(57)【要約】  本開示は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を提供する。（式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に定義されている値のいずれかを有する。）これらは、がんを含めた疾患及び状態の処置における薬剤として有用である。その上提供されるのは、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。2020531433.tif 000061
2020531433.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2020531433.tif 000059
（式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり、
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、
ｍは、２、３、４又は５であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
ｑは、１又は２であり、
ｒは、１又は２であり、ここで、ｑ及びｒの合計は、２又は３であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基１で任意選択的に置換されており、又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員の単環式複素環を形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員の単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ２は、１個の−ＯＲｍ及び０個、１個又は２個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり、
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員の複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個のＧ３で任意選択的に置換されており、
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【化２】
2020531433.tif 000060
又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、ピペラジン、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又は０個、１個、２個若しくは３個のＲｚ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり、
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５の少なくとも１個は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルである）。
【請求項２】
ＲＡが水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ９が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲＡが、水素であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ９が、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ２が、ＣＨであり、
Ａ３が、Ｎであり、
Ａ４が、ＣＨであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、Ｃであり、
Ａ４が、Ｏであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、Ｃであり、
Ａ４が、Ｓであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はこその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基が、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍが、３である、
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基が、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基が、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、、
ｍが、４である、
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１が、独立してＯである、
請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１が、独立してＯである、
請求項１４に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｗが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１が、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである、
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
表１の実施例１〜実施例５３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体との組合せで、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
対象における多発性骨髄腫を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩のを多発性骨髄腫の処置を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この開示は、誘発された骨髄球性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ−１）の阻害剤、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物、及びその処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム細胞死の1個の型であるアポトーシスは、正常な発生にとって及び細胞恒常性の保存にとって重要である。アポトーシスの調節不全は、様々な疾患の発病において重要な役割を果たすと認識されている。例えば、アポトーシスシグナル伝達における遮断は、発癌、腫瘍維持及び化学療法抵抗性に共通に必要とされる（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら  Ｃｅｌｌ  ２０００、１００、５７）。アポトーシス経路は、死シグナルの起源に依存して、内因性及び外因性の２つのカテゴリーに分離することができる。内因性経路又はミトコンドリアアポトーシス経路は、最終的にミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る細胞内シグナルによって開始される。
【０００３】
内因性ミトコンドリアアポトーシス経路は、高度に調節され、プロアポトーシス（例えば、バックス、ＢＡＫ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＮＯＸＡ）と抗アポトーシス（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１）ＢＣＬ−２ファミリーメンバーとの間の動的結合相互作用は、細胞死への関与を制御する（Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７）。ＢＡＫ及びＢＡＸは、立体配座活性化で不可逆的事象であるＭＯＭＰを引き起こし、引き続いてシトクロムのｃ放出、カスパーゼ活性化及び細胞死に至らしめる必須メディエーターである。ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ及びＭＣＬ−１など、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、これらのプロアポトーシスカウンターパートに結合し、これらを隔離することができ、したがって、ＢＡＸ／ＢＡＫ活性化を防止し、細胞生存を促進する。
【０００４】
ＢＣＬ−２は、これが頻繁に過剰発現されるいくつかの血液悪性腫瘍の生存において支配的な役割を果たしており、一方、ＢＣＬ−ＸＬは、一部の血液及び固形腫瘍において鍵となる生存タンパク質である。関連の抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ−１は、多数の原発腫瘍型において悪性細胞生存を媒介することに関わる（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７、１６、２７３）。ＭＣＬ−１遺伝子増幅は、乳がん及び非小細胞肺がんを含めてヒトがんに頻繁に見出され（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０、４６３、８９９）、ＭＣＬ−１タンパク質は、多発性骨髄腫（Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００２、１００、１９４）、急性骨髄球性白血病（Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１２、２６、１２０）及びＭＹＣ−駆動リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１４、２８、５８）のモデルにおいて生存を媒介することが示された。遺伝子転写を広域に阻害する特定の化合物（例えば、ＣＤＫ９阻害剤）は、少なくとも一部はＭＣＬ−１を下方調節することによって、これらの細胞毒性効果を腫瘍細胞に対して発揮し（Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６、５３８、４７７）、アルボシジブ（Ｋｉｍ、Ｗ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５、１２６、１３４３）及びジナシクリブ（Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１５、２９、１４３７）は、血液悪性腫瘍を有する患者において臨床的な概念証明を実証した２つの例である。文献データは、ゲムシタビン、ビンクリスチン及びタキソールなどの抗がん治療に対する抵抗性因子としてＭＣＬ−１の役割を支持している（Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１、４７１、１１０）。したがって、治療分野において、ＭＣＬ−１タンパク質の活性を阻害する化合物が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら  Ｃｅｌｌ  ２０００、１００、５７
【非特許文献２】Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７
【非特許文献３】Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７、１６、２７３
【非特許文献４】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０、４６３、８９９
【非特許文献５】Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００２、１００、１９４
【非特許文献６】Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１２、２６、１２０
【非特許文献７】Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１４、２８、５８
【非特許文献８】Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６、５３８、４７７
【非特許文献９】Ｋｉｍ、Ｗ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５、１２６、１３４３
【非特許文献１０】Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１５、２９、１４３７
【非特許文献１１】Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１、４７１、１１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（要旨）
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
【０００７】
【化１】
2020531433.tif 000003
式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり、
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、
ｍは、２、３、４又は５であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
ｑは、１又は２であり、
ｒは、１又は２であり、ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基１で任意選択的に置換されており、又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員の単環式複素環を形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ２は、1個の−ＯＲｍ及び０個、１個又は２個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり、
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【０００８】
【化２】
2020531433.tif 000004
又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、ピペラジン、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ５は、1個の独立して選択される−ＯＲｍ又は０個、１個、２個若しくは３個のＲｚ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり、
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５の少なくとも1つは、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルである。
【０００９】
実施形態において、本開示は、ＭＣＬ−１の阻害に適している障害を処置又は防止する方法を提供する。こうした方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、対象に投与することを含む。
【００１０】
実施形態において、いくつかの方法は、がんを処置又は防止することを対象とする。すなわち、実施形態において、本開示は、がんを処置又は防止するための方法を提供し、こうした方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、対象に投与することを含む。
【００１１】
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、方法は、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを更に含む。
【００１２】
実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体の有無で、本明細書において開示されている状態及び障害を処置又は防止するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を、単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで提供する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物もまた、単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せで、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
【００１５】
【化３】
2020531433.tif 000005
式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、上記で要約において及び下記で詳細な記載において定義されている。更に、こうした化合物を含む組成物並びにこうした化合物及び組成物を使用して状態及び障害を処置するための方法も含まれる。
【００１６】
本明細書に含まれる化合物は、任意の置換基において又は本明細書における式において１回を超えて出現する1個以上の可変物（単数又は複数）を含有することができる。出現毎の可変物の定義は、別の出現でのその定義から独立している。更に、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１７】
［定義］
この明細書及び意図される請求項において使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り複数の参照対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物、並びに同じである又は異なる化合物の1個以上を含み、「薬学的に許容される担体」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、並びに１種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
【００１８】
本明細書及び添付の請求項において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は下記の意味を有する。
【００１９】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２０】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２１】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子の又は１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）又は１〜４個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）又は１〜３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子の（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２３】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロ個の二重結合を含有する炭化水素環基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル基は、単一環であってよい（単環式）又は２つ以上の環を有することができる（多環式又は二環式）。単環式シクロアルキル基は、典型的に、３〜８個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）又は３〜７個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル）、及びいっそう典型的に３〜６炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基は２つ以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは２つの環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２つ又は３つの環を含有する。多環式及び二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せであってよい。スピロ環式シクロアルキルにおいて、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルにおいて、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニル又はノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（アダマンチル）及びトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）が挙げられる。縮合環シクロアルキルにおいて、環は、１個の共通結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、デカリン（デカヒドロナフチル）が挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００２６】
「Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式又は二環式の炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員又は６員の環系は１個又は２個の二重結合を有し、７員又は８員の環系は１個、２個又は３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。単環式及び二環式のシクロアルケニル環は、１個又は２個のアルキレン架橋を含有することができ、各々は、１個、２個又は３個の炭素原子からなり、各々は、環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。例証的な環を含めて単環式及び二環式のシクロアルケニルは、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されている。単環式シクロアルケニル及び二環式シクロアルケニルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。
【００２７】
「Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
【００２８】
「Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル及びシクロブチルを意味する。
【００２９】
「Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを意味する。
【００３０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
【００３１】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルが挙げられる。「ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り非置換である。
【００３２】
「５〜１１員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられている５員又は６員の炭化水素環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子、又は１個、２個、３個若しくは４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を有することができる。６員環は、３個の二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリール、又は４〜７員の単環式複素環に縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。
【００３３】
「４〜１１員複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４〜１１員複素環は、単一環であってよい（単環式）又は２つ以上の環を有することができる（二環式又は多環式）。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４員、５員、６員又は７員の炭化水素環である。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜６員炭化水素環である。４員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される原子によって置き換えられている、１個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択される原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＯ、１個のＳ、１個のＮ、１個のＰ（＝Ｏ）、１個のＳｉ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ、１個のＳ及び２個のＮ、１個のＯ及び１個のＮ、又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。５員単環式複素環式基の非限定的な例としては、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルが挙げられる。６員単環式複素環は、ゼロ個、１個又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＰ（＝Ｏ）、１個のＳｉ、１個のＯ、２個のＯ、１個のＳ、２個のＳ、１個のＮ、２個のＮ、３個のＮ、１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ、１個のＳ及び１個のＮ、１個のＳ及び２個のＮ、１個のＳ及び１個のＯ、１個のＳ及び２個のＯ、１個のＯ及び１個のＮ、及び１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。６員単環式複素環の例としては、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが挙げられる。７員及び８員の単環式複素環は、ゼロ個、１個、２個又は３個の二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。単環式複素環の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。多環式複素環基は、２つ以上の環を含有し、二環式複素環は、２つの環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式複素環基は、２つ又は３つの環を含有する。多環式及び二環式複素環基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せである。スピロ環式複素環において、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式複素環の非限定的な例としては、４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。縮合環複素環において、環は、１個の共通結合を共有する。縮合二環式複素環の例は、フェニル基に縮合された４〜６員の単環式複素環、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又は４〜６員の単環式複素環に縮合された４〜６員の単環式複素環である。縮合二環式複素環の例としては、以下に限定されないが、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが挙げられる。架橋複素環において、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを含める。）が挙げられる。
【００３４】
「４〜７員の単環式複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において上記に定義されている通りの４員、５員、６員又は７員の単環式複素環を意味する。
【００３５】
例証的な環を含めて、フェニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び複素環は、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されており、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。
【００３６】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
【００３７】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【００３８】
「放射標識する」という用語は、原子の少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位元素である本開示の化合物を意味し、ここで、放射性原子又は同位体は、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子若しくはベータ粒子、又は陽電子を自発的に放出する。こうした放射性原子の例としては、以下に限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
【００３９】
部分は、非水素基が、部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりにある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の代わりにある複素環部分である。部分上に1個を超える置換があるならば、各非水素基は、同一であって又は異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
【００４０】
部分が「任意選択的に置換されている」と記載されているならば、部分は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれかであってよい。部分が特定の最大数までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、その部分は、（１）置換されていない、又は（２）特定の最大数までの非水素基によって若しくは部分上での最大数までの置換可能な位置によってのいずれか少ない方で置換されている、のいずれかであってよい。したがって、例えば、部分が最大３個までの非水素基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されているならば、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基だけによって任意選択的に置換されている。例示するため、テトラゾリル（1個だけの置換可能な位置を有する。）は、最大１個までの非水素基で任意選択的に置換されている。更に例示するため、アミノ窒素が最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は、最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されている一方で、第２級アミノ窒素は、最大１個のみまでの非水素基で任意選択的に置換されている。
【００４１】
「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はこれの付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。ある特定の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、対象によって識別不可能であり得る少なくとも1個の物理的パラメータを軽快させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、いずれか物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、疾患又は障害を調整することを指す。更なる実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を減速することを指す。
【００４２】
「防止する」、「防止すること」及び「防止」という用語は、疾患及び／若しくはこれの付随症状の発症を防止する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」及び「防止」は、その上、疾患及び／又はそれの付随症状の発症を遅延させること、並びに疾患又は障害を獲得又は発病する、対象のリスクを低減することを含む。
【００４３】
「治療有効量」という成句は、単独で又は特別な対象若しくは対象集団における処置のための別の治療剤と併せて投与される場合、処置される状態又は障害の症状の1個以上の発生を防止するのに又はある程度軽減するのに十分な、化合物又はこの薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びそれの重症度、並びに処置されるべき対象の年齢、重量、健康などに依存して変動することができる。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室若しくは臨床状況において実験的に決定することができる、又は処置されている特別な疾患及び対象についての合衆国食品医薬品局若しくは同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であってよい。
【００４４】
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。
【００４５】
［化合物］
本開示の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
【００４６】
可変基の特別な値は以下の通りである。こうした値は、前文又は後文に定義されている他の値、定義、請求項又は実施形態のいずれにも適切な場合に使用することができる。
【００４７】
［式（Ｉ）］
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【００４８】
【化４】
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式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり、
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、
ｍは、２、３、４又は５であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
ｑは、１又は２であり、
ｒは、１又は２であり、ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基１で任意選択的に置換されており、又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、1個の−ＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ１は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ２は、1個の−ＯＲｍ及び０個、１個又は２個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、独立して水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり、
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【００４９】
【化５】
2020531433.tif 000007
又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、ピペラジン、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ５は、1個の独立して選択される−ＯＲｍ又は０個、１個、２個若しくは３個のＲｚ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり、
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ここで、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５の少なくとも1個は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルである。
【００５０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである、又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである、又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである、又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６は、Ｃである、又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＨであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはＣｌである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ又はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ又はＳであり、Ａ６はＣである。
【００５１】
式（Ｉ）の一実施形態において、ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＲＡは水素である。
【００５２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯである。
【００５３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、ｍは、２、３、４又は５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）又はＮＣ（Ｏ）Ｒｙａによって置き換えられており、ｍは、３又は４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
【００５４】
【化６】
2020531433.tif 000008
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
【００５５】
【化７】
2020531433.tif 000009
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
【００５６】
【化８】
2020531433.tif 000010
である。
【００５７】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又はＲｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、前記Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員の単環式複素環を形成し、ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員の単環式複素環は各々、1個のＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１及び−ＯＲｙｆからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｒｙｄ、Ｒｙｅ及びＲｙｆは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ及びＳＯ２Ｒｙｈからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、1個のＧ１で置換されている。
【００５８】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキセタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ１は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルであり、Ｒｓは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルであり、Ｒｓは、ＣＨ３である。
【００５９】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、モルホリニルである。
【００６０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２は、独立して水素である。
【００６１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立してハロゲンである。
【００６２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、Ｇ３又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、Ｇ３は、各出現において、独立して１，４−ジオキサニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立してＣ４〜Ｃ１１シクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立して２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。
【００６３】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、Ｒｖは、ハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり、Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり、ここで、Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、Ｒｖは、Ｆである。
【００６４】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＨであり、Ａ８はＣＲ８であり、Ａ１５はＣＲ１５であり、Ｒ８及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＯＲ８ａである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７は、ＣＨであり、Ａ８は、ＣＲ８であり、Ａ１５は、ＣＲ１５であり、Ｒ８及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＨであり、Ａ８はＣＲ８であり、Ａ１５はＣＲ１５であり、Ｒ８及びＲ１５は、各々独立して水素、Ｃｌ又はＣＨ３である。
【００６５】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し、ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して水素であり、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成する。
【００６６】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【００６７】
【化９】
2020531433.tif 000011
、又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。
【００６８】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素である。
【００６９】
式（Ｉ）の一実施形態において、
ＲＡは、水素であり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００７０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ１−ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｌ１−ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。
【００７１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個又は２個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり、Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＲ１１ａ、又はＧ４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり、Ｒｗは、各出現において、独立して、−ＯＲ１１ａ又はＧ４である。
【００７２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１ａは、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。
【００７３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル、又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。
【００７４】
式（Ｉ）の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピロリジニル、２，３−ジヒドロジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルであり、Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で任意選択的に置換されているフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で任意選択的に置換されているフェニルであり、Ｌ２は、Ｏであり、ｓは、１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して単環式ヘテロアリールであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ４〜Ｃ１１シクロアルケニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、ｓは、０又は１である。
【００７５】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ５、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、ピペラジン、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又は０個、１個、２個、又は３個のＲｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、２個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されている１，３−ジオキソラニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、２個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されている１，４−ジオキサニルである。
【００７６】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００７７】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、Ｃであり、
Ａ４は、Ｏであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００７８】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、Ｃであり、
Ａ４は、Ｓであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００７９】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、Ｃであり、
Ａ４は、Ｓであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍは、３である。
【００８０】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり、
Ａ３は、Ｃであり、
Ａ４は、Ｓであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられおり、
ｍは、４である。
【００８１】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍは、３であり、
Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
【００８２】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
【００８３】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍは、３であり、
Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルであり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１は、独立してＯである。
【００８４】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルであり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１は、独立してＯである。
【００８５】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり、
Ａ３は、Ｎであり、
Ａ４は、ＣＨであり、
Ａ６は、Ｃであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍは、３であり、
Ｇ１は、1個のＲｓで置換されているピペラジニルであり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１は、独立してＯであり、
Ｗは、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。
【００８６】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、1個のＧ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、Ｒｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立してＧ３であり、
Ｇ３は、各出現において、独立して、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであり、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ１は、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているフェニルであり、
Ｌ２は、Ｏであり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキセパニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又は０個、１個、２個若しくは３個のＲｚ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｓ、Ｒｖ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。
【００８７】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、Ｒｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立してＧ３であり、
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル又はＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏであり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して１，４−ジオキサニルであり、
Ｒｓ及びＲｖは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである。
【００８８】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、Ｒｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立してＧ３であり、
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり、ここで、各Ｇ４は、−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏであり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して１，４−ジオキサニルであり、
Ｒｓ及びＲｖは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである。
【００８９】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、Ｒｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立してＧ３であり、
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ４は、−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏであり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して１，４−ジオキサニルであり、
Ｒｓ及びＲｖは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである。
【００９０】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、Ｒｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立してＧ３であり、
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり、ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり、ここで、各Ｇ４は、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏであり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して１，４−ジオキサニルであり、
Ｒｓ及びＲｖは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンである。
【００９１】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ又はＳであり、Ａ６はＣであり、
ＲＡは、水素であり、
Ｘは、Ｏであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり、ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍは、４であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり、
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニルであり、ここで、各Ｇ１は、1個のＲｓで任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立して、Ｇ３及びＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、1個のＧ３で任意選択的に置換されており、
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、１，４−ジオキサニル又は２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニルであり、ここで、各Ｇ３は、１〜３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、ＣＲ７であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、
Ａ１５は、ＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ９は、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり、
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり、
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個又は２個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、−ＯＲ１１ａ又はＧ４であり、
Ｒ１１ａは、各出現において、各々独立して−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、１，４−ジオキサニル又は１，４−ジオキセパニルであり、ここで、各Ｇ４は、1個の−ＯＲｍ並びにＲｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ又はＳ（Ｏ）２であり、
ｓは、１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立して、１，３−ジオキソラニル又は１，４−ジオキサニルであり、ここで、各Ｇ５は、０個、１個又は２個のＲｚ基で置換されており、
Ｒｓ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、  
Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５の少なくとも1個は、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル又は１，４−ジオキセパニルである。
【００９２】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［４−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９３】
［式（ＩＩ）］
一実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【００９４】
【化１０】
2020531433.tif 000012
式中、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【００９５】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の例証的な化合物は、以下に限定されないが：実施例１〜５３、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９６】
［式（ＩＩＩ）］
一実施形態は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【００９７】
【化１１】
2020531433.tif 000013
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１〜５３、及びこれら薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９９】
［式（ＩＶ）］
一実施形態は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【０１００】
【化１２】
2020531433.tif 000014
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【０１０１】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０２】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０３】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているフェニルであり、Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０４】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０５】
［式（Ｖ）］
一実施形態は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【０１０６】
【化１３】
2020531433.tif 000015
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【０１０７】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１０８】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１０９】
一実施形態は、Ｒｗが、1個の−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５で置換されているフェニルであり、Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１１０】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例４及びこの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１１１】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１６．１．１（Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｎ３０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  ８６６６８）若しくはＮａｍｅ  ２０１７．２．１（Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｎ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  ９６７１９）命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６若しくはＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられている。
【０１１２】
本開示の化合物は、立体歪み又は他の寄与体によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対する障壁を作り出す場合、単結合のまわりの回転障害に起因するアトロプ異性体として存在することができる。例えば、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ、Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．編集、２００５、４４：５３８４〜５４２８を参照されたい。一部の例において、回転に対する障壁は、異なるアトロプ異性体が、キラル固定相上のクロマトグラフィーなどによって分離及び単離することができるほど、十分に高い。アトロプ異性体の立体化学は、化合物が純粋であるままアッセイされる（少なくとも９５％）又は主として（少なくとも８０％）１種の異性体である場合のみ、化合物名に含まれると理解されるべきである。化合物について認められたアトロプ異性体立体化学がない場合、立体化学は未決定である又はそれがアトロプ異性体のほぼ等しい混合物であると決定されている、のいずれかであると理解されるべきである。加えて、表１に見出される化合物の名前と構造との間に矛盾がある場合、表１に図示されている構造が優先する。
【０１１３】
本開示の化合物は、不斉性又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義されている通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を企図し、これらは、この開示の範疇内に具体的に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉性又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物と、それに続く当業者によく知られている分離の方法によって、調製することができる。これらの分離方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り、キラル補助剤へのエナンチオマーの混合物の付着、沈殿若しくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として得られた混合物の分離、及び助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択的な遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法によって例証される。キラル化合物の構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示していると理解されるべきである。更に、こうした化合物の名前における立体化学的記述子に続くアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを指定している。
【０１１４】
本開示の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、ここで、環上の置換基は、これらが互いに相対的な環の同じ側に（ｃｉｓ）又は互いに相対的な環の反対側に（ｔｒａｎｓ）あるような方式で結合され得る。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本開示の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発物質から合成的に調製することができる、又はシス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で調製することができる。こうした方法は、当業者によく知られており、沈殿又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を挙げることができる。
【０１１５】
本開示の化合物は、幾何異性体と同様に互変異性体形態を有することができること、及びこれらはその上、本開示の一態様を構成することが理解されるべきである。
【０１１６】
本開示は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物を含み、ここで、１個以上の原子は、同じ原子番号であるが自然において優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物中の包含に適当な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、及び３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みのそれらの簡便さ及び検出の容易な手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要求の低減に起因する、ある特定の治療的利点を与えることができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体との置換は、基質受容体占有を検査するポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、又は以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって、調製することができる。
【０１１７】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性、幾何学的又は立体異性形態の1個だけを表すことができる。本開示は、任意の互変異性、幾何学的又は立体異性形態、及びこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の1個の互変異性、幾何学的又は立体異性形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
【０１１８】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に示されている化合物が挙げられる。本明細書において見出される化合物の名前と表１に見出される構造との間に矛盾がある場合、表１における構造が優先されると理解されるべきである。加えて、構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示すと理解されるべきである。
【０１１９】
【表１】
2020531433.tif 000016
2020531433.tif 000017
2020531433.tif 000018
2020531433.tif 000019
2020531433.tif 000020
2020531433.tif 000021
2020531433.tif 000022
2020531433.tif 000023
2020531433.tif 000024
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2020531433.tif 000027
2020531433.tif 000028
2020531433.tif 000029
2020531433.tif 000030
【０１２０】
一実施形態は、実施例２及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１２１】
【表２】
2020531433.tif 000031
【０１２２】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
一実施形態は、実施例９及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１２４】
【表３】
2020531433.tif 000032
【０１２５】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
一実施形態は、実施例２８及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１２７】
【表４】
2020531433.tif 000033
【０１２８】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
一実施形態は、実施例３９及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１３０】
【表５】
2020531433.tif 000034
【０１３１】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
一実施形態は、実施例４４及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１３３】
【表６】
2020531433.tif 000035
【０１３４】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
一実施形態は、実施例４９及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１３６】
【表７】
2020531433.tif 000036
【０１３７】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
一実施形態は、実施例５１及びこの薬学的に許容される塩に関する：
【０１３９】
【表８】
2020531433.tif 000037
【０１４０】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性及びアレルギー応答などなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当であると共に、妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
【０１４２】
薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９に記載されている。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性の官能基のいずれか、又は両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸又は塩基を使用することによって薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本開示の化合物の最終の単離及び精製中にインサイチュで調製することができる。
【０１４４】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１４５】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの適当な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることによって、この本開示の化合物の最終の単離及び精製中にインサイチュで調製することができる。薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めて、非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１４６】
＜合成＞
【０１４７】
一般式（Ｉ）の化合物及び具体例を含めて、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜９に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームにおいて使用される可変物Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、別段に注記されていない限り、要約及び詳細な記載セクションにおいて説明されている通りの意味を有する。
【０１４８】
スキーム及び具体例の記載において使用することができる略語は、下記の表に列挙されている意味を有する。
【０１４９】
【表９】
2020531433.tif 000038
2020531433.tif 000039
【０１５０】
＜スキーム１＞
【０１５１】
【化１４】
2020531433.tif 000040
【０１５２】
式（５）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム１に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（３）の４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル複合体の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる式（３）４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、アセトニトリルなどの溶媒中にて行われる。式（５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｒ５が本明細書に記載されている通りのＧ３である式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。
【０１５３】
＜スキーム２＞
【０１５４】
【化１５】
2020531433.tif 000041
【０１５５】
式（９）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム２に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜１００℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理されることで、式（９）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて行われる。
【０１５６】
＜スキーム３＞
【０１５７】
【化１６】
2020531433.tif 000042
【０１５８】
スキーム３は、式（１３）のフラノピリミジン中間体の合成を記載している。ＲＡが本明細書に記載されている通りである４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）は、リチウムジイソプロピルアミド、続いてヨウ素で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて処理されることで、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供することができる。反応は、典型的に、式（１０）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドにて、−７８℃などの低温で最初にインキュベートすることによって、続いて、ヨウ素の添加、及びそれに後続する周囲温度への加温によって行われる。式（１２）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１２）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理されることで、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
【０１５９】
＜スキーム４＞
【０１６０】
【化１７】
2020531433.tif 000043
【０１６１】
スキーム４は、ＲＡ及びＲ５が本明細書に記載されている通りである式（２２）のピロロピラジン中間体の合成を記載している。式（１５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）を式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１５）の化合物は、水酸化アンモニア水溶液の存在下で加熱されることで、式（１６）の化合物を提供することができる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンを用いる式（１６）のピロールの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて８０℃〜９０℃を範囲とする昇温で行われる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中にて塩化水素で処理されることで、式（１８）の化合物を提供することができる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、中間体（１８）をオキシ塩化リンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的に、１００℃〜１１５℃などを範囲とする昇温で行われる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒系中にてＮ−クロロスクシンイミドで処理されることで、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で行われる。式（２１）の化合物は、昇温で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて式（２０）の化合物をＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。式（２１）の化合物は、フッ化テトラメチルアンモニウムで処理されることで、式（２２）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
【０１６２】
＜スキーム５＞
【０１６３】
【化１８】
2020531433.tif 000044
【０１６４】
スキーム５は、式（３０）のプロパノエート中間体の合成を記載している。２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２３）は、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランで処理されることで、モノシリル化中間体（２４）を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、イミダゾールなどの塩基の存在下にて、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。モノシリル化中間体は、臭化ベンジルと反応させることで、２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、及び以下に限定されないが、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応は、典型的に、室温で開始され、続いて、昇温に加熱される。２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）は、エチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテートで処理されることで、（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物などの溶媒中で実行される。（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）は、水素ガスの雰囲気下にて、以下に限定されないが、メタノールなどの溶媒中で、触媒（Ｒ，Ｒ）−Ｒｈ  ＥｔＤｕＰｈｏｓ（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート）と反応させることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を提供することができる。反応は、典型的に、３５℃で５０ｐｓｉの水素ガス下にて行われる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、水素化分解条件下にて５％のパラジウム炭素などの存在下で５０ｐｓｉの水素ガス下にて、以下に限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて、以下に限定されないが、３５℃などの昇温で、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を反応させることによって提供することができる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化���物と反応させることで、式（２９）の化合物を提供することができる。式（２９）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールで処理されることで、式（３０）の化合物を提供することができる。
【０１６５】
＜スキーム６＞
【０１６６】
【化１９】
2020531433.tif 000045
【０１６７】
スキーム６は、式（３５）のプロパノエート中間体の合成を記載している。スキーム５における式（２８）の化合物について記載されているものと同様の方法を使用して、又は本明細書に記載されている方法を使用して調製することができる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３２）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理されることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて−３０℃〜０℃などの低温で、周囲温度に加温する前に行われる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）は、本明細書又は文献に記載されている光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（３４）の化合物を提供することができる。式（３４）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下にて周囲温度で、エタノールで処理されることで、式（３５）の化合物を提供することができる。
【０１６８】
＜スキーム７＞
【０１６９】
【化２０】
2020531433.tif 000046
【０１７０】
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物の合成を記載している。式（５）の中間体は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ａ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６が本明細書に記載されている通りであると共にＲＥがアルキルである式（３６）の化合物と反応させることで、式（３７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、６５℃などの昇温で、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（３９）の化合物は、本明細書又は文献に記載されている鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（３８）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（３９）の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの溶媒系中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理されることで、式（４０）の化合物を提供することができる。以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中における、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基を用いる式（４０）の化合物の処理は、式（４１）の化合物を提供する。反応は、典型的に、昇温で又はより好ましくは周囲温度で行われる。式（４１）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な手順を使用して、脱保護されることで式（４２）の化合物を与えることができる。例えば、式（４１）の化合物は、周囲温度で、以下に限定されないが、ジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒系中にてギ酸で処理されることで、式（４２）の化合物を提供することができる。式（４２）の化合物は、以下に限定されないが、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの塩基の存在下にて、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理されることで、式（４３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、室温に加温する前に、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。式（４３）の化合物は、２つのＲｘが、これらが結合されている窒素と一緒に、複素環を任意選択的に形成する式（４４）のアミン求核試薬と反応させることで、式（４５）の中間体を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、周囲温度で、３５℃から４０℃に加熱する前に行われる。式（４６）の化合物は、式（４５）の化合物を水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。
【０１７１】
＜スキーム８＞
【０１７２】
【化２１】
2020531433.tif 000047
【０１７３】
スキーム８は、式（３９）の中間体の代替合成を記載している。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（４７）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下で、式（４９）の化合物と反応させることで、式（３９）の化合物を提供することができる。式（３９）の化合物は、スキーム７に記載されている通りに又は本明細書に記載されている方法を使用して更に処理されることで、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物を提供することができる。
【０１７４】
＜スキーム９＞
【０１７５】
【化２２】
2020531433.tif 000048
【０１７６】
スキーム９は、式（５６）の化合物の合成を記載している。式（５０）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（９）の化合物を式（４９）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５０）の化合物は、以下に限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理され、続いて、ヨウ素の添加によって、式（５１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、低減温度で、周囲温度に加温する前に行われる。式（５２）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において知られている鈴木カップリング条件下で、式（５１）の化合物を式（６）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５２）の化合物は、三塩化アルミニウムで処理されることで、式（５３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中にて行われる。式（５３）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下にて、式（５４）の化合物で処理されることで、式（５５）の化合物を提供することができる。式（５５）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（３６）の化合物と反応させることで、式（５６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（５６）の化合物は、本明細書における後続ステップに記載されている通りに使用されることで、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１７７】
合成例セクションに例示されている通りの合成スキーム及び具体例は例示的であり、添付の請求項に定義されている本開示の範疇を限定すると読むべきでないと解釈されるべきである。合成方法及び具体例の全ての代替物、修飾物及び同等物は、請求項の範疇内に含まれる。
【０１７８】
各個々のステップについての最適な反応条件及び反応時間は、用いられる特別な反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に依存して変動することがある。特定の手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式で、例えば、溶媒を残渣から排除することによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従って、更に精製することができる。別段に記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されている又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製することができる、のいずれかである。
【０１７９】
反応条件の操作、合成経路の試薬及び順序、反応条件と適合性でないことがある任意の化学官能基の保護、並びに方法の反応順序における適当な時点での脱保護は、本開示の範疇に含まれる。適当な保護基並びにこうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は当業者によく知られており、その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、これは参照によりその全体を本明細書に組み込む。本開示化合物の合成は、上文に記載されている合成スキームに及び具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
【０１８０】
出発物質は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、知られている構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、又は上に記載されているスキーム若しくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
【０１８１】
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発物質（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する、本明細書に記載されている手順の1個を実施することによって、又は標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素的分離など）を使用する、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分離によって得ることができる。
【０１８２】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるならば、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用する上記手順の1個を実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分離によって調製することができる。
【０１８３】
＜医薬組成物＞
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与する。一実施形態は、薬学的に許容される担体との組合せで、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
【０１８４】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質又は処方助剤を意味する。
【０１８５】
＜使用の方法＞
式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態は、障害又は状態の性質に依存して式（Ｉ）の化合物を使用して、予防的に、急性的に及び慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式（Ｉ）の化合物の投与から利益を受けることができる。
【０１８６】
「ＭＣＬ−１を介する障害又は状態」は、障害又は状態の、1個以上の症状若しくは疾患マーカーの発端、顕在化、維持、重症度、又は進行におけるＭＣＬ−１の関与によって特徴付けられる。実施形態において、本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法を提供する。該方法は、薬学的に許容される担体と共にまたはそれなしで、式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態の治療有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１８７】
実施形態において、本開示は、医療における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患又は障害の処置における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１８８】
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、医薬は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置における使用のためである。
【０１８９】
この開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用も対象とする。該医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができる、又は同じ若しくは同様の治療的活性を示すと共にこうした組合せ投与に安全及び効力があると決定される他の化合物を含めて他の治療剤と同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物中で又は別々の医薬組成物中で対象に投与される２種以上の異なる治療剤の投与又は治療（例えば、放射線治療）を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時の投与、又は同じである若しくは異なる時間で同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与を伴う。
【実施例】
【０１９１】
以下の例は、例示的な目的で使用することができ、本開示の範疇を狭めると見なされるべきでない。
【０１９２】
全ての試薬は商用グレードであり、別段に明記されていない限り、更に精製することなく受け取ったまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応のために、市販の無水溶媒を使用した。別段に特定されていない限り、全ての他の場合において、試薬グレード溶媒を使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに関する化学シフト（δ）は、内部基準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留の溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインツプレット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）及びブロード（ｂｒ）として示した。
【０１９３】
［実施例１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０１９４】
＜実施例１Ａ＞
＜チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン＞
２−アミノ−３−シアノチオフェン（５０ｇ）のギ酸（１００ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２２ｍＬ）中混合物を密封管中１００℃で２時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水（２×１Ｌ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．１６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ）．
【０１９５】
＜実施例１Ｂ＞
＜５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン＞
氷冷した機械撹拌機、還流冷却器及び熱電対／ＪＫＥＭを装備した２Ｌの４ツ口フラスコに、撹拌しながら酢酸（１６０ｍＬ）、硫酸（８ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を加えた。実施例１Ａ（４０．０ｇ）、過ヨウ素酸（３０．０ｇ）及びヨウ素（１３３ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。アイスバケットを除去し、加熱マントルを加えた。反応混合物を６０℃にまで上げ、２０分間撹拌した。温度は９５℃に上昇した。加熱マントルを除去し、反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄した。有機層を真空乾固して、表題化合物を得た。
【０１９６】
＜実施例１Ｃ＞
＜４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装着した２５０ｍＬのフラスコに、オキシ塩化リン（５７．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．６４ｍＬ）を入れた。混合物に実施例１Ｂ（５６．２２ｇ）を５分かけて加えた。得られた懸濁液を１０５℃で３０分間加熱した。冷却した後、得られた物質を粉砕し、ヘプタンを含む漏斗に移した。物質をヘプタンで洗浄して、ほとんどのオキシ塩化リンを除去した。物質を素早く撹拌しながら氷水（６００ｍＬ）中にゆっくりすくい入れ、３０分間撹拌した。物質を濾過により集め、水及びエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０１９７】
＜実施例１Ｄ＞
＜４−クロロ−５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
磁気撹拌機を有する５００ｍＬの３ツ口ジャケット付フラスコに、窒素下実施例１Ｃ（２３ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を−１７℃にセットしたＨｕｂｅｒ冷却機を使用して−１６℃に冷却した。−１５℃〜−１６℃の間の温度を保持しながら、混合物にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４０．８ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を４０分かけて滴下添加した。温度を０℃にゆっくり上げ、３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を約−２０℃に維持しながら、水（２３ｍＬ）を３５分かけて非常にゆっくり滴下添加する（最初は約１滴／分）ことによりクエンチし、次いで周囲温度に１時間かけてゆっくり加温した。撹拌を停止し、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を短時間撹拌し、静置後、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。これを２回繰り返した。合わせた有機物を濃縮した。粗製物質を定組成の塩化メチレンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を最少量の加熱したヘプタンから沈殿させた。
【０１９８】
＜実施例１Ｅ＞
＜４−クロロ−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１Ｄ（５ｇ）、（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（６．０７ｇ）及び炭酸セシウム（１０．９９ｇ）の脱気したトルエン（５０．０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９７ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
＜実施例１Ｆ＞
＜４−クロロ−６−ヨード−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（４．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、ｎ−ブチルリチウム（９．７１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。混合物を１分間撹拌した後、実施例１Ｅ（３．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物として加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ヨウ素（６．１６ｇ）を一度に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム混合物及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
＜実施例１Ｇ＞
＜４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１Ｆ（３．３ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．１４４ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１７９ｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（３．２５ｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７５ｇ）を加えた。混合物を６０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｄ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
＜実施例１Ｈ＞
＜４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１Ｇ（２．１３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．８５ｇ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解した。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−  ６．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
＜実施例１Ｉ＞
＜２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール＞
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の実施例１Ｈ（５ｇ）に、三塩化アルミニウム（４．２８ｇ）を加え、混合物を６８℃に６時間加熱し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０３】
＜実施例１Ｊ＞
＜（Ｒ）−３−（アリルオキシ）プロパン−１，２−ジオール＞
（Ｓ）−４−（（アリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（７．０８ｇ）を含む２５０ｍＬの丸底に、メタノール（１００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７８２ｇ）を加えた。混合物を５０℃に１８時間及び６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．７０４ｇ）及びＭｇＳＯ４（５ｇ）を加えた。物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてヘプタン中２０〜８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ５．８７  （ｔｄｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２０４】
＜実施例１Ｋ＞
＜（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−オール＞
０℃に冷却した実施例１Ｊ（２．２５ｇ）及び４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（ＤＭＴｒＣｌ）（６．０６ｇ）のジクロロメタン（６８．１ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６−６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．９５−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２４−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０５】
＜実施例１Ｌ＞
＜（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
トリフェニルホスフィン（１．５６１ｇ）、実施例１Ｉ（１．５ｇ）及び実施例１Ｋ（１．５８０ｇ）をテトラヒドロフラン１８ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．３７０ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。物質を濾別し、１：１エーテル／酢酸エチルで濯ぎ、有機物を濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２０６】
＜実施例１Ｍ＞
＜２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド＞
２Ｌの丸底フラスコに、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）、イミダゾール（２９．６ｇ）及びジクロロメタン（５４３ｍＬ）を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３２．７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を、水２００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。２相混合物を振盪し、層を分離した。水層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、物質を次のステップに使用した。内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、アセトン（２９７ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。固体のＫ２ＣＯ３（２７．１ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（２１．２１ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、５５℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷水（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。次いで混合物を１Ｌの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのカラム３３０ｇ上でシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶出グラジエント）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２０７】
＜実施例１Ｎ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート＞
オーバーヘッド撹拌機を装着した３Ｌのジャケット付丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物（１５ｇ）及び亜リン酸ジエチル（２０．８２ｍＬ）を入れ、撹拌しながら６０℃のジャケット温度に加熱した。フラスコの上部空間を窒素スイープで連続的にパージした。終夜撹拌した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、反応物を内温５℃に冷却し、ピリジン（１３．０５ｍＬ）を滴下添加した。同一温度で１時間撹拌した後、塩化アセチル（１１．４７ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を２０℃に加温し、１．５時間撹拌し、内温５℃に冷却した。ピリジン（１９．５７ｍＬ）をゆっくり加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１５．４３ｍＬ）を一度に加え、続いて２０分かけて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１４４ｍＬ、酢酸エチル中５０重量％）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を２０℃に加温し、終夜撹拌した。次いで反応器を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。２相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分離した。水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）との混合物で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのプラグ濾過により精製し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ５．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２９−４．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔｄｄ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．０（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２Ｈ）＋。
【０２０８】
＜実施例１Ｏ＞
＜（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート＞
オーバーヘッド撹拌機を装着し、オーブン乾燥した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、無水塩化リチウム（５．５５ｇ）を入れた。フラスコをアルゴンのスイープで１０分間パージし、無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を加えた。実施例１Ｎ（４０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）（１９．７２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。撹拌混合物は濁り、氷水浴中で内温１５℃に冷却した。実施例１Ｍ（３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を３０分かけて加えた。反応物を終夜撹拌し、内温５℃に冷却し、１重量％クエン酸水溶液（７００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタングラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をＥ−及びＺ−異性体の９：１混合物で得た。Ｅ−異性体１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．３９  （ｄｄｔ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。この異性体を２Ｄ  ＮＯＥ実験によりＥと割り当てた。Ｚ−異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄｔ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。この異性体を２Ｄ  ＮＭＲ実験によりＺと割り当てた。
【０２０９】
＜実施例１Ｐ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
６００ｍＬのステンレス鋼製反応器に、（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１．８８ｇ）を、続いて実施例１Ｏ（３４．８６ｇ）のメタノール（３５０ｍＬ）中溶液を入れた。反応器を窒素で３回及び水素で２回パージした。混合物を１２０ｐｓｉの水素下１２００ＲＰＭで外部加熱せずに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５：１ヘプタン／ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で懸濁させ、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタンでグラジエントグラジエント（０〜２５％）溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ  ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上で精製した。表題化合物を減圧下で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１０】
＜実施例１Ｑ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート＞
オーブン乾燥した２５０ｍＬの３ツ口フラスコに、実施例１Ｐ（２７．４６ｇ）を入れた。フラスコに、磁気撹拌子及びゴム製セプタムを装着し、窒素ガスで２回真空パージした。無水エタノール（２７４ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。撹拌溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、１．０２４ｍＬ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸（０．３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。大半の溶媒を回転蒸発により除去し、物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、活性炭（０．５ｇ）で処理し、１時間撹拌した後、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．４８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１０−４．９９  （ｍ，  ２ｆＨ），  ４．３９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１１】
＜実施例１Ｒ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１Ｌ（１４．７ｇ）、実施例１Ｑ（８．５２ｇ）及び炭酸セシウム（１１．０１ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機及び４ｍｍのガラスビーズ２．２ｇを装着した３ツ口フラスコに加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１４５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃に３時間加熱した。追加の炭酸セシウム（５．５０ｇ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
＜実施例１Ｓ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
ジクロロメタン（６５ｍＬ）及びメタノール（６５ｍＬ）中の実施例１Ｒ（１７．１１ｇ）を０℃に冷却した。ギ酸（３８ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。混合物を激しく撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液１Ｌにゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
＜実施例１Ｔ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１Ｓ（１３．０４ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。パラ−トルエンスルホニルクロリド（３．７７ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．９５ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン５５ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５５ｍＬでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
＜実施例１Ｕ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート＞
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の実施例１Ｔ（１４．１５ｇ）に、酢酸（０．７７９ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬでクエンチした。混合物を２０％酢酸エチル／ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｔ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
＜実施例１Ｖ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６０ｍＬ）中の実施例１Ｕ（１１．８８ｇ）に、炭酸セシウム（１８．７９ｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶液を水（３６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×８００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
＜実施例１Ｗ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｖ（８．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７９ｇ）、次いで１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３．９８ｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。反応混合物を終夜撹拌した。ピロリジン−１−カルボジチオ酸、アンモニア塩（０．２５１ｇ）をパラジウムスカベンジャーとして加え、反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過し、更に酢酸エチルで洗浄した。粗製物質を濃縮し、更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
＜実施例１Ｘ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の実施例１Ｗ（８．０９ｇ）を０℃に冷却した。混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．９ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜３５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
＜実施例１Ｙ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｘ（２．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中周囲温度溶液に、１−メチルピペラジン（１０．２０ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃に２４時間加熱した。別に１−メチル−ピペラジン２ｍＬを加え、反応物を３５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を氷浴中で冷却し、撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中０〜６％メタノールのグラジエントで溶出する順相ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＵｌｔｒａＳｉＯ２カラム１００ｇ）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
＜実施例１Ｚ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の実施例１Ｙ（１．９４３ｇ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ  Ｈａｓｔ  Ｃ圧力反応器中で５％Ｐｄ／Ｃ（１．８０１ｇ）に加えた。反応器をアルゴンガスでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ｒｐｍで２５℃にて撹拌した。１７．３時間後、反応物をベントした。混合物を、珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過用漏斗に通して濾過した。混合物を濃縮し、粗製物質をエーテル及び少量のジクロロメタンに溶解した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エーテル／ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、物質を終夜高真空に置いて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．５０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
＜実施例１ＡＡ＞
＜メチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート＞
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３．５７ｇ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルボロン酸（１５．７ｇ）の混合物を、予め脱気した１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中で懸濁させた。炭酸カリウム（１０．７５ｇ）を予め脱気した水（２１．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加えた。次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２．０５０ｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で置き、次いで８０℃で７時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン２５０ｍＬ及び水２００ｍＬで希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン３×１５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物質を得た。シクロヘキサン中５〜２０％酢酸エチルから溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカートリッジ（ＫＰＳｉｌ３４０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行って、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
＜実施例１ＡＢ＞
＜（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１ＡＡ（１４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｇ）を−１０℃で加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液４００ｍＬにてクエンチし、有機溶媒を蒸発させた。残った混合物をジクロロメタン３００ｍＬで希釈した。有機層を集め、水相をジクロロメタン３×２００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシクロヘキサン中５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
＜実施例１ＡＣ＞
＜４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール＞
実施例１ＡＢ（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中周囲温度溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．２１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を注射器により加えた。反応物を終夜撹拌し、メタノール（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  ２Ｈ）．
【０２２３】
＜実施例１ＡＤ＞
＜（Ｓ）−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１ＡＣ（２３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３７１ｍｇ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカラム２５ｇ、ヘキサン中３０〜８０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。
【０２２４】
＜実施例１ＡＥ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１Ｚ（１００ｍｇ）、実施例１ＡＤ（７８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６８．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５６．９ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素ガスで逆充填した。トルエン（１．２ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、窒素ガスで再度逆充填した。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１０ｇ（０〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶出））により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
＜実施例１ＡＦ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１ＡＥ（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７００ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、真空中で濃縮し、アセトニトリルに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、濾過して固体を除去した。濾液をＧｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル、７０ｍＬ／分で２０〜７５％ＢからＡグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−３．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
＜実施例１ＡＧ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１ＡＦ（３６ｍｇ）及び２，２−ジメトキシプロパン（３０．２ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．５２ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル、７０ｍＬ／分で２０〜７５％ＢからＡグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−３．１２  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
［実施例２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２２８】
＜実施例２Ａ＞
＜（Ｒ）−２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ）を加えた。次いでメタンスルホニルクロリド（０．１１６ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温に加温した。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機部分をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。水性部分を合わせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。この物質に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（５９２ｍｇ）を加え、混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機部分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過した後、混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｓ，  １２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２１．３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート）＋。
【０２２９】
＜実施例２Ｂ＞
＜（Ｒ）−（２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ａ（１３８ｍｇ）及び（２−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール（９４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６５ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３５ｍｇ）を加え、混合物を脱気し、窒素で１回フラッシュした。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濃縮し、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
＜実施例２Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１ＡＥにて実施例２Ｂを実施例１ＡＤの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
＜実施例２Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１ＡＦにて実施例２Ｃを実施例１ＡＥの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１２−２．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８９−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［実施例３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２３３】
＜実施例３Ａ＞
＜（Ｓ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１０００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４３１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１７７７ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカラム２５ｇ、ヘキサン中３０〜８０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２３４】
＜実施例３Ｂ＞
＜（Ｓ）−（２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１４３ｍｇ）及び実施例３Ａ（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．７１２ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）との混合物中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１４ｍｇ）を加えた。反応物を７５℃に終夜加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルでグラジエント溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカカラム１０ｇ、流速３７ｍＬ／分）により、粗生成物を２０分かけて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
＜実施例３Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｚ（１００ｍｇ）、実施例３Ｂ（１１７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９７．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（８５ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を終夜撹拌した。ジクロロメタン中０〜６％ＣＨ３ＯＨのグラジエントで溶出するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカ１０ｇ、流速３６ｍＬ／分）により、溶液を２５分かけて直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
＜実施例３Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１ＡＦにて実施例３Ｃを実施例１ＡＥの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９８  −  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｐ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２７  −  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  −  ２．９４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．８５  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
＜実施例３Ｅ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１ＡＧにて実施例３Ｄを実施例１ＡＦの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２４  −  ５．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８  −  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ２．９４  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．９１  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
［実施例４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２３９】
＜実施例４Ａ＞
＜６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン＞
酢酸（３１２ｍＬ）、硫酸（９．３７ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）を撹拌しながら合わせた。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ）、過ヨウ素酸（３７．４ｇ）及びヨウ素（７５ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃にまで上げた。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、温度を自己加熱により７０℃で約４５分間維持した。反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）で洗浄し、ジエチルエーテル（５回）で洗浄して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．８０−１２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４０】
＜実施例４Ｂ＞
＜４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
オキシ塩化リン（３７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．５ｍＬ）を合わせ、実施例４Ａ（２５ｇ）を数分かけて加えた。反応混合物を１０５℃で１．５時間撹拌した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗製の濾過ケーキを素早く撹拌しながら氷水中に投入した。混合物を約３０分間撹拌し、濾過し、水で３回及びジエチルエーテルで３回洗浄した。物質を濾床上で終夜乾燥して、表題化合物を得、更には精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２４１】
＜実施例４Ｃ＞
＜５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例４Ｂ（２０．５ｇ）をアセトニトリル（１７３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．５４ｇ）を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら、温度をゆっくり上げて、３０分後に２５．５℃にした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の０．４当量のＮ−ブロモスクシンイミドを、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更に５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で約５℃（内温）に冷却し、濾過した。物質をアセトニトリル（２回）で洗浄し、濾床上で終夜乾燥した。表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２４２】
＜実施例４Ｄ＞
＜５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（７．３２ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７．４７ｇ）、リン酸三カリウム（１８１ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８９ｇ）及び実施例４Ｃ（２００ｇ）を、水凝縮器、熱電対／ＪＫＥＭ、オーバーヘッド撹拌機及びアルゴンガス吹き込み口を装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコ中で合わせた。物質をアルゴンで４０分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１７０５ｍＬ）及び水（４２６ｍＬ）を３Ｌの丸底フラスコ中に合わせた。内容物をアルゴンで３０分間スパージした。溶媒混合物を、固体を含むフラスコ中にカニューレで移した。３７℃までの急激な温度上昇が観察された。温度を６４℃（内温）に設定し、反応混合物をアルゴンの弱い正流下６４℃で終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を３８℃に冷却し、水２００ｍＬを撹拌（オーバーヘッド）しながら加えた。撹拌を２時間続け、物質を濾過し、水で洗浄した。２番目のクロップを濾液から得、最初のクロップと合わせた。合わせた物質を加熱したテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、チオシリカゲル２０ｇ及び木炭２０ｇと共に３０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
＜実施例４Ｅ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート＞
実施例１Ｑ（２４．０３ｇ）及び実施例４Ｄ（１９．０８ｇ）を含む１Ｌのフラスコに、撹拌子、内温モニター用の熱電対を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、加温したｔｅｒｔ−ブタノール（２６２ｍＬ）をカニューレにより加えた。炭酸セシウム（５１．２ｇ）を一度で加えた。反応物を内温６５℃に加熱した。６５℃で４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過パッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。混合物を水（３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタングラジエントで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ装置上で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｄ  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
＜実施例４Ｆ＞
＜（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸＞
オーバーヘッド撹拌機及び内温モニター用の熱電対を装着した５Ｌのジャケット付３ツ口フラスコに、実施例１Ｒ（５０ｇ）、クロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．７８ｇ）、テトラヒドロキシジボロン（６０．７ｇ）及び酢酸カリウム（５５．４ｇ）を入れ、これを５０℃で終夜真空乾固した。フラスコをＮ２ガススイープで２時間フローパージし、物質の内温が−６℃に達するまで冷却した。オーブン乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、無水メタノール（１１２９ｍＬ）及び無水エチレングリコール（３７６ｍＬ）を入れた。窒素ガスで２時間表面下をスパージすることにより、撹拌溶媒を脱気し、氷／エタノール浴中で−８℃に冷却した。溶媒混合物を反応フラスコにカニューレにより１０分かけて移した。反応物を−７℃で２．５時間撹拌し、水（１Ｌ）を加えることによりクエンチし、０℃で１時間撹拌した。混合物を珪藻土の大パッドに通して濾過し、濾過パッドを１：１水／メタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄した。溶媒およそ１．５Ｌを除去するまで、回転蒸発器上で濾液を濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理し、表題化合物を濾取した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６  ／ジュウテリウムオキシド）  δ  ｐｐｍ  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ１Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４５】
＜実施例４Ｇ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（（１Ｓ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート＞
オーバーヘッド撹拌機を装着した１Ｌの３ツ口フラスコに、実施例４Ｅ（３０．２ｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１５ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１．８０６ｇ）及び実施例４Ｆ（１４．７０ｇ）を入れた。フラスコをゴム製セプタムで密封し、アルゴンで１５分間フラッシュした。磁気撹拌子を装着した、別の５００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸セシウム（２５．７ｇ）を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴンで１０分間フラッシュし、水（４６．９ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２３５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら３０分間表面下をスパージすることにより、フラスコを脱気し、内容物を反応フラスコにカニューレにより移した。反応物を６０時間撹拌し、アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（１．２９６ｇ）を加えることによりクエンチした。反応物を１時間撹拌し、この時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。２相混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを集め、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２４−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
＜実施例４Ｈ＞
＜（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート＞
磁気撹拌子を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１Ｊ（４５．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を入れた。４−ジメチルアミノピリジン（０．５７２ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．３ｍＬ）を順次加えた。固体の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３ｇ）を少しずつ加え、反応物を内温４０℃に終夜加熱した。周囲温度に冷却した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液の溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウムの溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｄｑ，），  ５．１６  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，１Ｈ），  ３．９４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４７】
＜実施例４Ｉ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
オーブン乾燥した２５０ｍＬの３ツ口フラスコに、実施例４Ｈ（３．１１ｇ）及び実施例４Ｇ（５．０ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封し、アルゴンスイープで１５分間パージした。トルエン（３０ｍＬ）を加え、溶解した時点でフラスコを氷浴中で内温５℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、この時点でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．７８ｇ）を加えた。３０分後、冷却浴を除去し、フラスコを周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をヘプタンで平衡化しておいたシリカゲルを充填した４００ｍＬのブフナー漏斗上に装填した。シリカゲルプラグを１：３酢酸エチル／ヘプタンの混合物（６００ｍＬ）で溶出し、これを濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド  −ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０６−４．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９７  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｑ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
＜実施例４Ｊ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（１Ｓ）−５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート＞
１００ｍＬの丸底フラスコに実施例４Ｉ（３．５８ｇ）を入れ、セプタムで密封し、窒素ガスで１０分間パージした。テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を、続いて酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。撹拌均一溶液を氷浴中で内温５℃に冷却し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液（４．７５ｍＬ、１Ｍ）を滴下添加した。１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６３  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄｄｔ，  ３Ｈ），  ４．７３  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｑ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
＜実施例４Ｋ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（アリルオキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
オーブン乾燥した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに実施例４Ｊ（３．１３ｇ）を入れ、磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴン流で１０分間パージした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１９ｍＬ）を加え、物質を周囲温度で撹拌しながら溶解させた。炭酸セシウム（５．１９ｇ）を加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。塩化リチウムの１Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９７−６．９１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （七重線，  １Ｈ），  ４．４６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
＜実施例４Ｌ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
オーブン乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例４Ｋ（２．２３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１８ｇ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．９４６ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴン流で１５分間パージした。アルゴンで３０分間表面下をスパージすることにより脱気したテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）との混合物をカニューレにより加えた。反応物を周囲温度で４０時間撹拌し、この時点でアンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（０．１８１ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８−６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．４８−４．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄｄｄ，１Ｈ），  ３．５６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
＜実施例４Ｍ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例４Ｌ（１．８１ｇ）及び磁気撹拌子を入れた。ジクロロメタン（１６ｍＬ）を加え、混合物を撹拌して溶解した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６６０ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６７３ｇ）を順次加えた。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、エチレンジアミン（０．０７９ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。１．０Ｍリン酸二水素ナトリウムＮａＨ２ＰＯ４の溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  ４Ｈ），  ７．４４−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．１１−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，１Ｈ），  ５．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６１−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
＜実施例４Ｎ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
オーブン乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例４Ｍ（２．１７ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、次いでゴム製セプタムで密封した。フラスコを窒素ガススイープで１０分間パージした。ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（８ｍＬ）を順次加えた。反応物を周囲温度で６０時間及び３０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。反応物を周囲温度に加温し、水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）で更に希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩化リチウムの０．５Ｍ水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ    ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３−７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．７，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２９．０  Ｈｚ，  ８Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
＜実施例４Ｏ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｃ反応器に炭素担持パラジウム（０．５５ｇ、５重量％パラジウム、含水）を入れた。実施例４Ｎのテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下２５℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンでグラジエント溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．０４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８−６．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５３−２．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
＜実施例４Ｐ＞
＜１，４−ジオキサン−２−カルボキサミド＞
１Ｌのナスフラスコ中で、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（１１．０ｇ）を３℃に冷却し、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１６ｇ）を一度に加えた。混合物を５分間冷却撹拌し、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴中で１５分間冷却し、濃水酸化アンモニウム（１６ｍＬ）を加え、反応物を１時間撹拌した。冷却浴を除去し、反応物を更に１時間撹拌した。混合物を濃縮し、高真空下に終夜放置した。物質を酢酸エチル１５０ｍＬ及び６Ｎ  ＨＣｌ水溶液４０ｍＬに溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチル４×２００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
【０２５５】
＜実施例４Ｑ＞
＜メチル１，４−ジオキサン−２−カルボイミデート＞
実施例４Ｐ（１２．０ｇ）をジクロロメタン（２２５ｍＬ）に加え、混合物を氷水浴を使用して１５分間冷却した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１２．０ｇ）を一度に加えた。反応物を終夜室温にした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２４０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１８０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
【０２５６】
＜実施例４Ｒ＞
＜１，４−ジオキサン−２−カルボキシイミドアミド、塩酸塩＞
実施例４Ｑ（７．８ｇ）をメタノール（１１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴を使用して１５分間冷却した。アンモニウム塩酸塩（４．５ｇ）を加えた。反応物を５分間冷却撹拌し、室温で３０分間撹拌し、最後に７０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で４５分間撹拌し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
実施例４Ｓ
（４−（ジメトキシメチル）−２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン
実施例４Ｒ（４．６ｇ）のエタノール（１１５ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５．４ｇ）及びナトリウムエトキシド（２１重量％、２１ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを溶出液としてヘプタン中１５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０２５８】
＜実施例４Ｔ＞
＜（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例４Ｓ（２．４ｇ）の１，４−ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌ（１：１、８０ｍＬ）中混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、濃水酸化ナトリウム（４．５ｍＬ）を加えてｐＨを８に調節した。水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  １Ｈ）．
【０２５９】
＜実施例４Ｕ＞
＜（２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート＞
ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の実施例４Ｔ（６５ｍｇ）にトリエチルアミン（６０μＬ）を加え、混合物を氷水浴中で１５分間冷却した。メタンスルホニルクロリド（３３μＬ）を滴下添加した。反応混合物を５分間冷却撹拌し、室温で２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタンで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに使用した。
【０２６０】
＜実施例４Ｖ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例４Ｕ（５９ｍｇ）に、実施例４Ｏ（１２０ｍｇ）を、続いて炭酸セシウム（１０３ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。粗混合物を３０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中１０〜８０％アセトニトリルを使用する２５０×５０ｍｍ  Ｌｕｎａ（商標）カラムを用いるＲｅｖｅｌｅｒｉｓ分取ＬＣ上でのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
＜実施例４Ｗ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
ジクロロメタン（７００μＬ）中の実施例４Ｖ（６８ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（７００μＬ）を加えた。反応物を５時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジメチルホルムアミド１ｍＬ及び水０．５ｍＬに溶解し、３０分かけて０．１％ＴＦＡ水溶液中５〜７５％アセトニトリルを使用するＬｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム上での分取液体クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．００  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９８−３．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
［実施例５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２６３】
＜実施例５Ａ＞
＜２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−５−ブロモピリジン＞
（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（２．４ｇ）のジメチルスルホキシド（２４ｍＬ）中溶液に、窒素流下２０℃で５−ブロモ−２−クロロピリジン（３．９１ｇ）及び水素化ナトリウム（０．８１ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下６０℃で１０時間撹拌した。反応物を２５℃で水（４０ｍＬ）にて希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ）  ４．３８−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２６４】
＜実施例５Ｂ＞
＜（６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸＞
実施例５Ａ（４ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、窒素流下２０℃で酢酸カリウム（２．５８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２．１５ｇ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）（５ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６−３．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６２−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６５】
＜実施例５Ｃ＞
＜２−（６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸＞
２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（０．８１ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中溶液に、２０℃で重炭酸ナトリウム（０．８５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ）及び実施例５Ｂ（８．１ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、２０℃にまで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ｐｐｍ  ８．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３６−３．３８  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０２６６】
＜実施例５Ｄ＞
＜メチル２−（６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート＞
実施例５Ｃ（２．８ｇ）のメタノール（８４ｍＬ）中溶液に、２０℃でＨ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌し、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ    （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．９４−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  １Ｈ）．
【０２６７】
＜実施例５Ｅ＞
＜（Ｒ）−（２−（６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例５Ｄ（１．８ｇ）のジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）／メタノール（２７ｍＬ）／水（２．７ｍＬ）中溶液に、窒素流下０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で１０時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：１３で溶出）により精製して、２種の鏡像異性体の混合物を得た。鏡像異性体混合物をＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ装置（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×内径３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％水酸化アンモニウム）、グラジエント：Ｂ％＝４５％、流速：８５ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、システム背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：２０分、注入量：１回の注入当たり２５ｍｇ）上で分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄｔｄ，  １Ｈ），  ３．９４−３．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２６８】
＜実施例５Ｆ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
４ｍＬのバイアル中の実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、実施例５Ｅ（３０ｍｇ）及びＰｈ３Ｐ（３８．９ｍｇ）の混合物を窒素ガスで２０分間パージした。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。懸濁液を２分間撹拌し、２分間超音波処理した。トルエン（１ｍＬ）を加えた。混合物を３分間撹拌し、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２９．８ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜加熱し、冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラムに装填し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出して、表題化合物を得た。
【０２６９】
＜実施例５Ｇ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中の実施例５Ｆ（４８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン／水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を５ｍＭ酢酸アンモニウム中４０〜７０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ  ＨＰ１２５システム（カラム：Ｌｕｎａ（商標）１０μｍ  Ｃ１８（２）  １００Å、２５０×５０ｍｍ）上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３０−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４９−４．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０２−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７−２．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｄ，  ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３６．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７０】
［実施例６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２７１】
＜実施例６Ａ＞
＜（Ｓ）−（２−（６−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例５Ｄ（１．８ｇ）のジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）／メタノール（２７ｍＬ）／水（２．７ｍＬ）中溶液に、窒素流下０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下２５℃で１０時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：１３で溶出）により精製して、２種の鏡像異性体の混合物を得た。鏡像異性体混合物をＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ装置（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×内径３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは酢酸エチル（０．１％水酸化アンモニウム）、グラジエント：Ｂ％＝４５％、流速：８５ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、システム背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：２０分、注入量：１回の注入当たり２５ｍｇ）上で分離して、表題化合物を得た。表題化合物の立体化学は任意に割り当てた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ９．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｄｔｄ，  １Ｈ），  ３．９５−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６１−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２７２】
＜実施例６Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例６Ａで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。
【０２７３】
＜実施例６Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例６Ｂで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｐ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｄｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ７Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｄ，  ６Ｈ）．
【０２７４】
［実施例７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２７５】
＜実施例７Ａ＞
＜（Ｓ）−２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例２Ａにて（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールを（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  １２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７６】
＜実施例７Ｂ＞
＜（Ｓ）−（２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ｂにて実施例７Ａを実施例２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．７６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４０  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
＜実施例７Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｚ（５０ｍｇ）、実施例７Ｂ（３７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４９ｍｇ）をトルエン（０．３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）に溶解した。（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３２ｍｇ）を加え、溶液を撹拌し、５０℃で９０分間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
＜実施例７Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｃ（６６ｍｇ）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ）を加え、溶液を終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。物質をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。溶液を最少量の１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で４０分かけて水（１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む。）中３０〜１００％アセトニトリルを使用する逆相により精製した。生成物画分をプールし、凍結し、凍結乾燥機上に置いた。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ）  ４．４８−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）  ２．３６  （ｍ，  ４Ｈ）  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
［実施例８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２８０】
＜実施例８Ａ＞
＜（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート＞
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．８ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４３ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を１５分間撹拌した。（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（４１０ｍｇ）を加え、反応物を室温に終夜加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８２−３．３６  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．７８−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８１】
＜実施例８Ｂ＞
＜（Ｓ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン＞
実施例８Ａ（９０ｍｇ）のジクロロメタン（５００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２６０μＬ）を加え、反応物を２時間静置した。反応物を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０２８２】
＜実施例８Ｃ＞
＜（Ｓ）−（２−（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例８Ｂ（８９ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９０μＬ）のアセトニトリル（５４０μＬ）中溶液を８０℃で２．５時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０〜８０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７４−３．３７  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．３０−３．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２８３】
＜実施例８Ｄ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、実施例８Ｃ（２５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９２−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．０３−４．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８０−４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３−４．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．３５  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．２９−３．１７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８４】
＜実施例８Ｅ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例８Ｄ（４４ｍｇ）のジクロロメタン（１９０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１９０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０１−４．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９−４．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３−３．３６  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３０−３．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．９８−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８６−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８５】
［実施例９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２８６】
＜実施例９Ａ＞
＜フェニル（ビニル）セラン＞
１，２−ジフェニルジセラン（７ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液に、０℃で臭化ビニルマグネシウム（４９．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を２５分かけて加え、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水浴で冷却しながら水でゆっくり希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ７．５７−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９１−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６０−５．５０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８７】
＜実施例９Ｂ＞
＜（ビニルセレノニル）ベンゼン＞
実施例９Ａ（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、リン酸二カリウム（３．４ｇ）及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（８．１ｇ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．０１−７．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８−６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８−４１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２８８】
＜実施例９Ｃ＞
＜２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例１４Ｇ（４８０ｍｇ）のジクロロメタン（６．１ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（６６ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例９Ｂ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜７５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５１−７．３８  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４７−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２８９】
＜実施例９Ｄ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例９Ｃ（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）及びメタノール（１．１ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（５００ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、鏡像異性体の混合物（１６０ｍｇ）を得た。混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μ）を使用するキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を高い鏡像体過剰率（＞９５％）で得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用する表題化合物の分析的ＳＦＣ（１０分かけて５〜５０％メタノール）により、４．４３分の保持時間を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．    ［α］Ｄ  ＝  −７°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２９０】
＜実施例９Ｅ＞
実施例９Ｄにて記載したＳＦＣ分離から表題化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを使用する表題化合物の分析的ＳＦＣ（１０分かけて５〜５０％メタノール）により、４．９３分の保持時間を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９−３．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．７８−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．１６  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０２９１】
＜実施例９Ｆ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例９Ｄ（３０ｍｇ）及び実施例１Ｚ（２６ｍｇ）をトルエン／テトラヒドロフランと３回共沸させた。残渣をトルエン（８０μＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（８０μＬ）及びトリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１７ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃に７時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
＜実施例９Ｇ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例９Ｆ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、粗製物質を得た。粗製物質をジクロロメタン中１０〜２５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４  −  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６  −  ６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５９  −  ４．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１  −  ３．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４２  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．６７  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  −２．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．０６  −  １．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７９  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  交換可能なＣＯ２Ｈが認められない．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９３】
［実施例１０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２９４】
＜実施例１０Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（１６０ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ）を加えた。メタンスルホニルクロリド（０．１１６ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温に加温した。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。物質をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中で１５分間予め撹拌しておいたｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ）及び水素化ナトリウム（６０％、７１．５ｍｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。物質を更には精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  １Ｈ），  ３．８１４−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２９５】
＜実施例１０Ｂ＞
＜（Ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピペリジン＞
実施例１０Ａ（４４８ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、物質を精製せずにトリフルオロ酢酸塩として次のステップに使用した。
【０２９６】
＜実施例１０Ｃ＞
＜（Ｒ）−（２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１７０ｍｇ）、実施例１０Ｂ（４６９ｍｇ）及びトリエチルアミン（５９５ｍｇ）をアセトニトリル（６．５ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃に４時間加熱した。溶液を冷却し、真空下で濃縮し、ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
＜実施例１０Ｄ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例１０Ｃを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
＜実施例１０Ｅ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例１０Ｄを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９−６．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｍ  ２Ｈ），  ３．６５−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０−２．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
［実施例１１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３００】
＜実施例１１Ａ＞
＜１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボニトリル＞
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（２ｇ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２．４５ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５３ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
＜実施例１１Ｂ＞
＜１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシイミドアミド＞
トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液（１５．３７ｍＬ）を、０℃で塩化アンモニウム（１．６４５ｇ）のトルエン（３８．０ｍＬ）中磁気撹拌懸濁液にゆっくり加えた。添加後、氷水浴を除去し、ガス発生が止むまで混合物を室温で２時間撹拌した。実施例１１Ａ（３．８５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）溶液として加え、混合物を窒素下８０℃で１２時間撹拌し、氷水浴で冷却し、メタノール１００ｍＬで注意深くクエンチし、室温で２時間撹拌した。物質を濾過により除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
＜実施例１１Ｃ＞
＜２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン＞
実施例１１Ｂ（４．１２ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５．８９ｇ）をエタノール（２４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（３３．１ｇ）の２１％エタノール溶液を加え、これは反応物を穏やかに加温した。混合物を８０℃で１５時間加熱し、室温に再度冷却した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。混合物を２５０ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
＜実施例１１Ｄ＞
＜（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）メタノール＞
実施例１１Ｃ（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ中撹拌混合物に、１モル濃度のテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド９６ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
＜実施例１１Ｅ＞
＜（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネート＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ）のジクロロメタン１０ｍＬ中混合物を０℃で撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）を滴下添加した。添加が完結した時点で、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ４．２４−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６７−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３０５】
＜実施例１１Ｆ＞
＜（Ｓ）−２−（１−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン＞
実施例１１Ｄ（４００ｍｇ）及び実施例１１Ｅ（６５９ｍｇ）のアセトニトリル１６ｍＬ中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（８１ｍｇ、鉱油中６０％）をゆっくり加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
＜実施例１１Ｇ＞
＜（Ｓ）−２−（１−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド＞
実施例１１Ｆ（４８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中撹拌混合物に、６モル濃度のＨＣｌ水溶液（８．５ｍＬ）を加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタンで５回に分けて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
＜実施例１１Ｈ＞
＜（Ｓ）−（２−（１−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
テトラヒドロフラン７ｍＬ中の実施例１１Ｇ（３１５ｍｇ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８２ｍｇ）を一度で加え、続いてメタノール２ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを注意深く加えることによりクエンチし、更に１５分間撹拌した。得られた混合物を水１５ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜８０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
＜実施例１１Ｉ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１１Ｈ（５４．５ｍｇ）、実施例１Ｚ（７５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５１．０ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。トルエン（１ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。撹拌混合物に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４２．７ｍｇ）を一度で加えた。バイアルをセプタムで密栓し、撹拌混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。撹拌を０℃で１０分間続け、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
＜実施例１１Ｊ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１１Ｉ（７７ｍｇ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリル２ｍＬ中に再度溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、７５ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡグラジエント、３０分グラジエント）により直接精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた物質を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンで処理し、分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を２相の間で分配した。有機層を除去し、水層をジクロロメタンで更に２回に分けて洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４１−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１６−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．８９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８７−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３１０】
［実施例１２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３１１】
＜実施例１２Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート＞
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１２３ｍｇ、５０％）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（８７３ｍｇ）を滴下添加した。混合物を周囲温度に加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を水及びジクロロメタンで希釈した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋。
【０３１２】
＜実施例１２Ｂ＞
＜（Ｓ）−３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート＞
実施例１２Ａ（１７８ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．４８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。アリコートをＬＣ／ＭＳにより分析し、これは完全に転換していることを示した。反応混合物を室温で濃縮し、ジクロロメタンと３回共蒸留して粗製の表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３９−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．７６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７１−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５４−３．４６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
＜実施例１２Ｃ＞
＜（Ｓ）−（２−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５０ｍｇ）、実施例１２Ｂ（９３ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物をマイクロ波中８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．６８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６３−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９４  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
＜実施例１２Ｄ＞
＜（Ｓ）−（２−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート＞
実施例１２Ｃ（０．０３ｇ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）をジクロロメタン（０．９０ｍＬ）に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（８．２７μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、室温で３０分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
＜実施例１２Ｅ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１２Ｄ（３３ｍｇ）、実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、炭酸セシウム（３６ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）をアルゴン雰囲気下で合わせた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液（５％）及びジクロロメタンを滴下添加した。相を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
＜実施例１２Ｆ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１２Ｅ（５１ｍｇ）をジクロロメタン（４７０μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４７０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１６  （ｂ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｂ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．１７  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．９５−２．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．３６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
［実施例１３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３１８】
＜実施例１３Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートの代わりに用いることにより、実施例１２Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋。
【０３１９】
＜実施例１３Ｂ＞
＜（Ｒ）−３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン２，２，２−トリフルオロアセテート＞
実施例１３Ａを実施例１２Ａの代わりに用いることにより、実施例１２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
＜実施例１３Ｃ＞
＜（（Ｒ）−（２−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１３Ｂを実施例１２Ｂの代わりに用いることにより、実施例１２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０１−２．９５  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
＜実施例１３Ｄ＞
＜（Ｒ）−（２−（３−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート＞
実施例１３Ｃを実施例１２Ｃの代わりに用いることにより、実施例１２Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
＜実施例１３Ｅ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１３Ｄを実施例１２Ｄの代わりに用いることにより、実施例１２Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
＜実施例１３Ｆ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１３Ｅ（３５ｍｇ）をジクロロメタン（３２５μＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３２５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を室温で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１７  （ｂ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｂ，  １Ｈ），  ４．９７−４．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．１６  （ｍ，  １６Ｈ），  ２．９４−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４−２．３２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
［実施例１４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３２５】
＜実施例１４Ａ＞
＜４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン＞
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３．８ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．５８ｇ）を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
＜実施例１４Ｂ＞
＜４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリミジン＞
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３０ｇ）及び実施例１４Ａ（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．５８ｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、生成物１１．８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
＜実施例１４Ｃ＞
＜４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン＞
実施例１４Ｂ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を加えた。混合物を水素（２５ｐｓｉ）下室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
＜実施例１４Ｄ＞
＜４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン＞
実施例１４Ｃ（１０ｇ）のアセトン（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
＜実施例１４Ｅ＞
＜（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール＞
実施例１４Ｄ（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
＜実施例１４Ｆ＞
＜２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アリルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
ＮａＨ（６０％油分散液、６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で実施例１４Ｅ（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた懸濁液を窒素下室温で１時間撹拌した。混合物に臭化アリル（４０６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
＜実施例１４Ｇ＞
＜３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）プロパン−１，２−ジオール＞
実施例１４Ｆ（３４０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＡＤ−Ｍｉｘ−アルファ（１．４ｇ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３回、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
＜実施例１４Ｈ＞
＜２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例１４Ｇ（４６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ジメトキシメタン（６７２ｍｇ）及びパラ−トルエンスルホン酸水和物（１６８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
＜実施例１４Ｉ＞
＜（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１４Ｈ（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（１２０ｍｇ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘプタン（３０ｍＬ）で摩砕して非極性物質を除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で摩砕した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
＜実施例１４Ｊ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｚ（５０ｍｇ）、実施例１４Ｉ（２８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５２．５ｍｇ）を含む４ｍＬのバイアルに、トルエン（５００μＬ）及びテトラヒドロフラン（５００μＬ）を、続いて（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３４．５ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで３分間パージし、５０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、カラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中３０％酢酸エチル（１Ｌ）で、続いてジクロロメタン中５％（メタノール中７Ｎアンモニア）（１Ｌ）で溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
＜実施例１４Ｋ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１４Ｊ（８９ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システム、Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、３５分で７０ｍＬ／分にて２０〜７５％ＢからＡのグラジエント）上に装填して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｔｔ，  ６Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｑ，  ３Ｈ），  ４．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  ３Ｈ），  ４．０７  （ｐ，  １Ｈ），  ３．９２−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７９−２．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｑｄ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｑｄ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
［実施例１５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３３７】
＜実施例１５Ａ＞
＜２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例１４Ｇ（７４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１０２ｍｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した。実施例９Ｂ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２回、２００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
＜実施例１５Ｂ＞
＜（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１５Ａ（４３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、メタノール（５ｍＬ）及びフッ化セシウム（０．６ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最初にヘプタン５０ｍＬで摩砕し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で摩砕した。合わせた酢酸エチル抽出物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中５％メタノール（５００ｍＬ）で溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
＜実施例１５Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１Ｚ（５０ｍｇ）、実施例１５Ｂ（２８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５２．５ｍｇ）を含む４ｍＬのバイアルに、トルエン（５００μＬ）及びテトラヒドロフラン（５００μＬ）を、続いて（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３４．５ｍｇ）を加えた。混合物をアルゴンで３分間パージし、５０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、カラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中３０％酢酸エチル（１Ｌ）で、続いてジクロロメタン中５％（メタノール中７Ｎアンモニア）（１Ｌ）で溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
＜実施例１５Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１５Ｃ（８２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システム、Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル、３５分で７０ｍＬ／分にて２０〜７５％ＢからＡのグラジエント）上に装填して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２０−７．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８８−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｄｄｄｄ，  ４Ｈ），  ２．９３−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｑｄ，  ２Ｈ），  １．２９−１．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
［実施例１６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３４２】
＜実施例１６Ａ＞
＜（Ｒ）−２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
ジメチルホルムアミド（６．３ｍＬ）に溶解した（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４１８ｍｇ）及び（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（７２４ｍｇ）に、炭酸セシウム（１．２４ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで８０℃で５時間撹拌した。反応混合物にアンモニウム塩酸塩水溶液（５ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ｎ−ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
＜実施例１６Ｂ＞
＜（Ｒ）−（６−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）メタノール＞
（６−クロロピラジン−２−イル）メタノール（５２．６ｍｇ）、実施例１６Ａ（１０６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８ホスファアダマンタン（２．９ｍｇ）及びリン酸三カリウム（１４１ｍｇ）の混合物をアルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（１．２５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波ユニット中６５℃で８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドにより濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
＜実施例１６Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、実施例１６Ｂ（１７．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５．９ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（１７ｍｇ）を入れ、混合物をアルゴンで１５分間パージした。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物中の物質を濾別し、有機相に酢酸エチルを加えた。有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（酢酸エチル中１０〜３５％エタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
＜実施例１６Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピラジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１６Ｃ（３５ｍｇ）のジクロロメタン（２５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（９９μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ）  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
［実施例１７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３４７】
＜実施例１７Ａ＞
＜４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１Ｅ（４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．８６ｇ）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（４．６８ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２００：１〜２０：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３４８】
＜実施例１７Ｂ＞
＜６−ブロモ−４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
−７８℃に冷却した実施例１７Ａ（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、６．０２ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。１，２−ジブロモテトラクロロエタン（３．１４ｇ）を３回に分けて１０分かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。混合物を−３０℃に加温し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム１０ｇ、０〜２０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−  ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
＜実施例１７Ｃ＞
＜４−（６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール＞
実施例１７Ｂ（４．３５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、１５℃でＡｌＣｌ３（３．８４ｇ）を３回に分けて５分かけて加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２４．０３ｍＬ）を５分かけて滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を５℃に加温し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
＜実施例１７Ｄ＞
＜（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン．＞
実施例１７Ｃを実施例１Ｉの代わりに用い、実施例１Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｐ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９−３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
＜実施例１７Ｅ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１７Ｄを実施例１Ｌの代わりに用い、実施例１Ｒにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３−６．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｄｑ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｐ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄｄｔ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．８３−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  １Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
＜実施例１７Ｆ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１７Ｅを実施例１Ｒの代わりに用い、実施例１Ｓにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄｄｄｄ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．０５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
＜実施例１７Ｇ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１７Ｆを実施例１Ｓの代わりに用い、実施例１Ｔにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７５−５．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１３−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｐ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
＜実施例１７Ｈ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート＞
実施例１７Ｇを実施例１Ｔの代わりに用い、実施例１Ｕにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｔ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９７−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
＜実施例１７Ｉ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｈを実施例１Ｕの代わりに用い、実施例１Ｖにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０３−５．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｄｑ，  １Ｈ），  ５．０９−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４−４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２３−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
＜実施例１７Ｊ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｉを実施例１Ｖの代わりに用い、実施例１Ｗにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄｄｄｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
＜実施例１７Ｋ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｊを実施例１Ｗの代わりに用い、実施例１Ｘにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
＜実施例１７Ｌ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｋを実施例１Ｘの代わりに用い、実施例１Ｙにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｔｔ，  １Ｈ），  ４．５１−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
＜実施例１７Ｍ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｌ（４００ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５．４ｍｇ）、１−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル（１６０ｍｇ）及び炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下ジオキサン／水（脱気、４ｍＬ／９ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
＜実施例１７Ｎ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｍを実施例１Ｙの代わりに用い、実施例１Ｚにて記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｑ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ２．５１−２．２５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１７  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｄ，  １Ｈ），  １．７４−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６１】
＜実施例１７Ｏ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１７Ｎ（２９ｍｇ）、実施例７Ｂ（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３０ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、固体の反応物と混合した。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
＜実施例１７Ｐ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１７Ｏ（４３ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８１  （ｄ，  １Ｈ），８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｂ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｂ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９−４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．４７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２０−２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８−１．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．０５  （ｍ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
［実施例１８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３６４】
＜実施例１８Ａ＞
＜６−ブロモ−４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１７Ｃ（４．１８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（４．１６ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で５分間撹拌した。１５℃に冷却した後、トリイソプロピルクロロシラン（２．８３ｍＬ）を加え、撹拌を周囲温度で２４時間続けた。混合物を真空で濃縮し、水（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エタノール（２０ｍＬ）から沈殿させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
＜実施例１８Ｂ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート＞
エタノール（３０ｍＬ）中の実施例１Ｐ（４．５ｇ）を１００ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（０．２２ｇ）に加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素（ガス）下３５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｄ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０３６６】
＜実施例１８Ｃ＞
＜２−メトキシベンズイミドアミド塩酸塩＞
機械撹拌機、窒素調節器への導入管を有するガス吹き込み口、バブラーへの導入管を有するガス吹き込み口アダプタ及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、乾燥した１２Ｌの５ツ口フラスコに、塩化アンモニウム（８６ｇ）を入れた。物質を窒素下無水トルエン（２Ｌ）と混合した。混合物を氷／メタノール浴中−１２．３℃に冷却した。混合物に、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（８００ｍＬ）をカニューレにより加えた。トリメチルアルミニウムを加えた時点で、混合物は直ちに発煙し始め、ガスが発生した。反応混合物の温度は添加の間に−０．４℃の高温にまで上昇し、添加は合計で約６０分掛かった。全てのトリメチルアルミニウムを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に２−メトキシベンゾニトリル（１０７ｇ）を液体として加えた（これは浴中約４５℃で融解した。）。２−メトキシベンゾニトリルを加えた時点で、反応混合物をＪ−ＫＥＭにより制御した加熱マントルを使用して９０℃で終夜加熱した。反応フラスコにｖｉｇｒｅｕｘ凝縮器を装備した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、主要なベースライン生成物を示した。反応混合物を氷／メタノール浴中−８．７℃に冷却し、冷却混合物にメタノール４Ｌを添加漏斗により滴下添加した。添加によりガスが発生し、発熱した。反応混合物の温度は７．９℃の高温にまで達し、添加は合計で約１時間掛かった。全てのメタノールを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をベンチトップフィルター上の濾紙に通して濾過した。集めた物質を追加のメタノール（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質を酢酸エチル５００ｍＬと混合した。混合物を３０分間超音波処理し、更に３０分間撹拌した。固形物を濾別し、更に酢酸エチルで洗浄した。集めた物質を１時間空気乾燥し、次いで高真空下で２時間乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．２３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
＜実施例１８Ｄ＞
＜４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン＞
機械撹拌機、還流冷却器中への窒素吹き込み口及びバブラーへの排気口、並びに内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、オーブン乾燥した５Ｌの３ツ口フラスコに、実施例１８Ｃ（１２６．９ｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１７７ｇ）を入れた。無水メタノール（１３６０ｍＬ）を加えた。混合物に、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２５７ｇ）を２０分かけて少しずつ加えた。添加の間、反応物の温度は１８．６℃から３５．７℃に上がった。発熱が止まった時点で、反応混合物を６５℃に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）と混合し、水（１Ｌ）を注意深く加えた。２相混合物を約３０分間超音波処理して全ての物質を溶解した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、４０％酢酸エチル／ヘプタンで平衡化しておいた３Ｌのブフナー漏斗中のシリカプラグ２．０Ｌ上に装填した。所望の生成物を４０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
＜実施例１８Ｅ＞
＜（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１８Ｄ（１４．７ｇ）のジオキサン中ＨＣｌ１１０ｍＬ（４Ｍ混合物）及び水１１０ｍＬ中混合物を５０℃で１４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、粉末のＮａＯＨ（１７．６０ｇ）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液混合物を使用してｐＨを８に調節した。水素化ホウ素ナトリウム（４．２７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬで注意深くクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール３０ｍＬ中で摩砕して、表題化合物の最初のクロップを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ヘプタン中５５〜１００％酢酸エチル、乾燥装填）上で精製して、表題化合物の２番目のクロップを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
＜実施例１８Ｆ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１８Ｂ（１４．７ｇ）、トリフェニルホスフィン（２７．４ｇ）、実施例１８Ｅ（２０ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを氷浴中で冷却した。固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（１８ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をヘプタン中１５％酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、振盪し、シリカゲル２００ｇに通して濾過した。濾液を濃縮し、２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２  ＭＰＬＣシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔｔ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
＜実施例１８Ｇ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート＞
実施例１８Ｆ（２４．４ｇ）の無水エタノール（２１０ｍＬ）中混合物に、ナトリウムエトキシド溶液（エタノール中２１％、０．７８ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸（０．２４ｍＬ）を加え、溶液を濃縮し、３０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｘ２  ＭＰＬＣシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  １Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９８  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１８  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
＜実施例１８Ｈ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１８Ａ（５．３ｇ）、実施例１８Ｇ（２６．４ｇ）及び炭酸セシウム（６．６２ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７５ｍＬ）中混合物を７０℃で７時間撹拌した。１０℃に冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２２０ｇ、０〜６０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−  ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｈ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５  （ｄｄ，  １８Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ０．１０  （ｄ，  ６Ｈ）．
【０３７２】
＜実施例１８Ｉ＞
＜（Ｒ）−２−（（６−ブロモ−５−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
１５℃に冷却した実施例１８Ｈ（９．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中溶液に、水３．７ｍＬに溶解した炭酸カリウム（０．０７７ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２２０ｇ、５〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
＜実施例１８Ｊ＞
＜（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート＞
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９ｇ）のメタノール３６ｍＬ中撹拌混合物に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液混合物４２ｍＬをゆっくり加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物２２５ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％の２：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製して表題化合物を得、固化する前にこれを素早く次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｔｔｄ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９７−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７３−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
＜実施例１８Ｋ＞
＜（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート＞
実施例１８Ｊ（６．３ｇ）のジクロロメタン１２８ｍＬ中撹拌混合物に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（９．１０ｇ）を一度で加えた。混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｍＬ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．７６−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２−６．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  ４Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３７５】
＜実施例１８Ｌ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１８Ｉ（７．３ｇ）、実施例１８Ｋ（４．５５ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．９６ｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．６ｇ）を反応フラスコ中共に加え、窒素で１０分間フラッシュした。脱気したてのトルエン（６０ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。混合物をＴｅｌｏｓ  Ｂｕｌｋ  Ｓｏｒｂｅｎｔ上で濃縮し、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ  ３３０ｇ及び１２０Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム、０〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により２回精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
＜実施例１８Ｍ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（（トシルオキシ）メチル）プロピル）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
５℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例１８Ｌ（２．２４ｇ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３ｍＬ）で２０分間処理した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム８０ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
＜実施例１８Ｎ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１８Ｍ（２．０ｇ）及び炭酸セシウム（２．３５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物を周囲温度で２時間撹拌した。５℃に冷却した後、反応混合物を水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム４０ｇ、０〜７０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−  ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５−６．８７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．０５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ９Ｈ），  ３．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
＜実施例１８Ｏ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１８Ｎ（８５６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ギ酸（２．２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３０ｍＬ）及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム２５ｇ、０〜１００％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
＜実施例１８Ｐ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１８Ｏを実施例１Ｗの代わりに用い、実施例１Ｘにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
＜実施例１８Ｑ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例１８Ｐを実施例１Ｙの代わりに用い、実施例１Ｙにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
＜実施例１８Ｒ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
ＮｉＣｌ２ジメトキシエタン付加物（１．１０７ｍｇ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（１．３５ｍｇ）及びジメトキシエタン（０．５ｍＬ）を入れた乾燥マイクロ波バイアルを使用して、プレ触媒ストック溶液を調製し、溶液を５分間超音波処理した。真空下７０℃で２４時間乾燥させ、グローブボックス中で貯蔵した乾燥５ｍＬマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例１８Ｑ（５０ｍｇ）、（Ｓ）−２−ブロモメチル）−１，４−ジオキサン（４０ｍｇ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）（５．６５ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（８ｍｇ）を加えた。乾燥ジメトキシエタン（窒素で脱気した０．５ｍＬ）及びトリス（トリメチルシリル）シラン（２０μＬ）を加え、プレ触媒ストック溶液（０．５ｍＬ）をバイアル中にシリンジで移し、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌しながら青色光（３４Ｗ  Ｂｌｕｅ  ＬＥＤ  ＫＥＳＳＩＬ  Ｌｉｇｈｔ、ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ  Ｂｏｘ）に曝露した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物及び対応するデス−ブロモ類似体の混合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
＜実施例１８Ｓ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１８Ｒ（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．１％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １３．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓｂ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
［実施例１９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３８４】
＜実施例１９Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
（Ｓ）−２−ブロモメチル）−１，４−ジオキサンを（Ｒ）−２−ブロモメチル）−１，４−ジオキサンで置き換えることにより、実施例１８Ｒに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
＜実施例１９Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１８Ｒを実施例１９Ａで置き換えることにより、実施例１８Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４２−３．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５．−２．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
［実施例２０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３８７】
＜実施例２０Ａ＞
＜（Ｒ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール＞
（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール、トリフルオロ酢酸（２１０ｍｇ）、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８００μＬ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中溶液を８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８５−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３−４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３８８】
＜実施例２０Ｂ＞
＜（Ｒ）−２−（（アリルオキシ）メチル）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン＞
実施例２０Ａ（２００ｍｇ）及び３−ブロモプロパ−１−エン（１００μＬ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、６０％油分散液）を加え、発泡がおさまった後、反応物を４０℃に加温した。４時間後、反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９７−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５３−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３８９】
＜実施例２０Ｃ＞
＜３−（（（Ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メトキシ）プロパン−１，２−ジオール＞
実施例２０Ｂ（１９０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＡＤ−Ｍｉｘアルファ（１．１ｇ）を加え、反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を固体の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３９０】
＜実施例２０Ｄ＞
＜（２Ｒ）−２−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン＞
実施例２０Ｃ（２１０ｍｇ）のジクロロメタン（３．３ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（３６ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例９Ｂ（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）中溶液を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−３．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．３５  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．３０−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０９  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０３９１】
＜実施例２０Ｅ＞
＜（２−（（２Ｒ）−２−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２０Ｄ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８６０μＬ）及びメタノール（４３０μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（２００ｍｇ）を加え、反応物を５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を超音波処理しながら酢酸エチルに溶解し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４５−５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１−４．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．３６  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６４  （ｍ，  １Ｈ）．
【０３９２】
＜実施例２０Ｆ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中の実施例２０Ｅ（４２ｍｇ）、実施例１Ｚ（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４，  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０６−５．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０４−４．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７９−４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．３６  （ｍ，  １４  Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．５７  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．４４−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９３】
＜実施例２０Ｇ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−｛［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］メチル｝モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例２０Ｆ（４１ｍｇ）のジクロロメタン（１９０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１９０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８３−６．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３−４．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５４−４．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．２２  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．００−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９３  （ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
［実施例２１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３９５】
＜実施例２１Ａ＞
＜（Ｒ）−２−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例２Ａにて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  １２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３９６】
＜実施例２１Ｂ＞
＜（Ｒ）−（２−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ｂにて実施例２１Ａを実施例２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
＜実施例２１Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例２１Ｂを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
＜実施例２１Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例２１Ｃを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
［実施例２２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４００】
＜実施例２２Ａ＞
＜（Ｓ）−２−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例２Ａにて３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの代わりに、（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールを（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｔ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  １２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０１】
＜実施例２２Ｂ＞
＜（Ｓ）−（２−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ｂにて実施例２２Ａを実施例２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
＜実施例２２Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例２２Ｂを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
＜実施例２２Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例２２Ｃを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．３１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
［実施例２３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［４−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４０５】
＜実施例２３Ａ＞
＜（Ｒ）−（４−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）メタノール＞
（４−クロロピリミジン−２−イル）メタノール（３６．６ｍｇ）、実施例１６Ａ（７０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２ｍｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８ホスファアダマンタン（１．９ｍｇ）及びリン酸三カリウム（９３ｍｇ）の混合物をアルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（０．８７ｍＬ）及び水（０．２２ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中６５℃で８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドにより濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
＜実施例２３Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１Ｚ（３５ｍｇ）、実施例２３Ａ（１５．７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（１４．９ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１１．３ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（７．５ｍｇ）を加え、撹拌を周囲温度で２８時間続けた。反応混合物に、トリフェニルホスフィン（１１．３ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（７．５ｍｇ）を加え、撹拌を周囲温度で１７時間続けた。反応混合物中の物質を濾別し、有機相にジクロロメタンを加えた。物質をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により脱水し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
＜実施例２３Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［４−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例２３Ｂ（３８ｍｇ）のジクロロメタン（２７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２６８μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ）  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），２．５５−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
［実施例２４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４０９】
＜実施例２４Ａ＞
＜（Ｓ）−２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（９１ｍｇ）、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、８０℃に３時間加熱した。水素化ナトリウム（１１１ｍｇ、５０％）を室温で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
＜実施例２４Ｂ＞
＜（Ｓ）−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２４Ａ（６６．５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３９ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜５０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
＜実施例２４Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例２４Ｂ（４２ｍｇ）、実施例１Ｚ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２１ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）及びトルエン（０．２ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、固体の反応物質に加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
＜実施例２４Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例２４Ｃ（７０ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２５℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５％〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｂ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｂ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
［実施例２５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４１４】
＜実施例２５Ａ＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールを（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、実施例２４Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
＜実施例２５Ｂ＞
＜（Ｒ）−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２５Ａを実施例２４Ａの代わりに用いることにより、実施例２４Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
＜実施例２５Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例２５Ｂを実施例２４Ｂの代わりに用いることにより、実施例２４Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
＜実施例２５Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例２５Ｃ（６７ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２５℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水で希釈し、凍結乾燥した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｂ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｂ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．４２  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
［実施例２６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４１９】
＜実施例２６Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート＞
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１５１ｍｇ）を、続いて（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ）を加えた。溶液を室温で終夜混合した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、物質を更には精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５１．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート）＋。
【０４２０】
＜実施例２６Ｂ＞
＜１−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）スルホニル）ピペラジン＞
実施例１０Ｂにて実施例２６Ａを実施例１０Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。物質をトリフルオロ酢酸塩として単離し、更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４２１】
＜実施例２６Ｃ＞
＜（２−（４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例１０Ｃにて実施例２６Ｂを実施例１０Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１９  （ｍ，  ７Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
＜実施例２６Ｄ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例２６Ｃを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
＜実施例２６Ｅ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例２６Ｄを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３−６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７６−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４９−３．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｂｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
［実施例２７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４２５】
＜実施例２７Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着したマイクロ波バイアルに、実施例１８Ｑ（５０ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン（２０ｍｇ）、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（３ｍｇ）及びＣｓＣＯ３（４５ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間脱気した。脱気したてのジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中９０℃に９０分間加熱した。水（２ｍＬ）及びジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、有機層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離し、水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
＜実施例２７Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５，６−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１８Ｒを実施例２７Ａで置き換えることにより、実施例１８Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５．−２．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
［実施例２８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４２８】
＜実施例２８Ａ＞
＜（Ｓ）−８−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン＞
実施例３９Ｄ（１．７ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃で水素化ナトリウム（１．１ｇ、６０％油分散液）を加えた。１０分後、（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３．８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を反応物に加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌した。追加の２つの反応を上記の通りに行った。３つ全ての反応物を合わせた。反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：３で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．０３−３．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８５−３．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５−３．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０２−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７９−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０４２９】
＜実施例２８Ｂ＞
＜（Ｓ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサノン＞
実施例２８Ａ（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（５４ｍＬ、６Ｍ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。追加の２つの反応を上記の通りに行った。３つ全ての反応物を合わせた。合わせた混合物のｐＨを０℃で固体のＮａＯＨを加えることにより８に調節し、混合物を酢酸エチルで８回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．８９−３．２０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．７６−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９９−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３０】
＜実施例２８Ｃ＞
＜４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
ジイソプロピルアミン（１．８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素流下０℃でｎ−ブチルリチウム（７．３ｍＬ、１Ｍ）を加えた。５分後、実施例２８Ｂ（３ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下−７８℃で混合物に加え、反応物を２０℃に加温し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８６−３．３７  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．７０−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３１】
＜実施例２８Ｄ＞
＜２−（４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例２８Ｃ（３．４ｇ）の１，４−ジオキサン（１０２ｍＬ）中溶液に、窒素下２０℃で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．９ｇ）、酢酸カリウム（１．６ｇ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却した。追加の１個のバイアルを上記した通りにセットアップし、２つの混合物の両方を合わせた。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．４４  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．８５−３．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．４２−２．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９５−１．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３３−１．２０  （ｍ，  １５  Ｈ）．
【０４３２】
＜実施例２８Ｅ＞
＜（２−（４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８Ｄ（１．９ｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（０．６ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下１５℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０．０７５％トリフルオロ酢酸を含む水中アセトニトリル（１０分かけて１４〜１００％）で溶出するＮａｎｏ−ｍｉｃｒｏ  Ｋｒｏｍａｚｉｌ  Ｃ１８カラム（１００×３０ｍｍ、５μ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ２８１半分取ＨＰＬＣ上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．７９  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｑｄ，  １Ｈ），  １．９８−１．８１  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３３】
＜実施例２８Ｆ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８Ｅ（０．３５ｇ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、懸濁液を水素（１５ｐｓｉ）下２５℃で１６時間撹拌した。追加の１つの反応を上記の通りに行った。２つの反応物の両方を合わせた。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物質を、０．１％水酸化アンモニウムを含むイソプロパノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μ）を使用するＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ上でのキラルＳＦＣにより精製して、表題化合物を得た。５分で５〜４０％の０．０５％イソプロピルアミンを含むイソプロパノール及び流速４．０ｍＬ／分を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３（０．４６×１０ｃｍ、３μ）カラムを使用するＴｈａｒ分析的ＳＦＣ上での実施例２８Ｆの分析的ＳＦＣにより、１．３１分の保持時間を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．９８−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６９−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４３４】
＜実施例２８Ｇ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｓ）−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８ＦにおけるＳＦＣ分離から表題化合物を得た。５分で５〜４０％の０．０５％イソプロピルアミンを含むイソプロパノール及び流速４．０ｍＬ／分を用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−３（０．４６×１０ｃｍ、３μ）カラムを使用するＴｈａｒ分析的ＳＦＣ上での実施例２８Ｇの分析的ＳＦＣにより、１．０５分の保持時間を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．３６  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．１６−３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０４３５】
＜実施例２８Ｈ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例２８Ｆ（５０ｍｇ）、実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜９．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４３６】
＜実施例２８Ｉ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例２８Ｈ（５６ｍｇ）のジクロロメタン（２５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５−８．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．００−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．７４  （ｍ，  １２Ｈ），  １．６９−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３７】
［実施例２９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４３８】
＜実施例２９Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
真空下７０℃で２４時間乾燥させ、グローブボックス中で貯蔵した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例１７Ｌ（２００ｍｇ）、カリウムシクロブチルトリフルオロボレート（８０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ）、［Ｎｉ（ｄｔｂｂｐｙ）］Ｃｌ２（９ｍｇ）及びＩｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）（２５ｍｇ）を加えた。脱気したてのジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌しながら青色光（３４Ｗ  Ｂｌｕｅ  ＬＥＤ  ＫＥＳＳＩＬ  Ｌｉｇｈｔ、ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ  Ｂｏｘ）に曝露した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製し、引き続いてＳＦＣ（Ｖｉｒｉｄｉｓ  ＰＦＰ  ２５０×１９ｍｍ  ５μｍカラム、メタノール＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜５０％液体ＣＯ２グラジエント）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
＜実施例２９Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
Ｔｉｎｙｃｌａｖｅ鋼製反応器（Ｂｕｅｃｈｉ）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例２９Ａ（１６５ｍｇ）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（水を含む５０％含水、５０ｍｇ）を加えた。反応器を水素ガスで３回パージし、最初に５０ｐｓｉの圧力で水素下２４時間撹拌し、次いで１００ｐｓｉの圧力下で９６時間撹拌した。反応物をベントし、混合物を珪藻土を充填した濾過漏斗上で濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
＜実施例２９Ｃ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート＞
実施例９Ｄ（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、５℃の温度でトリエチルアミン（０．０６ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ）を加えた。反応物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、有機層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離し、水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
＜実施例２９Ｄ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例２９Ｂ（５７ｍｇ）及び実施例２９Ｃ（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ＣｓＣＯ３（６１．５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
＜実施例２９Ｅ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１８Ｒを実施例２９Ｄで置き換えることにより、実施例１８Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５．−２．４５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３−１．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
［実施例３０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４４４】
＜実施例３０Ａ＞
＜３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキセピン−６−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート＞
１，４−ジオキセパン−６−オン（３００ｍｇ）及びノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（９００ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、０℃で２−メチル−Ｎ−（トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホラニリデン）−プロパン−２−アミン（９３０ｍｇ）を滴下添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。追加の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つ全ての反応物を合わせ、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、石油エーテルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４４５】
＜実施例３０Ｂ＞
＜２−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，４−ジオキセピン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例３０Ａ（４００ｍｇ）のジメトキシエタン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８０ｍｇ）、酢酸カリウム（３００ｍｇ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体）（３７ｍｇ）及び（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）（２８ｍｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で１２時間撹拌した。他の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つ全ての反応物を合わせ、反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４４６】
＜実施例３０Ｃ＞
＜（２−（３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ジオキセピン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例３０Ｂ（６８０ｍｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（１４０ｍｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下１１０℃で１２時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：５〜１：３で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）．
【０４４７】
＜実施例３０Ｄ＞
＜（２−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
１０％Ｐｄ／Ｃ（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、実施例３０Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１５ｐｓｉのＨ２下２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル６０：４０〜４０：６０）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２３−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８７−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４４８】
＜実施例３０Ｅ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例３０Ｄ（３１ｍｇ）、実施例１Ｚ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４４９】
＜実施例３０Ｆ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，４−ジオキセパン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３０Ｅ（４５ｍｇ）のジクロロメタン（２３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２３０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７８−８．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６−７．０８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７−６．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７−４．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１−３．５３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０１−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．３７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．２５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５０】
［実施例３１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４５１】
＜実施例３１Ａ＞
＜（Ｒ）−（６−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
（６−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１０２ｍｇ）、実施例１６Ａ（２００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．７ｍｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８ホスファアダマンタン（５．５ｍｇ）及びリン酸三カリウム（２６５ｍｇ）の混合物をアルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及び水（０．６２ｍＬ）の溶液を脱気し、加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中６５℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液に酢酸エチル及び水を加えた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
＜実施例３１Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１Ｚ（３５ｍｇ）、実施例３１Ａ（１５．７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（１４．９ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２２．７ｍｇ）及びテトラメチルアゾジカルボキサミド（１４．９ｍｇ）を加え、撹拌を周囲温度で２１時間続けた。反応混合物中の物質を濾別し、有機相にジクロロメタンを加えた。物質をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機相を水及びブライン溶液で洗浄した。有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により脱水し、引き続いて真空中で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
＜実施例３１Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［６−（４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３１Ｂ（４４ｍｇ）のジクロロメタン（２７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３１０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により脱水し、真空中で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １９×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５％〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ）  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），２．５５−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
［実施例３２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４５５】
＜実施例３２Ａ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート＞
実施例１Ｐ（１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．２１０ｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下５０℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．７１−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４−６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１９−５．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４５６】
＜実施例３２Ｂ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例３２Ａ（８．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、６０％分散液）を加えた。１５分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）−トリメチルシラン（０．８１０ｇ）を混合物中に滴下添加した。反応物を窒素雰囲気下２５℃で１２時間撹拌した。追加の１つのバイアルを上記した通りにセットアップし、２つの混合物の両方を合わせた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９７−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２０−５．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９７−２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９−０．９４  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．１７−０．１６  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．０３−０．００  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４５７】
＜実施例３２Ｃ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート＞
実施例３２Ｂ（９ｇ）のエチルアルコール（２８０ｍＬ）中溶液に、窒素流下０℃でナトリウムエタノレート（６．３ｍｇ）を加えた。１５分後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６−４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９９  −  ０．９５  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．１７  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．０４−０．０１  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４５８】
＜実施例３２Ｄ＞
＜４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例１Ｅ（２５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｇ）及びＨＢＦ４・Ｅｔ２Ｏ（２９ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１５℃で１６時間撹拌した。別に反応を上記の通りに行い、２つの反応混合物を合わせた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル２００：１〜２０：１）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４５９】
＜実施例３２Ｅ＞
＜４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例３２Ｄ（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中懸濁液に、窒素下−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（３８．１ｍＬ、２Ｍ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨウ素（１９．４ｇ）を加え、反応混合物を同一温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下１５℃に１時間加温した。他の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つの反応物を合わせ、得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１００：１〜４０：１）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４６０】
＜実施例３２Ｆ＞
＜２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール＞
実施例３２Ｅ（７．５ｇ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化アルミニウム（６．０ｇ）を加え、６８℃で６時間加熱した。追加の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つの反応物を合わせ、得られた混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチした。混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１：１で３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝２０：１：１〜１０：１：１）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ６Ｈ）．
【０４６１】
＜実施例３２Ｇ＞
＜２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール＞
実施例３２Ｆ（２．３ｇ）及び２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ）の水（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（３ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３５ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃に２時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１〜１５：１）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １０．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７１−９．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｑｕｉｎ，  ２Ｈ）．
【０４６２】
＜実施例３２Ｈ＞
＜（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン＞
実施例３２Ｇ（６．６ｇ）及び実施例１Ｋ（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリフェニルホスフィン（８．１ｇ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（７．１ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９４：６で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  ４Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．７７  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８８−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６−５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８１−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９０−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７７  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４２−２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ６Ｈ），  １．８９−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４６３】
＜実施例３２Ｉ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例３２Ｈ（４．８ｇ）及び実施例３２Ｃ（３．３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中懸濁液に、窒素流下２５℃で炭酸セシウム（６．６ｇ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５で溶出）により精製して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４６４】
＜実施例３２Ｊ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例３２Ｉ（３．５ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃でギ酸（４．１ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。追加の３つのバイアルを上記した通りにセットアップし、４つ全ての反応混合物を合わせた。合わせた混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３〜９０：１０で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９４−５．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．１９−５．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５９−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８−３．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４５−２．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７  （ｓ，  １１Ｈ），  １．０２−０．８２  （ｍ，  １４  Ｈ），  ０．１０  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６５】
＜実施例３２Ｋ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例３２Ｊ（４．６ｇ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でパラ−トルエンスルホニルクロリド（２．６ｇ）を加え、反応物を２５℃で４０時間撹拌した。追加の１個のバイアルを上記した通りにセットアップした。２つの混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３〜９０：１０で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８２−５．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５−５．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１４  （ｑ，  １Ｈ），  ３．９４−３．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７８−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．２３  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．１５  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  １１Ｈ），  ０．１０  （ｄ，  ６Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４６６】
＜実施例３２Ｌ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例３２Ｋ（４．６ｇ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５．２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。添加後、反応物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。追加の１つのバイアルを上記した通りにセットアップした。２つの混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．８３−５．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２２−５．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．６７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．４９−２．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．００−１．８１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３３  （ｓ，  １０Ｈ），  ０．９９−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０４−０．０３  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４６７】
＜実施例３２Ｍ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例３２Ｌ（３．６ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸セシウム（５．６ｇ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。追加の１個のバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物の両方を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０３−５．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７９−５．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｑｄ，  １Ｈ），  ５．２８−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３−４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３７−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８７−２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１３  （ｓ，  １０Ｈ），  ０．０１−０．００  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０４６８】
＜実施例３２Ｎ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例３２Ｍ（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中脱気溶液に、窒素雰囲気下で１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６，（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｇ）を加え、反応物を３０℃で１８時間撹拌した。追加の１つのバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：６〜１００：１０で溶出）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。
【０４６９】
＜実施例３２Ｏ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例３２Ｎ（１．３ｇ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でトルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。追加の３つのバイアルを上記した通りにセットアップした。混合物を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７６−５．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０３−４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．４６−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ５Ｈ），  １．９０−１．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．００−０．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４７０】
＜実施例３２Ｐ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例３２Ｏ（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で１−メチルピペラジン（１６ｍＬ）を加え、反応物を５５℃で１２時間撹拌した。他の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つの反応混合物を合わせ、濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。
【０４７１】
＜実施例３２Ｑ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例３２Ｐ（２．１ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＣｌ（１．１ｍＬ、メタノール中１Ｍ）を加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。追加の２つのバイアルを上記した通りにセットアップした。３つの反応混合物を合わせ、０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．６６−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．８３−２．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６６−２．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４３−２．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１７−１．９９  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４７２】
＜実施例３２Ｒ＞
＜（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例９Ｃ（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でフッ化セシウム（２ｇ）及びメタノール（３ｍＬ）を加え、反応物を３日間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中３０％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中５％メタノール中７Ｎアンモニアで溶出する順相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７７−４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６６−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．４９−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８−１．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４７３】
＜実施例３２Ｓ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１３０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１３０μＬ）中の実施例３２Ｒ（４７ｍｇ）、実施例３２Ｑ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
【０４７４】
＜実施例３２Ｔ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３２Ｓ（４８ｍｇ）のジクロロメタン（２３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２３０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８５−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．１９  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９２−２．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−１．８３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．８０−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．１５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７５】
［実施例３３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４７６】
＜実施例３３Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１３０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１３０μＬ）中の実施例２８Ｆ（５２ｍｇ）、実施例３２Ｑ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４７７】
＜実施例３３Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３３Ａ（４６ｍｇ）のジクロロメタン（２１０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２１０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１８−５．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．３５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．３１−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４４  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．３６−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．６６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．６６−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７８】
［実施例３４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４７９】
＜実施例３４Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１３０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１３０μＬ）中の実施例４０Ａ（５２ｍｇ）、実施例３２Ｑ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜８．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４８０】
＜実施例３４Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３４Ａ（４７ｍｇ）のジクロロメタン（２１０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２１０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中１０〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．３５  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．６６  （ｍ，  １４  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８１】
［実施例３５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４８２】
＜実施例３５Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１３０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１３０μＬ）中の実施例４５Ａ（５２ｍｇ）、実施例３２Ｑ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４８３】
＜実施例３５Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３５Ａ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２３０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中１０〜９５％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４−５．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．３９  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３２−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８−２．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−１．６８  （ｍ，  １４  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８４】
［実施例３６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４８５】
＜実施例３６Ａ＞
＜（Ｓ）−Ｎ−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン＞
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３２５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２４６ｍｇ）を、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７５３ｍｇ）を加えた。溶液を１２０℃に６時間加熱し、冷却した。溶液を水（１５ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）に加えた。溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０％〜１０％メタノールのグラジエントを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋、３１９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８６】
＜実施例３６Ｂ＞
＜（Ｓ）−（２−（６−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ｂにて実施例３６Ａを実施例２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
＜実施例３６Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例３６Ｂを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
＜実施例３６Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例３６Ｃを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
［実施例３７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４９０】
＜実施例３７Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例２８Ｇ（３３ｍｇ）、実施例３２Ｑ（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１７ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４９１】
＜実施例３７Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３７Ａ（２１ｍｇ）のジクロロメタン（１００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８−４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．２１  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．０４−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｂｒ  ｓ，  ６Ｈ），  ２．３５−２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００−１．５８  （ｍ，  １２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９２】
［実施例３８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４９３】
＜実施例３８Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１３０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１３０μＬ）中の実施例４２Ａ（５２ｍｇ）、実施例３２Ｑ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜８．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０４９４】
＜実施例３８Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例３８Ａ（４９ｍｇ）のジクロロメタン（２２０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８６−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３３−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０−２．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．６５  （ｍ，  １４  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４２．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９５】
［実施例３９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４９６】
＜実施例３９Ａ＞
＜８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン＞
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（７７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３１−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７２−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４９７】
＜実施例３９Ｂ＞
＜８−（ブロモメチル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン＞
実施例３９Ａ（１０ｇ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１３．８５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１５．６８ｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．９９−３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．６４  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０４９８】
＜実施例３９Ｃ＞
＜（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルアセテート＞
実施例３９Ｂ（１０ｇ）及びヨウ化カリウム（０．６５６ｇ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物に、２５℃で酢酸カリウム（３８．８ｇ）を加えた。混合物を１３５℃で１６時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．６３  （ｍ，  ８Ｈ）．
【０４９９】
＜実施例３９Ｄ＞
＜（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール＞
実施例３９Ｃ（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（６．７８ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．９９−３．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６８−１．６３  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５００】
＜実施例３９Ｅ＞
＜（Ｒ）−８−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えることにより、実施例２８Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ４．０１−３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６５−３．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０３−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５０１】
＜実施例３９Ｆ＞
＜（Ｒ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサノン＞
実施例２８Ａを実施例３９Ｅで置き換えることにより、実施例２８Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ３．８９−３．２９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６７  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５０２】
＜実施例３９Ｇ＞
＜４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
実施例２８Ｂを実施例３９Ｆで置き換えることにより、実施例２８Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ５．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７−３．３２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．６８−２．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．７８  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５０３】
＜実施例３９Ｈ＞
＜２−（４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
実施例２８Ｃを実施例３９Ｇで置き換えることにより、実施例２８Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ６．４３  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ３．８４−３．３８  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．４２−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−１．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  １７Ｈ）．
【０５０４】
＜実施例３９Ｉ＞
＜（２−（４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８Ｄを実施例３９Ｈで置き換えることにより、実施例２８Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７−３．３９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．７８  （ｂｒ  ｄ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５０５】
＜実施例３９Ｊ＞
＜（２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８Ｅを実施例３９Ｉで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．３９  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．９８−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
＜実施例３９Ｋ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例３９Ｊで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。
【０５０７】
＜実施例３９Ｌ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例３９Ｋで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ８．７７−８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．９０−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．５２  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．０３−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７３−２．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．７８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．１６−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
［実施例４０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５０９】
＜実施例４０Ａ＞
＜（２−（（Ｓ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
ラセミ体の実施例３９ＩをＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ上でのＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×内径３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）、グラジエント：Ｂ％＝４５％、流速：８５ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、システム背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：２２分、注入量：１回の注入当たり２５ｍｇ）により分離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９２−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５１０】
＜実施例４０Ｂ＞
＜（２−（（Ｒ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例４０ＡにおけるＳＦＣ分離から表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．３７  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９０−２．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５１１】
＜実施例４０Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例４０Ａで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
＜実施例４０Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例４０Ｃで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８９−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．４４  （ｍ，  １５Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４４−２．２７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．９２  （ｍ，  １４Ｈ），  １．８８−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
［実施例４１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５１４】
＜実施例４１Ａ＞
＜（Ｒ）−Ｎ−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン＞
実施例３６Ａにて（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン塩酸塩を（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタンアミン塩酸塩の代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
＜実施例４１Ｂ＞
＜（Ｒ）−（２−（６−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２Ｂにて実施例４１Ａを実施例２Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
＜実施例４１Ｃ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例７Ｃにて実施例４１Ｂを実施例７Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
＜実施例４１Ｄ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［６−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例７Ｄにて実施例４１Ｃを実施例７Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５−７．０４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔｄ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
［実施例４２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５１９】
＜実施例４２Ａ＞
＜（２−（（Ｒ）−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
ラセミ体の実施例２８ＥをＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ上でのＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×内径３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％水酸化アンモニウム）、グラジエント：Ｂ％＝４５％、流速：８５ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、システム背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：２２分、注入量：１回の注入当たり２５ｍｇ）により分離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．３８  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９２−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５２０】
＜実施例４２Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例４２Ａで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。
【０５２１】
＜実施例４２Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例４２Ｂで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ８．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．５３  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｄｄ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
［実施例４３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５２３】
＜実施例４３Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
トルエン（１５０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０μＬ）中の実施例４０Ｂ（６３ｍｇ）、実施例１Ｚ（５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３２ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で２．５時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０５２４】
＜実施例４３Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例４３Ａ（４９ｍｇ）のジクロロメタン（３００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３００μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、残渣を得、これをジクロロメタン中１０〜２５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより更に精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７−８．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２７−６．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８４−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２１−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９１−４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０−４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．３９  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．３２−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８−２．３７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８５−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２５】
［実施例４４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５２６】
＜実施例４４Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例９Ｅ（７４ｍｇ）及び実施例１Ｚ（６５ｍｇ）をトルエン及びテトラヒドロフランと３回共沸させた。残渣をトルエン（２００μＬ）及びテトラヒドロフラン（２００μＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６３ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４１ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃に６時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０５２７】
＜実施例４４Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例４４Ａ（８５ｍｇ）のジクロロメタン（３９０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３９０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２−８．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１８−６．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１７−５．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９４−４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４８−３．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９７−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．２８  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．６６−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３−１．１８  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５２８】
［実施例４５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５２９】
＜実施例４５Ａ＞
＜（２−（（Ｓ）−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
ラセミ体の実施例２８ＥをＴｈａｒ  ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ上でのＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２５０×内径３０ｍｍ  ５μｍ、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはメタノール（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）、グラジエント：Ｂ％＝４５％、流速：８５ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、カラム温度：４０℃、システム背圧：１００ｂａｒ、サイクル時間：２２分、注入量：１回の注入当たり２５ｍｇ）により分離して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．３３  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．８８−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９−１．７９  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５３０】
＜実施例４５Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例４５Ａで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
＜実施例４５Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例４５Ｂで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７７−８．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２５−７．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２１−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｑ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．２９  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
［実施例４６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５３３】
＜実施例４６Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例２８Ｇで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３１．５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
＜実施例４６Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例４６Ａで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６−８．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．５１  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．５１−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５−２．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｄｄ，  ９Ｈ），  １．８５−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７３．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３５】
［実施例４７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５３６】
＜実施例４７Ａ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例２８Ｅを実施例３９Ｉで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。
【０５３７】
＜実施例４７Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５Ｅを実施例４７Ａで置き換えることにより、実施例５Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
＜実施例４７Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５Ｆを実施例４７Ｂで置き換えることにより、実施例５Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７３−３．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．０１−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７５−２．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｄ，  ９Ｈ），  １．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｑ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
［実施例４８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５４０】
＜実施例４８Ａ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例４０Ｂ（４３ｍｇ）及び実施例３２Ｐ（５０ｍｇ）をトルエン及びテトラヒドロフランと３回共沸させた。残渣をトルエン（１６０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１６０μＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３３ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０５４１】
＜実施例４８Ｂ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例４８Ａ（５９ｍｇ）のジクロロメタン（２７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２７０μＬ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を窒素気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解した。混合物をＬｕｎａ（登録商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４−６．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９３−４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５７−４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．３８  （ｍ，  １６Ｈ），  ３．３３−３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９３−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５８−２．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．８６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８１−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４２】
［実施例４９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５４３】
＜実施例４９Ａ＞
＜４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン＞
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５．００ｇ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（９．５１ｇ）を、続いてイミダゾール（４．７１ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１００ｇ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
＜実施例４９Ｂ＞
＜エチル４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート＞
撹拌子を装着した２５０ｍＬのフラスコに、実施例４９Ａ（４．００ｇ）、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３．８０ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７６４ｇ）及びリン酸カリウム（５．５４ｇ）を入れた。次いでフラスコを密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）を、続いて水（１３．７５ｍＬ）を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１００ｇ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
＜実施例４９Ｃ＞
＜（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール＞
実施例４９Ｂ（２．０８１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でリチウムジイソブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中０．２５Ｍ、６６．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えることにより０℃でクエンチした。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１００ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
＜実施例４９Ｄ＞
＜（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタノール＞
実施例４９Ｃ（２．０９５ｇ）及びテトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）を２５ｍＬのＨａｓｔ  Ｃ反応器中でＲａ−Ｎｉ２８００水スラリー（２．０ｇ）に加え、混合物を５０ｐｓｉの水素にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１００ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｔ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｄｄｄｄ，  ７Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．９６−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０４−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
＜実施例４９Ｅ＞
＜（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート＞
（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（１．５ｇ）及びピリジン（１．０７８ｍＬ）のジクロロメタン（５２．４ｍＬ）中撹拌混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。反応混合物をメタノール／氷冷浴を使用して−１０℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．７６ｇ）をジクロロメタン（７．４９ｍＬ）溶液として滴下添加した。撹拌を−１０℃で２分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ４．５１−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  １Ｈ）．
【０５４８】
＜実施例４９Ｆ＞
＜２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例４９Ｄ（２００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（２．９０ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化ナトリウム（２６．０ｍｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、氷浴で０℃に冷却した。実施例４９Ｅ（２７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．９７ｍＬ）中混合物を滴下添加した。撹拌を０℃で５分間続け、冷却浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５滴）を加えて水素化ナトリウムをクエンチした。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５２−７．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９−１．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０５−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
＜実施例４９Ｇ＞
＜（２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（（Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例４９Ｆ（１９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１２ｍＬ）中撹拌混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．０６ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｔ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｔｄ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔｔ，  １Ｈ），  １．９８−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｑｄ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
＜実施例４９Ｈ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１Ｚ（１２０ｍｇ）、実施例４９Ｇ（９６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（８２ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。トルエン（１．４８ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（６８．２ｍｇ）を固体で一度に加え、バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２５ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３５分かけて１〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
＜実施例４９Ｉ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例４９Ｈ（１０７ｍｇ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８  ２５０×５０ｍｍカラム、流速７０ｍＬ／分、３５分にわたる水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム中１０〜９５％アセトニトリルを使用する逆相分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５０１  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１７−４．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  −  ４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．１７  （ｍ，  １２Ｈ），  ２．９８−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７９−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．３２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１２−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  交換可能なＣＯ２Ｈが認められない．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
［実施例５０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５５３】
＜実施例５０Ａ＞
＜１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート＞
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（５．０ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１７７ｇ）及びトリエチルアミン（８．０９ｍＬ）のジクロロメタン１００ｍＬ中撹拌溶液に、０℃でパラ−トルエンスルホニルクロリド（６．６４ｇ）を一度で加えた。撹拌を０℃で５分間続け、冷却浴を除去し、混合物を４時間撹拌した後、これをシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
＜実施例５０Ｂ＞
＜（Ｓ）−８−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン＞
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（２．７１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中撹拌混合物に、水素化ナトリウム（０．５５ｇ）を一度で加えた。フラスコをセプタムで密栓し、１５分間撹拌した。実施例５０Ａ（２．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中溶液として加えた。混合物を４５℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えることによりクエンチした。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
＜実施例５０Ｃ＞
＜（Ｓ）−４−（（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサノン＞
実施例５０Ｂ（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中溶液に、ＨＣｌの６モル濃度水溶液３０ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１２５ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、水５０ｍＬで希釈した。水層をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
＜実施例５０Ｄ＞
＜（Ｓ）−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート＞
実施例５０Ｃ（１．３１ｇ）のテトラヒドロフラン３５ｍＬ中撹拌溶液に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン中２モル濃度溶液４．３ｍＬをゆっくり加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２．６７ｇ）のテトラヒドロフラン１８ｍＬ中溶液を２０分かけてゆっくり加えた。冷却浴からのドライアイスを除去して反応物を室温にゆっくり加温した。撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を０℃に再度冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えることによりクエンチした。混合物を２５０ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、水で希釈し、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン、次いで１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
＜実施例５０Ｅ＞
＜２−（４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン＞
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例５０Ｄ（１．２６０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１５４ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２５６ｇ）及び酢酸カリウム（０．６８６ｇ）を入れた。フラスコを密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
＜実施例５０Ｆ＞
＜２−（４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
撹拌子を装着した１００ｍＬのフラスコに、実施例１４Ａ（５２５ｍｇ）、実施例５０Ｅ（５５６ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ）及びリン酸カリウム（７２７ｍｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。ジオキサン（７．３ｍＬ）を、続いて水（１．８ｍＬ）を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した後、これを８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
＜実施例５０Ｇ＞
＜ｃｉｓ−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例５０Ｆ（６７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン２．５ｍＬに溶解し、ＲＳ１０高圧反応器上に装填した。炭素担持パラジウム（５％、１００ｍｇ、含水）を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を４５ｐｓｉの水素下１２００ＲＰＭにて４０℃で２４時間撹拌した。室温に再度冷却した後、得られた溶液をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、シス異性体及び先に溶出した異性体である表題化合物を得た。トランス異性体及び遅く溶出した異性体である実施例５０Ｈが溶出した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
＜実施例５０Ｈ＞
＜ｔｒａｎｓ−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン＞
実施例５０Ｇに記載した通りに表題化合物も得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
＜実施例５０Ｉ＞
＜ｃｉｓ−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例５０Ｇ（６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中撹拌混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１モル濃度溶液０．４ｍＬを加え、混合物を室温で１０分間撹拌した後、これをシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜８０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
＜実施例５０Ｊ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５０Ｉを実施例１１Ｈの代わりに用い、実施例１１Ｉにて記載した手順に従って実施例５０Ｊを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
＜実施例５０Ｋ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，４ｓ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５０Ｊを実施例１１Ｉの代わりに用い、実施例１１Ｊにて記載した手順に従って実施例５０Ｋを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７６−８．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｐ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．１５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．００−２．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．３４  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．８８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８２−１．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
［実施例５１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５６５】
＜実施例５１Ａ＞
＜ｔｒａｎｓ−４−（（（（Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール＞
実施例５０Ｈを実施例５０Ｇの代わりに用い、実施例５０Ｉにて記載した手順に従って実施例５１Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
＜実施例５１Ｂ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５１Ａを実施例１１Ｈの代わりに用い、実施例１１Ｉにて記載した手順に従って実施例５１Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
＜実施例５１Ｃ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−（｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５１Ｂを実施例１１Ｉの代わりに用い、実施例１１Ｊにて記載した手順に従って実施例５１Ｃを合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１９−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｐ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６−２．３５  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−１．９１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５−０．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
［実施例５２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５６９】
＜実施例５２Ａ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例１７Ｄを実施例１Ｌの代わりに、実施例３２Ｃを実施例１Ｑの代わりに用いることにより、実施例１Ｒにて記載した通りに表題化合物を調製した。
【０５７０】
＜実施例５２Ｂ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例５２Ａを実施例１Ｒの代わりに用い、実施例１Ｓにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１２．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７１】
＜実施例５２Ｃ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例５２Ｂを実施例１Ｓの代わりに用い、実施例１Ｔにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１８５．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５７２】
＜実施例５２Ｄ＞
＜（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート＞
実施例５２Ｃを実施例１Ｔの代わりに用い、実施例１Ｕにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７３】
＜実施例５２Ｅ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５２Ｄを実施例１Ｕの代わりに用い、実施例１Ｖにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８０．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５７４】
＜実施例５２Ｆ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５２Ｅを実施例１Ｖの代わりに用い、実施例１Ｗにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
＜実施例５２Ｇ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５２Ｆを実施例１Ｗの代わりに用い、実施例１Ｘにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
＜実施例５２Ｈ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５２Ｇを実施例１Ｘの代わりに用い、実施例１Ｙにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
＜実施例５２Ｉ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５２Ｈを実施例３２Ｐの代わりに用い、実施例３２Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
＜実施例５２Ｊ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ブロモ−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
グローブボックス中のマイクロ波バイアルに、実施例５２Ｉ（２００ｍｇ）及び実施例９Ｄ（１１６ｍｇ）を入れた。脱気したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）を加えた。別個のバイアル中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１５２ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２３１ｍｇ）を、脱気したテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を５分間撹拌した。溶液を合わせ、混合物を周囲温度で４時間撹拌し、５０℃で２０時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜２０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
＜実施例５２Ｋ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
マイクロ波バイアル中、実施例５２Ｊ（４５ｍｇ）及びジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）−イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を窒素で１０分間脱気した。トルエン（１ｍＬ、窒素で脱気した。）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ジシクロブチル亜鉛（０．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．２５モル濃度）を加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）シリカゲルカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
＜実施例５２Ｌ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１Ｒ，４ｒ）−４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例１８Ｒを実施例５２Ｋで置き換えることにより、実施例１８Ｓに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８  １５０×１９ｍｍ、５μｍカラム、水＋０．２％水酸化アンモニウム中５〜１００％アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウムのグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．２４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５−２．３０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−１．９３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１−１．２１  （ｍ，  ５Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
［実施例５３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５８２】
＜実施例５３Ａ＞
＜３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピコリン酸＞
２−（２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２４ｍｇ）、メチル６−クロロ−３−ヒドロキシピコリネート（４００ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１３９ｍｇ）を合わせ、アルゴンで５分間フラッシュした。１，４−ジオキサン（１１ｍＬ、アルゴンで脱気した。）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．２０ｍＬ、アルゴンで脱気した。）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタン（２回）で洗浄し、塩酸水溶液（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化した。水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層をＰＴＳ−カートリッジにより脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
＜実施例５３Ｂ＞
＜メチル３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピコリネート＞
実施例５３Ｂ（６００ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に加えた。硫酸（３．０ｍＬ）を注意深く滴下添加した。反応混合物をＣＥＭマイクロ波反応器中１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注意深く注ぎ入れた。水相をジクロロメタン（７回）で抽出した。有機層をＰＴＳ−カートリッジにより脱水した。精製をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
＜実施例５３Ｃ＞
＜メチル（Ｓ）−３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリネート＞
実施例５３Ｂ（１５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中で懸濁させた。（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で２日間撹拌した。追加の（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（２８４ｍｇ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、相を分離した。水層をジクロロメタン（３回）及び酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２３％メタノール）上で行い、続いて２番目の精製（４ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）を行った。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
＜実施例５３Ｄ＞
＜（Ｓ）−（３−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メタノール＞
実施例５３Ｃ（６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、氷浴により０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３８ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温しながら１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
＜実施例５３Ｅ＞
＜ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート＞
実施例５３Ｄ（２０ｍｇ）、実施例１Ｚ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。トルエン（０．７ｍＬ、アルゴンでフラッシュした。）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で行った。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
＜実施例５３Ｆ＞
＜（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［３−｛［（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸＞
実施例５３Ｅ（５７ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８  ３０×１５０ｍｍ  ５μｍカラム、水＋０．１％ＴＦＡ中５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡグラジエント）により精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ジメチルスルホキシド−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０４−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｂ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９５−４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
＜生物学的実施例＞
【０５８９】
＜ＭＣＬ−１に結合する例証的なＭＣＬ−１阻害剤＞
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用し、ＭＣＬ−１に結合する、実施例１〜１５１までの例証的なＭＣＬ−１阻害剤の能力を実証した。Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４２１６）から購入した。
【０５９０】
＜プローブ合成＞
＜試薬＞
全ての試薬は、別段に特定されていない限り、供給元から得られたまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びピペリジンを含めて、ペプチド合成試薬は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（ＡＢＩ）、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ又はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡから得た。
【０５９１】
予め充填された９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｒ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は、ＡＢＩ又はＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡから得た。
【０５９２】
ペプチド合成樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）及びＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから得た。
【０５９３】
単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）は、Ａｎａｓｐｅｃから得た。
【０５９４】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣから得た。
【０５９５】
チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）及びイソプロパノールは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから得た。
【０５９６】
マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量−スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ−ＰＲＯ  ＭＳ）上で記録した。
【０５９７】
エレクトロスプレー質量−スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）上にて、正及び負イオンモードの両方で記録した。
【０５９８】
＜固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のための一般的手順＞
２５０μｍｏｌ以下の予め充填されたＷａｎｇ樹脂／容器を用いて、ＡＢＩ  ４３３Ａペプチド合成器上で、２５０μｍｏｌスケールのＦａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを使用して、ペプチドを合成した。１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨを含み、蛍光体の付着の位置を除いて１ｍｍｏｌの標準的なＦｍｏｃ−アミノ酸を含有する予め充填されたカートリッジを、伝導率フィードバックモニタリングしながら使用した。標準的なカップリング条件下でカートリッジ中の１ｍｍｏｌの酢酸を使用し、Ｎ末端アセチル化を達成した。
【０５９９】
＜リジンから４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の除去＞
合成器からの樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、湿ったままにした。１５０ｍＬの９５：４：１のジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸を、樹脂床に通して３０分かけて流した。混合物は濃黄色になり、次いで淡黄色に色あせた。１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、該床に通して１５分かけて流した。樹脂を次いで、ＤＭＦで３回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は、第１級アミンに関する強いシグナルを示した。
【０６００】
＜６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）で標識化された樹脂＞
樹脂を１％のＤＩＥＡ／ＤＭＦ中の２当量の６−ＦＡＭ−ＮＨＳで処理し、周囲温度で終夜撹拌又は振盪した。完了時に、樹脂を排液し、ＤＭＦで３回、（１×ジクロロメタン及び１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥させることで、オレンジ樹脂が提供され、これはニンヒドリン試験によって陰性であった。
【０６０１】
＜樹脂結合ペプチドの切断及び脱保護のための一般的手順＞
３時間の間、周囲温度で、８０％のＴＦＡ、５％の水、５％のチオアニソール、５％のフェノール、２．５％のＴＩＳ及び２．５％のＥＤＴ（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）からなる開裂カクテル中にて振盪することによって、ペプチドを樹脂から切断した。濾過及びＴＦＡで２回濯ぐことによって、樹脂を除去した。ＴＦＡを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で沈殿させ、遠心分離によって回収し、エーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で２回洗浄し、乾燥させることで、粗ペプチドが得られた。
【０６０２】
＜ペプチドの精製のための一般的手順＞
１００Å孔サイズを有するＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（商標）Ｃ１８  １５μｍ粒子が充填された２つの２５×１００ｍｍセグメントを含有するラジアル圧縮カラム上にて、Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）を実行するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム上で、粗ペプチドを精製し、下記に列挙されているグラジエント法の１つで溶出した。１注入当たり、１〜２ミリリットルの粗ペプチド溶液（９０％のＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）を精製した。各実行からの生成物（単数又は複数）を含有するピークをプールし、凍結乾燥させた。全ての分取を、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルとしての溶離液を用いて２０ｍＬ／分で実行した。
【０６０３】
＜分析ＨＰＬＣのための一般的手順＞
１２０Å孔サイズを有するＯＤＳ−ＡＱ  ５μｍ粒子が充填された４．６×２５０ｍｍのＹＭＣカラム上にて、ＨＰＬＣ  ３Ｄ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ。Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を実行するダイオード−アレイ検出器及びＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １０４６Ａ蛍光検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １２００シリーズシステム上で、分析ＨＰＬＣを行い、出発条件で７分間再平衡化した後に下記に列挙されているグラジエント法の１個で溶出した。溶離液は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルであった。全てのグラジエントのための流量は１ｍＬ／分であった。
【０６０４】
＜プローブＦ−Ｂａｋの合成＞
ＭＣＬ−１に結合するペプチドプローブＦ−ｂａｋを、下に記載されている通りに合成した。プローブＦ−Ｂａｋは、Ｎ終端でアセチル化され、Ｃ終端でアミド化され、アミノ酸配列ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫＩＮＲ（配列番号１）を有する。それは、６−ＦＡＭを有するリジン残基（Ｋ）でフルオレセイン化される。プローブＦ−Ｂａｋは、以下の通りに省略され得る：アセチル−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）ＩＮＲ−ＮＨ２。
【０６０５】
プローブＦ−Ｂａｋを作製するため、一般のペプチド合成手順を使用してＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を延長することで、保護された樹脂結合ペプチド（１．０２０ｇ）が提供された。Ｍｔｔ基を除去し、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識化し、上文に記載されている通りに切断及び脱保護することで、粗生成物が提供された。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主ピークにわたる画分を分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって試験し、純粋な画分を単離及び凍結乾燥させ、主要なピークは表題化合物（０．０８０２ｇ）を提供した、ＭＡＬＤＩ−ＭＳｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０６０６】
＜ペプチドプローブＦ−Ｂａｋの代替合成＞
代替方法において、フルオレセイン（６−ＦＡＭ）−標識化リジンを除いて、予め充填された１ｍｍｏｌのアミノ酸カートリッジを使用する、Ｆａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを実行するＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３３Ａ自動化ペプチド合成器上にて、保護されたペプチドを０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上で組み立て、ここで、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）をカートリッジに秤量した。１ｍｍｏｌの酢酸をカートリッジに入れること及び上文に記載されている通りカップリングすることによって、Ｎ末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に通して１５分かけて流された９５：４：１のＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液を用いて、４−メチルトリチル基の選択的除去を達成し、続いて、ジメチルホルムアミドの流れでクエンチした。単一異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳを、ＤＭＦ中の１％のＤＩＥＡ中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了が確認された。８０：５：５：５：２．５：２．５のＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理することによって脱保護された樹脂及び側鎖から、ペプチドを切断し、ジエチルエーテルを用いる沈殿によって、粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度及び同一性を分析逆相高速液体クロマトグラフィー及びマトリックス支援レーザー−脱着質量−分光分析法（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋）によって確認した。
【０６０７】
＜時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ＞
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイを使用して、ＭＣＬ−１との結合をめぐってプローブＦ−Ｂａｋと競合する、例証的なＭＣＬ−１阻害剤の実施例１から実施例３の能力を実証した。
【０６０８】
＜方法＞
該アッセイのため、アコースティックディスペンサーを使用して、１００％のＤＭＳＯ中１０ｍＭの試験化合物から希釈系列を調製し、低体積３８４ウェルアッセイプレート中に１６０ｎＬを直接移した。８μＬのタンパク質／プローブ／抗体ミックスを次いで、各ウェルに添加し下記に列挙されている最終濃度をもたらした：
試験化合物：２５μＭで開始する１１の３倍希釈
【０６０９】
【表１０】
2020531433.tif 000049
【０６１０】
試料を次いでシェーカー上で１分間混合し、更に２時間の間、室温でインキュベートした。各アッセイプレートのため、プローブ／抗体及びタンパク質／抗体／プローブ混合物を、それぞれ陰性及び陽性対照として含めた。３４０／３５ｎｍ励起フィルター並びに５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋ）及び４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ−標識化された抗ｈｉｓ抗体）エミッションフィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）上で、蛍光を測定した。Ｗａｎｇ式（Ｗａｎｇ、１９９５、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３６０：１１１〜１１４）を使用して、解離定数（Ｋｉ）を決定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、ヒト血清（ＨＳ）又はウシ胎児血清（ＦＢＳ）の変動する濃度の存在下で行うことができる。ＨＳを用いずに及び１０％ＨＳの存在下での両方で、化合物を試験した。
【０６１１】
＜結果＞
結合アッセイの結果（ナノモルでのＫｉ）は、下記で表２に提供されており、ＭＣＬ−１タンパク質結合する本開示の化合物の能力を実証している。
【０６１２】
【表１１】
2020531433.tif 000050
2020531433.tif 000051
2020531433.tif 000052
【０６１３】
＜例証的なＭＣＬ−１阻害剤は、腫瘍細胞生存能アッセイにおいてインビトロ効力を実証する＞
例証的なＭＣＬ−１阻害剤のインビトロ効力は、様々な細胞株及びマウス腫瘍モデルを使用する細胞ベースの死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存能に対するそれらの活性は、培養された腫瘍原性及び非腫瘍原性細胞株、並びに初代のマウス又はヒト細胞集団のパネル上で判定することができる。ＡＭＯ−１及びＮＣＩ−Ｈ９２９ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株を用いる細胞生存能アッセイにおいて、例証的なＭＣＬ−１阻害剤のＭＣＬ−１阻害活性を確認した。
【０６１４】
＜方法＞
例証的な条件セットの１つにおいて、１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が補充された総体積２５μＬのＲＰＭＩ組織培養培地中にて３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中１ウェル当たり４，０００細胞で、ＮＣＩ−Ｈ９２９又はＡＭＯ−１（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を平板培養し、１０μＭ〜０．０００５μＭの最終濃度から、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを用いて対象の化合物の３倍系列希釈で処置した。各濃度をデュプリケートで少なくとも独立して３回試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能アッセイを使用し、製造者推奨（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従って、２４時間の化合物処置に続く生細胞の数に比例する発光シグナルを決定した。発光プロトコールを使用するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取った。用量応答曲線を発生させるため、スタウロスポリン（１０μＭ）及びＤＭＳＯのみの対照ウェルの平均をそれぞれ０％及び１００％生存能に設定することによって、データをパーセント生存能に正規化する。線形回帰、Ｙ＝（１００＊ｘｎ）／（Ｋｎ＋ｘｎ）を使用し、正規化データをＡｃｃｅｌｒｙｓ  Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ３．３でＳ字状曲線モデルにフィットさせることによって、化合物についてのＩＣ５０値を発生させ、ここで、Ｙは測定応答であり、ｘは化合物濃度であり、ｎはＨｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅであり、Ｋは、ＩＣ５０であり、より低い及びより高い漸近線は、それぞれ０及び１００に制約される。
【０６１５】
＜結果＞
例証的なＭＣＬ−１阻害剤について、１０％のＦＢＳの存在下で実施されたＡＭＯ−１及びＨ９２９細胞生存能アッセイの結果（ナノモルでのＩＣ５０）は、下記で表３に提供されている。結果は、インビトロにおけるヒト腫瘍細胞の成長を強力に阻害する本開示の化合物の能力を実証している。
【０６１６】
【表１２】
2020531433.tif 000053
2020531433.tif 000054
2020531433.tif 000055
【０６１７】
マウスにおける腫瘍細胞の増殖を阻害する本開示のある特定の例証的化合物の能力が、ヒト多発性骨髄腫細胞株、ＡＭＯ−１から誘導された異種移植片モデルにおいて実証された。
【０６１８】
＜異種移植片モデル方法における効力の評価＞
ＡＭＯ−１細胞をＤｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中にて、細胞を単層として培養した。異種移植片を発生させるため、５×１０６生細胞をそれぞれ免疫欠損雌性ＳＣＩＤ／ｂｇマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部の皮下に播種した。注射体積は０．２ｍＬであり、Ｓ  ＭＥＭ及びマトリゲル（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の１：１混合物で構成されていた。腫瘍を、およそ２００ｍｍ３でサイズ合致させた。ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、２０％のクレモフォールＥＬ及び７５％のＤ５Ｗ中で製剤化し、腹腔内に注射した。注射体積は２００μＬを超えなかった。代替として、ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、１０％のクレモフォール及び８５％のＤ５Ｗ中で製剤化し、静脈内に注射した。注射体積は２００μＬを超えなかった。治療は、腫瘍のサイズ合致後２４時間以内に始まった。マウスは、治療の開始後およそ２１ｇの体重であった。腫瘍体積を毎週２〜３回推算した。電子ノギスを介して、腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を行い、以下の等式に従って、体積を算出した：Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２。腫瘍体積が３，０００ｍｍ３に達した時又は皮膚潰瘍化が出現した時に、マウスを安楽死させた。ケージ当たり８匹のマウスを収容した。食物及び水は無制限に利用可能であった。実験の開始の前に少なくとも１週の期間の間、マウスを動物施設に順化させた。動物を１２時間の明：１２時間の暗スケジュール（０６：００時に点灯）の明相で試験した。
【０６１９】
治療剤の効力を参照するため、振幅（ＴＧＩｍａｘ）のパラメータ、治療的応答の耐久性（ＴＧＤ）が使用される。ＴＧＩｍａｘは、実験中の最大腫瘍成長阻害である。腫瘍増殖阻害は、１００＊（１−Ｔｖ／Ｃｖ）によって算出され、ここで、Ｔｖ及びＣｖは、それぞれ処置群及び対照群の平均腫瘍体積である。ＴＧＤ又は腫瘍増殖遅延は、対照群に相対して１ｃｍ３の体積に達するのに必要とされる処置腫瘍の延長時間である。ＴＧＤは、１００＊（Ｔｔ／Ｃｔ−１）によって算出され、ここで、Ｔｔ及びＣｔは、それぞれ処置群及び対照群の１ｃｍ３に達するための時間期間中央値である胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯邵黦麼戼㹲 ꢡ볯鲀볯ꮁꓧ閁苣ꚁ臣讂胩誂胣겜雩몤臣隌郥ꦉ臣膀ꓥ몙胦ꢪꯩꮅ臣ꆼ볯꾼裢醼闧꺨꟧趤觧ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ諥鮊臣芁苣膀雨ꦉ臣릅藨薆볯ꦼ볯覼迥꾁鷩袄蛥袼볯뚼볯閊雨貾臣覜蓦ꪁ藨趘ꋥ隮飩뎮迥뎁藨趘ꋥ隮臩뚻苣龔臣閁臣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄳ㌴⸳楴≦㈾㈰㔰ㄳ㌴⸳楴쉦゠〰㔰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㐱㌳琮晩㸢〲〲㌵㐱㌳琮晩ꃂ〰〰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㔰ㄳ㌴⸳楴≦㈾㈰㔰ㄳ㌴⸳楴쉦゠〰㔰㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 趉뿨꺁ꧨ내臣風볨誏臣뮷믤꺁껥붖뻤꾁跥ꮁ뻤몤臣芁苣膀럦颻臣讫뇦薠迥뎁臣貂苣꺁鷥覭觧ꮁ苣ꎁ臣꺁臣骮뻧閁苣讂鳦讖ꓧ꺁꿧螖臣뺯臣讂駩骮臣鞁臣讦臣閁苣讂臣趁臣ꪁ臣ꢁ郧ꎧ臣貂苣芀雩몤臣貂臣蒁苣龮雦ꊽ藦뢁臣颧胣ꪁꓥ隌迥뎁铦覤臣膀뷥궥胨ꮁ飦覂臣ꞁ臣讂胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣閼铧閁苣ꚁ臣讂藥ꚁ臣겅ꃥ膀觧놨迥뎁觧놨蟥颡臣膀鳦躘듧뢛臣袂臣ꚁ迥ꞅ臣袂苣鶁臣ꢅ뷤銂藥ꚁ臣꺛髧ꞁ뗧뾁뻨肂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㌵㐱㌳琮晩㸢〲〲㌵㐱㌳琮晩ꃂ〰〰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬