(57)【要約】  本発明は、癌細胞に対する選択的活性を含む治療活性を有する２−（アシルアミノ）イミダゾール、及びそれらを含む組成物を提示する。２−（アシルアミノ）イミダゾールを使用及び調製する方法も提示される。
2020512981.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療用途の組成物であって、構造Ｉ：
【化１】
2020512981.tif 000133
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーであり；ここで、Ｒ１がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、Ｒ１は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換され；
Ｘは、結合、Ｏ、及びＮＲ５ａからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５ｂからなる群から選択されるメンバーであり；又は、ＸがＯ又は結合である場合、ＹはＯであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は、Ｒ２とＲ７は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し；
Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択されるメンバーであり、ここでＲ４は置換されていないか、又は１〜５個のＲ６ｎ置換基を有し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ（heterocycyloxy）、ヘテロシクリルアルキルオキシ（heterocycylalkyloxy）、ヘテロシクリルアミノ（heterocycylamino）、ヘテロシクリルアルキルアミノ（heterocycylalkylamino）、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され；又は、あるいは、一対の隣接するＲ６ｎメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールからなる群から選択される追加の縮合環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は、あるいは、Ｒ２とＲ７は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する；］
の２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物、又はその塩を含有し、
ここで、前記２−（アシルアミド）イミダゾール化合物は天然物ではない、組成物。
【請求項２】
Ｒ４がヘテロアリールであり、前記Ｒ４ヘテロアリール環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つの水素結合受容体を組み込む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ４が、以下：
【化２】
2020512981.tif 000134
［式中、
Ａ１は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される水素結合受容体であり；
Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及びＣＲ６ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される；］
からなる群から選択され、
ただし、Ｒ４は形式電荷（formal charge）を持たない、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記２−アミノイミダゾール化合物が、
【化３】
2020512981.tif 000135
又はその塩から成る群から選択される不純物を実質的に含まない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１が、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、及び２−チアゾリルからなる群から選択されるメンバーである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１が４−クロロフェニルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
Ｘが結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ＸがＮＲ５ａであり、かつＹがＮＲ５ｂである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＹがＯである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＸがＯである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、及びアリールアルキルからなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ２がアルキルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｒ２がメチル又はエチルである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ２がメチルである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５が、それぞれ独立して選択されるＣＨ又はＣＲ６ｎである、請求項１又は請求項４〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つのみがＮである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラジニル、及びオキサゾイルからなる群から選択され；
Ｒ４は置換されていないか、１〜４個のＲ６ｎ置換基を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
Ｒ６ｎメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ（heterocycyloxy）、ヘテロシクリルアルキルオキシ（heterocycylalkyloxy）、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシからなる群から独立して選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記Ｒ６ｎメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシからなる群から独立して選択される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記Ｒ６ｎメンバーのそれぞれが、アルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシからなる群から独立して選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
Ｒ４が置換されていない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
【化４】
2020512981.tif 000136
が、１〜３個のヒドロキシル又はアルコキシ置換基を有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
Ａ３がＣ（ＯＨ）又はＣ（ＯＭｅ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ７がメチル、イソプロピル、又は水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ７がメチル又は水素である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ７が水素である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２９】
表１の化合物又はその塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が以下の化合物
【化５】
2020512981.tif 000137
又はその塩を含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物が２％（ｗ／ｗ）未満のＮ２，Ｎ２−ジアシル化を有する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物が２％（ｗ／ｗ）未満のアシル位置異性体を有する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物を癌患者に投与し、それにより患者を治療することを含む、癌の治療方法。
【請求項３４】
前記癌が乳癌である、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６２／４８０，１７３号（２０１７年３月３１日出願）の利益を主張するものである。本出願は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明に至る研究の一部は、国立衛生研究所によって提供された米国政府の支援により行われた（NIH Grant Nos. 2R01-RGM090082-A1及びR01 CA140296）。従って、米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
いくつかの実施態様において本発明は、その位置選択的調製及び医療用途を含む、２−（アシルアミノ）イミダゾール類を含む組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
結核は、世界的な健康上の脅威である。中程度の細胞毒性を維持しながらこの細菌を効果的に死滅させることができる薬剤は、ヒトのこの病気を治療できる見込みがある。この病原体の多剤耐性株（ＭＤＲ）と完全な薬剤耐性株（ＸＤＲ）の両方の出現を考えると、この疾患を治療するための「次世代」シリーズの小分子の開発は大きな利益をもたらす可能性がある。
【０００５】
海洋海綿動物ロイセッタ・チャゴセンシス（Leucetta chagosensis）から単離された天然物であるナアミジンＡ（Naamidine A）は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＩＣ５０＝０．９４μＭ又は０．４１μｇ／ｍＬ）及びカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（ＭＩＣ１００＝０．７８μＭ）の両方に対して抗増殖活性を示す。関連する天然物であるケアリイニン（kealiinine）Ｂ及びＣも抗結核活性を示す（それぞれＩＣ５０＝８．９μＭ及び４２μＭ）。ナアミジンＡは、マウスモデルでインビボ耐容性が比較的高く、最大耐量は２５ｍｇ／Ｋｇであることが示されている（Ireland et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3909を参照）。さらに、ＣＥＭ−ＴＡＲＴ細胞では、ＩＣ５０＝３４．８μＭであり、これは３７の選択性比を示している。
【化１】
2020512981.tif 000003
【０００６】
ナアミジンＡはまた、治療的に関連する選択的抗癌活性を示す。例えば、米国特許第５，５７４，０５７号を参照されたい。多くの抗がん剤は細胞毒性がほぼ無差別的であり、健康な細胞と腫瘍細胞に同等に影響を及ぼす。結果として生じる狭い治療的処置ウィンドウは、患者に投与できる薬物の量と治療期間の両方を制限し、この治療の全体的な有効性を低下させる。さらに、低い治療指数から生じる有害な副作用は、追加の緩和ケアを必要とし、患者の回復にさらなる負担をかける可能性がある。対照的にナアミジンＡは癌細胞の増殖を選択的に阻害し、それにより選択性の低い薬剤よりも潜在的な利点を提供する。
【０００７】
ナアミジンＡの活性は部分的には、亜鉛を調整するその能力から生じ得る。亜鉛は必須の微量金属である。プロテオームの１０％が亜鉛に結合し、これらのタンパク質の４０％が転写因子として機能し、残りの６０％が酵素又はイオン輸送能力で動作すると推定されている。Andreini et al. J Proteome Res 2005;5(1):196-201。亜鉛ホメオスタシスの変動は様々な疾患状態と相関しており、乳癌の場合、亜鉛レベルの上昇が、悪性ではない組織と比較して悪性の乳房組織で観察されている。Margalioth et al. Cancer 1983;52(5):868-72; Geraki et al. Phys Med Biol 2004;49(1):99。従って健康な組織と疾患組織との間の亜鉛ホメオスタシスの違いを利用することは、抗癌治療薬の開発のための方法となるかもしれない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ナアミジンＡが治療薬として可能性があるにもかかわらず、その１Ｈ−イミダゾール−２，５−ジオン置換体は、可能性のある薬剤としてのその調製及び評価を複雑にしている。治療上興味深い活性、特に抗結核活性又は抗癌活性を有する、より簡便に作成できるナアミジンＡの類似体は、特に類似体が効率的な合成経路で入手できる場合、ナアミジンＡ自体よりも有利であろう。
【０００９】
本発明の２−アミノイミダゾール組成物及び方法は、これら及び他の利点を備えた実施態様を提示する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第１の実施態様において本発明は、構造Ｉ：
【化２】
2020512981.tif 000004
の２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物又はその塩を提示する
［式中、
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルを含む群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、結合、Ｏ、及びＮＲ５ａを含む群から選択されるメンバーであり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５ｂを含む群から選択されるメンバーであり；又は、ＸがＯ又は結合である場合、ＹはＯであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり；又はあるいは、Ｒ２とＲ７は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し；
Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールを含む群から独立して選択されるメンバーであり、ここでＲ４は置換されていないか、又は１〜５個のＲ６ｎ置換基を有し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され；又は、あるいは、一対の隣接するＲ６ｎメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールからなる群から選択される追加の縮合環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーであり；又は、あるいは、Ｒ２とＲ７は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する］。第１の実施態様のいくつかの好適な態様において、２−（アシルアミド）イミダゾール化合物は天然物ではない。
【００１１】
いくつかの実施態様において本発明は、本明細書の態様の１つの２−（アシルアミノ）イミダゾールを含む治療用途の組成物を提示する。いくつかの態様において、組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００１２】
第２の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を用いて細菌を処理することを含む、インビトロで細菌を死滅させる方法を提示する。
【００１３】
第３の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を患者に投与することを含む、インビボで細菌を死滅させる方法を提示する。
【００１４】
第４の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を癌患者に投与し、それによって患者を治療することを含む、癌を治療する方法を提示する。
【００１５】
第５の実施態様において本発明は、４−置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む：
α−アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミン生成物を形成する工程；そして
前記２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミンを２−アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程；ここで、前記２−アシルアミノ生成物は、１−アシル及び３−アシル位置異性体を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、２−アシルアミノ生成物は、Ｎ２，Ｎ２−ジアシル生成物を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。
【００１６】
第６の実施態様において本発明は、２−アシルアミノ４−置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む：
α−アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα−アミノ基でモノアルキル化する工程；
前記α−アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα−アルキルアミノケトンに変換する工程；
前記α−アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミン生成物を形成する工程；そして
前記２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミンを２−アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程；ここで、前記２−アシルアミノ生成物は、１−アシル及び３−アシル位置異性体を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、２−アシルアミノ生成物は、Ｎ２，Ｎ２−ジアシル生成物を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。
【００１７】
第７の実施態様において本発明は、金属イオンのホメオスタシス不全（dyshomeostasis）を誘発する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む：
第１の実施態様又はその態様の１つの組成物を金属イオンと接触させ、それによりキレート化錯体を形成する工程、ここで前記キレート化錯体はリソソームの外側に形成される；
前記キレート化錯体がリソソームに入ることを可能にする工程；
前記キレート化錯体をリソソーム内で解離することを可能にし、それにより金属イオンの内部濃度を増加させる工程。いくつかの態様において、金属イオンはＺｎ２＋である。いくつかの態様において、ホメオスタシス不全は細胞死を引き起こす。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ナアミジンＡの構造、その生物源、及びその合成への成功したアプローチを示す。
【図２】ナアミジンＡ類似体の合成経路を示す。
【図３】ＺＮＡの構造と抗癌活性を示す。ＺＮＡの性能は、化学療法抵抗性の乳癌患者の胸水貯留細胞（ＰＥ１００７０７０）と非形質転換乳腺組織（ｈＴＥＲＴ−ＨＭＥＣ）の成長阻害について評価される。
【図４】細胞生存活性に対するＺＮＡとナアミジンＡの効果の比較を示す。
【図５】ナアミジンＡ類似体の合成経路を示す。
【図６】ＺＮＡの亜鉛親和性を示す。
【図７】マウスの誘発腫瘍に対するＺＮＡの効果のインビボ試験の結果を示す。ＥＦ１α−ＰｙＭＴ腫瘍をマウスで誘発し、２１日間インキュベートした。これらは、ＺＮＡ（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＺｎＳＯ４、ＺＮＡ＋ＺｎＳＯ４で治療された。
【図８】乳腺分岐アッセイの結果を示す。
【図９】２−Ｎ−アシル−４−アリールイミダゾール（すなわち、Ｃ４−アリール−Ｎ２−アシルアミノイミダゾール）への合成経路を示す。
【図１０】いくつかの類似体の構造を示す。
【図１１】亜鉛を含む及び含まないいくつかのＺＮＡ類似体の溶解度の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、適切な方法及び材料を以下に記載する。さらに、材料、方法、及び例は例示のみであり、限定することを意図していない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、整理番号９６１７５−８９０６５１−０００８００ＵＳによって指定される米国仮特許出願（すなわち、米国仮特許出願番号６２／０５１，８３７）及び米国特許出願公開番号２０１３／０１９７０４９を含み、参照によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合、これらの定義を含む本明細書が優先する。
【００２１】
本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、１つのメンバーの態様を含むだけでなく、２つ以上のメンバーの態様も含む。例えば「２−（アシルアミノ）イミダゾール及び賦形剤」を含む実施態様は、少なくとも第２の２−（アシルアミノ）イミダゾール、少なくとも第２の賦形剤、又はその両方を伴う特定の態様を提示すると理解されるべきである。
【００２２】
数値を変更するために本明細書で使用される用語「約」は、その値の周りの定義された範囲を示す。「Ｘ」が値の場合、「約Ｘ」は一般に０．９０Ｘ〜１．１０Ｘの値を示す。「約Ｘ」への言及は具体的には、少なくとも値Ｘ、０．９０Ｘ、０．９１Ｘ、０．９２Ｘ、０．９３Ｘ、０．９４Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、１．０５Ｘ、１．０６Ｘ、１．０７Ｘ、１．０８Ｘ、１．０９Ｘ、及び１．１０Ｘを示す。従って「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」などのクレーム制限に対する書面による支持を教示及び提供することを意図している。量「Ｘ」が整数値のみを含む場合（「Ｘ個の炭素」など）、「約Ｘ」は（Ｘ−１）から（Ｘ＋１）までを示す。この場合、本明細書で使用される「約Ｘ」は具体的には、少なくとも値Ｘ、Ｘ−１、及びＸ＋１を示す。
【００２３】
用語「約」が数値範囲の先頭に適用される場合、それは範囲の両端に適用される。従って「約５〜２０％」は「約５％〜約２０％」に相当する。「約」が値のセットの最初の値に適用されると、それはそのセットのすべての値に適用される。従って、「約７、９、又は１１％」は「約７％、約９％、又は約１１％」に相当する。ただし、修飾子「約」が範囲の終わりのみ又は値のセットの後の値のみを記載するために使用される場合、それはその値又はその範囲の最後にのみ適用される。従って、範囲「約２〜１０」は「約２〜約１０」と同じであるが、範囲「２〜約１０」はそうではない。
【００２４】
本明細書で使用される用語「アシル」は、本明細書で定義されるアルカノイル、アロイル、ヘテロシクロイル、又はヘテロアロイル基を含む。アシル基の例には、特に限定されるものではないが、アセチル、ベンゾイル、及びニコチノイルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される用語「薬剤」は、組成物に添加されると、組成物の特性に特定の効果をもたらす傾向がある化合物又は化合物の混合物を含む。例えば、増粘剤を含む組成物は、増粘剤を含まない点以外では同一の比較組成物よりも粘性が高い可能性が高い。
【００２６】
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、アルキル基が本明細書で定義される通りであるアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を含む。アルカノイル基の例には、特に限定されるものではないが、アセチル及びプロパノイルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素を含む。鎖は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば「Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル」は、その基が１〜１２個（両端を含む）の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し得ることを示す。炭素原子の示された数が１である場合、Ｃ１アルケニルは炭素に二重結合している（すなわち、オキソ基に対する炭素類似体）。特定の態様において、鎖は１〜１２、約２〜１５、約２〜１２、約２〜８、又は約２〜６個の炭素原子を含む。アルケニル基の例には、特に限定されるものではないが、エテニル（すなわちビニル）、アリル、プロペニル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ドデセニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、２−イソペンテニル、アレニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、及びヘキサジエニルが含まれる。
【００２８】
いくつかの好適な態様において、アルケニル基は置換されていない。いくつかの態様において、アルケニル基は任意選択的に置換されている。任意に置換される場合、アルケニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４個、１〜２個、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換されてもよいが、炭素−炭素二重結合上の水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、又はチオ基で置換されない。
【００２９】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、エーテル基（例えば、ＥｔＯ−）中に少なくとも１つの酸素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素を指す。鎖は指定された数の炭素原子を含み得る。例えば「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ」は、その基が１〜１２個（両端を含む）の炭素原子及び少なくとも１個の酸素原子を有し得ることを示す。Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基の例には、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、及びヘキソキシが含まれる。
【００３０】
アルコキシ基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルコキシ基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４個、１〜２個、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される１つ以上の部分で置換されてもよいが、エーテル酸素に対してアルファの水素原子は、置換される場合、フルオロ又はアルコキシのみで置換され得る。
【００３１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素鎖を含む。鎖は、指定された数の炭素原子を含み得る。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２は、基が１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を含み得ることを示す。別の指定がなければ、アルキル基は約１〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基は鎖内に１〜約１２個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基（「低級アルキル」）は、鎖中に１〜約６個の炭素原子を有する。いくつかの態様において、アルキル基は、鎖中に１〜約４、３、又は２個の炭素原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル（ｉＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドセシル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれる。いくつかの態様において、アルキル基はメチル（例えば、鎖内の２〜６個の炭素原子）を除外する場合がある。いくつかの態様において、アルキル基はメチルであり得る。
【００３２】
アルキル基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルキル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４個、１〜２個、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
【００３３】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐、又は環状炭化水素を含む。例には、特に限定されるものではないが、エチニル、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、又はデシニルが含まれる。
【００３４】
アルキニル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アルキニル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４個、１〜２個、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換されてもよいが、ｓｐ水素原子置換基は、ヒドロキシ、アミノ、又はチオ基で置換されない。
【００３５】
本明細書で使用される用語「２−アミノイミダゾール」は、一般的な環式を有する化合物を指す：
【化３】
2020512981.tif 000005
この式では、「Ｎ２」又は「Ｎ２」は、考えられる反応（アシル化又はジアシル化など）の部位である２−アミノ置換基を指す。いくつかの実施態様において、２−アミノイミダゾールは、一般的な環式の互変異性型であり得る：
【化４】
2020512981.tif 000006
本出願の発明のいくつかの態様において、環置換基は、本明細書で別に定義されている通りである（例えば、Ｒ基の１つはアシルである；請求項１など）。
【００３６】
本明細書で使用される用語「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基を含み、ここで、アリールは本明細書で定義される通りである。例には、特に限定されるものではないが、ベンゾイル、ナフト−１−オイル、及びナフト−２−オイルが含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「アリール」は、６〜１８個の炭素を含む環状芳香族炭素環系を含む。アリール基の例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラセニル、ビフェニル、及びフェナントレニルが含まれる。
【００３８】
アリール基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、アリール基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜５、１〜２、又は１個）は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、同義で使用され、少なくとも１つの水素置換基が本明細書で定義されるアリール基で置換された本明細書で定義されるアルキル基を含む。例には、特に限定されるものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、４−メチルベンジル、及び１，１−ジメチル−１−フェニルメチルが含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される用語「触媒」は、反応の速度を高めるために化学反応に関与するが、それ自体は反応で消費されない物質を指す。触媒の例には、特に限定されるものではないが、金属、金属酸化物、金属錯体、酸、及び塩基が含まれる。
【００４１】
基は、置換されていないか、又はその構成部分に従って任意選択的に置換されていてもよい。例えば、特に限定されるものではないが、アリールアルキル基のアリール基は、アリールアルキル基４−メチルベンジルのように置換され得る。いくつかの好適な実施態様において、基は、独立して選択される最大で３つの任意の置換基を含み、これらの置換基はさらなる任意の置換基を含まない。いくつかの実施態様において、基は、独立して選択される最大で３つの任意の置換基を含むが、これらの置換基は、さらなる任意の置換基を含む。
【００４２】
本明細書で使用される結合用語「含む（comprising）」又は「含む（comprise）」は排他的ではない。例えば「Ａを含む組成物」は、少なくとも成分Ａを含む必要があるが、１つ以上の他の成分（Ｂ；Ｂ及びＣ；Ｂ、Ｃ、及びＤ；など）も含む場合がある。
【００４３】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、示された数の炭素原子を含むことができる環状炭化水素基を含む。例えばＣ３〜Ｃ１２は、その基が３〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。特に他に言及しない場合は、シクロアルキル基は約３〜約２０個の炭素原子を含む。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、その基の中に３〜約１２個の炭素原子を有する。他の態様において、シクロアルキル基は、その基の中に３〜約７個の炭素原子を有する。例には、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジメチルシクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。
【００４４】
シクロアルキル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、シクロアルキル基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４、１〜２、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様において、置換シクロアルキル基は、環外又は環内アルケン（例えば、シクロヘキサ−２−エン−１−イル）を組み込むことができる。
【００４５】
用語「障害」、「疾患」、及び「状態」は、本明細書において被験体の状態に対して同義で使用される。障害は、被験体の身体の正常な機能に影響を及ぼす妨害又は乱れである。疾患は、感染、遺伝的欠陥、又は環境ストレスなどの様々な原因から生じる臓器、身体部分、又はシステムの病的状態であり、特定可能な症状の群によって特徴付けられる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「有効量」又は「有効用量」は、所望の結果を達成するのに十分な量を含み、従って、その成分及び所望の結果に依存する。それにもかかわらず、いったん所望の効果が特定されると、有効量の決定は当業者の技術の範囲内である。
【００４７】
本明細書で使用される「フルオロアルキル」には、アルキル基が１つ以上のフルオロ置換基を含むアルキル基が含まれる。例には、特に限定されるものではないが、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４８】
本明細書で使用される「ジェミナル（geminal）」置換は、同じ原子に直接結合する２つ以上の置換基を含む。例は、シクロヘキシル又はスピロシクロヘキシル環上の３，３−ジメチル置換である。
【００４９】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードが含まれる。いくつかの態様において、「ハロ」にはフルオロ又はクロロが含まれる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」には、少なくとも１個のヘテロ原子を含む約４〜約１４個の環原子（例えば、４〜１０個又は５〜１０個の原子）の単環式及び２環式芳香族基が含まれる。用語ヘテロアリールで使用されるヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素を指す。ヘテロアリールの窒素原子は、任意選択的に、対応するＮ−オキシドに酸化される。例には、特に限定されるものではないが、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、及びベンゾチアゾリルが含まれる。
【００５１】
ヘテロアリール基は、置換されていなくても任意選択的に置換されていてもよい。いくつかの態様において、任意選択的に置換される場合、ヘテロアリール基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜５個、１〜２個、又は１個）は、アルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。
【００５２】
本明細書で使用される用語「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリールが本明細書で定義されるとおりであるヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を含む。ヘテロアロイル基には、特に限定されるものではないが、チオフェノイル、ニコチノイル、ピロール−２−イルカルボニル、及びピリジノイルが含まれる。
【００５３】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロイル」は、ヘテロシクリルが本明細書で定義されるとおりであるヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−基を含む。例には、特に限定されるものではないが、Ｎ−メチルプロリノイル及びテトラヒドロフラノイルが含まれる。
【００５４】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、約４〜約１０個の環原子（例えば、５〜約８個の環原子、又は５〜約６個の環原子）の非芳香族飽和単環式又は多環式系を含み、環系の１つ以上の原子は、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素、又は硫黄である。ヘテロシクリル基は、少なくとも１つのｓｐ２混成原子（例えば、カルボニル、環内オレフィン、又は環外オレフィンを組み込んだ環）を任意選択的に含む。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、任意選択的に、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、又はＳ、Ｓ−ジオキシドに酸化される。単環式ヘテロシクリル環の例には、特に限定されるものではないが、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。
【００５５】
ヘテロシクリル基は、置換されていないか又は任意選択的に置換されていてもよい。任意選択的に置換される場合、基の１つ以上の水素原子（例えば、１〜４個、１〜２個、又は１個）は、フルオロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオを含む群から独立して選択される部分で置換され得る。いくつかの態様において、置換ヘテロシクリル基は、環外又は環内アルケンを組み込むことができる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「疎水性部分」又は「疎水性基」は、水をはじく部分又は官能基を含む。例には、特に限定されるものではないが、５個を超える炭素を有する非置換アルキル基、フェニル基、及びアントラセニル基などの非極性部分が含まれ得る。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「親水性部分」又は「親水性基」には、水に対して強い親和性を有する部分又は官能基が含まれる。例には、特に限定されるものではないが、カチオン性部分及びアニオン性部分などの荷電部分、又はアルコキシ基及びアミン基などの極性非荷電部分が含まれる。
【００５８】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つの水素置換基がアルコール（−ＯＨ）基で置換されているアルキル基を含む。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は１つのアルコール基を有する。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は、それぞれ異なる炭素原子上に１つ又は２つのアルコール基を有する。特定の態様において、ヒドロキシアルキル基は１、２、３、４、５、又は６個のアルコール基を有する。例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、及び１−ヒドロキシエチルが含まれ得る。
【００５９】
任意の２つの置換基又は同じ置換基の任意の２つの例が代替物のリストから「独立して選択される」場合、これらの基は同じでも異なっていてもよい。例えば、Ｒａ及びＲｂが、アルキル、フルオロ、アミノ、及びヒドロキシアルキルを含む群から独立して選択される場合、２つのＲａ基と２つのＲｂ基を有する分子は、すべての基がアルキル基（４つの異なるアルキル基）になる可能性がある。あるいは、最初のＲａがアルキルで、２番目のＲａがフルオロで、最初のＲｂがヒドロキシアルキルで、２番目のＲｂがアミノ（又はこの群から取られる他の置換基）にすることができる。あるいは、Ｒａと第１のＲｂの両方がフルオロであり、一方第２のＲｂがアルキルであってもよい（すなわち、置換基のいくつかの対が同じであり、他の対が異なっていてもよい）。
【００６０】
本明細書で使用される「又は」は、一般に非排他的に解釈されるべきである。例えば「Ａ又はＢを含む組成物」の実施態様は、通常１つ以上の態様を提示し、Ａ及びＢの両方を含む組成物を含む。しかし「又は」は、矛盾なしに組み合わせることができない提示された態様を除外すると解釈すべきである（例えば、組成物のｐＨは９〜１０又は７〜８である）。
【００６１】
本明細書で使用される用語「塩」は、化合物の酸塩又は塩基塩、例えばＺＮＡ又は別の２−（アシルアミノ）イミダゾールを指す。薬学的に許容される塩の例は、カチオン塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属（例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム）塩、アンモニウム（アンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニア）塩、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、有機スルホン酸（メタンスルホン酸）塩、及び四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。適切な薬学的に許容される塩に関する追加情報は、Remington's, Pharmaceutical Sciences（現行版）、Mack Publishing Co., Easton, PA, にあり、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６２】
用語「その１つの塩」、「その塩」、又は「その複数の塩」は、関連するマーカッシュグループの任意の先行するメンバーに適用することができる。例えば、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びその塩からなる群は、その範囲内に、Ａの塩である実施態様、Ｂの塩である実施態様、及びＣの塩である実施態様を含む。
【００６３】
本明細書で使用される「スピロシクロアルキル」は、その中の炭素原子上のジェミナル置換基が置換され結合して１，１−置換環を形成するシクロアルキルを含む。例えば、特に限定されるものではないが、より長い炭素鎖の一部であるＣ（Ｒ１）（Ｒ２）−基の場合、Ｒ１とＲ２が結合して、Ｒ１とＲ２が結合した炭素を組み込んだシクロプロピル環を形成するなら、これはスピロシクロアルキル基（すなわち、スピロシクロプロピル）であろう。
【００６４】
本明細書で使用される「スピロヘテロシクリル」は、炭素原子上のジェミナル置換基が置換され結合して１，１−置換環を形成するヘテロシクロアルキルを含む。例えば、特に限定されるものではないが、より長い炭素鎖の一部である−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−基の場合、Ｒ１とＲ２が結合して、Ｒ１とＲ２が結合した炭素を組み込んだピロリジン環を形成するなら、これはスピロヘテロシクリル基であろう。
【００６５】
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」は、組成物（例えば、本明細書に記載の組成物）を、障害又はその症状を改善するのに、又は障害又はその症状の進行を予防、遅延、又は減速するのに有効な量、方法（例えば、投与スケジュール）、及び様式（例えば、投与経路）で投与又は適用することを含む。このような改善には、部分的又は全体的であっても、及び検出可能又は検出不能であっても、特に限定されるものではないが、１つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の減少、疾患の状態の安定化（つまり悪化しない）、疾患の伝染又は伝播の防止、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善又は緩和、疾患の再発の減少、及び寛解が含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される「治療する」及び「治療」には、予防的治療も含まれる。特定の実施態様において、治療方法は、治療有効量の活性剤を被験体に投与することを含む。投与工程は、単回投与で構成されるか、又は一連の投与を含んでもよい。治療期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、治療に使用される組成物の活性、又はこれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防に使用される薬剤の有効投与量は、特定の治療又は予防処方の過程で増加又は減少する可能性があることも理解されよう。投与量の変化が生じ、これが当該分野で知られている標準的な診断アッセイによって明らかになる可能性がある。いくつかの態様において、慢性投与が必要になる場合がある。例えば組成物は、患者を治療するのに十分な量及び期間、被験体に投与される。
【００６７】
上記の発明の概要、詳細な説明、及び特許請求の範囲において、方法の工程を含む本発明の特定の特徴及び態様が参照される。本明細書における本発明の開示は、少なくとも組み合わせが矛盾しない範囲で、開示される本発明の実施態様内のそのような特定の特徴のすべての可能な組み合わせを含む。例えば、詳細な説明が実施態様の態様Ａ、Ｂ、及びＣを提示する場合、これは、態様Ａ及びＢの両方、態様Ｂ及びＣの両方、ならびに態様Ａ及びＣの両方を含む具体的な実施態様、並びに態様Ａ、Ｂ、及びＣを含む実施態様も開示することが理解される。
【００６８】
組成物
第１の実施態様において本発明は、以下を含む群から選択される２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物：
【化５】
2020512981.tif 000007
又はその塩を提示する
［式中
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択されるメンバーであり；
Ｘは、結合、Ｏ、及びＮＲ５ａから成る群から選択されるメンバーであり
Ｙは、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５ｂから成る群から選択されるメンバーであり；又は、ＸがＯ又は結合である場合、ＹはＯであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；又は、Ｒ２とＲ７は結合して追加のヘテロシクリル縮合環を形成し；
Ｒ４は、アリール及びヘテロアリールから成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここでＲ４１〜５個のＲ６ｎ置換基を有し；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；
Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、フルオロアルキルオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、及びヘテロアリールアルキルアミノから成る群から独立して選択され；又は、あるいは、一対の隣接するＲ６ｎメンバーが結合して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロシクロアリールから成る群から選択される追加の縮合環を形成し；そして
Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり；又は、あるいは、Ｒ２とＲ７は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成し；
ここで、２−（アシルアミド）イミダゾール化合物は天然物ではない］。
【００６９】
いくつかの態様において、Ｒ１がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、Ｒ１は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される。特定の態様において、Ｒ１は置換されていない。
【００７０】
いくつかの態様において、本発明は、Ｒ４がヘテロアリールである組成物を示す。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ４ヘテロアリール環は、Ｎ、Ｏ、及びＳを含む群から選択される少なくとも１つの水素結合受容体を組み込む。
【００７１】
いくつかのより具体的な態様において、水素結合受容体はＯである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎ（例えばＨ）で置換されたフラニルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲ６ｎ（例えばＨ）で置換されたオキサゾリルである。
【００７２】
いくつかのより具体的な態様において、水素結合受容体はＳである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎ（例えばＨ）で置換されたチオフェニルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲ６ｎ（例えばＨ）で置換されたチアゾリルである。
【００７３】
いくつかの好適なより具体的な態様において、水素結合受容体はＮである。いくつかの態様において、Ｒ４は置換されていない。いくつかの態様において、Ｒ４は、４つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたピリジルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたピラジニルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたピラミジニルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたイミダゾリルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、３つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたピラゾリルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたオキサゾリルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲ６ｎで置換されたチアゾリルである。
【００７４】
いくつかのより具体的な態様において、Ｒ４は以下：
【化６】
2020512981.tif 000008
を含む群から選択される。
いくつかのより具体的な態様において、Ａ１はＮ、Ｏ、及びＳを含む群から選択された水素結合受容体である。
【００７５】
いくつかのより具体的な態様において、Ａ１は水素結合受容体Ｎである。いくつかのより具体的な態様において、Ａ１は水素結合受容体Ｏである。いくつかのより具体的な態様において、Ａ１は水素結合受容体Ｓである。水素結合受容体が水素結合を形成するのに適した少なくとも１つの電子対を有することは、当業者には明らかであろう。いくつかの好適な態様において、水素結合受容体は、金属イオン（例えば亜鉛カチオン）を配位するのに適したルイス塩基である。
【００７６】
いくつかのより具体的な態様において、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、及びＣＲ６ｎを含む群から独立して選択される。ただし、Ｒ４は形式電荷を持たない（例えば、上記の構造中のＡ２がＯの場合、これはＡ３−Ｏ０−Ａ１になるが、Ａ３＝Ｏ＋１−Ａ１やＡ３−Ｏ＋１＝Ａ１にはならない）。いくつかの態様において、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５はそれぞれ独立して選択されたＣＨ又はＣＲ６ｎである。いくつかの態様において、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つはＮ、Ｏ、及びＳを含む群から選択され、残りのＡ基はそれぞれ独立して選択されるＣＨ又はＣＲ６ｎである。
【００７７】
いくつかのより具体的な態様において、Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラジニル、及びオキサゾイルからなる群から選択される。特定の態様において、Ｒ４は置換されていない。特定の態様において、Ｒ４は１〜４個のＲ６ｎ置換基を有する。
【００７８】
いくつかの態様において、２−アミノイミダゾール化合物は、以下：
【化７】
2020512981.tif 000009
又はその塩を含む群から選択される不純物を実質的に含まない
好適な態様において、「実質的に含まない」とは、２％未満の不純物、より好ましくは１％未満の不純物、さらにより好ましくは０．２％未満の不純物である。
【００７９】
いくつかの態様において、Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールを含む群から選択されるメンバーである。いくつかの好適な態様において、Ｒ１がアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである場合、Ｒ１は置換されていないか、又はアルキル、シアノ、アシル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、チオ、及びアルキルチオからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意選択的に置換される。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、及び２−チアゾリイソプロピルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は、ｓｅｃ−ブチル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、及び２−チアゾリルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、及びシクロプロピルを含む群から選択されるメンバーである。
【００８０】
いくつかの態様において、Ｒ１はアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は、イソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８１】
いくつかの態様において、Ｒ１はアルケニルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はアリル又はメタリルである。
【００８２】
いくつかの態様において、Ｒ１はアルキニルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はプロパルギルである。
【００８３】
いくつかの態様において、Ｒ１はアリールである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はフェニルである。いくつかの代替態様において、Ｒ１はハロアリール（例えばハロフェニル）である。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は２−フルオロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は４−ハロフェニル（例えば４−クロロフェニル）である。
【００８４】
いくつかの態様において、Ｒ１はアリールアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１はベンジルである。
【００８５】
いくつかの態様において、Ｒ１はヘテロアリールである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は４−、３−、又は２−ピリジルである。
【００８６】
いくつかの態様において、Ｒ１はヘテロアリールアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ１は４−、３−、又は２−ピリジルメチルである。
【００８７】
いくつかの好適な態様において、Ｘは結合である。いくつかの代替態様において、ＸはＯである。いくつかの代替態様において、ＸはＮＲ５ａである。
【００８８】
いくつかの態様において、ＹはＯである。いくつかの代替態様において、ＹはＮＲ５ｂである。
【００８９】
いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである；又は、あるいは、Ｒ２とＲ７は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する。
【００９０】
いくつかの態様において、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、及びアリールアルキルを含む群から選択されるメンバーである。いくつかの態様において、Ｒ２はアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ２はメチルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ２はエチルである。いくつかの態様において、Ｒ２はアリルである。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｒ２及びＲ７は結合して、さらなるヘテロシクリル縮合環を形成する。いくつかの態様において、Ｒ２及びＲ７は−（ＣＲ３ａＲ３ｂ）ｎ−により連結され、ここでｎは２〜４の整数（好ましくは２又は３）である。そして、各Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、低級アルキル、低級フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、及びフルオロからなる群から独立して選択され；又は、あるいは、ジェミナルＲ３ａとＲ３ｂは結合してオキソ基を形成する。
【００９２】
いくつかの態様において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、水素、アルキル、フルオロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルを含む群から独立して選択されるメンバーである。
【００９３】
いくつかの態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５は、それぞれ独立して選択されるＣＨ又はＣＲ６ｎである。いくつかの代替態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５の１つのみがＮである。いくつかの代替態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５を含む群から選択される２つのメンバーのみがＮである。いくつかの代替態様において、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、及びＡ５を含む群から選択される３つのメンバーのみがＮである。
【００９４】
いくつかの態様において、Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ４は置換されていない（すなわち水素置換）。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルアミノ、及びヘテロアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ハロ、フルオロアルキル、フルオロアルキルオキシ、及びアリールアルキルオキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ６ｎメンバーのそれぞれは、アルキル、ヒドロキシ、及びアルコキシを含む群から独立して選択される。いくつかの態様において、Ｒ４は置換されていない（すなわち水素置換）。
【００９６】
いくつかの態様において、
【化８】
2020512981.tif 000010
は、１〜３個のヒドロキシル又はアルキルオキシ置換基を有する。
【００９７】
いくつかの態様において、Ａ３はＣ（ＯＨ）又はＣ（ＯＭｅ）である。いくつかの代替態様において、Ａ３はＣＨ、ＣＣｌ、Ｃ（ＯＭｅ）、又は
【化９】
2020512981.tif 000011
である。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ４基は１つのＲ６ｎ置換基を有する。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ４基は２環式である（例えば、ナフチル、インドリル）。いくつかのさらにより具体的な態様において、Ｒ４置換基の少なくとも６個は水素である。いくつかのさらに具体的な態様において、Ｒ４置換基の少なくとも８個は水素である。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ７は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、及びアルキルからなる群から独立して選択されるメンバーである；又は、あるいは、Ｒ２とＲ７は結合して、追加のヘテロシクリル縮合環を形成する。
【０１００】
いくつかの態様において、Ｒ７はアルキル又は水素である。いくつかの態様において、Ｒ７は水素である。いくつかの態様において、Ｒ７はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ３アルキル）である。いくつかの態様において、Ｒ７はメチルである。いくつかの態様において、Ｒ７はイソプロピルである。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ７はアミノアルキル又はアルキルアミノアルキルである。いくつかのより具体的な態様において、Ｒ７はモルホリニルメチルである。
【０１０２】
いくつかのより具体的な態様において、本発明は、２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物
【化１０】
2020512981.tif 000012
又はその塩を含む組成物を記載する。
【０１０３】
いくつかの態様において、
【化１１】
2020512981.tif 000013
は、フェノールである。いくつかのより具体的な態様において、
【化１２】
2020512981.tif 000014
は、ｐ−フェノール（例、４−ヒドロキシフェニル）である。
【０１０４】
いくつかの態様において、
【化１３】
2020512981.tif 000015
は、フェノールである。いくつかのより具体的な態様において、
【化１４】
2020512981.tif 000016
は、ｐ−フェノール（例、４−ヒドロキシフェニル）である。
【０１０５】
いくつかの態様において、本発明は、表Ｉの化合物及びその塩から選択される化合物を示す。
【０１０６】
構造的観点から、ナアミジンＡ又は類似化合物のＮ−Ｍｅ−ヒダントイン由来の頭部基は、標準的な２点キナーゼ結合剤（２−アミノピリジンに類似）として十分に役立つ可能性がある。Yoon et al. Invest. Ophthalmol.  Vis. Sci. 2010; Enzenmuller et al. Anticancer drugs 2013, 24 (1), 14-9; Xue et al. PLoS One 2014, 9 (10), e109180/1-e109180/6, 6 pp を参照されたい。ヒダントイン頭部基はまた、非常に無差別な結合剤（ロダニンや他のヒダントインと同様）としても機能する可能性があり、顕著な「オフターゲット」効果に寄与する。Ding et al. Cancer Res. 2005, 65 (8), 3389-3395; Lind et al. Transl. Res. 2009, 154 (3), 153-159; Yu et al. Biochem. J. 2009, 417 (1), 133-139; Takeda et al. PLoS One 2011, 6 (12), e28615; Jiang et al. Cancer Lett. 2011, 312 (1), 11-17; Park et al. Neurobiol. Dis. 2011, 42 (3), 242-51; Cao et al. Sci Rep 2014, 4 を参照されたい。有利なことに、これらの効果は、特許請求された発明の構造的により単純な一連のＮ２−アシル−２−アミノイミダゾールにおいて最小化又は回避されるべきである。
【０１０７】
治療方法
第２の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を用いて細菌を処理することを含む、インビトロで細菌を死滅させる方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
【０１０８】
第３の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を患者に投与することを含む、インビボで細菌を死滅させる方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
【０１０９】
第４の実施態様において本発明は、第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物を癌患者に投与し、それによって患者を治療することを含む、癌を治療する方法を提示する。提示されたいくつかの代替態様において、本発明は、そのような方法で使用するための化合物又は組成物を提示する。
【０１１０】
理論に拘束されることを意図するものではないが、本発明の化合物及び組成物の作用の方法は、亜鉛代謝の調節を含み得る。亜鉛は必須の微量金属である。バイオインフォマティクス研究では、プロテオームの１０％が亜鉛に結合することができ、これらのタンパク質の４０％が転写因子として機能し、残りの６０％が酵素又はイオン輸送能力で機能すると推定されている（１５）。イオンの遍在性と適切な細胞機能のための亜鉛の必要性を考慮すると、亜鉛のホメオスタシスの変動が様々な病状と相関していることは驚くことではない：亜鉛の蓄積はアルツハイマー病に関連する細胞外プラークの生成と関連して起きることがわかっており、悪性ではない組織と比較して悪性の乳房組織で、亜鉛レベルの増加が観察されている（１６〜１８）。健康な組織と疾患組織との間の亜鉛ホメオスタシスの差を利用することは、治療のための有益な治療ウィンドウを提供できるかも知れない。
【０１１１】
いくつかの態様において、癌を治療する方法は化合物ＺＮＡを含む。実施例が示すように、ＺＮＡはＺｎ２＋と強く相乗作用して、カスパーゼ非依存性機構を介して癌選択的細胞死を誘導する。ＺＮＡは、複数の最前線の化学療法剤で治療された乳癌患者に由来する原発性転移細胞に対して有効であることがわかり、マウス乳腺腫瘍モデルを使用して小分子のインビボでの有効性が確立された。まとめると、実施例は、Ｚｎ２＋輸送経路を不安定化し、細胞内Ｚｎ２＋のホメオスタシス不全を誘導することが、選択的に乳癌を標的とする実行可能な機構であることを示唆している。さらに、患者の治療開始後の乳癌の分子及びゲノム特性をモデル化する、化学療法抵抗性の患者由来腫瘍細胞に対するＺＮＡの活性は、影響を受ける経路がインビボで臨床的に関連していることを示唆している。
【０１１２】
いくつかの実施態様において本発明は、本明細書の態様の１つの２−（アシルアミノ）イミダゾールを含む治療用途の組成物を提示する。いくつかの態様において、組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【０１１３】
２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物が被験体に投与される例において、化合物は医薬組成物に取り込まれる。２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物は、薬学的に許容される塩又は誘導体として医薬組成物に取り込むことができる。本発明の２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物のいくつかの薬学的に許容される誘導体は、水溶性を増加させる化学基を含んでもよい。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物又はその塩と一緒に（すなわち担体として）、又は２−（アシルアミノ）イミダゾール化合物（又はその塩）と他の化合物の組み合わせと一緒に被験体に投与することができ、及びその薬理活性を破壊しない物質を意味する。薬学的に許容される担体には、例えば、医薬的投与に適した溶媒、結合剤、分散媒体、コーティング、防腐剤、着色剤、等張剤、及び吸収遅延剤などが含まれる。補助的な活性化合物も組成物に取り込むことができる。
【０１１４】
使用できる薬学的に許容される担体の非限定例には、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ＰＶＡ、部分加水分解ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、架橋ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、架橋部分加水分解ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、架橋ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリグリコール酸、ＰＧＡ、乳酸とグリコール酸の共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（無水物）、ポリカプロラクトンとポリエチレングリコールの共重合体、ポリ乳酸とポリエチレングリコールの共重合体、ポリエチレングリコール、及びこれらの組み合わせ及びブレンドが含まれる。
【０１１５】
他の担体には、例えば、水性ゼラチン、水性タンパク質、高分子担体、架橋剤、又はこれらの組み合わせが含まれる。別の例では、担体はマトリックスである。さらに別の例では、担体には、水、薬学的に許容される緩衝塩、薬学的に許容される緩衝液、薬学的に許容される抗酸化剤、アスコルビン酸、１つ以上の低分子量の薬学的に許容されるポリペプチド、約２〜約１０アミノ酸残基を含むペプチド、１つ以上の薬学的に許容されるタンパク質、１つ以上の薬学的に許容されるアミノ酸、ヒトに必須のアミノ酸、１つ以上の薬学的に許容される炭水化物、１つ以上の薬学的に許容される炭水化物由来材料、非還元糖、グルコース、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、シクロデキストリン、薬学的に許容されるキレート剤、ＥＤＴＡ、ＤＴＰ  Ａ、二価金属イオンのキレート剤、三価金属イオンのキレート剤、グルタチオン、薬学的に許容される非特異的血清アルブミン、又はこれらの組み合わせが含まれる。
【０１１６】
治療薬（例えば、治療的に活性のある２−（アシルアミノ）イミダゾール又はその塩）の投与経路は、経口、腹腔内、経皮、皮下、静脈内、又は筋肉内注射、吸入、局所、病巣内注入；リポソーム媒介送達；局所、くも膜下、歯肉ポケット、直腸、気管支内、鼻、経粘膜、腸、眼又は耳送達、又は当該分野で公知の他の方法であり得る。いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は、経口、静脈内、又は腹腔内に投与される。
【０１１７】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は、治療有効量又は投与量で投与される。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日の投与量範囲を使用することができる。しかし投与量は、選択された投与経路、組成物の処方、患者の反応、状態の重症度、被験体の体重、処方医の判断などの、いくつかの要因に応じて変化する可能性がある。投与量は、個々の患者の必要に応じて、経時的に増減できる。特定の例では、患者に最初に低用量を投与し、その後、これを患者に許容される有効な用量まで増加させる。有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１８】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は、第２の治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの態様において、第２の治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、又はテモゾロミド）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン）、細胞骨格破壊剤（例えば、パクリタキセル又はドセタキセル）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット又はロミデプシン）、トポイソメラーゼの阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、又はテニポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、又はビスモデギブ）、ヌクレオシド類似体又は前駆体類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、又はチオグアニン）、ペプチド抗生物質（例えば、アクチノマイシン又はブレオマイシン）、白金ベースの薬剤（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、又はカルボプラチン）、又は植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、又はドセタキセル）である。いくつかの態様において、化学療法剤はゲムシタビンである。
【０１１９】
同時投与される治療薬（例えば、本明細書に記載の２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩、及び第２の治療薬）は、一緒に又は別々に、同時に又は異なる時間に投与することができる。投与される場合、治療薬は、必要に応じて、１日１回、２回、３回、又は４回、又はそれ以上若しくはそれ以下の頻度で独立して投与することができる。いくつかの態様において、投与される治療薬は１日１回投与される。いくつかの態様において、投与される治療薬は、例えば混合物として同時に投与される。いくつかの態様において、治療薬の１つ以上は徐放性製剤で投与される。
【０１２０】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩、及び第２の治療薬は同時に投与される。いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は最初に、例えば第２の治療薬（例えば化学療法剤）を投与する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００日以上前に投与される。いくつかの態様において、第２の治療薬（例えば化学療法剤）は最初に、例えば２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩を投与する約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００日以上前に投与される。
【０１２１】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩（及び任意選択的に第２の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤）は、長期間にわたって、例えば少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０日又はそれ以上にわたって、被験体に投与される。
【０１２２】
他の態様において、被験体の癌を治療又は予防する際に使用するための組成物及びキットが提供される。
【０１２３】
いくつかの態様において、癌を治療するための組成物及びキットが提供される。いくつかの実施態様において、組成物又はキットは以下を含む：
第１の実施態様又はその態様の１つに記載の組成物。
【０１２４】
いくつかの態様において、癌を有する被験体への投与に使用するための、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は上記のとおりである。いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩、及び第２の治療薬（例えば、本明細書に記載の化学療法剤）は、適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤を用いる製剤化により、一緒に又は別々に医薬組成物に製剤化され、及び固体、半固体、液体又は気体の形態の製剤、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、座薬、注射液、吸入薬、エアロゾルなどに製剤化することができる。
【０１２５】
本発明で使用される製剤を調製するための指針は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2006, 前述; Martindale: The Complete Drug Reference, Sweetman, 2005, London: Pharmaceutical Press; Niazi, Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, 2004, CRC Press; 及び Gibson, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form, 2001, Interpharm Pressに見いだされ、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の医薬組成物は、当業者に公知の方法で、すなわち、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。以下の方法及び賦形剤は、単なる例示であり決して限定的ではない。
【０１２６】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩（及び任意選択的に第２の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤）は、徐放、制御放出、延長放出、時間調節放出、又は遅延放出製剤での送達のために、例えば治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス中の送達のために調製される。様々なタイプの徐放性材料が確立されており、当業者には公知である。現在の徐放性製剤には、フィルムコーティング錠剤、多粒子又はペレット系、親水性又は親油性材料を使用するマトリックス技術、及び細孔形成賦形剤を含むワックスベースの錠剤が含まれる（例えば、Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); 及び Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)を参照）。徐放性送達システムは、その設計に応じて、数時間又は数日間、例えば４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間、又はそれ以上にわたって化合物を放出することができる。通常、持続放出製剤は、天然又は合成ポリマー、例えば、高分子ビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；カルボキシビニル親水性ポリマー；疎水性及び／又は親水性ハイドロコロイド、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；及びカルボキシポリメチレンを使用して調製することができる。
【０１２７】
経口投与の場合、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩（及び任意選択的に第２の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤）は、当該分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせて容易に製剤化することができる。そのような担体により、治療される患者による経口摂取のために、化合物を錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、エマルジョン、親油性及び親水性懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口使用のための医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意選択的に粉砕し、所望であれば適切な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより得られる。適切な賦形剤には、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤が含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【０１２８】
２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩（及び任意選択的に第２の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤）は、注射、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射の場合、化合物又は化合物類は、これらを、植物油又は他の類似の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステル、又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒に溶解、懸濁、又は乳化することにより、製剤に調製することができる；所望であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、防腐剤などの従来の添加剤を使用することができる。いくつかの態様において化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液で製剤化することができる。注射用製剤は、防腐剤を加えたアンプル又は複数回投与用容器などの単位剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤などの配合剤を含むことができる。
【０１２９】
２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩（及び任意選択的に第２の治療薬、例えば本明細書に記載の化学療法剤）は、経粘膜又は経皮手段により全身投与することができる。経粘膜又は経皮投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。局所投与の場合、薬剤は軟膏（ointment）、クリーム、軟膏（salve）、粉末、及びゲルに製剤化される。いくつかの態様において、経皮送達剤はＤＭＳＯであり得る。経皮送達システムには、例えばパッチが含まれ得る。経粘膜投与では、浸透するバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、一般に当該分野で公知である。例示的な経皮送達製剤には、米国特許第６，５８９，５４９号；６，５４４，５４８号；６，５１７，８６４号；６，５１２，０１０号；６，４６５，００６号；６，３７９，６９６号；６，３１２，７１７号、及び６，３１０，１７７号に記載のものが含まれ、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３０】
いくつかの態様において、医薬組成物は、許容される担体及び／又は賦形剤を含む。薬学的に許容される担体には、生理学的に適合性があり、好ましくは治療薬の活性を妨害しないか又は阻害しない溶媒、分散媒体、又はコーティングが含まれる。いくつかの態様において、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、経皮、局所、又は皮下投与に適している。薬学的に許容される担体は、例えば、組成物を安定化、又は活性剤の吸収を上昇又は低減するように作用する１つ以上の生理学的に許容し得る化合物を含むことができる。生理学的に許容し得る化合物は、例えば、グルコース、スクロース、又はデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸又はグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、活性剤のクリアランス又は加水分解を低減する組成物、又は賦形剤、又は他の安定剤、及び／又は緩衝液を含み得る。他の薬学的に許容される担体及びこれらの製剤は公知であり、一般に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Philadelphia, PA. Lippincott Williams & Wilkins, 2005に記載されている。様々な薬学的に許容される賦形剤は当該分野で公知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th ed., Ed. Rowe et al., Pharmaceutical Press, Washington, D.C.)中に見いだすことができる。
【０１３１】
いくつかの態様において、癌を有する被験体への投与に使用するためのキットが提供される。いくつかの態様において、キットには以下が含まれる。
２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩；そして
第２の治療薬。
【０１３２】
いくつかの態様において、２−（アシルアミノ）イミダゾール治療薬又はその塩は上記の通りである。いくつかの態様において、第２の治療薬は化学療法剤である。いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞骨格破壊剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼの阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体又は前駆体類似体、ペプチド抗生物質、白金ベースの薬剤、又は植物アルカロイドである。いくつかの態様において、化学療法剤はヌクレオシド類似体である。
【０１３３】
いくつかの態様において、キットは、本発明の方法の実施のための指示（すなわち、プロトコール）を含む説明資料をさらに含むことができる。説明資料は通常、書面又は印刷資料で構成されているが、それらに限定されるものではない。そのような指示を保存し、それらをエンドユーザーに伝えることができる任意の媒体が、本発明によって企図される。そのような媒体には、特に限定されるものではないが、電子記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えばＣＤＲＯＭ）などが含まれる。そのような媒体には、そのような説明資料を提供するインターネットサイトのアドレスが含まれる場合がある。
【０１３４】
生物学的方法の場合、タンパク質への抗体の特異的な免疫学的結合は、直接又は間接的に検出することができる。直接標識物には、抗体に結合した蛍光又は発光タグ、金属、色素、放射性核種などが含まれる。ヨウ素１２５（１２５Ｉ）で標識された抗体を使用することができる。タンパク質マーカーに特異的な化学発光抗体を使用する化学発光アッセイは、タンパク質レベルの高感度な非放射性検出に適している。蛍光色素で標識された抗体も適している。蛍光色素の例には、特に限定されるものではないが、ＤＡＰＩ、フルオレセイン、ヘキスト３３２５８、Ｒ−フィコシアニン、Ｂ−フィコエリトリン、Ｒ−フィコエリトリン、ローダミン、テキサスレッド、及びリサミンが含まれる。間接標識物には、当該分野で公知の様々な酵素、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）、β−ガラクトシダーゼ、ウレアーゼなどが含まれる。西洋ワサビペルオキシダーゼ検出系は、例えば発色性基質テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）とともに使用でき、これは、過酸化水素の存在下で４５０ｎｍで検出可能な可溶性生成物を生成する。アルカリ性ホスファターゼ検出系は、例えば発色基質であるｐ−ニトロフェニルリン酸とともに使用でき、これは、４０５ｎｍで容易に検出可能な可溶性生成物を生成する。同様に、β−ガラクトシダーゼ検出系は、発色基質ｏ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＯＮＰＧ）とともに使用でき、これは、４１０ｎｍで検出可能な可溶性生成物を生成する。ウレアーゼ検出系は、尿素−ブロモクレゾールパープル（Sigma Immunochemicals; St. Louis, MO）などの基質とともに使用することができる。
【０１３５】
直接又は間接標識物からの信号は、例えば、分光光度計を使用して発色基質から色を検出することにより；１２５Ｉを検出するガンマカウンターなどの放射線を検出する放射線カウンターを使用することにより；又は、特定の波長の光の存在下で蛍光を検出する蛍光計を使用することにより、分析することができる。酵素結合抗体の検出については、ＥＭＡＸマイクロプレートリーダー (Molecular Devices; Menlo Park, CA)などの分光光度計を製造業者の説明書に従って使用して定量分析を行うことができる。所望であれば、本発明のアッセイを自動化するか又はロボットで実行することができ、複数の試料からの信号を同時に検出することができる。いくつかの態様において、信号の量は、自動化されたハイコンテンツイメージングシステム（high-content imaging system）を使用して定量化することができる。ハイコンテンツイメージングシステムは市販されている（例：, Molecular Devices Inc., Sunnyvale, CA）。
【０１３６】
抗体は、種々の固体支持体、例えば磁性又はクロマトグラフィーマトリックス粒子、アッセイプレートの表面（例えばマイクロタイターウェル）、固体基質材料又は膜の断片（例えば、プラスチック、ナイロン、紙）などの上に固定化することができる。アッセイストリップは、抗体又は複数の抗体を固体支持体上のアレイに被覆することにより調製することができる。次にこのストリップを試験試料に浸し、洗浄と検出の工程を経て迅速に処理して、着色スポットなどの測定可能な信号を生成することができる。
【０１３７】
核酸発現レベル又は遺伝子型の分析は、日常的な技術、例えばサザン分析、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、又は目的のコード配列の一部に相補的な核酸配列へのハイブリダイゼーションに基づく任意の他の方法（例えば、スロットブロットハイブリダイゼーション）などを使用して達成することができ、これらは本発明の範囲内である。適用可能なＰＣＲ増幅技術は、例えば、Ausubel et al. and Innis et al., 前述、に記載されている。一般的な核酸ハイブリダイゼーション法は、Anderson, "Nucleic Acid Hybridization," BIOS Scientific Publishers, 1999に記載されている。複数の核酸配列（例えば、ゲノムＤＮＡ、ｍＲＮＡ、又はｃＤＮＡ）の増幅又はハイブリダイゼーションもまた、マイクロアレイに配置されたｍＲＮＡ又はｃＤＮＡ配列から行うことができる。マイクロアレイ法は一般に、Hardiman, "Microarrays Methods and Applications:  Nuts & Bolts," DNA Press, 2003; 及び Baldi et al., "DNA Microarrays and Gene Expression:  From Experiments to Data Analysis and Modeling," Cambridge University Press, 2002に記載されている。
【０１３８】
核酸発現レベル又は遺伝子型の分析はまた、当該分野で公知の技術、特に限定されるものではないが、例えばマイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づく分析、配列分析、及び電気泳動分析を使用して実施することができる。ＰＣＲに基づく分析の非限定例には、Applied Biosystemsから入手可能なTaqman（登録商標）対立遺伝子識別アッセイが含まれる。配列分析の非限定例には、Maxam-Gilbert配列決定、Sanger配列決定、キャピラリーアレイＤＮＡ配列決定、熱サイクル配列決定（Sears et al., Biotechniques, 13:626-633 (1992)）、固相配列決定（Zimmerman et al., Methods Mol. Cell Biol., 3:39-42 (1992)）、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析（MALDI-TOF/MS; Fu et al., Nat. Biotechnol., 16:381-384 (1998)）などの質量分析による配列決定、パイロシーケンシング法（Ronaghi et al., Science, 281:363-365 (1998)）、及びハイブリダイゼーションによる配列決定（Chee et al., Science, 274:610-614 (1996); Drmanac et al., Science, 260:1649-1652 (1993); Drmanac et al., Nat. Biotechnol., 16:54-58 (1998)）が含まれる。電気泳動分析の非限定例には、アガロース又はポリアクリルアミドゲル電気泳動などのスラブゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、及び変性勾配ゲル電気泳動が含まれる。いくつかの態様において、核酸変種を検出する方法には、例えば、Third Wave Technologies, Inc.のINVADER（登録商標）アッセイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）分析、対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、ヘテロ二重鎖移動度アッセイ、１本鎖高次構造多型分析（ＳＳＣＰ）分析、単一ヌクレオチドプライマー伸長（ＳＮＵＰＥ）、及びパイロシーケンシング法が含まれる。
【０１３９】
検出可能な部分は、本明細書に記載のアッセイで使用することができる。必要な感度、抗体との結合の容易さ、安定性要件、利用可能な機器、及び廃棄規定に応じて標識物を選択して、様々な検出可能部分を使用できる。適切な検出可能部分には、特に限定されるものではないが、放射性核種、蛍光色素（例えば、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、オレゴングリーン（商標）、ローダミン、テキサスレッド、テトラロジミンイソチオシネート（ＴＲＩＴＣ）、Ｃｙ３、Ｃｙ５）、蛍光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、フィコエリトリン）、腫瘍関連プロテアーゼによって活性化される自動消光蛍光化合物、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリ性ホスファターゼ）、ナノ粒子、ビオチン、ジゴキシゲニン、などが含まれる。
【０１４０】
分析は、様々な物理的フォーマットで実行することができる。例えば、マイクロタイタープレート又は自動化を使用して、多数の検査試料の処理を促進することができる。
【０１４１】
あるいは、タンパク質又は核酸発現のレベルを検出するために、抗体又は核酸プローブを、顕微鏡スライド上に固定化された被験体試料に塗布することができる。得られた抗体染色又はインサイチューハイブリダイゼーションパターンは、当該分野で公知の種々の光学顕微鏡法又は蛍光顕微鏡法の１つを使用して視覚化することができる。
【０１４２】
タンパク質又は核酸の分析はまた、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、単独で又は質量分析（例えば、ＭＡＬＤＩ／ＭＳ、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ、タンデムＭＳ）と組み合わせて実施することができる。
【０１４３】
合成方法
第５の実施態様において本発明は、４−置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は以下の工程を含む：
α−アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミン生成物を形成する工程；そして
前記２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミンを２−アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程；ここで、前記２−アシルアミノ生成物は、１−アシル及び３−アシル位置異性体を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの態様において、２−アシルアミノイミダゾールへの変換は、酸触媒（例えば、エタノール中のトリフルオロ酢酸）による水の除去を含む。いくつかの好適な態様において、前記２−アシルアミノ生成物は、Ｎ２，Ｎ２  −ジアシル生成物を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。
【０１４４】
第６の実施態様において本発明は、２−アシルアミノ４−置換イミダゾールを選択的に調製する方法を提示し、この方法は、以下の工程を含む：
α−アミノ酸、エステル、又はアミドをそのα−アミノ基でモノアルキル化する工程；
前記α−アルキルアミノ酸、エステル、又はアミドをα−アルキルアミノケトンに変換する工程；
前記α−アルキルアミノケトンとアシルシアナミドを環化して、２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミン生成物を形成する工程；そして
２−Ｎ−アシルイミダゾリジン−２−イミンを２−アシルアミノイミダゾール生成物に変換する工程；ここで、前記２−アシルアミノ生成物は、１−アシル及び３−アシル位置異性体を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。いくつかの態様において、前記環化工程は酸触媒を含む。いくつかの好適な態様において、前記２−アシルアミノ生成物は、Ｎ２，Ｎ２−ジアシル生成物を実質的に含まない（例えば、２％未満又は１％未満のそのような生成物）。
【０１４５】
第５又は第６の実施態様のいくつかの態様において、α−アミノ基は保護されている。いくつかのより具体的な態様において、α−アミノ保護基はカルバメート保護基である。いくつかのより具体的な態様において、３−Ｎ−保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。いくつかのより具体的な態様において、３−Ｎ−保護基はＣｂｚ基である。
【０１４６】
第５又は第６の実施態様のいくつかの態様において、この方法は、α−アミノ基を脱保護する工程をさらに含む（例えば、環化の前に）。いくつかのより具体的な態様において、この方法は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）基を除去する工程を含む。
【０１４７】
第５又は第６の実施態様のいくつかの態様において、２−アシルアミノイミダゾール生成物は、第１の実施態様又はその態様のいずれかの化合物である。
【０１４８】
本発明の方法における環化反応は、任意の適切な温度で実施することができる。一般に、反応は約１０℃〜約２００℃の範囲の温度で行われる。反応は、例えば約１０℃〜約１００℃、又は約１０℃〜約４０℃、又は約１５℃〜約１５０℃、又は約１５℃〜約３５℃、又は約１５℃〜約２５℃で行われる。反応は、約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、又は１５５℃未満の温度で行うことができる。一部は環化反応に使用される特定の化合物に応じて、他の反応温度を本発明の方法で使用することができる。
【０１４９】
本発明の方法では、任意の適切な溶媒又は溶媒の組み合わせを使用することができる。適切な溶媒には、特に限定されるものではないが、エタノール、メタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル２−ピロリドン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、１，４−ジオキサン、スルホラン、１，２−ジメトキシエタン、及びこれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施態様において、反応混合物はエタノールを含む。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、反応混合物は酸触媒を含む。適切な酸触媒には、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、トリクロロ酢酸などが含まれる。
【０１５１】
本発明の方法では、任意の適切な反応時間を使用することができる。一般に反応は、出発物質の消費と所望の生成物への変換に十分な時間、又は出発物質の変換が停止するまで実行できる。通常、反応は数分から数時間の範囲の時間で実行できる。反応は、例えば５分〜４８時間の間の任意の時間実行することができる。反応は、約２０分間、又は約４０分間、又は約６０分間実行することができる。反応は、約１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、３０、３６、４２、又は４８時間実行することができる。いくつかの実施態様において、反応は２４時間未満実行される。いくつかの実施態様において、反応は１２時間未満実行される。いくつかの実施態様において、反応は１０時間未満実行される。本発明の方法では、使用される具体的な触媒又は反応物に応じて、他の反応時間を使用することができる。
【０１５２】
設計は単純であるが、２−アミノイミダゾールを選択的にアシル化することは非常に難しい。Zhang et al. Eur J Med Chem 2014, 83, 74-83。イミノ互変異性体の優位性は、期待されるＮ３−アシル化よりもＮ２−アシル化を開始させ、生成物はアシル基によって酸性化され、２回目のアシル化事象が容易に起こり、ジアシル化生成物をもたらす。本発明のいくつかの態様においては、位置選択的環化を採用して選択性を達成した。
【０１５３】
以下の表の化合物は、本明細書に記載の方法を使用して作成された。
【表１−１】
2020512981.tif 000017
【表１−２】
2020512981.tif 000018
【表１−３】
2020512981.tif 000019
【表１−４】
2020512981.tif 000020
【表１−５】
2020512981.tif 000021
【表１−６】
2020512981.tif 000022
【表１−７】
2020512981.tif 000023
【０１５４】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示のみを目的とするものであり、その観点から様々な修正又は変更が当業者に示唆され、それらは、本出願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれることが理解される。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１５５】
実施例１
ワインレブ（Weinreb）アミドの調製
【化１５】
2020512981.tif 000024
【０１５６】
一般手順Ａ：ワインレブアミド：（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ａ）の調製。磁気撹拌棒を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、室温でＢｏｃ−サルコシン（４．３５ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を加えた。次にカルボニルジイミダゾール（４．１０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。１．５時間後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４７ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌させた。次に混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、及び食塩水（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た（４．５９ｇ、８６％）。Ｒｆ＝０．３３（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz):  δ 4.15 (s, 1.2H, 回転異性体1), 4.07 (s, 0.8H, 回転異性体2), 3.71-3.69 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 3.19-3.18 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 2.93-2.92 (2s, 3H, 回転異性体1 及び 2), 1.47 (s, 5.4H, 回転異性体1), 1.43 (s, 3.6H, 回転異性体2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3,回転異性体の混合物) δ 170.0, 156.3, 155.7, 79.7, 79.6, 61.2, 61.2, 50.1, 49.6, 35.8, 35.6, 32.1, 28.3, 28.2, 28.1 ppm. IR (薄膜) 2976, 2249, 1676, 1479, 1447, 1388, 1366, 1322, 1241, 1175, 1148, 1057, 999, 963, 911, 882, 772, 727 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C10H20N2O4Naの計算値 255.1318; 実測値 255.1336.
【化１６】
2020512981.tif 000025
【０１５７】
（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｂ）。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルフェニルアラニン（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７６８ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って無色の油状物として調製（２．１３ｇ、９２％）。Ｒｆ＝０．４７（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.31 - 7.07 (m, 5H, 回転異性体 1 & 2), 5.52 (s, 0.44H, 回転異性体 1), 5.15 (s, 0.66H, 回転異性体2), 3.61-3.58 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.16-3.13 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.04 - 2.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.83-2.82 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.32 (s, 4.3H, 回転異性体 1), 1.21 (s, 4.7H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 171.9, 171.4, 155.6, 154.9, 1380, 137.4, 129.3, 129.2, 128.4, 128.2, 126.4, 126.3, 79.8, 79.6, 61.3, 57.1, 54.7, 34.9, 32.3, 30.2, 29.7, 28.2, 28.0 ppm.  IR (薄膜) 2975, 2935, 2245, 1667, 1477, 1454, 1392, 1366, 1322, 1254, 1168, 1141, 1076, 991, 958, 909, 865, 721 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H26N2O4Naの計算値 345.1790; 実測値 345.1790.
【化１７】
2020512981.tif 000026
【０１５８】
（１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｃ）。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルバリン（７．８９ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（６．０８ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ）、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６６ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って無色の油状物として調製（７．９５ｇ、８５％）。
【化１８】
2020512981.tif 000027
【０１５９】
エチル（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｄ）。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−エチルグリシン（０．６０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って淡黄色の油状物として調製（０．６９ｇ、９０％）；1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物): δ 4.14 (s, 2H, 回転異性体 1), 4.05 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.74-3.69 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.35-3.26 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 3.18 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 6H, 回転異性体 1), 1.43 (s, 3H, 回転異性体 2), 1.12-1.10 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.4, 152.1, 151.3, 75.7, 57.4, 43.8, 43.5, 39.4, 38.9, 28.6, 24.5, 24.4, 9.6, 9.3 ppm. IR (薄膜) 2973, 1681, 1400, 1250, 1146, 998, 982, 771 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C11H22N2O4Naの計算値 269.1477; 実測値 269.1499.
【化１９】
2020512981.tif 000028
【０１６０】
２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｅ）。Ｂｏｃ−プロリン（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（４．１４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、及びジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ａに従って無色の油状物として調製（５．１６ｇ、８６％）。Ｒｆ＝０．２４（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 4.75 - 4.64 (m, 0.45H, 回転異性体 1), 4.61-4.58 (m, 0.55H, 回転異性体 2), 3.78 (s, 1.4H, 回転異性体 1), 3.71 (s, 1.6H, 回転異性体 2), 3.65 - 3.51 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 3.48-3.39 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 3.19 (s, 3H), 2.32 - 2.07 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 2.04 - 1.77 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.45 (s, 4.4H, 回転異性体 1), 1.41 (s, 4.6H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD, 回転異性体の混合物) δ 191.9, 165.2, 131.3, 125.3, 114.1, 62.8, 54.9 (2), 46.0, 29.8, 23.8 ppm. IR (薄膜) 2974, 1694, 1389, 1160, 1119, 998, 773 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C12H22N2O4Naの計算値 281.1477; 実測値 281.1502.
【０１６１】
実施例２
一般手順Ｂ１（α−アミノケトンの合成）
【化２０】
2020512981.tif 000029
【０１６２】
メチル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ａ）。オーブンで乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコ内でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１ａ）（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に−１０℃で、エーテル中の３Ｍ  ＰｈＭｇＢｒの溶液（１．００ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の滴下によりクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を溶液に加え、有機層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。粗物質を、８：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た（７００ｍｇ、６５％）。Ｒｆ＝０．５２（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz):  δ 7.95-7.91 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.61-7.55 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.50- 7.44 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.67 (s, 1. H, 回転異性体 1), 4.58 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 2.97 (s, 1.4H, 回転異性体 2), 2.94 (s, 1.6H, 回転異性体 1), 1.48 (s, 4.8H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4.2H, 回転異性体 2).  13C NMR (125 MHz, CHCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.2, 190.9, 131.3, 129.6, 129.5, 129.5, 126.2, 124.9, 124.8, 124.7, 124.5, 124.0, 124.0 (2), 123.8, 120.6, 76.2, 51.7, 51.1, 31.7, 25.8, 24.4, 24.3 ppm. IIR (薄膜) 2975, 2930, 1686, 1597, 1479, 1449, 1390, 1365, 1302, 1224, 1145, 987, 882, 752 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C15H21NO4Naの計算値 302.1368; 実測値 302.1374.
【化２１】
2020512981.tif 000030
【０１６３】
（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｂ）。臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．２５ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）及び１ａ（３．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ１に従って無色の油状物として調製（２．６３ｇ、５５％）。Ｒｆ＝０．４７（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz, 回転異性体の混合物): δ 7.96 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 6.96-6.92 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 4.63 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.53 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 3.88-3.86 (m, 3H, 回転異性体 1&2), 2.96-2.93 (m, 2H, 回転異性体 1&2), 1.48 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 193.6, 193.2, 163.7, 156.3, 130.2, 130.0, 128.3, 113.9, 113.8, 80.0, 79.9, 55.5, 55.3, 54.7, 53.4, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. IR (薄膜) 2974, 2932, 1681, 1600, 1576, 1512, 1480, 1455, 1390, 1365, 1308, 1231, 1170, 1141, 1029, 986, 883, 834 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ Calcd for C15H21NO4Naの計算値 302.1368; 実測値 302.1374.
【化２２】
2020512981.tif 000031
【０１６４】
（１−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｃ）。臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）及び１ｂ（３．９０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ１に従って無色の油状物として調製（３．３７ｇ、７５％）。Ｒｆ＝０．６３（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 回転異性体 1), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H, 回転異性体 2), 7.36 - 7.08 (m, 5H, 回転異性体 1 & 2), 6.90-6.88 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.88 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 0.5H, 回転異性体 1), 5.43 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 0.5H, 回転異性体 2), 3.84 (d, J = 5.1 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 3.26 - 2.93 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.64 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.30 (dd, J = 23.8, 1.7 Hz, 9H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 196.7, 196.3, 163.7, 163.7, 155.3, 154.4, 138.3, 137.7, 131.0, 130.6, 129.5, 129.4, 129.3, 128.5, 128.5, 128.4, 128.2, 126.4, 126.4, 126.3, 126.3, 113.8, 113.8, 113.7, 80.4, 80.1, 61.9, 59.0, 55.5, 55.4, 55.2, 34.0, 33.9, 29.9, 29.7, 28.4, 28.2, 28.2, 28.1 ppm. IR (薄膜): 1676, 1599, 1512, 1454, 1287, 1366, 1309, 1252, 1165, 1137, 1027 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C22H27NO4Naの計算値 392.1838; 実測値 392.1837.
【化２３】
2020512981.tif 000032
【０１６５】
メチル（３−メチル−１−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｄ）。臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、４．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）及び１ｃ（２．７６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ１に従って無色の油状物として調製（１．２５ｇ、４３％）。Ｒｆ＝０．７５（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.18 - 8.11 (m, 1.2H, 回転異性体 1), 8.08 - 8.00 (m, 0.8H, 回転異性体 2), 7.63 - 7.54 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.49 - 7.45 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.32 (d, J = 10.6 Hz, 0.6H, 回転異性体 1), 5.06 (d, J = 10.4 Hz, 0.4H, 回転異性体 2), 2.67 (s, 1.2H, 回転異性体 2), 2.62 (s, 1.8H, 回転異性体 1), 2.49 - 2.39 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 1.55 (s, 3H, 回転異性体 2), 1.45 (s, 5H, 回転異性体 1), 0.98 - 0.89 (m, 6H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (126 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 198.1, 197.3, 155.9, 155.0, 136.5, 136.2, 133.4, 133.3, 128.7, 128.6, 128.5, 128.5, 127.2, 127.2, 80.6, 80.1, 64.0, 62.5, 29.2, 28.5, 28.3, 26.0, 25.8, 20.1, 19.9, 18.6, 18.2.  IR (薄膜) 2970, 2685, 1738, 1677, 1358, 1233, 979, 762 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H25NO3Naの計算値 314.1732; 実測値 314.1735.
【化２４】
2020512981.tif 000033
【０１６６】
エチル（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｅ）。１ｄ（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３８ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）及び溶媒として無水ジエチルエーテルを使用して、一般手順Ｂ１に従って調製。生成物は黄色の油状物として単離された（０．１９ｇ、定量的）。Ｒｆ＝０．５（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H, 回転異性体 1), 7.28 - 7.26 (m, 0.4 H, 回転異性体 2), 6.93 (t, J = 9.3 Hz, 2H, 回転異性体 1), 6.87 - 6.84 (m, 0.4 H, 回転異性体 2), 6.79 - 6.71 (m, 0.8 H, 回転異性体 2), 4.61 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.51 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.86 (s, 3H, 回転異性体 1), 3.79 - 3.73 (m, 1H, 回転異性体 2), 3.42 - 3.27 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 4H, 回転異性体 2). 1.12 - 1.09 (m, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ 193.9, 163.9, 150.5, 130.5, 128.6, 116.2, 114.0, 80.1, 56.0, 53.1, 43.3, 28.7, 13.8. IR (薄膜): 2976, 2934, 2917, 2849, 1701, 1683, 1602, 1576, 1512, 1480, 1455, 1423, 1402, 1366, 1318, 1265, 1233, 1172, 1146, 1113, 832, 779, 733 cm-1.
【化２５】
2020512981.tif 000034
【０１６７】
エチル（２−オキソ−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｆ）。１ｄ（０．３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．８１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）及び溶媒として無水ジエチルエーテルを使用して、一般手順Ｂ１に従って調製した。生成物は黄色の油状物として単離された（０．２８ｇ、８８％）。Ｒｆ＝０．５５（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｒｆ＝０．５５（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (300 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ  7.88 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.52 - 7.48 (m, 1H, 回転異性体 1&2), 7.42 - 7.35 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.60 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.50 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.34 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 回転異性体 1), 3.25 (q, J = 7.0 Hz, 1H, 回転異性体 2), 1.43 - 1.30 (m, 9H, 回転異性体 1 & 2), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 195.2, 156.9, 135.3, 133.4, 128.7, 125.3, 119.4, 115.4, 79.8, 53.3, 43.2, 28.3, 13.5.
【化２６】
2020512981.tif 000035
【０１６８】
２−（４−メトキシベンゾイル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）。１ｅ（２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）及び臭化４−メトキシフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．８ｍＬ、１３．５４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ１に従ってオフイエローの固体として調製（８５０ｍｇ、２９％）。Ｒｆ＝０．４４（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.97-7.92 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 6.95-6.90 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 5.29 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 0.4H, 回転異性体 1), 5.14 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 0.6H, 回転異性体 2), 3.86 (s, 1.75H, 回転異性体 2), 3.84 (s, 1.25H, 回転異性体 1), 3.69 - 3.41 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.36 - 2.20 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 1.97 - 1.84 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.45 (s, 4H, 回転異性体 1), 1.24 (s, 5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 197.4, 196.8, 163.5, 154.4, 153.9, 130.8, 130.4, 128.2, 128.0, 113.8, 113.7, 79.6, 79.5, 61.0, 60.7, 55.5, 55.4, 46.8, 46.6, 31.0, 30.0, 28.5, 28.2, 24.2, 23.6. IR (薄膜) 1682, 1599, 1575, 1511, 1393, 1365, 1308, 1255, 1230, 1160, 1117, 1027, 990, 839 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C17H23NO4Naの計算値 328.1525; 実測値 328.1542.
【０１６９】
実施例３
一般手順Ｂ２（α−アミノケトンの合成）
【化２７】
2020512981.tif 000036
【０１７０】
（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｈ）。磁気撹拌棒を備えたＮ２雰囲気下の火炎乾燥した１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−１，２−メチレンジオキシベンゼン（１．８１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び新たに蒸留したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、続いてヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。反応を０℃で１時間進行させた後、−７８℃に冷却した。次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）に溶解した１ａ（３．１６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を一晩で室温まで温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。懸濁液をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で蒸発させた。粗残渣を、９：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体を得た（１．３ｇ、３３％）。Ｒｆ＝０．６２（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.60 - 7.48 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.42 (s, 0.8 H, 回転異性体 1), 7.27 (s, 0.2H, 回転異性体 2), 6.93 - 6.65 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 6.06-6.05 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.60 (s, 1H 回転異性体 1), 4.51 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.96-2.93 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 1.50 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.39 (s, 4H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 193.2, 192.8, 156.3, 155.8, 152.1, 152.0, 148.3, 148.2, 144.0, 130.0, 124.1, 123.8, 120.7, 115.2, 108.1, 108.0, 107.8, 107.6, 101.9, 101.8, 80.1, 80.0, 55.4, 54.8, 35.7, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C15H19NO5Naの計算値 316.1161; 実測値 316.1184.
【化２８】
2020512981.tif 000037
【０１７１】
メチル（２−オキソ−２−（ｏ−トリル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｉ）。ヨードトルエン（１．９１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）、及び１ａ（３．１７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ２に従って黄色の油状物として調製（７５０ｍｇ、２１％）。Ｒｆ＝０．５４（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.67 (d, J = 7.8 Hz, .55H, 回転異性体 1), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 0.45H, 回転異性体 2), 7.43-7.38 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.34 - 7.19 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 4.54 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.45 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.98 (s, 1.4H, 回転異性体 1), 2.95 (s, 1.6H, 回転異性体 2), 2.52-2.51 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 4.2H 回転異性体 1), 1.42 (s, 5.8H 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 199.3, 198.8, 156.2, 155.7, 138.6, 138.2, 135.9, 135.7, 132.1, 132.0, 131.7, 128.2, 127.7, 125.7, 125.6, 78.0, 57.7, 57.1, 35.8, 35.7, 28.4, 28.3, 21.1, 20.9, 13.8 ppm.
【０１７２】
実施例４
一般手順Ｂ３（α−アミノケトンの合成）
【化２９】
2020512981.tif 000038
【０１７３】
メチル（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｊ）。１５ｍＬ  ＴＨＦ中の２−ブロモピリジン（３．８１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温のＮ２雰囲気下で磁気撹拌棒を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコ中でｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。得られた溶液を一晩撹拌させた。次に溶液を−４０℃に冷却した後、１５ｍＬ  ＴＨＦに溶解した１ａ（７．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に反応物を０℃まで温め、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機物を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％  ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフイエローの固体を得た（４．９３ｇ、６３％）。Ｒｆ＝０．５８（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.62 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.99 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.88 - 7.70 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.50 - 7.36 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.89 (s, 0.9H, 回転異性体 1), 4.83 (s, 1.1H, 回転異性体 2), 2.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.46 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.33 (s, 5.5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.3, 196.1, 156.3, 155.9, 152.4, 152.3, 140.0, 148.9, 137.0, 136.8, 127.6, 127.4, 121.8, 121.7, 79.7, 79.6, 55.6, 55.3, 35.8, 35.6, 28.4, 28.2 ppm. IR (薄膜) 2977, 1714, 1688, 1588, 1224, 1170, 1142, 996 cm-1.
【化３０】
2020512981.tif 000039
【０１７４】
メチル（２−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｋ）。３−ブロモピリジン（３．２６ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１６．９ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）、及び１ａ（３．９３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製して、オフイエローの油状物を得た（１．８６ｇ、４４％）。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 9.19 - 9.09 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.86 - 8.73 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.23 (tt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.44 (ddd, J = 17.3, 8.0, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.63 (d, J = 41.4 Hz, 2H, 回転異性体 1 & 2), 2.97 (d, J = 14.5 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.43 (d, J = 55.2 Hz, 9H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (126 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 194.4, 194.0, 153.9, 149.3, 149.1, 135.3, 135.2, 123.9, 123.7, 85.8, 85.0, 55.8, 55.3, 28.3, 28.3, 28.2. IR (薄膜) 1684, 1390, 1234, 1146, 987, 879 cm-1.
【化３１】
2020512981.tif 000040
【０１７５】
（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｌ）。２−ブロモ−６−メトキシピリジン（２．３５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、及び１ａ（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製してオフイエローの油状物を得た（６２５ｍｇ、１８％）。Ｒｆ＝０．３８（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.74-7.64 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 6.99-6.95 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.82 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 4.03 - 3.93 (m, 3H, 回転異性体 1 & 2), 2.98 (d, J = 1.3 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.51 (s, 4.6H, 回転異性体 1), 1.39 (m, 4.4H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.0, 191.8, 159.4, 159.3, 152.4, 152.0, 145.8, 145.7, 135.3, 135.1, 111.9, 111.1, 111.1, 75.8, 75.7, 51.7, 51.4, 49.6, 49.5, 31.8, 31.7, 24.4, 24.3 ppm. IR (薄膜) 1714, 1690, 1590, 1468, 1389, 1364, 1324, 1272, 1225, 1171, 1142, 1032 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C14H20N2O4Naの計算値 303.1321; 実測値 303.1341.
【化３２】
2020512981.tif 000041
【０１７６】
（２−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｍ）。３−ブロモ−３−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．８４ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）、及び１ａ（２．５４ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製してオフイエローの油状物を得た（４８０ｍｇ、１６％）。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.32 - 8.16 (m, 1.1H), 7.44 - 7.28 (m, 1.3H), 7.22 - 7.13 (m, 0.6H), 4.71 (d, J = 58.9 Hz, 1.3H), 4.09 (d, J = 37.8 Hz, 0.7H), 3.93 - 3.79 (m, 2.4H), 3.71 - 3.64 (m, 0.6H), 3.16 (d, J = 5.7 Hz, 0.4H), 2.97 - 2.86 (m, 2.6H), 1.62 - 1.30 (m, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.0, 190.9, 151.6, 151.2, 150.9, 150.8, 150.5, 137.3, 137.2, 135.6, 135.6, 132.8, 123.2, 123.0, 119.0, 115.6, 115.2, 115.2, 75.0, 74.9, 74.8, 56.5, 56.5, 52.7, 52.1, 51.0, 50.7, 45.4, 44.9, 31.1, 31.0, 30.9, 23.6, 23.5.
【化３３】
2020512981.tif 000042
【０１７７】
（２−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｎ）。２−ブロモ−４−メトキシピリジン（２．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．３ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）、及び１ａ（３．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製してフラッシュクロマトグラフィー（勾配：９５：５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製後、オフホワイトの固体を得た（１．６４ｇ、４４％）。Ｒｆ＝０．３８（３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.48 - 8.40 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.58 - 7.51 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.02 - 6.93 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.89 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.83 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.90 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 3.88 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.95 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 4.5H, 回転異性体 2), 1.36 (s, 4.5H, 回転異性体 1). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.3, 196.0, 166.5, 166.4, 156.3, 155.9, 154.3, 154.2, 150.2, 150.1, 114.2, 106.9, 79.7, 79.6, 55.8, 55.5, 55.4, 35.8, 35.5, 28.4, 28.2.
【化３４】
2020512981.tif 000043
【０１７８】
メチル（２−オキソ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｏ）。２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（２ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、及び１ａ（３．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ２に従って調製してオフイエローの油状物を得た（１．６０ｇ、３９％）。Ｒｆ＝０．６６（３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。IR (薄膜): 1721, 1690, 1390, 1366, 1338, 1226, 1140, 1112, 997 cm-1.  1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.23 - 8.18 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.09 - 8.01 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.90 - 7.84 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1.1H, 回転異性体 1), 4.85 (s, 0.9H, 回転異性体 2), 2.98 (s, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.47 (s, 5.4H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 3.6H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 191.4, 191.3, 152.3, 151.8, 148.3 (2), 143.9, 143.8, 143.6, 143.5, 134.9, 134.7, 120.3, 120.2, 120.1, 120.1, 120.0 (2), 118.2, 116.0, 113.8, 76.0, 75.9, 51.6, 51.5, 31.9, 31.7, 24.4, 24.2 ppm. IR (薄膜): 1721, 1690, 1390, 1366, 1338, 1226, 1140, 1112, 997 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C14H17N2O3F3Naの計算値 341.1089; 実測値 341.1104.
【化３５】
2020512981.tif 000044
【０１７９】
（２−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｐ）。３−ブロモ−６−フルオロピリジン（２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．２５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）、及び１ａ（２．６４ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製してオフイエローの油状物を得た（７８０ｍｇ、２６％）。Ｒｆ＝０．４６（３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.05 - 7.87 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.24 - 7.08 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.83 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.77 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.96 (d, J = 2.2 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.48 (s, 5H, 回転異性体 1), 1.36 (s, 5H, 回転異性体 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.4, 192.2, 160.8, 160.8, 158.9, 158.8, 153.7, 153.2, 147.9, 147.8, 147.7, 139.6, 139.6, 139.5, 139.4, 116.8, 116.8, 116.8, 116.7, 112.9, 111.9, 111.7, 111.6, 77.3 (2), 53.1, 52.8, 33.3, 33.0, 25.8, 25.6 ppm. IR (薄膜): 1718, 1691, 1577, 1449, 1389, 1365, 1267, 1225, 1172, 1146, 1017, 994 cm-1.
【化３６】
2020512981.tif 000045
【０１８０】
エチル（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｑ）。２−ブロモピリジン（１．３ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、及び１ｄ（３．４５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ３に従って調製してオフイエローの油状物を得た（２．５９ｇ、７２％）。Ｒｆ＝０．４８（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 8.63 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 8.01 (t, J = 8.6 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.83 (dt, J = 19.6, 7.4 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.47 (ddd, J = 18.4, 7.5, 4.9 Hz, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.90 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.82 (s, 1H, 回転異性体 2), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 1H, 回転異性体 1), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 1H, 回転異性体 2), 1.47 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.33 (s, 4.5H, 回転異性体 2), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 192.4, 192.3, 151.9, 151.4, 148.5, 148.5, 145.0, 144.9, 133.1, 133.0, 132.9, 123.6, 123.5, 123.4, 117.9, 117.8, 75.7, 75.6, 49.3, 49.3, 39.5, 38.9, 24.5, 24.3, 9.8, 9.4 ppm. IR (薄膜): 1715, 1686, 1421, 1391, 1365, 1282, 1251, 1224, 1167, 1142, 996 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C14H20N2O3Naの計算値 287.1372; 実測値 287.1393.
【化３７】
2020512981.tif 000046
【０１８１】
メチル（２−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｒ）。６−メチル−２−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．２２ｍＬ、２５．５６ｍｍｏｌ）、及び１ａ（２．７０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ２に従って黄色の油状物として調製（６９０ｍｇ、２２％）。Ｒｆ＝０．４２（７：３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.84-7.80 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.73-7.67 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 7.34-7.30 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.93 (s, 1H, 回転異性体 1), 4.84 (s, 1H, 回転異性体 2), 2.97 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.96 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 2.60 (s, 1.5H, 回転異性体 1), 2.57 (s, 1.5H, 回転異性体 2), 1.49 (s, 4.5H, 回転異性体 1), 1.37 (s, 4.5H, 回転異性体 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.7, 196.4, 158.0, 156.0, 152.0, 134.0, 136.8, 127.1, 127.0, 118.8, 118.8, 79.7, 79.6, 55.7, 55.3, 35.8, 35.6, 28.4, 28.2, 24.3, 22.3, 13.8. IR (薄膜): 1712, 1690, 1591, 1479, 1451, 1388, 1365, 1292, 1221, 1171, 1021, 933 cm-1.
【化３８】
2020512981.tif 000047
【０１８２】
（２−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）−２−オキソエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｓ）。６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモピリジン（１．８０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．４ｍＬ、１８．４８ｍｍｏｌ）、及び１ａ（１．９５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｂ２に従って黄色の油状物として調製（３９０ｍｇ、１５％）。Ｒｆ＝０．５０（４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 7.82-7.73 (m, 2H, 回転異性体 1 & 2), 7.54-7.49 (m, 1H, 回転異性体 1 & 2), 4.97 (s, 1.05H, 回転異性体 1), 4.87 (s, 0.95H, 回転異性体 2), 2.97 (d, J = 8.9 Hz, 3H, 回転異性体 1 & 2), 1.49 (s, 5H, 回転異性体1), 1.43 - 1.34 (m, 14H, 回転異性体 1 & 2). 13C NMR (125 MHz, CDCl3, 回転異性体の混合物) δ 196.8, 168.9, 168.8, 156.4, 156.0, 151.2, 151.1, 137.1, 137.0, 123.1, 123.0, 118.5, 79.7, 79.5, 55.5, 55.5, 37.6, 35.7, 35.7, 30.2, 30.1, 28.4, 28.2. IR (薄膜): 1714, 1692, 1586, 1480, 1451, 1388, 1364, 1293, 1224, 1170, 1141, 1005, 993 cm-1.
【０１８３】
実施例５
一般手順Ｃ（脱保護α−アミノケトンの合成）
【化３９】
2020512981.tif 000048
【０１８４】
２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタン−１−オン・ＨＣｌ（３ａ）。１００ｍＬ三角フラスコ中の無水ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（３．５ｍＬ、５０．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、得られたメタノール性塩化水素溶液を、２ａ（２．４３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。１時間後、溶媒を減圧下で除去し、白色の微粉（１．６９ｇ、９１％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.07-8.04 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.85 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 191.5, 134.5, 133.5, 128.8, 127.9, 54.0, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2945, 2911, 2808, 2756, 2434, 1690, 1597, 1574, 1472, 1449, 1424, 1373, 1242, 1013, 940, 884, 764 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H12NOの計算値 150.0919; 実測値 150.0919.
【化４０】
2020512981.tif 000049
【０１８５】
１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｂ）。２ｂ（２．２３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（１．５９ｇ、９２％）。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.02 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 189.7, 165.1, 130.4, 126.4, 114.0, 54.9, 53.6, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2936, 2742, 2689, 1679, 1599, 1573, 1423, 1362, 1252, 1183, 1027, 1013, 944, 831 cm-1.
【化４１】
2020512981.tif 000050
【０１８６】
１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロパン−１−オン・ＨＣｌ（３ｃ）。２ｃ（３．３７ｇ、９．１２ｇ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（２．４８ｇ、８９％）。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.27 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 193.1, 165.1, 133.3, 131.3, 129.4, 128.6, 127.5, 127.0, 114.0, 63.3, 54.9, 36.9, 31.4 ppm. IR 2931, 2658, 2604, 1673, 1601, 1578, 1512, 1465, 1417, 1353, 1254, 1242, 1175, 1148, 1030, 1014, 939, 842, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H20NO2の計算値 270.1494; 実測値 270.1497.
【化４２】
2020512981.tif 000051
【０１８７】
３−メチル−２−（メチルアミノ）−１−フェニルブタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｄ）。２ｄ（１．２５ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（８９０ｍｇ、９１％）。H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 195.1, 134.9, 134.8, 129.0, 128.7, 68.1, 68.1, 32.2, 30.0, 17.3, 16.4 ppm. IR (薄膜) 2970, 2686, 2471, 1677, 1594, 1471, 1449, 1357, 1264, 1234, 1005, 980, 941, 896, 832, 762 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C12H18NOの計算値 192.1388; 実測値 192.1389.
【化４３】
2020512981.tif 000052
【０１８８】
２−（エチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｅ）。２ｅ（６３．９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従ってピンク色の粉末として調製（３４．４ｍｇ、７０％）。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (brs, 1H), 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 196.2, 163.5, 129.8, 128.5, 113.7, 55.3, 55.0, 44.0, 15.2 ppm.  IR (neat): 2986, 2928, 2892, 2839, 2779, 2750, 2716, 2678, 1675, 1600, 1573, 1513, 1449, 1430, 1396, 1327, 1314, 1244, 1180, 1125, 1038, 1021, 977, 907, 835, 813, 802, 612, 584 cm-1.
【化４４】
2020512981.tif 000053
【０１８９】
２−（エチルアミノ）−１−フェニルエタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｆ）。２ｆ（０．２８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（０．１５ｇ、７０％）。1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 8.04 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.72 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CD3OD, 75 MHz): δ 191.8, 134.8, 133.8, 129.0, 128.1, 52.3, 42.8, 10.3 ppm.
【化４５】
2020512981.tif 000054
【０１９０】
（４−メトキシフェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノン・ＨＣｌ（３ｇ）。２ｇ（７５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（３５６ｍｇ、６０％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.34 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (td, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.70 (tdd, J = 7.4, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 191.9, 165.2, 131.3, 125.3, 114.1, 62.8, 54.9, 54.9, 46.0, 29.8, 23.8 ppm. IR (薄膜) 2843, 2631, 1668, 1597, 1574, 1422, 1243, 1176, 997, 844 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + Na]+ C12H15NO2Naの計算値 228.1000; 実測値 228.1005.
【化４６】
2020512981.tif 000055
【０１９１】
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｈ）。２ｈ（１．２１  ｇ、４．１３ミリモル）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（７５５ｍｇ、８０％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.67 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.82 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 189.4, 153.4, 148.7, 128.1, 125.0, 108.0, 106.9, 102.5, 53.7, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2930, 2767, 2696, 2411, 1669, 1443, 1358, 1254, 1110, 1036, 925, 827, 781 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H12NO3の計算値 194.0817; 実測値 194.0825.
【化４７】
2020512981.tif 000056
【０１９２】
２−（メチルアミノ）−１−（ｏ−トリル）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｉ）。２ｉ（７５９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（４０２ｍｇ、６９％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 193.7, 139.9, 133.2, 132.7, 132.2, 129.4, 126.0, 55.2, 32.1, 20.5 ppm. IR (薄膜) 2922, 2689, 1684, 1570, 1455, 13346, 1233, 1002, 940, 756 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C10H14NOの計算値 164.1075; 実測値 164.1078.
【化４８】
2020512981.tif 000057
【０１９３】
２−（メチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｊ）。２ｊ（４．９３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（３．９７ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.89 - 8.70 (m, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H) ppm. IR (薄膜) 3010, 1734, 1673, 1718, 1614, 1603, 1525, 1453, 1375, 1253, 1221, 1164, 1025, 943, 855, 759 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H10N2Oの計算値 151.0871; 実測値 151.0871.
【化４９】
2020512981.tif 000058
【０１９４】
２−（メチルアミノ）−１−（ピリジン−３−イル）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｋ）。２ｋ（１．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（８８０ｍｇ、５８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.02 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 4.86 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 191.3, 150.8, 146.4, 140.2, 131.1, 126.3, 54.2, 33.2. IR (薄膜) 2684, 2538, 2442, 1705, 1628, 1454, 1380, 1243, 1128, 944, 786 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C8H1N2Oの計算値 151.0871; 実測値 151.0870.
【化５０】
2020512981.tif 000059
【０１９５】
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｌ）。２ｌ（５５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末（２０８ｍｇ、４２％）として調製。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.87 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 192.2, 163.8, 148.0, 139.7, 116.9, 115.1, 54.1, 52.9, 32.2 ppm. IR (薄膜) 2929, 2747, 2687, 2444, 1705, 1592, 1470, 1419, 1367, 1335, 1278, 1236, 1152, 1043, 1019, 948, 909, 813 cm-1.
【化５１】
2020512981.tif 000060
【０１９６】
１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｍ）。２ｍ（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（３３１ｍｇ、９１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.4 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 191.4, 156.6, 140.8, 138.8, 130.6, 122.8, 56.6, 55.3, 32.6.
【化５２】
2020512981.tif 000061
【０１９７】
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｎ）。２ｎ（１．８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（１．５２ｇ、９４％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.7, 2.6 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 198.07, 171.75, 157.13, 156.06, 155.98, 120.04, 112.92, 61.28, 58.96, 37.82.
【化５３】
2020512981.tif 000062
【０１９８】
２−（メチルアミノ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｏ）。２ｏ（１．５０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（４９０ｍｇ、３６％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.17 (dt, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.89 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 191.5, 150.7, 147.4 (q, J = 35.3 Hz), 140.1, 125.2 (q, J = 2.8 Hz), 124.4, 121.1 (q, J = 273.4 Hz), 53.8, 32.3 ppm. IR (薄膜): 3007, 2703, 2602, 1718, 1601, 1528, 1457, 1372, 1338, 1297, 1252, 1231, 1167, 1037, 777 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H10N2OF3の計算値 219.0745; 実測値 219.0773.
【化５４】
2020512981.tif 000063
【０１９９】
１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・ＨＣｌ（３ｐ）。２ｐ（７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（４５０ｍｇ、８４％）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 - 8.16 (m, 1H), 8.07 (ddq, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (ddq, J = 8.3, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.85 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, メタノール-d4) δ 192.5, 164.1 (d, J = 243.2 Hz), 149.9, 144.5 (d, J = 7.8 Hz), 141.0, 120.8 (d, J = 3.8 Hz), 117.4 (d, J = 230.8 Hz), 116.8 (d, J = 36.5 Hz), 55.20, 33.61. IR (薄膜): 3007, 2702, 2603, 1718, 1602, 1528, 1456, 1371, 1298, 1253, 1233, 1167, 1052, 1036, 777 cm-1.
【化５５】
2020512981.tif 000064
【０２００】
２−（エチルアミノ）−１−（ピリジン−２−イル）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｑ）。２ｑ（２．４０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って白色粉末として調製（１．８５ｇ、８６％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 23.8, 7.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 198.2, 155.5, 154.7 (d, J = 22.4 Hz), 143.4, 134.3, 127.0, 56.8, 47.2, 16.2. IR (薄膜): 3007, 2606, 1718, 1602, 1528, 1457, 1442, 1390, 1372, 1356, 1333, 1257, 1251, 1231, 1220, 1167, 1052, 1037, 776 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C9H13N2Oの計算値 165.1028; 実測値 165.1031.
【化５６】
2020512981.tif 000065
【０２０１】
２−（メチルアミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｒ）。２ｒ（６９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って褐色固体として調製（５０４ｍｇ、８１％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 3H), 2.56 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 193.5, 158.7, 150.4, 138.6, 129.1, 119.6, 53.9, 33.1, 24.3.
【化５７】
2020512981.tif 000066
【０２０２】
１−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン・２ＨＣｌ（３ｓ）。２ｓ（３９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従って褐色固体として調製（３０８ｍｇ、８７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 18.4, 5.8 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 197.8, 162.4, 154.5, 130.4, 127.6, 113.3, 55.3, 30.7, 27.9, 14.3.
【０２０３】
実施例６
一般手順Ｄ（シアノベンズアミドの合成）
【化５８】
2020512981.tif 000067
【０２０４】
Ｎ−シアノ−２−フルオロベンズアミド（４ａ）。磁気撹拌棒を備えた、大気に開放された５００ｍＬ一口丸底フラスコに、シアナミド（６．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び蒸留水（２００ｍＬ）を仕込む。次に水酸化ナトリウムペレット（１２．３ｇ、０．３０８ｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ（約３×４ｇ）添加する。次に混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０℃に冷却する。フラスコに１０００ｍＬ添加ロートを取り付け、添加ロートに塩化２−フルオロベンゾイル（２３．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）を仕込む。次に塩化２−フルオロベンゾイルを２０分かけて滴下する。塩化ベンゾイルの添加後、反応物を室温でさらに３時間撹拌する。混合物を５００ｍＬ分液ロートに移し、ジエチルエーテル（１×５０ｍＬ）で洗浄する。次に水層を磁気撹拌棒を備えた１Ｌ三角フラスコに移し、濃ＨＣｌ（約１５ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性にする。次にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて固体を溶解し、混合物を５００ｍＬ分液ロートに移す。層の分離後、水性画分をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。有機物を焼結ガラスロートで濾過し、得られた硫酸ナトリウムをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次にフラスコを高真空ラインに３時間移した。次に得られた白色固体（１８．７ｇ、７６％）をさらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．１６（１００％  ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 164.9, 159.9 (d, J = 253.7 Hz), 135.6 (d, J = 8.9 Hz), 130.9 (d, J = 1.7 Hz), 125.3 (d, J = 3.6 Hz), 120.3 (d, J = 12.6 Hz), 117.1 (d, J = 21.4 Hz), 108.7. IR (薄膜) 3269, 2260, 1701, 1610, 1435, 1279, 1220, 890, 787 cm-1.
【化５９】
2020512981.tif 000068
【０２０５】
Ｎ−シアノ−４−メトキシベンズアミド（４ｂ）。塩化４−メトキシベンゾイル（１０．０３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（９．０９ｇ、８７％）。Ｒｆ＝０．１０（１００％  ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.05 - 6.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.2, 168.0, 136.5, 128.2, 119.0, 114.4, 60.6. IR (薄膜) 3233, 2256, 1670, 1601, 1450, 1257, 1180, 1022, 840, 755 cm-1.
【化６０】
2020512981.tif 000069
【０２０６】
４−クロロ−Ｎ−シアノベンズアミド（４ｃ）。塩化４−クロロベンゾイル（１０．５２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（９．２４ｇ、８６％）。Ｒｆ＝０．１３（１００％  ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 166.5, 139.8, 129.5, 129.1, 128.9, 108.1 ppm. IR (薄膜) 3220, 2260, 1672, 1592, 1447, 1098, 1010, 841, 747 cm-1.
【化６１】
2020512981.tif 000070
【０２０７】
Ｎ−シアノベンズアミド（４ｄ）。塩化ベンゾイル（８．３６ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（６．４１ｇ、７４％）。Ｒｆ＝０．１６（１００％  ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.5, 133.5, 130.5, 128.6, 127.9, 108.3 ppm. IR (薄膜) 3234, 2254, 1673, 1601, 1502, 1460, 1265, 1001, 795 cm-1.
【化６２】
2020512981.tif 000071
【０２０８】
Ｎ−シアノ−４−フルオロベンズアミド（４ｅ）。塩化４−フルオロベンゾイル（１３．４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（９．８５ｇ、７１％）。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 - 7.86 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.1, 165.6 (d, JCF = 143.9 Hz), 130.8 (d, JCF  = 9.5 Hz), 126.8 (d, JCF  = 3.2 Hz), 115.7 (d, JCF  = 22.5 Hz), 108.0 ppm. IR (薄膜) 3252, 2254, 1678, 1593, 1455, 1236, 1166, 851, 753 cm-1.
【化６３】
2020512981.tif 000072
【０２０９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−シアノベンズアミド（４ｆ）。塩化２，４−ジクロロベンゾイル（１１．８ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（１２．１７ｇ、６７％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 166.2, 137.9, 132.2, 130.9, 130.3, 130.0, 127.4, 107.0 ppm. IR (薄膜) 3129, 2280, 1693, 1449, 1372, 1289, 1240, 1111, 904, 829, 803, 760 cm-1.
【化６４】
2020512981.tif 000073
【０２１０】
３−クロロ−Ｎ−シアノベンズアミド（４ｇ）。塩化３−クロロベンゾイル（１０．９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（９．２ｇ、８１％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 165.9, 134.7, 133.3, 132.3, 130.3, 127.9, 126.2, 107.6 ppm.
【化６５】
2020512981.tif 000074
【０２１１】
２−クロロ−Ｎ−シアノベンズアミド（４ｈ）。塩化２−クロロベンゾイル（１１．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（１０．２ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.44 (sep, J = 4.0 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 167.12, 132.58, 132.29, 130.93, 130.14, 128.95, 127.00, 107.14 ppm.
【化６６】
2020512981.tif 000075
【０２１２】
Ｎ−シアノ−３−フルオロベンズアミド（４ｉ）。塩化３−フルオロベンゾイル及びシアナミドを用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 166.5 (d, J = 2.7 Hz), 162.3 (d, J = 245.5 Hz), 133.1 (d, J = 7.3 Hz), 131.6 (d, J = 8.1 Hz), 124.9 (d, J = 2.9 Hz), 121.0 (d, J = 21.0 Hz), 115.5 (d, J = 23.6 Hz), 109.4. IR (薄膜) 3151, 1703, 1588, 1460, 1285, 1262, 1181, 920, 902 cm-1.
【化６７】
2020512981.tif 000076
【０２１３】
４−ブロモ−Ｎ−シアノベンズアミド（４ｊ）。塩化４−ブロモベンゾイル（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びシアナミド（４．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｄに従って白色固体として調製（４．６２ｇ、３７％）。Ｒｆ＝０．１１（１００％  ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.57 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 166.7, 132.4, 130.7, 129.8, 128.3, 109.2. IR (薄膜) 3221, 2260, 2672, 1586, 1445, 1267, 1075, 838, 742 cm-1.
【０２１４】
実施例７
一般手順Ｅ（４−アリール−２−Ｎ−アシル−２−アミノイミダゾールの合成）
【化６８】
2020512981.tif 000077
【０２１５】
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａ）。Ｎ２雰囲気下で磁気撹拌棒を備えた火炎乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、４ａ（１４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次にクロロトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１５分間進行させた。次に３ａ（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を１．５時間進行させた。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、反応物を分液してＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。次に得られた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に取り、Ｎ２雰囲気下で磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに移した。次にトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をフラスコに加え、反応を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。４時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を集めて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。次に得られた粗物質を、６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た（２１３．３ｍｇ、８９％）。Ｒｆ＝０．１６（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5 Hz, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.59 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3,) δ 169.4, 161.3 (d, JCF = 252.8 Hz), 146.1, 132.8 (d, JCF = 9.0 Hz), 131.8 (d, JCF = 1.8 Hz), 130.1, 128.9, 127.7, 124.2, 124.1 (d, JCF = 3.6 Hz), 116.5 (d, JCF = 23.5 Hz), 112.8, 32.3 ppm. IR (薄膜) 1168, 1619, 1561, 1540, 1481, 1463, 1362, 1287, 1218, 903, 723 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OFの計算値 296.1199; 実測値 296.1205.
【化６９】
2020512981.tif 000078
【０２１６】
４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｂ）。４ｂ（１５７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、及び３ａ（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１９１．４、７７％）。Ｒｆ＝０．１９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 171.8, 162.1, 147.5, 130.3, 129.9, 129.4, 128.9, 128.8, 127.5, 124.0, 113.2, 112.4, 55.3, 32.1 ppm. IR (薄膜) 2937, 2828, 1670, 1605, 1563, 1516, 1456, 1400, 1355, 1282, 1250, 1175, 1162, 1101, 1083, 1028, 956, 906, 846, 779 cm-1.
【化７０】
2020512981.tif 000079
【０２１７】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｃ）。４ｃ（１６１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、及び３ａ（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（２０５ｍｇ、８１％）。Ｒｆ＝０．１９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 7H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.61 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 149.6, 137.3, 131.1, 129.0, 128.9, 128.7, 128.0, 128.0, 124.1, 124.1, 111.5, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1684, 1614, 1561, 1462, 1403, 1358, 1286, 1261, 1217, 906, 753, 724 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OClの計算値 312.0904; 実測値 312.0916.
【化７１】
2020512981.tif 000080
【０２１８】
Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｄ）。４ｄ（１３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、及び３ａ（１５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１７３．８ｍｇ、７７％）。Ｒｆ＝０．３１（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (dd, J = 6.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.61 (s, 3H) ppm.  13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.7, 149.6, 137.3, 131.1, 129.2, 129.1, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 124.4, 111.5, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1676, 1622, 1596, 1564, 1534, 1475, 1354, 1300, 1280, 1201, 1025, 905, 725 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H16N3Oの計算値 278.1293; 実測値 278.1305.
【化７２】
2020512981.tif 000081
【０２１９】
４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｅ）。４ｅ（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び３ａ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（８２ｍｇ、５６％）。Ｒｆ＝０．２１（４：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.62 (s, 3H) ppm. 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.4, 164.7 (d, JCF = 248.8 Hz), 150.6, 134.1, 130.9 (d, JCF = 8.9 Hz), 129.1, 128.2, 128.2, 125.9, 124.0, 114.8 (d, JCF = 21.4 Hz), 110.9, 31. 7 ppm. IR (薄膜): 2945, 1678, 1622, 1596, 1563, 1476, 1404, 1355, 1273, 1221, 1145, 1084, 1054, 1013, 955, 893 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H15N3OFの計算値 296.1199; 実測値 296.1217.
【化７３】
2020512981.tif 000082
【０２２０】
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｆ）。４ａ（１２６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｂ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１６６．３ｍｇ、７３％）。Ｒｆ＝０．１６（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.11 (dt, J = 8 Hz, 1 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ 165.7, 156.78 (d, J = 253.3 Hz), 154.70, 142.6, 127.80 (d, J = 9.0 Hz), 127.16 (d, J = 1.9 Hz), 120.94, 120.30, 119.25 (d, J = 3.5 Hz), 117.59, 111.85 (d, J = 23.7 Hz), 109.73, 106.32, 50.67, 27.45. IR (薄膜) 2950, 2836, 1684, 1614, 1560, 1511, 1480, 1461, 1363, 1328, 1290, 1245, 1217, 1179, 1155, 1090, 1031, 957, 909, 897, 832, 754, 729 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3O2Fの計算値 326.1305; 実測値 326.1309.
【化７４】
2020512981.tif 000083
【０２２１】
４−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｇ）。４ｂ（１３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｂ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１７１ｍｇ、７３％）。Ｒｆ＝０．０９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 4H), 6.70 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 162.0, 159.5, 149.9, 130.5, 130.2, 128.6, 125.6, 121.3, 114.5, 113.2, 109.9, 55.4, 55.3, 31.8 ppm. IR (薄膜) 2937, 2837, 1670, 1603, 1562, 1513, 1458, 1363, 1308, 1245, 1175, 1163, 1105, 1029, 957, 908, 893, 883 cm-1.
【化７５】
2020512981.tif 000084
【０２２２】
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｇａ）。４ｃ（１３８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び５ｂ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１８４．８ｍｇ、７７％）。Ｒｆ＝０．２４（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.62 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.7, 159.7, 151.0, 136.8, 136.8, 130.2, 128.1, 125.6, 125.3, 120.6, 114.6, 109.5, 55.4, 31.6 ppm. IR (薄膜) 2937, 2836, 1625, 1564, 1513, 1478, 1361, 1292, 1252, 1180, 1087, 1036, 1014, 892, 830, 769 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3O2Clの計算値 342.1009; 実測値 342.1017.
【化７６】
2020512981.tif 000085
【０２２３】
Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｈ）。４ｄ（１１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｂ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１６８ｍｇ、７８％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.9, 159.5, 149.8, 137.7, 130.9, 128.7, 128.0, 125.5, 121.3, 114.5, 110.1, 55.3, 31.7 ppm. IR (薄膜) 1623, 1566, 1539, 1513, 1478, 1365, 1299, 1251, 1180, 1036, 904, 831, 722 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H18N3O2の計算値 308.1399; 実測値 308.1412.
【化７７】
2020512981.tif 000086
【０２２４】
４−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｉ）。４ｅ（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、及び３ｂ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（８７ｍｇ、５８％）。Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz):  δ 8.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.7 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.2, 164.7 (d, JCF = 248.8 Hz), 159.6, 150.4, 134.2, 130.9 (d, JCF = 8.7 Hz), 125.8, 125.5, 120.8, 114.7 (d, JCF = 22.1 Hz), 114.5, 109.7, 55.3, 31.7 ppm. IR (薄膜): 1626, 1600, 1567, 1540, 1513, 1478, 1365, 1253, 1189, 1147, 1078, 903 cm-1.
【化７８】
2020512981.tif 000087
【０２２５】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｊ）。４ｆ（１６５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｂ（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（２１８ｍｇ、８３％）。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 7.82 (d, J = 8.5, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), ppm. 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.1, 159.6, 136.6, 136.5, 135.3, 133.1, 131.8, 130.2, 126.6, 125.7, 121.0, 120.9, 114.5, 110.2, 55.3, 31.9 ppm. IR (薄膜): 2936, 2826, 1688, 1625, 1555, 1511, 1464, 1357, 1326, 1291, 1246, 1197, 1178, 1139, 1110, 1032, 957, 895 cm-1.
【化７９】
2020512981.tif 000088
【０２２６】
Ｎ−（５−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（５ｋ）。４ａ（６７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び３ｃ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１３６ｍｇ、８９％）。Ｒｆ＝０．１９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 5H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.38 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.8, 161.6 (d, J = 254.1 Hz), 159.6, 148.7, 137.0, 132.0 (d, J = 8.8 Hz), 131.7 (d, J = 1.9 Hz), 129.1, 128.1, 127.7, 127.1, 126.3, 124.3, 123.7 (d, J = 3.8 Hz), 121.9, 120.3, 116.6 (d, J = 23.4 Hz), 114.5, 55.3, 29.3, 29.2 ppm. IR (薄膜) 2936, 2837, 1684, 1567, 1513, 1494, 1480, 1452, 1355, 1290, 1248, 1177, 1031, 994, 906, 833, 758 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H23N3O2Fの計算値 416.1774; 実測値 416.1776.
【化８０】
2020512981.tif 000089
【０２２７】
Ｎ−（５−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−メトキシベンズアミド（５ｌ）。４ｂ（７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び３ｃ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１１３ｍｇ、７２％）。Ｒｆ＝０．１６（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.2, 161.8, 159.6, 150.4, 137.0, 130.9, 130.5, 129.1, 128.1, 127.7, 127.1, 122.8, 121.7, 119.6, 114.6, 113.1, 55.4, 55.3, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 2935, 2837, 1670, 1568, 1514, 1454, 1351, 1291, 1246, 1165, 1113, 1029, 992, 906, 893, 833, 778 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C26H26N3O3の計算値 428.1974; 実測値 428.1981.
【化８１】
2020512981.tif 000090
【０２２８】
Ｎ−（５−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−クロロベンズアミド（５ｍ）。４ｃ（７４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び３ｃ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１３０ｍｇ、８１％）。Ｒｆ＝０．３４（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).  13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 159.7, 150.6, 137.0, 136.8, 136.7, 130.2, 129.1, 128.1, 128.0, 127.6, 127.2, 122.5, 121.2, 119.8, 114.6, 55.4, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 2934, 2836, 1634, 1566, 1512, 1476, 1349, 1291, 1249, 1178, 1086, 1031, 1012, 992, 907, 891, 832, 768 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H23N3O2Clの計算値 432.1479; 実測値 432.1483.
【化８２】
2020512981.tif 000091
【０２２９】
Ｎ−（５−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｎ）。４ｄ（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、及び３ｃ（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１２５ｍｇ、８５％）。Ｒｆ＝０．２５（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7-40-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.6, 159.6, 150.5, 138.3, 137.0, 130.7, 129.1, 128.7, 128.7, 128.1, 127.9, 127.7, 127.1, 122.7, 121.5, 119.8, 114.6, 55.4, 29.3, 29.0 ppm. IR (薄膜) 3061, 2934, 2836, 1676, 1635, 1568, 1541, 1513, 1453, 1350, 1291, 1248, 1177, 1066, 1028, 993, 907, 891, 832 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C25H43N3O2の計算値 398.1869; 実測値 398.1876.
【化８３】
2020512981.tif 000092
【０２３０】
２−フルオロ−Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｏ）。４ａ（１１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び３ｄ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５２ｍｇ、６６％）。Ｒｆ＝０．２９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (dt, J = 7.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 6H), 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.1, 161.5 (d, JCF = 254.1 Hz), 149.0, 131.8, 131.7 (d, JCF = 2.4 Hz), 130.2, 128.7 (d, JCF = 7.2 Hz), 128.3, 128.2, 126.7 (d, JCF = 9.7 Hz), 123.6 (d, JCF = 3.6 Hz), 121.6, 116.5 (d, JCF = 23.3 Hz), 30.2, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2969, 1685, 1565, 1481, 1447, 1357, 1260, 1219, 1154, 1093, 1047, 1033, 987, 907, 897, 757 cm-1.
【化８４】
2020512981.tif 000093
【０２３１】
Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−メトキシベンズアミド（５ｐ）。４ｂ（１２７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び３ｄ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５８．８ｍｇ、６６％）。Ｒｆ＝０．２６（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28-3.21 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.0, 161.8, 150.2, 131.0, 130.5, 130.2, 128.7, 128.6, 128.3, 127.7, 120.8, 113.1, 55.3, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2968, 1669, 1567, 1538, 1464, 1354, 1307, 1248, 1178, 1162, 1030, 987, 906, 779, 766 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C21H24N3O2の計算値 350.1869; 実測値 250.1870.
【化８５】
2020512981.tif 000094
【０２３２】
４−クロロ−Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｑ）。４ｃ（１３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び４ｄ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５０ｍｇ、６４％）。Ｒｆ＝０．４２（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.26-8.20 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 3.72 (s, 3H), 3.30-3.22 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 150.6, 137.2, 136.5, 130.2, 129.6, 128.8, 128.6, 128.5, 128.0, 127.7, 120.1, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 2969, 1623, 1565, 1536, 1473, 1395, 1339, 1163, 1087, 1046, 1013, 987, 906, 892, 851, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H21N3OClの計算値 354.1373; 実測値 354.1377.
【化８６】
2020512981.tif 000095
【０２３３】
Ｎ−（５−イソプロピル−１−メチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｒ）。４ｄ（１０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３４ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、及び３ｄ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５３ｍｇ、７３％）。Ｒｆ＝０．３９（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.34-8.29 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 8H), 3.71 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7 Hz, 6H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 174.5, 150.5, 138.5, 130.6, 129.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 120.4, 30.0, 24.5, 21.3 ppm. IR (薄膜) 3061, 2968, 1676, 1622, 1592, 1567, 1540, 1466, 1353, 1300, 1168, 1066, 1046, 1024, 987, 907, 892, 766 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H22N3Oの計算値 320.1763; 実測値 320.1769.
【化８７】
2020512981.tif 000096
【０２３４】
Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（５ｓ）。４ａ（３４．４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（２９．５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（４０．２０ｍｇ、７９％）。Ｒｆ＝０．４（３：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.10 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 11.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 6.78 (s, 1H), 4.03 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 162.6, 160.6, 159.4, 132.2 (d, JCF = 37.0 Hz), 131.8 (d, JCF = 8.0 Hz), 125.6, 123.7 (d, JCF = 15.0 Hz), 122.0, 116.6, 116.2, 114.4, 108.8, 55.3, 40.1, 14.9.
【化８８】
2020512981.tif 000097
【０２３５】
４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｔ）。４ｃ（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（９４．２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（７６．０ｍｇ、５２％）。Ｒｆ＝０．３（３：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.60 (brs, 1H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 12.5 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 159.6, 150.4, 136.9, 136.6, 130.2, 128.0, 125.5, 125.3, 120.7, 114.6, 107.8, 55.4, 39.8, 14.8 ppm.
【化８９】
2020512981.tif 000098
【０２３６】
３−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｕ）。４ｇ（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（０．２２ｇ、定量的）。Ｒｆ＝０．３（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.53 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 9.0, 15.0 Hz, 3H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (q, t = 7.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.0, 159.5, 150.2, 140.4, 133.8, 130.5, 129.1, 128.9, 126.9, 125.4, 125.2, 120.5, 114.5, 107.9, 55.3, 39.8, 14.8 ppm.
【化９０】
2020512981.tif 000099
【０２３７】
２−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｖ）。４ｈ（０．１５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（０．２２ｇ、定量的）。Ｒｆ＝０．５（２：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (12.50 (brs, 1H), 7.90-7.86 (m 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.5, 159.4, 147.6, 147.5, 147.5, 138.0, 131.9, 130.5, 130.4, 130.3, 130.2, 128.0, 126.4, 125.6, 121.8, 114.4, 109.0, 55.3, 40.2, 14.9 ppm.
【化９１】
2020512981.tif 000100
【０２３８】
Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−フルオロベンズアミド（５ｗ）。４ｅ（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（８５．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（０．１４ｇ、９６％）。Ｒｆ＝０．７（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.56 (brs, 1H), 8.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.4, 165.6, 163.6, 159.5, 150.2, 134.6, 135.6, 131.0 (d, JCF = 34.5 Hz), 125.4 (d, JCF = 20.0 Hz), 120.8, 114.7, 114.5 (d, JCF = 8.5 Hz), 107.8, 55.3, 39.8, 14.7.
【化９２】
2020512981.tif 000101
【０２３９】
Ｎ−（１−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−３−フルオロ−ベンズアミド（５ｘ）。４ｉ（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２７ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、及び３ｅ（８５．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（０．１４ｇ、９８％）。Ｒｆ＝０．４（５：２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.61 (brs, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 10.0, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
【化９３】
2020512981.tif 000102
【０２４０】
４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ｙ）。４ｃ（０．０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、及び３ｆ（７５．８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１０２．８ｍｇ、９０％）。Ｒｆ＝０．２（５：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 12.72 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.8, 150.8, 136.8, 136.8, 130.2, 129.2, 128.2, 128.0, 125.0, 124.2, 109.0, 39.9, 14.8 ppm.
【化９４】
2020512981.tif 000103
【０２４１】
４−クロロ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−イリデン）ベンズアミド（５ｚ）。４ｃ（１２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３３ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、及び３ｇ（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１３４ｍｇ、５９％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 168.8, 154.0, 142.0, 132.1, 131.9, 125.3, 123.3, 120.6, 120.3, 111.8, 116.9, 109.8, 50.6, 38.6, 23.3, 18.7 ppm. IR (薄膜) 1572, 1513, 1338, 1249, 1011, 891, 822, 764 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C20H19N3O2Clの計算値 368.1166; 実測値 368.1174.
【化９５】
2020512981.tif 000104
【０２４２】
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−クロロベンズアミド（５ａａ）。４ｃ（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び３ｈ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１０８ｍｇ、６９％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 3.64 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 356.1. IR (薄膜) 2969, 1738, 1558, 1528, 1345, 1232, 1036, 1012, 938, 900, 806, 756 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H15N3O3Clの計算値 356.0802; 実測値 356.0805.
【化９６】
2020512981.tif 000105
【０２４３】
Ｎ−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−２−フルオロベンズアミド（５ａｂ）。４ａ（７９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３２ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び３ｈ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（９８ｍｇ、６６％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 3.61 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 340.1. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.1, 156.6 (d, J = 252.6 Hz), 143.5, 142.5, 128.1, 127.1 (d, J = 1.9 Hz), 119.9, 119.3 (d, J = 3.5 Hz), 113.3, 111.7 (d, J = 23.7 Hz), 107.3, 103.9, 100.3, 96.5, 27.6 ppm. IR (薄膜) 2970, 1738, 1558, 1473, 1356, 1230, 1034, 932, 753 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H15N3O3Fの計算値 340.1097; 実測値 340.1114.
【化９７】
2020512981.tif 000106
【０２４４】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ｏ−トリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｃ）。４ｃ（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び３ｉ（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１６３ｍｇ、６７％）。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ）；1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.7, 150.6, 136.8, 136.7, 135.2, 131.3, 130.2, 130.2, 128.5, 128.0, 127.9, 127.4, 126.4, 124.4, 113.1, 31.6, 21.3 ppm. IR (薄膜): 2948, 1680, 1615, 1589, 1559, 1531, 1481, 1396, 1355, 1291, 1192, 1161, 1085, 1055, 1013, 955, 907, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C18H17N3OClの計算値 326.1060; 実測値 326.1076.
【化９８】
2020512981.tif 000107
【０２４５】
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ｏ−トリル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｄ）。４ａ（１３６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、及び３ｉ（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１９５ｍｇ、８４％）。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.09 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 11.4, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).  IR (薄膜): 2951, 1684, 1592, 1540, 1481, 1449, 1358, 1286, 1262, 1217, 1190, 1155, 1124, 1091, 955, 897cm-1.
【化９９】
2020512981.tif 000108
【０２４６】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｅ）。４ｃ（１３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１４３．２ｍｇ、５７％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 173.6, 150.9, 149.8, 146.8, 136.8, 136.7, 136.6, 130.3, 128.1, 125.5, 122.4, 118.2, 113.0, 31.9 ppm. IR (薄膜): 1618, 1586, 1571, 1530, 1458, 1360, 1333, 1281, 1253, 1206, 1163, 1087, 1015, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0868.
【化１００】
2020512981.tif 000109
【０２４７】
２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｆ）。４ａ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１７０ｍｇ、８６％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 297.1. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.0, 161.2 (d, JCF = 250.8 Hz) 149.4 (d, JCF = 7.3 Hz), 136.6 (d, JCF = 2.8 Hz), 133.1, 132.0, 131.9, 124.2, 123.5, 123.2 122.0, 121.9, 118.5, 116.6, 116.4, 116.0, 32.7 ppm. IR (薄膜) 1684, 1593, 1542, 1459, 1357, 1216, 895 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1156.
【化１０１】
2020512981.tif 000110
【０２４８】
４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｇ）。４ｂ（１２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１４７ｍｇ、７１％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) ppm. LCMS [M+H]+ 309.2.
【化１０２】
2020512981.tif 000111
【０２４９】
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｈ）。４ｇ（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（２０４ｍｇ、９５％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 313.1.
【化１０３】
2020512981.tif 000112
【０２５０】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｉ）。４ｃ（１３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｋ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１５４ｍｇ、７３％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H) ppm. LCMS [M+H]+ 313.2.
【化１０４】
2020512981.tif 000113
【０２５１】
４−クロロ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｊ）。４ｄ（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３ｌ（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（５５ｍｇ、５４％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 343.1.
【化１０５】
2020512981.tif 000114
【０２５２】
３−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｇｘ）。４ｉ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１２２ｍｇ、６２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 7.67 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.7, 4.9, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 3.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.4, 164.7 (d, J = 249.9 Hz), 150.8, 149.7, 147.0, 136.6, 134.3, 131.0 (d, J = 8.9 Hz), 125.6, 122.3, 118.2, 114.8, 113.1, 31.9. IR (薄膜) 1559, 1537, 1455, 1361, 1255, 1214, 1200, 1148, 1025, 929, 864 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1153.
【化１０６】
2020512981.tif 000115
【０２５３】
４−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｈｘ）。４ｅ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１３４ｍｇ、６８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 3.65 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.2, 162.7 (d, J = 244.4 Hz), 149.7, 146.7, 140.8, 136.6, 129.3 (d, J = 7.7 Hz), 124.4 (d, J = 2.7 Hz), 122.4, 118.2, 117.5 (d, J = 21.4 Hz), 115.6 (d, J = 22.3 Hz), 113.0, 31.9. IR (薄膜): 1618, 1593, 1580, 1534, 1504, 1360, 1229, 1208, 1146 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OFの計算値 297.1152; 実測値 297.1160.
【化１０７】
2020512981.tif 000116
【０２５４】
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｉｘ）。４ｊ（１６４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５４ｍｇ、６４％）。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.67 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.6, 150.9, 149.8, 146.8, 137.2, 136.6, 131.0, 130.5, 125.5, 122.4, 118.2, 113.0, 110.8, 31.9. IR (薄膜): 1617, 1597, 1567, 1527, 1458, 1362, 1332, 1205 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OBrの計算値 357.0351; 実測値 357.0367.
【化１０８】
2020512981.tif 000117
【０２５５】
（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）カルバミン酸ベンジル（５ａｊｘ）。カリウムベンジルオキシカルボニルシアナミド（５２８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．２０ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（３３０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（２６５ｍｇ、３８％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.4, 136.9, 136.5, 128.4, 128.1, 127.9, 122.0, 118.4, 114.9, 67.1, 32.4. IR (薄膜) 1726, 1622, 1573, 1456, 1380, 1295, 1221, 1085, 1062, 1028, 992, 909 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H17N4O2の計算値 309.1352; 実測値 309.1369.
【化１０９】
2020512981.tif 000118
【０２５６】
４−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｋｘ）。４ｂ（１２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１４７ｍｇ、７１％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.9, 162.2, 149.5, 148.6, 136.5, 130.8, 130.4, 130.2, 121.9, 118.3, 114.7, 113.3, 112.9, 112.9, 55.3, 32.3 ppm. IR (薄膜) 1557, 1524, 1458, 1336, 1325, 1246, 1251, 1158, 1025, 891 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H17N4O2の計算値 309.1352; 実測値 309.1357.
【化１１０】
2020512981.tif 000119
【０２５７】
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｌ）。４ｇ（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（２０４ｍｇ、９５％）。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.66 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 149.8, 146.9, 140.0, 136.6, 133.9, 130.7, 129.2, 129.0, 126.9, 122.4, 118.2, 113.1, 32.0 ppm. IR (薄膜) 1560, 1539, 1456, 1364, 1326, 1243, 1205, 1149, 1053, 1024, 902 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0864.
【化１１１】
2020512981.tif 000120
【０２５８】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｍ）。４ｈ（１３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１７２ｍｇ、８５％）。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2kH), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.19 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.3, 151.0, 149.8, 148.2, 146.7, 140.2, 136.6, 133.9, 130.6, 129.2, 129.0, 126.9, 122.4, 118.2, 112.9, 32.0. IR (薄膜) 1560, 1523, 1501, 1452, 1369, 1330, 1240, 1207, 1149, 1066, 984, 901 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0859.
【化１１２】
2020512981.tif 000121
【０２５９】
２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｎ）。４ｆ（１５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｊ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１８３ｍｇ、７９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 3.60 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.9, 145.7, 145.0, 143.3, 132.6, 132.5, 131.5, 129.2, 127.9, 126.2, 122.7, 118.4, 114.4, 109.8, 28.3. IR (薄膜): 1690, 1618, 1548, 1458, 1352, 1209, 1140, 1100, 1046, 992, 894 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H13N4OCl2の計算値 347.0466; 実測値 347.0471.
【化１１３】
2020512981.tif 000122
【０２６０】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｏ）。４ｃ（１３３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．６０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び３ｋ（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１５４ｍｇ、７３％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 3.69 (s, 3H) ppm. IR (薄膜) 1675, 1566, 1456, 1272, 1194, 1088, 947, 849, 819 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C16H14N4OClの計算値 313.0856; 実測値 313.0862.
【化１１４】
2020512981.tif 000123
【０２６１】
４−クロロ−Ｎ−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｐ）。４ｄ（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び３ｌ（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（５５ｍｇ、５４％）。Ｒｆ＝０．４６（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.8, 163.9, 150.7, 144.2, 139.1, 136.8, 130.3, 128.1, 125.2, 112.7, 110.9, 110.0, 53.6, 31.9 ppm. IR (薄膜) 1589, 1558, 1467, 1353, 1325, 1290, 1086, 1013 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H16N4O2Clの計算値 343.0962; 実測値 343.0971.
【化１１５】
2020512981.tif 000124
【０２６２】
４−クロロ−Ｎ−（４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｑ）。４ｃ（１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３６２μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（８６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び３ｍ（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１５２ｍｇ、７５％）。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 3H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 163.2, 161.2, 148.7, 147.0, 138.3, 135.3, 134.5, 129.7, 126.3, 126.0, 110.4, 107.3, 104.8, 52.5, 33.6. IR (薄膜): 1663, 1594, 1562, 1487, 1454, 1410, 1307, 1272, 1033 cm-1.
【化１１６】
2020512981.tif 000125
【０２６３】
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｒ）。４ｃ（１１８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３６２μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（８６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び３ｎ（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して褐色固体を得た（１１５ｍｇ、５７％）。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.0, 149.6, 147.6, 138.6, 134.6, 134.0, 133.6, 127.7, 127.6, 125.4, 119.9, 119.7, 114.9, 113.4, 52.9, 29.2. IR (薄膜): 1612, 1590, 1565, 1534, 1468, 1369, 1354, 1278, 1222, 1013 cm-1.
【化１１７】
2020512981.tif 000126
【０２６４】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｓ）。４ｃ（６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２１１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び３ｏ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（８７ｍｇ、６７％）。Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 3.68 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.9, 148.3 (q, J = 35.0 Hz), 148.0, 138.1, 137.3, 135.7, 130.2, 128.2, 121.2 (q, J = 274.3 Hz) 120.7, 118.6, 118.5, 115.4, 32.2. IR (薄膜) 1561, 1532, 1368, 1332, 1159, 1130, 1110, 1087, 1041, 1013, 806, 767 cm-1. HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H13N4OF3Clの計算値 381.0730; 実測値 381.0741.
【化１１８】
2020512981.tif 000127
【０２６５】
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｔ）。４ｇ（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び（３ｏ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（７７ｍｇ、５９％）。Ｒｆ＝０．２３（６：４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.64 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.7, 148.2 (q, J = 35.1 Hz), 147.8, 139.4, 138.0, 134.0, 130.9, 129.3, 129.0, 126.8, 121.2 (q, J = 274.3 Hz), 120.8, 118.6 (d, J = 2.9 Hz), 115.2, 32.1. IR (薄膜) 1541, 1359, 1333, 1128, 1110, 778 cm-1.  HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ C17H13N4OF3Clの計算値 381.0730; 実測値 381.0739.
【化１１９】
2020512981.tif 000128
【０２６６】
２−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｕ）。４ｃ（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、及び３ｏ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１９ｍｇ、１４％）。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 3.71 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.1, 145.9, 143.3 (q, J = 34.6 Hz), 133.2, 131.0, 126.7, 126.5, 125.6, 125.5, 122.1, 116.6 (q, J = 274.3 Hz), 116.1, 113.4, 28.5. IR (薄膜) 1692, 1602, 1561, 1471, 1341, 1306, 1257, 1185, 1137, 1115 cm-1.
【化１２０】
2020512981.tif 000129
【０２６７】
４−クロロ−Ｎ−（４−（６−フルオロピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｖ）。４ｃ（３７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０７ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（２７０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、及び３ｐ（３５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（３７２ｍｇ、６６％）。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 166.2, 163.1 (d, J = 235.0 Hz), 152.2 (d, J = 14.1 Hz), 143.1, 140.1, 137.8, 136.7, 131.8, 130.3, 129.2, 121.0, 115.9, 106.9 (d, J = 37.3 Hz), 33.2.
【化１２１】
2020512981.tif 000130
【０２６８】
４−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−（ピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｗ）。４ｃ（１２６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３９２μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（９２μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、及び３ｑ（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（１５９ｍｇ、７７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.1, 147.3, 144.3, 134.3, 134.2, 134.1, 127.7, 126.3, 125.5, 122.8, 119.8, 115.6, 108.7, 37.5, 12.2. IR (薄膜): 1615, 1591, 1567, 1560, 1459, 1397, 1378, 1338, 1088 cm-1.
【化１２２】
2020512981.tif 000131
【０２６９】
４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）ベンズアミド（５ａｘ）。４ｃ（１０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３１１μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（７９μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び３ｒ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（４７ｍｇ、２７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.6, 154.0, 141.3, 132.0, 132.0, 125.5, 125.4, 123.3, 123.2, 120.6, 117.2, 110.6, 107.9, 27.1, 19.7.
【化１２３】
2020512981.tif 000132
【０２７０】
Ｎ−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）−４−クロロベンズアミド（５ａｙ）。４ｃ（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２５５μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（６５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）、及び３ｓ（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、一般手順Ｅに従って調製して白色固体を得た（４３ｍｇ、２７％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.9, 164.8, 146.0, 140.4, 132.1, 132.0, 126.0, 125.6, 123.3, 121.0, 113.2, 110.4, 107.7, 32.9, 27.2, 25.4.
【０２７１】
本出願における特許及び特許出願を含むすべての刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるが、本出願と明らかに矛盾する場合（例えば、同じ用語の２つの矛盾する定義）は除かれる。これには、米国出願第１５／２６８，４１０号（２０１６年９月１６日出願）、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０２１６０２号（２０１５年３月１９日出願）、及び米国仮特許出願第６１／９５５，７６１号（２０１４年３月１９日出願）、及び第６２／０５１，８６３号（２０１４年９月１７日出願）が含まれる。
【図１】
2020512981.tif 000138
【図２】
2020512981.tif 000139
【図３】
2020512981.tif 000140
【図４】
2020512981.tif 000141
【図５】
2020512981.tif 000142
【図６】
2020512981.tif 000143
【図７】
2020512981.tif 000144
【図８】
2020512981.tif 000145
【図９】
2020512981.tif 000146
【図１０】
2020512981.tif 000147
【図１１】
2020512981.tif 000148
【国際調査報告】
2020512981.tif 000149
2020512981.tif 000150
2020512981.tif 000151