(57)【要約】  本開示は、がんを含めた疾患及び状態の処置のための薬剤として有用である、式（Ｉ）（式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に定義されている値のいずれかを有する。）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を提供する。その上提供されるのは、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。2020531436.tif 000138
2020531436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2020531436.tif 000136
（式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣであり、又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり、
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり、
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり、ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり、
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており、
ｍは、２、３、４又は５であり、
ｎは、１、２又は３であり、
ｐは、１、２又は３であり、
ｑは、１又は２であり、
ｒは、１又は２であり、ここで、ｑ及びｒの合計は、２又は３であり、
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり、ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり、ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり、
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり、ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員の複素環であり、ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており、
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており、
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員のヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり、ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており、
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり、
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり、
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環を形成し、ここで、前記単環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【化２】
2020531436.tif 000137
又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルであり、又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し、ここで、前記シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり、ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり、
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり、
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり、ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり、
ｓは、０又は１であり、
Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり、ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり、
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり、
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである）。
【請求項２】
ＲＡが水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ９が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＲＡが、水素であり、
Ｘが、Ｏであり、
Ｒ９が、−ＯＨであり、
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂが、各々独立して、水素であり、
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６が、各々独立して、水素である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ２が、ＣＨであり、
Ａ３が、Ｎであり、
Ａ４が、ＣＨであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、Ｃであり、
Ａ４が、Ｏであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ２が、Ｎであり、
Ａ３が、Ｃであり、
Ａ４が、Ｓであり、
Ａ６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、１個のＣＨ２基が、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており、
ｍが、３である、
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが（ＣＨ２）ｍであり、ここで、２個のＣＨ２基が、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基が、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており、
ｍが、４である、
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｇ１が、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１が、独立して、Ｏである、
請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗが、−Ｌ１−ＣＨ２−であり、
Ｌ１が、独立して、Ｏである、
請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｗが、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１が、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである、
請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
表１の実施例１〜実施例３０９からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体との組合せで、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
対象における多発性骨髄腫を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を多発性骨髄腫の処置を必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この開示は、誘発された骨髄球性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ−１）の阻害剤、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物、及びその処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プログラム細胞死の１つの型であるアポトーシスは、正常な発生にとって及び細胞恒常性の保存にとって重要である。アポトーシスの調節不全は、様々な疾患の発病において重要な役割を果たすと認識されている。例えば、アポトーシスシグナル伝達における遮断は、発癌、腫瘍維持及び化学療法抵抗性に共通に必要とされる（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら  Ｃｅｌｌ  ２０００、１００、５７）。アポトーシス経路は、死シグナルの起源に依存して、固有及び外因の２つのカテゴリーに分割することができる。固有の経路又はミトコンドリアアポトーシス経路は、最終的にミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る細胞内シグナルによって開始される。
【０００３】
固有のミトコンドリアアポトーシス経路は、高度に調節され、プロアポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバー（例えば、バックス、ＢＡＫ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＮＯＸＡ）と抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバー（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１）との間の動的結合相互作用は、細胞死への関与を制御する（Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７）。ＢＡＫ及びＢＡＸは、引き続いてシトクロムｃ放出、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る不可逆的事象である、立体配座活性化でＭＯＭＰを引き起こす必須メディエーターである。ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ及びＭＣＬ−１など、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、これらのプロアポトーシスカウンターパートに結合し、これらを隔離することができ、したがって、ＢＡＸ／ＢＡＫ活性化を予防し、細胞生存を促進する。
【０００４】
ＢＣＬ−２は、ＢＣＬ−２が頻繁に過剰発現されるいくつかの血液悪性腫瘍の生存において支配的な役割を果たしており、一方、ＢＣＬ−ＸＬは、一部の血液及び固形腫瘍において鍵となる生存タンパク質である。関連の抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ−１は、多数の原発腫瘍型において悪性細胞生存を媒介することに関わる（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７、１６、２７３）。ＭＣＬ−１遺伝子増幅は、乳がん及び非小細胞肺がんを含めてヒトがんに頻繁に見出され（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０、４６３、８９９）、ＭＣＬ−１タンパク質は、多発性骨髄腫（Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００２、１００、１９４）、急性骨髄球性白血病（Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１２、２６、１２０）及びＭＹＣ−駆動リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１４、２８、５８）のモデルにおいて生存を媒介することが示された。遺伝子転写を広域に阻害する特定の化合物（例えば、ＣＤＫ９阻害剤）は、少なくとも一部はＭＣＬ−１を下方調節することによって、これらの細胞毒性効果を腫瘍細胞に対して発揮し（Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６、５３８、４７７）；アルボシジブ（Ｋｉｍ、Ｗ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５、１２６、１３４３）及びジナシクリブ（Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１５、２９、１４３７）は、血液悪性腫瘍を有する患者において臨床的な概念証明を実証した２つの例である。文献データは、ゲムシタビン、ビンクリスチン及びタキソールなどの抗がん治療に対する抵抗性因子としてＭＣＬ−１の役割を支持している（Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１、４７１、１１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら  Ｃｅｌｌ  ２０００、１００、５７
【非特許文献２】Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７
【非特許文献３】Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２０１７、１６、２７３
【非特許文献４】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０、４６３、８９９
【非特許文献５】Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２００２、１００、１９４
【非特許文献６】Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１２、２６、１２０
【非特許文献７】Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  ２０１４、２８、５８
【非特許文献８】Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１６、５３８、４７７
【非特許文献９】Ｋｉｍ、Ｗ．ら  Ｂｌｏｏｄ  ２０１５、１２６、１３４３
【非特許文献１０】Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１５、２９、１４３７
【非特許文献１１】Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１１、４７１、１１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、治療分野において、ＭＣＬ−１タンパク質の活性を阻害する化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
【０００８】
【化１】
2020531436.tif 000003
式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【０００９】
【化２】
2020531436.tif 000004
；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００１０】
実施形態において、本開示は、ＭＣＬ−１の阻害に適している障害を処置又は予防する方法を提供する。こうした方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００１１】
実施形態において、方法の一部は、がんを処置又は予防することを対象とする。すなわち、実施形態において、本開示は、がんを処置又は予防するための方法を提供し、こうした方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。
【００１２】
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、がんの処置を必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、方法は、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを更に含む。
【００１３】
実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体の有無で、本明細書において開示されている状態及び障害を処置又は予防するための医薬の製造における、単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１４】
単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、
【００１６】
【化３】
2020531436.tif 000005
式中、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、上記で要旨において及び下記で詳細な説明において、定義されている。更に、こうした化合物を含む組成物並びにこうした化合物及び組成物を使用して状態及び障害を処置するための方法も含まれる。
【００１７】
本明細書に含まれる化合物は、任意の置換基において又は本明細書における式において１回を超えて出現する１個以上の可変基（単数又は複数）を含有することができる。出現毎の可変基の定義は、別の出現におけるその定義から独立している。更に、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００１８】
定義
この明細書及び意図される請求項において使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り複数の参照対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物、並びに同じである又は異なる化合物の１つ以上を含み、「薬学的に許容される担体」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、並びに１種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。
【００１９】
本明細書及び添付の請求項において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は下記の意味を有する：
【００２０】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルケニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルケニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２１】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２２】
「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子の又は１〜６個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）又は１〜４個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ４アルキレニル）又は１〜３個の炭素原子の（Ｃ１〜Ｃ３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子の（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（（ＣＨ３）２）−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２３】
「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキニル」、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ４アルキニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。
【００２４】
「Ｃ６〜Ｃ１０アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、又はＣ３〜Ｃ６単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
【００２５】
「Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロ個の二重結合を含有する炭化水素環基を意味する。Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル基は、単一環であってよい（単環式）又は２個以上の環を有することができる（多環式又は二環式）。単環式シクロアルキル基は、典型的に、３〜８個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル）又は３〜７個の炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル）、及びいっそう典型的に３〜６炭素環原子（Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基は２個以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは２個の環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２個又は３個の環を含有する。多環式及び二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せであってよい。スピロ環式シクロアルキルにおいて、１個の原子は、２個の異なる環に共通している。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルにおいて、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニル又はノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル（アダマンチル）及びトリシクロ［４．３．１．１３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）が挙げられる。縮合環シクロアルキルにおいて、環は、１個の共通結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、デカリン（デカヒドロナフチル）が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００２７】
「Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式又は二環式の炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員又は６員の環系は１個又は２個の二重結合を有し、７員又は８員の環系は１個、２個又は３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。単環式及び二環式のシクロアルケニル環は、１個又は２個のアルキレン架橋を含有することができ、各々は、１個、２個又は３個の炭素原子からなり、各々は、環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。例証的な環を含めて単環式及び二環式のシクロアルケニルは、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されている。単環式シクロアルケニル及び二環式シクロアルケニルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されている。
【００２８】
「Ｃ３〜Ｃ６単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。
【００２９】
「Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル及びシクロブチルを意味する。
【００３０】
「Ｃ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルを意味する。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。
【００３２】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１〜Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルが挙げられる。「ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り非置換である。
【００３３】
「５〜１１員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられている５員又は６員の炭化水素環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子；又は１個、２個、３個若しくは４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を有することができる。６員環は、３個の二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリール、又は４〜７員の単環式複素環に縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。
【００３４】
「４〜１１員複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４〜１１員複素環は、単一環であってよい（単環式）又は２個以上の環を有することができる（二環式又は多環式）。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４員、５員、６員又は７員の炭化水素環である。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜６員炭化水素環である。４員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される原子によって置き換えられている、１個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択される原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＯ及び１個のＮ；又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。５員単環式複素環式基の非限定的な例としては、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルが挙げられる。６員単環式複素環は、ゼロ個、１個又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＳ及び１個のＯ；１個のＳ及び２個のＯ；１個のＯ及び１個のＮ；及び１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。６員単環式複素環の例としては、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが挙げられる。７員及び８員の単環式複素環は、ゼロ個、１個、２個又は３個の二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。単環式複素環の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。多環式複素環基は、２個以上の環を含有し、二環式複素環は、２個の環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式複素環基は、２個又は３個の環を含有する。多環式及び二環式複素環基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せである。スピロ環式複素環において、１個の原子は、２個の異なる環に共通している。スピロ環式複素環の非限定的な例としては、４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。縮合環複素環において、環は、１個の共通結合を共有する。縮合二環式複素環の例は、フェニル基に縮合された４〜６員の単環式複素環、又は単環式Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又はＣ４〜Ｃ６単環式シクロアルケニルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又は４〜６員の単環式複素環に縮合された４〜６員の単環式複素環である。縮合二環式複素環の例としては、以下に限定されないが、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが挙げられる。架橋複素環において、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカンを含める。）が挙げられる。
【００３５】
「４〜７員の単環式複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において上記に定義されている通りの４員、５員、６員又は７員の単環式複素環を意味する。
【００３６】
例証的な環を含めて、フェニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び複素環は、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されており；環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されている。
【００３７】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素及び硫黄を意味する。
【００３８】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【００３９】
「放射標識する」という用語は、原子の少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位元素である本開示の化合物を意味し、ここで、放射性原子又は同位体は、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子若しくはベータ粒子、又は陽電子を自発的に放出する。こうした放射性原子の例としては、以下に限定されないが、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが挙げられる。
【００４０】
部分は、非水素基が、部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりにある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の代わりにある複素環部分である。部分上に１個を超える置換があるならば、各非水素基は、同一であって又は異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
【００４１】
部分が「任意選択的に置換されている」と記載されているならば、部分は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれかであってよい。部分が最大特別な数までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、その部分は、（１）置換されていない；又は（２）最大その特別な数までの非水素基によって若しくは部分上での最大数までの置換可能な位置によってのいずれか少ない方で置換されている、のいずれかであってよい。したがって、例えば、部分が最大３個までの非水素基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されているならば、３個未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基だけによって任意選択的に置換されている。例示するため、テトラゾリル（１個だけの置換可能な位置を有する。）は、最大１個までの非水素基で任意選択的に置換されている。更に例示するため、アミノ窒素が最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は、最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されている一方で、第２級アミノ窒素は、最大１個のみまでの非水素基で任意選択的に置換されている。
【００４２】
「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はこれの付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。ある特定の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、対象によって識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータを軽快させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、いずれか物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、疾患又は障害をモジュレートすることを指す。更なる実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を減速することを指す。
【００４３】
「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び／若しくはこれの付随症状の発症を予防する又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、その上、疾患及び／又はそれの付随症状の発症を遅延させること、並びに疾患又は障害を獲得又は発病する、対象のリスクを低減することを含む。
【００４４】
「治療有効量」という成句は、単独で又は特別な対象若しくは対象集団における処置のための別の治療剤と併せて投与される場合、処置される状態又は障害の症状の１つ以上の発生を予防するのに又はある程度軽減するのに十分な、化合物又はその薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びそれの重症度、並びに処置されるべき対象の年齢、重量、健康などに依存して変動することができる。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室若しくは臨床状況において実験的に決定することができる、又は処置されている特別な疾患及び対象についての合衆国食品医薬品局若しくは同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であってよい。
【００４５】
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。
【００４６】
化合物
本開示の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
【００４７】
可変基の特別な値は以下の通りである。こうした値は、前文又は後文に定義されている他の値、定義、請求項又は実施形態のいずれにも適切な場合に使用することができる。
【００４８】
式（Ｉ）
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【００４９】
【化４】
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式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個の−ＯＲｍ並びに０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮであり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）若しくはＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【００５０】
【化５】
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；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲ１１ａ、−ＳＲ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１ｂ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ｃ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル、又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
【００５１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又はＡ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである；又はＡ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６は、Ｃである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＨであり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＨであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４ａはＣｌである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＯ又はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯであり、Ａ６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣである。
【００５２】
式（Ｉ）の一実施形態において、ＲＡは、水素、ＣＨ３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２又はＣＦ３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＲＡは水素である。
【００５３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒｘ２）であり；ここで、Ｒｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又は非置換シクロプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯである。
【００５４】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙは、（ＣＨ２）ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａ又はＳ（Ｏ）２によって置き換えられており；ｍは、２、３、４又は５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、Ｃ（Ｏ）又はＮＣ（Ｏ）Ｒｙａによって置き換えられており；ｍは、３又は４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
【００５５】
【化６】
2020531436.tif 000008
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、
【００５６】
【化７】
2020531436.tif 000009
である。
【００５７】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｂは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル若しくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１、−ＯＲｙｆ、−ＳＲｙｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｇ１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又はＲｙａ及びＲｙｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個のＯＲｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲｓ基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素、Ｇ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ、−ＳＲｙｈ、−ＳＯ２Ｒｙｈ及び−Ｎ（Ｒｙｉ）（Ｒｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１及び−ＯＲｙｆからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１及び−ＯＲｙｆからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒｙｄ、Ｒｙｅ及びＲｙｆは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ及びＳＯ２Ｒｙｈからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり；Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個のＧ１で置換されている。
【００５８】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒｓは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒｓは、ＣＨ３である。
【００５９】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル、オキセタニル又はモルホリニルであり；ここで、各Ｇ２は、１個の独立して選択されるＲｔ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、モルホリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ２は、各出現において、オキセタニルである。
【００６０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ３又はＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ２は、独立して水素である。
【００６１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、ＧＡ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＧＡ又はＣ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−ＧＡであり；ここで、各ＧＡは、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各ＧＡは、１個、２個又は３個のＲｕ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立してハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４ａは、各出現において、独立して水素である。
【００６２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個のＧ３で任意選択的に置換されており；Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個の−ＯＲｍ又はＧ３で任意選択的に置換されており；Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり；ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒｖは、ハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ５は、独立してＧ３であり；Ｇ３は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、Ｇ３は、１個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒｖは、Ｃｌである。
【００６３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ７は、Ｎ又はＣＲ７であり；Ａ８は、Ｎ又はＣＲ８であり；Ａ１５は、Ｎ又はＣＲ１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＲ７であり；Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ又は−Ｎ（Ｒ７ｂ）（Ｒ７ｃ）であり；Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ７はＣＲ７であり；Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は−ＯＲ８ａである。
【００６４】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ８は、Ｒ１５と同じであり；Ｒ１３は、Ｒ１４と同じである。式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ８はＣＲ８であり；Ａ１５はＣＲ１５であり；Ｒ８及びＲ１５は、Ｃｌであり；Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１アルキルである。
【００６５】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）又はＣ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ３〜Ｃ４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ及び−Ｎ（Ｒ８ｂ）（Ｒ８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して水素であり、Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成する。
【００６６】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨＯＨ、
【００６７】
【化８】
2020531436.tif 000010
；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は、−Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は、
【００６８】
【化９】
2020531436.tif 000011
である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ９は−ＯＨである。
【００６９】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル若しくはＣ１〜Ｃ３ハロアルキルである；又はＲ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、これらが付着されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素である。
【００７０】
式（Ｉ）の一実施形態において、
ＲＡは、水素であり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００７１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ１−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｌ１−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯである。
【００７２】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。
【００７３】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；Ｒ１１ｂは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｇ４、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ｄ、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ１１ｅ）２又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；Ｒ１１ｂは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７４】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピロリル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ５及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して単環式ヘテロアリールであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ３〜Ｃ１１シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してＣ４〜Ｃ１１シクロアルケニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してオキセタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、モルホリニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピペラジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピペリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してアゼチジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してジヒドロピラニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してテトラヒドロピリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立してピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ４は、各出現において、独立して、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００７５】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ５、各出現において、独立してフェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７単環式シクロアルケニル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択される−ＯＲｍ又はＲｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル又はピペラジンであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているＣ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ５は、各出現において、独立して、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されているピペラジンである。
【００７６】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ２、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｋ）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｓ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。
【００７７】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊである。
【００７８】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒｙｈ、Ｒｙｉ、Ｒｙｋ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｄ、Ｒ１１ｅ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒｋは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒｙｈ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７９】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００８０】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｏであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００８１】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素である。
【００８２】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３である。
【００８３】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、Ｎであり；
Ａ３は、Ｃであり；
Ａ４は、Ｓであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられおり；
ｍは、４である。
【００８４】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
【００８５】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルである。
【００８６】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯである。
【００８７】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、２個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ２基は、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯである。
【００８８】
式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、Ｎであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ａ６は、Ｃであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個のＣＨ２基は、独立して、Ｎ（Ｒｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ１は、１個のＲｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２−であり；
Ｌ１は、独立してＯであり；
Ｗは、−Ｏ−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。
【００８９】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＣＲ２であり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＯ若しくはＳであり、Ａ６はＣである；又は
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＣＲ４ａであり、Ａ６はＮであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙａ）、Ｃ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）、又はＣ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒｙａによって置き換えられており；
ｍは、３又は４であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１個の−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）、Ｇ１又は−ＯＲｙｆで任意選択的に置換されており；
ＲｙｂはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒｙｄ）（Ｒｙｅ）及びＧ１からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙｄ、Ｒｙｅ、Ｒｙｆ及びＲｙｇは、各出現において、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＯＲｙｈ及び−ＳＯ２Ｒｙｈからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ１は、各出現において、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ１は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ２及びＲｓからなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ２は、各出現において、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル、オキセタニル又はモルホリニルであり；
Ｒ２は、独立して水素であり；
Ｒ４ａは、各出現において、独立して、水素又はハロゲンであり；
Ｒ５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル及びＣ２〜Ｃ６アルキニルは各々、１個のＧ３で任意選択的に置換されており；
Ｇ３は、各出現において、独立して、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル又はオキセタニルであり；ここで、各Ｇ３は、１個、２個又は３個のＲｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ａ８は、ＣＲ８であり；
Ａ１５は、ＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル若しくは−ＯＲ８ａである；又は
Ｒ８及びＲ１３は、各々独立して水素であり；
Ｒ１４及びＲ１５は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成し；
Ｒ９は、−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又は
【００９０】
【化１０】
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であり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ１−ＣＨ２−であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり；
Ｒ１１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、１個の独立して選択されるＲｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ１１ａ、Ｇ４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲ１１ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１ｂ又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｃは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−Ｇ４であり；；
Ｒ１１ｂは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｇ４は、各出現において、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１１シクロアルケニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル又はピロリジニルであり；ここで、各Ｇ４は、１個の−ＯＲｍ並びにＧ５、Ｒｙ及び−Ｌ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）ｓ−Ｇ５からなる群から独立して選択される０個、１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ２は、Ｏ又はＣ（Ｏ）Ｏであり；
ｓは、０又は１であり；
Ｇ５は、各出現において、独立して、フェニル又はＣ３〜Ｃ７単環式シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ５は、１個の独立して選択されるＲｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒｓ、Ｒｖ、Ｒｙ及びＲｚは、各出現において、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）２、−ＳＲｊ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２、−Ｎ（Ｒｊ）２、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２又は−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｊ）２であり；
Ｒｍは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又は−（Ｃ２〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｊ２であり；
Ｒｙｈ及びＲｊは、各出現において、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｋ又はＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｋは、各出現において、独立してＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９１】
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ２はＮであり、Ａ３はＣであり、Ａ４はＳであり、Ａ６はＣであり；
ＲＡは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ２）ｍ，であり；ここで、３個のＣＨ２基は、各々独立して、Ｏ又はＣ（Ｒｙａ）（Ｒｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｒｙａは、各出現において、独立して水素であり；
Ｒｙｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；ここで、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｇ１で置換されており；
Ｇ１は、ピペラジニルであり；ここで、Ｇ１は、Ｒｓで置換されており；
Ｒ５は、独立してＧ３であり；
Ｇ３は、各出現において、独立してＣ６〜Ｃ１０アリールであり；ここで、Ｇ３は、Ｒｖで置換されており；
Ａ７は、ＣＲ７であり；
Ａ８は、ＣＲ８であり；
Ａ１５は、ＣＲ１５であり；
Ｒ７、Ｒ１２及びＲ１６は、各々独立して水素であり；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、各々独立して、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９は、−ＯＨであり；
Ｒ１０Ａ及びＲ１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｌ１−ＣＨ２であり；ここで、Ｌ１は、各出現において、独立してＯであり；
Ｒ１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ１１は、Ｒｗで置換されており；
Ｒｗは、各出現において、独立してＧ４であり；
Ｇ４は、各出現において、独立してフェニルであり；ここで、Ｇ４は、１個の−ＯＲｍで置換されており；
Ｒｓ及びＲｖは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒｍは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００９２】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛［３−（モルホリン−４−イル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［（オキサン−４−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキサミド；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−エチル１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノイル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−［（４−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−２−イル）メトキシ］−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−２２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２１−メチル−１０−［（２−｛３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１７−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（２−メトキシエチル）オキセタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（２−｛（２Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］−４−メチルピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛（３Ｒ）−３−［（メタンスルホニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−｛［２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１０−（｛２−［（４−メチルオキサン−４−イル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］（メチル）アミノ｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｒ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛（Ｓ）−フルオロ［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２，１９−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−２３−クロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−（｛メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝メチル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１７−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−｛［（３Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛２−メトキシ−５−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メタンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキサン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１２，２０−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ＊）−オキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−フルオロ−４−［（２−メトキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキサン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−（｛２−［（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−メチルオキソラン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（メトキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシ−４−メチルシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［６−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）ピリジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−メトキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−シクロブチルピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２−メトキシエトキシ）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（オキセタン−３−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（ジメチルホスホリル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−カルバモイル−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロペンチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３−オキソピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（メトキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロプロピル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−エテニル−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−１−エン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ｅｔｈｙｌ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−（ブタ−３−エン−１−イル）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリミジン−５−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１−（５−メチルフラン−２−イル）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（ピリダジン−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−フルオロ−３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（プロパ−２−エン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１−［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［１−（４−フルオロフェニル）エテニル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−チアゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジメチルシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−（｛２−［２−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチルモルホリン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−ヨード−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−シアノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（メタンスルホニル）メチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１，２０，２２−トリメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−プロピル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（５−クロロフラン−２−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メチルプロピル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−２３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２２−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−５−アザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（ピリジン−３−イル）メトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロブチルメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（３Ｓ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（４−アミノフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−シクロプロピルモルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９３】
式（ＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【００９４】
【化１１】
2020531436.tif 000013
式中、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【００９５】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の例証的な化合物は、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９６】
式（ＩＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【００９７】
【化１２】
2020531436.tif 000014
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【００９８】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれら薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００９９】
式（ＩＶ）
一実施形態は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、
【０１００】
【化１３】
2020531436.tif 000015
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【０１０１】
一実施形態は、Ｒｗが、１個のＲｙで任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０２】
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０３】
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり；Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の化合物に関する。
【０１０４】
式（（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２９０、２９１、２９２、２９３、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０５】
式（Ｖ）
一実施形態は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
【０１０６】
【化１４】
2020531436.tif 000016
式中、Ａ８、Ａ１５、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。
【０１０７】
式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１３、１５、１６、１７、１８、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、５０、５１、５２、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７１、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０７、１０８、１０９、１１３、１１４、１１５、１１８、１１９、１２２、１２３、１２４、１２５、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３９、１４０、１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５３、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６９、１７５、１７８、１８０、１８５、１８６、１８９、２１０、２１１、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１０８】
一実施形態は、Ｒｗが、１個のＲｙで任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１０９】
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１１０】
一実施形態は、Ｒｗが、１個の−ＯＣＨ３で任意選択的に置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はフェニルであり；Ｒ５が、４−フルオロフェニル又はシクロプロピルである、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の化合物に関する。
【０１１１】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ  ２０１６．１．１（Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｎ３０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  ８６６６８）若しくはＮａｍｅ  ２０１７．２．１（Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｎ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ  ９６７１９）命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ  ｖ．１２．０．２．１０７６若しくはＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられている。
【０１１２】
本開示による化合物は、立体歪み又は他の寄与体によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対する障壁を作り出す場合、単結合のまわりの回転障害に起因するアトロプ異性体として存在することができる。例えば、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ、Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｘｉａｌｌｙ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｉａｒｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．編集、２００５、４４：５３８４〜５４２８を参照されたい。一部の例において、回転に対する障壁は、異なるアトロプ異性体が、キラル固定相上のクロマトグラフィーなどによって分離及び単離することができるほど、十分に高い。アトロプ異性体の立体化学は、化合物が純粋であるままアッセイされる（少なくとも９５％）又は主として（少なくとも８０％）１種の異性体である場合のみ、化合物名に含まれると理解されるべきである。化合物について認められたアトロプ異性体立体化学がない場合、立体化学は未決定である又はそれがアトロプ異性体のほぼ等しい混合物であると決定されている、のいずれかであると理解されるべきである。加えて、表１に見出される化合物の名前と構造との間に矛盾がある場合、表１に図示されている構造が優先する。
【０１１３】
本開示の化合物は、不斉性又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｉｎ  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義されている通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を企図し、これらは、この開示の範疇内に具体的に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉性又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物の調製によって、続いて、当業者によく知られている分割の方法によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されている通り、キラル補助剤へのエナンチオマーの混合物の付着、沈殿若しくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として得られた混合物の分離、及び助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法によって例証される。キラル化合物の構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示していると理解されるべきである。更に、こうした化合物の名前における立体化学的記述子に続くアスタリスク（＊）は、この立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを指定している。
【０１１４】
本開示の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、ここで、環上の置換基は、これらが互いに相対的な環の同じ側に（ｃｉｓ）又は互いに相対的な環の反対側に（ｔｒａｎｓ）あるような方式で付着され得る。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本開示の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発物質から合成的に調製することができる、又はシス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で調製することができる。こうした方法は、当業者によく知られており、沈殿又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を挙げることができる。
【０１１５】
本開示の化合物は、幾何異性体と同様に互変異性体形態を有することができること、及びこれらはその上、本開示の一態様を構成することが理解されるべきである。
【０１１６】
本開示は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物を含み、ここで、１個以上の原子は、同じ原子番号であるが自然において優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物中の包含に適当な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、及び３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みのそれらの簡便さ及び検出の容易な手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与量要求の低減に起因する、ある特定の治療的利点を与えることができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体との置換は、基質受容体占有を検査するポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、又は以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって、調製することができる。
【０１１７】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性、幾何学的又は立体異性形態の１つだけを表すことができる。本開示は、任意の互変異性、幾何学的又は立体異性形態、及びこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性、幾何学的又は立体異性形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
【０１１８】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に示されている化合物が挙げられる。本明細書において見出される化合物の名前と表１に見出される構造との間に矛盾がある場合、表１における構造が優先されると理解されるべきである。加えて、構造における特別な立体中心でのアスタリスク（＊）は、立体中心での立体化学的な立体配置の自由裁量による割り当てを示すと理解されるべきである。
【０１１９】
【表１】
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【０１２０】
一実施形態は、実施例７３及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１２１】
【表２】
2020531436.tif 000094
【０１２２】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２３】
一実施形態は、実施例１１６及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１２４】
【表３】
2020531436.tif 000095
【０１２５】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
一実施形態は、実施例１６５及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１２７】
【表４】
2020531436.tif 000096
【０１２８】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２ａ，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
一実施形態は、実施例１７０及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１３０】
【表５】
2020531436.tif 000097
【０１３１】
すなわち、実施形態において、式Ｉの化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−２，１９，２３−トリクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−３，５，２１ａ−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３２】
一実施形態は、実施例１７４及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１３３】
【表６】
2020531436.tif 000098
【０１３４】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
一実施形態は、実施例２０２及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１３６】
【表７】
2020531436.tif 000099
【０１３７】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
一実施形態は、実施例２０９及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１３９】
【表８】
2020531436.tif 000100
【０１４０】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
一実施形態は、実施例２１９及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１４２】
【表９】
2020531436.tif 000101
【０１４３】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４４】
一実施形態は、実施例２３４及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１４５】
【表１０】
2020531436.tif 000102
【０１４６】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
一実施形態は、実施例２４７及びその薬学的に許容される塩に関する：
【０１４８】
【表１１】
2020531436.tif 000103
【０１４９】
すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性及びアレルギー応答などなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当であると共に、妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
【０１５１】
薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９に記載されている。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性の官能基のいずれか、又は両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸又は塩基を使用することによって薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。
【０１５３】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１５４】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート又はビカーボネートなどの適当な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることによって、この本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアルミニウム塩など、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含めて、非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１５５】
合成
一般式（Ｉ）の化合物及び具体例を含めて、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜９に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームにおいて使用される可変基Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ１５、ＲＡ、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、別段に注記されていない限り、要約及び詳細な記載セクションにおいて説明されている通りの意味を有する。
【０１５６】
スキーム及び具体例の記載において使用することができる略語は、下記の表に列挙されている意味を有する。
【０１５７】
【表１２】
2020531436.tif 000104
2020531436.tif 000105
【０１５８】
【化１５】
2020531436.tif 000106
【０１５９】
式（５）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム１に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（３）の４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル複合体の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる式（３）４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、アセトニトリルなどの溶媒中にて行われる。式（５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｒ５が本明細書に記載されている通りのＧ３である式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。
【０１６０】
【化１６】
2020531436.tif 000107
【０１６１】
式（９）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム２に記載されている。ＲＡが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜１００℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて昇温で実施される。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理されることで、式（９）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて行われる。
【０１６２】
【化１７】
2020531436.tif 000108
【０１６３】
スキーム３は、式（１３）のフラノピリミジン中間体の合成を記載している。ＲＡが本明細書に記載されている通りである４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）は、リチウムジイソプロピルアミド、続いてヨウ素で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて処理されることで、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供することができる。反応は、典型的に、式（１０）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドにて−７８℃などの低温で最初にインキュベートすることによって、続いて、ヨウ素の添加、及び周囲温度への後続の加温によって行われる。式（１２）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１２）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理されることで、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
【０１６４】
【化１８】
2020531436.tif 000109
【０１６５】
スキーム４は、ＲＡ及びＲ５が本明細書に記載されている通りである式（２２）のピロロピラジン中間体の合成を記載している。式（１５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）を式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１５）の化合物は、水酸化アンモニア水溶液の存在下で加熱されることで、式（１６）の化合物を提供することができる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンを用いる式（１６）のピロールの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて８０℃〜９０℃を範囲とする昇温で行われる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中にて塩化水素で処理されることで、式（１８）の化合物を提供することができる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、中間体（１８）をオキシ塩化リンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的に、１００℃〜１１５℃などを範囲とする昇温で行われる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒系中にてＮ−クロロスクシンイミドで処理されることで、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で行われる。式（２１）の化合物は、昇温で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて式（２０）の化合物をＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させることによって調製することができる。式（２１）の化合物は、フッ化テトラメチルアンモニウムで処理されることで、式（２２）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。
【０１６６】
【化１９】
2020531436.tif 000110
【０１６７】
スキーム５は、式（３０）のプロパノエート中間体の合成を記載している。２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２３）は、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランで処理されることで、モノシリル化中間体（２４）を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、イミダゾールなどの塩基の存在下にて、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。モノシリル化中間体は、臭化ベンジルと反応させることで、２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、及び以下に限定されないが、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応は、典型的に、室温で、続いて、昇温に加熱することによって開始される。２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）は、エチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテートで処理されることで、（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物などの溶媒中で実行される。（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）は、水素ガスの雰囲気下にて、以下に限定されないが、メタノールなどの溶媒中で、触媒（Ｒ，Ｒ）−Ｒｈ  ＥｔＤｕＰｈｏｓ（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート）と反応させることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を提供することができる。反応は、典型的に、３５℃で５０ｐｓｉの水素ガス下にて行われる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、水素化分解条件下にて５％のパラジウム炭素などの存在下で５０ｐｓｉの水素ガス下にて、以下に限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて、以下に限定されないが、３５℃などの昇温で、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を反応させることによって提供することができる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、本明細書に記載されている、当業者に知られている又は文献において広く利用可能な光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式���３１）の化合物と反応させることで、式（２９）の化合物を提供することができる。式（２９）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールで処理されることで、式（３０）の化合物を提供することができる。
【０１６８】
【化２０】
2020531436.tif 000111
【０１６９】
スキーム６は、式（３５）のプロパノエート中間体の合成を記載している。スキーム５における式（２８）の化合物について記載されているものと同様の方法を使用して、又は本明細書に記載されている方法を使用して調製することができる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３２）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理されることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて−３０℃〜０℃などの低温で、周囲温度に加温する前に行われる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）は、本明細書又は文献に記載されている光延条件下で、Ｒ１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（３４）の化合物を提供することができる。式（３４）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下にて周囲温度で、エタノールで処理されることで、式（３５）の化合物を提供することができる。
【０１７０】
【化２１】
2020531436.tif 000112
【０１７１】
スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物の合成を記載している。式（５）の中間体は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ａ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６が本明細書に記載されている通りであると共にＲＥがアルキルである式（３６）の化合物と反応させることで、式（３７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、６５℃などの昇温で、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（３９）の化合物は、本明細書又は文献に記載されている鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（３８）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（３９）の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの溶媒系中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理されることで、式（４０）の化合物を提供することができる。以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中における、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基を用いる式（４０）の化合物の処理は、式（４１）の化合物を提供する。反応は、典型的に、昇温で又はより好ましくは周囲温度で行われる。式（４１）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な手順を使用して、脱保護されることで式（４２）の化合物を与えることができる。例えば、式（４１）の化合物は、周囲温度で、以下に限定されないが、ジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒系中にてギ酸で処理されることで、式（４２）の化合物を提供することができる。式（４２）の化合物は、以下に限定されないが、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの塩基の存在下にて、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理されることで、式（４３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、室温に加温する前に、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。式（４３）の化合物は、２個のＲｘが、これらが付着されている窒素と一緒に、複素環を任意選択的に形成する式（４４）のアミン求核試薬と反応させることで、式（４５）の中間体を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、周囲温度で、３５℃から４０℃に加熱する前に行われる。式（４６）の化合物は、式（４５）の化合物を水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。
【０１７２】
【化２２】
2020531436.tif 000113
【０１７３】
スキーム８は、式（３９）の中間体の代替合成を記載している。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（４７）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下で、式（４９）の化合物と反応させることで、式（３９）の化合物を提供することができる。式（３９）の化合物は、スキーム７に記載されている通りに又は本明細書に記載されている方法を使用して更に処理されることで、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物を提供することができる。
【０１７４】
【化２３】
2020531436.tif 000114
【０１７５】
スキーム９は、式（５６）の化合物の合成を記載している。式（５０）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（９）の化合物を式（４９）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５０）の化合物は、以下に限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理され、続いて、ヨウ素の添加によって、式（５１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、低減温度で、周囲温度に加温する前に行われる。式（５２）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において知られている鈴木カップリング条件下で、式（５１）の化合物を式（６）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５２）の化合物は、三塩化アルミニウムで処理されることで、式（５３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中にて行われる。式（５３）の化合物は、本明細書に記載されている又は文献において利用可能な光延条件下にて、式（５４）の化合物で処理されることで、式（５５）の化合物を提供することができる。式（５５）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（３６）の化合物と反応させることで、式（５６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、昇温で、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（５６）の化合物は、本明細書における後続ステップに記載されている通りに使用されることで、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１７６】
合成例セクションに例示されている通りの合成スキーム及び具体例は例示的であり、添付の請求項に定義されている本開示の範疇を限定すると読まれるべきでないと解釈されるべきである。合成方法及び具体例の全ての代替物、修飾物及び同等物は、請求項の範疇内に含まれる。
【０１７７】
各個々のステップについての最適な反応条件及び反応時間は、用いられる特別な反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に依存して変動することができる。特定の手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式で、例えば、溶媒を残渣から排除することによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従って、更に精製することができる。別段に記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されている又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製することができる、のいずれかである。
【０１７８】
反応条件の操作、合成経路の試薬及び順序、反応条件と適合性でないことがある任意の化学官能基の保護、並びに方法の反応順序における適当な時点での脱保護は、本開示の範疇に含まれる。適当な保護基並びにこうした適当な保護基を使用する異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は当業者によく知られており；その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、これは参照によりその全体を本明細書に組み込む。本開示化合物の合成は、上文に記載されている合成スキームに及び具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
【０１７９】
出発物質は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、知られている構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、又は上に記載されているスキーム若しくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
【０１８０】
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発物質（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する、本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、又は標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素的分割など）を使用する、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１８１】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるならば、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用する上記手順の１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
【０１８２】
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。一実施形態は、薬学的に許容される担体との組合せで、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
【０１８３】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質又は処方助剤を意味する。
【０１８４】
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態は、障害又は状態の性質に依存して式（Ｉ）の化合物を使用して、予防的に、急性的に及び慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式（Ｉ）の化合物の投与から利益を受けることができる。
【０１８５】
実施形態において、本開示は、がんを有する対象を処置する方法を提供し、ここで方法は、薬学的に許容される担体の有無において式（Ｉ）の化合物又はこの実施形態の治療有効量を対象に投与するステップを含む。実施形態において、がんはＭＣＬ−１媒介障害又は状態である。「ＭＣＬ−１−媒介障害又は状態」は、障害又は状態の、１つ以上の症状若しくは疾患マーカーの発端及び／若しくは顕在化、維持、重症度、又は進行におけるＭＣＬ−１の関与によって特徴付けられる。実施形態において、本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法を提供する。該方法は、薬学的に許容される担体の有無において、式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態の治療有効量を、多発性骨髄腫の処置を必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１８６】
実施形態において、本開示は、医療における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。実施形態において、本開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患又は障害の処置における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１８７】
一実施形態は、医薬の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、医薬は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置における使用のためである。
【０１８８】
この開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も対象とする。該医薬は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができる、又は同じ若しくは同様の治療的活性を実証すると共にこうした組合せ投与に安全及び効力があると決定される他の化合物を含めて他の治療剤と同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物中で又は別々の医薬組成物中で対象に投与される２種以上の異なる治療剤の投与又は処置（例えば、放射線処置）を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時の投与、又は同じである若しくは異なる時間で同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与を伴う。
【実施例】
【０１９０】
以下の例は、例示的な目的で使用することができ、本開示の範疇を狭めると見なされるべきでない。
【０１９１】
全ての試薬は商品グレードであり、別段に明記されていない限り、更に精製することなく受け取ったまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応のために、市販の無水溶媒を使用した。別段に特定されていない限り、全ての他の場合において、試薬グレード溶媒を使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルに関する化学シフト（δ）は、内部基準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留の溶媒ピーク、すなわちＣＨＣｌ３（δ７．２７）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインツプレット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）及びブロード（ｂｒ）として示した。
【０１９２】
［実施例１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０１９３】
実施例１Ａ
６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
酢酸（３１２ｍＬ）、硫酸（９．３７ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）を撹拌しながら合わせた。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ）、過ヨウ素酸（３７．４ｇ）及びヨウ素（７５ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃にまで上げた。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、温度を自己加熱により７０℃で約４５分間維持した。ＬＣ／ＭＳは、表題化合物に対応する単一ピークを示した。反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びジエチルエーテル（５回）で洗浄して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.80-12.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９４】
実施例１Ｂ
４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン（３７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．５ｍＬ）を合わせ、実施例１Ａ（２５ｇ）を数分かけて加えた。反応混合物を約１０５℃で１．５時間撹拌した。アリコートをＬＣ／ＭＳにより分析し、これは反応混合物が完結していることを示した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗製の濾過ケーキを素早く撹拌しながら氷水中に投入した。混合物を約３０分間撹拌し、濾過し、追加の水（３回）及びジエチルエーテル（３回）で洗浄した。物質を濾過ベッド上で終夜乾燥して、表題化合物を得、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
【０１９５】
実施例１Ｃ
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｂ（２０．５ｇ）をアセトニトリル（１７３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．５４ｇ）を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら、温度をゆっくり上げて、３０分後に２５．５℃にした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の０．４当量のＮ−ブロモスクシンイミドを、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加え、反応混合物を更に５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で約５℃（内温）に冷却し、濾過した。物質をアセトニトリル（２回）で洗浄し、濾過ベッド上で終夜乾燥した。表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (s, 1H).
【０１９６】
実施例１Ｄ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（７．３２ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７．４７ｇ）、リン酸三カリウム（１８１ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８９ｇ）及び実施例１Ｃ（２００ｇ）を、水凝縮器、熱電対／ＪＫＥＭ、オーバーヘッド撹拌機及びアルゴンガス吹き込み口を装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコ中で合わせた。物質をアルゴンで４０分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１７０５ｍＬ）及び水（４２６ｍＬ）を３Ｌの丸底フラスコ中に合わせた。内容物をアルゴンで３０分間スパージした。溶媒混合物を物質を含むフラスコ中にカヌーレで移した。３７℃までの急激な温度上昇が観察された。温度を６４℃（内温）に設定し、反応混合物をアルゴンの弱い正流下６４℃で終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を３８℃に冷却し、水２００ｍＬを撹拌（オーバーヘッド）しながら加えた。撹拌を２時間続け、物質を濾過し、水で洗浄した。２番目のクロップを濾液から得、最初のクロップと合わせた。合わせた物質を加熱したテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、チオシリカゲル２０ｇ及び木炭２０ｇと共に３０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例１Ｅ
２−メトキシベンズイミドアミド塩酸塩
機械撹拌機、窒素調節器への導入管を有するガス吹き込み口、バブラーへの導入管を有するガス吹き込み口アダプタ及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、乾燥した１２Ｌの５ツ口フラスコに、塩化アンモニウム（８６ｇ）を入れた。物質を窒素下無水トルエン（２Ｌ）と混合した。混合物を氷／メタノール浴中−１２．３℃に冷却した。混合物に、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（８００ｍＬ）をカヌーレにより加えた。トリメチルアルミニウムを加えた時点で、混合物は直ちに発煙し始め、ガスが発生した。反応混合物の温度は添加の間に−０．４℃の高温にまで上昇し、添加は合計で約６０分掛かった。全てのトリメチルアルミニウムを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に２−メトキシベンゾニトリル（１０７ｇ）を液体として加えた（これは浴中約４５℃で融解した。）。２−メトキシベンゾニトリルを加えた時点で、反応混合物をＪ−ＫＥＭにより制御した加熱マントルを使用して９０℃で終夜加熱した。反応フラスコにｖｉｇｒｅｕｘ凝縮器を装備した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、主要な基準線生成物を示した。反応混合物を氷／メタノール浴中−８．７℃に冷却し、冷却混合物にメタノール４Ｌを添加漏斗により滴下添加した。添加によりガスが発生し、発熱した。反応混合物の温度は７．９℃の高温にまで達し、添加は合計で約１時間掛かった。全てのメタノールを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をベンチトップフィルター上の濾紙に通して濾過した。集めた物質を追加のメタノール（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質を酢酸エチル５００ｍＬと混合した。混合物を３０分間超音波処理し、別に３０分間撹拌した。物質を濾別し、更に酢酸エチルで洗浄した。集めた物質を１時間空気乾燥し、次いで高真空下で２時間乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.23 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.87 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１Ｆ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
機械撹拌機、還流冷却器中への窒素吹き込み口及びバブラーへの排気口、並びに内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、オーブン乾燥した５Ｌの３ツ口フラスコに、実施例１Ｅ（１２６．９ｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１７７ｇ）を入れた。無水メタノール（１３６０ｍＬ）を加えた。混合物に、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２５７ｇ）を２０分かけて少しずつ加えた。添加の間、反応物の温度は１８．６℃から３５．７℃に上がった。発熱が止まった時点で、反応混合物を６５℃に終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）と混合し、水（１Ｌ）を注意深く加えた。２相混合物を約３０分間超音波処理して全ての物質を溶解した。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、４０％酢酸エチル／ヘプタンで平衡化しておいた３Ｌのブフナー漏斗中のシリカプラグ２．０Ｌ上に装填した。所望の生成物を４０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例１Ｇ
（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１Ｆ（１４．７ｇ）のジオキサン中ＨＣｌ１１０ｍＬ（４Ｍ混合物）及び水１１０ｍＬ中混合物を５０℃で１４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、粉末のＮａＯＨ（１７．６０ｇ）を少しずつ加えた。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液混合物を使用してｐＨを８に調節した。ＮａＢＨ４（４．２７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬで注意深くクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール３０ｍＬ中で摩砕して、表題化合物の最初のクロップを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ヘプタン中５５〜１００％酢酸エチル、乾燥装填）上で精製して、表題化合物の２番目のクロップを得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例１Ｈ
エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート
内温プローブを装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素ガス下室温でエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８６ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れた。混合物に炭酸セシウム（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を約２０分間撹拌し、２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ）を一度で加えた。スラリー液を室温で終夜激しく撹拌した。１０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応が約６０〜７０％完結していることを示した。別に０．５当量のエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート及び炭酸セシウムを加え、反応混合物を終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応混合物が完結していることを示した。反応混合物を氷浴中で約０℃に冷却し、反応混合物を水（５００ｍＬ）で少しずつクエンチした。反応混合物の温度を１０℃未満に維持するように水を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び水で更に希釈して、合計容量を２．６Ｌにした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を２：１ヘプタン／ジクロロメタンに溶解し、１００％ヘプタンで平衡化させた２Ｌのシリカゲルプラグ上で精製した。物質を５％〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＮＭＲは、物質がＥ及びＺ異性体の約２：１混合物であることを示した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.71 (m, 2H), 7.50-7.25 (m, 12H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 0.5H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.01 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (t, 1.5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１Ｉ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート
メタノール（５．０Ｌ）中の実施例１Ｈ（１．０ｋｇ）を、アルゴンを３０分間吹き込んで脱気し、次いで２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に移した。反応器をアルゴンで３０分間パージした。この時点で、１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１７．８ｇ）を加え、容器を密封し、アルゴンで更にパージした。容器を水素で１２０ｐｓｉに加圧した。混合物を１２０ｐｓｉの水素下外部加熱を適用せずに撹拌した。７０時間後、反応器をベントし、アルゴンで４回パージした。ＨＰＬＣは、所望の生成物に完全に変換していることを示した。混合物をフラスコに移し、溶媒を濃縮した。残渣に１：１ヘプタン／酢酸エチルを加えると、透明な物質が濁った混合物に変化した。フラスコを振盪すると、スラッジが析出した。振盪すると、ほとんどのスラッジがフラスコの側面に付着した。物質をシリカのプラグ（１Ｌ）に通して注ぎ入れ、１：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出した。表題化合物を含む濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.31 (dd, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.13 (qq, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０２】
実施例１Ｊ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（４．３Ｌ）中の実施例１Ｉ（８９６ｇ）を、２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器中で含水炭素担持５％パラジウム触媒（３９９．７ｇ）に加えた。反応器をアルゴンでパージし、混合物を５０ｐｓｉの水素下６００ＲＰＭにて２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、表題化合物に対応する単一ピークを示した。混合物を濾紙に、続いて０．２μのポリプロピレン膜に通して濾過した。混合物を濃縮して物質を得、これを終夜静置すると沈殿物が生成した。沈殿物を、機械撹拌機及び温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１２Ｌの３ツ口丸底フラスコ中に移した。物質をヘプタン５Ｌ（約０．５Ｍ）中で混合した。混合物を約７４℃に加熱した。加熱混合物に酢酸イソプロピルを加えた。酢酸イソプロピルをアリコート１００ｍＬに約５００ｍＬになるまで加えた。物質はほぼ全て溶解した。酢酸イソプロピルをアリコート１０ｍＬに、生成した混合物が透明になるまで加えた。酢酸イソプロピル合計６３０ｍＬを使用した。混合物を約８０℃に約１０分間加熱した。加熱を止めたが、加熱マントルはそのままにした。撹拌を低速に低下させた。混合物を終夜ゆっくり冷却した。混合物を濾過し、物質をヘプタンで洗浄し、数時間乾燥した。濾液を濃縮し、同一条件を使用して残渣に対してプロセスを繰り返して、追加の表題化合物を得た。２バッチの表題化合物を合わせた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３ｕＭ）及び１５分かけて５％〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上で合わせた物質をキラルＨＰＬＣにかけると、保持時間８．９分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (td, 1H), 5.11 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０３】
実施例１Ｋ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
機械撹拌機及びＨｕｂｅｒ  Ｍｉｎｉｓｔａｔ２３０冷却機により制御された内温プローブを装着した、乾燥した５Ｌの３ツ口ジャケット付フラスコに、実施例１Ｊ（２００ｇ）を入れた。これに窒素下室温で無水テトラヒドロフラン（３．３Ｌ）を加えた。混合物を冷却機を使用して−２０．４℃に冷却した。冷却した混合物に濃硫酸（４．２３ｍＬ）を加えた。反応の温度は−１９．８℃に上昇した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４３ｇ）を１０分間かけて少しずつ加えた。添加の間、温度は−２０．３℃から−２０．０℃に上昇した。反応混合物を−２０℃で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応混合物が約７０％完結していることを示した。反応混合物を冷却機を使用して０℃に加温し、０℃で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応混合物が９０％以上完結していることを示した。反応混合物を冷却機を使用して２０℃に加温した。２０℃で１時間後、ＬＣ／ＭＳからは出発物質の兆候は無く、１つの主要な生成物が示された。反応混合物を冷却機を使用して０℃に冷却した。反応混合物を水５００ｍＬでクエンチし、温度が０℃から約８℃に上昇した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、２相混合物を約２０分間撹拌した。２相混合物を６Ｌの分液漏斗中に注ぎ入れた。１リットルの水を加え、混合物を振盪し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物及びブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を６０分間超音波処理した。物質を濾過し、最少量のジクロロメタンで洗浄し、１時間乾燥して、表題化合物を得た。濾液中で生成した物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。２バッチの物質を合わせ、真空オーブン中５０℃で５時間乾燥して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３μＭ）及び３０分かけて５〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上でのこの物質のキラルＨＰＬＣは、保持時間１０．６分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.76 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.06 (qq, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１Ｌ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）及び撹拌子を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素下実施例１Ｋ（４０ｇ）及び実施例１Ｇ（３１．３ｇ）を入れた。物質を室温で無水テトラヒドロフラン（６０４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷浴中で２．３℃に冷却した。混合物にトリフェニルホスフィン（６３．４ｇ）を加えた。約１５分後、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４１．６ｇ）を一度で加えた。反応物の温度は明確には上昇しなかった（温度を２．５℃で維持した。）。反応混合物を室温で終夜撹拌した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、出発物質が消費され、単一の主要な生成物が生成していることを示した。反応混合物をフリットブフナー漏斗に通して濾過し、集めた物質を酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、３Ｌのフリットブフナー漏斗中３０％酢酸エチル／ヘプタンに平衡化したシリカゲル２．２Ｌ上に装填した。表題化合物をヘプタン中３０〜６０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出した。早めのフラクションは純粋であったが、後方のフラクションはトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいた。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。不純物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、３０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。このカラムからの純粋なフラクションを前のカラムからの純粋な物質と合わせた。得られた物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と混合した。混合物を３０分間超音波処理し、更に１０分間撹拌した。物質を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×１００ｍｍ、５μＭ）及び１０分かけて５％〜５０％メタノール濃度勾配を使用するＨＰ／Ａｕｒｏｒａシステム上でのこの物質のキラルＳＦＣは、保持時間５．０分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.94 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.27 (d, 2H), 5.18 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１Ｍ
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（ヘキサ−１−エン−１−イル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１Ｌ（４１ｇ）、（（Ｅ）−ヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（１９．８２ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．７４ｇ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＳＰｈｏｓ）（４．４５ｇ）及びＣｓＦ（３５．３ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密封し、物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。一方、別個の５００ｍＬの丸底フラスコに無水１，４−ジオキサン（６２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素で６０分間表面下スパージした。次いでスパーシした溶媒を物質と共にカヌーレによりフラスコに移し、反応物を室温で撹拌した。温度は約１７．４℃から約３３℃で一定でゆっくり上昇した。高温に達した約５分後に温度は低下し始めた。室温で３０後反応混合物のＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一ピークを生成していた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、２相混合物をＡＰＤＴＣ（アンモニウムピロリジンジチオカルバメート）パラジウムスカベンジャー約３．８ｇ（パラジウムのモル基準で約３．０当量）と共に約３０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３０％〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.31 (m, 1H), 6.14 (dt, 1H), 5.26 (d, 2H), 5.18 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.09 (t, 3H), 0.89 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１Ｎ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例１Ｍ（４１ｇ）及びヨードベンゼンジアセテート（５７．０ｇ）を入れた。テトラヒドロフラン（７３３ｍＬ）及び水（３６．７ｍＬ）を加えた。混合物に２，６−ルチジン（２２．４１ｍＬ）を加え、続いて固体の四酸化オスミウム（２４９ｍｇ）を加えた。反応物の温度は１９．７℃から３３℃に上昇した。５分後混合物のＬＣ／ＭＳは所望の生成物に相当する単一の生成物が生成していたことを示した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで更に希釈した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、洗液を最初のチオ硫酸塩洗液と合わせた。合わせたチオ硫酸塩洗液をジクロロメタンで逆抽出し、ジクロロメタン抽出物を元の有機抽出物と合わせた。次いで合わせた有機抽出物を硫酸銅水溶液混合物（２回）及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０％〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、混合物を５００ｍＬのプラスティック製使い捨てブフナー漏斗中でシリカゲル（３００ｍＬ−乾燥装填）のプラグ上に装填した。所望の生成物を５０％〜６０％〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μＭ）及び３０分かけて２０％〜１００％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上でのキラルＨＰＬＣは、保持時間２９．０分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.42 (m, 2H), 5.22 (dd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.38 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例１Ｏ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
５００ｍＬの丸底フラスコに実施例１Ｎ（１４．７ｇ）を入れた。物質を無水エタノール（２１９ｍＬ）と混合した。混合物に、室温でエタノール中２１％ナトリウムエトキシド混合物（０．５７３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物に相当する単一の生成物が生成していたことを示した。反応混合物を酢酸（０．３５２ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、５００ｍＬのプラスティック製使い捨てフリットブフナー漏斗中でシリカゲルのプラグ（３００ｍＬ−乾燥装填）上に装填した。所望の生成物を５０％〜６０％〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５μＭ）及び２０分かけて１０％〜１００％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上でのキラルＨＰＬＣは、保持時間１９．２分を有する単一ピークを示した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.88 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.61 (d, 1H), 5.40 (d, 2H), 4.39 (ddd, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１Ｐ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｏ（９．２ｇ）及び実施例１Ｄ（７．６０ｇ）を入れた。無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１６２ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌してスラリー液が生成した。スラリー液に炭酸セシウム（２７．５ｇ）を加え、混合物を６５℃に加熱した。４時間加熱した後、５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、出発物質が残っていない１つの主要な生成物を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブライン及び水の組合せ中に注ぎ入れた。フラスコを酢酸エチルで濯ぎ、更に酢酸エチルを加えて水溶液をクエンチした。メタノールを加えてほとんどの物質を溶解させた。層を分離し、水性層を１０％メタノール／酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。純粋なフラクションを集め、カラムを５０〜７０％酢酸エチル／ジクロロメタンで洗浄した。不純物を含むフラクションを洗液から集め、これらを合わせ、濃縮した。粗製物質を１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。両方のカラムからの生成物を含むフラクションを合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.33 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.78 (dd, 1H), 5.42 (m, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 1.15 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１Ｑ
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン
ディーン・スタークトラップ及び還流冷却器を装着した３Ｌの３ツ口丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２００ｇ）、トルエン（１５１９ｍＬ）、プロパン−１，３−ジオール（１１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ）を入れた。反応混合物をディーン・スターク条件下加熱還流（内温１１２℃）して、約２時間で水１８ｍＬを得た。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ、１回）で抽出した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、木炭で撹拌しながら終夜処理した。混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。表題化合物を５０℃で真空オーブン中に終夜置き、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.43 (dtt, 1H).
【０２１０】
実施例１Ｒ
２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキサン
５Ｌの５ツ口丸底反応器に、オーバーヘッド撹拌機、熱電対／ＪＫＥＭ、添加漏斗及び窒素吹き込み口を装着した。アセンブルした反応器を窒素下ヒートガンで乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１７５９ｍＬ）を、窒素気流下反応器に加えた。混合物を約−７６℃（内温）に冷却し、−６８℃未満の温度を保持するのに必要な速度で、ｎ−ブチルリチウム（３６９ｍＬ、９２３ｍｍｏｌ）を添加漏斗により加えた。混合物を−７６℃で４５分間撹拌して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の混合物を得た。実施例１Ｑ（２４４．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）混合物を、−６８℃未満の温度を保持するのに必要な速度で、添加漏斗により（４５分かけて）ＬＤＡ混合物に滴下添加した。混合物を−７６℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（５７．７ｍＬ）を添加漏斗により１時間かけて滴下添加し（高発熱）、添加の間温度を−７０℃未満に保持した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。朝に、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を酢酸エチル（１Ｌ）と共に加えた。層をポンプにより分離し、水性層を酢酸エチル（２回）で抽出し、分液漏斗中の最上層にポンプで移した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。ＧＣ−ＭＳは、１１．７１分（３％、出発物質）、１２．８２分（８．２％、＋Ｍｅ）及び１２．５分での生成物（８８．８％）を示した。物質（２４６ｇ）をイソプロピルアルコール５５０ｍＬ中でスラリー化した。混合物を約８０℃に加熱した。撹拌しながら、混合物を室温にゆっくり冷却した。多量の物質が生成し、フラスコを冷凍庫（−１６℃）中に置いた。１時間後、物質を粉砕し、氷冷イソプロピルアルコール４００ｍＬを加えた。混合物をスラリー化し、紙に通して濾過し、冷イソプロピルアルコールで素早く洗浄した。物質を濾過ベッド上で乾燥し、真空オーブン中に５時間（５０℃）置いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.25 (ddd, 2H), 4.01 (td, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 1H), 1.44 (ddt, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１１】
実施例１Ｓ
２−（３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
熱電対／ＪＫＥＭ、ドライアイスアセトン浴、オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口並びに添加漏斗を装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコに、窒素の正流下実施例１Ｒ（１００ｇ）及びテトラヒドロフラン（１７１５ｍＬ）を入れた。混合物を−７６℃（内温）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５１ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を添加漏斗により滴下添加し、５〜８℃の温度上昇が観察された。混合物は無色透明のままであり、−７６℃で１０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４ｍＬ）を、温度が−６８℃未満を保持する速度で滴下添加した（混合物は発熱した。）。混合物を−７６℃で約３０分間撹拌し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物は薄層クロマトグラフィー（３：１ヘプタン：酢酸エチル）により完結していると判断された。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。揮発物を除去した後、水浴を８０℃に設定し、蒸発器を高真空に１時間切り替えた。水及び酢酸エチルを残渣に加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（１回）で抽出し、合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。物質を氷冷メタノールで摩砕し、紙に通して濾過し、濾過ベッド上で乾燥し、真空オーブン乾燥（５０℃）して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.14 (ddd, 2H), 3.96 (td, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例１Ｔ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｐ（８．９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｓ（４．８６ｇ）、リン酸カリウム（７．６２ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８４７ｇ）を入れた。フラスコを密封し、物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。別途、２５０ｍＬの丸底フラスコ中にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌しながらこれに窒素を吹き込むことにより６０分間表面下をスパージした。スパージした混合物をカヌーレにより物質と共にフラスコに移し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一生成物が生成していることを示した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。アンモニウムピロリジンジチオカルバメート（ＡＰＤＴＣ、６００ｍｇｓ、Ｐｄのモル基準で３当量）をパラジウムスカベンジャーとして加え、混合物を６０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、２０〜４０％（酢酸エチル中２５％エタノール）／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲは８：１比のアトロプ異性体を示した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＨＰＬＣカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ＡＱ、３．０ｕｍ、１５０×４．６ｍｍ）及びトリフルオロ酢酸緩衝液中１０％〜９０％アセトニトリルの３０分濃度勾配操作を使用するＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ装置上でのこの物質の分析的ＨＰＬＣは、主要なアトロプ異性体は保持時間２０．２分を有する物質８２％であり、少量のアトロプ異性体は保持時間２０．８分を有する物質１０％であることを示した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１Ｕ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｔ（２．９８ｇ）を入れた。物質を室温でジクロロメタン（６．８１ｍＬ）に溶解した。混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（０．１２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。２０％酢酸エチル／ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応混合物が完結していることを示した。溶媒を５０℃浴及びハウス真空を用いて濃縮した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、水中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル及び水で更に希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、３０分かけて増加させた１０〜３０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲはアトロプ異性体の８対１混合物を示した。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＨＰＬＣカラム（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ＡＱ、３．０ｕｍ、１５０×４．６ｍｍ）及びトリフルオロ酢酸緩衝液中１０％〜９０％アセトニトリルの３０分濃度勾配操作を使用するＨＰ  Ａｇｉｌｅｎｔ装置上でのこの物質の分析的ＨＰＬＣは、主要なアトロプ異性体は保持時間１９．３分を有する物質８７％であり、少量のアトロプ異性体は保持時間１９．８分を有する物質１２％であることを示した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１Ｖ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素下室温で実施例１Ｕ（１．９６ｇ）及び無水ジクロロメタン（１６０ｍＬ）を入れた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（０．３９５ｍＬ）を注射器により加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ）を固体として加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、粉体化した活性化３Åモレキュラーシーブス（１．９６ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、撹拌して室温に終夜ゆっくり加温した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する質量を有する１つの主要なピークを示した。反応混合物をジクロロメタン及び水でクエンチした。層を分離し、水性層をジクロロメタン及び１０％メタノール／ジクロロメタンで抽出した。水性層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物で中和し、１０％メタノール／ジクロロメタンでもう１回抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、４０分かけて０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。混合したフラクションを４０分かけて増加させた０〜１５％メタノール／ジクロロメタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製して、追加の表題化合物を得た。両方のカラムからの物質を合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.04 (td, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.07 (ddq, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (dd, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.65-2.20 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１Ｗ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
撹拌子を装着した５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｖ（１．０７ｇ）を入れた。物質をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。混合物に、室温で水（５．００ｍＬ）、固体のＬｉＯＨ（０．５５２ｇ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応混合物が約６０％完結していることを示した。別にＬｉＯＨ（５００ｍｇ）を別のメタノール１ｍＬ及び水２ｍＬと共に加えた。室温で更に６時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する質量を有する１つの主要なピークを示した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルを加えた。濁った２相混合物を１０分間撹拌した。層を分離した。水性層はｐＨ約９を有しており、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物でｐＨ７に中和した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液混合物及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を約２％メタノールを含むジクロロメタンに溶解し、２０分かけて１０〜４０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配、次いで１０分かけて４０〜６０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム４０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。ほとんどの所望の生成物は２番目の濃度勾配の間に溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 6.59 (m, 2H), 5.87 (dd, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 3.90-3.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 10H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
［実施例２］
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸
【０２１７】
実施例２Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｐ（１．２ｇ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３５９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．４５ｇ）を、続いて触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応物が完結していることを示した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン中５％メタノール中７Ｎアンモニウムで溶出するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ及びＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）シリカゲルカラム８０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例２Ｂ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミルナフタレン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸（２４ｍｇ）、実施例２Ａ（９８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．１５ｍｇ）及び炭酸カリウム（４２ｍｇ）を２０ｍＬのバイアル中に置いた。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンでパージした。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２Ｃ
（５Ｒ）−２１−（４−フルオロフェニル）−８−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６，１３，１４−テトラヒドロ−１２Ｈ−１５，２０−エテノ−１１，７−（メテノ）−４−オキサ−２２−チア−１，３，１３−トリアザベンゾ［１６，１７］シクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−５−カルボン酸
実施例２Ｂ（１２０ｍｇ）をジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、脱保護化が完結していることを示した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（無水、２．０ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、１０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ水（３００ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳが鹸化が完結していることを示すまで、混合物を４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ−１８カラム）上に装填した。カラムを３５分で水中２０〜８５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）にて溶出して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.43 (m, 5H), 7.38 (t, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.05 (dt, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.66 (dd, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.10 (q, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.50 (m, 10H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
［実施例３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２２１】
実施例３Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例３Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８，１９−ジメチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例３Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.77 (d,  1H), 8.68 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.47 (ddd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28 (ddd, 3H), 7.15 (td, 3H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.32-5.14 (m, 2H), 4.24 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-2.91 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
［実施例４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２２４】
実施例４Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１０．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
実施例４Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例４Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71 (d,  1H), 8.61 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.23-7.08 (m, 7H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.62-6.56 (m, 1H), 5.93 (dd, 1H), 5.25-5.07 (m, 3H), 4.62-4.26 (m, 5H), 3.74 (d, 13H), 3.69-2.97 (m, 18H), 2.80 (s, 4H), 2.34 (s, 1H), 1.57 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
［実施例５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２２７】
実施例５Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（２，３−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３２．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８，１９−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例５Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.03 (td, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (t, 1H), 6.41-6.31 (m, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.22-5.06 (m, 2H), 4.41 (d, 1H), 4.09-3.82 (m, 7H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H), 3.18 (d, 5H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
［実施例６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２３０】
実施例６Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を（２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルフェニル）ボロン酸で置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．７２Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例６Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１８−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例６Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62-8.56 (m, 2H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.08-6.94 (m, 2H), 6.80 (t, 2H), 6.55-6.40 (m, 2H), 5.83 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.42 (d,  1H), 3.95 (d, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.39-2.91 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.67 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［実施例７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２３３】
実施例７Ａ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
撹拌子及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１Ｌの乾燥３ツ口丸底フラスコに、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２４．９５ｇ）を入れた。無水メタノール（２５７ｍＬ）を加えながら、フラスコをＮａＣｌ氷浴中で冷却した。Ｊ−ＫＥＭによりモニターした内温は、メタノールを加えた際に約７℃の温度上昇を示した。得られた無色のスラリー液を約３．６℃に冷却した。混合物にチオ尿素（２６．４ｇ）を約５分間かけて少しずつ加えた。添加により僅かに吸熱し、温度が２．４℃に低下した。反応混合物を約１．０℃で６０分間撹拌した。混合物に、１．６℃で（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（４０ｇ）を添加漏斗により滴下添加した。添加を約１０分行い、１．６℃から３．６℃への僅かな温度上昇が観察された。冷却浴を除去し、反応混合物を約６５℃に加熱した。３時間加熱した後、５％メタノール／ジクロロメタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応混合物がほぼ完結していることを示した。反応混合物を更に１時間加熱した。加熱ブロックを除去し、反応物を氷浴中で約３．５℃に冷却した。ヨードメタン（１９．４９ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。温度を９．４℃に昇温し、添加は約１０分間行った。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、集めた物質を追加のメタノールで洗浄した。溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水（２回）及びブラインで洗浄した。合わせた水性層をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１：１ジクロロメタン／ヘプタン中で混合し、１０％酢酸エチル／ヘプタンを含む３Ｌのフリットブフナー漏斗中で平衡化しておいたシリカパッド（シリカ約１．４Ｌ）の上部に注ぎ入れた。表題化合物をヘプタン中１０％〜２０％〜３０％酢酸エチルで溶出した。表題化合物の純粋なフラクションを集め、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.50 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例７Ｂ
（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メタノール
内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）及び撹拌子を装備した２Ｌのフラスコに、実施例７Ａ（１７．４ｇ）を入れた。混合物に室温で２Ｎ  ＨＣｌ水溶液混合物（２６１ｍＬ）を加えた。添加は僅かに発熱であった。混合物を６０℃に３時間加熱した。加熱を停止し、反応混合物を３７℃に冷却しながら、１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）を加えた。混合物を氷／メタノール浴中−９．７℃に冷却した。粉砕したＮａＯＨ（１９．１１ｇ）を約１時間かけて少しずつ加えた。添加の間温度は約１．３℃に上昇した。全ての固体のＮａＯＨが溶解するまで反応混合物を撹拌した（この時点でｐＨは約２であった。）。ｐＨ紙によるｐＨが約８になるまで、ＮａＯＨ混合物（１Ｎ水溶液）を１０ｍＬずつ加えた。添加の間温度は４．３℃に上昇した。反応混合物を−０．９℃に冷却し、固体のＮａＢＨ４（６．５７ｇ）を混合物に約５分かけて少しずつ加え、その間反応物の温度は４．５℃に上昇した。反応混合物を冷却浴中１時間撹拌した。反応混合物に３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを加えた。２相混合物を約１５分間撹拌した。層を分離し、水性層を３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出した。水性層の薄層クロマトグラフィーはまだ所望の生成物が残っていることを示した。別に３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを水性層に加え、２相混合物を終夜撹拌した。層を分離し、水性層を３０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬで１回抽出した。水性層の薄層クロマトグラフィーはまだ多少の所望の生成物を示した。ブラインを水性層に加え、４０％メタノール／ジクロロメタン１００ｍＬを加えた。２相混合物を２時間撹拌した。層を分離し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル５０ｇ上に予め吸着し、３０分かけて０％〜４０％酢酸エチル／ジクロロメタンの濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｘ２  ＭＰＬＣ上で精製した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.25 (dt, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.50 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例７Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
実施例７Ｂ（１１７ｇ）をメタノール１Ｌに溶解し、Ｈｕｂｅｒ２３０循環器に接続し、オーバーヘッド撹拌機及び熱電対を装備した５Ｌの完全ジャケット付丸底フラスコ中に入れた。水（１Ｌ）を加え、温度を０℃に設定した。反応温度が約２．０℃に達した際、オキソン（登録商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム、４６７ｇ）を約２０分かけて少しずつ加えると、僅かに及び容易に制御された温度（２〜３℃、反応）上昇がみられた。スラリー液を０℃で終夜撹拌した。反応器温度を２０℃に昇温し、メタノールを真空下で除去（バルブツーバルブ）して、フラスコ温度を４０℃に上げ、メタノール約７５０ｍＬをドライアイス／アセトンで冷却した受けフラスコ中に集めた。残ったスラリー液を紙に通して濾過した。物質をジクロロメタンで２回洗浄し、２相の濾液を分離した。水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.16 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３６】
実施例７Ｄ
４−（ジメトキシメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン
実施例７Ｃ（１２８ｇ）、炭酸カリウム（１５２ｇ）及びアセトニトリル（１８３７ｍＬ）を、機械撹拌、ＪＫＥＭ／熱電対、還流冷却器及び希薄窒素流を装着した５Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（３５．５ｍＬ）を無溶媒で加え、反応混合物を５８℃に終夜加熱した。追加の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール４０ｇを加え、混合物を８０℃で再度終夜加熱した。薄層クロマトグラフィーは、極少量の出発物質が残っている単一スポット（１：１酢酸エチル：ヘプタン）を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を木炭で処理し、６０分間撹拌し、珪藻土のプラグに通して濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を溶出するために酢酸エチル：ヘプタン（１：１）を使用するシリカゲルプラグ（シリカゲル１．５Ｌ）に通した。集めたフラクションを回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.34 (d, 6H), 2.98-2.73 (m, 2H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例７Ｅ
（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７Ｄ（１３７ｇ、５１５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１．７１５Ｌ）を５Ｌの丸底フラスコ中で合わせた。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、１Ｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、内温を約５℃にし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．９０１Ｌ）を、続いて固体のＫ２ＣＯ３をｐＨが約８になるまで加えた。水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加えた。１時間後、ＬＣ／ＭＳによる単一ピークは生成物の生成を示した。酢酸エチル（１Ｌ）を加え、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３回）で抽出した。木炭及びＭｇＳＯ４を合わせた有機層に加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をシリカのショートプラグに通して濾過して、ほとんどの色を除去した。濾液を濃縮して粗い物質を得、これを製粉し、ビン詰めして、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.58 (t, 2H), 3.67 (t, 1H), 2.76-2.51 (m, 2H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例７Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｅを実施例１Ｇの代わりに用い、実施例１Ｌにて記載した手順に従って実施例７Ｆを合成した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.52-7.36 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.25-5.10 (m, 3H), 4.54 (t, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例７Ｇ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルアニリン
２−クロロ−３−メチルアニリン（１．８３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）のアセトニトリル（６４．６ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．４２ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより示された通りに反応が完結した後、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
実施例７Ｈ
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
２５ｍＬのフラスコに酢酸カリウム（２．４４ｇ）を加え、容器をセプタムで密栓し、高真空下で１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．２２ｇ）、実施例７Ｇ（１．８３ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１１９ｇ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１９６ｇ）を素早く加えた。容器を再度密栓し、排気し、窒素で３回逆充填した。脱気したての２−メチルテトラヒドロフラン（８３ｍＬ；添加前、窒素を溶媒に通して３０分間吹き込んだ）を注射器により導入した。撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を７５℃で６時間撹拌し、周囲温度に冷却した。混合物を珪藻土のベッドに通して濾過し、酢酸エチル２０ｍＬで溶出し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
実施例７Ｉ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−アリル−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及び還流冷却器を装着した丸底フラスコに、実施例７Ｆ（２ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４５８ｇ）及びフッ化セシウム（２．５５ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、窒素でスパージした。脱気した無水テトラヒドロフランを、続いて２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５７ｇ）を加えた。混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、７５℃で４時間撹拌し、周囲温度に再度冷却した。得られた混合物を１インチ厚の珪藻土バッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。濾液をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例７Ｊ
（Ｒ）−２−（３−（２−アセトキシ−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例７Ｉ（１．５１ｇ）の四塩化炭素（１８．１ｍＬ）及びアセトニトリル（１８．１ｍＬ）中混合物に、室温で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物（０．１１９ｇ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３．２５ｇ）を水（２７．２ｍＬ）中混合物として加えた。混合物を周囲温度で９０分間激しく撹拌した。混合物を水５０ｍＬで希釈し、分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール及び溶媒Ｂ＝ヘプタン；１０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例７Ｋ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｊ（５００ｍｇ）を２５ｍＬのマイクロ波容器に加え、ｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート３ｍＬで処理した。硫酸（１０μＬ）を加えた。フラスコを密栓し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、栓を除去し、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中に再度溶解し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
実施例７Ｌ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例７Ｋ（０．２ｇ）のエタノール（２．２９ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（０．１９４ｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）を含む分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
実施例７Ｍ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｌ（１３５ｍｇ）を含む５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｄ（１１４ｍｇ）、炭酸セシウム（２８３ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）を加えた。バイアルを密栓し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮して、ほとんどのｔｅｒｔ−ブタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再度溶解し、分液漏斗中に注ぎ入れた。得られた混合物を水及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例７Ｎ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及びセプタムを装着した２０ｍＬのマイクロ波容器に、実施例７Ｍ（５０ｍｇ）、実施例７Ｈ（２０．８ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．２４ｍｇ）及び炭酸セシウム（５８．５ｍｇ）を入れた。容器を密栓し、排気し、窒素で２回逆充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を、続いて水（０．１５ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら窒素で再度２回逆充填した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例７Ｏ
２−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例７Ｎ（１７．５ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸塩０．５ｍＬを加えた。反応混合物を周囲温度で７５分間撹拌し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例７Ｐ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７Ｏ（１６．８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１１．４ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．３ｍｇ、ＨＯＢＴ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、０．５ｍｍ厚の２０×２０ｃｍ分取薄層クロマトグラフィープレート（７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）上に装填して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
実施例７Ｑ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子及びセプタムを装着した４ｍＬのバイアルに、実施例７Ｐ（９．５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１．３ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６μＬ）を加え、混合物を周囲温度で撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（約３０分）により示された通りに反応が完結した後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ厚、２０×２０ｃｍ、１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例７Ｒ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７Ｑ（１１ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をテトラヒドロフラン０．３ｍＬに溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１モル濃度）０．３ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発物を除去し、水性混合物を数滴のトリフルオロ酢酸で酸性化した。アセトニトリルを混合物に加えて物質を溶解し、得られた混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.15 (s, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.92-3.21 (m, 7H), 3.33 (q, 2H), 3.70 (dd, 1H), 4.06 (s, 4H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 5.12-5.24 (m, 2H), 5.94 (d, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
［実施例８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２５２】
実施例８Ａ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３−フルオロ−４−ホルミル−２−メトキシフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
（４−ホルミルナフタレン−１−イル）ボロン酸を２−フルオロ−３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドで置き換えることにより、実施例２Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例８Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メトキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２Ｂを実施例８Ａで置き換えることにより、実施例２Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.67-8.59 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.29-7.12 (m, 11H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 3H), 6.46 (t, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.96 (ddd, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.57 (d, 1H), 4.35-4.01 (m, 8H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.82-3.41 (m, 22H), 3.10 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
［実施例９］
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７Ｑ（３６ｍｇ）をジクロロメタン０．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６９６μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒドの約３７％水溶液混合物（１０μＬ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２．１ｍｇ）を加えた。ＬＣ／ＭＳにより示されるように反応が完結するまで（約３０分）、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、６９６μＬ）を、続いてメタノール０．２ｍＬを加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発物を除去し、得られた水性混合物をトリフルオロ酢酸を滴下添加することにより酸性化した。アセトニトリル（１ｍＬ）を加えて物質を溶解し、混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.13 (s, 3H), 2.57-2.72 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.30 (q, 2H), 3.69 (dd, 1H), 4.30 (dt, 1H), 4.51 (t, 2H), 5.10-5.21 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.76 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
［実施例１０］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２５６】
実施例１０Ａ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンズアルデヒド
実施例１Ｒ（４．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２７．０ｍＬ）中混合物に、１モル濃度のＨＣｌ水溶液混合物５０ｍＬをゆっくり加え、混合物を４時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、２相の間で分配した。水性層を除去し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.53 (s, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０２５７】
実施例１０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（１９５ｍｇ）を含む実施例１０Ａ（２６５ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中混合物に、酢酸（０．３２５ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ）及びメタノール（３．０３ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．３９５ｍＬ）を加えた。撹拌を更に２時間続けた。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。物質をメタノール添加（５ｍＬ）により溶解させた。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３％トリエチルアミンを含む２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン中３％トリエチルアミン；０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例１０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
実施例１０Ｂを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
実施例１０Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１０Ｃを実施例７Ｈの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例１０Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０Ｄ（７４ｍｇ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬで処理した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３７．１ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７．５ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル；０〜５０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例１０Ｆ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０Ｅ（４３．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解し、１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ）を、続いてメタノール０．２５ｍＬを加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮して揮発物を除去し、得られた水性混合物をｐＨがおよそ１になるまでトリフルオロ酢酸で酸性化した。生成した沈殿物をアセトニトリル１ｍＬを加えることにより再度溶解した。得られた混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により直接精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.66-2.77 (m, 5H), 2.79-2.91 (m, 5H), 3.10-3.18 (m, 5H), 3.20-3.36 (m, 2H), 3.44 (d, 1H), 3.73-3.86 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.67-4.83 (m, 2H), 4.87-4.96 (m, 1H), 5.53-5.63 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 5H), 7.20-7.28 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
［実施例１１］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２６３】
実施例１１Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｌ（２．６５ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ジエチルエーテル中０．５モル濃度；１２ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７５ｇ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（０．３５５ｇ、ＱＰＨＯＳ）の無水テトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）中混合物を、窒素を混合物に３分間吹き込むことにより脱気した。混合物を７０℃で９０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機混合物を水及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例１１Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１１Ａを実施例７Ｋの代わりに用い、実施例７Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例１１Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１Ｂを実施例７Ｌの代わりに用い、実施例７Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例１１Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに、実施例１０Ｃを実施例７Ｈの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
実施例１１Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１Ｄを実施例１０Ｄの代わりに用い、実施例１０Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例１１Ｆ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１Ｅを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (120 °C) (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.81-2.95 (m, 5H), 3.10-3.21 (m, 4H), 3.23-3.42 (m, 2H), 3.45 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.09-4.21 (m, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.77-4.99 (m, 3H), 5.60-5.65 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99-7.13 (m, 7H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
［実施例１２］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１Ｆの合成の間で表題化合物を得、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.25 (s, 3H), 2.55 (dd, 1H), 2.69-2.79 (m, 5H), 2.79-2.89 (m, 4H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.97-4.09 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.88 (d, 1H), 5.00-5.17 (m, 2H), 6.16 (dd, 1H), 6.20-6.28 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.53 (dt, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55-8.63 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
［実施例１３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２７１】
実施例１３Ａ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１３Ｂ
２−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例１３Ａを実施例７Ｎの代わりに用い、実施例７Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
実施例１３Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｂを実施例７Ｏの代わりに用い、実施例７Ｐにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例１３Ｄ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｃを実施例７Ｐの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
実施例１３Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ｄを実施例７Ｑの代わりに用い、実施例９にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.12 (s, 3H), 2.75 (s, 5H), 2.96-3.52 (m, 12H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (dt, 1H), 5.18-5.29 (m, 2H), 5.93 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
［実施例１４］
（７Ｒ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ｃを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.17 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.17-5.30 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.98-7.29 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 9.21 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
［実施例１５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２７８】
実施例１５Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｃを実施例７Ｐの代わりに、３−（Ｎ−メチルピペラジン）プロピルブロミドジヒドロブロミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例１５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１５−オキソ−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５Ａを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.64-1.79 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.88-3.63 (m, 14H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.11 (dt, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.34-7.49 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
［実施例１６］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２８１】
実施例１６Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド
２Ｌの丸底フラスコに、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）、イミダゾール（２９．６ｇ）及びジクロロメタン（５４３ｍＬ）を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３２．７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を水２００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。２相混合物を振盪し、層を分離した。水性層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、物質を次のステップに使用した。内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、アセトン（２９７ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。固体のＫ２ＣＯ３（２７．１ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（２１．２１ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、５５℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷水（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。次いで混合物を１Ｌの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのカラム３３０ｇ上でシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, , 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 10H), 0.16 (s, 7H).
【０２８２】
実施例１６Ｂ
（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
５０ｍＬの三角フラスコ中にエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３７．１ｇ）を秤量し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。混合物を０．５インチのシリカベッド上で濾過し、１Ｌの丸底フラスコ中にトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。トルエン混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン２００ｍＬを、続いてＣｓ２ＣＯ３（４２．８ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。実施例１６Ａ（１５ｇ）のテトラヒドロフラン混合物（１５ｍＬ＋５０ｍＬ洗液）を加え、反応混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水２００ｍＬを含む分液漏斗に移した。層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上のカラム３３０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を分離できないＥ／Ｚ混合物として得た。Ｅ／Ｚ比は引き続くステップには重要では無いと考えられる。Ｚ異性体（仮に割り当てた。）の１Ｈ  ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).Ｅ異性体（仮に割り当てた。）の１Ｈ  ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.48-7.29 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８３】
実施例１６Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
１００ｍＬのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に、脱気したメタノール（３７．５ｍＬ）及び実施例１６Ｂ（１０．５ｇ）を入れた。窒素を充填したグローブボックス中、バイアルに（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｇ）を入れ、脱気したメタノール（４ｍＬ）を加えた。触媒混合物を密栓し、グローブボックスの外に持ち出し、注射器により反応器に加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下３５℃で８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を溶出液として２０％酢酸エチル／ヘプタンを含むシリカプラグ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.93 (dt, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.03 (qd, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。鏡像異性体過剰率を以下の方法で決定した：バイアルに、実施例１６Ｃ（８ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ混合物を１回で加えた。５分後、反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）上に注ぎ入れた。２相混合物を激しく撹拌し、層を分離し、有機層をピペットにより除去した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。分析的ＳＦＣ：５〜５０％メタノール、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣカラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝２．２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝２．０８分。試料の鏡像異性体過剰率は＞９９％であると決定された。
【０２８４】
実施例１６Ｄ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（７０ｍＬ）中の実施例１６Ｃ（１０．２ｇ）を、２５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（０．５１７ｇ）に加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素（ガス）下３５℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.08 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。分析的ＳＦＣ：５〜５０％メタノール、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）カラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１．８２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１．９２６分。試料の鏡像異性体過剰率は＞９９％であると決定された。
【０２８５】
実施例１６Ｅ
エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１６Ｄ（８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１０．９７ｇ）、実施例７Ｅ（５．５８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴中に置いた。反応物を内温３℃に冷却した際、固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（７．２０ｇ）を加え（発熱は観察されなかった。）、反応混合物を周囲温度に終夜加温した。約２分後、沈殿が観察された。翌朝、薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を５００ｍＬの１ツ口丸底フラスコに移し、濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンを使用する２２０ｇシリカカラムを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.14 (dd, 1H), 5.09 (d 2H), 4.52 (t2H), 4.06 (qd, 2H), 3.23 (dd, 1H), 3.02 (dd1H), 2.81 (qt, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例１６Ｆ
エチル（Ｒ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１６Ｅ（３．２ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（３．０１５ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望の生成物と一致する主要なピークがあることを示した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例１６Ｇ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｆ（２．９７ｇ）を含む２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｄ（１．８７３ｇ）、炭酸セシウム（５．３３ｇ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）を加えた。フラスコを密栓し、混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
実施例１６Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｇ（２．４４０ｇ）を窒素下室温でテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．７３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び１：１水：飽和ＮＨ４Ｃｌ混合物で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例１６Ｉ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中炭酸セシウム（８８４ｍｇ）を含む実施例１６Ｈ（１０００ｍｇ）を０℃で激しく撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２３８ｍＬ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水（２回）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
実施例１６Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｉ（３００ｍｇ）、実施例７Ｈ（１２３ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．９４ｍｇ）及び炭酸セシウム（３４４ｍｇ）を、２５ｍＬの圧力バイアル中に置き、反応混合物を脱気し、窒素でパージした。テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を注射器により加え、反応混合物を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を４０℃に３時間加熱した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル、直線濃度勾配）で精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
実施例１６Ｋ
（３−［（２Ｒ）−２−｛［５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−エトキシ−３−オキソプロピル］−４−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェノキシ）酢酸
実施例１６Ｊ（８０ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。３時間後、混合物を濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例１６Ｌ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｋ（５１．４ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３４．２ｍｇ、ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６．８９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例１６Ｍ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｌ（６７．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（７８．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
実施例１６Ｎ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−オキソ−１７−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｍ（９０ｍｇ）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは所望の生成物と一致する１つのピークに完全に変換していることを示した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例１６Ｏ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（６９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（１８ｍｇ）を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中０．１Ｍ）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
実施例１６Ｐ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏ（７０．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．５０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム混合物（水中１．０Ｍ）（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16-7.07 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.83 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.42-4.28 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.43-2.23 (m, 4H), 2.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［実施例１７］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０２９８】
実施例１７Ａ
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メチルアニリン
実施例７Ｇ（１．００ｇ）及びクロロアセトアルデヒド（０．６９１ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）中１：１の６Ｍ  ＨＣｌ：メタノール０．７８ｍＬ中撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３１４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌し、濃縮した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
実施例１７Ｂ
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
１００ｍＬのフラスコに酢酸カリウム（１．０４０ｇ）を加えた。フラスコをセプタムで密栓し、高真空下で１００℃に１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９５ｇ）、実施例１７Ａ（１．００ｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０．５ｍｇ）及びクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）を素早く加えた。フラスコを密栓し、排気し、窒素で３回逆充填した。脱気したての２−メチルテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）（添加前に窒素を３０分間溶媒に吹き込んだ）を注射器により導入した。撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回逆充填した。混合物を６５℃で３０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を珪藻土のベッドに通して濾過し、酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。濾液を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例１７Ｃ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（２−クロロエチル）アミノ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｈ（７００ｍｇ）、実施例１７Ｂ（４０７ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（９２８ｍｇ）を５ｍＬのバイアル中に置き、脱気し、窒素でパージした。混合物に、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を注射器により加え、反応容器を脱気し、窒素でパージした。反応混合物を５５℃に１時間加熱した。混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例１７Ｄ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｃ（５５０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（９６ｍｇ）及び炭酸セシウム（４１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）中混合物を４５℃で１８時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例１７Ｅ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１７−（２−クロロエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｄ（１１５ｍｇ）及びクロロアセトアルデヒド（０．０３５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）中１：１の６Ｍ  ＨＣｌ：メタノール０．１ｍＬ中撹拌混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム混合物（水中１Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例１７Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｅ（５８ｍｇ）のプロピオノニトリル（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、１−メチルピペラジン（１０．４８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１５．６９ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１１．０９ｍｇ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、エタノール／メタノール（１０／１）で濯ぎ、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１７Ｇ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ｆ（３８．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４０ｍＬ）及びメタノール（０．４０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．６０ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.65 (d, 1H), 5.06 (d2H), 4.53 (t, 2H), 4.40 (dd, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H), 3.67-3.55 (m, 3H), 3.31-3.15 (m, 5H), 2.93-2.78 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.20 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
［実施例１８］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ｄ（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）及びメタノール（０．５０ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．６１９ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.95-6.67 (m, 4H), 5.99 (dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (t, 2H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.89-2.66 (m, 3H), 2.09 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
［実施例１９］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８の合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 13.23 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.81-6.69 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.72 (dd, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.57-4.43 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 1H), 3.90 (ddd, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.79 (qt, 2H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
［実施例２０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３０８】
実施例２０Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−シアノ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｌ（３ｇ）、シアン化亜鉛（０．７９９ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例２０Ｂ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ａ（０．５ｇ）の水中６０％酢酸（２５ｍＬ）中混合物をラネーニッケル（１００ｍｇ）で処理した。混合物を水素下室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例２０Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｂ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、２−モルホリノエタンアミン（９８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１５１ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ６９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例２０Ｄ
エチル（Ｒ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例２０Ｃを実施例１Ｎの代わりに用い、実施例１Ｏにて記載した手順に従って実施例２０Ｄを調製した。
【０３１２】
実施例２０Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｄ（３００ｍｇ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ）及び無水ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を含むフラスコに、実施例１Ｄ（１７０ｍｇ）を加えた。混合物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、物質を濾過した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中２０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例２０Ｆ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）メタノール
実施例１０Ａ（２０ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中冷却（０℃の外部浴）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（４．８６ｇ）を少しずつ加えた。反応物を室温に終夜加温し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.75 (d, 1H),及び2.55 (s, 3H).
【０３１４】
実施例２０Ｇ
（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例２０Ｆ（１７０ｍｇ）及び１Ｈ−イミダゾール（７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１６３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例２０Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）オキシ）ジメチルシラン
実施例２０Ｇ（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を反応物に加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６９６ｍｇ）を混合物に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例２０Ｉ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｅ（１３０ｍｇ）、実施例２０Ｈ（８１ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）及び炭酸セシウム（８８ｍｇ）の混合物を排気し、アルゴンで充填した。混合物に、脱気したテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（１．８ｍＬ）との混合物を加えた。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中６０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１１４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
実施例２０Ｊ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｉ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再度溶解した。混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のデス−マーチンペルヨージナン（４１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１０３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例２０Ｋ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例２０Ｊ（８０ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム混合物（３０ｍＬ）との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）を加えた。混合物を別に２０分間撹拌し、真空下で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とブラインとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。水酸化リチウム一水和物（８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸を加えることにより酸性化し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27-7.16 (m, 5H), 7.13 (ddd, 3H), 7.03 (td, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.20-4.97 (m, 2H), 4.00-3.56 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 3.32 (t, 4H), 3.19 (dtd, 3H), 2.48 (p, 4H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１９】
［実施例２１］
［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１Ｆ（１２０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２９．６ｍｇ）及び炭酸セシウム（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）に加え、クロロメチルピバレート（３５ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水（２．５ｍＬ）を加え、沈殿物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（２０×２０ｃｍ；１ｍｍ厚；酢酸エチル中４０％２：１メタノール：水で溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.03 (s, 9H), 1.23 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.22-2.44 (m, 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.04-3.58 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.73-5.79 (m, 2H), 6.46-6.67 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.74 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
［実施例２２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３２１】
実施例２２Ａ
エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
２−モルホリノエタンアミンを２−メトキシエタンアミンで置き換えることにより、実施例２０Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例２２Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１Ｎを実施例２２Ａで置き換えることにより、実施例１Ｏに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例２２Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−モルホリノエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２０Ｄを実施例２２Ｂで置き換えることにより、実施例２０Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例２２Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｅを実施例２２Ｃで置き換えることにより、実施例２０Ｉに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例２２Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例２０Ｉを実施例２２Ｄで置き換えることにより、実施例２０Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例２２Ｆ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（２−メトキシエチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０Ｊを実施例２２Ｅで置き換えることにより、実施例２０Ｋに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.35 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 7.38-7.08 (m, 10H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 5.08 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.63-4.48 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 4.6, 4.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.23 (d, J = 13.9 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
［実施例２３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｕ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中混合物に、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（３９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／３／０．５）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、硫酸マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。層を分離し、有機層を追加の飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、水（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合溶媒システムに溶解し、固体の水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、混合物をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64-8.55 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 4H), 7.12 (ddd, 3H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.90 (dd, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 4.03-3.74 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.43 (dt, 3H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.47 (p, 4H), 2.28 (dp, 4H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
［実施例２４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
２−（２−メトキシエトキシ）エタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.59 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 5H), 7.31 (dtd, 4H), 7.25-7.07 (m, 2H), 7.00 (qd, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.02-5.88 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.66-3.55 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
［実施例２５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３３０】
実施例２５Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ジエチルエーテル混合物中０．５モル濃度）を２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドの代わりに用い、実施例１１Ａにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例２５Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例２５Ａを実施例７Ｋの代わりに用い、実施例７Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例２５Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２５Ｂを実施例７Ｌの代わりに用い、実施例７Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例２５Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例２５Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例２５Ｅ
３−（３−（（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−アミノ−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
実施例２５Ｄを実施例７Ｎの代わりに用い、実施例７Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３５】
実施例２５Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２５Ｅを実施例７Ｏの代わりに用い、実施例７Ｐにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例２５Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１７−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２５Ｆを実施例７Ｐの代わりに用い、実施例７Ｑにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例２５Ｈ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ｇを実施例７Ｑの代わりに用い、実施例９にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.11 (s, 3H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.87-3.50 (m, 12H), 3.58 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 5.08-5.19 (m, 2H), 5.85-5.97 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.01 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.30 (d, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.85 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
［実施例２６］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１６−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１７−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ｈの合成の間で副生成物として表題化合物を得、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分取逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.89-2.05 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.32-2.60 (m, 8H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.88-3.51 (m, 12H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (dd, 1H), 5.10-5.24 (m, 2H), 6.08 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 5H), 7.26 (d, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.84 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
［実施例２７］
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンをクロロメチルピバレートの代わりに用い、実施例２１にて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.97-3.57 (m, 15H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.75-4.92 (m, 2H), 4.93-5.04 (m, 2H), 6.47-6.66 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97-7.30 (m, 10H), 7.40-7.54 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
［実施例２８］
（５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２７の合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.95-3.50 (m, 10H), 3.54-3.66 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 4.21-4.34 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.91-5.05 (m, 2H), 6.44-6.59 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.98-7.29 (m, 10H), 7.40-7.52 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
［実施例２９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛［３−（モルホリン−４−イル）オキセタン−３−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
（３−モルホリノオキセタン−３−イル）メタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68-8.58 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 3H), 7.35-7.16 (m, 5H), 7.13 (td, 3H), 7.00 (dtd, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.28-3.75 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.53 (t, 4H), 3.36-3.07 (m, 5H), 2.88 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.40 (tt, 4H), 1.77 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
［実施例３０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［（オキサン−４−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (d, 2H), 7.68-7.39 (m, 3H), 7.37-7.17 (m, 5H), 7.13 (td, 3H), 7.02 (td, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.50-6.36 (m, 1H), 6.10-5.84 (m, 1H), 5.29-5.01 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.86 (dt, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55-3.09 (m, 5H), 1.96-1.73 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46-1.23 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
［実施例３１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１５−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
１−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）エタノンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.56 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 3H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.26-4.93 (m, 2H), 3.94-3.77 (m, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.37-3.18 (m, 6H), 3.13 (dd, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
［実施例３２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64-8.57 (m, 2H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.13 (ddd, 3H), 7.03 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.24-4.93 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73-3.55 (m, 9H), 3.41 (dt, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
［実施例３３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキサミド
実施例１Ｗ（２５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１ｍｇ）及び１−ベンゾトリアゾリル水和物（４．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５７ｍＬ）中溶液に、４−メチルモルホリン（０．００６ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸（０．１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。溶液を３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸／水中５〜８５％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ１８  ２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題生成物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.16 (dtd, 8H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.98 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 8H), 3.22 (dd, 1H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
［実施例３４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３４７】
実施例３４Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）中混合物に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール（１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００３．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例３４Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａ（７３ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中混合物に、数滴の水を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（無水、１ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で中和した。混合物を３５分かけて水中０．１％トリフルオロ酢酸中の２０％アセトニトリルから水中０．１％トリフルオロ酢酸中の７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65-8.54 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.22-5.09 (m, 2H), 4.18 (d, 1H), 3.76 (d, 6H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
［実施例３５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３５０】
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２２１ｍｇ）を、続いて２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０６ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５〜１８％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例３５Ｂ
２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エタンアミン
実施例３５Ａ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例３５Ｃ
２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
オーブン乾燥した酢酸カリウム（４．２０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．９８ｇ）、実施例１０Ａ（５ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．３９２ｇ）を、オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコ中に全て置いた。乾燥したｖｉｇｅｒｏｕｘカラムを加え、システムをアルゴンで４５分間不活性化した。その間、２−メチルテトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）をアルゴンで４０分間スパージし、物質を含む反応フラスコに移した。混合物を９０℃（外部）で撹拌し、反応物は還流していた。５時間後、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した。濾液を木炭及びチオシリカゲルと共に３０分間撹拌し、シリカゲルの小パッドに通して濾過してより淡い濾液を得、これを回転蒸発により濃縮した。物質をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅシステム、１２０ｇＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、３０分かけて０〜５０％酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.56 (t, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 2.65 (d, 3H), 1.38 (d, 13H).
【０３５３】
実施例３５Ｄ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例７Ｍ（１０００ｍｇ）、実施例３５Ｃ（４０３ｍｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１９．０５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．９ｍｇ）及び炭酸セシウム（５８５ｍｇ）を、２５ｍＬの圧力バイアル中に置いた。物質を撹拌しながら物質上に窒素を吹き込むことにより６０分間スパージした。一方、無水１，４−ジオキサン及び水を撹拌しながらこれらに窒素を吹き込むことにより６０分間各々スパージした。スパージした１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）を物質と共にカヌーレによりバイアルに各々移した。反応混合物を４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサン中５〜６５％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
実施例３５Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
酢酸４８ｇ及び酢酸ナトリウム三水和物３６ｇをメタノールに溶解し、メタノールを加えて容量を１Ｌにすることにより、ｐＨ４緩衝液混合物を調製した。実施例３５Ｄ（１００ｍｇ）及び実施例３５Ｂ（５４．８ｍｇ）の酢酸／酢酸ナトリウムｐＨ４メタノール混合物１．０ｍＬ中混合物を周囲温度で２５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．２９ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜５％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例３５Ｆ
２−（３−（（２Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例３５Ｅ（４５ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
実施例３５Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３５Ｆ（５１ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。次いで１−ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（１８．８３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．７９ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．０３ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜５％メタノール、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
実施例３５Ｈ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｇ（１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．２６ｍＬ）及びメタノール（０．２６ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（０．２６２ｍＬ、水中１．０Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.52-8.41 (m, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.15 (t, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.92- 6.75 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.48 (dq, 5H), 3.87 (d, 1H), 3.77-3.24 (m, 9H), 3.22- 3.02 (m, 5H), 2.88-2.64 (m, 5H), 1.84 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
［実施例３６］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｇの合成の間に表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.50 (d, 2H), 6.04 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.48 (td, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.70-3.21 (m, 8H), 3.09 (d, 5H), 2.87-2.63 (m, 6H), 2.31 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
［実施例３７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
Ｎ１、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.62-8.55 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 5H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.19-4.88 (m, 2H), 3.77 (q, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.26-3.01 (m, 3H), 2.87 (s, 6H), 1.68 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
［実施例３８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３６１】
実施例３８Ａ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（５２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、３−アミノ−１−プロパノール（１３４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは期待する生成物を主要なピークとして示した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例３８Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例３８Ａで置き換え、実施例３４Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.73-8.57 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 6H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.31-5.02 (m, 2H), 4.22 (d, 20H), 3.76 (s, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６３】
［実施例３９］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３６４】
実施例３９Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例３８Ａ（３２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／水（３／３／０．５）の混合物に溶解した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
実施例３９Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−（３−ヒドロキシプロピル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３９Ａ（３２０ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水硫酸マグネシウム（１．７５ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を更に１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１００ｍＬ）に加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例３９Ｃ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、実施例３９Ｂ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を注射器に通して加えた。４０分後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を終夜撹拌し、温度を室温に昇温した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を少量の成分として得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例３９Ｄ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１５，１９−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３９Ｃ（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）並びに水（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ一水和物（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69-8.58 (m, 2H), 7.60-7.43 (m, 5H), 7.37-7.10 (m, 11H), 7.05 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.30-4.99 (m, 3H), 4.68-4.18 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
［実施例４０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３６９】
実施例４０Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例３９Ｃの合成の間に、実施例４０Ａを少量の生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例４０Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４０Ａ（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、３５分かけて水中２０〜７５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.67 (s, 2H), 8.75 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.23-7.13 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 5.37-5.09 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 4.09 (d, 1H), 3.77 (s, 5H), 3.18 (dd, 1H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
［実施例４１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３７２】
実施例４１Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｔ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、エタノールアミン（６４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに最終ステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
実施例４１Ｂ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例４１Ａ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液混合物、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２０．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例４１Ｃ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−オキソエチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、−７８℃で塩化オキサリル（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、実施例４１Ｂ（６５０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物を注射器により加えた。４０分後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を混合物に加え、温度を室温に上げながら、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例４１Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４１Ｃ（５３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、１−シクロプロピルピペラジン（２４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例４１Ｅ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例４１Ｄで置き換え、実施例３４Ｂにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.34-7.11 (m, 7H), 7.05 (t,  1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 6.46-6.39 (m, 3H), 5.94 (dd, 1H), 5.24-5.00 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.46-2.94 (m, 18H), 1.76 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.69-0.53 (m, 5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７７】
［実施例４２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３７８】
実施例４２Ａ
５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２Ｌの４ツ口丸底フラスコに、機械撹拌、還流冷却器及び熱電対／ＪＫＥＭを装備し、氷浴中に置いた。酢酸（１７５ｍＬ）、硫酸（５．１８ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）を撹拌しながら加えた。内温は約１４℃であった。実施例１Ａ（５０ｇ）、過ヨウ素酸（２０．９ｇ）及びヨウ素（４８ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。氷浴を除去した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、外部加熱せずに温度は６８〜７０℃のままであった（注意）。アリコートのＬＣ／ＭＳは生成物に相当する単一のピークを示した。反応混合物を室温（氷浴中に再度置いて、促進させた。）に冷却し、得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びジエチルエーテル（５回）で洗浄して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.60 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
実施例４２Ｂ
４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装備した２５０ｍＬのフラスコに、オキシ塩化リン（５７．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．６４ｍＬ）を入れた。混合物に実施例４２Ａ（５６．２２ｇ）を５分かけて加えた。得られた懸濁液を１０５℃に加熱すると直ぐに、反応物は撹拌し難くなった。混合物を０．５時間加熱し、加熱を止めた。物質をできる限り粉砕し、ヘプタンを含むブフナー漏斗に移した。物質を押さえつけ、ほとんどの暗色が濾過フラスコ中に濾過され、淡色の物質が残るまでヘプタンで洗浄した。物質を氷冷水（１．２℃、６００ｍＬ）中に激しく撹拌しながらゆっくりすくい取り、混合物を１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、物質を水及び別途ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。物質を空気乾燥して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.9 (s, 1H).
【０３８０】
実施例４２Ｃ
４−クロロ−５−ヨード−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４２Ｂ（２２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９９２ｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１．８２８ｇ）を丸底フラスコ中アルゴンガスで約２０分間不活性化した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２０７ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで約１０分間スパージした。プロパ−１−イン（２．０８７ｇ）を反応物に吹き込み、反応混合物をアルゴン下終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、物質を水で摩砕し、濾過し、空気乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
実施例４２Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−ヨード−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１Ｏ（８６５ｍｇ）、炭酸セシウム（３２３ｍｇ）及び実施例４２Ｃ（６６３ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍＬ中混合物を６５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中４０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例４２Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４２Ｄ（７６０ｍｇ）、実施例１Ｓ（４２０ｍｇ）、炭酸セシウム（１０１１ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３．３ｍｇ）を入れた丸底フラスコを排気し、窒素で２サイクル逆充填した。無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び脱気した水（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素で１０分間スパージし、６５℃で５時間加熱した。混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中６０〜９０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
実施例４２Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（プロパ−１−イン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４２Ｅ（６７０ｍｇ）のジクロロメタン６ｍＬ中混合物を、室温でトリフルオロ酢酸１０ｍＬ及び２０滴の水で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物を氷水浴で冷却し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でゆっくり中和した。混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例４２Ｇ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４２Ｆ（１００ｍｇ）のジクロロメタン１３ｍＬ中混合物に、０℃で４Åモレキュラーシーブス５０ｍｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を、続いて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（１９．６８μＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物とジクロロメタンとの間で分配した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中５〜１２％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例４２Ｈ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４２Ｇ（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬ中混合物を水酸化リチウム（６０２μＬ、１Ｎ水溶液混合物）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、氷水浴を用いての冷却下１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調節し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）上で精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これは１Ｈ  ＮＭＲ基準で３：１比の２種のアトロプ異性体の混合物であった。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.69-8.50 (m, 2H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.29-7.11 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.85 (d, 0.75H), 6.78 (d, 0.25H), 6.65 (d, 0.25H), 6.53 (d, 0.75H), 5.92-5.81 (m, 1H), 5.22-5.00 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70-2.95 (m, 14H), 2.78 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
［実施例４３］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.66-8.61 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 3H), 7.29-7.11 (m, 7H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.24-4.95 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.48-3.05 (m, 11H), 2.97-2.81 (m, 5H), 1.76 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
［実施例４４］
（７Ｒ，２０Ｓ）−エチル１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｔ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ）及び４Åモレキュラーシーブス（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及び酢酸エチルを加えることによりクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−１８、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜５０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.77-8.56 (m, 2H), 7.63-7.37 (m, 3H), 7.34-7.08 (m, 8H), 7.03 (td, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.32-4.88 (m, 2H), 4.46-3.84 (m, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.35 (m, 2H), 3.20 (dt, 8H), 3.04 (q, 4H), 1.75 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
［実施例４５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３８９】
実施例４５Ａ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
１−シクロプロピルピペラジンをピロリジン−３−オールで置き換えることにより、実施例４１Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例４５Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３４Ａを実施例４５Ａで置き換えることにより、実施例３４Ｂに記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.58 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 7H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.23-4.97 (m, 2H), 4.46 (h, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.29-3.08 (m, 3H), 2.17 (s, 2H), 1.90 (dt, 1H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
［実施例４６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３９２】
実施例４６Ａ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４２Ｆ（１００ｍｇ）のジクロロメタン１３ｍＬ中混合物に、４Åモレキュラーシーブス（５０ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．３ｍｇ）及び１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール（１８．９４ｍｇ）のジクロロメタン１ｍＬ中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物とジクロロメタンとの間で分配した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中３０〜６０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例４６Ｂ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４６Ａ（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びメタノール０．５ｍＬ中混合物をＬｉＯＨ（６０１μＬ、１Ｎ水溶液混合物）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水１０ｍＬで希釈し、ｐＨを酢酸で約５〜６に調節した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物及び実施例４７を分離できるアトロプ異性体として得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.18-4.96 (m, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.82-3.0 (m,16H), 1.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
［実施例４７］
（７Ｒ，２０Ｒ）−１８−クロロ−１５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１−（プロパ−１−イン−１−イル）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４６Ｂの合成の間で表題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.52-7.41 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (dt, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.76 (t, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.22 (d, 1H), 3.85-3.02 (m, 16H), 3.73 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
［実施例４８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エタンアミンを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.63 (d, 2H), 7.71-7.38 (m, 3H), 7.40-7.10 (m, 9H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.31-4.96 (m, 2H), 4.69-4.15 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.52-3.06 (m, 4H), 3.00-2.68 (m, 5H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.44 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
［実施例４９］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０３９７】
実施例４９Ａ
４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０．８ｍＬ）中混合物に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、７．１ｍＬ）を約５分かけて加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ヨウ素（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．４ｍＬ）中混合物を１０分かけて加え、反応混合物を撹拌した。冷却浴を１５後に除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム混合物でクエンチし、０℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、物質を水及びペンタンで洗浄し、真空乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
実施例４９Ｂ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２つの２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例４９Ａ（７７０ｍｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５００ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ）及び２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−４’−６’−トリイソプロピルビフェニル（４７ｍｇ）を入れ、窒素で３０分間パージした。テトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）を窒素でパージし、バイアルに加えた。各々のバイアルをマイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下８０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、合わせ、ジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例４９Ｃ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例４９Ｂ（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３．５ｍＬ）中混合物に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例４９Ｄ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｃ（２００ｍｇ）及び実施例６８Ｂ（３３０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６．１ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（６００ｍｇ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱した。冷却した後、多少のｔｅｒｔ−ブタノールを真空下で除去し、混合物を水及びブラインで希釈した。混合物を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中５〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例４９Ｅ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｄ（２００ｍｇ）、実施例６４Ｋ（２３０ｍｇ）、炭酸セシウム（２４０ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１７ｍｇ）を含むバイアルに、脱気したテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）及び水（６００μＬ）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物に１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（４ｍｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水及びブラインで希釈し、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜６％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例４９Ｆ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例４９Ｅ（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（６００μＬ）及びメタノール（６００μＬ）中混合物に、ギ酸（６３０μＬ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム混合物でゆっくりクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例４９Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４９Ｆ（１１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３３０μＬ）を加え、反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中１〜１０％メタノール）により、続いてＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリル）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジクロロメタン（３回）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を未知の量のテトラブチルアンモニウム塩を含むアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例４９Ｈ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４９Ｇ（５７ｍｇ）のトルエン（６．１ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（４８ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカボキサミド（３２ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例４９Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−２，６，１４，１７−テトラオキサ−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４９Ｈ（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３７５μＬ）及びメタノール（３７５μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水（３７５μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（６５μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０μｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.61 (dd, 1H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
［実施例５０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｔ（６５ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（２４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをジクロロメタン（８ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び数滴の水に溶解した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。デカボラン（３０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）との混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは鹸化が完結していることを示し、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、真空下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、３５分かけて水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.64 (q, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 4H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.23-4.88 (m, 2H), 4.43-4.02 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
［実施例５１］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４０８】
実施例５１Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン−１−アミンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５７．４２（Ｍ）＋。
【０４０９】
実施例５１Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５１Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。
【０４１０】
実施例５１Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５１Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、３５Ｇにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例５１Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、３５Ｈにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.16 (t, , 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.69-6.54 (m, 2H), 4.91 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.55-4.40 (m, 5H), 3.88 (d,), 3.70-3.02 (m, 13H), 2.82 (qt, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
［実施例５２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１５−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンを２−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノールで置き換えることにより、実施例５０に記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ 8.73-8.61 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 7.35-7.12 (m, 12H), 7.05 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (dd, 1H), 5.27-4.99 (m, 2H), 4.49-4.10 (m, 6H), 3.75 (d, 6H), 3.24-3.04 (m, 6H), 2.79 (d, 3H), 2.12 (dd, 3H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
［実施例５３］
（７Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１６−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｄの合成の間で少量の成分として、表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.78 (d, , 1H), 4.58 (d, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.88-3.00 (m, 15H), 2.80 (qt, 2H), 2.31 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
［実施例５４］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４１５】
実施例５４Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−アミンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１００．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
実施例５４Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５４Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例５４Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５４Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、実施例３５Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例５４Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−｛２−［４−（メタンスルホニル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−２０−メチル−１５−オキソ−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５４Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、３５Ｈにて記載した手順に従って表題化合物を合成した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.71-6.48 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.48 (qp, 5H), 3.88 (d, 1H), 3.60-3.36 (m, 15H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (qt, 2H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
［実施例５５］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４２０】
実施例５５Ａ
エチル（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
４−（２−アミノエチル）ピペラジン−２−オンを実施例３５Ｂの代わりに用い、実施例３５Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例５５Ｂ
（Ｒ）−２−（３−（２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−２−メチル−４−（（（２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−エトキシ−３−オキソプロピル）−４−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）酢酸
実施例５５Ａを実施例３５Ｅの代わりに用い、実施例３５Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
実施例５５Ｃ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５５Ｂを実施例３５Ｆの代わりに用い、実施例３５Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６２．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例５５Ｄ
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５５Ｃを実施例３５Ｇの代わりに用い、実施例３５Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.50 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.26 (q, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.04 (td, 1H), 6.69-6.40 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (dd, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.56-4.35 (m, 4H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.68-2.97 (m, 12H),  2.96-2.86 (m, 2H), 2.81 (ddt, 2H), 1.85 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
［実施例５６］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４２５】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート
ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン及びｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート（６２３ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に終夜加熱した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を重炭酸ナトリウム混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例５６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート
実施例５６Ａ（１６０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、Ｈ２下室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例５６Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｕ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中混合物に、実施例５６Ｂ（２３ｍｇ）を加えた。モレキュラーシーブス（４Å、５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を３０分間撹拌し、水でクエンチし、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）の混合物に溶解した。水酸化リチウム（５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣を３５分かけて水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ上での逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、２５０×５０ｍｍ、Ｃ１８カラム）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92-8.73 (m, 1H), 8.65-8.52 (m, 2H), 7.61-7.31 (m, 3H), 7.34-7.07 (m, 8H), 7.05-6.91 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 5.23-4.94 (m, 2H), 3.81 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.49 (s, 7H), 3.13 (dtd, 6H), 2.62-2.49 (m, 4H), 2.19 (d, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
［実施例５７］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４２９】
実施例５７Ａ
ベンジル（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）エチル）カルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（２１７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、粗製物質を１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
実施例５７Ｂ
１−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン
実施例５７Ａ（１５０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、Ｈ２下室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは出発物質が消費されていることを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例５７Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１５−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５７Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した通りに実施例５７Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.45 (m, 2H), 7.55-7.29 (m, 3H), 7.29-7.06 (m, 8H), 7.06-6.90 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.22-4.90 (m, 2H), 3.93-3.73 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.30-2.95 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.22 (d, 2H), 1.95-1.77 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
［実施例５８］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４３３】
実施例５８Ａ
ベンジル（２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート
ベンジル（２−ブロモエチル）カルバメート（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン及び１−メチルピペラジン−２−オン（６２３ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、１００％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
実施例５８Ｂ
４−（２−アミノエチル）−１−メチルピペラジン−２−オン
実施例５８Ａ（３２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、Ｈ２で充填し、水素ガスの雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
実施例５８Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５８Ｂを２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンの代わりに用い、実施例２３にて記載した手順に従って実施例５８Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.61 (d, 1H), 7.45 (dtd, 3H), 7.25-7.16 (m, 4H), 7.11 (td, 4H), 7.02 (t, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.21-4.99 (m, 2H), 4.21-3.74 (m, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.50-3.06 (m, 8H), 2.85 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
［実施例５９］
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
【０４３７】
実施例５９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．６９ｇ）を含む実施例１０Ａ（３．１３ｇ）のジクロロメタン（１４３ｍＬ）中混合物に、酢酸（３．８４ｍＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６８５ｇ）及びメタノール（３５．７ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４．１６ｇ）を加え、撹拌を別に１時間続けた。トリエチルアミン（１５ｍＬ）を加え、生成した物質をメタノール（５０ｍＬ）で再度溶解した。得られた混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例５９Ｂ
ベンジル４−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ａ（５．１６ｇ）をジクロロメタン（３８．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３８．６ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（４０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン４０ｍＬを加えた。混合物を撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル（２．６５ｍＬ）を滴下添加した。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ混合物で希釈した。混合物を分配し、水性層を除去した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
実施例５９Ｃ
ベンジル４−（２−（（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｂ（４．８８ｇ）をテトラヒドロフラン（３４．７ｍＬ）及びメタノール（３４．７ｍＬ）に溶解した。混合物に１モル濃度の水酸化リチウム水溶液（６９．４ｍＬ）を加え、撹拌を周囲温度で１時間続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（７０ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４２ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で別に９０分間撹拌した。混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬ混合物で希釈した。混合物を分配し、水性層を除去した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例５９Ｄ
ベンジル４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｃを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ６２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
実施例５９Ｅ
ベンジル４−（２−（（４−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−クロロ−３−メチルベンジル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５９Ｄを実施例７Ｈの代わりに、実施例１１Ｃを実施例７Ｍの代わりに用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５０．５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
実施例５９Ｆ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１６−（２−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ｅを実施例１０Ｄの代わりに用い、実施例１０Ｅにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例５９Ｇ
エチル（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ｆ（４０５ｍｇ）をメタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）型；２６４ｍｇ）を加えた。撹拌混合物を排気し、窒素で２回逆充填し、次いで排気し、水素で逆充填した（水素風船を使用）。混合物を水素下終夜撹拌した。混合物を０．４５ｕＭ  ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸；１０〜１００％ＢからＡ濃度勾配）上で精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.13 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 3.06-3.65 (m, 15H), 3.76 (s, 3H), 3.84 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.39-4.62 (m, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.93 (d, 1H), 6.55-6.76 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.96-7.12 (m, 4H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.45-7.58 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.27 (s, 2H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
［実施例６０］
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７３Ｋの合成の間で少量の成分として、表題化合物を単離した。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm  9.53 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (td, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 4.14 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 8H), 3.22-2.97 (m, 2H), 2.97-2.76 (m, 5H), 2.47 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
［実施例６１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４４６】
実施例６１Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド
２−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ベンズアルデヒド（２．４８ｇ）（Ｓｔｏｅｒｎｅｒ及びＢｅｈｎプロセス、Ｂｅｒ．１９０１年、３４巻、２４５５〜２４６０頁に従うことにより得た。）及び炭酸カリウム（２．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／水の混合物（１００ｍＬ、１：１）を加えた。層を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣を０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンを溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ  ＳＦ４０〜８０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０４４７】
実施例６１Ｂ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド
実施例６１Ａ（３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．５ｇ）及びイミダゾール（１．０４８ｇ）の混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。混合物を濾過し、物質をジクロロメタン（２．５ｍＬ×２）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を０〜５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ  ＳＦ４０−１２０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４８】
実施例６１Ｃ
エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）アクリレート
氷浴で冷却したエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物に、塩化リチウム（０．７３ｇ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（２．１ｍＬ）を加えた。０℃で１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例６１Ｂ（６ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ  ＳＦ４０−１２０ｇカラムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４４９】
実施例６１Ｄ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）プロパノエート
グローブボックス中、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．９７６ｇ）をバイアル中に秤量し、容器を除去した。３００ｍＬのステンレス鋼製反応器中で、実施例６１Ｃ（１４．０６ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）中混合物を調製し、窒素で脱気した。反応器を閉じ、１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートのメタノール（１３ｍＬ）中混合物を注射器により加えた。反応混合物を水素で５０ｐｓｉに加圧した。１９時間後、混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物を０〜４５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ  ＳＦ６５−カラム３３０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４５０】
実施例６１Ｅ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（６６．２ｍＬ）中の実施例６１Ｄ（５．７ｇ）を、１００ｍＬのＰａｒｒ撹拌反応器中で５％Ｐｄ／Ｃ（１．００１ｇ）に加えた。反応器を窒素でパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ＲＰＭにて２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥シリカゲルカラムに装填し、これを減圧下で乾燥した。反応混合物を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＩＳＣＯ  ＳＦ６０−カラム３３０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４５１】
実施例６１Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｅ（１．１ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（０．８７ｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、トルエン（５ｍＬ×２）で洗浄した。トルエン混合物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ＳＦ４０−シリカゲルカラム８０ｇに直接装填し、１０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例６１Ｇ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６１Ｆ（１．５ｇ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、ナトリウムエタノレート（０．０５ｍＬ）（エタノール中２１重量／重量％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸（０．０１５ｍＬ）を加えた。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を更には精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
実施例６１Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｇ（１．４ｇ）及び炭酸セシウム（２．５ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、実施例１Ｄ（１．０ｇ）を加えた。混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、物質をジエチルエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせたジエチルエーテル濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、乾燥シリカゲルカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄ、ＳＦ４０−８０ｇ）上に装填し、減圧下で乾燥した。反応混合物を１〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例６１Ｉ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６１Ｈ（０．２ｇ）、実施例２０Ｇ（０．１５ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）及びリン酸カリウム（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、減圧／窒素逆充填の３サイクルにより脱気した。懸濁液を室温で２０時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過した。溶媒を減圧により除去し、反応混合物を１０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳＦ１５−Ｇｏｌｄカラム４０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例６１Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６１Ｉ（０．１７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、混合物をブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を２０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム及びＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ＳＦ４０−Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例６１Ｋ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６１Ｊ（０．０６７ｇ）及び２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（０．１ｇ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、７５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ＳＦ１５−Ｇｏｌｄカラム２４ｇ上に直接装填し、１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例６１Ｌ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−７，８−ジヒドロ−１４Ｈ，１６Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１５−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６１Ｋ（１３．５ｍｇ）及び水酸化リチウム水和物混合物（水１ｍＬ中５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、トリフルオロ酢酸（１０μＬ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）を残渣に加えた。反応混合物を３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む５０％〜１００％アセトニトリル水の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎシステム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×３０ｍｍ、流速５０ｍＬ／分）を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.52 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
［実施例６２］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４４（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２３０μＬ）及びメタノール（２３０μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（７．４ｍｇ）の水（２３０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（４０μＬ、２５当量）でクエンチし、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.02 (br s, 1H), 8.70-8.61 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 3H), 7.33-7.09 (m, 9H), 7.05 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.14 (dd, 2H), 4.30 (dd, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.57-3.40 (m, 2H), 3.31-2.97 (m, 12H), 1.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
［実施例６３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６８Ｇの調製の間に表題化合物を単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.55 (br s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.75 (dd, 1H), 5.25-5.08 (m, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.32-3.17 (m, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.90 (td, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
【０４６０】
［実施例６４］
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４６１】
実施例６４Ａ
（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）トリイソプロピルシラン
４−ブロモ−２−クロロフェノール（５７０ｇ）のジクロロメタン（４．５Ｌ）中混合物に、トリイソプロピルクロロシラン（５８２ｍＬ）及びイミダゾール（１８７ｇ）を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (d, 18 H), 1.27-1.35 (m, 3 H), 6.78 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H).
【０４６２】
実施例６４Ｂ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）トリイソプロピルシラン
オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口、３つの添加漏斗、熱電対並びにＣｌａｉｓｅｎアダプタを装備した５Ｌの３ツ口丸底フラスコを、トーチ及びヒートガンで２回乾燥し、窒素下冷却した。反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６９．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２１１０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加漏斗によりゆっくり加え、温度の僅かな上昇が観察された。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、この時点で実施例６４Ａ（１５３．５ｇ）を、３０分かけてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）混合物として加えた。反応混合物を−７６℃で約６．５時間撹拌した。温度を−６２℃未満に維持しながら、ヨードメタン（３１．７ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。揮発物を回転蒸発により除去した。酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）を残渣に加え、層を分離した。有機物をブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２１５００ｇ、ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。
【０４６３】
実施例６４Ｃ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノール
実施例６４Ｂ（５００ｇ）のテトラヒドロフラン（５Ｌ）中混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３８１ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％（重量／重量）水酸化ナトリウム水溶液（８Ｌ）で希釈し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×３Ｌ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水性層を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液混合物でｐＨ＝３に調節し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル（１．５Ｌ）で摩砕し、物質を高真空下で乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H).
【０４６４】
実施例６４Ｄ
（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルベンゾエート
（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（３．０ｇ）をピリジン（９２ｍＬ）中で撹拌した。安息香酸無水物（１０．３ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．９２ｇ）を加えた。混合物を窒素下周囲温度で９０分間撹拌した。混合物を濃縮してほとんどのピリジンを除去し、ジエチルエーテル（約８０ｍＬ）に溶解した。５％水酸化アンモニウム水溶液混合物（１００ｍＬ）を加え、２相混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、５％水酸化アンモニウム水溶液混合物（２００ｍＬ）及びジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を２相の間で分配した。水性層を除去した。有機層を１モル濃度の塩酸水溶液混合物及び飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.29 (d, 6H), 3.73-3.87 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.31-4.45 (m, 2H), 7.45-7.59 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H).
【０４６５】
実施例６４Ｅ
（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルベンゾエート
三塩化アンチモン（１．４５ｇ）及び水（０．７６ｍＬ）を、実施例６４Ｄ（５．０ｇ）のアセトニトリル（２１２ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％２：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例６４Ｆ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピルベンゾエート
実施例６４Ｅ（４．１４ｇ）をピリジン（１２９ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８４ｍＬ）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１．３ｇ）を加えた。この撹拌混合物に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１０．７ｇ）をピリジン（６４．５ｍＬ）混合物として４０分かけてゆっくり加えた。撹拌を周囲温度で１２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ  Ａ５  ＳＦＣ  Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上で分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ２を含有していた。オーブン温度は３５℃で、排気口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を５％修飾剤で開始、これを流速１ｍＬ／分で０．１分間保持、次いで流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を３ｍＬ／分で次の８分をかけて５％から５０％に増加させ、次いで５０％修飾剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｓ）は５．１分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｒ）は６．１分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度を９７％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 3.03 (d, 2H), 3.67 (d, 6H), 3.90-4.00 (m, 1H), 4.23-4.39 (m, 2H), 5.20 (d, 1H), 6.74-6.84 (m, 4H), 7.14-7.26 (m, 7H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H).
【０４６７】
実施例６４Ｇ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピルベンゾエート
撹拌子及びセプタムを装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例６４Ｆ（５．６２ｇ）、実施例６４Ｃ（３．２５ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．８９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（４．４３ｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素で２回逆充填した。テトラヒドロフラン（１１３ｍＬ）を注射器により導入し、フラスコを排気し、窒素で再度２回逆充填し、４５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ  Ａ５  ＳＦＣ  Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上で分析的ＳＦＣを行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ２を含有していた。オーブン温度は３５℃、排気口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を４０％修飾剤で開始、流速１ｍＬ／分で０．１分間保持、次いで流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を３ｍＬ／分で次の８分をかけて４０％から５０％に増加させ、次いで５０％修飾剤で１分間保持した（３ｍＬ／分）。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｒ）は３．８分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｓ）は５．７分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度を９７％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.41 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 4.99 (p, 1H), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 7.15-7.28 (m, 7H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 3H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H).
【０４６８】
実施例６４Ｈ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロパン−１−オール
実施例６４Ｇ（６．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）混合物に水酸化リチウム（９６ｍＬ、１Ｍ）を、続いてメタノール２０ｍＬを加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（１回）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.21 (d, 2H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70 (d, 6H), 4.57 (p, 1H), 4.88 (t, 1H), 6.78-6.85 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 5H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.49 (d, 1H).
【０４６９】
実施例６４Ｉ
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例６４Ｈ（３．１８ｇ）及びトリエチルアミン（１．１１ｍＬ）のジクロロメタン（５３ｍＬ）中混合物を氷水浴で冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ）を一度で加えた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.69 (d, 6H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.75 (p, 1H), 6.74-6.86 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H)
【０４７０】
実施例６４Ｊ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例６４Ｉ（３．７ｇ）及びトリエチルアミン（２．０５７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物に、１−メチルピペラジン（２．７ｍＬ）を一度に加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％２：１酢酸エチル：エタノール／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.07 (s, 3H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.71 (d, 6H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 4H), 7.02 (d, 1H), 7.15-7.21 (m, 5H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 1H).
【０４７１】
実施例６４Ｋ
（Ｒ）−１−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル）−４−メチルピペラジン
実施例６４Ｊを実施例７Ｇの代わりに用い、実施例７Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 1.26 (s, 12H), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.22 (m, 4H), 2.27-2.44 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.57 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.68 (d, 6H), 4.69 (p, 1H), 6.71-6.82 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 7.11-7.25 (m, 7H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.47 (d, 1H).
【０４７２】
実施例６４Ｌ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｇを実施例７Ｍの代わりに、実施例６４Ｋを実施例７Ｈの代わりにも用い、実施例７Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。この反応混合物から、分離できないアトロプ異性体の３：１混合物を表題化合物である主要な異性体と共に得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７０．４（Ｍ−ジメトキシトリチル＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例６４Ｍ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６４Ｌ（１１５ｍｇ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）及びメタノール（０．８ｍＬ）中撹拌混合物に、ギ酸０．８ｍＬを加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。得られた混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、２相の間で分配した。水性層を除去し、有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ  ｇｏｌｄ  シリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％２：１酢酸エチル：水／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
実施例６４Ｎ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６４Ｍ（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（８μＬ）のジクロロメタン（２００μＬ）中撹拌混合物を氷水浴中で冷却し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（７ｍｇ）を一度で加えた。冷却浴を除去し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ほとんどのジクロロメタンを除去し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１モル濃度、３００μＬ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（０．５ｍｍ厚、２０×２０ｃｍ、酢酸エチル中１５％２：１メタノール：水で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例６４Ｏ
（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６４Ｎを実施例１０Ｅの代わりに用い、実施例１０Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.71-2.97 (m, 6H), 2.98-3.55 (m, 8H), 3.80 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.92-5.26 (m, 2H), 5.79 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.13-7.29 (m, 6H), 8.62 (d, 1H), 8.74 (s, 1H).ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
［実施例６５］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４７７】
実施例６５Ａ
２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾニトリル
２−ヒドロキシベンゾニトリル（８２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）中混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９６ｇ）及びフッ化セシウム（２９９ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続く反応に使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63-7.38 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.811-3.76 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 3H).
【０４７８】
実施例６５Ｂ
２−（２−メトキシエトキシ）ベンズイミドアミド
実施例６５Ａ（５０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌガスを−５０℃で０．５時間吹き込んだ。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて中間体生成物を得、これをメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、アンモニアガスを用い−５０℃で０．５時間吹き込んだ。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例６５Ｃ
（４−（ジメトキシメチル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例６５Ｂ（４０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（３８．５ｇ）及びナトリウムメトキシド（１２．０２ｇ）を加え、混合物を７５℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.83 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 6H),及び3.29 (s, 3H).
【０４８０】
実施例６５Ｄ
（２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ｃ（２５ｇ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、１４０ｍＬ）中混合物に、２５℃で水（２１０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、固体の水酸化ナトリウム（３３．６ｇ）を０℃で少しずつ加えた。ｐＨを１０％炭酸カリウムを使用して８に調節し、水素化ホウ素ナトリウム（６．２２ｇ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水２００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１：５石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85-8.62 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.43- 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.74 (br. s., 2H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.74-3.65 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
【０４８１】
実施例６５Ｅ
４−（クロロメチル）−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例６５Ｄ（３００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（３９３ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に３時間加温し、シリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
実施例６５Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
４−メトキシベンジルアルコール（６．５１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．３６ｇ）、実施例１Ｋ（１２．０ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（８．１１ｇ）の混合物を、０℃で無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇ、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４８３】
実施例６５Ｇ
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（ペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパノエート
実施例６５Ｆ（１０．１２ｇ）、（Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（５．１１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．２８９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５０３ｇ）及びフッ化セシウム（１０．２２ｇ）の５００ｍＬの丸底フラスコ中混合物を窒素でパージした。無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を窒素で再度パージし、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４８４】
実施例６５Ｈ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）の混合物中の実施例６５Ｇ（９．６８ｇ）及びヨードベンゼンジアセテート（１５．７８ｇ）に、２，６−ジメチルピペリジン（６．５５ｍＬ）及び四酸化オスミウム（水中０．１Ｍ混合物、４．２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４８５】
実施例６５Ｉ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６５Ｈ（７．２２ｇ）の無水エタノール（１６０ｍＬ）中混合物をエタノール中２１％ナトリウムエトキシド混合物（０．３３６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸（０．１０３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４８６】
実施例６５Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６５Ｉ（５．２８ｇ）及び実施例１Ｄ（５．３２ｇ）の混合物を、窒素下無水ｔｅｒｔ−ブタノール１６０ｍＬ中で懸濁させた。炭酸セシウム（１６．３２ｇ）を加え、混合物を６５℃で５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例６５Ｋ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例６５Ｊ（９．３２ｇ）、実施例１Ｓ（６．１６ｇ）、リン酸カリウム（８．９２ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９２ｍｇ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
実施例６５Ｌ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｋ（８．８ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）との混合物中混合物に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を予め冷却しておいた希薄水酸化ナトリウム混合物（５０％水酸化ナトリウム約６０ｍＬを含む、ｐＨ１０）及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。残った中間体を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。無水硫酸マグネシウム（２５ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例６５Ｍ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｌ（２．９ｇ）を無水トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）に溶解し、混合物を４５℃で１時間加熱した。無水トルエン（６０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をトルエンを用いて再度濃縮し、２時間真空乾固した。無水エタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。揮発物を除去し、残渣をトリエチルアミン（２．５ｍＬ）で処理し、シリカゲルカラム上に装填した。カラムを３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
実施例６５Ｎ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６５Ｍ（５０ｍｇ）、実施例６５Ｅ（３８．２ｍｇ）及び炭酸セシウム（８９ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例６５Ｏ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｎ（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（４ｍｇ）の水（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％トリフルオロ酢酸；０〜７０％濃度勾配）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.71-8.61 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.33-7.00 (m, 12H), 6.84 (dd, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.96 (dd, 2H), 5.19 (d, 1H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.37 (q, 4H), 4.19 (s, 2H), 4.11 (q, 3H), 3.23-2.92 (m, 4H), 2.79 (d, 6H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
［実施例６６］
１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０４９３】
実施例６６Ａ
３−メチルイソニコチノニトリル
３−クロロイソニコチノニトリル（５０ｇ）のトルエン（１．５Ｌ）中混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３０６ｇ）を加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。メチルボロン酸（３２．４ｇ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１０．１２ｇ）を加えた。５分後、水１５０ｍＬを加え、混合物を２５℃で５分間撹拌した。ジアセトキシパラジウム（２．４３１ｇ）を窒素雰囲気下加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間撹拌した。追加の１１の反応を上記した通りに行った。２０℃に冷却した後、１２全ての反応混合物を合わせた。水５Ｌを混合物に加え、層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを溶出液としてヘプタン中１〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 2.56 (s, 3H).
【０４９４】
実施例６６Ｂ
３−メチルイソニコチンイミドアミド
アンモニア塩酸塩（２２．６４ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリメチルアルミニウム（２１１．５ｍＬ）（トルエン中２Ｍ混合物）を３０分かけて滴下添加した（多量の泡が生成し、添加の最後で懸濁液はほぼ混合物になった。）。添加後、更なるガス発生が無くなるまで混合物を２５℃で撹拌した。実施例６６Ａ（２５ｇ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１００℃（内温）で１２時間加熱した。２０℃に冷却した後、メタノール（１．５Ｌ）を混合物に滴下添加した。３０分間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）で摩砕し、濾過して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.81-9.20 (m, 4H), 8.69-8.57 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
【０４９５】
実施例６６Ｃ
４−（ジメトキシメチル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン
実施例６６Ｂ（５０ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５０．５ｇ）及びナトリウムメタノレート（２６．８ｇ）を加えた。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル及び酢酸エチル（１００／１〜５／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 5.36-5.32 (m, 1H), 3.47 (s, 6H), 2.57 (s, 3H).
【０４９６】
実施例６６Ｄ
（２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６６Ｃ（４０ｇ）の１，４−ジオキサン（２８０ｍＬ）中混合物に、２５℃で４Ｎ  ＨＣｌ水溶液混合物（２８０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４４．８ｇ）の水（２００ｍＬ）中混合物を０℃で滴下添加した。混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）でｐＨ８に調節した。ナトリウムテトラヒドロボレート（１２．３４ｇ）を少しずつ加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応が完結した後、５つ全ての反応混合物を合わせ、水（２Ｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン及びメタノール（１０００／１〜２０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400MHz, (クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.60-8.50 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.14 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H).
【０４９７】
実施例６６Ｅ
４−（クロロメチル）−２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン
実施例６６Ｄ（３００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（５０８ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に３時間加温した。混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜７０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。生成物は室温で安定ではなく、直ちに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
実施例６６Ｆ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６６Ｅを実施例６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例６６Ｇ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３−メチルピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６６Ｆを実施例６５Ｎの代わりに用い、実施例６５Ｏにて記載した通りに表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.66-8.57 (m, 3H), 7.82 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31-7.11 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 6.51 (d1H), 5.92 (dd, 2H), 5.26 (d, 2H), 5.09 (d, 2H), 4.42-4.21 (m, 3H), 4.20-4.08 (m, 2H), 2.97 (s, 12H), 2.79 (s, 5H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
［実施例６７］
（７Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１５−オキソ−１６−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１４，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１６−トリアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５９Ｇ（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２６０μＬ）及びメタノール（２６０μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（８．４ｍｇ）の水（２６０μＬ）中混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（４５μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシド（６００μＬ）で希釈した。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０（３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.18 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.30-6.98 (m, 10H), 6.77 (d, 1H), 4.99-4.71 (m, 4H), 4.49 (d, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.49-3.10 (m, 12H), 1.83 (br s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
［実施例６８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５０２】
実施例６８Ａ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１６Ｄ（８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．７１ｇ）、実施例１Ｇ（６．７８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを氷浴中で冷却した。固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（９ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。約２分後、沈殿が観察された。４８時間後、薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を物質に加え、混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカカラム１２０ｇを使用するＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）システム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.92 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 5.25-5.11 (m, 3H), 4.07 (qd, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, 2H), 3.05 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例６８Ｂ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例６８Ａ（１２．６０ｇ）の無水エタノール（２２０ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（１１．９９ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と一致する主要なピークを有し、出発物質が完全に消費されていることを示した。混合物を濾過し、物質を酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例６８Ｃ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｂ（１１．１０ｇ）及び実施例１Ｄ（７．０８ｇ）の混合物に、無水炭酸セシウム（２０．１４ｇ）を加えた。混合物を排気し、窒素で逆充填し、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例６８Ｄ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｃ（５．５８０ｇ）、実施例６４Ｋ（７．３４ｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７０１ｇ）及び炭酸セシウム（６．４５ｇ）の混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を、続いて水（１２．５０ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら窒素で再度２回逆充填した。混合物を４０℃で１日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を集め、水性層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン；２０〜１００％ＡからＢ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３６６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例６８Ｅ
（２Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例６８Ｄ（８．６２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌混合物にギ酸（１３．９４ｇ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和するまで処理した。混合物を水１５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル、４〜３０％ＡからＢ）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例６８Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６８Ｅ（４５００ｍｇ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（２５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１メタノール：水；溶媒Ｂ＝酢酸エチル；２〜３０％Ａ／Ｂで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例６８Ｇ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６８Ｆ（２６００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１００６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（６６０ｍｇ）の混合物を排気し、窒素で２回逆充填した。トルエン（１５０ｍＬ）を加え、容器を排気し、窒素で逆充填した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜７％メタノール）により精製して、表題化合物を異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例６８Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６８Ｆ（１３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（水中１．０Ｍ）（２０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＲＰ  ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜９０％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸））上で精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。実施例６３及び実施例７３もこの反応混合物から単離した。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.29 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.24-5.06 (m, 3H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.00 (m, 9H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
［実施例６９］
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５１１】
実施例６９Ａ
メチル４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
内温プローブ、冷却器及び撹拌子を有する３Ｌの３ツ口フラスコに、Ｋ３ＰＯ４（９４ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４９．４ｇ）、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（６０ｇ）、水（６０ｍＬ）及びトルエン（４９０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスで３０分間スパージした。２５０ｍＬの分離フラスコ中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、２．６９ｇ）及びＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、５．８９ｇ）を、続いて窒素ガスで３０分間スパージしておいたトルエン５０ｍＬを加えた。混合物を窒素ガス下７０℃に加熱し、１５分間撹拌した。２５０ｍＬのフラスコの内容物を３Ｌのフラスコにカヌーレを使用して移し、３Ｌのフラスコを８５℃に加熱し、窒素ガス下終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却した。反応物を冷却した際、均一反応混合物はスラリー液に変化した。スラリー液を２Ｌの分液漏斗中に注ぎ入れた。反応容器を水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。洗液を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。水性層を酢酸エチル２００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機層を脱水（ブライン及び硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣に１０％酢酸エチル／ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、ブフナー漏斗上で濾過した。漏斗中の物質を１０％酢酸エチル／ヘプタン（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮した後に得られた物質に対してプロセスを繰り返し、物質を合わせて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 12.07 (bs, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例６９Ｂ
４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２５０ｍＬのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に、実施例６９Ａ（１５．２５ｇ）を、続いて水酸化アンモニウム混合物（２８重量／重量％、３１８ｍＬ）を加えた。反応器を密封し、撹拌セットを用い１２００ＲＰＭにて１００℃で加熱した。反応混合物を４時間後に停止した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過して物質を単離し、これを真空オーブン（３０ｍｂａｒ、５０℃）中で終夜乾燥して、表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 11.58 (bs, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (bs, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
実施例６９Ｃ
７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オール
撹拌子、内温プローブ及び還流冷却器を装着した２Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例６９Ｂ（３５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）、炭酸セシウム（８４ｇ）及び２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水４００ｍＬ及び水酸化アンモニウム１００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。２層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。物質をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（濃、１４．２５ｍＬ）を一度で加えた。反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。１０分後、物質が表れ始めた。３時間後、混合物を濾過し、物質をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮してスラリー液を得、これに１：１酢酸エチル／ヘプタン１００ｍＬを加えた。物質が沈殿し、これを濾過し、漏斗中の物質を１：１酢酸エチル／ヘプタン２００ｍＬで洗浄した。物質を合わせ、真空オーブン（３０ｍｂａｒ、５０℃）中に終夜置いて、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 10.48 (bs, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.59 (t, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例６９Ｄ
１−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
撹拌子、内温プローブ及び還流冷却器を装着した１Ｌの３ツ口丸底フラスコに、実施例６９Ｃ（２０ｇ）、トルエン（４００ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８．３２ｍＬ）を加えた。三塩化ホスホリル（９．８０ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。添加の間、発煙がフラスコ中に観察され、内温は１℃上昇した。反応フラスコを１１１℃に加熱し、終夜撹拌した。翌朝、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。粗製物質を１０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配を用いるシリカプラグ（５インチ幅、２インチ高さ）上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空乾固して、表題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.32 (d, 1H), 8.29 (dd1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
実施例６９Ｅ
１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｄ（６ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１６．２ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０：１〜１０：１石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例６９Ｆ
１，６−ジクロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｅ（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．０１ｇ）を加えた。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液混合物（２×１５０ｍＬ）及び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を５０：１〜１０：１石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.36-8.24 (m, 1 H), 7.60-7.51 (m, 1 H), 7.51-7.42 (m, 2 H)及び7.41-7.32 (m, 2 H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
実施例６９Ｇ
６−クロロ−１−フルオロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン
実施例６９Ｆ（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）中混合物に、テトラメチルアンモニウムフルオリド（１．６３ｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中０〜１５％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例６９Ｈ
（Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−ヨードピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６９Ｇ（１６４ｍｇ）及び実施例１Ｏ（１７５ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（７．１ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９００ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（３９２ｍｇ）を加え、反応混合物を３８℃に終夜加温した。反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜９０％酢酸エチル）により、続いてＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中２５〜１００％アセトニトリル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
実施例６９Ｉ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−８−（（３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例６９Ｈ（１６３ｍｇ）、実施例１Ｓ（８２ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（１４．３ｍｇ）及び炭酸セシウム（１９７ｍｇ）をバイアル中で合わせ、窒素で３回パージした。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（４７０μＬ）を加え、反応混合物を６５℃に加温した。３分後、反応混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。１−ピロリジンカルボジチオ酸アンモニウム塩（３．３ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）により精製して残渣を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜３０酢酸エチル）により更に精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例６９Ｊ
（２Ｒ）−エチル２−（（６−クロロ−８−（（３−クロロ−４−ホルミル−２−メチルフェニル）−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）オキシ）−３−（２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−５−（（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）プロパノエート
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７．２ｍｇ）及び実施例６９Ｉ（４１ｍｇ）のジクロロメタン中混合物に、酢酸（１０．５μＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．５ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及び水（３３３μＬ）の混合物を粗製物質に加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム混合物でゆっくりクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリル）により精製した。適切なフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例６９Ｋ
エチル（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６９Ｊ（２８ｍｇ）のジクロロメタン（２．９ｍＬ）中混合物に、無水硫酸マグネシウム（２５０ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．５ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を珪藻土上で濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用する逆相ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７０％アセトニトリル）により精製し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例６９Ｌ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６９Ｋの合成の間で少量生成物として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
実施例６９Ｍ
（７Ｒ，２０Ｒ）−２，１８−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２ａ，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６９Ｋ（１９．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００μＬ）及びメタノール（２００μＬ）中混合物に、水酸化リチウム（７．３ｍｇ）の混合物を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸（３０μＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリル）を使用する逆相ＨＰＬＣ  Ｇｉｌｓｏｎ  ＰＬＣ２０２０により精製し、凍結乾燥した後、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.53 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.33-7.00 (m, 10H), 6.79 (d, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.98 (d, 1H),4.62-4.44 (m, 2H), 4.37-4.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),3.33-3.22 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 5H), 2.81 (s, 3H), 1.50 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
［実施例７０］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５２５】
実施例７０Ａ
１−ブチル−５−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（１．１ｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（４７６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に終夜加温した。反応混合物をシリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中２０〜６０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
実施例７０Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７０Ａを６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した手順に従って実施例７０Ｂを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８６６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例７０Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１０−［（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ］−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７０Ｂを実施例６５Ｎの代わりに用い、実施例６５Ｏにて記載した手順に従って実施例７０Ｃを調製した。1H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.14 (t, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.73 (dd, 1H), 5.06 (d, 2H), 4.96 (d, 2H), 4.39-4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (td, 3H), 3.13-2.92 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (p, 3H), 1.12 (h, 3H), 0.78 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
［実施例７１］
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
【０５２９】
実施例７１Ａ
４−（クロロメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン
実施例７Ｅ（４００ｍｇ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリフェニルホスフィン（６１４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌し、Ｎ−クロロスクシンイミド（２６４ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温に２時間加温し、シリカゲルカラム上に直接装填し、これをヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルで溶出して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５３０】
実施例７１Ｂ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１０−｛［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−９，１３−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７１Ａを６５Ｅの代わりに用い、実施例６５Ｎにて記載した手順に従って実施例７１Ｂを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９３４．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例７１Ｃ
（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピ菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣膃菣붼裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯鎼볯鎼볯鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣鞃菣鶃苣랂볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯ꢼ裢醼볯貼볯邼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼볯醼볯銈菣ꪃ苣뚂苣꾂菣ꪂ苣뾂菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 龮雦设볯醼볯銂껥붖뻤隼볯꺼臣ꎻ苣誂臣ꢔ臣膀껥붖뻤隼볯꾼臣ꚁ꣨覼臣龁触蚠臣鎾臣ꚁ껥붖뻤鞼볯ꎼ苣뾪ꏨ鞁臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㠠㘮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㐮‱搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‱搨‬䠲Ⱙ㜠㌮ⴲ⸷〱⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㔹⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㤷⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㠴⠠Ɽㄠ⥈‬⸵ㄹ⠠摤‬䠱Ⱙ㔠〮‸琨‬䠲Ⱙ㐠㤮‷搨‬䠲Ⱙ㐠㐮‸琨‬䠲Ⱙ㐠㌮′琨‬䠲Ⱙ㐠ㄮ‵猨‬䠲Ⱙ㌠㈮ⴶ⸲㜹⠠Ɑㄠ䠱Ⱙ㈠㠮ⴶ⸲㌷⠠Ɑ㘠⥈‬⸱㌷⠠ⱳ㌠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯馼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鞼볯붼戼㹲袼볯늼볯銼볯뎼볯銈볯貼볯颼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢醼볯銈菣膃菣銈볯閼裢뮼볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯ꢼ裢醼볯貼볯邼裢ꢂ菣躃裢馼볯醼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯銈苣궂苣銈볯膽볯閼볯醼볯銈菣ꪃ苣뚂苣꾂菣ꪂ苣뾂菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 龮雦设볯馼볯袼볯躼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯邼볎볯覼迥뎁菣뾂菣벃菣袼볯閼볯캐겼볯궸럦袐觧ꮁ胣뒰藩隌菣膃苣ꂃ볯醼볯銼뷯螽볯꺁냦袼볯閼볯캐겼볯궸럦袐觧銂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯颼볯隼볎볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣겼뷯躽뷯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼韃볯邼뷯趽胣醼볯趽뷯覼苣뾽铧馁苣蚀鯧ꢼ볯겼볯₣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯₎낼볯ꎼ볯邼볯邼볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣膀蟥邵매ꖇ뻥膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯馼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤鞼볯붼戼㹲袼볯늼볯醼볯늼볯銼볯뎼볯銈볯馼裢꾂菣궃裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯邼裢鮽볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯邼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼볯颼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯颼볯銼볯銈苣蚃菣銈볯鎼볯馼裢袼菣蚃菣覼裢隼볯醼볯貼볯鞼裢袃菣ꪂ苣떂裢銼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣랂苣궃菣誃菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲡牢ਾ볯뎼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣벃菣㲈牢ਾ†볯뎼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯馼뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯隼뷯겼룤릒详랷郥ꦉ臣膀볯궼†볯ꎼ뷯뒰뫦늶럦袐觧钼볯趽볯銂苣ꎁ臣誂諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀臣ꢁ苣ꦁ臣ꆃ苣躃菣ꮃ苣꒙軥鞁臣芀럦袐觧銂ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦랷郥ꦉ볯銼볯趽볯궸臣ꢳ蓦놷臣ꢳ臣ꖅ苣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鎼鯥ꮁ裥醁臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒菣ꦃ苣뎃냦뚺뛦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮁ뿦꺸臣龁胣뒼뷯貽뷯蒽뷯躽뷯₅ꦼ뷯莽뷯₏늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯뮙賩蚕꣦覼볯蚽†뷯辽뷯蒽†苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯鎼볯螽苣뾽铧馁苣ꎼ뷯趽뷯覽볯貽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯뒼뷯貽뷯蒽뷯躽뷯₅ꦼ뷯莽뷯랂苣蚃菣誸臣꺁苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣鞃苣뎃룤醼볯鲀볯邼볯꺁볯骼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯ꢂ苣躃菣ꮃ臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣鎁苣銂곦꺁苣蚃菣鞃臣ꂴ韦辁뷤ꢔ臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸲㈴⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠱㌭㈮‷洨‬䠱Ⱙ㌠㈮ⴹ⸳㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄶ⠠瑴Ɽㄠ⥈‬⸳㐸⠠摤‬䠱Ⱙ㌠㤮ⴷ⸴㔰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㠶⠠ⱴㄠ⥈‬⸵〱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㠴⠠Ɽ㈠⥈‬⸷㌷㜭㠮‵洨‬䠲⸩볯ꎼ볯궼볯袼볯낼볯ꦼ볯趽볯骽볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鞼볯ꊼ戼㹲袼볯覼裢鎼裢袼菣릂볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼볯閃苣讃菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲 龮雦设볯鎼볯袼볯躼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣醼볯颼뷯겼룤릒详랷郥ꦉ臣膀볯莄臣钼볯钼胢銈苣ꆃ菣궂苣袃菣膃菣꾂菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯覼苣肸뫥ꞁ諥袁臣芀럦袐觧ꮁ볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯馼뷯겼볯銂볯閼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁胣붣鋥ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰胦꒱苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣銼鯥ꮁ裥醁臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣랂菣ꮂ苣ꮃ룤ꮁ뿦꺸臣龁胣뒼뷯貽뷯蒽뷯躽뷯₅ꦼ뷯莽뷯₏늼뷯蒽뷯뎼뷯邽볯뮙賩蚕꣦覼볯蚽†뷯辽뷯蒽†苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ볯鎼볯螽苣뾽铧馁苣ꎼ뷯趽뷯覽볯貽뷯鎽뷯袼駧늌闥馨볯뒼뷯貽뷯蒽뷯躽뷯₅ꦼ뷯莽뷯랂苣蚃菣誸臣꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣閼볯薼藩뢅苣膃菣込菣鞃苣뎃臣뚺蟥覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸲㤳⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㐸⠠摤‬䠱Ⱙ㈠㤮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐷⠠ⱳ㘠⥈‬⸳㘷㌭㠮‱洨‬䠱Ⱙ㌠㤮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸴㈰㐭〮‹洨‬䠱Ⱙ㔠㈮‸搨‬䠱Ⱙ㘠㠮ⴲ⸶㈹⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㈱㜭ㄮ‸洨‬䠴Ⱙ㜠ㄮⴹ⸷㔲⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㠲⠠Ɽ㐠⥈‬⸷㔴⠠Ɽ㈠⥈‬⸷ㄷ㜭㜮‹洨‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲣牢ਾ볯늼볯銈볯銈볯鎃苣袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯袼菣Ꞃ菣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣閃苣躃苣랂볯鞃菣钃菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲 릒详邭迥뎁룦ꚺ꣨銂ꏨ肝臣龁볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀껥붖뻤鞼볯ꊼ볯醼볯躼볯螽볯膀껥붖뻤隼볯ꎼ볯钼볯馼볯螽볯誏臣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯鞼볯鎼볯螽볯銂ꏨꮡ臣龁胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯醼볯隼뷯겼볯銂諥袁胣ꦸ뫥銂볯閼蓢ꪜ뫦ꮁ뛧膌臣ꪁ臣覂苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯銼뷯覼苣醰臣骁臣ꂊ臣龁胣뮷諥貾胣閃菣릂苣銂꿥鎠臣膀軦鞰臣膀ꫧꂴ臣銼鯥蚀藥ꮡ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼볯莄臣袺苣ꂊ蛧鞁臣릲뗦궸臣꺽臣膀럦袐觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣誸臣莿룧鞁臣芀볯薽뷯薽뷯馽뷯薽†볯鎽뷯辽†볯薽뷯覽볯薽뷯袼駧늌闥馨볯늼뷯₆螽뷯貽뷯₄랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣鎼볯邼뷯銂뷤ꢔ臣讂볯辽뷯芽뷯ꚼ뷯膽뷯袽볯뮙賩蚕꣦覼볯薽뷯薽뷯馽뷯薽†볯鎽뷯辽苣릂菣ꂃ룤ꞁ臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯鲀볯邼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯颃菣뾂菣ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣銃菣ꦃ苣뎃觥龔裦ꦉ苣ꮐ苣龔裦ꦉ臣랷郥ꦉ苣鞾臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뒛臣讂닧붣苣膀郥肸臣薣뷧誏臣ꮂ菣ꂃ苣뾽铧馁苣貁胣醼볯鲀볯邼볯薼苣꾂菣궃菣뾂菣込菣鞃苣뎃뿦ꚺ该超苣ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣ꆼ뷯覽뷯薽뷯钽†볯袽뷯趽뷯钽뷯钽뷯辽뷯붂菣袃苣Ꞃ苣뚈뻥许臣趓뷤馁苣ꆼ뷯銽뷯銽뷯₁ꆼ볯ₕ뎼볯ꎼ†볯閽뷯覽뷯躽迥뎁볯螽뷯貽뷯躽뷯醼볯邼볯랂苣蚃菣誸臣蚈黦蒚볯ꚼ볯銂ꇨꎁ臣芀볯ꚼ볯랂苣蚃菣꾁胣醼볯떮臣ꮂ菣ꂃ苣ꒂ菣膃菣膀볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣뎃菣膀뿤뺣觥鶃菣鞃胣ꪂ菣隃菣誏臣蚀鳥뾪꿧ꢙ苣ꮐ苣ꞁ臣龁胣뮧该뢛臣膀뗦龀볯趽볯込裥ꞁ菣뾂菣벃菣꺁뿤뺣觥랷郥ꦉ苣ꮐ苣늣雦낂菣벃菣ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵랂菣뎃菣ꮁ苣ꎁ臣鮾뗧閁苣讂뛨ꢇ闧ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銂郥覜臣ꚁ臣龁胣ꪂ菣隃菣ꦸ뫥꾁볯閼蓢ꞁ胣銎냦ꎏ鳥꾁볯閼볯芽뷯銽臣芁臣龁胣뮧该뢛뿦ꚺ该超苣閼볯꺿ꏩꒉ臣讖꟥膀뗦龀볯趽볯込裥ꞁ볯躼볯蚈雩鶿賦膀곦蒁臣膵胩銂볯趽볯込裥ꮁ臣ꞁ룤銁胣邼볯钼裥鎖뿤膌臣龁胣꺿ꏩꒉ苣鎼뷯겼볯蚈臣ꆬ臣颼裥銂臣醁臣閼볯讁苣閼볯薼臣鞢諥閁臣膀곦蒁臣閼볯薼뿤뺣觥ꞁ볯蚈雩鶿賦鞁臣袼볯趽볯込裥覼胣莿뫥뺋藩銂볯躼볯蚈臣醁臣閼볯薼臣覂볯薼뿤뺣觥ꮁ뷤许臣鮁臣袼볯趽볯込裥覼胣薣뷧ꮁ胣閼볎뷯꺁닧邭苣ꮐ臣薆뻥钼볯隼뷯趽韃闩閁볯閼볯趽뷯꺁꿥閳苣覜臣讂볯袽뷯貽뷯銈볯醼볯뎼볯뎼볯ꮂ菣ꂃ苣薣若鞁臣芀냥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貂臣议룦銂鯦ꮁ臣閽苣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯馼볯躼볯閼볯뮼볯銈볯궼볯銽볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯㲥牢ਾ볯늼볯銈苣膃菣鎼裢袼볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼裢銼裢袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼裢銼裢袼볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼볯袼볯覼裢醼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃戼㹲 꺂藩袼볯鎼볯趽뷯覼苣膀껥붖뻤醼볯隼볯袼볯鞼뷯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣袼볯躼볯趽볯込볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣邽볯銂냦랆룤붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦銂뷤ꢔ臣ꚁ볯ꮁꫨ肯臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣貾胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯ꎼ뷯銽뷯趽뷯芽뷯躽뷯袼駧늌闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯螽胣莿뫥뺋藩뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤醼胣醼볯薼菣뾂菣벃菣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯馼볯馼볯閼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯隼볯㲦牢ਾ볯늼볯銈苣膃菣銼裢袼볯隼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯閃苣讃菣覼菣궃볯銼볯鎼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼裢鎼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈볯袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯鞃菣醃菣ꢂ菣袃戼㹲 뒼볯ꆼ볯袼菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣ꮃ苣ꪃ菣膀볯鎼볯캕겼胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤醼볯뚺뛦覼苣膀껥붖뻤醼볯隼볯袼볯邼뷯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ諥袁臣芀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣貾胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯醼볯薼볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목臣鮸냥閁臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯袽뷯辽뷯膽뷯辽뷯蒽볯뮙賩蚕꣦覼苣ꦃ菣钼뷯膀뿦ꚺ该超苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯鲀볯閼볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯颼볯躼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯Ꞽ戼㹲ꢂ菣ꮃ볯鞼볯貼볯隼볯覼裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯邼裢鮽볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢馼볯醼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯貼볯钼볯醼볯銈菣袃菣ꪂ苣떂裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 龮雦设볯銼볯ꚼ볯钼볯躼볯趽뷯覼迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯邼볯邼뷯螽볯銂苣ꮃ苣뎃룤邃苣ꊂ菣궸臣랷郥鞁臣芀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鎼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣龁胣꒮룦ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀냦銂諥袁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁諦몇觧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鳧목臣鮸냥閁臣龁胣议룦銂裥随볯낼볯ꎼ볯랼뷯钽뷯銽뷯ₓ뢼裢ꊼ뷯覽뷯螽뷯₅ꎼ볯颼†볯馼韃볯閼볯趽뷯₍閼볎뷯ꮂ菣ꂃ胣莿뫥뺋藩閼胣醼볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰룤邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩讼볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯隼볯躼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯ꢼ戼㹲袼볯늼볯醼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢醼볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼볯颼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯颼볯銼볯銈苣蚃菣銈볯貼볯鎼裢袼菣蚃菣覼裢銼볯隼볯醼볯貼볯鞼裢蚃菣ꦃ苣궂苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣랂苣궃菣誃菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 겼뷯꾼볯袼볯颼볯颼뷯螽볯銂胣龮雦设볯銼볯Ꞽ볯銼볯趽뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯뒰볯醼볯邼뷯겼볯邼볯钼뷯겼볯궸뫦늶臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯隼볯캕겼볯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁臣芀뫦銪苣龜ꧧꞁ駩뮎臣龁胣ꢼ볯겼볯袼볯膽뷯薽뷯鎽†볯銈볯銽뷯蒽뷯薽†볯醼볯ₘ醼볯쎙醼볯邼뷯趽†볯캕趽苣ꦃ菣膀뿦ꚺ该超볯鲀볯邼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣讼냦궸볯躼볯薼菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺꆃ苣躃菣ꮃ搭 듎瀠浰㠠㠮′搨‬䠱Ⱙ㠠㐮′猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㘮ⴴ㜠㔮‸洨‬䠵Ⱙ㜠㐮‹洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮⴳ㜠〮‵洨‬䠶Ⱙ㘠㜮‹洨‬䠱Ⱙ㘠㜮‴洨‬䠱Ⱙ㘠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㔠㤮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸵㠱⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㌰⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㔳⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐱⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㐸⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㔴㌭㌮‰洨‬䠵Ⱙ㌠㈮ⴵ⸳㔱⠠Ɑ㔠⥈‬⸲〹⠠Ɑ㔠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯颼볯馼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯鞼볯㲽牢ਾ볯鞼볯貼볯隼볯覼裢醼볯貼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢醼볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼볯颼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯钼볯銈볯颼볯銼볯銈苣蚃菣銈볯貼볯鎼裢袼菣蚃菣覼裢隼볯醼볯銈苣ꪂ苣떂裢銼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣랂苣궃菣誃菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯ꆼ戼㹲袼볯覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣讃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃戼㹲 袼볯覼裢隃苣銈볯銈苣뎃裢醼볯銼裢뢂苣벃菣袼볯躼볯螽볯誏臣銼볯銼裢뢂菣袃苣랂菣궃菣뎃볯銼볯躼볯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀菣ꦃ裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ볯邼볯钼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣벃菣ꮃ臣貸蟩鞁胣뒰볯隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ돦辄럦辁뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰㔠㠮‶洨‬䠱Ⱙ㔠㌮‷搨‬䠱Ⱙ㔠㌮′搨‬䠱Ⱙ㐠㐮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸴〱搨Ɽㄠ⥈‬⸳〶⠠ⱴㄠ⥈‬⸱㌴⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〴⠠ⱳ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯㲢牢ਾ볯銼볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣뮂菣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯ꖼ볯銈볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣讃菣覼裢銼裢袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼菣궃菣躃苣벃菣㲈牢ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣膀껥붖뻤醼볯袼볯躼볯螽볯膀껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯躼볯螽볯膀菣ꪃ裢꾼裢袃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯鞼볯趽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯醼볯邼뷯螽볯誏臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ菣벃苣鞁胣馼볯莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁臣芀뫦銪苣뢒駧閁臣膀닧붣觧ꪳ苣ꮂ菣ꂃ닧붣볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤銼볯薼藩뢅苣膃菣覼臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鞼볯㲣牢ਾ볯銼볯覼裢ꢂ菣ꮃ볯銈苣뮂菣궂苣銈볯銈볯閼裢袼볯銈볯銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣膃菣覼裢銼裢袼볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼菣궃菣躃苣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯袼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯邼뷯겼볯궸뫦늶臣膀볯蒽볯ꎼ볯醼볯薼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銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯钼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩સ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯㲡牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯貼볯隼볯覼裢醼볯貼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯鮽볯銈볯銼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꆃ菣궂苣覼裢銼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯钼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯钼볯袼볯邼볯趽뷯覼胣龮雦设볯鎼볯ꎼ볯馼볯趽뷯覼迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯鞼뷯螽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯醼볯銼뷯겼볯궸뫦늶臣膀苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯閼뷯螽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣릒详鞁臣芀볯芙雩貾胣붿諥꺁껥붖뻤醼볯邼볯袼볯閼뷯螽볯膀菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯閼뷯螽볯誏臣뢂裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꊂ苣뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂鋦貋臣龁胣뒛臣鎼駦鎖뻥膀뿨ꂊ臣龮雦设볯鎼볯ꎼ볯隼볯趽뷯覼胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯隼볯趽뷯覼迥뎁苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鞼뷯螽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣芵ꓥ릒详鞁臣芀뿨ꂊ臣龮雦设볯鎼볯ꎼ볯隼볯趽뷯覼胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯隼볯趽뷯覼迥뎁苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣뺂苣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯鞼뷯螽볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣뒛臣閼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ꪏ韨龜룤ꞁ뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂苣꾂菣궃菣뾂菣궸볯躼볯鲀볯薼菣뾂菣벃菣ꞁ뫦몇臣讂볯薽뷯薽뷯馽뷯薽†볯鎽뷯辽†볯辽뷯芽뷯ꚼ뷯膽뷯袽볯뮙賩蚕꣦覼볯蚽볯螽뷯貽뷯랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣銼볯螽룤ꞁ臣蚠鯧궼볯겼볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰㠠㤮‸搨‬䠱Ⱙ㠠㜮‵猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮⴳ⸸㜰⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㈹㜭㜮′洨‬䠳Ⱙ㜠㘮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴸ⸷㌱⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㔹⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㔸⠠摤‬䠱Ⱙ㘠〮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸵㤶⠠Ɽㄠ⥈‬⸵ㄳ㔭ㄮ‱洨‬䠲Ⱙ㐠㠮ⴳ⸴ㄷ⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㔵㐭㌮‸洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸳㔵⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〹⠠Ɽㄠ⥈‬⸲㐷㈭㘮‰洨‬䠲Ⱙ㈠㐮ⴵ⸲㈲⠠Ɑ㘠⥈‬⸲㔱⠠ⱳ㌠⥈‬⸲〱⠠ⱳ㌠⥈‬⸱〹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘰⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯鎼볯㲢牢ਾ볯鞼볯貼볯隼볯覼裢醼볯貼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯鮽볯銈볯銼裢袼菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꆃ菣궂苣覼裢銼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯钼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯鎼볯袼볯醼뷯螽볯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯颼볯캐겼볯궸뫦늶臣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼볯邼볎볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂ꫧꂴ臣鞰뗦许臣莿룧鞁胣뒰迥뎁苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꮁ뫦ꎧ臣龁胣랷郥ꦉ苣겼뷯躽뷯袼闥馨볯ꮂ菣ꂃ볯銼볯邼韃볯邼뷯趽胣醼볯趽뷯覼苣뾽铧馁苣Ꞽ뷯貽뷯辽뷯袼駧늌闥馨볯낼볯ꎼ볯邼볯邼룤ꞁ臣늼볯銈볯낼볯ꎼ볯鎼볯蚈臣醁臣邼볯醼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂郥肂냦궸볯邼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣ꞁ볯ꮁ苣誂닧붣臣膀蟥邵매ꖇ뻥膀ꇨ財賥袐觧袼볯颼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸸㐹⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸〱⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㤮ⴰ⸷㐸⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㌸㜭㜮′洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴴ⸷ㄱ⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㤸⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㌸⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㈮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸵㤷⠠Ɽㄠ⥈‬⸵〳㔭ㄮ‵洨‬䠲Ⱙ㐠㤮ⴹ⸴〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㐵㐭㐮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㘮‵搨Ɽㄠ⥈‬⸳㐵⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㠴㈭㜮‶洨‬㈱⥈‬⸲〰⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘹⠠ⱳ㌠⥈궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯馼볯馼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯钼볯㲽牢ਾ볯鞼볯貼볯隼볯覼裢醼볯貼볯鎼裢뢂苣궃菣銈볯邼裢鮽볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣랂苣궃菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯邼볯銼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼볯颼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯颼볯銼볯銈苣蚃菣銈볯鎼볯馼裢袼菣蚃菣覼裢隼볯醼볯貼볯鞼裢袃菣ꪂ苣떂裢銼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣랂苣궃菣誃菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ꆼ戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯醼볯늼볯銈볯馼볯銼볯銈苣꾂菣궃裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣떂裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯钼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꖼ苣龮雦设볯隼볯ꦼ臣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ臣袂苣膀껥붖뻤醼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣龁胩誂臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ꊼ戼㹲袼볯늼볯醼볯늼볯銈볯馼볯銼볯銈苣꾂菣궃裢醼볯銈뷯뮼볯銈볯钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣颃苣떂裢醼裢ꢂ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼菣袃苣랂뷯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢銼볯貼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯隼裢뮼볯钼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯閼볯醼볯銈菣袃菣銃菣궃裢醼볯貼볯醼裢ꢂ菣躃裢醼볯貼볯銈볯ꆃ菣躃볯銈볯貼볯钼볯醼볯銈菣ꪃ苣궂苣銈볯銈菣ꊂ裢鎼볯閼裢뢂苣뚂苣꾂菣躃菣螃苣뮼볯貼볯貼볯銈뷯蒽볯ꒂ菣螃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†껥붖뻤醼볯鞼볯銂껥붖뻤醼볯钼볯ꞁ뷧趁迦袁苣鎁臣ꮁ苣誂胣龮雦设볯閼볯ꎼ臣風볨鞁臣骀苣ꮁꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣ⶉ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭⸸㤷㠭㜮‱洨‬䠲Ⱙ㜠㐮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㈮ⴴ⸷㘰⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㐸⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㐷⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㈮″搨Ɽㄠ⥈‬⸵㈸⠠Ɽㄠ⥈‬⸵㜱⠠Ɽㄠ⥈‬⸵㤰⠠Ɽㄠ⥈‬⸴㘸⠠Ɒㄠ⥈‬⸴㐴⠠Ɽ㈠⥈‬⸳㜶㌭㔮‵洨‬䠱Ⱙ㌠〮ⴰ⸲〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㤸㈭㜮‵洨‬䠴Ⱙ㈠㜮ⴵ⸲〶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㐵⠠ⱳㄠ⥈‬⸲㐴⠠ⱳ㘠⥈‬⸲㌲⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘱⠠煤‬䠲Ⱙㄠ㤮‷搨‬䠶⸩볯뎼볯ꆼ볯ꎼ볯覼뷯込뷯馼볯銼볯鞼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖뮼껥붖뻤醼볯閼볯㲽牢ਾ볯鞼볯貼볯隼볯貼볯醼볯覼裢醼볯銈苣궃菣銈볯邼裢鮽볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣鶽裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯邼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢鞼볯颼볯醼볯貼볯隼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯颼볯銼볯銈苣蚃菣銈볯鎼볯馼裢袼菣蚃菣覼裢隼볯醼볯貼볯鞼裢袃菣ꪂ苣떂裢銼裢膃苣銈볯貼볯銈苣ꊂ苣랂苣궃菣誃菣ꮂ볯醼볯銼볯鎼裢莽뷯붼苣뎃菣뎃裢鞼裢ꮂ菣鲃菣뢅㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯ꆼ戼㹲ꆃ菣ꮃ볯銈볯钼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃볯ꎼ뷯ꦡ볯醼볯銼뷯覼迥뎁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯銼볯趽볯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃룤뚺뛦ꮁ胣銼볯莄臣ꆃ菣ꮃ볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꫧꂴ臣醼볯蚈雩醃菣뢂臣膀볯邼蓢ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣醼볯ꦡ藩뒰뫦늶볯銼볯趽볯覼臣邽볯銼臣뢅胦隌臣龁胣랷郥ꦉ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼뷯鎼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴䴰穈‬苣궃菣鮃菣ꂃ搭 듎瀠浰㠠㔮′搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‶搨‬䠱Ⱙ㐠〮ⴷ⸴㈰⠠Ɑ㐠⥈‬⸳㤹㌭㤮‴洨‬䠳Ⱙ㈠〮ⴸ⸱㠹⠠Ɑㄠ⥈‬⸲〱⠠牢猠‬䠱Ⱙ㈠ㄮⴱ⸱㔹⠠Ɑ㈠⥈ਮ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯閼볯㲢牢ਾ볯銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼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