(57)【要約】  医薬化合物、その製造方法、および医薬化合物での哺乳動物の治療方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2020512400.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ、式−Ｘ−Ｚ、式−Ｙ−Ｚおよび式−Ｚ
（式中、
ＸはＯ；ＮＲ５；Ｓ；ＣＲ６Ｒ７；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
ＹはＯ；ＮＲ５；Ｓ；ＣＲ６Ｒ７；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
Ｒ５は水素；アリール；複素単環；複素二環；１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル鎖；または１〜６個の炭素原子を含むアルキニル鎖であり、
Ｒ６は水素；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖であり、
Ｒ７は水素；１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキニル鎖；または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基であり、
Ｚはフェニル基；１〜５個の置換基がハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される、置換フェニル基もしくは置換複素単環式基；水素原子；１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；２〜１２個の炭素原子を含むアルケニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、８〜１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは３〜６個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；オキソ基で置換されている３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基；複素単環式または複素二環式基；ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基、または具体的にはテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される１〜５員で置換されている複素単環式または複素二環式基；テトラヒドロフラニル基；４−ピペリジニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているピペリジニル基；ｔ−ブトキシカルボニル基；シクロヘキサンスピロ−２’−（１，３−ジオキソラニル）基；およびピロリジン−２−オン−５−イル基である）
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素原子；１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；２〜７個のハロゲンで置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；７〜１２個の炭素原子を含むフェニルアルキル基；またはヒロドキシル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、もしくは１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されている、７〜１２個の炭素原子を含むフェニルアルキル基であり、
Ｒ３は、フェニル基；ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される１〜５員で置換されているフェニル基；複素単環式もしくは複素二環式基；およびハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、フェニル基、ピリジル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、もしくはシアノ基からなる群から選択される１〜５員で置換されている複素単環式もしくは複素二環式基；または置換３Ｈ−キナゾリン−４−オンであり、
Ｒ４は、水素原子；１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；３〜６個の炭素原子を含む環状エーテル；１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、８〜１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは３〜６個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；１〜７個のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；オキソ基で置換されている３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基；テトラヒドロピラニル基；テトラヒドロフラニル基；または４−ピペリジニル基である］
の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２】
以下
【化２−１】
2020512400.tif 000080
【化２−２】
2020512400.tif 000081
【化２−３】
2020512400.tif 000082
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下
【化３−１】
2020512400.tif 000083
【化３−２】
2020512400.tif 000084
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下
【化４】
2020512400.tif 000085
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下
【化５】
2020512400.tif 000086
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下
【化６】
2020512400.tif 000087
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下
【化７】
2020512400.tif 000088
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下
【化８】
2020512400.tif 000089
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
以下
【化９】
2020512400.tif 000090
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下
【化１０】
2020512400.tif 000091
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
以下
【化１１】
2020512400.tif 000092
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下
【化１２】
2020512400.tif 000093
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下
【化１３】
2020512400.tif 000094
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下
【化１４】
2020512400.tif 000095
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下
【化１５】
2020512400.tif 000096
ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、以下
【表１−１】
2020512400.tif 000097
【表１−２】
2020512400.tif 000098
【表１−３】
2020512400.tif 000099
【表１−４】
2020512400.tif 000100
【表１−５】
2020512400.tif 000101
【表１−６】
2020512400.tif 000102
【表１−７】
2020512400.tif 000103
【表１−８】
2020512400.tif 000104
【表１−９】
2020512400.tif 000105
【表１−１０】
2020512400.tif 000106
【表１−１１】
2020512400.tif 000107
【表１−１２】
2020512400.tif 000108
【表１−１３】
2020512400.tif 000109
【表１−１４】
2020512400.tif 000110
【表１−１５】
2020512400.tif 000111
【表１−１６】
2020512400.tif 000112
【表１−１７】
2020512400.tif 000113
【表１−１８】
2020512400.tif 000114
【表１−１９】
2020512400.tif 000115
【表１−２０】
2020512400.tif 000116
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物の疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
前記疾患が、アテローム性動脈硬化症、マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、鬱血性心不全、虚血性心臓発作および強皮症からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患が、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、メラノーマ、結腸癌、腎臓癌、膠芽腫（ＧＢＭ）、膵臓癌、骨髄線維症、多発性骨髄腫、食道癌、頭頚部扁平上皮癌腫、卵巣癌腫、子宮内膜癌、胆管癌腫、肉腫、髄芽腫、ＮＳＣＬＣ、乳癌および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害する低分子量置換イミダゾールに関する。より詳細には、本開示は、アテローム性動脈硬化症、マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎疾患および強皮症を含むが、これらに限定されない、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関連する疾患の治療のための前記置換イミダゾールを使用する方法に関する。
【０００２】
本明細書に開示される化合物はとりわけ、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、メラノーマ、結腸癌、腎臓癌、ならびに好ましくは膠芽腫（ＧＢＭ）、膵臓癌および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を含むが、これらに限定されない様々な腫瘍適応症の治療に適用され得る。これらの疾患は、家畜四肢動物、および好ましくはヒトを含む、哺乳動物において治療され得る。本開示の化合物は、Ｉ型受容体（ＡＬＫ４としても知られるＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５としても知られるＴＧＦβＲ１、ＡＬＫ３としても知られるＢＭＰＲ１Ａ、ＡＬＫ６としても知られるＢＭＰＲ１Ｂ、およびＡＬＫ７としても知られるＡＣＶＲ１Ｃ）および／またはＩＩ型受容体（ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２およびＴＧＦβＲＩＩ）のキナーゼドメインの阻害に有効であり得る。
【背景技術】
【０００３】
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路は、増殖、分化、発現、移動およびアポトーシスに関わる多くの細胞過程を調節することが知られている。ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３を含むＴＧＦ−βスーパーファミリーリガンドは、ヘテロ四量体受容体複合体に結合する２つの同一のリガンドからなる、六量体複合体全体のＩ型およびＩＩ型受容体の様々な組み合わせに結合し、最終的に、Ｉ型受容体のリン酸化、その後のＳＭＡＤ２／ＳＭＡＤ３細胞内シグナル伝達タンパク質のリン酸化および活性化をもたらす。このようにして開始したカスケードにより、下流のシグナル伝達要素がさらに活性化され、最終的に、転写を制御する多数の核シグナル伝達タンパク質（nuclear transduction protein）が活性化される。ＴＧＦ−β／ＡＬＫ５の組み合わせからなるシグナル伝達経路は、とりわけ腫瘍適応症に重要であり、ＡＬＫ５受容体の重要なキナーゼドメインをブロックすることにより破壊され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
公知のＡＬＫ５阻害剤の存在にもかかわらず、さらなるクラスの化合物が、特に腫瘍分野において上記の多様な疾患における潜在的有効性を精査するのに必要とされている。既存の阻害剤での改善としては、優れた治療指数、より好ましい製剤もしくは生物薬剤学的特性、またはより最適化された組織分布を挙げることができるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、上記疾患の治療に有用性があると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の阻害のための置換イミダゾール、および前記化合物を使用して疾患を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
上記のように、本開示は、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路を阻害し得る低分子量置換イミダゾールを含む。より具体的には、本開示は、アテローム性動脈硬化症、マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、肥満、糖尿病、多発性硬化症、円錐角膜、特発性肺線維症、アルツハイマー病、慢性腎疾患および強皮症を含むが、これらに限定されない、ＴＧＦ−βシグナル伝達経路に関連する疾患の治療のための前記置換イミダゾールを使用する方法に関する。
【０００７】
したがって、本明細書に開示される化合物はとりわけ、肺癌、胃癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、メラノーマ、結腸癌、腎臓癌、ならびに好ましくは膠芽腫（ＧＢＭ）、膵臓癌および肝細胞癌腫（ＨＣＣ）を含むが、これらに限定されない様々な腫瘍適応症の治療に適用され得る。これらの疾患は、家畜四肢動物、および好ましくはヒトを含む、哺乳動物において治療され得る。本開示の化合物は、Ｉ型受容体（ＡＬＫ４としても知られるＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＬＫ５としても知られるＴＧＦβＲ１、ＡＬＫ３としても知られるＢＭＰＲ１Ａ、ＡＬＫ６としても知られるＢＭＰＲ１Ｂ、およびＡＬＫ７としても知られるＡＣＶＲ１Ｃ）および／またはＩＩ型受容体（ＡＣＶＲ２Ａ、ＡＣＶＲ２Ｂ、ＢＭＰＲ２およびＴＧＦβＲＩＩ）のキナーゼドメインの阻害に有効であり得る。
【０００８】
本発明の化合物は、以下の構造
【０００９】
【化１】
2020512400.tif 000002
により具体的に表される化合物、およびすべての薬学的に許容されるその塩、水和物または他の溶媒和物を含む。
【００１０】
本開示の様々な実施形態において、Ｒ１は、式−Ｘ−Ｙ−Ｚ、式−Ｘ−Ｚ、式−Ｙ−Ｚまたは式−Ｚにより表される基からなる群から選択され得、式中、
Ｘは、Ｏ；ＮＲ５；Ｓ；ＣＲ６Ｒ７；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
Ｙは、Ｏ；ＮＲ５；Ｓ；ＣＲ６Ｒ７；Ｃ＝Ｏ；Ｃ＝Ｓ；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
Ｒ５は、水素；アリール；複素単環；複素二環；１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル鎖；または１〜６個の炭素原子を含むアルキニル鎖を表し、
Ｒ６は、水素；または１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖を表し、
Ｒ７は、水素；１〜６個の炭素原子を含むアルキル鎖；１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；１〜６個の炭素原子を含むアルキニル鎖；または１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を表し、
Ｚは、
フェニル基；
１〜５個の置換基がハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、フェニル基、ピリジル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される、置換フェニル基もしくは置換複素単環式基；
水素原子；
１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；
２〜１２個の炭素原子を含むアルケニル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；
３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、８〜１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基、もしくは３〜６個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている、１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；１〜５個のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；
オキソ基で置換されている３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基；
複素単環式もしくは複素二環式基；
ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、シアノ基もしくは具体的にはテトラヒドロピラニル基からなる群から選択される１〜５員で置換されている、複素単環式もしくは複素二環式基；
テトラヒドロフラニル基；
４−ピペリジニル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されているピペリジニル基；
ｔ−ブトキシカルボニル基；
シクロヘキサンスピロ−２’−（１，３−ジオキソラニル）基；または
ピロリジン−２−オン−５−イル基
を表す。
【００１１】
本開示の様々な実施形態において、Ｒ２は
水素原子；
１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；
３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；
３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；
２〜７個のハロゲンで置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルキル基；
７〜１２個の炭素原子を含むフェニルアルキル基；または
ヒロドキシル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基で置換されている１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、もしくは１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ基で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されている、７〜１２個の炭素原子を含むフェニルアルキル基
を表し得る。
【００１２】
Ｒ３は
フェニル基；
ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基およびシアノ基からなる群から選択される１〜５員で置換されているフェニル基；
複素単環式もしくは複素二環式基； 
ハロゲン、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基、フェニル基、ピリジル基、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミド基、カルバモイル基、およびシアノ基からなる群から選択される１〜５員で置換されている複素単環式または複素二環式基；または
置換３Ｈ−キナゾリン−４−オン
を表し得る。
【００１３】
Ｒ４は
水素原子；
１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルケニル基；
１〜６個の炭素原子を含むアルキニル基；
３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基；
３〜６個の炭素原子を含む環状エーテル；
１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシル基、８〜１２個の炭素原子を有するアルコキシフェニルアルコキシ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピロリジノ基もしくは３〜６個の炭素原子を含む環状エーテルで置換されている１〜１２個の炭素原子を含むアルキル基；
１〜７個のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有するアルキル基；
オキソ基で置換されている、３〜９個の炭素原子を含むシクロアルキル基；
テトラヒドロピラニル基；
テトラヒドロフラニル基；または
４−ピペリジニル基
を表し得る。
【００１４】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を含むことが理解され得る。
【００１５】
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖いずれかの構造中に指定された数の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素を含むことが理解され得る。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、任意で、アルコキシ、シクロアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニルまたはメルカプトなどの基を含む、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１６】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖いずれかの構造中に指定された数の炭素原子、および少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を指すことが理解され得る。例としては、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレンおよびｎ−ヘプチレンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用するアルケニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニル、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル（アミド）、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシなどの基を含む１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１７】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖いずれかの構造中に指定された数の炭素原子、および少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を指すことが理解され得る。例としては、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシンおよびヘプチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、スルホニル、メルカプト、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル（アミド）、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、尿素、チオ尿素、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニルまたはアルキルカルボニルオキシなどの基を含む１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子の脂肪族炭素環を指すことが理解され得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［３，２，１］オクチルおよびビシクロ［２，２，２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を指すことが理解され得る。
【００２０】
本明細書で使用する用語「複素単環」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む単環からなり、環原子の残りが炭素および／または他のヘテロ原子からなる、３〜８原子の芳香族または非芳香族複素環系を指すことが理解され得る。複素単環式基の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン（piperadine）、ピペラジン（piperazine）、オキセタン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールおよびトリアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本明細書で使用する用語「複素二環」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む２つの縮合環からなり、環原子の残りが炭素および／または他のヘテロ原子からなる、７〜１２原子の芳香族または非芳香族複素環系を指すことが理解され得る。複素二環式基の例としては、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピロロピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン（プリン）、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、メチレンジオキシベンゼン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピリミジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、アザキナゾリン、アザキノキサリンおよびアザナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物（複数可）、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況に照らして医師により決定されることが理解される。
【００２３】
本明細書で使用する「対象」は、治療、観察または実験の目的である動物を指す。「動物」は、冷および温血脊椎動物ならびに非脊椎動物、例えば、魚類、甲殻類、爬虫類、および特に哺乳動物を含む。「哺乳動物」は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類、例えば、サル、チンパンジー、類人猿、ヒト胎児、ヒト小児、およびヒト成人を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で使用する「予防」または「保護」は、全体的または部分的な予防、または改善、または抑制を意味する。
【００２５】
本明細書で使用する用語「治療」は、治療的処置と予防もしくは防止対策の両方、または治療可能性があると思われる薬剤の投与を指す。用語は、防止（例えば、予防）および緩和処置を含む。
【００２６】
本明細書で使用する用語「医薬有効量」は、治療される疾患の症状の軽減または緩和を含む、求められる組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または薬理的応答を誘発する活性化合物、または薬剤の量、および／または有用性があり、所望される治療的エンドポイントを得るのに十分な量を意味する。癌の場合、薬物の治療有効量は、癌細胞数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；抹消器官への癌細胞の浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；かつ／または癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の増殖を予防し、かつ／またはこれを死滅させることができるという点で、薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌治療について、有効性は、例えば、疾患進行までの時間を評価すること、および／または奏効率を決定することにより測定され得る。
【００２７】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性であることを含むことが理解され得る。
【００２８】
用語「癌」は、無秩序な細胞増殖および／または過剰増殖活性を典型的には特徴とする哺乳動物における生理学的状態を含むことが理解され得る。腫瘍は１種または複数の癌腫細胞を含み得る。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、癌は固形腫瘍である。
【００２９】
このような癌のより特定の例としては、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮内膜または子宮癌腫、前立腺癌、神経膠腫および他の脳腫瘍または脊髄癌、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌腫および肺扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（gastric or stomach cancer）、膵臓癌、膠芽腫、肝臓癌、ヘパトーマ（hepatoma）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌（colorectal cancer）、唾液腺癌腫、腎臓または腎癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫（hepatic carcinoma）、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頚部癌が挙げられる。
【００３０】
例えば、以下の節は、本開示のいくつかの好ましい実施形態を示す。
【００３１】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ１は水素、メチル、４−ベンズアミド、メチル（３，５−ジフルオロフェニル）アミン、またはメチル（ｏ−フルオロフェニル）アミンであり得る。
【００３２】
いくつかの好ましい実施形態は、Ｒ２が水素、１−（２，２−ジフルオロ）エチルまたはシクロブチルのいずれかである実施形態を含み得る。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は以下
【００３４】
【化２】
2020512400.tif 000003
の１つであり得る。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチル、イソプロピル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたは２，２−ジフルオロエチルであり得る。
【００３６】
薬学的に許容されるその塩を含む本開示の特定の化合物は、以下の化合物（化合物１〜化合物７６）を含む。
【００３７】
【表１−１】
2020512400.tif 000004
【００３８】
【表１−２】
2020512400.tif 000005
【００３９】
【表１−３】
2020512400.tif 000006
【００４０】
【表１−４】
2020512400.tif 000007
【００４１】
【表１−５】
2020512400.tif 000008
【００４２】
【表１−６】
2020512400.tif 000009
【００４３】
【表１−７】
2020512400.tif 000010
【００４４】
【表１−８】
2020512400.tif 000011
【００４５】
【表１−９】
2020512400.tif 000012
【００４６】
【表１−１０】
2020512400.tif 000013
【００４７】
【表１−１１】
2020512400.tif 000014
【００４８】
【表１−１２】
2020512400.tif 000015
【００４９】
【表１−１３】
2020512400.tif 000016
【００５０】
【表１−１４】
2020512400.tif 000017
【００５１】
【表１−１５】
2020512400.tif 000018
【００５２】
【表１−１６】
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【００５３】
【表１−１７】
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【００５４】
【表１−１８】
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【００５５】
【表１−１９】
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【００５６】
【表１−２０】
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【００５７】
本明細書に開示される化合物中に存在する塩基性窒素原子は、塩を形成する有機または無機酸と結合し得ることを当業者であれば認識されるであろう。いくつかの実施形態は、その誘導体または薬学的に許容される塩が生物活性剤である、上記のＡＬＫ５阻害剤を包含する。さらに、有機または無機いずれかの溶媒からなる溶媒和物も、調製され得、薬学的に許容されるか、またはさらには好ましいことが分かるであろう。塩であろうと、遊離塩基であろうと、本明細書に開示される化合物の多くは、１つまたは複数の結晶形態で存在し得る。このような多形体は、それだけに限らないが吸収性、溶解性および安定性に関して様々な特性を有し得、これらの１つまたは複数は、薬学的に許容され得るか、またはさらには好ましいであろう。
【００５８】
経口投与されるべきＡＬＫ５阻害剤の場合、活性成分と薬学的に許容される担体（例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、矯味矯臭剤（flavorings）、乳化剤、コーティング剤など）、希釈剤または可溶化剤とのブレンドにより、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、懸濁液、シロップまたは溶液の形態の最終医薬品（finished pharmaceutical product）が得られ得、これらの一部は、活性薬剤（active drug agent）の急速放出（quick release）用または持続放出（timed release）用のいずれかに設計され得る。同様または異なる製剤が、静脈内、肺内、筋肉内経路による、または坐剤による送達用に指定された化合物に用いられ得る。当業者は、本開示の助けにより、本明細書に開示される薬物化合物が、ＧＩ系または血漿において活性成分を放出するように設計されたプロドラッグとして誘導体化され得ることも認識するであろう。したがって、このようなプロドラッグ誘導体は、本開示の範囲内である。
【００５９】
上の式で具体的に表された化合物または合成中間体の範囲が、キラル中心を含む分子を含み得ることも、当技術分野の熟練した施術者であれば理解されるであろう。本開示は、このような化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ構造またはラセミ混合物の形態で存在する実施形態を含む。
【００６０】
一般に、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物が、１つまたは複数のキラル中心を有するエナンチオマーまたはジアステレオマーからなる場合、好ましい化合物は、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして用いられることが好ましい。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、エナンチオマー的にもしくはジアステレオマー的に純粋な出発試薬を使用することによるか、またはキラリティ制御をもたらすことが公知の合成変換を使用することにより調製され得る。あるいは、ラセミまたはジアステレオマー混合物は、標準的なキラル分離および／または結晶化技術を使用することによりエナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な成分に分解され得る。
【００６１】
様々なインビボ生物学的試験に好適であり得る上記の式の化合物の放射性標識異性体または誘導体も、本開示の範囲に含まれる。
【００６２】
当業者は、商業的供給源から入手できる出発原料から出発するいくつかの公知の合成方法のいずれかによるか、または簡単に入手可能な分子から合成することにより本発明の化合物を調製することができる。
【００６３】
以下の６つの反応スキームは、本発明の化合物の様々な実施形態を合成するための様々な例として提供される。本開示のいくつかの化合物は、以下に記載されるように合成され得、そこでＲ２およびＲ４は上に定義された通りである。
【００６４】
本明細書で提供される任意の式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本明細書で提供される式により示される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素、例えば、各々２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉの同位体が挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃ）、反応速度研究（reaction kinetic study）（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、検出または画像化技術［例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピューター断層撮影（single-photon emission computed tomography）（ＳＰＥＣＴ）］に、または患者の放射性治療に有用である。特に、１８Ｆまたは１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好適であり得る。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）を代わりに用いることにより、大きな代謝安定性に基づくある種の治療利益、例えば、インビボ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手できる同位体標識試薬を用いることにより、以下に記載されるスキームにまたは実施例および調製に開示された手順を実施することによって調製され得る。重水素化は、メチルまたはメチレン基を含む化合物に特に適している。
【００６５】
以下の表２は、本発明のいくつかの化合物で行われたアッセイの結果を示している。例示された化合物は、その市販のプロトコルに従って、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩにより行われた以下のアッセイ系での酵素および細胞アッセイにおいて、ＡＬＫ５活性を阻害することが確認された。
【００６６】
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）生化学的キナーゼプロファイリングサービス、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕキナーゼ結合アッセイＴＧＦＢＲ１（ＡＬＫ５）
以下のプロトコルに従って、例示された化合物を、ＩＣ５０をもたらすために１００００ｎＭから０．３１６ｎＭまでの３倍連続希釈により、または１００００、１０００および１００ｎＭの単一濃度で、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中でスクリーニングした。体積を減少させるために、白色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｃａｔ＃７８４２０７）に、１００％ＤＭＳＯ中の１６０ｎＬの１００倍化合物、３．８４μＬのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）、キナーゼ緩衝液中の８μＬの２倍キナーゼ／抗体混合物（５ｎＭの最終ＡＬＫ５濃度；２ｎＭの最終Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体濃度）、キナーゼ緩衝液（５ｎＭの最終濃度）中の４μＬの４倍トレーサー＃１７８を添加する。プレートを３０秒間静かに振とうし、室温で１時間インキュベートした後、プレートリーダー上の蛍光を読み取る。阻害パーセントを、表２に示すようにＤＭＳＯのみを含む対照（最大のＡＬＫ５とトレーサーの結合）と比較して決定し、シグモイド用量反応曲線適合からＩＣ５０値を得た。アスタリスクで印を付けたこれらの化合物について、活性を３つの濃度（１００００、１０００、１０ｎＭ）で評価し、ＩＣ５０を＞５０％阻害をもたらす最小濃度未満として示す。
【００６７】
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（商標）細胞ベースの経路プロファイリングサービスＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒβ−ラクタマーゼ（ｂｌａ）レポーター技術−ＴＧＦβ１刺激ＳＢＥ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞ベースアッセイ
ＳＢＥ−ｂｌａ  ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を融解し、アッセイ培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ、０．５％透析ＦＢＳ、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍＬ／１００μｇ／ｍＬ  Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）に６２５０００細胞／ｍＬの濃度まで再懸濁した。３２μＬの細胞懸濁液（２００００細胞）を３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートの各ウェルに添加した。アッセイ培地中の細胞を、加湿インキュベーター中、３７℃／５％ＣＯ２にてプレート中で１６〜２４時間インキュベートした。４μＬの１０倍連続希釈のＡＬＫ５阻害剤（１０倍＝１０００００〜３．１６ｎＭ）をプレートの適当なウェルに添加し、加湿インキュベーター中、３７℃／５％ＣＯ２にて細胞と共に３０分間プレインキュベートした。阻害剤の最終濃度は１００００ｎＭ〜０．３１６ｎＭの範囲であった。４μＬの１０倍ＴＧＦβ１（０．０３ｎＭの最終濃度）を、阻害剤を含有するウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーター中、３７℃／５％ＣＯ２にて５時間インキュベートした。８μＬの１μＭ基質負荷溶液を各ウェルに添加し、プレートを室温で２時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーで読み取った。阻害パーセントを、表２に示すようにＤＭＳＯのみを含む対照（最大のＴＧＦβ１刺激）と比較して決定し、シグモイド用量反応曲線適合からＩＣ５０値を得た。アスタリスクで印を付けたこれらの化合物について、活性を３つの濃度（１００００、１０００、１００ｎＭ）で評価し、ＩＣ５０を５０％超の阻害をもたらす最小濃度未満として示す。
【００６８】
【表２−１】
2020512400.tif 000024
【００６９】
【表２−２】
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【００７０】
スキーム１
以下に例示するスキーム１において、置換基Ｒ１１が、上のＲ１により定義されるようにハロゲン、アルキル基などであり得る、本発明の化合物の一部である化合物（Ｉ）を、Ｒ１０＝アルキル（最も典型的にはメチルまたはエチル）である構造（ＩＩ）のエステルから出発して調製することができる。エステル（ＩＩ）を、好適な溶媒中でアセタール（ＩＩＩ）と反応させて、アミジン（ＩＶ）を得ることができ、次いで、これをヒドロキシルアミン、次いでトリフルオロ酢酸無水物、次いで重炭酸ナトリウムと反応させて、エステル（Ｖ）を得ることができる。対応するカルボン酸への加水分解、塩化チオニルでの処理および得られた酸塩化物とメトキシメチルアミンとの反応により、エステル（Ｖ）をその対応するワインレブアミド（ＶＩ）に変換できる。アミド（ＶＩ）を、金属マグネシウムとハロピラゾール（ＶＩＩ）との反応に由来するグリニャール試薬（ＶＩＩＩ）と反応させることによりケトン（ＩＸ）が得られる。様々な実施形態において、（ＶＩＩ）のハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨードのいずれかであり得る。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中での（ＩＸ）の臭化水素酸での酸化により、ジケトン（Ｘ）が得られる。この変換に影響を与える他の酸化試薬としては二酸化セレンまたは硝酸が挙げられる。
【００７１】
【化３−１】
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【００７２】
【化３−２】
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【００７３】
スキーム２
中間体（Ｘ）を製造する別の方法がスキーム２に示されており、この方法では、５−ヨード−１，３，３ａ−トリアザインデン（ＸＩＩＩ）とトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム触媒薗頭カップリング、次いで炭酸カリウムを用いた脱シリル化から出発して、アルキン（ＸＩＶ）が得られる。次いで、ヨードピラゾール（ＸＶ）との第２の薗頭カップリングによりアルキン（ＸＶＩ）が得られ、硫酸中での過マンガン酸カリウム、次いで亜硝酸ナトリウムでの処理により、中間体ジケトン（Ｘ）が得られる。スキーム１において、（Ｘ）のグリオキサルジメチルアセタールとの縮合により、アセタール（ＸＩ）が得られ、好適な水性酸、例えば、塩酸での処理により、アルデヒド（ＸＩＩ）が得られる。適当な置換アニリンでの還元アミノ化、次いで還元剤、例えば、ホウ化水素ナトリウムでの処理により化合物（Ｉ）が得られる。当業者は、中間体アルデヒド（ＸＩＩ）が、Ｒ３が１，３，３ａ−トリアザインデン−５−イル基として特定される本明細書に開示されるさらなる化合物の調製に好都合な高度な中間体を表すことを認識するであろう。
【００７４】
【化４】
2020512400.tif 000028
【００７５】
スキーム３
スキーム３は、ヨウ化物（ＸＶＩＩ）から出発する化合物（ＸＸＩＩ）の合成を示している。上に記載したように、スキーム２の化合物（Ｘ）の合成について、２連続の薗頭反応を使用して、化合物（ＸＩＸ）を製造することができ、次いでこれをジケトン（ＸＸ）に酸化する。酢酸中での（ＸＸ）を酢酸アンモニウムおよび適当なベンズアルデヒド（ＸＸＩ）に環化することにより最終化合物（ＸＸＩＩ）が得られる。上に記載したように、Ｒ１１は、上のＲ１により定義されるように、ハロゲン、アルキル基などを表し得る。当業者は、中間体ジケトン（ＸＸ）が、Ｒ３が１，３−ベンゾチアゾール−６−イル基として特定される開示のさらなる化合物の調製に好都合な高度な中間体を表し得ることを認識するであろう。
【００７６】
【化５】
2020512400.tif 000029
【００７７】
スキーム４
スキーム４は、ホルムアミドおよび塩化トリメチルシリルの存在下でのピラゾールアルデヒド（ＸＸＩＩＩ）とｐ−トルエンスルフィン酸（ＸＸＩＶ）との反応から出発する化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の調製を示している。次いで、得られたトシラート（ＸＸＶ）を塩化ホスホリルで処理して、イソニトリル（ＸＸＶＩ）を得ることができる。ピリダジン（ＸＸＶＩＩ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理して、アミジン（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができ、次いで、ブロモアセトニトリルでの処理により、アミジン（ＸＸＶＩＩＩ）を好適な溶媒中で化合物（ＸＸＩＸ）に環化することができる。トリ−ｎ−ブチルビニルスタンナンのパラジウム（０）触媒カップリングにより、オレフィン（ＸＸＸ）が得られ、次いで、これを、過ヨウ素酸ナトリウムの存在下で好適な酸化剤、例えば、四酸化オスミウムで酸化して、アルデヒド（ＸＸＸＩ）を得ることができる。次いで、適当なアミンを用いたイミン形成により、化合物（ＸＸＸＩＩ）がもたらされ、これを、中間体（ＸＸＶＩ）と反応させて、（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。当業者であれば、スキーム４に概説されているステップが、Ｒ１が水素である本明細書に開示される化合物に対して一般的であることを認識されるであろう。
【００７８】
【化６】
2020512400.tif 000030
【００７９】
スキーム５
スキーム５は、公知のアルデヒド（ＸＸＸＩＶ）から出発するスキーム１からの重要な中間体である化合物（Ｘ）の別の調製を示しており、アルデヒド（ＸＸＸＩＶ）をアニリンおよび亜リン酸ジフェニルと縮合して、公知の付加物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。次いで、ピラゾールアルデヒド（ＸＸＸＶＩ）とのさらなる反応により、ケトン（ＸＸＸＶＩＩ）が得られ、ＤＭＳＯ中でのケトン（ＸＸＸＶＩＩ）の臭化水素酸での酸化により、ジオン（Ｘ）が得られる。
【００８０】
【化７】
2020512400.tif 000031
【００８１】
スキーム６
スキーム６は、公知のアルデヒド（ＸＸＸＶＩＩＩ）から出発するスキーム１からの重要な中間体である化合物（ＸＩ）の調製のための鈴木のボロン酸エステルカップリング戦略（Suzuki boronic ester coupling strategy）を概説している。メタノール中の酸で処理してアセタール（ＸＸＸＩＸ）を得た後、公知のピナコールボロン酸エステル（ＸＬ）とのパラジウム触媒カップリングにより、臭化物（ＸＬＩ）が得られる。ピナコールボロン酸エステル（ＸＬＩＩ）との第２のパラジウム触媒カップリングにより、アセタール（ＸＩ）が得られる。当業者は、中間体（ＸＸＸＩＸ）がイミダゾール環に酸性プロトンを有することを認識するであろう。この位置は、必要な場合、適当な基、例えば、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）部分を用いた鈴木カップリング前に保護され得る。次いで、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたは同様の試薬を用いた脱保護により、合成のいくつかの下流の位置に遊離イミダゾールが得られる。
【００８２】
【化８】
2020512400.tif 000032
【実施例】
【００８３】
[実施例１]
化合物１（Ｎ−（（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−２−フルオロアニリン）の合成
【００８４】
【化９】
2020512400.tif 000033
調製７（以下参照）の後、ホスホン酸塩ｉを、公知のアルデヒド［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃６１４７５０−８１−１）から合成することができる。公知のホスホン酸塩ｉ（ＣＡＳ１４１５６６３−７７−２、６．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および公知のアルデヒドｉｉ（ＣＡＳ＃２７２５８−３２−８、１．７５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１１２ｍＬ）と乾燥イソプロピルアミン（３５ｍＬ）の混合物に溶解する。炭酸セシウム（６．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応が完了するまで、得られた混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を１０℃に冷却し、６０ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌを添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル中に抽出する。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で３回洗浄する。残留溶媒を蒸発させて、ｉｉｉを収率７８％で得る。
【００８５】
得られた生成物（ｉｉｉ、２．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化水素酸（４８％、５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６５℃に加熱し２時間撹拌する。０℃に冷却した後、１０ｇの氷を反応混合物に添加し、ｐＨを１０％炭酸カリウムの添加によりｐＨ１０に調整する。混合物を１０℃で１０分間撹拌し、得られた黄色固体（ｉｖ）を濾過し、氷冷水で洗浄する（収率７６％）。
【００８６】
ジオンｉｖ（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をメチルｔ−ブチルエーテル（４０ｍＬ）および乾燥メタノール（２０ｍＬ）に溶解する。２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６０％、１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで１０℃に冷却する。ｐＨを炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ８〜９に調整する。得られた混合物をクロロホルム中に抽出する（３×５０ｍＬ）。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、残留溶媒を除去する。得られた茶色油をメチルｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）に溶解し、溶媒を除去する。ヘキサン（２×２０ｍＬ）を添加し、溶媒をデカントして、ｖを収率９５％で得る。
【００８７】
得られた固体（ｖ、２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＨＣｌ（５５ｍＬ）に溶解し７０℃で３時間撹拌する。混合物を０℃に冷却し、ｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液で７〜８に調整する。固体を分離し５℃で３０分間維持した後、これを濾過し、氷冷水で洗浄する。メタノールを添加し、混合物を５０℃に加熱し、次いで冷却し、濾過して、薄茶色固体（アルデヒドｖｉ、収率８３％）を得る。
【００８８】
アルデヒドｖｉ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解する。酢酸（２００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、２−フルオロアニリン（ｖｉｉ、５６０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）と共に添加する。混合物を２時間還流し、次いで０℃に冷却する。メタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、次いで、５３８ｍｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のホウ化水素ナトリウムを徐々に添加する。混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌する。反応物を１０℃に冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調整する。混合物をジクロロメタン中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。残留溶媒を除去した後、ジクロロメタン中の５％メタノールでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、１を得る（ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１＝３８９．２）。
【００８９】
本質的に上記の方法に従って調製され得るさらなる化合物を表３に示す。
【００９０】
【表３−１】
2020512400.tif 000034
【００９１】
【表３−２】
2020512400.tif 000035
【００９２】
上記の配列において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（ｉｉ）の代わりに１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃１２２６６９４−２９−６）を用いることにより、表４に列挙した化合物が合成される。
【００９３】
【表４】
2020512400.tif 000036
【００９４】
[実施例２]
化合物１７（４−（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンズアミド）の合成
【００９５】
【化１０】
2020512400.tif 000037
出発ジオンｖｉｉｉ（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）およびメチルｔ−ブチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解する。反応物を１５℃に冷却し、４−シアノベンズアルデヒドｉｘ（１７４ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１０２ｍｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で失活する（ｐＨ８まで）。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、所望のニトリルｘを収率２３％で得る。
【００９６】
ニトリルｘ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を１０℃で濃硫酸（１．０ｍＬ）に溶解し、次いで室温まで昇温し、５時間撹拌する。反応物を０℃に冷却し、次いで氷で希釈する。アンモニア水を添加し（ｐＨ＝８．５まで）、混合物をジクロロメタン中に抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールを移動相として用いて、酸化アンモニウムで精製して、１７を収率５０％で得る（ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋２＝４１４．２）。
【００９７】
[実施例３]
化合物２９（３−（（（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ベンズアミド）の合成
【００９８】
【化１１】
2020512400.tif 000038
所望のアミドを組み込む代替法において、ニトリルｘｉ（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いで過酸化水素（０．６ｍＬ）を添加する。反応物を１００℃に加熱し、１時間撹拌する。混合物を１０ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗製材料を、移動相としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いて塩基性酸化アルミニウムで精製して、化合物２９を微量の収率で得る。
【００９９】
アミドを組み込むいずれかの方法を使用して、化合物１５からの化合物１８（以下）の合成を完遂することができる。
【０１００】
【表５】
2020512400.tif 000039
【０１０１】
[実施例４]
ジフェニル（（３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）（フェニルアミノ）メチル）ホスホン酸塩（ｘｉｉｉ）の合成
【０１０２】
【化１２】
2020512400.tif 000040
公知のアルデヒドｘｉｉ（国際公開第２０１６／１４０８８４号パンフレットを参照、ＣＡＳ＃２００１５６３−０８−０）（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびアニリン（５５０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を、乾燥丸底フラスコに添加し、３０分間撹拌する。イソプロパノール（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌する。亜リン酸ジフェニル（１．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃に１時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌する。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）により精製して、ｘｉｉｉを収率４７％で得る。
【０１０３】
合成後、ホスホン酸塩ｘｉｉｉを、記載の条件で処理して、以下の表６に示す化合物２７を得ることができる。
【０１０４】
【表６】
2020512400.tif 000041
【０１０５】
化合物２７をさらに実施例３の条件を用いて処理して、以下の表７に示す化合物３４を得ることができる。
【０１０６】
【表７】
2020512400.tif 000042
【０１０７】
[実施例５]
６−（２−ホルミル−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（ｘｖ）の合成
【０１０８】
【化１３】
2020512400.tif 000043
実施例２に記載の手順を用いて、合成の最初にアミドを組み込む。次いで、化合物３７（以下）の合成については、実施例１に記載されている手順を完遂する。
【０１０９】
【表８】
2020512400.tif 000044
【０１１０】
[実施例６]
１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（キノキサリン−６−イル）エタン−１，２−ジオン（ｘｉｘ）の合成
【０１１１】
【化１４】
2020512400.tif 000045
公知のキノキサリンｘｖｉ（ＣＡＳ＃５０９９８−１７−９、１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解する。トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）、次いで公知のピラゾールｘｖｉｉ（ＣＡＳ＃１３５４７０６−２６−５、８５０ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（６６５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌する。溶媒を真空下で５５℃にて蒸留除去し、得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、ｘｖｉｉｉを収率８０％で得る。
【０１１２】
硫酸マグネシウム（９４０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液に、出発原料ｘｖｉｉｉ（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液を添加する。ＨｉｇｈＦｌｏｗ（８００ｍｇ）、次いで過マンガン酸カリウム（６００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加し（セライトを代替物として使用できることに留意されたい）、反応物を２時間撹拌する。炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチル中に抽出する。残留溶媒を蒸留除去し、粗製材料をメチルｔ−ブチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して、ｘｉｘを収率５９％で得る。
【０１１３】
合成後、ｘｉｘを実施例１でｉｖについて示したのと同じ条件で処理して、配列を存続し、以下の表９に示す化合物を形成することができる。
【０１１４】
【表９−１】
2020512400.tif 000046
【０１１５】
【表９−２】
2020512400.tif 000047
【０１１６】
【表９−３】
2020512400.tif 000048
【０１１７】
あるいは、ｘｉｘを実施例２に示す条件に供することにより、表１０に示す例示的化合物が得られる。化合物４２および４３については、実施例６のピラゾールｘｖｉｉの代わりに、３−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃６１５１４−５９−８）を用いるべきであることに留意されたい。
【０１１８】
【表１０】
2020512400.tif 000049
【０１１９】
[実施例７]
ジフェニル（（フェニルアミノ）（キノリン−６−イル）メチル）ホスホン酸塩（ｘｘｉ）の合成
【０１２０】
【化１５】
2020512400.tif 000050
丸底フラスコに不活性雰囲気下でアルデヒドｘｘ（ＣＡＳ＃４１１３−０４−０６、５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびアニリン（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、イソプロパノール（０．２５ｍＬ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで亜リン酸ジフェニル（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を一晩撹拌し、次いで濾過し、得られた固体をメチルｔ−ブチルエーテルで洗浄して、ｘｘｉを収率７４％で得る。
【０１２１】
合成後、ｘｘｉを実施例１に記載した条件に供して、表１１に示す化合物を得ることができる。化合物２５および３２については、アルデヒドｉｉの代わりに、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃１２２６６９４−２９−６を用いるべきであることに留意されたい。
【０１２２】
【表１１】
2020512400.tif 000051
【０１２３】
[実施例８]
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオン（ｘｘｖ）の合成
【０１２４】
【化１６】
2020512400.tif 000052
公知のヨウ化物（ＣＡＳ＃６５４０７０−００−５）および公知のアルキンｘｘｉｉｉ（ＣＡＳ＃６１５１４−５９−８）を実施例６に記載の条件に供するすことにより、ｘｘｖの合成を達成できる。入手後、ｘｘｖを使用して、以下の表１２に示す化合物を、ニトリルを形成するための実施例２、およびアミドを組み込むための実施例３に記載の手順を用いて合成することができる。
【０１２５】
【表１２】
2020512400.tif 000053
【０１２６】
[実施例９]
化合物４４（６−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール）の合成
【０１２７】
【化１７】
2020512400.tif 000054
ジオンｘｘｖ（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解する。アセトアルデヒド（２０％、５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３４０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃に２時間加熱する。水および水酸化アンモニウムを添加した後、混合物をジクロロメタン中に抽出し、溶媒を除去する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４〜６％メタノール）により精製して、４４を収率２７％で得る（ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１＝２９６．２）。
【０１２８】
アセトアルデヒドの代わりホルムアルデヒドを用いて、同じ方法により、化合物５５を合成できる。
【０１２９】
出発原料としてｘｘｖの代わりにｘｉｘ（または対応するメチル置換誘導体）を用いる同じ方法に従って、化合物５２および５６を合成する。
【０１３０】
また、アセトアルデヒドの代わりに４−ホルミル−２，６−ジメチルベンゾニトリルを使用して、実施例９に従って、および硫酸を用いてアミドを組み込む実施例２に従って、化合物６３を合成できる。
【０１３１】
【表１３】
2020512400.tif 000055
【０１３２】
[実施例１０]
化合物６２（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
【０１３３】
【化１８】
2020512400.tif 000056
出発ジオンｘｘｖ（２００ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解する。酢酸アンモニウム（５７０ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびグリオキル酸エチル（０．２３ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を１８時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム水溶液で失活する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製して、ｘｘｖｉを収率３５％で得る。
【０１３４】
エステルｘｘｖｉ（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を密閉管中のメタノールアンモニア溶液（４ｍＬ）に溶解する。反応物を１００℃で１８時間加熱し、次いで真空下で５０℃にて濃縮する。粗混合物を、移動相としてジクロロメタン中の３〜５％メタノールを用いて中性酸化アルミニウムで精製して、６２を得る（収率２６％、ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１＝３２５．２）。
【０１３５】
[実施例１１]
化合物６４（４−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル）−Ｎ−メチルベンズアミド）の合成
【０１３６】
【化１９】
2020512400.tif 000057
出発ジオンｘｘｖ（４００ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を、アセトアルデヒドの代わりに４−ホルミル安息香酸を用いる実施例９に記載の条件下で処理して、ｘｘｖｉｉを収率９．５％で得ることができる。
【０１３７】
酸ｘｘｖｉｉ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解する。カルボニルジイミダゾール（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を４０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．１８ｍＬ）をメチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と共に添加する。反応物をさらに２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３〜５％メタノール）により精製して、６４を収率１４％で得る（ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１＝４１５．２）。
【０１３８】
同じ条件を使用して、メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩およびジメチルアミン塩酸塩を各々用いて、以下に示す化合物を合成することができる。
【０１３９】
【表１４】
2020512400.tif 000058
【０１４０】
[実施例１２]
６−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン（ｘｘｘ）の合成
【０１４１】
【化２０】
2020512400.tif 000059
公知のアルキンｘｘｖｉｉｉ（ＣＡＳ＃４４２５１７−３３−１）および公知のヨウ化物（ＣＡＳ＃１３９４１３０−２１−２）を実施例６に記載したように処理して、アルキンｘｘｘを得る。入手後、ｘｘｘを実施例６と同様に酸化させ、これを使用して、実施例１に概説したステップに従って、以下の表１５に示す化合物を合成することができる。
【０１４２】
公知のベンゾチアゾール（ＣＡＳ＃８６４３７６−０４−５）をアルキンｘｘｖｉｉｉの代わりに使用することにより、化合物６０および６１の合成が可能である。
【０１４３】
実施例１２のヨウ化物の代わりに１−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃１６１６０６９−７２−７）を用いることにより、化合物６８が得られる。
【０１４４】
【表１５−１】
2020512400.tif 000060
【０１４５】
【表１５−２】
2020512400.tif 000061
【０１４６】
[実施例１３]
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルエチニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの合成
【０１４７】
【化２１】
2020512400.tif 000062
公知の臭化物ｘｘｘｉ（ＣＡＳ＃２６３５−１３−４）および公知のアルキンｘｘｉｉｉ（ＣＡＳ＃６１５１４−５９−８）を実施例６に記載の条件に供して、アルキンｘｘｘｉｉを合成する。実施例６と同様にアルキンを酸化させるためのさらなる処理、次いで実施例２および実施例３に記載の条件により、化合物６７（以下）が形成される。
【０１４８】
【表１６】
2020512400.tif 000063
【０１４９】
[実施例１４]
３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（ｘｖｉｉ、ＣＡＳ１３５４７０６−２６−５）の合成
【０１５０】
【化２２】
2020512400.tif 000064
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールｘｘｘｉｉｉ（５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で３０分間撹拌し、臭化イソプロピル（５ｍＬ、５３．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）中に抽出し、有機層を塩水で洗浄し、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、ｘｘｘｉｖを収率７３％で得る。
【０１５１】
ピラゾールｘｘｘｉｖ（２ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（９０％、０．５ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加する。ラネーニッケル（０．５ｇ）を徐々に添加する。温度を５０℃に１時間昇温し、次いで反応物を冷却して、混合物をＨｉｇｈＦｌｏｗを通して濾過する。濾過物を濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）で精製して、ｘｘｘｖを収率２９％で得る。
【０１５２】
アミンｘｘｘｖ（１０ｇ、０．０８８ｍｏｌ）をｔ−ブタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（４３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を添加し、反応物を１５℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム（１２．１５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１７．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を滴下添加する。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した後、６０ｍＬの水を添加し、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）により精製してｘｘｘｖｉを収率２９％で得る。
【０１５３】
ヨウ化物ｘｘｘｖｉ（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で１，４ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。酢酸トリメチルシリル（３．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１５分間撹拌する。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃に２時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をＨｉｇｈＦｌｏｗを通して濾過し、濾過物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、ｘｘｘｖｉｉを収率８０％で得る。
【０１５４】
ＴＭＳ−アルキンｘｘｘｖｉｉ（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾過物を濃縮し、水を添加した後、混合物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、ｘｖｉｉを収率７１％で得る（ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋１＝１３５．１）。
【０１５５】
[実施例１５]
７−ブロモキノキサリン−２−カルボニトリル（ｘｌｖ、ＣＡＳ＃１６０９９３２−７３−１）の合成
【０１５６】
【化２３】
2020512400.tif 000065
ジアミンｘｘｘｖｉｉｉ（２００ｇ、１．８５ｍｏｌ）をエタノール（１．２Ｌ）に溶解する。グリオキル酸エチル（トルエン中５０％、４５０ｍＬ）を滴下添加する。反応物を５０℃に１２時間加熱し、次いで５℃に１時間冷却する。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、ｘｘｘｉｘを収率９２％で得る。
【０１５７】
キノキサロンｘｘｘｉｘ（２５０ｇ、１．７ｍｏｌ）を酢酸（４５００ｍＬ）に溶解する。酢酸（９８８ｍＬ）と臭素（１０８ｍＬ，２．１ｍｏｌ）の混合物を滴下添加し、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで６０℃に１２時間加熱する。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、固体を水で洗浄する。次いで、湿潤ケーキ（５００ｇ）を１５００ｍＬのメタノールに溶解し、６０℃に加熱し、次いで濾過し、６０℃で乾燥して、ｘｌを収率８５％で得る。
【０１５８】
オキシ塩化リン（５００ｍＬ、５．３４ｍｏｌ）、次いで臭化物ｘｌ（１１２ｇ、０．５０ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を丸底フラスコに入れる。反応物を１２０℃に２時間加熱し、次いでオキシ塩化リンを真空下で除去する。反応物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄する。湿潤ケーキを酢酸エチルに溶解し、有機層をＨｉｇｈＦｌｏｗを通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。ヘキサンを添加し、固体を濾過し、次いで５０℃で真空下で乾燥して、ｘｌｉを収率５７％で得る。
【０１５９】
塩化物ｘｌｉ（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、不活性雰囲気下でトルエン（１０００ｍＬ）に溶解し、１５分間撹拌する。トリブチル（ビニル）スズ（６５ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびパラジウムテトラキス（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加する。反応物を９０℃に１８時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、次いでＨｉｇｈＦｌｏｗを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）により精製して、ｘｌｉｉを収率６１％で得る。
【０１６０】
アリルｘｌｉｉ（６０ｇ、０．２６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２５０ｍＬ）および水（３９６ｍＬ）に溶解する。四酸化オスミウム（２ｇ、０．００７８ｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に冷却する。水（８５０ｍＬ）中の過酸化ナトリウム（１２１ｇ、０．６４ｍｏｌ）を滴下添加する。反応物を４時間撹拌し、次いで酢酸エチルを添加し、反応物を３０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を酢酸エチル中に抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ｘｌｉｉｉを収率３２％で得る。
【０１６１】
アルデヒドｘｌｉｉｉ（２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、水（６．０ｍＬ）中の硫酸ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を−１５℃に冷却し、水（３．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．３５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル中に抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ヒドロキシルアミンｘｌｉｖを収率９４％で得る。
【０１６２】
ヒドロキシルアミンｘｌｉｖ（２．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を１２０℃に２時間加熱した後、溶媒を真空下で完全に除去する。残りの混合物を氷水に注ぎ、ｐＨを重炭酸ナトリウム水溶液を用いて７に調整する。混合物を酢酸エチル中に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ニトリルｘｌｖを収率４８％で得る。
【０１６３】
[実施例１６]
７−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチニル）キノキサリン−２−カルボニトリル（ｘｌｖｉ）の合成
【０１６４】
【化２４】
2020512400.tif 000066
ニトリルｘｌｖおよびアルキンｘｖｉｉを実施例６に記載されているように結合させる。アルキンｘｌｖｉの酸化（実施例６）後、実施例１の配列の後に、および実施例２と同様に硫酸を用いたアミドの組み込みにより、化合物７５（以下）の合成を完遂する。
【０１６５】
データの裏付けのない実施例において、６−ヨードキナゾリン（ＣＡＳ＃８４８８４１−５４−３）および１−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃１６１６０６９−７２−７）をｘｌｖおよびｘｖｉｉの代わりに使用することにより、化合物７２の合成が可能である。
【０１６６】
【表１７】
2020512400.tif 000067
【０１６７】
[実施例１７]
化合物７０（６−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）の合成
【０１６８】
【化２５】
2020512400.tif 000068
データの裏付けのない実施例において、アルデヒドｘｌｖｉｉを、公知のボロン酸エステル（ＣＡＳ＃１９８９７４５−３３−６）を用いて上記の条件で処理して、アセタール１を得ることができる。第２のカップリングにより、ｌｉｉが得られ、これを、実施例１に記載の条件に供し、次いで実施例２と同様にアミド加水分解して、以下に示す化合物７０を得ることができる。
【０１６９】
【化２６】
2020512400.tif 000069
【０１７０】
[実施例１８]
化合物７３（６−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キナゾリン−４−オール）の合成
【０１７１】
【化２７】
2020512400.tif 000070
データの裏付けのない実施例において、公知のボロン酸エステルｌｉｉｉ（ＣＡＳ＃３６３１８５−８７−９）と臭化物ｌｉｖとの鈴木カップリングを経て、ｌｖを得ることができる。ホルムアミドで処理してｌｖｉを得た後、スキーム６において上記した条件を適用して、以下に示すように化合物７３を得ることができる。
【０１７２】
【化２８】
2020512400.tif 000071
【０１７３】
公知のボロン酸エステルを用いる以下に示すさらなるデータの裏付けのない実施例において、ｌｖｉｉ（ＣＡＳ＃１２０９４８５−７１−１）を、同じ方法により臭化物ｌｖｉｉｉとカップリングさせる。
【０１７４】
【化２９】
2020512400.tif 000072
【０１７５】
この方法により、以下に示す化合物７６の合成が可能である。
【０１７６】
【化３０】
2020512400.tif 000073
【０１７７】
[実施例１８]
化合物７５（４−（４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）キノリン−６−カルボキサミド）の合成
データの裏付けのない実施例において、４−ブロモキノリン−６−カルボニトリル（ＣＡＳ＃６４２４７７−８２−５）を対応するアルキンに変換し、１−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（ＣＡＳ＃１６１６０６９−７２−７）と共に実施例１２に記載の条件に供して、最終的に化合物７５（以下）を得ることができる。
【０１７８】
【化３１】
2020512400.tif 000074
【０１７９】
[実施例１９]
塩酸（ＨＣｌ）塩の形成
化合物１をメタノール塩酸塩に溶解し、４５℃に加熱し、１時間撹拌する。溶液を濃縮し、得られた固体を石油エーテル（３ｍＬ）、次いでメチルｔ−ブチルエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２を得る。
【０１８０】
この手順は、以下の表１８に示すＨＣｌ塩の合成で使用できる。
【０１８１】
【表１８−１】
2020512400.tif 000075
【０１８２】
【表１８−２】
2020512400.tif 000076
【０１８３】
【表１８−３】
2020512400.tif 000077
【０１８４】
【表１８−４】
2020512400.tif 000078
【国際調査報告】
2020512400.tif 000117