(57)【要約】本発明は、（ｉ）一定量のオキシコドンと、（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、を含む経口剤形を提供し、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である。本発明はまた、疼痛を治療するために使用するオピオイドアゴニストとブプレノルフィンの組み合わせを提供し、その組み合わせは、対応する単独のオピオイド治療薬と比較して、有害薬力学反応（呼吸抑制など）の抑制を達成する。本発明はまた、治療方法、及びこのような組み合わせを含むその剤形を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形であって、
単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０である、プレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの比率をもたらす、
前記剤形。
【請求項２】
ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下である、ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの比率を更にもたらす、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの前記比率は約１：１以下である、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１：１、または約０．１：１〜約０．９：１である、ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの比率を更にもたらす、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
前記剤形は経口剤形である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、請求項８に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、請求項８に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
単回用量投与後、前記同時投与は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０である、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの比率をもたらす、
疼痛を治療するための方法。
【請求項１５】
ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘとの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約１．５：１以下である、ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの比率を更にもたらす、請求項１４から請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの前記比率は約１：１以下である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、請求項１４から請求項１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約０．１：１〜約１：１、または約０．１：１〜約０．９：１である、ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘとの比率を更にもたらす、請求項１４から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、請求項１４から請求項２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記有害薬力学反応は高揚感である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、請求項１４から請求項２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、請求項１４から請求項２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、請求項１４から請求項３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【請求項３３】
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【請求項３４】
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である、
前記経口剤形。
【請求項３５】
（ｉ）投与期間１中において、前記投与期間１中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のヒドロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時前記平均投入速度のヒドロモルフォンは、前記投与期間１の持続期間で割った、前記投与期間１中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、前記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速度のブプレノルフィンは、前記投与期間２の持続期間で割った、前記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間１と前記投与期間２は少なくとも７５％重複し、前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のヒドロモルフォンの前記比率は、約１：８０００〜約１：１００である、
疼痛を治療するための方法。
【請求項３６】
前記投与期間１と前記投与期間２は少なくとも９０％重複する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与期間１と前記投与期間２は９５％〜１００％重複する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは同一投与経路で投与される、請求項３５から請求項３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは異なる投与経路で投与される、請求項３５から請求項３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、頬側投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される、請求項３８または請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、頬側組成物、皮下インプラント、または経皮吸収治療システムから独立して選択される剤形で投与される、請求項３５から請求項４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、静脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与からなる群から選択される同一投与経路で投与される、請求項３５から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンを含む１つの剤形で投与され、前記剤形は、静脈内組成物、筋肉内組成物、及び皮下組成物から選択される、請求項３５から請求項３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
ブプレノルフィンは経皮投与で投与され、前記投与期間２は１日間〜７日間である、請求項３５から請求項４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記投与期間２は、１日間、３日間、３．５日間、及び７日間から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、前記投与期間２は、１ヶ月間〜１年間、または、１ヶ月間〜４ヶ月間、または、１ヶ月間〜３ヶ月間である、請求項３５から請求項４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与期間２は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、及び６ヶ月間から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは静脈内注入で投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４９】
ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの両方を含む静脈内組成物の静脈内注入で投与される、請求項４２または請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記投与期間１及び前記投与期間２は、約１５分間〜約２４時間、または、約１５分間〜約１２時間、または、約３０分間〜約６時間、または、約３０分間〜約３時間から選択される、請求項４８または請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記投与期間１及び前記投与期間２は、約３０分間〜約２時間、または、約１時間から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間〜約１０ｍｇ／時間の速度で投与される、請求項３５から請求項５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
単回用量投与後、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンはそれぞれ、平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖをもたらし、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖとヒドロモルフォンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖの前記比率は、約０．００１〜約０．００６である、請求項３５から請求項５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
毒性は抑制される、請求項３５から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
呼吸抑制、薬物嗜好性、鎮静、及び腸機能障害からなる群から選択される少なくとも１種の副作用は抑制される、請求項３５から請求項５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
呼吸抑制は抑制される、請求項３５から請求項５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
薬物嗜好性は抑制される、請求項３５から請求項５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
鎮静は抑制される、請求項３５から請求項５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
腸機能障害は抑制される、請求項３５から請求項５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
（ｉ）有効量のヒドロモルフォンは、投与期間中において、前記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のヒドロモルフォンで投与され、この時前記平均投入速度のヒドロモルフォンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
（ｉｉ）別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、前記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与され、この時前記平均投入速度のブプレノルフィンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のヒドロモルフォンの前記比率は、約１：８０００〜約１：１００である、
ヒドロモルフォンとブプレノルフィンを含む疼痛を治療するのに好適な医薬組成物。
【請求項６１】
静脈内組成物、筋肉内組成物、及び皮下組成物の形態である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
静脈内組成物の形態である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間〜約１０ｍｇ／時間の平均投入速度で投与される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
疼痛を治療するための方法に使用する、請求項６０から請求項６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項６０から請求項６３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６６】
（ｉ）投与期間１中において、前記投与期間１中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のフェンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時前記平均投入速度のフェンタニルは、前記投与期間１の持続期間で割った、前記投与期間１中に投与された等モル量のフェンタニル遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、前記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速度のブプレノルフィンは、前記投与期間２の持続期間で割った、前記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間１と前記投与期間２は少なくとも７５％重複し、前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のフェンタニルの前記比率は、約１：８０〜約１：０．５である、
疼痛を治療するための方法。
【請求項６７】
前記投与期間１と前記投与期間２は少なくとも９０％重複する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記投与期間１と前記投与期間２は９５％〜１００％重複する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
フェンタニル及びブプレノルフィンは同一投与経路で投与される、請求項６６から請求項６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
フェンタニル及びブプレノルフィンは異なる投与経路で投与される、請求項６６から請求項６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７１】
前記投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、頬側投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される、請求項６９または請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
フェンタニル及びブプレノルフィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、頬側組成物、皮下インプラント、または経皮吸収治療システムから独立して選択される剤形で投与される、請求項６６から請求項７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
フェンタニル及びブプレノルフィンは、静脈内投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される同一投与経路で投与される、請求項６６から請求項６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
フェンタニル及びブプレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンを含む１つの剤形で投与され、前記剤形は、静脈内組成物、皮下埋め込み型システム、または経皮吸収治療システムから選択される、請求項６６から請求項６９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
ブプレノルフィンは経皮投与で投与され、前記投与期間２は１日間〜７日間である、請求項６６から請求項７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
前記投与期間２は、１日間、３日間、３．５日間、及び７日間から選択される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、前記投与期間２は、約１ヶ月間〜約１年間、または、約１ヶ月間〜約４ヶ月間、または、約１ヶ月間〜約３ヶ月間である、請求項６６から請求項７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記投与期間２は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、及び６ヶ月間から選択される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
フェンタニル及びブプレノルフィンは経皮投与で投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
フェンタニル及びブプレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンの両方を含む経皮吸収治療システムの経皮投与で投与される、請求項７３または請求項７４に記載の方法。
【請求項８１】
前記投与期間１及び前記投与期間２は、約１日間〜約７日間、または、約１日間〜約３日間から選択される、請求項７９または請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記投与期間１及び前記投与期間２は、１日間、３日間、３．５日間、及び７日間から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
フェンタニルは、約１２．５μｇ／時間、２５μｇ／時間、５０μｇ／時間、７５μｇ／時間、１００μｇ／時間、１５０μｇ／時間、または、２００μｇ／時間の速度で投与される、請求項６６から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
単回用量投与後、ブプレノルフィンとフェンタニルはそれぞれ、平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖをもたらし、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖとフェンタニルの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖの前記比率は、約０．０２〜約０．３、または、０．０２〜約０．２である、請求項６６から請求項８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
毒性は抑制される、請求項６６から請求項８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
呼吸抑制、薬物嗜好性、鎮静、及び腸機能障害からなる群から選択される少なくとも１種の副作用は抑制される、請求項６６から請求項８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
呼吸抑制は抑制される、請求項６６から請求項８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
薬物嗜好性は抑制される、請求項６６から請求項８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
鎮静は抑制される、請求項６６から請求項８８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
腸機能障害は抑制される、請求項６６から請求項８９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
（ｉ）有効量のフェンタニルは、投与期間中において、前記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のフェンタニルで投与され、この時前記平均投入速度のフェンタニルは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量のフェンタニル遊離塩基で表され、
（ｉｉ）別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、前記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与され、この時前記平均投入速度のブプレノルフィンは、前記投与期間の持続期間で割った、前記投与期間中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
前記平均投入速度のブプレノルフィンと前記平均投入速度のフェンタニルの前記比率は、約１：８０〜約１：０．５である、
フェンタニルとブプレノルフィンを含む疼痛を治療するのに好適な医薬組成物。
【請求項９２】
静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、皮下埋め込み型システム、または経皮吸収治療システムの形態である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９３】
経皮吸収治療システムの形態である、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９４】
フェンタニルは、約１２．５μｇ／時間、２５μｇ／時間、５０μｇ／時間、７５μｇ／時間、１００μｇ／時間、１５０μｇ／時間、または、２００μｇ／時間の平均投入速度で投与される、請求項９１に記載の医薬組成物。
【請求項９５】
疼痛を治療するための方法に使用する、請求項９１から請求項９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９６】
疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項９１から請求項９４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９７】
（ｉ）投与期間１中における、前記投与期間１中に平均入力速度（ｍｇ／時間）で投与される、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、及びモルヒネからなる群から選択される有効量のオピオイドと、この時前記平均入力速度の前記オピオイドは、前記投与期間１の持続期間で割った、前記投与期間１中に投与された等モル量のその遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、前記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時前記平均投入速度のブプレノルフィンは、前記投与期間２の持続期間で割った、前記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記投与期間１と前記投与期間２は少なくとも７５％重複する、
疼痛を治療するための方法。
【請求項９８】
ブプレノルフィンは皮下投与または経皮投与で投与される、請求項９７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛を治療するための方法及びその剤形に関する。本発明は特に、オピオイドアゴニストとブプレノルフィンのある特定の組み合わせ及びこのようなその特定の組み合わせを含有する剤形を用いて、疼痛を治療するための方法に関する。特定の実施形態では、特定の組み合わせは、オキシコドンとブプレノルフィンの組み合わせ、フェンタニルとブプレノルフィンの組み合わせ、または、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせである。特定の実施形態では、本明細書で使用する組み合わせは、例えば、単独のオピオイドアゴニスト治療薬（例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォンの治療薬など）に関連する有害薬力学反応（例えば、呼吸抑制、腸機能障害、鎮静及び薬物嗜好性など）の抑制などを含む向上した特徴を提供する。特に、本発明の組み合わせは、特定のオピオイドアゴニストに関連する潜在的な毒性を抑制し、有害な副作用（例えば、呼吸抑制）を抑制し、それにより、特定のオピオイド治療薬の全体的な安全性プロファイルを向上させる。更に、本発明の治療方法及びその剤形は、単独のオピオイド治療薬と比較して乱用の可能性が少ない、効果的な疼痛緩和を提供すると考えられている。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理用に特定のオピオイド治療薬（例えば、フェンタニル、ヒドロモルフォン及びオキシコドン）を投与されている患者におけるオピオイド誘発性有害薬力学反応は、これらの患者が既に疼痛管理に努めているところ、自身の苦痛に有害な副作用が加わり得るということから、厄介なものとなる場合がある。潜在的なオピオイド誘発性有害薬力学反応の１つである呼吸抑制は、それが場合により致命的となる呼吸停止を引き起こし得るということから、とりわけ危険な有害薬力学反応である。あいにく、特定のオピオイドが過剰投与時に呼吸抑制を引き起こし得るということが観察されている。その結果、これらのオピオイド治療薬における安全性は主な関心事となっている。
【０００３】
それゆえ、オピオイド誘発性有害薬力学反応（例えば、呼吸抑制、過度または不必要な薬物嗜好性、及び多幸感を含む）が少なく、非患者が違法使用する可能性の低いオピオイド薬物を用いた効果的な疼痛治療のための改善された方法及びその剤形が長い間切望されている。鎮痛効果がありはるかに向上した全体的な安全性プロファイルを有するオピオイド治療薬及び方法が当該技術分野において依然として求められている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の特定の実施形態の目的は、疼痛を治療するための改善された方法を提供することである。
【０００５】
本発明の特定の実施形態の目的は、有害薬力学反応を抑制した（例えば、中毒及び薬物乱用を引き起こす可能性がより少ないこと、ならびに、向上した安全性など）、疼痛を治療するための方法を提供することである。
【０００６】
本発明の特定の実施形態の目的は、毒性、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用に関連する公衆衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための方法を提供することである。
【０００７】
本発明の特定の実施形態の目的は、全体的な安全性プロファイルが向上した、疼痛を効果的に治療するための剤形を提供することである。
【０００８】
本発明の特定の実施形態の目的は、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用を引き起こす可能性がより少なく、安全性プロファイルが向上した、疼痛を治療するための剤形を提供することである。
【０００９】
本発明の特定の実施形態の目的は、毒性、呼吸抑制、中毒及び薬物乱用に関連する公衆衛生上のリスクを抑制した、疼痛を治療するための剤形を提供することである。
【００１０】
これらの目的はまた、用途を限定した製品、及び、本明細書に記載する治療方法における使用に関連すると理解されるべきである。
【００１１】
上記の目的は、オピオイドアゴニスト（例えば、ヒドロモルフォン、オキシコドン及びフェンタニル）とブプレノルフィンの特定の組み合わせを必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関する本発明の特定の実施形態により達成することができる。
【００１２】
特定の実施形態では、オピオイドアゴニストとブプレノルフィンの特定の組み合わせはヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせであり、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約２０％以上抑制する。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約１／３以上抑制する。
【００１３】
別の実施形態では、疼痛を治療するための方法は、
（ｉ）投与期間１中において、上記投与期間１中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のヒドロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平均投入速度のヒドロモルフォンは、上記投与期間１の持続期間で割った、上記投与期間１中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、上記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間２の持続期間で割った、上記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間１と投与期間２は少なくとも７５％重複し、上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約１：８０００〜約１：１００である。
【００１４】
別の実施形態では、本発明の特定の組み合わせはフェンタニルとブプレノルフィンの組み合わせであり、フェンタニルとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するフェンタニル単独治療と比較して、フェンタニル誘発性呼吸抑制を約３０％以上抑制する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、
（ｉ）投与期間１中において、上記投与期間１中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のフェンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニルは、上記投与期間１の持続期間で割った、上記投与期間１中に投与された等モル量のフェンタニル遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、上記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間２の持続期間で割った、上記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間１と投与期間２は少なくとも７５％重複し、上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約１：８０〜約１：０．５である。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明は、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンを含む、疼痛を治療するのに好適な医薬組成物に関し、
（ｉ）有効量のヒドロモルフォンは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のヒドロモルフォンで投与され、この時上記平均投入速度のヒドロモルフォンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
（ｉｉ）別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約１：８０００〜約１：１００である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、フェンタニル及びブプレノルフィンを含む、疼痛を治療するのに好適な医薬組成物に関し、
（ｉ）有効量のフェンタニルは、投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のフェンタニルで投与され、この時上記平均投入速度のフェンタニルは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のフェンタニル遊離塩基で表され、
（ｉｉ）別の有効量のブプレノルフィンは、同一投与期間中において、上記投与期間中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与され、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間の持続期間で割った、上記投与期間中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約１：８０〜約１：０．５である。
【００１８】
特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）投与期間１中における、上記投与期間１中に平均入力速度（ｍｇ／時間）で投与される、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルフォン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、及びモルヒネからなる群から選択される有効量のオピオイドと、この時上記平均投入速度のオピオイドは、上記投与期間１の持続期間で割った、上記投与期間１中に投与された等モル量のその遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、上記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間２の持続期間で割った、上記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
投与期間１と投与期間２は少なくとも７５％重複する。
【００１９】
一実施形態では、ブプレノルフィンは皮下投与で投与される。別の実施形態では、ブプレノルフィンは経皮投与で投与される。
【００２０】
本発明により上記の目的及びその他の目的を更に達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である。
【００２１】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である。
【００２２】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）即時放出型の一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である。
【００２３】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）即時放出型の一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である。
【００２４】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形に関し、
単回用量投与後、剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす。
【００２５】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
単回用量投与後、上記同時投与は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす。
【００２６】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも２種の経口剤形のセットに関し、剤形のそれぞれは、
（ｉ）
ａ．約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｂ．約１５ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｃ．約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｄ．約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、または、
ｅ．約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、
−等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超であり、
−セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する。
【００２７】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない。
【００２８】
本発明により上記の目的及びその他の目的を達成することができるが、特定の実施形態では、本発明は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を必要とする患者にそれを同時投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関し、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない。
【００２９】
本発明の特定の実施形態によれば、上記の医薬品組み合わせは、疼痛を治療するための方法に使用するためのものである。特定の実施形態によれば、本発明は、疼痛を治療するための医薬品の製造における、上記の医薬品組み合わせの使用に関する。
【００３０】
定義
本発明について説明する上で、以下の用語を以下に示すとおりに使用する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に示さない限り、複数の指示対象を含む。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効」とは、所望の治療効果を生むのに必要な薬物の量または薬物投与の速度のことを意味する。
【００３３】
用語「疼痛」とは、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛及び内臓痛を含むがこれらに限定されない、中程度から重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛、とりわけ、重度から最重度の、悪性及び非悪性由来の急性疼痛及び慢性疼痛のことを意味する。例としては、がん、リウマチ及び関節炎などの疾患に起因する激痛が挙げられるがこれらに限定されない。更なる例は、手術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、手術疼痛、重度の熱傷に起因する疼痛、第三度熱傷に起因する疼痛、背部痛、腰部痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢神経疼痛、骨損傷痛、及び、分娩と出産中における疼痛である。
【００３４】
用語「患者」とは、対象、とりわけ、治療の必要性を示唆する特定の症状または複数の症状の臨床徴候を示しているヒト、病気について防止的または予防的に治療されているヒト、または、治療する病気と診断されているヒトのことを意味する。用語「対象」は、用語「患者」の定義を含み、あらゆる点または特定の病気に関して完全に正常な個人を除外するものではない。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」としては、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など、有機酸塩、例えば、ミリスチン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩など、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など、及び、有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい塩は塩酸塩である。
【００３６】
用語「ブプレノルフィン」とは、ブプレノルフィン塩基及び全てのその薬学的に許容される塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ブプレノルフィン塩酸塩などが挙げられる。ブプレノルフィン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物）として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態（例えば、無水物形態）中に存在していてもよい。
【００３７】
用語「フェンタニル」とは、フェンタニル塩基及び全てのその薬学的に許容される塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、フェンタニルクエン酸塩及びフェンタニル塩酸塩などが挙げられる。フェンタニル塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物）として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態（例えば、無水物形態）中に存在していてもよい。
【００３８】
用語「ヒドロモルフォン」とは、ヒドロモルフォン塩基及び全てのその薬学的に許容される塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、ヒドロモルフォン塩酸塩などが挙げられる。ヒドロモルフォン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物）として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態（例えば、無水物形態）中に存在していてもよい。
【００３９】
用語「オキシコドン」とは、オキシコドン塩基及び全てのその薬学的に許容される塩のことを意味する。好適な塩としては、例えば、オキシコドン塩酸塩及びオキシコドンテレフタル酸塩などが挙げられる。オキシコドン塩基及びその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物）として、錯体として、及びこれらの混合物として、無溶媒形態（例えば、無水物形態）中に存在していてもよい。
【００４０】
Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌの分子量をブプレノルフィン塩基の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤を含まない塩基のことを意味する。Ｍｗ＝５０４．１０ｇ／ｍｏｌの分子量をブプレノルフィン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤を含まないブプレノルフィン塩酸塩のことを意味する。Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌの分子量をオキシコドン塩酸塩の言及に加える際はいつでも、溶媒または錯化剤を含まないオキシコドン塩酸塩のことを意味する。用語「遊離塩基」を使用する際、「遊離塩基」とは、無溶媒形態中の塩基のことを意味する。
【００４１】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号、及び米国特許出願公開第２００６／０１７３０２９Ａ１号（それらの全ては参照により本明細書に組み込まれる）は、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または、約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩を調製するためのプロセスについて記載している。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「ｐｐｍ」とは「百万分率」のことを意味する。１４−ヒドロキシコデイノンについて言うと、「ｐｐｍ」とは、特定の試料生成物中における１４−ヒドロキシコデイノンの百万分率のことを意味する。１４−ヒドロキシコデイノンレベルは、当該技術分野において周知の任意の方法により、好ましくは、ＵＶ検出を用いるＨＰＬＣ分析により測定することができる。
【００４３】
活性剤がオキシコドン塩酸塩である本発明の特定の実施形態では、約２５ｐｐｍ未満、好ましくは、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、または、約５ｐｐｍ未満、より好ましくは、約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または、約０．２５ｐｐｍ未満の１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有するオキシコドン塩酸塩が用いられる。
【００４４】
用語「Ｃｍａｘ」とは、投与間隔中及び／または投与期間中に得られる最大血漿中濃度のことを意味する。
【００４５】
用語「Ｃａｖ」とは、投与間隔中及び／または投与期間中に得られる平均血漿中濃度のことを意味する。「Ｃａｖ」は、適切な持続時間で割った、時間に対する血漿の総曲線下面積として算出される。
【００４６】
用語「Ｔｍａｘ」とは、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）までの時間のことを意味する。
【００４７】
用語「Ｅｍａｘ」とは、試験期間中における最大効果のことを意味する。
【００４８】
平均薬物動態値及び平均薬力学値は相加平均である。
【００４９】
用語「経口バイオアベイラビリティ」は、本発明の目的のために、正規化した静脈内投与用量と比較した経口単位投与剤形からの薬物（例えば、ブプレノルフィン）の吸収比率（％）と定義される。
【００５０】
用語「オピオイド誘発性有害薬力学反応」とは、意図する治療効果のためにオピオイド治療薬を投与されている患者が経験する意図しない副作用のことを意味する。一般的に、意図する効果は鎮痛であり、オピオイドはオピオイド鎮痛薬である。オピオイド治療薬に関連する意図しない副作用としては、例えば、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性、とりわけ、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害などが挙げられる。
【００５１】
用語「毒性」とは、死をまねく過剰投与の可能性のことを意味し、「致死性」のことも意味する。本発明の特定の実施形態では、毒性は有害薬力学反応とはみなされず、それ自体の効果である。
【００５２】
用語「オピオイド」または「オピオイド鎮痛薬」とは、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの混合物、部分的なオピオイドアゴニストから選択される１種または複数種の化合物のことを意味する。オピオイド鎮痛薬としては、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル及び誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、ならびに、トラマドールが挙げられるがこれらに限定されない。本発明は、とりわけ、特定のオピオイドアゴニスト、例えば、オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォンの使用に関連する有害薬力学反応及び毒性に関する。
【００５３】
用語「同時投与」とは、オキシコドンの投与間隔の終了前、例えば、オキシコドンの投与間隔の開始の６時間前に開始しオキシコドンの投与間隔の終了の１時間前に終了する期間内、または、オキシコドンの投与間隔の開始の３時間前に開始しオキシコドンの投与間隔の終了の１時間前に終了する期間内に、ブプレノルフィンの用量が投与されることを意味する。６時間の投与間隔をおいたオキシコドンの用量は、オキシコドン投与の６時間以内に投与されるブプレノルフィン用量と同時投与され得る。とりわけ、ブプレノルフィンの用量は、互いに６０分以内、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、または、１分以内に投与される場合、オキシコドンの用量と同時投与され得る。例えば、同一剤形で投与される場合、ブプレノルフィンは、オキシコドンまでに、好ましくは、正確に同時点で投与されることが好ましい。上記考察は特に、オキシコドンとブプレノルフィンの両方を経口投与する実施形態に適用される。
【００５４】
用語「投与期間」とは、その間に薬物（例えば、ブプレノルフィン、フェンタニル、ヒドロモルフォン及びオキシコドンなど）が投与される期間のことを意味する。経皮吸収治療システムの投与期間は、経皮吸収治療システムの貼り付け時に開始し、その剥離時に終了する。皮下インプラントの投与期間は、皮下インプラントが埋め込まれた時に開始し、皮下インプラントの除去時、または、皮下インプラントの完全分解時に終了する。静脈内投与、例えば、注入などの投与期間は、注入が開始した時に開始し、注入が終了した時に終了する。投与期間は、反復投与を意味する投与間隔と同一であってもよく、または、それとは異なっていてもよく、非投与の期間を包含していてもよい。ほとんどの場合、例えば、経皮システム及び皮下インプラントにおいて、投与間隔と投与期間は同一である。
【００５５】
更に、上記で「投与期間１」及び「投与期間２」と呼ぶ、２種の薬物の投与期間は、２つの投与期間の順番を示さない。２種の薬物の投与期間は、それらの投与期間が同一（すなわち、同一の開始時点及び終了時点を有する）である場合、または、一方の投与期間がもう一方の投与期間内に１００％ある（すなわち、完全に含まれる）場合、１００％重複するとみなされる。２種の薬物（例えば、一方はブプレノルフィンであり、もう一方はヒドロモルフォン、フェンタニルまたはオキシコドンである）の投与期間は、一定の度合いに限り重複していてもよいが、それでも、このような重複は、７５％以上、９０％以上、または、９５％以上である。重複のパーセンテージは、オピオイドアゴニスト（例えば、ヒドロモルフォン、フェンタニル及びオキシコドン）の投与期間に基づいて算出される。例えば、午前８：００に開始し同日の午前１０：００に終了するブプレノルフィンの投与期間と、同日の午前９：００に開始し同日の午後２：００に終了するヒドロモルフォンの投与期間は、２０％重複するとみなされ得る。１日目の午前８：００に開始し２日目の午前８：００に終了するブプレノルフィンの投与期間と、１日目の午前９：００に開始し１日目の午前１０：００に終了するヒドロモルフォンの投与期間は、１００％重複するとみなされ得る。
【００５６】
上記一定量のオキシコドンが経口投与され、上記一定量のブプレノルフィンが経皮投与される特定の実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔は、オキシコドンの投与間隔と比較して大幅により長くなる（例えば、数日間に対して１日に数回）。上記一定量のオキシコドンが経口投与され、上記一定量のブプレノルフィンが皮下投与される（すなわち、皮下インプラントを介して）実施形態では、ブプレノルフィンの投与間隔はまた、オキシコドンの投与間隔と比較して大幅により長くなる（例えば、数週間または数ヶ月間に対して１日に数回）。それゆえ、上記一定量のオキシコドンが経口投与され（例えば、数時間の投与間隔をそれぞれが有する用量で）、上記一定量のブプレノルフィンが経皮または皮下投与される実施形態において、用語「同時投与」とは、オキシコドンの用量がブプレノルフィンの投与間隔内に投与されることを意味する。６ヶ月間の投与間隔で皮下投与されるブプレノルフィンの用量は、６ヶ月間のブプレノルフィン投与以内に投与されるオキシコドンの用量と同時投与され得る。
【００５７】
用語「皮下／皮下的に」とは、皮下インプラントを介した投与のことを意味する。皮下インプラントは、皮下に埋め込まれて（例えば、小さな皮下切開部を介した挿入による）、数週間または数ヶ月間、例えば、１〜６ヶ月間または更に長い間などの長期間にわたり活性剤を送達する剤形である。
【００５８】
用語「平均投入速度」は、薬物（例えば、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン及びブプレノルフィンなど）を血液系に供給する速度と定義される。このような平均投入速度とは、初回通過効果が重要な役割を果たさず、血液系への供給速度を測定することができる投与経路の速度のことを意味する。この概念はまた、経皮、皮下、及びあらゆる種類の注射／注入に加えて、舌下投与及び頬側投与に適用することができる。パッチ／経皮吸収治療システムの場合には、平均投入速度は、添付文書に記載の平均放出速度と同一であると定義される。皮下インプラントについて同様のことが言える。そのため平均投入速度間の比率を算出することができる。ブプレノルフィンとオピオイド（ヒドロモルフォン、フェンタニルまたはオキシコドン）が同一投与経路で投与され、その投与経路があらゆる種類の注射及び注入（例えば、皮下、静脈内または筋肉内注射／注入など）から選択される場合、投与期間は同一であり、平均投入速度の比率は、投与する薬物の量により算出され得る。このことは、例えば、同時皮下注射においても同様である。
【００５９】
用語「即時放出」製剤または型とは、３７℃、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中において５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）を用いてインビトロ溶解で測定した際４５分以内に、少なくとも約７０％の活性剤を放出する剤形のことを意味する。
【００６０】
Ｃｍａｘ値及び／またはＴｍａｘ値との関係における用語「１つの対象群における」とは、対応するＣｍａｘ値及び／またはＴｍａｘ値が同一対象群における同一臨床試験において測定されるということを意味する。
【００６１】
「高揚感」及び／または「薬物嗜好性」（「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性」及び「薬物再使用」）及び／または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈における用語「比較試験」とは、好ましくは、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化、クロスオーバー試験において、本発明の剤形及び／または本発明の治療方法及び比較治療方法を対象群に実施及び／または適用する臨床試験（互いに結果を比較する）のことを意味する。対象は健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者であることが好ましく、実施例１で使用する選択基準に従い選択されることが好ましい。高揚感スコア及び薬物嗜好性スコアならびに疼痛スコアの評価については、視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いて判定する。
【００６２】
「高揚感」及び／または「薬物嗜好性」（「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性」及び「薬物再使用」）及び／または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈における用語「比較治療方法」とは、本発明の剤形及び／または本発明の治療方法におけるものと同一の活性剤の総組み合わせ（ブプレノルフィンを除く）（オキシコドンの投与と比較して生物学的に同等である）の投与を含む治療方法のことを意味する。
【００６３】
本発明の剤形がオキシコドンとブプレノルフィンを含む経口剤形である、及び／または、本発明の治療方法がオキシコドンとブプレノルフィンを含む経口剤形の投与を含む、実施形態では、「高揚感」及び／または「薬物嗜好性」（「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性」及び「薬物再使用」）及び／または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈における用語「比較治療方法」とは代替的に、本発明による剤形におけるものと同一の活性剤の総組み合わせ（ブプレノルフィンを除き、とりわけ、等モル量のオキシコドン）を含む経口剤形（本発明の剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度及び／または本発明の治療方法で投与する剤形のオキシコドンのインビトロ溶解速度と実質的に同一の、オキシコドンのインビトロ溶解速度をもたらす）の投与を含む治療方法のことを意味する。
【００６４】
「高揚感」及び／または「薬物嗜好性」（「全体的薬物嗜好性」、「一時的薬物嗜好性」及び「薬物再使用」）及び／または「寒冷痛スコア」における差異を測定する文脈における用語「実質的に同一のオキシコドンのインビトロ溶解速度」とは、３７℃、９００ｍｌの人工胃液（ＳＧＦ）（酵素を含まない）中において１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（バスケット）を用いて測定した際に、溶解の１時間時点、好ましくは、溶解の１及び２時間時点、より好ましくは、溶解の１、２及び３時間時点で放出されるオキシコドンのパーセント量が、本発明の剤形のオキシコドンの対応するインビトロ溶解速度から、約２０％ポイント以下、好ましくは、約１０％ポイント以下外れることを特徴とする、インビトロ溶解速度のことを意味する。
【００６５】
本発明の目的のために定義される用語「生物学的同等の／生物学的同等性」とは、活性剤のＣｍａｘ、ＡＵＣｔ、及びＡＵＣｉｎｆの幾何平均値をもたらす剤形のことを意味し、比率（試験／参照）から推定した９０％信頼区間は８０．００％〜１２５．００％の範囲内に含まれる。摂取状態と絶食状態の両方で測定する際、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、及びＡＵＣｉｎｆの平均値は８０．００％〜１２５．００％の範囲内に含まれることが好ましい。
【００６６】
本発明の趣旨の範囲内において、「寒冷痛スコア」を測定する文脈における「寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）」とは、水温を０〜２℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容することができる循環水浴を使用した試験のことを意味する。温度は０〜２℃の範囲内、理想的には１℃に設定される。２°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影響を及ぼし得るために、避けられる。試験は、対象が自身の手を素早く水浴内に浸すことにより実施される。対象には、疼痛が耐え難くなるまで、自身の手を開いた状態で弛緩させて浸した状態を維持するように指示を行う。手浸漬の最初の最長持続期間は２分間であるが、最長で５分間にまで延ばすことができる。対象には、いつでも自身の手を水から引き抜いてもよい、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきではない、という指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または彼女の手を水浴から引き抜くまでとして測定する。開始時間（秒）及び持続期間（秒）をソースドキュメントに記録した。
【００６７】
「等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際の、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率」は、以下、実施例１で使用する量、
−オキシコドンＨＣｌ（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）：４０ｍｇ、
−ブプレノルフィンＨＣｌ（Ｍｗ＝５０４．１０ｇ／ｍｏｌ）：５．３９ｍｇ、
−等モル量のブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表されるブプレノルフィンＨＣｌ：５ｍｇ；
−重量比率＝５ｍｇ：４０ｍｇ＝１：８；
−１：８の重量比率は０．１２５と等しく、それゆえ、例えば、１：４０超は０．０２５と等しい
に例示するように算出される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】実施例１の試験デザインをグラフで示したものである。
【図２】実施例１の結果（オキシコドンの単独経口投与後、及び、オキシコドンの経口投与とブプレノルフィンの経皮投与の組み合わせの後における、時間に対するオキシコドンの平均血漿中濃度）を示す図である。
【図３】実施例１の結果と実施例２の結果を合わせた結果（経皮、静脈内及び経口投与後における時間に対するブプレノルフィンの平均血漿中濃度（経皮投与後の結果は実施例１のものであり、静脈内及び経口投与後の結果は実施例２のものである））を示す図である。
【図４】実施例１の結果（ブプレノルフィンの単独経皮投与後、及び、ブプレノルフィンの経皮投与とオキシコドンの経口投与の組み合わせの後における、時間に対するブプレノルフィンの平均血漿中濃度）を示す図である。
【図５】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（平均「一時的」薬物嗜好性、ＶＡＳ）を示す図である。
【図６】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（平均「一時的」薬物嗜好性、ＶＡＳ、Ｅｍａｘ）を示す図である。
【図７】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（平均高揚感、ＶＡＳ）を示す図である。
【図８】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（平均高揚感、ＶＡＳ、Ｅｍａｘ）を示す図である。
【図９】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（全体的薬物嗜好性、ＶＡＳ、Ｅｍａｘ）を示す図である。
【図１０】両反復及び全６種の治療の結果を含む実施例１の結果（薬物再使用、ＶＡＳ、Ｅｍａｘ）を示す図である。
【図１１】実施例１（反復２）及び全６種の治療の結果（時間に対する平均寒冷痛スコア：０時間−経口投与前）を示す図である。
【図１２】実施例１（反復２）及び全６種の治療の結果（時間に対する平均寒冷痛スコア：１時間）を示す図である。
【図１３】実施例１（反復２）及び全６種の治療の結果（時間に対する平均寒冷痛スコア：２時間）を示す図である。
【図１４】実施例１（反復２）及び全６種の治療の結果（時間に対する平均寒冷痛スコア：３時間）を示す図である。
【図１５】実施例１（反復２）及び全６種の治療の結果（時間に対する平均寒冷痛スコア：４時間）を示す図である。
【図１６】実施例１の結果と実施例２の結果を合わせた結果（実施例１のブプレノルフィン経皮投与後における時間に対するブプレノルフィンの平均血漿中濃度、及び、実施例２の経口ＩＲブプレノルフィン投与後における時間に対するブプレノルフィンの平均血漿中濃度、ならびに、実施例１の経口ＩＲオキシコドン投与後における時間に対するオキシコドンの平均血漿中濃度）を示す図である。
【図１７】図１７Ａ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ａ）ｐＣＯ２に対するブプレノルフィン単独の効果を示す図である。図１７Ｂ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ｂ）ｓＯ２に対するブプレノルフィン単独の効果を示す図である。
【図１８】図１８Ａ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ａ）ｐＣＯ２に対するオキシコドン単独の効果を示す図である。図１８Ｂ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ｂ）ｓＯ２に対するオキシコドン単独の効果を示す図である。
【図１９】図１９Ａ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ａ）ｐＣＯ２に対するヒドロモルフォン単独の効果を示す図である。図１９Ｂ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ｂ）ｓＯ２に対するヒドロモルフォン単独の効果を示す図である。
【図２０】図２０Ａ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ａ）ｐＣＯ２に対するフェンタニル単独の効果を示す図である。図２０Ｂ）は、ラットの血液ガスパラメータ：Ｂ）ｓＯ２に対するフェンタニル単独の効果を示す図である。
【図２１】図２１Ａ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２１Ｂ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｐＯ２のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２１Ｃ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｃ）ｐＣＯ２のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２１Ｄ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｄ）動脈血ｐＨのオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２２】図２２Ａ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２２Ｂ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｓＯ２％のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２３】ラットにおける、ブプレノルフィン、オキシコドン、及び、ブプレノルフィン−オキシコドン（８ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの鎮痛効果を示す図である。
【図２４】図２４Ａ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２４Ｂ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｐＯ２のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２４Ｃ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｃ）ｐＣＯ２のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２４Ｄ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｄ）動脈血ｐＨのフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２４Ｅ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｅ）酸塩基状態のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２５】図２５Ａ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２５Ｂ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｓＯ２％のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２６】ラットにおける、ブプレノルフィン、フェンタニル、及び、ブプレノルフィン−フェンタニル（０．５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの鎮痛効果を示す図である。
【図２７】図２７Ａ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２７Ｂ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｐＯ２のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２７Ｃ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｃ）ｐＣＯ２のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２７Ｄ）は、ラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｄ）動脈血ｐＨのヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２８】図２８Ａ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図２８Ｂ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ｂ）ｓＯ２％のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図２９】ラットにおける、ブプレノルフィン、ヒドロモルフォン、及び、ブプレノルフィン−ヒドロモルフォン（１０ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせの鎮痛効果を示す図である。
【図３０】図３０Ａ）は、オキシコドン誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図３０Ｂ）は、オキシコドン誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図３１】図３１Ａ）は、フェンタニル誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図３１Ｂ）は、フェンタニル誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図３２】図３２Ａ）は、ヒドロモルフォン誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。図３２Ｂ）は、ヒドロモルフォン誘発性致死に対するブプレノルフィンの効果を示す図である。
【図３３】図３３Ａ）は、試験パート２ａ）におけるプラセボパッチ（Ａ）を伴う３回のヒドロモルフォン（ＨＭＰ）注入の概略を示す図である。図３３Ｂ）は、試験パート２ａ）におけるブプレノルフィン（ＢＵＰ、２０ｍｃｇ／時間、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）パッチ）（Ｂ）を伴う３回のヒドロモルフォン（ＨＭＰ）注入の概略を示す図である。
【図３４】試験パート２ａ）における、ＩＶヒドロモルフォン（ＨＭＰ）、ブプレノルフィン（ＢＵＰ、Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）パッチ）、及びＨＭＰ−ＢＵＰの組み合わせの投与後における、プラセボに正規化した平均ＨＣＶＲ勾配を示す図である。
【図３５】試験パート２ａ）のＨＣＶＲ測定中におけるヒドロモルフォン濃度を示す図である。
【図３６】試験パート２ａ）のＨＣＶＲ測定中におけるブプレノルフィン濃度を示す図である。
【図３７】パート２ｂ）試験デザインの概略を示す図である。
【図３８】試験パート２ｂ）のＨＣＶＲ測定中におけるヒドロモルフォン濃度を示す図である。
【図３９】試験パート２ｂ）のＨＣＶＲ測定中におけるブプレノルフィン濃度を示す図である。
【図４０】試験パート２ｂ）における、ＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）、ＢＴＤＳ（２．５ｍｃｇ／時間、５ｍｃｇ／時間、及び１０ｍｃｇ／時間の用量）、及びＨＭＰ−ＢＴＤＳの組み合わせの投与後における、プラセボに正規化した平均ＨＣＶＲ勾配を示す図である。
【図４１】試験パート２ｂ）における、プラセボと比較した、ＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）、ＢＴＤＳ（２．５ｍｃｇ／時間、５ｍｃｇ／時間、及び１０ｍｃｇ／時間の用量）、及びＨＭＰ−ＢＴＤＳの組み合わせの鎮痛効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
オキシコドン、フェンタニル、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは全て、それらの鎮痛特性用に、個々に一般に使用されている。
【００７０】
フェンタニルは、例えば、疼痛を治療するための経皮吸収治療システムとして製剤化されている。
【００７１】
ヒドロモルフォンは、例えば、疼痛を治療するための静脈内注入用組成物として製剤化されている。
【００７２】
オキシコドンは、例えば、疼痛を治療するための経口ＩＲ製剤として製剤化されている。ＩＲ製剤を用いたオキシコドンの急速放出はとりわけ、多幸感及び薬物嗜好性を促進するのに好適である。オキシコドンが特定の状況において乱用を促進し中毒を引き起こすことが知られている。
【００７３】
ブプレノルフィンは、例えば、疼痛を治療するための経皮パッチ（経皮吸収治療システム）として製剤化されている。舌下ブプレノルフィンはまた、中毒形成オピオイド、例えば、オキシコドンの代わりに舌下ブプレノルフィンを投与する代替療法に使用されている。新規の皮下投与デポー製品がＳｕｂｌｏｃａｄｅ（登録商標）の名称でＵＳＦＤＡにより最近承認された。皮下注射を毎月１回実施すると、ブプレノルフィンの徐放がもたらされる。オピオイド代替療法では、代替薬物、処方医薬品、例えば、メサドンまたはブプレノルフィン（通常は管理された臨床現場において投与される）などを、違法薬物使用者に提供する。ブプレノルフィンはオピオイド部分的アゴニストである。このことは、ブプレノルフィンが、通常のオピオイド作用及び副作用（例えば、多幸感など）をもたらし得るオピオイドではあるとはいえ、その最大作用がオキシコドンなどの完全アゴニストの最大作用未満であることを意味する。ブプレノルフィンは低用量において、オピオイド中毒の個人が離脱症状を経験することなくオピオイドの誤用を中止することを可能とする十分なアゴニスト作用をもたらす。ブプレノルフィンのアゴニスト作用は、その作用がプラトーに達するまで薬物の用量を増加させるにつれて直線的に増加し、更に用量を増加させてももはや増加し続けなくなる。このことは「天井効果」と呼ばれる。それゆえ、ブプレノルフィンは、完全オピオイドアゴニストと比較して、乱用、中毒及び副作用のより低いリスクを有しているが、そのリスクは天井効果により制限されている。事実、ブプレノルフィンは、オピオイド中毒の個人に投与する場合、完全アゴニストが血流中に存在する間、完全オピオイドアゴニストの作用を実際に遮断し、かつ離脱症状が突然引き起こされ得ると考えられている。ブプレノルフィンは通常、経皮、頬側、舌下及び静脈内で投与される。経口治療は、広範囲にわたる初回通過代謝に起因して効果がないものと考えられている。
【００７４】
現時点において、オピオイドアゴニスト（オキシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォン）とブプレノルフィンの特定の組み合わせが、単独で投与する際の同一用量のオキシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォンと比較して実質的に同一の鎮痛効果をもたらすが、呼吸抑制、多幸感及び薬物嗜好性の全体的な抑制、ならびに向上した安全性プロファイルをもたらすということが判明している。以下に記載する実施例、ならびに、図５〜図１０及び更なる図を参照されたい。
【００７５】
特定の経口治療、及び、オキシコドンとブプレノルフィンの特定の組み合わせを使用した対応する経口剤形が、単独で投与される同一用量のオキシコドンと比較して実質的に同一の鎮痛効果をもたらすが、多幸感及び薬物嗜好性の抑制をもたらすということも判明している。実施例１及び図１１〜図１５を参照されたい。
【００７６】
ブプレノルフィンの経口投与が、経皮による血中レベルのレベルの血中レベルをもたらすということも判明している。図３を参照されたい。ブプレノルフィン及びオキシコドンの経口ＩＲ投与が類似した血中曲線形状をもたらす（２種の薬物の絶対量は約１００倍異なる）ということも判明している。図１６を参照されたい。
【００７７】
フェンタニル、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンの投与方法、ならびに剤形
特定の実施形態では、本発明は、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの特定の組み合わせを提供し、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、対応するヒドロモルフォン単独治療と比較して、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約２０％以上抑制する。一実施形態では、ヒドロモルフォンとブプレノルフィンの組み合わせは、ヒドロモルフォン誘発性呼吸抑制を約１／３以上抑制する。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明の疼痛を治療するための方法は、
（ｉ）投与期間１中において、上記投与期間１（ｍｇ／時間）中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のヒドロモルフォンで投与される、有効量のヒドロモルフォンと、この時上記平均投入速度のヒドロモルフォンは、上記投与期間１の持続期間で割った、上記投与期間１中に投与された等モル量のヒドロモルフォン遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、上記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間２の持続期間で割った、上記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間１と投与期間２は少なくとも７５％重複し、上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のヒドロモルフォンの比率は、約１：８０００〜約１：１００、または、約１：８０００〜約１：２００、または、約１：８０００〜約１：４００、または、約１：８０００〜約１：６００、または、約１：８０００〜約１：８００、または、約１：４０００〜約１：８００、または、約１：３０００〜約１：１１００である。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明の疼痛を治療するための方法は、
（ｉ）投与期間１中において、上記投与期間１中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のフェンタニルで投与される、有効量のフェンタニルと、この時上記平均投入速度のフェンタニルは、上記投与期間１の持続期間で割った、上記投与期間１中に投与された等モル量のフェンタニル遊離塩基で表され、
（ｉｉ）投与期間２中において、上記投与期間２中に平均投入速度（ｍｇ／時間）のブプレノルフィンで投与される、別の有効量のブプレノルフィンと、この時上記平均投入速度のブプレノルフィンは、上記投与期間２の持続期間で割った、上記投与期間２中に投与された等モル量のブプレノルフィン遊離塩基で表され、
を必要とする患者にそれを投与することを含み、
投与期間１と投与期間２は少なくとも７５％重複し、上記平均投入速度のブプレノルフィンと上記平均投入速度のフェンタニルの比率は、約１：８０〜約１：０．５、または、約１：８０〜約１：１、または、約１：８０〜約１：２、または、約１：８０〜約１：４、または、約１：８０〜約１：６、または、約１：８０〜約１：８、または、約１：４０〜約１：８、または、約１：３０〜約１：１１である。
【００８０】
本発明の特定の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは同一投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間〜１０ｍｇ／時間の速度、または、約２ｍｇ／時間〜約８ｍｇ／時間の速度、または、約３ｍｇ／時間〜約７ｍｇ／時間の速度、または、約３ｍｇ／時間〜約５ｍｇ／時間の速度、または、約１ｍｇ／時間〜約３．５ｍｇ／時間の速度、または、約３．５ｍｇ／時間〜約１０ｍｇ／時間の速度で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間、約３．５ｍｇ／時間、約４ｍｇ／時間、約４．５ｍｇ／時間、または、約１０ｍｇ／時間の速度で投与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約１２．５μｇ／時間、２５μｇ／時間、５０μｇ／時間、７５μｇ／時間、１００μｇ／時間、１５０μｇ／時間、または、２００μｇ／時間の速度で投与される。
【００８１】
本発明の別の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは異なる投与経路で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間〜１０ｍｇ／時間の速度、または、約２ｍｇ／時間〜８ｍｇ／時間の速度、または、約３ｍｇ／時間〜７ｍｇ／時間の速度、または、約３ｍｇ／時間〜５ｍｇ／時間の速度で投与される。特定の実施形態では、ヒドロモルフォンは、約１ｍｇ／時間、約３．５ｍｇ／時間、約４ｍｇ／時間、約４．５ｍｇ／時間、または、約１０ｍｇ／時間の速度で投与される。特定の実施形態では、フェンタニルは、約１２．５μｇ／時間、２５μｇ／時間、５０μｇ／時間、７５μｇ／時間、１００μｇ／時間、１５０μｇ／時間、または、２００μｇ／時間の速度で投与される。
【００８２】
本発明の方法の特定の実施形態では、投与経路は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、舌下投与、頬側投与、皮下投与、及び経皮投与からなる群から選択される。特定の実施形態では、フェンタニルは経皮投与される。別の実施形態では、ヒドロモルフォンは静脈内投与される。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンは経皮投与で投与され、本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは静脈内投与で投与される。
【００８３】
本発明の特定の実施形態では、フェンタニルまたはヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、静脈内組成物、筋肉内組成物、皮下組成物、舌下組成物、頬側組成物、皮下インプラント型システム、または経皮吸収治療システムから独立して選択される剤形で投与される。フェンタニルの好ましい剤形は経皮吸収治療システムであり、ヒドロモルフォンの好ましい剤形は静脈内組成物である。本発明の特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンは、フェンタニルとブプレノルフィンを含む１つの経皮吸収治療システムで投与される。投与期間は、１日間〜７日間、例えば、１日間、３日間、３．５日間及び７日間などである。本発明の特定のその他の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンは、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンを含む１つの静脈内組成物で投与される。投与期間は、約５分間〜２４時間、または、約１５分間〜２４時間、または、約１５分間〜１２時間、または、約３０分間〜６時間、または、約３０分間〜３時間、または、約３０分間〜２時間、特に、約１時間である。
【００８４】
本発明の特定の実施形態では、ブプレノルフィンのみが経皮投与で投与され、投与期間２は、１日間〜７日間、例えば、１日間、３日間、３．５日間及び７日間などである。
【００８５】
本発明の特定の実施形態では、ブプレノルフィンは皮下投与で投与され、投与期間は、約１ヶ月間〜１年間、または、約１ヶ月間〜４ヶ月間、または、約１ヶ月間〜３ヶ月間であり、例えば、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間及び６ヶ月間から選択される。
【００８６】
血中レベル
特定の実施形態では、ヒドロモルフォン及びブプレノルフィンを投与することを含む本発明の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとヒドロモルフォンがそれぞれ、平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖをもたらし、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖとヒドロモルフォンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖの比率が、約０．００１〜約０．００６であることを特徴とする。
【００８７】
特定の実施形態では、フェンタニル及びブプレノルフィンを投与することを含む本発明の方法は、単回用量投与後、ブプレノルフィンとフェンタニルがそれぞれ、平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖをもたらし、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖとフェンタニルの平均Ｃｍａｘまたは平均Ｃａｖの比率が、約０．０２〜約０．３であることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均ＣｍａｘまたはＣａｖとフェンタニルの平均ＣｍａｘまたはＣａｖの比率は、約０．０２〜約０．２である。
【００８８】
特定の実施形態では、（ｉ）一定量のオキシコドンと、（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本発明の治療方法は、好ましくは絶食状態下、１つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率が得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率は、少なくとも約１：２５０、または、少なくとも約１：２３０、または、少なくとも約１：２００、または、少なくとも約１：１８０である。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率は、好ましくは絶食状態下において、約１：５０〜約１：２８０、または、約１：５０〜約１：２５０、または、約１：８０〜約１：２３０、または、約１：１００〜約１：２００、または、約１：１００〜約１：１８０である。
【００８９】
特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で投与される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のオキシコドンは即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。
【００９０】
特定のこのような実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、１つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、約１．５：１以下、または、約１．３：１以下、または、約１．１：１以下、または、約１：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率が得られることを特徴とする。特定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、１つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘをもたらすことを特徴とする。特定の実施形態では、治療方法は、好ましくは絶食状態下、１つの対象群へのオキシコドンとブプレノルフィンの単回用量同時投与後、上記同時投与が、上記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、または、約０．１：１〜約１．３：１、または、約０．１：１〜約１．１：１、または、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率をもたらすことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で投与される。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で投与される。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。特定の実施形態によれば、上記一定量のオキシコドンは即時放出型で投与され、上記一定量のブプレノルフィンは即時放出型で投与される。
【００９１】
特定の実施形態では、（ｉ）一定量のオキシコドンと、（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治療方法は、同時投与が経口投与であることを特徴とする。特定の実施形態では、同時投与は、本明細書に記載の上記一定量のブプレノルフィンと上記一定量のオキシコドンの両方を含む経口剤形の投与である。
【００９２】
特定の実施形態では、（ｉ）一定量のオキシコドンと、（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し（すなわち、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形で）、上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する（すなわち、上記一定量のブプレノルフィンを含む経皮剤形（例えば、経皮パッチなど）で）ことを特徴とする。ブプレノルフィンを含む経皮剤形の一例は、最長７日間の投与期間にわたりブプレノルフィンを送達する、５、１０及び２０マイクログラム／時間の用量強度で市販されているＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）パッチである。
【００９３】
上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定用量のブプレノルフィンを経皮投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定量のブプレノルフィンを経皮投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定の実施形態では、経口剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこのような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
【００９４】
特定の実施形態では、（ｉ）一定量のオキシコドンと、（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、を必要とする患者にそれを同時投与することを含む本明細書に記載の本発明の治療方法は、上記一定量のオキシコドンを経口投与し（すなわち、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形で）、上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する（すなわち、上記一定量のブプレノルフィンを含む皮下剤形（例えば、上記一定量のブプレノルフィンを含む皮下インプラントなど）で）ことを特徴とする。特定のこのような実施形態では、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率は、ブプレノルフィンの平均定常状態血漿中濃度とオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率と定義される。
【００９５】
本発明の治療方法に使用する皮下剤形の一例は、米国においてＰｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）の商標名で市販されている皮下投与用のインプラントである。処方情報（０２／２０１８版）によれば、Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）は、オピオイド依存症の維持療法用であると記載されている。Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）インプラントは、有効薬剤成分としてブプレノルフィン塩酸塩を含有している。Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）インプラントは、滅菌された、単一のオフホワイトの柔らかく弾力性のある棒状の医薬品製品である。それぞれの棒は、長さ２６ｍｍ、直径２．５ｍｍであり、８０ｍｇのブプレノルフィン塩酸塩（７４．２ｍｇのブプレノルフィン塩基に相当する）及びエチレン酢酸ビニルを含有している。Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）は、熟練した医療専門家によって皮下に埋め込まれ、最長６ヶ月間にわたるブプレノルフィンの持続送達をもたらすように設計されている。処方情報によれば、オピオイド依存症の維持療法用に、それぞれの用量は、治療の６ヶ月間にわたり上腕の内側に皮下挿入され６ヶ月間の終了時までに除去される４つのＰｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）インプラントから構成されている。薬物動態試験において、ブプレノルフィンの最大血漿中濃度への中央時間は、Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）挿入後１２時間の時点に存在した。最初のブプレノルフィンピークの後、血漿中ブプレノルフィン濃度はゆっくりと低下し、およそ４週目までに定常状態血漿中ブプレノルフィン濃度に達した。平均定常状態血漿中ブプレノルフィン濃度はおよそ０．５ｎｇ／ｍＬ〜１．０ｎｇ／ｍＬであり、２４週間の治療期間中においておよそ２０週間にわたり（４週目から２４週目）維持された（０２／２０１８の処方情報、または、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）Ｓｕｂｄｅｒｍａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１７  Ａｕｇ；４２（８）：５０５−５０８を参照のこと）。本発明の治療方法に好適な血漿中ブプレノルフィン濃度を達成するために、例えば、インプラントの数及び／またはサイズを調節してもよい。
【００９６】
上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定用量のブプレノルフィンを皮下投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、液体剤形、例えば、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである。上記一定量のオキシコドンを経口投与し上記一定量のブプレノルフィンを皮下投与する特定の実施形態では、上記一定量のオキシコドンを含む経口剤形は、固体剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などである。特定の実施形態では、経口剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む。特定のこのような実施形態では、経口剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドンを含む。
【００９７】
経口剤形の重量比率及び量
特定の実施形態では、治療方法は、
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約１：３〜１：４０超、または、約１：３８以上、または、約１：３〜約１：３８、または、約１：４〜１：４０超、または、約１：４〜約１：３８、または、約１：５〜１：４０超、または、約１：５〜約１：３８、または、約１：５〜約１：３５、または、約１：５〜約１：３０、または、約１：６〜１：４０超、または、約１：６〜約１：３８、または、約１：６〜約１：３５、または、約１：６〜約１：３０、または、約１：６〜約１：２８、または、約１：６〜約１：２０、または、約１：８〜約１：３０、または、約１：８〜約１：２８、または、約１：８〜約１：２０、または、約１：８〜約１：１５、または、約１：１０〜約１：２０、または、約１：１０〜約１：１５である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【００９８】
特定のこのような実施形態では、治療方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇもしくは約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【００９９】
特定のこのような実施形態では、治療方法は、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【０１００】
特定の実施形態では、治療方法は、
（ｉ）即時放出型の一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口即時放出（ＩＲ）剤形を必要とする患者にそれを投与することを特徴とし、
一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約１：８０以上、または、約１：６０以上、または、約１：５０以上、または、約１：４０以上、または、約１：６〜約１：１００、または、約１：６〜約１：８０、または、約１：６〜約１：６０、または、約１：６〜約１：５０、または、約１：６〜約１：４０、または、約１：８〜約１：１００、または、約１：８〜約１：８０、または、約１：８〜約１：６０、または、約１：８〜約１：５０、または、１：８〜約１：４０、または、約１：１０〜約１：１００、または、約１：１０〜約１：８０、または、約１：１０〜約１：６０、または、約１：１０〜約１：５０、または、約１：１０〜約１：４０、または、約１：２０〜約１：１００、または、約１：２０〜約１：８０、または、約１：２０〜約１：６０、または、約１：２０〜約１：５０、または、約１：２０〜約１：４０、または、約１：２０〜約１：３０である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
【０１０１】
特定のこのような実施形態では、治療方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇもしくは約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、一定量のオキシコドンを剤形が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
【０１０２】
特定のこのような実施形態では、治療方法は、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
【０１０３】
オキシコドンとブプレノルフィンを含む剤形
特定の実施形態によれば、剤形は、１つの対象群における単回用量投与後、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率が得られることを特徴とする。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率は、少なくとも約１：２５０、または、少なくとも約１：２３０、または、少なくとも約１：２００、または、少なくとも約１：１８０である。特定の実施形態では、ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率は、約１：５０〜約１：２８０、または、約１：５０〜約１：２５０、または、約１：８０〜約１：２３０、または、約１：１００〜約１：２００、または、約１：１００〜約１：１８０である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【０１０４】
特定の実施形態によれば、剤形は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率を特徴とする。特定の実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約１：３〜１：４０超、または、約１：３８以上、または、約１：３〜約１：３８、または、約１：４〜１：４０超、または、約１：４〜約１：３８、または、約１：５〜１：４０超、または、約１：５〜約１：３８、または、約１：５〜約１：３５、または、約１：５〜約１：３０、または、約１：６〜１：４０超、または、約１：６〜約１：３８、または、約１：６〜約１：３５、または、約１：６〜約１：３０、または、約１：６〜約１：２８、または、約１：６〜約１：２０、または、約１：８〜約１：３０、または、約１：８〜約１：２８、または、約１：８〜約１：２０、または、約１：８〜約１：１５、または、約１：１０〜約１：２０、または、約１：１０〜約１：１５である。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【０１０５】
特定のこのような実施形態によれば、剤形は、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。特定の実施形態によれば、剤形は、即時放出型の上記一定量のオキシコドン及び即時放出型の上記一定量のブプレノルフィンを含む。
【０１０６】
特定の実施形態によれば、剤形は、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの重量比率が、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される剤形中における一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である即時放出（ＩＲ）剤形であることを特徴とする。特定のこのような実施形態では、一定量のブプレノルフィンと一定量のオキシコドンの上記重量比率は、約１：８０以上、または、約１：６０以上、または、約１：５０以上、または、約１：４０以上、または、約１：６〜約１：１００、または、約１：６〜約１：８０、または、約１：６〜約１：６０、または、約１：６〜約１：５０、または、約１：６〜約１：４０、または、約１：８〜約１：１００、または、約１：８〜約１：８０、または、約１：８〜約１：６０、または、約１：８〜約１：５０、または、１：８〜約１：４０、または、約１：１０〜約１：１００、または、約１：１０〜約１：８０、または、約１：１０〜約１：６０、または、約１：１０〜約１：５０、または、約１：１０〜約１：４０、または、約１：２０〜約１：１００、または、約１：２０〜約１：８０、または、約１：２０〜約１：６０、または、約１：２０〜約１：５０、または、約１：２０〜約１：４０、または、約１：２０〜約１：３０である。
【０１０７】
特定のこのような実施形態によれば、経口即時放出剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇもしくは約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの、一定量のオキシコドンを経口即時放出剤形が含むことを特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
【０１０８】
特定のこのような実施形態では、経口即時放出剤形は、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、または、剤形が、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含むこと、を特徴とする。特定のこのような実施形態によれば、オキシコドンはオキシコドン塩酸塩の形態で存在する。その他のこのような実施形態では、オキシコドンはオキシコドンミリスチン酸塩の形態で存在する。特定のこのような実施形態によれば、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩の形態で存在する。
【０１０９】
上記の実施形態では、上記剤形は、液剤、懸濁剤、エマルション剤の形態の液体、例えば、シロップ剤などであってもよい。
【０１１０】
上記の実施形態では、上記剤形は、固体剤形の形態、例えば、錠剤、多粒子剤またはカプセル剤などであってもよい。
【０１１１】
薬力学反応
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形、とりわけ、剤形中の一定量のブプレノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォンにおいて認められるオキシコドン、フェンタニルまたはヒドロモルフォンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす。
【０１１２】
有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択される。特定の実施形態では、有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される。その他の実施形態では、有害薬力学反応は多幸感及び／または高揚感である。その他の実施形態では、有害薬力学反応は高揚感である。その他の実施形態では、有害薬力学反応は腸機能障害である。その他の実施形態では、有害薬力学反応は呼吸抑制である。
【０１１３】
その他の実施形態では、薬力学反応は毒性（または致死性）である。
【０１１４】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％、または、少なくとも２０％、または、少なくとも２５％、または、少なくとも３０％、または、少なくとも３５％、または、少なくとも４０％低下する、「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘをもたらす。図８を参照されたい。
【０１１５】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形、とりわけ、剤形中の一定量のブプレノルフィンの同時投与は、単独で投与する際に剤形中の上記一定量のオキシコドンにおいて認められるオキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす。
【０１１６】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％、または、少なくとも２０％、または、少なくとも２５％、または、少なくとも３０％低下する、「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘをもたらす。図６を参照されたい。
【０１１７】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％、または、少なくとも２０％、または、少なくとも２５％、または、少なくとも３０％、または、少なくとも３５％低下する、「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘをもたらす。図９を参照されたい。
【０１１８】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形は、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％、または、少なくとも２０％、または、少なくとも２５％、または、少なくとも３０％、または、少なくとも３５％低下する、「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘをもたらす。図１０を参照されたい。
【０１１９】
特定のこのような実施形態によれば、鎮痛効果は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない。特定のこのような実施形態によれば、投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない。図１１〜図１５を参照されたい。
【０１２０】
特定の実施形態によれば、方法及び／または剤形は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する。
【０１２１】
特定のその他の実施形態によれば、本発明の方法及び／または剤形は、単独のオピオイド治療薬の使用と比較してオピオイド誘発性呼吸抑制を抑制する。
【０１２２】
その他の実施形態では、本発明の方法及び／または剤形は、はるかに向上した安全性プロファイルをもたらし、例えば、過剰投与によるオピオイド誘発性致死を予防または有意に抑制する。
【０１２３】
特定の実施形態によれば、オキシコドンとブプレノルフィンの両方を含み、同量のオキシコドンを含む本発明による経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法を提供する。方法は、上記一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を抑制することを含む。
【０１２４】
特定の実施形態によれば、疼痛を治療するための本発明による剤形を提供することにより、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を抑制するための方法を提供する。
【０１２５】
ブプレノルフィンモノ経口剤形
ブプレノルフィンは、広範囲にわたる初回通過代謝ゆえに、経口投与では効果がないものと考えられている。しかしながら、実施例２では、現時点において、５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量でＩＲ型のブプレノルフィンＨＣｌを含む剤形が、少なくとも１２時間の期間の間のＢｕｔｒａｎｓ（登録商標）２０ｍｃｇ／時間のレベル以上の鎮痛血中レベルをもたらすということが判明している。図３を参照されたい。
【０１２６】
それゆえ、特定の実施形態によれば、本発明は、唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンＨＣｌを含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関する。
【０１２７】
特定の実施形態によれば、本発明は、唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンＨＣｌを含む経口剤形に関する。
【０１２８】
特定の実施形態によれば、ブプレノルフィンは、１〜４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量で、または、２．５、５、１０、１５、２０、３０及び４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量で、剤形中に存在する。このような実施形態によれば、１日量は、１〜４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量である。特定の実施形態では、剤形はＩＲ型のブプレノルフィンを含み、特定の実施形態では、ブプレノルフィンはブプレノルフィンＨＣｌの形態である。
【０１２９】
特定の実施形態によれば、剤形は、液体または固体、例えば、液剤、懸濁剤、エマルション剤（シロップ剤など）、錠剤またはカプセル剤などである。
【０１３０】
更なる実施形態
上記を考慮して、本発明の特定の実施形態は、以下に関する。
条項１：
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である、
前記経口剤形。
【０１３１】
条項２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３８以上である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３２】
条項３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３〜１：４０超、または、約１：３〜約１：３８である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３３】
条項４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：４〜１：４０超、または、約１：４〜約１：３８である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３４】
条項５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜１：４０超、または、約１：５〜約１：３８である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３５】
条項６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜約１：３５、好ましくは、約１：５〜約１：３０である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３６】
条項７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜１：４０超、または、約１：６〜約１：３８である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３７】
条項８：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：３５、好ましくは、約１：６〜約１：３０、より好ましくは、約１：６〜約１：２８、または、約１：６〜約１：２０である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３８】
条項９：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：３０である、条項１に記載の経口剤形。
【０１３９】
条項１０：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２８である、条項１に記載の経口剤形。
【０１４０】
条項１１：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２０である、条項１に記載の経口剤形。
【０１４１】
条項１２：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：１５である、条項１に記載の経口剤形。
【０１４２】
条項１３：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：２０である、条項１に記載の経口剤形。
【０１４３】
条項１４：前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：１５である、条項１に記載の経口剤形。
【０１４４】
条項１５：前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１から条項１４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１４５】
条項１６：前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１から条項１４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１４６】
条項１７：前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項１６に記載の経口剤形。
【０１４７】
条項１８：前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項１６に記載の経口剤形。
【０１４８】
条項１９：前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１から条項１４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１４９】
条項２０：前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１から条項１４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５０】
条項２１：前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項１から条項１６、条項１９及び条項２０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５１】
条項２２：前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項１から条項２１のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５２】
条項２３：前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項１から条項２２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５３】
条項２４：前記剤形は液体剤形である、条項１から条項２３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５４】
条項２５：前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項２４に記載の経口剤形。
【０１５５】
条項２６：前記剤形は固体剤形である、条項１から条項２３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５６】
条項２７：前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項２６に記載の経口剤形。
【０１５７】
条項２８：単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、条項１から条項２７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１５８】
条項２９：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１５９】
条項３０：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６０】
条項３１：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６１】
条項３２：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６２】
条項３３：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６３】
条項３４：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６４】
条項３５：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６５】
条項３６：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６６】
条項３７：ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項２８に記載の経口剤形。
【０１６７】
条項３８：単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２８から条項３７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１６８】
条項３９：ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項３８に記載の経口剤形。
【０１６９】
条項４０：ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項３８に記載の経口剤形。
【０１７０】
条項４１：ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項３８に記載の経口剤形。
【０１７１】
条項４２：単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項２８から条項３７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１７２】
条項４３：単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２８から条項４２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０１７３】
条項４４：
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超である、
疼痛を治療するための方法。
【０１７４】
条項４５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３８以上である、条項４４に記載の方法。
【０１７５】
条項４６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３〜１：４０超、または、約１：３〜約１：３８である、条項４４に記載の方法。
【０１７６】
条項４７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：４〜１：４０超、または、約１：４〜約１：３８である、条項４４に記載の方法。
【０１７７】
条項４８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜１：４０超、または、約１：５〜約１：３８である、条項４４に記載の方法。
【０１７８】
条項４９．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜約１：３５、好ましくは、約１：５〜約１：３０である、条項４４に記載の方法。
【０１７９】
条項５０．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜１：４０超、または、約１：６〜約１：３８である、条項４４に記載の方法。
【０１８０】
条項５１．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：３５、好ましくは、約１：６〜約１：３０、より好ましくは、約１：６〜約１：２８、または、約１：６〜約１：２０である、条項４４に記載の方法。
【０１８１】
条項５２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：３０である、条項４４に記載の方法。
【０１８２】
条項５３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２８である、条項４４に記載の方法。
【０１８３】
条項５４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２０である、条項４４に記載の方法。
【０１８４】
条項５５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：１５である、条項４４に記載の方法。
【０１８５】
条項５６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：２０である、条項４４に記載の方法。
【０１８６】
条項５７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：１５である、条項４４に記載の方法。
【０１８７】
条項５８．前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項４４から条項５７のいずれか１項に記載の方法。
【０１８８】
条項５９．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項４４から条項５７のいずれか１項に記載の方法。
【０１８９】
条項６０．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項５９に記載の方法。
【０１９０】
条項６１．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項５９に記載の方法。
【０１９１】
条項６２．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項４４から条項５７のいずれか１項に記載の方法。
【０１９２】
条項６３．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項４４から条項５７のいずれか１項に記載の方法。
【０１９３】
条項６４．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項４４から条項５９、条項６２及び条項６３のいずれか１項に記載の方法。
【０１９４】
条項６５．前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項４４から条項６４のいずれか１項に記載の方法。
【０１９５】
条項６６．前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項４４から条項６５のいずれか１項に記載の方法。
【０１９６】
条項６７．前記剤形は液体剤形である、条項４４から条項６６のいずれか１項に記載の方法。
【０１９７】
条項６８．前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項６７に記載の方法。
【０１９８】
条項６９．前記剤形は固体剤形である、条項４４から条項６６のいずれか１項に記載の方法。
【０１９９】
条項７０．前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項６９に記載の方法。
【０２００】
条項７１．単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、条項４４から条項７０のいずれか１項に記載の方法。
【０２０１】
条項７２．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項７１に記載の方法。
【０２０２】
条項７３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項７１に記載の方法。
【０２０３】
条項７４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項７１に記載の方法。
【０２０４】
条項７５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項７１に記載の方法。
【０２０５】
条項７６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項７１に記載の方法。
【０２０６】
条項７７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項７１に記載の方法。
【０２０７】
条項７８．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項７１に記載の方法。
【０２０８】
条項７９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項７１に記載の方法。
【０２０９】
条項８０．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項７１に記載の方法。
【０２１０】
条項８１．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項７１から条項８０のいずれか１項に記載の方法。
【０２１１】
条項８２．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項８１に記載の方法。
【０２１２】
条項８３．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項８１に記載の方法。
【０２１３】
条項８４．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項８１に記載の方法。
【０２１４】
条項８５．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項７１から条項８０のいずれか１項に記載の方法。
【０２１５】
条項８６．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項７１から条項８５のいずれか１項に記載の方法。
【０２１６】
条項８７．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、条項４４から条項８６のいずれか１項に記載の方法。
【０２１７】
条項８８．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、条項４４から条項８６のいずれか１項に記載の方法。
【０２１８】
条項８９．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項８７または条項８８に記載の方法。
【０２１９】
条項９０．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項８７または条項８８に記載の方法。
【０２２０】
条項９１．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項８７または条項８８に記載の方法。
【０２２１】
条項９２．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項９１に記載の方法。
【０２２２】
条項９３．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、条項９２に記載の方法。
【０２２３】
条項９４．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条項４４から条項９３のいずれか１項に記載の方法。
【０２２４】
条項９５．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項４４から条項９３のいずれか１項に記載の方法。
【０２２５】
条項９６．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項９４または条項９５に記載の方法。
【０２２６】
条項９７．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、条項９６に記載の方法。
【０２２７】
条項９８．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項９４または条項９５に記載の方法。
【０２２８】
条項９９．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項９８に記載の方法。
【０２２９】
条項１００．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項９４または条項９５に記載の方法。
【０２３０】
条項１０１．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項１００に記載の方法。
【０２３１】
条項１０２．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、条項４４から条項１０１のいずれか１項に記載の方法。
【０２３２】
条項１０３．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、条項１０２に記載の方法。
【０２３３】
条項１０４．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、条項４４から条項１０３のいずれか１項に記載の方法。
【０２３４】
条項１０５．疼痛を治療するための方法に使用する、条項１から条項４３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２３５】
条項１０６．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５に記載の経口剤形。
【０２３６】
条項１０７．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５に記載の経口剤形。
【０２３７】
条項１０８．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０６または条項１０７に記載の経口剤形。
【０２３８】
条項１０９．前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０６または条項１０７に記載の経口剤形。
【０２３９】
条項１１０．前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０６または条項１０７に記載の経口剤形。
【０２４０】
条項１１１．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１０に記載の経口剤形。
【０２４１】
条項１１２．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１１に記載の経口剤形。
【０２４２】
条項１１３．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５から条項１１２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２４３】
条項１１４．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５から条項１１２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２４４】
条項１１５．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１３または条項１１４に記載の経口剤形。
【０２４５】
条項１１６．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１５に記載の経口剤形。
【０２４６】
条項１１７．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１３または条項１１４に記載の経口剤形。
【０２４７】
条項１１８．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１７に記載の経口剤形。
【０２４８】
条項１１９．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１３または条項１１４に記載の経口剤形。
【０２４９】
条項１２０．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１１９に記載の経口剤形。
【０２５０】
条項１２１．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５から条項１２０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２５１】
条項１２２．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項１２１に記載の経口剤形。
【０２５２】
条項１２３．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項１０５から条項１２２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２５３】
条項１２４．同量のオキシコドンを含む条項１から条項４３のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
【０２５４】
条項１２５．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項１２４に記載の方法。
【０２５５】
条項１２６．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項１２４に記載の方法。
【０２５６】
条項１２７．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項１２４に記載の方法。
【０２５７】
条項１２８．同量のオキシコドンを含む条項１から条項４３のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
【０２５８】
条項１２９．条項１から条項４３のいずれか１項に記載の剤形を提供することにより、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するための方法。
【０２５９】
条項１３０．中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制することにおける、条項１から条項４３のいずれか１項に記載の剤形の使用。
【０２６０】
条項１３１．
（ｉ）即時放出型の一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む、経口剤形であって、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である、
前記経口剤形。
【０２６１】
条項１３２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８０以上である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６２】
条項１３３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６０以上である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６３】
条項１３４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５０以上である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６４】
条項１３５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：４０以上である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６５】
条項１３６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：１００、好ましくは、約１：６〜約１：８０、より好ましくは、約１：６〜約１：６０、または、約１：６〜約１：５０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６６】
条項１３７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：４０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６７】
条項１３８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：１００、好ましくは、約１：８〜約１：８０、より好ましくは、約１：８〜約１：６０、または、約１：８〜約１：５０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６８】
条項１３９．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：４０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２６９】
条項１４０．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：１００、好ましくは、約１：１０〜約１：８０、より好ましくは、約１：１０〜約１：６０、または、約１：１０〜約１：５０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２７０】
条項１４１．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：４０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２７１】
条項１４２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：１００、好ましくは、約１：２０〜約１：８０、より好ましくは、約１：２０〜約１：６０、または、約１：２０〜約１：５０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２７２】
条項１４３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：４０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２７３】
条項１４４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：３０である、条項１３１に記載の経口剤形。
【０２７４】
条項１４５．前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２７５】
条項１４６．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２７６】
条項１４７．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項１４６に記載の経口剤形。
【０２７７】
条項１４８．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項１４６に記載の経口剤形。
【０２７８】
条項１４９．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２７９】
条項１５０．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８０】
条項１５１．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８１】
条項１５２．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約２ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１３１から条項１４４のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８２】
条項１５３．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項１３１から条項１４６、条項１４９から条項１５２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８３】
条項１５４．前記剤形は液体剤形である、条項１３１から条項１５３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８４】
条項１５５．前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項１５４に記載の経口剤形。
【０２８５】
条項１５６．前記剤形は固体剤形である、条項１３１から条項１５３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８６】
条項１５７．前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項１５６に記載の経口剤形。
【０２８７】
条項１５８．単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、条項１３１から条項１５７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２８８】
条項１５９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２８９】
条項１６０．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９０】
条項１６１．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９１】
条項１６２．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９２】
条項１６３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９３】
条項１６４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９４】
条項１６５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９５】
条項１６６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９６】
条項１６７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項１５８に記載の経口剤形。
【０２９７】
条項１６８．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項１５８から条項１６７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０２９８】
条項１６９．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項１６８に記載の経口剤形。
【０２９９】
条項１７０．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項１６８に記載の経口剤形。
【０３００】
条項１７１．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項１６８に記載の経口剤形。
【０３０１】
条項１７２．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項１５８から条項１６７のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３０２】
条項１７３．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項１５８から条項１７２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３０３】
条項１７４．
（ｉ）即時放出型の一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）即時放出型の一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、約１：１００以上である、
疼痛を治療するための方法。
【０３０４】
条項１７５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８０以上である、条項１７４に記載の方法。
【０３０５】
条項１７６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６０以上である、条項１７４に記載の方法。
【０３０６】
条項１７７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５０以上である、条項１７４に記載の方法。
【０３０７】
条項１７８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：４０以上である、条項１７４に記載の方法。
【０３０８】
条項１７９．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：１００、好ましくは、約１：６〜約１：８０、より好ましくは、約１：６〜約１：６０、または、約１：６〜約１：５０である、条項１７４に記載の方法。
【０３０９】
条項１８０．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：４０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１０】
条項１８１．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：１００、好ましくは、約１：８〜約１：８０、より好ましくは、約１：８〜約１：６０、または、約１：８〜約１：５０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１１】
条項１８２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：４０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１２】
条項１８３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：１００、好ましくは、約１：１０〜約１：８０、より好ましくは、約１：１０〜約１：６０、または、約１：１０〜約１：５０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１３】
条項１８４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：４０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１４】
条項１８５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：１００、好ましくは、約１：２０〜約１：８０、より好ましくは、約１：２０〜約１：６０、または、約１：２０〜約１：５０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１５】
条項１８６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：４０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１６】
条項１８７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：２０〜約１：３０である、条項１７４に記載の方法。
【０３１７】
条項１８８．前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３１８】
条項１８９．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３１９】
条項１９０．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項１８９に記載の方法。
【０３２０】
条項１９１．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項１８９に記載の方法。
【０３２１】
条項１９２．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３２２】
条項１９３．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３２３】
条項１９４．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３２４】
条項１９５．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約２ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項１７４から条項１８７のいずれか１項に記載の方法。
【０３２５】
条項１９６．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項１７４から条項１８９、条項１９２から条項１９５のいずれか１項に記載の方法。
【０３２６】
条項１９７．前記剤形は液体剤形である、条項１７４から条項１９６のいずれか１項に記載の方法。
【０３２７】
条項１９８．前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項１９７に記載の方法。
【０３２８】
条項１９９．前記剤形は固体剤形である、条項１７４から条項１９６のいずれか１項に記載の方法。
【０３２９】
条項２００．前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項１９９に記載の方法。
【０３３０】
条項２０１．単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、条項１７４から条項２００のいずれか１項に記載の方法。
【０３３１】
条項２０２．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３２】
条項２０３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３３】
条項２０４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項２０１に記載の方法。
【０３３４】
条項２０５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３５】
条項２０６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３６】
条項２０７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３７】
条項２０８．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項２０１に記載の方法。
【０３３８】
条項２０９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項２０１に記載の方法。
【０３３９】
条項２１０．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項２０１に記載の方法。
【０３４０】
条項２１１．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２０１から条項２１０のいずれか１項に記載の方法。
【０３４１】
条項２１２．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項２１１に記載の方法。
【０３４２】
条項２１３．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項２１１に記載の方法。
【０３４３】
条項２１４．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項２１１に記載の方法。
【０３４４】
条項２１５．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項２０１から条項２１０のいずれか１項に記載の方法。
【０３４５】
条項２１６．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２０１から条項２１５のいずれか１項に記載の方法。
【０３４６】
条項２１７．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、条項１７４から条項２１６のいずれか１項に記載の方法。
【０３４７】
条項２１８．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、条項１７４から条項２１６のいずれか１項に記載の方法。
【０３４８】
条項２１９．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項２１７または条項２１８に記載の方法。
【０３４９】
条項２２０．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項２１７または条項２１８に記載の方法。
【０３５０】
条項２２１．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項２１７または条項２１８に記載の方法。
【０３５１】
条項２２２．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項２２１に記載の方法。
【０３５２】
条項２２３．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、条項２２２に記載の方法。
【０３５３】
条項２２４．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条項１７４から条項２２３のいずれか１項に記載の方法。
【０３５４】
条項２２５．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項１７４から条項２２３のいずれか１項に記載の方法。
【０３５５】
条項２２６．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項２２４または条項２２５に記載の方法。
【０３５６】
条項２２７．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、条項２２６に記載の方法。
【０３５７】
条項２２８．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項２２４または条項２２５に記載の方法。
【０３５８】
条項２２９．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項２２８に記載の方法。
【０３５９】
条項２３０．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項２２４または条項２２５に記載の方法。
【０３６０】
条項２３１．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項２３０に記載の方法。
【０３６１】
条項２３２．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、条項１７４から条項２３１のいずれか１項に記載の方法。
【０３６２】
条項２３３．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、条項２３２に記載の方法。
【０３６３】
条項２３４．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、条項１７４から条項２３３のいずれか１項に記載の方法。
【０３６４】
条項２３５．疼痛を治療するための方法に使用する、条項１３１から条項１７３のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３６５】
条項２３６．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５に記載の経口剤形。
【０３６６】
条項２３７．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５に記載の経口剤形。
【０３６７】
条項２３８．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３６または条項２３７に記載の経口剤形。
【０３６８】
条項２３９．前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３６または条項２３７に記載の経口剤形。
【０３６９】
条項２４０．前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３６または条項２３７に記載の経口剤形。
【０３７０】
条項２４１．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４０に記載の経口剤形。
【０３７１】
条項２４２．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４１に記載の経口剤形。
【０３７２】
条項２４３．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５から条項２４２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３７３】
条項２４４．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５から条項２４２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３７４】
条項２４５．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４３または条項２４４に記載の経口剤形。
【０３７５】
条項２４６．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４５に記載の経口剤形。
【０３７６】
条項２４７．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４３または条項２４４に記載の経口剤形。
【０３７７】
条項２４８．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４７に記載の経口剤形。
【０３７８】
条項２４９．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４３または条項２４４に記載の経口剤形。
【０３７９】
条項２５０．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２４９に記載の経口剤形。
【０３８０】
条項２５１．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５から条項２５０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３８１】
条項２５２．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項２５１に記載の経口剤形。
【０３８２】
条項２５３．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項２３５から条項２５２のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０３８３】
条項２５４．同量のオキシコドンを含む条項１３１から条項１７３のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
【０３８４】
条項２５５．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項２５４に記載の方法。
【０３８５】
条項２５６．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項２５４に記載の方法。
【０３８６】
条項２５７．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項２５４に記載の方法。
【０３８７】
条項２５８．同量のオキシコドンを含む条項１３１から条項１７３のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
【０３８８】
条項２５９．条項１３１から条項１７３のいずれか１項に記載の剤形を提供することにより、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するための方法。
【０３８９】
条項２６０．中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制することにおける、条項１３１から条項１７３のいずれか１項に記載の剤形の使用。
【０３９０】
条項２６１．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む剤形であって、
単回用量投与後、前記剤形は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、
前記剤形。
【０３９１】
条項２６２．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９２】
条項２６３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９３】
条項２６４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９４】
条項２６５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９５】
条項２６６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９６】
条項２６７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９７】
条項２６８．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９８】
条項２６９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項２６１に記載の剤形。
【０３９９】
条項２７０．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項２６１に記載の剤形。
【０４００】
条項２７１．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２６１から条項２７０のいずれか１項に記載の剤形。
【０４０１】
条項２７２．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項２７１に記載の剤形。
【０４０２】
条項２７３．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項２７１に記載の剤形。
【０４０３】
条項２７４．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項２７１に記載の剤形。
【０４０４】
条項２７５．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項２６１から条項２７０のいずれか１項に記載の剤形。
【０４０５】
条項２７６．単回用量投与後、前記剤形は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２６１から条項２７５のいずれか１項に記載の剤形。
【０４０６】
条項２７７．前記剤形は経口剤形である、条項２６１から条項２７６のいずれか１項に記載の剤形。
【０４０７】
条項２７８．前記剤形は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項２７７に記載の経口剤形。
【０４０８】
条項２７９．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンを含む、条項２７７に記載の経口剤形。
【０４０９】
条項２８０．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩を含む、条項２７９に記載の経口剤形。
【０４１０】
条項２８１．前記剤形は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項２７９に記載の経口剤形。
【０４１１】
条項２８２．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項２７７に記載の経口剤形。
【０４１２】
条項２８３．前記剤形は、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）または約２ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィンを含む、条項２７７に記載の経口剤形。
【０４１３】
条項２８４．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項２６１から条項２７９、条項２８２及び条項２８３のいずれか１項に記載の剤形。
【０４１４】
条項２８５．前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項２６１から条項２８４のいずれか１項に記載の剤形。
【０４１５】
条項２８６．前記剤形は、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項２６１から条項２８５のいずれか１項に記載の剤形。
【０４１６】
条項２８７．前記剤形は液体剤形である、条項２６１から条項２８６のいずれか１項に記載の剤形。
【０４１７】
条項２８８．前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項２８７に記載の剤形。
【０４１８】
条項２８９．前記剤形は固体剤形である、条項２６１から条項２８６のいずれか１項に記載の剤形。
【０４１９】
条項２９０．前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項２８９に記載の剤形。
【０４２０】
条項２９１．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
単回用量投与後、前記同時投与は、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、
疼痛を治療するための方法。
【０４２１】
条項２９２．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２２】
条項２９３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２３】
条項２９４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項２９１に記載の方法。
【０４２４】
条項２９５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２５】
条項２９６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２６】
条項２９７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２７】
条項２９８．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項２９１に記載の方法。
【０４２８】
条項２９９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項２９１に記載の方法。
【０４２９】
条項３００．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項２９１に記載の方法。
【０４３０】
条項３０１．単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２９１から条項３００のいずれか１項に記載の方法。
【０４３１】
条項３０２．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項３０１に記載の方法。
【０４３２】
条項３０３．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項３０１に記載の方法。
【０４３３】
条項３０４．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項３０１に記載の方法。
【０４３４】
条項３０５．単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項２９１から条項３００のいずれか１項に記載の方法。
【０４３５】
条項３０６．単回用量投与後、前記同時投与は、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項２９１から条項３０５のいずれか１項に記載の方法。
【０４３６】
条項３０７．前記同時投与は経口投与である、条項２９１から条項３０６のいずれか１項に記載の方法。
【０４３７】
条項３０８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンは、互いに３０分間以内、２０分間以内、１０分間以内、５分間以内、または、１分間以内に投与され、好ましくは、前記ブプレノルフィンは前記オキシコドンまでに投与される、条項２９１から条項３０７のいずれか１項に記載の方法。
【０４３８】
条項３０９．前記同時投与は、前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの両方を含む経口剤形の前記投与である、条項２９１から条項３０７のいずれか１項に記載の方法。
【０４３９】
条項３１０．前記一定量のオキシコドンは、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項３０７から条項３０９のいずれか１項に記載の方法。
【０４４０】
条項３１１．前記一定量のオキシコドンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項３０７から条項３０９のいずれか１項に記載の方法。
【０４４１】
条項３１２．前記一定量のオキシコドンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン塩酸塩である、条項３１１に記載の方法。
【０４４２】
条項３１３．前記一定量のオキシコドンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドンミリスチン酸塩である、条項３１１に記載の方法。
【０４４３】
条項３１４．前記一定量のオキシコドンは、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項３０７から条項３０９のいずれか１項に記載の方法。
【０４４４】
条項３１５．前記一定量のオキシコドンは、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルであり、前記一定量のブプレノルフィンは、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）または約２ｍｇ〜約４ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項３０７から条項３０９のいずれか１項に記載の方法。
【０４４５】
条項３１６．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項２９１から条項３１１、条項３１４及び条項３１５のいずれか１項に記載の方法。
【０４４６】
条項３１７．前記一定量のブプレノルフィンは即時放出型である、条項２９１から条項３１６のいずれか１項に記載の方法。
【０４４７】
条項３１８．前記一定量のオキシコドンは即時放出型であり、前記一定量のブプレノルフィンは即時放出型である、条項２９１から条項３１７のいずれか１項に記載の方法。
【０４４８】
条項３１９．前記剤形は液体剤形である、条項２９１から条項３１８のいずれか１項に記載の方法。
【０４４９】
条項３２０．前記剤形は、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤である、条項３１９に記載の方法。
【０４５０】
条項３２１．前記剤形は固体剤形である、条項２９１から条項３１８のいずれか１項に記載の方法。
【０４５１】
条項３２２．前記剤形は錠剤またはカプセル剤である、条項３２１に記載の方法。
【０４５２】
条項３２３．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、条項２９１から条項３２２のいずれか１項に記載の方法。
【０４５３】
条項３２４．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、条項２９１から条項３２２のいずれか１項に記載の方法。
【０４５４】
条項３２５．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項３２３または条項３２４に記載の方法。
【０４５５】
条項３２６．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項３２３または条項３２４に記載の方法。
【０４５６】
条項３２７．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項３２３または条項３２４に記載の方法。
【０４５７】
条項３２８．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項３２７に記載の方法。
【０４５８】
条項３２９．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、条項３２８に記載の方法。
【０４５９】
条項３３０．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、条項２９１から条項３２９のいずれか１項に記載の方法。
【０４６０】
条項３３１．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、条項２９１から条項３２９のいずれか１項に記載の方法。
【０４６１】
条項３３２．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項３３０または条項３３１に記載の方法。
【０４６２】
条項３３３．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、条項３３２に記載の方法。
【０４６３】
条項３３４．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項３３０または条項３３１に記載の方法。
【０４６４】
条項３３５．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項３３４に記載の方法。
【０４６５】
条項３３６．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、条項３３０または条項３３１に記載の方法。
【０４６６】
条項３３７．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、条項３３６に記載の方法。
【０４６７】
条項３３８．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、条項２９１から条項３３７のいずれか１項に記載の方法。
【０４６８】
条項３３９．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、条項３３８に記載の方法。
【０４６９】
条項３４０．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、条項２９１から条項３３９のいずれか１項に記載の方法。
【０４７０】
条項３４１．疼痛を治療するための方法に使用する、条項２６１から条項２９０のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０４７１】
条項３４２．前記方法は、オキシコドンの有害薬力学反応の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１に記載の経口剤形。
【０４７２】
条項３４３．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる有害薬力学反応を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１に記載の経口剤形。
【０４７３】
条項３４４．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４２または条項３４３に記載の経口剤形。
【０４７４】
条項３４５．前記有害薬力学反応は多幸感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４２または条項３４３に記載の経口剤形。
【０４７５】
条項３４６．前記有害薬力学反応は高揚感である、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４２または条項３４３に記載の経口剤形。
【０４７６】
条項３４７．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４６に記載の経口剤形。
【０４７７】
条項３４８．「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、または更に４０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４７に記載の経口剤形。
【０４７８】
条項３４９．前記方法は、オキシコドンの薬物嗜好性の予防または抑制をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１から条項３４８のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０４７９】
条項３５０．前記剤形中の前記一定量のブプレノルフィンの前記同時投与は、単独で投与する際に前記剤形中の前記一定量のオキシコドンにおいて認められる薬物嗜好性と比較して、オキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１から条項３４８のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０４８０】
条項３５１．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４９または条項３５０に記載の経口剤形。
【０４８１】
条項３５２．「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３５１に記載の経口剤形。
【０４８２】
条項３５３．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４９または条項３５０に記載の経口剤形。
【０４８３】
条項３５４．「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３５３に記載の経口剤形。
【０４８４】
条項３５５．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４９または条項３５０に記載の経口剤形。
【０４８５】
条項３５６．「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％低下する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３５５に記載の経口剤形。
【０４８６】
条項３５７．前記方法は、比較試験を用いて測定する際に実質的に低下しない鎮痛効果をもたらす、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１から条項３５６のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０４８７】
条項３５８．投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、疼痛を治療するための方法に使用する条項３５７に記載の経口剤形。
【０４８８】
条項３５９．前記方法は、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制する、疼痛を治療するための方法に使用する条項３４１から条項３５８のいずれか１項に記載の経口剤形。
【０４８９】
条項３６０．同量のオキシコドンを含む条項２０３から条項２３２のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの有害薬力学反応を予防または抑制するための方法。
【０４９０】
条項３６１．前記有害薬力学反応は、多幸感、高揚感、腸機能障害、悪心、嘔吐、傾眠、めまい、呼吸抑制、頭痛、口腔乾燥症、鎮静、発汗、無力症、低血圧症、不快気分、譫妄、縮瞳、掻痒症、じんま疹、尿閉、痛覚過敏症、異痛症、身体的な依存及び耐性からなる群から選択され、好ましくは、前記有害薬力学反応は、呼吸抑制、多幸感、高揚感、及び腸機能障害からなる群から選択される、条項３６０に記載の方法。
【０４９１】
条項３６２．前記有害薬力学反応は多幸感である、条項３６０に記載の方法。
【０４９２】
条項３６３．前記有害薬力学反応は高揚感である、条項３６０に記載の方法。
【０４９３】
条項３６４．同量のオキシコドンを含む条項２６１から条項２９０のいずれか１項に記載の経口剤形を代わりに投与することにより、一定量のオキシコドンを単独で用いた疼痛の治療に認められるオキシコドンの薬物嗜好性を予防または抑制するための方法。
【０４９４】
条項３６５．条項２６１から条項２９０のいずれか１項に記載の剤形を提供することにより、中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制するための方法。
【０４９５】
条項３６６．中毒の形成、薬物乱用の発生、または娯楽薬使用の発生を予防または抑制することにおける、条項２６１から条項２９０のいずれか１項に記載の剤形の使用。
【０４９６】
条項３６７．異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも２種の経口剤形のセットであって、前記剤形のそれぞれは、
（ｉ）
ａ．約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｂ．約１５ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｃ．約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｄ．約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、または、
ｅ．約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
に対して等モルの一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含み、
前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの重量比率は、
−等モル量のブプレノルフィン塩基（ｍｇ）（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のブプレノルフィン、及び、等モル量のオキシコドン塩酸塩（ｍｇ）（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）で表される前記剤形中における前記一定量のオキシコドン、を用いて算出する際に、１：４０超であり、
−前記セットのそれぞれの剤形において同一の値を有する、
前記セット。
【０４９７】
条項３６８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３８以上である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０４９８】
条項３６９．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：３〜１：４０超、または、約１：３〜約１：３８である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０４９９】
条項３７０．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：４〜１：４０超、または、約１：４〜約１：３８である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５００】
条項３７１．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜１：４０超、または、約１：５〜約１：３８である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０１】
条項３７２．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：５〜約１：３５、好ましくは、約１：５〜約１：３０である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０２】
条項３７３．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜１：４０超、または、約１：６〜約１：３８である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０３】
条項３７４．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：６〜約１：３５、好ましくは、約１：６〜約１：３０、より好ましくは、約１：６〜約１：２８、または、約１：６〜約１：２０である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０４】
条項３７５．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：３０である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０５】
条項３７６．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２８である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０６】
条項３７７．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：２０である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０７】
条項３７８．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：８〜約１：１５である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０８】
条項３７９．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：２０である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５０９】
条項３８０．前記一定量のブプレノルフィンと前記一定量のオキシコドンの前記重量比率は、約１：１０〜約１：１５である、条項３６７に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１０】
条項３８１．前記剤形のそれぞれは、以下の量、
ａ．約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｂ．約１５ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｃ．約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｄ．約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、または、
ｅ．約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
のうちの１つに対して等モルの量でオキシコドン塩酸塩を含む、条項３６７から条項３８０のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１１】
条項３８２．前記剤形のそれぞれは、以下の量、
ａ．約１０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｂ．約１５ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｃ．約２０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
ｄ．約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、または、
ｅ．約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、
のうちの１つに対して等モルの量でオキシコドンミリスチン酸塩を含む、条項３６７から条項３８０のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１２】
条項３８３．前記セットは、
（１）約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約１ｍｇ〜約６ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第１の剤形と、
（２）約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または、約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少なくとも１種の更なる剤形と、
を含む、条項３６７から条項３８２のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１３】
条項３８４．前記セットは、
（１）約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、及び、約２ｍｇ〜約５ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のブプレノルフィン、を含む第１の剤形と、
（２）約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、または、約３０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量のオキシコドン、を含む少なくとも１種の更なる剤形と、
を含む、条項３６７から条項３８２のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１４】
条項３８５．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項３６７から条項３８０、条項３８３及び条項３８４のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１５】
条項３８６．前記剤形のそれぞれは、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項３６７から条項３８５のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１６】
条項３８７．前記剤形のそれぞれは、即時放出型の前記一定量のオキシコドン、及び、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項３６７から条項３８６のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１７】
条項３８８．前記剤形のそれぞれは液体剤形である、条項３６７から条項３８７のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１８】
条項３８９．前記剤形のそれぞれは、液剤、懸濁剤またはエマルション剤、好ましくは、液剤からなる群から選択される同一形態である、条項３８８に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５１９】
条項３９０．前記剤形のそれぞれは固体剤形である、条項３６７から条項３８７のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２０】
条項３９１．前記剤形のそれぞれは、錠剤またはカプセル剤から選択される同一形態である、条項３９０に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２１】
条項３９２．単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、１つの対象群に、少なくとも約１：２８０のブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの比率をもたらす、条項３６７から条項３９１のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２２】
条項３９３．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２５０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２３】
条項３９４．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２３０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２４】
条項３９５．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：２００である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２５】
条項３９６．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、少なくとも約１：１８０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２６】
条項３９７．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２８０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２７】
条項３９８．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：５０〜約１：２５０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２８】
条項３９９．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：８０〜約１：２３０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５２９】
条項４００．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：２００である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３０】
条項４０１．ブプレノルフィンの平均Ｃｍａｘとオキシコドンの平均Ｃｍａｘの前記比率は、約１：１００〜約１：１８０である、条項３９２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３１】
条項４０２．単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、約１．５：１以下のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項３９２から条項４０１のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３２】
条項４０３．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．３：１以下である、条項４０２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３３】
条項４０４．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１．１：１以下である、条項４０２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３４】
条項４０５．ブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの前記比率は約１：１以下である、条項４０２に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３５】
条項４０６．単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、オキシコドンの平均Ｔｍａｘと比較してより早いブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘを更にもたらす、条項３９２から条項４０１のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３６】
条項４０７．単回用量投与後、前記剤形のそれぞれは、前記対象群に、約０．１：１〜約１．５：１、好ましくは、約０．１：１〜約１．３：１、より好ましくは、約０．１：１〜約１．１：１、最も好ましくは、約０．１：１〜約１：１、または、約０．１：１〜約０．９：１のブプレノルフィンの平均Ｔｍａｘとオキシコドンの平均Ｔｍａｘの比率を更にもたらす、条項３９２から条項４０６のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３７】
条項４０８．前記セットは、異なる有効成分含量でオキシコドンを含む、少なくとも３つ、好ましくは少なくとも４つの剤形を含む、条項３６７から条項４０７のいずれか１項に記載の少なくとも２種の経口剤形のセット。
【０５３８】
条項４０９．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【０５３９】
条項４１０．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも１５％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【０５４０】
条項４１１．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィンと、
を含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【０５４１】
条項４１２．
（ｉ）一定量のオキシコドンと、
（ｉｉ）一定量のブプレノルフィン、
の同時投与を必要とする患者にそれを実施することを含み、
「高揚感ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３５％低下する、及び／または、
「一時的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「全体的薬物嗜好性ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
「薬物再使用ＶＡＳ」の平均Ｅｍａｘは、比較試験を用いて測定する際に少なくとも３０％低下する、及び／または、
投与後１、２、３及び４時間における寒冷昇圧試験を用いて測定した平均「寒冷痛スコアＶＡＳ」は、比較試験を用いて測定する際に比較治療方法と比較して１０％超上昇しない、
疼痛を治療するための方法。
【０５４２】
条項４１３．唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンＨＣｌを含む経口剤形を必要とする患者にそれを投与することを含む、疼痛を治療するための方法。
【０５４３】
条項４１４．前記剤形中に存在する前記一定量のブプレノルフィンは、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項４１３に記載の方法。
【０５４４】
条項４１５．１日量は、約１ｍｇ〜約４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量である、条項４１３に記載の方法。
【０５４５】
条項４１６．前記剤形中に存在する前記一定量のブプレノルフィンは、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項４１４に記載の方法。
【０５４６】
条項４１７．唯一のオピオイド鎮痛薬として、一定量のブプレノルフィン、好ましくは、ブプレノルフィンＨＣｌを含む経口剤形。
【０５４７】
条項４１８．ブプレノルフィンは、約１〜約４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項４１７に記載の剤形。
【０５４８】
条項４１９．ブプレノルフィンは、約２．５、約５、約１０、約１５、約２０、約３０、及び、約４０ｍｇのブプレノルフィン塩基（Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルの一定量で前記剤形中に存在する、条項４１８に記載の剤形。
【０５４９】
条項４２０．前記剤形は、即時放出型の前記一定量のブプレノルフィンを含む、条項４１７から条項４１９のいずれか１項に記載の剤形。
【０５５０】
条項４２１．前記剤形は、液体、例えば、液剤、懸濁剤またはエマルション剤などである、条項４２０に記載の剤形。
【０５５１】
条項４２２．前記剤形は、固体、例えば、錠剤またはカプセル剤などである、条項４２０に記載の剤形。
【０５５２】
条項４２３．前記一定量のオキシコドンは経口投与され、前記一定量のブプレノルフィンは経皮投与される、条項２９１から条項３０６、条項３２３から条項３４０、条項４１０及び条項４１２のいずれか１項に記載の方法。
【０５５３】
条項４２４．前記一定量のオキシコドンは経口投与され、前記一定量のブプレノルフィンは皮下投与される、条項２９１から条項３０６、条項３２３から条項３４０、条項４１０及び条項４１２のいずれか１項に記載の方法。
【０５５４】
条項４２５．前記一定量のオキシコドンは、約５ｍｇ〜約５０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）、好ましくは、約５ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項４２３または条項４２４に記載の方法。
【０５５５】
条項４２６．前記一定量のオキシコドンは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または、約４０ｍｇのオキシコドン塩酸塩（Ｍｗ＝３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）に対して等モルである、条項４２３または条項４２４に記載の方法。
【０５５６】
条項４２７．前記オキシコドンはオキシコドン塩酸塩であり、前記ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩酸塩である、条項４２３から条項４２６のいずれか１項に記載の方法。
【０５５７】
ここから、添付の実施例を参照しながら本発明を説明する。しかしながら、以下の記述は例示に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するものと解釈すべきではないということを理解すべきである。
【実施例】
【０５５８】
実施例１
実施例１は、乱用の可能性、疼痛管理、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの薬物動態を評価するための、３２名の健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者による単一施設、二重盲検、プラセボ対照、陽性対照、無作為化、クロスオーバー試験であった。対象は、無作為化、二重盲検、クロスオーバーデザインにおけるそれぞれの期間中に、経口治療薬及び経皮治療薬を投与された。それぞれが１６名の対象を含む２回の反復１及び２において試験を実施したが、反復１では１５名の対象のみが完了し、１名の対象については試験薬に無関係な理由により中止した。反復１及び２では、乱用の可能性、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの薬物動態を評価し、反復２では追加で疼痛管理を評価した。乱用の可能性、ならびに、同時投与されたオキシコドン塩酸塩及びブプレノルフィンの薬物動態に関する結果については、反復１及び２の結果を複合してＮ＝３２とし、それに対し、疼痛管理については、反復２のみからなるＮ＝１６とした。
【０５５９】
試験治療薬については以下のとおりにした。
ブプレノルフィン用量：
Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）、２０ｍｃｇ／時間、２０ｍｇ（ブプレノルフィン塩基、Ｍｗ＝４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）、パッチ、経皮
Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）、０ｍｃｇ／時間、０ｍｇ（プラセボパッチ）、経皮
【０５６０】
無作為な順番で投与する３種のオキシコドン用量でそれぞれのブプレノルフィン用量を投与した。
・オキシコドンＨＣｌ（３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）ＩＲ（０ｍｇ）、（乳糖粉末）カプセル剤、経口
・オキシコドンＨＣｌ（３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）ＩＲ（２０ｍｇ）、ＺｙＧｅｎｅｒｉｃｓで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
・オキシコドンＨＣｌ（３５１．８２ｇ／ｍｏｌ）ＩＲ（２×２０ｍｇ）、ＺｙＧｅｎｅｒｉｃｓで製造され盲検目的用に被覆された経口錠剤
合計６種の治療薬。
・プラセボ
・ＯｘｙＩＲ−２０
・ＯｘｙＩＲ−４０
・Ｂｕｔｒａｎｓ−２０
・Ｂｕｔｒａｎｓ−２０／ＯｘｙＩＲ−２０
・Ｂｕｔｒａｎｓ−２０／ＯｘｙＩＲ−４０
【０５６１】
それぞれの期間中、ブプレノルフィン（Ｂｕｔｒａｎｓ  ２０ｍｃｇ／時間）経皮パッチまたはプラセボ経皮パッチを対象に１０８時間貼り付け、その後剥がした。無作為化デザインのそれぞれの期間中、パッチ貼り付け後４８、７２及び９６時間時点に、オキシコドンＩＲまたはプラセボを経口投与した。投与スキームについては図１において要約している。
【０５６２】
対象の選択
本臨床試験への参加が適切であると治験責任医師がみなした、経口使用歴があり、１８〜５５歳の年齢（１８歳と５５歳を含む）で、臨床的に有意な病歴のない健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者を選択した。
【０５６３】
スクリーニング段階後、オピオイドに身体的に依存している対象を除外するために、適格対象はナロキソン誘発試験を受けた。
【０５６４】
治療段階に適格とするために、自己申告性の娯楽オピオイド経験を有する対象が、管理された検査環境における薬物の明確で主観的な効果を報告することに加え、オキシコドンＩＲとプラセボを許容及び識別することができるということを確認した。この段階において、「プラセボ反応者」、すなわち、プラセボの主観的な効果を報告する対象については除外した。
【０５６５】
全ての包含基準を満たしかつ除外基準を満たさない対象を試験に無作為化した。
【０５６６】
包含基準
１．書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
２．１８〜５５歳の年齢（１８歳と５５歳を含む）の男性または女性の対象であること。
３．スクリーニング時において、１８．０〜３４．０ｋｇ／ｍ２の範囲（１８．０ｋｇ／ｍ２と３４．０ｋｇ／ｍ２を含む）内のボディマス指数（ＢＭＩ）及び少なくとも５０．０ｋｇの最低体重を有していること。
４．以下の基準、１）前年に少なくとも１０回、非治療目的（すなわち、向精神作用のため）でオピオイドを使用していること、及び２）スクリーニング前の１２週間において少なくとも３回オピオイドを使用していること、を満たす、適度な経験を有するオピオイド使用者であること。
５．前年に少なくとも１回、３０ｍｇ以上のオキシコドンＩＲに相当するオピオイド用量の服用を報告している必要がある。
６．異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬投与後少なくとも３０日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女性は、閉経後≧１年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル（すなわち、≧５０ｍＩＵ／ｍＬ）を有している必要がある。
７．女性対象は、スクリーニング及び／または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要がある。
８．試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
９．全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要がある。
【０５６７】
除外基準
１．スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常。
２．ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）において定義されている、自己申告性の薬物またはアルコール依存歴（過去２年間における）、これまでに薬物リハビリテーションプログラムにいたことがある対象（禁煙のための治療、または、ケースバイケースではあるが、例えば、収容の減軽のためのまたはマリファナのみの使用のための収容に代わる条件、を例外とする）、または、現時点における薬物またはアルコール依存症（直近１２ヶ月以内、ニコチンまたはカフェインを除く）。
３．治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし得る、任意の臨床的に有意な疾患（例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の）または任意のその他の病状の病歴または存在。
４．ＱＴ間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
５．以下、
・スクリーニング時のＱＴｃＦ間隔  ＞４５０ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のＥＣＧ中に記録されたＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
６．治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、低血圧症の病歴または存在。
７．禁止薬物（すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品）の使用。
８．試験中または最後の試験薬投与後３０日以内において、目下妊娠中もしくは授乳中または妊娠を計画している女性対象。
９．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）  基準値上限（ＵＬＮ）の＞１．５×、または、血清中総ビリルビン  ＵＬＮ超の＞１０％、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
１０．任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
１１．オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物（例えば、その他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト）、または、医薬品添加剤もしくはその他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
１２．乳糖に対するアレルギーの病歴。
１３．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎に対して陽性。
１４．本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の５６日以内、または、ＥＯＳ来院日まで及びＥＯＳ来院の完了後３０日間において、全血を献血していること。
１５．本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の１４日以内、または、試験終了（ＥＯＳ）来院日までにおいて、血漿を献血していること。
１６．静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望ましくない場合。
１７．ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の３０日以内において、任意の試験薬による治療を行っていること。
１８．スクリーニング前の月に平均で１日あたり２０本超のタバコを消費していること、または、少なくとも１８時間の間喫煙（または任意のニコチン含有物質の使用）を控えることができないこと。
１９．スクリーニング及び／または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性であること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び／または、治験責任医師の裁量により対象が日程を変更してもよい。治験責任医師の裁量によりケースバイケースではあるが、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の陽性については、免許を持つ医師が対象の検査（詳細または簡潔な理学的検査）及び問診を行った結果その対象がカンナビノイドの影響下にはないということが確認されると、許容される場合がある。
２０．治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、または、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
２１．治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなされる対象。
２２．経皮システムまたはパッチ接着剤に対するアレルギーまたはその他の禁忌を有する対象。
２３．創傷被覆材またはエラストプラストに対するアレルギー反応に関する臨床的に有意な病歴。
２４．パッチの適切な配置及び／または回転を妨げる皮膚疾患を任意の適切なパッチ貼り付け部位に有する対象。
２５．投与前７２時間以内に抗ヒスタミン剤を服用していること、または、投与前３週間以内に全身もしくは局所副腎皮質ステロイド薬を処置していること。
２６．推奨パッチ貼り付け部位において、パッチの適切な配置を妨げ得る毛髪を剃ることができない対象。
２７．凍傷の病歴を有する対象、または、非利き手に任意の現在の損傷または異常（該当する場合、皮膚、血行または神経系の異常を含む）を有する対象。
２８．上に記載されていない任意の理由（例えば、対象における安全性の懸念、または、試験の科学的完全性に関する懸念）により、治験責任医師が不適当であるとみなす対象。
【０５６８】
ナロキソン誘発基準
ナロキソン誘発試験中における離脱徴候及び離脱症状の臨床評価については、Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｓｃａｌｅ（ＯＯＷＳ）を基準とした（Ｈａｎｄｅｌｓｍａｎ，Ｌ．，Ｃｏｃｈｒａｎｅ，Ｋ．Ｊ．，Ａｒｏｎｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｔｗｏ  Ｎｅｗ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｐｉａｔｅ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｂｕｓｅ，１３，２９３−３０８）。臨床治験責任医師の見解を除き、対象のＯＯＷＳスコアが≧３である場合、問題の症状がオピオイド離脱に関連しない場合、本試験への更なる参加からその対象を除外した。
【０５６９】
適格基準
薬力学評価では、適切なプラセボ効果及びベースライン効果を確認し、オキシコドンＩＲとプラセボの一貫した識別を示さない対象をスクリーニングした。加えて、評価は実際に、対象が、手順に快適性を感じてその手順を完了し、指示に従い、協力的であることができたということを示した。
【０５７０】
対象は、治療段階に入る資格を得るために以下の適格基準をパスする必要があった。
・「一時的」薬物嗜好性ＶＡＳ（この両極性スケールにおける少なくとも１５ポイントの差異）、薬物再使用ＶＡＳ（この両極性スケールにおける少なくとも１５ポイントの差異）、及び、全体的薬物嗜好性ＶＡＳ（この両極性スケールにおける少なくとも１０ポイントの差異）における、プラセボのピークスコア（Ｅｍａｘ）より高い、調整したオキシコドンＩＲに対するピークスコア（Ｅｍａｘ）。オキシコドンＩＲに対する、「一時的」薬物嗜好性ＶＡＳにおける≧６５のピークスコア、ならびに、全体的薬物嗜好性ＶＡＳ及び薬物再使用ＶＡＳにおける≧６５のピークスコアを示す必要がある。
・薬物嗜好性ＶＡＳ、全体的薬物嗜好性ＶＡＳ及び薬物再使用ＶＡＳ（すなわち、４０〜６０（４０と６０を含む）のスコア）、ならびに、高揚感ＶＡＳ（０〜１０のピークスコア（０と１０を含む）と定義される）における許容されるプラセボ効果。
・利用可能な安全性データに基づき治験責任医師または被指名の治験分担医師が判断した、オキシコドンを許容する能力。
・臨床スタッフが判断した、対象が試験を成功裏に完了したことを示唆する一般的な挙動。
【０５７１】
両極性スケールと単極性スケールを区別することが難しい（例えば、単極性スケールの中央に５０を選択するなどの間違いをする）と思われる適格対象は実際に、２種のスケールタイプ間の差異に関する追加の演習訓練を受けた。
【０５７２】
それぞれの投与日に寒冷昇圧試験（反復２）を５回実施し、プラセボと比較して活性薬物後に適切な疼痛抑制を示さなかった対象は治療段階から除外した。
【０５７３】
試験参加からの対象の除外
いつ何時どんな理由においても試験を中止する自由があることを対象に伝えた。治験責任医師の見解において試験を継続することが対象の最善の利益ではない場合、治験責任医師は対象を試験から除外することができた。対象は、臨床的意義があり対象の安全性、有害事象（ＡＥ）の発生に影響を及ぼす包含／除外基準に従った変更、または、対象の安全性または試験の評価／目的に影響を及ぼし得るプロトコルが禁止する併用薬物の摂取により、中止する場合があった。中止の通知は治験依頼者（または被指名者）に対して行われた。
【０５７４】
試験参加を早期中止する場合には、あらゆる手間をかけて全ての試験終了時評価を実施した。早期中止した全ての対象においては、セクション１０に記載のとおり、継続中及び新たに発生したＡＥについての追跡を行った。
【０５７５】
ＡＥにより試験を早期に中止した対象については、実行可能な場合、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ（ＦＤＡ’ｓ）Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（Ｍａｒｃｈ  ２００５）あたり、イベントに関連する適切な病院記録、剖検報告書、生検報告書及び放射線報告書の８点の複写を入手した。
【０５７６】
スクリーニング不合格の理由は、以下、
・対象が全ての包含基準を満たしていない、または、任意の除外基準を満たしている（基準は記録される）、または、
・対象の選択（対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール）、
・追跡不能（試験施設職員が対象との連絡を失う）、または、
・有害事象または重篤な有害事象（ＡＥまたはＳＡＥにより対象が試験から離脱する場合）、または、
・管理上の理由（臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティクス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もはや試験実施の承認を得られない）、
で構成される。
【０５７７】
試験中止の理由は、以下、
・有害事象（有害事象により対象が試験から離脱する場合）、または、
・対象の選択（対象が個人的理由により試験から離脱することを選択する、例えば、家族の非常事態により対象が試験を継続することを妨げる、対象の移住、または、対象の更なる試験参加を妨げる新しい業務スケジュール）、または、
・追跡不能（試験施設職員が対象との連絡を失う）。対象との連絡喪失が疑われると、試験施設は、少なくとも３回の記録（それぞれ、少なくとも１週間の間隔をあけて）を目的として、対象に対する電話での連絡を試みる必要がある。加えて、複写をファイルに保管し１通の書留を送付している必要がある。試験施設は、このこと（例えば、電話サービスが解約されている、または、連絡が実行不能であることを示すその他のエビデンスが存在する）が状況から除外されない限りにおいて、最初の通話記録の実施後３０日間ほども経過すると、対象を追跡不能とみなすしかない。または、
・転用が確認されるまたは疑われること、または、
・管理上の理由（臨床施設または治験依頼者のいずれかに関連する任意のロジスティクス的、非医学的理由により、対象が早期に試験を中止する、例えば、治験依頼者が試験を中止する、または、臨床施設がもはや試験を実施することができない、もしくは、もはや試験実施の承認を得られない）、
で構成される。
【０５７８】
対象の選択、管理上の理由、または追跡不能の理由により対象が中止した場合、中止に関わる具体的な状況を記録する必要があった。
【０５７９】
投与
それぞれの治療期間において、対象は経口治療と経皮治療の両方を受けた。
【０５８０】
経口治療では、一晩の絶食（すなわち、少なくとも１０時間）後に２４０ｍＬの水と共に試験薬を対象に投与し、続いて、４時間の絶食（水は含まない）を行った。投与した用量が飲み込まれたことを確認するために口腔チェックを実施した。
【０５８１】
経皮治療では、対象における以下の承認部位、
・上外腕
・上胸部
・上背部
・胸部の側面
のうちの１つに経皮パッチを貼り付けた。これら４つの部位（体の両側に配置されている）は、考えられる８つの貼り付け部位を提供する。パッチの調製、貼り付け及び剥離に関する具体的な指示については、調剤マニュアル及びＳｉｔｅ  Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｍａｎｕａｌに規定されていた。
【０５８２】
血液試料の採取及び解析
以下の時点、それぞれの経口試験薬投与を基準として、−１．０、ならびに、０（投与の１０分前）、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８及び１２時間において、それぞれの期間中に、オキシコドン及びブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試料をそれぞれの対象から得た。
【０５８３】
内部標準物質としてブプレノルフィン−ｄ４及びオキシコドン−ｄ３を使用し、２００μＬのヒト血漿からブプレノルフィン濃度及びオキシコドン濃度を定量した。液液抽出（ＬＬＥ）法を用いて試料を抽出した。２０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液中の０．２％ギ酸及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸によるグラジエントシステムを用い、Ｌｕｎａ（登録商標）シリカＨＰＬＣカラム（２×５０ｍｍ、３μｍ）上の順相条件下で抽出物をクロマトグラフ処理した。ブプレノルフィン及びオキシコドンを検出し、Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎｓｐｒａｙインターフェースを装着したＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ５０００（商標）を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィンとオキシコドンの定量線形範囲はそれぞれ、２５〜１２，５００ｐｇ／ｍＬと１００〜５０，０００ｐｇ／ｍＬであった。
【０５８４】
乱用可能性試験
第１の尺度は、「０＝強い嫌悪」、「５０＝好きでも嫌いでもない」及び「１００＝強い嗜好性」に固定した「一時的」薬物嗜好性視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ、両極）、「０＝強い嫌悪」、「５０＝好きでも嫌いでもない」及び「１００＝強い嗜好性」に固定した全体的薬物嗜好性ＶＡＳ、及び、「０＝全くなし」、「５０＝中間」及び「１００＝全くそのとおり」に固定した薬物再使用ＶＡＳであった。第２の尺度は、「０＝全くない」及び「１００＝非常にある」に固定した高揚感ＶＡＳであった。全ての主観的尺度を１００ポイントＶＡＳで処理した。相対的乱用可能性に関する結論は実際、以下に記載する全ての第１及び第２の尺度における効果を考慮に入れた。
効果のバランス：
・「一時的」薬物嗜好性ＶＡＳ（Ｅｍａｘ）
・全体的薬物嗜好性ＶＡＳ（Ｅｍａｘ）
・薬物再使用ＶＡＳ（Ｅｍａｘ）
・ポジティブ／多幸性の主観的な効果
・平均高揚感ＶＡＳ（Ｅｍａｘ）
【０５８５】
疼痛管理試験、寒冷昇圧試験
水温を０〜２℃に維持して成人の手を手首まで浸した状態で収容することができる循環水浴を使用して、寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）を実施した。温度を０〜２℃の範囲内、理想的には１℃に設定した。２°超の可動域は、その可動域が対象が経験する疼痛に影響を及ぼし得るために、避けた。
【０５８６】
非利き手が好ましいが、必要に応じ利き手を使用してもよい。スキンマーカーまたは類似のペンを使用し、スタッフメンバーが、対象の橈骨及び尺骨の末端側の手首に線を引いた。試験の間対象は着席または起立の状態であり、自身の手首に引かれた線のところまで自身の手を素早く水浴内に浸すように指示を行った。対象には、疼痛が耐え難くなるまで、自身の手を開いた状態で弛緩させて浸した状態を維持するように指示を行った。手浸漬の最長持続期間は２分間であった。対象には、いつでも自身の手を水から引き抜いてもよい、疼痛が耐えられないと感じた場合には自身の手を水中に維持すべきではない、という指示を行った。手浸漬の持続期間は、完全に浸した瞬間から対象が彼または彼女の手を水浴から引き抜くまでとして測定した。開始時間（秒）及び持続期間（秒）をソースドキュメントに記録した。
【０５８７】
対象は、浴から手を引き抜くまで、または、浸漬の最長期間に達するまで、「０＝疼痛なし」及び「１００＝最大の疼痛」に固定した１００ｍｍの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で１５秒毎に疼痛レベルの等級付けを行った。全ての時点においてＶＡＳを使用した。
【０５８８】
結果
【表１】
2020526500.tif 000003
【表２】
2020526500.tif 000004
【表３】
2020526500.tif 000005
【表４】
2020526500.tif 000006
【表５】
2020526500.tif 000007
【表６】
2020526500.tif 000008
【表７】
2020526500.tif 000009
【表８】
2020526500.tif 000010
【表９】
2020526500.tif 000011
【表１０】
2020526500.tif 000012
【表１１】
2020526500.tif 000013
【表１２】
2020526500.tif 000014
【表１３】
2020526500.tif 000015
【表１４】
2020526500.tif 000016
【表１５】
2020526500.tif 000017
【表１６】
2020526500.tif 000018
【０５８９】
「全体的薬物嗜好性」と「薬物再使用」のＥｍａｘ比較はまた、ＶＡＳを基準としており、その結果はそれぞれ、図９と図１０に示してある。
【０５９０】
実施例２
ナルトレキソン遮断薬下、８名の健康な男性または女性対象における非無作為化、オープンラベル、クロスオーバー、単回用量試験で実施例２を実施し、経口ブプレノルフィン塩酸塩の薬物動態を評価した。治療は、経口及び静脈内のブプレノルフィン塩酸塩であり、試験薬投与の間に６日間のウォッシュアウト期間をおく。
【０５９１】
試験治療薬については以下のとおりにした。
・ブプレノルフィンＨＣｌ経口液剤（５ｍｇのブプレノルフィン塩基（４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モル量）。
・１５分間にわたり静脈内投与されるブプレノルフィンＨＣｌ注射剤（０．３ｍｇのブプレノルフィン塩基（４６７．６４ｇ／ｍｏｌ）に対して等モル量）。
【０５９２】
それぞれの治療では、オピオイド関連有害事象（ＡＥ）を最小化するために、投与前１２時間から投与後３６時間までの間、ナルトレキソンＨＣｌ錠剤（５０ｍｇ）を１２時間ごとに投与した。治験責任医師の裁量で、５０ｍｇ用量に対する不耐性が報告される対象に２５ｍｇのナルトレキソンＨＣｌ用量を投与した。２４０ｍＬの水と共にナルトレキソンＨＣｌを対象に投与した。
【０５９３】
対象の選択
臨床的に有意な病歴のない１８〜５５歳の年齢（１８歳と５５歳を含む）の健康な男性及び女性対象が、治験責任医師により本臨床試験への参加が適切であるとみなされた。
【０５９４】
全ての包含基準を満たしかつ除外基準を満たさない対象を試験に無作為化した。
【０５９５】
包含基準
１．書面でのインフォームドコンセントを提出していること。
２．１８〜５５歳の年齢（１８歳と５５歳を含む）の男性または女性の対象であること。
３．スクリーニング時において、１８．０〜３４．０ｋｇ／ｍ２の範囲（１８．０ｋｇ／ｍ２と３４．０ｋｇ／ｍ２を含む）内のボディマス指数（ＢＭＩ）及び少なくとも５０．０ｋｇの最低体重を有していること。
４．異性と性的関係を有し妊娠する可能性のある女性は、試験中、及び最後の試験薬投与後少なくとも３０日間にわたり、適切かつ信頼性の高い避妊方法を使用している必要がある。閉経後である及び承認済み避妊法を使用していない、異性と性的関係を有する女性は、閉経後≧１年である及び高い血清中卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル（すなわち、≧５０ｍＩＵ／ｍＬ）を有している必要がある。
５．女性対象は、スクリーニング及び／または入院時に妊娠検査の陰性を示す必要がある。
６．試験の内容を理解し、書面でのインフォームドコンセントを提出し、全ての試験評価を完了するほど十分に、英語を話し、読解し、理解することが可能であること。
７．全ての試験要件及び試験規定を遵守する用意がありかつ実行可能である必要がある。
【０５９６】
除外基準
１．スクリーニング時に治験責任医師または被指名者が判断した、理学的検査、病歴、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、バイタルサインまたは検査値における臨床的に有意な異常。
２．治験責任医師の見解において、対象の安全性または試験結果の有効性を危うくし得る、任意の臨床的に有意な疾患（例えば、心血管、肺、肝臓、腎臓、血液、胃腸、内分泌腺、免疫、皮膚、神経、腫瘍、筋骨格、または精神医学の）または任意のその他の病状の病歴または存在。
３．ＱＴ間隔延長または心調律疾患の任意の個人歴または家族歴。
４．以下、
・スクリーニング時のＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒
・チェックイン時または治療中の任意のＥＣＧ中に記録されたＱＴｃＦ間隔＞４８０ミリ秒
のいずれかを含む異常な心臓状態。
５．治験責任医師または被指名者の判断に基づき臨床的に有意であると判断された、低血圧症の病歴または存在。
６．禁止薬物（すなわち、非処方薬物、処方薬物、ハーブ製品、または自然健康製品）の使用。
７．試験中または最後の試験薬投与後３０日以内において、目下妊娠中もしくは授乳中または妊娠を計画している女性対象。
８．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）  基準値上限（ＵＬＮ）の＞１．５×、または、血清中総ビリルビン  ＵＬＮ超の＞１０％、を含む臨床的に有意な肝臓または腎臓障害のエビデンス。
９．任意の食品、薬物またはハチ刺傷に対する重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）の病歴、または、以前の喘息発作重積状態。
１０．オキシコドン、ブプレノルフィン、ナロキソンもしくは関連薬物（例えば、その他のオピオイドまたはオピオイドアンタゴニスト）、または、医薬品添加剤もしくはその他の医薬品成分のいずれかに対するアレルギーまたは過敏症の病歴。
１１．乳糖に対するアレルギーの病歴。
１２．Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎に対して陽性。
１３．本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の５６日以内、または、ＥＯＳ来院日まで及びＥＯＳ来院の完了後３０日間において、全血を献血していること。
１４．本プロトコルに必要な場合を除き、適格性確認段階に入る前の１４日以内、または、試験終了（ＥＯＳ）来院日までにおいて、血漿を献血していること。
１５．静脈アクセスが困難な場合、または、カテーテル挿入の実施が不適当または望ましくない場合。
１６．ナロキソン誘発の最初の薬物投与前の３０日以内において、任意の試験薬による治療を行っていること。
１７．陽性の尿中コチニン結果、頻繁（週に＞１×）な喫煙、または、試験薬投与の４５日以内におけるニコチン製品の使用。
１８．スクリーニング及び／または入院時における尿中薬物スクリーニングが陽性であること。陽性結果が繰り返される場合がある、及び／または、治験責任医師の裁量により対象が日程を変更してもよい。
１９．治験責任医師の見解において、試験手順またはデータ完全性を妨げ得る、または、対象の安全性を脅かし得る、任意の医学的症状があること。
２０．治験責任医師または被指名者の見解において、任意のその他の理由により、不適当であるとみなされる対象、または、試験プロトコルに適合する見込みがないとみなされる対象。
２１．上に記載されていない任意の理由（例えば、対象における安全性の懸念、または、試験の科学的完全性に関する懸念）により、治験責任医師が不適当であるとみなす対象。
【０５９７】
投与
それぞれの対象は経口治療と静脈内治療の両方を受けた。
【０５９８】
経口治療では、対象は試験薬液剤を投与された。続いて、３５ｍＬの水で４回すすいだ。消費された水の総容積は２４０ｍＬ（用量液剤中の水＋４回分のすすぎ液を含む）であった。
【０５９９】
一晩の絶食（すなわち、少なくとも１０時間）後に経口液剤治療を行い、続いて、４時間の絶食（水は含まない）を行った。
【０６００】
血液試料の採取及び解析
以下の時点、
ＩＲ経口液剤：投与前、ならびに、試験薬の投与後０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、８及び１２時間、
ＩＶ：投与前、２、５、１０及び１５分（１５分時点で注入を停止）、ならびに、注入停止後２、５、１０、１５、３０分、１、１．５、２、４、６、８及び１２時間、
において、それぞれの期間中に、ブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試料をそれぞれの対象から得た。
【０６０１】
内部標準物質としてブプレノルフィン−ｄ４を使用し、１５０μＬのヒト血漿からブプレノルフィン濃度を定量した。タンパク質沈殿抽出（ＰＰＥ）法を用いて試料を抽出した。水中の０．１％ギ酸及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸によるグラジエントシステムを用い、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８ＨＰＬＣカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）上の逆相条件下で抽出物をクロマトグラフ処理した。ブプレノルフィンを検出し、Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎｓｐｒａｙインターフェースを装着したＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ５０００（商標）を陽イオンモードで用い、タンデム質量分析法により定量した。ブプレノルフィンの定量線形範囲は２５〜２，５００ｐｇ／ｍＬであった。
【０６０２】
結果
【表１７】
2020526500.tif 000019
【表１８】
2020526500.tif 000020
【表１９】
2020526500.tif 000021
【表２０】
2020526500.tif 000022
【０６０３】
実施例３
実験デザイン
動物の到着後、試験を実施する前に少なくとも６日間、光（１２時間点灯／１２時間消灯）、湿度及び温度を制御した環境に動物を馴化させる。ラットについては２〜３匹／ケージ、マウスについては５匹／ケージで、動物を収容する。任意の行動試験を開始する前における食餌及び水については自由に得られるようにする。経口経路（ＰＯ）で投与される試験化合物の投与のために、動物には一晩（最長１６〜２４時間）だけ食餌を摂取させない。
【０６０４】
実験では実験群あたり８〜１２匹の動物が含まれており、それぞれの動物はその尾部上の数字で区別されている。それぞれの試験には４〜６の実験群が含まれているため、潜在的な治療薬用の用量反応相関及び／または時間経過解析を実施することができる。このデザインはまた、それぞれの実験に陰性対照と陽性対照の両方を含ませることができる。個々の実験は試験用量及び評価時間に関して様々であってもよいが、試験薬剤の既知の特性に合わせられる。
【０６０５】
ほとんどの試験では、行動評価の０．５〜１時間前に単回用量の試験化合物を投与する。通常は、投与後最長２４時間の間、ＰＫ指定の時間経過に沿って行動を評価する。
【０６０６】
ラットにおいて推奨される「良好な実施」用量容積またはこれらの試験は、以下、
ＰＯ（経口）＝２ｍｌ／ｋｇ、
ＳＣ（皮下）＝２ｍｌ／ｋｇ、
ＩＰ（腹腔内）＝２ｍｌ／ｋｇ、
ＩＶ（静脈内）＝１ｍｌ／ｋｇ、及び、
ＩＴ（硬膜内）＝５０μｌ
である。
【０６０７】
マウスにおける用量容積としては、
ＰＯ（経口）＝１０ｍｌ／ｋｇ、
ＳＣ（皮下）＝１０ｍｌ／ｋｇ、
ＩＰ（腹腔内）＝１０ｍｌ／ｋｇ、及び、
ＩＶ（静脈内）＝５ｍｌ／ｋｇ
が挙げられる。
【０６０８】
溶媒には、滅菌水、０．９％生理食塩水、２％ｔｗｅｅｎ／０．５％メチルセルロース、及び２５％  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が含まれている。全ての所定アッセイで、溶媒対照群を薬物治療群と同時に実施する。同様に、陽性対照化合物についても全てのアッセイに含ませた。
【０６０９】
全ての試験は、試験に含まれる全ての実験が試験する任意の動物の群割当てが分からない状態の盲検下で実施する。群平均がほぼ等しくなるようにベースライン効果閾値に基づいて動物を治療群に割り当てるが、そのために、動物は治療前のベースライン評価後に盲検下で投与される。
【０６１０】
動物種
アッセイに使用する動物については、Ｓａｇｅ（Ｂｏｙｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ），Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｍａｉｎｅ）またはＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から供給する、または代わりに、交配ペア（すなわち、Ｂａｒｒｅｓｔｉｎ２ラットとＧＲＫ５ＫＯラット）、
ラット：雄または雌のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙまたはＨａｎｓ  Ｗｉｓｔａｒ、
マウス：雄、ＣＤ−Ｉ、ＩＣＲまたはＣ５７ＢＬ／６、及び、
トランスジェニック／ノックアウトマウス（１２９／Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンド）、
を用いて研究所内で繁殖させる。
【０６１１】
結果の解析
溶媒治療と比較した化合物の統計的有意性を明らかにするために、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を使用し、生データ（すなわち、待ち時間、移動距離、温度）に対してｏｎｅ−ｗａｙまたはｔｗｏ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡを実施した。有意性の基準はＰ＜０．０５に設定する。
【０６１２】
実施例３Ａ  呼吸抑制
呼吸抑制を評価するために、動脈ＰＣＯ２レベル及びＰＯ２レベルの解析を実施した。動脈カテーテルを留置したラットをＨａｒｌａｎから購入した。
【０６１３】
ラットの背側尾部にオピオイドとブプレノルフィンをＳＣで同時投与する、または、ＳＣ用量のオピオイドまたはブプレノルフィンを単独でラットに投与した。同時投与は、代わりの部位にではあるが保存的な方法で化合物を注射することを含む。
【０６１４】
化合物を投与した後、ベースライン時（０時点）、その後、ＳＣ投与後１、３及び５時間時点において、留置カテーテル（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ，ＩＮ）から動脈血試料（すなわち、１８０〜２００マイクロリットル）を採取した。ＡＢＬ装置に固定されたヘパリン加注射器（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｍｅｄ  Ｔｅｃｈ）を使用して試料を採取した。Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＮＭＤＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｏｐｉｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ７４：９３３−９４１，２００３）の方法に従い血液ガス分析装置（ＡＢＬ８０５，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｗｅｓｔｌａｋｅ，ＯＨ）を使用し、ｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、及びｓＯ２（すなわち、酸素飽和度）のレベルについて、試料を直ちに解析した。
【０６１５】
動物におけるｐＨ、ｐＣＯ２、ｐＯ２、及びｓＯ２を評価するために、一部のラットに頸動脈カテーテル手術を実施した。
【０６１６】
結果
ラットの血液ガスパラメータ：Ａ）ｐＣＯ２及びＢ）ｓＯ２（すなわち、酸素飽和度）に対するブプレノルフィン、オキシコドン、ヒドロモルフォン及びフェンタニル単独でのそれぞれの効果については、図１７〜図２０に示した。図に示すとおり、ブプレノルフィン（０．０５〜３ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）は、ラットの動脈血ｐＣＯ２及び酸素飽和度に対するわずかだが有意な効果を有しており、オキシコドン（３及び８ｍｇ／ｋｇ）、ヒドロモルフォン（１〜１０ｍｇ／ｋｇ）、及びフェンタニル（０．５〜１．５ｍｇ／ｋｇ）は、ラットの動脈血ｐＣＯ２及び酸素飽和度に対する有意な効果を有している。
【０６１７】
図２１Ａ）〜Ｄ）はそれぞれ、ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、体重＝１９２〜２６２ｇ、ｎ＝６〜１３／群）の動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％、Ｂ）ｐＯ２、Ｃ）ｐＣＯ２、及びＤ）動脈血ｐＨのオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図２２Ａ）〜Ｂ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％及びＢ）ｓＯ２％のオキシコドン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、８ｍｇ／ｋｇ  ｓｃオキシコドンは、０．５〜３ｍｇ／ｋｇ  ｓｃブプレノルフィンでは標準化されているｐＣＯ２及びｓＯ２％について、ｐＣＯ２の著しい増加、ｓＯ２％の有意な低下を引き起こした。
【０６１８】
更に、図２３は、８ｍｇ／ｋｇ  ｓｃオキシコドンが、呼吸機能の異常を救済する同一用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたことを示している。
【０６１９】
図２４Ａ）〜Ｅ）はそれぞれ、ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ手術ラット、体重＝２１７〜２７０ｇ、ｎ＝８〜１８／群、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）の動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％、Ｂ）ｐＯ２、Ｃ）ｐＣＯ２、及びＤ）動脈血ｐＨ、ならびに、またＥ）酸塩基状態のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図２５Ａ）及びＢ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％及びＢ）ｓＯ２％のフェンタニル誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃフェンタニルは、０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃブプレノルフィンでは標準化されているｐＣＯ２及びｓＯ２％について、ｐＣＯ２の著しい増加、ｓＯ２％の著しい低下を引き起こした。更に、図２６は、０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃフェンタニルが、呼吸機能の異常を救済する同一用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたことを示している。
【０６２０】
図２７Ａ）〜Ｄ）はそれぞれ、ラット（雄、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ手術ラット、体重＝２１７〜２７０ｇ、ｎ＝８〜１８／群、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｕｒｇｅｒｙ）の動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｓＯ２％、Ｂ）ｐＯ２、Ｃ）ｐＣＯ２、及びＤ）動脈血ｐＨのヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図２８Ａ）及びＢ）は、投与後１時間のラットの動脈血液ガス（ＡＢＧ）パラメータ：Ａ）ｐＣＯ２％及びＢ）ｓＯ２％のヒドロモルフォン誘発性障害に対するブプレノルフィンの効果を示している。図に示すとおり、１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃヒドロモルフォンは、０．５ｍｇ／ｋｇ  ｓｃブプレノルフィンでは標準化されているｐＣＯ２及びｓＯ２％について、ｐＣＯ２の著しい増加、ｓＯ２％の著しい低下を引き起こした。更に、図２９は、１０ｍｇ／ｋｇ  ｓｃヒドロモルフォンが、呼吸機能の異常を救済する同一用量のブプレノルフィンでは低下しなかった、ラットにおける十分な鎮痛を生じさせたことを示している。
【０６２１】
ラットの動脈血液ガスパラメータに対するモデルにおける様々なオピオイドの効果（ブプレノルフィンを用いてまたは用いずに）の一覧についてはそれぞれ、表２１と表２２に示してある。
【表２１】
2020526500.tif 000023
【表２２】
2020526500.tif 000024
【０６２２】
実施例３Ｂ  致死試験
本試験の目的は致死性を評価することである。動物は瀕死と思われることが予想される。このような動物が瀕死と思われた直後に死亡することが予想される。更に、瀕死状態は疼痛または苦痛を伴わない。このことは、速やかな意識消失、呼吸及び人工呼吸器の低下に伴う鎮静深度の段階的な深化を含む、オピオイド誘発性致死のメカニズムによるものである。
【０６２３】
硬直、鎮静、及び、接触及び／または驚愕に対する不応性を含む明らかな副作用について、雄のＳｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットまたはＨａｎｓ  Ｗｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから供給されている）を観察する。死亡の発生は、テールピンチに対する応答の欠如、呼吸の欠如、及び／または、死後硬直の開始により確認する。
【０６２４】
ほとんどの試験では、単回用量の試験化合物または組み合わせを投与する。ラットにおいて推奨される「良好な実施」用量容積またはこれらの試験は、以下、ＩＶ（静脈内）＝１〜２ｍｌ／ｋｇである。
【０６２５】
オピオイドアゴニスト（オキシコドン、フェンタニル及びヒドロモルフォン）とブプレノルフィンの組み合わせを用いたラットにおける致死試験の結果については、図３０〜図３２に示している。注目すべきことに、０．４６８７５ｍｇ／ｋｇ、０．９３７５ｍｇ／ｋｇ、及び１．８７５ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量のブプレノルフィンは、オキシコドン（３０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）誘発性致死の完全な逆転をもたらした（図３０Ａ及びＢ）。０．５６２５ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量のブプレノルフィンは、フェンタニル（２．２５ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）誘発性致死の完全な逆転をもたらした（図３１Ａ及びＢ）。
【０６２６】
同様に、０．５ｍｇ／ｋｇ、３．１２５ｍｇ／ｋｇ、及び１２．５ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量のブプレノルフィンはまた、ヒドロモルフォン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）誘発性死亡発生を著しく低下させた（図３２Ａ及びＢ）。
【０６２７】
実施例４
２パートからなる、健康な対象及び／または健康な娯楽オピオイド使用者の単一施設、無作為化、二重盲検、段階試験をデザインする。それぞれのパートはいくつかの反復を有している。反復は最大６つの期間からなる。コホートには、健康な対象のみ、または、健康な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。
【０６２８】
それぞれのパートは、３つの段階：スクリーニング、治療、及び追跡からなる。
【０６２９】
それぞれのパートは、対象（例えば、適切な忍容性、ＨＣＶＲ、ＰＫまたはその他のパラメータを示さない対象）をスクリーニングするための適格性確認段階を含んでいてもよい。前のパート／反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認（該当する場合）は必要とされない。それぞれの適格性確認コホートは最大４つの期間からなる。コホートには並行して投与が行われる。コホートには、健康な対象のみ、または、健康な娯楽オピオイド使用対象のみが含まれる。それぞれのコホートでは、呼吸抑制を誘発する用量を決定するために、それぞれが最大２用量強度である最大２種のオピオイドが投与される。用量間には約２４時間の最低限のウォッシュアウトが設けられる。
【０６３０】
試験デザイン
パート１は、容易に定量可能なオピオイド誘発性呼吸抑制（ＯＩＲＤ）を生じさせる安全なオピオイド投与レジメンを明らかにするためのものである。それぞれの反復は、最大２０名の対象をそれぞれが含む最大４つのコホートからなる。それぞれのコホートは最大４つの期間からなる。コホートには並行して投与が行われる。それぞれのコホートでは、呼吸抑制を誘発する安全で許容される用量を決定するために、それぞれが最大２用量強度である最大２種のオピオイド（ＩＶフェンタニル、ＩＶヒドロモルフォン、ＩＶモルヒネ、または経口オキシコドン）が投与される。コホートにおいては、それぞれのオピオイドの用量が低用量から高用量へと漸増する。用量間には約２４時間の最低限のウォッシュアウトが設けられる。
【０６３１】
パート２では、ヒドロモルフォンと同時投与された経皮ブプレノルフィンのオピオイド誘発性呼吸抑制に対する効果を評価した。
【０６３２】
パート２ａ）では、一重盲検、非無作為化、２期間クロスオーバーにおいて、１６名の健康な娯楽オピオイド使用者が経皮ブプレノルフィン（Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）２０ｍｃｇ／時間）またはプラセボパッチ（約４．５日間の貼り付け）を受けた。それぞれの期間中、パッチ貼り付け後４８、７２及び９６時間時点に、３種の別々のヒドロモルフォン用量、
ヒドロモルフォン  １．５ｍｇ  ＩＶ注入（２回の注入に分割）
・１０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  ０．６２５ｍｇ（負荷量）
・３０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  ０．８７５ｍｇ（維持量）
ヒドロモルフォン  ３ｍｇ  ＩＶ注入（２回の注入に分割）
・１０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  １．２５ｍｇ（負荷量）
・３０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  １．７５ｍｇ（維持量）
上記のとおり反復されるヒドロモルフォン  ３ｍｇ
を投与した。
【０６３３】
ヒドロモルフォンＩＶ用量間には約２４時間の最低限のウォッシュアウトが設けられた。パッチ貼り付け間には約３６時間の最低限のウォッシュアウトが設けられた。投与スキームについては図３３Ａ）〜Ｂ）において要約している。
【０６３４】
パート２ｂでは、一重盲検、非無作為化デザインにおいて、１６名の健康な娯楽オピオイド使用者が経皮ブプレノルフィンまたはプラセボパッチを受けた。０（プラセボ）、５、１０及び１５ｍｃｇ／時間で計画的な経皮パッチ公称用量漸増を実施した。プラセボパッチを２日間貼り付け、ブプレノルフィンパッチを４日間貼り付けた。ブプレノルフィンの最終用量のためにこの順番を変更した。これまでの用量のデータ評価に基づき、低用量の２．５ｍｃｇ／時間を実施した。それぞれのパッチ貼り付け中に、２回のＩＶヒドロモルフォン３ｍｇ用量を２４時間の間隔をあけて注入した。それぞれのＩＶヒドロモルフォン用量を、合計で３ｍｇとなる２回の注入、
・１０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  １．２５ｍｇ（負荷量）
・３０分間にわたり投与するヒドロモルフォン  １．７５ｍｇ（維持量）
に分割した。
【０６３５】
投与スキームについては図３７において要約している。
【０６３６】
包含／除外の基準
本臨床試験への参加が適切であるとみなされた、１８〜５５歳の年齢（１８歳と５５歳を含む）で、臨床的に有意な病歴のない、経口使用歴がある健康な男性及び女性の娯楽オピオイド使用者、または別の健康な対象を選択した。
【０６３７】
試験治療薬、用量、及び投与方法
・フェンタニルクエン酸塩（最大１５０ｍｃｇ）、静脈内
・ヒドロモルフォン塩酸塩（最大３ｍｇ）、静脈内
・オキシコドンＩＲ（最大４０ｍｇ）、経口
・モルヒネ硫酸塩（最大２０ｍｇ）、静脈内
・Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）（最大２０ｍｃｇ／時間）、経皮
【０６３８】
参照治療薬、用量、及び投与方法
・プラセボ、静脈内
・プラセボパッチ、経皮
・プラセボ、経口
【０６３９】
併用薬物
・ナロキソンＨＣｌ誘発試験（最初の試験薬投与の少なくとも約１２時間前）
・本試験中におけるその他の併用薬物の使用は、有害事象（ＡＥ）を治療する必要がない限りやめた方がよい。
【０６４０】
治療の持続期間及び試験の持続期間
期間１のチェックイン前２８日以下または適格性確認段階前に、対象をスクリーニングする。
【０６４１】
適格性確認段階
試験無作為化スケジュール（該当する場合）に従い、それぞれの期間に試験薬を投与する。最初の試験薬の前日から試験薬の最終投与後約２４時間時点または試験の早期中止時点まで、対象を施設に拘束する。適格性確認段階後に対象を退院させてもよく、または、治療段階まで施設に拘束したままでもよい。適格性確認段階後に退院した対象は適格性確認終了手順を受ける。治療に進まなかった対象については適格性確認終了後７〜１０日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話をかけて（またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて）、最後の試験来院日からの有害事象（ＡＥ）及び服用併用薬物について評価を行う。
【０６４２】
治療段階
試験無作為化スケジュールに従い、それぞれの期間に試験薬を投与する。期間１の試験薬投与の前日（チェックイン）の開始からＥＯＳ（または早期中止時点）まで、対象を施設に拘束する。対象は期間と期間の間退院していてもよいが、対象が施設に戻る際にはチェックイン手順を繰り返す。
【０６４３】
ＰＩまたは被指名者の見解において任意の有意な薬理学的効果が臨床的に許容されるレベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時点で、対象は、試験から退院する前に実施されるＥＯＳ手順を受ける。
【０６４４】
ＥＯＳ後７〜１０日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話をかけて（またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて）、最後の試験来院日からのＡＥ及び服用併用薬物について評価を行う。
【０６４５】
総試験持続期間：パート１−最長約４８日間。パート２−最長約５４日間。
【０６４６】
試験手順
試験手順及び時点を作業スケジュールに記録する。インフォームドコンセントの時点からのＡＥ及び併用薬物を記録する。
【０６４７】
スクリーニング段階
チェックインの２８日以内に対象をスクリーニングするが、これには、高炭酸ガス換気応答（ＨＣＶＲ）を伴う訓練セッションが含まれる。この訓練セッションは、−１日目における、スクリーニングの一部として、もしくは、入院手順の一部として、または、それらの両方として、実施してもよい。
【０６４８】
適格性確認段階（該当する場合）
前のパート／反復において対象が既に適格性確認済みである場合、適格性確認（該当する場合）は必要とされない。
【０６４９】
チェックイン：対象は期間１投与の前日に施設にチェックインする。
【０６５０】
対象がオピオイド依存性でないことを確認するために、対象は、最初の試験薬投与の少なくとも約１２時間前に、ナロキソンＨＣｌ誘発試験、及びＯＯＷＳを用いた評価を受ける。
【０６５１】
対象は無作為化スケジュールに従って特定の時点に試験薬を投与される。特定の時点において、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング（経皮ＣＯ２及びＨＣＶＲ）を実施する。
【０６５２】
治療段階
チェックイン：対象は期間１投与の前日に施設にチェックインする。適格性確認段階において未だ実施していない場合、対象がオピオイド依存性でないことを確認するために、最初の試験薬投与の少なくとも約１２時間前に、ナロキソンＨＣｌ誘発試験、及びＯＯＷＳを用いた評価を実施する。
治療：対象は無作為化スケジュールに従って特定の時点に試験薬を投与される。治療期間における特定の時点において、酸素補充による呼吸抑制のモニタリング（経皮ＣＯ２及びＨＣＶＲ）を実施する。
試験終了（ＥＯＳ）：ＰＩまたは被指名者の見解において任意の有意な薬理学的効果が臨床的に許容されるレベルにまで変化または低下する時点で、または、試験の早期中止時点で、対象は、試験から退院する前に実施されるＥＯＳ手順を受ける。
追跡：ＥＯＳ後７〜１０日時点に、または試験の早期中止後に、それぞれの対象に追跡電話をかけて（またはそれぞれの対象から追跡電話を受けて）、最後の試験来院日からのＡＥ及び服用併用薬物について評価を行う。
【０６５３】
評価のための基準及び方法
薬力学
高炭酸ガス換気応答（ＨＣＶＲ）
ＰＣＯ２の上昇１ｍｍＨｇあたりの分時換気量（呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラムベースあたり）における変化としてＨＣＶＲを算出する。ベースライン状態の定常状態（ＣＯ２の増加はなく、対象は正常に呼吸している）中、及び、ＣＯ２呼吸の増加中に、これらの値を測定する。ＨＣＶＲは、中枢化学受容体が関与する呼吸刺激の直接的な指標である。
【０６５４】
呼吸刺激
投与前及び試験薬治療後の分時換気量及び終末呼気ＣＯ２（ＥＴ  ＣＯ２）を用いて高炭酸ガスに対する換気応答を比較することにより、呼吸刺激の評価を行った。分時換気量−ＰＥＴＣＯ２相関の勾配（ＬＰＭ／ｍｍＨｇ  ＣＯ２）により、ＨＣＶＲを算出する。ＨＣＶＲが本プロトコルで試験したＣＯ２の範囲にわたり直線的であるため、標準的なアプローチは、２つの定常状態ＣＯ２レベル（１つは室内気すなわちベースラインのＣＯ２であり、１つは補充ＣＯ２である）における換気量を測定し、そのベースのＨＣＶＲを算出することである。
【０６５５】
経皮ＣＯ２（ＰＣＯ２）
経皮ＣＯ２は、呼吸刺激の重要な指標であり、オピオイド誘発性呼吸抑制の指標である。薬物投与後に経皮ＰＣＯ２をモニターすると、ＨＣＶＲの鈍化が大いに予測されることが見込まれる。
【０６５６】
主観的な鎮静効果
・傾眠／覚醒ＶＡＳ（Ｅｍｉｎ）
【０６５７】
主観的な息切れ効果
・呼吸困難ＶＡＳ（Ｅｍａｘ）
【０６５８】
薬物濃度測定
作業スケジュールに明記しているとおり、それぞれの試験薬投与中に、オピオイド及びブプレノルフィンの血漿中濃度を測定するための血液試料（使用可能である場合）をそれぞれの対象から得る。
【０６５９】
指示がある場合、ＰＫ採取のタイミングを調節する。
【０６６０】
解析集団
登録集団：インフォームドコンセントを提出する全ての対象。
無作為化安全性集団：無作為化され試験薬を投与される全ての対象。
完全解析集団：無作為化され試験薬を投与され少なくとも１つの有効な薬力学（ＰＤ）測定値を有する全ての対象。
【０６６１】
生物分析法
オピオイド及びブプレノルフィンの血漿中濃度を承認済みの生物分析法で定量する。
【０６６２】
安全性
記録したＡＥ、臨床検査試験結果、バイタルサイン、ＳｐＯ２、理学的検査、及び従来の１２誘導ＥＣＧを用いて、安全性を評価する。
【０６６３】
呼吸抑制：ＣＯ２誘発（パート２ａ）試験
ヒドロモルフォン（ＩＶ  ＨＭＰ）、及びブプレノルフィンＴＤＳ（経皮送達システム）と組み合わせたＩＶ  ＨＭＰを使用して、パート２ａ）試験を実施した。デザインしたパート２ａ）の概略を図３３Ａ）〜Ｂ）に示しているが、ＨＣＶＲ測定中における一定のＨＭＰ及びＢｕｐ．濃度を示している。
【０６６４】
オピオイドを使用していない対象における、ｐＣＯ２の上昇１ｍｍＨｇあたりの試料の分時換気量（呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラムベースあたり）を測定した。ＨＣＶＲ勾配については以下のとおりに計算した。
【数１】
2020526500.tif 000025
【０６６５】
３．０ｍｇのＩＶヒドロモルフォン（ＨＭＰ）を投与された対象における、ｐＣＯ２の上昇１ｍｍＨｇあたりの試料の分時換気量（呼吸あたりの呼吸容積×呼吸頻度、キログラムベースあたり）を測定した。ＨＣＶＲ勾配については以下のとおりに計算した。
【数２】
2020526500.tif 000026
【０６６６】
図３４は、陽性対照治療薬（１．５ｍｇ及び３．０ｍｇのＨＭＰ注入）におけるオピオイド誘発性呼吸抑制（ＯＩＲＤ）が、プラセボと比較して、
３７％（１．５ｍｇ  ＩＶ  ＨＭＰのみ）及び
４９％（３．０ｍｇ  ＩＶ  ＨＭＰのみ）
であることが明示されたことを示している。
【０６６７】
図３４はまた、ＢＵＰ（Ｂｕｔｒａｎｓ（登録商標）、２０ｍｃｇ／時間）単独におけるＯＩＲＤが明示されたことを示している。１．５ｍｇ及び３．０ｍｇのＩＶ  ＨＭＰにＢＵＰ（２０ｍｃｇ／時間）を追加した後におけるＯＩＲＤ作用について図３４に示した。
【０６６８】
図３５及び３６は、試験パート２ａ）のＨＣＶＲ測定中におけるヒドロモルフォン濃度（ｎｇ／ｍＬ）及びブプレノルフィン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示している。
【０６６９】
試験パート２ｂ）
ＨＭＰ注入（３．０ｍｇ、ＩＶ）、及び漸増ＢＵＰ用量（ＢＴＤＳ、０、５、１０及び１５ｍｃｇ／時間）とＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）を使用して、試験パート２ｂ）を実施した。パート２ｂ）試験デザインの概略（ＩＶ注入前及びＩＶ注入中にＨＣＶＲ測定を、ＨＣＶＲ測定後にＣＰＴを実施した）を図３７に示した。
【０６７０】
図３８及び３９は、平均ＨＭＰ濃度（ｎｇ／ｍＬ）と平均ＢＵＰ濃度（ｐｇ／ｍＬ）がそれぞれ、試験パート２ｂ）のＨＣＶＲ評価中に一定に維持されたことを示している。
【０６７１】
図４０は、試験パート２ｂ）における、ＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）、ＢＴＤＳ（２．５ｍｃｇ／時間、５ｍｃｇ／時間、及び１０ｍｃｇ／時間の用量）、及びＨＭＰ−ＢＴＤＳの組み合わせの投与後における、プラセボに正規化した平均ＨＣＶＲ勾配を示している。結果は、ＢＵＰ  ２．５ｍｃｇ／時間がＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）ＯＩＲＤ作用を約１／３逆転させたことを示している。
【０６７２】
試験パート２ｂ）における、プラセボと比較した、ＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）、ＢＴＤＳ（２．５ｍｃｇ／時間、５ｍｃｇ／時間、及び１０ｍｃｇ／時間の用量）、及びＨＭＰ−ＢＴＤＳの組み合わせの鎮痛効果を図４１に示した。寒冷昇圧試験を用いて２分間にわたり１５秒毎に疼痛（ＡＵＣの疼痛ＶＡＳとして定量）を測定した。図４１は、ＨＭＰ（３．０ｍｇ、ＩＶ）が寒冷昇圧疼痛を抑制し、ＢＵＰ（２．５、５及び１０ｍｃｇ／時間の用量）の同時投与がＨＭＰ鎮痛効果を低下（または増加）させなかったことを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【国際調査報告】
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