(57)【要約】  本発明は、２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
2020526533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体及び混合物、又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2020526533.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、アルコキシ置換基で置換されるＣ１−４アルキルである。）。
【請求項２】
Ｒ１が、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、又は２−フルオロエチル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ｎ−プロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メトキシメチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、又は［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ２）メチル部分である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ｎ−プロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分であり；
Ｒ２が、メトキシメチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル又は［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ２）メチル部分である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下を含む群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物：
・（４Ｓ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］エチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（＋）−４−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−４−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
・（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン
・（＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン
・（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン
・（＋）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン
・（−）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項９】
てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序論
本発明は、２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２０１２／１４３１１７は、以下の式Ａの２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体化合物を開示している。
【化１】
2020526533.tif 000003
式中、
Ｒ１は、１つ以上（すなわち、１、２又は３）のハロゲン置換基で任意に置換されたＣ１−４アルキル又はＣ２−４アルケニルであり；
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）又は少なくとも１つ（すなわち、１、２又は３）のハロゲン置換基を含むＣ１−４アルキルのいずれかであり；
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ）置換基を含むＣ１−４アルキル（例えば、メチル又はエチル部分）であり；
Ｒ４は水素又はメチル基のいずれかである。
【０００３】
式（Ｉ）の抗てんかん化合物、すなわち、式（Ｉ）の２−オキソ−１−ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体は、ＷＯ２０１１／０４７８６０に開示されている。
【化２】
2020526533.tif 000004
式中、
Ｒ１は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含むＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）又は少なくとも１つのハロゲン置換基を含むＣ１−４アルキルのいずれかであり；
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ）置換基を含むＣ１−４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
【０００４】
式（Ｉ）の抗てんかん化合物、すなわち、式（Ｉ）の４−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体は、ＷＯ２０１２／１４３１１６に開示されている。
【化３】
2020526533.tif 000005
式中
Ｒ１は、１つ以上（１〜６、好ましくは２、３又は５）のハロゲンにより、置換もしくは非置換のフェニルにより、又は置換もしくは非置換のＣ１−４シクロアルキルにより、任意に置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）又は１つ以上（すなわち、１、２又は３）のハロゲン置換基を含むＣ１−４アルキルのいずれかであり；
Ｒ３は、少なくとも１つのヒドロキシ（ＯＨ）又はアルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ又はプロポキシ）置換基を含むＣ１−４アルキル（例えば、メチル又はエチル）である。
【０００５】
現在利用可能な治療にはまったく応答しないか、又は不十分にしか応答しない患者については、継続的な発作抑制の問題が生じる。これらの患者は、難治性であると見なされ、医学界の大きな課題である。推定では、てんかん患者の約３０％が難治性に分類される。したがって、この患者集団を特に対象とした新しい医薬品を開発する必要がある。
【０００６】
当該発明の化合物は、てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療における医薬として使用するためのものである。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新しい２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、同位体及び混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化４】
2020526533.tif 000006
本発明のさらなる態様は、詳細な説明から明らかになるであろう。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の２−オキソ−１−イミダゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する。
【化５】
2020526533.tif 000007
式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、アルコキシ置換基で置換されるＣ１−４アルキルである。
【０００９】
さらに、互変異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、同位体、及び混合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、ならびにあらゆる重水素化変異体も含まれる。イミダゾリジニルのあらゆる水素を含んで、式（Ｉ）の任意の水素は、２Ｈであり得る。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のハロゲン置換基で任意に置換されるＣ１−４アルキルである。
【００１１】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル部分である。
【００１２】
別の特定の実施形態では、Ｒ１は、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル又は２，２−ジフルオロプロピル部分である。
【００１３】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分である。
【００１４】
より好ましい実施形態では、Ｒ１は、ｎ−プロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分である。
【００１５】
さらに特定の実施形態では、Ｒ２は、メトキシメチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、又は［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ２）メチル部分である。
【００１６】
さらなる特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の場合のものである：
・Ｒ１は、ｎ−プロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分であり；
・Ｒ２は、メトキシメチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、又は［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ２）メチル部分である。
【００１７】
さらに好ましい特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の場合のものである：
・Ｒ１は、ｎ−プロピル又は２，２，２−トリフルオロエチル部分であり；
・Ｒ２は、メトキシメチル、メトキシ（２Ｈ２）メチル、［（２Ｈ３）メチルオキシ］メチル、又は［（２Ｈ３）メチルオキシ］（２Ｈ２）メチル部分である。
【００１８】
本発明の特定の化合物は、以下からなる群から選択されるものである。
・（４Ｓ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］エチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（＋）−４−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−４−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン；
・（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン；
・（＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン；
・（＋）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−  ４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン；
・（−）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−  ４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン。
【００１９】
本発明の化合物は、てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療における医薬として使用するためのものである。
【００２０】
以下のパラグラフでは、本発明の化合物を構成する種々の化学的な部分の定義を提供し、他に明示的に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、明細書及び特許請求の範囲全体を通じて均一に適用されることを意図する。
【００２１】
「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基によって例示される。「Ｃ１−４アルキル」基は、ハロゲン又はアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。
【００２２】
式（Ｉ）の「Ｈ」部分は、同位体水素、デュウテリウム又はトリチウムであり得る。
「アルコキシ」は、Ｒが「Ｃ１−４アルキル」を含む場合、−Ｏ−Ｒ基を指す。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子、好ましくはフルオロ及びクロロ原子を指す。
【００２３】
本発明の「薬学的に許容される塩」には、式（Ｉ）の化合物を形成できる治療的に活性な無毒性の酸又は塩基の塩形態が含まれる。
【００２４】
塩基として遊離形態で生じる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を適切な酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００２５】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、治療的に活性な無毒性の塩基付加塩形態、例えば、金属塩又はアミン塩に転化することができる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。
【００２６】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基又は酸で処理することにより、遊離形態に転化することができる。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラートなどが含まれる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの中間体は、それらの構造に少なくとも１つの立体中心を有し得る。この立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在することができ、このＲ及びＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載されている規則に従って使用される。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体形態などのすべての立体異性体形態又はその混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）にも関する。本発明で１つ又は複数の化合物を指す場合、特定の異性体形態を特に指していない限り、その可能な異性体形態及びその混合物の各々の化合物を包含することを意図する。本明細書で使用する「鏡像異性体的に純粋」という表現は、９５％を超える鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する化合物を指す。
【００２９】
本発明の化合物は、種々の多形性形態で存在し得る。上記の式では明示的には示されていないが、そのような形態を本発明の範囲内に含むことを意図している。
【００３０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、有機合成化学の分野の当業者によって理解される従来の方法と同様にして調製することができる。
【００３１】
一実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下式に従って、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の尿素との反応によって調製することができる：
【化６】
2020526533.tif 000008
式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する。
【００３２】
この反応は、高温で、スルホランなどの非プロトン性溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を使用して行うことができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物は、下式に従って、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシメチル化によって調製することができる：
【化７】
2020526533.tif 000009
式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する。
【００３４】
この反応は、１００℃で、ジオキサンなどの極性溶媒中、酸性条件下で、パラホルムアルデヒドなどのホルミル化剤を使用して、又は当業者に知られている他の方法に従って実施することができる。
【００３５】
式（ＩＶ）の化合物は、下式に従って、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）のブロモ誘導体との反応によって合成することができる：
【化８】
2020526533.tif 000010
式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について上記で説明したのと同じ定義を有する。
【００３６】
この反応は、文献に記載された手順又は当業者に知られている手順を使用して実施することができる。
【００３７】
式（Ｖ）及び式（ＶＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られている任意の方法に従って合成することができる。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ１がＣ１−４アルキルである式（ＩＩＩ）の化合物は、下式に従って、式（ＶＩＩ）の化合物の環化によって調製することができる。
【化９】
2020526533.tif 000011
【００３９】
この反応は、６０℃で、メタノールなどの極性溶媒中、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオカルボナートを用いて、又はカルボニルジイミダゾールなどの他の試薬もしくは当業者に知られている手順を使用して行うことができる。
【００４０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、下式に従って式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元によって調製することができる：
【化１０】
2020526533.tif 000012
式中、Ｒ１は上記と同じ定義を有し、Ｐはベンゾイルなどの保護基である。
【００４１】
この反応は、メタノールなどの極性溶媒中、パラジウムチャコールなどの触媒の存在下で、非限定的に水素などの還元剤を使用して、又は当業者に知られている他の手順によって実施することができる。
【００４２】
Ｒ１が上記で定義されたのと同じ定義を有する場合の式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている任意の反応順序に従って市販のアミノ酸から出発して調製することができる。あるいは、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている任意の手順に従って、市販のエステル又はアルデヒドから出発し、続いて中間体アミノ−アルコールを形成する一連の反応によって調製することができる。
【００４３】
別の実施形態では、Ｒ１が２，２，２−トリフルオロエチルである場合の式（ＩＩＩ）の化合物は、下式に従って、Ｐがベンジルなどの脱保護である場合の式（ＩＸ）の化合物の脱保護によって調製することができる。
【化１１】
2020526533.tif 000013
【００４４】
この反応は、当業者に知られている任意の方法に従って実施することができる。
【００４５】
式（ＩＸ）の化合物は、下式に従って、Ｒがアルキル基である場合の式（Ｘ）の化合物の環化によって調製することができる。
【化１２】
2020526533.tif 000014
【００４６】
この反応は、還流温度で、２，２，２−トリフルオロエタノールなどのプロトン性極性溶媒中、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００４７】
式（Ｘ）の化合物は、下式に従って、式（ＸＩ）の化合物及び式（ＸＩＩ）のイソシアナートから出発して調製することができる。
【化１３】
2020526533.tif 000015
【００４８】
この反応は、０℃で、メチル−ＴＨＦなどの極性溶媒中で、又は当業者に知られている任意の方法に従って実施することができる。
【００４９】
式（ＸＩ）の化合物は、当業者に知られている任意の反応順序に従って、市販の対応するアルコールから出発して調製することができる。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ１が２−クロロ−２，２−ジフルオロエチルである場合の式（ＩＩＩ）の化合物は、下式に従って、Ｐがベンジルなどの保護基である場合の式（ＸＩＩ）の化合物の脱保護によって調製することができる。
【化１４】
2020526533.tif 000016
【００５１】
この反応は、当業者に知られている任意の方法に従って実施することができる。
【００５２】
式（ＸＩＩ）の化合物は、下式に従って、Ｒがアルキル基である場合の式（ＸＩＩＩ）の化合物の塩素化及び脱炭酸によって調製することができる。
【化１５】
2020526533.tif 000017
【００５３】
この反応は、還流温度で、酢酸中、過剰の塩酸を使用して実施することができる。
【００５４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式に従って、式（Ｘ）の化合物の環化によって調製することができる。
【化１６】
2020526533.tif 000018
【００５５】
この反応は、７０〜９０℃の範囲の温度で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００５６】
本発明の化合物は、てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療における医薬として使用するためのものである。
【００５７】
患者が、最大耐性量の２種以上の抗てんかん薬を用いた治療によって１２か月以上の発作が起きない状態が得られない場合には、発作は難治性として分類され得る。国際抗てんかん連盟（ＩＬＡＥ）は、薬剤抵抗性てんかんを「持続的な発作消失を達成するための、２種の耐性の、適切な選択及び使用によるＡＥＤスケジュール（単剤療法又は併用のいずれか）の適切な試みが成功しないこと」と定義している。
【００５８】
本発明の方法は、上記の症状又は障害を患う哺乳動物（好ましくはヒト）に、障害又は症状を緩和又は予防するのに十分な量で本発明の化合物を投与することを含む。
【００５９】
化合物は、非限定的に、単位剤形あたり１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇの活性成分を含むものを含んで、任意の適切な単位剤形で都合よく投与される。
【００６０】
本明細書で使用される「治療」という用語は、治癒的処置及び予防的処置を含む。
【００６１】
「治癒的」とは、障害又は症状の現在の徴候的発作の治療における効力を意味する。
【００６２】
「予防的」とは、障害又は症状の発生又は再発の予防を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「てんかん」という用語は、非誘因性再発性てんかん発作を特徴とする慢性神経学的状態を指す。てんかん発作は、一連の脳ニューロンの異常で過剰な同期放電の現れ（ｍａｎｉｓｆｅｓｔａｔｉｏｎ）であり、その臨床的な症状は突然かつ一過性である。本明細書で使用する「てんかん」という用語は、発作の周期的な発生を特徴とする脳機能障害を指す場合もある。発作は、高熱や毒物への暴露などの条件によって正常な脳において誘発される場合は「非てんかん」であり、あるいは、明らかな誘因がなく誘発される場合は「てんかん」であり得る。
【００６４】
本明細書で使用される「発作」という用語は、脳ニューロンの集団の不規則な、同期した、及び律動的な発火による行動の一時的な変化を指す。
【００６５】
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
上記の適応症のいずれかにおける活性は、特定の適応症及び／又は一般的な臨床試験の設計に関して当業者に知られている方法で、適切な臨床試験を実施することにより当然決定できる。
【００６７】
疾患を治療する場合、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、有効な１日の用量で使用され、医薬組成物の形態で投与され得る。
【００６８】
したがって、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００６９】
本発明による医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１種以上を、熟練した実施者に知られている従来の医薬配合技術に従って、薬学的な希釈剤又は担体と十分に混合する。
【００７０】
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内に応じて、多種多様な形態をとることができる。
【００７１】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口的、非経口的、すなわち、静脈内に、筋肉内に又は皮下に、髄膜内に、経皮的に（パッチ）、吸入又は鼻腔内に投与することができる。
【００７２】
経口投与に適した医薬組成物は、固体又は液体であり得、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であり得る。
【００７３】
この目的のために、活性成分を、不活性希釈剤又はデンプン又はラクトースなどの無毒性の薬学的に許容される担体と混合してもよい。任意に、これらの医薬組成物はさらに、微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの甘味料、又は着色剤、又はペパーミントもしくはサリチル酸メチルなどの香料を含むことができる。
【００７４】
本発明はさらに、制御された方法で活性物質を放出することができる組成物を意図している。
【００７５】
非経口投与に使用できる医薬組成物は、アンプル、使い捨て注射器、ガラスもしくはプラスチックのバイアル又は注入容器に一般的に含まれる水性もしくは油性の溶液又は懸濁液などの従来の形態である。
【００７６】
活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液はさらに、任意に、注射用水などの滅菌希釈剤、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝液、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整のための薬剤を含むことができる。
【００７７】
これらの医薬品形態は、薬剤師が日常的に使用している方法を使用して調製される。
【００７８】
医薬組成物中の活性成分の量は、広範囲の濃度になる可能性があり、患者の性別、年齢、体重、病状などの種々の要因、及び投与方法に依存する。したがって、経口投与用の組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、最大で８０重量％になり得る。
【００７９】
本発明では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で又は他の薬学的に活性な成分と併用して投与することができることもまた見出された。本発明による化合物と併用するのに挙げることができるそのような追加的な化合物の非限定的な例は、抗ウイルス薬、鎮痙薬（例えばバクロフェン）、制吐薬、抗躁性気分安定剤、鎮痛剤（例えばアスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬作用性（ｎａｒｃｏｔｉｃ）鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗うつ剤（例えばミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗うつ薬（例えばイミプラミン、デシプラミン）、抗痙攣薬（例えばバルプロ酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えばリスペリドン、ハロペリドール）、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン（例えばジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えばクロルプロマジン）、カルシウムチャネル遮断薬、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニン拮抗薬、β遮断薬、抗不整脈薬、トリプタン、麦角誘導体及びアマンタジンである。
【００８０】
経口組成物の場合、１日投与量は、式（Ｉ）の化合物について１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。好ましくは、式（Ｉ）の化合物について１ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲である。
【００８１】
非経口投与用の組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％にまでとすることができる。好ましい非経口組成物の場合、投与単位は、式（Ｉ）の化合物について１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。
【００８２】
１日の用量は、式（Ｉ）の化合物の広範な投与単位の範囲内に入ることができ、一般的には１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇの範囲にある。ただし、特定の用量については、医師の裁量で、個々の要件に応じて具体的な症例に適合させる得ることを理解すべきである。
【００８３】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質結合化合物及びその標識誘導体は、ＳＶ２タンパク質に結合する試験化合物（例えば、潜在的な医薬品）の能力を確認する際の標準品及び試薬として有用であり得る。
【００８４】
本発明により提供されるＳＶ２タンパク質のリガンドの標識誘導体はさらに、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）画像化用又は単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサーとしても有用であり得る。
【００８５】
したがって、本発明はさらに、ＳＶ２タンパク質を組織中で局在化させるために、かつ精製されたＳＶ２タンパク質を特徴付けるために、ＳＶ２タンパク質へのより強力な結合に基づいて、特に、本明細書に記載の症状の治療及び予防のための潜在的な医薬の発見のための化学ライブラリーをスクリーニングするツールとしての標識リガンドを提供する。ＳＶ２タンパク質にはＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、及びＳＶ２Ｃが含まれ、ＳＶ２Ａは抗発作薬レベチラセタムとその類似体の結合部位である。ＳＶ２アイソフォームＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、又はＳＶ２Ｃは、ヒト、ラット、又はマウスを含むあらゆる哺乳類種からの組織、特に脳に由来し得る。あるいは、アイソフォームは、異種的に発現され、アッセイ用に使用される、ヒト、ラット、又はマウスを含むあらゆる哺乳類種のクローン版であり得る。スクリーニング方法には、哺乳動物もしくはヒトの脳膜などの脳膜、又はＳＶ２タンパク質又はその断片、ＳＶ２Ｂを含むが特にＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃを発現する細胞株を推定薬剤（ｐｕｔａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）に曝露すること、及び膜又はタンパク質もしくは断片及び該薬剤を式（Ｉ）の標識化合物と共にインキュベートすることが含まれる。この方法はさらに、式（Ｉ）の化合物のタンパク質への結合が推定薬剤によって阻害されるかどうかを決定し、それによってタンパク質の結合パートナーを識別することを含む。したがって、スクリーニングアッセイにより、ＳＶ２タンパク質と相互作用する新しい薬物又は化合物を特定することができる。本発明はまた、ＳＶ２タンパク質の光活性化可能なリガンドも提供する。
【００８６】
標識リガンドはまた、可溶化、精製及びクロマトグラフィーの後、ＳＶ２タンパク質の立体構造状態を評価するためのツールとしても使用することができる。標識リガンドは、直接的に又は間接的に標識化されてもよい。適切な標識の例には、３Ｈなどの放射性標識、蛍光標識、酵素、ユーロピウム、ビオチン及びこの種のアッセイのための他の従来の標識が含まれる。
【００８７】
式（Ｉ）の標識化合物は、ＳＶ２タンパク質（ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ及びＳＶ２Ｃ）に結合する新しい化合物又は薬剤をスクリーニングするアッセイのプローブとして、該方法において有用である。そのようなアッセイの実施形態では、リガンドは、修飾することなく使用することができ、又は例えば、直接的に又は間接的に検出可能なシグナルを提供する部分を共有結合又は非共有結合するなどの標識化による様々な方法で修飾することができる。これらのアッセイのいずれにおいても、該物質を直接的に又は間接的に標識化することができる。直接的な標識化に可能性のあるものとしては、非限定的に［３Ｈ］、［１４Ｃ］、［３２Ｐ］、［３５Ｓ］又は［１２５Ｉ］を含む放射性標識、ペルオキシダーゼ及びアルカリホスファターゼなどの酵素、ならびに非限定的にフルオレセイン又はローダミンを含む、蛍光強度、波長シフト、又は蛍光偏光の変化を監視することができる蛍光標識などの標識群が含まれる。間接的な標識化に可能性のあるものとしては、１つの成分のビオチン化と、それに続く上記の標識群の１つに結合したアビジンへの結合、又は抗リガンド抗体の使用が含まれる。化合物はさらに、化合物が固体支持体に結合する場合のスペーサー又はリンカーも含み得る。ＳＶ２タンパク質（特にＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃ）への結合について本発明の標識リガンドと競合又は相互作用する薬剤又は化合物を同定するために、無傷の細胞、ＳＶ２ＡもしくはＳＶ２Ｃ又はＳＶ２タンパク質全体又はその断片を含む細胞断片又は膜断片が利用される。薬剤又は化合物は、標識レベチラセタム又はその類似体又は誘導体とのインキュベーションの前、それと同時、又はその後に、細胞、膜、ＳＶ２タンパク質又は断片とともにインキュベートされ得る。アッセイは、ＳＶ２タンパク質又はその断片へのレベチラセタムの結合又はその誘導体又は類似体の結合を監視するハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイを含む、利用可能な任意の形式で改変又は準備し得る。化合物のライブラリーを試験する多くの薬物スクリーニングプログラムでは、一定期間に調査する化合物の数を最大化するために、ハイスループットアッセイが望ましい。そのようなスクリーニングアッセイは、無傷の細胞、ＳＶ２を含む細胞断片又は膜断片、ならびに精製又は半精製タンパク質とともに誘導されるような無細胞又は無膜系を使用し得る。ＳＶ２を含む膜断片又は精製ＳＶ２タンパク質及びペプチドを使用するアッセイの利点は、試験化合物の細胞毒性及び／又は生物学的利用能の影響を一般的に無視して、その代わりに、アッセイは、主に、例えば、２つの分子間の結合の阻害に現れ得る分子標的への薬物の効果を目的とし得ることである。アッセイは、ＳＶ２、又はＳＶ２もしくは標識レベチラセタムの断片又はその誘導体もしくは類似体に対する本発明の標識リガンドの、ＳＶ２又はＳＶ２タンパク質の断片への結合を阻害する試験薬剤又は化合物の能力を検出するように処方することができる。複合体形成の阻害は、ろ過アッセイ、フラッシュプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、ＧＥ）などの種々の手法で検出することができる。ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）の場���、生体膜で被覆されたミクロスフェア又は生体膜で被覆されたフラッシュプレートを使用するシンチレーション近接アッセイは、分離又は洗浄ステップを必要としない効果的な方法である。
【００８８】
治療に使用する化合物を開発する際に直面し得る問題は、本発明の化合物（被相互作用薬）と併用して投与して、ＣＹＰ４５０酵素、特にＣＹＰ３Ａ４／５を誘導することができる、特定の化合物（相互作用薬）の能力である。そのような酵素の相互作用薬による誘導は、主にＣＹＰ４５０酵素及び特にＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝される場合には、被相互作用薬の暴露に影響する場合があり、それにより、潜在的にそれらの有効性プロファイルが変更される。したがって、ＣＹＰ３Ａ４／５酵素による代謝の可能性が抑制されている化合物を開発することが望ましい。
【００８９】
本発明の化合物の全代謝に対するＣＹＰ３Ａ４／５の寄与は、アザムリンなどの選択的ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤の非存在下及び存在下でのヒト肝細胞クリアランス間の比を計算することにより評価された。
本特許出願に記載のプロトコルに従ってこのアッセイで試験する場合、本発明の化合物は、典型的には４０％未満のＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝される画分（Ｆｍ、ＣＹＰ３Ａ４／５）を示し、これにより、ＣＹＰ４５０誘導剤と同時投与した場合の薬物相互作用のリスクは最小限になる。
加えて、本発明の化合物が低い固有クリアランスを示すことは有益であり得る。
【００９０】
実験の部
略語／頻出する試薬
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
塩水：塩化ナトリウム飽和水溶液
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
ＣＶ：カラム体積
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
分（ｍｉｎ．）：分（ｍｉｎｕｔｅｓ）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【００９１】
分析方法
空気又は水分感受性試薬を含むすべての反応は、乾燥した溶媒及びガラス器具を使用して、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、動作ソフトウェアのバージョン２．０でアップグレードされたＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙマイクロウェーブオーブンで実行する。可能な限り迅速に必要な温度に到達するように実験を行なう（最大照射電力：４００Ｗ、外部冷却なし）。適切な場合は無水溶媒を含む、市販の溶媒及び試薬は一般的に、さらに精製することなく使用した（一般的に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品又はＡＣＲＯＳ  ＯｒｇａｎｉｃｓのＡｃｒｏＳｅａｌ（商標））。一般に、反応の後に薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、又は質量分析を行った。
【００９２】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＭＳ  Ｃ１８、５ｐｍ、１５０×４．６ｍｍカラムを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施する。勾配は、６分間で１００％溶媒Ａ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム溶液５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ）で行い、１００％Ｂで５分間保持する。流速は、６分間は８ｍＬ／分に設定し、その後の２分間で３ｍＬ／分にし（ｉｎｃｒｅｓｅｄ）、３ｍＬ／分で３分間保持した。ＡＰＩ源の直前に１／２５のスプリットを使用する。クロマトグラフィーは４５℃で行う。ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ約８．５）は、ギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ）を水（１Ｌ）に溶解させ、そして水酸化アンモニウム３０％（５００μＬ）を添加することにより調製する。
【００９３】
異なる分析条件を使用する場合には、ＬＣデータについて異なる保持時間を得る可能性があることは、当業者には明らかであろう。
【００９４】
ＬＣＭＳモードでの質量分析測定は、次のように実行される：
−塩基性溶出の場合、分析は以下を使用して実施される：
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分光計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２００〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓを装備している。データを、塩基性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ  ７０〜８００の全ＭＳ走査で得る。逆相分離は、塩基性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃にて行う。勾配溶出は、水／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／水／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）（溶媒Ｂ）を使用して行う。注入量：１μＬ。ＭＳで全流量。
【００９５】
【表１−Ａ】
2020526533.tif 000019
【表１−Ｂ】
2020526533.tif 000020
【００９６】
−酸性溶出の場合、分析は以下を使用して実施される。
ＱＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分光計をＬＣ−ＭＳ分析に使用する。この分光計は、ＥＳＩ源、及びダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈｃｌａｓｓを装備している。データを、酸性溶出による、ポジティブモードでのｍ／ｚ  ７０〜８００の全ＭＳ走査で得る。逆相分離は、酸性溶出用の、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラム上で、４５℃にて行う。勾配溶出は、水／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．５ｍＬ／Ｌ）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）で行う。注入量：１μＬ。ＭＳで全流量。
【００９７】
【表１−Ｃ】
2020526533.tif 000021
【表１−Ｄ】
2020526533.tif 000022
【００９８】
粗物質は、順相クロマトグラフィー、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー、キラル分離又は再結晶により精製することができる。
順相逆相（ｎｏｒｍａｌ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｈａｓｅ）クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュシリカゲル又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍのＰｕｒｉｆｌａｓｈ（登録商標）−５０ＳＩＨＣ−ＪＰカラム）を使用して行う。
【００９９】
分取逆相クロマトグラフィーは次のように実施される：
−ＳＱＤ又はＱＭ  Ｗａｔｅｒｓトリプル四重極質量分光計を使用したＬＣＭＳ精製（塩基性モード、ＬＣＭＳ  分取（ｐｒｅｐ））を、ＬＣＭＳ精製に使用する。この分光計には、ＥＳＩ光源とダイオードアレイ検出器（２１０〜４００ｎｍ）を備えた分取  ＬＣコントローラーＷａｔｅｒｓクォータナリポンプが装備されている。
【０１００】
ＭＳパラメーター：ＥＳＩキャピラリー電圧３ｋＶ。コーン及びエクストラクター電圧１０。ソースブロック温度１２０℃。脱溶媒温度３００℃。コーンガス流速３０Ｌ／ｈ（窒素）、脱溶媒ガス流速６５０Ｌ／ｈ。データは、酸性又は塩基性溶出のポジティブモードでｍ／ｚ１００から７００の全ＭＳ走査で取得される。
【０１０１】
ＬＣパラメーター：逆相分離は、室温にてＸＢｒｉｄｇｅ  分取  ＯＢＤ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３０×５０ｍｍ）（塩基性溶出）で実施される。勾配溶出は、水（溶媒Ａ）、ＡＣＮ（溶媒Ｂ）、水中の炭酸水素アンモニウム８ｇ／Ｌ＋５００μＬ／ＬのＮＨ４ＯＨ３０％（溶媒Ｃ）（ｐＨ約８．５）で行う。ＨＰＬＣ流速：３５ｍＬ／分〜６０ｍＬ／分、注入量：１ｍＬ。分割比は、ＭＳに対して＋／−１／６０００で設定される。
【表１−Ｅ】
2020526533.tif 000023
【０１０２】
分取キラルクロマトグラフィー分離は、液相クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）機器を使用して、低級アルコール及びＣ５〜Ｃ８の直鎖、分岐鎖又は環状アルカンの種々の混合物を用いて、３６０ｍＬ／分で実施される。溶媒混合物及びカラムについては、個別の手順で説明する。
生成物は通常、最終的な分析及び生物学的試験への提出前に真空下で乾燥した。
【０１０３】
ＮＭＲスペクトルは、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ７  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌワークステーションで動作するＴｏｐｓｐｉｎ３．２ソフトウェアを搭載し、５ｍｍ二重共鳴ブロードバンドプローブ（ＰＡＢＢＩ  １Ｈ／１９Ｆ−ＢＢ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８２０２１／００７５）又は１ｍｍ三重共鳴プローブ（ＰＡＴＸＩ  １Ｈ／Ｄ−１３Ｃ／１５Ｎ  Ｚ−ＧＲＤ  Ｚ８６８３０１／００４）を備えたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ４００ｍＨｚ、−Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ＮＭＲ分光計で記録した。化合物は、プローブ温度３００Ｋ、濃度１０ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３溶液中で調べた。機器はＤＭＳＯ−ｄ６又はＣＤＣｌ３の重水素信号でロックされる。化学シフトは、内部標準として使用されるＴＭＳ（テトラメチルシラン）からの低磁場ｐｐｍで示される。
【０１０４】
旋光度（［α］Ｄ）は、ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ偏光計３４１で、キュベット（／＝１ｄｍ）、濃度１０ｍｇ／ｍＬ、具体的な例に記載されている温度にて、５８９ｎｍ（ナトリウムランプ）で測定した。
【０１０５】
以下の例は、式（Ｉ）に含まれる化合物の合成可能な方法を示している。それらは、例示の目的のためだけに提供されており、決して本発明を限定するものとしては意図されておらず、かつそのように解釈されてはならない。当業者は、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の例の通常の改変及び修正を行うことができることが理解されるであろう。
【０１０６】
例１．  （４Ｓ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１の合成
【化１７】
2020526533.tif 000024
【０１０７】
１．１  メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアートＩの合成
メタノール（４００ｍＬ）中のＮ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ノルバリン（ＣＡＳ：２１６９１−４４−１、１．０当量、１０ｇ、３８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（０．０５当量、０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７５℃で１６時間撹拌した。メタノールについて蒸発乾固させ、無色の油を得、これを酢酸エチルに溶解させた。有機層を水と塩水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、メチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアートＩ（１０．４１ｇ、３９．２４ｍｍｏｌ）を無色の油（不純物を含む）として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１０８】
推定収率：定量的
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．１１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｐ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０９】
メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアートＩＡを、Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ノルバリン（ＣＡＳ：４２９１８−８９−８）から出発して、同じ手順に従って調製する。
推定収率：定量的。
【０１１０】
１．２  ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマートＩＩの合成
−１０℃で、エタノール（１Ｌ）中のメチル（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアートＩ（１．０当量、４８ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５当量、７．２ｇ、１９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該混合物を室温まで昇温させて、２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をゆっくりと添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、無色の油を得た（８３ｇ）。粗生成物を分取ＬＣ（ＳｉＯ２１０μｍ、直径８ｃｍ、１．２ｋｇ、９９／０．９／０．１〜９５／４．５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配）により精製して、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート（２６ｇ、１０３．１ｍｍｏｌ）ＩＩを白色の固体として得た。
【０１１１】
収率：５７％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３（ｔｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７、２．１Ｈｚ、５Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｐ、Ｊ＝１３．９、５．３、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．１７（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１２】
ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマートＩＩＡを、メチル（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノアートＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：６０％。
【０１１３】
１．３  ベンジル［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］メタンスルホナートＩＩＩの合成
０℃で、ジクロロメタン（１Ｌ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマートＩＩ（１．０当量、３１．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１当量、２０．４ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（１．１当量、１１．２ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで昇温させて、３２時間撹拌した。粗混合物を水（２回）及び次に塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体（４１ｇ）を得、これを、分取ＬＣ（ＳｉＯ２１０μｍ、直径８ｃｍ、１．２ｋｇ、１００／０／０〜９５／４．５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配）により精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］メタンスルホナートＩＩＩ（２５．７ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
【０１１４】
収率：６２％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．３２−４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５２−１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１５】
ベンジル［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］メタンスルホナートＩＩＩＡを、ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマートＩＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：４３％
【０１１６】
１．４  ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（アジドメチル）ブチル］カルバマートＩＶの合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の［（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］メタンスホナートＩＩＩ（１．０当量、２．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、アジ化ナトリウム（１．１当量、５２０ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水（３回）及び塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（アジドメチル）ブチル］カルバマートＩＶ（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、純度９０％）を黄色の油として得た。生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１１７】
推定収率：５６％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１８】
ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（アジドメチル）ブチル］カルバマートＩＶＡを、ベンジル［（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］メタンスルホナートＩＩＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：６０％
【０１１９】
１．５  （２Ｓ）−ペンタン−１，２−ジアミンＶの合成
アルゴン雰囲気下、室温で、メタノール（２００ｍＬ）中のベンジルＮ−［（１Ｓ）−１−（アジドメチル）ブチル］カルバマートＩＶ（１．０当量、４．７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％ｗ／ｗ、２３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、該混合物を、Ｐａｒｒ（登録商標）圧力容器反応器内でＨ２圧力（１気圧）下、室温で２４時間水素化した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させて、（２Ｓ）−ペンタン−１，２−ジアミンＶ（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得て、これを、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。
【０１２０】
収率：定量的
ＬＣ／ＭＳ：イオン化せず
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．４６（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１９−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２１】
（２Ｒ）−ペンタン−１，２−ジアミンＶＡを、ベンジルＮ−［（１Ｒ）−１−（アジドメチル）ブチル］カルバマートＩＶＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：７８％
【０１２２】
１．６  （４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩの合成
室温にて、メタノール（１６０ｍＬ）中の（２Ｓ）−ペンタン−１，２−ジアミンＶ（１．０当量、１６．５ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓ，Ｓ’−ジメチルジチオカルボナート（１．０当量、２０．３ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で一晩撹拌した。粗反応物を濃縮乾固させて、黄色の固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し（３回）、真空下で乾燥させて、（４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩ（６．９９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１２３】
収率：３４％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２９．１７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、３．６３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８−１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２４】
（４Ｒ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩＡを、（２Ｒ）−ペンタン−１，２−ジアミンＶＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：６４％
【０１２５】
１．７  ６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＶＩＩの合成
１００℃で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−（メトキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＣＡＳ：１５８８４−８６−３、１．０当量、６．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オン（ＣＡＳ：８８３２３３−８５−０、１．０５当量、８．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を１００℃で３時間加熱し、完了をＬＣ／ＭＳで確認した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の固体（７．６ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、純粋な画分を合わせ、高真空下で蒸発させて、６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＶＩＩ（３．９５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
【０１２６】
収率：４０％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２７】
１．８  ［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩの合成
密封チューブ内で、６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＶＩＩ（１．０当量、３．９５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．０当量、３．２４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び塩酸の水溶液（２Ｎ）（０．９当量、８．１ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中で混合した。混合物を１００℃で３．５時間撹拌し、反応をＬＣ／ＭＳで確認した。粗混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液をｐＨ＝６〜７まで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１５ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、黄色の油（３ｇ）を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ／２０／８０／０．１〜５０／５０／０．１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ勾配）で再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得た。
【０１２８】
収率：４５％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｔ、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２９】
１．９  （４Ｓ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１の合成
スルホラン（３０ｍＬ）中の［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（１．０当量、１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩ（１．８当量、１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及び水で希釈した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水（２回）で洗浄し、蒸発乾固させて、褐色の固体（１．３ｇ）を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ／３０／７０／０．１〜６０／４０／０．１の／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ勾配）により精製して、ベージュ色の固体（位置異性体混合物９２３ｍｇ）を得、これをアキラルＳＦＣ（シリカベータ２２×２５０ｍｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ共溶媒１０％／１５０ｂａｒ／３６０ｍＬ／分）により精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、（４Ｓ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１（３１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
【０１３０】
収率：１５％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｔ、Ｊ＝５４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｄｔｄ、Ｊ＝８．２、６．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．９、６．９、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３１】
（４Ｒ）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン２を、（４Ｒ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：２６％
【０１３２】
例２．  （＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン３及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン４の合成
【化１８】
2020526533.tif 000025
【０１３３】
２．１  ［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］４−メチルベンゼンスルホナートＩＸの合成
０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−オール（１．０当量、１５ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．０当量、１７ｍＬ、１２０．６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０当量、２２．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液を連続して添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した（転化はＴＬＣにより確認した）。有機層を水（３回）及び塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油（１６ｇ）を得た。粗生成物を分取ＬＣ（ＳｉＯ２１０μｍ、直径８ｃｍ、１．２ｋｇ、１０／９０〜１５／８５のＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン勾配）により精製して、［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］４−メチルベンゼンスルホナートＩＸ（８．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０１３４】
収率：２４％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４−６．００（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔｔ、Ｊ＝２１．３、４．８、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３５】
２．２  （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−１−アミンＸの合成
酢酸イソプロピル（３ｍＬ）及び２−プロパノール（６．３ｍＬ）の混合物中のベンジルアミン（１．５当量、４．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０当量、４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．０８当量、３８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で（ｔｏ）撹拌し、水（２２ｍＬ）を加えて溶液を均質化した。６０℃の反応混合物に、酢酸イソプロピル（３ｍＬ）中の［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］４−メチルベンゼンスルホナートＩＸ（１．０当量、８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下し、該混合物を６０℃で３時間撹拌した。粗混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、水層を酢酸イソプロピルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−１−アミンＸ（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を粗黄色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した
【０１３６】
推定収率：７３％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３９−７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．６０−５．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２−３．１８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３７】
２．３．  エチルＮ−［ベンジル−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］カルバモイル］カルバマートＸＩの合成
０℃の２−メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４，４，４−トリフルオロ−ブタ−２−エン−１−アミンＸ（１．０当量、５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のエトキシカルボニルイソシアナート（１．０当量、２．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、９０質量％）の溶液を滴下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に、水（１５ｍＬ）で処理し、１０℃に昇温させた。酢酸（３ｍＬ）を加えた後、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色の油（８．８ｇ）を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製した。最も純粋な画分を蒸発させ、高真空下で乾燥させて、エチルＮ−［ベンジル−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］カルバモイル］カルバマートＸＩ（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１３８】
収率：３９％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６５（ｄ、Ｊ＝３５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ、５Ｈ）、６．４７−５．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−３．９９（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．２、１．４Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３９】
２．４  １−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩの合成
２，２，２−トリフルオロエタノール（２５０ｍＬ）中のエチルＮ−［ベンジル−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］カルバモイル］カルバマートＸＩ（１．０当量、６９．７ｇ、１７９ｍｍｏｌ、８５質量％）及び水酸化ナトリウム（１．０当量、７．３２ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２０時間撹拌した（反応はＬＣ／ＭＳにより確認した）。減圧下で溶媒を蒸発させた後、得られたペーストをジクロロメタン中に入れた。有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ベージュ色のペーストを得、これをジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩ（２９．４３ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）を、白色の固体として得た。
【０１４０】
推定収率：６３％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２−７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．３５（ｍ、１Ｈ）。
【０１４１】
２．５  ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩＩの合成
室温で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１２，５ｍＬ）の混合物中の１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩ（１．０当量、５．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）と臭化カリウム（１．０当量、２．３０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、１．５当量、１７．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０℃で２４時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液を混合物に加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた混合物をメタノールで粉砕し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の５０ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩＩ（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を得た。
【０１４２】
収率：５３％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．３９（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｔｔｄ、Ｊ＝８．５、６．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、：１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、１Ｈ）。
【０１４３】
２．６  （＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン３及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン４の合成
スルホラン（２ｍＬ）中の［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（１．０当量、３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オンＸＩＩＩ（１．５当量、３５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、２６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ、０５／９５／０．１〜９５／０５／０．１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ勾配）により精製して、白色の固体（２６０ｍｇ：位置異性体の混合物）を得、これをアキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｉＯ２  Ｂｅｔａ  ５０×３４０ｍｍ、１％〜４０％／１５０ｂａｒ／３６０ｍＬ／分のＣＯ２／ＥｔＯＨ共溶媒勾配）により精製し、予想される位置異性体を白色の固体として得た（１４３ｍｇのラセミ体）。主要な位置異性体の２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（相：ＬｕｘＣｅｌｌ４、ＣＯ２／ＥｔＯＨ共溶媒２０％／３６０ｍＬ／分）で分離して、（＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン３（最初に溶出、４．３−５．８分、５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２−オン４（次に溶出、６．５−９分、５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１４４】
収率：９％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．６５（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．１８（ｍ、２Ｈ）。
アルファ−Ｄ（３、ＭｅＯＨ、１０ｍｇ／ｍＬ、２８．６℃）＝＋１３．２
アルファ−Ｄ（４、ＭｅＯＨ、１０ｍｇ／ｍＬ、２８．６℃）＝−１２．８
【０１４５】
例３．  （４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン５の合成
【化１９】
2020526533.tif 000026
【０１４６】
３．１  エチル６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシラートＸＩＶの合成
１００℃で、ＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０当量、８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−１，１−ジフルオロ−プロパン−２−オン（１．０５当量、、９．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の溶液を（ゆっくりと滴下して）添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（５回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の固体（９．０ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１４ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、純粋な画分を高真空下で蒸発させて、エチル６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシラートＸＩＶ（４．４８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
収率：３６％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．２
【０１４７】
３．２  ジデュウテリオ−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］メタノールＸＶの合成
−２０℃で、エタノール（８０ｍＬ）中のエチル６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボキシレートＸＩＶ（１．０当量、４．４８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、重水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、１．５２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で処理した。エタノールを蒸発させ、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（２回）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ジデュウテリオ−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］メタノールＸＶ（３．５５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を白色の
固体として得、そのまま次のステップで使用した。
収率：９３％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．２
【０１４８】
３．３  ２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩの合成
室温で、メタノール（５０ｍＬ）中のジデュウテリオ−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］メタノールＸＶ（１．０当量、１．７７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（１．３当量、２．５７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−ｄ３（４当量、、４．９６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次に、濾過し、濃縮乾固させて、黄色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜２％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩ（１．１２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
収率：５７％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４９】
３．４  ［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＶＩＩの合成
密封チューブ中で、２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩ（１．０当量、１．０５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．０当量、２８．１ｍｍｏｌ）及び塩酸の水溶液（２Ｎ）（０．９当量、、２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。該混合物を９０℃で２時間撹拌し、反応をＬＣ／ＭＳで確認した。粗混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を、ｐＨ＝６〜７になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｐｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の２５ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、黄色の油（１．０３ｇ）を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ、１０／９０／０．１〜４０／６０／０．１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ勾配）により再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＶＩＩ（５３６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
収率：４５％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｔ、Ｊ＝５３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｔ、Ｊ＝５．４、１．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１５０】
３．５  （４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン５の合成
スルホラン（２ｍＬ）中の［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＶＩＩ（１．０当量、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩ（２．０当量、、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、、０、３９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により直接精製して、ベージュ色の固体（位置異性体の混合物８３ｍｇ）を得、アキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｉＯ２  Ｂｅｔａ  ５０×３４０ｍｍ、１％から４０％のＣＯ２／ＥｔＯＨ共溶媒の勾配／１５０ｂａｒ／３６０ｍＬ／分）により精製して、予想される位置異性体を油（４２ｍｇ）として得た。この単離された位置異性体を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）でもう一度精製して、（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン５（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
収率：１９％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７２−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２−１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（トリデュウテリオメトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン６を、（４Ｒ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：２５％
【０１５１】
例４．  （４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン７の合成
【化２０】
2020526533.tif 000027
４．１  ２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩＩＩの合成
室温で、メタノール（５０ｍＬ）中のジデュウテリオ−［６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］メタノールＸＶ（１．０当量、１．７７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化銀（１．３当量、２．５７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（４．０当量、、４．９６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。該反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した後、濾過し、濃縮乾固させて黄色の油を得た。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の油を得た。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜２％のメタノール勾配で１５ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩＩＩ（１．２４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。
収率：６３％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝５４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
４．２  ［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＩＸの合成
密封チューブ中で、２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールＸＶＩＩＩ（１．０当量、１．１８ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６．０当量、、９６０ｍｇ、３２．０ｍｍｏｌ）及び塩酸の水溶液（２Ｎ）（０．９当量、２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）中で混合した。該混合物を９０℃で２時間撹拌し、反応をＬＣ／ＭＳで確認した。粗混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ｐＨ＝６〜７になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｐｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１２ＣＶ以上の２５ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、黄色の油（９１０ｍｇ）を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ、１０／９０／０．１〜４０／６０／０．１のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ勾配）で再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＩＸ（５９６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
収率：４４％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｔ、Ｊ＝５３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
４．３  （４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン７の合成
スルホラン（２ｍＬ）中の［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＸＩＸ（１．０当量、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（４Ｓ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩ（２．０当量、１０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、７６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（塩基性条件）により直接精製して、ベージュ色の固体（位置異性体の混合物８３ｍｇ）を得、これをアキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｉＯ２  Ｂｅｔａ  ５０×３４０ｍｍ、１％〜４０％のＣＯ２／ＥｔＯＨ共溶媒勾配／１５０ｂａｒ／３６０ｍＬ／分）により精製して、（４Ｓ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン７（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
収率：１９％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．４
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７３−４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．０８（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
（４Ｒ）−１−［［２−［ジデュウテリオ（メトキシ）メチル］−６−（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン８を、（４Ｒ）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オンＶＩＡから出発して、同じ手順に従って調製する。収率：２９％。
【０１５５】
例５．  （−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン９及び（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン１０の合成
【化２１】
2020526533.tif 000028
５．１  エチル３−ベンジル−５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボキシラートＸＸの合成
ＤＭＦ（７９０ｍＬ）中のエチルＮ−［ベンジル−［（Ｅ）−４，４，４−トリフルオロブタ−２−エニル］カルバモイル］カルバマートＸＩ（１．０当量、３９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１当量、１４．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を７５℃で５時間撹拌した。次に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて黄色の油を得、これを順相の分取クロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン中の１．２ｋｇシリカゲルカラム）により精製した。得られた不純物を含む化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＫＲＯＭＡＳＩＬ−Ｅｔｅｒｎｉｔｙ  ＸＴ  Ｃ１８  １０μｍ  ８＊１４ｃｍ  ５００ｇ  ４０／７０／０．１％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  Ｇｒ勾配）で２回目の精製を行い、エチル３−ベンジル−５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボキシラートＸＸ（７．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０１５６】
収率：３７％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７−７．１６（ｍ、５Ｈ）、４．９８−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｔｄ、Ｊ＝９．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５７】
５．２  １−ベンジル−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩの合成
塩酸（０．３２ｍ、６１ｍｌ）及び酢酸（３．２ｍ、６．１ｍｌ）の混合物中のエチル３−ベンジル−５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−カルボキシラートＸＸ（１．０当量、６．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で８８時間撹拌した。該混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、ｐＨ６〜７になるまで中和し、水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、茶色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール勾配で１５ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製した。最も純粋な画分を収集し、蒸発乾固させて、１−ベンジル−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩ（４．２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１５８】
収率：６５％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．０４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｐｄ、Ｊ＝６．８、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０１５９】
５．３  ４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩＩの合成
ジクロロメタン（９０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物中の１−ベンジル−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩ（１．０当量、４．２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（１．０当量、１．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１．５当量、１４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜５％のメタノール勾配で１５ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製して、茶色の固体を得た。該茶色の固体をジエチルエーテル中に入れ、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩＩ（７８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１６０】
収率：２８％
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｄｔｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０、５．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３−２．５６（ｍ、２Ｈ）。
【０１６１】
５．４  （−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン９及び（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン１０の合成
スルホラン（２ｍｌ）中の［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（１．０当量、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＩＩ（１．１当量、８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物を塩基性モードの逆相クロマトグラフィーにより直接精製して、透明な油を得た。得られた混合物をアキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｉＯ２  Ｂｅｔａ  １０μｍ  Ｄ＝５ｃｍ  Ｌ＝３４ｃｍ  ３００ｇｒ、１％〜４０％１％〜４０％の共溶媒ＥｔＯＨ）により精製して、白色の固体を得、これをキラルＳＦＣ（ＬｕｘＣｅｌｌ４＊ＥｔＯＨ  ５０％−ヘプタン５０％−ＤＥＡ０．１％））により精製して、（−）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン９（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７％）及び（＋）−４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロ）−エチル）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］イミダゾリジン−２−オン１０（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率６％）を白色の固体として得た。
【０１６２】
全収率：１３％（７％＋６％）
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．０２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．８４（ｔ、Ｊ＝５４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝３１．３Ｈｚ、５Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．４２（ｍ、２Ｈ）。
アルファ−Ｄ（９、ＭｅＯＨ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝−１３
【０１６３】
例６．  （＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１１及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１２の合成
【化２２】
2020526533.tif 000029
【０１６４】
６．１  ３，３−ジフルオロブタン−１−オールＸＸＩＩＩの合成
０℃で、無水ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中のエチル３，３−ジフルオロブタノアート（１．０当量、１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．２当量、７２ｍＬ、１４４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、そして室温で一晩撹拌した。冷却された溶液（０℃）に、Ｇｌａｕｂｌｅｒ’ｓＳａｌｔ（Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ及びセライト）ならびに水の混合物を、水素の放出がもはや見えなくなるまで加えた。追加量のＧｌａｕｂｌｅｒ反応物を加え、該混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させて（浴温：最高２０℃）、３，３−ジフルオロブタン−１−オールＸＸＩＩＩ（８．８ｇ、５８ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。
収率：８８％
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１−５．８２（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｔｔ、Ｊ＝１５．９、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６６】
６．２  ４，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＩＶの合成
０℃で、ジクロロメタン（２１０ｍｌ）中の３，３−ジフルオロブタン−１−オールＸＸＩＩＩ（１．０当量、６．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．２当量、２２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、粗混合物を−７８℃に冷却し、濾過し、得られた固体を冷たいジクロロメタン（−７８℃）で洗浄した。室温で温めた濾液に、炭酸カリウム（１５．０当量、８７ｇ、６３０ｍｍｏｌ）及びニトロメタン（３０．０当量、７７ｇ、１．３ｍｏｌ）を加え、該混合物を４５℃で２時間撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、得られた濾液を真空下、３０℃で濃縮して、黄色／オレンジ色のガムを得た。ガムをフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（１００％ジクロロメタンで６ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に（ｔｈａｎ）、ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノールで１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、４，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＩＶ（１．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を黄色／オレンジ色のオイルとして得た。
【０１６７】
収率：１８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．７８−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｔ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６８】
６．３  １−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン−２−オールＸＸＶの合成
エタノール（６０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＩＶ（１．０当量、２．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％カートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ反応器（流速１ｍＬ／分、５０℃、５０ｂａｒ）を使用して水素化し、１−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン−２−オールＸＸＶ（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色のオイルとして得た。これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１６９】
収率：６９％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８３（ｔｔ、Ｊ＝７．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｔｄ、Ｊ＝１９．０、２．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７０】
６．４  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＶＩの合成
０℃で、アセトニトリル（６５ｍＬ）中の１−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンタン−２−オールＸＸＶ（１．０当量、１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１当量、３．２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５当量、２．７２ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、そして次に室温で３日間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＶＩ（３．３８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７１】
収率：８７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．１７−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１７２】
６．５  ［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３，３−ジフルオロ−ブチル］メタンスルホナートＸＸＶＩＩの合成
０℃で、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，４−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＶＩ（１．０当量、２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．０当量、３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．５当量、１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を０℃で３時間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３，３−ジフルオロ−ブチル］メタンスルホナートＸＸＶＩＩ（３．０９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１７３】
収率：９９％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．１５−４．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｔ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３−１．４２（ｍ、９Ｈ）。
【０１７４】
６．６  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−４，４−ジフルオロ−ペンチル）カルバマートＸＸＶＩＩＩの合成
室温で、ＤＭＦ（４１ｍＬ）中の［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−３，３−ジフルオロ−ブチル］メタンスルホートＸＸＶＩＩ（１．０当量、３．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．１当量、、５９２ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１２時間撹拌した。粗混合物を室温に冷却し、水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を水で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１２％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に（ｔｈａｎ）、１２％のメタノールで４ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−４，４−ジフルオロペンチル）カルバマートＸＸＶＩＩＩ（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０１７５】
収率：５５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８４（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄｑ、Ｊ＝８．０、５．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．７、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、９Ｈ）。
【０１７６】
６．７  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンチル）カルバマートＸＸＩＸの合成
エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−４，４−ジフルオロペンチル）カルバマートＸＸＶＩＩＩ（１．０当量、８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％カートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ反応器（流速１ｍＬ／分、５０℃、５０ｂａｒ）を使用して水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンチル）カルバマートＸＸＩＸ（７１８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０１７７】
収率：９４％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｔｔ、Ｊ＝１８．８、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｄｔ、Ｊ＝１３．４、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｔｄ、Ｊ＝１８．７、１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
６．８  ４，４−ジフルオロペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸの合成
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−４，４−ジフルオロ−ペンチル）カルバマートＸＸＩＸ（１．０当量、５１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍ、５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗混合物を蒸発乾固させて、ベージュ色のグルーを得、これをメタノールで希釈し、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）のカラムに通し、蒸発乾固させて、４，４−ジフルオロペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸ（３３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として（不安定な生成物／次のステップで直ぐに使用する必要がある）得た。
【０１７９】
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．２１（ｔｔ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８０】
６．９  ４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩの合成
室温で、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４，４−ジフルオロペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸ（１．０当量、３３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０当量、３９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１当量、９．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応物を室温で１６時間撹拌した。数滴の水を加え（ＮａＨ中和）、混合物を蒸発乾固させて、茶色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に（ｔｈａｎ）、１０％メタノールで４ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製して、４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩ（１５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
【０１８１】
収率：４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑｄ、Ｊ＝７．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｔ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８２】
６．１０  （＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１１及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１２の合成
スルホラン（０．２Ｍ、３ｍＬ）中の［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（１．０当量、１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩ（１．２当量、１０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗製物を塩基性モードの逆ＬＣにより直接精製して、茶色の固体を得、これをアキラルＳＦＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＳｉＯ２  Ｂｅｔａ  １０μｍ  Ｄ＝５ｃｍ  Ｌ＝３４ｃｍ  ３００ｇｒ、共溶媒ＥｔＯＨ５％）により精製した。主要化合物の最も純粋な画分を蒸発乾固させて、白色の固体を得、それをキラルＳＦＣ（ＣＣＯ−Ｆ４＊ＥｔＯＨ５０％−ヘプタン５０％−ＤＥＡ０．１％）により精製して、（＋）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１１（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（−）−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−（２，２−ジフルオロプロピル）イミダゾリジン−２−オン１２（２２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０１８３】
全収率：２２％（１１％＋１１％）
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．０５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１３（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、４．７３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｔｄ、Ｊ＝１７．５、１７．０、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５９（ｔ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、３Ｈ）。
アルファ−Ｄ（１２、ＭｅＯＨ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝−１．５
【０１８４】
例７．  Ｉ）  （＋）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１３及び（−）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１４の合成
【化２３】
2020526533.tif 000030
【０１８５】
７．１  １，１−ジデュウテリオ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩの合成
０℃で、エタノール−ｄ６（７ｍＬ）中のニトロメタン−ｄ３（１．０３当量、１．８１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及びブチルアルデヒド（１．０当量、２．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、重水酸化ナトリウム（１．０当量、２．７８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、４０質量％）を添加し、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸−ｄ４（１．０３当量、１７９３．９ｍｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（４回）、濃縮乾固させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｏｕｒ（ジクロロメタン中１％〜５％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製して、１，１−ジデュウテリオ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩ（２．１５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、９５質量％）を黄色の油として得、さらに精製することなく、そのまま次のステップで使用した。
【０１８６】
収率：５５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．３３（ｄｔｔ、Ｊ＝６．４、４．９、３．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８−１．３４（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８７】
７．２  １−アミノ−１，１−ジデュウテリオ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩＩの合成
エタノール（８０ｍＬ）中の１，１−ジデュウテリオ−１−ニトロ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩ（１．０当量、２．１５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％カートリッジを備えたＨ−Ｃｕｂｅ反応器（流速１ｍＬ／分、５０℃、５０ｂａｒ）を使用して水素化し、１−アミノ−１，１−ジデュウテリオ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩＩ（１．６６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、９０質量％）を無色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０１８８】
収率：８９％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８−１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８９】
７．３  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，１−ジデュウテリオ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＩＶの合成
０℃で、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の１−アミノ−１，１−ジデュウテリオ−ペンタン−２−オールＸＸＸＩＩＩ（１．０当量、１．８６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、９０質量％）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１当量、３．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５当量、２．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で３０分間、そして次に、室温で３日間撹拌した。水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，１−ジデュウテリオ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＩＶ（３．３８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を黄色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０１９０】
収率：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８８（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、１３Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、３Ｈ）。
【０１９１】
７．４  １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ジデュウテリオ−メチル］ブチルメタンスルホナートＸＸＸＶの合成
０℃で、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１，１−ジデュウテリオ−２−ヒドロキシ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＩＶ（１．０当量、３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．０当量、５．４ｇ、５３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１．５当量、３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で３時間撹拌し、次に、水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に、１０％のメタノールで４ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ジデュウテリオ−メチル］ブチルメタンスルホナートＸＸＸＶ（３．０９ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、８５質量％）を黄色の油として得た。
【０１９２】
収率：５３％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、１１Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９３】
７．５  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−１，１−ジデュウテリオ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩの合成
室温で、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ジデュウテリオ−メチル］ブチルメタンスルホナートＸＸＸＶ（１．０当量、３．４６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．１当量、８７３ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗混合物を室温に冷却し、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し（４回）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、オレンジ色の油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１２％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に、１２％のメタノールで４ＣＶ以上の１００ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−１，１−ジデュウテリオペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩ（１．８９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を黄色の油として得た。
【０１９４】
収率：６７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．８０（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ、１３Ｈ）、１．０２−０．８２（ｍ、３Ｈ）。
【０１９５】
７．６  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−１，１−ジデュウテリオ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩＩの合成
エタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アジド−１，１−ジデュウテリオ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩ（１．０当量、１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％カートリッジを備えたＨ−ｃｕｂｅ反応器（流速１ｍＬ／分、５０℃、５０ｂａｒ）を使用して水素化し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−１，１−ジデュウテリオペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩＩ（１．５９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を無色の油として得、これを精製することなく、次のステップでそのまま使用した。
【０１９６】
収率：９２％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．９０（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１−１．２０（ｍ、１３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９７】
７．７  １，１−ジデュウテリオペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸＶＩＩＩの合成
ジクロロメタン（０．４Ｍ、２．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノ−１，１−ジデュウテリオ−ペンチル）カルバマートＸＸＸＶＩＩ（１．０当量、１９９ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４Ｍ、２．４ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。粗混合物を蒸発乾固させてベージュのグルーを得、これをＭｅＯＨで希釈し、ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓのカラム（ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３ｍＰ  ＳＰＥ）に通し、蒸発乾固させて１，１−ジデュウテリオペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸＶＩＩＩ（１９０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をベージュ色の油として得、これをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用した（不安定な生成物／次のステップで直ぐに使用する必要がある）。
【０１９８】
収率：９８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．９６（ｑ、Ｊ＝５．５、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４９−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１９９】
７．８  ４，４−ジデュウテリオ−５−プロピル−イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩＸの合成
室温で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，１−ジデュウテリオペンタン−１，２−ジアミンＸＸＸＶＩＩＩ（１．０当量、１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、５０質量％）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０当量、１５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．１当量、３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６０質量％）を添加した。該反応物を室温で４時間撹拌し、次に、数滴の水を加え（ＮａＨ中和）、該混合物を蒸発乾固させて、褐色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％のメタノール勾配で１０ＣＶ以上の４ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム、次に、１０％のメタノールで４ＣＶ以上の４ｇＫＰ−ＳＮＡＰシリカゲルカラム）により精製し、４，４−ジデュウテリオ−５−プロピル−イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩＸ（８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、９０質量％）をベージュ色の固体として得た。
【０２００】
収率：６２％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６４−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０１】
７．９  （＋）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１３及び（−）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１４の合成
スルホラン（２ｍＬ）中の［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メタノールＶＩＩＩ（１．０当量、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び４，４−ジデュウテリオ−５−プロピル−イミダゾリジン−２−オンＸＸＸＩＸ（１．２当量、６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０当量、７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を１００℃で３時間撹拌した。粗製物を塩基性モードでの逆相クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマーの混合物を得、これをキラルＳＦＣ（ＡＳ＊ＥｔＯＨ５０％−ヘプタン５０％−ＤＥＡ０．１％）により分離した。最も純粋な画分を蒸発乾固させて、（＋）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１３（１０．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（−）−５，５−ジデュウテリオ−１−［［６−（ジフルオロメチル）−２−（メトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル］−４−プロピル−イミダゾリジン−２−オン１４（１５．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【０２０２】
全収率：１８％（７．４％＋１０．４％）
ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１２（ｔ、Ｊ＝５３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、４Ｈ）、１．４８−１．１０（ｍ、４Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）
アルファ−Ｄ（１４ｍｅＯＨ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５℃）＝＋５．４
【０２０３】
表（１）は、化合物のＩＵＰＡＣ名（又はＡｃｃｅｌｒｙｓ（Ａｃｃｅｌｅｒｙｓ）  Ｄｒａｗ  ４．０から得た名称）、質量分析で観測されたイオンピーク及び１Ｈ  ＮＭＲの詳細を示す。
【表１−１】
2020526533.tif 000031
【表１−２】
2020526533.tif 000032
【表１−３】
2020526533.tif 000033
【表１−４】
2020526533.tif 000034
【０２０４】
例８．  ＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃへの結合アッセイ。
ヒトＳＶ２Ａ及びＳＶ２Ｃタンパク質は、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞で発現された。ＨＥＫ  ＳＶ２Ａ及びＨＥＫ  ＳＶ２Ｃ膜調製物は、Ｇｉｌｌａｒｄらの「Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，５３６，１０２−１０８」に記載されているように調製した。非標識化合物の親和性を測定するために、以下のように競合実験を実施した。すなわち、ＳＶ２タンパク質（アッセイ当り５〜１５μｇのタンパク質）を発現する膜を、６０分間、３７℃で、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ジメチルスルホキシド及び１０の増加する濃度の非標識試験化合物（０．１ｎＭ〜１０μＭ）を含む０．２ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中の［3Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド（５ｎＭ）及び／又は［3Ｈ］−４Ｒ−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（メトキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン（２５ｎＭ）を用いてインキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、膜結合放射性リガンドを、０．１％ポリエチレンイミンに予め浸漬したＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターを通す迅速なろ過によって回収した。膜を、アッセイ容量の少なくとも４倍の氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーションにより放射能を測定した。ろ過ステップ全体で１０秒を超えなかった。測定された親和性ｐＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２（２３）、３０９９−３１０８）に従って、ｐＫｉに修正した。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、典型的には少なくとも６．５のｐＫｉ  ＳＶ２Ａ値及び少なくとも６．０のｐＫｉ  ＳＶ２Ｃ値を示す。
【０２０５】
例９．発作モデル。
体重２２〜３２ｇの雄ＮＭＲＩマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、ドイツ）をすべての実験に使用する。動物は、午前６：００に点灯する１２／１２時間の明暗サイクルで飼育され、２０〜２１℃に維持された温度及び約４０％の湿度で飼育される。マウスは、ケージ当り１０匹のグループで飼育される（タイプＩＩＩ）。すべての動物は、それぞれ１０匹のマウスからなる実験グループにランダムに割り当てられる前には、標準ペレットの餌と水に自由にアクセスした。すべての動物実験は、動物実験に関する国内規則に従って行われ、欧州共同体理事会指令２０１０／６３／ＥＵのガイドラインに従って実施される。地元の倫理委員会が実験プロトコルを承認した。
【０２０６】
９．１  ６Ｈｚ発作モデル
６Ｈｚモデルを、前述のプロトコル（Ｋａｍｉｎｓｋｉら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２００４）、４５、８６４−８６７）に従って行なう。要するに、角膜刺激（４４ｍＡ、０．２ｍｓ持続時間、６Ｈｚで３秒間の単極矩形パルス）を、定電流装置（ＥＣＴ  Ｕｎｉｔ  ５７８００；Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、イタリア）によって供給する。１滴の０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（Ｕｎｉｃａｉｎｅ、Ｔｈｅａ、フランス）を電気刺激の前に眼の上にのせる。刺激中、マウスを手で拘束し、電流適用の直後に観察ケージ（３８×２６×１４ｃｍ）に放す。発作の前には、しばしば短期間（約２〜３秒）の激しい運動性の興奮（激しい走りと跳躍）を起こす。その後、動物は、後肢、前肢の自動運動とひげの間代性引き攣れ、及び挙尾（Ｓｔｒｕｂ−ｔａｉｌ）を伴う「気絶の」姿勢を示す。発作の終わりに、動物は通常の探索行動を再開する。発作からの保護が実験の終点である。動物が、刺激から７秒以内に通常の探索行動を再開する場合、保護されていると見なす。
【０２０７】
試験化合物について測定されたインビボ活性は通常、単回ＩＰ投与後、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。
【０２０８】
９．２  ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）発作モデル
ペンチレンテトラゾールを、以前に確立された８９ｍｇ／ｋｇのＣＤ９７用量で使用する。これは、マウスの９７％で４肢すべての間代性痙攣を引き起こす痙攣性の用量である（Ｋｌｉｔｇａａｒｄら．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８），３５３，１９１−２０６）。ペンチレンテトラゾール注射の直後に、マウスを個別にＰｅｒｓｐｅｘケージに入れ、６０分間の間、４肢すべての間代性痙攣及び強直性下肢伸展の存在を観察する。
【０２０９】
試験化合物について測定されたインビボ活性は通常、単回ＩＰ投与後、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの間に含まれる。
【０２１０】
例１０．アザムリンアッセイ
凍結保存されたヒト肝細胞（２０人のドナーのプール、Ｃｅｌｓｉｓ／ＩＶＴ／ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎからのＢＳＵバッチ）は、提供者の情報に応じて解凍した。生存率（トリパンブルー色素排除法）は７５％を超えていた。プレインキュベーション（２×１０６肝細胞／ｍＬの肝細胞懸濁液２５０μＬ）を、２ｍＭのグルタミン及び１５ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＷｉｌｌｉａｍ培地を用いて、＋３７℃の４８ウェルプレートで、インキュベーター（５％ＣＯ２）中で、３０分間の穏やかな攪拌（振動攪拌機、Ｔｉｔｒａｍａｘ１００、約３００ｒｐｍ）下で行なった。プレインキュベーション後、アザムリン（６μＭ−特異的ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤）を含むか又は含まない、ＵＣＢ化合物（１μＭ）又はミダゾラム（ポジティブコントロール）を含む２５０μＬの培養培地（上記の組成を参照）を肝細胞に加えることにより、インキュベーションを開始した。培養液中のＵＣＢ化合物とアザムリンの最終濃度は、それぞれ０．５μＭと３μＭである。細胞懸濁液は、２回のインアウトのピペッティングにより急速に再均質化された。インキュベーションの０、３０、６０、１２０、１８０及び２４０分後、ケトコナゾール１μＭを内部標準として含む５０μＬの氷冷アセトニトリルを含む９６ウェルプレートから適切なウェルに５０μｌの培養液を移して、反応を停止させた。各サンプリングの前に、細胞培養液は２回のインアウトのピペッティングにより再均質化される。
【０２１１】
培養が終了した後、９６ウェルプレートを約３７００ｒｐｍ、＋４℃で１５分間遠心分離する。５０μＬの上清を、１５０μＬのＨ２Ｏ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅが添加された他のディープウェルプレートのウェルに移す。これらのサンプルは、親薬物消失に対するマイクロＵＰＬＣ／ＨＲ−ＭＳ及び代謝物形成のモニタリングによって分析した。
【０２１２】
ＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝される画分（ｆｍ、ＣＹＰ３Ａ４／５）として知られるＣＹＰ３Ａ４／５の寄与は、下式を使用して、（親親（ｐａｒｅｎｔ  ｐａｒｅｎｔ）薬物消失に基づく）アザムリンの非存在下及び存在下でのＣＬｉｎｔ間の比から各化合物について計算した：
【数１】
2020526533.tif 000035
【０２１３】
試験化合物のＣＹＰ３Ａ４／５によって代謝される画分（ｆｍ、ＣＹＰ３Ａ４／５）は、通常０〜４０％の間に含まれる。
【国際調査報告】
2020526533.tif 000037
2020526533.tif 000038