(57)【要約】  本発明は、皮膚送達及び経皮送達のためにアンフィポールポリマーと複合体化した荷電した生物活性剤を含み、任意でさらにＴＪ調節ペプチドを含む、局所製剤及び方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚送達用の局所製剤であって、
皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む、前記局所製剤。
【請求項２】
前記荷電した生物活性剤が、ヒアルロン酸、ヘパリン、ラミニン、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＲＨＡＭＭ阻害剤、ヒアルロナンシンターゼ、プロスタグランジン類似体、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＴＧＦ−β、スーパーオキシドジスムターゼ、成長因子、サイトカイン及びマトリキンから成る群から選択される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
さらに、水、湿潤剤または保湿剤、界面活性剤、シリコーン含有化合物、ＵＶ剤、キレート剤、精油、皮膚明化剤、保存剤、増粘剤、構造化剤、ビタミン、化粧成分、医薬成分、または抗酸化剤を含む、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項４】
前記アンフィポールポリマーが、アンフィポールＡ８−３５、ＰＭＡＬ−Ｃ８、ＰＭＡＬ−Ｃ１２、及びＰＭＡＬ−Ｃ１６から成る群から選択される、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項５】
皮膚の外見の改善を必要とする対象にて皮膚の外見を改善する方法であって、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の局所製剤を前記対象の皮膚に塗布することを含む、前記方法。
【請求項６】
前記荷電した生物活性剤がヒアルロナンまたはその断片または類似体であり、任意でさらに抗酸化剤、成長因子、サイトカイン及び／またはマトリキンを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
経皮送達用の局所製剤であって、
皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む、前記局所製剤。
【請求項８】
前記荷電した生物活性剤が、コルチコステロイド、ホルモン、化学脱神経剤、ワクチン、サイトカイン、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＴＧＦ−β、抗体、抗真菌剤、麻酔剤、インスリン、オピオイド、及び治療用核酸から成る群から選択される、請求項６に記載の局所製剤。
【請求項９】
前記ＴＪ調節ペプチドが、ＮＨ２−ＡＣＳＳＳＰＳＫＨＣＧ−ＣＯＯＨ、オクルディンの第１及び第２の細胞外ループの合成生体模倣ペプチド類似体、たとえば、ＮＨ２−ＳＮＹＹＧＳＧＬＳ−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＤＲＧＹＧＴＳＬＬＧＧＳＶＧ−ＣＯＯＨ；及びクローディン・アクチンペプチドの合成生体模倣ペプチド類似体から成る群から選択される、請求項８に記載の局所製剤。
【請求項１０】
荷電した化粧剤、医薬剤及び／または栄養補助食品を経皮で送達する方法であって、それを必要とする対象の皮膚に、請求項７〜９のいずれか１項に記載の局所製剤を塗布することを含む、前記方法。
【請求項１１】
小皺及び皺の外見を改善することを必要とする対象にて小皺及び皺の外見を改善する方法であって、小皺及び皺の前記外見を減らす及び改善するために前記対象の皮膚に、皮膚科学上許容できるキャリアにてＴＪ調節ペプチドと一緒に、化学脱神経剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む有効量の皺取り組成物の有効量を局所で塗布することを含む、前記方法。
【請求項１２】
皮膚の障害の治療を必要とする対象にて皮膚の障害を治療する方法であって、前記対象の前記皮膚の障害を治療するために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、且つ任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む治療上有効な量の治療用組成物を前記対象の前記皮膚に塗布することを含む、前記方法。
【請求項１３】
荷電した化粧剤、医薬剤及び／または栄養補助食品によって皮膚の浸透を増強する方法であって、
それを必要とする対象の前記皮膚に、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、且つ任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む組成物を塗布することを含み、
前記荷電した生物活性剤の前記浸透が可溶性形態での前記生物活性剤の浸透に関して高められる、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、荷電した及び／または高分子量の生体分子を含む、生物活性剤の効率的で且つ効果的な皮膚送達及び経皮送達のための組成物及び方法、ならびに医薬品、化粧品及び栄養補助食品でのその使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト皮膚の最外層である角質層（ＳＣ）は、感染、脱水、化学的及び機械的なストレスに対する本質的な保護的生理的バリアを提供し、その結果、皮膚を介した医薬剤、化粧剤及び栄養補助食品の送達にとって非常に困難な難題も提起している。ＳＣは脂質マトリクスに埋め込まれた角質細胞の複数の層を含み、小さな、影響力のある且つ適度に脂溶性の分子のみがそれを受動的に横切り、皮膚のさらに深い層に区分化するのを可能にする脂溶性の層を形成する。ＳＣにおける細胞間のラメラ脂質二重層は、たとえば、タンパク質及び核酸のような大きく及び／またはさらに親水性の分子が通過するのに特に問題がある。
【０００３】
さらに、皮下組織のさらに深い部位を標的とする荷電したポリペプチド及びポリヌクレオチドの効果的な経皮送達は別の主要なバリアにも直面している。ＳＣにおける脂質二重層は上記で言及されたように効果的な皮膚送達に対して最初の浸透できない化学的バリアを作り出す一方で、重層表皮組織のさらに深くでは、粒状角化細胞によって形成された顆粒層が密接な細胞間結合（ＴＪ）のネットワークによって相互に連結され、その結果それがさらに大きな分子のさらなる経皮通過のための経路を遮断する。ＴＪは複雑な、リガンド依存性のタンパク質構造であり、脂溶性角質層の通過のために従来使用されている界面活性剤及び溶媒のような脂質を溶解する化学媒介体には応答しない。
【０００４】
過去３０年余り、従来技術はほとんど専らＳＣバリアを克服することに焦点を置き、多大な資源を費やして、化学的浸透増強剤、イオントフォレシス、極微針、ソノフォレシス、レーザー切断、温熱切断、高周波切断、ジェット式注射器及びエレクトロポレーションを含む、多種多様な化学的、物理的及び機械的な技法を検討してきた。たとえば、Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ及びＬａｎｇｅｒ，Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８，Ｎｏｖ；２６（１１）：１２６１−８．２を参照のこと。経皮薬剤送達を向上させる化学的な方法はさらに一般的に使用されており、それにはＳＣの浸透性を高めるための化学増強剤の使用が挙げられる。これらの化学増強剤を用いて一部の種類の治療剤の浸透を高めることができるが、高レベルの特定の増強剤は皮膚の刺激及び感作の問題を生じ得る。
【０００５】
特に、たとえば、エタノール、メタノール、クロロホルム及びアセトンのような溶媒は界面活性剤と同様にＳＣバリアの脂質を抽出することができ、ＳＣを透過化するのに役立つことができる。そのような溶媒への広範な曝露に続くヒトＳＣにおける形態的変化には、角質細胞にて欠陥を作り出すことに加えて、相分離及びラメラ二重層の障害が挙げられる。たとえば、ドデシル（ラウリル）硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）のような界面活性剤及び溶剤（たとえば、プロピレングリコール）は脂質を抽出し、前から存在している陰窩領域の広範な拡大を作り出す。さらに、たとえば、アゾン、スルホキシド、尿素及びＦＦＡのような溶媒に基づく浸透増強剤は、細胞外脂質を抽出するだけでなく、ＳＣの脂質構成（相挙動）も変化させ、それによって経皮送達を向上させ、細胞間領域を拡大する。しかしながら、残念なことに、この種の増強剤は、薬剤が皮膚に浸透する速度を高めることでは最小限に有効であるに過ぎず、皮膚の損傷、刺激、感作等を引き起こし得る。さらに且つ重要なことに、それらは高分子量の及び／または荷電した生物活性剤を送達することはできない。
【０００６】
従来技術では、たとえば、ＳＤＳ、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコレート胆汁酸及び臭化セチルトリメチルアンモニウムのようなイオン性界面活性剤は、脂質界面を横切る２つの水性相の間で種々のサイズのタンパク質及びポリペプチド（インスリン、ウシ血清アルブミン、リゾチーム）を輸送するのに学究的に使用されてきた。それらを有機溶媒で可溶性にする荷電したタンパク質の「疎水性イオン対合」のためにイオン性界面活性剤を利用するこの技法は、元々、逆相樹脂でのＨＰＬＣタンパク質クロマトグラフィーのために開発された。しかしながら、経皮タンパク質薬剤送達に対するその潜在性にもかかわらず、この技術は多数の限界および短所を有する。
【０００７】
先ず、イオン性界面活性剤のタンパク質及びポリペプチドへの結合挙動は環境のｐＨ及びイオン強度に左右され、それは医薬及び化粧品の媒介体についての利用できる製剤の選択を必然的に限定する。これらの条件が狭い限定の範囲内になければ、イオン性界面活性剤は表面結合を生じるのではなくタンパク質の折り畳み構造をほどき、タンパク質の変性を引き起こすであろう。イオン性界面活性剤の低濃度の臨界ミセル（ＣＭＣ）も、タンパク質、特にイオン対合した疎水性複合体に製剤化され得る大型タンパク質の量に重大な制限を設けるので、問題がある。そのさらに小さなサイズを考えると、タンパク質を完全に包み込むには通常、高いモル過剰の界面活性剤を必要とし、タンパク質が大きければ大きいほど、多量の界面活性剤を要する。しかしながら、それに応じて、ＣＭＣ界面活性剤では及びその上では、自己結合形成ミセルがイオン性界面活性剤・タンパク質の結合よりも熱力学的に好都合なので、イオン対合のタンパク質複合体を形成することができる界面活性剤の最大量はそのＣＭＣによって制限される。
【０００８】
最後に、且つ特に経皮送達について最も決定的に、イオン性界面活性剤の膜溶解特性及び細胞溶解特性は皮膚組織の分解及び炎症性反応をもたらすことが多い。従って、イオン性界面活性剤とのイオン対合に基づく大型生物活性化合物の経皮送達のための有効な製剤は人工的な実験系を別として今までに上手く実証されたことはない。さらに、トランス脂質タンパク質転移についてのわずかな公開された事例は疎水性イオン対合を受けているタンパク質の機能的及び構造的な完全性についてほとんど証拠を提供していない。
【０００９】
従って、皮膚バリアを介して多種多様な化粧剤、医薬剤及び栄養補助食品、特に荷電した及び／または親水性の高分子（たとえば、ポリペプチド及びポリヌクレオチド）を送達することができるさらに安全で且つさらに効果的な皮膚送達及び経皮送達の組成物及び方法の開発に対する当該技術におけるニーズが残ったままである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、ＳＣを介して、しかし、従来の界面活性剤の効果と関係付け、最終的にはそれを損なわずに、それらの拡散を円滑にする荷電した生物活性剤とのアンフィポールポリマーの疎水性イオン対合を介して当該技術における長年にわたる且つ満たされないニーズを解決する。分子間荷電相互作用（すなわち、イオンで対合した）を介して荷電した生物活性剤に非共有結合したアンフィポールポリマーを含み、それによってその脂溶性を高め、且つラメラ脂質二重層を介して分子シャペロンとして役立つ、皮膚送達及び経皮送達の双方が可能な局所製剤が提供される。
【００１１】
一態様では、皮膚科学上許容できる溶剤、たとえば、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、血清、エマルション（たとえば、水中油、油中水、水中シリコーン、シリコーン中水、水中油中水、油中水中油、シリコーン中水中油、等）、溶液（たとえば、水溶液または水アルコール溶液）、無水基剤（たとえば、口紅または粉剤）、美顔用パック、剥離剤、眼用ゼリー、等にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む皮膚送達用の局所製剤が提供される。好まれるアンフィポールポリマーには、たとえば、Ａ８−３５；ＰＭＡＬ−Ｃ８、ＰＭＡＬ−Ｃ１２、及びＰＭＡＬ−Ｃ１６が挙げられる。一部の実施形態では、皮膚科学上許容できる溶剤はナノエマルション（概して１〜２００ｎｍ、さらに好ましくは１０〜１００ｎｍ）を含む。本明細書で例示される好まれる実施形態では、皮膚科学上許容できる溶剤は油中水ナノエマルションを含み、その際、アンフィポールポリマー／生物活性剤の複合体はナノエマルションの油相に区分化する。
【００１２】
追加の実施形態では、主題の組成物はさらに、水、湿潤剤または保湿剤、界面活性剤、シリコーン含有化合物、ＵＶ剤、キレート剤、精油、皮膚明化剤、保存剤、増粘剤、構造化剤、ビタミン、化粧成分、医薬成分、抗酸化剤及び／または本明細書で特定されるまたは当該技術で知られる他の成分を含んでもよい。
【００１３】
別の態様では、本発明は、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤（たとえば、ヒアルロン酸、ヘパリン、ラミニン、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＲＨＡＭＭ阻害剤、ヒアルロナンシンターゼ、プロスタグランジン類似体、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＴＧＦ−β、スーパーオキシドジスムターゼ、成長因子、サイトカイン及び／またはマトリキン）とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む局所製剤を対象の皮膚に塗布することを含む、ＳＣを横切って荷電した生物活性剤（たとえば、化粧剤及び／または医薬剤）を皮膚に送達する方法を提供する。
【００１４】
具体的な実施形態では、本発明は、対象の皮膚状態を改善するために、皮膚科学上許容できるキャリアにてヒアルロナンまたはその断片または類似体とイオンで対合した美容上有効な量のアンフィポールポリマーを含む局所製剤を対象の皮膚に塗布することを含む、それを必要とする対象にて皮膚の外見を改善する方法を提供する。一実施形態では、化粧品組成物はさらに、抗酸化剤、たとえば、アスタキサンチン、ＢＨＴ、またはトコフェロールを含んでもよい。一実施形態では、化粧品組成物はさらに成長因子、サイトカイン及び／またはマトリキンを含んでもよい。
【００１５】
別の態様では、さらに化学媒介体として役立って顆粒層における密接な細胞間結合を介した荷電した生物活性剤の通過を円滑にする少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に主題のポリマー／作用剤の複合体を組み合わせることを含む経皮送達用の局所製剤が提供される。そのような一実施形態では、皮膚科学上許容できる溶剤、たとえば、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、血清、エマルション、溶液、無水基剤、美顔用パック、剥離剤、眼用ゼリー、等にて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む経皮送達用の局所製剤が提供される。
【００１６】
好まれる実施形態では、皮膚科学上許容できる溶剤はナノエマルションであり；一層さらに好ましくは油中水ナノエマルションであり、その際、アンフィポールポリマー／生物活性剤の複合体はナノエマルションの油相に区分化し、ＴＪ調節ペプチドは水性相に区分化する。別の好まれる実施形態では、ポリマー・タンパク質複合体と一緒にナノエマルションの油相に区分化するアルキル化されたＴＪ調節ペプチドが採用される。さらに別の好まれる実施形態では、アルギニン・リシンで修飾されたまたはアスパラギン酸塩・グルタミン酸塩で修飾されたＴＪ調節ペプチドが採用されて、ポリマー・タンパク質複合体と一緒にナノエマルションの油相に区分化するＴＪ調節ペプチドのアンフィポールイオン対合を可能にする。
【００１７】
別の態様では、本発明は、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、少なくとも１つの荷電した生物活性剤（たとえば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、及びコルチコステロイド、ホルモン（たとえば、ヒト成長ホルモン、性腺刺激ホルモン、等）、化学脱神経剤（たとえば、神経毒）、ワクチン、サイトカイン、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＴＧＦ−β、抗体、抗真菌剤、麻酔剤、インスリン、オピオイド、等を含む他の高分子）とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む局所製剤を、それを必要とする対象の皮膚に塗布することを含む、荷電した化粧剤、医薬剤、及び／または栄養補助食品を経皮で送達する方法を提供する。
【００１８】
具体的な実施形態では、本発明は、小皺及び皺の外見を減らす及び改善するために、対象の皮膚に、皮膚科学上許容できるキャリアにてＴＪ調節ペプチドと一緒に、化学脱神経剤（たとえば、神経毒のタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体）とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む有効量の皺取り組成物を局所に塗布することを含む、それを必要とする対象にて小皺及び皺の外見を改善する方法を提供する。
【００１９】
本発明は、対象の皮膚の障害を治療するために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む治療上有効な量の治療用組成物を対象の皮膚に塗布することを含む、それを必要とする対象にて皮膚の障害を治療する方法も提供する。
【００２０】
提供されるのはまた、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む組成物を、それを必要とする対象の皮膚に塗布することを含む、荷電した化粧剤、医薬剤、及び／または栄養補助食品による皮膚の浸透を高める方法であり、その際、荷電した生物活性剤の浸透は可溶性形態における同じ作用剤の浸透に関して高められる。
【００２１】
別の態様では、化学脱神経剤（たとえば、神経毒のタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つの化学脱神経剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。
【００２２】
別の態様では、成長因子及び他のホルモン（たとえば、ヒト成長ホルモン、性腺刺激ホルモン、等）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてホルモンとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。
【００２３】
別の態様では、抗真菌剤（たとえば、テルビナフィン、イトラコナゾール、ミクロナゾール硝酸塩、チアペンダゾール、トルナフテート、クロトリマゾール及びグリセオフルビン）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて抗真菌剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。
【００２４】
別の態様では、ワクチン（たとえば、インフル／インフルエンザワクチン、Ａ、Ｂ、Ｃ型肝炎のためのワクチン、麻疹・流行性耳下腺炎・風疹（ＭＭＲ）ワクチン、破傷風・ジフテリアワクチン、水痘（チキンポックス）ワクチン、肺炎球菌ワクチン、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン、等）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてワクチンとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。アジュバントのような追加の添加成分を適宜、同時製剤化または同時投与することができる。
【００２５】
別の態様では、成長因子及び他のホルモン、たとえば、ヒト成長ホルモン、エストロゲン、プロゲステロン、及び他のプロゲストゲン、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン及び同化剤、５−アルファ還元酵素阻害剤、下垂体ホルモン及びその活性がある誘導体または類似体、甲状腺ホルモン、下垂体阻害剤、排卵誘発剤、及び血糖降下剤の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つのホルモンとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。単一のホルモンが使用されてもよく、または代わりにホルモンの組み合わせが使用されてもよい。
【００２６】
別の態様では、治療用核酸（たとえば、オリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、二本鎖核酸、一本鎖核酸、アンチセンス配列、等）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて治療用核酸とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに少なくとも１つの経皮送達用のＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。一部の実施形態では、ＤＮＡは、１以上の治療用ポリヌクレオチドまたは治療用遺伝子産物をコードする１以上のポリヌクレオチドの発現のための発現構築物を含むベクターである。
【００２７】
本発明は今や、本発明の特定の実施形態が示される以下の図面を参照して以下でさらに完全に記載されるであろう。実際、本発明は多数の様々な形態で具体化されてもよく、本明細書で述べられている実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は本開示が適当な法的要件を満たすように提供されている。
【００２８】
本発明は、添付の図面と合わせて読まれると以下の詳細な説明から最良に理解される。一般的な方法によれば、図面の種々の特徴は原寸に比例しないことが強調される。それどころか、種々の特徴の寸法は明瞭さのために任意に拡張され、または縮小されている。図面に含まれるのは以下の図である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】フランツセル拡散アッセイで測定したときの３つの異なる製剤の各経皮流動速度を示すグラフである。各棒の上での標識は、ｃｍ２当たり時間当たりのｍｇで測定したフランツセル受け取りチャンバーへのＭＣＰＴ−２０１の経皮移動の速度を示す。各棒上の標識は示したインキュベート時間の間に０．６４ｃｍ２のブタ皮膚を通って移動したＭＣＰＴ−２０１の総量を示す。
【図２】フランツセル拡散アッセイで測定したときの５％ＤＭＳＯを伴う主題の製剤の好まれる実施形態及び対照の経皮流動速度を比較するグラフである。
【図３】単離した神経支配のあるマウス横隔膜でのＤＭＳＯに基づく製剤の受け取りチャンバー由来の濃縮タンパク質分画の相対的生物活性を示すグラフである。
【図４】単離した神経支配のあるマウス横隔膜でのＤＭＳＯに基づく製剤の受け取りチャンバー由来の濃縮タンパク質分画の相対的生物活性を示すグラフである。
【図５】単離した神経支配のあるマウス横隔膜での本発明の製剤の受け取りチャンバー由来の濃縮タンパク質分画の相対的生物活性を示すグラフである。
【図６】単離した神経支配のあるマウス横隔膜での本発明の製剤の受け取りチャンバー由来の濃縮タンパク質分画の相対的生物活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一態様では、皮膚科学上許容できる溶剤、たとえば、ローション、クリーム、軟膏、ジェル、血清、エマルション（たとえば、水中油、油中水、水中シリコーン、シリコーン中水、水中油中水、油中水中油、シリコーン中水中油、等）、溶液（たとえば、水溶液または水アルコール溶液）、無水基剤（たとえば、口紅または粉剤）、美顔用パック、剥離剤、眼用ゼリー、等にて少なくとも１つの荷電した生物活性剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む、効果的で且つ効率的な皮膚送達のための局所製剤が提供される。別の態様では、主題の製剤は経皮送達用に適応させられ、さらに少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含んで顆粒層における密接な結合を介した荷電した生物活性剤の通過を促す。
【００３１】
本発明の組成物は主題のアンフィポールポリマー／荷電した生物活性剤の複合体のための皮膚科学上許容できる溶剤またはキャリアを含む。組成物はまた以下の追加の成分：水、湿潤剤または保湿剤、界面活性剤、シリコーン含有化合物、ＵＶ剤、キレート剤、精油、皮膚明化剤、保存剤、増粘剤、構造化剤、ビタミン、化粧成分、医薬成分、抗酸化剤及び／または本明細書で特定されるまたは当該技術で知られる他の成分、またはそのような成分の組み合わせまたはそのような成分の混合物の１以上も含むこともできる。
【００３２】
本発明の組成物を含むキットも熟考される。特定の実施形態では、組成物は容器に含まれる。容器は、ビン、分配器、または包装であることができ、さらに使用のための適当な指示書を含んでもよい。容器は組成物の所定の量、たとえば、１日量を分配することができる。容器は、単語、略語、絵または記号であることができる証印をその表面に含むことができる。
【００３３】
本明細書で議論されている任意の実施形態は本発明の任意の方法または組成物に関して実施することができ、逆もまた同様であることが熟考される。さらに、本発明の組成物を使用して本発明の方法を達成することができる。
【００３４】
熟考されるのはまた本発明の組成物を含む製品である。非限定の態様では、製品は化粧品であることができる。化粧品は、本明細書の他のセクションで記載されているもの、または当業者に既知のものであることができる。製品の非限定例には、保湿剤、クリーム、ローション、皮膚軟化剤、ジェル、化粧水、ファンデーション、ナイトクリーム、口紅、洗顔クリーム、清涼剤、化粧液、日焼け止め剤、美顔用パック、老化防止製品、脱臭剤、制汗剤、芳香剤、コロン、等が挙げられる。
【００３５】
一部の実施形態では、本発明の組成物は薬学上または化粧品で洗練され、または心地良い触覚特性を有することができる。「薬学上洗練された」、「化粧品で洗練された」及び／または「心地良い触覚特性」は、皮膚上で心地良く感じる特定の触覚特性を有する組成物（水分または油分が多すぎない組成物、絹のような触感を有する組成物、粘着性ではないまたは粘り気のない組成物、等）を記載する。薬学上または化粧品で洗練されたことは、組成物のクリーム状もしくは潤滑性の特性または組成物の水分保持特性にも関係することができる。
【００３６】
定義
「脂溶性」は本明細書で使用されるとき、脂肪、油、脂質及び、たとえば、有機溶媒のような非極性溶媒に溶解する化合物を指す。脂溶性化合物は水に難溶性または不溶性である。従って、脂溶性化合物は一般に疎水性である。
【００３７】
本明細書で使用されるとき、「親水性」は、水（Ｈ２Ｏ）分子と水素結合することができ、水及び他の極性溶媒に可溶性である分子の物性である。用語「親水性」及び「極性」は相互交換可能に使用することができる。親水性の特徴は一般に、極性基または荷電した基、たとえば、炭水化物、リン酸基、カルボン酸基、スルファト基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ヒドロキシ基及び他の類似の基の存在に由来する。
【００３８】
逆に、用語「疎水性」は水の塊からはじかれる分子の物性であり、「非極性」または「無極性」と呼ばれることもでき、そのすべてが「疎水性」と相互交換可能に使用することができる用語である。疎水性は、長鎖飽和及び不飽和脂肪族炭化水素基及び１以上の芳香族基、脂環式基または複素環基（複数可）によって置換されたそのような基を含むが、これらに限定されない無極性基の包含によって付与され得る。
【００３９】
用語「実質的に」及びその変形は、当業者によって理解されるように特定されるものの大部分ではあるが、必ずしも全部ではないと定義され、非限定の一実施形態では、１０％以内、５％以内、１％以内または０．５％以内の範囲を実質的に指す。
【００４０】
用語「約」は、値を指す場合、そのような変動は開示されている方法を実施するのに、または開示されている組成物を採用するのに適当であるので、特定された量からの一部の実施形態では＋／−５０％、一部の実施形態では＋／−２０％、一部の実施形態では＋／−１０％、一部の実施形態では＋／−５％、一部の実施形態では＋／−１％、一部の実施形態では＋／−０．５％、及び一部の実施形態では＋／−０．１％の変動を包含することにする。
【００４１】
「局所塗布」は皮膚及び／または口唇の表面に組成物を塗布するまたは塗ることを意味する。「局所製剤」には皮膚及び／または口唇への局所塗布に好適な組成物が含まれる。そのような組成物は通常、それらが口唇または皮膚に塗布されたとき、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー反応、等を有さないという点で皮膚科学上許容できる。本発明の局所製剤は好ましくは、選択された粘度を有して皮膚に塗布したのちの重大な液だれまたは溜まりを回避する。
【００４２】
用語「抑制すること」、「軽減すること」または「減らすこと」またはこれらの用語の変形には、所望の結果を達成するための測定できる減少または完全な抑制が含まれる。用語「促進する」または「増やす」またはこれらの用語の変形には、所望の結果を達成するためのタンパク質または分子（たとえば、たとえば、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンまたはエラスチンのようなマトリクスタンパク質、またはヒアルロン酸のような高分子）の測定できる増加または生産が含まれる。
【００４３】
「治療すること」またはこの用語の変形には、治療されている疾患、状態もしくは症状での測定できる改善が含まれ、治療されている疾患、状態もしくは症状に関連する。
【００４４】
「予防すること」またはこの用語の変形には、結果に向かう進行を減速する、止めるまたは元に戻すことを意味する。予防は結果に向かう進行の減速であってもよい。
【００４５】
用語「効果的な」はその用語が本明細書及び／またはクレームで使用されるとき、所望の、予想されるまたは意図される結果を達成するのに適当であることを意味する。
【００４６】
クレーム及び／または本明細書にて用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」と併せて使用されるとき、単語「ａ」または「ａｎ」の使用は、「１つ」を意味してもよいが、「１以上」、「少なくとも１」及び「１または１を超える」の意味とも矛盾しない。
【００４７】
本明細書及びクレーム（複数可）にて使用されるとき、単語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（及び、たとえば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」のようなｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇの任意の形態）、ｈａｖｉｎｇ（及び、たとえば、「ｈａｖｅ」及び「ｈａｓ」のようなｈａｖｉｎｇの任意の形態）、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（及び、たとえば、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」及び「ｉｎｃｌｕｄｅ」のようなｉｎｃｌｕｄｉｎｇの任意の形態）、または「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」（及び、たとえば、「ｃｏｎｔａｉｎｓ」及び「ｃｏｎｔａｉｎ」のようなｃｏｎｔａｉｎｉｎｇの任意の形態）は包含的であり、且つ非限定であり、且つ追加の引用されていない要素または方法工程を排除しない。
【００４８】
その使用のための組成物及び方法は、本明細書の全体を通して開示されている成分または工程のいずれかを「含む」ことができ、それから「本質的に成る」ことができ、またはそれから「成る」ことができる。
【００４９】
アンフィポール
アンフィポールは、小型の親水性複合体の形態にて個々の膜タンパク質をネイティブの状態で水溶性に保つために元々開発された省略形の両親媒性ポリマーである（たとえば、Ｔｒｉｂｅｔ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｐｈｉｐｏｌｓ：ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｔｈａｔ  ｋｅｅｐ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９３（２６）：１５０４７−５０（１９９６）；Ｐｏｐｏｔ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍｐｈｉｐｏｌｓ：ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６０（８）：１５５９−７４（２００３）；Ｃｈａｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｒｉｇｉｄ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｇｒｏｕｐｓ  ｆｏｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８（３１）：９４８５−９４９０（２０１２）；Ｄｅｌｌａ  Ｐｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  ａｍｐｈｉｐｏｌｓ：ａ  ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  ｔｏｏｌｂｏｘ  ｆｏｒ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．２４７（９−１０）：８１５−８１６（２０１４）を参照のこと）。分子は非共有結合で、しかし、外見上不可逆的な方法で膜タンパク質の膜貫通表面に結合するように考案され、それは多数の疎水性鎖を運ぶように界面活性剤を修飾することによって当初達成された。今日まで、それらは学究的な合成生物学を除いて採用されたことはなかった。
【００５０】
本発明者らは、ポリペプチド、ポリヌクレオチド及び他の疎水性高分子を含む荷電した及び／または高分子量の生体分子の効果的で且つ効率的な皮膚送達及び経皮送達にこの特定のクラスのポリマーを有利に使用できることを見つけ出した。分子間荷電相互作用を介して所望の生物活性剤と非共有結合した（すなわち、イオンで対合した）アンフィポールポリマーを含み、それによって生物活性剤の脂溶性を高め、且つラメラ脂質二重層を介して分子シャペロンとして作用する、皮膚送達及び経皮送達の双方が可能である局所製剤が提供される。理論に束縛されることなく、ＳＣの下の細胞外マトリックスにて疎水性ポリマー・作用剤の複合体が生理的ｐＨで電解質に接触するとすぐに作用剤（たとえば、タンパク質）とポリマーの間のイオン対合が解除し、次いで生物活性剤が親水性化合物として遊離される。
【００５１】
本明細書での使用に好適なアンフィポールポリマーは、イオン性ポリマー、すなわち、脂溶性基もしくは脂溶性側鎖と互い違いになっている荷電したもしくはイオン化できる基を含むポリマー、または代わりに親水性基のすべてがタンパク質の表面にて反対の電荷とイオン対合でかみ合うイオン性基である両親媒性ポリマーである。好ましくは、アンフィポールポリマーの分子規模及び柔軟性は、複数の点でそれが生物活性剤とイオン対合するのを可能にし、脱着動態が遅く、アンフィポールポリマーと生物活性剤との間のイオン対合のほうが好まれることを保証する。主題の製剤及び方法での使用に好まれるアンフィポールポリマーには、たとえば、Ａ８−３５；ＰＭＡＬ−Ｃ８、ＰＭＡＬ−Ｃ１２、及びＰＭＡＬ−Ｃ１６（Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．Ｍａｕｍｅｅ，Ｏｈｉｏから入手できる）が挙げられ、その化学構造は以下に述べられている。本明細書での使用のために熟考されるのはまた、今や既知であろうとなかろうと、またはこの目的もしくは他の目的でその後開発されようとされまいと、それらの好適な誘導体及び／または機能的な変異体である（たとえば、その開示が全体として参照によって本明細書に組み入れられるＣｈａｅ，ｅｔ  ａｌ．及びＤｅｌｌａ  Ｐｉａ，ｅｔ  ａｌ．，上記を参照のこと；ＷＯ１９９８／０２７４３４；ＷＯ２００８／０５８９６３；及び米国特許第８，８１５，２６３号及び同第８，２０７，２６３号も参照のこと）。
【００５２】
【化１】
2020518653.tif 000003
【００５３】
【化２】
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【００５４】
【化３】
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【００５５】
【化４】
2020518653.tif 000006
【００５６】
好適なアンフィポールポリマーの選択は、対象とする生物活性剤の正味表面電荷及び表面電荷分布に左右されるであろうが、それらは技量のある熟練者によって容易に決定可能である。たとえば、ゼロの正味表面電荷を有するが、正及び負双方の表面電荷分布を有する分子については、またはわずかに負の正味表面電荷を有する分子については、たとえば、市販のＰＭＡＬシリーズのような両性イオンのアンフィポールポリマーを使用することができる。負の正味電荷を有する分子については、正の正味電荷を有するアンフィポールポリマーを使用することができる。或いは、負の正味電荷を持つ高分子も、ポリマー／分子の複合体の形成がそのカチオン基の優先的なイオン化の方を好むｐＨのもとで行われるという条件で両性イオン性アンフィポールによって包み込まれ得る。
【００５７】
本発明のアンフィポールポリマーは、表皮を損傷し、炎症を引き起こすことができる界面活性剤の膜溶解性の、細胞溶解性の、タンパク質変性の特性を持たないので、従来技術で従来使用されている単純なイオン性界面活性剤を超える有意な利点を提供する。加えて、アンフィポールポリマーは、タンパク質または他の高分子を包み込むのに使用することができる界面活性剤の量を有意に制限する典型的なイオン性界面活性剤のＣＭＣ制限を有さない。
【００５８】
ＴＪ調節ペプチド
ＴＪ調節ペプチドは本発明の方法及び組成物にて第２の経皮媒介体を構成して、生物活性剤の効果的な経皮通過を改善する。理論に束縛されないで、それらは、ＴＪにてタンパク質複合体（オクルディン及びクローディン）間でのタンパク質・タンパク質相互作用で直接競合することによって、表皮の顆粒層、有棘層及び基底層における細胞間ＴＪの透過性を一時的に高める機能を呈する。
【００５９】
本発明の方法及び組成物での使用に好適なＴＪ調節ペプチドには、経皮ペプチドＮＨ２−ＡＣＳＳＳＰＳＫＨＣＧ−ＣＯＯＨ（Ｃｈｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ.Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００６，Ａｐｒ；２４（４）：４５５−６０））；オクルディンの第１及び第２の細胞外ループの合成生体模倣ペプチド類似体、たとえば、ＮＨ２−ＳＮＹＹＧＳＧＬＳ−ＣＯＯＨ、ＮＨ２−ＤＲＧＹＧＴＳＬＬＧＧＳＶＧ−ＣＯＯＨ；及びクローディン・アクチンペプチドの合成生体模倣ペプチド類似体が挙げられるが、これらに限定されない。上記でリストにしたＴＪ調節ペプチドは、全Ｌ−アミノ酸、全Ｄ−アミノ酸、または混合されたＬ−／Ｄ−アミノ酸誘導体、アルキル−（Ｃ８〜Ｃ１４）アミノ酸誘導体、Ｃ−またはＮ−末端でアルキル化されたまたはコレステロールで修飾された誘導体のいずれかを含む。一部の実施形態では、それらは、他の、非ペプチド由来のＴＪ調節ペプチド、たとえば、胆汁酸及びＣａ２＋キレート剤と組み合わせて製剤化することができる。
【００６０】
生物活性剤
主題の組成物及び方法での有利な使用を見いだす生物活性剤にはポリペプチド、ポリヌクレオチド及び他の荷電した及び／または疎水性の高分子が挙げられる。
【００６１】
化粧品目的では、荷電した生物活性剤は、ヒアルロン酸、ヘパリン、ラミニン、ヒアルロニダーゼ阻害剤（たとえば、ＭｃＣｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８：４４３−８，（２０１５））、ＲＨＡＭＭ阻害剤（たとえば、Ｔｏｌｇ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ．１８１：１２５０−７０，（２０１２）、ヒアルロナンシンターゼ（たとえば、Ｓｉｉｓｋｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：４３（２０１５））、プロスタグランジン類似体（たとえば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、等）、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤（たとえば、米国特許公開番号２０１６／０３２６５３０；米国特許公開番号２００６／００７４１０８）、ＴＮＦ−αアンタゴニスト（たとえば、米国特許第５，９９３，８３３号及びＷＯ２００６／１１３４８７）、ＴＧＦ−β（たとえば、Ｅｈｒｌｉｃｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．３２（５）：６１８−２５（２００６））；スーパーオキシドジスムターゼ、成長因子（たとえば、ヒト成長ホルモン）、サイトカイン及びマトリキン（たとえば、Ａｌｄａｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．９：４１１−１９（２０１６）を参照のこと）、と同様にそれらの模倣体、変異体及び誘導体を有利に含んでもよい。
【００６２】
医薬目的では、生物活性剤は、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、コルチコステロイド、ホルモン（たとえば、ヒト成長ホルモン、性腺刺激ホルモン、等）、化学脱神経剤（たとえば、神経毒のタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体）、ワクチン、サイトカイン、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、ＴＧＦ−β、抗体、抗真菌剤、麻酔剤、インスリン、オピオイド、等）を有利に含んでもよい。
【００６３】
一部の実施形態では、ヒアルロン酸の皮膚送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてヒアルロン酸またはその断片または誘導体とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む局所製剤及び方法が提供される。ヒアルロン酸は普遍的な天然の多糖類であり、皮膚の天然の構成成分であり、皮膚の水和及び弾力性で重要な役割を担っている。それは水溶性が高いのでＳＣを通って送達するのは非常に困難である。皮膚の老化における重要な高分子としてのその潜在的な使用及び価値は非常によく確立しており、効果的な皮膚送達は念願であり、満たされないニーズになっている。たとえば、Ｓｔｅｒｎ及びＭａｉｂａｃｈ，Ｃｌｉｎ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２６：１０６−１２２（２００８）を参照のこと。
【００６４】
本発明に係る製剤はまた、ヒアルロン酸分解の阻害剤も含んでもよい。用語「ヒアルロン酸分解の阻害剤」は、ヒアルロン酸の細胞外及び細胞内での異化を減らすまたは阻止さえすることができる化合物、好ましくはヒアルロン酸の細胞外での異化を減らすまたは阻止さえすることができる化合物、さらに好ましくは皮膚に存在する細胞外ヒアルロニダーゼを阻害することができる化合物を意味する。ヒアルロン酸分解の阻害剤の中では、グリシリジン、グリチルレチン酸、及びそれらの模倣体、誘導体及び／または変異体、と同様にＭｃＣｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ、上記によって開示されたクロロフィル銅ナトリウム錯体及びクロロフィル類似体がある。同様に、本発明に係る製剤はまた、たとえば、ＨＡＳ−１、ＨＡＳ−２及び／またはＨＡＳ−３を含む１以上のヒアルロナンシンターゼも含んでもよい（たとえば、Ｓｉｉｓｋｏｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，上記；Ｐａｐａｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｏｎｏｌ．４（３）：２５３−５８（２０１２）を参照のこと）。
【００６５】
一部の実施形態では、化学脱神経剤（たとえば、神経毒のタンパク質、ペプチドまたはペプチド模倣体）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つの化学脱神経剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、且つ任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。本発明での使用に好適な神経毒タンパク質には、たとえば、細菌の神経毒、たとえば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ、またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｅｒａｔｔｉに由来するもの；Ｃｏｎｕｓウミカタツムリに由来するコノトキシン（その開示が参照によって明白に本明細書に組み入れられる米国特許第９，５６６，２２７号を参照のこと）；アルファ−ブンガロトキシンを含む種々のヘビ種に由来するα−神経毒（その開示が参照によって明白に本明細書に組み入れられるＷＯ２００９／０５５８５を参照のこと）、及びワグレリン−１及び／または−２（たとえば、その開示が参照によって明白に本明細書に組み入れられる米国特許第９，５５０，８０８号を参照のこと）、と同様にそれらの断片、模倣体及び／または誘導体が挙げられる。一実施形態では、本発明は、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、少なくとも１つのα−神経毒とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む。一実施形態では、本発明は、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、ボツリヌス毒素Ａ型、Ｂ型、Ｃ１型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型またはＧ型であってもよい少なくとも１つのボツリヌス菌毒素とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む。別の実施形態では、本発明は、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、少なくとも１つのアルファ−神経毒またはワグレリン−１またはその断片または誘導体とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む。
【００６６】
一部の実施形態では、抗真菌剤（（たとえば、テルビナフィン、イトラコナゾール、ミクロナゾール硝酸塩、チアペンダゾール、トルナフテート、クロトリマゾール及びグリセオフルビン）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて抗真菌剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。
【００６７】
一部の実施形態では、ワクチン（たとえば、インフル／インフルエンザワクチン、Ａ、Ｂ、Ｃ型肝炎のためのワクチン、麻疹・流行性耳下腺炎・風疹（ＭＭＲ）ワクチン、破傷風・ジフテリアワクチン、水痘（チキンポックス）ワクチン、肺炎球菌ワクチン、髄膜炎菌コンジュゲートワクチン、等）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてワクチンとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。アジュバントのような追加の添加成分を適宜、同時製剤化または同時投与することができる。
【００６８】
一部の実施形態では、成長因子及び他のホルモン、たとえば、ヒト成長ホルモン、エストロゲン（たとえば、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニロエストラジオール、メストラノール、スチルボエストロール、ジエネストロール、エピエストリオール、エストロピペート及びゼラノール）；プロゲステロン及び他のプロゲスタゲン（たとえば、アリロエストレノール、ジドロゲステロン、リノエストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストロデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、およびメゲストロール）；抗アンドロゲン（たとえば、酢酸シプロテロン及びダナゾール）；抗エストロゲン、たとえば、タモキシフェン及びエピチノスタノール及びアロマターゼ阻害剤、エキセメスタン及び４−ヒドロキシ−アンドロステネジオン及びその誘導体；アンドロゲン及び同化剤（たとえば、テストステロン、メチルテストステロン、酢酸クロステボール、ドロスタノロン、フラザボール、ナンドロロン、オキサンドロロン、スタノゾロール、酢酸トレンボロン、ジヒドロ−テストステロン、１７−．アルファ．−メチル−１９−ノルテストステロン及びフルオキシメステロン）；５−アルファ還元酵素阻害剤、たとえば、フィナステリド、ツロステリド、ＬＹ−１９１７０４及びＭＫ−３０６；下垂体ホルモン及び活性があるその誘導体または類似体、たとえば、コルチコトロフィン、サイロトロピン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）；甲状腺ホルモン（たとえば、カルシトニン、サイロキシン及びリオサイロニン及び抗甲状腺薬、たとえば、カルビマゾール及びプロピルチオウラシル）；種々の薬剤、たとえば、オクトレオチド；下垂体阻害剤、たとえば、ブロモクリプチン；排卵誘発剤、たとえば、クロミフェン；ならびに血糖降下剤（たとえば、インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びトログリタゾン）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて少なくとも１つのホルモンとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。単一のホルモンが使用されてもよく、または代わりにホルモンの組み合わせが使用されてもよい。
【００６９】
一部の実施形態では、コルチコステロイド（たとえば、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、２１−リン酸デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ハイドロコルチゾン、１７−吉草酸ハイドロコルチゾン、１７−酪酸ハイドロコルチゾン、２１−酢酸ハイドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、２１−リン酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてコルチコステロイドとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。単一のコルチコステロイドが使用されてもよく、または代わりにコルチコステロイドの組み合わせが使用されてもよい。
【００７０】
一部の実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（たとえば、アスピリン、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、デトロラク、オキサプロジン、セレコキシブ及び薬学上許容できるそれらの誘導体）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにてＮＳＡＩＤとイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。単一のＮＳＡＩＤが使用されてもよく、または代わりにＮＳＡＩＤの組み合わせが使用されてもよい。
【００７１】
一部の実施形態では、麻酔剤（たとえば、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、メピバカイン、プラモキシン、プリロカルン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、シンコカイン、デビバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、及び薬学上許容できるそれらの誘導体及び生物同配体）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて麻酔剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。
【００７２】
一部の実施形態では、治療用核酸（たとえば、オリゴヌクレオチド、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、二本鎖核酸、一本鎖核酸、アンチセンス配列、等）の皮膚送達及び経皮送達のために、皮膚科学上許容できるキャリアにて治療用核酸とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含み、任意でさらに経皮送達用の少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドを含む局所製剤及び方法が提供される。一部の実施形態では、ＤＮＡは、１以上の治療用ポリヌクレオチドまたは治療用遺伝子産物をコードする１以上のポリヌクレオチドの発現のための発現構築物を含むベクターである。
【００７３】
本明細書での送達について熟考されるのはまた、たとえば、ビタミン、ミネラル及びアミノ酸のような栄養補助食品、と同様にたとえば、ニーム、ウコン、ビャクダン等のような薬草剤である。
【００７４】
加えて、局所の皮膚科学上許容できるキャリアは、化粧品及び皮膚用製品で一般に使用されている追加の成分も含んでもよい。そのような成分の非限定例には、コラーゲン、アルファヒドロキシ酸、アルファケト酸、高分子ヒドロキシ酸、保湿剤、海洋抽出物、たとえば、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）、アスタキサンチン、及びレチノール（ビタミンＡ）、スーパーオキシドジスムターゼのような抗酸化剤及び／または化粧品として許容できるそれらの塩、エステル、アミド、または他の誘導体が挙げられる。本明細書での使用で熟考されるのはまた、皮膚バリアの修復の改善のための角質層の脂質、たとえば、セラミド、コレステロール、及び遊離の脂肪酸である。化粧品成分には、皮膚での酸素供給を改善できるもの、と同様に植物抽出物、たとえば、ツクシ抽出物、マロニエ抽出物、バラ抽出物及びラベンダー抽出物が挙げられる。好適な成分の非限定例には、レチノールの長鎖脂肪酸エステルまたはレチノールの誘導体もしくは類似体、たとえば、エステルのアシル部分がミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸から選択されるものが挙げられる。
【００７５】
好適な成分のさらに他の非限定例には、日焼け止め剤、たとえば、メトキシ桂皮酸オクチル、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸イソブチル、アミノ安息香酸グリセリル、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸、アントラニル酸メチル、アントラニル酸メンチル、アントラニル酸フェニル、アントラニル酸ベンジル、アントラニル酸フェニルエチル、アントラニル酸リナリル、アントラニル酸テルピニル、アントラニル酸シクロヘキセニル、サリチル酸アミル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸メンチル、サリチル酸グリセリル、サリチル酸ジプロピレングリコール、桂皮酸メチル、桂皮酸ベンジル、．アルファ．−フェニルシンナモニトリル、シンナモイルピルビン酸ブチル、ウンベリフェロン、メチルアセトウンベリフェロン、エスクレチン、メチルエスクレチン、ダフネチンエスクリン、ダフニン、ジフェニルブタジエン、スチルベン、ジベンザルアセトン、ベンザルアセトフェノン、２−ナフトール−３、６−ジスルホン酸ナトリウム、２−ナフトール−６，８−ジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシナフトエ酸、ジヒドロキシナフトエ酸の塩、ｏ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート、ｐ−ヒドロキシビフェニルジスルホネート、７−ヒドロキシクマリン、７−メチルクマリン、３−フェニルクマリン、２−アセチル−３−ブロモインダゾール、フェニルベンゾキサゾール、メチルナフトキサゾール、アリールベンゾチアゾール、重硫酸キニン、硫酸キニン、塩化キニン、オレイン酸キニン、タンニン酸キニン、８−ヒドロキシキノリン塩、２−フェニルキノリン、ヒドロキシ−置換されたベンゾフェノン、メトキシ−置換されたベンゾフェノン、尿酸、吉草酸、タンニン酸、タンニン酸ヘキサエチルエーテル、ハイドロキノン、オキシベンゾン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレゾルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾ−フェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エトクリレン、及び４−イソプロピルジベンゾイルメタンから選択されるものが挙げられる。
【００７６】
本発明の組成物は本明細書で議論されている任意の量の成分を含むことができることが熟考される。組成物はまた、本明細書の全体を通して記載されている追加の成分（たとえば、色素、または追加の化粧品成分または医薬成分）の任意の数の組み合わせも含むことができる。組成物内での任意の成分の濃度は変化することができる。非限定の実施形態では、たとえば、組成物は、その最終形態にて、本明細書及びクレームの全体を通して言及されている成分の少なくとも１つの、たとえば、少なくとも約０．０００１％、０．０００２％、０．０００３％、０．０００４％、０．０００５％、０．０００６％、０．０００７％、０．０００８％、０．０００９％、０．００１０％、０．００１１％、０．００１２％、０．００１３％、０．００１４％、０．００１５％、０．００１６％、０．００１７％、０．００１８％、０．００１９％、０．００２０％、０．００２１％、０．００２２％、０．００２３％、０．００２４％、０．００２５％、０．００２６％、０．００２７％、０．００２８％、０．００２９％、０．００３０％、０．００３１％、０．００３２％、０．００３３％、０．００３４％、０．００３５％、０．００３６％、０．００３７％、０．００３８％、０．００３９％、０．００４０％、０．００４１％、０．００４２％、０．００４３％、０．００４４％、０．００４５％、０．００４６％、０．００４７％、０．００４８％、０．００４９％、０．００５０％、０．００５１％、０．００５２％、０．００５３％、０．００５４％、０．００５５％、０．００５６％、０．００５７％、０．００５８％、０．００５９％、０．００６０％、０．００６１％、０．００６２％、０．００６３％、０．００６４％、０．００６５％、０．００６６％、０．００６７％、０．００６８％、０．００６９％、０．００７０％、０．００７１％、０．００７２％、０．００７３％、０．００７４％、０．００７５％、０．００７６％、０．００７７％、０．００７８％、０．００７９％、０．００８０％、０．００８１％、０．００８２％、０．００８３％、０．００８４％、０．００８５％、０．００８６％、０．００８７％、０．００８８％、０．００８９％、０．００９０％、０．００９１％、０．００９２％、０．００９３％、０．００９４％、０．００９５％、０．００９６％、０．００９７％、０．００９８％、０．００９９％、０．０１００％、０．０２００％、０．０２５０％、０．０２７５％、０．０３００％、０．０３２５％、０．０３５０％、０．０３７５％、０．０４００％、０．０４２５％、０．０４５０％、０．０４７５％、０．０５００％、０．０５２５％、０．０５５０％、０．０５７５％、０．０６００％、０．０６２５％、０．０６５０％、０．０６７５％、０．０７００％、０．０７２５％、０．０７５０％、０．０７７５％、０．０８００％、０．０８２５％、０．０８５０％、０．０８７５％、０．０９００％、０．０９２５％、０．０９５０％、０．０９７５％、０．１０００％、０．１２５０％、０．１５００％、０．１７５０％、０．２０００％、０．２２５０％、０．２５００％、０．２７５０％、０．３０００％、０．３２５０％、０．３５００％、０．３７５０％、０．４０００％、０．４２５０％、０．４５００％、０．４７５０％、０．５０００％、０．５２５０％、０．０５５０％、０．５７５０％、０．６０００％、０．６２５０％、０．６５００％、０．６７５０％、０．７０００％、０．７２５０％、０．７５００％、０．７７５０％、０．８０００％、０．８２５０％、０．８５００％、０．８７５０％、０．９０００％、０．９２５０％、０．９５００％、０．９７５０％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％、５．７％、５．８％、５．９％、６．０％、６．１％、６．２％、６．３％、６．４％、６．５％、６．６％、６．７％、６．８％、６．９％、７．０％、７．１％、７．２％、７．３％、７．４％、７．５％、７．６％、７．７％、７．８％、７．９％、８．０％、８．１％、８．２％、８．３％、８．４％、８．５％、８．６％、８．７％、８．８％、８．９％、９．０％、９．１％、９．２％、９．３％、９．４％、９．５％、９．６％、９．７％、９．８％、９．９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％またはその中から導き出せる範囲を含むことができ、それから本質的に成ることができ、またはそれから成ることができる。非限定の態様では、比率は組成物全体の重量によってまたは体積によって算出することができる。当業者は、濃度が所与の組成物における成分の添加、置き換え及び／または差し引きに応じて変化することができることを理解する。
【００７７】
溶剤
本発明の組成物はあらゆる種類の溶剤及びキャリアを含むことができ、またはそれに組み込まれることができる。溶剤またはキャリアは、薬学上または皮膚科学上許容できる溶剤またはキャリアであり得る。溶剤またはキャリアの非限定例には、エマルション（たとえば、油中水、水中油中水、水中油、水中シリコーン、シリコーン中水、油中水中油、シリコーン中水中油のエマルション）、クリーム、ローション、溶液（水溶液及び水アルコールの双方）、無水基剤（たとえば、口紅及び粉剤）、ジェル、美顔用パック、剥離剤及び軟膏が挙げられる。変化及び他の適当な溶剤は技量のある熟練者には明らかであろうし、本発明での使用に適する。特定の態様では、化合物、成分、及び作用剤の濃度及び組み合わせは、組み合わせが化学的に相溶性であり、最終製品から沈殿する複合体を形成しないような方法で選択することができる。
【００７８】
組成物は、使用の間１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７回以上局所に皮膚塗布するために製剤化することができる。本発明の他の態様では、組成物は保存安定性または色彩安定性、またはその両方であることができる。組成物の粘度は、たとえば、所望の組成物の種類に応じて所望の結果を達成するように選択することができ、そのような組成物の粘度は約１ｃｐｓから１００万ｃｐｓを十分超えるまで、またはその中で導き出せる範囲もしくは整数であることができる（たとえば、２．５ｒｐｍで摂氏２５度にてＴＣスピンドルを用いてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で測定したとき、２ｃｐｓ、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、１０００００、２０００００、３０００００、４０００００、５０００００、６０００００、７０００００、８０００００、９０００００、１００００００、２００００００、３００００００、４００００００、５００００００、１０００００００ｃｐｓ、等）ことも熟考される。
【００７９】
本発明の組成物はＵＶＡ及びＵＶＢの吸収特性を有することができる。組成物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０以上、またはその中の任意の整数もしくは派生物の日焼け防止指数（ＳＰＦ）を有することができる。組成物は、日焼け止め用のローション、スプレーまたはクリームであることができる。
【００８０】
本発明者らによって開示されている成分の具体的な組み合わせに加えて、組成物は、たとえば、化粧品成分及び医薬成分のような追加の成分も含むことができる。これら追加成分の非限定例は以下のサブセクションに記載されている。
【００８１】
化粧品成分
ＣＴＦＡ国際化粧品成分辞典及びハンドブック（２００４年及び２００８年）は、本発明の文脈で使用することができる多種多様な非限定の化粧品成分を記載している。これらの成分のクラスの例には、芳香剤（人工の及び天然の；たとえば、グルコン酸、フェノキシエタノール、及びトリエタノールアミン）、染料及び色彩成分（たとえば、青色１、青色１レーキ、赤色４０、二酸化チタン、Ｄ＆Ｃ青色ｎｏ．４、Ｄ＆Ｃ緑色ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ橙色ｎｏ．４、Ｄ＆Ｃ赤色ｎｏ．１７、Ｄ＆Ｃ赤色ｎｏ．３３、Ｄ＆Ｃ紫色ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ黄色ｎｏ．１０、及びＤ＆Ｃ黄色ｎｏ．１１）、着香剤／アロマ剤（たとえば、ステビア（アマメシバ）抽出物、及びメントール）、吸着剤、潤滑剤、溶媒、湿潤剤（たとえば、皮膚軟化剤、保湿剤、成膜剤、密封剤、及び皮膚の天然の保湿メカニズムに影響を及ぼす作用剤を含む）、撥水剤、ＵＶ吸収剤（物理的な及び化学的な吸収剤、たとえば、パラ−アミノ安息香酸（「ＰＡＢＡ」）及び相当するＰＡＢＡ誘導体、二酸化チタン、酸化亜鉛、等）、精油、ビタミン（たとえば、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＫ）、微量金属（たとえば、亜鉛、カルシウム及びセレニウム）、抗刺激剤（たとえば、ステロイド及び非ステロイド系抗炎症剤）、植物抽出物（たとえば、アロエ、カモミール、キュウリ抽出物、イチョウ、朝鮮人参、及びローズマリー）、抗微生物剤、抗酸化剤（たとえば、アスタキサンチン、ＢＨＴ、スーパーオキシドジスムターゼ及びトコフェロール）、キレート剤（たとえば、ＥＤＴＡ二ナトリウム及びＥＤＴＡ四ナトリウム）、保存剤（たとえば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、ｐＨ調整剤（たとえば、水酸化ナトリウム及びクエン酸）、吸収剤（たとえば、デンプンオクテニルコハク酸アルミニウム、カオリン、コーンスターチ、カラスムギデンプン、シクロデキストリン、タルク、及びゼオライト）、皮膚漂白剤及び明化剤（たとえば、ヒドロキノン及び乳酸ナイアシンアミド）、保湿剤（たとえば、ソルビトール、尿素、メチルグルセス−２０、プランクトン抽出物、及びマンニトール）、角質除去剤、防水剤（たとえば、水酸化ステアリン酸マグネシウム／アルミニウム）、皮膚コンディショニング剤（たとえば、アロエ抽出物、アラントイン、ビサボロール、セラミド、ジメチコン、ヒアルロン酸、生体糖ゴム−１、エチルヘキシルグリセリン、ペンチレングリコール、水素添加ポリデセン、オレイン酸オクチルドデシル、及びグリチルリチン酸二カリウム）が挙げられる。これらの成分の一部の非限定例は以下のサブセクションにて提供されている。
【００８２】
ＵＶ吸収剤
本発明の組成物との組み合わせで使用することができるＵＶ吸収剤には化学的な及び物理的な日焼け止めが挙げられる。使用することができる化学的日焼け止めの非限定例には、パラ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ＰＡＢＡエステル（グリセリルＰＡＢＡ、アミルジメチルＰＡＢＡ及びオクチルジメチルＰＡＢＡ）、ブチルＰＡＢＡ、エチルＰＡＢＡ、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、ベンゾフェノン（オキシベンゾン、スリソベンゾン、ベンゾフェノン、及びベンゾフェノン−１〜１２）、桂皮酸塩（メトキシ桂皮酸オクチル、ｐ−メトキシ桂皮酸イソアミル、桂皮酸オクチルメトキシ、シノキセート、メチル桂皮酸ジイソプロピル、ＤＥＡ−メトキシ桂皮酸、ジイソプロピル桂皮酸エチル、オクタン酸ジメトキシ桂皮酸グリセリル及びメトキシ桂皮酸エチル）、桂皮酸エステル、サリチル酸塩（サリチル酸ホモメチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸グリコール、サリチル酸イソプロピルベンジル、等）、アントラニレート、エチルウロカネート、ホモサレート、オクチサレート、ジベンゾイルメタン誘導体（たとえば、アボベンゾン）、オクトクリレン、オクチルトリアゾン、トリオレイン酸ジガロイル、アミノ安息香酸グリセリル、ジヒドロキシアセトンを伴ったローソン、エチルヘキシルトリアゾン、ジオクチルブタミドトリアゾン、マロン酸ベンジリデンポリシロキサン、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、フェニルジベンジミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、アミノヒドロキシベンゾイルヘキシル安息香酸ジエチル、アミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ビスジエチル、ビスベンゾキサゾイルフェニルエチルヘキシルイミノトリアジン、ドロメトリゾールトリシロキサン、メチレンビス−ベンゾトリアゾイルテトラメチルブチルフェノール、及びビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、４−メチルベンジリデンカンファー、及び４−メトキシ桂皮酸イソペンチルが挙げられる。物理的日焼け止めの非限定例には、カオリン、タルク、ワセリン及び金属酸化物（たとえば、二酸化チタン及び酸化亜鉛）が挙げられる。
【００８３】
保湿剤
本発明の組成物と共に使用することができる保湿剤の非限定例には、アミノ酸、コンドロイチン硫酸、ジグリセリン、エリスリトール、フルクトース、グルコース、グリセリン、グリセロールのポリマー、グリコール、１，２，６−ヘキサネトリオール、ハチミツ、ヒアルロン酸、水素添加ハチミツ、水素添加デンプン水解物、イノシトール、ラクチトール、マルチトール、マルトース、マンニトール、天然の保湿因子、ＰＥＧ−１５ブタンジオール、プランクトン抽出物、ポリグリセリルソルビトール、ピロリドンカルボン酸の塩、カリウムＰＣＡ、プロピレングリコール、グルコン酸ナトリウム、ナトリウムＰＣＡ、ソルビトール、スクロース、トレハロース、尿素、及びキシリトールが挙げられる。
【００８４】
他の例には、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、アラニン、藻類抽出物、アロエベラ、アロエベラ抽出物、アロエベラジェル、ウスベニタチアオイ抽出物、アプリコット（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｒｍｅｎｉａｃａ）、核油、アルギニン、アスパラギン酸アルギニン、アルニカ・モンタナ抽出物、アスパラギン酸、アボカド（Ｐｅｒｓｅａ  ｇｒａｔｉｓｓｉｍａ）油、バリアスフィンゴ脂質、ブチルアルコール、蜜蝋、ベヘニルアルコール、ベータ−シトステロール、樺（Ｂｅｔｕｌａ  ａｌｂａ）樹皮抽出物、ルリジサ（Ｂｏｒａｇｏ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、ナギイカダ（Ｒｕｓｃｕｓ  ａｃｕｌｅａｔｕｓ）抽出物、ブチレングリコール、キンセンカ抽出物、キンセンカ油、カンデリラ（Ｅｕｐｈｏｒｂｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）蝋、キャノーラ油、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カルダモン（Ｅｌｅｔｔａｒｉａ  ｃａｒｄａｍｏｍｕｍ）油、カルナウバ（Ｃｏｐｅｒｎｉｃｉａ  ｃｅｒｉｆｅｒａ）蝋、ニンジン（Ｄａｕｃｕｓ  ｃａｒｏｔａ  ｓａｔｉｖａ）油、ヒマシ（Ｒｉｃｉｎｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）油、セラミド、セレシン、セテアレス−５、セテアレス−１２、セテアレス−２０、オクタン酸セテアリール、セテス−２０、セテス−２４、酢酸セチル、オクタン酸セチル、パルミチン酸セチル、カモミール（Ａｎｔｈｅｍｉｓ  ｎｏｂｉｌｉｓ）油、コレステロール、コレステロールエステル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、クエン酸、サルビア（Ｓａｌｖｉａ  ｓｃｌａｒｅａ）油、ココア（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ  ｃａｃａｏ）バター、ココ−カプリル酸／カプリン酸、ココナッツ（Ｃｏｃｏｓ  ｎｕｃｉｆｅｒａ）油、コラーゲン、コラーゲンアミノ酸、トウモロコシ（Ｚｅａ  ｍａｙｓ）油、脂肪酸、オレイン酸デシル、ジメチコンコポリオール、ジメチコノール、アジピン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル、ヘキサカプリル酸／ヘキサンカプリン酸ジペンタエリスリチル、ＤＮＡ、エリスリトール、エトキシジグリコール、リノール酸エチル、ユーカリ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ  ｇｌｏｂｕｌｕｓ）油、月見草（Ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）油、脂肪酸、ゼラニウム（Ｇｅｒａｎｉｕｍ  ｍａｃｕｌａｔｕｍ）油、グルコサミン、グルコースグルタミン酸、グルタミン酸、グリセレス−２６、グリセリン、グリセロール、ジステアリン酸グリセリル、ヒドロキシステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、リノール酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＳＥグリセリル、グリシン、ステアリン酸グリコール、ステアリン酸ＳＥグリコール、グリコサミノグリカン、ブドウ（Ｖｉｔｉｓ  ｖｉｎｉｆｅｒａ）種子油、ヘーゼル（Ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）ナッツ油、ヘーゼル（Ｃｏｒｙｌｕｓ  ａｖｅｌｌａｎａ）ナッツ油、ヘキシレングリコール、ヒアルロン酸、ハイブリッドベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ）油、水素添加ヒマシ油、水素添加ココ−グリセリド、水素添加ココナッツ油、水素添加ラノリン、水素添加レシチン、水素添加パームグリセリド、水素添加パーム核油、水素添加ダイズ油、水素添加獣脂グリセリド、水素添加植物油��水解コラーゲン、水解エラスチン、水解グリコサミノグリカン、水解ケラチン、水解ダイズタンパク質、ヒドロキシル化ラノリン、ヒドロキシプロリン、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸イソセチルステアロイル、オレイン酸イソデシル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアルアミドＤＥＡ、イソステアリン酸、乳酸イソステアリル、ネオペンタン酸イソステアリル、ジャスミン（Ｊａｓｍｉｎｕｍ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ）油、ホホバ（Ｂｕｘｕｓ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）油、コンブ、ククイ（Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ  ｍｏｌｕｃｃａｎａ）ナッツ油、ラクタミドＭＥＡ、ラネス−１６、ラネス−１０酢酸、ラノリン、ラノリン酸、ラノリンアルコール、ラノリン油、ラノリン蝋、ラベンダー（Ｌａｖａｎｄｕｌａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ）油、レシチン、レモン（Ｃｉｔｒｕｓ  ｍｅｄｉｃａ  ｌｉｍｏｎｕｍ）油、リノール酸、リノレン酸、マカダミア（Ｍａｃａｄａｍｉａ  ｔｅｒｎｉｆｏｌｉａ）ナッツ油、マルチトール、マトリカリア（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  ｒｅｃｕｔｉｔａ）油、セスキステアリン酸メチルグルコース、メチルシラノールＰＣＡ、鉱物油、ミンク油、モルティエラ油、乳酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、プロピオン酸ミリスチル、ジカプリル酸／ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、オクチルドデカノール、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸オクチルドデシルステアロイル、ヒドロキシステアリン酸オクチル、パルミチン酸オクチル、サリチル酸オクチル、ステアリン酸オクチル、オレイン酸、オリーブ（Ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）油、オレンジ（Ｃｉｔｒｕｓ  ａｕｒａｎｔｉｕｍ  ｄｕｌｃｉｓ）油、パーム（Ｅｌａｅｉｓ  ｇｕｉｎｅｅｎｓｉｓ）油、パルミチン酸、パンテチン、ペンテノール、パンテニルエチルエーテル、パラフィン、ＰＣＡ、杏仁（Ｐｒｕｎｕｓ  ｐｅｒｓｉｃａ）核油、ピーナッツ（Ａｒａｃｈｉｓ  ｈｙｐｏｇａｅａ）油、ＰＥＧ−８．度．Ｃ．１２−１８エステル、ＰＥＧ−１５コカミン、ＰＥＧ−１５０ジステアリン酸、ＰＥＧ−６０グリセリルイソステアリン酸、ＰＥＧ−５グリセリルステアリン酸、ＰＥＧ−３０グリセリルステアリン酸、ＰＥＧ−７水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−２０メチルグルコースセスキステアリン酸、ＰＥＧ−４０ソルビタンペルオレイン酸、ＰＥＧ−５ダイズステロール、ＰＥＧ−１０ダイズステロール、ＰＥＧ−２ステアリン酸、ＰＥＧ−８ステアリン酸、ＰＥＧ−２０ステアリン酸、ＰＥＧ−３２ステアリン酸、ＰＥＧ−４０ステアリン酸、ＰＥＧ−５０ステアリン酸、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ＰＥＧ−１５０ステアリン酸、ペンタデカラクトン、ペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ）油、ワセリン、リン脂質、プランクトン抽出物、ポリアミノ糖濃縮物、ポリグリセリル−３ジイソステアリン酸、ポリクオタニウム−２４、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ミリスチン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、プロ��レングリコール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン酸プロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸ＳＥプロピレングリコール、ＰＶＰ、ジパルミチン酸ピリドキシン、レチノール、パルミチン酸レチニル、コメ（Ｏｒｙｚａ  ｓａｔｉｖａ）糠油、ＲＮＡ、ローズマリー（Ｒｏｓｍａｒｉｎｕｓ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）油、バラ油、ベニバナ（Ｃａｒｔｈａｍｕｓ  ｔｉｎｃｔｏｒｉｕｓ）油、セージ（Ｓａｌｖｉａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）油、ビャクダン（Ｓａｎｔａｌｕｍ  ａｌｂｕｍ）油、セリン、血清タンパク質、ゴマ（Ｓｅｓａｍｕｍ  ｉｎｄｉｃｕｍ）油、シアバター（Ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ  ｐａｒｋｉｉ）、シルクパウダー、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ナトリウムＰＣＡ、ポリグルタミン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ソルビトール、ダイズ（Ｇｌｙｃｉｎｅ  ｓｏｊａ）油、スフィンゴ脂質、スクアラン、スクアレン、ステアルアミドＭＥＡ−ステアリン酸、ステアリン酸、ステアロキシジメチコン、ステアロキシトリメチルシラン、ステアリルアルコール、グリチルレチン酸ステアリル、ヘプタン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、ヒマワリ（Ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ  ａｎｎｕｕｓ）種子油、甘扁桃（Ｐｒｕｎｕｓ  ａｍｙｇｄａｌｕｓ  ｄｕｌｃｉｓ）油、合成蜜蝋、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、トリベヘニン、ネオペンタン酸トリデシル、ステアリン酸トリデシル、トリエタノールアミン、トリステアリン、尿素、植物油、水、蝋状物質、コムギ（Ｔｒｉｔｉｃｕｍ  ｖｕｌｇａｒｅ）胚芽油、及びイランイラン（Ｃａｎａｎｇａ  ｏｄｏｒａｔａ）油が挙げられる。
【００８５】
抗酸化剤
本発明の組成物と共に使用することができる抗酸化剤の非限定例には、アスタキサンチン、アセチルシステイン、アスコルビン酸ポリペプチド、ジパルミチン酸アスコルビル、メチルシラノールペクチン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ−ブチルヒドロキノン、システイン、システインＨＣｌ、ジアミルヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノン、チオジプロピオン酸ジセチル、ジオレイルトコフェリルメチルシラノール、硫酸二ナトリウムアスコルビル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジトリデシル、没食子酸ドデシル、エリソルビン酸、アスコルビン酸のエステル、フェルラ酸エチル、フェルラ酸、没食子酸エステル、ヒドロキノン、チオグリコール酸イソオクチル、コウジ酸、アスコルビン酸マグネシウム、リン酸マグネシウムアスコルビル、アスコルビン酸メチルシラノール、天然の植物系抗酸化剤、たとえば、緑茶またはブドウ種子抽出物、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸オクチル、フェニルチオグリコール酸、リン酸カリウムアスコルビルトコフェリル、亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、キノン、ロスマリン酸、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スーパーオキシドジスムターゼ、チオグリコール酸ナトリウム、ソルビチルフルフラル、チオジグリコール、チオジグリコールアミド、チオジグリコール酸、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオサリチル酸、トコフェレス−５、トコフェレス−１０、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８、トコフェレス−５０、トコフェロール、トコフェルソラン、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、ニコチン酸トコフェリル、コハク酸トコフェリル、及びトリス（ノニルフェニル）ホスフィトが挙げられる。
【００８６】
構造化剤
他の非限定の態様では、本発明の組成物は構造化剤を含むことができる。構造化剤は、特定の態様では、組成物にレオロジー特性を提供して組成物の安定性に寄与するのに役立つ。他の態様では、構造化剤は乳化剤または界面活性剤としても機能することができる。構造化剤の非限定例には、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、平均約１〜約２１の酸化エチレン単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、平均約１〜約５の酸化エチレン単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８７】
乳化剤
本発明の特定の態様では、組成物は乳化剤を含まない。しかしながら、他の態様では、組成物は１以上の乳化剤を含むことができる。乳化剤は相間の界面張力を低下させ、エマルションの製剤化及び安定性を改善する。乳化剤は、非イオン性、カチオン性、アニオン性及び両性イオン性の乳化剤であることができる（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎのもの（１９８６）；米国特許第５，０１１，６８１号；同第４，４２１，７６９号；同第３，７５５，５６０号を参照のこと）。非限定例には、グリセリンのエステル、プロピレングリコールのエステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコールの脂肪酸エステル、ソルビトールのエステル、無水ソルビタンのエステル、カルボン酸コポリマー、グルコースのエステル及びエーテル、エトキシ化エーテル、エトキシ化アルコール、リン酸アルキル、リン酸ポリオキシエチレン脂肪エーテル、脂肪酸アミド、ラクチル酸アシル、石鹸、ＴＥＡステアリン酸、リン酸ＤＥＡオレス−３、モノラウリン酸ポリエチレングリコール２０ソルビタン（ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール５ソヤステロール、ステアレス−２、ステアレス−２０、ステアレス−２１、セテアレス−２０、セテアリルグルコシド、セテアリルアルコール、Ｃ１２〜１３パレス−３、ＰＰＧ−２ジステアリン酸メチルグルコースエーテル、ＰＰＧ−５−セテス−２０、ビス−ＰＥＧ／ＰＰＧ−２０／２０ジメチコン、セテス−１０、ポリソルベート８０、リン酸セチル、セチルリン酸カリウム、セチルリン酸ジエタノールアミン、ポリソルベート６０、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、アラキジルアルコール、アラキジルグルコシド、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００８８】
シリコーン含有化合物
非限定の態様では、シリコーン含有化合物には、その分子骨格が珪素原子に結合された側基を伴って交互に珪素原子と酸素原子で構成される高分子生成物の任意の数のファミリーが含まれる。−Ｓｉ−Ｏ−鎖長、側基及び架橋を変えることによってシリコーンは多種多様な物質に合成されることができる。それらは一貫して液体からゲルから固体まで変化することができる。
【００８９】
本発明の文脈で使用することができるシリコーン含有化合物には、本明細書に記載されているものまたは当業者に既知のものが挙げられる。非限定例には、シリコーン油（たとえば、揮発性油及び非揮発性油）、シリコーンゲル及びシリコーン固体が挙げられる。特定の態様では、シリコーン含有化合物には、たとえば、ポリオルガノシロキサンのようなシリコーン油が挙げられる。ポリオルガノシロキサンの非限定例には、ジメチコン、シクロメチコン、ポリシリコーン−１１、フェニルトリメチコン、トリメチルシリルアモジメチコン、ステアロキシトリメチルシラン、またはこれらの混合物、及び意図される適用（たとえば、皮膚、毛髪、または眼のような特定の領域への）に応じて所望の一貫性及び適用特性を達成するための所与の比での他のオルガノシロキサン物質が挙げられる。「揮発性シリコーン油」には、低熱の気化、すなわち、普通、シリコーン油のグラム当たり約５０ｃａｌ未満の気化を有するシリコーン油が挙げられる。揮発性シリコーン油の非限定例には、シクロメチコン、たとえば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ３４４Ｆｌｕｉｄ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ３４５Ｆｌｕｉｄ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ２４４Ｆｌｕｉｄ、及びＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ２４５Ｆｌｕｉｄ、Ｖｏｌａｔｉｌｅ  Ｓｉｌｉｃｏｎ７２０７（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．Ｄａｎｂｕｒｙ、Ｃｏｎｎ．）；低粘度ジメチコン、すなわち、約５０ｃｓｔ以下の粘度を有するジメチコン（たとえば、ジメチコン、たとえば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ２００−０．５ｃｓｔのＦｌｕｉｄ）が挙げられる。Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＦｌｕｉｄはＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈから入手できる。シクロメチコン及びジメチコンはそれぞれ、環状ジメチルポリシロキサン化合物及びトリメチルシロキシ単位で末端阻止した完全にメチル化された直鎖シロキサンポリマーの混合物としてＣＴＦＡ化粧品成分辞典（参照によって組み入れられる）の第３版に記載されている。本発明の文脈で使用することができる他の非限定の揮発性シリコーン油には、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ．，Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｄｉｖ．，Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ，Ｎ．Ｙ．及びＳｔａｕｆｆｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，のＳＷＳ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｄｉｖ．Ａｄｒｉａｎ，Ｍｉｃｈ．から入手できるもの挙げられる。
【００９０】
精油
精油には、薬草、花、樹木、及び他の植物に由来する油が挙げられる。そのような油は通常、植物の細胞間で微小な液滴として存在し、当業者に既知の幾つかの方法（たとえば、蒸気蒸留、アンフルラージュ（すなわち、脂肪を用いた抽出）、浸漬、溶媒抽出、または機械的圧迫）によって抽出することができる。これらの種類の油が空気にさらされると、それらは蒸発する傾向がある（すなわち、揮発性油）。その結果、多数の精油は無色であるが、経時的にそれらは酸化することができ、黒ずんでくる。精油は水に不溶性であり、アルコール、エーテル、固定油（植物性）、及び他の有機溶媒に可溶性である。精油で見いだされる典型的な物理的特徴には、約１６０度から２４０度まで変化する沸点及び約０．７５９から約１．０９６に及ぶ密度が挙げられる。
【００９１】
精油は通常、油が見いだされる植物によって命名される。たとえば、バラ油またはペパーミント油はそれぞれバラまたはペパーミントの植物に由来する。本発明の文脈で使用することができる精油の非限定例には、ゴマ油、マカダミアナッツ油、ティーツリー油、月見草油、スパニッシュセージ油、スパニッシュローズマリー油、コリアンダー油、タイム油、ピメントベリー油、バラ油、アニス油、バルサム油、ベルガモット油、シタン油、シダー油、カモミール油、セージ油、クラリーセージ油、丁子油、イトスギ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、シーフェンネル油、フランキンセンス油、ゲラニウム油、ショウガ油、グレープフルーツ油、ジャスミン油、杜松油、ラベンダー油、レモン油、レモングラス油、ライム油、マンダリン油、マヨラナ油、ミルラ油、橙花油、オレンジ油、パチョリ油、コショウ油、黒コショウ油、プチグレン油、マツ油、ローズオットー油、ローズマリー油、ビャクダン油、スペアミント油、カンショウ油、ベチベル油、冬緑油、またはイランイランが挙げられる。当業者に既知の他の精油も本発明の文脈の範囲内で有用であるとして熟考される。
【００９２】
増粘剤
濃厚剤またはゲル化剤を含む増粘剤には、組成物の粘度を上昇させることができる物質が挙げられる。濃厚剤には組成物内の有効成分の有効性を実質的に修正することなく組成物の粘度を高めることができるものが挙げられる。濃厚剤は本発明の組成物の安定性も高めることができる。本発明の特定の態様では、濃厚剤には、水素添加ポリイソブテン、トリヒドロキシステアリン、アクリロイルジメチルタウリン酸アンモニウム／ｖｐコポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００９３】
本発明の文脈で使用することができる追加の増粘剤の非限定例には、カルボン酸ポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、ポリアクリルアミドポリマー、多糖類、及びゴムが挙げられる。カルボン酸ポリマーの例には、アクリル酸、置換されたアクリル酸、及びこれらアクリル酸及び置換されたアクリル酸の塩及びエステルに由来する１以上の単量体を含有する架橋された化合物が挙げられ、その際、架橋剤は２以上の炭素・炭素二重結合を含有し、多価アルコールに由来する（米国特許第５，０８７，４４５号；同第４，５０９，９４９号；同第２，７９８，０５３号；ＣＴＦＡ国際化粧品成分辞典、第４版，１９９１，ｐｐ．１２及び８０を参照のこと）。市販のカルボン酸ポリマーの例には、スクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマーであるカーボマー（たとえば、Ｂ．Ｆ．ＧｏｏｄｒｉｃｈのＣａｒｂｏｐｏｌ．ＴＭ．９００シリーズ）が挙げられる。
【００９４】
架橋されたポリアクリレートポリマーの非限定例には、カチオン性及び非イオン性のポリマーが挙げられる。例は、米国特許第５，１００，６６０号；同第４，８４９，４８４号；同第４，８３５，２０６号；同第４，６２８，０７８号；同第４，５９９，３７９号に記載されている。
【００９５】
ポリアクリルアミドポリマー（置換された分岐鎖または非分岐鎖のポリマーを含む非イオン性のポリアクリルアミドポリマーを含む）の非限定例には、ポリアクリルアミド、イソパラフィン、及びラウレス−７、アクリルアミド及び置換アクリルアミドのアクリル酸及び置換アクリル酸との多重ブロックコポリマーが挙げられる。
【００９６】
多糖類の非限定例には、セルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートプロピオネートカルボキシレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、微細結晶セルロース、セルロース硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。別の例は、セルロースポリマーのヒドロキシ基がヒドロキシアルキル化（好ましくはヒドロキシエチル化またはヒドロキシプロピル化）されてヒドロキシアルキル化セルロースを形成し、次いでさらにエーテル結合を介してＣ１０〜Ｃ３０直鎖または分岐鎖のアルキル基で修飾されるアルキル置換セルロースである。通常、これらのポリマーはＣ１０〜Ｃ３０の直鎖または分岐鎖のアルコールのヒドロキシアルキルセルロースとのエーテルである。他の有用な多糖類には、３つの単位ごとに（１−６）結合したグルコースを伴う（１−３）結合したグルコース単位の直鎖を含むスクレログルカンが挙げられる。
【００９７】
本発明と共に使用することができるゴムの非限定例には、アラビアゴム、寒天、アルギン、アルギン酸、アルギン酸アンモニウム、アミロペクチン、アルギン酸カルシウム、カルシウムカラーギーナン、カルニチン、カラーギーナン、デキストリン、ゼラチン、ジェランガム、グアーガム、グアー塩化ヒドロキシプロピルトリモニウム、ヘクトライト、ヒアルロン酸、珪酸、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルグアー、カラヤガム、コンブ、イナゴマメゴム、ナットウガム、アルギン酸カリウム、カリウムカラーギーナン、アルギン酸プロピレングリコール、菌糸体ガム、ナトリウムカルボキシメチルデキストラン、ナトリウムカラーギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００９８】
保存剤
本発明の文脈で使用することができる保存剤の非限定例には、四級アンモニウム保存剤、たとえば、ポリクオタニウム−１及びベンザルコニウムハロゲン化合物（たとえば、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）及び臭化ベンザルコニウム）、パラベン（たとえば、メチルパラベン及びプロピルパラベン）、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９９】
医薬成分
医薬成分も本発明の組成物と共に有用であるとして熟考される。医薬活性剤の非限定例には、抗ニキビ剤、酒さを治療するために使用される作用剤、鎮痛剤、麻酔剤、肛門直腸薬、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症剤、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗癌アクティブ、疥癬虫殺虫剤、シラミ駆除剤、抗腫瘍剤、制汗剤、痒み止め薬、抗乾癬剤、抗脂漏剤、生物学的に活性があるタンパク質及びペプチド、火傷治療剤、焼灼剤、脱色剤、脱毛剤、おむつかぶれ治療剤、酵素、プロスタグランジン及びその類似体を含む発毛剤、ＤＦＭＯ及びその塩及び類似体を含む発毛遅延剤、止血剤、角質溶解剤、アフタ性口内炎治療剤、ヘルペス治療剤、歯科及び歯周治療剤、光感作アクティブ、皮膚保護／バリア剤、ホルモン及びコルチコステロイドを含むステロイド、日焼け治療剤、日焼け止め剤、経皮アクティブ、鼻アクティブ、膣アクティブ、イボ治療剤、創傷治療剤、創傷治癒剤、等が挙げられる。
【０１００】
従って、一部の実施形態では、主題の組成物は、アンドロゲン、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節剤、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン、プロゲステロン、プロゲスチン、選択的プロゲステロン受容体調節剤、抗プロゲストゲン、抗性腺刺激ホルモン、ＧｎＲＨ：（受容体）アゴニスト、抗下痢剤、循環器系作用剤、血圧降下剤、カルシウムチャネルブロッカー、プロトンポンプ阻害剤、抗不整脈剤、抗狭心症剤、ベータ−アドレナリン作動性遮断薬、強心性グリコシド、アドレナリン作動性刺激剤、血管拡張剤、抗片頭痛製剤、抗凝固剤、止血剤、鎮痛剤、解熱剤、催眠剤、抗不安剤、神経弛緩剤及び抗精神病薬、抗うつ剤、たとえば、カフェインのようなＣＮＳ興奮誘発剤、抗アルツハイマー剤、抗パーキンソン剤、脂質調節薬、抗けいれん剤、制吐剤、制嘔吐剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗リウマチ剤、筋弛緩剤、痛風及び高尿酸血症で使用される作用剤、利尿剤、抗利尿薬、産科薬、プロスタグランジン、抗微生物剤、抗結核薬、抗マラリア薬、抗ウイルス剤、駆虫薬、細胞障害剤、食欲抑制剤、高カルシウム血症で使用される作用剤、鎮咳薬、去痰薬、充血除去剤、気管支けいれん弛緩剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、角質層脂質、Ｈ２−受容体アンタゴニスト、神経筋遮断剤、禁煙剤、殺昆虫剤及び他の殺虫剤、皮膚科薬、アレルゲン、栄養補助で活性がある化合物、角質溶解剤、精神エネルガイザー、抗ニキビ剤、抗乾癬剤、痒み防止剤、抗コリン剤、及びそれらの混合物から成る群から選択される１以上の医薬成分を含む。
【０１０１】
本発明の経皮薬剤送達システムで使用されてもよい医薬成分は、本発明の組成物と相溶性であり、組成物の助けを借りて皮膚を介して送達されて所望の効果を達成することができる局所で適用される活性剤を含む。例となる実施形態には、抗下痢剤（たとえば、ジフェノキシレート、ロペラミド及びヒオスシアミン）、血圧降下剤（たとえば、ヒドララジン、ミノキシジル、カプトプリル、エナラプリル、クロニジン、プラゾシン、デブリソキン、ジアゾキシド、グアネチジン、メチルドパ、レセルピン、トリメタファン）；カルシウムチャネル遮断剤（たとえば、ジルチアゼム、フェロドピン、アムロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン及びベラパミル）；抗不整脈薬（たとえば、アミオダロン、フレカイニド、ジソピラミド、プロカイナミド、メキシレテン及びキニジン）；抗狭心症剤（たとえば、三硝酸グリセリル、四硝酸エリスリトール、四硝酸ペンタエリスリトール、六硝酸マンニトール、ペルヘキシレン、二硝酸イソソルビド及びニコランジル）：ベータ−アドレナリン作動性遮断剤（たとえば、アルプレノロール、アテノロール、ブプラノロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ナドキソロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール及びマレイン酸チモロール）；強心性グリコシド（たとえば、ジゴキシン及び他の心臓グリコシド及びテオフィリン誘導体）；アドレナリン作動性刺激剤（たとえば、アドレナリン、エフェドリン、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン、リメテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、ドブタミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン及びドーパミン）；血管拡張剤（たとえば、シクランデレート、イソクスプリン、パパベリン、ジピリマドール、二硝酸イソソルビド、フェントラミン、ニコチニルアルコール、コ−デルゴクリン、ニコチン酸、三硝酸グリセリル、四硝酸ペンタエリスリトール及びキサンチノール）；抗片頭痛製剤（たとえば、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルジド、ピゾチフェン及びスマトリプタン）；抗凝固剤及び血栓溶解剤（たとえば、ワーファリン、ジクマロール、低分子量ヘパリン、たとえば、エノキサパリン；ストレプトキナーゼ及びその活性がある誘導体；止血剤（たとえば、アプロチニン、トラネキサム酸及びプロタミン）；オピオイドを含む鎮静剤及び解熱剤（たとえば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、パラセタモール、フェナゾン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、ヒドロモルフォン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、パパベレツム、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、コデイン及びジヒドロコデイン）；催眠薬及び鎮静剤、たとえば、バルビタール酸塩（たとえば、アミロバルビトン、ブトバルビトン及びペントバルビトン）及び他の催眠薬及び鎮静剤、たとえば、コラール水和物、クロルメチアゾール、ヒドロキシジン及びメプロバメート；抗不安剤（たとえば、ベンゾジアゼピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム）；神経弛緩薬及び抗精神薬、たとえば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、プロマジン、チオプロパゼート、チオリダジン及びトリフルオペラジン及びブチロフェノン、ドロペリドール及びハロペリドール及び他の抗精神薬、たとえば、ピモジド、チオチキセン及びリチウム；抗うつ剤（たとえば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン及びトリミプラミンを含む三環系抗うつ剤；ミアンセリンを含む四環系抗うつ剤；イソカルボキサジド、フェネリジン、トラニルシプロミン及びモクロベミドを含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤、及びフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、フルボキサミン及びセルトラリンを含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤）；ＣＮＳ興奮誘発剤（たとえば、カフェイン）；抗アルツハイマー剤（たとえば、タクリン）；抗パーキンソン剤（たとえば、アマンタジン、ベンセラジド、カルビドパ、レボドパ、ベンズトロピン、ビペリデン、ベンズヘキソール、プロシクリジン及びドーパミン−２アゴニスト、たとえば、Ｓ（−）−２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チエニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン（Ｎ−０９２３）；抗けいれん剤（たとえば、フェニトイン、バルプロ酸、プリミドン、フェノバルビトン、メチルフェノバルビトン及びカルバマゼピン、エトスキシミド、メタスキシミド、フェンスキシミド、スルチアメ及びクロナゼパム）；制吐剤（たとえば、フェノチアジン、プロクロペラジン、チエチルペラジン及びオンダンセトロン及びグラニセトロンを含む５ＨＴ−３受容体アンタゴニスト、及びその他、たとえば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メトクロプラミド、ドムペリドン、ヒオスシン、臭化水素酸ヒオスシン、塩酸ヒオスシン、クレボプリド及びブロムプリド）；筋弛緩剤（たとえば、バクロフェン、ジアゼパム、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレン、メトカルバモール、オルフェナドリン及びキニン）；抗リウマチ剤（たとえば、ペニシルアミン、アウロチオグルコース、アウロチオリンゴ酸ナトリウム、メソトレキセート及びアウラノフィン）；痛風及び高尿酸血症で使用される作用剤、たとえば、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド及びスルフィンピラゾンが挙げられる。
【０１０２】
本明細書での使用で熟考されるのはまた、該当する場合、それらのラセミ混合物または個々のエナンチオマーを含む非ステロイド系抗炎症剤（たとえば、イブプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、アクロフェナク、ジクロフェナク、アロキシプリン、アプロキセン、アスピリン、ジフルニサル、フェノプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルアミド、サリチル酸、スリンダク、デソキシスリンダク、テノキシカム、トラマドール及びケトロラク）である。主題の組成物にて製剤化することができる追加の非ステロイド系抗炎症剤には、サリチルアミド、サリチル酸、フルフェニサル、サルサラーテ、サリチル酸トリエタノールアミン、アミノピリン、アンチピリン、オキシフェンブタゾン、アパゾン、シンタゾン、フルフェナム酸、クロニキセリル、クロニキシン、メクロフェナム酸、フルニキシン、コルヒチン、デメコルシン、アロプリノール、オキシプリノール、塩酸ベンジザミン、ジメファダン、インドキソール、イントラゾール、塩酸ミムバン、塩酸パラニレン、テトリダミン、塩酸ベンズインドプリン、フルプロフェン、イブフェナク、ナプロキソール、フェンブフェン、シンコフェン、ジフルミドンナトリウム、フェナモール、フルチアジン、メタザミド、塩酸レチミド、塩酸ネキセリジン、オクタザミド、モリナゾール、ネオシンコフェン、ニマゾール、クエン酸プロキサゾール、テシカム、テシミド、トルメチン、及びトリフルミデートが挙げられる。
【０１０３】
本明細書での使用のために熟考されるのはまた、ヒト成長ホルモン、エストロゲン（たとえば、エストラジオール、エストリオール、エストロン、エチニロエストラジオール、メストラノール、スチルボエストロール、ジエネストロール、エピエストリオール、エストロピペート及びゼラノール）；プロゲステロン及び他のプロゲスタゲン（たとえば、アリロエストレノール、ジドロゲステロン、リノエストレノール、ノルゲストレル、ノルエチンドレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン及びメゲストロール）；抗アンドロゲン（たとえば、酢酸シプロテロン及びダナゾール）；抗エストロゲン、たとえば、タモキシフェン及びエピチノスタノール及びアロマターゼ阻害剤、エキセメスタン及び４−ヒドロキシ−アンドロステネジオン及びその誘導体；アンドロゲン及び同化剤（たとえば、テストステロン、メチルテストステロン、酢酸クロステボール、ドロスタノロン、フルザボール、ナンドロロン、オキサンドロロン、スタノゾロール、酢酸トレンボロン、ジヒドロ−テストステロン、１７−．アルファ．−メチル−１９−ノルテストステロン及びフルオキシメステロン）；５−アルファ還元酵素阻害剤、たとえば、フィナステリド、ツロステリド、ＬＹ−１９１７０４及びＭＫ−３０６；下垂体ホルモン及びその活性がある誘導体または類似体、たとえば、コルチコトロフィン、サイロトロピン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）；甲状腺ホルモン（たとえば、カルシトニン、サイロキシン及びリオサイロニン及び抗甲状腺剤、たとえば、カルビマゾール及びプロピルチオウラシル）；その他の作用剤、たとえば、オクトレオチド；下垂体阻害剤、たとえば、ブロモクリプチン；排卵誘発剤、たとえば、クロミフェン；及び血糖降下剤（たとえば、インスリン、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、メトフォルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びトログリタゾン）を含むホルモンである。
【０１０４】
本明細書での使用ために熟考されるのはまた、コルチコステロイド（たとえば、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、２１−リン酸デキサメタゾン、フルオロコルチゾン、フルメタゾン、フルオシノニド、フルオシノニドデソニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオコルトロン、ハルシノニド、ハロプレドン、ハイドロコルチゾン、１７−吉草酸ハイドロコルチゾン、１７−酪酸ハイドロコルチゾン、２１−酢酸ハイドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、２１−リン酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド）を含むステロイドである。本組成物での使用のためのステロイド系抗炎症剤のさらなる例には、コルトドキソン、フルオロアセトニド、フルオロコルチゾン、二酢酸ジフルオルソン、フルランドレノロンアセトニド、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそれの他のエステル、クロロプレドニゾン、クロルコルテロン、デスシノロン、デソニド、ジクロリソン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、メプレドニゾン、メチルメプレドニゾロン、パラメタゾン、酢酸コルチゾン、シクロペンチルプロピオン酸ハイドロコルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、酢酸フルオロコルチゾン、フルランドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナファル、アムシナフィド、ベタメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、酢酸クロロプレドニゾン、酢酸クロコルトロン、デスシノロンアセトニド、デソキシメタゾン、酢酸ジクロリソン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、ピバル酸フルメタゾン、酢酸フルニソリド、酢酸フルペロロン、吉草酸フルプレドニゾロン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾラメート、プレドニバル、トリアムシノロンヘキサアセトニド、コルチバゾール、フォルモコルタール及びニバゾールが挙げられる。
【０１０５】
本明細書での使用のために熟考されるのはまた、利尿薬（たとえば、チアジド、関連する利尿薬及びループ利尿薬、ベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロルタリドン、ドーパミン、シクロペンチアジド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メチコルチアジド、メトラゾン、キネタゾン、ブメタニド、エタクリン酸及びフルセミド及びカリウム保持性利尿薬、スピロノラクトン、アミロリド及びトリアムテレン）；抗利尿薬（たとえば、それらの活性がある誘導体または類似体を含むデスモプレシン、リプレシン及びバゾプレシン）；エルゴメトリン、オキシトシン及びゲメプロストのような子宮に作用する作用剤を含む産科薬；プロスタグランジン、たとえば、アルプロスタジル（ＰＧＥ１）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、ジノプロスト（プロスタグランジンＦ２−アルファ）及びミソプロストール；セファロスポリン、たとえば、セファレキシン、セフォキシチン及びセファロチンを含む抗微生物薬；ペニシリン（たとえば、アモキシシリン、クラブラン酸を伴ったアモキシシリン、アンピシリン、バカムピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、メチシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ピペラシリン、チカルシリン及びアズロシリン）；テトラサイクリン（たとえば、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、テトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン及びオキシテトラサイクリン及び他のテトラサイクリン−抗生剤型）；アミノグリコシド（たとえば、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン及びトブラマイシン）；抗真菌薬（たとえば、アモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、二スタチン、テルビナフィン、ビフォナゾール、アンフォテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾール及びフルシトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフテート、トリカセチン、亜鉛、ピリチオン及びナトリウムピリチオン）；キノロン（たとえば、ナリジクス酸、シノキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン及びノルフロキサシン；スルホンアミド（たとえば、フタリルスルフチアゾール、スルファドキシン、スルファジアジン、スルファメチゾール及びスルファメトキサゾール）；スルホン、たとえば、ダプソン；その他の抗生剤、たとえば、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エリスロマイシン、エリスロマイシン炭酸エチル、エストル酸エリスロマイシン、グルセプト酸エリスロマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、リンコマイシン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、スペクチノマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、コリスチンＩＶ、メトロニダゾール、チニダゾール、フシジン酸及びトリメトプリム；２−チオピリジンＮ−オキシド；ハロゲン化合物、特にヨウ素及びヨウ素化合物、たとえば、ヨウ素−ＰＶＰ錯体及びジヨードヒドロキシクイン；ヘキサクロロフェン；クロルヘキシジン；クロロアミン化合物；ベンゾイルペルオキシド）；抗結核薬（たとえば、エタムブトール、イソニアジド、ピラジンアミド、リファムピシン及びクロファジミン）；抗マラリア薬（たとえば、プリマキン、ピリメタミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、キニン、メフロキン及びハロファントリン）；抗ウイルス剤（たとえば、アシクロビル及びアシクロビルプロドラッグ、ファムシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ｎ−ドコサノール、トロマンタジン及びイドクスリジン）；駆虫薬（たとえば、メベンダゾール、チアベンダゾール、ニクロサミド、プラジクアンテル、エンボン酸ピランテル及びジエチルカルバマジン）；細胞障害剤（たとえば、プリカマイシン、サイクロホスファミド、デカルバジン、フルオロウラシル及びそのプロドラッグ、メソトレキセート、プロカルバジン、６−メルカプトプリン及びムコフェノール酸）；食欲抑制剤及び減量剤（たとえば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール及びフェンテルミン）；高カルシウム血症で使用される作用剤、たとえば、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール及びそれらの活性がある誘導体または類似体；鎮咳薬（たとえば、エチルモルフィン、デキストロメトルファン及びフォルコジン）；去痰薬（たとえば、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、エメチン、グアニフェネシン、イペカクアンハ及びサポニン）；抗凝固剤（たとえば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン及び偽エフェドリン）；気管支けいれん弛緩剤（たとえば、エフェドリン、フェノテロール、オルシプレナリン、リミテロール、サルブタモール、ナトリウムクロモグリケート、クロモグリシン酸及びそのプロドラッグ、テルブタリン、臭化イプラトロピウム、サルメテロール及びテオフィリン及びテオフィリン誘導体）；抗ヒスタミン剤（たとえば、メクロジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルアミン、ドキシルアミン、メブヒドロリン、フェニラミン、トリポリジン、アザタジン、ジフェニルピラリン、メタジラジン、テルフェナジン、アステミゾール、ロラチジン及びセチリジン）；局所麻酔薬、たとえば、リドカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、アメソカイン、リグノカイン、シンコカイン、ジブカイン、メピバカイン、プリロカイン及びエチドカイン；筋弛緩剤（たとえば、バクロフェン、ジアゼパム、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレン、メソカルバモール、オルフェナドリン及びキニン）；神経筋遮断剤（たとえば、スキサメトニウム、アルクロニウム、パンクロニウム、アトラクリウム、ガラミン、ツボクラリン及びベクロニウム）である。
【０１０６】
本明細書での使用のために熟考されるのはまた、禁煙剤、たとえば、ニコチン、ブプロピオン及びイボガイン；イエダニアレルゲンのような脱感作用のアレルゲン；栄養剤、たとえば、ビタミン、必須アミノ酸及び必須脂肪；角質溶解薬、たとえば、アルファ−ヒドロキシ酸、グリコール酸及びサリチル酸；抗ニキビ剤、たとえば、イソトレチノイン、トレチノイン及び過酸化ベンゾイル；抗乾癬剤、たとえば、エトレチネート、シクロスポリン及びカルシポトリオール；痒み防止剤、たとえば、カプサイシン及びその誘導体、たとえば、ノニバミド；ならびに腋窩発汗の抑制及びあせもの制御に効果的である抗コリン剤（たとえば、硝酸メタトロピン、臭化プロパンテリン、スコポールアミン、臭化メタスコポールアミン）、ならびに制汗剤（四級アシルオキシメチルアンモニウム塩）である。
【０１０７】
成分の上記リストは説明目的のためのものであって、本発明の組成物を用いて有益に製剤化または再製剤化されてもよい薬剤すべての包括的なリストとして提供されるのではないことが理解されるべきである。
【０１０８】
使用方法
本発明の他の実施形態によれば、皮膚の治療のための局所組成物を使用する方法が提供されている。これらの組成物及び方法によって治療されてもよい一部の状態には、ニキビ、光線損傷、フケ、湿疹、小皺、乾癬、イボ、炎症、感染及び皺が挙げられる。組成物は１週間にほぼ２回から１日にほぼ４回まで塗布されてもよい。別の実施形態では、組成物はほぼ２日に１回から１日ほぼ３回まで塗布される。さらに別の実施形態では、組成物はほぼ１日１回からほぼ１日２回まで塗布される。
【０１０９】
望ましい効果がいったん達成されると、頻度及び投与量は維持レベルに減らすことができる。維持レベルは個体によって変化するであろうが、一実施形態では、前の用量及び／または頻度の約１／１０〜約１／２である。別の実施形態では、維持レベルは前の用量及び／または頻度の約１／５〜約１／３である。リストにした投与量及び頻度は単に指針であって、治療される皮膚の状態、皮膚に影響を与え得る他の化合物の局所または全身性の投与、及び投与される化合物の代謝に影響を与え得る腎臓または肝臓の状態のような他の全身状態を含む種々の異なる因子に基づいて修正することができる。
【０１１０】
場合によっては、特に高齢者では、これらの状態は色素沈着のむらを伴う。従って、本発明の特定の実施形態はそのような着色むらを治療するための皮膚明化剤を含む。これらの状態の１つを治療するために、上記成分の１以上を含む局所組成物の有効量を、治療を必要とする皮膚に塗布する。
【０１１１】
本発明の一部の実施形態によれば、組成物及び方法は、注射または他の侵襲性の浸透を必要としないで、化学的脱神経のための毒素化合物によって皺を治療するために提供される。一実施形態では、たとえば、筋収縮が原因で生じる皺の治療のための局所製剤は、皮膚科学上許容できる溶剤にて少なくとも１つのＴＪ調節ペプチドと一緒に、化学脱神経剤とイオンで対合したアンフィポールポリマーを含む。化学脱神経剤は、一時的に脱神経を行い、標的の筋肉を無力にすることができる作用剤であってもよい。たとえば、化学脱神経剤は、ボツリヌス毒素（たとえば、ＢＯＴＯＸ（登録商標））、α−神経毒、コノトキシン、等であってもよい。
【０１１２】
本発明の組成物及び方法は、効率性の高い、貫通する注射と普通関連する痛みや不快感がない、たとえば、ボツリヌス毒素、α−神経毒、コノトキシン等のような化学脱神経剤を投与する新しい方法を提供する。痛みや不快感に加えて、注射は、本発明の組成物が使用される場合一般に回避される、局在化した腫脹または浮腫、毛細血管の出血及び炎症を引き起こし得る。
【０１１３】
調製方法
本明細書に記載されている本発明の局所組成物は、皮膚への塗布を目的とする化粧品製剤及び医薬組成物を作製するのに使用される標準的な方法を含む好適な方法によって作製されてもよい。好適な手順の非限定例には、混合法（手動混合及び機械的混合の双方）、均質化混合及び掃引混合が挙げられる。混合法は、たとえば、混合される成分の粘度及びそれら成分の体積、と同様に脂溶性成分と水溶性成分の相対比率のような変数に基づいて選択することができる。アンフィポールポリマー及び荷電した生物活性剤は、本明細書で例示されているようにイオンで対合することができ、次いで送達溶剤にて残りの成分と混合されることができる。従って、本発明の主題は本明細書に記載されているような組成物を調製するためのプロセスでもある。
【０１１４】
キット
本発明の特定の態様で使用されるとしてキットも熟考される。たとえば、本発明の組成物はキットに含まれることができる。キットは容器を含むことができる。容器には、ビン、金属管、薄板管、プラスチック管、分配器、加圧容器、バリア容器、パッケージ、区画分、口紅容器、小型容器、化粧品組成物を保持することができるメイク皿、またはその中で分散液もしくは組成物もしくは所望のビン、分配器もしくはパッケージが保持される射出成形もしくはブロー成形されたプラスチック容器のような他の種類の容器を挙げることができる。キット及び／または容器はその表面に証印を含むことができる。証印は、たとえば、単語、語句、略語、絵または記号であることができる。
【０１１５】
容器は所定の量の組成物を分配することができる。他の実施形態では、容器は圧力をかけられて（たとえば、金属、薄板またはプラスチックの試験官）所望の量の組成物を分配することができる。組成物は、スプレー、エアロゾル、液体、流体または半固形物として分配されることができる。容器はスプレー、ポンプまたは加圧のメカニズムを有することができる。キットはまた、キット成分を採用するための、と同様に容器に含まれる他の組成物の使用のための指示書も含むことができる。指示書は、組成物を塗布する、使用する且つ維持するやり方の説明を含むことができる。
【０１１６】
本明細書で引用されている特許及び特許公開はすべて、全体として参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１１７】
以下の実施例を包含して本発明の特定の好まれる実施形態を実証する。以下に続く実施例で開示されている技法は、本発明者によって本発明の実践で上手く機能するが発見された技法を表すので、その実践についての好まれる方式を構成すると見なすことができることが当業者によって十分に理解されるであろう。しかしながら、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく多数の変更を行うことができることを十分に理解するであろう。
【実施例】
【０１１８】
実施例１：安定なタンパク質マイクロエマルションの製剤
【０１１９】
先ず、混合油／界面活性剤の相の調製で開始して「油中水」エマルションとしてマイクロエマルションを構成した。はかりでの重量によって各成分を加えた。各成分の相対比は完全エマルションの総重量の重量％として表す。正しく形成されたマイクロエマルションは、３つの原則構成成分
（１）油相
（２）アンフィポールポリマーＡ８−３５を含有する界面活性剤／共界面活性剤の相
（３）α−神経毒（ＭＣＰＴ−２０１）と緩衝液と、任意でＴＪ調節ペプチドとを含有する水性相
を混合することによって形成される均質で光学的に明瞭で且つ透明な液体を構成する。
【０１２０】
製剤化プロセスでは、活性タンパク質の標的濃度に関して柔軟性を加える目的で、（１）油相及び（２）界面活性剤／共界面活性剤の相が、前もってバルク量で調製し、別に保存することができる１つの脂肪族相に合わせられる。次いでその後になってこの脂肪族成分（１＋２）は、種々の量の水溶性の活性タンパク質を含有する水性相と共に「投入され」（混合され）得る。
【０１２１】
或いは、脂肪族成分を種々の量（３０〜３５重量％）の水性相と共に投入してマイクロエマルションの粘度／流動性を調節することができる。マイクロエマルションの粘度／流動性は水性相の量（重量％）に直接比例する。脂肪族マイクロエマルションの構成成分（１＋２）は、凍結で（固化した蝋状物質として）または４℃〜１２℃及びＲＴで少なくとも６ヵ月、脂溶性抗酸化剤の添加によってたぶんはるかに長く保存することができる均質な液体である。従って、活性タンパク質薬剤を含有する水性相はタンパク質にとって最良の条件下で別に保存することができ、または仕上げマイクロエマルションを混合する直前に濃縮タンパク質ストックから新しく調製することができる。
【０１２２】
脂肪族成分と水性相とを混合することは過剰な運動エネルギーを必要としない。それは、手で軽く試験官をたたくこと（５分間）または最大速度のボルテックスで２分間混ぜることによって簡単に行われる。マイクロエマルションの水性成分と脂溶性成分は混合ののち８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離しても分離しない。マイクロエマルションは分離し始める前にさらに大きい遠心力でさえ耐え得る可能性が高い。
【表１】
2020518653.tif 000007
【表２】
2020518653.tif 000008
【０１２３】
製剤の設計規則及び依存性
【０１２４】
改善された安定性については、油相のＨＬＢ（親水性親油性バランス指数）を界面活性剤相のＨＬＢと一致させるように双方の製剤が設計される。第１の製剤では、６５％／３５％のオレイン酸／ミリスチン酸イソプロピル（ＨＬＢ１５．０７５）混合物がＴｗｅｅｎ８０のＨＬＢ１５と一致する。第２の製剤では、１３．９８のＨＬＢを持つ４５％／５５％のオレイン酸／ミリスチン酸イソプロピル混合物がＴｗｅｅｎ８０／Ｓｐａｎ８０の９１％／９％界面活性剤混合物のＨＬＢ１４と一致する。
【０１２５】
イソプロピルアルコールまたは同等の共溶媒（ペンタノール、１,２−ペンタジオール、１,５ペンタジオール）の絶対量は、マイクロエマルションの安定性及び流動性についてのイソプロパノールとプロピレングリコールの間の比のように決定的である。イソプロパノール＜１１％ｗ／ｗの減少は脂肪族相の粘度を高める。＜１０％ｗ／ｗのさらなる減少は合わせた油／界面活性剤／共界面活性剤の相を常温で徐々に半固形の蝋状物質に変える。同じ効果は、双方の共溶媒の合わせた量（１５％）を不変のままにしながら、イソプロパノールの量に対するプロピレングリコールの量を増やすことから生じる。
【０１２６】
水性相は好ましくは、活性タンパク質の長期安定性に最適の緩衝液と共に構成される。予備的なフランツセル試験では、ｐＨ６．０での５０ｍＭのＭＥＳ−ＫＯＨ、２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭの酸化されたグルタチオン（ＧＳＳＧ）が水性相として使用された。代わりの水性緩衝液は同じｐＨに調整され、＋／−０．２ｐＨ単位の範囲内での最大緩衝能を有するべきである。酸化されたＧＳＳＧはＭＣＰＴ−２０１タンパク質における還元を防ぎ、重要な意味を持つジスルフィド結合を移し替えるために添加される。
【０１２７】
実施例２：フランツ拡散セル試験
【０１２８】
これらの試験の目的は、対象の皮膚の浸透増強剤と共に製剤化されたマイクロエマルションのキャリアを手段とした正に荷電したＭＣＰＴ−２０１タンパク質の経皮通過の原理の証拠を明らかにすることだった。ブタ皮膚を埋め込んだフランツセルにてＭＣＰＴ−２０１の経皮流動を評価する３つの原理皮膚浸透増強剤を比べた。次いでこれらの試料から回収された濾液を単離した神経支配のあるマウスの横隔膜筋での神経筋の活性について評価した。
【０１２９】
材料及び方法
【０１３０】
試験管内の経皮流動試験のためのフランツセル
【０１３１】
フランツセルは、その間に拡散バリア（皮膚組織）が組み込まれるドナー溶液のための上側チャンバーと一緒にクランプで固定される下側の受け取りチャンバーとを含むガラス製の装置である。皮膚拡散バリアは上側と下側のガラス製チャンバーの間で密封ガスケットとして二重に役立つ。受け取りチャンバーは緩衝液で満たされ、磁気撹拌バーを含有する。皮膚組織の上のドナーチャンバーはドナー溶液として役立つタンパク質含有のマイクロエマルションで満たされる。試験の典型的な実験では、マイクロエマルションと受け取り緩衝液が装填されたフランツセルを８〜２４時間の時間経過にわたって連続混合のもとでインキュベータにて３７℃でインキュベートした。
【０１３２】
受け取りチャンバーにおける微生物増殖によるタンパク分解性の分解を防ぐために、緩衝液を抗生剤カルベニシリン（１００ｕｇ／ｍＬ）、カナマイシン（２０ｕｇ／ｍＬ）、及びクロラムフェニコール（３０ｕｇ／ｍＬ）で補完し、プロテイナーゼ阻害剤のカクテルで補完した。
【０１３３】
この試験で使用したフランツセルは、受け取りチャンバーの体積を３〜５ｍＬに減らして試料の希釈を出来るだけ抑えることによってタンパク質の経皮流動実験に適合させた。ドナーチャンバーの満杯体積は限定された１ｍＬだった。上下のチャンバー間でタンパク質交換が行われるこれらの「小型」フランツセルの開口部は０．５〜０．６４ｃｍ２に設定された。
【０１３４】
タンパク質試料の処理
【０１３５】
ＭＣＰＴ−２０１タンパク質及びネイティブのアルファコブラ毒についての感度の良い且つ信頼できる検出アッセイの非存在下では、受け取りチャンバーの緩衝液における検体の存在は、適当なポリペプチドのサイズマーカーと定量的及び定性的マーカータンパク質としての毒液精製したアルファコブラ毒とを用いてＰＡＧＥ  ＳＤＳゲル電気泳動によって解析した。フランツセルの受け取りチャンバーに由来する試料は直接ゲル解析には薄すぎ、先ず濃縮しなければならなかった。第１の試験については、これは２工程プロセスで行った。フランツセルでのインキュベートの完了後、受け取りチャンバーの試料を回収し、０．２２ｕｍのＰＥＳシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）を通して溶液を無菌化し、不溶物を取り除いた。次いで、５ｍＬ及び３ｍＬの受け取り緩衝液試料（２５ｍＭのクエン酸・リン酸緩衝液、ｐＨ６．０における）におけるタンパク質及びポリペプチドを先ず、５０ｋＤａのＭＷＣＯ孔サイズの膜を介した限外濾過（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＦＣ９０５００８  Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｅｄ  セルロース  Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｕｎｉｔ）によって分画した。３０００ＤａのＭＷＣＯ孔サイズの膜でのスピンカラム（Ｐａｌｌ  Ｎａｎｏｓｅｐ；Ｓｉｇｍａカタログ番号ＯＤ００３Ｃ３３）を介した１３Ｋｒｐｍで２０〜３０分間の限外濾過によって、第１の限外濾過工程の濾液を５０ｕＬに濃縮した。
【０１３６】
濃縮した試料の総体積のおよそ１／３（１５ｕＬ）をＴｉｓ・トリシン緩衝液泳動緩衝液における４〜２０％のＰＡ勾配ゲル（ＢｉｏＲａｄ；Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｇｅｌ３４５−００６４）にて分析した。電気泳動による分離（１１０Ｖで約１時間；ＢｉｏＲａｄ；Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ  Ｃｅｌｌ）の後、ゲルを４０％メタノール／１０％酢酸にて固定し、ＳＹＰＲＯ  Ｒｕｂｙ（ＢｉｏＲａｄ；ＳＹＰＲＯ  Ｒｕｂｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇｅｌ  Ｓｔａｉｎ＃１７０−３１２６）またはクマシーブルーで染色した。ゲルの染色は製造元のプロトコールに従って一晩行った。
【０１３７】
第２の試験については、この手順を改変してＨｉＴｒａｐ  ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカチオン交換カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上でのクロマトグラフィー濃縮／精製の工程を含めた。ＭＣＰＴ−２０１及びアルファコブラ毒は双方とも８．２のｐＩを持つ高度に正に荷電したタンパク質である。それらは日常的にはＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅのようなカチオン交換樹脂で精製される。ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ上でのカチオン交換クロマトグラフィーに試料を直接適合性にするために、フランツセル受け取りチャンバーにおける試料緩衝液を５０ｍＭのＭＥＳ−ＮａＯＨ、２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．０に交換した。
【０１３８】
この試料緩衝液は、カラムを平衡化し、精製のためにＭＣＰＴ−２０１タンパク質をＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムに負荷するのに使用したのと同じ緩衝液である。フランツセルのインキュベートを終えた後、受け取りチャンバーの試料を０．２２ｕｍのＰＥＳシリンジフィルターを介した濾過によって無菌化した。さらに、試料はすべて５０ｍＭのＭＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液で８ｍＬの体積に合わせ、０．５ｍＬ／分の低い流速で１ｍＬのＨｉＴｒａｐ  ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（ＧＥ）に負荷した。試料負荷に先立って、カラムを５ＣＶの同じ緩衝液で平衡化した。試料を負荷したカラムを５ＣＶの負荷（試料）緩衝液で洗浄した。正に荷電したタンパク質分画はＭＥＳ−ＮａＯＨ、３００ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．０にて溶出した。ＳＰ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅタンパク質溶出液をプールし、０．２２ｕｍのＰＥＳシリンジフィルターを介して滅菌濾過し、以前記載されたように５０ｕＬに濃縮した。クロマトグラフィー精製したタンパク質試料によるＳＤＳ  ＰＡＧＥ分析は以前記載されたように実施した。
【０１３９】
フランツセル試験のための皮膚組織
【０１４０】
実験すべてについて、新鮮な凍結したことがないブタ皮膚試料がＰＥＬ−Ｆｒｅｅｚｅ社からドライアイス上で出荷され（サイズ２〜１．５ｃｍ２×２ｍｍ）、受領の２４時間以内に使用した。
【０１４１】
経皮流動速度の算出
【０１４２】
受け取り緩衝液濾液に経皮で送達された特定のタンパク質（ＭＣＰＴ−２０１及びアルファコブラ毒）の量は、比較ＳＤＳ  ＰＡＧＥ解析によって半定量的に決定された。ポリペプチドのサイズマーカーと既知の濃度のアルファコブラ毒の連続希釈の試料（２５ｎｇ〜２ｕｇ）とが各ゲル上を同時に移動して特定のタンパク質バンドのサイズ及び定量によって正しいタンパク質バンドの特定を可能にした。経皮流動速度は式
Ｍ
----
Ｔ×Ａ
によって算出したが、
「Ｍ」は受け取りチャンバーの緩衝液にて検出されたｕｇでの特定のタンパク質の総量であり、
「Ｔ」は時間でのインキュベート時間であり、
「Ａ」はｃｍ２での皮膚面積（フランツセルの開口部）である。
【０１４３】
経皮流動速度を決定するこのアプローチはエンドポイント分析を表す。検出法の限定された感度は、インキュベートの間での種々の時点で採取した試料を分析することによって経皮タンパク質流動の動態を測定することを可能にしなかった。従って、皮膚組織が依然として「新鮮」である場合、移動のほとんどが実験の最初の数時間で起きるのであれば、流動速度は人為的に低下させられ得る。
【０１４４】
ＤＭＳＯ含有マイクロエマルション
【０１４５】
マイクロエマルションのキャリアでのタンパク質の経皮送達に関する公開された研究は、効果的な化学的皮膚浸透増強剤としてのＤＭＳＯの使用を報告した。ヒトでの使用に関連する周知の且つ有意な欠点にもかかわらず、それは小分子薬剤の皮膚浸透を促進するための究極の基準と見なされるので、化学的皮膚浸透増強剤としてのＤＭＳＯの有効性は適切な比較を提供する。
【０１４６】
結果及び考察
【０１４７】
皮膚浸透増強剤の組み合わせの比較
【０１４８】
第１の試験の目標は、種々の化学的皮膚浸透増強剤と共に製剤化されたマイクロエマルションがＭＣＰＴ−２０１の経皮通過を促し得るかどうかを判定することであった。すべて０．６ｍｇ／ｍＬの最終ＭＣＰＴ−２０１濃度のエマルションで３つの異なるマイクロエマルションを製剤化した。３つのマイクロエマルションの基本処方は上記で記載されているものと同じであった。それらは、以下の生化学的な皮膚浸透増強剤の組み合わせの存在または非存在によって異なった。
・０．６ｍｇ／ｍＬのＭＣＰＴ−２０１；ＴＪ調節ペプチドに加えてリン脂質（ＤＭＰＣ）を含有するＥ８ＷＰＴ−１
・０．６ｍｇ／ｍＬのＭＣＰＴ−２０１；アンフィポールポリマーに加えてリン脂質（ＤＭＰＣ）を含有するＥ８ＷＰＴ−２
・０．６ｍｇ／ｍＬのＭＣＰＴ−２０１；アンフィポールポリマーのみを含有するＥ８ＷＰＴ−３
【０１４９】
３つの試料すべての受け取りチャンバーの緩衝液にてＭＣＰＴ−２０１を検出することができた。各経皮流動速度は、Ｅ８ＷＰＴ−１については０．０３７μｇ／時間／ｃｍ２、Ｅ８ＷＰＴ−２については０．１９５μｇ／時間／ｃｍ２及びＥ８ＷＰＴ−３については０．１１７μｇ／時間／ｃｍ２だった。８時間のインキュベート後、経皮で送達されたＭＣＰＴ−２０１の総収量はそれぞれ、Ｅ８ＷＰＴ−１については２００ｎｇ、Ｅ８ＷＰＴ−２については１μｇ、及びＥ８ＷＰＴ−３については０．６μｇと推定された。第１の試験の結果は図１に示され、以下の表３で要約されている。
【表３】
2020518653.tif 000009
【０１５０】
陽性対照としてのＤＭＳＯに対する比較
【０１５１】
第２の試験では、ＤＭＳＯ含有のマイクロエマルションをアンフィポールポリマーとＴＪ調節ペプチドと共に製剤化したマイクロエマルション及びこれらの追加の皮膚浸透増強剤を含まない陰性対照のマイクロエマルションに対して比較した。以下の３つのマイクロエマルション製剤を調べた。
・ＭＥ１１ａ：２ｍｇ／ｍＬのＭＣＰＴ−２０１、４ｍｇ／ｍＬのＴＪ調節ペプチド；２ｍｇ／ｍＬのアンフィポールＡ８−３５
・ＭＥ１１ａ−ＮＣ：ＭＣＰＴ−２０１タンパク質を含まないＭＥ１１ａ（陰性対照）
・Ｍｅ９ａ：２ｍｇ／ｍＬのＭＣＰＴ−２０１、プロピレングリコールを置き換える５％のＤＭＳＯ
【０１５２】
フランツセル受け取りチャンバーに由来する試料を定量のためにＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて上記で指示されたように分析し、結果を図２で示し、以下の表４にて要約する。
【表４】
2020518653.tif 000010
【０１５３】
実施例３：生物活性のアッセイ
【０１５４】
上記試料のそれぞれに由来する受け取りチャンバー分画の生物活性を試験管内のマウス横隔膜アッセイで決定した。３つの試料：（１）ＤＭＳＯ処理した毒素（ＭＥ９ａ分画に相当する）、（２）非ＤＭＳＯ毒素（ＭＥ１１ａ分画に相当する）及び（３）陰性対照（ＭＥ１１ａ−ＮＣ分画に相当する）を以下のようにアッセイした。マウスの横隔膜神経筋接合部ですべてを調べた。
【０１５５】
具体的には、ＤＭＳＯで処理した毒素６０ｕＬを２ｍＬの生理食塩水における横隔膜に加えた（図３及び４）。セル２の後でさらに４つのセルをさらに２０分間記録し、依然として中程度の反応があった。ＤＭＳＯで処理しなかった毒素（２ｍＬにて５０ｕＬ）を次いでセル６に加えた（図５）。シナプス反応は次の１時間にわたって小さくなり続けた。セル７の後でさらに４つのセルを調べた（図６）。陰性対照は別の横隔膜で調べ、５つのセルから記録した。予想どおり、シナプス反応は陰性対照と共に１時間にわたって強いままだった。
【０１５６】
単離した神経支配のあるマウス横隔膜筋におけるフランツセル受け取りチャンバーに由来する濃縮タンパク質分画の相対的な生物活性は、ストックＭＣＰＴ−２０１の直接適用と比べて、表５にて以下に続く。
【表５】
2020518653.tif 000011
【０１５７】
結論
【０１５８】
ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、リモネン及びプロピレングリコールは、小分子薬剤による過去の経皮送達試験で皮膚浸透増強剤として特定されてきた。アンフィポールポリマー及び／またはＴＪ調節ペプチドをマイクロエマルションの製剤から除外するとフランツセル実験に由来する受け取り緩衝液分画ではタンパク質を検出することができなかったので、正に荷電したタンパク質ＭＣＰＴ−２０１の皮膚浸透を増強することに関してほとんど効果は見られなかった。これらの試験は、大型（約７ｋＤ）の親水性タンパク質の最も効果的な経皮送達は、本発明に従ってアンフィポールポリマーと複合体形成し、ＴＪ調節ペプチドと組み合わせる場合であったことを明瞭に実証している。
【０１５９】
アンフィポールポリマーとＴＪ調節ペプチドとの双方を含む最適なマイクロエマルション製剤を陽性対照としてのＤＭＳＯを含むマイクロエマルションに対して比較した。図２に示すように双方の製剤では匹敵する経皮流動速度が得られた。しかしながら、特に、横隔膜抑制アッセイにおける開始までの時間が長く、非ＤＭＳＯ分画に比べてＤＭＳＯ分画については最大抑制が低かったので、ＤＭＳＯはタンパク質活性に対して有害効果を有すると思われる。非ＤＭＳＯ分画がストックＭＣＰＴ−２０１と比べて遜色がないということは、本発明の製剤は活性のある形態及び化粧品で有効な量にてＭＣＰＴ−２０１を送達したことを実証している。
【０１６０】
実施例４：比較神経毒アッセイ
【０１６１】
ワグレリン−１（Ｗｔｘ−１）はクサリハブ（Ｔｒｉｍｅｒｅｓｕｒｕｓ  ｗａｇｌｅｒｉ）の毒液から元々単離されたペプチドである。Ｕｔｋｉｎ，Ｙ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｚｅｍｉｏｐｓｉｎ  ｆｒｏｍ  Ａｚｅｍｉｏｐｓ  ｆｅａｅ  Ｖｉｐｅｒ  Ｖｅｎｏｍ，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｉｇａｎｄ  ｏｆ  Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１２，Ａｕｇ．３；２８７（３２）：２７０７９−８６。この２２アミノ酸のペプチドは筋肉のニコチン性アセチルコリン受容体の競合アンタゴニストであり、α−ブンガロトキシンと競合する。このアッセイはこれら分子の双方の経皮送達を比較する。
【０１６２】
生物活性がある合成の完全サイズのワグレリン−１及びα−ブンガロトキシンは経皮実験のためのＦＩＴＣ標識付きで商業源から入手する。アッセイは、前のアッセイで採用されたブタ皮膚を置き換えるヒト死体の皮膚組織で上記実施例１〜３に従って行う。受け取りチャンバーの分画を回収し、蛍光について分析し、追跡ＨＰＬＣ及び／または質量分光分析の試験を行って移動させたタンパク質（複数可）を定量し、その同一性を確認する。
【０１６３】
実施例５：経皮インスリン送達
インスリンは負の正味電荷を有し、本発明に従ってＰＭＡＬアンフィポールポリマーとイオンで対合する。組換えヒトインスリンはＦＩＴＣ標識で商業源（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ｉ３６６１−５ＭＧ）から入手し、フランツ拡散セルアッセイは前述の実施例に従って実行する。受け取りチャンバーの分画を回収し、ヒトインスリンの検出用の市販の定量蛍光ＥＬＩＳＡキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて分析する。
【０１６４】
前述の記載を読む際に、特定の修正及び改善が当業者の心に浮かぶであろう。簡潔さと可読性を考えてそのような修正及び改善のすべてが本明細書に含まれるわけではないが、適正には以下のクレームの範囲内にあることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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