(57)【要約】  本開示は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節に有用である新規な化合物の群を提供する。本化合物は、一般式（Ｉ）：2020503294.tif 000111を有し、式（Ｉ）の可変要素Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、本明細書で定義される。本開示は、本化合物を含む医薬組成物、ならびにＢＡＣＥの生物活性に起因するＡβプラーク形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のための化合物および組成物の使用も提供する。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
2020503294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020503294.tif 000098
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは６員窒素含有ヘテロアリールであり、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、
前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ＨまたはＦであり；
Ｒ５およびＲ６の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換され；および
ｎは、０または１である）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩ
【化２】
2020503294.tif 000099
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ
【化３】
2020503294.tif 000100
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉの前記化合物は、式ＩＩＩ’
【化４】
2020503294.tif 000101
の化合物である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ｎは、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｎは、１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘは、Ｏである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘは、Ｓである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙは、Ｏである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙは、ＮＲ１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、
【化５】
2020503294.tif 000102
である、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８または１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されたピリミジニルである、請求項１〜８、１０または１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１は、
【化６】
2020503294.tif 000103
である、請求項１〜８または１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２は、Ｈ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２は、トリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３は、Ｆである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５およびＲ６は、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ５およびＲ６は、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、前記ピリジルまたはピラジニルは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
前記Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化７】
2020503294.tif 000104
である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化８】
2020503294.tif 000105
である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ５は、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ４は、Ｆであり；および
Ｒ５は、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ４は、Ｆであり；および
Ｒ６は、Ｈである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ５は、Ｆである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｆである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
から選択される、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
【化９】
2020503294.tif 000106
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
【化１０】
2020503294.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
【化１１】
2020503294.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
【化１２】
2020503294.tif 000109
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
【化１３】
2020503294.tif 000110
である、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３６】
薬剤として使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４３】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４６】
アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４７】
軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４８】
プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／４３４，７１９号明細書および２０１７年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／５７０，４２９号明細書の利益を主張しており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、アミロイド前駆体タンパク質βサイト切断酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節のための薬学的に活性な化合物およびその医薬組成物に関する。本明細書では、ＢＡＣＥの生物活性に起因するβ−アミロイドプラークの形成および沈着に関連する障害および／または病態の治療のためのこれらの化合物およびその医薬組成物の使用が提供される。このようなＢＡＣＥ介在性の障害は、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害および他の中枢神経系病態を含む。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万人を超える高齢者が患っており、重要なことに罹患者数が増え続けている。ＡＤは、６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは、一般に、記憶力、論理的思考、判断力および見当識の進行性低下によって特徴付けられる。この疾患が進行するにつれて、複数の認知機能に広範な障害が生じるまで運動能力、感覚能力および発声能力に支障をきたす。認知機能の喪失は、徐々に生じる。重度の認知機能障害を有する患者および／または末期のＡＤと診断された患者は、一般に、寝たきりであり、失禁があり、療護に依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９〜１０年で最終的に死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断され次第ＡＤを効果的に治療する必要がある。
【０００４】
ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラークの形成は、ＡＤが脳および脳血管（βアミロイド血管症）における特徴的なβアミロイド（Ａβ）ペプチド沈着物（通常、Ａβ「プラーク」または「プラーク沈着物」と称される）の形成によって引き起こされるという考えを表す「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。Ａβおよび付随するアミロイドプラークの形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることを豊富な証拠が示唆している。Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、微小管結合タンパク質タウの凝集形態からなる神経細胞内神経原線維変化の形成である。ＡＤ患者で見出される以外に、神経細胞内神経原線維変化は、他の認知症誘発性障害においても見出される。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）。
【０００５】
Ａβペプチドの進行性脳沈着がＡＤの病理発生で有力な役割を果たし、認知症状に数年またはさらには数十年先行する場合があることをいくつかの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）。培養物中で増殖させた神経細胞からのＡβペプチドの放出ならびに健常者およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの存在が実証されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶および認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にＡβおよびタウペプチドを含む多数の病変が明らかになった。
【０００６】
さらに限定された解剖学的分布でのより少数のこれらの病変は、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見出される。アミロイドを含有するプラークおよび血管性アミロイド血管症は、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）および他の神経変性障害を有する個体の脳でも見出された。
【０００７】
Ａβペプチドの形成は、ＡＤ発症の原因となる前兆または要因であると推定されている。より詳細には、認知に関与する脳の領域でのＡβペプチドの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。Ａβプラークは、主としてＡβペプチドで構成される。Ａβペプチドは、大きい膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基で構成されるペプチドである。Ａβ  １−４２（４２アミノ酸長）は、ＡＤ患者の脳におけるこれらのプラーク沈着の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークは、レビー小体型認知症のいくつかのバリアントおよび筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβペプチドは、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドによって共有されるタンパク質フォールドである、特徴的なβシート構造を示す原繊維Ａβ凝集体で構成される。実験用ラットの研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がＡＤ発症における原因物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）。
【０００９】
β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセシングまたは切断に関与し、その結果、Ａβペプチドが形成される。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常、メマプシンとも呼ばれる）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（ｓＡＰＰβ）および（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成し、その後、γ−セクレターゼによって切断されてＡβペプチドを生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼによって切断されて、Ａβプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるｓＡＰＰαを生成することも判明している。この代替的な経路は、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク質分解プロセシングフラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号明細書、同第５，７１２，１３０号明細書および同第５，９４２，４００号明細書に見出される。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように称される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）および国際特許出願国際公開第２０００／０１７３６９号パンフレットで記載されている。Ａβペプチドは、ＢＡＣＥによって開始されるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積することが提唱されている。さらに、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセシングは、Ａβペプチド生成の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。
【００１１】
研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、Ａβペプチドの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、Ａβペプチドを生成せず、神経細胞脱落およびある種の記憶欠損を含むＡＤ関連病理を有しない。Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡβペプチド量の減少を示す。Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）。ＢＡＣＥがＡβペプチドの形成を開始するという事実およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害、したがってＡβペプチドおよびその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発のための直接的かつ有力な理由を提供する。この目的のために、β−セクレターゼ活性の阻害および対応する脳内Ａβペプチドの減少は、ＡＤおよび他のＡβペプチドまたはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するはずである。
【００１２】
したがって、ＡＤに対する可能性のある治療としてＡβペプチド形成および沈着を制御または低減するアプローチは、研究者および投資家の両方から同様に非常に大きい注目、支持および協力を得ている。小分子γ−セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡβペプチド低下剤は、ＡＤの治療のための第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的反応としての血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）のＡβペプチドレベルが単回および複数回用量で健常ヒト対象において評価され、また薬物動態および薬力学的変化も軽度〜中等度のＡＤ患者において２回の臨床試験で評価された（Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）；Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）；およびＳｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６））。ＡＤおよびプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。例えば、Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）を参照されたい。
【００１３】
さらに、以下の例示的な特許出願公報の各々は、ＡＤおよび他のβ−セクレターゼ介在性障害を治療するのに有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載している：国際公開第２０１４／０９８８３１号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７９４号パンフレット、国際公開第２０１４／０９９７８８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９７０３８号パンフレット、国際公開第２０１４／０９３１９０号パンフレット、国際公開第２０１４／０６６１３２号パンフレット、国際公開第２０１４／０６５４３４号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５５３号パンフレット、国際公開第２０１４／０６２５４９号パンフレット、国際公開第２０１４／０４５１６２号パンフレット、国際公開第２０１４／０１３０７６号パンフレット、国際公開第２０１３／１８２６３８号パンフレット、国際公開第２０１３／１６４７３０号パンフレット、国際公開第２０１３／０３０７１３号パンフレット、国際公開第２０１３／０２８６７０号パンフレット、国際公開第２０１３／００４６７６号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３４号パンフレット、国際公開第２０１２／１６２３３０号パンフレット、国際公開第２０１２／１４７７６２号パンフレット、国際公開第２０１２／１３９４２５号パンフレット、国際公開第２０１２／１３８７３４号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書、国際公開第２０１１／０２９８０３号パンフレット、国際公開第２０１１／００５７３８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書、国際公開第２０１０／０１３７９４号パンフレット、国際公開第２０１０／０１３３０２号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書、米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書、国際公開第２００９／１５１０９８号パンフレット、国際公開第２００９／１３４６１７号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書、欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号パンフレットの均等物）および欧州特許第１９４２１０５号明細書。
【００１４】
リソソームアスパラギン酸プロテアーゼであるカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、飲食作用、貪食作用または自己貪食作用により送達されたその中のエンドソーム区画内およびリソソーム区画内におけるタンパク質基質の酸依存的な広範囲のタンパク質分解または部分的なタンパク質分解の達成に必須である。ＣａｔＤは、細胞質ゾルおよび細胞外環境において生理的ｐＨで小さいサイズの基質に作用する場合もある。マウスおよびショウジョウバエのＣａｔＤノックアウトモデルにより、組織の恒常性維持および器官発生におけるＣａｔＤの多重の病態生理学的役割が目立ってきている。
【００１５】
タンパク質ＣａｔＤの阻害は、望ましくない副作用において関連付けられている。例えば、ＣａｔＤの阻害は、有害な網膜発生および網膜萎縮症に関連すると考えられている。特に、マウスでは、ＣａｔＤは、網膜光受容細胞の代謝維持に必須であり、その不足によりその細胞のアポトーシスが誘導される一方、内顆粒層（ＩＮＬ）神経細胞の脱落は、ミクログリア細胞からの一酸化窒素放出により媒介されることが判明した。しかしながら、そのまさに同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬを欠損するマウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったことも判明した。Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）。さらに、ＣａｔＤ欠損の動物モデルは、バッテン病として一括して知られる小児神経変性疾患の群である神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）において観察される表現型に類似した進行性で過酷な神経変性表現型により特徴付けられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失によってアポトーシスマーカーが妨げられるが、ＣａｔＤ欠損により誘導される神経細胞死および神経変性は、妨げられないことが示され、これは、マクロオートファジー・リソソーム性分解経路の変化が、アポトーシスが存在しないなかでＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）。最後に、ＣａｔＤの阻害の有害作用は、Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）に提示されているデータから明らかである。そのＰＬｏＳ  Ｏｎｅ論文の著者らは、ＣａｔＤのノックダウンがゼブラフィッシュにおいて網膜色素上皮に影響を与え、浮袋の個体発生を障害し、かつ早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンにより生じた主な表現型の変化は、１．眼および網膜色素上皮の異常発生；２．浮袋の欠如；３．皮膚色素沈着過剰；４．成長の低下および早期死亡であった。レスキュー実験により、これらの表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与が確認された。
【００１６】
さらにこの文献を考慮すると、このような毒性所見がヒトＢＡＣＥ介在性ＡＤ臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性試験において、より高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層は、封入体および広範囲の損傷を有した。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれた人々は、異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／０１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２０１４／０９８８３１号
【特許文献６】国際公開第２０１４／０９９７９４号
【特許文献７】国際公開第２０１４／０９９７８８号
【特許文献８】国際公開第２０１４／０９７０３８号
【特許文献９】国際公開第２０１４／０９３１９０号
【特許文献１０】国際公開第２０１４／０６６１３２号
【特許文献１１】国際公開第２０１４／０６５４３４号
【特許文献１２】国際公開第２０１４／０６２５５３号
【特許文献１３】国際公開第２０１４／０６２５４９号
【特許文献１４】国際公開第２０１４／０４５１６２号
【特許文献１５】国際公開第２０１４／０１３０７６号
【特許文献１６】国際公開第２０１３／１８２６３８号
【特許文献１７】国際公開第２０１３／１６４７３０号
【特許文献１８】国際公開第２０１３／０３０７１３号
【特許文献１９】国際公開第２０１３／０２８６７０号
【特許文献２０】国際公開第２０１３／００４６７６号
【特許文献２１】国際公開第２０１２／１６２３３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１２／１６２３３０号
【特許文献２３】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献２４】国際公開第２０１２／１３９４２５号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１３８７３４号
【特許文献２６】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書
【特許文献２９】国際公開第２０１１／０２９８０３号
【特許文献３０】国際公開第２０１１／００５７３８号
【特許文献３１】米国特許出願公開第２０１１／０１５２２５３号明細書
【特許文献３２】国際公開第２０１０／０１３７９４号
【特許文献３３】国際公開第２０１０／０１３３０２号
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１０／００７５９５７号明細書
【特許文献３６】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献３７】国際公開第２００９／１３４６１７号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００９／０２０９７５５号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書
【特許文献４０】欧州特許第２７０３４０１号明細書（国際公開第２０１２／１４６７６２号の均等物）
【特許文献４１】欧州特許第１９４２１０５号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献２】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓｏｒｄ．６（１）：７−３４（１９９２）
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ  ６（４）：４８７−４９８（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献５】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２５（２）：９２−９７（２００４）
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８）
【非特許文献７】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０２：５３７−５４０（１９９９）
【非特許文献８】Ｓａｂｂａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  ３：１−１９（１９９７）
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，ｐａｇｅｓ  １−２５（２００７）
【非特許文献１０】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（３）：２３１−２３２（２００１）
【非特許文献１１】Ｈｅｎｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１０（１０）：１６５７−１６６４（２００９）
【非特許文献１２】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（６）：３１７−３２５（２００７）
【非特許文献１３】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６６（４）：６０２−６０４（２００６）
【非特許文献１４】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １３（３）：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献１５】Ｋｏｉｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２）：１４６−１６１（２００３）
【非特許文献１６】Ｓｈａｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ  ３（５）：４７４−４７６（２００７）
【非特許文献１７】Ｆｏｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６（７）：ｅ２１９０８（２０１１）
【非特許文献１８】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、他のタンパク質または生物学的経路の発現および／または機能による介入あるいはその低減および／または直接的もしくは間接的阻害に場合により起因する望ましくない副作用の問題がなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつＢＡＣＥに対して選択的な化合物を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本明細書で開示される化合物は、β−セクレターゼ活性の調節に有用であり、かつＡＤの治療法として有用である。特に、本明細書で提供される化合物は、Ａβペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として脳およびＣＮＳの両方におけるＡβプラークの形成の制御および／または低減に有用である。この目的のために、本化合物は、ＡＤならびに他のβ−セクレターゼおよび／またはプラーク関連および／または介在性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびに脳におけるＡβペプチドの沈着または蓄積およびプラーク形成を伴う他の疾患または病態の急性および／または慢性の予防および／または治療に有用である。
【００２１】
第１に、本明細書では、式Ｉ
【化１】
2020503294.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは６員窒素含有ヘテロアリールであり、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、および
ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ＨまたはＦであり；
Ｒ５およびＲ６の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換され；および
ｎは、０または１である）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２２】
第２に、本明細書では、式Ｉの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００２３】
第３に、本明細書では、薬剤として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２４】
第４に、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２５】
第５に、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。加えて、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２６】
第６に、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための式Ｉの化合物またはその医薬組成物が提供される。
【００２７】
ここで、本開示の実施形態に詳細に言及する。本開示のある種の実施形態が記載されることになるが、本開示の実施形態をそれらの記載された実施形態に限定することが意図されないことが理解されるであろう。反対に、本開示の実施形態に対する言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本開示の実施形態の趣旨および範囲内に包含され得るような代替形態、修正形態および均等物を包含するように意図される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
実施形態１として、本明細書では、式Ｉ
【化２】
2020503294.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｙは、ＯまたはＮＲ１であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルまたは６員窒素含有ヘテロアリールであり、
−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキルのＣ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され、および
ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｃ１〜６アルキルは、１〜３個のフルオロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、ＨまたはＦであり；
Ｒ５およびＲ６の１つは、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換され；および
ｎは、０または１である）
の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
実施形態２として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物である。
【化３】
2020503294.tif 000005
【００３０】
実施形態３として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である。
【化４】
2020503294.tif 000006
【００３１】
実施形態４として、本明細書では、実施形態１による化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ’の化合物である。
【化５】
2020503294.tif 000007
【００３２】
実施形態５として、本明細書では、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ｎは、０である。
【００３３】
実施形態６として、本明細書では、実施形態１〜４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ｎは、１である。
【００３４】
実施形態７として、本明細書では、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、ＸはＯである。
【００３５】
実施形態８として、本明細書では、実施形態１〜６のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｘは、Ｓである。
【００３６】
実施形態９として、本明細書では、実施形態１〜８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｙは、Ｏである。
【００３７】
実施形態１０として、本明細書では、実施形態１〜８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｙは、ＮＲ１である。
【００３８】
実施形態１１として、本明細書では、実施形態１〜８および１０のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、
【化６】
2020503294.tif 000008
である。
【００３９】
実施形態１２として、本明細書では、実施形態１〜８および１０のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される。
【００４０】
実施形態１３として、本明細書では、実施形態１〜８、１０および１２のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されたピリミジニルである。
【００４１】
実施形態１４として、本明細書では、実施形態１〜８および１０〜１３のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ１は、
【化７】
2020503294.tif 000009
である。
【００４２】
実施形態１５として、本明細書では、実施形態１〜９のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２は、Ｈ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００４３】
実施形態１６として、本明細書では、実施形態１〜９のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
【００４４】
実施形態１７として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ３は、Ｆである。
【００４５】
実施形態１８として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、ピリジルまたはピラジニルは、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換される。
【００４６】
実施形態１９として、本明細書では、実施形態１〜１７のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ５およびＲ６は、ＦまたはＨであり、かつＲ５およびＲ６の他方は、ピリジルまたはピラジニルであり、ピリジルまたはピラジニルは、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチン−２−イルオキシまたは（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシから独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシは、Ｆまたはメトキシから独立に選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換される。
【００４７】
実施形態２０として、本明細書では、実施形態１〜１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化８】
2020503294.tif 000010
である。
【００４８】
代替的な実施形態２０として、本明細書では、実施形態１〜１８のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化９】
2020503294.tif 000011
である。
【００４９】
実施形態２１として、本明細書では、実施形態１〜１９のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、Ｒ６およびＲ７の１つは、
【化１０】
2020503294.tif 000012
である。
【００５０】
実施形態２２として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ５は、Ｈである。
【００５１】
実施形態２３として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｈである。
【００５２】
実施形態２４として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｆであり；および
Ｒ５は、Ｈである。
【００５３】
実施形態２５として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｆであり；および
Ｒ６は、Ｈである。
【００５４】
実施形態２６として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ５は、Ｆである。
【００５５】
実施形態２７として、本明細書では、実施形態１〜２１のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、ここで、
Ｒ４は、Ｈであり；および
Ｒ６は、Ｆである。
【００５６】
実施形態２８として、本明細書では、
（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５７】
代替的な実施形態２８として、本明細書では、
（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５８】
さらに別の代替的な実施形態２８として、本明細書では、
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；または
（４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００５９】
実施形態２９として、本明細書では、
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６０】
代替的な実施形態２９として、本明細書では、
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン；
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル；
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−プロパン−１−オン；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル；
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル；
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；または
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
から選択される、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供される。
【００６１】
実施形態３０として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１１】
2020503294.tif 000013
である。
【００６２】
実施形態３１として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１２】
2020503294.tif 000014
である。
【００６３】
実施形態３２として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１３】
2020503294.tif 000015
である。
【００６４】
実施形態３３として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１４】
2020503294.tif 000016
である。
【００６５】
実施形態３４として、本明細書では、実施形態１の化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩が提供され、その化合物は、
【化１５】
2020503294.tif 000017
である。
【００６６】
実施形態３５として、本明細書では、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
実施形態３６として、本明細書では、薬剤として使用するための、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物が提供される。
【００６８】
実施形態３７として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルの低減に使用するための、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物が提供される。
【００６９】
実施形態３８として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療に使用するための、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物が提供される。
【００７０】
実施形態３９として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療に使用するための、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物が提供される。
【００７１】
実施形態４０として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減に使用するための、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物が提供される。
【００７２】
実施形態４１として、本明細書では、対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドのレベルを低減するための薬剤の調製における、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物の使用が提供される。
【００７３】
実施形態４２として、本明細書では、対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための薬剤の調製における、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物の使用が提供される。
【００７４】
実施形態４３として、本明細書では、対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療のための薬剤の調製における、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物の使用が提供される。
【００７５】
実施形態４４として、本明細書では、対象の脳におけるプラークの形成の低減のための薬剤の調製における、実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩あるいは実施形態３５による医薬組成物の使用が提供される。
【００７６】
実施形態４５として、本明細書では、βアミロイドペプチドのレベルの低減を、それを必要とする対象の脳脊髄液において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００７７】
実施形態４６として、本明細書では、アルツハイマー病、認知機能障害またはこれらの組み合わせの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００７８】
実施形態４７として、本明細書では、軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病またはこれらの組み合わせから選択される神経障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００７９】
実施形態４８として、本明細書では、プラークの形成の低減を、それを必要とする対象の脳において行う方法であって、治療有効量の実施形態１〜３４のいずれか１つによる化合物もしくはその互変異性体または前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００８０】
ある種の実施形態に対して１つ以上の代替的な実施形態が提供される場合、ある種の実施形態に対する参照は、提供される任意の代替的な実施形態に対する参照でもあるとみなされる。例えば、実施形態３５におけるとりわけ実施形態２９に対する参照は、上記に提供される代替的な実施形態２９に対する参照も含むものとする。
【００８１】
前述の記載は、単に本開示の特定の態様をまとめたものであり、決して本開示を限定することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
【００８２】
定義
以下の定義は、本開示の範囲の理解を促進するために提供される。
【００８３】
別段の指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という表現によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、特に記載のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、それらの各試験測定値において判明する標準偏差に応じて変動し得る近似値である。
【００８４】
本明細書で使用される場合、任意の可変要素が化学式に２つ以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致である場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。
【００８５】
立体異性体
本開示の化合物は、例えば、二重結合、１つ以上の不斉炭素原子および回転障害を有する結合を含有する場合があり、したがって二重結合異性体（すなわち幾何異性体（Ｅ／Ｚ））、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、本開示の範囲は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋な、ジアステレオ異性的に純粋な、かつアトロプ異性的に純粋な）および本明細書で開示される任意の化学構造（全てまたは一部）の立体異性体の混合物（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体の混合物）を含む、例示される化合物の可能な全ての立体異性体を包含することを理解すべきである。本開示は、立体異性体的に純粋な形態を含む医薬組成物および本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用も包含する。さらに、本開示は、本明細書で開示される任意の化合物の立体異性体の混合物を含む医薬組成物および前記医薬組成物または立体異性体の混合物の使用も包含する。これらの立体異性体またはその混合物は、当技術分野でよく知られる方法および本明細書で開示される方法に従って合成され得る。立体異性体の混合物は、キラルカラムまたはキラル分割剤などの標準的な手法を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，ｐａｇｅ  ２６８（Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）を参照されたい。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」または「立体異性体的に純粋な」化合物は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種の立体異性体（例えば、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体）を指す。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の鏡像エナンチオマーを実質的に含まないことになり、かつ２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを実質的に含まないことになる。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約２０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約１０重量％未満のその化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約５重量％未満のその化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超えるその化合物の１種の立体異性体および約３重量％未満のその化合物の他の立体異性体を含む。構造の立体化学または構造の一部が例えば太字または破線で示されない場合、構造または構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものとして解釈されるべきである。波線で描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。これは、分子の残部への基の結合点を示す、結合に垂直に描かれる波線と混同されるべきではない。
【００８７】
互変異性体
当業者に知られるとおり、本明細書で開示されるある種の化合物は、１種以上の互変異性形態で存在し得る。１つの化学構造は、１つの互変異性形態を表すためにのみ使用され得るため、便宜上、所与の構造式の化合物に対する参照は、前記構造式の他の互変異性体を含むと理解されるはずである。例えば、以下は、式Ｉの化合物の互変異性体を示す。
【化１６】
2020503294.tif 000018
【００８８】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物の全ての互変異性形態を包含するものと理解されるべきである。
【００８９】
同位体標識化合物
さらに、本開示の範囲は、式Ｉの化合物などの本明細書で開示される化合物の全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換される。本明細書で開示される化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式Ｉのある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質の組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム（３Ｈ）および炭素−１４（１４Ｃ）は、組み込みが簡単であり、容易な検出手段であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。重水素（２Ｈ）などの同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または投薬必要量の減少をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、例えば、標的占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。本明細書で開示される化合物の同位体標識化合物は、通常、当業者に知られる従来の手法により、または従来用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる添付の一般的合成スキームおよび実施例において記載されるものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００９０】
溶媒和物
上述のとおり、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩は、溶媒和形態または非溶媒和形態で存在し得る。
【００９１】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、本明細書で記載される化合物またはその薬学的に許容される塩および化学量論的または非化学量論的な量の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、「水和物」と呼ばれる。
【００９２】
したがって、本開示の範囲は、本明細書で開示される化合物ならびにその立体異性体、互変異性体および同位体標識形態または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩の全ての溶媒和物を包含するものと理解されるべきである。
【００９３】
非結晶および結晶形態
ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物およびその立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物は、非結晶形態および結晶形態（多形）などの様々な形態で存在し得る。したがって、本開示の範囲は、全てのこのような形態を包含するものと理解されるべきである。
【００９４】
種々の定義
本節では、本明細書で開示される化合物、組成物および使用の範囲を説明するために使用される追加の用語を定義することになる。
【００９５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。Ｃ１〜６アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、Ｒが本明細書で定義されるとおりのＣ１〜６アルキル基を表す−ＯＲ基を指す。Ｃ１〜６アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「６員窒素含有ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１つが窒素であり、残りの環原子が炭素および窒素からなる群から独立に選択される６個の環原子を有するヘテロアリール環を指す。６員窒素含有ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、通常、対象、特にヒトにおける使用について認識されているものを指す。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。このような塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機塩基と配位させる場合に形成される塩が挙げられる。このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１−１９（１９７７）において見出すことができる。また、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１１）も参照されたい。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」は、医薬組成物または製剤を調製するために本明細書で開示される化合物または塩と組み合わされ得る広範囲の成分を指す。典型的に、賦形剤としては、希釈剤、着色剤、ビヒクル、抗粘着剤、流動促進剤、崩壊剤、香味剤、コーティング剤、結合剤、甘味料、潤滑剤、吸着剤、保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、ヒトおよび動物を指し、これには、霊長動物、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、対象を治療して、対象の疾患もしくは病態の１つ以上の徴候および症状を緩和するか、または１つ以上のこのような徴候および症状を除去するだけでなく、無症候性の対象を予防的に治療して疾患もしくは病態の発症を予防するか、または疾患もしくは病態の進行を予防するか、遅らせるか、もしくは逆転させることも指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医によって求められる、組織、系または対象の生物学的または医学的応答を誘発することになる、本明細書で開示される化合物の量を指す。本用語は、研究者、獣医、医学博士または他の臨床医により、組織、系または対象において予防することが求められる生物学的または医学的事象の発生のリスクを予防または低減することになる、本明細書で開示される化合物の量を包含する。
【０１０５】
一般的合成手順
本明細書で提供される化合物は、本節および以下の節において記載される手順に従って合成することができる。本明細書で記載される合成方法は、単に例示的なものであり、本明細書で開示される化合物は、当業者によって理解されるとおりの代替の合成戦略を使用する代替経路によっても合成され得る。一般的合成手順および本明細書で提供される具体例は、例示に過ぎず、決して本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【０１０６】
一般に、式Ｉの化合物を以下のスキームに従って合成することができる。以下のスキームで使用される任意の可変要素は、別途注記のない限り、式Ｉについて定義されるとおりの可変要素である。全ての出発材料は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。出発材料は、本明細書で開示される手順を介しても合成され得る。
【０１０７】
【化１７】
2020503294.tif 000019
アルケンｉｖは、スキーム１に示されるとおりに合成され得る。出発材料Ｒ７−Ｂｒを２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルと反応させてエステルｉを得る。次に、エステルｉを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元してアルコールｉｉを得る。次に、アルコールｉｉのＯＨ基を、脱離基中のＯＨ基の変換後、例えばアルコールｉｉをピリジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させた後、例えばヨウ化ナトリウムから供給されるＩ−と反応させることによる求核置換により、ヨード基に変換して化合物ｉｉｉを得る。次に、化合物ｉｉｉをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基と反応させることによってアルケンｉｖを得る。
【０１０８】
【化１８】
2020503294.tif 000020
ＺがＲ５またはＲ６であるスルホンｖｉｉｉは、スキーム２に示されるとおりに合成され得る。まず、ＺＣＨ２ＯＨのＯＨ基を、例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下でＺＣＨ２ＯＨを塩化メタンスルホニルと反応させることによって脱離基に変換して、化合物ｖを得る。次に、化合物ｖを水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと反応させて、化合物ｖｉを得る。あるいは、ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであるＺＣＨ２Ｘを炭酸カリウムなどの塩基の存在下で３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンチオールと直接反応させて、化合物ｖｉを得ることができる。スルホンｖｉｉは、例えば、過酸化水素を用いる酸化条件下で化合物ｖｉを反応させることによって得られる。スルホンｖｉｉｉは、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下でスルホンｖｉｉをＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドなどの求電子性フッ素化剤と反応させて得られた。
【０１０９】
【化１９】
2020503294.tif 000021
ＷがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｘｖは、スキーム３に示されるとおりに合成され得る。アルデヒドｉｘを酢酸ナトリウム三水和物などの塩基の存在下で例えばヒドロキシルアミン塩酸塩の形態のヒドロキシルアミンと反応させてアルドキシムｘを得る。二環式化合物ｘｉを、アルドキシムｘと例えば次亜塩素酸ナトリウムの水溶液とを反応させることによって形成する。次に、化合物ｘｉｉｉを、この二環式化合物ｘｉと、Ｍが例えばＬｉまたはＭｇＣｌである有機金属試薬ｘｉｉとを反応させることによって得る。次に、化合物ｘｉｉｉを例えば酢酸中の粉末亜鉛と反応させて、ヒドロキシル化合物ｘｉｖを得る。次に、ヒドロキシル化合物ｘｉｖを、例えばＢｚＮＣＳと反応させた後、例えばピリミジンなどの塩基の存在下においてＴｆ２Ｏで処理して、ＸがＳである化合物ｘｖを得て、その後、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールに続いて酢酸およびトリフルオロ酢酸で処理して、ＸがＯである化合物ｘｖを得る。
【０１１０】
【化２０】
2020503294.tif 000022
最終化合物ｘｖｉｉｉは、スキーム４に示されるとおりに合成され得る。まず、ＷがＣｌ、ＢｒまたはＩである化合物ｘｖの遊離アミノ基を、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）などの塩基の存在下での二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により適切に保護する。次に、適切に保護された化合物ｘｖｉを、例えば酢酸カリウムなどの塩基および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンを反応させることによってボロン酸ｘｖｉｉに変換する。最終化合物ｘｖｉｉｉは、ジ−ＢＯＣ保護戦略が採用された場合、ボロン酸ｘｖｉｉを、鈴木条件下、例えばビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびリン酸カリウムなどの塩基の存在下で化合物ｉｖと反応させた後、鈴木生成物を例えばトリフルオロ酢酸と反応させることによりアミノ基を脱保護することによって得られる。
【０１１１】
【化２１】
2020503294.tif 000023
最終化合物ｘｘｉおよびｘｘｉｉは、スキーム５に示されるとおりに合成され得る。まず、化合物ｘｖの遊離アミノ基を、例えばトリメチルアミンなどの塩基の存在下での安息香酸無水物との反応により適切に保護する。次に、適切に保護された化合物ｘｖｉを、酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で化合物ｘｖｉと例えばカリウムビニルトリフルオロボラートとを反応させることによってアルケンｘｉｘに変換する。アルデヒドｘｘは、アルケンｘｉｘを、例えば四酸化オスミウム、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび過ヨウ素酸カリウムを用いる酸化条件に置くことによって得られる。次に、アルデヒドｘｘをリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下において、ＺがＲ５またはＲ６である化合物ｖｉｉｉと反応させ、続いてベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件にして最終化合物ｘｘｉおよび／またはｘｘｉｉが得られる。
【０１１２】
【化２２】
2020503294.tif 000024
最終化合物ｘｘｉｉｉおよびｘｘｉｖは、スキーム６に示されるとおりに合成され得る。適切に保護された化合物ｘｖｉを、酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で化合物ｘｖｉと例えばビスピナコラトジボロンとを反応させることによってボロン酸エステルｘｖｉｉに変換する。次に、ボロン酸エステルｘｖｉｉを例えば酢酸カリウムなどの塩基およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）などの好適なパラジウム触媒の存在下で好適なヨウ化ビニルとカップリングする。ヨウ化ビニルは、当技術分野で知られる方法によって合成され得る。ベンゾイル保護戦略が採用される場合、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を使用するアミノ基から保護基を除去する条件を適用して最終化合物ｘｘｉｉｉおよび／またはｘｘｉｖを得る。
【０１１３】
当業者によって理解されるように、上述の合成スキームおよび代表的な例は、本出願において記載および特許請求される化合物を合成し得るあらゆる手段の包括的な一覧を含むことを意図するものではない。さらなる方法が当業者に明らかであろう。加えて、上述の様々な合成工程を代替の順番または順序で実施して所望の化合物を得ることができる。
【０１１４】
例えば、これらの手順において、工程は、必要に応じて追加の保護／脱保護工程が先行する場合も追従する場合もある。特に、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基は、それらが特定の反応または化学変換に関与することが意図されないため、本明細書で開示される化合物を調製する際に保護されるかまたは保護される必要が有る場合、様々な既知の従来的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、それらの誘導体および糖類を含み、複数の反応中心、キラル中心ならびに場合により反応試薬および／または反応条件の影響を受けやすい他の部位を有する、天然および合成化合物の合成に通常利用される保護基が使用され得る。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の手法（保護および脱保護）は、当技術分野で知られており、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ａ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）において記載されるものを含む。
【０１１６】
本明細書に記載される全ての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載される条件下で溶媒の非存在下または存在下（通常）のいずれかにおいて実施することができる。当業者に理解されるように、溶媒は、出発材料および使用される他の試薬に関して不活性であるべきであり、それらを溶解することが可能であるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で反応物質を部分的または完全に可溶化させることが可能であるべきである。溶媒が反応の進行または速度を許容し、かつ／またはそれらに影響を及ぼす能力は、一般に、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件、ならびに濃度を含む反応条件、ならびに反応物質自体に依存する。
【０１１７】
本明細書で提供される化合物を合成するための反応の実施に好適な溶媒としては、水；低級アルキル−低級アルカノアート、例えばＥｔＯＡｃを含むエステル；脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦを含むエーテル；液体芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンおよびキシレン；アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ｉＰｒＯＨ、ｎ−ブタノールおよびｔ−ブタノール；ニトリル、例えばＣＨ３ＣＮ；ハロゲン化炭化水素、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４；酸アミド、例えばＤＭＦ；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；複素環窒素塩基、例えばピリジンを含む塩基；カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ；無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦおよびＨ２ＳＯ４；カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸；環状、直鎖状または分岐状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンおよびイソペンタン；ならびにこれらの溶媒の混合物、例えば純粋に有機溶媒の混合液または水含有溶媒の混合液、例えば水溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒および溶媒混合物は、反応「後処理」ならびに反応物の処理および／または反応生成物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいても使用され得る。
【０１１８】
精製方法は、当技術分野において知られており、例えば結晶化、クロマトグラフィー（例えば、液相および気相）、抽出、蒸留、トリチュレーション、ならびに逆相ＨＰＬＣを含む。温度、実施時間、圧力および雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は、当技術分野において知られており、反応に適切であるように調整され得る。
【０１１９】
本開示は、単離され、その場で生成され、かつ単離されないにしても、最終的な所望の化合物を得る前に記載される合成手順により生成される構造を含む「中間体」化合物をさらに包含する。一過性の出発材料からの工程の実施により生じる構造、任意の段階で記載の方法から逸脱した結果生じる構造および反応条件下で出発材料を形成する構造は、全て本開示の範囲に含まれる「中間体」である。
【０１２０】
さらに、これらの中間体を作製し、かつさらに反応させるためのプロセスも本開示の範囲に包含されるものと理解される。
【０１２１】
本明細書では、新規の出発材料および／または中間体ならびにそれらの調製のためのプロセスも提供される。選択された実施形態において、そのような出発材料が使用され、かつ所望の化合物を得るように反応条件が選択される。出発材料は、既知であるか、市販のものであるか、または当技術分野において知られる方法に従うか、もしくは類似する方法において合成され得る。多くの出発材料を既知のプロセスに従って調製し得、また特に実施例に記載されるプロセスを用いて調製し得る。出発材料の合成において、必要に応じて官能基を好適な保護基で保護し得る。保護基、それらの導入および除去は、上に記載されている。
【実施例】
【０１２２】
本節では、式Ｉの化合物およびその作製方法の具体例を提供する。
【０１２３】
略称の一覧表
【０１２４】
【表１】
2020503294.tif 000025
【０１２５】
一般的な分析方法および精製方法
本節では、本明細書で提供される特定の化合物を調製するために使用される一般的な分析方法および精製方法の説明が提供される。
【０１２６】
クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、粗生成物含有残渣を粗製材料または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのいずれかのシリカゲルカラム（充填済みまたはＳｉＯ２を用いて個別に充填）に通過させ、かつ指定されるとおりの溶媒勾配を用いてそのカラムから生成物を溶出することによって精製した。例えば、（３３０ｇのＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という説明は、生成物が、ヘキサン中の０％〜４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いる、３３０グラムのシリカで充填されたカラムからの溶出によって得られたことを意味する。
【０１２７】
分取ＨＰＬＣ法：
そのように指定される場合、本明細書で記載される化合物を、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）の１つを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１２８】
その機器による典型的な実施には、水（０．１％ＴＦＡ）中の１０％（ｖ／ｖ）〜１００％のＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖ  ＴＦＡ）の直線勾配による１０分にわたる４５ｍＬ／分での溶出が含まれ、条件を変えて最適な分離を達成することができる。
【０１２９】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで収集した。そのように特徴付けられる場合、全ての観察されたプロトンは、指定される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１３０】
１９Ｆ  ＮＭＲスペクトル
別段の指示がない限り、全ての１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ機器上において３７６ＭＨｚで測定した。全ての観察されたプロトンは、百万分率（ｐｐｍ）での低磁場シフトとして報告される。
【０１３１】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発材料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告される。報告された分子イオンを、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  ＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（一般にＥＳＩ  ＭＳと呼ばれる）により得た。当業者により理解されるように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、通常、検出された同位体パターンに従って報告される。
【０１３２】
化合物の名称
本明細書で開示および記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅにおいて利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １２．０．３ソフトウェアによって提供される命名規則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）によって提供される命名規則のいずれかを用いて命名された。
【０１３３】
具体例
本節では、本明細書で提供される化合物の具体例を合成するための手順が提供される。全ての出発材料は、別途注記のない限り、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販されているか、または当技術分野で知られており、かつ通例の技術を用いる既知の手順を使用することによって合成され得る。
【０１３４】
中間体
中間体１：（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル
【化２３】
2020503294.tif 000026
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ａ）の調製
ジメチルスルホキシド（６Ｌ）中の銅（０）粉末（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ  ＰＶＴ．ＬＴＤ．、Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）（４１３ｇ、６５５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡ）（６６５ｇ、３２７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−シアノピリジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３００ｇ、１６３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。これをｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の油として１ａを得た（３２０ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２７．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３５】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ニコチノニトリル（１ｂ）の調製
ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の１ａ（１０５ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を−２０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌し、メタノール（５２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、続いて水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（０．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として１ｂを得た（４３．０ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１８５．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９７−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。
【０１３６】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチノニトリル（１ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の１ｂ（８７ｇ、４７２ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７４．７ｇ、９４５ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（２４０ｇ、８５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。ヨウ化ナトリウム（３５４ｇ、２３６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、続いて室温に冷却し、水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラム（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色固体として１ｃを得た（１０７ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１３７】
６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチノニトリル（１）の調製
ＴＨＦ（５８０ｍＬ）中の１ｃ（５８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６．６ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチノニトリル（１）を得た（３３ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２７４．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３６．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３８】
中間体２：（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン
【化２４】
2020503294.tif 000027
２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２ａ）の調製
粘着性の無色の液体としての２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２ａ、４４．８ｇ、収率８０％）を、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０４ｇ、５１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（４５ｇ、２５６ｍｍｏｌ）から出発して１ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３９】
２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（２ｂ）の調製
無色の液体としての２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（２ｂ）（２５ｇ、収率６９％）を、２ａ（４５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）から出発して１ｂについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１７８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０１４０】
２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−フルオロピリジン（２ｃ）の調製
黄色固体としての２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−フルオロピリジン（２ｃ、２５ｇ、収率６２％）を、２ｂ（２５ｇ、１４１ｍｍｏｌ）から出発して１ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１４１】
（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２）の調製
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−フルオロピリジン（２ｃ、２５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、透明な油として（Ｚ）−５−フルオロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（２）を得た（１８ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６８．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，３．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３６．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４２】
中間体３：（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン
【化２５】
2020503294.tif 000028
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３ａ）の調製
２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１０５ｇ、５２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２Ｌ）中の銅（０）粉末（６６．０ｇ、１０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下において室温でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−クロロピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（５０．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いてｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。フィルターケーキを４００ｍＬのＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と、水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、透明な液体として３ａを得た（６０ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６３−８．５９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４３】
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタン−１−オール（３ｂ）の調製
エタノール（６００ｍＬ）中の３ａ（４７．０ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて水（５００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗製材料を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、淡黄色固体として３ｂを得た（３５ｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６４−８．５８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．注記：ＯＨプロトンは、観察されなかった。
【０１４４】
５−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピリジン（３ｃ）の調製
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の３ｂ（３１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４９．１ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、塩化メタンスルホニル（２３．７ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６００ｍＬ）中で溶解させ、ヨウ化ナトリウム（９６ｇ、６４１ｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応混合物を１１０℃で３６時間加熱し、続いて室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、褐色固体として３ｃを得た（３０ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４５】
（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（３）の調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ、１．６６ｍＬ／ｇ）中の３ｃの溶液に水（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１９．４ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、続いて水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、回収し、乾燥させて、白色の結晶性固体として（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（３）を得た（２４．７ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４６】
中間体４：（Ｚ）−３−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２６】
2020503294.tif 000029
無色の油としての２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４ａ、９０ｇ、収率８６％）を、２−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣｈｅｍＰｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ、ＭＩ、ＵＳＡ）（９０ｇ、３４６ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１４０ｇ、６９１ｍｍｏｌ）から出発して５ａについて記載されたものと同様のプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４７】
化合物４ｂ、４ｃおよび４をそれぞれ５ｂ、５ｃおよび５について記載されたものと同様の方法で合成した。２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（４ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２６２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３７２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−３−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３５２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０１４８】
中間体５：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２７】
2020503294.tif 000030
２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（５ａ）の調製
ＤＭＳＯ（１．７Ｌ）中の銅（０）粉末（２２９ｇ、１１２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４７．９ｇ、７５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（８５ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニア（２５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５ａを得た（６５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
【０１４９】
２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノール（５ｂ）の調製
エタノール（６２０ｍＬ）中の５ａ（６２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８．７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の液体として５ｂを得た（４５ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２２８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．０１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５０】
２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｃ）の調製
アセトニトリル（４５０ｍＬ）中の５ｂ（４５ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（３２．０ｍＬ、３９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５０．２ｍＬ、２９７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（８９ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５ｃを得た（４５ｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３３８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５１】
（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５）の調製
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の５ｃ（５０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（４４．５ｍＬの５Ｎ溶液、２２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体５を得た（４０ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３１８．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝３６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
中間体６：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２８】
2020503294.tif 000031
無色の油としての２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）酢酸エチル（６ａ、２．６１ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、収率８７％）を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２．５４ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１．４８ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）から出発して１ａについて記載されたものと同様のプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８６．２．
【０１５３】
化合物６ｂ、６ｃおよび６をそれぞれ１ｂ、１ｃおよび１について記載されたものと同様の方法で合成した。２，２−ジフルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エタノール（６ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４４．１．２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３５３．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１６．１４Ｈｚ，２Ｈ）．（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３３４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３７．４４Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −５７．１６（ｓ，３Ｆ），−９９．２３（ｓ，１Ｆ）．
【０１５４】
中間体７：（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化２９】
2020503294.tif 000032
透明な油としての２−（５−シアノ−３−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７ａ、５８ｇ、収率５９％）を、６−ブロモ−５−メチルニコチノニトリル（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（８０ｇ、４０６ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（１６５ｇ、８１２ｍｍｏｌ）から出発して５ａについて記載されたものと同様のプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２４１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，３Ｈ）．
【０１５５】
化合物７ｂおよび７ｃをそれぞれ５ｂおよび５ｃについて記載されたものと同様の方法で合成した。６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）−５−メチルニコチノニトリル（７ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９９．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）．−ＯＨプロトンは、観察されなかった。６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−メチルニコチノニトリル（７ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０９．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５６】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチンアミド（７ｄ）の調製
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の７ｃ（２５ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３２．５ｍＬの５Ｎ溶液、１６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０時間撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として７ｄを得た（１２ｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０７．２．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５７】
（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル（７）の調製
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メチルニコチノニトリル（７）（１２．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３４．２ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、ＴＦＡＡ（２７．７ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体７を得た（１０．５ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５８】
中間体８：（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル
【化３０】
2020503294.tif 000033
６−ブロモ−５−クロロニコチノニトリル（８ａ）の調製
丸底フラスコに６−アミノニコチノニトリル（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（１００ｇ、８３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１２３ｇ、９２３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２Ｌ）を充填した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、臭化銅（ＩＩ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（３７５ｇ、１６７８ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（Ａｒｂｏｒｃｈｅｍ、Ｍｅｃｈａｎｉｃｓｂｕｒｇ、ＰＡ、ＵＳＡ）（２３０ｍＬ、１６７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ａを得た（６３ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．６８−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１９−７．８４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５９】
６−ブロモ−５−クロロニコチンアミド（８ｂ）の調製
硫酸（１５４ｍＬ）中の８ａ（６３ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水（５００ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、このようにして得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて８ｂを得た（６０ｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３５．２（Ｍ＋１）．
【０１６０】
２−（５−カルバモイル−３−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８ｃ）の調製
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の銅（０）粉末（２７．０ｇ、４２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６４．７ｇ、３１９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、８ｂ（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、飽和塩化アンモニア（１００ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ｃを得た（２１ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２７９．４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝７２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６１】
５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド（８ｄ）の調製
ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の８ｃ（２１．００ｇ、７５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．８５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた後、メタノール（１５．２５ｍＬ）を滴下して加えた。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ｄを得た（１６ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２３７．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６２】
５−クロロ−６−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ニコチンアミド（８ｅ）の調製
アセトニトリル（１６０ｍＬ）中の８ｄ（１６．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１０．９ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温め、ヨウ化ナトリウム（３０．４ｇ、２０３ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、これをチオ硫酸ナトリウム飽和溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ｅを得た（１２．０ｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３４７．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６３】
（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチンアミド（８ｆ）の調製
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の８ｅ（１２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１０．３９ｍＬの５Ｍ溶液、５１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、８ｆを得た（８．０ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６４】
（Ｚ）−５−クロロ−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（８）の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の８ｆ（８．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた後、トリフルオロ酢酸無水物（１７．３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として中間体８を得た（６．０ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．２１−６．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０１６５】
中間体９：（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン
【化３１】
2020503294.tif 000034
２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９ａ）の調製
ＤＭＳＯ（５Ｌ）中の銅（０）粉末（２４４ｇ、３８７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３９４ｇ、１９３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、２−ブロモ−５−クロロピラジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（２５０ｇ、１２９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、塩化アンモニアの飽和溶液（２．０Ｌ）でクエンチした。混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、粘着性の無色の液体として９ａを得た（２１５ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．３４（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１６６】
２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（９ｂ）の調製
エタノール（４００ｍＬ）中の９ａ（２１５ｇ、９０９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３４．４ｇ、９０９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって観測される）、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗製材料を水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、無色の液体として９ｂを得た（１３０ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６７】
２−クロロ−５−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピラジン（９ｃ）の調製
アセトニトリル（１．３Ｌ）中の９ｂ（１３０ｇ、６６８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５４．０ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４７ｍＬ、８６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、続いて室温で１０分間撹拌した。次に、ヨウ化ナトリウム（３００ｇ、２００４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色固体として９ｃを得た（１５０．０ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１６８】
（Ｚ）−２−クロロ−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン（９）の調製
ＤＭＳＯ（９００ｍＬ）中の９ｃ（１５０ｇ、４９３ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１４８ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として中間体９を得た（７８ｇ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５９（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３４．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６９】
中間体１０：（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化３２】
2020503294.tif 000035
５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１０ａ）の調製
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノール（９ｂ、３０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱気した。この溶液にｄｐｐｆ（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（４．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）（７．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（３６．２ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。これを室温に冷却し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移した。溶液を分離した。有機層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明な油として１０ａを得た（１８ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７０】
５−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１０ｂ）の調製
アセトニトリル（１８０ｍＬ）中の５−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）ピラジン−２−カルボニトリル（１０ａ、１８ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（１５．７ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６５．７ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いてヨウ化ナトリウム（７２．９ｇ、４８６ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、続いて室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残渣の精製により、黄色固体として１０ｂを得た（１０．０ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ９．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１７１】
（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１０）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１０ｂ（１．００ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を−７５℃で加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製により、オフホワイトの固体として中間体１０を得た（０．３４ｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３３．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７２】
中間体１１：（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メトキシピラジン
【化３３】
2020503294.tif 000036
黄色液体としての２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１１ａ、８０ｇ、収率６５％）を、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（１００ｇ、５２９ｍｍｏｌ）およびブロモジフルオロ酢酸エチル（２１５ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）から出発して９ａについて記載されたものと同様のプロトコルを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２３３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
【０１７３】
化合物１１ｂ、１１ｃおよび１１をそれぞれ９ｂ、９ｃおよび９について記載されたものと同様の方法で合成した。２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）エタノール（１１ｂ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝１９１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，３Ｈ）．２−（１，１−ジフルオロ−２−ヨードエチル）−５−メトキシピラジン（１１ｃ）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３０１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ）．（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−メトキシピラジン（１１）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝２８１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
【０１７４】
中間体１５：２−ベンズアミド−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ，−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル；および中間体１６：２−ベンズアミド−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ，−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３４】
2020503294.tif 000037
ラセミ体１５ａ（国際公開第２０１４１４３５７９号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（４１．０ｇ）をキラルＳＦＣにかけて、２種の化合物を得た：第１の溶出液は、中間体１５（１６．０ｇ）であり、第２の溶出液は、中間体１６（１７．０ｇ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ８．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．１２−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＮＨのピークは、観察されなかった。絶対立体化学を任意に割り当てた。分取ＳＦＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、３００×５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，１０μｍ；移動相：ＡについてはＣＯ２およびＢについてはメタノール；勾配：Ｂ％＝４０％；流速：２００ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：４．３分；注入量：化合物を約５００ｍＬのメタノール中で溶解させた、１回の注入当たり７ｍＬ。
【０１７５】
中間体１７：（（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および中間体１８：（（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３５】
2020503294.tif 000038
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の化合物１７ａ（国際公開第２０１１００５７３８号パンフレットに報告された手順に従って調製される）（５０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（８２ｇ、９８７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（７８ｇ、９８７ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。水（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を残渣に加えた。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を滴下して加えることにより、ｐＨを７に調整した。混合物を濾過し、白色固体を回収して化合物１７ｂを得た（２５ｇ、７５ｍｍｏｌ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝３３１．０／３３３．０．
【０１７６】
ＤＣＭ（３９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３９ｍＬ）中の化合物１７ｂ（３９ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１９．８ｇ、２３５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、これを水（１００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜５：１）により精製して、白色固体として（（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのラセミ混合物を得た（３０ｇ、６９ｍｍｏｌ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４３１．０／４３３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＮＨのピークは、観察されなかった。
【０１７７】
ラセミ混合物をキラルＳＦＣにかけて、２種の化合物を得た：第１の溶出液は、１７（１１ｇ、収率３７％）であり、第２の溶出液は、１８（１１ｇ、収率３７％）であった。絶対立体化学を任意に割り当てた。分取ＳＦＣ条件：カラムはＣｈｉｒａｌｐａｋ（ＡＳ−Ｈ  ２５０＊３０ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ）；移動相：ＡについてはＣＯ２およびＢについては２−プロパノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）；勾配：Ｂ％＝２５％；流速：６０ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム背圧：１００ｂａｒ；サイクル時間：４分；注入量：１回の注入当たり７０ｍｇ。
【０１７８】
中間体１９：Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド；および中間体２０：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化３６】
2020503294.tif 000039
２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９ａ）の調製
ＴＨＦ（３．０Ｌ）中のトリメチルスルホキシニウムヨージド（Ａｖｒａ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈａｂｓｉｇｕｄａ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）（４１０．０ｇ、２．０ｍｏｌ）の溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１．７Ｌ、２．７ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−３０℃で２時間撹拌し、続いて２−トリフルオロメチルオキシラン（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｅｄｇｅ、ＵＫ）（１５０．０ｇ、１．３ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。ＮＭＰ（７５０ｍＬ）中のｔ−ブチル−ブロモアセタート（Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｋａｌｂａｄｅｖｉ  Ｒｏａｄ、Ｍｕｍｂａｉ、Ｉｎｄｉａ）（５２２．０ｇ、２．６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和溶液（３．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのショートカラム（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出される）に通して、２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１９ａ、２００．０ｇ、収率６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：非イオン化．
【０１７９】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミド（１９ｂ）の調製
ギ酸（４００ｍＬ）中の１９ａ（２００．０ｇ、８３０ｍｍｏｌ）の溶液を５５℃に３時間加熱し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２．０Ｌ）中で溶解させ、０℃に冷却し、ＣＤＩ（１６２．０ｇ、９９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９７．０ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて水（２．０Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５．０Ｌ）によって抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、油として１９ｂを得た（９０．０ｇ、収率４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ５．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．５７（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８０】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノン（１９ｃ）の調製
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１７７．０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）の溶液をイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２９０ｍＬ、５８０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。混合物をＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１９ｂ（１１２．５ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１，０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１９ｃを得た（１２５．０ｇ、収率７４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．８７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．４２−４．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１８１】
（Ｅ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシム（１９ｄ）の調製
メタノール（５．０Ｌ）中の１９ｃ（２５０．０ｇ、７３０ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（１２０．２ｇ、１４６０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７６．０ｇ、１０９０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を５５℃に３時間加熱した。反応物を水（１．０Ｌ）でクエンチし、混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去した。残留している混合物をＥｔＯＡｃ（３×３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として１９ｄを得た（２５０．０ｇ、収率９６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１１．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８２】
（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールおよび（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（ラセミ体）（１９ｅ）の調製
キシレン（１．５Ｌ）中の１９ｄ（１２５．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）の溶液にヒドロキノン（９．７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、続いて水（３．０Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として１９ｅを得た（８７．５ｇ、収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｑｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールおよび（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（ラセミ体）（１９ｆ）の調製
亜鉛（０）粉末（８８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら酢酸（４００ｍＬ）でゆっくりと処理した。３０分間の撹拌後、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の１９ｅ（１６０ｇ、０．４４９ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いてｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）中で溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して１９ｆを得た（７５．０ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．５，４．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２のプロトンは、観察されなかった。
【０１８４】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１９）およびＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２０）の調製
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のラセミ体１９ｆ（２０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）の溶液をイソチオシアン酸ベンゾイル（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）（１０．９ｇ、６７．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で溶解させ、−２０℃に冷却し、続いてピリジン（１３．２ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）で処理した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３１．５ｇ、１１２．２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、続いてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋１］を有するラセミ体生成物を得た（６．５ｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝９．１，８．１，６．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨのプロトンは、観察されなかった。
【０１８５】
さらに２回のバッチを同じスケールで実施し、合わせたラセミ体生成物（２０ｇ）をキラルＳＦＣにより精製して２種の化合物を得た：第１の溶出液は、中間体１９（５．５ｇ、９９％ｅｅ）であり、第２の溶出液は、中間体２０（６．５ｇ、９９％ｅｅ）であった。中間体１９および２０の絶対立体化学を任意に割り当てた。分取ＳＦＣ条件：カラム＝Ｌｕｘ−Ｃ３（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相＝５５：４５（液体ＣＯ２：メタノール）；流速＝１５０ｍＬ／分；波長＝２４０ｎｍ；サイクル時間＝５分；実行時間＝７分；圧力＝１００ｂａｒ；試料ロード＝１００ｍｇ／注入；試料をメタノール中において１ｇ／ｍＬで溶解させた。
【０１８６】
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２０）の調製のための代替的な手順
【化３７】
2020503294.tif 000040
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２０ａ）の調製
ラセミ体１９ｅ（８７．５ｇ）をキラルＳＦＣにかけて２種の化合物を得た：第１の溶出液は、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２０ａ、３４．２ｇ、９９％ｅｅ）であり、第２の溶出液は、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−６ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（３２．３ｇ、９９％ｅｅ）であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．分取ＳＦＣ条件：カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相＝８５：１５（液体ＣＯ２：メタノール中２０ｍＭのＮＨ３）；流速＝１００ｍＬ／分；波長＝２３０ｎｍ；サイクル時間＝２分；実行時間＝５分；圧力＝１００ｂａｒ；試料ロード＝１００ｍｇ／注入；試料をメタノール中において１ｇ／ｍＬで溶解させた。
【０１８７】
（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２０ｂ）の調製
亜鉛（０）粉末（１３．８ｇ、２１１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３７５ｍＬ）中の２０ａ（２５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少量ずつ加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌ（８４．０ｍＬの５．０Ｎ水溶液、４２１．０ｍｍｏｌ）で３０分間かけて滴下して処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、続いて焼結ガラス製漏斗に通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。濾液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）間で分配し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（７５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発乾固させて、オフホワイトの固体として２０ｂ（２５．０ｇ、収率９９％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０１８８】
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２０）の調製
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の２０ｂ（２５．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（１１．５ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において４５℃で６０分間かけて滴下して加えた。ＣＤＩ（２２．６ｇ、１３９．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（３７５．０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＦＡ（２５０．０ｍＬ）で滴下して処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続いて濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、１．５ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）に続いて塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として中間体２０を得た（２６．５ｇ、収率７５％、９９％ｅｅ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨのプロトンは、観察されなかった。
【０１８９】
中間体２１：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化３８】
2020503294.tif 000041
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２０（３．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（３．５３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（０．２８４ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ、２．０４７ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで５分間曝気し、続いて１００℃に４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５％のＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘキサン）により精製して、黄褐色のフォームとしてボロン酸エステル２１を得た（３．３ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５５１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．３６（ｓ，１２Ｈ）．
【０１９０】
中間体２２：Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド；および中間体２３：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化３９】
2020503294.tif 000042
（３ａＳ，４Ｒ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールおよび（３ａＲ，４Ｓ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２３ｂ）のラセミ混合物の調製
−７８℃のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（６０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１２３．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）で滴下して処理した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（７．３６ｇ、５２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２３ａ（国際公開第２０１２０９８４６１号パンフレットに記載された方法に従って調製される）（４０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２３ｂを得た（２１．０ｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５６０．２／５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１３Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０１９１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールおよび（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２３ｃ）のラセミ混合物の調製
酢酸（７０ｍＬ）中の２３ｂ（２０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（０）粉末（５．９ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアンモニア水溶液で中和してｐＨ約７にし、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２３ｃ（１８．０ｇ、収率９０％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５６２．２／５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドおよびＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２３ｄ）のラセミ混合物の調製
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２３ｃ（１８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液をイソチオシアン酸ベンゾイル（６．２７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＤＩ（７．７８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、続いて水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２３ｄを得た（１３．５ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：７０７．１／７０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９３】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２２）およびＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２３）の調製
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の２３ｄ（２０．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（３５．０ｍＬのメタノール中４Ｎ溶液、１４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として２２および２３のラセミ混合物を得た（４．６ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４６５．２／４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）．２２および２３のラセミ混合物（４．６ｇ）をキラルＳＦＣにかけて２種の化合物を得た：第１の溶出液は、白色固体としての中間体２２（１．４５ｇ、１００％ｅｅ）であり、第２の溶出液は、白色固体としての中間体２３（１．４５ｇ、９９．３％ｅｅ）であった。分取ＳＦＣ精製方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）：移動相（７０；３０）＝（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ中の２０ｍＭアンモニア；流速＝１００ｍＬ／分；波長＝２５０ｎｍ；注入口圧力＝２０５ｂａｒ；４．６ｇの試料を９２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）中で溶解させた、試料ロード＝１．０ｍＬ／注入；実行時間＝１０分、サイクル時間＝５分。絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０１９４】
中間体２４：Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化４０】
2020503294.tif 000043
黄褐色のフォームとしてのボロン酸エステル２４（３．３ｇ、収率８６％）を、Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１９）（３．５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）から出発してボロン酸エステル２１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５５１．１．
【０１９５】
中間体２５：（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ニコチノニトリル
【化４１】
2020503294.tif 000044
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（１．００ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．７１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．３９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素で１０分間パージし、続いて９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体として（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビニル）ニコチノニトリル（１）を得た（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：非イオン化．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９９−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，１２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．８２（ｓ）．
【０１９６】
中間体２６：Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド；および中間体２７：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化４２】
2020503294.tif 000045
（３ａＳ，４Ｒ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾールおよび（３ａＲ，４Ｓ）−４−（（トリチルオキシ）メチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソオキサゾール（２７ｂ）のラセミ混合物の調製
−７８℃のＴＨＦ（１．０Ｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（６０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、１２３．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）で滴下して処理した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（７．３６ｇ、５２ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２７ａ（国際公開第２０１２０９８４６１号パンフレットに記載された方法に従って調製される）（４０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下して処理し、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．０Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２７ｂを得た（２１．０ｇ、収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５６０．２／５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１３Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）．
【０１９７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールおよび（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２７ｃ）のラセミ混合物の調製
酢酸（７０ｍＬ）中の２７ｂ（２０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（０）粉末（５．９ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアンモニア水溶液で中和してｐＨ約７にし、酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２７ｃ（１８．０ｇ、収率９０％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５６２．２／５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９８】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドおよびＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（（トリチルオキシ）メチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２７ｄ）のラセミ混合物の調製
０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の２７ｃ（１８．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液をイソチオシアン酸ベンゾイル（６．２７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）で処理し、続いて室温で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＤＩ（７．７８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、続いて水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２７ｄを得た（１３．５ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：７０７．１／７０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １１．８２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１０Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９９】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２６）およびＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２７）の調製
０℃のメタノール（１００ｍＬ）中の２７ｄ（２０．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（３５．０ｍＬのメタノール中４Ｎ溶液、１４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として化合物２６および２７のラセミ混合物を得た（４．６ｇ、３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４６５．２／４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．６０−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０２００】
化合物２６および２７のラセミ混合物（４．６ｇ）をキラルＳＦＣにかけて２種の化合物を得た：第１の溶出液は、白色固体としての中間体２６（１．４５ｇ、１００％ｅｅ）であり、第２の溶出液は、白色固体としての中間体２７（１．４５ｇ、９９．３％ｅｅ）であった。分取ＳＦＣ精製方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）：移動相（７０；３０）＝（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ中の２０ｍＭアンモニア；流速＝１００ｍＬ／分；波長＝２５０ｎｍ；注入口圧力＝２０５ｂａｒ；４．６ｇの試料を９２ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１）中で溶解させた、試料ロード＝１．０ｍＬ／注入；実行時間＝１０分、サイクル時間＝５分。絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０２０１】
中間体２８：Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化４３】
2020503294.tif 000046
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２６）（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１．８２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間、続いて室温で２時間撹拌した後、これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、淡黄色固体としてＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２８ａ）を得た（０．８ｇ、収率７９％）。この材料を精製することなく使用した。
【０２０２】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製のＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−ホルミル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２８ａ）（０．８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（０．５７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２８）を得た（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝３０．７，８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝５７．６，５４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３９（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．０５（ｓ，１Ｆ），−１３２．１２（ｍ，２Ｆ）．
【０２０３】
中間体２９：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
【化４４】
2020503294.tif 000047
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２９ｂ）の調製
オフホワイトの固体としてのこの２９ｂ（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、中間体２８について記載されたものと同様の２工程の順序で中間体２７（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４８５．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．０５（ｓ，１Ｆ），−１３２．１２（ｍ，２Ｆ）．
【０２０４】
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２９）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２９ｂ）（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９ｍｇ）で処理した。混合物を窒素で２分間パージし、続いて９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、濾過されたケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、オフホワイトの固体として中間体２９を得た（６５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５３３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝５７．６，５４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．８２（ｓ，１Ｆ），−１３２．１２（ｄ，２Ｆ）．
【０２０５】
実施例
実施例１００：（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４５】
2020503294.tif 000048
Ｎ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｂ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１６（１．００ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。混合物を１８時間撹拌し、続いて真空中で濃縮して、Ｎ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセタート（１００ａ）（８１３ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４３４／４３６（Ｍ＋１）．
【０２０６】
ジオキサン（６ｍＬ）中の１００ａ（８１３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２８ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（１．１５ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｂ）を得た（０．８８ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３０／５３２（Ｍ＋１）．
【０２０７】
Ｎ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｃ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｂ）（０．８８ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘプタンでトリチュレートした。混合物を濾過して、褐色固体としてＮ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｃ）を得た（０．９６ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）．
【０２０８】
Ｎ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｄ）の調製
ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の１００ｃ（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−５−クロロ−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピリジン（３）（０．０８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いて８０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１００ｄ）を得た（８２ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋１）．
【０２０９】
（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１００）の調製
エタノール（２ｍＬ）中の１００ｄ（０．０７０ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ）（０．１９３ｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１８７ｍＬ、２．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色固体として（４ａＳ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンを得た（実施例１００、５７ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．２３，８．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ）．
【０２１０】
実施例１０１：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４６】
2020503294.tif 000049
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０１ｃ）の調製
ボロン酸エステル１０１ｃを、２−ベンズアミド−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５）から出発してボロン酸エステル１００ｃについて記載されたものと同様の順序で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋１）．
【０２１１】
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０１）の調製
本化合物（８６ｍｇ、全体的な収率５２％）を、ボロン酸エステル１０１ｃ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル３（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１００について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．４０，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２は、ＮＭＲにおいて不明確であった。
【０２１２】
実施例１０２：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化４７】
2020503294.tif 000050
３ｍＬのバイアルを（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０１）（３７．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（９．１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．８ｍＬ）で充填した。バイアルをアルゴンでパージし、密閉した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、およびｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として実施例１０２を得た（２９ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔｔ，Ｊ＝８．３１，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．１３（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．２１（ｓ，１Ｆ），−１２５．１７（ｓ，１Ｆ），−１５８．０１（ｓ，１Ｆ）．
【０２１３】
実施例１０３：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＲ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化４８】
2020503294.tif 000051
黄色固体としての本化合物（１７ｍｇ、収率６０％）を、実施例１００（２９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０２について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔｔ，Ｊ＝４．２３，８．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８−３．１２（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．２０（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．１８（ｓ，１Ｆ），−１５８．０３（ｓ，１Ｆ）．
【０２１４】
実施例１０４：（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化４９】
2020503294.tif 000052
（（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ａ）を、（（４ａＲ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７）から出発してボロン酸エステル１００ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７９．１（Ｍ＋１）．１０４ａをさらに精製することなく使用した。
【０２１５】
出発材料としてボロン酸エステル１０４ａ（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル３（９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１００について記載されたものと同様の方法で鈴木カップリング反応を実施した。ＬＣＭＳは、２種の生成物（Ｂｏｃ−保護１０４ｂおよび脱Ｂｏｃ−１０４）の形成を示した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による粗混合物の精製により、淡黄色固体として実施例１０４を得た（４９ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．６１（ｓ，１Ｆ），−１２３．８０（ｓ，１Ｆ）．
【０２１６】
実施例１０５：（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５０】
2020503294.tif 000053
本化合物を、（（４ａＳ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８）から出発して実施例１０４について記載されたものと同様の順序で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．６２（ｓ，１Ｆ），−１２３．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０２１７】
実施例１０６：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＲ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化５１】
2020503294.tif 000054
本化合物（１１ｍｇ、収率３３％）を、実施例１０４（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０２について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２２．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．１２（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．２２（ｄ，Ｊ＝０．８７Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２１８】
実施例１０７：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，７ａＳ）−２−アミノ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化５２】
2020503294.tif 000055
本化合物（１５ｍｇ、収率３２％）を、実施例１０５（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０２について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３７．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．８８，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．１１（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．２４（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２１９】
実施例１０８：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５３】
2020503294.tif 000056
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０８ａ）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０１ｃ）（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル９（０．２０７ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１８４ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０２５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、バイアルを密閉し、８０℃に３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として１０８ａを得た（０．１５ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０８（Ｍ＋１）．
【０２２０】
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０８ｂ）の調製
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０８ａ）（０．０４０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２５重量％、１．５０ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して１０８ｂを得て、これを粗製物として使用した（理論収量は、４０ｍｇであった）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６０４（Ｍ＋１）．
【０２２１】
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１０８）の調製
エタノール（２ｍＬ）中の１０８ｂ（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３８ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３４ｍＬ、１．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として実施例１０８を得た（１２ｍｇ、２工程で収率３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，４．７０，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｔ，Ｊ＝４．２８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．２９（ｓ，１Ｆ），−１２５．１９（ｓ，１Ｆ），−１５８．０９（ｓ，１Ｆ）．
【０２２２】
実施例１０９：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５４】
2020503294.tif 000057
白色固体としての本化合物（２２ｍｇ、全体的な収率５６％）を、１０８ａ（０．０４６ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イン−１−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．０４５ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０８について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．３０（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，１１．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．３５，８．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．０２（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．４４（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１５８．１６（ｓ，１Ｆ）．
【０２２３】
実施例１１０：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５５】
2020503294.tif 000058
本化合物（３３ｍｇ、収率５０％）を、１０８ａ（７０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタノール（Ｅｎａｍｉｎｅ  ＬＬＣ．，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｃｔ．、ＮＪ、ＵＳＡ）（６６ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３４（ｄ，Ｊ＝１８．１９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，１１．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．２５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．８３（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．５９（ｓ，１Ｆ），−１５８．１５（ｓ，１Ｆ）．
【０２２４】
実施例１１１：５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化５６】
2020503294.tif 000059
黄色固体としてのＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１１１ａ）（３５ｍｇ、収率３６％）を、Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０８ａ）（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０２について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）．
【０２２５】
黄色固体としての５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１１１）（１６ｍｇ、収率５５％）を、１１１ａ（３５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９２−３．１２（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。
【０２２６】
実施例１１２：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５７】
2020503294.tif 000060
本化合物（３１ｍｇ、全体的な収率６２％）を、１０８ａ（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２，２，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（５４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．８５−６．１９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１２．６２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｔｔ，Ｊ＝４．２８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．７５（ｓ，１Ｆ），−１２３．８８（ｔ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ，２Ｆ），−１２５．６１（ｓ，１Ｆ），−１３７．８５（ｔ，Ｊ＝３．４７Ｈｚ，２Ｆ），−１５８．１４（ｓ，１Ｆ）．
【０２２７】
実施例１１３：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（２，２−ジフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５８】
2020503294.tif 000061
白色固体としての本化合物（１２ｍｇ、全体的な収率４６％）を、２，２−ジフルオロエタノール（Ａｃｃｅｌａ  Ｃｈｅｍｂｉｏ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）（２２ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および１０８ａ（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５５０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９６−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，Ｊ＝４．１１，１３．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔｔ，Ｊ＝４．１３，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．１４（ｍ，２Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．８９（ｓ，１Ｆ），−１２５．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１２５．６６（ｓ，２Ｆ），−１５８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０２２８】
実施例１１４：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化５９】
2020503294.tif 000062
白色固体としての本化合物（１０ｍｇ、全体的な収率３９％）を、（Ｓ）−１−メトキシ−２−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および１０８ａ（２７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５５８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，５．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．２５，８．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．３２（ｓ，１Ｆ），−１２５．２１（ｓ，１Ｆ），−１５８．２０（ｓ，１Ｆ）．
【０２２９】
実施例１１５：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（（Ｓ）−ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６０】
2020503294.tif 000063
白色固体としての本化合物（４．３ｍｇ、全体的な収率１８％）を、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａｒ  Ａｅｓａｒ）（１８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および１０８ａ（１２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１０９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝３．８９，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．１３（ｓ，１Ｆ），−１２５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ），−１５８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｆ）．
【０２３０】
実施例１１６：２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2020503294.tif 000064
２−ベンズアミド−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ａ）の調製
１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の２−ベンズアミド−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５）（２．０５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、続いてＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に１時間加熱し、続いて室温に冷却し、ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ベージュ色の固体としてボロン酸エステル１１６ａを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋１）．
【０２３１】
２−ベンズアミド−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｂ）の調製
ベージュ色の固体としての本化合物（０．７５ｇ、収率４６％）を、ボロン酸エステル１１６ａ（１．５４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル９（０．７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から出発して化合物１００ｄについて記載されたものと同様の鈴木カップリング反応を介して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋１）．
【０２３２】
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ベンズアミド−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｂ、０．７４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（０．３６ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１９４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃に８時間加熱し、続いて室温に冷却した。ＬＣＭＳは２種の生成物（１１６ｃおよび１１６）の存在を示した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２種の化合物を得た。第１の溶出物は、黄色固体としての２−ベンズアミド−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｃ、０．２３ｇ、収率３０％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１２（Ｍ＋１）．第２の溶出物は、２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１１６、０．３０８ｇ、収率４８％）であった。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，３Ｈ），２．８１−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，９Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．６４−−１１０．３７（ｍ，１Ｆ），−１２５．８５−−１２４．７５（ｍ，１Ｆ）．
【０２３３】
実施例１１７：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６２】
2020503294.tif 000065
ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１０８ａ、２８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン−１−オール（１３０ｍｇ、１．８６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に３．５時間加熱した。ＬＣＭＳは、２種の生成物の形成を示し、１１７ａおよび１１７についてそれぞれＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６４２．２（Ｍ＋１）および５３８．２（Ｍ＋１）を有した。生成物１１７への変換が完了するまで加熱を続けた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、オフホワイトの固体として実施例１１７を得た（１８ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３８．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．２８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．１２（ｓ，１Ｆ），−１２５．３５（ｓ，１Ｆ），−１５８．１７（ｓ，１Ｆ）．
【０２３４】
実施例１１８：１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン
【化６３】
2020503294.tif 000066
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１１８ａ）の調製
ＴＦＡ（０．３４１ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の実施例１１６（０．１６１ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて０℃に冷却し、１ＭのＮａＯＨ水溶液の滴下による添加によって塩基性化した。混合物をＤＣＭに続いてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として１１８ａ（０．１３１ｇ、収率１００％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）．
【０２３５】
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−６−アセチル−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）アセトアミド（１１８ｂ）の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１１８ａ）（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）の混合物に無水酢酸（４．８６μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、続いてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、オフホワイトの固体として１１８ｂを得た（１３ｍｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋１）．
【０２３６】
１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）エタノン（１１８）の調製
エタノール（１ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−６−アセチル−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）アセトアミド（１１８ｂ、１３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（１０．６１ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．３６μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌し、続いてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として実施例１１８を得た（１１ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３５−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，３Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．３３（ｍ，１Ｆ），−１２５．２１（ｍ，１Ｆ）．
【０２３７】
実施例１１９：１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オン
【化６４】
2020503294.tif 000067
室温のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１１８ａ）（１９．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物をプロピルホスホン酸無水物溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１０９ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄色固体として標題の化合物（実施例１１９）を得た（１０ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３８（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．３６−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −６２．３４（ｍ，３Ｆ），−１１１．５９（ｍ，１Ｆ），−１２５．４５（ｍ，１Ｆ）．
【０２３８】
実施例１２０：（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化６５】
2020503294.tif 000068
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ａ）の調製
ＴＦＡ（０．３６ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−ベンズアミド−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ｃ）（０．２０５ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色固体として１２０ａ（０．１６０ｇ、収率９３％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）．
【０２３９】
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｂ）の調製
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ａ）（０．０４０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（０．０４３ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉されたバイアル中において１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として１２０ｂを得た（３６．８ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：６１０（Ｍ＋１）．
【０２４０】
（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１２０）の調製
エタノール（２ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ｂ）（３６．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、続いてＮＨ４Ｃｌ、１．０ＭのＮａＯＨ水溶液および塩水で逐次的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体として実施例１２０を得た（２２．２ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２５，４．６０，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝４．３５，８．２６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１０．９９（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．４４（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２４１】
実施例１２１：２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル
【化６６】
2020503294.tif 000069
２−ベンズアミド−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル（１２１ａ）の調製
室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２０ａ）（３３．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．０２４ｍＬ、０．３１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体として１２１ａを得た（３４．８ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５９０（Ｍ＋１）．
【０２４２】
２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−メチル（１２１）の調製
白色固体としての本化合物（２２．３ｍｇ、７８％）を、１２１ａ（３４．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０．０５４ｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２０について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝４．２５，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．２３（ｄ，Ｊ＝１８．２１Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．３２（ｄ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２４３】
実施例１２２：１−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−イル）プロパン−１−オン
【化６７】
2020503294.tif 000070
オフホワイトの固体としての本化合物（７ｍｇ、収率２７％）を、１１８ａ（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（１９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１１９について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４８４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３６−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．０８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．２７（ｄ，Ｊ＝３４．６８Ｈｚ，１Ｆ），−１２５．２２（ｄ，Ｊ＝７６．２９Ｈｚ，１Ｆ）．
【０２４４】
実施例１２３：２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−エチル
【化６８】
2020503294.tif 000071
白色固体としての本化合物（１８ｍｇ、収率９１％）を、１２０ａ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｔｔ，Ｊ＝４．２８，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．２９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．１１（ｍ，１Ｆ），−１２５．３５（ｍ，１Ｆ）．
【０２４５】
実施例１２４：２−アミノ−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−イソプロピル
【化６９】
2020503294.tif 000072
白色固体としての本化合物（１６ｍｇ、収率７６％）を、１２０ａ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．２０ｍＬのトルエン中の１．０Ｍ溶液、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２１について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１２．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．９３（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．２９（ｍ，６Ｈ）．ＮＨ２は、不明確であった。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１１．２０（ｍ，１Ｆ），−１２５．６７（ｍ，１Ｆ）．
【０２４６】
実施例１２５：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７０】
2020503294.tif 000073
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２５ａ）の調製
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のボロン酸エステル２４（１．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル１（０．９７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．７５ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで５分間曝気した。懸濁液を急速に撹拌しながら７０℃に４５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、黄褐色のフォームとしてＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミドを得た（１２５ａ、０．９５ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５７１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９８−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４７】
実施例１２５の調製
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２５ａ）（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ、６５９ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（６４３μＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃に４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）飽和水溶液との間で分配した。有機溶液を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して白色固体を得た。次に、固体を煮沸ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で懸濁させ、冷却した後、液体を捨てた。得られた白色固体を穏やかなアルゴン流により５０℃で一晩乾燥させて、白色固体として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（実施例１２５）を得た（３７５ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，３．８１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４８】
実施例１２６：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７１】
2020503294.tif 000074
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２６ａ）の調製
黄褐色のフォームとしての本化合物（２．０ｇ、収率６９％）を、出発材料としてボロン酸エステル２１（２．８０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（１．８１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１２５ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５７１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．７７−８．８０（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝１４．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１５．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．７４−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２４９】
実施例１２６の調製
ピリジン（１１．９３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２６ａ）（２．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１．４６ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に９０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をさらにＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：３）／ＤＣＭ）により精製して、少量の不純物を含有する褐色固体として所望の生成物（ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６７．０）を得た。材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で溶解させ、続いて減圧下での溶媒の除去後にシリカゲル（２０ｇ）上に吸着させた。材料をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタン（０．３％ＡｃＯＨ））により精製して、白色固体として所望の生成物を得た。次に、得られた白色固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮して、白色固体として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（実施例１２６）を得た（０．７５ｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４６７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５０】
実施例１２７：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７２】
2020503294.tif 000075
１２７ａの調製：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
白色固体としての本化合物（１．３ｇ、収率７７％）を、ボロン酸エステル２１（１．６０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル９（１．２４ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１２５ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５８１．０．
【０２５１】
１２７ｂの調製：Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２７ａ）（１．３０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（０．６６ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）（２．１８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０℃で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製して、白色フォームとしてＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−インイルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２７ｂ）を得た（７８０ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６０１．１．
【０２５２】
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンアセタート（１２７）の調製
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１２７ｂ（７８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、メトキシルアミン塩酸塩（１０８５ｍｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０６ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に１時間加熱した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタン（０．３％ＡｃＯＨ））による残渣の精製により、白色固体として（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミンアセタート（実施例１２７）を得た（４２５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４９７．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４１．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０２５３】
実施例１２８：５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル
【化７３】
2020503294.tif 000076
白色固体としてのＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２８ａ）（３２０ｍｇ、収率６２％）を、ボロン酸エステル２１（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−５−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１０）（３７５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１２５ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５７２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１５．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ）．
【０２５４】
白色固体としての５−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ピラジン−２−カルボニトリル（実施例１２８）（７０ｍｇ、収率２６％）を、Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１２８ａ）（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１８７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１２５について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４８０．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６３−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −１２５．８７（ｓ，１  Ｆ），−１０８．２３（ｓ，１  Ｆ），−７６．２４（ｓ，３  Ｆ）．
【０２５５】
実施例１２９：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７４】
2020503294.tif 000077
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のボロン酸エステル２１（２４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（６）（１１５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム一水和物（２３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで２分間曝気した。次に、反応物を９０℃に４５分間加熱し、続いて室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの非結晶性の固体としてＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ）を含有した褐色の非結晶性の固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
ピリジン（０．８８ｍＬ、１０．３６ｍｍｏｌ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１６０ｍｇ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１１５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に９０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。水層を捨てた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により２回精製して、褐色の結晶性固体として（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（実施例１２９）を得た（２４ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３９．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ．，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．８１，１３．９９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −５７．１４（ｓ，３Ｆ），−７６．２１（ｓ，３Ｆ），−１０９．９６（ｓ，１Ｆ），−１２２．７９（ｓ，１Ｆ）．
【０２５７】
実施例１３０：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７５】
2020503294.tif 000078
２−ベンズアミド−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ａ）の調製
１，４−ジオキサン（７．８ｍＬ）および水（１．３ｍＬ）中の２−ベンズアミド−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１６ａ）（１．００ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル１（０．５６ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム一水和物（９１９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、次にフラスコを密閉し、８０℃に１．５時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベージュ色の固体として２−ベンズアミド−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−６（４Ｈ）−カルボン酸（４ａＲ，７ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ａ）を得た（０．７９ｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６０２．２．
【０２５８】
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｂ）の調製
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の１３０ａ（０．７８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．１ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣にＤＣＭを加え、真空中で再度蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、理論収量であると想定する淡黄色固体として１３０ｂを得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５０２．１．
【０２５９】
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｃ）の調製
ジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｂ）（０．１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン（Ｅｎａｍｉｎｅ）（０．３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｃ）を得た（９０ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６４２．２．
【０２６０】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１３０）の調製
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３０ｃ）（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１３μＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）の混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機溶液をＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中における０〜４０％（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製した後の逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１５分間にわたる１０〜７０％の勾配、続いてＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した）により、白色固体として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（実施例１３０）を得た（２０ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５３８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９６−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．ＮＨ２のピークは、観察されなかった。１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１０９．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１２５．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｆ），−１７６．３４（ｍ，１Ｆ）．
【０２６１】
実施例１３１：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７６】
2020503294.tif 000079
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３１ａ）の調製
１ｍＬのＤＣＭ中のビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１２３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２３）（２２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で４５分間、続いて室温で１８時間撹拌した。これを冷浴で冷却し、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に続いて３５ｍＬのＤＣＭで処理した。混合物を１５分間撹拌した。溶液を分離した。ＤＣＭ層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（３０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して２種の化合物を得た：８５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率３７％）のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３１ａ）（ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋）および１００ｍｇのＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２３）（ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５／４６７［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６２】
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３１ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３１ａ）（１２５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ｉｉ）錯体（９ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（７９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで１０分間曝気し、続いて１００℃に１時間加熱した。さらなるビス（ピナコラト）ジボロン（２５ｍｇ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３ｍｇ）を反応混合物に加え、これを再度１００℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、フィルターケーキを（２×３ｍＬ）のＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体としてＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３１ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１３１）の調製
２ｍＬのジオキサンおよび１ｍＬの水中の上記で得られた粗製のボロン酸エステル１３１ｂ、リン酸三カリウム（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−６−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）ニコチノニトリル（１）（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで２分間パージし、続いて油浴中において９０℃で９０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）との間で分配した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色の非結晶性の固体としてＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
ピリジン（０．５ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に９０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。水性部分を捨てた。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により２回精製して、オフホワイトの結晶性固体として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（実施例１３１）を得た（２０ｍｇ、全体的な収率１７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ．，２Ｈ），４．４５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１０８．７４（ｓ，１Ｆ），−１２４．３３（ｓ，１Ｆ），−２２５．４７（ｓ，１Ｆ）．
【０２６５】
実施例１３２：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化７７】
2020503294.tif 000080
１，４−ジオキサン：水（５：１、６ｍＬ）中のボロン酸エステル２１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル２（９７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間脱気し、続いて１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、続いて８０℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイトの固体としてＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３２ａ）を得た（１５０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
メタノール（３ｍＬ）中の１３２ａ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（６０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体として（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（実施例１３２）を得た（５０ｍｇ、４１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝９．６，８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，４．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −７６．２１３（ｓ，３Ｆ），−１１０．４９８（ｓ，１Ｆ），−１２２．２６９（ｓ，１Ｆ），−１２６．２１０（ｓ，１Ｆ）．
【０２６７】
実施例１３３：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７８】
2020503294.tif 000081
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３３ａ）の調製
１ｍＬのＤＣＭ中の（ジエチルアミノ）トリフルオロ硫黄（７６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を２ｍＬのＤＣＭ中のＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２２）（１７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、１８時間撹拌した。これを冷浴で冷却し、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液に続いて３５ｍＬのＤＣＭで処理した。混合物を１５分間撹拌した。溶液を分離した。ＤＣＭ層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（３０％〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３３ａ）を得た（６５ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３３ｂ）の調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１３３ａ（１２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ｉｉ）錯体（９ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで１０分間曝気し、続いて１００℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、フィルターケーキを（２×３ｍＬ）のＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、理論収量であると想定する褐色固体としてＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３３ｂ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１３３）の調製
白色固体としての本化合物（２０ｍｇ、全体的な収率１８％）を、ボロン酸エステル１３３ｂ（１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル１（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ．，２Ｈ），４．４５−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１０８．７４（ｓ，１Ｆ），−１２４．３３（ｓ，１Ｆ），−２２５．４７（ｓ，１Ｆ）．
【０２７０】
実施例１３４：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化７９】
2020503294.tif 000082
Ｎ−（（４ａＲ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１３４ａ）の調製
オフホワイトの固体としての本化合物（９７ｍｇ、収率５７％）を、１３０ｂ（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ａｌａｃｈｕａ、ＦＬ、ＵＳＡ）（０．２２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）から出発して化合物１３０ｃについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝６２８．１．
【０２７１】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１３４）の調製
１３４ａ（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２５μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を７０℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に続いて塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、移動相としてアセトニトリルおよび水中における０．１％のＮＨ４ＯＨの５〜９５％の勾配を使用するＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（実施例１３４）を得た（６ｍｇ、収率７％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５２４．０．
【０２７２】
実施例１３５：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，７ａＳ）−２−アミノ−６−（ピリミジン−２−イル）−４，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化８０】
2020503294.tif 000083
オフホワイトの固体としての本化合物（３２ｍｇ、全体的な収率２７％）を、１３０ｂ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（０．１５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３４について記載されたものと同様の２工程のプロトコルで調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４７６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）．
【０２７３】
実施例１３６：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−メトキシピラジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化８１】
2020503294.tif 000084
白色固体としての本化合物（４５ｍｇ、全体的な収率２５％）を、ボロン酸エステル２１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル１１（１０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −７６．２１３（ｓ，３Ｆ），−１１０．７００（ｓ，１Ｆ），−１２４．３８３（ｓ，１Ｆ）．
【０２７４】
実施例１３７：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化８２】
2020503294.tif 000085
白色固体としての本化合物（４５ｍｇ、全体的な収率２３％）を、ボロン酸エステル２１（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル４（１２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −６０．７５９（ｓ，３Ｆ），−７６．２０６（ｓ，３Ｆ），−１０９．３１５（ｓ，１Ｆ），−１１３．２３５（ｓ，１Ｆ）．
【０２７５】
実施例１３８：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−メチルニコチノニトリル
【化８３】
2020503294.tif 000086
白色固体としての本化合物（５５ｍｇ、全体的な収率３４％）を、ボロン酸エステル２１（１８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル７（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −７６．２２０（ｓ，３Ｆ），−１０９．７４０（ｓ，１Ｆ），−１１３．５７５（ｓ，１Ｆ）．
【０２７６】
実施例１３９：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化８４】
2020503294.tif 000087
白色固体としての本化合物（５５ｍｇ、全体的な収率２８％）を、ボロン酸エステル２１（２１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル５（１２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ］  ＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −６０．８２５（ｓ，３Ｆ），−７６．２１７（ｓ，３Ｆ），−１０９．４４９（ｓ，１Ｆ），−１２３．７７７（ｓ，１Ｆ）．
【０２７７】
実施例１４０：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）−５−クロロニコチノニトリル
【化８５】
2020503294.tif 000088
白色固体としての本化合物（６０ｍｇ、全体的な収率１１％）を、ボロン酸エステル２１（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル８（３３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３２について記載されたものと同様の２工程のプロトコルを介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｑ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −７６．２１４（ｓ，３Ｆ），−１０８．９８７（ｓ，１Ｆ），−１１４．１２９（ｓ，１Ｆ）．
【０２７８】
実施例１４１：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリルおよび６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；ならびに実施例１４２：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル；ならびに実施例１４３：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化８６】
2020503294.tif 000089
１４１ａの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のラセミ体１９ｆ（２．４６ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１２ｍＬ）中のイソチオシアン酸ベンゾイル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（０．９２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下において４５℃で４５分間滴下して加えた。添加が完了してから、混合物をさらに１０分間撹拌した。ＣＤＩ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）（１．２５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物をさらに９０分間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗製物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で懸濁させた。これを５分間撹拌した後、粘稠な白色沈殿物が形成された。ヘプタン（３０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物をさらに２０分間撹拌した。スラリーを焼結ガラスフリットに通して濾過し、固体をＤＣＭ／ヘプタン（１／１、１０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、乾燥させて、１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルおよび１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルのラセミ混合物（２．８３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．４／６３９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２７９】
上記で得られた１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−および（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−（４−（３−ベンゾイルチオウレイド）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチルのラセミ混合物（２．４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に溶解させ、２時間加熱還流した。次に、混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＴＦＡ（５０ｍＬ）中で溶解させ、８０℃の浴で２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中で溶解させ、次に０．５ＮのＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）に続いて塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用する残渣の精製により、１４１ａを得た（０．３９ｇ、収率２１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．２／４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８０】
１４１ｂの調製
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の１４１ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間曝気し、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（１３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。さらなるビス（ピナコラト）ジボロン（１３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１７ｍｇ）および酢酸カリウム（１２１ｍｇ）を加え、１００℃でさらに２時間加熱を続けた。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、無色の薄膜としてボロン酸エステル１４１ｂを得た（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５３５．０
【０２８１】
実施例１４１の調製
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のボロン酸エステル１４１ｂ（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ビニル１（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ、１２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで３分間曝気し、続いて７０℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）との間で分配した。有機物を減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色固体としてＮ−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドおよびＮ−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドのラセミ混合物を得た（７５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝５５５．０．
【０２８２】
上記で得られた褐色固体（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にメトキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４６０μＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に４５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ（０．３％ＡｃＯＨ）／ヘプタン（０．３％ＡｃＯＨ））により精製して、白色固体としてＡｃＯＨ塩としての実施例１４１を得た（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．５０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９１（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  −７６．６３（ｓ，３Ｆ），−１０９．７３（ｓ，１Ｆ），−１２４．２３（ｓ，１Ｆ）．
【０２８３】
実施例１４２および１４３の調製
ＡｃＯＨ塩としての実施例１４１（２０ｍｇ）をキラルＳＦＣにかけて２種の化合物を得た：第１の溶出液は、白色固体としての実施例１４２（８ｍｇ）であり、第２の溶出液は、白色固体としての実施例１４３（８ｍｇ）であった。分取ＳＦＣ精製方法：（ＯＤ−Ｈ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相（６５：３５（Ａ：Ｂ）、Ａ＝液体ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ中の２０ｍＭアンモニア）；流速７５ｍＬ／分；波長２１０ｎｍ；ＢＰＩ（Ｂａｒ）１０２；試料濃度１０ｍｇ／ｍＬ；注入量２．０ｍＬ；実行時間５分。絶対立体化学を任意に割り当てた。
【０２８４】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４２）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８５】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４３）：ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］＝４５１．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８６】
実施例１４４：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化８７】
2020503294.tif 000090
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１４４ａ）の調製
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２９ｂ）（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル２５（０．１７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２分間パージし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９ｍｇ）で処理した。混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、オフホワイトの固体として１４４ａを得た（０．０８ｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５５３．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｔｄ，Ｊ＝５５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１０９．０９（ｓ，１Ｆ），−１２０．９６（ｓ，１Ｆ），−１３２．１２（ｄ，２Ｆ）．
【０２８７】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４４）の調製
メタノール（２ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１４４ａ）（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）、（１５０×２１．２ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配２％〜５％；流速：１５ｍＬ／分；実行時間：３０分］により精製して、オフホワイトの固体のＴＦＡ塩として６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４４）を得た（２５ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．４５−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．３３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｔｄ，Ｊ＝５４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．３９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −７３．５７（ｓ，３Ｆ），−１０９．６０（ｓ，１Ｆ），−１２３．５７（ｓ，１Ｆ），−１２６．７１（ｄｄ，１Ｆ），−１３０．１９（ｄｄ，１Ｆ）．
【０２８８】
実施例１４５：６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル
【化８８】
2020503294.tif 000091
淡黄色固体としてのＮ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１４５ａ、１２０ｍｇ、収率７０％）を、Ｎ−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２８）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル２５（１６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から出発して化合物１４４ａについて記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５５３．１０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｔｄ，Ｊ＝５５．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  −１１２．１２（ｓ，１Ｆ），−１２１．０６（ｓ，１Ｆ），−１３２．１２（ｄ，２Ｆ）．
【０２８９】
６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４５）の調製
オフホワイトの固体のＴＦＡ塩としての６−（（Ｚ）−２−（３−（（４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−７ａ（７Ｈ）−イル）−４−フルオロフェニル）−１−フルオロビニル）ニコチノニトリル（１４５）（１２ｍｇ、収率１２％）を、１４５ａ（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）中のＤＢＵ（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して化合物１４４について記載されたものと同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．４５−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．３３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｔｄ，Ｊ＝５４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．３９（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−７３．５７（ｓ，３Ｆ），−１１０．９９（ｓ，１Ｆ），−１２５．８７（ｓ，１Ｆ），−１２７．８７（ｄｄ，１Ｆ），−１３２．９７（ｄｄ，１Ｆ）．
【０２９０】
実施例１４６：（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化８９】
2020503294.tif 000092
Ｎ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１４６ａ）の調製
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（２９）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−（１−フルオロ−２−ヨードビニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５）（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気し、続いてＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（５ｍｇ）で処理した。混合物を２分間脱気し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温まで温め、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色の油をシリカゲルカラム（２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固体として１４５ａを得た（３５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５９６．１（Ｍ＋１）．
【０２９１】
（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４６）の調製
エタノール（２ｍＬ）中のＮ−（（４ａＳ，５Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（３−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル）ベンズアミド（１４６ａ）（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色の油を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）、（１５０×２１．２ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配８０％〜１００％；流速：１５ｍＬ／分；実行時間：３０分］により精製して、オフホワイトの固体のＴＦＡ塩として（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（ジフルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−（（Ｚ）−２−フルオロ−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ビニル）フェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４６）を得た（１２ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４９２．１（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝５５．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  −６３．９４（ｓ，３Ｆ），−１１１．０６（ｓ，１Ｆ），−１２５．８２（ｓ，２Ｆ），−１２６．９１（ｄ，２Ｆ），−１３２．１０（ｄ，２Ｆ）．
【０２９２】
実施例１４７：（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化９０】
2020503294.tif 000093
（４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４６）を、本明細書で開示される方法または当業者に知られる方法によって合成した。
【０２９３】
実施例１４８：（４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン
【化９１】
2020503294.tif 000094
（４ａＲ，５Ｓ，７ａＲ）−７ａ−（５−（（Ｚ）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロビニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン（１４７）を、本明細書で開示される方法または当業者に知られる方法によって合成した。
【０２９４】
生物学的評価
本節では、本明細書で提供される具体例の生物学的評価が提供される。特に、表２は、生物活性のデータを含有する。表２に提示されるデータは、ＢＡＣＥ１酵素アッセイ、ＢＡＣＥ１細胞アッセイ、ＢＡＣＥ２酵素アッセイおよびＣａｔＤアッセイにおいて得られる具体例についてのＩＣ５０（μＭ）を提供する。
【０２９５】
【表２】
2020503294.tif 000095
【０２９６】
【表３】
2020503294.tif 000096
【０２９７】
表２において提示される結果は、下記のインビトロアッセイにより生成された。これらのアッセイを使用して、本明細書で記載される化合物のいずれかを試験して、ＢＡＣＥ活性を調節し、かつＡβ前駆体タンパク質の切断を制御して、それによりＡβタンパク質の産生を減少させるか、または阻害する化合物の能力を評価しかつ特徴付け得る。
【０２９８】
インビトロでの酵素的ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２のＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
Ｃ末端に６−Ｈｉｓタグを有するヒト組換え体ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の両方に関するｃＤＮＡを一過性タンパク質発現ベクターにクローン化し、続いて哺乳動物細胞株にトランスフェクトした。これらの組換え体タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性クロマトグラフィー（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてさらに精製した。これらの選別で使用されるアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．５、最終濃度８％のＤＭＳＯ、１００μＭゲナポール（その臨界ミセル濃度未満の非イオン性界面活性剤である）であった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において試験化合物と１時間プレインキュベートされたβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ１に関して０．０２ｎＭ、ＢＡＣＥ２に関して０．６４ｎＭ）をそれに加えた。ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。このアッセイに用いられる特定のＦＲＥＴ基質は、Ａｍｇｅｎの社内で作製された。市販のＦＲＥＴ基質、例えばＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによって販売されるＢＡＣＥ１  ＦＲＥＴアッセイキット（カタログ番号Ｐ２９８５）と共に提供されるＦＲＥＴ基質を当業者の技量の範囲内で適切に変更して本アッセイに使用し得る。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（励起４８８ｎｍおよび発光５９０ｎｍ）。
【０２９９】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素データが表２に提供される。
【０３００】
インビトロのＢＡＣＥ１細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイにより、試験化合物で処理されたアミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地におけるＡβ４０の阻害または減少を測定する。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定に発現する細胞を４５Ｋ細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ／ＢｉｏＣｏａｔ  ３５４６６３）に蒔いた。次に、試験化合物を、開始濃度が６２．５μＭである２２段階の用量反応濃度で細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の原液から希釈し、細胞に対する試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％であった。１０％ＦＢＳを加えたＤＭＥＭ中において、３７℃および５％ＣＯ２で細胞を一晩培養した。試験化合物との２４時間のインキュベーション後、馴化培地を回収し、ＨＴＲＦ（ホモジニアス時間分解蛍光法）を用いてＡβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ５０を、試験化合物の濃度の関数として対照のパーセントまたはＡβ４０の阻害パーセントから算出した。
【０３０１】
Ａβ４０を検出するＨＴＲＦを３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６５８）において実施した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用された抗体ペアは、ＣｏｎｆＡｂ４０抗体（Ａｍｇｅｎ内製）およびビオチン化６Ｅ１０（ＢＩＯＬＥＧＥＮＤ）であった。ＣｏｎｆＡｂ４０に代えて、市販の抗体であるＡｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１３９−１５１７からの抗βアミロイド１−４０抗体［ＢＤＩ３５０］（製品コード：ａｂ２００６８）を本アッセイで使用し得る。濃度は、ＨＴＲＦ緩衝液（１Ｍヘペス  ｐＨ７．５、１Ｍ  ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ  ２０）中において、０．３５μｇ／ｍＬのＣｏｎｆＡｂ４０抗体および１．３３μｇ／ｍＬの６Ｅ１０ビオチン化抗体ならびに４．５μｇ／ｍＬのストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲート（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）であった。
【０３０２】
馴化培地を上記抗体およびストレプトアビジンアロフィコシアニンコンジュゲートと２３℃で３０〜６０分間インキュベートした。最終的な読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎで実施した。
【０３０３】
実施例の各々についてのインビトロでのＢＡＣＥの細胞ベースのデータが表２に提供される。
【０３０４】
インビトロでの酵素的カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴアッセイ
組換え体ＣａｔＤは、ＣＨＯ細胞で発現された。ＣａｔＤのためのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍのクエン酸塩ｐＨ３．５、最終濃度１０％ＤＭＳＯ、５ｍＭのＣＨＡＰＳであった。通常、段階希釈に従う約１ｕＬのＤＭＳＯ中において阻害剤と１時間プレインキュベートされたＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）をそれに加える。様々なＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤに関して２０ｎＭ）の添加によりアッセイを効率的に開始し、その複合物を１時間インキュベートした。ｐＨを中性に上げるトリス緩衝液の添加によりＦＲＥＴアッセイを終了させ、蛍光を測定した。ＦＲＥＴ基質は、ＣａｔＤ切断部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドであった。ＣａｔＤ基質のペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４１３（２）：３７９−３８４（１９９７）の表１の配列番号１に基づいた。ＦＲＥＴ基質のタンパク質切断により、蛍光の消光を解除した（ＣａｔＤ励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。
【０３０５】
あるいは、ＣａｔＤアッセイは、Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１２５（６）：１１３７−１１４３（１９９９）に記載される手順に従って実施し得る。加えて、ＣａｔＤおよびカテプシンＥアッセイは、国際特許出願国際公開第２０１１０６９９３４号パンフレットに記載されている。
【０３０６】
実施例の各々についてのインビトロでのＣａｔＤ  ＦＲＥＴアッセイデータは、表２に提供され、上記の１つ目の手順で実施された。高マイクロモル濃度のＣａｔＤのデータ（ＣａｔＤに対して非常に低活性または不活性）によって示されるとおり、本明細書で開示される化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんど乃至全くないという予期しない特性を有する。したがって、この驚くべき選択性プロファイルにより、本明細書で提供される化合物は、網膜萎縮症ならびに眼および網膜色素上皮の異常発生の任意のリスクがＣａｔＤの正常な機能および活性に関連するため、そのリスクを最小化、低減化または完全に排除すると考えられる。
【０３０７】
β−セクレターゼのインビボでの阻害
マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物投与後にインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害を検査し得る。本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、脳内だけでなく脳脊髄液（ＣＳＦ）中におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。本実験で使用される動物は、野生型動物、トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９９−１０２（１９９６）において記載されるとおりに作製および実施されるＴｇ２５７６マウスモデルおよび他の非トランスジェニック動物または遺伝子ノックアウト動物は、試験化合物の存在下におけるＡβペプチド産生のインビボ阻害を分析するのに有用である。
【０３０８】
一般に、２ヶ月齢〜１８ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に対し、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の好適なビヒクルなどのビヒクル中に製剤化された試験化合物を投与する。化合物の投与から１時間〜２４時間後に動物を殺処理し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿をＡβレベルおよび試験化合物の濃度の分析のために取り出す（Ｄｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７６（１）：１７３−１８１（２００１））。０時点より、標準的な従来の製剤、例えば２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の最大で１００ｍｇ／ｋｇの阻害性試験化合物を強制経口投与または静脈内注射などの他の送達手段によって動物に投与する。別の群の動物は、試験化合物を含有しない２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０のみを受容し、ビヒクル対照群としての役割を果たす。試験期間の最後に動物を殺処理し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳を１０倍体積の５０ｍＭのＮａＣｌ中０．２％のジエチルアミン（ＤＥＡ）（ｗ／ｖ）（Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１３（２）：９０２−９０８（２００５））または１０倍体積のトリス−緩衝生理食塩水（約７．６のｐＨ）中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００のいずれかにおいてホモジナイズする。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。次に、ＣＳＦまたは脳上清をＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによりＡβの存在について分析する。例えば、ラットＡβ４０は、捕捉抗体としてのビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）および検出抗体としてのＦａｂ４０（Ａβ４０のＣ末端に特異的な内製の抗体）を使用して測定される。例えば、２００ｇの雄スプラーグドーリーラットへの２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ｐＨ２．２）中の３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物の投与から４時間後、Ａβペプチドレベルは、ビヒクル処理、すなわち対照マウスで測定されたレベルと比較する場合、脳脊髄液および脳においてそれぞれＸ％およびＹ％の減少と測定される。あるいは、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ  ２０８５０−３１７３から市販されているＶ−ＰＬＥＸ  ａｂｅｔａ４０ペプチド（４Ｇ８）キット（カタログ番号Ｋ１５０ＳＪＥ−１）と共に販売される抗体を本アッセイに使用し得る。
【０３０９】
本手順を使用して、本明細書で提供される化合物は、４時間後に３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物のｋｇ体重当たりのｍｇ化合物）の投与濃度のいずれかでマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）ならびに脳におけるＡβペプチドの形成および／または沈着を低減することが示され得る。
【０３１０】
表３に提示される結果は、上記のインビボでのプロトコルにおいて本明細書で記載される特定の化合物を使用して得られた。
【０３１１】
【表４】
2020503294.tif 000097
【０３１２】
使用方法
アミロイドカスケード仮説によれば、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドの脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）の病因にとって重大な意味を有する。Ａβペプチドの生成は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断するときに開始される。Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒらは、対象の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡβペプチドの蓄積が最初は軽度の認知機能障害として明らかになり、最終的にＡＤにつながる症状の進行における推定上の役割を再確認している。Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６（２０１０）。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）およびγ−セクレターゼを含む、例えばアスパルチルプロテアーゼ酵素によるタンパク質切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成されるＡβペプチドは、ＡＤの病因において原因となる役割を果たしている可能性がある（Ｔａｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  １２０（４）：５４５−５５５（２００５）；Ｗａｌｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ  ４４（１）：１８１−１９３（２００４））。Ａβの毒性の詳細な機構は、不明であるが、Ａβのオリゴマー形態がシナプス構造およびシナプス機能を変えることによって認知の低下に寄与している可能性がある（Ｐａｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３（７）：８１２−８１８（２０１０）；Ｓｅｌｋｏｅ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９２（１）：１０６−１１３（２００８）；Ｓｈａｎｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１４（８）：８３７−８４２（２００８））。変異体ＡＰＰを過剰発現し、かつ高レベルのＡβを生成するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラークの沈着、シナプス欠損、学習および記憶障害ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３７３：５２３−５２７（１９９５）；Ｇｏｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ９（７）：６６４−６８３（２００４）；Ｈｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇ  Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。
【０３１３】
長年にわたり、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防または治療するための薬剤を設計するための主要な標的であった。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）。いくつかの製薬企業は、現在、ヒト臨床試験においてＢＡＣＥ１阻害剤を追求している。同文献の要約書。
【０３１４】
例えば、ＢＡＣＥ１の小分子阻害剤であるＭＫ−８９３１は、第Ｉ相臨床試験に入った最初の分子であった。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。ＭＫ−８９３１は、直ちに顕著な副作用がなく優れた安全性プロファイルを有することが示された。同文献。Ｍｅｒｃｋは、ＭＫ−８９３１が持続的かつ用量依存的にＣＳＦのＡβペプチド濃度を有意に低減したことを示すことにより、ＭＫ−８９３１が脳に入り、β−セクレターゼを遮断することを示すことができた。Ｖａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．１３：３１９−３２９（２０１４）３２３頁。ＭＫ−８９３１は、現在、健忘性の軽度の認知機能障害（前駆ＡＤ）を有するＡＤ患者の治療のための化合物の効力および安全性を評価するために第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験において評価されている。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）４頁。
【０３１５】
さらに、Ｅｉｓａｉによって同定されたＢＡＣＥ阻害剤であるＥ２６０９は、非ヒト霊長類のＣＳＦおよび血漿中のＡβペプチドレベルにおいて有意な低減を示した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）７頁。Ｅ２６０９は、第Ｉ相臨床試験において、最大２００ｍｇの用量を繰り返した後に臨床上有意な安全性への懸念を示さなかった。同文献。１４日の投与後、ＣＳＦ中のＡβペプチドレベルの低減は、ベースラインと比較して統計的に有意であった（４６．２％（２５ｍｇ）、６１．９％（５０ｍｇ）、７３．８％（１００ｍｇ）、７９．９％（２００ｍｇ））。同文献。２０１４年１１月、Ｅｉｓａｉは、ＡＤまたは前駆ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）および陽性のアミロイドＰＥＴ−スキャンを有する患者における第ＩＩ相用量設定試験をＢｉｏｇｅｎと共同で実施することを表明した。
【０３１６】
加えて、企業は、無症候性の患者を標的とする療法も開発している。日本の塩野義製薬株式会社によって最初に開発され、後にＪａｎｓｓｅｎと共同で開発されたＪＮＪ−５４８６１９１１は、血液脳関門を通過し、かつＡβペプチドの濃度を用量依存的に低減する能力を実証した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）５−７頁。例えば、１日１回の９５ｍｇの経口用量により、ＣＳＦにおいて最大９５％のＡβペプチドの減少を達成した。同文献。２０１５年１０月、Ｊａｎｓｓｅｎおよび塩野義製薬は、アルツハイマー型認知症を発症するリスクのある無症候性の対象を標的とする第ＩＩ／ＩＩＩ相試験に着手した。同文献。
【０３１７】
同様に、ＡｍｇｅｎおよびＮｏｖａｒｔｉｓは、２０１５年末にＮｏｖａｒｔｉｓのＢＡＣＥ阻害剤ＣＮＰ５２０を共同開発するための提携を発表した。Ｙａｎ，Ｔｒａｎｓｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒ．５（１３）：１−１１（２０１６）８頁。２０１５年１１月に始まったこの研究は、とりわけ、ＣＮＰ５２０が「参加者の年齢および遺伝子型に基づいて臨床症状を発症するリスクのある参加者のアルツハイマー病（ＡＤ）と関連する臨床症状の発症および進行を遅延させることができる」ことを示すことを目指している。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２５６５５１１（最終アクセス日２０１６年１０月２３日）。
【０３１８】
本明細書で開示される化合物は、本明細書で開示される具体例に関する表２において示されるとおりにβ−セクレターゼ酵素の活性を調節し、かつ特異的に阻害して、それによりＡβペプチドの生成を低減することが示された。したがって、本明細書で提供される化合物は、例えば、ＡＤを含むが、これに限定されないβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用である。本明細書で提供される化合物は、β−セクレターゼ酵素の活性を調節し、それにより脳脊髄液および脳の両方におけるＡβペプチドの生成を制御し、かつＡβペプチドの形成および沈着を低減して、脳におけるＡβプラークの減少をもたらす能力を有する。
【０３１９】
より具体的には、本明細書で開示される化合物のための以下の使用が提供される。
【０３２０】
対象の脳脊髄液におけるβアミロイドペプチドレベルを低減するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０３２１】
対象におけるＡＤ、認知機能障害またはこれらの組み合わせを治療するための、本明細書で開示される化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、軽度、中等度および重度のＡＤを含むが、これらに限定されない、ＡＤの様々な段階および程度を治療するのに有用である。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、発症前ＡＤ、ＡＤに起因する軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）およびＡＤに起因する認知症を治療するのに有用である。さらに別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、前駆対象を治療するために使用され得る。
【０３２２】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上性麻痺に関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、びまん性レビー小体型ＡＤまたはこれらの組み合わせから選択される神経障害を治療するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０３２３】
対象の脳におけるプラークの形成を低減するための、本明細書で開示される化合物が提供される。
【０３２４】
前述したとおり、ある種の実施形態では、本明細書で記載される化合物は、その全ての立体異性体、互変異性体、同位体標識形態、または前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩、または前述のもののいずれかの溶媒和物、または前述のもののいずれかの非結晶形態および結晶形態（多形）を含むものと理解されるべきである。したがって、本開示において提供される方法および使用の範囲は、全てのこのような形態を用いる方法および使用も包含するものと理解されるべきである。
【０３２５】
ヒトの治療に有用である他に、本明細書で提供される化合物は、哺乳類、齧歯類などを含むコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよび家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物を本明細書で提供される化合物で治療し得る。
【０３２６】
用量、処方および投与経路
投与される化合物の量ならびに本明細書で開示される化合物および／または組成物による神経障害およびβ−セクレターゼ介在性疾患の治療のための投与計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および頻度ならびに使用される特定の化合物を含む様々な要因に依存する。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、またはいくつかの実施形態では約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、およびさらに他の実施形態では約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切であり得る。さらに他の実施形態では、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が適切である場合があり、かつ本明細書で開示される全ての使用に有用であるはずである。１日用量は、１日当たり１〜４回の投与など１日に複数回投与され得る。
【０３２７】
開示される使用において、本明細書で開示される化合物を単独で投与することも可能であろうが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在することになる。したがって、別の実施形態において、本明細書では、本明細書で開示される化合物を希釈剤、担体、アジュバントなどの薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の活性成分と併せて含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で開示される化合物を含み得る。
【０３２８】
本明細書で開示される化合物は、任意の好適な投与経路により、そのような経路に適合した医薬組成物の形態および目的の治療に有効な用量で投与され得る。本明細書の化合物および組成物は、担体、アジュバントおよびビヒクルなどの通常の薬学的に許容される賦形剤を含有する投与単位製剤で、例えば経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、例えば吸入スプレーによって肺的に、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および点滴技術によって非経口的に投与され得る。
【０３２９】
経口投与のために、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、通常、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、約１〜５００ｍｇおよび約５〜１５０ｍｇの活性成分量を含有し得る。
【０３３０】
治療目的のため、本明細書で提供される化合物は、通常、１つ以上の希釈剤または指定の投与経路に適切な他の「賦形剤」と組み合わされる。
【０３３１】
１用量基準で経口投与される場合、本明細書で提供される化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンならびに／またはポリビニルアルコールと混合して最終製剤を形成し得る。例えば、活性化合物および賦形剤は、簡便な投与のための既知の許容される方法により、打錠またはカプセル化され得る。好適な製剤の例には、丸剤、錠剤、軟質および硬質シェルゲルカプセル、トローチ、経口的に溶解可能な形態ならびにそれらの遅延放出製剤もしくは徐放製剤などがあるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤製剤は、活性化合物と共に分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の徐放剤を含み得る。
【０３３２】
非経口投与用の製剤は、水系もしくは非水系等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤での使用に関して言及される担体もしくは希釈剤の１つ以上を用いるか、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いることにより、無菌の粉末または顆粒から調製され得る。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴムおよび／または各種緩衝液中で溶解され得る。他の賦形剤および投与方法は、製薬業界で十分かつ広く知られている。活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な賦形剤と共に、プロピレングリコールなどの共溶媒または例えばＴｗｅｅｎ  ８０などの乳化剤の１つ以上を任意選択的に含む組成物として注射によっても投与され得る。このような製剤は、シクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）などの化合物も含み得る。
【０３３３】
無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液または懸濁液でもあり得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒体として無菌の固定油が通常使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０３３４】
活性成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水などの好適な担体との組成物として注射によっても投与され得る。１日の非経口の投与計画は、約０．１〜約３０ｍｇ／総体重ｋｇとなり、いくつかの実施形態では約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０３３５】
経肺投与のために、医薬組成物は、エアロゾルの形態においてまたは乾燥粉末エアロゾルを含む吸入器で投与され得る。
【０３３６】
医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬操作にかけられ得、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤および丸剤は、腸溶性コーティングを用いてさらに調製することができる。このような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤も含み得る。したがって、本開示のさらに別の実施形態では、ある量の式Ｉによる化合物を薬学的に許容される希釈剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、薬剤の製造方法が提供される。
【０３３７】
さらに別の実施形態において、本明細書では、ある量の本明細書で提供される化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、ＡＤの治療のための薬剤の製造方法が提供される。
【０３３８】
併用
本明細書で開示される化合物は、単独の活性医薬品として服用または投与することができるが、それらは、１つ以上の本明細書で提供される化合物と併用するか、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。併用剤として投与する場合、治療剤は、同時または異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として製剤化され得るか、または治療剤を単一の組成物として与え得る。
【０３３９】
本明細書で提供される化合物および別の医薬品の使用を定義する上での「併用療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）という語句は、薬剤の組み合わせの有益な効果を提供することになる投与計画で逐次的な各薬剤の投与を包含するものであり、かつこれらの活性薬剤の固定比を有する単一カプセル中または各薬剤についての複数の別個のカプセル中などにおける実質的に同時のこれら薬剤の同時投与を包含するものでもある。
【０３４０】
具体的には、本明細書で提供される化合物の投与は、β−セクレターゼ、γ−セクレターゼの予防もしくは治療において当業者に知られるさらなる療法ならびに／またはＡβペプチドの形成および／もしくは沈着に影響を及ぼすか、そうでなければ脳でのプラークの形成に関与することが知られる他の試薬と併用され得る。
【０３４１】
固定用量として製剤化される場合、そのような組み合わせ品は、許容される投与量範囲内で本明細書に開示される化合物を用いる。本明細書で提供される化合物は、他の既知の医薬と共に逐次的にも投与され得る。本開示は、投与の順序において限定されず、本明細書で提供される化合物は、既知の抗炎症剤の投与前、それと同時、またはその後に投与され得る。
【０３４２】
前述の説明は、例示に過ぎず、本開示を記載された化合物、組成物および方法に限定することを意図するものではない。当業者にとって明らかである変形形態および変更形態は、添付の特許請求の範囲で定義されるとおりの本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく本発明の種々の変更形態および改変形態を行って本発明を各種の用途および条件に適合させることができる。
【０３４３】
本明細書で引用された全ての参考文献、例えば科学論文または特許出願公報は、各参考文献があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示されるのと同程度に、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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