(57)【要約】本発明は、共有結合性のキナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関し、このクラスの化合物は、ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバー、特にＲＬＫ（ＴＸＫ）に対して阻害活性を有することが見出されている。本発明は、治療において使用するための、式Ｉ2020531502.tif 000052の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を対象とするものである。
2020531502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３１】
2020531502.tif 000039
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物であって、式Ｉにおいて、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、
【化３２】
2020531502.tif 000040
であり；ここで
ｎは、１〜３の整数であり；
ｎ’は、１〜３の整数であり；
Ｅは、
【化３３】
2020531502.tif 000041
であり；ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、−Ｘ−Ｙであり；ここで
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され；
Ｒ３は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；
ｍは、１〜２の整数であるか；あるいは
Ｘは結合であり；そして
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｒ’およびＲ’’は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３員〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項２】
−Ｌ−Ｅが、
【化３４】
2020531502.tif 000042
であり、
Ｅは、
【化３５】
2020531502.tif 000043
であり；ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項３】
−Ｌ−Ｅが、
【化３６】
2020531502.tif 000044
であり、そして
Ｅは、
【化３７】
2020531502.tif 000045
であり、ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項４】
−Ｌ−Ｅが、
【化３８】
2020531502.tif 000046
であり、そして
Ｅは、
【化３９】
2020531502.tif 000047
であり、ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項５】
Ｅが、
【化４０】
2020531502.tif 000048
である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項６】
Ｒ’は−ＣＨ２−Ｙであり、そしてＲ”は水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項７】
Ｙが、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化４１】
2020531502.tif 000049
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物であって、式ＩＩにおいて、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ’は−Ｘ−Ｙであり；ここで
Ｘは、結合またはアルキレンであり；そして
Ｙは、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、
化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項９】
構造：
【化４２】
2020531502.tif 000050
【化４３】
2020531502.tif 000051
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１０】
治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１１】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、神経疾患、炎症性疾患および／またはウイルス感染の防止または処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１２】
被験体のプロテインキナーゼを阻害するための医薬の調製において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
プロテインキナーゼ活性が関与する疾患、障害または状態に罹患している被験体の処置において使用するための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
プロテインキナーゼ媒介型疾患、障害または状態が、ＴＥＣキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する疾患、障害または状態である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
プロテインキナーゼ媒介型疾患、障害または状態が、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＴＥＣ、ＢＴＫまたはそれらの組み合わせが関与する疾患、障害または状態である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤と共に含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患またはウイルス感染の処置のための、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分と共に処置において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、請求項１７に記載の薬学的組成物であって、前記追加の活性薬学的成分が、処置される前記疾患に適しており、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数の剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される、薬学的組成物。
【請求項１９】
前記薬学的組成物が、経口投与に適した薬学的形態、非経口形態、点滴注入調製物、吸入剤、眼用ローション、局所投与、軟膏、または坐剤である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
プロテインキナーゼによって媒介される、プロテインキナーゼ媒介型の疾患、障害または状態に罹患している被験体を処置するための方法であって、該方法は、その必要がある被験体に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２１】
前記疾患、障害または状態が、ＴＥＣキナーゼファミリーのキナーゼメンバーの活性と関連する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患、障害または状態が、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣまたはそれらの組み合わせから選択されるキナーゼの活性と関連する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患、障害または状態が、ＴＸＫキナーゼの活性と関連する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記薬学的組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびシロップ剤から選択される経口投与；静脈内、筋肉内もしくは皮下注射としての非経口投与；点滴注入調製物、吸入、眼用ローション、局所投与、軟膏、または坐剤に適した従来の薬学的形態であってよい、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体に、ＴＥＣキナーゼファミリーメンバーと関連する疾患、障害もしくは状態の処置のための１つもしくは複数の追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
被験体のキナーゼ活性を調整する方法であって、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２７】
細胞または組織のプロテインキナーゼを阻害する方法であって、前記細胞または組織を、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と接触させるステップを含む、方法。
【請求項２８】
被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２９】
前記標的キナーゼ活性が、ＴＥＣキナーゼファミリーと関連する、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記標的キナーゼが、ＩＴＫ、ＴＸＫ、ＢＴＫ、もしくはＴＥＣ、またはこれらの組み合わせである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記標的キナーゼがＴＸＫである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患、ウイルス感染、またはこれらの組み合わせを罹患する被験体を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含み、ここでＴＸＫ、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、またはこれらの組み合わせの酵素活性が低減される、方法。
【請求項３３】
前記疾患が、肺炎症、アレルギー性喘息、肺炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、ぶどう膜炎、ドライアイ疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、バーチェット病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、筋緊張症、外陰部疼痛、天疱瘡、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、変形性関節症、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎／耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、脳卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、インフルエンザ、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群／皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型または侵襲性のＮＫ細胞白血病、あるいはそれらの組み合わせである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経疾患および／またはウイルス感染の処置のための、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、請求項２０〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記追加の活性薬学的成分が、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、グルタミン酸アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、もしくはプロテインキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
標的キナーゼ機能を調節する方法であって、このような調節を必要とする被験体に、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１３に記載の薬学的組成物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物のための検出可能な標識または親和性タグに共有結合によってコンジュゲートしている前記化合物を含むプローブ。
【請求項３８】
前記検出可能な標識が、蛍光性部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分またはビオチンである、請求項３７に記載のプローブ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤、その薬学的に許容される塩の新規なファミリー、それを含有する薬理学的組成物、ならびにキナーゼ機能と関連する疾患、障害および状態を処置または防止するためのその阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
プロテインキナーゼは、真核細胞内の細胞内および膜貫通シグナル伝達タンパク質の一大グループである（Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８：１９１２−１９３４）。プロテインキナーゼによって標的タンパク質における特異的アミノ酸残基がリン酸化されると、その活性が調整されて、細胞のシグナル伝達および代謝に大きな変化がもたらされ得る。キナーゼは、細胞の増殖、生存、分化および機能の制御において非常に重要な役割を果たす。多くのキナーゼが疾患に関与するとされており、したがって、魅力的な治療標的である。
【０００３】
Ｔｅｃキナーゼファミリーのキナーゼは、肝細胞癌で発現するチロシンキナーゼ（ＴＥＣ）、インターロイキン−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ、またＴｓｋおよびＥｍｔとして公知）、静止リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ、チロシンプロテインキナーゼではＴＸＫとしても公知）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｘ染色体上の骨髄キナーゼ（ＢＭＸ、またＥｔｋとして公知）（Ｂｒａｄｓｈａｗ  ＪＭ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ；２０１０，２２（８）：１１７５−８４）からなる。これらの細胞内キナーゼは、リンパ球および骨髄性細胞の発生および機能において重要な役割を果たす（Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，３１（２）：８７−１０３，Ｆｅｌｉｃｅｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ；２００７，９３：１４５−８４）。
【０００４】
Ｔｅｃキナーゼは、独特のＮ末端の次に、Ｓｒｃホモロジー３（ＳＨ３）およびＳｒｃホモロジー２（ＳＨ２）タンパク質相互作用ドメイン、ならびにチロシンキナーゼ触媒ドメインを有する。ＴＥＣキナーゼのうちでも独特なものとして、ＴＸＫは、ホモロジー（ＰＨ）ドメインを欠き、そして核局在シグナル配列（これは、ＴＣＲ媒介型シグナル伝達後の核転座を担う）を有する（Ｍｉｈａｒａ  Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍ；２００７，２６：３３３−３４８）。
【０００５】
ＴＸＫは、ＴＥＣキナーゼファミリーの他のメンバーと比較して、重複する活性および独特の活性を有する。ＩＴＫと同様に、ＴＸＫはＴ細胞で発現され（Ｈｕ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０：１９２８−１９３４）、そしてＴ細胞受容体の下流で作用するが、ＴＸＫは、Ｔｈ２に局在したＴ細胞で発現されるＩＴＫとは対照的に、Ｔｈ１細胞で優先的に発現される（Ｓａｈｕ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１：６１２５−６１３１）。ＴＸＫは、ヒトＴ細胞において、ＩＦＮ−γプロモーターに特異的に結合して、Ｔｈ１  ＩＦＮ−γ遺伝子転写に有利な効果を与える（Ｔａｋｅｂａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１６８：２３６５−２３７０）。さらに、ＴＸＫは、ＰＩ３Ｋ活性を調節する、ＣＴＬＡ４の細胞内ドメインの残基をリン酸化する（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ：１９９８，２５２（１），１４−１９）。このことは、ＴＸＫが、Ｔｒｅｇ機能において役割を果たし得ることを示唆する（Ｓｔｕｍｐｆ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；２０１４，４４（６）：１７３７−１７４６）。
【０００６】
ＴＸＫの発現の増大が、炎症およびＴｈ１サイトカイン生成の増大と関連する炎症性障害であるベーチェット病を有する患者において報告されている（Ｓｕｚｕｋｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．４：１４７−１５１）。さらに、ＴＸＫ陽性リンパ球は、関節リウマチ患者の炎症した滑膜において観察されている（Ｍｉｈａｒａ  Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍ．２００７；２６：３３３−３４８，２００７）。
【０００７】
さらに、ＴＸＫの阻害は、他のキナーゼの阻害と組み合わせて、有用であり得る。例えば、ＩＴＫおよびＴＸＫの両方をノックアウトすると、Ｔ細胞の機能に対して、いずれかのキナーゼ単独のノックアウトよりも強力な効果が生じる（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：６３８−６４１；Ｆｅｌｉｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３００７−３０１８）。さらに、ＩＴＫ−／−マウスは、ＮＫＴ細胞の産生に障害を受けているが、この欠陥は、ＴＸＫもＩＴＫも存在しない状態で増悪する（Ｆｅｌｉｃｅｓ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３００７−３０１８）。
【０００８】
ＴＸＫの特異的阻害剤は、低下したオフターゲット効果に起因して増大した安全性および許容性で、Ｔ細胞の調節異常が関与する疾患の処置において、有用であり得る。これらの疾患としては、過敏性反応、自己免疫疾患、炎症およびがんが挙げられ得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｍａｎｎｉｎｇ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９８：１９１２−１９３４
【非特許文献２】Ｂｒａｄｓｈａｗ  ＪＭ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ；２０１０，２２（８）：１１７５−８４
【非特許文献３】Ｈｏｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２，３１（２）：８７−１０３
【非特許文献４】Ｆｅｌｉｃｅｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ；２００７，９３：１４５−８４
【非特許文献５】Ｍｉｈａｒａ  Ｓ．，ａｎｄ  Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍ；２００７，２６：３３３−３４８
【非特許文献６】Ｈｕ  Ｑ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０：１９２８−１９３４
【非特許文献７】Ｓａｈｕ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１：６１２５−６１３１
【非特許文献８】Ｔａｋｅｂａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１６８：２３６５−２３７０
【非特許文献９】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ：１９９８，２５２（１），１４−１９
【非特許文献１０】Ｓｔｕｍｐｆ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ；２０１４，４４（６）：１７３７−１７４６
【非特許文献１１】Ｓｕｚｕｋｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６  Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．４：１４７−１５１
【非特許文献１２】Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９９  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８４：６３８−６４１
【非特許文献１３】Ｆｅｌｉｃｅｓ  ｅｔ  ａｌ．２００８  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３００７−３０１８
【非特許文献１４】Ｆｅｌｉｃｅｓ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３００７−３０１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
簡単な要旨
本発明は、共有結合性のキナーゼ阻害剤の新規なファミリーに関する。このクラスの化合物は、ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバー、特にＴＸＫに対して阻害活性を有することが見出されている。
【００１１】
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
【化１】
2020531502.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物に関し、式Ｉにおいて、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、
【化２】
2020531502.tif 000004
であり、ここで
ｎは、１〜３の整数であり；
ｎ’は、１〜３の整数であり；
Ｅは、
【化３】
2020531502.tif 000005
であり、ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、−Ｘ−Ｙであり；ここで
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３もしくは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され、
Ｒ３は、低級アルキルもしくは低級シクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜２の整数であるか、あるいは
Ｘは、結合であり、
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか、あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する。
【００１２】
本明細書の別の態様では、本明細書に開示される化合物、および／または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００１３】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせ物を提供する。
【００１４】
本発明の別の態様は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置のための、少なくとも１つの追加の活性薬学的成分と共に処置において使用するための、本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を含む薬学的組成物であって、前記追加の活性薬学的成分が、処置される疾患に適しており、単一剤形として前記組成物と一緒に、または複数の剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される、薬学的組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせを提供する。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉの化合物を調製するために使用され、制限することを企図されない合成法を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体を処置するための方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と組み合わせて投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１８】
本明細書のさらに別の態様では、患者のＴＸＫ（ＲＬＫ）の阻害によって処置することができる疾患を防止または処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物およびまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤からなる薬学的組成物を患者に投与するステップを含む、方法が提供される。この態様の一実施形態では、患者は、キナーゼ阻害によって処置することができる疾患または障害に罹患している。
【００１９】
本発明の別の態様は、被験体のキナーゼ活性を調整する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、細胞または組織のプロテインキナーゼを阻害する方法であって、細胞または組織を、本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容される塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的活性物質を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、ウイルス感染またはそれらの組み合わせに罹患している被験体を処置する方法であって、ＴＸＫ（ＲＬＫ）の酵素活性が、被験体に治療有効量の本明細書に開示される化合物、または薬学的に許容されるその塩  溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与することによって低減される、方法を提供する。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染を処置するために、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、処置方法を提供する。追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【００２４】
本発明の別の態様は、前記化合物のための検出可能な標識または親和性タグに共有結合によってコンジュゲートしている本明細書に開示される化合物を含むプローブを提供する。検出可能な標識が、蛍光性部分、化学発光部分、常磁性造影剤、金属キレート、放射性同位体含有部分およびビオチンからなる群より選択される、プローブ。
【００２５】
本発明の化合物の投与は、全身投与および局所投与を含めた、当分野で公知の任意の適切な手段によって行うことができる。化合物は、投与前に、薬学的使用または臨床使用に適した組成物として製剤化され得る。このような組成物は、適切な担体または賦形剤、例えば局所、吸入または全身投与のためのものを含むことができる。本発明の化合物は、単独で、またはプロテインキナーゼ媒介型状態の処置もしくは防止のための１つもしくは複数の薬学的に許容される活性物質と組み合わせて投与することができる。
【００２６】
本明細書に言及される、あらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体が参照によって組み込まれる。
【００２７】
本明細書に開示される本発明（複数可）の他の特色、目的、および利点は、明細書および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化４】
2020531502.tif 000006
の、新規な共有結合キナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物に関し、式Ｉにおいて、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、
【化５】
2020531502.tif 000007
であり、ここで
ｎは、１〜３の整数であり；
ｎ’は、１〜３の整数であり；
Ｅは、
【化６】
2020531502.tif 000008
であり、ここで
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の置換もしくは非置換複素環式環を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環を形成するか、または３員〜８員の複素環式環を形成し、そしてＲａは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであるか；あるいは
ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、三重結合を形成し、そしてＲｃは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立して、−Ｘ−Ｙであり；ここで
Ｘは、アルキレン、−（アルキレン）−ＮＲ１−、−（アルキレン）−ＮＲ２−、−（アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＮＲ１−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１−、または−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ１−であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３から選択され；
Ｒ３は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルから選択され；
ｍは、１〜２の整数であるか；あるいは
Ｘは結合であり；そして
Ｙは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであるか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３員〜８員の置換もしくは非置換シクロアルキル環、または３員〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環を形成する。
【００２９】
一実施形態は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、−ＣＮ、ハロゲン、およびＣ１〜Ｃ３置換または非置換アルキルからなる群より独立に選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３０】
一実施形態は、Ｅが、
【化７】
2020531502.tif 000009
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３１】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化８】
2020531502.tif 000010
から選択される、式Ｉの化合物を含む。
【００３２】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化９】
2020531502.tif 000011
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３３】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１０】
2020531502.tif 000012
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３４】
一実施形態は、Ｌ−Ｅが、
【化１１】
2020531502.tif 000013
である、式Ｉの化合物を含む。
【００３５】
一実施形態は、Ｒ’が−ＣＨ２−Ｙから選択され、ここでＹは上で定義されるとおりであり、そしてＲ”が水素である、式Ｉの化合物を含む。
【００３６】
本発明の１つの局面は、式ＩＩ
【化１２】
2020531502.tif 000014
の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物に関し、式ＩＩにおいて、
Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり；そして
Ｒ’は−Ｘ−Ｙであり；ここで
Ｘは、結合またはアルキレンであり；そして
Ｙは、水素、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００３７】
一実施形態は、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがそれぞれ水素である、式ＩＩの化合物を含む。
【００３８】
一実施形態は、Ｒ’が−ＣＨ２−Ｙから選択され、ここでＹは上で定義されたとおりである、式ＩＩの化合物を含む。より好ましい実施形態において、Ｙは、置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。一実施形態において、Ｙは、アルキルで置換されたヘテロシクリルである。
【００３９】
一実施形態は、Ｒが非置換アルキルである、式ＩＩの化合物を含む。より好ましい実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００４０】
一実施形態は、Ｒが非置換シクロアルキルである、式ＩＩの化合物を含む。より好ましい実施形態において、Ｒは、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００４１】
一実施形態は、Ｒが非置換アリールである、式ＩＩの化合物を含む。より好ましい実施形態において、Ｒはフェニルである。
【００４２】
式ＩおよびＩＩの化合物は、互変異性体として存在することができる。例えば、式Ｉの化合物は、以下の互変異性体の形態で存在することができる。
【化１３】
2020531502.tif 000015
式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、ＬおよびＥは、本明細書で定義される通りである。
【００４３】
本発明の化合物は、チロシンプロテインキナーゼを含めたプロテインキナーゼの阻害剤としての活性を有することができる。最も具体的には、本発明の化合物は、ＴＸＫ（ＲＬＫ）酵素およびＴＸＫ（ＲＬＫ）依存性細胞機能を阻害することができる。
【００４４】
本発明に実施形態において、式Ｉの化合物は、有効量の本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、薬学的組成物に製剤化され得る。
【００４５】
本発明によれば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物が提供される。
【００４６】
薬学的組成物は、経口投与（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびシロップ剤）、非経口投与（例えば、注射（静脈内、筋肉内、または皮下））、点滴注入調製物（ｄｒｏｐ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、吸入剤、眼用ローション（ｅｙｅ  ｌｏｔｉｏｎ）、局所投与（例えば、軟膏）、または坐剤に適した従来の薬学的形態であってよい。選択される投与経路に関係なく、化合物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【００４７】
「化合物」という用語はまた、その薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を指す。
【００４８】
「薬学的有効量」という用語は、プロテインキナーゼ活性と関連する疾患または状態の防止または処置に有効な、ヒトにおける防止および処置のための組成物の任意の量を指す。
【００４９】
「薬学的に許容される」という用語は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う、リガンド、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００５０】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または被包材料を意味する。各担体は、活性成分を含めた製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって傷害性でも有害でもないという意味で、許容されなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、および置換または非置換β−シクロデキストリン、（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、ならびに（２１）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性のある物質が挙げられる。経口製剤では、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの「薬学的に許容される担体」を使用することができる。注射可能な製剤では、水、食塩水、グルコース溶液、グルコース溶液類似体、アルコール、グリコール、エーテル（例えば、ポリエチレングリコール４００）、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤などの「薬学的に許容される担体」を使用することができる。
【００５１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩（ａｃｉｄ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、またはその遊離塩基形態の精製化合物（複数可）を、適切な有機もしくは無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、およびアミノ酸塩等が挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６：１−１９を参照されたい）。
【００５２】
他の場合には、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合の「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物（複数可）の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）を指す。これらの塩は、同様に、化合物（複数可）の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、またはその遊離酸形態の精製化合物（複数可）を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩、アンモニア、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば、上記Ｂｅｒｇｅらを参照されたい）。
【００５３】
「スピロ環」という用語は、本明細書で使用される場合、原子１つだけを介して接続している二環式環系を指す。これらの環は、異なっていても同じであってもよい。スピロ原子とも呼ばれる接続原子は、好ましくは第四級炭素である。スピロ環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。
【００５４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和炭化水素鎖を指す。アルキル鎖は、直鎖または分岐であってよい。アルキル鎖は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。代表的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチル）、ヘキシル等が挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルキル置換基は、例えば、１〜６個の炭素原子から、１〜３個の間の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００５５】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さおよび起こり得る置換が前述の「アルキル」と類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有している、不飽和炭化水素鎖を指す。代表的なアルケニル基として、ビニル、プロペン−２−イル、クロチル、イソペンテン−２−イル、１，３−ブタジエン−２−イル、２，４−ペンタジエニル、および１，４−ペンタジエン−３−イルが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルケニル置換基は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する低級アルケニル基である。
【００５６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、長さおよび起こり得る置換が前述の「アルキル」と類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含有している、不飽和炭化水素鎖を指す。代表的なアルキニル基として、エチニル、１−および３−プロピニル、ならびに３−ブチニルが挙げられる。ある特定の好ましい実施形態では、アルキニル置換基は、例えば、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。
【００５７】
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、２つの開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｙ）を有するアルキル基を指す。
【００５８】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、窒素原子および硫黄原子が、必要に応じて酸化されていてよく、窒素原子が、必要に応じて四級化されていてよい、飽和または部分的に飽和の鎖を指す。ヘテロアルキル鎖は、直鎖または分岐であってよい。ヘテロアルキル鎖は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置くことができる。２つまでのヘテロ原子が連続していてよい。
【００５９】
「シクロアルキル」という用語とは、本明細書中で使用される場合、あるいは「炭素環」および「カルボシクリル」とは、飽和または部分不飽和の非芳香環、より好ましくは３員〜８員の環であって、その環の各原子が炭素である環をいうか、あるいは各環が飽和または部分不飽和の炭化水素環であり、スピロ原子が炭素であるスピロ環をいう。また、「シクロアルキル」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「カルボシクリル」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環のうちの少なくとも１つが、シクロアルキルであり、例えばその他の環式環が、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。代表的なシクロアルキル環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセン−１−イル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アダマンチル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。シクロアルキル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。ある特定の好ましい実施形態では、シクロアルキル置換基は、低級シクロアルキルであり、例えば３〜８員の環（その環の各原子は、炭素である）を指すか、またはスピロ環（各環は、飽和または部分的に飽和の炭化水素環であり、スピロ原子は、炭素である）を指す。
【００６０】
「ヘテロシクリル」あるいは「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、非芳香族環構造、より好ましくは３〜８員の環（その環構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む）を指すか、またはスピロ環（二環式環系は、１〜４個のヘテロ原子を含有する）を指す。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。また、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、複素環式であり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロアリールであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６１】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である、５員、６員および７員の芳香族環を指す。アリール環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。また、「アリール」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、アリールであり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。アリール基には、例えば、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、アントラセンおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００６２】
「ヘテロアリール」またはＨｅｔという用語は、本明細書で使用される場合、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、５員、６員および７員の芳香族環を指す。ヘテロアリール環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。また、「ヘテロアリール」という用語は、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、環の少なくとも１つが、ヘテロアリールであり、例えばその他の環式環が、シクロアルキル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい、２つまたはそれよりも多い環式環を有する多環式環系を含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００６３】
「ポリシクリル」あるいは「多環式」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれよりも多い炭素が、２つの隣接する環に共通しており、例えば、環が「縮合環」である、２つまたはそれよりも多い環（例えば、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリル）を指す。ポリシクリル環は、本明細書で定義される１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてよい。
【００６４】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されているアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ａｒを指し、ｐは、１〜８の整数である。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基、例えば−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔを指し、ｐは、１〜８の整数である。
【００６６】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキルという用語が本明細書に定義される通りである、アルキルエーテル置換基を指す。代表的なアルコキシ基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００６７】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子で連結した２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【００６８】
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルコキシ基で置換されており、それによってエーテルを形成するアルキル基を指す。
【００６９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００７０】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄である。
【００７１】
「炭化水素」という用語は、本明細書で使用される場合、もっぱら炭素および水素からなる基を指す。
【００７２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数の水素がハロゲンによって置き換えられているアルキル置換基を指す。
【００７３】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合はホルミル−ＣＨ（Ｏ）を含み、組み合わせでは−Ｃ（Ｏ）基である。
【００７４】
「カルボキシル」あるいは「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸塩などにおける対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。
【００７５】
「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なアシル基として、アセチル、トリフルオロアセチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｈｙｌ）、ベンゾイル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）を指す。代表的なアルコキシカルボニル基として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７７】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、チオエーテル−ＳＲ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）を指す。代表的なアルキルチオ基として、メチルチオ、エチルチオおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７８】
「スルホネート」という用語は、本明細書で使用される場合、スルホン酸−ＯＳＯ２Ｒの塩またはエステル（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なスルホネート基として、メシレート、ベシレート、トシレート、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００７９】
「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２Ｒ（Ｒは、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。代表的なスルホネート基として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８０】
「スルファモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００８１】
「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、先に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００８２】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、水素、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００８３】
「アミド（ａｍｉｄｏ）」あるいは「アミド（ａｍｉｄｅ）」という用語は、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’（ＲおよびＲ’は、独立に、水素、本明細書に定義されるアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールから選択される）を指す。ＲおよびＲ’は、合わさってヘテロシクリル環を形成することができる。
【００８４】
「置換されている」という用語は、骨格の１つまたは複数の原子上の水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「により置換されている」は、このような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従い、その置換によって、安定な化合物、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自然発生的には受けない化合物が生じるという暗黙の条件を含むと理解される。本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の許容できるあらゆる置換基を含むことを企図する。許容できる置換基は、適切な有機化合物に対して１つまたは複数であってよく、同じでも異なっていてもよい。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有することができる。
【００８５】
置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニルを含み得る。これらの置換基は、適切であれば、これら自体が置換され得ることが、当量者によって理解される。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「プローブ」という用語は、検出可能な標識または親和性タグのいずれかで標識され、共有結合または非共有結合のいずれかによってプロテインキナーゼドメインに結合することができる、本発明の化合物を意味する。例えば、プローブが非共有結合によって結合する場合、そのプローブは、試験化合物によって置き換えることができる。例えば、プローブが共有結合によって結合する場合、そのプローブは、試験化合物によって定量化され、阻害され得る架橋付加物を形成するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「親和性タグ」という用語は、本発明の化合物またはプロテインキナーゼドメインのいずれかに連結した、コンジュゲートを溶液から抽出可能にするリガンドまたは基を意味する。
【００８７】
「プロドラッグ」という用語は、被験体に投与されると、体内で式Ｉの化合物に変換される薬物前駆体である化合物を指す。式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のプロドラッグは、本開示の範囲に含まれる。
【００８８】
「被験体」または「患者」という用語は、防止または処置のためのヒトまたは動物の被験体を意味する。
【００８９】
一実施形態では、使用は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。
【００９０】
本発明の化合物はまた、中間体および／または最終化合物に存在するあらゆる原子同位体を含む。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。
【００９１】
治療上の使用および適用
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ活性の阻害剤として潜在的な有用性を有することができ、治療において使用するのに適している。
【００９２】
本発明の一態様は、細胞のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞に、本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物を投与するステップからなる、方法を提供する。
【００９３】
さらなる一態様では、本発明は、プロテインキナーゼを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップからなる、方法を提供する。
【００９４】
本発明のさらなる一態様は、プロテインキナーゼ媒介型疾患の処置または防止のための、ヒトまたは動物の被験体のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記被験体に、有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップからなる、方法を提供する。
【００９５】
「プロテインキナーゼ媒介型疾患」という用語は、本明細書では、プロテインキナーゼ媒介性事象によって誘発または維持された異常なまたは望ましくない細胞の応答と関連して使用される。さらに、様々なプロテインキナーゼの異常な活性化、変異または過度の発現は、複数の疾患および障害の機序に関与する。これらの疾患には、がん、自己免疫疾患、炎症、ウイルス感染および／または神経疾患が含まれるが、それらに限定されない。
【００９６】
一実施形態では、本発明の化合物によって阻害されるプロテインキナーゼは、ＲＬＫ（ＴＸＫ）である。
【００９７】
本発明の化合物は、ＲＬＫ（ＴＸＫ）を伴う疾患、すなわちＴ細胞および／またはＮＫ細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、ウイルス感染およびそれらの組み合わせの処置または防止において使用するのに適している場合がある。
【００９８】
一実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、炎症性障害を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、過度のまたは望ましくないサイトカインの活性または生成によって特徴付けられる炎症性障害を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。さらに別の実施形態では、化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、肺炎症、アレルギー性喘息、肺炎、乾癬、アトピー性皮膚炎またはそれらの組み合わせを防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。さらに別の実施形態では、化合物および／または薬学的に許容されるその塩は、ぶどう膜炎またはドライアイ疾患を防止または処置するために、それを必要とするか、または必要とすると認識される患者に投与される。
【００９９】
本発明の自己免疫疾患の例として、関節炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、スティル病、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、Ｏｒｄ甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ）、全身性脱毛症、バーチェット病（Ｂｕｒｃｈｅｔｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、筋緊張症、外陰部疼痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、天疱瘡、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１００】
本発明のアレルギー疾患の例として、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０１】
本発明の炎症性疾患の例として、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、変形性関節症、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎／耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
感染の例として、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、インフルエンザおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０３】
本発明のがんの例として、末梢Ｔ細胞リンパ腫、セザリー症候群／皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、および成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫を含めた、Ｔ細胞リンパ腫およびＴ細胞白血病が挙げられる。さらなる例として、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型および侵襲性ＮＫ細胞白血病、ならびに黒色腫および肝細胞癌が挙げられる。
【０１０４】
一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、細胞増殖、細胞生存、ウイルス複製、自己免疫、炎症性疾患または感染症に関与する宿主細胞キナーゼの１つまたは複数を阻害することによって作用する。
【０１０５】
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、抗炎症剤、自己免疫調整薬または抗がん剤としての、細胞キナーゼの阻害剤として作用する。
【０１０６】
本発明のさらなる一態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、Ｔ細胞の機能、増殖または極性化に関与する宿主細胞キナーゼの１つまたは複数を阻害することによって作用する。
【０１０７】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物、および本発明の薬学的に許容される組成物は、組み合わせ治療で用いることができ、化合物および薬学的に許容される組成物は、がん、ウイルス感染、免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、増殖性障害および／またはアレルギー障害の処置のための他の治療との組み合わせにおいて潜在的な有用性を有することができる。その例として、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤および／または他のプロテインキナーゼ阻害剤との共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。抗がん剤は、細胞シグナル伝達阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗がん剤、トポイソメラーゼ阻害剤、免疫療法剤、抗ホルモン剤、および／またはそれらの混合物からなる群より選択され得る。組み合わせにおいて使用される追加の活性薬学的成分は、処置される疾患に適しており、前記追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。「組み合わせ」という用語は、構成成分、成分および／または化合物の同時、逐次、または別々の使用を含む。
【０１０８】
本発明の別の態様は、部位特異的処置または送達される薬物の量の必要に応じて決まり得る、処置される状態に適した任意の手段によって投与することができる、本発明の化合物を提供する。局所投与は、一般に、皮膚関連疾患にとって好ましく、全身処置は、がん性または前がん性状態にとって好ましいが、他の送達様式も企図される。例えば化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤および／もしくはシロップ剤を含めた液体製剤の形態などによって経口により、溶液、懸濁物、ゲル、クリームおよび／もしくは軟膏の形態などによって局所により、舌下により、頬側により（ｂｕｃａｌｌｙ）、皮下、静脈内、筋肉内および／もしくは胸骨内注射もしくは注入技術などによって非経口により（例えば、注射可能な滅菌水性または非水性溶液または懸濁物として）、吸入スプレーなどによって経鼻により、坐剤の形態などによって直腸内により、またはリポソームにより、送達することができる。非毒性の薬学的に許容されるビヒクルおよび／または希釈剤を含有する単位投与製剤を投与することができる。化合物は、即時放出、延長放出、遅延放出および／または制御放出に適した形態で投与することができる。即時放出および／または延長放出は、適切な薬学的組成物を用いて、または特に延長放出の場合には、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成され得る。化合物は、薬物が身体の標的領域（例えば、がん性組織）だけで活性である標的化送達、および薬物が製剤から制御された方式である期間にわたって放出される徐放性製剤に適した形態で投与することができる。
【０１０９】
本発明の化合物は、前述の状態の治療的および／または予防的処置の両方に適応とされる。前述の治療的および／または予防的使用では、投与される投与量は、用いられる化合物、被験体、投与様式、所望の処置および／または適応される障害と共に変わる。１日投与量は、所望の治療効果を得るために１日１回または複数回で、１日当たり被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの間になり得る。
【０１１０】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体および／もしくは生物学的に活性な代謝産物は、被験体のＴＸＫ（ＲＬＫ）から選択されるプロテインキナーゼ活性を阻害するための医薬の調製において使用するのに適している場合がある。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容される組成物は、当技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。この組成物は、典型的に、薬学的に許容される添加物、担体または賦形剤を含むことができる。本発明の薬学的組成物は、従来の方法に従って製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、エマルジョン、マイクロエマルジョンなどの経口製剤、および／または筋肉内、静脈内もしくは皮下投与などの非経口製剤の形態に調製することができる。
【０１１２】
経口製剤では、セルロース、ケイ酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ゼラチン、タルク、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤などの担体または添加物が使用され得る。経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および／または顆粒剤が含まれる。経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、それらに限定されない。液体剤形は、不活性希釈剤を含有することができ、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などのアジュバントを含むこともできる。
【０１１３】
注射可能な製剤では、注射可能な滅菌水性または油性懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、注射可能な滅菌溶液、懸濁物またはエマルジョン、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌固定油が用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製では、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１１４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体および／もしくは生物学的に活性な代謝産物、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１１５】
本発明の薬学的組成物は、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、神経障害、ウイルス感染、骨関連疾患および／またはそれらの組み合わせの防止または処置において使用するためのものである。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、被験体が、１つまたは複数のプロテインキナーゼファミリーメンバーの活性が関与する疾患、障害または状態に罹患している、治療において使用するのに適した式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＲＬＫ（ＴＸＫ）から選択される。
【０１１７】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体および／もしくは生物学的に活性な代謝産物は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染の処置または防止において使用するためのものである。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害および／またはウイルス感染の処置および／または防止のための少なくとも１つの追加の活性薬学的成分をさらに含む治療において使用するためのものである。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤、免疫調整薬、チェックポイント阻害剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患の治療または防止において使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物に関する。
【０１２０】
任意の態様または実施形態における本発明の化合物は、組み合わせ治療において、がん、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、円板状ＳＬＥ、ループス腎炎、抗リン脂質抗体症（ａｎｔｉｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｏｓｉｓ）、ウィップル、皮膚筋炎、多発性筋炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、自己免疫性（寒冷）凝集素疾患、自己免疫性溶血性貧血、クリオグロブリン血症、自己免疫性血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、強皮症、全身性硬化症、多発性硬化症、慢性限局性脳炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｆｏｃａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、ギラン−バレー症候群、慢性疲労症候群、単核球症、視神経脊髄炎、自己免疫性ぶどう膜炎、グレーブス病、甲状腺関連眼疾患（ｔｈｙｒｏｉｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、顕微鏡的多発性血管炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｏｌｙａｎｇｉｔｉｓ）を伴う肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、特発性膜性腎症、ＩｇＡ腎症、糸球体硬化症、膵炎、Ｉ型糖尿病もしくはＩＩ型糖尿病、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害、および／またはウイルス感染から選択される自己免疫疾患の処置または防止において使用することができる。
【０１２１】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態に罹患している被験体の処置において使用するための、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＴＸＫ（ＲＬＫ）から選択される。
【０１２２】
本発明の別の態様は、プロテインキナーゼの阻害剤としての、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＴＸＫ（ＲＬＫ）から選択される。一実施形態では、使用は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイである。
【０１２３】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ媒介型疾患または状態の処置または防止のため、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、神経障害、ウイルス感染、骨関連疾患またはそれらの組み合わせの処置のために、被験体において使用するための医薬の製造における、本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＲＬＫ（ＴＸＫ）から選択される。
【０１２４】
別の態様では、本発明は、プロテインキナーゼ活性と関連する疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書で定義される本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または本明細書で定義される薬学的組成物を投与するステップを含む、方法に関する。一実施形態では、プロテインキナーゼは、ＲＬＫ（ＴＸＫ）から選択される。
【０１２５】
本発明の別の態様は、ＴＸＫ（ＲＬＫ）キナーゼを伴う疾患、すなわちＢ細胞、Ｔ細胞および／またはマスト細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患等の処置または防止において使用するための、本明細書で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
本発明のさらなる一態様は、ＴＸＫ（ＲＬＫ）キナーゼを伴う疾患、すなわちＢ細胞、Ｔ細胞およびマスト細胞を伴う疾患、例えば、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、移植片対宿主病、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患等の処置または防止において使用するための医薬の製造における、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１２７】
別の態様では、本発明は、疾患または状態を処置または防止する方法であって、被験体に、治療有効量の本明細書で定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または薬学的組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。特定の一実施形態では、疾患または状態には、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、骨関連疾患、がん、移植片対宿主病等が含まれる。
【０１２８】
本発明の別の態様は、キナーゼ機能を調整する方法であって、細胞を、ＴＸＫ（ＲＬＫ）キナーゼの酵素活性を調整するのに十分な量の本発明の化合物と接触させ、それによってキナーゼ機能を調整するステップを含む、方法を提供する。この方法は、ｅｘ  ｖｉｖｏ、例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏであり得る。
【０１２９】
本発明の別の態様は、細胞の増殖または生存を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１３０】
一実施形態では、本発明は、細胞または組織においてプロテインキナーゼ阻害効果をもたらす方法であって、細胞または組織を、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、方法を提供する。
【０１３１】
他の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでプロテインキナーゼ阻害効果をもたらす方法であって、被験体に、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１３２】
本発明の別の態様は、標的キナーゼ機能を調整する方法であって、
細胞またはプロテインキナーゼを、標的キナーゼ機能を調整するのに十分な量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物での本発明の化合物と接触させるステップと、それによって、
【０１３３】
標的キナーゼ活性およびシグナル伝達を調整するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１３４】
本明細書のさらに別の態様では、患者のプロテインキナーゼを阻害することによって処置可能な疾患を処置する方法であって、患者に、治療有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物、およびまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。この態様の一実施形態では、患者は、キナーゼ阻害によって処置され得る疾患または障害に罹患している。本明細書に開示される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＴＸＫ（ＲＬＫ）を阻害することができる。
【０１３５】
別の態様では、本発明は、組み合わせ治療における、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患またはウイルス感染の処置または防止のための、本発明の化合物および少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を含む薬学的組み合わせを提供する。
【０１３６】
一実施形態では、本発明は、組み合わせ治療において、がん、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、神経障害またはウイルス感染を処置するために、治療有効量の少なくとも１つの追加の活性薬学的成分を投与するステップをさらに含む、処置方法を提供する。追加の活性薬学的成分は、式Ｉの化合物と一緒に、単一剤形として、または複数の剤形の一部として別個に投与される。追加の活性薬学的成分は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗生物質剤、プロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１３７】
本発明の化合物の投与は、全身投与および局所投与を含めた、当分野で公知の任意の適切な手段によることができる。化合物は、投与前に、薬学的使用または臨床使用に適した組成物として製剤化され得る。このような組成物は、適切な担体または賦形剤、例えば局所、吸入または全身投与のためのものを含むことができる。本発明の化合物は、単独で、またはプロテインキナーゼ媒介型状態の処置もしくは防止のための１つもしくは複数の薬学的に許容される活性物質と組み合わせて投与することができる。
【０１３８】
本発明の目的化合物は、哺乳動物に１日１〜４回投与することができる。投与量は、これらの組成物を受ける患者に投与され得る本発明の目的化合物の０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間であり得る。用量は、幅広い制限内で変わることができ、各個々の場合における個体の状態に適しているべきである。前述の使用では、適切な投与量は、投与様式、処置される特定の状態、および所望の効果に応じて変わる。好ましくは、１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の用量を使用することができる。
【０１３９】
本発明の一実施形態では、被験体、例えばヒトに適した投与速度は、１日１回もしくは１日２〜４回などの分割用量で経口投与されるか、または徐放性形態で、約１０ｍｇ〜３ｇ／日程度である。局所送達では、皮膚の透過性、疾患の種類および重症度に応じて、製剤の種類および適用頻度に依存して、医薬における様々な濃度の活性化合物が、局所適用によって治療効果を誘発するのに十分となり得る。好ましくは、本発明による医薬における、活性化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物の濃度は、１μｍｏｌ／Ｌ〜１００ｍｍｏｌ／Ｌの間の範囲である。
【０１４０】
本発明のさらなる態様では、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体、プロドラッグ、複合体もしくは生物学的に活性な代謝産物は、抗炎症剤、抗がん剤、抗ウイルス剤および抗血栓剤としての、細胞キナーゼの阻害剤として作用する。
【０１４１】
本発明の化合物および／または薬学的に許容される塩は、本開示の化合物またはその他の薬物が、有用性を有することができる疾患または状態の処置において、他の１つまたは複数の薬物と組み合わせて投与することができ、薬物の組み合わせは、全体として、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。したがって、このような他の薬物（複数可）は、一般に使用される経路および量で、本開示の化合物と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩が、他の１つまたは複数の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物、ならびに本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩を含有する単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかし、組み合わせ治療は、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩、ならびに他の１つまたは複数の薬物が、重複する異なるスケジュールで投与される治療を含むこともできる。また、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩、ならびにその他の活性成分は、他の１つまたは複数の活性成分と組み合わせて使用される場合、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることが企図される。したがって、本開示の薬学的組成物はまた、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、他の１つまたは複数の活性成分を含有する薬学的組成物を含む。
【０１４２】
前述の組み合わせは、他の１つの活性化合物だけでなく、２つまたはそれよりも多い他の活性化合物との、本開示の化合物の組み合わせも含む。同様に、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩は、本開示の化合物が有用となる疾患または状態の防止、処置、調節、好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）、またはリスクの低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。したがって、このような他の薬物は、当業者に一般に使用される経路および量で、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩と同時または逐次的に投与することができる。本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩が、他の１つまたは複数の薬物と同時に使用される場合、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、このような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。したがって、本開示の薬学的組成物には、本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩に加えて、他の１つまたは複数の活性成分も含有する薬学的組成物も含まれる。第２の活性成分に対する本開示の化合物および／または薬学的に許容される塩の重量比は、変わることができ、各成分の有効用量に応じて決まる。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０１４３】
【表Ａ−１】
2020531502.tif 000016
【表Ａ−２】
2020531502.tif 000017
【０１４４】
一般的合成法
下記の合成法の説明、および出発材料を調製するために使用される参照合成法では、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間および後処理手順を含めた、提案されるあらゆる反応条件は、当業者によって選択され得ると理解されたい。
【０１４５】
以下の節に、本発明の化合物の調製において有用となり得る一般的合成法（複数可）を記載する。
【０１４６】
Ｌ−Ｅが、
【化１４】
2020531502.tif 000018
であり、
Ｒ’が、−ＣＨ２−Ｙから選択され、ここでＹは、置換または非置換の３員〜８員ヘテロシクリル環であり、そしてＲ”が水素である、式Ｉ
【化１５】
2020531502.tif 000019
の化合物は、下記のように調製される：
中間体Ａ１の還元は、中間体Ａ２を与える。アルコール基の、適切な保護基ＰＧ２での保護は、中間体Ａ３を与える。ニトロ基の還元は、中間体Ａ４を与え、これを次いで環化させて、アミノベンゾイミダゾール中間体Ａ５にする。中間体Ａ５と、式
【化１６】
2020531502.tif 000020
の酸との、標準的なカップリング条件下でのカップリング、または式
【化１７】
2020531502.tif 000021
（ここでＲは上で定義されたとおりであり、そしてＬＧは脱離基である）の活性化酸とのカップリングは、中間体Ａ６を与える。ＰＧ２保護基の除去は中間体Ａ７を与え、これを酸化すると中間体Ａ８を与える。中間体Ａ８の、式
【化１８】
2020531502.tif 000022
（ここでＢは３員〜８員の置換もしくは非置換ヘテロシクリル環系である）のアミンでの還元的アミノ化は、中間体Ａ９を与える。ＰＧ１保護基の除去は、中間体Ａ１０を与える。中間体Ａ１０と、式
【化１９】
2020531502.tif 000023
の酸との標準的なカップリング条件下でのカップリング、または式
【化２０】
2020531502.tif 000024
（ここでＲａ、ＲｂおよびＲｃは上で定義されたとおりであり、そしてＬＧは脱離基である）の活性化酸とのカップリングは、式Ｉの化合物を与える。
【０１４７】
【化２１】
2020531502.tif 000025
【０１４８】
中間体１−ｃおよび１−ｃ’の合成：
【化２２】
2020531502.tif 000026
【０１４９】
ステップ１：中間体１−ｃおよび１−ｃ’
４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド１−ａ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、中間体１−ｂ（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。塩化アンモニウムの飽和水溶液およびジクロロメタンを、残留物に添加し、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出して分離することによって、中間体異性体１−ｃを黄色の固体として得、１−ｃ’を黄色の固体として得た。
【０１５０】
中間体２−ｄの合成：
【化２３】
2020531502.tif 000027
【０１５１】
ステップ１：中間体２−ａ
中間体１−ｃ’（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ゆっくり添加し、１５分間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２−ａをベージュ色の泡沫として得た。
【０１５２】
ステップ２：中間体２−ｂ
中間体２−ａ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２６ｍｌ）中の、０℃に冷却した溶液に、イミダゾール（４３３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８７９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。次いで、この反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、その有機層を分離し、塩化アンモニウムの飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体２−ｂをベージュの油状物として得た。
【０１５３】
ステップ３：中間体２−ｃ
中間体２−ｂ（２．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、メタノール中の、窒素下で撹拌している溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ２でパージし、そしてＨ２下で２４時間撹拌した。次いで、この反応物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、中間体２−ｃをベージュの固体として得た。
【０１５４】
ステップ４：中間体２−ｄ
中間体２−ｃ（８５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１９ｍｌ）中の溶液に、ブロモシアン（２４４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および酢酸エチルをその残渣に添加し、その有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体２−ｄをベージュの固体として得た。
【０１５５】
中間体３−ｄの合成：
【化２４】
2020531502.tif 000028
【０１５６】
ステップ１：中間体３−ｂ
０℃に冷却した、３−イソプロピルイソオキサゾール−５−カルボン酸３−ａ（５９１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして３０分間撹拌した後に、中間体２−ｄ（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、その有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３−ｂをベージュの固体として得た。
【０１５７】
ステップ２：中間体３−ｃ
中間体３−ｂ（８７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦの溶液（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、中間体３−ｃをベージュの固体として得た。
【０１５８】
ステップ３：中間体３−ｄ
０℃まで冷却した、中間体３−ｃ（５４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．３ｍｌ）およびＤＭＳＯ（５．３ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７３４μｌ、４．２ｍｍｏｌ）、および溶液ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中のＳＯ３ピリジン錯体（５０６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を順番に添加した。完了するまで、この混合物を０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水を添加し、沈殿物を形成させ、そして濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、中間体３−ｄをベージュの固体として得た。
【０１５９】
化合物４の合成：
【化２５】
2020531502.tif 000029
【０１６０】
ステップ１：中間体５−ａ
中間体３−ｄ（４７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（８５μｌ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０．０ｍｌ）中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液および酢酸エチルを添加し、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、中間体５−ａを白色固体として得た。
【０１６１】
ステップ２：中間体５−ｂ
中間体５−ａ（４８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００μｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ中の溶液（２．０ｍｌ）を添加し、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物を形成させ、そして濾過により集め、減圧下で乾燥させて、中間体５−ｂ．２ＨＣｌを白色固体として得た。
【０１６２】
ステップ３：化合物４
−７８℃まで冷却した、中間体５−ｂ．２ＨＣｌ（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１８０μｌ、２．２ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、その有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、化合物４を白色固体として得た。
【０１６３】
化合物１、５、６、７および８を、中間体２−ｄから出発して、化合物４と類似の方法で、
【化２６】
2020531502.tif 000030
を、中間体３−ｂの合成のためにそれぞれ
【化２７】
2020531502.tif 000031
で置き換えることにより、調製した。
【０１６４】
化合物２および３を、化合物１と類似の方法で、
【化２８】
2020531502.tif 000032
を、それぞれ
【化２９】
2020531502.tif 000033
および
【化３０】
2020531502.tif 000034
で置き換えることにより、調製した。
【０１６５】
【表１−１】
2020531502.tif 000035
【表１−２】
2020531502.tif 000036
【表１−３】
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【実施例】
【０１６６】
生化学的キナーゼ阻害アッセイ
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを、マイクロ流体検出技術を利用して、Ｎａｎｏｓｙｎ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）で実施した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で予め連続希釈し、アコースティック分注（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標）５５０）によって、３８４ウェルアッセイプレート中、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および酵素を含む、酵素を含む緩衝液１０μＬに直接添加した。ＤＭＳＯ最終濃度を、対照を含めたあらゆる試料中１％で維持した。反応を、ＡＴＰ（特定される濃度まで）および蛍光標識化ペプチド基質を最終濃度１μＭまで添加することによって開始させ、２５℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、反応を、停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｍＭのＥＤＴＡ）４０μＬを添加することによってクエンチした。停止したプレートを、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）３０００マイクロ流体電気泳動機器（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して分析した。ペプチド基質の酵素的修飾（リン酸化）によって正味電荷が変化して、生成物を基質から電気泳動によって分離することができる。基質および生成物は、電気泳動法によって分離されるので、２つの蛍光ピークが観測される。基質ピークおよび生成物ピークの相対的蛍光強度の変化を、酵素活性を反映する測定されたパラメータであった。阻害剤の存在下では、生成物と基質の比が変わり、生成物のシグナルが低下し、基質のシグナルが増大する。各試験試料の活性を、積和比（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｔｏ  ｓｕｍ  ｒａｔｉｏ）（ＰＳＲ）：Ｐ／（Ｓ＋Ｐ）（Ｐは、生成物のピーク高さであり、Ｓは、ＦＡＭ−ｃＡＭＰ基質のピーク高さである）として決定した。化合物ごとに、酵素活性を、３×希釈の間隔を隔てた１２種の濃度で測定した。負の対照試料（阻害剤がなく、ＤＭＳＯだけの状態の０％阻害）および正の対照試料（酵素の不在下または対照阻害剤の存在下での１００％阻害）を、４回反復して集め、それを使用して、化合物の存在下での阻害値％を計算した。阻害パーセント（Ｐｉｎｈ）は、以下の等式：Ｐｉｎｈ＝（ＰＳＲ０％−ＰＳＲｉｎｈ）／（ＰＳＲ０％−ＰＳＲ１００％）＊１００を使用して決定し、式中、ＰＳＲｉｎｈは、阻害剤の存在下での積和比であり、ＰＳＲ０％は、阻害剤の不在下での積和比であり、ＰＳＲ１００％は、１００％阻害の対照試料における積和比である。ＩＣ５０値を決定するために、阻害曲線（Ｐｉｎｈ対阻害剤濃度）を、４パラメータのシグモイド用量反応モデルによって、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）を使用してフィットさせた。
【０１６７】
【表２】
2020531502.tif 000038
【０１６８】
データは、本発明の化合物が、他のキナーゼ、特にＩＴＫと比較して、ＴＸＫに高度に特異的であることを示す。これにより、安全性および許容性において、利益が与えられると予測される。
【０１６９】
上に記載された種々の実施形態が組み合わせられて、さらなる実施形態を提供し得る。本明細書中で参照された特許、特許出願公開、特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許文献の全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。種々の特許、出願および刊行物の概念を採用してさらなる実施形態を提供するために必要である場合、これらの実施形態の局面は、改変され得る。
【０１７０】
２０１７年８月２１日に出願された、カナダ国特許出願第２，９７６，８１９号の開示は、その全体が本明細書中に援用される。
【０１７１】
これらおよび他の変更を、上に詳述した説明を考慮して、これらの実施形態に行うことができる。一般に、下記の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、全ての可能な実施形態を、このような特許請求の範囲が権利を有する均等物の全範囲と一緒に含むものと解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。
【国際調査報告】
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