(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｌは、結合、三重結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；Ｒ２は、フルオロであり；Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は結合であるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は、Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない］の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。化合物は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の処置に使用され得る。
2020531441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化７１】
2020531441.tif 000106
（式中、
Ｌは、結合、三重結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項２】
請求項１記載の式ＩＡの化合物
【化７２】
2020531441.tif 000107
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項３】
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（鏡像異性体１）
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（鏡像異性体２）
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−（ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ−［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フェニル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］−イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−メタンスルホニル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−オキソアゼチジン−１−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（ヒドロキシメチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン又は
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
である、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式ＩＢの化合物
【化７３】
2020531441.tif 000108
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項５】
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（１−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
である、請求項４記載の式ＩＢの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式ＩＣの化合物
【化７４】
2020531441.tif 000109
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソ−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−メチル−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド又は
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
である、請求項６記載の式ＩＣの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式ＩＤの化合物
【化７５】
2020531441.tif 000110
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体。
【請求項９】
３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
である、請求項８記載の式ＩＤの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を製造するプロセスであって、
ａ）式
【化７６】
2020531441.tif 000111
の化合物を式
Ｒ４−Ｍ
（Ｍはボロン酸誘導体（Suzuki反応）であるか又はＭはスタンナン（Stille反応）である）の好適な有機金属試薬と反応させ、必要に応じて、保護された有機金属誘導体（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ）を使用し、続いて、好適な脱保護手順を行ってもよく、式
【化７７】
2020531441.tif 000112
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりであり、そして、Ｒ４は、メチル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基である）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｂ）式
【化７８】
2020531441.tif 000113
の化合物をアルキルマグネシウムブロミドと反応させ、次いで、
【化７９】
2020531441.tif 000114
又は塩化メタンスルホニルと反応させて、式
【化８０】
2020531441.tif 000115
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｃ）式
【化８１】
2020531441.tif 000116
の化合物を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）又はアルキルマグネシウムブロミド（ＲＭｇＢｒ、Ｒ＝アルキルである）と反応させて、式
【化８２】
2020531441.tif 000117
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりであり、そして、Ｒ４は、ヒドロキシルによって置換されている低級アルキルである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｄ）式
【化８３】
2020531441.tif 000118
の化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて、式
【化８４】
2020531441.tif 000119
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｅ）式
【化８５】
2020531441.tif 000120
の化合物を式
【化８６】
2020531441.tif 000121
のアミドと反応させて、式
【化８７】
2020531441.tif 000122
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｆ）式
【化８８】
2020531441.tif 000123
（式中、Ｘは、塩素又はヨウ素である）の化合物を、
Ｒ１−Ｌ−Ｈ
と反応させて、式
【化８９】
2020531441.tif 000124
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を与え、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｇ）式
【化９０】
2020531441.tif 000125
の化合物をｉＰｒＭｇＣｌと反応させ、続いて、塩化メタンスルホニルを付加して、式
【化９１】
2020531441.tif 000126
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含むプロセス。
【請求項１１】
処置的活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2020531441.tif 000003
（式中、
Ｌは、結合、三重結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体に関する。
【０００２】
驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）のポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であることが見出された。
【背景技術】
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体４は、ヒトではＧＲＭ４遺伝子にコードされているタンパク質である。
【０００４】
ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８と共に、ＧＲＭ４は、代謝型グルタミン酸受容体ファミリーのグループIIIに属しており、そして、Ｇαｉ／ｏタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼに負に共役する。これは、主にシナプス前終末で発現し、自己受容体又はヘテロ受容体として機能し、そして、活性化するとシナプス前終末からの伝達物質の放出が減少する。ｍＧｌｕＲ４は、主にその独特の分布並びにこの受容体の活性化が多くのＣＮＳ経路及び非ＣＮＳ経路において重要な調節性の役割を果たしているという最近の証拠に基づいて、現在大きな注目を集めている（Celanire S, Campo B, Expert Opinion in Drug Discovery, 2012）。
【０００５】
この分野ではいくらかの進展がみられているが、グループIIIのｍＧｌｕＲのリガンド結合ドメインは類似していることから、この受容体の選択的オルソステリックアゴニストを同定することは困難である。しかし、オルソステリックアゴニストではなくポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）を標的とすることにより、ｍＧｌｕＲ間で排他的に選択的である分子を同定するより広い機会が得られる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭは、運動（及び非運動）症状の処置についての有望な処置剤としてだけでなく、非ドーパミン作動性アプローチを通じたパーキンソン病における疾患修飾剤としても浮上している。
【０００７】
パーキンソン病は、黒質（ＳＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンが失われる進行性神経変性疾患である。この疾患におけるドーパミンの欠乏の１つの結果は、運動緩徐、運動不能、振戦、歩行障害、及び平衡に関する問題を含む一連の運動障害である。これらの運動障害がＰＤの特徴を形成するが、この疾患に関連する多くの他の非運動症状も存在する。この疾患の経過の初期では、ドーパミンＤ２受容体アゴニスト、レボドパ又はモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤を使用するドーパミンの置換又は増強によって、ＰＤ症状は有効に処置される。しかし、疾患が進行するにつれて、これらの剤は、運動症状の制御における有効性が低下する。更に、これらの使用は、ドーパミンアゴニスト誘導性ジスキネジアを含む有害作用の発生によって制限される。したがって、運動症状の制御の有効性を改善するＰＤの処置に対する新たなアプローチが依然として必要とされている。
【０００８】
パーキンソン病に対する潜在的処置アプローチとして、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）の活性化が提案されている。グループIII ｍＧｌｕＲのメンバーであるｍＧｌｕＲ４は、主に、運動を制御する基底核回路におけるいくつかの重要な位置において発現するシナプス前グルタミン酸受容体である。グループIII選択性アゴニストでｍＧｌｕＲ４を活性化すると、恐らく、それぞれＧＡＢＡ及びグルタミン酸の放出が減少することによって抑制性及び興奮性のシナプス後電位が低下する。
【０００９】
パーキンソニズムの運動症状を軽減し、一方では、黒質線条体ニューロンの進行中の変性を弱める新規薬物の探索は、特に関心を集めている。オルソステリックｍＧｌｕＲ４アゴニストであるＬ−ＡＰ４では、ＰＤの６−ＯＨＤＡげっ歯類モデルにおいて神経保護作用が実証されており、そして、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で処理されたマウスにおいて、第１のポジティブアロステリック調節因子（−）−ＰＨＣＣＣが黒質線条体の変性を低減した。これらの研究は、ｍＧｌｕＲ４活性化因子が、ＰＤの対症療法だけでなく、潜在的にこの適応症に対する疾患修飾剤としての有効なアプローチを構成することを示唆する確かな前臨床証拠を提供する。
【００１０】
選択的ｍＧｌｕＲ４調節因子の神経保護作用は、Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008、Proc.Natl. Acad. Sci, USA, 100(23), 13668-73, 2003、及びJ.Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006、及びMol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008にも記載されている。
【００１１】
不安障害は、世界中で最も蔓延している精神障害の一つであり、そして、パーキンソン病との併存症である（Prediger R, et al. Neuropharmacology 2012;62:115-24）。過剰なグルタミン酸作動性神経伝達は、不安症の病態生理の１つの重要な特徴である。不安症及び気分障害に関与する脳の領域におけるｍＧｌｕＲ４のシナプス前局在並びに過剰な脳興奮性の減衰に基づいて、ｍＧｌｕＲ４活性化因子は、新世代の抗不安療法を表し得る（Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004）。
【００１２】
Addexは、不安症の２つの前臨床げっ歯類モデル：マウスにおけるビー玉埋めテスト並びにマウス及びラットにおけるＥＰＭにおいて、ＡＤＸ８８１７８が活性であったことを２０１０年に報告している。また、ＡＤＸ８８１７８は、経口投与後のラットＥＰＭテストにおいて抗不安様プロファイルを示した。
【００１３】
また、ｍＧｌｕＲ４調節因子は、抗うつ作用を発揮することも示された（Neuropharmacology, 46(2), 151-9, 2004）。
【００１４】
更に、ｍＧｌｕＲ４調節因子は、グルカゴン分泌阻害に関与していることも示された（Diabetes, 53(4), 998-1006, 2004）。したがって、ｍＧｌｕＲ４のオルソステリック又はポジティブアロステリック調節因子は、その血糖低下作用を通して２型糖尿病を処置する可能性を有する。
【００１５】
更に、ｍＧｌｕＲ４は、前立腺癌細胞株（Anticancer Res. 29(1), 371-7, 2009）又は結腸直腸癌種（Cli. Cancer Research, 11(9)3288-95, 2005）で発現することが示された。したがって、ｍＧｌｕＲ４調節因子は、癌の処置についても潜在的な役割を有し得る。
【００１６】
ｍＧｌｕＲ４ ＰＡＭの他の提案されている作用は、嘔吐、強迫性障害、拒食症及び自閉症の処置について期待することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
式Ｉの化合物は、有益な処置特性を有することによって区別される。式Ｉの化合物は、ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリック調節因子に関連する障害の治療又は予防において用いることができる。
【００１８】
ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリック調節因子である化合物の最も好ましい適応症は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病である。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容し得る塩、薬学的活性物質としてのこれらの化合物、これらの製造プロセスに加えて、ｍＧｌｕＲ４受容体のアロステリック調節因子に関連する障害、例えば、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病の治療又は予防におけるこれらの使用、並びに式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の更なる目的は、パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、拒食症、自閉症、神経保護、癌、うつ病及び２型糖尿病を治療又は予防する方法であって、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要としている哺乳類に投与することを含む方法である。
【００２１】
更に、本発明は、全てのラセミ混合物、全てのこれらに対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体、又は水素、フッ素、炭素、酸素若しくは窒素の同位体を含有する類似体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で用いられるか組み合わせて用いられるかに関係なく適用される。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖の基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「低級アルコキシ」は、Ｏ原子と結合している、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルキル基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上に定義した通りの低級アルコキシ基を意味する。
【００２７】
５員又は６員のヘテロアリール基は、基：
【化２】
2020531441.tif 000004
から選択される。
【００２８】
ヘテロシクロアルキル基は、基：
【化３】
2020531441.tif 000005
から選択される。
【００２９】
Ｒ５及びＲ６がいずれもメチルであり、そして、点線が結合であることは、式：
【化４】
2020531441.tif 000006
の化合物に対応する。
【００３０】
Ｒ５及びＲ６がいずれもメチルであり、そして、点線が何もないことは、式：
【化５】
2020531441.tif 000007
の化合物に対応する。
【００３１】
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線が何もないことは、式：
【化６】
2020531441.tif 000008
の化合物に対応する。
【００３２】
用語「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００３３】
Ｒ２及びＲ３がいずれもフルオロである式Ｉの化合物が好ましい。
【００３４】
本発明の一実施態様は、式ＩＡの化合物
【化７】
2020531441.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（鏡像異性体１）
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（鏡像異性体２）
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−（ピリミジン−４−イル）−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ−［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（１−メチルイミダゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フェニル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］−イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１−（２−クロロ−６−フルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
１’−（２，６−ジフルオロ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）−５’−（ピリジン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−メチル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−メタンスルホニル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−オキソアゼチジン−１−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（ヒドロキシメチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン又は
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
である。
【００３５】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＡ−Ｅ、ＩＡ−Ｆ及びＩＡ−Ｇの化合物
【化８】
2020531441.tif 000010
である。
【００３６】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢの化合物
【化９】
2020531441.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（１−メチルピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン
である。
【００３７】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＢ−Ｅ、ＩＢ−Ｆ及びＩＢ−Ｇの化合物
【化１０】
2020531441.tif 000012
である。
【００３８】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＣの化合物
【化１１】
2020531441.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソ−３’−ピリミジン−４−イル−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−メチル−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（ヒドロキシメチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド又は
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド
である。
【００３９】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＣ−Ｅ、ＩＣ−Ｆ及びＩＣ−Ｇの化合物
【化１２】
2020531441.tif 000014
である。
【００４０】
本発明の１つの更なる目的は、式の化合物
【化１３】
2020531441.tif 000015
（式中、
Ｒ１は、場合により、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシによって置換されている、フェニル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒ２は、フルオロであり；
Ｒ３は、フルオロ又はクロロであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシによって置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であるか、あるいは５員若しくは６員のヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ヒドロキシ又は＝Ｏによって置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、結合であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、いずれもメチルであり、そして、点線は、何もないか、又は
Ｒ５及びＲ６の一方が水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、全ての可能性のある互変異性型、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び／若しくは光学異性体及び／若しくは立体異性体、例えば、以下の化合物
３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド
である。
【００４１】
本発明の１つの更なる目的は、式ＩＤ−Ｅ、ＩＣ−Ｆ及びＩＤ−Ｇの化合物
【化１４】
2020531441.tif 000016
である。
【００４２】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を以下のスキーム１〜８に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書において既に与えられている意味を有する。
【００４３】
式Ｉの化合物は、以下に示す方法によって、実施例に示す方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応シーケンスは、スキームに表すものに限定されず、出発物質及びそれぞれの反応性に依存して、反応工程のシーケンスを自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に示す方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００４４】
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスの変形例によって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式
【化１５】
2020531441.tif 000017
の化合物を式
Ｒ４−Ｍ
（Ｍはボロン酸誘導体（Suzuki反応）であるか又はＭはスタンナン（Stille反応）である）の好適な有機金属試薬と反応させ、必要に応じて、保護された有機金属誘導体（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ）を使用し、続いて、好適な脱保護手順を行ってもよく、式
【化１６】
2020531441.tif 000018
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりであり、そして、Ｒ４は、メチル又は５員若しくは６員のヘテロアリール基である）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｂ）式
【化１７】
2020531441.tif 000019
の化合物をアルキルマグネシウムブロミドと反応させ、次いで、
【化１８】
2020531441.tif 000020
又は塩化メタンスルホニルと反応させて、式
【化１９】
2020531441.tif 000021
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｃ）式
【化２０】
2020531441.tif 000022
の化合物を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）又はアルキルマグネシウムブロミド（ＲＭｇＢｒ、Ｒ＝アルキルである）と反応させて、式
【化２１】
2020531441.tif 000023
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりであり、そして、Ｒ４は、ヒドロキシルによって置換されている低級アルキルである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｄ）式
【化２２】
2020531441.tif 000024
の化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させて、式
【化２３】
2020531441.tif 000025
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｅ）式
【化２４】
2020531441.tif 000026
の化合物を式
【化２５】
2020531441.tif 000027
のアミドと反応させて、式
【化２６】
2020531441.tif 000028
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｆ）式
【化２７】
2020531441.tif 000029
（式中、Ｘは、ヨウ素又は臭素である）の化合物を、
Ｒ１−Ｌ−Ｈ
と反応させて、式
【化２８】
2020531441.tif 000030
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を与え、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する、又は
ｇ）式
【化２９】
2020531441.tif 000031
の化合物をｉＰｒＭｇＣｌと反応させ、続いて、塩化メタンスルホニルを付加して、式
【化３０】
2020531441.tif 000032
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、請求項１記載のとおりである）の化合物を得、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する
ことを含む。
【００４５】
式Ｉの化合物の調製を、更に、スキーム１〜８及び実施例１〜５９においてより詳細に説明する。
【００４６】
【化３１】
2020531441.tif 000033
式Ｉの化合物（式中、Ｒ４＝Ｈ）は、式IIのアリールハロゲン化物（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）と好適なカップリングパートナーとから、Sonogashira反応（アルキンと）、Suzuki反応（ボロン酸誘導体と）、Buchwald反応（アミンと）、カルボニル化アミノ化（アミンと）、又は銅触媒反応（アミド又はヘテロアレーンと）等の遷移金属触媒クロスカップリング反応において調製することができる。式IIのアリールハロゲン化物は、式VIのアニリンをチオホスゲンと反応させ、続いて、式VIIのアミノ酸メチルエステルと反応させて式IVのチオウレアを与え、２，２−ジメトキシ−エチルアミンと縮合させて式IIIの化合物を与え、そして、ＴＦＡで処理してIIを与えることによって生成することができる。
【００４７】
【化３２】
2020531441.tif 000034
あるいは、スキーム１と同様に、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５又はＲ６のいずれかが水素であり、そして、他方がメチルであり、そして、点線は何もない）は、式VIIIのアリールハロゲン化物（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）から調製することができる。式VIIIのアリールハロゲン化物は、式VIのアニリンを２−ブロモ−プロピオニルブロミドと反応させて式Ｘのアミドを与え、続いて、２−ブロモ−イミダゾールと反応させて式IXのイミダゾール誘導体を与え、続いて、Ａｇ２ＣＯ３媒介反応させてVIIIを与えることによって調製することができる。キラル化合物VIIIのラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣを使用して分離することができる。
【００４８】
【化３３】
2020531441.tif 000035
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、ハロゲンである（例えば、Ｒ４＝Ｉ））は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、水素である）から、Ｎ−ヨードスクシンイミドのような好適なハロゲン化試薬を使用してハロゲン化することによって調製することができる。
【００４９】
【化３４】
2020531441.tif 000036
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、メチル、アレーン又はヘテロアレーンである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、ハロゲンである（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ））から、Suzuki反応（（ヘテロ）アリールボロン酸誘導体又はメチルボロン酸誘導体と）又はStille反応（（ヘテロ）アリールスタンナンと）等の遷移金属触媒クロスカップリング反応を使用して調製することができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護されたヘテロアリール誘導体を使用する場合、これらは、例えばトリフルオロ酢酸を使用して、後で脱保護することができる。
【００５０】
【化３５】
2020531441.tif 000037
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ（式中、Ｒ＝Ｈ又はアルキル）のアルコールである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、水素である）から、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドと反応させ、続いて、水性後処理を行って、式XIVのアルデヒドを与えることによって調製することができ、これをＮａＢＨ４等の還元剤を使用して還元するか、又はアルキルマグネシウムブロミド等の有機金属試薬と反応させてもよい。
【００５１】
【化３６】
2020531441.tif 000038
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、３−ヒドロキシオキセタン−３−イルである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、ヨウ素である）から、ｉＰｒＭｇＣｌ等のハロゲン交換試薬と反応させてアニオン等価物を生成し、続いて、３−オキセタノンを付加することによって調製することができる。
【００５２】
【化３７】
2020531441.tif 000039
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、メタンスルホニルである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、ヨウ素である）から、ｉＰｒＭｇＣｌ等のハロゲン交換試薬と反応させてアニオン等価物を生成し、続いて、塩化メタンスルホニルを付加することによって調製することができる。
【００５３】
【化３８】
2020531441.tif 000040
あるいは、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、２−オキソアゼチジン−１−イルである）は、式Ｉの化合物（式中、Ｒ４は、ヨウ素である）から、銅触媒アミノ化反応においてアゼチジノンと反応させることによって調製することができる。
【００５４】
生物学的アッセイ及びデータ：
ＨＥＫ２９３細胞において発現する組み換えヒトｍＧｌｕ４に対するインビトロアッセイにおけるＣａ２＋動員を用いたＥＣ５０値の決定：
ヒトｍＧｌｕ４受容体をコードしているｃＤＮＡにより安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ４のポジティブアロステリック調節因子（ＰＡＭ）を用いる実験については、ＰＡＭ活性に対するアゴニストの分化ができるように、受容体発現レベルが低くかつ構成的受容体活性が低い細胞株を選択した。１mM グルタミン、１０％（vol/vol）熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mL ハイグロマイシン、及び１５μg/mL ブラストサイジンを追加した高グルコースのダルベッコ（Dulbecco’s）変法イーグル培地において、標準的なプロトコール（Freshney, 2000）に従って細胞を培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen（Basel, Switzerland）製であった）。
【００５５】
実験の約２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンでコーティングした黒色／透明底の９６ウェルプレートに５×１０４細胞／ウェルを播種した。３７℃で１時間、ローディングバッファ（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを該細胞に添加し、そして、該ローディングバッファで５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu（Paris, France）に移し、そして、３７℃の試験化合物の１１種の半対数連続希釈物を添加し、そして、蛍光をオンラインで記録しながら、該細胞を１０〜３０分間インキュベーションした。このプレインキュベーション工程後、蛍光をオンラインで記録しながら、ＥＣ２０に対応する濃度で、アゴニスト（２Ｓ）−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸（Ｌ−ＡＰ４）を該細胞に添加した；細胞の反応性における日差変動を説明するために、Ｌ−ＡＰ４の総量応答曲線を記録することによって、各実験の直前にＬ−ＡＰ４のＥＣ２０を求めた。
【００５６】
蛍光から基礎値（すなわち、Ｌ−ＡＰ４を添加していない蛍光）を減じたものにおけるピーク増加として応答を測定し、飽和濃度のＬ−ＡＰ４で得られた最大促進作用に対して正規化した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラムであるXLfitを用いて、最大促進％でグラフをプロットした。用いた単一サイト競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（式中、ｙは最大促進作用％であり、Ａは最小ｙであり、Ｂは最大ｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そして、Ｄは曲線の勾配（Hill係数）である）であった。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大受容体活性化の５０％が達成された薬物濃度）、Hill係数に加えて、飽和濃度のＬ−ＡＰ４で得られた最大促進作用％における最大応答を計算した（図１を参照）。
【００５７】
ＰＡＭ試験化合物と共にプレインキュベーションしている間（すなわち、ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の適用前）に得られたポジティブシグナルは、アゴニスト活性を示し、このようなシグナルが存在しないことは、アゴニスト活性が存在しないことを示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−ＡＰ４の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【００５８】
【表１】
2020531441.tif 000041
2020531441.tif 000042
2020531441.tif 000043
2020531441.tif 000044
2020531441.tif 000045
2020531441.tif 000046
2020531441.tif 000047
2020531441.tif 000048
2020531441.tif 000049
2020531441.tif 000050
【００５９】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、例えば、坐剤の形態で直腸内に投与してもよく、又は例えば、注射液剤の形態で非経口投与してもよい。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機の担体を用いて加工してよい。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが；活性物質の性質に依存して、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を製造するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等の補助剤を、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液剤に用いることができるが、一般に必須ではない。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００６１】
更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩、バッファ、マスキング剤又は酸化防止剤を含有していてよい。また、該医薬製剤は、処置的に有益な更に他の物質を含有していてもよい。
【００６２】
上述の通り、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と処置的に不活性な賦形剤とを含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、式Ｉの１つ以上の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、必要に応じて、１つ以上の他の処置的に有益な物質とを、１つ以上の処置的に不活性な担体と共にガレヌス剤形にすることを含む、このような医薬を製造するプロセスも本発明の目的である。
【００６３】
更に上述した通り、上記疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の目的である。
【００６４】
投与量は、広い限度範囲内で変動し得、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合する。一般に、経口投与又は非経口投与についての有効投与量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、上記適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の一日投与量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日である。
【００６５】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
【００６６】
以下の組成の錠剤を常法で製造する：
【表２】
2020531441.tif 000051
【００６７】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．  ５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．  顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、そして３分間混合し；適切なプレス機で圧縮する。
【００６８】
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2020531441.tif 000052
【００６９】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンは、最初にミキサーで、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し；タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７０】
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表４】
2020531441.tif 000053
【００７１】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射液用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残量の水を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【実施例】
【００７２】
実験の項：
実験の部：
略語
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＰＴＳ      ピリジニウム ｐ−トルエンスルホナート
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＮＭＰ        Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＴＭＥＤＡ    テトラメチルエチレンジアミン
【００７３】
実施例の説明及び必要な中間体の調製：
実施例Ａ．１
１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの調製
【化３９】
2020531441.tif 000054
【００７４】
ａ）工程１：  ５−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン
【化４０】
2020531441.tif 000055
０℃で、ＴＨＦ（２０ml）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミン（１g、４．４６mmol）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ml）及びチオホスゲン（０．４０７ml、５．３５mmol）を滴下し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜３％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（６２０mg、５２％）を無色の液体として得た。
【００７５】
ｂ）工程２：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン
【化４１】
2020531441.tif 000056
２５℃で、ジオキサン（２０ml）中の２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（６００mg、３．９２mmol）及び５−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−２−イソチオシアナト−ベンゼン（１０６４mg、４mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８２５ml、５．８８mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（１g、７３％）を淡褐色の固体として得た。
【００７６】
ｄ）工程３：  ３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−［−２，２−ジメトキシ−エチルイミノ］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン
【化４２】
2020531441.tif 000057
２５℃で、ＭｅＯＨ（３０ml）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５，５−ジメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（１g、２．８５mmol）の溶液に、２，２−ジメトキシ−エチルアミン（１．８７ml、１７．１mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ｔＢｕＯＯＨ（Ｈ２Ｏ中７０％溶液）（２．５ml、１７．１mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、ＭｅＯＨを蒸発させた。得られた残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、いくらかの不純物とともに３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−［−２，２−ジメトキシ エチルイミノ］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−４−オン（４５０mg、３７％）を黄色の粘着性固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４２１．８。
【００７７】
ｄ）工程４：  １−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン
０℃で、ＤＣＥ（１０ml）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−［−２，２−ジメトキシ−エチルイミノ］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−４−オン（４５０mg、１．０７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．４９３ml、６．４０mmol）を加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ；得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１−（４−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン（２７５mg、７２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３５８．１。
【００７８】
実施例Ａ．１と同様にして、以下の表の実施例Ａ．２〜Ａ．４を市販のアニリンから調製した：
【表５】
2020531441.tif 000058
【００７９】
実施例Ａ．５
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オンの調製
【化４３】
2020531441.tif 000059
【００８０】
ａ）工程１：  ２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化４４】
2020531441.tif 000060
０℃で、ＤＭＦ（４０ml）中の４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニルアミン（４g、１９．２mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．０４ml、２８．９mmol）及び２−ブロモ−プロピオニルブロミド（３．０１ml、２８．８mmol）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（２．８g、４２％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３４３．８。
【００８１】
ｂ）工程２：  Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド
【化４５】
2020531441.tif 000061
０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（油中６０％）（２０９mg、５．２５mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ml）中の２−ブロモ−イミダゾール（４４７mg、３．０６mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ml）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１．５ｇ、４．３７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ブロモイミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド（２６０mg、１５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４０９．９。
【００８２】
ｃ）工程３：  １−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン
２５℃で、ＮＭＰ（２ml）中のＮ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−ブロモ−イミダゾール−１−イル）−プロピオンアミド（２６０mg、０．６３６mmol）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（１７４．８２mg、０．６３６mmol）を加え、反応混合物を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過し、そして濾液を水及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン（６５mg、３５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３２７．８。
【００８３】
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２−オン（実施例Ａ．５）の鏡像異性体をキラルＨＰＬＣにより分離し、そして２つの鏡像異性体を「鏡像異性体１」及び「鏡像異性体２」として任意に割り当てた。
【００８４】
実施例１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オンの調製
【化４６】
2020531441.tif 000062
ＴＨＦ（２０ml）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（実施例Ａ．４）（３５０mg、１．０３mmol）の溶液に、フェニルアセチレン（０．２２ml、２．０６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．７２２ml、５．１５mmol）を加え、反応混合物を窒素で１０分間パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３．３mg、０．０６２mmol）及びＣｕＩ（５．８８mg、０．０３１mmol）を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間パージした。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］−イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（３２０mg、８６％）を淡褐色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝３６１．６。
【００８５】
実施例１と同様にして、以下の表の実施例２〜５、及び中間体Ｂ．１を、Sonogashiraクロスカップリングを用いて、ブロモ−又はヨード−中間体Ａ．１〜Ａ．５及び市販のアセチレンから調製した。
【表６】
2020531441.tif 000063
【００８６】
実施例６
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【化４７】
2020531441.tif 000064
ＤＭＥ（２００μl）及び水（５０μl）中の１’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例Ａ．４）（２０mg、５８．８μmol、１当量）の溶液に、２−（４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２３．６mg、８８．２μmol、１．５当量）、トリフェニルホスフィン（６．１７mg、２３．５μmol、０．４当量）、Ｎａ２ＣＯ３（３１．２mg、２９４μmol、５当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６４mg、１１．８μmol、０．２当量）をアルゴン下、室温で加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン（１７mg、３８．１μmol、収率６４．８％）をオフホワイトの半固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４０２．２。
【００８７】
実施例７
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化４８】
2020531441.tif 000065
トルエン（１５ml）中の７’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ａ．３）（５００mg、１．２９mmol、１当量）及びピコリンアミド（２３７mg、１．９４mmol、１．５当量）の溶液に、リン酸カリウム塩（５４８mg、２．５８mmol、２当量）、ＣｕＩ（３７mg、０．１９mmol、０．１５当量）及びtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン（２９．５mg、０．２６０mmol、０．２当量）を加え、反応混合物をアルゴン下、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２０mg、０．５８０mmol、収率４３．３％）を黄色の固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝３８１．８。
【００８８】
実施例Ｂ．２
７’−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化４９】
2020531441.tif 000066
ＤＭＦ（１０ml）及びＨ２Ｏ（０．１ml）中の化合物１’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例Ａ．４）（１５０mg、０．４４０mmol、１当量）及び４−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１６５mg、０．８８０mmol、２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９３．５mg、０．８８０mmol、２当量）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１mg、０．０４０mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、有機層を水（２×２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７’−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２，６−ジフルオロ−フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（２００mg、０．５００mmol、収率８６．５８％）を黄色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝４０４．０。
【００８９】
実施例Ｂ．３
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化５０】
2020531441.tif 000067
トルエン（４０ml）中の７’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ａ．３）（３００mg、０．７７０mmol、１当量）及び４−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（１９２mg、１．５５mmol、２当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４９４mg、２．３２mmol、３当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２３mg、０．１６０mmol、０．２１当量）を加え、反応混合物を窒素で１０分間パージした。ＣｕＩ（１５mg、０．０８mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（２００mg、０．５２０mmol、収率６１．３％）を黄色の固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝３８４．０。
【００９０】
実施例Ｂ．４
３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミドの調製
【化５１】
2020531441.tif 000068
ＤＭＦ（５ml）中の化合物７’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ａ．３）（２５０mg、０．６５０mmol、１当量）、２−アミノピリジン（１２２mg、１．２９mmol、２当量）及びトリエチルアミン（０．２７ml、１．９４mmol、３当量）の溶液を、アルゴンで１０分間パージし、次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２．７mg、０．０６０mmol、０．１当量）を２５℃で加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、次にＣＯガス（１atm）下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ml）に溶解し、水（２×１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）−Ｎ−（２−ピリジル）ベンズアミド（１５０mg、０．３９０mmol、収率９１．４％）を淡褐色の固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝３８１．７。
【００９１】
実施例Ｂ．５
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化５２】
2020531441.tif 000069
トルエン（２０ml）中の７’−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ａ．４）（１５０mg、０．４４０mmol、１当量）の溶液に、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン（１１１mg、０．６６０mmol、１．５当量）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２７．５mg、０．０４０mmol、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４３１mg、１．３２mmol、３当量）を加え、反応混合物を窒素で１０分間パージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（１６．６mg、０．０２０mmol、０．０４当量）を加え、反応混合物を再び１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、２５℃に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希釈した。有機物を水（２×５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の画分を真空下で濃縮乾固し、そして残留物をペンタンで粉砕して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（１７０mg、０．４００mmol、収率８１．２％）を黄色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝４２７．９。
【００９２】
実施例Ｂ．６
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化５３】
2020531441.tif 000070
トルエン（１．５mL）中の７’−（２，６−ジフルオロ−４−ヨード−フェニル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ａ．３）（３００mg、０．７７０mmol、１当量）及び４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５８mg、１．１６mmol、１．５当量）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（４９４mg、２．３２mmol、３当量）及び１，２−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２３mg、０．１６０mmol、０．２１当量）を加え、窒素で１０分間脱気した。ＣｕＩ（１５mg、０．０８０mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を再び窒素で１０分間脱気し、そしてマイクロ波中、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ml）で希釈し、有機物を水（２×２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（４０mg、０．１mmol、収率１３％）を粘着性のゲルとして生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝３９６．０。
【００９３】
実施例８
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
【化５４】
2020531441.tif 000071
１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例５）（２０mg、５５μmol、当量：１）をＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、ＮＩＳ（１８．６mg、８２．６μmol、当量：１．５）及びＰＰＴＳ（１．３８mg、５．５μmol、当量：０．１）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の１−（２，６−ジフルオロ−４−（フェニルエチニル）フェニル）−５−ヨード−３，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（９mg、１７．５μmol、収率３１．７％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４９０．１。
【００９４】
実施例８と同様にして、下記の表の実施例９〜１０及びＣ．１〜Ｃ．８を、非官能化中間体及びＮＩＳから調製した：
【表７】
2020531441.tif 000072
2020531441.tif 000073
2020531441.tif 000074
【００９５】
実施例１１
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化５５】
2020531441.tif 000075
１，４−ジオキサン（１０ml）中のＮ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−ヨード−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例Ｃ．１）（９０mg、０．１８０mmol、１当量）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１９６mg、０．５３０mmol、３当量）を加え、反応混合物を窒素で１０分間パージした。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１mg、０．０４０mmol、０．２０当量）、トリエチルアミン（０．１ml、０．７１mmol、４当量）及びＣｕＩ（６．８mg、０．０４０mmol、０．２当量）を加え、反応物を再び窒素で１０分間脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［６’−オキソ−３’−（２−ピリジル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１６．５mg、０．０４０mmol、収率２０％）をオフホワイトの固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４５９．０。
【００９６】
実施例１１と同様にして、下記の表の実施例１２〜２３を、Stilleクロスカップリングを用いて、ヨウ化物（iodides）８〜１０及びＣ．１、Ｃ．４、Ｃ．５、Ｃ．７及びＣ．８並びに市販のスタンナンから調製した：
【表８】
2020531441.tif 000076
2020531441.tif 000077
2020531441.tif 000078
2020531441.tif 000079
【００９７】
実施例２４
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フェニル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オンの調製
【化５６】
2020531441.tif 000080
ＤＭＦ（２ml）及びＨ２Ｏ（０．５ml）中の３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−ヨード−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン（実施例９）（５０mg、０．１０３mmol、１当量）及びフェニルボロン酸（１８．８mg、０．１５４mmol、１．５当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５３．９mg、０．５１３mmol、５当量）及びＰＰｈ３（１０．８mg、０．０４１mmol、０．４当量）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．６mg、０．０２１mmol、０．２当量）を加え、反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次に２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−フェニル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ−［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（４mg、９％）をオフホワイトの固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４３８．０。
【００９８】
実施例２４と同様にして、下記の表の実施例２５〜３９及びＤ．１を、Suzukiクロスカップリングを用いて、ヨウ化物８〜１０及びＣ．１〜Ｃ．８並びに市販のボロン酸又はボロン酸エステル誘導体から調製した：
【表９】
2020531441.tif 000081
2020531441.tif 000082
2020531441.tif 000083
2020531441.tif 000084
2020531441.tif 000085
【００９９】
実施例４０
１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
【化５７】
2020531441.tif 000086
１，４−ジオキサン（３５０μl）中のtert−ブチル ３−（１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−５’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（２０mg、３５．２μmol、１当量）（実施例Ｄ．１）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４M）（８．８１μl、３５．２μmol、１当量）をアルゴン下、２５℃で加えた。完全なＢｏｃ脱保護をＴＬＣ及びＬＣＭＳで観察するまで、温度を４０℃から８０℃に上昇させながら、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１’−（４’−（１，１−ジフルオロエチル）−３，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−５’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−２’（１’Ｈ）−オン（１１．７mg、２５μmol、収率７１％）をオフホワイトの固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４６８．３。
【０１００】
実施例４１
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オンの調製
【化５８】
2020531441.tif 000087
２５℃で、ジオキサン（１０ml）及び水（１．２５ml）中の３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−ヨード−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン（実施例９）（１００mg、０．２０５mmol）の撹拌した溶液に、１−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８１mg、０．６１６mmol）及びＫ２ＣＯ３（８５mg、０．６１６mmol）を加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（８mg、０．０１mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、水（３０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、いくらかの不純物とともにＢｏｃ保護化合物を粘着性固体（１１５mg）として得、それを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）に溶解し、ジオキサン中４M ＨＣｌ（１ml）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（２０mg、２３％）を白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４２８．２。
【０１０１】
実施例４２
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化５９】
2020531441.tif 000088
ＤＭＦ（３ml）及び水（０．０３ml）中の化合物７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３’−ヨード−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ｃ．３）（１００mg、０．１８０mmol、１当量）及び３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０mg、０．３６０mmol、２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８mg、０．３６０mmol、２当量）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１mg、０．０２０mmol、０．１当量）を加え、反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。次に、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ml）に溶解し、有機物を水（２×３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製し、続いて濃縮及び凍結乾燥して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−３’−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（３８．６mg、０．０８０mmol、収率４３％）を白色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝４９４．１。
【０１０２】
実施例４２と同様にして、下記の表の実施例４３〜４６を、Suzukiクロスカップリングを用いて、ヨウ化物 実施例９、Ｃ．１、Ｃ．６及びＣ．８並びに市販のボロン酸又はボロン酸エステル誘導体から調製した：
【表１０】
2020531441.tif 000089
2020531441.tif 000090
【０１０３】
実施例４７
３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オンの調製
【化６０】
2020531441.tif 000091
１，４−ジオキサン中の３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−ヨード−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］−イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（実施例９）（８０mg、０．１６４mmol、１当量）及びトリメチルボロキシン（０．０８８ml、０．６２４mmol、３．８当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４５．３mg、０．３２９mmol、２当量）を２５℃で加え、反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．４mg、０．００７mmol、０．０４当量）を反応混合物に加え、反応混合物を再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、３−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［［１，３］ジアゾロ［１，２−ａ］イミダゾール−１，１’−シクロプロパン］−２−オン（９mg、１５％）をオフホワイトの固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝３７６．２。
【０１０４】
実施例４７と同様にして、下記の表の実施例４８〜４９を、Suzukiクロスカップリングを用いて、ヨウ化物Ｃ．１及びＣ．８並びにトリメチルボロキシンから調製した：
【表１１】
2020531441.tif 000092
【０１０５】
実施例５０
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化６１】
2020531441.tif 000093
ＴＨＦ（１０ml）中の７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−ヨード−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例９）（２００mg、０．４１０mmol、１当量）の冷却（０℃）溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M）（０．３１ml、０．６２０mmol、１．５当量）を加え、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３−オキセタノン（５９mg、０．８２mmol、２当量）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ml）及びブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして蒸発後の固体をエーテル／ペンタンで粉砕して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（３５mg、０．０８０mmol、収率１９％）を淡黄色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝４３４．１。
【０１０６】
実施例５１
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化６２】
2020531441.tif 000094
−７８℃で、ＴＨＦ（６ml）中のＮ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−ヨード−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例Ｃ．１）（２００mg、０．３９０mmol、１当量）及び３−オキセタノン（１４２mg、１．９７mmol、５当量）の溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M）（０．５９mL、１．１８mmol、３当量）を加え、反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を２５℃まで放温し、さらに３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（１１mg、０．０２０mmol、収率６％）を生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４５４．２。
【０１０７】
実施例５１と同様にして、下記の表の実施例５２を、Suzukiクロスカップリングを用いて、ヨウ化物Ｃ．１及びトリメチルボロキシンから調製した：
【表１２】
2020531441.tif 000095
【０１０８】
実施例５３
３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−メタンスルホニル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オンの調製
【化６３】
2020531441.tif 000096
−４０℃で、ＴＨＦ（５ml）中の３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−ヨード−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン（実施例９）（３０mg、０．０６mmol）の溶液に、シクロペンチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２M溶液）（０．０９ml、０．０９mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再び−４０℃に冷却し、塩化メシル（０．０１９ml、０．２５mmol）を加え、そして反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−メタンスルホニル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，１’−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゾール］−２’−オン（６mg、２２％）を白色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝４４０．０。
【０１０９】
実施例５４
７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−オキソアゼチジン−１−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化６４】
2020531441.tif 000097
トルエン（４ml）中の７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−ヨード−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例９）（５０mg、０．１３０mmol、１当量）及び２−アゼチジノン（１３．８mg、０．１９０mmol、１．５当量）の溶液に、リン酸、カリウム塩（５４．８mg、０．２６０mmol、２当量）、ＣｕＩ（４．９２mg、０．０３０mmol、０．２当量）及びtrans−Ｎ，Ｎ−ジメチル シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３．７mg、０．０３０mmol、０．２当量）を加え、そして反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−オキソアゼチジン−１−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（５５mg、０．１３０mmol、収率１５％）を褐色の固体として得た。この粗生成物を、１４時間の反応時間を有する同等の反応からの粗生成物（５５mg、０．１３０mmol、収率１２％）と合わせた。合わせた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］フェニル］−３’−（２−オキソアゼチジン−１−イル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（８mg、０．０２０mmol、収率８％）をオフホワイトの固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４３２．１。
【０１１０】
実施例Ｅ．１
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒドの調製
【化６５】
2020531441.tif 000098
ＴＨＦ（３ml）中の７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例１）（３０．０mg、０．０８０mmol、１当量）の溶液に、Vilsmeier試薬（（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド）（３２mg、０．２５０mmol、３当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次に氷水で希釈した。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ml）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質をヘキサンで粉砕して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒド（３５mg、０．０９０mmol、収率７９％）を与え、これをさらに精製することなく続く工程で用いた。Ｍ＋Ｈ＋＝３９０．１。
【０１１１】
実施例Ｅ．２
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−ホルミル−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化６６】
2020531441.tif 000099
２５℃で、ＤＭＦ（７ml）中のＮ−［３，５−ジフルオロ−４−（６’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例７）（１００mg、０．２６０mmol、１当量）の溶液に、Vilsmeier試薬（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１６８mg、１．３１mmol、５当量）を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、いくらかの不純物とともにＮ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−ホルミル−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（６０mg、０．１５０mmol、収率３６．９％）を褐色の液体として得、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。Ｍ＋Ｈ＋＝４１０．２。
【０１１２】
実施例Ｅ．３
７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒドの調製
【化６７】
2020531441.tif 000100
２５℃で、ＤＭＦ（５ml）中の７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（実施例Ｂ．３）（２００mg、０．５２０mmol、１当量）の溶液に、Vilsmeier試薬（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（２００mg、１．５６mmol、３当量）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、いくらかの不純物とともに７’−［４−（４−tert−ブチルピラゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒド（１５０mg、０．３６０mmol、収率４８．２％）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で用いた。Ｍ＋Ｈ＋＝４１２．０。
【０１１３】
実施例５５
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（ヒドロキシメチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化６８】
2020531441.tif 000101
メタノール（１ml）中の７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒド（実施例Ｅ．１）（２０mg、０．０５０mmol、１当量）の冷却（−１０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．９７mg、０．０３０mmol、０．５当量）を加え、反応物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応物を同じ温度で水を用いてクエンチし、真空下で濃縮してメタノールを蒸発させ、そして水性の残留物をＥｔＯＡｃ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。この粗生成物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）による精製のために、同等の反応からの粗生成物（０．０８０mmol アルデヒド出発物質）と合わせて、７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（ヒドロキシメチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（１６mg、０．０４０mmol、収率３０％）を淡黄色の固体として与えた。Ｍ＋Ｈ＋＝３９２．２。
【０１１４】
実施例５５と同様にして、下記の表の実施例５６を、水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によりアルデヒドＥ．２から調製した：
【表１３】
2020531441.tif 000102
【０１１５】
実施例５７
Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミドの調製
【化６９】
2020531441.tif 000103
０℃で、ＴＨＦ（５ml）中のＮ−［３，５−ジフルオロ−４−（３’−ホルミル−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（実施例Ｅ．２）（７０mg、０．１７０mmol、１当量）の溶液に、エーテル中メチルマグネシウムブロミド（０．０９ml、０．２６０mmol、１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ）により精製して、Ｎ−［３，５−ジフルオロ−４−［３’−（１−ヒドロキシエチル）−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−７’−イル］フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド（６．５mg、０．０２０mmol、収率８％）を白色の固体として生成した。Ｍ＋Ｈ＋＝４２６．１。
【０１１６】
実施例５７と同様にして、下記の表の実施例５８を、メチルマグネシウムブロミドとの反応によりアルデヒドＥ．３から調製した：
【表１４】
2020531441.tif 000104
【０１１７】
実施例５９
７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オンの調製
【化７０】
2020531441.tif 000105
０℃で、ＴＨＦ（５ml）中の７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−６’−オキソ−スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−３’−カルボアルデヒド（実施例Ｅ．１）（３５．０mg、０．０９０mmol、１当量）の溶液に、エーテル中メチルマグネシウムブロミド（０．０４mL、０．１３０mmol、１．５当量）を加え、そして反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、７’−［２，６−ジフルオロ−４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−３’−（１−ヒドロキシエチル）スピロ［シクロプロパン−１，５’−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール］−６’−オン（８．２mg、０．０２０mmol、収率２０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｍ＋Ｈ＋＝４０６．２。
【国際調査報告】
2020531441.tif 000127
2020531441.tif 000128
2020531441.tif 000129