 (m, 6H), 0.90 − 0.81 (m, 5H).
【０１４９】
化合物５４および６１は、一般的方法２、次いで４を用いて、化合物２９から合成した。
化合物５９、６０、および６２は、一般的方法２、次いで３を用いて、化合物２９から合成した。
【０１５０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−アミノピラジン−２−カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート
【化５７】
2020518571.tif 000115
５−アミノピラジン−２−カルボン酸（２２５．４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４１８．７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３８１．１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−２（５３０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（０から７０％のＥＡ／ヘキサン）で精製し、６２８ｍｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−アミノピラジン−２−カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネートを白色の固形物として得た。LCMS-ESI (m/z) C36H46N6O3 の計算値: 610.8; 観測値 611.1[M+H]+、tR = 4.873 分 (方法 2)。
【０１５１】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（５−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ピラジン−２−カルボニル）グリシネート
【化５８】
2020518571.tif 000116
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（５−アミノピラジン−２−カルボニル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート（６００．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（４７．０４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、６０％鉱油分散物）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で１時間攪拌した。２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロライド（５４２．７８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を上記溶液に０℃で加え、反応混合物を室温に昇温させた。混合物を１８時間攪拌した。ＴＨＦ溶媒を留去した後、反応混合物をＥＡで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、０から７０％）で精製して、３５０ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（５−（２−（４−メトキシ−フェニル）アセトアミド）ピラジン−２−カルボニル）グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C45H54N6O5 の計算値: 758.9; 観測値 759.3 [M+H]+、tR = 5.053 分 (方法 2)。
【０１５２】
Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（５−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ピラジン−２−カルボニル）グリシン  化合物６３
【化５９】
2020518571.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（５−（２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド）ピラジン−２−カルボニル）グリシネート（３５０．０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加え、混合物を４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、０から１０％）で精製して、１８３ｍｇ（５７％）のＮ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（５−（２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド）ピラジン−２−カルボニル）グリシン 化合物６３を得た。LCMS-ESI (m/z) C41H46N6O5 の計算値: 702.8; 観測値 703.0 [M+H]+、tR = 8.797 分 (方法 1)。
【０１５３】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート（ＩＮＴ−６）
【化６０】
2020518571.tif 000118
一般的方法２を用いて合成した。４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）安息香酸（１．０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１（１．９９ｇ、純度８０％、４．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３５ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液を、滴下して加えたＨＡＴＵ（１．２３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（０−７０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、１．３９ｇ（６１．８％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンゾイル）−グリシネート ＩＮＴ−６を得た。LCMS-ESI (m/z) C33H33BrN4O5 の計算値: 644.2、観測値 644.8 [M+H]+、tR = 3.859 分 (方法 2)。
【０１５４】
化合物７０、８６−９１、および１００−１０３は、一般的方法１、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）ベンゾイル）グリシネート ＩＮＴ−６から合成した。
【０１５５】
（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシン
【化６１】
2020518571.tif 000119
一般的方法２を用いて合成した。２−（４−メトキシフェニル）酢酸（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（８．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル グリシネート ヒドロクロライド（４．０２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．３４ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を加えて、３時間攪拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。中間体をクロマトグラフィー（０−１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、３．５ｇのｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシネートを得た。この中間体をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で１８時間処理した。溶媒を真空で留去し、２．７９ｇ（５２％）の（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシンを得た。LCMS-ESI (m/z) C11H13NO4 の計算値: 223.1; 観測値 224.3 [M+H]+、tR = 0.63 分 (方法 2)。
【０１５６】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）−グリシル）グリシネート
【化６２】
2020518571.tif 000120
一般的方法２を用いて合成した。（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシン（２．９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４．２７ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート ＩＮＴ−１（４．１１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．６９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を留去した。中間体をクロマトグラフィー（０−１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製し、３．８２ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C28H31BrN4O5 の計算値: 583.5; 観測値 584.3 [M+H]+、tR = 3.82 分 (方法 2)。
【０１５７】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネート
【化６３】
2020518571.tif 000121
一般的方法１を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネート（１．０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および２−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．３ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）中の攪拌溶液に、炭酸ナトリウム十水和物（０．９８ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、暗褐色の固形物をＤＣＭに溶解させ、セライトに乗せ、クロマトグラフィー（０−１００％ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、５４２ｍｇ（４５％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C42H54N4O5 の計算値: 694.4、観測値 695.1 [M+H]+、tR = 12.30 分 (方法 1)。
【０１５８】
Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシン  化合物７１
【化６４】
2020518571.tif 000122
一般的方法４を用いて合成した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネート（３２９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去して、残留物をアセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）と共に共沸させた。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の攪拌溶液に滴下して加えた。得られた沈殿を濾過し、乾燥させて、２８０ｍｇ（９３％）のＮ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシン  化合物７１を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H46N4O5 の計算値: 638.4、観測値 639.1 [M+H]+、tR = 8.09 分 (方法 1)。
【０１５９】
化合物１０４および１１１は、一般的方法２、３、次いで４を用いて、化合物１から合成した。
化合物１１７〜１２１は、一般的方法１、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシネートから合成した。
【０１６０】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート
【化６５】
2020518571.tif 000123
一般的方法２を用いて合成した。（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３００ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４２７μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液を、一度に加えたＨＡＴＵ（６２９ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物が黄色に変化し、室温で５分間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−グリシネート ＩＮＴ−２（６００ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、沈殿を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。沈殿をＤＣＭ中に溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、クロマトグラフィー（０−１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、５８３ｍｇ（７３．５％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C38H54N4O5 の計算値: 646.4、観測値 547.1 [M-Boc]+、tR = 5.246 分 (方法 2)。
【０１６１】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−グリシルグリシネート（ＩＮＴ−７）
【化６６】
2020518571.tif 000124
一般的方法４を用いて合成した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート（３８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、イソプロパノール中の５〜６Ｎ塩酸（１．０９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温に昇温させ、２時間攪拌した。溶媒を全て留去させ、３４０ｍｇ（９７％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−グリシルグリシネート ＩＮＴ−７を、塩酸塩として得て、これはｔｅｒｔ−ブチル エステルが除去された場合、〜１２％の物質を含む。LCMS-ESI (m/z) C33H46N4O3 の計算値: 546.4、観測値 547.1 [M+H]+、tR = 4.982 分 (方法 2)。
化合物１２２−１２４、１２７、および１２９−１４７は、一般的方法２、次いで４を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−グリシルグリシネート ＩＮＴ−７から合成した。
【０１６２】
５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン
【化６７】
2020518571.tif 000125
一般的方法１を用いて、（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（８５８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から合成し、６５４ｍｇ（４９％）の５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジンを得た。LCMS-ESI (m/z) C12H11BrN2O の計算値: 278.01、観測値 278.9 [M+H]+、tR = 2.66 分 (方法 4)。
【０１６３】
Ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）アミノ）アセテート
【化６８】
2020518571.tif 000126
クロロホルム（１１．７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ピリミジン（６５４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５４１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−２，２’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（５７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を攪拌し、還流によって１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で留去して、８３８ｍｇの粗製５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル）ピリミジンを得た。
ＴＨＦ（１９．５１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−（ブロモメチル）−３−メトキシフェニル）ピリミジン（８３８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−アミノアセテート ヒドロクロライド（１１７７ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２１５ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらにＥＡ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。残留物をクロマトグラフィー（０％〜１０％ＴＨＦ／ＤＣＭ）によって精製し、１４７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）アミノ）アセテート（１４．６１％）を無色の固形物として得た。LCMS-ESI (m/z) C18H22BrN3O3 の計算値: 407.08、観測値 407.9 [M+H]+、tR = 1.54 分 (方法 4)。
【０１６４】
Ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）グリシネート
【化６９】
2020518571.tif 000127
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）アミノ）アセテート（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５２ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）から、一般的方法１を用いて合成し、４６ｍｇ（２４％）のｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C32H45N3O3 の計算値: 519.35、観測値 520.2 [M+H]+、tR = 2.62 分 (方法 4)。
【０１６５】
Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシン  （化合物１２６）
【化７０】
2020518571.tif 000128
一般的方法２を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル （４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）グリシネート（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および２−（２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド）酢酸（２１．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成し、５０ｍｇ（７５％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシ−フェニル）アセチル）グリシル）グリシネートを得て、これを一般的方法４に記載されるように処理して、３７ｍｇ（７９％）のＮ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシベンジル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）アセチル）グリシル）グリシン（化合物１２６）を得た。LCMS-ESI (m/z) C39H48N4O6 の計算値: 668.4、観測値 669.1 [M+H]+、tR = 10.62 分 (方法 3)。
【０１６６】
Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセチル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート
【化７１】
2020518571.tif 000129
一般的方法１を用いて合成した。２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ（２０９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）−Ｎ−グリシルグリシネート（ＩＮＴ−７）（３２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。０℃で１時間攪拌し、反応混合物を室温に昇温させ、３時間攪拌した。さらにＤＩＥＡ（２０９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコに、ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＩＥＡ（２０９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１０分間攪拌した。この活性化酸を、下の反応混合物に加え、室温で１５分間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、乾燥させて、粗製物質を得て、これをクロマトグラフィー（０−１００％ＤＣＭ／ヘキサン中のＥＡ）によって精製し、２７５ｍｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセチル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネートを得た。LCMS-ESI (m/z) C42H51N5O7S の計算値: 769.4、観測値 770.0 [M+H]+、tR = 4.80 分 (方法 2)。
【０１６７】
Ｎ−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセチル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシン  化合物１２８
【化７２】
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一般的方法４を用いて合成した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル Ｎ−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセチル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシネート（２７５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｘ５ｍＬ）で共沸させ、２４０ｍｇ（９４％）のＮ−（（２−（１，１−ジオキシド−３−オキソベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセチル）グリシル）−Ｎ−（４−（５−（（１’ｒ，４’ｒ）−４’−エチル−［１，１’−ビ（シクロヘキサン）］−３−エン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）グリシン  化合物１２８を得た。LCMS-ESI (m/z) C38H43N5O7S の計算値: 713.3、観測値 714.0 [M+H]+、tR = 7.44 分 (方法 1)。
【０１６８】
代表的な化合物、およびそれらの対応する分析データを表２に示し、ここでＬＣＭＳデータは方法１および３を用いて回収した（前記の一般的方法を参照されたい）。
【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【０１６９】
【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【０１７０】
生物学的アッセイ
ＥＣ２０ＧＬＰ−１（９−３６）ＰＡＭ ｃＡＭＰアッセイ：一定濃度のＧＬＰ−１（９−３６）の存在下における、化合物の用量応答
ヒトＧＬＰ−１Ｒ ＣＲＥ−ｂｌａ ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、成長培地（ＤＭＥＭ−高グルコース、１０％透析ＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン／１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、５μｇ／ｍＬ ブラストサイジン、６００ μｇ／ｍＬハイグロマイシン）で培養し、トリプシン処理し、懸濁液中、１２μＬのアッセイ緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中に５０００細胞／ウェルで、３８４ウェル白色平底プレートに播種した。５ｘ濃度のそれぞれの化合物を、１．５ｍＭ ＩＢＭＸおよび４％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に、１０から０．０１μＭ（１１段階）の範囲の最終濃度に希釈した。ＧＬＰ−１（９−３６）を、１．５ｍＭ ＩＢＭＸおよび４％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に、４．２μＭ（３０ｘ）から６０ｎＭの最終アッセイ濃度に希釈した。それぞれの化合物濃度（５ｘ）を加え（３μＬ）、次いで０．５μＬのＧＬＰ−１（９−３６）を加え、細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。シリコン化チップを用いて、ペプチドをウェルに加えた。反応を停止させ、ｃＡＭＰの量をＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ ｃＡＭＰキットを用いて製造指示書に従って定量し、発光をスペクトルＭａｘ Ｍ５ Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ マイクロプレートリーダーを用いて検出した。ｃＡＭＰ標準曲線を用いて、発光を総ｃＡＭＰに変換し、データを非線形回帰によって解析し、それぞれの化合物のＥＣ５０およびＥｍａｘを決定した。
【０１７１】
ペプチド配列：
GLP−1 (7−36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2 (配列番号：１)
GLP−1 (9−36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR−NH2 (配列番号：２)
ＧＬＰ−１（７−３６）は、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔから購入した。ＧＬＰ−１（９−３６）は、Ｂｉｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．から購入した。
【０１７２】
代表的な化合物についての活性データは、以下の表３に記載する。表３において、ＥＣ２０ ＧＬＰ−１（９−３６） ＰＡＭ活性範囲は、以下のように表される：「＋」は＜０．８μＭの活性を表し；「＋＋」は０．８μＭおよび２．５μＭの間の活性を表し；「＋＋＋」は２．５から５μＭの間の活性を表し；「＋＋＋＋」は５から１０μＭの間の活性を表す。
【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【０１７３】
【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【０１７４】
本出願が優先権を主張する、米国仮特許出願第６２／４９１，８９２号（２０１７年４月２８日出願）は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
本明細書において言及される、および／または出願データシートに列挙される、全ての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許出願は、引用によってその全体が本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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