(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2020512352.tif 000150［式中、可変要素は特許請求の範囲で定義された意味を有する］の置換キノキサリン及びピリドピラジン誘導体に関する。本発明による化合物は、ｐＩ３Ｋβ阻害剤として有用である。本発明はさらに、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、及び前記化合物の医薬としての使用に関する。
2020512352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020512352.tif 000140
［式中、
Ｙは、ＣＲ３又はＮを表し、
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又はヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−ＮＲ６ｃＲ６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成するか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）４−を形成し、
Ｒ２は、
【化２】
2020512352.tif 000141
を表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロを表すか、或いはＲ３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化３】
2020512352.tif 000142
、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
環
【化４】
2020512352.tif 000143
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ６ｅＲ６ｆ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び−ＮＲ６ｇＲ６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｇ及びＲ６ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式４員、５員、６員又は７員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはＨｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、二環式８員、９員又は１０員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ２は、
【化５】
2020512352.tif 000144
を表し、
ｎ１は１又は２を表し、
ｎ２は１又は２を表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ｈは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個又は２個のＣ１〜４アルキル置換基で、１個のＣ１〜４アルキル及び１個のヒドロキシ置換基で、又は１個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
ｐは１又は２を表し、
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニルを表し、
Ｒ７は、
【化６】
2020512352.tif 000145
を表す］
の化合物、その互変異性体若しくは立体異性体型、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
ＹはＣＲ３を表し、
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２を表す、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
ＹはＣＲ３を表し、
Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表し、
ＸはＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは水素を表し、
Ｒ１ｂは水素を表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成し、
Ｒ２は、
【化７】
2020512352.tif 000146
を表し、
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１を表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環
【化８】
2020512352.tif 000147
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する単環式４員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、
環Ｂは、少なくとも１個のＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し、
ｐは２を表す、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｈｅｔ１は、
【化９】
2020512352.tif 000148
を表す、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｌは−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−を表し、
ＸはＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ｂは、Ｒ１ａと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ２は、
【化１０】
2020512352.tif 000149
を表す、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、ＹはＣＲ３を表す、化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体、及び活性成分として、治療有効量の請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷から選択される疾患又は病態の処置又は予防に使用するための、請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾患又は病態ががんである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記疾患又は病態が前立腺がんである、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な、Ｎを含有する芳香環に結合している置換キノキサリン及びピリドピラジン誘導体に関する。本発明はさらに、前記化合物を活性成分として含む医薬組成物、及び前記化合物の医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）には３つのクラス、即ち、クラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩがある。クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ヒトのがんに最も関連するものである［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。クラスＩホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、２つのサブクラスに分類される。即ち、ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ又はｐ１１０ｄ）及びｐ８５調節サブユニット（ｐ８５ａ、ｐ５５ａ及びｐ５０ａ、ｐ８５ｂ又はｐ５５ｇ）から構成されるクラスＩＡ、並びにｐ１１０ｇ触媒サブユニットとｐ１０１及びｐ８４調節サブユニットとにより表されるクラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋに分類される［Ｂ．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｍ．Ｄ．Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ（１９９９）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２５３、２３９−２５４］。クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋは、腫瘍サプレッサーＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の変異又は欠失によって、又はｐ１１０ａの場合、変異の活性化によって、種々の固形腫瘍及び非固形腫瘍において活性化される［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ＰＩ３Ｋは受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）によっても活性化されることがあり、ｐ１１０ｂはＧタンパク質共役受容体によって活性化され得る［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。ホスホイノシチド−３キナーゼは、一旦活性化されると、ホスファチジル４，５−二リン酸のリン酸化を触媒し、ホスファチジル３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）の産生につながる［Ｚｈａｏ  Ｌ．，Ｖｏｇｔ  Ｐ．Ｋ．（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２７，５４８６−５４９６］。ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の脱リン酸化によりＰＩ３Ｋの活性を拮抗する［Ｍｙｅｒｓ  Ｍ．Ｐ．，Ｐａｓｓ  Ｉ．，Ｂａｔｔｙ  Ｉ．Ｈ．，Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｋａａｙ  Ｊ．，Ｓｔｏｌａｒｏｖ  Ｊ．Ｐ．，Ｈｅｍｍｉｎｇｓ  Ｂ．Ａ．，Ｗｉｇｌｅｒ  Ｍ．Ｈ．，Ｄｏｗｎｅｓ  Ｃ．Ｐ．，Ｔｏｎｋｓ  Ｎ．Ｋ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１３５１３−１３５１８］。ＰＩ３Ｋの活性化により産生される、又はＰＴＥＮの不活性化により維持されるＰＩＰ３は、下流標的中の脂質結合ドメインのサブセット、例えば、がん遺伝子Ａｋｔのプレクストリン相同ドメインに結合することによって、形質膜にこれを動員する［Ｓｔｏｋｏｅ  Ｄ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  Ｌ．Ｒ．，Ｃｏｐｅｌａｎｄ  Ｔ．，Ｇａｆｆｎｅｙ  Ｐ．Ｒ．，Ｒｅｅｓｅ  Ｃ．Ｂ．，Ｐａｉｎｔｅｒ  Ｇ．Ｆ．，Ｈｏｌｍｅｓ  Ａ．Ｂ．，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ  Ｆ．，Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｐ．Ｔ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，５６７−５７０］。一旦形質膜に到達すると、Ａｋｔは、多くの生物学的に関連するプロセス、例えば、代謝、分化、増殖、寿命及びアポトーシスなどに関与する複数のエフェクター分子をリン酸化する［Ｄ．Ｒ．Ｃａｌｎａｎ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｒｕｎｅｔ（２００８）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２７；２２７６）］。
【０００３】
ＰＴＥＮ欠損性腫瘍におけるｐ１１０ｂの重要な役割を示唆する研究が幾つかある。例えば、ｐ１１０ｂを遺伝子ノックアウトし、ｐ１１０ａはしない場合、マウスモデルの前立腺前部において、Ｐｔｅｎ欠失により促進される腫瘍形成及びＡｋｔ活性化を阻止することができる［Ｊｉａ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｚ，Ｚｈａｎｇ  Ｓ，Ｌｉｕ  Ｐ，Ｚｈａｎｇ  Ｌ，Ｌｅｅ  ＳＨ，Ｚｈａｎｇ  Ｊ，Ｓｉｇｎｏｒｅｔｔｉ  Ｓ，Ｌｏｄａ  Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ  ＴＭ，Ｚｈａｏ  ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５４：７７６−９］。さらに、他の研究により、ＰＴＥＮ欠損性ヒト腫瘍細胞株のサブセットが、ｐ１１０ａではなく、ｐ１１０ｂの不活性化に対して感受性があることが明らかにされている［Ｗｅｅ  Ｓ，Ｗｉｅｄｅｒｓｃｈａｉｎ  Ｄ，Ｍａｉｒａ  ＳＭ，Ｌｏｏ  Ａ，Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃ，ｄｅＢｅａｕｍｏｎｔ  Ｒ，Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ  Ｆ，Ｙａｏ  ＹＭ，Ｌｅｎｇａｕｅｒ  Ｃ（２００８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）；１０５  １３０５７］。遺伝子不活性化又は発現減少の何れかによるＰＴＥＮ欠損は、とりわけＧＢＭ、子宮内膜がん、肺がん、乳がん及び前立腺がんなどのヒトがんにおいて頻繁に起こる［Ｋ．Ｄ  Ｃｏｕｒｔｎｅｙ，Ｒ．Ｂ．Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ（２０１０），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．，２８；１０７５］。
【０００４】
これらの研究は、ｐ１１０ｂを阻害する薬剤でＰＴＥＮ欠損性がんを処置すると、治療的に有益であり得ることを示唆する。ｐ１１０ｂは、がんにおけるその役割に加えて、抗血栓治療の標的でもあり得る。マウスモデルにおいて、ＰＩ３Ｋｂを阻害すると、固定したインテグリンａＩＩｂｂ３接着接触を予防することができ、これにより、出血時間を長引かせることなく、閉塞性血栓形成がなくなることが報告されている［Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．，１１，５０７−５１４］。
【０００５】
さらに、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路は、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の欠失又は変異により、前立腺がん（ＰＣａ）の進行中に頻繁に活性化される。これは、アンドロゲン受容体（ＡＲ）経路に次いで、ＰＣａ成長の２番目に重要な促進因子である。ホルモン治療と併用すると、ＰＴＥＮ陰性ＰＣａモデルにおいて、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴを標的とする薬剤の有効性が改善された。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴを阻害したときのＡＲ標的遺伝子の発現上昇は、ＰＩ３Ｋ−ＡＲ経路間の補償的な相互応答を示唆し、このため、最適有効性で処置するには、ＡＲ軸の同時標的化が必要となる可能性がある。［Ｍａｒｑｕｅｓ  ＲＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｓｉｎｇ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ．Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ  （２０１４），ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｕｒｕｒｏ．２０１４．０８．０５３］。したがって、ＰＩ３Ｋβ阻害剤は、ＰＴＥＮ陰性前立腺がんにおいて、アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン治療と併用するのが有利であり得る。
【０００６】
国際公開第２０１２／１１６２３７号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示している。
【０００７】
国際公開第２０１１／１２３７５１号パンフレットは、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤としての複素環式化合物について記載している。
【０００８】
国際公開第２０１１／０２２４３９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ活性を調節する複素環式要素を開示している。
【０００９】
国際公開第２００８／０１４２１９号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのチオゾリジンジオン誘導体について記載している。
【００１０】
国際公開第２０１３／０２８２６３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン誘導体に関する。
【００１１】
国際公開第２０１２／０４７５３８号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体に関する。
【００１２】
国際公開第２０１３／０９５７６１号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体に関する。
【００１３】
米国特許出願公開第２０１３／０１５７９７７号明細書は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾールボロン酸誘導体に関する。
【００１４】
国際公開第２００９／０２１０８３号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体について記載している。
【００１５】
国際公開第２００７／１０３７５６号パンフレットは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するためのチアゾロンの調製について記載している。
【００１６】
国際公開第２０１１／０４１３９９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋδ阻害剤としてのベンゾイミダゾリル（モルホリニル）プリン及び関連化合物、並びにＰＩ３Ｋ媒介性疾患の処置のためのこれらの調製及び使用について記載している。
【００１７】
国際公開第２００９／０８８９９０号パンフレットは、治療用ＰＩ３キナーゼ調節剤としてのピラゾロピリミジン及び他の複素環式化合物の調製について記載している。
【００１８】
国際公開第２０１６／０９７３４７号パンフレットは、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用な置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。
【００１９】
国際公開第２０１６／０９７３５９号パンフレットは、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用なヘテロシクリル連結イミダゾピリダジン誘導体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
このように、がん、特にＰＴＥＮ欠損性がん、より特定すると前立腺がんの処置又は予防のための新たな道を開く、新規のＰＩ３Ｋβキナーゼ阻害剤が強く求められている。したがって、本発明の目的は、そのような化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として有用であることが見出された。本発明による化合物及びその組成物は、がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷などの疾患の処置又は予防、特に処置に有用であり得る。
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020512352.tif 000003
［式中、
Ｙは、ＣＲ３又はＮを表し、
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又はヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−ＮＲ６ｃＲ６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成するか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）４−を形成し、
Ｒ２は、
【化２】
2020512352.tif 000004
を表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロを表すか、或いはＲ３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化３】
2020512352.tif 000005
−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ｄ及びＲ５ｅは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｆ及びＲ５ｇは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
環
【化４】
2020512352.tif 000006
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ６ｅＲ６ｆ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び−ＮＲ６ｇＲ６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｇ及びＲ６ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式４員、５員、６員又は７員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはＨｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、二環式８員、９員又は１０員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ２は、
【化５】
2020512352.tif 000007
を表し、
ｎ１は１又は２を表し、
ｎ２は１又は２を表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ｈは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個又は２個のＣ１〜４アルキル置換基で、１個のＣ１〜４アルキル及び１個のヒドロキシ置換基で、又は１個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
ｐは１又は２を表し、
Ａｒは、１個のヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニルを表し、
Ｒ７は、
【化６】
2020512352.tif 000008
を表す］
の化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法、及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の化合物は、それ自体でＰＩ３Ｋβを阻害することが見出された。又はインビボで代謝を受けて、（より）活性型になることができる（プロドラッグ）。したがって、がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷などの疾患の処置又は予防、特に処置に有用であり得る。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の上記の薬理作用に鑑みると、これらは医薬として使用するのに好適であり得るということになる。
【００２６】
特に、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物は、がんの処置又は予防、特に処置に好適であり得る。
【００２７】
本発明はまた、がんの処置又は予防のためにＰＩ３Ｋβを阻害する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【００２８】
ここで本発明をさらに説明する。以下の節において、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義される各態様は、明白に否定されていない限り、他の任意の１つ以上の態様と組み合わせることができる。特に、好ましい又は有利であると示されている任意の特徴を、好ましい又は有利であると示されている他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の化合物について記載する際に、使用される用語は、文脈上別段の指示がない限り、以下の定義に従って理解されるべきである。
【００３０】
任意の可変要素が、任意の構成要素又は任意の式（例えば式（Ｉ））の中に２回以上出てくる場合、その都度の定義は、他に出てくる全ての場合におけるその定義とは無関係である。
【００３１】
本発明において「置換されている」という用語を使用するときは常に、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、「置換されている」を使用する表現で示される原子上又は基上の１個又は複数の水素、特に１〜３個の水素、好ましくは１個又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度での単離、及び治療剤への製剤化に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。
【００３２】
ある部分に２つ以上の置換基が存在する場合、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することもあり、その部分中の別の原子上の水素原子を置換することもある。
【００３３】
当業者には明らかであろうが、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素原子を置換することがある。
【００３４】
「Ｃｘ〜ｙ」（ｘ及びｙは整数である）という接頭語は、本明細書で使用される場合、所与の基の炭素原子数を指す。したがって、Ｃ１〜６アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜４アルキル基は１〜４個の炭素原子を含有し、Ｃ１〜３アルキル基は１〜３個の炭素原子を含有し、Ｃ３〜６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含有する、などである。
【００３５】
基又は基の一部としての「ハロ」という用語は、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
【００３６】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜６の範囲の数である。Ｃ１〜６アルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、より一層好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書において下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定された基が含有し得る炭素原子数を指す。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分枝状のアルキル基を含み、したがって、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、並びにヘキシル及びその異性体などを含む。
【００３７】
基又は基の一部としての「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビル基を指し、ｎは１〜４の範囲の数である。Ｃ１〜４アルキル基は、１〜４個の炭素原子、好ましくは１〜３個の炭素原子、より好ましくは１〜２個の炭素原子を含む。Ｃ１〜４アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書中に示されるように置換されていてもよい。本明細書において下付き文字を炭素原子の後で使用する場合、下付き文字は、指定された基が含有し得る炭素原子数を指す。
【００３８】
Ｃ１〜４アルキルは１〜４個の炭素原子を有する全ての直鎖状又は分枝状のアルキル基を含み、したがって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、２−メチル−エチル、並びにブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチル）などを含む。
【００３９】
「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基を指す。好適なＣ３〜６シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００４０】
Ｒ１ｂ及びＲ１ａが共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する化合物の例は、化合物１〜５、８〜２３、３６〜５２である。
【００４１】
Ｌが−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−を表す場合、２個の水素を伴うＣ原子（−ＣＨ２−）が、式（Ｉ）の構造中のフェニル環に結合しているものとする。
【００４２】
Ｌが−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−を表す場合、Ｃ１〜４アルキル置換基を伴うＣ原子（−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−）が、式（Ｉ）の構造中のフェニル環に結合しているものとする。
【００４３】
Ｌが−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−を表す場合、「Ｘ」が、式（Ｉ）の構造中のフェニル環に結合しているものとする。
【００４４】
Ｌが−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表す場合、Ｒ１ｃ置換基を伴うＣ原子（−ＣＨＲ１ｃ−）が、式（Ｉ）の構造中のフェニル環に結合しているものとする。
【００４５】
一実施形態では、「少なくとも１個のヘテロ原子」という表現は、「１個、２個又は３個のヘテロ原子」、特定の実施形態では「１個又は２個のヘテロ原子」、さらに特定の実施形態では、「１個のヘテロ原子」に限定される。
【００４６】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員又は６員の飽和ヘテロシクリル（例えば環Ｂ中）の例としては、以下に限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００４７】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員又は７員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリル（例えばＨｅｔ１中）の例としては、以下に限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、１，１−ジオキシド−チエタニル、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾリル、及びヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニルなどが挙げられる。
【００４８】
Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、二環式８員、９員又は１０員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリル（例えばＨｅｔ１中）の例としては、以下に限定されるものではないが、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、及びオクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニルなどが挙げられる。
【００４９】
二環式ヘテロシクリルを表すＨｅｔ１は、特に、縮合二環式ヘテロシクリルである。
【００５０】
Ｈｅｔ１は、別段の指定がない限り、任意の利用可能な環炭素原子又は環ヘテロ原子の適切な方を介して、式（Ｉ）の分子の残部に結合することができる。特定の実施形態では、Ｈｅｔ１は、窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合している。
【００５１】
Ｈｅｔ１の定義中の同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成する場合、スピロ部分が形成されることは明らかであろう。例えば、Ｈｅｔ１が１−ピペリジニルを表し、β位の炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成する場合、次のスピロ部分：
【化７】
2020512352.tif 000009
が形成され、
特に、上記の例において、環Ｂが３−アゼチジニルを表す場合、次のスピロ部分：
【化８】
2020512352.tif 000010
が形成される。
【００５２】
そのようなスピロ部分の例としては、以下に限定されるものではないが、
【化９】
2020512352.tif 000011
などが挙げられる。
【００５３】
環
【化１０】
2020512352.tif 000012
の例は、ピリジニル又はピリミジニルである。
【００５４】
置換基が化学構造式によって示されているときは常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部への結合手を示している。
【００５５】
環系の１つが、１個又は複数の置換基で置換されているときは常に、他に指示がない限り、又は文脈から明らかでない限り、それらの置換基は、その環系の炭素原子又は窒素原子に結合している任意の水素原子を置換することができる。
【００５６】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用する場合、処置、観察又は実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となる、又は目的物となった、動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００５７】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答（処置される疾患又は障害の症状の軽減又は回復を含む）を誘発する活性化合物又は医薬剤の量を意味する。
【００５８】
「組成物」という用語は、特定成分を特定量で含む生成物、及び特定成分の特定量での組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００５９】
「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止又は停止があり得る全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００６０】
「本発明の化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物を含むものとする。
【００６１】
本明細書で使用する場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、結合が実線としてのみで示されている任意の化学式、又は１個若しくは複数の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
【００６２】
上記及び下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体及びその互変異性型を含むものとする。
【００６３】
「立体異性体」、「立体異性体型」又は「立体化学的異性体型」という用語は、上記又は下記で、互換的に使用される。
【００６４】
本発明は、純粋な立体異性体として、又は２種以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
【００６５】
エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
【００６６】
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体型は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００６７】
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置又はトランス配置であり得る。したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びこれらの混合物を含む。
【００６８】
これらの全ての用語、即ち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
【００６９】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は
（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。
【００７０】
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、即ち、他の立体異性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、その互変異性型でも存在し得る。このような形態は、存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、１つの化合物は、立体異性体型と互変異性型の両方で存在し得るということになる。例えば、当業者には明らかであろうが、Ｒ７が
【化１１】
2020512352.tif 000013
を表す場合
【化１２】
2020512352.tif 000014
も含まれる。
【００７２】
治療に使用するために、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド及び溶媒和物の塩は、対イオンが薬学的に許容される塩とする。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製又は精製に用途がある場合がある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
上記又は下記に記載される薬学的に許容される付加塩は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド及び溶媒和物が形成することができる治療的に活性な非毒性の酸付加塩形態及び塩基付加塩形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、塩基形態を以下のような適切な酸で処理することによって簡便に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの酸；又は有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
【００７４】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド及び溶媒和物はまた、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属付加塩形態又はアミン付加塩形態に変換することもできる。適切な塩基塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの第一級、第二級及び第三級の脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、例えば、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。逆に、これらの塩形態は、酸で処理することによって遊離酸形態に変換することができる。
【００７５】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド及び薬学的に許容される塩が形成することができる水和物及び溶媒付加形態を含む。そのような形態の例は、例えば、水和物及びアルコレートなどである。
【００７６】
下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性体型は、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体型から誘導することもできるが、但し、反応は立体特異的に起こるものとする。特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成することが好ましいであろう。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発材料を使用することが有利であろう。
【００７７】
本出願の枠組みの中で、元素は、特に式（Ｉ）の化合物に関連して記述される場合、天然起源のものでも合成により製造されたものでも、天然存在度でも同位体濃縮形でも、この元素の全ての同位体及び同位体混合物を含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は２Ｈである。
【００７８】
特に、重水素化化合物は本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００７９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ＹはＣＲ３を表し、
Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又はヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−ＮＲ６ｃＲ６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成するか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）４−を形成し、
Ｒ２は、
【化１３】
2020512352.tif 000015
を表し、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素及びＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｃ及びＲ６ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２を表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜６シクロアルキル、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環
【化１４】
2020512352.tif 000016
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＲ６ｅＲ６ｆ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、ハロ及び−ＮＲ６ｇＲ６ｈからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は複数の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｅ及びＲ６ｆは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６ｇ及びＲ６ｈは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及びヒドロキシルからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式４員、５員、６員又は７員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表すか、或いはＨｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、二環式８員、９員又は１０員の、飽和又は部分的に飽和のヘテロシクリルを表し、
各々が、ハロ、−ＮＲ９ａＲ９ｂ、Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、シアノ、１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される１個又は２個の置換基で、任意選択により置換されているか、或いは前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ２は、
【化１５】
2020512352.tif 000017
を表し、
ｎ１は１又は２を表し、
ｎ２は１又は２を表し、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜４アルキル、又は１個又は複数のハロ原子で置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ５ｈは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環Ｂは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐ及びＮからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルを表し、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は４員、５員若しくは６員の飽和ヘテロシクリルは、１個又は２個のＣ１〜４アルキル置換基で、１個のＣ１〜４アルキル及び１個のヒドロキシ置換基で、又は１個のヒドロキシ置換基で、任意選択により置換されており、
ｐは１又は２を表す］
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００８０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ＹはＣＲ３を表し、
Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表し、
ＸはＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは水素を表し、
Ｒ１ｂは水素を表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成し、
Ｒ２は、
【化１６】
2020512352.tif 000018
を表し、
Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１を表し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
環
【化１７】
2020512352.tif 000019
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する単環式４員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成し、
環Ｂは、少なくとも１個のＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを表し、
ｐは２を表す］
の新規な化合物、その互変異性体及び立体異性体型、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、以下の限定の１つ又は複数が適用される：
（ｉ）ＹはＣＲ３を表す；
（ｉｉ）Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−を表す；
（ｉｉｉ）ＸはＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは水素を表し、
Ｒ１ｂは水素を表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する；
（ｉｖ）Ｒ２は、
【化１８】
2020512352.tif 000020
を表す；
（ｖ）Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１を表す；
（ｖｉ）Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、並びにヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）及び−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｖｉｉ）Ｒ５ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表す；
（ｖｉｉｉ）環
【化１９】
2020512352.tif 000021
は、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香環を表す；
（ｉｘ）Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、及び１個又は複数のハロ置換基で置換されているＣ１〜４アルキルからなる群から選択される；
（ｘ）Ｈｅｔ１は、少なくとも１個のＮ原子を含有する単環式４員飽和ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルの同じ炭素原子上の２個の置換基が共にまとまって、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に環Ｂを形成する；
（ｘｉ）環Ｂは、少なくとも１個のＳ（＝Ｏ）ｐを含有する４員飽和ヘテロシクリルを表す；
（ｘｉｉ）ｐは２を表す。
【００８２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−を表す。
【００８３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｌは、
【化２０】
2020512352.tif 000022
（Ｒ立体化学）を表す。
【００８４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、ＹはＣＲ３を表す。
【００８５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、ＹはＮを表す。
【００８６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、他の実施形態の何れかに定義されるＨｅｔ１は、Ｎ原子を介して分子の残部に結合している。
【００８７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｈｅｔ１は、
【化２１】
2020512352.tif 000023
を表す。
【００８８】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、
Ｒ２は、
【化２２】
2020512352.tif 000024
を表す。
【００８９】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、
Ｒ２は、
【化２３】
2020512352.tif 000025
を表す。
【００９０】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、
Ｒ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する。
【００９１】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、
Ｌは−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−を表し、
ＸはＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ｂは、Ｒ１ａと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成する。
【００９２】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｒ３は、Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜４アルキル）２、ハロを表すか、或いはＲ３は、ヒドロキシル、フルオロ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ、
【化２４】
2020512352.tif 000026
、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ、及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表す。
【００９３】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ５ｃ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｈｅｔ２を表す。
【００９４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１を表す。
【００９５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｒ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂを表す。
【００９６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの亜群の何れにも関し、ここで、Ｒ３は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１を表す。
【００９７】
上記の実施形態の可能な組み合わせは全て、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節においては、他の全ての節と同様に、文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている他の全ての亜群及びその例も含む。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型的な例の一般的な調製を、以下に、及び具体例において記載するが、それらは一般に、市販されているか、又は当業者によく使用される標準的な合成方法により調製される出発材料から調製される。以下のスキームは、単に本発明の例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。例えば、当業者は理解するであろうが、ＹがＹ１である一般スキームの一部は、反応条件によって、Ｙが−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｈ、又はＯＨで置換されているＣ１〜４アルキルを表す場合にも適用され得る。
【０１００】
或いは、本発明の化合物はまた、有機化学分野の当業者によく使用される標準的な合成方法と組み合わされた、以下の一般スキームの記載と類似の反応プロトコルによって調製することもできる。
【０１０１】
当業者は理解するであろうが、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えばヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物に所望される場合、これらが不必要に反応に関与するのを回避するために、これらを保護する必要があり得る。従来の保護基を、標準実施法に従って使用することができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、後の好都合な段階で除去され得る。これは、具体例において説明する。例えば、当業者は理解するであろうが、例えば、スキーム７による化合物４８の調製では、酸性媒体、例えばシクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ塩酸などの中、５０℃にて、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を切断することが必要である。例えば、スキーム５による化合物２８の調製は、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）の存在下、室温にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを切断した後に実現される。
【０１０２】
当業者は理解するであろうが、スキームに記載した反応において、不活性雰囲気下、例えばＮ２ガス雰囲気下などで反応を行うことが適切又は必要であり得る。
【０１０３】
当業者には明らかであろうが、反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などを指す）の前に、反応混合物を冷却することが必要であり得る。
【０１０４】
当業者は理解するであろうが、反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得る。幾つかの反応においては、全反応時間を短縮するために通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用してもよい。
【０１０５】
当業者は理解するであろうが、以下のスキームに示す化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１０６】
当業者は理解するであろうが、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物は、当業者に周知の方法に従ってさらに官能化してもよい。
【０１０７】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌはスキーム１に示されるように定義され、Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、前記化合物は、式（Ｉａ）で表される］は、以下の反応スキーム１に従って調製することができ、この場合、ＰＧ１は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの保護基であり、ハロ２は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義される。スキーム１の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化２５】
2020512352.tif 000027
【０１０８】
スキーム１において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な酸、例えば、塩酸（ＨＣｌ）又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）など、好適な溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）などの存在下、室温などの好適な温度で；
２：好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）など、好適な配位子、例えば、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）又は２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなど、好適な塩基、例えば、炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、１００℃などの好適な温度で、密封容器中で。
【０１０９】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌはスキーム２に示されるように定義され、Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロはと定義され、Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキルと定義され、前記化合物は、式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）で表される］は、以下の反応スキーム２に従って調製することができ、この場合、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩと定義され、ハロ３は、Ｃｌ又はＢｒと定義される。「ｎ−Ｂｕ」は、ｎ−ブチルを意味する。スキーム２の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って、又は上で定義されたように定義される。
【化２６】
2020512352.tif 000028
【０１１０】
スキーム２において、以下の反応条件が適用される。
１：試薬（ＩＶａ）の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）など、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、１００℃などの好適な温度で、密封容器又は開放容器中で；次いで、好適な酸、例えばＨＣｌ水溶液などの存在下、室温などの好適な温度で；
試薬（ＩＶｂ）の場合、好適な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２など、好適な配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）など、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの存在下、１００℃などの好適な温度で；次いで、好適な酸、例えばＨＣｌなどの存在下、０℃などの好適な温度で；
２：好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で、好適な添加物、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）などの存在下又は非存在下；
３：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃又は室温などで；
４：好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などの存在下、好適な温度、例えば５０℃又は６０℃などで、密封容器中で；
５：好適な試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
６：好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃などで；
７：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代）など、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば２−メチル−２−ブタノールなどの存在下、１００℃などの好適な温度で、密封容器中で。
【０１１１】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｌはスキーム３に示されるように定義され、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、
Ｒ１ａは、工程１及び２ではＣ１〜４アルキル又は水素と定義され、工程３）では本発明の範囲に従って定義され、
前記化合物は、式（Ｉｄ）で表される］は、以下の反応スキーム３に従って調製することができ、この場合、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義され、ハロ３は、Ｃｌ又はＢｒと定義される。スキーム３の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化２７】
2020512352.tif 000029
【０１１２】
スキーム３において、以下の反応条件が適用される。
１：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃又は室温などで；
２：好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などの存在下、好適な温度、例えば５０℃又は６０℃などで、密封容器中で；
３：好適な試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
或いは、好適な試薬、例えばシアノエチレントリブチルホスホランなど、溶媒、例えばトルエンなどの存在下、好適な温度、例えば６０℃などで、密封容器中で。
【０１１３】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、
Ｌはスキーム４に示されるように定義され、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、
Ｒ１ａは、Ｃ１〜４アルキル又は水素と定義され、
前記化合物は、式（Ｉｅ）で表される］は、以下の反応スキーム４に従って調製することができ、この場合、ハロ３は、Ｃｌ又はＢｒと定義される。スキーム４の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化２８】
2020512352.tif 000030
【０１１４】
スキーム４において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば５０℃又は６０℃などで、密封容器中で。
【０１１５】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌはスキーム５に示されるように定義され、Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、前記化合物は、式（Ｉｆ）で表される］は、以下の反応スキーム５に従って調製することができ、この場合、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義され、Ｗ１は脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ又はＩなどであり、ｎは０、１又は２である。さらに、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはスキーム５の目的では水素以外とする。スキーム５の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化２９】
2020512352.tif 000031
【０１１６】
スキーム５において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代）などの存在下、好適な配位子、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルなどを伴い又は伴わず、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（２−メチル−２−ブタノール）又はトルエンなどの存在下、１００℃などの好適な温度で、密封容器中で；
２：好適な触媒、例えば、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代）又は酢酸パラジウムなどの存在下、好適な配位子、例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどを伴い又は伴わず、好適な塩基、例えば炭酸セシウムなど、好適な溶媒、例えば、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、トルエン又はジオキサンなどの存在下、８０〜１００℃の範囲の好適な温度で、密封容器中で；
３：好適な脱プロトン化剤、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１１７】
上記のスキーム１で使用される式（ＩＩ）の中間体の亜群は、本明細書で式（ＩＩ−１）［式中、Ｌはスキーム６によって限定され、Ｙは、Ｎ、−Ｃ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルキルであるＹ１ａである］の中間体と称し、以下の反応スキーム６に従って調製することができ、この場合、ＰＧ１は保護基、例えばＢｏｃなどであり、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義される。スキーム６の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３０】
2020512352.tif 000032
【０１１８】
スキーム６において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えば２，２−ジヒドロキシ酢酸など、好適な溶媒、例えば水とメタノールとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で；
或いは、好適な試薬、例えばグリオキサル酸エチルのトルエン溶液など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、溶媒還流などの好適な温度で；
２：好適な塩素化試薬、例えば三塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）などの存在下、８０℃などの好適な温度で；
３：好適なカップリング試薬、例えば、ホスホリルブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなど、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、室温などの好適な温度で；
４：式（ＸＸＩ）の中間体の場合：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、溶媒還流などの好適な温度で；
式（ＸＸＩＩ）の中間体の場合、又は式（ＸＸＩＩＩ）の中間体の場合：好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など、好適な塩基、例えばリン酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃などで、密封容器中で；
５：好適な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２など、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１，４−ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば１００℃などで、密封容器中で；
６：水素、好適な触媒、例えば酸化プラチニウム（ｐｌａｔｉｎｉｕｍ）（ＩＶ）など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
７：好適な酸化試薬、例えば酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１１９】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−であるＬ１であり、Ｙは、ＣＲ３であるＹａであり、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ５ｄＲ５ｅ、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｈｅｔ１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１、−ＣＨ２−ＮＲ５ｆＲ５ｇ又は−ＣＨ２−Ｈｅｔ１と定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉａｄ）、Ｉ（ａｅ）、Ｉ（ａｎ）及びＩ（ａｏ）の各化合物によって表される］は、以下の反応スキーム７に従って調製することができる。
【０１２０】
スキーム７の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３１】
2020512352.tif 000033
【０１２１】
スキーム７において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムなど、好適な溶媒、例えば、水とテトラヒドロフランとの混合物、又は水とメタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば、５０℃又は室温などで；
２：好適なカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
３：好適な還元試薬、例えばジイソブチルアルミニウム水素化物など、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば−７０℃などで；
４：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵ、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ、又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
５：好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
６：好適な試薬、例えばトリメチルスルホニウムヨージドなど、好適な脱プロトン化試薬、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば７０℃などで；
７：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば１００℃などで、密封容器中で；
８：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば１００℃などで、密封容器中で；
９：好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、最終的に好適な塩基、例えば酢酸ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばメタノールなどの中、室温などの好適な温度で。
【０１２２】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−又は−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−と定義されるＬ３であり、ＹはＣＲ３と定義され、Ｒ３は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂと定義され、前記化合物は、式（Ｉｎ）で表される］は、以下の反応スキーム８に従って調製することができ、この場合、ハロ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義される。スキーム８の他の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化３２】
2020512352.tif 000034
【０１２３】
スキーム８において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えばビス（ピナコラト）ジボロンなど、好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）など、好適な塩基、例えば酢酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば１００℃などで；
２：好適な試薬、例えば過ヨウ素酸ナトリウムなど、好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えば水とテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
３：好適な試薬、例えばＮ−トシルヒドラジンなど、好適な塩基、例えば炭酸カリウムなど、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃〜１１０℃の範囲などで。
【０１２４】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル）−、ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−であるＬ２であり、Ｙは、ＣＲ３であるＹ２であり、Ｒ３は、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ１〜４アルキル）２と定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉｏ）及び（Ｉｐ）で表される］は、以下の反応スキーム９に従って調製することができる。
【０１２５】
スキーム９の目的では、ハロ４はＣｌ又はＢｒと定義され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｂはＣ１〜４アルキルを表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成するか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）４−を形成する。
【０１２６】
スキーム９の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３３】
2020512352.tif 000035
【０１２７】
スキーム９において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃などで；
２：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃などで；
３：好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、室温などの好適な温度で；
４：好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃などで。
【０１２８】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ３であり、Ｒ３は、
【化３４】
2020512352.tif 000036
と定義されるＲ７ａに限定され、
前記化合物は、式（Ｉｑ）で表される］は、以下の反応スキーム１０に従って調製することができ、この場合、ハロ５は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩと定義される。スキーム１０の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３５】
2020512352.tif 000037
【０１２９】
スキーム１０において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な触媒、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば９５℃などで、その後最終的に現状技術の方法を使用して保護基の切断。
【０１３０】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ４であり、Ｒ３は、フルオロ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣＨ２と定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉｒ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）及び（Ｉｗ）で表される］は、以下の反応スキーム１１に従って調製することができ、この場合、ハロ６はＣｌ又はＢｒ、Ｗ２は脱離基、例えばＣｌ又はＢｒなど、及びＰＧ２は保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などと定義される。スキーム１１の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３６】
2020512352.tif 000038
【０１３１】
スキーム１１において、以下の反応条件が適用される。
１：好適なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニルなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
２：好適な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃などで；
３：好適な脱プロトン化試薬、例えば水素化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
４：好適なフッ素化試薬、例えばジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
５：好適な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃などで；
６：好適な酸、例えばトリフルオロ酢酸など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、室温などの好適な温度で；
７：好適な試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
８：好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば８０℃などで。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ５であり、Ｒ３は、フルオロ、−ＮＲ５ｆＲ５ｇ、Ｈｅｔ１、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ及び−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ２からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２〜４アルキルと定義される］は、アルデヒドＩ（ｋ）から、ウィティッヒ又はホーナー・エモンズオレフィン化などのカップリングを、適切なカップリングパートナーとともに使用し、その後二重結合を還元して調製することができる。
【０１３３】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ６であり、Ｒ３は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ１〜４アルキル−Ａｒ及び
【化３７】
2020512352.tif 000039
からなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルと定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉｘ）、（Ｉｙ）及び（Ｉｚ）で表される］は、以下の反応スキーム１２に従って調製することができ、この場合、ＰＧ３は、保護基、そのような例えばＢｏｃと定義される。スキーム１２の他の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化３８】
2020512352.tif 000040
【０１３４】
スキーム１２において、以下の反応条件が適用される。
１：好適なカップリング試薬、例えば、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドなど、好適な添加物、例えばジメチルアミノピリジンなど、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下、及び好適な溶媒、例えばＤＭＦなどの中で；
２：アサイド（ａｃｉｄｅ）、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素などの存在下、好適な溶媒、イグゼンプル（ｅｘｅｍｐｌｅ）としてジクロロメタン又はメタノールなどの中で。或いは、パラジウム担持炭の存在下、メタノールなどの好適な溶媒中、水素雰囲気下で。
【０１３５】
Ｙが、ＣＲ３であるＹ７であり、Ｒ３が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルと定義される場合の式（ＸＩＸａａ）の中間体は、上記スキーム６において使用され、代替法として、以下の反応スキーム１３に従って調製することができ、この場合、ハロ１は上記のとおりに定義される。スキーム１３の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化３９】
2020512352.tif 000041
【０１３６】
スキーム１３において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルアセトアミドなどの存在下、室温などの好適な温度で；
２：好適な還元試薬、例えば塩化スズ（ＩＩ）二水和物など、好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、８０℃などの好適な温度で；
３：好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、室温などの好適な温度で。
【０１３７】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、前記化合物は、式（Ｉｃ）で表される］は、既にスキーム２に記載されており、代替法として、以下の反応スキーム１４に従って調製することができる。スキーム１４の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化４０】
2020512352.tif 000042
【０１３８】
スキーム１４において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えばシアノメチレントリブチルホスホランなど、好適な溶媒、例えばトルエンなどの存在下、好適な温度、例えば６０℃などで、任意選択により密封容器中で；
或いは、好適な試薬、例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリブチルホスフィンなどの存在下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの中、試薬の添加中は温度を０℃に維持し、次いで、３０℃に昇温；
２：好適な酸、例えばチオグリコール酸など、好適な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下、室温などの好適な温度で。
【０１３９】
式（ＬＩＩＩ）及び（ＬＩＶ）の中間体［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ８であり、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１と定義される］は、上記スキーム２及び５において出発材料として使用することができ、以下の反応スキーム１５に従って調製することができる。スキーム１５の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化４１】
2020512352.tif 000043
【０１４０】
スキーム１５において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な塩基、例えば、水酸化リチウム一水和物又は水酸化ナトリウムなど、好適な溶媒、例えば、水とテトラヒドロフランとの混合物、又は水とエタノールとテトラヒドロフランとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で；
２：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵ又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１４１】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ９であり、Ｒ３は−ＣＨ２−ＮＨ２と定義され、前記化合物は、式（Ｉａａ）で表される］は、以下の反応スキーム１６に従って調製することができる。スキーム１６の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化４２】
2020512352.tif 000044
【０１４２】
スキーム１６において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートなど、好適なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンなど、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば４０℃などで；
２：好適な試薬、例えばヒドラジン一水和物など、好適な溶媒、例えばメタノールなどの存在下、好適な温度、例えば７０℃などで。
【０１４３】
式（ＬＩＸ）の中間体（上記スキーム２で使用される式（ＸＩ）の中間体の亜群）［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ１０であり、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルと定義される］は、以下の反応スキーム１７に従い、鏡像異性的に純粋な形態で調製することができる。スキーム１７の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化４３】
2020512352.tif 000045
【０１４４】
スキーム１７において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えばチタン（ＩＶ）エトキシドなど、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
２：好適な還元試薬、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な酸、例えば酢酸など、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば−１５℃などで；
３：好適な酸化試薬、例えば二酸化マンガンなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
４：好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えばアセトニトリルと１，４−ジオキサンとの混合物などの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１４５】
式（ＬＸＩＩ）及び（ＬＸＩＩＩ）の中間体（上記スキーム２で使用される式（ＸＩ）の中間体の亜群）［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ１１であり、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＮＲ５ａＲ５ｂと定義される］は、以下の反応スキーム１８に従って調製することができる。スキーム１８の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化４４】
2020512352.tif 000046
【０１４６】
スキーム１８において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な試薬、例えばチタン（ＩＶ）エトキシドなど、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルなどの存在下、好適な温度、例えば、室温から溶媒還流までの範囲などで；次いで、好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、好適な温度、例えば−５０℃から室温の範囲などで；
２：好適な酸、例えば塩酸など、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１４７】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−であるＬ１であり、Ｙは、ＣＲ３であるＹ１２であり、Ｒ３は、
【化４５】
2020512352.tif 000047
と定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉａｂ）及び（Ｉａｃ）で表される］は、以下の反応スキーム１９に従って調製することができる。
【０１４８】
スキーム１９の目的では、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ１ｂを表し、
Ｒ１ａはＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｃは、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１ｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ６ａＲ６ｂ、又はヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル及び−ＮＲ６ｃＲ６ｄからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１〜４アルキルを表すか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ａ又はＲ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）３−を形成するか、
或いはＲ１ｂは、Ｒ１ｃと共にまとまって−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）４−を形成する。
【０１４９】
スキーム１９の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化４６】
2020512352.tif 000048
【０１５０】
スキーム１９において、以下の反応条件が適用される。
１：好適なカップリング試薬、例えば、ＨＢＴＵ又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで；
２：好適なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１５１】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｙは、ＣＲ３であるＹ１３であり、Ｒ３は、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨと定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉａｍ）で表される］は、以下の反応スキーム２０に従って調製することができ、この場合、他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化４７】
2020512352.tif 000049
【０１５２】
スキーム２０において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な溶媒、例えばエタノールなどの存在下、好適な温度、例えば１００℃などで。
【０１５３】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨ２−Ｘ−と定義され、Ｙは、Ｎ又はＣＲ３であるＹ１であり、Ｒ３は、−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ１又はハロと定義され、前記化合物はそれぞれ、式（Ｉｂａ）及び（Ｉｃａ）で表される］は、以下の反応スキーム２１に従って調製することができる。
【０１５４】
スキーム２１の他の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化４８】
2020512352.tif 000050
【０１５５】
スキーム２１において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体など、好適な塩基、例えばリン酸カリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばジオキサンと水との混合物などの中、９０℃などの好適な温度で、任意選択により密封反応器中で；
２：好適な酸化剤、例えば、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの中で；
３：好適な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムなど、好適な溶媒、例えばメタノールとジクロロメタンとの混合物などの存在下、室温などの好適な温度で、好適な添加物、例えば塩化セリウム（ＩＩＩ）などの存在下又は非存在下で；
４：分子篩４Åの存在下、好適な溶媒、イクスメイプル（ｅｘｍａｐｌｅ）としてジクロロメタンなどの中、任意選択により密封反応器中で；
５：好適なハロゲン化試薬、例えば、三臭化リン又は塩化チオニルなど、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下、好適な温度、例えば１０℃又は室温などで；
６：好適な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）などの存在下、好適な温度、例えば５０℃又は６０℃などで、密封容器中で；
７：好適な還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で。
【０１５６】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨ（Ｃ１〜４アルキル−ＯＨ）−Ｘ−と定義され、Ｙは、ＣＲ３と定義され、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５ａＲ５ｂと定義され、前記化合物は、式Ｉ（ａｏ）で表される］は、以下の反応スキーム２２に従って調製することができる。スキーム２２の他の可変要素は全て、上記のとおり、又は本発明の範囲に従って定義される。
【化４９】
2020512352.tif 000051
【０１５７】
スキーム２２において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な溶媒、例えばヘキサフルオロイソプロパノールなどの中で。
【０１５８】
一般に、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｌは、−ＣＨＲ１ａ−Ｘ−又は−Ｘ−ＣＨＲ１ｃ−であるＬ１であり、Ｙは、ＣＲ３であるＹａであり、Ｒ３は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ１、−ＣＨ２−ＮＨＨｅｔ２又は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル−Ｈｅｔ２と定義され、前記化合物はそれぞれ、式Ｉ（ａｐ）、Ｉ（ａｑ）、Ｉ（ａｒ）及びＩ（ａｓ）の化合物で表される］は、以下の反応スキーム２３に従って調製することができる。
【０１５９】
スキーム２３の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化５０】
2020512352.tif 000052
【０１６０】
スキーム２３において、以下の反応条件が適用される。
１：好適なカップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、又は１，１’−カルボニルジイミダゾールなど、好適な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はメチルテトラヒドロフランなどの存在下、好適な温度、例えば室温などで。
【０１６１】
上記スキーム２で使用される式（ＶＩＩ）の中間体の亜群は、本明細書で式（ＶＩＩａａ）［式中、Ｒ２は、
【化５１】
2020512352.tif 000053
に限定され、Ｙは、−Ｃ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルに限定される］の中間体と称し、以下の反応スキーム２４に従って調製することができる。スキーム２４の他の可変要素は全て、本発明の範囲に従って定義される。
【化５２】
2020512352.tif 000054
【０１６２】
スキーム２４において、以下の反応条件が適用される。
１：好適な溶媒、例えばトルエンなどの中、還流などの好適な温度で；
２：好適な塩素化試薬、例えば塩化チオニルなど、好適な添加物、例えばジメチルホルミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）などの存在下、好適な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンなどの中、８０℃などの好適な温度で；
３：好適な塩基、例えばトリメチルアミンなどの存在下、好適な溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフランなどの中で；
４：好適な塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど、好適な触媒、例えばパラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で；
次いで、触媒の濾過後、濾液を二酸化マンガンなどの好適な酸化剤で、好適な温度、イクスメイプル（ｅｘｍａｐｌｅ）として３０〜４０℃などで処理する；
５：好適なハロゲン化剤、例えばジメチルジブロモヒダントインなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中、好適な温度、イクスメイプル（ｅｘｍａｐｌｅ）として３０〜４０℃などで；
６：試薬（ＩＶａ）の場合、好適な触媒、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）など、好適な溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの存在下、１００℃などの好適な温度で、密封容器又は開放容器中で；次いで、好適な酸、例えばＨＣｌ水溶液などの存在下、室温などの好適な温度で；
試薬（ＩＶｂ）の場合、好適な触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２など、好適な配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）など、好適な塩基、例えばトリエチルアミンなど、好適な溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどの存在下、１００℃などの好適な温度で；次いで、好適な酸、例えばＨＣｌなどの存在下、０℃などの好適な温度で；
７：エナンチオ選択的還元剤、例えば（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランなどの存在下、好適な溶媒、例えばジクロロメタンなどの中、−３５℃などの好適な温度で。
【０１６３】
これらの調製の全てにおいて、反応生成物は、反応媒体から単離することができ、必要であれば、当技術分野において一般に知られている方法、例えば、抽出、結晶化、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなどに従ってさらに精製することができる。
【０１６４】
キラル的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物は、好ましい化合物の群を形成する。したがって、キラル的に純粋な形態の中間体及びその塩形態は、キラル的に純粋な式（Ｉ）の化合物の調製に特に有用である。中間体のエナンチオマー混合物も、対応する配置を有する式（Ｉ）の化合物の調製に有用である。
【０１６５】
薬理
本発明の化合物がＰＩ３Ｋβキナーゼ活性を阻害し、任意選択によりＰＩ３Ｋδ阻害活性も有することが見出された。
【０１６６】
したがって、本発明による化合物又はその医薬組成物が、がん、自己免疫障害、心血管疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、アレルギー、膵炎、喘息、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶、及び肺損傷などの疾患、特にがんの処置又は予防に、特に処置に有用であり得ることが期待される。
【０１６７】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ＰＩ３Ｋβ阻害剤として活性であるため、感受性新生物、特にＰＴＥＮ欠損を呈する新生物の処置又は予防、特に処置に治療有用性を発揮する。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「ＰＴＥＮ欠損性の」又は「ＰＴＥＮ欠損」という語句は、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）の腫瘍サプレッサー機能の欠損を有する腫瘍を表すものとする。そのような欠損には、ＰＴＥＮ遺伝子の変異、ＰＴＥＮ野生型と比較した際のＰＴＥＮタンパク質の減少若しくは欠如、又はＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の変異若しくは欠如が含まれる。
【０１６９】
「感受性新生物」は、本明細書で使用する場合、キナーゼ阻害剤による処置に感受性の新生物、特にＰＩ３Ｋβ阻害剤による処置に感受性の新生物を指す。ＰＴＥＮホスファターゼの不適切な活性と関連している新生物、特にＰＴＥＮの変異、又はＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の変異、若しくはＰＩ３Ｋβキナーゼの上流活性化因子の過剰発現を示し、それ故ＰＩ３Ｋβ阻害剤による処置に感受性のある新生物は、当技術分野で知られており、原発性及び転移性の腫瘍及びがんの両方を含む。一実施形態によれば、感受性新生物の処置の記載は、がんの処置の記載と互換的に使用することができる。
【０１７０】
一実施形態によれば、「感受性新生物」には、以下に列挙するＰＴＥＮ欠損性新生物に限定されるものではないが：脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、大腸がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸がん、頭頚部がん、肝がん、腎がん、肺がん、黒色腫、扁平上皮がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、肉腫がん、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、子宮頚がん、外陰がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、鼻ファランジール（ｎａｓｏｐｈａｒａｎｇｅａｌ）がん、頬側がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、及び精巣がんが含まれる。
【０１７１】
別の実施形態によれば、「感受性新生物」という用語は、ホルモン不応性前立腺がん、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、胃がん、黒色腫、頭頚部がん、トリップネガティブ（ｔｒｉｐｎｅｇａｔｉｖｅ）乳がんを含む乳がん、及び神経膠腫を含み、これらに限定される。
【０１７２】
一実施形態では、「感受性新生物」という用語は、前立腺がん、特にホルモン不応性前立腺がんを含み、これらに限定される。
【０１７３】
本発明の化合物には、放射線療法及び化学療法に対して腫瘍細胞を増感することにおける治療用途もあり得る。
【０１７４】
したがって、本発明の化合物は、「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」として使用することができ、又は別の「放射線増感剤」及び／又は「化学療法増感剤」と併用して投与することができる。
【０１７５】
「放射線増感剤」という用語は、本明細書で使用する場合、動物に治療有効量で投与されて、電離放射線に対する細胞の感受性を高め、及び／又は電離放射線で処置可能な疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１７６】
「化学療法増感剤」という用語は、本明細書で使用する場合、動物に治療有効量で投与されて、化学療法に対する細胞の感受性を高め、及び／又は化学療法で処置可能な疾患の処置を促進させる分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０１７７】
放射線増感剤の作用様式についての機序が幾つか文献において示唆されており、それには以下が含まれる：酸素を擬態するか、又は代わりに、低酸素下で生体内還元剤のようにふるまう低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物及びベンゾトリアジンジオキシド化合物）；非低酸素細胞放射線増感剤（例えば、ハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基の類似物となることができ、がん細胞のＤＮＡに優先的に組み込まれ、これにより、ＤＮＡ分子の放射線誘発性破壊を促進し、及び／又は、正常なＤＮＡ修復機序を妨げる；並びに、疾患の処置における放射線増感剤について、様々な他の潜在的作用機序の仮説が立てられている。
【０１７８】
多くのがん処置プロトコルは、現在、放射線増感剤をＸ線の照射と併用している。Ｘ線により活性化される放射線増感剤の例としては、以下に限定されるものではないが、メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられる。
【０１７９】
がんの光線力学的治療（ＰＤＴ）では、増感剤の放射線活性化因子として可視光が利用される。光線力学的放射線増感剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、並びにこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体が挙げられる。
【０１８０】
放射線増感剤は、治療有効量の１種又は複数種の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが、放射線増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物、治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物、追加の放射線を伴い又は伴わずに腫瘍に作用する化学療法剤、又はがん若しくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与することができる。
【０１８１】
化学療法増感剤は、治療有効量の１種又は複数種の他の化合物、例えば、以下に限定されるものではないが、化学療法増感剤の標的細胞への組み込みを促進させる化合物、治療薬、栄養分及び／又は酸素の標的細胞への流れを制御する化合物、腫瘍に作用する化学療法剤、又はがん若しくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物と併用して投与することができる。カルシウムアンタゴニスト、例えばベラパミルは、一般に認められている化学療法剤に耐性である腫瘍細胞において化学療法感受性を確立させ、薬物感受性悪性腫瘍におけるこのような化合物の効力を増強させるために、抗新生物剤との併用において有用性が見出されている。
【０１８２】
本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物に関する。
【０１８３】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβキナーゼ活性の阻害に使用するための、及び任意選択によりＰＩ３Ｋδの阻害にも使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０１８４】
本発明の化合物は、「抗がん剤」とすることができ、この用語は「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物剤」も包含する。
【０１８５】
本発明はまた、上記の疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０１８６】
本発明はまた、前記疾患の処置又は予防、特に処置のための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０１８７】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ媒介性疾患又は病態の処置又は予防のための、特に処置における、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０１８８】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβ媒介性及び任意選択によりＰＩ３Ｋδ媒介性の疾患又は病態の処置又は予防のための、特に処置における、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物にも関する。
【０１８９】
本発明はまた、医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１９０】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβを阻害する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１９１】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋβを阻害する、及び任意選択によりＰＩ３Ｋδも阻害する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１９２】
本発明はまた、上記の疾患状態の何れか１つを処置又は予防、特に処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１９３】
本発明はまた、上記の疾患状態の何れか１つを処置する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の使用にも関する。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物は、上記の疾患の何れか１つの処置又は予防のために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の有用性に鑑みて、上記の疾患の何れか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物を処置する方法、又はヒトを含む温血動物が上記の疾患の何れか１つに罹患するのを予防する方法が提供される。
【０１９６】
前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物の有効量の、ヒトを含む温血動物への投与、即ち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。
【０１９７】
そのような疾患の処置の当業者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重となろう。本明細書で活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の、治療効果を実現するために必要な量は、当然ながら、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び病態、並びに処置される特定の障害又は疾患に応じて変化する。
【０１９８】
処置方法はまた、１日に１〜４回摂取する投薬計画で活性成分を投与することを含み得る。これらの処置方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下に記載するように、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順で調製される。
【０１９９】
がん又はがん関連の病態を処置又は予防するのに好適であり得る本発明の化合物は、単独で投与されても、１種又は複数種の追加の治療剤と併用投与されてもよい。併用治療には、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及び１種又は複数種の追加の治療剤を含有する単一医薬投与製剤の投与、並びに式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及び各追加の治療剤（それ自体個別の医薬投与製剤中）の投与が含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物、及び治療剤は、患者に、錠剤又はカプセル剤などの単一経口投与組成物で一緒に投与されてもよいし、各薬剤が個別の経口投与製剤で投与されてもよい。
【０２００】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。
【０２０１】
したがって、本発明はさらに、薬学的に許容される担体、及び活性成分として、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０２】
担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０２０３】
投与を容易にするために、主題の化合物は、投与のための様々な医薬形態に製剤化することができる。本発明による化合物、特に式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物、又はその任意の亜群若しくは組み合わせは、投与のための様々な医薬形態に製剤化することが可能である。適切な組成物として、全身投与する薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０２０４】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての特定の化合物の有効量が、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、その担体は、投与に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。これらの医薬組成物は、特に、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口注射による投与、又は吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際に、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール類、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体担体など、通常の医薬媒体の何れかを使用することができる。錠剤及びカプセル剤は、その投与が容易であるため、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を助ける他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物を含有する注射用溶液は、作用の持続性のために油中で製剤化してもよい。この目的に適した油は、例えば、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、及びこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などを使用してもよい。使用直前に液体形態の製剤に変換されるように意図されている固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に大きな有害作用を引き起こさない任意の性質の好適な添加剤と低比率で任意選択により組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択により含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、及び／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で、例えば、経皮貼付剤として、スポットオン製剤として、又は軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩は、対応する塩基形態又は酸形態より水溶解性が高いため、水性組成物の調製に、より好適である。
【０２０５】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することは特に有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例は、錠剤（分割錠剤又はコーティング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエハー、坐剤、注射用溶液又は懸濁剤など、及びそれらの分離複合剤である。
【０２０６】
医薬組成物中の、式（Ｉ）の化合物、並びにそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、及び溶媒和物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒も、医薬組成物中の本発明による化合物の溶解性及び／又は安定性を改善し得る。
【０２０７】
投与方式に応じて、本医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、又は溶媒和物を、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％、より一層好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体を１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％、より一層好ましくは５０〜９９．９重量％含むことになり、パーセンテージは全て、組成物の総重量を基準とする。
【０２０８】
本発明の他の態様として、特に医薬品として使用するために、より具体的にはがん又は関連疾患の処置に使用するために、本発明の化合物と別の抗がん剤との併用が想定される。
【０２０９】
上記の病態の処置のために、本発明の化合物は、１種又は複数種の他の薬剤、より特定すると、がん治療における他の抗がん剤又はアジュバントと併用することが有利であり得る。抗がん剤又はアジュバント（治療における補助剤）の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定はされない：
−  白金配位化合物、例えば、シスプラチン（任意選択によりアミホスチンと組み合わせる）、カルボプラチン又はオキサリプラチン；
−  タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（アブラキサン（商標））又はドセタキセル；
−  カンプトテシン化合物などのトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカンｈｃｌ；
−  抗腫瘍性エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシン誘導体などのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド又はテニポシド；
−  抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビノレルビン；
−  抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンｈｃｌ、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−  ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド（任意選択によりメスナと組み合わせる）、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ウラシル；
−  抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（任意選択によりデキスラゾキサンと組み合わせる）、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンｈｃｌ、バルルビシン；
−  ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−  テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−  グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−  抗体、例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ３２８；
−  エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体調節剤又はエストロゲン合成の阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、フェソロデックス、ラロキシフェン又はレトロゾール；
−  エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトン及びボロゾールなどのアロマターゼ阻害剤；
−  レチノイド、ビタミンＤ又はレチノイン酸などの分化誘導剤及びレチノイン酸代謝遮断剤（ＲＡＭＢＡ）、例えばアキュテイン；
−  ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジン又はデシタビン；
−  抗葉酸剤、例えばプレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム；
−  抗生物質、例えば、アンチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミスラマイシン；
−  抗代謝剤、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド又はメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−  Ｂｃｌ−２阻害剤などのアポトーシス誘導剤及び抗血管新生剤、例えば、ＹＣ１３７、ＢＨ３１２、ＡＢＴ７３７、ゴシポール、ＨＡ１４−１、ＴＷ３７又はデカン酸；
−  チューブリン−結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチン又はノコダゾール；
−  キナーゼ阻害剤（例えばＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（マルチターゲット型キナーゼ阻害剤）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えば、フラボペリドール、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ジトシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス；
−  ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−  ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−  ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１又はボルテゾミブ；
−  ヨンデリス；
−  テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−  マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタット（ｐｒｉｎｏｓｔａｔ）又はメタスタット；
−  組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、ペグインターフェロンアルファ２ｂ；
−  ＭＡＰＫ阻害剤；
−  レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン；
−  三酸化ヒ素；
−  アスパラギナーゼ；
−  ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン（デカン酸エステル、フェンプロピオン酸エステル）、デキサメタゾン；
−  ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば、アバレリックス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸リュープロリド；
−  サリドマイド、レナリドミド；
−  メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ラスブリカーゼ；
−  ＢＨ３模倣剤、例えばＡＢＴ−７３７；
−  ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０；
−  コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン又はその類似体（例えばダルベポエチンアルファ）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドロネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン；
−  ステロイド性シトクロムＰ４５０  １７α−ヒドロキシラーゼ−１７，２０−リアーゼ阻害剤（ＣＹＰ１７）、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン；
−  ２−デオキシグルコースなどの解糖阻害剤；
−  ラパマイシン及びラパログなどのｍＴＯＲ阻害剤、並びにｍＴＯＲキナーゼ阻害剤；
−  ＰＩ３Ｋ阻害剤及びｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ二重阻害剤；
−  クロロキン及びヒドロキシ−クロロキンなどの自食作用阻害剤；
−  腫瘍に対する免疫応答を再活性化する抗体、例えば、ニボルマブ（抗ＰＤ−１）、ランブロリズマブ（抗ＰＤ−１）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ４）、及びＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤ−Ｌ１）。
【０２１０】
本発明の化合物は、ＰＴＥＮ陰性前立腺がんにおいて、アンドロゲン受容体アンタゴニスト及びアンドロゲン生合成の阻害剤を含む抗アンドロゲン治療と併用することが有利でもあり得る。
【０２１１】
本発明はさらに、がんに罹患している患者の処置において、同時に、別々に、又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、第１の活性成分として本発明による化合物を、及びさらなる活性成分として１種又は複数種の抗がん剤を含有する製品に関する。
【０２１２】
１種又は複数種の他の薬剤と本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与されてもよく、逐次的にいずれの順序で投与されてもよい。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序、並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画が、投与される特定の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、処置される特定の腫瘍、並びに処置される特定の宿主によって異なることは理解されよう。最適な投与方法及び投与順序、並びに投与量及び投与計画は、従来の方法を使用し、本明細書に記載の情報を考慮して、当業者が容易に決定することができる。
【０２１３】
組み合わせとした場合の、本発明による化合物と１種又は複数種の他の抗がん剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な投与量及び投与頻度は、当業者に周知のとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗がん剤、処置される特定の病態、処置される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式、並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。さらに、有効１日量は、処置された対象の応答に応じて、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少又は増加させてもよいことは明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗がん剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、より一層特定すると１／３〜３／１の範囲とすることができる。
【０２１４】
白金配位化合物は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり１〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシスプラチンでは約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、カルボプラチンでは約３００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２１５】
タキサン化合物は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり５０〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にパクリタキセルでは約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、ドセタキセルでは約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２１６】
カンプトテシン化合物は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり０．１〜４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｇ／ｍ２の投与量で、特にイリノテカンでは約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、トポテカンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２１７】
抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり３０〜３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にエトポシドでは約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、テニポシドでは約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２１８】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり２〜３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、特にビンブラスチンでは約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンでは約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビノレルビンでは約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２１９】
抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり２００〜２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特に５−ＦＵでは２００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ゲムシタビンでは約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、カペシタビンでは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２２０】
ナイトロジェンマスタード又はニトロソウレアなどのアルキル化剤は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり１００〜５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシクロホスファミドでは約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルでは約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの投与量で、カルムスチンでは約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、ロムスチンでは約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２２１】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり１０〜７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンでは約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンでは約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、イダルビシンでは約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２２２】
抗エストロゲン剤は、特定の薬剤及び処置される病態に応じて、１日に約１〜１００ｍｇの投与量で投与することが有利である。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１日２回１０〜２０ｍｇの投与量で経口投与し、治療効果を達成、維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。トレミフェンは、約６０ｍｇの投与量で１日１回経口投与し、治療効果を達成、維持するのに十分な期間、治療を継続することが有利である。アナストロゾールは、約１ｍｇの投与量で１日１回経口投与することが有利である。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの投与量で１日１回経口投与することが有利である。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの投与量で１日１回経口投与することが有利である。エキセメスタンは、約２５ｍｇの投与量で１日１回経口投与することが有利である。
【０２２３】
抗体は、体表面積１平方メートル当たり約１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、又は異なる場合には、当技術分野で知られているとおりに投与することが有利である。トラスツズマブは、一連の処置毎に、体表面積１平方メートル当たり１〜５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することが有利である。
【０２２４】
これらの投与量は、一連の処置毎に、例えば１回又は２回以上投与されてもよく、それが、例えば７日毎、１４日毎、２１日毎又は２８日毎に繰り返されてもよい。
【実施例】
【０２２５】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０２２６】
以下、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」又は「ｂｏｃ」という用語はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｍｅ−ＴＨＦ」はメチルテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「Ｋ３ＰＯ４」はリン酸カリウムを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」はアンモニア水溶液を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムを意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」は珪藻土を意味し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎ２」は窒素を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ｑｕａｎｔ．」は定量的を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウムを意味し、「ＬｉＡｌＨ４」は水素化アルミニウムリチウムを意味し、「ＣＯ２」は二酸化炭素を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＢＴＵ」はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを意味し、「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ＯＲ」は旋光度を意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代」はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）を意味し、「キサントホス」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味し、「ｄｅ」はジアステレオマー過剰率を意味し、「ｅｅ」又は「ｅ．ｅ．」は鏡像体過剰率を意味し、「Ｍ．Ｐ」は融点を意味し、「ＤＳＣ」は示差走査熱量測定を意味し、「Ｋ」はコフラーを意味し、「ＣＯＭＵ（登録商標）」は（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＳｉＯＨ又はＳｉＯ２」はシリカを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリメチルアミンを意味し、「Ｈ２」は水素を意味し、「Ｊｏｈｎｐｈｏｓ」は（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー−質量分析を意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味する。
【０２２７】
立体中心が「ＲＳ」と示される場合、これはラセミ混合物が得られたことを意味する。
【０２２８】
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
中間体１ａ及び中間体１ｂの調製
【化５３】
2020512352.tif 000055
−４０℃で、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）中２，２−ジヒドロキシ−酢酸（８５．６１ｇ；９３０ｍｍｏｌ）を、メチル−３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（１９０ｇ；７７５．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、２１４ｇ（９８％）の２つの中間体１ａと１ｂとの混合物を得た（１Ｈ  ＮＭＲにより約８５／１５の比）。
【０２２９】
代替経路：
グリオキサル酸エチル溶液（６．６ｍＬ；６６．１ｍｍｏｌ；トルエン中５０％）を、メチル−３，４−ジアミノ−５−ブロモベンゾエート（８．１ｇ；３３．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、７．３ｇ（７８％）の中間体１ａと１ｂとの混合物を得た。
【０２３０】
中間体１ａの代替調製
中間体１ｃの調製：
【化５４】
2020512352.tif 000056
メチル−３−ブロモ−５−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（２ｇ；７．２ｍｍｏｌ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（１．１ｇ；７．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ；２８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で２日間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。有機層を抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発乾固させて、３．３ｇの粗製中間体を得た。精製を、シリカゲルクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、２０〜４５μｍ、４０ｇ、移動相：１００％ヘプタンから、７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへの勾配）により行った。生成物を含有する画分を混合し、蒸発させて、２．１ｇ（８１％）の中間体１ｃを得た。
【０２３１】
中間体１ｄの調製：
【化５５】
2020512352.tif 000057
中間体１ｃ（２００ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１５ｍｇ；１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて（真空、６０℃、終夜）、９０ｍｇ（５７％）の中間体１ｄを得た。
【０２３２】
中間体１ａの調製：
【化５６】
2020512352.tif 000058
中間体１ｄ（９０ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１１０ｍｇ；１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。二酸化マンガン（５５ｍｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を再度添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発乾固させて、５８ｍｇ（６５％）の中間体１ａを得た。
【０２３３】
中間体２ａ及び中間体２ｂの調製
【化５７】
2020512352.tif 000059
中間体１ａと１ｂとの混合物（８５／１５）（２５ｇ；７５．０７ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）にゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＰＯＣｌ３を蒸発させ、ＤＣＭを残渣に添加した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：９／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃから４／１石油エーテル／ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１７ｇ（７５％）の中間体２ａ、及び３ｇ（１３％）の中間体２ｂを得た。
【０２３４】
代替経路：
中間体１ａ（５ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（７５ｍＬ）中混合物を、８０℃で４時間加熱した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣を氷水及びＤＣＭに溶かした。この混合物をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液でゆっくりと塩基性化し、室温で２時間撹拌した。水性層を分離し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、４．８９ｇ（９２％、ベージュ色固体）の中間体２ａを得た。
【０２３５】
中間体３ａ及び中間体３ｂの調製
【化５８】
2020512352.tif 000060
トリエチルアミン（９５．４ｍＬ；６６０ｍｍｏｌ）を、中間体１ａと１ｂと（７５ｇ；１３２．４７ｍｍｏｌ）（１ａ／１ｂの比は非定量）のＴＨＦ（３Ｌ）中混合物に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、モルホリン（５５．８ｍＬ；６３４ｍｍｏｌ）及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５．２ｇ；２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏで洗浄した。固体（黄色）を濾過し、ＡＣＮ、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、８０ｇ（８５％）の中間体３ａと３ｂとの混合物（１Ｈ  ＮＭＲにより約４／１の比）を得た。
【０２３６】
代替経路：
中間体２ａ（３．３ｇ；１０．９４ｍｍｏｌ）とモルホリン（２．９ｍＬ；３２．８３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×）、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３．７ｇ（９５％）の中間体３ａを得た。
【０２３７】
中間体３ａの代替調製：
中間体２７をジクロロメタン（１０容）に溶解し、ジメチルジブロモヒダントイン（０．８当量）を添加した。３０〜４０℃で３０時間反応させた後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄し、有機相を濃縮して、中間体３ａを定量的収率（純度７８％）で得た。
【０２３８】
中間体４の調製：
【化５９】
2020512352.tif 000061
水酸化リチウム一水和物（５．９６ｇ；１４１．９７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）溶液を、中間体３ａと３ｂとの混合物（５／１）（１０ｇ；２８．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。０℃で、溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、１０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、次いで水で洗浄し、乾燥させて、７．４ｇ（７０％、黄色固体、ＬＣ／ＭＳにより評価して純度９１％）の中間体４を得た。融点：＞２６０℃（コフラー）。
【０２３９】
代替経路：
ＮａＯＨの３Ｍ水溶液（１１．６ｍＬ；３４．８ｍｍｏｌ）を、中間体３ａと３ｂと（４．０８ｇ；１１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、真空下で蒸発させた。残渣をＨＣｌの０．５Ｎ水溶液で酸性化して、沈殿物を得た。固体を濾別し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３．８６ｇ（９９％、黄色固体）の中間体４を得た。
【０２４０】
実施例Ａ２
中間体５の調製：
【化６０】
2020512352.tif 000062
１０℃で、ＨＢＴＵ（１０．０９３ｇ、２６．６１５ｍｍｏｌ）を、中間体４（９ｇ、２６．６１５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．６２１ｍＬ、６６．５３６ｍｍｏｌ）と、２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエタンアミン（７ｇ、３９．９２２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１６５ｍＬ）中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２２ｇの中間体残渣を得、これをＤＣＭで溶かした。沈殿物を濾過した。母層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ２、２０〜４５μｍ、１００％ＤＣＭから、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて、９．６ｇ（７３％）の中間体５を得た。
【０２４１】
中間体６の調製：
【化６１】
2020512352.tif 000063
封管中で、中間体５（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と、（４−メチルピリジン−３−イル）メチルアミン（０．１０８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（０．６６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）とのｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中混合物をＮ２で脱気した。２−ジシクロヘキシホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（２３．５４４ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒第１世代（４０．３０５ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でパージし、１００℃で１８時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加した。水性層を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製物（５７８ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯＨ、１５μｍ、１００％ＤＣＭから、９０／１０／０．１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨへの勾配）により精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて４０５ｍｇ（７４％）の中間体６を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０２４２】
中間体７の調製：
【化６２】
2020512352.tif 000064
中間体７は、中間体６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体５及び３−アモノメチル−５−フルオロピリジンを出発材料として使用して調製した（４００ｍｇ、７４％）。
【０２４３】
実施例Ａ３
中間体８ａ及び中間体８ｂの調製
【化６３】
2020512352.tif 000065
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（６７．６８ｇ；１８７．４０ｍｍｏｌ）を、中間体３ａと３ｂとの混合物（６０ｇ；８５．１８ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）溶液にＮ２下で添加した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．５９ｇ；５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ２で再度パージした。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌの３Ｍ水溶液を添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でゆっくりと塩基性化し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１からＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ８／１へ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１０ｇの中間体８ａと中間体８ｂとの混合物、及び３０．５ｇ（５４％）の中間体８ａを得た。１０ｇの中間体１０ａと中間体８ｂとの混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １０／１からＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ４／１へ）により、さらに精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．６ｇ（３％）の中間体８ｂ、及び７ｇの混合物（中間体８ａ及び中間体８ｂ）（ＮＭＲにより１／１の比）を得た。
【０２４４】
代替調製：
中間体３ａと３ｂとの混合物（ＬＣ／ＭＳにより評価して７５／２５）（１９５ｇ、５５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０００ｍＬ）溶液に、ビニルブチルエーテル（１６６ｇ、１６６１．ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４００ｍＬ、２７６８ｍｍｏｌ、０．７ｇ／ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で添加した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＰ（４５．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２で再びパージし、１００℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、ＨＣｌ（３Ｍ、１８４５ｍＬ、５５３６ｍｍｏｌ）を氷バッチ下で少しずつ添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物のｐＨをＮａＨＣＯ３で８に調節した。混合物を濾過した。ケークを酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ＊２）に溶解し、濾過した。濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、主に中間体８ａを含有する粗製黄色固体（２００ｇ）を得た。この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル＝１００％）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を真空下で濃縮乾固して、１００ｇ（５７％）の中間体８ａを黄色固体として得た。
【０２４５】
代替として、従前の反応をまた、ＥｔＯＨを溶媒として使用して、７０℃の温度で行った。
【０２４６】
中間体９の調製：
【化６４】
2020512352.tif 000066
塩化セリウム（ＩＩＩ）（８．２ｇ；３３．３ｍｍｏｌ）を、中間体８ａ（１０ｇ；３１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３２ｇ；３４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した（混合物中でバブリング）。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。次いで、ＤＣＭ及び水を添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（９．６５ｇ）をＭｅＯＨ及びジエチルエーテルで再結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、７．９８ｇ（７９％）の中間体９を得た。
【０２４７】
代替経路：
ＮａＢＨ４（１．０１ｇ；２６．６ｍｍｏｌ）を、中間体８ａ（７．９４ｇ；２２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）及びＤＣＭ（７０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、３０分間撹拌した。混合物を水でゆっくりとクエンチした。ＤＣＭを添加し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣（７．９ｇ、橙色固体）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；３００ｇ；勾配：７０％ＤＣＭ、３０％ＥｔＯＡｃから、３０％ＤＣＭ、７０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（５．３５ｇ、黄色固体）をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、４．９５ｇ（７０％、淡黄色固体）の中間体９を得た。
【０２４８】
中間体１０の調製：
【化６５】
2020512352.tif 000067
０℃で、塩化チオニル（６．２ｍＬ；８５．０８ｍｍｏｌ）を中間体９（１３．５ｇ；４２．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に滴加した。この溶液を１０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発乾固させて１５ｇの中間体１０を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２４９】
実施例Ａ４
中間体１１の調製：
【化６６】
2020512352.tif 000068
１０℃で、ＨＢＴＵ（１０．７ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）を、中間体４（９．５ｇ；２８．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ；７０．２ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２１．１ｍＬ；４２．１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１８０ｍＬ）中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層をブライン（２×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルで溶かし、濾過し、乾燥させて、９．５ｇ（９３％）の中間体５を得た。
【０２５０】
中間体１２ａ及び中間体１２ｂの調製
【化６７】
2020512352.tif 000069
密封容器中で、中間体１１（８ｇ；２１．９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（５．３ｍＬ；３０．６７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（９．０８ｇ；６５．７１ｍｍｏｌ）との無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で脱気した。ＰＰｈ３（１．１５ｇ；４．３８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（４９２ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応生成物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１２ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２０ｇ；勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨから、０．１％ＮＨ４ＯＨ、９２％ＤＣＭ、８％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、６．２ｇ（６２％、ＬＣＭＳにより５０／５０）の中間体１２ａと１２ｂとの混合物を得た。
【０２５１】
中間体１３の調製：
【化６８】
2020512352.tif 000070
中間体１２ａ及び１２ｂ（７ｇ；１５．４３ｍｍｏｌ）と、酸化白金（ＩＶ）（７１３ｍｇ；３．０９ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物を、室温で、Ｈ２の１．２ｂａｒの圧力下にて４時間水素化した。反応生成物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させて、６．８ｇ（９７％）の中間体１３を得た。生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
【０２５２】
中間体１４の調製：
【化６９】
2020512352.tif 000071
中間体１３（６．８ｇ；１４．８６ｍｍｏｌ）、酸化マンガン（３．９ｇ；４４．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させて、７ｇ（定量的）の中間体１４を得た。生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
【０２５３】
中間体１５の調製：
【化７０】
2020512352.tif 000072
この実験は、３．５ｇの中間体１４で２回行った：
１０℃で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（９．６ｍＬ；３８．４１ｍｍｏｌ）を、中間体１４（３．５ｇ；７．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）溶液に滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ及び氷水で溶かし、ＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。合わせた残渣（５．４６ｇ、２回の実験から取得）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；１２０ｇ；移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３．９４ｇ（７２％）の中間体１５を得た。
【０２５４】
実施例Ａ４
中間体１６ａ及び中間体１６ｂの調製
【化７１】
2020512352.tif 000073
中間体１６ａと中間体１６ｂとの混合物は、中間体１２ａ及び１２ｂの合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体３ａを出発材料として使用して調製した。残渣（３．２ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８０ｇ；溶離液：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．９ｇ（７９％）の中間体１６ａと中間体１６ｂとの混合物を得た。
【０２５５】
代替経路：
密封したガラス器中で、中間体３ａ及び中間体３ｂ（７５／２５）（１０ｇ；２８．３９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ｂｏｃ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（６．８６ｍＬ；３９．７５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１．８ｇ；８５．１８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でバブリングした。次いで、ＰＰｈ３（１．４９ｇ；５．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６４０ｍｇ；２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（２１ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；２０〜４５μｍ；４５０ｇ；移動相：６２％ヘプタン、３％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）、３５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて、２．３ｇ（１７％、不純）の中間体１６ａ、及び８．２ｇ（５９％）の中間体１６ａを得た。
【０２５６】
中間体１７の調製：
【化７２】
2020512352.tif 000074
中間体１７は、中間体１３の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１６ａを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。中間体１７（１１ｇ、１００％）をそれ以上精製せずに、次の工程に直接使用した。
【０２５７】
中間体１８ａ、中間体１８ｂ及び中間体１８ｃの調製
【化７３】
2020512352.tif 000075
中間体１８ａは、中間体１４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７を出発材料として使用して調製した。残渣（１２ｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；８００ｇ；移動相：９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３．７ｇ（３１％）の中間体１８ａ、及びさらに７．３ｇ（６１％）の中間体１８ａをそれぞれ得た。この最後の画分をキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ  Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ；２５０＊２１．１ｍｍ；移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、３．４５ｇ（２９％）の中間体１８ｂ、及び３．３８ｇ（２８％）の中間体１８ｃを得た。
【０２５８】
中間体１９の調製：
【化７４】
2020512352.tif 000076
中間体１９は、中間体１５の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８ａを出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ、及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ入れ、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏで溶かした。沈殿物を濾過し、乾燥させて、３．５ｇ（９０％）の中間体１９を得た。
【０２５９】
中間体２０の調製：
【化７５】
2020512352.tif 000077
中間体２０は、中間体１５の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１８ｂを出発材料として使用して調製した。８．４ｇ（８８％）の中間体２０が得られた。
【０２６０】
実施例Ａ５
中間体２０の調製：
【化７６】
2020512352.tif 000078
中間体２０は、中間体４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体９を出発材料として使用して調製した。０℃にて、溶液をＨＣｌの３Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、１０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．４ｇ（３９％）の中間体２０を得た。濾液をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、さらに１．８ｇ（５０％、黄色固体）の中間体２０を得た。２つのバッチを合わせて、３．２ｇ（全収率８９％）の中間体２０を得、これをそれ以上精製せずに、次の工程に直接使用した。
【０２６１】
代替経路：
中間体９（１．８３ｇ；４．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（１３．５ｍＬ；１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を塩酸の１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、沈殿物をガラスフリットで濾過して、１．４ｇ（定量的）の中間体２０をオフホワイト色固体として得た。
【０２６２】
中間体２１の調製：
【化７７】
2020512352.tif 000079
中間体２１は、中間体５の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０を出発材料として使用して調製した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の混合物を添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣（２．１ｇ、橙色油状物）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（定形ＳｉＯＨ；３０μｍ；８０ｇ；勾配：１００％ＤＣＭから、３０％ＤＣＭ、７０％ＥｔＯＡｃへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、２２０ｍｇ（１４％、橙色泡沫、ＮＭＲにより不純）の中間体２１、及び９０５ｍｇ（５９％、黄色泡沫）の中間体２１を得た。
【０２６３】
代替経路：
中間体２１は、中間体９の合成（代替経路）について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２９を出発材料として使用して調製した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、室温にゆっくりと温めた。水性層をＤＣＭ（２×）、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）（２×）で抽出した。合わせた有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（１．６８ｇ、淡黄色泡沫）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；５０ｇ；溶離液：１００％ＤＣＭから、９６％ＤＣＭ、４％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１．２９ｇ（７９％、淡黄色泡沫）の中間体２１を得た。
【０２６４】
代替経路：
中間体２１は、中間体９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２９を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ及び氷水を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。水性層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合わせた有機物層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで溶かし、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．７３ｇ（８７％）の中間体２１を得た。
【０２６５】
中間体２２の調製：
【化７８】
2020512352.tif 000080
中間体２２は、中間体１０の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１７を出発材料として使用して調製した（１ｇ、＞１００％）。粗生成物を、精製せずに、次の工程に使用した。
【０２６６】
実施例Ａ６
中間体２３の調製
【化７９】
2020512352.tif 000081
化合物１７（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（６９０ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（３１７ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、蒸発させて、６３０ｍｇの中間体２３を得た。
【０２６７】
中間体２４の調製
【化８０】
2020512352.tif 000082
中間体２４は、中間体２３の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７及びｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルアミノエトキシ）エチル］カルバメートを出発材料として使用して調製した。（４００ｍｇ、４３％）。
【０２６８】
実施例Ａ７：
中間体２５の調製：
【化８１】
2020512352.tif 000083
メチル３，４−ジアミノベンゾエートとシュウ酸ジエチル（８．０当量）とのトルエン（１０容）中での縮合を、還流しながら８８時間行った。完全に変換した後、混合物を濃縮して残渣にし、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。乾燥した後に、中間体２５を収率９０％で得た。
【０２６９】
中間体２６の調製：
【化８２】
2020512352.tif 000084
中間体２５を１，２−ジクロロエタン（１０容）に溶解した。次いで、ジメチルホルムアミド（１．０当量）、続いて塩化チオニル（４．０当量）を添加した。この混合物を８０℃に３時間加熱し、１５℃に冷却し、水（５容）をゆっくりと添加した。相分離の後、有機層を水（１０容）で２回洗浄し、溶媒をＭｅ−ＴＨＦ（１５容）に交換した。トリエチルアミン（３．０当量）、続いてモルホリン（１．０当量）を添加し、反応生成物を室温で撹拌した。完全に変換した後、水（１０容）を添加し、層を分離した。次いで、水性相をＭｅ−ＴＨＦ（５容）で洗浄した。合わせた有機層を水（５容）で洗浄し、濃縮して残渣にし、固体を得て、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５容）中でスラリー化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、中間体２６を収率７０％で得た。
【０２７０】
中間体２７の調製：
【化８３】
2020512352.tif 000085
中間体２６をジクロロメタン（１０容）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０当量）を添加した。Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０％含水、７％ｍｏｌ）を添加し、この混合物を２４時間水素化（５０ｐｓｉ）した。変換が完了したとき、混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液にＭｎＯ２（０．１当量）を添加した。この混合物を３０〜４０℃に温め、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で再度濾過し、濾液を１〜２容に濃縮した。溶媒をメチルｔｅｒｔイオブチルエーテル（５〜７容）に交換し、混合物を５〜１０℃に冷却し、同じ温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、中間体２７を収率８６％（純度９９．４％）で得た。
【０２７１】
実施例Ａ８
中間体２８の調製：
【化８４】
2020512352.tif 000086
中間体２８は、中間体４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体８ａを出発材料として使用して調製した。水性層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジエチルエーテルで溶かし、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、３ｇ（６３％、黄色固体）の中間体２８を得た。この生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
【０２７２】
代替経路：
ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（８９ｍＬ；８９．０ｍｍｏｌ）を、中間体８ａ（９．３５ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。得られた固体をＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化し、濾過した。ケークを真空下で乾燥させ、次いでＥｔＯＨに溶かし、真空下で蒸発させて、８．９０ｇ（定量的、黄色固体）の中間体２８を得た。この生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
【０２７３】
中間体２９の調製：
【化８５】
2020512352.tif 000087
中間体２９は、中間体１１の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２８を出発材料として使用して調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と水との混合物（５０／５０）を添加した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインの飽和水溶液（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空中で蒸発させた。残渣（１４．２ｇ、橙色泡沫）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、３００ｇ；移動相：３０％ヘプタン、７０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、７．８０ｇ（８０％、黄色固体）の中間体２９を得た。
【０２７４】
最終化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１の調製
【化８６】
2020512352.tif 000088
封管中窒素下で、中間体１５（１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロピリミジン（６３ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１８３ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（１７ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に２４時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗生成物（１５２ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（固定相：球状未修飾シリカ、５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させて４３ｍｇの中間体画分を得、これをアセトニトリル／水  ２０／８０で凍結乾燥させて、４３ｍｇ（３３％）の化合物１を得た。融点＝８０℃（コフラー）でガム質。
【０２７５】
化合物２の調製
【化８７】
2020512352.tif 000089
化合物２は、化合物１の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５及び４−ブロモ−２，６−ジメチルピリジンを出発材料として使用して調製した（８１ｍｇ、４２％）。融点＝１３８℃（ガム質、コフラー）。
【０２７６】
化合物３の調製：
【化８８】
2020512352.tif 000090
中間体１５、４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（１５０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１６５ｍｇ；０．５１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、１００℃で１８時間加熱した。反応生成物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（５μｍ  １５０＊３０ｍｍ；移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）から、８８％ＤＣＭ、１２％ＭｅＯＨ（＋１０％ＮＨ４ＯＨ）への勾配により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣をヘプタンから結晶化させて、３８ｍｇ（２０％）の化合物３を得た。融点：１８６℃（コフラー）。
【０２７７】
化合物４の調製：
【化８９】
2020512352.tif 000091
化合物４は、化合物３の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５及び４−クロロ−２−メチルピリミジンを出発材料として使用して調製した（６９ｍｇ、３７％）。融点：１１０℃（ガム質、コフラー）。
【０２７８】
化合物５の調製：
【化９０】
2020512352.tif 000092
化合物５は、化合物３の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１５及び２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを出発材料として使用して調製した（５５ｍｇ、２８％）。融点１００℃（ガム質、コフラー）。
【０２７９】
実施例Ｂ２
化合物６の調製：
【化９１】
2020512352.tif 000093
シュレンク（Ｓｈｌｅｎｋ）器具中で、中間体１０（１２．７ｇ；３７．８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−５−フルオロピリジン（２１．２ｇ；１８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍＬ）に入れ、６０℃で３日間加熱した。溶液を冷却し、氷水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３粉末で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、及びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣（１８ｇ）を、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏから結晶化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、８．３ｇ（５４％）の化合物６を得た。融点：２４０℃（コフラー）。
【０２８０】
化合物７の調製：
【化９２】
2020512352.tif 000094
化合物６（１．９ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５ｍＬ）中混合物（室温）に、水酸化リチウム（１．１１ｇ；４６．２ｍｍｏｌ）及び水（１９ｍＬ）を添加した。この混合物を５０℃で１５時間加熱した。混合物を室温で冷却した。ＴＨＦを蒸発させて除去し、残渣を氷水に注いだ。次いで、この混合物をＨＣｌの６Ｎ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１．２８ｇ（６４％）の化合物７を得た。
【０２８１】
実施例Ｂ３
化合物８の調製：
【化９３】
2020512352.tif 000095
封管中で、中間体１９（０．１５ｇ；０．４４ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．１５４ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中混合物をＮ２下で脱気した。２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５３ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ；０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで溶液を冷却し、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．１５４ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．２９ｇ；０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下で脱気した。２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５３ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（８０ｍｇ；０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形、２４ｇ；移動相勾配：１００％ＤＣＭから、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨへ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１１５ｍｇ（６０％）の化合物８を得た。
【０２８２】
化合物９の調製：
【化９４】
2020512352.tif 000096
水酸化ナトリウムの１Ｍ水（０．８ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ）溶液を、Ｍｅ−ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中化合物８（０．１２ｇ；０．２６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）との混合物の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、粗生成物を蒸発させ、残渣を、ＨＣｌの１Ｎ水溶液でゆっくりと酸性化した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、９５．２ｍｇ（８５％、黄色固体）の化合物９を得た。
【０２８３】
化合物１０の調製：
【化９５】
2020512352.tif 000097
密封したガラス器中で、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中、中間体１９（２５０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロピリジン（９３ｍｇ；０．８１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４０４ｍｇ；２．９２ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、３０ｇ；移動相勾配：１００％ＤＣＭから、９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（３９２ｍｇ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、３２０ｍｇの化合物１０を黄色固体として得た。
【０２８４】
化合物１１の調製：
【化９６】
2020512352.tif 000098
中間体８は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１０を出発材料として使用して調製した（２７１ｍｇ、８７％）。
【０２８５】
化合物１２の調製：
【化９７】
2020512352.tif 000099
化合物１２は、化合物８の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０及び３−ブロモ−５−フルオロピリジンを出発材料として使用して調製した（６３０ｍｇ、２８％）。反応は、中間体２０の３００ｍｇから６バッチに分けて行った。
【０２８６】
化合物１３の調製：
【化９８】
2020512352.tif 000100
化合物１３は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１２を出発材料として使用して調製した（２４２ｍｇ、９０％）。
【０２８７】
化合物１４の調製：
【化９９】
2020512352.tif 000101
密封したガラス器中で、ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中、中間体２０（２００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−フルオロピリジン（９７ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５１ｍＬ；１．４７ｍｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣（２７３ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ、３０ｇ；移動相勾配：１００％ＤＣＭから、９９％ＤＣＭ、１％ＭｅＯＨへ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させて、３２０ｍｇ（７９％）の化合物１４を得た。
【０２８８】
化合物１５の調製：
【化１００】
2020512352.tif 000102
化合物１５は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１４を出発材料として使用して調製した（２０７ｍｇ、９５％）。
【０２８９】
化合物１６の調製：
【化１０１】
2020512352.tif 000103
化合物１６は、化合物８の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０及び４−ブロモ−２−クロロピリジンを出発材料として使用して調製した（７５０ｍｇ、５７％）。
【０２９０】
化合物１７の調製：
【化１０２】
2020512352.tif 000104
化合物１７は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１６を出発材料として使用して調製した。
【０２９１】
化合物１８の調製：
【化１０３】
2020512352.tif 000105
化合物１８は、化合物１４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０及び２，６−ジクロロピラジンを出発材料として使用して調製した。（２０５ｍｇ、８５％）。
【０２９２】
化合物１９の調製：
【化１０４】
2020512352.tif 000106
化合物１９は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１８を出発材料として使用して調製した（１８９ｍｇ、９５％）。
【０２９３】
化合物２０の調製：
【化１０５】
2020512352.tif 000107
マイクロ波バイアル中で、中間体２０（２００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−６−フルロピラジン（ｆｌｕｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ）（１２４ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（９７．４μＬ；０．７０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、１つのシングルモードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＥＸＰ  ６０）を使用し、０〜４００Ｗの範囲の出力で１時間［固定保持時間］、１００℃で加熱した。室温に冷却した後、粗製物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（３×）の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、真空下で蒸発させた。残渣（３６８ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ、１０ｇ、移動相勾配：ＤＣＭ１００％から、ＤＣＭ９９％、ＭｅＯＨ１％へ）により精製した。生成物を含有する画分を集め、溶媒を蒸発させて、２４０ｍｇ（８２％）の化合物２０を黄色固体として得た。
【０２９４】
化合物２１の調製：
【化１０６】
2020512352.tif 000108
化合物２１は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物２０を出発材料として使用して調製した（２１３ｍｇ、９１％）。
【０２９５】
化合物２２の調製：
【化１０７】
2020512352.tif 000109
化合物２２は、化合物２１の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２０を出発材料として使用して調製した（２１３ｍｇ、８３％）。
【０２９６】
化合物２３の調製：
【化１０８】
2020512352.tif 000110
化合物２３は、化合物９の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物２２を出発材料として使用して調製した（２０８ｍｇ、定量的）。
【０２９７】
実施例Ｂ４
化合物２４の調製：
【化１０９】
2020512352.tif 000111
封管中で、５−アミノ−２−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５５１ｍｇ；２．８７ｍｍｏｌ）を、中間体２２（２５０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で７２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、冷水に注ぎ入れ、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（３６５ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：４５％ヘプタン、５％ＭｅＯＨ、５０％ＥｔＯＡｃ、０．５％ＮＨ４ＯＨから）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）を、逆相によるクロマトグラフィー（５μｍ  ３０＊１５０ｍｍ、移動相６０％ＮＨ４ＣＯ３、４０％ＭｅＯＨから、６０％ＮＨ４ＣＯ３、１００％ＤＣＭへの勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて、１１０ｍｇ（３０％）の化合物２４を得た。融点：８０℃（ガム質、コフラー）。
【０２９８】
化合物２５の調製：
【化１１０】
2020512352.tif 000112
化合物２５は、化合物２４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２及び２−アミノ−６−クロロピラジンを出発材料として使用して調製した（３３ｍｇ、１１％）。融点：２２５℃（ＤＳＣ）。
【０２９９】
化合物２６の調製：
【化１１１】
2020512352.tif 000113
化合物２６は、化合物２４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２２及び５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−アミンを出発材料として使用して調製した（３９ｍｇ、１２％）。融点：８０℃（ガム質、コフラー）。
【０３００】
化合物２７の調製：
【化１１２】
2020512352.tif 000114
化合物２７は、化合物２４の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体１０及び３−アミノ５−フルオロピリジンを出発材料として使用して調製した（８．３ｇ、５４％）。融点：２４０℃（コフラー）。
【０３０１】
実施例Ｂ５
化合物２８の調製：
【化１１３】
2020512352.tif 000115
ＴＢＡＦ（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、中間体６（４０５ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中混合物に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、２５ｇ、移動相：９８％ＤＣＭ、２％ＭｅＯＨ、０．２％ＮＨ４ＯＨから、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ、１．５％ＮＨ４ＯＨへ）により精製して、２６０ｍｇの画分Ａを得た。
【０３０２】
画分ＡをＤＩＰＥから結晶化させて２５９ｍｇの画分Ｂを得、これをＥｔＯＡｃで溶かし、水、次いでＮａＣｌの１０％水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、次いで真空下で濃縮して、１９４ｍｇ（６１％）の化合物２８を得た。融点：２４４℃（ＤＳＣ）。
【０３０３】
化合物２９の調製：
【化１１４】
2020512352.tif 000116
化合物２９は、化合物２８の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体７を出発材料として使用して調製した（０．１８２ｇ、５８％）。
融点：１９８℃（ＤＳＣ）。
【０３０４】
化合物３０、化合物３１及び化合物３２の調製：
【化１１５】
2020512352.tif 000117
Ｎ２下で、２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン，２，２−ジオキシド（０．５８ｍｇ；２．２ｍｍｏｌ）を、化合物７（０．６４ｇ；１．４７５ｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（０．８４ｇ；２．２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ；７．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。この溶液を室温で２４時間撹拌した。生成物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（×２）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（９５０ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；４０ｇ、移動相０．３％ＮＨ４ＯＨ、９５％ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて７７０ｍｇ（９９％）の化合物３０を得、これを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％（０．３％ｉＰｒＮＨ２））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の画分（１９５ｍｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、（１６６ｍｇ（２２％）の化合物３１（Ｒ又はＳ）（融点：１６０℃（コフラー））を得た。第２の画分をＥｔ２Ｏから結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、１７４ｍｇ（２２％）の化合物３２（Ｓ又はＲ）（融点：１８０℃（コフラー））を得た。
【０３０５】
化合物３３、化合物３４及び化合物３５の調製
【化１１６】
2020512352.tif 000118
化合物３３、化合物３４及び化合物３５は、化合物３０の合成について記載されたものと類似の手順に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。Ｅｔ２Ｏから結晶化させた後で、第１の画分から１８２ｍｇ（２７％）の化合物３４（Ｒ又はＳ）を得た。融点：１９４℃（ＤＳＣ）。第２の画分から１８６ｍｇ（２７％）の化合物３５（Ｓ又はＲ）、融点：１９０℃（ＤＳＣ）を得た。
【０３０６】
化合物３６の調製
【化１１７】
2020512352.tif 000119
ＣＯＭＵ（登録商標）（９７ｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物９（６４ｇ；０．１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ；０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２ｍＬ；０．１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物に少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、追加のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．００８ｍＬ；０．０７ｍｍｏｌ）及び撹拌を１時間行った。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶液を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をブライン（３×）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣（１２７ｍｇ）を、シリカゲルのクロマトグラフィー（不定形ＳｉＯＨ；１５〜４０μｍ；移動相１００％ＤＣＭから、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ／ａｑＮＨ３（９５／５）への勾配）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて５１ｍｇを得、これを真空下で５０℃にて１８時間乾燥させて、４４ｍｇ（５９％）の化合物３６を淡黄色固体として得た。融点：２０６℃、ＤＳＣ。
【０３０７】
化合物３７、化合物３８及び化合物３９の調製
【化１１８】
2020512352.tif 000120
化合物３７、化合物３８及び化合物３９は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１１を出発材料として使用して調製した。化合物３７（１９７ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ））により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の画分をペンタン／Ｅｔ２Ｏ（５／１）から結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、（５３．９ｍｇ；１７％）の化合物３８（Ｒ又はＳ）（融点：１７７℃（ＤＳＣ））を得た。第２の画分をペンタン／Ｅｔ２Ｏ（５／１）から結晶化させた。沈殿物を濾過し、乾燥させて、（５１．１ｍｇ；１６％）の化合物３９（Ｓ又はＲ）を得た。
【０３０８】
化合物４０の調製
【化１１９】
2020512352.tif 000121
化合物４０は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１３を出発材料として使用して調製した。（１３６ｍｇ；６２％）。
【０３０９】
化合物４１の調製
【化１２０】
2020512352.tif 000122
化合物４１は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１３及びジメチルアミンの２Ｍ  ＴＨＦ溶液を出発材料として使用して調製した。（１３７ｍｇ；８１％）。
【０３１０】
化合物４２の調製
【化１２１】
2020512352.tif 000123
化合物４２は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１３及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。（１９５ｍｇ；８１％）。
【０３１１】
化合物４３の調製
【化１２２】
2020512352.tif 000124
化合物４３は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１３及び２−アミノエタノールを出発材料として使用して調製した。（１９４ｍｇ；８８％）。融点：１９１℃（コフラー）。
【０３１２】
化合物４４の調製
【化１２３】
2020512352.tif 000125
化合物４４は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１３及び２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２，２−ジオキシドを出発材料として使用して調製した。（８４ｍｇ；３２％）。融点：１３０℃（コフラー）。
【０３１３】
化合物４５の調製
【化１２４】
2020512352.tif 000126
化合物４５は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１５及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。（１５２ｍｇ；６４％）。
【０３１４】
化合物４６の調製
【化１２５】
2020512352.tif 000127
化合物４６は、化合物３０の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した。（１４３ｍｇ；２０％）。
【０３１５】
化合物４７の調製
【化１２６】
2020512352.tif 000128
化合物４７は、化合物３０の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１７及びエタノールアミンを出発材料として使用して調製した。（５２ｍｇ；１２％）。
【０３１６】
化合物４８の調製
【化１２７】
2020512352.tif 000129
中間体２３（６３０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、シクロペンチルメチルエーテル（１．０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）中３Ｍ塩酸を添加し、この混合物を５０℃で２時間３０分撹拌した。水を添加し、この混合物をＮａＨＣＯ３の１０％水溶液でゆっくりと塩基性化した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物（２３４ｍｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：勾配：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨから、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ、１．５％ＮＨ４ＯＨへにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて４８ｍｇの画分Ａを得、これをＥｔ２Ｏ中で結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて、２９ｍｇの画分Ｂ（十分に純粋ではない）を得た。画分Ｂ及び結晶化の濾液を混合し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯＨ、２４ｇ、移動相：勾配：９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ４ＯＨから、８５％ＤＣＭ、１５％ＭｅＯＨ、１．５％ＮＨ４ＯＨへにより、一緒に精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発乾固させて１８ｍｇを得、これをアセトニトリル／水（２０／８０）で凍結乾燥させて、１６ｍｇ（３％）の化合物４８を得た。融点：８０℃（ガム質、コフラー）。
【０３１７】
化合物４９の調製
【化１２８】
2020512352.tif 000130
化合物４９は、化合物４８の合成について記載されたものと類似の手順に従い、中間体２４を出発材料として使用して調製した。反応生成物を、室温で撹拌するのではなく、５０℃で２時間３０分加熱した（１２ｍｇ；３６％）。
【０３１８】
化合物５０の調製
【化１２９】
2020512352.tif 000131
化合物５０は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物１９及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（９８ｍｇ；４５％）。
【０３１９】
化合物５１の調製
【化１３０】
2020512352.tif 000132
化合物５１は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物２１及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（１１５ｍｇ；４８％）。
【０３２０】
化合物５２の調製
【化１３１】
2020512352.tif 000133
化合物５２は、化合物３６の合成について記載されたものと類似の手順に従い、化合物２３及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを出発材料として使用して調製した（１１５ｍｇ；４８％）。
【０３２１】
分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に明記したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
【０３２２】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を装備した質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
【０３２３】
各化合物は、それらの実測保持時間（Ｒｔ）及びイオンで表される。データの表に異なる指定がなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に対応する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−など）。同位体パターンが複数ある分子（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ）については、報告される値は、最低同位体質量について得られたものである。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
【０３２４】
以下で、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。
【０３２５】
【表１】
2020512352.tif 000134
【０３２６】
ＤＳＣ
幾つかの化合物については、融点（ＭＰ）は、ＤＳＣ１（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点を１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３５０℃であった。値はピーク値である。
【０３２７】
幾つかの化合物については、融点は、直線温度勾配を有する熱板、スライディングポインタ、及び摂氏度で示す温度目盛からなるコフラーホットベンチを用いて取得した。
【０３２８】
ＮＭＲ
ＮＭＲ実験は、内部重水素ロックを使用し、逆三重共鳴（１Ｈ、１３Ｃ、１５ＮＴＸＩ）プローブヘッドを備え、プロトンには５００ＭＨｚで、炭素には１００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００  ＩＩＩを使用して行った。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０３２９】
ＯＲ
旋光度（ＯＲ）は、旋光計３４１  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒで測定する。偏光を、経路長１デシメートル、試料濃度０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料に通過させる。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物は重さであり、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えばジメチルホルムアミド）で溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を０．００４°の精度で読み取る。
濃度の計算：重量（グラム）×１００／体積（ｍｌ）
比旋光度［α］ｄ２０：（旋光度読み取り値×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。
【０３３０】
【表２】
2020512352.tif 000135
【０３３１】
【表３】
2020512352.tif 000136
【０３３２】
ＯＲデータ：溶媒：ＤＭＦ、温度：２０℃、波長：５８９ｎｍ（「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味し、「ＯＲ」は旋光度（比旋光度）を意味し、「Ｃｏｎｃ．」は濃度（単位：ｇ／１００ｍＬ）を意味する）
【０３３３】
【表４】
2020512352.tif 000137
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲデータ：
化合物４４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２−４．６２（ｍ，６Ｈ）４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．７０−３．９８（ｍ，９Ｈ）３．４１−３．５３（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．６０  （ｍ，１Ｈ，溶媒のピークに部分的に隠れている）  ２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）１．８３−２．００（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
化合物４０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．６７（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）６．９０−７．１４（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−４．０２（ｍ，９Ｈ）３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ）２．４６−２．６１（ｍ，３Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）１．９７−２．２１（ｍ，３Ｈ）
【０３３６】
化合物３４：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．９４（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．９５（ｍ，８Ｈ）３．３５−３．３８（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０３３７】
薬理最新版
酵素結合アッセイ（ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標））
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡにより実施されるＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ技術（ｗｗｗ．ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ．ｃｏｍ）を使用して決定した。表Ａでは、得られたＫｄ値（ｎＭ）を報告し、Ｋｄは阻害剤結合定数である：
【０３３８】
【表５】
2020512352.tif 000138
【０３３９】
細胞アッセイ：
ＰＩ３Ｋβ阻害剤の細胞活性を、ＰＣ−３細胞中のＡｋｔのリン酸化を定量することにより決定した。Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８でリン酸化されたＡｋｔを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ；Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）及びＭＳＤ製の特異的一次抗体を使用して測定した。
【０３４０】
１日目に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭＷ９６プレート中、１０％熱不活性化ＦＣＳを含有する７５μｌの完全培養培地（ＤＭＥＭ高グルコース、ＡＱｍｅｄｉａ（商標）、Ｄ０８１９、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の中に、ＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１４３５１）を２５，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間インキュベートした。２日目に、化合物又はＤＭＳＯ（０．３％）を添加し、総体積１００μｌの培地中で、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で、６０分間さらにインキュベートした。
【０３４１】
リンタンパク質アッセイを、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１００Ｄ−３）及びＰｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅ  Ｋｉｔ（ＭＳＤ＃Ｋ１５１ＤＹＤ−３）の中の供給業者の説明書に従い、提供されている溶解物、ブロッキングバッファー及び洗浄バッファーを使用して実施した。
【０３４２】
簡潔に述べると、細胞処理期間の最後に、培地を吸引によって除去し、接着細胞を５０μｌの氷冷溶解バッファーに溶解した。ＭＳＤプレートは、Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３及びＴｈｒ３０８）用の捕捉抗体で事前にコーティングされた状態で供給されている。ブロッキングの後、組織培養プレートから得た溶解物を添加し、プレートを洗浄した。次いで、検出抗体（電気化学発光化合物−ＭＳＤ  Ｓｕｌｆｏ−タグ標識と結合した抗総Ａｋｔ）を含有する溶液を添加した。ＭＳＤ  ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用してシグナルを検出した。シグナルはホスホ−Ａｋｔ力価に比例する。
【０３４３】
データを処理した。阻害のパーセンテージを、試験化合物の対数濃度に対してプロットし、ベストフィットのＳ字状の対数濃度−効果曲線を非線形回帰分析により計算した。これらの濃度−反応曲線から、ＩＣ５０値を計算した。カーブフィッティングのために５つの濃度を使用した。
【０３４４】
【表６】
2020512352.tif 000139
【０３４５】
組成物の仮想の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物（その互変異性体若しくは立体異性体型、又はそのＮ−オキシド、薬学的に許容される付加塩、若しくは溶媒和物を何れも含む）、特に例示した化合物の何れか１つに関する。
【０３４６】
本発明の製剤の処方の代表例は以下のとおりである。
１．錠剤
活性成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルカム  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
バレイショデンプン  合計で２００ｍｇになる量
【０３４７】
２．懸濁剤
水性懸濁剤は、経口投与用に、１ミリリットル当たり１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトール、及び合計で１ｍｌになる量の水を含有するように調製する。
【０３４８】
３．注射剤
非経口組成物は、１．５％（重量／体積）の活性成分を、ＮａＣｌの０．９％水溶液又はプロピレングリコールの１０体積％水溶液に入れ、撹拌して調製する。
【０３４９】
４．軟膏剤
活性成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色石油（Ｗｈｉｔｅ  ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）  １５ｇ
水  合計で１００ｇになる量
【０３５０】
この実施例においては、活性成分を、同量の本発明による化合物の何れかに、特に同量の例示した化合物の何れかに変更することができる。
【国際調査報告】
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2020512352.tif 000152
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