(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示され、その可変基はすべて本明細書にて定義されるとおりであるところの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的ＲＯＣＫ阻害剤である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を用いる、心臓血管、平滑筋、腫瘍性、神経病理学的、自己免疫性、線維性、および／または炎症性障害の治療方法にも関する。2020526556.tif 000313
2020526556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020526556.tif 000281
［式中：
環Ａは、５員のヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）および二環式ヘテロ環より選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１ａはＣ（Ｏ）Ｒ４であるか；またはＲ１とＲ１ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって式（Ｉａ）；
【化２】
2020526556.tif 000282
で示される環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ５はＨであるか；またはＲ２およびＲ５は一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲ２およびＲ５はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換される；ただし、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のすべてがＨであることはなく；
Ｒ７は、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９は、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＯＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒ１０は、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されてもよく）より独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル（０−４個のＲｄで置換される）、Ｃ１−３アルキル（０−４個のＲｄで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒｂは、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｃは、各々、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する）より独立して選択され、ここで各環部分は０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、各々、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化３】
2020526556.tif 000283
［式中：
【化４】
2020526556.tif 000284
は
【化５】
2020526556.tif 000285
より選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４は、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９は、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＯＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒ１０は、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨおよびＣＮで置換されてもよく）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択されるか；あるいはまた、ＲａおよびＲａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレンおよびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒｂは、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｃは、各々、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを含有する）より独立して選択され、ここで各環部分は０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、各々、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化６】
2020526556.tif 000286
が
【化７】
2020526556.tif 000287
より選択され；
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化８】
2020526556.tif 000288
【化９】
2020526556.tif 000289
【化１０】
2020526556.tif 000290
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２カルボサイクル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２カルボサイクル、ＳＯ２ヘテロサイクル、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；あるいはまた、ＲａおよびＲａがそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；および
Ｒｂが、各々、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される、
ところの請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化１１】
2020526556.tif 000291
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１２】
2020526556.tif 000292
より選択されるヘテロサイクルを形成し；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される
ところの請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化１３】
2020526556.tif 000293
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１４】
2020526556.tif 000294
より選択されるヘテロサイクルを形成し；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される
ところの請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化１５】
2020526556.tif 000295
が
【化１６】
2020526556.tif 000296
より選択され；
Ｒ３が、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が
【化１７】
2020526556.tif 000297
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２より独立して選択される
ところの請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化１８】
2020526556.tif 000298
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択される
ところの請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2020526556.tif 000299
［式中：
【化２０】
2020526556.tif 000300
は
【化２１】
2020526556.tif 000301
より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、および−（ＣＨ２）−４−６員のヘテロアリール（炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−２個のヘテロ原子を含む）より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化２２】
2020526556.tif 000302
［式中：
【化２３】
2020526556.tif 000303
は
【化２４】
2020526556.tif 000304
より選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニルおよび−（ＣＨ２）−４−６員のヘテロアリール（炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−２個のヘテロ原子を含む）より選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
【化２５】
2020526556.tif 000305
が
【化２６】
2020526556.tif 000306
であり；
Ｒ３がＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４が
【化２７】
2020526556.tif 000307
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、およびＯＨより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が６員のアリールおよび６員のヘテロサイクルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される
ところの請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
【化２８】
2020526556.tif 000308
が
【化２９】
2020526556.tif 000309
より選択され；
Ｒ３が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化３０】
2020526556.tif 000310
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨＲ８、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｂで置換される）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル（０−２個のＲｄで置換される）より独立して選択され；
Ｒｄがハロゲンであり；および
ｐが、各々、０、１および２より独立して選択される
ところの請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
【化３１】
2020526556.tif 000311
が
【化３２】
2020526556.tif 000312
であり；
Ｒ２が１−４個のＲ７で置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される
ところの請求項８に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として用いるための、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒｈｏキナーゼの異常活性に付随する障害の予防および／または治療において用いるための、請求項１−１２のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
障害が、心臓血管障害、平滑筋関連障害、線維症、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫障害からなる群より選択されるところの、使用のための請求項１５に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
心臓血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、発作、脳血管疾患、心不全、冠状動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄症、血管攣縮、高血圧症、および肺高血圧症からなる群より選択されるところの、使用のための請求項１５に記載の化合物、その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１７年７月１２日付け出願の米国仮特許出願番号６２／５３１,５６３について、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．  §１１９（ｅ）の規定に従って優先権を主張するものであり、その内容をすべて本明細書に組み込むものとする。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である、新規な５員のまたは二環式のヘテロ環アミドおよびそのアナログに、それらを含有する組成物に、例えばＲｈｏキナーゼの異常活性に付随する障害の治療または予防のためにそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒｈｏ−Ｋｉｎａｓｅ（ＲＯＣＫ）は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの構成員である。ＲＯＣＫは２種のアイソファーム、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２で存在する（Ishizaki, T.ら、EMBO J.,15：1885-1893（1996））。ＲＯＣＫは、複数の細胞シグナル伝達経路にて重要な役割を果たす、ＲｈｏＡのエフェクター分子、スモールＧＴＰ−結合タンパク質（Ｇタンパク質）として同定された。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは組織を越えて遍在的に発現される。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン（ACTIN）（登録商標）構成、細胞接着、細胞移動、および細胞質分裂などの多くの細胞機能と関連付けられる（Riento, K.ら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4：446-456（2003））。それはまた、平滑筋収縮を調節することとも直接関連付けられる（Somlyo, A.P.、Nature, 389：908-911（1997））。ＲｈｏＡの受容体が活性化されると、ＲｈｏＡが活性化され、順次、ＲＯＣＫを活性化する。ＲＯＣＫの活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、それはホスファターゼの活性を阻害し、収縮するに至る。血管系での平滑筋の収縮は血圧を上昇させ、高血圧に至る。
【０００４】
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、数種の血管作動性因子、例えば、アンジオテンシンＩＩ（Yamakawa, T.ら、Hypertension, 35：313-318（2000））、ウロテンシンＩＩ（Sauzeau, V.ら、Circ. Res., 88：1102-1104（2001））、エンドセリン−１（Tangkijvanich, P.ら、Hepatology, 33：74-80（2001））、セロトニン（Shimokawa, H.、Jpn. Circ. J., 64：1-12（2000））、ノルエピネフリン（Martinez, M.C.ら、Am. J. Physiol., 279：H1228-H1238（2000））および血小板誘導性成長因子（PDGF）（Kishi, H.ら、J. Biochem., 128：719-722（2000））によって開始されるシグナル変換において重要な役割を果たすという相当な証拠が文献にて存在する。これらの因子の多くは心血管疾患の原因とも関連付けられる。
【０００５】
さらなる研究であって、既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルまたはＹ−２７６３２を用いるいくつかの研究によって、ＲＯＣＫと心血管疾患との間の繋がりをさらに証明している（各々、Asano, T.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 241：1033-1040（1987）およびUehata, M.ら、Nature, 389：990-994（1997）を参照のこと）。例えば、自然発生高血圧ラットにおいて、ＲＯＣＫ発現および活性が高いことが示され、これらの動物において高血圧の発症にリンクしていることを示唆する（Mukai, Y.ら、FASEB J., 15：1062-1064（2001））。ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２（Uehata, M.ら、Nature、同掲）は、対照のラットでは血圧に対してほんの小さな影響しか及ぼさないのに対して、自然発生高血圧ラット、腎性高血圧ラット、および酢酸デオキシコルチコステロン（deoxycortisone acetate）高血圧ラットモデルを含む、高血圧の３種のラット実験にて血圧を有意に降下させることが示された。これはＲＯＣＫと高血圧との繋がりを強化するものである。
【０００６】
別の研究はＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との繋がりを示唆する。例えば、ドミナント・ネガティブ形態のＲＯＣＫの遺伝子導入は、ブタ大腿動脈においてバルーン傷害の後の新生内膜形成を抑制した（Eto, Y.ら、Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、278：H1744-H1750（2000））。同様の実験において、ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２もラットにおける新生内膜形成を阻害した（Sawada, N.ら、Circulation, 101：2030-2033（2000））。ＩＬ−１ベータ誘発の冠動脈狭窄のブタ実験にて、ＲＯＣＫ阻害剤のファスジルを用いる長期間にわたる治療が、冠動脈狭窄を漸進的に減少させること、ならびに冠動脈収縮リモデリングの退行を促進することが明らかにされた（Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 51：169-177（2001））。
【０００７】
さらなる研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心臓血管疾患を治療するのに有用であることを示唆する。例えば、ラットの発作実験において、ファスジルは梗塞の大きさおよび神経学的欠損の両方を減少させることが示された（Toshima, Y.、Stroke, 31：2245-2250（2000））。ＲＯＣＫ阻害剤のＹ−２７６３２は、ダール食塩感受性ラット（Dahl salt-sensitive rat）での鬱血性心不全の実験にて、心室の肥大、線維化および機能を改善することが示された（Kobayashi, N.ら、Cardiovasc. Res., 55：757-767（2002））。
【０００８】
他の動物または臨床実験は、ＲＯＣＫを、冠状動脈攣縮（Shimokawa, H.ら、Cardiovasc. Res., 43：1029-1039（1999））、脳血管攣縮（Sato, M.ら, Circ. Res., 87：195-200（2000））、虚血／再灌流傷害（Yada, T.ら、J. Am. Coll. Cardiol., 45：599-607（2005））、肺高血圧（Fukumoto、Y.ら、Heart, 91：391-392（2005））、狭心症（Shimokawa, H.ら、J. Cardiovasc. Pharmacol., 39：319-327（2002））、腎疾患（Satoh, S.ら、Eur. J. Pharmacol., 455：169-174（2002））および勃起不全（Gonzalez-Cadavid, N.F.ら、Endocrine, 23：167-176（2004））を含む、さらなる疾患にも関連付けた。
【０００９】
もう一つ別の実験において、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害が、単球の産生的遊走を中断する、複数の競合するラメリポディアの形成を可能とすることが証明された（Worthylake, R.A.ら、J. Biol. Chem., 278：13578-13584（2003））。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤がインビトロにてＭＣＰ−１介在性化学走性の阻害能を有することも報告された（Iijima, H.、Bioorg. Med. Chem., 15：1022-1033（2007））。免疫細胞の移動はＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害も関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患などの疾患に対して利益があるはずであると考えられた。
【００１０】
上記の実験は、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、冠状動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血性／再灌流損傷、肺高血圧および狭心症、ならびに腎疾患および勃起不全を含む、心血管疾患との結び付きについての証拠を提供する。ＲＯＣＫの平滑筋に対する作用が明らかにされているため、ＲＯＣＫ阻害剤は、喘息および緑内障を含む、平滑筋過敏性の関与する他の疾患においても有用であるかもしれない（Shimokawa, H.ら、Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25：1767-1775（2005））。さらには、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および気道過敏症（Henry, P.J.ら、Pulm. Pharmacol Ther., 18：67-74（2005））、がん（Rattan, R.ら、J. Neurosci. Res., 83：243-255（2006）；Lepley, D.ら、Cancer Res., 65：3788-3795（2005））、線維性疾患（Jiang, C.ら、Int. J. Mol. Sci., 13：8293-8307（2012）；Zhou, L.ら、Am. J. Nephrol., 34：468-475（2011））、ならびに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作および神経因性疼痛などの神経障害（Mueller, B.K.ら、Nat. Rev. Drug Disc., 4：387-398（2005）；Sun, X.ら、J. Neuroimmunol., 180：126-134（2006））を含む、種々の他の疾患を治療するための薬物標的であることが示された。
【００１１】
心血管疾患を治療するための新規な薬物に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在する。アメリカ心臓協会からの２０１２年にアップデートしたHeart Disease and Stroke Statistics（Circulation, 125：e2-e220（2012））において、心血管疾患が米国における全死亡の３２.８％を占め、冠動脈心疾患が米国にて死亡全体の約６分の１を占めると報告された。これらの数値に起因して、米国の成人集団の約３３.５％が高血圧であることが判明し、２０１０年にて約６.６百万人の米国成人が心不全であろうと推定された。従って、心血管疾患（ＣＶＤ）を治療するのに、利尿薬、ベータブロッカー、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬を含め、多くの医薬があるにも拘わらず、多くの患者で、ＣＶＤは依然として制御が不十分であるか、現在の医薬に対して耐性がある。
【００１２】
ＲＯＣＫ阻害剤を検査している多くの報告があるが（例えば、米国２０１２／０１２２８４２Ａ１、米国２０１０／００４１６４５Ａ１、米国２００８／０１６１２９７Ａ１、およびHu, E.ら、Exp. Opin. Ther. Targets, 9：715-736（2005）、ならびにＷＯ２０１４／１１３６２０、ＷＯ２０１４／１３４３８８、ＷＯ２０１４／１３４３９１、ＷＯ２０１５／００２９１５、ＷＯ２０１５／００２９２６、ＷＯ２０１６／０１０９５０、ＷＯ２０１６／０２８９７１、ＷＯ２０１６／１１２２３６、およびＷＯ２０１６／１４４９３６を参照のこと、このうち後半の９件は本願出願人に譲渡されている）、現時点では、ファスジルが唯一市販されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈内製剤が日本で脳血管攣縮の治療に承認された。ＲＯＣＫ阻害剤を含め、心血管疾患、がん、神経疾患、腎疾患、線維症、気管支喘息、勃起不全、および緑内障を治療するための、新規な療法に対する要求が依然として存在する。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である、新規な５員のまたは二環式のヘテロ環アミド、そのアナログ（その立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を含む）を提供する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医薬的に許容される担体と、本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物とを含む、医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随した症状の治療および／または予防にて使用されてもよい。
本発明の化合物は療法にて使用されてもよい。
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの異常活性に付随した症状の治療および／または予防用の医薬を製造するのに使用されてもよい。
【００１６】
もう一つ別の態様において、本発明は、心血管疾患または関連疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。治療され得るかかる疾患の例として、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈攣縮、脳血管攣縮、虚血／再灌流損傷、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎疾患が挙げられる。
【００１７】
もう一つ別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含む平滑筋過反応と関連付けられる疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
もう一つ別の態様において、本発明は、線維症、がん、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、発作、神経因性疼痛、関節リウマチ、乾癬および炎症性腸疾患を含む、Ｒｈｏキナーゼが少なくとも部分的に介在する疾患の治療方法であって、かかる治療を必要とする患者に上記されるような本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、上記される化合物を含む医薬組成物、上記される化合物を製造する方法、およびこれらの方法にて使用される中間体に関する。
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１ないし２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらのおよび他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態で記載されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
Ｉ．  発明の化合物
１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【化１】
2020526556.tif 000003
［式中：
環Ａは、５員のヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）および二環式ヘテロ環より選択され；
Ｒ１は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１ａはＣ（Ｏ）Ｒ４であるか；またはＲ１およびＲ１ａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって式（Ｉａ）；
【化２】
2020526556.tif 000004
で示される環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクル、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４は、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ５はＨであるか；またはＲ２およびＲ５は一緒になって＝Ｏを形成するか；あるいはＲ２およびＲ５はそれらの両方が結合する炭素原子と一緒になってカルボサイクルまたはヘテロサイクルを形成し、ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎＣ３−１０カルボサイクルおよび−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され、ここで該アルキル、アルケニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換される；ただし、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６のすべてがＨであることはなく；
Ｒ７は、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９は、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＯＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒ１０は、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、ＨおよびＣ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、および−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２で所望により置換されてもよく）より独立して選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキル（０−４個のＲｄで置換される）、Ｃ１−３アルキル（０−４個のＲｄで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択されるか；あるいはまた、ＲａおよびＲａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒｂは、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはＲｄで置換され；
Ｒｃは、各々、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル）より独立して選択され；ここで各環部分は０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、各々、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2020526556.tif 000005
［式中：
【化４】
2020526556.tif 000006
は
【化５】
2020526556.tif 000007
より選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４は、Ｃ３−１０カルボサイクルおよび４ないし１５員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より選択され；ここで該カルボサイクルおよびヘテロサイクルは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ７は、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２カルボサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９は、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨＲ１０）ｎＯＣＯＮＲａ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨＲ１０）ｎＮＲａＲａ、および−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒ１０は、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、およびＣ１−３アルキル（ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、およびＣＮで所望により置換されてもよく）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、および−ＣＯＮＨＲｃより独立して選択されるか；あるいはまた、ＲａおよびＲａはそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒｂは、各々、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシはＲｄで置換され；
Ｒｃは、各々、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−５ないし６員のヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群より選択される１−４個のヘテロ原子とを含有するヘテロサイクル）より独立して選択され；ここで各環部分は０−２個のＲｄで置換され；
Ｒｄは、各々、＝Ｏ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
ｎは、各々、０、１、２、３、および４より独立して選択され；および
ｐは、各々、０、１、および２より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
【化６】
2020526556.tif 000008
が
【化７】
2020526556.tif 000009
より選択され；
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化８】
2020526556.tif 000010
【化９】
2020526556.tif 000011
【化１０】
2020526556.tif 000012
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル、−ＮＨＣＯカルボサイクル、−ＮＨＣＯ−ヘテロサイクル、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２カルボサイクル 、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）カルボサイクル、Ｃ（Ｏ）ヘテロサイクル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−カルボサイクル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロサイクル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２カルボサイクル、ＳＯ２ヘテロサイクル、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−カルボサイクル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクル（０−４個のＲ９で置換される）を形成し；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロサイクル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｎ−４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択されるか；あるいはまた、ＲａおよびＲａがそれらが結合する窒素原子と一緒になって４ないし１０員のヘテロサイクルを形成し、ここで該アルキル、アルキレン、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；および
Ｒｂが、各々、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化１１】
2020526556.tif 000013
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシアルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１２】
2020526556.tif 000014
より選択される、ヘテロサイクルを形成し；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
他の可変基は上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２４】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ３が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化１３】
2020526556.tif 000015
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲ９で置換されるか；
あるいはまた、Ｒ８およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と一緒になって
【化１４】
2020526556.tif 000016
より選択されるヘテロサイクルを形成し；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルが０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２５】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
【化１５】
2020526556.tif 000017
が
【化１６】
2020526556.tif 000018
より選択され；
Ｒ３が、各々、ＨおよびＣ１−４アルキルより独立して選択され；
Ｒ４が
【化１７】
2020526556.tif 000019
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）２より独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２６】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ４が
【化１８】
2020526556.tif 000020
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；および
Ｒｂが、各々、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、および−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）より独立して選択され；
他の可変基が上記した式（ＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１９】
2020526556.tif 000021
［式中：
【化２０】
2020526556.tif 000022
は
【化２１】
2020526556.tif 000023
より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニル、および−（ＣＨ２）−４−６員のヘテロアリール（炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−２個のヘテロ原子を含む）より選択され、ここで該アルキル、フェニル、およびヘテロアリールは１−４個のＲ７で置換され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される］
で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2020526556.tif 000024
［式中：
【化２３】
2020526556.tif 000025
は
【化２４】
2020526556.tif 000026
より選択され；
Ｒ３は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１−フェニルおよび−（ＣＨ２）−４−６員のヘテロアリール（炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−２個のヘテロ原子を含む）より選択される］
で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
もう一つ別の態様において、本発明は、本願において具体的に示されるいずれかの下位群の化合物より選択される化合物を提供する。
【００３０】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
【化２５】
2020526556.tif 000027
が
【化２６】
2020526556.tif 000028
であり；
Ｒ３がＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４が
【化２７】
2020526556.tif 000029
より選択され、
Ｒ７が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、およびＯＨより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、６員のアリールおよび６員のヘテロサイクルより選択され、ここで該アリールおよびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
【化２８】
2020526556.tif 000030
が
【化２９】
2020526556.tif 000031
より選択され；
Ｒ３が、各々、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ４が
【化３０】
2020526556.tif 000032
より選択され；
Ｒ７が、各々、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨＲ８、およびカルボサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、およびカルボサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ８が、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、カルボサイクル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；
Ｒ９が、各々、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキルおよびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換され；
Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｂで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｂが、各々、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル（０−２個のＲｄで置換されるアルキル）より独立して選択され；
Ｒｄがハロゲンであり；および
ｐが、各々、０、１、および２より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
もう一つ別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで：
【化３１】
2020526556.tif 000033
が
【化３２】
2020526556.tif 000034
であり；
Ｒ２が１−４個のＲ７で置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７が、各々、Ｈ、ＯＨ、ＣＨＦ２、およびＣＦ３より独立して選択される、
化合物、あるいは立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
本発明は、その精神または本質的属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化されてもよい。本発明はまた本明細書に記載の発明のもう一つ別の態様のあらゆる組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は他のいずれの実施態様とも合わさって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）に示されるような本発明のさらなる実施態様を記載するものと理解される。
【００３４】
例えば、限定するものではないが、一の実施態様において、
【化３３】
2020526556.tif 000035
は、
【化３４】
2020526556.tif 000036
であり；Ｒ４は
【化３５】
2020526556.tif 000037
より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、およびフェニルより選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換される。
【００３５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化３６】
2020526556.tif 000038
は
【化３７】
2020526556.tif 000039
であり；Ｒ４は
【化３８】
2020526556.tif 000040
より選択され；Ｒ３はＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ８はＨ、フェニルおよびピリジルより選択され、ここで該フェニルおよびピリジルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキル（０−２個のＲｂで置換されるアルキル）より独立して選択され、Ｒｂはハロゲンである。
【００３６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化３９】
2020526556.tif 000041
は
【化４０】
2020526556.tif 000042
より選択され、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、アルコキシ、ＮＲａＲａで置換されてもよく）、シクロプロピル、フェニル（所望によりＣＮで置換されてもよく）、−（ＣＨ２）０−１−ヘテロサイクルより選択され；Ｒ４は
【化４１】
2020526556.tif 000043
より選択され；Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、アルコキシ、ＮＲａＲａで置換されてもよく）、ＣＨ２ＮＲ、シクロプロピル、およびフェニル（所望によりＣＮで置換されてもよく）より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐより選択される１−４個のヘテロ原子とを含む）より独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニル、およびしヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ８は、各々、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、Ｃ３−６シクロアルキル、および４ないし１０員のヘテロサイクルより独立して選択され、ここで該アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロサイクルは０−４個のＲｂで置換される。
【００３７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化４２】
2020526556.tif 000044
は
【化４３】
2020526556.tif 000045
より選択され、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、アルコキシ、ＮＲａＲａで置換されてもよく）、シクロプロピル、フェニル（所望によりＣＮで置換されてもよく）、−（ＣＨ２）０−１−ヘテロサイクルより選択され；Ｒ４は
【化４４】
2020526556.tif 000046
であり；
Ｒ７はＨおよびＣ１−７アルキルより選択され；Ｒ８はフェニルおよびピリジルより選択され、各々、所望によりＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシで置換されてもよい。
【００３８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化４５】
2020526556.tif 000047
は
【化４６】
2020526556.tif 000048
より選択され、Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル、フェニル、−（ＣＨ２）０−１−ヘテロサイクルより選択され；Ｒ４は
【化４７】
2020526556.tif 000049
である。
【００３９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化４８】
2020526556.tif 000050
は
【化４９】
2020526556.tif 000051
より選択され；Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、アルコキシ、ＮＲａＲａで置換されてもよく）、シクロプロピル、フェニル（所望によりＣＮで置換されてもよく）、−（ＣＨ２）０−１−ヘテロサイクルより選択され；Ｒ４は
【化５０】
2020526556.tif 000052
であり；Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ８であり、ここでＲ８およびＲ８は一緒になって
【化５１】
2020526556.tif 000053
を形成し；Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（所望によりＦ、Ｃｌ、およびＯＨで置換されてもよく）より独立して選択される。
【００４０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化５２】
2020526556.tif 000054
は
【化５３】
2020526556.tif 000055
であり；Ｒ４は
【化５４】
2020526556.tif 000056
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、Ｃ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）、−ＮＲ８Ｒ８より独立して選択され、ここでＲ８およびＲ８は一緒になって
【化５５】
2020526556.tif 000057
を形成する。
【００４１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化５６】
2020526556.tif 000058
は
【化５７】
2020526556.tif 000059
であり；Ｒ４は
【化５８】
2020526556.tif 000060
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、Ｃ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）、−ＮＲ８Ｒ８より独立して選択され、ここでＲ８およびＲ８は一緒になって
【化５９】
2020526556.tif 000061
を形成する。
【００４２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化６０】
2020526556.tif 000062
は
【化６１】
2020526556.tif 000063
であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃ１−２アルキル（所望により１−３個のＦで置換されてもよく）、Ｃ１−２アルコキシ、フェニル、およびピリジル（所望によりＦで置換されてもよく）より選択され；Ｒ４は
【化６２】
2020526556.tif 000064
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−７アルキルおよびＣ１−７アルコキシより独立して選択され、ここで該アルキルおよびアルコキシは、０−４個のＲ９で置換され；Ｒ８はＨ、フェニル、およびピリジルより選択され、ここで該フェニルおよびピリジルは０−４個のＲ９で置換され；Ｒ９は、各々、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキル（０−４個のＲｂで置換され、Ｒｂはハロゲンである）より独立して選択される。
【００４３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化６３】
2020526556.tif 000065
は
【化６４】
2020526556.tif 000066
であり；Ｒ４は
【化６５】
2020526556.tif 000067
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、Ｃ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよいアルコキシ）、−ＮＲ８Ｒ８より独立して選択され、ここでＲ８およびＲ８は一緒になって
【化６６】
2020526556.tif 000068
を形成する。
【００４４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化６７】
2020526556.tif 000069
は
【化６８】
2020526556.tif 000070
であり；Ｒ４は
【化６９】
2020526556.tif 000071
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、Ｃ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）より独立して選択される。
【００４５】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化７０】
2020526556.tif 000072
は
【化７１】
2020526556.tif 000073
であり；Ｒ３はＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ４は
【化７２】
2020526556.tif 000074
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）、およびピリジルより独立して選択される。
【００４６】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化７３】
2020526556.tif 000075
は
【化７４】
2020526556.tif 000076
であり；Ｒ４は
【化７５】
2020526556.tif 000077
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル（所望によりＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１−４アルキルで置換されてもよく）、およびピリジル（所望によりＣＨ２ＯＨで置換されてもよく）より独立して選択され；Ｒ８はＨ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨＦ２、フェニル（所望によりＣＮ、ＳＯ２Ｃ１−２アルキル、ピラゾール（所望によりメチル、エチル、およびＣＨＦ２で置換されてもよく）で置換されてもよく）より独立して選択される。
【００４７】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化７６】
2020526556.tif 000078
は
【化７７】
2020526556.tif 000079
であり；Ｒ３はＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ４は
【化７８】
2020526556.tif 000080
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦおよびＣＮで置換されてもよく）、およびＣ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）より独立して選択される。
【００４８】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化７９】
2020526556.tif 000081
は
【化８０】
2020526556.tif 000082
であり；Ｒ４は
【化８１】
2020526556.tif 000083
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、ＮＨＲ８、Ｃ１−３アルキル、およびＣ１−３アルコキシ（所望によりＦで置換されてもよく）より独立して選択され；Ｒ８はＨおよびＣ１−３アルキル（所望によりＦおよびＯＨで置換されてもよく）より独立して選択される。
【００４９】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化８２】
2020526556.tif 000084
は
【化８３】
2020526556.tif 000085
であり；Ｒ３はＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；Ｒ４は
【化８４】
2020526556.tif 000086
より選択され；Ｒ７は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−７アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、およびＣ１−７アルコキシ（所望によりＯＨで置換されてもよく）より独立して選択され；およびＲ８は−（ＣＨ２）０−１−フェニルである。
【００５０】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化８５】
2020526556.tif 000087
は
【化８６】
2020526556.tif 000088
であり；Ｒ４は
【化８７】
2020526556.tif 000089
より選択され；Ｒ７はＨ、Ｃ１−３アルキル、およびＮＨＲ８より選択され；およびＲ８はＨ、Ｃ１−４アルキル、および１−２個のＦで所望により置換されてもよいフェニルより選択される。
【００５１】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化８８】
2020526556.tif 000090
は
【化８９】
2020526556.tif 000091
であり；Ｒ３はＨ、Ｃ１−４アルキル、およびシクロプロピルより選択され；
【化９０】
2020526556.tif 000092
は
【化９１】
2020526556.tif 000093
であり；Ｒ２は、−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、−（ＣＨ２）１−２−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−ヘテロサイクル（所望によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく）、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（所望によりＦで置換されてもよく）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニル）、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルより選択される。
【００５２】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化９２】
2020526556.tif 000094
は
【化９３】
2020526556.tif 000095
であり；
【化９４】
2020526556.tif 000096
は
【化９５】
2020526556.tif 000097
であり；Ｒ２は１−３個のＦで所望により置換されてもよいＣ１−６アルキルより選択される。
【００５３】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化９６】
2020526556.tif 000098
は
【化９７】
2020526556.tif 000099
であり；
【化９８】
2020526556.tif 000100
は
【化９９】
2020526556.tif 000101
であり；Ｒ２は−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、−（ＣＨ２）０−２−フェニル、−（ＣＨ２）１−２−ヘテロサイクル（所望によりＣ１−４アルキルで置換されてもよく）、Ｃ１−６アルキル（所望によりＦで置換されてもよく）、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（所望によりＦで置換されてもよく）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＣＨ２−フェニル）、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルより選択される。
【００５４】
もう一つ別の限定されない実施態様において、
【化１００】
2020526556.tif 000102
は
【化１０１】
2020526556.tif 000103
であり；
【化１０２】
2020526556.tif 000104
は
【化１０３】
2020526556.tif 000105
であり；Ｒ６は−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）１−２−フェニルより選択される。
【００５５】
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ  ＩＣ５０値が＜１０μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ  ＩＣ５０値が＜１μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ  ＩＣ５０値が＜０.１μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ  ＩＣ５０値が＜０.０５μＭである。
もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、そのＲＯＣＫ  ＩＣ５０値が＜０.０１μＭである。
【００５６】
ＩＩ．  発明の他の実施態様
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
【００５８】
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＲＯＣＫの異常活性に伴う症状を治療および／または予防する方法であって、かかる治療および／または予防を必要とする患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。本明細書中で用いる際の「患者」なる語はすべての哺乳類を包含する。
【００６０】
もう一つ別の実施態様において、本発明は医薬として用いるための本発明に係る化合物を提供する。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に及び、（ａ）病態を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；および／または（ｂ）病態を緩和すること、すなわちその病態の退行を惹起することを含む。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「予防」は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与することにより、病態の危険性を軽減および／または最小限とするか、および／または病態の再発の危険性を減らすように病態を予防的に処置することである。患者は、予防的治療のために、一般的集団と比べて、臨床的病態を罹患する危険性を増大させることが判っている因子に基づいて選択されてもよい。予防的治療では、臨床的病態の症状は既にあってもなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防と、（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態を未だ発症していない患者において病態の危険性を減少または最小限とするための処置として規定され、それに対して二次予防は、同じまたは類似する臨床的病態の再発または２度目の発症の危険性を最小限または減少させるものとして規定される。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「防止」は、臨床的病態の発症の可能性を下げることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症候性病態を予防的に処理することに及ぶ。患者は、一般的集団と比べて、臨床的病態に罹患するリスクを高めることが分かっている因子に基づいて、予防的療法のために選択される。
【００６３】
もう一つ別の実施態様において、本発明は、治療にて同時に、別個に、または連続的に使用するための、本発明の化合物と、さらなる治療薬との併用製剤を提供する。
【００６４】
本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の全ての好ましい態様の組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってさらなる実施態様を記載すると理解される。実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した実施態様であると理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載するものとする。
【００６５】
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−（あるいはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法、およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい；本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
【００６６】
「立体異性体」なる語は、同じ構成で、空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、相互に鏡像体であり、重ね合わせることができない一対の分子種の一方をいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像体でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる組成物であって、光学活性を有しない組成物をいう。
【００６７】
「Ｒ」および「Ｓ」なる符号は不斉炭素原子の回りの置換基の配置を示す。「ａＲ」および「ａＳ」なる符合はキラリティの軸を含有する分子の周りの置換基の配置を示す。異性体の記述子である「Ｒ」、「Ｓ」、「ａＲ」および「ａＳ」は、本明細書で記載されるように、コア分子に対する原子配置を示すのに使用され、文献（IUPAC Recoｍｍendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222（1996））で定義されるように使用されるものとする。
【００６８】
「キラル」なる語は、一の分子をその鏡像体に重ね合わせることを不可能とする分子の構造的特徴をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマーとして純粋である状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
【００６９】
本明細書で使用される場合の「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていなくてもよく、または少なくとも１つの水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合、それは直接結合を意味するものとする。
【００７０】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、特定数の炭素原子と、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素−炭素の二重結合とを有する炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、以下に限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、または４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
【００７１】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖で、その鎖に沿った安定した位置にて存在してもよい、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素−炭素の三重結合を有する炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
【００７２】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含するものとする。アルコキシ基の例として、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した上と同義の特定される数の炭素原子を有するアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００７３】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を包含する。「ハロアルキル」は特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図とする、「フルオロアルキル」が挙げられる。
【００７４】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、特定数の炭素原子を有し、酸素架橋を介して結合する上記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含するものとする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、特定数の炭素原子を有し、硫黄架橋を介して結合する上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００７５】
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分枝したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、それらは飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族のいずれであってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」なる語が使用される場合、「アリール」を包含するものとする。架橋環は１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に派生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子からなる。架橋は単環式環を三環式環に常に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
【００７７】
本明細書で使用される場合の「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり、第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例として、以下に限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
【００７８】
本明細書で使用される場合の「二環式スピロ炭素環」なる語は、共通する１個の炭素原子（スピロ原子と称される）を介して環の結合した、５ないし２０員の多環式炭化水素基をいい、ここで１または複数の環は１または複数の二重結合を有してもよいが、環の一つも完全にコンジュゲートしたパイ電子系を有しない。二環式スピロ炭素環は、好ましくは、６ないし１４員であり、より好ましくは７ないし１０員である。二環式スピロ炭素環は、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、または５員／６員のスピロ環であってもよい。
【００７９】
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニルを含む、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawleys Condensed Chemical Dictionary（13th Ed.）、J.Wiley & Sons, Inc., New York（1997）に記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。特に断りがなければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」あるいは「芳香族残基」は、置換されていないか、あるいは１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されてもよい。
【００８０】
本明細書で使用される場合の「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、該フェニル基は、１ないし５個の基、好ましくは１ないし３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で所望により置換されてもよい。
【００８１】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１Ｏ、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記したヘテロ環式環はいずれもベンゼン環に縮合するいずれの多環基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
【００８２】
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８３】
５ないし１０員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【００８４】
５ないし６員のヘテロ環の例として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
【００８５】
本明細書で使用される場合の「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環の場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
【００８６】
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介してそのペンダント基に結合し、安定構造となってもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環でのＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
【００８７】
二環式ヘテロ環基の例は、以下に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリニルおよび１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリニルである。
【００８８】
本明細書で使用される場合の「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子の環原子を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを包含する。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
【００８９】
架橋環はヘテロ環の定義にも含められる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接しない２個の炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を包含する。架橋が起こればいつでも単環は三環式環に変換されることに留意する。環を架橋すると、その環に示される置換基もまた、架橋上に存在してもよい。
【００９０】
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびサルフェートなどの負に帯電したものを表すのに使用される。
点線を付した環が環構造式で使用される場合、これは環構造が飽和、部分不飽和または不飽和であってもよいことを示す。
【００９１】
本明細書中で言及されるように、「置換」なる語は、少なくとも１つの水素原子が水素以外の基と置き換えられていることを意味する、ただし通常の原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合にはその原子上の２個の水素が置き換えられている。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環系）がカルボニル基または二重結合で置換されるといった場合、カルボニル基または二重結合は環の一部である（すなわち、範囲内にある）ものとする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００９２】
本発明の化合物で窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換され、本発明の他の化合物を形成してもよい。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素と、そのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
【００９３】
任意の可変基が化合物の構成成分または式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他の場合のその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０〜３個のＲ基で置換されると示される場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９４】
置換基との結合が環中の２つの原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合にはかかる置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。一の置換基が、かかる置換基が所定の式で示される化合物の残基と結合する原子を特定することなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はその置換基にある任意の原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００９５】
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書にて、正常な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、利点／危険性の合理的割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに利用される。
【００９６】
本明細書で使用される場合の「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を製造することによって修飾されるところの、開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミン等の塩基性基の鉱酸または有機酸の塩；カルボン酸等の酸性基のアルカリまたは有機塩基の塩である。医薬的に許容される塩は、例えば、無毒の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の無毒の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の無毒の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等）から調製される塩を包含する。
【００９７】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより調製することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。適当な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示を引用することにより本明細書に組み入れることとする。
【００９８】
また、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態を有してもよい。インビボにて変換して生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供する化合物はいずれも、本発明の範囲内および精神内にあるプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例として、以下の文献を参照のこと：
ａ）Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；および
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）
【００９９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物そのものを生成するプロドラッグとして役立つ、生理学的に加水分解され得るエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、大抵の場合で、主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に、使用されてもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される別の周知の生理的に加水分解されるエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野で公知の一般的技法により製造され得る。
【０１００】
プロドラッグの調製は当該分野で周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice、The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（1994）；Testa, Bら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA（1999）に記載されている。
【０１０１】
本発明は、本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なる原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素および三重水素を含む。重水素はその原子核にて１個のプロトンと１個の中性子とを有し、質量は通常の水素の二倍となる。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号で表すことができる。本明細書中で「重水素化」なる語は、それだけで、または化合物もしくは基を修飾するために使用され、炭素と結合する１または複数の水素原子を重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【０１０２】
本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいはそうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性、例えば、潜在的な医薬化合物と標的タンパク質または受容体との結合能を測定する標体および試薬として、あるいは本発明の化合物とインビボまたはインビトロでの生物学的受容体との結合を画像化するのに、使用され得る。
【０１０３】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療薬に処方しても残存するほどに十分に強固である化合物を示すことを意図とする。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
【０１０４】
「溶媒和」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれた場合に、単離可能であろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートを包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
【０１０５】
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は 室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号である。
【０１０６】
【表１】
2020526556.tif 000106
【表２】
2020526556.tif 000107
【表３】
2020526556.tif 000108
【表４】
2020526556.tif 000109
【０１０７】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。
【０１０８】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての有効性は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰおよび１.５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）（配列番号：１）を含有する３０μＬのアッセイで測定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％であるように化合物をＤＭＳＯに溶かし、変異型Ｒｈｏキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、ＥＤＴＡを添加することで反応を停止させ、LABCHIP（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からＥＤＴＡを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
【０１０９】
ＩＶ．  生物学
インビトロアッセイ
本発明の化合物のＲＯＣＫ阻害剤としての効能は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.５）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ  ＤＴＴ、５μＭ  ＡＴＰおよび１.５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）（配列番号１）をが有する、３０μＬのアッセイにおいて測定され得る。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％であるように化合物をＤＭＳＯに溶かし、Ｒｈｏキナーゼ変種で反応を開始させた。インキュベーションの後、ＥＤＴＡを添加することで反応を終わらせ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Capiper life Sciences）を用いてリン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含まないアッセイからなり、バックグラウンドは酵素と基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応の開始からＥＤＴＡを有するアッセイで構成された。化合物を用量−応答フォーマットにて試験し、キナーゼ活性の阻害を各濃度の化合物で算定した。阻害データをカーブフィッティングプログラムを用いて当て嵌め、ＩＣ５０、すなわち、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
【０１１０】
代表的な実施例の化合物を上記したＲＯＣＫ２アッセイで試験し、ＲＯＣＫ２阻害活性のあることが判明した。その＜３μＭ（３０００ｎＭ）のＲＯＣＫ２阻害活性（ＩＣ５０値）が観察され、以下の表Ａにて示された。
【０１１１】
表Ａ
【表５】
2020526556.tif 000110
【表６】
2020526556.tif 000111
【表７】
2020526556.tif 000112
【表８】
2020526556.tif 000113
【表９】
2020526556.tif 000114
【表１０】
2020526556.tif 000115
【０１１２】
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性または持続放出性製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ単独で投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な薬務に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
【０１１３】
「医薬組成物」なる語は、本発明の化合物を少なくとも１つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、投与方法および剤形の性質に応じて、生物学的に活性な薬剤を、動物、特に哺乳類に送達する分野で一般的に許容される媒体、すなわち、希釈剤、保存剤、増量剤、流動性制御剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルをいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの因子に従い製剤化される。これらは、限定されないが、製剤化される活性薬剤の型および性質；薬剤を含む組成物が投与される患者；該組成物の意図される投与経路；標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の剤形を含む。かかる担体は活性成分に加えて数多くの異なる成分および添加剤を含み得、かかるさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの理由で該製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関与する因子に関する記載は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990）に見られる。
【０１１４】
本発明の化合物の用量レジメンは、当然のことながら、特定の薬剤の薬物動態学的性質ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、および体重；症状の性質および度合い；現在行われている治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果といった既知の因子に応じて変化するであろう。医師または獣医師は障害の進行を防止、対抗、または停止させるために必要とする薬剤の有効量を決定かつ処方することができる。
【０１１５】
一般的な指標として、各活性成分の１日あたりの経口投与量は、指示された効果に用いる場合、１日当たり約０.００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０.１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は持続静注の間で約０.００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲にある。本発明の化合物は１日当たり単回投与でもよく、あるいは、１日当たりの総用量を１日に付き２、３、または４回に分割した用量で投与されてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内もしくは皮下）で投与されてもよい。静脈内または動脈内投与される場合、投与量は連続的または断続的に投与され得る。さらに、製剤は、活性薬理成分を徐放するために筋肉内または皮下送達用に開発され得る。
【０１１７】
本発明の化合物は、適切な経鼻用ベヒクルを局所的に用いた経鼻内形態、または経皮パッチを用いた経皮経路を介して投与され得る。経皮送達系の形態で投与される場合、用量の投与は、当然のことながら、用量レジメンを通して断続的ではなく連続的なものとなろう。
【０１１８】
該化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口の錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して、一般的な薬務に一致して適切に選択される適切な医薬的希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中では医薬担体と総称する）と混合して投与される。
【０１１９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性薬物成分は経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせることができ；液体形態の経口投与では、経口用薬物成分は任意の経口用の無毒な医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わせることができる。さらに、望ましいまたは必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色料もまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはベータ−ラクトースといった天然糖、トウモロコシ甘味料、天然もしくは合成ガム（アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤として、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物はまた、小単膜小胞、大単膜小胞、および多重膜小胞などのリポソーム送達システムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物はまた、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせてもよい。かかるポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の放出制御の達成に有用な一連の生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロック共重合体とカップリングされてもよい。
【０１２２】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、用量単位当たり約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含んでいてもよい。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、該組成物の総重量に基づき約０.１−９５重量％の量で存在するであろう。
【０１２３】
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等などの粉末の担体を含んでいてもよい。同様の希釈剤が圧縮錠剤の製造に用いることができる。錠剤およびカプセルは共に、数時間にわたって薬剤の継続的な放出を提供する徐放性製剤として製造され得る。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスクし、錠剤をその環境から保護するために糖衣またはフィルムコーティングされ得、あるいは胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされ得る。
経口投与用の液体剤形は患者の服薬の向上のため、着色料および矯味矯臭剤を含み得る。
【０１２４】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液、ならびにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口用液剤の適切な担体である。非経口投与用の溶剤は、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含んでいてもよい。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独または組み合わせのいずれにおいても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含み得る。
【０１２５】
本発明の化合物は、単独で、１または複数のさらなる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与」または「併用療法」なる語は、本発明の化合物と、１または複数のさらなる治療薬が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時に、あるいは異なる時点でいずれかの順序で連続的に投与されてもよい。かくして、各成分は、別々であるが、所望とする治療効果を提供するために、時間的に十分に近接して投与されてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、ＲＯＣＫの阻害に関連する試験またはアッセイにおける、標体または参照となる化合物として、例えば品質基準または管理物質として有用でもある。かかる化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する医薬研究に使用するための市販のキットにて提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、一のアッセイにて対照として用い、その既知の活性を、活性が未知の化合物と比較することができる。このことは、実験者に、該アッセイが適切に行われていることを保証し、特に試験化合物が対照となる化合物の誘導体である場合に、比較となる根拠を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発されると、本発明の化合物はその有効性を試験するのに使用され得る。
【０１２７】
本発明はまた、製造品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造品は、限定されないが、キットおよびパッケージを含むものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内にある医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管性および／または炎症性障害（上記と同意義）の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。もう一つ別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記と同意義）、心血管性および／または炎症性障害の治療に使用され得る旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）を第２の容器に入れ、構成要素（ｃ）を第２の容器の内または外に配置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に入れるとは、各容器が該構成要素をその領域内に保持することを意味する。
【０１２８】
第１の容器は、医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器を包含するものとする。
【０１２９】
第２の容器は、第１の容器を保持し、所望により添付文書を保持してもよいために用いられるものである。第２の容器の例として、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器に付着させる物理的手段を何ら用いることなく第２の容器内に入れて置くこともできる。あるいはまた、添付文書は第２の容器の外に置かれる。第２の容器の外に置く場合、添付文書はテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着していることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着することなく第２の容器の外側に近接させることも、または接触させることもできる。
【０１３０】
添付文書は、第１の容器内に入れられた医薬組成物に関連する情報を記載する、ラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、添付文書は、具体的に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、ある人がそれ内またはそれ上に含まれる情報を読み取ることができる何らかの材料で作られてもよい。好ましくは、添付文書は、それ上に所望の情報を形成する（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、あるいは紙またはプラスチック製のシール等）である。
【０１３１】
本発明の別の特徴は、本発明を説明する目的で提供され、限定を意図するものはない以下の例示的な実施態様の記載により明らかとなろう。以下の実施例は、本明細書中で開示される方法を用いて製造、単離、および特徴付けられた。
【０１３２】
ＶＩ．一般的な合成に関するスキーム
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法により合成され得る（Maffrand, J.P.ら、Heterocycles, 16(1): 35-37 (1981)）。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい可能性のある技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
【０１３３】
一般的スキームに記載の方法により調製される本発明の化合物の例を、後記する中間体および実施例のセクションに示す。ホモキラルな例の化合物の調製は当業者に既知の技法により実施されてもよい。例えば、ホモキラル化合物はラセミ生成物をキラル相分取性ＨＰＬＣで分離することで調製されてもよい。あるいはまた、実施例の化合物はエナンチオマーに富む生成物を得るための既知の方法により調製されてもよい。これらは、トランスフォーメーションのジアステレオ選択性を調整し、キラル補助基を切断してエナンチオに富む生成物を提供することに供する、キラル補助官能基のラセミ中間体への取り込みを包含するが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に公知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者に明らかなようにそれを変形することによって、合成され得る。好ましい方法は、下記の方法を包含するが、これらに限定されない。反応は、使用する試薬および材料に適しており、変換がなされるのに適する溶媒または溶媒混合液中で行われる。分子上にある官能基が提案される変形を相容れるものでなければならないことは当業者であれば理解するであろう。これは、時に、合成工程の順序を修飾する判断を、または本発明の所望の化合物を得るために他のプロセススキームよりも好ましい一の特定のプロセススキームを選択する判断を求めることとなる。
【０１３５】
この分野で合成経路を計画するにおいて別に大きく考えるべきことは、本発明にて記載される化合物中に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基を正しく選択することであることも理解されよう。訓練を受けている実務者に対して代替となる多数の保護基を記載する信頼できる参考書が、Greeneらの書籍である（Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)）。
【０１３６】
スキーム１
【化１０４】
2020526556.tif 000116
【０１３７】
スキーム１は、化合物１ｇの、スピロヘプタンアルコール１ａと、ヘテロアリールニトリル１ｂとからの合成を示す。スピロヘプタンアルコール１ａおよびヘテロアリールニトリル１ｂは商業的に入手可能であるか、既知の方法により調製され得るかのいずれかである。アルコール１ａをＮａＨなどの塩基で処理し、つづいてヘテロアリールニトリル１ｂ（ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメシラートなどの脱離基である）に添加する。別法として、１ａと１ｂ（Ｘ＝ＯＨの時）との間のカップリングは、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤなどの試薬を用い、光延（Mitsunobu）反応を介して達成され得る。Ｒ６＝Ｈの時、塩基の存在下で求電子試薬と反応させ、生成物１ｃ（Ｒ６はアルキルまたは置換アルキル基である）を得る。Ｒ６は、１ｃに導入された後に、またはその後の化合物においてさらに誘導化されてもよい。ニトリル中間体１ｃはＫ２ＣＯ３／ＭｇＯおよびＨ２Ｏ２での処理を通して第１アミド１ｄに変換され得る。１ｄにある保護基（ＰＧ）を個々の保護基に基づく適切な手段を介して除去し、アミン１ｅを得る。Ｒ６＝Ｈの時、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの試薬を用い、適切なケトンまたはアルデヒドで還元的アミノ化に付し、生成物１ｅ（Ｒ６はアルキルまたは置換アルキル基である）を得る。Ｒ６は、１ｅに導入された後に、またはその後の化合物においてさらに誘導化されてもよい。アミン１ｅは適切な試薬で処理することで１ｇ（アミド、カルバメート、または尿素）に直に変換される。アミドは、ＢＯＰ、Ｔ３ＰまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬を用いるカルボン酸のカップリングを介して、または酸塩化物との反応を介して変形され得る。カルバメートは、クロロホルメート試薬とＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基との反応を介して調製され得る。尿素はイソシアナートでの処理を介して形成され得る。別法として、アミン１ｅをクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させてカルバメート１ｆを得る。１ｆを塩基の存在下でアルコールで処理し、カルバメート生成物１ｇを得る。１ｆを塩基の存在下でアミンで処理し、尿素生成物１ｇ得る。
【０１３８】
スキーム２
【化１０５】
2020526556.tif 000117
【０１３９】
スキーム２は、化合物１ｇの、スピロヘプタンアルコール１ａおよびヘテロアリールエステル２ａからの合成を示す。スピロヘプタンアルコール１ａおよびヘロアリールエステル２ａは、商業的に入手可能であるか、既知の方法により製造され得るかのいずれかである。アルコール１ａをＮａＨなどの塩基で処理し、つづいてヘテロアリールエステル２ａ（ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒまたはメシレートなどの脱離基である）を添加する。別法として、１ａと２ａ（Ｘ＝ＯＨである場合）との間のカップリングは、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤなどの試薬を用い、光延（Mitsunobu）反応を介して達成され得る。次にエステル２ｂは、アンモニアで処理することで直接的に、あるいはＬｉＯＨでケン化し、その後でアンモニアおよびＢＯＰなどのカップリング試薬を用いるアミド形成を介して段階的にアミド１ｄに変換され得る。１ｄはスキーム１に示されるように１ｇに変換される。別法として、１ｄにある保護基（ＰＧ）を、個々の保護基に基づいて適切な手段を介して除去し、アミンをを得、それをスキーム１にあるように適切な試薬で処理することにより２ｃ（アミド、カルバメートまたは尿素）に変換する。エステル２ｃは２ｂの１ｄへの変換について上記されるようにアミド１ｇに変換され得る。
【０１４０】
スキーム３
【化１０６】
2020526556.tif 000118
【０１４１】
スキーム３は、ヒダントイン３ｂの、カルバメート１ｆからの合成を示す。カルバメート１ｆをアミノ酸エステル（ここで、Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔであり、Ｒ３＝Ｈ、アルキル、アリールである；商業的に入手可能であるか、既知の方法により製造されるかのいずれかである）と反応させて尿素３ａを得ることができる。次に尿素３ａはＮａＯＭｅで処理することによりヒダントイン３ｂに環化され得る。
【０１４２】
中間体および最終生成物の精製は順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかを介して実施された。順相クロマトグラフィーは、特記されない限り、予め充填したＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃの、ＤＣＭとＭｅＯＨのいずれかの勾配で溶出して実施された。逆相分取性ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９０％水、１０％ＣＨ３ＣＮ、０.１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（１０％水、９０％ＣＨ３ＣＮ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で、または溶媒Ａ（９８％水、２％ＣＨ３ＣＮ、０.０５％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（９８％ＣＨ３ＣＮ、２％水、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配で溶出して、（あるいは）サンファイア（Sunfire）プレパラティブ（Prep）Ｃ１８  ＯＢＤ（５μ  ３０ｘ１００ｍｍ、２５分間にわたって０−１００％Ｂの勾配とする（Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ９０：１０：０.１））を用いて実施された。
【０１４３】
特記されない限り、最終生成物の分析は逆相分析性ＨＰＬＣにより実施された。
方法Ａ：ウォーターズ・アクイティ（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５:９５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５:５  アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１４４】
方法Ｂ：ウォーターズ・アクイティ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５:９５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５:５  アセトニトリル：水＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流速：１.１１ｍＬ／分
【０１４５】
方法Ｃ：サンファイア（SunFire）Ｃ１８カラム（３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ）；勾配溶出（１.０ｍＬ／分）：１０分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）である。
【０１４６】
方法Ｄ：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）カラム（３.５μｍ、３.０ｘ１５０ｍｍ）；勾配溶出（１.０ｍＬ／分）：１０分間にわたって１０−１００％溶媒Ｂとし、ついで１００％溶媒Ｂで５分間保持する；溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）である。
【０１４７】
方法Ｅ：フェノメネックス・ルナ（Phenomenex Luna）Ｃ１８（２μｍ、２.０ｘ３０ｍｍ）；勾配溶出（１.０ｍＬ／分）：２分間にわたって０−１００％溶媒Ｂとし、ついで１００％溶媒Ｂを１分間保持する；溶媒Ａは（９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂは（１０％水、９０％ＭｅＯＨ、０.１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）である。
【０１４８】
中間体１．  ベンジル  （６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメートの製造
【化１０７】
2020526556.tif 000119
【０１４９】
中間体１Ａ．  ベンジル  （６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメートの製造
【化１０８】
2020526556.tif 000120
【０１５０】
商業的に入手可能な（６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸tert-ブチル（０.１５０ｇ、０.６６６ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５.０ｍＬ、２０ミリモル）に溶かした。２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１０ｍＬ）と一緒に蒸発させ、高真空下でさらに乾燥させた。脱保護したアミノスピロケトン・ＨＣｌ塩を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ついで、Ｃｂｚ−Ｃｌ（０.１０５ｍＬ、０.７３２ミリモル）を滴下して加え、つづいてＤＩＥＡ（０.２９１ｍＬ、１.６６ミリモル）を即時に添加した。該反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、その反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、その残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、（６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０.１５ｇ、収率８９％）を無色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７.３６（ｓ，５Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.９５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１−４.１５（ｍ，１Ｈ）、３.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９−３.０４（ｍ，２Ｈ）、２.７１−２.５０（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.１３（ｍ，２Ｈ）
【０１５１】
中間体１
【化１０９】
2020526556.tif 000121
【０１５２】
（６−オキソスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０.１５３ｇ、０.５９０ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（０.０３３ｇ、０.８９ミリモル）を一度に加え、０℃で３０分間攪拌し、その後で該反応混合物を室温への加温に付した。さらに３０分間経過した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加してクエンチさせた。有機溶媒を減圧下で濃縮することで除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で処理した。５分後、有機相を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ベンジル（０.１５４ｇ、０.５８９ミリモル、収率１００％）を白色の固体として得た。該材料をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６２.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７.２７（ｓ，５Ｈ）、５.１０−４.９５（ｍ，２Ｈ）、４.０８−３.９５（ｍ，１Ｈ）、３.７４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.４７−２.１３（ｍ，４Ｈ）、１.９４−１.７０（ｍ，４Ｈ）
【０１５３】
中間体２．  ベンジル（（ａＲ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメートの製造
中間体３．  ベンジル（（ａＳ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメートの製造
【化１１０】
2020526556.tif 000122
【０１５４】
中間体１（１００ｍｇ、０.３８３ミリモル）をキラル分取性ＨＰＬＣ（装置：PIC Solution Prep SFC；カラム：キラルパック（Chiralpak）ＩＦ、３０ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン；移動相：１５％ＭｅＯＨ＋０.１％ＤＥＡ／８５％ＣＯ２；流れ条件：８５ｍＬ／分、１５０バール、４０℃；検出器の波長：２２０ｎｍ）に供し、中間体２（４８ｍｇ、収率４８％）を、つづいて中間体３（４７ｍｇ、収率４７％）を、共にオフホワイトの固体として得た。
【０１５５】
中間体２：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７.３５（ｓ，５Ｈ）、５.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４７（ｂｒｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.４４−２.３３（ｍ，２Ｈ）、２.３１−２.２４（ｍ，１Ｈ）、１.９９−１.８０（ｍ，４Ｈ）
【０１５６】
中間体３：ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６２.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７.３５（ｓ，５Ｈ）、５.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４３−２.３２（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｄｔ，Ｊ＝１１.６、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.７９（ｍ，４Ｈ）
【０１５７】
中間体４．  ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ−［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１１１】
2020526556.tif 000123
【０１５８】
６−ヒドロキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（０.２５０ｇ、１.２１ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に２,２−ジメチルオキシラン（１.６２ｍＬ、１８.２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.６７ｇ、４.８５ミリモル）および水（０.６６７ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で３０分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（４.５ｍＬ）／ＴＨＦ（４.５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（３.６４ｍＬ、３.６４ミリモル）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、中間体４（０.１９ｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.５５（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、１.２２（ｓ，６Ｈ）
【０１５９】
中間体５．  メチル  ６−（ベンジルオキシ）−７−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１１２】
2020526556.tif 000124
【０１６０】
ＴＦＡ（３０ｍＬ）を磁気攪拌子を準備した丸底フラスコに入れ、該反応混合物をＡｒ下で０℃に冷却した。次に、（メシチルスルホニル）オキシカルバミン酸tert-ブチル（６.３４ｇ、２０.０ミリモル）を５分間にわたって少しずつ添加し、該反応混合物をＡｒ下にて０℃で１時間攪拌した。ついで、該反応混合物を氷水（１００ｍＬ）を添加してクエンチさせて白色の沈殿物を形成させた。該反応混合物を冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、ｐＨ約７.０まで冷水で洗浄した。得られた固体をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４と一緒に０℃で１５分間攪拌して残りの水を除去した。Ｎａ２ＳＯ４を濾過で除去し、そのＤＣＭ溶液を３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジン（４.４１ｇ、１６.１ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。氷浴を取り外し、該反応混合物を室温とし、この温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、次にプロピオール酸メチル（２.８６ｍＬ、３２.１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６.６６ｇ、４８.２ミリモル）を連続して添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体５（０.８８ｇ、収率１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６０.８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.１６（ｍ，６Ｈ）、５.２４（ｓ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）
【０１６１】
中間体６．  ７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１１３】
2020526556.tif 000125
【０１６２】
中間体６Ａ．  メチル  ６−（ベンジルオキシ）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１１４】
2020526556.tif 000126
【０１６３】
中間体５（３５０ｍｇ、０.９６９ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（３３３ｍｇ、３.８８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１.０ｍｇ、０.０４８０ミリモル）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（３５.７ｍｇ、０.０９７０ミリモル）およびリン酸カリウム塩（６１７ｍｇ、２.９１ミリモル）を圧力バイアルに入れ、その混合物を脱気処理（３ｘ、Ａｒ／真空）に付した。トルエン（１０ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）を加え、該反応混合物を再び脱気処理に付した。バイアルに栓をし、該反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒の容量を減圧下で減らし、残渣を順相クロマトグラフィーに付して精製し、中間体６Ａ（２８０ｍｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.３８（ｍ，４Ｈ）、７.３７−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.１１（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｔｔ，Ｊ＝８.７、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.１７−１.１１（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
中間体６Ｂ．  メチル  ７−シクロプロピル−６−ヒドロキシピラゾロ−［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１１５】
2020526556.tif 000127
【０１６５】
中間体６Ａ（１５０ｍｇ、０.４６５ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０.３２４ｍＬ、２.３３ミリモル）を加えた。該反応混合物を脱気処理（３ｘ、真空／Ａｒ）に付し、次にパラジウム／炭素（１０重量％）（４９.５ｍｇ、０.０４７０ミリモル）を添加した。該反応混合物を再び脱気処理に付し、それを水素雰囲気下（１ａｔｍ；バルーン）にて１時間攪拌した。Ｐｄ−Ｃを膜フィルターを用いて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して中間体６Ｂ（１００ｍｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２３３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.７４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.４８−２.４４（ｍ，１Ｈ）、１.４４−１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.０６−０.９８（ｍ，２Ｈ）
【０１６６】
中間体６
中間体６Ｂ（０.０５０ｇ、０.２１５ミリモル）をＭｅＣＮ（２.０ｍＬ）に懸濁させ、次に２,２−ジメチルオキシラン（０.２８８ｍＬ、３.２３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.１１９ｇ、０.８６１ミリモル）および水（０.１３３ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（０.６４６ｍＬ、０.６４６ミリモル）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣに付して精製し、中間体６（０.０３７ｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，２Ｈ）、２.６３（ｔｔ，Ｊ＝８.８、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５−１.４９（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｓ，６Ｈ）、１.１１−１.０２（ｍ，２Ｈ）
【０１６７】
中間体７．  ６−（２,２−ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１１６】
2020526556.tif 000128
【０１６８】
エチル  ６−ヒドロキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.０８０ｇ、０.３９ミリモル）をＭｅＣＮ（３.０ｍＬ）中に懸濁させ、次に２,２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホネート（０.０６２ｍＬ、０.４７ミリモル）および炭酸セシウム（０.３７９ｇ、１.１６ミリモル）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）／ＴＨＦ（１.５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１.９４ｍＬ、１.９４ミリモル）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体７（０.０６４ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２.４１（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｔｔ，Ｊ＝５４.３、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４（ｔｄ，Ｊ＝１４.６、３.４Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ：（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２５.９２（ｓ，２Ｆ）
【０１６９】
中間体８．  メチル  ６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１１７】
2020526556.tif 000129
【０１７０】
メチル  ６−ヒドロキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.１００ｇ、０.５２０ミリモル）、３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール（０.０９６ｍＬ、１.０ミリモル）および１,１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０.３９４ｇ、１.５６ミリモル）を圧力バイアルに入れた。無水トルエン（５ｍＬ）およびトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（０.３９０ｍＬ、１.５６ミリモル）を加え、該反応混合物をマイクロ波照射の下で１４０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加してクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（Celite）を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＩＳＣＯ（セライトでの固体ローディング、０−６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、中間体８（０.０６４ｇ、収率４２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２８９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.７０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.８５（ｑｔ，Ｊ＝１１.３、５.８Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ：（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −６３.０３（ｓ，３Ｆ）
【０１７１】
中間体９．  ６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１１８】
2020526556.tif 000130
【０１７２】
中間体８（０.６７５ｇ、２.３４ミリモル）をＭｅＯＨ（２４.０ｍＬ）／ＴＨＦ（２４.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（７.０３ｍＬ、７.０３ミリモル）を添加した。該反応混合物を１００℃で１５分間照射し、その後で１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体９（０.６１ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８.４１（ｓ，１Ｈ）、８.１８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４−８.１０（ｍ，１Ｈ）、７.２６−７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.７６−２.６６（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
中間体１０．  メチル６−（ベンジルオキシ）−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化１１９】
2020526556.tif 000131
【０１７４】
メチル  ６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート／ＴＨＦを、ＮａＨのＴＨＦ中懸濁液に滴下して加え、室温で３０分間維持した。次にクロロジフルオロメタンを該反応混合物に吹き込み、該バイアルに栓をし、該混合物を７０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、セライトで濃縮させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、中間体１０（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３３.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４６−８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.５１（ｍ，３Ｈ）、７.４７−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｓ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）
【０１７５】
中間体１１．  １−（ジフルオロメチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸の製造
【化１２０】
2020526556.tif 000132
【０１７６】
中間体１１Ａ．  メチル１−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの製造
【化１２１】
2020526556.tif 000133
【０１７７】
１０％Ｐｄ−Ｃ（０.０５６ｇ、０.０５３ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体１０（０.１７６ｇ、０.５３０ミリモル）に加え、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）に一夜供した。該懸濁液をセライトプラグを通して濾過し、濾液を濃縮して中間体１１Ａを得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４２.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
中間体１１
中間体１１Ａ（０.１２８ｇ、０.５２９ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）／水（０.２ｍＬ）中溶液をＫ２ＣＯ３（０.２９２ｇ、２.１１ミリモル）および２,２−ジメチルオキシラン（１.４０８ｍＬ、１５.８６ミリモル）で処理し、マイクロ波反応器にて１２０℃で３５分間照射した。該反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。得られた水層を１.０Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体１１（０.０６３ｇ、収率４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
中間体１２．  メチル６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン−６−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１２２】
2020526556.tif 000134
【０１８０】
メチル  ６−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.２５０ｇ、０.９８０ミリモル）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（０.０１３ｇ、０.０５９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.０５５ｇ、０.０８８ミリモル）および炭酸セシウム（０.７９８ｇ、２.４５ミリモル）を圧力バイアルに入れた。該反応混合物を脱気処理（３ｘ  真空／Ａｒ）に付し、次にトルエン（３.３ｍｌ）および２−オキサ−６−アザスピロ［３.３］ヘプタン・０.５シュウ酸塩（０.１５５ｇ、１.０８ミリモル）を添加した。該反応混合物を再び脱気処理に付し、１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−８５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に付して精製し、中間体１２（０.２０ｇ、収率７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７４.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−７.８８（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝９.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，４Ｈ）、４.０４（ｓ，４Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）
【０１８１】
中間体１３．  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボン酸の製造
【化１２３】
2020526556.tif 000135
【０１８２】
中間体１３Ａ．  エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテートの製造
【化１２４】
2020526556.tif 000136
【０１８３】
５−ブロモ−２−ヨードピリジン（２０ｇ、７０ミリモル）をジオキサン（９０ｍＬ）に溶かした。ジエチルマロネート（１３.５４ｇ、８５.００ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４.４ｇ、１０６ミリモル）、およびピコリン酸（１.７４ｇ、１４.１ミリモル）を添加した。該懸濁液を排気および窒素埋め戻しのサイクルに３回供することにより完全に脱気処理に付した。ＣｕＩ（１.３４ｇ、７.０４ミリモル）を該反応混合物に加え、窒素雰囲気下にて８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、ついで１００ｍＬのＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出した。有機部を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＣｌ（２.９９ｇ、７０.４ミリモル）／水（１０ｍＬ）を添加した。該反応混合物を１５０℃で３時間加熱し（気体発生が観察される）、ＬＣＭＳにて二重脱炭酸が観察されるまで、３０分毎にＬｉＣｌ（２５０ｍｇ）／水（１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃの線形勾配で溶出して精製した。エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（１２ｇ、収率７０％）を黄色の油として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２４５.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８４】
中間体１３Ｂ．  （Ｚ）−エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートの製造
【化１２５】
2020526556.tif 000137
【０１８５】
エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセテート（１２ｇ、４９ミリモル）をＨＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かした。ＮａＮＯ２（３.３９ｇ、４９.２ミリモル）／水（１５ｍＬ）を該エステルに滴下して加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで油にまで濃縮した。残渣を５００ｍＬの水で希釈し、７−８のｐＨが得られるまで炭酸カリウムを添加し、その時点で白色の固体が沈殿した。該固体を濾過し、乾燥させて（Ｚ）−エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１２ｇ、収率８９％）を白色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２７５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８６】
中間体１３Ｃ．  エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１２６】
2020526556.tif 000138
【０１８７】
（Ｅ）−エチル  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（４.５ｇ、１６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（６.２５ｍＬ）を添加した。亜鉛（２.１６ｇ、３３.０ミリモル）を、つづいてＴＦＡＡ（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）を少しづつ加え、該反応混合物を１時間撹拌した。該反応混合物をセライト（Celite（登録商標））を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡＡ（４.７ｍＬ、３３.０ミリモル）を加えた。６０℃で１時間経過した後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し、０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの線形勾配で溶出して精製した。エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート（５.０ｇ、収率９０％）を黄色の固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３３７.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８８】
中間体１３．
エチル  ６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート（１.４ｇ、４.２ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）に溶かしたＮａＯＨ（０.１６６ｇ、４.１５ミリモル）を注意して添加した。室温で１時間経過した後、反応は完了しており、固体が沈殿していた。該反応混合物を減圧下で最初の容量の約半分に濃縮して濾過した。該固体を真空下で乾燥させて中間体１３（１.１ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１０.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８９】
中間体１４．  メチル  ３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１２７】
2020526556.tif 000139
【０１９０】
中間体１４は、５−ブロモ−２−ヨードピリジンの代わりに２−ヨードピリジンを用いることによって、中間体１３Ｃと同様の方法にて合成された。.（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９１】
中間体１５．  ６−モルホリノピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１２８】
2020526556.tif 000140
【０１９２】
メチル  ６−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.１００ｇ、０.３９２ミリモル）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（５.３ｍｇ、０.０２４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.０２２ｇ、０.０３５ミリモル）および炭酸セシウム（０.１９２ｇ、０.５８８ミリモル）を圧力バイアルに入れた。該反応混合物を脱気処理（３ｘ  真空／Ａｒ）に付し、次にトルエン（２ｍＬ）およびモルホリン（０.０４４ｍＬ、０.５１ミリモル）を加えた。該反応混合物を再び脱気処理に付し、マイクロ波照射の下で１６０℃で３０分間撹拌した。さらなる酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（５.３ｍｇ、０.０２４ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０.０２２ｇ、０.０３５ミリモル）およびモルホリン（０.０４４ｍＬ、０.５１ミリモル）を加え、該反応混合物を１６０℃でさらに３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（２.０ｍＬ）／ＴＨＦ（２.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１.１８ｍＬ、１.１８ミリモル）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をＴＦＡで酸性にし、ついで溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１５（０.０２３ｇ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４８.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２.２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２７−８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１−３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.１７−３.０７（ｍ，４Ｈ）
【０１９３】
中間体１６．  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸・ＴＦＡの製造
【化１２９】
2020526556.tif 000141
【０１９４】
メチル  ６−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.０５０ｇ、０.２０ミリモル）、１−メチルピペラジン（０.０４４ｍＬ、０.３９ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（１１ｍｇ、０.０１８ミリモル）、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（２.６ｍｇ、０.０１２ミリモル）および炭酸セシウム（０.１６ｇ、０.４９ミリモル）を圧力バイアルに入れた。該反応混合物を脱気処理（３ｘ  真空／Ａｒ）に付し、ついでトルエン（１ｍＬ）を添加した。該反応混合物を再び脱気処理に付し、マイクロ波照射の下で１６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）／ＴＨＦ（１.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（０.５９ｍＬ、０.５９ミリモル）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で１５分間撹拌した。該混合物をＴＦＡで酸性にし、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１６（０.０１５ｇ、収率２０％）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９.８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝９.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５４（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.０３（ｂｒｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）
【０１９５】
中間体１７．  ６−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１３０】
2020526556.tif 000142
【０１９６】
メチル  ６−ヒドロキシピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（０.２００ｇ、１.０４ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ついで２,２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（０.１３８ｍＬ、１.１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.４３２ｇ、３.１２ミリモル）および水（０.６６７ｍＬ）を添加した。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１２０℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（４.０ｍＬ）／ＴＨＦ（４.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（３.１２ｍＬ、３.１２ミリモル）を加えた。該反応混合物をマイクロ波照射の下で１５０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をＴＦＡで酸性にし、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、中間体１７（２１０ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２.４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８１（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄ，Ｊ＝９.６、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ−ＮＭＲ：（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −７４.５１（ｓ，３Ｆ）
【０１９７】
中間体１８．  ６−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の製造
【化１３１】
2020526556.tif 000143
【０１９８】
中間体１８Ａ．  tert−ブチル  １−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１３２】
2020526556.tif 000144
【０１９９】
５−ヒドラジニル−２−メトキシピリジン・ＨＣｌ（８２ｍｇ、０.４７ミリモル）のアセトニトリル（２.３ｍＬ）中溶液に、（Ｅ）−tert−ブチル  ２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３−オキソブタノエート（１００ｍｇ、０.４６９ミリモル）およびＴＥＡ（６５.４μｌ、０.４６９ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）に付して精製し、中間体１８Ａ（６１ｍｇ、収率４５％）を明黄色の油として得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.２４−８.１７（ｍ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄｄ，Ｊ＝８.８、０.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）
【０２００】
中間体１８
中間体１８Ａ（６１ｍｇ、０.２１ミリモル）のＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４８７ｍＬ、６.３２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して中間体１８（５９ｍｇ、８０％）を得た。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０１】
実施例１．  ４−（（（ａＲ）−６−（１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【化１３３】
2020526556.tif 000145
【０２０２】
実施例１Ａ．  エチル  ４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシレート
【化１３４】
2020526556.tif 000146
【０２０３】
エチル  ４−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−５−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０.６３１ミリモル）、ベンジル（（ａＳ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０.５７４ミリモル）、および１,１’−（アジドジカルボニル）ジピペリジン（４３４ｍｇ、１.７２ミリモル）を圧力バイアルに入れた。無水トルエン（１２ｍＬ）およびトリ−Ｎ−ブチルホスフィン（０.４３０ｍＬ、１.７２ミリモル）を添加し、該反応混合物をマイクロ波照射の下で１４０℃で１５分間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加してクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、実施例１Ａ（２３０ｍｇ、収率９１％）を無色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３１.１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７.４１−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.１６−５.１０（ｍ，１Ｈ）、５.０８（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.８２（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６８−２.６１（ｍ，１Ｈ）、２.６０（ｓ，３Ｈ）、２.５５−２.４９（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.２９（ｔｄ，Ｊ＝１１.３、７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９９−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２０４】
実施例１Ｂ．  ４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸
【化１３５】
2020526556.tif 000147
【０２０５】
実施例１Ａ（２２５ｍｇ、０.５２３ミリモル）をＭｅＯＨ（３.０ｍＬ）／ＴＨＦ（３.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１.５７ｍＬ、１.５７ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（約１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（１.５７ｍＬ、１.５７ミリモル）でゆっくりと酸性にした。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。溶媒を真空下で除去し、実施例１Ｂ（２１０ｍｇ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０３.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２５（ｍ，５Ｈ）、５.０７−５.００（ｍ，１Ｈ）、５.００−４.９３（ｍ，２Ｈ）、３.８９（ｓｘｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）、２.５６−２.５３（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２９（ｍ，２Ｈ）、２.２７−２.２０（ｍ，１Ｈ）、２.１５−２.１０（ｍ，１Ｈ）、２.０９−２.０４（ｍ，１Ｈ）、２.０１−１.９４（ｍ，２Ｈ）
【０２０６】
実施例１Ｃ．  ベンジル  （（ａＲ）−６−（（５−カルバモイル−２−メチルチアゾール−４−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１３６】
2020526556.tif 000148
【０２０７】
実施例１Ｂ（２０８ｍｇ、０.５１７ミリモル）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ついでアンモニア（ジオキサン中０.５Ｍ）（３.１０ｍＬ、１.５５ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.４５１ｍＬ、２.５８ミリモル）で、つづいてＢＯＰ（２９７ｍｇ、０.６７２ミリモル）で処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、溶媒を減圧下で除去した。その半固体の残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、水（２ｘ）、ブライン（１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。その粗材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再び溶かし、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して実施例１Ｃ（１７１ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４０２.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５０（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２８（ｍ，５Ｈ）、６.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.９９（ｓ，２Ｈ）、３.９５−３.８４（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，３Ｈ）、２.２８−２.１６（ｍ，３Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
実施例１Ｄ．  tert−ブチル（（ａＲ）−６−（（５−カルバモイル−２−メチルチアゾール−４−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１３７】
2020526556.tif 000149
【０２０９】
実施例１Ｃ（１７１ｍｇ、０.４２６ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（０.１７４ｍＬ、１.２８ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、反応物を室温で３０分間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加して注意してクエンチさせた。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣を超音波処理に付してＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、約３０ｍＬ）に懸濁させた。溶媒をデカントし、残りの固体／ガムを再びＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、約３０ｍＬ）で超音波処理に付した。溶媒をデカントし、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ついで減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ついでジ−tert−ブチル  カルボネート（０.３４７ｍＬ、１.５０ミリモル）を、つづいてＤＩＥＡ（０.３２７ｍＬ、１.８７ミリモル）を添加した。該反応混合物をしつおんで１時間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加してクエンチさせ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、実施例１Ｄ（７６ｍｇ、収率５５％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６８.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７.５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.７７（ｍ，１Ｈ）、２.５７（ｓ，３Ｈ）、２.３８−２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２５（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.１４（ｍ，３Ｈ）、１.９５（ｑ，Ｊ＝９.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，８Ｈ）
【０２１０】
実施例１Ｅ．  ４−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシアミド
【化１３８】
2020526556.tif 000150
【０２１１】
実施例１Ｄ（７６ｍｇ、０.２１ミリモル）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３ｍｌ、１２.０ミリモル）に溶かし、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）と一緒に共蒸発させ、実施例１Ｅ（６３ｍｇ、収率１００％）をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３６８.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.１０（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.６６（ｍ，１Ｈ）、３.６４−３.５２（ｍ，３Ｈ）、３.５２−３.４３（ｍ，１Ｈ）、２.４６−２.４０（ｍ，１Ｈ）、２.３９−２.３３（ｍ，１Ｈ）、２.３１−２.２４（ｍ，３Ｈ）、２.２４−２.１６（ｍ，２Ｈ）
【０２１２】
実施例１
【化１３９】
2020526556.tif 000151
【０２１３】
実施例１Ｅ（１０ｍｇ、０.０３７ミリモル）および１−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３.７ｍｇ、０.０５８０ミリモル）／ＤＭＦ（８８０μｌ）に、ＤＩＥＡ（４６.０μｌ、０.２６４ミリモル）を加え、つづいてＢＯＰ（２５.７ｍｇ、０.０５８０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に２、３滴水を添加してクエンチさせ、メタノールで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１（１１ｍｇ、４４％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８６.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７５−７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３３−７.１５（ｍ，１Ｈ）、６.６０−６.２５（ｍ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，３Ｈ）、１.６５（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２１４】
実施例２．  Ｎ−（（ａＲ）−６−（（２−カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１４０】
2020526556.tif 000152
【０２１５】
実施例２Ａ．  メチル ３−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
【化１４１】
2020526556.tif 000153
【０２１６】
メチル  ３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４８０ミリモル）、ベンジル  （（ａＳ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１２５ｍｇ、０.４８０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ樹脂、４７８ｍｇ、１.４４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（３３９ｍｇ、１.４４ミリモル）を室温で添加した。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応物を濾過し、酢酸エチルでせんじょうして濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、実施例２Ａ（１６２ｍｇ、収率７５％）を透明なガラス体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.９０−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄｔ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８.２、７.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.０、７.０、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.３３（ｍ，５Ｈ）、５.１０（ｓ，２Ｈ）、４.９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８８−４.７８（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.６３−２.３１（ｍ，７Ｈ）、２.０４−１.８４（ｍ，２Ｈ）
【０２１７】
実施例２Ｂ．  ベンジル  （（ａＲ）−６−（（２−カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１４２】
2020526556.tif 000154
【０２１８】
実施例２Ａ（１６２ｍｇ、０.３５９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（１.８ｍＬ、１.８ミリモル）を添加した。該反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（約１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（１.５７ｍＬ、１.５７ミリモル）（ｐＨ約３.０）でゆっくりと酸性にした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。溶媒を除去して白色の固体を得、それをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、０.４３１ミリモル）、アンモニア（ジオキサン中０.５Ｍ、２.８７ｍＬ、１.４４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.２５０ｍＬ、１.８ミリモル）で連続して処理した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついでＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）でクエンチさせ、大部分の溶媒を減圧下で除去した。得られた半固体の残渣に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）に付して精製し、実施例２Ｂ（４４ｍｇ、２８％）を白色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３７.０
【０２１９】
実施例２Ｃ．  ３−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド
【化１４３】
2020526556.tif 000155
【０２２０】
実施例２Ｂ（４４ｍｇ、０.１０１ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（０.０７０ｍＬ、０.５０４ミリモル）で処理した。１０％Ｐｄ−Ｃ（２２ｍｇ、０.０２１ミリモル）を加え、該反応物を水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して実施例２Ｃ（２５ｍｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.０
【０２２１】
実施例２．  Ｎ−（（ａＲ）−６−（（２−カルバモイルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
【化１４４】
2020526556.tif 000156
【０２２２】
実施例１にて記載されるのと同様の操作に従って、実施例２Ｃより実施例２（６.０ｍｇ、２４％）を無色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７５.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５−７.４２（ｍ，３Ｈ）、７.３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９７−４.８６（ｍ，１Ｈ）、４.４０−４.２９（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.４４−２.２７（ｍ，５Ｈ）、２.２０−２.００（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.０８−１.０２（ｍ，２Ｈ）
【０２２３】
実施例３．  ２−シクロプロピル−４−（（（ａＲ）−６−（６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【化１４５】
2020526556.tif 000157
【０２２４】
実施例３Ａ．  エチル  ２−アセトアミド−４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１４６】
2020526556.tif 000158
【０２２５】
実施例３Ａは、実施例１Ａについて記載されるのと同様の操作に従って、エチル  ２−アセトアミド−４−ヒドロキシチアゾール−５−カルボキシレート（ＰＣＴ国際出願２００５０７５４７０）より黄色の固体（１９７ｍｇ、収率７３％）として製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７４.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２９（ｍ，５Ｈ）、５.０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１４−４.０７（ｍ，１Ｈ）、２.５８（ｄｔ，Ｊ＝１１.３、５.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２−２.４４（ｍ，１Ｈ）、２.４１（ｔｄ，Ｊ＝１２.０、６.６Ｈｚ，２Ｈ）、２.３１−２.２５（ｍ，４Ｈ）、１.９８−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.３５−１.３０（ｍ，３Ｈ）
【０２２６】
実施例３Ｂ．  エチル  ２−アミノ−４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボキシレート
【化１４７】
2020526556.tif 000159
【０２２７】
実施例３Ａ（１６５ｍｇ、０.３５ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０.９９６ｍＬ、６.９７ミリモル）を添加した。該反応混合物に蓋をし、６０℃で撹拌した。１６時間後、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（０.９９６ｍＬ、６.９７ミリモル）をさらに添加し、該反応物を６０℃で２日間撹拌した。該反応物を室温に冷却して濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して濃縮し、実施例３Ｂ（１０８ｍｇ、７２％）をアンバー色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３２.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７.９６（ｓ，２Ｈ）、７.４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９−７.２７（ｍ，５Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４−３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.３４−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１０.２、２.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.１０−２.０５（ｍ，１Ｈ）、２.０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１.８、７.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.９９−１.９０（ｍ，３Ｈ）、１.１７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２２８】
実施例３Ｃ．  エチル  ４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−クロロチアゾール−５−カルボキシレート
【化１４８】
2020526556.tif 000160
【０２２９】
実施例３Ｂ（０.１０７ｇ、０.２４８ミリモル）を無水ＭｅＣＮ（５.０ｍＬ）に溶かし、塩化銅（Ｉ）（０.０２９ｇ、０.２９８ミリモル）を、つづいて亜硝酸tert−ブチル（０.０４４ｍＬ、０.３７２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）／ＨＣｌ（２５ｍＬ、１Ｎ水溶液）に懸濁させ、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、実施例３Ｃ（０.０５３ｇ、収率４７％）を無色のフィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５１.１；１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１−７.２７（ｍ，５Ｈ）、５.０５−５.００（ｍ，１Ｈ）、４.９９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.８５（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.５４（ｍ，１Ｈ）、２.４４−２.３７（ｍ，１Ｈ）、２.３６−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２９−２.２１（ｍ，１Ｈ）、２.１８−２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.１０（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、７.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０３−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.２５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３０】
実施例３Ｄ．  エチル  ４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキシレート
【化１４９】
2020526556.tif 000161
【０２３１】
実施例３Ｃ（１００ｍｇ、０.２２２ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（１１４ｍｇ、１.３３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９.９６ｍｇ、０.０４４ミリモル）、テトラフルオロホウ酸トリシクロヘキシルホスホニウム（３２.７ｍｇ、０.０８９ミリモル）およびリン酸カリウム塩（１８８ｍｇ、０.８８７ミリモル）を圧力バイアルに入れ、その混合物を脱気処理（３ｘ、Ａｒ／真空）に付した。該反応混合物をトルエン（１.０ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）と合わせ、蓋をした。該反応混合物を１５０℃で２時間加熱した。該反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、実施例３Ｄ（７０ｍｇ、６９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.４３−７.３０（ｍ，５Ｈ）、５.１３−５.０８（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.０３（ｍ，１Ｈ）、４.８６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６−２.４７（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３９（ｍ，２Ｈ）、２.３５−２.２４（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，１Ｈ）、２.００−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.１７（ｄｔ，Ｊ＝８.１、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３−１.０７（ｍ，２Ｈ）
【０２３２】
実施例３Ｅ．  ４−（（（ａＲ）−６−（６−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキシアミド
【化１５０】
2020526556.tif 000162
【０２３３】
実施例３Ｅ（９０ｍｇ、２５％）は、実施例2について記載される操作と同様の操作に従って実施例３Ｄより製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５８４.７
【０２３４】
実施例３．  ２−シクロプロピル−４−（（（ａＲ）−６−（６−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボキシアミド
【化１５１】
2020526556.tif 000163
【０２３５】
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（４.９ｍｇ、０.０５１ミリモル）および無水酢酸銅（ＩＩ）（４.７ｍｇ、０.０２６ミリモル）の混合物を乾燥ＤＭＳＯ（１.０ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を実施例３ｅ（１５ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびＤＢＵ（７.６８μｌ、０.０５１ミリモル）で連続して処理した。バイアルに栓をし、該混合物を湯浴中にて１４０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却させ、メタノールで希釈し、セライトを通して濾過した。該混合物をさらなるＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｃ）に付して精製し、実施例３（２.０ｍｇ、１３％）を透明なガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５９９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｂｒｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.４２（ｍ，２Ｈ）、６.８０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｂｒｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、２.６９−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.１６（ｍ，７Ｈ）、１.２３−１.１０（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０２３６】
実施例４．  Ｎ−（（ａＲ）−６−（（４−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１５２】
2020526556.tif 000164
【０２３７】
実施例４Ａ．  エチル  １−メチル−３−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１５３】
2020526556.tif 000165
【０２３８】
ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％、４.６６ｍＬ、１２.５ミリモル）、ジエチルエトキシメチレンマロネート（１.２６ｍＬ、６.２４ミリモル）およびメチルヒドラジン（０.３３ｍＬ、６.２４ミリモル）をマイクロ波試験管中で合わせて栓をした。その溶液をマイクロ波照射にて６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）と合わせた。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、実施例４Ａ（０.１６ｇ、収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１７１.０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ７.５４（ｓ，１Ｈ）、４.３２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２３９】
実施例４
実施例４は、実施例２の記載と同様の操作に従って、実施例４Ａより製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０７.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｓ，１Ｈ）、７.３１−７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８７（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４２−４.３２（ｍ，１Ｈ）、４.２８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.８６−２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.６５−２.５８（ｍ，１Ｈ）、２.４７−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０９（ｍ，４Ｈ）
【０２４０】
実施例５．  Ｎ−（（ａＲ）−６−（（４−カルバモイル−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１５４】
2020526556.tif 000166
【０２４１】
実施例５Ａ．  １−（tert−ブチル）４−エチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１,４−ジカルボキシレート
【化１５５】
2020526556.tif 000167
【０２４２】
エチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０.５ｇ、３.２０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｂｏｃ無水物（０.７４３ｍＬ、３.２０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０.４９１ｍＬ、３.５２ミリモル）の溶液を室温で添加した。３時間後、該反応物を真空下で濃縮し、得られた固体をエーテルでトリチュレートし、実施例５Ａ（７１７ｍｇ、収率８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.３３（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６５（ｓ，９Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２４３】
実施例５Ｂ．  １−（tert−ブチル）４−エチル  ５−（（（ａＲ）−６−（７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１,４−ジカルボキシレート
【化１５６】
2020526556.tif 000168
【０２４４】
実施例５Ｂは、実施例２について記載される操作と同様の操作に従って、実施例５Ａより製造された（１２０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６３８.３
【０２４５】
実施例５Ｃ．  エチル  ５−（（（ａＲ）−６−（７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
【化１５７】
2020526556.tif 000169
【０２４６】
実施例５Ｂ（１００ｍｇ、０.１５７ミリモル）のＴＦＡ（１ｍｌ、１３.０ミリモル）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。該反応物を濃縮し、トルエン（２ｘ）と一緒に共蒸発させ、実施例５Ｃ（１１０ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３８.３
【０２４７】
実施例５
【化１５８】
2020526556.tif 000170
【０２４８】
実施例５Ｃ（２５ｍｇ、０.０４７ミリモル）、炭酸セシウム（３１.８ｍｇ、０.０９８ミリモル）および（ブロモメチル）シクロプロパン（９.０２μｌ、０.０９３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に合わせ、室温で１６時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機液を一緒にプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られたガム状固体をＴＨＦ（１.０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１.０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液）（０.４７ｍＬ、０.４７ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。残渣を水（約１０ｍＬ）に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、その混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（１.５６８ｍＬ、１.５６８ミリモル）（ｐＨ約３.０）でゆっくりと酸性にした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。溶媒を真空下で除去して白色の固体を得、それをＤＭＦ（１.０ｍＬ）に溶かし、ＢＯＰ（２４.７ｍｇ、０.０５６ミリモル）、ＤＩＥＡ（２４μＬ、０.１４ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中０.５Ｍ、０.５ｍＬ、０.２５０ミリモル）で連続して処理した。１時間後、反応物をＭｅＯＨでクエンチさせ、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例５（８.４ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５６３.５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４１−４.３０（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.７５（ｍ，３Ｈ）、３.１７（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.９９（ｓ，１Ｈ）、２.６６−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４７−２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.３６−２.２８（ｍ，１Ｈ）、２.２６−２.０９（ｍ，４Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.２０−１.１３（ｍ，１Ｈ）、１.０６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.９、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、０.５６−０.４７（ｍ，２Ｈ）、０.３７−０.２９（ｍ，２Ｈ）
【０２４９】
実施例６．  Ｎ−（（ａＲ）−６−（（３−カルバモイルピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−２−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）−７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１５９】
2020526556.tif 000171
【０２５０】
実施例６Ａ．  １−（３−エトキシ−３−オキソプロパンアミド）ピリジン−１−イウムヨーダイド
【化１６０】
2020526556.tif 000172
【０２５１】
１−アミノピリジン−１−イウムヨーダイド（０.７５ｇ、３.３８ミリモル）、マロン酸ジエチル（４.５ｍｌ、２９.６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（５.６ｇ、４０.５ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体をヘキサンで数回洗浄し、残りのマロン酸エチルを取り除いた。桃色の固体を高真空下で乾燥させ、実施例６Ａ（０.７０ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０９.１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.８４−８.６５（ｍ，２Ｈ）、８.０８−７.８６（ｍ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.２６（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.４２（ｓ，２Ｈ）、１.３４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５２】
実施例６Ｂ．  エチル  １−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１,２−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６１】
2020526556.tif 000173
【０２５３】
実施例６Ａ（０.３０ｇ、１.４４ミリモル）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０.１９６ｍＬ、１.４４ミリモル）のアセトン（５ｍＬ）中混合物をＫ２ＣＯ３（０.４５８ｇ、３.３１ミリモル）で処理し、５６℃で２日間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（０−２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、実施例６Ｂ（０.０７７ｇ、収率１６％）を褐色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３２７.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９、７.４、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.８７−６.７８（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｔｄ，Ｊ＝７.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３３（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５４】
実施例６Ｃ．  エチル  ２−オキソ−１,２−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６２】
2020526556.tif 000174
【０２５５】
実施例６Ｂ（９５ｍｇ、０.２９１ミリモル）をＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ミリモル）と合わせ、室温で１６時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）に付して精製し、実施例６Ｃ（５７ｍｇ、９５％）を褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０７.８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ９.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄｔ，Ｊ＝６.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８.６、７.１、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４−６.８９（ｍ，１Ｈ）、４.４６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４６（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
【０２５６】
実施例６
【化１６３】
2020526556.tif 000175
【０２５７】
実施例６は、実施例２について記載される操作と同様の操作に従って、実施例６Ｃより製造された（１２０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５９.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.２８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.５０−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.９７（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.７１（ｄｔ，Ｊ＝１１.４、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６４−２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.４２（ｍ，１Ｈ）、２.４１−２.２５（ｍ，３Ｈ）、２.２２−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.５１−１.４３（ｍ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，２Ｈ）
【０２５８】
実施例７．  ２−（（（ａＲ）−６−（７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１６４】
2020526556.tif 000176
【０２５９】
実施例７Ａ．  エチル  ２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
【化１６５】
2020526556.tif 000177
【０２６０】
２−アミノニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、４.０９ミリモル）、マロン酸ジエチル（０.９３２ｍＬ、６.１４ミリモル）およびピペリジン（０.１２１ｍＬ、１.２２８ミリモル）をマイクロ波管中にてＥｔＯＨ（７ｍＬ）と合わせ、栓をした。該反応混合物をマイクロ波照射を介して８０℃で６時間加熱した。得られた沈殿物を集め、エタノールで洗浄し、乾燥させて実施例７Ａ（７２１ｍｇ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２１９.０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２.４３（ｓ，１Ｈ）、８.６１（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.２７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝７.７、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｑ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.３１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６１】
実施例７Ｂ．  エチル  ２−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの製造
【化１６６】
2020526556.tif 000178
【０２６２】
エチル  ２−オキソ−１,２−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（８４ｍｇ、０.３８３ミリモル）、ベンジル（（ａＳ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０.３８３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３ミリモル／ｇ樹脂、３８１ｍｇ、１.１５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、室温でジ−tert−ブチル  アゾジカルボキシレート（２７０ｍｇ、１.１５ミリモル）を添加した。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）に付して精製し、実施例７Ｂ（９７ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４６２.１
【０２６３】
実施例７Ｃ．  ベンジル  （（ａＲ）−６−（（３−カルバモイル−１,８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１６７】
2020526556.tif 000179
【０２６４】
実施例７Ｃは、実施例２Ｂについて記載される操作と同様の操作に従って、実施例７Ｂより製造された（１２０ｍｇ、５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４３３.１
【０２６５】
実施例７Ｄ．  ２−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド
【化１６８】
2020526556.tif 000180
【０２６６】
実施例７Ｃ（２２ｍｇ、０.０５１ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。該反応混合物を０℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（０.０２１ｍＬ、０.１５３ミリモル）で処理した。５分後、冷却浴を取り外し、室温で３０分間さらに撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で注意してクエンチさせ、減圧下で揮発分を除去し、実施例７Ｄ（２６ｍｇ、９２％）を橙色のフィルムとして得、それをそのまま次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２９９.１
【０２６７】
実施例７
【化１６９】
2020526556.tif 000181
【０２６８】
実施例７は、実施例２について記載される操作と同様の操作に従って、実施例７Ｄより製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７１.４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.９６（ｂｒｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.７１（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝７.９、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.８１−２.７１（ｍ，１Ｈ）、２.６４−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.１３（ｍ，５Ｈ）、１.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.２４（ｓ，６Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，２Ｈ）
【０２６９】
実施例８．  ２−（（（ａＲ）−６−（７−シクロプロピル−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１７０】
2020526556.tif 000182
【０２７０】
実施例８Ａ．  ２−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−５,６,７,８−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−３−カルボキシアミド
【化１７１】
2020526556.tif 000183
【０２７１】
実施例７Ｃ（１０４ｍｇ、０.２４０ミリモル）を窒素下にあるＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０.１６８ｍＬ、１.２０ミリモル）に溶かした。１０％Ｐｄ−Ｃ（２５.６ｍｇ、０.０２４ミリモル）を添加し、反応物を水素バルーンの下で３時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮して実施例８Ａ（１００ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の泡沫体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０３.１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ７.７６（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.７８−２.７０（ｍ，１Ｈ）、２.６８（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.６３−２.４９（ｍ，２Ｈ）、２.４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２.２、７.４、５.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２−２.１９（ｍ，４Ｈ）、１.９１−１.８１（ｍ，２Ｈ）
【０２７２】
実施例８
【化１７２】
2020526556.tif 000184
【０２７３】
実施例８は、実施例２について記載される操作と同様の操作に従って、実施例８Ａより製造された。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５７５.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１０−６.９８（ｍ，２Ｈ）、５.１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４４−４.３１（ｍ，１Ｈ）、３.７９（ｓ，１Ｈ）、３.２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.７０−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.６２−２.５７（ｍ，２Ｈ）、２.４９−２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.３７−２.２９（ｍ，１Ｈ）、２.２５−２.０９（ｍ，３Ｈ）、１.７５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.４８（ｂｒｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８−１.１７（ｍ，６Ｈ）、１.０６（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，２Ｈ）
【０２７４】
実施例９．  ５−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミドの製造
【化１７３】
2020526556.tif 000185
【０２７５】
実施例９Ａ.（Ｚ）−１−（チオフェン−３−イル）エタン−１−オン  オキシム
【化１７４】
2020526556.tif 000186
【０２７６】
ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５.５１ｇ、７９ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中の撹拌した溶液に、１−（チオフェン−３−イル）エタン−１−オン（５ｇ、３９.６ミリモル）／エタノール（３０ｍＬ）を５分間にわたって、つづいてＮａ２ＣＯ３（４.２０ｇ、３９.６ミリモル）／水（２０ｍＬ）を５分間にわたって滴下して加えた。反応物を６５℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物を蒸発させて暗褐色の残渣を得た。残渣を水（１００ｍＬ）とエーテル（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、実施例９Ａ（５.０ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。
【０２７７】
実施例９Ｂ．  ５−クロロチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１７５】
2020526556.tif 000187
【０２７８】
ＰＯＣｌ３（１９.８０ｍＬ、２１２ミリモル）に、１０℃で、ＤＭＦ（４.１１ｍＬ、５３.１ミリモル）を１０分間にわたって滴下して加え、室温で１０分間撹拌した。実施例９Ａ（３.０ｇ、２１.３ミリモル）／ＤＭＦ（３ｍＬ）を滴下して加え、該反応物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２.９５ｇ、４２.５ミリモル）で１０分間にわたって少しずつ処理した。該反応物を１１０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を角氷（２００ｇ）上に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた黄色沈殿物を濾過で集め、乾燥させて実施例９Ｂ（１.０ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９５.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７９】
実施例９Ｃ．  tert−ブチル（６−（（６−シアノチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１７６】
2020526556.tif 000188
【０２８０】
tert−ブチル  （６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１７.５ｍｇ、０.０７７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の０℃での撹拌した溶液に、ＮａＨ（９.３ｍｇ、０.２３１ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、実施例９Ｂ（１５ｍｇ、０.０７７ミリモル）／ＤＭＦ（０.５ｍＬ）で１０分間にわたって処理した。５時間後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、実施例９Ｃ（５.０ｍｇ、１７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３.２［Ｍ＋１８］＋
【０２８１】
実施例９Ｄ．  tert−ブチル  （６−（（６−カルバモイルチエノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１７７】
2020526556.tif 000189
【０２８２】
実施例９Ｃ（４００ｍｇ、１.０４ミリモル）のＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（５８２ｍｇ、５.１９ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して実施例９Ｄ（３００ｍｇ、７２％）を橙色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０４.５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８３】
実施例９Ｅ．  ５−（（６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チエノ［３,２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシアミド
【化１７８】
2020526556.tif 000190
【０２８４】
実施例９Ｄ（３００ｍｇ、０.７４３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の室温での撹拌した混合物に、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１.８６ｍＬ、７.４３ミリモル）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、実施例９Ｅ（１２０ｍｇ、５３％）を褐色の半固体として得た。
【０２８５】
実施例９
【化１７９】
2020526556.tif 000191
【０２８６】
実施例９Ｅ（２０ｍｇ、０.０６６ミリモル）および４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１２.９ｍｇ、０.０６６ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）をＨＡＴＵ（２５.１ｍｇ、０.０６６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.１９８ミリモル）で室温にて処理した。２時間後、反応物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例９（６.２ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８.２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）,７.６８（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.２５（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.０８（ｍ，１Ｈ）、２.６８−２.６２（ｍ，１Ｈ）、２.３７（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.１５（ｍ，５Ｈ）、２.０２−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.７９（ｍ，３Ｈ）,１.６０（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.５２−１.４１（ｍ，２Ｈ）
【０２８７】
実施例１０．  １−シクロプロピル−３−（（（ａＲ）−６−（４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミドの製造
【化１８０】
2020526556.tif 000192
【０２８８】
実施例１０Ａ．  ４−（（（ａＲ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボン酸
【化１８１】
2020526556.tif 000193
【０２８９】
実施例３Ｄ（５４７ｍｇ、１.１９８ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（３.５９ｍＬ、３.５９ミリモル）を加えた。該反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（約１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（３.５９ｍＬ、３.５９ミリモル）（ｐＨ約３.０）で酸性にした。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去し、実施例１０Ａ（４２０ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
実施例１０Ｂ．  ベンジル  （（ａＲ）−６−（（５−カルバモイル−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１８２】
2020526556.tif 000194
【０２９１】
実施例１０Ａ（４２０ｍｇ、０.９８０ミリモル）を無水ＤＭＦ（６.０ｍＬ）に溶かし、次にアンモニア（ＭｅＯＨ中７.０Ｍ）（０.４２０ｍＬ、２.９４ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.８５６ｍＬ、４.９０ミリモル）を、つづいてＢＯＰ（５６４ｍｇ、１.２７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物をブライン溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ勾配）に付して精製し、実施例１０Ｂ（３８０ｍｇ、収率９１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９２】
実施例１０Ｃ．  ４−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−シクロプロピルチアゾール−５−カルボキシアミド
【化１８３】
2020526556.tif 000195
【０２９３】
実施例１０Ｂ（３８０ｍｇ、０.８８９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、次にＴＦＡ（０.６１９ｍＬ、４.４４ミリモル）を添加した。１０％Ｐｄ−Ｃ（９５ｍｇ、０.０８９ミリモル）を加え、反応物を水素（バルーン）下で２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮して実施例１０Ｃ（２５０ｍｇ、９６％）を透明なガラス体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２８.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
実施例１０Ｄ．  ４−ニトロフェニル（（ａＲ）−６−（（５−カルバモイル−２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１８４】
2020526556.tif 000196
【０２９５】
実施例１０Ｃ（９５ｍｇ、０.３４４ミリモル）を無水ＴＨＦ（５.０ｍＬ）に懸濁させ、次にＤＩＥＡ（０.０９０ｍＬ、０.５１６ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、カルボノクロリド酸４−ニトロフェニル（８３ｍｇ、０.４１３ミリモル）で処理した。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濾過して濃縮した。生成物をさらに精製することなくその後の工程にてそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
実施例１０
【化１８５】
2020526556.tif 000197
【０２９７】
Ｌ−ロイシン酸メチル（１４.９ｍｇ、０.１０３ミリモル）およびＤＩＥＡ（０.０７２ｍＬ、０.４１ミリモル）を無水ＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かし、実施例１０Ｄ（４７ｍｇ、０.１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  Ｋ２ＨＰＯ４の間に分配した。有機層を濃縮した。得られた黄色のガラス物をＭｅＯＨに溶かし、４Ｍナトリウムメトキシド（０.０３４ｍＬ、０.１４７ミリモル）で処理した。反応物を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＭＦで希釈し、濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１０（１１ｍｇ、２６％）を透明な油として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３３.１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ５.１６（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２（ｄｄ，Ｊ＝９.１、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.０３−２.８８（ｍ，２Ｈ）、２.７８−２.５２（ｍ，２Ｈ）、２.４３−２.２０（ｍ，５Ｈ）、１.９１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、８.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.０、３.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.１４−１.０５（ｍ，２Ｈ）、０.９７（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，７Ｈ）
【０２９８】
実施例１１．  ２−シクロプロピル−４−（（（ａＲ）−６−（６−（２,２−ジフルオロエトキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）チアゾール−５−カルボキシアミドの製造
【化１８６】
2020526556.tif 000198
【０２９９】
実施例１１は実施例２について記載される操作と同様の操作に従って、実施例１０Ｃより製造された（６ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１８.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４７−８.３１（ｍ，２Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ＝９.８、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４−５.９５（ｍ，１Ｈ）、５.１８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｔｄ，Ｊ＝１３.７、３.７Ｈｚ，２Ｈ）、２.７９−２.６６（ｍ，１Ｈ）、２.６１−２.４２（ｍ，３Ｈ）、２.３９−２.１４（ｍ，５Ｈ）、１.２６−１.１４（ｍ，２Ｈ）、１.１８−１.０１（ｍ，２Ｈ）
【０３００】
実施例１２．  ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−Ｎ−［（ａＲ）−６−（｛３−カルバモイル−５Ｈ,７Ｈ,８Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−２−イル｝オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル］ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１８７】
2020526556.tif 000199
【０３０１】
実施例１２Ａ．  ベンジル  （（ａＲ）−６−（（３−シアノ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１８８】
2020526556.tif 000200
【０３０２】
ベンジル  （（ａＲ）−６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（２.０１ｇ、７.７１ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の０℃での撹拌した溶液に、６０％ＮａＨ（０.７７１ｇ、１９.３ミリモル）を１０分間にわたって少しづつ添加した。該混合物を１０分間撹拌し、次に２−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１.５ｇ、７.７１ミリモル）を加え、該混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を１０分間にわたって滴下して加えた。該混合物を５分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して実施例１２Ａ（２.５ｇ、収率４４％）を褐色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５１８.２
【０３０３】
実施例１２Ｂ．  ベンジル  （（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（（３−カルバモイル−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−２−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
【化１８９】
2020526556.tif 000201
【０３０４】
実施例１２Ａ（２ｇ、４.７７ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１０℃での撹拌した溶液に、５０％Ｈ２Ｏ２（２.９２ｍＬ、４７.７ミリモル）を、つづいて２.５Ｍ  ＮａＯＨ（９.５４ｍＬ、２３.８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１.５Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、沈殿した固体を濾過で集め、乾燥させて実施例１２Ｂ（１.３５ｇ、収率６５％）を黄色の固体として得た。
【０３０５】
実施例１２Ｃ．  ２−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド
【化１９０】
2020526556.tif 000202
【０３０６】
実施例１２Ｂ（１.３ｇ、２.９７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０.６３２ｇ、０.５９４ミリモル）を添加した。混合物をＨ２（バルーン）下で６時間撹拌した。該混合物を濾過し、濃縮して実施例１２Ｃ（０.８ｇ、収率４９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３０４.２
【０３０７】
実施例１２
実施例１２Ｃ（６０ｍｇ、０.１９８ミリモル）および６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４９.５ｍｇ、０.１９８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（７５ｍｇ、０.１９８ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.１０４ｍＬ、０.５９３ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１２（１１.２ｍｇ、収率１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.４３（ｓ，２Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.２４−５.１８（ｍ，１Ｈ）、４.６９（ｓ，１Ｈ）、４.６６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４.４２−４.３３（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）、２.８０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.２９−２.１０（ｍ，４Ｈ）、１.２１（ｓ，６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋；分析性ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.３７分（方法Ａ）および１.３７分（方法Ｂ）
【０３０８】
実施例１３．  ２−（（（ａＲ）−６−（４−ベンジル−２,６−ジオキソピペラジン−１−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミドの製造
【化１９１】
2020526556.tif 000203
【０３０９】
４−ベンジルモルホリン−２,６−ジオン（２７.１ｍｇ、０.１３２ミリモル）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の撹拌した溶液に、２−（（（ａＲ）−６−アミノスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［４,３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１３２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、ついでＡｃ２Ｏ（０.０６２ｍＬ、０.６６ミリモル）を、つづいてＴＥＡ（０.０５５ｍＬ、０.４０ミリモル）を添加した。該混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１３（５.５ｍｇ、収率８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９１.３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７.９１（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.４１−７.２２（ｍ，５Ｈ）、５.１７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７３−４.６０（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、２.７９（ｔ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.６９−２.６２（ｍ，３Ｈ）、２.４３−２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.３０−２.１５（ｍ，３Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ  ＲＴ＝１.８１分（方法Ａ）および１.７６分（方法Ｂ）、純度＝９６％
【０３１０】
表１に列挙される次の実施例は、上記の実施例の製造において使用される操作と同様の操作を用いて製造された。
【０３１１】
表１
【表１１】
2020526556.tif 000204
【表１２】
2020526556.tif 000205
【表１３】
2020526556.tif 000206
【表１４】
2020526556.tif 000207
【表１５】
2020526556.tif 000208
【表１６】
2020526556.tif 000209
【表１７】
2020526556.tif 000210
【表１８】
2020526556.tif 000211
【表１９】
2020526556.tif 000212
【表２０】
2020526556.tif 000213
【０３１２】
【表２１】
2020526556.tif 000214
【表２２】
2020526556.tif 000215
【表２３】
2020526556.tif 000216
【表２４】
2020526556.tif 000217
【表２５】
2020526556.tif 000218
【表２６】
2020526556.tif 000219
【表２７】
2020526556.tif 000220
【表２８】
2020526556.tif 000221
【表２９】
2020526556.tif 000222
【０３１３】
【表３０】
2020526556.tif 000223
【表３１】
2020526556.tif 000224
【表３２】
2020526556.tif 000225
【表３３】
2020526556.tif 000226
【表３４】
2020526556.tif 000227
【表３５】
2020526556.tif 000228
【表３６】
2020526556.tif 000229
【表３７】
2020526556.tif 000230
【表３８】
2020526556.tif 000231
【０３１４】
【表３９】
2020526556.tif 000232
【表４０】
2020526556.tif 000233
【表４１】
2020526556.tif 000234
【表４２】
2020526556.tif 000235
【表４３】
2020526556.tif 000236
【表４４】
2020526556.tif 000237
【表４５】
2020526556.tif 000238
【表４６】
2020526556.tif 000239
【表４７】
2020526556.tif 000240
【０３１５】
【表４８】
2020526556.tif 000241
【表４９】
2020526556.tif 000242
【表５０】
2020526556.tif 000243
【表５１】
2020526556.tif 000244
【表５２】
2020526556.tif 000245
【表５３】
2020526556.tif 000246
【表５４】
2020526556.tif 000247
【表５５】
2020526556.tif 000248
【表５６】
2020526556.tif 000249
【表５７】
2020526556.tif 000250
【表５８】
2020526556.tif 000251
【表５９】
2020526556.tif 000252
【０３１６】
実施例１１２：４−（（（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（１−（４−シアノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−２−メトキシチアゾール−５−カルボキシアミド
【化１９２】
2020526556.tif 000253
【０３１７】
実施例３（５００ｍｇ、１.１１ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）／ＴＨＦ（３.００ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液）（３.３３ｍＬ、３.３３ミリモル）で処理した。該反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（約１０ｍＬ）に懸濁させた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）（３.３３ｍＬ、３.３３ミリモル）（ｐＨ約３.０）を添加して該反応混合物をゆっくりと酸性にした。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、ブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濾過した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去し、実施例３ｃを得、それを実施例３に記載されるようにその後の工程においてさらに精製することなく用い実施例１１２（３.９ｍｇ、２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４９３.２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８.２７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７９（ｂｒｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４６−４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.４０−３.３２（ｍ，１Ｈ）、２.６７−２.５９（ｍ，１Ｈ）、２.４８−２.２２（ｍ，５Ｈ）、２.２２−２.０７（ｍ，２Ｈ）
【０３１８】
実施例１１３〜１１７は実施例１１２に記載されるように製造された。
実施例１１８〜１３８は実施例６に記載されるように製造された。
【０３１９】
実施例１３９：２−（（（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（４−イソブチル−２,５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシアミド
【化１９３】
2020526556.tif 000254
【０３２０】
実施例１３９は、上記の実施例１０にて記載されるように、実施例６Ｃより製造された（４.６ｍｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔｄ，Ｊ＝６.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１１.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０−２.２１（ｍ，４Ｈ）、１.９０−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、８.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２１】
実施例１４０〜１４１は実施例１２４に記載されるように製造された。
実施例１４２〜１４５は実施例１２に記載されるように製造された。
【０３２２】
実施例１４６：１−メチル−６−（（（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
【化１９４】
2020526556.tif 000255
【０３２３】
実施例１４６ａ：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２.５ｇ、２０ミリモル）のシアノ酢酸エチル（４.５２ｇ、４０.０ミリモル）中溶液を１８５℃で６時間加熱した。室温まで冷却させた後、該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）でトリチュレートして褐色の固体を得、それを二塩化フェニルホスホン酸（２４.３６ｍｌ、１７２ミリモル）と合わせ、１５０℃で１８時間加熱した。室温に冷却させた後、残渣を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２.４７ミリモル、収率１４.３％）を黄色の固体として得た。
【０３２４】
実施例１４６ｂ：ベンジル（（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−６−イル）オキシ）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート
０℃に冷却した、ベンジル  （６−ヒドロキシスピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（１０８０ｍｇ、４.１５ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＮａＨ（４１５ｍｇ、１０.４ミリモル）を１０分間にわたって少しずつ添加した。１０分後、実施例１４６ａ（８００ｍｇ、４.１５ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で１０分間にわたって滴下して処理した。５分後、該反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、真空下で１６時間乾燥させ、実施例１４ｂ（１.２ｇ、収率６９％）を得た。
【０３２５】
実施例１４６：１−メチル−６−（（（２Ｓ,４Ｓ,６Ｓ）−６−（５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド）スピロ［３.３］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシアミド
実施例１４６ｃ（３０ｍｇ、０.１０ミリモル）および５−メチル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２６.９ｍｇ、０.１００ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（３７.９ｍｇ、０.１００ミリモル）を、つづいてＤＩＰＥＡ（０.０５２ｍＬ、０.３０ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、実施例１４６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５５４.３；１Ｈ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４２６.３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ  ８.４４（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔｄ，Ｊ＝６.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.１９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.９、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.００（ｄｔ，Ｊ＝１０.２、５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.８３（ｄｔ，Ｊ＝１１.６、５.９Ｈｚ，１Ｈ）、２.６９（ｄｔ，Ｊ＝１２.０、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５０−２.２１（ｍ，４Ｈ）、１.９０−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.６、８.９、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.０、８.９、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）
【０３２６】
実施例１４７〜１８０は実施例１４６に記載されるように製造された。
実施例１８１〜１８２は実施例９５に記載されるように製造された。
【０３２７】
【表６０】
2020526556.tif 000256
【表６１】
2020526556.tif 000257
【表６２】
2020526556.tif 000258
【表６３】
2020526556.tif 000259
【表６４】
2020526556.tif 000260
【表６５】
2020526556.tif 000261
【表６６】
2020526556.tif 000262
【表６７】
2020526556.tif 000263
【表６８】
2020526556.tif 000264
【０３２８】
【表６９】
2020526556.tif 000265
【表７０】
2020526556.tif 000266
【表７１】
2020526556.tif 000267
【表７２】
2020526556.tif 000268
【表７３】
2020526556.tif 000269
【表７４】
2020526556.tif 000270
【表７５】
2020526556.tif 000271
【表７６】
2020526556.tif 000272
【表７７】
2020526556.tif 000273
【０３２９】
【表７８】
2020526556.tif 000274
【表７９】
2020526556.tif 000275
【表８０】
2020526556.tif 000276
【表８１】
2020526556.tif 000277
【表８２】
2020526556.tif 000278
【表８３】
2020526556.tif 000279
【表８４】
2020526556.tif 000280
【配列表】
2020526556000001.app
【国際調査報告】
2020526556.tif 000314
2020526556.tif 000315