(57)【要約】  本発明は、化合物ニラパリブ、特に、ニラパリブの特定の固体形を含んでなる組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない、組成物。
【請求項２】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが９．５±０．２、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが２θ＝２４．９±０．２でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記結晶形Ｉが９．５±０．２および２６．０±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項８】
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項９】
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項１０】
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項１１】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる、組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図３に実質的に示されるラマン分光パターンにより特徴付けられる、組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図５に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる、組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図４に実質的に示される赤外線分光パターンにより特徴付けられる、組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
形態ＩＩＩの存在が、１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約８％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約６％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約４％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約３％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを実質的に含まない組成物。
【請求項３０】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【請求項３１】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【請求項３２】
前記結晶形ＩＩが９．７±０．３、１２．８±０．３、１７．９±０．３、１９．７±０．３、および２１．８±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記結晶形ＩＩが図９に実質的に示される形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを実質的に含まない組成物。
【請求項３５】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【請求項３６】
前記結晶形ＩＩＩが１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記結晶形ＩＩＩが図９に実質的に示される形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図８に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに製造する方法であって、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることを含んでなる、方法。
【請求項４２】
水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
有機溶媒および水が結晶化前に加熱される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることによって製造された、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物。
【請求項４９】
水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５１】
有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５２】
有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５３】
有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５４】
有機溶媒および水が結晶化前に加熱される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５５】
医薬組成物である、請求項１〜４０および４８〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉと少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５７】
経口投与形である、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
経口投与形が錠剤またはカプセル剤である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
密封容器に使用説明書とともに請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の複数の単位用量を含んでなる製品。
【請求項６０】
インダクションシール、乾燥剤、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる、請求項５９に記載の製品。
【請求項６１】
単位投与形である、請求項５５または５６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１７年３月２７日出願の米国仮出願第６２／４７７，４１１号の利益を主張するものであり、これは引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
ニラパリブは、経口的に有効で強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、またはＰＡＲＰ阻害剤である。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩は、国際公開第ＷＯ２００７／１１３５９６号および欧州特許第ＥＰ２００７７３３Ｂ１号；国際公開第ＷＯ２００８／０８４２６１号および米国特許第８，０７１，６２３号；および国際公開第ＷＯ２００９／０８７３８１号および米国特許第８，４３６，１８５号に開示されている。ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩を製造する方法は、国際公開第ＷＯ２０１４／０８８９８３号および同第ＷＯ２０１４／０８８９８４号に開示されている。癌をニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩で治療する方法は、米国仮特許出願第６２／３５６，４６１号、同第６２／４０２，４２７号、同第６２／４７０，１４１号、およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ１７／４００３９に開示されている。以上の各参照文献の内容は引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子発現、細胞周期制御、細胞内輸送およびエネルギー代謝を含む細胞の多くの機能に関与するタンパク質のファミリーである。ＰＡＲＰタンパク質は、塩基除去修復経路を介した一本鎖切断修復に重要な役割を果たす。ＰＡＲＰ阻害剤は、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２などの既存のＤＮＡ修復欠陥を有する腫瘍に対する単剤療法としての、また、ＤＮＡ損傷を誘発する抗癌薬とともに投与する場合の併用療法としての活性が示されている。
【０００４】
卵巣癌の治療におけるいくつかの進展にもかかわらず、ほとんどの患者はやがて再発し、その後の付加的治療に対する奏効は期間が限られる場合が多い。生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を有する女性は、高悪性度血清卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）を発症する高いリスクを有し、このような患者の腫瘍はＰＡＲＰ阻害剤による治療に特に感受性があると思われる。加えて、公開されている科学文献では、生殖細胞系ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を持たない白金感受性ＨＧＳＯＣ患者もまた、ＰＡＲＰ阻害剤による治療から臨床利益を受ける可能性がある。
【０００５】
乳癌と診断された女性の５％〜１０％、または毎年１５，０００人を超える女性がＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子のいずれかに生殖細胞系突然変異を有すると推測される。これらの女性の癌の発症は、相同組換えとして知られる重要なＤＮＡ修復経路の機能不全を含む。癌細胞は相同組換え経路が破綻しているにもかかわらず生存力を維持し得るが、それらは別のＤＮＡ修復経路が破綻していれば化学療法に特に脆弱となる。これは合成致死として知られ、いずれかの修復経路の個々の欠損が細胞生存に適合する状態であるが、療法の経路の同時の欠損は癌細胞死をもたらす。ＰＡＲＰ阻害剤はＢＲＣＡ突然変異を有する癌細胞に関してＤＮＡ修復を遮断するので、ＰＡＲＰ阻害は合成致死をもたらす。このため、ＢＲＣＡ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有する患者は、ＰＡＲＰ阻害剤による治療の後に著しい臨床利益を示す。
【発明の概要】
【０００６】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが９．５±０．２、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが２θ＝２４．９±０．２でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが９．５±０．２および２６．０±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図３に実質的に示されるラマン分光パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図４に実質的に示される赤外線分光パターンにより特徴付けられる組成物を提供��る。別の実施形態は、結晶形Ｉが図５に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩＩの存在が１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。
【０００７】
別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約８％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約６％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約４％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約３％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する組成物を提供する。別の実施形態は、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１％（ｗ／ｗ）未満でることを意味する組成物を提供する。
【０００８】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態では、結晶形ＩＩは、９．７±０．３、１２．８±０．３、１７．９±０．３、１９．７±０．３、および２１．８±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる。一つの実施形態では、結晶形ＩＩは、図９に実質的に示される形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する。
【０００９】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図９に実質的に示される形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図８に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。
【００１０】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに製造する方法であって、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることを含んでなる方法を提供する。別の実施形態は、水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である方法を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒および水が結晶化前に加熱される組成物を提供する。
【００１１】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることによって製造された、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。別の実施形態は、水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである組成物を提供する。別の実施形態は、有機溶媒および水が結晶化前に加熱される組成物を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物（例えば、少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物）である。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉと少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の実施形態は、経口投与形である医薬組成物を提供する。別の実施形態は、経口投与形が錠剤またはカプセル剤である医薬組成物を提供する。一つの実施形態は、密封容器内に使用説明書とともに医薬組成物の複数の単位用量を含んでなる製品を提供する。別の実施形態では、密封容器内に使用説明書とともに医薬組成物の複数の単位用量を含んでなる製品は、インダクションシール、乾燥剤、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる。
【００１３】
一つの実施形態は、必要とする患者において癌を治療する方法であって、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉと少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を前記患者に投与することを含んでなり、前記癌が卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。
【００１４】
一つの実施形態は、癌を有することが診断された患者において癌を治療するための方法であって、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉと少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬の治療上有効な量を前記患者に投与することを含んでなり、前記癌が卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄腫、リンパ腫、およびそれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。別の実施形態は、癌が卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、およびそれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。別の実施形態は、癌が再発性癌である方法を提供する。別の実施形態は、対象がヒト対象である方法を提供する。別の実施形態は、ヒト対象が化学療法で従前に処置されている方法を提供する。別の実施形態は、化学療法が白金に基づく化学療法である方法を提供する。別の実施形態は、ヒト対象が化学療法に完全奏効または部分奏功した方法を提供する。別の実施形態は、医薬組成物が１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与される方法を提供する。別の実施形態は、医薬組成物が週１回、週２回、週３回、または週４回投与される方法を提供する。別の実施形態は、医薬組成物が１日おきに投与される方法を提供する。別の実施形態は、医薬組成物が１日１回投与される方法を提供する。別の実施形態は、２４時間以内に投与される医薬組成物の総用量が約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである方法を提供する。別の実施形態は、総用量が約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、または約１ｍｇである方法を提供する。別の実施形態は、医薬組成物が１日１回投与され、かつ、総一日用量が約３００ｍｇである方法を提供する。別の実施形態は、投与が経口投与である方法を提供する。
【００１５】
参考文献
本明細書に記載されている総ての刊行物、特許、および特許出願は、各個の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個々に引用することにより本明細書の一部とされることが示されている場合と同程度に引用することにより本明細書の一部とされる。
【００１６】
本発明の特徴は、特に添付の特許請求の範囲で示される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的実施形態を示した以下の詳述な説明および添付図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性一水和物形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。
【図３】図３は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的ラマン分光パターンを示す。
【図４】図４は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的赤外線分光パターンを示す。
【図５】図５は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。
【図６】図６は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび結晶形ＩＩＩの例示的Ｘ線粉末回折パターンの重畳を示す。
【図７】図７は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩの例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す。
【図８】図８は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。
【図９】図９は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩおよび結晶形ＩＩＩの例示的Ｘ線粉末回折パターンの重畳を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
用語「癌」は、固形腫瘍および血液性悪性腫瘍の両方を含む。癌としては、限定されるものではないが、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄系疾患（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、ならびにリンパ系疾患（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を含む。
【００１９】
用語「組成物」は、医薬組成物については、ニラパリブもしくはその薬学上許容可能な塩、エステル、溶媒和物、多形体、立体異性体またはそれらの混合物と他の不活性成分（薬学上許容可能な賦形剤）とを含んでなる医薬品を包含するものとする。このような医薬組成物は、「製剤」および「投与形」と同義である。本発明の医薬組成物には、限定されるものではないが、顆粒、錠剤（単層錠剤、多層錠剤、ミニ錠剤、生体接着錠剤、カプレット剤、マトリックス錠、錠剤内錠剤、粘膜付着性錠剤、放出調整錠剤、経口崩壊錠剤、パルス放出錠剤、時限放出錠剤、遅延放出、放出制御、持続放出および徐放性錠剤）、カプセル（硬および軟または液体充填軟ゼラチンカプセル）、丸剤、トローチ剤、サシェ剤、散剤、マイクロカプセル、ミニ錠剤、カプセルおよびミクロスフェア内錠剤、マトリックス組成物などが含まれる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤を意味する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセルまたはＨＰＭＣ系カプセルを意味する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ゼラチン硬カプセルを意味する。
【００２０】
「希釈剤」は、圧縮を助けるためまたはカプセル充填用の均一なブレンドに十分な嵩を作り出すために組成物の嵩を増す。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、アビセル（登録商標）などの微晶質セルロース；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファー化デンプン、ジ−パック（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮糖；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースに基づく希釈剤、粉砂糖；第二硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀類固形物、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが含まれる。１以上の希釈剤の組合せも使用可能である。
【００２１】
用語「有効量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用する場合、治療する疾患または病態の症状の１以上をある程度軽減すると思われる、投与されるニラパリブの十分な量を意味する。例えば、本明細書で開示されるニラパリブの投与の結果は、癌の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和である。例えば、治療的使用のための「有効量」は、過度の有害副作用なく疾患の症状の軽減または改善をもたらすのに必要な、本明細書に開示される製剤を含むニラパリブの量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防上有効な量を含む。「有効量」または「治療上有効な量」は、いくつかの実施形態では、投与される化合物の代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって対象ごとに異なると理解される。
【００２２】
用語「増強する」は、ニラパリブの効力もしくは所望の効果の持続期間、または治療薬の投与時の結果としてのいずれかの有害な徴候の軽減の増強または延長を意味する。よって、本明細書で開示されるニラパリブの効果の増強に関して、用語「増強する」は、効力または持続期間、本明細書に開示されるニラパリブと併用される他の治療薬の効果を増強または延長する能力を意味する。「増強に有効な量」は、本明細書で使用する場合、所望の系で別の治療薬またはニラパリブの効果を増強するのに十分なニラパリブまたは他の治療薬を意味する。患者で使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病態の重篤度および経過、過去の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに治療する医師の判断によって異なる。
【００２３】
用語「賦形剤」は、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、または担体などの薬理学的に不活性な成分を意味する。医薬組成物の調製に有用な賦形剤は一般に安全、非毒性であり、かつ、ヒト医薬使用に許容可能である。賦形剤という場合には、１種類または２種類以上のこのような賦形剤を含む。同時加工された賦形剤も本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
「増量剤」としては、ラクトース、ラクトース一水和物、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファー化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、およびポリエチレングリコールなどの化合物が含まれる。
【００２５】
「滑沢剤」および「流動促進剤」は、材料の粘着または摩擦を防止、軽減または阻害する化合物である。例示的滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油などの炭化水素、または水素化ダイズ油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００）またはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイドシリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコーン油、および界面活性剤などが含まれる。
【００２６】
用語「対象」は、ヒトまたは非ヒトを含む動物、好ましくは、哺乳動物を意味するために使用される。患者および対象という用語は互換的に使用することができる。
【００２７】
「治療上有効な量」または「有効量」は、薬理学的効果を達成するための医薬剤の量である。用語「治療上有効な量」としては、例えば、予防上有効な量を含む。ニラパリブの「有効量」は、過度な有害副作用なく、所望の薬理学的効果または治療的改善を達成するために必要な量である。ニラパリブの有効量は、特定の患者および疾患に応じて当業者により選択される。「有効量」または「治療上有効な量」は、ニラパリブの代謝の変動、対象の齢、体重、健康状態、治療される病態、治療される病態の重篤度、および処方する医師の判断によって対象ごとに異なり得ると理解される。本明細書で使用する場合、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の疾患、障害または病態の症状の改善または軽減は、恒久的なものであれ一時的なものであれ、持続的なものであれ一時的なものであれ、化合物または組成物の投与によるまたは関連する重篤度の軽減、発症の遅延、進行の緩徐化、または期間の短縮を意味する。
【００２８】
用語「治療」は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療的いずれかの、疾患もしく病態、例えば、癌の症状の緩和、軽減もしくは改善、付加的症状の予防、症状の基礎にある代謝的原因の改善もしくは予防、疾患もしくは病態の阻害、例えば、疾患もしくは病態の休止、疾患もしくは病態の軽減、疾患もしくは病態の退縮の誘導、その疾患もしくは病態により引き起こされる状態の軽減、または疾患もしくは病態の症状の停止を含む。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「重量パーセント」、「ｗｔ％」、「重量パーセント」、「重量％」およびそれらの変形は、その物質の重量を組成物の総重量で割ったものに１００を掛けた値としての物質の濃度を意味する。
【００３０】
本明細書に記載の方法および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかしながら、詳細な説明および具体例は特定の実施形態を示すが、単に例示として示されることに留意されたい。
【００３１】
ニラパリブおよびその固体形態
本発明は、医薬開発に有利な望ましい特徴を有する固体形態を含む、ニラパリブおよびその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の固体投与形に関する。ニラパリブは以下の構造を有する。
【００３２】
【化１】
2020512350.tif 000002
【００３３】
ニラパリブは、経口利用可能な選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ニラパリブは、それぞれＩＣ５０＝３．８および２．１ｎＭでＰＡＲＰ１および２阻害を示し、全細胞アッセイでは、それはＥＣ５０＝４ｎＭでＰＡＲＰ活性を阻害し、１０〜１００ｎＭの範囲のＣＣ５０で突然変異ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２を有する癌細胞の増殖を阻害した（Jones et al., Journal Medicinal Chemistry, 2009, 52, 7170-7185参照）。癌患者にニラパリブを投与する方法はまた、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるＷＯ２０１８／００５８１８にも記載されている。
【００３４】
トシル酸ニラパリブ一水和物の化学名は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール７−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルナート水和物（１：１：１）であり、以下の化学構造を有する。
【００３５】
【化２】
2020512350.tif 000003
【００３６】
ニラパリブの実験分子式はＣ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓであり、その分子量は５１０．６１ｇ／ｍｏｌである。トシル酸ニラパリブ一水和物原薬は、白色〜灰白色の非吸湿性結晶性固体である。ニラパリブの溶解度は、ｐＫａ９．９５未満ではｐＨ非依存性であり、生理学的ｐＨ範囲では水性遊離塩基溶解度が０．７ｍｇ／ｍＬ〜１．１ｍｇ／ｍＬである。
【００３７】
ニラパリブの調製方法としては、ＷＯ２０１４／０８８９８３；ＷＯ２０１４／０８８９８４；米国特許第８，０７１，６２３号；同第８，４３６，１８５号；２０１７年４月２４日出願の米国特許出願第６２／４８９，４１５号；およびJones et al., J. Med. Chem., 52:7170-7185, 2009に記載されているものが含まれ、それらはそれぞれ引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。これらの方法に従って調製されたニラパリブは、本明細書に記載の結晶性固体形の調製方法に使用することができる。例えば、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉは、水を含んでなる溶媒系から調製することができる（例えば、実施例１および実施例２に記載の通り）。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩは、無水条件下で生産することができる。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩは、加熱条件下で結晶形Ｉから生産することができる（例えば、実施例３に記載の通り）。
【００３８】
本明細書では、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの４−トルエンスルホン酸塩の結晶性固体形が提供される。例えば、本明細書では、化学量論１：１の２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの４−トルエンスルホン酸塩の結晶性固体形が提供される。
【００３９】
本明細書では、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが提供される。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉは４−トルエンスルホン酸塩であり、一水和物である。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉはまた、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態Ｉ；２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性一水和物形Ｉ；トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉ；結晶形Ｉ；または形態Ｉなどの互換的用語によっても呼称される。形態Ｉの例示的Ｘ線粉末回折データを図１および図６に示す。図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。図３は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的ラマン分光パターンを示す。図４は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的赤外線分光パターンを示す。図５は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。
【００４０】
本明細書では、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩが提供される。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩは、４−トルエンスルホン酸塩であり、非化学量論的水和物である。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩはまた、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩ；ニラパリブの結晶形ＩＩ；結晶形ＩＩ；または形態ＩＩなどの互換的用語によっても呼称される。
【００４１】
本明細書では、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが提供される。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩは、４−トルエンスルホン酸塩であり、無水形である。形態ＩＩＩの例示的Ｘ線粉末回折データを図６および図７に示す。図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。図８は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩはまた、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ；２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩ；ニラパリブ結晶形ＩＩＩ；結晶形ＩＩＩ；または形態ＩＩＩなどの互換的用語によっても呼称される。図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。
【００４２】
本明細書に記載の２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの固体形は、処置方法においてまたは医薬製剤の製造方法において使用に有利な特性を含む、有益な特性を持ち得る。例えば、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの塩酸塩は、吸湿性が高いことが示されている。対照的に、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉは、好適な溶解特性、ならびに有利な物理的および化学的安定性を有する非吸湿性の固体形である。
【００４３】
一つの実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉを含んでなり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが、９．５±０．２、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが２θ＝２４．９±０．２でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが９．５±０．２および２６．０±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図３に実質的に示されるラマン分光パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図４に実質的に示される赤外線分光パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。別の実施形態は、結晶形Ｉが図５に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる組成物を提供する。
【００４４】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態では、結晶形ＩＩは、９．７±０．３、１２．８±０．３、１７．９±０．３、１９．７±０．３、および２１．８±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる。一つの実施形態では、結晶形ＩＩは、図９に実質的に示される形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する。
【００４５】
一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物を提供する。一つの実施形態は、１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図９に実質的に示される形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図８に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。一つの実施形態は、図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを提供する。
【００４６】
ニラパリブは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびマウス異種移植モデルで腫瘍細胞を選択的に死滅させる選択的ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）１および２阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害は、回復不能の二本鎖切断（ＤＳＢ）、エラープローンＤＮＡ修復経路の使用、結果としてのゲノムの不安定、やがて細胞死をもたらす。加えて、オートパーリエーション(autoparlyation)の抑制の結果として遺伝子傷害部に捕捉されたＰＡＲＰは細胞傷害性に寄与し得る。
【００４７】
ＺＥＪＵＬＡ（商標）は、白金に基づく化学療法への完全奏効または部分奏功の後の再発性上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性腹膜癌の成人患者の維持または処置に意図される。各ＺＥＪＵＬＡ（商標）カプセルは、１００ｍｇのニラパリブ（トシル酸一水和物として）を含有する。硬カプセルは、黒いインクで「１００ｍｇ」と印字された白色のボディーと白いインクで「Niraparib」と印字された紫のキャップを有する。単剤療法としてのＺＥＪＵＬＡ（商標）の推奨用量は、１日１回、３個の１００ｍｇカプセルの摂取であり、総一日用量３００ｍｇに相当する。
【００４８】
本明細書では、ニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩を含有する経口組成物が提供される。いくつかの実施形態では、経口組成物は、癌などの障害または病態の治療のための約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％のニラパリブと薬学上許容可能な担体を含み、ニラパリブは薬学上許容可能な担体中に実質的に均一に分布されている。
【００４９】
いくつかの実施形態では、障害または病態は癌、例えば、卵巣癌である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、ニラパリブはその薬学上許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとして含んでなる。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００５３】
例えば、医薬組成物は、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなり得る。例えば、医薬組成物は、約１２５ｍｇ〜約１７５ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物を含んでなり得る。
【００５４】
この製剤は、ニラパリブを含む１以上の成分を含んでなり得る。これらの成分は合わせて粉体ブレンドとすることができ、これをカプセル充填に使用する。例えば、粉体ブレンドは、サイズ０ゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルに充填することができる。
【００５５】
ニラパリブは、製剤中に薬学上許容可能な塩として提供してよい。例えば、ニラパリブは、トシル酸ニラパリブ一水和物であり得る。
【００５６】
製剤は、１以上の希釈剤を含んでなり得る。例えば、製剤は、ラクトース一水和物を含んでなり得る。
【００５７】
この製剤は、１以上の滑沢剤を含んでなり得る。例えば、製剤は、ステアリン酸マグネシウムを含んでなり得る。
【００５８】
本発明の例示的ニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基に基づくと、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物に相当する）、２５４．５ｍｇのラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。本発明の例示的ニラパリブ製剤は、１００ｍｇのニラパリブ（遊離塩基に基づくと、１．０００ｍｇのニラパリブ無水遊離塩基は、１．５９４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物に相当する）、２５４．５ｍｇのラクトース一水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。それはまた場合によりタートラジンを含んでなる。
【００５９】
ニラパリブ濃度／量
本明細書に記載の方法および組成物によって、治療上有効な薬物動態特性を達成する製剤が製造できる。例えば、ニラパリブの治療上有効な用量は、これらの結果を達成することが本明細書に記載されている製造方法および組成物を用いて、カプセルで１日１回、２回または３回投与することができる。いくつかの実施形態では、ニラパリブは、約２０〜８０ｗｔ％、約４５〜７０ｗｔ％、約４０〜５０ｗｔ％、約４５〜５５ｗｔ％、約５０〜６０ｗｔ％、約５５〜６５ｗｔ％、約６０〜７０ｗｔ％、約６５〜７５ｗｔ％、約７０〜８０ｗｔ％、または約４０〜６０ｗｔ％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約５０重量％、約１０重量％〜約５０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２５重量％〜約５０重量％、約３０重量％〜約５０重量％、約３５重量％〜約５０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約４５重量％〜約５０重量％のニラパリブ濃度を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４５重量％、約５重量％〜約４５重量％、約１０重量％〜約４５重量％、約１５重量％〜約４５重量％、約２０重量％〜約４５重量％、約２５重量％〜約４５重量％、約３０重量％〜約４５重量％、約３５重量％〜約４５重量％、または約４０重量％〜約４５重量％のニラパリブ濃度を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約１０重量％〜約４０重量％、約１５重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２５重量％〜約４０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約３５重量％〜約４０重量％のニラパリブ濃度を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％〜約３５重量％、約５重量％〜約３５重量％、約１０重量％〜約３５重量％、約１５重量％〜約３５重量％、約２０重量％〜約３５重量％、約２５重量％〜約３５重量％、または約３０重量％〜約３５重量％のニラパリブ濃度を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、または５０重量％のニラパリブ濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約１９．１６重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約３８．３２重量％トシル酸ニラパリブ一水和物濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約５７．４８重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、組成物の約７６．６４重量％のトシル酸ニラパリブ一水和物濃度を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのニラパリブ量を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブ量を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇのニラパリブ量を有する。例えば、本明細書に記載の組成物は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約７９．７ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し、ここで、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し、ここで、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約１５９．４ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有し、ここで、トシル酸ニラパリブ一水和物は、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｉである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約３１８．８ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、約４７８．２ｍｇのトシル酸ニラパリブ一水和物量を有する。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。
【００６８】
薬学上許容可能な賦形剤
いくつかの側面では、本明細書に開示される医薬組成物は、１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる。本明細書に開示される医薬組成物の目的で例示的な薬学上許容可能な賦形剤としては、限定されるものではないが、結合剤、崩壊剤、超崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、増量剤、香味剤、流動促進剤、吸収剤、可溶化剤、キレート剤、乳化剤、増粘剤、分散剤、安定剤、沈殿防止剤、吸着剤、造粒剤、保存剤、バッファー、着色剤および甘味剤またはそれらの組合せが含まれる。結合剤の例としては、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セラトニア、キトサン、綿実油、デキストレート、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、ベヘン酸グリセリル、ガラクトマンナン多糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、ヒマワリ油、植物油、トコフェルソラン、ゼイン、またはそれらの組合せが含まれる。崩壊剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラクトース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、またはそれらの組合せが含まれる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、パルミチン酸、ミリスチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、安息香酸カリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはそれらの組合せが含まれる。希釈剤の例としては、タルク、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、セルロース、酢酸セルロース、コーンスターチ、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微晶質セルロース、ポリデキストロース、ポリメタクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、トラガカントガム、トレハロース、キシリトール、またはそれらの組合せが含まれる。いくつかの���施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物である。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、薬学上許容可能な賦形剤は、ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムである。
【００６９】
種々の有用な増量剤または希釈剤としては、限定されるものではないが、炭酸カルシウム（Ｂａｒｃｒｏｆｔ（商標）、ＭａｇＧｒａｎ（商標）、Ｍｉｌｌｉｃａｒｂ（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｃａｒｂ（商標）、Ｐｒｅｃａｒｂ（商標）、Ｓｔｕｒｃａｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｒｅｓ  Ｃａ（商標））、無水第二リン酸カルシウム（Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ  Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ（商標）、Ｆｕｊｉｃａｌｉｎ（商標））、第二リン酸カルシウム二水和物（Ｃａｌｓｔａｒ（商標）、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（商標））、第三リン酸カルシウム（Ｔｒｉ−Ｃａｆｏｓ（商標）、ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、硫酸カルシウム（Ｄｅｓｔａｂ（商標）、Ｄｒｉｅｒｉｔｅ（商標）、Ｓｎｏｗ  Ｗｈｉｔｅ（商標）、Ｃａｌ−Ｔａｂ（商標）、Ｃｏｍｐａｃｔｒｏｌ（商標））、粉末セルロース（Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、Ｓａｎａｃｅｔ（商標））、ケイ化微晶質セルロース、酢酸セルロース、圧縮糖（Ｄｉ−Ｐａｃ（商標））、粉砂糖、デキストレート（Ｃａｎｄｅｘ（商標）、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストリン（Ａｖｅｄｅｘ（商標）、Ｃａｌｏｒｅｅｎ（商標）、Ｐｒｉｍｏｇｒａｎ  Ｗ（商標））、デキストロース（Ｃａｒｉｄｅｘ（商標）、Ｄｅｘｔｒｏｆｉｎ（商標）、Ｔａｂ  ｆｉｎｅ  Ｄ−ＩＯＯ（商標））、フルクトース（Ｆｒｕｃｔｏｆｉｎ（商標）、Ｋｒｙｓｔａｒ（商標））、カオリン（Ｌｉｏｎ（商標）、Ｓｉｍ  ９０（商標））、ラクチトール（Ｆｉｎｌａｃ  ＤＣ（商標）、Ｆｉｎｌａｃ  ＭＣＸ（商標））、ラクトース（Ａｎｈｙｄｒｏｘ（商標）、ＣａｐｓｕＬａｃ（商標）、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ（商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（商標）、ＩｎｈａＬａｃ（商標）、Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ（商標）、Ｌａｃｔｏｈａｉｅ（商標）、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（商標）、Ｍｉｃｒｏｆｍｅ（商標）、Ｍｉｃｒｏｔｏｓｅ（商標）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）、Ｐｒｉｓｍａ  Ｌａｃ（商標）、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（商標）、Ｓｕｐｅｒ−Ｔａｂ（商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（商標）、Ｗｙｎｄａｌｅ（商標）、Ｚｅｐａｒｏｘ（商標））、ラクトース一水和物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム（ＭａｇＧｒａｎ  ＭＯ（商標））、マルトデキストリン（Ｃ＊Ｄｒｙ  ＭＤ（商標）、Ｌｙｃａｔａｂ  ＤＳＨ（商標）、Ｍａｌｄｅｘ（商標）、Ｍａｉｔａｇｒａｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ（商標）、Ｍａｌｔｒｉｎ  ＱＤ（商標）、Ｐａｓｅｌｌｉ  ＭＤ  １０  ＰＨ（商標）、Ｓｔａｒ−Ｄｒｉ（商標））、マルトース（Ａｄｖａｎｔｏｓｅ  １００（商標））、マンニトール（Ｍａｎｎｏｇｅｍ（商標）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｌｅｘ（商標）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）、Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｔａｂｕｌｏｓｅ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポリデキストロース（Ｌｉｔｅｓｓｅ（商標））、シメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｑ７−２２４３  ＬＶＡ（商標）、Ｃｏｗ  Ｃｏｍｉｎｇ  Ｑ７−２５８７（商標）、Ｓｅｎ���ｒｙ  Ｓｉｍｒｔｈｉｃｏｎｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、塩化ナトリウム（Ａｌｂｅｒｇｅｒ（商標））、ソルビトール（Ｌｉｐｏｎｅｃ  ７０−ＮＣ（商標）、Ｌｉｐｏｎｉｃ  ７６−ＮＣｖ、Ｍｅｒｉｔｏｌ（商標）、Ｎｅｏｓｏｒｂ（商標）、Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ（商標）、Ｓｏｒｂｏｇｅｍ（商標））、デンプン（Ｆｌｕｆｉｅｘ  Ｗ（商標）、Ｉｎｓｔａｎｔ  Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｉ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ  Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−  Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））、アルファー化デンプン、スクロース、トレハロースおよびキシリトール、またはそれらの混合物が含まれる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５〜３０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５〜４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜９０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜８０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０〜５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約６０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約８０重量％の量で存在する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で存在し得る。
【００７２】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇの量で存在し得る。
【００７３】
いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在する。例えば、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約３３４．２ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約２５４．５ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１７４．８ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約９５．１ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物などの増量剤は、約１５．４ｍｇの量で存在する。
【００７４】
種々の有用な崩壊剤としては、限定されるものではないが、アルギン酸（Ｐｒｏｔａｃｉｄ（商標）、Ｓａｔｉａｌｇｉｎｅ  Ｈ８（商標））、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ  ５０５（商標））、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｋｕｃｅｌｌ（商標）、Ｆｉｎｎｆｉｘ（商標）、Ｎｙｍｃｅｌ  Ｔｙｌｏｓｅ  ＣＢ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ  ＸＬ（商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（商標））、クロスポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ（商標）、Ｃｏｌｌｉｓｏｎ  ＣＬ−Ｍ（商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（商標））、ドキュセートナトリウム、グアーガム（Ｍｅｙｐｒｏｄｏｒ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｆｍ（商標）、Ｍｅｙｐｒｏｇｕａｒ（商標））、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｍａｇｎａｂｉｔｅ（商標）、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（商標）、Ｐｈａｒｍｓｏｒｂ（商標）、Ｖｅｅｇｕｍ（商標））、メチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ（商標））、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ（商標）、Ｃｅｏｉｕｓ  ＫＧ（商標）、Ｅｍｃｏｅｌ（商標）、Ｅｔｈｉｓｐｈｅｒｅｓ（商標）、Ｆｉｂｒｏｃｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（商標）、Ｖｉｖａｐｕｒ（商標））、ポビドン（Ｃｏｌｌｉｓｏｎ（商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標））アルギン酸ナトリウム（Ｋｅｌｃｏｓｏｌ（商標）、Ｋｅｔｏｎｅ（商標）、Ｐｒｏｔａｎａｌ（商標））、グリコール酸ナトリウムデンプン、ポラクリリンカリウム（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＰ８８（商標））、ケイ化微晶質セルロース（ＰｒｏＳｏｔｖ（商標））、デンプン（Ａｙｔｅｘ  Ｐ（商標）、Ｆｌｕｆｔｅｘ  Ｗ（商標）、Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｓｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））またはアルファー化デンプン（Ｌｙｃａｔａｂ  ＰＧＳ（商標）、Ｍｅｒｉｇｅｌ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ７８−１５５１（商標）、Ｐｈａｒｍａ−Ｇｅｌ（商標）、Ｐｒｅｊｅｌ（商標）、Ｓｅｐｉｓｔａｂ  ＳＴ  ２００（商標）、Ｓｐｒｅｓｓ  Ｂ８２０（商標）、Ｓｔａｒｃｈ  １５００  Ｇ（商標）、Ｔａｂｌｉｔｚ（商標）、Ｕｎｉｐｕｒｅ  ＬＤ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、場合により約０〜１０重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【００７５】
種々の有用な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム（ＨｙＱｕａｌ（商標））、モノステアリン酸グリセリン（Ｉｍｗｉｔｏｒ（商標）１９１および９００、Ｋｅｓｓｃｏ  ＧＭＳ５（商標）、４５０および６００、Ｍｙｖａｐｌｅｘ  ６００Ｐ（商標）、Ｍｙｖａｔｅｘ（商標）、Ｒｉｔａ  ＧＭＳ（商標）、Ｓｔｅｐａｎ  ＧＭＳ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）、Ｔｅｇｉｎ（商標）５０３および５１５、Ｔｅｇｉｎ  ４１００（商標）、Ｔｅｇｉｎ  Ｍ（商標）、Ｕｎｉｍａｔｅ  ＧＭＳ（商標））、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（商標））、水素化ヒマシ油（Ｃａｓｔｏｒｗａｘ  ＭＰ  ８０（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲ（商標）、Ｆａｎｃｏｌ（商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ  １２９３（商標））、水素化植物油０タイプＩ（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｄｙｎａｓａｎ  Ｐ６０（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｐｏｖｏｌ  ＨＳ−Ｋ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ  ＨＭ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド（Ｃａｐｔｅｘ  ３００（商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ  ＣＣ（商標）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（商標）、Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ５（商標）、Ｎｅｓａｔｏｌ（商標）、Ｗａｇｌｉｎｏｌ  ３／９２８０（商標））、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（商標））、ポリエチレン５グリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（商標）、Ｌｉｐｏ（商標）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｅ（商標）、Ｐｌｕｒｉｏｌ  Ｅ（商標））、安息香酸ナトリウム（Ａｎｔｉｍｏｌ（商標））、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｅｌｆａｎ  ２４０（商標）、Ｔｅｘａｐｏｎ  Ｋｌ  ２Ｐ（商標））、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ステアリン酸（Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（商標）、ｉｎｄｕｓｔｒｅｎｅ（商標）、Ｋｏｒｔａｃｉｄ  １８９５（商標）、Ｐｒｉｓｔｅｒｅｎｅ（商標））、タルク（Ａｌｔａｉｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ（商標）、Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、０  Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、ステアリン酸スクロース（Ｓｕｒｆｈｏｐｅ  ＳＥ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄ−１８０３  Ｆ（商標））およびステアリン酸亜鉛（ＨｙＱｕａｌ（商標））またはそれらの混合物が含まれる。好適な滑沢剤の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイドシリカ、および当技術分野で公知のその他のものが含まれる。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．１〜５重量％  の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜１重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．２〜０．７５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．３重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．４重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．５重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．６重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤は、約０．７重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．０１ｍｇ〜０．０５ｍｇ、０．０５ｍｇ〜０．１ｍｇ、０．１ｍｇ〜０．２ｍｇ、０．２ｍｇ〜０．２５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜０．７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜０．９５ｍｇ、０．９ｍｇ〜１．１５ｍｇ、１．１ｍｇ〜１．３５ｍｇ、１．３ｍｇ〜１．５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１．７５ｍｇ、１．７５〜１．９５ｍｇ、１．９ｍｇ〜２．１５ｍｇ、２．１ｍｇ〜２．３５ｍｇ、２．３ｍｇ〜２．５５ｍｇ、２．５ｍｇ〜２．７５ｍｇ、２．７ｍｇ〜３．０ｍｇ、２．９ｍｇ〜３．１５ｍｇ、３．１ｍｇ〜３．３５ｍｇ、３．３ｍｇ〜３．５ｍｇ、３．５ｍｇ〜３．７５ｍｇ、３．７ｍｇ〜４．０ｍｇ、４．０ｍｇ〜４．５ｍｇ、４．５ｍｇ〜５．０ｍｇ、５．０ｍｇ〜５．５ｍｇ、５．５ｍｇ〜６．０ｍｇ、６．０ｍｇ〜６．５ｍｇ、６．５ｍｇ〜７．０ｍｇ、７．０ｍｇ〜７．５ｍｇ、７．５ｍｇ〜８．０ｍｇ、８．０ｍｇ〜８．５ｍｇ、８．５ｍｇ〜９．０ｍｇ、９．０ｍｇ〜９．５ｍｇ、または９．５ｍｇ〜１０．０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、約０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７ｍｇ、０．９ｍｇ、１．１ｍｇ、１．３ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７ｍｇ、１．９ｍｇ、２．ｍｇ、２．３ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３．０ｍｇ、３．１ｍｇ、３．３ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７ｍｇ、４．０ｍｇ、４．５ｍｇ、５．０ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８．０ｍｇ、８．５ｍｇ、９．０ｍｇ、９．５ｍｇ、または���０．０ｍｇの量で存在する。
【００７７】
種々の有用な流動促進剤としては、限定されるものではないが、第三リン酸カルシウム（ＴＲＩ−ＴＡＢ（商標））、ケイ酸塩カルシウム、粉末セルロース（Ｓａｎａｃｅｌ（商標）、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｅ（商標））、コロイド二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ（商標）、Ｗａｃｋｅｒ  ＨＤＫ（商標））、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、デンプン（Ｍｅｌｏｊｅｌ（商標）、Ｍｅｒｉｔｅｎａ（商標）、Ｐａｙｇｅｌ  ５５（商標）、Ｐｅｒｆｅｃｔａｍｙｌ  Ｄ６ＰＨ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｂｉｎｄ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｃｏｔｅ（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｄｅｎｔ（商標）、Ｐｕｒｅ−ゲル（商標）、Ｐｕｒｅ−Ｓｅｔ（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ２１（商標）、Ｐｕｒｉｔｙ  ８２６（商標）、Ｔａｂｌｅｔ  Ｗｈｉｔｅ（商標））およびタルク（Ｌｕｚｅｎａｃ  Ｐｈａｒｍａ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｏｓｍａｎｔｈｕｓ（商標）、Ｍａｇｓｉｌ  Ｓｔａｒ（商標）、Ｓｕｐｅｒｉｏｒｅ（商標））、またはそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、場合により約０〜１５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【００７８】
薬学上許容可能な界面活性剤としては、限定されるものではないが、医薬投与形での使用に好適な、非イオン性およびイオン性両方の界面活性剤が含まれる。イオン性界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性または両性イオン性界面活性剤の１以上を含み得る。種々の有用な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸、モノオレイン酸、モノラウリン酸、モノパルミチン酸、モノステアリン酸ナトリウムまたはポリオキシエチレンソルビタン(olyoxyethylene sorbitane)、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）、レシチン、アステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、ポリオキシエチレンリシン油、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、ポロキサマーの他のエステル、またはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）８０もしくはＳＥＰＩＴＲＡＰ（登録商標）４０００などの他のいずれかの同時加工界面活性剤およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、場合により約０〜５重量％の量で使用される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１ｍｇ、１ｍｇ〜２ｍｇ、２ｍｇ〜２．５ｍｇ、２．５ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３．５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、２９ｍｇ〜３１．５ｍｇ、３１ｍｇ〜３３．５ｍｇ、３３ｍｇ〜３５．５ｍｇ、３５ｍｇ〜３７．５ｍｇ、３７ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、１１ｍｇ、１３ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２１ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３１．５ｍｇ、３３．５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇの量で存在する。
【００７９】
安定性
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも約３０日、６０日、９０日、６か月、１年、１８か月、２年、３年、４年、または５年間安定であり、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した場合に、例えば、医薬組成物中の有効医薬薬剤の約８０％〜１００％、例えば、約８０％、９０％、９５％、または１００％が安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物中のニラパリブまたはその薬学上許容可能な塩（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物）の約８０％〜１００％（例えば、約９０％〜１００％または９５〜１００％）が、少なくとも約３０、６０、９０、１８０、３６０、５４０、または７２０日間、例えば、９０日より長く安定であり、これはＨＰＬＣにより測定可能である。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉの約８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％（例えば、約９５％）が３０日間またはそれを超えて安定である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、貯蔵条件（例えば、室温）下、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約２４か月、または少なくとも約３６か月のいずれかの期間、化合物分解に関して安定である（例えば、３０％未満の分解、２５％未満の分解、２０％未満の分解、１５％未満の分解、１０％未満の分解、８％未満の分解、５％未満の分解、３％未満の分解、２％未満の分解、または５％未満の分解）。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１週間の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約３か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約６か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約９か月の期間、化合物分解に関して安定である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、少なくとも約１２か月の期間、化合物分解に関して安定である。
【００８１】
加速劣化条件下で固体投与形の化学的貯蔵安定性を評価するための方法は文献に記載されている。例えば、S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; and S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)参照。
【００８２】
カプセル
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体経口医薬投与形に調剤される。固体経口医薬投与形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびサシェ剤が含まれる。例えば、固体経口医薬投与形は、カプセル剤であり得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるニラパリブの治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるニラパリブの治療上有効な量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるニラパリブの治療上有効な量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり、ここで、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有するトシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉとしてのニラパリブを含んでなる投与形を提供する。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤は、固体投与形として約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの濃度で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ製剤は、固体投与形として約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの濃度で投与される。例えば、固体投与形により対象に投与される、その形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないトシル酸ニラパリブ一水和物結晶形Ｉの治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの側面では、固体経口投与形は１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【００８４】
例えば、固体投与形により対象に投与されるニラパリブの治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。いくつかの側面では、固体経口投与形は１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【００８５】
例えば、固体投与形により対象に投与されるニラパリブの治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。例えば、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する組成物を提供する。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブ一水和物固体投与形により対象に投与される治療上有効な量は、約７９．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１５９．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約１５９．４ｍｇであり、ここで、ニラパリブはトシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約３１８．８ｍｇである。いくつかの実施形態では、固体投与形により対象に投与されるトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な量は、約４７８．２ｍｇである。いくつかの側面では、固体経口投与形は１日１回、２回、または３回（ｂ．ｉ．ｄ）投与することができる。
【００８６】
企図される本発明の組成物は、投与後、約３０分〜約８時間の間隔で、所望により、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能とするニラパリブの治療上有効な量を提供する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物）の重量比は、それぞれ約１：１０〜約１０：１、例えば、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない）と非有効医薬成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）の重量比は、それぞれ約１０：１〜約１００：１、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、または約９０：１である。いくつかの実施形態では、非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）と有効医薬成分（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない）の重量比は、約３：２〜約１１：１、約３：１〜約７：１、約１：１〜約５：１、約９：２〜約１１：２、約４：２〜約６：２、約５：１、または約２．５：１である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）の重量比は、約１：１．６である。いくつかの実施形態では、有効医薬成分（例えば、トシル酸ニラパリブ一水和物は結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない）と非有効医薬成分（例えば、ラクトース一水和物またはステアリン酸マグネシウム）の重量比は、約１：２である。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブ一水和物とラクトース一水和物の重量比は、約３８：６１、例えば、３８．３２：６１．１８である。いくつかの実施形態では、トシル酸ニラパリブ一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約７７：１、例えば、７６．６４：１である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、第１の非有効医薬成分と第２の非有効医薬成分の重量比は、それぞれ約５：１〜約２００：１、例えば、約５：１、約１０：１、約２０：１、約４０：１、約５０：１、約７５：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１、または約２００：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２０：１〜約１２５：１である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの重量比は、約１２２．３６：１である。
【００８９】
治療に好適な適応症
癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、肺癌（例えば、腺癌、ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、骨癌（例えば、骨肉腫）、結腸癌、直腸癌、甲状腺癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、神経内分泌癌、ラブドイド癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、膀胱癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、骨髄障害（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬ、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病）、およびリンパ障害（例えば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞  リンパ腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫）を有する対象はいずれも本明細書に記載の化合物および方法で治療可能である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性上皮性卵巣癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵管癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法などの化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、白金に基づく化学療法に対する完全奏効または部分奏効の後に再発性卵巣癌、再発性上皮性卵巣癌、再発性卵管癌および／または再発性原発性腹膜癌を有する対象を治療し、ここで、対象は、最近の白金を含む投与計画の後、８週間以内に治療を始める。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約７週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約６週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約６週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約５週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約４週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約３週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約２週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。例えば、例えば、対象は、最近の白金を含む投与計画の約１週間後にニラパリブによる治療を始めることができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、前立腺癌を有する対象を治療する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、小児癌を有する対象を治療する。例示的小児癌としては、限定されるものではないが、副腎皮質癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、脳腫瘍、軟骨芽細胞腫、脈絡膜叢腫瘍、頭蓋咽頭腫、類腱腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＴ）、脳室上衣細胞腫、線維肉腫、脳の生殖細胞腫瘍、多形性膠芽腫、びまん性橋神経膠腫、低悪性度神経膠腫、脳神経膠腫症、肝芽細胞腫、組織球増殖症、腎臓腫瘍、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、脂肪肉腫、肝臓癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性線維性組織球腫、黒色腫、骨髄異形成症候群、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維肉腫、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、網膜芽細胞腫、腎臓横紋筋様腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、軟組織肉腫、滑膜肉腫、脊髄腫瘍およびウィルムス腫瘍が含まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０ｍｇ〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０〜２９５ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、または３７０ｍｇ〜４００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、または１００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、約５ｍｇ〜７．５ｍｇ、７ｍｇ〜９．５ｍｇ、９ｍｇ〜１１．５ｍｇ、１１ｍｇ〜１３．５ｍｇ、１３ｍｇ〜１５．５ｍｇ、１５ｍｇ〜１７．５ｍｇ、１７〜１９．５ｍｇ、１９ｍｇ〜２１．５ｍｇ、２１ｍｇ〜２３／５ｍｇ、２３ｍｇ〜２５．５ｍｇ、２５ｍｇ〜２７．５ｍｇ、２７ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜４５ｍｇ、４５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜５５ｍｇ、５５ｍｇ〜６０ｍｇ、６０〜６５ｍｇ、６５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜７５ｍｇ、７５ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜８５ｍｇ、８５ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜９５ｍｇ、または９５ｍｇ〜１００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。
【００９８】
組成物の投与
単剤療法としての本明細書に記載のニラパリブカプセル製剤の推奨用量は、１日１回経口摂取される１００ｍｇ  ３カプセルであり、総一日用量３００ｍｇに相当する。患者は、毎日およそ同じ時刻にその用量を摂取することが奨励され得る。悪心を管理するためには、就寝時の投与が可能性のある方法であり得る。
【００９９】
本明細書に記載されるように、１〜１０００ｍｇ用量のニラパリブを対象の治療のために投与することができ、本明細書に記載の方法および組成物は、最大１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの用量の１日１回、１日２回、または１日３回投与を含んでなり得る。いくつかの実施形態では、ニラパリブの用量は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、１日１回、１日２回、または１日３回、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのニラパリブの用量で癌を有する対象を治療する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ニラパリブの総一日用量、例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、または５０〜３００ｍｇが投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブの一日用量は、トシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する一日用量を提供する。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり１００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり２００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日３００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり４００ｍｇを超える。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり５００ｍｇを超える。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり５００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、ニラパリブの一日用量は、トシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する一日用量を提供する。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり３００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり１００ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、投与されるニラパリブの総一日用量は、１日当たり５０ｍｇを超えない。いくつかの実施形態では、ニラパリブの総一日用量は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。ニラパリブの総一日用量は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ニラパリブの一日用量は、トシル酸ニラパリブ一水和物であり、結晶形Ｉであり、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない。別の実施形態は、トシル酸ニラパリブ一水和物の結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する一日用量を提供する。
【０１０２】
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物の治療上有効な用量は、１日当たり約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、毎日投与されるニラパリブの量は、１日当たり約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物の量は、１日１回投与され、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日１回投与されるニラパリブ(naraparib)の量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ  ３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物の量は、１日２回投与され、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日２回投与されるニラパリブの量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物の量は、１日３回投与され、１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、１日３回投与されるニラパリブの量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物は、限定されるものではないが、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０．０ｍｇ、１０．５ｍｇ、１１．０ｍｇ、１１．５ｍｇ、１２．０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１３．０ｍｇ、１３．５ｍｇ、１４．０ｍｇ、１４．５ｍｇ、１５．０ｍｇ、１５．５ｍｇ、１６ｍｇ、１６．５ｍｇ、１７ｍｇ、１７．５ｍｇ、１８ｍｇ、１８．５ｍｇ、１９ｍｇ、１９．５ｍｇ、２０ｍｇ、２０．５ｍｇ、２１ｍｇ、２１．５ｍｇ、２２ｍｇ、２２．５ｍｇ、２３ｍｇ、２３．５ｍｇ、２４ｍｇ、２４．５ｍｇ、２５ｍｇ、２５．５ｍｇ、２６ｍｇ、２６．５ｍｇ、２７ｍｇ、２７．５ｍｇ、２８ｍｇ、２８．５ｍｇ、２９ｍｇ、２９．５ｍｇ、３０ｍｇ、３０．５ｍｇ、３１ｍｇ、３１．５ｍｇ、３２ｍｇ、３２．５ｍｇ、３３ｍｇ、３３．５ｍｇ、３４ｍｇ、３４．５ｍｇ、３５ｍｇ、３５．５ｍｇ、３６ｍｇ、３６．５ｍｇ、３７ｍｇ、３７．５ｍｇ、３８ｍｇ、３８．５ｍｇ、３９ｍｇ、３９．５ｍｇ、４０ｍｇ、４０．５ｍｇ、４１ｍｇ、４１．５ｍｇ、４２ｍｇ、４２．５ｍｇ、４３ｍｇ、４３．５ｍｇ、４４ｍｇ、４４．５ｍｇ、４５ｍｇ、４５．５ｍｇ、４６ｍｇ、４６．５ｍｇ、４７ｍｇ、４７．５ｍｇ、４８ｍｇ、４８．５ｍｇ、４９ｍｇ、４９．５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２０．５ｍｇ、１２１ｍｇ、１２１．５ｍｇ、１２２ｍｇ、１２２．５ｍｇ、１２３ｍｇ、１２３．５ｍｇ、１２４ｍｇ、１２４．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１２５．５ｍｇ、１２６ｍｇ、１２６．５ｍｇ、１２７ｍｇ、１２７．５ｍｇ、１２８ｍｇ、１２８．５ｍｇ、１２９ｍｇ、１２９．５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇを含む、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で存在する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない結晶形Ｉとしてのトシル酸ニラパリブ一水和物は、約１ｍｇ〜５ｍｇ、５ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１４０ｍｇ、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、８０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１０ｍｇ〜２５ｍｇ、２５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、１０ｍｇ〜３５ｍｇ、３５ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜１０５ｍｇ、１０５ｍｇ〜１４０ｍｇ、１４０ｍｇ〜１７５ｍｇ、または１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜３００ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で存在する。
【０１０８】
投与頻度
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする個体に２回以上投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目および３回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目、３回目、および４回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に本明細書に開示される組成物の２回目、３回目、４回目、および５回目の投与を行う。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物の１回目の投与の後に休薬が設けられる。
【０１０９】
組成物がそれを必要とする個体に投与される回数は、医療専門家の判断、障害、障害の重篤度、および製剤に対する個々の応答によって異なる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする軽度の急性病態を有する個体に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、それを必要とする中等度または重度の急性病態を有する個体に１回投与される。医師の判断時に患者の病態が改善していない場合には、患者の疾患または病態の症状を改善またはそうでなければ制御もしくは制限するために、ニラパリブの投与は慢性的に、すなわち、患者の生涯を含む長期にわたって行われてよい。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、長期間、所定の時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、毎日１回投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は１日おきに投与される。いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月(6 moths)、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、または１２〜１５年にわたって投与される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、ニラパリブ組成物は、用量毎のニラパリブ濃度の変動が５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、または５％未満である用量で投与される。
【０１１２】
医師の判断時に患者の病態が改善していない場合には、ニラパリブの投与は継続的に行われてもよいし、あるいは、投与される薬物の用量を一時的に減らすか、またはある期間一時的に停止（すなわち、「休薬」）してもよい。休薬の長さは、単に例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む２日〜１年の間で様々であり得る。休薬中の１回目または２回目の用量減は、単に例であるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む１０％〜１００％であり得る。例えば、休薬中の１回目または２回目の用量減は、５ｍｇ〜１ｍｇ、１０ｍｇ〜５ｍｇ、２０ｍｇ〜１０ｍｇ、２５ｍｇ〜１０ｍｇ、５０ｍｇ〜２５ｍｇ、７５ｍｇ〜５０ｍｇ、７５ｍｇ〜２５ｍｇ、１００ｍｇ〜５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜７５ｍｇ、１００ｍｇ〜２５ｍｇ、２００ｍｇ〜１００ｍｇ、２００〜５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜５０ｍｇ、３００ｍｇ〜１００ｍｇ、３００ｍｇ〜２００ｍｇ、４００ｍｇ〜５０ｍｇ、４００ｍｇ〜１００ｍｇ、４００ｍｇ〜２００ｍｇ、５００ｍｇ〜５０ｍｇ、５００ｍｇ〜１００ｍｇ、５００ｍｇ〜２５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜５０ｍｇ、１０００ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０００ｍｇ〜５００ｍｇ、５５０ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜６５０ｍｇ、６５０ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜７５０ｍｇ、７５０ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜８５０ｍｇ、８５０ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９５０ｍｇ、または９５０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量減であり得る。例えば、休薬中の１回目または２回目の用量減は、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇの用量減であり得る。
【０１１３】
患者の病態の改善がひとたび起これば、必要であれば、維持ニラパリブ用量が投与される。次に、場合により、用量または投与頻度投与、または両方が、症状の関数として、疾患、障害または病態の改善が保持されるレベルに引き下げられる。特定の実施形態では、患者は、症状の再発時に長期的な間欠的処置を必要とする。
【実施例】
【０１１４】
以下の実施例は本発明のいくつかの実施形態および側面を説明する。種々の改変、付加、および置換などが本発明の趣旨または範囲を変更することなく実施可能であること、ならびにこのような改変および変形は以下の特許請求の範囲に定義される発明とともに包含されることは、関連分野の熟練者に自明であろう。本明細書に開示される発明は、何ら限定するものと解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに説明する。
【０１１５】
実験技術
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｒｉｇａｋｕ  Ｓｍａｒｔ−ＬａｂＸ線回折システムは、Ｘ線ビーム線源を用いて反射Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーとして構成した。Ｘ線源は、Ｃｕ  Ｌｏｎｇ  Ｆｉｎｅ  Ｆｏｃｕｓ管であり、これを４０ｋＶおよび４４ｍａで作動した。この線源は、高角度の細い線から低角度の広い方形に変化するサンプルの入射ビーム特性を提供する。最大ビームサイズが線に沿うものも線に垂直であるものも１０ｍｍ未満となることを保証するためにＸ線線源にビームコンディショニングスリットを使用する。Ｔｈｅ  Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーは、受動分散およびサンプル自体が光学系のフォーカシング部品として働く受容スリットによって制御されるパラフォーカシングジオメトリーである。Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリーの固有分解能は、使用する回折装置の半径および受容スリットの幅によって部分的に支配される。一般に、Ｒｉｇａｋｕ  Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂは、０．１°２θ以下のピーク幅を与えるように操作される。Ｘ線ビームの軸方向の発散は、入射ビーム経路および回折ビーム経路の両方において５．０°のソーラスリットによって制御される。
【０１１６】
粉体サンプルは、低バックグラウンドＳｉホルダーにて、サンプル表面を平坦に維持し、サンプルホルダーの参照表面と水平にするように軽い指圧を用いて調製する。各サンプルは、０．０２°２θの有効ステップサイズで６°２θ／分の連続走査を用いて２〜４０°２θまで分析した。特に断りのない限り、ＸＰＲＤ研究は、室温および室内湿度で行った。
【０１１７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００機を用いて行った。機器の温度較正はインジウムを用いて行った。ＤＳＣセルは、各分析中、約５０ｍＬ／分の窒素パージ下で維持した。サンプルを標準的な圧着アルミニウムパンに置き、１０℃／分の速度で２５℃から３５０℃まで加熱した。
【０１１８】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析
ＤＶＳ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析装置を用いて行った。機器は、標準重量および臭化ナトリウム標準を用い、湿度に対して較正した。サンプルは、２５℃にて、５〜９５％ＲＨ（吸着サイクル）および９５〜５％ＲＨ（脱着サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで最大平衡化時間６０分として分析した。
【０１１９】
実施例１：水分活性試験
スラリー試験は、一定範囲の水分活性をもたらすように設計された試験を、水およびジメチルスルホキシドを含有する溶媒混合物中で行った（表１）。無水物は０．１１以下の水分活性で好ましい結晶形であると思われ、一水和物は０．２２以上の水分活性で好ましい結晶形であると思われる。パターンの多くで見られた非晶質ハロは、溶媒によるものである。サンプルは、水和物の無水物への変換などの変化などの乾燥からの変化を避けるために湿らせながら分析した。
【０１２０】
【表１】
2020512350.tif 000004
【０１２１】
実施例２：２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態Ｉの調製
形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの混合物であるトシル酸２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドのバッチを水：ＤＭＳＯ／２００：１に溶解させ、濃度約０．１５Ｍとする。得られた混合物を溶解が生じるまで加熱し、次いで、一晩約２５℃に冷却する。得られた固体を回収し、乾燥させ、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定法、ラマン分光法、赤外線分光法、動的水蒸気吸着、またはそれらの任意の組合せにより分析し、形態ＩＩまたは形態ＩＩＩの存在を判定した。図６は、形態Ｉおよび形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンの重畳比較を示す。図９は、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンの重畳比較を示す。
【０１２２】
実施例３：２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの無水結晶形ＩＩＩの調製
ニラパリブ４−トルエンスルホン酸一水和物（３．０１ｇ）を１１０ｍＬのトルエンに懸濁させ、得られた混合物を２時間加熱還流し、ディーンスタークトラップ中にトルエン／水を集めた。このトラップ中には少量の水が見られた。スラリーを周囲温度まで冷却し、真空濾過し、固体を風乾した。
【０１２３】
実施例４：２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態Ｉの特性評価
Ｘ線粉末回折
図１および６は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態Ｉ一水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。表２は、反射の一覧を示す。
【０１２４】
【表２】
2020512350.tif 000005
2020512350.tif 000006
2020512350.tif 000007
【０１２５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性一水和物形Ｉの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。一水和物のＤＳＣ曲線は、脱水によるものと思われるおよそ１５４℃での吸熱を示し、その後、融解によるものと思われるおよそ２３１℃での吸熱を示す。
【０１２６】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析
図５は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。この一水和物のＤＶＳ曲線は、一水和物が吸湿性でないことを示す。試験後、これらのサンプルをＸＲＰＤにより分析した。一水和物は不変であった。
【０１２７】
実施例５：２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの無水形ＩＩＩの特性評価
Ｘ線粉末回折
図６および７は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水物形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す。表３は、反射の一覧を示す。
【０１２８】
【表３】
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2020512350.tif 000009
【０１２９】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
図２は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩの例示的示唆走査熱量測定パターンを示す。無水物のＤＳＣ曲線はおよそ２３０℃で吸熱を示し、これは融解によるものと思われる。
【０１３０】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析
図８は、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶性無水形ＩＩＩの例示的動的水蒸気吸着パターンを示す。無水物のＤＶＳ曲線は極めて吸湿性であることを示し、９５％ＲＨまででおよそ１５．８％の重量増を示した。試験後、サンプルをＸＲＰＤにより分析した。無水物は一水和物に変換されていた。
【０１３１】
実施形態の段落
［００１３３］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない、組成物。
【０１３２】
［００１３４］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが図１に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、段落［００１３３］に記載の組成物。
【０１３３】
［００１３５］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが９．５±０．２、１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、段落［００１３３］または［００１３４］に記載の組成物。
【０１３４】
［００１３６］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉが２θ＝２４．９±０．２でのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、段落［００１３３］〜［００１３５］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１３５】
［００１３７］
前記結晶形Ｉが９．５±０．２および２６．０±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］に記載の組成物。
【０１３６】
［００１３８］
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値でのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］または［００１３７］に記載の組成物。
【０１３７】
［００１３９］
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］または［００１３７］に記載の組成物。
【０１３８】
［００１４０］
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］または［００１３７］に記載の組成物。
【０１３９】
［００１４１］
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］または［００１３７］に記載の組成物。
【０１４０】
［００１４２］
前記結晶形Ｉが１２．４±０．２、１３．２±０．２、１７．４±０．２、１８．４±０．２、２１．０±０．２、２５．６±０．２、および２６．９±０．２の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射によりさらに特徴付けられる、段落［００１３６］または［００１３７］に記載の組成物。
【０１４１】
［００１４３］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる、組成物。
【０１４２】
［００１４４］
段落［００１３３］〜［００１４２］のいずれか一項に記載の組成物である、段落［００１４３］に記載の組成物。
【０１４３】
［００１４５］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図３に実質的に示されるラマン分光パターンにより特徴付けられる、組成物。
【０１４４】
［００１４６］
段落［００１３３］〜［００１４４］のいずれか一項に記載の組成物である、段落［００１４５］に記載の組成物。
【０１４５】
［００１４７］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図５に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる、組成物。
【０１４６】
［００１４８］
段落［００１３３］〜［００１４６］のいずれか一項に記載の組成物である、段落［００１４７］に記載の組成物。
【０１４７】
［００１４９］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物であって、前記結晶形Ｉが図４に実質的に示される赤外線分光パターンにより特徴付けられる、組成物。
【０１４８】
［００１５０］
段落［００１３３］〜［００１４８］のいずれか一項に記載の組成物である、段落［００１４９］に記載の組成物。
【０１４９】
［００１５１］
形態ＩＩＩの存在が、１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、段落［００１３３］〜［００１５０］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５０】
［００１５２］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５１】
［００１５３］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５２】
［００１５４］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１０％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５３】
［００１５５］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約８％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５４】
［００１５６］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約６％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５５】
［００１５７］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約４％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５６】
［００１５８］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が結形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約３％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５７】
［００１５９］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量の約２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５８】
［００１６０］
形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことが、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを合わせた総重量が形態Ｉ、形態ＩＩおよび結形態ＩＩＩを合わせた総重量の約１％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、段落［００１３３］〜［００１５１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１５９】
［００１６１］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを実質的に含まない組成物。
【０１６０】
［００１６２］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【０１６１】
［００１６３］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【０１６２】
［００１６４］
前記結晶形ＩＩが９．７±０．３、１２．８±０．３、１７．９±０．３、１９．７±０．３、および２１．８±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、段落［００１６１］〜［００１６３］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１６３】
［００１６５］
前記結晶形ＩＩが図９に実質的に示される形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する、段落［００１６１］〜［００１６４］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１６４】
［００１６６］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉおよび２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩを実質的に含まない組成物。
【０１６５】
［００１６７］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを実質的に含まない組成物。
【０１６６】
［００１６８］
前記結晶形ＩＩＩが１７．８±０．２、１９．０±０．２、または２２．８±０．２の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により特徴付けられる、段落［００１６３］〜［００１６７］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１６７】
［００１６９］
前記結晶形ＩＩＩが図９に実質的に示される形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを有する、段落［００１６３］〜［００１６７］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１６８】
［００１７０］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図７に実質的に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、段落［００１６３］〜［００１６７］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１６９】
［００１７１］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図８に実質的に示される動的水蒸気吸着パターンにより特徴付けられる、段落［００１６３］〜［００１７０］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１７０】
［００１７２］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形ＩＩＩが図２に実質的に示される示唆走査熱量測定パターンにより特徴付けられる、段落［００１６３］〜［００１７１］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１７１】
［００１７３］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに製造する方法であって、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることを含んでなる、方法。
【０１７２】
［００１７４］
水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７３】
［００１７５］
有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７４】
［００１７６］
有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７５】
［００１７７］
有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７６】
［００１７８］
有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７７】
［００１７９］
有機溶媒および水が結晶化前に加熱される、段落［００１７３］に記載の方法。
【０１７８】
［００１８０］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩもしくは２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含んでなる組成物を、水：有機溶媒比が約１０：１〜約４００：１（ｖ／ｖ）の溶媒に溶解させること、および結晶形Ｉを結晶化させることによって製造された、段落１〜２８のいずれか一項に記載の、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉを含んでなり、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まない組成物。
【０１７９】
［００１８１］
水：有機溶媒比が約１０：１（ｖ／ｖ）、約５０：１（ｖ／ｖ）、約１００：１（ｖ／ｖ）、約２００：１（ｖ／ｖ）、約３００：１（ｖ／ｖ）、または約４００：１（ｖ／ｖ）である、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８０】
［００１８２］
有機溶媒が極性溶媒、極性プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、エーテル含有溶媒、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８１】
［００１８３］
有機溶媒が２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸、ギ酸、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８２】
［００１８４］
有機溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８３】
［００１８５］
有機溶媒が２−プロパノール、酢酸、ギ酸、またはそれらの任意の組合せである、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８４】
［００１８６］
有機溶媒および水が結晶化前に加熱される、段落［００１８０］に記載の組成物。
【０１８５】
［００１８７］
医薬組成物である、段落［００１３３］〜［００１７２］および［００１８０］〜［００１８６］のいずれか一項に記載の組成物。
【０１８６】
［００１８８］
２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まずに、２−｛４−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］フェニル｝−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミドの結晶形Ｉと少なくとも１つの薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【０１８７】
［００１８９］
経口投与形である、段落［００１３３］〜［００１８８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【０１８８】
［００１９０］
経口投与形が錠剤またはカプセル剤である、段落［００１８９］に記載の医薬組成物。
【０１８９】
［００１９１］
密封容器に使用説明書とともに段落［００１８７］〜［００１９０］のいずれか一項に記載の医薬組成物の複数の単位用量を含んでなる製品。
【０１９０】
［００１９２］
インダクションシール、乾燥剤、またはそれらの任意の組合せをさらに含んでなる、段落［００１９１］に記載の製品。
【０１９１】
［００１９３］
単位投与形である、段落［００１８７］または［００１８８］に記載の医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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