(57)【要約】  細菌誘導性感染および疾患の防止または処置において使用するための活性成分であって、活性成分が、細菌と相互作用し、そしてその増殖および／または表面への接着を減少させることが可能である複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、前記捕捉剤構造が式Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）にしたがう求核中心を含み、式中、ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、Ｘ１への付着を提供する二価有機基であり、そしてｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、Ｘ１に付着している一価有機基である、前記活性成分。
2020527606.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細菌誘導性感染および疾患の防止または処置において使用するための活性成分であって、該活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、
該捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心を含み、
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、該ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、該ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である
ここで、該細菌誘導性感染および疾患が、口腔、歯科または咽喉感染、単独のまたは抗生物質に対する補助処置としての全身感染、皮膚の痛みまたは潰瘍における感染、目の感染、耳の感染、カテーテルを使用している個体における膀胱炎、個体における性病、血液または血漿および血小板を含む他の血液構成要素を含有するバッグ中の細菌増殖、呼吸器感染、体腔または膿瘍深部での感染、中枢神経感染、例えば髄膜炎、あるいは免疫抑制患者における細菌感染の防止に関連する感染および疾患より選択される、前記活性成分。
【請求項２】
前記有機基Ｒ’−および−Ｒ’’−のいずれか一方または両方、好ましくは−Ｒ’’−が、式：
−ＣＨ２（Ｘ４）ｏ’（Ｃ＝Ｘ３）ｎ’（Ｘ２）ｍ’−  （式ＩＩ）
の構造を含み、
式中
ａ）ｍ’、ｎ’およびо’の各々は０または１であり、ｍ’が１であることが好ましく、ｎ’およびо’のいずれか一方または両方もまた１であることがさらに好ましく、
ｂ）Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、ＮＨおよびヘテロ原子ＳまたはＯより選択され、Ｘ２およびＸ４のいずれか一方または両方がＮＨおよびＯより選択されることが好ましく、Ｘ３がＮＨ、ＯおよびＳより選択されることがさらに好ましく、
ｃ）左の自由原子価は、少なくとも二価アルキレン基−Ｒ＊＊−を通じて、一価アルキル基Ｒ＊−への、またはキャリアーへの結合を提供し、２つの基は各々、式ＩＩに示すメチレン基−ＣＨ２−を含み、そして
ｄ）右の自由原子価は、第一のヘテロ原子Ｘ１に直接結合する
ことを特徴とする、請求項１記載の使用のための活性成分。
【請求項３】
前記求核中心が
ａ）アミノ基、好ましくは一級または二級アミノ基、
ｂ）ヒドラジド基、例えば−ＣＯＮＨＮＨ２基、セミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、カルバジド酸基、例えば−ＯＣＯＮＨＮＨ２、チオセミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＳＮＨＮＨ２、チオカルバジド酸基、例えば−ＯＣＳＮＨＮＨ２の一部としての−ＮＨ−ＮＨ２、
ｃ）アミノオキシ基、例えば−ＯＮＨ２等、および
ｄ）チオール基、例えば−ＳＨ
より選択される基の一部であることを特徴とする、請求項１または２記載の使用のための活性成分。
【請求項４】
前記キャリアーが、巨大分子キャリアーであり、そして／または水溶性または水不溶性であり、そして好ましくはポリマー構造を示すことを特徴とする、先行する請求項のいずれか記載の使用のための活性成分。
【請求項５】
ａ）前記キャリアーが水不溶性であり、そして支持体を定義し、そして／またはｂ）前記活性成分が水不溶性支持体に付着していることを特徴とする、先行する請求項のいずれか記載の使用のための活性成分。
【請求項６】
捕捉剤構造が、アルデヒド基のカルボニル基との、そして／またはカルボニル基、例えばアルデヒド基が直接付着する反応性炭素−炭素多重結合との付加反応を経ることが可能であることを特徴とする、先行する請求項のいずれか記載の使用のための活性成分。
【請求項７】
前記活性成分がカルバジド酸官能化ポリビニルアルコールであることを特徴とする、請求項１記載の使用のための活性成分。
【請求項８】
活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、非医学的抗細菌組成物であって、該活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、該捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心を含み、
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、該ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、該ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である
前記組成物。
【請求項９】
活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、口腔中の細菌量を減少させて息の臭いを改善するための口腔洗浄剤または含嗽溶液であって、該活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、該捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心を含み、
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、該ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、該ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である
前記剤または溶液。
【請求項１０】
手術中の医学的インプラントの術前または手術前後の衛生化のための、活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、抗細菌衛生化溶液であって、該活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、
該捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心を含み、
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、該ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、該ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である
前記溶液。
【請求項１１】
口腔、歯科または咽喉感染、単独のまたは抗生物質に対する補助処置としての全身感染、皮膚の痛みまたは潰瘍における感染、目の感染、耳の感染、カテーテルを使用している個体における膀胱炎、個体における性病、血液または血漿および血小板を含む他の血液構成要素を含有するバッグ中の細菌増殖、呼吸器感染、体腔または膿瘍深部での感染、中枢神経感染、例えば髄膜炎、あるいは免疫抑制患者における細菌感染の防止に関連する、細菌誘導性感染および疾患の防止または処置において使用するための、請求項１〜７のいずれかに定義する活性成分、および薬学的に許容されうるアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
活性成分を含む表面コーティングであって、該活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、該捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、該ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、該ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である
を含むか、あるいは該活性成分が請求項８記載の非医学的抗細菌組成物を含む、前記コーティング。
【請求項１３】
内部および外部表面を有する物体であって、該内部表面および／または外部表面の少なくとも一部が、請求項１２に定義するような抗細菌表面コーティングを示す、前記物体。
【請求項１４】
血液バッグである、請求項１３記載の物体。
【請求項１５】
カテーテルである、請求項１３記載の物体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学的および非医学的使用のための細菌および細菌感染の防止および処置のための活性成分またはその組成物に関する。本発明はさらに、医学的ならびに非医学的適用のための該活性成分またはその組成物を含む産物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌に対する曝露は、ヒトおよび動物において有害な感染を引き起こしうる。抗生物質は、細菌を殺すかまたはその増殖を阻害するかいずれかを行いうる。あるいは、細菌細胞−表面構成要素と干渉する薬剤による、表面、細胞および組織への細菌接着の防止が、細菌の毒性を低下させる方法として提唱されてきている。感染を防止するかまたは処置するための抗生物質の広範囲の過剰使用は、細菌において抗生物質耐性を引き起こしており、これは今日、ヒトの健康に対する最大の脅威の１つに相当する。
【０００３】
ポリマーまたは他の巨大分子は、以前より、賦形剤として、抗微生物剤と組み合わせて利用されてきていた。巨大分子を、細菌構成要素に干渉する活性基で官能化してもよく、そして巨大分子は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細菌混入の処置または防止のための化合物を構成することも可能である。アルキルまたはアセチルリンカーを通じて、抗微生物剤を所持するポリマーが記載される。これらの抗微生物ポリマーは、典型的には、水処理のための、微生物混入および細菌増殖の防止および処置のため、食品適用において、そして異なるインプラント材料の抗微生物処置において、容器、フィルター、パッケージング材料等の表面コーティングとして用いられる。しかし、これらのポリマー付着性抗微生物剤のいくつかは毒性であるため、一般的な懸念は、潜在的な水溶性である。したがって、感染の防止または処置のためのこうした剤のｉｎ  ｖｉｖｏでの使用は制限される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、巨大分子キャリアーへの適切な捕捉剤（ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）官能性の固定が、対応する低分子量捕捉剤分子の抗細菌効果を改善するであろうことを認識していた。予期せぬことに、巨大分子キャリアーを架橋するため、そして／またはキャリアーに結合した療法活性実体の合成のために通常用いられる反応基の中に最適な官能性が見出されることが見出されてきている（ＷＯ  ２００９１０８１００（本発明者らに属する）および該文献に引用される参考文献）。ＷＯ  ２００９１０８１００において、これらの物質は、多様な抗原によって引き起こされる炎症状態を処置するために用いられた。本発明者らは後に、同じ物質が、表面への細菌の接着および／または細菌の増殖に影響を及ぼすことで、これらが抗細菌効果を有することを発見した。したがって、該物質をまた、細菌誘導性感染を防止しそして処置するために用いてもよい。
【０００５】
本明細書において、本発明者らの原理は、細菌に結合し、そして細菌が増殖し、そして／または表面に結合する能力を減少させることが可能な官能化キャリアーまたは活性成分の合成によって立証される。実験部分において、この種の構築物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで１２の一般的な細菌の増殖を有意に減少させることが示される（実施例１）。
【０００６】
いかなる理論によって束縛されることも望ましくないが、表面、身体またはその他への細菌の結合は、本発明記載の抗細菌物質によって攪乱されると考えられる。該物質はまた、細菌の実際の増殖プロセスに干渉してもよい。
【０００７】
細菌耐性の観点から、慣用的な抗微生物剤に対して単独の代替物または補助剤を構成しうるため、異なる抗微生物機構的影響を持つ剤の開発が有益であろう。また、より小さい剤に比較した際、本発明記載の物質の分子サイズは、長期のそして方向づけされる（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）抗微生物効果が必要である特定の徴候に好適でありうる方式で、薬物動態学的および分布プロファイルを達成する。他の潜在的な利点には、優れたｉｎ  ｖｉｖｏ許容性および低い製造コストが含まれる。
【０００８】
第一の主な側面（活性成分）およびその態様
細菌誘導性感染および疾患の防止および処置において使用するための活性成分であって、活性成分が複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含み、前記捕捉剤構造が式
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
にしたがう求核中心を含み、
式中
ａ）Ｘ１はＮ、ＯおよびＳより選択される単結合ヘテロ原子であり、そして自由電子対を示し、
ｂ）ｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１であり、
ｃ）−Ｒ’’−は、その自由原子価の一方を通じてキャリアーへの付着を、そしてその自由原子価のもう一方で、ヘテロ原子Ｘ１への直接付着を提供する二価有機基であり、そして
ｄ）Ｒ’−はその自由原子価を通じて、ヘテロ原子Ｘ１に直接付着している一価有機基である。
【０００９】
活性成分の態様にしたがって、有機基Ｒ’−および−Ｒ’’−のいずれか一方または両方、好ましくは−Ｒ’’−は、式：
−ＣＨ２（Ｘ４）ｏ’（Ｃ＝Ｘ３）ｎ’（Ｘ２）ｍ’−  （式ＩＩ）
の構造を含み、
式中
ａ）ｍ’、ｎ’およびо’の各々は０または１であり、ｍ’が１であることが好ましく、ｎ’およびо’のいずれか一方または両方もまた１であることがさらに好ましく、
ｂ）Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、ＮＨおよびヘテロ原子ＳまたはＯより選択され、Ｘ２およびＸ４のいずれか一方または両方がＮＨおよびＯより選択されることが好ましく、Ｘ３がＮＨ、ＯおよびＳより選択されることがさらに好ましく、
ｃ）左の自由原子価は、少なくとも二価アルキレン基−Ｒ＊＊−を通じて、一価アルキル基Ｒ＊−への、またはキャリアーへの結合を提供し、２つの基は各々、式ＩＩに示すメチレン基−ＣＨ２−を含み、そして
ｄ）右の自由原子価は、第一のヘテロ原子Ｘ１に直接結合する。
【００１０】
活性成分の別の態様にしたがって、求核中心は
ａ）アミノ基、好ましくは一級または二級アミノ基、
ｂ）ヒドラジド基、例えば−ＣＯＮＨＮＨ２基、セミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、カルバジド酸基、例えば−ＯＣＯＮＨＮＨ２、チオセミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＳＮＨＮＨ２、チオカルバジド酸基、例えば−ＯＣＳＮＨＮＨ２の一部としての−ＮＨ−ＮＨ２、
ｃ）アミノオキシ基、例えば−ＯＮＨ２等、および
ｄ）チオール基、例えば−ＳＨ
より選択される基の一部である。
【００１１】
活性成分のさらにさらなる態様にしたがって、キャリアーは、巨大分子キャリアーであり、そして／または水溶性または水不溶性であり、そして好ましくはポリマー構造を示す。キャリアーは水不溶性であってもよく、そして支持体を定義し、そして／または活性成分は水不溶性支持体に付着している。
【００１２】
別の態様にしたがって、活性成分は、アルデヒド基のカルボニル基との、そして／またはカルボニル基、例えばアルデヒド基が直接付着する反応性炭素−炭素多重結合との付加反応を経ることが可能である捕捉剤構造を有する。
【００１３】
１つの特定の態様において、活性成分はカルバジド酸官能化ポリビニルアルコールである。
さらなる態様において、活性成分は液体または固体型である。
【００１４】
上に定義する活性成分は、口腔、歯科または咽喉感染（口腔洗浄剤または含嗽溶液に含まれるようなもの）、単独のまたは抗生物質に対する補助処置としての全身感染（敗血症のための、例えば非経口注射または注入溶液；抗細菌効果および胃腸管における生物相を改善するための、例えば飲用溶液または錠剤またはカプセルの経口投与）、皮膚の痛みまたは潰瘍における感染（例えば衛生化溶液、スキンクリームまたは軟膏、創傷ドレッシング等）、目の感染（例えば点眼剤に含まれるもの）、耳の感染（例えば点耳剤に含まれるもの）、カテーテルを使用している個体における膀胱炎（例えば洗浄溶液に含まれるもの）、個体における性病（例えば性器部におけるスキンクリームまたは軟膏の局部局所適用に含まれるもの）、血液または血漿および血小板を含む他の血液構成要素を含有するバッグ中の細菌増殖（バッグ中に直接注入またはバッグの内部表面上の表面コーティングの一部としてのもの）、呼吸器感染（例えば吸入スプレーまたはエアロゾルに含まれるもの）、体腔または膿瘍深部での感染（例えばこうした領域内への直接注射によるもの）、中枢神経感染、例えば髄膜炎（例えばクモ膜下腔内注射によるもの）、あるいは免疫抑制患者における細菌感染の防止に関連する感染および疾患（例えば骨髄移植に対する添加剤）に関連する細菌誘導性感染および疾患の防止または処置において用いられる。
【００１５】
第二の主な側面（組成物）およびその態様
第二の側面にしたがって、細菌関連感染および疾患の防止および処置に使用するための薬学的組成物であって、上述の活性成分、および緩衝剤、生理食塩水溶液、および／または他の薬学的に適切なアジュバントを含む、前記薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、投与経路に応じて、例えば、ゲル、凍結乾燥コラーゲン粉末、止血ガーゼ、ナノ粒子、またはミセル形成脂質と組み合わされてもよい。
【００１６】
薬学的組成物を、上記活性成分に関して言及するものと同じタイプの細菌関連感染および疾患に用いてもよい。
１つの態様にしたがって、組成物は液体または固体型である。
【００１７】
さらなる態様において、前記活性成分は、薬学的組成物中に、５μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは１０μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２０μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは１００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは５００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２０ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、しかし好ましくは１０ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、あるいは５ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、あるいは１ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない濃度で存在する。
【００１８】
第三の主な側面（方法）
この側面は、活性成分および薬学的組成物の説明と関連して上に列挙するような、細菌誘導性感染および疾患の防止または処置のための、上述の活性成分または薬学的組成物（上の第一および第二の主な側面に定義するもの）の使用に関する。
【００１９】
細菌誘導性感染および疾患の防止および処置のための上述の方法において、上述の活性成分または薬学的組成物を、その必要がある患者に投与する。投与の方法または経路は、特定の細菌感染または医学的状況に応じて多様である可能性もあり、そして医師の知識の一部である。
【００２０】
投与を、局所的にまたは全身にまたは組み合わせて行ってもよい。あるものは、こうした投与の方法または経路の例示的な例として、上に提供される。
さらなる主な側面（産物）およびその態様
上に定義するような活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、非医学的抗細菌組成物。１つの態様において、前記組成物を、物体の内部および／または外部表面の少なくとも一部の上の細菌を除去するかまたは減少させるため、衛生化のために用いる。
【００２１】
上に定義するような活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、口腔中の細菌量を減少させて息の臭いを改善するための口腔洗浄剤または含嗽溶液。
手術時の、限定されるわけではないが、カテーテルおよびステントを含む、医学的インプラントの術前または手術前後の衛生化のための、上に定義するような活性成分および適切なキャリアーおよび／またはアジュバントを含む、抗細菌衛生化溶液。
【００２２】
上に定義する活性成分または非医学的抗細菌組成物を含む、表面コーティング。
内部および外部表面を有する物体であって、内部表面および／または外部表面の少なくとも一部が、上に定義するような抗細菌表面コーティングを示す、前記物体。さらなる態様において、物体は、血液バッグ、ステント、カテーテル、あるいは医学的デバイスまたはインプラントである。
【００２３】
さらなる態様において、前記活性成分は、上述の非医学的組成物または溶液、あるいはコーティング中に、５μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは１０μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２０μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは１００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは５００μｇ／ｍｌまたはそれより多い、あるいは２０ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、しかし好ましくは１０ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、あるいは５ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない、あるいは１ｍｇ／ｍｌまたはそれより少ない濃度で存在する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、ＰＶＡＣ（ポリビニルアルコールカルバジド）を用いた、１２の異なる細菌株の抗細菌処置の棒グラフを示す。２．５時間のインキュベーション後、光学密度（ＯＤ）を決定した。すべての細菌種は、０時間のベースライン（点線）と比較して、２．５時間で最小限の増殖を示した。図は代表的な例を示し、１０３〜１０５の細菌のインキュベーションにおいて、１．２５ｍｇ／ｍｌのＰＶＡＣを用いた。
【図２】図２は、ＰＶＡＣの抗細菌効果の写真であり、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）数の実質的な減少を示す。左側の非ＰＶＡＣ含有対照は、ＣＦＵの飽和数を示し、詳細に計数することが不可能であるほど多い（＞１０００）。右側では、ＰＶＡＣで処理した細菌は、自由に増殖することが不可能であり、そして７５ＣＦＵしか生じない。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は：
ｉ）複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含む、活性成分またはその薬学的組成物を提供し、そして
ｉｉ）ＡＰを、ａ）前記個体内で、またはｂ）前記個体から離れて、前記細菌または細菌感染と接触させる
ことを伴う。
【００２６】
選択肢（ａ）は、ＡＰを含有する組成物を前記個体に投与することを意味する。
個体は、典型的には動物、例えば脊椎動物であり、哺乳動物、例えばヒトが特に強調される。方法が療法的処置である場合、個体は、典型的には患者である。
【００２７】
工程（ｉｉ、ａ）は、細菌または細菌感染の接触が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、すなわち細菌感染に苦しんでいるかまたはそのリスクがある個体の、体内、皮膚上などで行われることを意味する。
【００２８】
組成物
組成物は、１つまたはそれより多い配合を含有してもよく、それらの少なくとも１つは、ＡＰまたはＡＰのｉｎ  ｖｉｖｏでの形成に必要な試薬を含む（例えば細胞外マトリックスのｉｎ  ｖｉｖｏ形成に用いられる組成物に関して、ＷＯ  ２００９１０８１００に記載されるように）。
【００２９】
活性成分（＝ＡＰ）
ＡＰは、複数の捕捉剤構造を示すキャリアーを含む。すべての捕捉剤構造は、キャリアーに緊密に、例えば共有的に結合している。そのようなものとしてＡＰならびにキャリアーは、水性液体、例えば水、体液、例えば血液、血清、血漿、尿、リンパ液、涙液、腸液、胃液、唾液、滑液等の中で可溶性であってもまたは不溶性であってもよい。
【００３０】
意図する使用に応じて、多様な物理的および／または幾何学的外見であってもよい水不溶性支持体に、ＡＰを固定してもよい。これをさらに以下に記載する。
キャリアーおよび支持体のいずれか一方または両方は、これらが捕捉剤構造および細菌の間の反応において、競合反応物として関与すべきでないという意味で、不活性であるべきである。これらはどちらも、許容されうる生物適合性を有するべきであり、低い炎症を含むか、または炎症を含まず、低い宿主防御反応を引き起こすか、または宿主防御反応を引き起こさない。
【００３１】
捕捉剤構造
キャリアー上に存在する場合、捕捉剤構造は、細菌の増殖および／または接着を軽減し、そして／または中和する。
【００３２】
捕捉剤構造は、第一の求核中心を含み、該中心は、好ましくは、アルデヒド基のカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）との、そして／または１つまたはそれより多い電子吸引性置換基が好ましくは直接付着するＣ，Ｃ多重結合との付加反応に関与することが可能である。
【００３３】
捕捉剤構造の求核中心（第一の中心）は、好ましくは、単結合した第一のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｘ１）を含み、該ヘテロ原子は
ａ）自由電子対、
ｂ）１つまたは２つの水素、および
ｃ）ヘテロ原子に直接結合する１つまたは２つの有機基Ｒ’−（一価）および−Ｒ’’−（二価）
を示す。
【００３４】
好ましいヘテロ原子はＮおよびＳである。Ｓは、以下に論じるように、同じ捕捉剤構造中で、好ましくは、第二の求核中心、例えば一級または二級アミノの存在と組み合わされる。二価有機基−Ｒ’’−は、その自由原子価の１つを通じて、キャリアーへの結合を提供する。−Ｒ’’−のもう一方の自由原子価ならびにもう一方の有機基Ｒ’−の自由原子価は、ヘテロ原子Ｘ１に直接付着する。
【００３５】
一般的に、求核中心は、式：
Ｘ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式Ｉ）
を有し、
式中、Ｘ１、Ｒ’−および−Ｒ’’−は、先行する段落に定義する通りであり、そしてｍは０または１であり、そしてｎは１または２であり、ｍとｎの合計はＸ１＝Ｎに関しては２であり、そしてＸ１＝ＳおよびＯに関しては１である。
【００３６】
単結合原子は、原子が他の原子と単結合によってのみ直接結合することを意味する。多重結合原子は、原子が三重または二重結合によって別の原子と直接結合することを意味する。言及する原子は主に、Ｎ、Ｏ、Ｓおよび炭素である。
【００３７】
好ましい求核中心は、典型的には、細菌と相互作用している際、非荷電である。酸−塩基対の非荷電塩基または酸型である求核中心に関しては、酸−塩基対の総濃度の≧５％、例えば≧２５％または≧５０または≧７５％が非荷電型でなければならない。
【００３８】
ヘテロ原子Ｘ１がＮである場合、アルデヒド基と反応する能力には、形成される付加物は、水（Ｈ２Ｏ）の自発的脱離を経て、イミン構造（−ＣＨ＝ＮＲ’’−、ｍ＝０およびｎ＝２）および／またはエナミン構造（−ＣＨ＝ＣＨＮＨＲ’’−、ｍ＝０およびｎ＝２、または−ＣＨ＝ＣＨＮＲ’Ｒ’’−、ｍ＝１およびｎ＝１）（どちらの代替物もアルデヒド基−ＣＨＯのｓｐ３混成α炭素上に水素（α水素）を必要とする）を形成することが可能であることを含むであろう。ヘテロ原子Ｘ１がＳまたはＯ、ｍ＝０およびｎ＝１である場合、Ｈ２Ｏの脱離により得られる構造はチオエノラートまたはエノラート（−ＣＨＸ１Ｒ’）（ただし、アルデヒド基−ＣＨＯのα炭素が存在する）であることを意味する。これらの脱離反応は、典型的には、より安定な産物および／またはさらに反応してさらなる安定な「最終」産物になりうる産物の形成を意味する。安定な最終産物に行きつく続く反応を許容する基を含有する捕捉剤構造の選択は、最初の付加反応の不可逆性を支持し、そして該して好ましい。
【００３９】
第一の求核中心およびアセトアルデヒド上の反応性Ｃ，Ｃ多重結合の反応は、構造＞ＣＨ−ＣＨＸ１−（Ｃ，Ｃ二重結合に関して）を含む一級付加物を生じるであろうし、そして多重結合が、アルデヒド基に対するα、βである場合、異なる互変異性付加物、例えば細菌と反応する同じまたは別の捕捉剤構造の別の求核中心を可能にするであろう−ＣＨＸ１−ＣＨ＝ＣＨＯＨ（エノール）および−ＣＨＸ１−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｏ（ケト）を形成しうる。
【００４０】
有機基Ｒ’−および−Ｒ’’−のいずれか一方または両方は、式
−ＣＨ２（Ｘ４）ｏ’（Ｃ＝Ｘ３）ｎ’（Ｘ２）ｍ’−  （式ＩＩ）
の構造を含み、
式中
ａ）ｍ’、ｎ’およびо’の各々は０または１であり、ｍ’が１であることが好ましく、ｎ’およびо’のいずれか一方または両方もまた１であることがさらに好ましく、
ｂ）Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の各々は、ＮＨおよびヘテロ原子ＳまたはＯより選択され、Ｘ２およびＸ４のいずれか一方または両方がＮＨおよびＯより選択されることが好ましく、Ｘ３がＮＨ、ＯおよびＳより選択されることがさらに好ましく、
ｃ）左の自由原子価は、少なくとも二価アルキレン基−Ｒ＊＊−を通じて、一価アルキル基Ｒ＊−への、またはキャリアーへの結合を提供し、これらは各々、式ＩＩに示すメチレン基−ＣＨ２−を含み、
ｄ）右の自由原子価は、第一のヘテロ原子Ｘ１に直接結合する。
【００４１】
下位構造Ｃ＝Ｘ３（＝Ｂ）にはまた、酸官能に由来し、そしてＸ２および／またはＸ４が酸素の場合はエステル官能を、そして／またはＸ２および／またはＸ４がＮＨの場合はアミド官能、例えばスルホンアミド（ＢはＳ（＝Ｏ）２）またはホスホンアミド（ＢはＰ＝Ｏ（ＮＨ２）またはＰ＝Ｏ（ＯＨ）、ｎ’＝１）を形成する、他のエステルおよびアミド形成下位構造も含まれる。
【００４２】
一価アルキル基Ｒ＊−および二価アルキレン−Ｒ＊＊−のいずれか一方または両方は、直鎖、分枝鎖または環状であってもよく、そして場合によってエーテル（−Ｏ−、−Ｓ−）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、メルカプト（−ＳＨ）およびアミノ（−ＮＨ−、−ＮＨ２）より選択される１つまたはそれより多い構造を含有する。各自由原子価は、ｓｐ３混成炭素（＝アルキル炭素）への結合に相当する。これらのアルキル基のいずれか一方または両方は、好ましくは、低次アルキルであり、これはこの文脈において、これらが、典型的には、同一の炭素に結合している最大１つのヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳを含む、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、最大１０のｓｐ３混成炭素を含むことを意味する。該基は、典型的には、これらが細菌に干渉する反応には関与しないという意味で不活性である。式（Ｉ）および／またはその下位構造に提供される水素は、Ｒ＊−に関して論じるような同じアルキル基より選択されるアルキル基で置換されてもよい。
【００４３】
キャリアーに第一の求核中心を付着させる二価基−Ｒ’’−は、式Ｉおよび／またはＩＩにしたがう下位構造を含むことが好ましい。
先行する段落で論じる構造要素（下位構造）は、電子の非局在化を支持し、そしてしたがって、最初の付加反応の不可逆性をさらに支持するであろう。
【００４４】
好ましい捕捉剤構造は、したがって、式ＩＩにしたがった構造とともに、第一のヘテロ原子Ｘ１を含有する求核中心を有し、そして
ａ）アミノ基、好ましくは一級または二級アミノ基、
ｂ）ヒドラジド基、例えば−ＣＯＮＨＮＨ２基、セミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＯＮＨＮＨ２、カルバジド酸基、例えば−ＯＣＯＮＨＮＨ２、チオセミカルバジド基、例えば−ＮＨＣＳＮＨＮＨ２、チオカルバジド酸基、例えば−ＯＣＳＮＨＮＨ２の一部としての−ＮＨ−ＮＨ２（アルデヒド基との付加／脱離反応を経る場合、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオカルバゾン連結／基等の形成）、
ｃ）アミノオキシ基、例えば−ＯＮＨ２等（アルデヒド基との付加／脱離反応を経る場合、オキシム連結／基等の形成）、
ｄ）チオール基、例えば−ＳＨ（チオール基がＣ，Ｃ二重結合と反応する場合、マイケル付加産物が形成される。該産物は、二重結合が、ケトまたはアルデヒド−カルボニルへのα、βである場合、ケト−エノール互変異性化を経ることも可能である。上記を参照されたい）
より選択される。
【００４５】
先行する段落に示す基各々に示される自由原子価は、好ましくは、上述の二価アルキレン基−Ｒ＊＊−を含むリンカー構造を通じて、キャリアーに求核中心を付着させる。窒素に直接結合する水素は、これらが求核中心の非置換型の所望の反応性と実質的に対抗しない限り、Ｒ＊−と同じアルキル基より選択される一価アルキル基で置換されてもよい。したがって、例えば、チオール基およびヒドロキシル基中の水素は置換不能である。２つの置換アルキル基は、これらが付着する原子とともに環状構造を形成する、すなわち例えば−Ｒ＊＊−基に関する代替物より選択される二価アルキレン基を形成することも可能である。
【００４６】
上に論じる二価構造−Ｒ＊＊−および−Ｒ’’−は、キャリアーに隣接して、捕捉剤構造の求核中心の望ましい効果に負の影響を及ぼさないリンカー構造を含む。こうした構造は、本発明の一部ではなく、そして適切なこうした構造は、該分野の平均的な当業者によって設計可能である。
【００４７】
特定の好ましい捕捉剤構造において、ａ）有機基、例えばＲ＊−または−Ｒ＊＊−基の１つの一部であってもよく、そしてｂ）第一の求核中心と同じ方式で、第一のヘテロ原子、Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｙ１）を含有する、第二の求核中心があってもよい。原則として、これは、第二の求核中心が、以下の式にしたがうことを意味する：
Ｙ１（−Ｒ’’−）（−Ｒ’）ｍＨｎ  （式ＩＩＩ）
および式
−ＣＨ２（Ｙ４）ｏ’’（Ｃ＝Ｙ３）ｎ’’（Ｙ２）ｍ’’−  （式ＩＶ）
式中、ｍ、ｎ、ｍ’’、ｎ’’、о’’、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、−Ｒ’’−および−Ｒ’は、式ＩおよびＩＩのｍ、ｎ、ｍ’、ｎ’、о’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、−Ｒ’’−および−Ｒ’と同じ変数群より選択される。これには水素（Ｈ）が式ＩおよびＩＩに関して示唆されたように置換可能であることも含まれる。
【００４８】
ヘテロ原子Ｙ１は、好ましくは、
ａ）自由原子価が好ましくはｓｐ３混成炭素に結合可能である−ＮＨ２基、または
ｂ）自由原子価が好ましくはｓｐ３混成炭素に結合可能であるチオール基−ＳＨ
の一部である。式ＩＶ中のｍ’’、ｎ’’およびо’’の各々は、（ａ）および（ｂ）両方において０である。
【００４９】
第一のヘテロ原子Ｙ１および第一のヘテロ原子Ｘ１の間の距離は、典型的には２または３原子より大きく、上限は例えば２０原子であり、これらの２つのヘテロ原子の間が４、５または６原子であることが好ましい。距離は、典型的には１つまたはそれより多い付加反応を通じた、分子内環状化を支持すべきである。この環状化は、典型的には、第二の求核中心および
ａ）出発アルデヒド基と第一の求核中心の反応によって上述のように形成される炭素−炭素または炭素−ヘテロ原子二重結合、および／または
ｂ）出発アルデヒド中に既に存在する反応性多重Ｃ，Ｃ結合、例えば反応性二重Ｃ，Ｃ結合、例えばアルデヒド基に対するα、β、および／または
ｃ）アセトアルデヒド分子中にこうした基が存在するならば、第二のケトまたはアルデヒドカルボニル基
の間の付加反応を含む。
【００５０】
環状化の結果は、第一のヘテロ原子Ｙ１および第一のヘテロ原子Ｘ１を含有するｎ員環構造であり、ｎ員中のｎは、≧３の整数であり、５または６が好ましい。立体構造に関する考慮および官能基の相対的な位置がそれを許容する限り、より大きい環、例えば７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４員環もまた、形成されてもよい。環状化には、例えば分子内の、再編成反応、および／または脱離反応が続いてもよく、炭素−ヘテロ原子二重結合（単数または複数）、開環等を生じてもよい。
【００５１】
キャリアー
適切なキャリアーの選択は、特定の使用の要件に応じる。典型的なキャリアーは、巨大分子化合物より選択され、すなわち≧２０００ダルトン、好ましくは≧１００００ダルトンまたは≧５００００ダルトンの分子量を有する化合物であり、そして好ましくはポリマー構造を示し、すなわちホモポリマー、コポリマー、あるいは異なるポリマー構造の２つまたはそれより多いポリマーの間の化学的付加物であってもよい、ポリマーである。他の適切なキャリアーは、≦２０００ダルトンの分子量を有し、そして以下に論じる少数のモノマー単位、例えば≧２０および≦１００の可能性によって示されるようなポリマー構造を示してもよい。用語「付加ポリマー」は、この文脈において、２つの相互反応性基の反応に際して、２つのポリマーをともに連結する共有結合を形成可能な相互反応性基を示す２つのポリマーを互いに反応させることによって形成される産物を意味する。例えば、ＷＯ  ２００９１０８１００（ＩＰＲ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢ）および該文献に引用される参考文献を参照されたい。適切な巨大分子キャリアーは、したがって、合成ポリマー（人工ポリマー）、バイオポリマー（天然ポリマー、例えば多糖、ポリペプチド、タンパク質等）および生合成ポリマーより選択されてもよく、ここで「生合成ポリマー」は、合成ポリマー構造およびバイオポリマー構造の両方を示す巨大分子キャリアーまたは化合物を指す。キャリアーポリマーは、架橋されていてもまたは架橋されていなくてもよい。分枝に関しては、ポリマーは、非分枝、すなわち直鎖であっても、あるいは超分枝または樹状のいずれかを含む分枝であってもよい。分枝の度合いは、したがって、０〜１の間で多様であってもよく、例えば≧０．１０または≧０．２５≧０．５≧０．７５または≧０．９０および／または≦０．９０または≦０．７５または≦０．５０または≦０．２５または≦０．１０であってもよい。架橋ポリマーは、概して、水性液に不溶性である一方、非架橋ポリマーの可溶性は、ポリマーの全体構造、例えば極性および／または親水性基の存在および量に応じる。キャリアーポリマーはまた、非ポリマーまたはポリマー基、例えば架橋、置換基、荷電または非荷電基、捕捉剤構造（上に論じる通り）等を含有するよう誘導体化されていてもよい。水性液に不溶性である巨大分子キャリアーは、本明細書の別の箇所に支持物質に関して論じるように、異なる物理的および幾何学的形状を有してもよい。
【００５２】
上記の用語、ポリマーには、有機ならびに無機ポリマーが含まれる。
キャリアー中で用いられる巨大分子またはポリマーは、水不溶性であってもよく、そして水性液体媒体に（例えば粒子型で）懸濁可能であってもよい。
【００５３】
キャリアー物質として適切なポリマーおよび他の巨大分子は、親水性または疎水性であってもよく、好ましくは親水性である。顕著な疎水性巨大分子キャリアーは、概して、水性液中で不溶性であり、これはこれらを用いると宿主防御反応に関するリスクがある可能性があり、そしてまた細菌と反応するための求核中心の利用可能性が最適でない可能性があることを意味する。この種の問題を克服するため、しばしば、表面上に親水性基を導入することが好ましい（親水性化）。親水性基の導入は、とりわけ
ａ）親水性物質でのコーティング、
ｂ）親水性基を示す構築ブロック／モノマー、および巨大分子化合物合成中の適切な条件の選択、ならびに
ｃ）基本的疎水性ポリマーの合成に続く、親水性基での化学的誘導体化等
によって達成されてもよい。
【００５４】
基、構造またはキャリアー分子の親水性は、概して、比ｒ＝ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳの数の合計を炭素原子数の合計で割ったものの増加とともに増加する。親水性基／化合物は、典型的には、ｒ≧０．５、好ましくは≧１．０を有し、そして疎水性基に関してはｒ＜１．０、好ましくは≦０．５である。典型的な親水性基は、ヒドロキシ、アミノ、アミド、カルボキシ（遊離酸カルボキシルならびにカルボキシレート（エステルエステルおよび塩））等である。典型的な疎水性基は、アルキル（ＣｎＨ（２ｎ＋１）−、ＣｎＨ（２ｎ−１）−、ＣｎＨ（２ｎ−３）−等）、アルキルフェニルを含むフェニル、他のフェニルアルキルを含むベンジル等である。
【００５５】
キャリアー巨大分子は、典型的には、ともに連結された、≧５、またはより好ましくは≧１０、例えば≧２５の異なるおよび／または同一のモノマー単位を含むポリマー主鎖を含む。ポリマーは、多様な長さおよび種類の突出した（ｐｒｏｊｅｃｔｉｎｇ）またはペンディングの（ｐｅｎｄｉｎｇ）ポリマーおよび／または非ポリマー基を所持してもよい。キャリアーポリマーは、好ましくは親水性であり、親水性基は本明細書の別の箇所に提供するものより選択される。最も好ましい親水性基はヒドロキシであり、好ましいキャリアーポリマーおよび／または他の巨大分子キャリアーは、≧５を示すポリヒドロキシポリマー（ＰＨＰまたはＰＨポリマー）によって選択され、≧１０、例えば≧２５または≧５０のヒドロキシル基および／または≧５のモノマーサブユニットが好ましく、モノマーサブユニット各々は、単位あたり１つ、２つ、３つ、４つまたはそれより多いヒドロキシル基を示す。
【００５６】
ポリマーキャリアー中に存在してもよい典型的なポリマーは、ａ）ポリエステルポリマー、ｂ）ポリアミドポリマー、ｃ）ポリエーテルポリマー、ｄ）ポリビニルポリマー、ｅ）多糖等である。キャリアーは、これらのポリマー／ポリマー構造の１つまたはそれより多くを含んでもよい。
【００５７】
ポリエステルポリマーは、特に、ａ）少なくとも１つのヒドロキシ基および少なくとも１つのカルボキシ基を示すモノマー、あるいはｂ）２つまたはそれより多いヒドロキシ基を示すモノマーおよび２つまたはそれより多いカルボキシ基を示すモノマーを含有する混合物の重合によって得られる。
【００５８】
ポリアミドポリマーは、特に、ａ）少なくとも１つのアミノ基および少なくとも１つのカルボキシ基を示すモノマー、あるいはｂ）２つまたはそれより多いアミノ基を示すモノマーおよび２つまたはそれより多いカルボキシ基を示すモノマーを含有する混合物の重合によって得られる。ポリアミドの重要な基は、複数のヒドロキシ基とともにポリペプチド構造を示すものである（ＰＨ−ポリマー）。この種の適切なポリアミドポリマーは、典型的には、モノマーとしてのヒドロキシ、アミノ−カルボン酸に基づき、特に、カルボキシル基に対してαに配置されるアミノ基を含むもの、例えばセリン、スレオニン、チロシン、プロリン等である。
【００５９】
ポリエーテルポリマーは、典型的には、他のポリマー構造、例えばヒドロキシ、アミノ等の基の存在に関して多重官能性である、上記（ａ）、（ｂ）、（ｄ）および／または（ｅ）のポリマーと組み合わせて用いられる。典型的なポリエーテルポリマーは、ポリエチレンオキシド、ならびにエチレンオキシドおよび他の低次アルキレンオキシド、低次エピハロヒドリン等の間の多様な共重合体（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｉｓａｔｅ）である。
【００６０】
本発明におけるポリマー性キャリアーとして適切でありうるポリビニルポリマーは、典型的には、ヒドロキシアルキルアクリレートおよびメタクリレート、Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリル−およびＮ−ヒドロキシアルキルメタクリルアミド、ヒドロキシアルキルビニルエーテル、ビニルエステル等より選択される１つ、２つまたはそれより多い異なるモノマー単位を含有するポリマーより見出される。ポリビニルアルコールは、典型的には、ポリビニルエステルの部分的加水分解によって得られ、これは本発明において好ましいポリビニルアルコールは、典型的には、エステル基の残存量（≦１０％または≦５％）を示すことを意味する。
【００６１】
本発明で用いるキャリアー中に存在していてもよい典型的な多糖には、デキストラン、デンプン、アガロース、アガロペクチン（ａｇａｒｏｐｅｋｔｉｎ）、セルロース、グルコサミノグルカン（ＧＡＧ）、およびこれらの多糖の誘導体等が含まれる。最も関心が持たれる多糖はデキストラン、特定のグルコサミノグルカン（ＧＡＧ）、例えばヒアルロン酸等である。
【００６２】
キャリアー中で用いられるべきポリマーは、誘導体化、例えば架橋されていてもよく、そして／または合成後に官能化されていてもよい。
第一の、随意に第二の求核中心を、そして捕捉剤構造に関して論じられる多様なヘテロ原子を含む捕捉剤構造は、典型的には、巨大分子キャリアーに付着した同一の有機基／置換基の一部である。特定の変異体において、捕捉剤構造の異なる部分は、キャリアーおよび／またはキャリアーの一部に付着した、異なる基／置換基の一部であってもよい。
【００６３】
適切なキャリアーポリマーのサイズ／分子量は、とりわけ、本発明の組成物／方法の実際の適用／使用に応じるであろう。したがって、特定のポリマー構造および／またはサイズに関して適切なポリマー性キャリアーは、広い間隔内で多様であってもよい。したがって、概して、キャリアー中に存在するポリマーのモノマー性サブユニットの数（平均値）は、≧２０または≧１００または≧２００または≧３００または≧５００または≧１０００または≧２０００または≧２００００または≧５００００および／または≦５００００または≦２００００または≦２０００または≦１０００または≦５００または≦３００または≦２００または≦１００であってもよい（ただし、間隔を定義するためにこれらの値を組み合わせる際、≧制限は、常に、≦制限よりも低い）。モノマー単位の好ましい数は、いくつかの場合、２００〜６００の間隔に見出されてもよく、これは特に実験部分で用いられるポリビニルアルコールに当てはまる。
【００６４】
キャリアーのポリマーのモノマー単位あたりの捕捉剤構造または求核中心の適切な数もまた、使用、捕捉剤構造、細菌等に応じて多様であり、そしてしたがって、広い間隔内に見出されてもよく、例えば≦８０％、例えば≦５０％または≦２０％であり、典型的な下限は、０．０１％または０．１％または１％であり、ここで１００％は、モノマー単位当たりの１つの捕捉剤構造または求核中心に対応する。２つまたはそれより多い求核中心を含有する捕捉剤構造に関しては、モノマー単位当たりの求核中心の数は、１００％を超えてもよく、例えば≧１００％または≧１２５％または≧１５０％であってもよい。
【００６５】
組成物の他の特徴
ＡＰは、ＡＰ配合物として組成物中に存在し、ここでＡＰは：
ａ）乾燥型、例えば遊離粒子として、
ｂ）溶解型、典型的には水性液体媒体中、および
ｃ）懸濁／分散型、すなわち水性液体媒体中に懸濁された水不溶性粒子として、
ｄ）水性液体媒体中で不溶性である支持体に付着している。
【００６６】
用語「溶解した」は、この文脈において、ＡＰが溶質として存在することを意味する。ＡＰ粒子は、純粋な形の、または何らかの固形物質で希釈されたＡＰを含む。（ｂ）にしたがった配合物中のＡＰの有用な濃度は、広い間隔内に見出されうる。液体配合物に関しては、例えば０．１μｇ〜１００ｍｇ／ｍＬの間隔内である。
【００６７】
組成物は、ＡＰに加えて、患者に関して、ｉｎ  ｖｉｖｏの許容されうる条件を可能にするために、そして細菌とＡＰの反応のために必要である緩衝剤、塩等を含有してもよい。これらの構成要素を、ＡＰ配合において、ＡＰとともに配合してもよい。
【００６８】
本発明の組成物の潜在的に重要な変異体は、捕捉剤構造として用いてもよい複数の求核構造を示す架橋キャリアーポリマーの産生を可能にする配合物を含む（ＷＯ  ２００９１０８１００、ＩＰＲ−ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢおよび該文献に引用される参考文献）。架橋は、ｉｎ  ｖｉｖｏでまたはｅｘ  ｖｉｖｏで起きてもよい。この変異体において、本発明の組成物のＡＰ配合は、少なくとも２つの下位配合によって示される：
１）細菌増殖または細菌接着のための捕捉剤構造として作用する可能性を有する、複数の反応性求核基を示す巨大分子キャリアーを含有する、第一の下位配合、および
２）好ましくはポリマーの形の架橋試薬を含有し、そして巨大分子キャリアーの反応性求核基と水性媒体中で反応して、巨大分子キャリアー中に共有架橋を導入することが可能である複数の反応性求電子基を示す（含む）、第二の下位配合。
【００６９】
第一の下位配合中の巨大分子キャリアーは、上に論じる巨大分子キャリアーより選択されてもよい。第二の下位配合中の架橋試薬がポリマーである場合、このポリマーは、上に論じるポリマー性巨大分子キャリアーより選択されてもよい。
【００７０】
第一の下位配合と第二の下位配合を混合することによって得られる架橋されたキャリアーは、混合した時点で、反応性求核基が、反応性求電子基に比較してモル過剰である場合、複数の捕捉剤構造を含有するであろう。この文脈において、モル過剰は、典型的には、係数≧２、例えば≧５または≧１０または≧２０で過剰であることを意味する。出発キャリアーおよび架橋試薬が適切に選択されているならば、得られる産物は、ｉｎ  ｓｉｔｕでヒドロゲルを形成するであろう。
【００７１】
注射によって高分子量ヒアルロン酸（望ましいポリマー）の高粘性溶液を投与する場合、この種の２構成要素組成物が好適でありうることが想定されうる。ヒアルロン酸の高粘性溶液は、注射が困難であり、そしてヒアルロン酸の投与はしばしば、炎症関連反応による副作用のリスクと関連付けられる。これらの問題は、患者の同じ部位に：
ａ）巨大分子キャリアーが、溶解型のヒアルロン酸の低分子量変異体（＝望ましいヒアルロン酸のＭｗよりも低いＭｗを有する変異体）である、第一の下位配合、および
ｂ）架橋試薬もまた、溶解型のヒアルロン酸の低分子量変異体である、第二の下位配合物
を含む組成物を注射することによって減少する可能性が高い、但し
ｉ）第一の下位配合中の反応性求核基が、第二の下位配合中の反応性求電子基に比較して過剰であり、そして
ｉｉ）２つの下位配合を注射に際して互いに混合する場合、第二の下位配合（架橋剤）のヒアルロン酸上の反応性求電子基に関する置換の度合いが、溶解型、すなわち非ゲル型のキャリアーを産生するために十分に低い。
【００７２】
混合は、共有架橋構造を形成する、反応性求核基および反応性求電子基の間の反応を導く。溶解型、すなわち非ゲル型のキャリアー産物を得るためには、他の反応変数に比較して、第二の下位配合中の反応性求電子基に関して、最適な置換の度合いを見出すために、実験的試験が必要である。
【００７３】
下位配合の注射は、好ましくは平行して、例えば注射を開始する間またはその直前に、用いるシリンジ中での配合物の混合とともに行われる。この種の注射の技術および用いるべきシリンジは、当該技術分野に周知であり；例えばＷＯ  ２００９１０８１００（ＩＰＲ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢ）を参照されたい。
【００７４】
活性成分の合成
ＡＰは、例えばＷＯ  ２００９１０８１００（ＩＰＲ−Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＢ）および該文献に引用される参考文献に提供される種類の、周知のプロトコルにしたがって合成可能である。
【００７５】
水不溶性支持体
上述のように、ＡＰを水不溶性支持体に固定してもよい。この支持物質は、以下の特性：ａ）粒子型、ｂ）それぞれ、水性液および／または細菌が支持体に浸透することを可能にするまたは可能にしない、多孔性または非多孔性粒子またはモノリス、ｃ）強固、ｄ）柔軟、ｅ）弾性、ｆ）圧縮可能、ｇ）ゲル化可能（特に、水と接触して配置された際、ヒドロゲルを形成する）等の少なくとも１つまたはそれより多くを有する支持物質より選択されてもよい。支持体は、プラスチック、ガラス、ミネラル、金属等を含んでもよい。ＡＰのキャリアーが水性媒体中に不溶性である場合、こうしたものとして、キャリアーは、それ自体の固体支持体を定義してもよい。
【００７６】
支持体は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、そして／または処置または防止しようとする炎症関連状態を患っているかまたはそのリスクがある個体から離れて使用されるデバイスとして、設計されてもよい。典型的なデバイスは、表面上に曝露されたＡＰを有するインプラント、例えばステント、人工血管、ネット、歯、骨、関節等、パッチ、外科ドレッシング、パップ剤、フィルター、縫合糸、粒子型造影剤等である。これにはまた、ａ）ヒトを含む動物と接触する細菌の増殖および／または接着を除去するかまたは減少させるための、そして／またはｂ）例えば、細菌または細菌感染を患っているかまたはそのリスクがある個体に由来し、そして続いてこうした個体に戻される、生物学的液体由来の細菌の増殖および／または接着を除去するかまたは減少させることを含む、ｅｘ  ｖｉｖｏ使用のための、フィルターおよび吸着剤も含まれる。（ｂ）にしたがって処置されるべき生物学的液体の典型的な例は、血液、血清、血漿等である。
【００７７】
適切な支持体は、典型的には、例えばキャリアーポリマーを選択するのと同じポリマーより選択される１つまたはそれより多いポリマーを含む、ポリマー物質を含む。典型的なキャリアーポリマーは、多糖、例えばセルロース、架橋デキストラン、アガロース、例えば架橋アガロース等、ポリエステルポリマー、例えば乳酸コポリマー、例えばポリガラクチン、ポリエチレン等である。他の種類の支持物質、例えばセラミック物質、プラスチック、ミネラル物質、金属、複合物質、活性炭等もまた用いてもよい。これらの物質の多孔型をフィルターおよび／または吸着物質として用いてもよい。
【００７８】
当該技術分野に知られる技術にしたがって、ＡＰと支持体を混合し、支持体をＡＰでコーティングし、含浸すること等によって、支持体への付着を達成してもよい。あるいは、ＡＰの巨大分子キャリアーは、支持体／デバイスを作製する物質の一部であってもよい。
【００７９】
ＡＰと細菌の接触（方法の工程（ＩＩ））
上に論じるように、細菌とＡＰの接触は、処置しようとする個体のｉｎ  ｖｉｖｏでまたは個体から離れて行われてもよい。
【００８０】
細菌と接触させる組成物中のＡＰの量は、処置しようとする細菌関連反応を、許容されうるレベルに軽減し、そして／または中和するという意味で有効である。ｉｎ  ｖｉｖｏ適用に適した投薬量（投与当たり）は、特定の医学的徴候、配合（例えば支持物質、ＡＰの種類、捕捉剤構造、濃度等）等に応じ、そしてしたがって、広い間隔、例えば１０−１２〜１０２ｇ内で選択され、特に関心が持たれる間隔は、１０−６〜１０−３ｇである。個々の場合に、実験的試験が必要である。
【００８１】
ｉｎ  ｖｉｖｏでの接触は、処置しようとする特定の医学的徴候および／または用いる配合に応じて、全身性のまたは局所的な、本発明の組成物の投与を含む。処置しようとする状態が、投与領域またはこの領域からＡＰが到達可能な位置に限局される場合、局所投与、例えば局部、皮膚、鼻、硝子体内、関節内、口腔、直腸、骨内投与等が典型的には用いられる。処置しようとする状態が、局所投与によっては容易に到達可能でない部位で起こっている場合、全身投与、例えば非経口投与、例えば静脈内および皮下投与または経腸投与、例えば経口投与等が主に用いられる。異なる医学的徴候に関する以下の考察を比較されたい。
【実施例】
【００８２】
実験部分
カルバジド酸官能化ポリビニルアルコール（ＰＶＡＣ）の合成
ポリビニルアルコール（５ｇ、１３〜２３ｋＤａ）を、ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に、アルゴンガス下で、８０℃で１時間攪拌しながら溶解した。カルボニルジイミダゾール（１０ｇ）を添加し、そして室温で一晩攪拌を続けた。次いで、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を添加し、反応を一晩攪拌し、そして産物を収集し、そしてエタノール中での反復沈殿によって精製した。別の箇所（Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．  ＳｎｙｄｅｒおよびＰｈｉｌｉｐ  Ｚ．  Ｓｏｂｏｃｉｎｓｋｉ；  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６４，  ２８４−２８８，  １９７５）に記載されるトリニトロベンゼンスルホン酸アッセイを実行することによって、置換の度合いを分光光度的に決定した。
【００８３】
実施例１−ＰＶＡＣを用いた、１２の異なる細菌に対する抗細菌効果
ＰＶＡＣを、以下の最終濃度：５ｍｇ／ｍｌ、２．５ｍｇ／ｍｌ、１．２５ｍｇ／ｍｌ、０．２５ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．０１ｍｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、０．４μｇ／ｍｌおよび８０ｎｇ／ｍｌで、抗細菌効果の評価のため、塩化ナトリウムの生理学的溶液中に溶解した。以下の細菌を評価した：
試験した細菌は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、スフィンゴモナス・ウプサリエンシス（Ｓｐｈｉｎｇｏｍｏｎａｓ  ｕｐｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＥＳＢＬ−基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ（ＫＮＳ））、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｒｅｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｈｌｏａｃａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、およびセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）であった。
【００８４】
９６ウェルプレートにおいて、ＰＶＡＣを、上に概略する種の各々由来の細菌１０３または１０５のいずれかと混合し、細菌栄養増殖培地を添加して、上に明記するような最終ＰＶＡＣ濃度を提供した。分光光度測定を用いて、溶液の光学密度（ＯＤ）を決定して、細菌増殖を経時的に評価した。細菌増殖の増加は、ＯＤの増加を導く。多様な時点で９６ウェルプレートから細菌を試料採取し、そしてこれらを寒天プレート上で増殖させることによって、抗細菌効果をさらに確認した。
【００８５】
ＰＶＡＣは、多剤耐性ＥＳＢＬ細菌を含む評価した細菌種のすべてに対して、強力な抗細菌効果を示し、２．５時間でＯＤはほぼベースラインである（図１）一方、非ＰＶＡＣ含有対照における細菌増殖は、指数関数的により高かった。
【００８６】
寒天プレート上での増殖を用いて、ＯＤに対して見られる効果を確認し、大腸菌に関するコロニー形成単位数の減少によって、強力な抗細菌効果が明らかであった（図２）。
本発明は、その実施態様に関連して記載され、そして指摘されてきているが、当業者には、本発明の精神から逸脱することなく、多様な変化、修飾、置換および省略を行ってもよいことが理解されるであろう。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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