(57)【要約】  プロテインキナーゼ阻害剤活性を有するピリミジニルアミド系化合物、及びこの化合物を含む医薬組成物を提供し、この化合物の使用及び応用を提供する。以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物を提供する。上述化合物は、ＪＡＫキナーゼファミリーおよびＳＹＫキナーゼに対する優れた抑制活性を有するので、ＪＡＫキナーゼファミリーおよびＳＹＫキナーゼの阻害剤として、ＪＡＫキナーゼファミリーおよびＳＹＫキナーゼに関連する疾患の予防または治療に有効である。2020531574.tif 000153
2020531574.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物であって、
【化１】
2020531574.tif 000142
但し、
Ｑは、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖アルキル基または分岐アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１である、
化合物。
【請求項２】
Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１であることを特徴とする、
化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０であることを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、以下の基から選択され、
【化２】
2020531574.tif 000143
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜５の整数であることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物
【化３】
2020531574.tif 000144
【化４】
2020531574.tif 000145
【請求項６】
以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物であって、
【化５】
2020531574.tif 000146
但し、
Ｑは、水素、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖アルキル基または分岐アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１である、
化合物。
【請求項７】
Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１であることを特徴とする、
化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０であることを特徴とする、
請求項６または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、以下の基から選択され、
【化６】
2020531574.tif 000147
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜５の整数であり、ｏは、１〜５の整数であることを特徴とする、
請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項６〜９のいずれか一項に記載の化合物
【化７】
2020531574.tif 000148
【化８】
2020531574.tif 000149
【化９】
2020531574.tif 000150
【化１０】
2020531574.tif 000151
【化１１】
2020531574.tif 000152
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症薬、非選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、コルチコステロイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステルまたは塩、免疫抑制剤、またはメトトレキサートから選択される抗炎症薬の少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、またはＳＹＫキナーゼの阻害剤としての、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、またはＳＹＫキナーゼに関連する疾患を予防または治療するための医薬の調製への、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の応用。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物あるいは請求項１３または１４に記載の医薬組成物を患者に投与することにより、ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、またはＳＹＫキナーゼの活性を阻害して疾患を治療する方法。
【請求項１６】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌を含み；
前記自己免疫疾患は、喘息、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および遅延型アレルギーを含み；
前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチを含み、前記炎症性腸疾は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含み；
前記癌は、白血病および固形腫瘍を含む、
請求項１４に記載の応用または請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年０８月１８日に中国専利局に出願された、出願番号が２０１７１０７１３３８９．８であり、発明の名称が「化合物、その医薬組成物及びその使用及び応用」である中国特許出願の優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤活性を有するピリミジニルアミド系化合物、及びこの化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、この化合物の使用及び応用に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌、自己免疫疾患、抗感染関連疾患はすべて、プロテインキナーゼ活性の調節異常と密接な関係がある。これは主に、キナーゼを発現する遺伝子の突然変異、過剰発現、またはキナーゼ自体の活性の低下によるものである。既存の文献は、キナーゼを選択的に阻害する薬物の開発が、将来に積極的な経済効果と社会効果を生むことを示している。
【０００４】
キナーゼは、タンパク質、脂質、炭水化物、ヌクレオシド、およびその他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核生物の生理学のあらゆる側面で重要な役割を果たす。特に、プロテインキナーゼと脂質キナーゼが関与する細胞分化、活性化、成長のプロセスに影響を与える。また、成長因子のような外部刺激因子が関与する条件下での細胞の生存に重要な役割を果たす。つまり、プロテインキナーゼは、２種類に分類され、一つはチロシン残基のリン酸化プロセスに偏り、もう一つはセリンまたはトレオニン残基のリン酸化プロセスに偏る。チロシンキナーゼとは、主に、内皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）を含む細胞膜成長因子受容体、およびＪＡＫやＳＹＫのような細胞間非受容体キナーゼを指す。
【０００５】
ＪＡＫｓキナーゼファミリーは、１９８１年に発見され、１２０−１４０ｋｄのアミノ酸で構成され、細胞内非受容体チロシンキナーゼシリーズに属し、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介して細胞内シグナル伝達を調節する。ＪＡＫｓキナーゼファミリーは、免疫応答に関与する関連細胞機能、および細胞内因子依存性の調節と拡大において、重要な役割を果たす。現在知られているように、ＪＡＫｓファミリーには、主にＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の４つのメンバーが含まれる。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２が非常に広い範囲に存在するが、ＪＡＫ３が骨髄やリンパなどのみに存在する。各キナーゼには、触媒活性領域と、触媒機能がなければ必ず失活する偽活性領域とが含まれる。ＪＡＫｓファミリーのタンパク質は、その末端のＦＥＲＭドメインを介して細胞活性化因子に結合する。細胞内の活性化因子の媒介によってさらに細胞内の受容体に結合することで、それらの適切な役割を発揮する。このように、シグナル伝達分子はアンカーリング部位を発見し、特に細胞膜のシグナル伝達および転写活性化において重要な役割を果たす。
【０００６】
変異ヒトオルガネラを用いた生物学的実験により、ＴＹＫ２がＩ型インターフェロン（ＩＦＮα）の機能に対して耐性を有することが初めて発見された。さらなるｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験では、ＴＹＫ２キナーゼが、自己免疫または適応免疫に関するプロセスに伴うさまざまな関連する細胞活性化因子シグナル伝達経路に関与していることが示された。ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、実験で重度の免疫不全を示した。驚くべきことに、ＴＹＫ２欠損マウスは、インターフェロンＩＦＮα／βに対する免疫応答を低下させ、これらの細胞内のインターフェロンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでキナーゼであるＴＹＫ２を活性化できる。ＴＹＫ２キナーゼを欠損させると、ＳＴＡＴ４の活性化に欠陥が生じ、マウスＴ細胞がＴＮＦｒ因子を含むＴｈ１細胞に分化できなくなる。ＴＹＫ２は、多くの受容体鎖と相互作用（チロシンリン酸化を含む）を行い、この経路を介して下流のＳＴＡＴｓ経路を活性化させ、動員されたＳＴＡＴホモダイマーおよびヘテロダイマーをリン酸化させ、リン酸化生成物の核内への蓄積に伴い、ＤＮＡ転写が起こる。
【０００７】
多種のサイトカインはＴＹＫ２の活性化に関連しており、その中で、最も重要なのはＩＬ−１２とＩＬ−２３である。これら２種のサイトカインは、同じサブユニットｐ４０を共有し、対応する受容体は、二量体であるＩＬ−１２Ｒβ１／ＩＬ−１２β２およびＩＬ−１２Ｒβ１／ＩＬ−２３Ｒである。ＩＬ−１２Ｒβ１はＴＹＫ２に結合し、ＩＬ−１２Ｒβ２およびＩＬ−２３ＲはＪＡＫ２に結合し、その後、ＴＹＫ２と協力して生理学的機能を発揮する。Ｔ細胞では、ＩＬ−１２はＩＦＮγの生成を誘導でき、このプロセスはＴＹＫ２の役割に大きく依存する。ＴＹＫ２とＪＡＫ２の相乗作用により、ＩＬ−２３はＴ細胞を活性化させ、Ｔｈ１７細胞への分化を促進する。したがって、ＴＹＫ２はヒトの免疫システムを調節するプロセスにおいて、重要な役割を果たしている。さらに重要なのは、ＴＹＫ２がＩＦＮα／βを介したシグナル伝達経路に関与し、それによって造血細胞の成長を阻害し、血液疾患の発生に重要な役割を果たす。
【０００８】
乾癬は、よく見られる慢性炎症性皮膚疾患であり、乾癬の治療において臨床的に使用されているウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）は、抗ＩＬ−１２／２３  ｐ４０モノクローナル抗体であり、その効果は、抗ＴＮＦ−α治療のモノクローナル抗体であるエタネルセプトよりも優れている。したがって、ＴＹＫ２キナーゼに媒介されるＩＬ−１２／ＩＬ−２３軸の細胞シグナル伝達経路は、乾癬の予防および治療に深く関連している。さらに、ＴＹＫ２は、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗ＩＩ型コラーゲン抗体関節炎（ＣＡＩＡ）モデルにおける疾患の発生に関与している。野生型マウスの後肢は、遺伝子抗体の注射後に腫れ、大量の紅斑および関節の炎症を起こしたが、ＴＹＫ２欠損マウスは関節炎の兆候を示さなかった。実験により、ＴＹＫ２欠損マウスでは炎症細胞浸潤および関節軟骨の病変が見られず、且つＴＹＫ２欠損マウスでＴＹ１／Ｔｈ１７経路に関連するサイトカインの産生も減少し、他の炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼの発現も増加しなかった。研究の結果は、ＴＹＫ２が関節炎の発症に重要な役割を果たしていることを示した。
【０００９】
マウスモデルにおけるＪＡＫ１遺伝子ノックアウト実験は、この酵素が上記の多種のサイトカイン受容体の生物学的効果の調節に重要な役割を果たしていることを示した。
【００１０】
マウスモデルにおけるＪＡＫ２のノックアウトは、貧血による動物の死亡をもたらすことが懸念される。ヒトのＪＡＫ２遺伝子の一塩基の変異ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、骨髄増殖性疾患における真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの発生と密接に関連している。ＪＡＫ２阻害剤は、骨髄増殖性疾患に適していると報告された。
【００１１】
ＪＡＫ３欠損症は、常染色体劣性重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）の患者で確認されているが、非免疫欠損を示さず、これは、ＪＡＫ３阻害剤が免疫抑制剤として体内で関連する効果を有し、したがって免疫抑制に用いられる有望な薬物になることを示唆している。
【００１２】
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ：ｓｐｌｅｅｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）は、ＺＡＰ７０プロテインキナーゼファミリーに属する細胞内プロテインキナーゼである。ＳＹＫは、Ｂ細胞の初期発生、リンパ球個体の発生、および成熟Ｂ細胞の機能発揮において重要な役割を果たしている。このプロセスでは、さまざまなシグナル伝達経路に関与し、Ｓｒｃキナーゼのリン酸化を必要とせずに役割を果たすことができる。ＳＹＫは、造血幹細胞で普遍的に発現することに加えて、上皮細胞、肝細胞、線維芽細胞、神経細胞、および乳房組織のような非造血細胞でも発現し、複数の機能を有する。Ｂ細胞におけるＳＹＫのシグナル伝達経路は、次のように簡単に要約できる。即ち、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）は抗原に結合した後、ＬｙｎＰＴＫ（Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーに属する）によって、ＩＴＡＭモチーフ受容体の細胞質尾部を活性化およびリン酸化する。リン酸化ＩＴＡＭとＳＹＫタンパク質のＳＨ２ドメインとのその後の関連付けは、ＳＹＫの自己リン酸化をもたらし、ＳＹＫの自己リン酸化は、免疫受容体に媒介されたＳＹＫの活性化および下流のシグナル伝達にとって非常に重要である。ＳＹＫの破壊は、ＢＣＲの下流の大部分のシグナル伝達を阻害し、Ｂ細胞の発生を著しく妨害する。アレルギー反応、喘息、炎症、自己免疫疾患のようなヒトの多くの疾患において、ＳＹＫやＰＴＫの機能障害が存在する。ＳＹＫが急性または慢性の炎症の重要な仲介物質であることを数多くの研究が示している。ＳＹＫの活性化は、一部のよく見られるＢ細胞悪性腫瘍に存在する。例えば、抗原非依存性リン酸化ＳＹＫは、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびＢ細胞慢性リンパ性白血病で検出できる。研究者は、濾胞性リンパ腫やびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の細胞におけるＳＹＫの阻害が、下流のシグナル伝達分子のリン酸化レベルを低下させ、それによって腫瘍細胞の増殖と生存を阻害できることを発見した。さらに、骨髄異形成症候群および末梢Ｔ細胞リンパ腫において、ＳＹＫの転座が発見されており、このキナーゼが癌原遺伝子として働く可能性があることをさらに示唆している。
【発明の概要】
【００１３】
上記のことに鑑みて、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤活性を有するピリミジニルアミド系化合物、その化合物を含む医薬組成物、ならびにその化合物の使用および適用を提出する。置換基を置き換えることにより、単一および複数のキナーゼを選択的に阻害して、対応する疾患の治療を実現することができる。
【００１４】
第１態様において、本発明は、以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物を提供する。
【化１】
2020531574.tif 000003
但し、
Ｑは、水素、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖または分岐のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１である。
【００１５】
第２態様において、本発明は、第１態様の化合物および薬学的に許容される添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
第３態様において、本発明は、ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ１キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、ＳＹＫキナーゼの阻害剤としての第１態様の化合物の使用を提供する。
【００１７】
第４態様において、本発明は、ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＳＹＫに関連する疾患の予防または治療するための医薬品の調製への、第１態様の化合物の応用を提供する。
【００１８】
第５態様において、本発明は、患者に第１態様の化合物または第２態様の医薬組成物を投与してＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼの活性を阻害することにより疾患を治療する方法を提供する。
【００１９】
本発明の技術構成は、少なくとも以下の有益な効果を有する。即ち、本発明の新規ピリミジンアミド系化合物は、ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼに対して良好な阻害活性を有するため、ＴＹＫ２キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ１キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ２キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、ＳＹＫキナーゼ阻害剤として使用され、ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＳＹＫキナーゼに関連する疾患の予防または治療に効果的に適用できる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
特に明記しない限り、本明細書で使用されるすべての用語は、特許請求の範囲の主題に関連する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２１】
前述の簡単な説明および以下の詳細な説明は、例示のみを目的としており、本発明を何ら限定するものではないことが理解されるべきである。
【００２２】
本明細書で定義される一部の化学官能基の前には、簡略化された符号でその基に存在する炭素原子または環原子の総数を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、以下に定義される合計１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指し；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基は、以下に定義される合計３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。以下、本明細書で使用される「員」は、基の環原子の数を指し、例えば、「５員環」は、環原子の数が５であることを意味する。
【００２３】
本明細書において、特に明記しない限り、本開示に記載されているすべての結合基（すなわち、２つ以上の基によって結合された基）は、最後に記載された基を結合部位として分子の残り部分に結合される。例えば、「アルキルアミノアルキル基」という基は、アルキルアミノ基がアルキル基を介して分子の残り部分に結合されることを意味し；「アルコキシアルキル基」という基は、アルコキシ基がアルキル基を介して分子の残り部分に結合されることを意味する。
【００２４】
上記に加えて、本発明の説明書および特許請求の範囲で使用される場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
【００２５】
「アミノ基」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２６】
「シアノ基」は、−ＣＮ基を指す。
【００２７】
「ヒドロキシ基」は、−ＯＨ基を指す。
【００２８】
「アシル基」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【００２９】
「カルボキシル基」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００３０】
「スルホニル基」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−基を指す。
【００３１】
「アミノアシル基」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２基を指す。
【００３２】
本発明において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、好ましくはフッ素である。
【００３３】
本発明において、独立した基または別の基の一部として、「アルキル基」という用語は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、且つ単結合で分子の残り部分に接続している直鎖または分岐鎖の基を指す。アルキル基は、例えば、１〜１８個、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有しても良い。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ペンチル、ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、およびデシルなどが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、およびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基の水素は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アルコキシ基、アミノアシル基、ヘテロシクリル基などの任意の適切な基で置換されていても良い。
【００３４】
本発明において、独立した基または別の基の一部として、「アルコキシアルキル基」という用語は、アルキル基を介して分子の残り部分に接続されているアルコキシ基を意味する。アルキルアミノカルボニルアルキル基は、アルキル基を介して分子の残り部分に接続されているアルキルアミノカルボニル基を意味する。
【００３５】
本発明において、独立した基または別の基の一部として、「ヘテロシクリル基」という用語は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素、硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１８員非芳香族環状基を指す。本明細書において、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式またはそれ以上の環式の環系であっても良く、縮合環系または架橋環系を含んでも良い。本発明の目的では、ヘテロシクリル基は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定した３〜８員非芳香族単環式または二環式基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定した５〜８員非芳香族単環式基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定した５〜６員非芳香族単環式基である。ヘテロシクリル基において、窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく；窒素原子は、四級化されていてもよく；また、ヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和してもよい。ヘテロシクリル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して単結合で分子の残り部分に接続してもよい。縮合環を含むヘテロシクリル基では、分子の残り部分への接続点が非芳香族環原子であることを前提として、１つまたは複数の環がアリール基またはヘテロアリール基であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキサジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キノリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、ジヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、フタルイミジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルであり、より好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、およびピペリジニルである。ヘテロシクリル基の水素は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキルカルボニル、アミノアシルなどの任意の適切な基で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明において、独立した基または別の基の一部として、「アリール基」という用語は、６〜１８個（好ましくは６〜１０個）の炭素原子および少なくとも１つの芳香環を有する系を指す。本発明の目的では、アリール基は、単環式、二環式、三環式、またはそれ以上の環式の環系であっても良く、縮合環系または架橋環系を含んでも良い。アリール基は、芳香環原子を介して単結合で分子の残り部分に接続される。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換アミノアシル、ヘテロシクリルアルキルアシル、ヘテロシクリルカルボニルなどから選択される１つ以上の置換基で任意の適切な位置に置換されてもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフタレニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなどが挙げられるが、これらに限定されなく、好ましくはフェニルである。
【００３７】
本発明において、基または別の基の一部として、「ヘテロアリール基」という用語は、環内に、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香環を有する５〜１６員環系の基を指す。本明細書において、特に明記しない限り、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、またはそれ以上の環式の環系であっても良く、接続点が芳香環原子であることを前提として、縮合環系または架橋環系を含んでも良い。ヘテロアリール基において、窒素、炭素または硫黄原子は、酸化されていてもよく；窒素原子は、四級化されていてもよい。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む安定した５〜１０員芳香族単環式または二環式基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む安定した５〜９員芳香族単環式基である。ヘテロアリール基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアザナフタレニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルスルフェニル、インドリジニル、ｏ−フェナントロリニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、イミダゾロ［１，２−ａ］ピリジルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チエニル、およびインダゾリルであり、より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、イソチアゾリル、およびインダゾリルである。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、置換または非置換アミノアシル、ヘテロシクリルアルキルアシル、ヘテロシクリルカルボニルなどから選択される１つ以上の置換基で任意の適切な位置に置換されてもよい。
【００３８】
本発明において、「立体異性体」は、同じ原子からなり、同じ結合によって結合されているが、異なる三次元構造を有する化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含み、ジアステレオマーは、シス−トランス異性体（すなわち、幾何異性体）および配座異性体を含む。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を含む。
【００３９】
「互変異性体」は、プロトンが分子のある原子から同じ分子の別の原子に移動することによって形成される異性体を指す。本発明の式Ｉで表れる化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲に含まれる。
【００４０】
本発明において、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
【００４１】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用がなくて遊離塩基の生物学的有効性を維持することができる無機または有機酸で形成された塩を指す。前記の無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。前記の有機酸として、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプロン酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、セバシン酸、アジピン酸、グルタル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ケイ皮酸、ラウリン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、ナフタレンジスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製される。
【００４２】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用がなくて遊離酸の生物学的有効性を維持することができる塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミンなどの塩基の塩が含まれるが、これらに限定されなく、置換アミンは、天然の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂を含み、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、トロメタモール、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。
【００４３】
帯電した官能基の数およびカチオンまたはアニオンの原子価に応じて、本発明の化合物は、複数のカチオンまたはアニオンを含んでも良い。
【００４４】
一般に、結晶化によって本発明の化合物の溶媒和物を生成する。本発明において、「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ以上の分子と１つ以上の溶媒分子とを含む凝集体を指す。それらは、溶媒中で反応するか、溶媒から沈殿または結晶化する。溶媒は水であってもよく、この場合の溶媒和物は水和物である。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。本発明の化合物の溶媒和物も、本発明の範囲内である。
【００４５】
本発明において、「医薬組成物」とは、本発明の化合物と、生物活性化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当該分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される添加物を含む。本発明の医薬組成物は、単一の製剤であっても良く、または複数の製剤の組み合わせであっても良い。
【００４６】
本発明において、「薬学的に許容される添加物」は、関係政府機関によってヒトまたは家畜への使用に許容されるものとして承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、保存剤、染料/着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶剤または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
以下に、本発明の実施形態における第１態様の化合物を具体的に説明する。
【００４８】
本発明の実施例における化合物は、以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、およびそのプロドラッグからなる群から選択され、
【化２】
2020531574.tif 000004
但し、
Ｑは、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖または分岐のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１である。
【００４９】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１である。
【００５０】
本発明の化合物の一部のさらなる実施形態において、Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０である。
【００５１】
本発明の化合物の一部の実施形態において、前記化合物は、式（Ｉ）で表される構造を有する。
【化３】
2020531574.tif 000005
但し、
Ｑは、水素、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖または分岐のアルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１である。
【００５２】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１である。
【００５３】
本発明の化合物のさらなる実施形態において、Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０である。
【００５４】
本発明の化合物の一部の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｑは、水素、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；さらに、任意に、Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択されても良く；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
【００５５】
本発明の化合物の一部の実施形態では、一般式Ｉにおいて、Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
一般式Ｉにおいて、Ｒ２は、置換または非置換の直鎖アルキル基または分岐アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択される。
【００５６】
さらに、任意に、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択される。
【００５７】
さらに、任意に、Ｒ２は、以下の基から選択されてもよい：
【化４】
2020531574.tif 000006
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜５の整数であり、ｏは、１〜５の整数であり、ここで、ａとｂの具体的な値は、置換可能な部位に応じて選択される。
【００５８】
さらに、任意に、置換基が水素原子である場合、Ｒ２は、以下の基から選択されてもよい：
【化５】
2020531574.tif 000007
【００５９】
前記の置換基に、少なくとも１つの置換基がさらに結合されてもよい。
【００６０】
一般式Ｉにおいて、ｍは０または１であり、ｍの値に応じて、置換基
【化６】
2020531574.tif 000008
は、以下の基であってもよい：
【化７】
2020531574.tif 000009
【００６１】
さらに、本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１は水素である。
【００６２】
本発明の化合物の一部の実施形態において、Ｒ１が水素である場合、本発明の実施例の化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択される。
【化８】
2020531574.tif 000010
【化９】
2020531574.tif 000011
【化１０】
2020531574.tif 000012
【化１１】
2020531574.tif 000013
【化１２】
2020531574.tif 000014
【００６３】
本発明の実施例における化合物は、異性体として存在しても良く、「本発明の化合物」は、一般に当該化合物の異性体を含む。本発明の実施例における化合物は、キラル炭素原子の存在によってＳ配置またはＲ配置の異性体を有する。表１に、一部の化合物のＳ配置またはＲ配置の異性体を例示する。単一の異性体が必要な場合は、常法により単離するか、または立体選択的合成により調製することができる。
【００６４】
実験により、本発明者らは、（Ｓ）配置の化合物がより高い活性を有することを見出した。
【表１】
2020531574.tif 000015
【００６５】
以下、本発明の実施例における第２態様の医薬組成物を具体的に説明する。
【００６６】
本発明の実施例における医薬組成物は、本発明の実施例における第１態様の化合物およびその薬学的に許容される添加物を含む。
【００６７】
具体的には、添加物は、賦形剤、アジュバントまたは医薬担体から選択してもよい。
【００６８】
本発明の実施例における医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症薬、非選択的または選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、コルチコステロイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステルまたは塩、免疫抑制剤、またはメトトレキサートから選択される抗炎症薬の少なくとも１つをさらに含んでも良い。
【００６９】
本発明の実施例における医薬組成物は、固体、半固体、液体または気体の製剤として調製される。液体剤形は、溶液剤（真の溶液およびコロイド溶液を含む）、乳剤（ｏ／ｗタイプ、ｗ／ｏタイプおよび多重エマルションを含む）、懸濁剤、注射剤（水性注射剤、粉末注射剤および輸液剤を含む）、点眼薬、点鼻薬、ローションおよびエリキシル剤などであっても良い。固体剤形は、錠剤（普通錠、腸溶錠、バッカル錠、分散錠、咀嚼錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、ペレット剤、点滴剤、坐剤、フィルム剤、パッチ剤、エアロゾル剤（粉末エアロゾル剤）、スプレー剤などであっても良い。半固体剤形は、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤などであっても良い。また、本発明の化合物は、徐放性製剤、放出制御製剤、標的製剤および様々な微粒子送達システムとして調整されてもよい。
【００７０】
本発明の実施例における化合物を錠剤に調製するために、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、および流動促進剤を含む当技術分野で公知の様々な賦形剤を幅広く使用することができる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、スクロース、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどであっても良い。湿潤剤は、水、エタノール、イソプロパノールなどであっても良い。結合剤は、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、蜂蜜、グルコース溶液、微結晶セルロース、アラビアゴムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどであっても良い。崩壊剤は、乾燥デンプン、微結晶性セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシルメチルデンプンナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびクエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウムなどであっても良い。潤滑剤および流動促進剤は、タルク粉末、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどであっても良い。さらに、錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶錠、または二層および多層錠剤などのコーティング錠に調製することもできる。投与単位をカプセル剤に調製するために、有効成分である本発明の化合物を希釈剤および流動促進剤と混合して、混合物をハードカプセルまたはソフトカプセルに直接に入れても良い。また、有効成分である本発明の化合物は、まず希釈剤、結合剤および崩壊剤とともに、顆粒またはペレットに調製され、次いで、ハードまたはソフトカプセルに入れても良い。本発明の化合物の錠剤を調製するための様々な種類の希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、および流動促進剤も、本発明の化合物のカプセル剤を調製するために使用できる。本発明の化合物を注射剤に調製するために、水、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、またはそれらの混合物を溶媒として、適量の当技術分野で一般的に使用される可溶化剤、補助溶媒、ｐＨ調整剤、および浸透圧調節剤を添加することができる。可溶化剤または補助溶媒は、ポロキサマー、レシチン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどであっても良い。ｐＨ調整剤は、リン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどであっても良い。浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩などであっても良い。凍結乾燥粉末注射剤を調製する場合、マンニトール、グルコースなどをプロパントとして添加しても良い。なお、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、香味剤、または他の添加剤を医薬製剤に加えても良い。
【００７１】
本発明の実施例における医薬組成物は、医薬分野で周知の方法により調製される。例えば、注射投与を目的とする医薬組成物は、本発明の実施例における第１態様の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、滅菌蒸留水と組み合わせて調製して、溶液剤を形成する。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を促進しても良い。通常、本発明の実施例における化合物は、その医薬組成物中の含有量が０．１〜９５重量％である。
【００７２】
本発明の実施例における化合物またはそれを含む医薬組成物は、単位剤形で投与することができる。投与経路は、経口、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺および気道、皮膚、膣、直腸などの腸または非経口投与であっても良い。薬物療法の目的を達成し、治療効果を高めるために、本発明の実施例における薬物または医薬組成物は、任意の周知の投与方法で投与しても良い。具体的な投与方法および剤形は、化合物自体の物理的および化学的特性、および治療される疾患の重症度などに応じて決定される。当業者は、上記の要因に基づいて、自身の知識と組み合わせて、具体的な投与経路を決定することができる。
【００７３】
以下、本発明の実施例における第３態様および第４態様の使用および適用を具体的に説明する。
【００７４】
本発明の実施例は、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼの阻害剤としての、本発明の実施例における第１態様の上記化合物の使用に関する。
【００７５】
また、本発明の実施例は、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼに関連する疾患を予防または治療するための医薬の調製への、本発明の実施例における第１の態様の上記化合物の使用に関する。
【００７６】
これらのうち、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼに関連する疾患は、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼの異常な活性化による疾患である。すなわち、本発明の実施例の化合物は、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼ阻害活性を有することにより、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫキナーゼの異常な活性化を阻害する。
【００７７】
具体的には、疾患としては、自己免疫疾患、代謝性疾患、炎症性疾患および癌が含まれ；
自己免疫疾患として、喘息、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および遅延型アレルギーが挙げられるが、これらに限定されなく；
炎症性疾患として、炎症性腸疾患および関節リウマチが挙げられるが、これらに限定されなく；ここで、炎症性腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含み；
癌として、白血病が挙げられるが、これに限定されない。
【００７８】
また、本発明の実施例は、本発明の実施例の第１態様の化合物または本発明の実施例の第２態様の医薬組成物を患者に投与することにより、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＹＫの活性を阻害して疾患を治療する方法に関する。
【００７９】
実施例
本発明の実施例の化合物の調製
【００８０】
本発明の実施例の化合物は、以下のスキームに従って調製される。しかしながら、以下の反応スキームは、本発明の化合物の調製方法を例示的に説明するに過ぎない。
【００８１】
当業者は、以下の説明において、置換基の組み合わせは、そのような置換基の組み合わせが安定な化合物を得ることができる場合のみに、許容されることを理解すべきである。
【００８２】
また、当業者は、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があることを理解すべきである。このような官能基は、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、およびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシ基の適切な保護基として、トリアルキルシリル、またはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ基、アミジノ基、およびグアニジノ基に適した保護基として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプト基の適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（Ｒ”はアルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボキシル基の適切な保護基として、アルキル、アリール、またはアラルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に知られている技術、および本明細書に記載されている標準的な技術に従って導入および除去することができる。保護基は、ポリマー樹脂であってもよい。
【００８３】
本発明の実施例の化合物は、以下の合成経路Ａによって合成することができる。以下、ＸがＯであり、ＹがＮＲａである中間体の合成を例として説明する。
合成経路Ａ：
【化１３】
2020531574.tif 000016
ここで、Ｒ２、Ｑの定義は、本発明の実施例における第１態様の化合物と同じである。
【００８４】
スキーム１：
ｍが０であり、ＱがＯＨ、ＲａがＨである場合、中間体の合成経路は以下の通りである。
【化１４】
2020531574.tif 000017
【００８５】
スキーム２：
ｍが０であり、ＱがＯＲａ、シアノ基、メチルスルホニル基またはアミノ基である場合、中間体の合成経路は以下の通りである。
【化１５】
2020531574.tif 000018
ここで、Ｒａは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、Ｌは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＴｆ、またはＯＭｓなどの脱離基である。
【化１６】
2020531574.tif 000019
【００８６】
以下、実施例および実験例を参照してさらに本発明を説明するが、これらの実施例および実験例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００８７】
実施例１：４−シクロブチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１）
【化１７】
2020531574.tif 000020
【００８８】
実施例１の化合物は、合成経路Ａに従って調製された。具体的な工程は、以下の通りである。
（１）  ２−（（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル）オキシラン（１−１）の調製：
【化１８】
2020531574.tif 000021
【００８９】
ヒドロキシメチルオキシラン（１６３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムを加えた。室温で、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（３７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離、精製し、収率８０％で淡黄色固体として２−（（２，４−ジニトロフェノキシ）メチル）オキシラン（１−１）（３８４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２４１。
【００９０】
（２）  ７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オール（１−２）の調製：
【化１９】
2020531574.tif 000022
１−１（３８４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をエタノール／酢酸／水（６：２：１）（５ｍＬ）に溶解した。室温で、鉄粉（４４８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２時間還流しさせ、冷却して濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：５：１）で分離、精製し、収率３１％で灰白色の固体として７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オール（１−２）（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１。
【００９１】
（３）  ２−クロロ−４−（シクロブチルアミン）ピリミジン−５−カルボキサミド（１−３）の調製：
【化２０】
2020531574.tif 000023
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。室温で、シクロブチルアミン（２８４ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間撹拌し、濾過し、水（２ｍＬ）で洗浄して、乾燥させた。収率８１％で白色固体として２−クロロ−４−（シクロブチルアミン）ピリミジン−５−カルボキサミド（１−３）（３６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２２７。
【００９２】
（４）  ４−シクロブチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１）の調製：
【化２１】
2020531574.tif 000024
（１−２）（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（１−３）（４５．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。５時間還流し、室温まで冷却させ、減圧下で濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル：水＝１５：１〜４０：１）で分離、精製し、収率２７％で白色固体として４−シクロブチル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１）（２０ｍｇ）を得た。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）  ６．８１〜６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５〜３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【００９３】
実施例２：４−シクロプロピルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２）
【化２２】
2020531574.tif 000025
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【００９４】
実施例３：４−シクロペンチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３）
【化２３】
2020531574.tif 000026
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３８５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），３．９２〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．０８〜３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】
実施例４：４−シクロヘキシルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４）
【化２４】
2020531574.tif 000027
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，  ７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．１０（ｍ，５Ｈ）。
【００９６】
実施例５：４−（１−アダマンタニル）−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５）
【化２５】
2020531574.tif 000028
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−アダマンタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３，５６（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１０Ｈ），１．９５（ｍ，５Ｈ）。
【００９７】
実施例６：４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６）
【化２６】
2020531574.tif 000029
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．１０（ｍ，５Ｈ）。
【００９８】
実施例７：４−トリフルオロエチルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７）
【化２７】
2020531574.tif 000030
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにトリフルオロエチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【００９９】
実施例８：４−（２−シアノエチルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８）
【化２８】
2020531574.tif 000031
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに２−シアノエチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．６３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１００】
実施例９：４−ベンジルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９）
【化２９】
2020531574.tif 000032
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．１１（ｍ，８Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
実施例１０：４−（４−フルオロベンジルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）
【化３０】
2020531574.tif 000033
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２４（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０２】
実施例１１：４−（４−メトキシベンジルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１１）
【化３１】
2020531574.tif 000034
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−メトキシベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．０３（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），３．９１〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ），３．０７〜３．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例１２：４−（１−フェニルエチルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１２）
【化３２】
2020531574.tif 000035
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−フェニルエチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．１３（ｍ，８Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例１３：４−（ピリジン−２−メチルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１３）
【化３３】
2020531574.tif 000036
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−２−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３６（ｂｒ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．００〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），３．９０〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
実施例１４：４−（ピリジン−３−メチルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１４）
【化３４】
2020531574.tif 000037
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−３−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
実施例１５：４−（ピリジン−４−メチルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１５）
【化３５】
2020531574.tif 000038
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−４−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０７】
実施例１６：４−フェニルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１６）
【化３６】
2020531574.tif 000039
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−６．８２（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
実施例１７：４−（３−メチルフェニルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１７）
【化３７】
2020531574.tif 000040
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに３−メチルアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３−６．８２（ｍ，７Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
実施例１８：４−（３−フルオロフェニルアミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１８）
【化３８】
2020531574.tif 000041
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに３−フルオロアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．３３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１０】
実施例１９：４−（６−メチルピリジン−３−アミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１９）
【化３９】
2020531574.tif 000042
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに５−メチル−２−アミノピリジンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ９．４５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，Ｊ＝９．７Ｈｚ１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
実施例２０：４−（１−メチルインドール−４−アミノ）−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２０）
【化４０】
2020531574.tif 000043
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにＮ−メチル−４−アミノインドールを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１２】
実施例２１：４−（ベンゾチオフェン−４−アミノ）−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２１）
【化４１】
2020531574.tif 000044
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−アミノベンゾチオフェンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例２２：４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミノ）−イル−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２２）
【化４２】
2020531574.tif 000045
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ９．７３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２９．５，１７．７Ｈｚ，６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１４】
実施例２３：４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２３）
【化４３】
2020531574.tif 000046
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに２−ヒドロキシプロピルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０８（Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ，３Ｈ）。
【０１１５】
実施例２４：４−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２４）
【化４４】
2020531574.tif 000047
本実施例の化合物は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って調製され、最後の反応では、７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オール（１−２）の代わりに、３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３−２）をアミノベンゾオキサジン中間体として用いた。
【０１１６】
３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３−２）中間体の合成経路は以下の通りである。
【化４５】
2020531574.tif 000048
【０１１７】
具体的な合成方法は以下の通りである。
（１）７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサジンの合成
【化４６】
2020531574.tif 000049
５０ｍＬの丸底フラスコに、反応物１−２（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（１７１．２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを添加した。水分離器で水を分離しながら、還流して３時間反応させた。反応終了後、反応溶媒を回転蒸発で乾固させ、シリカゲルを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率７６％で生成物２００ｍｇを得た。
【０１１８】
（２）３−メトキシ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサジンの合成
【化４７】
2020531574.tif 000050
ＮａＨ（６０％，１０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、氷浴の条件下で反応物（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾオキサジン（５０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを滴下し、その後、氷浴の条件下で反応系を１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴〜室温の条件下で１０時間反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発で乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率５０％で生成物３５ｍｇを得た。
【０１１９】
（３）３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３−２）の合成
【化４８】
2020531574.tif 000051
３−メトキシ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾオキサジン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水エタノールに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、エタノールを還流させながら４８時間反応させた。反応終了後、エタノールを濃縮除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率２８．５％で生成物（２３−２）１５ｍｇを得た。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．２４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ）。
【０１２０】
実施例２５：（Ｒ）−４−シクロプロピルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２５）
【化４９】
2020531574.tif 000052
（Ｒ）−ヒドロキシメチルオキシランを原料として中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを調製した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２１】
実施例２６：（Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２６）
【化５０】
2020531574.tif 000053
（Ｓ）−ヒドロキシメチルオキシランを原料として中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを調製した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
実施例２７：（Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−２−（３−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２７）
【化５１】
2020531574.tif 000054
本実施例の化合物は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って調製され、最後の反応では、７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オール（１−２）の代わりに、（Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２６−２）をアミノベンゾオキサジン中間体として用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．３０〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），０．８８〜０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６〜０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０１２３】
（Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２６−２）中間体の合成経路は以下の通りである。
【化５２】
2020531574.tif 000055
【０１２４】
具体的な合成方法は以下の通りである。
（１）  （Ｓ）−５−ベンジル−７−（ジベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−オールの合成
【化５３】
2020531574.tif 000056
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、反応物１−２（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化ベンジル（５１３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル５０ｍＬを添加し、分液し、有機相を飽和塩化アンモニウムで３回洗浄し、その後、水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率９０％で生成物４０５ｍｇを得た。
【０１２５】
（２）  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ，５−トリベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミンの合成
【化５４】
2020531574.tif 000057
室温で、（Ｓ）−５−ベンジル−７−（ジベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３−オール（４５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴の条件下でＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴の条件下で反応系をさらに１時間撹拌した。反応終了後、水でクエンチさせ（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発で乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して収率９１％で生成物４２２ｍｇを得た。
【０１２６】
（３）  （Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２３−２）の合成
【化５５】
2020531574.tif 000058
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，５−トリベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−アミン（４６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温および常圧で２時間水素化させた。反応終了後、濾過し、濃縮させ、収率１００％で生成物（２６−２）１９４ｍｇを得た。
【０１２７】
実施例２８：４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル−２−アミノ）−イル−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２８）
【化５６】
2020531574.tif 000059
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【０１２８】
実施例２９：４−（１−Ｈ−インドール−４−アミノ）−イル−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２９）
【化５７】
2020531574.tif 000060
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
【０１２９】
実施例３０：４−イソプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３０）
【化５８】
2020531574.tif 000061
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０１３０】
実施例３１：４−（１−Ｈ−ピラゾール−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３１）
【化５９】
2020531574.tif 000062
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
【０１３１】
実施例３２：４−（２−トリフルオロメチルエチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３２）
【化６０】
2020531574.tif 000063
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３２】
実施例３３：４−シクロヘキシルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３３）
【化６１】
2020531574.tif 000064
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
【０１３３】
実施例３４：４−（１−Ｈ−インドール−５−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３４）
【化６２】
2020531574.tif 000065
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
【０１３４】
実施例３５：４−（３−（１，２，４−トリアゾール）−３−フェニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３５）
【化６３】
2020531574.tif 000066
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．７６−９．７７（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３５】
実施例３６：４−（３−ヒドロキシシクロブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３６）
【化６４】
2020531574.tif 000067
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．５２〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１３６】
実施例３７：４−（３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３７）
【化６５】
2020531574.tif 000068
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．１１（ｂｒ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．４６〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．３５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
実施例３８：４−（１−ヒドロキシアダマンタン−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３８）
【化６６】
2020531574.tif 000069
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｂｒ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ，１Ｈ），６．７５〜６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２１〜４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ）１．６９〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
実施例３９：４−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３９）
【化６７】
2020531574.tif 000070
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
【０１３９】
実施例４０：４−エチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４０）
【化６８】
2020531574.tif 000071
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例４１：４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３］ピリジン−４−メチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４１）
【化６９】
2020531574.tif 000072
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｄ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４２：４−（（１−シアノアセチル−３−ピロリジニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４２）
【化７０】
2020531574.tif 000073
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
実施例４３：４−（（１−ヒドロキシアダマンタン−３−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４３）
【化７１】
2020531574.tif 000074
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，６Ｈ），１．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ，４Ｈ）。
【０１４３】
実施例４４：４−シクロプロピルメチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４４）
【化７２】
2020531574.tif 000075
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
【０１４４】
実施例４５：４−（１−アダマンタニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４５）
【化７３】
2020531574.tif 000076
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．４８−１０．５６（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，１３Ｈ）。
【０１４５】
実施例４６：４−（１−メトキシアダマンタン−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４６）
【化７４】
2020531574.tif 000077
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０〜１．８２（ｍ，８Ｈ），１．６５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例４７：４−メチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４７）
【化７５】
2020531574.tif 000078
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．７４（ｍ，４Ｈ）．
【０１４７】
実施例４８：４−（４−ヒドロキシブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４８）
【化７６】
2020531574.tif 000079
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【０１４８】
実施例４９：４−（４−ヒドロキシアダマンタニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４９）
【化７７】
2020531574.tif 000080
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
【０１４９】
実施例５０：４−（シクロヘキシルメチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５０）
【化７８】
2020531574.tif 000081
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．１６（ｓ  １Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．０６〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６３（ｍ，６Ｈ），１．１２〜１．１０（ｍ，５Ｈ）．
【０１５０】
実施例５１：４−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５１）
【化７９】
2020531574.tif 000082
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【０１５１】
実施例５２：４−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５２）
【化８０】
2020531574.tif 000083
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【０１５２】
実施例５３：４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５３）
【化８１】
2020531574.tif 000084
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ９．２５（ｓ  １Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．９４〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７〜４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２〜２．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【０１５３】
実施例５４：４−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５４）
【化８２】
2020531574.tif 000085
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。
【０１５４】
実施例５５：４−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５５）
【化８３】
2020531574.tif 000086
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
【０１５５】
実施例５６：４−（シクロブチルメチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５６）
【化８４】
2020531574.tif 000087
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１１．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１５６】
実施例５７：４−（２−フルオロシクロプロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５７）
【化８５】
2020531574.tif 000088
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．０８〜５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８７〜４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１６〜１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７〜１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例５８：４−（アゼチジン−３−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５８）
【化８６】
2020531574.tif 000089
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１。
【０１５８】
実施例５９：４−（アゼチジン−３−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５９）
【化８７】
2020531574.tif 000090
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例６０：４−アリルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６０）
【化８８】
2020531574.tif 000091
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１
【０１６０】
実施例６１：４−（２−モルホリノエチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６１）
【化８９】
2020531574.tif 000092
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
【０１６１】
実施例６２：４−（３−モルホリノプロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６２）
【化９０】
2020531574.tif 000093
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。
【０１６２】
実施例６３：４−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６３）
【化９１】
2020531574.tif 000094
中間体（Ｓ）−３−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−３．５１（ｍ，１１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｓ，２Ｈ）。
【０１６３】
実施例６４：４−（テトラヒドロフラン−３−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６４）
【化９２】
2020531574.tif 000095
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
【０１６４】
実施例６５：４−プロピニルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６５）
【化９３】
2020531574.tif 000096
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１。
【０１６５】
実施例６６：４−（ブチン−３−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６６）
【化９４】
2020531574.tif 000097
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１
【０１６６】
実施例６７：４−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６７）
【化９５】
2020531574.tif 000098
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
【０１６７】
実施例６８：４−（１−メチルシクロプロピルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６８）。
【化９６】
2020531574.tif 000099
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例６９：４−プロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６９）
【化９７】
2020531574.tif 000100
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０１６９】
実施例７０：４−イソブチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７０）
【化９８】
2020531574.tif 000101
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
【０１７０】
実施例７１：４−（２−エチルスルホニルアミドエチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７１）
【化９９】
2020531574.tif 000102
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例７２：４−（ペンチン−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７２）
【化１００】
2020531574.tif 000103
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
【０１７２】
実施例７３：４−（シクロペンチルメチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７３）
【化１０１】
2020531574.tif 000104
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，７Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
実施例７４：４−ブチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７４）
【化１０２】
2020531574.tif 000105
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，９．３Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝２２．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
実施例７５：４−ペンチルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７５）
【化１０３】
2020531574.tif 000106
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２。
【０１７５】
実施例７６：４−（３−ブテニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７６）
【化１０４】
2020531574.tif 000107
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，  ６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例７７：４−（３−ブテニルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７７）
【化１０５】
2020531574.tif 000108
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。
【０１７７】
実施例７８：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７８）
【化１０６】
2020531574.tif 000109
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例７９：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７９）
【化１０７】
2020531574.tif 000110
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７９】
実施例８０：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８０）
【化１０８】
2020531574.tif 000111
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．５０（ｍ，１Ｈ），０．８８〜０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６〜０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
実施例８１：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８１）
【化１０９】
2020531574.tif 000112
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８１】
実施例８２：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８２）
【化１１０】
2020531574.tif 000113
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８１−９．８２（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
実施例８３：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８３）
【化１１１】
2020531574.tif 000114
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８３】
実施例８４：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８４）
【化１１２】
2020531574.tif 000115
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  δ  ９．２６（ｓ，０Ｈ），９．０９（ｓ，０Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，０Ｈ），７．７４（ｓ，０Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０Ｈ），５．２２（ｓ，０Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５８．４，１２．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，０Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｓ，２Ｈ）。
【０１８４】
実施例８５：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８５）
【化１１３】
2020531574.tif 000116
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）。
【０１８５】
実施例８６：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８６）
【化１１４】
2020531574.tif 000117
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
実施例８７：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−デウテロメトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８７）
【化１１５】
2020531574.tif 000118
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−デウテロメトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），９．９４−９．９５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８７】
実施例８８：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ペントキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８８）
【化１１６】
2020531574.tif 000119
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ペントキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例８９：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８９）
【化１１７】
2020531574.tif 000120
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
【０１８９】
実施例９０：４−（１−ヒドロキシアダマンタン−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９０）
【化１１８】
2020531574.tif 000121
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２４〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
実施例９１：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシカルボニルメトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９１）
【化１１９】
2020531574.tif 000122
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシカルボニルメトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０１９１】
実施例９２：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９２）
【化１２０】
2020531574.tif 000123
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
実施例９３：４−（１−メトキシアダマンタン−４−アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９３）
【化１２１】
2020531574.tif 000124
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例９４：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−カルボキシメトキシベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９４）
【化１２２】
2020531574.tif 000125
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−カルボキシメトキシベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０１９４】
実施例９５：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−エトキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９５）
【化１２３】
2020531574.tif 000126
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−エトキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．６，１２．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，７Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
実施例９６：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９６）
【化１２４】
2020531574.tif 000127
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【０１９６】
実施例９７：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロフラン−２−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９７）
【化１２５】
2020531574.tif 000128
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロフラン−２−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９７】
実施例９８：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９８）
【化１２６】
2020531574.tif 000129
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１９８】
実施例９９：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルメトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９９）
【化１２７】
2020531574.tif 000130
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルメトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．５８−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１９９】
実施例１００：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−メトキシブトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１００）
【化１２８】
2020531574.tif 000131
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−メトキシブトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
【０２００】
実施例１０１：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０１）
【化１２９】
2020531574.tif 000132
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ）．
【０２０１】
実施例１０２：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロピラン−３−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０２）
【化１３０】
2020531574.tif 000133
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−テトラヒドロピラン−３−メトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０２０２】
実施例１０３：４−シクロプロピルアミノ−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジン−７−アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０３）
【化１３１】
2020531574.tif 000134
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）ベンゾ［１，４］オキサジンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３２（ｂｒ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０２０３】
実験例：本発明の実施例の化合物によるＴＹＫ２キナーゼ活性阻害の測定。
【０２０４】
ＴＹＫ２キナーゼ活性阻害試験：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）の方法を用いて、ＴＹＫ２キナーゼに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０２０５】
反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ；１ｍＭ  ＤＴＴ）でＴＹＫ２キナーゼ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入、製品番号：ＰＲ８４４０Ｃ）を、２倍の最終濃度（０．８ｎｇ／ｍＬ）に希釈し、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加えた。試験薬物を１０μＭから１０倍の勾配希釈にかけ、６つの濃度を得て、２．５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートの実験用ウェルに加えた。陰性対照ウェルに５μＬの水および２．５μＬの緩衝液を加え、陽性対照ウェルに５μＬのＴＹＫ２および２．５μＬの水を加えた。室温で１０分間インキュベートした後、基質であるＡＴＰおよびｐｏｌｙＥ４Ｙ１（Ｓｉｇｍａ，Ｐ０２７５）を２．５μＬ／ウェルで添加し、よく混合した後、室温で６０分間反応させた。反応終了後、キットの説明書に従ってキナーゼ活性を検出した。まず、１０μＬ／ウェルでＡＤＰ−Ｇｌｏ反応試薬を加え、均一に混合し、室温で４０分間反応させ、２０μＬ／ウェルでキナーゼ測定試薬を加え、均一に混合した後、室温で３０分間反応させ、測定を行い、試験薬物のＩＣ５０を算出した。
【０２０６】
実験の結果を表２に示した。
【表２−１】
2020531574.tif 000135
【表２−２】
2020531574.tif 000136
【０２０７】
ここで、ＡはＩＣ５０の値＜１０ｎＭを意味し；
Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０の値＜１００ｎＭを意味する。
【０２０８】
上記の試験例の結果から、本発明の実施例における様々な新規ピリミジニルアミド系化合物が有意なＴＹＫ２キナーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０２０９】
ＪＡＫ１キナーゼ活性阻害試験：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）の方法を用いて、ＪＡＫ１キナーゼに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０２１０】
実験の結果を表３に示した。
【表３−１】
2020531574.tif 000137
【表３−２】
2020531574.tif 000138
【０２１１】
ここで、ＡはＩＣ５０の値＜１０ｎＭを意味し；
Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０の値＜１００ｎＭを意味する。
【０２１２】
上記の試験例の結果から、本発明の実施例における様々な新規ピリミジニルアミド系化合物が有意なＪＡＫ１キナーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０２１３】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害試験：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）の方法を用いて、ＪＡＫ２キナーゼに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０２１４】
実験の結果を表４に示した。
【表４】
2020531574.tif 000139
【０２１５】
ここで、ＡはＩＣ５０の値＜１０ｎＭを意味し；
Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０の値＜１００ｎＭを意味する。
【０２１６】
上記の試験例の結果から、本発明の実施例における様々な新規ピリミジニルアミド系化合物が有意なＪＡＫ２キナーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０２１７】
ＪＡＫ３キナーゼ活性阻害試験：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）の方法を用いて、ＪＡＫ３キナーゼに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０２１８】
実験の結果を表５に示した。
【表５】
2020531574.tif 000140
【０２１９】
ここで、ＡはＩＣ５０の値＜１０ｎＭを意味し；
Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０の値＜１００ｎＭを意味する。
【０２２０】
上記の試験例の結果から、本発明の実施例における様々な新規ピリミジニルアミド系化合物が有意なＪＡＫ３キナーゼ阻害活性を有することが分かった。
【０２２１】
ＳＹＫキナーゼ活性阻害試験：ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｖ９１０２）の方法を用いて、ＳＹＫキナーゼに対する試験化合物の阻害活性を測定した。
【０２２２】
実験の結果を表６に示した。
【表６】
2020531574.tif 000141
【０２２３】
ここで、ＡはＩＣ５０の値＜１０ｎＭを意味し；
Ｂは１０ｎＭ＜ＩＣ５０の値＜１００ｎＭを意味する。
【０２２４】
上記の試験例の結果から、本発明の実施例における様々な新規ピリミジニルアミド系化合物が有意なＳＹＫキナーゼ阻害活性を有することが分かった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月30日(2020.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物であって、
【化１】
2020531574.tif 000154
但し、
Ｑは、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖アルキル基または分岐アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１である、
化合物。
【請求項２】
Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
ｍは０または１であることを特徴とする、
化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑは、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０であることを特徴とする、
請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２は、以下の基から選択され、
【化２−１】
2020531574.tif 000155
【化２−２】
2020531574.tif 000156
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜５の整数であることを特徴とする、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
前記化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ
【化３】
2020531574.tif 000157
【化４】
2020531574.tif 000158
【請求項６】
以下の一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される化合物であって、
【化５】
2020531574.tif 000159
但し、
Ｑは、水素、カルボキシル基、シアノ基、ＯＲａ、ＮＨＲｂ、またはＳＯ２Ｒｃから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換の直鎖アルキル基または分岐アルキル基、置換または非置換のシクロアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１２アリール基、またはＣ４〜Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１である、
化合物。
【請求項７】
Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒ１は、水素、またはＣ１〜Ｃ３アルキル基から選択され；
Ｒ２は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６ヘテロシクリル基、置換または非置換のＣ６〜Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ここで、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホンアミドアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルアルキル基から選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
ｍは０または１であることを特徴とする、
化合物、その立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物およびそのプロドラッグからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑは、水素、ＯＲａ、ＮＨＲｂから選択され；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、３つの重水素で置換されたメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシルアルキル基から選択され；
Ｒ１は、水素またはメチル基から選択され；
ｍは０であることを特徴とする、
請求項６または７に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ２は、以下の基から選択され、
【化６−１】
2020531574.tif 000160
【化６−２】
2020531574.tif 000161
Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル基、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ４〜Ｃ１０ヘテロアリール基から選択され；
ａは、１〜５の整数であり、ｂは、１〜５の整数であり、ｏは、１〜５の整数であることを特徴とする、
請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
前記化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、
請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物またはそのプロドラッグ
【化７】
2020531574.tif 000162
【化８】
2020531574.tif 000163
【化９】
2020531574.tif 000164
【化１０】
2020531574.tif 000165
【化１１】
2020531574.tif 000166
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグ、及び
薬学的に許容される添加物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物は、非ステロイド系抗炎症薬、非選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、コルチコステロイド、腫瘍壊死因子受容体拮抗薬、サリチル酸エステルまたは塩、免疫抑制剤、またはメトトレキサートから選択される抗炎症薬の少なくとも１つをさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＴＹＫ２キナーゼ、ＪＡＫ１キナーゼ、ＪＡＫ２キナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、またはＳＹＫキナーゼに関連する疾患を予防または治療するための医薬の調製への、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、その互変異性体、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグの応用。
【請求項１４】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌を含み；
前記自己免疫疾患は、喘息、乾癬、狼瘡、多発性硬化症、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、および遅延型アレルギーを含み；
前記炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節リウマチを含み、前記炎症性腸疾は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含み；
前記癌は、白血病および固形腫瘍を含む、
請求項１３に記載の応用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
実施例１：４−（シクロブチルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１）
【化１７】
2020531574.tif 000167
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
（２）  ７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール（１−２）の調製：
【化１９】
2020531574.tif 000168
１−１（３８４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をエタノール／酢酸／水（６：２：１）（５ｍＬ）に溶解した。室温で、鉄粉（４４８ｍｇ，８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、２時間還流しさせ、冷却して濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：５：１）で分離、精製し、収率３１％で灰白色の固体として７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール（１−２）（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
（４）  ４−（シクロブチルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（１）の調製：
【化２１】
2020531574.tif 000169
（１−２）（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（１−３）（４５．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。５時間還流し、室温まで冷却させ、減圧下で濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル：水＝１５：１〜４０：１）で分離、精製し、収率２７％で白色固体として４−シクロブチルアミノ−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１）（２０ｍｇ）を得た。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）  ６．８１〜６．７７（ｍ，２Ｈ），４．６２〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５〜３．９９（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０〜２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例２：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２）
【化２２】
2020531574.tif 000170
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
実施例３：４−（シクロペンチルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３）
【化２３】
2020531574.tif 000171
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ３８５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），３．９２〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．０８〜３．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９〜１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６８〜１．４８（ｍ，６Ｈ）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
実施例４：４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４）
【化２４】
2020531574.tif 000172
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシクロヘキシルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，  ７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．１０（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
実施例５：４−（（アダマンタン−１−イル）−アミノ−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５）
【化２５】
2020531574.tif 000173
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−アダマンタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３，５６（ｍ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１０Ｈ），１．９５（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
実施例６：４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アミノ−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６）
【化２６】
2020531574.tif 000174
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−アミノテトラヒドロピランを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８０−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．１０（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例７：４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７）
【化２７】
2020531574.tif 000175
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
実施例８：４−（シアノメチルアミノ）−イル−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８）
【化２８】
2020531574.tif 000176
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにシアノメチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．８Ｈｚ），５．６３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．６３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
実施例９：４−（ベンジルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９）
【化２９】
2020531574.tif 000177
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．１１（ｍ，８Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
実施例１０：４−（（４−フルオロベンジル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）
【化３０】
2020531574.tif 000178
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２４（ｓ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
実施例１１：４−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１１）
【化３１】
2020531574.tif 000179
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−メトキシベンジルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．０３（ｂｒ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ），３．９１〜３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ），３．０７〜３．００（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
実施例１２：４−（（１−フェニルエチル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１２）
【化３２】
2020531574.tif 000180
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−フェニルエチルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．１３（ｍ，８Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例１３：４−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１３）
【化３３】
2020531574.tif 000181
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−２−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３６（ｂｒ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．００〜７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．４８〜７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．３Ｈｚ，Ｊ２＝３．９Ｈｚ），３．９０〜３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１３．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），３．０９〜３．０２（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例１４：４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−イル−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１４）
【化３４】
2020531574.tif 000182
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−３−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
実施例１５：４−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１５）
【化３５】
2020531574.tif 000183
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにピリジン−４−メタンアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．５５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
実施例１６：４−（フェニルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１６）
【化３６】
2020531574.tif 000184
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−６．８２（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
実施例１７：４−（（３−メチルフェニル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１７）
【化３７】
2020531574.tif 000185
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに３−メチルアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３−６．８２（ｍ，７Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１３．１，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
実施例１８：４−（（３−フルオロフェニルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１８）
【化３８】
2020531574.tif 000186
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに３−フルオロアニリンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．３３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例１９：４−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１９）
【化３９】
2020531574.tif 000187
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに５−メチル−２−アミノピリジンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ９．４５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，Ｊ＝９．７Ｈｚ１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例２０：４−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２０）
【化４０】
2020531574.tif 000188
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりにＮ−メチル−４−アミノインドールを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．０１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
実施例２１：４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２１）
【化４１】
2020531574.tif 000189
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに４−アミノベンゾチオフェンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  １２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
実施例２２：４−（（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２２）
【化４２】
2020531574.tif 000190
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ９．７３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２９．５，１７．７Ｈｚ，６Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．４９−３．１６（ｍ，５Ｈ），３．０３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例２３：４−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２３）
【化４３】
2020531574.tif 000191
工程３の反応において、シクロブチルアミンの代わりに２−ヒドロキシプロピルアミンを原料として使用した以外は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って、本実施例の化合物を調製することができる。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０８（Ｊ＝６．３Ｈｚ，ｄ，３Ｈ）。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例２４：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２４）
【化４４】
2020531574.tif 000192
本実施例の化合物は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って調製され、最後の反応では、７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール（１−２）の代わりに、３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２３−２）をアミノベンゾオキサゼピン中間体として用いた。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２３−２）中間体の合成経路は以下の通りである。
【化４５】
2020531574.tif 000193
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
具体的な合成方法は以下の通りである。
（１）７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化４６】
2020531574.tif 000194
５０ｍＬの丸底フラスコに、反応物１−２（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（１７１．２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、トルエンを添加した。水分離器で水を分離しながら、還流して３時間反応させた。反応終了後、反応溶媒を回転蒸発で乾固させ、シリカゲルを加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率７６％で生成物２００ｍｇを得た。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
（２）３−メトキシ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンの合成
【化４７】
2020531574.tif 000195
ＮａＨ（６０％，１０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、氷浴の条件下で反応物（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（５０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを滴下し、その後、氷浴の条件下で反応系を１時間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（３３ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴〜室温の条件下で１０時間反応させた。反応終了後、水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発で乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率５０％で生成物３５ｍｇを得た。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
（３）３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２３−２）の合成
【化４８】
2020531574.tif 000196
３−メトキシ−７−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水エタノールに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（８０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、エタノールを還流させながら４８時間反応させた。反応終了後、エタノールを濃縮除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率２８．５％で生成物（２３−２）１５ｍｇを得た。関連する特性データは次の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．２４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．５５（ｓ，２Ｈ）。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例２５：（Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２５）
【化４９】
2020531574.tif 000197
（Ｒ）−ヒドロキシメチルオキシランを原料として中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを調製した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例２６：（Ｓ）−４−シクロプロピルアミノ−２−（３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２６）
【化５０】
2020531574.tif 000198
（Ｓ）−ヒドロキシメチルオキシランを原料として中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを調製した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１〜４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５〜３．０３（ｍ，２Ｈ），０．７６〜０．８３（ｍ，２Ｈ），０．４６〜０．５１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例２７：（Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（３−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２７）
【化５１】
2020531574.tif 000199
本実施例の化合物は、実施例１を調製するための前述の方法と同様の工程に従って調製され、最後の反応では、７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール（１−２）の代わりに、（Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２６−２）をアミノベンゾオキサゼピン中間体として用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．３０〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），０．８８〜０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６〜０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
（Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２６−２）中間体の合成経路は以下の通りである。
【化５２】
2020531574.tif 000200
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
具体的な合成方法は以下の通りである。
（１）  （Ｓ）−５−ベンジル−７−（ジベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールの合成
【化５３】
2020531574.tif 000201
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、反応物１−２（１８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加え、その後、臭化ベンジル（５１３ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）、酢酸エチル５０ｍＬを添加し、分液し、有機相を飽和塩化アンモニウムで３回洗浄し、その後、水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して、収率９０％で生成物４０５ｍｇを得た。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
（２）  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ，５−トリベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−アミンの合成
【化５４】
2020531574.tif 000202
室温で、（Ｓ）−５−ベンジル−７−（ジベンジルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オール（４５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴の条件下でＮａＨ（６０％，４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴の条件下で反応系をさらに１時間撹拌した。反応終了後、水でクエンチさせ（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を回転蒸発で乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離、精製して収率９１％で生成物４２２ｍｇを得た。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
（３）  （Ｓ）−３−メトキシ−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン（２３−２）の合成
【化５５】
2020531574.tif 000203
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ，５−トリベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−アミン（４６４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水メタノールに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温および常圧で２時間水素化させた。反応終了後、濾過し、濃縮させ、収率１００％で生成物（２６−２）１９４ｍｇを得た。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例２８：４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２８）
【化５６】
2020531574.tif 000204
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
実施例２９：４−（（１−Ｈ−インドール−４−イル）アミノ）−イル−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（２９）
【化５７】
2020531574.tif 000205
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例３０：４−（イソプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３０）
【化５８】
2020531574.tif 000206
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例３１：４−（（１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３１）
【化５９】
2020531574.tif 000207
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】
実施例３２：４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３２）
【化６０】
2020531574.tif 000208
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正４４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
実施例３３：４−（シクロヘキシルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３３）
【化６１】
2020531574.tif 000209
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
【手続補正４５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
実施例３４：４−（（１−Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３４）
【化６２】
2020531574.tif 000210
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１。
【手続補正４６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例３５：４−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）フェニルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３５）
【化６３】
2020531574.tif 000211
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．８５（ｓ，１Ｈ），９．７６−９．７７（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正４７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
実施例３６：４−（（３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３６）
【化６４】
2020531574.tif 000212
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．５２〜４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２１〜４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０〜３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３６〜３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．２２（ｍ，４Ｈ）。
【手続補正４８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例３７：４−（（３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３７）
【化６５】
2020531574.tif 000213
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．１１（ｂｒ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．４６〜４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９〜３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ，１Ｈ），３．３５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【手続補正４９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
実施例３８：４−（（１−ヒドロキシアダマンタン−４−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３８）
【化６６】
2020531574.tif 000214
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｂｒ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ，１Ｈ），６．７５〜６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２１〜４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８４〜３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５〜３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８〜３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ）１．６９〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．４９〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正５０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例３９：４−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（３９）
【化６７】
2020531574.tif 000215
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。
【手続補正５１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３９】
実施例４０：４−（エチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４０）
【化６８】
2020531574.tif 000216
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．７５−６．８９（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
【手続補正５２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
実施例４１：４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４１）
【化６９】
2020531574.tif 000217
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．２８（ｄ，Ｊ＝４１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．５３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ）。
【手続補正５３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
実施例４２：４−（（１−（２−シアノアセチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４２）
【化７０】
2020531574.tif 000218
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正５４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例４３：４−（（１−ヒドロキシアダマンタン−３−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４３）
【化７１】
2020531574.tif 000219
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３３〜３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ，２Ｈ），２．０１（ｂｒ，６Ｈ），１．６６（ｂｒ，４Ｈ），１．５５（ｂｒ，４Ｈ）。
【手続補正５５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
実施例４４：４−（（シクロプロピルメチル）アミノ−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４４）
【化７２】
2020531574.tif 000220
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
【手続補正５６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
実施例４５：４−（アダマンタン−１−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４５）
【化７３】
2020531574.tif 000221
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．４８−１０．５６（ｍ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．８５（ｍ，１３Ｈ）。
【手続補正５７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
実施例４６：４−（（５−メトキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４６）
【化７４】
2020531574.tif 000222
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．３１〜４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４９〜３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２６〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２４〜２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９０〜１．８２（ｍ，８Ｈ），１．６５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正５８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
実施例４７：４−（メチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４７）
【化７５】
2020531574.tif 000223
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．４８（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−２．７４（ｍ，４Ｈ）．
【手続補正５９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
実施例４８：４−（（４−ヒドロキシブチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４８）
【化７６】
2020531574.tif 000224
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【手続補正６０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
実施例４９：４−（（４−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（４９）
【化７７】
2020531574.tif 000225
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．２。
【手続補正６１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
実施例５０：４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５０）
【化７８】
2020531574.tif 000226
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．１６（ｓ  １Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．０６〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６〜４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５〜３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２９〜３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１〜２．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．６３（ｍ，６Ｈ），１．１２〜１．１０（ｍ，５Ｈ）．
【手続補正６２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
実施例５１：４−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５１）
【化７９】
2020531574.tif 000227
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【手続補正６３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
実施例５２：４−（（３−メトキシプロピル）アミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５２）
【化８０】
2020531574.tif 000228
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。
【手続補正６４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
実施例５３：４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５３）
【化８１】
2020531574.tif 000229
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  ９．２５（ｓ  １Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），６．９４〜６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７〜４．４１（ｍ，１Ｈ），３．８５〜３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３４〜３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２〜２．９５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
【手続補正６５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
実施例５４：４−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５４）
【化８２】
2020531574.tif 000230
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。
【手続補正６６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
実施例５５：４−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５５）
【化８３】
2020531574.tif 000231
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
【手続補正６７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
実施例５６：４−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５６）
【化８４】
2020531574.tif 000232
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．９，１１．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ）。
【手続補正６８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
実施例５７：４−（（２−フルオロシクロプロピル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５７）
【化８５】
2020531574.tif 000233
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），５．０８〜５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８７〜４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１〜３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３８〜３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３３〜１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１６〜１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７〜１．０１（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正６９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
実施例５８：４−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５８）
【化８６】
2020531574.tif 000234
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１。
【手続補正７０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
実施例５９：４−（オキセタン−３−イルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（５９）
【化８７】
2020531574.tif 000235
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ）。
【手続補正７１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
実施例６０：４−（アリルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６０）
【化８８】
2020531574.tif 000236
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１
【手続補正７２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
実施例６１：４−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６１）
【化８９】
2020531574.tif 000237
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．２。
【手続補正７３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
実施例６２：４−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６２）
【化９０】
2020531574.tif 000238
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２。
【手続補正７４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
実施例６３：４−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６３）
【化９１】
2020531574.tif 000239
中間体（Ｓ）−３−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−アミンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １１．６５（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−３．５１（ｍ，１１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｓ，２Ｈ）。
【手続補正７５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
実施例６４：４−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６４）
【化９２】
2020531574.tif 000240
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
【手続補正７６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
実施例６５：４−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６５）
【化９３】
2020531574.tif 000241
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．１。
【手続補正７７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
実施例６６：４−（ブタ−３−イン−１−イルアミノ）−２−（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６６）
【化９４】
2020531574.tif 000242
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１
【手続補正７８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
実施例６７：４−（（２−メタンスルホニルエチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６７）
【化９５】
2020531574.tif 000243
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
【手続補正７９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
実施例６８：４−（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６８）。
【化９６】
2020531574.tif 000244
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．７４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【手続補正８０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
実施例６９：４−（プロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（６９）
【化９７】
2020531574.tif 000245
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【手続補正８１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
実施例７０：４−（イソブチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７０）
【化９８】
2020531574.tif 000246
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
【手続補正８２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
実施例７１：４−（（２−（エチルスルホンアミド）エチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７１）
【化９９】
2020531574.tif 000247
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０−８．３２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【手続補正８３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
実施例７２：４−（ペンタ−４−イン−１−イルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７２）
【化１００】
2020531574.tif 000248
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１。
【手続補正８４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
実施例７３：４−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７３）
【化１０１】
2020531574.tif 000249
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．８６（ｍ，７Ｈ），１．１３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正８５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
実施例７４：４−（ブチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７４）
【化１０２】
2020531574.tif 000250
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．６２（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，９．３Ｈｚ，３Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．０，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝２２．４，１１．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【手続補正８６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
実施例７５：４−（ペンチルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７５）
【化１０３】
2020531574.tif 000251
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．２。
【手続補正８７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
実施例７６：４−（３−ブテニルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７６）
【化１０４】
2020531574.tif 000252
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．８０（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，  ６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正８８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
実施例７７：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７７）
【化１０５】
2020531574.tif 000253
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−オールを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。
【手続補正８９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
実施例７８：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７８）
【化１０６】
2020531574.tif 000254
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
実施例７９：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（７９）
【化１０７】
2020531574.tif 000255
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
実施例８０：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８０）
【化１０８】
2020531574.tif 000256
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．２２〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８〜３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４〜３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．５０（ｍ，１Ｈ），０．８８〜０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６〜０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
実施例８１：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８１）
【化１０９】
2020531574.tif 000257
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）。
【手続補正９３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
実施例８２：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８２）
【化１１０】
2020531574.tif 000258
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．８１−９．８２（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
実施例８３：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８３）
【化１１１】
2020531574.tif 000259
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ：  ｐｐｍ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２２〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７〜３．３５（ｍ，４Ｈ），３．０５〜２．８１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正９５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
実施例８４：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８４）
【化１１２】
2020531574.tif 000260
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−プロポキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  δ  ９．２６（ｓ，０Ｈ），９．０９（ｓ，０Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２４．６Ｈｚ，０Ｈ），７．７４（ｓ，０Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０Ｈ），５．２２（ｓ，０Ｈ），４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝５８．４，１２．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，０Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｓ，２Ｈ）。
【手続補正９６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
実施例８５：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８５）
【化１１３】
2020531574.tif 000261
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ブトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：  １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３−４．００（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｓ，２Ｈ）。
【手続補正９７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
実施例８６：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８６）
【化１１４】
2020531574.tif 000262
中間体（Ｒ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシエトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．９１−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
実施例８７：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（トリデウテロメトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８７）
【化１１５】
2020531574.tif 000263
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（トリデウテロメトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．６９（ｓ，１Ｈ），９．９４−９．９５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正９９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
実施例８８：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ペントキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８８）
【化１１６】
2020531574.tif 000264
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ペントキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１００】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
実施例８９：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（８９）
【化１１７】
2020531574.tif 000265
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２。
【手続補正１０１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
実施例９０：４−（（５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９０）
【化１１８】
2020531574.tif 000266
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２４〜４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６５〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５〜３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６〜３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１２〜２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７４〜１．６５（ｍ，８Ｈ），１．５０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９０】
実施例９１：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシカルボニルメトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９１）
【化１１９】
2020531574.tif 000267
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エトキシカルボニルメトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９１】
実施例９２：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９２）
【化１２０】
2020531574.tif 000268
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
実施例９３：４−（（５−メトキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９３）
【化１２１】
2020531574.tif 000269
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
実施例９４：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−カルボキシメトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９４）
【化１２２】
2020531574.tif 000270
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−カルボキシメトキシベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
実施例９５：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−エトキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９５）
【化１２３】
2020531574.tif 000271
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−エトキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝４９．６，１２．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，７Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正１０７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
実施例９６：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９６）
【化１２４】
2020531574.tif 000272
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−イソプロポキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
実施例９７：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９７）
【化１２５】
2020531574.tif 000273
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１０９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
実施例９８：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９８）
【化１２６】
2020531574.tif 000274
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ）。
【手続補正１１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
実施例９９：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルメトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（９９）
【化１２７】
2020531574.tif 000275
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−２−ピラニルメトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ｐｐｍ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．５８−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正１１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
実施例１００：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−メトキシブトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１００）
【化１２８】
2020531574.tif 000276
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（４−メトキシブトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２。
【手続補正１１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
実施例１０１：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０１）
【化１２９】
2020531574.tif 000277
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７０（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正１１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
実施例１０２：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（テトラヒドロピラン−３−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０２）
【化１３０】
2020531574.tif 000278
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（（テトラヒドロピラン−３−イル）メトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ：  ｐｐｍ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９９（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．７３（ｍ，２Ｈ）．
【手続補正１１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
実施例１０３：４−（シクロプロピルアミノ）−２−（（（Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド（１０３）
【化１３１】
2020531574.tif 000279
中間体（Ｓ）−７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピンを使用した以外は、実施例２６を調製するための前述の方法と同様の工程に従って本実施例の化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ｐｐｍ  １０．３２（ｂｒ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，２Ｈ）．
【国際調査報告】
2020531574.tif 000280
2020531574.tif 000281
2020531574.tif 000282
2020531574.tif 000283
2020531574.tif 000284
2020531574.tif 000285
2020531574.tif 000286
2020531574.tif 000287