(57)【要約】  本発明は、式Xの光学活性化合物及びそれらの中間体(式中、式Xの化合物の可変要素は、特許請求の範囲又は明細書に定義されている通りである)を製造する方法に関する。2020518606.tif 000055【選択図】なし
2020518606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式X
【化１】
2020518606.tif 000042
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル、又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
Hetは、D-1、D-2、及びD-3
【化２】
2020518606.tif 000043
から選択され、
Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
nは、0、1、又は2であり、
#は、式Xにおける結合を表し、
R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それは、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、C1〜C6-ハロアルコキシであり、
Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C6シクロアルキルであり、
2つのジェミナル結合基RcRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
のS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
(E)式VII
【化３】
2020518606.tif 000044
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
【化４】
2020518606.tif 000045
[式中、
C*及びHetは、式VIIの化合物において定義されている通りであり、
R1は、ここに定義する通りである]
の化合物を得るステップを少なくとも含む方法。
【請求項２】
(A)式III
【化５】
2020518606.tif 000046
[式中、
Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
Hetは、請求項1に記載の式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とM2ORAC(式中、M2は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、バリウム、セシウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択され、RACは、C(=O)C1〜C4-アルキルである)を反応させて、式IV
【化６】
2020518606.tif 000047
[式中、Het及びRACは、ここに定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(B)ここに定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
【化７】
2020518606.tif 000048
[式中、Hetは、式IVの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX2SO2NH2(式中、X2は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
【化８】
2020518606.tif 000049
[式中、Hetは、式Vの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
[式中、
Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
Xは、アニオンであり、
mは、0又は1であり、
Lnは、Ln1又はLn2であり、
ここで、
Ln1は、式Ln1
【化９】
2020518606.tif 000050
(式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、
R11は、非置換又は互いに独立してハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、
あるいは
R11は、C1〜C10-ペルフルオロアルキル又はR13R14Nであり、ここでR13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
R12は独立して、アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換であり、又は互いに独立して、ハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されており、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
のキラルリガンドであり、
Ln2は、キラルリンリガンドである]
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VII
【化１０】
2020518606.tif 000051
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式VIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップを少なくともさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
(F)式VIIIの化合物と式IX
【化１１】
2020518606.tif 000052
[式中、
LGは、ハロゲン、ORu、及びSRuから選択される脱離基であり、ここで、
Ruは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6-アルキル又はアリールであり、
R2は、請求項1に記載の式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物を反応させて、請求項1に記載の式Xの化合物を得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
η-アレーンが、非置換又はC1〜C4-アルキルで置換されているアリール環である、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
η-アレーンが、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、1,3,5-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、ノルボルナジエン、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される、請求項2又は4に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(D)におけるMXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、R10がNH-SO2-R11であり、R12及びR11が独立して、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、及びSO3Naから選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されているフェニルである、請求項2又は4に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(D)におけるMXLn(η-アレーン)mが、MXLn1(η-アレーン)mであり、Xが、ハライドであり、R12が独立してフェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル又は4-メトキシフェニルであり、R10が、NH-SO2-R11であり、-SO2-R11がp-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、4-ベンゼンスルホニル、又はペンタフルオロフェニル-スルホニルである、請求項2、4及び6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
mが、1であり、ステップ(D)におけるMXLn(η-アレーン)mが、式MXLnCp*
【化１２】
2020518606.tif 000053
(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、鉄、白金、又はニッケルである)
である、請求項2、4、6及び7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ(D)におけるMが、ロジウム、ルテニウム、又はイリジウムである、請求項2、4、及び6から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ(E)における塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-nブチルアミン、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R1が、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
R2が、非置換又はR2aで置換されている、フェニル、ピリジニル、又はチオフェニルである、請求項1又は3に記載の方法。
【請求項１３】
Raが、ハロゲン又はC1〜C4-ハロアルキルである、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
Hetが、D-2(式中、nは0であり、Raはハロゲンである)である、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
式VII
【化１３】
2020518606.tif 000054
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、請求項1に記載のD-2又はD-3である]
の光学活性化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の反応順序に従って式XのS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【化１】
2020518606.tif 000003
本発明は、式XのS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法に関する。式Xのピリミジニウム化合物は、WO2014/167084から公知である殺虫特性を有する。しかし、式Xの光学活性S含有ピリミジニウム化合物を製造する方法は、先行技術に記載されていない。式Xの光学富化されたS含有ピリミジニウム化合物を製造する本発明は、式VIの環式イミンの非対称移動水素化に基づく。さらに、文献から、エナンチオマーが、異なる殺有害生物又は殺虫活性のスペクトルを示すことができることは公知である。1つの特定のエナンチオマーは殺虫活性を示し、その対応物は昆虫に対して完全に不活性であり得ることも可能である。したがって、殺有害生物又は殺虫活性をもつキラル化合物をそのそれぞれの活性エナンチオマー形でのみ使用することが、あらゆる承認管理の厳しい要件になった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2014/167084
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、式Xの光学活性化合物を90%超のエナンチオマー過剰及び高収率で、短縮した方法によって製造する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この目的は、以降に詳述される方法によって達成される。
【０００６】
本発明の第1の態様は、式X
【化２】
2020518606.tif 000004
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル、又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されており、
R2は、5員又は6員の飽和、部分不飽和又は芳香族の炭素環式又はヘテロ環式環であり、ここで、環は、非置換であり、又はR2aで置換されており、
Hetは、D-1、D-2及びD-3
【化３】
2020518606.tif 000005
から選択され、
Raはそれぞれ独立して、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルであり、
nは、0、1、又は2であり、
#は、式Xにおける結合を表し、
R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それは、非置換であり、又はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されており、
Rbは、水素、C1〜C6-アルキル、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-アルコキシ、又はC1〜C6-ハロアルコキシであり、
Rcは、水素、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-ハロアルキル、又はC1〜C6シクロアルキルであり、
2つのジェミナル結合基RcRbは、それらが結合している原子と一緒になって、3〜7員の飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環を形成することがある]
のS含有ピリミジニウム化合物を製造する方法であって、
(A)式III
【化４】
2020518606.tif 000006
[式中、
Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルであり、
Hetは、上記のように式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物とM2ORAC(式中、M2は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、バリウム、セシウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択され、RACは、C(=O)C1〜C4-アルキルである)を反応させて、式IV
【化５】
2020518606.tif 000007
[式中、Het及びRACは、本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
【化６】
2020518606.tif 000008
[式中、Hetは、式IVの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX2SO2NH2(式中、X2は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
【化７】
2020518606.tif 000009
[式中、Hetは、式Vの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLn(η-アレーン)m
[式中、
Mは、周期表のVIII族〜XII族の遷移金属であり、
Xは、アニオンであり、
mは、0又は1であり、
Lnは、Ln1又はLn2であり、
ここで、
Ln1は、式Ln1
【化８】
2020518606.tif 000010
(式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
R10は、OH又はNH-SO2-R11であり、ここで、
R11は、非置換又はハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されているアリールであり、
あるいは
C1〜C10-ペルフルオロアルキル、又はR13R14Nであり、ここで、R13及びR14は独立して、非置換又はC6〜C10-アリールで置換されているC1〜C10-アルキルを表し、あるいはR13及びR14はそれぞれ独立して、C6〜C10-シクロアルキルを表し、
R12は独立して、アリール環又はC6〜C10-シクロアルキル環を表し、ここで、環は、非置換であり、又は互いに独立して、ハロゲン、C1〜C10-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、若しくはSO3Naで置換されており、あるいは両方のR12が一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)
のキラルリガンドであり、
Ln2は、キラルリンリガンドである]
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VII
【化９】
2020518606.tif 000011
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、式VIの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(E)式VII
【化１０】
2020518606.tif 000012
[式中、
C*は、S又はR-立体配置の不斉炭素原子であり、
Hetは、本明細書に定義する通りである]
の化合物とR1NCS(式中、R1は、C1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、C2〜C4-アルケニル又は-CH2-フェニルであり、それらの基は、非置換であり、又はハロゲン若しくはC1〜C4-アルキルで置換されている)を塩基の存在下で反応させて、式VIII
【化１１】
2020518606.tif 000013
[式中、
C*及びHetは、式VIIの化合物において定義されている通りであり、
R1は、本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(F)本明細書に定義する式VIIIの化合物と式IX
【化１２】
2020518606.tif 000014
[式中、
LGは、ハロゲン、ORu、及びSRuから選択される脱離基であり、ここで、
Ruは、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C6-アルキル又はアリールであり、
R2は、式Xの化合物において定義されている通りである]
の化合物を反応させて、本明細書に定義する式Xの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法に関する。
【０００７】
式Xの化合物を製造する方法は、少なくとも
(G)式I
【化１３】
2020518606.tif 000015
[式中、Wは本明細書に定義する通りであり、X1は、ハロゲンである]
の化合物とNH(RQ)(Rp).HCl(式中、RQ及びRpは独立して、C1〜C6-アルキル若しくはC1〜C6-アルコキシであり、又はRQ及びRpは一緒に連結して、5〜7員の炭素環式又はヘテロ環式環を形成する)を塩基の存在下で反応させて、式II
【化１４】
2020518606.tif 000016
[式中、RQ、Rp、及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(H)本明細書に定義するHetと本明細書に定義する式IIの化合物をRLMgX1又はRLLi(式中、RLは、C1〜C6-アルキルであり、X1は、ハロゲン、及び金属ハライドであり、ここで、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、又はマグネシウムである)の存在下で反応させて、式III
【化１５】
2020518606.tif 000017
[式中、Het及びWは本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
によって式IIIの化合物を製造する方法を、場合によってさらに含む。
【０００８】
式IIIの化合物は、本明細書に記載される方法又はWO2014/167084から公知の方法又は文献で公知の他の方法に類似して製造することもできる。
【０００９】
本方法において使用される出発原料は市販品であり、又は文献で公知の方法で製造することができる。
【００１０】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式Xの化合物を製造する方法であって、本明細書に記載される(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、及び(H)のステップの1つ以上を、好ましくは本明細書に記載される順序(H)→(G)→(A)→(B)→(C)→(D)→(E)→(F)で含む方法に関する。
【００１１】
式VIの化合物は、式VIIの光学富化された環式アミン誘導体の製造において用途の広い中間体として使用することができる。したがって、式VIの化合物を製造する方法を開発する必要がある。この目的は、式VIの化合物及び式VIの化合物を製造する方法を提供することによって達成される。
【００１２】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VI
【化１６】
2020518606.tif 000018
の化合物を製造する方法であって、本明細書に定義する式V
【化１７】
2020518606.tif 000019
の化合物とX1SO2NH2(式中、X1は、ハロゲンである)を、本明細書のステップ(C)に記載されているように反応させるステップ
を含む方法に関する。
【００１３】
本発明の更なる態様は、式VI
【化１８】
2020518606.tif 000020
[式中、Hetは、本明細書に定義する通りである]
の化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
【００１４】
式VIIの化合物、特に式VIIの光学富化された化合物は、医薬品及び農薬中間体又は有効成分の製造で用途の広い中間体として使用することができる。さらに、式VIIの化合物は、例えばWO2014/167084から公知である無脊椎有害生物を駆除するのに特に有用である式VIIIの化合物又は式Xの化合物など、殺有害生物剤又はN含有ヘテロ環式部分の製造において使用することができる。しかし、本明細書に定義される式VIIの光学富化された化合物を製造する方法は知られていない。
【００１５】
したがって、式VIIの光学活性化合物を製造する方法、さらに詳細には式VIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは70%超、より好ましくは85%超、最も好ましくは95%超で製造する方法を開発する必要がある。この目的は、式VIIの光学活性化合物及び式VIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは95%超で製造する方法を提供することによって達成される。
【００１６】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VII
【化１９】
2020518606.tif 000021
の化合物を、本明細書のステップ(D)に記載されているように、本明細書に定義する式VI
【化２０】
2020518606.tif 000022
の化合物の水素化によって製造する方法に関する。
【００１７】
本発明の更なる態様は、式VII
【化２１】
2020518606.tif 000023
[式中、C*及びHetは、本明細書に定義する通りである] 
の光学活性化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
【００１８】
さらに、式VIIIの光学活性アミン化合物は、アミン誘導体又はN含有ヘテロ環式部分をもつ殺有害生物剤、例えばWO2014/167084から公知である無脊椎有害生物を駆除するのに特に有用である式Xの化合物の製造で用途の広い中間体化合物として使用することができる。しかし、式VIIIの光学活性化合物を製造する方法は知られていない。
【００１９】
したがって、式VIIIの光学活性化合物を製造する方法、さらに詳細には式VIIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは80%超、より好ましくは95%超で製造する方法を開発する必要がある。
【００２０】
この目的は、式VIIIの光学活性化合物、及び式VIIIの光学活性化合物をエナンチオマー過剰、好ましくは95%超で製造する方法を提供することによって達成される。
【００２１】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義する式VIII
【化２２】
2020518606.tif 000024
の化合物を製造する方法であって、本明細書に定義する式VII
【化２３】
2020518606.tif 000025
の化合物とR1NCS(式中、R1は、本明細書に定義する通りである)を、本明細書のステップ(E)に記載されているように、塩基の存在下で反応させるステップを含む方法に関する。
【００２２】
本発明の更なる態様は、式VIII
【化２４】
2020518606.tif 000026
[式中、C*、Het、及びR1は本明細書に定義する通りである]
の光学活性化合物又はその塩及びN-オキシドに関する。
【００２３】
本発明の更なる態様は、本明細書のステップ(F)に記載されているように、本明細書に定義する式VIIIの化合物と本明細書に定義する式IXの化合物を反応させることによって、本明細書に定義する式Xの化合物を製造する方法に関する。
【００２４】
式Xの化合物の分子構造は、異なる等電子式で存在することがあり、それぞれ、以下で示す異なる原子上に形式正電荷及び形式負電荷を有する。本発明は、式Xの化合物の代表的等電子構造すべてを製造する方法に及ぶ。
【００２５】
【化２５】
2020518606.tif 000027
【００２６】
「本発明」、「発明」又は「本発明の方法」は、ステップ(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)、及び(H)の1つ以上、好ましくはステップ(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、及び(F)の1つ以上を指す。「本発明の化合物」又は「本発明による化合物」、すなわち本明細書に定義する式VI、VII、又はVIIIの化合物は、化合物(複数可)、及びその塩、互変異性体又はN-オキシドの形成が可能である場合これらの誘導体を含む。
【００２７】
「立体異性体(複数可)」という用語は、両方の光学異性体、例えばエナンチオマー又はジアステレオマー(後者は分子中のキラル中心が1つを超えるために存在する)、及び幾何異性体(シス/トランス異性体)を包含する。本発明又は本発明の化合物は、本発明の化合物の考え得るあらゆる立体異性体、すなわち単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びその混合物に関する。
【００２８】
本発明による化合物は非結晶であってもよく、あるいは異なる1つ以上の結晶状態(多形体)で存在してもよい。それらは、異なる巨視的特性、例えば安定性を有し、又は異なる生物学的特性、例えば活性を示すことがある。本発明は、本発明による非結晶及び結晶化合物、本発明によるそれぞれの化合物の異なる結晶状態の混合物、並びにそれらの非結晶又は結晶塩に関する。
【００２９】
本発明による化合物の塩は、例えば本発明による化合物が塩基性官能基を有する場合化合物と該当するアニオンの酸を反応させること、又は本発明による酸性化合物と好適な塩基を反応させることによって慣例的に形成することができる。本発明による化合物の塩は、好ましくは農学的及び/又は獣医学的に許容される塩、好ましくは農学的に許容される塩である。
【００３０】
「N-オキシド」という用語は、N-オキシド部分に酸化される第三級窒素原子を少なくとも1個有する本発明の化合物であればいずれも包含する。
【００３１】
本明細書で用いられるように、「水素化触媒」という用語は、均一系水素化触媒を包含する。当技術分野において、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルが高活性触媒を形成することは公知である。本発明による好ましい水素化触媒を、以下にさらに記載する。
【００３２】
有用な酸付加塩のアニオンは、主にハライド、例えばクロリド、ブロミド、及びフルオリド;水素スルファート、スルファート、二水素ホスファート、水素ホスファート、ホスファート、ニトラート、水素カーボナート、カーボナート、ヘキサフルオロシリカート、ヘキサフルオロホスファート、ベンゾアート、並びにC1〜C4-アルカン酸のアニオンであり、好ましくはホルマート、アセタート、プロピオナート及びブチラートである。それらは、M又はMLnと対応するアニオンの酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は硝酸を反応させることによって形成することができる。
【００３３】
可変要素の上記の定義に記載されている有機部分又は基は、ハロゲンという用語のように、個々の基のメンバーの個々の記載名の総称である。接頭辞Cn〜Cmは、いずれの場合にも、基中の可能な炭素原子数を示す。
【００３４】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味すると理解される。
【００３５】
「部分又は完全ハロゲン化されている」という用語は、所与の基における水素原子の1つ以上、例えば1、2、3、4若しくは5又はすべてが、ハロゲン原子、特にフッ素又は塩素によって置き換えられていることを意味すると理解される。
【００３６】
本明細書において(さらにCn〜Cm-アルキルアミノ、ジ-Cn〜Cm-アルキルアミノ、Cn〜Cm-アルキルアミノカルボニル、ジ-(Cn〜Cm-アルキルアミノ)カルボニル、Cn〜Cm-アルキルチオ、Cn〜Cm-アルキルスルフィニル及びCn〜Cm-アルキルスルホニルにおいても)用いられる「Cn〜Cm-アルキル」という用語は、n〜m個、例えば1〜10個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する分枝状又は非分枝状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体を指す。C1〜C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
【００３７】
本明細書において(さらにCn〜Cm-ハロアルキルスルフィニル及びCn〜Cm-ハロアルキルスルホニルにおいても)用いられる「Cn〜Cm-ハロアルキル」という用語は、(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状アルキル基(これらの基における水素原子の一部又はすべては、前述のハロゲン原子によって置き換えられていることがある)、例えばC1〜C4-ハロアルキル、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチルなどを指す。C1〜C10-ハロアルキルという用語は特に、メチル又はエチルと同義であるC1〜C2-フルオロアルキル(ここで、1、2、3、4又は5個の水素原子がフッ素原子で置換されている)、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル及びペンタフルオロメチルを含む。
【００３８】
同様に、「Cn〜Cm-アルコキシ」及び「Cn〜Cm-アルキルチオ」(又はCn〜Cm-アルキルスルフェニル)はそれぞれ、アルキル基におけるいずれかの結合において(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個又は1〜4個の炭素原子がそれぞれ酸素(又は硫黄)連結を通じて結合している直鎖状又は分枝状アルキル基を指す。例としては、C1〜C4-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシ及びtert-ブトキシ、さらにC1〜C4-アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、及びn-ブチルチオが挙げられる。
【００３９】
したがって、「Cn〜Cm-ハロアルコキシ」及び「Cn〜Cm-ハロアルキルチオ」(又はCn〜Cm-ハロアルキルスルフェニル)という用語はそれぞれ、アルキル基におけるいずれかの結合において(前述のように)n〜m個の炭素原子、例えば1〜10個、特に1〜6個又は1〜4個の炭素原子がそれぞれ酸素又は硫黄連結を通じて結合している直鎖状又は分枝状アルキル基(ここで、これらの基における水素原子の一部又はすべては、前述のハロゲン原子によって置き換えられていることがある)、例えばC1〜C2-ハロアルコキシ、例えばクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1-クロロエトキシ、1-ブロモエトキシ、1-フルオロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロ-2-フルオロエトキシ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエトキシ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ及びペンタフルオロエトキシ、さらにC1〜C2-ハロアルキルチオ、例えばクロロメチルチオ、ブロモメチルチオ、ジクロロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、クロロフルオロメチルチオ、ジクロロフルオロメチルチオ、クロロジフルオロメチルチオ、1-クロロエチルチオ、1-ブロモエチルチオ、1-フルオロエチルチオ、2-フルオロエチルチオ、2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2,2-トリフルオロエチルチオ、2-クロロ-2-フルオロエチルチオ、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルチオ、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチルチオ、2,2,2-トリクロロエチルチオ及びペンタフルオロエチルチオなどを指す。同様に、C1〜C2-フルオロアルコキシ及びC1〜C2-フルオロアルキルチオという用語は、それぞれ酸素原子又は硫黄原子を介して分子の残部に結合しているC1〜C2-フルオロアルキルを指す。
【００４０】
本明細書で用いられる「C2〜Cm-アルケニル」という用語は、2〜m個、例えば2〜10個又は2〜6個の炭素原子を有し、いずれかの位置に二重結合を有する分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルを意味する。
【００４１】
本明細書で用いられる「C2〜Cm-アルキニル」という用語は、2〜m個、例えば2〜10個又は2〜6個の炭素原子を有し、少なくとも1つの三重結合を含む分枝状又は非分枝状不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニルなどを指す。
【００４２】
基における接尾辞「-カルボニル」又は「C(=O)」は、いずれの場合にも基がカルボニルC=O基を介して分子の残部に結合していることを表す。これは、例えばアルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニルにおいて該当する。
【００４３】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素基、例えばフェニル又はナフチル、特にフェニル(置換基としてC6H5とも表現される)を指す。
【００４４】
「環系」という用語は、2つ以上の直接に連結している環を表す。
【００４５】
本明細書で用いられる「C3〜Cm-シクロアルキル」という用語は、3〜m員飽和脂環式基の単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルを指す。
【００４６】
本明細書で用いられる「5〜10員部分不飽和炭素環式環」という用語は、5〜10個の炭素原子を含む部分不飽和の単環式又は二環式環、例えばインダンを指す。
【００４７】
本明細書で用いられる「3〜7員炭素環式環」という用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン環を指す。
【００４８】
「ヘテロ環式環」という用語は、「1、2、3又は4個のヘテロ原子を含むことがある3、4、5、6若しくは7員飽和、部分不飽和又は芳香族のヘテロ環式環」を指し、あるいはヘテロ原子(複数可)(基(複数可))が本明細書で用いられるN(N-置換基)、O及びS(S-置換基)から選択される「ヘテロ原子基を含む」は、飽和、部分不飽和又は芳香族(完全不飽和)である単環式基を指す。ヘテロ環式基は、炭素環員又は窒素環員を介して分子の残部に結合していてもよい。
【００４９】
3、4、5、6又は7員飽和ヘテロシクリル又はヘテロ環式環の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジン-3-イル、1,2,4-オキサジアゾリジン-5-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-3-イル、1,2,4-チアジアゾリジン-5-イル、1,2,4-トリアゾリジン-3-イル,-1,3,4-オキサジアゾリジン-2-イル、1,3,4-チアジアゾリジン-2-イル、1,3,4-トリアゾリジン-2-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキサン-5-イル、1,4-ジオキサン-2-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、2-ピペラジニル、1,3,5-ヘキサヒドロトリアジン-2-イル及び1,2,4-ヘキサヒドロトリアジン-3-イル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、1-オキソチオモルホリン-2-イル、1-オキソチオモルホリン-3-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-2-イル、1,1-ジオキソチオモルホリン-3-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-、-2-、-3-又は-4-イル、ヘキサヒドロオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピニル、ヘキサヒドロ-1,3-ジオキセピニル、ヘキサヒドロ-1,4-ジオキセピニルなどが挙げられる。
【００５０】
3、4、5、6又は7員部分不飽和ヘテロシクリル又はヘテロ環式環の例としては、2,3-ジヒドロフラ-2-イル、2,3-ジヒドロフラ-3-イル、2,4-ジヒドロフラ-2-イル、2,4-ジヒドロフラ-3-イル、2,3-ジヒドロチエン-2-イル、2,3-ジヒドロチエン-3-イル、2,4-ジヒドロチエン-2-イル、2,4-ジヒドロチエン-3-イル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-3-イル、3-イソオキサゾリン-3-イル、4-イソオキサゾリン-3-イル、2-イソオキサゾリン-4-イル、3-イソオキサゾリン-4-イル、4-イソオキサゾリン-4-イル、2-イソオキサゾリン-5-イル、3-イソオキサゾリン-5-イル、4-イソオキサゾリン-5-イル、2-イソチアゾリン-3-イル、3-イソチアゾリン-3-イル、4-イソチアゾリン-3-イル、2-イソチアゾリン-4-イル、3-イソチアゾリン-4-イル、4-イソチアゾリン-4-イル、2-イソチアゾリン-5-イル、3-イソチアゾリン-5-イル、4-イソチアゾリン-5-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-1-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-2-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-3-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-4-イル、2,3-ジヒドロピラゾール-5-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-1-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-3-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-4-イル、3,4-ジヒドロピラゾール-5-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-1-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-3-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-4-イル、4,5-ジヒドロピラゾール-5-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-2-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-3-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2,3-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-5-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-2-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-3-イル、3,4-ジヒドロオキサゾール-4-イル、2-、3-、4-、5-若しくは6-ジ-又はテトラヒドロピリジニル、3-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリダジニル、2-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、4-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、5-ジ-又はテトラヒドロピリミジニル、ジ-又はテトラヒドロピラジニル、1,3,5-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-2-イル、1,2,4-ジ-又はテトラヒドロトリアジン-3-イル、2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、3,4,5,6-テトラヒドロ[2H]アゼピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7テトラヒドロ[1H]アゼピン-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、テトラヒドロオキセピニル、例えば2,3,4,5-テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,4,7テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、2,3,6,7テトラヒドロ[1H]オキセピン-2-、-3-、-4-、-5-、-6-又は-7-イル、テトラヒドロ-1,3-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,4-ジアゼピニル、テトラヒドロ-1,3-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,4-オキサゼピニル、テトラヒドロ-1,3-ジオキセピニル及びテトラヒドロ-1,4-ジオキセピニルが挙げられる。
【００５１】
5員又は6員芳香族ヘテロ環式(ヘタリール)又はヘテロ芳香族環の例は、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル及び2-ピラジニルである。
【００５２】
「置換されている」という用語は別段の指定のない限り、1つ、2つ又は可能な最大数の置換基で置換されていることを指す。式Iの化合物において定義された置換基が1つより多い場合、それらは互いに独立して、別段の記載のない限り同じ又は異なる。
【００５３】
本明細書に定義されていない用語の意味は、一般に当業者に公知であり、又は文献で公知である。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態を後述する。
【００５５】
優先
一実施形態において、R1は、非置換又はハロゲンで置換されているC1〜C4-アルキル、C3〜C6-シクロアルキル、又はC2〜C4-アルケニルである。
【００５６】
別の実施形態において、R1は、C1〜C4-アルキルである。
【００５７】
別の実施形態において、R1は、メチル又はエチルである。
【００５８】
別の実施形態において、R1は、メチルである。
【００５９】
一実施形態において、R2は、非置換又はR2aで置換されている、フェニル、ピリジニル又はチオフェニルである。
【００６０】
別の実施形態において、R2は、非置換又はR2aで置換されているフェニルであり、ここで、R2aは、ハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル、C1〜C6-ハロアルコキシ、ORc、C(=O)ORc、C(=O)NRbRc、フェニル、又はピリジルであり、それらの基はハロゲン、C1〜C6-ハロアルキル若しくはC1〜C6-ハロアルコキシで置換されてもよい。
【００６１】
別の実施形態において、R2は、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、若しくはC1〜C3-ハロアルキルで置換されているフェニルである。
【００６２】
別の実施形態において、R2は、非置換又はトリフルオロメチル若しくはハロゲン、好ましくは塩素で置換されているフェニルである。
【００６３】
別の実施形態において、R2は、フェニル、3,5-ジクロロフェニル、又は3-トリフルオロメチルフェニルである。
【００６４】
別の実施形態において、R2は、フェニルである。
【００６５】
別の実施形態において、R2は、3,5-ジクロロフェニルである。
【００６６】
別の実施形態において、R2は、3-トリフルオロメチルフェニルである。
【００６７】
一実施形態において、Raは、ハロゲン、C1〜C4-ハロアルキル、C1〜C4-アルコキシ、C1〜C4-アルキルチオ、又はフェニルである。
【００６８】
より好ましい実施形態において、Raは、ハロゲン又はC1〜C6-ハロアルキルである。
【００６９】
最も好ましい実施形態において、Raは、ハロゲン、好ましくはClである。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、Raは、フェニルである。
【００７１】
実施形態において、nは、0である。
【００７２】
別の実施形態において、nは、1である。
【００７３】
別の実施形態において、nは、2である。
【００７４】
本発明の一実施形態において、Hetは、D-2である。
【００７５】
本発明の一実施形態において、Hetは、D-1、D-2及びD-3
(式中、
Raは、クロロであり、
nは、1である)
から選択される。
【００７６】
別の実施形態において、Hetは、D-1a、D-2a及びD-3aである。
【００７７】
【化２６】
2020518606.tif 000028
別の実施形態において、Hetは、D-1aである。
【００７８】
別の実施形態において、Hetは、D-2aである。
【００７９】
別の実施形態において、Hetは、D-3aである。
【００８０】
本発明の一実施形態において、式Xの化合物は、以下の化合物X-1〜X-6の1つである。
【００８１】
【表１】
2020518606.tif 000029
【００８２】
本発明の一実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-1である。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-2である。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-3である。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-4である。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-5である。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、式Xの化合物は、化合物X-6である。
【００８８】
実施形態において、Wは、ハロゲン、ヒドロキシ、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルである。
【００８９】
好ましい実施形態において、Wは、ハロゲン、O-p-トルエンスルホニル、O-メタンスルホニル、又はO-トリフルオロメタンスルホニルである。
【００９０】
より好ましい実施形態において、Wは、ハロゲンである。
【００９１】
別のより好ましい実施形態において、Wは、ヒドロキシである。
【００９２】
本発明のステップ(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)に関して好ましい実施形態を以降に記載する。
【００９３】
一般に、以降に詳述されるステップ(A)、(B)、(C)、(D)、(E)及び(F)において行われる反応ステップは、そのような反応にとって慣例である反応容器で行われ、反応は、連続式、半連続式又はバッチ式で実施される。
【００９４】
一般に、特定の反応は、大気圧下で実施される。しかし、反応は、減圧下で実施されることもある。
【００９５】
一般に、反応ステップ(D)、(E)及び(F)のいずれかによって得られる生成物はエナンチオマー過剰になる。しかし、エナンチオマー過剰は、エナンチオマーの単離、精製、例えば結晶化時、及び生成物の使用時又は後にさらに増加させることができる。
【００９６】
反応の温度及び時間は、広範に変えることができ、それらは、当業者が類似した反応から知る。温度は、溶媒の還流温度に依存することが多い。他の反応は、好ましくは室温、すなわち約25℃で行われ、又は氷冷下、すなわち約0℃で行われる。反応の終了は、当業者に公知の方法、例えば薄層クロマトグラフィー又はHPLCによって監視することができる。
【００９７】
別段の指示のない限り、反応において使用される反応物のモル比は、0.2:1〜1:0.2、好ましくは0.5:1〜1:0.5、より好ましくは0.8:1〜1:0.8の範囲である。好ましくは、等モル量が使用される。
【００９８】
別段の指示のない限り、原則として、反応物を任意所望の順序で互いに接触させることができる。
【００９９】
当業者は、反応物又は試薬が感湿性である場合、反応は保護ガス中、例えば窒素雰囲気下で実施されるべきであり、乾燥した溶媒を使用すべきであることを知っている。
【０１００】
当業者は、反応の終了後の反応混合物の最良の後処理も知っている。
【０１０１】
以下に、本発明のステップ(A)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(A)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０１０２】
実施形態において、M2は、リチウム、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、バリウム、セシウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される。
【０１０３】
好ましい実施形態において、M2は、リチウムである。
【０１０４】
別の好ましい実施形態において、M2は、ナトリウムである。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、M2は、カリウムである。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、M2は、アルミニウムである。
【０１０７】
別の好ましい実施形態において、M2は、バリウムである。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、M2は、セシウムである。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、M2は、カルシウムである。
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、M2は、マグネシウムである。
【０１１１】
実施形態において、RACは、C(=O)C1〜C4-アルキルである。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、RACは、C(=O)C1〜C3-アルキル、好ましくはC(=O)メチル、C(=O)エチル、C(=O)n-プロピル、又はC(=O)イソプロピル、より好ましくはC(=O)メチルである。
【０１１３】
実施形態において、ステップ(A)における反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲、より好ましくは20〜60℃の範囲に維持される。
【０１１４】
実施形態において、ステップ(A)は、溶媒の非存在下に実施される。
【０１１５】
別の実施形態において、ステップ(A)は、溶媒中で実施される。
【０１１６】
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１１７】
好ましい実施形態において、溶媒は、水、C2〜C6-アルカンジオール、C1〜C6-ハロアルカン、ハロベンゼン、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１１９】
実施形態において、式IIIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
【０１２０】
別の実施形態において、式IIIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
【０１２１】
好ましい実施形態において、式IIIの化合物と溶媒との容量比は、1:10〜1:0の範囲である。
【０１２２】
以下に、本発明のステップ(B)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(B)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０１２３】
実施形態において、ステップ(B)は、酸の存在下で実施される。
【０１２４】
実施形態において、好適な酸は、一般に無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１２５】
好ましい実施形態において、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ヨウ化水素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１２６】
別の実施形態において、好適な酸は、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)、及び塩化亜鉛(II)である。
【０１２７】
別の実施形態において、好適な酸は、一般に有機酸、例えばギ酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、又はC1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、及びトリフルオロ酢酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１２８】
好ましい実施形態において、酸は、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物である。
【０１２９】
別の実施形態において、ステップ(B)における酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ヨウ化水素酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される(式中、yは、1又は2である)。
【０１３０】
特に好ましい実施形態において、ステップ(B)における酸は、塩酸である。
【０１３１】
酸は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることも、又は適切な場合には溶媒として使用されることもあり得る。
【０１３２】
別の実施形態において、ステップ(B)は、酸及び緩衝剤の存在下で実施される。
【０１３３】
緩衝剤には、水性及び非水性緩衝剤が含まれ、好ましくは非水性緩衝剤である。好ましい緩衝剤には、アセタート、ホスファート又はホルマートをベースにする緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、又はギ酸アンモニウムが含まれる。
【０１３４】
実施形態において、ステップ(B)は、塩基の存在下で実施される。
【０１３５】
好適な塩基は、一般に、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウムであり、また
特に好ましい一実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物から、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムからなる群から選択される。
【０１３６】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物から、特に酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウムからなる群から選択される。
【０１３７】
塩基は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることもあり得る。
【０１３８】
実施形態において、ステップ(B)における加水分解の反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲、より好ましくは20〜60℃の範囲に維持される。
【０１３９】
実施形態において、ステップ(B)における加水分解は、溶媒の非存在下に実施される。
【０１４０】
別の実施形態において、ステップ(B)における加水分解は、溶媒中で実施される。
【０１４１】
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;C2〜C4-アルカンジオール、例えば、エチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１４２】
別の実施形態において、溶媒は、C1〜C6-アルコール、水、C2〜C6-アルカンジオール、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１４３】
別の実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メチル-tert-ブチル-エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１４４】
好ましい溶媒は、プロトン性溶媒、好ましくは例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノールからなる群から選択されるアルコールである。
【０１４５】
好ましい実施形態において、溶媒は、C1〜C4-アルコール、特にメタノールである。
【０１４６】
実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
【０１４７】
別の実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
【０１４８】
好ましい実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:10〜1:0の範囲である。
【０１４９】
以下に、本発明のステップ(C)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(C)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０１５０】
実施形態において、X1は、Cl、Br、I、及びFから選択されるハロゲンである。
【０１５１】
好ましい実施形態において、X1は、Clである。
【０１５２】
別の好ましい実施形態において、X1は、Brである。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、X1は、Iである。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、X1は、Fである。
【０１５５】
実施形態において、ステップ(C)は、酸の存在下で実施される。
【０１５６】
実施形態において、好適な酸は、一般に無機酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１５７】
好ましい実施形態において、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ヨウ化水素酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１５８】
別の実施形態において、好適な酸は、ルイス酸、例えば三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、塩化鉄(III)、塩化スズ(IV)、塩化チタン(IV)及び塩化亜鉛(II)である。
【０１５９】
別の実施形態において、好適な酸は、一般に有機酸、例えばギ酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、又はC1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸  酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、及びトリフルオロ酢酸、又はそれらの1つ以上の混合物である。
【０１６０】
好ましい実施形態において、酸は、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y(式中、yは、1又は2である)、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物である。
【０１６１】
別の実施形態において、ステップ(C)における酸は、塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ヨウ化水素酸、C1〜C8-アルキル-(COOH)y、C1〜C8-ハロアルキル-(COOH)y、CH3SO3H、クエン酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される(式中、yは、1又は2である)。
【０１６２】
特に好ましい実施形態において、ステップ(C)における酸は、p-トルエンスルホン酸である。
【０１６３】
酸は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることも、又は適切な場合には溶媒として使用されることもあり得る。
【０１６４】
別の実施形態において、ステップ(C)は、酸及び緩衝剤の存在下で実施される。
【０１６５】
緩衝剤には、水性及び非水性緩衝剤が含まれ、好ましくは非水性緩衝剤である。好ましい緩衝剤には、アセタート、ホスファート又はホルマートをベースにする緩衝剤、例えば酢酸ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、又はギ酸アンモニウムが含まれる。
【０１６６】
実施形態において、ステップ(C)における反応温度は、0〜150℃の範囲内、好ましくは20〜120℃の範囲、より好ましくは30〜100℃の範囲に維持される。
【０１６７】
実施形態において、ステップ(C)における加水分解は、溶媒の非存在下に実施される。
【０１６８】
別の実施形態において、ステップ(C)における加水分解は、溶媒中で実施される。
【０１６９】
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０１７０】
別の実施形態において、溶媒は、C1〜C6-アルコール、水、C2〜C6-アルカンジオール、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１７１】
別の実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メチル-tert-ブチル-エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０１７２】
好ましい溶媒は、脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼン、o-、m-及びp-キシレンである。
【０１７３】
特に好ましい実施形態において、溶媒は、トルエンである。
【０１７４】
実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
【０１７５】
別の実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
【０１７６】
好ましい実施形態において、式Vの化合物と溶媒との容量比は、1:10〜1:0の範囲である。
【０１７７】
以下に、本発明のステップ(D)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(D)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０１７８】
一実施形態において、水素源は、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa、及びd)イソプロピルアルコールとt-BuOK又はt-BuONa又はt-BuOLiの混合物から選択される。
【０１７９】
一実施形態において、水素源は、N(R)3とHCOOHの混合物である。
【０１８０】
実施形態において、Rは、Hである。
【０１８１】
別の実施形態において、Rは、C1〜C6-アルキルである。
【０１８２】
別の実施形態において、Rは、C1〜C4-アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、n-プロピル、tert-ブチルである。
【０１８３】
好ましい実施形態において、Rは、H、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。
【０１８４】
より好ましい実施形態において、Rは、H又はエチルである。
【０１８５】
最も好ましい実施形態において、Rは、エチルである。
【０１８６】
実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:2〜1:10の範囲である。
【０１８７】
好ましい実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:1〜1:4の範囲である。
【０１８８】
より好ましい実施形態において、N(R)3とHCOOHとの容量比は、1:1〜1:3の範囲である。
【０１８９】
別の実施形態において、水素源は、HCOONaである。
【０１９０】
別の実施形態において、水素源は、HCOOKである。
【０１９１】
別の実施形態において、水素源は、イソプロピルアルコールとt-BuOKの混合物である。
【０１９２】
別の実施形態において、水素源は、イソプロピルアルコールとt-BuONaの混合物である。
【０１９３】
実施形態において、mは、0である。
【０１９４】
実施形態において、mは、1である。
【０１９５】
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、非置換又はC1〜C4-アルキルで置換されているアリール環である)である。
【０１９６】
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、ノルボルナジエン、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
【０１９７】
実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、1,5-シクロオクタジエン、シクロペンタジエニル(Cp)、及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
【０１９８】
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、シクロペンタジエニル(Cp)及びペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)から選択される)である。
【０１９９】
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、シクロペンタジエニル(Cp)である)である。
【０２００】
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ペンタメチルシクロペンタジエニル(Cp*)である)である。
【０２０１】
別の実施形態において、水素化触媒は、MXLn(η-アレーン)m(式中、mは、1であり、η-アレーンは、ベンゼン、p-シメン、メシチレン、2,4,6-トリエチルベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、アニソール、及び1,5-シクロオクタジエンから選択される)である。
【０２０２】
実施形態において、Xは、M又はMLnと対応するアニオンの酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、テトラフルオロホウ酸、又はヘキサフルオロリン酸を反応させることによって形成されるアニオンである。
【０２０３】
別の実施形態において、Xは、ハライド、ヘキサフルオロシリカート、ヘキサフルオロホスファート、ベンゾアート、スルホナート、及びC1〜C6-アルカン酸のアニオン、好ましくはホルマート、アセタート、プロピオナート及びブチラートから選択される。
【０２０４】
別の実施形態において、Xは、クロリド、ブロミド、及びヨージドから選択されるハライドである。
【０２０５】
別の実施形態において、Xは、クロリド又はブロミドである。
【０２０６】
別の実施形態において、Xは、クロリドである。
【０２０７】
別の実施形態において、Xは、テトラフルオロボラートである。
【０２０８】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換又は置換アリールである)である。
【０２０９】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、置換アリールである)である。
【０２１０】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換アリールである)である。
【０２１１】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、置換アリールであり、R12は、C6〜C10-シクロアルキルである)である。
【０２１２】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、置換アリールであり、R12は、非置換アリールである)である。
【０２１３】
別の実施形態において、Lnは、Ln1で(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、非置換アリールであり、R12は、置換アリールである)である。
【０２１４】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、ここで、R11は、非置換又は置換アリールであり、両方のR12は一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)である。
【０２１５】
別の実施形態において、MXLn(η-アレーン)mは、MXLn1(η-アレーン)m(式中、R10は、NH-SO2-R11であり、R12及びR11は独立して、非置換又はハロゲン、C1〜C4-アルキル、C1〜C4-アルコキシ、C3〜C6-シクロアルキル、SO3H、及びSO3Naから選択される1つ若しくは2つの置換基で置換されているフェニルである)である。
【０２１６】
別の実施形態において、MXLn(η-アレーン)mは、MXLn1(η-アレーン)m(式中、Xは、ハライドであり、R12は独立して、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル又は4-メトキシフェニルであり、R10は、NH-SO2-R11であり、-SO2-R11は、p-トルエンスルホニル、メタンスルホニル、4-ベンゼンスルホニル、4-トリフルオロメチルフェニル-スルホニル又はペンタフルオロフェニル-スルホニルである)である。
【０２１７】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、非置換又は置換アリールである)である。
【０２１８】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、置換アリールである)である。
【０２１９】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、非置換アリールである)である。
【０２２０】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、R12は、C6〜C10-シクロアルキルである)である。
【０２２１】
別の実施形態において、Lnは、Ln1(式中、R10は、OHであり、両方のR12は一緒に連結して、3〜6員炭素環式環又は5〜10員部分不飽和炭素環式環を形成する)である。
【０２２２】
別の実施形態において、Ln1は、例えばHaraguchi, N、Tsuru, K.、Arakawa, Y.、Isuno, S、Org. Biomol. Chem.、2009年、7巻、69頁に記載されているように、シリカゲル、デンドリマー、ポリスチレン又はメソ多孔性ケイ質フォームに担持されている。
【０２２３】
実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルである。
【０２２４】
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、又は白金である。
【０２２５】
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、又は白金である。
【０２２６】
別の実施形態において、Mは、ロジウム、イリジウム、又は白金である。
【０２２７】
別の実施形態において、Mは、ロジウム、ルテニウム、又はイリジウムである。
【０２２８】
別の実施形態において、Mは、ロジウム又はルテニウムである。
【０２２９】
別の実施形態において、Mは、ロジウム又はイリジウムである。
【０２３０】
別の実施形態において、Mは、ルテニウム又はイリジウムである。
【０２３１】
別の実施形態において、Mは、パラジウム、鉄又はニッケルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Mは、パラジウム又はニッケルである。
【０２３３】
別の実施形態において、Mは、鉄又はニッケルである。
【０２３４】
別の実施形態において、Mは、パラジウム又は鉄である。
【０２３５】
好ましい実施形態において、Mは、ロジウムである。
【０２３６】
別の好ましい実施形態において、Mは、ルテニウムである。
【０２３７】
別の好ましい実施形態において、Mは、イリジウムである。
【０２３８】
別の好ましい実施形態において、Mは、パラジウムである。
【０２３９】
別の好ましい実施形態において、Mは、鉄である。
【０２４０】
別の好ましい実施形態において、Mは、ニッケルである。
【０２４１】
別の好ましい実施形態において、Mは、白金である。
【０２４２】
別の実施形態において、mは、1であり、MXLn(η-アレーン)mは、式MXLnCp*(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム、鉄又はニッケルである)である。
【０２４３】
【化２７】
2020518606.tif 000030
別の実施形態において、Lnは、キラルリンリガンドであるLn2である。
【０２４４】
別の実施形態において、キラルリンリガンドLn2は、キラル単座又は二座ホスフィン又はホスフィットリガンドから選択される。
【０２４５】
別の実施形態において、キラルリンリガンドLn2は、以下の表-Aに列挙されるリガンドから選択され、又はそれらの対応するエナンチオマーから選択される。
【０２４６】
表-A:表中、Cy=シクロヘキシル及びPh=フェニル。
【０２４７】
【表２】
2020518606.tif 000031
2020518606.tif 000032
【０２４８】
別の実施形態において、キラルリンリガンドは、(R)-BINAP、(S)-BINAP、(R)TolBINAP、(S)-TolBINAP、(R,R)-DIPAMP、(S,S)-DIPAMP、(R)-(S)-Josiphosから選択され、又はそれらの対応するエナンチオマーから選択される。
【０２４９】
実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.0001〜1:0.001の範囲である。
【０２５０】
好ましい実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.001〜1:0.01の範囲である。
【０２５１】
より好ましい実施形態において、式IIIの化合物とMXLn(η-アレーン)mとのモル比は、1:0.001〜1:0.05の範囲である。
【０２５２】
実施形態において、ステップ(D)における水素化の反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは0〜85℃の範囲、好ましくは20〜85℃の範囲、より好ましくは20〜50℃の範囲、さらにより好ましくは0〜30℃の範囲、さらにより好ましくは0℃に維持される。
【０２５３】
実施形態において、ステップ(A)における水素化反応は、0℃未満の温度で実施される。
【０２５４】
実施形態において、ステップ(D)における水素化は、溶媒の非存在下に実施される。
【０２５５】
別の実施形態において、ステップ(D)における水素化は、溶媒中で実施される。
【０２５６】
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;ケトン、例えばアセトン、2-ブタノン;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０２５７】
好ましい実施形態において、溶媒は、水、C2〜C6-アルカンジオール、C1〜C6-ハロアルカン、ハロベンゼン、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジメチルアセトアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０２５８】
別の好ましい実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０２５９】
実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:40〜1:0の範囲である。
【０２６０】
別の実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:5の範囲である。
【０２６１】
好ましい実施形態において、式VIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲、好ましくは1:1である。
【０２６２】
ステップ(D)における反応時間は広範囲にわたって様々であり得る。好ましい反応時間は、5分〜1日の範囲、好ましくは15分〜6時間、より好ましくは15分〜3時間の範囲、例えば1〜2時間の範囲である。
【０２６３】
実施形態において、ステップ(D)は、界面活性剤N(Rs)4Xa(式中、Rsは独立して、非置換又はハロゲンで置換されている、C1〜C22アルキル、C1〜C22シクロアルキル、又はアリールであり、Xaは、クロロ、ブロモ、ヨード、水素スルファート、ホスファート、ヘキサフルオロホスファート、アセタート、ベンゾアート又はテトラフルオロボラートである)の存在下で実施することができる。
【０２６４】
反応は、保護又は不活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はアルゴン下で行われることがさらに好ましい。
【０２６５】
反応は、減圧下で行われることがさらに好ましい。
【０２６６】
別の実施形態において、反応は、水素雰囲気下で行われる。
【０２６７】
好ましい実施形態において、式VIIの化合物は、ステップ(D)によって80%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
【０２６８】
以下に、本発明のステップ(E)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(E)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０２６９】
実施形態において、ステップ(E)は、塩基の存在下で実施される。
【０２７０】
好適な塩基は、一般に、無機化合物、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、例えば酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウム、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルキルオキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトシキド及びカリウムtert-ブトシキド、
アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム及び炭酸カルシウム、また
アルカリ金属炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、
その上有機塩基、例えば第三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン及びN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、さらに二環式アミン、例えば1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンである。
【０２７１】
特に好ましい一実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、及び水酸化カルシウムからなる群から選択される。
【０２７２】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属酸化物、特に酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化カルシウム、及び酸化マグネシウムからなる群から選択される。
【０２７３】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属炭酸塩、特に炭酸リチウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される。
【０２７４】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸水素塩から選択され、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
【０２７５】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルカリ金属アルキル、特にメチルリチウム、ブチルリチウム、及びフェニルリチウムからなる群から選択される。
【０２７６】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、アルキルマグネシウムハライドから選択され、好ましくはイソプロピルマグネシウムクロリドである。
【０２７７】
別の特に好ましい実施形態において、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルエチルアミン、n-トリブチルアミン及びN-メチルピペリジン、ピリジン、置換ピリジン、例えばコリジン、ルチジン及び4-ジメチルアミノピリジン、さらに二環式アミンから選択される。
【０２７８】
さらに特に好ましい実施形態において、塩基は、n-トリブチルアミン又はトリエチルアミンである。
【０２７９】
塩基は、一般に等モル量で使用される。しかし、触媒量で使用されることも、過剰に使用されることも、又は適切な場合には溶媒として使用されることもあり得る。
【０２８０】
実施形態において、ステップ(C)における加水分解の反応温度は、0〜120℃の範囲内、好ましくは20〜85℃の範囲、より好ましくは20〜60℃の範囲に維持される。
【０２８１】
実施形態において、ステップ(E)は、溶媒の非存在下に実施される。
【０２８２】
別の実施形態において、ステップ(E)は、溶媒中で実施される。
【０２８３】
好適な溶媒には、水並びに脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールイソブタノール及びtert-ブタノール;C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール;エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;ケトン、例えばアセトン又は2-ブタノン;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;カルボン酸アミド、例えばN-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０２８４】
別の実施形態において、溶媒は、C1〜C6-アルコール、水、C2〜C6-アルカンジオール、カルボン酸エステル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０２８５】
別の実施形態において、溶媒は、水、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、メチル-tert-ブチル-エーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０２８６】
好ましい溶媒は、プロトン性溶媒、好ましくは例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノールからなる群から選択されるアルコールである。
【０２８７】
好ましい実施形態において、溶媒は、C1〜C4-アルコール、特にエタノールである。
【０２８８】
実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:30〜1:0の範囲である。
【０２８９】
別の実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:5の範囲である。
【０２９０】
好ましい実施形態において、式VIIの化合物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲である。
【０２９１】
以下に、本発明のステップ(F)に関する好ましい実施形態を記載する。上記の好ましい実施形態及び引き続き以下に説明される本発明のステップ(F)の実施形態は、単独で又は互いに組み合わせて好ましいと理解されるものとすることを理解すべきである。
【０２９２】
実施形態において、LGは、ORuである。
【０２９３】
別の実施形態において、LGは、SRuである。
【０２９４】
実施形態において、Ruは、非置換C1〜C6-アルキルである。
【０２９５】
別の実施形態において、Ruは、ハロゲンで置換されているC1〜C6-アルキルである。
【０２９６】
別の実施形態において、Ruは、非置換アリールである。
【０２９７】
別の実施形態において、Ruは、ハロゲンで置換されているアリールである。
【０２９８】
実施形態において、ステップ(F)における反応温度は、20〜130℃の範囲内、好ましくは20〜100℃の範囲、より好ましくは70〜100℃の範囲に維持される。
【０２９９】
実施形態において、ステップ(F)は、溶媒の非存在下に実施される。
【０３００】
別の実施形態において、ステップ(F)は、溶媒中で実施される。
【０３０１】
好適な溶媒には、脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び石油エーテル;芳香族炭化水素、例えばトルエン、o-、m-及びp-キシレン;ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン及びクロロベンゼン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール及びtert-ブタノール; C2〜C4-アルカンジオール、例えばエチレングリコール又はプロピレングリコール; ケトン、例えばアセトン又は2-ブタノン、エーテルアルカノール、例えばジエチレングリコール;カルボン酸エステル、例えば酢酸エチル;N-メチルピロリドン;ジメチルホルムアミド;並びに開鎖及び環式エーテルを含むエーテル、特にジエチルエーテル、メチル-tert-ブチル-エーテル(MTBE)、2-メトキシ-2-メチルブタン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、及び2-メチルテトラヒドロフラン、とりわけテトラヒドロフラン、MTBE、及び2-メチルテトラヒドロフランが含まれる。前記溶媒の混合物を使用することもできる。
【０３０２】
別の実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、又はそれらの2つ以上の混合物から選択される。
【０３０３】
好ましい溶媒は、芳香族炭化水素、好ましくはトルエン、o-、m-及びp-キシレン、モノクロロベンゼンである。好ましい実施形態において、溶媒は、トルエンである。
【０３０４】
実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:40〜1:0の範囲である。
【０３０５】
別の実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:40〜1:5の範囲である。
【０３０６】
好ましい実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:30〜1:10の範囲である。
【０３０７】
好ましい実施形態において、反応物と溶媒との容量比は、1:20〜1:10の範囲、好ましくは1:5である。
【０３０８】
好ましい実施形態において、式Xの化合物は、ステップ(F)によって95%超のエナンチオマー過剰率で得られる。
【０３０９】
本発明の別の実施形態において、式X-Rにあるような以下の立体化学構造を有する式Xの化合物を製造する方法又はR-エナンチオマーのエナンチオマー過剰の式Xの化合物、すなわち化合物X-R
【化２８】
2020518606.tif 000033
[式中、Het、R1及びR2は、本明細書に定義する通りである]
を製造する方法であって、
(A)式III
【化２９】
2020518606.tif 000034
[式中、Het及びWは、本明細書に定義する通りである]
の化合物とM2ORAC(式中、M2及びRACは本明細書に定義するとおりである)を反応させて、式IV
【化３０】
2020518606.tif 000035
[式中、Het及びRACは、本明細書に定義する通りである]
の化合物を得るステップと、
(B)本明細書に定義する式IVの化合物を酸又は塩基の存在下で加水分解して、式V
【化３１】
2020518606.tif 000036
[式中、Hetは、式IVの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(C)式Vの化合物とX1SO2NH2(式中、X1は、ハロゲンである)を反応させて、式VI
【化３２】
2020518606.tif 000037
[式中、Hetは、式Vの化合物において定義されている通りである]
の化合物を得るステップと、
(D)式VIの化合物を、水素化触媒MXLnCp*(式中、Mは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、パラジウム、鉄、白金、又はニッケルである)
【化３３】
2020518606.tif 000038
並びにa)水素、b)N(R)3(式中、Rは、H又はC1〜C6-アルキルである)とHCOOHの混合物、c)HCOONa又はHCOOK、d)C1〜C8-アルコールとt-BuOK、t-BuONa、又はt-BuOLiの混合物、及びe)a)〜d)の2つ以上の組合せから選択される水素源の存在下で水素化して、式VII-Rにあるような以下の立体化学構造
【化３４】
2020518606.tif 000039
[式中、Hetは、式VIの化合物において定義されている通りである]
を有する式VIIの化合物を得るステップと、
(E)式VII-Rの化合物とR1NCS(式中、R1は、本明細書に定義する通りである)を塩基の存在下で反応させて、式VIII-Rにあるような以下の立体化学構造
【化３５】
2020518606.tif 000040
[式中、Het及びR1は、式VII-Rの化合物において定義されている通りである]
を有する式VIIIの化合物を得るステップと、
(D)式VIII-Rの化合物と式IXの化合物
【化３６】
2020518606.tif 000041
[式中、LG及びR2は、本明細書に定義する通りである]
を反応させて、式X-Rの化合物を得るステップと
を少なくとも含む方法。
【実施例】
【０３１０】
特徴付けは、高速液体クロマトグラフィー/質量分析カップリング(HPLC/MS)、ガスクロマトグラフィー(GC)、NMR又はそれらの融点によって行うことができる。
HPLC法:Agilent Eclipse Plus C18、150mm×4.6mm ID×5μm
勾配A=水中0.1%TFA、B=アセトニトリル中0.1%TFA。
流量=1.4ml/分、カラムオーブン温度=30℃
勾配プログラム=10%B-100%B-5分、2分間保持、3分-10%B。
実行時間=10分
LCMS法1:C18カラム(50mm×3.0mm×3μ)
勾配A=水中10Mmギ酸アンモニウム、B=アセトニトリル中0.1%ギ酸
流量=1.2ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=1.5分で10%Bから100%B、100%Bを1分間保持、1分-10%B
実行時間:3.75分
キラルHPLC法1:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=10%B無勾配;実行時間:20分
キラルHPLC法3:キラルPak IAカラム、150mm×4.6mm×5μ
移動相A=ヘプタン、B=イソプロパノール、
流量=1.0ml/分、カラムオーブン温度=40℃
勾配プログラム=40%B無勾配;実行時間:20分
【０３１１】
1H-NMR:シグナルは、テトラメチルシランに対する化学シフト(ppm)、それらの多重度及びそれらの積分(所与の水素原子の相対数)によって特徴付けられる。シグナルの多重度を特徴づけるために、以下の略語が使用される:m=多重線、q=四重線、t=三重線、d=二重線、s=一重線。
【０３１２】
使用している略語について、hは時間、minは分、rtは保持時間、及び周囲温度は20〜25℃である。
【０３１３】
次に、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【０３１４】
出発原料を適切に変更して、以下の実施例に記載されている手順を使用して、式V、VI、VII、VIII、又はXの別の化合物を得ることができる。
【０３１５】
[実施例1]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミドの調製:
テフロン（登録商標）ブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した3Lの四ツ口フラスコに、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(345g)、水(1.6L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の反応混合物に炭酸カリウム(1466g)を分けて添加し、次にメチルtert-ブチルエーテル(1.4L)を添加した。クロロアセチルクロリド(400g)をtert-ブチルメチルエーテル(0.2L)に溶解し、上記の-5℃〜0℃に維持された反応混合物に滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至らせ、2相を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、白色固体の2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(440g、収率90%及びHPLC純度98.0面積%)を生成した。
【０３１６】
ステップ-2:2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エテノンの調製:
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した5Lの四ツ口フラスコに、2-クロロチアゾール(250g)、THF(0.75L)を投入し、得られた反応混合物を0〜-5℃に冷却した。次いで、上記の0〜-5℃に維持された反応混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム(1.929L、1.3M THF溶液)を0.5時間かけて添加した。次いで、反応混合物を40℃に加熱し、反応を40℃で2時間継続した。クロロ-(2-クロロチアゾール-5-イル)マグネシウム種の形成は、反応混合物の一定の少量をヨウ素で反応停止し、2-クロロ-5-ヨード-チアゾールの形成をGC分析で監視することによって確認された(変換率96%がGC分析によって認められた)。反応混合物を0〜-5℃に冷却し、2-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-アセトアミド(343g)のTHF(0.25L)溶液を滴下して加えた。反応を-5〜0℃で1時間継続し、反応進行をHPLCで監視した。反応混合物を、-5〜0℃で1.5N HCl水溶液(1L)を用いて反応停止し、次いで周囲温度まで温めた。2相を分離し、水性相をメチルtert-ブチルエーテル(2回×300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣を得た。粗生成物を周囲温度でメチルtert-ブチルエーテル(0.7L)に溶解し、活性炭(4g)及びシリカ(80g、60〜120メッシュ)を添加した。スラリーを0.5時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、メチルtert-ブチルエーテル(0.3L)で洗浄した。濾液を蒸発させて、薄茶色油の2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(409g、HPLC純度46面積%)を得た。
【０３１７】
ステップ-3:[2-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-オキソ-エチル]アセタートの調製:
テフロンブレードスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した0.25Lの三ツ口フラスコに、周囲温度で2-クロロ-1-(2-クロロチアゾール-5-イル)エタノン(15g、HPLC純度46面積%)及びジメチルホルムアミド(45mL)を投入した。次いで、酢酸ナトリウム(12.55g)を少しずつ添加し、反応を周囲温度で4時間継続した。反応進行をHPLCで監視した(HPLCにより変換率>95%)。反応を水(50mL)でクエンチし、メチル-tert-ブチルエーテル(3回×100mL)で抽出した。2相を分離し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、粗残渣(17g)を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体の[2-(2-クロロチアゾール-5-イル)-オキソ-エチル]アセタート(7.5g)を得た。
【０３１８】
ステップ4:1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-エタノンの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、[2-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-オキソ-エチル]アセタート(7.5g)及びMeOH中1N HCl(50mL)を投入した。得られた溶液を5時間撹拌し、反応進行をTLCで監視した。反応混合物からのメタノールを真空下で蒸留し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体の1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン(2.8g、HPLC純度84面積%)を得た。
【０３１９】
ステップ5:4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール-2,2-ジオキシドの調製
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した100mLの三ツ口フラスコに、1-(2-クロロチアゾール-5-イル)-2-ヒドロキシ-エタノン(1g)、トルエン(20mL)、クロロスルホンアミド(0.975g)及びp-トルエンスルホン酸(0.214g)を投入した。得られた溶液を100℃に加熱し、1時間撹拌した。反応進行をHPLCで監視した(変換率>95%)。反応混合物を水でクエンチし、MTBE(15mL×2回)で抽出した。2相を分離し、有機相を蒸発させて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(0.42g)。
【０３２０】
ステップ-6:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製
a)ロジウム触媒RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*の調製:
テフロンブレードスターラー、窒素入口及びサーモポケットを装備した250mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で[RhCl2Cp*]2(2.0g)、(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(2.38g)、ジクロロメタン(68mL)及びトリエチルアミン(1.72ml)を投入した。得られたスラリーを22〜27℃で0.5時間撹拌し、蒸留水(40mL)を添加した。2相を分離し、有機相を水(40mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、茶色固体残渣を得た。茶色残渣をn-ヘプタン(20mL)で粉末にし、濾過し、窒素雰囲気下で乾燥して、赤色固体のRhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(3.4g)を得た。
【０３２１】
b)HCOOH-NEt3混合物の調製:
2リットルの三ツ口丸底フラスコにギ酸(275mL、≧99w/w%)を添加し、0℃に冷却した。これに、トリエチルアミン(250mL、≧99w/w%)を0℃でゆっくりと添加し、直ちに反応で使用した。
【０３２２】
c)(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製:
マグネチックスターラー、冷却器及びサーモポケットを装備した100mlの二口フラスコに、4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(0.5g)を投入し、ジメチルホルムアミド(15mL、30V)を窒素で10分間脱気した。次いで、RhCl[(R,R)-TsDPEN]Cp*(27mg)を添加し、HCOOH-NEt3(2.5mL、5:2の比)を滴下して加えた。得られた混合物を2時間撹拌した。HPLCによって、変換率>97%が示された。反応混合物を水(15ml)でクエンチし、メチル-tert-ブチルエーテル(3回×50mL)で抽出した。合わせた有機相を蒸発させて、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(500mg;HPLC純度90面積%(rt=3.645分)、キラルHPLC法1により>99%ee)を得た。
【０３２３】
ステップ7:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの調製
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した100mLの三ツ口フラスコに、周囲温度で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(0.5g、99%ee)、エタノール(2ml)、イソチオシアン酸メチル(0.228g)及びトリエチルアミン(0.56ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(0.2g)及び水(2mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(2mL)で希釈し、メチル-tert-ブチルエーテル(2回×50mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[0.34g、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
【０３２４】
ステップ8:(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した50mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(E,4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(0.34g)、トルエン(2mL)を投入し、110℃に加熱した。次いで、110℃に維持された反応塊に、ビス(2,4,6-トリクロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(0.857g)を分けて添加した。110℃で2時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を50℃未満に冷却し、淡黄色固体沈澱物を焼結漏斗で濾過し、次いで固体残渣をメチルtert-ブチルエーテル(4mL)で洗浄し、真空乾燥して、(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(110mg、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により95.2%エナンチオマー過剰率)を生成した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3.42(s, 3H), 3.94(d, J= 12 Hz, 1H), 4.25-4.32(m, 1H), 6.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.6(d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.96(s, 1H).
【０３２５】
[実施例2]
(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
ステップ-1:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製
a)HCOOH-NEt3混合物の調製:実施例1のステップ-4に記載されているように調製。
b)(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの調製:
1Lの三ツ口丸底フラスコに、4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-5H-オキサチアゾール2,2-ジオキシド(50g)、ジメチルホルムアミド(100ml)、トルエン(100ml)を投入し、窒素で10分間脱気した。次いで、ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウムクロリドダイマー(120mg)及び(1R,2R)-N-p-トルエンスルホニル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン(136mg)を窒素雰囲気下に周囲温度で添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、新たに調製されたHCOOH-NEt3(12mL、1.1:1の比)を添加し、2時間撹拌した。反応をHPLCで監視し、水(100mL)でクエンチし、トルエン(200mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3回×20ml)で洗浄し、蒸発させて、(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(49g、キラルHPLC法1により98%ee)を得た。
【０３２６】
ステップ-2:(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミンの調製
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した1Lの三ツ口フラスコに、周囲温度で(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(49g、98%ee)、エタノール(196ml)、イソチオシアン酸メチル(22.5g)及びトリエチルアミン(56ml)を投入した。得られた混合物を22〜27℃で14時間撹拌した。次いで、有機揮発性物質を真空下で除去し、水酸化ナトリウム(0.2g)及び水(2mL)を反応フラスコに添加した。反応混合物を70℃に加熱し、2時間撹拌した。反応液を水(2mL)で希釈し、トルエン(2回×500mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発させて、茶色油の(4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン[44.7g、m/z=234amu(M+H+)]を生成した。
【０３２７】
ステップ-3:(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラートの調製:
マグネチックスターラー、還流冷却器及びサーモポケットを装備した500mLの三ツ口フラスコに、窒素雰囲気下で(E,4R)-4-(2-クロロチアゾール-5-イル)-N-メチル-チアゾリジン-2-イミン(35g)、トルエン(70mL)を投入し、80℃に加熱した。次いで、ビス(4-クロロフェニル)2-フェニルプロパンジオアート(60g)を45℃でトルエン(70ml)に溶解し、80℃に維持された反応塊に滴下して加えた。100℃で1時間撹拌した後、HPLCによって、変換率>99%が示された。反応液を50℃未満に冷却し、淡黄色固体沈殿物を濾過し、トルエン(3回×70mL)で洗浄し、真空乾燥して、第1のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(29g、m/z=378amu(M+H+)、キラルHPLC法3により99%エナンチオマー過剰率)を生成した。合わせた母液を反応器に移し、アセトン(105ml)を添加し、22〜27℃で1時間撹拌した。淡黄色固体沈殿物を濾過し、トルエン(70ml×3回)で洗浄して、第2のロットとして(3R)-3-(2-クロロチアゾール-5-イル)-8-メチル-7-オキソ-6-フェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン-4-イウム-5-オラート(13g、HPLC純度99面積%、キラルHPLC法3により98.7%エナンチオマー過剰率)を得た。
【国際調査報告】
2020518606.tif 000056
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2020518606.tif 000058