(57)【要約】  本出願は、ＲＡＤ５１の阻害剤と、ミトコンドリア欠損を含む症状を治療又は予防するための、その使用方法とに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2020527602.tif 000416
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換され；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、独立してＮ又はＣＲ5であり、但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4の２つ以下はＮであり；
Ｒ1は、−ＯＲa；−ＮＨ2、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル）2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲa−フェニル；−ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）、又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン又は−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−５〜１０員複素芳香環；
単環式３〜１０員複素環；５〜１０員複素芳香環であり；
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される複素環又はＲ2で表される基中の複素環は、＝Ｏ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される複素芳香環又はＲ2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシにより任意選択的に置換され；
Ｒ4は、−Ｈ；−ＮＨ2；−ＮＯ2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲa−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；単環式５又は６員窒素含有複素環；又は＝Ｏ又は−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意選択的に置換される−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルケニルであり；
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ4で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲa、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ4で表される複素環又はＲ4で表される基中の複素環は、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、又は−ＯＲaにより任意選択的に置換され；
各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ｍは、０又は１である、上記化合物又は塩。
【請求項２】
以下の構造式：
【化２】
2020527602.tif 000417
で表される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、上記化合物又は塩。
【請求項３】
以下の構造式：
【化３】
2020527602.tif 000418
で表される請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換され、
Ｒ1は、−ＮＨ2、−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）、又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa；−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環；単環式３〜７員複素環；単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）m−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）m−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＣＨ2ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニルであり；
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される単環式３〜７員複素環又はＲ2で表される基中の単環式３〜７員複素環は、＝Ｏ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される５〜６員複素芳香環又はＲ2で表される基中の５〜６員複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシにより任意選択的に置換され；
Ｒ3は、存在する場合、−Ｈ、ハロゲン、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ；−ＮＨ2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；又はメチルにより任意選択的に置換された単環式５又は６員窒素含有複素環であり；ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ4で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲa又はフェニルにより任意選択的に置換され；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；そして
ｍは０又は１である、上記化合物又は塩。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
Ｒ1は、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2，−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＯＨにより任意選択的に置換される）；Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3，−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリミジニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、メチルにより置換された−ＮＨ−オキセタニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼパニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−イミダゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリミジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−イミダゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨ−チアゾリル、−ＮＨ−イミダゾリル（メチル���より置換されている）、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2−ＣＨ2−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
ベンジルにより任意選択的に置換された
【化４】
2020527602.tif 000419
メチル、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換された
【化５】
2020527602.tif 000420
ベンジルにより任意選択的に置換された
【化６】
2020527602.tif 000421
【化７】
2020527602.tif 000422
であり；
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｆ、又は−ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、又は１つ又は２つのメチルにより任意選択的に置換された
【化８】
2020527602.tif 000423
である、上記化合物又は塩。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
Ｒ1は、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−Ｎ−単環式５又は６員の窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）；又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
Ｒ2は、−Ｈ；−ＣＨ2ＯＲa；−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa；−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲaＲa；−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨ2）−フェニル；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨ−単環式３〜７員複素環；−ＮＨ−単環式５〜６員複素芳香環；−ＮＨＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−ＮＨＣ（Ｏ）−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式３〜７員複素環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；
Ｒ3は、−Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、−Ｈ、フェニルにより任意選択的に置換された、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ｍは、０又は１であり；そして
ｎは、０、１、又は２である、上記化合物又は塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ−ピペラジニル、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、メチルにより置換された−ＮＨ−オキセタニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼパニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピロリジニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルであり；
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である、上記化合物又は塩。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
Ｒ1は、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環であり；
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＮＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、−ＯＲa又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；
Ｒ3は、−Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり； そして
ｎは、０、１、又は２である、上記化合物又は塩。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル；−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル；又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニルであり；
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である、上記化合物又は塩。
【請求項１０】
以下：
【化９】
2020527602.tif 000424
から選択される構造式で表される請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである、上記化合物又は塩。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換され；
Ｒ1は、−ＮＲaＲa、−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；そして
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3である、上記化合物又は塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩であって、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換され；
Ｒ1は、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣＨ2−ピリジル、−ＮＨ−シクロブチル、又は−Ｎ−ピロリジニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ3は、−Ｈ、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（ＣＨ3）3であり；そして
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2である、上記化合物又は塩。
【請求項１３】
医薬的に許容し得る担体又は希釈剤と、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物の有効量を、前記治療を必要とする被験体に投与することを含む、上記方法。
【請求項１５】
前記方法が癌を治療する方法であり、前記癌が、リンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びＴ細胞リンパ腫からなる群から選択されるリンパ腫である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、バーキット白血病、Ｂ細胞白血病、  Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）からなる群から選択される白血病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される形質細胞新生物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記方法が、上皮細胞癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、小腸癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、及び甲状腺癌からなる群から選択される癌を治療する方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法が、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、及び自己免疫介在性血液疾患からなる群から選択される自己免疫疾患を治療する方法である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
ＤＮＡ傷害剤の有効量を被験体に同時投与する工程をさらに含む、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＤＮＡ傷害剤は、ＤＮＡ傷害性化学物質への曝露、化学療法剤への暴露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験体が、ＤＮＡ傷害プロセス又はＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が増加していると判定される、請求項１４〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＤＮＡ編集酵素が、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、タイプ１トポイソメラーゼ、タイプ２トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記被験体から得られた血球が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると判定されている、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記被験体から得られたＢ細胞が、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）を有すると判定されている、請求項１４〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルが、非活性化Ｂ細胞又は健常被験体由来の正常な非免疫細胞で発現されるＡＩＤのレベルより統計的に有意に高い、請求項２５又は２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１７年７月１１日に出願された米国仮出願第６２／５３０，９７２号の利益を主張する。前述の出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本出願は、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患などの状態を治療するための、ＲＡＤ５１の阻害剤、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
相同的組換え（ＨＲ）は、ＤＮＡ２本鎖切断（ＤＳＢ）の修復や、ＤＮＡ架橋剤によって形成された複製ブロッキング障害からの回復などのＤＮＡ修復において、多様な役割を果たす。ＨＲは、ＤＮＡの相同ストレッチを特定し、相同鋳型から欠落している遺伝情報を複製することによりＤＳＢを修復する。多数の研究により、ＨＲがゲノムの安定性の維持に極めて重要であることも示されている（Thompson and Schild, “Homologous recombinational repair of DNA ensures mammalian chromosome stability,” Mutat. Res., 477:131-153, 2001; Godthelp et al., “Mammalian Rad51C contributes to DNA cross-link resistance, sister chromatid cohesion and genomic stability,” Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs et al., “Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata et al., “Chromosome instability and defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51 paralogs,” Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu et al., “Involvement of Rad51C in two distinct protein complexes of Rad51 paralogs in human cells,” Nucleic Acids Res., 30:1009-1015, 2002; Cui et al., “The XRCC2 and XRCC3 repair genes are required for chromosome stability in mammalian cells,” Mutat. Res., 434:75-88, 1999; Thompson and Schild, “Homologous recombinational repair of DNA ensures mammalian chromosome stability,” Mutat. Res., 477:131-153, 2001）。
【０００４】
ＲＡＤ５１は真核生物の遺伝子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ＤＮＡ２本鎖切断の修復を支援するＲＡＤ５１タンパク質ファミリーのメンバーである。ＲＡＤ５１ファミリーのメンバーは、細菌のＲｅｃＡ、古細菌のＲａｄＡ、及び酵母のＲａｄ５１と相同的である。このタンパク質は、酵母からヒトまでのほとんどの真核生物で高度に保存されている。ヒトでは、ＲＡＤ５１は３３９個のアミノ酸のタンパク質であり、２本鎖切断（ＤＳＢ）修復中のＤＮＡの相同的組換えにおいて大きな役割を果たす。ＲＡＤ５１は、切断した配列とその損傷のない相同体との間の鎖転移を触媒して、損傷した領域の再合成を可能にする（相同的組換えモデルを参照）。
【０００５】
研究により、ＨＲ  ＤＮＡ修復を促進するタンパク質の細胞性欠陥に関連する特定のＤＮＡ損傷療法に対する感作が証明されている。この感作は、ＤＮＡ架橋化学療法剤（３０〜１００倍）及び電離放射線（３〜５倍）で特に劇的である（Godthelp et al., “Mammalian Rad51C contributes to DNA cross-link resistance, sister chromatid cohesion and genomic stability,” Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs et al., “Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cDNA of the XRCC3 DNA repair gene,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata et al., “Chromosome instability and defective recombinational repair in knockout mutants of the five Rad51 paralogs,” Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu et al., “XRCC2 and XRCC3, new human Rad51-family members, promote chromosome stability and protect against DNA cross-links and other damages,” Mol. Cell, 1:783-793, 1998）。
【０００６】
最近、いくつかのグループが、ＤＮＡ損傷療法に対して細胞を感作するために、ＨＲを部分的に阻害できることを証明した。別のパラローグタンパク質に対応する合成ペプチドを使用して、ＸＲＣＣ３（ＲＡＤ５１パラローグタンパク質）の阻害が証明されている。このペプチドは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をシスプラチンに対して感作し、ＤＮＡ損傷に応答して核内ＲＡＤ５１巣の形成を阻害した（Connell et al., Cancer Res., 64:3002-3005, 2004）。他の研究者は、ＲＡＤ５１タンパク質自体の発現を阻害した（Russell et al., Cancer Res., 63:7377-7383, 2003; Hansen et al., Int. J. Cancer, 105:472-479, 2003; Ohnishi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319-324, 1998; Ito et al., J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005; Collins et al., Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001）か、又はＢＲＣＡ２に由来するドミナントネガティブＢＲＣペプチド断片を過剰発現させることにより、その機能をブロックした（Chen et al., J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特定のＤＮＡ損傷療法に対する感度の上昇とＨＲ  ＤＮＡ修復関連タンパク質の細胞性欠陥との関係を考慮すると、ＲＡＤ５１を阻害する追加の化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要約）
本出願人は、ＲＡＤ５１の効果的な阻害剤である新規化合物を発見した（実施例１〜１８を参照）。
【０００９】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2020527602.tif 000002
によって表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。各変数の定義は後述される。
【００１０】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物と医薬的に許容し得る担体又は希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
【００１２】
癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療用の薬剤の調製のための、本明細書に開示される１つ以上の化合物若しくはその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００１３】
本明細書で提供される別の実施態様において、開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書で開示される医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患の治療に使用される。
【００１４】
別の実施態様において本発明は、癌を有する被験体を治療する方法を提供し、この方法は、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物の有効量を、治療を必要とする対象に投与することを含み、ここで癌は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫瘍からなる群から選択される。
【００１５】
また、癌の治療用の薬剤を調製するための、開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書に開示される医薬組成物の１つ以上の使用が本明細書に提供され、ここで癌は、リンパ腫、白血病、形質細胞腫瘍からなる群から選択される。
【００１６】
別の実施態様において、癌の治療に使用するための開示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本明細書で開示される医薬組成物が本明細書に提供され、ここで、癌は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（詳細な説明）
第１の実施態様において本発明は、構造式Ｉ：
【化２】
2020527602.tif 000003
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換される。あるいは、チアゾール環は置換されず、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4は、独立してＮ又はＣＲ5であり、但し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4の２つ以下はＮであり；
【００１８】
Ｒ1は、−ＯＲa；−ＮＨ2、−Ｎ（（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル）2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル；−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−ＮＲa−フェニル；−ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）、又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン又は−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
【００１９】
Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−５〜１０員複素芳香環；
【００２０】
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−５〜１０員複素芳香環；
−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−５〜１０員複素芳香環；
単環式３〜１０員複素環；５〜１０員複素芳香環であり；
【００２１】
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される複素環又はＲ2で表される基中の複素環は、＝Ｏ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される複素芳香環又はＲ2で表される基中の複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシにより任意選択的に置換され；
【００２２】
Ｒ4は、−Ｈ；−ＮＨ2；−ＮＯ2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲa−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；単環式５又は６員窒素含有複素環；又は＝Ｏ又は−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルにより任意選択的に置換される−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルケニルであり；
【００２３】
ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ4で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲa、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ4で表される複素環又はＲ4で表される基中の複素環は、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、又は−ＯＲaにより任意選択的に置換され；
各Ｒ5は、独立して、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｒ1、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ｍは、０又は１である。
【００２４】
第２の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩ：
【化３】
2020527602.tif 000004
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００２５】
第３の実施態様において、本発明は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2020527602.tif 000005
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００２６】
第４の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換される．あるいは、チアゾール環は、置換されていない；
【００２７】
Ｒ1は、−ＮＨ2、−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、−ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）、又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
【００２８】
Ｒ2は、−Ｈ、−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＨ2；−（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲaＲa；−（ＣＨ2）mＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−フェニル；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）mＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−単環式５〜６員複素芳香環；単環式３〜７員複素環；単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）m−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式３〜７員複素環；−（ＣＨ2）m−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−単環式５〜６員複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−（ＣＨ2）mＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＣＨ2ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニルであり；
【００２９】
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、単環式３〜７員複素環、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される単環式３〜７員複素環又はＲ2で表される基中の単環式３〜７員複素環は、＝Ｏ、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される５〜６員複素芳香環又はＲ2で表される基中の５〜６員複素芳香環は、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、又はハロメトキシにより任意選択的に置換され；
【００３０】
Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ；−ＮＨ2；−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−フェニル；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；又はメチルにより任意選択的に置換された単環式５又は６員窒素含有複素環であり；ここで、Ｒ4で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ4で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲa又はフェニルにより任意選択的に置換され；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００３１】
第５の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2，−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ（ＣＨ3）2）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＯＨにより任意選択的に置換される）；Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピロリジニル、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
【００３２】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3，−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピペリジニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリミジニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＣＨ2ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、メチルにより置換された−ＮＨ−オキセタニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼパニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−イミダゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピラゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリミジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−イミダゾリル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨ−チアゾリル、−ＮＨ−イミダゾリル（メチル���より置換されている）、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2−ＣＨ2−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
ベンジルにより任意選択的に置換された
【化５】
2020527602.tif 000006
メチル、フェニル、又はベンジルにより任意選択的に置換された
【化６】
2020527602.tif 000007
ベンジルにより任意選択的に置換された
【化７】
2020527602.tif 000008
【化８】
2020527602.tif 000009
であり；
【００３３】
Ｒ3は、−Ｈ、−Ｆ、又は−ＳＯ2ＮＨＣ（ＣＨ3）3であり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2−フェニル、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＣＨ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、又は１つ又は２つのメチルにより任意選択的に置換された
【化９】
2020527602.tif 000010
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００３４】
第６の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−Ｎ−単環式５又は６員の窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）；又は−Ｎ−５〜８員窒素含有架橋２環式ヘテロシクリル（ここで、架橋２環式ヘテロシクリルの窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
【００３５】
Ｒ2は、−Ｈ；−ＣＨ2ＯＲa；−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲa；−ＯＲa；−（ＣＨ2）mＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲaＲa；−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨ2）−フェニル；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨ−単環式３〜７員複素環；−ＮＨ−単環式５〜６員複素芳香環；−ＮＨＣ（Ｏ）−単環式３〜７員複素環；−ＮＨＣ（Ｏ）−単環式５〜６員複素芳香環；−（ＣＨ2）mＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式３〜７員複素環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＳ（Ｏ）2−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
【００３６】
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＮＲaＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＯＲa、又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；
【００３７】
Ｒ3は、−Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、−Ｈ、フェニルにより任意選択的に置換された、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００３８】
第７の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−Ｎ−ピペラジニル、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）−ピリジル、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＦ3、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3、メチルにより置換された−ＮＨ−オキセタニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼパニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−アゼチジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ピロリジニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピロリジニル，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルであり；
【００３９】
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニル、又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００４０】
第８の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ2）n−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル；−ＮＲaＣ（Ｏ）−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa−（ＣＨＲa）n−フェニル；−ＣＨ3により任意選択的に置換された−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環；−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲa−（ＣＨ2）n−単環式５又は６員窒素含有複素環又は複素芳香環であり；
ここで、Ｒ2で表される（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは、−ＯＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表される−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又はＲ2で表される基中の（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルは、−ＮＲaにより任意選択的に置換され；ここで、Ｒ2で表されるフェニル又はＲ2で表される基中のフェニルは、−ＯＲa又は−Ｎ3により任意選択的に置換され；
【００４１】
Ｒ3は、−Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
そして、  残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００４２】
第９の実施態様において、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
Ｒ1は、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；
Ｒ2は、−Ｈ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル（ここで、シクロヘキシルは、−ＮＨ2又は−Ｎ（ＣＨ3）2により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル（ここで、フェニルは、−ＯＨ又はＮ3により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル；−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−フェニル，−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−ピロリジニル（ここで、ピロリジニルは、−ＣＨ3により任意選択的に置換される）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−シクロヘキシル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−フェニル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ピリジル；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−チアゾリル；又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ2−フェニルであり；
【００４３】
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｆであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００４４】
第１０の実施態様において、構造式ＩＶ又はＶ：
【化１０】
2020527602.tif 000011
で表される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換される。あるいは、チアゾール環は置換されず
；Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、又は−ＳＯ2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００４５】
第１１の実施態様において、本発明は、構造式ＩＶ又はＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換される．あるいは、チアゾール環は置換されない；
【００４６】
Ｒ1は、−ＮＲaＲa、−ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は−Ｎ−単環式４〜７員窒素含有複素環（ここで、複素環の窒素原子は硫黄原子に結合している）であり；
ここで、Ｒ1で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル又はＲ1で表される基中の（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルは、−ＯＲa、−ＯＣ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキレン−ＯＨ、−ＣＯ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲaＲa、−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、フェニル、又は単環式５〜６員複素芳香環により任意選択的に置換され；ここで、Ｒ1で表されるフェニル又はＲ1で表される基中のフェニルは、ハロゲン、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、−ＯＨ、又は−ＮＨ2により任意選択的に置換され；
【００４７】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、−Ｈ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＲaＣ（Ｏ）（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は−ＮＲaＣ（Ｓ）ＮＲa（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；
各Ｒaは、独立して−Ｈ又は−ＣＨ3であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００４８】
第１２の実施態様において、本発明は、構造式ＩＶ又はＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、
チアゾール環は、−Ｆ又は−Ｃｌにより任意選択的に置換される．あるいは、チアゾール環は置換されない；
【００４９】
Ｒ1は、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣ（ＣＨ3）3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ2−フェニル、−ＮＨＣＨ2−ピリジル、−ＮＨ−シクロブチル、又は−Ｎ−ピロリジニルであり；
【００５０】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｒ3は、−Ｈ、又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨＣ（ＣＨ3）3であり；そして
Ｒ4は、−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、又は−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2であり；
そして、残りの変数は第１の実施態様に定義された通りである。
【００５１】
用語「医薬的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／リスク比に見合った医薬的塩を指す。医薬的に許容し得る塩は当技術分野で公知である。例えばS. M. Berge et al. は、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19において医薬的に許容し得る塩を記載している。
【００５２】
本教示には、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容し得る塩が含まれる。塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容し得る酸とともに医薬的に許容し得る塩を形成することができる。本明細書に記載の化合物の適切な医薬的に許容し得る酸付加塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸）及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、及びトリフルオロ酢酸）の塩が含まれる。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、医薬的に許容し得る塩基とともに医薬的に許容し得る塩を形成することができる。適切な医薬的に許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム塩）が含まれる。
【００５３】
定義
本明細書で使用される用語「ハロ」はハロゲンを意味し、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【００５４】
単独で、又は「アルコキシ」又は「ハロアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される用語「アルキル」は、飽和脂肪族直鎖又は分岐一価炭化水素基を意味する。特に他に明記されない限り、アルキル基は典型的には１〜５個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルである。本明細書で使用される「（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル」基は、直鎖状又は分岐状の配列で１〜５個の炭素原子を有する基を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが含まれる。
【００５５】
用語「アルコキシ」は、−Ｏアルキルで表される酸素結合原子を介して結合したアルキル基を意味する。例えば「（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが含まれる。
【００５６】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。
【００５７】
「アルキレン基」は、飽和脂肪族の分岐又は直鎖二価炭化水素基である。特に他に明記されない限り、アルキレン基は典型的には２〜６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ2〜Ｃ6）アルキレンである。
【００５８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの２重結合を含む分岐又は直鎖の一価炭化水素基を意味する。アルケニルは、モノ不飽和又はポリ不飽和であり得、Ｅ又はＺ配置で存在し得る。特に他に明記されない限り、アルケニル基は典型的には２〜６個の炭素原子を有し、すなわち（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニルである。例えば「（Ｃ2〜Ｃ4）アルケニル」は、直線状又は分岐状配置で２〜４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、単環式飽和炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。特に他に明記されない限り、「シクロアルキル」は３〜７個の環炭素原子を有する。
【００６０】
用語「シクロアルケニル」は、炭素−炭素２重結合を含み、３〜７個の環炭素原子を有する非芳香族単環式環系を意味する。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される同じでも異なっていてもよい１〜４個の環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の非芳香族３〜１２員環の基を意味する。これは、単環式、２環式、又は３環式であり得る（例えば、縮合、又は架橋２環式又は３環式環）。ヘテロシクリルは、任意選択的に１つ以上の２重結合を含み、かつ／又は１つ以上の芳香環（例えば、テトラヒドロナフチリジン、インドリノン、ジヒドロピロロトリアゾール、イミダゾピリミジン、キノリノン、ジオキサスピロデカン）と任意選択的に縮合している。
【００６２】
「３〜７員単環式複素環」は、単環式環に配置された３〜７個の原子を有する基を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、可能なすべての異性体形態を含むことを意図している。３〜７員の単環式複素環の例には、特に限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００６３】
２環式複素環式基の例には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾトリアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロアクリジニル、テトラヒドロアクリジニル、ジヒドロベンズイソキサゾリル、クロマン、クロメン、イソクロマン、及びイソクロメンが含まれる。
【００６４】
用語「架橋２環式基」は、少なくとも３つの隣接する環原子を共有する２つの環を含む環系を指す。「窒素含有架橋２環式基」は、環窒素原子を有する架橋２環式基である。例には、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンなどが含まれる。
【００６５】
用語「縮合２環式基」は、２つの隣接する環原子で共有する２つの環を含む環系を指す。
【００６６】
「−Ｎ−窒素含有ヘテロシクリル環」とは、窒素含有複素環が、環窒素原子を介して化合物の残りに結合していることを意味する。例えば、Ｎ−ピペリジニルは、ピペリジニルがピペリジニル中の環窒素環原子を介して、化合物の残りの部分と結合していることを意味する。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族環」、及び「ヘテロ芳香族基」は、本明細書で同義で使用される。「ヘテロアリール」は、単独で又は「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用される場合、炭素及び少なくとも１つ（典型的には１〜４、より典型的には１又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５〜１０個の環原子を有する芳香環基を指す。「ヘテロアリール」には、単環式複素芳香環が１つ以上の他の芳香環又は複素芳香環に縮合している単環式環及び多環式環が含まれる。「ヘテロアリール」には、単環式及び２環式環系が含まれる。
【００６８】
「単環式５〜６員ヘテロアリール」は、炭素及び少なくとも１つ（典型的には１〜３、より典型的には１又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５又は６個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味する。単環式５〜６員ヘテロアリール基の例には、フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、及びチエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）が含まれる。
【００６９】
２環式芳香族ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、又はベンゾイソキサゾリルが含まれる。
【００７０】
用語「フェニレン」は、２置換ベンゼン環に基づく基（Ｃ6Ｈ4）を指す。
【００７１】
基が「置換されている」と記載されている場合、非水素置換基が、置換基の炭素又は窒素上の水素を置き換えている。従って、例えば置換アルキルは、少なくとも１つの非水素置換基が、アルキル置換基上の水素置換基の代わりにあるアルキルである。例証すると、モノフルオロアルキルはフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基に２つ以上の置換がある場合、各非水素置換基は同一であっても異なっていてもよい（特に他に明記されない限り）ことを認識すべきである。本明細書で使用される場合、多くの成分（例えば、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレン）は、「置換されている」又は「任意選択的に置換されている」と呼ばれる。ある成分がこれらの用語の１つによって修飾される場合、特に他に明記されない限り、１つ以上の置換基を含む、置換に利用可能であるとして当業者に知られている成分の任意の部分を置換できることを示す。複数の置換基が存在する場合、各置換基は独立して選択される。そのような置換手段は当技術分野で公知であり、及び／又は本開示により教示される。任意の置換基は、成分に付着するのに適した任意の置換基であり得る。当業者は、提供される化合物及び定義が、許容されない置換基パターン（例えば、５つの異なる基で置換されたメチルなど）を含まないことを認識するであろう。そのような許容されない代替パターンは、当業者によって明確に認識される。
【００７２】
適切な置換基は、ＲＡＤ５１を阻害する化合物の能力に重大な悪影響を及ぼさないものである。適切な置換基が具体的に列挙されていない場合、例示的な置換基は、特に限定されるものではないが、以下を含む：ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロメチル、ハロメトキシ、（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ5）アルコキシ、−ＮＯ2、−ＯＲc’、−ＮＲa’Ｒb’、−Ｓ（Ｏ）iＲa’、−ＮＲaＳ（Ｏ）iＲb’、−Ｓ（Ｏ）iＮＲa’Ｒb’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲa’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲa’、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲa’、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）Ｒa’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ（＝Ｏ）Ｒb’、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ（＝Ｓ）Ｒb’、−ＮＲa’（Ｃ＝Ｏ）ＯＲb’、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ＝Ｓ）ＯＲb’、−Ｏ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ＝Ｏ）ＮＲa’Ｒb’、−ＮＲa’Ｃ＝Ｓ）ＮＲa’Ｒb’、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒa’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒa’、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及びフェニル、ここで、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、単環式ヘテロアリール及びフェニル置換基は、−ＣＨ3、ハロメチル、ハロ、メトキシ、又はハロメトキシで任意選択的にかつ独立して置換される。各Ｒa’及び各Ｒb’は、−Ｈ及び（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒa’又はＲb’で表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基は、ヒドロキシル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシにより任意選択的に置換されていてもよく；Ｒc’は−Ｈ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ5）アルキルであり、ここでＲcで表される（Ｃ1〜Ｃ5）アルキル基は、ヒドロキシル又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルコキシにより任意選択的に置換されており；そして、ｉは０、１、又は２である。＝Ｏは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルの適切な置換基でもある。
【００７３】
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びエピマー形態、並びにこれらのラセミ体及び混合物が含まれる。用語「幾何異性体」は、２重結合がシス（ｓｙｎ又はｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）とも呼ばれる）又はトランス（ａｎｔｉ又はｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）とも呼ばれる）形態、並びにこれらの混合物で存在し得る。開示された化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名又は記述される場合、その名前又は構造は、１つ以上の可能な立体異性体、又は幾何異性体、又は包含された立体異性体若しくは幾何異性体の混合物を包含することが理解される。
【００７４】
幾何異性体が名前又は構造で記述される場合、命名又は記述された異性体は他の異性体よりも大きく存在すること、すなわち命名又は記述された幾何異性体の幾何異性体純度は、５０重量％超、例えば少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％の純度であることを理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名又は記述された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
【００７５】
ラセミ混合物は、５０％の１つの鏡像異性体と５０％の対応する鏡像異性体を意味する。キラル中心の立体化学を示すことなく１つのキラル中心を持つ化合物を命名又は記述する場合、その名前又は構造には、その化合物の可能な鏡像異性体（純粋な鏡像異性体的、濃縮された鏡像異性体的、又はラセミの両方）が含まれることが理解される。キラル中心の立体化学を示すことなく、２つ以上のキラル中心を持つ化合物を命名又は記述する場合、その名前又は構造には、その化合物の考えられるすべてのジアステレオ異性体形態（例えば、その化合物の１つ以上のジアステレオ異性体のジアステレオ異性体的に純粋な、ジアステレオ異性体的に濃縮された、及び等モルの混合物（例えば、ラセミ混合物））が含まれることが理解される。
【００７６】
鏡像異性体及びジアステレオ異性体混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化、又はキラル溶媒中で化合物を結晶化などの公知の方法により、その成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及びジアステレオ異性体は、よく知られている不斉合成法により、ジアステレオ異性体的に純粋な又は鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からも取得することもできる。
【００７７】
化合物が単一の鏡像異性体を示す名前又は構造で指定されている場合、特に他に明記されない限り、その化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％、光学的に純粋（「鏡像異性的に純粋」とも呼ばれる）である。光学純度は、命名又は記述された鏡像異性体の混合物の重量を、両方の鏡像異性体の混合物の総重量で割ったものである。
【００７８】
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は記述され、命名又は記述された構造が２つ以上の立体異性体を含む場合（例えば、ジアステレオ異性体対のように）、包含される立体異性体の１つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が包含されと理解されるべきである。さらに、命名又は記述された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％であることを理解されたい。この場合の立体異性体の純度は、名前又は構造に包含される立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
【００７９】
医薬組成物
本明細書に開示の化合物はＲＡＤ５１阻害剤である。本発明の医薬組成物は、１つ以上のＲＡＤ５１阻害剤、又はその医薬的に許容し得る塩、及び医薬的に許容し得る担体又は希釈剤を含む。
【００８０】
「医薬的に許容し得る担体」及び「医薬的に許容し得る希釈剤」は、活性薬剤の配合と投与、及び／又は被験体による活性薬剤の吸収を補助し、被験体に対して大きな毒性作用を引き起こすことなく本開示の組成物に含めることができる物質を指す。医薬的に許容し得る担体及び／又は希釈剤の非限定例には、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味料、香味剤、塩溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖、アミロース、又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが含まれる。このような調製物は滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物と有害な反応をしないか又はその活性を妨害しない滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香物質などの補助剤と混合することができる。当業者は、開示された化合物と共に使用するのに適している他の医薬賦形剤を認識するであろう。
【００８１】
本教示の医薬組成物は、任意選択的に、ラクトース、デンプン、セルロース、及びデキストロースなどの１つ以上の医薬的に許容し得る担体及び／又は希釈剤を含む。他の賦形剤、例えば香味剤；甘味剤；また、メチル、エチル、プロピル、ブチルパラベンなどの防腐剤も含めることができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、the Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005))に記載されている。当業者は、様々なタイプの投与経路に適した製剤を調製する方法を周知しているであろう。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)、及びThe United States Pharmacopeia:  The National Formulary (USP 24 NF19) （１９９９年公開）に記載されている。担体、希釈剤、及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合性があり、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」。
【００８２】
治療方法
本発明は、１つ以上の開示化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は対応する医薬組成物の有効量を被験体に投与することにより、ＲＡＤ５１の阻害によって改善できる疾患を有する被験体を治療する方法を提供する。
【００８３】
本発明はまた、１つ以上の開示化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は医薬組成物の有効量を、それを必要とする被験体に投与することにより、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を治療する方法を提供する。
【００８４】
１つの実施態様において、本発明の方法及び組成物によって治療できる癌には、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮の癌が含まれる。さらに、癌は具体的には以下の組織型のものである可能性があるが、これらに限定されるものではない：新生物、悪性、癌、癌、未分化、巨細胞及び紡錘細胞癌、小細胞癌、乳頭癌、扁平上皮癌、リンパ上皮癌、基底細胞癌、ピロマトリックス癌、移行上皮癌、乳頭状移行上皮癌、腺癌、ガストリノーマ、悪性、胆管癌、肝細胞癌、肝細胞癌と胆管癌の組み合わせ、小柱腺癌、アデノイド嚢胞癌、腺腫性ポリープの腺癌、腺癌、家族性ポリポーシス大腸、固形癌、カルチノイド腫瘍、悪性、分枝肺胞腺癌、乳頭腺癌、嫌色素性癌、好酸性癌、好酸性腺癌、好塩基球癌、明細胞腺癌、顆粒細胞癌、濾胞性腺癌、乳頭状及び濾胞性腺癌、非カプセル化硬化性癌、副腎皮質癌、子宮内膜癌、皮膚付属癌、アポクリン腺癌、皮脂腺癌、漿液性腺癌、粘表皮癌、嚢胞腺癌、乳頭状嚢胞腺癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、粘液腺癌、印環細胞癌、浸潤管癌、髄様癌、小葉癌、炎症性癌、パジェット病、乳腺、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、扁平上皮化生を伴う腺癌、胸腺腫、悪性、卵巣間質腫瘍、悪性、卵胞膜細胞腫、悪性、顆粒膜細胞腫瘍、悪性、男性胚腫、悪性、セルトリ細胞癌、ライディッヒ細胞腫瘍、悪性、脂質細胞腫瘍、悪性、傍神経節腫、悪性、乳腺外傍神経節腫、悪性、褐色細胞腫、グロマンギ肉腫、悪性黒色腫、無色素性黒色腫、表面に広がる黒色腫、巨大色素性母斑の悪性黒色腫、類上皮細胞黒色腫、青い母斑、悪性、肉腫、線維肉腫、線維性組織球腫、悪性、粘液肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胎児性横紋筋肉腫、肺胞横紋筋肉腫、間質肉腫、混合腫瘍、悪性、ミュラー混合腫瘍、腎芽腫、肝芽腫、癌肉腫、間葉腫、悪性、ブレンナー腫瘍、悪性、葉状腫瘍、悪性、滑膜肉腫、中皮腫、悪性、未分化胚細胞腫、胎児性癌、奇形腫、悪性、卵巣甲状腺腫、悪性、絨毛癌、中腎腫、悪性、血管肉腫、血管内皮腫、悪性、カポジ肉腫、血管周囲細胞腫、悪性、リンパ管肉腫、骨肉腫、傍皮質骨肉腫、軟骨肉腫、軟骨芽細胞腫、悪性、間葉性軟骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、ユーイング肉腫、歯原性腫瘍、悪性、エナメル芽細胞性歯肉腫、エナメル上皮腫、悪性、エナメル芽細胞性線維肉腫、松果体、悪性、脊索腫、神経膠腫、悪性、上衣腫、星状細胞腫、原形質星状細胞腫、線維性星細胞腫、星状芽細胞腫、膠芽腫、乏突起膠腫、乏突起膠芽腫、原始神経外胚葉、小脳肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、嗅覚神経原性腫瘍、髄膜腫、悪性、神経線維肉腫、神経鞘腫、悪性、顆粒細胞腫瘍、悪性、悪性リンパ腫、ホジキン病。ホジキン、傍肉芽腫、悪性リンパ腫、小リンパ球、悪性リンパ腫、大細胞、びまん性、悪性リンパ腫、濾胞、菌状息肉症、その他の特定の非ホジキンリンパ腫、悪性組織球症、多発性骨髄腫、肥満細胞肉腫、免疫増殖性小腸疾患、白血病、リンパ性白血病、形質細胞白血病、赤白血病、リンパ肉腫細胞白血病、骨髄性白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、単球性白血病、肥満細胞白血病、巨核芽球性白血病、骨髄肉腫、及び有毛細胞白血病。
【００８５】
別の実施態様は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞腫瘍からなる群から選択される癌を治療する方法である。
【００８６】
この実施態様の１つの態様において、癌はリンパ腫であり、リンパ腫は非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、及びＴ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【００８７】
この実施態様の別の態様において、癌は白血病であり、白血病は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、バーキット白血病、Ｂ細胞白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及びＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）からなる群から選択される。
【００８８】
この実施態様の別の態様において、癌は形質細胞腫瘍であり、形質細胞腫瘍は、多発性骨髄腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞白血病、及び形質細胞腫からなる群から選択される。
【００８９】
別の実施態様において、この方法は癌を治療する方法であり、癌は、上皮細胞癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、食道癌、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、及び甲状腺癌からなる群から選択される。
【００９０】
さらに別の実施態様において、この方法は自己免疫疾患を治療する方法であり、自己免疫疾患は、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫性リンパ増殖性症候群、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、凍瘡状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、及び自己免疫介在性血液疾患からなる群から選択される。
【００９１】
「被験体」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例えばペット動物（例えば、犬、猫）、家畜（例えば、牛、羊、豚、馬）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット）でもあり得る。
【００９２】
特定の実施態様において、本明細書に開示される方法は、癌治療中の被験体に、有効量の開示されたＲＡＤ５１阻害剤に加えて、ＤＮＡ傷害剤の有効量を同時投与することをさらに含む。用語「ＤＮＡ傷害剤」は、相同的組換えにより傷害を修復できるＤＮＡを直接又は間接的に傷害する任意の薬剤を指す。ＤＮＡ傷害剤は、以下からなる群から選択される：ＤＮＡ傷害化学物質への暴露、化学療法剤への暴露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露。ＤＮＡ傷害性化学療法剤の具体例には、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、植物抽出物、放射性同位元素が含まれる。化学療法剤の具体例には、ＤＮＡ傷害薬、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、Ｓ−１（テガフール、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジン及びオキソン酸）、５−エチニルウラシル、アラビノシルシトシン（ａｒａ−Ｃ）、５−アザシチジン（５−ＡＣ）、２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシシチジン（ｄＦｄＣ）、プリン代謝拮抗薬（メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン）、ゲムシタビン塩酸塩（ゲムザール）、ペントスタチン、アロプリノール、２−フルオロ−アラビノシル−アデニン（２Ｆ−ａｒａ−Ａ）、ヒドロキシ尿素、硫黄マスタード（ビスクロロエチルスルフィド）、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ＡＺＱ、マイトマイシンＣ、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモドゥシトール、スルホン酸アルキル（ブスルファン）、ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、４−メチルＣＣＮＵ、又はＡＣＮＵ）、プロカルバジン、デカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（アドリアマイシン、ＡＤＲ）、ダウノルビシン（セルビシン）、イダルビシン（イダマイシン）、及びエピルビシン（エリンス）、アントラサイクリン類似体、例えばミトキサントン、アクチノマイシンＤ、非層間挿入トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン（エトポシド又はＶＰ１６、テニポシド又はＶＭ−２６）、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏ）、ペプレオマイシン、シスプラチン（ＣＤＤＰ）などの白金誘導体を含む核酸と付加物を形成する化合物、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、オキサリプラチン、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、ＳＮ−３８が含まれる。核酸傷害処理の特定の例には、放射線、例えば紫外線（ＵＶ）、赤外線（ＩＲ）、又はα−、β−、若しくはγ−放射線、並びに環境ショック、例えば高体温が含まれる。
【００９３】
特定の実施態様において、被験体は、ＤＮＡ傷害プロセス又はＤＮＡ編集酵素のレベル及び／又は活性が増加していると判定される。「ＤＮＡ編集酵素」とは、典型的にはＤＮＡセグメントの突然変異、交換、又は切除を触媒する酵素、特に点突然変異、ＤＮＡ一本鎖切断、ＤＮＡ二本鎖切断、又はタンパク質−ＤＮＡ付加物の生成又は促進を可能にする酵素を指す。この実施態様の１つの態様において、ＤＮＡ編集酵素は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ又はＡＩＣＤＡ）、ＡＰＯＢＥＣ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｃ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｄ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｆ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｇ、ＡＰＯＢＥＣ３Ｈ、ＡＰＯＢＥＣ４、タイプ１トポイソメラーゼ、タイプ２トポイソメラーゼ、組換え活性化遺伝子１（ＲＡＧ１）、及び組換え活性化遺伝子２（ＲＡＧ２）からなる群から選択される。
【００９４】
特定の実施態様において、被験体から得られた血球は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルを有すると判定されている。
特定の実施態様において、被験体から得られたＢ細胞は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルを有すると判定されている。
特定の実施態様において、活性化誘導シチジンデアミナーゼ（ＡＩＤ）の検出可能なレベルは、健康な被験者からの非活性化Ｂ細胞又は正常な非免疫細胞で発現されるＡＩＤのレベルより統計的に有意に高い。
【００９５】
特定の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は医薬組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は医薬組成物は、例えば、癌、自己免疫疾患、免疫不全症、又は神経変性疾患を含む多種多様な疾患及び障害の治療及び／又は軽減を含む様々な治療用途に有用であり得る。本方法は、それを必要とする被験体に、本発明の１つ以上の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００９６】
投与方法及び剤形
被験体に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患の種類、重症度、及び全身の健康、年齢、性別、体重、及び薬物耐性などの被験体の特性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な用量を決定することができるだろう。他の治療薬と組み合わせて投与される場合、例えば抗癌剤と組み合わせて投与される場合、追加の治療薬の「有効量」は使用される薬物の種類によって異なる。承認された治療薬の適切な用量は既知であり、被験体の状態、治療される状態の種類、及び使用される本発明の化合物の量に応じて、例えば、文献で報告されており、Physician’s Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨されている投与方に従って調整することができる。
【００９７】
用語「有効量」は、被験体に投与されたとき、臨床結果を含む有益な又は所望の結果をもたらす量、例えば対照と比較して、被験体で治療されている状態の症状を阻害、抑制、又は軽減する量を意味する。例えば、治療有効量は単位剤形で投与することができる（例えば、１日当たり０．１ｍｇ〜約５０ｇ、あるいは１日当たり１ｍｇ〜約５グラム；あるいは別法として１日当たり１０ｍｇ〜１グラム）。
【００９８】
本明細書で使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、所望の生物学的作用部位への組成物の送達を可能にするために使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸内投与などが含まれる。本明細書に記載の薬剤及び方法とともに使用することができる投与技術は、例えば、グッドマン及びギルマン、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 及び Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に見いだされる。
【００９９】
さらに、開示されたＲＡＤ５１阻害剤は、他の治療薬と同時投与することができる。本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法的同等語は、一人の被験体への２つ以上の治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与経路によって、あるいは同じか又は異なる時間に投与される、治療計画を含むことを意図している。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の１つ以上の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、両方の薬剤及び／又はそれらの代謝産物が同時に被験体に存在するように、被験体への２つ以上の薬剤の投与を包含する。これらには、別個の組成物での同時投与、別個の組成物中で異なる時点で投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物で投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物と他の薬剤は、単一の組成物で投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物と他の薬剤は、組成物中に混合される。
【０１００】
特定の投与様式及び投与計画は、症例の詳細（例えば、被験体、疾患、関与する疾患状態、具体的な治療）を考慮して、担当医によって選択される。治療には、毎日１回の又は毎日複数回の、又は毎日１回未満（毎週又は毎月１回など）の用量が、数日から数ヶ月、さらには数年にわたって投与される。しかしながら、当業者は、ガイダンスのために開示されたＲＡＤ５１阻害剤を使用して、ＲＡＤ５１媒介疾患を治療するための承認された組成物の投与量を見て、適切な及び／又は同等の投与量を直ちに認識するであろう。
【０１０１】
本明細書で教示される化合物又は対応する医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本教示の化合物は、例えば、経口、非経口、頬、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与することができ、医薬組成物はそれに応じて処方される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。１つの実施態様において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適した医薬組成物として、通常の手順に従って処方される。好ましい実施態様において、医薬組成物は静脈内投与用に処方される。
【０１０３】
典型的には経口治療投与のために、本教示の化合物は、賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用し得る。
【０１０４】
典型的には非経口投与の場合、本教示の化合物の溶液は一般に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、アルコール有り又は無しで、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物で、及び油で調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物には微生物の増殖を防ぐ防腐剤が含まれている。
【０１０５】
典型的には注射用途では、滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための、本明細書に記載の化合物の滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌粉末が適切である。
【実施例】
【０１０６】
合成プロトコール
実施例１
スキーム１．１
【化１１】
2020527602.tif 000012
【０１０７】
中間体化合物２
【化１２】
2020527602.tif 000013
トルエン（２５０．００ｍＬ）／水（１００．００ｍＬ）／ジオキサン（２５０．００ｍＬ）中の４−ニトロフェニルボロン酸（２３．００ｇ、１３７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−ブロモチアゾール（２５．５４ｇ、１５５．６９ｍｍｏｌ、１４．０３ｍＬ、１．１３当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３６．５１ｇ、３４４．４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（６．７５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージした。混合物をＮ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）により精製して、２−（４−ニトロフェニル）チアゾール（１４．００ｇ、６７．８９ｍｍｏｌ、収率５６．００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.35 - 8.29 (m, 2H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H)。
【０１０８】
中間体化合物３
【化１３】
2020527602.tif 000014
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）チアゾール（６ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１５．５４ｇ、８７．２９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を８０℃で１５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）チアゾール（７．３ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (br s, 2H), 8.18 (br s, 2H), 8.07 - 7.88 (m, 1H)。
【０１０９】
一般的方法Ａ：中間体４
【化１４】
2020527602.tif 000015
ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（５ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）チアゾール（４．３２ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４．０１ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９２３．１６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージした。次に、混合物をＮ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（８．９ｇ、粗製物）を黒褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ESI [M+H] = 475.1。
【０１１０】
一般的方法Ｂ：中間体化合物５
【化１５】
2020527602.tif 000016
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（８００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ4Ｃｌ（４５０．８７ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、２９４．６８μｌ、５当量）、及びＦｅ（４７０．７６ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）により精製して、Ｎ−［４−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（０．６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率８０．０６％）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 445.1。
【０１１１】
一般的方法Ｃ：中間体化合物６
【化１６】
2020527602.tif 000017
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−［４−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（１．３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（３５．７２ｍｇ、２９２．４２μｍｏｌ、０．１当量）、及びピリジン（１．１６ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ、５当量）の混合物に、イソプロピルカルボノクロリデート（７１６．７２ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ、８１１．６８μｌ、２当量）を０℃で加えた。次に混合物をＮ2雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒf＝０．３）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率９６．６７％）を黄色の固体として得た。
【０１１２】
中間体化合物７
【化１７】
2020527602.tif 000018
Ｎ−［４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１７．６５ｍＬ、２４．９７当量）に溶解し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体化合物７（１．３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率９４．１２％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく直接使用した。ESI [M+H] = 489.1。
【０１１３】
中間体化合物８
【化１８】
2020527602.tif 000019
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（１２．５０ｍｇ、１０２．３３μｍｏｌ、０．１当量）、及びピリジン（４０４．７１ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、４１２．９７μｌ、５当量）の混合物に、（４−ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４１２．５２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で加え、次に混合物をＮ2雰囲気下で２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を精製することなく次の工程に使用した。ESI [M+H] = 654.1。
【０１１４】
一般的方法Ｄ：中間体９
【化１９】
2020527602.tif 000020
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、２９８．１２μｍｏｌ、３．９０当量）、ＤＩＥＡ（２５ｍｇ、１９３．４３μｍｏｌ、３３．６９μｌ、２．５３当量）、及び（４−ニトロフェニル）Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバメート（５０ｍｇ、７６．４８μｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して（２Ｓ）−２−［［３−（ｔｅｒｔ−直接使用した黄色ガムとして、ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバモイルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、粗製物）を黄色のガムとして得た。ESI [M+H] = 716.2。
【０１１５】
一般的方法Ｅ：化合物Ａ１
【化２０】
2020527602.tif 000021
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバモイルオキシメチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、１１１．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００＊３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜６０％、１０分）により精製して、化合物Ａ１（４．５４ｍｇ、６．１０μｍｏｌ、収率５．４６％、純度９８．０６４％、ＴＦＡ）を褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 3.4, 8.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =616.2。
【０１１６】
一般的方法Ｆ：化合物Ａ２
【化２１】
2020527602.tif 000022
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（１４．４７ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ、１４．７２ｍＬ、３当量）及びＤＩＥＡ（２３．２７ｇ、１８０．０８ｍｍｏｌ、３１．３７ｍＬ、４当量）の溶液に、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（４−ニトロフェニル）Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバメート（２９．４３ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａ２（１０．２３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、収率３４．３７％、純度９４．０９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.27 (dt, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H). ESI [M+H] = 622.2。
【０１１７】
スキーム１．２
【化２２】
2020527602.tif 000023
【０１１８】
中間体１０
中間体化合物１０は、一般的方法Ａ（上記）により中間体化合物３から調製された。
【化２３】
2020527602.tif 000024
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.85 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 8.22 - 8.16 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.02 (s, 3H)。
【０１１９】
中間体化合物１１
【化２４】
2020527602.tif 000025
水（５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−［３−アミノ−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、０℃の濃塩酸（２０．００ｍＬ）を、続いて水（５ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２．００ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、５．１４当量）の溶液を加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した（混合物１）。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ中１５ｇ）及び水（５ｍＬ）中のＳＯ2の溶液中のＣｕＣｌ2（７５８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の別の混合物を２０℃で１時間攪拌した（混合物２）。次に、混合物２を０℃に冷却し、混合物１を滴加した。反応混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を氷水混合物（７０ｍＬ）に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して集め、次に水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して５−アセトアミド−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（２．５０ｇ、粗製物）を黒褐色の固体としてを得て、これを直接使用した。
【０１２０】
中間体１２
【化２５】
2020527602.tif 000026
ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１．４１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＤＭＡＰ（４．１９ｍｇ、３４．２６μｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５−アセトアミド−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホニルクロリド（１５０．００ｍｇ、３４２．５６μｍｏｌ、１．００当量）の溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３ｍＬ／１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［５−アセトアミド−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］スルホニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００．００ｍｇ、粗製物）を得て、精製しなかった。ESI [M+Na] = 610.2。
【０１２１】
中間体化合物１３
中間体化合物１３は、一般的方法Ｂ（上記）により中間体化合物１２から調製された。
【０１２２】
一般的方法Ｇ：中間体１４
【化２６】
2020527602.tif 000027
ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）中の２−イソチオシアナトプロパン（２６１．２３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２７４．９８μｌ、１０．００当量）及び４−［５−アセトアミド−２−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］スルホニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０．００ｍｇ、２５８．２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で２時間攪拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、４−［５−アセトアミド−２−［２−［４−（イソプロピルカルバモチオイルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］スルホニルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 659.3。
【０１２３】
化合物Ａ３
化合物Ａ３は、一般的方法Ｅ（上記）により中間体化合物１４から調製された。
【化２７】
2020527602.tif 000028
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.54 (s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 5H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.12 (br s, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 558.9。
【０１２４】
一般的方法Ｈ：化合物Ａ４
【化２８】
2020527602.tif 000029
ＥｔＯＨ（９００．００μｌ）、トルエン（９００．００μｌ）、及び水（３００．００μｌ）の混合物中の４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アニリン（８０．００ｍｇ、３１３．５７μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１４９．１３ｍｇ、３７６．２８μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２２．０１ｍｇ、３１．３６μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＫ2ＣＯ3（８６．６８ｍｇ、６２７．１４μｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、Ｎ2下で８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（７ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ４（９０．００ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ、収率４５．８４％、純度７１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.36 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.76 - 6.64 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] = 445.2。
【０１２５】
一般的方法Ｉ：化合物Ａ５
【化２９】
2020527602.tif 000030
Ｐｙ（２．００ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（５０．００ｍｇ、１１２．２２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−イソシアナトプロパン（２８．６５ｍｇ、３３６．６６μｍｏｌ、３２．９３μｌ、３．００当量）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ５（３．６８ｍｇ、６．８４μｍｏｌ、収率６．０９％、純度９８．６％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 530.9。
【０１２６】
スキーム１．３
【化３０】
2020527602.tif 000031
【０１２７】
一般的方法Ｊ：中間体化合物３４
【化３１】
2020527602.tif 000032
ジオキサン（３．００ｍＬ）のＮ−［４−［５−［４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１００．００ｍｇ、１８１．００μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１８３．８５ｍｇ、７２４．００μｍｏｌ、４．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（３８．３７ｍｇ、３６２．００μｍｏｌ、２．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（１４．７８ｍｇ、１８．１０μｍｏｌ、０．１０当量）を加え、混合物をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、中間体化合物３４（９０．００ｍｇ、１５０．１１μｍｏｌ、収率８２．９３％）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] =600.3。
【０１２８】
化合物Ａ６
化合物Ａ６は、一般的方法Ａ（上記）により中間体化合物３４から調製された。
【化３２】
2020527602.tif 000033
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.01 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 540.2。
【０１２９】
一般的方法Ｋ：化合物Ａ７
【化３３】
2020527602.tif 000034
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ−メチルプロパン−２−アミン（１２４．３３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１７７．６１μｌ、１０．００当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０９．８５ｍｇ、８４９．９５μｍｏｌ、１４８．４５μｌ、５．００当量）及びビス（トリクロロメチル）カーボネート（２２７．００ｍｇ、７６４．９６μｍｏｌ、４．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（８０．００ｍｇ、１６９．９９μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を８０℃でさらに０．５時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ａ７（４．８３ｍｇ、８．２７μｍｏｌ、収率４．８７％、純度９７．６％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 4.54 (td, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.22 (５重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 570.2。
【０１３０】
実施例２
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｄ及びＥ（実施例１に示される）により、中間体８を様々なアルコールと反応させることにより合成された。
【０１３１】
化合物Ｂ１
【化３４】
2020527602.tif 000035
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.75 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.00 (td, J=6.2, 12.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] = 577.2。
【０１３２】
化合物Ｂ２
【化３５】
2020527602.tif 000036
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 3.9, 5.4 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 591.2。
【０１３３】
化合物Ｂ３
【化３６】
2020527602.tif 000037
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.69 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dt, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.97 (５重項, J = 6.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 624.0。
【０１３４】
化合物Ｂ４
【化３７】
2020527602.tif 000038
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.81 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.98 (５重項, J = 6.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 624.1。
【０１３５】
化合物Ｂ５
【化３８】
2020527602.tif 000039
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 587.1。
【０１３６】
化合物Ｂ６
【化３９】
2020527602.tif 000040
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] = 621.1。
【０１３７】
化合物Ｂ７
【化４０】
2020527602.tif 000041
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.4, 12.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.8, 12.7 Hz, 1H), 3.97 (dq, J = 3.4, 8.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.89 (qd, J = 8.4, 12.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 616.2。
【０１３８】
化合物Ｂ８
【化４１】
2020527602.tif 000042
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.70 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.22 (qd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.35 - 1.29 (m, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 637.2。
【０１３９】
化合物Ｂ９
【化４２】
2020527602.tif 000043
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.89 (s, 1H), 8.75 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.49 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 7.73 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.98 (td, J = 6.2, 12.3 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 624.2。
【０１４０】
化合物Ｂ１０
【化４３】
2020527602.tif 000044
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.70 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 3.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 6H), 1.39 - 1.19 (m, 9H), 1.16 - 0.94 (m, 11H) . ESI [M+H] =629.2。
【０１４１】
化合物Ｂ１１
【化４４】
2020527602.tif 000045
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.82 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.75 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.02 - 4.91 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =630.1。
【０１４２】
化合物Ｂ１２
【化４５】
2020527602.tif 000046
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.98 - 5.81 (m, 1H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.99 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] =587.2。
【０１４３】
化合物Ｂ１３
【化４６】
2020527602.tif 000047
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 3.31 (br s, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =576.1。
【０１４４】
化合物Ｂ１４
【化４７】
2020527602.tif 000048
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.75 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =613.2。
【０１４５】
化合物Ｂ１５
【化４８】
2020527602.tif 000049
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.25 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dt, J = 8.1, 14.1 Hz, 5H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.85 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] =637.2。
【０１４６】
化合物Ｂ１６
【化４９】
2020527602.tif 000050
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 3H), 7.77 (br d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.28, 12.50 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 3.36, 12.53 Hz, 1H), 4.37 (br dd, J = 7.83, 10.88 Hz, 1H), 3.97 (dq, J = 3.30, 8.03 Hz, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 2.05-2.34 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =616.2。
【０１４７】
化合物Ｂ１７
【化５０】
2020527602.tif 000051
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 3.95 (dq, J = 3.4, 8.1 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.31 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =616.2。
【０１４８】
化合物Ｂ１８
【化５１】
2020527602.tif 000052
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.44 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 1.90, 8.38 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.01 (td, J = 6.21, 12.53 Hz, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.21, 12.59 Hz, 1H), 3.42-3.55 (m, 2H), 3.01-3.11 (m, 1H), 1.91-2.06 (m, 3H), 1.58-1.76 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =630.2。
【０１４９】
化合物Ｂ１９
【化５２】
2020527602.tif 000053
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 3 H), 7.77 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.00 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 4.29 - 4.36 (m, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 3 H), 1.58 - 1.75 (m, 3 H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6 H), 1.13 (s, 9 H).  SI [M+H] =630.2。
【０１５０】
実施例３
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｄ及びＥ（実施例１に示される）により、中間体８を様々なアミンと反応させることにより合成された。
【０１５１】
化合物Ｃ１
【化５３】
2020527602.tif 000054
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.80 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] =636.3。
【０１５２】
化合物Ｃ２
【化５４】
2020527602.tif 000055
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.91 (m, 3H), 7.68 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 - 7.45 (m, 5H), 7.23 - 7.29 (m, 1H,), 4.94 - 5.03 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =636.2。
【０１５３】
化合物Ｃ３
【化５５】
2020527602.tif 000056
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.84 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.23 - 9.15 (m, 2H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90 (５重項, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] =624.2。
【０１５４】
化合物Ｃ４
【化５６】
2020527602.tif 000057
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 9.23 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (t, J = 4.3 Hz, 3H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =624.2。
【０１５５】
化合物Ｃ５
【化５７】
2020527602.tif 000058
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 9.07 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.1, 12.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =624.2。
【０１５６】
化合物Ｃ６
【化５８】
2020527602.tif 000059
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.84 (br s, 1H), 8.75 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 6.0, 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] =623.4。
【０１５７】
化合物Ｃ７
【化５９】
2020527602.tif 000060
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 3.91 (５重項, J = 6.6 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =574.1。
【０１５８】
化合物Ｃ８
【化６０】
2020527602.tif 000061
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =636.2。
【０１５９】
化合物Ｃ９
【化６１】
2020527602.tif 000062
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 6.1, 12.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =615.2。
【０１６０】
化合物Ｃ１０
【化６２】
2020527602.tif 000063
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.32, 8.31 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.28, 12.50 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 2.00-2.26 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =615.2。
【０１６１】
化合物Ｃ１１
【化６３】
2020527602.tif 000064
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 5H), 1.52 (ttd, J = 3.5, 7.3, 14.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 5.9 Hz, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.07 - 0.93 (m, 2H). ESI [M+H] =628.2。
【０１６２】
化合物Ｃ１２
【化６４】
2020527602.tif 000065
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (s, 6H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =603.2。
【０１６３】
化合物Ｃ１３
【化６５】
2020527602.tif 000066
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.67 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =601.3。
【０１６４】
化合物Ｃ１４
【化６６】
2020527602.tif 000067
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 10H), 3.27 (br s, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =644.2。
【０１６５】
化合物Ｃ１５
【化６７】
2020527602.tif 000068
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.40 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H), 1.75 - 1.47 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =629.3。
【０１６６】
化合物Ｃ１６
【化６８】
2020527602.tif 000069
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (d, J = 2.32 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.32, 8.31 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.24, 12.47 Hz, 1H), 3.81 (br d, J = 5.26 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.75 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.62 Hz, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.00-2.24 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.24 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =629.3。
【０１６７】
化合物Ｃ１７
【化６９】
2020527602.tif 000070
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 3.41 (br d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 1.99 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =629.2。
【０１６８】
化合物Ｃ１８
【化７０】
2020527602.tif 000071
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.33 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 7.65 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.20 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 (br t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.74 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 3H), 1.73 (br d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.31 (br d, J = 6.1 Hz, 7H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] =629.2。
【０１６９】
化合物Ｃ１９
【化７１】
2020527602.tif 000072
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.95 (dd, J = 8.1, 11.7 Hz, 1H), 2.51 (spt, J = 7.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.71 (qd, J = 8.1, 13.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). ESI [M+H] =615.2。
【０１７０】
実施例４
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｅ及びＧ（実施例１に示される）により、中間体１１を様々なアミンと反応させることにより合成された。
【０１７１】
化合物Ｄ１
【化７２】
2020527602.tif 000073
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 4H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 7.03 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.43 (br s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 652.2。
【０１７２】
化合物Ｄ２
【化７３】
2020527602.tif 000074
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.39 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.37 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (br dd, J = 6.4, 13.4 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.83 - 0.69 (m, 6H). ESI [M+H] = 604.2。
【０１７３】
化合物Ｄ３
【化７４】
2020527602.tif 000075
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 10.40 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 6H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 581.2。
【０１７４】
化合物Ｄ４
【化７５】
2020527602.tif 000076
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.70 (s, 6H). ESI [M+H] = 576.3。
【０１７５】
化合物Ｄ５
【化７６】
2020527602.tif 000077
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H). ESI [M+H] = 548.2。
【０１７６】
化合物Ｄ６
【化７７】
2020527602.tif 000078
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.36 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 503.8。
【０１７７】
化合物Ｄ７
【化７８】
2020527602.tif 000079
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.49 - 10.34 (m, 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.2, 17.6 Hz, 2H), 4.39 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.81 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (br t, J = 14.2 Hz, 4H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 8H), 1.08 - 0.94 (m, 2H). ESI [M+H] = 587.9。
【０１７８】
化合物Ｄ８
【化７９】
2020527602.tif 000080
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 3.05 - 2.98 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 559.8。
【０１７９】
化合物Ｄ９
【化８０】
2020527602.tif 000081
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI [M+H] = 517.9。
【０１８０】
化合物Ｄ１０
【化８１】
2020527602.tif 000082
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.44 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 5H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 517.9。
【０１８１】
化合物Ｄ１１
【化８２】
2020527602.tif 000083
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 4H), 7.57 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 4H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 563.9。
【０１８２】
化合物Ｄ１２
【化８３】
2020527602.tif 000084
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.45 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.45 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (br t, J = 4.3 Hz, 5H), 7.72 - 7.60 (m, 4H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.23 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 6H). ESI [M+H] = 580.8。
【０１８３】
化合物Ｄ１３
【化８４】
2020527602.tif 000085
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.55 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.82 - 1.75 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 543.9。
【０１８４】
化合物Ｄ１４
【化８５】
2020527602.tif 000086
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.80 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.91 (br s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (br s, 6H), 1.20 - 1.16 (m, 6H). ESI [M+H] = 557.9。
【０１８５】
化合物Ｄ１５
【化８６】
2020527602.tif 000087
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δt = 10.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 6H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.53 - 3.51 (m, 2H),  3.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (br s, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 591.8。
【０１８６】
化合物Ｄ１６
【化８７】
2020527602.tif 000088
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.58 - 10.47 (m, 1H), 9.73 (br s, 1H), 9.44 (br s, 1H), 8.49 - 8.29 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 4H), 2.76 (br s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 6H). ESI [M+H] = 560.9。
【０１８７】
化合物Ｄ１７
【化８８】
2020527602.tif 000089
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H), 3.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 533.1。
【０１８８】
化合物Ｄ１８
【化８９】
2020527602.tif 000090
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 10.36 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 5H), 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.15 (br d, J = 4.4 Hz, 6H), 0.71 - 0.60 (m, 6H). ESI [M+H] = 575.9。
【０１８９】
化合物Ｄ１９
【化９０】
2020527602.tif 000091
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 5H), 4.39 (br s, 1H), 4.03 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 580.1。
【０１９０】
化合物Ｄ２０
【化９１】
2020527602.tif 000092
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 10.38 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 5H), 7.62 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.62 (br d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 561.8。
【０１９１】
化合物Ｄ２１
【化９２】
2020527602.tif 000093
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δt = 10.40 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 5H), 7.62 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (br d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 575.9。
【０１９２】
化合物Ｄ２２
【化９３】
2020527602.tif 000094
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.46 (s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 4H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.84 (br s, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.58 (br d, J=6.8 Hz, 4H), 1.34 (br d, J=6.8 Hz, 4H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 569.9。
【０１９３】
化合物Ｄ２３
【化９４】
2020527602.tif 000095
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (s, 1H), 9.69 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 2H), 7.96 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 4H), 2.50 (s, 3H),  2.11 (s, 3H), 1.69 (５重項, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 561.3。
【０１９４】
化合物Ｄ２４
【化９５】
2020527602.tif 000096
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.48 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.74 - 7.62 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 1H), 2.87 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 547.2。
【０１９５】
化合物Ｄ２５
【化９６】
2020527602.tif 000097
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.45 (s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.78 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.84 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H),  1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 575.2。
【０１９６】
化合物Ｄ２６
【化９７】
2020527602.tif 000098
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 5H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 2H),  3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 578.2。
【０１９７】
化合物Ｄ２７
【化９８】
2020527602.tif 000099
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 5H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.20 - 1.16 (m, 6H). ESI [M+H] = 548.2。
【０１９８】
化合物Ｄ２８
【化９９】
2020527602.tif 000100
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.43 (s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 5H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 534.2。
【０１９９】
化合物Ｄ２９
【化１００】
2020527602.tif 000101
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.50 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). ESI [M+H] = 547.2。
【０２００】
化合物Ｄ３０
【化１０１】
2020527602.tif 000102
【０２０１】
一般的方法Ｇ。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 546.0。
【０２０２】
スキーム４．１
【化１０２】
2020527602.tif 000103
【０２０３】
化合物Ｄ３１
化合物Ｄ３１は、一般的方法ＡとＧに記載の条件を使用して調製された。
【化１０３】
2020527602.tif 000104
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.62 - 4.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 546.2。
【０２０４】
実施例５
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により、中間体７を様々なスルホニルクロリドと反応させることにより合成された。
【０２０５】
化合物Ｅ１
【化１０４】
2020527602.tif 000105
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 5H), 7.63 - 7.46 (m, 5H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.97 (５重項, J = 6.1 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H). ESI [M+H] =629.5。
【０２０６】
化合物Ｅ２
【化１０５】
2020527602.tif 000106
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H).  ESI [M+H] =643.5。
【０２０７】
化合物Ｅ３
【化１０６】
2020527602.tif 000107
トルエン（１．５０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）／水（１．５０ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（２８５．９９ｍｇ、７２１．６２μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（２６０．００ｍｇ、６０１．３５μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ2ＣＯ3（１５９．３４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１３８．９８ｍｇ、１２０．２７μｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、次に混合物をＮ2雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件；５−Ｐ１Ｂ、カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５μ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）−EUR］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）により精製して、化合物Ｅ３（６５．７５ｍｇ、１０１．０９μｍｏｌ、収率１６．８１％、純度９５．６％）を淡黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.44 (dd, J = 2.2, 12.8 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 3.1 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 622.3。
【０２０８】
スキーム５．１
【化１０７】
2020527602.tif 000108
【０２０９】
中間体化合物１９
中間体化合物１９は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により調製された。
【化１０８】
2020527602.tif 000109
ESI [M+H] =298.8/296.8。
【０２１０】
化合物Ｅ４
【化１０９】
2020527602.tif 000110
ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）、トルエン（１．００ｍＬ）、及び水（１．００ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０．００ｍｇ、４２３．４１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］アセトアミド（１５０．９９ｍｇ、５０８．０９μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４８．９３ｍｇ、４２．３４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ2ＣＯ3（１３４．６３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｅ４（４７．７２ｍｇ、１０７．３４μｍｏｌ、収率２５．３５％、純度１００％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.16 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 445.2。
【０２１１】
化合物Ｅ５
化合物Ｅ５は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により調製された。
【化１１０】
2020527602.tif 000111
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.38 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] = 546.3。
【０２１２】
スキーム５．２
【化１１１】
2020527602.tif 000112
【０２１３】
中間体化合物２１
中間体化合物２１は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により調製された。
【化１１２】
2020527602.tif 000113
ESI [M+H] =392.1/390.1。
【０２１４】
化合物Ｅ６
化合物Ｅ６は、一般的方法Ｈ（実施例１に示される）により中間体２１から調製された。
【化１１３】
2020527602.tif 000114
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 4H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).  ESI [M+H] = 445.2。
【０２１５】
化合物Ｅ７
化合物Ｅ７は、一般的方法Ｇにより化合物Ｅ６から調製された。
【化１１４】
2020527602.tif 000115
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 4H), 4.53 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 15H).  ESI [M+H] = 546.3。
【０２１６】
スキーム５．３
【化１１５】
2020527602.tif 000116
【０２１７】
化合物Ｅ８
【化１１６】
2020527602.tif 000117
ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）、トルエン（１．００ｍＬ）、及び水（１．００ｍＬ）中の５−アミノ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（９５．００ｍｇ、２４３．３９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］アセトアミド（１０６．１０ｍｇ、２６７．７３μｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８．１３ｍｇ、２４．３４μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ2ＣＯ3（６４．４９ｍｇ、６０８．４８μｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｅ８（１１．００ｍｇ、１７．０４μｍｏｌ、収率７．００％、純度８９．７９％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.43 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.86 (br d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 580.2。
【０２１８】
化合物Ｅ９
化合物Ｅ９は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により化合物Ｅ８から調製された。
【化１１７】
2020527602.tif 000118
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.45 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 15H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 681.3。
【０２１９】
スキーム５．４
【化１１８】
2020527602.tif 000119
【０２２０】
中間体化合物２２
中間体化合物２２は、一般的方法Ｂ（実施例１に示される）により中間体化合物３から調製された。
【化１１９】
2020527602.tif 000120
ESI [M+H] =257.0/255.0。
【０２２１】
化合物Ｅ１１
化合物Ｅ１１は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により化合物Ａ４から調製された。
【化１２０】
2020527602.tif 000121
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] = 531.1。
【０２２２】
スキーム５．５
【化１２１】
2020527602.tif 000122
【０２２３】
中間体化合物２３
中間体化合物２３は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３から調製された。
【化１２２】
2020527602.tif 000123
ESI [M+H] =433.1。
【０２２４】
中間体化合物２４
【化１２３】
2020527602.tif 000124
ｉ−ＰｒＯＨ（５．００ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１５０．００ｍｇ、３４６．８０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−ブロモチアゾール（１７０．６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９３．７６μｌ、３．００当量）、及びＴｓＯＨ（１７９．１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、中間体化合物２４（１００．００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] =516.0。
【０２２５】
化合物Ｅ１２
化合物Ｅ１２は、一般的方法Ｂ（実施例１に示される）により中間体２４から調製された。
【化１２４】
2020527602.tif 000125
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.70 (br d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] = 486.1。
【０２２６】
化合物Ｅ１３
化合物Ｅ１３は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により化合物Ｅ１２から調製された。
【化１２５】
2020527602.tif 000126
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.69 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H). ESI [M+H] = 587.2。
【０２２７】
スキーム５．６
【化１２６】
2020527602.tif 000127
【０２２８】
化合物Ｅ１４
化合物Ｅ１４は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物２２から調製された。
【化１２７】
2020527602.tif 000128
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.24 (br s, 3H), 1.92 (br s, 3H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] = 459.2。
化合物Ｅ１５
化合物Ｅ１５は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により化合物Ｅ１４から調製された。
【化１２８】
2020527602.tif 000129
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (br s, 1H), 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 4H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 4.37 (br dd, J=6.6, 13.2 Hz, 1H), 3.23 (br s, 3H), 1.90 (br s, 3H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H). ESI [M+H] = 559.9。
【０２２９】
スキーム５．７
【化１２９】
2020527602.tif 000130
【０２３０】
中間体化合物２５
【化１３０】
2020527602.tif 000131
ｎ−ＢｕＯＨ（２．００ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（５０．００ｍｇ、１１５．６０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−ブロモ−１−メチル−イミダゾール（５５．８４ｍｇ、３４６．８０μｍｏｌ、３．００当量）及びＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（６５．９７ｍｇ、３４６．８０μｍｏｌ、３．００当量）を添加し、混合物を１２５℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、中間体化合物２５（４５ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] =513.1。
【０２３１】
化合物Ｅ１６
化合物Ｅ１６は、一般的方法Ｂ（実施例１に示される）により中間体化合物２５から調製された。
【化１３１】
2020527602.tif 000132
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.07 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.44 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 483.1。
【０２３２】
化合物Ｅ１７
化合物Ｅ１７は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により化合物Ｅ１６から調製された。
【化１３２】
2020527602.tif 000133
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 5H), 7.66 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H). ESI [M+H] = 584.0。
【０２３３】
スキーム５．８
【化１３３】
2020527602.tif 000134
【０２３４】
中間体化合物２６
【化１３４】
2020527602.tif 000135
ｎ−ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（３００．００ｍｇ、６９３．６１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（３９５．８２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を１３０℃で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、中間体化合物２６（１４０．００ｍｇ、２９１．３５μｍｏｌ、収率４２．００％、純度９５％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 8.23 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 3.58 (s, 3H) 。
【０２３５】
化合物Ｅ１８
化合物Ｅ１８は、一般的方法Ｂ（実施例１に示される）により中間体化合物２６から調製された。
【化１３５】
2020527602.tif 000136
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.29 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.68 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H).  ESI [M+H] = 427.2。
【０２３６】
化合物Ｅ１９
化合物Ｅ１９は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により化合物Ｅ１８から調製された。
【化１３６】
2020527602.tif 000137
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 5H), 7.67 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.65 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 528.2。
【０２３７】
中間体２０
化合物２０は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により化合物Ｅ１４から調製された。
【化１３７】
2020527602.tif 000138
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.62 (br d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.93 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 3H), 1.94 (br s, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] = 544.9。
【０２３８】
スキーム５．９
【化１３８】
2020527602.tif 000139
【０２３９】
中間体化合物２０
【化１３９】
2020527602.tif 000140
ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）、トルエン（１．００ｍＬ）、及び水（１．００ｍＬ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（１００．００ｍｇ、２３１．２９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９０．１３ｍｇ、２５４．４２μｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２６．７３ｍｇ、２３．１３μｍｏｌ、０．１０当量）、及びＮａ2ＣＯ3（６１．２９ｍｇ、５７８．２２μｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、中間体化合物２０（２５．００ｍｇ、３６．５８μｍｏｌ、収率１５．８２％、純度８４．８３％）を黄色の固体として得た。  ESI [M+H] =580.2。
【０２４０】
化合物Ｅ２１
化合物Ｅ２１は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物２０から調製された。
【化１４０】
2020527602.tif 000141
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (s, 2H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 15H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 681.3。
【０２４１】
実施例６
スキーム６．１
【化１４１】
2020527602.tif 000142
【０２４２】
中間体化合物２８
中間体化合物２８は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体２８から調製された。
【化１４２】
2020527602.tif 000143
ESI [M+H] =257.9/255.7。
【０２４３】
中間体化合物２９
中間体化合物２９は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体２８から調製された。
【化１４３】
2020527602.tif 000144
ESI [M+H] = 446.1。
【０２４４】
実施例７
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により、中間体５を様々なアクリルクロリドと反応させることにより合成された。
【０２４５】
化合物Ｇ１
【化１４４】
2020527602.tif 000145
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 7.59 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.95 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 545.2。
【０２４６】
化合物Ｇ２
【化１４５】
2020527602.tif 000146
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H),1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 503.3。
【０２４７】
化合物Ｇ３
【化１４６】
2020527602.tif 000147
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 517.2。
【０２４８】
化合物Ｇ４
【化１４７】
2020527602.tif 000148
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (s, 10H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6H). ESI [M+H] = 529.2。
【０２４９】
化合物Ｇ５
【化１４８】
2020527602.tif 000149
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.38 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). [M+H] = 523.0。
【０２５０】
化合物Ｇ６
【化１４９】
2020527602.tif 000150
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 6H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).  ESI [M+H] = 585.0。
【０２５１】
化合物Ｇ７
【化１５０】
2020527602.tif 000151
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.42 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 537.3。
【０２５２】
化合物Ｇ８
【化１５１】
2020527602.tif 000152
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] = 567.1。
【０２５３】
化合物Ｇ９
【化１５２】
2020527602.tif 000153
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 538.1。
【０２５４】
化合物Ｇ１０
化合物Ｇ１０は、一般的方法Ｉ（実施例１に示される）により中間体５から調製された。
【化１５３】
2020527602.tif 000154
1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 3H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.20 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 530.2。
【０２５５】
化合物Ｇ１１
【化１５４】
2020527602.tif 000155
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（５０．００ｍｇ、１１２．４７μｍｏｌ、１．００当量）、ピリジン（２５．００ｍｇ、３１６．０４μｍｏｌ、２５．５１μｌ、２．８１当量）、及びＢｏｃ2Ｏ（４０．００ｍｇ、１８３．２８μｍｏｌ、４２．１１μｌ、１．６３当量）の混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  １５０＊３０  ５μ；移動相：［水（１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3）−EUR］；Ｂ％：５５％〜７５％、１２分）により精製して、Ｎ−［４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０１ｍｇ、３５．０５μｍｏｌ、収率３１．１６％、純度９５．４１％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.41 (s, 1H), 9.70 - 9.63 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.50 - 1.49 (m, 9H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] = 545.4。
【０２５６】
実施例８
スキーム８．１
【化１５５】
2020527602.tif 000156
【０２５７】
中間体化合物３０
【化１５６】
2020527602.tif 000157
ピリジン（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、４０．９３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−カルボン酸（４４．０５ｍｇ、２０４．６６μｍｏｌ、５．００当量）及びＥＤＣＩ（９．４２ｍｇ、４９．１２μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ）−２−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．００ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得て、これを精製することなく使用した。 ESI [M+H] =686.2。
【０２５８】
化合物Ｈ１
化合物Ｈ１は、一般的方法Ｅ（実施例１に示される）により中間体化合物３０から調製された。
【化１５７】
2020527602.tif 000158
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 3H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 586.2。
【０２５９】
化合物Ｈ２
化合物Ｈ２は、化合物Ｈ１と同じ方法により合成された。
【化１５８】
2020527602.tif 000159
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 586.2。
【０２６０】
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により、中間体化合物７を様々なアシルクロリドと反応させることにより合成された。
【０２６１】
化合物Ｈ３
【化１５９】
2020527602.tif 000160
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.89 (m, 2H). ESI [M+H] = 557.1。
【０２６２】
化合物Ｈ４
【化１６０】
2020527602.tif 000161
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 545.1。
【０２６３】
化合物Ｈ５
【化１６１】
2020527602.tif 000162
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.36 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 3H), 7.71 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 5.20 (s, 2H), 4.96 (td, J = 6.4, 12.5 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 623.1。
【０２６４】
化合物Ｈ６
【化１６２】
2020527602.tif 000163
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 3H), 7.69 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 9H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 561.1。
【０２６５】
化合物Ｈ７
【化１６３】
2020527602.tif 000164
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.70 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (５重項, J = 6.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] = 547.1。
【０２６６】
化合物Ｈ８
【化１６４】
2020527602.tif 000165
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 3H), 7.70 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 3.6, 6.1 Hz, 12H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 575.2。
【０２６７】
化合物Ｈ９
【化１６５】
2020527602.tif 000166
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.65 - 7.48 (m, 6H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H). ESI [M+H] = 593.2。
【０２６８】
化合物Ｈ１０
【化１６６】
2020527602.tif 000167
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 2.67 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 559.2。
【０２６９】
化合物Ｈ１１
【化１６７】
2020527602.tif 000168
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.63 - 7.44 (m, 4H), 4.98 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 567.1。
【０２７０】
実施例９
化合物Ｉ１
【化１６８】
2020527602.tif 000169
ＴＨＦ（２００．００μｌ）中のＮ−［４−［５−［４−［アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、３７．６９μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ（１０Ｍ、１８．８５μｌ、５．００当量）を０℃で加え、次に混合物をＮ2雰囲気下で７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加して混合物をクエンチし、次にこれを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ）−ブチルスルファモイル）−４−（エチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３．９２ｍｇ、７．５９μｍｏｌ、収率２０．１３％、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ= 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 517.1。
【０２７１】
化合物Ｉ２
【化１６９】
2020527602.tif 000170
Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、４０．９３μｍｏｌ、１．００当量）を、水（１．００ｍＬ）中のＨ2ＳＯ4（４０．１４ｍｇ、４０９．３０μｍｏｌ、２１．８２μｌ、１０．００当量）の溶液に溶解した。混合物を−５℃に冷却した後、水（５００．００μｌ）中のＮａＮＯ2（３．３９ｍｇ、４９．１２μｍｏｌ、２．６７μｌ、１．２０当量）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、水（５００．００μｌ）を添加し、混合物を２６℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−ヒドロキシ−フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３．０４ｍｇ、６．０２μｍｏｌ、収率１４．７１％、純度９７％）を褐色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H). ESI [M+H] = 490.1。
【０２７２】
化合物Ｉ３
【化１７０】
2020527602.tif 000171
０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、４０．９３μｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ3ＣＮ（５．１４ｍｇ、８１．８６μｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、そのままのＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。次に２，２，２−トリフルオロアセトアルデヒド（１０．０３ｍｇ、１０２．３３μｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で加え、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（４．６８ｍｇ、８．２０μｍｏｌ、収率２０．０３％、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 3.83 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).  ESI [M+H] = 571.1。
【０２７３】
スキーム９．１
【化１７１】
2020527602.tif 000172
【０２７４】
中間体化合物３１
【化１７２】
2020527602.tif 000173
EUR（３０．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（８４０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５４．５５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４０７．５３μｌ、２．００当量）及びＣｕＢｒ2（１９１．９８ｍｇ、８６０．００μｍｏｌ、４０．２５μｌ、０．５０当量）を加え、次に混合物をＮ2下で６０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により精製して、中間体化合物３１（３５０．００ｍｇ、６３３．４８μｍｏｌ、収率３６．８３％）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] =554.0/552.0。
【０２７５】
化合物Ｉ４
【化１７３】
2020527602.tif 000174
トルエン（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−［ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３０．００ｍｇ、５４．３０μｍｏｌ、１．００当量）、３−メチルオキセタン−３−アミン（２３．６５ｍｇ、２７１．４９μｍｏｌ、５．００当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（４．９７ｍｇ、５．４３μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘｐｈｏｓ（３．８８ｍｇ、８．１４μｍｏｌ、０．１５当量）、及びｔ−ＢｕＯＮａ（５．７４ｍｇ、５９．７３μｍｏｌ、１．１０当量）の混合物を、Ｎ2下で１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）及び分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物Ｉ４（２．７８ｍｇ、４．９４μｍｏｌ、収率９．１０％、純度９９．３６％）を褐色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H),  1.71 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 559.2。
【０２７６】
スキーム９．２
【化１７４】
2020527602.tif 000175
【０２７７】
中間体化合物３２
中間体化合物３２は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物２２から調製された。
【化１７５】
2020527602.tif 000176
ESI [M+H] =343.1/341.1。
【０２７８】
化合物Ｉ５
化合物Ｉ５は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３２から調製された。
【化１７６】
2020527602.tif 000177
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 - 1.02 (m, 9H). ESI [M+H] = 531.2。
【０２７９】
スキーム９．３
【化１７７】
2020527602.tif 000178
【０２８０】
化合物Ｉ６
化合物Ｉ６は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３２から調製された。
【化１７８】
2020527602.tif 000179
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.3, 18.1 Hz, 4H), 7.28 (s, 1H), 4.93 (５重項, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] = 517.1。
【０２８１】
中間体化合物３３
【化１７９】
2020527602.tif 000180
トルエン（２．００ｍＬ）中の化合物Ｉ６（７０．００ｍｇ、１３５．４９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（４８．４４ｍｇ、４０６．４８μｍｏｌ、５３．８２μｌ、３．００当量）を加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、中間体化合物３３（７０．００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] =572.2。
【０２８２】
化合物Ｉ７
【化１８０】
2020527602.tif 000181
ＡｃＯＨ（２．００ｍＬ）中の中間体化合物３３（７０．００ｍｇ、１２２．４４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（９．３８ｍｇ、１８３．６６μｍｏｌ、９．１１μｌ、純度９８％、１．５０当量）を加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｉ７（１．９０ｍｇ、３．５１μｍｏｌ、収率２．８７％、純度１００％）を淡黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 541.1。
【０２８３】
実施例１０
化合物Ｊ１
化合物Ｊ１は、一般的方法Ａにより中間体化合物３２から調製された。
【化１８１】
2020527602.tif 000182
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.19 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.64 - 7.51 (m, 4H), 4.97 (５重項, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] = 504.1。
【０２８４】
スキーム１０．１
【化１８２】
2020527602.tif 000183
【０２８５】
中間体化合物３５
中間体化合物３５は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３４から調製された。
【化１８３】
2020527602.tif 000184
ESI [M+H] =782.4。
【０２８６】
化合物Ｊ２
化合物Ｊ２は、一般的方法Ｅ（実施例１に示される）により中間体化合物３４から調製された。
【化１８４】
2020527602.tif 000185
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.63 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H). ESI [M+H] = 540.3。
【０２８７】
化合物Ｊ３
【化１８５】
2020527602.tif 000186
０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２５．００ｍｇ、５１．１６μｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＢＨ3ＣＮ（６．４３ｍｇ、１０２．３２μｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、そのままのＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加え、混合物を０℃で０．１時間撹拌した。トリフルオロアセトン（１４．３３ｍｇ、１２７．９０μｍｏｌ、１１．４６μｌ、２．５０当量）を０℃で加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３．９７ｍｇ、６．７５μｍｏｌ、収率１３．１９％、純度９９．４０％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.00 (tt, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 585.4。
【０２８８】
スキーム１０．３
【化１８６】
2020527602.tif 000187
【０２８９】
中間体化合物３６は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物７から調製された。
【化１８７】
2020527602.tif 000188
ESI [M+H] =593.2/595.2。
【０２９０】
化合物Ｊ４
【化１８８】
2020527602.tif 000189
ＤＭＦ（１５０．００μｌ）中の中間体化合物３６（１５．００ｍｇ、２５．２９μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１０．４９ｍｇ、７５．８７μｍｏｌ、３．００当量）加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、化合物Ｊ３（１．０７ｍｇ、１．８８μｍｏｌ、収率７．４５％、純度９８％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.56 (dd, J = 4.0, 8.6 Hz, 3H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 557.4。
【０２９１】
スキーム１０．４
【化１８９】
2020527602.tif 000190
【０２９２】
中間体化合物３８
【化１９０】
2020527602.tif 000191
ジオキサン（５．００ｍＬ）、トルエン（５．００ｍＬ）、及び水（２．００ｍＬ）中の（６−アミノ−３−ピリジル）ボロン酸（２００．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（１１８．４１ｍｇ、１４５．００μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｎａ2ＣＯ3（４６１．０６ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び２，５−ジブロモチアゾール（５２８．３５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。混合物をＮ2下で８０℃で１６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１００．００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] = 257.7/255.7。
【０２９３】
中間体化合物３９は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３８から調製された。
【化１９１】
2020527602.tif 000192
ESI [M+H] = 446.1。
【０２９４】
化合物Ｊ５
化合物Ｊ５は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物３９から調製された。
【化１９２】
2020527602.tif 000193
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.38 (br d, J = 19.0 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.48 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.25 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H). ESI [M+H] = 532.1。
【０２９５】
化合物Ｊ６
化合物Ｊ６は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３２から調製された。
【化１９３】
2020527602.tif 000194
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.42 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 4H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 6.0, 12.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H). ESI [M+H] = 542.1。
【０２９６】
スキーム１０．５
【化１９４】
2020527602.tif 000195
【０２９７】
化合物４０の調製
【化１９５】
2020527602.tif 000196
【０２９８】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］−４−クロロ−ブタンアミド。 ESI [M+H] =537.0。
【０２９９】
化合物４１の調製
【化１９６】
2020527602.tif 000197
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］−４−クロロ−ブタンアミド（１００．００ｍｇ、１８６．２０μｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ2ＣＯ3（７５．００ｍｇ、５４２．６５μｍｏｌ、２．９１当量）の混合物を８０℃で８時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（１００．００ｍｇ、粗製物）を黒褐色の固体として得て、これを直接使用した。 ESI [M+H] = 501.1。
【０３００】
化合物４２の調製
【化１９７】
2020527602.tif 000198
【０３０１】
一般的方法Ｂ、２−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] =471.1。
【０３０２】
化合物Ｊ７
化合物Ｊ７は、一般的方法Ｉ（実施例１に示される）により中間体化合物４２から調製された。
【化１９８】
2020527602.tif 000199
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.67 - 8.58 (m, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 4H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (qd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.11 (５重項, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 15H). ESI [M+H] = 556.1。
【０３０３】
スキーム１０．６
【化１９９】
2020527602.tif 000200
【０３０４】
化合物４３の調製
【化２００】
2020527602.tif 000201
ＴＨＦ（１．００ｍＬ）のＮａＨ（１１．７２ｍｇ、２９３．０６μｍｏｌ、純度６０％、２．００当量）の溶液に、０℃のＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（５０．００ｍｇ、１４６．５３μｍｏｌ、１．００当量）を、続いてＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のＭｅＩ（４１．６０ｍｇ、２９３．０６μｍｏｌ、１８．２５μｌ、２．００当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸イソプロピル（６５．００ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+H] =357.0/355.0 。
【０３０５】
化合物Ｊ８
【化２０１】
2020527602.tif 000202
【０３０６】
一般的方法Ａ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸イソプロピル。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.67 (s, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.66 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 1.26 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H). ESI [M+H] = 571.2。
【０３０７】
スキーム１０．７
【化２０２】
2020527602.tif 000203
【０３０８】
化合物４５の調製
【化２０３】
2020527602.tif 000204
【０３０９】
一般的方法Ｈ、４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−フルオロアニリン。ESI [M+H] = 275.0/273.0。
【０３１０】
化合物４６の調製
【化２０４】
2020527602.tif 000205
【０３１１】
一般的方法Ａ、２−［２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 489.2。
【０３１２】
化合物Ｊ９
【化２０５】
2020527602.tif 000206
【０３１３】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］チアゾール−２−イル］−２−フルオロフェニル］−カルバミン酸イソプロピル。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (br t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 (５重項, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.22 (５重項, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 575.2。
【０３１４】
スキーム１０．８
【化２０６】
2020527602.tif 000207
【０３１５】
化合物Ｊ１０
【化２０７】
2020527602.tif 000208
ジオキサン（１．００ｍＬ）中の２−メチルオキシラン（１９．６０ｍｇ、３３７．４１μｍｏｌ、２３．６１μｌ、１．５０当量）の混合物に、ＴＨＦ溶液中のＬｉＣｌＯ4（５Ｍ、１．００ｍＬ、２２．２３当量）及びＮ−［４−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（１００．００ｍｇ、２２４．９４μｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１００℃で６時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（４０．００ｍｇ、７５．６０μｍｏｌ、収率３３．６１％、純度９５％）を黄色の油状物として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 3H), 1.17 (s, 9H). ESI [M+H] = 503.1。
【０３１６】
化合物Ｊ１１
化合物Ｊ１１は、一般的方法Ｋ（実施例１に示される）により化合物Ｊ１０から調製された。
【化２０８】
2020527602.tif 000209
【０３１７】
一般的方法Ｋ、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニルアセトアミド。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.2, 8.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 9H).  ESI [M+H] = 529.1。
【０３１８】
スキーム１０．９
【化２０９】
2020527602.tif 000210
【０３１９】
化合物Ｊ１２
【化２１０】
2020527602.tif 000211
ＥｔＯＨ（９００．００μｌ）及び水（１００．００μｌ）中のＮ−［４−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（５０．００ｍｇ、１１２．４７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，２−ジメチルオキシラン（８１０．００ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、９９．８７当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間加熱すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）アミノ］フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（６０．００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.27 (s, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] = 517.1。
【０３２０】
化合物Ｊ１３
化合物Ｊ１３は、一般的方法Ｋ（実施例１に示される）により化合物Ｊ１２から調製された。
【化２１１】
2020527602.tif 000212
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 543.2。
【０３２１】
スキーム１０．１０
【化２１２】
2020527602.tif 000213
【０３２２】
化合物４８の調製
【化２１３】
2020527602.tif 000214
【０３２３】
一般的方法Ａ、３−（５−ブロモチアゾール−２−イル）アニリン。 ESI [M+H] = 255.0/257.0。
【０３２４】
化合物４９の調製
【化２１４】
2020527602.tif 000215
【０３２５】
一般的方法Ａ、Ｎ−［４−［２−（３−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド。 ESI [M+H] = 445.0。
【０３２６】
化合物Ｊ１４
化合物Ｊ１４は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物４９から調製された。
【化２１５】
2020527602.tif 000216
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 4.97 (td, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 531.2。
【０３２７】
スキーム１０．１１
【化２１６】
2020527602.tif 000217
【０３２８】
化合物５０の調製
【化２１７】
2020527602.tif 000218
【０３２９】
一般的方法Ｃ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] =511.1。
【０３３０】
化合物５１の調製
【化２１８】
2020527602.tif 000219
【０３３１】
一般的方法Ｂ、２−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゼンスルホンアミド。  ESI [M+H] = 481.2。
【０３３２】
化合物Ｊ１５
化合物Ｊ１５は、一般的方法Ｉ（実施例１に示される）により中間体化合物５１から調製された。
【化２１９】
2020527602.tif 000220
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 3.90 (td, J = 6.7, 13.3 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] = 566.1。
【０３３３】
スキーム１０．１２
【化２２０】
2020527602.tif 000221
【０３３４】
化合物５３の調製
【化２２１】
2020527602.tif 000222
【０３３５】
一般的方法Ｊ、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン。 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.30 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) 。
【０３３６】
化合物５４の調製
【化２２２】
2020527602.tif 000223
【０３３７】
一般的方法Ｈ、４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メトキシアニリン。ESI [M+H] = 285.2/287.2。
【０３３８】
化合物５５の調製
【化２２３】
2020527602.tif 000224
【０３３９】
一般的方法Ａ、２−［２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 501.2。
【０３４０】
化合物Ｊ１６
化合物Ｊ１６は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物５５から調製された。
【化２２４】
2020527602.tif 000225
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 5H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 (５重項, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H). ESI [M+H] = 587.1。
【０３４１】
スキーム１０．１３
【化２２５】
2020527602.tif 000226
【０３４２】
化合物５７の調製
【化２２６】
2020527602.tif 000227
【０３４３】
一般的方法Ｊ、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン。  1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.43 - 7.29 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).。
【０３４４】
化合物５８の調製
【化２２７】
2020527602.tif 000228
【０３４５】
一般的方法Ｈ、４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチルアニリン。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.76 (s, 1H),  7.54 - 7.32 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)。
【０３４６】
化合物５９の調製
【化２２８】
2020527602.tif 000229
【０３４７】
一般的方法Ａ、２−［２−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 485.1。
【０３４８】
化合物Ｊ１７
化合物Ｊ１７は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物５９から調製された。
【化２２９】
2020527602.tif 000230
1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.90 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.90 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] = 571.1。
【０３４９】
スキーム１０．１４
【化２３０】
2020527602.tif 000231
【０３５０】
化合物６０の調製
【化２３１】
2020527602.tif 000232
【０３５１】
一般的方法Ａ、２−［２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] =495.2。
【０３５２】
化合物Ｊ１８
化合物Ｊ１８は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物６０から調製された。
【化２３２】
2020527602.tif 000233
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 4.98 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 581.1。
【０３５３】
化合物Ｊ１８
【化２３３】
2020527602.tif 000234
【０３５４】
一般的方法Ｉ、１−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］−３−イソプロピル−尿素。 1HNMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.90 (５重項, J = 6.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] = 580.2。
【０３５５】
スキーム１０．１５
【化２３４】
2020527602.tif 000235
【０３５６】
化合物６１の調製
【化２３５】
2020527602.tif 000236
【０３５７】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［４−［５−［４−アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸２−クロロエチル。 ESI [M+H] =551.1/553.0。
【０３５８】
化合物Ｊ１９
【化２３６】
2020527602.tif 000237
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−［アセトアミド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸２−クロロエチル（７０．００ｍｇ、１２７．０２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５２．６７ｍｇ、３８１．０６μｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＩ（５７．１２ｍｇ、３８１．０６μｍｏｌ、３．００当量）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（２７．７９ｍｇ、５３．９５μｍｏｌ、収率４２．４７％、純度９９．９％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.38 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). ESI [M+H] = 515.3。
【０３５９】
スキーム１０．１６
【化２３７】
2020527602.tif 000238
【０３６０】
化合物１０２の調製
【化２３８】
2020527602.tif 000239
【０３６１】
一般的方法Ｃ、（４−（５−（４−（３−（３−アミノベンジル）ウレイド）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] =637.2。
【０３６２】
化合物Ｊ２０
【化２３９】
2020527602.tif 000240
Ｎ−［４−［５−［４−［（３−アミノフェニル）メチルカルバモイルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（０．０５ｇ、７８．５２μｍｏｌ、１当量）を、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び水（５００．００μｌ）に溶解し、次に０℃に冷却した。水（０．５ｍＬ）のＮａＮＯ2（８．１３ｍｇ、１１７．７８μｍｏｌ、６．４０μｌ、１．５当量）水溶液を、温度が５℃を超えないような速度で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。ＮａＮ3（７．６６ｍｇ、１１７．７８μｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（９６．６２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１５当量）の水溶液（４ｍＬ）を０〜５℃で加え、混合物をこの温度でさらに０．５時間攪拌した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［４−［（３−アジドフェニル）メチルカルバモイルアミノ］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１２．５７ｍｇ、１８．８５μｍｏｌ、収率２４．０１％、純度９９．３９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97 (td, J = 6.3, 12.6 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =663.4.。
【０３６３】
化合物Ｊ２１
化合物Ｊ２１は、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により中間体化合物３２から調製された。
【化２４０】
2020527602.tif 000241
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 4.90 (td, J = 6.0, 12.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.88 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.40 (br t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =648.2。
【０３６４】
スキーム１０．１７
【化２４１】
2020527602.tif 000242
【０３６５】
化合物１０３の調製
【化２４２】
2020527602.tif 000243
【０３６６】
一般的方法Ａ。５-（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 591.9。
【０３６７】
化合物１０４の調製
【化２４３】
2020527602.tif 000244
【０３６８】
一般的方法Ｂ、２−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−５−（３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 561.9。
【０３６９】
化合物Ｊ２２
化合物Ｊ２２は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物１０４から調製された。
【化２４４】
2020527602.tif 000245
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 3H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 4.52 (s, 3H), 3.96 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18 (s, 9H).  ESI [M+H] =663.2。
【０３７０】
スキーム１０．１８
【化２４５】
2020527602.tif 000246
【０３７１】
化合物１０５の調製
【化２４６】
2020527602.tif 000247
【０３７２】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] = 595.3。
【０３７３】
化合物Ｊ２３
【化２４７】
2020527602.tif 000248
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−クロロエトキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、３３．６１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＣｓ2ＣＯ3（３２．８５ｍｇ、１００．８２μｍｏｌ、３．００当量）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］チアゾール−２イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１０．１５ｍｇ、１８．１７μｍｏｌ、収率５４．０６％、純度１００％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 4.51 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =559.1。
【０３７４】
スキーム１０．１９
【化２４８】
2020527602.tif 000249
【０３７５】
化合物１０６の調製
【化２４９】
2020527602.tif 000250
【０３７６】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［４−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（３−クロロプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] = 609.2。
【０３７７】
化合物Ｊ２４
【化２５０】
2020527602.tif 000251
ＤＭＦ（５００．００μｌ）中のＮ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（３−クロロプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３０．００ｍｇ、４９．２５μｍｏｌ、１．００当量）及びＫ2ＣＯ3（６．８１ｍｇ、４９．２５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２．１７ｍｇ、３．７９μｍｏｌ、収率７．７０％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 5.4, 8.3 Hz, 3H), 4.98 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (５重項, J = 5.6 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =573.1。
【０３７８】
スキーム１０．２０
【化２５１】
2020527602.tif 000252
【０３７９】
化合物Ｊ２５
【化２５２】
2020527602.tif 000253
ＡｃＯＨ（５００．００μｌ）中の２−メチルオキシラン（２９．７２ｍｇ、５１１．６５μｍｏｌ、３５．８０μｌ、５．００当量）の混合物に、Ｎ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（５０．００ｍｇ、１０２．３３μｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバメートイソプロピル（７．３２ｍｇ、１３．３５μｍｏｌ、収率２６．０６％、純度９９．７％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =547.2 。
【０３８０】
化合物Ｊ２６
【化２５３】
2020527602.tif 000254
一般法Ｋ、（４−（５−（２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（５−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピル。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 13.8 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 4.97 - 4.77 (m, 2H), 4.22 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =573.2。
【０３８１】
スキーム１０．２１
【化２５４】
2020527602.tif 000255
【０３８２】
化合物１０７の調製
【化２５５】
2020527602.tif 000256
ＡＣＮ（５．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２００．００ｍｇ、４０９．３２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２−ベンジルオキシラン（２１９．６７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２１５．３７μｌ、４．００当量）及びトリス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）イッテルビウム（２５３．８８ｍｇ、４０９．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−［ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［（２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）アミノ］フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（７５．００ｍｇ、１２０．４２μｍｏｌ、収率２９．４２％）を黄色の固体として得た。 ESI [M+H] = 623.1。
【０３８３】
化合物Ｊ２７
化合物Ｊ２７は、一般的方法Ｋ（実施例１に示される）により中間体化合物１０７から調製された。
【化２５６】
2020527602.tif 000257
【０３８４】
一般的方法Ｋ、（４−（５−（４−（５−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピル、 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 7.29 (br d, J = 17.4 Hz, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.92 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (br t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =649.2。
【０３８５】
化合物Ｊ２８
【化２５７】
2020527602.tif 000258
【０３８６】
一般的方法Ａ、（４−（５−（４−（３−ベンジル−２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）カルバミン酸イソプロピル。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 19.4 Hz, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 6H), 4.92 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 4.2, 13.6 Hz, 1H), 3.02 (dq, J = 4.2, 9.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.4, 13.5 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =647.2。
【０３８７】
スキーム１０．２２
【化２５８】
2020527602.tif 000259
【０３８８】
化合物１０８の調製
【化２５９】
2020527602.tif 000260
【０３８９】
一般的方法Ｋ、５−フェニルオキサゾリジン−２−オン。 ESI [M+H] = 164.1。
【０３９０】
化合物Ｊ２９
【化２６０】
2020527602.tif 000261
ジオキサン（３．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−［ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（４０．００ｍｇ、７２．４０μｍｏｌ、１．００当量）、５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４０．０５ｍｇ、２４５．４４μｍｏｌ、３．３９当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６．６３ｍｇ、７．２４μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ3ＰＯ4（４６．１１ｍｇ、２１７．２０μｍｏｌ、３．００当量）、及びキサントホス（４．１９ｍｇ、７．２４μｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ2で３回パージし、Ｎ2雰囲気下で１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−（２−オキソ−５−フェニル−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２８．５４ｍｇ、４４．９６μｍｏｌ、収率６２．１０％、純度１００％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 9.42 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.88 (br s, 2H), 7.75 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.57 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.46 (br d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.79 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.58 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (br t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.31 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H).  ESI [M+H] =635.1。
【０３９１】
実施例１１
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により、中間体化合物３２を様々なボロン酸エステルと反応させることにより合成された。
【０３９２】
化合物Ｋ１
【化２６１】
2020527602.tif 000262
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.67 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 4.97 (td, J = 6.4, 12.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] =607.1。
【０３９３】
化合物Ｋ２
【化２６２】
2020527602.tif 000263
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 3H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =623.2。
【０３９４】
実施例１２
スキーム１２．１
【化２６３】
2020527602.tif 000264
【０３９５】
化合物１２７の調製
【化２６４】
2020527602.tif 000265
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ、４Ｍ）中のＮ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］アセトアミド（２００．００ｍｇ、４６２．５８μｍｏｌ、１．００当量）の混合物を４０℃で２０分間攪拌し、次に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、５−アミノ−２−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド（２００．００ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得て、これを直接使用した。ESI [M+H] =389.9/391.9。
【０３９６】
化合物１２８の調製
【化２６５】
2020527602.tif 000266
【０３９７】
一般的方法Ｃ、（４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] =475.9/477.9。
【０３９８】
化合物１２９の調製
【化２６６】
2020527602.tif 000267
【０３９９】
一般的方法Ａ、（４−（５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル］−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] =489.1。
【０４００】
化合物Ｌ１
化合物Ｌ１は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物１２９から調製された。
【化２６７】
2020527602.tif 000268
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 1.20 (s, 9H).  ESI [M+H] =561.2。
【０４０１】
化合物Ｌ２
化合物Ｌ２は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物１２９から調製された。
【化２６８】
2020527602.tif 000269
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 12H), 1.20 (s, 9H).  ESI [M+H] =575.2。
【０４０２】
化合物Ｌ３
【化２６９】
2020527602.tif 000270
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）及び水（５００．００μｌ）中のＮ−［４−［５−（４−アミノフェニル）チアゾール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３０．００ｍｇ、６１．４０μｍｏｌ、１．００当量）及びＫ2ＣＯ3（２０．００  ｍｇ、１４４．７１μｍｏｌ、２．３６当量）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（１５．００ｍｇ、８７．９３μｍｏｌ、１．４３当量）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−２−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル（３０．９２ｍｇ、４９．４５μｍｏｌ、収率８０．５４％、純度９９．５９６％）を淡黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (s, 9H).  ESI [M+H] =623.2。
【０４０３】
スキーム１２．２
【化２７０】
2020527602.tif 000271
【０４０４】
化合物１３１の調製
【化２７１】
2020527602.tif 000272
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（１００．００ｍｇ、２３１．２０μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６３．９１ｍｇ、４６２．４１μｍｏｌ、２．００当量）及びベンジルカルボノクロリデート（１９７．２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１６４．３４μｌ、５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル］フェニル］カルバミン酸ベンジル（９０．００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０４０５】
化合物１３２の調製
【化２７２】
2020527602.tif 000273
【０４０６】
一般的方法Ｂ、（４−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸ベンジル。 ESI [M+H] =537.2。
【０４０７】
化合物Ｌ４
化合物Ｌ４は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物１３２から調製された。
【化２７３】
2020527602.tif 000274
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H).  ESI [M+H] =638.2。
【０４０８】
スキーム１２．３
【化２７４】
2020527602.tif 000275
【０４０９】
化合物１３３の調製
【化２７５】
2020527602.tif 000276
【０４１０】
一般的方法Ｃ、（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸エチル。 ESI [M+H] = 505.0。
【０４１１】
化合物１３４の調製
【化２７６】
2020527602.tif 000277
【０４１２】
一般的方法Ｂ、（４−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸エチル。ESI [M+H] = 475.0。
【０４１３】
化合物Ｌ５
化合物Ｌ５は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物１３４から調製された。
【化２７７】
2020527602.tif 000278
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.88 (br d, J=10.1 Hz, 4H), 7.76 - 7.59 (m, 3H), 7.49 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.18 (br s, 2H), 1.27 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 1.19 (br s, 6H), 1.09 (br s, 9H).  ESI [M+H] =576.2。
【０４１４】
スキーム１２．４
【化２７８】
2020527602.tif 000279
【０４１５】
化合物１３５の調製
【化２７９】
2020527602.tif 000280
【０４１６】
一般的方法Ｃ、Ｎ−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）ベンズアミド。 ESI [M+H] = 537.3。
【０４１７】
化合物１３６の調製
【化２８０】
2020527602.tif 000281
【０４１８】
一般的方法、Ｎ−４−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）ベンズアミド。
【０４１９】
化合物Ｌ６
化合物Ｌ６は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物１３６から調製された。
【化２８１】
2020527602.tif 000282
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.69 (1H, s), 7.89 - 8.10 (6H, m), 7.49 - 7.62 (6H, m), 4.54 (1H, br s), 1.25 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (9H, s).  ESI [M+H] =608.2。
【０４２０】
スキーム１２．５
【化２８２】
2020527602.tif 000283
【０４２１】
化合物１３７の調製
【化２８３】
2020527602.tif 000284
【０４２２】
一般的方法Ｃ、（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸メチル。ESI [M+H] = 491.0。
【０４２３】
化合物１３８の調製
【化２８４】
2020527602.tif 000285
一般的方法Ｂ、（４−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸メチル。ESI [M+H] = 461.0。
【０４２４】
化合物Ｌ７
化合物Ｌ７は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物１３８から調製された。
【化２８５】
2020527602.tif 000286
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.17 (s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 4H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.40 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] =562.2。
【０４２５】
化合物Ｌ８
化合物Ｌ８は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物７から調製された。
【化２８６】
2020527602.tif 000287
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.05 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.49 - 8.36 (m, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 4H), 7.62 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.77 (br d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =638.2。
【０４２６】
化合物Ｌ９
化合物Ｌ９は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間体化合物７から調製された。
【化２８７】
2020527602.tif 000288
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.47 (s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.83 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =594.2。
【０４２７】
スキーム１２．６
【化２８８】
2020527602.tif 000289
【０４２８】
化合物１３９の調製
【化２８９】
2020527602.tif 000290
【０４２９】
一般的方法Ｃ、（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル。 ESI [M+H] = 597.9。
【０４３０】
化合物１４０の調製
【化２９０】
2020527602.tif 000291
【０４３１】
一般的方法Ｆ、５−（３−ベンジルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 566.1。
【０４３２】
化合物１４１の調製
【化２９１】
2020527602.tif 000292
【０４３３】
一般的方法Ｂ、２−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−５−（３−ベンジルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 536.3。
【０４３４】
化合物Ｌ１０
化合物Ｌ１０は、一般的方法Ｇ（実施例１に示される）により中間化合物１４１から調製された。
【化２９２】
2020527602.tif 000293
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.56 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (dt, J = 2.6, 6.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.77 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =637.3。
【０４３５】
実施例１３
以下の化合物は、特に明記しない限り、一般的方法Ｆ、Ｂ、Ｇ、及びＥ（実施例１に示される）により、中間体化合物１３９を様々なアミン及びアルコールと反応させることにより合成された。
【０４３６】
化合物Ｍ１
【化２９３】
2020527602.tif 000294
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.40 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =651.3。
【０４３７】
化合物Ｍ２
【化２９４】
2020527602.tif 000295
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.80 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (br s, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =638.3。
【０４３８】
化合物Ｍ３
【化２９５】
2020527602.tif 000296
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (br s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.83 - 8.66 (m, 2H), 8.31 - 8.22 (m, 2H), 7.94 - 7.76 (m, 5H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.42 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.06 (s, 9H).  ESI [M+H] =638.2。
【０４３９】
化合物Ｍ４
【化２９６】
2020527602.tif 000297
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.57 (br s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.64 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (br t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 4H), 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.54 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.00 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.37 (br s, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H).  ESI [M+H] =638.1。
【０４４０】
化合物Ｍ５
【化２９７】
2020527602.tif 000298
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 4H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =639.2。
【０４４１】
化合物Ｍ６
【化２９８】
2020527602.tif 000299
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 4H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 4.63 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.40 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =644.1。
【０４４２】
化合物Ｍ７
【化２９９】
2020527602.tif 000300
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 5H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.93 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =651.2。
【０４４３】
化合物Ｍ８
【化３００】
2020527602.tif 000301
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 5.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =652.2。
【０４４４】
実施例１４
スキーム１４．１
【化３０１】
2020527602.tif 000302
【０４４５】
化合物１４２の調製
【化３０２】
2020527602.tif 000303
【０４４６】
一般的方法Ｇ、Ｎ−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−（３−イソプロピルチオウレイド）フェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。 ESI [M+H] =546.4。
【０４４７】
化合物１４３の調製
【化３０３】
2020527602.tif 000304
【０４４８】
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５０ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロピルカルバモチオイルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を３０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］−３−イソプロピル−チオ尿素（９００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] =504.0 。
【０４４９】
化合物１４４の調製
【化３０４】
2020527602.tif 000305
【０４５０】
一般的方法Ｃ、（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−（３−イソプロピルチオウレイド）フェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル。
【０４５１】
化合物Ｎ１
化合物１４５の調製
【化３０５】
2020527602.tif 000306
【０４５２】
一般的方法Ｆ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（３−（４−ヒドロキシベンジル）ウレイド）−２−（２−（４−（３−イソプロピルチオウレイド）フェニル）チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.30 - 8.25 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.75 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.30 (s, 2H), 1.24 (br d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =653.2。
【０４５３】
以下の化合物は、特に明記しない限り、中間体１４４を化合物Ｎ１に類似した様々なアミンと反応させることにより合成された。
【０４５４】
化合物Ｎ２
【化３０６】
2020527602.tif 000307
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (br s, 1H), 9.35 (br s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 4H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.42 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.72 (br s, 3H), 6.63 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =653.2。
【０４５５】
化合物Ｎ３
【化３０７】
2020527602.tif 000308
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 3H), 7.69 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10 (br t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 4.54 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =653.1。
【０４５６】
化合物Ｎ４
【化３０８】
2020527602.tif 000309
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.58 (br s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 4H), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.57 (s, 3H), 7.41 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.40 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.18 (br d, J = 4.2 Hz, 2H), 1.18 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =627.2。
【０４５７】
化合物Ｎ５
【化３０９】
2020527602.tif 000310
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 11.89 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.64 (br d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.42 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (br s, 2H), 6.69 (br t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 3H), 1.18 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H). ESI [M+H] =627.1。
【０４５８】
化合物Ｎ６
【化３１０】
2020527602.tif 000311
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.36 (s, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =627.2。
【０４５９】
実施例１５
スキーム１５．１
【化３１１】
2020527602.tif 000312
【０４６０】
化合物１４５の調製
【化３１２】
2020527602.tif 000313
【０４６１】
一般的方法Ａ、Ｎ−［４−［５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] = 603.3。
【０４６２】
化合物１４６の調製
【化３１３】
2020527602.tif 000314
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２．２０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１５℃で１時間撹拌し、次に濃縮して、Ｎ−［４−［５−［４−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２．００ｇ、粗製物、ＨＣｌ）を黄色の固体として得た。
【０４６３】
化合物１４７の調製
【化３１４】
2020527602.tif 000315
ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（４０．００ｍｇ、７４．２０μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２５．５２ｍｇ、１１１．３０μｍｏｌ、１．５０当量）、及びＤＩＥＡ（４７．９５ｍｇ、３７１．００μｍｏｌ、６４．６２μｌ、５．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（３６．６８ｍｇ、９６．４６μｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次に０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−［［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］メチルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、粗製物）を黄色の油状物として得た。ESI [M+H] = 714.1。
【０４６４】
化合物Ｏ１
化合物Ｏ１は、一般的方法Ｅ（実施例１に示される）により中間体化合物１４７から調製された。
【化３１５】
2020527602.tif 000316
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.09 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 4.98 (td, J = 6.0, 12.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 3.46 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =614.2。
【０４６５】
以下の化合物は、化合物Ｏ１の合成に使用した手順と同様の手順を使用して、中間体１４６を様々な酸と反応させることにより合成された。
【０４６６】
化合物Ｏ２
【化３１６】
2020527602.tif 000317
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.60 - 7.46 (m, 4H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =589.2。
【０４６７】
化合物Ｏ３
【化３１７】
2020527602.tif 000318
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.12 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.59 (br d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =575.1。
【０４６８】
化合物Ｏ４
【化３１８】
2020527602.tif 000319
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.10 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.62 - 7.43 (m, 4H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 4.97 (td, J = 6.2, 12.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =621.1。
【０４６９】
化合物Ｏ５
【化３１９】
2020527602.tif 000320
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.81 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.07 (br d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 3H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 9H).  ESI [M+H] =622.2。
【０４７０】
化合物Ｏ６
【化３２０】
2020527602.tif 000321
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.57 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.57 (br d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.05 (s, 9H).  ESI [M+H] =622.2。
【０４７１】
化合物Ｏ７
【化３２１】
2020527602.tif 000322
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.88 (br d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.67 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 4.98 (td, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =608.2。
【０４７２】
化合物Ｏ８
【化３２２】
2020527602.tif 000323
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 9.29 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (br d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.67 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =609.1。
【０４７３】
実施例１６
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体１４６を様々なアシルクロリドと反応させることにより合成された。
【０４７４】
化合物Ｐ１
【化３２３】
2020527602.tif 000324
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.13 (s, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 3H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 5.00 (td, J = 6.2, 12.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.32 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.20 (br t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 9H).  ESI [M+H] =559.2。
【０４７５】
化合物Ｐ２
【化３２４】
2020527602.tif 000325
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.63 - 7.47 (m, 4H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 2.68 - 2.43 (m, 1H), 1.32 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.17 (br d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =573.2。
【０４７６】
化合物Ｐ３
【化３２５】
2020527602.tif 000326
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.11 (br s, 1H), 7.89 (br s, 3H), 7.65 - 7.44 (m, 4H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 1.32 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.24 (s, 9H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =587.3。
【０４７７】
化合物Ｐ４
【化３２６】
2020527602.tif 000327
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.88 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.88 (br dd, J = 9.2, 18.6 Hz, 5H), 7.67 - 7.43 (m, 7H), 7.22 (s, 1H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 4.58 (br s, 2H), 1.27 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H).  ESI [M+H] =607.2。
【０４７８】
化合物Ｐ５
【化３２７】
2020527602.tif 000328
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.23 (br s, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.67 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 4.97 (br dd, J = 6.0, 12.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.32 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =581.2。
【０４７９】
化合物Ｐ６
【化３２８】
2020527602.tif 000329
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.10 (br s, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 5H), 7.69 - 7.45 (m, 6H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.32 (br d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.10 (s, 9H).  ESI [M+H] =643.2。
【０４８０】
化合物Ｐ７
【化３２９】
2020527602.tif 000330
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.12 (br s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.65 - 7.46 (m, 4H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.32 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H). ESI [M+H] =561.2。
【０４８１】
化合物Ｐ８
【化３３０】
2020527602.tif 000331
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.12 (br s, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.63 - 7.46 (m, 4H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 4.39 (br s, 2H), 4.12 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.32 (br d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.26 (br t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =575.2。
【０４８２】
化合物Ｐ９
【化３３１】
2020527602.tif 000332
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.13 (br s, 1H), 7.89 (br d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.65 - 7.47 (m, 4H), 4.97 (br dd, J = 6.1, 12.5 Hz, 2H), 4.39 (br s, 2H), 1.32 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.25 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.11 (br s, 9H).  ESI [M+H] =589.2。
【０４８３】
実施例１７
化合物Ｑ１
【化３３２】
2020527602.tif 000333
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−［アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（７５．００ｍｇ、６９．５６μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８４９．８０  ｕｇ、６．９６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＡｃ2Ｏ（８．５２ｍｇ、８３．４７μｍｏｌ、７．８２μｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［４−（アセトアミドメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（５．２７ｍｇ、９．６７μｍｏｌ、収率１３．９０％、純度９９．９％）を黄色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.11 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 3H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 4.98 (５重項d, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.11 (s, 9H).  ESI [M+H] =545.2。
【０４８４】
化合物Ｑ２
【化３３３】
2020527602.tif 000334
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のＮ−［４−［５−［４−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（２０．００ｍｇ、３７．１０μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１０．２６ｍｇ、７４．２０μｍｏｌ、２．００当量）、及びベンジルカルボノクロリデート（３１．６４ｍｇ、１８５．５０μｍｏｌ、２６．３７μｌ、５．００当量）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次に濃縮し、残渣を酸性分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−［５−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］カルバミン酸イソプロピル（１７．５４ｍｇ、２７．２７μｍｏｌ、収率７３．５０％、純度９９％）を灰色の固体として得た。 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.14 (br s, 1H), 7.89 (br s, 3H), 7.66 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 6.99 (m, 5H), 5.12 (br s, 2H), 4.97 (br dd, J = 6.3, 12.2 Hz, 1H), 4.42 (br s, 2H), 1.32 (br d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.10 (br s, 9H).  ESI [M+H] =637.2。
【０４８５】
スキーム１７．１
【化３３４】
2020527602.tif 000335
【０４８６】
化合物１６４の調製
【化３３５】
2020527602.tif 000336
【０４８７】
一般的方法Ａ、５−（３−ベンジル−１−メチルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 580.3。
【０４８８】
化合物１６５の調製
【０４８９】
【化３３６】
2020527602.tif 000337
【０４９０】
一般的方法Ｂ、２−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−５−（３−ベンジル−１−メチルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 550.0。
【０４９１】
化合物Ｑ３
化合物Ｑ３は、一般的な方法Ｇ（実施例１に示される）により中間化合物１６５から調製された。
【化３３７】
2020527602.tif 000338
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.12 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (m, 4H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =651.2。
【０４９２】
スキーム１７．２
【化３３８】
2020527602.tif 000339
【０４９３】
化合物１６６の調製
【化３３９】
2020527602.tif 000340
【０４９４】
一般的方法Ａ、５−（３−ベンジル−１，３−ジメチルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド。ESI [M+H] = 593.9。
【０４９５】
化合物１６７の調製
【化３４０】
2020527602.tif 000341
【０４９６】
一般的方法Ｂ、２−（２−（４−アミノフェニル）チアゾール−５−イル）−５−（３−ベンジル−１，３−ジメチルウレイド）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド。 ESI [M+H] = 564.1。
【０４９７】
化合物Ｑ４
化合物Ｑ４は、一般的な方法Ｇ（実施例１に示される）により中間化合物１６７から調製された。
【化３４１】
2020527602.tif 000342
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.98 - 7.86 (m, 4H), 7.58 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 4.53 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).  ESI [M+H] =665.2。
【０４９８】
スキーム１７．３
【化３４２】
2020527602.tif 000343
【０４９９】
化合物１８２の調製
【化３４３】
2020527602.tif 000344
【０５００】
一般的方法Ｃ、（４−（５−（４−アセトアミド−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）チアゾール−２−イル）フェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル。 ESI [M+H] = 610.2。
【０５０１】
化合物１８３の調製
【化３４４】
2020527602.tif 000345
【０５０２】
一般的方法Ｆ、Ｎ−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−（３−イソプロピルウレイド）フェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）アセトアミド。 ESI [M+H] = 530.2。
【０５０３】
化合物１８４の調製
【化３４５】
2020527602.tif 000346
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中のＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）−４−［２−［４−（イソプロピルカルバモイルアミノ）フェニル］チアゾール−５−イル］フェニル］アセトアミド（１００ｍｇ、１８８．８０μｍｏｌ、１当量）の混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−［４−［５−［４−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］フェニル］−３−イソプロピル−尿素（０．０８ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ESI [M+H] = 488.2。
【０５０４】
化合物Ｑ５
化合物Ｑ５は、一般的方法Ｃ（実施例１に示される）により中間体化合物１８４から調製された。
【化３４６】
2020527602.tif 000347
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 3.92 (５重項, J = 6.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.16 (s, 9H).  ESI [M+H] =574.2。
【０５０５】
スキーム１７．４
【化３４７】
2020527602.tif 000348
【０５０６】
化合物１８５の調製
【化３４８】
2020527602.tif 000349
【０５０７】
一般的方法Ｃ、（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−４−（２−（４−（３−イソプロピルウレイド）フェニル）チアゾール−５−イル）フェニル）カルバミン酸４−ニトロフェニル。 ESI [M+H] = 653.1。
【０５０８】
化合物Ｑ６
化合物Ｑ６は、一般的方法Ｆ（実施例１に示される）により中間体化合物１８５から調製された。
【化３４９】
2020527602.tif 000350
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 8.3 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 (br dd, J = 10.1 Hz, J = 6.1 Hz, 2H ), 1.19 (dd, J = 6.1 Hz, J = 2.2 Hz, 12H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =573.2。
【０５０９】
実施例１８
一般的なスキーム１８．１
【化３５０】
2020527602.tif 000351
【０５１０】
化合物１８７の調製
【化３５１】
2020527602.tif 000352
【０５１１】
一般的方法Ｊ、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン。 ESI [M+H] = 234.2。
【０５１２】
化合物１８８の調製
【化３５２】
2020527602.tif 000353
【０５１３】
一般的方法Ｈ、４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−メチル−アニリン。ESI [M+H] = 269.0/271.0。
【０５１４】
化合物１８９の調製
【化３５３】
2020527602.tif 000354
【０５１５】
一般的方法Ｃ、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−メチル−フェニル］カルバミン酸イソプロピル。ESI [M+H] = 355.0/357.0。
【０５１６】
以下の化合物は、中間体化合物１８９の合成で使用された手順と同様の手順を使用して、様々な臭化物を用いて合成された。
【化３５４】
2020527602.tif 000355
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 4.97 (spt, J = 6.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H).  ESI [M+H] = 355.0/357.0。
【化３５５】
2020527602.tif 000356
ESI [M+H] = 370.7/372.7。
【化３５６】
2020527602.tif 000357
ESI [M+H] = 358.9/360.9。
【化３５７】
2020527602.tif 000358
ESI [M+H] = 358.8/360.8。
【０５１７】
一般的スキーム１８．２
【化３５８】
2020527602.tif 000359
【０５１８】
化合物１９５の調製
【化３５９】
2020527602.tif 000360
【０５１９】
一般的方法Ｃ、（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸イソプロピル。ESI[M+H]= 288.0/290.0。
【０５２０】
化合物１９６の調製
【化３６０】
2020527602.tif 000361
【０５２１】
一般的方法Ｊ、Ｎ−［３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] = 336.2。
【０５２２】
化合物１９７の調製
【化３６１】
2020527602.tif 000362
【０５２３】
一般的方法Ｈ、Ｎ−［４−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−３−メトキシ−フェニル］カルバミン酸イソプロピル。 ESI [M+H] = 371.0/373.0。
【０５２４】
以下の化合物は、特に他に明記されない限り、一般的方法Ａ（実施例１に示される）により、左側に中間体化合物Ｍ６を使用し、右側に様々な臭化物を使用して合成された。
【０５２５】
化合物Ｒ１
【化３６２】
2020527602.tif 000363
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.34 (dd, J = 4.4, 6.4 Hz, 12H), 1.17 (s, 9H).  ESI [M+H] =589.2。
【０５２６】
化合物Ｒ２
【化３６３】
2020527602.tif 000364
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 12H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =589.2。
【０５２７】
化合物Ｒ３
【化３６４】
2020527602.tif 000365
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.32 (dd, J = 1.1, 6.2 Hz, 12H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =605.3。
【０５２８】
化合物Ｒ４
【化３６５】
2020527602.tif 000366
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (br t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 1.32 (dd, J = 1.5, 6.4 Hz, 12H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =593.2。
【０５２９】
化合物Ｒ５
【化３６６】
2020527602.tif 000367
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.94 (qd, J = 6.3, 9.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 12H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =605.2。
【０５３０】
左側に中間体化合物Ｍ５を使用
【０５３１】
化合物Ｒ６
【化３６７】
2020527602.tif 000368
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 5H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 4.97 (td, J = 6.5, 12.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =637.4。
【０５３２】
化合物Ｒ７
【化３６８】
2020527602.tif 000369
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H). ESI [M+H] =653.1。
【０５３３】
化合物Ｒ８
【化３６９】
2020527602.tif 000370
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.38 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.00 (td, J = 6.4, 12.5 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =641.2。
【０５３４】
化合物Ｒ９
【化３７０】
2020527602.tif 000371
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.13 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.06 - 4.92 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =653.1。
【０５３５】
左側に中間体化合物Ｍ４を使用
【０５３６】
化合物Ｒ１０
【化３７１】
2020527602.tif 000372
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.14 (s, 9H).  ESI [M+H] =636.4。
【０５３７】
化合物Ｒ１１
【化３７２】
2020527602.tif 000373
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.80 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.91 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.09 (s, 9H).  ESI [M+H] =652.2。
【０５３８】
化合物Ｒ１２
【化３７３】
2020527602.tif 000374
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (br t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.00 (td, J = 6.3, 12.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H). ESI [M+H] =640.3。
【０５３９】
化合物Ｒ１３
【化３７４】
2020527602.tif 000375
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 4.99 (td, J = 6.2, 12.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  ESI [M+H] =652.2。
【０５４０】
化合物Ｒ１４
【化３７５】
2020527602.tif 000376
1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ = 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.61 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 4.99 (td, J = 6.2, 12.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (s, 9H).  ESI [M+H] =640.1。
【０５４１】
生物学的スクリーニング
実施例１９
化合物一次スクリーニング
１．材料と備品
この実験に必要なプラスチック製品と消耗品には次のものが含まれる：細胞培養培地；蒸発緩衝培地；１００％ＤＭＳＯ；９６ウェルＵ底滅菌培養プレート；２５０ｍＬ瓶；１．５ｍＬ不透明アンバーエピチューブ；エピチューブラック；３００ｍＬリザーバー；２５ｍＬリザーバー；２５ｍＬ血清ピペットチップ；５ｍＬ血清ピペットチップＰ１０００ピペットチップ；及びＰ２００ピペットチップ。
【０５４２】
この実験に必要な機器には次のものが含まれる：Ｖｉａｆｌｏ３８４液体ハンドラー；エッペンドルフ血清ピペット；エッペンドルフＰ１０００ピペット；及びエッペンドルフＰ２００ピペット。
この実験にはダウディ細胞培養物も必要である。
最後に、試験される化合物（例えば、本発明の化合物）が必要である。
【０５４３】
２．手順
すべての手順は、生物学的安全キャビネット内の無菌環境で実行された。
プレートの蓋の右上隅に実験番号、プレート番号、日付、イニシャルを書き込むことにより、９６ウェルのＵ底プレートを準備した。滅菌３００ｍｌリザーバーと２５ｍｌ血清ピペットを使用して、蒸発緩衝培地を２５ｍｌずつの増分でピペットでリザーバーに入れた。液体ハンドラーを使用して、ピペットで１５０μｌの蒸発緩衝培地をリザーバーから９６ウェルＵ底プレートの行ＡとＨ、及び列１と１２に入れた。細胞培養物を計数して、１ｍｌあたりの細胞密度と培養物の生存率を得た。細胞密度情報を使用して、５ｍＬの血清ピペットを使用して培養物から１，０００，０００個の細胞を得てエピチューブに入れた。培養物からの細胞密度情報を使用して、９６ウェルＵ底プレートの利用可能な培養ウェルあたり１３０μｌの培地に１２５０個の細胞を播種するアッセイに必要な、細胞数と培地量を計算した。行Ｂ〜Ｆを細胞に使用し（合計５０ウェル）、行Ｇは空の培地対照用に残した。３００ｍｌのリザーバーのデッド容積を考慮して、計算は１０ｍＬだけ過大評価された。培地量を計算した後、２５ｍＬの血清ピペットを使用して、適切な量の培地を２５ｍＬずつの増分でピペットで２５０ｍＬ瓶に入れた。２５０ｍｌ瓶にしっかりと蓋をし、３７℃の水浴に２分間入れた。培地を加温している間に、ピペットで５００ｍＬ培地瓶から新鮮な培地１０ｍＬを滅菌２５ｍＬリザーバーに入れた。エッペンドルフマルチチャンネルピペットを使用して、ピペットで１３０μｌの培地を２５ｍＬリザーバーから９６ウェルＵボトムプレートの行Ｇに入れた。２５０ｍＬの培地瓶を加温した後、必要な量の培養物をピペットで瓶に入れ、２５ｍＬの血清ピペットを用いて、気泡が生じないように穏やかに混合し、次にピペットで瓶の内容物を新しい３００ｍＬリザーバーに入れた。液体ハンドラーを使用して、ピペットで１３０μｌの培養物を３００ｍＬリザーバーから９６ウェルＵ底プレートの行Ｂ〜Ｆに入れた。培養物を添加後、化合物マスタープレートが使用できるようになるまで、プレートを３７℃のインキュベーターに入れた。
【０５４４】
プレートの蓋の右上隅にマスタープレートの名前を書いて、２つの９６ウェルＵ底プレートを準備した。１つのＤＭＳＯマスターと別の培地マスターに印を付ける。目的の化合物を実験室の冷凍庫から得て、蓋付きの２５ウェル保管箱に入れ、箱を脇に置いた。解凍後しかし使用前に、化合物をボルテックス混合した。自動マルチチャネルピペットを使用して、２０μｌの１００％ＤＭＳＯをＤＭＳＯマスタープレートのウェルＢ３〜Ｂ１１からＧ３〜Ｇ１１にピペットで入れた。マスタープレート上の各化合物について、５０μｌの化合物を行２の適切なウェルにピペットで入れた（適切なウェルを決定するための参照プレート地図）。行２から２０μｌを吸引して行３と混合し、これを行１１に到達するまで繰り返して、連続希釈物を準備した。液体ハンドラーを使用して、１９４μｌのダウディ培地を培地マスタープレートのウェルＢ２〜Ｂ１１からＧ２〜Ｇ１１に分注した。液体ハンドラーを使用して、ＤＭＳＯマスタープレートから６μｌを吸引し、培地マスタープレートに分注し、１００μｌを２回混合した。
【０５４５】
次に、マスタープレートの化合物を培養プレートに加えた。培養プレートをインキュベーターから取り出し、生物学的安全キャビネット内に入れた。液体ハンドラーを使用して、マスタープレートのウェルＢ２〜Ｂ１１からＧ２〜Ｇ１１まで２０μｌを吸引し、培養プレートのウェルＢ２〜Ｂ１１からＧ２〜Ｇ１１に分注した。このセットを各培養プレートで続けた。２０μｌの化合物希釈液を培養プレートに添加後、実験７日目の読み取りの時まで、インキュベーターに戻した。
【０５４６】
スクリーニングデータ
【表１−１】
2020527602.tif 000377
【表１−２】
2020527602.tif 000378
【表１−３】
2020527602.tif 000379
【表１−４】
2020527602.tif 000380
【表１−５】
2020527602.tif 000381
【表１−６】
2020527602.tif 000382
【表１−７】
2020527602.tif 000383
【表１−８】
2020527602.tif 000384
【表１−９】
2020527602.tif 000385
【表１−１０】
2020527602.tif 000386
【表１−１１】
2020527602.tif 000387
【表１−１２】
2020527602.tif 000388
【表１−１３】
2020527602.tif 000389
【表１−１４】
2020527602.tif 000390
【表１−１５】
2020527602.tif 000391
【表１−１６】
2020527602.tif 000392
【表１−１７】
2020527602.tif 000393
【表１−１８】
2020527602.tif 000394
【表１−１９】
2020527602.tif 000395
【表１−２０】
2020527602.tif 000396
【表１−２１】
2020527602.tif 000397
【表１−２２】
2020527602.tif 000398
【表１−２３】
2020527602.tif 000399
【表１−２４】
2020527602.tif 000400
【表１−２５】
2020527602.tif 000401
【表１−２６】
2020527602.tif 000402
【表１−２７】
2020527602.tif 000403
【表１−２８】
2020527602.tif 000404
【表１−２９】
2020527602.tif 000405
【表１−３０】
2020527602.tif 000406
【表１−３１】
2020527602.tif 000407
【表１−３２】
2020527602.tif 000408
【表１−３３】
2020527602.tif 000409
【表１−３４】
2020527602.tif 000410
【表１−３５】
2020527602.tif 000411
【表１−３６】
2020527602.tif 000412
【表１−３７】
2020527602.tif 000413
【表１−３８】
2020527602.tif 000414
【表１−３９】
2020527602.tif 000415
【国際調査報告】
2020527602.tif 000425
2020527602.tif 000426
2020527602.tif 000427