(57)【要約】  本発明は、新規な二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を対象とする。
2020522498.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、
静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて、前記ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、前記ＣＤ１２３発現がんを有する前記ヒト対象に投与し、それにより前記ＣＤ１２３発現がんを治療することを含み、
前記他の治療薬の少なくとも１つは、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＧＩＴＲ作動薬及びＩＣＯＳ作動薬からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、
ａ）配列番号１を含む第１の単量体；
ｂ）配列番号２を含む第２の単量体；及び
ｃ）配列番号３を含む軽鎖
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、
ａ）配列番号１９を含む抗ＣＤ１２３可変重（ＶＨ）ドメイン；
ｂ）配列番号２０を含む抗ＣＤ１２３可変軽（ＶＬ）ドメイン；
ｃ）配列番号２１を含む抗ＣＤ３可変重（ＶＨ）ドメイン；及び
ｄ）配列番号２２を含む抗ＣＤ３可変軽（ＶＬ）ドメイン
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、
ａ）配列番号２３を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号２４を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２５を含むＶＨＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３  ＶＨドメイン；
ｂ）配列番号２６を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２７を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号２８を含むＶＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３  ＶＬドメイン；
ｃ）配列番号２９を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３０を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号３１を含むＶＨＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１２３  ＶＨドメイン；
ｄ）配列番号３２を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号３３を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号３４を含むＶＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１２３  ＶＬドメイン
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、ＸｍＡｂ１４０４５である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記他の治療薬の前記少なくとも１つは、ＰＤ１阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ１阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、スパルタリズマブ、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ＴＳＲ−０４２、セミプリマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＭＧＡ０１２、ＭＧＤ０１３、ＭＧＤ０１９、ＳＨＲ−１２１０、ＧＬＳ−０１０、ＪＳ００１、チスレリズマブ、シンチリマブ、ＣＸ−１８８及びＣＳ１００３からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ及びピディリズマブからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＰＤ１抗体は、スパルタリズマブである、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記他の治療薬の前記少なくとも１つは、ＰＤＬ１阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤＬ１阻害剤は、抗ＰＤＬ１抗体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４、ＡＢＢＶ−１８１、ＭＳＢ２３１１、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＳ１００１、ＫＮ０３５、ＣＡ−３２７、ＣＸ−０７２、Ｍ７８２４、ＨＴＩ−１３１６及びＪＳ００３からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの他の治療薬は、化学療法剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、レチノイド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの他の治療薬は、副作用改善剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記副作用改善剤は、ステロイド、抗ヒスタミン、抗アレルギー性薬剤、抗悪心剤、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、血管収縮剤、抗痙攣剤、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ６阻害剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記副作用改善剤は、コルチコステロイド、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤及びＩＬ−６阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記副作用改善剤は、コルチコステロイド、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）の組み合わせであり、前記コルチコステロイド、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）は、前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の前記投与前に前記ヒト対象に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＣＤ１２３発現がんは、白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及びヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、芽細胞性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記白血病は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）であり、且つ前記急性リンパ球性白血病は、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記静脈内用量は、
約２ｎｇ／ｋｇ〜約４ｎｇ／ｋｇ；又は
約９ｎｇ／ｋｇ〜約１１ｎｇ／ｋｇ；又は
約２５ｎｇ／ｋｇ〜約３５ｎｇ／ｋｇ；又は
約７０ｎｇ／ｋｇ〜約８０ｎｇ／ｋｇ；又は
約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ；又は
約１２５ｎｇ／ｋｇ〜約１７５ｎｇ／ｋｇ；又は
約２７５ｎｇ／ｋｇ〜約３２５ｎｇ／ｋｇ；又は
約４７５ｎｇ／ｋｇ〜約５２５ｎｇ／ｋｇ；又は
約７２５ｎｇ／ｋｇ〜約７７５ｎｇ／ｋｇ
である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記静脈内用量は、約１時間〜約３時間にわたって前記ヒト対象に投与される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記白血病を治療するのに十分な前記期間は、約３週〜９週である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体及び前記少なくとも１つの他の治療薬は、同時に投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの他の治療薬の前記投与は、前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の前記投与前に開始する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記投与前に前記ヒト対象の体重を評価することをさらに含む、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、２０１７年６月１日に出願された米国仮特許出願第６２／５１３，７６３号明細書（これは、その中の図、説明文及び特許請求の範囲に関する特定の参照とともに、その全体が参照により本明細書に明示的に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
抗体に基づく治療薬は、がん及び自己免疫／炎症性障害を含む種々の疾患を治療するのに用いられ、奏功している。しかし、このクラスの薬剤に対して、特にそれらの臨床有効性を増強することについて依然として改善が必要とされている。探索されつつある１つの手段は、追加的且つ新規な抗原結合部位を、抗体に基づく薬剤に、単一の免疫グロブリン分子が２つの異なる抗原に共会合するように改変することである。抗体可変領域（Ｆｖ）のかなりの多様性は、実質的に任意の分子を認識するＦｖを産生することを可能にすることから、かかる二重特異性抗体の産生にとっての典型的な手法は、新しい可変領域の抗体への導入である。
【０００３】
二重特異性を標的としたいくつかの代替的な抗体形式が探索されている（Ｃｈａｍｅｓ＆Ｂａｔｙ，２００９，ｍＡｂｓ  １［６］：１−９；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ＆Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３［９］：１１２６−１１３６；Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，ｍＡｂｓ  ４（２）：１８２（２０１２）、それらのすべてが参照により本明細書に明示的に援用される）。当初、二重特異性抗体は、各々が単一のモノクローナル抗体を産生する２つの細胞株を融合することによって作製された（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｎａｔｕｒｅ  ３０５：５３７−５４０）。得られたハイブリッドハイブリドーマ又はクアドローマが二重特異性抗体を確かに産生したが、それらは、少数集団にすぎず、所望される抗体を単離するため、大規模精製が要求された。これに対する工学的な解決策は、二重特異体を作製するための抗体断片の使用であった。かかる断片には全長抗体の複雑な四次構造が欠けていることから、可変軽鎖及び可変重鎖は、単一の遺伝的構築物中で連結可能である。二重特異性抗体、一本鎖二重特異性抗体、タンデムｓｃＦｖ及びＦａｂ２二重特異体を含む多くの異なる形態の抗体断片が作製されている（Ｃｈａｍｅｓ＆Ｂａｔｙ，２００９，ｍＡｂｓ  １［６］：１−９；Ｈｏｌｌｉｇｅｒ＆Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３［９］：１１２６−１１３６；参照により本明細書に明示的に援用される）。これらの形式が細菌中で高レベルに発現でき、それらのサイズが小型であるため、好ましい浸透性の利点を有し得るが、それらは、インビボで迅速に排除され、それらの産生及び安定性に関する作製上の障害を提示し得る。これらの欠点の主因は、抗体断片が典型的に血清中での長い半減期を維持する（すなわち新生児Ｆｃ受容体ＦｃＲｎ）又は精製のための結合部位として役立つ（すなわちプロテインＡ及びプロテインＧ）ようなより大きいサイズ、高い安定性並びに様々なＦｃ受容体及びリガンドへの結合性を含む、その関連の機能的特性を有する抗体の定常領域が欠如していることである。
【０００４】
より最近の研究では、二重結合を全長抗体様形式に改変することにより、断片に基づく二重特異体の欠点に対処する試みがなされている（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２５［１１］：１２９０−１２９７；米国特許出願公開第１２／４７７，７１１号明細書；Ｍｉｃｈａｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，ｍＡｂｓ  １［２］：１２８−１４１；ＰＣＴ／米国特許出願公開第２００８／０７４６９３号明細書；Ｚｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １３［５］：３６１−３６７；米国特許出願公開第０９／８６５，１９８号明細書；Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８１［１６］：１０７０６−１０７１４；Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０［２０］：１９６６５−１９６７２；ＰＣＴ／米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０２５４７２号明細書；参照により本明細書に明示的に援用される）。これらの形式は、主にＦｃ領域を有することから、抗体断片の二重特異体の障害の一部を克服する。これらの形式の１つの顕著な欠点は、ホモ二量体定常鎖の最上部に新しい抗原結合部位を構築することから、新たな抗原への結合が常に二価である点である。
【０００５】
治療のための二重特異性形式における同時標的として興味深い多数の抗原では、所望される結合は、二価ではなく一価である。多くの免疫受容体では、細胞活性化は、一価結合相互作用の架橋により達成される。架橋の機構は、典型的には、抗体／抗原免疫複合体により又は標的細胞の会合に対するエフェクター細胞を介して媒介される。例えば、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ及びＦｃγＲＩＩＩａなどの低親和性Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）は、抗体Ｆｃ領域に一価的に結合する。一価結合は、これらのＦｃγＲを発現する細胞を活性化しないが、免疫複合体形成又は細胞と細胞との接触に際して、受容体は、細胞表面上で架橋及びクラスター化され、活性化を引き起こす。細胞殺滅を媒介することに関与する受容体、例えばナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上のＦｃγＲＩＩＩａの場合、受容体架橋及び細胞活性化は、エフェクター細胞が標的細胞を極めて活発な形式で会合させる場合に生じる（Ｂｏｗｌｅｓ＆Ｗｅｉｎｅｒ，２００５，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３０４：８８−９９、参照により明示的に援用される）。同様に、Ｂ細胞上の阻害性受容体ＦｃγＲＩＩｂは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）との免疫複合体に会合する場合に限ってＢ細胞活性化を下方制御するが、これは、可溶性ＩｇＧとＢＣＲによって認識される同じ抗原との免疫複合体形成によって媒介される機構である（Ｈｅｙｍａｎ  ２００３，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ  ８８［２］：１５７−１６１；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｃｌａｔｗｏｒｔｈｙ，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １０：３２８−３４３；参照により明示的に援用される）。別の例として、Ｔ細胞のＣＤ３活性化は、その関連のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が極めて活発な細胞間シナプスにおいて抗原提示細胞上の抗原が負荷されたＭＨＣと会合する場合に限って生じる（Ｋｕｈｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２４：１３３−１３９）。当然ながら、抗ＣＤ３抗体を用いるＣＤ３の非特異的二価架橋により、サイトカインストーム及び毒性が誘発される（Ｐｅｒｒｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００９，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８３［２］：９５３−６１；Ｃｈａｔｅｎｏｕｄ＆Ｂｌｕｅｓｔｏｎｅ，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：６２２−６３２；参照により明示的に援用される）。したがって、実用的な臨床用途では、再指示された標的細胞の殺滅のためのＣＤ３の共会合の好ましい様式は、共会合される標的との会合時に限って活性化をもたらす一価結合である。
【０００６】
ＣＤ１２３（インターロイキン−３受容体α（ＩＬ−３Ｒα）としても公知）は、樹状細胞、単球、好酸球及び好塩基球で発現される。ＣＤ１２３は、関与する造血幹細胞／前駆細胞により、大部分の骨髄系譜（ＣＤ１３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１５ｌｏｗ）により、また一部のＣＤ１９＋細胞により構成的にも発現される。それは、ＣＤ３＋細胞に不在である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、改善された二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体及び治療用途におけるかかる抗体の使用が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がんを有する対象に投与することを含み、他の治療薬の少なくとも１つは、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＧＩＴＲ作動薬及びＩＣＯＳ作動薬からなる群から選択される、方法を提供する。
【０００９】
例示的な実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである。例示的な実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、白血病である。
【００１０】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、ａ）配列番号１を含む第１の単量体；ｂ）配列番号２を含む第２の単量体、及びｃ）配列番号３を含む軽鎖を含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、ａ）配列番号１９を含む抗ＣＤ１２３可変重（ＶＨ）ドメイン；ｂ）配列番号２０を含む抗ＣＤ１２３可変軽（ＶＬ）ドメイン；ｃ）配列番号２１を含む抗ＣＤ３可変重（ＶＨ）ドメイン；及びｄ）配列番号２２を含む抗ＣＤ３可変軽（ＶＬ）ドメインを含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、ａ）配列番号２３を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号２４を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号２５を含むＶＨＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３  ＶＨドメイン；ｂ）配列番号２６を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号２７を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号２８を含むＶＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３  ＶＬドメイン；ｃ）配列番号２９を含むＶＨＣＤＲ１、配列番号３０を含むＶＨＣＤＲ２及び配列番号３１を含むＶＨＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１２３  ＶＨドメイン；ｄ）配列番号３２を含むＶＬＣＤＲ１、配列番号３３を含むＶＬＣＤＲ２及び配列番号３４を含むＶＬＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１２３  ＶＬドメインを含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、ＸｍＡｂ１４０４５である。
【００１１】
例示的な実施形態では、他の治療薬の少なくとも１つは、ＰＤ１阻害剤である。例示的な実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、抗ＰＤ１抗体である。例示的な実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、スパルタリズマブ、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊ＆Ｊ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、セミプリマブ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＧＳＫ）、ＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＧＬＳ−０１０（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａ／ＷｕＸｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＪＳ００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、チスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、シンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）及びＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ）、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋ）及びピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、スパルタリズマブである。例示的な実施形態では、他の治療薬の少なくとも１つは、ＰＤＬ１阻害剤である。例示的な実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、抗ＰＤＬ１抗体である。例示的な実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体は、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）；ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＭＳＢ２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＣＡ−３２７（Ｃｕｒｉｓ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｍ７８２４（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、ＨＴＩ−１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）及びＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、化学療法剤をさらに含む。例示的な実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、レチノイド及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例示的な実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、副作用改善剤をさらに含む。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ステロイド、抗ヒスタミン、抗アレルギー性薬剤、抗悪心剤（ａｎｔｉｎａｕｓｅａ  ａｇｅｎｔ）（又は制吐剤）、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、血管収縮剤、抗痙攣剤、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ６阻害剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、コルチコステロイド、ＴＮＦα阻害剤、ＩＬ−１Ｒ阻害剤及びＩＬ−６阻害剤からなる群から選択され、前記副作用改善剤は、コルチコステロイド、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）の組み合わせであり、前記コルチコステロイド、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）は、前記二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の投与前に前記ヒト対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体及び少なくとも１つの他の治療薬は、同時に投与される。例示的な実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬の投与は、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の投与前に開始する。
【００１２】
例示的な実施形態では、対象は、哺乳動物である。例示的な実施形態では、対象は、ヒト対象である。
【００１３】
一態様では、本発明に従う静脈内用量は、約１時間〜約３時間にわたってヒト対象に投与される。いくつかの実施形態では、ヒト対象におけるＣＤ１２３発現がん、例えば血液がん、例えば白血病を治療するのに十分な期間は、約３週〜９週である。いくつかの実施形態では、ヒト対象におけるＣＤ１２３発現がん、例えば血液がん、例えば白血病を治療するのに十分な期間は、約４週〜９週である。
【００１４】
一態様では、本発明に従う二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、本明細書に記載のようなＸｍＡｂ１４０４５である。かかる実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体ＸｍＡｂ１４０４５は、配列番号１を含む第１の単量体、配列番号２を含む第２の単量体及び配列番号３を含む軽鎖を含む。
【００１５】
例示的な実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、血液がんである。例示的な実施形態では、ＣＤ１２３発現がんは、白血病である。
【００１６】
一態様では、本発明に従って治療中のヒト対象は、白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、芽細胞性形質細胞様樹状細胞腫瘍及びヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）からなる群から選択される白血病を有する。いくつかの実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、芽細胞性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。いくつかの実施形態では、白血病は、ＡＬＬである。いくつかの実施形態では、ＡＬＬは、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。
【００１７】
一態様では、本発明の方法及び抗体は、投与前にヒト対象の体重を評価することをさらに含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法及び抗体は、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与前にステロイドをヒト対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の投与前にヒト対象の体重を評価することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、チェックポイント阻害剤又は作動薬、例えばＰＤ１、ＰＤＬ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ若しくはＢＴＬＡの阻害剤又はＩＣＯＳの作動薬をヒト対象に投与することをさらに含む。
【００１９】
例示的な実施形態では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がん、例えば血液がん、例えば白血病を治療するための方法であって、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を約１ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇの静脈内用量において、６〜８日ごとに１回、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がん、例えば血液がん、例えば白血病を有するヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法及び抗体は、別の治療薬を対象に投与することをさらに含む。一態様では、本発明の方法及び抗体は、１つ以上の他の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、ＸｍＡｂ１４０４５のフォーマットでもある、「栓抜き」と称される、本発明の特に有用な二重特異性フォーマットを表す。ｓｃＦｖ及びＦａｂドメインが転換可能である（例えば、抗ＣＤ３をＦａｂとして、且つ抗ＣＤ１２３をｓｃＦｖとして）ことは注目されるべきである。
【図２】図２は、本発明における特定の用途の抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体ＸｍＡｂ１４０４５を形成する３つのポリペプチド鎖の配列を表す。ＣＤＲに下線が引かれ、ドメイン間の接合部がスラッシュ（「／」）によって表される。荷電ｓｃＦｖリンカーに二重下線が引かれ；当業者によって理解されるように、このリンカーは、他のリンカー、特に米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図７に表される他の荷電リンカー又は他の非荷電リンカー（米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の配列番号４４１）で置換され得る。
【図３】図３は、アミノ酸変化を含むいくつかの抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ構築物を、ヒトＣＤ１２３への親和性及び７Ｇ３  Ｈ１Ｌ１構築物の安定性を増強するように改変することを表す。
【図４】図４は、親７Ｇ３マウス抗体の最終の親和性及び安定性が最適化されたヒト化変異体の特性を表す。
【図５−１】図５：５Ａ〜５Ｂは、本発明の追加的な抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ配列とともに下線が引かれたＣＤＲを表す。
【図５−２】（上記の通り。）
【図６】図６は、本発明の追加的な抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３配列を表す。ＣＤＲに下線が引かれ、ドメイン間の接合部がスラッシュ（「／」）によって表される。荷電ｓｃＦｖリンカーに二重下線が引かれ；当業者によって理解されるように、このリンカーは、他のリンカー、特に米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図７に表される他の荷電リンカー又は他の非荷電リンカー（米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の配列番号４４１）で置換され得る。
【図７−１】図７：７Ａ〜７Ｄは、一般に米国特許出願公開第１４／９５２，７１４号明細書（参照により本明細書に援用される）の図１並びに貼付の説明文及びサポート文に記載のような本発明における用途の追加的な二重特異性フォーマットを表す。
【図７−２】（上記の通り。）
【図７−３】（上記の通り。）
【図７−４】（上記の通り。）
【図８】図８は、ＫＧ−１ａ標的細胞に対するインタクト又はＴ細胞枯渇ＰＢＭＣによるＲＴＣＣを表す。エフェクター細胞（４００ｋ）、インタクト又は磁気的枯渇ＰＢＭＣがカルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル標識ＫＧ−１ａ標的細胞（１０ｋ）とともに２４時間インキュベートされ、細胞死についてアネキシンＶで染色された。
【図９】図９は、ＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣにおけるＸｍＡｂ１４０４５の用量範囲にわたるＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉの枯渇を表す。５つのＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣサンプルがある用量範囲のＸｍＡｂ１４０４５（０．１２〜９０ｎｇ／ｍＬ）とともに６日間インキュベートされ、ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ標的細胞を計数するため、生細胞がゲーティングされた。最低濃度（０．０４ｎｇ／ｍＬ）ポイントは、対数目盛り上にプロットするための薬剤なしの対照である。細胞数の変動性を明らかにするため、各ポイントは、正規化される。
【図１０】図１０は、ＸｍＡｂ１４０４５を伴うＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣからのＴ細胞におけるＫｉ６７レベルを表す。５つのＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣサンプルがある用量範囲のＸｍＡｂ１４０４５（０．１２〜９０ｎｇ／ｍＬ）とともに６日間インキュベートされ、Ｋｉ６７＋細胞を計数するため、生細胞がＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞についてゲーティングされた。最低濃度（０．０４ｎｇ／ｍＬ）ポイントは、対数目盛り上にプロットするための薬剤なしの対照である。
【図１１】図１１は、ＸｍＡｂ１４０４５で処置されたヒト対象ＰＢＭＣにおけるＡＭＬ芽細胞の数を表す。単一のＡＭＬヒト対象からのＰＢＭＣが９又は９０ｎｇ／ｍＬのＸｍＡｂ１４０４５とともに２４又は４８時間インキュベートされ、芽細胞数がプロットされた。正常ドナーＰＢＭＣも対照として用いられた。
【図１２】図１２は、ＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣにおける白血病芽細胞を表す。ＡＭＬヒト対象６名からのＰＢＭＣが抗体とともに４８時間インキュベートされ、芽細胞が計数され、プロットされた。１つのドナー（ＡＭＬ＃１）は、ＸＥＮＰ１３２４５処置を有さず、各ラインは、単一ドナーである。
【図１３】図１３は、ＡＭＬ  ＰＢＭＣでのＫＧ−１ａ腫瘍細胞のアポトーシスを表す。ＡＭＬエフェクターＴ細胞によって刺激された標的細胞の細胞傷害性を試験するため、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル標識ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ細胞がＰＢＭＣに添加された。インキュベーションの４８時間後、ＫＧ−１ａ細胞死を検出するため、アポトーシスマーカーのアネキシンＶによる染色が用いられた。
【図１４】図１４は、ＡＭＬのマウス異種移植片モデルにおける腫瘍量に対するＸｍＡｂ１４０４５の効果を経時的に表す。
【図１５】図１５は、３週用量のＸｍＡｂ１４０４５後の腫瘍量の減少を表す。
【図１６】図１６は、ＡＭＬのマウス異種移植片モデルにおけるＴ細胞数に対するＸｍＡｂ１４０４５の効果を表す。フローサイトメトリーによる末梢血ＣＤ４５＋ＣＤ８＋事象。サンプルは、ＸｍＡｂ１４０４５投与後１１日目及び２０日目に採取された。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
Ｉ．定義
本願がより十分に理解され得るように、いくつかの定義が以下に示される。かかる定義は、文法的均等物を包含することが意図される。
【００２３】
「ＣＤ３」又は「表面抗原分類３」は、本明細書では、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）とヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）との両方の活性化に役立ち、且つ４つの異なる鎖：１つのＣＤ３γ鎖（例えば、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００００７３及びＭＰ＿００００６４（ヒト））、１つのＣＤ３δ鎖（例えば、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００７３２、ＮＭ＿００１０４０６５１、ＮＰ＿００７３２及びＮＰ＿００１０３５７４１（ヒト））並びに２つのＣＤ３ε鎖（例えば、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿０００７３３及びＮＰ＿００７２４（ヒト））からなるＴ細胞共受容体を意味する。ＣＤ３の鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを有する免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に関連した細胞表面タンパク質である。ＣＤ３分子は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びζ鎖と会合し、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を形成し、それは、Ｔリンパ球における活性化シグナルを生成するように機能する。
【００２４】
「ＣＤ１２３」、又は「表面抗原分類１２３」、又は「ＣＤ１２３抗原」、又は「インターロイキン３受容体α」、又は「ＩＬ３ＲＡ」、又は「インターロイキン３受容体サブユニットα」は、Ｉ型ヘテロ二量体サイトカイン受容体のインターロイキン３特異的サブユニット（例えば、ジェンバンク受入番号ＮＭ＿００１２６７７１３、ＮＭ＿００２１８３、ＮＰ＿００１２５４６４２及びＮＰ＿００２１７４（ヒト））を意味する。ＣＤ１２３は、シグナル伝達βサブユニットと相互作用し、インターロイキン３受容体を形成し、それは、インターロイキン３の伝達に役立つ。ＣＤ１２３は、多能性前駆細胞上に見出され、細胞内でのチロシンリン酸化を誘導し、造血細胞株中での増殖及び分化を促進する。ＣＤ１２３は、急性骨髄性白血病（白血病幹細胞を含むＡＭＬサブタイプ）を通じて発現される。
【００２５】
「二重特異性」又は「二重特異性抗体」は、本明細書では、２つの異なる抗原に会合する任意の非天然又は代替抗体フォーマット、例えば本明細書に記載のもの（例えば、ＣＤ３×ＣＤ１２３二重特異性抗体）を意味する。
【００２６】
本明細書中の「修飾」は、ポリペプチド配列内のアミノ酸置換、挿入及び／若しくは欠失又はタンパク質に化学的に連結された部分に対する改変を意味する。例えば、修飾は、改変された炭水化物又はタンパク質に付着されたＰＥＧ構造であり得る。本明細書中の「アミノ酸修飾」は、ポリペプチド配列内のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を意味する。明確にするため、特に断りのない限り、アミノ酸修飾は常に、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸、例えばＤＮＡ及びＲＮＡ中にコドンを有する２０のアミノ酸を対象とする。
【００２７】
本明細書中の「アミノ酸置換」又は「置換」は、親ポリペプチド配列内の特定の位置にあるアミノ酸を異なるアミノ酸で置き換えることを意味する。特に、一部の実施形態では、置換は、特定の位置に天然に存在しない、その生物又は任意の生物のいずれにも天然に存在しないアミノ酸を対象とする。例えば、置換Ｅ２７２Ｙは、２７２位のグルタミン酸がチロシンと置き換えられた変異体ポリペプチド、この場合にはＦｃ変異体を指す。明確にするため、核酸コード配列を変化させても開始アミノ酸を変化させない（例えば、宿主生物の発現レベルを高めるため、ＣＧＧ（アルギニンをコードする）をＣＧＡ（やはりアルギニンをコードする）と交換する）ように設計されているタンパク質は、「アミノ酸置換」ではない、すなわち同じタンパク質をコードする新たな遺伝子の創出にもかかわらず、タンパク質が、それが開始する特定の位置に同じアミノ酸を有する場合、それはアミノ酸置換ではない。
【００２８】
「アミノ酸挿入」又は「挿入」は、本明細書で用いられるとき、親ポリペプチド配列内の特定の位置でのアミノ酸配列の付加を意味する。例えば、−２３３Ｅ又は２３３Ｅは、２３３位の後及び２３４位の前でのグルタミン酸の挿入を指す。加えて、−２３３ＡＤＥ又はＡ２３３ＡＤＥは、２３３位の後及び２３４位の前でのＡｌａＡｓｐＧｌｕの挿入を指す。
【００２９】
「アミノ酸欠失」又は「欠失」は、本明細書で用いられるとき、親ポリペプチド配列内の特定の位置でのアミノ酸配列の除去を意味する。例えば、Ｅ２３３−又はＥ２３３＃は、位置２３３でのグルタミン酸の欠失を指す。加えて、ＥＤＡ２３３−又はＥＤＡ２３３＃は、位置２３３で開始する配列ＧｌｕＡｓｐＡｌａの欠失を指す。
【００３０】
「変異体タンパク質」、又は「タンパク質変異体」、又は「変異体」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親タンパク質と異なるタンパク質を意味する。タンパク質変異体は、タンパク質自体、タンパク質を含む組成物又はそれをコードするアミノ配列を指し得る。好ましくは、タンパク質変異体は、親タンパク質と比べて少なくとも１つのアミノ酸修飾、例えば親タンパク質と比べて約１〜約７０のアミノ酸修飾、また好ましくは約１〜約５つのアミノ酸修飾を有する。下記のように、一部の実施形態では、親ポリペプチド、例えばＦｃ親ポリペプチドは、ヒト野生型配列、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４由来のＦｃ領域であるが、変異体を有するヒト配列は、「親ポリペプチド」としても役立ち得る。本明細書中のタンパク質変異体配列は、親タンパク質配列と、好ましくは少なくとも約８０％の同一性、また最も好ましくは少なくとも約９０％の同一性、より好ましくは少なくとも約９５〜９８〜９９％の同一性を有することになる。変異体タンパク質は、変異体タンパク質自体、タンパク質変異体を含む組成物又はそれをコードするＤＮＡ配列を指し得る。したがって、「抗体変異体」又は「変異体抗体」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親抗体と異なる抗体を意味し、「ＩｇＧ変異体」又は「変異体ＩｇＧ」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親ＩｇＧ（再び多くの場合、ヒトＩｇＧ配列由来）と異なる抗体を意味し、また「免疫グロブリン変異体」又は「変異体免疫グロブリン」は、本明細書で用いられるとき、少なくとも１つのアミノ酸修飾のために親免疫グロブリン配列の場合と異なる免疫グロブリン配列を意味する。「Ｆｃ変異体」又は「変異体Ｆｃ」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃドメイン内にアミノ酸修飾を含むタンパク質を意味する。本発明のＦｃ変異体は、それらを構成するアミノ酸修飾に従って定義される。したがって、例えば、Ｎ４３４Ｓ又は４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対して４３４位に置換基セリンを有するＦｃ変異体であり、ここで付番はＥＵインデックスに従う。同様に、Ｍ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓは、親Ｆｃポリペプチドに対する置換Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓを有するＦｃ変異体を規定する。ＷＴアミノ酸の同一性は不特定であり得、この場合、上記の変異体は４２８Ｌ／４３４Ｓと称される。置換が提供される順序が任意である、すなわち例えば４２８Ｌ／４３４ＳがＭ４２８Ｌ／Ｎ４３４Ｓと同じＦｃ変異体であるなどが認められる。抗体に関して本発明で考察されるあらゆる位置について、特に断りのない限り、アミノ酸位置の付番はＥＵインデックスに従う。ＥＵインデックス又はＫａｂａｔ若しくはＥＵ付番スキームなどのＥＵインデックスは、ＥＵ抗体の付番を指す（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ６３：７８−８５、本明細書で全体として参照により援用される）。修飾は、付加、欠失又は置換であり得る。置換は、天然アミノ酸、また場合により合成アミノ酸を含み得る。例として、米国特許第６，５８６，２０７号明細書；国際公開第９８／４８０３２号パンフレット；国際公開第０３／０７３２３８号パンフレット；米国特許出願公開第２００４−０２１４９８８Ａ１号明細書；国際公開第０５／３５７２７Ａ２号パンフレット；国際公開第０５／７４５２４Ａ２号パンフレット；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ１２４：９０２６−９０２７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，＆Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、（２００２）、ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  １１：１１３５−１１３７；Ｊ．Ｗ．Ｃｈｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．，（２００２）、ＰＩＣＡＳ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９９：１１０２０−１１０２４；及びＬ．Ｗａｎｇ，＆Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、（２００２）、Ｃｈｅｍ．１−１０（すべてが全体として参照により援用される）が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられるとき、本明細書中の「タンパク質」は、少なくとも２つの共有結合されたアミノ酸を意味し、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド及びペプチドを含む。ペプチジル基は、天然アミノ酸及びペプチド結合又は合成ペプチド模倣薬構造、すなわち「類似体」、例えばペプトイドを含み得る（Ｓｉｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  ８９（２０）：９３６７（１９９２）、全体として参照により援用される）。アミノ酸は、当業者によって理解されるように、天然又は合成（例えば、ＤＮＡによってコードされるアミノ酸ではない）のいずれかであり得る。例えば、ホモフェニルアラニン、シトルリン、オルニチン及びノレロイシンは、本発明を意図からして合成アミノ酸と考えられ、Ｄ−及びＬ−（Ｒ又はＳ）で設計されたアミノ酸の両方を用い得る。本発明の変異体は、例えばＳｃｈｕｌｔｚ及び同僚らによって開発された技術、例えば、限定はされないが、Ｃｒｏｐｐ＆Ｓｈｕｌｔｚ，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．２０（１２）：６２５−３０，Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ１０１（２）：７５６６−７１，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，３０３（５６５６）：３７１−３及びＣｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０１（５６３５）：９６４−７（すべてが全体として参照により援用される）によって記載された方法を用いて組み込まれた合成アミノ酸の使用を含む修飾を含み得る。さらに、ポリペプチドは、１つ以上の側鎖又は末端の合成誘導体化、グリコシル化、ペグ化、環状変異（ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質若しくはタンパク質ドメインへの融合及びペプチドタグ若しくは標識の付加を含み得る。
【００３２】
「残基」は、本明細書で用いられるとき、タンパク質における位置及びその関連するアミノ酸の識別を意味する。例えば、アスパラギン２９７（Ａｓｎ２９７若しくはＮ２９７とも称される）は、ヒト抗体ＩｇＧ１における２９７位の残基である。
【００３３】
「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」は、本明細書で用いられるとき、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチドを意味する。Ｆａｂは、この領域を単独で指し得るか、又は全長抗体、抗体断片若しくはＦａｂ融合タンパク質と関連してこの領域を指し得る。「Ｆｖ」又は「Ｆｖ断片」又は「Ｆｖ領域」は、本明細書で用いられるとき、単一抗体のＶＬ及びＶＨドメインを含むポリペプチドを意味する。当業者によって理解されるように、これらは、一般に２つの鎖からなる。
【００３４】
「アミノ酸」及び「アミノ酸識別」は、本明細書で用いられるとき、ＤＮＡ及びＲＮＡによってコードされる天然に存在する２０個のアミノ酸のうちの１つを意味する。
【００３５】
「ＩｇＧ  Ｆｃリガンド」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合する任意の生物に由来する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。Ｆｃリガンドは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、Ｃ３、マンナン結合レクチン、マンノース受容体、ブドウ球菌プロテインＡ、連鎖球菌プロテインＧ及びウイルスＦｃγＲを含む。Ｆｃリガンドは、ＦｃγＲに対して相同性のＦｃ受容体のファミリーであるＦｃ受容体相同体（ＦｃＲＨ）も含む（Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９０：１２３−１３６、全体として参照により援用される）。Ｆｃリガンドは、Ｆｃに結合する未発見分子を含み得る。特定のＩｇＧ  Ｆｃリガンドは、ＦｃＲｎ及びＦｃγ受容体である。「Ｆｃリガンド」は、本明細書で用いられるとき、Ｆｃ／Ｆｃリガンド複合体を形成する、抗体のＦｃ領域に結合する任意の生物に由来する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。
【００３６】
「Ｆｃγ受容体」、「ＦｃγＲ」又は「ＦｃｑａｍｍａＲ」は、本明細書で用いられるとき、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味し、ＦｃγＲ遺伝子によってコードされる。ヒトでは、このファミリーは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩｂ及びＦｃγＲＩｃ；ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩＩａ（アロタイプＨ１３１及びＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩｂ（ＦｃγＲＩＩｂ−１及びＦｃγＲＩＩｂ−２を含む）及びＦｃγＲＩＩｃ；並びにＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、例えばアイソフォームＦｃγＲＩＩＩａ（アロタイプＶ１５８及びＦ１５８を含む）及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩｂ−ＮＡ１及びＦｃγＲＩＩｂ−ＮＡ２を含む）（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｌｅｔｔ  ８２：５７−６５、全体として参照により援用される）とともに、任意の未発見のヒトＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム若しくはアロタイプを含む。ＦｃγＲは、限定はされないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルを含む任意の生物に由来し得る。マウスＦｃγＲは、限定はされないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）及びＦｃγＲＩＩＩ−２（ＣＤ１６−２）とともに、任意の未発見のマウスＦｃγＲ又はＦｃγＲアイソフォーム若しくはアロタイプを含む。
【００３７】
「ＦｃＲｎ」又は「新生児Ｆｃ受容体」は、本明細書で用いられるとき、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合するタンパク質を意味し、少なくとも一部にはＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。ＦｃＲｎは、限定はされないが、ヒト、マウス、ラット、ウサギ及びサルを含む任意の生物に由来し得る。当技術分野で公知であるように、機能的ＦｃＲｎタンパク質は、重鎖及び軽鎖と称されることが多い２つのポリペプチドを含む。軽鎖はβ−２−ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によってコードされる。本明細書で特に断りのない限り、ＦｃＲｎ又はＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とβ−２−ミクログロブリンの複合体を指す。種々のＦｃＲｎ変異体が、ＦｃＲｎ受容体への結合を増強し、また場合により血清半減期を延ばすために用いられ得る。
【００３８】
「親ポリペプチド」は、本明細書で用いられるとき、変異体を作製するために後に修飾される開始ポリペプチドを意味する。親ポリペプチドは、天然に存在するポリペプチド又は天然に存在するポリペプチドの変異体若しくは改変版であり得る。親ポリペプチドは、ポリペプチド自体、親ポリペプチドを含む組成物又はそれをコードするアミノ酸配列を指し得る。したがって、「親免疫グロブリン」は、本明細書で用いられるとき、変異体を作製するために修飾される未修飾免疫グロブリンポリペプチドを意味し、また「親抗体」は、本明細書で用いられるとき、変異体抗体を作製するために修飾される未修飾抗体を意味する。「親抗体」が下記に概説されるような公知の市販の組換え産生抗体を含むことは注目されるべきである。
【００３９】
「Ｆｃ」、又は「Ｆｃ領域」、又は「Ｆｃドメイン」は、本明細書で用いられるとき、最初の定常領域免疫グロブリンドメインを除く抗体の定常領域を含むポリペプチド、また場合によりヒンジの一部を意味する。したがって、Ｆｃは、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにこれらのドメインのＮ末端の柔軟なヒンジを意味する。ＩｇＡ及びＩｇＭの場合、ＦｃはＪ鎖を含み得る。ＩｇＧの場合、Ｆｃドメインは、免疫グロブリンドメインＣガンマ２及びＣガンマ３（Ｃγ２及びＣγ３）並びにＣガンマ１（Ｃγ１）とＣガンマ２（Ｃγ２）との間の下側ヒンジ領域を含む。Ｆｃ領域の境界は異なり得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、残基Ｃ２２６又はＰ２３０からそのカルボキシル末端までを含むと定義され、付番は、Ｋａｂａｔに記載されるようなＥＵインデックスに従う。一部の実施形態では、後により十分に記載されるように、アミノ酸修飾は、例えば、１つ以上のＦｃγＲ受容体又はＦｃＲｎ受容体への結合を改変するため、Ｆｃ領域に対してなされる。
【００４０】
本明細書中の「重定常領域」は、抗体のＣＨ１−ヒンジ−ＣＨ２−ＣＨ３部分を意味する。
【００４１】
「位置」は、本明細書で用いられるとき、タンパク質の配列における位置を意味する。位置は、順に番号付けされ得るか、又は確立された形式、例えば抗体を付番する場合のＥＵインデックスに従い得る。
【００４２】
「標的抗原」は、本明細書で用いられるとき、所与の抗体の可変領域によって特異的に結合される分子を意味する。本発明の２つの標的抗原は、ヒトＣＤ３及びヒトＣＤ１２３である。
【００４３】
「鎖状態（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）」は、本明細書における本発明のヘテロ二量体抗体の単量体との関連では、「一致する」ＤＮＡの２本の鎖と同様、ヘテロ二量体化変異体が、ヘテロ二量体を形成するための「一致する」能力を保存するように、各単量体中に組み込まれることを意味する。例えば、一部のｐＩ変異体が単量体Ａ（例えば、ｐＩを高める）を改変される場合、同様に利用可能である「電荷対」である立体変異体は、ｐＩ変異体に干渉しない、例えばｐＩを高める荷電変異体は、同じ「鎖」又は「単量体」上に置かれることで両方の機能性を保存する。同様に、後により十分に概説されるような対のセット中に存在する「歪曲」変異体の場合、当業者は、その対の１セットが組み込まれるいずれの鎖又は単量体であるかで、ｐＩ分離が歪曲のｐＩを用いて同様に最大化されるかを判定する点でｐＩを検討することになる。
【００４４】
「標的細胞」は、本明細書で用いられるとき、標的抗原を発現させる細胞を意味する。
【００４５】
「可変領域」は、本明細書で用いられるとき、それぞれκ遺伝子座、λ遺伝子座及び重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するＶｋ、Ｖλ及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる、１つ以上のＩｇドメインを含む免疫グロブリンの領域を意味する。
【００４６】
本明細書中の「野生型又はＷＴ」は、対立遺伝子バリエーションを含む、天然に見出されるアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を意味する。ＷＴタンパク質は、意図的に修飾されていないアミノ酸配列又はヌクレオチド配列を有する。
【００４７】
本発明の抗体は、一般に単離されるか又は組み換えられる。「単離された」は、本明細書に開示される様々なポリペプチドを説明するために用いられる場合、特定及び分離され、且つ／又はそれが発現された細胞若しくは細胞培養物から回収されている、ポリペプチドを意味する。通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製ステップによって調製されることになる。「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。「組換え」は、抗体が外来性宿主細胞内で組換え核酸技術を用いて作製されることを意味する。
【００４８】
特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的である」とは、非特異的な相互作用とは測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を有しない類似する構造の分子である対照分子の結合と比べて分子の結合を確認することにより測定することができる。例えば、特異的結合は、標的に類似する対照分子との競合によって確認することができる。
【００４９】
特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約１０−４Ｍ、少なくとも約１０−５Ｍ、少なくとも約１０−６Ｍ、少なくとも約１０−７Ｍ、少なくとも約１０−８Ｍ、少なくとも約１０−９Ｍ、代替として、少なくも約１０−１０Ｍ、少なくとも約１０−１１Ｍ、少なくとも約１０−１２Ｍ又はそれよりも高い、抗原又はエピトープに対するＫＤ（ＫＤは特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指す）を有する抗体によって示され得る。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対する対照分子より２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍又はそれを超えて高いＫＤを有することになる。
【００５０】
また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照と比較してエピトープに対して少なくとも２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍、５，０００倍、１０，０００倍又はそれを超えて高い抗原又はエピトープに対するＫＡ又はＫａを有する抗体により示され得る（ＫＡ又はＫａは、特定の抗体−抗原相互作用の会合速度を指す）。結合親和性は、一般にビアコアアッセイを用いて測定される。
【００５１】
本明細書で用いられるとき、用語「標的活性」は、選択的修飾物質によって調節可能な生物学的活性を指す。特定の例示的な標的活性として、限定はされないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍増殖、ＣＤ１２３障害病理学に関する特定のバイオマーカーに対する効果が挙げられる。
【００５２】
がんとの関連での「難治性」は、特定のがんが、特定の治療薬による治療に対して抵抗性があるか又は非応答性であることが意図される。がんは、特定の治療薬による治療の開始から（すなわち治療薬への初期曝露に対して非応答性である）、又は治療薬に対して抵抗性を発現する結果としてのいずれか、治療薬による最初の治療期間中又はその後の治療薬による治療期間中のいずれかにおいて、特定の治療薬による治療に対して難治性であり得る。
【００５３】
本明細書で用いられるとき、ＩＣ５０は、最大応答の５０％阻害、例えばＣＤ１２３の生物学的活性の阻害を、かかる応答を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量を指す。
【００５４】
本明細書で用いられるとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性の応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度又は量を指す。
【００５５】
ＩＩ．概要
一態様では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、本明細書に記載の少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がんを有する対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５６】
一態様では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、本明細書に記載の少なくとも１つの他の化学療法剤と組み合わせて、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がんを有する対象に投与することを含む方法を提供する。一態様では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、本明細書に記載の少なくとも１つの他の副作用改善剤と組み合わせて、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がんを有する対象に投与することを含む方法を提供する。
【００５７】
本発明は、ＣＤ１２３を発現する細胞を含むがん（「ＣＤ１２３発現がん」）、例えば血液がん、例えば白血病を、特定の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の、別の治療薬と組み合わせた特定の用量での投与を通じて治療する方法を提供する。これらの特定の用量は、当技術分野で公知の用量と比べて低下する。本発明は、併用療法の方法、例えばＣＤ１２３を発現する細胞を含むがん（「ＣＤ１２３発現がん」）、例えば血液がん、例えば白血病を、特定の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の、１つ以上のチェックポイント阻害剤又は作動薬、例えばＰＤ１、ＰＤＬ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＴＬＡ４、ＴＩＧＩＴ若しくはＢＴＬＡの阻害剤又はＩＣＯＳの作動薬と組み合わせた投与を通じて治療する方法も提供する。
【００５８】
ＩＩＩ．抗体
本発明は、本明細書で概説される通り、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第１５／６２７７２号明細書（国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット）、ＰＣＴ／米国特許出願公開第１６／２９７９７号明細書（国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレット）並びに米国特許出願公開第１４／９５２，７１４号明細書、米国特許出願公開第１５／１４１，３５０号明細書、米国特許出願公開第１５／１８６，１６７号明細書、米国特許出願第６２／０８５，１１７号明細書、米国特許出願第６２／０８５，０２７号明細書、米国特許出願第６２／０８４，９０８号明細書、米国特許出願第６２／０８５，１０６号明細書、米国特許出願第６２／１５９，１１１号明細書、米国特許出願第６２／２５１，００５号明細書及び米国特許出願第６２／２５０，９７１号明細書（それらのすべては、特に図面の二重特異性フーマットについて、参照により本明細書に明確に援用される）並びにそれらの中のすべての配列、図面及び貼付の説明文で概説される通り、特定の白血病を治療するための二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体の投与を対象とする。
【００５９】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、一般に図１に表されるような「栓抜き」フォーマットを有する。この実施形態では、抗ＣＤ３抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖ−Ｆｃドメイン単量体であり、且つ抗ＣＤ１２３抗原結合ドメインは、Ｆａｂ単量体である（米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書及び米国特許出願公開第２０１４−０２９４８２３号明細書並びに米国特許出願公開第１５／１４１，３５０号明細書に用いられるような用語（これらのすべては、具体的には抗ＣＤ３抗原結合ドメインのすべての定義、配列及び抗ＣＤ１２３抗原結合ドメインの配列についてその全体が参照により明確に援用される））。
【００６０】
本発明のヘテロ二量体二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体における代替フォーマットが図７に示され、それは、一般にＦａｂ及びｓｃＦｖドメインの異なるフォーマットにおける使用にも依存する。
【００６１】
さらに、ヘテロ二量体二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体について本明細書に記載と同じ用量レベルで投与可能である、当技術分野で公知であるような非ヘテロ二量体二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を作製することも可能である。
【００６２】
抗ＣＤ３  ｓｃＦＶ抗原結合ドメインは、図２に示される配列を有し得るか、又は
１）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２及び６に表されるいずれかの抗ＣＤ３抗原結合ドメイン配列からの６つのＣＤＲセット（ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３）；
２）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２及び６に表されるいずれかの抗ＣＤ３抗原結合ドメイン配列からの可変重鎖及び可変軽鎖；
３）米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書の図２に表されるいずれかの抗ＣＤ３  ｓｃＦＶ配列からのｓｃＦｖドメイン；
４）ｓｃＦｖ（又はＦａｂ、フォーマットが逆転される若しくは代替フォーマットが用いられるとき）を形成するために組み合わせ可能である、当技術分野で公知のような他の抗ＣＤ３可変重鎖及び可変軽鎖；及び
５）米国特許出願公開第１４／９５２，７１４号明細書の図２、３、４、５、６及び７の抗ＣＤ３抗原結合ドメインのいずれか
から選択され得る。
【００６３】
抗ＣＤ１２３  Ｆａｂ結合ドメインは、図２又は５に表される配列を有し得るか、又は
１）米国特許出願第６２／０８５，０２７号明細書に表されるいずれかの抗ＣＤ１２３抗原結合ドメイン配列からの６つのＣＤＲセット（ｖｈＣＤＲ１、ｖｈＣＤＲ２、ｖｈＣＤＲ３、ｖｌＣＤＲ１、ｖｌＣＤＲ２及びｖｌＣＤＲ３）、例えば図２、３及び１２に表されるもの；
２）米国特許出願第６２／０８５，０２７号明細書に表されるいずれかの抗ＣＤ１２３抗原結合ドメイン配列からの可変重鎖及び可変軽鎖、例えば図２、３及び１２に表されるもの；及び
３）Ｆａｂ（又はｓｃＦｖ、フォーマットが逆転される若しくは代替フォーマットが用いられるとき）を形成するために組み合わせ可能である、当技術分野で公知のような他の抗ＣＤ１２３可変重鎖及び可変軽鎖
から選択され得る。
【００６４】
本発明における特定の用途の１つの二重特異性抗体であるＸｍＡｂ１４０４５が図２及び以下の表１に示される。ＸｍＡｂ１４０４５は、代替的にＸＥＮＰ１４０４５として公知である。
【００６５】
【表１】
2020522498.tif 000003
【００６６】
【表２】
2020522498.tif 000004
【００６７】
【表３】
2020522498.tif 000005
【００６８】
ＸｍＡｂ１４０４５二重特異性抗体は、配列番号１を含む第１の単量体、配列番号２を含む第２の単量体及び配列番号３を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、表１に表される通り、配列番号１を含む第１の単量体、配列番号２を含む第２の単量体及び配列番号３を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、表１に表される通り、配列番号１９を含む抗ＣＤ１２３可変重（ＶＨ）ドメイン、配列番号２０を含む抗ＣＤ１２３可変軽（ＶＬ）ドメイン、配列番号２１を含む抗ＣＤ３可変重（ＶＨ）ドメイン及び配列番号２２を含む抗ＣＤ３可変軽（ＶＬ）ドメインを含む。特定の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、表１に表される通り、配列番号２３のＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号２４のＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号２５のＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号２６のＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号２７のＶＬ  ＣＤＲ２、配列番号２８のＶＬ  ＣＤＲ３を含む抗ＣＤ３結合ドメイン；並びに配列番号２９のＶＨ  ＣＤＲ１、配列番号３０のＶＨ  ＣＤＲ２、配列番号３１のＶＨ  ＣＤＲ３、配列番号３２のＶＬ  ＣＤＲ１、配列番号３３のＶＬ  ＣＤＲ２及び配列番号３４のＶＬ  ＣＤＲ３を含む抗ＣＤ１２３結合ドメインを含む。
【００６９】
本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、当技術分野で公知のように作製される。本発明は、本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体をコードする核酸組成物をさらに提供する。当業者によって理解されるように、この核酸組成物は、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体のフォーマット及び足場に依存することになる。したがって、例えば、形式が、例えば三重Ｆ形式（例えば、Ｆｃドメイン及びｓｃＦｖを含む第１のアミノ酸単量体、重鎖及び軽鎖を含む第２のアミノ酸単量体）として３つのアミノ酸配列を必要とする場合、発現のため、３つの核酸配列が１つ以上の発現ベクターに組み込まれ得る。同様に、一部の形式（例えば、図７に開示されるような二重ｓｃＦｖ形式）では２つの核酸のみが必要であり、さらにそれらは１つ若しくは２つの発現ベクターに挿入され得る。
【００７０】
当技術分野で公知であるように、本発明の成分をコードする核酸は、当技術分野で公知である、本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を産生するために用いられる宿主細胞に応じた発現ベクターに組み込まれ得る。一般に、核酸は、いくつもの調節エレメント（プロモーター、複製起点、選択可能なマーカー、リボソーム結合部位、誘導因子など）に作動可能に連結される。発現ベクターは、染色体外又は組み込みベクターであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、配列番号１をコードする第１の核酸、配列番号２をコードする第２の核酸及び配列番号３をコードする第３の核酸を含む核酸組成物から作製される。
【００７１】
次に、本発明の核酸及び／又は発現ベクターは、多くの実施形態における使用が見出される、当技術分野で周知のようないくつもの異なるタイプの宿主細胞、例えば哺乳動物、細菌、酵母、昆虫及び／又は真菌細胞とともに哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）に形質転換される。次に、本発明の核酸及び／又は発現ベクターは、多くの実施形態における使用が見出される、当技術分野で周知のようないくつもの異なるタイプの宿主細胞、例えば哺乳動物、細菌、酵母、昆虫及び／又は真菌細胞とともに哺乳動物細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）に形質転換される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、配列番号１をコードする第１の核酸を含む第１の発現ベクター、配列番号２をコードする第２の核酸を含む第２の発現ベクター及び配列番号３をコードする第３の核酸を含む第３の発現ベクターを含む発現ベクター組成物から作製される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、配列番号１をコードする第１の核酸を含む第１の発現ベクター、配列番号２をコードする第２の核酸を含む第２の発現ベクター及び配列番号３をコードする第３の核酸を含む第３の核酸を含む宿主細胞から作製される。
【００７２】
一部の実施形態では、各単量体をコードする核酸及び軽鎖をコードする任意選択的な核酸は、形式に応じて適用可能である場合、それぞれ一般に異なる又は同じプロモーターの制御下で単一の発現ベクター内に含まれる。本発明における特定の用途の実施形態では、これらの２つ又は３つの核酸の各々は、異なる発現ベクター上に含まれる。
【００７３】
本発明のヘテロ二量体二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、当技術分野で周知のように、発現ベクターを含む宿主細胞を培養することにより作製される。作製されると、イオン交換クロマトグラフィーステップを含む従来の抗体精製ステップが実施される。米国特許出願公開第１４／２０５，２４８号明細書及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに考察の通り、ここで、その全体が参照により援用され、特に精製に関する考察について、２つの単量体のｐＩが少なくとも０．５異なるようにすることにより、イオン交換クロマトグラフィー若しくは等電点電気泳動又は等電点に感受性は、ある他の方法による分離が可能になり得る。すなわち、各単量体の等電点（ｐＩ）を、各単量体が異なるｐＩを有し、且つヘテロ二量体も異なるｐＩを有するように変更するｐＩ置換を含めることにより、「三重Ｆ」ヘテロ二量体の等電点精製が容易になる（例えば、陰イオン交換カラム、陽イオン交換カラム）。これらの置換は、精製後の任意の汚染性の二重ｓｃＦｖ−Ｆｃ及びｍＡｂホモ二量体の測定及び監視も支援する（例えば、ＩＥＦゲル、ｃＩＥＦ及び分析用ＩＥＸカラム）。
【００７４】
作製されると、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、本明細書で概説される通りの用量でヒト対象に投与される。
【００７５】
ＩＶ．医薬組成物及び薬学的投与
本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、本明細書に記載の方法における対象への投与、例えば毎週の静脈内投与に適した医薬組成物中に組み込まれ得る。典型的には、医薬組成物は、本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び薬学的に許容できる担体を含む。本明細書で用いられるとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理学的に適合性があり、且つ本明細書に記載の方法における対象への投与に適したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤及び吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容できる担体の例として、水、生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどの１つ以上及びそれらの組み合わせが挙げられる。多くの場合、等張剤、例えば糖、ポリアルコール、例えばマンニトール、ソルビトール又は塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましいであろう。薬学的に許容できる担体は、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の有効期間又は有効性を増加させる、少量の補助物質、例えば界面活性剤（非イオン性界面活性剤など）、湿潤剤若しくは乳化剤、保存剤又は緩衝液（有機酸など、クエン酸塩として）をさらに含み得る。薬学的に許容できる担体の例として、ポリソルベート（ポリソルベート８０）が挙げられる。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体及びクエン酸塩を含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体及びポリソルベートを含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体並びにクエン酸塩及びポリソルベートを含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体及びクエン酸ナトリウムを含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体及びポリソルベート８０を含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体並びにクエン酸ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体及び塩化ナトリウムを含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体並びに塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体並びにクエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを含む。例示的な実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗体並びにクエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びポリソルベート８０を含む。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、種々の形態であり得る。これらは、例えば、液体、半固形及び固体剤形、例えば溶液（例えば、注射可能及び注入可能溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤を含む。この形態は、意図される投与様式及び治療用途に依存する。例示的な組成物は、注射可能又は注入可能溶液、例えば他の抗体でのヒトの受動免疫に用いられる場合に類似した組成物の形態である。例示的な実施形態では、投与様式は、静脈内である。例示的な実施形態では、抗体は、静脈内注入又は注射により投与される。
【００７７】
医薬組成物は、典型的には、作製及び貯蔵の条件下で無菌且つ安定である必要がある。医薬組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、リポソーム又は高薬物濃度に適した他の規則的構造として製剤化され得る。無菌注射可能溶液は、必要量の抗体を、必要に応じて、本明細書に列挙される成分の１つ若しくは組み合わせを有する適切な溶媒に組み込み、次いで濾過滅菌することにより調製可能である。一般に、分散液は、抗体を、塩基性分散媒及び本明細書に列挙される成分からの必要とされる他の成分を含有する無菌媒体に組み込むことにより調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌散剤の場合、例示的な実施形態では、調製方法は、抗体にその予め滅菌濾過された溶液からの任意の追加的な所望される担体を加えた散剤をもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合に要求される粒径の維持により、また界面活性剤の使用により維持可能である。注射可能組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。
【００７８】
本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体は、当技術分野で公知の種々の方法により投与可能である。例示的な実施形態では、投与の経路／様式は、静脈内注射である。当業者によって理解されるであろうが、投与の経路及び／又は様式は、所望される結果に応じて変化することになる。特定の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗体を迅速な放出に対して保護することになる担体、例えばインプラント、経皮吸収型貼付剤及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤とともに調製され得る。生分解性の生体適合性ポリマーが使用可能であり、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸が挙げられる。かかる製剤を調製するための多くの方法が特許請求されているか又は一般に当業者に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７８を参照されたい。
【００７９】
Ｖ．白血病を治療する方法
白血病は、血球、通常、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））の異常な増加によって特徴付けられる血液又は骨髄のがんである。白血病は、疾患のスペクトルを網羅する広義語である。最初の分割は、その急性形態と慢性形態との間にある：（ｉ）急性白血病は、未成熟血球の迅速な増加によって特徴付けられる。この混乱は、骨髄が健常な血球を生成できなくする。急性白血病では、悪性細胞の迅速な進行及び蓄積、次いで血流への流出及び身体の他の臓器への伝播に応じて即時治療が必要とされる。白血病の急性形態は、小児における白血病の最も一般的形態である；（ｉｉ）慢性白血病は、比較的成熟しているが、依然として異常な白血球の過剰な蓄積によって識別される。典型的には数か月又は数年かけて進行し、細胞は、正常細胞よりもはるかに高い速度で生成され、血液中に多数の異常な白血球をもたらす。慢性白血病は、概ね年配者に生じるが、理論的には任意の年齢群で生じ得る。加えて、疾患は、いずれの種類の血球が冒されるかに従って細分化される。この分割により、白血病は、リンパ芽細胞性又はリンパ球性白血病と骨髄球性又は骨髄性白血病とに分かれる：（ｉ）リンパ芽細胞性又はリンパ球性白血病では、通常、感染防御する免疫系細胞であるリンパ球の形成に進む骨髄細胞型においてがん性変化が生じる；（ｉｉ）骨髄球性又は骨髄性白血病では、通常、赤血球、いくつかの他のタイプの白色細胞及び血小板の形成に進む骨髄細胞型においてがん性変化が生じる。
【００８０】
例示的な実施形態では、白血病は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、白血病は、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）である。例示的な実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。例示的な実施形態では、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。例示的な実施形態では、白血病は、慢性期慢性骨髄性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、加速期慢性骨髄性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、芽細胞期慢性骨髄性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）である。例示的な実施形態では、白血病は、古典的ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬｃ）である。例示的な実施形態では、白血病は、ヘアリー細胞白血病異型（ＨＣＬｖ）である。例示的な実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、且つ急性骨髄性白血病は、原発性急性骨髄性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、且つ急性骨髄性白血病は、続発性急性骨髄性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、赤白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、好酸球性白血病である。例示的な実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、且つ急性骨髄性白血病は、急性前骨髄球性白血病を含まない。例示的な実施形態では、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、且つ急性骨髄性白血病は、芽細胞性形質細胞様樹状細胞腫瘍である。例示的な実施形態では、白血病は、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。例示的な実施形態では、白血病は、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。
【００８１】
Ｖ．対象の選択
対象は、対象から得られるサンプル（例えば、組織サンプル又は血液サンプル）中のＣＤ１２３発現レベルに基づいて選択され得る。ＣＤ１２３発現レベルは、当技術分野で公知のアッセイ、例えばフローサイトメトリー、免疫組織化学、ウエスタンブロッティング、免疫蛍光アッセイ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又はＣＤ１２３タンパク質に対する抗体若しくは抗体断片を用いる任意の他の免疫検出により測定可能である。
【００８２】
血液サンプルは、当技術分野で公知の任意の方法を用いて、例えば静脈穿刺又はフィンガースティックにより、対象から収集され得る。特定のタイプの血球は、後の時点で単離、拡大、凍結及び使用され得る。組織サンプルは、当技術分野で公知の任意の方法を用いて、例えば生検又は手術により、対象から得ることができる。このタイプの手技をガイドするため、ＣＴイメージング、超音波又は内視鏡が使用可能である。サンプルは、後の使用のため、−８０℃で急速冷凍及び貯蔵され得る。サンプルは、固定液、例えばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又は酢酸／エタノールによっても固定され得る。ＲＮＡ又はタンパク質は、分析のため、新しい凍結又は固定されたサンプルから抽出され得る。
【００８３】
ＶＩ．投与計画
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、本明細書に記載の投与計画に従って投与される。投与計画は、最適な所望される応答（例えば、治療的応答）を提供するように調節される。本発明において用いられる二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体における効率的用量及び投与計画は、治療対象の疾患又は状態に依存し、当業者によって決定され得る。
【００８４】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇの量での６〜８日ごとに１回の注入により、静脈内に投与される。
【００８５】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約６５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約５５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約３００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約１５０ｎｇ／ｋｇ又は約７５ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｎｇ／ｋｇの量での毎月の注入により、静脈内に投与される。
【００８６】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ、例えば約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約６５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約５５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約４５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約３００ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２５０ｎｇ／ｋｇ、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇ、又は約７５ｎｇ／ｋｇ〜約１５０ｎｇ／ｋｇ、又は約７５ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｎｇ／ｋｇの量での隔週の注入により、静脈内に投与される。
【００８７】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、約１時間〜約３時間の期間にわたって注入により投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、約２時間の期間にわたって注入により投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２時間の期間にわたって注入により投与される。
【００８８】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約１〜約９週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約２〜約７週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約３〜約９週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約１〜約８週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約３〜約５週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約４週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、４週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約７〜約９週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、約８週にわたって投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、６〜８日ごとに１回、８週にわたって投与される。
【００８９】
用量は、当技術分野で公知の技術を用いて、例えば生体サンプルを採取し、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の抗原結合領域を標的にする抗イディオタイプ抗体を用いて、血液中の本発明の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与時の量を測定することにより決定又は調節され得る。
【００９０】
例示的な実施形態では、量は、約３ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。
【００９１】
例示的な実施形態では、量は、約３０ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約７５０ｎｇ／ｋｇである。
【００９２】
例示的な実施形態では、量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２ｎｇ／ｋｇ〜約４ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約３ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、３ｎｇ／ｋｇである。
【００９３】
例示的な実施形態では、量は、約１ｎｇ／ｋｇ〜約２０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約５ｎｇ／ｋｇ〜約１５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７ｎｇ／ｋｇ〜約１３ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約９ｎｇ／ｋｇ〜約１１ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約１０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、１０ｎｇ／ｋｇである。
【００９４】
例示的な実施形態では、量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２０ｎｇ／ｋｇ〜約４０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２５ｎｇ／ｋｇ〜約３５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約３０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、３０ｎｇ／ｋｇである。
【００９５】
例示的な実施形態では、量は、約２５ｎｇ／ｋｇ〜約１５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約１２５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約１００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約５５ｎｇ／ｋｇ〜約９５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約６０ｎｇ／ｋｇ〜約９０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約６５ｎｇ／ｋｇ〜約８５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７０ｎｇ／ｋｇ〜約８０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、７５ｎｇ／ｋｇである。
【００９６】
例示的な実施形態では、量は、約５０ｎｇ／ｋｇ〜約２５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７５ｎｇ／ｋｇ〜約２２５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約２００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約１２５ｎｇ／ｋｇ〜約１７５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約１５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、１５０ｎｇ／ｋｇである。
【００９７】
例示的な実施形態では、量は、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２００ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２００ｎｇ／ｋｇ〜約４００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２２５ｎｇ／ｋｇ〜約３７５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２５０ｎｇ／ｋｇ〜約３５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約２７５ｎｇ／ｋｇ〜約３２５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約３００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、３００ｎｇ／ｋｇである。
【００９８】
例示的な実施形態では、量は、約３５０ｎｇ／ｋｇ〜約６５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約４００ｎｇ／ｋｇ〜約６００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約４５０ｎｇ／ｋｇ〜約５５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約４７５ｎｇ／ｋｇ〜約５２５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約５００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、５００ｎｇ／ｋｇである。
【００９９】
例示的な実施形態では、量は、約６００ｎｇ／ｋｇ〜約９００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約６５０ｎｇ／ｋｇ〜約８５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７００ｎｇ／ｋｇ〜約８００ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７２５ｎｇ／ｋｇ〜約７７５ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、約７５０ｎｇ／ｋｇである。例示的な実施形態では、量は、７５０ｎｇ／ｋｇである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、疾患進行、許容できない毒性又は個体の選択まで毎週投与される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、第一選択療法、第二選択療法、第三選択療法、第四選択療法、第五選択療法又は第六選択療法である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、難治性白血病を治療する。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、維持療法薬である。
【０１０３】
当技術分野における通常の技能を有する医療従事者は、必要とされる抗体組成物の有効量を容易に決定及び処方することがある。例えば、医師であれば、抗体組成物中に用いられる薬剤の、所望される治療効果を達成するために要求される場合よりも低いレベルで投与を開始し、所望される効果が達成されるまで用量を漸増させることができる。
【０１０４】
ＶＩＩ．治療様式
本発明の方法では、白血病に対して正の治療応答を提供するような治療が用いられる。「正の治療応答」は、白血病における改善及び／又は白血病に関連した症状における改善が意図される。例えば、正の治療応答であれば、白血病における以下の改善、すなわち（１）ＣＤ１２３＋末梢血好塩基球及び／又は骨髄好塩基球を含むＣＤ１２３＋白血病関連細胞の減少；（２）ＣＤ１２３＋白血病関連細胞死の増加；（３）ＣＤ１２３＋白血病関連細胞生存の阻害；（５）ＣＤ１２３＋細胞増殖の阻害（すなわちある程度の緩徐化、好ましくは停止）；（６）ヒト対象生存率の増加；及び（７）白血病に関連した１つ以上の症状からの部分的緩和のうちの１つ以上を指すことになる。
【０１０５】
任意の所与の白血病における正の治療応答は、その白血病に特異的な標準化された応答判定基準によって判定され得る。
【０１０６】
これらの正の治療応答に加えて、治療を受けている対象は、白血病に関連した症状における改善の有益な効果を経験し得る。例示的な実施形態では、白血病の治療は、疲労感を軽減すること、虚弱感を軽減すること、めまい感若しくはふらふら感を軽減すること、息切れの低減、発熱の低減、感染に対するより迅速な応答、内出血のしやすさの低減、出血エピソードの減少、体重増加、寝汗の減少、食欲増進、腹部腫脹の減少、リンパ節腫脹の低減、骨若しくは関節痛の低減及び胸腺腫大の減少からなる群から選択される。
【０１０７】
白血病における改善は、完全寛解として特徴付けられ得る。「完全寛解」は、骨髄腫の症例における、任意の過去の異常なＸ線撮影試験、骨髄及び脳脊髄液（ＣＳＦ）又は異常なモノクローナルタンパク質の正常化とともに、臨床的に検出可能な疾患が存在しないことが意図される。
【０１０８】
かかる応答は、本発明の方法に従う治療後、少なくとも４〜８週間又はときとして６〜８週間持続し得る。代わりに、白血病における改善は、部分寛解であるものとして分類され得る。「部分寛解」は、４〜８週間又は６〜８週間持続し得る、新しい病変の不在下での、あらゆる測定可能な腫瘍負荷量（すなわち対象中に存在する悪性細胞の数又は測定される大量の腫瘤又は異常なモノクローナルタンパク質の量）における少なくとも約５０％の低下が意図される。
【０１０９】
本発明に従う治療は、用いられる薬剤の「治療有効量」を含む。「治療有効量」は、所望される治療結果を得るための用量及び必要な期間での有効な量を指す。
【０１１０】
治療有効量は、個人の病態、年齢、性別及び体重などの要素並びに薬剤が個人において所望される応答を誘起する能力に従って変化し得る。治療有効量は、抗体の任意の有毒又は有害な効果を治療的に有益な効果が上回る場合のものでもある。
【０１１１】
治療における「治療有効量」は、白血病の進行を安定化させるその能力によっても測定され得る。白血病を阻害する抗体の能力は、ヒトにおける有効性を予測する動物モデル系において評価され得る。
【０１１２】
代わりに、抗体組成物のこの特性は、細胞成長を阻害するか又はアポトーシスを誘導する抗体の能力を熟練施術者に公知のインビトロアッセイにより試験することによって評価され得る。治療有効量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）により、ＣＤ１２３＋白血病関連細胞の数が減少するか、又は白血病に関する他の態様（本明細書に記載されるものなど）が改善され、且つ／又はその他としてヒト対象における症状（これも本明細書に記載されるものなど）が寛解する。当業者であれば、対象のサイズ、対象の症状の重症度及び選択される特定の抗体組成物又は投与経路などの要素に基づいてかかる量を決定できることになる。
【０１１３】
ＶＩＩＩ．併用療法
一態様では、本発明は、対象におけるＣＤ１２３発現がんを治療するための方法であって、静脈内用量の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体を、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて、ＣＤ１２３発現がんを治療するのに十分な期間にわたり、ＣＤ１２３発現がんを有する対象に投与することを含む方法を提供する。例示的な実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、抗がん剤又は副作用改善剤である。例示的な実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、放射線、化学療法剤、抗体又は副作用改善剤である。
【０１１４】
場合により、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、少なくとも１つの他の治療薬と併用可能である。「組み合わせて」投与されることは、本明細書で用いられるとき、２つ（以上）の異なる治療薬が、障害を有する対象の苦痛の過程において対象に投与され、例えば、２つ以上の治療薬が、対象が障害を有すると診断されてから、また障害が治癒若しくは除去されているか又は治療が他の理由で終了する以前に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、１つの治療薬の投与は、第２の投与が開始するとき、依然として行われていることから、投与の観点で重複がある。これは、ときとして、本明細書で「同時」又は「併用投与」と称される。他の実施形態では、１つの治療薬の投与は、他の治療薬の投与が開始する前に終了する。いずれかの場合のいくつかの実施形態では、治療は、併用投与のためにより有効である。例えば、第２の治療薬がより有効であり、例えば第２の薬剤が第１の薬剤の不在下で投与される場合に見られるよりも第２の薬剤の低減若しくは第２の薬剤が症状を大幅に低減する場合、同等の効果が見られるか又は第１の薬剤の場合に同様の状況が見られる。いくつかの実施形態では、症状又は障害に関する他のパラメータにおける減少が、一方の治療薬が他方の不在下で投与される場合に認められると思われるよりも大きいように投与がなされる。対象に対する治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、全体的に相加的であるか又は相加的効果を上回る可能性がある。第１の治療薬投与の効果が、第２が投与されるときに依然として検出可能であるように投与することが可能である。
【０１１５】
本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び少なくとも１つの他の治療薬は、同時に、同じ組成物中で若しくは別々の組成物中において又は経時的に投与され得る。経時的投与では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）が最初に投与され、且つ少なくとも１つの他の治療薬が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆転され得る。
【０１１６】
二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び／又は他の治療薬の手順若しくは様式は、活動性障害の期間中、又は持続性ＭＲＤが認められる期間中、又は活動性疾患が寛解若しくは低下した期間中に実施され得る。二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、他の治療前、その治療と同時に、治療後又は障害の寛解中に投与され得る。
【０１１７】
組み合わせて投与されるとき、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）及び追加的な治療薬（例えば、第２又は第３の治療薬）又はすべては、例えば単独療法として個別に用いられる各治療薬の量又は用量よりも高い、低い又はそれと同じ量又は用量で投与され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）、追加的な治療薬（例えば、第２又は第３の治療薬）又はすべての投与される量又は用量は、例えば、単独療法として個別に用いられる各治療薬の量又は用量よりも低い（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％）。他の実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）、追加的な治療薬（例えば、第２又は第３の治療薬）又はすべての、所望される効果（例えば、がんの治療）をもたらす量又は用量は、同じ治療効果を達成するのに必要とされる、例えば単独療法として個別に用いられる各治療薬の量又は用量よりも低い（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％低い）。
【０１１８】
さらなる態様では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗がん剤及び／又は副作用改善剤である少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与され得る。
【０１１９】
ＶＩＩＩ．ａ）抗がん剤
例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗がん剤である少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤、放射線又は抗体（例えば、チェックポイント阻害剤に特異的な抗体）である。例示的な実施形態では、抗がん剤は、免疫除去剤、例えばアレムツズマブ、他の抗体療法薬、Ｃｙｔｏｘａｎ、フルダラビン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１６５、サイトカイン、放射線又はペプチドワクチン、例えばＩｚｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  １０８：９６３−９７１に記載のものである。例示的な実施形態では、抗がん剤は、免疫抑制剤である。例示的な実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩又はＦＫ５０６である。
【０１２０】
ＶＩＩＩ．ａ１）放射線
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、放射線と併用可能である。
【０１２１】
ＶＩＩＩ．ａ２）化学療法剤
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗がん剤と併用可能である。
【０１２２】
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤である。例示的な実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤、抗代謝産物、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、抗腫瘍抗生物質、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤及びレチノイドからなる群から選択される。
【０１２３】
ＶＩＩＩ．ａ２Ａ）アルキル化剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、アルキル化剤である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、スルホン酸アルキル、トリアジン、アジリジン、白金錯体又は非古典的アルキル化剤である。
【０１２４】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードである。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードであり、それは、メクロレタミン（メクロレタミンＨＣｌ）、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル、シクロホスファミド又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードであり、それは、トロホスファミド、エストラムスチン又はその誘導体である。
【０１２５】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレアである。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレアであり、それは、Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素（ＭＮＵ）、ストレプトゾシン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ベンダムスチン（ベンダムスチンＨＣｌなど）又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、ニトロソウレアであり、それは、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン又はその誘導体である。
【０１２６】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、スルホン酸アルキルである。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、スルホン酸アルキルであり、それは、ブスルファン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、スルホン酸アルキルであり、それは、トレオスルファン、マンノスルファン又はその誘導体である。
【０１２７】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、トリアジンである。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、トリアジンであり、それは、ダカルバジン、ミトゾロミド、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））又はその誘導体である。
【０１２８】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、アジリジンである。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、アジリジンであり、それは、チオテパ、アルトレタミン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、アジリジンであり、それは、トリアジコン、カルボコン、マイトマイシン又はその誘導体である。
【０１２９】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、白金錯体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、白金錯体であり、それは、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン又はその誘導体である。
【０１３０】
例示的な実施形態では、アルキル化剤は、非古典的アルキル化剤である。例示的な実施形態では、非古典的アルキル化剤は、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アルキル化剤は、トラベクテジン又はその誘導体である。
【０１３１】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｂ）抗代謝産物
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、抗代謝産物である。例示的な実施形態では、抗代謝産物は、ピリミジン類似体、プリン類似体又は葉酸拮抗剤である。
【０１３２】
例示的な実施形態では、抗代謝産物は、ピリミジン類似体である。例示的な実施形態では、抗代謝産物は、ピリミジン類似体であり、それは、フルオロピリミジンである。例示的な実施形態では、フルオロピリミジンは、５−フルオロウラシル、カペシタビン、カルモフール、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、テガフール又はその誘導体である。例示的な実施形態では、抗代謝産物は、ピリミジン類似体であり、それは、シタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、抗代謝産物は、アデノシンデアミナーゼ阻害剤である。
【０１３３】
例示的な実施形態では、抗代謝産物は、プリン類似体である。例示的な実施形態では、抗代謝産物は、プリン類似体であり、それは、フルダラビン（２−フルオロ−アラ−ａｍｐとしても公知）、ネララビン、クロファラビン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、プリン類似体は、アデノシン類似体である。例示的な実施形態では、アデノシン類似体は、フルダラビン（リン酸フルダラビンなど）、クラドリビン、ペントスタチン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、プリン類似体は、グアニン類似体である。例示的な実施形態では、グアニン類似体は、チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）又はその誘導体である。
【０１３４】
例示的な実施形態では、抗代謝産物は、葉酸拮抗剤であり、それは、メトトレキサート、ペメトレキセド又はその誘導体である。
【０１３５】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｃ）キナーゼ阻害剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、キナーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、アスシミニブ（ａｓｃｉｍｉｎｉｂ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））、ポナチニブ（アイクルシグ（登録商標））、ボスチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）又はダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、脾臓チロシンキナーゼ（ｓｙｋ）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ホスタマチニブ（Ｔａｖａｌｉｓｓｅ（登録商標））（Ｒｉｇｅｌ）である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ブルトンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＢＧＢ−３１１１（ＢｅｉＧｅｎｅ）としても公知のザヌブルチニブ、イブルチニブ（例えば、Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、エボブルチニブ（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）又はアカラブルチニブ（Ａｃｅｒｔａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼドメインを阻害する。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼドメインを阻害する。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ＨＴＩ−１００１（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）としても公知のピロチニブ、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））又はラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、レンバチニブ（レンビマ（登録商標））又は以前にはＡＧ０１３７３６（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））としても公知のアキシチニブである。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＹＮ９６８Ｄ１（Ｊｉａｎｇｓｕ  Ｈｅｎｇｒｕｉ）としても公知のアパチニブ、バタラニブ、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｍｅｔｙｘ（登録商標））、Ｅ７０５０としても公知のゴルバチニブ又はレゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼである。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｒ４２８（Ｒｉｇｅｌ）としても公知でありＢＧＢ３２４としても公知のベムセンチニブ、ギルテリチニブ（Ａｓｔｅｌｌａｓ）である。例示的な実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ネラチニブ（ＨＥＲ２  Ｈｅｒ１  Ｈｅｒ４）、トセラニブ又はその誘導体である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、イデラリシブ（例えば、Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））（Ｇｉｌｅａｄ）又はアルペリシブである。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、Ｃｈｋ１阻害剤である。例示的な実施形態では、キナーゼ阻害剤は、ＬＹ２６０３６１８（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）としても公知のラブセルチブである。
【０１３６】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｄ）プロテオソーム阻害剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、プロテアソーム阻害剤である。例示的な実施形態では、プロテアソーム阻害剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はその誘導体である。
【０１３７】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｅ）ビンカアルカロイド
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、ビンカアルカロイドである。例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、モノテルペノイドインドールアルカロイドである。例示的な実施形態では、抗がん剤は、ビンカアルカロイドであり、それは、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン又はその誘導体である。
【０１３８】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｆ）アントラサイクリン
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、アントラサイクリンである。例示的な実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシン（ダウノマイシンとしても公知）、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））（例えば、リポソームドキソルビシン）、エピルビシン、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、バルルビシン又はその誘導体である。
【０１３９】
ＩＶＩＩ．ａ２Ｇ）他の抗腫瘍抗生物質
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、抗腫瘍抗生物質である。例示的な実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、アクチノマイシン−Ｄ若しくはマイトマイシン−Ｃ又はその誘導体である。
【０１４０】
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、微小管剤である。例示的な実施形態では、微小管剤は、ドセタキセル、パクリタキセル又はその誘導体である。
【０１４１】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｈ）アロマターゼ阻害剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、アロマターゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、ステロイド系阻害剤である。例示的な実施形態では、アロマターゼステロイド系阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、ホルメスタン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド系阻害剤である。例示的な実施形態では、アロマターゼ非ステロイド系阻害剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））又はその誘導体である。
【０１４２】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｉ）トポイソメラーゼ阻害剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、トポイソメラーゼ阻害剤である。例示的な実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。例示的な実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンプトテシン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカン、トポテカン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。例示的な実施形態では、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））又はその誘導体である。
【０１４３】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｊ）ｍＴＯＲ阻害剤
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、ｍＴＯＲ阻害剤である。例示的な実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシン又はラパログである。例示的な実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、リダフォロリムス又はその誘導体である。例示的な実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤である。例示的な実施形態では、二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤は、ダクトリシブ、ＧＳＫ２１２６４５８又はその誘導体である。例示的な実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ競合ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤である。例示的な実施形態では、ＡＴＰ競合ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤は、サパニセルチブ又はその誘導体である。
【０１４４】
ＶＩＩＩ．ａ２Ｋ）レチノイド
例示的な実施形態では、抗がん剤は、化学療法剤であり、それは、レチノイドである。例示的な実施形態では、レチノイドは、全トランスレチノイン酸（トレチノイン）、アリトレチノイン（９−シスＲＡ）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））又はその誘導体である。
【０１４５】
例示的な化学療法剤として、アントラセンジオン誘導体（例えば、ミトキサントロン）、免疫細胞抗体（例えば、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、ブレンツキシマブ）、抗ＣＤ５２抗体、例えばアレムツズマブ（キャンパス（登録商標））が挙げられる。例示的な実施形態では、化学療法剤は、トシツモマブ又はアクラシノマイシンＡ又はグリオトキシン又はペグアスパルガーゼである。
【０１４６】
併用療法における使用について考慮される一般的な化学療法剤は、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシンＨＣｌ（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシンＨＣｌ（アドリアマイシン（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用トポテカンＨＣｌ（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標））及びビノレルビン（ナベルビン（登録商標））を含む。例示的な実施形態では、化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブスルファン注射（ブスルフェクス（登録商標））、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、フェニックス（イットリウム−９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））からなる群から選択される。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の治療薬：メトトレキサート（例えば、Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ＬＰＦ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ（登録商標）、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（登録商標））、ネララビン（例えば、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンＨＣｌ、シタラビン及びアントラサイクリンと組み合わせたダウノルビシン又はイダラルビシン、クロファラビン（例えば、Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）又はＣｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標））、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、ＴａｒａｂｉｎｅＰＦＳ（登録商標））、ダサチニブ（例えば、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））又は他のＢＣＲ−ＡＢＬ及びＳＲＣチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｗｉｎａｚｅ（例えば、アスパラギナーゼ黒脚病菌（Ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ  Ｅｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ））、メシル酸イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ポナチニブＨＣｌ（例えば、アイクルシグ（登録商標））、メルカプトプリン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、Ｐｕｒｉｘａｎ（登録商標））、ペグアスパルガーゼ（例えば、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ポナチニブＨＣｌ、プレドニゾン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム（例えば、Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））、ビンカサールＰＦＳ及びＨｙｐｅｒ−ＣＶＡＤの１つ以上と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、先の文章における対象は、ＡＬＬを有する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の治療薬：ダウノルビシンＨＣｌ（例えば、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）又はＲｕｂｉｄｏｍｙｃｉｎ（登録商標））（任意選択的にシタラビン及びアントラサイクリン、例えばダウノルビシン又はイダラルビシンと組み合わせられる）、イダルビシンＨＣｌ（例えば、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、Ｂｃｌ２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−７３７、ベネトクラクス（例えば、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシンＨＣｌ、デシタビン（低メチル化剤）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａ）、ＦＬＴ３阻害剤（例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、ＰＬＸ３３９７）、ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）、ＩＤＨ阻害剤（例えば、ＩＤＨ１阻害剤、例えばＡＧ１２０又はＩＤＨ３０５）；ＩＤＨ２阻害剤、例えばＡＧ２２１；パンＩＧＨ１／ＩＧＨ２阻害剤、例えばＡＧ８８１）、ミトキサントロンＨＣｌ、チオグアニン（例えば、Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））、アザシチジン若しくはデシタビン（例えば、低メチル化剤）、ビンクリスチン硫酸塩（例えば、Ｖｉｎｃａｓａｒ  ＰＦＳ（登録商標））の１つ以上と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、先の文章における対象は、ＡＭＬを有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、以下の治療薬：Ｇ１００（Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｓｉｇｎ）、ボスチニブ（例えば、Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、ブスルファン（例えば、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（例えば、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン（例えば、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｔａｒａｂｉｎｅ  ＰＦＳ（登録商標））、ダサチニブ（例えば、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（例えば、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、ポナチニブＨＣｌ（例えば、アイクルシグ（登録商標））、メクロレタミンＨＣｌ（例えば、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、ニロチニブ、オマセタキシンメペスクシナート（例えば、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））及びインターフェロン−αの１つ以上と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、先の文章における対象は、ＣＭＬを有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、エトポシド（例えば、ＶＰ−１６）の存在下又は不在下でのＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾンの組み合わせ）及び／又はＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン（登録商標）（ビンクリスチン）及びプレドニゾンの組み合わせ）、及び／又はシクロホスファミドとペントスタチンとの組み合わせ、及び／又はクロラムブシルとプレドニゾンとの組み合わせ、及び／又はフルダラビンとシクロホスファミドとの組み合わせ並びにサリドマイド又はサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節薬と組み合わせて対象に投与される。
【０１５１】
ＶＩＩＩ．ａ３）阻害剤、例えば抗体
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤と併用可能である。一実施形態では、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤は、小分子である。一実施形態では、ＰＤ１阻害剤、ＰＤＬ１阻害剤、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤は、抗体である。
【０１５２】
例示的な実施形態では、抗がん剤は、抗体、例えば免疫腫瘍剤である。
【０１５３】
ＶＩＩＩ．ａ３Ａ）ＰＤ１
他の実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤ１阻害剤と併用可能である。他の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、小分子阻害剤である。他の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ）、ＡＵＮＰ−１２（Ａｕｒｉｇｅｎｅ）又は国際公開第２０１５／０３４８２０号パンフレットに記載の化合物、特にＢＭＳ−１、ＢＭＳ−２、ＢＭＳ−７９及びＢＭＳ−１９６である。
【０１５４】
他の実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗ＰＤ１抗体と併用可能である。他の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペンブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ピディリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤＲ００１としても公知のスパルタリズマブ、ＪＮＪ−６３７２３２８３（Ｊ＆Ｊ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＲＥＧＮ２８１０としても公知のセミプリマブ（Ｓａｎｏｆｉ）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／ＧＳＫ）、ＡＭＰ−５１４としても公知のＭＥＤＩ０６８０（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＭＧＤ０１９（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＳＨＲ−１２１０（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｐｈａｒｍａ／Ｉｎｃｙｔｅ）、ＧＬＳ−０１０（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａ／ＷｕＸｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）、ＪＳ００１（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＧＢ−Ａ３１７としても公知のチスレリズマブ（ＢｅｉＧｅｎｅ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＩＢＩ３０８としても公知のシンチリマブ（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＣＸ−１８８（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）又はＣＳ１００３（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）である。
【０１５５】
例示的な非限定的抗ＰＤ１抗体分子は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている。
【０１５６】
一実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅのアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に記載の通りの若しくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列を含む、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）又は両方を含む。抗ＰＤ１抗体分子は、任意選択的に、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表４に示されるような重鎖、軽鎖又は両方からのリーダー配列；又はそれに対して実質的に同一の配列を含む。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０４９−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０４９−クローン−Ａ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｂ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｃ、ＢＡＰ０４９−クローン−Ｄ若しくはＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ；又は表１に記載の通りの若しくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０１５８】
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。一実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、表１（例えば、マウス又はキメラ（非修飾）における配列番号１６若しくは２４；又は修飾配列における配列番号３４、４２、４６、５４、５８、６２、６６、７０、７４若しくは７８のいずれか）に基づく、軽可変領域の１０２位での軽鎖ＣＤＲ３における置換、例えば軽可変領域の１０２位でのシステインのチロシンへの置換又はシステインのセリン残基への置換を含む。
【０１６０】
別の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１６１】
一実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示される）；
（ｂ）配列番号１から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示される）；
（ｃ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示される）；又は
（ｄ）配列番号２２４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示される）
を含む。
【０１６２】
別の実施形態では、抗ＰＤ１抗体分子は、（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号２２４から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２又は配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに（ｉｉ）配列番号１０又は配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１又は配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３２又は配列番号３３のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書の表１に開示される）を含む。
【０１６３】
他の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ又はピディリズマブから選択される抗ＰＤ１抗体である。他の実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブである。ニボルマブにおける代替名は、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８又はＢＭＳ−９３６５５８を含む。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ＰＤ１に特異的に結合するニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、ＰＤ１の阻害剤は、ニボルマブであり、且つここで開示される配列（又は特定の配列に対して実質的に同一若しくは類似の配列、例えばそれに対して少なくとも８５％、９０％、９５％若しくはそれを超えて同一の配列）を有する。
【０１６５】
ニボルマブの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は、次の通りである。
重鎖
【化１】
2020522498.tif 000006
軽鎖
【化２】
2020522498.tif 000007
【０１６６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５又はキイトルーダ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ３６９（２）：１３４−４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。ペンブロリズマブの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は、次の通りである。
重鎖
【化３】
2020522498.tif 000008
軽鎖
【化４】
2020522498.tif 000009
【０１６７】
一実施形態では、ＰＤ１の阻害剤は、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットにおいて開示され、且つここで開示される配列（又はそれに対して実質的に同一若しくは類似の配列、例えば特定された配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％若しくはそれを超えて同一の配列）を有するペンブロリズマブである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【０１６９】
他の抗ＰＤ１抗体として、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、特に例えば米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示された抗ＰＤ１抗体が挙げられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤＬｌ又はＰＤＬ２の細胞外又はＰＤ１結合部分を含むイムノアドヘシンである。いくつかの実施形態では、ＰＤ１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されたもの）であり、それは、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤＬ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１７１】
例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、別の抗がん剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、化学療法剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ピリミジン類似体をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、シタラビンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アントラサイクリンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、イダルビシンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ダウノルビシンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アントラセンジオンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ゲムツズマブをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ＦＬＴ３阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、トポイソメラーゼ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、エトポシドをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、��の組み合わせは、ミトキサントロンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アデノシン類似体をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、フルダラビンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、クラドリビンをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、キナーゼ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、イマチニブ、若しくはニロチニブ、若しくはダサチニブ、若しくはボスチニブ、若しくはポナチニブ又はそれらの組み合わせをさらに含む。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）と本明細書に記載のＰＤ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、オマセタキシンをさらに含む。例示的な実施形態では、このパラグラフに記載される組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤ１阻害剤は、スパルタリズマブである。
【０１７２】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｂ）ＰＤＬ１又はＰＤＬ２
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤＬ１阻害剤と併用可能である。一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤＬ２阻害剤と併用可能である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤＬｌ阻害剤は、以前にはＹＷ２４３．５５．Ｓ７０若しくはＭＰＤＬ３２８０Ａとして公知のアテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、以前にはＭＳＢ−００１０７１８Ｃとして公知のアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、以前にはＭＥＤＩ−４７３６として公知のデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）；ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＦＡＺ０５３、ＬＹ３３０００５４（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＢＢＶ−１８１（ＡｂｂＶｉｅ）、ＭＳＢ２３１１（ＭａｂＳｐａｃｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５、以前にはＷＢＰ３１５５としても公知のＣＳ１００１（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＮ０３５（Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＣＡ−３２７（Ｃｕｒｉｓ）、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｍ７８２４（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、ＨＴＩ−１３１６（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）又はＪＳ００３（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｕｎｓｈｉ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。
【０１７４】
例示的な非限定的ＰＤＬ１阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＰＤＬ１  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている。
【０１７５】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏのいずれかのアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載の通りの若しくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一の（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一の）配列を含む、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）又は両方を含む。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５８−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｋ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｌ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｍ、ＢＡＰ０５８−クローン−Ｎ若しくはＢＡＰ０５８−クローン−Ｏ；又は米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に記載の通りの若しくは表１中のヌクレオチド配列によってコードされる配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１７８】
さらに別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
【０１７９】
別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１８０】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、
（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（各々は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示される）；並びに
（ｉｉ）配列番号９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示される）
を含む。
【０１８１】
別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、
（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号１９５から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（各々は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示される）；並びに
（ｉｉ）配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示される）
を含む。
【０１８２】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、配列番号１９５のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む（各々は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書の表１に開示される）。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤＬ１に結合するモノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤＬ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示され、且つここで開示される配列（又はそれに対して実質的に同一若しくは類似の配列、例えば特定された配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％若しくはそれを超えて同一の配列）を有する。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列は、少なくとも以下を含む。
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２４）
【化５】
2020522498.tif 000010
軽鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２５）
【化６】
2020522498.tif 000011
【０１８４】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載され（重鎖及び軽鎖可変領域配列は、それぞれ配列番号２０及び２１に示される）、且つそこに開示される配列（又はそれに対して実質的に同一若しくは類似の配列、例えば特定された配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％若しくはそれを超えて同一の配列）を有する抗ＰＤＬｌである。
【０１８５】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても公知のＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載され、且つそこに開示される配列（又はそれに対して実質的に同一若しくは類似の配列、例えば特定された配列に対して少なくとも８５％、９０％、９５％若しくはそれを超えて同一の配列）を有する抗ＰＤＬｌ抗体である。
【０１８６】
一実施形態では、ＰＤＬ１阻害剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤＬ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＰＤＬ１に対するＭＤＰＬ３２８０Ａ及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。
【０１８７】
他の実施形態では、ＰＤＬ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示される）との間の相互作用を遮断するＰＤＬ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０１８８】
例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、別の抗がん剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、化学療法剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ピリミジン類似体をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、シタラビンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アントラサイクリンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、イダルビシンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ダウノルビシンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アントラセンジオンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ゲムツズマブをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ＦＬＴ３阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、トポイソメラーゼ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、エトポシドをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組��合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ミトキサントロンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、アデノシン類似体をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、フルダラビンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、クラドリビンをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、キナーゼ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、イマチニブ又はニロチニブ又はダサチニブ又はボスチニブ又はポナチニブ又はそれらの組み合わせをさらに含む。例示的な実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）とＰＤＬ１阻害剤との組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、オマセタキシンをさらに含む。例示的な実施形態では、このパラグラフに記載される組み合わせのいずれかにおいて、この組み合わせは、ＰＤ１阻害剤をさらに含む。例示的な実施形態では、このパラグラフに記載される組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤ１阻害剤は、スパルタリズマブである。
【０１８９】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｃ）ＴＩＭ３
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＴＩＭ３阻害剤と併用可能である。例示的な実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＭＧＢ４５３、ＩＮＣＡＧＮ２３９０（Ｉｎｃｙｔｅ）、Ｓｙｍ０２３、ＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）及びＬＹ３３２１３６７（Ｌｉｌｌｙ）である。
【０１９０】
例示的な非限定的ＴＩＭ３阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＴＩＭ３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている。
【０１９１】
一実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３のアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載のようなアミノ酸配列；又は表１〜４中のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列を含む、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）又は両方を含む。ＴＩＭ３阻害剤は、任意選択的に、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に示されるような重鎖、軽鎖若しくは両方からのリーダー配列；又はそれに対して実質的に同一の配列を含む。
【０１９２】
さらに別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、本明細書に記載の抗体、例えばＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ２３；又は米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に記載のような配列；又は表１〜４中のヌクレオチド配列によってコードされる配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０１９３】
さらに別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１９４】
さらに別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
【０１９５】
別の実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１〜４に示されるか、又は表１〜４に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０１９６】
一実施形態では、ＴＩＭ３阻害剤は、
（ａ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）；
（ｂ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）；
（ｃ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）；
（ｄ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２４のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）；
（ｅ）配列番号９から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号１２のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１３のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１４のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）；又は
（ｆ）配列番号３から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号３０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号５のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＨ；並びに配列番号６のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含むＶＬ（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１〜４に開示される）
を含む。
【０１９７】
例示的なＴＩＭ３阻害剤は、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、国際公開第２０１１／１５５６０７号パンフレット、欧州特許第２５８１１１３号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／０４４７２８号明細書に開示されている。
【０１９８】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｄ）ＬＡＧ３
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＬＡＧ３阻害剤と併用可能である。一実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、ＬＡＧ５２５、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）、ＲＥＧＮ３７６７（Ｓａｎｏｆｉ）、エフチラギモド（ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ）α（ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ  ＢｉｏＭｅｄ）、ＭＧＤ０１３（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＦＳ１１８（Ｆ−ｓｔａｒ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＣＡＧＮ２３８５（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ）としても公知）である。
【０１９９】
例示的な非限定的ＬＡＧ３阻害剤は、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ＬＡＧ３  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書（その全体が参照により援用される）に開示されている。
【０２００】
一実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ又はＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ又はＢＡＰ０５０−クローン−Ｊのいずれかのアミノ酸配列；又は米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載のような又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列を含む、少なくとも１若しくは２つの重鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）、少なくとも１若しくは２つの軽鎖可変ドメイン（任意選択的に定常領域を含む）又は両方を含む。
【０２０１】
さらに別の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、本明細書に記載の抗体、例えばＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０６−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０７−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ０９−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１０−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１１−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１２−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１３−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１４−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１５−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１８−Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０−ｈｕｍ１９−Ｓｅｒ又はＢＡＰ０５０−ｈｕｍ２０−Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｆ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｇ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｈ、ＢＡＰ０５０−クローン−Ｉ又はＢＡＰ０５０−クローン−Ｊ；又は米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に記載のような配列；又は表１中のヌクレオチド配列によってコードされる配列；又は前記配列のいずれかに対して実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％若しくはそれを超えて同一）の配列のいずれかから選択される抗体の重鎖可変領域及び／又は軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
【０２０２】
さらに別の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０２０３】
さらに別の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１、２又は３つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。特定の実施形態では、抗ＰＤＬ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３における１つ以上の置換を含む。
【０２０４】
別の実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域からの少なくとも１、２、３、４、５又は６つのＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、１つ以上のＣＤＲ（又は集合的にはすべてのＣＤＲ）は、表１に示されるか、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比べて１、２、３、４、５、６つ又はそれを超える変化、例えばアミノ酸置換又は欠失を有する。
【０２０５】
一実施形態では、ＬＡＧ３阻害剤は、
（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列；及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示される）；並びに
（ｉｉ）配列番号１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示される）
を含む。
【０２０６】
別の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体分子は、
（ｉ）配列番号１、配列番号４又は配列番号２８６から選択されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列；配列番号５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示される）；並びに
（ｉｉ）配列番号１３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示される）
を含む。
【０２０７】
一実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体分子は、配列番号１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。別の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体分子は、配列番号４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体分子は、配列番号２８６のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含む（各々は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書の表１に開示される）。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブである。レラトリマブ（ＢＭＳ−９８６０１６又はＢＭＳ９８６０１６とも称される；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＬＡＧ３に結合するモノクローナル抗体である。レラトリマブ及び他のヒト化抗ＬＡＧ３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット及び国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
【０２０９】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｅ）ＣＴＬＡ４
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＣＴＬＡ４阻害剤と併用可能である。
【０２１０】
例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの子会社ＭｅｄＩｍｍｕｎｅから入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前にはチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として公知）；及びイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））（ＣＴＬＡ４抗体、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９としても公知）を含む。他の例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、米国特許第５，８１１，０９７号明細書に開示されている。他の例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、ＩＢＩ３１０（Ｉｎｎｏｖｅｎｔ）、ＢＭＳ−９８６２４９（ＢＭＳ／ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）又はＣＳ１００２（ＣＳｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含む。
【０２１１】
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗ＰＤ１抗体分子、例えば本明細書に記載のもの及び抗ＣＴＬＡ４抗体、例えばイピリムマブと併用可能である。
【０２１２】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｆ）ＴＩＧＩＴ
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＴＩＧＩＴ阻害剤と併用可能である。例示的な実施形態では、ＴＩＧＩＴ阻害剤は、ＯＭＰ−３１３Ｍ３２（ＯｎｃｏＭｅｄ）である。
【０２１３】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｇ）ＢＴＬＡ
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＢＴＬＡ阻害剤と併用可能である。
【０２１４】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｈ）ＣＤ４７
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＣＤ４７阻害剤と併用可能である。例示的な実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は、ＴＴＩ−６２１（Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＴＴＩ−６２２（Ｔｒｉｌｌｉｕｍ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ−Ｓｅｖｅｎ）又はＣＣ−９０００２（ＩｎｈｉｂＲｘ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）である。
【０２１５】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｉ）ＩＤＯ
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＩＤＯ阻害剤と併用可能である。例示的な実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、ＧＤＣ−０９１９としても公知のｎａｖｏｘｉｍｏｄ（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ若しくはｉｎｄｏｘｉｍｏｄのプロドラッグ、例えばＮＬＧ８０２（ＮｅｗＬｉｎｋ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、ＩＮＣＢ０２４３６０としても公知のｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＳＨＲ９１４６としても公知のＨＴＩ−１０９０（Ｈｅｎｇｒｕｉ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＭＳ−９８６２０５（ＢＭＳ）又はＬＹ３３８１９１６（Ｌｉｌｌｙ）である。
【０２１６】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｊ）ＧＩＴＲ作動薬
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＧＩＴＲ作動薬と併用可能である。
【０２１７】
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１３６７６）は、ＧＩＴＲ作動薬と併用可能である。例示的な実施形態では、ＧＩＴＲ阻害剤は、ＴＲＸ５１８−００１、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）、ＯＭＰ−３３６Ｂ１１（ＯｎｃｏＭｅｄ）又はＩＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ）である。
【０２１８】
例示的なＧＩＴＲ作動薬は、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９２０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び国際公開第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載のＧＩＴＲ融合タンパク質又は例えば米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開番号：国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／００７２５６６号明細書、国際公開番号：国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、米国特許第６，６８９，６０７号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、ＰＣＴ公開番号：国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレット、国際公開番号：国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット及び国際公開番号：国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載の抗ＧＩＴＲ抗体を含む。
【０２１９】
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、例えば、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレットに記載のようなＧＩＴＲ作動薬及びＰＤ１阻害剤と併用可能である。
【０２２０】
別の実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、例えば、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット及び国際公開番号：国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載のようなＧＩＴＲ作動薬及びＴＬＲ作動薬と併用可能である。
【０２２１】
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、例えば、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレットに記載のようなＧＩＴＲ作動薬及びＰＤ１阻害剤と併用可能である。
【０２２２】
別の実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、例えば、国際公開第２００４０６０３１９号パンフレット及び国際公開番号：国際公開第２０１４０１２４７９号パンフレットに記載のようなＧＩＴＲ作動薬及びＴＬＲ作動薬と併用可能である。
【０２２３】
ＶＩＩＩ．ａ３Ｋ）ＩＣＯＳ作動薬
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＩＣＯＳ作動薬と併用可能である。
【０２２４】
ＶＩＩＩ．ｂ）副作用改善剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、副作用改善剤とともに対象に投与される。二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与に伴う副作用は、限定はされないが、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）を含む。他の考えられる副作用は、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）とも称される血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）を含む。ＣＲＳの症状は、高熱、悪心、一過性低血圧、低酸素症などを含み得る。ＣＲＳは、発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、悪心、嘔吐及び頭痛などの臨床的体質性徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、発疹などの臨床的皮膚徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、悪心、嘔吐及び下痢などの臨床的胃腸徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻呼吸及び低酸素血症などの臨床的呼吸器徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻脈、脈圧拡大、低血圧、心拍出量増加（初期）及び潜在的に心拍出量減少などの臨床的心血管徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、増加したｄ二量体、低線維素原症（出血の存在下又は不在下）などの臨床的凝固徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高窒素血症などの臨床的腎臓徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高トランスアミナーゼ血症及び高ビリルビン血症などの臨床的肝臓徴候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頭痛、精神状態変化、錯乱、せん妄、換語困難又は明らかな失語、幻覚、振戦、測定障害、歩行変動及びてんかん発作などの臨床的神経徴候及び症状を含み得る。
【０２２５】
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ステロイド、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー性薬剤、抗悪心剤（又は制吐剤）、鎮痛剤、解熱剤、細胞保護剤、血管収縮剤、抗痙攣剤、抗炎症薬及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２２６】
ＶＩＩＩ．ｂ１）ステロイド
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ステロイドである。例示的な実施形態では、ステロイドは、コルチコステロイドである。例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、グルコルチコイドである。例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン及びトリアムシノロンからなる群から選択される。例示的な実施形態では、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、コルチソン及びエタメタゾネブ（ｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅｂ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、ステロイドは、フルドロコルチゾンである。
【０２２７】
ＶＩＩＩ．ｂ２）抗ヒスタミン
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗ヒスタミンである。例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、Ｈ１アンタゴニストである。例示的な実施形態では、Ｈ１アンタゴニストは、アクリバスチン、アゼラスチン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、セチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（登録商標））、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標））、ヒドロキシジン（Ｖｉｓｔａｒｉｌ（登録商標））、ロラタジン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標））、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標））、ルパタジン（Ａｌｅｒｇｏｌｉｂｅｒ（登録商標））、トリペレナミン及びトリプロリジンからなる群から選択される。
【０２２８】
例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、アクリバスチンである。例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、セチリジンである。例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、ジフェンヒドラミンである。例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）である。
【０２２９】
例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、Ｈ１インバースアゴニストである。例示的な実施形態では、Ｈ１インバースアゴニストは、アクリバスチン、セチリジン、レボセチリジン、デスロラタジン及びピリラミンからなる群から選択される。
【０２３０】
例示的な実施形態では、抗ヒスタミンは、Ｈ２抗ヒスタミンである。例示的な実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミンは、Ｈ２アンタゴニストである。例示的な実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミンは、Ｈ２インバースアゴニストである。例示的な実施形態では、Ｈ２抗ヒスタミンは、シメチジン、ファモチジン、ラフチジン、ニザチジン、ラニチジン、ロキサチジン及びチオチジンからなる群から選択される。
【０２３１】
ＶＩＩＩ．ｂ３）抗アレルギー剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗アレルギー剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗ヒスタミン薬、グルココルチコイド、エピネフリン（アドレナリン）、肥満細胞安定化剤、抗ロイコトリエン薬、抗コリン薬及びうっ血除去薬からなる群から選択される。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、うっ血除去薬である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アドレナリン放出剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、レボメタンフェタミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン（Ｂｅｎｚｅｄｒｅｘ（登録商標））又はロラタジンである。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、α−アドレナリン受容体作動薬である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シネフリン、テトリゾリン、トラマゾリン又はキシロメタゾリンである。
【０２３２】
ＶＩＩＩ．ｂ４）抗悪心剤（又は制吐剤）
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗悪心剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、制吐剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標））、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｓａｎｃｕｓｏ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、トロピセトロン（Ｓｅｔｒｏｖｅｌ（登録商標）、Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標））、パロノセトロン（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ドーパミン拮抗剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、５−ＨＴ３受容体拮抗剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）、Ｓｔｅｍｚｉｎｅ（登録商標）、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標）、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ（登録商標）、Ｐｈｅｎｏｔｉｌ（登録商標））、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ＮＫ１受容体拮抗剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ、ロラピタント（Ｖａｒｕｂｉ（登録商標））である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗コリン作用薬である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、スコポラミンである。
【０２３３】
ＶＩＩＩ．ｂ５）鎮痛剤及び／又は解熱剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、鎮痛剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、解熱剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、サリチル酸塩又はその誘導体である。例示的な実施形態では、サリチル酸塩は、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート及びサリチル酸又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、サリチル酸塩は、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム及びサリチル酸ナトリウムからなる群から選択される。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アスピリンである。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アセトアミノフェン又はその誘導体である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ＮＳＡＩＤ又はその誘導体である。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、プロピオン酸誘導体である。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェンである。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ナプロキセンである。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、酢酸誘導体である。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、アセクロフェナク、ナブメトン又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体である。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、フェニルブタゾン又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、アントラニル酸誘導体である。例示的な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、フェナゾン、メタミゾール及びナブメトン又はそれらの誘導体からなる群から選択される。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アヘン剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、コデイン、モルヒネ、テバイン又はフェンタニルである。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ジヒドロコデイン、オキシモルホール、オキシコドン、オキシモルホン又はメトポンである。
【０２３４】
ＶＩＩＩ．ｂ６）細胞保護剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、細胞保護剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アミノチオール化合物である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、アミホスチンである。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ブレオマイシン、デクスラゾキサン又はコエンザイムＭである。
【０２３５】
ＶＩＩＩ．ｂ７）血管収縮剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、血管収縮剤である。例示的な実施形態では、血管収縮剤は、ノルエピネフリン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、ドーパミン、バソプレシン又はそれらの組み合わせから選択される。例示的な実施形態では、血管収縮剤は、ドブタミン、ミドドリン、アメジニウム又はそれらの組み合わせから選択される。
【０２３６】
ＶＩＩＩ．ｂ８）抗痙攣剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗痙攣剤である。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、アルデヒドである。例示的な実施形態では、アルデヒドは、パラアルデヒドである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、芳香族アリルアルコールである。例示的な実施形態では、芳香族アリルアルコールは、スチリペントールである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、バルビツール酸塩である。例示的な実施形態では、バルビツール酸塩は、フェノバルビタール、プリミドン、メチルフェノバルビタール又はバルベキサクロンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ベンゾジアゼピンである。例示的な実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ミダゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、テマゼパム及びニメタゼパムである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、カルボキサミドである。例示的な実施形態では、カルボキサミドは、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン又はエスリカルバゼピン酢酸エステルである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、脂肪酸である。例示的な実施形態では、脂肪酸は、バルプロ酸塩である。例示的な実施形態では、バルプロ酸塩は、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム又はジバルプロエクスナトリウムである。例示的な実施形態では、バルプロ酸塩は、ビガバトリン、プロガビド及びチアガビンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、フルクトース誘導体である。例示的な実施形態では、フルクトース誘導体は、トピラマートである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ＧＡＢＡ類似体である。例示的な実施形態では、ＧＡＢＡ類似体は、ガバペンチン又はプレガバリンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ヒダントインである。例示的な実施形態では、ヒダントインは、エトトイン、フェニトイン、メフェニトイン又はホスフェニトインである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、オキサゾリジンジオンである。例示的な実施形態では、オキサゾリジンジオンは、パラメタジオン、トリメタジオン及びエタジオンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、プロピオン酸塩である。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ピリミジンジオンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ピロリジンである。例示的な実施形態では、ピロリジンは、ブリバラセタム、エチラセタム、レベチラセタム又はセレトラセタムである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、レベチラセタムである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、サクシニミドである。例示的な実施形態では、サクシニミドは、エトスクシミド、フェンスクシミド、メスクシミドである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、スルホンアミドである。例示的な実施形態では、サクシニミドは、アセタゾラミド、スルチアム、メタゾラミド及びゾニサミドである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、トリアジンである。例示的な実施形態では、トリアジンは、ラモトリギンである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、尿素である。例示的な実施形態では、尿素は、フェネトライド又はフェナセミドである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、バルプロイラミド（ｖａｌｐｒｏｙｌａｍｉｄｅ）である。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、バルプロイラミドである。例示的な実施形態では、バルプロイラミドは、バルプロミド又はバルノクタミドである。例示的な実施形態では、抗痙攣剤は、ペランパネル、スチリペントール又はピリドキシンである。
【０２３７】
ＶＩＩＩ．ｂ９）ＴＮＦα阻害剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗炎症剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ＴＮＦ−α阻害剤である。例示的な実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、抗体である。抗ＴＮＦα抗体分子の例として、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標））及びゴリムマブ（シンポニー（登録商標））が挙げられる。ＴＮＦα阻害剤の別の例は、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））などの融合タンパク質である。例示的な実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、小分子である。ＴＮＦαの小分子阻害剤として、限定はされないが、キサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）及びブプロピオンが挙げられる。
【０２３８】
ＶＩＩＩ．ｂ１０）ＩＬ６阻害剤
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、抗炎症剤である。例示的な実施形態では、副作用改善剤は、ＩＬ−６阻害剤である。ＩＬ−６阻害剤の例として、抗ＩＬ−６抗体分子、例えばトシリズマブ（ｔｏｃ）、サリルマブ、エルシリモマブ、ＣＮＴＯ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ−９４５４２９、ＣＮＴＯ１３６、ＣＰＳＩ−２３６４、ＣＤＰ６０３８、ＶＸ３０、ＡＲＧＸ−１０９、ＦＥ３０１及びＦＭ１０１が挙げられる。一実施形態では、抗ＩＬ−６抗体分子は、トシリズマブである。
【０２３９】
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を対象に投与することと、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）を用いる治療に起因する可溶性因子のレベル上昇を管理するため、１つ以上の薬剤をさらに投与することとを含み得る。一実施形態では、対象において上昇する可溶性因子は、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、ＩＬ−２及びＩＬ−６の１つ以上である。一実施形態では、対象において上昇する因子は、ＩＬ−１、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−８、ＩＬ−５及びフラクタルカイン（ｆｒａｋｔａｌｋｉｎｅ）の１つ以上である。したがって、この副作用を治療するために投与される薬剤は、これらの可溶性因子の１つ以上を中和する薬剤であり得る。一実施形態では、これらの可溶性形態の１つ以上を中和する薬剤は、抗体又はその抗原結合断片である。かかる薬剤の例として、限定はされないが、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、ＴＮＦαの阻害剤、及びＩＬ−１Ｒの阻害剤、及びＩＬ−６の阻害剤が挙げられる。ＩＬ−１Ｒに基づく阻害剤の例は、アナキンラである。
【０２４０】
例示的な実施形態では、副作用改善剤は、免疫介在性副作用を低減するものである。例示的な免疫介在性副作用として、限定はされないが、間質性肺炎、大腸炎、肝炎、腎炎及び腎機能障害、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症及び内分泌疾患（例えば、下垂体炎、１型糖尿病並びに甲状腺機能低下症及び甲状腺機能亢進症などの甲状腺障害）が挙げられる。一実施形態では、副作用改善剤は、胚・胎児毒性を低減する。
【０２４１】
ＶＩＩＩ．ｃ）例示的な組み合わせ
１つの他の治療薬との組み合わせ
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、１つの他の治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、１つの他の抗がん剤と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、副作用改善剤と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、放射線である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４２】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、化学療法剤である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ピリミジン類似体である１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、シタラビンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、アントラサイクリンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、イダルビシンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ダウノルビシンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、アントラセンジオンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ゲムツズマブである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＦＬＴ３阻害剤である１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４３】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、トポイソメラーゼ阻害剤である１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、エトポシドである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ミトキサントロンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、アデノシン類似体である１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、フルダラビンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、クラドリビンである１つの他の化学療法剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４４】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、抗体である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤ１阻害剤である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、スパルタリズマブである１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤＬ１阻害剤である１つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４５】
２つの他の治療薬との組み合わせ
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬の各々が副作用改善剤である２つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬の各々が抗がん剤である２つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、他の薬剤の一方が抗がん剤であり、且つ他方の薬剤が副作用改善剤である治療薬と組み合わせて投与される。
【０２４６】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方が化学療法剤である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がピリミジン類似体である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がアントラサイクリンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、１つの他の抗がん剤であって、その一方がイダルビシンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がダウノルビシンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がアントラセンジオンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がゲムツズマブである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がＦＬＴ３阻害剤である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４７】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がトポイソメラーゼ阻害剤である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がエトポシドである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がミトキサントロンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がアデノシン類似体である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がフルダラビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がクラドリビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がイダルビシンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がダウノルビシンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がゲムツズマブである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がミドスタウリンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がエトポシドである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がミトキサントロンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は��２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がクラドリビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がミトキサントロンであり、且つ他方がクラドリビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がミトキサントロンであり、且つ他方がエトポシドである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がシタラビンであり、且つ他方がフルダラビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の抗がん剤であって、その一方がイダルビシンであり、且つ他方がフルダラビンである抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。
【０２４８】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方が放射線である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方が化学療法剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤及びＩＤＯ阻害剤から独立に選択される、２つの他の抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方が抗体である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がＰＤ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がスパルタリズマブである治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がＰＤＬ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がコルチコステロイドである治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がコルチコステロイドであり、且つ他方が化学療法剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がコルチコステロイドであり、且つ他方が抗体である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がコルチコステロイドであり、且つ他方がＰＤ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、２つの他の治療薬であって、これらの２つの他の治療薬の一方がコルチコステロイドであり、且つ他方がＰＤＬ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。
【０２４９】
３つの他の治療薬との組み合わせ
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬の各々が副作用改善剤である３つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬の各々が抗がん剤である３つの他の治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、他の治療薬の２つが抗がん剤であり、且つ第３の他の治療薬が副作用改善剤である治療薬と組み合わせて投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、他の治療薬の１つが抗がん剤であり、且つ他の２つの治療薬が副作用改善剤である治療薬と組み合わせて投与される。
【０２５０】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つが放射線である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つが化学療法剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の抗がん剤であって、これらの抗がん剤の１つがＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤である抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の抗がん剤であって、これらの抗がん剤の２つが、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤から独立に選択される抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の抗がん剤であって、これらの抗がん剤の各々が、ＰＤＬ２阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤又はＩＤＯ阻害剤から独立に選択される抗がん剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つが抗体である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つがＰＤ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つがスパルタリズマブである治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つがＰＤＬ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、これらの３つの他の治療薬の１つがコルチコステロイドである治療薬と組み合わせて対象に投与される。
【０２５１】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、薬剤がミトキサントロン、エトポシド及びシタラビンである治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、薬剤の１つがシタラビンである治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、薬剤がダウノルビシン、エトポシド及びシタラビンである治療薬と組み合わせて対象に投与される。
【０２５２】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、キナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、イマチニブと組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ニロチニブ、又はダサチニブ、又はボスチニブと組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、ポナチニブ又はボスチニブと組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、このパラグラフ中の組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤ１阻害剤は、組み合わせの一部でもある。例示的な実施形態では、このパラグラフ中の組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤＬ１阻害剤は、組み合わせの一部でもある。
【０２５３】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、オマセタキシンと組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、オマセタキシン及び１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、オマセタキシン及び２つのキナーゼ阻害剤と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、このパラグラフ中の組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤ１阻害剤は、組み合わせの一部でもある。例示的な実施形態では、このパラグラフ中の組み合わせのいずれかにおいて、ＰＤＬ１阻害剤は、組み合わせの一部でもある。
【０２５４】
例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、１つがコルチコステロイドであり、且つそれ以外がＰＤ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、１つがコルチコステロイドであり、且つそれ以外がＰＤＬ１阻害剤である治療薬と組み合わせて対象に投与される。例示的な実施形態では、二重特異性抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）は、３つの他の治療薬であって、１つがコルチコステロイドであり、もう１つがＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）であり、且つ３つ目がアセトアミノフェンである治療薬と組み合わせて対象に投与される。
【０２５５】
例示的な実施形態では、対象に、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）及びＢｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）の１つの追加的薬剤の組み合わせが投与され、前記コルチコステロイド、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）及びＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）は、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与前に対象に投与される。
【０２５６】
組み合わせのタイミング
例示的な実施形態では、他の治療薬の少なくとも１つは、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与前に投与される。例示的な実施形態では、他の治療薬の少なくとも１つは、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与と同時に投与される。例示的な実施形態では、他の治療薬の少なくとも１つは、コルチコステロイドであり、且つこのコルチコステロイドは、抗ＣＤ１２３×抗ＣＤ３抗体（例えば、ＸｍＡｂ１４０４５）の投与前に投与される。
【０２５７】
すべての引用される参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に援用される。
【０２５８】
本発明の特定の実施形態が例示目的で説明されているが、詳細の極めて多数の変形形態が、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明から逸脱することなくなされ得ることは当業者によって理解されるであろう。
【実施例】
【０２５９】
本発明を例示するため、実施例が以下に提供される。これらの実施例は、本発明を任意の特定の適用又は動作理論に限定することを意味しない。本発明で考察されるあらゆる定常領域位置についての付番は、ＫａｂａｔなどのＥＵインデックスに従う（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ、全体として参照により援用される）。抗体に関する当業者は、この慣習が免疫グロブリン配列の特定の領域内での非連続的な付番からなり、免疫グロブリンファミリー中の保存された位置に対する規準化された参照を可能にすることを理解するであろう。したがって、ＥＵインデックスによって定義されるような任意の所与の免疫グロブリンの位置は、その連続的配列に必ずしも対応しないことになる。
【０２６０】
一般及び特定の科学技術は、米国特許出願公開第２０１５／０３０７６２９号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２８８２７５号明細書、並びにＰＣＴ出願国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット、並びに米国特許出願第６２／０８５，０２７号明細書、米国特許出願公開第１４／９５２，７１４号明細書及び米国特許出願公開第１５／１４１，３５０号明細書（これらのすべては、その全体及び特にその中に概説される技術が、参照により明示的に援用される）に概説されている。
【０２６１】
実施例１
ＸｍＡｂ１４０４５治療計画
これは、ＸｍＡｂ１４０４５の多施設、非盲検、複数回投与、単群、第１相、用量漸増試験である。ＸｍＡｂ１４０４５の用量は、２時間の注入期間にわたり静脈内に投与することになる。用量注入期間の変更は、任意の観察される注入毒性に基づいて行われ得る。
【０２６２】
この試験は、２つの連続するパート、パートＡ及びＢにおいて実施することになる。
【０２６３】
パートＡ：ヒト対象は、最大８つの連続した投与コホート（０．００３、０．０１、０．０３、０．０７５、０．１５、０．３、０．５及び０．７５μｇ／ｋｇ）に登録することになり、ここで、最初の３コホートにおける初期加速滴定を伴う。最初の３つのコホートは、ヒト対象１名からなり、各々は、グレード２毒性の証拠が認められるまでであり、且つ残りコホートには、少なくとも３名のヒト対象を登録し、各々は、古典的な３＋３用量漸増スキームである。ヒト対象は、観察、ＰＫ、ＰＤ及び実験評価のため、初回及び４回目用量に対して３日間（及び２回目用量に対して２日間、８時間の注入後時点においてサイトカイン／炎症性因子を収集するため、入院が必要である場合）入院することになる。各漸増投与コホート（コホート１Ａ〜８Ａ）内において、ヒト対象には、ＸｍＡｂ１４０４５を各２８日サイクル内で７日ごとに１回、２時間かけて全部で４用量、静脈内投与することになる。初期治療期間は、２サイクルを含むことになる。ＭＴＤ及び／又はＲＤ用量に達してから、コホートは、追加的な安全性データを得るため、最大でさらにヒト対象を１２名まで拡大され得る。
【０２６４】
パートＢ：２回目及びその後の薬剤注入にわたり、より高用量までの漸増を試みることになる。ヒト対象は、観察、ＰＫ、ＰＤ及びサイトカイン評価のため、パートＡと同様に、初回及び４回目用量だけでなく、さらに漸増させた２回目用量（８日目）に対して３日間入院することになる。
【０２６５】
すべてのコホートにおけるヒト対象に投与するべき用量は、ベースライン（−１日目）のｋｇでの体重測定に基づいて計算することになる。初回用量後、後続用量は、ヒト対象の体重が、現在の体重を用いて再計算することになる時点である−１日目の体重から１０％を超えて変化する場合に限り変更することになる。体重が１００ｋｇを超えるヒト対象では、ＸｍＡｂ１４０４５の用量は、１００ｋｇの体重に基づいて計算し、ヒト対象の実際の体重に基づいて計算しないことになる。
【０２６６】
用量漸増スキームは、パートＡにおける単回用量レベルコホート並びにパートＢにおける経時的に増加する第２及びその後の注入投与コホートにおいて用いることになる。用量漸増は、パートＡ及びＢの両方において、さらなる試験におけるＭＴＤ及び／又はＲＤが同定されるまで又は０．７５μｇ／ｋｇの用量に達するまでのいずれか先行する方まで継続することになる。
【０２６７】
ヒト対象は、２つの２８日サイクル（８週間用量）の治療を受けることになる。許容できない試験薬に関する毒性の不在下では、ヒト対象は、（治験責任医師による評価として）臨床的有用性がある場合、追加的なサイクルの治療を受け得る。各サイクルの１、８、１５及び２２日目、諸用量を投与することになる。投与は、薬剤に関する毒性の存在下で遅延させ得る。ＤＬＴの決定及び安全性評価は、すべての関連データを、サイクル１の２２日目を通じて入手できてから行うことになる。ＭＴＤ及び／又はＲＤに達しない場合、次の投与コホートにかけて用量漸増を行うことになる。ヒト対象は、治療が中断後の少なくとも４週間従うことになる。病状についての情報は、研究施設によりＸｍＡｂ１４０４５の最終用量まで、及びその後、来診又は電話接触のいずれかによりさらに６か月間又は死亡、幹細胞移植若しくは疾患進行に必要な治療が生じるまで（いずれか先行する方まで）収集することになる。
【０２６８】
用量漸増スキームのパートＡ
パートＡでは、用量レベルの増加は、まず加速滴定設計に従って進むことになる（表２を参照されたい）。この設計は、より効率的な用量漸増を可能にする一方、加速漸増期中のコホート拡大に対するコンサバティブトリガーズ（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｔｒｉｇｇｅｒ）を実施することにより安全性標準を維持し、潜在的に治療量を下回るＸｍＡｂ１４０４５に曝露されるヒト対象の数を制限し得る。
【０２６９】
【表４】
2020522498.tif 000012
【０２７０】
初期加速用量漸増期中（コホート１Ａ、２Ａ及び３Ａ）、用量漸増は、サイクル１中、グレード２以上の毒性が認められず、且つヒト対象が最小安全性評価要件を満たしているという条件で１コホートあたりヒト対象１名の治療後に行われ得る（表３を参照されたい）。ヒト対象が用量漸増安全性評価期間中にグレード２以上の毒性を経験するとき、加速漸増期が終了し、標準用量漸増期が開始し、且つ事象が生じたコホートを全部で少なくとも３名のヒト対象に拡大することになる（さらに２名のヒト対象を登録することになる）。
【０２７１】
【表５】
2020522498.tif 000013
【０２７２】
このコホートのフォワード（又はコホート４Ａ［０．０７５μｇ／ｋｇ］が開始する、いずれか先行する方）から標準３＋３用量漸増規則を適用することになる。
【０２７３】
ヒト対象３名中０名がＤＬＴを有する場合、次のレベルにかけて用量漸増を行うことになる。
【０２７４】
ヒト対象３名中１名がＤＬＴを有する場合、コホートは、全部で６名のヒト対象まで又はコホート内の第２のヒト対象がＤＬＴを経験するまでさらに拡大することになる。ＤＬＴを有するヒト対象がさらに認められない場合、次のより高用量レベルにかけて用量漸増を行うことになる。
【０２７５】
ＭＴＤは、最高用量レベルであり、その用量レベルでの毒性について評価可能なヒト対象６名からわずか１名のヒト対象がＤＬＴを経験する場合と定義する。ＤＬＴを経験する２名以上のヒト対象を有する任意のコホートがＭＴＤを上回っていることになり、さらなる用量漸増を行わないことになる。ＤＬＴを有する２名以上のヒト対象が生じたコホートを下回る用量レベルでは、ＭＴＤを明示するため、少なくとも６名まで拡大することになる。
【０２７６】
用量漸増の決定に達することができるまで、（試験の加速用量漸増期における）少なくとも１名のヒト対象又は（試験の標準漸増期における）３名のヒト対象は、用量漸増安全性評価におけるすべての要件を満たす必要がある。
【０２７７】
ＤＬＴの発生率を決定し、さらなる試験のためのＸｍＡｂ１４０４５のＭＴＤ及び／又は推奨される投与を規定することを目的として、ＤＬＴを経験するヒト対象及び十分な安全性データ／フォローアップを有するヒト対象に限って評価することになる。４用量のＸｍＡｂ１４０４５を完了し、計画された安全性評価を２２日目まで経験するヒト対象は、十分な安全性データ／フォローアップを有すると考えられることになる。試験薬毒性とは無関係の理由で治療の２２日目を完了する前に試験から脱落するヒト対象は、用量漸増を支持するには不適切なデータを有すると考えられる。かかる場合、早期に脱落するヒト対象と同じＸｍＡｂ１４０４５の用量を受けるように交替するヒト対象を登録することになる。
【０２７８】
ＭＴＤ（又はさらなる試験におけるＲＤ）を同定すると、安全性及びＰＫをさらに評価するため、ＭＴＤ／ＲＤ用量レベルを追加的なヒト対象１２名まで（ヒト対象１８名の全ＭＴＤ／ＲＤコホートまで）さらに拡大し得る。
【０２７９】
用量漸増スキームは、ＤＥＲＣの同意時、この試験において認められる毒性の種類及び重症度に基づいて変更され得る（例えば、用量レベルにおける小さめの上昇又は低下が許容され得、コホート内に追加的なヒト対象が登録され得、注入持続時間及びスケジュールが変更され得る）。６６名を超える追加的なヒト対象の登録には、プロトコル改正が必要である。
【０２８０】
用量漸増スキーム−パートＢ
パートＢでは、１日目用量は、パートＡにおいて決定されたレベルで固定することになる。第２の用量は、後続用量のため、漸増させ、維持することになる。投与コホートは、パートＡにおいて決定されたＭＴＤ／ＲＤと比べて規定することになる。
【０２８１】
【表６】
2020522498.tif 000014
【０２８２】
用量漸増は、パートＡにおいて認められる標準３＋３スキームについて記述される通り、また同じ投与レベル（０．００３、０．０１、０．０３、０．０７５、０．１５、０．３、０．５及び０．７５μｇ／ｋｇ）で進めることになるが、１日目の注入用量は、常に（表４中で「Ｘ」として表される）パートＡにおいて決定されたＭＴＤ／ＲＤとなる。各パートＢコホートに対する用量漸増は、この開始点に基づくことになる。そのため、例えば、パートＡからのＭＴＤ／ＲＤが０．０３μｇ／ｋｇである場合、コホート１Ｂにおける初回注入は、０．０３μｇ／ｋｇとなり、２回目及び後続注入は、０．０７５μｇ／ｋｇ（すなわちＸ＋１）となる。
【０２８３】
最小３名のヒト対象を各コホートに登録することになる。パートＡとして、ＸｍＡｂ１４０４５での治療を同日開始することになるヒト対象は２名いない。３名全員のヒト対象がＤＬＴの経験を伴わないコホートを許容する（且つＤＥＲＣが同意する）場合、次のより高いコホートに対して登録が開始することになる。２２日目までの任意の時点でＤＬＴが生じる場合、追加的なヒト対象３名をコホートに加えることになる。コホートでのヒト対象６名の中に追加的なＤＬＴが存在する場合、ＭＴＤ及び／又はＲＤを確立するため、以前の投与コホートを６名に拡大することになる。これがコホート１Ｂで生じる場合、次のヒト対象３名をコホート１Ｂに登録することになる。追加的なヒト対象３名の中にさらなるＤＬＴが存在しない場合、別のヒト対象３名をコホートに加えることになる。追加的なＤＬＴが存在する場合、パートＡにおいて確立されたＭＴＤ／ＲＤ及びスケジュールをさらなる試験用に推奨することになる。
【０２８４】
実施例２
インビトロ抗腫瘍有効性
ＣＤ１２３陽性（ＫＧ１ａ及びＫａｓｕｍｉ−３）及びＣＤ１２３陰性（Ｒａｍｏｓ）細胞株に対するＸｍＡｂ１４０４５のＴ細胞依存性細胞傷害性を、エフェクター細胞として精製したＰＢＭＣ又はＴ細胞枯渇ＰＢＭＣを用いて試験した。さらに、Ｔ細胞活性化を、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方に対するＣＤ６９誘導（リンパ球活性化のマーカー）を定量化することにより評価した。抗ＲＳＶ×抗ＣＤ３  ｂｓＡｂのＸＥＮＰ１３２４５を対照として用いた。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＸＥＮＰ１３２４５と異なり、エフェクター集団としてヒトＰＢＭＣを供するとき、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方における強固なＣＤ６９誘導とともに、ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ（０．２８ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０；図８を参照されたい）及びＫａｓｕｍｉ−３（０．０１ｎｇ／ｍＬのＥＣ５０）細胞株の強固且つ強力な殺滅を示した。しかし、Ｔ細胞がＰＢＭＣから枯渇したとき（図８）、ＸｍＡｂ１４０４５は、殺滅を誘導するか又はＴ細胞上でのＣＤ６９の発現を誘導することがなかった。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＣＤ６９の発現によって測定して、ＣＤ１２３−Ｒａｍｏｓ  Ｂ細胞株の細胞傷害性を誘導することも又はＴ細胞活性化を誘導することもなかった。
【０２８５】
ＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣから得られるＴ細胞の機能性を評価するため、一連の試験を実施した。特に、ＸｍＡｂ１４０４５がＡＭＬサンプル中に見出されるか、又はそれに添加される様々な標的集団に向けてＲＴＣＣを媒介する能力を検討した。標的集団は、１）ＡＭＬ  ＰＢＭＣ及び健常ＰＢＭＣの両方において、培養下で数日間のインキュベーション時に生じるＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ集団；２）フローサイトメトリーによりサンプル中で同定された推定上のＡＭＬ芽細胞；及び３）添加されたＫＧ１ａ  ＡＭＬ細胞を含んだ。ＣＤ１２３依存性Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞上でのＣＤ２５及びＫｉ−６７の上方制御により測定した。ＣＤ１２３依存性標的細胞死を、アネキシンＶ染色を用いて、また計数した芽細胞の減少を監視することにより監視した。
【０２８６】
複数のＡＭＬヒト対象ＰＢＭＣ及び正常ＰＢＭＣサンプルをＸｍＡｂ１４０４５誘導性の標的細胞死及びＴ細胞活性化について試験した。ＡＭＬと正常ＰＢＭＣとの両方は、ＣＤ１２３ｈｉｇｈ及びＣＤ３３ｈｉｇｈ（ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ）細胞を含有したところから、この集団は、白血病芽細胞を表さない可能性が高いが、有用な代替標的集団として役立つ可能性が高い。６日間のＰＢＭＣのＸｍＡｂ１４０４５とのインキュベーション後、ＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣにおいて、ＣＤ１２３ｈｉＣＤ３３ｈｉ細胞の用量依存的な部分的枯渇とともにＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化及び増殖が誘導された。
【０２８７】
第２の試験セットでは、改良した染色プロセスを用いて、ＡＭＬを有するヒト対象からのＰＢＭＣ中の白血病芽細胞を検出した。ＡＭＬ  ＰＢＭＣ又は正常対照ドナーからのＰＢＭＣを９又は９０ｎｇ／ｍＬの濃度のＸｍＡｂ１４０４５とともに２４又は４８時間インキュベートし、推定上の芽細胞数をフローサイトメトリーによって得た。４８時間後、ＸｍＡｂ１４０４５は、芽細胞数を約８０％減少させた（図１１）。予想通り、芽細胞は、正常ドナーＰＢＭＣ中に見られなかった。この結果は、全部で６名のＡＭＬヒト対象を評価するまで拡張された。９若しくは９０ｎｇ／ｍＬの濃度でのＸｍＡｂ１４０４５又は陰性対照としてのＸＥＮＰ１３２４５（抗ＲＳＶ×抗ＣＤ３）。４８時間後、ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬ  ＰＢＭＣ中のこの推定上の芽細胞集団を約２０％〜９０％枯渇させ、サンプル中の標的細胞又はＴ細胞の数への依存性は、明白でなかった（図１２を参照されたい）。枯渇は、Ｔ細胞の活性化及び増殖にさらに関連した。
【０２８８】
第３の試験セットでは、ＡＭＬヒト対象Ｔ細胞によるＡＭＬ腫瘍細胞系の殺滅を評価した。１つのＡＭＬドナーからのＰＢＭＣをＸｍＡｂ１４０４５の存在下でＣＤ１２３発現細胞株ＫＧ−１ａと４８時間混合した（図１３を参照されたい）。４８時間後、ＡＭＬヒト対象由来ＰＢＭＣを伴うＸｍＡｂ１４０４５は、強固なアポトーシスを誘導し（約５０％のアネキシンＶ陽性）、正常ＰＢＭＣで誘導される場合よりもやはりやや低かった。ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象及び健常ドナーの両方のＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の強固な増殖をさらに誘導した。
【０２８９】
要するに、ＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象由来及び正常ＰＢＭＣの両方による同種ＣＤ１２３＋ＫＧ−１ａ腫瘍細胞死を誘導した。より重要なことには、ＸｍＡｂ１４０４５は、複数のＡＭＬヒト対象サンプルからのＰＢＭＣにおける自家白血病芽細胞死を誘導し、それは、ＡＭＬヒト対象における白血病芽細胞の枯渇も刺激し得ることが示唆された。加えて、ＣＤ１２３＋標的細胞の存在下でのＸｍＡｂ１４０４５は、ＡＭＬヒト対象及び正常ＰＢＭＣにおけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の活性化を誘導し、ＡＭＬヒト対象Ｔ細胞が完全に機能的であり、ＸｍＡｂ１４０４５に応答する能力があることが示された。
【０２９０】
実施例３
マウスＡＭＬ異種移植片モデルにおける抗腫瘍活性
異なる用量のＸｍＡｂ１４０４５の抗腫瘍活性を、ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞及び正常ヒトＰＢＭＣを全身に移植したＮＳＧマウスにおいて試験した。ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞をＡＭＬ細胞株ＫＧ１ａから誘導し、腫瘍量の定量化を可能にするためのルシフェラーゼを発現するように改変している。０日目、１×１０６個のＫＧ１ａＴｒＳ２細胞をマウスに静脈内投与した。ＫＧ１ａＴｒＳ２細胞の注射から２２日後、１０×１０６個のＰＢＭＣをマウスに腹腔内（ＩＰ）移植し、３連続週にわたって週１回、０．０３、０．１、０．３又は１．０ｍｇ／ｋｇのＸｍＡｂ１４０４５又は媒体で処置した。腫瘍量を、試験全体を通じてインビボイメージングにより監視した（図１４）。図１４及び図１５に示す通り、ＫＧ１ａ細胞単独又はＫＧ１ａ細胞＋ＰＢＭＣを投与したマウスは、安定的に増加するＡＭＬ量を経時的に呈した。それに対して、すべての試験した用量レベルのＸｍＡｂ１４０４５により、初期投与から約３日後に腫瘍量が減少し始め、最終的に腫瘍量がＫＧ１ａ単独対照群と比べて約３桁分減少し、ＫＧ１ａ＋ｈｕＰＢＭＣ群と比べて著しく減少した。抗腫瘍活性における有意差は、ＸｍＡｂ１４０４５の用量範囲を通じて認められず、たとえより低用量であっても、やはり抗腫瘍活性を示す可能性があることが示唆された。
【０２９１】
末梢血サンプルをフローサイトメトリーにより分析した。１１日目、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞数は、処置したマウスにおいて対照と比べて減少したが、２０日目までに、この差異は、もはや明白でなく、Ｔ細胞数が増加する方への傾向があり、Ｔ細胞の活性化及び拡大がＸｍＡｂ１４０４５によって媒介されることが示唆された（図１６）。Ｔ細胞活性化のもう１つの徴候として、ＰＤ１の発現は、ＸｍＡｂ１４０４５処置群からのＴ細胞サンプルに対して一貫してより高かった。しかし、ＰＤ１の発現における増強がＸｍＡｂ１４０４５の活性に干渉するか否かは、この試験から不明瞭である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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