(57)【要約】  ロイコトリエン受容体拮抗薬のバイオアベイラビリティの改善のための投与方法及びデバイスを開示する。この方法及びデバイスは、モンテルカスト等のロイコトリエン受容体拮抗薬を、水性媒体中に懸濁された非晶質の沈殿物において胃に送達するように設計されたアルカリ性表面ｐＨの経口フィルム剤型を含む。また、ロイコトリエンによって誘導される神経炎症と関連する神経変性の疾患又は状態等の疾患を治療するデバイス及び方法を開示する。該デバイスは、アルカリ性表面ｐＨフィルム層及び安全で有効な量のモンテルカストを有するフィルム単位剤型である。該デバイスは、主にモンテルカストの経腸送達を達成するように構成されている。上記方法は、治療を必要とするヒト又は動物に対して、安全で有効な量の（血液脳関門を横断することが可能な）モンテルカストを経腸的に送達することを含む。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカリ性表面ｐＨを有するフィルム層と、
前記フィルム層に組み込まれた安全で有効な量のロイコトリエン阻害薬と、
を含む、経口フィルム剤型。
【請求項２】
前記フィルム層が、水溶液と接触して溶解する及び／又は崩壊するものである、請求項１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項３】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬がモンテルカストである、請求項２に記載の経口フィルム剤型。
【請求項４】
前記フィルム層がｐＨ７よりも大きな表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項５】
前記フィルム層がｐＨ７．５より大きな表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項６】
前記フィルム層がｐＨ８より大きな表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項７】
前記フィルム層がｐＨ８．５より大きな表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項８】
前記フィルム層がｐＨ８〜ｐＨ１２の表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項９】
前記フィルム層がｐＨ８．５〜ｐＨ９．５の表面ｐＨを有する、請求項３に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１０】
前記フィルム層が緩衝されていない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１１】
前記フィルム層が複数の安定化剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１２】
前記複数の安定化剤が、パラベン、ＥＤＴＡ及びＢＨＴを含む、請求項１１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１３】
前記ＥＤＴＡに対する量がパラベンの量より大きく、前記パラベンの量がＢＨＴの量より大きい、請求項１２に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１４】
前記フィルム層がＥＤＴＡを更に含み、モンテルカスト対ＥＤＴＡの比が、１３：１〜３：２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１５】
モンテルカスト対ＥＤＴＡの比が、約１：０．１５である、請求項１４に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１６】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、非晶質の前記フィルム層に組み込まれる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１７】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、前記フィルム層において可溶化される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１８】
前記フィルム層が唾液中で溶解する及び／又は崩壊する場合、前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が沈殿する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項１９】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇの量で存在するモンテルカストである、請求項１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２０】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、約５ｍｇ〜約１５ｍｇの量で存在するモンテルカストである、請求項１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２１】
前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が、約１０ｍｇの量で存在するモンテルカストである、請求項１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２２】
前記フィルム層が、生体接着性フィルム層である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２３】
前記フィルムが３分以内〜７分以内に頬側で、経口で又は舌下で可溶化され、前記ロイコトリエン受容体拮抗薬が唾液中で沈殿する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２４】
前記フィルムが、模擬唾液に予め溶解される場合に１分以内に８０％が可溶化される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２５】
曲線下面積（ＡＵＣ）が、約３１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約４７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである、請求項２１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２６】
Ｃｍａｘが約４７５ｎｇ／ｍｌ〜約７２０ｎｇ／ｍｌである、請求項２１に記載の経口フィルム剤型。
【請求項２７】
多層経口フィルム剤型であって：
アルカリ性表面ｐＨを有し、安全で有効な量のロイコトリエン阻害薬を含有する第１のフィルム層と、
前記第１の層の組成とは異なる組成を有する少なくとも第２のフィルム層と、
を備える、多層経口フィルム剤型。
【請求項２８】
前記第２のフィルム層が、ロイコトリエン阻害薬の経口摂取を妨げる又は減少させる、非粘着性バリヤ層である、請求項２７に記載の多層経口フィルム剤型。
【請求項２９】
前記第２のフィルム層が、第１のフィルム層中のロイコトリエン阻害薬とは異なる活性物質の経腸送達用に形成されている、請求項２７又は２８のいずれか一項に記載の多層経口フィルム剤型。
【請求項３０】
前記第２のフィルム層が、味マスキング剤を含む、請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の多層経口フィルム剤型。
【請求項３１】
前記第２のフィルム層が、第１のフィルム層中のロイコトリエン阻害薬と同一又は異なる活性物質を含み、前記第２の層が制御放出プロファイルを提供するように形成されている、請求項２７〜３０のいずれか一つに記載の多層経口フィルム剤型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１７年３月３０日に出願された、仮出願番号第６２／４７８，８７６号に対する優先権を主張し、参照することによりそれらの全体が本明細書の一部をなす。
【０００２】
［技術分野］
この開示は、障害の治療に対するロイコトリエン(Leukotriene)受容体拮抗薬又はロイコトリエン合成阻害薬のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の改善のための製剤、及び治療法、及び医薬剤型に関する。
【背景技術】
【０００３】
脳が老化するにつれて、脳は新たな細胞を作り出す能力を失う一方で、既に存在している細胞は、血液中の炎症性メディエーターが炎症血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するのを妨げる能力を含む機能を失う。同時に、老化した脳は、ロイコトリエン等のより高レベルの炎症物質を産生する傾向があり、また炎症性メディエーターの効果に対抗するその能力の一部を失って、神経炎症及び認知障害をもたらす。神経炎症に対する主な寄与物質はロイコトリエンである。モンテルカストナトリウム等のロイコトリエン受容体拮抗薬には、神経炎症を減少させ、脳細胞機能を回復する可能性があるという証拠がある。かかる治療は、ハンチントン病、パーキンソン病、記憶機能の喪失、脊髄及び脳の傷害、及び卒中を含む、様々な神経変性の疾患及び状態の治療に有効となり得る。
【０００４】
モンテルカスト（ＭＴＬ：Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）ナトリウムは、慢性喘息を患っている患者を治療するためだけでなく、季節性アレルギー性鼻炎の症状緩和に一般的に使用される経口で活性なロイコトリエン受容体拮抗薬である。正常な呼吸器炎症反応の間、ロイコトリエン受容体に対するシステイニルロイコトリエンの結合は、呼吸経路内の炎症を誘導して、喘息症状をもたらす。ＭＴＬは、高い親和性及び選択性でロイコトリエン受容体に結合することにより、この炎症反応を抑えるように機能し、それにより上記経路を遮断して、長期間の生理反応に結びつく。最近では、脳内の神経炎症は、加齢性認知症及び神経変性疾患と関連付けられている。これらの生物学的条件下で適用されるＭＴＬは、老齢動物において神経炎症を顕著に減少させ、海馬の神経新生を上昇させ、さらに学習及び記憶を改善することが示された。
【０００５】
現在、モンテルカストナトリウムは「Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）」の名称により錠剤形態で販売されている。錠剤形態でＭＴＬを使用することに対する最も大きな挑戦の１つは、一貫しないバイオアベイラビリティである。ＭＴＬは水に溶けやすいが、その溶解性は胃で通常見られる酸性条件下では減少される。これは、２時間〜４時間の後にのみ生じる最大濃度での血流中への比較的遅く一貫しない吸収に結び付くため、その使用を迅速な急性期治療ではなく慢性の適用に限定する。実験的研究は、ＭＴＬ吸収を制限する主な障壁がその溶解性、錠剤プラットフォームからの溶解速度、及び生体膜を越える輸送／浸透の速度に関係すること示す。
【０００６】
特許文献１及び特許文献２は単一の投薬単位に持続放出（ＥＲ）成分及び即時放出（ＩＲ）成分を含む、単一の錠剤又はカプセル剤におけるモンテルカストの投与によって認知障害を改善する方法を開示する。上記方法は、人体へＩＲ医薬品有効成分（ＡＰＩ）の初期バーストを提供するための投薬単位を適用し、その後、１２時間に亘ってＥＲ  ＡＰＩが続き、それにより一定の有効な血漿レベルを維持する。開示される実施の形態は、所望の効果を達成するため特定の比率で組み合わされた、ＥＲのコアとＩＲシェルを有する錠剤、又はＥＲとＩＲのビーズ混合物を含有するカプセルを含む。代替的な実施の形態では、一般に、上記レジメンは、初期高用量のＭＴＬ１０ｍｇの後に続く、１２時間に亘る、およそ２時間毎の５ｍｇ用量からなる。上記特許は、血漿レベルが認知の改善の達成に重大であると考察する。
【０００７】
しかしながら、ＭＴＬは、それが血液脳関門（ＢＢＢ）を越えて、十分な濃度レベルで脳脊髄液（ＣＳＦ）に蓄積する場合にのみその治療効果を発揮することができる。血漿もＭＴＬのＣＳＦ濃度レベルも上記特許では検討されていない。
【０００８】
さらに、ＭＴＬ  ＣＳＦ濃度に関する薬物動態研究（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｎｄａ／２０００／２０８３０Ｓ００８＿Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ＿ｂｉｏｐｈａｒｍｒ．ｐｄｆ）は、ＭＴＬの９９％超が血漿タンパク質に結合されていることからＢＢＢを越えることはないと予想されることを示す（７頁、薬物動態研究の文書を参照されたい）。この研究では、放射性同位体で識別されたＭＴＬを投薬されたラットは、血液脳関門を越えて最小限の分布を示すに過ぎなかった。
【０００９】
ＡＰＩ放出の加速が可能な錠剤の製剤化を改善する方法において、Ｓｕｒｇｅ  Ｄｏｓｅ（登録商標）モンテルカスト錠が提案されている。この方法は、胃の中のＭＴＬ溶解性を改善することを試みる。Ｓｕｒｇｅ  Ｄｏｓｅ（登録商標）製品は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠及び咀嚼性に類似する胃排出サイクル及び食物作用によってなおも制限される場合がある。また、咀嚼性錠も固体ＭＴＬで構成される。
そのため、先行技術（従来技術）の欠点を克服する治療法に対するニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第８，５７５，１９４号
【特許文献２】米国特許第９，１４９，４７２号
【発明の概要】
【００１１】
ロイコトリエンアンタゴニスト阻害薬のバイオアベイラビリティの改善のためのアルカリ経口フィルム剤型を開示する。したがって、経口フィルム剤型は、商業的に入手可能な経口剤型と比較した場合にバイオアベイラビリティの改善に適したものとする形態でモンテルカスト等のロイコトリエン拮抗薬阻害薬を送達する。開示される経口フィルム剤型は、好ましくは７．５超、より好ましくは８超、任意には８．５超のアルカリ性表面ｐＨ(alkaline surface pH)を有する。
【００１２】
既存の経口剤型と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを示すロイコトリエン受容体拮抗薬の剤型を開示する。
【００１３】
モンテルカストロイコトリエン受容体拮抗薬の改善されたバイオアベイラビリティを示す、例示的な剤形を開示する。
【００１４】
神経炎症を減少させるため、安全で有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬を脳に送達するための剤型を開示する。
【００１５】
神経炎症を減少させるため、安全で有効な量のモンテルカストを脳に送達するための例示的な剤型を開示する。
【００１６】
経口投与に適した単位剤型のモンテルカストの塩、遊離塩又はプロドラッグを含む、ヒトの医薬用途に対する医薬剤型を開示する。該剤型は、活性物質の経腸送達に対して構成され得る。開示される剤型によるモンテルカストの塩、遊離塩基又はプロドラッグは、水性懸濁液において非晶質形態で胃に到達するように構成され得る。
【００１７】
経口剤型において可溶化されたモンテルカストを開示する。該経口剤型は、舌の上、頬側、又は舌下等の経口で投与される。剤型が唾液と接触することにより、該剤型は好ましくは可溶化する、及び／又は崩壊する。経口剤型の溶解及び／又は崩壊は、可溶化されたモンテルカストを懸濁された及び／又は不溶性の沈殿へと変化させ、口腔で容易に吸収される及び／又は嚥下される、予め可溶化された剤型をもたらす。
【００１８】
本開示の態様によれば、あらかじめ可溶化された剤型は、等価な錠剤又は咀嚼性経口剤型と比較して、モンテルカストのバイオアベイラビリティを改善する。
【００１９】
モンテルカストは、アルカリ性表面ｐＨを有するフィルム層の使用により送達されてもよい。そのため、モンテルカストの塩、遊離塩又はプロドラッグは、経口投与に適した高分子フィルム内に、又はその上に配置される。該フィルムは、消化管における活性物質のマイクロ−又はナノ−スコピックの粒子の急速な分解及び分布に対して製剤化され得る。
【００２０】
特定の実施の形態では、フィルム剤型の活性物質はモンテルカストナトリウムである。
【００２１】
本開示の態様によれば、嚥下性及び咀嚼性の経口錠剤の剤型と比較した場合、改善されたバイオアベイラビリティを有するアルカリ性表面ｐＨのモンテルカスト経口剤型の形態が提供される。
【００２２】
また、ロイコトリエンの阻害が望ましい状態（ロイコトリエンそれら自体の合成の受容体の遮断によって達成される）の治療方法であって、神経炎症の治療のため、０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、必要に応じて、１日当たり最大２５ｍｇの全薬用量のモンテルカストを含有するアルカリ性表面ｐＨを有する経口フィルム剤型を、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法が開示される。
【００２３】
本開示によって治療され得る具体的な状態としては、限定されないが、神経炎症、神経変性疾患及び認知障害が挙げられる。
【００２４】
特に、本開示は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇのモンテルカストを含む医薬単位用量に関する。
【００２５】
単位剤型は、神経炎症を治療するための経口投与に適している。単位剤型は、約１０ｍｇの化合物を含有し、１日当たり１回又は２回投与される。
【００２６】
また、神経変性疾患又は神経炎症性障害を治療する方法を開示する。この方法は、フィルム剤型の、安全で有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬により神経変性疾患又は神経炎症性障害に対する治療を必要とする人又は他の動物に経腸送達する工程を含む上記方法であって、モンテルカストの量が、１日当たり約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇであり、ロイコトリエン受容体拮抗薬が水性媒体に懸濁された沈殿物として経腸送達され、該沈殿が経口フィルム剤型の溶解及び／又は崩壊により経口で生成される。
【００２７】
また、アルカリ性表面ｐＨを有するフィルム層と；該フィルム層に組み込まれた安全で有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む、経口フィルム剤型が開示される。該フィルム層は、水溶液と接触した場合、溶解する及び／又は崩壊するように製剤化される。ロイコトリエン受容体拮抗薬は、好ましくは非晶質のフィルム層に組み込まれ、最も好ましくはフィルム層中で可溶化される。好ましいフィルム剤型は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、最も好ましくは約１０ｍｇの量で存在するモンテルカストを含む。
【００２８】
また、アルカリ性表面ｐＨを有するフィルム層と；該フィルム層に組み込まれた安全で有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬とを有する経口フィルム剤型が開示され、ここで、上記フィルム層は水溶液と接触して溶解する及び／又は崩壊する。アルカリ性表面ｐＨは、好ましくはｐＨ７．５超、より好ましくはｐＨ８．０超、任意にはｐＨ８．５超である。また、緩衝されていないアルカリ性表面ｐＨを有する経口剤型を開示する。
【００２９】
また、アルカリ性表面ｐＨを有するフィルム層と；該フィルム層に組み込まれた安全で有効な量のロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む経口フィルム剤型が開示され、ここで、上記フィルム層は水溶液と接触して溶解し及び／又は崩壊し、該フィルム層は複数の安定化剤を含む。複数の安定化剤は、パラベン、ＥＤＴＡ、ＢＨＴ、並びに、パラベンとＥＤＴＡとＢＨＴとの組み合わせから選択され得る。
【００３０】
また、モンテルカストを含むフィルム剤型が開示されここで、曲線下面積（ＡＵＣ）は約３１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約４７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬであり、及び／又はＣｍａｘは約４７５ｎｇ／ｍｌ〜約７２０ｎｇ／ｍｌである。
【００３１】
また、モンテルカストを含むフィルム層を含むフィルム剤形を、治療を必要とする人又は他の動物に投与することにより、ロイコトリエンによって少なくとも部分的に誘導される神経変性の疾患及び状態の治療方法を開示する。フィルム層は、活性物質の経腸送達に対して構成される。
【００３２】
また、フィルム層は、口腔粘膜又は舌下の送達に対して構成されてもよい。
【００３３】
様々な実施の形態のこれら及び他の特徴、利点及び目的は、以下の明細書及び特許請求の範囲を参照してよりよく理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】嚥下性錠剤の溶解を表す図である。
【図２】被験体に投与された場合の吸収又は経口フィルム剤型の実例を表す図である。
【図３】被験体への経口フィルムの投与後の胃における活性物質の挙動の実例を表す図である。
【図４】被験体への経口のフィルム投与後の経粘膜吸収の実例を表す図である。
【図５】表１２に示される溶解データをグラフで表す図である。
【図６】ＥＤＴＡ含有溶液中のＭＴＬの溶解限度をグラフで表す図である。
【００３５】
（なし）
【００３６】
（なし）
【００３７】
（なし）
【００３８】
（なし）
【００３９】
（なし）
【発明を実施するための形態】
【００４０】
この開示の特定の態様によれば、ロイコトリエン阻害薬のバイオアベイラビリティの改善のための投与方法及びデバイスが提供される。この方法及びデバイスは、水性媒体（例えば、唾液及び／又は胃液）に懸濁された（非晶質の）沈殿物の非晶質形態で、口及び胃にモンテルカスト等のロイコトリエン阻害薬を送達するように設計された経口剤型を含む。
【００４１】
この開示の特定の態様によれば、神経変性疾患及び／又はロイコトリエンによって少なくとも部分的に誘導される他の状態を治療する方法が提供される。これらの方法は、経腸送達、又は、モンテルカストの経腸送達と共に、経粘膜、舌下の若しくは経粘膜と舌下の両方の組み合わせを含む。モンテルカストは、患者においてロイコトリエンにより誘導された神経炎症を減少させるのに安全で、有効な量でフィルム層に組み込まれる。
【００４２】
この開示により治療することができる神経変性疾患としては、限定されないが、記憶機能の喪失（長期又は短期）、認知症、感情鈍麻、鬱、疲労（急性又は慢性）、認知喪失（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｌｏｓｓｅ）、集中の喪失（ｌｏｓｓ  ｏｆ  ｆｏｃｕｓ）、性欲減退、及び見当識喪失が挙げられる。開示される方法で治療することができる具体的な疾患状態としては、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病及びアルツハイマー病が挙げられる。また、かかる治療は、神経系疾患、神経変性疾患、神経炎症性障害、外傷性又は外傷後の障害、血管傷害又はより正確には神経血管障害、低酸素障害及び感染後中枢神経系障害の治療に有効となり得る。「神経変性疾患」又は「神経系疾患」又は「神経炎症性障害」という用語は、ＡＤＨＤ、ＡＩＤＳ−神経学的合併症、透明中隔欠損、後天性てんかん性失語症、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、脳梁欠損症、失認症、アイカルディ症候群、アレキサンダー病、アルパーズ病、交代性片麻痺（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ  ｈｅｍｉｐｌｅｇｉａ）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無脳症、動脈瘤、アンゲルマン症候群、血管腫症、無酸素症、失語症、失行症、クモ膜嚢胞、クモ膜炎、アルノルド−キアリ奇形、動静脈奇形、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、アスペルガー症候群、毛細血管拡張性運動失調、運動失調症、注意欠陥多動性障害、自閉症、自律神経機能異常、背部痛、バース症候群、バッテン病、ベーチェット病、ベル麻痺、良性特発性眼瞼痙攣、良性局所性筋萎縮症、良性頭蓋内圧亢進、ベルンハルト−ロート症候群、ビンスワンガー病、眼瞼痙攣、ブロッホ−サルズバーガー症候群、分娩時腕神経叢損傷、腕神経叢損傷、ブラッドベリー−エグルストン症候群、脳動脈瘤（ｂｒａｉｎ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）、脳損傷、脳及び脊椎の腫瘍、ブラウン−セカール症候群、球脊髄性筋萎縮症、カナバン病、手根管症候群、灼熱痛、海綿腫、海綿状血管腫、海綿状血管奇形、中心性頚髄症候群（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃｏｒｄ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、中心性脊髄症候群、中枢痛症候群、頭部障害、小脳変性症、小脳低形成、脳動脈瘤（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）、動脈硬化、脳萎縮症、脚気脳（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｅｒｉｂｅｒｉ）、脳性巨人症、脳低酸素症、脳性小児麻痺、脳−眼−顔−骨格症候群、シャルコー−マリー−トゥース障害、キアリ奇形、舞踏病（ｃｈｏｒｅａ）、有棘赤血球舞踏病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性起立性調節障害、慢性的疼痛、ＩＩ型コケーン症候群、コフィン−ローリー症候群、持続的植物状態を含む昏睡、複合性局所疼痛症候群、先天性顔面両側麻痺、先天性筋無力症、先天性ミオパチー、先天的海綿状血管腫、大脳皮質基底核変性症、頭部動脈炎、頭蓋骨癒合症、クロイツフェルト−ヤコブ病、累積外傷性障害、クッシング症候群、巨大細胞性封入体症（ＣＩＢＤ）、サイトメガロウイルス感染症、ダンシングアイズ−ダンシングフィート症候群、ダンディ−ウォーカー症候群、ドーソン病、ドモルシア症候群、デジェリン−クルンプケ麻痺、高齢者せん妄、外傷誘導性せん妄、多発脳梗塞性認知症、皮質下認知症、レヴィ小体を伴う認知症、���膚筋炎、発達性運動障害、デビック病、糖尿病性ニューロパチー、びまん性硬化症、ドラベ症候群、自律神経異常症、書字障害、失読症、嚥下困難、統合運動障害、ジストニア、早期乳児てんかん性脳症、トルコ鞍空洞症候群、嗜眠性脳炎、脳炎及び髄膜炎、脳ヘルニア、脳症、脳三叉神形領域血管腫症、てんかん、エルプ麻痺、エルプ−デュシェンヌ及びデジェリン−クルンプケ麻痺、ファブリー病、ファール症候群、失神、家族性自律神経異常症、家族性血管腫、家族性特発性基底核石灰化症、家族性痙攣性麻痺、熱性けいれん（例えばＧＥＦＳ及びＧＥＦＳプラス）、フィッシャー症候群、筋緊張低下児症候群、フリートライヒ運動失調、ゴーシェ病、ゲルストマン症候群、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、巨細胞性動脈炎、巨大細胞封入病、グロボイド細胞性ロイコジストロフィー、舌咽神経痛、ギラン−バレー症候群、ＨＴＬＶ−１関連脊髄症、ハラールフォルデン−シュパッツ病、頭部損傷、頭痛、持続性片側頭痛、片側顔面痙攣、交代性片麻痺（ｈｅｍｉｐｌｅｇｉａ  ａｌｔｅｒａｎｓ）、遺伝性ニューロパチー、遺伝性痙性対麻痺、多発神経炎型遺伝性失調症、耳ヘルペス、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ  Ｚｏｓｔｅｒ）、平山症候群、全前脳症、ハンチントン病、水頭性無脳症、水頭症標準圧力、水頭症、水脊髄症、高コルチゾール症、過眠症、高血圧、筋緊張低下、低酸素症、免疫介在性脳脊髄炎、封入体筋炎、色素失調症、乳児筋緊張低下、乳児フィタン酸蓄積症、乳児レフサム病、点頭てんかん、炎症性筋疾患、腸性脂肪異栄養症、頭蓋内包嚢、頭蓋内圧亢進、アイザック症候群、ジュベール症候群、カーンズ−セイアー症候群、ケネディー病、キンズボーン症候群、クライネ−レヴィン症候群、クリッペルファイル症候群、クリッペル−トレノーネイ症候群（ＫＴＳ）、クリューバー−ビューシー症候群、コルサコフ健忘症候群、クラッベ病、クーゲルベルク−ヴェランデル病、クールー、ランバート−イートン筋無力症候群、ランドウ−クレフナー症候群、外側大腿皮神経絞扼（ｌａｔｅｒａｌ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｎｅｒｖｅ  ｅｎｔｒａｐｍｅｎｔ）、外側髄症候群、学習障害、リー病、レノックス−ガストー症候群、レッシュ−ナイハン症候群、白質萎縮症、レヴァイン−クリッチュリー症候群、レヴィ小体型認知症、脳回欠損、閉込め症候群、ルー−ゲーリッグ病、ループス神経学的後遺症（ｌｕｐｕｓ−ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｅｑｕｅｌａｅ）、ライム病神経学的合併症、マカド−ジョセフ病、巨大脳髄症、巨脳症、メルカーソン−ローゼンタール症候群、髄膜炎、メンケス病、異常感覚性大腿痛、異染性ロイコジストロフィー、小頭症、片頭痛、ミラーフィッシャー症候群、小発作（ｍｉｎｉ−ｓｔｒｏｋｅｓ）、ミトコンドリアミオパチー、メビウス症候群、一側下腿筋萎縮症、運動ニューロン病、モヤモヤ病、ムコリピドーシス、ムコ多糖症、多発性梗塞性認知症、多巣性運動ニューロパチー、多発性硬化症（ＭＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ−Ｃ及びＭＳＡ−Ｐ）、起立性低血圧を伴う多系統萎縮症、筋ジストロフィー症、先天性筋無力症、重症筋無力症、ミエリン分解性びまん性硬化症（ｍｙｅｌｉｎｏｃｌａｓｔｉｃ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｓ���ｌｅｒｏｓｉｓ）、乳児のミオクロニー脳症、ミオクローヌス、先天性ミオパチー、甲状腺中毒性ミオパチー、ミオパチー、先天性筋緊張症、筋緊張症、ナルコレプシー、神経有棘赤血球症、脳の鉄蓄積を伴う神経変性、神経線維腫症、神経弛緩薬性悪性症候群、ＡＩＤＳの神経学的合併症、ポンペ病の神経症状、視神経脊髄炎、神経性筋強直症、神経セロイドリポフスチン症、神経細胞遊走障害、遺伝性ニューロパチー、神経サルコイドーシス、神経毒症、海綿状母斑、ニーマン‐ピック病、オサリバン−マクロード症候群、後頭神経痛、潜在性脊椎癒合不全続発、大田原症候群、オリーブ橋小脳萎縮症、眼球クローヌスミオクローヌス、起立性低血圧、オーバーユース傷害、慢性疼痛、腫瘍随伴症候群、錯感覚、パーキンソン病、先天性パラミオトニー（ｐａｒｍｙｏｔｏｎｉａ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）、発作性舞踏病アテトーゼ、発作性片側頭痛、パリー−ロンバーグ、ペリツェーウス−メルツパッヒャー病、ペナショッカーＩＩ型症候群、神経周囲包嚢、周期性四肢麻痺、末梢神経障害、脳室周囲白質軟化症、遷延性植物状態、広汎性発達障害、フィタン酸蓄積症、ピック病、梨状筋症候群、下垂体腫瘍、多発性筋炎、ポンペ病、孔脳症、ポリオ後症候群、ヘルペス後神経痛、感染後脳脊髄炎、体位性低血圧、体位性起立性頻拍症候群、体位性頻脈症候群、原発性側索硬化症、プリオン病、進行性顔面片側萎縮症、進行性歩行運動失調、進行性多巣性白質脳症、進行性硬化性多発性灰白質ジストロフィー、進行性核上性麻痺、偽脳腫瘍、ピリドキシン依存性及びピリドキシン応答性発作障害（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｓｉｅｚｕｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、ラムセーハント症候群Ｉ型、ラムセーハント症候群ＩＩ型、ラスムッセン脳炎及び他の自己免疫性てんかん、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、乳児型レフサム病、レフサム病、反復性運動障害、反復運動過多損傷、下肢静止不能症候群、レトロウイルス関連脊髄症、レット症候群ライ症候群、ライリー−デイ症候群、ＳＵＮＣＴ頭痛、仙骨神経根嚢胞、舞踏病（Ｓａｉｎｔ  Ｖｉｔｕｓ  Ｄａｎｃｅ）、唾液腺病、サンドホフ病、シルダー病、裂脳症、発作障害、透明中隔視神経異形成、乳児重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、揺さぶられっこ症候群、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）、シャイ−ドレーガー症候群、シェーグレン症候群、睡眠時無呼吸、睡眠病、ソートー症候群、痙縮、二分脊椎、脊髄梗塞、脊髄損傷、脊髄腫瘍、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症、スティール−リチャードソン−オルスゼフスキー症候群、全身硬直症候群、線条体黒質変性、卒中、スタージ−ウェーバー症候群、亜急性硬化性汎脳炎、皮質下動脈硬化性脳症、嚥下障害、シデナム舞踏病、意識喪失、梅毒性脊髄硬化症、脊髄水空洞症、脊髄空洞症、全身性エリテマトーデス、脊髄癆、遅発性ジスキネジア、ターロヴ嚢胞、テイ−サックス病、側頭動脈炎、脊髄係留症候群、トムソン病、胸郭出口症候群、甲状腺中毒性ミオパチー、疼痛性チック、トッド麻痺、トゥーレット症候群、一過性脳虚血発作、伝達性海綿状脳症、横断性脊髄炎、外傷性脳損傷、振戦、三叉神経痛、熱帯性痙性脊髄麻���、結節性硬化症、勃起性血管腫、側頭動脈炎を含む脈管炎、フォンエコノモ病、フォンヒッペル−リンダウ病（ＶＨＬ）、フォンレックリングハウゼン病、ヴァレンベルク症候群、ウェルドニッヒ−ホフマン（Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｉｎａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）病、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群、ウェスト症候群、ウィッペル病、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、Ｘ連鎖球脊髄性筋萎縮症、及びツェルヴェーガー症候群を含む、中枢又は抹消の神経系を冒す任意の疾患、障害又は状態を指す。
【００４３】
開示される剤型及び方法は、以下：アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病（ＣＪＤ）、新変異型クロイツフェルトヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）、ハラールフォルデンシュパッツ病、ハンチントン病、多系統萎縮症、認知症、前頭側頭型認知症、複数の特発性又は遺伝的背景の運動ニューロン障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳萎縮症（ＳＣＡ）、統合失調症、情動障害、大鬱病、髄膜脳炎、細菌性髄膜脳炎、ウイルス性髄膜脳炎、ＣＮＳ自己免疫障害、多発性硬化症（ＭＳ）、急性虚血／低酸素病変、卒中、ＣＮＳ及び脊髄の外傷、頭及び背骨の外傷、脳外傷性損傷、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、微小血管障害型認知症（ｍｉｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｉｃ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、ビンスワンガー病（白質希薄化）、蝸牛変性、内耳性難聴、エイズ関連認知症、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、線条体黒質変性（ＳＮＤ）、オリーブ橋小脳変性（ＯＰＣＤ）、シャイドレーガー症候群（ＳＤＳ）、年齢依存性記憶欠損、認知症と関連する神経発達障害、ダウン症候群、シヌクレイン症、スーパーオキシドジスムターゼ突然変異、ハンチントン病としてのトリヌクレオチドリピート障害、外傷、低酸素症、血管疾患、血管炎症、ＣＮＳ老化を含む又はそれらからなる群から選択される神経変性疾患及び神経炎症性障害の治療に特に有用であると予想される。また、幹細胞新生の年齢に依存する減少も対処され得る。
【００４４】
開示される剤型及び方法は、以下：アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、水頭症、脊髄損傷、頭部及び脊椎の外傷等のＣＮＳ及び脊髄の外傷、脳外傷、内耳性難聴、エイズ関連認知症、ハンチントン病としてのトリヌクレオチドリピート障害、及びＣＮＳ老化を含む又はそれらからなる群から選択される神経変性疾患及び神経炎症性障害を治療するのに特に有用であると予想される。
【００４５】
「治療」、「治療する」という単語及びその変化形は、疾患の症状、医学的状態又は傷害を治癒する、軽減する又は和らげることを指す。
【００４６】
本明細書で使用される「緩衝されていない」フィルム層は、別の酸又は塩基の付加によって選択された値付近にｐＨを維持するのに有効である弱酸や弱塩基を含んでいないフィルム層である。言い換えれば、緩衝されていないフィルム層は、ホウ酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤を含まない。
【００４７】
経腸送達は、口及び食道を経て自然に、又は人工的開口部（例えばストーマ）を通って、活性物質を通過させて、腸において該活性物質を吸収させることを指す。
【００４８】
ロイコトリエン阻害薬としては、５−リポキシゲナーゼ活性を遮断する、ロイコトリエン受容体拮抗薬及び／又はロイコトリエン合成阻害薬が挙げられる。かかるロイコトリエン阻害薬としては、限定されないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、シナルカスト、プロビルカスト（ｐｒｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（Ｉｒａｌｕｋａｓｔ）及びスルカスト等のロイコトリエン受容体拮抗薬が挙げられる。塩基形態、塩、エステル、プロドラッグ等の様々な形態で存在することができる活性物質は、別段の支持がない限り、塩基薬物に対する参照に包含される。例えば、「モンテルカスト」という用語は、塩（例えばモンテルカストナトリウム）、エステル及びプロドラッグを含む全ての形態を包含することが意図される。
【００４９】
「非晶質（の）」という用語は、非結晶形態、すなわち原子の規則的な結晶組織を欠く固体を指す。非晶質固体は一般に、より溶解性であり、それらの結晶の相当物よりも速く溶解し、胃腸管又は口腔で吸収が容易であり、安定性が低い。固体の非晶質内容物（非晶質性（ａｍｏｒｐｈｉｃｉｔｙ））を、等温熱量測定、粉体Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、連続相対湿度灌流微小熱量計測（ｃＲＨｐ：Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）、及び動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）を含む多くの十分に確立された方法論を用いることにより、的確かつ正確に評価することができる。また、この文献では、非晶質という用語は、３０％又は３０％超、より好ましくは５０％を上回る非晶質材料を示す活性物質（複数の場合もある）を指す。
【００５０】
「活性物質（複数の場合もある）」又はＡＰＩ（薬学的活性成分：ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）という用語は、主に薬学的な有効成分を指すが、限定されないが、疾患の症状の排除又は生物学的機能の調節等の生物学的な変化をもたらすため投与される被験体と化学的に相互作用する、一般的に任意の物質（複数の場合もある）も指す場合もある。
【００５１】
「安定な」という用語は、製品が通常の安定条件（例、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ）に長期間に亘って曝露される場合に溶解プロファイル及び回収（すなわちアッセイ）に変化がない又は非常に限定的な変化しか示さない製品を指す。
【００５２】
「経口フィルム剤型」(oral film dosage form)は、一般に、経口で、頬側で又は舌下で被験体に所定量の活性物質（複数の場合もある）を投与するため、被験体（ヒト又は動物）によって摂取され得る食用組成物を指し、ここで、該組成物はフィルムの形態である。
【００５３】
「表面ｐＨ」(surface pH)は、単層フィルムの上部又は底部の表面、又は多層経口フィルムにおいて活性物を含有する層の曝露された表面上等のフィルムの表面で測定されるｐＨである。上記フィルムを、該フィルムをわずかに濡らすことによりｐＨ検査のため用意する（例えば、ｐＨ検査に必要な、例えば１滴〜３滴の水を添加する）。その後、電極を経口フィルムの表面と接触させることにより、ｐＨを測定する。この表面ｐＨの測定を、好ましくは、同じ製剤の幾つかのフィルムに対して行う。「フィルム」及び「フィルム層」という用語は、丸剤、錠剤、カプレット剤、及びカプセル剤とは明らかに異なる剤型の成分又は層を指し、ここで剤型は、材料の薄い条片(thin strip)である。かかるフィルムは、典型的には、迅速に崩壊する又は迅速に溶解するが、必要に応じて、より長い崩壊及び／又は溶解の時間を示してもよい。フィルムは、一般的には、破損することなく曲げられる、さらには折りたたまれるように、十分柔軟である。フィルム層は、その長さ及び幅よりもはるかに少ない厚みを有するシート様材料である。例えば、経口経粘膜デバイスは、典型的には、約５０μｍ〜約５００μｍ（すなわち、０．０５ｍｍ〜０．５ｍｍ）の単位の厚みを有するが、より厚い又は薄いフィルムが好適な場合もあり、幅及び長さの寸法は、典型的には、５ｍｍ〜４０ｍｍの単位であるが、より大きな又はより小さな寸法が使用されてもよい。
【００５４】
この開示の全体を通して、別段の支持がない限り、「ＭＴＬ」又は「モンテルカスト」に対する明確な言及は、他のロイコトリエン受容体拮抗薬に置換されてもよいことを示唆することが十分に理解されるであろう。
【００５５】
フィルム剤型は、単フィルム層又は多層を備えてもよい。例えば、頬側又は舌下のフィルム剤型の場合、活性物質（複数の場合もある）の経口摂取を妨げる又は減少させるため、及び生体接着層が適用される粘膜を全ての又は大半の活性物質が越えることを確実にするため、活性物質と非粘着性のバリヤ層を含む生物学的に適合性の層（例えば生体接着層）を利用することは有益となり得る。「生体接着性」という用語、フィルム層の組成物が、それによって活性物質の送達が標的化される選択された粘膜に接着するように製剤化され、「粘膜接着性」という用語を包含する。例えば、フィルムの製剤化に使用される生体接着性ポリマーは、生体接着層が、活性物質が適用される粘膜と接触したままで、該粘膜を通して血流へと直接進入することを可能とすることを確実にするため、標的化された粘膜における環境で適切な接着を示すように選択されなければならない。
【００５６】
活性物質を、膜形成ポリマー及び／又は生体接着性ポリマーと組み合わせて又は混和して、柔軟性、引張強度、フィルム及び薬物の均一性、水和速度、薬物放出、崩壊時間、嗜好性（味、臭い、触感及び後味）、口当たり、粘膜付着、経口送達デバイスに適した化学的及び物理的安定性のような、バランスのとれた特性の組み合わせを得ることができる。
【００５７】
生体接着を示す好適な膜形成ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、天然又は合成のゴム、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアルケニルポリエーテル又はジビニルアルコールで架橋されたアクリル酸のホモポリマー及びコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチンマルトデキストリンキトサン及びポリ−リジンが挙げられる。この開示の特定の実施の形態又は態様では、活性物質はプルラン等のフィルムを形成する天然多糖と組み合わされてもよい。
【００５８】
浸透促進剤も、又は代替的に、活性物質の吸収の速度及び／又は総量を更に増加させるため利用され得る。有利に使用され得る浸透促進剤の例としては、２，３−ラウリルエーテル、ホスファチジルコリン、アプロチニン、ポリオキシエチレン、アゾン、ポリソルベート８０、塩化ベンザルコニウム、ポリオキシエチレン、塩化セチルピリジニウム、ホスファチジルコリン、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ナトリウムＥＤＴＡ、シクロデキストリン、キトサン、グリココール酸ナトリウム、硫酸デキストラン１６グリコデオキシコール酸ナトリウムが挙げられる。他の浸透促進剤としては、界面活性剤、胆汁酸塩（膜タンパク質又は脂質を抽出することによる、膜の流動化による、膜において逆ミセル化を生じ、水性チャネルを作ることによる）、脂肪酸（細胞間脂質パッキングを妨げることにより作用する）、アゾン（細胞間脂質に流動性の領域を作り出すことにより）、細孔形成物質（例えば、脂質膜へと挿入してＡＰＩが通過することができる孔を作り出す、分子、ペプチド、核酸又は粒子）、及びアルコール（脂質ドメインの再編成によって、及びタンパク質立体配座の変更によって）、スルフォキシド（ジメチルスルフォキシド、デシルメチルスルフォキシド）、ピロリドン（２ピロリドン、２Ｐ）、アルコール／アルカノール（エタノール又はデカノール）、グリコール（プロピレングリコール）、テルペン（１，８−シネオール、メントール及びメントン、Ｄ−リモネン）、脂肪酸（オレイン酸、カプリン酸ナトリウム）、及び胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、デオキシグリココール酸ナトリウム）が挙げられる。乾燥ｗ／ｗ（重量／重量）で０．０５％〜８．００％の範囲で製剤に存在する浸透促進剤の単独の又は組み合わせた使用により、浸透及び吸収が非常に増強されることがわかった。
【００５９】
有利に利用され得る酸化防止剤及びキレート剤の例は、ジナトリウム−ＥＤＴＡ、ナトリウムカルシウムＥＤＴＡ、クエン酸、Ｌ−システイン、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、３，４−ジヒドロキシ安息香酸を含む。
【００６０】
接着を促進するために、フィルムの浸透及び／又は湿潤性を増強するように利用され得る界面活性剤の例としては、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標）、Ｓｐａｎ（商標））、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタンオクトキシノール（Ｔｒｉｔｏｎ  ＸＩ  ００（商標））、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、Ｂｒｉｊ  ７２１（商標）、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウム、コール酸ナトリウム）ポリオキシルヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ノニルフェノールエトキシレート（Ｔｅｒｇｉｔｏｌ（商標））、シクロデキストリン、レシチン、メチルベンゼトニウムクロリド（Ｈｙａｍｉｎｅ（商標））が挙げられる。
【００６１】
フィルムの溶解性及び分解のプロファイルは、薬物のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす場合がある。したがって、フィルムプラットフォームの特定の実施形態は、口腔でのフィルムの滞留時間を制御するため、所定量の崩壊剤を含む。製剤の特定の形態は、０質量％〜１０質量％の崩壊剤を含んでもよい。使用され得る崩壊剤の例は、バクガデキストリン、クエン酸、ナトリウムデンプン、グリコレート、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、アルギン酸、及びビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーである。
【００６２】
本明細書で使用される「あらかじめ可溶化された」(pre-solubilized)という用語は、投与により口腔で相転移を経る活性物質を含む剤型を指す。例えば、あらかじめ可溶化された形態のＭＴＬは、フィルムマトリクス中に可溶化されたＭＴＬとして先に投与された沈殿したＭＴＬであってもよい。あらかじめ可溶化された沈殿は、溶解されないが、腸のより高いｐＨ環境に対する曝露等によって急速に溶解しやすい形態（例えば、液体中に分散された非常に小さな粒子）である。
【００６３】
「マトリクス」又は「フィルムマトリクス」という用語は、活性物質（例えばモンテルカスト）が可溶化されるか又は分散され、一般的には、ポリマー及び賦形剤の混合物を含む、フィルム層を構成する環境又は媒体を指す。経口フィルム剤型内のＡＰＩを支持する膜形成マトリクスは、乾燥ｗ／ｗ（重量／重量）で約４０．０％〜９９．０％のフィルム層を含んでもよい。
【００６４】
光分解、酸化、及び／又は微生物汚染を防止するため、安定性増強剤をフィルムに添加してもよい。光分解阻害剤としては、紫外線吸収剤及び色素が挙げられる。紫外線吸収剤としては、ヒドロキシルベンゾフェノン及びヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールが挙げられる。フィルムに添加され得る色素としては、二酸化チタン（Ｔｉ０２）、酸化第二鉄（Ｆｅ２０３）、酸化鉄（Ｆｅ３０４）及び酸化亜鉛（ＺｎＯ）等の様々な金属酸化物が挙げられる。経口フィルム剤型の場合、フィルム剤型の光分解の可能性は、最終包装材としての個別のパウチの使用によって軽減され得る。一実施形態によれば、パウチは、そこに含まれているフィルム及び製品の光分解を防止する幾つかのアルミニウム又は反射箔材料を含む積層材料から作製される。微生物汚染は、メチルパラベン、エチルパラベン若しくはプロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸又は上記のものの組み合わせ等の抗菌剤の使用によって制御され得る。
【００６５】
フィルムに組み込まれ得る賦形剤又はアジュバント等の他の添加物としては、香料、甘味料、着色剤（例えば染料）、可塑剤、及び活性物質の経粘膜送達、口腔粘膜付着性又はそれらの重要なフィルム特性に有害な影響を与えない他の従来の添加剤が挙げられる。
【００６６】
フィルムを、単層、二層又は他の多層の形態で使用することができる。
【００６７】
実施形態によれば、二層フィルム剤型は、ＡＰＩを有する第１の層と、味マスキング剤、第１の層を保護するためのバッキング剤、及び／又は透過促進剤等の物質を有する第２の層とを備える。また、第２の層は、口腔粘膜（一方向吸収）を通る方向の吸収を支援するように使用され得る。他の実施形態は、制御放出プロファイルで活性物質を経腸送達するため、第２の層中に存在する同一のＡＰＩ又は異なるＡＰＩを有し得る。代替的には、第２層中の活性物質は、第１層中の活性物質の吸収を修飾するために使用され得る。
【００６８】
安全で有効な量は、一般に、有益な又は治療的な効果を提供する、すなわち、疾患又は疾患の症状に対する治癒又は緩和の効果を提供する量であるが、活性物質が経粘膜で及び／又は経腸で投与及び送達される場合、重篤な又は生命に危険を及ぼすような副作用を回避するため十分に低い量を指す。
【００６９】
水性媒体中のモンテルカストの溶解性はｐＨに依存する。ＭＴＬは、７．５超のアルカリ性（塩基性）ｐＨで溶解性の増加を示すことがわかり、ｐＨ７．５を下回る媒体中で急速に沈殿することがわかる。これは、Ｏｋｕｍｕら（Ｏｋｕｍｕ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ，２５，１２，２００８）によって実験的に示され、ＭＴＬが単独で又は界面活性剤の存在下でのみ、ｐＨ７．５超での溶解性の著しい増加を示す、Ｆｉｇ．６を参照されたい。また、この研究は、界面活性剤の影響が限界近くまでＭＴＬ溶解性を増加させ得るが、ＭＴＬが容易に可溶化するアルカリ性（塩基性）ｐＨ環境のみで増加させ得ることを示した。それにもかかわらず、溶解性以外のパラメータは、モンテルカストの溶解速度に影響を及ぼす場合があり、すなわち、上記剤型は、溶解速度に著しい影響を及ぼすように見える。特定の実施形態では、モンテルカストは、飲み込まれる前に唾液中でＭＴＬを沈殿物させるように、口内で溶解及び／又は崩壊する剤型マトリクス中に溶解された形態として存在する。一方、図１は、従来の錠剤等のＭＴＬの経口剤型の溶解の略図を示す。図１（の）Ａは、胃における錠剤の初期の分解を表す。図１（の）Ｂは、１０分後〜１５分後の錠剤崩壊を表し、より遅い崩壊のため、錠剤片は局在化クラスタに濃縮されたままであり、溶解及び吸収の可能性を制限する。この限定的な障害は、胃等の酸性環境におけるＭＴＬの不十分な溶解性のため、更に悪化する。ＭＴＬが低いｐＨで特に低い溶解性を有することから、錠剤の崩壊後の高濃度のＭＴＬは、ＭＴＬの不溶性を更に高め、それによりＡＰＩのバイオアベイラビリティを更に減少させる可能性がある。
【００７０】
特定の実施形態では、活性物質は、ミクロ粒子又はナノ粒子の形態のフィルムマトリクス中に分布し得る。
【００７１】
本開示の態様によれば、上述のモンテルカスト錠剤の経口剤型の欠点を軽減するため、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えばＭＴＬ）が腸の吸収（図２Ｂ）を介して単独で、又は口腔経粘膜及び／又は舌下の吸収（図２Ａ）と組み合わせて投与される、フィルム経口剤型が本明細書に開示される。特定の実施形態では、フィルム経口剤型は、口で消化されて崩壊し、可溶化された活性物質を口で沈殿させて嚥下させることにより、水性媒体中に懸濁された微小な沈殿物としてＡＰＩを胃へと送達するように設計される。ここで図３Ａを参照すると、活性物質を含む比較的大きな固体粒子又は断片で胃へと進入する、徐々に崩壊する錠剤の剤型と比較して、胃に到達すると、飲み込まれた懸濁液中のＡＰＩ沈殿物は、胃全体に著しくより均一に分散される。この方法では、フィルム経口剤型の取り込みは、胃内容排出サイクルによって制限されにくいと考えられる。ＡＰＩを保持する固体マトリクスの欠如は、胃全体を通してＡＰＩの輸送に有利にはたらくため、低いｐＨでのＡＰＩの低い溶解性の影響を軽減させる。溶解プロファイル（図５）によれば、一旦上記剤型が溶解され及び／又は崩壊されて、ＭＴＬが唾液中に沈殿すると、腸でのその溶解速度は錠剤の溶解速度と比較してはるかに速いことを示す。唾液中に沈殿したＭＴＬは、はるかに小さな粒子径を有し、液体中に懸濁された非常に微細な粒子として幽門を経て胃から脱出することができ、より速くより高い吸収を可能とすると仮定される。
【００７２】
特定の実施形態では、活性物質を含むフィルム層は、唾液と接触して口腔内で溶解及び／又は崩壊する。フィルムが溶解及び／又は崩壊する間、モンテルカスト（又は他のロイコトリエン受容体拮抗薬）は唾液中に沈殿して（ｐＨ８未満でモンテルカストＡＰＩが沈殿する）、ＡＰＩ沈殿物の唾液懸濁液を形成する。次いで、懸濁されたＡＰＩは嚥下され、分散された沈殿物として胃に到達し、モンテルカストＡＰＩのバイオアベイラビリティを改善する。予め可溶化されたフィルムは、患者の酸性の胃条件におけるモンテルカストの難溶性と関連する溶解の問題を少なくとも軽減する。難溶性は、一般的には、濃縮形態のＭＴＬの存在によって増幅される。頬側及び／又は舌下の吸収が起こり得るが、上記薬物は主に腸内で吸収される。そのため、経口フィルム剤型は、固体又は未溶解の形態で胃に存在するモンテルカストナトリウムを有する場合に遭遇する溶解性の問題を克服するために使用され得る。開示される経口剤型の実施形態によれば、モンテルカストフィルムの粒子は既に懸濁された／沈殿物した形態で胃に到達し、モンテルカストは上記剤型において可溶化され、口腔及び／又は食道で沈殿して、胃へと送達される懸濁されたモンテルカスト粒子をもたらす。そのため、少なくとも部分的には、ＡＰＩが分散されているため従来の錠剤よりも濃縮されていない形態で胃に送達されるという事実から、上記剤型においてあらかじめ可溶化されたモンテルカストは、改善されたバイオアベイラビリティを有する。したがって、吸収される前に胃で最初に溶解されなければならない錠剤と比較した場合、懸濁された沈殿物は、バイオアベイラビリティの改善を示す。改善されたバイオアベイラビリティは、血液脳関門を越える活性物質の輸送の増加に結びつく可能性があり、より低用量及び／又はより有効な治療を可能とする。胃へのモンテルカストＡＰＩ懸濁液の投与は、嚥下性及び咀嚼性の錠剤等の他のモンテルカスト経口剤型において又はそれによって生じる溶解性に関連する問題を少なくとも軽減する。さらに、本発明の実施形態によれば、フィルム剤型による懸濁液形態の投与は、典型的に液体媒体により投与されるＡＰＩと関連する安定性の問題を少なくとも軽減する。さらに、経口で沈殿したモンテルカストは、他の経口剤型のモンテルカスト又は他のロイコトリエン受容体拮抗薬よりも、幽門を通ってより速く小腸に到達し得る可能性がある。本開示の態様によれば、好ましい経口フィルム剤型を使用することにより、最大で１日当たり２０ｍｇの投薬量のモンテルカストが、神経炎症と関連する症状を緩和する又はその状態を治療するのに十分である。かかる経口フィルム剤型の必須の要素は、その溶解性を促進する条件、すなわちアルカリ性ｐＨにモンテルカストを維持するその能力である。幾つかの実施形態によれば、モンテルカスト経口フィルムはアルカリ性表面を有する。アルカリ性表面ｐＨは、上記フィルムがモンテルカストをアルカリ条件下に維持することを意味し、その溶解性及びモンテルカスト再結晶化の予防を支援する。モンテルカストの再結晶化は、不安定な経口フィルムと関係する。モンテルカストの経口フィルムは、好ましくはｐＨ７．５超、好ましくは８．０超、より好ましくは８．５超の表面ｐＨを有する。
【００７３】
経口剤型の別の実施形態は、水性媒体中で崩壊する又は溶解するポリマーマトリクス中に非晶質の沈殿物として可溶化された又は分散されたロイコトリエン阻害薬を含有する、カプセル剤型（例えばゼラチン又はセルロース系カプセル）を含む。この剤型によれば、モンテルカストの経口剤型は、患者によって経口で摂取される。胃に到達すると、カプセル剤のシェルは可溶化されるため、モンテルカスト（又は他のロイコトリエン受容体拮抗薬）の可溶化された又は非晶質の沈殿物を胃の水性媒体へと送達する。かかる沈殿物は、胃全体に急速に分布され、錠剤及び咀嚼性薬剤と関連する欠点を軽減する。活性物質が既に懸濁液の形態の可溶化された又は非晶質の沈殿中の液体媒体中にあることから、経口のカプセル剤型は、低い投薬量のバイオアベイラビリティの問題を効果的に軽減する。したがって、モンテルカストカプセル剤は、モンテルカストが、懸濁液中であらかじめ可溶化された非晶質の沈殿として胃に到達することを可能とする。モンテルカストの錠剤及び咀嚼性薬剤の溶解に不利な胃の条件は、胃において幾つかのモンテルカストの沈殿をもたらす。しかしながら、モンテルカストが既に可溶化された形態又は水性媒体中に分散された沈殿物であることから、沈殿の程度は、胃においてモンテルカスト錠を可溶化するための必要性と関連する有効性の喪失よりも少ないはずである。
【００７４】
ロイコトリエンの遮断薬又は阻害薬（すなわち、ロイコトリエン受容体拮抗薬及びロイコトリエン合成阻害薬）は、脳内の神経炎症応答を減少させることにより認知障害を改善するように機能し得る。したがって、ＭＴＬ等のロイコトリエン遮断薬は、血液脳関門を越えてＣＳＦに蓄積しなければならない。結果的に、臨床試験の間、患者を、それぞれ３時間後及び７時間後にＭＴＬのＣＳＦレベルについて試験した（表１を参照されたい）。この知見で最も驚くべきことは、３時間〜７時間の試験ポイントで、ＭＴＬの濃度が増加し続けたということである。血漿レベルが２時間〜４時間の間にＴｍａｘ値を示すことから、血液中で急速に最大蓄積濃度（ｍａｘｉｍｕｍ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）に到達することを示し、これは特に予想外である。患者の血液中でのモンテルカストの急速な蓄積は、水性媒体に懸濁された非晶質の沈殿物として胃に送達されるモンテルカストの経腸投与に起因し得る。本発明者らの臨床研究の間に２つの測定点が取られたに過ぎないことから、７時間の時間点がＣｍａｘを表すのか、又はより多くのＭＴＬが蓄積するためＣｍａｘが７時間の後に生じるのかは不明であるが、はるかに遅い速度で排除される。認知の改善のため有効レベルのＭＴＬを維持するように連続投薬の厳密な投薬計画が必要とされる既知の治療と比較すれば、これは大きな意義がある。本開示によれば、最大で約２０ｍｇ又は２５ｍｇの１日最大投薬が神経炎症性状態の治療に十分である。
【００７５】
ＣＳＦ中のモンテルカストの有効濃度は、開示される方法及び剤型によるモンテルカストの投与を介して得られる。モンテルカストがあらかじめ可溶化された形態で胃に到達することから、十分なレベルのモンテルカストがＣＳＦで達成され、それによりモンテルカストの吸収及びバイオアベイラビリティを増強する。したがって、神経変性の治療又は神経炎症性障害を治療する開示される方法は、神経変性疾患又は神経炎症性障害に対する治療を必要とする人又は他の動物に対して、フィルム剤型により、安全で有効な量の可溶化されたモンテルカストを経腸送達する工程を含む。
【００７６】
本発明者らのデータは、モンテルカストの経口フィルムの規則的な投薬が、ＣＳＦ中で有効なレベルのＭＴＬを維持するのに２時間毎に必要ではないことを明らかに実証する。ＣＳＦ中のモンテルカストのより高いバイオアベイラビリティは、活性物質が、水性媒体中に懸濁された沈殿物として胃に送達されるかかる剤型のモンテルカストの投与に起因し、そのようにして、胃でモンテルカストの嚥下性又は咀嚼性の錠剤の可溶化と関連するハードルを軽減する。したがって、ＡＰＩが唾液中で沈殿して、ＡＰＩの唾液懸濁液を生じる、液体剤型又は頬側の溶解に対する剤型のもとモンテルカストを投与することは、被験体におけるモンテルカストのバイオアベイラビリティを高める。したがって、胃に到達する前に経口剤型の溶解又は崩壊のため、モンテルカスト（又は他のロイコトリエン受容体拮抗薬）の形態を経口投与することが望ましい。
【表１】
2020512309.tif 000003
【００７７】
本発明者らは、この薬学的プラットフォームに充填されたＡＰＩの薬物動態を判定するため、本発明者らの製品の臨床研究を行った。本発明者らのフィルム製品及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）製品はいずれも、１０ｍｇのＭＴＬ遊離塩基を含有する。Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）は、喘息患者に一般に処方されるＭＴＬの市販製剤である。Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）は、１０ｍｇを充填するＡＰＩ錠からなる。Ｃｍａｘ及びＴｍａｘの値を以下に収載する、表２を参照されたい。結果は、本発明者らが、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の参照と比較して、およそ１．５倍のＣｍａｘ及びＡＵＣの値を有することを示す。本発明者らのフィルムに対するこれらのより高い値は、本発明者らがより少ないＡＰＩをフィルム製品に充填し、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の参照製品と同じＣｍａｘ／ＡＵＣを達成することができたことを意味する。開示されるＩｎｔｅｌｇｅｎｘプロトタイプとＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の間の主な違いは、一旦胃に到達した際のＭＴＬの物理的状態である。Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）製品では、ＭＴＬは、圧縮された固体状態で胃に到達するため、不利な条件下で胃において可溶化しなければならない。対照的に、開示されるＭＴＬ０３経口フィルム剤型は、口に入れられ、嚥下される前に溶解され得る可溶化されたＭＴＬを含む。開示されるＭＴＬ０３経口フィルム剤型の溶解により、ＭＴＬは口腔で沈殿するが、剤型の残部は崩壊されて及び／又は溶解されて、最終的には、水性媒体（すなわち唾液）に懸濁されたＭＴＬ沈殿物を生じる。そのため、開示されるＭＴＬ０３プロトタイプ内に含有されるＭＴＬは、既にあらかじめ可溶化された状態で胃に到達し、マトリクスが溶解され又は崩壊されて、胃の流体に対してＭＴＬ沈殿物を曝露することを意味する。その後、ＭＴＬは幽門を経て小腸へと輸送される。ＭＴＬが既に懸濁された沈殿物として存在することから、ＭＴＬは、より容易に漏出性の（ｌｅａｋｉｎｇ）幽門を通って小腸に到達し得る。幽門は防漏されておらず、幽門が閉鎖位置にあってもある液体がそれを通って流れることを可能とする。そのため、一旦胃に入った開示されるＭＴＬ０３フィルム剤型のＭＴＬは、より容易に幽門を通過し得ると考えられる。水性媒体中に懸濁された沈殿物としてＭＴＬを経腸投与することは、バイオアベイラビリティを改善する。ＭＴＬが、かかる剤型で投与された場合にバイオアベイラビリティの増加を示すという事実を更に支持するため、本発明者らは、新薬申請（ＮＤＡ）０２０８３０のもとＦＤＡに対して提供されたＭＴＬの薬物動態を比較した（表２を参照されたい）。表２は、咀嚼性経口剤型が、固体剤型より容易に生体利用可能であることを示す。咀嚼性ＭＴＬ剤型は、部分的に可溶化されることから、そのバイオアベイラビリティは、錠剤のバイオアベイラビリティよりも優れている。特に、咀嚼性剤型は、絶食している被験体に投与された場合、錠剤よりも約１．１７倍生体利用可能である（表２に示される利用可能なバイオアベイラビリティのデータを用いて比較）。したがって、比較外挿法により、フィルムマトリクス中に可溶化されたＭＴＬを含有し、一旦マトリクスが溶解すると唾液中に沈殿する、開示されるＭＴＬ０３フィルム剤型は、曲線下面積（ＡＵＣ）を比較した場合、錠剤よりも１．５倍多い生体利用可能性を証明した（表３及び表４を参照されたい）。ＭＴＬをフィルム又は錠剤のマトリクスがない状態で沈殿物の懸濁液として投与することは、対応する錠剤及び咀嚼性薬剤と比較した場合に、ＭＴＬのバイオアベイラビリティを改善すると考えられる。この改善されたバイオアベイラビリティは、沈殿物ＡＰＩの接触面積の増加によって少なくとも部分的に引き起こされると考えられる。さらに、ＭＴＬは、対応する錠剤及び咀嚼性薬剤の経口剤型よりも濃縮されていない方法で胃に送達される（図１及び図３を参照されたい）。
【表２】
2020512309.tif 000004
【００７８】
実施の形態によれば、神経変性疾患又は神経炎症性障害を治療する方法は、（ａ）フィルム剤型によって、安全で有効な量のモンテルカストを、神経変性疾患又は神経炎症性障害に対する治療を必要とする人又は他の動物に対して、経腸送達する工程を含む。好ましくは、モンテルカストは、ＭＴＬ又は任意の他の好適なその塩、エステル若しくはプロドラッグを含む経口フィルム剤型により経口投与される。本発明の治療方法によれば、モンテルカストは、少なくとも実質的にフィルム剤型において可溶化されており、口腔において唾液等の水性媒体と接触して溶解する及び／又は崩壊するフィルムマトリクスと共に経口投与される。ＭＴＬは、人又は動物の口腔において唾液中でのフィルムマトリクスの溶解によって沈殿する。さらに、開示されるＭＴＬ０３  ＭＴＬ剤型に対する薬物動態データは、モンテルカストの商品形態であるＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）製品（錠剤）よりも、吸収が著しく高いことを示す。したがって、胃に到達する前に迅速に溶解し又は崩壊して（すなわち、１０分未満、好ましくは２分間〜７分間、より好ましくは３分間〜５分間で溶解する又は崩壊する）、沈殿物の水性媒体懸濁液をもたらすマトリクスを有するフィルム剤型としてＭＴＬを投与することは、モンテルカストが活性物質の可溶化及び吸収に対して抵抗性の剤型マトリクス中に保持される経口の錠剤又はカプセル剤と比較して、著しくモンテルカストのバイオアベイラビリティを改善する。本開示の好ましい態様によれば、モンテルカスト等のロイコトリエン受容体拮抗薬は、経口フィルム剤型において可溶化されている。
【００７９】
本開示の別の態様によれば、ロイコトリエン受容体拮抗薬は、経口フィルム剤型において粒状の活性物質としてフィルム中に存在する。かかる開示の代替的な実施形態では、この粒状ＡＰＩは経口フィルムマトリクス中に保持され、該経口マトリクスは水性媒体（すなわち唾液）と接触して溶解する及び／又は崩壊する。フィルムマトリクスの溶解及び／又は崩壊により、粒状ＡＰＩは水性媒体中の粒状懸濁物として存在することとなる。粒状ＡＰＩは、好ましくはフィルムマトリクス中で非晶質の形態である。
【表３】
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【表４】
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【００８０】
一旦投与されれば、経口フィルムは、好ましくは、それが付着されて被験体の唾液と接触するようになる、被験体の口腔粘膜に適用される。フィルムと唾液との接触は、口腔でフィルムを溶解させ及び／又は崩壊させる。溶解した及び／又は崩壊した経口フィルムマトリクスは、有利には、被験体の口腔で活性物質を沈殿させる。沈殿物は、水性媒体中に懸濁された沈殿物として、経腸投与のため嚥下される。
【００８１】
単位剤型当たりのＭＴＬの好ましい量は、約０．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００８２】
ＭＴＬ経口フィルムを作製するのに使用される、実例であるが非限定的な製剤例を表５〜表１１に示す。
【表５】
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【００８３】
【表６】
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【００８４】
【表７】
2020512309.tif 000009
【００８５】
【表８】
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【００８６】
【表９】
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【００８７】
【表１０】
2020512309.tif 000012
【００８８】
【表１１】
2020512309.tif 000013
【００８９】
フィルム製品の作製は、典型的には、キャスティング、或いは液体フィルム製剤を基体に薄く広げること、フィルムから全ての又は大半の溶媒（複数の場合もある）を乾燥（例えば蒸発）させて、材料の薄い固体フィルムシートを生じさせること、及び該固体フィルムシートを個々の単位剤型に切断することを含む。
【００９０】
図５は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）ＭＴＬ錠剤と比較した場合、ＭＴＬの本発明のフィルム経口剤型の溶解速度の増加を示す。さらに、頬側送達方法を考慮した本発明のフィルム経口剤型の溶解速度を図５に開示する。これらの実験では、「あらかじめ溶解されたフィルム」は、フィルムがヒト被験体の口腔粘膜に適用される場合に典型的な条件を模倣するように前処理される。かかる模倣された条件下では、フィルムは、溶解実験に供される前に徐々に崩壊する。この方法を、嚥下された錠剤の胃における挙動と、嚥下されたフィルムの挙動とのより典型的な比較に使用し、フィルムはここでもはるかに速い。一般に、溶解を以下の条件下で行った。上記剤型は、フィルム又は錠剤のいずれか１０ｍｇ単位からなる。ＵＳＰ溶解装置を使用して、ＡＰＩ放出プロファイルを測定した。各溶解容器を９００ｍＬのリン酸系の模擬唾液バッファーｐＨ６．８で満たした。パドルスピードを５０ｒｐｍに設定し、温度を３７℃とした。各採取ポイント（ｐｕｌｌ  ｐｏｉｎｔ）は８ｍＬからなり、時間点を１、２．５、５、７．５、１０、１５、２０、３０、４５で採取した。試料を２７３ｎｍにおけるＵＶ吸収を使用して分析した。あらかじめ可溶化されたモンテルカストフィルム溶解を、模擬唾液バッファー２ｍＬ中に単一のフィルム単位を混合することによって用意した。この体積は、正常条件下の口腔で一般に見られる唾液の典型的な体積であると考えられる。データを表１２に要約する。
【表１２】
2020512309.tif 000014
【００９１】
ＭＴＬ０３及びＭＴＬ１０のフィルムは、およそ６分後に８０％ＡＰＩ放出に到達したが、ＭＴＬ−錠剤が、同じレベルの放出されたＡＰＩに到達するには１０分間を要したことがわかった。これは、フィルム系プラットフォームの速崩壊の利点を強調する。しかしながら、本発明者らのフィルム技術を使用する最も著しい改善は、錠剤を、あらかじめ溶解させたＭＴＬ０３及びＭＴＬ１０のフィルムと比較する場合に観察される。この実験は、比較可能な環境条件で、嚥下されたＭＴＬ０３及びＭＴＬ１０のフィルムに対して、どのようにしてＡＰＩが嚥下されたＭＴＬ錠から放出されるのかについてより典型的な比較であることから、特に興味深い。驚いたことに、あらかじめ溶解されたＭＬＴ０３及びＭＴＬ１０のフィルムは、わずかおよそ１分の間に８０％の放出ＡＰＩに到達する。これは、どのようにしてＭＴＬ０３及びＭＴＬ１０のフィルムのプラットフォームが、ＭＴＬ−錠剤の剤型よりも著しく急速にＭＴＬを放出するのかを明確に実証する。これは、本発明者らのフェーズＩ臨床研究の間に観察されたバイオアベイラビリティの改善に寄与すると考えられる。
【００９２】
上に実証されるように、ＭＴＬ（主にＭＴＬ０３）の経口フィルムは、錠剤／粒剤又は懸濁液として入手可能な現在市販されている製品と比較して、改善されたバイオアベイラビリティを示す。ＭＴＬのバイオアベイラビリティの増加は、経口フィルム内のＭＴＬの状態と関連すると考えられる。ある実施形態によれば、経口フィルム剤型のバイオアベイラビリティの改善は、アルカリ性経口フィルムへの可溶化されたＭＴＬの組み込みと決定的に結びつき、口腔において又は経腸で容易に吸収されるあらかじめ溶解された治療薬の即時放出を保証する。フィルムの表面ｐＨによって測定される経口フィルムのアルカリ性は、フィルム内のＭＴＬの溶解を支援する。ＭＴＬは、一部残留する溶媒の存在によってフィルム内である程度は溶解性のままであると考えられる。製造プロセスからの本発明者らの予備調査結果は、乾燥ｗ／ｗ（重量／重量）で５％〜９％の残留溶媒の存在を実証する。そのため、ＭＴＬ（ＭＴＬ０１、ＭＴＬ０３、ＭＴＬ０５、ＭＴＬ０６及びＭＴＬ０７）のアルカリ性表面ｐＨ経口フィルムは、ＭＴＬ０３で観察されるバイオアベイラビリティの増加を示すと予想される。アルカリフィルム層は、フィルムの経口投与によって唾液中で非晶質沈殿物を容易に形成する好ましい可溶化状態でＭＴＬを保持するように設計される。
【００９３】
したがって、モンテルカストの経口フィルム製剤に関する意義深い挑戦は、製造、処理及び長期保存中の可溶化されたＡＰＩの安定性に関する。
ＡＰＩの可溶化は薬物のバイオアベイラビリティを著しく改善するが、ＡＰＩの分解／変質(degradation/decomposition)の経路を加速して、望ましくない不純物をもたらす可能性もある。本開示は、なぜ安定な可溶化されたＭＴＬ製品を達成することが当業者にとって予想外に困難であるかということ、並びにＡＰＩに対する特定の決定的な賦形剤の比、及び混合条件を用いて達成され得るプロセスに対処する。
【００９４】
モンテルカストは、光、水分又は熱に曝露された場合に固体又は液体の状態で経時的に分解して（Ｍ．Ｍ．Ａｌ  Ｏｍａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．）、モンテルカストスルフォキシド（ＳＯ）及びモンテルカストシス異性体等の分解産物を生じることが知られている｛Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，４５，２００７，４６５−４７１｝。日光に曝露されたＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）咀嚼性錠剤は、３週間後に２．４％のモンテルカストスルフォキシド不純物量の増加を示す。さらに、６時間に亘ってナトリウムランプに曝露された０．１Ｍ塩酸溶液中のモンテルカストは、モンテルカストｍ−異性体量の１４．６％の増加に結びつく。
【００９５】
したがって、製剤中に可溶化されたＭＴＬを維持することから、フィルム剤型の長期貯蔵後に一貫したバイオアベイラビリティを保証するために生産及び処理が必要であり、安定剤又は抗酸化剤の選択が重要となり得る。抗酸化剤／安定剤の選択は、沈殿を生じるような方法に結びつかない、又はＡＰＩがそのような方法で相互作用しない分子に限定される。この挑戦は、ＭＴＬがその固体状態で保持され、使用されることから、錠剤の製剤で遭遇することはない。可溶化されたＭＴＬは、ｐＨ環境の変化に特に感受性があり、８未満等のより低いｐＨで沈殿する。また、可溶化されたＭＴＬは、負に帯電し、望ましくない複合化に結び付く可能性がある。したがって、抗酸化剤の選択及び量は更に限定され、非常に酸性の分子、又はＡＰＩと共有結合的に若しくは非共有結合的に会合して不溶性の沈殿物の複合体及び／又は凝集物質を形成する可能性がある分子を排除する。
【００９６】
実験的研究は、他の酸化又は光誘導性の分解経路と同様に、金属で触媒される分解に対して、ＭＴＬはその可溶化された状態にある場合に特に敏感であることを明らかにした。既存のＭＴＬ剤型は、主に錠剤、ＭＴＬが固体又は懸濁液である錠剤の変種又は懸濁液として見られる。これらの処方では、抗酸化剤／安定剤は、個体材料に直接添加され得るか、間接的に製品に適用され得る（スプレーコーティング、シェル又はフィルムコーティング）。ＭＴＬが既に固体であることから、錠剤の剤型においてＭＴＬを沈殿させ得る抗酸化剤／安定剤の相互作用を考慮する必要はない。
【００９７】
本発明者らの研究は、抗酸化剤としてＢＨＴのみを使用するＭＴＬのフィルム製剤が、安定チャンバー（２５℃／６５％ＲＨ）において３カ月後に不純物の増加を呈したことを示した。したがって、本発明者らは、観察される分解の程度を防止するためのキレート剤の使用を調べた。キレート剤の例としては、限定されないが、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、クエン酸（ＣＡ）、ＤＬ−２，３−ジメルカプト−ｌ−プロパンスルホン（ＤＭＰＳ）、ジメルカプトコハク酸（ＤＭＳＡ）、モノイソアミルＤＭＳＡ（ＭｉＡＤＭＳＡ）アルファリポ酸（ＡＬＡ）、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ビタミンＣ、（２）−２−アミノ−３−メチル−３−スルファニルブタン酸、ジチオグリセリン、Ｎ−（アルファ−Ｌ−アラビノフラノース−ｌ−イル）−Ｌ−システイン、又はニトリロ三酢酸（ＮＴＰ）が挙げられる。いくつかの場合には、ＥＤＴＡのようなキレート剤が、水性媒体に対してよりアルカリ性のｐＨ効果を示す種々の塩として提供されるが、エデト酸四ナトリウム又はエデト酸カルシウム二ナトリウム等のこれらの分子は、長期の研究では同様にはＭＴＬ安定性を維持しない。
【００９８】
ＥＤＴＡ等のキレート剤は、スルフォキシド不純物形成の触媒を担う金属イオンの捕捉に非常に有効であることが知られている。ＥＤＴＡの濃度が高くなると、ＭＴＬ  ＡＰＩの安定性も高められる。しかしながら、水性媒体へのキレート剤の添加は、一般的には、キレート剤のプロトン脱離に結びつき、結果的に水性ブレンドの酸性化をもたらす。これは、ＭＴＬ溶解性が特に環境ｐＨの変化に感受性があり、ｐＨ８未満で急速に沈殿することから問題である。実際、以下の図１（表１３？）からわかるように、沈殿が観察される前に、ＭＴＬの溶液に限定された量のＥＤＴＡのみが添加される。
【表１３】
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【００９９】
ＭＴＬの溶解性及び安定性は、再現可能な標的バイオアベイラビリティ及び安定な製品を生成する経口フィルムを製剤化する際に考慮する重大なパラメータである。したがって、ＭＴＬの最適な製剤は、可溶化された薬物成分を維持しながら、必要な安定性を達成するため、ＡＰＩのＥＤＴＡとの量の均衡を保つことが必要である。これは、いくつかの戦略：（１）ＭＴＬ（ＭＴＬ自体が塩基性化剤である）に対するＥＤＴＡの比の均衡を保つこと、（２）ＥＤＴＡの量の増加を補填するため塩基修飾賦形剤を使用すること、及び（３）アルカリ性緩衝成分の適用、を用いて達成され得る。
【０１００】
以下の実験は、これらの賦形剤が組み合わされて、可溶化されたＡＰＩを維持しながら必要なＡＰＩ安定性を達成することができる比に関する詳細な情報を提供する。
【０１０１】
［ＥＤＴＡの増加によるＭＴＬ安定性］
５０℃で最長２週間のＥＤＴＡ濃度の増加に伴うＭＴＬの安定性に関する結果を分析した。一般に、ＳＯ不純物は経時的に増加することが観察されるが、Ｃｉｓ不純物はより安定である。本発明者らは、ＳＯ不純物の形成を防止するため、ＥＤＴＡの有効性の指標としてＳＯ不純物を追跡した。下記表１４を参照されたい。一般に、ＥＤＴＡの量が多くなると、ＳＯ不純物がより少なく形成される。全体に、これらの結果は、１．６％のＥＤＴＡを使用することにより、本発明者らは、総ＳＯ不純物を０．５％未満に保持することを示す。
【０１０２】
【表１４】
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【０１０３】
［ＥＤＴＡの存在下でのＭＴＬ溶解性の保持研究］
ＭＴＬを安定化するためのＥＤＴＡの使用に対する第２の驚くべき挑戦は、ＥＤＴＡの濃度にかかわらず、経時的にほぼ１００％のＥＤＴＡが沈殿することが観察された。より高濃度のＥＤＴＡは、数分以内のより加速したＭＴＬの沈殿をもたらすのに対し、より低濃度は、１０分後の沈殿を生じたに過ぎない。これは、ブレンドの保持時間が沈殿までに観察された時間よりも長くなってはならないことを意味するため、特に重要である。これらは水中の２成分系混合物であり、ブレンドの挙動は、より高粘度のより多くの賦形剤を含むブレンドにおいて異なる（しかし類似する）可能性がある。これは、製造中の濡れたブレンド保持時間にとって重要である。
【表１５】
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【０１０４】
［ＭＴＬ溶解性及びＥＤＴＡ：塩基性化剤の適用］
塩基性化剤（すなわち、ｐＨを高める添加剤）を、それらの添加を使用して、改善された安定性を得るためにＥＤＴＡレベルを増加させながら、可溶化されたＭＴＬを維持することができるかどうかを判断するため、調べた。これらの実験では、本発明者らは、ブレンドを塩基化するためにイオン性塩と有機塩基の両方を使用した。
【表１６】
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【０１０５】
対照Ａ及び対照Ｂの比較は、ＭＴＬの溶解性を維持しながら溶液に添加され得る最大量のＥＤＴＡに対する閾値を実証する。これらの混合物に対する一部のＮａＯＨ塩基性化剤の添加は、可溶化されたＭＴＬを維持しながらより多くのＥＤＴＡが添加されることを可能とする。しかしながら、この比は直線的には比例しない。例えば、１ｇの１Ｍ  ＮａＯＨは、０．２２５ｇのＥＤＴＡの存在下でＭＴＬを可溶化するのに十分であるが、本発明者らが、ＮａＯＨ量を３倍にして、０．３００ｇまでＥＤＴＡを増加させても、ＭＴＬを可溶化しない。沈殿したＭＴＬの存在下で量が増加するＮａＯＨを含有するこれらのブレンドは、驚くほど高められた粘度及び食感を示して、白色のクリーム状ブレンドを生成し；高アルカリ性の塩の環境でＡＰＩ相互作用に対して問題のある賦形剤の指標の可能性がある。同様の環境が、有機塩基トリエチルアミン（ＴＥＡ）を使用して行われた。驚いたことに、可溶化された有機塩基を使用する場合、ＥＤＴＡに対するＴＥＡの比は、直接計量することが可能であり、本発明者らがより多くのＴＥＡを添加するため、本発明者らは、可溶化されたＭＴＬを維持しながら、より多くのＥＤＴＡを比例して添加することができる。水性ブレンドに対するＴＥＡの添加は、その対応するアンモニウム塩への変換をもたらす可能性があり、したがって、塩基性化剤としてのアンモニウムの直接の添加は、同じ結果をもたらす。ＴＥＡを使用することの別の驚くべき態様は、ＭＴＬは可溶化されるものの可溶化されたＡＰＩの色が大きく異なることである。ＴＥＡを使用する場合、上記ブレンドは、実際には、本発明者らがＮａＯＨを用いる場合に観察する通常の明るい透明な黄色溶液と比較して、ごくほのかに黄色であるにすぎない。ＭＴＬ溶解性を維持するためＮａＯＨとＴＥＡの両方を使用する試料を、変色がＭＴＬの分解及び不純物の形成と関連するかどうかを判断するため分析した。これらの２つの試料に対する不純物の間に有意差はなく、実際に、ほのかに黄色の溶液は、ＮａＯＨを含む明るい黄色のブレンドよりも少ない不純物を示したことがわかった。この一連の実験を要約する図６を参照されたい。したがって、ＥＤＴＡを使用するモンテルカストフィルムの安定化は、ＴＥＡ等の液体又は水溶性の弱有機塩基を使用することが好ましい。
【０１０６】
図６は、ＥＤＴＡ含有溶液中のＭＴＬの溶解限度をグラフで表したものである。これらの実験では、使用されるＭＴＬ及び水の量は一定に保持され、上記処方に見られるものに比例する。塩基性化剤（ＮａＯＨ及びＴＥＡ）及びＥＤＴＡの量を増加させることを用いて、本発明者らは、視覚的にＭＴＬの沈殿をモニターする。収載される各試料に対する矢印は、ＭＴＬが溶液から沈殿する時に終了する。水とＭＴＬのみを含有する溶液では、本発明者らは最大０．１５ｇのＥＤＴＡを添加することができ、その後にＥＤＴＡからの酸性化に起因してＭＴＬが沈殿し始めることがわかった。塩基性化剤を添加することは、より多くのＥＤＴＡがＭＴＬを沈殿させずに、溶液に添加されることを可能とし；ＴＥＡを使用することで添加されたＥＤＴＡ量の最も大きな増加が見られた。
【０１０７】
ＥＤＴＡ及び他のキレート剤の酸性度を補うためにブレンドを塩基化する第３の可能性は、実際に溶解されたＭＴＬの量を増加させることである。ＭＴＬそれ自体は、溶液の塩基性化に大きく寄与し、純水では十分に溶解性である。他の塩基性化剤が無い場合、ＭＴＬは、安定性に必要とされる最少量のＥＤＴＡの組み込みを可能とするため、アルカリ性ｐＨにおいてブレンドの必要とされる塩基性化／緩衝を担う。しかしながら、多すぎるＭＴＬの添加は、予想外なことに、フィルムの機械特性及び混和に対して著しく有害な影響を有する。ＭＴＬ％重量／重量が増加するにつれて、フィルムは、ますます脆く粘つくようになり、包装工程の間の製品の易離型性を妨げる、強いライナー相互作用に結び付く。ＥＤＴＡに関するＭＴＬの範囲及び比はスケールアップ製造を妨げる、柔軟性、機械強度及びライナー剥離が不十分な製品を生じないように、この第２の観点からきわめて重要である。また、ＭＴＬは、溶液中で両親媒性分子として挙動し、高い相対濃度で存在する場合に混合中、ブレンドにおいて泡沫及び気泡を安定化するように作用する。これは、より長い脱気条件が適用される必要があることから、製造を減速させる。したがって、ＭＴＬ対ＥＤＴＡの比は、機能的な医薬製品の開発に対して非常に問題となる。したがって、ＥＤＴＡを使用するモンテルカストフィルムの安定化は、ＴＥＡ等の液体又は水溶性の弱有機塩基を使用することが好ましい。
【０１０８】
開示される経口フィルム剤型の或る実施形態によれば、フィルム層は、乾燥ｗ／ｗ（重量／重量）で１．６％〜２．０％のＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）と共に、乾燥ｗ／ｗ（重量／重量）で０．０１％〜０．０４％のＢＨＴを含む。
【０１０９】
［ＥＤＴＡに対するＭＴＬの比］
或る実施形態によれば、ＥＤＴＡに対するＭＴＬの好ましい比は、約１．００のＭＴＬに対して約０．１５のＥＤＴＡである。この好ましい比は、ＭＴＬの溶解性及び安定性の平衡を保つ。好ましい実施形態によれば、ＭＴＬ対ＥＤＴＡの比は、フィルム内でモンテルカストを溶解性に維持し沈殿を防止するため、１３：１〜３：２である。
【０１１０】
［ＭＴＬの溶解性及びＥＤＴＡ：アルカリ緩衝剤の適用］
ＭＴＬ溶解性を維持しながら安定性を改善するようにブレンドにより多くのＥＤＴＡを組み込むため使用した最終戦略は、アルカリ性バッファー成分の組み込みである。アルカリ性バッファーは、通常、ブレンドを酸性化し得るＥＤＴＡに由来する任意の遊離プロトンと反応して、ｐＨを変化させずにより多くのＥＤＴＡを添加することを可能とする。一般に、これらの混合物は、最初に適切なバッファーを作製することによって調製される。本発明者らの実験に使用されるバッファーを、アルカリ性の環境；ＣＨＥＳの維持における使用に対して選択した。
【表１７】
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【０１１１】
結果は、ｐＨを９．３に維持するＣＨＥＳバッファーを使用する場合、ＭＴＬが一晩混合した後であっても可溶化しないことを示す。
【０１１２】
ＥＤＴＡを含むＭＴＬ経口フィルムを作製するために使用した実例であるが非限定的な製剤の例を表１８〜表２４に示す。
【０１１３】
【表１８】
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【０１１４】
【表１９】
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【０１１５】
【表２０】
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【０１１６】
【表２１】
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【０１１７】
【表２２】
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【０１１８】
【表２３】
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【０１１９】
【表２４】
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【０１２０】
各製剤の表面ｐＨを測定した（表２５）。
【表２５】
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【０１２１】
ＭＴＬ０１，ＭＴＬ０３，ＭＴＬ０５，ＭＴＬ０６，ＭＴＬ０７，ＭＴＬ０８，ＭＴＬ１０，ＭＴＬ１２，ＭＴＬ１３及びＭＴＬ１４の製剤は、少なくともフィルム内で可溶化された形態のもとでＭＴＬの一部を維持するのに適しており、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）の嚥下性又は咀嚼性の錠剤と比較した場合、モンテルカストの経口フィルムのバイオアベイラビリティを改善すると考えられる。ＭＴＬ０２，ＭＴＬ０４，ＭＴＬ０９及びＭＴＬ１１は、モンテルカストが沈殿するため、アルカリ性表面ｐＨに由来する所望の改善されたバイオアベイラビリティをもたらさない望ましくない剤型を提供する。
【０１２２】
上の記載は、好ましい実施形態（複数の場合もある）の記載に過ぎないと見なされる。これらの実施形態の修飾（改変）は、当業者及び説明される実施形態を実施する又は使用する者に対して生じる。したがって、上に記載される実施形態（複数の場合もある）は例に過ぎず、均等論を含む特許法の原則に従って解釈される以下の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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