(57)【要約】  本開示は、対象における高アンモニア血症又は筋肉消耗を伴う肝疾患及び障害を治療又は予防するのに使用するための、分枝鎖アミノ酸、尿素サイクルアミノ酸及び必須アミノ酸を含む組成物が開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体から選択される分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ、
ｂ）Ｌ−オルニチン、オルニチンα−ケトグルタル酸、オルニチンＨＣｌ、シトルリン若しくはそれらの組み合わせから選択されるオルニチンアミノ酸実体、アスパラギン酸アミノ酸実体から選択される尿素サイクルアミノ酸（ＵＣＡＡ）実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせ、及び
ｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体若しくはスレオニンアミノ酸実体から選択される必須アミノ酸（ＥＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせ
を含む組成物であって、
ｉ）（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つのアミノ酸実体は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されず、
ｉｉ）（ａ）〜（ｃ）の総重量（ｗｔ．）％は、乾燥重量基準で前記組成物中の非タンパク質成分又は他のタンパク質成分の総重量％を超え、及び
ｉｉｉ）フェニルアラニン、チロシン又はグルタミンの２つ以上（例えば、全て）は、前記組成物中に存在しないか、又は存在する場合、乾燥重量基準で前記組成物の総重量の１重量％未満で存在する、組成物。
【請求項２】
（ａ）〜（ｃ）の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドを含まないか、又は２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドが存在する場合、前記ペプチドは、前記組成物（乾燥形態における）中にアミノ酸実体の総重量の１０重量％未満で存在する、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体は、前記組成物（乾燥形態における）中で遊離アミノ酸形態又は塩アミノ酸形態の一方又は両方である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物（乾燥形態における）の総重量の少なくとも３５重量％は、遊離アミノ酸形態又は塩アミノ酸形態の一方又は両方における、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ｉ）前記ＢＣＡＡ実体の重量％は、前記組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体の総重量の少なくとも３７重量％であるか、
ｉｉ）前記ＵＣＡＡ実体の重量％は、前記組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体の総重量の少なくとも２５重量％であるか、又は
ｉｉｉ）前記ＥＡＡ実体の重量％は、前記組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体の総重量の少なくとも１６重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：前記１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：前記１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、２０＋／−１５％：１５＋／−１５％：９＋／−１５％であり、前記比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ又は７つのアミノ酸実体は、表１から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
ａ）ｉ）Ｌ−ロイシン又はその塩、
ｉｉ）Ｌ−ロイシンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩、又は
ｉｉｉ）β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル（ＨＭＢ）又はその塩
から選択される、前記ロイシンアミノ酸実体、
ｂ）ｉ）Ｌ−オルニチン又はその塩或いはＬ−オルニチンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である、前記オルニチンアミノ酸実体、又は
ｉｉ）Ｌ−アスパラギン酸又はその塩或いはＬ−アスパラギン酸を含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である、前記アスパラギン酸アミノ酸実体
の一方又は両方、及び
ｃ）ｉ）Ｌ−ヒスチジン又はその塩、
ｉｉ）Ｌ−ヒスチジンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩、
ｉｉｉ）Ｌ−リジン又はその塩、
ｉｖ）Ｌ−リジンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩、
ｖ）Ｌ−スレオニン又はその塩、又は
ｖｉ）Ｌ−スレオニンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩
から選択される、前記ＥＡＡ実体
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方をさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記イソロイシンアミノ酸実体は、Ｌ−イソロイシン又はその塩或いはＬ−イソロイシンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記バリンアミノ酸実体は、Ｌ−バリン又はその塩或いはＬ−バリンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ロイシンアミノ酸実体：前記イソロイシンアミノ酸実体：前記バリンアミノ酸実体：前記オルニチンアミノ酸実体：前記アスパラギン酸アミノ酸実体：前記ヒスチジンアミノ酸実体：前記スレオニンアミノ酸実体：前記リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−２０％：４＋／−２０％：８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：：７．５＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％であり、前記比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される、請求項１１又は１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｌ−ロイシン又はその塩、Ｌ−イソロイシン又はその塩、Ｌ−バリン又はその塩、Ｌ−オルニチン又はその塩、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、Ｌ−ヒスチジン又はその塩、Ｌ−スレオニン又はその塩及びＬ−リジン又はその塩を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容可能な担体と共に調合される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
食餌組成物として調合される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能を改善する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、肝硬変を有する対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
高アンモニア血症、腹水又は腹水関連合併症、静脈瘤出血、感染症、肝性脳症、アンモニア毒性、肝機能不全、減少した尿素合成、肝組織の炎症、線維症、肝硬変、筋肉消耗、筋肉異化、筋肉萎縮、低アルブミン血症、栄養失調、虚弱及び凝固障害からなる群から選択される症状を改善又は治療する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによって前記対象における前記症状を改善又は治療するステップを含む方法。
【請求項１９】
高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２０】
前記対象は、肝硬変を有する、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象は、肝硬変性サルコペニア、肝機能不全、末期肝疾患、肝性脳症又はそれらの組み合わせを有する、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物の投与は、ａ）ＢＣＡＡの増加したレベル、ｂ）芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の低下したレベル、ｃ）アンモニアの低下したレベル、ｄ）タンパク質の増加したレベル、例えば増加したタンパク質合成、ｅ）ｍＴＯＲＣ１の増加した活性化、ｆ）ミオスタチンの低下したレベル、ｇ）クレアチニンの低下したレベル、ｈ）アルブミンの増加したレベル、ｉ）ビリルビンの低下したレベル、ｊ）増加したフィッシャー比（例えば、ＡＡＡのレベルに対するＢＣＡＡの増加したレベル）、又はｋ）フェニルアラニンのレベルに対するバリンの増加したレベルの少なくとも１つをもたらす、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、それらの全体が参照により本明細書に援用される、２０１７年８月１４日に出願された米国特許出願第６２／５４５，３６２号明細書、２０１８年１月５日に出願された米国特許出願第６２／６１４，２１４号明細書及び２０１８年７月１３日に出願された米国特許出願第６２／６９７，７７２号明細書に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
米国では、推定万６０万人が肝硬変に罹患しており、これらの患者の１万４千人が末期疾患であり、肝臓移植を待っている。研究によると、肝硬変患者の最大４０〜６０％は、随伴性筋肉消耗を有することが示唆された。結果として生じる虚弱は、末期肝疾患（ＥＳＬＤ）患者の機能低下、肝硬変関連合併症、入院及び死亡の重大な原因である。肝移植は、ＥＳＬＤの絶対的治療法であるが、肝疾患の重症度とは無関係に、体力低下は、移植の待機リストからの削除のリスク増加に関連する。
【０００３】
肝硬変患者の推定４０〜５０％が肝硬変性サルコペニアを示す。肝硬変性サルコペニアは、肝硬変の頻繁な合併症であり、患者の生存及び生活の質に悪影響を及ぼす。肝硬変性サルコペニアは、肝硬変における尿素サイクルの機能不全による高アンモニア血症に起因する全身性疾患であり、筋肉は、アンモニアを解毒するが、筋肉量が犠牲になる。サルコペニアは、生存率を低下させ、移植を受ける機会を減少させ、肝硬変患者の肝硬変関連合併症のリスクを高める。
【０００４】
ＥＳＬＤ又は肝硬変性サルコペニアを有する患者などの肝硬変患者の現在の標準的治療としては、運動量の増加及び食餌介入などの生活習慣の変更が挙げられる。現在、承認された薬理学的介入はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
肝硬変、肝硬変性サルコペニア、ＥＳＬＤ、肝機能不全又は肝性脳症などの高アンモニア血症又は筋肉消耗を伴う肝疾患及び障害を治療するための、例えば食餌組成物及び治療薬などの薬剤に対する必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有する対象などの対象における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するのに有用なアミノ酸実体を含む組成物（例えば、活性部分）が提供される。組成物は、それを必要とする対象（例えば、ヒト）における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害（例えば、肝硬変、例えば肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患（ＥＳＬＤ）、肝機能不全又は肝性脳症）を治療する（例えば、逆転、低減、改善又は予防する）方法で使用され得る。
【０００７】
一態様では、本発明は、
ａ）ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体から選択される分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ、
ｂ）オルニチンアミノ酸実体、アスパラギン酸アミノ酸実体から選択される尿素サイクルアミノ酸（ＵＣＡＡ）実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせ、及び
ｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体若しくはスレオニンアミノ酸実体から選択される必須アミノ酸（ＥＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせ
を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる組成物であって、
（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つのアミノ酸実体（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体）は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない、組成物を特徴とする。
【０００８】
いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体は、Ｌ−オルニチン、オルニチンα−ケトグルタル酸、オルニチンＨＣｌ、シトルリン又はそれらの組み合わせから選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態では、フェニルアラニン、チロシン及びグルタミンの１つ、２つ又は全ては、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【００１０】
いくつかの実施形態では、（ａ）〜（ｃ）（例えば、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体）の総重量％は、乾燥重量基準で組成物中の他のタンパク質成分（例えば、ホエータンパク質）又は非タンパク質成分（又は両方）の総重量％を超え、例えば、（ａ）〜（ｃ）の総重量％は、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の少なくとも５０重量％、７５重量％又は９０重量％である。
【００１１】
いくつかの実施形態では、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体は、組成物中で遊離アミノ酸形態又は塩アミノ酸形態の一方又は両方であり、例えば、組成物（乾燥形態における）の総重量の少なくとも３５重量％、４０重量％、４２重量％、４５重量％、５０重量％、７５重量％、８０重量％、９０重量％又はそれを超えるものは、組成物中の遊離アミノ酸形態又は塩アミノ酸形態の一方又は両方における、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、組成物は、１９以下、１８以下、１５以下、１２以下又は１０以下のアミノ酸実体の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の少なくとも４２重量％、７５重量％又は９０重量％を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、フェニルアラニン、チロシン及びグルタミンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、フェニルアラニン、チロシン又はグルタミンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）は、存在する場合、遊離アミノ酸形態又は塩アミノ酸の一方又は両方で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、ＢＣＡＡ実体の重量％は、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の少なくとも３７重量％、３８重量％、３９重量％、４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％又はそれを超えるものである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、ＵＣＡＡ実体の重量％は、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の少なくとも２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％、３５重量％又はそれを超えるものである。
【００１６】
いくつかの実施形態では、ＥＡＡ実体の重量％は、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の少なくとも１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％又はそれを超えるものである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、組成物は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチド（例えば、ホエータンパク質）を含まないか、又は２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドが存在する場合、ペプチドは、１０重量（ｗｔ．）％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在するか、若しくは組成物（乾燥形態における）のアミノ酸実体若しくは全成分の総重量より少ない。
【００１８】
いくつかの実施形態では、組成物は、以下の特徴：
ｄ）ＢＣＡＡ実体の３つの組み合わせの重量％がＵＣＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％がＵＣＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも５％超え、例えば３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％がＵＣＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも１０％、１５％、２０％又はそれを上回って超えること、
ｅ）ＢＣＡＡ実体の３つの組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えばＢＣＡＡ実体の３つの組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも３０％超え、例えばＢＣＡＡ実体の３つの組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも４０％、５０％若しくは５５％又はそれを上回って超えること、
ｆ）ＵＣＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えばＵＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせ重量％を少なくとも２５％超え、例えばＵＣＡＡ実体又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％が（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせ重量％を少なくとも３０％、３５％、４０％又はそれを上回って超えること
の１つ、２つ又は３つ、又は
ｇ）（ｄ）〜（ｆ）の２つ又は３つの組み合わせ
を有する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：（ｃ）の１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、２０＋／−１５％：１５＋／−１５％：９＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体は、表１から選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、ａ）ロイシンアミノ酸実体であって、ｉ）Ｌ−ロイシン又はその塩、ｉｉ）Ｌ−ロイシンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩、又はｉｉｉ）β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル（ＨＭＢ）又はその塩から選択されるロイシンアミノ酸実体、ｂ）ｉ）オルニチンアミノ酸実体であって、Ｌ−オルニチン又はその塩或いはＬ−オルニチンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩から選択されるオルニチンアミノ酸実体、又はｉｉ）アスパラギン酸アミノ酸実体であって、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩或いはＬ−アスパラギン酸を含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩から選択されるアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方、及びｃ）ＥＡＡ実体であって、ｉ）Ｌ−ヒスチジン又はその塩、ｉｉ）Ｌ−ヒスチジンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩、ｉｉｉ）Ｌ−リジン又はその塩、ｉｖ）Ｌ−リジンを含むジペプチド又はその塩又はトリペプチド又はその塩、ｖ）Ｌ−スレオニン又はその塩、又はｖｉ）Ｌ−スレオニンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩から選択されるＥＡＡ実体を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。いくつかの実施形態では、組成物は、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方をさらに含み、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない。
【００２２】
いくつかの実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体は、Ｌ−イソロイシン又はその塩或いはＬ−イソロイシンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である。いくつかの実施形態では、バリンアミノ酸実体は、Ｌ−バリン又はその塩或いはＬ−バリンを含むジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩である。
【００２３】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：イソロイシンアミノ酸実体：バリンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：ヒスチジンアミノ酸実体：スレオニンアミノ酸実体：リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−２０％：４＋／−２０％：８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：７．５＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、組成物は、Ｌ−ロイシン又はその塩、Ｌ−イソロイシン又はその塩、Ｌ−バリン又はその塩、Ｌ−オルニチン又はその塩、Ｌ−アスパラギン酸又はその塩、Ｌ−ヒスチジン又はその塩、Ｌ−スレオニン又はその塩及びＬ−リジン又はその塩（例えば、Ｌ−リジンアセテート）を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
【００２５】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、薬学的に許容可能な担体と共に調合される。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、食餌組成物として調合される。いくつかの実施形態では、食餌組成物は、医療食品、機能性食品又は補給剤から選択される。
【００２６】
別の態様では、本発明は、肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善する方法であって、本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかの組成物（例えば、活性部分）の有効量を、肝硬変を有する対象に投与し、それによって肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するステップを含む方法を特徴とする。
【００２７】
本発明の別の態様は、高アンモニア血症、腹水又は腹水関連合併症、静脈瘤出血、感染症、肝性脳症、アンモニア毒性、肝機能不全、減少した尿素合成、肝組織の炎症、線維症、肝硬変、筋肉消耗、筋肉異化、筋萎縮、低アルブミン血症、栄養失調、虚弱又は凝固障害の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又はそれを超えるもの（例えば、全て）から選択される症状を改善又は治療する方法であって、本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかの組成物（例えば、活性部分）の有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによって対象における症状を改善又は治療するステップを含む方法を特徴とする。
【００２８】
別の態様では、本発明は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方によって特徴付けられる肝疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかの組成物（例えば、活性部分）の有効量を、それを必要とする対象に投与し、それによって対象における肝疾患又は障害又は筋肉消耗を治療するステップを含む方法を特徴とする。
【００２９】
いくつかの実施形態では、対象は、肝硬変を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝硬変性サルコペニアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝機能不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は、末期肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝性脳症を有する。
【００３０】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、ａ）ＢＣＡＡの増加したレベル、ｂ）芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）の低下したレベル、ｃ）アンモニアの低下したレベル、ｄ）タンパク質の増加したレベル、例えば増加したタンパク質合成、ｅ）ｍＴＯＲＣ１の増加した活性化、ｆ）ミオスタチンの低下したレベル、ｇ）クレアチニンの低下したレベル、ｈ）アルブミンの増加したレベル、ｉ）ビリルビンの低下したレベル、ｊ）増加したフィッシャー比（例えば、ＡＡＡのレベルに対するＢＣＡＡの増加したレベル）、又はｋ）フェニルアラニンのレベルに対するバリンの増加したレベルの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０又はそれを超えるもの（例えば、全て）をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の組成物が、欠陥のある尿素サイクル、筋肉消耗、血漿アミノ酸不均衡又は腸内アンモニア産生の１つ、２つ、３つ又は４つを改善することにより、肝硬変などの肝疾患及び障害におけるアンモニア誘発性筋肉消耗の無秩序な多因子カスケードをどのように再プログラムし得るかを示す概略図である。
【図２】肝機能不全を有する対象へのアミノ酸組成物の投与を特徴とする、臨床試験の設計を示す概略図である。矢印は、対照群を備えた、２つの異なる用量（１４．７ｇのＴＩＤ及び４．９ｇのＴＩＤ）のアミノ酸組成物（１期間当たり１５日間の投与）のクロスオーバー設計を示す。各期間の１日目、８日目及び１５日目に、構造（体重及び身体組成）及び機能（握力、椅子立ち上がり及びバランス評価）のＰＫ及び生理学的評価が判定された。
【図３Ａ】図３：３Ａ〜３Ｂは、臨床試験の期間１及び期間２の１日目、８日目及び１５日目における対象のフィッシャー比（ＦＲ）及びバリン：フェニルアラニン比（ＶＰＲ）を示す一連のグラフである。測定値は、平均値＋／−平均値の標準誤差（ＳＥＭ）である。対照群に対する１４．７ｇのＴＩＤアミノ酸組成物の対象数は、９人であった。４．９ｇのＴＩＤアミノ酸組成物群に対する対照の対象数は、７人であった。
【図３Ｂ】（上記の通り。）
【図４Ａ】図４：４Ａ〜４Ｂは、臨床試験の期間１の１５日目にアミノ酸組成物の１４．７ｇのＴＩＤを投与された対象におけるアンモニアのレベルとＦＲ及びＶＰＲとの間の負相関を示す一連のグラフである。
【図４Ｂ】（上記の通り。）
【図５Ａ】図５：５Ａ〜５Ｂは、臨床試験の期間１（Ｐ１）及び期間２（２）の１５日目対１日目における対象の乾燥除脂肪体重及び肝虚弱指数（ＬＦＩ）の％変化を示す一連のグラフである。Ａは、アミノ酸組成物群を表し、Ｃは、対照群を表す。測定値は、平均値＋／−ＳＥＭである。対照群に対する１４．７ｇのＴＩＤアミノ酸組成物の対象数は、９人であった。４．９ｇのＴＩＤアミノ酸組成物群に対する対照の対象数は、７人であった。§は、アミノ酸組成物を中止すると、除脂肪体重又は肝虚弱指数の改善が失われるように見えることを示す。＋は、対照群と比較して８０％のＬＦＩの相対的改善を示す。
【図５Ｂ】（上記の通り。）
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書では、部分的には、アミノ酸実体を含む組成物（例えば、活性部分）と、組成物の有効量を投与することにより、肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又は４つを改善する方法とが記載される。組成物は、それを必要とする対象における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療又は予防するために投与され得る。
【００３３】
サルコペニアは、肝硬変の重大な合併症であり、末期肝疾患患者の全体的な死亡率に関連する。筋肉量の減少は、腹水、感染症、肝性脳症などの肝硬変の他の合併症の重大なリスク因子であるという事実にもかかわらず、肝硬変におけるサルコペニアの改善を目的とした利用できる治療法は、限定的である。肝臓は、アミノ酸恒常性にとって重要な組織であることから、肝硬変を有する患者ではアミノ酸プロファイルが撹乱され、筋肉消耗及び肝硬変関連合併症がさらに悪化する。本明細書で開示される組成物中のアミノ酸実体及びアミノ酸実体相対量は、例えば、多くの生物学的、細胞的及び分子的プロセスの調整を必要とする対象における肝機能、高アンモニア血症、筋肉機能、筋肉量を改善し、肝機能不全に関連する合併症（例えば、腹水、感染症又は肝性脳症）を緩和するために最適化されている。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される組成物は、例えば、肝硬変などの肝疾患又は障害を有する対象のアミノ酸プロファイルを改善することにより、筋肉同化作用を刺激する一方、筋肉又は血液の一方又は両方のアンモニア解毒を改善する。
【００３４】
いかなる理論によって制限されることもなく、本発明の組成物は、肝硬変などの肝疾患及び障害におけるアンモニア誘発性筋肉消耗の無秩序な多因子カスケードを再プログラムして、１）欠陥のある尿素サイクル（例えば、肝不全をもたらす）、２）ＢＣＡＡ異化作用の増加又はｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の調節不全の一方又は両方の結果としての筋肉消耗、３）アミノ酸不均衡（例えば、血漿中のフェニルアラニン及びチロシンの濃縮を伴うバリン、イソロイシン及びイソロイシンの枯渇）、及び４）腸内アンモニア産生（例えば、グルタミンのアミノ基転移の増加の結果として）（図１を参照されたい）の１つ又は複数を改善し得ることが理解される。同様に、本発明の組成物の投与は、対象におけるフィッシャー比（例えば、ＢＣＡＡのレベルとＡＡＡのレベルとの比）の増加の１つ、２つ、３つ又は全てをもたらし得、バリン対フェニルアラニン比を増加させ、より低脂肪の表現型に向けて身体組成を改善し、筋肉タンパク質合成に向けたアミノ酸の利用を改善する。
【００３５】
いくつかの実施形態では、フィッシャー比（例えば、ＢＣＡＡのレベルとＡＡＡのレベルとの比）を用いて対象における血漿アミノ酸不均衡を判定し、例えば対象における肝臓代謝又は肝機能不全重症度の一方又は両方が評価される。以下に詳細に記載される実施例１において、本発明の組成物は、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象のフィッシャー比を改善した。
【００３６】
バリンのレベルのフェニルアラニンのレベルに対する増加（例えば、バリンとフェニルアラニンとの比）は、対象におけるタンパク質合成の増加又はアンモニアのレベルの低下の一方又は両方の指標となり得る。以下に詳細に記載される実施例１において、本発明の組成物は、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象のバリンとフェニルアラニンとの比を改善した。
【００３７】
特定の実施形態では、対象のアンモニアのレベルは、対象のフィッシャー比又はバリンとフェニルアラニンとの比の一方又は両方に負の相関がある。対象のアンモニアのレベルと、フィッシャー比又はバリンとフェニルアラニンとの比の間の負の相関は、筋肉タンパク質合成中のアンモニア消費の指標となり得る。
【００３８】
定義
特許請求の範囲及び本明細書で使用される用語は、特に明記しない限り、以下に示すように定義される。
【００３９】
本明細書及び添付の特許請求範囲の用法では、文脈上例外が明記されていない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
【００４０】
本明細書の用法では、「アミノ酸実体」という用語は、遊離形態又は塩形態の一方又は両方であるアミノ酸、ペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド又はポリペプチド）のアミノ酸残基、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体又はアミノ酸の代謝産物を指す。
【００４１】
本明細書の用法では、「ＸＸＸアミノ酸実体」という用語は、遊離ＸＸＸ又は塩形態のＸＸＸを含む遊離アミノ酸の場合、アミノ酸実体を指し、ペプチドの場合、ＸＸＸ残基を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、誘導体の場合、ＸＸＸの誘導体を指し、前駆体の場合、ＸＸＸの前駆体を指し、代謝産物の場合、ＸＸＸ代謝産物（表１）を指す。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
例えば、ＸＸＸがロイシン（Ｌ）である場合、ロイシンアミノ酸実体は、遊離Ｌ又は塩形態のＬ、Ｌ残基、Ｌ誘導体、Ｌ前駆体又はＬの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがイソロイシン（Ｉ）である場合、イソロイシンアミノ酸実体は、遊離Ｉ又は塩形態のＩ、Ｉ残基、Ｉ誘導体、Ｉ前駆体又はＩの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがバリン（Ｖ）である場合、バリンアミノ酸実体は、遊離Ｖ又は塩形態のＶ、Ｖ残基、Ｖ誘導体、Ｖ前駆体又はＶの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがオルニチン（Ｏｒｎ）である場合、オルニチンアミノ酸実体は、遊離Ｏｒｎ又は塩形態のＯｒｎ、Ｏｒｎ残基、Ｏｒｎ誘導体、Ｏｒｎ前駆体又はＯｒｎの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがアスパラギン酸（Ｄ）である場合、アスパラギン酸アミノ酸実体は、遊離Ｄ又は塩形態のＤ、Ｄ残基、Ｄ誘導体、Ｄ前駆体又はＤの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがヒスチジン（Ｈ）である場合、ヒスチジンアミノ酸実体は、遊離Ｈ又は塩形態のＨ、Ｈ残基、Ｈ誘導体、Ｈ前駆体又はＨの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがリジン（Ｋ）である場合、リジンアミノ酸実体は、遊離Ｋ又は塩形態のＫ、Ｋ残基、Ｋ誘導体、Ｋ前駆体又はＫの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指し、ＸＸＸがレオニン（Ｔ）である場合、スレオニンアミノ酸実体は、遊離Ｔ又は塩形態のＴ、Ｔ残基、Ｔ誘導体、Ｔ前駆体又はＴの代謝産物を含むペプチド（例えば、ジペプチド又はトリペプチド）を指す。
【００４４】
「約」及び「およそ」は、一般に、測定の性質又は精度を考慮して、測定された量の許容可能な誤差の程度を意味するものする。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の１５パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【００４５】
「アミノ酸」は、アミノ基（−ＮＨ２）、カルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）及び中心炭素原子を介して結合した側鎖を有する有機化合物を指し、必須及び非必須アミノ酸並びに天然及び非天然アミノ酸を含む。別段の指示がない限り、本明細書で言及されるアミノ酸は、アミノ酸のＬ異性体である。
【００４６】
本明細書の用法では、「活性部分」という用語は、集合的に、例えば肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するなど、本明細書に記載の生理学的効果を有する能力を有する、４つ以上のアミノ酸実体の組み合わせを意味する。例えば、活性部分は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療し得る。本発明の活性部分は、他の生物学的に活性な成分を含有し得る。いくつかの例では、活性部分は、以下に詳細に記載されるように、３つ以上のアミノ酸実体の定義された組み合わせを含む。他の実施形態では、活性部分は、以下に詳細に記載されるように、３つ以上のアミノ酸実体の定義された組み合わせからなる。
【００４７】
例えば、活性部分などの個々のアミノ酸実体は、重量（例えば、グラム単位）、アミノ酸実体相互の重量比、モル量、組成物の重量パーセント、組成物のモルパーセント量、カロリー含有量、組成物へのカロリー寄与率などとして提示され得る様々な量又は比率で組成物中に存在する。一般に、本開示は、剤形中のアミノ酸実体のグラム数、組成物の重量と比較したアミノ酸実体の重量％、すなわち組成物中に存在する全てのアミノ酸実体及びあらゆる他の生物学的活性成分の重量又は比率を提供する。いくつかの実施形態では、例えば、活性部分などの組成物は、薬学的に許容可能な調製物（例えば、医薬品）として提供される。
【００４８】
「有効量」という用語は、本明細書の用法では、治療される症状を軽減し、且つ／又は病状を改善する（例えば、望ましい臨床的奏効を提供する）のに十分である、本発明の組成物、特に本発明の薬剤組成物中の本発明の活性物質の量を意味する。組成物で使用する活性成分の有効量は、治療される特定の病状、病状の重症度、治療持続期間、併用療法の性質、用いられる特定の活性成分、利用される特定の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体並びに同様の因子により、主治医の知識と専門知識によって変動する。
【００４９】
アミノ酸実体の「均等量」は、生理学的に、アミノ酸実体の対応する遊離アミノ酸の量と同一の活性をもたらす量である。
【００５０】
本明細書に記載の「医薬組成物」は、少なくとも１つの「活性部分」及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療薬として使用される。医薬品規格（ＧＭＰ；医薬品等級成分）を満たす必要のない他の組成物は、栄養補給食品、医療食品又は補給剤として使用され得、これらは、「消費者健康組成物」と称される。
【００５１】
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書の用法では、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利点／リスク比に見合ったアミノ酸、材料、賦形剤、組成物及び／又は剤形を指す。特定の実施形態では、「薬学的に許容可能な」とは、検出可能な内毒素がないか、又は内毒素のレベルが医薬品で許容可能なレベル未満であることを意味する。
【００５２】
特定の実施形態では、「薬学的に許容可能な」とは、１つ又は複数の製品品質パラメータが医学、医薬組成物、治療又は他の治療薬に関する許容可能な範囲内であることを確実にするために、製薬産業又は製薬産業を規制する関係機関又は事業体（例えば、政府、又は貿易関係機関、又は事業体）によって使用される基準を意味する。製品品質パラメータは、組成、組成均一性、用量、用量均一性、混入物又は不純物の存在、不在及び／又はレベル並びに無菌性のレベル（例えば、微生物の存在、不在及び／又はレベル）をはじめとするが、これに限定されるものではない、製薬産業又は例えば政府機関、貿易機関若しくは組織などの関係機関若しくは事業体によって規制される任意のパラメータであり得る。例示的な政府規制機関としては、連邦医薬品局（ＦＤＡ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）、スイスメディック、中国食品医薬品局（ＣＦＤＡ）又は日本の医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）が挙げられる。
【００５３】
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、医薬製剤中の活性成分以外の生理学的適合性成分を指す。薬学的に許容可能な賦形剤は、緩衝液、甘味料、分散促進剤、香味剤、苦味マスキング剤、天然着色料、人工的着色料、安定薬、溶媒又は保存料を含み得るが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、クエン酸又はレシチンの一方又は両方を含む。
【００５４】
「タンパク質成分」という用語は、本明細書の用法では、ペプチド（例えば、ポリペプチド又はオリゴペプチド）、その断片、分解ペプチド、アミノ酸実体又は遊離アミノ酸を指す。タンパク質成分としては、遊離形態又は塩形態のアミノ酸、アミノ酸のジペプチド、アミノ酸のトリペプチド、アミノ酸の誘導体、アミノ酸の前駆体又はアミノ酸の代謝物が挙げられる。例示的なタンパク質成分としては、ホエータンパク質、卵白タンパク質、大豆タンパク質、カゼイン、麻タンパク質、エンドウ豆タンパク質、玄米タンパク質若しくはその断片又は分解ペプチドの１つ又は複数が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５５】
「非タンパク質成分」という用語は、本明細書の用法では、組成物のタンパク質成分以外のあらゆる成分を指す。例示的な非タンパク質成分は、糖類（例えば、単糖（例えば、デキストロース、グルコース又はフルクトース）、二糖、オリゴ糖又は多糖）、脂質（例えば、硫黄含有脂質（例えば、α−リポ酸）、長鎖トリグリセリド、オメガ３脂肪酸（例えば、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＳＴＡ、ＤＰＡ又はＡＬＡ）、オメガ６脂肪酸（ＧＬＡ、ＤＧＬＡ又はＬＡ）、中鎖トリグリセリド又は中鎖脂肪酸）、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン又はパントテン酸）、ミネラル（亜鉛、セレン、鉄、銅、葉酸、亜リン酸、カリウム、マンガン、クロム、カルシウム又はマグネシウム）又はステロール（例えば、コレステロール）を含み得るが、これに限定されるものではない。
【００５６】
組成物、調合物又は製品は、所望の臨床効果を提供する場合、「治療的」である。疾患の進行を緩和すること及び／又は疾患の１つ若しくは複数の症状を緩和することによって所望の臨床効果が示され得る。
【００５７】
「単位用量」又は「単位投与量」は、使用目的で販売される形態の医薬品又は医薬品群を構成し、特定の形状（例えば、カプセルシェル）で特定の用量に配分された（例えば、複数のスティックパックにおいて）活性及び不活性成分（賦形剤）の特定の混合物を含む。
【００５８】
本明細書の用法では、肝疾患又は障害又は筋肉消耗を「治療する」、「治療すること」又はその「治療」という用語は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を改善する（例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方若しくは両方又はその臨床症状の少なくとも１つを伴う肝疾患又は障害の発症を遅延、阻止又は減少させる）こと、患者が認識できなくてもよいものを含めた少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善すること、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害の発症、又は発達、又は進行を予防するか又は遅延させることを指す。
【００５９】
アミノ酸実体を含む組成物
本明細書に記載の本発明の組成物（例えば、活性部分）は、例えば、表１に示されるアミノ酸実体などのアミノ酸実体を含む。
【００６０】
特定の実施形態では、ロイシンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、ロイシンアミノ酸実体は、Ｌ−ロイシン、β−ヒドロキシ−β−酪酸メチル（ＨＭＢ）、オキソロイシン（α−ケトイソカプロン酸（ＫＩＣ））、イソバレリル−ＣｏＡ、ｎ−アセチルロイシン又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、ロイシンアミノ酸実体は、Ｌ−ロイシン、オキソ−ロイシン（ＫＩＣ）、イソバレリル−ＣｏＡ、ｎ−アセチルロイシン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、イソロイシンアミノ酸実体は、Ｌ−イソロイシン、２−オキソ−３−メチル−吉草酸（α−ケト−β−メチル吉草酸（ＫＭＶ））、スレオニン、メチルブチリル−ＣｏＡ、Ｄ−イソロイシン、Ｎ−アセチル−イソロイシン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６２】
特定の実施形態では、バリンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、バリンアミノ酸実体は、Ｌ−バリン、２−オキソ−吉草酸（α−ケトイソ吉草酸（ＫＩＶ）、イソブチリル−ＣｏＡ、Ｎ−アセチル−バリン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６３】
特定の実施形態では、オルニチンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、オルニチンアミノ酸実体は、Ｌ−オルニチン、オルニチンα−ケトグルタル酸、オルニチンＨＣｌ、Ｌ−アルギニン、グリシン、シトルリン又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、オルニチンアミノ酸実体は、Ｌ−オルニチン、オルニチンα−ケトグルタル酸、オルニチンＨＣｌ、シトルリン又はそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、オルニチンアミノ酸実体は、Ｌ−オルニチン、オルニチンＨＣｌ、シトルリン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、アスパラギン酸アミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体は、Ｌ−アスパラギン酸、フマル酸、アデニロコハク酸又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、ヒスチジンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、ヒスチジンアミノ酸実体は、Ｌ−ヒスチジン、ヒスチジノール、ヒスチジナール、リボース−５−リン酸、カルノシン、ヒスタミン、ウロカニン酸及びＮ−アセチル−ヒスチジン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６６】
特定の実施形態では、リジンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、リジンアミノ酸実体は、Ｌ−リジン、ジアミノピメリン酸、アスパラギン酸、トリメチルヒスチジンアミノ酸実体、カルニチン、サッカロピン、Ｎ−アセチルリジン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６７】
特定の実施形態では、スレオニンアミノ酸実体は、表１から選択され、例えば、スレオニンアミノ酸実体は、Ｌ−スレオニン、ホモセリン、Ｏ−ホスフォホモセリン、オキソ酪酸、Ｎ−アセチル−スレオニン又はそれらの組み合わせから選択される。
【００６８】
いくつかの実施形態では、（ａ）ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つは、遊離アミノ酸形態である。いくつかの実施形態では、（ａ）ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つは、塩アミノ酸形態である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、（ｂ）オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方は、遊離アミノ酸形態である。いくつかの実施形態では、（ｂ）オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方は、塩アミノ酸形態である（例えば、Ｌ−オルニチン又はその塩及びＬ−アスパラギン酸又はその塩は、塩（ＬＯＬＡ）として組み合わされて存在する）。
【００７０】
いくつかの実施形態では、（ｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つは、遊離アミノ酸形態である。いくつかの実施形態では、（ｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つは、塩アミノ酸形態である（例えば、Ｌ−リジン又はその塩は、Ｌ−リジンアセテートとして存在する）。
【００７１】
いくつかの実施形態では、組成物（乾燥形態における）の総重量の少なくとも３５重量％、４０重量％、４２重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％又はそれを超えるものは、遊離アミノ酸形態の（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体である。いくつかの実施形態では、組成物（乾燥形態における）の総重量の少なくとも１５重量％、２０重量％、２５重量％、３５重量％、４０重量％又はそれを超えるものは、塩形態の（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、（ａ）〜（ｃ）の３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つのアミノ酸実体は、例えば、組成物のアミノ酸実体又は全成分の少なくとも０．０１重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、５重量％若しくは１０重量％又はそれを超える量でジペプチド又はトリペプチドの一部として提供される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、組成物は、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−トリプトファン、カルニチン、酢酸ナトリウム又はそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、亜鉛などのミネラルをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ又はそれらの組み合わせの１つ、２つ又は３つなどのビタミンをさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、フェニル酢酸塩、アセチル−Ｌ−カルニチン、シトルリン、安息香酸ナトリウム、ナトリウムフェニル酪酸又はそれらの組み合わせなどのアンモニアスカベンジャーをさらに含む。
【００７４】
いくつかの実施形態では、組成物は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）などの硫黄ＡＡ（ＳＡＡ）を含み得る。一実施形態では、ＳＡＡ（例えば、ＮＡＣ）は、抗酸化活性を有する。一実施形態では、ＳＡＡ（例えば、ＮＡＣ）は、本明細書に記載の組成物を投与された対象における活性酸素種（ＲＯＳ）の減少又はグルタチオン（ＧＳＨ）の増加をもたらす。
【００７５】
いくつかの実施形態では、組成物は、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体、オルニチンアミノ酸実体、アスパラギン酸アミノ酸実体、ヒスチジンアミノ酸実体、スレオニンアミノ酸実体及びリジンアミノ酸実体を含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、ａ）ロイシンアミノ酸実体、ｂ）オルニチンアミノ酸実体、及びｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体から選択される必須アミノ酸（ＥＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になり、（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つのアミノ酸実体（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つのアミノ酸実体）は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない。
【００７７】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、ａ）ロイシンアミノ酸実体及びバリンアミノ酸実体、ｂ）オルニチンアミノ酸実体、並びにｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体から選択される必須アミノ酸（ＥＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になり、（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つのアミノ酸実体（例えば、２つ、３つ、４つ又は５つのアミノ酸実体）は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない。いくつかの実施形態では、組成物は、イソロイシンアミノ酸実体をさらに含む。いくつかの実施形態では、組成物は、アスパラギン酸アミノ酸実体をさらに含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、ａ）ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体及びバリンアミノ酸実体、ｂ）オルニチンアミノ酸実体、並びにｃ）ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体から選択される必須アミノ酸（ＥＡＡ）実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になり、（ａ）〜（ｃ）の少なくとも１つのアミノ酸実体（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つのアミノ酸実体）は、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチドとして提供されない。いくつかの実施形態では、組成物は、アスパラギン酸アミノ酸実体をさらに含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体、オルニチンアミノ酸実体、アスパラギン酸アミノ酸実体、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つは、ジペプチド（例えば、ホモジペプチド又はヘテロジペプチド）又はその塩の一部として提供される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体は、Ａｌａ−Ｌｅｕである。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体、バリンアミノ酸実体、オルニチンアミノ酸実体、アスパラギン酸アミノ酸実体、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つは、トリペプチド（例えば、ホモトリペプチド又はヘテロトリペプチド）又はその塩の一部として提供される。
【００８０】
いくつかの実施形態では、組成物は、ａ）分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）のレベルを上げること、ｂ）芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）のレベルを下げること、ｃ）アンモニアのレベルを下げること、ｄ）タンパク質のレベルを上げること、例えばタンパク質合成を増加させること、ｅ）ｍＴＯＲＣ１の活性化を増加させること、ｆ）ミオスタチンのレベルを下げること、ｇ）クレアチニンのレベルを下げること、ｈ）アルブミンのレベルを上げること、ｉ）ビリルビンのレベルを下げること、ｊ）フィッシャー比を復元する（例えば、ＡＡＡのレベルに対するＢＣＡＡのレベルを上げる）こと、又はｋ）フェニルアラニンのレベルに対するバリンのレベルを上げることの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は全て（例えば、より多く）が可能である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、実施例９に記載されるようなＥＬＩＳＡなどの例えば抗体ベースの検出アッセイを使用して、例えばＨｅｐＧ２肝細胞がん細胞において、例えばアルブミンのアッセイを使用して検出されるように、例えば参照組成物（例えば、Ｌ−ロイシン単独、Ｌ−オルニチンとＬ−アスパラギン酸との組み合わせ、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌスレオニンとの組み合わせ、Ｌ−オルニチンと、Ｌ−アスパラギン酸と、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンとの組み合わせ又はＬ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンとの組み合わせを含むアミノ酸組成物）と比較して少なくとも５０％、６０％又は７０％だけアルブミン産生を増加させることができるか又は増加させる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、実施例１０に記載されるような、例えばＭＹＯＳＣＲＥＥＮ（商標）プラットフォームを使用して、例えば筋管において、ＴＮＦαのアッセイを使用して検出されるように、例えば参照組成物（例えば、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンとの組み合わせ、Ｌ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンと、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンと、Ｌ−フェニルアラニンと、Ｌ−メチオニンと、Ｌ−トリプトファンとの組み合わせ、Ｌ−オルニチンと、Ｌ−アスパラギン酸と、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンとの組み合わせ、Ｌ−オルニチンと、Ｌ−アスパラギン酸と、Ｌ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンと、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンと、Ｌ−フェニルアラニンと、Ｌ−メチオニンと、Ｌ−トリプトファンとの組み合わせ又はＬ−アスパラギン酸と、Ｌ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンと、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンと、Ｌ−フェニルアラニンと、Ｌ−メチオニンと、Ｌ−トリプトファンとの組み合わせを含むアミノ酸組成物）と比較して萎縮を少なくとも１０％、２５％、３０％、４０％、５０％又は６０％減少させることができるか又は減少させる。
【００８３】
ｉ．量
例示的組成物（例えば、活性部分）は、０．８９ｇのロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇのイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇのバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇのリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇのヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇのスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体、０．８３ｇのオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体及び０．８３ｇのアスパラギン酸又は均等量のアスパラギン酸アミノ酸実体（例えば、表２の小包装（ｇ）を参照されたい）を含み得る。
【００８４】
【表２】
2020530845.tif 000004
【００８５】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−２０％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−２０％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−２０％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体、０．８３ｇ＋／−２０％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−２０％のアスパラギン酸又は均等量のアスパラギン酸アミノ酸実体を含む。
【００８６】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−１５％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−１５％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−１５％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体、０．８３ｇ＋／−１５％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−１５％アスパラギン酸又は均等量のアスパラギン酸アミノ酸実体を含む。
【００８７】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−１０％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−１０％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−１０％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体、０．８３ｇ＋／−１０％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−１０％アスパラギン酸又は均等量のアスパラギン酸アミノ酸実体を含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−５％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−５％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−５％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体、０．８３ｇ＋／−５％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−５％アスパラギン酸又は均等量のアスパラギン酸アミノ酸実体を含む。
【００８９】
例示的組成物（例えば、活性部分）は、０．８９ｇのロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇのイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇのバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇのリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇのヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇのスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体及び０．８３ｇのオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体（例えば、表３の小包装（ｇ）を参照されたい）を含み得る。
【００９０】
【表３】
2020530845.tif 000005
【００９１】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−２０％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−２０％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−２０％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−２０％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−２０％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−１５％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−１５％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−１５％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１５％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−１５％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体を含む。
【００９３】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−１０％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−１０％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−１０％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−１０％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−１０％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体を含む。
【００９４】
いくつかの実施形態では、組成物は、０．８９ｇ＋／−５％のロイシン又は均等量のロイシンアミノ酸実体、０．４４ｇ＋／−５％のイソロイシン又は均等量のイソロイシンアミノ酸実体、０．８９ｇ＋／−５％のバリン又は均等量のバリンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のリジン又は均等量のリジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のヒスチジン又は均等量のヒスチジンアミノ酸実体、０．３３ｇ＋／−５％のスレオニン又は均等量のスレオニンアミノ酸実体及び０．８３ｇ＋／−５％のオルニチン又は均等量のオルニチンアミノ酸実体を含む。
【００９５】
アミノ酸組成物Ｊ−１は、その定義されたアミノ酸成分としてロイシン、イソロイシン、バリン、Ｎ−アセチルシステイン、ヒスチジン、リジン及びスレオニンを含む。アミノ酸組成物Ｊ−１は、アミノ酸チロシン、フェニルアラニン及びグルタミンを含まない。アミノ酸組成物Ｊ−１中のこれらのアミノ酸成分の例示的な実施形態は、表４に示される（小包装又は単位投与量当たりのグラム数、１日当たりのグラム数及び重量比）。
【００９６】
【表４】
2020530845.tif 000006
【００９７】
例示的アミノ酸組成物中のこれらのアミノ酸成分の例示的な実施形態は、表５に示される（単位投与量当たりグラム数、１日当たりグラム数及び重量比）。
【００９８】
【表５】
2020530845.tif 000007
【００９９】
ｉｉ．比
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：（ｃ）の１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、約２０＋／−２０％：１５＋／−２０％：９＋／−２０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：（ｃ）の１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、約２０＋／−１５％：１５＋／−１５％：９＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：（ｃ）の１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、約１０＋／−２０％：１５＋／−１０％：９＋／−１０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体：１つ又は複数のＵＣＡＡ実体：（ｃ）の１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量比は、約２０＋／−１５％：５＋／−５％：９＋／−５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：３＋／−２０％又は約８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：４．２＋／−２０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−１５％：７．５＋／−１５％：３＋／−１５％又は約８＋／−１５％：７．５＋／−１５％：４．２＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−１０％：７．５＋／−１０％：３＋／−１０％又は約８＋／−１０％：７．５＋／−１０％：４．２＋／−１０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−５％：７．５＋／−５％：３＋／−５％又は約８＋／−５％：７．５＋／−５％：４．２＋／−５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：７．５＋／−２０％：３＋／−２０％又は約８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：７．５＋／−２０％：４．２＋／−２０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−１５％：７．５＋／−１５％：７．５＋／−１５％：３＋／−１５％又は約８＋／−１５％：７．５＋／−１５％：７．５＋／−１５％：４．２＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−１０％：７．５＋／−１０％：７．５＋／−１０％：３＋／−１０％又は約８＋／−１０％：７．５＋／−１０％：７．５＋／−１０％：４．２＋／−１０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：（ｃ）のＥＡＡの重量比は、約８＋／−５％：７．５＋／−５％：７．５＋／−５％：３＋／−５％又は８＋／−５％：７．５＋／−５％：７．５＋／−５％：４．２＋／−５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：イソロイシンアミノ酸実体：バリンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：ヒスチジンアミノ酸実体：スレオニンアミノ酸実体：リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−２０％：４＋／−２０％：８＋／−２０％：７．５＋／−２０％：７．５＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％：３＋／−２０％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：イソロイシンアミノ酸実体：バリンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：ヒスチジンアミノ酸実体：スレオニンアミノ酸実体：リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−１５％：４＋／−１５％：８＋／−１５％：７．５＋／−１５％：７．５＋／−１５％：３＋／−１５％：３＋／−１５％：３＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：イソロイシンアミノ酸実体：バリンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：ヒスチジンアミノ酸実体：スレオニンアミノ酸実体：リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−１０％：４＋／−１０％：８＋／−１０％：７．５＋／−１０％：７．５＋／−１０％：３＋／−１０％：３＋／−１０％：３＋／−１０％である。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体：イソロイシンアミノ酸実体：バリンアミノ酸実体：オルニチンアミノ酸実体：アスパラギン酸アミノ酸実体：ヒスチジンアミノ酸実体：スレオニンアミノ酸実体：リジンアミノ酸実体の重量比は、８＋／−５％：４＋／−５％：８＋／−５％：７．５＋／−５％：７．５＋／−５％：３＋／−５％：３＋／−５％：３＋／−５％である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）１つ又は複数のＥＡＡ実体（例えば、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）と、
（ｉｉ）１つ又は複数のＵＣＡＡ実体（例えば、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方）と組み合わされた１つ又は複数のＢＣＡＡ実体（例えば、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）と
の重量比は、少なくとも１：４＋／−１５％又は少なくとも１：３＋／−１５％且つ３：４＋／−１５％以下であり、例えば、１つ又は複数のＥＡＡ実体と、１つ又は複数のＢＣＡＡ実体と組み合わされた１つ又は複数のＵＣＡＡ実体との重量比は、１：２＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ヒスチジンアミノ酸実体と、リジンアミノ酸実体と、スレオニンアミノ酸実体との組み合わせと、
（ｉｉ）ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせと
との重量比は、少なくとも１：４＋／−１５％又は少なくとも１：３＋／−１５％且つ３：４＋／−１５％以下であり、例えば、ヒスチジンアミノ酸実体と、リジンアミノ酸実体と、スレオニンアミノ酸実体との組み合わせと、ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせとの重量比は、１：２＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、ＵＣＡＡ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせと、３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、少なくとも５：２０＋／−１５％又は少なくとも１０：２０＋／−１５％且つ１８：２０＋／−１５％以下であり、例えば、２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせと、３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、１５：２０＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、３つのＥＡＡ実体の組み合わせと、３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、少なくとも５：２０＋／−１５％又は少なくとも７：２０＋／−１５％且つ１５：２０＋／−１５％以下であり、例えば、３つのＥＡＡ実体の組み合わせと、３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、９：２０＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、３つのＥＡＡ実体の組み合わせと、３つのＵＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、少なくとも４：１５＋／−１５％又は少なくとも６：１５＋／−１５％且つ１３：１５＋／−１５％以下であり、例えば、３つのＥＡＡ実体の組み合わせと、３つのＵＣＡＡ実体の組み合わせとの重量比は、９：１５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも３：４＋／−１５％又は少なくとも１７：２０＋／−１５％且つ５：４＋／−１５％以下であり、例えば、オルニチンアミノ酸実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、１５：１６＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、（ｃ）のＥＡＡ実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも１：８＋／−１５％又は少なくとも１：４＋／−１５％且つ３：４＋／−１５％以下であり、例えば、（ｃ）のＥＡＡ実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、３：８＋／−１５％又は２１：４０＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、（ｃ）のＥＡＡ実体とオルニチンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも２：１５＋／−１５％又は少なくとも４：１５＋／−１５％且つ２：３＋／−１５％以下であり、例えば、（ｃ）のＥＡＡ実体とオルニチンアミノ酸実体との重量比は、２：５＋／−１５％又は１４：２５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、（ｃ）のＥＡＡ実体と、ロイシンアミノ酸実体及びオルニチンアミノ酸実体の組み合わせとの重量比は、少なくとも２：３１＋／−１５％又は少なくとも４：３１＋／−１５％且つ１２：３１＋／−１５％以下であり、例えば、（ｃ）のＥＡＡ実体と、ロイシンアミノ酸実体及びオルニチンアミノ酸実体の組み合わせとの重量比は、６：３１＋／−１５％又は４２：１５５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、アスパラギン酸アミノ酸実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも３：４＋／−１５％又は少なくとも１７：２０＋／−１５％且つ５：４＋／−１５％以下であり、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、１５：１６＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、（ｃ）のＥＡＡとアスパラギン酸アミノ酸実体との重量比は、少なくとも２：１５＋／−１５％又は少なくとも４：１５＋／−１５％且つ４：５＋／−１５％以下であり、例えば、（ｃ）のＥＡＡとアスパラギン酸アミノ酸実体との重量比は、２：５＋／−１５％又は１４：２５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、（ｃ）のＥＡＡの２つ又は３つの組み合わせと、ロイシンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせとの重量比は、少なくとも４：３１＋／−１５％又は６：３１＋／−１５％且つ２４：３１＋／−１５％以下であり、例えば、（ｃ）のＥＡＡの２つ又は３つの組み合わせと、ロイシンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせとの重量比は、１２：３１＋／−１５％、７２：１５５＋／−１５％又は１０２：１５５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、アスパラギン酸アミノ酸実体とオルニチンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも３：４＋／−１５％又は少なくとも４：５＋／−１５％且つ２：１＋／−１５％以下であり、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体とロイシンアミノ酸実体との重量比は、１：１＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体と、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方との重量比は、少なくとも２：３＋／−１５％又は少なくとも４：７＋／−１５％且つ４：５＋／−１５％以下であり、例えば、イソロイシンアミノ酸実体と、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方との比は、１：２＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方との重量比は、少なくとも１：３＋／−１５％又は少なくとも３：８＋／−１５％且つ３：５＋／−１５％以下であり、例えば、ロイシンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方との比は、８：１５＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体と、（ｃ）のＥＡＡの２つ又は３つの組み合わせとの重量比は、少なくとも１：５＋／−１５％又は少なくとも１：４＋／−１５％且つ３：４＋／−１５％以下であり、例えば、イソロイシンアミノ酸実体と、（ｃ）のＥＡＡの２つ又は３つの組み合わせとの重量比は、約２：３若しくは約５：９又は２０：５１＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体とバリンアミノ酸実体との重量比は、少なくとも３：４＋／−１５％又は少なくとも１７：２０＋／−１５％且つ５：４＋／−１５％以下であり、例えば、オルニチンアミノ酸実体とバリンアミノ酸実体との重量比は、１５：１６＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、ＢＣＡＡと総アミノ酸実体との重量比は、少なくとも１：４＋／−１５％又は少なくとも１：３＋／−１５％且つ２：５＋／−１５％以下であり、例えば、オルニチンアミノ酸実体とバリンアミノ酸実体との重量比は、２０：４４＋／−１５％であり、比は、遊離形態の各アミノ酸の均等量に基づいて判定される。
【０１２１】
ｉｉｉ．アミノ酸実体の関係性
いくつかの実施形態では、１つ、２つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば、１つ、２つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも５％超え、例えば、１つ、２つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも１０％、１５％、２０％、２５％又は３０％超える。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、１つ、２つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体の１つ、２つの組み合わせ又は３つの組み合わせの重量％を超え、例えば、１つ、２つのＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）の１つ、２つのＥＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも５０％超え、例えば、１つ、２のＢＣＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＢＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）の１つ、２つのＥＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％超える。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）の１つ、２つのＥＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）の１つ、２つのＥＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも２５％超え、例えば、１つ又は２つのＵＣＡＡ実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）の１つ、２つのＥＡＡ実体の組み合わせ又は３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも３０％、４５％、５０％、５５％又は６０％超える。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）１つ又は複数のＵＣＡＡ実体（例えば、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方）と組み合わされた１つ又は複数のＢＣＡＡ実体（例えば、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）の重量％は、
（ｉｉ）１つ又は複数のＥＡＡ実体（例えば、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）の重量％
を超え、例えば、１つ又は複数のＵＣＡＡ実体と組み合わされた１つ又は複数のＢＣＡＡ実体の重量％は、１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量％を少なくとも５０％超え、例えば、１つ又は複数のＵＣＡＡ実体と組み合わされた１つ又は複数のＢＣＡＡ実体の重量％は、１つ又は複数のＥＡＡ実体の重量％を少なくとも６０％、７０％、８０％又は９０％超える。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、
（ｉ）ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせの重量％は、
（ｉｉ）ヒスチジンアミノ酸実体と、リジンアミノ酸実体と、スレオニンアミノ酸実体との組み合わせの重量％
を超え、例えば、
（ｉ）ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせの重量％は、
（ｉｉ）ヒスチジンアミノ酸実体と、リジンアミノ酸実体と、スレオニンアミノ酸実体との組み合わせの重量％
を少なくとも５０％超え、例えば、
（ｉ）ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせの重量％は、
（ｉｉ）ヒスチジンアミノ酸実体と、リジンアミノ酸実体と、スレオニンアミノ酸実体との組み合わせの重量％
を少なくとも６０％、７０％、８０％又は９０％超える。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％を少なくとも２％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％を少なくとも３％、４％、５％又は６％超える。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも１０％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも１２％、１５％、２０％、２２％又は２５％超える。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば、オルニチンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも４％超え、例えば、オルニチンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％又は２５％超える。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体を超え、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも６５％超え、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも７０％、７５％、８０％又は８５％超える。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、（ａ）及び（ｂ）のロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体及びオルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体及びオルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも２０％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体及びオルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ実体又は２つ若しくは３つのＥＡＡ実体の組み合わせの重量％を少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％又は５０％超える。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の重量％を少なくとも２％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の重量％を少なくとも３％、４％、５％又は６％超え、いくつかの実施形態では、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）の１つ又は２つのＥＡＡ実体の重量％を超え、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）の１つ又は２つのＥＡＡ実体の重量％を少なくとも１５％超え、例えば、アスパラギン酸アミノ酸実体又はオルニチンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、（ｃ）の１つ又は２つのＥＡＡ実体の重量％を少なくとも２０％、２５％、３０％又は３５％超える。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ又は２つ若しくは３つのＥＡＡ組み合わせの重量％を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ又は２つ若しくは３つのＥＡＡ組み合わせの重量％を少なくとも２０％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、（ｃ）のＥＡＡ又は２つ若しくは３つのＥＡＡ組み合わせの重量％を少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％又は５０％超える。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体との組み合わせの重量％は、組成物の少なくとも２０％、少なくとも３０％又は少なくとも４０％であるが、組成物の７０％以下である。いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせの重量％は、組成物の少なくとも１５％、少なくとも２５％又は少なくとも３５％であるが、組成物の６０％以下である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体を超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも２５％超え、例えば、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方の重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも３０％、３５％、４０％又は４５％超える。いくつかの実施形態では、組成物中のロイシンアミノ酸実体の重量％は、バリンアミノ酸実体の重量％に等しい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、（ｃ）の２つ又は３つのＥＡＡ組み合わせの重量％は、イソロイシンアミノ酸実体を超え、例えば、（ｃ）の２つ又は３つのＥＡＡ組み合わせの重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも２５％超え、例えば、（ｃ）の２つ又は３つのＥＡＡ組み合わせの重量％は、イソロイシンアミノ酸実体の重量％を少なくとも３０％、３５％、４５％又は５０％超える。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＵＣＡＡ実体（例えば、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方）と組み合わされた１つ又は複数のＢＣＡＡ実体（例えば、ロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）は、例えば、アミノ酸実体の総重量の少なくとも５０％＋／−１５％〜６６％＋／−１５％など、少なくとも５０％＋／−１５％の量で存在する。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＥＡＡ実体（例えば、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体又はスレオニンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つ）は、例えば、最大でアミノ酸実体の総重量の２０％＋／−１５％〜３３％＋／−１５％など、最大で２０％＋／−１５％の量で存在する。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体と、イソロイシンアミノ酸実体と、バリンアミノ酸実体と、オルニチンアミノ酸実体と、アスパラギン酸アミノ酸実体との組み合わせは、例えば、アミノ酸実体の総重量の少なくとも５０％＋／−１５％〜６６％＋／−１５％など、少なくとも５０％＋／−１５％の量で存在する。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、ヒスチジンアミノ酸実体、リジンアミノ酸実体及びスレオニンアミノ酸実体は、例えば、最大でアミノ酸実体の総重量の２０％＋／−１５％〜３３％＋／−１５％など、最大で２０％＋／−１５％の量で存在する。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の一方又は両方は、例えば、アミノ酸実体の総重量の１８．２％＋／−１５％など、１０％＋／−１５％〜３０％＋／−１５％で存在する。いくつかの実施形態では、バリンアミノ酸実体は、例えば、アミノ酸実体の総重量の１８．２％＋／−１５％など、１２％＋／−１５％〜３０％＋／−１５％で存在する。いくつかの実施形態では、ロイシンアミノ酸実体は、例えば、アミノ酸実体の総重量の１８．２％＋／−１５％など、１０％＋／−１５％〜２５％＋／−１５％で存在する。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、イソロイシンアミノ酸実体は、例えば、アミノ酸実体の総重量の９．１％＋／−１５％など、５％＋／−１５％〜２０％＋／−１５％で存在する。いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方は、それぞれ例えば１７．１％＋／−１５％（例えば、オルニチンアミノ酸実体及びアスパラギン酸アミノ酸実体の組み合わせは、アミノ酸実体の総重量の１７．１％＋／−１５％で存在する）など、アミノ酸実体の総重量の１０％＋／−１５％〜３０％＋／−１５％で存在する。いくつかの実施形態では、ヒスチジンアミノ酸実体、スレオニンアミノ酸実体又はリジンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つは、それぞれ例えばアミノ酸実体の総重量の６．８％＋／−１５％など、２％＋／−１５％〜１５％＋／−１５％で存在する。
【０１４２】
ｉｖ．組成から除外又は制限される分子
いくつかの実施形態では、組成物は、卵白タンパク質、大豆タンパク質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイネート、麻タンパク質、エンドウ豆タンパク質、小麦タンパク質、オート麦タンパク質、スピルリナ、マイクロタンパク質、レンズマメタンパク質、キノアタンパク質、レンズマメタンパク質、牛肉タンパク質又は玄米タンパク質の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５又はそれを超えるもの（例えば全て）から選択又は誘導される、２０アミノ酸残基を超える長さのペプチド（例えば、タンパク質補給剤）を含まないか、又はペプチドが存在する場合、ペプチドは、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の１０重量（ｗｔ．）％、５重量％、１重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％未満で存在する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、組成物は、３〜１９、３〜１８、３〜１６、３〜１５又は３〜１０の異なるアミノ酸実体の組み合わせを含み、例えば、組み合わせは、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量％の少なくとも４２重量％、７５重量％又は９０重量％を含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、ジペプチド若しくはその塩又はトリペプチド若しくはその塩は、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の総重量の１０重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分の合計グラム数の少なくとも５０％、６０％、７０％又はそれを超えるものは、（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）に由来する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、組成物（乾燥形態における）中のアミノ酸実体又は全成分からのカロリーの少なくとも５０％、６０％、７０％又はそれを超えるものは、（ａ）〜（ｃ）のアミノ酸実体の３つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ、又は８つに由来する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、ＥＡＡ実体の１つ、２つ又は３つは、芳香族アミノ酸（ＡＡＡ）でないか、又はＡＡＡが組成物中に存在する場合、ＡＡＡは、例えば、組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、ＡＡＡは、フェニルアラニン又はチロシンの一方又は両方である。いくつかの実施形態では、フェニルアラニンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、チロシンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、グルタミンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、メチオニンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、プロリンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、トリプトファンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、メチオニン、プロリン又はトリプトファンの１つ、２つ又は３つは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、アルギニンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、グリシンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。いくつかの実施形態では、アルギニン及びグリシンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、炭水化物（例えば、デキストロース、マルトデキストロース、スクロース、デキストリン、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリコーゲン、高果糖コーンシロップ、蜂蜜、イノシトール、転化糖、乳糖、左旋糖、マルトース、糖蜜、サトウキビ又はキシロースの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８）は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ビタミン（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ又はビタミンＤの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ）は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、硝酸塩又は亜硝酸塩の一方又は両方は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、４−ヒドロキシイソロイシンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、プロバイオティック（例えば、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）プロバイオティック）は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、フェニル酢酸は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、アセチル−Ｌ−カルニチンは、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、ゼラチン（例えば、ゼラチンカプセル）は、組成物中に存在しないか、又は存在する場合、例えば組成物（乾燥形態における）の総重量の１０重量％、５重量％、１重量％、０．５重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０１重量％、０．００１重量％又はそれより少ないもの未満で存在する。
【０１５９】
治療方法
本開示は、肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善する方法であって、本明細書で開示される組成物（例えば、活性部分）の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。組成物は、対象（例えば、ヒト）における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するために、本明細書に記載の投薬計画に従って投与され得る。
【０１６０】
本開示は、高アンモニア血症又は筋肉消耗（例えば、肝硬変、例えば、肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患、肝機能不全、肝性脳症又はそれらの組み合わせ）の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、本明細書で開示される組成物（例えば、活性部分）の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。組成物は、対象（例えば、ヒト）における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療するために、本明細書に記載の投薬計画に従って投与され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、対象は、高アンモニア血症又は筋肉消耗（例えば、肝硬変、例えば肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患、肝機能不全、肝性脳症又はそれらの組み合わせ）の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有すると診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有すると診断されていない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の組成物による前治療を受けていない（例えば、ナイーブ対象）。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば、活性部分）は、対象（例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有する対象）における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善する薬剤として使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物は、対象における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療する（例えば、逆転、低減、改善又は予防する）薬剤として使用するためのものである。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば、活性部分）は、対象（例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有する対象）における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するための薬剤の製造において使用するためのものである。いくつかの実施形態では、組成物（例えば、活性部分）は、対象における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を治療する（例えば、逆転、低減、改善又は予防する）薬剤の製造において使用するためのものである。
【０１６４】
本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、筋肉消耗を有する。本明細書で開示される態様又は実施形態のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、高アンモニア血症を有する。
【０１６５】
本明細書に記載の組成物（例えば、活性部分）で治療され得る対象としては、肝硬変を有する対象が挙げられる。いくつかの実施形態では、肝硬変を有する対象は、肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患、肝機能不全、肝性脳症又はそれらの組み合わせを有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝硬変性サルコペニアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、末期肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝機能不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝性脳症を有する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、対象は、アンモニアのレベルの増加（例えば、高アンモニア血症）、分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）のレベルの低下、芳香族ＡＡ（ＡＡＡ）のレベルの増加、異化亢進、タンパク質合成の減少（例えば、筋肉又は肝臓組織の一方又は両方における分合成率（ＦＳＲ）などの低下）、活性酸素種（ＲＯＳ）の増加、同化作用の減少又はオートファジーの増加（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）から選択される代謝症状を有する。いくつかの実施形態では、アンモニア、ＢＣＡＡ又はＡＡの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）のレベルは、対象からの血漿サンプル中で測定される。いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載の組成物（例えば、炭水化物補給剤を含む組成物）による治療前の一晩の絶食は、対象における異化作用を悪化させる。いくつかの実施形態では、この方法は、代謝症状の改善について対象をモニターすることをさらに含む。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン又はＬ−イソロイシンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）の（例えば、血漿サンプル中の）レベルは、例えば、本明細書に記載の組成物による治療前に対象において低下する（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）。一実施形態では、Ｌ−バリンのレベルは、本明細書に記載の組成物による治療前に対象の筋肉組織において低下する。一実施形態では、Ｌ−バリンのレベルは、対象における死亡率に関連する。一実施形態では、Ｌ−ロイシンは、対象におけるアンモニア（例えば、筋肉アンモニア）解毒のために酸化される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン又はＬ−スレオニンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）の（例えば、血漿サンプル中の）レベルは、例えば、本明細書に記載の組成物による治療前に対象において低下する（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）。いくつかの実施形態では、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン又はＬ−スレオニンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）のレベルの低下は、対象におけるタンパク質（例えば、肝臓タンパク質又は筋肉タンパク質の一方又は両方の）合成の減少をもたらす。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン又はグルタミンの１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）の（例えば、血漿サンプル中の）レベルは、本明細書に記載の組成物による治療前に対象において増加する（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）。いくつかの実施形態では、チロシン又はフェニルアラニンの一方又は両方のレベルは、対象の死亡率の指標となる。いくつかの実施形態では、対象における筋肉アンモニア解毒又はアンモニア生成の一方又は両方の結果として、グルタミンのレベルが増加する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、対象は、筋萎縮、筋線維面積の減少、呼吸交換の減少、エネルギー不足、骨格筋量の減少、生活の質の低下、入院頻度の増加、肝移植の成功の減少又は生存率の低下の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）から選択される身体症状を有する。いくつかの実施形態では、この方法は、身体症状の改善について対象をモニターすることをさらに含む。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、機能測定値は、対象において減少する（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）。いくつかの実施形態では、握力評価測定値、椅子立ち上がり評価測定値又はバランス評価測定値の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）が対象において減少する。いくつかの実施形態では、対象は、Ｃｈｉｌｄｓ−Ｐｕｇｈスコアが増加する（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）。いくつかの実施形態では、方法は、機能測定値又はＣｈｉｌｄｓ−Ｐｕｇｈスコアの一方又は両方の改善について対象をモニターすることをさらに含む。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、方法は、高アンモニア血症、腹水又は腹水関連合併症、静脈瘤出血、感染症、肝性脳症、アンモニア毒性、肝機能不全、低下した尿素合成、肝組織の炎症、線維症、肝硬変、筋肉消耗、筋肉異化、筋萎縮、低アルブミン血症、異化亢進、栄養失調、虚弱又は凝固障害の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又はそれを超えるもの（例えば、全て）から選択される症状の改善について対象をモニターすることをさらに含む。
【０１７３】
対象における改善
いくつかの実施形態では、対象は、組成物の投与後、血漿アミノ酸プロファイルの回復（例えば、ＢＣＡＡの増加したレベル及びＡＡＡの低下したレベル）を示す。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象などの対象においてフィッシャー比（ＦＲ）（例えば、ＢＣＡＡのレベルとＡＡＡのレベルとの比）を増加させることができる。特定の実施形態では、対象のＦＲは、組成物の投与前に４＋／−２０％未満である。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば４．５＋／−２０％又は５＋／−２０％など、４＋／−２０％を超える比への対象のフィッシャー比の増加をもたらす。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば少なくとも２０％、３０％、４０％又はそれを超えるものなど、対象のＦＲの少なくとも１０％の増加をもたらす。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象である対象においてバリン対フェニルアラニン比（ＶＰＲ）を増加させることができる。特定の実施形態では、対象のＶＰＲは、組成物の投与前に４＋／−２０％未満である。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば４．５＋／−２０％、５＋／−２０％、５．５＋／−２０％又は６＋／−２０％など、４＋／−２０％を超える比への対象のＶＰＲ比の増加をもたらす。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば少なくとも３０％、４０％、５０％又はそれを超えるものなど、対象のＶＰＲの少なくとも２０％の増加をもたらす。
【０１７５】
組成物の投与は、対象の身体組成の改善をもたらし得、例えば対象の身体組成をより痩せ型の表現型に変化させる（例えば、対照対象と比較して）。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象などの対象において除脂肪体重を増加させることができる。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば少なくとも１．２５％、１．５％、１．７５％又はそれを超えるものなど、対象の除脂肪体重の少なくとも１％の増加をもたらす。
【０１７６】
組成物の投与は、対象の肝虚弱指数（ＬＦＩ）の改善をもたらし得る。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、軽度〜中程度の肝機能不全を有するヒト対象などの対象において対象のＬＦＩを低下させることができる。特定の実施形態では、例えば、８日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例１に記載されるように、例えば対照対象と比較して、例えば少なくとも６０％、７０％、８０％又はそれを超えるものなど、対象のＬＦＩの少なくとも５０％の減少をもたらす。
【０１７７】
組成物の投与は、対象（例えば、肝硬変を有する対象）のイソロイシン濃度の改善（例えば、増加）をもたらし得る。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象の（例えば、血漿サンプル中の）イソロイシン濃度を増加させることができる。特定の実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例２に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば組成物の投与前と比較して、例えば少なくとも２０％、２５％、３０％又はそれを超えるものなど、対象のイソロイシン濃度（例えば、血漿サンプル中）の少なくとも１５％の増加をもたらす。
【０１７８】
組成物の投与は、対象（例えば、肝硬変を有する対象）のロイシン濃度の改善（例えば、増加）をもたらし得る。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、肝硬変のある対象などの対象の（例えば、血漿サンプル中の）ロイシン濃度を増加させることができる。特定の実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例２に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば組成物の投与前と比較して、例えば少なくとも１５％、２０％、２５％又はそれを超えるものなど、対象の（例えば、血漿サンプル中の）ロイシン濃度の少なくとも１０％の増加をもたらす。
【０１７９】
組成物の投与は、対象（例えば、肝硬変を有する対象）のバリン濃度の改善（例えば、増加）をもたらし得る。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象の（例えば、血漿サンプル中の）バリン濃度を増加させることができる。特定の実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例２に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば組成物の投与前と比較して、例えば少なくとも５％、７％、１０％又はそれを超えるものなど、対象の（例えば、血漿サンプル中の）バリン濃度の少なくとも３％の増加をもたらす。
【０１８０】
組成物の投与は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象におけるアミノ酸代謝の改善をもたらし得る。いくつかの実施形態では、オルニチンアミノ酸実体又はアスパラギン酸アミノ酸実体の一方又は両方を含む組成物の投与は、実施例３に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば肝硬変を有する対象などの対象におけるロイシンアミノ酸実体、イソロイシンアミノ酸実体又はバリンアミノ酸実体の１つ、２つ又は３つの改善された（例えば、維持された）濃度をもたらす。
【０１８１】
組成物の投与は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象におけるチロシンのレベルの低下をもたらし得る。いくつかの実施形態では、チロシンのレベルの増加（例えば、肝硬変のない健常対象と比較して）は、対象における疾患重症度又は死亡率の一方又は両方の徴候である。いくつかの実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例４に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えばタンパク質合成の増加の結果として、例えば肝硬変を有する対象などの対象においてチロシンのレベルの低下をもたらす。
【０１８２】
組成物の投与は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象におけるフィッシャー比（例えば、ロイシン、バリン及びイソロイシンとチロシン及びフェニルアラニンとの比）の増加をもたらし得る。いくつかの実施形態では、チロシン又はフェニルアラニンの一方又は両方のレベルの増加（例えば、肝硬変のない健常対象と比較して）は、対象における死亡率の徴候である。いくつかの実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、実施例５に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば肝硬変を有する対象などの対象において、Ｌ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンとの組み合わせ、Ｌ−ロイシンと、Ｌ−イソロイシンと、Ｌ−バリンと、Ｌ−ヒスチジンと、Ｌ−リジンと、Ｌ−スレオニンとの組み合わせ又はＬ−オルニチンとＬ−アスパラギン酸との組み合わせを含む組成物を投与された対象と比較して、例えば少なくとも１０％＋／−１５、少なくとも２０％＋／−１５又は少なくとも２２％＋／−１５など、少なくとも５％＋／−１５のフィッシャー比の増加をもたらす。
【０１８３】
例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、例えば、肝硬変を有する対象などの対象におけるアスパラギン酸又はグルタミン酸の一方又は両方の改善されたレベル（例えば、レベルの低下又は維持）をもたらし得る。いくつかの実施形態では、アスパラギン酸又はグルタミン酸の一方又は両方のレベルの増加（例えば、肝硬変のない健常対象と比較して）は、対象におけるアミノ酸代謝の低下又はアミノ酸恒常性の低下の一方又は両方の徴候である。いくつかの実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、例えば、実施例６に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば肝硬変を有する対象などの対象におけるアスパラギン酸のレベルの維持をもたらす。いくつかの実施形態では、例えば、２０日間の期間にわたる組成物の投与は、例えば、実施例６に記載されるように、例えば胆管ライゲーションモデルにおいて、例えば肝硬変を有する対象などの対象におけるグルタミン酸のレベルの低下をもたらす。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、ＢＣＡＡ（例えば、ロイシン、バリン又はイソロイシンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て））を含む組成物の投与は、対象におけるタンパク質合成の刺激、アンモニアの解毒（例えば、筋肉組織中の）又はフィッシャー比の回復の１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）をもたらす。いくつかの実施形態では、ＥＡＡ（例えば、ヒスチジン、リジン及びスレオニンの１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て））を含む組成物の対象への投与は、対象における（例えば、筋肉又は肝臓組織の一方又は両方における）タンパク質合成の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、ＵＣＡＡ（例えば、オルニチン及びアスパラギン酸の１つ又は２つ）を含む組成物の対象への投与は、対象におけるアンモニアの低下又は尿素サイクルの刺激の一方又は両方をもたらす。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、対象における、高アンモニア血症、腹水又は腹水関連合併症、静脈瘤出血、感染症、肝性脳症、アンモニア毒性、肝機能不全、低下した尿素合成、肝組織の炎症、線維症、肝硬変、筋肉消耗、筋肉異化、筋萎縮、低アルブミン血症、異化亢進、栄養失調、虚弱又は凝固障害の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又はそれを超えるもの（例えば、全て）から選択される症状の改善をもたらす。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、筋肉依存性アンモニア解毒又はタンパク質合成の一方又は両方を促進し、対象におけるアンモニアのレベルの低下又は筋肉量の増加の一方又は両方をもたらす。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、アンモニアのレベル（例えば、高アンモニア血症）の低下、分枝鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）のレベルの増加、芳香族ＡＡ（ＡＡＡ）のレベルの低下、異化亢進の低下又はオートファジーの低下（例えば、組成物の投与前の対象と比較して）の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を示す対象をもたらす。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、筋萎縮の低下、筋線維面積の増加、呼吸交換の増加、エネルギーの増加、骨格筋量の増加、生活の質の向上、入院頻度の低下、肝移植の成功の増加又は生存率の向上（例えば、組成物の投与前の対象と比較して）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を示す対象をもたらす。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、例えば、対象の身体組成をより痩せ型の表現型に変化させるなど（例えば、組成物の投与前の対象と比較して）、対象の体重又は身体組成の一方又は両方の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、握力評価測定値、椅子立ち上がり評価測定値又はバランス評価測定値の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば全て）の増加（例えば、組成物の投与前の対象と比較して）を示す対象をもたらす。いくつかの実施形態では、組成物の投与は、Ｃｈｉｌｄｓ−Ｐｕｇｈスコアの低下（例えば、組成物の投与前の対象と比較して）を示す対象をもたらす。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、アンモニアのレベル（例えば、高アンモニア血症）の低下、ＢＣＡＡのレベルの増加、ＡＡＡのレベルの低下、異化作用の低下、タンパク質合成の増加（例えば、筋肉又は肝臓組織の一方又は両方におけるＦＳＲの増加）、ＲＯＳの低下、異化の低下、同化の増加又はオートファジーの低下（例えば、肝疾患又は障害のない健常対象と比較して）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を示す対象をもたらす。
【０１９１】
投薬計画
例えば、肝疾患又は障害又は筋肉消耗の一方又は両方を有する対象などの対象における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善するために、本明細書に記載の投薬計画に従って組成物（例えば、活性部分）が投与され得る。いくつかの実施形態では、ＥＡＡ（例えば、ヒスチジン、ヒスチジンアミノ酸実体及びスレオニンの１つ、２つ又は３つ）は、対象のＡＡＡ（例えば、チロシン又はフェニルアラニンの一方又は両方）のレベルで化学量論を達成するための用量で組成物に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物の投与（例えば、１日当たりのグラム単位）は、対象における筋肉タンパク質への遊離アミノ酸の取り込み又は同化作用の増加の一方又は両方をもたらす。
【０１９２】
組成物は、例えば、毎日１０ｇ＋／−２０％ｇ、毎日７５ｇ＋／−２０％ｇなどの毎日５ｇ＋／−２０％ｇ〜毎日１００ｇ＋／−２０％ｇの用量で例えば２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間又はより長い治療期間にわたり対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、毎日１０ｇ＋／−２０％ｇ、毎日１５ｇ＋／−２０％ｇ、毎日２０ｇ＋／−２０％ｇ、毎日２５＋／−２０％ｇ、毎日３０＋／−２０％ｇ、毎日３５＋／−２０％ｇ、毎日４０＋／−２０％ｇ、毎日４１＋／−２０％ｇ、毎日４２＋／−２０％ｇ、毎日４３＋／−２０％ｇ、毎日４４＋／−２０％ｇ、毎日４５＋／−２０％ｇ、毎日４６＋／−２０％ｇ、毎日４７＋／−２０％ｇ、毎日４８＋／−２０％ｇ、毎日４９＋／−２０％ｇ、毎日５０＋／−２０％ｇ、毎日５５＋／−２０％ｇ又は毎日６０＋／−２０％ｇの用量で投与される。特定の実施形態では、組成物は、毎日４４＋／−２０％ｇの用量で投与される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、組成物は、食事と共に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、食事前又は後などの食間に投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、日中に少なくとも１回及び夜遅く又は就寝前に少なくとも１回投与される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、組成物は、単回又は複数回投薬計画のいずれかで対象（例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有する対象）に提供され得る。いくつかの実施形態では、用量は、例えば、毎日２回、毎日３回、毎日４回、毎日５回、毎日６回、毎日７回又はそれを超えて投与され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、例えば３１日間、４０日間、５０日間、６０日間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、１年間、２年間又は３年間など、３０日間を超えて慢性的に投与され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、組成物は、患者が起きている間、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間又は１６時間毎に投与される。一実施形態では、組成物の１用量は、夜遅く投与される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、組成物は、３本のスティックパックを構成し、例えば、各スティックパックは、本明細書に記載の組成物に含まれる各アミノ酸実体の分量の３３．３％＋／−２０％を含む。特定の実施形態では、３本のスティックパックが毎日３回投与される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、毎日１回、毎日２回、毎日３回、毎日４回、毎日５回又は毎日６回（例えば、毎日３回）、総アミノ酸実体の２ｇ＋／−２０％〜６０ｇ＋／−２０％の用量で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、毎日１回、毎日２回又は毎日３回（例えば、毎日３回）、総アミノ酸実体の２ｇ＋／−２０％〜１０ｇ＋／−２０％、１０ｇ＋／−２０％〜４０ｇ＋／−２０％又は４０ｇ＋／−２０％〜６０ｇ＋／−２０％の用量で投与される。特定の実施形態では、組成物は、例えば、毎日３回、総アミノ酸実体の１０ｇ＋／−２０％、１５ｇ＋／−２０％、２０ｇ＋／−２０％、２５ｇ＋／−２０％、３０ｇ＋／−２０％、３５ｇ＋／−２０％又は４０ｇ＋／−２０％（例えば、１５ｇ＋／−２０％）など、毎日２回、総アミノ酸実体の１０ｇ＋／−２０％〜４０ｇ＋／−２０％の用量で投与される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、組成物は、例えば、夜、夜遅く又は就寝前に投与される場合、炭水化物補給剤と共に対象に投与され得る（表６）。いくつかの実施形態では、組成物は、夜遅く又は就寝前に投与される場合、夜間投与のために少なくとも５０ｋｃａｌ、少なくとも１００ｋｃａｌ又は少なくとも２００ｋｃａｌの炭水化物補給剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、炭水化物補給剤は、組成物と共に夜遅く３０ｇ＋／−２０％〜９０ｇ＋／−２０％（例えば、５５ｇ＋／−２０％）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、炭水化物補給剤は、多糖類（例えば、マルトデキストリン（例えば、５０＋／−２０％ｇのマルトデキストリン））及び発酵性繊維又はプレバイオティクス（例えば、β−グルカン（例えば、２．５＋／−２０％ｇのβ−グルカンの一方又は両方）又は難消化性デンプン（例えば、２．５＋／−２０％ｇの難消化性デンプン））を含み得る。いくつかの実施形態では、炭水化物補給剤は、粉末形態又は液体形態で提供され、対象への（例えば、夜間の）投与のために組成物と共に混合され得る。いくつかの実施形態では、炭水化物補給剤と合わせた組成物の投与は、対象における一晩の同化代謝を支援する。
【０１９９】
【表６】
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【０２００】
活性部分及び医薬組成物の製造
本開示は、前述の本発明の組成物（例えば、活性部分）を製造又は作製する方法を特徴とする。組成物を作製するために使用されるアミノ酸実体は、分散及び／又は可溶化を促進するために凝集化及び／又はインスタント化され得る。
【０２０１】
組成物は、以下の供給元又は他の供給元からのアミノ酸実体を使用して作製され得る。例えば、ＦＵＳＩ−ＢＣＡＡ（商標）インスタント化配合物（２：１：１の重量比のＬ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリン）、インスタント化Ｌ−ロイシン及び他の酸は、味の素株式会社から入手され得る。医薬品等級アミノ酸実体原料は、医薬品アミノ酸実体製品の製造で使用され得る。食品（又は補給剤）等級のアミノ酸実体原料は、食餌アミノ酸実体製品の製造で使用され得る。
【０２０２】
本開示の組成物を製造するために、以下の一般的なステップが使用され得る：出発原料（個々のアミノ酸実体及び賦形剤）は、混和装置内で混合され得、配合物均一性及びアミノ酸実体含有量を検証するステップと、配合粉末をスティックパック又は他の単位用量剤形に充填するステップとがそれに続く。スティックパック又は他の単位投与量形態の内容物は、経口投与のための使用時に水に分散され得る。
【０２０３】
医薬品等級のアミノ酸実体及び／又は賦形剤などの原料を組成物に合わせる場合、組成物中に汚染物質が存在することもある。組成物が汚染物質を実質的に含まない（例えば、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．１、０．０１又は０．００１％（ｗ／ｗ）未満を含む）場合、組成物は、汚染レベルの基準を満たす。いくつかの実施形態では、本明細書の方法に記載の組成物は、汚染物質を含まない。汚染物質には、組成物中に意図的に存在しないあらゆる物質が含まれ（例えば、経口投与成分などの医薬品等級のアミノ酸実体及び賦形剤は、意図的に存在し得る）か、又は組成物の製品品質パラメータに悪影響（例えば、対象における副作用、効力の低下、安定性／貯蔵寿命の減少、変色、臭気、味の悪さ、食感／口当たりの悪さ又は組成物の成分の分離の増加）を与えるあらゆる物質が含まれる。いくつかの実施形態では、汚染物質として、微生物、内毒素、金属又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、組成物の各部分の金属、レシチン、コリン、エンドトキシン、微生物又は他の汚染物質（例えば、原材料からの汚染物質）による汚染のレベルは、食品で許容されるレベルを下回る。
【０２０４】
賦形剤
本開示のアミノ酸組成物は、１つ又は複数の賦形剤と共に配合又は調合され得る。適切な賦形剤の非限定的例としては、味物質、付香成分、緩衝剤、保存料、安定剤、結合剤、圧縮剤、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香味料、甘味料及び着色剤が挙げられる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、緩衝剤を含む。適切な緩衝剤の非限定的例としては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムが挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、保存料を含む。適切な保存料の非限定的例としては、α−トコフェロール及びアスコルビン酸などの抗酸化剤と、パラベン、クロロブタノール及びフェノールなどの抗菌剤とが挙げられる。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として結合剤を含む。適切な結合剤の非限定的例としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリジン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として潤滑剤を含む。適切な潤滑剤の非限定的例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ポリオキシエチレンモノステアレート、滑石、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム及び軽鉱油が挙げられる。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として分散促進剤を含む。適切な分散剤の非限定的例としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、キサンタンガム、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソ非晶質ケイ酸塩及び高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としての微結晶セルロースが挙げられる。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、組成物は、賦形剤として崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、非発泡性崩壊剤である。適切な非発泡性崩壊剤の非限定的例としては、コーンスターチ、ジャガイモデンプン及びそれらのアルファ化及び修飾デンプンなどのデンプン、甘味料、ベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペシチン、トラガカントなどのガムが挙げられる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、発泡性崩壊剤である。適切な発泡性崩壊剤の非限定的例としては、クエン酸と組み合わされた炭酸水素ナトリウム及び酒石酸と組み合わされた炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、香味剤を含む。香味剤は、合成香油及び香味料、天然油、植物、葉、花及び果実からの抽出物及びそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの実施形態では、香味剤は、シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、クローブ油、乾草油、アニス油、ユーカリノキ、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウ及びグレープフルーツ油などの柑橘油及びリンゴ、モモ、ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップル及びアプリコットなどのフルーツエッセンスから選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、甘味料を含む。適切な甘味料の非限定的例としては、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース及びそれらの混合物（担体として使用されない場合）、サッカリン及びナトリウム塩などのその様々な塩、アスパルテームなどのジペプチド甘味料、ジヒドロカルコン化合物、グリシルリジン、アマハステビア（Ｓｔｅｖｉａ  Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）、スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体及びソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコールなどが挙げられる。水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にそのカリウム塩（アセスルファム−Ｋ）、ナトリウム塩及びカルシウム塩も想定される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、組成物は、着色剤を含む。適切な着色剤の非限定的例としては、食品、薬品及び化粧品用色素（ＦＤ＆Ｃ）、薬品及び化粧品用色素（Ｄ＆Ｃ）並びに外用薬品及び化粧品用色素（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。着色剤は、染料又はそれらの対応するレーキとして使用され得る。
【０２１４】
特定の賦形剤は、クエン酸、レシチン、（例えば、Ａｌｃｏｌｅｃ  Ｆ１００）、甘味料（例えば、スクラロース、スクラロース微粉化ＮＦ、アセスルファムカリウム（例えば、Ａｃｅ−Ｋ））、分散促進剤（例えば、キサンタンガム（例えば、Ｔｉｃａｘａｎ  Ｒａｐｉｄ−３））、香味剤（例えば、バニラカスタード＃４３０６、天然オレンジＷＯＮＦ＃１３２６、ライム８６５．００３２Ｕ及びレモン８６２．２１６９Ｕ）、苦味マスキング剤（例えば、９３６．２１６０Ｕ）並びに天然又は人工着色料（例えば、ＦＤ＆Ｃイエロー６号）の１つ又は複数を含み得る。各スティックパックの例示的な成分内容は、表７に示される。
【０２１５】
【表７】
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【０２１６】
別の実施形態では、賦形剤は、クエン酸、甘味料（例えば、スクラロース）、キサンタンガム、アロマ剤（例えば、バニラカスタード＃４０３６）、香味剤（例えば、天然オレンジＷＯＮＦ＃１３６２）及び着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃイエロー６号）に限定され、例えば、賦形剤は、特にレシチンを除外する（表８）。
【０２１７】
【表８】
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【０２１８】
食餌組成物
アミノ酸実体を含む組成物（例えば、活性部分）は、例えば、医療食品、機能性食品又は補給剤から選択される食餌組成物として調合され使用され得る。このような実施形態では、原材料及び最終製品は、食品の基準を満たさなければならない。
【０２１９】
本明細書で開示される態様及び実施形態のいずれかの組成物は、例えば、医療食品、機能性食品又は補給剤から選択される食餌組成物として使用するためのものであり得る。いくつかの実施形態では、食餌組成物は、組成物を対象に投与するステップを含む方法で使用するためのものである。組成物は、対象における肝機能、高アンモニア血症、筋肉量又は筋肉機能の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善する目的のため、食餌組成物中で使用され得る。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、食餌組成物は、医療食品、機能性食品又は補給剤から選択される。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の組成物を含む栄養補給剤、食餌調合物、機能性食品、医療食品、食品又は飲料の形態である。いくつかの実施形態では、栄養補給剤、食餌調合物、機能性食品、医療食品、食品又は飲料は、対象における高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害（例えば、肝硬変、例えば、肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患、肝機能不全、肝性脳症又はそれらの組み合わせ）の管理で使用するための、本明細書に記載の組成物を含む。
【０２２１】
本開示は、高アンモニア血症、腹水又は腹水関連合併症、静脈瘤出血、感染症、肝性脳症、アンモニア毒性、肝機能不全、低下した尿素合成、肝組織の炎症、線維症、肝硬変、筋肉消耗、筋肉異化、筋萎縮、低アルブミン血症、異化亢進、栄養失調、虚弱又は凝固障害の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又はそれを超えるもの（例えば、全て）を改善する方法であって、本明細書に記載の食餌組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【０２２２】
本開示は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害を有する対象に栄養サポート又は栄養補給を提供する方法であって、本明細書に記載の組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【０２２３】
本開示は、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害の管理を促進する栄養サポート又は栄養補給を提供する方法であって、本明細書に記載の組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、対象は、肝硬変を有する。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、対象は、肝硬変性サルコペニアを有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝機能不全を有する。いくつかの実施形態では、対象は、末期肝疾患を有する。いくつかの実施形態では、対象は、脳症を有する。
【０２２６】
組成物は、対象（例えば、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害のない対象）の食餌管理の方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、対象には、高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害がない。
【０２２７】
バイオマーカー
本明細書で開示される方法のいずれも、アミノ酸実体を含む組成物を、例えば高アンモニア血症又は筋肉消耗の一方又は両方を伴う肝疾患又は障害（例えば、肝硬変、例えば、肝硬変性サルコペニア、末期肝疾患、肝機能不全、肝性脳症又はそれらの組み合わせ）を有する対象などの対象に投与することの有効性を評価又はモニターするステップを含み得る。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、対象の治療における組成物の有効性の値は、以下の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又はそれを超えるもの（例えば、全て）の測定値を含む：ａ）ＢＣＡＡとＡＡＡとの比（例えば、フィッシャー比）、ｂ）アンモニアのレベル、ｃ）フェニルアラニンのレベルに対するバリンのレベル、ｄ）アルブミン（例えば、食事誘発アルブミン）のレベル、ｅ）ミオスタチンのレベル、ｆ）ｍＴＯＲのレベル又は活性、ｇ）クレアチニンのレベル、ｈ）ビリルビンのレベル、ｉ）尿３−メチルヒスチジンのレベル、ｊ）ＡＭＰＫのレベル、ｋ）Ｇｃｎ２のレベル、又はｌ）タンパク質合成のレベル。
【０２２９】
本明細書で開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、ａ）〜ｌ）の１つ又は複数の測定値は、対象から取得されたサンプルから得られる。いくつかの実施形態では、サンプルは、血液サンプル（例えば、血漿サンプル）、肝臓サンプル又は筋肉サンプルから選択される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、対象は、定義されたアミノ酸成分を含む組成物を受ける前、受ける間又は受けた後に評価される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、ＢＣＡＡ及びＡＡＡのレベルは、フィッシャー比を使用して判定される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、以下の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又はそれを超えるもの（例えば、全て）をもたらす：ａ）ＡＡＡに対するＢＣＡＡの増加したレベル（例えば、増加したフィッシャー比）、ｂ）アンモニアの低下したレベル、ｃ）フェニルアラニンのレベルに対するバリンの増加したレベル、ｄ）アルブミン（例えば、食事誘発アルブミン）の増加したレベル、ｅ）ミオスタチンの低下したレベル、ｆ）ｍＴＯＲのレベル又は活性の増加、ｇ）クレアチニンの低下したレベル、ｈ）ビリルビンの低下したレベル、ｉ）尿３−メチルヒスチジンの低下したレベル、ｊ）ＡＭＰＫの低下したレベル、ｋ）Ｇｃｎ２の低下したレベル、又はｌ）タンパク質合成の増加したレベル。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、例えば、対象からの血液、血漿又は血清サンプルなど、対象の血液、血漿又は血清の１つ、２つ又はそれを超えるもの（例えば、全て）におけるアミノ酸実体（例えば、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン又はＬ−スレオニンの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つ）の増加をもたらす。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、組成物の投与は、２４時間の治療期間後（例えば、４８時間又は７２時間後）、ａ）〜ｌ）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１又はそれを超えるもの（例えば、全て）における改善をもたらす。
【実施例】
【０２３５】
以下の実施例は、本発明の理解を促進するために記載されているが、決してその範囲を限定することを意図されず、そのように解釈されるべきではない。
【０２３６】
実施例１：アミノ酸組成物による肝機能不全対象の治療。
本明細書に記載される研究は、軽度〜中程度の肝機能不全を有する対象へのアミノ酸を含む組成物の投与を特徴とする。このプレＩＮＤ及びＩＲＢ承認の研究の目標は、アミノ酸代謝、肝機能／健康状態及びアンモニア解毒の様々なマーカーを投与の７日及び１４日後に検討することにより、アミノ酸組成物の安全性及び耐容性並びにヒトの生理学の構造及び機能に対するその影響を判定することである。組成物は、１日当たり３回３本のスティックパックで投与するための１スティック小包装当たり約０．８８８９ｇのＬ−ロイシン、約０．４４４４ｇのＬ−イソロイシン、約０．８８８９ｇのＬ−バリン、約０．４７０３ｇのＬ−リジンアセテート（又は約０．３３３３ｇのＬ−リジン）、約０．３３３３ｇのＬ−ヒスチジン、約０．３３３３ｇのＬ−スレオニン及び約１．６６６７ｇのＬ−オルニチンＬ−アスパラギン酸を含んだ（例えば、１日当たり合計約４４．１ｇ又は１日当たり３回約１４．７ｇ）。１スティックパック当たりの組成物中のアミノ酸の総量（グラム単位）を表９に示す。
【０２３７】
【表９】
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【０２３８】
この研究では、対象に１４日間にわたり毎日３回アミノ酸組成物を投与した。アミノ酸は、８オンスの水に溶解された粉末形態で提供した。参加者に１４日間の研究期間にわたりアミノ酸組成物を投与した。
【０２３９】
本明細書に記載される研究は、パート１及び２を含んだ（図２）。パート１の目的は、軽度〜中程度の肝機能不全の対象が、例えば、内因性アミノ酸のレベルに関して標準的なタンパク質食事にどのように応答するかを判定することであった。意図された安全性評価の一部として、このタンパク質食事に応答する血漿アンモニアのレベルを評価した。一晩絶食した後、対象の生命徴候、体重／組成、握力、椅子立ち上がり及びバランス評価を測定し、３５ｇのタンパク質を含有する標準化プロテインシェーク投与前のベースライン採血がそれに続いた。タンパク質食事後５時間にわたり、規定の時点で血液サンプルを採取し、アンモニア及び血漿アミノ酸を測定した。
【０２４０】
パート２は、対照として自然経過を使用した、２つの異なる量のアミノ酸組成物の２期間のクロスオーバー設計（１期間当たり１５日間の投与）に注目した。パート２中、２つの異なる量のアミノ酸組成物を対象に毎日３回投与した（それぞれ１４日間にわたり、期間１では１４．７ｇ  ＴＩＤ、期間２では４．９ＴＩＤ）（図２）。各投与は、（摂取前に少なくとも３０秒間混合又は振盪することによって）８オンスの水に混合された、アミノ酸組成物の３本のスティックパックで構成され、１日当たり３回、朝食の約１時間後、昼食の約１時間後及び夕食の約１時間後に経口投与した。期間２では、各投与は、（摂取前に少なくとも３０秒間混合又は振盪することにより）４オンスの水に混合された、アミノ酸組成物の１本のスティックパックで構成され、１日当たり３回、朝食の約１時間後、昼食の約１時間後及び夕食の約１時間後に経口投与した。
【０２４１】
期間１では、パート１の対象を２群に分割した。１つの群は、１４．７ｇのアミノ酸組成物を標準化就寝時スナック（１つのＬＡＲＡＢＡＲ（登録商標））に加えて、１４日間にわたりＴＩＤで投与された。第２の群は、アミノ酸組成物なしで１４日間にわたり標準化就寝時スナックを受けた。最大１４日間の休薬期間後、期間１で１４．７ｇのアミノ酸組成物をＴＩＤで受けた対象は、期間２では標準就寝時スナックのみを受け、期間１で就寝時スナックのみを受けた対象は、期間２では４．９ｇのアミノ酸組成物を標準化就寝時スナックに加えてＴＩＤで受けた。体重／組成、握力、血漿アミノ酸のレベル、血清総タンパク質、アルブミン、総α−アミノ窒素及び尿尿素及びα−アミノ窒素を判定した。
【０２４２】
この研究の一次評価測定値は、安全性及び耐容性であった。二次評価測定値は、アミノ酸代謝と肝機能とに関係するバイオマーカーを通じて、ヒト生理機能に対する影響を調べることであった。評価は、研究のベースライン（１日目）、８日目及び１５日目に実施した。血漿中のアミノ酸のレベル及び血清中のアンモニアのレベルは、臨床検査室で標準的な分析法を用いて測定した。
【０２４３】
乾燥除脂肪体重は、１日目及び１５日目に判定した。乾燥除脂肪体重をはじめとする身体組成は、細胞内及び細胞外の体水分、除脂肪、脂肪及び筋肉量を測定する、ＩｎＢｏｄｙ  ７７０システムを使用して測定した。
【０２４４】
肝虚弱指数の構成要素（握力、椅子立ち上がり、バランス）は、１日目及び１５日目に測定した。較正された握力計（Ｊａｍａｒ）を使用して、完全な握力強度を測定した。対象は、利き手を用いて握力計を圧搾してから緩め、試験を３回繰り返した。椅子立ち上がりの評価では、対象が腕を使わずに５回、椅子に座って立ち上がるのにかかった時間を測定した。各姿勢で１０秒間、３つの姿勢でバランスを試験した。各姿勢について、対象の足が正しいポーズになったときにストップウォッチを開始し、対象は、サポートを手放した。
【０２４５】
結果
期間１で１４．７ｇのアミノ酸組成ＴＩＤを投与された対象は、８日目までにフィッシャー比（ＦＲ）及びバリン：フェニルアラニン比（ＶＰＲ）の堅調な４０〜５０％の増加を示し、これらのレベルは、対照群と比較して１５日目に維持された（図３Ａ〜３Ｂ）。アミノ酸組成物を１４日間休薬すると、フィッシャー比及びＶＰＲ比のレベルは、ベースラインに戻った。休薬期間に続いて、期間２では、１４．７ｇのアミノ酸組成物を投与された期間１の同一対象を対照群に移したとき、フィッシャー比及びＶＰＲ比の増加は観察されなかった。期間１で対照群にいた対象は、期間２で４．９ｇのアミノ酸組成物ＴＩＤに移したとき、より高用量のアミノ酸組成物群と比較して、フィッシャー比又はバリン：フェニルアラニン比で最小〜皆無の増加を示した。１４．７ｇのアミノ酸組成物の投与群では、１５日目にアンモニアとＦＲ又はＶＰＲとの間に強力な負相関があり、これは、筋肉タンパク質合成中のアンモニア消費を示唆した（図４Ａ及び４Ｂ）。
【０２４６】
期間１で１４．７ｇのアミノ酸組成物をＴＩＤ投与された対象は、対照群と比較して、１５日目に乾燥除脂肪体重の２％の堅調な変化及び肝虚弱指数（ＬＦＩ）の８０％の相対的改善を示した（図５Ａ〜５Ｂ）。休薬期間に続いて、期間２では、１４．７ｇのアミノ酸組成物を投与された期間１の同一対象を対照群に移したとき、乾燥除脂肪体重の増加及びＬＦＩの減少は観察されなかった。したがって、除脂肪体重及びＬＦＩの改善は、アミノ酸組成物の投与を中止すると失われるようであった。期間１で対照群にいた対象は、期間２で４．９ｇのアミノ酸組成物ＴＩＤに移したとき、より高用量のアミノ酸組成物群と比較して、最小〜皆無の乾燥除脂肪体重の増加及び最小〜皆無のＬＦＩの減少を示した。
【０２４７】
総合して、これらの知見は、これらのパラメータに対するアミノ酸組成物の堅固な薬理効果を実証し、アミノ酸組成物が好ましい安全性及び耐容性プロファイルを有し、アミノ酸代謝、肝機能／健康状態の改善及びアンモニア解毒の改善に関連する人体の構造及び機能のバイオマーカーに影響を及ぼすことを示唆する。
【０２４８】
実施例２：ＯＤＬＩＶＨＫＴは基底ＢＣＡＡ濃度を改善する。
ＯＤＬＩＶＨＫＴ又は比較成分で処置された動物において、分岐鎖アミノ酸の基底血漿濃度を処置の１日目及び２０日目に測定する。
【０２４９】
理論的根拠：分岐鎖アミノ酸は、肝硬変を有する患者の血漿中で枯渇し、低レベルは、末期肝疾患の生存率と相関する。筋肉内アンモニア解毒のためのグルタミン酸への異化は、肝不全に起因する窒素処理の失敗の帰結であることから、ＢＣＡＡ枯渇が発生する。分岐鎖アミノ酸は、低アルブミン血症の肝硬変の個人のアルブミンを改善するが、肝硬変の病態生理学の他の側面では有効でなかった。バリンのレベルは、肝硬変の死亡率と最も高度に相関した（Ｋｉｎｎｙ−Ｋｏｓｔｅｒ  ２０１５）。
【０２５０】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施する。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物処置群（処置群については、表１０を参照されたい）を２０日間にわたるＢＩＤ経口投与によって開始した。研究の１日目及び２０日目に、動物に一晩自由給餌し、アミノ酸組成物の投与の１時間前に食物を除去し、その時点で血液を採取した。アミノ酸濃度は、急速冷凍ヘパリン化血漿サンプルから測定した。
【０２５１】
【表１０】
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【０２５２】
結果：ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置は、１日目と比較して２０日目に基底ＢＣＡＡのレベルの増加をもたらした一方、他の治療群では悪化を引き起こすか又は無変化であった（表１１）。ビヒクルで処置した動物は、１日目と比較して２０日目でロイシン、イソロイシン及びバリンの基底レベルのかなりの低下を示した（全てｐ値＜０．１）。ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴで処置された動物の処置期間にわたり、イソロイシンのレベルは、有意に悪化し、ＯＤ処置動物は、わずかな改善を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置動物は、イソロイシン濃度の最大の増加を示した。ロイシンのレベルは、ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴ処置動物の１日目と比較して２０日目に有意に減少した。ＯＤ処置動物は、ロイシン濃度の変化を示さなかったが、ＯＤＬＩＶＨＫＴ動物は、有意性への傾向がある基底レベルの増加を示した。バリンのレベルは、１日目と比較して２０日目にＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴ処置動物で有意に減少し、ＯＤ処置動物では減少するが、有意ではない。ＯＤＬＩＶＨＫＴは、１日目と比較して２０日目に基底バリン濃度の増加を示す唯一の処置群である。
【０２５３】
【表１１】
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【０２５４】
実施例３：アミノ酸組成物は、投与されたアミノ酸の薬物動態特性に影響を及ぼし、治療の延長は、アミノ酸代謝の改善をもたらす。
ＯＤＬＩＶＨＫＴ又は構成成分の薬物動態特性（最大濃度、ＣＭＡＸ）を１日目及び２０日目に測定した。
【０２５５】
関連性：アミノ酸の異化作用とタンパク質合成とのバランスは、肝硬変の個人において崩れる（Ｍｕｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９；Ｔｅｓｓａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。同化刺激に対する応答は、健康な動物と比較して減少したが、投与されたアミノ酸の関連に基づいて特定のアミノ酸の代謝がどのように影響されるかは、知られておらず、理解されてもいない（Ｔｓｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５）。ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴは、ＢＣＡＡ基底レベルの悪化を防ぐことができなかったが、ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置は、処置に応えてレベルを増加できたが（実施例２）、ＢＣＡＡ代謝がＬＩＶ含有組成物によってどのように影響されるかは不明である。
【０２５６】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施した。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物処置群（処置群については、表１０を参照されたい）を２０日間にわたるＢＩＤ経口投与によって開始した。研究の１日目及び２０日目に、動物に一晩自由給餌し、アミノ酸組成物の投与の１時間前に食物を除去し、その時点で血液を採取した。アミノ酸組成物の投与前並びに投与の０．２５、０．５、１、２、３及び４時間後に再度血液を採取した。ＬＣ−ＭＳベースの方法論を使用して、急速冷凍ヘパリン化血漿サンプルから基底アミノ酸濃度を評価した。４時間の時間経過にわたり、ＬＩＶの最大濃度を測定する。
【０２５７】
結果：アミノ酸投与に応答したＬＩＶの最大濃度は、ビヒクル、ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴ処置動物の１日目と比較して２０日目に低下した。ＯＤ投与は、１日目と比較して２０日目にＬＩＶ  ＣＭＡＸを維持するか又は低下を防止した。ＯＤＬＩＶＨＴは、２０日目にＣＭＡＸの増加を引き起こし、アミノ酸投与に対する応答を改善する唯一の処置群である。重要なことに、観察された最も高いＣＭＡＸは、ＯＤＬＩＶＨＫＴ処群の２０日目であった（表１２）。
【０２５８】
【表１２】
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【０２５９】
実施例４：アミノ酸組成物は、肝硬変動物の基底ＡＡプロファイルに対する疾患重症度の影響及び肝硬変に関連する血漿アミノ酸の濃度並びに肝硬変の死亡率に関連するチロシン曝露を減少させる。
ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物処置群に応じて、肝機能の低下及び肝疾患の死亡率に関連するチロシンの除去を測定した。
【０２６０】
関連性：末期肝疾患を有する患者は、肝硬変における疾患重症度及び生存率と相関する血漿アミノ酸濃度を有する（Ｋｉｎｎｙ−Ｋｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。芳香族アミノ酸は、肝疾患患者で上昇しており、全体的な死亡率と相関し、肝性脳症を促進すると予測される（Ｓｏｅｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６）。肝疾患ではチロシン耐性が妨害され、患者は、チロシン摂取により空腹時レベルに戻るのにより長時間かかる（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｃｏｎｎ，１９６９）。
【０２６１】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施した。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物処置群（処置群については、表１０を参照されたい）を２０日間にわたるＢＩＤ経口投与によって開始した。研究の１日目及び２０日目に、動物に一晩自由給餌し、アミノ酸組成物の投与の１時間前に食物を除去し、その時点で血液を採取した。アミノ酸組成物の投与前並びに投与の０．２５、０．５、１、２、３及び４時間後に再度血液を採取した。ＬＣ−ＭＳベースの方法論を使用して、急速冷凍ヘパリン化血漿サンプルから基底アミノ酸濃度を評価した。アミノ酸の総曝露量は、各時点からベースライン濃度を減じ、次に４時間の時間経過中のアミノ酸濃度の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算することによって測定した。
【０２６２】
結果：時間経過にわたり計算されたＡＵＣ値によって示されるように、内因性チロシンのレベルは、アミノ酸処置によって減少した（表１３）。１日目に、全てのアミノ酸組成物は、チロシン曝露をいくらか均等なレベルで低下させ、ＬＩＶＨＫＴは、最大の効果を有し、ビヒクル投与は、効果が皆無であった。１日目におけるＬＩＶＨＫＴ処置動物のチロシンの最も高い除去は、ＬＩＶ組成物と比較したタンパク質合成の利用の増加と一致し、他の必須アミノ酸の添加が不必要であり得ることを示唆する。興味深いことに、２０日間の処置期間中にアミノ酸がチロシン曝露を減少させる能力が低下し、これは、疾患進行と肝機能の悪化と一致した。しかし、ＯＤＬＩＶＨ処置群は、１日目と比較して改善を示した唯一の群であり、換言すれば、ＯＤＬＩＶＨＫＴ投与によるチロシン曝露の減少に対する効果は、１日目と比較して２０日目に良好であり、処置期間がアミノ酸の処理と代謝の改善を有したことを示した。これは、ＬＩＶ、ＬＩＶＨＫＴ及びＯＤと対照的であり、これらの全ては、１日目と比較して２０日目にチロシンの処理を悪化させた。さらに、ＯＤＬＩＶＨＫＴは、ビヒクル処置群と比較した場合、有意性に向かう傾向がある一方、他の処置群では相違は見られなかった。
【０２６３】
【表１３】
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【０２６４】
実施例５：アミノ酸組成物は、肝硬変におけるフィッシャー比を改善する。
ＬＩＶとＦＹとの比であるフィッシャー比は、ＯＤＬＩＶＨＫＴ又は構成物処置群による処置に応じて測定する（表１０）。
【０２６５】
関連性：肝硬変を有する患者は、肝不全に起因するアミノ酸代謝の妨害及び撹乱のため、変化した血漿アミノ酸プロファイルを有する。ＢＣＡＡＬ、Ｉ及びＶは、肝硬変において非常に枯渇し、死亡率を予測する。他方では、芳香族アミノ酸Ｆ及びＹは、肝疾患患者肝において豊富であり、死亡率も予測する。低いフィッシャー比は、肝疾患患者の生存率の低下と強力に相関する
【０２６６】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施した。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物処置群（処置群については、表１０を参照されたい）を２０日間にわたるＢＩＤ経口投与によって開始した。研究の１日目及び２０日目に、動物に一晩自由給餌し、アミノ酸組成物の投与の１時間前に食物を除去し、その時点で血液を採取した。アミノ酸濃度は、急速冷凍ヘパリン化血漿サンプルから測定した。
【０２６７】
処置期間にわたり、ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴ処置動物は、フィッシャー比スコアが２５％を超えて悪化した。ＯＤ処置動物は、５％悪化した。ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置動物は、アミノ酸処置に対するフィッシャー比の改善を示した唯一の群であり、これは、全ての構成物処置が処置期間にわたり悪化したことから、驚くべきである。ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置動物は、それらのフィッシャー比に２０％を超える改善を有した（表１４）。
【０２６８】
【表１４】
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【０２６９】
実施例６：アミノ酸組成物は、意外にも、急性処置及び長期処置による、投与（アスパラギン酸）及び非投与（グルタミン酸）アミノ酸の両方の非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）代謝に影響を及ぼし、異なる薬力学的特性が示唆される。
ＮＥＡＡ（アスパラギン酸及びグルタミン酸）の血漿濃度は、ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置及び構成物比較物質に応じて測定した。
【０２７０】
関連性：肝硬変を有する患者は、アミノ酸恒常性が妨害され、アミノ酸摂取に対する応答が調節不全である。タンパク質の摂取は、異化亢進及び同化抵抗のため、肝硬変におけるアンモニア産生の増加をもたらす。アスパラギン酸は、尿素生産における窒素供与に重要な尿素サイクルのＮＥＡＡである。ロイシン、イソロイシン、バリン及びアスパラギン酸に対して生成されるグルタミン酸は、グルタミンを生成する反応における骨格筋のアンモニア受容体である。アスパラギン酸及びグルタミン酸は、異なる必須アミノ酸から形成され、それらの濃度は、肝疾患がある患者の代謝状態を示す。
【０２７１】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施した。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示した。自由給餌された動物を２０日間にわたる強制経口投与によりＯＤＬＩＶＨＫＴ又は構成物処置群のＢＩＤで処置し、ＬＣ−ＭＳ技術を使用して、５時間の処置時間にわたり採取した急速冷凍ヘパリン化血漿からＮＥＡＡの濃度を測定することにより、１日目及び２０日目のＰＫ特性を評価した。ＣＭＡＸを実施例３のように計算する。
【０２７２】
結果：１日目に、ビヒクル処置は、基底濃度と比較してアスパラギン酸のＣＭＡＸに対する効果がなかった（２０μＭ、データ未掲載）。ＬＩＶ及びＬＩＶＨＫＴは、ビヒクルと比較してアスパラギン酸のレベルの有意な低下をもたらした。ＯＤは、１日目に測定された全群の最高濃度までアスパラギン酸の増加を誘発し、ＯＤＬＩＶＨＫＴは、均等量のアスパラギン酸が投与されているにもかかわらず、より小さいＣＭＡＸを誘発することから、これは、興味深い。２０日目には、アスパラギン酸枯渇を引き起こすＬＩＶ又はＬＩＶＨＫＴの能力は、もはや観察されなかった。ＯＤ治療は、１日目と比較してＣＭＡＸの２倍の増加をもたらした。驚くべきことに、ＯＤＬＩＶＨＫＴは、アスパラギン酸の基底レベルを変化させず、ＣＭＡＸに対する効果は、１日目と比較して変化しなかった（表１５）。グルタミン酸のレベルは、１日目又は２０日目にビヒクル、ＬＩＶ又はＬＩＶＨＫＴによって有意な影響を受けなかったが、ＯＤ又はＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置は、グルタミン酸ＣＭＡＸを有意に誘発した。驚くべきことに、２０日間の処置の効果は、１日目と比較してＯＤＬＩＶＨＫＴ処置群におけるグルタミン酸ＣＭＡＸの低下をもたらしたが、ＯＤのみによる処置は、有意な量のグルタミン酸を誘発し続けた。総合すると、アミノ酸処置によって誘発されるアスパラギン酸及びグルタミン酸のレベルは、アミノ酸代謝及び恒常性がＯＤＬＩＶＨＫＴ処置群で大幅に変化したことを示唆する（表１５）。
【０２７３】
【表１５】
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【０２７４】
実施例７：提供された窒素負荷にかかわらず、肝硬変誘発性高アンモニア血症に対するアミノ酸組成の効果。
他の処置、１日目から２０日目（無制限給餌）までの示差的基底レベル及び１４日目における安定した基底絶食レベル（絶食時）と比較した、ＯＤＬＩＶＨＫＴで処置された動物の基底アンモニアレベルを測定する。
【０２７５】
関連性：肝硬変の患者には、高タンパク質の食餌が推奨されるが、タンパク質摂取は、血漿アミノ酸濃度の増加をもたらす（Ｌｏｚａ，２０１４）。肝硬変及び門脈圧亢進は、筋肉消耗を加速して肝性脳症も誘発する血漿アンモニアの増加をもたらす（Ｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。血漿アンモニア濃度を低下させることは、肝硬変関連合併症の治療及び管理における基本的戦略である。
【０２７６】
方法：８週齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、胆汁うっ滞誘発性肝硬変の十分確立されたモデルである胆管結紮（ＢＤＬ）を実施する。胆管結紮の３週間後、動物は、高アンモニア血症になり、血漿アミノ酸プロファイルの撹乱を示し、ＯＤＬＩＶＨＫＴによる処置又は構成物治療群（表１０を参照されたい）を２０日間にわたる１日２回の経口投与によって開始する。１日目（自由給餌）、１４日目（絶食時）及び２０日目（自由給餌）に急速冷凍ヘパリン化血漿を採取し、プレートベースのアッセイ（Ａｂｃａｍカタログ番号Ａｂ８３３６０）を使用して、製造業者の指示に従ってアンモニアを測定する。
【０２７７】
ＯＤＬＩＶＨＫＴ処置動物におけるアンモニア濃度を構成物処置と比較して測定する。
【０２７８】
実施例８：追加的な胆管結紮実験（ＢＤＬプロトコル及び測定の一般的な説明）。
胆管結紮ラットを使用して、肝硬変の動物において、アミノ酸恒常性、疾患の病態生理、疾患の組織学及び機能的帰結のマーカーをはじめとするが、これに限定されるものではない、薬物動態及び薬力学的特性に対するアミノ酸組成物の効果をモデル化する。
【０２７９】
関連性：末期肝疾患は、肝不全に起因する複雑な病態生理をもたらし、これは、全ての臓器にわたる全身的帰結を有する。肝臓は、アミノ酸の恒常性を維持するための重要な臓器であることから、肝不全は、疾患重症度及び死亡率に関連する血漿アミノ酸濃度の深刻な調節異常を有する。体内のタンパク質の最大の貯蔵所として、骨格筋は、重要なアミノ酸源であり、肝硬変を有する患者では深刻な消耗が観察され、骨格筋量は、肝硬変患者の死亡率を予測する。胆管結紮は、高アンモニア血症及び血漿アミノ酸調節異常と共に現れる、胆汁うっ滞誘発性肝疾患の広く認められているモデルである。ＢＤＬラットでは、筋肉量及び機能が経時的に悪化する。したがって、ＢＤＬラットは、肝不全に起因する複雑な病態生理学を理解し、多システムの効果及び疾患のマーカーに対する様々な介入の帰結を調べるための有用な前臨床モデルである。
【０２８０】
方法：６週齢のラットを胆管の一部を分離し、結紮し、焼灼する外科的処置に供する。手術の１〜２週間後に開始して、動物をアミノ酸組成物の強制経口投与（例えば、表１０及び／又は表１６のアミノ酸組成物処置）により、１ヶ月間にわたり毎日２回処置する。
【０２８１】
アミノ酸組成物の薬物動態特性は、処置期間の開始時、中間時及び終了時に給餌状態と絶食状態との両方で評価する。薬物動態分析は、アミノ酸組成物の投与前及び０．２５時間、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び４時間後、頸静脈からヘパリン管内に血液を採取することによって実施する。血漿アミノ酸濃度は、ＬＣ−ＭＳ又は均等な方法によって評価する。さらに、血漿をアンモニアのレベル、サイトカイン及びケモカインのレベル（例えば、ＴＮＦ、ＩＬ−６など）、肝臓損傷のマーカー（例えば、ＡＬＴ、ＡＳＴ）及びタンパク質（例えば、総、アルブミンなど）について分析する。
【０２８２】
筋肉機能は、処置期間の開始時、中間時、終了時に標準的なメーター及び試験を使用して前肢及び後肢の握力を評価することによって測定する。研究終了時、後肢の筋肉を採取して秤量し、ＯＣＴ凍結媒体に包埋する。薄い凍結切片を調製し、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で免疫染色又は染色し、切片内の各筋肉の筋線維の断面積を定量化することによって筋肉量を評価する。
【０２８３】
肝機能への影響は、研究終了時に肝臓全体を採取してそれを秤量し、特定の肝葉を１０％ホルマリン中で一晩固定することにより、それをパラフィン包埋のために調製することによって評価する。Ｈ＆Ｅ染色、線維症の染色（Ｓｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ）、炎症及び他の標準的測定及び日常的評価を実施する。
【０２８４】
アミノ酸の恒常性への影響は、血漿、肝臓及び筋肉の標的代謝産物プロファイリングと非標的メタボロミクスとを使用して評価する。研究の開始時、中間時及び終了時の血漿採取は、疾患の進行を測定するのに役立ち、組織分析を使用して、様々なアミノ酸組成物による処置のさらなる帰結を判定する。
【０２８５】
実施例９：肝硬変誘発性低アルブミン血症における肝臓アルブミン産生に対するアミノ酸組成物の影響。
肝硬変の個人のプロファイルと一致するアミノ酸から構成される培地をアルブミンの産生に対する効果について試験した。アルブミン産生に対するＯＤＬＩＶＨＫＴ、成分及び比較組成物の影響を判定した。
【０２８６】
関連性：肝硬変を有する患者では血漿アミノ酸濃度が乱れ、末期肝疾患の死亡率が予測される（Ｋｉｎｎｙ−Ｋｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６）。血漿アルブミンのレベルは、肝疾患重症度のＣｈｉｌｄ’ｓ−Ｐｕｇｈスコアにおける重要な指標であり、低アルブミン血症をもたらす栄養失調は、肝硬変の重大な合併症である（Ｌｏｚａ，２０１４）。ＢＣＡＡ（特にＬＩＶａｃｔ）は、肝硬変における低アルブミン血症の治療のために米国外で承認されている。
【０２８７】
方法：ＨｅｐＧ２肝細胞がん細胞株（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−１０７４１）のＣ３Ａ誘導体クローンを使用して、ＯＤＬＩＶＨＫＴが肝実質細胞アルブミン産生を増加させる能力を評価した。０日目に、１０％ウシ胎仔血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ）添加ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｃｏｒｎｉｎｇ）及び０．２％Ｐｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中で１ウェル当たり２．０ｅ４の細胞を９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ；３９０３）内に播種し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。１日目に、０．１％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＨＩ−ＦＢＳ，ＨｙＣｌｏｎｅ）添加アミノ酸非含有ＤＭＥＭ（ＵＳ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｓａｌｅｍ，ＭＡ）、１００μｇ／ｍＬのＰｒｉｍｏｃｉｎ（ＩｎＶｉｖｏＧｅｎ）、肝硬変の個人で観察される割当と一致する血漿レベルに対して０．５倍の濃度で補充されたアミノ酸（Ｋａｋａｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）で細胞培地を置換し、５倍、１０倍、２０倍及び４０倍の基底培地濃度の規定のアミノ酸組成物の用量曲線を細胞に追加した（表１６を参照されたい）。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間培養して培地を収集し、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４％パラホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、製造業者の使用説明（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｈ３５７０）に従って核をヘキスト３３３４２で染色し、ＰＢＳで２回洗浄した。Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓのヒト血清アルブミン用ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＤＹ１４５５）によって培地アルブミンのレベルを評価し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｉｍａｇｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇプラットフォーム及びプレインストールされた核カウント分析パイプラインを使用して、核をカウントした。アルブミンのレベルを全核に対して正規化し、１細胞当たりのアルブミン産生比を導出した。
【０２８８】
アルブミン産生をＯＤＬＩＶＨＫＴ、構成物及び比較処置細胞において判定した。結果：ＯＤＬＩＶＨＫＴを含む組成物は、生体外の肝硬変誘発低アルブミン血症に関連して有意なアルブミン促進活性を有した。これは、ＯＤ及びＨＫＴが軽度の阻害活性を有した一方、ＯＤＨＫＴがアルブミン産生の強力な阻害剤であったことに関連して驚くべき観察結果である。しかし、一緒に組み合わせると、ＯＤＬＩＶＨＫＴは、ＬＩＶの組み合わせのみよりも強力で有意なアルブミン産生活性を有した。
【０２８９】
【表１６】
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【０２９０】
【表１７】
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【０２９１】
【表１８】
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【０２９２】
【表１９】
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【０２９３】
実施例１０：ＯＬＩＶは、筋芽細胞融合におけるＴＮＦ誘導性欠陥を改善する。
関連性：肝硬変及び随伴性筋肉消耗（硬変性サルコペニア、ＣＳ）を有する患者は、特に、末期肝疾患に伴う併存症及び合併症の影響を受け易い。肝硬変における筋肉消耗は、多因子性で複雑であるが、炎症、血漿アミノ酸可用性の変化、高アンモニア血症及びミオスタチン発現によって駆動される。ＴＮＦαは、ミオスタチン発現を駆動し、タンパク質合成を阻害し、そのいずれも重要な病理学ＣＳである（Ｑｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。
【０２９４】
方法：ＭＹＯＳＣＲＥＥＮ（商標）プラットフォーム（ＣＹＴＯＯ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、実験を実施した。簡潔に述べると、ＭＹＯＳＣＲＥＥＮ（商標）は、微細パターン形成及び規定の微小環境に基づく独自仕様の技術であり、実質的な縞模様及び低い形態変動性を伴う高度に成熟した一次ヒト筋管を確立する。健常ヒトドナーの骨格筋に由来する初代細胞を分化させ、ヒト筋肉組織を非常に連想させる筋管（多核合胞体）を形成させる。ＭＹＯＳＣＲＥＥＮ（商標）は、筋管面積、融合指数及び全核をはじめとする、筋肉生理学に関連のある複数の表現型を調べる完全に自動化されたプラットフォームである。
【０２９５】
０日目に、健常ヒトドナーからの増殖させた一次筋芽細胞を１ウェル当たり１０，０００個の細胞で３７℃において２４時間播種した。１日目に、Ｃｙｔｏｏの使用説明／プロトコルに従い、０．１％ウマ血清を含むＤＭＥＭベースで、示されたアミノ酸組み合わせ（表１６）を肝硬変培地中に４倍、１０倍、２０倍及び３０倍の濃度で含有するか又は陽性対照としてＩＧＦ−１（１５０ｎｇ／ｍＬ）を有する分化培地中で細胞をインキュベートした。重要なことに、処置群は、ＰＢＳ中で調製され、対照を含む全てのウェルの最終濃度は、１０％ＰＢＳであった。２日目に、０．１％ウマ血清及び０．５倍アミノ酸を肝硬変の血漿比で（Ｋａｋａｚｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）含み、萎縮症誘導剤ＴＮＦα（１０ｎｇ／ｍＬ）を含有するＤＭＥＭベースの肝硬変培地に細胞を切り替え、再び１日目及び表１６に従って処理した。６日目に、細胞を室温において３０分間５％ホルマリンで固定した。トロポニンＴに対する一次抗体での免疫染色のために固定細胞を処理して筋管を染色し、核をヘキスト染色した。画像取得は、Ｏｐｅｒｅｔｔａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して１０倍の倍率で行い、Ａｃａｐｅｌｌａ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＣＹＴＯＯ）の独自仕様専用アルゴリズムを使用して分析を実施した。
【０２９６】
結果：５つのアミノ酸組成物：ＨＫＴ、ＬＩＶＨＫＴＦＭＷ、ＯＤＨＫＴ、ＯＤＬＩＶＨＫＴＦＭＷ、ＤＬＩＶＨＫＴＦＭＷは、ＴＮＦに応答して萎縮を促進した。萎縮促進組成物は、必須アミノ酸Ｈ、Ｋ、Ｔ、Ｆ、Ｍ、Ｗを含有した。重要なことに、ＨＫＴの萎縮誘発活性は、最高用量レベルでのみ観察され、この効果は、ＯＤＬＩＶと組み合わせて、この用途の焦点であるＯＤＬＩＶＨＫＴ組成物を構成すると改善された。さらに、アミノ酸組成物からＭＦＷを除外するためのより強力な理論的根拠として機能するＦＭＷも存在する場合、ＥＡＡの萎縮促進活性は、ＯＤＬＩＶにより維持された。興味深いことに、１つの組成物のみが、ＴＮＦα、ＯＬＩＶによって誘発された萎縮を有意に減少できた。この観察と一致して、アスパラギン酸（Ｄ）が存在する場合（例えば、ＯＤＬＩＶなど）、ＯＬＩＶを含有する組み合わせは、萎縮アッセイにおける成績が悪い。これらの観察は、高レベルのＯＬＩＶが萎縮を低減し、高用量でのＨＫＴ活性の萎縮誘発活性を妨げられることを示唆する。これらの観察から、より低いレベルの必須アミノ酸は、より高いレベルのＯＬＩＶと組み合わされて、最大限に効果的な組み合わせを形成すると結論付けられる。
【０２９７】
【表２０】
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【０２９８】
【表２１】
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【０２９９】
【表２２】
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【０３００】
概要
アミノ酸の薬物動態プロファイルと組み合わせた生体外モデルシステム（肝実質細胞及び筋管）の結果は、組み合わせを設計する際、用量、潜在的な相互作用及び標的組織を考慮することの重要性を強調した。
【０３０１】
オルニチン及びアスパラギン酸の場合、オルニチンは、肝臓（実施例２〜６及び９）及び筋肉モデルシステム（実施例１０）の両方で有益である一方、アスパラギン酸は、肝臓モデル（実施例２〜６及び９）でのみ有益である。これに関連して、末梢組織へのＤ曝露を最小化する、ＯＤＬＩＶＨＫＴの驚くべきＰＫプロファイルは、関連性が高い。ＢＤＬラット及び健常ラット並びに軽度の肝機能不全を有するヒトからの薬物動態（ＰＫ）の結果は、組成物ＯＤＬＩＶＨＫＴがＤの全体的な末梢曝露を減少させる一方、Ｏの曝露を維持することを示す。ＯＤＬＩＶＨＫＴは、経口投与によって投与されるため、ここでは、門脈循環は、高レベルのＤを含有して肝臓への所望の曝露を達成する一方、筋肉組織への曝露を制限するはずであることが予測される。ＯＤのみの均等用量の投与は、血漿Ｄのおよそ４倍の増加をもたらす一方、組成物ＯＤＬＩＶＨＫＴの一部としての均等用量は、２倍未満の増加をもたらす。
【０３０２】
ＨＫＴの場合、高用量のＨＫＴを含有する組成物は、筋管萎縮と肝アルブミン産生アッセイとの両方で成績が悪かった。高用量のＯＤＬＩＶと組み合わせると、ＨＫＴの悪影響が減少する。必須アミノ酸ＨＫＴは、ＯＤＬＩＶＨＫＴの望ましいＰＤ応答であるタンパク質合成を支援するのに必要であることから、有効性を達成して悪影響を最小化するために、これらのアミノ酸は、ＯＤＬＩＶよりも低い比率で投与すべきである。
【０３０３】
したがって、ＯＤＬＩＶは、ＨＫＴよりも多量に組成物に含まれるべきである。換言すれば、ＨＫＴは、ＯＤＬＩＶよりも低い比率で投与されるべきである。組成物は、Ｈ、Ｋ及び／又はＴよりも多くのＯＤＬＩＶを含むべきである。例えば、組成物は、約２：１のＯＤＬＩＶ：ＨＫＴ又は少なくとも５０〜６６％のＯＤＬＩＶ及び最大で２０〜３３％のＨＫＴを含み得る。
【０３０４】
好ましい実施形態及び様々な代替実施形態を参照して本発明を特に示し、説明したものの、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、形態及び詳細に対する様々な変更形態をなし得ることを理解するであろう。
【０３０５】
本明細書の本文内で引用される全ての参考文献、発行された特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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