(57)【要約】本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックなどの腫瘍溶解性ウイルスとアテゾリズマブなどの抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、前記初回用量は前記２回目用量より低い、方法。
【請求項２】
前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に肝内投与される、方法。
【請求項４】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記対象の１つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、注射可能な肝病変内への超音波又はコンピューター断層撮影による画像誘導下注射によって、肝転移の中に投与される、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、前記対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、前記初回用量は前記２回目用量より低い、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体が前記対象に静脈内投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記腫瘍溶解性ＨＳＶが、複製可能な、弱毒化されたＨＳＶ−１である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＳＶ−１が、
機能性ＩＣＰ３４．５をコードする遺伝子を欠き、
機能性ＩＣＰ４７をコードする遺伝子を欠き、且つ
ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする遺伝子を含む、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記腫瘍溶解性ウイルスがタリモジーン・ラハーパレプベックである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体が遮断抗体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体がヒト化抗体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体がＩｇＧ１抗体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、前記初回用量は前記２回目用量より低い、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記方法は、前記対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、前記対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、前記初回用量は前記２回目用量より低い、方法。
【請求項１９】
三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、前記腫瘍溶解性ウイルスは、前記対象に肝内投与される、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記方法は、前記対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、前記対象に肝内投与される、方法。
【請求項２１】
前記肝病変が切除不可能である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１７年８月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５４２，０４６号明細書に基づく利益が、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で本明細書によって主張され、当該仮特許出願の開示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
電子ファイルでの提出物の参照による援用
本明細書と同時に提出されたコンピューター可読のヌクレオチド／アミノ酸配列リストは、その全体が参照によって援用され、当該リストは、以下：  ２３キロバイトＡＣＩＩ（テキスト）ファイル、ファイル名“５１３５８Ａ＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ”、２０１８年７月２３日作成、として識別される。
【背景技術】
【０００３】
乳がんの発生率は世界中で様々であり、その死亡率は、最も世界的な地域において、女性１００，０００人当たり１０〜２０人である（Ｙｏｕｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ａｎｄ  Ｅｎｄ  Ｒｅｓｕｌｔｓ（ＳＥＥＲ）プログラムによると、米国では、年間およそ２３２，０００人の女性が乳がんと診断され、４０，２９０人の女性が乳がんで死亡している。三種陰性腫瘍は、浸潤性乳がん全体の約１５％を占める（Ｆｏｕｌｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。転移性三種陰性の症例の中で、最初の遠位部位は、肺（４０％）、脳（３０％）、肝臓（２０％）、及び骨（１０％）である（Ｆｏｕｌｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１０）。その次の転移については、転移性三種陰性乳がんの女性の５０％までが、肝臓を転移部として診断される（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。ＳＥＥＲデータベースによると、転移性三種陰性乳がんの推定５年生存率はおよそ２２％である。三種陰性乳がんの発生率は、生殖系列乳がん感受性遺伝子１（ＢＲＣＡ１）の変異及びアフリカ系祖先をもつ患者において増加している。三種陰性乳がんは、一般に、遠隔転移の率が高く、乳がんの他のサブタイプより疾患特異的生存率が低い、悪性の腫瘍である（Ｄｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｈａｆｆｔｙ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。三種陰性表現型の腫瘍は、治療標的となる可能性のある明確な特徴を有する（例えば、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）修復機序の障害、並びに基底細胞関連マーカー及び増殖関連マーカーの発現の増加を示す）。
【０００４】
三種陰性乳がんには顕著な多様性がある。ある遺伝子発現プロファイルを解析する研究は、６つのサブタイプを同定した。そのうちの１つは、免疫細胞シグナル伝達、サイトカインシグナル伝達、抗原プロセシング及び抗原提示、並びにコア免疫シグナル伝達経路を通るシグナル伝達を含む免疫細胞プロセスに関与する遺伝子を豊富に含む免疫調節性サブタイプであった（Ｌｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，２０１１）。さらに、腫瘍内免疫浸潤物の臨床的重要性が、三種陰性乳がんの研究の領域として浮かび上がってきた。その領域では、免疫浸潤物の数の増加が、化学治療に対する応答及びネオアジュバント療法における生存率の改善の両方を予測しているようであり、アジュバント療法における予後因子となる（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｄｉｅｃｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１４；Ｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ，２０１２）。
【０００５】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の経路を遮断すると、転移性三種陰性乳がんの患者において臨床活性が生じることが、データによって示されている。ＰＤ−Ｌ１は、三種陰性乳がんの患者のおよそ２０％に発現し、抗ＰＤ−１剤及び抗ＰＤ−Ｌ１剤（例えば、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、又はニボルマブ）での処置は、現在、幾つかの進行中の試験で調査中である。
【０００６】
結腸直腸がんの発生率は世界中で様々であり、男性１００，０００人当たり、インドでの４人からチェコ共和国での５９人の範囲の率である（Ｃｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。米国では、年間およそ１３２，７００人が結腸直腸がんと診断され、４９，７００人が結腸直腸がんで死亡している（ＳＥＥＲ）。初期診断で同時性肝転移のある患者の割合は約１５％であり、５年累積異時性肝転移率は、ステージＩ腫瘍では４％、ステージＩＩでは１３％、ステージＩＩＩでは３０％であると報告されている（Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。肝転移の診断の際、４症例中３症例については、肝臓が唯一の転移部である（Ｍａｎｆｒｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。結腸直腸がんにおけるＰＤ−１ベースの治療の活性のエビデンスは、Ｂｒａｈｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２０１２によって提供され、この文献は、種々の固形腫瘍を有する患者３９名を組み入れたニボルマブの第１相試験について記載しており、転移性高頻度ＭＳＩ結腸直腸がんを有する患者１４名中１名が持続的完全奏効であった。さらに、Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５は、患者４１名での第２相試験について記載しており、その中で、ペンブロリズマブを単剤治療で投与すると、ＭＳＩ表現型の患者の４０％に客観的奏効が得られ、ＭＳＳ結腸直腸がんの患者における０％及び１１％と比較して、少なくともＳＤが７８％であった。このような進歩にもかかわらず、結腸直腸がんにおけるチェックポイント阻害剤の正確な機序は依然として解明されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
免疫治療はがん治療における有効な手法であるが、そのような治療が有効であるのは、ある割合のがん患者に限られるようである。したがって、研究者らは治療有効性を改善するための様々な手法を探索している。このように、三種陰性乳がん及び結腸直腸がんの対象を処置する改善型の方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抑制性Ｔ細胞チェックポイントを遮断する。特定の理論に縛られるものではないが、この組合せは、三種陰性乳がん及び結腸直腸がんの両方において、いずれかの薬剤単独より高い抗腫瘍活性を生じる。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。特定の理論に縛られるものではないが、タリモジーン・ラハーパレプベックは、ＧＭ−ＣＳＦの局所発現を通しての樹状細胞媒介性腫瘍抗原提示、及び直接的な腫瘍溶解による抗原の局所放出を増加させ、アテゾリズマブは、ＰＤ−Ｌ１の作用を制御し、末梢組織におけるＴ細胞の消耗を防止する。例示的な実施形態では、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与される。例示的な例では、初回用量は２回目用量より低い。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い。
【０００９】
本明細書において、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法も提供される。例示的な態様において、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抑制性Ｔ細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される。
【００１０】
三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法がさらに提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抑制性Ｔ細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍特異的な免疫活性化を増大させる薬剤であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、抑制性Ｔ細胞チェックポイントを遮断する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。例示的な態様において、本方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１に記載されている試験デザイン及び処置の概要の模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法が提供される。例示的な実施形態では、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含む。
【００１３】
腫瘍溶解性ウイルス
腫瘍溶解性免疫治療とは、正常組織に害を及ぼさずに、がん組織に選択的に感染して損傷させる複製可能な腫瘍溶解性ウイルスを使用する、新興の処置様式である。各腫瘍溶解性ウイルスはどの組織を優先的に感染させるかを決定する特異的な向細胞性を有し、遺伝子操作を行うことによって、ウイルスをがんに特異的にし、正常な宿主細胞には非病原性にすることができる（Ｒｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，２０１４）。進行中の研究では、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ワクチニア、及びレオウイルスに限定されない種々の改変ウイルスが使用されている。
【００１４】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、ワクチニアウイルスに由来する。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、チミジンキナーゼ（ｔｋ）遺伝子を破壊した、ヒト顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を挿入した、β−ガラクトシダーゼを挿入した、又はこれらを組み合わせた、修飾ワクチニアウイルスである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、ＪＸ−５９４（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ  ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ（Ｐｅｘａ−Ｖｅｃ））である。例えば、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，２００８を参照されたい。
【００１５】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ１）若しくは単純ヘルペス２型（ＨＳＶ２）株に、又はそれらの誘導株に、好ましくはＨＳＶ１に由来する。誘導株には、ＨＳＶ１株及びＨＳＶ２株由来のＤＮＡを含有する異種組換え株が含まれる。そのような異種組換え株は、当技術分野において、例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｖｉｒｕｓ  Ｇｅｎｅｓ  １（３）；２７５２８６、及びＭｅｉｇｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１５９；６０２６１４に記載されている。
【００１６】
単純ヘルペスウイルス株は、臨床分離株に由来するものとしてもよい。そのような株は、再発性単純ヘルペスを有する個体など、感染した個体から単離される。米国特許第７，０６３，８３５号明細書及び同第７，２２３，５９３号明細書に記載されているように、臨床分離株は、標準実験室株と比較して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでの、腫瘍中及び／又は他の細胞中での複製の増強などの、所望の能力又は特徴でスクリーニングすることができ、上記文献の各々は、その全体が参照により援用される。一実施形態では、単純ヘルペスウイルスは、再発性単純ヘルペス由来の臨床分離株である。
【００１７】
単純ヘルペスウイルス１型ウイルス株としては、ＪＳ１株、１７＋株、Ｆ株、ＫＯＳ株、及びＰａｔｔｏｎ株が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
単純ヘルペスウイルスは修飾することができ、例えば、その前駆体株と比較して、修飾ウイルスに１つ又は複数の機能ウイルス遺伝子が欠けるようにすることができる。本明細書で使用する場合、「機能ウイルス遺伝子が欠ける」とは、単純ヘルペスウイルスが、もはやその遺伝子から機能ウイルスタンパク質を発現できないように、単純ヘルペスゲノムの中で、遺伝子が部分的に又は完全に、欠失、置換、再配列している、又は他の様式で変更されていることを意味する。
【００１９】
修飾することができるＨＳＶ遺伝子の例としては、ＩＣＰ３４．５（γ３４．５）などのタンパク質をコードする病原性遺伝子が挙げられる。ＩＣＰ３４．５は、ＨＳＶ感染中に病原性因子として作用し、非分裂細胞における複製を制限し、ウイルスを非病原性にする。修飾することができる別のＨＳＶ遺伝子は、ＩＣＰ４７をコードする遺伝子である。ＩＣＰ４７は、感染した宿主細胞の表面での、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩの発現、及びＭＨＣクラスＩの、抗原提示に関わるペプチド輸送体（ＴＡＰ）への結合を下方制御する。このような作用は、小胞体中の抗原ペプチド輸送及びＭＨＣクラスＩ分子の担持を遮断する。修飾することができる別のＨＳＶ遺伝子はＩＣＰ６であり、これは、非分裂細胞においてヌクレオチド代謝及びウイルスのＤＮＡ合成に関与するが、分裂細胞においては関与しない、リボヌクレオチド還元酵素の大サブユニットである。チミジンキナーゼ（アシクロビルをリン酸化してアシクロビル一リン酸にするのを担う）、ビリオントランス活性化タンパク質ｖｍｗ６５、糖タンパク質Ｈ、ｖｈｓ、ＩＣＰ４３、並びにＩＣＰ４、ＩＣＰ２７、ＩＣＰ２２及び／又はＩＣＰ０をコードする最初期遺伝子も、（上に挙げた遺伝子に加えて、又はそれらの代わりに）修飾することができる。
【００２０】
修飾をして、単純ヘルペスウイルス遺伝子の発現のタイミングを変更することもできる。例えば、Ｕｓ１１遺伝子をＵｓ１２プロモーターの下流に配置することによって、Ｕｓ１１を初期遺伝子として発現させることができる（Ｍｕｌｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７３：４，３３７５−３３８５；米国特許第５，８２４，３１８号明細書；Ｍｏｈｒ  ＆  Ｇｌｕｚｍａｎ（１９９６）ＥＭＢＯ  １５：４７５９−４７６６）。
【００２１】
修飾単純ヘルペスウイルスの例としては、以下に限定されないが、ＨＳＶゲノムの長反復領域のＢａｍＨＩ  ｓ断片の各コピー（０〜０−０２及び０−８１〜０．８３マップ単位）内に位置する７５９ｂｐを欠失し、「ａ」配列の１８ｂｐのＤＲ〜エレメントの１つの完全コピーを除去し、最初期（１Ｅ）遺伝子１の５’末端のｌｌ０５ｂｐ上流で終了する単純ヘルペスウイルス１型のＳｅｐｒｅｈｖｉｒ（商標）（ＨＳＶ１７１６）１７＋株が挙げられる（ＭａｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：６３１−６３９を参照）。
【００２２】
別の例は、Ｇ２０７、即ち野生型ＨＳＶ−１のＦ株に由来する腫瘍溶解性ＨＳＶ−１であり、これは、ＨＳＶ神経毒性の主要決定因子であるＩＣＰ３４．５遺伝子の両コピー中の欠失、及び感染細胞のタンパク質６（ＩＣＰ６）をコードするＵＬ３９へのＥ．ｃｏｌｉのｌａｃＺ遺伝子の不活化挿入を有する（Ｍｉｎｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１：９３８−９４３を参照）。
【００２３】
別の例はＯｒｉｅｎＸ０１０であり、これは、Ｕ３４．５の両コピー及びＩＣＰ４７遺伝子の欠失、並びにＩＣＰ６遺伝子の中断、及びヒトＧＭ−ＣＳＦ遺伝子の挿入を有する単純ヘルペスウイルスである（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１３）Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９（３１）：５１３８−５１４３を参照）。
【００２４】
別の例はＮＶ１０２０であり、これは、ＩＣＰ３４．５の１つのコピー、ＵＬ２４、及びＵＬ５６．３４，３５を含む、長（Ｌ）領域及び短（Ｓ）領域の接続領域が欠失した単純ヘルペスウイルスである。欠失した領域は、ＨＳＶ−２  ＵＳ  ＤＮＡ（ＵＳ２、ＵＳ３（ＰＫ）、ｇＪ、及びｇＧ）の断片で置き換えられた（Ｔｏｄｏ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．９８：６３９６−６４０１を参照）。
【００２５】
Ｍ０３２は、ＩＣＰ３４．５遺伝子の両コピーが欠失し、インターロイキン１２が挿入された単純ヘルペスウイルスである（Ｃａｓｓａｄｙ  ａｎｄ  Ｎｅｓｓ  Ｐａｒｋｅｒ，（２０１０）Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４：１０３−１０８を参照）。
【００２６】
別の例は、タリモジーン・ラハーパレプベックであり、これは、臨床株であるＨＳＶ−１のＪＳ１株に由来し、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＡＣ）に受託番号０１０１０２０９で寄託されている。タリモジーン・ラハーパレプベックにおいては、ＩＣＰ３４．５及びＩＣＰ４７をコードするＨＳＶ−１ウイルスの遺伝子が機能的に欠失している。ＩＣＰ４７を機能的に欠失すると、腫瘍選択性を低下させずに、腫瘍細胞中でのウイルス増殖を促進する遺伝子であるＵＳ１１の発現が速くなる。ヒトＧＭ−ＣＳＦのコード配列が、以前のＩＣＰ３４．５の部位でウイルスゲノムに挿入されている（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  １０：２９２−３０３，２００３を参照）。
【００２７】
ＩｍｍｕｎｏＶＥＸ  ＨＳＶ２は、ｖｈｓ、ＩＣＰ４７、ＩＣＰ３４．５、ＵＬ４３及びＵＳ５をコードする遺伝子が機能的に欠失した単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−２）である。
【００２８】
ＯｎｃｏＶＥＸＧＡＬＶ／ＣＤもまた、ＨＳＶ−１のＪＳ１株に由来し、ＩＣＰ３４．５及びＩＣＰ４７をコードする遺伝子が機能的に欠失しており、シトシンデアミナーゼ及びテナガザル白血病融合糖タンパク質をコードする遺伝子が、ＩＣＰ３４．５遺伝子の代わりにウイルスゲノムに挿入されている。
【００２９】
修飾単純ヘルペスウイルスのさらなる例としては、ＮＳＣ−７３３９７２、ＨＦ−１０、ＢＶ−２７１１、ＪＸ−５９４、Ｍｙｂ３４．５、ＡＥ−６１８、Ｂｒａｉｎｗｅｌ（商標）、及びＨｅａｐｗｅｌ（商標）が挙げられる。
【００３０】
ヘルペスウイルス株、及びそのような株の作製法は、米国特許第５，８２４，３１８号明細書；同第６，７６４，６７５号明細書；同第６，７７０，２７４号明細書；同第７，０６３，８３５号明細書；同第７，２２３，５９３号明細書；同第７，７４９，７４５号明細書；同第７，７４４，８９９号明細書；同第８，２７３，５６８号明細書；同第８，４２０，０７１号明細書；及び同第８，４７０，５７７号明細書；ＷＩＰＯ公開番号、国際公開第１９９６００００７号パンフレット；国際公開第１９９６３９８４１号パンフレット；国際公開第１９９９０７３９４号パンフレット；国際公開第２０００５４７９５号パンフレット；国際公開第２００６００２３９４号パンフレット；及び国際公開第２０１３０６７９５号パンフレット；中国特許番号、中国特許第１２８３０３号明細書、中国特許第１０２３０３３４号明細書及び中国特許第１０２３０３３５号明細書；Ｖａｒｇｈｅｓｅ  ａｎｄ  Ｒａｂｋｉｎ，（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ９：９６７−９７、並びにＣａｓｓａｄｙ  ａｎｄ  Ｎｅｓｓ  Ｐａｒｋｅｒ，（２０１０）Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ４：１０３−１０８にも記載されている。
【００３１】
本開示の単純ヘルペスウイルスはまた、１つ又は複数の異種遺伝子を含むこともできる。「異種遺伝子」とは、ウイルスのゲノムに導入される遺伝子であって、その遺伝子は、そのウイルスのゲノム中には通常見つからず、又は異なる種由来のウイルスに発現する遺伝子の相同体であり、異なる核酸配列を有し、異なる生化学機序によって作用することができる遺伝子を指す。異種遺伝子は、１種又は複数種のタンパク質、例えば、細胞毒、免疫調節タンパク質（即ち、抗原に対する宿主免疫応答を増強又は抑制するタンパク質）、腫瘍抗原、プロドラッグ活性化因子、腫瘍抑制因子、プロドラッグ変換酵素、細胞同士の融合を引き起こすことができるタンパク質、ＴＡＰ阻害因子、アンチセンスＲＮＡ分子、又はリボザイムをコードするものでもよい。免疫調節タンパク質の例としては、例えば、サイトカインが挙げられる。サイトカインとしては、インターロイキン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２０；インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮβ、又はＩＦＮ−γ−、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、ＣＤ４０Ｌ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、及び顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ケモカイン（好中球活性化タンパク質（ＮＡＰ）、マクロファージ走化性活性化因子（ＭＣＡＦ）、ＲＡＮＴＥＳ、並びにマクロファージ炎症性ペプチドＭＩＰ−１ａ及びＭＩＰ−１ｂなど）、補体成分及びその受容体、免疫系アクセサリー分子（例えば、Ｂ７．１及びＢ７．２）、接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１、２、及び３）、並びに接着受容体分子が挙げられる。腫瘍抗原としては、ヒトパピローマウイルスのＥ６抗原及びＥ７抗原、ＥＢＶ由来タンパク質、ＭＵＣ１などのムチン、黒色腫チロシナーゼ、及びＭＺ２−Ｅが挙げられる。プロドラッグ活性化因子としては、ニトロエダクターゼ（ｎｉｔｒｏｅｄｕｃｔａｓｅ）及びシトクロムｐ４５０が挙げられ、腫瘍抑制因子としては、ｐ５３が挙げられる。プロドラッグ変換酵素としては、シトシンデアミナーゼが挙げられる。細胞同士の融合を引き起こすことができるタンパク質としては、テナガザル白血病融合糖タンパク質が挙げられる。ＴＡＰ阻害剤としては、ウシヘルペスウイルス（ＢＨＶ）ＵＬ４９．５ポリペプチドが挙げられる。細胞の又は病原体のｍＲＮＡの発現を阻止するために使用することができるアンチセンスＲＮＡ分子。欠損した細胞のＲＮＡを修復する、又は望ましくない細胞のＲＮＡ又は病原体にコードされたＲＮＡを破壊するように設計されたリボザイム（例えば、ハンマーヘッド型又はヘアピン型リボザイム）とすることができるＲＮＡ分子。
【００３２】
複数のウイルス遺伝子の単純ヘルペスゲノムへの挿入、例えば、ウイルスのタンパク質Ｕｓ１１をコードする遺伝子の１つ又は複数のコピーの挿入なども含まれる。
【００３３】
抗ＰＤ−Ｌ１抗体
種々の適切な抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、本開示の方法用に考えられる。本明細書に記載されているものは、本明細書で提供される方法に使用することができる幾つかの代表的な抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３４】
本明細書の実施形態のいずれかにおいて、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７．１  １に示されているヒトＰＤ−Ｌ１、又はその変異体に結合することができる。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ−Ｌ１のエピトープに結合することができる。「エピトープ」とは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が結合する、ＰＤ−Ｌ１の、又はその中の領域を意味する。一部の実施形態では、エピトープは線状エピトープである。「線状エピトープ」とは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が結合する、ＰＤ−Ｌ１の、又はその中の領域であって、ＰＤ−Ｌ１のアミノ酸配列の、隣接するアミノ酸から構成される領域を指す。線状エピトープのアミノ酸は、ＰＤ−Ｌ１の一次構造において互いに隣接している。したがって、線状エピトープは、抗原、即ちＰＤ−Ｌ１のアミノ酸配列の断片又は部分である。
【００３５】
他の例示的な実施形態では、エピトープは、立体構造エピトープ又は構造的エピトープである。「立体構造エピトープ」又は「構造的エピトープ」とは、ＰＤ−Ｌ１が適切に折り畳まれた状態にある場合にのみ、互いに近接して位置するアミノ酸から構成されるエピトープを意味する。線状エピトープとは異なり、立体構造エピトープ又は構造的エピトープのアミノ酸は、ＰＤ−Ｌ１の一次構造（即ちアミノ酸配列）では互いに隣接していない。立体構造エピトープ又は構造的エピトープは、抗原（ＰＤ−Ｌ１）のアミノ酸配列の隣接するアミノ酸で作られたものではない。
【００３６】
例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に、非共有結合で、可逆的に結合する。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−Ｌ１への結合強度は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合部位とエピトープとの間の相互作用の強度の尺度である、その抗体の親和性の点から説明することができる。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１に対して親和性が高く、このため、親和性の低い抗ＰＤ−Ｌ１抗体より短時間で、より多くのＰＤ−Ｌ１に結合することになる。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、平衡会合定数、ＫＡが、少なくとも１０５ｍｏｌ−１、少なくとも１０６ｍｏｌ−１、少なくとも１０７ｍｏｌ−１、少なくとも１０８ｍｏｌ−１、少なくとも１０９ｍｏｌ−１、又は少なくとも１０１０ｍｏｌ−１である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ヒト血液中でＰＤ−Ｌ１に対する親和性が高い（例えば、１０９ｍｏｌ−１〜１０１２ｍｏｌ−１）。
【００３７】
例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−Ｌ１への結合強度は、その抗体の感受性の点から説明することができる。ＫＤは、平衡解離定数、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＰＤ−Ｌ１との間のｋｏｆｆ／ｋｏｎの比である。ＫＤとＫＡは反比例する。ＫＤ値は抗ＰＤ−Ｌ１抗体の濃度（特定の実験に必要な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の量）に関連し、したがって、ＫＤ値が低いほど（濃度が低いほど）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の親和性が高い。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＰＤ−Ｌ１への結合強度は、ＫＤの点から説明することができる。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＫＤは、約１０−１Ｍ以下、約１０−２Ｍ以下、約１０−３Ｍ以下、約１０−４Ｍ以下、約１０−５Ｍ以下、又は約１０−６Ｍ以下である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＫＤは、マイクロモル、ナノモル、ピコモル又はフェムトモルである。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＫＤは、約１０−４Ｍ〜１０−６Ｍ、又は１０−７Ｍ〜１０−９Ｍ、又は１０−１０Ｍ〜１０−１２Ｍ、又は１０−１３Ｍ〜１０−１５Ｍの範囲内である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＫＤは、約１０−１２Ｍ〜約１０−８Ｍの範囲内である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のＫＤは、約１０−１１Ｍ〜約１０−９Ｍの範囲内である。
【００３８】
結合力は、抗体−抗原複合体の総合強度の尺度となる。それは、３つの主要なパラメーター：抗ＰＤ−Ｌ１抗体のエピトープに対する親和性、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とＰＤ−Ｌ１の両方の結合価、及び相互作用する部分の構造配置に依存する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体の結合価（抗原結合部位の数）が高いほど、それが結合することができる抗原（ＰＤ−Ｌ１）が多くなる。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＰＤ−Ｌ１に対して強力な結合力を有する。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は多価である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は二価である。
【００３９】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合を阻害することができる。抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるその阻害は、１００％ではない場合があり、即ち、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合相互作用、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合相互作用の完全な阻害又は抑止ではない場合がある。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する阻害には様々な程度がある。この点で、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合相互作用、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合相互作用を、いずれかの量又はレベルまで阻害することができる。例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合の、少なくとも又は約１０％の阻害（例えば、少なくとも又は約２０％の阻害、少なくとも又は約３０％の阻害、少なくとも又は約４０％の阻害、少なくとも又は約５０％の阻害、少なくとも又は約６０％の阻害、少なくとも又は約７０％の阻害、少なくとも又は約８０％の阻害、少なくとも又は約９０％の阻害、少なくとも又は約９５％の阻害、少なくとも又は約９８％の阻害）を提供する。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合相互作用、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合相互作用を完全に抑止し、このため、対象から採取した試料中に、例えば、免疫沈降法、ウエスタンブロット法、及び免疫組織化学的検査などによって測定される、ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との結合複合体、及び／又はＰＤ−Ｌ１とＢ７−１との結合複合体は検出不可能となる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、重鎖及び軽鎖を含み、可変領域及び定常領域を含む、従来の免疫グロブリン形態を有するタンパク質を指す。例えば、抗体は、２つの同一のペアのポリペプチド鎖の「Ｙ字型」構造であり、各ペアが１つの「軽」鎖（通常、分子量が約２５ｋＤａである）及び１つの「重」鎖（通常、分子量が約５０〜７０ｋＤａである）を有する、ＩｇＧとすることができる。ＩｇＧ形態において、可変領域は、一般に、約１００〜１１０以上のアミノ酸であり、３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、主として抗原認識を担い、様々な抗原に結合する他の抗体の中で、実質的に変動する。定常領域は、抗体が免疫系の細胞及び分子を動員するのを可能にする。可変領域は、各軽鎖及び重鎖のＮ末端領域から出来ており、定常領域は、重鎖及び軽鎖のそれぞれのＣ末端部分から出来ている。（Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  Ｇｅｎｅｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：  Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．／Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，（１９９９））。
【００４１】
抗体のＣＤＲの一般的な構造及び性質が、当技術分野において記述されている。手短に言えば、抗体の骨格において、ＣＤＲは、重鎖及び軽鎖の可変領域中のフレームワークの中に埋め込まれており、そこで、抗原結合及び抗原認識に大きな役割を果たす領域を構成している。可変領域は、通常、少なくとも３つの重鎖又は軽鎖のＣＤＲを含み（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８３も参照）、それらはフレームワーク領域（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１〜４、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４と呼ばれている；Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，１９８７，前掲も参照）の中にある。
【００４２】
抗体は、当技術分野において公知のいずれの定常領域を含んでいてもよい。ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖及びラムダ軽鎖に分類される。重鎖は、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、又はイプシロンに分類され、抗体のアイソタイプを、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥと定義する。ＩｇＧは、以下に限定されないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む幾つかのサブクラスを有する。ＩｇＭは、以下に限定されないが、ＩｇＭ１及びＩｇＭ２を含むサブクラスを有する。本開示の実施形態は、抗体のそのようなクラス又はアイソタイプの全てを含む。軽鎖定常領域は、例えば、カッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域、例えば、ヒトカッパ型又はラムダ型軽鎖定常領域とすることができる。重鎖定常領域は、例えば、アルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型、又はミュー型重鎖定常領域、例えば、ヒトアルファ型、デルタ型、イプシロン型、ガンマ型、又はミュー型重鎖定常領域とすることができる。したがって、例示的な実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のうちいずれか１つを含む、アイソタイプＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、又はＩｇＭの抗体である。
【００４３】
抗体は、モノクローナル抗体でもポリクローナル抗体でもよい。一部の実施形態では、抗体は、哺乳動物、例えば、マウス、ウサギ、ヤギ、ウマ、ニワトリ、ハムスター、及びヒトなどによって産生される天然の抗体と実質的に類似した配列を含む。この点で、抗体は、哺乳動物の抗体、例えば、マウス抗体、ウサギ抗体、ヤギ抗体、ウマ抗体、ニワトリ抗体、ハムスター抗体、及びヒト抗体などと考えられ得る。ある特定の態様において、抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体である。「キメラ抗体」という用語は、２つ以上の異なる抗体由来のドメインを含有する抗体を指す。キメラ抗体は、例えば、１つの種由来の定常ドメイン及び第２の種由来の可変ドメインを含有することができるか、又はより一般的には、少なくとも２つの種由来のアミノ酸配列のストレッチを含有することができる。キメラ抗体はまた、同じ種の中の２つ以上の異なる抗体のドメインを含有することもできる。「ヒト化」という用語は、抗体に関して使用する場合、本来の源の抗体より真性のヒト抗体に類似した構造及び免疫学的機能を有するように操作されている、非ヒト源由来のＣＤＲ領域を少なくとも有する抗体を指す。例えば、ヒト化は、非ヒト抗体、例えばマウス抗体由来のＣＤＲを、ヒト抗体に移植するものであり得る。ヒト化はまた、アミノ酸置換を選択して、非ヒト配列をヒト配列により類似させるようにするものでもあり得る。
【００４４】
抗体は、例えば、パパイン及びペプシンなどの酵素により、切断して断片にすることができる。パパインは、抗体を切断して、２つのＦａｂ断片及び１つのＦｃ断片を産生する。ペプシンは、抗体を切断して、Ｆ（ａｂ’）２断片及びｐＦｃ’断片を産生する。本開示の例示的な態様において、この方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の代わりに、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の抗原結合性断片（即ち、抗原結合性抗体断片、抗原結合性断片、抗原結合性部分）の使用を含む。例示的な例では、抗原結合性抗体断片は、Ｆａｂ断片又はＦ（ａｂ’）２断片である。
【００４５】
抗体の構造が利用されて、分子量範囲が少なくとも約１２〜１５０ｋＤａに及び、結合価（ｎ）範囲が単量体（ｎ＝１）から二量体（ｎ＝２）、三量体（ｎ＝３）、四量体（ｎ＝４）まで、及び場合によってはそれ以上である、別の抗体形態の範囲の拡大が創出されている。そのような別の抗体形態を、本明細書において「抗体タンパク質産物」と呼ぶ。
【００４６】
抗体タンパク質産物には、十分な抗原結合能を保持している抗体断片、例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ及びＶＨＨ／ＶＨ（後述）をベースにしたものが含まれる。その完全な抗原結合部位を保持している最小の抗原結合性断片はＦｖ断片であり、その全体が可変（Ｖ）領域からなる。可溶性で柔軟なアミノ酸ペプチドリンカーを使用してＶ領域をｓｃＦｖ（一本鎖断片可変）断片に連結させて、分子を安定化させるか、又は定常（Ｃ）ドメインをＶ領域に加えて、Ｆａｂ断片［断片、抗原結合性］を生成する。ｓｃＦｖ断片とＦａｂ断片は両方とも、宿主細胞、例えば、原核生物の宿主細胞の中で容易に産生することが可能である。他の抗体タンパク質産物としては、ジスルフィド結合で安定化したｓｃＦｖ（ｄｓ−ｓｃＦｖ）、一本鎖Ｆａｂ（ｓｃＦａｂ）、並びにダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｙ）及びテトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｙ）のような、二量体の及び多量体の抗体形態、又はオリゴマー化ドメインに連結しているｓｃＦｖからなる様々な形態を含むミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）（ｍｉｎｉＡｂ）が挙げられる。最小の断片は、ラクダ科の重鎖ＡｂのＶＨＨ／ＶＨ及びシングルドメインＡｂ（ｓｄＡｂ）である。新規な抗体形態を創出するために最もよく使用される構成要素は、一本鎖可変（Ｖ）−ドメイン抗体断片（ｓｃＦｖ）であり、これは、約１５アミノ酸残基のペプチドリンカーによって連結されている重鎖及び軽鎖（ＶＨ及びＶＬドメイン）のＶドメインを含む。ペプチボディ又はペプチド−Ｆｃ融合体は、さらに別の抗体タンパク質産物である。ペプチボディの構造は、Ｆｃドメインに移植された生物学的に活性なペプチドからなる。ペプチボディは、当技術分野においてよく説明されている。例えば、Ｓｈｉｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，ｍＡｂｓ  ４（５）：５８６−５９１（２０１２）を参照されたい。
【００４７】
他の抗体タンパク質産物としては、一本鎖抗体（ＳＣＡ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及び二重特異性抗体又は三重特異性抗体などが挙げられる。二重特異性抗体は、５つの主要なクラス：  ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂ断片、二重特異性融合タンパク質及びＢｓＡｂコンジュゲートに分類することができる。例えば、Ｓｐｉｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ６７（２）Ｐａｒｔ  Ａ：９７−１０６（２０１５）を参照されたい。
【００４８】
例示的な実施形態では、本開示の方法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の代わりとしての、又はこれに加えての、抗体タンパク質産物の使用を含む。例示的な態様において、抗体タンパク質産物は、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ  ＶＨＨ／ＶＨ、Ｆｖ断片、ｄｓ−ｓｃＦｖ、ｓｃＦａｂ、二量体の抗体、多量体の抗体（例えば、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ）、ｍｉｎｉＡｂ、ペプチボディ、ラクダ科の重鎖抗体のＶＨＨ／ＶＨ、ｓｄＡｂ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、二重特異性抗体又は三重特異性抗体、ＢｓＩｇＧ、付加ＩｇＧ、ＢｓＡｂ断片、二重特異性融合タンパク質、及びＢｓＡｂコンジュゲートのうちいずれか１つを含むか、それから実質的になるか、又はそれからなる。
【００４９】
抗体タンパク質産物は、単量体型又は多量体（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ、ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ、若しくはｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ）型とすることができる。抗体タンパク質産物が２つ以上の異なる抗原結合領域断片を含む、ある特定の実施形態では、抗体タンパク質産物は、抗体タンパク質産物が認識して結合する異なるエピトープの数に依存して、二重特異性、三重特異性、若しくは多重特異性、又は二価、三価、若しくは多価であると考えられる。
【００５０】
一部の実施形態では、抗原結合性抗体断片又は抗体タンパク質産物は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及び（Ｆａｂ’）２の各断片からなる群から選択される。
【００５１】
本開示の方法に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体の例、及びその作製方法は、ＷＩＰＯ特許公報番号、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレット、及び米国特許第８，２１７，１４９号明細書に記載されており、この両方が、参照により本明細書に援用される。
【００５２】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２２１８５−０６−５）である。アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、別名ＭＰＤＬ３２８０Ａは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。アテゾリズマブは、ヒト化免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１モノクローナル抗体である。これは単一アミノ酸置換を有するように操作され、これにより、Ｆｃ−エフェクター機能が除去され、Ｆｃ受容体に最小結合する非グリコシル化抗体になる。
【００５３】
アテゾリズマブは、
（ａ）ＧＦＴＦＳＤＳＷＩＨ（配列番号：２）、ＡＷＩＳＰＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号：３）及びＲＨＷＰＧＧＦＤＹ（配列番号：４）の、それぞれＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、及びＣＤＲ−Ｈ３配列、並びに
（ｂ）ＲＡＳＱＤＶＳＴＡＶＡ（配列番号：５）、ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号：６）及びＱＱＹＬＹＨＰＡＴ（配列番号：７）の、それぞれＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、及びＣＤＲ−Ｌ３配列
を含む。
【００５４】
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：
【化１】
2020530003.tif 000002
を含み、
且つ
（ｂ）軽鎖可変領域配列は、アミノ酸配列：
【化２】
2020530003.tif 000003
を含む。
【００５５】
アテゾリズマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
【化３】
2020530003.tif 000004
を含み、
且つ
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
【化４】
2020530003.tif 000005
を含む。
【００５６】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アベルマブ（ＣＡＳ登録番号：１５３７０３２−８２−８）である。アベルマブ、別名ＭＳＢ００１０７１８Ｃは、ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗ＰＤ−Ｌ１抗体（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｐｆｉｚｅｒ）である。アベルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
【化５】
2020530003.tif 000006
を含み、
且つ
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
【化６】
2020530003.tif 000007
を含む。
【００５７】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列の配列番号：２〜４及び配列番号：５〜７を含む重鎖及び軽鎖から６つのＣＤＲ配列（例えば、それぞれ、配列番号：１０から３つの重鎖ＣＤＲ、及び配列番号：１１から３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列の配列番号：８を含む重鎖可変ドメイン、及びアミノ酸配列の配列番号：９）を含む軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、アミノ酸配列の配列番号：１０を含む重鎖、及びアミノ酸配列の配列番号：１１を含む軽鎖を含む。
【００５８】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、デュルバルマブ（ＣＡＳ登録番号：１４２８９３５−６０−７）である。デュルバルマブ、別名ＭＥＤＩ４７３６は、国際公開第２０１１／０６６３８９号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１３／０３４５５９号明細書に記載されている、Ｆｃ最適化ヒトモノクローナルＩｇＧ１カッパ抗ＰＤ−Ｌ１抗体（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブは、重鎖及び軽鎖配列を含み、
（ａ）重鎖は、アミノ酸配列：
【化７】
2020530003.tif 000008
を含み、
且つ
（ｂ）軽鎖は、アミノ酸配列：
【化８】
2020530003.tif 000009
を含む。
【００５９】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号：１４及び配列番号：１５から６つのＣＤＲ配列（例えば、配列番号：１４から３つの重鎖ＣＤＲ、及び配列番号：１５から３つの軽鎖ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号：１４から重鎖可変ドメイン、及び配列番号：１５から軽鎖可変ドメインを含む。
【００６０】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＤＸ−１１０５（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＭＤＸ−１１０５、別名ＢＭＳ−９３６５５９は、ＷＩＰＯ特許公報番号、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００６１】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＬＹ３３０００５４（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）である。
【００６２】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＳＴＩ−Ａ１０１４（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）である。ＳＴＩ−Ａ１０１４は、ヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００６３】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＫＮ０３５（Ｓｕｚｈｏｕ  Ａｌｐｈａｍａｂ）である。ＫＮ０３５は、ラクダファージディスプレイライブラリーから作製したシングルドメイン抗体（ｄＡＢ）である。
【００６４】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、（例えば、腫瘍微小環境内でプロテアーゼによって）切断されると、抗体抗原結合ドメインを活性化して、例えば、非結合立体部分を除去することによって、その結合ドメインがその抗原に結合するのを可能にする、切断可能な部分又はリンカーを含む。一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＣＸ−０７２（ＣｙｔｏｍＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
【００６５】
一部の実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、米国特許公報第２０１６０１０８１２３号明細書（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）；ＷＩＰＯ特許公報番号、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット（出願人：Ｂｅｉｇｅｎｅ）、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット（出願人：Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、国際公開第２０１３／１８１６３４号パンフレット（出願人：Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、及び国際公開第２０１６／０６１１４２号パンフレット（出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、並びに米国特許第９，２０５，１４８号明細書（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅに譲渡）に記載されているＰＤ−Ｌ１抗体の、６つのＣＤＲ配列（例えば、３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ）、並びに／又は重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む。
【００６６】
製剤
本開示の方法に使用される腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々は、対象に投与するのに適切な組成物に製剤化することができる。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々は、例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体を一定の温度、例えば室温で安定化させること、有効期間を延長すること、分解、例えば、酸化プロテアーゼ媒介性分解を低減すること、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体の半減期を延長することなどによって腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体の物理化学的特徴を増強する、１種又は複数種の作用剤とともに製剤化することができる。本開示の例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤を追加で含む組成物に製剤化されてもよい。一部の実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤とともに含む医薬組成物に製剤化される。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油／水エマルション又は水／油エマルションなどのエマルション、及び種々のタイプの湿潤剤などのうちいずれかを含む。その用語はまた、ヒトを含む動物に使用するために、米国連邦政府の規制当局に承認されている、又は米国薬局方に収載されている作用剤のいずれかも包含する。本医薬組成物は、例えば、酸性化剤、添加剤、吸着剤、エアゾール噴射剤、排気剤、アルカリ化剤、固結防止剤、抗凝固剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、防腐剤、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、乾燥剤、界面活性剤、希釈剤、消毒剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、色素、軟化剤、乳化剤、エマルション安定化剤、充填剤、膜形成剤、風味増強剤、香味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保水剤、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏剤、油性ビヒクル、有機基剤、香錠基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、保存剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定化剤、坐剤基剤、表面活性剤、界面活性物質、懸濁化剤、甘味剤、治療剤、増粘剤、等張化剤、毒性剤、粘度上昇剤、吸水剤、水混和性共溶媒、硬水軟化剤、又は湿潤剤を含む任意の薬学的に許容される成分を含むことができる。例えば、次を参照されたい。ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，２０００）、この文献は、その全体が参照により援用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）、この文献は、その全体が参照により援用される。
【００６７】
例示的な態様において、医薬組成物は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに毒性のない製剤材料を含む。特定の実施形態では、活性剤及び１種又は複数種の薬学的に許容される塩、ポリオール、界面活性物質、浸透圧平衡剤、等張化剤、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、増量剤、凍結乾燥保護剤、消泡剤、キレート剤、保存剤、着色料、鎮痛剤、又は追加の医薬剤を含む医薬組成物。例示的な態様において、医薬組成物は、以下に限定されないが、薬学的に許容される塩、浸透圧平衡剤（等張化剤）、抗酸化剤、抗生物質、抗真菌剤、増量剤、凍結乾燥保護剤、消泡剤、キレート剤、保存剤、着色料、及び鎮痛剤を含む１種又は複数種の添加剤に、任意選択により追加して、１種又は複数種のポリオール及び／又は１種又は複数種の界面活性物質を含む。
【００６８】
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、組成物のｐＨ、容積モル浸透圧濃度、粘度、透明度、色、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解又は放出速度、吸着又は浸透性を変更、維持又は保存するための製剤材料を含有することができる。そのような実施形態では、適切な製剤材料として、以下に限定されないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン又はリシンなど）、抗微生物剤、抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤（ホウ酸、炭酸水素、トリス−ＨＣｌ、クエン酸、リン酸又は他の有機酸など）、増量剤（マンニトール又はグリシンなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンなど）、充填剤、単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンなど）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリンなど）、着色剤、香味剤及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、保存剤（塩化ブクンザルコニウム（ｂｃｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸又は過酸化水素など）、溶媒（グリセリン、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）、糖アルコール（マンニトール又はソルビトールなど）、懸濁化剤、界面活性物質又は湿潤剤（プルロニック、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０などのポリソルベート、ポリソルバトク（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｃ）、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）、安定性増強剤（スクロース又はソルビトールなど）、等張化増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウム、マンニトール、ソルビトールなど）、送達ビヒクル、希釈剤、添加剤、及び／又は医薬補助剤が挙げられる。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８”Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙを参照されたい。
【００６９】
医薬組成物は、生理学的に適合性のあるｐＨを実現するように製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物のｐＨは、例えば、約４若しくは約５〜約８．０、又は約４．５〜約７．５、又は約５．０〜約７．５とすることができる。例示的な実施形態では、医薬組成物のｐＨは、５．５〜７．５である。
【００７０】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ミオイノシトール、ソルビトール、及び水を用いて注射用に製剤化される。例示的な態様において、組成物は、注射用に、タリモジーン・ラハーパレプベックを１０６ＰＦＵ／ｍＬ又は１０８ＰＦＵ／ｍＬ、リン酸水素二ナトリウム二水和物を１５．４ｍｇ／ｍＬ、リン酸二水素ナトリウム二水和物を２．４４ｍｇ／ｍＬ、塩化ナトリウムを８．５ｍｇ／ｍＬ、ミオイノシトールを４０ｍｇ／ｍＬ、ソルビトールを２０ｍｇ／ｍＬ、及び水を含む。
【００７１】
例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、氷酢酸、Ｌ−ヒスチジン、スクロース、及びポリソルベート２０を用いて製剤化される。例示的な態様において、組成物は、アテゾリズマブを６０ｍｇ／ｍＬ、氷酢酸を１６．５ｍｇ／ｍＬ、Ｌ−ヒスチジンを６２ｍｇ／ｍＬ、スクロースを８２１．６ｍｇ／ｍＬ、及びポリソルベート２０を８ｍｇ／ｍＬ含む。例示的なアセプクト（ａｓｅｐｃｔ）において、アテゾリズマブの組成物は、ｐＨ５．８を有する。
【００７２】
投与経路
本開示の方法に関して、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々は、対象に、任意の適切な投与経路によって投与することができる。例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々は、対象に、非経口、経鼻、経口、経肺、局所、経腟、又は経直腸の各投与によって投与することができる。投与経路に関する以下の記載は、単に例示的な実施形態を説明するために提供され、決して範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７３】
非経口投与に適切な製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び対象のレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の、等張滅菌注射用溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存剤を含み得る、水性及び非水性の、滅菌懸濁液が挙げられる。「非経口」という用語は、消化管を介するのではなく、皮下、筋肉内、脊髄内、又は静脈内などの他の何らかの経路を介することを意味する。本開示の活性剤は、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、エタノール又はヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなどのグリコール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、２，２−ジメチル−ｌ５３−ジオキソラン−４−メタノールなどのケタール、エーテル、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又はセッケン若しくは界面活性剤など、薬学的に許容される界面活性物質を添加した、又は添加しないアセチル化脂肪酸グリセリド、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、又は乳化剤及び他の医薬補助剤を含む、滅菌液体又は液体混合物などの、医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤とともに投与することができる。
【００７４】
非経口製剤に使用することができる油としては、石油、動物油、植物油、又は合成油が挙げられる。油の具体的な例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン、及び鉱物油が挙げられる。非経口製剤に使用するための適切な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【００７５】
非経口製剤に使用するための適切なセッケンとしては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤としては、（ａ）カチオン性界面活性剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、及びアルキルピリジニウムハロゲン化物など、（ｂ）アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンの各スルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドの、各硫酸塩及び各スルホコハク酸塩など、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど、（ｄ）両性界面活性剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート、及び２−アルキル−イミダゾリン第四級アンモニウム塩など、並びに（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【００７６】
一部の実施形態では、非経口製剤は、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の本開示の活性剤を含有する。保存剤及び緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するため、又は取り除くために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種又は複数種の非イオン性界面活性物質を含有してもよい。このような製剤中の界面活性物質の量は、通常、約５重量％〜約１５重量％の範囲になる。適切な界面活性物質としては、モノオレイン酸ソルビタンなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。一部の態様において、非経口製剤は、アンプル及びバイアルなどの、単位用量又は複数回用量の密封容器に入れて提供され、使用の直前に注射用の滅菌液体添加剤、例えば水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。一部の態様において、即時調合される注射用溶液及び懸濁液は、以前に記載された種類の滅菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。
【００７７】
注射用製剤は、本開示によるものとする。注射用組成物用に有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照）。
【００７８】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、注射によって、皮膚、皮下、及び／又は結節性の病変に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、肝転移への、若しくは皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変への、又はその両方への病巣内注射によって投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、静脈内投与で投与されることはない。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、肝内に、例えば、肝内注射（例えば、直接肝臓に）によって投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、対象の１つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、画像誘導下注射（例えば、超音波又はコンピューター断層撮影（ＣＴ））によって、注射可能な肝病変内に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは腫瘍内に投与され、例えば、画像誘導下注射（例えば、超音波又はＣＴ）によって腫瘍の中に投与される。例示的な態様において、肝病変は切除不可能である。
【００７９】
例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内に、例えば静脈内注入によって投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内注入により約１５分〜約２時間かけて投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内注入により約３０分〜約１００分かけて投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内注入により約４５分〜約７５分かけて投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内注入により約６０分かけて投与される。例示的な態様において、本開示の方法は、任意選択により、少なくとも１回の追加用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体を、注入時間を短くして静脈内に投与するステップを含む。例示的な態様において、最初の用量の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、対象に、静脈内注入により約４５分〜約７５分（例えば約６０分）かけて投与され、対象への１回又は複数回の後続の投与が、対象に、静脈内注入により約２０分〜約４０分（例えば、約３０分）かけて投与される。例示的な態様において、１回又は複数回の後続の投与は、対象に、最初の用量の約２１〜２４日後に投与される。例示的な態様において、対象に投与される各用量は、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ又は約１１５０ｍｇ〜約１３５０ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇである。
【００８０】
投与量
本開示の目的では、対象に投与される腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々の量又は用量は、適切な期間にわたり、対象又は動物に、例えば、治療効果又は予防効果をもたらすのに十分であるべきである。例えば、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々の用量は、投与時から約１〜４分、１〜４時間又は１〜４週間以上、例えば、５〜２０週間以上の期間、本明細書に記載されているようにがんを処置するのに十分であるべきである。ある特定の実施形態では、その期間はさらに長くなる可能性がある。用量は、特定の腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の有効性、並びに治療を受ける動物（例えば、ヒト）の状態、及びその動物（例えば、ヒト）の体重により、決定されることになる。
【００８１】
投与される用量を決定するための多くのアッセイが、当技術分野において公知である。本明細書の目的では、各群に異なる用量の活性剤が与えられる哺乳動物の群間で、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各々の所与の用量を哺乳動物に投与した場合に、がんが処置される程度を比較することを含むアッセイを使用して、哺乳動物に投与される開始用量を決定することが可能である。ある特定用量を投与した場合にがんが処置される程度は、例えば、活性剤の細胞毒性、又はマウス異種移植モデルにおいて腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体で達成される腫瘍後退の程度によって表わすことができる。細胞毒性を測定する方法、及び腫瘍後退をアッセイする方法は、当技術分野において公知である。本明細書に記載している実施例を参照されたい。
【００８２】
用量は、特定の腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体の投与に伴う場合があるいずれかの有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定されることになる。通常、主治医は、年齢、体重、全身の健康状態、食事、性別、投与される治療剤、投与経路、及び処置される状態の重症度などの種々の要因を考慮して、個々の各患者を処置する投与量を決定する。
【００８３】
例として、本開示を限定するものではなく、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約１０２ＰＦＵ／ｍＬ〜約１０１２ＰＦＵ／ｍＬである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約１０４ＰＦＵ／ｍＬ〜約１０１０ＰＦＵ／ｍＬである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの用量は、約１０６ＰＦＵ／ｍＬ〜約１０８ＰＦＵ／ｍＬである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの最初の用量は、約１０６ＰＦＵ／ｍＬ又は約１０７ＰＦＵ／ｍＬである。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの後続の用量は約１０８ＰＦＵ／ｍＬである。
【００８４】
例示的な態様において、本方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量の後に２回目用量を投与するステップを含む。例示的な例では、初回用量は２回目用量より低い。例示的な態様において、初回用量は、２回目用量の約半分以下である。例示的な態様において、初回用量は、２回目用量の４分の１以下である。例示的な態様において、初回用量は、２回目用量の１／１０以下である。例示的な態様において、初回用量は、２回目用量の１／１００以下である。例示的な態様において、本方法は、対象に、２回目用量の後に少なくとも１回の追加用量を投与するステップを含み、任意選択により、各追加用量は、２回目用量とほぼ同量である。例示的な態様において、本方法は、対象に、２回目用量の後に２回、３回又は４回の追加用量を投与するステップを含む。例示的な態様において、対象に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各用量は、およそ２１〜２４日毎に１回、投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。他の態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の８．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の０．５〜８．０ｍｌ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、又は８．０ｍＬ）である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の８．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の０．５〜８．０ｍｌ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、又は８．０ｍＬ）である。例示的な態様において、２回目用量の後に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、２回目用量の後に投与される腫瘍溶解性ウイルスの各追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の８．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの追加用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の０．５〜８．０ｍｌ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、又は８．０ｍＬ）である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの投与体積は、対象の腫瘍病変に基づいて決定される。下の「レジメン」の見出し下の教示を参照されたい。
【００８５】
例として、本開示を限定するものではなく、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約５００ｍｇ〜約５０００ｍｇの間である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約８００ｍｇ〜約２５００ｍｇの間である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体のダズ（ｄｏｅｓ）は、約１０００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇである。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇである。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約１２．５ｍｇ／ｋｇ〜約１７．５ｍｇ／ｋｇである。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、約１５ｍｇ／ｋｇである。例示的な態様において、本開示の方法は、対象に、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の１回投与より多くの回を投与するステップを含む。例示的な態様において、対象に投与される抗ＰＤ−Ｌ１抗体の各用量（例えば、およそ２１〜２４日毎に１回投与される）は、ほぼ同じである。
【００８６】
レジメン
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と同時に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは別々に投与される。例えば、腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の前に投与されるか、又は腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体の後に投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、画像誘導下注射によって投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、静脈内に投与される。
【００８７】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、２回以上投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、週１回、又は２週、３週若しくは４週毎に１回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、又は２４日毎に１回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、２１（＋３）日毎に１回、又は２１（±３）日毎に１回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、１８〜２１日毎に１回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、２１〜２４日毎に１回投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、１〜６サイクルで投与され、第１サイクルは第１の投与後２１（±３）日で終了し、したがって、第２サイクルは４週目の初め（＋３日）に開始し、第２の投与が４週目の初め（＋３日）に行われる。例示的な例では、第２サイクルは２１（±２）日で終了し、任意の後続の投与が２１（±３）日毎に行われる。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、１８〜２１日毎に１回、又は２１〜２４日に１回、例えば、（１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、又は２４日毎に１回）投与される。例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、２１〜２４日毎に１回投与され、対象に、合計で２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、６回より多く、例えば、７回、８回、９回、１０回、１１回、又は１２回投与される。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、少なくとも６カ月間又は１年間投与される。例示的な例では、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１〜６サイクル投与され、第１サイクルは第１の投与後２１（±３）日で終了し、したがって、第２サイクルは４週目の初め（＋３日）に開始し、第２の投与が４週目の初め（＋３日）に行われる。例示的な例では、第２サイクルは２１（±２）日で終了し、任意の後続の投与が２１（±３）日毎に行われる。
【００８８】
例示的な例では、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、任意選択により、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い。ある特定の態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、腫瘍内に投与される。例示的な態様において、２回目用量は、初回用量の投与から約１４日以上後に投与される。一部のアスプセクト（ａｓｐｓｅｃｔ）において、２回目用量は、対象に、初回用量の投与から約２１日以上後に投与される。例示的な例では、２回目用量は、対象に、初回用量の投与から約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、若しくは約２６日又はそれより後に投与される。一部の態様において、２回目用量は、対象に、初回用量の投与から約２７日〜約３１日後に投与される。一部の態様において、少なくとも１回の後続の用量（任意選択により、２回、３回、４回又はそれより多回の用量）の腫瘍溶解性ウイルスが、２回目用量の後に投与される。ある特定の例では、本方法は、２回目用量の投与の後に、約２１日毎に、後続の用量を投与するステップを含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの初回用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの１回以上の後続の用量は、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である。
【００８９】
例示的な実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、画像誘導下注射（超音波又はＣＴ）によって、注射可能な肝病変内に投与される。例示的な例において、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）の第１サイクルは、２１（±３）日であり、例えば、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日である。一部の態様において、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）の後続のサイクルは、２１（＋／−３日）であり、例えば、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日である。例えば、サイクル１の１日目に、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）の最初の用量は、１０６ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでであり、第２サイクル中、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを試験の４週目（±３日）に投与される。後続のサイクル中、腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）は、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを、その後の２１日（±３日）毎に投与される。
【００９０】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスの投与体積は、対象の腫瘍病変に基づいて決定される。例示的な態様において、任意の処置来診で投与されるタリモジーン・ラハーパレプベックの最大体積は、任意の個々の腫瘍病変について、又は腫瘍病変を全て併せて、４．０ｍＬである。腫瘍中に注射される腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）の体積は、腫瘍の最長径及び腫瘍の壊死性コアの最長径（適用可能な場合）に依存することが可能であり、表１の注入体積ガイドラインに従って投与されるべきである。
【００９１】
【表１】
2020530003.tif 000010
【００９２】
例示的な態様において、腫瘍中に注射される腫瘍溶解性ウイルス（例えば、タリモジーン・ラハーパレプベック）の体積は、表２に従って、処置日に査定される皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変の最長径に基づく。
【００９３】
【表２】
2020530003.tif 000011
【００９４】
例示的な態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックは、画像誘導下注射（超音波又はＣＴ）によって、注射可能な肝病変内に、少なくとも２サイクル又は少なくとも３サイクル（例えば、１〜６サイクル以上）投与される。一部の態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックの第１サイクルは、２１（＋３）日である。一部の態様において、タリモジーン・ラハーパレプベックの後続のサイクルは、２１（＋／−３日）である。例示的な例では、サイクル１の１日目に、タリモジーン・ラハーパレプベックの最初の用量は、１０６ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでであり、第２サイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを、試験の４週目（＋３日）に投与される。一部の態様において、後続のサイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを、その後の２１日（±３日）毎に投与される。
【００９５】
例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２回以上投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、週１回、又は２週、３週、若しくは４週毎に１回投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、又は２４日毎に１回投与される。例示的な例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、１８〜２４日毎に１回投与される。例示的な例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、２１〜２４日毎に１回投与される。例示的な例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブであり、２１〜２４日毎に１回投与される。例示的な例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、２１〜２４日毎に１回投与され、対象に、合計で２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、６回より多く、例えば、７回、８回、９回、１０回、１１回、又は１２回投与される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、少なくとも６カ月間又は１年間投与される。例示的な例では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、１サイクルより多く投与され、第１サイクルは第１の投与後２１（±３）日で終了し、後続の投与が２１（±３）日で行われる。
【００９６】
例示的な実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）は、約２１（±３）日毎に投与される。例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）の第１サイクルは、２１（±３）日であり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）の後続のサイクルは、２１（±３）日である。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、アテゾリズマブ）の用量レベルは、例えば、静脈内注入によって投与される１２００ｍｇである。例示的な態様において、アテゾリズマブの初回用量（１日目、サイクル１）は、６０（±１５）分かけて送達される。例示的な態様において、最初の用量に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、２回目用量（サイクル２）は３０（±１０）分かけて送達される。３０分の静脈内注入に耐容性が高い場合、後続の用量は全て、３０（±１０）分かけて送達することができる。
【００９７】
例示的な態様において、アテゾリズマブの第１サイクルは、２１（＋３）日、例えば、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、又は２４日である。場合により、アテゾリズマブの後続のサイクルは２１（±３）日、例えば、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、又は２４日である。例示的な態様において、アテゾリズマブの用量レベルは、静脈内注入によって投与される１２００ｍｇである。例示的な態様において、アテゾリズマブの初回用量（１日目、サイクル１）は、６０（±１５）分かけて送達される。最初の用量に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、２回目用量（サイクル２）は３０（±１０）分かけて送達されてもよい。３０分の静脈内注入に耐容性が高い場合、後続の用量は全て、３０（±１０）分かけて送達されてもよい。対象のバイタルサイン（心拍数、呼吸数、血圧、及び体温）は、各アテゾリズマブ静脈内注入の６０分前までに測定されるべきである。バイタルサインはまた、臨床的に必要であれば、アテゾリズマブ静脈内注入の最中又は後にも取得されるべきである。
【００９８】
例示的な例では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に静脈内投与するステップを含む。一部の態様において、本方法は、ＰＤ−Ｌ１抗体を対象に約４５分〜約７５分（例えば、約４５分、約５０分、約５５分、約６０分、約６５分、約７０分、約７５分、約４５分〜約７０分、約４５分〜約６５分、約４５分〜約６０分、約４５分〜約５５分、約４５分〜約５０、約５０分〜タバウト（ｔａｂｏｕｔ）７５分、約５５分〜約７５分、約６０分〜約７５分、約６５分〜約７５分、約７０分〜約７５分）かけて投与するステップを含む。ある特定の例では、本方法は、ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与を投与するステップをさらに含む。一部の例示的な態様において、第２の投与は、約２０分〜約４０分（例えば、約２０分〜約３５分、約２０分〜約３０分、約２０分〜約２５分、約２５分〜約４０分、約３０分〜約４０分、約３５分〜約４０分かけて行われる。ある特定の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与は、第１の投与から約２１日〜約２４日後、例えば、第１の投与から約２１日後、約２２日後、約２３日後、約２４日後に行われる。ある特定の例では、ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与は、第１の投与から約２１日後に行われる。例示的な態様において、少なくとも１回のＰＤ−Ｌ１抗体の後続の投与が、対象に、第２の投与の後に行われる。一部の態様において、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回又はそれより多いＰＤ−Ｌ１抗体の後続の投与が、対象に、第２の投与の後に行われる。ＰＤ−Ｌ１抗体の後続の投与は、場合により、第２の投与から約１８日〜約２４日後に行われる。任意選択により、ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇ（例えば、約１０００ｍｇ〜約１４５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１３５０ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１１５０ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約１０５０ｍｇ、約１０５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１１５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１３００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１４００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１４５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される。一部の態様において、ＰＤ−Ｌ１抗体は、約１１５０ｍｇ〜約１３５０ｍｇ、任意選択により、約１２００ｍｇの用量で投与される。
【００９９】
追加の成分
一部の実施形態では、本方法は、別の治療剤を投与するステップを含む。治療剤は、当技術分野において公知のいずれのものでもよい。本明細書において企図される治療剤の例としては、以下に限定されないが、天然酵素、天然源由来のタンパク質、組換えタンパク質、天然ペプチド、合成ペプチド、環状ペプチド、抗体、受容体アゴニスト、細胞毒性薬、免疫グロビン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｉｎｓ）、ベータ−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、冠血管拡張薬、強心配糖体、抗不整脈薬、心臓交感神経メメティック（ｃａｒｄｉａｃ  ｓｙｍｐａｔｈｏｍｅｍｅｔｉｃｓ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、利尿薬、変力物質、コレステロール及びトリグリセリド低下薬、胆汁酸捕捉薬、フィブラート系薬剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルテリル（ＨＭＧ）−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ナイアシン誘導体、抗アドレナリン作動薬、アルファ−アドレナリン遮断薬、中枢性抗アドレナリン作動薬、血管拡張薬、カリウム保持性利尿薬、チアジド系薬剤及び関連薬剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、末梢血管拡張薬、抗アンドロゲン薬、エストロゲン類、抗生物質、レチノイド類、インスリン及び類似体、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド類、メグリチニド系薬剤、スルホニル尿素系薬剤、チザオリジンジオン類（ｔｈｉｚａｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）、男性ホルモン剤、黄体ホルモン剤、骨代謝調節薬、下垂体前葉ホルモン、視床下部ホルモン、下垂体後葉ホルモン、ゴナドトロピン類、ゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト、排卵誘発剤、選択的エストロゲン受容体調節薬、抗甲状腺薬、甲状腺ホルモン、膨張形成剤、緩下薬、蠕動抑制薬、微生物叢調整剤、腸管吸着剤、腸管抗感染薬、抗アノレキシア薬、抗悪液質薬、抗過食薬、食欲抑制薬、抗肥満薬、制酸薬、上部胃腸管薬、抗コリン薬、アミノサリチル酸誘導体、生体応答修飾物質、コルチコステロイド類、鎮痙薬、５−ＨＴ４部分アゴニスト、抗ヒスタミン薬、カンナビノイド類、ドパミンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、細胞保護剤、ヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニスト、粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ．ピロリ除菌治療剤、赤血球生成促進薬、造血薬、貧血薬、ヘパリン類、抗線溶薬、止血薬、血液凝固因子、アデノシン二リン酸阻害剤、糖タンパク質受容体阻害剤、フィブリノゲン−血小板結合阻害剤、トロンボキサン−Ａ２阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子、抗血栓薬、グルココルチコイド類、ミネラルコルチコイド類、コルチコステロイド類、選択的免疫抑制薬、抗真菌薬、予防的治療に関連する薬物、ＡＩＤＳ関連の感染症、サイトメガロウイルス、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド類似体逆トランスクリプツセ（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓｅ）阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、貧血、カポジ肉腫、アミノグリコシド系薬、カルバペネム系薬、セファロスポリン類、糖ポプチド類（ｇｌｙｃｏｐｏｐｔｉｄｅｓ）、リンコサミド類、マクロリー類（ｍａｃｒｏｌｉｅｓ）、オキサゾリジノン類、ペニシリン類、ストレプログラミン類、スルホンアミド類、トリメトプリム及び誘導体、テトラサイクリン類、駆虫薬、アメビシー類（ａｍｅｂｉ���ｉｅｓ）、ビグアニド類、キナアルカロイド類、葉酸アンタゴニスト、キノリン誘導体、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ治療剤、ヒドラジド類、イミダゾール類、トリアゾール類、ニトロイミダゾール類、環状アミン、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド類、リン吸着薬、コリンエステラーゼ阻害剤、補助治療剤、バルビツレート及び誘導体、ベンゾジアゼピン系薬、ガンマアミノ酪酸誘導体、ヒダントイン誘導体、イミノスチルベン誘導体、スクシンイミド誘導体、抗痙攣薬、麦角アルカロイド類、抗片頭痛製剤、生体応答修飾物質、カルバミン酸イーター（ｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｅａｔｅｒｓ）、三環系誘導体、脱分極薬、非脱分極薬、神経筋麻痺の薬剤、ＣＮＳ興奮薬、ドパミン作動性試薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ＣＯＭＴ阻害剤、スルホン酸アルキル、エチレンイミン類、イミダゾテトラジン類、ナイトロジェンマスタード類似体、ニトロソウレア類、白金を含有する化合物、代謝拮抗物質、プリン類似体、ピリミジン類似体、尿素誘導体、アントラサイクリン類、アクチノマイシンド類（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｄｓ）、カンプトテシン誘導体、エピポドフィロトキシン類、タキサン類、ビンカアルカロイド類及び類似体、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤抗腫瘍薬、アザスピロデカンジオン誘導体、抗不安薬、刺激薬、モノアミンド（ｍｏｎｏａｍｉｎｄ）再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗うつ薬、ベンゾイソオキサゾール誘導体、ブチロフェノン誘導体、ジベンゾジアゼピン誘導体、ジベンゾチアゼピン誘導体、ジフェニルブチルピペリジン誘導体、フェノチアジン類、チエノベンゾジアゼピン誘導体、チオキサンテン誘導体、アレルゲンエキス、非ステロイド剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、キサンチン類、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン類、肺界面活性物質、粘液溶解薬、抗有糸分裂薬、尿酸排泄薬、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メテアミン（ｍｅｔｈｅａｍｉｎｅ）塩、ニトロフラン誘導体、キノロン剤、平滑筋弛緩薬、副交感神経作動薬、ハロゲン化炭化水素、アミノ安息香酸のエステル、アミド類（例えばリドカイン、アルチカイン塩酸塩、ブピバカイン塩酸塩）、解熱薬、ハイノティック類（ｈｙｎｏｔｉｃｓ）及び鎮静剤、シクロピロロン類、ピラゾロピリミジン類、非ステロイド性抗炎症薬、オピオイド、パラ−アミノフェノール誘導体、アルコールデヒドロゲナーゼ阻害剤、ヘパリンアンタゴニスト、吸着剤、催吐薬、オポイド（ｏｐｏｉｄ）アンタゴニスト、コリンエステラーゼ再賦活薬、ニコチン置換治療剤、ビタミンＡ類似体及びアンタゴニスト、ビタミンＢ類似体及びアンタゴニスト、ビタミンＣ類似体及びアンタゴニスト、ビタミンＤ類似体及びアンタゴニスト、ビタミンＥ類似体及びアンタゴニスト、ビタミンＫ類似体及びアンタゴニストが挙げられる。
【０１００】
治療剤は、サイトカイン、リンホカイン、増殖因子、又は他の造血因子（Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＦＮ、ＴＮＦα、ＴＮＦ１、ＴＮＦ２、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍｅｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、トロンボポエチン、幹細胞因子、及びエリスロポエチンを含むが、これらに限定されない）とすることができる。本明細書において使用するためのさらなる増殖因子としては、アンジオゲニン、骨形態形成タンパク質−１、骨形態形成タンパク質−２、骨形態形成タンパク質−３、骨形態形成タンパク質−４、骨形態形成タンパク質−５、骨形態形成タンパク質−６、骨形態形成タンパク質−７、骨形態形成タンパク質−８、骨形態形成タンパク質−９、骨形態形成タンパク質−１０、骨形態形成タンパク質−１１、骨形態形成タンパク質−１２、骨形態形成タンパク質−１３、骨形態形成タンパク質−１４、骨形態形成タンパク質−１５、骨形態形成タンパク質受容体ＩＡ、骨形態形成タンパク質受容体ＩＢ、脳由来神経栄養因子、毛様体ニュートロフィック（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ）因子、毛様体ニュートロフィック（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ）因子受容体α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子１、サイトカイン誘導性好中球走化性因子２α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子２β、β内皮細胞増殖因子、エンドセリン１、上皮由来好中球誘因物質、グリア細胞由来ニュートロフィック（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ）因子受容体α１、グリア細胞由来ニュートロフィック（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｃ）因子受容体α２、増殖関連タンパク質、増殖関連タンパク質α、増殖関連タンパク質β、増殖関連タンパク質γ、ヘパリン結合性上皮増殖因子、肝細胞増殖因子、肝細胞増殖因子受容体、インスリン様増殖因子Ｉ、インスリン様増殖因子受容体、インスリン様増殖因子ＩＩ、インスリン様増殖因子結合タンパク質、ケラチノサイト増殖因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子、神経成長因子受容体、ニューロトロフィン−３、ニューロトロフィン−４、プレＢ細胞増殖刺激因子、幹細胞因子、幹細胞因子受容体、トランスフォーミング増殖因子α、トランスフォーミング増殖因子β、トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β１．２、トランスフォーミング増殖因子β２、トランスフォーミング増殖因子β３、トランスフォーミング増殖因子β５、潜在型トランスフォーミング増殖因子β１、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質Ｉ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩ、トランスフォーミング増殖因子β結合タンパク質ＩＩＩ、腫瘍壊死因子受容体Ｉ型、腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、並びにキメラタンパク質及びその生物学的に又は免疫学的に活性な断片が挙げられる。
【０１０１】
一部の実施形態では、治療剤は細胞毒性薬である。細胞毒性薬とは、細胞に対して（化学的な又は生化学的な）毒性のある任意の分子のことである。一部の態様において、細胞毒性薬が投与されると、相乗的な結果が得られる。換言すると、腫瘍溶解性ウイルスと、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、細胞毒性薬との併用治療の効果は相乗的であり、即ち、その効果は、それぞれの個々の相加的効果から期待される効果より大きい。したがって、細胞毒性薬の投与量は低減することができ、そのため、毒性問題のリスク及び他の副作用が同時に低減される。一部の実施形態では、細胞毒性薬は化学治療剤である。化学治療剤は当技術分野において公知であり、米国特許第６，６３０，１２４号明細書に記載されているように、白金配位化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、抗生物質、抗有糸分裂アルカロイド、及びジフルオロヌクレオシドを含むが、これらに限定されない。
【０１０２】
一部の実施形態では、化学治療剤は白金配位化合物である。「白金配位化合物」という用語は、白金がイオンの形態で提供される、腫瘍細胞増殖を阻害する任意の白金配位化合物を指す。一部の実施形態では、白金配位化合物は、ｃｉｓ−ジアミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）塩化物；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）、ジアミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジクロヘキサン）−スルファト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カロキシフタラト（ｃａｒｏｘｙｐｈｔｈａｌａｔｏ））（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）ｃｉｓ（ピルバト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；又はテトラプラチンである。
【０１０３】
一部の実施形態では、シスプラチンは、本開示の組成物及び方法に使用される白金配位化合物である。シスプラチンは、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＬＡＴＩＮＯＬ（商標）の名称で市販されており、水、滅菌生理食塩水又は他の適切なビヒクルで構成するための粉末として入手可能である。本開示において使用するのに適切な他の白金配位化合物は既知であり、市販品を入手可能であり、及び／又は従来技術によって調製することができる。シスプラチン、又はｃｉｓ−ジクロロジアミン白金ＩＩは、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置において化学治療剤として長年使用され、奏効してきた。最近では、他のジアミノ−白金錯体もまた、種々のヒト固形悪性腫瘍の処置において化学治療剤として有効性を示している。そのようなジアミノ−白金錯体としては、以下に限定されないが、スピロ白金及びカルボ白金が挙げられる。シスプラチン及び他のジアミノ−白金錯体は、ヒトにおける化学治療剤として広く使用されてきたが、それらは高投与量レベルで送達されなければならず、このため腎障害などの毒性問題を招き得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、化学治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼは、真核細胞のＤＮＡトポロジーを変更することができる酵素である。これは細胞機能及び細胞増殖に極めて重要である。一般に、真核細胞には２つの種類のトポイソメラーゼ、Ｉ型及びＩＩ型がある。トポイソメラーゼＩは、分子量がおよそ１００，０００ｋＤａの単量体酵素である。この酵素はＤＮＡに結合し、一過性の一本鎖切断を生じさせ、二重らせんをほどき（又は二重らせんがほどけるのを可能にし）、次いで切断部を再接合した後でＤＮＡ鎖から分離する。最近、種々のトポイソメラーゼ阻害剤が、卵巣がん、食道がん又は非小細胞肺癌に罹患しているヒトの処置に臨床有効性を示している。
【０１０５】
一部の態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン又はカンプトテシン類似体である。カンプトテシンは、中国原産のＣａｍｐｔｏｔｈｅｃａ  ａｃｃｕｍｉｎａｔａの木、及びインド原産のＮｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａの木によって産生される、水不溶性の細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシンは、複数の腫瘍細胞に対して腫瘍細胞増殖阻害活性を示す。カンプトテシン類似体クラスの化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの典型的に特異的な阻害剤である。「トポイソメラーゼの阻害剤」という用語は、カンプトテシンに構造的に関連する、腫瘍細胞増殖を阻害する任意の化合物を意味する。カンプトテシン類似体クラスの化合物としては、以下に限定されないが、トポテカン、イリノテカン及び９−アミノ−カンプトテシンが挙げられる。
【０１０６】
さらなる実施形態では、細胞毒性薬は、１９９１年４月２日に発行された米国特許第５，００４，７５８号明細書、及び公報番号、欧州特許第０３２１１２２号明細書として１９８９年６月２１日に公開された、欧州特許出願第８８３１１３６６．４号明細書；１９８６年８月５日に発行された米国特許第４，６０４，４６３号明細書、及び１９８５年４月１７日に公開された欧州特許出願公開第０１３７１４５号明細書；１９８４年９月２５日に発行された米国特許第４，４７３，６９２号明細書、及び１９８３年３月１６日に公開された欧州特許出願公開第００７４２５６号明細書；１９８５年１０月８日に発行された米国特許第４，５４５，８８０号明細書、及び１９８３年３月１６日に公開された欧州特許出願公開第００７４２５６号明細書；１９８３年９月１４日に公開された欧州特許出願公開第００８８６４２号明細書、；Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２３５８−２３６３（１９８６）；Ｎｉｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．１４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｋｙｏｔｏ，１９８５，Ｔｏｋｙｏ  Ｐｒｅｓｓ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  １，ｐ．２８−３０に特許請求されている、又は記載されている、腫瘍細胞増殖を阻害する任意のカンプトテシン類似体、特にＣＰＴ−１１と呼ばれる化合物である。ＣＰＴ−１１は、４−（ピペリジノ）−ピペリジン側鎖が１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシンのＣ−１０位でカルバメート結合によって連結しているカンプトテシン類似体である。ＣＰＴ−１１は、現在、ヒト臨床試験が行われており、イリノテカンとも呼ばれる；Ｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２３，５５４（１９８０）；Ｗａｎｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１７７４（１９８７）；１９８２年８月３日に発行された米国特許第４，３４２，７７６号明細書；１９９０年９月１３日に出願された米国特許出願第５８１，９１６号明細書、及び１９９１年３月２０日に公開された欧州特許出願公開第４１８０９９号明細書；１９８５年４月２３日に発行された米国特許第４，５１３，１３８号明細書、及び１９８３年３月２３日に公開された欧州特許出願公開第００７４７７０号明細書；１９８３年８月１６日に発行された米国特許第４，３９９，２７６号明細書、及び１９８２年７月２８日に公開された欧州特許出願公開第００５６６９２号明細書；これらの各々の開示の全体が、参照により本明細書に援用される。上記のカンプトテシン類似体クラスの化合物は全て、市販品を入手可能であり、及び／又は上記の参考文献に記載されている技術を含む従来技術によって調製することができる。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポテカン、イリノテカン及び９−アミノカンプトテシンからなる群から選択されてもよい。
【０１０７】
カンプトテシン類似体クラスの多種の化合物（それらの薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物を含む）の調製、及びそのようなカンプトテシン類似体クラスの化合物と、不活性で薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む経口及び非経口の医薬組成物の調製は、１９９１年４月２日に発行された米国特許第５，００４，７５８号明細書、及び欧州特許第０３２１１２２号明細書として１９８９年６月２１日に公開された、欧州特許出願第８８３１１３６６．４号明細書に詳細に記載されており、それらの教示は、参照により本明細書に援用される。
【０１０８】
本開示のさらに他の実施形態では、化学治療剤は抗生物質化合物である。適切な抗生物質としては、以下に限定されないが、ドキソルビシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン及びストレプトゾシンが挙げられる。
【０１０９】
一部の実施形態では、化学治療剤は抗有糸分裂アルカロイドである。一般に、抗有糸分裂アルカロイドは、Ｃａｎｔｈａｒａｎｔｈｕｓ  ｒｏｓｅｕｓから抽出することができ、抗がん化学治療剤として有効であることが分かっている。多くの半合成誘導体が化学的にも薬理学的にも研究されてきた（Ｏ．Ｖａｎ  Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２，１６９９−１７１６（１９９２）を参照）。本開示の抗有糸分裂アルカロイドとしては、以下に限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール及びビノレルビンが挙げられる。最後の２つの抗有糸分裂アルカロイドは、それぞれ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、及びＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている（米国特許第５，６２０，９８５号明細書を参照）。本開示の好ましい態様において、抗有糸分裂アルカロイドはビノレルビンである。
【０１１０】
本開示の他の実施形態では、化学治療剤はジフルオロヌクレオシドである。２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシドは、抗ウイルス活性を有するとして当技術分野において公知である。そのような化合物は、米国特許第４，５２６，９８８号明細書及び同第４，８０８６１４号明細書に開示され、教示されている。欧州特許出願公開第１８４，３６５号明細書は、これらの同じジフルオロヌクレオシドが腫瘍溶解活性を有することを開示している。ある特定の態様において、本開示の組成物及び方法に使用される２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロヌクレオシドは、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン塩酸塩、別名ゲムシタビン塩酸塩である。ゲムシタビンは市販されており、又は米国特許第４，５２６，９８８号明細書、同第４，８０８，６１４号明細書、及び同第５，２２３，６０８号明細書に開示され、教示されている多段階プロセスで合成することができ、これらの教示は、参照により本明細書に援用される。
【０１１１】
使用
本開示の方法は、指示した対象に処置を提供する。本明細書で使用する場合、「処置する」という用語、及びそれに関連する表現は、必ずしも１００％又は完全な処置を意味するわけではない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有すると認識する処置には様々な程度がある。この点で、本開示の三種陰性がん又は結腸直腸がんを処置する方法は、いずれかの量又はいずれかのレベルの処置を提供することができる。さらに、本開示の方法によって提供される処置は、処置されるがんの１つ又は複数の、状態又は症状又は徴候の処置を含む場合がある。また、本開示の方法によって提供される処置は、がんの進行を緩徐化することを包含する場合がある。例えば、本方法は、がんに対するＴ細胞活性又は免疫応答を増強すること、腫瘍又はがんの増殖を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、及び腫瘍又はがん細胞の細胞死を増加させることなどによって、がんを処置することができる。例示的な態様において、本方法は、がんの発症又は再発を、１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２カ月、４カ月、６カ月、１年、２年、４年、又はそれ以上遅延させるために処置する。例示的な態様において、本方法は、対象の生存期間を延長するために処置する。
【０１１２】
例示的な態様において、本開示の方法は、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象において腫瘍量を低減する。本明細書で使用する場合、「腫瘍量」という用語は、標的病変の径の合計＋１０個（器官当たり最大５個）までの新規の測定可能な病変の径の合計を指す。例示的な態様において、「腫瘍量」は、ベースラインで同定された標的病変の径の合計プラス１０個（器官当たり最大５個）までの新規の測定可能な病変の径（非結節性病変では最長径が１０ｍｍ以上であるか、又は非結節性病変では短軸が１５ｍｍ以上である）の合計を指す。例示的な態様において、腫瘍量は、少なくとも又は約１０％（例えば、少なくとも又は約２０％、少なくとも又は約３０％、少なくとも又は約４０％、少なくとも又は約５０％、少なくとも又は約６０％、少なくとも又は約７０％、少なくとも又は約８０％、少なくとも又は約９０％、少なくとも又は約９５％、少なくとも又は約９８％）低減される。
【０１１３】
一部の態様において、本開示の方法は、無増悪生存期間をもたらす。例示的な例では、本開示の方法は、少なくとも若しくは約１カ月、少なくとも若しくは約２カ月、少なくとも若しくは約３カ月、少なくとも若しくは約４カ月、少なくとも若しくは約５カ月、少なくとも若しくは約６カ月、少なくとも若しくは約７カ月、少なくとも若しくは約８カ月、少なくとも若しくは約９カ月、少なくとも若しくは約１０カ月、少なくとも若しくは約１１カ月、少なくとも若しくは約１２カ月又はそれ以上（例えば、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１４カ月、少なくとも又は約１５カ月、少なくとも又は約１６カ月、少なくとも又は約１７カ月、少なくとも又は約１８カ月、少なくとも又は約１９カ月、少なくとも又は約２０カ月、少なくとも又は約２１カ月、少なくとも又は約２２カ月、少なくとも又は約２３カ月、少なくとも又は約２４カ月）の無増悪生存期間をもたらす。任意選択により、無増悪生存期間は、約２４カ月よりさらに長く、例えば、約３０カ月より長く、約３６カ月より長く、約４８カ月より長く、約６０カ月より長い。
【０１１４】
例示的な例では、本開示の方法は、全生存期間の延長をもたらす。場合により、本開示は、全生存期間の少なくとも若しくは約１カ月、少なくとも若しくは約２カ月、少なくとも若しくは約３カ月、少なくとも若しくは約４カ月、少なくとも若しくは約５カ月、少なくとも若しくは約６カ月、少なくとも若しくは約７カ月、少なくとも若しくは約８カ月、少なくとも若しくは約９カ月、少なくとも若しくは約１０カ月、少なくとも若しくは約１１カ月、少なくとも若しくは約１２カ月又はそれ以上（例えば、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１４カ月、少なくとも又は約１５カ月、少なくとも又は約１６カ月、少なくとも又は約１７カ月、少なくとも又は約１８カ月、少なくとも又は約１９カ月、少なくとも又は約２０カ月、少なくとも又は約２１カ月、少なくとも又は約２２カ月、少なくとも又は約２３カ月、少なくとも又は約２４カ月）の延長をもたらす。任意選択により、全生存期間は、約２４カ月よりさらに長く、例えば、約３０カ月より長く、約３６カ月より長く、約４８カ月より長く、約６０カ月より長い。
【０１１５】
例示的な例では、本開示の方法は、無増悪生存期間と、全生存期間の延長との両方をもたらす。一部の態様において、一方又は両方が、少なくとも若しくは約１カ月、少なくとも若しくは約２カ月、少なくとも若しくは約３カ月、少なくとも若しくは約４カ月、少なくとも若しくは約５カ月、少なくとも若しくは約６カ月、少なくとも若しくは約７カ月、少なくとも若しくは約８カ月、少なくとも若しくは約９カ月、少なくとも若しくは約１０カ月、少なくとも若しくは約１１カ月、少なくとも若しくは約１２カ月又はそれ以上（例えば、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１３カ月、少なくとも又は約１４カ月、少なくとも又は約１５カ月、少なくとも又は約１６カ月、少なくとも又は約１７カ月、少なくとも又は約１８カ月、少なくとも又は約１９カ月、少なくとも又は約２０カ月、少なくとも又は約２１カ月、少なくとも又は約２２カ月、少なくとも又は約２３カ月、少なくとも又は約２４カ月）である。任意選択により、全生存期間又は無増悪生存期間の一方又は両方は、約２４カ月よりさらに長く、例えば、約３０カ月より長く、約３６カ月より長く、約４８カ月より長く、約６０カ月より長い。
【０１１６】
対象
本開示の一部の実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、ウサギなどのロゴモルファ（Ｌｏｇｏｍｏｒｐｈａ）目の哺乳動物、ネコ科の動物（ネコ）及びイヌ科の動物（イヌ）を含む食肉目の哺乳動物、ウシ亜科の動物（ウシ）及びイノシシ科の動物（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物、又はウマ科の動物（ウマ）を含むペルソダクティラ（Ｐｅｒｓｓｏｄａｃｔｙｌａ）目の哺乳動物を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。一部の態様において、哺乳動物は、霊長目、セボイド（Ｃｅｂｏｉｄ）目、若しくはシモイド（Ｓｉｍｏｉｄ）目（長尾小型のサル（ｍｏｎｋｅｙ））、又は真猿亜目（ヒト及び短尾大型のサル（ａｐｅ））の哺乳動物である。一部の態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１１７】
例示的な態様において、ヒトは、１８歳以上の男性又は女性である。例示的な態様において、対象は、三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの確定診断を受けている。例示的な例では、対象は、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの確定診断を受けている。例示的な態様において、ヒト対象は、浸潤性乳がんを有する女性である。例示的な態様において、対象は、肺、脳、肝臓、及び／又は骨に転移を有する。例示的な態様において、対象は、ＢＲＣＡ１の変異を有する。
【０１１８】
例示的な態様において、対象は結腸直腸がんを有し、任意選択によりステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶであり、任意選択により初期診断時に同時性肝転移を、又は異時性肝転移を有する。例示的な態様において、肝臓が唯一の転移部である。例示的な態様において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、又は散発性結腸直腸がんである。例示的な態様において、結腸直腸がんは、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、又は家族性結腸直腸がんである。
【０１１９】
一部の態様において、対象は以前、転移性疾患について、１種以上の標準治療の全身抗がん治療（例えば、化学治療、標的治療）の最中に、又はその後に疾患進行を示したことがある。例示的な態様において、対象は、１箇所以上の寸法を正確に且つ連続的に測定することができ、多相ＣＴスキャン又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって測定した際に最長径が１ｃｍ以上である１つ以上の転移性肝病変によって定義される、測定可能な疾患を有する。例示的な例では、対象は、最長径が１ｃｍ以上の壊死がない、１つ以上の注射可能な転移性肝病変、又は病変の最長径から壊死領域の最長径を減算すると１ｃｍ以上になる壊死を伴う、１つ以上の転移性肝病変を有する。場合により、対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０若しくは１、及び／又は平均余命５カ月以上を有する。一部の態様において、対象は、表３の血液学的基準、腎臓の基準、肝臓の基準、又は凝血の基準のうち１つ又は複数に該当する。
【０１２０】
【表３】
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【０１２１】
キット
本開示はまた、腫瘍溶解性ウイルス及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を含むキットも提供する。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とは別個にパッケージ化される。例えば、キットは、腫瘍溶解性ウイルスを収容する第１の容器、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体を収容する第２の容器を含む。例示的な態様において、第１の容器及び第２の容器は、例えば、１つの箱又はより大きい容器の中に詰められて、一緒に提供される。別の態様において、第１の容器は、第２の容器とは別にユーザーに提供される。別の態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、抗ＰＤ−Ｌ１抗体と一緒にパッケージ化される。例えば、キットは、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との両方を含む単一の容器を含む。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスはタリモジーン・ラハーパレプベックであり、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はアテゾリズマブである。
【０１２２】
例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との各々は、単位用量として提供される。本明細書の目的では、「単位用量」とは、適切な担体中に分散した分散量を指す。例示的な態様において、単位用量は、対象に、所望の効果、例えば、腫瘍量の低減、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの処置を提供するのに十分な量である。例示的な態様において、腫瘍溶解性ウイルスは、滅菌の凍結懸濁液として提供される。例示的な態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、冷却溶液として提供される。例示的な態様において、キットは、幾つかの単位用量、例えば、任意選択により半年供給分又は１年供給分の単位用量を含み、各単位用量は個々にパッケージ化されるか、又はそうでなければ他の単位用量から分離される。一部の実施形態では、キット／単位用量の成分は、対象に投与するための説明書と一緒にパッケージ化される。一部の実施形態では、キットは、患者に投与するための１つ又は複数のデバイス、例えば、針及びシリンジ、並びに注入バッグなどを含む。一部の態様において、腫瘍溶解性ウイルス及び／又は抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、そのまま使える形態、例えば、シリンジ、静注バッグなどに予め詰められる。一部の態様において、キットは、本明細書に記載されているもののいずれかを含む、他の治療剤若しくは診断用薬又は薬学的に許容される担体（例えば、溶媒、緩衝剤、希釈剤など）をさらに含む。
【０１２３】
例示的な実施形態では、本明細書に開示している方法は、以下に記載のとおりである。
１．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い、方法。
２．前記腫瘍溶解性ウイルスが腫瘍内に投与される、実施形態１に記載の方法。
３．肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される、方法。
４．腫瘍溶解性ウイルスが、対象の１つ又は複数の注射可能な肝病変に投与される、実施形態３に記載の方法。
５．腫瘍溶解性ウイルスが、注射可能な肝病変内への超音波又はコンピューター断層撮影による画像誘導下注射によって、肝転移の中に投与される、実施形態３又は４に記載の方法。
６．腫瘍溶解性ウイルスが、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い、実施形態３〜５のいずれか一項に記載の方法。
７．腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量が、初回用量から約２７日〜約３１日後に投与される、実施形態１、２、又は６に記載の方法。
８．腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも１回の後続の用量が、２回目用量の後に投与される、実施形態７に記載の方法。
９．腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも１回の後続の用量が、２回目用量の約２１日後に投与される、実施形態８に記載の方法。
１０．腫瘍溶解性ウイルスの少なくとも２回、３回、又は４回の後続の用量を、２回目用量の投与の後に、約２１日毎に投与するステップを含む、実施形態９に記載の方法。
１１．腫瘍溶解性ウイルスの初回用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約１０６ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である、実施形態１又は６〜１０のいずれか一項に記載の方法。
１２．腫瘍溶解性ウイルスの２回目用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である、実施形態１又は６〜１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．腫瘍溶解性ウイルスの後続の用量が、腫瘍溶解性ウイルスを約１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度で含む溶液の４．０ｍｌ以下である、実施形態８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
１４．ＰＤ−Ｌ１抗体が対象に静脈内投与される、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．対象にＰＤ−Ｌ１抗体を約４５分〜約７５分かけて投与するステップを含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与を投与するステップをさらに含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．第２の投与が約２０分〜約４０分かけて行われる、実施形態１６に記載の方法。
１８．ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与が、第１の投与から約２１日〜約２４日後に行われる、実施形態１６又は１７に記載の方法。
１９．ＰＤ−Ｌ１抗体の第２の投与が、第１の投与から約２１日後に行われる、実施形態１８に記載の方法。
２０．ＰＤ−Ｌ１抗体の少なくとも１回の後続の投与が、対象に、第２の投与の後に行われる、実施形態１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．ＰＤ−Ｌ１抗体の後続の投与が、第２の投与から約１８日〜約２４日後に行われる、実施形態２０に記載の方法。
２２．ＰＤ−Ｌ１抗体が、約１０００ｍｇ〜約１５００ｍｇの用量で投与される、実施形態１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
２３．ＰＤ−Ｌ１抗体が、約１１５０ｍｇ〜約１３５０ｍｇの用量で投与される、実施形態２２に記載の方法。
２４．ＰＤ−Ｌ１抗体が、約１２００ｍｇの用量で投与される、実施形態２３に記載の方法。
２５．腫瘍溶解性ウイルスが、腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）である、実施形態１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
２６．腫瘍溶解性ＨＳＶが、複製可能な、弱毒化されたＨＳＶ−１である、実施形態２５に記載の方法。
２７．ＨＳＶ−１が、
機能性ＩＣＰ３４．５をコードする遺伝子を欠き、
機能性ＩＣＰ４７をコードする遺伝子を欠き、且つ
ヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）をコードする遺伝子を含む、
実施形態２６に記載の方法。
２８．腫瘍溶解性ウイルスがタリモジーン・ラハーパレプベックである、実施形態１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．ＰＤ−Ｌ１抗体が遮断抗体である、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
３０．ＰＤ−Ｌ１抗体がヒト化抗体である、実施形態１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
３１．ＰＤ−Ｌ１抗体がＩｇＧ１抗体である、実施形態１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
３２．ＰＤ−Ｌ１抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．ＰＤ−Ｌ１抗体がアテゾリズマブである、実施形態１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
３４．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い、方法。
３５．肝転移を伴う三種陰性乳がん又は肝転移を伴う結腸直腸がんの対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される、方法。
３６．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い、方法。
３７．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、腫瘍溶解性ウイルスと抗ＰＤ−Ｌ１抗体との組合せを投与するステップを含み、腫瘍溶解性ウイルスは、対象に肝内投与される、方法。
３８．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に、初回用量の次に２回目用量で投与され、初回用量は２回目用量より低い、方法。
３９．三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの転移を有する対象を処置する方法であって、当該方法は、対象に、タリモジーン・ラハーパレプベックとアテゾリズマブとの組合せを投与するステップを含み、タリモジーン・ラハーパレプベックは、対象に肝内投与される、方法。
４０．肝病変が切除不可能である、実施形態１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【０１２４】
以下の実施例は、単に本開示を説明するために収載され、決して本開示の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１２５】
実施例１
本実施例は、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの患者を処置する例示的な方法を示す。
【０１２６】
第１ｂ相試験は、安全性を確認するために実施され、安全性は、三種陰性の乳がん又は結腸直腸がんの対象における、別個に静脈内投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝転移への肝内注射の、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発生率によって査定する。本試験はまた、肝転移を伴う転移性三種陰性乳がん又は転移性結腸直腸がんの対象における、別個のアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの有効性を評価するためにも実施され、有効性は、コホート（三種陰性の乳がん及び結腸直腸がん）による客観的奏効率（ＯＲＲ）、最良総合効果（ＢＯＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、注射された、及び注射されない腫瘍病変（全体の、肝臓の、肝臓外の）における病変レベル効果（ｌｅｓｉｏｎ  ｌｅｖｅｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）、疾患制御率（ＤＣＲ）、持続的奏効率（ＤＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）によって査定される。さらに、本試験は、三種陰性の乳がん及び結腸直腸がんの対象における、別個に静脈内に投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝転移への肝内注射の安全性及び耐容性を確認するために実施される。
【０１２７】
第１ｂ相、多施設、非盲検試験は、肝転移を伴う三種陰性の乳がん及び結腸直腸がんの対象における、静脈内に投与されるアテゾリズマブと併用するタリモジーン・ラハーパレプベックの肝内注射の安全性を確認するためにデザインされる。２群の並行コホートにおけるおよそ３６名の対象に、静脈内のアテゾリズマブと併用して、タリモジーン・ラハーパレプベックが肝内注射される。コホート１は、肝転移を伴う三種陰性乳がんの対象（ｎ＝１８）を含む。コホート２は、切除不能な肝転移を伴う結腸直腸がんの対象（ｎ＝１８）を含む。ＤＬＴ評価期間は、アテゾリズマブとの併用でのタリモジーン・ラハーパレプベックの初回用量から２サイクルとする。ＤＬＴは、各コホートにおいて別々に、最初の１８名のＤＬＴ評価が可能な対象を基に評価する。用量レベル調査チーム（ＤＬＲＴ）は、安全性データを調査して、予想される薬物効果及びＤＬＴを評価することになる。ＤＬＴについて評価可能にするために、対象は、試験処置の初回用量から少なくとも２サイクルの処置を受ける機会を有し、少なくとも２回用量のタリモジーン・ラハーパレプベック及びそれと併用して２回用量のアテゾリズマブを投与されるか、又はＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを有することになる。ＤＬＴの評価が可能な対象１８名を獲得するために、ＤＬＴについて評価不可能な場合は対象を置き換える。最初の４〜６名の対象が試験に登録した後に、１回目の安全性中間解析があり、１８名の対象が各コホートに登録した後に最終解析がある。両コホートへの登録は、最初の安全性中間解析中は中止される。ＤＬＲＴの判断により、追加の安全性分析が正当な場合、それが実施される。処置は、対象にＤＬＴ（ＤＬＴ評価期間中に）が認められるまで、完全奏効（ＣＲ）するまで、別の抗がん治療が必要になるまで、又は安全性への懸念が生じるまで継続される。さらに、対象に注射可能な病変がない場合、改正版の免疫関連治療効果基準、固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ：ｉｒＲＣ−ＲＥＣＩＳＴ）による進行性疾患（ＰＤ）、又は急激な臨床的増悪が確認され次第、タリモジーン・ラハーパレプベックについて処置は中止される。アテゾリズマブは、症候性疾患進行が生じると中止される。対象は全員、試験処置の最後の投与からおよそ３０（＋７）日後に安全性追跡調査来院を終えなければならない。安全性追跡調査来院後、対象は全員、長期追跡調査に入ることになる。対象は、最後の対象が登録された後、１２週毎に（±２８日）およそ２４カ月間、生存期間、後続の抗がん治療、及び処置関連の有害事象について追跡される。
【０１２８】
およそ３６名の対象が登録される（各コホートに１８名の対象）。試験対象は、１８歳以上で、肝転移を伴う三種陰性乳がん又は結腸直腸がんの診断を受けている。対象は、転移性疾患について１種以上の以前の標準治療の全身性抗がん治療の最中、又はその後に疾患進行がある。対象は、注射に適した測定可能な肝病変を有する。対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ：ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０又は１、十分な器官機能及び５カ月以上の平均余命を有する。妊娠可能性のある女性の対象は、血清妊娠試験が陰性である。対象が、治療意図による肝臓の手術又は肝転移の局所領域治療の候補となる場合、又は肝臓の３分の１より多くが転移に関するものであると推定される場合、又は対象が門脈本幹、肝静脈、若しくは大静脈への肉眼的血管内浸潤を有する場合、その対象は除外される。対象が、登録の前４週間未満の間に、肝転移を対象とする治療（例えば、放射線照射、アブレーション、塞栓術）、肝臓の手術、抗体に基づいた治療、又は免疫治療を受けている、又は受けた場合は不適格とする。過去５年以内に悪性疾患（現在の悪性疾患以外）の既往歴のある対象は、一部の例外を除いて除外される。活性な又は未処置の中枢神経系（ＣＮＳ）転移を有する対象、軟髄膜の疾患又は脊髄圧迫のある対象は除外される。症候性自己免疫疾患を有する対象、又は免疫抑制の対象は除外される。活性なヘルペス性皮膚病変若しくは以前にヘルペス性感染症の合併疾患（例えば、ヘルペス性角膜炎又はヘルペス脳炎）を有する対象、又は抗ヘルペス薬物での断続的及び長期的な全身性処置を必要とする対象（断続的な局所的使用を除く）は、試験に適格ではない。ワルファリンの併用処置を受けている対照は、試験に適格ではない。
【０１２９】
タリモジーン・ラハーパレプベックは、単回使用のバイアルに入れた滅菌の凍結液として供給される。各バイアルは、タリモジーン・ラハーパレプベックを、１０６プラーク形成単位（ＰＦＵ）／ｍＬ又は１０８ＰＦＵ／の濃度で、最小１．０ｍＬ含有する。タリモジーン・ラハーパレプベックの第１サイクルは２１（±３）日である。タリモジーン・ラハーパレプベックの後続のサイクルは２１日である。サイクル１の１日目に、タリモジーン・ラハーパレプベックの最初の用量は、１０６ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでである。第２サイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを試験の４週目（±３日）に投与される。後続のサイクル中、タリモジーン・ラハーパレプベックは、１０８ＰＦＵ／ｍＬの４．０ｍＬまでを、その後の２１日（±３日）毎に投与される。任意の用量で投与されることになるタリモジーン・ラハーパレプベックの最大体積は、任意の個々の腫瘍病変について、又は腫瘍病変を全て併せて、４．０ｍＬである。タリモジーン・ラハーパレプベックは、画像誘導下注射（超音波又はコンピューター断層撮影［ＣＴ］）によって注射可能な肝病変内に投与される。３サイクルの後に、肝病変に注射した後に体積が残っていれば、肝臓外の病変の注射が可能である。６サイクルの肝内へのタリモジーン・ラハーパレプベックが投与された後に、さらに６サイクルまでタリモジーン・ラハーパレプベックの注射を継続する（最大で全１２サイクルのタリモジーン・ラハーパレプベック）という試験責任医師の選択肢がある。この追加の投与期間中（サイクル７〜１２）、タリモジーン・ラハーパレプベックは、肝転移への、若しくは皮膚、皮下及び結節性の腫瘍病変への、又はその両方への病巣内注射によって投与することができる。サイクル７〜１２では、肝病変を優先させる必要はない。
【０１３０】
アテゾリズマブは、静脈内投与用に、単回使用の２０ｃｃの、米国薬局方（ＵＳＰ）／欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）のタイプ１ガラスバイアルで、無色から淡黄色の滅菌で防腐剤を含まない透明な液体溶液として供給される。バイアルは、アテゾリズマブ溶液２０ｍＬ（１２００ｍｇ）を送達するようにデザインされているが、２０ｍＬの体積全部の送達を可能にするために、規定体積より多めに含有することができる。アテゾリズマブの第１サイクルは２１（±３）日である。アテゾリズマブの後続のサイクルは２１（±３）日である。アテゾリズマブは、１２００ｍｇの用量で静脈内に投与される。アテゾリズマブの投与は、救急医療施設があり、救急医療をモニターし、対応するように訓練されているスタッフがいる状況で実施される。アテゾリズマブの初回用量（１日目、サイクル１）は、６０（±１５）分かけて送達される。最初の注入に注入関連の有害事象がなく、耐容性が示されれば、２回目の注入は３０（±１０）分かけて送達されてもよい。３０分の注入に耐容性が高い場合、後続の注入は全て、３０（±１０）分かけて送達することができる。対象のバイタルサインは、各アテゾリズマブ注入の６０分前までに測定される。バイタルサインはまた、臨床的に必要であれば、アテゾリズマブ注入の最中又は後にも取得される。
【０１３１】
可能な場合、アテゾリズマブは、タリモジーン・ラハーパレプベックより前に投与される。タリモジーン・ラハーパレプベックは、アテゾリズマブ投与から２３時間以内に投与される。アテゾリズマブがタリモジーン・ラハーパレプベックの後に投与される場合、アテゾリズマブはタリモジーン・ラハーパレプベックの観察期間が終了するまでは投与されない。治験薬の第１の投与の日が１日目（１週目）と定義される。全ての後続の投与及び試験来院が、１日目の日に基づいてスケジュール化される。治験薬投与は、登録後可能な限り早く、登録から５日後までに開始される。治験薬は、必要とされる各来院中に、他の試験手順が全て完了してから投与されることになる。投与は週の同じ曜日に行うことが推奨される（例えば、最初の用量が月曜日に投与される場合、全ての後続の用量は月曜日に投与される）が、別段の指定のない限り、±３日の投与及び試験手順の範囲が許容される。
【０１３２】
ノギスによる皮膚、皮下、及び触診可能な結節性の腫瘍病変の臨床的測定値は、ベースライン時に、及び後続の腫瘍査定時に測定される。皮膚病変は、カラー写真で記録され、その写真には、病変のサイズを判定するためにルーラーを含めるべきである。臨床的に適用可能な腫瘍測定には、以下に限定されないが、がん抗原２７．２９（ＣＡ２７．２９）、がん抗原１５−３（ＣＡ１５−３）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、及びがん抗原１９−９（ＣＡ１９−９）が含まれる。腫瘍マーカーの測定は、施設のガイドライン及び利用可能性に従って実施される。腫瘍マーカーの測定は、腫瘍マーカーのスクリーニングレベルがＵＬＮを超え、改正版ｉｒＲＣ−ＲＥＣＩＳＴガイドラインによるＣＲの基準に見合うならばＣＲであると確認するために必要である。バイオマーカー分析用の血液は、タリモジーン・ラハーパレプベックの投与の前、及びタリモジーン・ラハーパレプベックの投与からおよそ４時間（＋３０分）後に採取される。
【０１３３】
認められた疾患の部位は全て、スクリーニング時に記録され、後続の腫瘍評価で毎回再査定されることになる。
【０１３４】
スクリーニングでの査定には、胸部、腹部、及び骨盤のＣＴスキャン（禁忌でない限り、経口／ＩＶ造影剤を使用）又はＭＲＩを含めるべきである。胸部のスパイラルＣＴスキャンを得ることが可能である。胸部、腹部、及び骨盤のＭＲＩ又は非造影ＣＴスキャンは、造影剤を使用するＣＴスキャンが禁忌である対象（即ち、造影剤アレルギー又は腎クリアランス低下を有する対象）に使用することができる。
【０１３５】
三種陰性乳がんの対象におけるＣＮＳ転移の存在を評価するために、脳のＣＴ（造影剤を使用）又はＭＲＩスキャンがスクリーニング時に行われる。脳のＭＲＩスキャンは、ベースラインでのＣＮＳ転移の診断を確定するため、又は診断の誤りを証明するために、スキャンの結果が疑わしい場合に採用される。活性な又は未処置のＣＮＳ転移を有する対象は、この試験に適格ではない。
【０１３６】
腫瘍査定のためのＣＴスキャンが陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャナーにおいて実施される場合、ＣＴ撮像は、完全造影診断用ＣＴスキャンの標準に一致しているべきである。
【０１３７】
臨床的に必要であれば、骨スキャンが実施される。試験責任医師の判断により、改正版ｉｒＲＣ−ＲＥＣＩＳＴによる測定可能な疾患の査定の他の方法を使用してもよい（実施例２）。
【０１３８】
スクリーニング時に疾患部位を査定するために使用されるものと同じ放射線手技が、試験を通して使用されるべきである（例えば、ＣＴスキャンについて同じ造影プロトコール）。認められた疾患の部位は全て、スクリーニング時に記録され、後続の腫瘍評価で毎回再査定される。効果は、試験責任医師により、改正版ｉｒＲＣ−ＲＥＣＩＳＴの基準を使用して査定される（実施例２）。査定は、来院の度の内部整合性を確保するために、可能であれば同じ評価者によって実施される。
【０１３９】
肝腫瘍生検が、１週目、７週目及び１６週目のタリモジーン・ラハーパレプベックの投与の直前に実施される。
【０１４０】
注射される１つの病変の生検が、各時点で行われる。肝腫瘍生検試料が採取され、薬力学的変化が解析されて、免疫プロファイル及び適応耐性を含む腫瘍微小環境への影響が判定されることになる。
【０１４１】
実施例２
この実施例は、例示的な腫瘍病変の測定方法、及び特に実施例１に記載されている試験の内容における処置の有効性を評価するための追加のパラメーターについて説明する。
【０１４２】
コンピューター断層撮影スキャン（又は磁気共鳴画像法）：
造影又はスパイラルスキャンによるコンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン（又は磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］スキャン）が、内蔵組織又は結節組織／軟部組織の疾患（リンパ節を含む）の腫瘍応答を評価するために実施される。ＣＴスキャンでの病変の測定可能性は、ＣＴ断面厚が５ｍｍ以下であるという前提に基づく。ＭＲＩは、試験の全体を通して使用されれば、疾患の程度を査定するために使用することができる。
【０１４３】
同じ査定方法及び同じ技術は、ベースライン時及び追跡調査中に、同定され、報告される各病変の特徴を明らかにするために使用することができる。造影ＣＴから非造影ＣＴへ又はＭＲＩへ切り換えをしても（又はその逆も同様に）、部位読影医の判定において、様式の変化による査定に有意差がない場合、効果査定を排除することにはならない。これは、試験中に対象にＣＴスキャン用の静脈内造影剤に医学的禁忌が出た場合に起こり得る。
【０１４４】
陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャン：
複合式ＰＥＴ／ＣＴスキャンが実施される場合、その試験のＣＴ部分がＣＴ専用試験に置き換わることはない。ＣＴのＰＥＴ部分は、ルーチンとして又は連続的に実施されなければ、試験責任医師による効果査定にバイアスをかけることもある追加のデータをもたらす可能性がある。しかしながら、試験責任医師又は部位読影医が、ＰＥＴ／ＣＴの部分として実施されたＣＴが、診断用ＣＴ（静脈内造影剤及び経口造影剤を使用）の診断用品質と同一であると記録する場合は、ＰＥＴ／ＣＴのＣＴ部分は腫瘍測定のために使用することができる。
【０１４５】
超音波：
一部の態様において、超音波は、処置に対する応答について病変測定を査定する主要な方法として使用されるべきではない。試験期間中に新規の病変が超音波によって同定された場合、ＣＴ又はＭＲＩによる確認を実施することができる。
【０１４６】
臨床病変の測定
臨床病変は、表在性であり、ノギスを使用して査定される径が１０ｍｍを超える（例えば、皮膚結節）場合に、測定可能であるとみなされる。皮膚病変は、カラー写真で記録され、その写真には、病変のサイズを判定するためにルーラーを含めるべきである。病変が臨床検査及び画像診断の両方によって評価可能な場合、画像診断による評価が行われるべきである。
【０１４７】
ベースライン時に、病変は、以下の定義に従って、測定可能又は測定不可能に分類される。
【０１４８】
ベースライン時の腫瘍病変の測定可能性  測定可能な病変
測定可能な病変は、ベースライン時に、少なくとも１つの寸法（即ち、非結節性病変については最長径、及びリンパ節については短軸が、測定され、追跡されることになる）を正確に測定することができる病変として定義され、その最小サイズは：
ＣＴスキャン（ＣＴスキャンの断面厚が５ｍｍ以下）又はＭＲＩにより１０ｍｍ以上であり、
ノギスで測定される表在性の皮膚又は皮下の病変の、臨床検査によるノギス測定が１０ｍｍ以上であり、
リンパ節は、ＣＴスキャン又はＭＲＩにより査定される場合、短軸において１５ｍｍ以上でなければならない。
【０１４９】
登録前に、以前に放射線照射を受けた領域に腫瘍進行が記録されていない限り、標的病変は、その領域から選ばれるべきではない。標的病変の分布は、対象の全般的な疾患の代表（例えば、器官毎の最大病変）とするべきである。
【０１５０】
測定不可能な病変：
小病変（最長径が１０ｍｍ未満、又は病的状態のリンパ節の短軸が１０ｍｍ以上、１５ｍｍ未満）を含む他の全ての病変、及び他の真に測定不可能な病変は、測定不可能であるとみなされ、非標的病変として特徴づけられる。これには、ベースライン時に合計１０個の最大数を超える任意の測定可能な病変（器官当たり最大５個）、及び標的病変として選ばれなかった新規の測定可能な病変を含めることができる。がん性病変のみが測定不可能な病変として選択され、不確定の病変及びがんである可能性がある病変は選択されない。測定不可能な病変の他の例としては、一部の骨病変、軟髄膜の疾患、炎症性胸部疾患、皮膚のリンパ管性関与又は（皮膚／肺リンパ管炎（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｔｉｓ  ｃｕｔｉｓ／ｐｕｌｍｏｎｉｓ））、及び小さく数が多い病変の群が挙げられる。
【０１５１】
骨病変
骨スキャン、ＰＥＴスキャン又は単純フィルムは、骨病変の有無を確認するために使用することができる。
【０１５２】
ＣＴ又はＭＲＩなどの断面イメージング技術によって評価することができ、軟部組織成分が同定可能な、溶骨性（溶解性）骨病変又は混合型溶解性−芽細胞性病変は、軟部組織成分が上記の測定可能性の定義に該当すれば、測定可能な病変とみなすことができる。骨病変の軟部組織成分のみが測定されるべきである。
【０１５３】
多くの骨芽細胞性（芽細胞性）骨異常は、良性である可能性があり、ベースライン病変として選択されるべきではない。単離された新規の小さい芽細胞性病変は、後続のスキャンで増殖が示されない限り、新規の病変として選択されるべきではない。明らかにがん性である多発性の新規の芽細胞性病変は、新規の病変とみなされてもよい。
【０１５４】
嚢胞性病変
Ｘ線撮影で定義された単純嚢胞の基準に該当する病変は、本質的に単純嚢胞であるため、（測定可能でも測定不可能でも）悪性病変とみなされるべきではない。
【０１５５】
嚢胞性転移であると思われる嚢胞性病変は、上記の測定可能性の定義に該当すれば、測定可能な病変とみなされるべきである。しかしながら、同じ対象に非嚢胞性病変が存在する場合、こちらを標的病変として選択する方が好ましい。嚢胞性病変が明らかにがん性であり、嚢胞性成分及び固形成分の両方を有する場合、測定の際に、嚢胞性腫瘍病変の嚢胞性部分を除外せず、両成分を含んで、病変全体が測定されるべきである。
【０１５６】
以前に局所処置された病変
以前に放射線照射を受けた領域、又は他の限局性治療（例えば、放射線照射、アブレーション、塞栓術）を受ける領域に位置する腫瘍病変は、病変に進行が認められない限り、測定可能とみなされるべきではない。
【０１５７】
「標的」及び「非標的」病変のベースライン考証
ベースライン評価は、可能な限り登録に近く、登録日の前４週間以内に、存在する全ての疾患部位を前向きに同定するために使用されるべきである。疾患部位は、標的病変又は非標的病変として特徴づけられることになる。
【０１５８】
標的病変のベースライン考証
１０個までの標的病変（器官当たり最大５個）が、治療期間中に測定するために選ばれるべきである。測定可能と定義される病的状態のリンパ節が標的病変として同定されるためには、ＣＴスキャンにより短軸が１５ｍｍ以上という基準に該当しなければならない。
【０１５９】
これらの標的病変の分布は、対象の全般的な疾患状態の代表とするべきである。標的病変は、そのサイズ（病変の最長径）、及びイメージング技術による正確な反復測定への適性を基に選択することができる。より大きい病変が正確に反復測定できない（例えば、呼吸器の交換が測定値に影響する恐れのあるダイヤフラムの近辺）場合、測定可能性の基準に該当する小さめの病変が、代わりに選択されてもよい。
【０１６０】
全ての標的病変について、径の合計（非結節性病変については最長径、結節性病変については短軸）が計算され、ベースラインの径の合計として報告されることになる。
【０１６１】
非標的病変のベースライン考証
標的病変として選ばれなかった任意の測定可能な病変、及び短軸が１０ｍｍ以上、１５ｍｍ未満の病的状態のリンパ節を含む、他の全ての病変（又は疾患部位）は、非標的病変として同定されるべきである。測定可能な非標的病変（即ち、標的として許容される最大数を超えなければ標的病変として認定されるが、それを超えている器官内の病変）もまた、試験期間中に記録され、定性的に査定されるべきである。測定不可能な非標的疾患の測定は不要であるが、これらの病変は各時点で評価を受け、「有」、「無」、又は稀に「明白な進行」と評価されることになる。
【０１６２】
腫瘍病変の追跡調査査定
後続の各腫瘍査定時に、ベースラインで同定された標的病変の径の合計プラス１０個（器官当たり最大５個）までの新規の測定可能な病変の径の合計（非結節性病変では最長径が１０ｍｍ以上であるか、又は結節性病変では短軸が１５ｍｍ以上である）が合計されて、総腫瘍量になる。新規の測定可能な病変の総数が１０個（又は器官当たり５個）より多く存在する場合、新規の測定可能な病変は、そのサイズ及びイメージング技術（ＣＴ又はＭＲＩ）による正確な反復測定への適性を基に選択される。試験期間中に、１名の対象について、新規の測定可能な病変の限界数を超える病変がある場合、さらなる病変は、新規の測定不可能な病変とみなされる。
【０１６３】
腫瘍量＝標的病変の径の合計＋１０個（器官当たり最大５個）までの新規の測定可能な病変の径の合計。
【０１６４】
非標的疾患の測定は不要であり、これらの病変は、「有」、「無」、又は「明白な進行」として追跡される。
【０１６５】
小さくなりすぎて測定できない非結節性の標的病変については、５ｍｍの値が割り当てられる。非結節性病変が、その後サイズにおいて１つの寸法が５ｍｍ以上に増加した場合、その真のサイズが記録される。実際の測定値を提供することが可能である場合、５ｍｍ未満であってもそれが記録される。読影医の所見において、非結節性病変が消失したようである場合、測定値は「０ｍｍ」と記録される。結節性疾患は、一般に、結節が試験において１０ｍｍ未満に退行した場合でも、実際の短軸の測定値が記録されるべきである。
【０１６６】
効果の評価
客観的奏効の評価
対象の応答は、腫瘍量（標的病変の径の合計プラス１０個［器官当たり最大５個］までの新規の測定可能な病変の径の合計）、及び完全奏効（ＣＲ）の場合は、任意の非標的の及び／又は新規の測定不可能な病変の存在に基づいて査定される。総合効果は、表４及び表５に記載の、時点効果査定に由来する。
【０１６７】
【表４】
2020530003.tif 000013
【０１６８】
【表５】
2020530003.tif 000014
【０１６９】
ＢＯＲの決定は、ベースライン病変におけるいずれの初期増加にも、新規の病変の出現にも関係なく、ベースライン（ＰＤでは最下点）腫瘍査定からの総腫瘍量の変化に基づく。
【０１７０】
対象は、新規の病変が存在した場合でも、表５に記載の効果のそれぞれの閾値に該当する限り、ＰＲ又はＳＤを有するとみなされる。
【０１７１】
未確認のＣＲ又はＰＲについての最良総合効果はＳＤとし、継続的な確認又は臨床的増悪がない状態で、最近の総合効果がＰＤの場合はＵＥとする。最良総合効果をＳＤとするには、処置開始から６３日以後の来院によるＳＤ又はそれより良好な効果が必要であり、そうでない場合、総合効果はＵＥとなる。
【０１７２】
効果（ＣＲ又はＰＲ）の確認
ＣＲ又はＰＲのＢＯＲを割り当てられるために、対応する来院によるＣＲ又はＰＲの総合効果が、効果の基準に最初に該当してから４週間（２８日）以上後に実施される継続的な反復査定によって確認される。
【０１７３】
ある状況下では、残存疾患を正常組織から識別するのが困難な場合がある。ＣＲの評価がこの決定に依存する場合、残存病変を調査して（即ち生検）、ＣＲの状態を確認することが推奨される。
【０１７４】
疾患進行の確認
ベースライン後の腫瘍査定時に、対象がＰＤを有すると分類される場合、急速な臨床的増悪（例えば、パフォーマンスステータスにおける急速な低下）も、別の全身性抗がん治療の迅速な開始を必要とする症候性の疾患もない状態で、４週間（２８日）以上後に、２回目の査定によるＰＤの確認が実施される。進行の確認の定義は、（ＰＤを示した最初の評価の時点とみなされる進行の日から）少なくとも４週間（２８日）おいた継続的な２時点での、総腫瘍量（即ち、標的病変プラス１０個［器官当たり最大５個］までの新規の測定可能な病変の径の合計）における、最下点と比較しての２０％以上の増加及び少なくとも５ｍｍの絶対的増加である。
【０１７５】
対象に処置の中止を必要とする全体的な健康状態の悪化があり、その時点でＰＤの客観的なエビデンスがない場合、指定された処置の中止の理由になり得る。処置を中止した後であっても、客観的な進行を記録するためにあらゆる努力がなされる。
【０１７６】
病変を完全に／部分的に切除する手技を受けた対象は、以下のように評価される。
【０１７７】
手技それ自体及び手技後の病変査定は全て、常にＣＲＦに記録されるべきである。完全に切除した病変には、初期コード０ｍｍ（標的病変について）又は「無」（非標的病変について）が割り当てられる。部分的に切除した病変には、手技後のその測定値（標的病変について）又は「有」（非標的病変について）が割り当てられる。切除した病変に、病理学的評価でがんが含まれていなかった場合、後続の手技後の腫瘍査定は、腫瘍量の計算及び／又は効果の決定のために使用される。切除した病変にがんが含まれていた場合、又は病理学的検査結果が不明であった場合、記録された手技後の腫瘍査定は腫瘍量の計算に使用してもよいが、効果の決定は、ＰＤの場合を除き、効果について評価不可能（ＵＥ）とみなされる。
【０１７８】
手技後の新規の腫瘍量が手技前の最下点より低い場合、新規の最下点が手技後の腫瘍量に設定される。そうでない場合、以前の手技前の最下点が最下点として保持される。ＰＤの後続の査定は、その最下点から決定される。
【０１７９】
併せる病変
２個以上の標的の／新規の測定可能な病変を併せる場合、小さい方の病変は、現在及び今後の査定の全てで０ｍｍと記録されることになり、大きい方の病変は、併せた病変の最長径を現在の査定で記録され、今後の査定で追跡されることになる。２個以上の非標的の／新規な測定不可能な病変を併せる場合、小さい方の病変は、現在及び今後の査定の全てで「無」と記録され、大きい方の病変は、現在の査定で「有」と記録され、今後の査定で追跡される。標的の／新規の測定可能な病変及び非標的の／新規の測定不可能な病変を併せる場合、非標的の／新規の測定不可能な病変は、現在及び今後の査定の全てで「無」であり、標的病変／新規の測定可能な病変は、記録測定に両者を併せた病変を含むことになる。
【０１８０】
分割する病変
標的の／新規の測定可能な病変が２個以上の病変に分割される場合、分割された病変のうち最大の測定可能な部分が、以前に記録された標的の／新規の測定可能な病変であるとみなされ、測定値は現在の査定で使用され、今後の査定で追跡される。分割された部分の寸法は依然として測定可能であるとみなされる。分割から生じる新規の病変はいずれも、分割によって生じた病変であり、真に新規の病変ではないとして記録される。非標的の病変が２個以上の病変に分割される場合、分割部分は、試験期間中、非標的病変のままとする。
【０１８１】
本明細書中に引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照によって援用されるように個別的且つ具体的に指定され、その全体が本明細書に記載されているかのような場合と同程度まで、参照により本明細書に援用される。
【０１８２】
本開示の説明に関する（とりわけ以下の特許請求の範囲に関する）「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」並びに「その（ｔｈｅ）」という用語、並びに類似の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特記しない限り、オープンエンドの用語（即ち「含むが、それに限定されない」を意味する）と解釈されるべきである。
【０１８３】
本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示がない限り、単に、その範囲及び各端点にある別個の値の各々を個々に指す簡略法の役目をするものに過ぎず、別個の値及び端点の各々は、それが個々に本明細書に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【０１８４】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本開示をさらに明らかにするものであり、別段の主張がない限り、本開示の範囲に限定を課すものではない。本明細書におけるいかなる語も、任意の特許請求されていない要素を本開示の実施に必須として示していると解釈されるべきではない。
【０１８５】
本開示を実行するために、本発明者らには既知の最良の形態を含む、本開示の好ましい実施形態が本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上述の記載を読めば、当業者には明らかになるであろう。本発明者らは、当業者が必要に応じてこのような変形形態を採用することを期待し、また、本発明者らは、本明細書で具体的に記載されている形態以外で本開示が実施されることを意図している。したがって、本開示は、適用される法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題の全ての変更形態及び均等物を含む。さらに、上記の要素の全ての可能な変形形態におけるそれらの要素の任意の組合せが、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本開示に包含される。
【図１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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