(57)【要約】  本発明は、哺乳動物の筋骨格系における骨髄病態と関連する疾患または障害の治療のための、ポリ硫酸化多糖類およびその組成物の医学的使用に関する。具体的には、本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、骨髄浮腫病変または脊椎のモディック終板変化の治療におけるポリ硫酸ペントサンのようなポリ硫酸化多糖類の使用に関する。
2020530030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項３】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項４】
前記哺乳動物が、変形性関節症に罹患している、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記変形性関節症が、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎（脊椎症）、および手首からなる群から選択される接合している関節にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項７】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項８】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項９】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項１０】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
前記背部痛が、一般的背部痛、急性背部痛、慢性背部痛、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される、請求項９に記載の方法または請求項１０もしくは１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している、請求項６もしくは９に記載の方法または請求項７、８、１０、もしくは１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している、請求項６もしくは９に記載の方法または請求項７、８、１０、もしくは１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記ポリ硫酸化多糖が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、ポリ硫酸ペントサン、ポリ硫酸コンドロイチン、ポリ硫酸キトサン、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、硫酸デキストラン、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、八硫酸スクロース、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリン、および以下に限定されないが、六硫酸イノシトールを含む小さな硫酸化化合物からなる群から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項１６】
前記ポリ硫酸化多糖が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）、ポリ硫酸コンドロイチン、およびポリ硫酸キトサンからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法または使用。
【請求項１７】
前記ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）が、ポリ硫酸ペントサンのナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）、およびポリ硫酸ペントサンの亜鉛塩（ＺｎＰＰＳ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法または使用。
【請求項１８】
前記ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）が、ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＮａＰＰＳ）である、請求項１７に記載の方法または使用。
【請求項１９】
治療が、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射投与、静脈内（ＩＶ）投与、関節内（ＩＡ）投与、関節周囲投与、局所的投与、坐剤を介した投与、または経口投与によるものである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２０】
前記治療が、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約１〜２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量または固定用量として、約２５ｍｇ〜３００ｍｇの間の有効量で、哺乳動物に投与することによるものである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２１】
前記治療が、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約１〜２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量または固定用量として、約１５０ｍｇの有効量で、哺乳動物に投与することによるものである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２２】
前記治療が、皮下（ＳＣ）注射投与によるものである、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２３】
前記ＳＣ注射が、緩徐なＳＣ注射である、請求項２２に記載の方法または使用。
【請求項２４】
ヒトへの投与が、１日１回、週２回、または週３回の治療レジメンでの投与によるものである、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２５】
ヒトへの投与が、週２回の治療レジメンでの投与によるものである、請求項２４に記載の方法または使用。
【請求項２６】
ヒトへの投与が、投薬の間隔が、最短３日間であり、最長４日間である週２回の治療レジメンでの投与によるものである、請求項２５に記載の方法または使用。
【請求項２７】
ヒトへの投与が、６週間にわたる週２回の治療レジメンでの投与によるものである、請求項２６に記載の方法または使用。
【請求項２８】
前記治療レジメンで投与されるポリ硫酸化多糖の合計用量が、約２００〜４０００ｍｇである、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項２９】
前記哺乳動物の疼痛が、治療後に軽減される、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３０】
数値的評価スケール（ＮＲＳ）によって判定される通り、前記哺乳動物の疼痛が軽減される、請求項２９に記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記哺乳動物の機能が、治療後に改善される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３２】
本明細書に記載されているＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアによって判定される通り、前記哺乳動物の機能が改善される、請求項３１に記載の方法または使用。
【請求項３３】
磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在が縮小される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【請求項３４】
磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在が消散される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の筋骨格系における骨髄病態と関連する疾患または障害の治療のための、ポリ硫酸化多糖類およびその組成物の医学的使用に関する。具体的には、本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、骨髄浮腫病変または脊椎のモディック終板変化（Modic Endplate Changes）の治療におけるポリ硫酸化多糖類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨髄浮腫病変
骨髄浮腫病変（ＢＭＥＬ）は、軟骨下骨に生じる変化であり、変形性関節症患者における疼痛（［１］〜［３］）および軟骨変性（［４］〜［７］）を含む症状の重症度を描出するＭＲＩによって検出される。ＢＭＥＬは、一般的に、脂肪抑制のプロトン密度強調またはＴ２強調シーケンスを使用して評価される。脂肪抑制Ｔ２強調および脂肪抑制プロトン密度強調シーケンスにおいて、ＢＭＥＬは、極めて強い信号として現れる［８］。
【０００３】
ＢＭＥＬに関連するＭＲＩ信号は、骨髄内の骨梁微細骨折および骨梁圧潰の領域における血液および間質液（浸潤マクロファージを含む）の濃度増加に起因すると考えられる［８］。向上した空間分解能および多断面再構成によって、特に軟骨の画像化に対して、３Ｄ高速スピンエコーシーケンスが役立つ可能性が提示されている［９］。
【０００４】
膝変形性関節症を含む変形性関節症状態のような関節炎状態の病因において、ＢＭＥＬが重要な役割を担っていることを示唆するデータが、増えつつある。
【０００５】
膝変形性関節症
膝変形性関節症（ＯＡ）は、膝関節周辺の骨変化、関節軟骨の進行性の損失、関節腔狭小化、および最終的に完全な関節不全を特徴とする障害である。膝ＯＡは、膝痛、重大な身体障害、および生活の質の低下を結果として生じる。疫学的研究の結果から、米国で、５０歳以上の症候性膝ＯＡの患者は、約１千２百万人であり、そのうちの推定約７百万人が、ＢＭＬを有することが示唆される。
【０００６】
膝変形性関節症を有する患者は、膝のＭＲＩにおいて、信号強度が上昇した領域として現れるＢＭＥＬを示すことがあり、罹患している疾患において、ＢＭＥＬは、膝痛［２］、膝変形性関節症の放射線学的進行を含む疾患重症度および疾患進行［１０］、ならびにＭＲＩに基づく軟骨損失（［５］、［１１］）と関連する。さらに、進行性変形性関節症では、ＢＭＥＬは、関連する軟骨損失の増加を伴って継続し、サイズが拡大する可能性がより高い［５］。加えて、ＢＭＥＬの重症度は、膝関節形成術のリスクと相関することが示されている［１２］。
【０００７】
疼痛および軟骨の損失を伴うＢＭＥＬとの強い関連は、膝変形性関節症の進行および治療効果をモニターするために、この構造的病変を標的とする医薬的関心を高めた（［１３］〜［１５］）。
【０００８】
慢性腰痛
慢性腰痛（ＣＬＢＰ）は、少なくとも３カ月継続する持続的または変動的な腰痛として定義される。ＣＬＢＰ、または一般には背部痛は、身体障害があって、医療の利用増加を伴う費用のかかる状態である。ＣＬＢＰを有する患者には、脊椎のＭＲＩにおいて明白な椎骨の骨髄変化であるモディック変化（ＭＣ）を示すものもいる。
【０００９】
Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型の３つに分類されたＭＣのうち、Ｉ型変化は、Ｔ１強調画像化（Ｔ１ＷＩ）において低強度であり、Ｔ２強調画像化（Ｔ２ＷＩ）において高強度（hyperintense）であって、骨髄浮腫および炎症を表す。ＩＩ型変化は、Ｔ１ＷＩにおいて高強度であり、Ｔ２ＷＩにおいて等強度（isointense）またはわずかに高強度であって、髄虚血の結果として、正常な赤い造血骨髄が黄色い脂肪髄に転化することと関連した。ＩＩＩ型モディック変化は、Ｔ１ＷＩおよびＴ２ＷＩの両方において低強度として描出され、軟骨下骨硬化症を表すと考えられた。Ｉ／ＩＩおよびＩＩ／ＩＩＩ混合型モディック変化も報告されており、これらの変化は、ある型から別の型に転化する可能があることを示唆している［１５Ａ］。
【００１０】
Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型の３つに分類されたＭＣのうち、Ｉ型は、腰痛、持続的な症状、および不良転帰と特に関連する。疫学的研究の結果から、米国で、ＣＬＢＰの成人は、約９百万人であり、そのうちの推定約百六十万人が、Ｉ型ＭＣを有することが示唆される。
【００１１】
米国におけるＣＬＢＰの経済的費用は、年間１２２億ドルから９０６億ドルに及ぶと推定される。この経済的影響に寄与する要因には、長期間の機能の損失、結果的な作業生産性の損失、治療費用、および障害給付金が含まれる。
【００１２】
ＣＬＢＰの患者は、ＭＣを示すことがある。ＭＣは、脊椎のＭＲＩにおいて明白であり、公表された研究に基づくと、腰痛と関連する椎骨の骨髄変化である。様々な研究からの発見によって、ＭＣ、特にＩ型ＭＣの存在は、腰痛と相関し、持続的な症状および病欠が予測され、不良転帰と関連することが証明されている。これらの発見から、ＭＣは、薬剤介入のための潜在的な標的であることが示唆される。
【００１３】
ポリ硫酸化多糖類
ヘパリンおよびポリ硫酸ペントサン、ポリ硫酸キトサン、フカンなどのような構造的に関連するポリ硫酸化多糖類は、抗凝血剤として長年使用されてきた［１６〜２１］。ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）は、ヘパリンよりも弱い抗凝血剤であるが［１６、１８、２０］、血栓溶解剤として術後および予防的に使用されてきた［２１］。経口およびくも膜下腔内経路を介して投与される場合、ＰＰＳは、間質性膀胱炎（膀胱の炎症）の治療のために使用されてきた［２２〜２４］。実際に、ＰＰＳは、現時点で間質性膀胱炎に処方される薬物であるＥＬＭＩＲＯＮ（登録商標）の活性薬剤である。骨粗鬆症におけるＰＰＳの使用［２６］、および骨髄浮腫におけるＰＰＳの使用［２７］が記載されているように、喘息、アレルギー性鼻炎、および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症状態の治療にＰＰＳを使用する可能性も記載されている［２５］。
【００１４】
ＢＭＥＬに対する現行の治療選択肢は、改善した臨床転帰という限定された報告と共に多様である。変形性関節症患者におけるＢＭＥＬの標準的治療は、症状が消失するまで、体重負荷の減少および理学療法と組み合わせた鎮痛剤または抗炎症剤からなる［２８］。しかし、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド剤は、骨治癒および軟骨の代謝に対して悪影響を及ぼすことが認められている（［２９］〜［３２］）。外傷性および特発性の両方の骨折リスクは、継続的な副腎皮質ステロイド療法を受けている対象において上昇する［３１］。骨髄病態のための新規の改良された医薬を提供するために利用可能な医薬剤のレパートリーを広げることに、こうした悪影響をもたらさない医薬品の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、ＰＰＳを用いた治療が、ＢＭＥＬ体積を減少させ、いくつかの症例では、追跡調査で治療後の有害事象の報告がない患者において、ＢＭＥＬの完全な縮小を示したという驚くべき発見に基づく。したがって、ＰＰＳは、ＮＳＡＩＤおよび副腎皮質ステロイド剤に対する改良された代替の薬剤選択肢であって、潜在的な疾患修飾性活性を有する可能性がある。この発見によって、患者のＢＭＥＬおよび関節滲出液ならびに患者のＭＣに対する治療選択肢としてのＰＰＳの潜在的な有効性が示唆される。この発見によって、ＢＭＥＬおよび関節滲出液を有し、変形性関節症のような関節炎状態を患っている患者の治療としてのＰＰＳの潜在的な有効性も示唆される。さらに、この発見によって、ＭＣを有し、ＣＬＢＰのような背部痛を患っている患者の治療としてのＰＰＳの潜在的な有効性が示唆される。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１７】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１８】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１９】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２０】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２１】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２２】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２３】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２４】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物が提供される。
【００２５】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００２６】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００２７】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００２８】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００２９】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００３０】
別の態様によると、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用が提供される。
【００３１】
本明細書において他に定義しない限り、本出願に関連して使用される科学用語および専門用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語はその複数形を含み、複数形の用語はその単数形を含むものとする。したがって、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞」という場合、複数の細胞の集団を含む。
【００３２】
本明細書で提供される定義に関して、別段の記載がないか、または文脈から暗黙的でない限り、定義された用語および語句は、提供された意味を含む。別段明記されていないか、または文脈から明らかでない限り、以下の用語および語句は、関連分野の当業者によって取得された用語または語句の意味を除外しない。本発明の範囲は、その特許請求の範囲によってのみ限定されるため、前記定義は、特定の実施形態の記載を補助するために提供され、特許請求の範囲に記載された発明を限定することを意図していない。
【００３３】
本明細書全体を通して、本発明の様々な態様および構成成分は、範囲形式で表記することができる。範囲形式は便宜上含まれ、本発明の範囲において柔軟性のない限定と解釈されるべきではない。したがって、範囲の記載は、特に指示がない限り、可能なすべての部分範囲に加えて、その範囲内の個々の数値を具体的に開示しているとみなされるべきである。例えば、１〜５のような範囲の記載は、１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４などのような部分範囲に加えて、列挙した範囲内の個々の数および部分的な数、例えば、１、２、３、４、および５を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、開示された範囲の幅に関わらず適用される具体的な値を必要とする場合、これらは、本明細書に指示されるであろう。
【００３４】
「許容される賦形剤」という用語は、生理学的に適合し、本明細書に記載されている化合物またはその使用にとって有害でない、溶媒、希釈剤、分散媒、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、および吸収遅延剤などのような賦形剤または薬剤を含む。薬学的に活性な物質の組成物を調製するための、このような担体および薬剤の使用は、当該分野でよく知られている（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005を参照）。
【００３５】
「許容される塩」という用語は、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などのような無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などのような有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのようなスルホン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのようなアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのような金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属塩、およびトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などのような有機アミン塩を含む。
【００３６】
塩基の塩には、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、トリエチルアミンから形成される塩のようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンで形成されるもののようなアルコキシアンモニウム、およびエチレンジアミン、コリン、またはアルギニン、リジン、もしくはヒスチジンのようなアミノ酸から形成される塩のような薬学的に許容されるカチオンから形成されるものが含まれる。許容される塩の種類およびそれらの形成に関する一般的情報は、当業者に知られており、「Handbook of Pharmaceutical salts」P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCHのような一般的教科書に記載されている通りである。
【００３７】
化合物「の投与」および／または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００３８】
本明細書で用いる場合、「組成物」という用語は、所定の成分を所定の量で含む生成物に加えて、所定の量の所定の成分の組合せから、直接的または間接的に得られるすべての生成物を包含することが意図されている。
【００３９】
本明細書全体を通して、「含む（comprise）」という言葉、または「含む（comprises）」もしくは「含んでいる（comprising）」のようなその変形は、述べられた要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を意味するが、いかなる他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群も除外を意味するものではないと理解されるであろう。
【００４０】
本発明は哺乳動物対象の治療に関する。「哺乳動物」対象の治療は、「患者」または「個体」の治療とみなされてもよい。「哺乳動物」対象は、特定の症状もしくは治療の必要性が示唆される症状の臨床徴候を呈しているか、状態の治療を受けるか、または治療される状態と診断されている。
【００４１】
このため、別段特に指示されない限り、本発明は、ヒトおよび他の非ヒト哺乳動物に適用可能であると理解されるべきである。ヒトは男性または女性であってよい。他の非ヒト哺乳動物は、霊長類、家畜、および農場動物（farm animals）（例えば、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ）、ネコおよびイヌのような家庭内ペット、興行動物（performance animal）（例えば、競走馬、ラクダ、グレーハウンド）、臨床検査動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット）に加えて、通常、野生に存在するが、動物園、野生動物公園などにいるような動物であることから、治療を受けやすいと思われる動物であってよい。
【００４２】
本明細書で用いる場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語およびその変形は、臨床的病態の過程中に対象の自然な過程を変えることを意図された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患の進行速度の低下、病状の改善または緩和、および予後の寛解または改善が含まれる。例えば、上記の治療転帰のうちの１つまたは複数が達成された場合、対象は、首尾よく「治療される」。本明細書で用いる場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語およびその変形は、臨床的病態の過程の発生を避けることを意図された臨床的介入を指すと理解されるであろう「予防すること」、「予防する」、または「予防」を包含する。
【００４３】
「有効量」は、特定の疾患（例えば、骨髄浮腫）の測定可能な改善を得るために必要とされる、少なくとも最小濃度または最小量を指す「治療上有効な」量を包含する。本明細書における有効量は、病状、年齢、性別、患者の体重、および個体に望ましい反応を引き起こすためのＰＰＳの性能のような要因に従って変更することがある。有効量は、治療上有益な効果が、ＰＰＳのあらゆる毒性作用または有害作用を上回る量でもある。「有効量」は、望ましい予防的結果を得るために必要とされる薬物の量または薬物の投与速度を指す「予防上有効な」量も包含する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
実施形態の説明
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００４５】
好ましくは、哺乳動物は、関節炎状態を患っている。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチまたは変形性関節症から選択される。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチである。好ましくは、関節炎状態は、変形性関節症である。好ましくは、変形性関節症は、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある。好ましくは、変形性関節症は、膝関節にある。好ましくは、変形性関節症は、脊椎にある（脊椎症）。
【００４６】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００４７】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００４８】
好ましくは、背部痛は、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、慢性腰痛である。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している。
【００４９】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５０】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５１】
好ましくは、哺乳動物は、関節炎状態を患っている。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチまたは変形性関節症から選択される。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチである。好ましくは、関節炎状態は、変形性関節症である。好ましくは、変形性関節症は、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある。好ましくは、変形性関節症は、膝関節にある。好ましくは、変形性関節症は、脊椎にある（脊椎症）。
【００５２】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５３】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５４】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５５】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【００５６】
好ましくは、背部痛は、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、慢性腰痛である。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している。
【００５７】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００５８】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００５９】
好ましくは、哺乳動物は、関節炎状態を患っている。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチまたは変形性関節症から選択される。好ましくは、関節炎状態は、関節リウマチである。好ましくは、関節炎状態は、変形性関節症である。好ましくは、変形性関節症は、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある。好ましくは、変形性関節症は、膝関節にある。好ましくは、変形性関節症は、脊椎にある（脊椎症）。
【００６０】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００６１】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物におけるＩ型モディック終板変化の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００６２】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００６３】
本開示は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用に関する。
【００６４】
好ましくは、背部痛は、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される。好ましくは、背部痛は、慢性腰痛である。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している。好ましくは、脊椎におけるＩ型モディック終板変化は、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している。
【００６５】
本開示は、ポリ硫酸化多糖が、好ましくは、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、ポリ硫酸ペントサン、ポリ硫酸コンドロイチン、ポリ硫酸キトサン、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、硫酸デキストラン、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、八硫酸スクロース、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリン、および以下に限定されないが、六硫酸イノシトールを含む小さな硫酸化化合物からなる群から選択される、上述の方法、組成物、および使用も検討する。
【００６６】
好ましくは、ポリ硫酸化多糖は、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）、ポリ硫酸コンドロイチン、およびポリ硫酸キトサンからなる群から選択される。
【００６７】
好ましくは、ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）は、ポリ硫酸ペントサンのナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）、およびポリ硫酸ペントサンの亜鉛塩（ＺｎＰＰＳ）からなる群から選択される。
【００６８】
好ましくは、ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＮａＰＰＳ）である。
【００６９】
好ましい一実施形態において、ＮａＰＰＳは、Ｂｅｎｅ−ＰｈａｒｍａＣｈｅｍ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ  ＫＧ、Ｇｅｒｅｔｓｒｉｅｄ、Ｇｅｒｍａｎｙによって、米国ＦＤＡおよび欧州共同体ＥＭＥＡに提出された明細書に従って製造される。
【００７０】
様々な経路による投与に適したＰＰＳおよびＰＰＳ組成物が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, (2005)のような、この分野の標準的な教科書を参照することによって製剤化し得ることは、当業者に認識されているであろう。これらの組成物には、注射、経口（胃腸の薬物吸収増強剤（drug absorption extenders）および薬物吸収促進剤（enhancers）を含有する錠剤およびカプセル剤を含む）、静脈内などによるものが含まれる。
【００７１】
好ましくは、治療は、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射投与、静脈内（ＩＶ）投与、関節内（ＩＡ）投与、関節周囲投与、局所的投与、坐剤を介した投与、または経口投与によるものである。
【００７２】
好ましくは、治療は、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約１〜２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量で、哺乳動物に投与することによるものである。
【００７３】
好ましくは、治療は、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量で、哺乳動物に投与することによるものである。好ましくは、有効量は、１用量あたり約１．０〜２．０ｍｇ／対象１ｋｇである。特定の実施形態において、有効量は、約１．０〜１．５ｍｇ／ｋｇ、１．５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、有効量は、約２５ｍｇ〜４０００ｍｇの間の固定用量である。特定の実施形態において、有効量は、約２５ｍｇ〜３００ｍｇの間の固定用量である。特定の実施形態において、有効量は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、または３００ｍｇの固定用量である。特定の実施形態において、有効量は、約３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、または４０００ｍｇの固定用量である。
【００７４】
好ましくは、治療は、注射投与によるものである。好ましくは、治療は、皮下（ＳＣ）注射投与によるものである。好ましくは、治療は、筋肉内（ＩＭ）注射投与によるものである。
【００７５】
好ましくは、ヒトへの投与は、１日１回、週２回、または週３回の治療レジメンでの投与によるものである。好ましくは、ヒトへの投与は、週２回の治療レジメンでの投与によるものである。好ましくは、ヒトへの投与は、投薬の間隔が、最短３日間であり、最長４日間である週２回の治療レジメンでの投与によるものである。好ましくは、ヒトへの投与は、６週間にわたる週２回の治療レジメンでの投与によるものである。好ましくは、治療レジメンで投与されるポリ硫酸化多糖の合計用量は、約２００〜４０００ｍｇである。
【００７６】
このため、投薬は、より重いまたはより軽い体重の個体に従って調整されるであろう。治療レジメンは、対象が経験している疼痛の重症度に従って適応され得る。患者が高レベルの疼痛を経験しているいくつの例では、可能な限り速やかにＰＰＳを治療効果のある負荷量に到達させることが望ましい。これには、例えば、疼痛が消散するまで、１日１回での約１．０ｍｇ／ｋｇ以上のＰＰＳ投与が必要とされることがある。
【００７７】
注射によって投与する場合、これは、通常、臨床的状況で看護師／医師によって実行されるであろう。治療を成功させるための鍵が、組織病変付近の最適な治療用量を達成するために、十分なＰＰＳを対象に投与することであることを、当業者は理解しているであろう。ＰＰＳは結合組織に蓄積することが知られているため、時間をかけて、例えば、１ｍｇ  ＰＰＳ／ｋｇの１日用量を４〜５日間にわたって、負荷量が達成し得る。重症の慢性症例において、対象は、１年あたり１回超、おそらく１年あたり２または３回の治療コースを必要とするであろうことが、見込まれるであろう。
【００７８】
安全性の観点から、より長い期間にわたる、投与回数を減らした、より低い用量範囲（１〜２ｍｇ  ＰＰＳ／ｋｇまたは約２５〜５０ｍｇの固定用量）が好ましい。これは、ＰＰＳが既知の抗凝血剤であり、より高い用量（＞３ｍｇ  ＰＰＳ／ｋｇまたは約１５０〜２００ｍｇの固定用量）では、基礎ＡＰＴを上昇させることがあり、それによってあらゆる開放創からの出血を促進する可能性があるためである。
【００７９】
注射による投与は好ましいが、ＰＰＳの経口製剤または局所製剤は、初回のＩＭまたはＳＣのＰＰＳ治療に対する追跡治療（維持用量）として使用され得る。これは、経口投与にも適用可能であろう。ＩＶ注入による投与には、１日１回でのより低い用量である０．５〜１ｍｇ  ＰＰＳ／ｋｇが好ましい。
【００８０】
本開示は、他の治療剤とポリ硫酸化多糖との併用投与についても検討する。他の治療剤を、本発明の化合物と組み合わせて採用する場合、これらは、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に記載される量またはそうでなければ、当業者が決定した量で使用されてよい。
【００８１】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬回数は、変更される場合があり、採用された具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安全性および活性の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、ならびに療法を受ける受容者を含む様々な要因によって異なるであろうことは理解されるであろう。例えば、大型の動物は、より多い用量を必要とすることは理解されるであろう。例示として、ウマのような大型の動物は、約４０００ｍｇの固定用量を必要とすることがある。
【００８２】
本開示の治療に関する適合性の判定、または言い換えると、骨髄浮腫病変（ＢＭＥＬ）の診断は、ＭＲＩの使用を介して行われてよい。例えば、ＭＲＩのＴ１強調画像における信号強度の低下およびＴ２強調画像における信号強度の上昇として。臨床転帰は、ＢＭＥＬのＭＲＩ評価によってか、または患者が報告した転帰の測定装置を使用することによって測定され得る。患者が報告した疼痛および／または機能的転帰は使用されてよい。これらには、疼痛のための数値的評価スケール（Numerical Rating Scale）（ＮＲＳ）［３３］、機能のためのＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコア［３４］、疼痛、症状、機能、および生活の質のための膝関節損傷および変形性関節症転帰スコア（Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score）（ＫＯＯＳ）［３５］、ならびに腰機能のためのＯｓｗｅｓｔｒｙ障害指数（Oswestry Disability Index）（Ｏｓｗｅｓｔｒｙ腰痛障害質問票（Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire）としても公知）［３６］が含まれる。
【００８３】
好ましくは、哺乳動物の疼痛は、治療後に軽減される。好ましくは、数値的評価スケール（ＮＲＳ）によって判定される通り、哺乳動物の疼痛は軽減される。
【００８４】
好ましくは、哺乳動物の機能は、治療後に改善される。好ましくは、Ｌｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアによって判定される通り、哺乳動物の機能は改善される。
【００８５】
好ましくは、磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在は縮小される。好ましくは、磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在は消散される。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】実施例１の試験における患者のＭＲＩ画像を示す図である。  腓骨側ではより明白な内側区画の骨浮腫を明示する、治療前の冠状面（Ａ）および矢状面（Ｂ）の３Ｔプロトン密度脂肪飽和画像。  膝関節滲出液を明示する、膝蓋上包のレベルにおける軸方向（Ｃ）プロトン密度脂肪飽和画像化。  内側区画の骨浮腫の消散を明示する、対応する治療後の冠状面（Ｄ）および矢状面（Ｅ）の３Ｔプロトン密度脂肪飽和画像。膝関節滲出液のサイズの縮小を明示する、膝蓋上包のレベルにおける軸方向（Ｆ）プロトン密度脂肪飽和画像化。
【図２】実施例２の病歴からの特定のＭＲＩ画像を示す図である。Ａ：ＰＰＳ前の、関節腔（矢印）内のＢＭＥ病変（矢印）滲出液を示すＭＲＩ；高いＮＲＳ疼痛スコア＝８；Ｌｙｓｈｏｌｍスコア：３７（不良な膝関節機能）。Ｂ：ＰＰＳ治療後の、ＢＭＥ病変および滲出液の完全な消散を示すＭＲＩ；疼痛ＮＲＳ＝０（疼痛の消散）；Ｌｙｓｈｏｌｍスコア：６５（十分な膝関節機能）
【００８７】
実施形態例
１．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【００８８】
２．哺乳動物が、変形性関節症に罹患している、実施形態例１に記載の方法。
【００８９】
３．変形性関節症が、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある、実施形態例２に記載の方法。
【００９０】
４．変形性関節症が、膝関節にある、実施形態例３に記載の方法。
【００９１】
５．変形性関節症が、脊椎にある（脊椎症）、実施形態例３に記載の方法。
【００９２】
６．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【００９３】
７．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための方法であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、このような治療を必要とする哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【００９４】
８．背部痛が、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される、実施形態例７に記載の方法。
【００９５】
９．背部痛が、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される、実施形態例８に記載の方法。
【００９６】
１０．背部痛が、慢性腰痛である、実施形態例９に記載の方法。
【００９７】
１１．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例６から１０のいずれか一例に記載の方法。
【００９８】
１２．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例６から１０のいずれか一例に記載の方法。
【００９９】
１３．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１００】
１４．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１０１】
１５．哺乳動物が、変形性関節症に罹患している、実施形態例１３または１４に記載の組成物。
【０１０２】
１６．変形性関節症が、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある、実施形態例１５に記載の組成物。
【０１０３】
１７．変形性関節症が、膝関節にある、実施形態例１６に記載の組成物。
【０１０４】
１８．変形性関節症が、脊椎にある（脊椎症）にある、実施形態例１６に記載の組成物。
【０１０５】
１９．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１０６】
２０．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１０７】
２１．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１０８】
２２．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における使用のための組成物であって、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩および許容される賦形剤を含む組成物。
【０１０９】
２３．哺乳動物の背部痛が、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される、実施形態例２１または２２に記載の組成物。
【０１１０】
２４．背部痛が、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される、実施形態例２３に記載の組成物。
【０１１１】
２５．背部痛が、慢性腰痛である、実施形態例２４に記載の組成物。
【０１１２】
２６．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例１９から２５のいずれか一例に記載の組成物。
【０１１３】
２７．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例１９から２５のいずれか一例に記載の組成物。
【０１１４】
２８．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１１５】
２９．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物における骨髄浮腫病変の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１１６】
３０．哺乳動物が、変形性関節症に罹患している、実施形態例２８または２９に記載の使用。
【０１１７】
３１．変形性関節症が、足首、股関節、膝関節、肩関節、脊椎、および手首からなる群から選択される接合している関節にある、実施形態例３０に記載の使用。
【０１１８】
３２．変形性関節症が、膝関節にある、実施形態例３１に記載の使用。
【０１１９】
３３．変形性関節症が、脊椎にある（脊椎症）、実施形態例３１に記載の使用。
【０１２０】
３４．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１２１】
３５．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、哺乳動物の脊椎におけるＩ型モディック終板変化の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１２２】
３６．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１２３】
３７．磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって評価される、脊椎にＩ型モディック終板変化を有する哺乳動物における背部痛の治療のための薬剤の製造における、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩の使用。
【０１２４】
３８．背部痛が、一般的背部痛、急性背部痛、および慢性背部痛からなる群から選択される、実施形態例３６または３７に記載の使用。
【０１２５】
３９．背部痛が、一般的腰痛、急性腰痛、および慢性腰痛からなる群から選択される、実施形態例３８に記載の使用。
【０１２６】
４０．背部痛が、慢性腰痛である、実施形態例３９に記載の使用。
【０１２７】
４１．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例３４から４０のいずれか一例に記載の使用。
【０１２８】
４２．脊椎におけるＩ型モディック終板変化が、脊椎におけるＩＩＩ型モディック終板変化と関連している、実施形態例３４から４０のいずれか一例に記載の使用。
【０１２９】
４３．ポリ硫酸化多糖が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパラン硫酸塩、ポリ硫酸ペントサン、ポリ硫酸コンドロイチン、ポリ硫酸キトサン、デルマタンポリ硫酸スロデキシド、硫酸デキストラン、ポリ硫酸化イヌリン、硫酸化ラクトビオン酸アミド、硫酸化ビス−アルドン酸アミド、八硫酸スクロース、フコイダン−１、フコイダン−２、硫酸化β−シクロデキストリン、硫酸化γ−シクロデキストリン、および以下に限定されないが、六硫酸イノシトールを含む小さな硫酸化化合物からなる群から選択される、実施形態例１から１２のいずれか一例に記載の方法、実施形態例１３から２７のいずれか一例に記載の組成物、または実施形態例２８から４２のいずれか一例に記載の使用。
【０１３０】
４４．ポリ硫酸化多糖が、高分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）、ポリ硫酸コンドロイチン、およびポリ硫酸キトサンからなる群から選択される、実施形態例４３に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３１】
４５．ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）が、ポリ硫酸ペントサンのナトリウム塩（ＮａＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのマグネシウム塩（ＭｇＰＰＳ）、ポリ硫酸ペントサンのカルシウム塩（ＣａＰＰＳ）、およびポリ硫酸ペントサンの亜鉛塩（ＺｎＰＰＳ）からなる群から選択される、実施形態例４４に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３２】
４６．ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）が、ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＮａＰＰＳ）である、実施形態例４５に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３３】
４７．治療が、筋肉内（ＩＭ）もしくは皮下（ＳＣ）経路による注射投与、静脈内（ＩＶ）投与、関節内（ＩＡ）投与、関節周囲投与、局所的投与、坐剤を介した投与、または経口投与によるものである、実施形態例１から４６のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３４】
４８．治療が、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約１〜２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量または固定用量として、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、もしくは３００ｍｇの有効量で、哺乳動物に投与することによるものである、実施形態例１から４７のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３５】
４９．治療が、ポリ硫酸化多糖または許容されるその塩を、１用量あたり約２ｍｇ／哺乳動物１ｋｇの有効量で、哺乳動物に投与することによるものである、実施形態例１から４８のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３６】
５０．治療が、注射投与によるものである、実施形態例４７から４９のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３７】
５１．治療が、皮下（ＳＣ）注射投与によるものである、実施形態例５０に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３８】
５２．ヒトへの投与が、１日１回、週２回、または週３回の治療レジメンでの投与によるものである、実施形態例４７から５１のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１３９】
５３．ヒトへの投与が、週２回の治療レジメンでの投与によるものである、実施形態例５２に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４０】
５４．ヒトへの投与が、投薬の間隔が、最短３日間であり、最長４日間である週２回の治療レジメンでの投与によるものである、実施形態例５３に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４１】
５５．ヒトへの投与が、６週間にわたる週２回の治療レジメンでの投与によるものである、実施形態例５４に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４２】
５６．治療レジメンで投与されるポリ硫酸化多糖の合計用量が、約２００〜４０００ｍｇである、実施形態例５５に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４３】
５７．哺乳動物の疼痛が、治療後に軽減される、実施形態例１から５６のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４４】
５８．数値的評価スケール（ＮＲＳ）によって判定される通り、哺乳動物の疼痛が軽減される、実施形態例５７に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４５】
５９．哺乳動物の機能が、治療後に改善される、実施形態例１から５８のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４６】
６０．本明細書に記載されているＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアによって判定される通り、哺乳動物の機能が改善される、実施形態例５９に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４７】
６１．磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在が縮小される、実施形態例１から６０のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【０１４８】
６２．磁気共鳴画像法によって評価される通り、骨髄浮腫病変またはモディック終板変化の存在が消散される、実施形態例１から６０のいずれか一例に記載の方法、組成物、または使用。
【実施例】
【０１４９】
[実施例１]
ＭＲＩ上に骨髄浮腫病変を有する膝ＯＡ患者（ｎ＝３５）における疼痛および機能の臨床転帰に対するペントサンの効果
実施例１は、ＴＧＡ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｓｃｈｅｍｅ（Ｂ）のもとで、膝関節の骨髄浮腫病変を有し、変形性関節症に罹患している患者に、ＰＰＳを用いて治療した試験の安全性、忍容性、および結果である。（ＰＰＳの注入可能形態が、オーストラリアにおいて登録製品ではなかったため、患者に対する治療としてのＰＰＳ使用の承認は、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｓｃｈｅｍｅ（ＳＡＳ）のもと、オーストラリア政府、保健省薬品医薬品行政局から取得された。）
【０１５０】
この試験の患者は以下の特徴を有していた：
−  高い疼痛スコア
−  不良な関節機能スコア
−  骨髄浮腫病変および関節滲出液のＭＲＩ上の根拠
−  現時点で人工膝関節置換術のための待機リストに載っているＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（３〜４）ＯＡ対象
−  副腎皮質ステロイド剤の関節内注射を含む標準的治療の失敗
【０１５１】
プロトコールは以下のことを特色とした：
−  治療：３週間にわたる週２回、２ｍｇ／ｋｇの筋肉内注射（合計６回の注射）
−  ＰＰＳ治療の間、すべての患者はＮＳＡＩＤを控えた
−  疼痛および機能の治療転帰は、ＰＰＳ治療の前および最後のＰＰＳ注射の２〜４週間後に採点された
−  すべての患者がベースライン軟骨下ＢＭＬを有していた
【０１５２】
ＢＭＥＬ評価、疼痛スコア、および機能的転帰スコアを含む臨床転帰を表１に示す。
【０１５３】
【表１】
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【０１５４】
表１の説明文
数値的評価スケール（ＮＲＳ）［３３］は、１１段階評価（０〜１０）である。無痛の状態は０であり、想像できる限り最悪の疼痛は１０である。
【０１５５】
Ｌｙｓｈｏｌｍ膝関節スコア［３４］は、Ｌｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアスケールの８つの機能的構成要素から得られた結果に基づいて計算される０〜１００の合計スコアである：跛行（５ポイント）、支持（５ポイント）、ロッキング症状（１５ポイント）、不安定性（２５ポイント）、疼痛（２５ポイント）、腫脹（１０ポイント）、階段昇降（１０ポイント）、およびしゃがみ込み（５ポイント）。この合計スコアは、以下の評価カテゴリーに振り分けられる：９５〜１００は機能が極めて良好であることを示唆し、８４〜９４は機能が良好であることを示唆し、６５〜８３は機能がどちらとも言えない状態であることを示唆し、６５未満は機能が不良であることを示唆する。
【０１５６】
結論として、ＴＧＡ  ＳＡＳ（Ｂ）のもとで、骨髄浮腫病変を有し、変形性関節症に罹患している患者に対するＰＰＳの使用に関する有害事象は報告されなかった。ＰＰＳの標準的な４週間コースによって、明確に視認できるＢＭＥＬの縮小が得られ、疼痛および運動性スコアが改善した。
【０１５７】
さらなる研究では、６週間にわたって週２回、緩徐なＳＣ注射によって投与されるＰＰＳ２ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇの固定用量の投与および治療レジメンによって、磁気共鳴画像法によって評価される、ＢＭＥＬ体積の一貫した縮小、またいくつかの症例では、ＢＭＥＬの完全な縮小が、驚くべきことに得られた。
【０１５８】
[実施例２]
膝変形性関節症の症例報告
概要
実施例２は、膝変形性関節症を有し、数値的評価スケール−（ＮＲＳ）において８と採点された高レベルの膝痛および３７という不良なＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアを示す機能的制限を呈する、７０歳女性の症例について詳述する。膝関節のＭＲＩスキャンによって、大腿骨内側顆および腓骨内側プラトーの軟骨下骨髄浮腫病変（ＢＭＬ）が明らかとなった。患者には、３週間にわたる週２回のポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＰＰＳ）の１回のコースを筋肉内に投与した。治療２週間後のＭＲＩスキャンは、大腿骨内側顆および腓骨内側プラトーにおける骨髄浮腫の完全な消散を示し、疼痛の回復（ＮＲＳ疼痛スコア０）およびＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアの４３％改善を同時に示した。さらに、ＰＰＳ療法後のＭＲＩスキャンで、関節滲出液の顕著な減少も示された。これらのＭＲＩの解釈は、ＰＰＳを用いた治療的介入に続く臨床転帰評価項目の改善を裏付ける。
【０１５９】
病歴
関節鏡視下の部分的な内側半月板切除の既往歴を有する７０歳女性は、左膝関節の疼痛を呈し、人工膝関節置換術の待機リストに載っていた。この患者は、関節鏡検査時の関節内コルチゾール投与に応答しなかった。３テスラのプロトン密度ターボスピンエコー脂肪飽和を用いてＴＲ３０００ｍｓ、ＴＥ３０ｍｓで取得した膝関節のＭＲＩスキャンは、体重を支える大腿骨内側顆および腓骨内側プラトーの内側面における局所性の全層軟骨欠損と関連する軟骨下ＢＭＬを明示した。大腿骨内側顆のＢＭＬ測定値は１１×７×１２ｍｍ（ＣＣ×横径×ＡＰ）であり、腓骨内側プラトーのＢＭＬ測定値は８×８×８ｍｍ（ＣＣ×横径×ＡＰ）であった。さらに、膝蓋上包のレベルにおける軸方向プロトン密度脂肪飽和画像化によって、膝関節滲出液および内側半月板（本体および後角）の再断裂が明らかとなった。患者同意後、疼痛評価スコアは、数値的評価スケール（ＮＲＳ）［３３］によって判定され、機能的能力評価には、Ｌｙｓｈｏｌｍ膝関節スコア［３４］が含まれた。治療前、ＮＲＳ疼痛スコアは重度で、スコアが１０のうちの８であり（０〜１０の範囲）、Ｌｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアは、１００のうちの３７であり、これは階段昇降および跛行に問題があることを示唆する不良な膝関節機能を反映している。
【０１６０】
ＰＰＳが、ヘパリンの１／１５の活性を有する弱い抗凝血剤であることから、安全のため、ポリ硫酸ペントサンナトリウムを用いた治療の開始前および治療中定期的に、全血球計算、ＡＰＴＴ、プロトロンビン時間、肝機能検査、腎機能検査、および血清カルシウムを評価することによって、患者をモニターした。治療のコースおよび追跡期間全体を通して、患者の臨床状態を定期的に確認した。
【０１６１】
評価後、ＳＡＳのもとで、患者は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＰＰＳ）を用いた治療に適していると判断された。患者には、投薬の間隔が、最短３日間であり、最長４日間の週２回で、２ｍｇ／ｋｇのＰＰＳを投与した。６回の筋肉内注射は、３週間の期間にわたって、大臀筋に投与された（１週間あたり２回の注射）。注射レジメンの完了後、１０、２４および３８日目と３回の追跡診察を予約した。最初のＰＰＳ注射の５週間後に、３テスラのプロトン密度脂肪飽和を用いてＴＲ１２００ｍｓ、ＴＥ２８ｍｓで空間取得してＭＲＩスキャンを実施したところ、大腿骨内側顆および腓骨内側プラトーにおける骨髄浮腫病変の完全な消散が示された。さらに、膝蓋上包のレベルにおける軸方向画像化は、膝関節滲出液のサイズの縮小を明示した。患者は、最後の注射から４週間後のＬｙｓｈｏｌｍ膝関節スコアにおいてスコアが６５と４３％の顕著な機能の改善を示し、またＮＲＳ疼痛スコアが０と注釈付けされるように、疼痛からの力強い回復を示した。ＰＰＳ治療および追跡期間の間に、患者は、薬物関連または非薬物関連の有害反応を何も呈することはなかった。
【０１６２】
考察および結論
３テスラのプロトン密度脂肪飽和を用いてＴＲ１２００ｍｓ、ＴＥ２８ｍｓで空間取得して実施されたＭＲＩの所見は、筋肉内ＰＰＳの１回のコースによって、大腿骨内側顆および腓骨内側プラトーにおけるＢＭＬの完全な消散が得られることを明示した（図１および図２参照）。さらに、膝蓋上包のレベルにおける軸方向画像化は、膝関節滲出液のサイズの縮小を明示した。さらに、患者は、ＰＰＳ投与による有害作用を何も報告することはなかった。
【０１６３】
結論として、ＰＰＳによる治療は、患者の追跡調査における治療後の有害事象の報告を伴わない、ＢＭＥＬの完全な縮小を示した。この症例報告からの結果によって、ＢＭＥＬおよび関節滲出液に対する治療選択肢としてのＰＰＳの潜在的な有効性が示唆され、また変形性関節症のような関節炎状態を患っている患者におけるＢＭＥＬおよび関節滲出液に対する治療選択肢としてのＰＰＳの潜在的な有効性も示唆される。
【０１６４】
[実施例３]
慢性腰痛の症例報告
脊椎のＬ３／Ｌ４およびＬ４／Ｌ５領域のＭＲＩスキャン上にＩ型モディックパターンを有する慢性腰痛の５２歳の男性患者ＧＷは、モディックに対してＮＳＡＩＤを用いる現行の標準的治療による治療にもかかわらず、臨床において、消散しない持続的な疼痛を呈した。
【０１６５】
ＰＰＳを用いた治療前のベースラインＮＲＳ疼痛スコアは、７と高いスコアであった。患者には、４週間にわたって週２回、用量１５０ｍｇの固定用量のＰＰＳを、皮下注射によって投与した（すなわち、合計８回の注射）。患者は、４回目の注射直後に、疼痛の改善を経験し、８回目の注射（治療完了）後には、疼痛の顕著な軽減を経験し、２〜３の低いＮＲＳ疼痛スコアが記録された。この治療のコース中、患者は、他のあらゆる治療的介入を控えていた。ＰＰＳ治療のコース中およびコース後に、有害事象を経験することはなかった。
【０１６６】
さらなる研究では、６週間にわたって週２回、緩徐なＳＣ注射によって投与されるＰＰＳ２ｍｇ／ｋｇまたは１５０ｍｇの固定用量の投与および治療レジメンによって、磁気共鳴画像法によって評価される、モディック変化の一貫した消散が、驚くべきことに得られた。
【０１６７】
多くの変形および／または修正が、本開示の広く一般的範囲から逸脱することなく、上記の実施形態に行われることがあることは、当業者に評価されるであろう。このため、本実施形態は、すべての点で例示的であり、限定的なものではないと考えられるべきである。
【０１６８】
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【図１】
2020530030.tif 000004
【図２】
2020530030.tif 000005
【国際調査報告】
2020530030.tif 000006
2020530030.tif 000007
2020530030.tif 000008