(57)【要約】  白血病抑制因子（ＬＩＦ）を標的とする抗体が本明細書に記載される。癌の処置のためのこれら抗体の使用も本明細書に記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）
を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項２】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項１に記載の組換抗体。
【請求項３】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項１又は２に記載の組換抗体。
【請求項４】
組換抗体はヒト化される、請求項１乃至３の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項５】
組換抗体は脱免疫化される、請求項１乃至４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項６】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１乃至５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項７】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディを含む、請求項１乃至５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１乃至７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１０】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１１】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１２】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１３】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１乃至９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１４】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域３（ＶＨ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項１乃至１３の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１５】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項１乃至１４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１６】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１乃至１５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１７】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１乃至１６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１８】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１乃至１７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１９】
癌の処置に使用するための、請求項１乃至１８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２０】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項１９に記載の組換抗体。
【請求項２１】
請求項１乃至１８の何れか１つに記載の組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
静脈内投与のために製剤される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
脳内投与のために製剤される、請求項２１に記載の医薬組成物
【請求項２４】
癌の処置に使用するための、請求項２１乃至２３の何れか１つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む、組換抗体。
【請求項２７】
ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及びＶＬ配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項２６に記載の組換抗体。
【請求項２８】
癌を患う個体を処置する方法であって、該方法は、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）
を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含み；
ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、方法。
【請求項２９】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
組換抗体はヒト化される、請求項２８乃至３０の何れか１つに記載の方法。
【請求項３２】
組換抗体は脱免疫化される、請求項２８乃至３１の何れか１つに記載の方法。
【請求項３３】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項２８乃至３２の何れか１つに記載の方法。
【請求項３４】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項２８乃至３２の何れか１つに記載の方法。
【請求項３５】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２８乃至３４の何れか１つに記載の方法。
【請求項３６】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２８乃至３４の何れか１つに記載の方法。
【請求項３７】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２８乃至３６の何れか１つに記載の方法。
【請求項３８】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２８乃至３６の何れか１つに記載の方法。
【請求項３９】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２８乃至３６の何れか１つに記載の方法。
【請求項４０】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２８乃至３６の何れか１つに記載の方法。
【請求項４１】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域３（ＶＨ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項２８乃至４０の何れか１つに記載の方法。
【請求項４２】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項２８乃至４１の何れか１つに記載の方法。
【請求項４３】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項２８乃至４２の何れか１つに記載の方法。
【請求項４４】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項２８乃至４３の何れか１つに記載の方法。
【請求項４５】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項２８乃至４４の何れか１つに記載の方法。
【請求項４６】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２８乃至４５の何れか１つに記載の方法。
【請求項４７】
組換抗体は静脈内投与される、請求項２８乃至４６の何れか１つに記載の方法。
【請求項４８】
組換抗体は脳内投与される、請求項２８乃至４６の何れか１つに記載の方法。
【請求項４９】
癌を患う個体を処置する方法であって、該方法は、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列
を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及びＶＬ配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製するための方法であって、該方法は、薬学的に許容可能な担体、及び、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）
を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含み；
ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、方法。
【請求項５２】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項５１又は５２に記載の方法。
【請求項５４】
組換抗体はヒト化される、請求項５１乃至５３の何れか１つに記載の方法。
【請求項５５】
組換抗体は脱免疫化される、請求項５１乃至５４の何れか１つに記載の方法。
【請求項５６】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項５１乃至５５の何れか１つに記載の方法。
【請求項５７】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項５１乃至５５の何れか１つに記載の方法。
【請求項５８】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項５１乃至５７の何れか１つに記載の方法。
【請求項５９】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項５１乃至５７の何れか１つに記載の方法。
【請求項６０】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項５１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６１】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項５１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６２】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項５１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６３】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項５１乃至５９の何れか１つに記載の方法。
【請求項６４】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域３（ＶＨ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項５１乃至６３の何れか１つに記載の方法。
【請求項６５】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む、請求項５１乃至６４の何れか１つに記載の方法。
【請求項６６】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項５１乃至６５の何れか１つに記載の方法。
【請求項６７】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項５１乃至６６の何れか１つに記載の方法。
【請求項６８】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項５１乃至６７の何れか１つに記載の方法。
【請求項６９】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項５１乃至６８の何れか１つに記載の方法。
【請求項７０】
癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製するための方法であって、該方法は、薬学的に許容可能な担体、及び、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列；及び
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列
を含むＶＨ−ＣＤＲ１を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む、方法。
【請求項７１】
ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及びＶＬ配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項７３】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項７２に記載の組換抗体。
【請求項７４】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項７２又は７３に記載の組換抗体。
【請求項７５】
組換抗体はヒト化される、請求項７２乃至７４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項７６】
組換抗体は脱免疫化される、請求項７２乃至７５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項７７】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項７２乃至７６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項７８】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項７２又は７７に記載の組換抗体。
【請求項７９】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項７２乃至７８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８０】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項７２乃至７８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８１】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８０の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８２】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８１の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８３】
ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８２の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８４】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８３の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８５】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８６】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８７】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８８】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項８９】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項７２乃至８８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９０】
薬学的に許容可能な担体を更に含む、請求項７２乃至８９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９１】
静脈内投与のために製剤される、請求項７２乃至９０の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９２】
脳内投与のために製剤される、請求項７２乃至９０の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９３】
癌の処置に使用するための、請求項７２乃至９２の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項９４】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項９３に記載の組換抗体。
【請求項９５】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む、組換抗体。
【請求項９６】
免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項９５に記載の組換抗体。
【請求項９７】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む、癌を患う被験体を処置する方法であって、ここで、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する、方法。
【請求項９８】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項９７又は９８に記載の方法。
【請求項１００】
組換抗体はヒト化される、請求項９７乃至９９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０１】
組換抗体は脱免疫化される、請求項９７乃至１００の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０２】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項９７乃至１０１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０３】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項９７乃至１０２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０４】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項９７乃至１０３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０５】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項９７乃至１０３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０６】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１０５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０７】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、７、１１、１５、１７、及び１９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１０６の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０８】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１０７の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０９】
ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１０８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１０】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１０９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１１】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１１０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１２】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１１１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１３】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１１２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１４】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１１２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１５】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項９７乃至１１４の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１６】
組換抗体は静脈内投与される、請求項９７乃至１１５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１７】
組換抗体は脳内投与される、請求項９７乃至１１５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１８】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項９７乃至１１７の何れか１つに記載の方法。
【請求項１１９】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む、癌を患う被験体を処置する方法であって、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む、方法。
【請求項１２０】
免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
薬学的に許容可能な担体、及び白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法であって、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する、方法。
【請求項１２２】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む、請求項１２１又は１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
組換抗体はヒト化される、請求項１２１乃至１２３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２５】
組換抗体は脱免疫化される、請求項１２１乃至１２４の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２６】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項１２１乃至１２５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２７】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項１２１又は１２５に記載の方法。
【請求項１２８】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１２１乃至１２７の何れか１つに記載の方法。
【請求項１２９】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項１２１乃至１２８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３０】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１２９の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３１】
ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３２】
ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３１の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３３】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３２の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３４】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３３の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３５】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３４の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３６】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３７】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３５の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３８】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、請求項１２１乃至１３７の何れか１つに記載の方法。
【請求項１３９】
薬学的に許容可能な担体は静脈内投与に適している、請求項１２１乃至１３８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１４０】
薬学的に許容可能な担体は脳内投与に適している、請求項１２１乃至１３８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１４１】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項１２１乃至１４０の何れか１つに記載の方法。
【請求項１４２】
薬学的に許容可能な担体、及び白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む、癌処置薬を調製する方法であって、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む、方法。
【請求項１４３】
免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一であり；及び免疫グロブリン軽鎖配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
ＬＩＦに結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及び
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む、組換抗体。
【請求項１４５】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のヒト化重鎖可変領域、及び
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のヒト化軽鎖可変領域を含む、組換抗体。
【請求項１４６】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；及び
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項１４７】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項１４８】
ＬＩＦに結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、並びに、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む、組換抗体。
【請求項１４９】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１４８に記載の組換抗体。
【請求項１５０】
組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４８に記載の組換抗体。
【請求項１５１】
抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４８に記載の組換抗体。
【請求項１５２】
ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖；及び
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項１５３】
軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を有し；重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を有する、請求項１５２に記載の組換抗体。
【請求項１５４】
軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２に記載されるアミノ酸配列を有し；重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列を有する、請求項１５２に記載の組換抗体。
【請求項１５５】
ＬＩＦに結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、組換抗体。
【請求項１５６】
ＬＩＦに結合する組換抗体であって、該組換抗体は、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及び
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸置換、欠失、又は挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む、組換抗体。
【請求項１５７】
ＬＩＦに結合し、且つ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３により定められる抗体と競合する、組換抗体。
【請求項１５８】
組換抗体はヒト化される、請求項１５５乃至１５７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項１５９】
請求項１乃至１５８の何れか１つに記載の組換抗体を含む医薬組成物。
【請求項１６０】
ヒトＬＩＦに結合すると、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６１】
少なくともＡ１３に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６２】
少なくともＩ１４に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６３】
少なくともＲ１５に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６４】
少なくともＨ１６に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６５】
少なくともＰ１７に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６６】
少なくともＣ１８に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６７】
少なくともＨ１９に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６８】
少なくともＮ２０に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１６９】
少なくともＱ２５に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７０】
少なくともＱ２９に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７１】
少なくともＱ３２に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７２】
少なくともＤ１２０に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７３】
少なくともＲ１２３に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７４】
少なくともＳ１２７に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７５】
少なくともＮ１２８に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７６】
少なくともＬ１３０に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７７】
少なくともＣ１３１に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７８】
少なくともＣ１３４に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１７９】
少なくともＳ１３５に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８０】
少なくともＨ１３８に結合する、請求項１６０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８１】
単離されたモノクローナル抗体はヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される、請求項１６０乃至１８０の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８２】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項１６０乃至１８１の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８３】
細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する、請求項１６０乃至１８１の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８４】
生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である、請求項１８３に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８５】
抗体は、キメラであり、ヒト化され、又はヒトである、請求項１６０乃至１８４の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１８６】
請求項１６０乃至１８５の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、更に薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８７】
静脈内注射のために製剤される、請求項１８６に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
癌を処置する方法に使用するための、請求項１６０乃至１８５の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項１８６又は１８７に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
癌を抱えると診断された又はその疑いのある個体を処置する方法であって、請求項１６０乃至１８５の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項１８６又は１８７に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項１９０】
ヒトＬＩＦに結合すると、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも２つに結合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも３つに結合する、請求項１９０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも５つに結合する、請求項１９０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９３】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１０に結合する、請求項１９０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９４】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する、請求項１９０に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９５】
単離されたモノクローナル抗体はヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される、請求項１９０乃至１９４の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９６】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項１９０乃至１９５の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９７】
細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する、請求項１９０乃至１９６の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９８】
生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である、請求項１９７に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項１９９】
抗体は、キメラであり、ヒト化され、又はヒトである、請求項１９０乃至１９８の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２００】
請求項１９０乃至１９９の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、更に薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０１】
静脈内注射のために製剤される、請求項２００に記載の医薬組成物。
【請求項２０２】
癌を処置する方法に使用するための、請求項１９０乃至１９９の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２００又は２０１に記載の医薬組成物。
【請求項２０３】
癌を抱えると診断された又はその疑いのある個体を処置する方法であって、請求項１９０乃至１９９の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２００又は２０１に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２０４】
単離されたモノクローナル抗体であって、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるもの（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるもの（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるもの（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるもの（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるもの（ＳＶＳＮＬＥＳ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるもの（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）とは異なるアミノ酸配列を含み、及び、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２０５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも２つに結合する、請求項２０４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２０６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の５つに結合する、請求項２０４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２０７】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の１０に結合する、請求項２０４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２０８】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：の全てに結合する、請求項２０４に記載の単離されたモノクローナル抗体。
Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８。
【請求項２０９】
単離されたモノクローナル抗体はヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される、請求項２０４乃至２０８の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１０】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項２０４乃至２０９の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１１】
細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する、請求項２０４乃至２１０の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１２】
生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である、請求項２１１に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１３】
抗体は、キメラであり、ヒト化され、又はヒトである、請求項２０４乃至２１２の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１４】
請求項２０４乃至２１３の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、更に薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１５】
静脈内注射のために製剤される、請求項２１４に記載の医薬組成物。
【請求項２１６】
癌を処置する方法に使用するための、請求項２０４乃至２１３の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２１４又は２１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１７】
癌を抱えると診断された又はその疑いのある個体を処置する方法であって、請求項２０４乃至２１６の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２１４又は２１５に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２１８】
単離されたモノクローナル抗体であって、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるもの（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるもの（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５に記載されるもの（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるもの（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるもの（ＳＶＳＮＬＥＳ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるもの（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）とは異なるアミノ酸配列を含み、及び、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する、単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２１９】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも２つに結合する、請求項２１８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２０】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも５つに結合する、請求項２１８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１０に結合する、請求項２１８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２２】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する、請求項２１８に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２３】
単離されたモノクローナル抗体はヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される、請求項２１８乃至２２２の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２４】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項２１８乃至２２３の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２５】
細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する、請求項２１８乃至２２４の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２６】
生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である、請求項２２５に記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２７】
抗体は、キメラであり、ヒト化され、又はヒトである、請求項２１８乃至２２６の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体。
【請求項２２８】
請求項２１８乃至２２７の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、更に薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２２９】
静脈内注射のために製剤される、請求項２２８に記載の医薬組成物。
【請求項２３０】
癌を処置する方法に使用するための、請求項２１８乃至２２７の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２２８又は２２９に記載の医薬組成物。
【請求項２３１】
癌を抱えると診断された又はその疑いのある個体を処置する方法であって、請求項２１８乃至２２７の何れか１つに記載の単離されたモノクローナル抗体、或いは請求項２２８又は２２９に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２３２】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む、組換抗体。
【請求項２３３】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む、組換抗体。
【請求項２３４】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む、組換抗体。
【請求項２３５】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項２３６】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項２３５に記載の組換抗体。
【請求項２３７】
組換抗体はヒト化される、請求項２３５又は２３６に記載の組換抗体。
【請求項２３８】
組換抗体は脱免疫化される、請求項２３５乃至２３７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２３９】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項２３５乃至２３８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４０】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディを含む、請求項２３５乃至２３８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４１】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２３５乃至２４０の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４２】
組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２３５乃至２４０の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４３】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２３５乃至２４２の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４４】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２３５乃至２４２の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４５】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一のＶＨ配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一のＶＬ配列を含む、請求項２３５乃至２４４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４６】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ配列を含む、請求項２４５に記載の組換抗体。
【請求項２４７】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項２３５乃至２４６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４８】
ＬＩＦに結合すると、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する、請求項２３５乃至２４７の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２４９】
ＬＩＦに結合すると、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する、請求項２４８に記載の組換抗体。
【請求項２５０】
請求項２３５乃至２４９の何れか１つに記載の組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５１】
癌を処置する方法に使用するための、請求項２３５乃至２４９の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２５０に記載の医薬組成物。
【請求項２５２】
請求項２３５乃至２４９の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２５０に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の癌を処置する方法。
【請求項２５３】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２５２に記載の方法。
【請求項２５４】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２５３に記載の方法。
【請求項２５５】
癌を抱える被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法であって、薬学的に許容可能な担体及び請求項２３５乃至２４９の何れか１つに記載の組換抗体を混合する工程を含む、方法。
【請求項２５６】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、
ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；
ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；
ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；
ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；
ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及び
ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み；
ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する、組換抗体。
【請求項２５７】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項２５６に記載の組換抗体。
【請求項２５８】
組換抗体はヒト化される、請求項２５６又は２５７に記載の組換抗体。
【請求項２５９】
組換抗体は脱免疫化される、請求項２５６乃至２５８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６０】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項２５６乃至２５９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６１】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項２５６乃至２５９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６２】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２５６乃至２６１の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６３】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６（ＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２（ＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８（ＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２（ＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６（ＳＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２５６乃至２６２の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６４】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２５６乃至２６３の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６５】
ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む、請求項２５６乃至２６４の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６６】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項２５６乃至２６５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２６７】
請求項２５６乃至２６６の何れか１つに記載の組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６８】
癌を処置する方法に使用するための、請求項２５６乃至２６６の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２６７に記載の医薬組成物。
【請求項２６９】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２６８に記載の組換抗体。
【請求項２７０】
請求項２５６乃至２６６の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２６７に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の癌を処置する方法。
【請求項２７１】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
癌を抱える被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法であって、薬学的に許容可能な担体及び請求項２５６乃至２６６の何れか１つに記載の組換抗体を混合する工程を含む、方法。
【請求項２７３】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体であって、
ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；
ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；
ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；
ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；及び
ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含み；
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のシステイン残基は、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、又はアルギニンを除くあらゆるアミノ酸である、組換抗体。
【請求項２７４】
組換抗体はグリコシル化したＬＩＦに結合する、請求項２７３に記載の組換抗体。
【請求項２７５】
組換抗体はヒト化される、請求項２７３又は２７４に記載の組換抗体。
【請求項２７６】
組換抗体は脱免疫化される、請求項２７３乃至２７５の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２７７】
組換抗体は２つの免疫グロブリン重鎖と２つの免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項２７３乃至２７６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２７８】
組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである、請求項２７３乃至２７６の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２７９】
組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する、請求項２７３乃至２７８の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２８０】
ヒトｇｐ１３０へのヒトＬＩＦの結合を遮断する、請求項２７３乃至２７９の何れか１つに記載の組換抗体。
【請求項２８１】
請求項２７３乃至２８０の何れか１つに記載の組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８２】
癌を処置する方法に使用するための、請求項２７３乃至２８０の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２８１に記載の医薬組成物。
【請求項２８３】
請求項２７３乃至２８０の何れか１つに記載の組換抗体、或いは請求項２８１に記載の医薬組成物を個体に投与する工程を含む、個体の癌を処置する方法。
【請求項２８４】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２８２に記載の医薬組成物。
【請求項２８５】
癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む、請求項２８３に記載の方法。
【請求項２８６】
癌を抱える被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法であって、薬学的に許容可能な担体及び請求項２７３乃至２８０の何れか１つに記載の組換抗体を混合する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１２月１９日出願の欧州特許出願ＥＰ１６３８２６１７．５、２０１７年３月３日出願の米国仮特許出願６２／４６７，０１７、及び２０１７年１０月１３日出願の欧州特許出願ＥＰ１７３８２６８３．５の利益を主張するものであり、これらは全て、全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
白血病抑制因子（ＬＩＦ）は、細胞分化の阻害を含む様々な生物活性に関係するインターロイキン６（ＩＬ−６）−型サイトカインである。ヒトＬＩＦは、ｇｐ１３０でヘテロ二量体化する細胞表面ＬＩＦ受容体（ＬＩＦＲ又はＣＤ１１８）への結合を介して生物学的効果を及ぼす、２０２アミノ酸のポリペプチドである。これは、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）及びヤーヌス活性化キナーゼ（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ）の経路などの、増殖促進シグナル伝達経路の活性化をもたらす。ＬＩＦの高い発現レベル及び高い血中濃度が、多くのタイプの癌に対する予後不良に関連付けられると実証されている。
【発明の概要】
【０００３】
ＬＩＦ活性に拮抗する又はそれを遮断する、新規な抗ＬＩＦ抗体が本明細書に記載される。これらの抗体は癌の処置に有用である。これらの抗体は、高レベルのＬＩＦ、即ちＬＩＦ受容体を発現する、或いはＬＩＦ依存性増殖を提示する癌に対する臨床的治療を発達させるために、ヒト化され得る。本明細書に記載されるそのような１つの抗体は、ヒト化プロセスの後に結合親和性及び生物学的効果の予期されない改善を提示する。
【０００４】
一態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される（ｄｅｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディを含む。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記���されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク領域１（ＶＨ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク領域２（ＶＨ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク領域３（ＶＨ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク領域４（ＶＨ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一���軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は癌の処置に使用される。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物の成分である。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内投与のために製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は脳内投与のために製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は癌の処置に使用される。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。
【０００５】
別の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及びｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；ＶＬ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【０００６】
別の態様において、本明細書には、癌を患う個体を処置する方法が記載され、該方法は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２���（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク１（ＶＨ−ＦＲ１）領域アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク２（ＶＨ−ＦＲ２）領域アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク３（ＶＨ−ＦＲ３）領域アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク４（ＶＨ−ＦＲ４）領域アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約���０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。
特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、組換抗体は静脈内投与される。特定の実施形態において、組換抗体は脳内投与される。
【０００７】
別の態様において、本明細書には、癌を患う個体を処置する方法が記載され、該方法は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及びｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；ＶＬ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【０００８】
別の態様において、本明細書には、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬（ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）を調製するための方法が提供され、該方法は、薬学的に許容可能な担体、及び、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−Ｃ���Ｒ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク１（ＶＨ−ＦＲ１）領域アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク２（ＶＨ−ＦＲ２）領域アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク３（ＶＨ−ＦＲ３）領域アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖フレームワーク４（ＶＨ−ＦＲ４）領域アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域１（ＶＬ−ＦＲ１）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域２（ＶＬ−ＦＲ２）アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域３（ＶＬ−ＦＲ３）アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖フレームワーク領域４（ＶＬ−ＦＲ４）アミノ酸配列の１つ以上を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。
【０００９】
別の態様において、本明細書には、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製するための方法が提供され、該方法は、薬学的に許容可能な担体、及び、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）配列、及びｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖可変領域（ＶＬ）配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む。特定の実施形態において、ＶＨ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；ＶＬ配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【００１０】
別の態様において、本明細書には、ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含む白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、ここで、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は更に薬学的に許容可能な担体を含む。特定の実施形態において、組換抗体は静脈内投与のために製剤される。特定の実施形態において、組換抗体は脳内投与のために製剤される。特定の実施形態において、組換抗体は癌の処置に使用される。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。
【００１１】
別の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む。特定の実施形態において、免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；免疫グロブリン軽鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【００１２】
別の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む、癌を患う被験体を処置する方法が記載され、ここで、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、７、１１、１５、１７、及び１９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、特異的にＬＩＦに結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は静脈内投与される。特定の実施形態において、組換抗体は脳内投与される。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。
【００１３】
別の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を個体に投与する工程を含む、癌を患う被験体を処置する方法が記載され、ここで、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む。特定の実施形態において、免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；免疫グロブリン軽鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【００１４】
別の態様において、本明細書には、薬学的に許容可能な担体、及び白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法が記載され、ここで、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ラット由来の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域（ＦＲ）を含み、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲはＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒト抗体フレームワーク領域由来の少なくとも１つのフレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３、９、１０、１５、１６、２１、２２、２５、２６、又は２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ラット由来の少なくとも１つのＣＤＲは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ヒト由来の少なくとも１つの免疫グロブリンフレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の��鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は静脈内投与に適している。特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は脳内投与に適している。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。
【００１５】
別の態様において、本明細書には、薬学的に許容可能な担体、及び白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体を混合する工程を含む、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法が記載され、ここで、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、又は７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン重鎖配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０、約９０％、又は約９５％同一のアミノ酸配列を持つ免疫グロブリン軽鎖配列を含む。特定の実施形態において、免疫グロブリン重鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一であり；免疫グロブリン軽鎖配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一である。
【００１６】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖ＦＲ４アミノ酸配列を含む。
【００１７】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体が記載され、ここで、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のヒト化重鎖可変領域、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のヒト化軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００１８】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２；及びｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００１９】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２０】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、並びに、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２１】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のアミノ酸配列を含む軽鎖；及びｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％、又は９９％同一のアミノ酸配列を含む重鎖を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を有し；重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２に記載されるアミノ酸配列を有し；重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２２】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２３】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに結合する組換抗体がされ、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９と比較してわずか３、２、又は１つのアミノ酸の置換、欠失、或いは挿入しか含まないアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２４】
別の態様において、本明細書には、ＬＩＦに結合し、且つ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲ３により定められる抗体と競合する、組換抗体が記載される。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は、医薬組成物を形成するために薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤と共に製剤される。
【００２５】
別の態様において、本明細書には単離されたモノクローナル抗体が記載され、ここで、ヒトＬＩＦに結合したとき、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＡ１３に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＩ１４に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＲ１５に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＨ１６に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＰ１７に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＣ１８に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＨ１９に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＮ２０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＱ２５に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＱ２９に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＱ３２に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＤ１２０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＲ１２３に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＳ１２７に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＮ１２８に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＬ１３０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＣ１３１に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＣ１３４に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＳ１３５に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は少なくともＨ１３８に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、ここで２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、抗体は、細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する。特定の実施形態において、生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である。特定の実施形態において、抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。特定の実施形態において、医薬組成物は、単離されたモノクローナル抗体及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射のために製剤される。特定の実施形態において、単離されたモノクローナル抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、本明細書には、癌を患うと診断された又はその疑いのある個体を処置する方法が記載され、該方法は、モノクローナル抗体又は医薬組成物���個体に投与する工程を含む。
【００２６】
別の態様において、本明細書には単離されたモノクローナル抗体が記載され、ここで、ヒトＬＩＦに結合したとき、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも２つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも５つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、ここで２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、抗体は、細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する。特定の実施形態において、生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である。特定の実施形態において、抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。特定の実施形態において、医薬組成物は、単離されたモノクローナル抗体及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射のために製剤される。特定の実施形態において、単離されたモノクローナル抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、本明細書には、癌を患うと診断された又はその疑いのある個体を処置する方法が記載され、該方法は、モノクローナル抗体又は医薬組成物を個体に投与する工程を含む。
【００２７】
別の態様において、本明細書には単離されたモノクローナル抗体が記載され、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるもの（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるもの（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるもの（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるもの（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるもの（ＳＶＳＮＬＥＳ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるもの（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）とは異なるアミノ酸配列を含み、及び、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも２つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも５つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、ここで２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、抗体は、細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する。特定の実施形態において、生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である。特定の実施形態において、抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。特定の実施形態において、医薬組成物は、単離されたモノクローナル抗体及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射のために製剤される。特定の実施形態において、単離されたモノクローナル抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、本明細書には、癌を患うと診断された又はその疑いのある個体を処置する方法が記載され、該方法は、モノクローナル抗体又は医薬組成物を個体に投与する工程を含む。
【００２８】
別の態様において、本明細書には単離されたモノクローナル抗体が記載され、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に記載されるもの（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるもの（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５に記載されるもの（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるもの（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるもの（ＳＶＳＮＬＥＳ）とは異なるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３は、０、１、２、３、又は４つのアミノ酸残基によりＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるもの（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）とは異なるアミノ酸配列を含み、及び、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の２つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも５つに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１０に結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦの２つの異なるαヘリックスに結合し、ここで２つの異なるαヘリックスは複数のアミノ酸により分離される。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、抗体は、細胞培養モデルにおけるヒトＬＩＦの生物活性を遮断する。特定の実施形態において、生物活性は、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化である。特定の実施形態において、抗体は、キメラ、ヒト化、又はヒトである。特定の実施形態において、医薬組成物は、単離されたモノクローナル抗体及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体、又は賦形剤を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は静脈内注射のために製剤される。特定の実施形態において、医薬組成物は脳内注射のために製剤される。特定の実施形態において、単離されたモノクローナル抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、本明細書には、癌を患うと診断された又はその疑いのある個体を処置する方法が記載され、該方法は、モノクローナル抗体又は医薬組成物を個体に投与する工程を含む。
【００２９】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
【００３０】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
【００３１】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
【００３２】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み、ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディを含む。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、約１００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％同一のＶＨ配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載され���アミノ酸配列と少なくとも約８０％同一のＶＬ配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＬ配列を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、組換抗体は、ＬＩＦに結合したとき、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の少なくとも１つに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ＬＩＦに結合したとき、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、Ｈ１３８の全てに結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に含まれる。特定の実施形態において、組換抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、個体の癌を処置する方法は、個体に組換抗体又は医薬組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法は、薬学的に許容可能な担体及び組換抗体を混合する工程を含む。
【００３３】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４−７又は３３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１−１３又は３５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７−１９又は３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含み；ここで、組換抗体はＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６（ＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２（ＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８（ＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ６はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２（ＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６（ＳＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＶＨ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ここで、ＶＨ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩ���ＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＨ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ１はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ２はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含み、ＶＬ−ＣＤＲ３はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、組換抗体は、組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に含まれる。特定の実施形態において、組換抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、個体の癌を処置する方法は、個体に組換抗体又は医薬組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法は、薬学的に許容可能な担体及び組換抗体を混合する工程を含む。
【００３４】
特定の態様において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；及びｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含み；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５のシステイン残基は、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、リジン、又はアルギニンを除くあらゆるアミノ酸である。特定の実施形態において、組換抗体は、グリコシル化ＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、組換抗体はヒト化される。特定の実施形態において、組換抗体は脱免疫化される。特定の実施形態において、組換抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖及び２つの免疫グロブリン軽鎖を含む。特定の実施形態において、組換抗体は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、単一ドメイン抗体、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、又はナノボディである。特定の実施形態において、組換抗体は、約２００ピコモル未満の解離定数（ＫＤ）でＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、組換抗体は、ヒトＬＩＦのヒトｇｐ１３０への結合を遮断する。特定の実施形態において、組換抗体は、組換抗体及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に含まれる。特定の実施形態において、組換抗体又は医薬組成物は、癌を処置する方法に使用される。特定の実施形態において、個体の癌を処置する方法は、個体に組換抗体又は医薬組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態において、癌を患う被験体を処置するための癌処置薬を調製する方法は、薬学的に許容可能な担体及び組換抗体を混合する工程を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】異なる抗ＬＩＦヒト化抗体のＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示すウエスタンブロットを図示する。
【図２Ａ】ヒト化抗体及び親の５Ｄ８抗体のＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示すウエスタンブロットを図示する。
【図２Ｂ】ヒト化抗体及び親の５Ｄ８抗体のＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示すウエスタンブロットを図示する。
【図３Ａ】ｈ５Ｄ８抗体を使用したＵ−２５１細胞におけるＬＩＦ阻害に対するＩＣ５０を示す。
【図３Ｂ】内因的なＬＩＦ刺激条件下でのｐＳＴＡＴ３のｒ５Ｄ８及びｈ５Ｄ８−１の阻害の代表的なＩＣ５０用量反応曲線を示す。代表的な曲線（ｎ＝１  ｈ５Ｄ８、ｎ＝２  ｒ５Ｄ８）が示される。全てのＩＣ５０用量曲線及び対照については、付随の図２、３、４を参照。
【図４】本開示記載される異なるモノクローナル抗体のＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示すウエスタンブロットを図示する。
【図５】ヒト患者からの多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、卵巣癌、及び大腸癌腫瘍におけるＬＩＦ発現の免疫組織化学染色及び定量を図示する。バーは平均＋／−ＳＥＭを表わす。
【図６】ヒト化５Ｄ８抗体を使用して非小細胞肺癌のマウスモデルに行なわれた実験を示すグラフである。
【図７Ａ】２６日目で示されたＧＢＭ定量の同所性のマウスモデルにおけるＵ２５１細胞の阻害に対するｒ５Ｄ８の効果を示す。
【図７Ｂ】ヒトＵ２５１  ＧＢＭ細胞を発現するルシフェラーゼを播種し、その後、１００、２００又は３００μｇのｈ５Ｄ８又はビヒクルで週に２回処置したマウスからのデータを示す。腫瘍サイズは７日目に生物発光（Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）によって判定された。グラフは、水平バーが平均±ＳＥＭを示す個々の腫瘍測定を示す。統計的有意差は、独立のノンパラメトリック・マン−ホイットニーＵ検定を使用して算出された。
【図８Ａ】同系のマウスモデルにおける卵巣癌細胞の増殖の阻害に対するｒ５Ｄ８の効果を示す。
【図８Ｂ】２５日目での腫瘍の個々の測定を示す。
【図８Ｃ】２００μｇ／マウスで週に２回投与したとき、ｈ５Ｄ８が腫瘍増殖の有意な減少を示すことを例証する（ｐ＜０．０５）。記号は平均＋ＳＥＭであり、統計的有意差は（独立のノンパラメトリック・マン−ホイットニーＵ検定を用いて）ビヒクルと比較される。
【図９Ａ】同系のマウスモデルにおける大腸癌細胞の増殖の阻害に対するｒ５Ｄ８の効果を示す。
【図９Ｂ】１７日目での腫瘍の個々の測定を示す。
【図１０Ａ】ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量を伴う、ＧＢＭの同所性のマウスモデルにおける腫瘍部位へのマクロファージ浸潤の減少を示す。
【図１０Ｂ】ヒト器官型組織薄片培養モデルにおけるマクロファージ浸潤の減少を示す。
【図１０Ｃ】ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量を伴う、卵巣癌の同系のマウスモデルにおける腫瘍部位へのマクロファージ浸潤の減少を示す。
【図１０Ｄ】ＣＣＬ２２＋細胞の代表的な画像及び定量を伴う、大腸癌の同系のマウスモデルにおける腫瘍部位へのマクロファージ浸潤の減少を示す。
【図１１Ａ】ｒ５Ｄ８での処置後の卵巣癌の同系のマウスモデルにおける非骨髄性エフェクター細胞における増加を示す。
【図１１Ｂ】ｒ５Ｄ８での処置後の大腸癌の同系のマウスモデルにおける非骨髄性エフェクター細胞における増加を示す。
【図１１Ｃ】ｒ５Ｄ８での処置後のＮＳＣＬＣ癌のマウスモデルにおけるＣＤ４＋  ＴＲＥＧ細胞のパーセンテージの減少を示す。
【図１２】抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８枯渇抗体の存在下又は不在下で腹腔内投与されるＰＢＳ（対照）又はｒ５Ｄ８で週に２回処置される、ＣＴ２６腫瘍を抱えるマウスからのデータを示す。グラフは、平均の腫瘍体積＋ＳＥＭとして表されるｄ１３での個々の腫瘍測定を示す。群間での統計的な差は、独立のノンパラメトリック・マン−ホイットニーＵ検定によって判定された。Ｒ５Ｄ８は、ＣＴ２６腫瘍の増殖を阻害した（＊ｐ＜０．０５）。ｒ５Ｄ８による腫瘍増殖阻害は、抗ＣＤ４及び抗ＣＤ８枯渇抗体の存在下で大幅に減少した（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
【図１３Ａ】ＬＩＦを複合したｈ５Ｄ８  Ｆａｂの共結晶構造の概要を例証する。ｇｐ１３０相互作用部位は、（暗めに陰影を付けた）ＬＩＦの表面上でマッピングされる。
【図１３Ｂ】ＬＩＦとｈ５Ｄ８との詳細な相互作用を例証し、これは、塩の架橋を形成する残基、及び１００  Ａ２よりも大きな埋設表面積（ｂｕｒｉｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａｓ）を有するｈ５Ｄ８残基を示す。
【図１４Ａ】５つのｈ５Ｄ８  Ｆａｂ結晶構造の重ね合せを例証し、且つ異なる化学条件で結晶化されるにもかかわらず高度の類似度を示す。
【図１４Ｂ】対のないＣｙｓ１００により媒介されるファンデルワールスの相互作用の広範なネットワークを例証する。この残基は十分に順序付けられ、ＨＣＤＲ１及びＨＣＤＲ３の立体配座の形成に関与し、望ましくないジスルフィドのスクランブル化には関与しない。残基間の距離は点線で示され、及び標識される。
【図１５】ＡはＥＬＩＳＡによるヒトＬＩＦへのｈ５Ｄ８  Ｃ１００突然変異体の結合を例示し、ＢはＥＬＩＳＡによるマウスＬＩＦへのｈ５Ｄ８  Ｃ１００突然変異体の結合を例示する。
【図１６Ａ】ｈ５Ｄ８がＯｃｔｅｔによりＬＩＦとＬＩＦＲとの結合を遮断しないことを例証する。ＬＩＦ、次いでＬＩＦＲへのｈ５Ｄ８の連続的な結合。
【図１６Ｂ】固定されたＬＩＦＲ又はｇｐ１３０に結合するＬＩＦ／ｍＡｂ複合体のＥＬＩＳＡ分析を例証する。種特異的ペルオキシダーゼを抱合した抗ＩｇＧ抗体（（−）及びｈ５Ｄ８に対して抗ヒト、ｒ５ｄ８及びＢ０９に対して抗ラット）のシグナルは、固定されたＬＩＦＲを被覆したプレートを結合するｍＡｂ／ＬＩＦ複合体の抗体部分を検出する。
【図１６Ｃ】固定されたＬＩＦＲ又はｇｐ１３０に結合するＬＩＦ／ｍＡｂ複合体のＥＬＩＳＡ分析を例証する。種特異的ペルオキシダーゼを抱合した抗ＩｇＧ抗体（（−）及びｈ５Ｄ８に対して抗ヒト、ｒ５ｄ８及びＢ０９に対して抗ラット）のシグナルは、固定されたｇｐ１３０を被覆したプレートを結合するｍＡｂ／ＬＩＦ複合体の抗体部分を検出する。
【図１７Ａ】７２の異なるヒト組織におけるＬＩＦ（図１６Ａ）又はＬＩＦＲ（図１６Ｂ）のｍＲＮＡ発現を例証する。
【図１７Ｂ】７２の異なるヒト組織におけるＬＩＦ（図１６Ａ）又はＬＩＦＲ（図１６Ｂ）のｍＲＮＡ発現を例証する。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
特定の定義
別段の定めのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を持つ。本明細書と添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、他に内容が明確に指示しない限り、複数の指示を含む。「又は」への任意の言及は、別段の定めがない限り、「及び／又は」を包含するように意図される。
【００３７】
本明細書で使用されるように、他に示されない限り、用語「約」は、例えば１０％、５％、又は１％までの、明示された量に近い量を示す。
【００３８】
本明細書で使用されるように、用語「個体」、「被験体」、及び「患者」は互換的に使用され、腫瘍、癌、又は他の新生物に悩むと診断された又はその疑いのあるヒトを含む。
【００３９】
本明細書で使用されるように、他に示されない限り、用語「抗体」は、抗体の抗原結合フラグメント、即ち、完全長の抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を持つ抗体フラグメント、例えば１つ以上ＣＤＲ領域を保持するフラグメントを含む。抗体フラグメントの例は、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖのフラグメント；ダイアボディ；直鎖抗体；重鎖抗体、単鎖抗体分子、例えば単鎖可変領域フラグメント（ｓｃＦｖ）、ナノボディ、及び、二重特異性抗体などの別個の特異性を持つ抗体フラグメントから形成された多特異性抗体を含む。特定の実施形態において、抗体は、個体の抗体に対する免疫応答を減らすような方法でヒト化される。例えば、抗体は、キメラ、例えば、ヒト定常領域を持つ非ヒト可変領域、又は、ヒト定常領域及び可変領域フレームワーク配列を持つＣＤＲ移植された領域、例えば非ヒト領域であり得る。特定の実施形態において、抗体は、ヒト化の後に脱免疫化される。脱免疫化は、抗体の定常領域における１つ以上のＴ細胞エピトープを取り除く又は変異させることに関与する。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体はモノクローナルである。本明細書で使用されるように、「組換抗体」は、２つの異なる種、又は２つの異なるソースに由来したアミノ酸配列を含む抗体であり、且つ、合成分子、例えば非ヒトＣＤＲ及びヒト・フレームワーク領域又は定常領域を含む抗体を含む。特定の実施形態において、本発明の組換抗体は、組換えＤＮＡ分子から産生されるか又は合成される。
【００４０】
用語「癌」及び「腫瘍」は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的な疾病に関連する。癌は、細胞のグループが制御されない増殖又は望まれない増殖を示す、疾患のクラスである。癌細胞はまた、転移の形成をもたらしかねない、他の位置に拡散し得る。身体中の癌細胞の拡散は、例えばリンパ又は血液を介して生じ得る。制御されない増殖、侵入、及び転移の形成は、癌の悪性特性とも称される。これら悪性特性は癌を、典型的に侵入も転移もしない良性腫瘍と区別する。
【００４１】
参照ポリペプチド又は抗体配列に対するパーセント（％）配列同一性は、配列をアライメントし、ギャップを導入して、必要に応じて最大のパーセント配列同一性を達成した後に、且つ、配列同一性の一部としてのいかなる保存的置換を考慮せずに、参照ポリペプチド又は抗体配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージである。パーセントアミノ酸配列同一性を決定するためのアライメントは、既知の様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピュータソフトウェアを用いて達成可能である。配列をアライメントするのに適切なパラメータが判定可能であり、比較されている配列の全長にわたり最大のアライメントを達成するために必要とされるアルゴリズムを含む。しかし、本明細書の目的のために、％アミノ酸配列同一性値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ−２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ−２配列比較コンピュータプログラムはＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．により生み出され、ソースコードは、Ｕ．Ｓ．  Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  Ｏｆｆｉｃｅ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．，  ２０５５９でのユーザー文書化により出願され、米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７の下で登録されている。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｃａｌｉｆ．から公的に入手可能であり、或いはソースコードからコンパイルされてもよい。ＡＬＩＧＮ−２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄを含むＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステム上での使用のためにコンパイルされるべきである。全ての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ−２プログラムによって設定され、変動はない。
【００４２】
ＡＬＩＧＮ−２がアミノ酸配列比較のために利用される状態において、（与えられたアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対する特定の％アミノ酸配列同一性を有する又は含む、与えられたアミノ酸配列Ａとして代替的に表現可能である）与えられたアミノ酸配列Ｂへの、それとの、又はそれに対する与えられたアミノ酸配列Ａの％アミノ酸配列同一性は、以下のように算出される：１００×分画Ｘ／Ｙ、ここでＸは、プログラムのＡ及びＢのアライメントにおける配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ−２によって同一の一致としてスコア付けされたアミノ酸残基の数であり、ＹはＢのアミノ酸残基の合計数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さに等しくない場合、Ｂに対するＡの％アミノ酸配列同一性は、Ａに対するＢの％アミノ酸配列同一性に等しくない。具体的に明記されない限り、本明細書で使用される全ての％アミノ酸配列同一性値は、ＡＬＩＧＮ−２コンピュータプログラムを使用して直前の段落に記載されているように得られる。
【００４３】
用語「エピトープ」は、抗体などの抗原結合性のタンパク質によって結合可能な決定因子を含む。エピトープは、抗原を標的とする抗原結合タンパク質によって結合される、抗原の領域であり、抗原がタンパク質であるとき、抗原結合タンパク質と直接接触する特異的なアミノ酸を含む。大半の場合、エピトープはタンパク質上に存在するが、他の例ではサッカライド又は脂質などの他の種類の分子上に存在し得る。エピトープ決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面のグループ化を含み、且つ、特異的な三次元構造特徴、及び／又は比電荷特徴を有し得る。一般的に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、タンパク質及び／又は高分子の複合混合物における標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。
【００４４】
本明細書に記載される抗体の構造的な属性
相補性決定領域（「ＣＤＲ」）は、抗体の抗原結合特異性の主な要因である免疫グロブリン（抗体）可変領域の一部である。ＣＤＲ領域は、抗体が同じ標的又はエピトープに特異的に結合するときでされ、１つの抗体から次の工程へと高度に変化する。重鎖可変領域は、３つのＣＤＲ領域、略してＶＨ−ＣＤＲ１、ＶＨ−ＣＤＲ２、及びＶＨ−ＣＤＲ３を含み；軽鎖可変領域は、３つのＣＤＲ領域、略してＶＬ−ＣＤＲ１、ＶＬ−ＣＤＲ２、及びＶＬ−ＣＤＲ３を含む。これらＣＤＲ領域は可変領域に連続的に順序付けられ、ＣＤＲ１は最もＮ末端にあり、ＣＤＲ３は最もＣ末端にある。構造に起因し且つＣＤＲ領域ほど変異性を示さないフレームワーク領域がＣＤＲ間に点在する。重鎖可変領域は、４つのフレームワーク領域、略してＶＨ−ＦＲ１、ＶＨ−ＦＲ２、ＶＨ−ＦＲ３、及びＶＨ−ＦＲ４を含み；軽鎖可変領域は、４つのフレームワーク領域、略してＶＬ−ＦＲ１、ＶＬ−ＦＲ２、ＶＬ−ＦＲ３、及びＶＬ−ＦＲ４を含む。２つの重鎖と軽鎖を含む完全なサイズの二価抗体は、以下を含む：３つの固有の重鎖ＣＤＲ及び３つの固有の軽鎖ＣＤＲを有する、１２ＣＤＲ；４つの固有の重鎖ＦＲ領域及び４つの固有の軽鎖ＦＲ領域を有する、１６ＦＲ領域。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は３つの重鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、３つの重鎖ＣＤＲと３つの軽鎖ＣＤＲを含む。与えられたＣＤＲ又はＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、多くの周知のスキームの何れかを用いて容易に判定することができ、これには、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），  “Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ  （“Ｋａｂａｔ”ナンバリングスキーム）；Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  ＪＭＢ  ２７３，９２７−９４８（“Ｃｈｏｔｈｉａ”ナンバリングスキーム）；ＭａｃＣａｌｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２６２：７３２−７４５  （１９９６），  “Ａｎｔｉｂｏｄｙ−ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：  Ｃｏｎｔａｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ，”  （“Ｃｏｎｔａｃｔ”ナンバリングスキーム）；Ｌｅｆｒａｎｃ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．，“ＩＭＧＴ  ｕｎｉｑｕｅ  ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎｓ  ａｎｄ  Ｉｇ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  Ｖ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎｓ，”  Ｄｅｖ  Ｃｏｍｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００３  Ｊａｎ；  ２７（１）：５５−７７  （“ＩＭＧＴ”ナンバリングスキーム）；及びＨｏｎｅｇｇｅｒ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  Ａ，  “Ｙｅｔ  ａｎｏｔｈｅｒ  ｎｕｍｂｅｒｉｎｇ  ｓｃｈｅｍｅ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｏｍａｉｎｓ：  ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｏｏｌ，”  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ，  ２００１  Ｊｕｎ  ８；  ３０９（３）：６５７−７０，  （“Ａｈｏ”ナンバリングスキーム）が挙げられる。ＣＤＲは本明細書で、Ｋａｂａｔ、ＩＭＧＴ、Ｃｈｏｔｈｉａのナンバリングシステム、又はその３つの任意の組み合わせを用いた、異なるナンバリングシステムを使用して提供された可変配列から同定される。与えられたＣＤＲ又はＦＲの境界は、同定のために使用されたスキームに応じて変動し得る。例えば、Ｋａｂａｔスキームは構造的なアライメントに基づく一方、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは構造的な情報に基づく。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両スキームに対するナンバリングは、最も一般的な抗体領域配列の長さに基づき、挿入は、挿入文字、例えば「３０ａ」により適応され、及び欠失は一部の抗体に現われる。２つのスキームは、異なる位置にて特定の挿入及び欠失（インデル）を配し、その結果として差次的なナンバリングがもたらされる。Ｃｏｎｔａｃｔスキームは、複合体結晶構造の分析に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングスキームと多くの点で類似する。
【００４５】
用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、抗体を抗原に結合させることに関与する、抗体又は軽鎖のドメインを指す。ネイティブ抗体の重鎖及び軽鎖（それぞれＶＨ及びＶＬ）の可変ドメインは一般的に同様の構造を持ち、各ドメインは４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）及び３つのＣＤＲを含んでいる（例えば、Ｋｉｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ｋｕｂｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ６ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，  ｐａｇｅ  ９１（２００７）を参照）。単一のＶＨ又はＶＬドメインは抗原結合特異性を与えるのに十分であり得る。更に、特定の抗原に結合する抗体は、相補的なＶＬ又はＶＨドメインそれぞれのライブラリをスクリーニングするために抗原に結合する抗体からのＶＨ又はＶＬのドメインを使用して単離され得る（例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５０：８８０−８８７  （１９９３）；  Ｃｌａｒｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４−６２８  （１９９１）を参照）。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ラット由来の可変領域を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ラット由来のＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、マウス由来の可変領域を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、マウス由来のＣＤＲを含む。
【００４６】
改質（例えば置換）は、例えば抗体親和性を改善するために、ＣＤＲにおいて行われ得る。そのような改質は、体性の成熟中に高い突然変異率でコドンをコードするＣＤＲにおいて行われ（例えば、Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０７：１７９−１９６  （２００８）を参照）、結果として生じる変異体は結合親和性について試験され得る。親和性成熟（例えば、変異性ＰＣＲ、鎖シャフリング、ＣＤＲの無作為化、又はオリゴヌクレオチド定方向突然変異を使用）は、抗体親和性を改善するために使用され得る（例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７８：１−３７  （２００１）を参照）。抗原結合に関与するＣＤＲ残基は、例えばアラニンスキャニング突然変異誘発又はモデリングを使用して、特異的に同定され得る（例えば、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ａｎｄ  Ｗｅｌｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２４４：１０８１−１０８５  （１９８９））。特にＣＤＲ−Ｈ３及びＣＤＲ−Ｌ３は多くの場合標的とされる。代替的に、又は付加的に、抗原抗体複合体の結晶構造は、抗体及び抗原との間の接点を同定するために分析される。そのような接触残基及び隣接する残基は、置換の候補として標的とされる又は排除され得る。変異体は、それらが望ましい特性を含むかどうか判定するためにスクリーニングされ得る。
【００４７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、可変領域に加えて定常領域を含む。重鎖定常領域（ＣＨ）は、完全な重鎖ポリペプチドのＣ末端、即ち可変領域のＣ末端に位置する４つのドメイン、略してＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４を含む。軽鎖定常領域（ＣＬ）は、ＣＨよりもはるかに小さく、完全な軽鎖ポリペプチドのＣ末端、即ち可変領域のＣ末端に位置する。定常領域は高度に保存され、わずかに異なる機能及び特性に関連付けられる異なるアイソタイプを含む。特定の実施形態において、定常領域は標的抗原に結合する抗体に対して不必要である。特定の実施形態において、抗体、重鎖と軽鎖両方の定常領域は、抗体結合に対して不必要である。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、軽鎖定常領域、重鎖定常領域、又はその両方の１つ以上を欠く。大半のモノクローナル抗体はＩｇＧアイソタイプであり；これは、４つのサブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４へと更に分割される。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、ＩｇＧサブクラスを含む。特定の実施形態において、ＩｇＧサブクラスはＩｇＧ１を含む。特定の実施形態において、ＩｇＧサブクラスはＩｇＧ２を含む。特定の実施形態において、ＩｇＧサブクラスはＩｇＧ３を含む。特定の実施形態において、ＩｇＧサブクラスはＩｇＧ４を含む。
【００４８】
抗体は、補体及びＦｃ受容体に結合する原因である、フラグメント結晶化可能領域（Ｆｃ領域）を含む。Ｆｃ領域は、抗体分子のＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４領域を含む。抗体のＦｃ領域は、補体及び抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を活性化する原因である。Ｆｃ領域は抗体の血清半減期にも起因する。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、補体媒介性の細胞溶解を促進する１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、ＡＤＣＣを促進する１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、補体媒介性の細胞溶解を減らす１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、Ｆｃ受容体への抗体の結合を増大させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態において、Ｆｃ受容体は、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、ＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）、又は任意のそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体のＦｃ領域は、抗体の血清半減期を増大させる１つ以上のアミノ酸置換を含む。特定の実施形態において、抗体の血清半減期を増大させる１つ以上のアミノ酸置換は、新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対する抗体の親和性を増大させる。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本開示の抗体は、全てではないが幾つかのエフェクター機能を持つ変異体であり、これは、インビボの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣなど）は不要又は有害である用途のための望ましい候補となる。インビトロ及び／又はインビボの細胞毒性アッセイは、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の減少／枯渇を確かにするために実施され得る。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイは、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（従って、ＡＤＣＣ活性を欠くおそれがある）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認するために実行され得る。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するインビトロのアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号及び５，８２１，３３７号に記載される。代替的に、非放射性のアッセイ方法が利用され得る（例えば、ＡＣＴＩ（商標）及びＣｙｔｏＴｏｘ  ９６（登録商標）の非放射性細胞毒性アッセイ）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞は、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、単球、マクロファージ、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞を含む。
【００５０】
抗体は半減期を増大し、新生児のＦｃ受容体（ＦｃＲｎ）への改善することができる（例えば、ＵＳ  ２００５／００１４９３４を参照）。そのような抗体は、ＦｃＲｎのＦｃ領域への結合を改善する１つ以上の置換を有するＦｃ領域を含み、且つ、以下のＦｃ領域の残基の１つ以上にて置換を有するものを含む：ＥＵナンバリングシステムに従い、２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、又は４３４（例えば米国特許第７，３７１，８２６号を参照）。Ｆｃ領域変異体の他の例も企図される（例えば、Ｄｕｎｃａｎ  ＆  Ｗｉｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：７３８−４０  （１９８８）；米国特許第５，６４８，２６０号及び５，６２４，８２１号；及びＷＯ９４／２９３５１）。
【００５１】
診療所において有用な抗体は多くの場合、ヒト個体の免疫原性を減少するために「ヒト化される」。ヒト化抗体は、モノクローナル抗体治療の安全性及び効果を改善する。ヒト化の一般的な１つの方法は、任意の適切な動物（例えばマウス、ラット、ハムスター）におけるモノクローナル抗体を産生し、且つ、定常領域をヒト定常領域に置換することであり、このような方法で操作された抗体は「キメラ」と名付けられる。別の一般的な方法は、非ヒトＶ−ＦＲをヒトＶ−ＦＲに置換する「ＣＤＲ移植法」である。ＣＤＲ移植法において、ＣＤＲ領域を除く全ての残基がヒト由来である。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体はヒト化される。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体はキメラである。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体はＣＤＲ移植される。
【００５２】
ヒト化は一般的に、抗体の全体的な親和性に対する効果を減らす、又はそれをほとんど持たない。ヒト化の後に標的に対するより高い親和性を予想外にも所有する抗体が、本明細書に記載される。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を１０％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を２５％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を３５％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を５０％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を６０％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を７５％増大させる。特定の実施形態において、ヒト化は、抗体に対する親和性を１００％増大させる。親和性は表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用して適切に測定される。特定の実施形態において、親和性は、グリコシル化ヒトＬＩＦを使用して測定される。特定の実施形態において、グリコシル化ヒトＬＩＦは、ＳＰＲチップの表面に固定される。特定の実施形態において、抗体は、約３００ナノモル、２００ナノモル、１５０ナノモル、１２５ナノモル、１００ナノモル、９０ナノモル、８０ナノモル、７０ナノモル、６０ナノモル、５０ナノモル、４０ナノモル未満、又はそれより少ないＫＤと結合する。
【００５３】
本開示の新規性な抗体
本明細書に記載される抗体は、ヒトＬＩＦをコードするＤＮＡで免疫化されたラット及びマウスから生成された。
【００５４】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるＶＬ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−７又は３３の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９−１３又は３５の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５−１９又は３７の何れか１つに記載されるＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１−２３又は３９の何れか１つに記載されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５−２７又は４１に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９、３０、又は４３の何れか１つに記載されるＶＬ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００５５】
特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れかつに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、９０％、又は９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、又は９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、９０％、又は９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は��ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００５６】
５Ｄ８
本明細書に記載される抗体は、ヒトＬＩＦをコードするＤＮＡで免疫化されたラット及びマウスから生成された。そのような１つの抗体（５Ｄ８）はクローン化且つ配列決定され、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を持つ、ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴ  ＣＤＲのナンバリング方法の組み合わせを使用）を含む。
【００５７】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるものと少なくとも８０％、９０％、又は９５％同一のＶＨ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるものと少なくとも８０同一のＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５（ＴＣＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ３を含む。特定の保存的アミノ酸置換は、本開示のＣＤＲのアミノ酸配列において予見される。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なる、ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なるＣＤＲを含み、結合親和性に１０％、２０％、又は３０％より多く影響を及ぼさない。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は９５同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列の全てを含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施���態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００５８】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるものと少なくとも８０％、９０％、又は９５％同一のＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるものと少なくとも８０％同一のＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１（ＧＦＴＦＳＨＡＷＭＨ）にアミノ酸配列に記載されるＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９（ＱＩＫＡＫＳＤＤＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）にアミノ酸配列に記載されるＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５（ＴＳＷＥＷＤＬＤＦ）にアミノ酸配列に記載されるＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）にアミノ酸配列に記載されるＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）にアミノ酸配列に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）にアミノ酸配列に記載されるＶＬ−ＣＤＲ３を含む。特定の保存的アミノ酸置換は、本開示のＣＤＲのアミノ酸配列において予見される。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なる、ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なるＣＤＲを含み、結合親和性に１０％、２０％、又は３０％より多く影響を及ぼさない。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は９５同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と���なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列の全てを含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施���態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００５９】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、及び７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１、７２、及び７４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５−７８の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００６０】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。
【００６１】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖可変領域；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖可変領域を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。
【００６２】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９−８２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３−８６の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９−８２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３−８６の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７−９０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１−９４の何れか１つに記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。
【００６３】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化重鎖；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７に記載されるアミノ酸配列を含むヒト化軽鎖を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。
【００６４】
特定の実施形態において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
【００６５】
特定の実施形態において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
【００６６】
特定の実施形態において、本明細書には、白血病抑制因子（ＬＩＦ）に特異的に結合する組換抗体が記載され、該組換抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域１（ＶＨ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域２（ＶＨ−ＣＤＲ２）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定領域３（ＶＨ−ＣＤＲ３）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＶＬ−ＣＤＲ１）；ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＶＬ−ＣＤＲ２）；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＶＬ−ＣＤＲ３）を含む。
１０Ｇ７
【００６７】
ラット免疫化からクローンされ且つ配列決定された別の抗体（１０Ｇ７）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を持つ、ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴ  ＣＤＲのナンバリング方法の組み合わせを使用）を含む。
【００６８】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるものと少なくとも８０％、９０％、又は９５％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるものと少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４（ＧＦＴＦＳＮＡＷＭＨ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１（ＱＩＫＤＫＳＤＮＹＡＴＹＹＡＥＳＶＫＧ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７（ＴＣＷＥＷＹＬＤＦ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１（ＲＳＳＱＳＬＬＤＳＤＧＨＴＹＬＮ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２５（ＳＶＳＮＬＥＳ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２９（ＭＱＡＴＨＡＰＰＹＴ）に記載されるアミノ酸配を含むＶＬ−ＣＤＲ３を含む。特定の保存的アミノ酸置換は、本開示のＣＤＲのアミノ酸配列において予見される。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４、１１、１７、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なる、ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４、１１、１７、２１、２５、及び２９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なるＣＤＲアミノ酸配列を含み、結合親和性に１０％、２０％、又は３０％より多く影響を及ぼさない。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れかつに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ��６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列をの全て含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に��載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００６９】
６Ｂ５
ラット免疫化からクローンされ且つ配列決定された別の抗体（６Ｂ５）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を持つ、ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴ  ＣＤＲのナンバリング方法を使用）を含む。
【００７０】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるものと少なくとも８０％９０同一のＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるものと少なくとも８０同一のＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるものと少なくとも８０％同一のＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７（ＳＫＦＭＹ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３（ＷＩＹＰＧＤＧＤＴＥＹＮＱＫＦＳＥ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９（ＲＤＹＨＳＳＨＦＡＹ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２３（ＲＳＳＱＳＬＬＨＮＮＧＮＴＹＬＳ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７（ＱＶＳＮＲＦＳ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３０（ＧＱＧＴＱＹＰＹＴ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の保存的アミノ酸置換は、本開示のＣＤＲのアミノ酸配列において予見される。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７、１３、１９、２３、２７、及び３０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なる、ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７、１３、１９、２３、２７、及び３０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なるＣＤＲアミノ酸配列を含み、結合親和性に１０％、２０％、又は３０％より多く影響を及ぼさない。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れかつに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−���Ｒ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００７１】
９Ｇ７
マウス免疫化からクローンされ且つ配列決定された別の抗体（９Ｇ７）は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に相当するＶＨ−ＣＤＲ３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ２、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に相当するＶＬ−ＣＤＲ３のアミノ酸配列を持つ、ＣＤＲ（Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴ  ＣＤＲのナンバリング方法を使用）を含む。
【００７２】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるものと少なくとも８０％同一のＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるものと少なくとも８０％同一のＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるものと少なくとも８０％又は９０％同一のＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３（ＴＡＧＭＱ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３５（ＷＩＮＴＱＳＧＥＰＱＹＶＤＤＦＲＧ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７（ＷＡＬＹＳＥＹＤＶＭＤＹ）に記載されるＶＨ−ＣＤＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９（ＫＡＳＥＮＶＤＳＹＶＳ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１（ＧＡＳＮＲＹＴ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ２アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３（ＧＱＳＹＲＹＰＰＴ）に記載されるＶＬ−ＣＤＲ３アミノ酸配列を含む。特定の保存的アミノ酸置換は、本開示のＣＤＲのアミノ酸配列において予見される。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９、４１、４３、３３、３５、及び３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なる、ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、１、２、３、又は４つのアミノ酸が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９、４１、４３、３３、３５、及び３７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列とは異なるＣＤＲアミノ酸配列を含み、結合親和性に１０％、２０％、又は３０％より多く影響を及ぼさない。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れかつに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４−６７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳ��Ｑ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、又は約９５％同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４−４７の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４８−４９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０−５２の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３−５５の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＬＩＦに特異的に結合する抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４−５９の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０−６３の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８−７０の何れか１つに記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、或いはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、１つ以上のヒト重鎖フレームワーク領域、及び１つ以上のヒト軽鎖フレームワーク領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４９に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５０に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ３アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＨ−ＦＲ４アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ１アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ２アミノ酸配列、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５に記載されるアミノ酸配列と同一のＶＬ−ＦＲ３アミノ酸配列、及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８に記載されるアミノ酸配列と同一のＶ���−ＦＲ４アミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、抗体は、ヒトＬＩＦに特異的に結合する。
【００７３】
本明細書に記載される抗体はヒトＬＩＦに直接結合する。ヒトＬＩＦの基準アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８により与えられる。当業者は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の自然な変異体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８と所定のヒト個体によって発現されたＬＩＦとの間の１、２、３、４、又は５つのアミノ酸の差異をもたらし得るヒト集団の中で可能であることを認識する。自然な変形により発生する小さな変化は、本明細書に記載される抗体の何れかの処置において異なる結合動力学又は効果を生じさせるとは予想されない。
【００７４】
治療上有用なＬＩＦ抗体によって結合されるエピトープ
本明細書には、結合時にＬＩＦ生物活性（例えばＳＴＡＴ３リン酸化）を阻害し、且つインビボで腫瘍増殖を阻害する、ヒトＬＩＦの固有のエピトープが記載される。本明細書に記載されるエピトープは、アミノ酸（ヒトＬＩＦの残基１３〜３２に、及び残基１２０〜１３８）の２つの不連続のストレッチから成り、これはヒトＬＩＦタンパク質の２つの異なる位相幾何学のドメイン（αヘリックスＡ及びＣ）に存在する。この結合は、弱く（ファンデルワールス引力）、中程度（水素結合）、及び強い（塩架橋）相互作用の組み合わせである。
特定の実施形態において、接触残基は、抗ＬＩＦ抗体上の残基との水素結合を形成する、ＬＩＦ上の残基である。特定の実施形態において、接触残基は、抗ＬＩＦ抗体上の残基との塩架橋を形成する、ＬＩＦ上の残基である。特定の実施形態において、接触残基は、抗ＬＩＦ抗体でファンデルワールス引力を結果としてもたらし、且つ抗ＬＩＦ抗体上の残基の少なくとも５、４、又は３オングストローム内にある、ＬＩＦ上の残基である。
【００７５】
特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、単離され抗体が記載される。Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、単離された抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、単離された抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体はＬＩＦのヘリックスＡ及びＣと相互作用する。特定の実施形態において、抗体は、ｇｐ１３０とのＬＩＦ相互作用を遮断する。
【００７６】
特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００７７】
特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００７８】
特定の実施形態において、本明細書には、１、２、３、４、又は５つのアミノ酸がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列とは異なり、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、１、２、３、４、又は５つのアミノ酸がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、１５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列とは異なり、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００７９】
特定の実施形態において、本明細書には、１、２、３、４、又は５つのアミノ酸がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列とは異なり、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、１、２、３、４、又は５つのアミノ酸がＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、９、９５、２１、２５、及び２９の何れかに記載されるアミノ酸配列とは異なり、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＣＤＲを含む抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００８０】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００８１】
特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に結合する、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、又はＨ１３８。特定の実施形態において、本明細書には、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化重鎖可変領域アミノ酸配列；及びＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６に記載されるアミノ酸配列と少なくとも約８０％、約９０％、約９５％、約９７％、約９８％、又は約９９％同一のヒト化軽鎖可変領域アミノ酸配列を含み、且つ、以下のＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８の残基の全てに結合する、ＬＩＦに特異的に結合する抗体が記載される：Ａ１３、Ｉ１４、Ｒ１５、Ｈ１６、Ｐ１７、Ｃ１８、Ｈ１９、Ｎ２０、Ｑ２５、Ｑ２９、Ｑ３２、Ｄ１２０、Ｒ１２３、Ｓ１２７、Ｎ１２８、Ｌ１３０、Ｃ１３１、Ｃ１３４、Ｓ１３５、及びＨ１３８。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い又は中程度の相互作用に関与する残基にのみ結合する。特定の実施形態において、抗体は、抗体と共に強い相互作用に関与する残基にのみ結合する。
【００８２】
治療上の指標
特定の実施形態において、本明細書に開示される抗体は、細胞におけるＬＩＦシグナル伝達を阻害する。特定の実施形態において、Ｕ−２５１細胞における血清欠乏条件下での抗体の生物学的な阻害のためのＩＣ５０は、約１００、７５、５０、４０、３０、２０、１０、５、又は１ナノモル以下である。特定の実施形態において、Ｕ−２５１細胞における血清欠乏条件下での抗体の生物学的な阻害のためのＩＣ５０は、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、又は１００ナノモル以下である。
【００８３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される抗体は、ＬＩＦを発現する腫瘍及び癌を処置するのに有用である。特定の実施形態において、本開示の抗体で処置された個体は、ＬＩＦ陽性腫瘍／癌を持つものとして処置のために選択された。特定の実施形態において、腫瘍はＬＩＦ陽性であり、或いは上昇したレベルのＬＩＦを産生する。特定の実施形態において、ＬＩＦ陽性は、基準値又は設定された病理学的基準と比較して判定される。特定の実施形態において、ＬＩＦ陽性腫瘍は、腫瘍が由来する非形質転換細胞よりも２倍、３倍、５倍、１０倍、又は１００倍以上大きなＬＩＦを発現する。特定の実施形態において、腫瘍は、ＬＩＦの異所的発現を獲得した。ＬＩＦ陽性腫瘍は、例えば、抗ＬＩＦ抗体での免疫組織化学を使用して；例えばリアルタイムＰＣＲ又はＲＮＡ−ｓｅｑによるｍＲＮＡ定量などの、一般的に用いられる分子生物学方法によって；又は、例えば、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、或いは均質タンパク質定量アッセイ（例えばａｌｐｈａＬＩＳＡ）によるタンパク質定量によって、組織学的に判定され得る。特定の実施形態において、抗体は、癌と診断された患者を処置するために使用することができる。特定の実施形態において、癌は、１つ以上癌の幹細胞を含むか、或いは１つ以上の癌幹細胞である。
【００８４】
特定の実施形態において、本明細書に開示される抗体は、ＬＩＦ受容体（ＣＤ１１８）を発現する腫瘍及び癌を処置するのに有用である。ＬＩＦ受容体陽性腫瘍は組織病理学又はフローサイトメトリーによって判定することができ、及び、特定の実施形態において、アイソタイプ対照よりも２ｘ、３ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、又は１０ｘ以上大きいＬＩＦ受容体抗体に結合する細胞を含む。特定の実施形態において、腫瘍は、ＬＩＦ受容体の異所的発現を獲得した。特定の実施形態において、癌は癌幹細胞である。特定の実施形態において、ＬＩＦ陽性腫瘍又は癌は、抗ＬＩＦ及び抗ＬＩＦ抗体を使用する免疫組織化学によって判定することができる。特定の実施形態において、ＬＩＦ陽性腫瘍は、腫瘍の上位１０％、２０％、３０％、４０％、又は上位５０％におけるＬＩＦレベルでのＩＨＣ分析によって判定される。
【００８５】
本明細書に記載される抗体は多くの結果に影響を及ぼす。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、対照抗体（例えばアイソタイプ対照）と比較して、腫瘍モデルにおいて腫瘍中のＭ２マクロファージの存在を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上減らすことができる。Ｍ２マクロファージは、ＩＨＣセクションにおいてＣＣＬ２２及びＣＤ２０６に対して染色を行うことにより、或いは免疫細胞又は骨髄性細胞に浸透する腫瘍のフローサイトメトリーにより、同定され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、対照抗体（例えばアイソタイプ対照）と比較すると、ｇｐ１３０腫瘍へのＬＩＦの結合を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上減らすことができる。特定の実施形態において、本明細書に記載される抗体は、対照抗体（例えばアイソタイプ対照）と比較すると、ＬＩＦ反応細胞株におけるＬＩＦシグナル伝達を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上減らすことができる。ＬＩＦシグナル伝達は、例えば、リン酸化されたＳＴＡＴ３（ＬＩＦシグナル伝達の下流の標的）に対するウエスタンブロットによって測定することができる。本明細書中の抗体は、他のＩＬ−６ファミリーメンバーのサイトカイン類と比較して、ＬＩＦに対して高度に特異的である。特定の実施形態において、抗体は、他のあらゆるＩＬ−６ファミリーメンバーのサイトカインよりも約１０ｘ、約５０ｘ、又は約１００ｘ大きな親和性でヒトＬＩＦに結合する。特定の実施形態において、ＬＩＦ抗体は、哺乳動物系で産生される他のＩＬ−６ファミリーメンバーのサイトカインに結合しない。特定の実施形態において、抗体は、哺乳動物系で産生されたオンコスタチンＭに結合しない。
【００８６】
特定の実施形態において、本明細書には、癌又は腫瘍の処置に有用な抗体が開示される。特定の実施形態において、癌は、乳房、心臓、肺、小腸、大腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭部、頚部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、睾丸、及び肝臓の腫瘍を含む。特定の実施形態において、本発明の抗体で処置可能な腫瘍は、腺腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、上皮性悪性腫瘍、胚細胞腫、膠芽腫、神経膠腫、血管内皮腫、血管肉腫、血腫、肝芽腫、白血病、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、及び／又は奇形腫を含む。特定の実施形態において、腫瘍／癌は、末端性黒子性黒色腫、日光性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、大前庭腺癌腫、基底細胞癌、気管支腺癌腫、毛管類癌腫、癌腫、癌肉腫、肝内胆管癌、軟骨肉腫、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類子宮内膜腺癌、上衣肉腫、ユーイング肉腫（Ｓｗｉｎｇ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、限局性結節性過形成、ガストロノーマ（ｇａｓｔｒｏｎｏｍａ）、生殖細胞系列腫瘍、膠芽腫、グルカゴノーマ、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺腫、肝臓腺腫症、肝細胞癌、インスリナイト（ｉｎｓｕｌｉｎｉｔｅ）、上皮内腫瘍形成、上皮内扁平細胞腫瘍形成、侵襲性扁平上皮癌、大細胞癌、脂肪肉腫、肺癌、リンパ性白血病、リンパ性白血病、平滑筋肉腫、黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄鞘腫瘍、髄芽腫、髄様上皮腫、中皮腫、粘液性類表皮癌、骨髄性白血病、神経芽細胞腫、神経上皮性腺癌、結節型黒色腫、骨肉腫、卵巣癌、乳頭状漿液性腺癌、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、前立腺癌、肺の芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌腫、扁平上皮癌、小細胞癌、軟組織癌腫、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮癌、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、膣／外陰部癌腫、ＶＩＰ産生腫瘍（ＶＩＰｐｏｍａ）、及びウィルムス腫瘍の群から選択される。特定の実施形態において、本発明の１以上の抗体で処置される腫瘍／癌は、脳癌、頭頚部癌、大腸癌腫、急性骨髄性白血病、Ｂ前駆細胞急性リンパ芽球性白血病、膀胱癌、星細胞腫、好ましくはグレードＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの星細胞腫、膠芽腫、多形神経膠芽腫、小細胞癌、及び非小細胞癌、好ましくは非小細胞肺癌、肺腺癌、転移性黒色腫、アンドロゲン非依存性転移性前立腺癌、アンドロゲン依存性転移性前立腺癌、前立腺腺癌及び乳癌、好ましくは乳管癌、及び／又は乳癌腫を含む。特定の実施形態において、本開示の抗体で処置される癌は、膠芽腫を含む。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の抗体で処置される癌は、膵臓癌を含む。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の抗体で処置される癌は、卵巣癌を含む。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の抗体で処置される癌は、肺癌を含む。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の抗体で処置される癌は、前立腺癌を含む。特定の実施形態において、本開示の１つ以上の抗体で処置される癌は、結腸癌を含む。特定の実施形態において、処置される癌は、膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌を含む。特定の実施形態に���いて、癌には他の処置に対する耐性がある。特定の実施形態において、癌は再発性である。特定の実施形態において、癌は、再発性／難治性の膠芽腫、膵臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、又は肺癌である。
【００８７】
治療方法
特定の実施形態において、抗体は、例えば皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、腫瘍内、又は脳内などの、抗体を含有する医薬組成物の投与に適している任意の経路によって投与され得る。特定の実施形態において、抗体は静脈内投与される。特定の実施形態において、抗体は、適切な投与計画で、例えば、毎週、週に２回、毎月、月に２回などで投与される。特定の実施形態において、抗体は３週間毎に１回投与される。抗体は、任意の治療上有効な量で投与され得る。特定の実施形態において、治療上許容可能な量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、治療上許容可能な量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、治療上許容可能な量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【００８８】
追加の治療薬
特定の実施形態において、抗体は、追加の治療薬と共に、或いはそれを用いた処置中に投与され得る。特定の実施形態において、治療薬は、組換え型タンパク質又はモノクローナル抗体を含む。特定の実施形態において、組換え型タンパク質又はモノクローナル抗体は、エタラシズマブ（Ａｂｅｇｒｉｎ）、タカツズマブテトラキセタン、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、ラベツズマブ、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、クリバツズマブ、トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）、ラムシルマブ、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ、Ｒｉｔｕｘａｎ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ）、ギレンツキシマブ（Ｒｅｎｃａｒｅｘ）、又はニモツズマブ（Ｔｈｅｒａｃｉｍ、Ｔｈｅｒａｌｏｃ）を含む。特定の実施形態において、モノクローナル抗体は、チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４を標的とする、免疫修飾物質を含む。特定の実施形態において、免疫修飾物質は、ニボルマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、又はペンブロリズマブを含む。特定の実施形態において、追加の治療薬は化学療法剤である。特定の実施形態において、化学療法剤は、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、又はテモゾロミド）、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、又はミトキサントロン）、細胞骨格破壊剤（ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｄｉｓｒｕｐｔｏｒ）（例えばパクリタキセル又はドセタセル）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えばボリノスタット又はロミデプシン）、トポイソメラーゼの阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、又はテニポシド）、キナーゼ阻害剤（例えばボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、又はビスモデギブ）、ヌクレオシドアナログ又は前駆体アナログ（例えばアザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、又はチオグアニン）、ペプチド抗生物質（例えばアクチノマイシン又はブレオマイシン）、白金ベースの薬剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘａｌｏｐｌａｔｉｎ）、又はカルボプラチン）、又は植物アルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、又はドセタセル）である。幾つかの実施形態において、化学療法剤はヌクレオシドアナログである。幾つかの実施形態において、化学療法剤はゲムシタビンである。特定の実施形態において、追加の治療薬は放射線療法薬である。
【００８９】
薬学的に許容可能な担体
特定の実施形態において、本開示の抗体は無菌液中で懸濁した状態で投与される。特定の実施形態において、溶液は、生理学的に適切な塩濃度（例えばＮａＣｌ）を含む。特定の実施形態において、溶液は約０．６％〜１．２％のＮａＣｌを含む。特定の実施形態において、溶液は約０．７％〜１．１％のＮａＣｌを含む。特定の実施形態において、溶液は約０．８％〜１．０％のＮａＣｌを含む。特定の実施形態において、抗体の高度に濃縮された貯蔵液は、約０．９％のＮａＣｌ中で希釈され得る。特定の実施形態において、溶液は、約０．９％のＮａＣｌを含む。特定の実施形態において、溶液は更に、緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、ヒドロキシメチルアミノメタン（Ｔｒｉｓ）；界面活性剤、例えばポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルベート、及びポロキサマー１８８；ポリオール／二糖類／多糖類、例えばグルコース、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びデキストラン４０；アミノ酸、例えばヒスチジン、グリシン、又はアルギニン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、メチオニン；及びキレート化剤、例えばＥＧＴＡ又はＥＧＴＡのうち１つ以上を含む。特定の実施形態において、本開示の抗体は、投与の前に凍結乾燥され且つ再構成された状態で輸送／保管される。特定の実施形態において、凍結乾燥した抗体製剤は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びデキストラン４０などの増量剤を含む。特定の実施形態において、本開示の抗ＬＩＦ抗体は、使用の処置部位にて希釈される濃縮貯蔵液として輸送且つ保管され得る。特定の実施形態において、貯蔵液は、約２５ｍＭのヒスチジン、約６％のスクロース、約０．０１％のポリソルベート、及び約２０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＩＦ抗体を含む。
【実施例】
【００９０】
以下の例示的な実施例は、本明細書に記載されるソフトウェアアプリケーション、システム、及び方法の実施形態の代表的なものであり、いかなる方法でも限定されるものではない。
【００９１】
実施例１−ＬＩＦに特異的なラット抗体の生成
ヒトＬＩＦのアミノ酸２３−２０２をコードするｃＤＮＡを、発現プラスミド（Ａｌｄｅｖｒｏｎ  ＧｍｂＨ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）へとクローン化した。実験用ラット（Ｗｉｓｔａｒ）の群を、粒子衝突のための携帯型デバイス（「遺伝子銃」）を使用した、ＤＮＡ被覆金粒子（ＤＮＡ−ｃｏａｔｅｄ  ｇｏｌｄ−ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）の皮内への適用によって免疫化した。一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞上での細胞表面発現を、ＬＩＦタンパク質のＮ末端に付加されたタグを認識する抗タグ抗体により確認した。血清サンプルを一連の免疫化の後に集め、前述の発現プラスミドで一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞上でのフローサイトメトリーにおいて試験した。抗体産生細胞を、標準手順に従って単離し、マウス骨髄腫細胞（Ａｇ８）に融合させた。ＬＩＦに特異的な抗体を産生するハイブリドーマを、上述のフローサイトメトリーアッセイにおいてスクリーニングすることにより同定した。陽性ハイブリドーマ細胞の細胞ペレットを、ＲＮＡ保護薬剤（ＲＮＡｌａｔｅｒ，  ｃａｔ．  ＃ＡＭ７０２０  ｂｙ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製し、抗体の可変ドメインの配列決定のために更に処理した。
【００９２】
実施例２−ＬＩＦに特異的なマウス抗体の生成
ヒトＬＩＦのアミノ酸２３−２０２をコードするｃＤＮＡを、発現プラスミド（Ａｌｄｅｖｒｏｎ  ＧｍｂＨ，  Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）へとクローン化した。実験用マウス（ＮＭＲＩ）の群を、粒子衝突のための携帯型デバイス（「遺伝子銃」）を使用した、ＤＮＡ被覆金粒子の皮内への適用によって免疫化した。一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞上での細胞表面発現を、ＬＩＦタンパク質のＮ末端に付加されたタグを認識する抗タグ抗体により確認した。血清サンプルを一連の免疫化の後に集め、前述の発現プラスミドで一時的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞上でのフローサイトメトリーにおいて試験した。抗体産生細胞を、標準手順に従って単離し、マウス骨髄腫細胞（Ａｇ８）に融合させた。ＬＩＦに特異的な抗体を産生するハイブリドーマを、上述のフローサイトメトリーアッセイにおいてスクリーニングすることにより同定した。陽性ハイブリドーマ細胞の細胞ペレットを、ＲＮＡ保護薬剤（ＲＮＡｌａｔｅｒ，  ｃａｔ．  ＃ＡＭ７０２０  ｂｙ  ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して調製し、抗体の可変ドメインの配列決定のために更に処理した。
【００９３】
実施例３−ＬＩＦに特異的なラット抗体のヒト化
ラット免疫化からの１つのクローン（５Ｄ８）を、後のヒト化のために選択した。標準ＣＤＲ移植法を使用してヒト化を実施した。重鎖及び軽鎖の領域を、標準の分子クローニング技術を使用して５Ｄ８ハイブリドーマからクローン化し、且つサンガー法によって配列決定した。その後、ＢＬＡＳＴ研究を、ヒト重鎖及び軽鎖の可変配列に対して行い、各々から４つの配列をヒト化のためのアクセプターフレームワークとして選択した。これらアクセプターフレームワークを脱免疫化し、Ｔ細胞反応エピトープを取り除いた。５Ｄ８の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を、４つの異なる重鎖アクセプターフレームワーク（Ｈ１〜Ｈ４）及び４つの異なる軽鎖フレームワーク（Ｌ１〜Ｌ４）へとクローン化した。その後、１６全ての異なる抗体を、ＣＨＯ−Ｓ細胞（Ｓｅｌｅｘｉｓ）における発現；ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害；及び表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）による結合親和性について試験した。これらの実験を表１にまとめる。
【００９４】
【表１】
2020512388.tif 000002
【００９５】
トランスフェクトされた細胞の発現パフォーマンスを、細胞培養の１０日後に流加培養（ｆｅｄ−ｂａｔｃｈ  ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ）内のエルレンマイヤーフラスコ（３ｘ１０５細胞／ｍＬ、２００ｍＬの培養物量を蒔く）において比較した。この時点で、細胞を採取し、プロテインＡカラムを使用して分泌された抗体を精製し、その後に定量した。発現された全てのヒト化抗体は、Ｈ３重鎖を使用するものを除外する。
【００９６】
チロシン７０５でのＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を、ウエスタンブロットによって判定した。Ｕ２５１神経膠腫細胞を、１００．０００の細胞／ウェルの密度で６−ウェルプレートにおいて播種した。処置の前に細胞を２４時間完全培地において培養し、その後、細胞を８時間、血清が枯渇した状態にした。その後、示された抗体を持つ細胞を、１０μｇ／ｍｌの濃度で一晩処理した。処置後、タンパク質を、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を含んでいる放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）溶解緩衝液中で得て、定量し（ＢＣＡタンパク質アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ウエスタンブロットにおいて使用した。ウエスタンブロットのために、膜を、５％の脱脂粉乳−ＴＢＳＴにおいて１時間遮断し、一次抗体で一晩（ｐ−ＳＴＡＴ３、カタログ＃９１４５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ又はＳＴＡＴ３、カタログ＃９１３２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、或いは３０分間（β−アクチン−ペルオキシダーゼ、カタログ＃Ａ３８５４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）インキュベートした。その後、膜をＴＢＳＴで洗浄し、二次抗体でインキュベートし、再び洗浄した。タンパク質を、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、カタログ＃３４０７６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって検出した。これらの結果を図１に示す。ｐＳＴＡＴ３結合が暗くなるほど、阻害が少ないことを表す。阻害は、標識されたレーンの５Ｄ８（非ヒト化ラット）、Ａ（Ｈ０Ｌ０）、Ｃ（Ｈ１Ｌ２）、Ｄ（Ｈ１Ｌ３）、及びＧ（Ｈ２Ｌ２）では高く；Ｈ（Ｈ２Ｌ３）、Ｏ（Ｈ４Ｌ２）、及びＰ（Ｈ４Ｌ３）では中程度であり；Ｂ（Ｈ１Ｌ１）、Ｅ（Ｈ１Ｌ４）、Ｆ（Ｈ２Ｌ１）、Ｉ（Ｈ２Ｌ４）、Ｎ（Ｈ４Ｌ１）、及びＱ（Ｈ４Ｌ４）では存在しなかった。
【００９７】
その後、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の阻害を示した抗体をＳＰＲによって分析し、結合親和性を判定した。簡潔に、Ａ（Ｈ０Ｌ０）、Ｃ（Ｈ１Ｌ２）、Ｄ（Ｈ１Ｌ３）、Ｇ（Ｈ２Ｌ２）、Ｈ（Ｈ２Ｌ３）、及びＯ（Ｈ４Ｌ２）のヒト化抗体の、アミンを結合したｈＬＩＦへの結合を、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）２００２の器機を使用して観察した。速度定数及び親和性を、６つのリガンド濃度で全てのセンサーチップ表面上に生成された全てのセンサーグラムの数学的なセンサーグラムフィッティング（Ｌａｎｇｍｕｉｒ相互作用モデル［Ａ＋Ｂ＝ＡＢ］）によって判定した。各濃度の最も適合した曲線（最小でＣｈｉ２）を速度定数及び親和性の計算のために使用した。表１を参照。
【００９８】
実験装置は分析物として二価抗体を使用したので、ヒト化抗体の標的結合機構へのより詳細な見識を得るために、最良の適合したセンサーグラムを、二価の分析物フィッティングモデル［Ａ＋Ｂ＝ＡＢ；ＡＢ＋Ｂ＝ＡＢ２］に基づいて分析した。二価のフィッティングモデルを使用する動的センサーグラム分析［Ａ＋Ｂ＝ＡＢ；ＡＢ＋Ｂ＝ＡＢ２］は、ｍＡｂサンプルの相対親和性のランクを確認した。
【００９９】
Ｈ２及びＬ２を含むヒト化５Ｄ８を、バッチ培養からのその高い結合親和性及び高収率により、更に徹底的な分析のために選択した。
【０１００】
実施例４−クローン５Ｄ８のヒト化はＬＩＦの結合を改善する
Ｈ２Ｌ２クローン（ｈ５Ｄ８）を更なる分析のために選択し、ＳＰＲによる親のラット５Ｄ８（ｒ５Ｄ８）及びマウスクローン１Ｂ２への結合を比較した。１Ｂ２抗体は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ａｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ  （ＤＳＭ  ＡＣＣ３０５４）にて以前に預けられた、以前に開示されたマウス抗ＬＩＦ抗体であり、且つ、比較目的のために含まれた。大腸菌及びＨＥＫ−２９３細胞それぞれから精製された組換え型ヒトＬＩＦをリガンドとして使用した。ヒト又は大腸菌ソースからのＬＩＦを、アミンカップリング化学を使用してＢｉａｃｏｒｅの光センサーチップの表面に共有結合させ、結合親和性を速度定数から算出した。
【０１０１】
材料及び方法
大腸菌からのヒトＬＩＦをＭｉｌｌｉｐｏｒｅの基準ＬＩＦ  １０１０から得て；ＨＥＫ−２９３細胞からのヒトＬＩＦをＡＣＲＯ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの基準ＬＩＦ−Ｈ５２１ｂから得た。ＬＩＦを、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ａｍｉｎｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｋｉｔ  （ＢＲ−１０００−５０；  ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ）を使用してセンサーチップに繋げた。ＣＭ５の光センサーチップ（ＢＲ−１０００−１２；ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ）を使用して、サンプルをＢｉａｃｏｒｅ（商標）２００２の器機上で実行した。Ｂｉａｃｏｒｅ  ＨＢＳ−ＥＰ緩衝液を、機械実行（ＢＲ−１００１−８８；ＧＥ−Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｕｐｐｓａｌａ）の間に使用した。結合センサーグラムの動態解析を、ＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ４．１のソフトウェアを使用して実行した。速度定数及び親和性を、増加する分析物濃度で全てのセンサーチップ表面上に生成された全てのセンサーグラムの数学的なセンサーグラムフィッティング（Ｌａｎｇｍｕｉｒ相互作用モデル［Ａ＋Ｂ＝ＡＢ］）によって判定した。判定されたＬａｎｇｍｕｉｒ抗体の二価の寄与−標的親和性（例えば結合活性の寄与）に対する推定値を生成するために、センサーグラムを、構成比率分析を含む、二価の分析物センサーグラムフィッティングモデル［Ａ＋Ｂ＝ＡＢ；ＡＢ＋Ｂ＝ＡＢ２］に基づいても分析した。各濃度の最も適合した曲線（最小でＣｈｉ２）を速度定数及び親和性の計算のために使用した。これら親和性実験の概要を、表２（大腸菌中で作られたヒトＬＩＦ）、及び表３（ＨＥＫ２９３細胞中で作られたヒトＬＩＦ）に示す。
【０１０２】
【表２】
2020512388.tif 000003
【０１０３】
【表３】
2020512388.tif 000004
【０１０４】
このような実験の設定からのＬａｎｇｍｕｉｒの１：１のセンサーグラムフィッティングモデルは、ヒト化５Ｄ８（ｈ５Ｄ８）抗体が、マウス１Ｂ２及びｒ５Ｄ８よりも〜１０−２５倍の親和性でヒトＬＩＦに結合したことを示した。
【０１０５】
次に、ｈ５Ｄ８抗体を、ＳＰＲによって多数の種類のＬＩＦに対して試験した。ｈ５Ｄ８  ＳＰＲの結合動力学を、以下の異なる種及び発現系に由来する組換え型ＬＩＦ分析物に対して実行した：ヒトＬＩＦ（大腸菌、ＨＥＫ２９３細胞）；マウスＬＩＦ（大腸菌、ＣＨＯ細胞）；ラットＬＩＦ（大腸菌）；カニクイザルＬＩＦ（酵母菌、ＨＥＫ２９３細胞）。
【０１０６】
材料と方法
ｈ５Ｄ８抗体を、非共有結合、即ちＦｃ特異的捕捉によってセンサーチップ表面に固定した。組換え型のＩｇ（Ｆｃ）特異的黄色ブドウ球菌タンパク質Ａ／Ｇを捕捉剤として使用し、ＬＩＦ分析物への抗ＬＩＦの抗体の立体的に均一で柔軟な提示を可能にした。ＬＩＦ分析物のソースは以下の通りである：ヒトＬＩＦ（大腸菌由来；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの基準ＬＩＦ１０５０）；ヒトＬＩＦ（ＨＥＫ細胞ＡＣＲＯ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＬＩＦ−Ｈ５２１由来）；マウスＬＩＦ（大腸菌；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃａｔ．  Ｎｏ  ＮＦ−ＬＩＦ２０１０）；マウスＬＩＦ（ＣＨＯ細胞由来；Ｒｅｐｒｏｋｉｎｅ  カタログ＃ＲＣＰ０９０５６）；サルＬＩＦ（酵母菌、Ｋｉｎｇｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  カタログ＃ＲＰ１０７４Ｙ）；ＨＥＫ−２９３細胞中で産生されたサルＬＩＦ。全体的に見て、ｈ５Ｄ８は様々な種からのＬＩＦへの結合を示した。この親和性実験の概要を表４に示す。
【０１０７】
【表４】
2020512388.tif 000005
【０１０８】
実施例５−ヒト化クローン５Ｄ８はインビトロでＳＴＡＴ３のＬＩＦで誘導されたリン酸化を阻害する
ｈ５Ｄ８の生物活性を判定するために、ヒト化された親の種を、ＬＩＦ活性化の細胞培養モデルにおいて試験した。図２Ａは、ヒト化クローンが、神経膠腫細胞株がヒトＬＩＦでインキュベートされたときのＳＴＡＴ３リン酸化（Ｔｙｒ  ７０５）の阻害を増大したことを示す。図２Ｂは、同じ図２Ａの設定がｈ５Ｄ８抗体の様々な希釈により繰り返される実験を示す。
【０１０９】
方法
Ｕ２５１神経膠腫細胞を、１５０，０００の細胞／ウェルの密度で６−ウェルプレートにおいて播種した。処置の前に、細胞を２４時間、完全培地において培養した。その後、細胞を、１０μｇ／ｍｌの濃度でｒ５Ｄ８抗ＬＩＦ抗体又はｈ５Ｄ８抗ＬＩＦ抗体により一晩処置し、或いは、対照細胞では処置を行わなかった。
【０１１０】
処置後、タンパク質を、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を含んでいる放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）溶解緩衝液中で得て、定量し（ＢＣＡタンパク質アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ウエスタンブロットにおいて使用した。ウエスタンブロットのために、膜を、５％の脱脂粉乳−ＴＢＳＴにおいて１時間遮断し、一次抗体で一晩（ｐ−ＳＴＡＴ３、カタログ＃９１４５、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ又はＳＴＡＴ３、カタログ＃９１３２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、或いは３０分間（β−アクチン−ペルオキシダーゼ、カタログ＃Ａ３８５４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）インキュベートした。その後、膜をＴＢＳＴで洗浄し、必要な場合に二次抗体でインキュベートし、再び洗浄した。タンパク質を、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、カタログ＃３４０７６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって検出した。
【０１１１】
実施例６−Ｕ−２５１細胞の内因的レベルのＬＩＦに対するｈ５Ｄ８抗体処置のＩＣ５０値
Ｕ−２５１細胞における血清枯渇条件下でｈ５Ｄ８に対する生物学的な阻害について、可能な限り低い４９０ピコモルのＩＣ５０（図３Ａ）も判定した。代表的な結果については図３Ａ及び３Ｂ、並びに表５を参照。
【０１１２】
【表５】
2020512388.tif 000006
【０１１３】
方法
Ｕ−２５１細胞を、６ｃｍのプレート（１つの条件）につき６００，０００の細胞で播種した。細胞を、血清枯渇（０．１％のＦＢＳ）の下、３７℃で一晩、対応する濃度（滴定）でｈ５Ｄ８により処置した。ｐＳＴＡＴ３に対する陽性対照として、組換え型ＬＩＦ（Ｒ＆Ｄ  ＃７７３４−ＬＦ／ＣＦ）を使用して、３７℃で１０分間、１．７９ｎＭで細胞を刺激した。ｐＳＴＡＴ３の陰性対照として、ＪＡＫ  Ｉ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＃４２００９９）を３７℃で３０分間、１ｕＭで使用した。その後、細胞を、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｕｌｔｉ−Ｓｐｏｔ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ３（Ｃａｔ＃  Ｋ１５０ＳＮＤ−２）及びＰｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）（Ｃａｔ＃  Ｋ１５０ＳＶＤ−２）のキットのプロトコルに従う溶解のために氷の上に集めて、ＭＳＤ  Ｍｅｓｏ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｓ６００によって検出可能なタンパク質レベルを測定した。
【０１１４】
実施例７−ヒトＬＩＦに特異的に結合する追加の抗体
ヒトＬＩＦに特異的に結合する他のラット抗体クローン（１０Ｇ７及び６Ｂ５）を同定し、それらの結合特徴の概要を以下の表６に示し、クローン１Ｂ２は比較対象として機能する。
【０１１５】
方法
動的リアルタイム結合分析を、抗ＬＩＦ  ｍＡｂｓ  １Ｂ２、１０Ｇ７、及び６Ｂ５に対して実行し、これらをＣＭ５の光センサーチップの表面上に固定し、分析物として組換え型ＬＩＦ標的タンパク質を適用する［ヒトＬＩＦ（大腸菌）；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＬＩＦ  １０１０及びヒトＬＩＦ（ＨＥＫ２９３細胞）；ＡＣＲＯ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＬＩＦ−Ｈ５２１ｂ］。
【０１１６】
速度定数及び親和性を、Ｌａｎｇｍｕｉｒの１：１の結合モデル適用グローバル（Ｌａｎｇｍｕｉｒ  １：１  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ  ａｐｐｌｙｉｎｇ  ｇｌｏｂａｌ）を使用する数学的なセンサーグラムフィッティング（センサーグラムセットの同時のフィッティング）の他、単一の曲線適合アルゴリズムによって得た。全体的適合の妥当性をｋｏｂｓ分析によって評価した。
【０１１７】
【表６】
2020512388.tif 000007
【０１１８】
実施例８−追加の抗ＬＩＦ抗体はインビトロでＳＴＡＴ３のＬＩＦで誘導されたリン酸化を阻害する
追加のクローンを、細胞培養においてＳＴＡＴ３のＬＩＦで誘導されたリン酸化を阻害する能力に関して試験した。図４に示されるように、クローン１０Ｇ７及び以前に詳述したｒ５Ｄ８は、１Ｂ２クローンと比較して、ＬＩＦで誘導されたＳＴＡＴ３リン酸化の高い阻害を示した。抗ＬＩＦポリクローナル抗血清（ｐｏｓ．）を陽性対照として含めた。６Ｂ５が阻害を示さなかった一方、これは、この実験で使用された非グリコシル化ＬＩＦに結合する６Ｂ５の起こり得る欠如によって説明され得る。
【０１１９】
方法
患者由来の神経膠腫細胞を、１５０，０００の細胞／ウェルの密度で６−ウェルプレートにおいて播種した。処置の前に細胞を２４時間、Ｂ２７（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、及び成長因子（２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ及び２０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ−２［ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ］）で補足されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から成るＧＢＭ培地において培養した。翌日、大腸菌で産生された組換え型ＬＩＦ、或いは組換え型ＬＩＦと示された抗体との混合物で細胞を１５分間処置し、或いは処置しなかった（抗体に対して１０μｇ／ｍｌの最終濃度、及び組換え型ＬＩＦの２０ｎｇ／ｍｌ）。処置後、タンパク質を、ホスファターゼ及びプロテアーゼ阻害剤を含んでいる放射性免疫沈降アッセイ（ＲＩＰＡ）溶解緩衝液中で得て、定量し（ＢＣＡタンパク質アッセイ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ウエスタンブロットにおいて使用した。ウエスタンブロットのために、膜を、５％の脱脂粉乳−ＴＢＳＴにおいて１時間遮断し、一次抗体で一晩（ｐ−ＳＴＡＴ３、カタログ＃９１４５、Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇＳＴＡＴ３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、或いは３０分間（β−アクチン−ペルオキシダーゼ、カタログ＃Ａ３８５４、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）インキュベートした。その後、膜をＴＢＳＴで洗浄し、必要な場合に二次抗体でインキュベートし、再び洗浄した。タンパク質を、化学発光（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、カタログ＃３４０７６、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって検出した。
【０１２０】
実施例９−ＬＩＦは外発性腫瘍型を介して高度に過剰発現される
免疫組織化学を多数のヒト腫瘍型に対して実施して、ＬＩＦ発現の程度を判定した。図５に示されるように、ＬＩＦは、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、及び大腸癌（ＣＲＣ）において高度に発現される。実施例の１０−ヒト化クローンｈ５Ｄ８は非小細胞肺癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害する
【０１２１】
ヒト化５Ｄ８クローンがインビボでＬＩＦ陽性の癌をインビボで阻害する能力を判定するために、この抗体を非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のマウスモデルにおいて試験した。図６は、ビヒクル陰性対照と比較した、この抗体で処置されたマウスにおける腫瘍増殖の減少を示す。
【０１２２】
方法
高いＬＩＦレベルのマウスの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞株ＫＬＮ２０５に、インビボ生物発光モニタリングのためにホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現するレンチウイルスに安定して感染させた。マウスモデルを発達させるために、５ｘ１０５  ＫＬＮ２０５非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞を、肋間部穿刺によって８週齢の免疫応答性の同系のＤＢＡ／２マウスの左肺へと同所的に移植した。マウスを週に２回、対照ビヒクル、或いは１５ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇのｈ５Ｄ８抗体により腹腔内で処置し、腫瘍増殖を生物発光によってモニタリングした。生物発光イメージングのために、マウスは、１−２％のイソフルラン麻酔を吸入させた状態で、０．２ｍＬの１５ｍｇ／ｍＬ  Ｄ−ルシフェリンの腹腔内注入を受けた。非常に高感度な冷却ＣＣＤカメラから成るＩＶＩＳ  ｓｙｓｔｅｍ  ２０００  ｓｅｒｉｅｓ（Ｘｅｎｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ａｌａｍｅｄａ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を使用して、生物発光シグナルをモニタリングした。Ｌｉｖｉｎｇ  Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｘｅｎｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を使用して、画像データにグリッドを据え、各箱型の領域内の合計の生物発光シグナルを統合した。関心領域（ＲＯＩ）における光子束の放出（ｐｈｏｔｏｎ  ｆｌｕｘ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ）（光子／秒）の合計を使用して、データを分析した。結果は、ｈ５Ｄ８抗体での処置が腫瘍退縮を促進することを実証する。データを平均±ＳＥＭとして提示する。
【０１２３】
実施例１１−ｈ５Ｄ８は多形神経膠芽腫のマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害する
ヒト細胞株Ｕ２５１を発現するルシフェラーゼを使用する同所性ＧＢＭ腫瘍モデルにおいて、ｒ５Ｄ８は、週に２回３００μｇのｒ５Ｄ８及びｈ５Ｄ８を腹腔内（ＩＰ）注入により投与されたマウスにおける腫瘍体積を大幅に減少させた。この研究の結果を図７Ａに示す（処置後２６日目での定量）。この実験はまた、２００μｇ又は３００μｇで処置されたヒト化ｈ５Ｄ８マウスを使用して行なわれ、処置の７日後に腫瘍の統計的に有意な減少を示した。
【０１２４】
方法
ルシフェラーゼを安定して発現するＵ２５１細胞を採取し、ＰＢＳ中で洗浄し、４００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳ中で再懸濁し、自動細胞カウンタ（Ｃｏｕｔｅｓｓ，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により集計した。最適な生存度を維持するために細胞を氷の上に維持した。ケタミン（Ｋｅｔｏｌａｒ５０（登録商標））／キシラシン（Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標））（それぞれ７５ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によりマウスに麻酔をかけた。定位装置に各マウスを慎重に配置して、固定した。頭部の毛を脱毛クリームで取り除き、頭部の皮膚をメスで切開し、頭蓋骨を晒した。ラムダに対して横１．８ｍｍと縦１ｍｍの座標で、ドリルにより慎重に小さな切開部を作った。５μＬの細胞を、２．５ｍｍの深さで、ハミルトン３０Ｇ注射器を使用して右の線条体へと接種させた。頭部切開部をＨｙｓｔｏａｃｒｙｌ組織接着剤（Ｂｒａｕｎ）により閉じ、マウスに皮下鎮痛剤メロキシカム（Ｍｅｔａｃａｍ（登録商標））（１ｍｇ／ｋｇ）を注入した。各マウスに移植した最終の細胞数は３×１０５であった。
【０１２５】
マウスを週に２回、ｈ５Ｄ８の腹腔内投与により処置した。腫瘍細胞接種直後、０日目に処置を開始した。マウスは、ｈ５Ｄ８又はビヒクル対照を合計２回分受けた。
【０１２６】
体重及び腫瘍体積：体重を週に２回測定し、腫瘍増殖を７日目に生物発光（Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）によって定量した。インビボでの生物発光活性を定量するために、イソフルオランを使用してマウスに麻酔をかけ、ルシフェリン基質（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）（１６７μｇ／ｋｇ）を腹腔内注入した。
【０１２７】
生物発光（Ｘｅｎｏｇｅｎ  ＩＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ）によって判定される腫瘍サイズを７日目に評価した。各処置群の個々の腫瘍測定値及び平均±ＳＥＭを算出した。統計的有意差を、独立のノンパラメトリック・マン−ホイットニーＵ検定により判定した。
【０１２８】
実施例１２−ｈ５Ｄ８は卵巣癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害する
ｒ５Ｄ８の効果を２つの他の同系腫瘍モデルにおいて評価した。卵巣の同所性の腫瘍モデルＩＤ８において、週に２回の３００μｇのｒ５Ｄ８のＩＰ投与が、腹部の体積によって測定されるような腫瘍増殖を大幅に阻害した（図８Ａ及び８Ｂ）。図８Ｃの結果は、ｈ５Ｄ８が２００μｇ以上の投与量でも腫瘍体積を減少させたことを示す。
【０１２９】
方法
ＩＤ８細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、４０Ｕ／ｍＬのペニシリン、４０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及び０．２５μｇ／ｍＬのＰｌａｓｍｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を補足した、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において培養した。
【０１３０】
ＩＤ８細胞を採取し、ＰＢＳ中で洗浄し、４００ｇで５分間遠心分離して、ＰＢＳ中で再懸濁した。細胞を氷の上に維持して最適な生存度を維持し、２００μＬの細胞懸濁液を２７Ｇ針で腹腔内注入した。マウスに移植した最終の細胞数は５ｘ１０６であった。
【０１３１】
マウスに週に２回、示されるような様々な投与量でｈ５Ｄ８をｉｐ投与することにより処置した。体重を週に２回測定し、カリパス（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して腹部の周囲の寸法を測定することにより腫瘍進行をモニタリングした。
【０１３２】
実施例１３−ｒ５Ｄ８は大腸癌のマウスモデルにおける腫瘍増殖を阻害する
皮下の大腸ＣＴ２６腫瘍を有するマウスにおいて、ｒ５Ｄ８（週に２回、３００μｇをＩＰ投与）は、大幅に腫瘍増殖を阻害した（図９Ａ及び９Ｂ）。
【０１３３】
方法
ＣＴ２６細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、４０Ｕ／ｍＬのペニシリン、４０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ）、及び０．２５μｇ／ｍＬのＰｌａｓｍｏｃｉｎを補足した、ロズウェルパーク記念研究所培地（ＲＰＭＩ［Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］）において培養した。
【０１３４】
ＣＴ２６細胞（８×１０５）をトリプシン処理し、ＰＢＳですすぎ、４００ｇで５分間遠心分離して、１００μＬのＰＢＳ中で再懸濁した。細胞を氷の上に維持して細胞死を回避した。ＣＴ２６細胞を、２７Ｇ針を使用する皮下注射を介してマウスに投与した。
【０１３５】
３００μｇのｒ５Ｄ８、又はビヒクル対照を、ＣＴ２６細胞の移植後３日目から週に２回、腹腔内注入（ＩＰ）を介してマウスに投与した。
【０１３６】
体重と腫瘍体積を週３回測定した。カリパス（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して腫瘍体積を測定した。
【０１３７】
実施例１４−ｒ５Ｄ８は腫瘍モデルにおける炎症性浸潤を減らす
Ｕ２５１  ＧＢＭの同所性のモデルにおいて、ＣＣＬ２２の発現、即ちＭ２極性化マクロファージのマーカーは、図１０Ａに示されるようにｒ５Ｄ８で処置された腫瘍において大幅に減少した。この所見はｈ５Ｄ８を使用する生理学的に関連する器官型組織薄片培養モデルにおいても確認され、そこでは、３つの患者サンプルが、図１０Ｂ（ＭＲＣ１及びＣＣＬ２２の両方について、左上の対照と右下の処置群を比較）に示されるように、処置後にＣＣＬ２２及びＣＤ２０６（ＭＲＣ１）の発現（また、Ｍ２マクロファージのマーカー）の有意な減少を示した。更に、ｒ５Ｄ８はまた、免疫応答性のマウスにおいて同系のＩＤ８（図１０Ｃ）及びＣＴ２６（図１０Ｄ）腫瘍のＣＣＬ２２＋Ｍ２マクロファージを減少させた。
【０１３８】
実施例１５−ｒ５Ｄ８は非骨髄性エフェクター細胞を増大させる。
追加免疫の機構を調べるために、腫瘍微小環境内のＴ細胞及び他の非骨髄性の免疫エフェクター細胞に対するｒ５Ｄ８の効果を評価した。卵巣の同所性のＩＤ８の同系のモデルにおいて、ｒ５Ｄ８処置は結果として、図１１Ａに示されるように、腫瘍内のＮＫ細胞の増加、及び全体の且つ活性化されたＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の増加をもたらした。同様に、結腸の同系のＣＴ２６腫瘍モデルにおいて、ｒ５Ｄ８は、図１１Ｂに示されるように、腫瘍内のＮＫ細胞を増大させ、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞を増大させ、且つ、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ−ｒｅｇ細胞を減らす傾向があった。ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔ−ｒｅｇ細胞の減少の傾向は、図１１Ｃに示されるように、ｒ５Ｄ８処置後の同系の同所性ＫＬＮ２０５腫瘍モデルにおいても観察された。Ｔ細胞が効果を媒介する要件と一致して、ＣＴ２６モデルにおけるＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞の枯渇は、図１２に示されるようにｒ５Ｄ８の抗腫瘍効果を阻害した。
【０１３９】
Ｔ細胞枯渇のための方法
ＣＴ２６細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ［Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］）、４０Ｕ／ｍＬのペニシリン、４０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＰｅｎＳｔｒｅｐ［Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ］）、及び０．２５μｇ／ｍＬのＰｌａｓｍｏｃｉｎＩｎｖｉｖｏｇｅｎ）を補足した、ＲＰＭＩ培養培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）において培養した。ＣＴ２６細胞（５×１０５）を集め、ＰＢＳですすぎ、４００ｇで５分間遠心分離して、１００μＬのＰＢＳ中で再懸濁した。細胞を氷の上に維持して細胞死を回避した。ＣＴ２６細胞を、２７Ｇシリンジを使用する皮下注射を介してマウスに投与した。マウスを週に２回、研究設計で示されるようにｒ５Ｄ８の腹腔内投与により処置した。研究設計で述べられるように、ビヒクル対照（ＰＢＳ）、ラットｒ５Ｄ８、及び／又は抗ＣＤ４並びに抗ＣＤ８を週に２回、腹腔内注入（ＩＰ）を介してマウスに投与した。全ての抗体処置は付随的に施された。
【０１４０】
実施例１６−ヒトＬＩＦとの複合体におけるｈ５Ｄ８の結晶構造
５Ｄ８が結合したＬＩＦ上のエピトープを判定し且つ結合に関与するｈ５Ｄ８の残基を判定するために、ｈ５Ｄ８の結晶構造を３．１Åの解像度に解析した。共結晶構造は、ｈ５Ｄ８の軽鎖と重鎖の可変領域間でＬＩＦのＮ末端ループが中心的に位置決めされることを明らかにした（図１３Ａ）。加えて、ｈ５Ｄ８は、ＬＩＦのヘリックスＡ及びＣにおける残基と相互作用し、それにより不連続及び立体配座のエピトープを形成する。結合は、様々な塩架橋、Ｈ結合、及びファンデルワールス相互作用により引き起こされる（表７、図１３Ｂ）。ＬＩＦのｈ５Ｄ８エピトープは、ｇｐ１３０との相互作用の領域におよぶ。Ｍ．Ｊ．，  Ｂａｎｋｏｖｉｃｈ，  Ａ．Ｊ．，  Ｋｏｒｔｅｍｍｅ，  Ｔ．，  Ｂａｋｅｒ，  Ｄ．  ＆  Ｇａｒｃｉａ，  Ｋ．Ｃ．  Ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｓｈａｒｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｐ１３０．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  １２，  ５７７−５８９  （２００３）を参照。結果を下の表７に要約し、図１３に図示する。
【０１４１】
【表７−１】
2020512388.tif 000008
【０１４２】
【表７−２】
2020512388.tif 000009
【０１４３】
方法
ＬＩＦをＨＥＫ２９３Ｓ（Ｇｎｔ  Ｉ−／−）細胞において一時的に発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡアフィニティークロマトグラフィー、その後、２０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０及び１５０ｍＭのＮａＣｌにおけるゲル濾過クロマトグラフィーを使用して精製した。組換え型ｈ５Ｄ８  ＦａｂｗｐＨＥＫ２９３Ｆ細胞において一時的に発現させ、ＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔ親和性クロマトグラフィー、その後陽イオン交換クロマトグラフィーを使用して精製した。精製したｈ５Ｄ８  Ｆａｂ及びＬＩＦを１：２．５のモル比で混合し、ＥｎｄｏＨを使用する脱グリコシル化の前に室温で３０分間培養した。次にゲル濾過クロマトグラフィーを使用して複合体を精製した。複合体を２０ｍｇ／ｍＬに濃縮し、疎行列スクリーンを使用して結晶化試験のために設定した。結晶は、１９％（ｖ／ｖ）のイソプロパノール、１９％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ  ４０００、５％（ｖ／ｖ）のグリセロール、０．０９５Ｍのクエン酸ナトリウムｐＨ５．６を含む条件において４℃で形成された。結晶を、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｏｕｒｃｅ  （ＣＬＳ）での０８ＩＤ−１ビームラインにて３．１Åの解像度に回折させた。データを集め、処理して、Ｋａｂｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  Ｘｄｓ．  Ａｃｔａ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ．  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｄ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ６６，  １２５−１３２  （２０１０）に従いＸＤＳを使用して縮尺した。ＭｃＣｏｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｓｅｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  ｓｏｆｔｗａｒｅ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ  ４０，  ６５８−６７４  （２００７）に従いＰｈａｓｅｒを使用する分子置換により構造を判定した。モデルの構築及び洗練の様々な反復を、構造が許容可能なＲｗｏｒｋ及びＲｆｒｅｅに集中するまでＣｏｏｔ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｉｘ．ｒｅｆｉｎｅを使用して実行した。Ｅｍｓｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｏｔ．  Ａｃｔａ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ．  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｄ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ６６，  ４８６−５０１  （２０１０）；及びＡｄａｍｓ，  ｅｔ  ａｌ．  ＰＨＥＮＩＸ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｙｔｈｏｎ−ｂａｓｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．  Ａｃｔａ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ．  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｄ，  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  ６６，  ２１３−２２１  （２０１０）をそれぞれ参照。図面をＰｙＭＯＬ（Ｔｈｅ  ＰｙＭＯＬ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０  Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ，  ＬＬＣ）において生成した。
【０１４４】
実施例１７−ｈ５Ｄ８にはＬＩＦに対する高い特異性がある
他のＬＩＦファミリーメンバーへのｈ５Ｄ８の結合を試験し、結合特異性を判定することに努めた。Ｏｃｔｅｔ９６分析を使用して、ヒトＬＩＦに結合するｈ５Ｄ８は、両方のタンパク質が大腸菌で産生されると、ＬＩＦの最高の相同性ＩＬ−６ファミリーメンバーのオンコスタチンＭ（ＯＳＭ）に結合することよりもおよそ１００倍高い。両方のタンパク質が哺乳動物系で産生されると、ｈ５Ｄ８はＯＳＭへの結合を示さない。データを表８にまとめる。
【０１４５】
【表８】
2020512388.tif 000010
【０１４６】
方法
Ｏｃｔｅｔ結合実験：製造業者提供のマニュアルに従い試薬を使用且つ調製した。基本的な動力学実験を、Ｏｃｔｅｔ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎのソフトウェアのバージョン９．０．０．２６を使用し、以下のように行った：センサー／プログラムのセットアップ：ｉ）平衡（６０秒）；ｉｉ）負荷（１５秒）；ｉｉｉ）ベースライン（６０秒）；ｉｖ）会合（１８０秒）；及びｖ）解離（６００秒）
【０１４７】
サイトカインに対するｈ５Ｄ８のＯｃｔｅｔ親和性：基本的な動力学実験を、Ｏｃｔｅｔ  Ｄａｔａ  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎのソフトウェアのバージョン９．０．０．２６を使用し、以下のように行った：アミン反応性の第２世代のバイオセンサー（ＡＲ２Ｇ）を水中で最小１５分間水和させた。バイオセンサーへのｈ５Ｄ８のアミン抱合を、アミンカップリング第２世代キットを使用して、ＦｏｒｔｅＢｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｎｏｔｅ  ２６（引用文献を参照）に従って実行した。浸漬工程を以下のように、３０℃、１０００ｒｐｍで行った：ｉ）水中で６０秒の平衡；ｉｉ）水中の２０ｍＭのＥＣＤ、１０ｍＭのスルホ−ＮＨＳ中で３００秒の活性化；ｉｉｉ）１０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ６．０の中で１０μｇ／ｍｌのｈ５Ｄ８の６００秒の固定化；ｉｖ）１Ｍのエタノールアミン、ｐＨ８．５の中で６００秒のクエンチ；ｖ）水中で１２０秒のベースライン。その後、動力学実験を、３０℃、１０００ｒｐｍで、以下の浸漬及び読み取り工程と共に実行した：ｖｉ）１Ｘ動力学的緩衝液中で６０秒のベースライン；ｖｉｉ）１Ｘ動力学的緩衝液中でサイトカインの適切な系列希釈の１８０秒の会合；ｖｉｉｉ）１Ｘ動力学的緩衝液中で３００秒の解離；ｉｘ）１０ｍＭのグリシンｐＨ２．０と１Ｘ動力学的緩衝液との間でそれぞれ交互に繰り返す３つの再生／中和サイクル（３つのサイクルに対して各々５秒）。再生後、バイオセンサーを後の結合分析のために再使用した。
【０１４８】
哺乳動物細胞から産生されたヒト組換え型ＬＩＦはＡＣＲＯＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＬＩＦ−Ｈ５２１ｂ）由来であり；哺乳動物細胞中で産生されたヒト組換え型ＯＳＭはＲ＆Ｄ（８４７５−ＯＭ／ＣＦ）由来であり；及び大腸菌細胞中で産生されたヒト組換え型ＯＳＭはＲ＆Ｄ（２９５−ＯＭ−０５０／ＣＦ）由来であった。
【０１４９】
実施例１８−ｈ５Ｄ８  ｆａｂの結晶構造
化学条件の広域スペクトル下でｈ５Ｄ８  Ｆａｂの５つの結晶構造を判定した。これら構造の高分解能は、ＣＤＲ残基の立体配座が軽微な適応性に関連付けられ、且つ異なる化学的環境において大いに類似することを示す。この抗体の固有の特徴は、可変重鎖領域の位置１００における非基準システインの存在である。構造解析は、システインが不対であり、溶媒に対し大部分がアクセス不能であることを示す。
【０１５０】
Ｈ５Ｄ８  Ｆａｂを、そのＩｇＧのパパイン消化、その後、標準の親和性、イオン交換、及びサイズクロマトグラフィー技術を使用した精製によって得た。蒸気拡散法を使用して結晶を得て、分解能が１．６５〜２．０Åに及ぶ５つの結晶構造を判定した。５つの異なるｐＨレベル：５．６、６．０、６．５、７．５、及び８．５にわたる結晶化条件にもかかわらず、同じ結晶学空間群において、及び同様の単位セル寸法（Ｐ２１２１２１、ａ〜５３．８Å、ｂ〜６６．５Å、ｃ〜１４３．３Å）により全ての構造を解析した。そのため、これら結晶構造は、結晶を包装するアーチアファクトをパックする結晶によって、及び化学的条件の広域スペクトルにわたり妨げられていないｈ５Ｄ８  Ｆａｂの三次元配置の比較を可能にする。
【０１５１】
全ての相補性決定領域（ＣＤＲ）残基に対して電子密度が観察され、これを後にモデル化した。著しいことに、ＬＣＤＲ１及びＨＣＤＲ２は、浅いＬＣＤＲ３及びＨＣＤＲ３領域と共にパラトープの中心で結合溝を形成した、細長い立体配座を採用した（図１４Ａ）。５つの構造は全ての残基にわたり高度に類似し、全ての原子の平均二乗偏差は０．１９７〜０．３２７Åに及ぶ（図１４Ａ）。これら結果は、ＣＤＲ残基の立体配座が、５．６〜８．５に及ぶｐＨレベル、並びに１５０ｍＭ〜１Ｍに及ぶイオン強度を含む、様々な化学環境で維持されたことを示した。ｈ５Ｄ８パラトープの静電表面の分析は、正電荷及び負電荷の領域が、普及している疎水性貼付剤なしに、親水性に等しく起因したことを明らかにした。ｈ５Ｄ８は、ＨＣＤＲ３（Ｃｙｓ１００）の基部に非基準システインの珍しい特徴を有している。５つ全ての構造において、この遊離システインは順序付けられ、ジスルフィドスクランブルを形成しない。加えて、これは、Ｃｙｓ（システイン化）又はグルタチオン（グルタチオン化）の付加により修飾され、重鎖のＬｅｕ４、Ｐｈｅ２７、Ｔｒｐ３３、Ｍｅｔ３４、Ｇｌｕ１０２、及びＬｅｕ１０５の主鎖及び側鎖の原子とのファンデルワールス相互作用（３．５−４．３Åの距離）をもたらす（図１４Ｂ）。最後に、Ｃｙｓ１００は、ＣＤＲ１及びＨＣＤＲ３の立体配座の媒介に関与すると思われる、優勢的に埋められた構造的な残基である。故に、５つの結晶構造におけるこの領域の均質な配置によって観察されるように、他のシステインとの反応性がある可能性はない。
【０１５２】
方法
Ｈ５Ｄ８−１  ＩｇＧをＣａｔａｌｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓから得て、ｐＨ６．０で２５ｍＭのヒスチジン、６％のスクロース、０．０１％のポリソルベート８０において製剤した。ＰＢＳ、１．２５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのシステインにおいて３７℃で１時間、１：１００マイクログラム・パパイン（Ｓｉｇｍａ）での消化前に１０ＫのＭＷＣＯコンセントレータ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、製剤されたＩｇＧをＰＢＳへと広範囲に緩衝液交換した。パパイン消化されたＩｇＧを、ＡＫＴＡ  Ｓｔａｒｔ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｓｙｓｔｅｍ  （ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するプロテインＡカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を介して空輸した（ｆｌｏｗｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ）。ｈ５Ｄ８  Ｆａｂを含むプロテインＡ通過画分を回収し、１０Ｋ  ＭＷＣＯコンセントレータ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．６へと緩衝液交換した。結果として生じるサンプルを、ＡＫＴＡ  Ｐｕｒｅクロマトグラフィーシステム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用したＭｏｎｏ  Ｓ陽イオン交換カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上に載せた。１Ｍの塩化カリウムの勾配での溶出の結果、優勢なｈ５Ｄ８  Ｆａｂピークがもたらされ、これを回収し、濃縮し、精製して、ｐＨ８．０で２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭの塩化ナトリウムにおいてＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  Ｉｎｃｒｅａｓｅゲル濾過カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して均一な大きさにした。高純度のｈ５Ｄ８  Ｆａｂを、還元条件と非還元条件下でＳＤＳ−ＰＡＧＥによって確認した。
【０１５３】
精製されたｈ５Ｄ８  Ｆａｂを、１０Ｋ  ＭＷＣＯコンセントレータ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して２５ｍｇ／ｍＬに濃縮した。Ｏｒｙｘ  ４ディスペンサー（Ｄｏｕｇｌａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、２０℃での疎行列の９６−条件の市販のスクリーンＪＣＳＧ  ＴＯＰ９６（Ｒｉｇａｋｕ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ）及びＭＣＳＧ−１（Ａｎａｔｒａｃｅ）の蒸気拡散結晶化実験を設定した。以下の５つの結晶化条件で４日後に結晶を獲得且つ採取した：１）０．０８５Ｍのクエン酸ナトリウム、２５．５％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４０００、０．１７Ｍの酢酸アンモニウム、１５％（ｖ／ｖ）のグリセロール、ｐＨ５．６；２）０．１ＭのＭＥＳ、２０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ６０００、１Ｍの塩化リチウム、ｐＨ６．０；３）０．１ＭのＭＥＳ、２０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４０００、０．６Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ６．５；４）０．０８５ＭのナトリウムＨＥＰＥＳ、１７％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４０００、８．５％（ｖ／ｖ）の２−プロパノール、１５％（ｖ／ｖ）のグリセロール、ｐＨ７．５；及び５）０．０８ＭのＴｒｉｓ、２４％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４０００、０．１６Ｍの塩化マグネシウム、２０％（ｖ／ｖ）のグリセロール、ｐＨ８．５。液体窒素中での瞬間冷凍前に、結晶を含む母液を、５−１５％（ｖ／ｖ）のグリセロール又は１０％（ｖ／ｖ）のエチレングリコールで、必要に応じて補足した。結晶を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ、ビームライン２３−ＩＤ−Ｄ（Ｃｈｉｃａｇｏ，  ＩＬ）でのＸ線シンクロトロン放射にさらし、回折パターンをＰｉｌａｔｕｓ３  ６Ｍの検出器で記録した。ＸＤＳを使用してデータを処理し、Ｐｈａｓｅｒを使用する分子置換によって構造を判定した。洗練を、Ｃｏｏｔにおける反復モデル構成を備えたＰＨＥＮＩＸにおいて実行した。ＰｙＭＯＬにおいて図面を生成した。全てのソフトウェアはＳＢＧｒｉｄを通じてアクセスされた。
【０１５４】
実施例１９−ｈ５Ｄ８保存結合のシステイン１００の突然変異
ｈ５Ｄ８の分析は、重鎖の可変領域において位置１００（Ｃ１００）での遊離システイン残基を明らかにした。ヒト及びマウスＬＩＦへの結合及びそれらに対する親和性を特徴づけるために、Ｈ５Ｄ８変異体を、各自然発生のアミノ酸でＣ１００を置換することにより生成した。ＥＬＩＳＡ及びＯｃｔｅｔアッセイを使用して結合を特徴づけた。結果を表９にまとめる。ＥＬＩＳＡ  ＥＣ５０曲線を図１５（図１５ＡはヒトＬＩＦ、及び図１５ＢはマウスＬＩＦ）に示す。
【０１５５】
【表９】
2020512388.tif 000011
【０１５６】
方法
ＥＬＩＳＡ：ヒト及びマウスＬＩＦへのｈ５Ｄ８  Ｃ１００変異体の結合をＥＬＩＳＡによって判定した。組換え型のヒト又はマウスＬＩＦタンパク質を、４℃で一晩、１ｕｇ／ｍＬでＭａｘｉｓｏｒｐ  ３８４−ウェルプレート上に被覆させた。プレートを室温に２時間、１ｘブロッキングバッファーにより遮断した。各ｈ５Ｄ８  Ｃ１００変異体の滴定を加え、室温で１時間結合させた。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを３回洗浄した。ＨＲＰを抱合した抗ヒトＩｇＧを加え、室温で３０分間結合させた。ＰＢＳ＋０．０５％のＴｗｅｅｎ２０でプレートを３回洗浄し、１ｘＴＭＢ基質を使用して発達させた。１Ｍ  ＨＣｌにより反応を止めて、４５０ｎｍでの吸収度を測定した。図面及び非線形回帰分析の生成を、Ｇｒａｐｈｐａｄプリズムを使用して実行した。
【０１５７】
Ｏｃｔｅｔ  ＲＥＤ９６：ヒト及びマウスＬＩＦのｈ５Ｄ８  Ｃ１００変異体の親和性を、Ｏｃｔｅｔ  ＲＥＤ９６システムを使用するＢＬＩによって判定した。ｈ５Ｄ８  Ｃ１００変異体を、１ｘ動力学的緩衝液において、７．５ｕｇ／ｍＬ、その後３０秒のベースラインで抗ヒトＦｃバイオセンサー上に載せた。ヒト又はマウスのＬＩＦタンパク質の滴定を９０秒間載せられたバイオセンサーに会合させ、３００秒間１ｘ動力学的緩衝液において解離させた。１：１の全体的適合モデルを使用するデータ分析ソフトウェアによってデータを算出した。
【０１５８】
実施例２０−ｈ５Ｄ８はインビトロでｇｐ１３０のＬＩＦの結合を遮断する
ｈ５Ｄ８がＬＩＦＲへのＬＩＦの結合を妨げたかどうか判定するために、Ｏｃｔｅｔ  ＲＥＤ９６プラットフォームを使用する分子結合アッセイを実行した。Ｈ５Ｄ８を、抗ヒトＦｃ捕捉によってＡＨＣバイオセンサー上に載せた。その後、バイオセンサーをＬＩＦに浸漬させ、予想通りに、会合を観察した（図１６Ａ、中央３つ目）。続いて、バイオセンサーを異なる濃度のＬＩＦＲに浸漬させた。用量依存性の会合を観察した（図１６Ａ、右の３つ目）。対照実験は、この会合がＬＩＦに特異的であり（図示せず）、且つｈ５Ｄ８又はバイオセンサーとのＬＩＦＲの非特異的相互作用によるものではなかったことを実証した。
【０１５９】
ｈ５Ｄ８及びＬＩＦの結合を更に特徴づけるために、一連のＥＬＩＳＡ結合実験を実施した。Ｈ５Ｄ８及びＬＩＦを予めインキュベートし、その後、組換え型ヒトＬＩＦＲ（ｈＬＩＦＲ）又はｇｐ１３０の何れかで被覆されたプレートに導入した。ｈ５Ｄ８／ＬＩＦ複合体及び被覆された基質の結合の欠如は、ｈ５Ｄ８が受容体へのＬＩＦの結合を何らかの方法で分裂させたことを示す。加えて、ＬＩＦに結合せず（アイソタイプ対照、（−）により示される）又は既知の結合部位にてＬＩＦに結合する（Ｂ０９はＬＩＦ結合に対してｇｐ１３０又はＬＩＦＲの何れかと競合しない；ｒ５Ｄ８はｈ５Ｄ８のラット親バージョンである）、対照抗体も、使用した。ＥＬＩＳＡ結果は、ｈ５Ｄ８／ＬＩＦ複合体がｈＬＩＦＲ（ｒ５Ｄ８／ＬＩＦ複合体であったとして）に結合可能であったことを実証し、このことは、これら抗体がＬＩＦ／ＬＩＦＲの会合を妨げなかったことを示した（図１６Ａ）。対照的に、ｈ５Ｄ８／ＬＩＦ複合体（及びｒ５Ｄ８／ＬＩＦ複合体）は、組換え型ヒトｇｐ１３０に結合することができなかった（図１６Ｂ）。このことは、ＬＩＦがｈ５Ｄ８に結合したとき、ＬＩＦのｇｐ１３０結合部位が影響を受けたことを示す。
【０１６０】
実施例２１−ヒト組織におけるＬＩＦ及びＬＩＦＲ発現
定量的リアルタイムＰＣＲを、異なる型のヒト組織上で実行し、ＬＩＦ及びＬＩＦＲの発現レベルを判定した。図１７Ａ及び１７Ｂに示される平均発現レベルを、全ＲＮＡ１００ｎｇ当たりの複製として与える。大半の組織は、全ＲＮＡ１００ｎｇ当たり少なくとも１００の複製を発現した。ＬＩＦ  ｍＲＮＡの発現は、ヒト脂肪組織（腸間膜−回腸［１］）、血管組織（脈絡叢［６］及び腸間膜［８］）、及び臍帯［６８］組織において最も高く、脳組織（皮質［２０］及び黒質［２８］）では最低であった。ＬＩＦＲ  ｍＲＮＡの発現は、ヒト脂肪組織（腸間膜−回腸の［１］）、血管組織（肺［９］）、脳組織［１１−２８］、及び甲状腺［６６］組織において最も高く、ＰＢＭＣ［３１］では最低であった。カニクイザル組織中のＬＩＦ及びＬＩＦＲのｍＲＮＡ発現レベルは、ヒト組織で観察されたものと同様であり、ここで、ＬＩＦ発現は脂肪組織において高く、ＬＩＦＲ発現は脂肪組織において高く且つＰＢＭＣでは低かった（図示せず）。図１７Ａ及び図１７Ｂに関する組織のナンバリングは次の通りである：１−脂肪（腸間膜−回腸）；２−副腎；３−膀胱；４−膀胱（膀胱三角）；５−血管（大脳：中大脳動脈）；６−血管（脈絡叢）；７−血管（冠動脈）；８−血管（腸間膜（大腸））；９−血管（肺）；１０−血管（腎臓）；１１−脳（扁桃体）；１２−脳（尾状核）；１３−脳（小脳）；１４−脳（皮質：前帯状皮質）；１５−脳（皮質：後帯状皮質）；１６−脳（皮質：前側側脳室（ｆｒｏｎｔａｌ−ｌａｔｅｒａｌ））；１７−脳（皮質：前側中脳室（ｆｒｏｎｔａｌ−ｍｅｄｉａｌ））；１８−脳（皮質：後頭）；１９−脳（皮質：頭頂）；２０−脳（皮質：側頭葉）；２１−脳（背側縫線核）；２２−脳（海馬）；２３−脳（視床下部：前部）；２４−脳（視床下部：後部）；２５−脳（青斑核）；２６−脳（延髄）；２７−脳（側坐核）；２８−脳（黒質）；２９−乳房；３０−盲嚢；３１−末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）；３２−大腸；３３−後根神経節（ＤＲＧ）；３４−十二指腸；３５−ファロピウス管；３６−胆嚢；３７−心臓（左心房）；３８−心臓（左心室）；３９−回腸；４０−空腸；４１−腎臓（皮質）；４２−腎臓（髄質）；４３−腎臓（骨盤）；４４−肝臓（実質）；４５−肝臓（気管支：一次）；４６−肝臓（気管支：三次）；４７−肺（実質）；４８−リンパ腺（扁桃腺）；４９−筋肉（骨格）；５０−食道；５１−卵巣；５２−膵臓；５３−松果腺；５４−脳下垂体；５５−胎盤；５６−前立腺；５７−直腸；５８−皮膚（包皮）；６９−脊髄；６０−脾臓（実質）；６１−胃（洞腔）；６２−胃（身体）；６３−胃（基底部）；６４−胃（幽門管）；６５−睾丸；６６−甲状腺；６７−気管；６８−臍帯；６９−尿管；７０−子宮（頚部）；７１−子宮（子宮筋層）；及び７２−輸精管。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。
【０１６２】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、公開特許、及び他の文書は、あたかも個々の刊行物、特許出願、公開特許、又は他の文書がその全体において参照により組み込まれるよう具体的且つ個々に示されるかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。参照によって組み込まれたテキストに含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する程度まで除外される。
【０１６３】
【表１０−１】
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【０１６４】
【表１０−２】
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【０１６５】
【表１０−３】
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【０１６６】
【表１０−４】
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【０１６７】
【表１０−５】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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