(57)【要約】  本発明は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療における使用のためのＩＬ−８阻害化合物に関する。
2020503267.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項２】
ＣＸＣＲ１阻害剤またはＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の二重阻害剤である、請求項１に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項３】
小分子、抗体またはペプチドから選択される、請求項１または２に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項４】
式（Ｉ）を有するか、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化１】
2020503267.tif 000005
式中、Ｒは水素であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ２は水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
ＹはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｚは直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキルおよびハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項５】
前記ＩＬ−８阻害剤が（Ｒ，Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸および（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸から選択され、好ましくはナトリウム塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項６】
式（ＩＩ）を有するか、その薬学的に許容可能な塩であって、
【化２】
2020503267.tif 000006
Ｒ’は水素であり；
Ｒは式ＳＯ2Ｒａの残基（式中、Ｒａは直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロＣ1〜Ｃ3アルキルである）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項７】
前記ＩＬ−８阻害剤がＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドであり、好ましくはそのナトリウム塩である、請求項１〜３および６のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＩＬ−８阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物をさらに含む、請求項８に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための物品またはキットであって、
Ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載のＩＬ−８阻害剤、または請求項８に記載の医薬組成物と、
Ｂ）少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物と、
を含み、Ａ）およびＢ）は、同時使用、別々の使用、または連続的使用のための、２つに分離した配合剤である、物品またはキット。
【請求項１１】
前記さらなる薬学的に活性な化合物は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の予防および治療に有用な活性化合物である、請求項９に記載の医薬組成物または請求項１０に記載の使用のためのキット。
【請求項１２】
前記さらなる薬学的に活性な化合物は、抗生物質、抗炎症剤、α−ブロッカーまたは５−α還元酵素阻害剤である、請求項１１に記載の使用のための医薬組成物またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療における使用のためのＩＬ−８阻害化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺炎は、男性の膀胱の下に位置するクルミ大の腺である前立腺の炎症である。前立腺は精子と共に、精液を形成する流体を分泌する。異なる型の前立腺炎があり、そのうちの１つは慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）である。これは最も一般的な型である。若い男性および中年男性がＣＰ／ＣＰＰＳを発症しやすいが、あらゆる年齢で起こり得る。ＣＰ／ＣＰＰＳは、前立腺分泌物、尿または精液中の白血球の有無に基づき、炎症性または非炎症性に分類できる。炎症性の場合、尿、精液および前立腺から分泌される流体は感染防御細胞を含有するが、これらの流体は細菌を含まない。
【０００３】
慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）は、５０歳未満の男性に最も一般的な泌尿器系障害であるが、その原因は未だ解明されていない。この疾患はほとんど解明されておらず、かなりの罹患率を生じる、非常によく見られる男性の疾病である。それは、明らかな尿路または生殖管の感染が無い状態での生殖器または骨盤の痛みを特徴とし、泌尿器系症状または性機能障害を伴う（Luzzi GA, J Eur Acad Dermatol Venereol 2002, 16: 253（非特許文献１））。ＣＰ／ＣＰＰＳは、前立腺炎症候群を有する患者の約９５％に診断される（Brunner H et al, J Infect Dis 1983; 147:807（非特許文献２）; Pontari MA et al J Urol 2004; 172: 839（非特許文献３））。
【０００４】
その疾病の発症における炎症性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインの役割に関する証拠が蓄積している。
【０００５】
前立腺肥大症は、ヒト前立腺の一般的な加齢性の増殖性異常である。それは、移行領域内の腺および間質結節を含む尿道近傍に影響する、尿路の慢性炎症性疾患であり、結果として尿路閉塞を生じる（Lee KL et al. J Urol 2004; 172: 1784（非特許文献４））。
【０００６】
前立腺肥大症（ＢＰＨ）は、患者のクオリティオブライフにしばしば著しい悪影響を及ぼす。疾患が治療されずに放置された場合、重症度が進行し、再発性膀胱感染症、膀胱結石、および急性尿閉（ＡＵＲ）を引き起こし、外科治療が必要となり得る。４０〜５０歳の男性の約１４％がＢＰＨを有し、この割合は６０歳以上の男性に対して４３％に増加する。ＢＰＨは、勃起不全の治療を求める患者の間で、高血圧および糖尿病と同じくらい高頻度で見られる。ＢＰＨのクオリティオブライフへの影響は、睡眠不足、不安、移動性の低下、レジャー活動および通常の日常活動への支障、および幸福感の低下を含む。３つの症状がＢＰＨを有する男性におけるＡＵＲのリスクの上昇に関連する：尿流の勢いの低下、残尿感、および直腸診における肥大した前立腺（Kirby RS et al, Urology, 2000; 56:3（非特許文献５））。
【０００７】
多種多様な薬学的および非薬学的治療が研究されてきたが、ほとんどは限られた有効性を有する（Strauss AC et al, Nat Rev Urol, 2010; 7:127（非特許文献６））。症状のある患者の１０％未満が培養可能な細菌を尿路に有することが一般的に受け入れられているにも関わらず、長期間の抗生物質がＣＰ／ＣＰＰＳ治療の中心であった。前立腺の限局性炎症を有する患者は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤に基づく抗炎症治療の恩恵を得る一方、自己免疫機序がある場合、例えばプレドニゾロンとレボフロキサシンとの組み合わせのような、コルチコステロイド治療の使用は魅力的な選択肢である。ほとんどの場合において、ＣＰ／ＣＰＰＳ症状の改善が現れる。例えばα−ブロッカーおよび５−α還元酵素阻害剤のような他の薬がＢＰＨを有する患者の治療に一般的に使用される。なぜなら、膀胱平滑筋の過活動の阻害および尿量を増やすことが可能であり、ならびに、最近では細胞増殖の阻害および前立腺のアポトーシスの誘導に関係があるとされているためである（Yun AJ et al, Med Hypotheses, 2006; 67:392（非特許文献７）；Anglin IE et al, Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002; 5:88（非特許文献８））。多くの他の治療がＣＰ／ＣＰＰＳおよびＢＰＨ患者で研究されており、ほとんどが様々な結果を示す。
【０００８】
ケモカインは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（７ＴＭ−ＧＰＣＲ）ファミリーに属するレセプターとの相互作用を通して作用を発現する、走化性サイトカインの大きなファミリーを構成する。ケモカイン系は、基本的な恒常性および炎症性白血球の運動の調整と制御に必要不可欠である。多くの細胞のタイプがケモカインレセプターを発現する；それらは内皮細胞、平滑筋細胞、間質細胞、ニューロンおよび上皮細胞を含む。
【０００９】
走化性因子の中で、インターロイキン−８（ＩＬ−８；ＣＸＣＬ８）がＰＭＮ（多形核好中球）動員の主要なメディエーターと考えられており、乾癬、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、および移植臓器における再灌流障害を含む、一部の病理に関与している（Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216（非特許文献９）; Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294（非特許文献１０）; Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74（非特許文献１１）; Liu et al, 1997, 100:1256（非特許文献１２）; Jeffery, Thorax 1998, 53: 129（非特許文献１３）; Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380（非特許文献１４）; Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153（非特許文献１５）;  Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016（非特許文献１６）; Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651（非特許文献１７）; Sekido et al, Nature 1993, 365, 654（非特許文献１８））。
【００１０】
インターロイキン−８の生物学的活性は、７ＴＭ−ＧＰＣＲファミリーに属するＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のレセプターの相互作用により仲介されており、それらのレセプターはヒトのＰＭＮ表面に発現する。その２つのヒトのレセプターは高度に相同性であり（７７％のアミノ酸同一性）、最大の相違点は３つの領域：Ｎ末端（リガンド結合領域）、第４の膜貫通ドメインおよびＣ末端（Lee et al, J Biol Chem 1992, 267: 16283（非特許文献１９））に集中している。
【００１１】
ヒトのＣＸＣＲ１が極めて選択的であり、２つのケモカイン、ＩＬ−６およびＩＬ−８のみに高い親和性で結合し、ＩＬ−８に対してより高い親和性を示す（Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164（非特許文献２０））一方、ヒトのＣＸＣＲ２はより無差別なレセプターであり、上記の２つのレセプターに加えて、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−５およびＩＬ−７のような多くの異なるサイトカインおよびケモカインと結合する（Chapman et al., Pharmacology & Therapeutics 121 (2009) 55（非特許文献２１））。したがって、ＣＸＣＲ２は多くの異なるメディエーターの活性を仲介する。
【００１２】
両レセプターに対して、活性化後、サブユニットに分離してエフェクター分子を刺激するヘテロ三量体Gタンパク質複合体との会合を引き起こし、それにより、ホスホリパーゼＣを活性化させ、細胞内情報伝達物質であるジアシルグリセロールおよびイノシトール１，４，５−三リン酸の生成をもたらす、Ｃ末端の特定の残基のリン酸化により、その応答は制御される。
【００１３】
ＣＸＣＬ８の活性化後、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２は、レセプターの内在化により脱感作および下方制御される（Richardson et al, J Biol Chem 1998; 273: 23830（非特許文献２２）; Richardson et al, J Immunol. 2003, 170: 2904（非特許文献２３）; Premont et al, Annu Rev Physiol 2007, 69: 511（非特許文献２４））。
【００１４】
ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２は２つの主要なメカニズムを通してリン酸化される：プロテインキナーゼＣ依存性機構およびＧＲＫ（ＧＰＣＲキナーゼ）依存性機構である。例えば、ＣＸＣＲ１のＣ末端尾部のリン酸化は、走化性およびレセプターの内在化のようなプロセスを必要とする。ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の２つのレセプターは、異なるＧＲＫアイソフォームとの相互作用を通じて、細胞内の異なる経路に結び付けられることが明らかとなっている。特に、ＣＸＣＲ１は大部分はＧＲＫ２と共役する一方で、ＣＸＣＲ２はＧＲＫ６と相互作用してレセプターの感作および輸送を負に調節し、結果として細胞のシグナル伝達および血管新生に作用する（Raghuwanshi et al, J Immunol 2012, 189: 2824（非特許文献２５））。ＩＬ−８の活性化において、細胞表面では、ＣＸＣＲ１はゆっくりと内在化する（６０分後に４５％）が急激に回復し（９０分後に１００％）、一方ＣＸＣＲ２は急激に内在化する（１０分後に９５％）がゆっくりと回復する（９０分後に３５％）（Richardson et al, J Immunol 2003, 170: 2904（非特許文献２３）; Chuntharapai et al, J Immunol  1995, 1995, 155: 2587（非特許文献２６））。この差異は、呼吸バーストおよびエンドサイトーシス後のシグナルを含む、特定の白血球応答を活性化するための２つのレセプターの能力において、重要であると考えられている。２つのレセプターが類似のＧタンパク質を通じてシグナル伝達するという証拠にも関わらず、シグナル伝達カスケードの活性化においてＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の間に著しい差異があり、これらは多様な機能を識別する。例えば、ＣＸＣＲ１を阻害し、ＣＸＣＲ２を阻害しないことにより、ＰＭＮによるスーパーオキシドアニオン産生の減少が起こり、これは酸化的破壊におけるＣＸＣＲ１の極めて重要な役割を示す（Jones et al, J Biol Chem 1997, 272: 16166（非特許文献２７）; Jones et al, PNAS USA 1996, 93: 6682（非特許文献２８））。加えて、ＣＸＣＲ１はＰＬＤ１（ホスホリパーゼＤ１）を活性化する一方、ＣＸＣＲ２は、ホスファチジルコリンからホスファチジン酸およびコリンへの加水分解を触媒するＰＬＤ２（ホスホリパーゼＤ２）の活性化を仲介する（Palicz et al, J Biol Chem 2001, 276: 3090（非特許文献２９））。
【００１５】
泌尿器系障害におけるＩＬ−８の役割について、多くの研究がされている。
【００１６】
国際公開第２０１０／０７８４０３号（特許文献１）は、ＩＬ−８を含む多くのサイトカイン、ケモカインおよび成長因子が泌尿器系障害の患者の尿中に増加することを明らかにし、尿中で濃度が上昇したこれらのタンパク質の同定が、診断ツールとして使用できると仮説を立てている。この文献において、多種にわたるタンパク質が泌尿器系病理の潜在的なバイオマーカーとして同定されており、これらの全てが炎症のメディエーターとしてよく知られている。
【００１７】
Ｊｉａｎｇらは、ＩＣ／ＰＢＳの患者において、対照と比較して、血清Ｃ反応性タンパク質および神経成長因子（ＮＧＦ）だけでなく、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−８を含む炎症性サイトカインおよびケモカインの濃度が増加することを明らかにしている（PlosOne 2013, 10: e76779（非特許文献３０））。上記の文献は、ＩＣ／ＰＢＳが、患者の尿または血清における、ＩＬ−８を含む多くの炎症のメディエーターの存在と関係することを示しているが、疾患の発症および進行におけるこれらのメディエーターのそれぞれの特定の役割に関しては何ら示されていない。さらに、この文献は、泌尿器系障害の発症および／または進行における、同定した潜在的マーカーを阻害する効果について、いかなる情報もない。
【００１８】
いくつかの文献は、ＩＬ−８およびＣＸＣＲ１が尿路の健康の維持において重要な役割を有することを示唆するデータを開示している。
【００１９】
実際、ＩＬ−８が尿路上皮の保護的作用を発揮すること、および膀胱における低いＩＬ−８発現レベルが、異なる泌尿器系障害の病態生理の原因であろうことが示されている（Tseng-Rogenski et al, Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297: F816-F821（非特許文献３１））。
【００２０】
ＩＬ−８に関して、上記の文献は、このケモカインおよび、特にＣＸＣＲ１レセプターを介したその作用が正常な尿路上皮細胞の生存において重要な役割を果たし、膀胱におけるＩＬ−８およびＣＸＣＲ１の発現レベルの低下が泌尿器系障害の病態生理の一因となることを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０７８４０３号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０３１８３５号
【特許文献３】国際公開第２００５／０９０２９５号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Luzzi GA, J Eur Acad Dermatol Venereol 2002, 16: 253
【非特許文献２】Brunner H et al, J Infect Dis 1983; 147:807
【非特許文献３】Pontari MA et al J Urol 2004; 172: 839
【非特許文献４】Lee KL et al. J Urol 2004; 172: 1784
【非特許文献５】Kirby RS et al, Urology, 2000; 56:3
【非特許文献６】Strauss AC et al, Nat Rev Urol, 2010; 7:127
【非特許文献７】Yun AJ et al, Med Hypotheses, 2006; 67:392
【非特許文献８】Anglin IE et al, Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002; 5:88
【非特許文献９】Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216
【非特許文献１０】Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294
【非特許文献１１】Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74
【非特許文献１２】Liu et al, 1997, 100:1256
【非特許文献１３】Jeffery, Thorax 1998, 53: 129
【非特許文献１４】Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380
【非特許文献１５】Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153
【非特許文献１６】Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016
【非特許文献１７】Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651
【非特許文献１８】Sekido et al, Nature 1993, 365, 654
【非特許文献１９】Lee et al, J Biol Chem 1992, 267: 16283
【非特許文献２０】Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164
【非特許文献２１】Chapman et al., Pharmacology & Therapeutics 121 (2009) 55
【非特許文献２２】Richardson et al, J Biol Chem 1998; 273: 23830
【非特許文献２３】Richardson et al, J Immunol. 2003, 170: 2904
【非特許文献２４】Premont et al, Annu Rev Physiol 2007, 69: 511
【非特許文献２５】Raghuwanshi et al, J Immunol 2012, 189: 2824
【非特許文献２６】Chuntharapai et al, J Immunol  1995, 1995, 155: 2587
【非特許文献２７】Jones et al, J Biol Chem 1997, 272: 16166
【非特許文献２８】Jones et al, PNAS USA 1996, 93: 6682
【非特許文献２９】Palicz et al, J Biol Chem 2001, 276: 3090
【非特許文献３０】PlosOne 2013, 10: e76779
【非特許文献３１】Tseng-Rogenski et al, Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297: F816-F821
【非特許文献３２】Jie Jack, Expert Opinion Ther. Patents, 2001, 11(12), p. 1905-1910
【非特許文献３３】Chao J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, p. 3778-3783
【非特許文献３４】Busch-Petersen J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, p. 1345-135
【非特許文献３５】Allegretti et al, Immunology Letters 2012, Vol. 145, p. 68-78
【非特許文献３６】Bertini R. et al, Br J Pharmacol 2012, 165(2):436-54
【非特許文献３７】Chery nee King N, J Ass Chartered Physiotherapists Women’s Health 2013, 112:41-4
【非特許文献３８】Furuya R et al., Urology. 2007, 70:922-6
【非特許文献３９】Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed.（Lippincott Williams and Wilkins）
【非特許文献４０】Debelec-Butuner et al, Mol. Carcinogen. 2014, 53:85-97
【非特許文献４１】Gomes et al, J. Biochem. Biophys. Methods 2005, 65:45-80
【非特許文献４２】Zhang et al, Scand J Immunol 2011, 73:546-553
【非特許文献４３】Zhang et al, Prostate 2012, 72:90-99
【非特許文献４４】Wang et al, Int Urol Nephrol 2015, 47:307-316
【非特許文献４５】Rudick et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008, 294 :R1268-1275
【非特許文献４６】Tatemichi et al, J Urol 2006, 176:1236-1241
【非特許文献４７】Gratzke et al, Eur Urol 2010, 57:1093-1100
【非特許文献４８】Streng et al, Eur Urol 2008, 53:391-399
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
驚くべきことに、本出願人は、先行技術の教示とは反対に、ＩＬ−８阻害剤が慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防において有用であることを新たに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明の第１の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のためのＩＬ−８阻害剤、好ましくは抗体又は小分子である。
【００２５】
本発明の第２の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防用の医薬の調製のための、上で定義した前記ＩＬ−８阻害剤の使用である。
【００２６】
本発明の第３の目的は、対象者における慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防の方法であって、それを必要とする対象者に治療上有効な量の前記ＩＬ−８阻害剤を投与するステップを含む。
【００２７】
本発明の第４の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のための医薬製剤であって、（ａ）上で定義したＩＬ−８阻害剤および（ｂ）１つまたは複数のさらなる薬学的に活性な化合物を含む。
【００２８】
本発明の第５の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のためのキットであって、同時使用、別々の使用、または連続的使用のための上で定義したＩＬ−８阻害剤および１つまたは複数の薬学的に活性な化合物を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、実施例１に記載するとおり、投与量０．１、１および１０μＭの化合物１で２４時間処理し、次に馴化培地（ＣＭ）を与えたＲＷＰＥ−１細胞における酸化ストレス測定を示す。グラフは、異なる処理条件における合計ＲＯＳおよびＲＮＳ産生のレベルを示す。データは、未処置群に対するパーセンテージ（ＵＴに対する％）の平均値±ＳＥＭとして表す。  ＵＴに対して*ｐ＜０．０５；ＣＭに対して＃ｐ＜０．０５（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉポストホックテストを用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図２】図２は、実施例２に記載するとおり、腹部の機械的閾値に対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたビヒクル（Ａ）および化合物１（化合物１、Ｂ）の経口投与の効果を示し、グラムで表される。グラフは、異なる３つの時点：免疫化前の値（プレ）；免疫化後１６日の値（Ｄ１６）； 免疫化後２６日の値（Ｄ２６）での測定値を示す。データは平均±ＳＥを示す。  プレに対して***ｐ＜０．００１（ノンパラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓテスト後のＤｕｎｎの多重比較ポストテスト）；ビヒクルに対して＃ｐ＜０．０５（Ｗｅｌｃｈの補正を用いた対応のないｔ検定）。
【図３】図３は、実施例２に記載するとおり、免疫化後１６日目（Ｄ１６）および免疫化後２６日目（Ｄ２６）での、力をグラムで表す腹部の機械的閾値に対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたビヒクルおよび化合物１の経口投与の効果を示す。それぞれの動物に対して、Ｄ１６およびＤ２６の免疫化後逃避閾値の値が、それぞれの免疫化前のベースライン閾値の値から引かれている。データは平均±ＳＥとして表す。  ビヒクルに対して*ｐ＜０．０５（対応のないスチューデントのｔ検定）。
【図４】図４は、実施例３に記載するとおり、ｍＬで表される残尿量（ＰＶＲ）に対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されたビヒクルおよび化合物１の経口投与の効果を示す。データは、対照群、ビヒクル群および化合物１群の排尿後の残量を示す。データは平均±ＳＤとして表す。  対照に対して*ｐ＜０．０５（Ｔｕｋｅｙの多重比較ポストテストを用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【図５】図５は、実施例３に記載するとおり、圧力／時間曲線（ＡＵＣ）下の面積として測定した膀胱筋過活動の定量に対する、２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるビヒクルおよび化合物１の経口投与の効果を示し、ｃｍＨ2Ｏ／ｓｅｃで表す。データは、対照、ビヒクルおよび化合物１のＡＵＣの値を示す。データは平均±ＳＤで表す。  対照に対して**ｐ＜０．０１（Ｔｕｋｅｙの多重比較ポストテストを用いた一元配置ＡＮＯＶＡ）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
実施例の項で詳細に開示するように、ＩＬ−８の活性を阻害する小分子は、驚くべきことに、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、慢性前立腺炎および前立腺肥大症の実験動物モデルにおいて治療効果を示した。
【００３１】
したがって、本発明の第１の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のためのＩＬ−８阻害剤である。
【００３２】
本出願によれば、用語「ＩＬ−８阻害剤」は、ＩＬ−８の生物学的活性を部分的に、または全体的に阻害することのできるあらゆる化合物を意味する。そのような化合物は、ＩＬ−８の発現または活性を減少させることにより、またはＩＬ−８レセプターの活性化による細胞内シグナル伝達のトリガーを阻害することにより、作用できる。後者の場合、そのような化合物は好ましくはアロステリック阻害剤、あるいはＣＸＣＲ１レセプターもしくはＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２の両方のレセプターの拮抗薬である。好ましくは、前記ＩＬ−８阻害剤は、低マイクロモルまたはナノモル範囲の濃度で、ＩＬ−８により誘導されるＰＭＮの走化性を阻害することができる。
【００３３】
本発明の好ましい実施形態によれば、前記ＩＬ−８阻害剤はＣＸＣＲ１阻害剤であり、より好ましくはＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２二重阻害剤である。
【００３４】
本発明のさらに好ましい実施形態によれば、前述の実施形態とも組み合わせて、前記ＩＬ−８阻害剤は抗体、ペプチドまたは小分子阻害剤である。
【００３５】
現在まで、小分子、ペプチドおよび抗体のような、いくつかのＩＬ−８阻害剤が開示されており、それらの多くは現在臨床試験中であるか、治療に用いられている。すなわち、ＳＫ＆Ｆ  ８３５８９、ＳＢ２２５００２（Jie Jack, Expert Opinion Ther. Patents, 2001, 11(12), p. 1905-1910（非特許文献３２））、Ｃ（４）−アルキル置換フラニルシクロブテンジオン（Chao J. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17, 2007, p. 3778-3783（非特許文献３３））、ならびにＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、ＰｆｉｚｅｒおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈから入手できる異なる小分子である（Busch-Petersen J. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, p. 1345-135（非特許文献３４）およびAllegretti et al, Immunology Letters 2012, Vol. 145, p. 68-78（非特許文献３５））。
【００３６】
ＩＬ−８の小分子阻害剤の中で、本発明による好ましい化合物は１，３−チアゾール−２−イルアミノフェニルプロピオン酸誘導体、２−フェニルプロピオン酸誘導体およびそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００３７】
好ましい一実施形態によれば、前記２−フェニルプロピオン酸誘導体は式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ１は水素であり；
ＸはＯＨであり；
Ｒ２は水素または直鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
ＹはＳ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子であり；
Ｚは直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキル、直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロＣ1〜Ｃ3アルキルおよびハロＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択される。
好ましくは、ＺはＣＦ3である。
【００３８】
【化１】
2020503267.tif 000003
【００３９】
より好ましくは、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置の、フェニルプロピオン基のキラル炭素原子を有する。
【００４０】
本発明による特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ，Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸または（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸、およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、好ましくはナトリウム塩である。本発明による最も好ましい２−アリールプロピオン酸誘導体は、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロピオン酸のナトリウム塩である（以下、化合物１と記載する）。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は国際公開第２０１０／０３１８３５号（特許文献２）に開示されており、その合成方法、ＩＬ−８阻害剤としての作用、ならびに一過性脳虚血、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性繊維症、糸球体腎炎、および虚血および再灌流に生じる損傷などの、ＩＬ−８依存性病理の治療における使用が開示されている。化合物１はそこに明確に記載されており、その文献の化合物（３ａ）に対応する。
【００４２】
本発明者らは、化合物１の薬物動態プロファイルを調査し、これが慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症のような泌尿器系障害における使用に対して特に有利であることを見出した。
【００４３】
実際、実施例の項に示すように、化合物１は急速な吸収を示し、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に到達する。
【００４４】
また別の好ましい実施形態によれば、前記２−フェニルプロピオン酸誘導体は式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ’は水素であり；
Ｒは式ＳＯ2Ｒａの残基であって、Ｒａは直鎖または分枝状Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００４５】
【化２】
2020503267.tif 000004
【００４６】
より好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ配置の、フェニルプロピオン基のキラル炭素原子を有する。
【００４７】
さらにより好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物はＲ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、好ましくはナトリウム塩である。最も好ましい前記式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ（−）−２−［（４’−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）フェニル］−Ｎ−メタンスルホニルプロピオンアミドのナトリウム塩である（以下、化合物２と記載する）。
【００４８】
式（ＩＩ）の２−（Ｒ）−フェニルプロピオン酸誘導体は国際公開第２００５／０９０２９５号（特許文献３）に開示されている；その合成方法、ＩＬ−８阻害剤としての活性、ならびに、乾癬、潰瘍性結腸炎、黒色腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性繊維症、糸球体腎炎および虚血および再灌流により起こる損傷のような病理の治療におけるそれらの使用もまた記載されている。
【００４９】
化合物２もまたそこに明確に開示されており、上記文献の化合物（１ａ）に対応する。化合物２は、強力で選択的なＣＸＣＲ１／ＣＸＣＲ２非競合的アロステリック阻害剤である（Bertini R. et al, Br J Pharmacol 2012, 165(2):436-54（非特許文献３６））。
【００５０】
本発明の第２の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防用の医薬の調製のための上で既に定義したＩＬ−８阻害剤の使用である。
【００５１】
本発明の第３の目的は、対象者における慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防の方法であり、それらを必要とする対象者に、治療上有効な量の上で既に定義したＩＬ−８阻害剤を投与するステップを含む。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」は疾患の治療または予防の達成に十分な量を意味する。有効な量の決定は、望まれる効果の達成に基づいて、当業者の能力の範囲内で行われてよい。有効な量は、これに限定されないが、対象者の体重および／または、疾患の程度または対象者が苦しむ望ましくない状態を含む因子によって決まるであろう。本明細書で使用される場合、用語「治療」および「予防」は、患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるかもしれないという事実に関わらず、処置される障害または、それらに関連する１つまたは複数の症状の根絶／改善または予防／発症の遅延をそれぞれ意味する。
【００５３】
本発明の第４の目的は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のための、薬学的に好適な賦形剤と共に上で定義したＩＬ−８阻害剤を含む医薬組成物である。
【００５４】
好ましくは、前記医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物を含む。
【００５５】
本発明の第５の目的は、物品またはキットであって；
Ａ）慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のための、上で定義したＩＬ−８阻害剤または上で定義した医薬組成物と、
Ｂ）少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な化合物と、
を含み、Ａ）およびＢ）は同時使用、別々の使用または連続的使用のための、２つに分離した配合剤である。
【００５６】
本発明の第４または第５の目的の好ましい一実施形態によれば、前記医薬組成物またはキットのさらなる薬学的に活性な化合物は、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の予防および治療に有用な活性化合物である。
【００５７】
好ましくは、この実施形態によれば、前記さらなる薬学的に活性な化合物は、抗生物質、抗炎症剤、αブロッカーおよび５−α還元酵素阻害剤から選択される。
【００５８】
好ましい実施形態において、前記抗生物質は、シプロフロキサシン、ミノサイクリン、レバキン、ロメフロキサシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、キノロン系およびマクロライド系から選択され、より好ましくは、ミノサイクリン、ロメフロキサシン、エリスロマイシンおよびシプロフロキサシン、レバキン、ロメフロキサシンから選択される。
【００５９】
さらに好ましい実施形態において、前記抗炎症剤は、ケトプロフェン、イブプロフェンおよびニメスリドなどのＮＳＡＩＤ、またはプレドニゾロンなどのコルチコステロイドから選択され、より好ましくはケトプロフェン、ニメスリドおよびプレドニゾロンから選択される。
【００６０】
好ましくは、前記αブロッカーはドキサゾシン、テラゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシンから選択され、より好ましくはドキサゾシンおよびテラゾシンから選択される。
【００６１】
好ましくは、前記５−α還元酵素阻害剤はフィナステリドである。
【００６２】
さらなる目的によれば、慢性前立腺炎／慢性骨盤痛症候群（ＣＰ／ＣＰＰＳ）および前立腺肥大症の治療および／または予防における使用のための本発明の医薬組成物は、筋筋膜トリガーポイント治療および経尿道的マイクロ波温熱療法から選択される、非薬学的治療を伴う（Chery nee King N, J Ass Chartered Physiotherapists Women’s Health 2013, 112:41-4（非特許文献３７）; Furuya R et al., Urology. 2007, 70:922-6（非特許文献３８））。
【００６３】
本発明の目的のために、本発明によるＩＬ−８阻害剤は、錠剤、カプセル、シロップなど、好ましくは放出制御製剤の形態での経口製剤による使用、もしくは、好ましくは静脈内投与または筋肉内投与に好適な滅菌溶液の形態での非経口投与による使用に好適な医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、例えばRemington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed.（Lippincott Williams and Wilkins）（非特許文献３９）に記載されているような、従来の方法により調製することができる。
【００６４】
好ましくは、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩の量は、上述の投与形態のいずれにおいても、１０〜３０ｍｇの化合物または塩／ｋｇ体重が提供できるような量であり、一方化合物２またはその薬学的に許容可能な塩の量は２００〜３００ｍｇの化合物または塩／ｋｇ体重が提供できるような量である。いずれの場合においても、投与計画および投与される薬剤の量は、ヒトの薬物動態に従って医者により決定されるであろう。
【００６５】
本発明は、以下の実施例の欄において、より詳細にさらに説明されるであろう。
【実施例】
【００６６】
（実施例１）
前立腺炎のｉｎ  ｖｉｔｒｏ炎症性モデルにおける化合物１のキャラクタリゼーション
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ炎症性前立腺炎モデルにおける化合物１のキャラクタリゼーションという目的のために、ヒト前立腺の正常細胞ＲＷＰＥ−１（ＡＴＣＣ、ｌｏｔ番号  ６１８４０７１３）を活性化マクロファージと接触させる；結果として、それは反応性の酸素種および窒素種の産生を高める炎症性の微小環境を誘導する（Debelec-Butuner et al, Mol. Carcinogen. 2014, 53:85-97（非特許文献４０））。
【００６７】
５０，０００ｃｅｌｌ／ｍｌで播種したヒトＵ−９３７単球（ＡＴＣＣ、ｌｏｔ番号  ６１７９５６３１）をホルボールアセテート（１６ｍＭ）、１６時間で分化させた。サイトカイン産生を促進させるために、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）を加え（１０ｎｇ／ｍｌ、２４時間）、馴化培地（ＣＭ）を回収した。
【００６８】
２４時間の培養後、ＲＷＰＥ−１細胞を化合物１（０．１、１および１０μＭ）で処理し、次に活性化Ｕ−９３７由来のＣＭに曝した。３時間後、活性酸素種（ＲＯＳ）および活性窒素種（ＲＮＳ）を、２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）アッセイの手法により定量的に測定した。細胞に拡散後、ＤＣＦＨ−ＤＡは細胞内エステラーゼにより脱アセチル化されて非蛍光化合物（ＤＣＦＨ）となり、その後ＲＯＳおよびＲＮＳにより酸化されて２’，７’−ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦ）となる。ＤＣＦは、励起極大ならびに、４９５ｎｍおよび５２９ｎｍそれぞれの発光スペクトルで蛍光分光法により検出できる、高蛍光性の化合物である（Gomes et al, J. Biochem. Biophys. Methods 2005, 65:45-80（非特許文献４１））。
【００６９】
結果は、ＣＭがＲＯＳおよびＲＮＳ産生を顕著に誘導することをはっきりと示した。化合物１は、１μＭで投与されたとき、そのＣＭの効果を完全に回復させた；１０μＭの濃度では、おそらく化合物単独のその投与量におけるわずかな有害な作用のために、化合物１は１μＭの濃度と比較してより控えめな効果を示した（図１）。
【００７０】
（実施例２）
実験的自己免疫性慢性前立腺炎（ＥＡＣＰ）における化合物１の経口投与の効果
実験的自己免疫性慢性前立腺炎（ＥＡＣＰ）は、同系ラットの前立腺ホモジネートで特異的に免疫化することにより、容易に作り出すことができる。一連の強い炎症性反応の際に、既に記載した通り、骨盤痛が生じる（Zhang et al, Scand J Immunol 2011, 73:546-553（非特許文献４２）; Zhang et al, Prostate 2012, 72:90-99（非特許文献４３）; Wang et al, Int Urol Nephrol 2015, 47:307-316（非特許文献４４）; Rudick et al, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008, 294 :R1268-1275（非特許文献４５））。
【００７１】
Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規則（ＩＡＣＵＣ  ｎ．６３１）に従い、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ社（イタリア）から入手した合計３６匹のＬｅｗｉｓ雄ラット（２５０〜２７０ｇ）を本研究に使用した。
【００７２】
ラットは、フードペレットおよび水道水を自由に利用できる状態で、１２：１２の明暗サイクルで標準的な実験室条件下に維持した。
【００７３】
始めに、生理食塩水で希釈し、２ｍｇ／ｍｌのＨ３７ａマイコバクテリウムを含む完全フロイントアジュバント（ＢＤ）で乳化した２ｍｇの同系前立腺タンパク質を用いて、それぞれの動物を免疫化した。エマルションは混合物を１５分間、または適切な粘度が得られるまでボルテックスすることにより作成した。２箇所で０．２ｍＬの合計体積を、それぞれ麻酔したラットの背面の尾の付け根に注入した。次に、追加の免疫化を、最初の注入から１３日後に繰り返した。
【００７４】
ラットは、１日２回６時間をおいて、強制給餌（１ｍｇ／ｋｇ）により化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）またはビヒクル（生理食塩水単独；ｎ＝１３）を受ける群に、無作為に割り当てた。投与は、１６日間の連続的な投与に加えて、ウォッシュアウト期間後の５日間の追加の連続的な投与を含む（１〜１６日目、および２２〜２６日目）。
【００７５】
骨盤痛の影響は、免疫化後の１６日目および２６日目に、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙテストで機械的アロディニアを試験することにより評価した。異なるゲージまたは剛性を有するＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを使用し、腹部の逃避反応を引き起こす閾値を決定した。機械的逃避閾値は、逃避反射を引き起こす最小ゲージのＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントと定義した。
【００７６】
機械的アロディニアの定量は、免疫化前の状態と比較して、ＥＡＣＰが１６日目および２６日目における骨盤逃避閾値の有意な減少を誘導することを示した（図２、Ａ、ビヒクル）；同じ時点において、ビヒクルの値と比較した場合に、化合物１は機械的過敏症およびアロディニアをある程度減少させ、２６日後には統計学的有意に達した。
【００７７】
Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙテストにおいて、ビヒクル群の動物は１９ｇの力により刺激された；化合物１で処置したラットは、通常の感覚の状態における効果的な刺激と比べて２．８倍の優位に高い力に反応した（図３）。
【００７８】
（実施例３）
テストステロン誘導前立腺肥大（ＴＢＰＨ）を有するラットにおける尿流動態パラメータに対する化合物１の経口投与の効果
本研究は、エストロゲン関連の炎症を含むＴＢＰＨの実験モデルにおいて機能不全の膀胱を有するラットに対する化合物１の慢性経口投与の効果を試験するために実施した（Tatemichi et al, J Urol 2006, 176:1236-1241（非特許文献４６））。
【００７９】
Ａｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの規則（ＩＡＣＵＣ  ｎ．６３１）の規則に従い、合計２６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄ラット（２５０〜２７０ｇ）を本研究に使用した。ラットは、フードペレットおよび水道水を自由に利用できる状態で、１２：１２の明暗サイクルで標準的な実験室条件下に維持した。
【００８０】
ＢＰＨは週に１度、４週間にわたって、ゴマ油中のエナント酸テストステロン（Ｇｅｙｍｏｎａｔ、１２．５ｍｇ）＋１７β−吉草酸エストラジオール（ＳＩＧＭＡ、０．１２５ｍｇ）に相当する筋肉内ホルモン投与で動物を処置することにより誘導された。対照の未投与動物（ｎ＝６）はゴマ油の単独注入を受けた。
【００８１】
最初のホルモンの処置後、ラットを１日２回、１週間に５日、強制給餌により、化合物１（２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）またはビヒクル（ｎ＝９）を経口的（１ｍｌ／ｋｇ）に受ける群に無作為に割り当てた。
【００８２】
最初の処置から４週間後に、既に記載したとおり（Gratzke et al, Eur Urol 2010, 57:1093-1100（非特許文献４７）; Streng et al, Eur Urol 2008, 53:391-399（非特許文献４８））に、膀胱カテーテルを挿入した。カテーテル挿入の２日後に膀胱内圧測定を実施した。
【００８３】
覚醒ラットを拘束せずにメタボリックケージに置き、Ｔチューブを介して膀胱カテーテルを圧力トランスデューサー（Ｐ２３ＤＣ；Ｓｔａｔｈａｍ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｏｘｎａｒｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）およびマイクロインジェクションポンプ（ＣＭＡ１００；Ｃａｒｎｅｇｉｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＡＢ、Ｓｏｌｎａ、Ｓｗｅｄｅｎ）に接続した。排尿体積をフォースディスプレイスメントトランスデューサー（ＦＴ０３Ｄ、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．、Ｑｕｉｎｃｙ、ＭＡ、ＵＳＡ）に接続した流体コレクターを用いて記録した。室温の生理食塩水を、１０ｍＬｈ-1の速度で膀胱に連続的に注入した。圧力および排尿体積を、Ｇｒａｓｓ  ｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Ｍｏｄｅｌ  ７Ｅ、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ）に接続したＡｃｑ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ３．８．１  ｓｏｆｔｗａｒｅおよびＭＰ１００  ｄａｔｅ  ａｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏｐａｃ  Ｓｙｓｔ．Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、Ｃａ）を用いて連続的に記録した。
【００８４】
テストステロン処置は、膀胱圧力、排尿（データは示さず）および残留体積（図４）の全てにおいて有意な変化を誘導した。化合物１は、局所的に作用する炎症性刺激への低い暴露によってもたらされ得る結果として、残尿量（ＰＶＲ）および圧力／時間曲線下面積（ＡＵＣ、排尿筋過活動を示す）の定量を含む、考慮されるパラメータのいくつかを減少させる、数字的な傾向を示した（それぞれ図４および図５）。
【図１】
2020503267.tif 000007
【図２】
2020503267.tif 000008
【図３】
2020503267.tif 000009
【図４】
2020503267.tif 000010
【図５】
2020503267.tif 000011
【国際調査報告】
2020503267.tif 000012
2020503267.tif 000013
2020503267.tif 000014
2020503267.tif 000015