(57)【要約】本明細書は、式Ｉ2020527597.tif 000155の化合物及びその塩を開示する。また、式Ｉの化合物を含む組成物及び式Ｉの化合物を使用する方法も開示する。本開示の化合物は、既知の抗生物質と組み合わせて試験した場合、その既知の抗生物質の最小阻止濃度を下げ、細菌の細胞増殖を阻害する。理論に拘束されるわけではないが、かかる化合物は、細菌の排出ポンプ（複数可）を阻害することによってこうした作用を示すと考えられている。一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。【選択図】なし
2020527597.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１１７】
2020527597.tif 000144
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｂは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は任意選択で１つ以上のＺ１基で置換され、
各Ｒ１は独立して、
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群から選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換されるか、または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、１つ以上のＺ２またはＺ３で独立して置換され、各４〜７員単環式ヘテロシクリルまたは４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して任意選択で１つ以上のＺ２またはＺ３で置換され、Ｒ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換され、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換され、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ベンジルオキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から選択され、
各Ｚ３は独立して１つ以上のＺ２で置換され、任意選択で１つ以上のＺ４で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｚ４は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
Ｒｄ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ３及びＲｃ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、かつ
Ｒｄ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｂは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は任意選択で１つ以上のＺ１基で置換され、
各Ｒ１は独立して、
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群から選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは任意選択で独立して１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換されるか、または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１つ以上の基で独立して置換され、各４〜７員単環式ヘテロシクリルまたは４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して任意選択で、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、各Ｚは−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から独立して選択され、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して置換され、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで、前記フェニルは任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換され、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各Ｒａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
Ｒｄ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ３及びＲｃ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、かつ
Ｒｄ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒａ１は水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒ２は水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
式Ｉａ
【化１１８】
2020527597.tif 000145
の化合物またはその塩である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ３は水素、ＯＨまたはメトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ４は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ４は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ４は水素またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは任意選択で１つ以上のハロで置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ４は４−フルオロフェニルまたは水素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、またはフェニルであり、ここで、前記フェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ５は水素、４−フルオロフェニル、フェニル、または３，５−ジメチルフェニルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ６は水素である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチル、または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチル、または６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチルまたはピリジニルであり、ここで、Ｂの任意のフェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチルまたはピリジニルは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ベンジルオキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｂは４−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−カルボキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−シクロプロピルエチニル、または２−シクロプロピルエチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは、任意選択で、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルは、任意選択で、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される２つ以上の基で置換される（Ｃ４−Ｃ８）アルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
Ｒｂ２及びＲｃ２はそれぞれ水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
Ｒ１は４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、前記４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ２と、１つ以上のＺ２で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、各Ｚ２は、−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から独立して選択され、前記４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３１】
Ｒ１は４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、前記４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ２と、１つ以上のＺ２で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、前記４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３２】
Ｒ１はピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、前記ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚ２と、１つ以上のＺ２で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３３】
Ｒ１はピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで、前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、Ｚ２と、１つ以上のＺ２で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−は任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３４】
Ｒ１はピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで、前記ピロリジニル−（ＣＨ２）−はピロリジニル上で、１つ以上の−ＮＲｂ３Ｒｃ３で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３５】
Ｒｂ３及びＲｃ３はそれぞれ水素である、請求項１〜２５または請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３６】
Ｒ１は
【化１１９−１】
2020527597.tif 000146
【化１１９−２】
2020527597.tif 000147
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３７】
Ａは
【化１２０】
2020527597.tif 000148
である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
【請求項３８】
【化１２１−１】
2020527597.tif 000149
【化１２１−２】
2020527597.tif 000150
【化１２１−３】
2020527597.tif 000151
またはその塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３９】
【化１２２−１】
2020527597.tif 000152
【化１２２−２】
2020527597.tif 000153
【化１２２−３】
2020527597.tif 000154
である、請求項１に記載の塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、１つ以上の抗菌剤と、薬理学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項４２】
動物における細菌の排出ポンプを阻害する方法であって、
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項４３】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を動物に同時投与することを含む、前記動物の細菌感染を治療または予防する方法。
【請求項４４】
前記動物は細菌に感染している、請求項４２または請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記細菌感染はグラム陰性細菌株による感染である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記グラム陰性細菌株は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｅｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｌａｃｕｎａｔａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｊｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ及びＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記細菌感染はグラム陽性細菌株による感染である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記グラム陽性細菌株は、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓからなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
薬物療法で使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５０】
細菌感染の前記治療のために細菌の排出ポンプを予防的または治療的に阻害する、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５１】
前記細菌感染の予防的または治療的処置のために１つ以上の抗菌剤と併用される、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５２】
細菌の排出ポンプを阻害する医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５３】
動物の細菌感染を治療する医薬品を調製するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年５月２６日に提出された米国仮特許出願第６２／５１１，８５１号及び２０１７年６月２１日に提出された米国仮特許出願第６２／５２３，１５６号に対する優先権を主張するものである。これらの出願各々の全記載内容は、本明細書で参照することにより本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は感染症の治療において有効な手段とされている。しかしながら、細菌は、抗生物質の作用に打ち勝ついくつかの異なる機構を発達させてきた。これらの耐性機構は、分子または抗生物質ファミリーなどに対して特異的であり得、またはかかる機構は非特異的でもあり得る。単一の細菌株に数種の耐性機構が存在し得、それらの機構は、抗生物質または抗生物質の組み合わせの作用に打ち勝つために、単独でも作用することも、または相乗的に作用することもある。具体的な機構としては、例えば、薬物の分解、酵素的修飾による薬物不活性化、及び薬物の標的の改変が含まれる。薬物耐性のさらなる機構には、細胞への抗生物質の輸送を低下させるか、または細胞から外側媒質への薬物排出を増加させることにより、標的への抗生物質到達を妨げるかまたは抑制するという機構が含まれる。これらの機構のいずれも、標的部位での薬物濃度を低下させることができ、本来ならかかる細菌細胞を阻害するかまたは死滅させる抗生物質が１つ以上存在しても細菌の生存を可能にする。一部の細菌は、細胞壁（膜を含む）の低透過性と抗生物質の能動的排出を組み合わせて、両方の機構を利用する。抗生物質の排出は単一生物内の２つ以上のポンプにより媒介され得ること、及びほとんどすべての抗生物質はこの機構による耐性の対象となることが示されている。
【０００３】
これらの複数の耐性機構は広範囲に及んできており、抗菌治療の臨床使用を脅かしている。抗生物質耐性株の増加は、大病院及びケアセンターで特に顕著になってきている。耐性株増加の結果として、例えば、高い罹患率及び死亡率、患者の入院の長期化、ならびに治療費用の増大が挙げられる。したがって、細菌のこれらの耐性機構の１つ以上を阻害するための薬剤及び方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示の化合物は、既知の抗生物質と組み合わせて試験した場合、その既知の抗生物質の最小阻止濃度を下げ、細菌の細胞増殖を阻害する。理論に拘束されるわけではないが、かかる化合物は、細菌の排出ポンプ（複数可）を阻害することによってこうした作用を示すと考えられている。
【０００５】
したがって、一実施形態は、式Ｉ：
【化１】
2020527597.tif 000003
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｂは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は任意選択で１つ以上のＺ１基で置換され、
各Ｒ１は独立して、
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群から選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換されるか、または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、１つ以上のＺ２またはＺ３で独立して置換され、各４〜７員単環式ヘテロシクリルまたは４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して任意選択で１つ以上のＺ２またはＺ３で置換され、Ｒ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換され、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換され、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、−ＯＨ、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ベンジルオキシ（−ＯＣＨ２−フェニル）、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から選択され、
各Ｚ３は独立して１つ以上のＺ２で置換され、任意選択で１つ以上のＺ４で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｚ４は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
Ｒｄ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ３及びＲｃ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、かつ
Ｒｄ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【０００６】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。
【０００７】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、１つ以上の抗菌剤及び薬理学的に許容されるビヒクルを提供する。
【０００８】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【０００９】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【００１０】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を動物に同時投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１１】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を、それを必要とする動物に同時投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１２】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を細菌感染した動物に投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）において細菌の排出ポンプを阻害する方法を提供する。
【００１３】
一実施形態は、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩及び１つ以上の抗菌剤を細菌に感染している動物に同時投与することを含む、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の細菌感染を治療または予防する方法を提供する。
【００１４】
一実施形態は、薬物療法で使用するための本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
一実施形態は、細菌感染を治療するために細菌の排出ポンプを予防的または治療的に阻害する、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供
する。
【００１６】
一実施形態は、細菌感染の予防的または治療的処置用の１つ以上の抗菌剤と併用される、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
【００１７】
一実施形態は、細菌の排出ポンプを阻害する医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１８】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の細菌感染を治療する医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
【００１９】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳類）の細菌感染を治療する１つ以上の抗菌剤と併用される医薬品を調製するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩の調製に有用な、本明細書に開示のプロセス及び中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
特に明記しない限り、以下の定義を使用する。ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル及びアルコキシ等は直鎖の基も分岐鎖の基も表すが、プロピルのような個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを包含する（イソプロピルのような分岐鎖異性体は個別に言及される）。
【００２２】
本明細書で使用する場合、ａ及びｂが整数である「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル」という用語は、ａ個からｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを指す。したがって、例えば、ａが１、ｂが６の場合、かかる用語には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、環原子が炭素である単一芳香環または縮合多環系を指す。例えば、アリール基は、６〜１０個の炭素原子または６〜１２個の炭素原子を有し得る。アリールにはフェニルラジカルが含まれる。アリールには、約９〜１２個の炭素原子または９〜１０個の炭素原子を有する縮合多環系（例えば、２つの環を含む環系）で、少なくとも１つの環が芳香環であるものも含まれる。そのような縮合多環系は、任意選択で、かかる縮合多環系の任意のシクロアルキル部分上で１つ以上の（例えば、１つまたは２つ）のオキソ基で置換されてよい。上記で定義したような縮合多環系の結合点は、環のアリール部分またはシクロアルキル部分など、環系のいずれの位置でも可能であることを理解されるべきである。典型的なアリール基には、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、アントラセニル基等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単一芳香環または縮合多環系を指す。かかる用語には、環内に炭素原子が約１〜６個、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子が約１〜４個の単一芳香環が含まれる。環が芳香環である限りは、硫黄原子及び窒素原子は酸化形態で存在してもよい。そのような環には、ピリジル環、ピリミジニル環、オキサゾリル環またはフリル環が挙げられるが、これに限定されるものではない。かかる用語には、上記で定義したようなヘテロアリール基が、１つ以上のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、複素環、（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル）、シクロアルキル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合して縮合多環系を形成することができる、縮合多環系（例えば、２つの環を含む環系）も含まれる。そのような縮合多環系は、任意選択で、縮合環のシクロアルキル部分または複素環部分で１つ以上の（例えば、１つまたは２つ）のオキソ基で置換されてよい。一実施形態では、単環式または二環式のヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を有する。縮合多環系の結合点（上記ヘテロアリールについての定義と同様）は、縮合多環系のヘテロアリール部分、複素環部分、アリール部分またはシクロアルキル部分など、縮合多環系の任意の位置においてであっても、また炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）など、縮合多環系の任意の適切な原子においてであっても可能であることを理解されるべきである。例示的なヘテロアリールには、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル及びチアナフテニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、単一の飽和または部分的不飽和の環または縮合多環系を指す。かかる用語には、環内に炭素原子が約１〜６個、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子が約１〜３個の単一の飽和または部分的不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）が含まれる。環は１つ以上の（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で置換されてよく、硫黄原子及び窒素原子はその酸化形態で存在してもよい。そのような環には、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これに限定されるものではない。複素環での結合点は、その複素環の適切な原子のいずれにおいても可能である。例示的複素環には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルが挙げられるが、これに限定されるものではないことを理解されるべきである。
【００２６】
用語「ハロアルキル」には、１つ以上の（例えば、１つ、２つ、３つ、または４つ）のハロ基で置換される、本明細書で定義するアルキル基が含まれる。一つの具体的ハロアルキルは「（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル」である。
【００２７】
用語シクロアルキル、炭素環、またはカルボシクリルには、飽和及び部分的不飽和の炭素環系が含まれる。一実施形態では、シクロアルキルは単環式炭素環である。そのようなシクロアルキルには、「（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル」及び「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」が含まれる。
【００２８】
ラジカル、置換基、及び範囲についての下掲の具体的値は説明のみを目的としており、そのラジカル及び置換基について定義された他の値または定義された範囲内の他の値を除外するものではない。
【００２９】
具体的には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、またはヘキシルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、３−ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルはヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得、アリールはフェニル、インデニル、またはナフチルであり得、ヘテロアリールはフリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（またはそのＮ−酸化物）、チエニル、ピリミジニル（またはそのＮ−酸化物）、インドリル、イソキノリル（またはそのＮ−酸化物）またはキノリル（またはそのＮ−酸化物）であり得る。
【００３０】
以下に記載される実施形態は、式Ｉ及びその下位の式すべて（例えば、式Ｉａ）の化合物についてであると理解される。２つ以上の実施形態を組み合わせてよいことを理解されるべきである。
【００３１】
一実施形態では、Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１である。
【００３２】
一実施形態では、Ｒａ１は水素である。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００３５】
一実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｉａ
【化２】
2020527597.tif 000004
の化合物またはその塩である。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ３は水素または−ＯＨである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ３は水素、−ＯＨ、またはメトキシである。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ４は水素、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、かかるアリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ４はフェニルであり、ここで、かかるフェニルは任意選択で１つ以上のハロで置換される。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ４は４−フルオロフェニルである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ４は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ４は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは任意選択で１つ以上のハロで置換される。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ４は４−フルオロフェニルまたは水素である。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ５は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ５は水素またはフェニルであり、ここで、かかるフェニルは、任意選択で、ハロ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換される。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ５は水素、４−フルオロフェニル、フェニル、または３，５−ジメチルフェニルである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００５６】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意のＣ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００５７】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００５８】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００５９】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６０】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６１】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、またはピリジニルであり、ここで、Ｂの任意のフェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、またはピリジニルは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６２】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上のＺ基で置換される。
【００６３】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ基で置換される。
【００６４】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６５】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、または５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６６】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチル、または６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチル、または６員ヘテロアリールは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６７】
一実施形態では、Ｂは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、フェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチルまたはピリジニルであり、ここで、Ｂの任意のフェニル、フェニル−（ＣＨ２）−、Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチニル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルエチルまたはピリジニルは、任意選択で、１つ以上のＺ１基で置換される。
【００６８】
一実施形態では、Ｂは４−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−安息香酸、３−ベンジルオキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、２−シクロプロピルエチニル、または２−シクロプロピルエチルである。
【００６９】
一実施形態では、各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【００７０】
一実施形態では、各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシである。
【００７１】
一実施形態では、各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、ベンジルオキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキルである。
【００７２】
一実施形態では、Ｂは４−フルオロフェニル、シクロプロピル、ベンジル、ピリジン−４−イル、４−ヒドロキシフェニル、または４−トリフルオロメチルフェニルである。
【００７３】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは、任意選択で、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換される。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルであり、ここで、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキルは、任意選択で、１つ以上の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換される。
【００７５】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＲｂ２Ｒｃ２から独立して選択される２つ以上の基で置換される（Ｃ４−Ｃ８）アルキルである。
【００７６】
一実施形態では、Ｒｂ２及びＲｃ２はそれぞれ水素である。
【００７７】
一実施形態では、Ｒ１は４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚは、−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から独立して選択され、４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ１は４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ１はピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、ピロリジニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換される。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ１はピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで、ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、ここで、各Ｚは独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３であり、ここで、ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで独立して置換される。
【００８１】
一実施形態では、Ｒ１はピロリジニル−（ＣＨ２）−であり、ここで、ピロリジニル−（ＣＨ２）−は、ピロリジニル上で、１つ以上の−ＮＲｂ３Ｒｃ３で置換される（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換される。
【００８２】
一実施形態では、Ｒｂ３及びＲｃ３はそれぞれ水素である。一実施形態では、Ｒ１は
【化３】
2020527597.tif 000005
である。
【００８３】
一実施形態では、Ａは
【化４】
2020527597.tif 000006
である。
【００８４】
一実施形態は、
【化５−１】
2020527597.tif 000007
【化５−２】
2020527597.tif 000008
【化５−３】
2020527597.tif 000009
である化合物またはその塩（またはその薬理学的に許容される塩）を提供する。
【００８５】
一実施形態は、
【化６−１】
2020527597.tif 000010
【化６−２】
2020527597.tif 000011
【化６−３】
2020527597.tif 000012
である化合物を提供する。
【００８６】
一実施形態は、細菌による排出を阻害することができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
１）細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
２）細菌を、ａ）阻止濃度の抗生物質、及びｂ）被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
３）抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を定量化することを含み、ここで、ＭＩＣが、かかる抗生物質単独で固有のＭＩＣよりも低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。
【００８７】
ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間または４８時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約２４時間空ける。
【００８８】
一実施形態は、細菌による排出を阻害することができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
１）細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
２）細菌の第１のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
３）細菌の第２のサブセットを、ａ）阻止濃度の抗生物質、及びｂ）被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
４）細菌の第１のサブセット及び細菌の第２のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を定量化することを含み、ここで、第２のサブセットのＭＩＣの方が低いことは、かかる被験化合物が阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害するのに有効であることを示す。
【００８９】
ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間及び／またはステップ１とステップ３の間を約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間または４８時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約２４時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ３の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ３の間を約２４時間空ける。ある実施形態では、ステップ２及びステップ３を実質的に同時に（例えば、約１０秒未満、３０秒未満、６０秒未満、９０秒未満または１２０秒未満の間隔を置いて、または約３分、４分または５分の間隔を置いて）実施する。
【００９０】
一実施形態は、抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を下げることができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
１）細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
２）細菌を、ａ）阻止濃度の抗生物質、及びｂ）被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
３）抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を定量化することを含み、ここで、かかる抗生物質の固有のＭＩＣよりも低いＭＩＣは、被験化合物が抗生物質のＭＩＣを下げるのに有効であることを示す。
【００９１】
ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間または４８時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約２４時間空ける。
【００９２】
一実施形態は、抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を下げることができる被験化合物を同定するための方法を提供し、
１）細菌を阻止濃度以下の抗生物質と接触させること、
２）細菌の第１のサブセットを阻止濃度の抗生物質と接触させること、
３）細菌の第２のサブセットを、ａ）阻止濃度の抗生物質、及びｂ）被験化合物と順次または同時に接触させること、及び
４）細菌の第１のサブセット及び細菌の第２のサブセットに対する抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を定量化することを含み、ここで、第２のサブセットのＭＩＣの方が低いことは被験化合物が抗生物質のＭＩＣを下げるのに有効であることを示す。
【００９３】
ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間及び／またはステップ１とステップ３の間を約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２５時間、２６時間、２７時間、２８時間、２９時間、３０時間、３１時間、３２時間、３３時間、３４時間、３５時間、３６時間、３７時間、３８時間、３９時間、４０時間、４１時間、４２時間、４３時間、４４時間、４５時間、４６時間、４７時間または４８時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ２の間を約２４時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ３の間を約１２時間空ける。ある実施形態では、ステップ１とステップ３の間を約２４時間空ける。ある実施形態では、ステップ２及びステップ３を実質的に同時に（例えば、約１０秒未満、３０秒未満、６０秒未満、９０秒未満または１２０秒未満の間隔を置いて、または約３分、４分または５分の間隔を置いて）実施する。
【００９４】
そのような方法を使用して、被験化合物と抗生物質間の相乗効果を決定してもよい。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「最小阻止濃度（ＭＩＣ）」とは、細菌の目視可能な発育を防ぐ、化合物（例えば、抗生物質）の最低濃度を指す。化合物のＭＩＣを測定するアッセイは当該技術分野で公知であり、例えば、本明細書に記載のようなものがある。本明細書で使用する場合、用語「固有のＭＩＣ」とは、ある化合物にそれまでに曝露されたことのない特定の細菌種に対するその化合物（例えば、抗生物質）のＭＩＣを指す。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「阻止濃度以下」とは、細菌の目視可能な発育を抑制しない抗生物質濃度を指す。ある実施形態では、阻止濃度以下は、抗生物質のＭＩＣの１／２である。ある実施形態では、阻止濃度以下の抗生物質濃度は、細菌の１つ以上の排出ポンプの発現を誘導することができる濃度である。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「阻止濃度」とは、細菌の目視可能な発育を抑制する抗生物質濃度を指す。ある実施形態では、この濃度が抗生物質の固有のＭＩＣである。
【００９８】
ある実施形態では、細菌は本明細書に記載する細菌種である。ある実施形態では、細菌はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａである。
【００９９】
ある実施形態では、抗生物質は本明細書に記載する抗生物質である。ある実施形態では、抗生物質はセフェピム、クラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。
【０１００】
ある実施形態では、被験化合物は、式Ｉの化合物のような本明細書に記載する化合物、排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）等である。
【０１０１】
一実施形態は、動物の敗血症を治療することができる、被験化合物と抗生物質の組み合わせを同定する方法を提供し、
１）被験化合物を動物に静脈内投与すること、
２）抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、
３）被験化合物を動物に皮下投与すること、
４）抗生物質を動物に経口投与または静脈内投与すること、及び
５）動物を敗血症の症状について評価することを含み、ここで、症状の軽減は、その組み合わせが敗血症の治療に有効であることを示す。
【０１０２】
ある実施形態では、各投与の間を独立しておよそ約１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分、１６分、１７分、１８分、１９分、２０分、２１分、２２分、２３分、２４分、２５分、２６分、２７分、２８分、２９分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分または６０分空ける。ある実施形態では、各投与の間を約５分空ける。
【０１０３】
ある実施形態では、方法はさらにステップ１〜４を繰り返すことを含む。例えば、ある実施形態では、ステップ１〜４を、抗生物質の２回目の投与から２４時間後に繰り返す。
【０１０４】
ある実施形態では、被験化合物と抗生物質の組み合わせは相乗的組み合わせである。
【０１０５】
ある実施形態では、動物は非ヒト動物である。例えば、ある実施形態では、動物はマウスである。
【０１０６】
ある実施形態では、抗生物質は本明細書に記載する抗生物質である。ある実施形態では、抗生物質はセフェピム、クラリスロマイシン、またはレボフロキサシンである。
【０１０７】
ある実施形態では、被験化合物は、式Ｉの化合物のような本明細書に記載する化合物、排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）等である。
【０１０８】
一実施形態は、阻害剤として細菌の排出ポンプを阻害することができる化合物を（例えば、実施例に記載のアッセイを使用して）同定するための本明細書に記載の方法を提供する。
【０１０９】
一実施形態は、式Ｉ
【化７】
2020527597.tif 000013
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｂは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は任意選択で１つ以上のＺ１基で置換され、
各Ｒ１は独立して、
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群から選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは任意選択で独立して１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換されるか、または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１つ以上の基で独立して置換され、各４〜７員単環式ヘテロシクリルまたは４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して任意選択で、Ｚと、１つ以上のＺで置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとからなる群から選択される１つ以上の基で置換され、各Ｚは−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から独立して選択され、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで独立して置換され、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換され、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各Ｒａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
Ｒｄ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ３及びＲｃ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、かつ
Ｒｄ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【０１１０】
一実施形態は、式Ｉ
【化８】
2020527597.tif 000014
［式中、
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ１）Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、−Ｎ（Ｒａ１）−Ｒ１、またはＲ１であり、
Ｂは（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、Ｂの任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、３〜７員単環式複素環、または３〜７員単環式複素環−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は任意選択で１つ以上のＺ１基で置換され、
各Ｒ１は独立して、
（ａ）−ＮＲｂ２Ｒｃ２、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）、−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（Ｒｄ２）、及び−ＮＲａ２Ｃ（＝ＮＲａ２）（ＮＲｂ２Ｒｃ２）からなる群から選択される１つ以上の基で置換される（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルであり、ここで、（Ｃ１−Ｃ１４）アルキルは任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換されるか、または
（ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、ここで、各（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、１つ以上のＺ２またはＺ３で独立して置換され、各４〜７員単環式ヘテロシクリルまたは４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、独立して任意選択で１つ以上のＺ２またはＺ３で置換され、Ｒ１の任意の（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル、（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、４〜７員単環式ヘテロシクリル、または４〜７員単環式ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−は、任意選択で独立して１つ以上のハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルで置換され、
Ｒ２は水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−であり、ここで、フェニルは任意選択で１つ以上の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、または−ＮＯ２で置換され、
Ｒ３は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ４は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ５は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ６は水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
各Ｚ１は独立してハロ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり、
各Ｚ２は独立して−ＮＲｂ３Ｒｃ３、−ＮＨＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）、−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（Ｒｄ３）、及び−ＮＲａ３Ｃ（＝ＮＲａ３）（ＮＲｂ３Ｒｃ３）からなる群から選択され、
各Ｚ３は独立して１つ以上のＺ２で置換され、任意選択で１つ以上のＺ４で置換される−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
各Ｚ４は独立してハロまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ１は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ２及びＲｃ２は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
Ｒｄ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒａ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、
各Ｒｂ３及びＲｃ３は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルであり、かつ
Ｒｄ３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）カルボシクリルである］
の化合物またはその塩を提供する。
【０１１１】
一般に、式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の調製に使用され得る合成中間体は、以下の一般方法及びスキームに例示のように調製することができる。下記に示す可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６）は式Ｉの化合物に存在する最終の対応する基を表し得ること、またはこれらの基は、合成順序の好都合なポイントで、式Ｉの化合物に存在する最終の対応する基に変換可能な基を表し得ることが理解される。例えば、可変基は、式Ｉの化合物で最終の対応する基を得るために合成順序の好都合なポイントで除去可能な１つ以上の保護基を含有し得る。
【０１１２】
スキーム１及びスキーム２では、置換インドールカルボキサミドを調製するいくつかの一般方法を説明する。
スキーム１
【化９−１】
2020527597.tif 000015
【０１１３】
本明細書に開示する化合物は細菌の排出ポンプ阻害剤である。排出ポンプ阻害剤は、排出ポンプの基質輸送能を妨げる化合物である。阻害剤は、それ自体の固有の抗菌特性を有してよい。本明細書に開示する化合物は、抗菌剤と共に投与した場合に細菌感染（例えば、グラム陰性及びグラム陽性）の治療に有用であり得る。
【０１１４】
一実施形態では、治療される細菌感染はグラム陰性細菌株による感染である。一実施形態では、グラム陰性細菌株は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ａｇｇｒｅｇａｔｉｂａｃｔｅｒ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｏｒｓｙｔｈｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｕｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｒｅｓｃｅｎｔｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｓｂｕｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｄｅｎｉｔｒｉｆｉｃａｎｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｉｎｄｏｌｏｇｅｎｅｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｏｒａｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍａｔｉｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｌａｃｕｎａｔａ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍ��ｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｎｔｏｅａ  ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｃａｎｉｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｊｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ  ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ及びＹｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓからなる群から選択される。
【０１１５】
一実施形態では、治療される細菌感染はグラム陽性細菌株による感染である。一実施形態では、グラム陽性細菌株は、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｓからなる群から選択される。
【０１１６】
組成物は、必要に応じて、他の活性治療剤、例えば、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗がん剤、抗微生物薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン（例えば、セフェピム）、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗微生物薬など）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル剤、栄養剤、甲状腺薬、ビタミン剤、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、抗催吐薬、抗潰瘍、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節剤、散瞳薬、毛様体筋麻酔薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ剤、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠剤、交感神経刺激薬、刺激剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータ作動薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくはその類似体、ドルナーゼアルファ（プルモザイム）、サイトカイン、またはその任意の組み合わせなども含有することができる。
【０１１７】
一実施形態では、抗菌剤は、キノロン系、テトラサイクリン系、グリコペプチド系、アミノグリコシド系、β−ラクタム系、リファマイシン系、マクロライド系、ケトライド系、オキサゾリジノン系、クーママイシン、及びクロラムフェニコールから選択される。
【０１１８】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性体及びラセミ体で存在しても単離されてもよいことは認識されよう。いくつかの化合物は同質異像を示し得る。本発明は、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形、または立体異性体、またはその混合物を包含し、それらは本明細書に記載される有用な特性を有し、光学活性体の調製方法（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割によるもの、光学活性出発原料からの合成によるもの、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離法によるもの）は当該技術分野において周知であることを理解されるべきである。
【０１１９】
本明細書の化合物の式中の結合が非立体化学的な様式（例えば、平面）で描かれている場合、その結合が結合している原子にはあらゆる立体化学の可能性が含まれる。本明細書の化合物の式中の結合が、定義された立体化学的な様式（例えば、太線、太線のくさび形、破線または破線のくさび形）で描かれている場合、立体化学的結合が結合している原子は、特に明記しない限り、描かれた絶対立体異性体で豊富にあることを理解されるべきである。一実施形態では、化合物は少なくとも５１％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも６０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも８０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも９０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも９５％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、化合物は少なくとも９９％が描かれた絶対立体異性体であってよい。
【０１２０】
本発明の特定の化合物は２つ以上の互変異性型で存在し得ることも当業者には理解されるであろう。例えば、式（Ｉ）の化合物における式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈの置換基は、−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）Ｈのような互変異性型で存在し得ると考えられる。本発明は、本明細書に記載する有用な特性を有する、ｐＨに依存して非荷電実体及び荷電実体と平衡状態で存在し得る、式Ｉの化合物のあらゆる互変異性型ならびにその混合物を包含する。
【０１２１】
化合物が十分に塩基性または酸性の場合には、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬理学的に許容される酸または塩基の塩として式Ｉの化合物を投与することが適切な場合がある。薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する、酸で形成される有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタン酸塩、及びα−グリセロリン酸塩などである。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩など、適切な無機塩も形成されてよい。塩は、例えば、アミンのような十分に塩基性の化合物と、対応する陰イオンが得られる適切な酸との反応によってなど、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を作製することもできる。
【０１２２】
薬理学的に適切な対イオンには、当該技術分野で周知の薬理学的に適切な陽イオン及び薬理学的に適切な陰イオンが含まれる。薬理学的に適切な陰イオンの例には、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＳＯ３−、Ｈ２ＰＯ４−、ＣＦ３ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３−、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ塩酸、フマル酸塩、ギ酸塩、または酢酸塩を含め、上記のもの（例えば、生理学的に許容される陰イオン）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１２３】
対イオンを含む本発明の化合物は、異なる対イオンを含む本発明の化合物に変換可能であることは当業者に理解されるであろう。そのような変換は、イオン交換樹脂、イオン交換クロマトグラフィー及び選択的結晶化が挙げられるがこれに限定されないさまざまな周知の技術及び材料を使用して達成することができる。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、医薬組成物として製剤化してヒト患者などの哺乳類宿主に選択投与経路、すなわち、経口もしくは非経口の経路、静脈内経路、筋肉内経路、局所もしくは皮下経路に適応した多種多様な形態で投与することができる。経口投与の場合、化合物は、腸溶コーティングの有無を問わず固形製剤として製剤化することができる。
【０１２５】
したがって、本願化合物を、不活性な希釈剤、添加剤または消化吸収され得る食用担体などの薬理学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与してよい。それらをハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセルに密封しても、打錠しても、または患者の食事の食べ物と直接合せてもよい。治療のための経口投与の場合、活性化合物を１つ以上の添加剤と組み合わせて飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハース等の形態で使用してよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有していなければならない。組成物及び調製物の割合は当然のことながら異なってよく、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２％〜約９０％の間であってよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量レベルが得られるような量である。
【０１２６】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル等は以下のトラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの添加剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルタムなどの甘味剤も含有してよく、またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリーフレーバーなどの香味剤を加えてもよい。単位剤形がカプセルの場合は、上記種類の材料に加え、植物油またはポリエチレングリコールなどの液状担体を含有してよい。他のさまざまな材料がコーティング剤として、または固形単位剤形の物理的形態を他の形態に変更するために存在してよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルをゼラチン、ワックス、セラックまたは糖等でコートしてよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖または果糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素ならびにチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーなどの矯味剤を含有してよい。当然のことながら、いかなる単位剤形の調製に使用するいかなる材料も薬理学的に許容され、かつ、用いる量において実質的に無毒でなければならない。さらに、活性化合物を、徐放性調製物、粒子、及びデバイスに組み込んでよい。
【０１２７】
活性化合物を注入または注射によって静脈内投与または筋肉内投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水に調製可能であり、任意選択で無毒な界面活性剤と混合可能である。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物中ならびに油中に調製することもできる。通常の保存条件及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の発育を防ぐため保存剤を含有する。
【０１２８】
注射または注入に好適な投与剤形には、無菌注射液もしくは無菌注入液または分散液の用時調製用に適合し、任意選択でリポソーム内に封入された、活性成分を含む無菌水溶液または分散液または無菌粉末が含まれ得る。いずれの場合にも、最終的な剤形は、製造条件下及び保存条件下で無菌、流動的、かつ安定でなければならない。液状担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒グリセリルエステル、及びその適切な混合物などを含む、溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合は必要粒径の維持、または界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物作用の予防は、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどを組成物中に使用することによってもたらされ得る。
【０１２９】
無菌注射液は、適切な溶媒に入れた必要量の活性化合物を他の上掲成分各種と必要に応じて組み合わせ、その後、ろ過滅菌することにより調製される。無菌注射液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先の滅菌ろ過溶液中に存在するさらなる所望成分が加わった活性成分の粉末が得られる、真空乾燥法及び凍結乾燥法である。
【０１３０】
局所投与の場合、本願化合物は純粋な形態で、すなわち、液体状態にある時に適用され得る。しかしながら、それらは一般に、皮膚科的見地から許容される担体と組み合わせて固体または液体のいずれであり得る組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましい。
【０１３１】
有用な固体担体には、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ、ナノ粒子等などの微粉化固形担体が含まれる。有用な液状担体には、水、アルコールもしくはグリコールまたは水とアルコール／グリコールとのブレンドが含まれ、その中に、任意選択で無毒な界面活性剤を用いて、本願化合物を有効レベルで溶解または分散させることができる。所与の使用に合わせて特性を最適化するため、着香剤などのアジュバント及びさらなる抗菌剤を加えることができる。得られた液体組成物を吸収性パッドにより塗布すること、包帯及び他の被覆材の含浸に使用すること、またはポンプ式噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部にスプレーすることが可能である。
【０１３２】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩及びエステル、脂肪族アルコール、変性セルロースまたは改変鉱物材料などの粘稠剤を液状担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り用ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【０１３３】
式Ｉの化合物の有用な用量は、それらのインビトロ活性と動物モデルにおけるインビボ活性とを比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物での有効用量をヒトに外挿する方法は当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【０１３４】
治療において使用するために必要とされる、化合物、または活性塩もしくはその誘導体の量は、選択した特定の塩によって異なるばかりではなく、投与経路、治療される病態の性質及び患者の年齢と病態によっても異なり、最終的には付添い医師または臨床医の判断に委ねられる。
【０１３５】
しかしながら、適切な用量は一般に１日あたり約１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、例えば、約５〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり、例えば、１日あたり被投与者の体重１キログラムにつき１〜約２５０ｍｇの範囲である。
【０１３６】
化合物は単位剤形で好都合に製剤化され、例えば、単位剤形あたり５〜５００ｍｇ、１０〜４００ｍｇ、または５〜１００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態では、本発明は、そのような単位剤形に製剤化された、本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１３７】
所望用量は、好都合に、１回量で提示されても、または適切な間隔で投与される分割量、例えば、１日に２つ、３つ、４つまたはそれ以上の分割用量で提示されてもよい。分割用量それ自体をさらに、例えば、大まかな間隔の多数回の個別投与に分割してよい。
【０１３８】
本明細書に開示の化合物と１つ以上の他の活性治療剤（例えば、抗菌剤）の同時投与とは一般に、治療的有効量の本明細書に開示の化合物と１つ以上の他の活性治療剤の両方が患者の体内に存在するよう、本明細書に開示の化合物及び１つ以上の他の活性治療剤を同時または順次に投与することを指す。
【０１３９】
本明細書に開示の化合物が細菌の排出ポンプを阻害する能力は、実施例１２に記載され表１に示される方法を用いて決定することができる。
【表１−１】
2020527597.tif 000016
【表１−２】
2020527597.tif 000017
【表１−３】
2020527597.tif 000018
【表１−４】
2020527597.tif 000019
【表１−５】
2020527597.tif 000020
【表１−６】
2020527597.tif 000021
【表１−７】
2020527597.tif 000022
＊これらのデータは、抗生物質としてのクラリスロマイシン及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２に対するさまざまなＥＰＩを使用して作成された。
＊＊これらのデータは、抗生物質としてのレボフロキサシン及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３に対するさまざまなＥＰＩを使用して作成された。
【０１４０】
以下の非限定的な例により本発明を説明する。
【０１４１】
中間体の調製。
表２は、本明細書に記載する化合物の調製に使用したアミン中間体を示す。
【表２】
2020527597.tif 000023
【０１４２】
スキーム３は、特定のアミン中間体を調製するための一般方法を示す。
スキーム４
【化９−２】
2020527597.tif 000024
試薬及び条件：ａ）（ｉ）Ｎ−メチルモルホリン、クロロぎ酸イソブチル、ＤＭＥ、（ｉｉ）ＮａＢＨ４、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ）；ｂ）（ｉ）フタルイミド、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ；（ｉｉ）ヒドラジン、メタノール。
変数のＸ及びＹは、必要に応じ、保護基を表す。変数Ｗは、式Ｉの化合物のＲ１変数に対応する（Ｃ２−Ｃ１３）アルキルを表す。Ｗに結合している２個の窒素原子は、Ｗの異なる炭素原子に結合していることを理解されるべきである。
【０１４３】
アミン中間体Ａ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート）の調製。
【化１０】
2020527597.tif 000025
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート（１．７１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（２２０μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、シリカを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフ（０〜１０％  メタノール／塩化メチレン＋１％ＮＨ４ＯＨ）を使用して精製し、生成物を黄色油状物として得た。（５６０ｍｇ、７９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．２３  （ｍ，  １８Ｈ）
【０１４４】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１４５】
ステップ１）
【化１１】
2020527597.tif 000026
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート
（Ｒ）−２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１．７０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ、−１５℃）にＮ−メチルモルホリン（６２０μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸イソブチル（６６８μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を順次加えた。反応物を−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌをろ過により除去してＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を氷塩浴で−１５℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（５８０ｍｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を−１５℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに次ステップに直接使用した。
【０１４６】
ステップ２）
【化１２】
2020527597.tif 000027
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（９０２ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート（１．６３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（１．２４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。（１．７１ｇ、７４％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８９−７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９４  （ｍ，  １Ｈ）  ３．７４−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．４３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２７−１．２３  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１４７】
アミン中間体Ｂ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート）の調製。
【化１３】
2020527597.tif 000028
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
生成したジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（７６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（１７７μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残存した油を、ＩＳＣＯのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  メタノール／塩化メチレン及び１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）を使用して精製し、生成物を黄色油状物として得た。（４５０ｍｇ、収率８３％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２−３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３−１．２６  （ｍ，  １８Ｈ）。
【０１４８】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１４９】
ステップ１）
【化１４】
2020527597.tif 000029
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
（Ｓ）−２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（１０００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、−１５℃）にＮ−メチルモルホリン（３０５μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸イソブチル（４１１μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を順次加えた。反応物を−１５℃〜−１０℃で１５分間撹拌した。沈殿したＮ−メチルモルホリンＨＣｌをろ過により除去してＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を氷塩浴で−１５℃まで冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３４２ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）を−１５℃で一度に加えた。この反応混合液をこの温度で１０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶液をろ過して減圧下で濃縮し、残渣をカラム（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を白色粉末として得た（７５０ｍｇ、収率７８％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．７４−４．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８−１．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５６−１．４４  （ｍ，  １８Ｈ）。
【０１５０】
ステップ２）
【化１５】
2020527597.tif 000030
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン（７４２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（４１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−ヒドロキシペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（７５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（５７３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物を白色固体として得た。（７６０ｍｇ、収率７２％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８６−７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９４  （ｍ，  １Ｈ）  ３．７０−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２−１．３７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７−１．２２  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０１５１】
アミン中間体Ｃの調製。
中間体Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＦの調製で使用した手順と同様の手順を使用して中間体Ｃを調製した。
【０１５２】
アミン中間体Ｄ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート）の調製。
【化１６】
2020527597.tif 000031
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート（３２０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．１３６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．９８−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．４１  （ｍ．  １Ｈ），  ３．５９−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．０２１  （ｍ，  ２５Ｈ）。
【０１５３】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１５４】
ステップ１）
【化１７】
2020527597.tif 000032
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート
−７８℃にて、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシル）メチル）−５−オキソピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に３Ｍのメチルマグネシウムクロリド（１．４５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を−７８℃で２時間撹拌した後、反応物を０℃まで昇温し、室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。残渣をＩＳＣＯ（０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として得た。（１．５ｇ、７８％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ９Ｈ）；
【０１５５】
ステップ２）
【化１８】
2020527597.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−オキソヘキサン−２−イル）カルバマート（０．７０ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．０１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）にモレキュラーシーブ及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブをろ去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、それ以上精製せずに直接次ステップで使用した。
【０１５６】
ステップ３）
【化１９】
2020527597.tif 000034
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−５−アミノ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン−２−イル）カルバマート（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５８４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として得た。（５８６ｍｇ、７５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ７．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ．  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５４−１．３３  （ｍ，  ３１Ｈ），  １．１２  （ｍ，  ３Ｈ）；
【０１５７】
ステップ４）
【化２０】
2020527597.tif 000035
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
０℃にて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に１Ｍ  ＴＢＡＦ（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥してから減圧下で濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物を白色固体として得た。（２９０ｍｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．９６−４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．３６  （ｍ．  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．２２  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）；
【０１５８】
ステップ５）
【化２１】
2020527597.tif 000036
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）が入っているフラスコに、トリフェニルホスフィン（２３７ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（１３３ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加えた。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート（２５０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（１８３ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を滴加して反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯのクロマトグラフ（０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７０−４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｍ．  １Ｈ），  ３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６１−１．１１  （ｍ，  ２６Ｈ）；
【０１５９】
ステップ６）
【化２２】
2020527597.tif 000037
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート（３２０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．１３６ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２時間還流し、室温に冷却した。形成された沈殿をろ過し、メタノールを使用してろ液を洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩化アンモニウム及び食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  （３００  ＭＨｚ）  δ  ４．９８−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．４１  （ｍ．  １Ｈ），  ３．５９−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８−１．０２１  （ｍ，  ２５Ｈ）。
【０１６０】
アミン中間体Ｅ及びＦ（ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート及びｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート）の調製。
【化２３】
2020527597.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
【化２４】
2020527597.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート。
ｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（１．５８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びフタルイミド（８４６ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＤＩＡＤ（１．１６ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これを０℃から室温で撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングした。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンに酢酸エチルを５０〜９０％で用いたシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製し、粗生成物をオフホワイトの固体として得た（２．８ｇ、純度約８０％）。
【０１６１】
上記の粗生成物（２．８ｇ、純度約８０％、約５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ）にヒドラジン一水和物（１．８ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートした。白色固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ＥｔＯＡｃで溶出し、その後１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ含有１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出することにより、上部スポット（３８６ｍｇ、黄色油状物、収率２５％を２段階で得た）をｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．２８  （ｂｒ．  Ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３６−１．５０  （ｍ，  １０Ｈ）、及び下部スポット（４９８ｍｇ、白色固体、収率３２％を２段階で得た）をｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマートとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５２  （ｂｒ．  Ｓ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８１−３．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．８０−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．７０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１６２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１６３】
ステップ１）
【化２５】
2020527597.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル（（（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
Ｎ２下、０℃にて１−ベンジル−４−シアノピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−メチル（２．３７ｇ  ｍｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）にＬＡＨ（７３０ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。
その後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．７ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ、及びＨ２Ｏ（２．８ｍＬ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４を加えた。撹拌を３０分間継続し、その後、セライトパッドに通して固体を除去した。ろ液を濃縮して粗中間体（（２Ｓ）−４−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−イル）メタノールを得た。粗中間体はそれ以上精製も同定も行わなかった。これを直接次ステップで使用した。上記中間体をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（２．５４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．０２ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物（１．５８ｇ、収率５４％）を淡黄色油状物として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．８４  （ｂｒ．  Ｓ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【実施例】
【０１６４】
実施例１。
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化２６−１】
2020527597.tif 000041
【化２６−２】
2020527597.tif 000042
（Ｒ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（１８ｍｇ、収率６５％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏに対する計算値４４９．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４４９．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１６６】
ステップ１）
【化２７】
2020527597.tif 000043
３，６−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．０２ｇ、４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にＮＢＳ（７８３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで７０℃で加熱した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去し、ＴＨＦで洗浄し、生成物（１．０９ｇ、収率８２％）を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７Ｂｒ２ＮＯ２に対する計算値３３１．８８  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３３１．７５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６７】
ステップ２）
【化２８】
2020527597.tif 000044
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３，６−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（８９０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．２２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を溶解させた、トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮してから残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（８００ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２に対する計算値３６４．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３６４．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ステップ３）
【化２９】
2020527597.tif 000045
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末（６００ｍｇ、収率８６％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２に対する計算値，実測値３４８．０９  ［Ｍ−Ｈ］−実測値６９７．２０  ［２Ｍ−Ｈ］−。
【０１６９】
ステップ４）
【化３０】
2020527597.tif 000046
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｒ）−ジカルバマート（中間体Ａ）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（３５ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．０３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対する計算値６４７．３５  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値６４７．３５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７０】
実施例２。
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化３１−１】
2020527597.tif 000047
【化３１−２】
2020527597.tif 000048
（Ｓ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートして粗生成物を得、それをＭｅＯＨ／水（０〜５０％）を用いたＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で除去した後、白色粉末を回収した（１２ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏに対する計算値３９３．２２  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３９３．１５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７１】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１７２】
ステップ１）
【化３２】
2020527597.tif 000049
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で一晩撹拌し、ＴＬＣで出発原料の消失が示された。それをＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ溶液及び食塩水で洗浄した。濃縮後、その白色粉末をそれ以上精製せずに次ステップの反応に使用した（０．４２ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ−）：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦＮＯ４に対する計算値４４６．０５  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４９１．００  ［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ］−。
【０１７３】
ステップ２）
【化３３】
2020527597.tif 000050
３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／２／２ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４５ｍｇ、収率２２％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１７４】
ステップ３）
【化３４】
2020527597.tif 000051
３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して生成物をオフホワイトの粉末（３０ｍｇ、収率９２％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮＯ２に対する計算値２９４．１０  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２９４．０５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７５】
ステップ４）
【化３５】
2020527597.tif 000052
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを４０〜４５％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（４１ｍｇ、収率７３％）をペールホワイトの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５に対する計算値５９５．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５９５．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例３。
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化３６−１】
2020527597.tif 000053
【化３６−２】
2020527597.tif 000054
（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、反応完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（１２ｍｇ、収率５６％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏに対する計算値４４３．２３  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４４３．２５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１７７】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１７８】
ステップ１）
【化３７】
2020527597.tif 000055
３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／２／２ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（５０ｍｇ、収率１８％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７９】
ステップ２）
【化３８】
2020527597.tif 000056
３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末（３４ｍｇ、収率８９％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｍ，  ６Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１６ＦＮＯ２に対する計算値３４４．１２  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３４４．００  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８０】
ステップ３）
【化３９】
2020527597.tif 000057
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−ベンジル−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを２０〜４０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（２６ｍｇ、収率４５％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４５ＦＮ４Ｏ５に対する計算値６４３．３４  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値６４３．４０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８１】
実施例４。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド三塩酸塩の調製。
【化４０】
2020527597.tif 000058
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（２０ｍｇ、収率７２％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏに対する計算値４３０．２１  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４３０．２５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１８３】
ステップ１）
【化４１】
2020527597.tif 000059
６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（１１０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／２／２ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。その後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）で精製し、生成物（１２０ｍｇ、収率５８％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２に対する計算値３４５．１１  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３４５．１０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８４】
ステップ２）
【化４２】
2020527597.tif 000060
６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液でｐＨ約５〜６に酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末（１０８ｍｇ、収率９４％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２に対する計算値３３１．５１０  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３３１．０５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８５】
ステップ３）
【化４３】
2020527597.tif 000061
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを５０〜１００％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（３６ｍｇ、収率３８％）をペールブラウンの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４２ＦＮ５Ｏ５に対する計算値６３２．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６３２．５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例５。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化４４−１】
2020527597.tif 000062
【化４４−２】
2020527597.tif 000063
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（６１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（４０ｍｇ、収率８１％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．２９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対する計算値４４５．２１  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４４５．２０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１８８】
ステップ１）
【化４５】
2020527597.tif 000064
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１３８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／４／２ｍＬ）に加え、脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１５０ｍｇ、収率５４％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４７  （  ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４ＦＮＯ５に対する計算値４６０．１６  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４６０．１５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８９】
ステップ２）
【化４６】
2020527597.tif 000065
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末（１０４ｍｇ、収率９２％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１４ＦＮＯ３に対する計算値３４８．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３４８．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ３）
【化４７】
2020527597.tif 000066
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを２０〜８０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（６２ｍｇ、収率６７％）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．００  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４３ＦＮ４Ｏ６に対する計算値６４７．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６４７．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例６。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化４８−１】
2020527597.tif 000067
【化４８−２】
2020527597.tif 000068
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（５０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（２７ｍｇ、収率６６％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏに対する計算値４９９．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４９９．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１９３】
ステップ１）
【化４９】
2020527597.tif 000069
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロフェニル）ボロン酸（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／３／２．５ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１３０ｍｇ、収率７９％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４ＮＯ２に対する計算値４１２．１０  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４１２．００  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９４】
ステップ２）
【化５０】
2020527597.tif 000070
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで６５℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末（１００ｍｇ、収率８０％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２に対する計算値３９８．０９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値７９７．３０  ［２Ｍ−Ｈ］−。
【０１９５】
ステップ３）
【化５１】
2020527597.tif 000071
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
６−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを２０〜８０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（５０ｍｇ、収率５７％）をペールブラウンの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４２Ｆ４Ｎ４Ｏ５に対する計算値６９７．３１  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値６９７．４０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０１９６】
実施例７。
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−シクロプロピルペンチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化５２】
2020527597.tif 000072
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノ−５−シクロプロピルペンチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に０．３ｍＬ  ４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物（９ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７４−７．５６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ）  ３．６７−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８６−０．４０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１９７】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０１９８】
【化５３】
2020527597.tif 000073
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−アミノ−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５％ＬｉＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物（３３ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３４−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１−１．２２  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４−０．２０  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０１９９】
実施例８。
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノヘキシル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化５４】
2020527597.tif 000074
Ｎ−（（２Ｓ）−２，５−ジアミノヘキシル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ）−５−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）−１−シクロプロピルペンタン−１，４−ジイル）ジカルバマート（６３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）に０．３ｍＬ  ４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートして生成物（２４ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７０−７．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３９−７．２７  （ｍ，  ５Ｈ）  ３．８１−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０２００】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２０１】
【化５５】
2020527597.tif 000075
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−アミノヘキサン−２，５−ジイル）ジカルバマート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５％ＬｉＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物（６３ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３７−７．１１  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５３−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６−１．２２  （ｍ，  ２２Ｈ），  １．１０−１．０８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０２０２】
実施例９。
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化５６】
2020527597.tif 000076
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ２下で一晩撹拌した。固体をセライトパッドに通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をＭｅＯＨ（１ｍL）に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、白色固体をろ過により回収して表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５５％を２段階で得た）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５５−７．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１５−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０３】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２０４】
【化５７】
2020527597.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物（２５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５−７．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２１−７．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８，４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．５７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０５】
実施例１０。
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化５８】
2020527597.tif 000078
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加えた。それをＨ２下で一晩撹拌した。固体をセライトパッドに通してろ去し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣を得た。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた残渣にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ベージュの固体をろ過により回収して表題化合物を得た（９ｍｇ、収率４２％を２段階で得た）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．５３−７．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４−７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２０６】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２０７】
【化５９】
2020527597.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物（３０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ３９Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値６５０．３１  ［Ｍ＋１］＋，実測値６５１．４０  ［Ｍ＋１］＋。
【０２０８】
実施例１１。
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化６０−１】
2020527597.tif 000080
【化６０−２】
2020527597.tif 000081
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物（２９ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３１−８．２０  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ７．５４−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１０−２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４−１．４１  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対する計算値３６７．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３６７．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２１０】
ステップ１）
【化６１】
2020527597.tif 000082
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍL）に溶解させた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＴＨＦを減圧下で除去し、ジクロロメタンで置換した。得られた残渣をジクロロメタンに懸濁させた。懸濁液をろ過し、生成物を白色固体（５９７ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４３−１．４８  （ｔ，  ３Ｈ）。
ステップ２）
【化６２】
2020527597.tif 000083
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５３７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／３／３ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４２０ｍｇ、収率７４％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮＯ２に対する計算値２８２．１０  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２８１．９５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１１】
ステップ３）
【化６３】
2020527597.tif 000084
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（５０％、１０ｍＬ）を加えた。それを出発原料が消失するまで９０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末（３００ｍｇ、収率９８％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．７６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮＯ２に対する計算値２５４．０７  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２５３．９５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１２】
ステップ４）
【化６４】
2020527597.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（中間体Ｆ）（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５％ＬｉＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルを用いるＩＳＣＯのクロマトグラフィー（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物（６５ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５９−７．４９  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９−７．１５  （ｍ，  ６Ｈ）  ７．１２−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７−６．３６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８９−３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２−２．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．２９  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０２１３】
ステップ５）
【化６５】
2020527597.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）にパラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を加えた。水素ガス風船下、反応物を室温で一晩水素化した。反応物をセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯのシリカゲルクロマトグラフ（０〜１０％  ５％アンモニア含有ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、生成物（３１ｍｇ、収率７０％）を茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５９−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６１−２．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２−１．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６−１．２８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２５−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１４】
実施例１２。
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化６６−１】
2020527597.tif 000087
【化６６−２】
2020527597.tif 000088
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１ｍｌ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。残渣を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物（３１ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．７５−９．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４５−８．２６  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ７．６６−７．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０９−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．１９  （ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対する計算値３６７．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３６７．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２１６】
ステップ１）
【化６７】
2020527597.tif 000089
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（中間体Ｅ）（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１５％ＬｉＣｌ及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯのシリカゲルクロマトグラフ（０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製し、生成物（８３ｍｇ、収率６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４９−７．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３０−７．１７  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９−５．６７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１−２．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３３  （ｍ，  １１Ｈ）。
【０２１７】
ステップ２）
【化６８】
2020527597.tif 000090
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）にパラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を加えた。水素ガス風船下、反応物を室温で一晩水素化した。反応物をセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＩＳＣＯのシリカゲルクロマトグラフ（０〜１０％  ５％アンモニア含有ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、生成物（４６ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５−９．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．７１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４１  （ｍ，  ９Ｈ）。
【０２１８】
実施例１３。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化６９】
2020527597.tif 000091
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣで出発原料が消失したことが示されるまで反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物をオフホワイトの粉末（２６ｍｇ、収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対する計算値３５５．１９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３５５．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２２０】
【化７０】
2020527597.tif 000092
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサンにＥｔＯＡｃを２０〜５０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（４５ｍｇ、収率４１％）をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ４Ｏ５に対する計算値５５５．２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５５．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例１４。
（Ｓ）−４−（２−（（２，５−ジアミノペンチル）カルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸塩酸塩の調製。
【化７１−１】
2020527597.tif 000093
【化７１−２】
2020527597.tif 000094
（Ｓ）−４−（２−（（２，５−ジアミノペンチル）カルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸塩酸塩
（Ｓ）−４−（２−（（２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）カルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸（１０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末（６．５ｍｇ、収率８５％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３に対する計算値４７５．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４７５．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２２３】
ステップ１）
【化７２】
2020527597.tif 000095
３−（４−カルバモイルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄して減圧下で濃縮し、それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１６５ｍｇ、収率７６％）をペールブラウンの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６６  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５に対する計算値４８９．１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５１１．２５  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２４】
ステップ２）
【化７３】
2020527597.tif 000096
３−（４−カルボキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（４−カルバモイルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，２−ジカルボン酸２−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブチル）（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（５０％、５ｍＬ）を加えた。それを出発原料が消失するまで加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末（８５ｍｇ、収率６９％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１４ＦＮＯ４に対する計算値３７４．０９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３７４．００  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２５】
ステップ３）
【化７４】
2020527597.tif 000097
（Ｓ）−４−（２−（（２，５−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンチル）カルバモイル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）安息香酸
３−（４−カルボキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。その後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）で精製し、生成物（１５ｍｇ、収率１１％）をペールブラウンの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３７Ｈ４３ＦＮ４Ｏ７に対する計算値６７５．３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６７５．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
実施例１５。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化７５−１】
2020527597.tif 000098
【化７５−２】
2020527597.tif 000099
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末（３０ｍｇ、収率８２％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏに対する計算値４４９．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４４９．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２２８】
ステップ１）
【化７６】
2020527597.tif 000100
３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）にＮＢＳ（１．１７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してＴＨＦで洗浄し、生成物（１．７ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ７Ｂｒ２ＮＯ２に対する計算値３３１．８８  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３３１．８０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２９】
ステップ２）
【化７７】
2020527597.tif 000101
３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１４５ｍｇ、収率８０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２に対する計算値３６４．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３６４．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ３）
【化７８】
2020527597.tif 000102
３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（０．１４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。それを、出発原料が消失するまで６５℃で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末（１１７ｍｇ、収率８６％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２に対する計算値３４８．０９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３４８．０５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３１】
ステップ４）
【化７９】
2020527597.tif 000103
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３，５−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４９ｍｇ、収率５３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４２Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対する計算値６４７．３１  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値６４７．３０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３２】
実施例１６。
（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化８０】
2020527597.tif 000104
（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。それを減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物をペールブラウンの粉末（２６ｍｇ、収率５９％）として得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３３ＦＮ４Ｏ２に対する計算値５３７．２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５３７．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２３４】
ステップ１）
【化８１】
2020527597.tif 000105
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（３０ｍＬ）にＳＯＣｌ２（０．４５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで還流下で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥後、粗生成物を茶色粉末（０．９５ｇ、収率９０％）として回収した。それを、精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１０Ｈ８ＢｒＮＯ２に対する計算値２５３．９７及び２５１．９７  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２５３．９０及び２５１．９０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３５】
ステップ２）
【化８２】
2020527597.tif 000106
５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（６４０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５３０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（３０／９／９ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱した。それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（２７０ｍｇ、収率４０％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０２３６】
ステップ３）
【化８３】
2020527597.tif 000107
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）にＮＢＳ（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してＴＨＦで洗浄し、生成物（０．１６０ｍｇ、収率７７％）を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２に対する計算値３４６．００及び３４７．９９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３４６．００及び３４８．００  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３７】
ステップ４）
【化８４】
2020527597.tif 000108
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（１４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３の混合液（１０／３／３ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（８０ｍｇ、収率４１％）をペールブラウンの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２９Ｈ２２ＦＮＯ３に対する計算値４５０．１６  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値４５０．２０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３８】
ステップ５）
【化８５】
2020527597.tif 000109
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。それを、出発原料が消失するまで７０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物を茶色粉末（６２ｍｇ、収率８６％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ２８Ｈ２０ＦＮＯ３に対する計算値４３８．１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４３８．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ６）
【化８６】
2020527597.tif 000110
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを４０〜４５％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（５８ｍｇ、収率６６％）を茶色粉末として得た。ＭＳ：Ｃ４３Ｈ４９ＦＮ４Ｏ６に対する計算値７２７．３６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値７５９．３０  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２４０】
実施例１７。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化８７】
2020527597.tif 000111
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
（Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末（４．５ｍｇ、収率５４％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２に対する計算値４４７．２１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４４７．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例１８。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化８８】
2020527597.tif 000112
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（２６ｍｇ、収率７８％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ４Ｏに対する計算値４１３．２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４１３．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２４３】
ステップ１）
【化８９】
2020527597.tif 000113
３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（８５ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４４】
ステップ２）
【化９０】
2020527597.tif 000114
３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。それを、出発原料が消失するまで６０℃で加熱した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をオフホワイトの粉末（５６ｍｇ、収率７１％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ２に対する計算値３１４．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３１４．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
ステップ３）
【化９１】
2020527597.tif 000115
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３，５−ジフェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４２ｍｇ、収率６９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ５に対する計算値６１３．３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６１３．４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
実施例１９。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化９２】
2020527597.tif 000116
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（２７ｍｇ、収率７８％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏに対する計算値４６９．２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４６９．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２４８】
ステップ１）
【化９３】
2020527597.tif 000117
３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３，５−ジブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１１５ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ６Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２６Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値３８２．１９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３８２．１０  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４９】
ステップ２）
【化９４】
2020527597.tif 000118
３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、出発原料が消失した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末（８２ｍｇ、収率７７％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値３６８．１７  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値３６８．０５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５０】
ステップ３）
【化９５】
2020527597.tif 000119
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３，５−ビス（３，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜３５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（４８ｍｇ、収率７２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：Ｃ４０Ｈ５２Ｎ４Ｏ５に対する計算値６６７．３９  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値６６７．４５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５１】
実施例２０。
（Ｓ）−３−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化９６−１】
2020527597.tif 000120
【化９６−２】
2020527597.tif 000121
（Ｓ）−３−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物をペールブラウンの粉末（２６ｍｇ、収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏに対する計算値４１９．２２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４１９．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２５３】
ステップ１）
【化９７】
2020527597.tif 000122
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、エチニルシクロプロパン（３３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させたジオキサン溶液（１０ｍＬ）を脱気し、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（７５ｍｇ、収率７５％）をペールブラウンの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ２に対する計算値３３４．１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３３４．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ２）
【化９８】
2020527597.tif 000123
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。それを、出発原料が消失するまで４０℃で加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物をペールブラウンの粉末（４８ｍｇ、収率７２％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。
【０２５５】
ステップ３）
【化９９】
2020527597.tif 000124
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−（シクロプロピルエチニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを４０〜５０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（４３ｍｇ、収率４６％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３５Ｈ４３ＦＮ４Ｏ５に対する計算値６１９．３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値６１９．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例２１。
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１００】
2020527597.tif 000125
（Ｓ）−３−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
（Ｓ）−３−（シクロプロピルエチニル）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で一晩撹拌した。その後、それをセライトパッドに通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をペールブラウンの粉末（９ｍｇ、収率６１％）として回収した。ＭＳ：Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏに対する計算値４２３．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値４２３．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
実施例２２。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１０１】
2020527597.tif 000126
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、それを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、粗生成物をオフホワイトの粉末（３０ｍｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ：Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏに対する計算値３７３．１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３７３．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２５９】
ステップ１）
【化１０２】
2020527597.tif 000127
７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
７−フルオロ−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン、エタノール及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合液（１０／３／３ｍＬ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出して食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（２１０ｍｇ、収率６６％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６０】
ステップ２）
【化１０３】
2020527597.tif 000128
７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた。それを、出発原料が消失するまで５０℃で加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。固体を乾燥して、生成物をオフホワイトの粉末（１６０ｍｇ、収率８４％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ９Ｆ２ＮＯ２に対する計算値２７２．０６  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２７１．９５  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６１】
ステップ３）
【化１０４】
2020527597.tif 000129
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを１０〜３０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（５０ｍｇ、収率８７％）をオフホワイトの粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ４Ｏ５に対する計算値５７３．２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７３．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例２３。
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１０５−１】
2020527597.tif 000130
【化１０５−２】
2020527597.tif 000131
Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）ピロリジン−２−イル）メチル）−７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで室温で撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）を加え、Ｈ２下（５５ｐｓｉ）で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してＥｔＯＡｃでトリチュレートし、生成物を茶色粉末（２５ｍｇ、収率８７％）として得た。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏに対する計算値３８５．１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３８５．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２６４】
【化１０６】
2020527597.tif 000132
ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）メチル）ピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート
７−フルオロ−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した及びｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（中間体Ｅ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、それを希釈してＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサンにＥｔＯＡｃを１０〜４０％で用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（４１ｍｇ、収率７１％）をペールブラウンの粉末として得た。ＭＳ：Ｃ３３Ｈ３６Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する計算値５７５．２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７５．３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例２４。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１０７】
2020527597.tif 000133
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（２０ｍｇ、収率８０％）として回収した。ＭＳ：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２に対する計算値３８５．２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３８５．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２６７】
ステップ１）
【化１０８】
2020527597.tif 000134
３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸エチル
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ懸濁液（１５０ｍＬ）にシュウ酸ジエチル（２．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２０分間撹拌した後、１−メトキシ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（２．１８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色油状物（３．６ｇ、８０％）として得た。
【０２６８】
ステップ２）
【化１０９】
2020527597.tif 000135
７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−２−オキソプロパン酸エチル（３．５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％、１５０ｍｇ）を加え、Ｈ２下（５５ｐｓｉ）で一晩撹拌した。それをセライトパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、溶離液にＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をペールブラウンの粉末（２．６ｇ、収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値２２０．０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値２２０．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ３）
【化１１０】
2020527597.tif 000136
３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（２．５６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）にＮＢＳ（２．０８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで４５℃で加熱した。その後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。形成された結晶をろ去してＴＨＦで洗浄し、生成物（２．７０ｇ、収率７７％）を白色結晶として得た。それを、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する計算値２９８．００及び３００．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値２９８．００及び３００．００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ４）
【化１１１】
2020527597.tif 000137
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
３−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させた、トルエン（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の混合液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１０５℃で一晩加熱し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（１．２４ｇ、収率７９％）をペールブラウンの固体として得た。ＭＳ：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３に対する計算値３１４．１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３１４．１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ５）
【化１１２】
2020527597.tif 000138
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）にＮａＯＨ溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。それを出発原料が消失するまで室温で撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＣｌ溶液で酸性化した。沈殿をろ過し、水で洗浄した。それを乾燥し、生成物を薄灰色の粉末（４３０ｍｇ、収率９３％）として得、それ以上精製せずに次ステップの反応に使用した。ＭＳ：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ３に対する計算値２８６．０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値２８６．１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
ステップ６）
【化１１３】
2020527597.tif 000139
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（３８ｍｇ、収率６５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：Ｃ３１Ｈ４１ＦＮ４Ｏ６に対する計算値５８５．３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５５５．４０  ［Ｍ−ＯＭｅ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例２５。
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩の調製。
【化１１４】
2020527597.tif 000140
（Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジアミノペンチル）−３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）にＨＣｌ溶液（４Ｍ含有ジオキサン溶液、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、出発原料が消失するまで室温で撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、沈殿をオフホワイトの粉末（１５ｍｇ、収率７７％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２に対する計算値３７１．１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値３７１．２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
必要な中間体を以下のステップに示すように調製した。
【０２７５】
ステップ１）
【化１１５】
2020527597.tif 000141
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−（４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＢＢｒ３溶液（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。その後、ＴＬＣで出発原料の消失が示されるまで−７８℃から室温まで撹拌した。それを減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をペールブラウンの粉末（３５ｍｇ、３７％）として得た。ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１０ＦＮ４Ｏ３に対する計算値２７０．０６  ［Ｍ−Ｈ］−，実測値２７０．００  ［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７６】
ステップ２）
【化１１６】
2020527597.tif 000142
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート
３−（４−フルオロフェニル）−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−アミノペンタン−１，４−ジイル）（Ｓ）−ジカルバマート（中間体Ｂ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。その後、それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、生成物（２５ｍｇ、収率４４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ４Ｏ６に対する計算値５７１．２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，実測値５７１．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ろ液を濃縮してシリカゲルで精製し、生成物（２５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。３，６−ビス（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル（（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）メチル）カルバマート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で一晩撹拌し続けた。その後、をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮してシリカゲルで精製し、生成物（３０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６５１．４。
【０２７８】
実施例２６。
一般試験方法の詳細：
固有ＭＩＣアッセイ
微量液体希釈法に関するＣｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）のガイドラインに従ってＭＩＣアッセイを行った。化合物の２倍系列希釈を含む陽イオン調整ミューラー・ヒントン（ＣＡＭＨ）液体培地の入った９６ウェルプレートに対数期細菌を５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬで植菌した。各ウェルの最終容積は１００μＬであった。各化合物を２連で試験した。マイクロタイタープレートを好気性環境で３７℃にて１８時間インキュベートした。その後、ＶｅｒｓａＭａｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）で６００ｎｍにてプレートを読み取り、細菌増殖を試験した。ＭＩＣは、細菌増殖を９０％阻害する最低化合物濃度と定義した。
【０２７９】
記載の方法で実験ＥＰＩの固有ＭＩＣを試験した。９６ウェルプレートの１列目のカラムに入れた１００μｇ／ｍＬの化合物から２倍系列希釈を開始する。これらのアッセイには以下のグラム陰性細菌株が含まれた。
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ１３８８３及びＡＴＣＣ１００３１
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３。
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＡＴＣＣ１９６０６
【０２８０】
細菌ＥＰＩアッセイ
第１段階試験
これらの試験のためのＥＰＩアッセイとはＭＩＣアッセイを表し、実験的排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）の存在下で細菌に対する抗生物質のＭＩＣを試験する。アッセイにおいて存在するＥＰＩの最高濃度は典型的に、化合物の固有ＭＩＣの１／２である。ＥＰＩの固有ＭＩＣが１００μｇ／ｍＬより大きい場合は、５０μｇ／ｍＬでＥＰＩアッセイを検討した。ＥＰＩの系列希釈を使用し、その後、抗生物質活性についてその増強作用を評価した。ＥＰＩ化合物存在下の抗生物質のＭＩＣと、抗生物質単独の固有ＭＩＣとを比較することにより相対的ＥＰＩ活性を決定した。予め抗生物質に曝露させた細菌に対するＥＰＩの有効性評価の場合、その抗生物質のＭＩＩＣの１／２に曝露された後に（排出ポンプ発現を誘導するため）単一コロニーとして単離された細菌培養物から形成された使用接種菌をＥＰＩと組み合わせて用いることとした。
【０２８１】
実施例２７。
標準ＥＰＩアッセイ。
Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３に対する２つの被験抗生物質（レボフロキサシン及びセフェピム）のＭＩＣ値に対する実施例２の影響を我々の標準的ＥＰＩアッセイを使用して評価した。レボフロキサシン及びセフェピムはいずれもＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの排出ポンプの既知の基質であり、そのため、ＥＰＩ活性をアッセイするための被験抗生物質として非常に適している。
【０２８２】
ここでの標準的ＥＰＩアッセイでは、阻止濃度以下のＥＰＩの存在下及び非存在下の被験抗生物質のＭＩＣを決定する。初めに、使用した阻止濃度以下の濃度はＥＰＩのＭＩＣの１／２であった。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３に対する実施例２の固有ＭＩＣが１２．５μｇ／ｍＬであることから、６．２５μｇ／ｍＬ（ＭＩＣの１／２）の実施例２を標準的ＥＰＩアッセイで使用した。ＥＰＩ非存在下でのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３に対するレボフロキサシンのＭＩＣは１μｇ／ｍＬである。６．２５μｇ／ｍＬの実施例２の存在下では、レボフロキサシンのＭＩＣは０．０３２μｇ／ｍＬまで顕著に低下し、これはＥＰＩ非存在下のレボフロキサシンのＭＩＣ（１μｇ／ｍＬ）に対して３２倍の低下である。
【０２８３】
第２段階試験
細菌を抗生物質にそのＭＩＣの１／２で事前曝露した場合にＥＰＩ活性を示した化合物について第２段階のインビトロでの評価を実施した。この新規の評価法は、インビトロで抗生物質との相乗効果を示した化合物が感染マウスモデルにおいて同様のインビボ有効性を示すことをよりよく予測する。これらの「事前曝露細菌ＥＰＩアッセイ」は、インビボでさらに評価する化合物を選択する優先順位を決めるのに非常に有効な方法であることが証明された。
【０２８４】
実施例２８。
事前曝露細菌ＥＰＩアッセイ
事前曝露ＥＰＩアッセイでは、アッセイに使用するＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３細菌をまずＣＡＭＨ中で被験抗生物質（セフェピムまたはレボフロキサシン）のＭＩＣの１／２の存在下、３７℃で一晩増殖させた。この事前曝露の基礎にある原理は、阻止濃度以下の被験抗生物質に細菌を曝露させることにより、排出ポンプが存在する場合にその発現を誘導することであり、これによりインビボでの状況がより正確に表され得る。
【０２８５】
事前曝露ＥＰＩアッセイにより、異なる抗生物質に曝露された際に排出ポンプが誘導されるのをＥＰＩが阻害する能力に関する情報を得ることが可能になる。この情報は、インビボでの実験を管理し、特定のＥＰＩ−抗生物質対の有効性を予測する上で貴重である。
【０２８６】
実施例２９。
排出阻害についての蛍光系細胞アッセイ
グラム陰性細菌の排出ポンプの基質として既知であるＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２の排出を測定する蛍光系細胞アッセイを用いて潜在的ＥＰＩ化合物の排出ポンプ活性に対する影響も評価した。細胞内の細菌ＤＮＡに結合するとＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２は強い蛍光を発するが、細菌細胞の外側の未結合フルオロフォアは蛍光をほとんどまたはまったく示さない。したがって、細菌細胞の内側から外側へのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２の排出は、蛍光の実質的な減少と関連する。
【０２８７】
細菌細胞を一晩培養物から遠心分離で回収し、細胞ペレットを１ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ＰＢＳＭ）含有リン酸緩衝液で洗浄した。細胞を洗浄した後、細胞ペレットＰＢＳＭに再懸濁させ、６００ｎｍにおいて０．６〜０．９の最終ＯＤを得た。その後、最終濃度が３〜１０μＭの範囲となるようカルボニルシアニド３−クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）を加えることにより排出ポンプ機能に必要とされるＡＴＰを除去した。その後、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を加えて最終濃度を１０μＭとし、細胞を好気的に３７℃で０．５〜１８時間インキュベートした。細菌懸濁液（２００μＬ）を、１．６〜２５μｇ／ｍＬの範囲の濃度の被験ＥＰＩ化合物または等容積のビヒクル（ＤＭＳＯ）のみが入った黒色平底９６ウェルプレートのウェルに加えた。プレートボルテックス装置を使用して、細菌細胞と被験ＥＰＩ化合物を混合した後、プレートを３７℃で５分間プレインキュベートする。プレインキュベーション後、最終濃度が１０〜５０ｍＭとなるようグルコースを加えることによりＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２排出を開始させた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）  ２という蛍光マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、各ウェルの蛍光を３７℃で１分に１回、２０〜６０分間モニタリングした。励起波長及び発光波長はそれぞれ３５５ｎｍ及び４６０ｎｍに設定された。本アッセイではモデルのグラム陰性細菌株としてＥ．ｃｏｌｉ  ＡＴＣＣ２５９２２、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ  ＡＴＣＣ１３８８３、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ＡＴＣＣ２７８５３及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＡＴＣＣ１９６０６を使用した。
【０２８８】
細菌ＥＰＩをインビボで評価する一般方法は、相乗効果を達成させるために抗生物質及びＥＰＩの両方が存在していなければならないという事実があるため複雑である。一般方法は、マウス敗血症モデルにおいて細菌ＥＰＩの相対的有効性を確率する際に有効であることが証明され、発見された。細菌ＥＰＩを初めに敗血症のマウスに静脈内投与し、５分後、抗生物質の静脈内投与または経口投与を行う。その後、さらに５分後にＥＰＩの２回目投与を皮下に投与してブースターとして作用させ、その後、ＥＰＩの２回目投与後の抗生物質最終投与を静脈内にまたは経口で行う。多くの場合において、このレジメンは、相乗効果を示して感染マウスの生存を可能にする上で有効であることが証明されている。少数の例では、治癒作用に、ＥＰＩ及び抗生物質の両方を１日目に投与する第２のレジメンを２４時間後に必要とした。
【０２８９】
実施例３０。
排出ポンプ阻害剤のインビボでの有効性の評価法
細菌の排出ポンプ阻害剤（ＥＰＩ）のインビボ有効性の決定は、マウス敗血症感染モデルを使用して効率的に決定することができる。５％ムチン中約５ｘ１０５細胞の濃度で細菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ［ＡＴＣＣ２７８５３］など）を含有している接種菌５００ｕｌをＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ雌マウスに腹腔内注射して全身感染を開始する。実験群（それぞれ感染マウス４〜６匹）は、陽性対照と陰性対照、ならびに抗生物質単独またはＥＰＩ単独で処置される感染マウス、ならびに抗生物質と組み合わせてＥＰＩを投与される感染マウスからなる。感染から５分後、ＥＰＩをｉｖ投与し、感染から１０分後にセフェピムなどの抗生物質（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の２５０ｕｌ）を投与する。次に、感染から２０分後にＥＰＩの第２の用量をｓｃ投与し、感染から２５分後にセフェピム（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の２５０ｕｌ）を再び投与する。セフェピム単独で処置されるマウスにｉｖ用量（１０ｍｇ／ｍｌ溶液の２５０ｕｌ）を感染から１０分後及び２５分後の１日２回注射した。ＥＰＩ単独で処置されるマウスに感染から５分後にｉｖ処置を、また感染から２０分後にｓｃ処置を行った。感染マウス４〜６匹からなる追加実験群に、適切な測定ポイントにてビヒクル単独の処置を行うか、または処置を行わなかった。必要に応じ、アッセイ２日目、感染から２４時間後にこのレジメンを繰り返す。
実施例３１。
以下により、ヒトにおいて治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）またはその薬理学的に許容される塩を含有する代表的投与剤形を説明することができる。錠剤は、任意選択で腸溶コーティングを含み得る。
【表３】
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【０２９０】
上記製剤は、製薬技術分野で周知の従来手順で入手してよい。
【０２９１】
刊行物、特許、及び特許文献はすべて、参照により個々別々に組み込まれるかの如く、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本発明を、さまざまな特定の好ましい実施形態及び技術を参照にしながら記載してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら多くの変形及び変更がなされてよいことを理解されるべきである。
【国際調査報告】
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