(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のミガラスタト及びその合成に有用な中間体の調製方法に関する。この方法は、式(VI)の化合物の二重還元的アミノ化を含む。  【化１】2020530441.tif 000031【選択図】なし
2020530441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法であって、
【化１】
2020530441.tif 000020
式中、同一である各Ｘは、水素又はアルコール保護基であり、
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアミノ保護基であり、
式（ＶＩ）の化合物の二重還元的アミノ化反応を含み、
【化２】
2020530441.tif 000021
式中、同一である各Ｘ１は、アルコール保護基であり、
式（ＶＩＩ）のアミン又はその塩を伴い、
ＮＨ２−Ｒ（ＶＩＩ）
式中、Ｒは上記で定義された通りであり、
還元剤及び溶媒の存在下で、該当する場合、式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ）の別の化合物又はその塩に変換、及び／又は式（Ｖ）の化合物の塩をその遊離塩基に変換すること、及び、該当する場合、
その混合物から単一異性体を分離することを含む、式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法。
【請求項２】
前記アルコール保護基Ｘ１が、ベンジル、アリル、アセチル又はベンゾイルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘ１の前記アルコール保護基がベンジルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、ベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルから選択されるアミノ保護基である、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
前記還元剤が、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、又は式（ＶＩＩＩ）のアミン又は式（ＩＸ）のピリジンと錯体化したボランであり、
【化３】
2020530441.tif 000022
式中、同一又は異なる各置換基Ｙは、水素又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール基であり、又は二つのＹは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に酸素原子又はＮＲａ基を含む、Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し、Ｒａは、水素、アミノ保護基又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
同一又は異なるＷ置換基の各々は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、又はハロゲン原子である、請求項１〜４に記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤が、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、式（ＶＩＩＩａ）の対応するアミンが、
ＮＹ３（ＶＩＩＩａ）
二級アミンであり、一つのＹがＨであり、残りの二つのＹ基が、結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン、モルホリン、又はピペラジン環を形成する、請求項１〜５に記載の方法。
【請求項７】
前記反応が約-２０℃から約４０℃の間の温度で実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の前記化合物又はその塩が、結晶化又はクロマトグラフィーによりさらに精製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物は、
【化４】
2020530441.tif 000023
は、式（Ｘ）のジオールを酸化することにより調製され、
【化５】
2020530441.tif 000024
式中、各Ｘ１基は、酸化剤の存在下で、請求項１で定義された通りである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｘ）の化合物は、
【化６】
2020530441.tif 000025
は、式（ＸＩ）の化合物を還元することにより調製され、
【化７】
2020530441.tif 000026
式中、各Ｘ１基は、還元剤の存在下で、請求項１で定義された通りである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）のミガラスタト、又は薬学的に許容されるその塩の調製をさらに含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法、
【化８】
2020530441.tif 000027
【請求項１２】
式（Ｖ）の化合物中の保護基の除去を含み、式（Ｖ）の化合物を得るために、Ｘはアルコール保護基であり、Ｒはアミノ保護基であり、Ｘ及びＲは水素であり、したがって式（Ｉ）のミガラスタトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０に記載の式（Ｖ）の化合物をそのＬ-アルトロジアステレオ異性体との混合物で調製する方法、又は式（Ｖ）の化合物の前記Ｌ-アルトロジアステレオ異性体を調製する方法。
【請求項１４】
式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の使用、
【化９】
2020530441.tif 000028
又は式（ＶＩ）の化合物もしくはその塩の使用であって、
【化１０】
2020530441.tif 000029
式中、Ｘ、Ｘ１及びＲのそれぞれは、
式（Ｉ）のミガラスタト又は薬学的に許容されるその塩を得るための方法において、請求項１で定義された通りである、式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の使用、又は式（ＶＩ）の化合物もしくはその塩の使用。
【化１１】
2020530441.tif 000030
【請求項１５】
請求項１１で定義されるように、式（Ｉ）の前記化合物ミガラスタトＨＣｌが、結晶形態Ｉであり、２θで１２．１、１３．６、１５．８、１６．４、１７．１、１７．５、２０．６、２１．６、２１．８、２２．７、２３．９、２４．９、２６．３、２７．２、２７．７、２８．４、３０．３、３０．８、３２．７、３３．１、３３．５、３３．９、及び３４．５±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
結晶形態Ｉであって、２θで１２．１、１３．６、１５．８、１６．４、１７．１、１７．５、２０．６、２１．６、２１．８、２２．７、２３．９、２４．９、２６．３、２７．２、２７．７、２８．４、３０．３、３０．８、３２．７、３３．１、３３．５、３３．９、及び３４．５±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１１に定義される式（Ｉ）の化合物ミガラスタトＨＣｌ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガラクトシダーゼ阻害剤ミガラスタトの合成に有用な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、
【化１】
2020530441.tif 000003
１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−ガラクチトール、１−デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）又はミガラスタトとしても知られているが、複合糖質の代謝に重要な酵素であるアルファ及びベータ−ガラクトシダーゼの強力な阻害剤である。該酵素の阻害剤は、糖尿病（米国４６３４７６５）、癌（米国５２５０５４５）、ヘルペス（米国４９５７９２６）、ＨＩＶ又はファブリー病（Ｆａｎ、Ｊ．Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１９９９、５、１１２）を含む、さまざまな疾患の治療で研究されてきた。
【０００３】
ミガラスタトは、一つの環内窒素原子を含むポリヒドロキシル化複素環のファミリーであるイミノ糖又はアザ糖の代表である。これらの化合物の最初の合成は、１９６０年代初頭に報告された（Ｐａｕｌｓｅｎ、Ｈ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９６２、１、４５４；Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ｋ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６３、４１、６３６；Ｈａｎｅｓｓｉａｎ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３、２８、２６０４）。１９６６年、Ｉｎｕｏｙｅらは、ストレプトマイセスの株からの式（ＩＩ）のノジリマイシンを初めて単離し（Ｉｎｕｏｙｅｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９６６、９、２８８）、翌年にＰａｕｌｓｅｎらは、式（ＩＩＩ）の１−デオキシノジリマイシンの最初の合成を報告した（Ｐａｕｌｓｅｎｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６７、１００、８０２）。
【化２】
2020530441.tif 000004
【０００４】
それ以来、イミノ糖の関心は、グリコシダーゼの強力な阻害活性の発見のおかげで増加している。生理学的ｐＨ値で、窒素原子は正に荷電し、これは、酵素の活性部位に存在する末端カルボキシレートとの相互作用を可能にする。さらに、イミノ糖は、自然界に存在する酸素類似体と構造的に類似している。
【０００５】
しかし、１−デオキシガラクトノジリマイシンは、自然界には存在せず、したがって調製しなければならない。第一の合成経路は、ポールセンらによって開示され（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９８０、１１３、２６０１）、１，６−アンヒドロ−α−Ｄ−ガラクトフラノースから出発する。それ以降、１−デオキシガラクトノジリマイシンのさまざまな合成手順が、出発物質として糖又は糖の類似体を使用して公開されている。
【０００６】
ガラクト配置アザ糖の合成のための興味深いアプローチが、Ｂａｒｉｌｉらによって報告された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９７、５３、３４０７）。著者らは、ベンズヒドリルアミン及びそれに続く脱ベンジル化工程と、式（ＩＶａ）（スキーム１）のＬ−アラビノ−ヘキソス（ｈｅｘｏｓ）−５−ウロースから出発する二重還元的アミノ化による、１−デオキシガラクトノジリマイシンの調製を記載する。二重還元的アミノ化の重要な反応工程での収率は、３６％であることが分かった。
【化３】
2020530441.tif 000005
【０００７】
次いで、そのようにして得られたＤ−ガラクト異性体を、クロマトグラフィーにより精製した。また、異なるアミンを有する式（ＩＶｂ）の二重保護誘導体の場合、最終生成物はクロマトグラフィーにより精製されなければならなかった。さらに、報告された手順では、式（ＩＶ）の化合物に対して過剰に使用される還元剤としてＮａＣＮＢＨ３を使用し、具体的には式（ＩＶａ）のＬ−アラビノ−ヘキソス−５−ウロースの１モル当たり２．２モルの還元剤として使用している。ＮａＣＮＢＨ３を使用する場合、有毒で危険なＨＣＮの放出を防ぐために、重要な予防措置を講じる必要がある。さらに、この記事では、シアン化物イオンを含む廃水を処分する方法については言及していないが、これは、プロセスを工業規模で適用可能にするための主要な問題である。
【０００８】
したがって、式（Ｉ）のミガラスタトの調製のための新しい方法が必要であり、これにより、上述の欠点が克服され、工業的規模で効率的な方法で、ヒトの健康と環境に安全であり、高収率及び純度、特に立体化学的純度で、所望の生成物を得ることを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
本明細書で形態Ｉと呼ばれる結晶形態のミガラスタトＨＣｌは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を特徴とする。ＸＲＰＤスペクトルは、以下の動作条件でＰＳＤ  ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えた自動粉末及び液体回折計Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅで収集された：Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ、ニッケルでフィルター処理されたＣｕＫｄ（λ＝  １．５４Å）放射と、２θで３〜４０°の角度と１秒で０．０２°の角度ステップ時間のスキャニング。
【図１】図１は、本明細書で形態Ｉと呼ばれ、（２θで°で表される）２θで１２．０７；１３．５８；１５．８１；１６．３７；１７．０６；１７．５３；２０．５９；２１．５９；２１．７５；２２．６７；３９．９５；２４．９２；２６．３０；２７．１６；２７．６７；２８．３７；３０．２６；３０．８１；３２．７４；３３．１１；３３．４６、３３．８７及び３４．５２±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態のミガラスタトＨＣｌのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、
【化４】
2020530441.tif 000006
式中、互いに等しいＸは、水素又はアルコール保護基であり、
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアミノ保護基であり、
式（ＶＩ）のジカルボニル化合物の二重還元的アミノ化ステップを含み、
【化５】
2020530441.tif 000007
式中、互いに等しい各Ｘ１は、アミンＮＨ２−Ｒ又はその塩を有するアルコール保護基であり、
還元剤及び溶媒の存在下で、及び、該当する場合、
式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ）の別の化合物又はその塩に変換、及び／又は式（Ｖ）の化合物の塩をその遊離塩基に変換することを含む、式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法である。
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、
【化６】
2020530441.tif 000008
式中、互いに等しいＸは、水素又はアルコール保護基であり、
Ｒは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はアミノ保護基であり、
式（ＶＩ）のジカルボニル化合物の二重還元的アミノ化ステップを含み、
【化７】
2020530441.tif 000009
式中、互いに等しい各Ｘ１は、式（ＶＩＩ）のアミン又はその塩を有するアルコール保護基であり、
ＮＨ２−Ｒ
（ＶＩＩ）
式中、Ｒは上記定義の通りであり、
還元剤及び溶媒の存在下で、及び、該当する場合、
式（Ｖ）の化合物を式（Ｖ）の別の化合物又はその塩に変換、及び／又は式（Ｖ）の化合物の塩をその遊離塩基に変換、及び、該当する場合、
その混合物から単一異性体を分離することを含む、式（Ｖ）の化合物又はその塩の調製方法である。
【００１２】
アルコール保護基Ｘ及びＸ１は、例えば、炭水化物化学から公知の保護基、例えば、ベンジル、アリル、アセチル又はベンゾイル基である。
【００１３】
好ましいアルコール保護基はベンジルである。
【００１４】
直鎖でも分岐鎖でもよいＣ１−Ｃ６アルキル基は、典型的にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、好ましくは一つから三つの置換基、ヒドロキシ又はハロゲン、特に塩素又はフッ素のように、同じでも異なっていてもよい一つ又は複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００１５】
アミノ保護基は、例えば、ペプチドの化学から知られている保護基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、１−フェニルエチル、ベンジルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、好ましくはベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル又は１−フェニルエチルである。
【００１６】
式（ＶＩＩ）のアミン又はその塩において、Ｒは好ましくはベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル又は１−フェニルエチルである。１−フェニルエチルの場合、式（ＶＩＩ）のアミンは、絶対配置（Ｓ）（（１Ｓ）−１−フェニルエチルアミンもしくは（Ｓ）−ＰｈＥＡ）又は（Ｒ）（（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンもしくは（Ｒ）−ＰｈＥＡ）、又はそれらの立体異性体混合物で光学的に活性でありうる。
【００１７】
好ましいアミノ保護基はベンジルである。
【００１８】
さらに好ましいアミノ保護基はベンズヒドリルである。
【００１９】
さらに好ましいアミノ保護基はトリフェニルメチルである。
【００２０】
さらに好ましいアミノ保護基は、対応するアミンが絶対配置（Ｓ）又は（Ｒ）又はそれらの立体異性体混合物を有する１−フェニルエチルである。
【００２１】
さらに好ましいアミノ保護基は、対応するアミンが絶対配置（Ｓ）を有する１−フェニルエチルである。
【００２２】
さらに好ましいアミノ保護基は、対応するアミンが絶対配置（Ｒ）を有する１−フェニルエチルである。
【００２３】
還元的アミノ化反応に使用される還元剤は、例えばＮａＣＮＢＨ３でありうる。
【００２４】
さらなる実施形態において、還元的アミノ化反応に使用される還元剤は、例えば、ＮａＢＨ４でありうる。
【００２５】
さらなる実施形態において、還元的アミノ化反応に使用される還元剤は、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３でありうる。
【００２６】
さらなる実施形態では、還元的アミノ化反応に使用される還元剤は、例えば、式（ＶＩＩＩ）のアミンとのボラン錯体であってもよく、
ＢＨ３・ＮＹ３
（ＶＩＩＩ）
式中、同一又は異なる各置換基Ｙは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはアリール基であり、又は二つのＹは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子又はＮＲａ基を任意に含有するＣ５−Ｃ６ヘテロシクリル環を形成し、Ｒａは、水素、アミノ保護基、又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００２７】
さらなる実施形態では、還元的アミノ化反応に使用される還元剤は、例えば、式（ＩＸ）のピリジンとのボラン錯体であってもよく、
【化８】
2020530441.tif 000010
式中、同じ又は異なるＷ置換基のそれぞれは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、又はハロゲン原子である。
【００２８】
式（ＶＩＩＩ）の好ましいアミンはピペリジンである。
【００２９】
式（ＶＩＩＩ）のさらに好ましいアミンはモルホリンである。
【００３０】
Ｃ５−Ｃ６ヘテロシクリル環がＮＲａ基を含有する、式（ＶＩＩＩ）のさらなる好ましいアミンはピペラジンであり、Ｒａは、水素又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は、好ましくはメチル、エチル又はプロピルである。
【００３１】
アリール基は、例えばフェニルでありうる。フェニルは、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル基から独立して選択される同一又は異なりうる一から三個の置換基で任意に置換されていてもよく、次に一から三個のハロゲン原子、典型的にはフッ素；ヒドロキシ基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ；臭素や塩素などのハロゲン原子；シアノ基；およびニトロ基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）の還元剤は市販されている。
【００３３】
あるいは、式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）の還元剤は、式（ＶＩＩＩＡ）の対応するアミン又は式（ＩＸａ）の対応するピリジンで処理することにより、ＴＨＦ又はＭｅ２Ｓと錯体化する、ボランの溶液から出発して、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、Ｙ及びＷは上記定義の通りである。
【化９】
2020530441.tif 000011
【００３４】
本発明の好ましい態様では、式（ＶＩＩＩａ）のアミンは二級アミンであり、より好ましくは一つのＹはＨであり、残りの二つのＹは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピペラジン環を形成する。好ましくは、式（ＶＩＩＩ）の還元剤はｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。
【００３５】
本発明に適したさらなる還元剤は、ＴＨＦ又はＭｅ２Ｓと錯体化したボランである。これらの還元剤は市販されているか、又は公知の方法に従ってｉｎ  ｓｉｔｕで変化するように調製することができる。
【００３６】
式（ＶＩＩＩ）又は式（ＩＸ）の還元剤は、非常に効率的、経済的、安全であり、したがって特に工業レベルで有利になる。同様に、反応混合物からの生成物の分離及び廃水の処理は、他の公知の二重還元的アミノ化手順と比較してより簡単になる。
【００３７】
還元的アミノ化反応は、例えば双極性非プロトン性溶媒、典型的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はジメチルスルホキシド；エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン又はジオキサン又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；塩素化溶媒、典型的にはジクロロメタン；非極性溶媒、典型的にはトルエン又はヘキサン；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチル；極性プロトン性溶媒、典型的にはＣ１−Ｃ４アルコール、好ましくはメタノール、又は水、又は該溶媒の二つ以上、好ましくは二つ又は三つの混合物から選択される溶媒の存在下で任意に実施できる。
【００３８】
式（Ｖ）又は式（ＶＩＩ）の化合物の塩は、典型的には薬学的に許容されるその塩である。
【００３９】
還元的アミノ化は、式（ＶＩ）のジカルボニル化合物を、少なくとも化学量論量の式（ＶＩＩ）のアミン及び式（ＶＩ）の化合物１モル当たり少なくとも２モルの式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の還元剤で処理することにより実施できる。
【００４０】
還元的アミノ化は、約−２０℃から約４０℃の間、好ましくは約０℃から約４０℃の間、より好ましくは約２５℃の反応温度で、典型的には約８〜約４の間の反応混合物のｐＨ値で有利に実施することができる。
【００４１】
反応混合物のｐＨ値は、酢酸を加えることで調整できる。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物の二重還元的アミノ化ステップにより、二つのジアステレオ異性体が形成される場合がある。
【化１０】
2020530441.tif 000012
【００４３】
二つのジアステレオ異性体の形成は、Ｂａｒｉｌｉらによって観察された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３、３４０７）。著者らは、保護されていないジカルボニル（式（ＩＶａ）の化合物）とベンズヒドリルアミンを用いて二重還元的アミノ化を行い、Ｄ−ガラクト異性体のみが３６％の収率で形成されることを発見した。式（ＩＶｂ）の二重保護されたジカルボニルで還元的アミノ化を行うと、７０：３０のＤ−ガラクト：Ｌ−アルトロジアステレオ異性体の混合物が３８％の収率で得られた。したがって、式（ＩＶｂ）の二重保護化合物から開始するプロセスを実行すると、式（ＩＶａ）の保護されていないジカルボニルとほぼ同じ収率でイミノ糖が得られた。さらに、部分保護により、二つのジアステレオ異性体の混合物が生成され、これは、アセチル保護基で遊離ヒドロキシルをさらに保護する場合でも、いくつかの溶出システムを備えた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離できないことがわかった。
【００４４】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、式（ＶＩ）のテトラ保護ベンジルオキシ化合物と、ベンジルであるＸ１との反応が、有意に高い収率（６８％）でイミノ糖をもたらすだけでなく、より多い量のＤ−ガラクト異性体をももたらすことを発見した。さらに、両方のジアステレオ異性体をクロマトグラフィーで分離できた。
【表１】
2020530441.tif 000013
【００４５】
本発明の発明者らはまた、驚くべきことに、還元剤及びアミンの選択がジアステレオ異性体混合物の形成に影響を及ぼすことを発見した。
【００４６】
例えば、ベンジルアミン及び還元剤としてのＮａＣＮＢＨ３による二重還元的アミノ化は、Ｄ−ガラクト：Ｌ−アルトロ比が２：１のジアステレオ異性体混合物をもたらし、一方、式（ＶＩＩＩ）の本発明の還元剤であるボランモルホリンの使用は、Ｄ−ガラクト：Ｌ−アルトロが１：２のジアステレオ異性体比をもたらす。
【００４７】
本発明による式（ＶＩ）のテトラベンジルオキシ化合物と（１Ｓ）-１-フェニルエチルアミン及びボランモルホリンとの反応は、Ｄ-ガラクト：Ｌ-アルトロが２４：７６のジアステレオマー混合物をもたらし、一方、（１Ｒ）-１−フェニルエチルアミン及びボランモルホリンのプロセスは、Ｄ−ガラクト：Ｌ−アルトロが８０：２０のジアステレオマー混合物をもたらす。
【００４８】
反応の完了後、混合物を任意に水で洗浄し、式（Ｖ）の化合物を、当業者に公知の方法で抽出することができる。例えば、任意に水で洗浄され、有機溶媒で抽出された式（Ｖ）の化合物は、結晶化又はクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００４９】
好ましい実施形態では、混合物は、Ｄ−ガラクト及び／又はＬ−アルトロ異性体のその混合物からの分離を含めて、結晶化によって精製することができる。
【００５０】
さらに好ましい実施形態では、混合物は、Ｄ−ガラクト及び／又はＬ−アルトロ異性体のその混合物からの分離を含めて、クロマトグラフィーによって精製することができる。
【００５１】
ジアステレオマー混合物は、例えば順相液体クロマトグラフィー（ＮＰＬＣ）、例えば溶離液として溶媒を使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。精製は、いずれかの定組成又は勾配溶離モードで実行されてもよい。
【００５２】
好ましい溶出液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン又はアセトン、より好ましくは、例えば９：１（ｖ：ｖ）の比率のヘキサンと酢酸エチルの混合物から選択される。
【００５３】
場合により、式（Ｖ）の化合物は、公知の方法に従って、薬学的に許容されるその塩に変換することができる。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｖ）の化合物のＬ−アルトロ異性体を調製するための上記に定義されたプロセスである。
【００５５】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｖ）の化合物とそのＬ−アルトロ異性体との混合物を調製するための上記に定義されたプロセスである。
【００５６】
アルコール保護基がアリルである場合、そのような基は、公知の方法に従って、例えば異性化とそれに続く加水分解又はＰｄ／Ｃの存在下での水素化により除去することができる。
【００５７】
アルコール保護基がアセチル又はベンゾイルである場合、除去は、公知の方法に従って、例えば酸性条件下又は塩基性条件下での加水分解により得ることができる。
【００５８】
アルコール保護基がベンジルの場合、そのような基は接触水素化により除去できる。
【００５９】
アミノ保護基がベンジル、ベンズヒドリル、フェニルエチル、又はベンジルオキシカルボニルである場合、保護基は接触水素化により除去できる。
【００６０】
アミノ保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカボニルである場合、保護基は酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより除去できる。
【００６１】
Ｒがアミノ保護基、特にベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、１−フェニルエチル又はベンジルオキシカルボニルであり、各Ｘがアルコール保護基、特にベンジルである式（Ｖ）の化合物は、公知の方法、例えば接触水素化による保護基の除去により、Ｘ及びＲが水素である式（Ｖ）の別の化合物、すなわち式（Ｉ）のミガラスタト又はその塩に変換することができる。
【００６２】
Ｒが水素であり、各Ｘはアルコール保護基、特にベンジルである式（Ｖ）の化合物は、公知の方法、例えば接触水素化による保護基の除去により、Ｘ及びＲが水素である式（Ｖ）の別の化合物、すなわち式（Ｉ）のミガラスタト又はその塩に変換することができる。
【００６３】
接触水素化は、均一又は不均一な金属触媒、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｎｉ、Ｒｈ又はＲｕに基づく触媒の存在下で実施することができる。好ましくは、触媒はＰｄに基づいている。
【００６４】
不均一系金属触媒の場合、触媒は、好ましくは、例えば、炭素、水酸化バリウム、アルミナ、炭酸カルシウムなどの不活性支持体、好ましくは木炭上に配置される。支持体上の金属の濃度は、約１％〜３０％、好ましくは約５％〜２０％の間で変動しうる。
【００６５】
使用される水素圧は、約１気圧〜４０気圧、好ましくは約１気圧〜１０気圧で変動しうる。
【００６６】
式（Ｖ）の化合物と呼ばれる、使用される触媒のモル量は、約０．１〜１０％の間、好ましくは約０．５〜５％の間に含まれる。
【００６７】
反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒；非環式又は環式エーテル溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；塩素化溶媒、典型的にはジクロロメタン；非極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン又はヘキサン；極性プロトン性溶媒、例えば直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルコール、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール；水；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチル；直鎖又は分枝Ｃ３−Ｃ７ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトン；カルボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸；又は、上記溶媒のｎ二つ以上、典型的には二つ又は三つの混合物から選択される有機溶媒の存在下で実施できる。
【００６８】
あるいは、水素化反応は、鉱酸又は塩基、例えば塩酸又は硫酸、又は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む、上記の一つ、二つ又は三つの有機溶媒の溶液又は混合物中で行うことができる。
【００６９】
該水素化反応は、約０℃と溶媒又は溶媒系ベンジルオキシカルボニルの還流温度との間の温度、好ましくは約２５℃と還流温度との間の温度で実施することができる。
【００７０】
本発明のさらなる目的は、本発明の方法に従って得られた式（Ｖ）の化合物の使用を含む、式（Ｉ）のミガラスタト又は薬学的に許容されるその塩の調製方法である。
【００７１】
さらなる態様によれば、本発明は、本明細書で形態Ｉと呼ばれ、（２θで°で表される）２θで１２．０７；１３．５８；１５．８１；１６．３７；１７．０６；１７．５３；２０．５９；２１．５９；２１．７５；２２．６７；３９．９５；２４．９２；２６．３０；２７．１６；２７．６７；２８．３７；３０．２６；３０．８１；３２．７４；３３．１１；３３．４６、３３．８７及び３４．５２±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、結晶形態のミガラスタトＨＣｌを提供する。
【００７２】
式（ＶＩ）のジカルボニル化合物の調製であって、
【化１１】
2020530441.tif 000014
式中、互いに等しい各基Ｘ１は、アルコール保護基であり、式（Ｘ）のジオールの酸化により行うことができる。
【化１２】
2020530441.tif 000015
式中、各Ｘ１は、酸化剤及び任意に溶媒の存在下で上で定義したとおりである。
【００７３】
酸化反応は、当業者に公知の方法、例えば、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロムに基づく試薬（ＣｒＯ３・Ｐｙ２、ＰＤＣ、ＰＣＣ）、五価ヨウ素に基づく酸化剤（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ素酸塩、ＩＢＸ）、ＴＥＭＰＯ又はＮａＯＣｌを使用する方法によって行われうる。好ましくは、酸化反応は、活性化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて実施できる。
【００７４】
酸化反応は、式（Ｘ）の化合物を少なくとも化学量論量の活性化ＤＭＳＯ、例えば式（Ｘ）の化合物１モル当たり約２モルのＤＭＳＯで処理することにより実施することができる。
【００７５】
ＤＭＳＯは、例えば、塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２などの活性化剤を、−７８℃〜−６０℃の範囲の温度で、塩化シアヌル又はトリフルオロ酢酸を、−４５℃〜−３０°Ｃの間の温度で、Ｐｙ・ＳＯ３又はＰ２Ｏ５を、０°Ｃ〜３０°Ｃの間の温度で使用して、当業者に公知の方法によって活性化することができる。活性化剤と式（Ｘ）の化合物とのモル比は、典型的には約２：１と８：１の間、好ましくは約２：１と５：１の間に含まれる。反応混合物を、薬剤を活性化するのに適した温度で、約１０分から２時間撹拌する。次に、塩基を添加し、混合物を酸化の完了に十分な時間、一般に５時間以内に反応させる。塩基は、有機塩基又は無機塩基でありうる。好ましくは、塩基は、三級アミン、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン又はジアザビシクロオクタンなどの有機塩基である。
【００７６】
酸化反応は、溶媒、例えば双極性非プロトン性溶媒、典型的にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ＤＭＳＯ；エーテル、典型的にはテトラヒドロフラン又はジオキサン又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；塩素化溶媒、典型的にはジクロロメタン；非極性溶媒、典型的にはトルエン又はヘキサン、エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ブチル；極性プロトン性溶媒、典型的にはＣ１−Ｃ４アルコール、好ましくはメタノール、又は水、又は該溶媒の二つ以上、好ましくは二つ又は三つの混合物の存在下で、又は反応溶媒となる量のジメチルスルホキシドを使用して、任意に実施できる。好ましくは、溶媒はＤＭＳＯである。
【００７７】
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に公知の方法により、反応の終了時に反応混合物から単離することができる。式（ＶＩ）の化合物は、一度水で洗浄した後に抽出すると、式（Ｖ）の化合物、次いで式（Ｉ）のミガラスタト又は薬学的に許容されるその塩を得るための後続の還元的アミノ化反応にそのまま使用することが好ましい。
【００７８】
本発明のさらなる目的は、式（Ｖ）又は式（ＶＩ）の化合物の使用を含む、式（Ｉ）のミガラスタト又は薬学的に許容されるその塩の調製方法である。
【００７９】
式（Ｘ）の化合物は、例えばＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、８７９に報告されるように、式（ＸＩ）の化合物を還元することにより調製することができ、
【化１３】
2020530441.tif 000016
式中、各Ｘ１は上記で定義されたとおりである。還元剤及び任意の溶媒は、当業者に公知である。
【００８０】
式（ＸＩ）の化合物はＤ−ガラクトースの誘導体であり、これは市販されているか、又は例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９７６、４９（９）、２６３９に記載されるように、当業者に公知の方法によって、ガラクトースから出発して調製することができる。
【実施例】
【００８１】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【００８２】
実施例１：式（ＶＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノ−ヘキソス（ｈｅｘｏｓ）−５−ウロースの合成
【００８３】
２．０３ｍＬ（２３．８ｍｍｏｌ）の（ＣＯＣｌ）２を、窒素雰囲気下で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を−７５℃に冷却する。５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２．１２ｍＬ（２９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯの溶液を、−６０℃未満に温度を維持しながら、１５分かけて滴下し、反応混合物をさらに３５分間撹拌する。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の３．０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の式（Ｘ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−ガラクチトールの溶液（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、８７９）を、−６０°Ｃ未満の温度に維持しながら、次いで１５分以内に混合物に添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌する。次いで、−４５℃未満に温度を維持しながら、７．７８ｍＬ（５５．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を２０分間かけて滴下する。次いで、式（ＶＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノ−ヘキソス−５−ウロースの溶液を室温に到達させ、さらに精製することなく次のステップで使用する。
【００８４】
実施例２：式（Ｖ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３，４，５−トリス−（フェニルメトキシ）−ピペリジンの合成
【００８５】
式（ＶＩＩ）の適切なアミン（５５．９ｍｍｏｌ）、５ｍＬ（８７．４ｍｍｏｌ）の酢酸及び０．９ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ  ３を、２０ｍＬのメタノールに０℃で溶解する。実施例１に記載のようにして得られた式（ＶＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−アラビノ−ヘキソス−５−ウロースの溶液を、上記溶液に加え、反応混合物を０°Ｃで１．５時間撹拌し、その後室温に到達させる。次いで、混合物を再び０℃に冷却し、１０ｍＬのＨ２Ｏ及び１０ｍＬの３０％ＮａＯＨをゆっくりと加える。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加し、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出する。合わせた有機相を２０ｍＬの３ＭＨＣｌ、３０ｍＬの１１％ＮａＯＣｌ溶液、２０ｍＬの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、４０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＨ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発させる。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ：ｖ）で精製し、二つのジアステレオマー（Ｄ−ガラクト及びＬ−アルトロ）の混合物を得る。
【００８６】
ベンズヒドリルアミンの場合、二つのジアステレオ異性体は、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ：ｖ）で分離できる。
【表２】
2020530441.tif 000017
【００８７】
実施例３：本発明の方法とＢａｒｉｌｉらの手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３、３４０７）との比較
【００８８】
本発明の著者らは、式（ＶＩ）の化合物に対して、Ｂａｒｉｌｉらの反応条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７、５３、３４０７）を適用し、Ｘ１はベンジルであり、ベンズヒドリルアミンとＮａＣＮＢＨ３を還元剤として使用している。驚くべきことに、式（Ｖ）の生成物は、６６％の収率で得られ、これは式（ＩＶａ）（Ｐ＝Ｈ）の保護されていないジカルボニルについて報告された３６％よりもはるかに高い。式（ＩＶｂ）の２，６−ジベンジル−ジカルボニルのＰ＝Ｂｎによる還元的アミノ化とその後のアセチル化ステップにより、３，４−Ｏ−アセチル−Ｎ−ベンズヒドリルアミンＤ−ガラクト及びＬ−アルトロの誘導体の７０：３０の混合物が収率３８％で得られる。次いで、アセチル基は、メタノール中のナトリウムメトキシドで脱保護され、収率は９２％である。
【表３】
2020530441.tif 000018
【００８９】
実施例４：式（Ｖ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３，４，５−トリス−（フェニルメトキシ）−ピペリジンの合成
【００９０】
式（ＶＩＩ）の適切なアミン（５５．９ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）及びボランモルホリン（１．４５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに０℃で溶解する。実施例１に記載のように調製された式（ＶＩ）の化合物の溶液を、混合物に加え、それを０℃で１．５時間撹拌し、次いで夜間に室温に到達させる。次いで、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び３０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと加える。３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせて、３ＭＨＣｌ、１１％ＮａＯＣｌ溶液、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、最後に水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧で蒸発させる。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１、ｖ：ｖ）により精製し、それぞれＤ−ガラクト及びＬ−アルトロの絶対配置の二つのジアステレオマーの混合物を得る。
【表４】
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【００９１】
実施例５：式（Ｉ）のミガラスタトの合成
【００９２】
１．９５ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の式（Ｖ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンズヒドリル−２−［（フェニルメトキシ）メチル］−３，４，５−トリス−（フェニルメトキシ）−ピペリジンを、２０ｍＬのＭｅＯＨと１ｍＬの６ＭＨＣｌの混合物中で、窒素雰囲気下で可溶化する。３００ｍｇのＰｄ／Ｃ２０％を加え、懸濁液を水素雰囲気下で室温で撹拌する。反応の最後に、懸濁液をパーライトのパネルでろ過し、濃縮する。得られた固体をＭｅＯＨ中で撹拌し、次いでブフナー漏斗を通してろ過し、メタノールで洗浄する。真空下で５０℃で乾燥した後、本明細書で形態Ｉと呼ばれ、（２θで°で表される）２θで１２．０７；１３．５８；１５．８１；１６．３７；１７．０６；１７．５３；２０．５９；２１．５９；２１．７５；２２．６７；３９．９５；２４．９２；２６．３０；２７．１６；２７．６７；２８．３７；３０．２６；３０．８１；３２．７４；３３．１１；３３．４６、３３．８７及び３４．５２±０．２°にピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする、４２９ｍｇの結晶形態のミガラスタトの塩酸塩は、収率７６％及び９８％よりも高い純度で得られる。
【図１】
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【国際調査報告】
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