(57)【要約】  方法及び／又はシステムの実施形態には、微生物分類群の少なくとも一つの分類群からの微生物に関連する１又は複数のＣｕｔＣ酵素及び／又はＣｎｔＡ酵素に影響を及ぼす（阻害する）ための治療上有効な量の化合物をＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を有する患者に投与することが含まれ得る。
2020530853.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のコリントリメチルアミン−リアーゼ（ＣｕｔＣ）酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物は、２−エチル−１−ブタノール；（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｒ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｓ）−２−ペンタノール；（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ブタンジオール；２−メチル−２，４−ブタンジオール；トリメチロールプロパン；３−（４−メトキシフェニル）プロパナール；１−（３−ピリジニル）−２−プロパンアミン；２−［（２Ｒ）−２−ブタニル］フェノール；４−プロピル安息香酸；（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−２−プロパノール；３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル；α−メチルフェニルアラニン；２，２−ジメチル−１−フェニル−１−プロパノール；メチル（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）アセテート；（２Ｓ）−２−フェニルピロリジニウム；４−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミン；４，４’−ビフェニルジアミン；４’−メチル−２−ビフェニルカルボニトリル；４−ビフェニロール；２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタノール；４−ビフェニルカルボキサミド；４−エチニルビフェニル；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；４−ヒドロキシカテコール；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド；４−メチル−１，３−ベンゼンジオール；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミニウム；３−メトキシ−３−メチルブタノール；４−ピリジニルメタンアミニウム；Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン；２−メトキシピリジン；５−メチル−３−ピリジンアミン；１−（４−メチル−３−ピリジニル）メタンアミン；メシチレン；（Ｅ）−ベンズアルドキシム’（３Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール；（１Ｒ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸；３−アセチルフェノール；３−ヒドロキシ安息香酸；１Ｈ−インドール−７−イルメタノール；３−ビニルアニリン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−イソシアナトアダマンタン；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；（−）−β−ピネン；２Ｈ−イソインドール−１，３−ジアミン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−アダマンタノール；（３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノール；３−（ヒドラジノメチル）フェノール；（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム；��１Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチル；ヘプタン酸メチル；３−メチルピリダジン；４，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−アミン；２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）エタンアミニウム；３−フェニル−１−プロパノール；（２Ｒ）−６−メチル−２−ヘプタノール；２−フェノキシアセトヒドラジド；Ｎ−ヒドロキシオクタナミド；シクロブタンカルボヒドラジド；フェニルヒドラジン；（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン；サリチルアミド；アダマンタン；３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミダミド；（−）−カンフェン；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメタノール；ジシクロペンタジエン；（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−３，８−ジエン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、方法。
【請求項２】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するアテローム性動脈硬化異常を含む前記心血管の異常を含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記アテローム性動脈硬化異常を有する前記患者に投与すること、を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する血小板凝集亢進異常及び血栓形成異常の少なくとも一つを含む前記心血管の異常を含み、ここで、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記血小板凝集亢進異常及び前記血栓形成異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記異常を有する前記患者に投与することは、２−エチル−１−ブタノール；（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｒ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｓ）−２−ペンタノール；（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ブタンジオール；２−メチル−２，４−ブタンジオール；トリメチロールプロパン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む３，３−ジメチル−１−ブタノール（ＤＭＢ）類似体を含む前記化合物の治療上有効な量を投与すること、を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記微生物はファーミキューテス（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）由来の前記微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、３−（４−メトキシフェニル）プロパナール；１−（３−ピリジニル）−２−プロパンアミン；２−［（２Ｒ）−２−ブタニル］フェノール；４−プロピル安息香酸；（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−２−プロパノール；３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル；α−メチルフェニルアラニン；２，２−ジメチル−１−フェニル−１−プロパノール；メチル（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）アセテート；（２Ｓ）−２−フェニルピロリジニウム；４−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミン；４，４’−ビフェニルジアミン；４’−メチル−２−ビフェニルカルボニトリル；４−ビフェニロール；２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタノール；４−ビフェニルカルボキサミド；４−エチニルビフェニル；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；４−ヒドロキシカテコール；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド；４−メチル−１，３−ベンゼンジオール；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記微生物はプロテオバクテリア（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、プロテオバクテリア（門）由来の前記微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミニウム；３−メトキシ−３−メチルブタノール；４−ピリジニルメタンアミニウム；Ｎ−メチル−３−ピリジナミン；２−メトキシピリジン；５−メチル−３−ピリジナミン；１−（４−メチル−３−ピリジニル）メタンアミン；メシチレン；（Ｅ）−ベンズアルドキシム’（３Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール；（１Ｒ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸；３−アセチルフェノール；３−ヒドロキシ安息香酸；１Ｈ−インドール−７−イルメタノール；３−ビニルアニリン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−イソシアナトアダマンタン；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；（−）−β−ピネン；２Ｈ−イソインドール−１，３−ジアミン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−アダマンタノール；（３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノール；３−（ヒドラジノメチル）フェノ−ル；（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム；（１Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記微生物はファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の前記微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチル；ヘプタン酸メチル；３−メチルピリダジン；４，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−アミン；２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノ−ル；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）エタンアミニウム；３−フェニル−１−プロパノール；（２Ｒ）−６−メチル−２−ヘプタノール；２−フェノキシアセトヒドラジド；Ｎ−ヒドロキシオクタナミド；シクロブタンカルボヒドラジド；フェニルヒドラジン；（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン；サリチルアミド；アダマンタン；３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドアミド；（−）−カンフェン；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメタノール；ジシクロペンタジエン；（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−３，８−ジエン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療する方法であって、前記方法は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＲｉｅｓｋｅ型オキシゲナーゼ（ＣｎｔＡ）酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物は、Ｎ−メチルグルタミン酸；４−（１−ピロリジニル）ブタン酸；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；イソニペコチン酸；Ｎ−プロピルベンゼン；Ｎ−エチル−２−ピリジナミン；（４Ｒ）−４−アミノ−１−プロピル−２−ピロリジノン；２，５−ジアミノトルエン；エチルフェニルエーテル；フェニルシアネート；１−（２−シクロペンテン−１−イル）アセトン；２−アミノ−３−メチルピリジニウム；Ｅ−ピリジン−３−アルドキシム；Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド；２−メチル−２−ヘキセン酸；４−ヘプタナミニウム；３，４−アンヒドロ−３−カルボキシ−２−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンタン酸；２，２’−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］二酢酸；１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸；ジアセチルアセトン；（２Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸；４，４’−ビフタル酸無水物；ビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタノン；２−アントラキノンスルホン酸；３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル．；２−フェニルキナゾリン−４−オール；４−アミノ−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノ−ル；４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン；５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−３−フロ酸；（５Ｒ）−５−（２−ナフチル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；３−［５−（３−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン酸；９−エチニルフェナントレン；ＰＨＡ−７６７４９１；３−アミノ−２−メチルフェノール；５−（４−メチルフェニル）−２−フロ酸；８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸；レゾルシノールモノベンゾエート；３−メトキシ−４−ビフェニルカルボアルデヒド；（７−アミノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（オキソ）酢酸；３−（２−ピリジル）アニリン；４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）アニリン；ベンジジン；（ＤＬ）−３−Ｏ−メチルドーパ；（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル）アクリル酸メチル；（５−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンアミニウム；プロピオン酸Ｒ−フェニルエチル；安息香酸ｉ−プロピル；４−アセトトルイド；（１Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタンアミニウム；（１Ｒ）−２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸；（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、方法。
【請求項１０】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記心血管の異常及び腎臓の異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するアテローム性動脈硬化異常を含む前記心血管の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記アテローム性動脈硬化異常を有する前記患者に投与すること、を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記異常が前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する血小板凝集亢進異常及び血栓形成異常の少なくとも一つを含む前記心血管の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を前記血小板凝集亢進異常及び前記血栓形成異常の少なくとも一つを有する前記患者に投与すること、を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記異常が、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する代謝関連の異常及び栄養関連の異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、前記代謝関連の異常及び前記栄養関連の異常の少なくとも一つを有する前記患者に、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つに由来する微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記代謝関連の異常及び前記栄養関連の異常の少なくとも一つが、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する体重関連異常及び高血糖関連異常の少なくとも一つを含み、前記異常の前記患者への投与は、前記体重関連異常及び前記高血糖関連異常の少なくとも一つを有する前記患者に、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つに由来する微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記異常が、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するトリメチルアミン尿症（ＴＭＡＵ）異常を含む前記代謝関連の異常を含み、前記異常の前記患者への投与は、前記ＴＭＡＵを有する前記患者に、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つに由来する微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与すること、を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記異常を有する前記患者に投与することは、N‐メチルグルタミン酸; 4-(1‐ピロリジニル)ブタン酸; 4-メチル-4‐ピペリジンカルボン酸; イソニペコチン酸；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含むＬ−カルニチン類似体を含む前記化合物の治療上有効な量を投与すること、を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記微生物はファーミキューテス（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）由来の前記微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、前記化合物には、Ｎ−プロピルベンゼン；Ｎ−エチル−２−ピリジナミン；（４Ｒ）−４−アミノ−１−プロピル−２−ピロリジノン；２，５−ジアミノトルエン；エチルフェニルエーテル；フェニルシアネート；１−（２−シクロペンテン−１−イル）アセトン；２−アミノ−３−メチルピリジニウム；Ｅ−ピリジン−３−アルドキシム；Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド；２−メチル−２−ヘキセン酸；４−ヘプタナミニウム；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
前記微生物はプロテオバクテリア（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、プロテオバクテリア（門）由来の前記微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、３，４‐アンヒドロ‐３‐カルボキシ‐２‐デオキシ‐Ｌ‐トレオ‐ペンタン酸；２，２’−［（２‐ヒドロキシエチル）イミノ］二酢酸；１Ｈ‐テトラゾール‐５‐イル酢酸；ジアセチルアセトン；（２Ｓ）−２‐アセトキシプロパン酸；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記微生物は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物を含み、ここで、前記異常を有する前記患者への投与は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の前記微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための前記化合物の治療上有効な量を、前記異常を有する前記患者に投与することを含み、ここで、前記化合物には、４，４’−ビフタル酸無水物；ビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタノン；２−アントラキノンスルホン酸；３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル．；２−フェニルキナゾリン−４−オール；４−アミノ−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノ−ル；４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン；５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−３−フロ酸；（５Ｒ）−５−（２−ナフチル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；３−［５−（３−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン酸；９−エチニルフェナントレン；ＰＨＡ−７６７４９１；３−アミノ−２−メチルフェノール；５−（４−メチルフェニル）−２−フロ酸；８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸；レゾルシノールモノベンゾエート；３−メトキシ−４−ビフェニルカルボアルデヒド；（７−アミノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（オキソ）酢酸；３−（２−ピリジル）アニリン；４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）アニリン；ベンジジン；（ＤＬ）−３−Ｏ−メチルドーパ；（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル）アクリル酸メチル；（５−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンアミニウム；プロピオン酸Ｒ−フェニルエチル；安息香酸ｉ−プロピル；４−アセトトルイド；（１Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタンアミニウム；（１Ｒ）−２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸；（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩のうち少なくとも一つを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項２０】
トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療するための少なくとも一つの化合物を同定する方法であって、前記方法は：
ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素の代表的な配列を決定すること、ここで前記代表的な配列は、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群の酵素の配列セットの代表を表し；
前記酵素の前記代表的な配列に基づいて前記酵素のタンパク質構造モデルを生成すること；
前記タンパク質構造モデルと対照分子を用いた対照ドッキングシミュレーションに基づいて、前記酵素への対照結合パラメータを決定すること；
前記タンパク質構造モデル及び化合物のライブラリを使用した化合物ドッキングシミュレーションのセットに基づいて前記酵素への化合物結合パラメータのセットを決定すること；並びに、
前記対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットとの比較に基づいて、前記ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する前記異常を有する前記患者を治療するための前記少なくとも1つの化合物を前記化合物のライブラリから同定すること、
を含む方法。
【請求項２１】
前記酵素は、コリントリメチルアミンリアーゼ（CutC）酵素及びＲｉｅｓｋｅ型オキシゲナーゼ（CntA）酵素の少なくとも一つを含み、前記少なくとも一つの分類群は、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも一つの化合物は、２−エチル−１−ブタノール；（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｒ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｓ）−２−ペンタノール；（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ブタンジオール；２−メチル−２，４−ブタンジオール；トリメチロールプロパン；３−（４−メトキシフェニル）プロパナール；１−（３−ピリジニル）−２−プロパンアミン；２−［（２Ｒ）−２−ブタニル］フェノール；４−プロピル安息香酸；（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−２−プロパノール；３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル；α−メチルフェニルアラニン；２，２−ジメチル−１−フェニル−１−プロパノール；メチル（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）アセテート；（２Ｓ）−２−フェニルピロリジニウム；４−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミン；４，４’−ビフェニルジアミン；４’−メチル−２−ビフェニルカルボニトリル；４−ビフェニロール；２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタノール；４−ビフェニルカルボキサミド；４−エチニルビフェニル；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；４−ヒドロキシカテコール；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド；４−メチル−１，３−ベンゼンジオール；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミニウム；３−メトキシ−３−メチルブタノール；４−ピリジニルメタンアミニウム；Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン；２−メトキシピリジン；５−メチル−３−ピリジンアミン；１−（４−メチル−３−ピリジニル）メタンアミン；メシチレン；（Ｅ）−ベンズアルドキシム’（３Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール；（１Ｒ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸；３−アセチルフェノール；３−ヒドロキシ安息香酸；１Ｈ−インドール−７−イルメタノール；３−ビニルアニリン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−イソシアナトアダマンタン；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；（−）−β−ピネン；２Ｈ−イソインドール−１，３−ジアミン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−アダマンタノール；（３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノール；３−（ヒドラジノメチル）フェノール；（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム；（１Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチル；ヘプタン酸メチル；３−メチルピリダジン；４，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−アミン；２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメ��ル）エタンアミニウム；３−フェニル−１−プロパノール；（２Ｒ）−６−メチル−２−ヘプタノール；２−フェノキシアセトヒドラジド；Ｎ−ヒドロキシオクタナミド；シクロブタンカルボヒドラジド；フェニルヒドラジン；（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン；サリチルアミド；アダマンタン；３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミダミド；（−）−カンフェン；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメタノール；ジシクロペンタジエン；（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−３，８−ジエン；Ｎ−メチルグルタミン酸；４−（１−ピロリジニル）ブタン酸；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；イソニペコチン酸；Ｎ−プロピルベンゼン；Ｎ−エチル−２−ピリジナミン；（４Ｒ）−４−アミノ−１−プロピル−２−ピロリジノン；２，５−ジアミノトルエン；エチルフェニルエーテル；フェニルシアネート；１−（２−シクロペンテン−１−イル）アセトン；２−アミノ−３−メチルピリジニウム；Ｅ−ピリジン−３−アルドキシム；Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド；２−メチル−２−ヘキセン酸；４−ヘプタナミニウム；３，４−アンヒドロ−３−カルボキシ−２−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンタン酸；２，２’−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］二酢酸；１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸；ジアセチルアセトン；（２Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸；４，４’−ビフタル酸無水物；ビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタノン；２−アントラキノンスルホン酸；３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル．；２−フェニルキナゾリン−４−オール；４−アミノ−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノ−ル；４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン；５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−３−フロ酸；（５Ｒ）−５−（２−ナフチル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；３−［５−（３−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン酸；９−エチニルフェナントレン；ＰＨＡ−７６７４９１；３−アミノ−２−メチルフェノール；５−（４−メチルフェニル）−２−フロ酸；８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸；レゾルシノールモノベンゾエート；３−メトキシ−４−ビフェニルカルボアルデヒド；（７−アミノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（オキソ）酢酸；３−（２−ピリジル）アニリン；４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）アニリン；ベンジジン；（ＤＬ）−３−Ｏ−メチルドーパ；（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル）アクリル酸メチル；（５−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンアミニウム；プロピオン酸Ｒ−フェニルエチル；安��香酸ｉ−プロピル；４−アセトトルイド；（１Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタンアミニウム；（１Ｒ）−２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸；（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン；それらの薬剤的に許容可能な形態；及びそれらの塩、の少なくとも一つを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記異常が、心血管の異常、腎臓の異常、代謝関連の異常及び栄養関連の異常の少なくとも一つを含む、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／５４５，０５６号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本出願はさらに、２０１７年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／５４５，０６５号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は一般に微生物学に関する。
【背景技術】
【０００３】
微生物標的への施薬（例えば、マイクロバイオームへの施薬など）という概念は、ヒト細胞を直接標的にすることを回避し、及び／又は遺伝子治療に由来する副作用を回避し、代わりにマイクロバイオームに属する受容体及び酵素を標的とする１又は複数の治療アプローチを含み得る。このようなアプローチは、遺伝子治療法によるヒト酵素の作用のノックダウンを回避することができ、このような遺伝子治療法においては、そのような酵素が、望ましくない代謝物の生成に関与する可能性があるだけではなく、生体に有益な効果を及ぼし得る。
【発明の概要】
【０００４】
コリンは、人間や他の生物にとって重要な栄養素であり、細胞膜機能、メチル転移イベント、神経伝達などの生物学的経路における様々な役割に寄与している。コリンに加え、トリメチルアミン（ＴＭＡ）代謝物は、重要な窒素源であり、海洋環境の温室効果ガスメタンのＴＭＡを変換する細菌の炭素源でもある。これらの小分子は、コリントリメチルアミンリアーゼ（ＣｕｔＣ）酵素を介して結合され、この酵素は、コリンのＣ−Ｎ結合の切断を行い、トリメチルアミン（ＴＭＡ）及びアセトアルデヒドを生成するグリシンラジカル酵素であり、以下のように示される：コリン＝トリメチルアミン＋アセトアルデヒド。
【０００５】
腸内細菌及び／又は任意の適切な身体部位からの他の適切な微生物は、いくつかの疾患の誘発及び進行において重要な役割を果たし得る。人間の腸内マイクロバイオータは、コリンからＴＭＡを生成すること、つまり、微生物にのみ見られるプロセス、として説明されている。コリン分解は、腸内でのＴＭＡ形成の主な原因である。具体的には、腸内細菌の餌は、ＴＭＡ及びその由来物であるトリメチルアミン−Ｎ−オキシド（ＴＭＡＯ）の生成に影響を与える可能性がある。例えば、肉、卵（卵黄など）、高脂肪食品、及び／又は乳製品からしばしば得られるＴＭＡ代謝物は、ヒトのフラビン含有モノオキシゲナーゼ３（ＦＭＯ３）酵素の作用によって肝臓で吸収され、ＴＭＡＯに変換される。
【０００６】
ＴＭＡレベルの高い患者は、心臓発作を起こす可能性がより高い。これらの側面は、最近の研究により飽和脂肪とコレステロールが心臓病とアテローム性動脈硬化のリスク増加と相関していることが退けられたとき、特に重要となった。
【０００７】
ＴＭＡＯは、心血管疾患及び腎疾患のリスクが高い代謝物であり、さらに、コリンから生成される高レベルのＴＭＡＯは、マウスのアテローム性動脈硬化を引き起こす可能性がある。バクテリアでは２つの主要なＴＭＡ合成経路が報告されており、一つはコリンを基質として使用し（ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ複合体）、もう一つはＬ−カルニチン（２成分Ｒｉｅｓｋｅ型オキシゲナーゼ／レダクターゼＣｎｔＡ／Ｂ）を使用する。ＣｎｔＡ／Ｂをコードする遺伝子は、ベータプロテオバクテリアに属するいくつかの分類群及び少数のファーミキューテスに記載されている。
【０００８】
上記の主要なＴＭＡ合成経路の一つに関して、その経路にはコリンが基質（ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ複合体）として使用されている。ＴＭＡは吸収され、ＦＭＯ３酵素の作用により肝臓でＴＭＡＯに変換される。ＦＭＯ３は、宿主腸内マイクロバイオータの代謝相互作用に関与している。ｍＲＮＡの転写を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して、ＦＭＯ３酵素の発現をノックダウンするためのいくつかの戦略が提案されている。コリン又はＬ−カルニチンの摂取を直接減らすと、望ましくない効果が生じる可能性がある一方、これらの分子はより少ない量で有益である可能性があるため、ＦＭＯ３酵素を阻害してＴＭＡＯレベルを下げることは、ＴＭＡの蓄積により（例えば、ＦＭＯ３酵素の抑制を介して）異常又は肝臓の炎症及び／又はトリメチルアミン尿症（例えば、魚臭症候群、魚臭障害など）などの副作用が生じるため、望ましくない場合もある。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ある方法の実施形態のバリエーションをフローチャートで示したものである。
【図２】ある方法の実施形態のバリエーションをフローチャートで示したものである。
【図３】ある方法の実施形態のバリエーションを図で示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
実施形態の以下の説明は、実施形態を限定することを意図するものではなく、むしろ、当業者が作成及び使用を可能とすることを意図している。
【００１１】
１．概要
図１〜３に示すように、（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常の患者を治療するためなどの）方法１００の実施形態は、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群由来の微生物（例えば、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つなど）に関連する１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、Ｒｉｅｓｋｅ型オキシゲナーゼ（ＣｎｔＡ）酵素、他の酵素、タンパク質、他の生物学的標的、非生物学的標的、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体の少なくとも一つに関連する酵素など）に影響を及ぼす（たとえば、阻害するなど）ための化合物（たとえば、薬物など）の治療上有効な量を１又は複数の異常（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常など）を有する患者に投与することＳ１１０、を含み得る。
【００１２】
ある例において、（例えば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を有する患者を治療するためなどの）方法１００としては、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、１又は複数の異常を有する患者に投与すること、ここで、前記化合物（たとえば、構成要素の適切な組み合わせなど、１又は複数の構成要素を含む）は、２−エチル−１−ブタノール；（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｒ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｓ）−２−ペンタノール；（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ブタンジオール；２−メチル−２，４−ブタンジオール；トリメチロールプロパン；３−（４−メトキシフェニル）プロパナール；１−（３−ピリジニル）−２−プロパンアミン；２−［（２Ｒ）−２−ブタニル］フェノール；４−プロピル安息香酸；（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−２−プロパノール；３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル；α−メチルフェニルアラニン；２，２−ジメチル−１−フェニル−１−プロパノール；メチル（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）アセテート；（２Ｓ）−２−フェニルピロリジニウム；４−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミン；４，４’−ビフェニルジアミン；４’−メチル−２−ビフェニルカルボニトリル；４−ビフェニロール；２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタノール；４−ビフェニルカルボキサミド；４−エチニルビフェニル；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；４−ヒドロキシカテコール；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド；４−メチル−１，３−ベンゼンジオール；Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミニウム；３−メトキシ−３−メチルブタノール；４−ピリジニルメタンアミニウム；Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン；２−メトキシピリジン；５−メチル−３−ピリジンアミン；１−（４−メチル−３−ピリジニル）メタンアミン；メシチレン；（Ｅ）−ベンズアルドキシム’（３Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール；（１Ｒ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸；３−アセチルフェノール；３−ヒドロキシ安息香酸；１Ｈ−インドール−７−イルメタノール；３−ビニルアニリン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−イソシアナトアダマンタン；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；（−）−β−ピネン；２Ｈ−イソインドール−１，３−ジアミン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−アダマンタノール；（３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノール；３−（ヒドラジノメチル）フェノール；（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバ��イルシクロヘキサンアミニウム；（１Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸メチル；ヘプタン酸メチル；３−メチルピリダジン；４，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−アミン；２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）エタンアミニウム；３−フェニル−１−プロパノール；（２Ｒ）−６−メチル−２−ヘプタノール；２−フェノキシアセトヒドラジド；Ｎ−ヒドロキシオクタナミド；シクロブタンカルボヒドラジド；フェニルヒドラジン；（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン；サリチルアミド；アダマンタン；３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミダミド；（−）−カンフェン；（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメタノール；ジシクロペンタジエン；（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−３，８−ジエン；表１〜４に含まれる適切な化合物及び／又は構造（たとえば、１又は複数の構造など）の適切な組み合わせを含む適切な化合物；及び／又はそれらの薬剤的に許容可能な形態；及び／又はそれらの塩の少なくとも一つを含む、を挙げることができる。
【００１３】
ある例において、（例えば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を有する患者を治療するためなどの）方法１００としては、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための化合物の治療上有効な量を、１又は複数の異常を有する患者に投与すること、ここで、前記化合物（たとえば、構成要素の適切な組み合わせなど、１又は複数の構成要素を含む）は、Ｎ−メチルグルタミン酸；４−（１−ピロリジニル）ブタン酸；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；イソニペコチン酸；Ｎ−プロピルベンゼン；Ｎ−エチル−２−ピリジンアミン；（４Ｒ）−４−アミノ−１−プロピル−２−ピロリジノン；２，５−ジアミノトルエン；エチルフェニルエーテル；フェニルシアネート；１−（２−シクロペンテン−１−イル）アセトン；２−アミノ−３−メチルピリジニウム；Ｅ−ピリジン−３−アルドキシム；Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド；２−メチル−２−ヘキセン酸；４−ヘプタアミニウム；３，４−アンヒドロ−３−カルボキシ−２−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンタン酸；２，２’−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］二酢酸；１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸；ジアセチルアセトン；（２Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸；４，４’−ビフタル酸無水物；ビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタノン；２−アントラキノンスルホン酸；３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル；２−フェニルキナゾリン−４−オール；４−アミノ−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノール；４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン；５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−３−フロ酸；（５Ｒ）−５−（２−ナフチル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；３−［５−（３−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン酸；９−エチルフェニルエナン；ＰＨＡ−７６７４９１；３−アミノ−２−メチルフェノール；５−（４−メチルフェニル）−２−フロ酸；８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸；レゾルシノールモノベンゾエート；３−メトキシ−４−ビフェニルカルボアルデヒド；（７−アミノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（オキソ）酢酸；３−（２−ピリジル）アニリン；４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アニリン；ベンジジン；（ＤＬ）−３−Ｏ−メチルドーパ；（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル）アクリル酸メチル；（５−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンアミニウム；Ｒ−フェニルエチルプロピオネート；安息香酸ｉ−プロピル；４−アセトトルイド；（１Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタンアミニウム；（１Ｒ）−２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸；（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン；表５〜８に含まれる適切な化合物及び／又は構造（たとえば、１又は複数の構造など）の適切な組み合わせを含む適切な化合物；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態；及び／又はそれらの塩の少なくとも一つを含む、を挙げることができる。
【００１４】
追加的に又は代替的に、図２〜３に示すように、（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体のうちの少なくとも一つに関連する異常を有する患者を治療するための少なくとも一つの化合物を同定するためなどの）方法１００の実施形態は、１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素、他の酵素、タンパク質、他の生物学的標的、非生物学的標的、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素など）の１又は複数の代表的な配列（例えば、核酸配列、アミノ酸配列など）を決定することであり、前記１又は複数の代表的な配列は、微生物分類群（たとえば、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）からなどの複数の異なる分類群からの標的の複数の配列を表す代表的な配列など）のセットの少なくとも一つの分類群の１又は複数の標的の１又は複数の配列セットの代表でありＳ１２０；前記１又は複数の標的の前記１又は複数の代表的な配列に基づいて、前記１又は複数の標的の１又は複数のモデル（たとえば、タンパク質構造モデルなど）を生成することＳ１３０；１又は複数のモデル及び１又は複数の対照分子（３，３−ジメチル−１−ブタノール、Ｌ−カルニチンなど）を使用した１又は複数の実験（たとえば、対照ドッキングシミュレーション、その他の計算シミュレーション、その他の実験など）に基づいて、１又は複数の対照結合パラメータ（及び／又は他の適切な相互作用パラメータなど）を１又は複数の標的に決定することＳ１４０；前記１又は複数のモデルと化合物（たとえば、ＣｕｔＣ酵素及び／又はＣｎｔＡ酵素を阻害する可能性など、１又は複数の標的に影響を及ぼす可能性があるものなど）のライブラリを有する実験（たとえば、対照ドッキングシミュレーション、その他の計算シミュレーション、その他の実験など）のセットに基づいて、１又は複数の標的に対する化合物結合パラメータ（及び／又は他の適切な相互作用パラメータなど）のセットを決定することＳ１５０；１又は複数の対照結合パラメータ（及び／又は１又は複数の対照分子に関連する他の適切な相互作用パラメータなど）と化合物結合パラメータ（及び／又は化合物に関連する他の適切な相互作用パラメータなど）のセットとの比較に基づいて、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常の患者を治療するための少なくとも一つの化合物（たとえば、化合物のライブラリからなど）を同定することＳ１６０；及び／又は１又は複数の化合物を検証することＳ１７０、を含み得る。
【００１５】
方法１００及び／又はシステム２００の実施形態は、１又は複数の分類群（たとえば、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つなど）のセットからの少なくとも一つの分類群からの１又は複数の条件（たとえば、相関、原因など）及び／又は微生物に関連する１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素の阻害、ＣｎｔＡ酵素の阻害など）に影響を与える化合物の使用及び／又は管理（及び／又は他の適切な提供及び／又は促進）によるなど、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を有する１人又は複数の患者を診断及び／又は治療するように機能することができる。追加的に又は代替的に、方法１００及び／又はシステム２００の実施形態は、１又は複数の異常（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連するなど）を有する１人又は複数の患者を治療するために投与できる１又は複数の化合物を同定する機能を果たし得る。
【００１６】
ある例において、方法１００は、分子ドッキングシミュレーションに基づき、化合物（たとえば、適切な数の化合物を含む）のライブラリをスクリーニングし、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体に関連する異常に治療効果（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、それらの誘導体の生成を阻害することによる）を有する化合物を同定するなど、（たとえば、ファーミキューテス（門）及び／又はプロテオバクテリア（門）由来の）微生物から１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素など）の活性部位に結合し、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体に関連する化合物（たとえば、薬物など）を同定できる。ある例において、方法１００は、ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ及び／又はＣｎｔＡ／ＣｎｔＢなどのＴＭＡを産生する経路を選択的に阻害することなどにより、ＦＭＯ３酵素の阻害に伴う副作用及び／又は合併症を克服し得る。
【００１７】
（たとえば、１又は複数の化合物で治療可能な）異常は、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体（たとえば、多量のＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体など、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の１又は複数に起因する、相関する、及び／又はそうでなければ関連する誘発可能な異常）の少なくとも一つに関連する１又は複数の微生物関連の異常の特徴付け及び／又は療法に関連する異常を含むことが好ましい。ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体の少なくとも一つに関連する異常には、心血管の異常（たとえば、アテローム性動脈硬化症、重度心不全、冠状動脈性心疾患、炎症性心疾患、心臓弁膜症、肥満、脳卒中、血栓症、血小板反応症）、腎臓の異常（たとえば、腎不全、慢性腎疾患、多発性嚢胞腎疾患、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、腎炎、ネフローゼ症候群、ループス、腎がん、まれな腎疾患）、代謝関連の異常（たとえば、トリメチルアミン尿症（ＴＭＡＵ））、栄養関連の異常（たとえば、減量異常などの体重関連異常；高血糖関連異常などの血糖関連異常；小麦、グルテン、乳製品、大豆、落花生、貝類、木の実、卵に関連するアレルギー及び／又は不耐性などのアレルギー関連異常）の１又は複数のいずれかを含めることができる。
【００１８】
追加的に又は代替的に、異常は、胃腸関連の異常（たとえば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クローン病、腹部膨満、痔疾患、便秘、逆流、血便、下痢）；皮膚関連の異常（たとえば、にきび、皮膚筋炎、湿疹、酒さ、乾燥肌、乾癬、ふけ、光線過敏症、肌荒れ、かゆみ、フレーキング、鱗屑、剥離、小じわ又はひび、暗い肌の人の灰色の肌、発赤、出血して感染症を引き起こす可能性のあるひびなどの深いひび、頭皮の皮膚のかゆみや鱗屑、炎症を起こした脂性肌などの脂性肌、ヘアケア製品などの製品に対する肌の敏感さ、頭皮マイクロバイオームの不均衡）；運動関連の異常（たとえば、痛風、関節リウマチ、変形性関節症、反応性関節炎、多発性硬化症、パーキンソン病）；がん関連異常（たとえば、リンパ腫、白血病、芽細胞腫、胚細胞腫瘍、がん、肉腫、乳がん、前立腺がん、基底細胞がん、皮膚がん、結腸がん、肺がん、適切な生理学的領域に関連するがんの異常 ）；貧血異常；神経学的異常（たとえば、ADHD、ADD、不安、アスペルガー症候群、自閉症、慢性疲労症候群、うつ病）；自己免疫関連の異常（たとえば、スプルー、エイズ、シェーグレン、ループス）；内分泌関連の異常（たとえば、肥満、グレーブス病、橋本甲状腺炎、代謝性疾患、I型糖尿病、II型糖尿病）；ライム病異常；コミュニケーションに関連した異常；睡眠に関連した異常；痛みに関連した異常；遺伝関連の異常；慢性疾患；及び/又は他の適切な種類の異常の１又は複数のいずれかを含み得る。追加的に又は代替的に、異常は、１又は複数のカフェインの消費、アルコールの消費、他の食品の消費、栄養補助食品の消費、プロバイオティクス関連の行動（たとえば、消費、回避）、その他の食事行動、習慣的行動（たとえば、喫煙、低、中、及び／又は極端な運動異常などの運動異常）、更年期障害、他の生物学的プロセス、社会的行動、他の行動、及び／又は他の適切なヒトの行動異常を含む１又は複数のヒトの行動異常を含み得る。
【００１９】
異常には、疾患、症状、原因（たとえば、トリガー）、障害、関連するリスク（たとえば、傾向スコア）、関連する重症度、行動（たとえば、カフェイン消費、習慣、食事）、及び／又は異常に関連する他の適切な側面の１又は複数が含まれ得る。異常は、任意の適切な表現型（たとえば、人間、動物、植物、菌体などで測定可能な表現型）に関連付けることができる。
【００２０】
例において、異常（たとえば、１又は複数の異常）には、心血管の異常（たとえば、アテローム性動脈硬化症）、腎臓の異常（たとえば、腎不全）、代謝関連の異常（たとえば、トリメチルアミン尿症）、及び／又は栄養関連の異常（たとえば、体重関連異常、高血糖関連異常）の少なくとも一つが含まれ得、ここで、前記異常は、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連付けることができ；そしてここで、１人又は複数の患者への投与には、治療有効量のファーミキューテス（門）及び／又はプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つに由来する微生物の１又は複数の酵素（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素）を抑制するための１又は複数の化合物（たとえば、表１〜８の適切な任意の化合物及び／又は表１〜８の化合物の適切な組み合わせを含む適切な任意の化合物）の治療上有効な量を１又は複数の異常（たとえば、）を有する１人又は複数の患者への投与が含まれ得る。
【００２１】
追加的に又は代替的に、本明細書に記載のデータ（たとえば、結合パラメータ、相互作用パラメータ、同定された化合物、モデル及び／又は実験からの出力）は、１又は複数のデータがいつ収集、決定、送信、受信、及び／又はその他の方法で処理されたかを示す時間的指標；データによって記述されたコンテンツのコンテキストを提供する時間的指標；時間的指標の変化（たとえば、経時的なデータ、データの変化、データパターン、データの傾向、データの外挿及び／又はその他の予測）；及び／又は時間に関連する他の適切な指標を含む適切な時間的指標（たとえば、秒、分、時間、日、週、期間、時点、タイムスタンプ）に関連付けることができる。
【００２２】
追加的に又は代替的に、パラメータ、メトリック、入力、出力、及び／又はその他の適切なデータは、スコア（たとえば、結合パラメータ、相互作用パラメータ）、バイナリ値（たとえば、微生物分類群内の標的の存在）、分類（たとえば、分類群の分類）、信頼レベル、識別子（たとえば、複合識別子）、スペクトルに沿った値、及び／又はその他の適切なタイプの値の１又は複数のいずれかを含む値タイプに関連付けることができる。本明細書で説明される任意の適切なタイプのデータは、（たとえば、本明細書で説明する異なるモデルについての、方法１００の実施形態の一部についての）入力として使用され、（たとえば、モデルの）出力として生成され、及び／又は方法１００及び／又はシステム２００の実施形態に関連する任意の適切な要素に対して任意の適切な方法で操作され得る。
【００２３】
本明細書に記載の方法１００及び／又はプロセスの実施形態の１又は複数の場合及び／又は部分は、本明細書に記載のシステム２００、要素、及び／又は主体の実施形態の１又は複数のインスタンス、により、及び／又は、を使用して、非同期的に（たとえば、順次）、同時に（たとえば、並行して、又は、化合物のスクリーニング及び／若しくはその他の決定のためのシステム処理能力を向上させるため並行コンピューティングの異なるスレッドで同時に）、トリガーイベント（たとえば、メソッド１００の一部のパフォーマンス）との時間的な関係で、及び／又は適切な時間と頻度で他の任意の適切な順序で、実行される。
【００２４】
システム２００の実施形態は、化合物及び／又はそれらの薬剤的に許容可能な形態、及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）；コンピューティングシステム（たとえば、１又は複数の化合物を同定するため）；サンプル処理ネットワーク；配列決定システム；及び／又はその他の適切な要素の１又は複数のいずれかを含み得る。前記システム２００及び／又は前記システム２００の一部は、全体的に又は部分的に、以下により実行され、以下によりホストされ、以下と通信し、そうでない場合は以下を含めることができる：リモートコンピューティングシステム（たとえば、サーバー、少なくとも一つのネットワークコンピューティングシステム、ステートレス、ステートフル）；ローカルコンピューティングシステム；ユーザーデバイス（たとえば、携帯電話デバイス、その他のモバイルデバイス、パーソナルコンピューティングデバイス、タブレット、ウェアラブル、ヘッドマウントウェアラブルコンピューティングデバイス、リストマウントウェアラブルコンピューティングデバイス）ケア提供者のデバイス；データベース；（たとえば、本明細書に記載のデータにアクセスするための）アプリケーションプログラミングインターフェイス（ＡＰＩ）；及び／又は適切な要素。システム２００の任意のコンポーネントによる及び／又はその間の通信は、無線通信（たとえば、ＷｉＦｉ、ブルートゥース、無線周波数、Ｚｉｇｂｅｅ、Ｚ波）、有線通信、及び／又は他の適切なタイプの通信を含み得る。システム２００の要素は、任意の方法で（たとえば、方法１００の実施形態の一部に関してなど、コンポーネント全体にわたる機能の任意の適切な分散とともに）物理的及び／又は論理的に統合することができる。
【００２５】
方法１００及び／又はシステム２００の実施形態の一部は、第１者、第３者、ケア提供者（たとえば、医師、看護師）、ラボ技術者、ユーザー、化合物提供者、及び／又は任意の適切な主体の１又は複数のいずれかによって実行され得る。
【００２６】
しかし、方法１００及び／又はシステム２００の実施形態は、任意の適切な方法で構成することができる。
【００２７】
２．１  化合物の投与
方法１００の実施形態は、１又は複数の異常（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常）を有する１人又は複数の患者に１又は複数の化合物（たとえば、治療上有効な量の１又は複数の化合物）を投与（及び／又は他の適切な提供、促進など）することＳ１１０を含むことができ、これは、１人又は複数の患者の治療を促進するように機能することができる。
【００２８】
治療上有効な量の１又は複数の化合物が投与されることが好ましいが、任意の適切な量の１又は複数の化合物を投与することができる。
【００２９】
化合物（たとえば、薬物、分子）は、好ましくは、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体の産生を阻害する（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体に関連する異常の影響を予防、治療、及び／又は低減する）など、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常に関連する１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素）に影響を及ぼす（たとえば、阻害する）。追加的に又は代替的に、そうでない場合、化合物は１又は複数の標的に影響を与える（たとえば、活性化、上方制御、下方制御、結合する）ことができ、及び／又は前記標的は任意の適切な条件に関連付けることができる。化合物は、表１〜８に含まれる化合物の任意の適切な組み合わせ（たとえば、１又は複数、組み合わせ、個々の分子及び／又は化合物）、誘導体、薬剤的に許容可能な形態、及び／又は化合物の任意の適切な形態を含むことができる。
【００３０】
化合物は、化合物の任意の適切な薬剤的に許容可能な形態を含むことができ、誘導体；薬剤的に送達可能な形態；キャリア、薬剤、追加の成分を含む形態；塩；及び／又は任意の適切な許容可能な形態の任意の１又は複数を含むことができる。化合物は、その任意の適切な塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）、及び／又は化合物の任意の適切な形態を含むことができる。
【００３１】
標的（たとえば、１又は複数の化合物が標的とする標的、１又は複数の異常に関連する、相関する、及び／又はそうでない場合関連する治療効果を引き起こす、貢献する、標的）は、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素、ＣｕｔＤ酵素、ＣｎｔＢ酵素、（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する）他の酵素、タンパク質、標的マーカー（たとえば、バイオマーカー）、関心のある標的、既知又は同定された標的、未知又は未確認の標的、遺伝的標的、配列（たとえば、アミノ酸配列、核酸配列）、化合物、ペプチド、炭水化物、脂質、核酸、細胞（たとえば、細胞全体）、代謝物、天然物、診断バイオマーカー、予後バイオマーカー、予測バイオマーカー、他の分子バイオマーカー、生物学的標的、非生物学的標的、（たとえば、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連付けられている）他の分子、及び／又は他の適切な標的の１又は複数のいずれかを含むことができる。
【００３２】
標的は、好ましくは、微生物分類群のセットからの少なくとも一つの分類群（たとえば、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一方）由来の（たとえば、微生物に由来する；微生物により生産される；微生物に関連して見出される；微生物に存在する；微生物の遺伝子配列、アミノ酸配列、及び／又は他の適切な配列によりコードされる）微生物に関連している。追加的に又は代替的に、標的は、任意の適切な微生物分類群（たとえば、ドメイン、界、門、網、目、科、属、種）由来の微生物及び／又は任意の１又は複数の腸、皮膚、鼻、口、性器、及び／又は任意の適切な身体部位を含む任意の適切な身体部位に関連する微生物に関連し得る。化合物の投与は、化合物の提供、促進、及び／又はそうでない場合投与の１又は複数のいずれかを含み得る。
【００３３】
１又は複数の化合物を投与することは、ＣｕｔＣ酵素、たとえば、ファーミキューテス（門）、プロテオバクテリア（門）、及び／又は他の適切な分類群の少なくとも一つ由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害する（及び／又はそうでない場合影響を与える）ために１又は複数の化合物を（たとえば、治療上有効な量）投与することを含み得る。
【００３４】
ＣｕｔＣ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物（たとえば、プロテオバクテリア及びファーミキューテスの少なくとも一つ由来の微生物に関連する）は、１又は複数の３，３−ジメチル−１−ブタノール（ＤＭＢ）類似体（たとえば、プロテオバクテリア及び／又はファーミキューテスに属するＣｕｔＣ酵素のように、ＤＭＢよりもＣｕｔＣ酵素と同等以上の親和性で結合する）を含み得る。例において、ＤＭＢは（たとえば、抗生物質ではない、非致死的な方法で培養微生物に由来する）ＣｕｔＣ酵素によるＴＭＡ形成を阻害し、（たとえば、コリン又はカルニチンの多い食事をしている動物における）ＴＭＡＯレベルを減少させ、及び／又は（たとえば、コリンよりも親和性が高く、それにより競合的阻害を発揮する）ＣｕｔＣ酵素の活性部位に結合できる。例において、ＤＭＢ類似体（及び／又は一般に化合物）は、表１に含まれる１又は複数の化合物を含み得る。
【表１−１】
2020530853.tif 000003
【表１−２】
2020530853.tif 000004
【表１−３】
2020530853.tif 000005
【００３５】
例において、前記１又は複数の異常を有する前記患者への投与は、前記１又は複数の異常を有する前記患者に、少なくとも一つ（例えば、任意の１又は複数など）の２−エチル−１−ブタノール；（２Ｒ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１，２−ブタンジオール；（２Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｓ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｒ）−４−メチル−２−ペンタノール；（２Ｒ）−３−メチル−２−ブタノール；（２Ｓ）−２−ペンタノール；（２Ｓ）−２−メチル−１，４−ブタンジオール；２−メチル−２，４−ブタンジオール；トリメチロールプロパン；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体、それらの薬剤的に送達可能な形態）、及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）を含む、３，３−ジメチル−１−ブタノール（ＤＭＢ）類似体を含む化合物の治療上有効な量を投与することを含み得る。しかし、３，３−ジメチル−１−ブタノール（ＤＭＢ）類似体を含む化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００３６】
ＣｕｔＣ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）は、表２に含まれる任意の１又は複数の化合物を含みうる場合（たとえば、前記化合物がファーミキューテス由来の微生物由来のＣｕｔＣ酵素に対する特異性を含むことができる場合；前記化合物がプロテオバクテリアの微生物由来のＣｕｔＣ酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｕｔＣ酵素に対して、コリン又はＤＭＢよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
2020530853.tif 000008
【表２−４】
2020530853.tif 000009
【表２−５】
2020530853.tif 000010
【００３７】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、３−（４−メトキシフェニル）プロパナール；１−（３−ピリジニル）−２−プロパンアミン；２−［（２Ｒ）−２−ブタニル］フェノール；４−プロピル安息香酸；（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−２−プロパノール；３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル；α−メチルフェニルアラニン；２，２−ジメチル−１−フェニル−１−プロパノール；メチル（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）アセテート；（２Ｓ）−２−フェニルピロリジニウム；４−メチル−３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−アミン；４，４’−ビフェニルジアミン；４’−メチル−２−ビフェニルカルボニトリル；４−ビフェニロール；２−［３−（４−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エタノール；４−ビフェニルカルボキサミド；４−エチニルビフェニル；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン；５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；４−ヒドロキシカテコール；３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド；４−メチル−１，３−ベンゼンジオール；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。しかし、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００３８】
ＣｕｔＣ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）は、表３に含まれる任意の１又は複数の化合物を含みうる場合（たとえば、前記化合物がプロテオバクテリア由来の微生物由来のＣｕｔＣ酵素に対する特異性を含むことができる場合；前記化合物がファーミキューテスの微生物由来のＣｕｔＣ酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｕｔＣ酵素に対して、コリン又はＤＭＢよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【００３９】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−プロパンジアミニウム；３−メトキシ−３−メチルブタノール；４−ピリジニルメタンアミニウム；Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン；２−メトキシピリジン；５−メチル−３−ピリジンアミン；１−（４−メチル−３−ピリジニル）メタンアミン；メシチレン；（Ｅ）−ベンズアルドキシム’（３Ｒ）−２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール；（１Ｒ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル酢酸；３−アセチルフェノール；３−ヒドロキシ安息香酸；１Ｈ−インドール−７−イルメタノール；３−ビニルアニリン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−イソシアナトアダマンタン；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン；（−）−β−ピネン；２Ｈ−イソインドール−１，３−ジアミン；（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−１−アダマンタノール；（３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メタノール；３−（ヒドラジノメチル）フェノール；（１Ｓ，２Ｒ）−２−カルバモイルシクロヘキサンアミニウム；（１Ｓ，４Ｒ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；（１Ｒ，４Ｓ）−１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。しかし、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で行うことができる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００４０】
ＣｕｔＣ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）（例えば、ファーミキューテス由来の最初の微生物のＣｕｔＣ酵素、及びプロテオバクテリア由来の２番目の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害する）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）は、表４に含まれる任意の１又は複数の化合物を含みうる場合（たとえば、ファーミキューテスに関連するＣｕｔＣ酵素に結合する化合物、及びプロテオバクテリアに関連するＣｕｔＣ酵素に結合する化合物；たとえば、ファーミキューテス及びプロテオバクテリアなどの異なる分類群の微生物のセットで、化合物がＣｕｔＣによるＴＭＡの生成物を阻害できる場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｕｔＣ酵素に対して、コリン又はＤＭＢよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【００４１】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、メチル４−メチル−４−ピペリジンカルボキシレートの少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）；ヘプタン酸メチル；３−メチルピリダジン；４，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−３−アミン；２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェノール；２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）エタンアミニウム；３−フェニル−１−プロパノール；（２Ｒ）−６−メチル−２−ヘプタノール；２−フェノキシアセトヒドラジド；Ｎ−ヒドロキシオクタナミド；シクロブタンカルボヒドラジド；フェニルヒドラジン；（１Ｓ、４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン；サリチルアミド；アダマンタン；３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン；Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミダミド；（−）−カンフェン；（１Ｓ、２Ｓ、４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルメタノール；ジシクロペンタジエン；（８−アンチ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール；（１Ｒ、２Ｓ、６Ｒ、７Ｓ）−トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−３，８−ジエン；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。ある例においては、特定の分類群に対する前記ＣｕｔＣ酵素（たとえば、プロテオバクテリアの微生物のＣｕｔＣ酵素、ファーミキューテスの微生物のＣｕｔＣ酵素）の結合に応じてＣｕｔＣ酵素に対する異なる結合親和性（及び／又は他の適切な相互作用パラメータ）を含む化合物、及び／又は異なる親和性を有する化合物は一般に、高親和性の化合物がＣｕｔＣ酵素に不可逆的阻害を及ぼすことが可能な場合など、さまざまな用途を可能にする。しかし、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｕｔＣ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は任意の適切な方法で行うことができる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００４２】
１又は複数の化合物を投与することは、ファーミキューテス（門）、プロテオバクテリア（門）、及び／又は他の適切な分類群の少なくとも一つに由来する微生物のＣｎｔＡ酵素などの１又は複数の、ＣｎｔＡ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物を投与すること（たとえば、治療上有効な量）を含むことができる。例においては、Ｌ−カルニチン（たとえば、ＣｎｔＡ酵素の基質）は、ＣｎｔＡ酵素上であって、Ｌ−カルニチンが、ＣｎｔＡ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物が１又は複数の異常に関連してＬ−カルニチン及び／又はＣｎｔＡ酵素の効果を低下させることができる場合など、代謝関連の異常、栄養関連の異常（たとえば、体重関連異常、高血糖関連異常）、及び／又はその他の適切な異常に関連付ける（たとえば、引き起こす、相関させる、影響させる）ことができる、活性部位への結合を通じてＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はその誘導体の産生を容易にすることができる。
【００４３】
ＣｎｔＡ酵素（たとえば、プロテオバクテリア及びファーミキューテスの少なくとも一つに由来する微生物）を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物は、１又は複数のＬ−カルニチン類似体（たとえば、プロテオバクテリア及び／又はファーミキューテスに属するＣｎｔＡ酵素のように、Ｌ−カルニチンと同等以上の親和性でＣｎｔＡ酵素に結合する）を含むことができる。例においては、Ｌ−カルニチン類似体及び／又は他の適切な化合物はＣｎｔＡ酵素に結合して、Ｌ−カルニチンのＣｎｔＡ酵素への結合を競合的に阻害することができる（たとえば、前記基質及び前記阻害剤が前記活性部位に同時に結合できない場合、前記競合的阻害がＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の産生の減少を促進できる場合）。例においては、Ｌ−カルニチン類似体（及び／又は一般に化合物）は、表５に含まれる任意の１又は複数の化合物を含み得る。
【表５】
2020530853.tif 000022
【００４４】
例において、前記１又は複数の異常を有する前記患者への投与は、前記１又は複数の異常を有する前記患者に、少なくとも一つ（例えば、任意の１又は複数など）のＮ−メチルグルタミン酸；４−（１−ピロリジニル）ブタン酸；４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸；イソニペコチン酸；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体、それらの薬剤的に送達可能な形態）、及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）を含む、Ｌ−カルニチン類似体を含む化合物の治療上有効な量を投与することを含み得る。しかし、Ｌ−カルニチン類似体を含む化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００４５】
ＣｎｔＡ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）は、表６に含まれる任意の１又は複数の化合物を含みうる場合（たとえば、前記化合物がファーミキューテス由来の微生物由来のＣｎｔＡ酵素に対する特異性を含むことができる場合；前記化合物がプロテオバクテリアの微生物由来のＣｎｔＡ酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｎｔＡ酵素に対して、Ｌ−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表６−１】
2020530853.tif 000023
【表６−２】
2020530853.tif 000024
【表６−３】
2020530853.tif 000025
【００４６】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、Ｎ−プロピルベンゼン；Ｎ−エチル−２−ピリジナミン；（４Ｒ）−４−アミノ−１−プロピル−２−ピロリジノン；２，５−ジアミノトルエン；エチルフェニルエーテル；フェニルシアネート；１−（２−シクロペンテン−１−イル）アセトン；２−アミノ−３−メチルピリジニウム；Ｅ−ピリジン−３−アルドキシム；Ｎ−シクロヘキシルホルムアミド；２−メチル−２−ヘキセン酸；４−ヘプタナミニウム；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。しかし、ファーミキューテス（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００４７】
ＣｎｔＡ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、前記１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）は、表７に含まれる任意の１又は複数の化合物を含みうる場合（たとえば、前記化合物がプロテオバクテリア由来の微生物由来のＣｎｔＡ酵素に対する特異性を含むことができる場合；前記化合物がファーミキューテスの微生物由来のＣｎｔＡ酵素に結合しない、又はより低い親和性で結合する場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｎｔＡ酵素に対して、Ｌ−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表７】
2020530853.tif 000026
【００４８】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、３，４−アンヒドロ−３−カルボキシ−２−デオキシ−Ｌ−トレオ−ペンタン酸；２，２’−［（２−ヒドロキシエチル）イミノ］二酢酸；１Ｈ−テトラゾール−５−イル酢酸；ジアセチルアセトン；（２Ｓ）−２−アセトキシプロパン酸；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。しかし、プロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は、任意の適切な方法で実行できる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００４９】
ＣｎｔＡ酵素を阻害する（及び／又はその他の影響を与える）化合物には、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害する（たとえば、ファーミキューテス由来の第１の微生物のＣｎｔＡ酵素、及びプロテオバクテリア由来の第２の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害する）ための１又は複数の化合物を含めることができ、たとえば、１又は複数の化合物（及び／又は一般的に化合物）に表８に含まれる任意の１又は複数の化合物を含めることができる場合（たとえば、ファーミキューテスに関連するＣｎｔＡ酵素に結合する化合物、及びプロテオバクテリアに関連するＣｎｔＡ酵素に結合する化合物で；たとえば、ファーミキューテスとプロテオバクテリアなどの異なる分類群にわたる微生物のセットで、前記化合物がＣｎｔＡによるＴＭＡの生成物を阻害できる場合；各化合物が、同様の結合エネルギーを及ぼす、たとえば化合物と類似の構造を有する、分子のサブセットを表す場合；前記化合物が、前記ＣｎｔＡ酵素に対して、Ｌ−カルニチンよりも結合エネルギー値で示されるように、より高い親和性を含み得る場合）である。
【表８−１】
2020530853.tif 000027
【表８−２】
2020530853.tif 000028
【表８−３】
2020530853.tif 000029
【表８−４】
2020530853.tif 000030
【表８−５】
2020530853.tif 000031
【表８−６】
2020530853.tif 000032
【表８−７】
2020530853.tif 000033
【００５０】
ある例においては、１又は複数の異常を有する患者に投与することは、１又は複数の異常を有する患者に、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物のCntA酵素を阻害するための治療上有効な量の化合物を投与することを含むことができ、ここで、前記化合物には、４，４'−ビフタル酸無水物；ビス（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）メタノン；２−アントラキノンスルホン酸；３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ベンゾニトリル．；２−フェニルキナゾリン−４−オール；４−アミノ−２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）フェノ−ル；４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン；５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−メチル−３−フロ酸；（５Ｒ）−５−（２−ナフチル）ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；３−［５−（３−メチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロパン酸；９−エチニルフェナントレン；ＰＨＡ−７６７４９１；３−アミノ−２−メチルフェノール；５−（４−メチルフェニル）−２−フロ酸；８−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン−２−カルボン酸；レゾルシノールモノベンゾエート；３−メトキシ−４−ビフェニルカルボアルデヒド；（７−アミノ−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−イル）酢酸；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル（オキソ）酢酸；３−（２−ピリジル）アニリン；４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル）アニリン；ベンジジン；（ＤＬ）−３−Ｏ−メチルドーパ；（２Ｅ）−３−（２−アミノ−５−メチル−３−ピリジニル）アクリル酸メチル；（５−メチルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール；（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメタンアミニウム；プロピオン酸Ｒ−フェニルエチル；安息香酸ｉ−プロピル；４−アセトトルイド；（１Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタンアミニウム；（１Ｒ）−２−メチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−カルボン酸；（２，２−ジメトキシエチル）ベンゼン；及びそれらの薬剤的に許容可能な形態（たとえば、それらの誘導体；それらの薬剤的に送達可能な形態）；及び／又はそれらの塩（たとえば、薬剤的に許容可能な塩）の少なくとも一つ（たとえば、任意の１又は複数）を含む。ある例においては、特定の分類群に対する前記ＣｎｔＡ酵素（たとえば、プロテオバクテリアの微生物のＣｎｔＡ酵素、ファーミキューテスの微生物のＣｎｔＡ酵素）の結合に応じてＣｎｔＡ酵素に対する異なる結合親和性（及び／又は他の適切な相互作用パラメータ）を含む化合物、及び／又は異なる親和性を有する化合物は一般に、高親和性の化合物がＣｎｔＡ酵素に不可逆的阻害を及ぼすことが可能な場合など、さまざまな用途を可能にする。しかし、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）由来の微生物のＣｎｔＡ酵素を阻害する化合物は、任意の適切な方法で構成でき、そのような化合物の投与は任意の適切な方法で行うことができる（たとえば、適切な標的に影響を与えるため）。
【００５１】
しかし、化合物は任意の適切な方法で構成でき、１又は複数の化合物を投与することＳ１１０は任意の適切な方法で行うことができる。
【００５２】
２．２  代表的な配列の決定
追加的に又は代替的に、方法１００の実施形態は、化合物決定を容易にするためのモデリング及び／又は実験で使用するための標的の代表特性を決定するように機能し得る１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素；ＣｎｔＡ酵素；他の酵素；タンパク質；他の生物学的標的；非生物学的標的；ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する酵素）の１又は複数の代表的な配列を決定することＳ１２０を含み得る。
【００５３】
代表的な配列及び／又は特性は、核酸配列及び／若しくは組成核酸配列及び／若しくは組成；アミノ酸配列及び／若しくは組成；機能的特性；構造的特性（たとえば、多次元構造）；進化的特性；並びに／又は他の適切な特性の１又は複数のいずれかを含み得る。
【００５４】
代表的な配列及び／又は特性は、好ましくは１又は複数の標的について決定されるが、追加的に又は代替的に、１又は複数の対照分子、化合物、及び／又は他の適切な分子について決定することができる。ある例においては、代表的な配列及び／又は特性は、１又は複数の酵素について決定することができ、たとえば、前記酵素に、少なくとも一つのＣｕｔＣ酵素とＣｎｔＡ酵素を含めることができる場合及び前記代表的な配列が、ファーミキューテス（門）及びプロテオバクテリア（門）の少なくとも一つを含む少なくとも一つの分類群の酵素の配列のセットを表すことができる場合である。
【００５５】
代表的な配列及び／又は特性は、微生物分類群のセットからの１又は複数の分類群の代表であることが好ましい。たとえば、代表的な配列は、１又は複数の微生物分類群（たとえば、ファーミキューテス及び／又はプロテオバクテリア及び／又はその他の適切な分類群）の１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素）の配列のセットを代表することができる。ある例においては、１又は複数の代表的なシーケンスを決定することには、各分類群の代表的な標的配列（たとえば、ファーミキューテスの最初の代表的なＣｕｔＣ酵素配列とプロテオバクテリアの２番目の代表的なＣｕｔＣ酵素配列；ファーミキューテスの最初の代表的なＣｎｔＡ酵素配列とプロテオバクテリアの２番目の代表的なＣｎｔＡ酵素配列）を同定するためなどに、分類群（たとえば、ファーミキューテスとプロテオバクテリアの両方に関連する）のセットの各分類群に関連する（たとえば、属する；属する微生物の）標的配列（たとえば、ＣｕｔＣ酵素配列、ＣｎｔＡ酵素配列）との配列類似性ネットワークを生成することを含み得る。
【００５６】
しかし、１又は複数の代表的な配列を決定することＳ１２０は、任意の適切な方法で行うことができる。
【００５７】
２．３  モデルの生成  追加的に又は代替的に、方法１００の実施形態は、１又は複数の標的の１又は複数の代表的な配列に基づいて１又は複数の標的の１又は複数のモデル（たとえば、タンパク質構造モデル）を生成することＳ１３０を含むことができ、化合物決定に有用な実験を促進する１又は複数の標的をモデル化するように機能することができる。
【００５８】
モデルには、タンパク質構造モデル（たとえば、ＣｎｔＡ酵素及び／又はＣｕｔＣ酵素などの酵素標的のモデリング）が含まれることが好ましいが、追加的に又は代替的に、任意の適切なモデル（たとえば、適切なタイプの標的のモデリング）を含めることができる。モデルには、１又は複数の計算モデル、任意の適切な次元数のモデル、非計算モデル、物理モデル、仮想現実モデル、拡張現実モデル、及び／又は任意の適切なタイプのモデルを含めることができる。本明細書に記載の任意の適切な処理操作及び／又は人工知能アプローチを使用して、モデルを生成できる。
【００５９】
モデルの生成は、代表的な配列の特性をモデル生成の入力及び／又はパラメータとして使用できる場合など、代表的な配列に基づいていることが好ましい。たとえば、モデルの生成には、ホモロジーモデリングアプローチ（及び／又は任意の適切なモデリングアプローチ）を用いて（たとえば、ファーミキューテスの微生物由来のＣｕｔＣ酵素の代表的な配列に基づく）ファーミキューテス由来のＣｕｔＣ酵素（たとえば、Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｃ０Ｄ５Ｐ１）と（たとえば、プロテオバクテリア由来の微生物由来のＣｕｔＣ酵素の代表的な配列に基づく）プロテオバクテリア由来のＣｕｔＣ酵素（たとえば、Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｂ４ＥＹＧ１）の両方のタンパク質構造モデルを生成することが含まれ、これにより、（たとえば、結晶構造データを欠くタンパク質の）３Ｄモデルの決定を容易にすることができる。たとえば、モデルの生成には、ホモロジーモデリングアプローチ（及び／又は任意の適切なモデリングアプローチ）を用いて（たとえば、ファーミキューテスの微生物由来のＣｎｔＡ酵素の代表的な配列に基づく）ファーミキューテス由来のＣｎｔＡ酵素（たとえば、Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｊ３Ｂ３Ｅ２）と（たとえば、プロテオバクテリア由来の微生物由来のＣｎｔＡ酵素の代表的な配列に基づく）プロテオバクテリア由来のＣｎｔＡ酵素（たとえば、Ｕｎｉｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｌ１ＬＵＣ３）の両方のタンパク質構造モデルを生成することが含まれ、これにより、（たとえば、結晶構造データを欠くタンパク質の）３Ｄモデルの決定を容易にすることができる。
【００６０】
しかし、１又は複数のモデルを生成することＳ１３０は、任意の適切な方法で行うことができる。
【００６１】
２．４  対照と関連付けられた相互作用パラメータの決定
追加的に又は代替的に、方法１００の実施形態は、１又は複数のモデル及び１又は複数の対照分子を用いた１又は複数の実験に基づいて前記１又は複数の標的に対する１又は複数の対照結合パラメータ（及び／又は他の適切な相互作用パラメータなど）を決定することＳ１４０を含むことができ、これは１又は複数の対照と１又は複数の標的との間の相互作用を記述する特性を決定するように機能することができる。
【００６２】
結合パラメータの種類（たとえば、対照結合パラメータ、複合結合パラメータ）は表１〜８に含まれる結合パラメータの種類（たとえば、結合エネルギー値、親和性エネルギー値）を含むことが好ましいが、追加的に又は代替的に結合速度、解離速度、相互作用の半減期（たとえば、受容体とペプチドの間）、結合定数、結合特異性、熱力学関連パラメータ（たとえば、エンタルピー、エントロピー、ギブス自由エネルギー）、結合部位の数と種類に関連するパラメータ（たとえば、化学量論）、望ましくない結合に関連するパラメータ（たとえば、自己組織化、他のタンパク質との干渉）、及び／又はその他の適切な結合パラメータを含むことができる。任意の適切な結合親和性パラメータを含む。相互作用パラメータは、好ましくは結合親和性を含むが、追加的に又は代替的に、対照分子、化合物、標的、及び／若しくは他の適切な分子に関連し、並びに／又はそのような分子の任意の組み合わせ間の相互作用に関連する適切なパラメータを含むことができる。
【００６３】
実験はドッキングシミュレーション（たとえば、１又は複数のモデルを使用し、ＣｕｔＣ酵素及び／又はＣｎｔＡ酵素の１又は複数のタンパク質構造モデルの活性部位など、１又は複数のモデルへの１又は複数の対照分子の結合をシミュレートするドッキングシミュレーション）を含むことが好ましいが、追加的に又は代替的に、１又は複数の他の計算機シミュレーション（たとえば、インシリコ）、インビトロ実験、インビボ実験、ベンチトップ実験、計算モデルの使用、及び／又は他の適切な実験を含むことができる。
【００６４】
ある例においては、ドッキングシミュレーションを行い、前記異なる分類群（たとえば、ファーミキューテスのＣｕｔＣ酵素の１番目のモデル、プロテオバクテリアのＣｕｔＣ酵素の２番目のモデル）のＣｕｔＣ酵素の生成されたモデルでドッキングシミュレーションを行うことと、生成されたモデルに結合する対照分子（たとえば、コリン及び／又はＤＭＢ）をシミュレートすることに基づくなど、異なる分類群の微生物（たとえば、ファーミキューテス及び／又はプロテオバクテリア）のＣｕｔＣ酵素の結合に関連してコリンとＤＭＢの対照結合パラメータ（たとえば、前記対照分子の結合エネルギー値）を決定することができる。具体例では、ドッキングシミュレーションの結果、結合エネルギー値が、ファーミキューテス由来のＣｕｔＣ酵素に関連するコリンでは−３．７ｋｃａｌ／ｍｏｌ、ファーミキューテス由来のＣｕｔＣ酵素に関連するＤＭＢでは−４．８ｋｃａｌ／ｍｏｌ、プロテオバクテリア由来のＣｕｔＣ酵素に関連するコリンでは−４．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及びプロテオバクテリア由来のＣｕｔＣ酵素に関連するＤＭＢでは−５．２ｋｃａｌ／ｍｏｌという結果が生じる場合があり、たとえば、そのような結合エネルギー値は、コリンよりもＤＭＢの結合親和性が高いことを示す場合がある（たとえば、拮抗的阻害の文脈において）。
【００６５】
ある例においては、ドッキングシミュレーションを行い、前記異なる分類群（たとえば、ファーミキューテスのＣｎｔＡ酵素の１番目のモデル、プロテオバクテリアのＣｎｔＡ酵素の２番目のモデル）のＣｎｔＡ酵素の生成されたモデルでドッキングシミュレーションを行うことと、生成されたモデルに結合する対照分子（たとえば、Ｌ−カルニチン、ＤＭＢ）をシミュレートすることに基づくなど、異なる分類群の微生物（たとえば、ファーミキューテス及び／又はプロテオバクテリア）のＣｎｔＡ酵素の結合に関連してＬ−カルニチンの対照結合パラメータ（たとえば、前記対照分子の結合エネルギー値）を決定することができる。具体例では、ドッキングシミュレーションの結果、結合エネルギー値が、ファーミキューテス由来のＣｎｔＡ酵素に関連するＬ−カルニチンでは−４．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ、ファーミキューテス由来のＣｎｔＡ酵素に関連するＤＭＢでは−４．８ｋｃａｌ／ｍｏｌ、プロテオバクテリア由来のＣｎｔＡ酵素に関連するＬ−カルニチンでは−４．３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、及びプロテオバクテリア由来のＣｎｔＡ酵素に関連するＤＭＢでは−５．２ｋｃａｌ／ｍｏｌという結果が生じる場合がある。
【００６６】
追加的に又は代替的に、ドッキングシミュレーションは、適切な対照分子及び／又は適切な分子に関連する適切なモデルで行うことができる。
【００６７】
例では、対照に関連付けられた及び／又は化合物に関連付けられた相互作用パラメータを決定すること（たとえば、Ｓ１５０に関連して）、及び／又は方法１００の実施形態の任意の適切な部分（たとえば、代表的な配列を決定することＳ１１０、モデルを生成することＳ１２０）は１又は複数の特徴の抽出、データのパターン認識の実行、複数のソースからのデータの融合、値の組み合わせ（たとえば、値の平均化）、圧縮、変換（たとえば、デジタルからアナログへの変換、アナログからデジタルへの変換）、データの統計的推定の実行（たとえば、通常の最小二乗回帰、非負の最小二乗回帰、主成分分析、リッジ回帰）、波の変調、正規化、更新、ランキング、重み付け、検証、フィルタリング（たとえば、ベースライン補正、データクロッピング）、ノイズ低減、平滑化、充填（たとえば、ギャップ充填）、位置合わせ、モデルフィッティング、ビニング、ウィンドウイング、クリッピング、変換、数学演算（たとえば、微分、移動平均、加算、減算、乗算、除算）、データの関連付け、多重化、逆多重化、補間、外挿、クラスタリング、画像処理、信号処理、視覚化、及び／又は他の適切な処理操作を適用できる。
【００６８】
例においては、対照に関連付けられた、及び／若しくは（たとえばＳ１５０に関連した）化合物、並びに／又は任意の適切な方法１００の実施形態の一部（たとえば、代表的な配列の決定することＳ１１０、モデルの生成することＳ１２０）に関連付けられた相互作用パラメータを決定することは、教師あり学習（たとえば、ロジスティック回帰を使用、逆伝播ニューラルネットワークを使用、ランダムフォレスト、決定木を使用）、教師なし学習（たとえば、アプリオリアルゴリズムを使用、Ｋ平均クラスタリングを使用）、半教師付き学習、深層学習アルゴリズム（たとえば、ニューラルネットワーク、制限付きボルツマンマシン、深層信念ネットワーク法、畳み込みニューラルネットワーク法、リカレントニューラルネットワーク法、スタックオートエンコーダー法）、強化学習（たとえば、Ｑ学習アルゴリズムを使用、時間差学習を使用）、回帰アルゴリズム（たとえば、通常の最小二乗、ロジスティック回帰、段階的回帰、多変量適応回帰スプライン、局所推定散布図平滑化）、事例に基づく方法（たとえば、ｋ最近傍、学習ベクトル量子化、自己組織化マップ）、正則化方法（たとえば、リッジ回帰、最小絶対収縮及び選択演算子、エラスティックネット）、決定木学習法（たとえば、分類及び回帰木、反復二分法３、Ｃ４．５、カイ２乗自動相互作用検出、決定株、ランダムフォレスト、多変量適応回帰スプライン、勾配ブースティングマシン）、ベイジアン法（たとえば、単純ベイズ、平均化単一依存推定子、ベイジアン信念ネットワーク）、カーネル法（たとえば、サポートベクターマシン、放射基底関数、線形判別分析）、クラスタリング手法（ｋ平均法、期待値最大化）、関連ルール学習アルゴリズム（たとえば、アプリオリアルゴリズム、Ｅｃｌａｔアルゴリズム）、人工ニューラルネットワークモデル（パーセプトロン法、逆伝播法、ホップフィールドネットワーク法、自己組織化マップ法、学習ベクトル量子化法）、次元削減方法（たとえば、主成分分析、部分最小二乗回帰、サモンマッピング、多次元スケーリング、射影追跡など）、アンサンブル法（たとえば、ブースティング、ブートストラップされた集約、ＡｄａＢｏｏｓｔ、スタック一般化、勾配ブースティングマシン法、ランダムフォレスト法）及び／又は任意の適切な人工知能アプローチの１又は複数のいずれかを含む人工知能アプローチ（たとえば、機械学習アプローチ）を適用できる。
【００６９】
対照分子は、好ましくはコリン、ＤＭＢ、及び／又はＬ−カルニチンの１又は複数を含むが、任意の適切な標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素及び／又はＣｎｔＡ酵素に結合する基質）に結合する任意の適切な基質、任意の適切な標的及び／若しくは条件に関連する任意の適切な分子、並びに／又は任意の適切な分子を追加的に又は代替的に含むことができる。
【００７０】
しかし、１又は複数の対照に関連する相互作用パラメータを決定することＳ１４０は、任意の適切な方法で行うことができる。
【００７１】
２．５  化合物に関連付けられた相互作用パラメータの決定
追加的に又は代替的に、前記方法１００の実施形態は、１又は複数のモデルと化合物（たとえば、ＣｕｔＣ酵素及び／又はＣｎｔＡ酵素を阻害する可能性など、１又は複数の標的に影響を与える可能性があるもの）のライブラリを使用した一連の実験に基づいて、１又は複数の標的に対する化合物結合パラメータ（及び／又は他の適切な相互作用パラメータ）のセットを決定することＳ１５０を含むことができ、これは、１又は複数の化合物（たとえば、可能な化合物）と１又は複数の標的との間の相互作用を記述する特性を決定するように機能し得る。
【００７２】
化合物結合パラメータは、任意の適切な数の化合物を含む化合物ライブラリについて決定されることが好ましい。化合物ライブラリの決定は、任意の適切なパラメータ（たとえば、構造、原子の数、及び／若しくは対照分子、１又は複数の標的に自然に関連する分子、並びに／又は他の適切な分子の他の適切な特性との類似性；分子のデータベース；化合物の数；標的の種類；異常の種類；施薬可能性に関するリピンスキーの法則を侵害しない分子）に基づいて行うことができる。ある例においては、化合物ライブラリの決定は、コリン、ＤＭＢ、及び／又はＬ−カルニチンの原子の数（たとえば、２８原子の制限内）に類似した（たとえば、ある閾値内の）原子数を有する化合物のみを選択することを含むことができる。ある具体例においては、前記化合物ライブラリには約２４，０００の分子を含めることができるが、任意の適切な数の分子を含めることができる。
【００７３】
化合物結合パラメータ及び／又は他の相互作用パラメータの決定は、生成された１又は複数のモデル（たとえば、ファーミキューテス及びプロテオバクテリアのＣｕｔＣ及びＣｎｔＡ酵素のモデル）を使用したドッキングシミュレーションや前記モデルに関連した前記化合物による結合のシミュレーションなど、一連の実験（たとえば、Ｓ１４０に関連して記載された種類の実験）に基づくことが好ましい。
【００７４】
化合物の結合パラメータの決定を使用して、表１〜８に含まれる結合パラメータを決定することができる。
【００７５】
化合物の結合パラメータの決定は、対照の結合パラメータの決定と同じ、同様の、類似の、又は異なる方法で行うことができる。
【００７６】
しかし、１又は複数の化合物に関連する相互作用パラメータを決定することＳ１５０は、任意の適切な方法で行うことができる。
【００７７】
２．６  化合物の同定
追加的に又は代替的に、前記方法１００の実施形態は、前記１又は複数の対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットに基づいて少なくとも一つの（たとえば、化合物のライブラリからの）化合物を同定することＳ１６０を含むことができ、これは、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する異常を有する患者の治療及び／又は任意の適切な異常を有する患者の治療をするための少なくとも一つの化合物を同定するように機能することができる。
【００７８】
化合物の同定は、前記１又は複数の対照結合パラメータと前記化合物結合パラメータのセットとの比較（たとえば、１又は複数の対照結合パラメータよりも大きい対応する化合物結合パラメータを有する化合物の化合物ライブラリをフィルタリングすること）に基づくことが好ましい）。追加的に又は代替的に、化合物の同定は、適切な方法での対照結合パラメータ及び化合物結合パラメータに基づくことができ、及び/又は１又は複数の対照分子に関連付けられた適切な相互作用パラメータ及び／又は化合物に関連付けられた任意の適切な相互作用パラメータに基づくことができる。
【００７９】
ある例においては、化合物の同定には、（たとえば、コリン及び／又はＤＭＢとの原子数の類似性に基づいて選択され、２８原子の制限内の）化合物のライブラリからコリンよりもＣｕｔＣ酵素の（たとえば、結合エネルギー値で示される）結合親和性が等しいか大きい化合物を選択することが含まれる。ある例においては、（たとえば、ＣｕｔＣ酵素に対してコリンと同等以上の結合親和性を有する）化合物は、分子量＜５００ダルトン、Ｈ結合ドナーの数＜５、Ｈ結合アクセプターの数＜１０、Ｎ及びＯ原子の数＜１５、分配係数ｌｏｇＰの範囲が−２と５の間、回転可能な結合の数＜１０、環の数＜１０を含めるなど、施薬可能性に関するリピンスキーの法則非侵害（たとえば、違反しないこと）に基づいてフィルタリング（たとえば、さらにフィルタリング）できる。ある例においては、分子にＣ−Ｈ−Ｏ−Ｎ原子とは異なる任意の原子が含まれている場合、（たとえば、ＣｕｔＣ酵素に対するコリンと同等以上の結合親和性を有し、及び／又は施薬可能性に関するリピンスキーの法則に違反していない）化合物をフィルターで除去（たとえば、さらにフィルタリング）することができる。
【００８０】
ある例においては、化合物の同定には、（たとえば、コリン、ＤＭＢ、及び／又はＬ−カルニチンとの原子数の類似性に基づいて選択され、２８原子の制限内の）化合物のライブラリからＬ−カルニチンよりもＣｎｔＡ酵素の（たとえば、結合エネルギー値で示される）結合親和性が等しいか大きい化合物を選択することが含まれる。ある例においては、（たとえば、ＣｎｔＡ酵素に対してＬ−カルニチンと同等以上の結合親和性を有する）化合物は、分子量＜５００ダルトン、Ｈ結合ドナーの数＜５、Ｈ結合アクセプターの数＜１０、Ｎ及びＯ原子の数＜１５、分配係数ｌｏｇＰの範囲が−２と５の間、回転可能な結合の数＜１０、環の数＜１０を含めるなど、施薬可能性に関するリピンスキーの法則非侵害（たとえば、違反しないこと）に基づいてフィルタリング（たとえば、さらにフィルタリング）できる。ある例においては、分子にＣ−Ｈ−Ｏ−Ｎ原子とは異なる任意の原子が含まれている場合、（たとえば、ＣｎｔＡ酵素に対するＬ−カルニチンと同等以上の結合親和性を有し、及び／又は施薬可能性に関するリピンスキーの法則に違反していない）化合物をフィルターで除去（たとえば、さらにフィルタリング）することができる。
【００８１】
例においては、化合物を決定する際にこのような基準（及び／又は任意の適切な基準）を適用すると、（たとえば、タニモト係数＞＝０．８であり、ファーミキューテス及びプロテオバクテリア由来のＣｕｔＣ酵素に対するＤＭＢと同等以上の結合親和性であって、表１に示すような）ＤＭＢ類似体、（たとえば、タニモト係数＞＝０．７であり、ファーミキューテス及びプロテオバクテリア由来のＣｎｔＡ酵素に対するＬ−カルニチンと同等以上の結合親和性であって、表５に示すような）Ｌ−カルニチン類似体など、表１〜８に含まれる任意の適切な化合物を得ることができる。
【００８２】
同定された化合物は、好ましくは、ＴＭＡ、ＴＭＡＯ、及びそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を有する患者の治療、及び／又は任意の適切な異常を有する患者の治療に使用可能である。例えば、同定された化合物は、治療上有効な量の１又は複数の化合物を投与する際に使用され得る（たとえば、Ｓ１１０に関して）。追加的に又は代替的に、同定された化合物は、任意の適切な目的に使用することができる。
【００８３】
しかし、化合物を同定することＳ１６０は、任意の適切な方法で行うことができる。
【００８４】
２．７  化合物の検証
追加的に又は代替的に、方法１００の実施形態は、１又は複数の化合物を実験的に検証及び／又はそうでない場合試験するように機能することができる、１又は複数の化合物を検証することＳ１７０を含み得る。
【００８５】
本明細書に記載されている任意の適切な化合物を検証することができる（たとえば、実験的に試験される）。化合物は、１又は複数の標的（たとえば、ＣｕｔＣ酵素、ＣｎｔＡ酵素）への影響に関連して検証することが好ましい。たとえば、化合物は、腸内マイクロバイオータによるコリン（たとえば、ＣｕｔＣ酵素の文脈において）又はＬ−カルニチン（たとえば、ＣｎｔＡ酵素の文脈において）のトリメチルアミン（ＴＭＡ）への変換を阻害する前記化合物の能力に関連して検証することができる。したがって、化合物は、トリメチルアミン（ＴＭＡ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、及び／又はそれらの誘導体の少なくとも一つに関連する１又は複数の異常を治療する能力に関連して検証することができる。しかし、本明細書に記載の任意の適切な分子は、本明細書に記載の任意の１又は複数の技術を適用するなど、任意の適切な目的のために検証することができる。
【００８６】
例においては、ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ又はＣｎｔＡ／ＣｎｔＢ酵素のいずれかを産生する細菌株の培養物を使用して実験が行われる。例として、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ）（プロテオバクテリア、好気性、ＣｎｔＡ／ＣｎｔＢ産生株）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）（プロテオバクテリア、嫌気性、ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ産生株）、スポロサルチーナ・ニューヨーケンシス（Ｓｐｏｒｏｓａｒｃｉｎａ  ｎｅｗｙｏｒｋｅｎｓｉｓ）ＤＳＭ  ２３５４０（ファーミキューテス、ＣｎｔＡ／ＣｎｔＢ産生株、好気性）及び／又はストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）ＤＳＭ２３１４７（ファーミキューテス、ＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ産生株、嫌気性）の培養を使用することができる。
【００８７】
ある例においては、実験設定には、コリン及び／若しくはＬ−カルニチンの漸進的消費、並びに／又はＴＭＡの漸進的生産の評価が含まれる。ある具体例において、（ＴＭＡ）の産生を定量化するために、カルニチン又はコリンを（場合によって）補充した培地を唯一の炭素源として使用して、細胞培養フラスコで培養を３回行い；異なる時点（たとえば、ｔ＝０、４、８、１２、２４、４８時間、任意の適切な時点）で各フラスコからサンプルを採取し；各サンプルについて６００ｎｍでの光学密度が得られ；そして、ＴＭＡ、カルニチン、及び／又はコリンは、各サンプルについて（たとえば、異なる時点に対応して）定量化される。Ｌ−カルニチンとコリンは、標準の定量キット（たとえば、ＭＡＫ０５６及びＭＡＫ０６３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して各サンプルで定量できる。ＴＭＡ定量は、分離カラムと導電率検出器を備えた陽イオン交換イオンクロマトグラフィーを使用して行うことができる。
【００８８】
追加的に又は代替的に、ＣｕｔＣ又はＣｎｔＡ  ＴＭＡリアーゼ活性は、例えば、細胞溶解物（通常〜３ｍｇのタンパク質）、分離された酵素（通常〜３０μｇのタンパク質）、培養生微生物（ＯＤ６００ｎｍ〜１．０）、及び／又は盲腸溶解物をｄ９標識合成基質（１００μＭ、コリン又はＬ−カルニチン、１０〜１６時間）とともにインキュベートすることにより、インビトロで定量化することができる。このような場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析によりｄ９−ＴＭＡの生成を定量化することにより、ＴＭＡリアーゼ活性をモニタリングすることができる。追加的に又は代替的に、ＴＭＡ産生は、陽イオン交換イオンクロマトグラフィーを使用して、培養細胞の上清から検出できる。しかし、１又は複数の化合物の検証など、任意の適切な定量化手法を適用できる。
【００８９】
ある具体例において、Ｌ−カルニチン及び／若しくはコリンの消費量並びに／又はＴＭＡの産生の、取得したベースラインにより、各培養で対照化合物ＤＭＢの用量反応曲線（たとえば、１０〜１６時間インキュベーション後）を取得してＴＭＡ産生の減少を確認でき；そして、化合物（たとえば、１０〜１６時間）を対応する無傷の細胞培養（たとえば、追加的に又は代替的に、細胞溶解物及び／又は単離された酵素を使用できる場合）にインキュベートし、基質としてＬ−カルニチン及び／又はコリンを異なる濃度（たとえば、例として、２０、４０、６０、８０、１００μＭ）で使用し、各点においてＴＭＡ産生を測定するなどして、各化合物（たとえば、表１〜８に記載、本明細書に記載）について１又は複数の用量反応曲線を取得することができる。具体例において、無傷の細胞培養におけるＴＭＡの産生を阻害する化合物に使用される通常の濃度は、〜１ｍＭ程度である。具体例において、化合物は各試験された点においてＴＭＡの産生を〜５０％以上減少させた。
【００９０】
具体例において、上記の技術を適用する実験は、上記のプロテオバクテリア及び／又はファーミキューテス菌種由来のＣｕｔＣ／ＣｕｔＤ又はＣｎｔＡ／ＣｎｔＢ酵素のいずれかを発現する大腸菌溶解物で行うことができる。
【００９１】
具体例においては、クレームされた化合物の存在下でのＴＭＡリアーゼ（ＣｕｔＣ／ＣｎｔＡ）阻害能力、又はＩＣ５０は、単離された（たとえば、〜３０ｕｇ程度の）酵素溶解物で評価でき、ここで、酵素はモデル生物（たとえば、大腸菌Ｔｏｐ１０）で発現が可能であり、後に精製される。ある具体例において、１〜１０００μＭの範囲で濃度を増加させて、単離された酵素溶解物に対して化合物を試験することにより、１又は複数の用量反応曲線を作成することができる。具体例においては、化合物のＩＣ５０値は〜１０μＭの範囲にある。
【００９２】
３  その他
本明細書に記載されている変形のいずれか（たとえば、実施形態、変形、実施例、具体例、図）及び／又は本明細書に記載されている変形の任意の部分は、追加的に又は代替的に、組み合わされ、集約され、除外され、使用され、連続的に実行され、並行して実行され、及び／又は別の方法で適用され得る。
【００９３】
方法１００及び／又はシステム２００の実施形態の一部は、コンピュータ可読命令を格納するコンピュータ可読メディアを受け取るように構成された機械として少なくとも部分的に実施及び／又は実装することができる。前記命令は、システム２００と統合できるコンピュータ実行可能要素によって実行することができる。前記コンピュータ可読媒体は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、ＥＥＰＲＯＭ、光学デバイス（ＣＤ又はＤＶＤ）、ハードドライブ、フロッピードライブ、又は任意の適切なデバイスなど、任意の適切なコンピュータ可読メディアに保存できる。前記コンピュータ実行可能要素は、汎用又は特定用途向けプロセッサであり得るが、任意の適切な専用ハードウェア又はハードウェア／ファームウェアの組み合わせデバイスは、代替的に又は追加的に前記命令を実行することができる。
【００９４】
当業者が前述の詳細な説明から並びに図面及び特許請求の範囲から認識するように、特許請求の範囲で定義される範囲から逸脱することなく、方法１００、システム２００、及び／又は変形の実施形態に修正及び変更を加えることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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