(57)【要約】【課題】アルビシジン誘導体を提供する。【解決手段】アルビシジン誘導体は、一般式（１）で表される化合物である。【化１】2020527149.tif 000081【選択図】なし
2020527149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物であって、
【化１】
2020527149.tif 000076
式中、
Ｌ１は、置換または非置換の、芳香族または非芳香族複素環、または−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄ２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ、
Ｌ１とＲｔは、任意に置換される非芳香族の複素環、特に、Ｎ−複素環を形成し、
Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、置換または非置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、特に、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され、これらはすべてＦで任意に置換されてもよく、
【化２】
2020527149.tif 000077
式中、Ｒ２とＲ３は、適用可能な場合、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ２とＲ３は、適用可能な場合、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３から選択され、特に、Ｒ２およびＲ３は、互いから独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＣＨ３から選択され；
Ｅは、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、特に、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０複素環（特に置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環）、
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、
置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は、特に水酸基またはハロゲン原子であってもよく；
ｃ）  各Ｒ８は、−Ｈまたは、任意に、１つ以上のＦと置き換えられＣ１−Ｃ４アルキル（特に各Ｒ８は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され、より特にはＨ）であり、
ｄ）Ｒ１０ｎおよびＲ１１ｎのｎは、互いに独立して、０、１、２、３または４であり（特にＲ１０ｎおよびＲ１１ｎのｎは、０、１、２または３であり）、
各Ｒ１０およびＲ１１は、他のＲ１０およびＲ１１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、任意にＯＨまたはＦで置換された−ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＯ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＲａＨまたは−ＯＰＯ３Ｒａ２、特に、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｉＣ３Ｈ７、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３から選択され、、
Ｒａは、
−水素原子、
−置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、またはＣ１−Ｃ１６ハロアルキル、または
−置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１または２から選択され、特に０または１から選択され、
ｅ）Ｔは、
−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮ（Ｒａ）２から選択され、
ここで、Ｒａは上記の意味であり、
ｆ）Ｒ１３ｎのｎは、０、１、２、３または４であり（特に、０、１、２または３であり）、各Ｒ１３は、他のＲ１３から独立して−ＯＨ、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフッ素原子から（特に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から）選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、5員または6員の芳香族複素環、または３−７員の非芳香族複素環（好ましくは、５員または６員の芳香族Ｎ複素環または非芳香族Ｎ複素環）であり、これらは、置換されていてもよいし、置換されないなくてもよい、化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、以下の５員の芳香族Ｎ複素環であり、置換または非置換の、以下の群：
−ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール；
−ピラゾロン（好ましくは３Ｈ−ピラゾール−３−オン、４Ｈ−ピラゾール−４−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン）、トリアゾロン（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−３−オン）、イミダゾロン、ピロリドン、
−チアジアゾール（好ましくは１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール）、チアゾリジンジオン、および
−イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール）から選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１または２に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、以下の５員の芳香族Ｎ複素環であり、置換または非置換の、以下の群：
−ピロリジン、ピラゾリジン、
−ヒダントイン、イミダゾリジノン（イミダゾリジン−４−オン）、イソオキサゾリジン、オキサゾリジノン（１，３−オキサゾリジン−２−オン、６異性体）、
−イソチアゾリジン、イソチアゾリノンから選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、６員の芳香族のＮ−複素環であり、置換または非置換の、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジンから選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の化合物であって、部位Ｌ１は、６員の非芳香族Ｎ−複素環であり、置換または非置換の、ピペリジンおよびピペラジンから選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物であって、部位Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ６または−Ｃ３Ｈ７から選ばれ、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である、化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物であって、下記一般式（２）で表される化合物。
【化３】
2020527149.tif 000078
（式中、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである。）
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｘ１がＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ＢＡがＢＡ１であり、Ｒ２およびＲ３は、前記記載の通りであり、
Ｅは以下であり：
【化４】
2020527149.tif 000079
Ｒ１ｎのｎは、０、１、２、３、４または５であり（好ましくは０、１、２または３であり、特に１であり）、および、
各Ｒ１は、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７（特に、−ＯｉＰｒ）、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＲａＨ、−ＯＰＯ３Ｒａ２または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、ｍおよびＲａは前記記載の通りである、化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｒ１１ｎおよびＲ１０ｎのｎは、０、１、２、３または４（特に、０、１、２または３）であり、各Ｒ１０および各Ｒ１１は他のＲ１０から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、
Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
ｍは１または２である（特に、１つのＲ１０またはＲ１１は−ＯＨであり、他のＲ１０およびＲ１１はそれぞれ−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯｉＰｒである）、化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｔは、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮＲａであり、
ここで、Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択される、化合物。
【請求項１２】
下記一般式（９）で表される、化合物であって、 
【化５】
2020527149.tif 000080
Ｌ３およびＬ４は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ３Ｎ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ８Ｈ６Ｎ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＯＲａ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｒａ、−ＣＨ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＯＲａ）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲｂＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲａ）、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（Ｒａ）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＮＲｂＲａから選択され、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、適用可能な場合、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、キシ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４カルボキシ、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、または
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、または
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０複素環、または置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロ複素環（特に、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環、または置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ハロ複素環）、または
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、または
置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｌ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、−ＮＨ２から選択され；
Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｚは−Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）３＋であり、
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１ｎ、Ｒ１０ｎおよびＴは、前記記載の通りであり、および
Ｒ１３ｎのｎは、１、２、３または４（特に１または２）である、化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、ＢＣは、以下：
Ｌ３およびＬ４は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ３Ｎ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ８Ｈ６Ｎ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＯＲａ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＯＲａ）、または−ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｌ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２から選択され、 
ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり（好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである）、
から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物であって、疾患の治療方法（特に細菌感染症の治療方法）のために使用される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はクレーム１およびクレーム１２に記載のアルビシジン誘導体に関する。
【０００２】
アルビシジンは、Xanthomonas albilineansから分離される天然産物であり、異種的にXanthomonas axonopodis pv vesicatoriaでも発現される。その構造（以下を参照）はペプチドとアミノ酸に基づく。しかし、アルビシジンはタンパク質構成アミノ酸を含んでいない。
【０００３】
【化１】
2020527149.tif 000003
【０００４】
アルビシジンは、一方では、サトウキビの葉条病疾病の病原体であり、他方では原核細胞（グラム陽性または陰性）のＤＮＡジャイラーゼ抑制剤である。言及された特性は天然産物アルビシジンを潜在的な抗生物質にする。
【０００５】
アルビシジンおよび利用可能な合成ルートの既知の分子構造は、潜在的な抗菌活性を示す可能性がある多くの新規誘導体の開発を認める。
【０００６】
本発明の基礎となる課題は抗生物質特性を有する新しい化合物、それらの合成方法およびそれらの使用の提供である。独立クレームの主題はこの問題に到達する。
【０００７】
［用語と定義］
特定の化合物の調製に関して本明細書の文脈の中で使用される用語「純度」は、調製物に含まれているすべての化合物の合計に対する前記化合物の含有量を指す。この文脈中で、用語「化合物」は、一般式1（またはその任意の特定の実施形態）による化合物、ならびにその任意の塩、水和物または溶媒和物として理解されるべきである。したがって、それぞれの塩類、水和物または溶媒和物は前記定義によれば、不純物とは見なされない。化合物の「純度」は、元素分析、さらに質量分析検知と組み合わせたＵＶダイオード・アレー検知を使用するＨＰＬＣ分析または定量的ＮＭＲ分析を使用して決定されてもよい。
【０００８】
用語「置換」とは、親部位（parental moiety）への置換基の追加を意味する。「置換基」は保護または脱保護されることができ、親部位中の１つの利用可能な部位または多くの利用可能な部位に付加され得る。置換基は、他の置換基によりさらに置換されてもよく、親部位に対して、直接または連結基（アルキル、アミドまたはヒドロカルビル基など）によって付加され得る。ここで「置換基」は、制限されることなく、ハロゲン原子、置換基としての酸素（subst. oxygen）、置換基としての窒素（subst. nitrogen）、置換基としての硫黄（subst. sulphur）、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、カルボキシ（−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、酸素置換基（−ＯＲａ）、アリール、アラルキル、複素環基、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ））、イミノ（＝ＮＲｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ）、ヒドラジン誘導体−ＮＲａＮＲｂＲｃ、テトラゾリル（ＣＮ４Ｈ１）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、イソシアノ（−ＮＣ）、シアナト（−ＯＣＮ）、イソシアナト（−ＮＣＯ）、チオシアナト（−ＳＣＮ）；イソチオ・シアナト（−ＮＣＳ）；カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ）、チオ置換基（−ＳＲｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｃ）または−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ）、フッ素含有基（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３または−ＳＯ２ＣＦ３など）。ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、Ｈ、または制限されることがない好ましいリスト（Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アリール、ヘテロアリール、アリシクリル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルなど）から選ばれるさらなる置換基である。
【０００９】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は８（特に４）の炭素原子を含んでいる飽和している直鎖または分岐鎖状炭化水素部位を指す。アルキルの例は、制限されることなく、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチルなどを含んでいる。アルキルは、典型的には１〜８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を含み、特に１〜約４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含んでいる。
【００１０】
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の、１つの環、または多環を形成する、相互に連結したアルキルを指し（ここで不飽和環は「シクロアルケニル」として定義することができる）、３〜１０（特に５〜１０）の炭素原子を含んでいる。シクロアルキルの例は、制限されることなく、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、デカリニル、アダマンチル（トリシクロ［３．３．１．１］デカンに由来する）などを含んでいる。シクロアルキルは典型的には５〜１０の炭素原子（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル）を含んでいる。
【００１１】
本明細書中で使用される、アルキルまたはシクロアルキルは、任意にさらに置換基を含んでいてもよい。シクロアルキルの置換基は、さらなるアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、（テトラリンのように）シクロアルキルの１つの原子または２つの原子によってシクロアルキルに接続することができる。
【００１２】
本明細書中で使用される、用語「ハロアルキル」は、１〜８（特に、１〜４）の炭素原子および少なくとも１つのハロゲン原子（特にＣｌまたはＦ）を含んでいる、飽和直鎖または分岐鎖状炭化水素基を指し、前記ハロゲン原子は炭素原子に連結される。ハロアルキルの例は、制限されることなく、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ２Ｆおよびその他同種のものを含んでいる。ハロアルキルは典型的には１〜４の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）を含んでいる。特には、ハロアルキルはハロゲン原子として、Ｆを含む。
【００１３】
本明細書中で使用される、用語「ハロシクロアルキル」は、３〜１０（特に、５〜１０）の炭素原子および少なくとも１つのハロゲン原子（特にＣｌまたはＦ）を含んでいる、相互に連結したアルキルが、飽和または不飽和の、１つの環または多環を形成する構造を指す。ハロシクロアルキルの例は、制限されることなく、フルオロシクロプロピル、クロロシクロヘキシル、ジクロロシクロヘキシル、クロロアダマンチルなどを含んでいる。ハロシクロアルキルは典型的には５〜１０の炭素原子（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキル）を含んでいる。特には、シクロハロアルキルはハロゲン原子として単にＦを含む。
【００１４】
本発明で用いられるハロアルキルまたはハロシクロアルキルは、任意にさらに置換基を含んでいてもよい。ハロシクロアルキルの置換基は、さらにアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール置換基を包含し、（テトラリンのように）ハロシクロアルキルの１つの原子または２つの原子によってハロシクロアルキルに接続することができる。
【００１５】
本明細書中で使用される、用語「アルケニル」は、８までの炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素鎖部位を指す。アルケニルの例は、制限されることなく、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ジエニル基（１，３−ブタジエニルおよびその他同種のもの）を含んでいる。アルケニルは、約２〜８の炭素原子を典型的に含み、より典型的には約２〜４の炭素原子を含む。本発明で用いられるアルケニルは任意にさらに置換基を含んでいてもよい。
【００１６】
本明細書中で使用される、用語「アルキニル」は、８までの炭素原子を含んでおり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖状炭化水素部位を指す。アルキニル基の例は、制限されることなく、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニルなどを含んでいる。アルキニル基は典型的には約２〜８の炭素原子、より典型的に約２〜４の炭素原子を含んでいる。本発明で用いられるアルキニル基は任意にさらに置換基を含んでいてもよい。
【００１７】
本明細書中で使用される、用語「カルボキシ」はカルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）アルキル部位であり、少なくとも１つのカルボキシ部位を含む１〜８、特に１〜４の炭素原子を含んでいる。ここで、カルボキシ基は、親分子に連結している。カルボキシ基の例は、制限されることなく、ギ酸エステル、酢酸エステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、シュウ酸エステルなどを含んでいる。本発明で用いられるカルボキシ基は任意にさらに置換基を含んでいてもよい。特に「カルボキシ」では、直鎖または分岐鎖状ポリカルボキシ基（ポリエステル）を含んでいる。それは複数の単量体構造が相互に連結したカルボキシ基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）を含む。非制限的な例はポリエチルエステルまたはポリアクリレートである。
【００１８】
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、酸素−アルキル部位であり、少なくとも１つの酸素部位と、１〜８、特に１〜４の炭素原子を含んでいる。そして、酸素原子は親分子にアルコキシ基を連結するために使用される。アルコキシ基の例は、制限されることなく、メトキシ、エトキシル、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンタオキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシロキシおよびその他同種のものを含んでいる。本発明で用いられるアルコキシ基は任意にさらに置換基を含んでいてもよい。特に「アルコキシ」基は、直鎖または分岐鎖状ポリアルコキシ基（ポリエーテル）を含んでおり、これらは複数の単量体構造が相互に連結したアルコキシ基（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）を含む。非制限的な例はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）に由来した基である。
【００１９】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロシクリル」は、飽和または不飽和の、単環または多環構造を形成する相互に連結したアルキルを指し、５〜１０、特に３〜１０の炭素原子を含んでおり、その中で、少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄原子に置換され、非芳香族の構造を形成する。ヘテロシクリル基の例は、制限されることなく、オキサラニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを含んでいる。本発明で用いられる複素環基は任意にさらに置換基を含んでいてもよい。複素環基の置換基としては、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールを包含し、（インドールまたはインドリンに匹敵するように）複素環基の１つの原子または２つの原子によって複素環基に接続することができる。
【００２０】
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、芳香族環構造、特に６（Ｃ６）−１０（Ｃ１０）員環または多環構造を形成する炭素原子間で交互の二重結合および単結合を有する炭化水素を指す。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの構成部位が酸素、窒素または硫黄原子である、５〜１０員環の単環または多環の、アリール化合物に対応する芳香族構造を指す。簡便性のため、これらはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと称され、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子と置き換えられて芳香族構造を形成する。例えば、Ｃ５ヘテロアリールは、少なくとも１つの炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子と置き換えられている五員環構造を含む。そのようなＣ５ヘテロアリール用の例は、トリアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、フラニルまたはオキサゾリルである。Ｃ６ヘテロアリールはピリジル、ピリミジニルまたはトリアジニルであり得る。Ｃ９ヘテロアリールはインドリルであり得、Ｃ１０ヘテロアリールはキノリニルであり得る。本明細書で使用されるアリールまたはヘテロアリールは、任意にさらなる置換基を含んでいてもよい。ヘテロアリール上の置換は、さらなるアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル置換基を包含し、これは、（インドールに匹敵し）ヘテロアリールの１つの原子または２つの原子によってヘテロアリールに連結することができる。同じことがアリールに当てはまる。
【００２１】
本明細書中で使用される「＊」は、アスタリスク＊の下の第三級炭素原子に位置するＬ−またはＤ−エナンチオマーの立体中心を示し、「＊」を含む一般式の化合物は、本質的に純粋なＬ−エナンチオマー、本質的に純粋なＤ−エナンチオマーまたは同じ分子式のＬ−およびＤ−エナンチオマーの混合物であり、特には本質的に純粋なＬ−エナンチオマーまたは本質的に純粋なＤ−エナンチオマーである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
第１の態様によれば、本発明は、化学式（１）により定められる分子構造を有する化合物に関する。
【００２３】
【化２】
2020527149.tif 000004
【００２４】
Ｌ１は、置換または非置換の、芳香族または非芳香族複素環、または−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄ２であり；
Ｒｔは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選ばれ、
Ｌ１とＲｔは、任意に置換される、非芳香族の複素環、特に、Ｎ−複素環を形成し、
Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、置換または非置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルから選択され、
Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、特に、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択され、これらはすべてＦで任意に置換されてもよく、
【００２５】
【化３】
2020527149.tif 000005
【００２６】
Ｒ２とＲ３は、適用可能な場合、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、またはＣ１−Ｃ３ハロアルキルから選択され、特に、Ｒ２とＲ３は、適用可能な場合、互いに独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＦ３から選択され、特に、Ｒ２およびＲ３は、互いから独立して、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＣＨ３または−ＣＨ３から選択され、両者は、特に、ＺまたはＥ−二重結合であり；
【００２７】
ここで、Ｅは、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、特に、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０複素環；特に置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環、
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、
置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は、特にアリール、アルコキシ、水酸基、またはハロゲン（フッ素）原子であってもよく；
【００２８】
ｃ）各Ｒ８は、−Ｈまたは、任意に、１つ以上のＦと置き換えられＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に各Ｒ８は、互いに独立して、ＨまたはＣＨ３から選択され、より特にはＨであり、および
ｄ）Ｒ１０ｎおよびＲ１１ｎのｎは、互いに独立して、０、１、２、３または４であり、特にＲ１０ｎおよびＲ１１ｎのｎは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１０およびＲ１１は、他のＲ１０およびＲ１１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、任意にＯＨまたはＦで置換される−ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（特に、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３）、−（ＣＨ２）ｍＯＲａ、−ＣＨＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３または−ＮＯ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＲａＨまたは−ＯＰＯ３Ｒａ２、特に、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｉＣ３Ｈ７、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３から選択され、
Ｒａは
−水素原子、
−置換または非置換Ｃ１−Ｃ１６アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１６アルキニル、またはＣ１−Ｃ１６ハロアルキル、または
−置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキルであり；
ｍは、０、１または２から選択され、特に０または１から選択され、
ｅ）Ｔは、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮ（Ｒａ）２から選択され、
ここで、Ｒａは上記の意味であり、−ＣＯＮ（Ｒａ）２の場合Ｒａは同一又は異なって、
ｆ）Ｒ１３ｎのｎは、０、１、２、３または４であり、特に、０、１、２または３であり、各Ｒ１３は、他のＲ１３から独立して−ＯＨ、置換または非置換の−Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはフッ素原子から選択され、特に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３から選択される。
【００２９】
Ｒｔ、Ｌ１、Ｌ２には、２つの不斉中心が存在する可能性がある（Ｌ１およびＬ２が同じでない場合）。したがって、鏡像異性体に加えてジアステレオ異性体が存在し得る。
【００３０】
化学式（１）による本発明の化合物の１つの実施形態では、部位Ｌ１は、５員または６員の芳香族複素環、または３−７員の非芳香族複素環であり、好ましくは５員または６員の芳香族N複素環または非芳香族複素環、非芳香族Ｎ複素環であり、これらは、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。
【００３１】
特定の実施形態では、部位Ｌ１は、以下の５員の芳香族Ｎ複素環であり、置換または非置換の、以下の群から選択される。
−ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール；
−ピラゾロン、好ましくは３Ｈ−ピラゾール−３−オン、４Ｈ−ピラゾール−４−オン、１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、トリアゾロン、好ましくは、１，２，４−トリアゾール−３−オン、イミダゾロン、ピロリドン、
−チアジアゾール、好ましくは１，３，４−チアジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアゾリジンジオン、および
−イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール）。
【００３２】
ある変形態様では、部位Ｌ１は−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ３Ｎ２）（イミダゾール）ではなくてもよい。
【００３３】
芳香族の５員から成る複素環は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルによって、最も好ましくはメチルまたはエチルによって置換されてもよい。窒素原子がＣ１−Ｃ６アルキルによって、最も好ましくはメチルまたはエチルによって置換される場合が、より好ましい。
【００３４】
化学式（１）で表される本発明の化合物のさらなる実施形態の中で、部位Ｌ１は、以下の５員の非芳香族Ｎ複素環であり、置換または非置換の、以下の群から選択される。
−ピロリジン、ピラゾリジン、
−ヒダントイン、イミダゾリジノン（イミダゾリジン−４−オン）、イソオキサゾリジン、オキサゾリジノン（１，３、−オキサゾリジン−２−オン）；
−イソチアゾリジン、イソチアゾリノン。
【００３５】
さらに実施形態では、部位Ｌ１は、６員の芳香族Ｎ−複素環であり、以下から選択される。置換または非置換の、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジンおよびテトラジン。
【００３６】
また、化学式（１）で表される本発明の化合物の別の実施形態では、部位Ｌ１は、６員の非芳香族Ｎ−複素環であり、以下から選択される。置換または非置換の、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン。
【００３７】
非芳香族の５および６員から成る複素環は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルによって、最も好ましくはメチルまたはエチルによって置換されてもよい。窒素原子がＣ１−Ｃ６アルキルによって、特に好ましくはメチルまたはエチルの部位によって置換される場合、最も好まれる。例えば、適切な置換されたＮ−複素環はＮ−メチルピペリジンあってもよい。
【００３８】
また、化学式（１）で表される本発明の化合物の別の実施形態では、部位Ｌ１は−ＮＨＲｄ、または−ＮＲｄ２であり、Ｒｄはメチルまたはエチル部位である。
【００３９】
部位Ｌ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｄ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ６または−Ｃ３Ｈ７から選ばれてもよく、Ｒｄは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般的な化学式（２）であってもよい。
【００４１】
【化４】
2020527149.tif 000006
【００４２】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ１３およびＴは、前記記載の通りである。
【００４３】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（３）であってもよい。
【００４４】
【化５】
2020527149.tif 000007
【００４５】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００４６】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（４ａ）であってもよい。
【００４７】
【化６】
2020527149.tif 000008
【００４８】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（４ｂ）であってもよい。
【００５０】
【化７】
2020527149.tif 000009
【００５１】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００５２】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下の一般式（４ｃ）であってもよい。
【００５３】
【化８】
2020527149.tif 000010
【００５４】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（５）であってもよい。
【００５６】
【化９】
2020527149.tif 000011
【００５７】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（６）であってもよい。
【００５９】
【化１０】
2020527149.tif 000012
【００６０】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（７）であってもよい。
【００６２】
【化１１】
2020527149.tif 000013
【００６３】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は一般式（８）であってもよい。
【００６５】
【化１２】
2020527149.tif 000014
【００６６】
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１３およびＴは前記記載の通りである。
【００６７】
一般式（１）および（２）で表される本発明の化合物の別の実施形態では、Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ここで、ＢＡはＢＡ１であり、Ｒ２とＲ３は前記記載の通りであり、
【００６８】
【化１３】
2020527149.tif 000015
【００６９】
ここで、Ｒ１ｎのｎは、０、１、２、３、４または５であり、より好ましくは、０、１、２または３であり、特に、１であり、
各Ｒ１は、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＲａＨ、−ＯＰＯ３Ｒａ２または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、ｍおよびＲａは前記記載の通りであり、Ｒ１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆであり、最も好ましくは−Ｆ、−ＯＨおよび−ＯＣＨＣＣＨである。
【００７０】
一般式（１）および（２）で表される、本発明の化合物の別の実施形態では、Ｘ１はＢＡ−ＣＯＮＨＲ８−であり、ここで、ＢＡはＢＡ２であり、Ｅは、以下であるか、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、
置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環、
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、
ここで、少なくとも１つの任意の置換基は、特にアリール、フェニル基、メトキシフェニルまたはハロゲン原子（フッ素原子）であってもよく；
【００７１】
【化１４】
2020527149.tif 000016
【００７２】
ここで、Ｒ１ｎのｎは、０、１、２、３、４または５であり、より好ましくは、０、１、２または３であり、特に、１であり、
各Ｒ１は、他のＲ１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣ３Ｈ７、特に、−ＯｉＰｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３ＲａＨ、−ＯＰＯ３Ｒａ２または−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲａから選択され、ｍおよびＲａは前記記載の通りであり、Ｒ１は好ましくは−ＯＨ、−ＯＣＨＣＣＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−Ｆであり、最も好ましくは−ＯＨである。
【００７３】
ある実施態様では、Ｘ１は、以下から選択される。
【００７４】
【化１５】
2020527149.tif 000017
【００７５】
ここで、Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、Ｒ８は特にＨであり、ＶはＯ、ＮＨまたはＳから選択され、特にＯまたはＮＨから選択される。
【００７６】
複数の実施形態では、Ｘ１は以下から選択される。
【００７７】
【化１６】
2020527149.tif 000018
【００７８】
ここで、Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、特にＲ８はＨであり、あらゆる光学異性体が含まれてもよい。
【００７９】
複数の実施形態では、Ｘ１は以下から選択される。
【００８０】
【化１７】
2020527149.tif 000019
【００８１】
【化１８】
2020527149.tif 000020
【００８２】
ここで、Ｒ８はＨまたはＣＨ３から選択され、特にＲ８はＨである。
【００８３】
より好ましい実施形態では、Ｘ１は以下である。
【００８４】
【化１９】
2020527149.tif 000021
【００８５】
ここで、Ｒ８はＨである。
【００８６】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１０ｎのｎおよびＲ１１ｎのｎは、０、１、２、３または４であり、特にＲ１０ｎのｎおよびＲ１１ｎのｎは、０、１、２または３であり、そして各Ｒ１０および各Ｒ１１は、他のＲ１０およびＲ１１から独立して、−ＯＨ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯｎＣ３Ｈ７、−ＯｉｓｏＣ３Ｈ７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）ｍＯＲａから選択され、
ここで、Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され、
ｍは、１または２から選択され、
より特には、１つのＲ１０またはＲ１１は−ＯＨで、かつ他のＲ１０またはＲ１１は、それぞれ−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯｉＰｒである。
【００８７】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１３ｎのｎは、１または２であり、特に１であり、およびＲ１３は−ＯＨであり、ここで、ｎが１の場合には、Ｒ１３は、好ましくは２位（つまり−ＣＯ−へのオルト・ポジション）、または３位（つまり−ＮＲ８−へのオルト・ポジション）である。また、ｎが２であり、１つのＲ１３がＯＨ（−ＣＯ−へのオルト・ポジション）である場合、他のＲ１３は−ＯＣＨ３（−ＮＲ８−へのオルト・ポジション）である。  
【００８８】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態では、部位Ｔは−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、または−ＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ここで、Ｒａは、水素原子、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２Ｃ６Ｈ５から選択され；
Ｔは特に、−ＣＯ２Ｈである。
【００８９】
別の態様によれば、本発明は、一般式（９）によって定義される分子構造を有する化合物に関する。
【００９０】
【化２０】
2020527149.tif 000022
【００９１】
Ｌ３およびＬ４は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ３Ｎ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ８Ｈ６Ｎ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＯＲａ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＣＨ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｒａ、−ＣＨ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＯＲａ）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ２）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲｂＳ（Ｏ２）Ｒａ、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（ＯＲａ）、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（Ｒａ）、または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＮＲｂＲａから選択され、
ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、適用可能な場合、
置換または非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、置換または非置換Ｃ１−Ｃ４カルボキシ、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルケニル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ４アルキニル、またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル、または
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、または置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、または
置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０複素環、または置換または非置換Ｃ３−Ｃ１０ハロ複素環、特に、置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０複素環、または置換または非置換Ｃ４−Ｃ１０ハロ複素環、または
置換または非置換Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、または
置換または非置換Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、
Ｌ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、−ＮＨ２から選択され；
Ｙは、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｚは−Ｈ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）３＋であり、
ここで、Ｘ１、ＢＣ、Ｒ８、Ｒ１１ｎ、Ｒ１０ｎおよびＴは、前記記載の通りであり、および
Ｒ１３ｎのｎは、１、２、３または４であり、特に１または２であり、
各Ｒ１３は、他のＲ１３から独立して
−ＯＨ、置換または非置換−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される。
【００９２】
好ましい実施形態では、ｎは１であり、およびＲ１３はＯＨであり、Ｒ１３は、好ましくは２位（つまり−ＣＯ−へのオルト・ポジション）、または３位（つまり−ＮＲ８−へのオルト・ポジション）にある。
【００９３】
一般式（９）の化合物の実施形態では、ＢＣは以下から選択される。
Ｌ３およびＬ４は、互いに独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＲｃ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ３Ｈ３Ｎ２）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ８Ｈ６Ｎ）ＯＲａ、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ４）ＯＲａ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（Ｒｂ）（Ｒａ）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂ（ＯＲａ）、または−ＣＨ２ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｌ５は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２から選択され、 
ＺはＨであり、ＹはＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり、好ましくは、ＺはＨであり、ＹはＣＮである。
【００９４】
一般式（９）の化合物の部位Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３では、置換基のパターンは式（２）〜（８）のうちの１つに示されるものと同じであってもよいことを理解されたい。すなわち、Ｒ１０およびＲ１１は、特に、式（２）〜（８）の化合物のうちの１つに示されるのと同様の意味および位置を有し得る。
【００９５】
一般式（９）の化合物の変形例も含まれており、その場合、Ｒ１３ｎは存在しない（つまり、ｎは０である）。この場合、アルビシジンが除外されることを理解されたい。これらの特定の変形例では、 
【００９６】
【化２１】
2020527149.tif 000023
【００９７】
本発明の特に好ましい実施形態は次の化合物である：
【００９８】
【化２２】
2020527149.tif 000024
【００９９】
【化２３】
2020527149.tif 000025
【０１００】
【化２４】
2020527149.tif 000026
【０１０１】
【化２５】
2020527149.tif 000027
【０１０２】
【化２６】
2020527149.tif 000028
【０１０３】
【化２７】
2020527149.tif 000029
【０１０４】
【化２８】
2020527149.tif 000030
【０１０５】
【化２９】
2020527149.tif 000031
【０１０６】
【化３０】
2020527149.tif 000032
【０１０７】
本発明の化合物は、疾患の治療方法、特に細菌感染症の治療方法のために使用することができる。この目的のために、本化合物は薬学的に許容される形態で提供されてもよい。
【０１０８】
本化合物の薬学的に許容される塩とは、Remington's Pharmaceutical Sciences（17th edition、page 1418（1985））に記載されている有機塩および無機塩の双方を意味する。物理的および化学的安定性と溶解性のため、酸性基に対しては、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム塩が好ましく、塩基性基に対しては、特に、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、およびアミノ酸の塩、天然の塩基の塩、またはカルボン酸の塩が好ましい。立体異性体を含む塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の調製は、それ自体既知の方法で行われる。本化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属または任意に置換されたアンモニウムと、塩基性試薬、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラートおよびアンモニア化合物または有機塩基（例えばトリメチルまたはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなど）、塩基性アミノ酸（例えばリジン、オルニチンまたはアルギニン）と安定した塩を形成する。
式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、強酸を用いて安定な酸付加塩も調製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、好ましくは、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸など）との塩、および有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸および酒石酸）との塩である。塩酸塩は好ましい塩である。
【０１０９】
例えばトリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容されないアニオンとの塩も、薬学的に許容される塩の調製または精製および/または非治療的、例えばin vitroでの使用に有用な中間体としては、同様に、本発明の範囲内に属する。
【０１１０】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１種と、薬学的に許容される担体［すなわち、１種以上の薬学的に許容される担体物質（またはビヒクル）および/または添加物（または賦形剤）］とを含む医薬製剤（または医薬組成物）に関する。医薬品（医薬製剤）は、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー錠、コーティング錠、顆粒、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン、懸濁液またはエアロゾル混合物の形で経口投与することができる。一方で、例えば坐剤の形で直腸に、または例えば静脈内、筋肉内または皮下に、注射液または注入液、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形で経皮的に、または例えば軟膏、溶液またはチンキ剤の形で局所的に、または他の方法、例えばエアロゾルまたは鼻スプレーの形で投与を行うこともできる。
【０１１１】
本発明による医薬製剤は、それ自体既知の方法で調製され、式（Ｉ）の化合物および／またはその（それらの）薬学的に許容される塩および／またはその（それらの）プロドラッグに加えて、慣用の薬学的に許容される不活性無機および／または有機担体物質および／または添加剤が使用される。丸薬、錠剤、被覆錠剤および硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤の担体物質としては、例えば、脂肪、ワックス、半固体および液体ポリオール、天然油または硬化油などを使用することが可能である。溶液（例えば注射液）、またはエマルジョンまたはシロップの製造に適した担体物質は、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル、インプラントまたはロッドに適した担体物質は、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬製剤は、通常、約０．５〜約９０重量％の本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式（Ｉ）の活性成分および／またはその薬学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は、通常約０．５〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約５００ｍｇである。
【０１１２】
本発明において、プロドラッグは、本発明の生物学的に活性な化合物の前駆体化学化合物である。活性化合物または医薬品を投与することに代えて、吸収、分配、変形現象化および排出を高めるためにプロドラッグが使用されてもよい。プロドラッグは、多くの場合、薬物自体が消化管から十分に吸収されない場合のバイオアベイラビリティを改善するように設計される。プロドラッグを使用して、薬物の選択性を改善することもできる。これにより、薬物の有害または意図しない効果を低減することができ、このような効果は、意図しない重度の副作用を引き起こす可能性のある化学療法などの治療で特に重要である。
【０１１３】
本発明の活性化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩および担体物質に加えて、医薬製剤は、1つまたは複数の添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味料、着色料、香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果（depot effect）を達成するための薬剤、浸透圧調整塩、コーティング剤または酸化防止剤などを含むことができる。医薬製剤はまた、２種以上の本化合物および／またはそれらの薬学的に許容される塩を含むことができる。医薬製剤が２種以上の本化合物を含む場合、個々の化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体的な薬理学的プロファイルを目的とすることができる。例えば、作用持続時間が短い非常に強力な化合物は、効力の低い長時間作用する化合物と組み合わせることができる。本発明の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性により、化合物の生物学的および物理化学的特性を大幅に制御することができ、したがってそのような所望の化合物の選択が可能になる。さらに、少なくとも１種の化合物および/またはその薬学的に許容される塩に加えて、医薬製剤はまた、１種または複数の他の治療的または予防的活性成分を含むことができる。本発明の化合物を使用する場合、用量は広い範囲内で変動する可能性があり、慣例で行われ、医師に公知であるように、個々の症例の個々の状態に合わせて調整される。例えば、使用される特定の化合物、治療される疾患の性質および重症度、投与のモードおよびスケジュール、急性または慢性の状態に応じて、または治療的実施または予防的実施によっても異なる。適切な投与量は、医学分野で周知の臨床的アプローチを使用して確立することができる。一般に、体重約７５ｋｇの成人で所望の結果を達成するための１日量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである（それぞれ体重１ｋｇあたりのｍｇ単位）。特に比較的大量に投与する場合、１日量を数回に分割し、例えば２、３または４回の部分投与に分割することができる。通常、個々の行動に応じて、示された1日用量を、上方または下方に逸脱することが必要であってもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、さらに様々な多形態（例えば無定形や結晶多形態）で存在してもよい。本発明の化合物のすべての多形態は発明の範囲内に属し、本発明の一態様である。
【０１１５】
本発明の化合物は、光学異性体またはそれらの混合物として存在し得る。本発明は、純粋な異性体およびすべての可能な異性体混合物の双方に関するものであり、立体化学的詳細がすべての場合に具体的に言及されていなくても、そうするものとして以後理解される。上記工程または他の方法で得られる一般式（１）の化合物の鏡像異性体混合物は、既知の方法（成分の物理化学的差異に基づいた方法）で純粋な鏡像異性体に分離することができ、例えば、分別結晶化、蒸留および/またはクロマトグラフィーにより、特に、キラルＨＰＬＣカラムを使用した分取ＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１１６】
本発明によれば、異性体混合物の分離とは別に、ジアステレオ選択的またはエナンチオ選択的合成の一般的に知られている方法を適用して、純粋なジアステレオ異性体またはエナンチオマーを得ることができ、それは、例えば以下に説明する方法を実行し、対応する適切な立体化学を有する遊離体を使用することにより行ってもよい。
【０１１７】
個々の化合物が異なる生物活性をしている場合、生物学的により活性の高い異性体を分離または合成することが好ましい。
【０１１８】
［合成方法］
本発明の化合物を合成する方法は、ＷＯ２０１４／１２５０７５Ａ１に詳細に述べられている。
【０１１９】
中央のアミノ酸を変化させたアルビシジン誘導体（特に一般式（１）〜（８）の化合物）の合成のための1つの一般的な手順は、一般的な反応スキーム１による工程を含んでもよい。
【０１２０】
【化３１】
2020527149.tif 000033
【０１２１】
（反応スキーム１）
アミンを、塩基性条件で活性エステル（active ester）と反応させ、好ましくはトリエチルアミンの存在下で行う。具体的には、対応するアミンを窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミドに溶解する。トリエチルアミンの添加後、活性エステル（図1を参照）を添加し、反応混合物を暗所で16時間撹拌する。すべての揮発物を高真空下で除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。
【０１２２】
反応スキーム２による異なる一般的手順により、C末端ビルディングブロックの変異を有するアルビシジン誘導体、特に一般式（9）の化合物の合成が可能になる。
【０１２３】
【化３２】
2020527149.tif 000034
【０１２４】
（反応スキーム２）
ここで、対応する保護されたアルビシジンは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびフェニルシランと反応する。具体的には、対応する保護されたアルビシジン（ＢＢＡ−ＢＢＦ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフランに溶解する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびフェニルシランを添加後、反応混合物を暗所で４時間撹拌し、反応を酢酸で停止させた。すべての揮発物を真空で除去し、残渣をメタノールに溶解し、ろ過し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１２５】
本発明の化合物は、水和物の形で得ることもでき、および／または他の溶媒をさらに含んでいてもよく、例えば、前記溶媒は、固体形態中で存在する化合物の結晶化に使用されたものも含まれる。反応方法および／または反応条件に応じて、本発明の化合物は遊離体として、または塩類として得ることができる。特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはアルキルアンモニウムの塩類の形式で得ることができる。
【０１２６】
本発明は、以下の例により、より詳細に説明される。
【０１２７】
化合物１〜１１は反応スキーム１による合成工程で得られる。
【０１２８】
［化合物１: Ｌ−Ｈｉｓ−アルビシジン］
【０１２９】
【化３３】
2020527149.tif 000035
【０１３０】
化合物１（Ｌ−Ｈｉｓ−アルビシジン）は、多段階の合成経路で以下のように合成される：
【０１３１】
【化３４】
2020527149.tif 000036
【０１３２】
（化合物ＩＩの調製）
【０１３３】
【化３５】
2020527149.tif 000037
【０１３４】
文献既知のアミンＩ（１当量、１１．８７ミリモル、５．５６ｇ）を無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．０１当量、３５．７１ミリモル、４．９５ｍＬ）を加えた。溶液を−１５℃に冷却し、４−ニトロベンゾイルクロリド（１．５１当量、１７．８８ミリモル、３．３２ｇ）を一度に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、ジエチルエーテル（２２ｍｌ）で希釈した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物ＩＩ（７．３０ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、−quant.）を黄色の固体として得た。
【０１３５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ(ppm) = 10.65 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.17 - 8.22 (m, 2 H), 7.83 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.98 - 6.17 (m, 3 H), 5.35 - 5.44 (m, 3 H), 5.22 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.82 (m, 4 H), 4.52 - 4.56 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H).
【０１３６】
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ(ppm)  = 164.5, 164.4, 162.4, 151.1, 149.7, 149.3, 145.1, 142.5, 139.9, 136.5, 135.9, 134.0, 132.7, 132.6, 129.5, 126.3, 125.4, 123.8, 123.6, 120.3, 120.1, 119.6, 118.1, 117.9, 114.9, 75.1, 74.6, 65.1, 61.0, 60.9.
【０１３７】
HRMS (ESI): m/z calc. for C32H31N3O10 [M+H]+: 618.2082; found 618.2079
【０１３８】
（化合物ＩＩＩの調製）
【０１３９】
【化３６】
2020527149.tif 000038
【０１４０】
化合物ＩＩ（１当量、１２．８４ミリモル、７．３０ｇ）をエタノール（８００ｍｌ）と酢酸（１００ｍｌ）の混合物に混和し、０℃に冷却した。亜鉛末（３３．８０ｇ）を少しずつ加え、２０分後、反応が完了したことを確認した（ＴＬＣコントロールにより検証）。固体を濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。この液体を集め、蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）に溶解した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）でさらに２回抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×３００ｍｌ）、蒸留水（１×３００ｍｌ）およびブライン（１×３００ｍｌ）で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて化合物ＩＩＩ（５．７９ｇ、９．８５ミリモル、８３％）を黄色の固体として得た。
【０１４１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 10.65 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.59 - 6.65 (m, 2 H), 5.98 - 6.18 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 5.40 (tdd, J = 11.5, 5.6, 1.5 Hz, 3 H), 5.21 - 5.32 (m, 3 H), 4.75 - 4.83 (m, 4 H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H).
【０１４２】
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ(ppm)  = 165.0, 164.4, 162.4, 152.7, 151.1, 149.4, 143.3, 142.4, 137.2, 136.6, 134.0, 132.7, 132.6, 129.4, 126.3, 125.6, 121.7, 120.2, 120.1, 120.0, 118.1, 117.8, 117.5, 114.8, 112.7, 75.1, 74.5, 65.1, 61.0, 60.9.
【０１４３】
HRMS (ESI): m/z calc. for C32H33N3O8[M+H]+: 588.2340 ; found 588.2343
【０１４４】
（化合物ＩＶの調製）
【０１４５】
【化３７】
2020527149.tif 000039
【０１４６】
市販のＮ、Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（１当量、０．５１ｍｍｏｌ、１８１．５ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）（１当量、０．５１ｍｍｏｌ、１２６ｍｇ）を加え、５分後に化合物ＩＩＩ（０．３４当量、０．１７ｍｍｏｌ、１０１．７ｍｇ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。有機画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中の１−５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物ＩＶ（１５６．２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、９８％）が黄色の油として得られた。
【０１４７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 10.65 - 10.67 (m, 1 H), 10.39 - 10.42 (m, 1 H), 9.64 - 9.66 (m, 1 H), 8.31 - 8.36 (m, 1 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 5.97 - 6.17 (m, 3 H), 5.35 - 5.46 (m, 3 H), 5.22 - 5.32 (m, 3 H), 4.79 - 4.82 (m, 2 H), 4.75 - 4.78 (m, 2 H), 4.52 - 4.56 (m, 3 H), 4.35 - 4.45 (m, 1 H), 3.92 - 3.93 (m, 3 H), 3.91 - 3.92 (m, 3 H), 2.88 - 2.96 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 1.55 (s, 9 H), 1.36 (s, 9 H).
【０１４８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C48H56N6O13 [M+H]+: 925.3978; found 925.3973
【０１４９】
（化合物Ｖの調製）
【０１５０】
【化３８】
2020527149.tif 000040
【０１５１】
テトラペプチドＩＶ（１当量、０．１６ｍｍｏｌ、１４９．２ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、フェニルシラン（８．０４当量、１．３０ｍｍｏｌ、１６０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量、０．０１６ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）を添加した。混合物を遮光して２．５時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣をＤＣＭ中５−２０％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物Ｖ（４６．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、３５％）が茶色の固体として得られた。
【０１５２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.79 (br. s, 1 H), 10.88 - 10.94 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 9.62 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 3 H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 1 H), 1.55 (s, 9 H), 1.34 - 1.38 (m, 9 H).
【０１５３】
13C NMR (DMSO-d6, 101 MHz): δ(ppm)  = 172.1, 171.1, 164.9, 163.6, 156.0, 155.3, 146.7, 142.3, 140.2, 139.3, 136.9, 136.7, 135.6, 134.5, 128.7, 125.1, 124.9, 118.7, 116.2, 114.5, 108.1, 85.2, 78.2, 60.5, 59.6, 56.0, 54.7, 48.6, 28.1, 27.4.
【０１５４】
HRMS (ESI): m/z calc. for C39H44N6O13 [M+H]+: 805.3039; Found 805.3041
【０１５５】
（化合物ＶＩの調製）
【０１５６】
【化３９】
2020527149.tif 000041
【０１５７】
テトラペプチドＶ（１当量、０．０５７ｍｍｏｌ、４６．０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。３時間後、すべての揮発物を真空下で除去し、化合物ＶＩ（３８．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、定量）の特性を評価することなくさらに次のステップで使用した。
【０１５８】
HRMS (ESI): m/z cal. for C29H28N6O9 [M+H]+: 605.1991; Found 605.2001
【０１５９】
（Ｌ−Ｈｉｓ−アルビシジン化合物の調製）
【０１６０】
【化４０】
2020527149.tif 000042
【０１６１】
化合物ＶＩ（１当量、０．０５７ｍｍｏｌ、３８．５ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４．３２当量、０．２５ｍｍｏｌ、３４μＬ）を加えた。活性エステル（１．５２当量、０．０８６ミリモル、４７．０ｍｇ）を添加した後（反応スキームを参照）、混合物を遮光して１６時間撹拌した。すべての揮発物を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｌ−Ｈｉｓ−アルビシジン（１８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３６％）が白色の綿毛状固体として得られた。
【０１６２】
（Ｌ−Ｈｉｓ−アルビシジンのための分析データ）
【０１６３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.54 (br. s, 1 H), 11.17 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.85 - 7.90 (m, 2 H), 7.83 - 7.84 (m, 1 H), 7.80 - 7.82 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.29 - 3.37 (m, 1 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H), 2.11 (d, J = 1.0 Hz, 3 H).
【０１６４】
HRMS (ESI): m/z calc. for C46H41N7O12 [M+H]+: 884.2886;found 884.2891
【０１６５】
対掌体であるＤ−Ｈｉｓ−アルビシジン（化合物１５）（同じ方法で準備された）の分析データは同一だった。
【０１６６】
以下の化合物２〜１１は化合物１に準じて合成した。
【０１６７】
［化合物２:Ｌ-ＤＭＤＡＰ−アルビシジン］
【０１６８】
【化４１】
2020527149.tif 000043
【０１６９】
対応するテトラペプチド（１当量、０．１９ｍｍｏｌ、１１６．５ｍｇ）
活性エステル（１．２０当量、０．２３ｍｍｏｌ、１２３．４ｍｇ）
トリエチルアミン（２当量、０．３８ｍｍｏｌ、４７μＬ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 。
記載の化合物（３６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、２２％）は、白い飛散性散剤として得られた。
【０１７０】
対掌体であるＤ−ＤＭＤＡＰ−アルビシジン（化合物１６）（同じ方法で準備された）の分析データは同一だった。
【０１７１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.15 (br. s, 1 H), 10.71 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 9.57 (br. s., 1 H), 8.54 (br. s., 1 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, 4 H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (br. s., 1 H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.77 - 4.84 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.29 (s, 6 H), 2.11 (s, 3 H).
【０１７２】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C45H44N6O12 [M+H]+: 861.3090; gef. 861.3104
【０１７３】
［化合物３: L-Azahis-アルビシジン］
【０１７４】
【化４２】
2020527149.tif 000044
【０１７５】
対応するＰＯＭ−保護テトラペプチド（１当量、０．１２２ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）
活性エステル（１．５当量、０．１８４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）
トリエチルアミン（５当量、０．６１ｍｍｏｌ、８６μＬ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 。
アルキル化反応が終了した後（ＬＣＭＳ分析により証明）、トリアゾールのＰＯＭ保護基は、さらなる分析なしで除去された。
【０１７６】
記載の化合物（３６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２９％）は、白い飛散性散剤として得られた。
【０１７７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.57 - 11.64 (m, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.69 (s, 1 H), 8.72 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 5 H), 7.69 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.9, 5.6 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.86 - 4.96 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.28 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 2.11 ppm (d, J=1.3 Hz, 3 H).
【０１７８】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C45H40N8O12 [M+H]+: 885.2838; gef. 885.2834
【０１７９】
［化合物４：   Ｌ−モルホリノ−アルビシジン］
【０１８０】
【化４３】
2020527149.tif 000045
【０１８１】
対応するテトラペプチド（１当量、０．０８ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）
活性エステル（１．３当量、０．１ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）
トリエチルアミン（５当量、０．３８６ｍｍｏｌ、５４μＬ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２０％）は、白い飛散性散剤として得られた。
【０１８２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.55 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H), 10.58 - 10.64 (m, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.77 - 9.82 (m, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 8.80 - 8.89 (m, 1 H), 8.05 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 3 H), 7.82 - 7.88 (m, 3 H), 7.77 - 7.82 (m, 3 H), 7.54 - 7.62 (m, 3 H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 5.01 - 5.09 (m, 1 H), 3.91 (s, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 2.11 ppm (d, J=0.9 Hz, 3 H)
【０１８３】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C47H46N6O13 [M+H]+: 903.3196; gef. 903.3192
【０１８４】
［化合物５：Ｌ−メチル−Ｈｉｓ−アルビシジン］
【０１８５】
【化４４】
2020527149.tif 000046
【０１８６】
対応するテトラペプチド（１当量、０．２０４ｍｍｏｌ、１３４ｍｇ）
活性エステル（１．６当量、０．３２７ｍｍｏｌ、１７８ｍｇ）
トリエチルアミン（７当量、１．４３ｍｍｏｌ、１９６μＬ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、９％）は、白い飛散性散剤として得られた。
【０１８７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.57 (br. s., 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H), 9.78 - 9.87 (m, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.86 - 7.91 (m, 2 H), 7.76 - 7.85 (m, 5 H), 7.58 (dd, J=12.0, 8.8 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.87 - 4.96 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.17 - 3.33 (m, 2 H), 2.11 ppm (d, J=1.0 Hz, 3 H)
【０１８８】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C47H43N7O12 [M+H]+: 898.3042; gef. 898.3053
【０１８９】
［化合物６: Ｎ−メチルピペリジノ−アルビシジン］
【０１９０】
【化４５】
2020527149.tif 000047
【０１９１】
対応するテトラペプチド（１当量、０．２５４ｍｍｏｌ、１６７ｍｇ）
活性エステル（１．３５当量、０．３３１ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）
トリエチルアミン（６当量、１．４７ｍｍｏｌ、２０７μＬ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０％）は、白い飛散性散剤として得られた。
【０１９２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm)  = 11.52 (br. s., 1 H), 11.16 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.92 - 9.95 (m, 1 H), 9.74 - 9.81 (m, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.56 - 8.60 (m, 1 H), 8.39 - 8.42 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=15.5, 8.6 Hz, 4 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.74 - 3.79 (m, 3 H), 3.46 (d, J=10.2 Hz, 8 H), 2.12 ppm (s, 3 H)
【０１９３】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C47H46N6O12 [M+H]+: 887.3246; gef. 887.3245
【０１９４】
［化合物７: Ｌ−２−Ｐｙ−アルビシジン］
【０１９５】
【化４６】
2020527149.tif 000048
【０１９６】
対応するテトラペプチド（１当量、０．２９０ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）
活性エステル（１．１０当量、０．３２０ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）
トリエチルアミン（５．００当量、１．４５ｍｍｏｌ、２００μＬ）
ＤＭＦ（１２  ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（１９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、７５％）は綿毛状の白色粉末として得られた。
【０１９７】
1H NMR (DMSO-d6, 700 MHz): δ(ppm)  = 10.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.56 (br. s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.54 - 8.52 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 4H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (td, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.50 (br. s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J1 = 7.1 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.09 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H).
【０１９８】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C48H41N6O12 [M+H]+: 893.2782; gef. 893.2772
【０１９９】
［化合物８］
【０２００】
【化４７】
2020527149.tif 000049
【０２０１】
対応するテトラペプチド（１当量、０．１４５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）
活性エステル（１．１６当量、０．１６９ｍｍｏｌ、９２．０ｍｇ）
トリエチルアミン（５．２９当量、０．７６７ｍｍｏｌ、１１０μＬ）
ＤＭＦ（６ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（１５．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１２％）は、綿毛状の白色粉末として得られた。
【０２０２】
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ(ppm)  = 11.51 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.66 (s,1H), 8.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.88 (br.s, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 4H), 7.59 (dd, J1= 8.8 Hz, J2 = 2.5 Hz, 2H), 7.41 (br.s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.90 (br.s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.10 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
【０２０３】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C48H43N6O12 [M+H]+: 895.2933; gef. 895.2914
【０２０４】
［化合物９］
【０２０５】
【化４８】
2020527149.tif 000050
【０２０６】
対応するテトラペプチド（１当量、０．１１９ｍｍｏｌ、８２．０ｍｇ）
活性エステル（１．１６当量、０．１３８ｍｍｏｌ、７５．５ｍｇ）
トリエチルアミン（５．２９当量、０．６２９ｍｍｏｌ、８８．４μＬ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（５．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１０％）は、綿毛状の白色粉末として得られた。
【０２０７】
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ(ppm)  = 11.55 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.86 - 7.77 (m, 7H),  7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 5H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 3H)
【０２０８】
HRMS (ESI): m/z ber. fur C48H43N6O12 [M+H]+: 895.2933; gef. 895.2935
【０２０９】
［化合物１０］
【０２１０】
【化４９】
2020527149.tif 000051
【０２１１】
対応するテトラペプチド（１当量、４４μｍｏｌ、２６ｍｇ）
ビルディングブロックＡＢのスクシンイミジル活性エステル（２当量、８８μｍｏｌ、３８ｍｇ）
トリエチルアミン（３当量、１３２μｍｏｌ、１８μＬ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（１８．７ｍｇ、２０．７μｍｏｌ、４７％）は、綿毛状の白色粉末として得られた。
【０２１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 1.12 (s, 3 H), 1.99 (d, J = 7.52 Hz, 2 H), 2.14 (d, J = 0.81 Hz, 3 H), 3.61 (t, J = 2.28 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.53 (q, J = 7.79 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 2.15 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 8.60 Hz, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 8.87, 4.57 Hz, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 4 H), 7.96 (dd, J = 14.37, 8.73 Hz, 3 H), 8.06 (d, J = 8.87 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 7.52 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 10.81 - 10.88 (m, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 11.49 - 12.29 (m, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.56 - 11.71 (br, 1 H), 13.33 - 14.56 (br, 1 H).
【０２１３】
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ(ppm)  = 172.1, 170.5, 168.7, 166.1, 164.9, 163.3, 157.0, 154.4, 149.7, 142.4, 142.2, 140.2, 137.9, 136.1, 136.0, 133.2, 131.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.4, 128.3, 125.7, 125.5, 119.2, 118.8, 116.2, 114.9, 110.3, 109.0, 79.1, 78.4, 60.5, 60.2, 55.5, 50.4, 35.8, 24.6, 19.8, 14.5
【０２１４】
HRMS (ESI): m/z berechnet C48H43N7O12 [M+H]+: 910.3042; gefunden 910.3049.
【０２１５】
［化合物１１］
【０２１６】
【化５０】
2020527149.tif 000052
【０２１７】
対応するテトラペプチド（１当量、４２μｍｏｌ、２５ｍｇ）
ビルディングブロックＡＢのスクシンイミジル活性エステル（１．５当量、６３μｍｏｌ、２５ｍｇ）
トリエチルアミン（３当量、１２７μｍｏｌ、１８μＬ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）、反応時間：１６ｈ、分取ＨＰＬＣによる精製 
記載の化合物（２５ｍｇ、２８．７μｍｏｌ、６８％）は、綿毛状の白色粉末として得られた。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 1.12 (s, 3 H), 1.99 (d, J = 7.79 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 2.28 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.89 - 3.95 (m, 3 H), 4.48 - 4.58 (m, 1 H), 4.92 (d, J = 2.42 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.87 Hz, 2 H), 7.59 (dd, J = 8.87, 4.30 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.86 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 9.13 Hz, 2 H), 7.94 - 8.02 (m, 6 H), 8.05 (d, J = 8.87 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 7.79 Hz, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H), 11.58 - 11.68 (m, 1 H), 13.42 - 14.50 (m, 1 H).
【０２１９】
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ(ppm)  = 172.0, 170.5, 166.0, 165.2, 164.9, 163.3, 159.9, 154.4, 149.7, 142.3, 142.2, 140.2, 137.9, 136.1, 136.0, 129.7, 128.8, 128.8, 128.5, 128.4, 127.4, 125.7, 125.5, 119.3, 118.8, 116.2, 114.9, 114.6, 110.3, 109.0, 78.9, 78.6, 60.5, 60.2, 55.6, 50.4, 35.8, 24.6, 19.8 
【０２２０】
HRMS (ESI): m/z berechnet C45H39N7O12 [M+H]+: 870.2729; gefunden 870.2741.
【０２２１】
［化合物１２］
化合物１２は反応スキーム２による合成手続きで得られる。化合物１２は次の反応ルートと類似する多段階の合成ルートで合成される：
【０２２２】
アリル−２−（アリルオキシ）−４−ニトロベンゾエート（ＶＩＩ）
【０２２３】
【化５１】
2020527149.tif 000053
【０２２４】
市販の２−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（１．００当量、２７．３２ｍｍｏｌ、５．０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．００当量、１０９．２８ｍｍｏｌ、１５．１ｇ）および臭化アリル（３．００当量、８１．９６ｍｍｏｌ、７．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機画分をブライン（３ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル１３：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物１（６．５ｇ、９０％）を無色の油として得た。
【０２２５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm)  = 4.79-4.80 (m, 4H), 5.24-5.30 (m, 2H), 5.37-5.48 (m, 2H), 5.95-6.07 (m, 2H), 7.84-7.89 (m, 3H).
【０２２６】
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 65.7, 69.5, 108.6, 115.4, 117.7, 118.3, 126.5, 131.6, 132.2, 132.5, 150.3, 157.1, 164.4.
【０２２７】
HRMS (ESI): m/z calc. for C13H14NO5+ [M+H]+- 264.0866, found 264.0866.
【０２２８】
２−（アリルオキシ）−４−ニトロ安息香酸（ＶＩＩＩ）
【０２２９】
【化５２】
2020527149.tif 000054
【０２３０】
化合物ＶＩＩ（１．００当量、３．７２ｍｍｏｌ、９８０ｍｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。ＫＯＨ（５．００当量、１８．５８ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２３時間撹拌した。有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した。残りの水相を、約ｐＨ１に達するまで５％塩酸水溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、５％塩酸水溶液で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物ＶＩＩＩ（７７５ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。
【０２３１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 4.78 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.26-5.29 (m, 1H), 5.44-5.49 (m, 1H), 5.98-6.07 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H).
【０２３２】
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 69.3, 108.4, 115.3, 117.6, 128.4, 131.1, 132.7, 149.8, 156.8, 166.4.
【０２３３】
HRMS (ESI): m/z calc. for C10H8NO5- [M-H]-- 222.0397, found 222.0399.
【０２３４】
アリル−２−（アリルオキシ）−４−アミノベンゾエート（ＩＸ）
【０２３５】
【化５３】
2020527149.tif 000055
【０２３６】
化合物ＶＩＩ（１．００当量、３．８０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．００当量、１９．０１ｍｍｏｌ、４．３ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。ロータリエバポレータによりエタノールを蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液に溶解した。水性画分を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＩＸ（７７９ｍｇ、８８％）を赤色の油として得た。
【０２３７】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 4.50 (d, J = 4.16 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 5.15 Hz, 2H), 5.20-5.26 (m, 2H), 5.34-5.56 (m, 2H), 5.89-6.07 (m, 4H), 6.16-6.21 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.52 Hz, 1H).
【０２３８】
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 64.2, 68.6, 98.0, 105.9, 106.2, 117.1, 117.4, 133.9, 134.1, 155.1, 160.8, 165.0.
【０２３９】
HRMS (ESI): m/z calc. for C13H16NO3+ [M+H]+- 234.1125, found 234.1115.
【０２４０】
Ｏ２ＮＨｐＡＢＡ（アリル）−ＨｐＡＢＡ（アリル）−Ｏアリル（Ｘ）
【０２４１】
【化５４】
2020527149.tif 000056
【０２４２】
ＢＴＣ（０．６６当量、０．５７ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）および安息香酸ＶＩＩＩ（２．００当量、１．７２ｍｍｏｌ、３８３ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。２，４，６−コリジン（８．００当量、６．８４ｍｍｏｌ、９１０μＬ）をシリンジでゆっくりと加え、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌した。アミンＩＸ（１．００当量、０．８６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０．００当量、８．５８ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、シリンジで懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、水の添加により反応を停止させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ヘキサン／酢酸エチル５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物Ｘ（３４５ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。
【０２４３】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 4.61 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 5.25-5.30 (m, 3H), 5.40-5.55 (m, 3H), 5.93-6.10 (m, 3H), 7.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93-7.94 (m, 2H), 10.69 (s, 1H).
【０２４４】
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 65.1, 69.2, 70.0, 104.7, 108.5, 111.5, 115.2, 116.2, 117.7, 118.1, 118.3, 130.7, 132.4, 132.8, 133.1, 133.3, 133.4, 144.1, 149.8, 156.2, 158.9, 164.4, 165.0.
【０２４５】
HRMS (ESI): m/z calc. for C23H23N2O7+ [M+H]+-439.1500, found 439.1492.
【０２４６】
Ｈ−ＨｐＡＢＡ（アリル）−ＨｐＡＢＡ（アリル）  −  Ｏアリル（ＸＩ）
【０２４７】
【化５５】
2020527149.tif 000057
【０２４８】
化合物Ｘ（１．００当量、０．７８ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．００当量、３．８８ｍｍｏｌ、８７５ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。ロータリエバポレータによりエタノールを蒸発させた後、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＸＩ（２１６ｍｇ、６８％）を赤い固体として得た。
【０２４９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 4.61 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.36-5.42 (m, 2H), 5.48-5.56 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.97-6.11 (m, 2H), 6.17-6.30 (m, 3H), 7.24 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
【０２５０】
13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 64.5, 68.5, 69.0, 97.0, 103.8, 106.7, 108.9, 110.7, 113.4, 117.1, 117.5, 118.9, 132.3, 132.7, 132.9, 133.0, 144.4, 154.1, 157.9, 158.6, 163.9, 164.5.
【０２５１】
HRMS (ESI): m/z calc. for C23H25N2O5+ [M+H]+-409.1758, found 409.1748.
【０２５２】
Ｏ２Ｎ−ｐＡＢＡ−Ｌ−Ｃｙａ−ｐＡＢＡ−ＨｐＡＢＡ（アリル）−ＨｐＡＢＡ（アリル）−Ｏアリル（ＸＩＩ）
【０２５３】
【化５６】
2020527149.tif 000058
【０２５４】
ＢＴＣ（１．１５当量、０．５７ｍｍｏｌ、１６８ｍｇ）および文献で知られている安息香酸ＸＩＩＩ（３．５０当量、１．７２ｍｍｏｌ、６５９ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。２，４，６−コリジン（８．００当量、３．９４ｍｍｏｌ、５２２μＬ）をシリンジでゆっくりと加え、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌した。アミンＸＩ（１．００当量、０．４９ｍｍｏｌ、２０１ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０．００当量、４．９２ｍｍｏｌ、８３７μＬ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、シリンジで懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、水の添加により反応を停止させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。ＤＣＭ中の１．５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＸＩＩ（３１１ｍｇ、８２％）が茶色の油として得られた。
【０２５５】
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.09 (dd, J1 = 17.0 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 4.62-4.63 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 4H), 5.01-5.06 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 3H), 5.40-5.56 (m, 3H), 5.99-6.11 (m, 2H), 6.14-6.22 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73-7.81 (m, 5H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.39-8.40 (m, 2H), 9.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
【０２５６】
3C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 19.9, 50.7, 64.5, 68.6, 69.1, 104.1, 104.4, 110.9, 112.2, 114.0, 117.2, 117.5, 118.1, 118.8, 118.9, 123.6, 128.8, 129.1, 129.3, 130.8, 132.3, 132.9, 133.0, 139.0, 141.7, 143.3, 144.1, 149.3, 156.1, 158.5, 164.2, 164.5, 165.0, 165.1, 167.6.
【０２５７】
RMS (ESI): m/z calc. for C41H37N6O10+ [M+H]+ 773.2566, found 773.2584.
【０２５８】
Ｈ−ｐＡＢＡ−Ｌ−Ｃｙａ−ｐＡＢＡ−ＨｐＡＢＡ（アリル）−ＨｐＡＢＡ（アリル）−Ｏアリル（ＸＩＶ）
【０２５９】
【化５７】
2020527149.tif 000059
【０２６０】
化合物ＸＩＩ（１．００当量、０．３９ｍｍｏｌ、３０４ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８．００当量、３．１５ｍｍｏｌ、７１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、９時間撹拌した。ロータリエバポレータによるエタノールの蒸発後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。水性画分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機画分をブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロロホルム中２．５％〜５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油として化合物ＸＩＶ（１６７ｍｇ、５７％）を得た。
【０２６１】
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 3.04 (dd, J1 = 16.7 Hz, J2 = 8.82 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 1H), 4.62-4.63 (m, 2H), 4.72-4.75 (m, 4H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 3H), 5.40-5.56 (m, 3H), 5.74 (s, 2H), 5.99-6.11 (m, 2H), 6.14-6.22 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.68 (m, 3H), 7.73-7.80 (m, 5H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
【０２６２】
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 20.4, 51.0, 65.0, 69.1, 69.6, 104.6, 105.0, 111.4, 112.7, 113.0, 114.5, 117.7, 118.0, 118.8, 119.3, 120.3, 129.2, 129.6, 129.8, 131.3, 132.8, 133.4, 142.4, 143.9, 144.6, 152.7, 156.6, 159.0, 164.7, 165.0, 165.6, 167.1, 169.1.
【０２６３】
HRMS (ESI): m/z calc. for C41H39N6O8+ [M+H]+ 743.2824, found 743.2827.
【０２６４】
ＨＭＺＳ（アリル）−ｐＡＢＡ−Ｌ−Ｃｙａ−ｐＡＢＡ−ＨｐＡＢＡ（アリル）−ＨｐＡＢＡ（アリル）−Ｏアリル（ＸＶ）
【０２６５】
【化５８】
2020527149.tif 000060
【０２６６】
ＢＴＣ（１．００当量、０．０９ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）および文献で知られている安息香酸ＸＶＩ（３．５０当量、０．３３ｍｍｏｌ、７２ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した。２，４，６−コリジン（８．００当量、０．７５ｍｍｏｌ、１００μＬ）をシリンジでゆっくりと加え、得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌した。アミンＸＩＶ（１．００当量、０．０９ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１０．００当量、０．９４ｍｍｏｌ、１６０μＬ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、シリンジで懸濁液に加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、水の添加により反応を停止させた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。クロロホルム中の１．８％〜３％のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物ＸＶ（３０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。
【０２６７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.13 (s, 3H), 3.07 (dd, J1 = 16.6 Hz, J2 = 8.60 Hz, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 4.61-4.63 (m, 4H), 4.71-4.75 (m, 4H), 4.95-5.01 (m, 1H), 5.24-5.35 (m, 4H), 5.38-5.56 (m, 4H), 5.97-6.22 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.34 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 5H), 7.86 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H), 10.32 (s, 1H). 10.40 (s, 1H). 10.61 (s, 1H).
【０２６８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C54H51N6O10+ [M+H]+ 943.3661, found 943.3656.
【０２６９】
［ＨＭＺＳ−ｐＡＢＡ−Ｌ−Ｃｙａ−ｐＡＢＡ−ＨｐＡＢＡ−ＨｐＡＢＡ−ＯＨ］
【０２７０】
【化５９】
2020527149.tif 000061
【０２７１】
化合物ＸＶ（１．００当量、０．０３ミリモル、２８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でTHF（5ml）に溶解した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.50当量、0.02ミリモル、17mg）およびフェニルシラン（８．００当量、０．２４ミリモル、２９μＬ）を添加後、反応混合物を暗所で4時間撹拌した。反応を酢酸で停止させた。すべての揮発物を真空で除去し、残渣をメタノールに溶解し、ろ過し、分取HPLCにより精製した。化合物１２（５ｍｇ、２１％）が白色綿毛状の固体として得られた。
【０２７２】
1H-NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 2.12 (s, 3H), 3.07 (dd, J1 = 16.9 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 4.79-5.00 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 10.36-10.38 (m, 2H), 10.46 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
【０２７３】
13C-NMR (from HSQC, 175 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 14.8, 20.5, 50.9 107.6, 108.9, 111.5, 111.9, 119.2, 119.6, 128.1, 128,4, 129.2, 131.3, 131.6, 134.2, 134.8.
【０２７４】
HRMS (ESI): m/z calc. for C42H33N6O10- [M-H]-804.2511, found 804.2517.
【０２７５】
［化合物１３］
【０２７６】
【化６０】
2020527149.tif 000062
【０２７７】
材料がわずかな量であるため、ＮＭＲスペクトルは記録されなかった。
【０２７８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C44H38N6O13- [M-H]- 857,24241, found 857,24260.
【０２７９】
［化合物１４］
【０２８０】
【化６１】
2020527149.tif 000063
【０２８１】
材料がわずかな量であるため、ＮＭＲスペクトルは記録されなかった。
【０２８２】
HRMS (ESI): m/z calc. for C44H38N6O13+ [M+H]+ 859.2570, found 859.2565.
【０２８３】
［化合物１７］
【０２８４】
【化６２】
2020527149.tif 000064
【０２８５】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.56 (br. s, 1H), 11.48 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.76 (br. s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m, 5H), 7.64 (br. s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０２８６】
HRMS (ESI): m/z calc. for C46H43N8O12+ [M+H]+ 899.3000, found 899.2994.
【０２８７】
［化合物１８］
【０２８８】
【化６３】
2020527149.tif 000065
【０２８９】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.59 (br. s, 1 H), 11.54 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H), 8.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2 H), 7.76 - 7.84 (m, 4 H), 7.69 (s, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 4.87 - 4.96 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.19 - 3.34 (m, 2 H), 2.11 ppm (s, 3 H)
【０２９０】
HRMS (ESI): m/z calc. for C45H39FN8O11+ [M+H]+ 887.2795, found 887.2792.
【０２９１】
［化合物１９］
【０２９２】
【化６４】
2020527149.tif 000066
【０２９３】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.56 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 4 H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 3 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 5.09 - 5.20 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 2.91 ppm (br. s, 6 H)
【０２９４】
HRMS (ESI): m/z calc. for C42H40N6O12+ [M+H]+ 821.2777, found 821.2802.
【０２９５】
［化合物２０］
【０２９６】
【化６５】
2020527149.tif 000067
【０２９７】
1H NMR (DMSO-d6,400MHz): δ = 11.63 (br. s, 1H), 11.42 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.79 (br. s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.72 (d,  J = 7.3 Hz, 1H), 8.06 (d,  J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92-7.75 (m, 7H), 7.69 (br. s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.84 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.96-4.86 (m, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.11 (s, 3H),  1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２９８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C47H45N8O12+ [M+H]+ 913.3157, found 913.3151.
【０２９９】
［化合物２１］
【０３００】
【化６６】
2020527149.tif 000068
【０３０１】
1H NMR (DMSO-d6 ,700MHz): δ = 11.80 (s, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.07 (s, 1 H), 9.75 (br. s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 8.69 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.85 - 7.88 (m, 2 H), 7.80 - 7.83 (m, 3 H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.68 (br. s, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 4.89 - 4.94 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.21 - 3.26 (m, 1 H), 2.11 ppm (s, 3 H)
【０３０２】
HRMS (ESI): m/z calc. for C44H40N8O12S + [M+H]+ 905.2559, found 905.2568.
【０３０３】
［化合物２２］
【０３０４】
【化６７】
2020527149.tif 000069
【０３０５】
1H NMR (DMSO-d6,700MHz): δ = 11.58 (br. s, 1 H), 11.55 (s, 1 H), 11.19 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 9.92 (br. s, 1 H), 9.76 (br. s, 1 H), 8.62 (br. s, 1 H), 8.02 - 8.08 (m, 3 H), 7.77 - 7.85 (m, 5 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, J=8.8 Hz, 3 H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 4.78 (br. s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.24 (br. s, 3 H), 3.08 (br. s, 2 H), 2.11 ppm (d, J=1.1 Hz, 3 H)
【０３０６】
HRMS (ESI): m/z calc. for C46H42N8O12 + [M+H]+ 899.2995, found 899.2996
【０３０７】
［化合物２３］
【０３０８】
【化６８】
2020527149.tif 000070
【０３０９】
1H NMR (DMSO-d6,700MHz): δ = 11.62 (s, 1 H), 11.58 (s, 1 H), 11.13 (s, 1 H), 11.03 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.76 (br. s, 1 H), 9.65 (s, 1 H), 8.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.02 - 8.07 (m, 2 H), 7.86 - 7.89 (m, 2 H), 7.79 - 7.85 (m, 5 H), 7.71 (br. s, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.05 - 5.11 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 2.11 ppm (d, J=1.1 Hz, 3 H)
【０３１０】
HRMS (ESI): m/z calc. for C46H42N8O14+ [M+H]+ 931.2893, found 931.2893.
【０３１１】
［化合物２４］
【０３１２】
【化６９】
2020527149.tif 000071
【０３１３】
1H NMR (DMSO-d6,700MHz): δ = 11.52 (s, 1 H), 11.16 (s, 1 H), 11.03 - 11.05 (m, 1 H), 10.46 (br. s, 1 H), 10.09 (s, 1 H), 9.76 (br. s, 1 H), 9.53 - 9.59 (m, 1 H), 9.37 - 9.41 (m, 1 H), 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.05 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 3 H), 7.79 - 7.84 (m, 4 H), 7.68 (br. s, 1 H), 7.59 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 2 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 5.00 - 5.04 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.76 - 3.79 (m, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 1 H), 3.23 - 3.28 (m, 1 H), 2.11 (s, 2 H), 2.10 - 2.12 ppm (m, 3 H)
【０３１４】
HRMS (ESI): m/z calc. for C45H40N8O13+ [M+H]+ 901.2788, found 901.2788.
【０３１５】
［化合物２５］
【０３１６】
【化７０】
2020527149.tif 000072
【０３１７】
1H NMR (DMSO-d6 ,700MHz): δ = 11.91 (s, 1 H), 11.57 (s, 1 H), 11.12 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.07 - 10.15 (m, 1 H), 9.76 (br. s, 1 H), 8.68 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 5 H), 7.68 (br. s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.86 - 4.92 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 3.20 - 3.25 (m, 1 H), 2.10 - 2.12 ppm (m, 3 H)
【０３１８】
HRMS (ESI): m/z calc. for C45H40N8O13+ [M+H]+ 901.2788, found 901.2791.
【０３１９】
［化合物２６］
【０３２０】
【化７１】
2020527149.tif 000073
【０３２１】
1H NMR (DMSO-d6,500MHz): δ = 11.53 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d,  J = 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.68 (br. s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 7.59 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 2H), 7.53 (d,  J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d,  J = 9.0 Hz, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 2H).    
【０３２２】
HRMS (ESI): m/z calc. for C44H38N7O11+ [M+H]+ 840.2623, found 840.2629.
【０３２３】
［生物活性に対するテスト］
菌株：E. coli DSM 1116; S. typhimurium TA100; Bacillus subtilis DSM10;およびMicrococcus luteus DSM1790
【０３２４】
［バイオアッセイ］
試験はマイクロ希釈法を使用して行なわれた。
【０３２５】
［マイクロ希釈分析］
ＭＩＣ値の決定は、承認済み標準Ｍ０７−Ａ９の第９版（ＣＬＳＩ。好気的に成長する細菌の希釈抗菌薬感受性試験方法、承認済み標準−第９版。ＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９、ペンシルベニア州ウェイン：臨床および検査標準協会、２０１２年）に準じて行われた。
試験は、４種の異なるバクテリア菌株（E.coli DSM 1116 [グラム陰性菌], B. subtilis DSM 10 [グラム陽性菌], M. luteus DSM 1790 [グラム陽性菌], S. typhimurium TA100 [グラム陰性菌]）について行なわれた。各株の凍結保存液２０μＬを、２０ｍＬのＬＢ培地（溶原性ブロス：ペプトン１０ｇ／ｌ、酵母抽出物５ｇ／ｌ、ＮａＣｌ５ｇ／ｌ）中に接種し、３７℃、２００ｒｐｍで培養した。試験接種材料は、０．５マクファーランド標準（OD625：0.0625〜0.1）によって調整された。調製後15分以内に、調整された接種懸濁液をMHBII培地（BBL（商標）ミュラー＝ヒントン Broth II、ベクトン、ディキンソン社、ニュージャージー、米国）で希釈し、各ウェルには、最終容量100 μLで約５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬが含まれていた。９５μＬの接種材料がウェルに適用され、また、（希釈された）抗生物質５μＬが加えられた。
【０３２６】
前もって、乾燥した抗生物質化合物を濃度２５６０μｇ／ｍＬでＤＭＳＯ（１００％）に溶解し、得られた原液を、ＤＭＳＯ（１００％）でさらに希釈した。０．００８μｇ／ｍＬへの６４μｇ／ｍＬの終末濃度に達するために、各抗生物質希釈液５μＬをマイクロ希釈トレーに適用した。各ウェルプレートの１つの列は、抗生物質が存在しない増殖コントロールとして残された。また、マイクロ希釈トレーの別の列は無菌コントロール（ＭＨＢ  ＩＩ培地のみ）として使用された。溶媒（ＤＭＳＯ）の抗菌性は抗生物質を含まない複数のウェルに5μLのDMSOを加えることでテストされた。
【０３２７】
純度のチェックおよびセル滴定濃度コントロールは、ミュラー＝ヒントンＩＩ寒天培地（ミュラー・ヒントンＩＩブロス、１５ｇ／ｌ、寒天−寒天）上で国際基準Ｍ０７−Ａ９によって行なわれた。
【０３２８】
微量希釈トレイと寒天プレートの双方を３７℃で２０時間インキュベートし、続いて視覚的に分析した。結果を表１に要約する。
【０３２９】
【表１】
2020527149.tif 000074
【０３３０】
化合物１、２、３および１６については、さらなる多くの株に対して試験を行った。結果を表２にする。
【０３３１】
【表２】
2020527149.tif 000075
【０３３２】
ＡＴＣＣ株はアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手した。ＰＥＧ株は、２０１０年と２０１３／１４年にケモセラピーｅ．ＶのためのPaul-Ehrlich-Society（ＰＥＧ）の研究中に集められた臨床分離株である。１００−２−４９などの名称のない株は、ドイツの研究所から得られた臨床分離株である。
【国際調査報告】
2020527149.tif 000082
2020527149.tif 000083
2020527149.tif 000084