(57)【要約】  インスリン療法を受けている、高コレステロール血症および１型または２型真性糖尿病を有する心血管リスクの高い患者を治療する方法が提供される。これらの方法は、一般的に、インスリン療法と組み合わせて、ｈＰＣＳＫ９抗体に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を患者に投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇ投与する工程
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【請求項２】
７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合断片が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブおよびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片がアリロクマブである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
閾値レベルが７０ｍｇ／ｄＬである、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
患者が、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＬＭＴが、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＬＭＴがスタチン療法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
スタチン療法が最大耐性のスタチン療法である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
患者がスタチンに対して不耐性である、請求項１〜１４および１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
インスリン療法が、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
患者が、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
追加の付随する抗糖尿病療法が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも４０％減少させる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
抗体またはその抗原結合断片が、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３５％減少させる、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のアポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）レベルを減少させる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合断片が、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
抗体またはその抗原結合断片が：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されていない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与する工程；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【請求項２９】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与する工程
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【請求項３０】
７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
抗体またはその抗原結合断片が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
抗体またはその抗原結合断片がアリロクマブである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
閾値レベルが７０ｍｇ／ｄＬである、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
患者が、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ＬＭＴが、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＬＭＴがスタチン療法である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
スタチン療法が最大耐性のスタチン療法である、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
患者がスタチンに対して不耐性である、請求項２９〜４２および４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
インスリン療法が、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される、請求項２９〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
患者が、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける、請求項２９〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
追加の付随する抗糖尿病療法が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも４０％減少させる、請求項２９〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
抗体またはその抗原結合断片が、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３５％減少させる、請求項２９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のＡｐｏＣ３レベルを減少させる、請求項２９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
抗体またはその抗原結合断片が、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる、請求２９〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
抗体またはその抗原結合断片が：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない
請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与する工程；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【請求項５７】
Ｔ２ＤＭおよびアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および（ｉｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症のインスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与する工程
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【請求項５８】
ＡＳＣＶＤが、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、虚血性脳卒中、または末梢動脈疾患として定義される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
ＣＨＤが、急性心筋梗塞、無症候性心筋梗塞、および不安定狭心症を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される、請求項５７〜５９のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される、請求項５７〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
抗体またはその抗原結合断片が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される、請求項５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
抗体またはその抗原結合断片がアリロクマブである、請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む、請求項５７〜６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
閾値レベルが７０ｍｇ／ｄＬである、請求項６７または６８に記載の方法。
【請求項７０】
抗体またはその抗原結合断片が皮下投与される、請求項５７〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
患者が、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける、請求項５７〜７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
ＬＭＴが、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
ＬＭＴがスタチン療法である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
スタチン療法が最大耐性量のスタチン療法である、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
患者がスタチンに対して不耐性である、請求項５７〜７２および７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
インスリン療法が、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される、請求項５７〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
患者が、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける、請求項５７〜７８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
追加の付随する抗糖尿病療法が、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも４０％減少させる、請求項５７〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
抗体またはその抗原結合断片が、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３５％減少させる、請求項５７〜８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
抗体またはその抗原結合断片が、患者のＡｐｏＣ３レベルを減少させる、請求項５７〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
抗体またはその抗原結合断片が、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる、請求５７〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
抗体またはその抗原結合断片が：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない
請求項５７〜８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｔ２ＤＭおよびＡＳＣＶＤを有する患者における高コレステロール血症を治療する方法であって、該方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および（ｉｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択する工程；
（ｂ）患者に２週間ごとに、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与する工程；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２０１７年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／５１７，６７２号、２０１７年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／５３２，１６２号、および２０１８年５月４日に出願された欧州特許出願第１８３０５５６５．６号に対する優先権の利益を主張する。これらの関連出願のそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体を本明細書に組み入れる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、脂質およびリポタンパク質のレベル上昇に関連付けられる疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、高コレステロール血症を含む高脂血症を有する糖尿病患者を治療するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
高脂血症は、血中の脂質および／もしくはリポタンパク質のレベル上昇によって特徴付けられ、またはそれに関連付けられる疾患および障害を包含する一般的な用語である。高脂血症には、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、複合型高脂血症、および上昇したリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））が含まれる。多数の集団における高脂血症の特定の形態は、高コレステロール血症である。
【０００４】
高コレステロール血症、特に低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）の発症の主要なリスクを構成する（非特許文献１）。低密度リポタンパク質コレステロールは、コレステロール低下療法の主要な標的として特定されており、有効な代替治療評価項目として受け入れられている。多数の研究は、ＬＤＬ−Ｃレベルの低下が、ＬＤＬ−ＣレベルとＣＨＤ事象の間に強い直接的な関係があるＣＨＤのリスクを減少させることを実証している；ＬＤＬ−Ｃにおける１ｍｍｏｌ／Ｌ（約４０ｍｇ／ｄＬ）ごとの減少では、心血管疾患（ＣＶＤ）の死亡率および罹患率が２２％低下する。ＬＤＬ−Ｃの大幅な減少は、ＣＨＤ事象の大幅な減少をもたらし、集中的対標準的なスタチン治療の比較データは、ＬＤＬ−Ｃレベルが低いほど、心血管（ＣＶ）リスクが非常に高い患者における利益がより大きいことを示唆する。
【０００５】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、１型（Ｔ１）または２型（Ｔ２）真性糖尿病（ＤＭ）を有する患者の罹患率および死亡率の主要な原因であり、インスリン治療された糖尿病患者は、さらに高いＣＶリスクを有する。さらに、アテローム性動脈硬化症（ＡＳＣＶＤ）を有する者の間に共存するＤＭが存在すると、ＣＶ事象のリスクが有意に増加する。一部の研究とメタ分析は、スタチンを使用したＬＤＬ−Ｃの低下は、ＤＭ患者におけるＣＶ事象の有意な減少をもたらし、付随するエゼチミブを使用した追加のＬＤＬ−Ｃの低下と関連付けられたさらなるＣＶリスクが減少することを示している。しかしながら、現在利用可能な治療法を用いても、ＤＭを有する多数の患者は、持続的な脂質異常を継続的に有し、したがって、ＣＶ事象の残ったリスクにさらされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｈａｒｒｅｔｔら、２００１年、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０４巻：１１０８〜１１１３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在のＬＤＬ−Ｃ低下医薬には、抗ＰＣＳＫ９抗体などのプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤が含まれる。抗ＰＣＳＫ９抗体は広範な臨床研究を受けているが、糖尿病患者におけるアリロクマブの有効性および安全性は十分に理解されていない。したがって、当該技術分野では、ＣＶリスクが高いインスリン療法を受けている糖尿病患者における高コレステロール血症の治療に最適な有効性および安全性を提供する抗ＰＣＳＫ９抗体の治療レジメンを特定する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、インスリン療法を受けている真性糖尿病（ＤＭ）患者における高コレステロール血症を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の１回またはそれ以上の用量を、高コレステロール血症および糖尿病を有する患者に投与することを含む。特定の実施形態では、患者は心血管リスクが高い。特定の実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて、付随する抗糖尿病療法を受ける。
【０００９】
一態様によれば、本方法は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐容性スタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症のインスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与すること
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００１０】
特定の実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。他の実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。他の実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される。
【００１１】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体またはその抗原結合断片との結合について競合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体のエピトープと重複するＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。
【００１２】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８６、８７、８８、９０、９１、および９２を有する重鎖ならびに軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号８９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、もしくは９９％同一であるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００１３】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はアリロクマブである。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、（ｃ）例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【００１５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、（ｃ）例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【００１６】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【００１７】
特定の実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。特定の実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。特定の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。特定の実施形態では、スタチン療法は、最大耐性量のスタチン療法である。特定の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。特定の実施形態では、患者は、スタチンに対して不耐性である。
【００１８】
特定の実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。特定の実施形態では、患者は、インスリン療法に加えてさらなる付随する抗糖尿病療法を受ける。特定の実施形態では、追加の付随する抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニストアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１９】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、もしくは４５％減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも２５％、３０％、３５％、もしくは４０減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のアポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）レベルを（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約６．０％、約６．５％、約７．０％または約７．５％）減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のリポタンパク質粒子の数を（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約２０％、約３０％、約４０％または約５０％）減少させる。他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のリポタンパク質粒子のサイズを（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約１．５％、約２％、約２．５％、または約３％）減少させる。
【００２０】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない
【００２１】
別の態様によれば、本方法は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐容スタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与すること；ならびに
（ｃ）例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００２２】
別の態様によれば、本方法は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐容スタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を３００ｍｇ、４週間ごとに投与すること；ならびに
（ｃ）８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより高い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以下の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。一実施形態では、閾値レベルは１５ｍｇ／ｄＬである。別の実施形態では、閾値レベルは２５ｍｇ／ｄＬである。
【００２３】
別の態様によれば、本方法は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐容性スタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症のインスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与すること
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００２４】
特定の実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。他の実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。他の実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される。
【００２５】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体またはその抗原結合断片との結合について競合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体と同じ、ＰＣＫ９上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体のエピトープと重複するＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。
【００２６】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号８５および８９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８６、８７、８８、９０、９１、および９２を有する重鎖ならびに軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、または９９％同一であるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号８９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、または９９％同一であるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００２７】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はアリロクマブである。
【００２８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【００２９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、（ｃ）例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与することをさらに含む。特定の実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【００３０】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【００３１】
特定の実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。特定の実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。特定の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。特定の実施形態では、スタチン療法は、最大耐性量のスタチン療法である。特定の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【００３２】
特定の実施形態では、患者は、スタチンにして不耐性である。
【００３３】
特定の実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。
【００３４】
特定の実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法をさらに受ける。特定の実施形態では、追加の付随する抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００３５】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、もしくは４５％減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも２０％、２５％、３０％、もしくは３５％減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のアポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）レベルを（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約６．０％、約６．５％、約７．０％または約７．５％）減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のリポタンパク質粒子の数を（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約２０％、約３０％、約４０％または約５０％）減少させる。他の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のリポタンパク質粒子のサイズを（例えば、治療の１２週間または２４週間後に少なくとも約１．５％、約２％、約２．５％、または約３％）減少させる。
【００３６】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない。
【００３７】
別の態様によれば、本方法は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性量のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与すること；ならびに
（ｃ）例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、例えば８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００３８】
別の態様によれば、本方法は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および（ｉｉ）最大耐性量のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を３００ｍｇ、４週間ごとに投与すること；ならびに
（ｃ）８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより高い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または、８週間後に、患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以下の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。一実施形態では、閾値レベルは１５ｍｇ／ｄＬである。別の実施形態では、閾値レベルは２５ｍｇ／ｄＬである。
【００３９】
別の態様によれば、本方法は、Ｔ２ＤＭおよびアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および（ｉｉｉ）最大耐性量のスタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症のインスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与すること
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００４０】
特定の実施形態では、ＡＳＣＶＤは、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、虚血性脳卒中、または末梢動脈疾患として定義される。特定の実施形態では、ＣＨＤは、急性心筋梗塞、無症候性心筋梗塞、および不安定狭心症を含む。
【００４１】
特定の実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。特定の実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片が２週間ごとに患者に投与される。特定の実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片が４週間ごとに患者に投与される。
【００４２】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む抗体のエピトープと重複するＰＣＳＫ９上のエピトープに結合する。
【００４３】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、それぞれ配列番号８５および８９で示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）ならびに軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８６、８７、８８、９０、９１、および９２を有する重鎖ならびに軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号８５に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、または９９％同一であるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号８９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、または９９％同一であるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００４４】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はアリロクマブである。
【００４５】
特定の実施形態では、本方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
をさらに含む。
【００４６】
特定の実施形態では、本方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
をさらに含む。
【００４７】
特定の実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【００４８】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【００４９】
特定の実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。特定の実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。特定の実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。特定の実施形態では、スタチン療法は、最大耐性量のスタチン療法である。特定の実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【００５０】
特定の実施形態では、患者はスタチンに対して不耐性である。
【００５１】
特定の実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。特定の実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける。特定の実施形態では、追加の抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５２】
特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも３０％、３５％、４０％、もしくは４５％減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを、例えば、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＡｐｏＣ３レベルを減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる。特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさず；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない。
【００５３】
別の態様によれば、本方法は、Ｔ２ＤＭおよびＡＳＣＶＤを有する患者における高コレステロール血症を治療する方法を含み、本方法は、
（ａ）（ｉ）Ｔ２ＤＭ、（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および（ｉｉｉ）最大耐性量のスタチン療法によって適切に制御されない高コレステロール血症を有する、インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者を選択すること；
（ｂ）患者に２週間ごとに、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ投与すること；および
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【００５４】
他の実施形態は、以下の詳細な説明の検討から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】本明細書の実施例２に記載される研究の主な段階の全体的な設計を示す図である。本研究には、スクリーニング期間、二重盲検治療期間、安全観察期間が含まれる。
【図２】ＩＶＲＳによる１型糖尿病を有する患者のＩＴＴ集団におけるベースラインからの計算されたＬＤＬ−Ｃレベルの変化パーセントのＬＳ平均（＋／−ＳＥ）を示すグラフである。最小二乗（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）は、反復測定（ＭＭＲＭ）分析による混合効果モデルから取得された。このモデルには、治療群の固定されたカテゴリ効果、ＩＶＲＳによるランダム化層、時間点、および相互作用の治療群ごとの時間点、層ごとの時間点、治療群ごとの層、および治療群ごとの層ごとの時間点、ならびにベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃ値の連続した固定された共変量、およびベースラインごとの時間点相互作用が含まれる。ＭＭＲＭモデルは、ＩＴＴ集団におけるすべての患者（すなわち、１型および２型糖尿病患者）で実行された。
【図３】ＩＶＲＳによる２型糖尿病を有する患者のＩＴＴ集団におけるベースラインからの計算されたＬＤＬ−Ｃレベルの変化パーセントのＬＳ平均（＋／−ＳＥ）を示すグラフである。最小二乗（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）は、反復測定（ＭＭＲＭ）分析による混合効果モデルから取得された。このモデルには、治療群の固定されたカテゴリ効果、ＩＶＲＳによるランダム化層、時間点、および相互作用の治療群ごとの時間点、層ごとの時間点、治療群ごとの層、および治療群ごとの層ごとの時間点、ならびにベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃ値の連続した固定された共変量、およびベースラインごとの時間点相互作用が含まれる。ＭＭＲＭモデルは、ＩＴＴ集団におけるすべての患者（すなわち、１型および２型糖尿病患者）で実行された。
【図４】２型糖尿病およびＡＳＣＶＤを有するＩＴＴ集団における非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、およびＬＤＬ−ＰＮにおけるベースラインから２４週目までの変化パーセンテージを示すグラフである。
【図５】２型糖尿病およびＡＳＣＶＤを有するＩＴＴ集団において、２４週で非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ、およびＡｐｏＢ＜８０ｍｇ／ｄＬを達成する個体のパーセンテージを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本方法は、記載される特定の方法および実験条件に限定されない。これは、このような方法および条件は変化する可能性があるためである。また、本方法の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図していないこともまた理解されたい。
【００５７】
別に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用するとき、用語「約」は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が列挙された値から１％以下しか変化し得ないことを意味する。例えば、本明細書で使用するとき、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００５８】
本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料が使用されるが、好ましい方法および材料をここに記載する。本明細書で言及されるすべての刊行物は、それらの全体を記載するために参照により本明細書に組み入れる。
【００５９】
インスリン療法中の高コレステロール血症および糖尿病を有する患者を治療する方法
インスリン療法中の高コレステロール血症の糖尿病患者を治療するための方法および組成物が提供される。特定の実施形態によれば、これらの方法は、このような患者の血清中のリポタンパク質レベル（例えば、ＬＤＬ−Ｃおよび／またはＬｐ（ａ））の減少をもたらす。
【００６０】
本開示はまた、インスリン療法中に高コレステロール血症を有する糖尿病患者の治療に使用するための、ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、ＰＣＳＫ９（例えば、ヒトＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片）、またはＰＣＳＫ９阻害剤を含む組成物を提供する。特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤または組成物は、このような患者の血清中のリポタンパク質（例えば、ＬＤＬ−Ｃおよび／またはＬｐ（ａ））のレベルを減少させるのに有用である。
【００６１】
本明細書で使用するとき、用語「リポタンパク質」とは、タンパク質と脂質の両方を含む生体分子粒子を意味する。リポタンパク質の例には、例えば、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、およびリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））が含まれる。
【００６２】
しばしば単に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病は、身体が十分なインスリンを産生しないため、または産生されるインスリンに細胞が応答しないために、ヒトが高い血糖値を有する一群の代謝疾患である。最も一般的な糖尿病のタイプは次の通りである：（１）身体がインスリンを産生できない１型糖尿病；（２）経時的なインスリン欠乏症の増加を併発する、身体がインスリンを適切に使用できない２型糖尿病；および（３）女性が妊娠により糖尿病を発症する場合の妊娠糖尿病。糖尿病のすべての形態は、典型的には、多年後に発症する長期合併症のリスクを高める。これらの長期合併症のほとんどは、血管の損傷に基づいており、より大きな血管のアテローム性動脈硬化症から生じる「大血管」疾患と、小血管の損傷から生じる「微小血管」疾患の２つのカテゴリに分割される。大血管疾患の状態の例は、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中および末梢血管疾患である。微小血管疾患の例は、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、および糖尿病性神経障害である。
【００６３】
特定の実施形態によれば、治療される患者は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）または２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有し、インスリン療法を受けている。特定の実施形態では、患者は、少なくとも１年間、Ｔ１ＤＭまたはＴ２ＤＭと診断されている。特定の実施形態では、患者は、３０歳前にＴ１ＤＭと診断された。特定の実施形態では、Ｔ１ＤＭ患者は、０．２ｐｍｏｌ／ｍＬより低いＣペプチドレベルを有する。特定の実施形態では、患者は、１０％より低いグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルを有する。
【００６４】
特定の実施形態によれば、治療される患者は、脂質修飾療法（ＬＭＴ）によって適切に制御されない高コレステロール血症を有する。患者の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度が、認識された医学的に許容されるレベル、例えば、ＬＭＴで少なくとも４週間後、（患者の冠状動脈心疾患の相対的リスクを考慮して）７０ｍｇ／ｄＬ未満に減少しない場合、高コレステロール血症はＬＭＴによって適切に制御されないと見なされる。特定の実施形態では、ＬＭＴは最大限に許容されるスタチン療法である。本明細書で使用するとき、「最大耐性量のスタチン療法」とは、患者に許容できない有害な副作用を引き起こすことなく、患者に投与されるスタチンの最高用量を意味する。例えば、本明細書に開示される方法は、アトルバスタチン（アトルバスタチン＋エゼチミブを含む）、ロスバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン（シンバスタチン＋エゼチミブを含む）、プラバスタチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるスタチンの１日用量によって適切に制御されない高コレステロール血症を有するＴ１ＤＭまたはＴ２ＤＭを有する患者を治療することを含む。特定の実施形態では、患者はこの療法にして不耐性である場合、患者は付随するスタチン療法を受けない。スタチン不耐症の患者は、例えば、疼痛、痛み、脱力感、またはけいれん、スタチン療法中に開始または増加し、スタチン療法を中止すると停止するものなどの緊張または外傷によるもの以外の骨格筋関連の症状があり得る。
【００６５】
患者の選択
本発明の方法および組成物は、高コレステロール血症および糖尿病を有し、インスリン療法を受けている患者の治療に有用である。治療される患者はまた、１つまたはそれ以上の追加の選択基準を示し得る。例えば、患者の計算されたＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ、１００ｍｇ／ｄＬ、または１３０ｍｇ／ｄＬ以上である場合、患者は治療のために選択される。患者は、場合により、少なくとも４週間、少なくとも１つの他の脂質修飾療法（ＬＭＴ）と組み合わせて、最大耐性量のスタチンで治療され、または患者がスタチン不耐性の場合、患者は、少なくとも１つの非スタチンＬＭＴの最大耐性量で、少なくとも４週間治療されている。スタチンの最大耐性量は、例えば、地域の慣行または地方のガイドラインに基づいて処方された用量、または小児患者の地方の処方情報で指定されている高用量への悪影響により最大耐性量のとして定義できます。スタチン不耐性は、例えば、少なくとも２つのスタチンに耐えられないこととして定義される：１つのスタチンは最低の１日の開始用量であり、もう１つは任意の用量であり、骨格筋関連の症状によるものである。疼痛、痛み、脱力感、またはけいれん、スタチン療法中に開始もしくは増加し、スタチン療法が中止される場合に停止したものなどの緊張または外傷によるものを除く。スタチンの毎日のレジメンを受けていない患者（例えば、週に１〜３回）はまた、毎日の用量に耐えられないとみなされる。
【００６６】
さらに、患者が心血管（ＣＶ）リスクが高い場合、患者は治療のために選択される。特定の実施形態では、高ＣＶリスク患者は、心血管疾患（ＣＶＤ）および／または少なくとも１つのう追加のＣＶリスク因子の文書化された病歴を有する。ＣＶＤには、限定されないが、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）およびＣＨＤのリスク同等物が含まれる。ＣＨＤには、限定されないが、急性心筋梗塞（ＭＩ）、サイレントＭＩ、不安定狭心症、冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）または冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ））、および臨床的に重要なＣＨＤ（例えば、侵襲性診断または冠動脈造影、トレッドミルを使用したストレステスト、ストレス心エコー検査、または核イメージングなどの非侵襲的テスト）が含まれる。ＣＨＤリスク同等物には、限定されないが、末梢動脈疾患（例えば、実施例２の試験対象患者基準に記載されているもの）、およびアテローム血栓性起源の２４時間を超えて持続する局所虚血性神経学的欠損を伴う以前の虚血性脳卒中が含まれる。ＣＶリスク因子には、限定されないが、高血圧、現在の喫煙、男性で４５歳以上、女性で５５歳以上、ミクロ／マクロアルブミン尿症の病歴、糖尿病性網膜症の病歴、早発性ＣＨＤの家族歴（５５歳未満の父親または兄弟；６５歳未満の母親または姉妹）、低ＨＤＬ−Ｃ（男性＜４０ｍｇ／ｄＬ［１．０ｍｍｏｌ／Ｌ］および女性＜５０ｍｇ／ｄＬ［１．３ｍｍｏｌ／Ｌ］）、ならびに文書化された慢性腎疾患（ＣＫＤ）（例えば、実施例２の試験対象患者基準で定義されているもの）が含まれる。
【００６７】
特定の実施形態では、高ＣＶリスク患者は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する。特定の実施形態では、ＡＳＣＶＤは、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、虚血性脳卒中、または末梢動脈疾患として定義される。特定の実施形態では、ＣＨＤは、急性心筋梗塞、無症候性心筋梗塞、および不安定狭心症を含む。特定の実施形態では、ＣＨＤは、急性心筋梗塞、無症候性心筋梗塞、または不安定狭心症として定義される。
【００６８】
インスリン療法
本明細書に示されるように、本発明の方法による治療のために選択される糖尿病患者は、インスリンまたはその誘導体を含むインスリン療法を受けており、継続して受けている。市場にあるインスリンは、インスリンの起源（例えば、ウシ、ブタ、ヒトのインスリン）、およびさらにはそれらの組成が異なるため、作用のプロファイル（作用の開始および作用の持続時間）に影響を与える。異なるインスリン製品を組み合わせることにより、多種多様な作用プロファイルを取得し、可能な限り生理学に近い血糖値を設定することができる。例示的なインスリン療法には、ヒトインスリンなどの天然に存在するインスリン、ならびにインスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン、例えば、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標））などの、作用持続時間が延長された修飾インスリンが含まれ得る。インスリングラルギンは、酸性の透明な溶液として注入され、皮下組織の生理的ｐＨ範囲における溶液特性のため、安定した六量体アソシエートとして沈殿される。インスリングラルギンは１日１回注射され、その平坦な血清プロファイル、および夜間低血糖リスクの関連した減少により、他の長時間活性インスリンよりも注目に値する（Ｓｃｈｕｂｅｒｔ−Ｚｓｉｌａｖｅｃｚら、２巻：１２５〜１３０頁（２００１年））。インスリングラルギンは、１００Ｕ／ｍＬより高い濃度、例えば、２７０〜３３０Ｕ／ｍＬのインスリングラルギンまたは３００Ｕ／ｍＬのインスリングラルギン（欧州特許第２３８７９８９号に開示される）で投与される。他の例示的なインスリン療法には、インスリングルリジン（例えば、Ａｐｉｄｒａ（登録商標））、インスリンデテミル（例えば、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標））、インスリンリスプロ（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｌｏｇ（登録商標））、インスリンデグルデック（例えば、ＤｅｇｌｕｄｅｃＰｌｕｓ（登録商標）、ＩｄｅｇＬｉｒａ（ＮＮ９０６８））、インスリンアスパルトおよびアスパルト製剤（例えば、ＮｏｖｏＬｏｇ（登録商標））、基礎インスリンおよび類似体（例えばｍＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６３０１６、ＮＮ１４３６）、ＰＥＧ化インスリンリスプロ（例えば、ＬＹ−２７５５８５）、長時間作用型インスリン（例えば、ＮＮ１４３６、Ｉｎｓｕｍｅｒａ（ＰＥ０１３９）、ＡＢ−１０１、ＡＢ−１０２、Ｓｅｎｓｕｌｉｎ  ＬＬＣ）、中間作用型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ）、速効型および短時間作用型インスリン（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ、Ｌｉｎｊｅｔａ（登録商標）（ＶＩＡｊｅｃｔ（登録商標））、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ（登録商標））、予混合インスリン、ＳｕｌｉＸｅｎ（登録商標）、ＮＮ１０４５、インスリン＋Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）、ＰＥ−０１３９、ＡＣＰ−００２ハイドロゲルインスリン、経口、吸入、経皮および口腔または舌下インスリン（例えば、Ｅｘｕｂｅｒａ（登録商標）、Ｎａｓｕｌｉｎ（登録商標）、Ａｆｒｅｚｚａ（登録商標）、インスリントレゴピル、ＴＰＭ−０２インスリン、Ｃａｐｓｕｌｉｎ（登録商標）、���ｒａｌ−ｌｙｎ（登録商標）、Ｃｏｂａｌａｍｉｎ（登録商標）経口インスリン、ＯＲＭＤ−０８０１、Ｏｓｈａｄｉ経口インスリン、ＮＮ１９５３、ＮＮ１９５４、ＮＮ１９５６、ＶＩＡｔａｂ（登録商標））が含まれる。また、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合しているインスリン誘導体も適している。
【００６９】
ＰＣＳＫ９阻害剤
本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療組成物を患者に投与することを含む。本明細書で使用するとき、「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ヒトＰＣＳＫ９に結合または相互作用し、インビトロまたはインビボでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリの非限定的な例には、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ＰＣＳＫ９発現または活性の核酸ベースの阻害剤（例えば、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンス）、ＰＣＳＫ９と特異的に相互作用するペプチドベースの分子（例えば、ペプチボディ）、ＰＣＳＫ９と特異的に相互作用する受容体分子、ＬＤＬ受容体のリガンド結合部分を含むタンパク質、ＰＣＳＫ９結合足場分子（例、ＤＡＲＰｉｎｓ、ＨＥＡＴリピートタンパク質、ＡＲＭリピートタンパク質、テトラトリコペプチドリピートタンパク質、フィブロネクチンベースの足場構築物、および天然に存在するリピートタンパク質に基づく他の足場など［例えば、ＢｏｅｒｓｍａおよびＰｌｕｃｋｔｈｕｎ、２０１１年、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２巻：８４９〜８５７頁、およびそこで引用された文献を参照］）、および抗ＰＣＳＫ９アプタマーまたはその一部が含まれる。特定の実施形態によれば、本方法との関連で使用されるＰＣＳＫ９阻害剤は、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗ＰＣＳＫ９抗体または抗体の抗原結合断片である。
【００７０】
「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」という用語は、本明細書で使用するとき、配列番号１９７に示される核酸配列および配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＰＣＳＫ９、またはその生物学的に活性な断片を指す。
【００７１】
用語「抗体」とは、本明細書で使用するとき、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、ならびにその多量体（例、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を指すことが意図される。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてはＨＣＶＲまたはＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてはＬＣＶＲまたはＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分化される。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される。異なる実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であり、または天然もしくは人工的に改変される。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ以上のＣＤＲの並列分析に基づいて定義される。
【００７２】
用語「抗体」とは、本明細書で使用するとき、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」等という用語は、本明細書で使用するとき、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子的に操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を伴う組換え遺伝子操作技法などの任意の適した標準技法を使用して完全抗体分子から誘導される。このようなＤＮＡは公知であり、および／または、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリ（例えば、ファージ抗体ライブラリを含む）から容易に入手可能であるか、もしくは合成される。ＤＮＡを配列決定し、化学的にまたは分子生物学技術を使用することによって操作して、例えば、１つまたはそれ以上の可変ドメインおよび／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するか、またはコドンを導入する、システイン残基を作製する、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠失させる等が可能である。
【００７３】
「抗原結合断片」の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基（例えば、ＣＤＲ３ペプチドなどの単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または制約させたＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドからなる最小認識単位が挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失した抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディ等）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインなどの他の操作された分子もまた、本明細書で使用するとき、「抗原結合断片」という表現に包含される。
【００７４】
抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であり、一般的に、１つまたはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するか、またはそれを有するフレーム内に少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬと関連付けられたＶＨドメインを有する抗原結合断片において、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置において互いに相対的に位置される。例えば、可変領域は、二量体であってよく、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬ、またはＶＬ−ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、モノマーＶＨまたはＶＬドメインを含有し得る。
【００７５】
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合された少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。抗体の抗原結合断片内で見出される可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的構成としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上に列挙される例示的な構成のうちのいずれかを含む可変ドメインおよび定常ドメインのいずれの構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されか、または完全もしくは部分的ヒンジもしくはリンカー領域によって連結される。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０以上）のアミノ酸からなり得、これが単一ポリペプチド分子中の隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上のモノマーＶＨもしくはＶＬドメインとの（例えば、ジスルフィド結合による）非共有会合で上に列挙される可変ドメイン構成および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
【００７６】
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）である。抗体の多重特異性抗原結合断片は、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示される例示的な二重特異性抗体形式を含む任意の多重特異性抗体形式は、当該技術分野において利用可能なルーチン技法を使用して、本方法の抗体の抗原結合断片との関連での使用のために適合される。
【００７７】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性の細胞毒性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択される。
【００７８】
用語「ヒト抗体」とは、本明細書で使用するとき、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことが意図される。ヒト抗体は、それにもかかわらず、例えば、ＣＤＲにおいて、および特定のＣＤＲ３において、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によるか、またはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を含み得る。しかしながら、用語「ヒト抗体」とは、本明細書で使用するとき、マウスなどの別の哺乳類動物の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。
【００７９】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用するとき、宿主細胞に形質転換された組換え発現ベクターを使用して発現された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、作製、または単離されたすべてのヒト抗体（以下にさらに記載される）、組換え、複合ヒト抗体ライブラリから単離された抗体（下でさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、（１９９２年）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０巻：６２８７〜６２９５頁を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の、他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体を含むことが意図される。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列にトランスジェニックな動物が使用される場合は、インビボでの体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来する一方で、インビボではヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在しない配列であり得る。
【００８０】
ヒト抗体は、ヒンジ不均一性に関連する２つの形態で存在することができる。一形態において、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている約１５０〜１６０ｋＤａの安定な４本鎖構築物を含む。第２の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、共有結合した軽鎖と重鎖（半抗体）から構成される約７５〜８０ｋＤａの分子が形成される。これらの形態は、アフィニティ精製後でさえも分離するのが非常に困難であった。
【００８１】
様々な無傷のＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いによる。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域の単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して通常観察されるレベルまで、第２の形態（Ａｎｇａｌら、（１９９３年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０巻：１０５頁）の出現を有意に減らすことができる。本方法は、所望の抗体形態の収率を改善するために、例えば、生産において望ましいヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００８２】
「単離抗体」とは、本明細書で使用するとき、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離され、ならびに／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するか、もしくは天然に産生される組織または細胞から分離または除去された抗体は、本方法の目的で「単離された抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内のインサイチュの抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程に供された抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まない。
【００８３】
「特異的に結合する」等の用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理的条件下で比較的安定している抗原と複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定するための方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴等が挙げられる。例えば、本方法との関連で使用される場合、ＰＣＳＫ９に「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、もしくは約０．５ｎＭ未満のＫＤを有するＰＣＳＫ９またはその一部分に結合する抗体を含む。しかしながら、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する単離された抗体は、他（非ヒト）種由来のＰＣＳＫ９分子などの他の抗原に対する交差反応性を有する。
【００８４】
本方法に有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークならびに／またはＣＤＲ領域において１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／もしくは欠失を含み得る。このような突然変異は、本明細書に開示されるアミノ酸配列を、例えば、公開の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することにより、容易に確認することができる。本方法は、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびその抗原結合断片の使用を含み、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／もしくはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基に対して、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基に対して、もしくは対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に対して突然変異される（このような配列変化は、本明細書において総称して「生殖細胞系列突然変異」と称される）。当業者は、本明細書に開示される重鎖および軽鎖可変領域配列から開始して、１つまたはそれ以上の個々の生殖系列突然変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に産生することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークならびに／またはＣＤＲ残基のすべては、抗体が由来する元の生殖系列配列に見られる残基に突然変異して戻される。他の実施形態では、特定の残基のみが、元の生殖系列配列に突然変異して戻され、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内またはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見られる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見られる変異残基のみである。他の実施形態では、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基は、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に２つ以上の生殖細胞系列変異の任意の組み合わせを含み得、例えば、特定の個々の残基が特定の生殖細胞系列配列の対応する残基に突然変異し、一方、元の生殖細胞系列とは異なる特定の他の残基が維持されるか、または異なる生殖系列配列の対応する残基に突然変異する。一度取得されると、１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含む抗体および抗原結合断片は、結合特異性の改善、結合親和性の増加、拮抗性もしくは作動性の生物学的特性の改善または増大（場合に応じて）、免疫原性の減少などの１つまたはそれ以上の望ましい特性について簡単に試験することができる。この一般的な方法で得られた抗体および抗原結合断片の使用は、本方法に包含される。
【００８５】
本方法は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかの変異体を含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。例えば、本方法は、本明細書に開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかに対して、例えば、１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、および／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００８６】
用語「表面プラズモン共鳴」とは、本明細書で使用するとき、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することによって、リアルタイム相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
【００８７】
用語「ＫＤ」とは、本明細書で使用するとき、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことが意図される。
【００８８】
用語「エピトープ」とは、パラトープとして公知である抗体分子の可変領域における特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１を超えるエピトープを有し得る。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合し得、異なる生物学的効果を有する場合がある。エピトープは、立体的または線状であり得る。立体構造エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖の隣接するアミノ酸残基によって生成されるエピトープである。特定の状況において、エピトープは、抗原上の糖、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分を含み得る。
【００８９】
特定の実施形態によれば、本方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体は、ｐＨ依存性の結合特性を有する抗体である。本明細書で使用するとき、「ｐＨ依存性結合」という表現は、抗体またはその抗原結合断片が「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＣＳＫ９への結合の減少」を示すことを意味する（本開示の目的のために、両方の表現が互換的に使用される）。例えば、「ｐＨ依存性結合特性を有する抗体」には、酸性ｐＨよりも中性ｐＨで高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する抗体およびその抗原結合断片が含まれる。特定の実施形態では、抗体および抗原結合断片は、産生ｐＨより中性ｐＨで少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍、またはそれ以上の親和性でＰＣＳＫ９に結合する。
【００９０】
この態様によれば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親の抗ＰＣＳＫ９抗体と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変異を保有し得る。例えば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親抗ＰＣＳＫ９抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲに１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を含み得る。したがって、特定の実施形態によれば、親抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸に対するヒスチジン残基の置換を除いて、親抗ＰＣＳＫ９抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む方法が提供される。ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親抗体の単一のＣＤＲ、または親抗ＰＣＳＫ９抗体の複数の（例えば、２、３、４、５、または６個の）ＣＤＲ全体に分布して、１、２、３、４、５、６、７、８、９個、またはそれ以上のヒスチジン置換を保有し得る。例えば、本方法は、親抗ＰＣＳＫ９抗体のＨＣＤＲ１の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および／またはＬＣＤＲ３の１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含むｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００９１】
本明細書で使用するとき、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。「酸性ｐＨ」という表現には、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ以下のｐＨ値が含まれる。本明細書で使用するとき、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現には、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値が含まれる。
【００９２】
本方法との関連で使用される抗ＰＣＳＫ９抗体の非限定的な例には、例えば、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、ＬＹ３０１５０１４、または前述の抗体のいずれかの抗原結合部分が含まれる。
【００９３】
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は、当該技術分野において公知である。このような既知の方法はいずれも、本方法との関連で使用して、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体を作製する。
【００９４】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照）またはモノクローナル抗体を生成する他の任意の既知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＰＣＳＫ９に対する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、内因性マウス定常領域遺伝子座に機能的に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成を含み、それにより、マウスは、抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生する。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡは単離され、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに機能的に連結される。次に、ＤＮＡは、完全なヒト抗体を発現することができる細胞において発現される。
【００９５】
一般的に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスは、目的の抗原で攻撃され、抗体を発現するマウスからリンパ細胞（Ｂ細胞など）が回収される。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死のハイブリドーマ細胞株を調製し、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングおよび選択して、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結する。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞で産生される。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡは、抗原特異的リンパ球から直接単離される。
【００９６】
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体が単離される。抗体は、当業者に公知である標準的な手順を使用して、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域は、完全なヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成するために、所望のヒト定常領域に置換される。選択された定常領域は特定の用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は可変領域にある。
【００９７】
一般的に、固相上または溶液相中のいずれかに固定化された抗原に結合することにより測定される場合、使用される抗体は上記のように高親和性を保有する。マウス定常領域は、完全なヒト抗体を生成するために、所望のヒト定常領域に置換される。選択された定常領域は特定の用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合および標的特異性の特徴は可変領域にある。
【００９８】
本方法との関連で使用されるＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体例には、配列番号１および１１からなる群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実施的に類似したその配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が含まれる。あるいは、本方法との関連で使用されるＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体例には、配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、１０１、１０９、１１７、１２５、１３３、１４１、１４９、１５７、１６５、１７３、１８１、および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実施的に類似したその配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が含まれる。抗体または抗原結合断片は、配列番号６および１５からなる群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実施的に類似したその配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。あるいは、抗体または抗原結合断片は、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５、および１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有する実施的に類似したその配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含み得る。
【００９９】
２つのアミノ酸配列間の配列同一性は、参照アミノ酸配列、すなわち、配列番号で識別されるアミノ酸配列の全長にわたって、２つのアミノ酸配列間に最良の配列アライメントを使用して、および／または配列間の最良の配列アライメントの領域を用いて決定され、最良の配列アラインメントは、公知のツール、例えば、標準設定を使用するＡｌｉｇｎ、好ましくはＥＭＢＯＳＳ：：針、Ｍａｔｒｉｘ：Ｂｌｏｓｕｍ６２、Ｇａｐ  Ｏｐｅｎ  １０．０、Ｇａｐ  Ｅｘｔｅｎｄ  ０．５を用いて得られる。
【０１００】
特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖ならびに軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。あるいは、特定の実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５、ａｎｄ  １８９／１９３からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、本方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ［「ＲＥＧＮ７２７」または「アリロクマブ」とも呼ばれる））および１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許出願公開番号２０１０／０１６６７６８を参照）および１２／１３／１４／１６／１７／１８から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有し、配列番号１６は、アミノ酸残基３０でロイシンに対するヒスチジンの置換（Ｌ３０Ｈ）を含む。
【０１０２】
特定の実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。特定の例示的な実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号６のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的な実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列および配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列を含む。特定の例示的な実施形態では、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号１１のＨＣＶＲアミノ酸配列、およびアミノ酸残基３０でロイシンに対するヒスチジンの置換を含む配列番号１５のＬＣＶＲアミノ酸配列（Ｌ３０Ｈ）を含む。
【０１０３】
医薬組成物および投与方法
本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含み、ＰＣＳＫ９阻害剤は医薬組成物内に含まれる。医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化される。多数の適切な製剤は、すべての製薬化学者に公知である処方に見出される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）など）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含む半固体混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２巻：２３８〜３１１頁を参照されたい。
【０１０４】
本方法との関連で使用される抗ＰＣＳＫ９抗体を含む例示的な医薬製剤には、米国特許第８，７９５，６６９号（とりわけ、アリロクマブを含む例示的な製剤）または国際公開第２０１３／１６６４４８号または国際公開第２０１２／１６８４９１号に記載されている製剤のいずれかが含まれる。
【０１０５】
様々な送達システムが公知であり、医薬組成物を投与するために使用され、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現できる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスへのカプセル化が挙げられる（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９〜４４３２頁を参照されたい）。投与方法には、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が含まれる。組成物は、任意の便利な経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮もしくは粘膜の内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収により投与され、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与される。
【０１０６】
医薬組成物は、標準の針と注射器で皮下または静脈内に送達される。加えて、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、容易に医薬組成物を送達することにおいて用途を有する。このようなペン送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであり得る。再利用可能なペン送達装置は、一般的に、医薬組成物を含む交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物が投与され、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、医薬組成物を含む新しいカートリッジと交換する。次に、ペン配送デバイスを再利用する。使い捨てペンデリバリーデバイスには、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン送達装置は、装置内のリザーバーに保持された医薬組成物で事前充填されている。リザーバーから医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【０１０７】
多数の再利用可能なペンおよび自動注射器送達装置は、医薬組成物の皮下送達に用途がある。例としては、限定されないが、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が含まれる。本方法の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペン送達装置の例には、限定されないが、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクタ（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｉ）が含まれる。
【０１０８】
特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムで送達される。一実施形態では、ポンプが使用される（Ｌａｎｇｅｒ（前掲）；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７年、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１頁を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料が使用される；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４年、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的の近くに配置され、したがって、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、前掲、２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３頁で検討されている。
【０１０９】
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴などのための剤形を含み得る。これらの注射用製剤は、公知の方法によって調製される。例えば、注射用製剤は、例えば、注射に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上記の抗体またはその塩を溶解、懸濁もしくは乳化することにより調製される。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含む等張液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などと組み合わせて使用される。油性媒体として、例えば、ゴマ油、大豆油などがあり、これらは、可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと組み合わせて使用される。こうして調製された注射液は、適切なアンプルに充填することが好ましい。
【０１１０】
有利には、上記の経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適した単位用量の剤形に調製される。単位用量のこのような剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などが含まれる。
【０１１１】
投薬量
患者に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）の量は、一般的に、治療有効量である。本明細書で使用するとき、「治療有効量」という語句は、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ１００、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、ＡｐｏＣ３、ＴＲＬ粒子、Ｌｐ（ａ）および残存コレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上のパラメータにおいて、検出可能な減少（ベースラインから少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、またはそれ以上）をもたらすＰＣＳＫ９阻害剤の用量を意味する。
【０１１２】
抗ＰＣＳＫ９抗体の場合、治療有効量は、約０．０５ｍｇから約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇの抗ＰＣＳＫ９抗体である。特定の例示的な実施形態によれば、抗ＰＣＳＫ９抗体の治療有効量は、３０ｍｇ、４０ｍｇもしくは７５ｍｇ（例えば、体重が５０ｋｇ未満、および／または１７歳以下の患者のアリロクマブの場合）、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１５０ｍｇ（例えば、体重が５０ｋｇ以上、および／または１７歳以下の患者のアリロクマブの場合）、または１４０ｍｇもしくは４２０ｍｇ（例えば、エボロクマブの場合）である。ＰＣＳＫ９阻害剤の他の投薬量は、当業者には明らかである。
【０１１３】
個々の用量内に含まれる抗ＰＣＳＫ９抗体の量は、患者の体重１キログラムあたりの抗体のミリグラム数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表される。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体は、体重１ｋｇあたり約０．０００１から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される。
【０１１４】
投与レジメン
特定の実施形態によれば、複数回用量のＰＣＳＫ９阻害剤（すなわち、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物）は、定義された時間経過にわたって（例えば、毎日の治療用スタチンレジメンまたは他のバックグランドＬＭＴに加えて）対象に投与され得る。この態様による方法は、複数回用量のＰＣＳＫ９阻害剤を対象に連続的に投与することを含む。本明細書で使用するとき、「連続的に投与する」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量が、異なる時間点、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）で区切られた異なる日に対象に投与されることを意味する。本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の単一の初期用量、続いてＰＣＳＫ９阻害剤の１回またはそれ以上の二次用量、および場合によりＰＣＳＫ９阻害剤の１回またはそれ以上の三次用量を患者に連続的に投与することを含む。
【０１１５】
「一次投薬」、「二次投薬」、および「三次投薬」という用語は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の個々の投薬の投与の時間的順序を指す。したがって、「初回投薬」は、治療レジメンの開始時に投与される投薬である（「ベースライン投薬」とも呼ばれる）；「二次投薬」は、初回投薬後に投与される投薬である；「三次投薬」は、二次投薬後に投与される投薬である。初回、二次、および三次投薬は、すべて同じ量のＰＣＳＫ９阻害剤を含み得るが、一般的には投与頻度に関連して互いに異なる可能性がある。しかしながら、特定の実施形態では、初回、二次、および／または三次投薬に含まれるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、治療の過程で互いに異なる（例えば、適宜、上下に調整される）。特定の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、または５回）の用薬は、治療レジメンの開始時に「負荷用量」として投与され、その後、より低頻度基準（例えば、「維持用量」）で投与される後続の用量が投与される。
【０１１６】
例示的な実施形態によれば、各二次用量および／または三次用量は、直前の投薬から１〜２６（例えば、１、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、１５、１５と１／２、１６、１６と１／２、１７、１７と１／２、１８、１８と１／２、１９、１９と１／２、２０、２０と１／２、２１、２１と１／２、２２、２２と１／２、２３、２３と１／２、２４、２４と１／２、２５、２５と１／２、２６、２６と１／２、またはそれ以上）週後に投与される。「直前の用量」という語句は、本明細書で使用するとき、一連の複数回投与において、用量を介入することなく、その次の用量を投与する前に、患者に投与される抗原結合分子の用量を意味する。
【０１１７】
この態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の任意の数の二次用量および／または三次用量を患者に投与することを含み得る。例えば、特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
【０１１８】
複数の二次用量を伴う実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８またはそれ以上の週の後に患者に投与される。同様に、複数の三次用量を伴う実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８またはそれ以上の週の後に患者に投与される。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療レジメンの過程にわたって変更することができる。投与の頻度はまた、臨床検査後の個々の患者のニーズに応じて、医師が治療の過程で調整される。
【０１１９】
本方法は、漸増オプション（本明細書では「用量変更」とも呼ばれる）を含む投与レジメンを含む。本明細書で使用するとき、「漸増オプション」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の特定数の投薬を受けた後、患者が１つまたはそれ以上の定義された治療パラメータの特定の減少を達成していない場合、ＰＣＳＫ９阻害剤の投薬量がその後増加する。例えば、２週間ごとに１回の頻度で患者に７５ｍｇ用量の抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む治療レジメンの場合では、８週間後（すなわち、０週目、２週目、４週目、６週目、８週目で５回投薬が投与された）、患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度に達していない場合、抗ＰＣＳＫ９抗体の用量は、その後、例えば、２週間ごとに１回投与される１５０ｍｇに増加される（例えば、１０週目または１２週目以降に開始する）。
【０１２０】
特定の実施形態において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、２週間ごとに１回の頻度で約７５ｍｇの用量で患者に投与される。特定の実施形態では、１回またはそれ以上、２回またはそれ以上、３回またはそれ以上、４回またはそれ以上、または５回またはそれ以上の投薬後に測定された患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇの用量が維持される。特定の実施形態では、１回またはそれ以上、２回またはそれ以上、３回またはそれ以上、４回またはそれ以上、または５回またはそれ以上の投薬後に測定された患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇの用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、２週間ごとに１回の頻度で約１５０ｍｇの用量で患者に投与される。
【０１２１】
特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、４週間ごとに１回の頻度で約３００ｍｇの用量で患者に投与される。特定の実施形態では、１回またはそれ以上、２回またはそれ以上、３回またはそれ以上、４回またはそれ以上、または５回またはそれ以上の投薬後に測定された患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約３００ｍｇの用量が維持される。特定の実施形態では、１回またはそれ以上、２回またはそれ以上、３回またはそれ以上、４回またはそれ以上、または５回またはそれ以上の投薬後に測定された患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約３００ｍｇの用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、２週間ごとに１回の頻度で約１５０ｍｇの用量で患者に投与される。
【０１２２】
特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、２週間ごとに１回の頻度で約１５０ｍｇの用量で患者に投与される。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、２週間ごとに１回の頻度で約１５０ｍｇの用量で患者に投与される場合、約１５０ｍｇの用量は、少なくとも１回の投薬または少なくとも２、３、４、もしくは５回の連続投薬後に測定された患者のＬＤＬ−Ｃが＜１０、１５、２０、または２５ｍｇ／ｄＬである場合に中断され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、２週間ごとに１回の頻度で約７５ｍｇの用量で患者に投与される。理論に拘束されることを望まないが、非常に低いＬＤＬ−Ｃレベル（例えば、＜１０、１５、２０、または２５ｍｇ／ｄＬ）が糖尿病を悪化させるという仮説が立てられる。特定の実施形態では、約１５０ｍｇの用量が一定用量として患者に投与される。特定の実施形態では、約１５０ｍｇの用量は、本明細書に開示される用量調整後に患者に投与される（例えば、２週間ごとに約７５ｍｇ、または４週間ごとに約３００ｍｇ）。
【０１２４】
併用療法
本明細書の他の箇所に記載されるように、本方法は、患者の以前に処方された脂質修飾療法（ＬＭＴ）と組み合わせて（「に加えて」）ＰＣＳＫ９阻害剤を患者に投与することを含み得る。ＬＭＴには、限定されないが、スタチン、フィブラート、ナイアシン（例えば、ニコチン酸およびその誘導体）、胆汁酸封鎖剤、エゼチミブ、ロミタピド、フィトステロール、オルリスタットなどが含まれる。例えば、ＰＣＳＫ９阻害剤は、安定した毎日の治療用スタチンレジメンと組み合わせて患者に投与される。ＰＣＳＫ９阻害剤が本方法との関連で組み合わせて投与される例示的な毎日の治療用スタチンレジメンには、例えば、アトルバスタチン（毎日１０、２０、４０または８０ｍｇ）、（アトルバスタチン／エゼチミブ毎日１０／１０または４０／１０）、ロスバスタチン（毎日５、１０または２０ｍｇ）、セリバスタチン（毎日０．４または０．８ｍｇ）、ピタバスタチン（毎日１、２または４ｍｇ）、フルバスタチン（毎日２０、４０または８０ｍｇ）、シンバスタチン（毎日５、１０、２０、４０または８０ｍｇ）、シンバスタチン／エゼチミブ（毎日１０／１０、２０／１０、４０／１０または８０／１０ｍｇ）、ロバスタチン（毎日１０、２０、４０または８０ｍｇ）、プラバスタチン（毎日１０、２０、４０または８０ｍｇ）、およびそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、スタチン療法は、患者に対する最大耐性のスタチン療法である。ＰＣＳＫ９阻害剤が本方法との関連で組み合わせて投与される他のＬＭＴには、例えば、（１）コレステロールの取り込みおよび／または胆汁酸の再吸収を阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）；（２）リポタンパク質の異化を増加させる薬剤（例えば、ナイアシン）；ならびに／または（３）２２−ヒドロキシコレステロールなどのコレステロール除去に役割を果たすＬＸＲ転写因子のアクチベーターが含まれる。
【０１２５】
特定の実施形態によれば、ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えばアリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブまたはＬＹ３０１５０１４）をアンジオポエチン様タンパク質３の阻害剤（例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ３抗体、例えば、ＲＥＧＮ１５００）、アンジオポエチン様タンパク質４の阻害剤（例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ４抗体、例えば、米国特許第９，１２０，８５１号において「Ｈ１Ｈ２６８Ｐ」または「Ｈ４Ｈ２８４Ｐ」と呼ばれる抗ＡＮＧＰＴＬ４抗体）、またはアンジオポエチン様タンパク質８の阻害剤（例えば、抗ＡＮＧＰＴＬ８抗体）と組み合わせて、患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１２６】
特定の実施形態によれば、インスリン療法に加えて、ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体、例えばアリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブまたはＬＹ３０１５０１４）をさらなる抗糖尿病療法と組み合わせて患者に投与することを含む方法が提供される。例示的な追加の抗糖尿病療法には、限定されないが、以下が含まれる：
（ａ）Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１６に記載されているすべての薬剤（例えば、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４年、１２章に記載されているすべての抗糖尿病薬）、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１６年、０６章に記載されているすべての減量剤または食欲抑制薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１６年、５８章に記載されているすべての脂質減少薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１６年、１７章に記載されているすべての降圧薬、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅに記載されているすべての腎保護薬、またはＲｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１６年、３６章に記載されているすべての利尿薬；
（ｂ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、例えば：ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リキシセナチド（例えば、Ｌｙｘｕｍｉａ（登録商標））、エキセナチド（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４、ｒＥｘｅｎｄｉｎ−４、Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（登録商標）、エキセナチドＮｅｘＰ）、エキセナチド−ＬＡＲ、リラグルチド（例えば、Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標））、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、アルブゴン、オキシントモデュリン、ゲニプロシド、ＡＣＰ−００３、ＣＪＣ−１１３１、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＧＳＫ−２３７４６９７、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ラングレナチド（ＨＭ−１１２６０Ｃ）、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１  Ｅｌｉｇｅｎ、ＡＢ−２０１、ＯＲＭＤ−０９０１、ＮＮ９９２４、ＮＮ９９２６、ＮＮ９９２７、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−３０９１、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９）、エキセナチド−ＸＴＥＮ＋グルカゴン−ＸＴＥＮ（ＶＲＳ−８５９＋ＡＭＸ−８０８）ならびにポリマー結合ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体；
（ｃ）デュアルＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニスト（例えば、ＲＧ−７６９７（ＭＡＲ−７０１）、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１、ＢＨＭ０８９、ＢＨＭ０９８）；デュアルＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニスト（例えば、ＢＨＭ−０３４、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０）；
（ｄ）デュアルＧＬＰ−１／ガストリンアゴニスト（例えば、ＺＰ−３０２２）；
（ｅ）胃腸ペプチド、例えば、ペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはその類似体および膵臓ポリペプチド（ＰＰ）またはその類似体；
（ｆ）グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニンおよびその類似体。
（ｇ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば：アログリプチン（例えば、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）、Ｋａｚａｎｏ（登録商標））、リナグリプチン（例えば、Ｏｎｄｅｒｏ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）、Ｔｒａｙｅｎｔａ（登録商標））、サキサグリプチン（例えば、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、Ｋｏｍｂｏｇｌｙｚｅ  ＸＲ（登録商標））、シタグリプチン（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｘｅｌｅｖｉａ（登録商標）、Ｔｅｓａｖｅｌ（登録商標）、Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｖｅｌｍｅｔｉａ（登録商標）、Ｊｕｖｉｓｙｎｃ（登録商標）、ＪａｎｕｍｅｔＸＲ（登録商標））、アナグリプチン、テネリグリプチン（例えば、Ｔｅｎｅｌｉａ（登録商標））、トレラグリプチン、ビルダグリプチン（例えば、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｇａｌｖｕｍｅｔ（登録商標））、ゲミグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、デュトグリプチン、ＤＡ−１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４、ＰＢＬ−１４２７、塩酸ピノキサシン、およびＡｒｉ−２２４３；
（ｈ）ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、例えば：カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、ルセオグリフロジン、エルツグリフロジン、ＥＧＴ−０００１４４２、ＬＩＫ−０６６、ＳＢＭ−ＴＦＣ−０３９、およびＫＧＡ−３２３５（ＤＳＰ−３２３５）；
（ｉ）ＳＧＬＴ−２およびＳＧＬＴ−１の二重阻害剤（例えば、ＬＸ−４２１１、ＬＩＫ０６６）；
（ｊ）ＳＧＬＴ−１阻害剤（例えば、ＬＸ−２７６１、ＫＧＡ−３２３５など）または回腸胆汁酸転移（ＩＢＡＴ）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−１６１４２３５＋ＧＳＫ−２３３０６７２など）などの抗肥満薬と組み合わせたＳＧＬＴ−１阻害剤；
（ｋ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）；
（ｌ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、グリタゾン類似体（例えば、ロベグリタゾン）；
（ｍ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ（例えば、サログリタザール（例えば、リパグリン（登録商標））、ＧＦＴ−５０５）、またはＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト（例えば、Ｉｎｔ−１３１）；
（ｎ）スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、アマリル（登録商標）、グリピジド）およびメグリチニド（例、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）；
（ｏ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース）；
（ｑ）アミリンおよびアミリン類似体（例えば、プラムリンチド、Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））；
（ｐ）Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト（例えば、ＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１、ＺＹＧ−１９、ＤＳ−８５００、ＨＭ−４７０００、ＹＨ−Ｃｈｅｍ１）；
（ｑ）ＧＰＲ４０アゴニスト（例えば、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、Ｐ−１１１８７、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８、ＣＮＸ−０１１−６７、ＡＭ−１６３８、ＡＭ−５２６２）；
（ｒ）ＧＰＲ１２０アゴニストおよびＧＰＲ１４２アゴニスト；
（ｓ）全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えば、ＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）；
（ｔ）糖尿病免疫療法薬、例えば：経口ＣＣケモカイン受容体２型（ＣＣＲ−２）アンタゴニスト（例えば、ＣＣＸ−１４０、ＪＮＪ−４１４４３５３２）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ−１β）アンタゴニスト（例えば、ＡＣ−２０１）、または経口モノクローナル抗体（ＭｏＡ）（例えば、メタロザミド、ＶＶＰ８０８、ＰＡＺ−３２０、Ｐ−１７３６、ＰＦ−０５１７５１５７、ＰＦ−０４９３７３１９）；
（ｖ）メタボリックシンドロームおよび糖尿病の治療のための抗炎症剤、例えば：核因子カッパＢ阻害剤（例えば、Ｔｒｉｏｌｅｘ（登録商標））；
（ｗ）アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激剤、例えば：イメグリミン（ＰＸＬ−００８）、デビオ−０９３０（ＭＴ−６３−７８）、Ｒ−１１８；
（ｘ）１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１−ベータ−ＨＳＤ−１）の阻害剤（例えば、ＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）；
（ｙ）グルコキナーゼの活性化剤（例えば、ＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９（ＧＫ１−３９９）、ＧＫＭ−００１（ＡＤＶ−１００２４０１）、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＴＭＧ−１２３、ＺＹＧＫ１）；
（ｚ）ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤（例えば、プラジガスタット（ＬＣＱ−９０８））、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤（例えば、トロデュスクミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害剤；
（ａａ）グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト（例えば、ＭＫ−４２５６）；
（ｂｂ）１つまたはそれ以上の脂質減少薬もまた組み合わせパートナーとして適している、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）阻害剤、例えば、シンバスタチン（例えば、Ｚｏｃｏｒ（登録商標）、Ｉｎｅｇｙ（登録商標））、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標））、アトルバスタチン（例えば、Ｓｏｒｔｉｓ（登録商標）、Ｃａｄｕｅｔ（登録商標））、ロスバスタチン（例えば、Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｌｉｐｏｓｔａｔ（登録商標）、Ｓｅｌｉｐｒａｎ（登録商標））、フルバスタチン（例えば、Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、Ｌｉｖａｚｏ（登録商標）、Ｌｉｖａｌｏ（登録商標））、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標））、メバスタチン（例えば、Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ（登録商標））、リバスタチン、セリバスタチン（Ｌｉｐｏｂａｙ（登録商標））、フィブラート、例えば、ベザフィブラート（例えば、Ｃｅｄｕｒ（登録商標）遅延）、シプロフィブラート（例えば、Ｈｙｐｅｒｌｉｐｅｎ（登録商標））、フェノフィブラート（例えば、Ａｎｔａｒａ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｅｎ（登録商標）、リパンチル（登録商標））、ゲムフィブロジル（例えば、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｇｅｖｉｌｏｎ（登録商標））、エトフィブラート、シンフィブラート、ロニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリド、ニコチン酸およびその誘導体（例えば、ナイアシンの徐放性製剤を含むナイアシンなど）、ニコチン酸受容体１アゴニスト（例えば、ＧＳＫ−２５６０７３）、ＰＰＡＲ−ｄｅｌｔａアゴニスト、アセチルＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ、Ｅｚｅｔｒｏｌ（登録商標）、Ｚｅｔｉａ（登録商標）、Ｌｉｐｔｒｕｚｅｔ（登録商標）、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）、Ｓ−５５６９７１）、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミン、コレセベラム）、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２３３０６７２、ＬＵＭ−００２）、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤（例えば、ロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド）、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）のモジュレータ（例えば、アリロクマブ（ＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３）、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体アップレギュレーター、例えば、肝臓選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト（例えば、エピロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチロメム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物タンパク質、例えば、コレステリルエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えば、アナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５、ＤＳ−１４４２）、またはデュアルＣＥＴＰ／ＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、Ｋ−３１２）、ＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ１）レギュレーター、脂質代謝モジュレータ（例えば、ＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤（例えば、ダラプラディブ、Ｔｙｒｉｓａ（登録商標）、バレスプラディブ、リラプラディブ）、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサ（例えば、ＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２）、コレステロール合成阻害剤（例えば、ＥＴＣ−１００２）、脂質代謝調節剤（例えば、ＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）ならびにオメガ３脂肪酸およびその誘導体（例えば、イコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６、ＰＲＣ−４０１６、ＣＡＴ−２００３）；
（ｃｃ）ブロモクリプチン（例えば、Ｃｙｃｌｏｓｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、フェンテルミンおよびフェンテルミン製剤または組み合わせ（例えば、Ａｄｉｐｅｘ−Ｐ、Ｉｏｎａｍｉｎ、Ｑｓｙｍｉａ（登録商標））、ベンズフェタミン（例えば、Ｄｉｄｒｅｘ（登録商標））、ジエチルプロピオン（例えば、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標））、フェンジメトラジン（例えば、Ａｄｉｐｏｓｔ（登録商標））、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標））、ブプロピオンおよび組み合わせ（例えば、Ｚｙｂａｎ（登録商標）、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ  ＸＬ（登録商標）、Ｃｏｎｔｒａｖｅ（登録商標）、Ｅｍｐａｔｉｃ（登録商標））、シブトラミン（例えば、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標））、トピラマート（例えば、Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、ゾニサミド（例えば、Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、テソフェンシン、オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン（例えば、Ｎａｌｔｒｅｘｉｎ（登録商標）、ナルトレキソン＋ブプロピオン）、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト（例えば、ＴＭ−３８８３７）、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ−１）アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えば、ＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えば、ベルネペリト、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えば、ＰＰ−１４２０）、ベータ−３−アドレナリン受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチン模倣薬、５−ヒドロキシトリプタミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体のアゴニスト（例えば、ロカゼリン、Ｂｅｌｖｉｑ（登録商標））、プラムリンチド／メトレレプチン、リパーゼ阻害剤、例えば、セチリスタット（例えば、Ｃａｍｅｔｏｒ（登録商標））、オルリスタット（例えば、Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ｃａｌｏｂａｌｉｎ（登録商標））、血管新生阻害剤（例えば、ＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ベタヒスチジンおよびヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えば、ＨＰＰ−４０４）、ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤（例えば、ＴＴＰ−４３５）、セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン（例えば、Ｆｌｕｃｔｉｎｅ（登録商標））、デュロキセチン（例えば、Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、デュアルまたはトリプルモノアミン取り込み阻害剤（ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン再取り込み）、例えば、セルトラリン（例えば、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、テソフェンシン、メチオニンアミノペプチダーゼ２）（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベララニブ）、および線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）または禁止標的化ペプチド−１（例えば、Ａｄｉｐｏｔｉｄｅ（登録商標））；ならびに
（ｄｄ）酸化窒素ドナー、ＡＴ１アンタゴニストまたはアンギオテンシンＩＩ（ＡＴ２）受容体アンタゴニスト、例えば、テルミサルタン（例えば、Ｋｉｎｚａｌ（登録商標）、Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標））、カンデサルタン（例えば、Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）、Ｂｌｏｐｒｅｓｓ（登録商標））、バルサルタン（例えば、Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（登録商標））、ロサルタン（例えば、Ｃｏｓａａｒ（登録商標））、エプロサルタン（例えば、Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標））、イルベサルタン（例えば、Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）、ＣｏＡｐｒｏｖｅｌ（登録商標））、オルメサルタン（例えば、Ｖｏｔｕｍ（登録商標）、Ｏｌｍｅｔｅｃ（登録商標））、タソサルタン、アジルサルタン（例えば、Ｅｄａｒｂｉ（登録商標））、デュアルアンジオテンシン受容体遮断薬（デュアルＡＲＢ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥ−２活性剤、レニン阻害剤、プロレニン阻害剤、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤、エンドセリン受容体（ＥＴ１／ＥＴＡ）遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロン合成酵素阻害薬、アルファ遮断薬、アルファ−２アドレナリン受容体のアンタゴニスト、ベータ遮断薬、混合アルファ／ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの鼻製剤（例えば、ＣＰ−４０４）、デュアルミネラルコルチコイド／ＣＣＢ、中央作用性降圧剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、アミノペプチダーゼ−Ａ阻害剤、バソペプチド阻害剤、二重血管ペプチド阻害剤、例えばネプリライシン−ＡＣＥ阻害剤またはネプリライシン−ＥＣＥ阻害剤、二重作用性ＡＴ受容体−ネプリライシン阻害剤、二重ＡＴ１／ＥＴＡアンタゴニスト、高度糖化末端−製品（ＡＧＥ）ブレーカー、組換えレナラーゼ、血圧ワクチン、例えば抗ＲＡＡＳ（レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系）ワクチン、ＡＴ１−またはＡＴ２−ワクチン、高血圧薬理ゲノミクスに基づく薬物、例えば高血圧反応を伴う遺伝的多型のモジュレータ、血小板凝集阻害剤、およびその他；ならびに
（ｅｅ）適切なそれらの組み合わせ。
【０１２７】
特定の実施形態では、追加の抗糖尿病療法は、ＧＬＰ−１療法（例えば、リキシセナチド）である。特定の実施形態では、ＧＬＰ−１療法は、メチオニン（例えば、Ｌ−メチオニンまたはＤ−メチオニン）とともに製剤化される。特定の実施形態では、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、塩化ベンザルコニウム、ヒスチジン、リジン、および／またはＥＤＴＡは、ＧＬＰ−１療法の製剤に存在しないか、または実質的に存在しない。特定の実施形態では、ＧＬＰ−１療法の製剤は、界面活性剤、例えば、ポリオール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、プルロニック、テトロニクス）、部分的および脂肪酸エステルならびに多価アルコールのエステル、例えば、グリセロールおよびソルビトールのエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）、Ｂｒｉｊ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））を含まないか、または実質的に含まない。ＧＬＰ−１療法の製剤は、適切な防腐剤（例えば、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、および／またはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）および適切な張度調整剤（例えば、グリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、グルコース、ＮａＣｌ、カルシウムまたはマグネシウム化合物、例えば、ＣａＣｌ２）を含むことができる。グリセロール、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、およびグルコースの濃度は通常、１００〜２５０ｍＭの範囲であり、ＮａＣｌは最大１５０ｍＭの濃度である。
【０１２８】
特定の実施形態では、患者が受けるインスリン療法は、追加の抗糖尿病療法（例えば、インスリン療法ではない前述の抗糖尿病療法のいずれか）と組み合わされる。例えば、特定の実施形態では、抗糖尿病療法は、インスリン療法（例えば、インスリングラルギン）とＧＬＰ−１療法（例えば、リキシセナチド）の組み合わせを含む。これらの療法は、個別に、または単一の医薬組成物で提供することができる。例えば、インスリングラルギンおよびリキシセナチドは、毎日の注射用に単一の医薬組成物（例えば、Ｓｏｌｉｑｕａ（登録商標）１００／３３）に製剤化することができる。
【０１２９】
本方法との関連では、追加の治療活性成分、例えば、上記に列挙された薬剤またはその誘導体のいずれかは、ＰＣＳＫ９阻害剤の投与の直前、同時、または直後に投与される；（本開示の目的のために、このような投与レジメンは、追加の治療活性成分と「組み合わせた」ＰＣＳＫ９阻害剤の投与とみなされる）。本方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤が本明細書の他の場所に記載される追加の治療活性成分の１つまたはそれ以上と同時に製剤化される医薬組成物およびその使用方法を含む。
【０１３０】
アドオン療法としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与
本治療方法は、高コレステロール血症および糖尿病を有する患者を、ＰＣＫＳ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片などのＰＣＳＫ９阻害剤で治療することを含み、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者の既存の毎日の治療用インスリンおよび／またはスタチンレジメンへのアドオンなどの、患者の既存のインスリン療法および／またはＬＭＴ（該当する場合）へのアドオンとして投与することができる。
【０１３１】
例えば、本方法は、アドオン療法レジメンを含み、ＰＣＳＫ９阻害剤は、同じ安定した複数の毎日のインスリンレジメンおよび／または毎日の治療用スタチンレジメン（すなわち、スタチンと同じ投薬量）へのアドオン療法として投与され、患者はＰＣＳＫ９阻害剤を受ける前であった。他の実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、インスリンおよび／またはスタチンの投薬量より多いまたは少ない量のインスリンおよび／またはスタチンを含む治療用インスリンおよび／またはスタチンレジメンへの追加療法として投与され、患者はＰＣＳＫ９阻害剤を投与する前であった。例えば、特定の投薬頻度および投薬量で投与されるＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療レジメンを開始した後、患者に投与または処方されるインスリンおよび／またはスタチンの１日用量は、ＰＣＳＫ９阻害剤治療レジメンを開始する前に患者が服用していた１日のスタチン用量と比較して、患者の治療ニーズに応じて、（ａ）同じままである、（ｂ）増加する、または（ｃ）減少する（例えば、漸増または漸減する）可能性がある。
【０１３２】
治療効果
本方法は、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢ１００、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＶＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ粒子数、ＬＤＬ粒子サイズ、ＡｐｏＣ３、ＡｐｏＡ−１、トリグリセリドに富むリポタンパク質コレステロール（ＴＲＬ−Ｃ）、および残留コレステロールからなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの減少をもたらす。特定の実施形態によれば、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の患者への投与は、少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、またはそれ以上の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、またはそれ以上のＡｐｏＢのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、またはそれ以上のＡｐｏＢ１００のベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、またはそれ以上の非ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、またはそれ以上の総コレステロールのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、またはそれ以上のＶＬＤＬ−Ｃのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、またはそれ以上のトリグリセリドのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、またはそれ以上のＬＤＬ粒子の数のベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％もしくは４％、またはそれ以上のＬＤＬ粒子のサイズのベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約５％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、７．５％、８．０％、９．０％、１０％、またはそれ以上のアポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）のベースラインからの平均パーセントの減少；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、またはそれ以上のＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均パーセントの増加；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、またはそれ以上のＡｐｏＡ−１のベースラインからの平均パーセントの増加；少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、またはそれ以上のＴＲＬ−Ｃのベースラインからの平均パーセントの減少；および／または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、またはそれ以上のＬｐ（ａ）のベースラインからの平均パーセントの減少をもたらす。
【０１３３】
本方法は、インスリン療法を受けている高コレステロール血症およびＴ１ＤＭを有する患者を治療することを含み、本方法は、約７５〜１５０ｍｇ／用量の投薬量、約２週間ごともしくは４週間ごとに約１回の投薬頻度、または本明細書に開示される漸増投薬レジメンに従った投薬レジメンで、患者に複数用量の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。抗ＰＣＳＫ９抗体による治療の約８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４週間以上の後、患者は、ベースラインから少なくとも３５％、５０％、または６０％のＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示し得る。特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体による１週間またはそれ以上の治療の後、患者は、ベースラインから約３５％、５０％、または６０％以上のＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す。
【０１３４】
本方法はまた、インスリン療法を受けている高コレステロール血症およびＴ２ＤＭを有する患者を治療することを含み、本方法は、約７５〜１５０ｍｇ／用量の投薬量、約２週間ごともしくは４週間ごとに約１回の投薬頻度、または本明細書に開示される漸増投薬レジメンに従った投薬レジメンで、患者に複数用量の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片を投与することを含む。抗ＰＣＳＫ９抗体による治療の約８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４週間以上の後、患者は、ベースラインから少なくとも４０％、４８％、または５４％のＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示し得る。特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体による１週間またはそれ以上の治療の後、患者は、ベースラインから約４０％、４８％、または５４％以上のＬＤＬ−Ｃレベルの減少を示す。
【０１３５】
本明細書に開示されるように、本方法は、患者の糖尿病パラメータを変更しない。例えば、特定の実施形態では、本方法は、患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない（例えば、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％を超えて変化しない）。特定の実施形態では、本方法は、患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない（例えば、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１５％、１８％、または２０％を超えて変化しない）。
【０１３６】
さらなる実施形態では、本発明は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者の高コレステロール血症を治療するための、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の使用に関する。
【０１３７】
なおさらなる実施形態では、本発明は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療する方法に関する。
【０１３８】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および
（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症
を有する患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇ投与する工程
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【０１３９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０１４０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０１４１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片は４週間ごとに患者に投与される。
【０１４２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
【０１４３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
【０１４４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブおよびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される
【０１４５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はアリロクマブである。
【０１４６】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む。
【０１４７】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む。
【０１４８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【０１４９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【０１５０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。
【０１５１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。
【０１５２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。
【０１５３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。
【０１５４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチン療法が最大耐性のスタチン療法である。
【０１５５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１５６】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者はスタチンにして不耐性である。
【０１５７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。
【０１５８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける。
【０１５９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、追加の付随する抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１６０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３０％、３５％、４０％、または４５％減少させる。
【０１６１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも２５％、３０％、３５％、もしくは４０％減少させる。
【０１６２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のアポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）レベルを減少させる。
【０１６３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる。
【０１６４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない。
【０１６５】
さらなる実施形態では、本発明は、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療するための使用および／または方法に関し、本方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ１ＤＭ、および
（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症
を有する患者を選択する工程；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与する工程；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【０１６６】
さらなる実施形態では、本発明は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療するための使用および／または方法に関し、本方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および
（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症を有する患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与する工程と
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【０１６７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０１６８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０１６９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片は４週間ごとに患者に投与される。
【０１７０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
【０１７１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
【０１７２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される。
【０１７３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片はアリロクマブである。
【０１７４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む。
【０１７５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む。
【０１７６】
上記使用および／または方法の一実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【０１７７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【０１７８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。
【０１７９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。
【０１８０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。
【０１８１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。
【０１８２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチン療法は最大耐性量のスタチン療法である。
【０１８３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１８４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者はスタチンにして不耐性である。
【０１８５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。
【０１８６】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける。
【０１８７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、追加の付随する抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１８８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３０％、３５％、４０％、もしくは４５％減少させる。
【０１８９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも２０％、２５％、３０％、もしくは３５％減少させる。
【０１９０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＡｐｏＣ３レベルを減少させる。
【０１９１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる。
【０１９２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない。
【０１９３】
さらなる実施形態では、本発明は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する患者における高コレステロール血症を治療するための使用および／または方法に関し、本方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ２ＤＭ、および
（ｉｉ）最大耐性のスタチン療法によっては適切に制御されない高コレステロール血症
を有する患者を選択する工程；
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を７５ｍｇ、２週間ごとに投与する工程；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【０１９４】
さらなる実施形態では、本発明は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）およびアテローム性動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）を有する患者における高コレステロール血症を治療するための、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の使用に関する。
【０１９５】
なおさらなる実施形態では、本発明は、Ｔ２ＤＭおよびＡＳＣＶＤを有する患者における高コレステロール血症を治療する方法に関する。
【０１９６】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ２ＤＭ、
（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および
（ｉｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されていない高コレステロール血症を有する患者を選択する工程；ならびに
（ｂ）患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片の７５ｍｇ、１５０ｍｇもしくは３００ｍｇを投与する工程
を含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【０１９７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＡＳＣＶＤは、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）、虚血性脳卒中、または末梢動脈疾患として定義される。
【０１９８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＣＨＤは、急性心筋梗塞、無症候性心筋梗塞、および不安定狭心症を含む。
【０１９９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、７５ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０２００】
上記使用および／または方法の一実施形態では、１５０ｍｇの抗体または抗原結合断片は２週間ごとに患者に投与される。
【０２０１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、３００ｍｇの抗体または抗原結合断片は４週間ごとに患者に投与される。
【０２０２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、配列番号２、３、および４に記載の３つの重鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号７、８、および１０に記載の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。
【０２０３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、および配列番号６のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
【０２０４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ロデルシズマブ、ラルパンシズマブ、およびＬＹ３０１５０１４からなる群から選択される。
【０２０５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片がアリロクマブである。
【０２０６】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与する工程
をさらに含む。
【０２０７】
一実施形態では、上記使用および／または方法は、
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベルより低い場合、約４週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の３００ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが閾値レベル以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の投薬量の１５０ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与する工程
を含む。
【０２０８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、閾値レベルは７０ｍｇ／ｄＬである。
【０２０９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は皮下投与される。
【０２１０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、付随する脂質修飾療法（ＬＭＴ）をさらに受ける。
【０２１１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴは、スタチン、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、オメガ−３脂肪酸、および胆汁酸封鎖剤からなる群から選択される。
【０２１２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、ＬＭＴはスタチン療法である。
【０２１３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチンは、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、およびセリバスタチンからなる群から選択される。
【０２１４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、スタチン療法が最大耐性量のスタチン療法である。
【０２１５】
上記使用および／または方法の一実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０２１６】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者はスタチンにして不耐性である。
【０２１７】
上記使用および／または方法の一実施形態では、インスリン療法は、ヒトインスリン、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリンデグルデック、インスリンアスパルト、および基礎インスリンからなる群から選択される。
【０２１８】
上記使用および／または方法の一実施形態では、患者は、インスリン療法に加えて付随する抗糖尿病療法を受ける。
【０２１９】
上記使用および／または方法の一実施形態では、追加の付随する抗糖尿病療法は、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）療法、胃腸ペプチド、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたは逆アゴニスト、キセニン、キセニン類似体、ビグアナイド、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、ＳＧＬＴ−１阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレータ、アミリン、アミリンアナログ、Ｇタンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、糖尿病免疫療法薬、メタボリックシンドロームおよび糖尿病を治療するための抗炎症薬、アデノシンモノプリン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）刺激薬、１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤、グルコキナーゼの活性化剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、グルコーストランスポータ−４のモジュレータ、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、脂質減少剤、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０２２０】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＬＤＬ−Ｃレベルを少なくとも３０％、３５％、４０％、もしくは４５％減少させる。
【０２２１】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者の非ＨＤＬ−Ｃレベルを少なくとも２０％、２５％、３０％、もしくは３５％減少させる。
【０２２２】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者のＡｐｏＣ３レベルを減少させる。
【０２２３】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、患者におけるリポタンパク質粒子の数および／またはサイズを減少させる。
【０２２４】
上記使用および／または方法の一実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は：
（ａ）患者のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルに影響を及ぼさない；および／または
（ｂ）患者の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに影響を及ぼさない。
【０２２５】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｔ２ＤＭおよびＡＳＣＶＤを有する患者における高コレステロール血症を治療するための使用および／または方法に関し、本方法は、
（ａ）インスリン療法を受けている心血管リスクの高い患者であって、
（ｉ）Ｔ２ＤＭ、
（ｉｉ）ＡＳＣＶＤ、および
（ｉｉｉ）最大耐性のスタチン療法によって適切に制御されない高コレステロール血症
を有する患者を選択すること；
（ｂ）２週間ごとに患者に、ヒトプロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）に特異的に結合する、７５ｍｇの抗体またはその抗原結合断片を投与すること；ならびに
（ｃ）患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬより低い場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の７５ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を患者に投与するか、または患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ以上の場合、約２週間ごとに１回またはそれ以上の次の用量の１５０ｍｇの抗体もしくはその抗原結合断片を投与すること
を含み、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、および配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含み、患者は付随するインスリン療法を受ける。
【実施例】
【０２２６】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために提示されており、発明者がそれらの発明としてみなす範囲を限定することを意図するものではない。使用された数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するための努力が行われたが、いくつかの実験誤差および偏差を考慮する必要がある。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。
【実施例１】
【０２２７】
ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の生成
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体は、米国特許第８，０６２，６４０号に記載されているように生成された。以下の実施例で使用される例示的なＰＣＳＫ９阻害剤は、「ｍＡｂ３１６Ｐ」と呼ばれるヒト抗ＰＣＳＫ９抗体であり、「ＲＥＧＮ７２７」または「アリロクマブ」としても知られている。ｍＡｂ３１６Ｐは、以下のアミノ酸配列特性を有する：配列番号５を含む重鎖および配列番号９を含む軽鎖；配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号６を含む軽鎖可変ドメイン（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、配列番号３を含むＨＣＤＲ２、配列番号４を含むＨＣＤＲ３、配列番号７を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、配列番号８を含むＬＣＤＲ２、および配列番号１０を含むＬＣＤＲ３。
【実施例２】
【０２２８】
１型または２型糖尿病を有し、最大耐性のＬＤＬ−Ｃ減少療法で適切に制御されない心血管リスクが高い高コレステロール血症を有するインスリン治療患者におけるアリロクマブの有効性および安全性を評価するためのランダム化二重盲検プラセボ対照並行群間研究
導入
世界中で３億８千万人を超える人々が糖尿病を患っており、そのほとんどは心血管疾患（ＣＶＤ）で死亡する。糖尿病のない人々と比較して、糖尿病を有する人々は、ＣＶＤを発症するリスクが高く、関連する臨床的合併症を早期の年齢で発症し、平均寿命が約６〜７年短くなっている。疾患の人件費が高いことに加えて、ＣＶＤはこれらの患者の全体的な医療費に大きく関わる。
【０２２９】
オデッセイＤＭ−インスリンと名付けられたこの研究は、高心血管（ＣＶ）リスクの高コレステロール血症を伴うインスリン療法中の１型または２型真性糖尿病を有し、他の脂質修飾療法（ＬＭＴ）の有無にかかわらず、スタチンの最大耐性量で十分に制御されていない成人患者を含んだ。
【０２３０】
研究の目的
本研究の主要な目的は：（ａ）インスリンで治療された糖尿病を有し、最大耐性のＬＤＬ−Ｃ減少療法で適切に制御されない高コレステロール血症を有する、心血管リスクの高い患者における２４週間の治療後の計算された低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の減少におけるアリロクマブの有効性をプラセボと比較して評価すること；ならびに（ｂ）インスリンで治療された糖尿病を有する患者におけるアリロクマブの安全性および耐性を評価することである。
【０２３１】
研究の二次目的は、１２週目および２４週目での他の脂質パラメータ（例えば、測定されたＬＤＬ−Ｃ、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）、総コレステロール（ＴＣ）、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、トリグリセリド（ＴＧ）レベル、トリグリセリドに富んだリポタンパク質（ＴＧＲＬ）、アポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ  Ａ−１）、アポリポタンパク質Ｃ３（ＡｐｏＣ３）、およびＬＤＬ粒子の数およびサイズ）に対するプラセボと比較したアリロクマブの有効性を評価することであった。
【０２３２】
研究設計
これは、１型または２型真性糖尿病のＣＶリスクが高く、最大耐性のＬＤＬ−Ｃ低下療法で高コレステロール血症が適切に制御されていない、インスリン治療患者に皮下（ＳＣ）注射により投与されるアリロクマブの有効性および安全性を評価するための第３ｂ相のランダム化された二重盲検プラセボ対照多国籍および多施設研究であった。この研究は、最大３週間のスクリーニング期間、２４週間の二重盲検治療期間、および二重盲検治療期間の終了後８週間の安全観察期間から構成されていた。
【０２３３】
患者は、スタチン不耐性でない限り、他の脂質修飾療法（ＬＭＴ）の有無にかかわらず、安定した最大耐性量のスタチン療法を受けていた。スタチン用量および投薬レジメン、ならびに他の脂質修飾治療の用量および投薬レジメン（該当する場合）は、スクリーニング期間前の４週間、スクリーニング期間中、およびスクリーニングからランダム化までを含む全研究期間を通じて安定であった。患者は、スクリーニングから２４週目の来院までの全研究期間を通じて、グルコースおよび脂質管理のために安定した食事を摂っていた。患者は、地方／地域のケア基準に従って糖尿病の治療を受けていた。
【０２３４】
患者は、糖尿病の種類（すなわち、１型糖尿病対２型糖尿病）によって層別化された。約４００人の患者がランダム化されたときに、２型糖尿病患者の募集が完了した。１型糖尿病患者の募集は、対象募集期間の終わりに完了した。
【０２３５】
アリロクマブは、７５ｍｇ  Ｑ２Ｗの開始用量で１２週間皮下投与され、８週目での来院時にＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、１２週目にアリロクマブ１５０ｍｇ  Ｑ２Ｗへと盲検法で漸増させた。８週目の来院時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）の患者は、治療期間が終了するまでアリロクマブ７５ｍｇ  Ｑ２Ｗを継続した。
【０２３６】
血液サンプルからの脂質パラメータに関するデータは、ランダム化後にマスクされた。治験責任医師または患者は、治験責任医師の判断による患者の安全性を除き、ランダム化後２４週目の来院まで患者の脂質値を独立して評価する試みは行われなかった。
【０２３７】
患者は、−３、０、８、１２、２０、および２４週目に研究現場を訪れ、各来院時に検査作業を行った。さらに、４週目と３２週目に電話回答が行われた。
【０２３８】
調査医薬品（ＩＭＰ）の最終投与から７０日以内に発生した有害事象（ＡＥ）が文書化された。重篤な有害事象（ＳＡＥ）または特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）のある患者は、消散、安定化、または死亡するまで追跡された。
【０２３９】
患者の選択
本研究は、Ｔ１ＤＭを有する７６人の患者およびＴ２ＤＭを有する４４１人の患者を含む合計５１７人の患者を登録した。
【０２４０】
試験対象患者基準
この研究に登録した患者は、以下の基準のすべてを満たした：
【０２４１】
（１）インスリンで治療された１型または２型糖尿病を有し、ＬＤＬ−Ｃレベルが７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、他のＬＭＴの有無にかかわらず、スクリーニング来院前（−３週）の少なくとも４週間、患者に耐性であるスタチンの安定した最大用量／レジメンによって適切に制御されていない患者。患者が耐性であるスタチンの最大用量／レジメンは、治験責任医師の判断または懸念に基づいて患者が耐性である最高の登録用量／レジメンであった。スタチン投与量が少ない患者が許容できる理由のいくつかの例には、限定されないが、高用量への悪影響、高齢、低体格指数（ＢＭＩ）、地域の慣習、地方の処方情報、または併用薬が含まれた。患者は、用量が一貫して摂取されている限り、スタチンの隔日投与を受けていた可能性があった（例えば、毎週月曜日、水曜日、金曜日など）。１種を超えるスタチンによる併用治療は許可されていなかった。治験責任医師が判断したように、スタチン不耐制を文書化した患者、および結果としてスタチン療法を中止した患者もまた研究の対象となった。スタチンの最大用量／レジメンではない理由（スタチン不耐性を含む）は、症例報告書に文書化された。
【０２４２】
（２）スクリーニング来院時の１８歳以上または成年の法定年齢のいずれかの患者。
【０２４３】
（３）スクリーニング来院前の少なくとも１年に１型または２型糖尿病と診断された患者（−３週）。１型糖尿病と診断された患者は、以下の基準をすべて満たす必要があった：
（ａ）３０歳前に診断。
（ｂ）診断後６か月以内に、毎日複数回の注射レジメン／基礎−食事インスリンレジメンまたはインスリンポンプレジメンで治療された；ならびに
（ｃ）スクリーニング来院時にＣ−ペプチド＜０．２ｐｍｏｌ／ｍＬ。
【０２４４】
（４）スクリーニング来院時のグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＜１０％（−３週）。治験責任医師の判断に基づいて、研究中にＨｂＡ１ｃの減少を標的とする計画がなかったという条件で、ＨｂＡ１ｃが上昇した患者（最大１０％）が適格であった。
【０２４５】
（５）ＣＶＤの文書化された病歴（ＣＨＤおよび／またはＣＨＤリスク同等物を含む）ならびに／または少なくとも１つの追加のＣＶリスク因子を有する患者。
【０２４６】
ＣＨＤの病歴には、以下のうちの少なくとも１つが含まれた：
（ａ）急性心筋梗塞（ＭＩ）；
（ｂ）サイレントＭＩ；
（ｃ）不安定狭心症；
（ｄ）冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）または冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ））；および
（ｅ）侵襲的または非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影、トレッドミルを使用したストレス検査、ストレス心エコー検査、または核イメージング）によって診断された臨床的に重要なＣＨＤ。
【０２４７】
同等のＣＨＤリスクには、次の少なくとも１つが含まれる：
（ａ）以下の基準の少なくとも１つを満たす末梢動脈疾患の文書化：
（ｉ）安静時のいずれかの脚の足首上腕インデックス≦０．９０とともに、推定されるアテローム性動脈硬化症の現在の間欠性跛行（再現性があり、運動によって生じ、１０分以内に安静によって緩和される下肢の筋肉の不快感）；
（ｉｉ）アテローム性動脈硬化症による片足または両足の血管内処置または外科的介入を伴う、間欠性跛行（再現性があり、運動によって生じ、１０分以内に安静によって緩和される下肢の筋肉の不快感）の病歴；および
（ｉｉｉ）アテローム性動脈硬化症による血栓溶解、血管内処置または片足または両足の外科的介入を伴う重症肢虚血の病歴；ならびに
（ｂ）アテローム血栓性の原因であると見なされる、２４時間を超えて持続する局所虚血性神経学的欠損を伴う以前の虚血性脳卒中の文書化。出血および非虚血性神経疾患を除外するために、コンピューター断層撮影または磁気ラジオイメージングを行う必要がある。
【０２４８】
心血管リスク因子には、以下の少なくとも１つが含まれた：
（ａ）高血圧（降圧薬で確立）；
（ｂ）現在の喫煙者；
（ｃ）男性は４５歳以上、女性は５５歳以上；
（ｄ）ミクロ／マクロアルブミン尿の病歴；
（ｅ）糖尿病性網膜症の病歴（前増殖性または増殖性）；
（ｆ）未熟なＣＨＤの家族歴（５５歳未満の父親または兄弟；６５歳未満の母親または姉妹）；
（ｇ）低ＨＤＬ−Ｃ（男性＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０ｍｍｏｌ／Ｌ）および女性＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ））；ならびに
（ｈ）スクリーニング来院を含む、３か月以上、１５≦ｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２によって定義される文書化された慢性腎疾患（ＣＫＤ）。
【０２４９】
（６）署名された書面によるインフォームドコンセント
除外基準
上記の試験対象患者基準をすべて満たした患者を以下の除外基準についてスクリーニングした：
【０２５０】
（１）研究方法論に関連する除外基準：
（ａ）研究中に新しいＬＭＴを開始するか、または現在のＬＭＴの用量を変更するように計画する；
（ｂ）スタチン不耐性でない限り、スクリーニング来院前（−３週）またはスクリーニングからランダム化までの少なくとも４週間、ＬＭＴ（スタチンまたは他のＬＭＴを含む）の安定した用量ではなく、この症例では、スクリーニング来院前の４週間／スクリーニング期間中にスタチンはない；
（ｃ）スクリーニング来院前（−３週）またはスクリーニングとランダム化来院の間の少なくとも４週間、安定した用量でなかった脂質に影響を与える可能性のある栄養補助食品または市販薬の使用；
（ｄ）スクリーニング来院前（−３週）、またはスクリーニングとランダム化来院の間の４週間以内、酵母米製品の使用；
（ｅ）ランダム化前の少なくとも６週間に安定したレジメンで下垂体／副腎疾患の代替療法として使用しない限り、全身性コルチコステロイドの使用。局所、関節内、鼻、吸入および眼のステロイド療法は「全身」とは見なされず、許可された；
（ｆ）スクリーニング来院前の過去６週間（３週目）にレジメンが安定しており、研究中にレジメンを変更する計画がない場合を除き、継続的なホルモン補充療法の使用；
（ｇ）最近（スクリーニング来院前の３か月以内（−３週）またはスクリーニングとランダム化来院の間）のＭＩ、入院につながる不安定狭心症、制御不能な心不整脈、ＣＡＢＧ、ＰＣＩ、頸動脈手術またはステント留置、脳卒中、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、末梢血管疾患に対する血管内処置または外科的介入；
（ｈ）研究中に予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建を受ける予定；
（ｉ）過去１２か月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全（表１を参照）の病歴；
（ｊ）スクリーニング時またはランダム化来院時の収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇ；
（ｋ）スクリーニング来院前の２か月以内（−３週）、スクリーニングとランダム化の間に血漿失調症治療を受けた患者、またはそれを受ける計画がある患者。
（ｌ）出血性脳卒中の病歴；
（ｍ）ＰＣＳＫ９の機能喪失の病歴（すなわち、遺伝的突然変異または配列変異）またはホモ接合型家族性高コレステロール血症の病歴；
（ｎ）適切に治療された基底細胞皮膚がん、扁平上皮細胞がん、もしくは上皮内子宮頸がんを除く、過去５年以内の新しいがんまたはがんの活発な進行；
（ｏ）陽性ＨＩＶ検査の病歴；
（ｐ）１か月または５半減期のいずれか長い期間内に任意の有効な治験薬を服用した患者；
（ｑ）スクリーニング来院前（−３週目）にコレステロール減少食を以前に指示されていない患者；
（ｒ）スクリーニング中に同意を取り下げた患者（署名済みＩＣＦから開始）；
（ｓ）治験責任医師が判断した、スクリーニング来院前の２か月以内に５ｋｇを超える変動として定義された不安定な体重；
（ｔ）ＢＭＩ＞４５ｋｇ／ｍ２、または肥満手術、減量プログラム、または研究中に減量薬を開始する計画；
（ｕ）減量薬の最近の開始（すなわち、スクリーニング来院前の３か月以内、もしくはスクリーニングとランダム化の間）または最近の肥満手術（過去６か月以内）および治験責任医師によって判断された積極的な減量段階にある；
（ｖ）スクリーニング来院前の少なくとも６か月間にインスリンで治療されていない患者、またはスクリーニング来院前の少なくとも３か月間に、安定したインスリンレジメンで治療されていない患者（すなわち、インスリンの種類、注射の一般的な時期／頻度、基礎のみなどの投与モードもしくはパターン（２型糖尿病）、基礎の食事の変化など）、または研究期間中にインスリンの種類／頻度または注射方法の変更が必要になる可能性がある患者；
（ｗ）スクリーニング前の少なくとも３か月間、安定したインスリン投薬量ではない（すなわち、治験責任医師が判断した場合、１日のインスリン投薬量の合計が３０％を超える変動）、または治験責任医師が判断した、研究の過程でインスリン／抗高血糖レジメンの強化を必要とする可能性（例えば、新しい薬剤の追加、インスリン投薬量の漸増計画など）；
（ｘ）患者が摂取した他の血糖降下薬は、スクリーニング来院前の少なくとも３か月は安定していない；
（ｙ）スクリーニング来院前の２か月以内の最近の糖尿病の代償不全の病歴（すなわち、糖尿病性ケトアシドーシスまたは高浸透圧性高血糖状態（ＨＨＳ））；
（ｚ）研究中に腎代替療法を受けている、または受けようと計画している（例えば、血液透析、腎移植など）；
（ａａ）血清脂質またはリポタンパク質に影響を与えることが知られている、臨床的に重要な未管理の内分泌疾患の存在。甲状腺置換療法を受けている患者は、サイロキシンの投薬量がスクリーニング前の少なくとも３か月間安定しており、患者の感受性甲状腺刺激ホルモン（ｓ−ＴＳＨ）レベルが、スクリーニング来院時に、検査室の正常範囲の±１０％以内であった場合に含めることができる；
（ｂｂ）スクリーニング期間中の検査所見（妊娠検査を除き、ランダム化検査を含まない）：
（ｉ）血清ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の反復検査が許可される）；
（ｉｉ）出産可能性のある女性の陽性の血清または尿妊娠検査；
（ｉｉｉ）Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体の陽性検査；
（ｉｖ）腎疾患の食事における４変数の変更によるｅＧＦＲ＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２；
（ＭＤＲＤ）式；
（ｖ）ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ（１回の反復検査が許可される）；もしくは
（ｖｉ）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞３×ＵＬＮ（１回の反復検査が許可される）；または
（ｃｃ）次のような条件／状況：
（ｉ）平均余命の短い患者；
（ｉｉ）一次評価にバイアスをかける可能性のある併用治療の要件；
（ｉｉｉ）特定のプロトコル要件を満たすことが不可能（例えば、入院の必要性、研究への来院能力など）；
（ｉｖ）患者は、治験責任医師または副治験責任医師、研究助手、薬剤師、治験コーディネーター、他のスタッフもしくはプロトコルの実施に直接関与したその血縁者であった；
（ｖ）非協力的、または患者が研究手順に適合しない可能性がある状態；
（ｖｉ）研究において患者をランダム化することを不可能にする何らかの技術的／管理上の理由；または
（ｖｉｉ）治験責任医師または副治験責任医師の判断により、治験の安全な完了が妨げられたり、主要な全身疾患、平均余命の短い患者などの評価項目の評価が制限される、スクリーニング時に特定された臨床的に重大な異常。
【０２５１】
【表１】
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【０２５２】
（２）実対照薬および／または必須のバックグラウンド療法に関する除外基準：バックグラウンド療法に対するすべての禁忌またはそれぞれの国産品表示に示される使用（適切な場合）の警告／警戒
【０２５３】
（３）アリロクマブの現在の知識に関連する除外基準：
（ａ）アリロクマブまたはアリロクマブのいずれかの成分に対する過敏症；
（ｂ）妊娠中または授乳中の女性；
（ｃ）避妊の非常に効果的な方法によって保護されていない出産の可能性のある女性（ＩＣＦ、および／または特定の地方の要件の場合は地方のプロトコル補遺で定義される）および／または妊娠検査を受ける意思がないもしくは受けることができない女性。出産の可能性がある女性は、スクリーニングおよび組み入れ来院時に妊娠検査が陰性であることを確認する必要がある。彼女らは、研究治療の全期間を通して、ＩＭＰの最後の注射後少なくとも１０週間、効果的な避妊法を使用しなければならない。適用された避妊法は、「人による使用のための医薬品の登録について技術的要件の調和に関する国際会議。Ｍ３（Ｒ２）：人の臨床試験および医薬品の製造承認の実施のための非臨床安全性試験に関するガイダンス。ＩＣＨ。２００９年６月：１−２５」による避妊の非常に効果的な方法のための基準を満たさなければならなかった。閉経後の女性は、少なくとも１２か月間は無月経でなければならない。
【０２５４】
研究治療
調査医薬品
滅菌アリロクマブ製剤は、自動注射器（事前充填ペンとしても知られている）で、ショ糖、ヒスチジン、およびポリソルベート２０をともに１ｍＬの体積で含む水性緩衝液ｐＨ６．０中に７５ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給された。アリロクマブの無菌プラセボは、患者が注射トレーニングを行うため、およびプラセボ治療群の患者のために、タンパク質を１ｍＬ容量の事前充填ペンとして添加することなく、アリロクマブと同じ製剤で調製された。スクリーニング期間中、患者（または別の指定された者）は、ＩＭＰの最初の投与前に、事前充填ペンを使用してプラセボ自己注射トレーニングを実行する必要があった。
【０２５５】
アリロクマブにランダム化された患者の場合、初期用量は７５ｍｇであり、Ｑ２Ｗに１回皮下投与された。８週目のＬＤＬ−Ｃ値が≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、アリロクマブにランダム化された患者について、１２週目で用量を盲検法で１５０ｍｇ  Ｑ２Ｗに増加させた。プラセボにランダム化された患者には、２４週間の治療期間中、Ｑ２Ｗで皮下注射が行われた。
【０２５６】
投与経路および投与方法
事前充填されたペントレーニングガイド（自動注射器トレーニングガイド）が現場に提供され、使用説明書（使用のための自動注射器）が患者に提供された。ＩＭＰの各投与は、腹部、大腿部、または上腕の外側領域（三角筋領域）への１ｍＬの皮下注射からなった。別の併用薬がＩＭＰ注射と同じ部位に注射されている場合、患者はＩＭＰの投与に別の部位を使用するように勧められた。
【０２５７】
ＩＭＰは、自己注射によって、または別の指定された者（例えば、配偶者、血縁者など）によって投与することができる。研究中に指定された者がアリロクマブを患者に注射することになった場合、注射を投与する前にこの者が適切に訓練されていることが確認された。ＩＭＰの管理を計画している者は、研究スタッフによって訓練された。
【０２５８】
訓練中および研究の過程で必要に応じて、患者（または注射を投与する別の指定された者（例えば、配偶者、血縁者など））に指示が与えられた。最初の来院時、および必要に応じて他の来院時に綿密な監督およびフィードバックが行われた。
【０２５９】
使用済みの事前充填ペンは、患者に提供された鋭利物容器に廃棄された。皮下ＩＭＰ注射は、解剖学的領域（例えば、右大腿部、次に左大腿部または右腹部、次いで左腹部）内で回転させることが推奨された。また、患者には、研究中に別の解剖学的領域（例えば、大腿部、腹部、または上腕の外側領域など）に注射する選択肢があった。
【０２６０】
患者はＩＭＰを冷蔵庫に保存するように求められた。投与前に、ＩＭＰを室温の安全な場所に約３０〜４０分間置く。その後、ＩＭＰはできるだけ早く投与する必要がある。
【０２６１】
投与の時期
スクリーニング期間中、患者または指定された者は、最初のＩＭＰ注射前に、事前に充填されたペンを使用してプラセボ自己注射トレーニングを実施しなければならなかった。
【０２６２】
ランダム化来院時に、最初のＩＭＰ注射は、直接の現場スタッフの監督下で、患者または別の指定された物（例えば、配偶者、血縁者など）によって現場で行われた。この研究では、この最初の注射後少なくとも３０分間、患者を調査現場で監視した。指定された者が研究の過程で変更した場合、新しい指定された者はプラセボで訓練された。
【０２６３】
次に、ＩＭＰ皮下注射は、Ｑ２Ｗから最後の注射まで、臨床外で実施された。現場来院と同日に注射が予定されている場合は、採血が完了した後にＩＭＰが投与された。例外的な症例では、患者が研究現場で注射を行うことを望み、その現場で注射の投与に対応する準備ができた場合、それも許可された。
【０２６４】
ＩＭＰは、理想的にはほぼ同じ時刻に、Ｑ２Ｗの皮下に投与されるべきである。しかしながら、ウィンドウ期間が±３日間であっても許可された。時刻は、患者の好みに基づいていた。
【０２６５】
誤って、または他の状況により、注射を逃した日から７日を超えて遅れるか、または完全に逃した場合、患者は、遅れた注射を投与せずにＩＭＰ投与の元のスケジュールに戻るように要求された。誤って、または他の状況により、注射を逃した日から７日以下で遅れた場合、患者は遅れて注射を行い、次に、ＩＭＰ投与の元のスケジュールを再開するように要求された。
【０２６６】
非治験薬
薬物はバックグラウンド療法または潜在的な救助薬物のいずれかであるため、以下のクラスの薬物が非ＩＭＰとして特定された：
（ａ）スタチン；
（ｂ）コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）；
（ｃ）胆汁酸結合性金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；
（ｄ）ニコチン酸；
（ｅ）フィブラート（例えば、フェノフィブラート）；
（ｆ）オメガ３脂肪酸（毎日≧１０００ｍｇ）；および
（ｇ）インスリン。
【０２６７】
スタチンを含むバックグラウンドＬＭＴについて、現場は、患者の安全性監視および管理のための国産品ラベルに従った。患者は、研究中に他のＬＭＴの有無にかかわらず、患者が耐性であるスタチン療法の安定した最大用量／レジメンを受けた。脂質プロファイル値は、ランダム化後に得られたサンプルから盲検化された。それでも、安全上の理由から、患者のバックグラウンドＬＭＴを決定するために、現場はＴＧ警告を認識した。
【０２６８】
スクリーニング来院（３週目）から２４週目の来院まで、バックグラウンドＬＭＴは変更されなかった。この期間中、治験責任医師の判断によると、重要な懸念（限定されないが、中央研究所によって投稿されたＴＧ警告を含む）がそのような変更を保証した例外的な状況にない限り、他のスタチンもしくは他のＬＭＴの用量調整、中止、または開始は行われなかった。反復テストによって確認されたＴＧ警告について、治験責任医師は調査を行い、患者を管理し、医学的判断に従ってバックグラウンドＬＭＴを変えた。
【０２６９】
患者が薬物療法に耐性であり、安定した用量を維持した場合、すべてのフィブラートがエントリー時に許可された。患者が研究の過程でフィブラートの導入を必要とした場合（すなわち、ＴＧ警告に対応する救助治療として）、フェノフィブラートのみを追加することが許可された。バックグランドＬＭＴおよびインスリンはスポンサーから提供された。患者は、地域の規制に準拠してこれらの薬を入手した。
【０２７０】
盲検化手順
アリロクマブおよびアリロクマブ用のプラセボは、同じように適合した事前充填ペンで提供され、同じように包装され、盲検者を保護するためのラベル付けが含まれた。各治療キットには、スポンサーからのコンピュータープログラムによって生成された番号でラベルされた。治療キットの番号は、患者のランダム化時と、１日２４時間、週７日間利用可能なＩＶＲＳ／ＩＷＲＳを介してスケジュールされた患者の来院時に、治験責任医師によって取得された。
【０２７１】
二重盲検設計によれば、研究患者、治験責任医師および研究現場の職員は、研究治療について盲検のままであり、以下に説明する状況を除き、ランダム化（治療コード）へのアクセスはなかった。
【０２７２】
有害事象
治療コードは、任意の疑わしい予期しない重篤な副作用（ＳＵＳＡＲ）、すなわち、任意の予期しない（ＣＩＢの特定のセクションによる）、および治験責任医師および／またはスポンサーの判断に従ったＩＭＰの使用に合理的に関連した、重大な有害事象を保健当局に報告するために医薬品安全性監視部門によって盲検化されなかった。
【０２７３】
脂質パラメータ
中央研究所によって実施されたランダム化来院後に得られた血液サンプルからの脂質パラメータ値は、達成されたＬＤＬ−Ｃレベルに基づいて患者の治療群を推測することができなかったため、現場に伝達されなかった。スポンサーの運用チームは、最終的なデータベースロックが発生するまで、患者の識別に関連する脂質パラメータへのアクセスはなかった。安全の目的で、ランダム化が治験責任医師に送信された後はいつでも、ＴＧ値≧５００ｍｇ／ｄＬの場合にＴＧが警告を出す。
【０２７４】
二重盲検治療期間の終わり（２４週目の来院）に、治験責任医師は、標準的な慣行に従って患者の脂質を管理し続けた。ランダム化後の脂質値は、原資料で編集され、スポンサーと共有されなかった。
【０２７５】
抗アリロクマブ抗体
患者の抗アリロクマブ抗体の結果は、研究の進行中に現場に伝達されなかった。スポンサーの運用チームは、最終的なデータベースロックが発生するまで、患者識別番号に関連付けられた抗アリロクマブ抗体の結果へのアクセスはなかった。患者の抗アリロクマブ抗体価の決定に関与する検査技師は、運用チームから除外され、いずれもの潜在的な非盲検化を防ぐためのプロセスが設定された。
【０２７６】
研究中のランダム化コードの破壊
ＡＥの場合、患者を治療するためにＩＭＰの知識が必要とされる状況でコードが破壊された。可能であれば、コードを破壊する前にモニタリングチーム／研究医との連絡が開始された。すべての呼び出しは、呼び出しの日時、監視チーム内で連絡した者の名前、患者ＩＤ、リクエストの文書、および非盲検化の有無の決定を含むように、監視チームによって適切に文書化された。
【０２７７】
現地でどのシステムが使用されたかに応じて、および／またはその目的のためにスポンサーから提供された任意の他の電話番号を呼び出すことにより、音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）／ウェブ自動音声応答システム（ＩＷＲＳ）の適切なモジュールを使用することにより、いつでもコードブレイキングを実行することができる。しかしながら、症例の非盲検化をする前に、治験担当医師に連絡して症例について検討することが好ましかった。ブラインドが破壊された場合、治験責任医師は、日付、時刻、およびコードが破損した理由を文書化し、この情報をｅ−ＣＲＦの適切なページに報告するように要求された。非盲検化の理由を文書化する場合、治験責任医師は、ＩＭＰの性質に関するいずれの詳細も提供しなかった。治験責任医師は、データベースを閉鎖するまで、ＩＭＰの詳細をスポンサーの代表者または任意のスタッフメンバーに漏らさなかった。さらに、フォーム（例：ＡＥ、ＳＡＥ）に記入する場合、フォームの研究治療は開示されなかった。
【０２７８】
暗号解読資料はまた、「２４時間警報システム」を担当するエンティティにも保存されたが、このシステムは非常に例外的な場合にのみ使用する必要がある（すなわち、ＩＶＲ／ＩＷＲシステムが利用できない、または治験責任医師および／もしくは現場スタッフに連絡できないなど）。しかしながら、ＩＶＲＳを使用して非盲検化することが好ましい選択肢である。治験責任医師は、臨床監視チームから、地方の暗号解読資料の入手可能性について通知を受けた。関連する「２４時間警報システム」電話番号を含む患者カードが、研究に参加するすべての患者に提供された。規制当局の報告要件に準拠するために、ＳＡＥの一部に対して（つまり、関連性があり予期しないＳＡＥの一部に対して）スポンサーによる非盲検化も許可された。
【０２７９】
コードが破壊された場合、患者はＩＭＰ投与を永久に中止した。
【０２８０】
治療群に患者を割り当てる方法
治療キット番号のランダム化リストは、スポンサーによって中央で生成された。ＩＭＰ（アリロクマブ７５または１５０ｍｇキット、またはプラセボキット）は、このリストに従って包装された。
【０２８１】
試験供給運用管理者は、治療キット番号のランダム化リストを提供し、研究生物統計学者は、集中治療配分システム提供者にランダム化スキームを提供した。次に、この集中治療配分システム提供者は、患者に治療を配分する患者ランダム化リストを生成した。
【０２８２】
患者は、二重盲検治療期間中にプラセボまたはアリロクマブのいずれかを受けるようにランダム化された。ランダム化アリロクマブ：プラセボ比は２：１であった。ランダム化された各患者には、対応する治療キット番号（再補給来院）がいくつかあり、これらは集中治療配分システムによって配分された。ランダム化は、糖尿病の種類（つまり、１型対２型）によって層別化された。
【０２８３】
治療キット番号は、ランダム化来院（１目日、０週目）時に集中治療配分システムを使用して配分され、次に、１２週目に再補給来院として、必要に応じて予定外の来院時に配分された。
【０２８４】
アリロクマブ治療群の患者については、１２週目に配分された治療キットは、漸増規則に従う８週目のＬＤＬ−Ｃレベルに基づいていた。研究現場およびスポンサーに対して盲目的な方法で進めるために、中央検査室と集中治療配分システムの提供者との間で定期的なデータ転送が計画された。
【０２８５】
患者をランダム化する前に、治験責任医師または被指名人は、集中治療配分システムに連絡しなければならなかった。
【０２８６】
ランダム化された患者は、そのログファイルから文書化されるように、集中治療配分システムからの治療キット番号で登録および割り当てられた患者として定義された。この研究では、患者を複数回ランダム化することはできなかった。集中治療配分システムに連絡せずに治療が使用された場合、患者はランダム化されていないとみなされ、研究から外された。
【０２８７】
現場の選択に応じて、ＩＶＲＳおよびＩＷＲＳという２種類の集中治療配分システムが使用された。
【０２８８】
包装およびラベリング
二重盲検治療期間の間、アリロクマブまたはアリロクマブ用のプラセボのいずれかの二重盲検治療キットは、子供に耐性のあるパッケージに６つの事前充填ペンを含むように調製された。ブラインドを保護するために、注射用のすべての二重盲検治療キットの箱は同じ外観と感触を有していたため、二重盲検ラベルでラベリングされる。
【０２８９】
注射のための二重盲検治療キットに加えて、スクリーニングの来院でのランダム化前に行われる注射投与について患者に指示する目的で、アリロクマブ充填済みペン用のプラセボを１つ含むトレーニングキットを調製した（３週目、来院１）。必要と思われる場合は、ランダム化前に追加のトレーニングキットを使用して、アリロクマブのプラセボによる２回目の注射トレーニングを実施した。プラセボによる注射トレーニングが実施され、ＣＲＦに文書化された。これには、患者にＩＭＰを投与した指定者が研究中に変更されたかどうかも含まれる。
【０２９０】
包装は投与スケジュールに従った。ラベリングの内容は、現地の規制仕様および要件に準拠していた。
【０２９１】
保存条件および保存期間
治験責任医師または他の許可された人（例えば、薬剤師）は、現地の規制、ラベル付け仕様、ポリシー、および手順に従って、ＩＭＰを堅牢安全な場所に保存する責任があった。ＩＭＰの保存条件の調節、特に温度の調節（冷蔵保存など）および使用中の安定性に関する情報とＩＭＰの取り扱いに関する指示は、スポンサーが提供する規則に従って管理された。
【０２９２】
ＩＭＰは、現場で＋２℃から＋８℃（３６°Ｆから４６°Ｆ）の冷蔵庫に保存された。現場の冷蔵庫の温度を毎日チェックし、ログシートに記録した。調査現場に保存されていたＩＭＰは、ラベルに示された保存条件に従って、治験責任医師または被指名人または他の権限のある人の責任の下、適切な鍵のかかった部屋に保存された。
【０２９３】
研究現場来院での患者へのＩＭＰキットの提供後、研究現場から患者の冷蔵庫へのＩＭＰキットの輸送のための適切な準備は整っていた。
【０２９４】
研究の評価項目
ベースライン特性には、標準的な人口統計学（例えば、年齢、人種、体重、身長など）、病歴を含む疾患特性、および各患者の投薬歴が含まれた。
【０２９５】
主要な有効性評価項目
主要な有効性評価項目は、治療順守に関係なくすべてのＬＤＬ−Ｃ値（ＩＴＴ推定値）を使用して、包括解析（ＩＴＴ）集団のベースラインから２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率であった。変化率は、１００×（２４週で計算されたＬＤＬ−Ｃ値−ベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃ値）／ベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃ値、として定義された。
【０２９６】
ベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃ値は、最初の二重盲検ＩＭＰ注射前に得られた最後のＬＤＬ−Ｃレベルであった。２４週目に計算されたＬＤＬ−Ｃは、２４週目の分析ウィンドウ内で得られたＬＤＬ−Ｃレベルであった。８〜２４週のすべての計算されたＬＤＬ−Ｃ値（予定または予定外、絶食または絶食なし）は、上記の定義に従って、適切な場合、主要な有効性評価項目の値を提供するために使用することができた。
【０２９７】
主要な安全性評価項目
安全パラメータ（ＡＥ、検査室パラメータ、バイタルサイン）は、研究を通じて評価された。安全性データの観察は、次の通りであった：
（ａ）事前治療期間は、署名されたインフォームドコンセントから二重盲検ＩＭＰ注射の最初の投与までとして定義された。
（ｂ）治療緊急有害事象（ＴＥＡＥ）期間は、二重盲検ＩＭＰ注射の最初の投薬からＩＭＰ注射の最終投与までの時間＋７０日（１０週間）として定義された。これは、二重盲検ＩＭＰの停止後１０週間まで、治療の残存効果が期待されるためである。
（ｃ）治療後期間は、ＴＥＡＥ期間の終了日の翌日から、すべてのＳＡＥおよびＡＥＳＩのいずれか最後の来訪者の消散／安定化までの時間として定義された。
【０２９８】
ＡＥは、医薬品を投与した患者または臨床調査患者での任意の不都合な医学的出来事であり、必ずしもこの治療と因果関係を有する必要はなかった。
【０２９９】
ＳＡＥは、任意の用量で以下のような任意の不都合な医学的出来事であった：
（ａ）死に至った；
（ｂ）生命を脅かすものであった。「重篤」の定義における「生命を脅かす」という用語は、患者が事象の時点で死のリスクにさらされている事象を指した；それがより深刻な場合に、仮説的に死を引き起こし得た事象については言及しなかった；
（ｃ）入院を必要とするか、または既存の入院期間を延長する；
（ｄ）永続的または重大な障害／無能力をもたらした；
（ｅ）先天異常／出生時欠損であった；または
（ｆ）医学的に重要な事象であった。
【０３００】
迅速な報告が他の状況、例えば、即座に命にかかわる重大な出来事ではなく、死亡または入院をもたらさないが、患者を危険にさらす可能性があり、または医療もしくは上記の定義にリストされている他の結果の１つを防ぐための外科的介入（具体的な手段または矯正治療）を必要とする重大な医学的事象において適切であるかどうかの決定において、医学的および科学的判断を用いるべきである。
【０３０１】
医学的に重要な事象の以下のリストは、医学的に重要な事象とみなすべき状態を決定するためのガイドラインとして役立つことが意図された。リストは、網羅的であることを意図していなかった：
（ａ）アレルギー性気管支けいれん、血液疾患（すなわち、無顆粒球症、再生不良性貧血、骨髄形成不全、骨髄異形成、汎血球減少症など）、またはけいれん（発作、てんかん、てんかん発作、欠勤など）の緊急治療室または自宅での集中治療；
（ｂ）薬物依存または薬物乱用の発生；
（ｃ）ＡＬＴ＞３×ＵＬＮ＋総ビリルビン＞２×ＵＬＮまたは無症状のＡＬＴ増加＞１０×ＵＬＮ；
（ｄ）自殺未遂または自殺を示唆する何らかの事象。
（ｅ）失神、意識喪失（採血の結果として記録された場合を除く）；
（ｆ）水疱性皮膚発疹；
（ｇ）研究中に診断されたまたは研究中に悪化したがん；
（ｈ）慢性神経変性疾患（新たに診断された）または研究中に悪化；ならびに
（ｉ）医薬品を介した感染性病原体の伝播の疑いがある場合（例えば、製品汚染）、感染性病原体の伝播が疑われる。
【０３０２】
特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）は、事前に指定された方法で監視、文書化、および管理する必要があるＡＥ（重大または非重大）である。この研究では、ＡＥＳＩは、次の通りであった：
（ａ）ＡＬＴの増加：ＡＬＴ≧３×ＵＬＮ（ベースラインＡＬＴ＜ＵＬＮの場合）またはＡＬＴ≧２倍のベースライン値（ベースラインＡＬＴ≧ＵＬＮの場合）；
（ｂ）アレルギー事象：治験責任医師がアレルギーとみなす（またはアレルギー成分を含む）アレルギー性薬物反応および／または局所注射部位反応。これは、治験責任医師の医学的判断に従って、過敏症／アレルギーのさらなる評価のために他の医師と相談する必要があったＡＥＳＩとして報告する必要がある；
（ｃ）妊娠：治験中または治験薬の最終投薬後の７０日以内に、女性患者または男性患者のパートナー（女性パートナーおよび現地の規制当局により許可されている場合）で発生する妊娠。妊娠は、すべてのケースでＡＥＳＩとして記録された。妊娠は、１つまたはそれ以上のＳＡＥ基準を満たしている場合にのみ、ＳＡＥとして認定された。研究に含まれる女性患者の妊娠の場合、研究製品は中止された。妊娠の追跡調査は、結果が決定されるまで必須であった；
（ｄ）ＩＭＰによる症候性の過剰投薬。過量投薬（偶発的または意図的）は、治験責任医師が疑う事象または患者が自発的に通知する事象（体系的な注射回数に基づくものではない）であり、意図された治療間隔内の意図された用量の少なくとも２回（つまり、２回以上の注射が７暦日未満に投与される）として定義され、「症候性過剰投薬（偶発的または意図的）」という用語を使用して報告され、これは、括弧内の状況（例えば、「症候性過剰投薬（偶発的）」または「症候性過剰投薬（意図的）」）を示した；患者を監視し、適切な対症療法を開始した。過剰投薬の状況は、個別のＡＥ／ＳＡＥフォームに入力された逐語的および症状（ある場合）で明確に特定された。無症候性の過剰投薬は、標準的なＡＥとして報告するよう要求された；
（ｅ）神経学的事象：追加の検査／手順および／または専門医への紹介を必要とする神経学的事象は、ＡＥＳＩとして報告するよう要求された。事象に追加の検査／手順および／または専門家への紹介が必要なかった場合、標準ＡＥとして報告することが要求された；ならびに
（ｆ）神経認知事象：すべての神経認知事象はＡＥＳＩとみなされた。
【０３０３】
二次的有効性評価項目
本研究の主要な二次的評価項目は、以下の通りであった：
（ａ）有効性治療期間中のすべてのＬＤＬ−Ｃ値を使用した、ベースラインから２４週目までの計算されたＬＤＬ−Ｃの変化率（治療時推定値）；
（ｂ）ベースラインから２４週目までの測定されたＬＤＬ−Ｃの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｃ）ベースラインから１２週目までの計算されたＬＤＬ−Ｃの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｄ）ベースラインから１２週目までの測定されたＬＤＬ−Ｃの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｅ）ベースラインから２４週目までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｆ）ベースラインから２４週目までのＡｐｏ  Ｂの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｇ）ベースラインから２４週目までの総コレステロールの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｈ）２４週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（治療中の推定値）；
（ｉ）２４週でＬＤＬ−Ｃ＜５０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（治療中の推定値）；
（ｊ）２４週で非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬに達する患者の割合（治療時推定値）；
（ｋ）２４週で非ＨＤＬ−Ｃ＜８０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（治療時推定値）；
（ｌ）ベースラインから２４週目までのＬｐ（ａ）の変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｍ）ベースラインから２４週目までのＨＤＬ−Ｃの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｎ）ベースラインから２４週目までのＴＧの変化率（ＩＴＴ推定値）；
（ｏ）ベースラインから２４週目までのＬＤＬ−Ｃ粒子数の変化率（ＩＴＴ推定値）；ならびに
（ｐ）ベースラインから２４週目までのＬＤＬ−Ｃ粒子サイズの変化率（ＩＴＴ推定値）。
【０３０４】
以下の糖尿病関連評価項目もまた研究で測定された：
（ａ）ベースラインから１２週目および２４週目までのＨｂＡ１ｃの絶対変化（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；
（ｂ）ベースラインから１２週目および２４週目までのＦＰＧの絶対変化（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；
（ｃ）ベースラインから１２週目および２４週目までの１日のインスリン総投与量の絶対変化（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；ならびに
（ｄ）ベースラインから１２週目および２４週目までのグルコース減少治療の数の絶対変化（ＩＴＴおよび治療推定値）。
【０３０５】
この研究の他の有効性評価項目には、以下が含まれる：
（ａ）ベースラインから１２週目までの計算されたＬＤＬ−Ｃの変化率（治療時推定値）；
（ｂ）ベースラインから第１２週および第２４週までの測定されたＬＤＬ−Ｃの変化率（治療時推定値）；
（ｃ）ベースラインから１２週目（ＩＴＴおよび治療中の推定量）および２４週目（治療中の推定量）までの非ＨＤＬ、Ａｐｏ  Ｂ、総コレステロール、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、およびＴＧの変化率；
（ｄ）１２週目（ＩＴＴおよび治療中の推定値）および２４週目（ＩＴＴ推定値）で計算されたＬＤＬ−Ｃ＜５０およびさらに＜７０ｍｇ／ｄＬに達する患者の割合；
（ｅ）１２週目および２４週目に計算されたＬＤＬ−Ｃのベースラインから５０％以上減少した患者の割合（ＩＴＴ推定値）；
（ｆ）１２週目（ＩＴＴおよび治療中の推定値）および２４週目（ＩＴＴの推定値）で非ＨＤＬ−Ｃ＜８０ｍｇ／ｄＬ、およびさらには＜１００ｍｇ／ｄＬに達した者の割合；
（ｇ）１２週目および２４週目でＡｐｏ  Ｂ＜８０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；
（ｈ）ベースラインから１２週（ＩＴＴおよび治療中の推定値）および２４週（治療中の推定値）までのＬＤＬ−Ｃ粒子数およびサイズの変化率；
（ｉ）ベースラインから１２週目および２４週目までのＴＧＲＬ、Ａｐｏ  Ａ−１、およびＡｐｏ  Ｃ−ＩＩＩの変化率（ＩＴＴおよび治療推定値）；
（ｊ）ベースラインから１２週目および２４週目までの比率Ａｐｏ  Ｂ／Ａｐｏ  Ａ−１およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃの絶対変化（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；
（ｋ）＜８％または≧８％のベースラインＡ１ｃによると、１２週目および２４週目で計算されたＬＤＬ−Ｃ＜７０および＜５０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（ＩＴＴおよび治療中の推定値）；ならびに
（ｌ）＜中央値Ａ１ｃまたは≧中央値Ａ１ｃのベースラインＡ１ｃに従って、１２週目および２４週目に計算されたＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬおよび＜５０ｍｇ／ｄＬに達した患者の割合（ＩＴＴおよび治療中の推定値）。
【０３０６】
研究手順
週０のウィンドウ期間は＋３日であった。８、１２、および２４週のウィンドウ期間は±３日であった。４、２０、および３２週のウィンドウ期間は±７日であった。１日目／組み入れ来院後のすべての来院について、１回の来院日が変更された場合、次の来院は図１に概説されている元のスケジュールに従って行われた。
【０３０７】
採血
脂質パラメータ（例えば、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ  Ａ、Ａｐｏ  Ｂ、Ａｐｏ  Ｃ−ＩＩＩ、Ｌｐ（ａ）、ＬＤＬ粒子サイズおよび数）ならびにさらに血漿グルコース関する採血を含むすべての採血が、午前中、絶食状態（すなわち、一晩、少なくとも１０から１２時間速く喫煙を控える）で、研究を通じて、すべての現場来院のためのＩＭＰ注射の前に行われた。採血前の４８時間以内のアルコール摂取および２４時間以内の激しい運動は勧められなかった。患者が空腹状態ではなかった場合、血液サンプルは収集されず、翌日（またはこの日付にできるだけ近い日）に患者に新しい予約が、絶食の指示（上記の条件を参照）とともに与えられた。
【０３０８】
臨床検査
図１に概説された研究スケジュールおよび以下のガイドラインに従って、検査室データを収集した：
（ａ）血液学：４週目と２０週目を除くすべての来院；必要に応じて、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、０週目に実施することができる；
（ｂ）化学：来院３および６を除くすべての来院；すべての患者に対して０週目に実施すべき血漿グルコースを除き、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、必要に応じて、０週目に実施することができる；
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ：スクリーニング時ならびに０、１２、および２４週目；
（ｄ）脂質パネル：スクリーニング時ならびに０、８、１２、２０、および２４週目；
（ｅ）ベータ定量化によるＬＤＬ−Ｃの測定：０、１２、および２４週目；
（ｆ）他の脂質評価（Ａｐｏ  Ｂ、Ａｐｏ  Ａ−１、Ａｐｏ  Ｃ−ＩＩＩ、ＬＤＬ粒子サイズと数、Ｌｐ［ａ］）：０、１２、および２４週目；
（ｇ）肝臓パネル：来院３および６を除くすべての来院；必要に応じて、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、０週目に実施することができる。総ビリルビン値が正常範囲を超える場合、共役ビリルビンと非共役ビリルビンへの分化が自動的に行われる；
（ｈ）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）：来院３および６を除くすべての来院；必要に応じて、治験責任医師の臨床的判断に基づいて、０週目に実施することができる；
（ｉ）Ｂ型肝炎表面抗原：スクリーニングのみ；
（ｊ）Ｃ型肝炎抗体：スクリーニング時および２４週目；研究中にＡＬＴが増加した場合、Ｃ型肝炎抗体を測定する必要がある；研究中にＣ型肝炎抗体が陽性であった場合、反射テストが実施された；
（ｋ）妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）：スクリーニング時のみの血清妊娠検査、０週目と２４週目の尿妊娠検査；
（ｌ）甲状腺刺激ホルモン：甲状腺ホルモン補充療法を受けている患者のみのスクリーニング；
（ｍ）Ｃ−ペプチド：スクリーニングのみ；
（ｎ）０週目のみのＰＣＳＫ９レベル；ならびに
（ｏ）抗アリロクマブ抗体（０週目、１２週目、および２４週目）。
【０３０９】
尿サンプリング
尿検査は、スクリーニングおよび２４週目の来院時に実施された。ディップスティックを実施し、ｐＨ、比重、および血液、タンパク質、グルコース、ケトン、硝酸塩、白血球エステラーゼ、ウロビリノーゲン、およびビリルビンの存在を評価した。ディップスティックが異常な場合、標準顕微鏡検査が実施された。顕微鏡検査により、赤血球（ＲＢＣ）、ＲＢＣ塊、白血球（ＷＢＣ）、ＷＢＣ塊、上皮細胞（移行、腎尿細管、および扁平上皮）、円柱（硝子、上皮、ＷＢＣ、ＲＢＣ、顆粒、脂肪、細胞、幅広い、ろう状）、結晶（リン酸三、シュウ酸カルシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、尿酸、無定形、ビウリン酸アンモニウム、ビリルビン、ロイシン、チロシン、シスチン）、細菌、酵母出芽、酵母菌糸、トリコモナス、卵型脂肪体、脂肪、粘液、および精子）の存在について評価した。
【０３１０】
スクリーニングおよび２４週目の来院時に、アルブミン：クレアチニン比を計算するために、アルブミンおよびクレアチニンについてスポット尿検査を実施した。何らかの臨床的に関連する異常な検査値は、関係する患者に対して何らかの決定を下す前に確認のためにすぐに再チェックされた。
【０３１１】
身体検査
一般的な身体検査が実施された。新しい臨床的に重大な異常またはベースラインからの悪化が組み入れ後に検出された場合、ＡＥが報告され、患者はさらなる治験および／または治験責任医師の医学的判断に従って専門家の診察を考慮された。
【０３１２】
血圧と心拍数
血圧（ＢＰ）は、標準化された条件下で座位で、同日のおよそ同時間に、同じ腕で、同じ装置を用いて（患者が少なくとも５分間、座位で快適に休んだ後）測定された。値は、ｅ−ＣＲＦに記録された；収縮期血圧と拡張期血圧の両方が記録された。最初のスクリーニング来院で、ＢＰは両腕で測定された。この来院時に拡張期血圧が最も高い腕が決定され、研究中、この腕で血圧が測定された。この最高値はｅ−ＣＲＦに記録された。
【０３１３】
心拍数は、ＢＰの測定時に測定された。
【０３１４】
体重および身長
患者は、下着または非常に軽い衣服を着用し、靴は着用せず、膀胱を空にして、体重を測定した。同じスケールが研究全体で使用された。
【０３１５】
自己報告された身長は許容できないため、身長を測定した。
【０３１６】
ｉＴＡＱ問診
ｉＴＡＱは、問診表を完了する前の４週間にわたる治療の受容性を評価するための患者報告結果（ＰＲＯ）尺度であった。患者は８週目および２４週目の来院時に完了するように要求された。
【０３１７】
インスリンログ
患者は、各来院の少なくとも７日前に（該当する場合、基礎インスリンおよび食事時インスリンについて）患者の毎日のインスリン用量を記録し、この情報を次の研究来院に持参すために、インスリンログを完了するように指示された。患者は、研究来院の７日よりも前に１日のインスリン用量を記録することができるが、しかしながら、各来院前の最後の７日間に収集された情報のみがＣＲＦに入力された。
【０３１８】
結果
計７６人のＴ１ＤＭを有する患者および４４１人のＴ２ＤＭを有する患者が登録された。
【０３１９】
Ｔ１ＤＭでランダム化された７６人の患者全員が治療され、したがって、安全集団に含まれた。Ｔ１ＤＭを有する２人のランダム化された患者（両方ともアリロクマブ群）は、包括解析（ＩＴＴ）集団に含まれなかった。
【０３２０】
４４１人のＴ２ＤＭを有する患者のうち、３人は治療されず（１人はアリロクマブ群および２人はプラセボ群）、したがって、安全集団には含まれなかった。１２人のランダム化されたＴ２ＤＭを有する患者（７人はアリロクマブ群および５人はプラセボ群）はＩＴＴ集団に含まれなかった。
【０３２１】
ベースラインまたは２４週目までの分析ウィンドウのいずれかで利用可能な計算されたＬＤＬ−Ｃ値がない場合、患者はＩＴＴ集団に含まれなかった。
【０３２２】
研究患者
Ｔ１ＤＭを有する６人（７．９％）の患者は、研究治療を早々に中止した（３人［５．９％］はアリロクマブ群（２人の患者はＡＥにより中止した）および３人［１２．０％］はプラセボ群（２人の患者はＡＥにより中止した）。アリロクマブ群の３人の患者全員もまた研究期間を完了しなかったが、プラセボ群では２人の患者もまた研究期間を完了せず、１人の患者が研究期間の完了まで研究に残った。
【０３２３】
【表２】
2020522544.tif 000003
【０３２４】
Ｔ２ＤＭを有する３９人（８．８％）の患者が研究治療を早期に中止した（アリロクマブ群で２９人（９．９％）、プラセボ群で１０人（６．８％））。アリロクマブ群の２９人の患者のうち、１８人の患者も研究を中止し、１１人の患者が、研究期間が完了するまで研究に残った。プラセボ群では、１０人の患者のうち、７人の患者も研究期間を完了せず、３人の患者が、研究期間が完了するまで残った。
【０３２５】
【表３】
2020522544.tif 000004
【０３２６】
人口統計およびベースライン特性
ベースライン特性は、一般的に、アリロクマブおよびプラセボ群で類似していた。Ｔ１ＤＭを有するランダム化患者の６０．５％は男性であり、Ｔ２ＤＭを有する患者のランダム化患者の５４．２％は男性であった。平均年齢が５６．１（ＳＤ＝９．５）であるＴ１ＤＭを有する患者は、平均年齢が６４．０（ＳＤ＝９．１）であるＴ２ＤＭを有する患者よりも若かった。Ｔ１ＤＭを有する患者の平均ＢＭＩは３０．０ｋｇ／ｍ２（ＳＤ＝５．９）であり、Ｔ２ＤＭを有する患者の平均ＢＭＩは３２．６ｋｇ／ｍ２（ＳＤ＝５．０６）であった。
【０３２７】
【表４】
2020522544.tif 000005
【０３２８】
【表５】
2020522544.tif 000006
【０３２９】
ベースラインで計算されたＬＤＬ−Ｃは、Ｔ２ＤＭを有する患者（平均＝１１０．４ｍｇ／ｄＬ、ＳＤ＝３７．３）よりもＴ１ＤＭを有する患者（平均＝１２１．０ｍｇ／ｄＬ、ＳＤ＝５１．２）で高かった。ベースライン時のトリグリセリドは、Ｔ１ＤＭ中央値（Ｑ１：Ｑ３）＝１０２．０ｍｇ／ｄＬ（７６．５：１３５．０）の患者では、Ｔ２ＤＭ中央値（Ｑ１：Ｑ３）＝１４７．０ｍｇ／ｄＬ（１０５．０：２１２．０）の患者よりも低かった。
【０３３０】
【表６】
2020522544.tif 000007
【０３３１】
他の脂質パラメータに関して、Ｔ１ＤＭ患者は、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ粒子数（ＬＳ平均）の減少率が１２週目で４０．７％、および２４週目で４４．４％であり、ＬＤＬ−Ｃ粒子サイズの減少率が１２週目で２．３％、および２４週目で２．３％であった。ＡｐｏＣ３は、これらの患者では１２週目で６．９％、および２４週目で７．５％減少した。
【０３３２】
【表７】
2020522544.tif 000008
【０３３３】
他の脂質パラメータに関して、Ｔ２ＤＭ患者は１２週で３７．６％、２４週で３８．３％のＬＤＬ−Ｃ粒子数（ＬＳ平均）のベースラインからの減少率、ならびに１２週で２．６％、および２４週で２．８％のＬＤＬ−Ｃ粒子サイズの減少率を示した。これらの患者のＡｐｏＣ３は、１２週で６．３％、２４週で５．８％減少した。
【０３３４】
Ｔ１ＤＭの患者では、糖尿病およびインスリン使用の平均期間は治療群間で類似していた。糖尿病の平均期間は３４．９２年（ＳＤ＝１２．６７）であり、インスリン使用の平均期間は３４．８１年（ＳＤ＝１２．７７）であった。Ｔ２ＤＭ患者では、治療群間で糖尿病およびインスリン使用の平均期間は類似していた。Ｔ２ＤＭにおける糖尿病の平均期間は１６．７５年（ＳＤ＝８．１３）であり、インスリン使用の平均期間は８．０１年（ＳＤ＝６．９０）であった。
【０３３５】
高コレステロール血症の期間は、一般的に、治療群間ならびにＴ１ＤＭおよびＴ２ＤＭの患者間で類似していた。
【０３３６】
研究者によって報告されたように、スタチン不耐性の患者の割合は、Ｔ１ＤＭの患者で３１．６％、Ｔ２ＤＭの患者で２３．８％であった。
【０３３７】
ランダム化時にフィブラートを投与された患者の割合は、Ｔ１ＤＭの患者で２．６％、Ｔ２ＤＭの患者で８．８％であった。
【０３３８】
ランダム化時のコレステロール吸収阻害剤（エゼチミブを含む）の患者の割合は、プラセボ群（７．６％）よりもアリロクマブ群（１３．６％）、特にＴ２ＤＭを有する患者において高く、患者４５人（１５．３％）対１０人の患者（６．８％）であった。
【０３３９】
心血管の病歴およびリスク因子は、一般的に治療群間で類似していた。Ｔ１ＤＭとＴ２ＤＭの患者の間で次の相違が観察された。
（１）ＡＳＣＶＤは、Ｔ２ＤＭ対Ｔ１ＤＭ患者において、冠動脈心疾患（３４．７％対１５．８％）および脳卒中（８．２％対２．６％）の頻度が高く、ＰＡＤ（４．３％対９．２％）の頻度が低いＴ１ＤＭ患者よりもＴ２ＤＭ患者の方が頻度が高かった（４０．１％対２１．１％）。
（２）ＡＳＣＶＤのない患者のうち、Ｔ１ＤＭを有する患者の５６．７％が標的臓器損傷（微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿）および／またはＣＫＤおよび／または網膜症を有していたのに対し、Ｔ２ＤＭを有する患者では３９．４％であった。ＡＳＣＶＤのない患者の間でも、以下の追加の心血管リスク因子が観察された：
（ａ）Ｔ２ＤＭ患者よりもＴ１ＤＭでより頻繁である：現在喫煙者（２０．０％対１４．０％）、前増殖性糖尿病性網膜症（３６．７％対１２．９％）および増殖性糖尿病性網膜症（２０．０％対５．７％）。
（ｂ）Ｔ１ＤＭの頻度はＴ２ＤＭ患者よりも低い：高血圧（５５．０％対８４．８％）、微量アルブミン尿（１０．０％対１９．７％）、低ＨＤＬ−Ｃ（１６．７％対２８．０％）
（３）ＡＳＣＶＤのない患者における３つ以上の追加のＣＶリスク因子の存在は、Ｔ１ＤＭ患者の４５％およびＴ２ＤＭ患者の５５．７％で観察された。
【０３４０】
全体として、Ｔ１ＤＭおよびＴ２ＤＭ患者は、両方の治療群で高強度および中程度の強度のスタチンで治療され、患者の割合が高いほど中強度のスタチンで治療された（５８．９％）。全体として、Ｔ１ＤＭおよびＴ２ＤＭ患者の５９．０％はスタチンのみで治療された。
【０３４１】
【表８】
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【０３４２】
調査医薬品への安全集団の曝露を表１０に要約する。
【０３４３】
【表９】
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【０３４４】
有効性
一次有効性評価項目
アリロクマブは、Ｔ１ＤＭおよびＴ２ＤＭを有する患者のＩＴＴ集団において、ベースラインから２４週目までの計算されたＬＤＬ−Ｃの変化のパーセンテージにおいてプラセボよりも優れていた（表１１および１２、ならびに図２および３に示す）。Ｔ１ＤＭ患者のうち、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成する個体の割合は、アリロクマブ群で７０．２％、プラセボ群で５．１％（Ｐ＜０．０００１）であり、ＬＤＬ−Ｃ＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した個体の割合は、アリロクマブ群で５５．１％、プラセボ群で０％であった（Ｐ値は計算不能）。Ｔ２ＤＭ患者のうち、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した個体の割合は、アリロクマブ群で７６．４％、プラセボ群で７．４％（Ｐ＜０．０００１）であり、ＬＤＬ−Ｃ＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した個体の割合は、アリロクマブ群で５０．７％、プラセボ群で２．４％であった（Ｐ＜０．０００１）。有効性の主要評価項目の感度分析では、両方の集団で同様の結果が示された（データを示さず）。
【０３４５】
【表１０】
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【０３４６】
【表１１】
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【０３４７】
二次有効性評価項目
アリロクマブは、非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、総コレステロール、およびＬｐ（ａ）のレベルのベースラインから２４週目までの有意な減少（プラセボとの差）、ならびにＴ１ＤＭおよびＴ２ＤＭを有する患者のＩＴＴ集団におけるＨＤＬ−Ｃの増加をもたらした（それぞれ、表１３および１４に示す）。
【０３４８】
【表１２】
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【０３４９】
【表１３】
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【０３５０】
糖尿病関連の評価項目
全体として、ＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃ、およびグルコース減少治療は、両方の治療群のＴ１ＤＭおよびＴ２ＤＭを有する患者において経時的に安定したままであった。
【０３５１】
ＨｂＡ１ｃに関して、Ｔ１ＤＭコホートでは、アリロクマブ群において、平均ＨｂＡ１ｃ％は、ベースラインで７．８４％（ＳＤ＝０．９４）、平均絶対変化＝−０．０３％（０．６）であったが、一方、プラセボ群において、平均ＨｂＡ１ｃは、ベースラインで７．６８％（０．７８）、平均絶対変化＝−０．２３％（０．３６）であった。Ｔ２ＤＭコホートでは、アリロクマブ群において、平均ＨｂＡ１ｃは、ベースラインで７．５２％（０．９６）、平均絶対変化＝０．１８％（０．７４）であったが、一方、プラセボ群において、平均ＨｂＡ１ｃは、ベースラインで７．５４％（１．０２）、平均絶対変化＝０．０６％（０．６６）であった。
【０３５２】
ＦＰＧに関して、Ｔ１ＤＭコホートでは、アリロクマブ群において、平均ＦＰＧは、ベースラインで１７３ｍｇ／ｄＬ（ＳＤ＝７０．６）、平均絶対変化＝−０．０３ｍｇ／ｄＬ（０．６）であり、一方、プラセボ群において、平均ＦＰＧは、ベースラインで１６６．５ｍｇ／ｄＬ（７５．６）、平均絶対変化＝１４．６ｍｇ／ｄＬ（７５．９）であった。Ｔ２ＤＭコホートでは、アリロクマブ群において、平均ＦＰＧは、ベースラインで１５４．１ｍｇ／ｄＬ（５０．１）、平均絶対変化＝９．５ｍｇ／ｄＬ（６１．８）であり、一方、プラセボ群において、平均ＦＰＧは、ベースラインで１５３．５ｍｇ／ｄＬ（５２．５）、平均絶対変化＝１０．０ｍｇ／ｄＬ（４７．０）であった。
【０３５３】
安全性
合計で３４４人の患者（５１人のＴ１ＤＭおよび２９３人のＴ２ＤＭ）がアリロクマブに曝露され、１７０人の患者（２５人のＴ１ＤＭおよび１４５人のＴ２ＤＭ）がプラセボに曝露された。
【０３５４】
全体として、Ｔ１ＤＭまたはＴ２ＤＭを有する患者の安全集団において、治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を有する患者の割合は、治療群全体で類似していた（表１５を参照されたい）。
【０３５５】
【表１４】
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【０３５６】
ＴＥＡＥは、以下の器官分類（ＳＯＣ）でより頻繁に（≧１０％）報告された：
（ａ）感染症および侵入（アリロクマブで２１．８％対プラセボで２１．８％）；
（ｂ）胃腸障害（アリロクマブで１３．１％対プラセボで１２．４％）；
（ｃ）筋骨格および結合組織障害（アリロクマブで２１．５％対プラセボで１５．９％）；ならびに
（ｄ）一般的な障害および投与部位の状態（アリロクマブで１１．０％対プラセボで８．８％）
【０３５７】
ＰＴレベルで、アリロクマブ群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（≧２％）と、プラセボ群との差が≧０．５％であったのは、アリロクマブ群の頻度の減少によった：筋肉痛（４．４％対１．８％）、関節痛（２．９％対１．８％）、気管支炎（２．６％対０．６％）、めまい（２．６％対１．２％）、および末梢浮腫（２．０％対０．６％）。対照的に、プラセボ群で最も頻繁に報告されたＴＥＡＥ（≧２％）と、アリロクマブ群との差が≧０．５％であったのは、インフルエンザ（２．３％対２．９％）、四肢の痛み（１．７％対２．９％）、低血糖（１．７％対２．４％）、咳（１．５％対２．９％）、筋骨格痛（１．２％対２．４％）、上気道感染（０．９％対２．４％）、高血糖（０．９％対２．４％）、および肺炎（０．６％対２．４％）であった。
【０３５８】
全体として、アリロクマブ群の２５人の患者（７．３％）およびプラセボ群の１４人の患者（８．２％）の患者で治療中に発生したＳＡＥが報告された。いずれかの治療群の２人以上の患者で報告されたＳＡＥ（ＰＴレベル）は、肺炎（アリロクマブ群の１人の患者（０．３％）対プラセボ群の２人の患者（１．２％））、椎骨孔狭窄（アリロクマブ群の２人の患者（０．６％）対プラセボ群の患者なし）、および尿路感染症（２人の患者（０．６％）対プラセボ群の患者なし）であった。最初のＩＭＰ投与（来院３）の１か月後、プラセボ群のＴ２ＤＭ患者で、心筋梗塞による１人の死亡が報告された。全体として、アリロクマブ群の１７人の患者（４．９％）とプラセボ群の４人の患者（２．４％）がＴＥＡＥを経験し、永続的な治療中止をもたらした。ＰＴレベルで、治療群の２人以上の患者で永続的な治療中止につながるＴＥＡＥ患者の割合は次の通りであった：頭痛（アリロクマブ群で２人の患者（０．６％）対プラセボ群で患者なし）、認知障害（２人の患者（０．６％）対患者なし）、アレルギー性皮膚炎（２人の患者（０．６％）対患者なし）および筋肉痛（３人の患者（０．９％）対２人の患者（１．２％））。
【０３５９】
特別な関心の有害事象（ＡＥＳＩ）に関して、ＡＥＳＩ基準を満たすＡＬＴの増加は、ＡＬＴ≧３×ＵＬＮ（ベースラインＡＬＴ＜ＵＬＮの場合）またはＡＬＴ≧ベースライン値の２倍（ベースラインＡＬＴ≧ＵＬＮの場合）として定義された。これらの事象は、アリロクマブ群の２人の患者（０．６％）とプラセボ群の１人の患者（０．６％）で報告された。
【０３６０】
ＡＥＳＩ基準を満たすアレルギー薬物反応は、さらなる評価のために別の医師との協議を必要とするアレルギー事象として定義された。これらの事象は、アリロクマブ群の５人の患者（１．５％）に対して、プラセボ群の４人の患者（２．４％）で報告された。これらの反応は、主に皮膚および皮下組織の障害であり、アリロクマブ群の患者３人（０．９％）（アレルギー性皮膚炎１、湿疹１、光線過敏反応１）、およびプラセボ群の患者２人（１．２％）（皮膚炎１、薬疹１）で報告された。アリロクマブ群の他の２つのＡＥＳＩアレルギー性薬物反応は、薬物過敏症と好酸球増加症であった。
【０３６１】
ＡＥＳＩ基準を満たす神経学的事象は、追加の検査／手順および／または専門家への紹介を必要とする神経学的事象として定義された。このような事象は、アリロクマブ群の１人の患者（０．３％）（感覚異常）とプラセボ群の１人の患者（０．６％）（嚥下障害）で報告された。両方の事象は、Ｔ２ＤＭ患者で報告された。
【０３６２】
すべての神経認知事象はＡＥＳＩとみなされた。スポンサーまたはＦＤＡ群ごとの神経認知事象が、アリロクマブ群の４人の患者（１．２％）とプラセボ群の患者なしで報告された。すべての事象はＴ２ＤＭ患者で報告された：認知障害は２人の患者（０．６％）で、記憶障害と記憶喪失はそれぞれ１人の患者（０．３％）で報告された。注目すべきは、２つの認知障害も永続的な治療中止をもたらした。
【０３６３】
ＡＥＳＩ基準を満たす局所注射部位反応は、アレルギー性であり、別の医師との協議を必要とする局所注射部位反応、または臨床的に重要な非アレルギー性局所注射部位反応（例えば、径＞２．５ｃｍを有する腫れまたは紅斑の反応；活動を妨げる反応）のいずれかとして定義された。ＩＭＰに関連する研究者ごとに確認された（「ｅＣＲＦあたり」）ＬＩＳＲは、アリロクマブ群の６人の患者（１．７％）対プラセボ群の８人の患者（４．７％）で報告された（アリロクマブに対してプラセボの注射部位反応）。さらなる評価のために他の医師と相談する必要がある反応として定義されたＡＥＳＩ基準を満たす局所注射部位反応（ＬＩＳＲ）は報告されなかった。
【０３６４】
症候性の過剰投薬または妊娠の報告はなかった。
【０３６５】
肝機能検査（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、総ビリルビン）、ＣＰＫおよび腎機能検査（クレアチニン、ｅＧＦＲ、ＢＵＮ）の分析は、研究されたパラメータのいずれかに対する経時変化の治療群間の差異を明らかにしなかった。ＰＣＳＡ分析では、研究中にどの治療群でもＡＬＴ増加のＰＣＳＡは特定されなかった。ベースライン時のＣＰＫ値が正常な患者では、アリロクマブ群の患者７人（２．１％）に対してプラセボ群の患者１人（０．６％）で＞３ＵＬＮ（および≦１０ＵＬＮ）の増加が報告された。すべての患者はＴ２ＤＭであった。１０ＵＬＮを超えるＣＰＫの増加は報告されなかった。
【０３６６】
ベースラインの状態に関係なく、治療期間中に糸球体濾過率（ＧＦＲ）が軽度、中度、または重度に減少した患者の割合において、数値的に小さな差が観察された：アリロクマブ群においてそれぞれ４９．７％、２８．１％および３．８％の患者において、ならびにプラセボ群においてそれぞれ５０．６％、２４．４％と３．６％の患者において、ＧＦＲの軽度、中度、重度の減少。同様に、血中クレアチニンの増加（≧３０％および＜１００％）は、アリロクマブ群の１３人（３．８％）の患者とプラセボ群の５人の患者（３．０％）で測定された。血中クレアチニンが１００％以上増加した患者はいなかった。腎機能に有意な差はなかった。
【０３６７】
バイタルサインについて有意な差は、治療群間で観察されなかった。
【実施例３】
【０３６８】
２型真性糖尿病およびオデッセイＤＭ−インスリン臨床試験からのＡＳＣＶＤを有する個体の分析
糖尿病を有する個体は、高レベルのアテローム生成リポタンパク質およびコレステロールを有し、これは、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）、および低密度リポタンパク質粒子数（ＬＤＬ−ＰＮ）の上昇によって反映される。動脈硬化性心血管疾患（ＡＳＣＶＤ）の存在は、将来の心血管事象のリスクを高める。
【０３６９】
この分析では、本発明者らは、Ｔ２ＤＭ、高ＬＤＬ−Ｃ、または非ＨＤＬ−Ｃを有する個体間でのアリロクマブの有効性および安全性を評価し、ＤＭ−インスリン研究において最大耐性のスタチンを受けるＡＳＣＶＤを確立した。ＡＳＣＶＤおよびＴ１ＤＭのＤＭ−インスリン研究参加者は、この群の個体数が少ないため、この分析には含まれなかった（アリロクマブ：ｎ＝１１；プラセボ：ｎ＝５）。この実施例で使用されるように、ＡＳＣＶＤは冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ；急性および無症候性心筋梗塞（ＭＩ）、および不安定狭心症）、虚血性脳卒中、または末梢動脈疾患として定義された。
【０３７０】
ベースラインおよび有効性データは、研究に従って分析された。有効性分析には、非ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、およびＬＤＬ−ＰＮのベースラインからの２４週目のパーセンテージ減少、および２４週目で非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、およびＡｐｏＢ＜８０ｍｇ／ｄＬを達成する個体のパーセンテージが含まれる。包括解析（ＩＴＴ）の分析には、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値および最大２４週までの少なくとも１つのＬＤＬ−Ｃ値を有するランダム化された全個体を含んだ。
【０３７１】
この分析は、確立されたＡＳＣＶＤおよびＴ２ＤＭを有する１７７人のＤＭ−インスリン個体を含んだ（表１６）。
【０３７２】
【表１５】
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【表１６】
2020522544.tif 000017
【０３７３】
ＡＳＣＶＤに加えて、治療配分に関係なく、分析した個体の８９．３％に高血圧の病歴があり、２８．２％に慢性腎疾患（ＣＫＤ）があった。合計で、２０．３％が虚血性脳卒中の病歴を示し、１０．７％が末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を患っていた。ベースラインでは、平均（標準偏差［ＳＤ］）非ＨＤＬ−Ｃレベルは１４４．２（４６．２）ｍｇ／ｄＬ［３．７３（１．２０）ｍｍｏｌ／Ｌ］であった；平均ＬＤＬ−Ｃレベルは、治療配分に関係なく、１０８．７（３９．１）ｍｇ／ｄＬ［２．８２（１．０１）ｍｍｏｌ／Ｌ］であった。
【０３７４】
効能
アリロクマブは、対照に対して、２４週目でベースラインから非ＨＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ、ＬＤＬ−ＰＮ、およびＬＤＬ−Ｃを減少させた（図４）。２４週目で、対照に対して、非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、およびＡｐｏＢ＜８０ｍｇ／ｄＬを達成した個体の割合が大幅に増加した（すべてＰ＜０．０００１；図５）。
【０３７５】
安全性
安全性分析は、Ｔ２ＤＭ、高ＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃ、ＤＭ−インスリン研究で最大耐性のスタチンを受けて確立されたＡＳＣＶＤを有する個体、ならびにＴ１ＤＭまたはＴ２ＤＭ、高ＬＤＬ−Ｃまたは非ＨＤＬ−Ｃ、およびＤＭ−脂質異常症研究で最大耐性のスタチンを受けて確立されたＡＳＣＶＤを有する個体、プールされた個体群で実施された（全体として参照により本明細書に組み入れる、Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１７）  Ａｎｎ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ．  ５（２３）：４７７を参照されたい）。合計で、個体の６６．４％（アリロクマブ）および６７．０％（対照）が治療により発現した有害事象を報告した（ＴＥＡＥ；表１７）。有害事象のパターンは、両方の群で類似していた。ＨｂＡ１ｃの平均（ＳＤ）レベルは、ベースライン（アリロクマブ：７．３［０．９］％；対照：７．３［０．９］％）および２４週目（アリロクマブ：７．６［１．２］％；対照：７．５［１．２］％；安全性分析）で各治療群において類似していた。ＦＰＧレベルはまた、ベースライン（アリロクマブ：１５４．２［４７．９］ｍｇ／ｄＬ、８．６［２．７］ｍｍｏｌ／Ｌ；対照：１４９．５［４３．７］ｍｇ／ｄＬ、８．３［２．４］ｍｍｏｌ／Ｌ）および２４週目（アリロクマブ：１６４．７［５４．９］ｍｇ／ｄＬ、９．１［３．０］ｍｍｏｌ／Ｌ；対照：１５９．４［４８．４］ｍｇ／ｄＬ、８．９［２．７］ｍｍｏｌ／Ｌ；安全性分析）で治療配分に関係なく類似していた。
【０３７６】
【表１７】
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【０３７７】
結論
最大耐性のスタチンにもかかわらず高いＬＤＬ−Ｃレベルを有したＴ２ＤＭおよびＡＳＣＶＤを有する個体において、アリロクマブは、アテローム性コレステロール含有量およびＬＤＬ−ＰＮを対照に対して有意に減少させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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